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Une agitation énergique est nécessaire pour obtenir la suspension. | EMEA_V3 | Medicinal |
21 négatif à la 12ème semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59% et 47%, respectivement. | EMEA_V3 | Medicinal |
Premières observations sur la structure fine du gamète mâle de la Coccidie Coelotropha durchoni (Sporozoaire coccidiomorphe) | WMT16 | Scientific |
Les intoxications iatrogéniques en pédiatrie | WMT16 | Scientific |
Le mécanisme d'action de l'hydrocortisone injectée dans les articulations ; essai thérapeutique d'un ester soluble de l'hydrocortisone (hémisuccinate) | WMT16 | Scientific |
ASC : 77% Cmax : 61% Efavirenz : | EMEA_V3 | Medicinal |
présentez une maladie cardiaque ou des douleurs thoraciques et/ou si vous êtes traité pour une tension artérielle trop élevée, en raison de l'augmentation du risque d'aggravation de ces affections lors du traitement par MabCampath. | EMEA_V3 | Medicinal |
Traitement de la douleur et diététique | WMT16 | Scientific |
Amylose vésicale localisée et sarcoïdose : analyse d'une association fortuite | WMT16 | Scientific |
Allongement extemporané du fémur | WMT16 | Scientific |
Le 9 septembre 2008, Pfizer Limited a officiellement notifié au comité des médicaments à usage humain (CHMP) son souhait de retirer sa demande d' autorisation de mise sur le marché pour EXULETT, destiné au traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous chez les adultes lorsqu' il est avéré ou suspecté que l' affection est causée par une bactérie Gram positive susceptible. | EMEA_V3 | Medicinal |
Hyperparathyroïdie primitive : le pré et le per opératoire | WMT16 | Scientific |
Editorial : Médecine psychosomatique | WMT16 | Scientific |
Enquête sur les connaissances des femmes de 18 à 45 ans sur le dispositif intra-utérin en médecine ambulatoire, en Isère Marie Lalo, Florie Sacareau To cite this version : Marie Lalo, Florie Sacareau. Enquête sur les connaissances des femmes de 18 à 45 ans sur le dispositif intra-utérin en médecine ambulatoire, en Isère. Médecine humaine et pathologie. 2014. dumas- 01096008 HAL Id : dumas-01096008 Submitted on 16 Dec 2014 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il n'a pas été réévalué depuis la date de soutenance. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l'utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact au SICD1 de Grenoble : thesebum@ujf-grenoble. fr LIENS LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335. 2- L 335. 10 UNIVERSITE JOSEPH FOURIER FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE Année : 2014 Enquête sur les connaissances des femmes de 18 à 45 ans sur le dispositif intra-utérin en médecine ambulatoire, en Isère N PRESENTEE POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN MEDECINE THESE DIPLÔME D'ETAT Marie LALO Née le 09 Février 1987 à Saint-Martin d'Hères Florie SACAREAU Née le 06 Septembre 1986 à Saint-Martin d'Hères GRENOBLE* Le 12 décembre 2014 THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE MEDECINE DE DEVANT LE JURY COMPOSE DE Président du jury : Mme le Professeur Sylviane HENNEBICQ Membres Mr le Professeur Pierre-Yves BENHAMOU Mr le Professeur Jean-Jacques RAMBEAUD Mme le Docteur Véronique EQUY Mme le Docteur Claire SANTONI *La Faculté de Médecine de Grenoble n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs 1 UNIVERSITE JOSEPH FOURIER Année 2013-2014 Professeurs à l UFR de MEDECINE N poste HARPEGE 2304 N poste ministère 0100 0054 0174 0024 0919 0003 0031 0042 0039 1453 0011 0013 SURNOMB RE 9/10/013 SURNOMB RE 0048 0900 0043 0017 2321 2315 2431 2301 2290 2495 2324 2456 5179 2416 2372 2302 2365 2294 2405 Occupation Actuelle Discipline universitaire ALBALADEJO Pierre Depuis 01/09/2008 APTEL Florent depuis le 01/09/2014 ARVIEUX-BARTHELEMY Catherine Depuis de 01/09/2007 BALOSSO Jacques Depuis 01/09/2003 BARRET Luc Depuis 01/10/1992 BENHAMOU Pierre Depuis 01/09/2003 BERGER François Depuis 01/09/2001 Yves BETTEGA Georges Depuis le 01/09/2013 BONAZ Bruno Depuis 01/09/2001 BOSSON Jean-Luc Depuis 01/01/2006 BOUGEROL Thierry Depuis 01/09/1998 BOUILLET Laurence Depuis 01/09/2012 BRAMBILLA CHRISTIAN Depuis 01/10/1989 BRAMBILLA Elisabeth Depuis 01/10/1993 BRICAULT Ivan Depui 01/09/2011 BRICHON Pierre-Yves Depuis 01/10/1993 CAHN Jean- Yves Depuis 01/09/2004 CARPENTIER Depuis 01/09/1997 Françoise Anesthésiologie réanimation Ophtalmologie chirurgie générale Radiothérapie Médecine légale et droit de la santé Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques Biologie cellulaire Chirurgie maxillo-faciale, stomatologie Gastro-entérologie, hépatologie, addictologie Biostatiques, informatique médicale et technologies de communication Psychiatrie d'adultes Médecine interne Pneumologie Anatomie et cytologie pathologiques Radiologie et imagerie médicale Chirurgie thoracique et cardio- vasculaire Hématologie Thérapeutique, médecine d'urgence 2 2310 2425 2308 2535 2316 2340 2297 2343 3551 5237 2306 2313 2322 8855 2403 2369 4068 2361 2493 2447 2317 5178 2411 0020 0030 0110 0725 0061 0134 0190 0233 1414 0103 0077 0879 0032 0084 SURNOMB RE 0022 0041 1437 0034 0055 0047 0005 1452 0028 CARPENTIER Patrick Depuis 01/10/1990 CESBRON Jean-Yves Depuis 01/09/1999 CHABARDES Stephan Depuis 01/09/2010 CHABRE Olivier Depuis 01/09/2002 CHAFFANJON Philippe Depuis 01/09/2005 CHAVANON Olivier Depuis 01/09/2006 CHIQUET Christophe Depuis 01/09/2007 CINQUIN Philippe Depuis 01/10/1992 COHEN Olivier Depuis 01/09/2003 COUTURIER Pascal Depuis 01/09/2007 CRACOWSKI Jean-Luc Depuis 01/09/2009 DE GAUDEMARIS Régis Depuis 01/07/1992 DEBILLON Thierry Depuis 01/09/2003 DEMATTEIS Maurice Depuis 01/09/2010 DEMONGEOT Jacques Depuis 01/10/1989 DESCOTES Jean-Luc Depuis 01/09/1997 EPAULARD Olivier Depuis le 01/09/2014 ESTEVE François Depuis 01/09/2004 FAGRET Daniel Depuis 01/10/1992 FAUCHERON Jean-Luc Depuis 01/09/2001 FERRETTI Gilbert Depuis 01/09/2000 FEUERSTEIN Claude Depuis 01/07/1992 FONTAINE Eric Depuis 01/01/2006 FRANCOIS Patrice Depuis 01/09/1998 Chirurgie vasculaire, médecine vasculaire Immunologi e Neurochirurgie Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques Anatomie Chirurgie thoracique et cardio- vasculaire Ophtalmologie Biostatiques, informatique médicale et technologies de communication Biostatiques, informatique médicale et technologies de communication Gériatrie et biologie du vieillissement Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique Médecine et santé au travail Pédiatrie Addictologie Biostatiques, informatique médicale et technologies de communication Urologie Maladies infectieuses, maladies tropicales Biophysique et médecine nucléaire Biophysique et médecine nucléaire chirurgie générale Radiologie et imagerie médicale Physiologie Nutrition Epidémiologie, économie de la santé et prévention 3 9594 2491 2296 2300 2368 2318 2339 2305 2384 2404 2364 5235 2508 2338 2344 5176 2507 2392 2303 2401 0072 0053 0052 0065 0004 9901 SURNOMB RE 17/01/012 0102 0027 0012 1317 0014 0069 0050 0912 1009 1480 0015 0006 0064 SURNOMB RE 0033 SURNOMB RE GARBAN Frédéric Depui 01/09/2011 GAUDIN Philippe Depuis 01/09/2001 GAVAZZI Gaetan Depui 01/09/2011 GAY Emmanuel Depuis 01/09/2004 GODFRAIND Catherine Depuis le 01/09/2013 GRIFFET Jacques Depuis 01/03/2010 HALIMI Serge Depuis 01/10/1990 HENNEBICQ Sylviane Depuis 01/09/2012 HOFFMANN Pascale Depuis 01/09/2012 HOMMEL Marc Depuis 01/09/1995 JOUK Pierre-Simon Depuis 01/09/1997 JUVIN Robert Depuis 01/10/1993 KAHANE Philippe Depuis 01/09/2007 KRACK Paul Depuis 01/09/2003 KRAINIK Alexandre Depuis 01/09/2009 LABARERE José Depuis 01/09/2012 LANTUEJOUL Sylvie Depuis 01/09/2008 LECCIA Marie- Depuis 01/09/2002 Thérèse LEROUX Dominique Depuis 01/09/1996 LEROY Vincent Depuis 01/09/2007 LETOUBLON Christian Depuis 01/05/1992 LEVY Patrick Depuis 01/09/1997 MACHECOURT Jacques Depuis 01/10/1989 Hématologie, transfusion Rhumatologie Gériatrie et biologie du vieillissement Neurochirurgie Anatomie et cytologie pathologiques (type clinique) Chirurgie infantile Nutrition Génétique et procréation Gynécologie obstétrique Neurologie Génétique Rhumatologie Physiologie Neurologie Radiologie et imagerie médicale Département de veille sanitaire Anatomie et cytologie pathologiques Dermato-vénéréologie Génétique Gastro-entérologie, hépatologie, addictologie chirurgie générale Physiologie Cardiologie 4 2329 5233 2500 2330 2332 2323 2362 2293 2380 2331 2311 2325 2379 2393 2486 2291 2395 2312 2314 2381 2333 0184 3755 0056 0021 0007 0018 0071 0046 0010 0001 0062 0026 0019 0009 0889 0057 1318 0051 0060 0671 0044 MAGNE Jean- Depuis 01/07/1990 Luc Depuis 01/09/2007 MAITRE Anne MAURIN Max Depuis 01/09/2002 MERLOZ Philippe Depuis 01/10/1991 MORAND Patrice Depuis 01/09/2007 MOREAU-GAUDRY Depuis 01/09/2013 Alexandre MORO Elena Depuis 01/09/2012 MORO-SIBILOT Denis Depuis 01/09/2005 MOUSSEAU Mireille Depuis 01/09/1994 MOUTET François Depuis 01/10/1990 PALOMBI Olivier Depuis 01/09/2011 PAYEN DE LA GARANDERIE Jean- PARK Sophie Depuis le 01/09/2013 PASSAGIA Jean-Guy Depuis 01/09/1994 François Depuis 01/09/1996 PELLOUX Hervé Depuis 01/09/2001 PEPIN Jean-Louis Depuis 01/09/2004 PERENNOU Dominique Depuis 01/04/2008 PERNOD Gilles Depuis 01/09/2007 PIOLAT Christian Depuis 01/09/2009 PISON Christophe Depuis 01/09/1994 PLANTAZ Dominique Depuis 01/09/2003 Chirurgie vasculaire Médecine et santé au travail Bactériologie - virologie Chirurgie orthopédique et traumatologie Bactériologie - virologie Biostatiques, informatique médicale et technologies de communication Neurologie Pneumologie Cancérologie Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique, brûlogie Anatomie Hémato - transfusion Anatomie Anesthésiologie réanimation Parasitologie et mycologie Physiologie Médecine physique et de réadaptation Médecine vasculaire Chirurgie infantile Pneumologie Pédiatrie 5 2412 2327 2414 2334 2367 2307 2335 2336 2298 2326 11273 2387 2320 2341 2337 2328 2321 2319 2370 2428 2430 0038 0112 0066 0058 0911 1117 0023 0025 0063 0913 0037 8888 1281 0059 1026 0002 0045 0054 0088 0074 0016 0035 POLACK Benot Depuis 01/09/1998 POLOSAN Mircea Depuis le 01/09/2013 PONS Jean-Claude Depuis 01/09/1998 RAMBEAUD Jacques Depuis 01/07/1991 REYT Emile Depuis 01/10/1992 RIGHINI Christian Depuis 01/09/2010 ROMANET J. Paul Depuis 01/10/1991 SARAGAGLIA Depuis 01/07/1992 Dominique SAUDOU Frédéric Depuis le 01/09/2014 SCHMERBER Sébastien Depuis 01/09/2005 SCHWEBEL Carole Depuis 01/09/2012 SCOLAN Virginie Depuis le 01/09/2013 SESSA Carmine STAHL Jean-Paul Depuis 01/10/1992 STANKE Françoise Depuis 01/09/2011 TAMISIER Renaud Depuis 01/09/2013 TONETTI Jérôme 01/09/2007 au 31/12/2010 TOUSSAINT Bertrand Depuis 01/09/2008 VANZETTO Gérald Depuis 01/09/1999 VUILLEZ Jean- Depuis 01/09/1999 Philippe Hématologie Psychiatrie d'adultes Gynécologie obstétrique Urologie Oto-rhino-laryngologie Oto-rhino-laryngologie Ophtalmologie Chirurgie orthopédique et traumatologie Biologie cellulaire Oto-rhino-laryngologie Réanimation médicale Médecine légale et droit de la santé Chirurgie vasculaire en disponibilité pour un an Maladies infectieuses, maladies tropicales Pharmacologie fondamentale Physiologie Chirurgie orthopédique et traumatologie Biochimie et biologie moléculaire Cardiologie Biophysique et médecine nucléaire 6 9591 2292 2377 0117 0878 0036 WEIL Georges Depuis 01/09/2011 ZAOUI Philippe Depuis 01/09/2002 ZARSKI Jean-Pierre Depuis 01/09/1994 Epidémiologie, économie de la santé et prévention Néphrologie Gastro-entérologie, hépatologie, addictologie 7 REMERCIEMENTS A notre présidente du jury, Madame le Professeur Sylviane HENNEBICQ, Merci de nous avoir fait l'honneur de présider notre jury de thèse. Veuillez accepter pour cela nos plus sincères remerciements. Aux membres du jury, Au Professeur Pierre-Yves BENHAMOU, toute notre gratitude pour votre participation à ce jury. Merci aussi pour votre enseignement passionné au cours des premier et deuxième cycles de nos études, et pour nous avoir transmis avec générosité une partie de votre savoir. Au Professeur Jean-Jacques RAMBEAUD, merci de l'intérêt porté à notre travail, et de nous faire l'honneur de participer à notre jury de thèse. Au Docteur Véronique EQUY, toute notre reconnaissance pour votre participation à ce jury, ainsi que pour votre enseignement dynamique de la gynécologie à la faculté et au sein de votre service hospitalier. A notre directrice de thèse, Madame le Docteur Claire SANTONI, Pour avoir accepté de diriger notre thèse. Merci pour avoir cru en ce travail, et pour tout le temps passé. Merci de ta présence et de tes conseils avisés. Merci aussi pour ton enseignement en tant qu'interne, puis en tant que médecin au Centre de Planification et d'Education Familiale. 8 Aux médecins ayant participé à notre Ronde Delphi, ainsi qu'à ceux ayant accepté de distribuer nos questionnaires au sein de leur cabinet, Merci pour votre participation à l'élaboration et à la distribution de notre questionnaire d'étude. Merci aussi pour votre œil d'expert sur le sujet qui nous a été précieuse. A Monsieur André LECOANET, merci pour ton aide à la réalisation de nos statistiques 9 REMERCIEMENTS de Mademoiselle Marie LALO A Lars, merci d'avoir été là tout au long de ces années. Je suis tellement fière de tout ce que tu as réussi à faire. Merci pour ton soutien sans faille, pour ta patience, et ton amour. A mes parents, qui m'ont soutenue depuis le début de ces longues années de médecine, même dans les moments de doute. Merci d'avoir toujours cru en moi, merci pour votre présence, et pour votre amour. A ma petite sœur que j'aime plus que tout. Toi aussi tu as toujours été là. Merci pour toutes ces années de bonheur partagées dans notre enfance et après, et pour ce soutien mutuel qu'on s'apportera toujours. A mes cousines adorées Claira et Marie, à vos moitiés bien sûr, et à mon filleul Benjamin que j'aime tant. Qu'est-ce que j'aurais fait sans vous. Merci pour tous ces moments partagés, pour nos papotages interminables, nos fous rires, nos délires. A tous les cousins : Les Nol, les vacances, et les réunions familiales qu'on attend avec impatience. Je n'ai que de supers souvenirs en mémoire. Merci à vous qui êtes venus ce soir. A vous les potes : Gomar, Zouz, Poulou, Manus, Marie Rrr, Léa, Amal, Rob. Dix années à faire la fête vivre ensemble (les nanas), mais aussi à bosser ! Merci pour tous ces supers moments, ces week-ends et vacances de compet' passés avec vous. A Diane et Eddy. Ce semestre à Chambéry valait tellement la peine, rien que pour vous rencontrer. Merci Diane d'avoir toujours été là, tu es une amie et une personne en or, en qui j'aurai toujours confiance. A Victoire et Anaïs, merci pour votre soutien les copines, et pour tous ces moments partagés, passés et à venir ! 10 A mon parrain, avec qui j'ai découvert et adoré partager ces week-ends à Roland-Garros, et à ma marraine qui a toujours été là. Merci pour votre présence rassurante toutes ces années. A mes deux grand-mères, qui seraient tellement fières de moi si elles avaient pu venir aujourd'hui. A Daddy, merci pour cette famille géniale que tu as toujours contribué à souder. A grand-père, tu serais fier aussi je l'espère. A mes praticiens, qui ont contribué à me faire découvrir et aimer la médecine générale 11 REMERCIEMENTS de Mademoiselle Florie SACAREAU A ma mère, qui serait heureuse et émue d'être là ce soir. Maman, merci de m'avoir encouragée dans cette voie médicale. Je pense fort à toi. A mon père, dont le dévouement pour ma scolarité est sans limite. Merci pour ton savoir de statisticien hors pair, ta manière de jouer avec les chiffres dans tous les sens et la délicatesse utilisée pour me prouver le contraire lorsque je te soutiens des vérités que je considère établies. Tes précieux conseils dans tous les domaines m'ont permis de réaliser ces longues et belles études. A Vincent, c'est une chance et un vrai bonheur d'être à tes cotés depuis deux ans déjà. Merci pour ta patience au quotidien, tes conseils et ta participation active dans le traitement des données du tableau Excel. A Jordan, merci pour tes conseils illimités à toute heure du jour et de la nuit, merci pour notre complicité. Tes conseils en tant qu'ancien thésard m'ont beaucoup aidée. Merci du temps précieux que tu m'as accordé. A Corentin, merci d'être toujours là pour pondérer et canaliser mes idées parfois saugrenues et mes actions impulsives. A mon tour j'espère pouvoir te conseiller pour ta thèse sur les bolets à pied rouge. A mes deux grands-mères, merci d'être là ce soir. A Caroline Vincent, merci de ton aide précieuse pour la relecture. Cela nous a fortement aidées. Ton soutien technique ces derniers mois m'a touchée. A mon oncle Didier, confrère émérite, merci de m'avoir poussée vers ce métier passionnant qu'est la médecine générale. Je suis flattée que tu m'aies confié tes patients le temps de quelques semaines. 12 A Bénédicte, qui s'est toujours beaucoup intéressée à mes stages et à ma scolarité. Merci de ta présence depuis toutes ces années. A ma cousine et confidente Alice, merci pour cette complicité. A Caroline, Marine et Charlotte, que je connais depuis dix ans. Pour tous ces moments incroyables passés et à venir. A la délégation toulousaine qui est venue ce soir, Au DT Crew, votre humour reste indétrônable. A la gynéco team, Marion et Noémie : merci d'être tous présents pour moi. A Julia et margaux, merci pour votre amitié et tous ces beaux souvenirs qu'on s'est forgé ensemble. Un grand merci d'être tous venus me soutenir. 13 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION . 19 MATERIEL ET METHODES . 22 1. Objectif de l'étude . 22 2. Type d'étude. 22 3. Population . 22 4. Lieu et durée de l'étude . 22 5. Méthode . 23 5. 1 Elaboration du questionnaire de connaissance . 23 5. 2 Distribution des questionnaires . 23 6. Recueil et analyse statistique des données . 24 RESULTATS . 25 A/ CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE . 25 1/ Age . 25 2/ Lieu de recueil des données . 26 3/ Répartition de la population selon le niveau d'étude . 26 4/ Statut matrimonial . 27 5/ Parité . 27 6/ Répartition des moyens de contraception dans la population totale de l'étude . 27 7/ Répartition des moyens de contraception chez les femmes déclarant utiliser un moyen de contraception . 28 8/ Répartition des professionnels de santé assurant le suivi . 29 9/ Lieu du suivi gynécologique . 29 10/ Age des premiers rapports sexuels . 29 11/ Taux d'IVG . 29 12/ Répartition des moyens de contraception en fonction de la parité . 30 13/ Répartition des moyens de contraception en fonction de l'âge . 31 14/ Répartition des moyens de contraception en fonction du professionnel assurant le suivi. 32 15/ Caractéristiques des femmes portant un DIU . 33 B/ SOURCE D'INFORMATION . 34 1/ Proportion de femmes informées . 34 14 2/ Recherche d'information sur le DIU via internet . 34 3/ Intérêt pour le DIU. 34 C/ NIVEAU DE CONNAISSANCE SUR LE DIU . 35 D/ NIVEAU DE CONNAISSANCE EN FONCTION DES DONNEES SOCIODEMOGRAPHIQUES . 37 1/ En fonction de l'âge . 37 2/ En fonction de la parité . 37 3/ En fonction du niveau d'étude . 38 4/ En fonction du lieu de recueil des données . 38 5/ En fonction de la source d'information . 39 6/ En fonction du professionnel assurant le suivi . 39 7/ En fonction des antécédents d'IVG . 40 DISCUSSION . 41 CONCLUSION . 50 BIBLIOGRAPHIE . 50 ANNEXES . 54 SERMENT D'HIPPOCRATE . 61 RESUME . 62 15 INDEX DES FIGURES Figure 1 : Répartition de la population par catégorie d'âge p25 Figure 2 : Répartition de la population selon le lieu de recueil des données p26 Figure 3 : Répartition des femmes selon leur niveau d'étude p26 Figure 4 : Répartition des moyens de contraception dans la population totale de l'étude (n 420) p27 Figure 5 : Répartition des moyens de contraception parmi les femmes déclarant utiliser un moyen de contraception (n 332) p28 Figure 6 : Répartition des professionnels de santé assurant le suivi p29 Figure 7 : Répartition des moyens de contraception en fonction de la parité p30 Figure 8 : Répartition des moyens de contraception en fonction de l'âge p31 Figure 9 : Répartition des moyens de contraception en fonction du professionnel de santé assurant le suivi p32 Figure 10 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction de l'âge p37 Figure 11 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction de la parité p37 Figure 12 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction du niveau d'étude p38 Figure 13 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction du lieu de recueil des données p38 Figure 14 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction de la source d'information p39 Figure 15 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction du professionnel assurant le suivi p39 16 TABLE DES ANNEXES Annexe 1 : Questionnaire distribué aux femmes p54 Annexe 2 : Explications du déroulement de la Ronde Delphi. Elaboration du questionnaire de connaissance p57 Annexe 3 : Notification d'autorisation de l'étude par le CNIL p59 Annexe 4 : Analyse statistique. Codage des données p60 17 LISTE DES ABREVIATIONS DIU : Dispositif Intra-Utérin GEU : Grossesse Extra-Utérine AINS : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens IVG : Interruption Volontaire de Grossesse MG : Médecin Généraliste MT : Médecin Traitant OMS : Organisation Mondiale de la Santé ANAES : Agence Nationale d'Accréditation et d'Evaluation en Santé HAS : Haute Autorité de Santé INED : Institut National des Etudes Démographiques INPES : Institut National de Prévention et d'Education pour la Santé INSEE : Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament 18 INTRODUCTION En France, d'après l'enquête FECOND menée en 2010 [1], 97% des femmes sexuellement actives dans les dix derniers mois et ne souhaitant pas être enceintes utilisaient un moyen de contraception [2]. Le paysage contraceptif français a cependant évolué au cours des dix dernières années. Il a longtemps existé un standard contraceptif propre à notre pays, caractérisé par un recours important au préservatif en début de vie sexuelle, à la contraception oestro-progestative par voie orale, alias pilule dès que la vie sexuelle se régularisait, et enfin au dispositif intra- utérin (DIU) quand les couples avaient eu le nombre d'enfants qu'ils désiraient [2]. Au début des années 2000, on a pu constater pour la première fois une légère baisse d'utilisation de la pilule par les femmes. Ce changement a probablement fait suite à l'arrivée de nouvelles méthodes contraceptives telles que l'implant, le patch oestro-progestatif, l'anneau vaginal [2]. Mais la pilule restait de loin le premier moyen de contraception utilisé, par plus d'une femme française sur deux (55, 5% en 2010) [3]. A la fin de l'année 2012, les pilules de troisième et quatrième génération ont fait l'objet d'un débat médiatique retentissant en France, à propos du risque thrombo-embolique veineux pouvant être associé à leur utilisation. Il semblerait que cette polémique ait contribué à assouplir un modèle contraceptif fortement centré sur la pilule depuis des années, puisque près d'une femme sur cinq aurait changé de méthode contraceptive suite à ce débat [2]. Selon l'enquête FECOND de 2013[2], menée quelque mois après cette controverse, il ne s'agirait pas d'une désaffection vis-à-vis de la contraception. Parmi les femmes en âge de procréer et concernées par la contraception, seules 3% n'en utilisaient aucune, c'est-à-dire la même proportion que celle observée en 2010. Il semble que le débat ait au contraire permis de diversifier les pratiques contraceptives en France. Le recours à la pilule est ainsi passé de 50% à 41% entre 2010 et 2013 [2]. Selon le bilan dressé par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM), l'utilisation des pilules de troisième et quatrième génération est passée de 40% en 2010 à 25% en 2013. Elle aurait été compensée différemment selon les classes d'âge, mais également 19 selon le niveau socio-économique des femmes [2]. Ainsi chez les femmes de 15 à 19 ans, nous avons assisté à un report vers l'utilisation des pilules de première et de deuxième génération (22% d'utilisatrices de deuxième génération en 2010, contre 23% en 2013). Cependant, tous âges confondus, les femmes ont majoritairement opté pour d'autres méthodes contraceptives, notamment le dispositif intra-utérin en particulier chez les femmes de 25-29 ans. Par ailleurs, nous avons pu assister à l'apparition d'inégalités dans le choix des méthodes contraceptives. Il semblerait que les femmes non diplômées aient davantage délaissé la pilule pour des méthodes moins efficaces telles que les méthodes dites naturelles ; tandis que les femmes ayant un CAP ou un BEP se seraient davantage tournées vers le préservatif, et que les femmes les plus diplômées (BAC 4) auraient davantage opté pour le DIU [2]. Le DIU est aujourd'hui, en France, le second moyen de contraception le plus utilisé après la pilule. En 2010, d'après l'Institut National de Prévention et d'Éducation pour la Santé (INPES), 26% des femmes utilisant une contraception déclaraient utiliser un DIU ; soit 21% des femmes en âge de procréer selon l'étude FECOND [2] [3]. Selon cette même étude, il est en premier lieu choisi par les femmes de plus de 45 ans et par celles ayant atteint le nombre d'enfants qu'elles souhaitaient. En effet, seulement 1, 3% des femmes nullipares utilisent ce moyen de contraception, contre 20% des femmes ayant eu un enfant, et 40% des femmes en ayant deux ou plus. Très peu de femmes nullipares utilisent donc le DIU, en dépit du fait que l'Agence Nationale d'Accréditation et d'Évaluation en Santé (ANAES) le recommande depuis 2004 comme une méthode contraceptive de première intention chez toutes les femmes, une fois les contre-indications et les risques infectieux pris en compte, cette méthode étant à la fois très efficace et de longue durée d'action [5]. Cette sous-utilisation du DIU par rapport aux autres méthodes contraceptives, notamment chez les femmes nullipares, semble être multi-factorielle [6] [7] [8] [9] [10]. Il existe des freins provenant du corps médical, et également certaines réticences de la part des patientes [9]. Ces réticences semblent liées à un manque de connaissance et aux représentations que se font les femmes de cette méthode de contraception. Si l'on étudie l'évolution du recours à l'interruption volontaire de grossesse (IVG) en France, on observe que ce taux est stable depuis plusieurs années autour de 210 000/an, malgré une large diffusion des méthodes contraceptives modernes [12]. Il aurait même légèrement augmenté en 2013. Cette relative stabilité s'expliquerait en partie par le fait que 20 les femmes choisissent davantage de décider du meilleur moment pour l'arrivée d'un enfant, en tenant compte de leur vie personnelle et professionnelle. Mais cette évolution reflète aussi souvent l'inadéquation de la méthode contraceptive utilisée aux conditions de vie sociales, affectives, et sexuelles des femmes. C'est dans ce contexte actuel de controverses que nous avons voulu essayer de connatre le niveau de connaissance des femmes sur la contraception par DIU en Isère, afin de déterminer les points sur lesquels les professionnels de santé n'insistent peut-être pas suffisamment, et de permettre aux femmes de réaliser un choix éclairé et adapté de leur contraception. 21 MATERIEL ET METHODES 1. Objectif de l'étude L'objectif principal de cette étude était d'évaluer le niveau de connaissance des femmes de 18 à 45 ans sur la contraception par dispositif intra-utérin, en soins primaires ambulatoires, en Isère, en 2014. L'objectif secondaire était de déterminer si certains facteurs sociodémographiques, ou d'éléments de la vie des femmes étaient associés à ce niveau de connaissance. 2. Type d'étude Il s'agissait d'une étude épidémiologique, observationnelle et prospective, réalisée en Isère, à l'aide de questionnaires anonymes distribués dans différents lieux de médecine ambulatoire. (Annexe 1) 3. Population Les critères d'inclusion étaient : le sexe féminin, l'âge de 18 à 45 ans, la consultation médicale en soins primaires ambulatoire en Isère. Les mineures étaient exclues de l'étude pour des raisons de difficulté d'obtention du consentement des deux parents. 4. Lieu et durée de l'étude Il s'agissait d'une étude épidémiologique menée en Isère en 2014. Elle s'est déroulée en deux temps : - De janvier à fin mai 2014, élaboration du questionnaire de connaissance à l'aide de la technique de la Ronde Delphi (Annexe 2) - De juin à août 2014, distribution des questionnaires en soins primaires ambulatoires Les investigateurs étaient deux internes de médecine générale et n'avaient aucun conflit d'intérêt. 22 5. Méthode Les données ont été exploitées avec l'accord de la Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés (CNIL), obtenu le 4 mars 2014. (Annexe 3) 5. 1 Elaboration du questionnaire de connaissance La méthode utilisée a été la Technique Delphi. Il s'agit d'une méthode semi- quantitative validée qui permet d'obtenir un avis final unique et convergent d'un groupe d'experts, recrutés de par leur intérêt porté au sujet, et de la pertinence potentielle de leur information. Le principe était d'interroger par mail de façon itérative les experts n'ayant aucune communication entre eux, concernant les questions de connaissance pouvant être posées aux femmes. Nous avons initialement élaboré un questionnaire à l'aide d'une synthèse de la littérature. Celui-ci a ensuite été soumis à l'avis des experts. Lors des deux tours, leurs remarques et propositions ont été prises en compte afin d'améliorer la pertinence du questionnaire. Le questionnaire ainsi obtenu comportait une première partie relative aux caractéristiques sociodémographiques des femmes, une deuxième partie concernait l'information déjà reçue sur ce type de contraception et enfin, des questions de connaissance sur le dispositif intra-utérin. 5. 2 Distribution des questionnaires Nous avons distribué nos questionnaires dans trois zones géographiques distinctes : - En milieu urbain, à Grenoble : dans six cabinets de médecine générale, un centre de santé (Vieux Temple) ; deux structures de soins d'urgence (cabinets médicaux de garde) et un Centre d'Education et de Planification Familiale (CPEF). - En milieu semi-urbain dans trois cabinets de médecine générale (deux à Varces et un à Saint-Ismier). - En milieu rural, dans un cabinet de groupe de médecins généralistes à La Côte-Saint- André. Le questionnaire était le plus souvent distribué en mains propres par le médecin pendant ou à la fin de la consultation, et rempli sur place ou en salle d'attente. Il était parfois distribué à 23 l'arrivée des patientes, par des secrétaires ou des étudiants en médecine préalablement formés, puis remis au médecin lors de la consultation. Il était ainsi proposé à toutes les femmes âgées de 18 à 45 ans venant consulter, quel que soit le motif de la consultation. Les questionnaires étaient ensuite déposés dans une bote afin de conserver l'anonymat, ou bien rendus directement au médecin. 6. Recueil et analyse statistique des données Nous avons obtenu au total 420 questionnaires. Les données ont été recueillies à l'aide du logiciel Microsoft Excel, et l'analyse statistique a été réalisée en septembre 2014. Les tests statistiques que nous avons utilisés sont le test exact de Fisher pour les comparaisons de pourcentages, et le test de Student pour les comparaisons de moyenne ou le test ANOVA s'il y avait plus de deux groupes (type de cabinet et catégorie d'âge). La normalité de la distribution de la note et du taux de réponse correcte a été vérifiée par un test de Shapirow Wilk. Une régression linéaire a été effectuée entre la note et le type d'étude. Le seuil de significativité a été fixé à 5%. Nous avons dans un premier temps étudié les caractéristiques de notre population : âge, niveau d'étude, parité, type de contraception actuelle, information reçue sur le DIU, type de suivi gynécologique, antécédent d'IVG, statut matrimonial, âge du premier rapport sexuel. Nous avons ensuite comparé les différentes méthodes contraceptives utilisées selon l'âge des femmes interrogées, leur parité, le fait qu'elles soient suivies par un médecin généraliste ou un gynécologue afin d'observer le profil de chaque groupe défini. Enfin, nous avons établi des niveaux de connaissance en évaluant la moyenne des taux de bonnes réponses au questionnaire. Cette moyenne a été corrélée aux caractéristiques sociodémographiques, dans le but de voir si le niveau de connaissance était significativement supérieur dans un sous-groupe en particulier. 24 RESULTATS A/ CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE 1/ Age Notre étude a été réalisée sur un échantillon de 420 femmes âgées de 18 à 45 ans. Nous avons divisé la population de l'étude en trois sous-groupes d'âge : 18-25 ans, 26-35 ans et 36-45 ans. La moyenne d'âge des patientes de l'étude était de 30 ans, (IC 95% [29, 2-30, 8]). Figure 1 : Répartition de la population par catégorie d'âge 25 2/ Lieu de recueil des données Près de deux tiers des données ont été recueillies en zone urbaine, 31% en zone semi-urbaine et 5% en zone rurale. Figure 2 : Répartition de la population selon le lieu de recueil des données 3/ Répartition de la population selon le niveau d'étude Figure 3 : Répartition des femmes selon leur niveau d'étude 26 4/ Statut matrimonial Au total, 78% des femmes interrogées vivaient en couple et 22% d'entre elles étaient célibataires. 5/ Parité Les femmes ont été réparties en deux sous-groupes selon leur parité : 55% des femmes étaient nullipares et 45% multipares. 6/ Répartition des moyens de contraception dans la population totale de l'étude L'utilisation d'une contraception était déclarée par 80% des femmes de l'étude : 44% choisissent la pilule et 14% le DIU. Figure 4 : Répartition des moyens de contraception dans la population totale de l'étude (n 420) 27 7/ Répartition des moyens de contraception chez les femmes déclarant utiliser un moyen de contraception Parmi les femmes utilisant une contraception, 56% utilisaient la pilule, 18% le DIU, 15% le préservatif. Figure 5 : Répartition des moyens de contraception parmi les femmes déclarant utiliser un moyen de contraception (n 332) 28 8/ Répartition des professionnels de santé assurant le suivi Figure 6 : Répartition des professionnels de santé assurant le suivi 9/ Lieu du suivi gynécologique Le suivi gynécologique avait lieu pour 81% des femmes au cabinet médical, 9% ont un suivi régulier au centre de planification familiale et 6% allaient en structure hospitalière pour effectuer leur suivi gynécologique. 10/ Age des premiers rapports sexuels L'âge moyen des premiers rapports sexuels était de 17, 6 ans (IC 95% [17, 3-17, 8]). 11/ Taux d'IVG Le pourcentage de femmes ayant déjà eu recours à une IVG au moins une fois dans leur vie était de 19, 6% (IC95% [15, 92-23, 75]) soit n 85 femmes. 29 12/ Répartition des moyens de contraception en fonction de la parité L'utilisation d'une contraception était déclarée par 82% des patientes nullipares, 57% choisissaient la pilule et 3% le DIU. Les multipares déclaraient utiliser une contraception pour 77 % d'entre elles, 29% choisissaient la pilule et 28% le DIU. Figure 7 : Répartition des moyens de contraception en fonction de la parité 30 13/ Répartition des moyens de contraception en fonction de l'âge Les femmes de plus de 36 ans utilisaient 6. 7 fois plus le DIU que les femmes de moins de 25 ans. La pilule quant à elle était 3 fois plus utilisée par les femmes de moins de 25 ans que celles de plus de 35 ans. Figure 8 : Répartition des moyens de contraception en fonction de l'âge 31 14/ Répartition des moyens de contraception en fonction du professionnel assurant le suivi Figure 9 : Répartition des moyens de contraception en fonction du professionnel de santé assurant le suivi 32 15/ Caractéristiques des femmes portant un DIU Parmi les femmes portant un DIU, 88% ont déjà eu un enfant ou plus, 55% ont plus de 35 ans, 83% sont suivies par un gynécologue. La moyenne d'âge des femmes portant un DIU est de 36, 1 ans (IC95% [34, 3-37, 9]). Proportion de femmes portant un DIU selon le niveau d'études - Sur 252 femmes ayant fait des études supérieures, 29 portaient un DIU soit 11% d'entre elles. - Sur 89 femmes ayant le niveau BAC, 14 d'entre elles portaient un DIU soit 15% d'entre elles. - Sur 27 femmes ayant atteint le niveau lycée, 3 d'entre elles portaient un DIU, soit 11% d'entre elles. - Sur 53 femmes ayant arrêté leurs études au BEP, 13 d'entre elles avaient un DIU ce qui correspondait à 24% d'entre elles. 33 B/ SOURCE D'INFORMATION 1/ Proportion de femmes informées Le pourcentage de femmes déjà informées sur l'utilisation du DIU comme moyen de contraception était de 80% (IC95 % [75, 9-83, 7]). Au total, 69% des femmes de l'étude avaient reçu une information par un professionnel de santé, 20% par une infirmière scolaire au cours de leurs études, 33% par leurs familles, amis ou collègues de travail, 16% par les médias (internet, radio, journaux ou télévision). 2/ Recherche d'information sur le DIU via internet Sur l'ensemble des femmes ayant reçu une information sur le DIU, 66 avaient déjà consulté un site internet dans l'objectif de se renseigner sur l'utilisation du DIU, soit 20% d'entre elles Les sites les plus utilisés comme source d'information étaient : doctissimo. fr , choisirsacontraception. fr , et aufeminin. com . 3/ Intérêt pour le DIU Le DIU a été proposé comme moyen de contraception à 47% (IC95 % [42, 5-52, 4]) des femmes interrogées dans l'étude. Parmi celles qui n'utilisaient pas de DIU comme moyen de contraception, 33% seraient potentiellement intéressées pour choisir ce moyen de contraception dans le futur. Parmi les commentaires associés à la réponse de cette question, il est apparu que les professionnels de santé avaient pu refuser de poser un DIU chez des patientes nullipares ou jeunes. Par ailleurs, quelques femmes ont précisé qu'elles seraient intéressées par l'utilisation du DIU uniquement après avoir atteint le nombre de naissances souhaité. 34 C/ NIVEAU DE CONNAISSANCE SUR LE DIU Questions A1 : saviez-vous qu'il existe différents types de DIU ? A2 : saviez vous qu'il existe différentes formes de DIU ? A3 : saviez vous qu'il existe différentes tailles de DIU ? B : Est ce qu'un médecin généraliste peut effectuer la pose d'un DIU (stérilet) à son cabinet ? C : Le dispositif intra-utérin et sa pose sont-ils pris en charge par la sécurité sociale ? D : Est-il possible d'utiliser un dispositif intra-utérin (stérilet) chez une femme n'ayant jamais eu d'enfants ? F : Selon-vous, quel est le pourcentage de grossesses accidentelles sur un an d'utilisation du dispositif intra-utérin ? G : Selon-vous, combien de temps la plupart des dispositifs intra-utérins peuvent-ils être laissés en place avant que l'on doive les retirer ? H : Pensez-vous qu'il est possible de retirer un DIU à tout moment I : Selon-vous, le risque de faire une infection génitale (de l'utérus ou des trompes) quand on porte un dispositif intra- utérin est-il important ? J : Le dispositif intra-utérin au cuivre ou hormonal peut il être utilisé pendant l'allaitement ? K : Le fait de porter un dispositif intra-utérin peut-il modifier l'importance des règles ? L : Est-il plus difficile pour une femme d'être enceinte après avoir enlevé un dispositif intra-utérin, qu'une femme ayant eu un autre moyen de contraception ? Nombre de bonnes réponses* (n 420) 290 166 141 109 230 256 213 162 326 177 64 261 229 Pourcentage de bonnes réponses 69% 40% 34% 26% 55% 61% 51% 39% 78% 42% 15% 62% 55% Moyenne 6, 25/13 201, 8 48, 1% * ne sait pas a été considéré comme réponse fausse. Tableau 1 : Taux de bonnes réponses au questionnaire 35 Commentaires des résultats au questionnaire de connaissance La question E a été exclue du calcul du taux moyen de bonnes réponses car elle a été jugée trop spécifique pour la population générale et donc présentait un biais pour notre étude. Cette question avait pour objectif de déterminer le niveau de connaissance des femmes en termes d'efficacité du DIU par rapport aux autres moyens de contraception. Au total, 54% des femmes savaient que le DIU au cuivre est plus efficace que le préservatif, 44% savaient que le DIU au cuivre est plus efficace que la pilule, 50% savaient que le DIU au cuivre est plus efficace que le patch et 47% savaient que le DIU au cuivre est moins efficace que l'implant. 36 42 % 51 % 52% 10, 00% 0, 00% 60, 00% 50, 00% 40, 00% 30, 00% 20, 00% D/ NIVEAU DE CONNAISSANCE EN FONCTION DES DONNEES SOCIODEMOGRAPHIQUES 1/ En fonction de l'âge P Figure 10 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction de l'âge 2/ En fonction de la parité P Figure 11 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction de la parité 18-25 ans 26-35 ans 36-45 ans 37 3/ En fonction du niveau d'étude P Figure 12 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction du niveau d'étude 4/ En fonction du lieu de recueil des données Figure 13 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction du lieu de recueil des données P 0. 07 38 5/ En fonction de la source d'information Figure 14 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction de la source d'information 6/ En fonction du professionnel assurant le suivi P Figure 15 : Taux moyen de bonnes réponses en fonction du professionnel assurant le suivi 39 7/ En fonction des antécédents d'IVG Il n'est pas apparu de différence statistiquement significative du taux moyen de bonnes réponses en fonction de l'antécédent personnel d'IVG des femmes (p 0. 94). 40 DISCUSSION Il s'agissait d'une étude multicentrique, puisque les données ont été recueillies au sein de nombreux cabinets de médecine générale et de soins ambulatoires. Cette étude est prospective, elle limite donc les biais de mémorisation et apporte de la robustesse aux résultats d'une étude observationnelle. Les cabinets choisis étaient variés en termes d'activité, avec des médecins généralistes hommes et femmes, exerçant seuls ou en groupe, certains effectuant davantage de suivis gynécologiques que d'autres. Ceci nous a permis d'obtenir une population d'étude la plus représentative possible de la population générale. Les critères d'inclusion étaient simples, ce qui a facilité le recrutement de notre population par les secrétaires lorsque c'était nécessaire d'une part et a permis de limiter les biais de sélection des patientes d'autre part. La population d'inclusion était identique à celle analysée car aucun questionnaire n'a été exclu. Les questionnaires pour lesquels certaines réponses n'étaient pas remplies ont été analysés de la même manière que les autres. Le questionnaire de connaissance a été élaboré initialement à l'aide d'une technique validée méthodologiquement : la Ronde Delphi (Annexe 2). Elle nous a permis d'apporter l'éclairage d'experts sur des zones d'incertitude, afin d'obtenir le questionnaire de connaissance le plus adapté possible à notre population d'étude. Ceci nous a permis d'améliorer sa pertinence et probablement sa fiabilité. Notre questionnaire utilisait un langage adapté à notre population d'étude, et aucune aide au remplissage n'a été apportée aux patientes. 41 On remarque qu'il existe néanmoins un biais de sélection, puisque les cabinets et centres de santé ayant été recrutés pour cette étude n'ont pas été choisis au hasard. Ils étaient pour la plupart liés à la faculté de médecine de Grenoble, car prenant des internes en formation. On peut se demander si ces médecins ne se forment pas davantage aux données actuelles de la science. Ainsi, il se pourrait que les patientes de ces cabinets et centres de santé soient mieux informées sur ce type de contraception que dans la population générale. En dépit du fait que des botes aient été prévues afin de conserver l'anonymat des questionnaires, ces derniers étaient parfois rendus en mains propres, constituant un biais de prévarication. En effet, dans notre questionnaire, concernant la question avez-vous déjà pratiqué une interruption volontaire de grossesse ? il est possible que les femmes n'aient pas osé répondre par l'affirmative, par peur du jugement (médecin, secrétaires). De plus, certaines réponses ont pu être suggérées par l'enquête. Les trois premières questions de connaissance sont en effet des questions ouvertes (par exemple : saviez-vous qu'il existe différents types de DIU ? Oui/Non). Les femmes ont pu répondre oui à cette question, alors qu'elles ne le savaient pas, et ainsi surestimer le nombre de bonnes réponses obtenues. Ceci constitue un biais de classement non différentiel car il impacte de manière identique les groupes et peut augmenter artificiellement la puissance de l'étude. On peut également noter que le questionnaire n'a pas pu être rempli par les femmes qui ne savaient ni lire ni écrire, notamment au Centre de Santé. Ceci a pu constituer un biais de sélection. Les caractéristiques sociodémographiques de notre population ont pu être influencées, notamment en ce qui concerne la répartition des patientes de notre population selon leur niveau d'étude. Enfin, nous avons supprimé la question E, qui demandait de comparer l'efficacité des différentes méthodes contraceptives, pour le calcul du taux moyen de bonnes réponses. En effet, cette question a été jugée trop spécifique puisque d'après de nombreux retours des patientes, nous nous sommes aperçues que la plupart des femmes n'avaient aucune idée de la bonne réponse, et répondaient souvent au hasard. 42 Notre population était constituée de femmes âgées de 18 à 45 ans. Nos trois sous- groupes (18-25 ans, 26-35 ans, et 36-45 ans) sont bien équilibrés en termes d'effectifs. Selon le baromètre de l'INSEE en 2012 [13], la population française est également répartie de manière linéaire, ce qui rend notre population d'étude comparable en termes d'âge. Concernant le statut matrimonial, selon l'INSEE [14], en 2006, 63% des femmes de 19 à 45 ans sont en couple. Notre échantillon comporte donc plus de femmes vivant en couple (78%) que la moyenne nationale. En ce qui concerne le niveau d'étude des femmes interrogées, la comparaison avec les grandes études nationales est difficile. Selon l'INSEE et son étude de l'observatoire des inégalités, 43, 5% des 25/49 ans ont le niveau CAP/BEP, 20% ont le niveau BAC et 35% ont poursuivi des études supérieures [15]. La répartition du niveau d'étude est donc peu représentative de celle de la population générale, puisque 60% des femmes que nous avons interrogées déclaraient avoir fait des études supérieures. Les raisons d'une telle différence peuvent être multiples : - Tout d'abord, au centre de santé par exemple, les secrétaires nous ont signalé que de nombreuses femmes n'avaient pas pu répondre aux questionnaires car elles ne savaient ni lire, ni écrire. Cela a pu sous-estimer le taux des femmes les moins diplômées. Une autre explication serait que la ville de Grenoble comporte une proportion plus élevée de personnes diplômées de l'enseignement supérieur. Selon l'INSEE en 2006 la part des cadres à Grenoble était de 14%, ce qui la place en France, en deuxième position après Paris. [31] - Concernant nos lieux de recueil, il semblerait à première vue que les effectifs de chaque groupe ne soient pas équilibrés, car seulement 5% des questionnaires ont été recueillis en zone rurale, contre 95% en zone urbaine et péri urbaine. Et pourtant, cela est cohérent avec la répartition géographique française car selon l'INSEE en 2010, plus de 4 français sur 5 habitent en zone urbaine. 43 En reprenant les figures 6 et 7 concernant la répartition des moyens de contraception de notre population d'étude, on obtient un taux de 20% de femmes déclarant ne prendre aucune contraception. Selon l'enquête FECOND de 2013, 75% des femmes déclaraient utiliser un moyen de contraception, contre 80% dans notre étude. Ces résultats sont donc similaires. Néanmoins, toutes ces comparaisons restent des tendances car les deux populations d'étude ne présentent pas stricto-sensu les mêmes critères d'inclusion. En effet dans l'étude FECOND [2] les femmes recrutées étaient âgées de 15 à 49 ans et déclaraient faire quelque chose pour éviter une grossesse. Elles ne devaient être ni stériles, ni enceintes, avec des pratiques hétérosexuelles. Dans notre étude le DIU était utilisé, tous âges confondus, par 18% des femmes en âge de procréer et déclarant prendre des mesures de contraception ce qui est similaire à l'étude FECOND dans lequel ce pourcentage était de 22, 6%. Les femmes de notre étude voulant éviter une grossesse utilisaient la pilule pour 56% d'entre elles, contre 40, 6% des femmes de l'enquête FECOND. Nous obtenons donc un taux d'utilisation de la pilule nettement supérieur aux moyennes nationales. La pilule représentait le premier moyen de contraception utilisé par les femmes de moins de 25 ans, les nullipares et les femmes ayant un suivi gynécologique effectué par un médecin généraliste. En revanche, le DIU était utilisé en priorité par les femmes de plus de 35 ans, les femmes multipares et celles suivies par un gynécologue. Ceci rejoint les données de la littérature. En effet, un travail récent [17] et l'enquête FECOND 2013 retrouvaient cette même répartition des moyens de contraception en fonction de l'âge et de la parité. 44 Dans notre étude, le suivi gynécologique était réalisé pour 58% des femmes chez un gynécologue, pour 19% d'entre elles par un médecin généraliste, et pour 7% des femmes par un médecin du Centre de planification et d'éducation familiale. Cela montre bien que les femmes s'adressent plus facilement à leur gynécologue pour leur suivi. Notre étude rejoint donc l'étude FECOND de 2013 [16] mais se distingue d'une thèse similaire récente qui étudiait les niveaux de connaissances sur le DIU à Angers o les suivis apparaissaient sensiblement équivalents (44% de suivi par gynécologue seul et 41% par le généraliste) [17]. Il est important de noter que la répartition des moyens de contraception en fonction du professionnel assurant le suivi est assez caractéristique. Les médecins généralistes ont tendance à moins suivre de femmes portant un DIU. Cela peut s'expliquer de plusieurs manières. Tout d'abord, une étude récente nous informe que la pose de DIU est un geste encore exceptionnel chez les jeunes médecins généralistes. Le principal frein retrouvé est la difficulté technique. Sur l'ensemble de la formation, 22% des étudiants n'ont jamais posé de DIU. 52% des médecins attendent une meilleure formation universitaire sur ces gestes. Il ressort un réel déficit de formation, à la fois théorique et pratique, à la pose du DIU [17]. Cela reste donc problématique compte tenu de l'évolution de la démographie des praticiens gynécologues de ville qui diminue d'année en année. En effet, les médecins généralistes seront de plus en plus souvent amenés à assurer le suivi gynécologique de base. Par ailleurs, nous savons qu'il existe parmi les femmes des représentations erronées sur la contraception par DIU. Un travail français récent [30] concluait que la pose d'un DIU était souvent considérée comme trop complexe. Le DIU leur apparaissait comme abstrait , invasif , sans possibilité de contrôle personnel . Concernant le profil socioprofessionnel des femmes, nous observons que parmi les femmes ayant effectué des études supérieures, seulement 11% portent un DIU ce qui correspond au même pourcentage que chez les femmes étant diplômées du BEP. Nous ne pouvons donc pas conclure que les femmes les plus diplômées optent plus pour le DIU que les femmes les moins diplômées. Cela ne rejoint donc pas le dernier article de N. Bajos [2] : les femmes sans aucun diplôme ont davantage délaissé la pilule pour d'autres méthodes moins efficaces (courbe de température, retrait) tandis que les plus diplômées ont opté préférentiellement pour le DIU . 45 Les femmes déclaraient avoir été informées pour 80% d'entre elles. Parmi les femmes informées, 69% avaient reçu cette information par un professionnel de santé au moins, 33% par l'entourage, 20% en milieu scolaire, et enfin 16% par les médias. Le taux de femmes informées par un professionnel de santé était supérieur à celui obtenu dans certains travaux récents, notamment dans la thèse de Chanzy A. L. [21], o ce taux était de 49%. En 2007, selon l'INPES [32], les trois premières sources citées à une fréquence similaire étaient : l'entourage (67%) puis le personnel médical (médecins généralistes et spécialistes) (64%) ; et la sphère scolaire (63%). Etaient ensuite cités les professionnels du social (CPEF, centre médical) à 23%, puis les médias pour 3%. Le fait d'obtenir une proportion plus élevée de femmes informées par un professionnel de santé peut s'expliquer par le fait que nous ayons considéré les centres médicaux et CPEF comme professionnel de santé et non comme professionnel du social . Dans notre étude, peu de femmes déclaraient avoir reçu une information par l'intermédiaire des médias, contrairement à ce que l'on pouvait attendre suite au débat médiatique de décembre doctissimo. fr ; choisirsacontraception. fr, et aufeminin. com. Le livre de Martin Winckler a également été cité par une femme. Certains des sites internet décrits ci-dessus correspondent cependant à des sites de vulgarisation médicale avec une fiabilité et des niveaux de preuve très faibles, dont le principe repose sur des foires à questions o les femmes se conseillent entre elles. 2012. Les internet les plus sites cités étaient Nous rappelons que le site recommandé par l'HAS est Nous pouvons penser que s'il était conseillé par les médecins de manière plus systématique aux femmes s'interrogeant sur leur contraception, ce site leur apporterait des informations plus pertinentes et validées par des sociétés savantes. Les femmes de l'étude ont obtenu un taux moyen de 48% de bonnes réponses. Certaines questions ont des scores de bonnes réponses élevés, comme la question concernant la facilité de retrait du DIU (78%) ou l'influence du DIU sur l'importance des règles (62%). Dans notre étude, 61% des femmes savaient que le DIU pouvait être utilisé chez une femme n'ayant jamais eu d'enfants. En 2010, d'après l'enquête FECOND, ce taux n'était que de 46 54%. Ainsi, il semblerait que les campagnes d'information des femmes menées par l'INPES depuis quelques années aient permis d'améliorer les connaissances des femmes sur ce point. Cependant, en ce qui concerne certains points essentiels, les scores étaient plutôt médiocres : - Seulement 15% des femmes savaient que le DIU peut être utilisé pendant l'allaitement. Pourtant, avec 45% de femmes multipares, ce score devrait être plus élevé compte tenu du fait que les femmes reçoivent la plupart du temps une information sur la contraception du post- partum à la maternité. - Seulement 26% des femmes savaient qu'il est possible de poser un DIU dans un cabinet de médecine générale. Plus de la moitié des femmes (60%) interrogées surestimaient le risque de contracter une infection génitale lorsqu'on porte un DIU. En effet, même si le risque d'infection génitale lié à la pose est avéré, il reste très faible. Sa survenue est essentiellement limitée aux trois semaines qui suivent l'insertion (niveau de preuve 2) [24] [25]. Il pourrait être plus élevé pour les femmes ayant des facteurs de risque infectieux, notamment certaines IST, infection génitale haute en cours ou récente, âge inférieur à 25 ans ou encore des partenaires multiples (niveau de preuve 4) [24, 25]. Selon l'évaluation du risque infectieux effectué, il peut être proposé un dépistage de certaines IST avant la pose du DIU. Cependant, aucune antibioprophylaxie n'est recommandée de façon systématique [28]. De même, environ une femme sur deux surestimait le risque de grossesse accidentelle avec un DIU. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) précise que la diffusion des méthodes réversibles de longue durée d'action est une stratégie pour réduire le nombre de grossesses non désirées [22]. En effet, cette méthode contraceptive est d'autant plus efficace qu'elle est indépendante de l'observance. Ainsi, le pourcentage de femmes concernées par une grossesse non intentionnelle dans la première année d'une utilisation courante de la contraception est de 8% pour la pilule œstro-progestative ; 0. 8% pour le DIU au cuivre ; 0, 1% pour le DIU hormonal, 0, 05% pour l'implant [23] [24]. Concernant le retour à la fertilité, la moitié des femmes estiment qu'il est plus difficile d'obtenir une grossesse quand on a eu un DIU auparavant. Or, quand une grossesse est envisagée, le DIU peut être retiré à n'importe quel moment du cycle. Les délais de 47 recouvrement de la fertilité ou de conception suite au retrait sont plus élevés que pour l'utilisation des seules méthodes barrières mais semblent comparables à ceux observés pour la contraception orale, y compris chez les nullipares (niveau de preuve 2) [25]. Le taux moyen de bonnes réponses augmente avec l'âge, avec une différence significative (P entre le sous-groupe d'âge 18-25 ans (42%) et les sous-groupes d'âge 26-35 et 36- 45 ans (51%). Il est significativement supérieur dans le sous-groupe de femmes multipares (53%) par rapport au sous-groupe de femmes nullipares (43%) (P Cela peut s'expliquer par le fait que les femmes ayant accouché ont déjà reçu une information à la maternité. Le taux moyen de bonnes réponses augmente avec le niveau d'étude, avec une différence significative (P entre le sous-groupe de patientes titulaires d'un diplôme CAP/BEP (Taux moyen de bonnes réponses 40, 5%) et le sous-groupe de femmes titulaires d'un diplôme d'études supérieures (Taux moyen de bonnes réponses 51, 0%). Il apparait une différence non significative du taux moyen de bonnes réponses entre les différentes zones de recueil des données (p 0, 07). En effet il apparait qu'en milieu semi- urbain, le taux moyen de bonnes réponses était supérieur au taux en milieu urbain. Cela est difficilement interprétable car cela reste une zone de recueil de données et non une zone d'habitation, et certains de nos lieux de recueil n'étaient pas référencés comme des cabinets de médecin traitant. Le taux moyen de bonnes réponses est significativement supérieur parmi les femmes suivies par un gynécologue (53%) par rapport aux patients suivies par un médecin généraliste (45%) ou n'ayant aucun suivi (32. 5%). (P Les femmes ayant été informées par un professionnel de santé obtiennent significativement de meilleurs scores que les femmes ayant reçu une information par l'entourage ou les médias. Les données de la littérature [17] [18] [19] nous amènent à penser que ce moyen de contraception est tout d'abord peu connu des femmes jeunes et nullipares, par manque d'information. Une étude internationale récente [19] a étudié l'intérêt des femmes pour le 48 DIU après avoir reçu une information éclairée sur les avantages, inconvénients et mécanisme d'action du DIU. L'étude montrait que 53% des femmes se disaient intéressées par le DIU après avoir reçu cette information. En somme, de meilleurs niveaux de connaissance sont observés chez les femmes plus âgées, les multipares, les plus diplômées et chez celles suivies par un gynécologue. Il faudrait donc que les professionnels de santé, notamment les médecins généralistes qui touchent une large population, informent davantage les femmes les plus jeunes et/ou les nullipares. De grandes études à la fois nationales et internationales montrent en effet qu'après une information éclairée, les jeunes femmes et les nullipares optent davantage pour le DIU. Ces femmes sont d'ailleurs les plus concernées par un moyen de contraception fiable, sans problème d'observance et avec peu de contre-indications [18]. Les informations sur lesquelles il semble nécessaire d'insister auprès des femmes à propos du DIU sont : le fait de pouvoir être utilisé chez une femme n'ayant jamais eu d'enfants, mais aussi le fait d'être une méthode fiable, à faible risque infectieux, pouvant être retiré à tout moment, et ne retardant pas le retour à la fertilité. Le fait de pouvoir l'utiliser en cas d'allaitement est aussi une notion méconnue des femmes, qui pourrait leur être utile. 49 CONCLUSION 50 51 BIBLIOGRAPHIE 1. N. Bajos, C. Moreau, A. Bohet ; Enquête FECOND 2010, INSERM-INED. 2. Bajos N et A. La contraception en France : nouveau contexte, nouvelles pratiques ? Population et société. 2012 Sep ; (492) : 14. 3. INPES. CONTRACEPTION : les françaises utilisent-elles un contraceptif adapté à leur mode de vie ? Revue de Presse. 2011 Oct. 4. Nathalie Bajos, Mylène Rouzaud-Cornabas, Henri Panjo, Aline Bohet, Caroline Moreau et l'équipe Fécond. La crise de la pilule en France : vers un nouveau modèle contraceptif. Numéro 511 mai 2014. 5. ANAES. Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme. Recommandations pour la pratique clinique. 2004. 6. Eisenberg D, Secura G, Et Al. Knowledge of contraceptive effectiveness. American journal of obstetrics and gynecology. 2012 Jun ; 206(6) : 479. e19. 7. Moreau C, Bohet A, Hassoun D, Ringa V, Bajos N, FECOND group. IUD use in France : women's and physician's perspectives. Contraception. 2014 Jan ; 89(1) : 916. 8. Whitaker A, Johnson L, et al. Adolescent and young adult women's knowledge of and attitudes toward the intrauterine device. Contraception. 2008 Sep ; 78(3) : 2117. 9. Bharadwaj P, Akintomide H, Et Al. Determinants of long-acting reversible contraceptive (LARC) use by adolescent girls and young women. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. 2012 Aug ; 17(4) : 298306. 10. Fleming KL, Sokoloff A, Raine TR. Attitudes and beliefs about the intrauterine device among teenagers and young women. 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BUREAU, Fanny Connaissances des femmes en âge de procréer sur les dispositifs intra utérin en Sarthe et Maine et Loire en 2012. Thèse d'exercice : Médecine générale : Angers : 2014 ; 14. 52 18. INPES. Contraception, que savent les Français ? connaissances et opinions sur les moyens de contraception : état des lieux. Dossier de presse. 5 juin 2007. 19. Eisenberg DL, Secura GM, et al . Knowledge of contraceptive effectiveness. Am J Obstet Gynecol 2012 ; 206 : 479. e1-9. 20. Connaissances des femmes en âge de procréer sur les dispositifs intra utérin en Sarthe et Maine et Loire en 2012. Thèse d'exercice : Médecine générale : Angers : 2014 ; 14. 21. Chanzy Waroquet AL. Pourquoi les nullipares ne choisissent pas plus le DIU ? Enquête auprès de femmes. Thèse de médecine : université de Grenoble. 2013. 22. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice, Long-Acting Reversible Contraception Working Group. ACOG Committee Opinion no. 450 : Increasing use of contraceptive implants and intrauterine devices to reduce unintended pregnancy. Obstet Gynecol. déc 2009 ; 114(6) : 1434-1438. 23. OMS. Critères de recevabilité pour l'adoption et l'utilisation continue de méthodes contraceptives. 3ème édition. Genève ; 2005. 24. HAS. Fiche Mémo Contraception chez la femme adulte en âge de procréer (hors post- partum et post-IVG). Juillet 2013. 25. ANAES. Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme. Recommandations. Décembre 2004. p10-11. 26. Guilloteau G, Guyomar M. Que pensent les gynécologues et les médecins généralistes posant des dispositifs intra-utérins, en Sarthe et en Maine et Loire, de ce mode de contraception chez la femme nullipare ? Thèse de médecine : Université d'Angers. 2012. 27. HAS. Fiche Mémo Contraception chez l'adolescente. Juillet 2013. 28. HAS. Service des bonnes pratiques professionnelles. 2013. 29. Bidet P. Pratique des gestes de gynécologie par les jeunes médecins généralistes issus du DES de médecine générale de Créteil. 2013. Thèse de médecine générale, Créteil. 30. Simonot C, Sénant MA. Représentations des femmes nullipares concernant la contraception par dispositif intra-utérin : analyse qualitative par entretiens semi- dirigés. 2013. Thèse de médecine générale. Université Joseph Fourier, Grenoble. des 2006 31. INSEE. 32. INPES. Les français et la contraception. BVA. 2007. 33. Frappé P. Initiation à la recherche. Paris : co ed GMS/CNGE. 2011. géographique Répartition emplois. 53 ANNEXES Annexe 1 : QUESTIONNAIRE DISTRIBUE AUX FEMMES Bonjour. Je suis interne en médecine générale et réalise actuellement un travail de thèse sur les connaissances des femmes de 18 à 45 ans sur le dispositif intra-utérin (ou stérilet). Les données personnelles recueillies sont bien sûr confidentielles, anonymes, et ne seront en aucun cas diffusées. - Age : ans - Sexe : F / M - Niveau d'étude : lycée CAP/BEP BAC supérieures Actuellement : - Etes-vous en couple ? - Avez-vous des enfants ? OUI/ NON Si OUI combien ? : - Quel méthode de contraception utilisez-vous actuellement ? : OUI / NON études I. aucune II. préservatif III. pilule IV. implant V. patch oestro-progestatif ou anneau vaginal VI. stérilet (ou dispositif intra-utérin) VII. VIII. IX. autre (cape cervicale, spermicides, diaphragme ) méthode naturelle (courbe de température, retrait) méthode définitive (stérilisation) - Si vous en avez une, quel médecin vous suit pour votre contraception ? : Gynécologue médecin généraliste médecin du Centre de Planification familiale (ou planning familial) autre spécialité : aucun Ce suivi a t-il lieu ? : En cabinet En Centre de Planification et d'éducation familiale (ou planning familial) A l'hôpital Autre Concernant votre histoire personnelle : - Avez-vous déjà eu des rapports sexuels ? OUI / NON - Si OUI, à quel âge avez-vous eu vos premiers rapports sexuels ? ans - A quel âge avez-vous utilisé votre premier moyen de contraception ? ans - Avez-vous déjà pratiqué une interruption volontaire de grossesse (IVG) ? NON OUI / 54 de quels OUI, auprès magazines, journaux, OUI / NON médias (internet, télévision) Concernant le dispositif intra-utérin (stérilet) : A) Avez-vous déjà reçu une information sur ce moyen de contraception ? OUI / NON Si OUI, par qui ? : Professionnel de santé : médecin, sage-femme infirmière scolaire entourage familial ou amis Autre : Avez-vous déjà eu des informations sur ce moyen de contraception par le biais d'internet ? Si site(s)/forum(s) ? B) Pensez-vous que cette information ait été suffisante ? OUI / NON - Le stérilet vous a t-il déjà été proposé comme moyen de contraception ? OUI / NON - Seriez-vous intéressée par cette méthode pour votre contraception ? OUI / NON Connaissances sur le dispositif intra-utérin (ou stérilet) : A) Saviez-vous qu'il existe ? : - différents types de dispositifs intra-utérins (ou stérilets), soit au cuivre, soit imprégnés de progestérone OUI / NON - différentes formes de dispositifs intra-utérins, pouvant s'adapter à la morphologie de chaque femme OUI / NON - différentes tailles de dispositifs intra-utérins selon l'âge des femmes B) Est-ce qu'un médecin généraliste peut effectuer la pose d'un dispositif intra-utérin (stérilet) à son cabinet ? OUI / NON / Ne sait pas C) Le dispositif intra-utérin (stérilet) et sa pose sont-ils pris en charge par la sécurité sociale ? D) Est-il possible d'utiliser un dispositif intra-utérin (stérilet) chez une femme n'ayant jamais eu d'enfants ? OUI / NON / Ne sait pas E) Selon-vous, le dispositif intra-utérin (stérilet) au cuivre est-il une méthode contraceptive plus efficace : - que le préservatif ? / OUI / NON - que le patch oestro-progestatif ? OUI OUI / NON F) Selon-vous, quel est le pourcentage de grossesses accidentelles sur 1 an d'utilisation du dispositif intra-utérin ? 1 à 5% 5 à 10% > 10% G) Selon-vous, combien de temps la plupart des dispositifs intra-utérins peuvent-ils être laissés en place avant que l'on doive les retirer ? 1 an 3 ans 5 ans > 10 ans OUI / NON / Ne sait pas - - que NON / NON OUI / NON OUI que la pilule ? l'implant ? 55 H) Si l'on souhaite changer ou arrêter ce moyen de contraception (ex : désir de grossesse), pensez-vous qu'il est possible de retirer un dispositif intra-utérin à tout moment ? OUI / NON / Ne sait pas I) Selon-vous, le risque de faire une infection génitale (de l'utérus ou des trompes) quand on porte un dispositif intra-utérin est-il ? : Peu important Moyennement important Assez important Très important J) Le dispositif intra-utérin au cuivre ou hormonal peut-il être utilisé pendant l'allaitement ? K) Le fait de porter un dispositif intra-utérin peut-il modifier l'importance des règles ? L) Est-il plus difficile pour une femme d'être enceinte après avoir enlevé un dispositif intra-utérin, qu'une femme ayant eu un autre moyen de contraception ? OUI / NON / Ne sait pas OUI / NON / Ne sait pas OUI / NON / Ne sait pas 56 Annexe 2 : Explications du déroulement de la Ronde Delphi. Elaboration du questionnaire de connaissance. A partir d'une synthèse de la littérature, une première série de 16 questions quantifiables et indépendantes a été établie, afin de tester les connaissances des femmes sur la contraception par dispositif intra-utérin. Le premier questionnaire a été envoyé par mail à vingt-cinq experts : médecins gynécologues ou généralistes, sages-femmes, Institut national de prévention et d'éducation pour la santé (INPES), Martin Winckler. Ils ont été sélectionnés de par leur intérêt porté sur le sujet, et pour la pertinence potentielle de leur information. Le questionnaire était accompagné d'une lettre exposant la question de recherche et la méthode, garantissant l'anonymat, et détaillant la démarche à suivre. Un rappel téléphonique ou par mail a été nécessaire pour augmenter le taux de réponse. [33] Huit experts sur les vingt-cinq ont accepté de participer à cette méthode de consensus. Parmi eux, il y'avait trois médecins gynécologues dont un professeur universitaire du CHU de Grenoble et deux médecins gynécologues libéraux ; et cinq médecins généralistes dont deux exerçant en Centre d'éducation et de Planification Familiale. Sept experts ont répondu par mail, et un expert a préféré répondre au cours d'un entretien individuel avec l'investigateur. Un expert a été perdu de vue entre les deux tours de la Ronde Delphi, malgré plusieurs relances y compris téléphoniques. 1. Premier tour de la Ronde Delphi Lors du premier tour, chaque expert a répondu de façon anonyme en côtant entre 1 et 9 les items du questionnaire proposé selon leur pertinence (1 : question pas du tout pertinente, par exemple trop spécialisée ; et 9 : tout-à-fait pertinente ). Une fois toutes les réponses des experts recueillies, la moyenne des cotations aux items a été calculée (Tableau 1). Les items ayant obtenu les moyennes les plus hautes ont été retenus car ils faisaient consensus. Il était possible pour les experts d'expliquer et de commenter les raisons de leur cotation. Il leur était également possible d'ajouter des questions leur semblant importantes, et qui ne faisaient pas partie du questionnaire. A l'issue du premier tour de cette ronde Delphi, trois items du questionnaire ont été supprimés (moyennes obtenues entre 4 et 5, 25 sur 10). Ces questions concernaient la longueur approximative du dispositif intra-utérin (DIU), la possibilité d'utilisation en cas de contre- indication aux oestrogènes, et la possibilité de traiter certaines pathologies utérines. D'autres items ont été reformulés avec l'aide des experts, en faisant par exemple des questions plus ouvertes. Les items ayant obtenu de bonnes moyennes étaient laissés comme tels. Une question a également été ajoutée le DIU peut-il modifier l'importance des règles ? , pour être soumise à l'avis des experts lors du deuxième tour. Tableau 1 : Moyennes Ronde Delphi 57 2. Deuxième tour de la Ronde Delphi Il était demandé aux experts de côter à nouveau les items qui avaient été conservés, modifiés ou ajoutés lors du premier tour. A l'issue de ce deuxième tour, deux items ont à nouveau été supprimés, avec des moyennes obtenues respectivement de 5, 71 et 7, 0 sur 10 : le DIU est-il une méthode contraceptive efficace selon vous ? et (le DIU) protège t-il selon vous des infections sexuellement transmissibles ? . La première question était redondante avec une deuxième question comparant l'efficacité du DIU avec les autres méthodes contraceptives ; la suivante ne semblait pas suffisamment en rapport avec le sujet d'étude aux yeux des experts. Certains items ont été également reformulés, comme par exemple pour définir la durée d'utilisation de la plupart des DIU (1an/ 3ans/ 5ans/ >10ans). 3. Questionnaires test Ils étaient séparés en quatre parties distinctes : - Une première partie comportant certaines caractéristiques socio-démographiques (âge, niveau d'étude, couple, parité, méthode contraceptive, lieu du suivi gynécologique) - Une deuxième partie concernant l'histoire personnelle de contraception des femmes (âge des premiers rapports sexuels, âge de la première contraception, antécédent d'interruption volontaire de grossesse ou IVG). - La troisième partie concernant l'information déjà reçue sur ce type de contraception (par qui ? Vous a t-elle paru suffisante ? Seriez-vous intéressée par ce moyen de contraception ? ) - Une dernière partie comportant les questions de connaissances précédemment définies lors de la Ronde Delphi Quinze questionnaires test ont été distribués du 28 mai au 20 juin 2014, en consultation de médecine générale. Ils ont permis de reformuler certains items, et de supprimer un dernier item Est-il possible selon vous d'utiliser le DIU comme contraception d'urgence ? . Cette question s'est révélée trop spécialisée, car aucune des quinze femmes testées ne connaissait la réponse. Le questionnaire définitif ainsi obtenu comportait dix-sept questions de connaissances. 58 Annexe 3 : Notification d'autorisation de l'étude par la CNIL 59 Les questions ou items restés sans réponse n'ont pas été remplis dans le tableur Excel, Annexe 4 : Analyse statistique : Codage des données sur Excel - Parité : Les femmes étaient classées en nullipare ou multipare . Le nombre d'enfants des femmes n'a pas été conservé dans le tableur Excel définitif. - Suivi gynécologique : lorsque les femmes répondaient être suivies pour leur contraception à la fois par leur médecin généraliste et par le gynécologue, la réponse était codée gyn mg . - Source de l'information : lorsque les femmes répondaient qu'elles avaient reçu une information pendant les études , ou à la faculté , la source d'information a été considérée comme scolaire . - Lieu de recueil des données : La Côte-St-André a été considérée comme un lieu semi- rural , Varces, Echirolles et St-Ismier en milieu semi-urbain , les cabinets grenoblois comme urbain - Questions de connaissances : quand les femmes ne répondaient pas à certaines questions ou répondaient ne sait pas , la réponse était considérée comme fausse pour le calcul du pourcentage total de bonnes réponses. puis considérés comme données manquantes dans l'analyse statistique. 60 SERMENT D'HIPPOCRATE En présence des Matres de cette Faculté, de mes chers condisciples et devant l'effigie d'HIPPOCRATE, Je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité dans l'exercice de la Médecine. Je donnerai mes soins gratuitement à l'indigent et n'exigerai jamais un salaire au dessus de mon travail. Je ne participerai à aucun partage clandestin d'honoraires. Admis dans l'intimité des maisons, mes yeux n'y verront pas ce qui s'y passe ; ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni à favoriser le crime. Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race, de parti ou de classe sociale viennent s'interposer entre mon devoir et mon patient. Je garderai le respect absolu de la vie humaine. Même sous la menace, je n'admettrai pas de faire usage de mes connaissances médicales contre les lois de l'humanité. Respectueux et reconnaissant envers mes Matres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si j'y manque. 61 RESUME Introduction. A la fin de l'année 2012, les pilules de troisième et quatrième génération ont fait l'objet d'un débat médiatique en France, à propos du risque thrombo-embolique veineux pouvant être associé à leur utilisation. Près d'une femme sur cinq aurait changé de méthode contraceptive suite à ce débat. Le dispositif intra-utérin (DIU) est aujourd'hui, en France, le second moyen de contraception le plus utilisé après la pilule. Néanmoins, très peu de femmes jeunes et/ou nullipares utilisent un DIU, malgré le fait que l'Agence Nationale d'Accréditation et d'Évaluation en Santé le recommande depuis 2004, comme une méthode contraceptive de première intention. C'est dans ce contexte actuel de controverses que nous avons voulu essayer de connatre le niveau de connaissance des femmes sur la contraception par DIU en Isère, afin de déterminer les points sur lesquels les professionnels de santé n'insistent peut-être pas suffisamment, et de permettre aux femmes de réaliser un choix éclairé et adapté de leur contraception. Matériels et méthodes Il s'agissait d'une étude épidémiologique, observationnelle et prospective, réalisée en Isère, à l'aide de questionnaires anonymes distribués dans différents lieux de médecine ambulatoire. Le questionnaire a été élaboré grâce à la technique de la Ronde Delphi. Nous avons calculé des scores de bonnes réponses au questionnaire de connaissance, que nous avons ensuite comparés aux données sociodémographiques des femmes interrogées. Notre population d'étude comportait 420 femmes âgées de 18 à 45 ans en Isère. Résultats La moyenne d'âge des patientes était de 30 ans. Le DIU était utilisé en priorité par les femmes de plus de 35 ans, les femmes multipares et celles suivies par un gynécologue. Les femmes de l'étude ont obtenu un taux moyen de 48% de bonnes réponses. Ce taux augmentait significativement avec l'âge, avec une différence significative (P entre le sous-groupe d'âge 18-25 ans (42%), et les sous- groupes d'âge 26-35 et 36-45 ans (51%). Il était significativement supérieur dans le sous-groupe de patientes multipares (53%) par rapport au sous-groupe de patientes nullipares (43%) (P Ce taux augmentait avec le niveau d'étude, avec une différence significative entre le sous-groupe de patientes titulaires d'un diplôme CAP/BEP (40, 5%) et le sous-groupe de patientes titulaires d'un diplôme d'études supérieures (51, 0%) (P Conclusion/discussion Le niveau de connaissance des femmes de cette étude à propos du DIU était moyen et hétérogène. Les meilleurs niveaux de connaissance ont été observés chez les patientes les plus âgées, les multipares, celles ayant le niveau d'études le plus élevé et chez celles suivies par un gynécologue. Les principaux résultats de cette étude montrent que le niveau de connaissance des femmes sur le DIU est insuffisant, si l'on estime que ces connaissances sont nécessaires à un choix éclairé de leur contraception. Il faudrait donc insister davantage sur l'information fournie aux femmes les plus jeunes, les nullipares, et les moins diplômées afin de leur permettre de réaliser un choix éclairé et adapté de leur contraception. Les informations sur lesquelles il semble nécessaire d'insister auprès des femmes à propos du DIU sont : le fait de pouvoir être utilisé chez une femme n'ayant jamais eu d'enfants, mais aussi le fait d'être une méthode fiable, à faible risque infectieux, pouvant être retiré à tout moment, ne retardant pas le retour à la fertilité, et le fait de pouvoir l'utiliser en cas d'allaitement. Mots clés : DIU, Connaissances, Contraception 62 | HAL | Scientific |
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Rôle de la voie Src et des récepteurs -adrénergiques dans l'Hypertension Artérielle Pulmonaire Humaine et Expérimentale Sana Bentebbal To cite this version : Sana Bentebbal. Rôle de la voie Src et des récepteurs -adrénergiques dans l'Hypertension Artérielle Pulmonaire Humaine et Expérimentale. Médecine humaine et pathologie. Université Paris Sud - Paris XI, 2014. Français. NNT : 2014PA114830. tel-01126969 HAL Id : tel-01126969 Submitted on 6 Mar 2015 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. La circulation pulmonaire ! ! ! UNIVERSITÉ PARIS-SUD 11 ECOLE DOCTORALE : INNOVATION THÉRAPEUTIQUE : DU FONDAMENTAL A L'APPLIQUÉ PÔLE : PHYSIOPATHOLOGIE MOLECULAIRE ET CELLULAIRE DISCIPLINE : 4101166 ANNÉE 2014 SÉRIE DOCTORAT N 1290 THÈSE DE DOCTORAT soutenue le 09/10/2014 ! ! Sana BENTEBBAL par Rôle de la voie Src et des récepteurs -adrénergiques dans l'Hypertension Artérielle Pulmonaire Humaine et Expérimentale Directeur de thèse : Saadia EDDAHIBI Composition du jury : Rapporteurs : Examinateurs : Sylvain RICHARD Jean-Pierre SAVINEAU Elie FADEL Olaf MERCIER ! DR 2 INSERM (Montpellier) DR 1 CNRS (Montpellier) Professeur, Université de Bordeaux Professeur, Université Paris Sud PH (Hôpital Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson) La circulation pulmonaire Remerciements Je tiens tout d'abord à remercier l'ensemble des membres de mon jury : Dr Sylvain Richard, Professeur Jean-Pierre Savineau, Professeur Elie Fadel et le Dr Olaf Mercier, pour l'honneur qu'ils m'ont fait en acceptant de juger ce travail. Je vous prie de trouver dans ces quelques lignes, l'expression de toute ma reconnaissance et de mon profond respect. Je tiens également à remercier ma directrice de thèse Dr Saadia Eddahibi de m'avoir accueilli au sein de son équipe de recherche et de m'avoir permis de réaliser cette thèse. Au terme de mon mémoire, je tiens à adresser mes remerciements à tous ceux qui ont contribué à l'aboutissement de ce travail. Je remercie chaleureusement l'ensemble des membres de l'unité INSERM U999 ; mais aussi les membres de l'unité INSERM U1046 et plus particulièrement, Sylvain, Amanda, Cacylde et Azzouz. A Lilia et Florence pour leur bonne humeur contagieuse. A Véronique Capuano et à Yann, vous avez été là pour moi dès le premier jour de ma thèse. Merci pour votre franchise et votre gentillesse ! Merci aussi de m'avoir laissé me servir dans votre labo : Le Véro Supermarket . Votre bonne humeur a laissé un grand vide quand je vous ai quitté. A Jennifer et Joanna Arthur Ataam, vous avez été durant toutes ces années mes alliées. Merci pour tous ces fous rires, tous ces bons moments, au laboratoire ou à l'extérieur et toutes ces missions qu'on a partagé de Marie Lannelongue à Montpellier. A Hamouda et Akram, vous avez rendu ma vie à Montpellier plus douce ; je vous en remercie. J'ai trouvé deux petits frères complètement déjantés et j'aime ça ! A ma famille, je vous remercie du fond du cœur d'être tous simplement extraordinaire. A mon mari, Younss, parce que Taine ne serait rien sans Capi ! Tu es mon confident et mon meilleur ami. Je te remercie d'être arrivé à mes côtés. Cette fin de thèse n'aurait pas été ce qu'elle est sans toi Tu as su, de par ta gentillesse, ton expérience, tes conseils avisés et ton soutien, m'aider à parvenir au bout de ce merveilleux voyage qu'est la thèse. Tu as donné un second souffle à mon doctorat. Merci ! Je te LOME . A ma mouman, Nadia et à mon frère, Ismaïl, durant toutes ces années vous avez été ma plus grande Force et ma plus grande Motivation. Vous m'avez soutenu et vous avez toujours cru en moi. Vous avez su trouver les bons mots pour m'encourager, me motiver, me conseiller, et surtout me faire sourire. Comment dire que sans vous à mes côtés je ne serais jamais arrivée ici aujourd'hui ! Je suis extrêmement chanceuse de vous avoir. Merci d'avoir toujours été là pour moi et surtout merci de m'avoir supporté. Je vous Aime . ! 2 ! ! ! La circulation pulmonaire À ma mère, Nadia À mon frère, Ismaïl Ceci est le fruit de mes efforts Et par le même fait le votre aussi ! 3 ! La circulation pulmonaire ! Résumé ! de ! la ! thèse ! Au ! cours ! ce ! doctorat, ! nous ! avons ! étudié ! l'altération ! la ! voie ! de ! signalisation ! Src ! dans ! l'hyper ? prolifération ! des ! CML ? AP ! et ! l'implication ! des ! récepteurs ! ? adrénergiques ! sur ! la ! dysfonction ! endothéliale. ! Nos ! travaux ! ont ! montré ! que ! les ! inhibiteurs ! Src ! ainsi ! que ! les ! ? bloquants ! ont ! des ! effets ! bénéfiques ! dans ! l'HTAPi ! humaine ! et ! expérimentale. ! ! Mots ! clés ! : ! HTAP ! idiopathique ! ; ! CML ? AP ! ; ! Prolifération ! ; ! Src ! ; ! Inhibiteur ! Tyrosine ! kinases ! ; ! CE ? P ! ; ! Dysfonction ! endothéliale ! ; ! ? bloquants ! ; ! HP ! induite ! par ! la ! monocrotaline ! ; ! ! ! Laboratoire ! de ! rattachement ! : ! Unité ! INSERM ! U999 ! : ! Hypertension ! Artérielle ! Pulmonaire ! : ! Physiopathologie ! et ! Innovation ! Thérapeutique ! Centre ! Chirurgical ! Marie ! Lannelongue ! 133 ! Avenue ! de ! la ! Résistance, ! 92350 ! Le ! Plessis ! Robinson ! ! PÔLE ! : ! PHYSIOPATHOLOGIE ! MOLECULAIRE ! ET ! CELLULAIRE ! ! UNIVERSITÉ ! PARIS ? SUD ! 11 ! UFR ! FACULTÉ ! DE ! PHARMACIE ! DE ! CHATENAY ? MALABRY ! 5, ! rue ! Jean ! Baptiste ! Clément ! 92296 ! CHÂTENAY ? MALABRY ! Cedex ! ! 4 ! La circulation pulmonaire Table ! des ! matières ! RÉSUMÉ ! . ! 7 ! LISTE ! DES ! FIGURES ! . ! 9 ! LISTE ! DES ! TABLEAUX ! . ! 11 ! LISTE ! DES ! ABRÉVIATIONS ! . ! 12 ! INTRODUCTION ! . ! 14 ! CHAPITRE ! 1. ! LA ! CIRCULATION ! PULMONAIRE ! . ! 15 ! CHAPITRE ! 2. ! L'HYPERTENSION ! ARTÉRIELLE ! PULMONAIRE ! (HTAP) ! . ! 18 ! I. ! DÉFINITION. ! . ! 19 ! II. ! PRÉSENTATION ! CLINIQUE ! . ! 19 ! III. ! EPIDÉMIOLOGIE ! . ! 20 ! IV. ! CLASSIFICATION ! DES ! HYPERTENSIONS ! PULMONAIRES ! . ! 20 ! V. ! ANATOMO ? PATHOLOGIE ! DE ! L'HTAP ! . ! 23 ! V. 1. ! Composition, de, l'artère, pulmonaire, . , 23 ! V. 2. ! Patho9biologie, de, l'HTAP, . , 24 ! VI. ! MODÈLES ! EXPÉRIMENTAUX ! DE ! L'HTAP ! . ! 28 ! VI. 1. ! Le, rat, monocrotaline, (MCT), . , 29 ! VI. 2. ! Le, modèle, hypoxique, . , 30 ! VI. 3. ! Autres, modèles, expérimentaux, de, l'HP, . , 32 ! VII. ! PHYSIOPATHOLOGIE ! . ! 33 ! VII. 1. ! Mécanismes, cellulaires, impliquées, dans, l'HTAP, . , 33 ! VII. 1. A. ! Les ! cellules ! endothéliales ! (CE ? P) ! . ! 34 ! VII. 1. B. ! Les ! cellules ! musculaires ! lisses ! des ! artères ! pulmonaires ! (CML ? AP) ! . ! 35 ! VII. 1. C. ! Interactions ! CE ? P ! et ! CML ? AP ! . ! 35 ! VII. 1. D. ! Les ! fibroblastes ! . ! 36 ! VII. 1. E. ! Les ! cellules ! inflammatoires ! . ! 36 ! VII. 1. F. ! Les ! cellules ! progénitrices ! . ! 39 ! VII. 1. G. ! La ! trans ? différenciation ! cellulaire ! . ! 42 ! VII. 2. ! Mécanismes, moléculaires, impliquées, dans, l'HTAP, . , 43 ! VII. 2. A. ! Agents ! vasoactifs ! . ! 43 ! VII. 2. B. ! Les ! facteurs ! de ! croissance ! . ! 49 ! VIII. ! ASPECTS ! GÉNÉTIQUES ! DE ! L'HTAP ! . ! 56 ! VIII. 1. ! Les, mutations, dans, la, superfamille, des, TGF9, . , 56 ! VIII. 2. ! Autres, gènes, impliqués, dans, l'HTAP, . , 60 ! IX. ! DIAGNOSTIC ! DE ! L'HTAP ! ET ! ÉVALUATION ! DE ! LA ! SÉVÉRITÉ ! . ! 60 ! IX. 1. ! Diagnostic, de, l'HTAP, . , 60 ! IX. 2. ! Evaluation, de, la, sévérité, . , 62 ! X. ! TRAITEMENTS ! DE ! L'HTAP ! . ! 63 ! X. 1. ! Traitements, conventionnels, . , 63 ! X. 2. ! Traitements, spécifiques, médicamenteux, . , 64 ! X. 2. A. ! Les ! analogues ! de ! la ! prostacycline ! (les ! prostanoïdes) ! . ! 64 ! X. 2. B. ! Les ! antagonistes ! des ! récepteurs ! de ! l'endothéline ? 1 ! . ! 65 ! X. 2. C. ! Les ! inhibiteurs ! de ! la ! phosphodiestérase ? 5 ! . ! 66 ! X. 3. ! Traitement, Chirurgical, . , 66 ! X. 4. ! Algorithme, des, traitements, . , 66 ! 5 ! ! La circulation pulmonaire CHAPITRE ! 4. ! LES ! RÉCEPTEURS ! COUPLÉS ! AUX ! PROTÉINES ! G ! . ! 85 ! CHAPITRE ! 3. ! LES ! INHIBITEURS ! TYROSINES ! KINASES ! . ! 68 ! I. ! LE ! PHÉNOTYPE ! PSEUDO ? TUMORAL ! DU ! REMODELAGE ! VASCULAIRE ! . ! 70 ! II. ! LES ! INHIBITEURS ! TYROSINES ! KINASES ! ET ! L'HTAP ! . ! 71 ! II. 1. ! Les, récepteurs, tyrosines, kinases, (RTK), . , 71 ! II. 2. ! Les, inhibiteurs, tyrosines, kinases, (ITK), . , 72 ! II. 3. ! Les, ITK, dans, l'HTAP, . , 73 ! II. 3. A. ! Le ! sorafenib ! . ! 73 ! II. 3. B. ! L'imatinib ! . ! 75 ! II. 3. C. ! Le ! dasatinib ! . ! 78 ! III. ! SRC ! ET ! L'HTAP ! . ! 80 ! III. 1. ! La, protéine, Src, . , 80 ! III. 2. ! Régulation, de, la, protéine, Src, . , 81 ! III. 3. ! Src, dans, les, cancers, . , 82 ! III. 4. ! Src, et, l'HTAP, . , 83 ! I. ! LES ! RÉCEPTEURS ! COUPLÉS ! AUX ! PROTÉINES ! G ! . ! 87 ! II. ! LES ! PROTÉINES ! G ! . ! 87 ! III. ! LES ! RCPG ! DE ! TYPES ! ADRÉNERGIQUES ! : ! LES ! RÉCEPTEURS ! ADRÉNERGIQUES ! . ! 90 ! III. 1. ! Les, récepteurs, adrénergiques, . , 91 ! III. 2. ! Stimulation, des, récepteurs, 9adrénergiques, . , 92 ! III. 3. ! Les, ligands, adrénergiques, de, type, 9bloquants, . , 93 ! III. 4. ! Les, 9bloquants, dans, l'HTAP, . , 94 ! III. 5. ! Le, 9bloquant, Nébivolol, dans, le, système, cardiovasculaire, . , 95 ! I. ! PRÉLÈVEMENTS ! HUMAINS ! . ! 102 ! II. ! CULTURE ! DES ! CELLULES ! MUSCULAIRES ! LISSES ! D'ARTÈRES ! PULMONAIRES ! (CML ? AP) ! . ! 102 ! III. ! CULTURE ! DES ! CELLULES ! ENDOTHÉLIALES ! PULMONAIRES ! (CE ? P) ! . ! 103 ! IV. ! ANALYSE ! STATISTIQUE ! . ! 103 ! I. ! ETUDE ! 1 ! : ! SRC ! DANS ! L'HTAP ! HUMAINE ! ET ! EXPÉRIMENTALE ! . ! 105 ! II. ! ETUDE ! 2 ! : ! LE ! NÉBIVOLOL ! DANS ! L'HTAP ! HUMAINE ! ET ! EXPÉRIMENTALE ! . ! 131 ! HYPOTHÈSE ! DE ! TRAVAIL ! . ! 98 ! MATÉRIELS ! & ! MÉTHODES ! . ! 101 ! RÉSULTATS ! . ! 104 ! ! DISCUSSION ! . ! 154 ! DISCUSSION ! GÉNÉRALE ! . ! 165 ! RÉFÉRENCES ! BIBLIOGRAPHIQUES ! . ! 167 ! ! 6 ! La circulation pulmonaire Résumé L'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi) est une maladie rare, sporadique et fatale pour laquelle aucun traitement curatif n'existe à ce jour. Elle se caractérise par un remodelage intensif des artères pulmonaires distales qui conduit à une obstruction de la lumière des vaisseaux, une augmentation des résistances à l'écoulement sanguin, une élévation de la PAPm et à long terme une insuffisance ventriculaire droite. La dysfonction de l'endothélium vasculaire est l'événement initial de la pathologie. Elle résulte d'un déséquilibre de synthèse des molécules vasoactives, d'une altération de la balance prolifération/apoptose, d'un défaut de production de facteurs de croissance et d'une surexpression des molécules d'adhésion et chemoattractantes. Ces perturbations affectent directement le muscle lisse adjacent qui en réponse produit une vascoconstriction importante ainsi qu'une prolifération intimale et adventitielle excessive. Le muscle lisse possède également ses propres anomalies intrinsèques qui contribuent à amplifier son phénotype vasoconstrictif et prolifératif. Ces anomalies se traduisent par des défauts de production des composantes de la matrice, une insensibilité aux facteurs pro-apoptotiques et anti-prolifératifs, une autosuffisance en facteurs de croissance et une dérégulation des voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire. Actuellement, les thérapeutiques de l'HTAP ne permettent pas de corriger le remodelage vasculaire et les données cliniques soulignent leur manque d'efficacité en ce qui concerne la survie des patients. Pour cela, de nouvelles cibles dans la physiopathologie de l'HTAP doivent être identifiées pour permettre d'éventuelles innovations thérapeutiques dans le futur. Ces travaux de doctorat ont visé à proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette optique, nous nous sommes tout d'abord intéressés à l'implication de la kinase Src dans la pathogenèse de l'HTAP. Nous avons montré que l'augmentation du niveau de Src dans les CML-AP été associée au développement de l'HTAPi. Aussi, nous avons montré que l'inhibition de Src, avec des molécules spécifiques, prévient la prolifération des CML-AP in vitro et réverse la pathologie dans un modèle expérimental induit par la monocrotaline. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l'inhibition des récepteurs adrénergiques dans l'HTAP. Nous avons comparé les effets du nébivolol, un -bloquant de troisième génération qui possède des propriétés vasodilatatrices, aux effets du métoprolol, un -bloquant de deuxième génération. Nous avons montré que le nébivolol, contrairement au ! 7 ! La circulation pulmonaire métoprolol, a des effets positifs sur la dysfonction endothéliale, la relaxation des artères pulmonaires et sur le modèle expérimental de l'HP induite par la monocrotaline. Ainsi au cours de ce doctorat, nous avons caractérisé deux stratégies thérapeutiques ! différentes qui ont montré toutes deux un potentiel intéressant pour le traitement de l'HTAP. ! 8 ! La circulation pulmonaire Liste des figures FIGURE ! 1 ! : ! LA ! CIRCULATION ! PULMONAIRE. ! . ! 16 ! FIGURE ! 2 ! : ! VASOCONSTRICTION ! HYPOXIQUE ! PULMONAIRE ! (VHP) ! . ! 17 ! FIGURE ! 3 ! : ! STRUCTURE ! D'UNE ! ARTÈRE ! . ! 23 ! FIGURE ! 4 ! : ! MUSCULARISATION ! DES ! AP ! DISTALES. ! . ! 24 ! FIGURE ! 5 ! : ! HYPERTROPHIE ! MÉDIALE ! DES ! ARTÈRES ! PULMONAIRES. ! . ! 25 ! FIGURE ! 6 ! : ! EVOLUTION ! DU ! REMODELAGE ! VASCULAIRE ! PULMONAIRE ! . ! 26 ! FIGURE ! 7 ! : ! LÉSION ! PLÉXIFORME ! ET ! PETITES ! AP ! DISTALES ! MUSCULARISÉES. ! . ! 26 ! FIGURE ! 8 ! : ! SCHÉMA ! RÉCAPITULATIF ! DE ! LA ! PATHO ? BIOLOGIE ! DE ! L'HTAP ! . ! 27 ! FIGURE ! 9 ! : ! LA ! MONOCROTALINE ! (MCT). ! . ! 29 ! FIGURE ! 10 ! : ! DÉVELOPPEMENT ! DE ! L'HYPERTENSION ! PULMONAIRE ! CHEZ ! LE ! RAT ! MCT. ! . ! 30 ! FIGURE ! 11 ! : ! ARTÈRE ! PULMONAIRE ! DE ! RAT ! SOUMIS ! À ! UNE ! HYPOXIE ! CHRONIQUE. ! . ! 31 ! FIGURE ! 12 ! : ! MÉCANISMES ! PHYSIOPATHOLOGIQUES ! RESPONSABLES ! DE ! L'AUGMENTATION ! DES ! RÉSISTANCES ! VASCULAIRES ! PULMONAIRES ! (RVP) ! ET ! DE ! LA ! PAP. ! . ! 33 ! FIGURE ! 13 ! : ! FOYERS ! D'INFLAMMATION ! CHRONIQUE ! OU ! TISSU ! LYMPHOÏDE ! TERTIAIRE. ! . ! 38 ! FIGURE ! 14 ! : ! REPRÉSENTATION ! SCHÉMATIQUE ! DE ! L'IMPLICATION ! DE ! L'INFLAMMATION ! DANS ! LE ! REMODELAGE ! VASCULAIRE. ! . ! 38 ! FIGURE ! 15 ! : ! IDENTIFICATION ! DES ! CELLULES ! C ? KIT ! DANS ! LE ! MODÈLE ! DE ! L'HP ! INDUIT ! PAR ! HYPOXIE ! CHRONIQUE. ! . ! 40 ! FIGURE ! 16 ! : ! LE ! DOUBLE ! RÔLE ! DES ! PROGÉNITEURS ! CIRCULANTS. ! . ! 41 ! FIGURE ! 17 ! : ! TRANS ? DIFFÉRENCIATION ! DES ! CE ? P ! EN ! CML ? AP. ! . ! 42 ! FIGURE ! 18 ! : ! VOIE ! DE ! SIGNALISATION ! DU ! MONOXYDE ! D'AZOTE ! (NO) ! ET ! DE ! LA ! PROSTACYCLINE ! (PGI2). ! . ! 44 ! FIGURE ! 19 ! : ! SYNTHÈSE ! DE ! LA ! SÉROTONINE. ! . ! 45 ! FIGURE ! 20 ! : ! SYSTÈME ! SÉROTONINERGIQUE ! DES ! CML ? AP. ! . ! 46 ! FIGURE ! 21 ! : ! SUREXPRESSION ! DU ! TRANSPORTEUR ! DE ! LA ! SÉROTONINE ! DANS ! LES ! CML ? AP ! D'HTAP. ! . ! 47 ! FIGURE ! 22 ! : ! VOIE ! DE ! L'ENDOTHÉLINE ! 1 ! (ET ? 1) ! ET ! DE ! SES ! RÉCEPTEURS ! (ETA ! ET ! ETB) ! DANS ! LA ! PAROI ! VASCULAIRE ! . ! 48 ! FIGURE ! 23 ! : ! VOIE ! DE ! SIGNALISATION ! DU ! PDGF. ! . ! 51 ! FIGURE ! 24 ! : ! EXPRESSION ! DE ! PDGFR ! DANS ! L'HTAP ! HUMAINE. ! . ! 52 ! FIGURE ! 25 ! : ! INHIBITION ! DE ! LA ! VOIE ! DE ! SIGNALISATION ! EGF ! DANS ! LES ! MODÈLES ! EXPÉRIMENTAUX ! DE ! L'HP. ! . ! 53 ! FIGURE ! 26 ! : ! INHIBITION ! DU ! FGF2 ! DANS ! LE ! MODÈLE ! DE ! RAT ! MONOCROTALINE ! (MCT). ! . ! 55 ! FIGURE ! 27 ! : ! IMPLICATION ! DES ! FACTEURS ! DE ! CROISSANCE ! DANS ! LE ! REMODELAGE ! VASCULAIRE ! PULMONAIRE. ! . ! 55 ! FIGURE ! 28 ! : ! LA ! SUPERFAMILLE ! DU ! TRANSFORMING, GROWTH, FACTOR, ! (TGF ? ). ! . ! 56 ! FIGURE ! 29 ! : ! VOIE ! DE ! SIGNALISATION ! DES ! BMP ! PAR ! L'INTERMÉDIAIRE ! DES ! PROTÉINES ! SMADS ! . ! 57 ! FIGURE ! 30 ! : ! PATHOGENÈSE ! DE ! L'HTAP ! ASSOCIÉE ! À ! UNE ! MUTATION. ! . ! 59 ! FIGURE ! 31 ! : ! MESURE ! DES ! PRESSIONS ! DANS ! LA ! CIRCULATION ! PULMONAIRE ! PAR ! CATHÉTÉRISME ! DROIT. ! . ! 61 ! FIGURE ! 32 ! : ! CIBLES ! DES ! TRAITEMENTS ! MÉDICAMENTEUX ! ACTUELS ! DANS ! L'HTAP. ! . ! 64 ! FIGURE ! 33 ! : ! ALGORITHME ! DÉCISIONNEL ! THÉRAPEUTIQUE ! DANS ! LA ! PRISE ! EN ! CHARGE ! DE ! L'HTAP. ! . ! 67 ! FIGURE ! 34 ! : ! HYPER ? PROLIFÉRATION ! ET ! RÉSISTANCE ! À ! LA ! SÉNESCENCE ! DES ! CML ? AP ! D'HTAP ! . ! 70 ! FIGURE ! 35 ! : ! LES ! RÉCEPTEURS ! TYROSINES ! KINASES, ! LES ! RTK ! . ! 71 ! ! 9 ! La circulation pulmonaire FIGURE ! 36 ! : ! TRANSDUCTION ! DU ! SIGNAL ! MÉDIÉE ! PAR ! LES ! RÉCEPTEURS ! TYROSINES ! KINASES ! (RTK). ! . ! 72 ! FIGURE ! 37 ! : ! MÉCANISME ! D'ACTION ! DES ! INHIBITEURS ! TYROSINES ! KINASES ! (ITK) ! . ! 72 ! FIGURE ! 38 ! : ! ITK ! CIBLANT ! PLUSIEURS ! TYROSINES ! KINASES. ! . ! 73 ! FIGURE ! 39 ! : ! MÉCANISME ! D'ACTION ! DU ! SORAFENIB ! DANS ! LES ! VOIES ! DE ! SIGNALISATION ! . ! 74 ! FIGURE ! 40 ! : ! INHIBITION ! DE ! LA ! VOIE ! RAF ! PAR ! LE ! SORAFENIB ! DANS ! LE ! MODÈLE ! MONOCROTALINE ! (MCT). ! . ! 74 ! FIGURE ! 41 ! : ! INHIBITION ! DES ! VOIES ! DE ! SIGNALISATION ! PAR ! L'IMATINIB ! . ! 75 ! FIGURE ! 42 ! : ! INHIBITION ! DE ! LA ! VOIE ! DE ! SIGNALISATION ! PDGF ! PAR ! L'IMATINIB ! (STI571) ! DANS ! L'HP ! INDUITE ! . ! 76 ! FIGURE ! 43 ! : ! INHIBITION ! PAR ! LES ! ITK ! DES ! VOIES ! IMPLIQUÉES ! DANS ! LE ! REMODELAGE ! VASCULAIRE ! PULMONAIRE. ! . ! 79 ! FIGURE ! 44 ! : ! VOIE ! DE ! SIGNALISATION ! TRANSDUIT ! PAR ! LA ! PROTÉINE ! SRC ! . ! 80 ! FIGURE ! 45 ! : ! STRUCTURE ! DE ! LA ! PROTÉINE ! . ! 80 ! FIGURE ! 46 ! : ! MÉCANISME ! DE ! RÉGULATION ! DE ! LA ! PROTÉINE ! SRC. ! . ! 81 ! FIGURE ! 47 ! : ! VOIES ! DE ! SIGNALISATION ! ACTIVANT ! LA ! VOIE ! SRC ! KINASE. ! . ! 82 ! FIGURE ! 48 ! : ! VOIE ! DE ! SIGNALISATION ! SRC ! IMPLIQUÉE ! DANS ! LE ! REMODELAGE ! VASCULAIRE. ! . ! 83 ! FIGURE ! 49 ! : ! AGONISTES ! ET ! ANTAGONISTES ! DE ! LA ! VOIE ! RCPG ! ACTUELLEMENT ! UTILISÉS ! DANS ! LE ! TRAITEMENT ! DE ! L'HTAP ! . ! 86 ! FIGURE ! 50 ! : ! ACTIVATION ! DE ! LA ! VOIE ! DE ! SIGNALISATION ! DES ! RCPG ! PAR ! LES ! MÉDIATEURS ! VASOCONSTRICTEURS. ! . ! 87 ! FIGURE ! 51 ! : ! MÉCANISME ! D'ACTIVATION ? INACTIVATION ! DE ! LA ! PROTEINE ! HÉTÉROTRIMÉRIQUE ! G. ! . ! 88 ! FIGURE ! 52 ! : ! VOIE ! DES ! G ! ABOUTISSANT ! AU ! TONUS ! VASCULAIRE ! ET ! À ! LA ! PROLIFÉRATION ! DANS ! LES ! CML. ! . ! 89 ! FIGURE ! 53 ! : ! IMPLICATION ! DU ! SYSTÈME ! NERVEUX ! SYMPATHIQUE ! DANS ! LA ! MODULATION ! DE ! LA ! PAP. ! . ! 90 ! FIGURE ! 54 ! : ! STIMULATION ! ? ADRÉNERGIQUE ! . ! 92 ! FIGURE ! 55 ! : ! STRUCTURE ! DU ! NÉBIVOLOL ! EN ! COMPARAISON ! DES ! AUTRES ! ? BLOQUANTS ! . ! 96 ! FIGURE ! 56 ! : ! EFFETS ! BÉNÉFIQUES ! DU ! NEBIVOLOL ! DANS ! LES ! MALADIES ! CORONARIENNES. ! . ! 97 ! FIGURE ! 57 ! : ! VOIE ! SRC ! ABOUTISSANT ! À ! LA ! PROLIFÉRATION, ! LA ! SURVIE ! ET ! LA ! CONSTRICTION ! DES ! CML ? AP ! D'HTAP. ! . ! 157 ! FIGURE ! 58 ! : ! INHIBITION ! DE ! LA ! VOIE ! SRC ! PAR ! LE ! PP2 ! ET ! LE ! KX2 ? 391 ! . ! 159 ! FIGURE ! 59 ! : ! APOPTOSE ! INDUITE ! PAR ! L'IMATINIB ! DANS ! LES ! CARDIOMYOCYTES. ! . ! 161 ! FIGURE ! 60 ! : ! APOPTOSE ! INDUITE ! PAR ! LE ! SUTINIB ! DANS ! LES ! CARDIOMYOCYTES. ! . ! 161 ! ! 10 ! La circulation pulmonaire ! Liste des tableaux TABLEAU ! 1 ! : ! DÉFINITION ! DE ! L'HTAP ! . ! 19 ! TABLEAU ! 2 ! : ! CLASSIFICATION ! DES ! HYPERTENSIONS ! PULMONAIRES ! (HP), ! NICE ! 2013. ! . ! 21 ! TABLEAU ! 3 : ! ETUDES ! DU ! VEGF ! DANS ! DIFFÉRENTS ! MODÈLES ! EXPÉRIMENTAUX ! DE ! L'HP ! INDUITE ! . ! 50 ! TABLEAU ! 4 ! : ! CLASSIFICATION ! FONCTIONNELLE ! SELON ! LA ! NYHA, ! ADAPTÉE ! PAR ! L'OMS. ! . ! 62 ! TABLEAU ! 5 ! : ! LES ! EFFETS ! DE ! LA ! STIMULATION ! DES ! RÉCEPTEURS ! ? ADRÉNERGIQUES ! SUR ! LE ! CŒUR ! ET ! LES ! VAISSEAUX ! . ! 92 ! TABLEAU ! 6 ! : ! CLASSIFICATION ! DES ! MOLÉCULES ! ? BLOQUANTES ! . ! 93 ! ! ! 11 ! La circulation pulmonaire Liste des abréviations Adényl-cyclase Activin-like kinase Artère pulmonaire Adénosine triphosphate Bone morphogenetic protein B-cell lymphoma 2 Bone morphogenetic protein-receptor Calcium Cellule endothéliale pulmonaire Cellule musculaire lisse d'artère pulmonaire Epidermal growth factor Endothelin Receptor Antagonist Endothéline Fibroblast growth factor Guanylate cyclase Guanosine monophosphate cyclique Guanosine triphosphate Hypertension pulmonaire Hypertension artérielle pulmonaire Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique Inhibiteur tyrosine kinase Interleukine Knock-Out Canaux potassiques voltage dépendants Mitogen-activated protein kinase Monocrotaline Matrice Extracellulaire Métalloprotéase de la matrice extracellulaire Nuclear factor of activated T-cells Nitric oxide ou monoxyde d'azote Nitric oxide synthase ou synthétase du monoxyde d'azote New York Heart Association Pression artérielle pulmonaire moyenne Pression capillaire d'occlusion Phosphate buffered saline Proliferating Cell Nuclear Antigen Polymerase chain reaction Phosphodiestérase Platelet-derivated growth factor Progeniteurs endothéliaux circulants Résistance vasculaire pulmonaire Récepteur tyrosine kinase Récepteurs couplés aux protéines G Smooth muscle actin Signal transducer and activator of transcription 3 Sérum de veau fœtal Transforming growth factor AC ALK AP ATP BMP Bcl-2 BMP-R Ca2 CE-P CML-AP EGF ERA ET FGF GC GMPc GTP HP HTAP HTAPi ITK IL KO Kv MAPK MCT MEC MMP NFAT NO NOS NYHA PAPm PAPO PBS PCNA PCR PDE PDGF PEC RVP RTK RCPG SMA STAT3 SVF TGF ! 12 ! La circulation pulmonaire THH TNF VEGF VHP vWF 5-HT 5-HTT Télangiectasie hémorragique Tumor necrosis factor Vascular endothelial growth factor Vasoconstriction hypoxique pulmonaire Facteur de von Willebrand Sérotonine Transporteur de la sérotonine ! 13 ! ! ! La circulation pulmonaire Introduction 14 ! La circulation pulmonaire Chapitre 1 La Circulation Pulmonaire ! 15 ! La circulation pulmonaire La circulation pulmonaire, également appelée petite circulation , est un réseau vasculaire situé entre le cœur droit et le cœur gauche. Elle est branchée en série avec la circulation systémique également appelée grande circulation . La circulation pulmonaire est dite fonctionnelle, en effet, elle assure la totalité des échanges gazeux entre l'organisme et l'environnement. Ainsi, son rôle principal est de ré-oxygéner et d'éliminer le dioxyde de carbone du sang. REVUE GENERALE SUR L'HTAP 4 1 0 2 n a J 1 - 1 i n o s r e v , 4 0 0 3 2 9 0 0 - l e t ! 1 La Circulation Pulmonaire La circulation pulmonaire débute à la sortie du cœur droit ; le sang veineux pauvre en oxygène est éjecté dans le tronc pulmonaire, qui se divise en artères pulmonaires droite et gauche. Au sein des poumons, les artères pulmonaires se ramifient successivement en artérioles pulmonaires puis en capillaires pulmonaires. Le réseau de capillaires pulmonaires tapisse la paroi des alvéoles, et assure les échanges gazeux au travers de la barrière alvéolo- capillaires permettant ainsi la ré-oxygénation du sang. Après avoir franchi le lit capillaire, le sang chargé en oxygène est collecté dans les veinules, puis drainé dans les veines pulmonaires jusqu'au cœur gauche o il rejoint la circulation systémique (Figure 1). La circulation sanguine pulmonaire s'effectue au travers de deux systèmes : la circulation pulmonaire et la circulation bronchique (systémique). La circulation pulmonaire (Figure 1) issue du cœur droit permet les échanges respiratoires dans les poumons. Le sang veineux quitte le cœur droit par l'artère pulmonaire, qui se divise successivement pour donner les artérioles pulmonaires donnant naissance aux capillaires pulmonaires. Le réseau de capillaires pulmonaires tapisse la paroi des alvéoles et assure les échanges gazeux au travers de la barrière alvéolo-capillaires permettant la ré-oxygénation du sang. Le sang riche en oxygène (O2) est d'abord collecté pulmonaires qui rejoignent ensuite veines pulmonaires et le cœur gauche. petites dans les FIGURE 1 : Circulation pulmonaire et circulation systémique Figure 1 : La circulation pulmonaire. Source : Le lit vasculaire pulmonaire est unique de part sa structure et de part ses fonctions. Le poumon est le seul organe à recevoir 100% du débit cardiaque. De plus, la circulation pulmonaire est un système à faible pression, à faible résistance, haute densité et à haut débit et ceci est principalement expliqué par deux caractéristiques essentiels propres : 1) une haute compliance des artérioles pré-capillaires qui s'explique par une paroi mince, constituée d'une monocouche de cellules endothéliales (CE) recouvrant une fine couche de cellules musculaires lisses (CML), alors que la paroi des vaisseaux systémiques est plus épaisse et très musculeuse ; 2) une haute capacité à recruter 16 ! La circulation pulmonaire La circulation pulmonaire a la particularité de recevoir la totalité du débit cardiaque, il s'agit d'un système à haut débit et à basse pression (en moyenne 15 mmHg chez l'homme au repos) donc de faible résistance. Ces propriétés permettent une répartition homogène du flux sanguin et un échange gazeux efficace dans les capillaires pulmonaires. Chez l'homme, la circulation pulmonaire est très sensible à l'oxygène. En effet, cette circulation est la seule capable de réagir par une vasoconstriction à une hypoxie suite à une diminution de la pression alvéolaire en oxygène inférieur à 60 mmHg (Guénard, 2001). Cette vasoconstriction hypoxique pulmonaire (VHP) permet de rediriger le sang des zones mal ventilées vers des zones mieux ventilés assurant alors une meilleure oxygénation du sang (Figure 2) (Archer et al. , 1996). Source : Physiologie respiratoire Figure 2 : Vasoconstriction hypoxique pulmonaire (VHP) ! Cette réponse apparat comme un mécanisme d'adaptation permettant de protéger et d'optimiser les échanges gazeux. La VHP a principalement lieu au cours du développement fœtale. Elle survient également chez l'adulte o elle a un effet bénéfique dans les hypoxies alvéolaires localisées causées notamment lors d'une infection pulmonaire ou d'une obstruction bronchique. Cependant, lorsque l'hypoxie alvéolaire est chronique, elle entraine l'apparition d'une hypertension artérielle pulmonaire dite hypoxique. ! 17 ! La circulation pulmonaire Chapitre 2 L'Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) 18 ! ! I. Définition Revue sur l'HTAP L'Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) est une maladie caractérisée par une obstruction progressive des artères pulmonaires de petits calibres ( m). Elle se définit par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure ou égale à 25 mmHg mesurée lors d'un cathétérisme cardiaque droit. L'HTAP peut être considérée comme pré-capillaire si la pression capillaire d'occlusion (PAPO) est inférieure à 15 mmHg ou considérée comme post-capillaire si la pression capillaire d'occlusion (PAPO) est supérieure à 15 mmHg. Tableau 1 : Définition de l'HTAP Définition HTAP Pré-capillaire Critère hémodynamique PAPm 25 mmHg PAPO 15 mmHg Débit cardiaque normal ou diminué Définition HTAP Post-capillaire Critère hémodynamique PAPm 25 mmHg PAPO > 15 mmHg Débit cardiaque normal ou diminué L'augmentation de la PAPm s'associe à une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires faisant obstacles à l'éjection du sang par le ventricule droit conduisant ainsi à une insuffisance ventriculaire droite. II. Présentation clinique En général, la maladie évolue de façon asymptomatique. Pendant la phase initiale de la pathologie, les patients développent à bas bruit une augmentation de la réactivité artériolaire qui s'associe à une transformation structurelle progressive des artères pulmonaires. Cet événement correspond à la mise en place d'un remodelage vasculaire . Les premiers signes et symptômes commencent à apparatre chez les patients quand leur PAPm se situe entre 30 à 40 mmHg (la norme étant inférieure à 20 mmHg). L'état clinique des patients se détériore quand leur PAPm atteint un plateau de 60 à 70 mmHg. A ce stade de la maladie, le débit cardiaque diminue progressivement et les patients commencent à présenter les premiers signes d'insuffisance cardiaque droite. ! 19 ! Revue sur l'HTAP De manière générale, les signes cliniques de l'HTAP sont très variés. La dyspnée (essoufflement) d'effort est cependant retrouvée dans 95% des cas. Les symptômes observés chez les patients sont des douleurs thoraciques, des lipothymies (sensations de malaises passagers), des palpitations et des syncopes lors d'efforts. III. Epidémiologie L'HTAP est une maladie rare et sévère dont la prévalence reste difficile à estimer. En effet, de nombreuses HTAP ne sont probablement pas identifiées à cause de la symptomatologie non-spécifique et des obstacles pratiques rencontrés lors du dépistage de la pathologie. Toutefois, l'incidence annuelle de l'HTAP a été estimée entre 2 et 7 cas par million d'habitants, ce qui correspond à une prévalence de 15 cas par million d'habitants en Europe, avec une prédominance féminine de 1, 7 femmes pour un homme (Humbert et al. , 2006 ; Simonneau et al. , 2009). Le pic de fréquence de l'HTAP se situe entre 20 et 50 ans, cependant elle peut survenir à tout âge. La maladie est souvent diagnostiquée plusieurs mois après le début des symptômes (2 ans en moyenne), ce qui aboutit à des diagnostics tardifs et une prise en charge à un stade avancé de la maladie. IV. Classification des hypertensions pulmonaires La classification internationale des hypertensions pulmonaires a pour objectif de regrouper différentes pathologies partageant des similitudes sur leur physiopathologie, leur aspect clinique et leur traitement. La connaissance de cette classification clinique est primordiale car elle permet d'établir une stratégie de diagnostic et de thérapie. La première classification a été établie en 1973, elle faisait référence à seulement deux catégories : l'hypertension pulmonaire dite primaire , pour laquelle aucune cause n'était déterminée et l'hypertension associée à d'autres pathologies dite alors secondaire . Aujourd'hui, la communauté scientifique se rassemble régulièrement lors de congrès mondiaux pour réviser et mettre à jour cette classification. La classification actuelle est basée majoritairement sur la classification d'Évian réalisée en 1998, qui a par la suite été modifiée durant le Symposium de Venise en 2003 et de Dana Point en 2008. Le dernier symposium a eu lieu à Nice en 2013. Les recommandations issues ! 20 ! Revue sur l'HTAP de ce 5ième Symposium conserve les dispositions générales établies à Dana Point. Toutefois, certaines modifications ont été apportées tenant compte des dernières découvertes obtenues dans le domaine ; elles sont représentées en caractère gras dans le tableau ci-dessous (Simonneau et al. , 2013). Simonneau et al. Classification of Pulmonary Hypertension D36 Tableau 2 : Classification des Hypertensions Pulmonaires (HP), Nice 2013 (Simonneau et al. , 2013). Table 1 Updated Classication of Pulmonary Hypertension* 1. Pulmonary arterial hypertension 1. 1 Idiopathic PAH 1. 2 Heritable PAH 1. 2. 1 BMPR2 1. 2. 2 ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1. 2. 3 Unknown 1. 3 Drug and toxin induced 1. 4 Associated with : 1. 4. 1 Connective tissue disease 1. 4. 2 HIV infection 1. 4. 3 Portal hypertension 1. 4. 4 Congenital heart diseases 1. 4. 5 Schistosomiasis 10 Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary hemangiomatosis 100. Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) 2. Pulmonary hypertension due to left heart disease 2. 1 Left ventricular systolic dysfunction 2. 2 Left ventricular diastolic dysfunction 2. 3 Valvular disease 2. 4 Congenital/acquired left heart inow/outow tract obstruction and congenital cardiomyopathies 3. Pulmonary hypertension due to lung diseases and/or hypoxia 3. 1 Chronic obstructive pulmonary disease 3. 2 Interstitial lung disease 3. 3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern 3. 4 Sleep-disordered breathing 3. 5 Alveolar hypoventilation disorders 3. 6 Chronic exposure to high altitude 3. 7 Developmental lung diseases 4. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) 5. Pulmonary hypertension with unclear multifactorial mechanisms Chronic myeloproliferative (CML) disorders are a rare cause Table 2 Denite Aminorex Fenuramine Dexfenuramine Toxic rapeseed oil Benuorex SSRIsy Likely Amphetamines L-Tryptophan Methamphetamines Dasatinib *Nice 2013. ySelective serotonin reuptake inhibitor (SSRIs) have been demonstrated as a risk factor for the development of persistent pulmonary hypertension in the newborn (PPHN) in preg- nant women exposed to SSRIs (especially after 20 weeks of gestation). PPHN does not strictly belong to Group 1 (pulmonary arterial hypertension [PAH]) but to a separated Group 1. Main modication to the previous Danapoint classication are in bold. Montani et al. (16) recently published incidental cases of dasatinib-associated PAH reported in the French registry. Between November 2006 and September 2010, 9 cases treated with dasatinib at the time of PH diagnosis were identied. At diagnosis, patients had moderate to severe pre- capillary PH conrmed by heart right catheterization. No other PH cases were reported with other TKIs at the time of PH diagnosis. Interestingly, clinical, hemodynamic improvements were observed within 4 months of dasatinib discontinuation in all but 1 patient. However, after a median follow-up of 9 months, most patients did not demonstrate complete recovery, and 2 patients died. Today, more than 13 cases have been observed in France among 2, 900 patients treated with dasatinib for CML during the same period, giving the lowest estimate incidence of dasatinib-associated PAH of 0. 45%. Finally, notications of almost 100 cases of PH have been submitted for European pharmaceutical vigilance. Dasatinib is considered a likely risk factor for PH (Table 2). Few cases of PAH associated with the use of interferon (IFN)-a or -b (17, 18) have been published so far. Recently, all cases of PAH patients with a history of IFN therapy 21 ! 5. 1 Hematologic disorders : chronic hemolytic anemia, myeloproliferative disorders, splenectomy 5. 2 Systemic disorders : sarcoidosis, pulmonary histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis 5. 3 Metabolic disorders : glycogen storage disease, Gaucher disease, thyroid disorders 5. 4 Others : tumoral obstruction, brosing mediastinitis, chronic renal failure, segmental PH Les maladies regroupées sous le terme d'HTAP sont divisées en cinq principaux sous- groupes selon leur étiologie : l'HTAP idiopathique (HTAPi) est une forme sporadique de l'HTAP pour laquelle aucune prédisposition familiale, ni aucun facteur de risque ne sont *5th WSPH Nice 2013. Main modications to the previous Dana Point classication are in bold. BMPR bone morphogenic protein receptor type II ; CAV1 caveolin-1 ; ENG endoglin ; pulmonary hypertension (PH) with a median ingestion duration of 30 months and a median delay between start of exposure and diagnosis of 108 months. One-quarter of patients in these series showed coexisting PH and mild to moderate valvular heart diseases (14). HIV human immunodeciency virus ; PAH pulmonary arterial hypertension. ! Revue sur l'HTAP connus ou associés. A l'inverse, les HTAP héritables (HTAPh) correspondent au sous- groupe pour lequel il existe une prédisposition familiale ; les patients présentent ainsi des cas d'HTAP dans leur famille et/ou possèdent une mutation sur un des gènes connus pour prédisposer au développement d'une HTAP. Au sein de ce groupe, on retrouve également les HTAP associées à diverses pathologies (infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), cardiopathies congénitales avec shunt gauche-droit, hypertension portale, schistosomiase, anémie hémolytique chronique), mais aussi les HTAP développées à la suite de la prise d'anorexigènes ou encore de la consommation de toxines. Pour terminer, ce sous-groupe comprend également les HTAP persistantes des nouveau-nés (Simonneau et al. , 2009). Par ailleurs, il a également était associé à ce premier groupe les maladies veino- occlusives pulmonaires (MVO) et les hémangiomatoses capillaires pulmonaires (HCP), ces deux formes sont caractérisées par une atteinte veinulaire ou capillaire prédominante. Bien que ces deux maladies présentent un risque d'œdème pulmonaire en cas de traitement avec des vasodilatateurs (principal traitement de l'HTAPi) les très nombreuses similitudes cliniques et physiopathologiques avec les HTAPi ont justifié d'inclure ces deux formes dans le sous-groupe des HTAP. individualisées telles que la neurofibromatose et la Les affections constituant des causes rares d'origine indéfinie ou multifactorielle sont la sarcoïdose, maintenant les l'histiocytose X, hypertensions pulmonaires dues à une compression extrinsèque des vaisseaux pulmonaires par des adénopathies, des tumeurs, ou une fibrose médiastinale ont également été classées à part. lymphangioléiomyomatose. Enfin, les maladies hématologiques, Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés essentiellement à l'étude de l'HTAP idiopathique. ! 22 ! V. Anatomo-pathologie de l'HTAP Revue sur l'HTAP L'HTAP est caractérisée par de nombreuses anomalies structurales et fonctionnelles qui touchent les artères pulmonaires. Dans cette partie, je décrirais tout d'abord la structure des artères pulmonaires ; puis, je présenterais l'aspect patho-biologique de l'HTAP. V. 1. Composition de l'artère pulmonaire La paroi des artères et des artérioles est constituée de trois tuniques concentriques distinctes. A partir de la lumière vasculaire vers la périphérie, on distingue l'intima, la media et l'adventice. (Figure 3) - L'intima est directement en contact avec le sang. Elle se compose principalement d'une fine couche de cellules endothéliales (endothélium) reposant sur une fine couche de tissu conjonctif (membrane basale). L'endothélium a un rôle anti-thrombotique et fibrinolytique. Il permet également la régulation du tonus vasculaire. Il assure ces différentes fonctions grâce à la sécrétion de diverses substances (telles que : la thromboxane A2, l'endothéline, la prostaglandine et le monoxyde d'azote). L'intima est séparée de la media par une limitante élastique interne (Figure 3). - est La media composée majoritairement de cellules musculaires lisses mais aussi de constituants de la matrice extracellulaire tels que : les fibres élastines, les fibres de collagène et les protéoglycanes. De par leur état de contraction, les cellules musculaires lisses régulent le calibre des vaisseaux. La media définit ainsi le tonus vasomoteur qui influe sur la pression artérielle et permet la répartition du flux en fonction des besoins métaboliques. La media est séparée de l'adventice par une limitante élastique externe (Figure 3). ! Source : Figure 3 : Structure d'une artère ! - L'adventice constitue l'enveloppe externe des artères. Elle se compose de fibroblastes, de fibres de collagène et de fibres élastiques. Elle a un rôle de protection et de soutien. 23 ! Revue sur l'HTAP V. 2. Patho-biologie de l'HTAP L'HTAP est une pathologie complexe et multifactorielle qui est caractérisée par des atteintes structurelles du lit vasculaire pulmonaire. Parmi ces atteintes, on observe principalement un important remodelage vasculaire. Ce remodelage vasculaire est à l'origine de l'obstruction des vaisseaux et par conséquent de l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Le remodelage vasculaire pulmonaire observé est caractérisé par : Une muscularisation des artères pulmonaires (AP) distales Une caractéristique commune à toutes les formes d'HTAP est l'apparition d'une muscularisation des petites artères pulmonaires (AP) distales ( m) qui sont normalement non-muscularisée à l'état physiologique. Les mécanismes mis en place dans la néo-muscularisation de ces vaisseaux ne sont pas entièrement élucidés. Néanmoins, il a été établi que la prolifération accrue des cellules musculaires lisses (CML) constitue l'événement majeur impliqué dans ce phénomène (Eddahibi et al. , 2006a). Les cellules intermédiaires situées dans la lamina élastique contribuent aussi à la muscularisation des AP distales. En effet, ces dernières ont la capacité de proliférer et de se différencier en CML (Meyrick et al. , 1980). Aussi, le recrutement de péricytes, et de fibroblastes qui acquièrent un phénotype de CML, intervient également dans la muscularisation de ces vaisseaux. Certains travaux publiés au cours de cette décennie ont suggéré que les cellules endothéliales (CE) sont également impliquées. En effet, leurs capacités à se trans-différencier en CML accentueraient le processus de muscularisation des AP distales (Arciniegas et al. , 2007 ; Davie et al. , 2004 ; Frid et al. , 2002). Ces différents mécanismes cellulaires seront par la suite détaillés dans le chapitre VII intitulé Physiopathologie . Le muscle lisse est mis en evidence par immunomarquage anti-sma (marron). A gauche, une AP distale Figure 4 : Muscularisation des AP distales. normale. A droite, une AP distale muscularisée. Barre d'échelle 100 m. ! ! 24 ! Revue sur l'HTAP Une hypertrophie des artères pulmonaires muscularisées Le remodelage vasculaire est aussi retrouvé au niveau des artères pulmonaires de plus gros calibres (>500m) qui présentent une hypertrophie médiale et adventitielle. Cet épaississement a été associé à une prolifération des fibroblastes ainsi qu'à une prolifération et une résistance à l'apoptose des CML. Ces différents événements participent à l'obstruction des vaisseaux et à l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. ! Figure 5 : Hypertrophie médiale des artères pulmonaires. Des lésions de type néo-intima Dans les HTAP sévères, on retrouve dans les AP de petits comme dans de gros calibres la formation d'une couche supplémentaire entre l'endothélium et la limitante élastique appelée néo-intima. Elle est principalement constituée de myofibroblastes mais aussi de matrices extracellulaires et d'infiltrats inflammatoires. Les myofibroblastes expriment des marqueurs communs avec les CML tels que l'-smooth muscle actin (-sma) et la vimentine. Cependant, les myofibroblastes ne présentent pas d'expression de marqueurs hautement différenciés comme celui de la myosine des muscles lisses. L'origine de ces cellules n'est pas déterminée, mais il a été suggéré qu'elles résultent d'une trans-différenciation des CE et/ou d'une migration des cellules de la média et de l'adventice (Jeffery et al. , 2002). ! 25 ! Revue sur l'HTAP Des lésions plexiformes Localisation de l'obstruction vasculaire de l'HTAP Dans certaines formes de l'HTAP, notamment l'idiopathique, on observe également des lésions dites plexiformes correspondant au dernier stade (stade IV) du remodelage vasculaire (Figure 6). Atteinte évolutive de la paroi des artères pulmonaires normal réversible irréversible Figure 6 : Evolution du remodelage vasculaire pulmonaire Source : Cours de physiopathologie par François Chabot Sur un plan morphologique, ces lésions représentent des amas de vaisseaux désorganisés ; ils sont constitués de cellules endothéliales présentant une prolifération excessive, de myofibroblastes, de cellules musculaires lisses, de cellules inflammatoires (principalement des macrophages) et de matrice extracellulaire riche en collagène (Bjornsson et al. , 1985 ; Montani et al. , 2005). Les lésions plexiformes sont majoritairement localisées au niveau distal et en particulier au niveau des bifurcations, néanmoins elles peuvent s'étendre aux artérioles de plus gros calibres (Cool et al. , 1999 ; Stevens, 2005). Figure 7 : Lésion pléxiforme et petites AP distales muscularisées. Dimension : 150 m de diamètre . ! ! ! 26 ! Revue sur l'HTAP Figure 8 : Schéma récapitulatif de la patho-biologie de l'HTAP Le remodelage vasculaire pulmonaire est caractérisé par une néo-muscularisation des AP distales (périphériques), une hypertrophie médiale des AP muscularisées, la formation de lésions de type néo- intimale et la formation de lésions plexiformes (Rabinovitch, 2012). ! 27 ! VI. Modèles expérimentaux de l'HTAP Revue sur l'HTAP Ces dernières années, de nombreux progrès ont été réalisés sur la compréhension de la physiopathologie de l'HTAP et sur le développement de stratégies thérapeutiques. Par ailleurs, ces avancées ont notamment pu être réalisées grâce à l'utilisation de modèles expérimentaux. En effet, l'utilisation de certains modèles en recherche biomédicale est essentielle non la compréhension des mécanismes physiopathologiques, mais également pour l'évaluation de la tolérance et de l'efficacité des traitements. Cependant, les études menées sur ces modèles doivent être effectuées avec prudence puisqu'il ne s'agit que de modèles ne reflétant que partiellement les lésions et les anomalies humaines. seulement pour l'étude et Un modèle animal réaliste pour l'étude de l'HTAP devrait réunir idéalement un ensemble de caractéristiques cliniques, hémodynamiques, histopathologiques et biologiques comprenant entre autres : # Une évolution progressive/chronique et sévère. # Des atteintes structurelles et fonctionnelles des artérioles pulmonaires distales, un remodelage intense associé à une hypertrophie médiale, des micro-thromboses et des lésions de type plexiforme. # Une inflammation chronique. # Des altérations biologiques : diminution des voies de signalisation du monoxyde d'azote (NO), de la prostacycline et du BMPR-II ; mais aussi une augmentation de la production de l'endothéline et des facteurs de croissance comme la sérotonine, le PDGF, le FGF2 et l'EGF. Actuellement, plusieurs modèles expérimentaux de l'hypertension pulmonaire ont été développés. Dans cette partie, je présenterai les principaux modèles expérimentaux utilisés. ! 28 ! Revue sur l'HTAP VI. 1. Le rat monocrotaline (MCT) Le modèle d'HTAP induite par la monocrotaline (MCT) chez le rat se développe suite à une injection unique de MCT par voie intra-péritonéale à la dose de 60 mg/kg. La monocrotaline (MCT) est un alcaloïde de la famille de la pyrrolizidine qui se trouve dans les tiges, feuilles et graines de la plante tropicale Crotalaria spectabilis (Figure 9). ! Figure 9 : La monocrotaline (MCT). (A) Crotalaria spectabilis. (B) Structure de la MCT pyrrole. La toxicité de la monocrotaline est essentiellement hépatique et pulmonaire. La MCT est métabolisée dans le foie en MCT pyrrole (MCTP) par les cytochromes P-450 3A ; la MCTP est ensuite libérée dans la circulation sanguine qui l'achemine jusqu'aux poumons. Ainsi, l'administration d'une dose unique de MCT provoque initialement des altérations structurales et fonctionnelles de l'endothélium pulmonaire qui s'accompagnent alors d'un œdème pulmonaire. Par régresse plus ou moins complètement laissant place à un remodelage vasculaire pulmonaire progressif comprenant une néo-muscularisation des AP distales non-muscularisées et un épaississement de la média des AP muscularisées. Sur le plan hémodynamique, ces altérations entrainent une augmentation des résistances artérielles pulmonaires et une hypertrophie ventriculaire droite (Figure 10) (Gomez-Arroyo et al. , 2012 ; Naeije et al. , 2007). Par ailleurs, la MCT induit également une inflammation. l'œdème pulmonaire la suite, Le modèle MCT est le modèle expérimental de l'HTAP le plus utilisé. En effet, il présente plusieurs avantages comme une reproductibilité du modèle, une rapidité d'évolution de la pathologie et un coût réduit. Néanmoins, il présente tout de même des inconvénients. En effet, certains aspects diffèrent de l'HTAP humaine, notamment l'absence de lésions plexiformes. 29 ! ! Revue sur l'HTAP ! Figure 10 : Développement de l'hypertension pulmonaire chez le rat MCT. Hypertension pulmonaire développée sur 4 semaines chez le rat MCT (60 mg/kg) (A) Pression artérielle pulmonaire (PAP). (B) Muscularisation des artères pulmonaires distales. (C) Hypertrophie cardiaque droite mise en évidence par le ratio du poids du ventricule droit (RV) sur le poids du ventricule gauche (LV). (D) Coupe de cœur mettant en évidence l'hypertrophie cardiaque droite du rat MCT (photo du bas) par rapport au rat contrôle (photo du haut). (Ghodsi et al. , 1981) VI. 2. Le modèle hypoxique Le modèle hypoxique consiste à placer les animaux dans un environnement hypoxique. Il peut être réalisé de deux façons : - Soit en diminuant à 10% le contenu d'oxygène (10% fiO2) : il s'agit alors d'une hypoxie normobare. - Soit en diminuant la pression atmosphérique ambiante : il s'agit alors d'une hypoxie hypobare. Les animaux développent ainsi un remodelage artériel de manière chronique (3 semaines au minimum). Il s'agit d'un modèle particulier de l'HP expérimentale puisqu'il est réversible en quelques semaines (3 à 4 semaines) lorsque les animaux sont remis dans un environnement normoxique. 30 ! ! 4. 2. Modèle animal : le rat hypoxique chronique (HC) Expérimentalement, ce type d'HTAP peut être reproduit en plaçant des animaux dans un Revue sur l'HTAP environnement hypoxique. Celui-ci peut être réalisé soit en diminuant le contenu en oxygène de l'air inspiré (hypoxie normobare), soit en diminuant la pression atmosphérique ambiante (hypoxie Lors de l'hypoxie, l'animal développe au bout de la 2ième semaine une augmentation hypobare). significative de la PAPm qui évolue ensuite de manière modérée. Elle s'accompagne d'une Dans ce modèle, le remodelage artériel (Figure 8) fait rapidement suite à la constriction hypertrophie ventriculaire droite. Sur le plan histologique, l'exposition à l'hypoxie induit une hypoxique initiale et ce, grâce à la participation d'un processus inflammatoire transitoire ayant lieu vasoconstriction pulmonaire, associée à un remodelage vasculaire pulmonaire, qui est dans les huit premières heures d'hypoxie (Naeije et al. , 2007). Après 3 semaines d'hypoxie, le caractérisé par une hypertrophie de la media, similaire à celle observée chez les patients remodelage artériel se limite à une hypertrophie de la média et une légère prolifération (Figure 12). En ce qui concerne l'inflammation, elle se développe dans les 8 premières adventitielle mais pas d'épaississement intimal, ce qui est similaire à ce qui est observé chez les heures, cependant, l'infiltration des cellules inflammatoires disparat complètement après 3 patients. Par ailleurs, l'infiltration des cellules inflammatoires (macrophages) observée après 8 semaines d'hypoxies (Naeije et al. , 2007). heures d'hypoxie a totalement disparu après 3 semaines d'hypoxie (Naeije et al. , 2007). ! Figure 11 : Artère pulmonaire de rat soumis à une hypoxie chronique. anatomopathologie de l'HTAP du groupe 3 chez le rat. Figure 8 : A gauche, artère pulmonaire (PA) de rat contrôle. A droite, artère pulmonaire de rat soumis à une Coupes transversales d'artérioles pulmonaires (50-100 m) de rat normal (à gauche) et de rat hypoxie chronique durant 2 semaines (Naeije et al. , 2007). soumis à deux semaines d'hypoxie chronique (à droite) (Naeije et al. , 2007). Sur le plan biologique, les rats HC présentent un taux circulant d'ET-1 élevé (Karamsetty Il s'agit d'un modèle reproductible qui ne présente pas de mortalité chez les animaux. et al. , 1995), cependant, le taux de 5-HT n'est pas modifié (Eddahibi et al. , 1997). L'hypoxie Ce modèle est plus ou moins sévère en fonction des espèces animales utilisées. La majorité des études hypoxiques sont réalisées chez le rongeur : rats ou souris. Par ailleurs, il a été relevé que les animaux en croissance sont plus sensibles que les animaux adultes. Contrairement à l'HTAP humaine, ce modèle est réversible et ne présente pas de lésions plexiformes. 44 Un autre modèle expérimental de l'HP dérivé du modèle hypoxique a été développé. Il s'agit du modèle hypoxique combiné au SUGEN-5416 (SU5416), un antagoniste du récepteur VEGFR2. Ce modèle consiste à injecter une dose unique de SU5416 (20 mg/kg) avant une exposition chronique à l'hypoxie (10% fiO2) suivi d'un retour en normoxie (3 à 4 semaines au minimum). Il s'agit d'un modèle sévère d'HP expérimentale qui montre un remodelage intense des artères pulmonaires. L'intérêt majeur de ce modèle est qu'il présente des lésions ! 31 ! Revue sur l'HTAP plexiformes. Il a ainsi permis d'étudier, pour la première fois en préclinique, l'effet de certains traitements sur les lésions plexiformes. VI. 3. Autres modèles expérimentaux de l'HP Modèle expérimental induit par shunt Le modèle expérimental sur cardiopathie à shunt est le plus souvent réalisé chez le gros animal : porc, agneau et veau. Toutefois, il peut également être reproduit chez le rat. Ce modèle est obtenu en réalisant un shunt aorto-pulmonaire ou en anastomosant l'artère innominée gauche sur le tronc artériel pulmonaire. Ceci permet d'obtenir après 3 à 4 mois d'évolution une hypertension pulmonaire modérée à sévère. Il existe une autre alternative au shunt avec la ligature d'artères pulmonaires. Modèle expérimental transgénique Les progrès réalisés sur la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l'HTAP ont permis de développer différents modèles animaux transgéniques. C'est le cas notamment du transporteur à la sérotonine (5-HTT) qui a été identifié comme altéré dans l'HTAP ; ce qui a permis de développer le modèle de souris transgéniques sur-exprimant le gène 5-HTT sous le contrôle du promoteur SM22 qui a la particularité d'avoir une expression préférentielle au niveau des cellules musculaires lisses. Ces animaux transgéniques, en vieillissant, développent une HTAP associée à une augmentation de la pression systolique du ventricule droit, une hypertrophie cardiaque droite et des altérations vasculaires pulmonaires. D'autres modèles expérimentaux transgéniques ont également été développés. On peut citer les souris sur-exprimant l'interleukine 6 (IL-6) ou les souris déficientes en BMP-RII, endogline, et ALK1. ! 32 ! VII. Physiopathologie Revue sur l'HTAP Au cours de ces dernières années, nos connaissances ont remarquablement évolué sur la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliquées dans le développement de l'HTAP. Ainsi, dans cette partie, je décrirai les dysfonctions cellulaires puis moléculaires qui conduisent à l'obstruction des vaisseaux pulmonaires. VII. 1. Mécanismes cellulaires impliquées dans l'HTAP les fibroblastes, les cellules souches et L'HTAP est une pathologie dont le développement sollicite la contribution de plusieurs types cellulaires tels que : les cellules endothéliales (CE), les cellules musculaires lisses (CML), inflammatoires. Le dysfonctionnement de ces cellules est à l'origine du remodelage vasculaire aboutissant à l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires et in fine à l'augmentation de la PAPm. Le schéma ci-dessous illustre les processus cellulaires mis en jeu dans la pathogenèse de l'HTAP. Conséquences physiologiques les cellules Ca , dépolarisation sensibilité Ca Prolifération fibroblastes Accumulation macrophages Différentiation CML Prolifération CML apoptose CML Prolifération CE Lésions plexiformes Migration CML, CE Plaquettes, CE Vasoconstriction Hypertrophie adventice Hypertrophie média Remodelage vasculaire RVP PAP Hypertrophie intima Thrombose in situ Figure 12 : Mécanismes physiopathologiques responsables de l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et de la PAP. ! ! 33 ! Revue sur l'HTAP VII. 1. A. Les cellules endothéliales (CE-P) Comme nous l'avons mentionné précédemment, l'endothélium vasculaire est situé à l'interface entre le sang et la paroi vasculaire, ce qui lui permet d'avoir un rôle déterminant dans la régulation de l'homéostasie cardiovasculaire. Toutefois, son rôle ne se limite pas à une simple fonction de barrière physique entre le milieu circulant et la paroi vasculaire. En effet, en réponse à divers stimuli, l'endothélium est capable de synthétiser et de libérer de nombreux impliqués dans différents processus : vasomotricité, prolifération cellulaire, inflammation et coagulation. Par conséquent, ces multiples propriétés font de l'endothélium vasculaire un organe à part entière. facteurs vasoactifs Dans l'HTAP, la dysfonction endothéliale a été décrite comme l'événement initial du remodelage vasculaire pulmonaire (Rabinovitch et al. , 1987 ; Rosenberg et al. , 1988). Ainsi, les agressions vasculaires associées à l'HTAP telles que l'hypoxie, le stress de cisaillement (shear stress) et l'inflammation sont perçues en premier lieu par les cellules endothéliales des artères pulmonaires (CE-P) qui en réponse libèrent différents médiateurs. En effet, les CE-P d'HTAP présentent une augmentation de la production de médiateurs vasoconstricteurs comme l'entdothéline-1 et à l'inverse, une diminution de la production de médiateurs vasodilatateurs comme la prostacycline et le monoxyde d'azote. De plus, les CE-P d'HTAP montrent aussi une augmentation de sécrétion de facteurs de croissance tels que le FGF-2. Par conséquent, cette dysfonction endothéliale est responsable de l'activation de plusieurs processus physiologiques telles que la vasoconstriction, la prolifération cellulaire et la thrombose, qui contribuent au processus de remodelage vasculaire. Les travaux menés sur les modèles animaux ont mis en évidence que l'hypertrophie et l'hyperplasie des CE-P ainsi que l'épaississement de la membrane basale de l'endothélium contribuent aussi à l'épaississement de la paroi vasculaire (McKenzie et al. , 1984 ; Meyrick et al. , 1980 ; Stiebellehner et al. , 1998). Dans l'HTAP humaine, en particulier la forme idiopathique, la prolifération aberrante des CE-P conduit à la formation de lésions plexiformes. Ce phénomène a été décrit dans de nombreux cas d'HTAPi (80%) et dans certains cas d'HTAP associées (Budhiraja et al. , 2004 ; Jeffery et al. , 2002). Dans la littérature, il a été mis en évidence que dans les lésions plexiformes de l'HTAPi, les CE-P ont une prolifération qui résulte d'une expansion d'origine monoclonale. Ce phénotype anormal semblerait provenir de la surexpression des marqueurs ! 34 ! Revue sur l'HTAP de l'angiogenèse comme le vascular endothelial growth factor (VEGF) et son récepteur VEGFR-2 (Hirose et al. , 2000 ; Lee et al. , 1998 ; Tuder et al. , 1999). De plus, il a également été observé une sous-expression du marqueur pro-apoptique Bax et du récepteur de type 2 du TGF- (TGF-RII), les rendant ainsi résistante à l'apoptose (Yeager et al. , 2001). La dysfonction endothéliale est responsable d'une part, de la perméabilité de l'endothélium vasculaire ; et d'autre part, de l'altération des cellules musculaires lisses adjacentes. VII. 1. B. Les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CML-AP) Dans l'HTAP, les cellules musculaires lisses d'artères pulmonaires (CML-AP) sont soumises à différentes altérations comprenant une hypertrophie, une hyperplasie et une synthèse accrue de la matrice extracellulaire (MEC). Ces événements sont responsables de l'épaississement de la paroi artérielle allant jusqu'à l'obstruction des AP et par conséquent à l'augmentation de la PAPm. L'hypertrophie est essentiellement retrouvée dans les vaisseaux proximaux alors que l'hyperplasie a principalement lieu dans les vaisseaux distaux (McKenzie et al. , 1984 ; Meyrick et al. , 1980). Ces événements résultent d'un pouvoir prolifératif et migratoire excessif des CML-AP dans l'HTAP. De plus, dans les artères de gros calibres, les CML-AP synthétisent de manière plus importante les composés de la MEC comme le collagène (type I et IV), l'élastine, la ténascine et la fibronectine (Jones et al. , 1997 ; Jones et al. , 1996 ; Rabinovitch, 2001 ; Wei et al. , 2012). La MEC constitue un réservoir très important de facteurs de croissance et de cytokines. Sous l'action des élastases et des métalloprotéases, ces composants sont libérés et contribuent de manière active au remodelage vasculaire pulmonaire (Kim et al. , 2011 ; Kwapiszewska et al. , 2012 ; Lepetit et al. , 2005). VII. 1. C. Interactions CE-P et CML-AP Au cours de ces dernières années, il a été montré que les CE-P et les CML-AP interagissent ensemble pour promouvoir le remodelage vasculaire, ceci via des facteurs paracrines. Dans une étude menée in vitro, il a été rapporté que l'exposition des CML-AP au surnageant de culture des CE-P entraine une prolifération des CML-AP. Ce phénomène est amplifié lorsque les CML-AP sont exposées au surnageant de culture des CE-P d'HTAP (Dewachter et al. , 2006 ; Eddahibi et al. , 2006b ; Izikki et al. , 2009). ! 35 ! Revue sur l'HTAP VII. 1. D. Les fibroblastes Dans l'HTAP, le rôle exact des fibroblastes dans les vaisseaux remodelés reste encore non élucidé. Toutefois, les fibroblastes sont connus pour leur facilité à proliférer, à migrer et à synthétiser de grandes quantités de composés matriciels. De ce fait, leur rôle pourrait s'apparenter à celui des CML-AP. Dans l'HTAP, l'altération des fibroblastes a été caractérisée dans plusieurs modèles expérimentaux. Dans le modèle animal hypoxique, il a été mis en évidence que les fibroblastes sont le premier type cellulaire à proliférer et à synthétiser des composés matriciels en réponse aux stimuli hypertensifs (Stenmark et al. , 2002). Dans l'HTAP sévère, on observe l'apparition d'une sub-population de fibroblastes entre l'endothélium et la limitante élastique externe. En effet, des travaux ont rapporté que durant le remaniement de la paroi vasculaire, les fibroblastes d'HTAP ont la capacité d'acquérir l'expression de la protéine contractile l'-smooth-muscle-actin (-sma), ce qui leurs confère un phénotype de myofibroblastes (Strauss et al. , 2000). Par ailleurs, les fibroblastes, en synthétisant les métalloprotéases 2 et 9 (MMP-2 et MMP-9) contribuent à faciliter la migration cellulaire dans la paroi vasculaire (Lepetit et al. , 2005). De plus, les fibroblastes sont également impliqués dans la mise en place de la vasa vasorum, phénomène de néo-vascularisation) présente dans de nombreuses formes d'HTAP (Gambaryan et al. , 2012 ; Gambaryan et al. , 2010 ; Montani et al. , 2011). La formation de ces vaisseaux adventiciels pourrait être une voie d'accès pour les cellules progénitrices contribuant ainsi à l'épaississement de la media et de l'adventice vasculaire (Davie et al. , 2004 ; Gambaryan et al. , 2012). VII. 1. E. Les cellules inflammatoires Dans l'HTAP, l'inflammation et l'auto-immunité ont un rôle majeur car elles contribuent à maintenir et à amplifier le remodelage vasculaire pulmonaire. Dans la littérature, il a été mis en évidence, aussi bien dans les formes humaines qu'expérimentales de important de cellules inflammatoires qui vont, de manière paracrine, réguler la fonction et l'état de différenciation des cellules vasculaires pulmonaires. recrutement péri-vasculaire l'HP, un Il a été établi que le système immunitaire inné participe au développement de l'HTAP. Perros et ses collaborateurs ont montré dans l'HTAP humaine et expérimentale, une 36 ! ! Revue sur l'HTAP accumulation de cellules dendritiques autour des artères pulmonaires remodelées (Perros et al. , 2007b). Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d'antigènes qui ont un rôle clé dans la modulation de la réponse immunitaire. En effet, elles sont capables d'initier la réponse immune adaptative. Ainsi, les cellules dendritiques ont une fonction cruciale dans la régulation de la réponse inflammatoire et semblent contribuer au développement des lésions dans l'HTAP (Rajkumar et al. , 2010). Par ailleurs, d'autres cellules du système immunitaire inné comme les cellules NK (Natural Killer) et les neutrophiles ont également été identifiées dans la physiopathologie de l'HTAP (Cowan et al. , 1999 ; Ormiston et al. , 2012). Les cellules du système immunitaire adaptatives ont été plus largement décrites dans l'HTAP telles que les macrophages, les lymphocytes B et T (Dorfmuller et al. , 2003 ; Tuder et al. , 1994). En effet, il a été relevé une augmentation de ces cellules autour des artères pulmonaires remodelées (Savai et al. , 2012). Dans l'HTAP, il a été retrouvé un taux plasmatique anormalement élevé de plusieurs cytokines et chimiokines pro-inflammatoires (Balabanian et al. , 2002 ; Humbert et al. , 1995 ; Sanchez et al. , 2007). Les interleukines 1 et 6 (IL-1 et IL6) sont les premières cytokines pro-inflammatoires libérées lors de l'inflammation ; elles interviennent pour promouvoir l'adhésion et la migration cellulaire. Dans l'HTAPi, il a été rapporté une augmentation de ces deux interleukines dans le plasma et dans le tissu pulmonaire (Humbert et al. , 1995). De plus, un polymorphisme du gène de l'IL-6 a été identifié comme étant associé au développement de l'HTAP liée à une bronchopneumopathie chronique obstructive (Eddahibi et al. , 2006a). De même, les taux plasmatiques des chimiokines inflammatoires telles que : la fractalkine, le MCP-1 (Macrophage Chemoattractant Protein 1) et RANTES ont été également montrés comme augmenté dans l'HTAP (Perros et al. , 2007a ; Sanchez et al. , 2007). En plus de leur action sur le recrutement de monocytes circulants, certaines de ces cytokines contribuent aussi à la prolifération et à la migration excessive des CML-AP d'HTAP (Sanchez et al. , 2007). D'autre part, l'auto-immunité est également présente dans la pathologie de l'HTAP. Il a ainsi été mis en évidence la présence d'auto-anticorps circulants, dont des anticorps anti- nucléaires, des anticorps dirigés contre les CE et les fibroblastes (Isern et al. , 1992 ; Tamby et al. , 2005). Dans les stades tardifs de l'HTAP, il a été montré que les composants inflammatoires s'organisent en structures très particulières appelées foyers d'inflammation chronique ou tissu lymphoïde tertiaire (Figure 13) (Perros et al. , 2012). ! 37 ! 312 312 312 AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 185 2012 AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 185 2012 Revue sur l'HTAP AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 185 2012 Figure 13 : Foyers d'inflammation chronique ou tissu lymphoïde tertiaire. (Perros et al. , 2012) ! ! ! ! ! Huertas et al Immune/Endothelial Dysregulation in PAH 1337 ! Figure 1. Lungs from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) show lymphoid follicles adjacent to remodeled vessels. (AC) Hematoxylin and eosin (H&E) examination of sections of lung biopsy specimens from patients with IPAH shows lymphoid follicles close to remodeled vessels. Lymphoid aggregates were of various sizes and degrees of organization, from small lymphoid aggregates (A ; scale bar, 100 mm) to large accumulations of lymphocytes resembling highly organized lymphoid follicles (B ; scale bar, 100 mm ; and C ; scale bar, 200 mm). (D) The absolute number of lymphoid follicles, expressed as tertiary follicles per square centimeter, was increased in the lungs of patients with IPAH (n 21) compared with control subjects (n 21) and patients with Eisenmenger syndrome (ES) (n 5). (E) Fourteen of the patients with IPAH who were tested had known BMPR2 mutation status (carriers, n 7 ; noncarriers, n 7). Noncarriers had signicantly more tertiary lymphoid tissues (tLTs) per square centimeter. Immunostaining of control samples for (F) CD5 (T and B1 lymphocytes), (G) CD20 (B lymphocytes), and (H) podoplanin (lymphatic vessels) showed little positivity (arrows). (F H) (scale bar, 100 mm), Representative stainings in which T lymphocytes, B1 lymphocytes, and lymphatic vessels were detectable. Five control samples were stained to produce these representative views. Ar artery ; DV dilated vessel. Figure 1. Lungs from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) show lymphoid follicles adjacent to remodeled vessels. (AC) Hematoxylin and eosin (H&E) examination of sections of lung biopsy specimens from patients with IPAH shows lymphoid follicles close to remodeled vessels. Lymphoid aggregates were of various sizes and degrees of organization, from small lymphoid aggregates (A ; scale bar, 100 mm) to large accumulations of lymphocytes resembling highly organized lymphoid follicles (B ; scale bar, 100 mm ; and C ; scale bar, 200 mm). (D) The absolute number of lymphoid follicles, expressed as tertiary follicles per square centimeter, was increased in the lungs of patients with IPAH (n 21) compared with control subjects (n 21) and patients with Eisenmenger syndrome (ES) (n 5). (E) Fourteen of the patients with IPAH who were tested had known BMPR2 mutation status (carriers, n 7 ; noncarriers, n 7). Noncarriers had signicantly more tertiary lymphoid tissues (tLTs) per square centimeter. Immunostaining of control samples for (F) CD5 (T and B1 lymphocytes), (G) CD20 (B lymphocytes), and (H) podoplanin (lymphatic vessels) showed little positivity (arrows). (F H) (scale bar, 100 mm), Representative stainings in which T lymphocytes, B1 lymphocytes, and lymphatic vessels were detectable. Five control samples were stained to produce these representative views. Ar artery ; DV dilated vessel. Figure 1. Lungs from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) show lymphoid follicles adjacent to remodeled vessels. (AC) Hematoxylin and eosin (H&E) examination of sections of lung biopsy specimens from patients with IPAH shows lymphoid follicles close to remodeled vessels. Lymphoid aggregates were of various sizes and degrees of organization, from small lymphoid aggregates (A ; scale bar, 100 mm) to large accumulations of lymphocytes resembling highly organized lymphoid follicles (B ; scale bar, 100 mm ; and C ; scale bar, 200 mm). (D) The absolute number of lymphoid follicles, expressed as tertiary follicles per square centimeter, was increased in the lungs of patients with IPAH (n 21) compared with control subjects (n 21) and patients with Eisenmenger syndrome (ES) (n 5). (E) Fourteen of the patients with IPAH who were tested had known BMPR2 mutation status (carriers, n 7 ; noncarriers, n 7). Noncarriers had signicantly more tertiary lymphoid tissues (tLTs) per square centimeter. Immunostaining of control samples for (F) CD5 (T and B1 lymphocytes), (G) CD20 (B lymphocytes), and (H) podoplanin (lymphatic vessels) showed little positivity (arrows). (F H) (scale bar, 100 mm), Representative stainings in which T lymphocytes, B1 lymphocytes, and lymphatic vessels were detectable. Five control samples were stained to produce these representative views. Ar artery ; DV dilated vessel. have been detected in pulmonary vascular IPAH lesions (11). Stimulating autoantibodies are currently being discussed as pos- sible mediators of PAH. Interestingly, functional autoimmunity directed at the angiotensin-1 receptor and endothelin receptor type A identies a subset of patients with systemic sclerosis at particular risk for severe disease, pulmonary hypertension, and decreased survival (12). Work on chronic inammatory disor- ders and autoimmune diseases suggests that pathogenic anti- bodies and T cells may also be generated locally, in the targeted organ, in highly organized ectopic lymphoid follicles commonly called tertiary lymphoid tissues (tLTs) (13). With respect to lymphoid follicles in the lung, some authors regarded these structures as part of the mucosal immune system and thus as so-called bronchus-associated lymphoid tissue (BALT). However, it is admitted that BALTs do not exist in normal However, it is admitted that BALTs do not exist in normal have been detected in pulmonary vascular IPAH lesions (11). human lungs (14), and thus any organized lymphoid tissue in human lungs (14), and thus any organized lymphoid tissue in Stimulating autoantibodies are currently being discussed as pos- the lung should be regarded as an ectopic lymphoid tissue However, it is admitted that BALTs do not exist in normal the lung should be regarded as an ectopic lymphoid tissue sible mediators of PAH. Interestingly, functional autoimmunity resulting from local lymphoid neogenesis (15). The role of human lungs (14), and thus any organized lymphoid tissue in resulting from local lymphoid neogenesis (15). The role of directed at the angiotensin-1 receptor and endothelin receptor tLTs in chronic pulmonary diseases is gaining in importance, the lung should be regarded as an ectopic lymphoid tissue tLTs in chronic pulmonary diseases is gaining in importance, type A identies a subset of patients with systemic sclerosis at especially in chronic obstructive pulmonary diseases (16), in resulting from local lymphoid neogenesis (15). The role of especially in chronic obstructive pulmonary diseases (16), in particular risk for severe disease, pulmonary hypertension, and idiopathic pulmonary brosis (17), and in obliterative bron- tLTs in chronic pulmonary diseases is gaining in importance, idiopathic pulmonary brosis (17), and in obliterative bron- decreased survival (12). Work on chronic inammatory disor- chiolitis (18). Despite the importance of inammatory inux especially in chronic obstructive pulmonary diseases (16), in chiolitis (18). Despite the importance of inammatory inux ders and autoimmune diseases suggests that pathogenic anti- in IPAH lesions, lymphoid neogenesis has never been re- Figure 3. Schematic overview of the cross-talk between immune system cells and pulmonary arterial wall components in pulmonary idiopathic pulmonary brosis (17), and in obliterative bron- Figure 14 : Représentation schématique de l'implication de l'inflammation dans le remodelage vasculaire. in IPAH lesions, lymphoid neogenesis has never been re- bodies and T cells may also be generated locally, in the ported. In the present study, we show for the rst time evi- arterial hypertension pathogenesis. Abnormal innate, adaptive, and autoimmune responses can interact with pulmonary arterial wall com- chiolitis (18). Despite the importance of inammatory inux ported. In the present study, we show for the rst time evi- targeted organ, in highly organized ectopic lymphoid follicles ponents through soluble factors, microparticles, and local inltration, contributing to pulmonary arterial altered functions, leading to endo- dence of lymphoid neogenesis in explanted IPAH lungs. We in IPAH lesions, lymphoid neogenesis has never been re- dence of lymphoid neogenesis in explanted IPAH lungs. We commonly called tertiary lymphoid tissues (tLTs) (13). With thelial dysfunction, smooth muscle cell hyperplasia, and adventitial remodeling. Pulmonary arterial wall remodeling may also perpetuate furthermore analyze the cellular and molecular actors invol- ported. In the present study, we show for the rst time evi- furthermore analyze the cellular and molecular actors invol- respect to lymphoid follicles in the lung, some authors regarded altered immune responses through immune cell recruitment and feedback regulation. Environmental factors such as hypoxia and genetic ved in the initiation, maintenance, and function of these ec- dence of lymphoid neogenesis in explanted IPAH lungs. We predisposition may trigger or contribute to immune dysregulation and pulmonary arterial remodeling. All of these mechanisms lead to an ved in the initiation, maintenance, and function of these ec- these structures as part of the mucosal immune system and topic lymphoid structures. inappropriate interplay between the immune system and pulmonary arterial wall components, in particular the endothelium. Nevertheless, furthermore analyze the cellular and molecular actors invol- topic lymphoid structures. thus as so-called bronchus-associated lymphoid tissue (BALT). whether immune dysregulation represents a cause or an effect of pulmonary arterial hypertension onset is still unknown. A better under- ved in the initiation, maintenance, and function of these ec- standing of the cross-talk between immune mediators and the components of the pulmonary vascular wall could help to identify novel topic lymphoid structures. therapeutic targets in pulmonary arterial hypertension. have been detected in pulmonary vascular IPAH lesions (11). Stimulating autoantibodies are currently being discussed as pos- sible mediators of PAH. Interestingly, functional autoimmunity directed at the angiotensin-1 receptor and endothelin receptor type A identies a subset of patients with systemic sclerosis at particular risk for severe disease, pulmonary hypertension, and decreased survival (12). Work on chronic inammatory disor- ders and autoimmune diseases suggests that pathogenic anti- bodies and T cells may also be generated locally, in the targeted organ, in highly organized ectopic lymphoid follicles commonly called tertiary lymphoid tissues (tLTs) (13). With respect to lymphoid follicles in the lung, some authors regarded these structures as part of the mucosal immune system and thus as so-called bronchus-associated lymphoid tissue (BALT). (Huertas et al. , 2014) ! ! ! ! not clear, but proposed mechanisms include direct vasoactive effects and stimulation of remodeling by increased production of matrix metalloproteinases. 71 More proof of altered immune responses in PAH comes from the potential role of T lymphocytes, particularly Tregs, in PAH pathogenesis. Taraseviciene-Stewart and coauthors72 showed that, in contrast to vascular endothelial growth factor receptor blocker SU5416treated euthymic rats that develop severe PH only in combination with chronic hypoxia, athy- mic nude rats developed severe PH and pulmonary vascular remodeling at normoxic conditions. It is therefore legitimate inhibitordependent vascular injury. These data suggest that in normal conditions, T cells play an important role in pro- tecting against vascular inammation secondary to a vascular injury and possibly in preventing the development of PAH. Thus, identifying the functional status of Treg cells, key players in the autoimmunity onset, could help us better under- stand the potential mechanisms leading to the development and progression of PAH. As described above, we recently showed that IPAH patients display normal Treg cell count but with an altered function and demonstrated that Treg cell function is inhibited in a leptin-dependent manner in IPAH. 35 38 ! Revue sur l'HTAP VII. 1. F. Les cellules progénitrices Comme nous l'avons décrit précédemment, l'HTAP est défini par des changements cellulaires et structurels des parois artérielles pulmonaires : formation de néo-intima, hypertrophie de l'intima et de la media, prolifération de myofibroblastes dans l'adventice et prolifération de CML dans les artérioles distales normalement non-muscularisées. Une grande partie de ces changements est due à un remaniement des cellules présentes dans la paroi artérielle et en particulier les cellules musculaires (-SMA ). Actuellement, l'origine des cellules -SMA et les mécanismes moléculaires responsables de leur accumulation au sein des 3 tuniques de la paroi vasculaire sont très discutées. Bien qu'il a été proposé que les cellules -SMA proviennent d'une expansion des CML résidentes et/ou d'une différenciation des fibroblastes locaux en myofibroblastes ; de nouveaux arguments laissent cependant suggérer une autre origine de ces cellules -SMA . En effet, il pourrait s'agir de cellules souches circulantes ou de progéniteurs dérivés de la moelle osseuse qui se seraient différenciées sous l'influence de facteurs de croissances et desmédiateurs inflammatoires en cellules -SMA . Dans les maladies vasculaires systémiques, comme l'athérosclérose, la contribution des progéniteurs dans le remodelage vasculaire a largement été décrite. Lors des atteintes vasculaires, les cellules progénitrices sont mobilisées dans la circulation et sont recrutées dans les tissus lésés. Plusieurs études semblent indiquer que les progéniteurs endothéliaux circulants (PEC), dérivés de la moelle osseuse, contribuent à la néo-vascularisation et la réparation de l'endothélium après une atteinte vasculaire (Asahara et al. , 1997 ; Murasawa et al. , 2005). Néanmoins, de nombreuses données soulignent le double rôle des progéniteurs circulants : ils participent à la restauration et à la maintenance de l'homéostasie vasculaire. Mais également ils peuvent aussi intervenir dans la pathogenèse de différentes maladies cardiovasculaires. Les études portant sur le rôle des progéniteurs cellulaires dans les maladies vasculaires systémiques servent aujourd'hui de rationnel dans la compréhension du remodelage vasculaire pulmonaire. En se basant sur ces données, Davie et ses collaborateurs ont été les premiers à déterminer le remodelage vasculaire pulmonaire. Dans leurs travaux, ces auteurs ont tout d'abord mis en évidence que l'hypoxie chronique induite entraine une expansion de la vasa vasorum dans l'adventice des artères l'implication des progéniteurs circulants dans ! 39 ! Revue sur l'HTAP pulmonaires remodelées. De plus, ils ont observé que les cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse étaient mobilisées et recrutées au niveau de ces lésions vasculaires. Ces cellules progénitrices expriment à leur surface l'antigène c-kit (cellules c-kit ). Les auteurs ont aussi relevé une augmentation des cellules c-kit dans la circulation et une diminution de ces dernières dans la moelle osseuse reflétant ainsi leur mobilisation au niveau du site lésionnel (Figure 15) (Davie et al. , 2004 ; Yeager et al. , 2011). ! Figure 15 : Identification des cellules c-kit dans le modèle de l'HP induit par hypoxie chronique. Cellules c-kit dérivées de la moelle osseuse dans la circulation et dans les AP remodelées. (A) Augmentation des cellules c-kit dans la circulation sanguine du veau soumis à une hypoxique chronique par rapport au veau normoxique. (B) Cellules c-kit (marron) dans les AP remodelées du veau soumis à une hypoxique chronique par rapport au veau normoxique. (Davie et al. , 2004 ; Yeager et al. , 2011). Les auteurs ont également rapporté que, sous certaines conditions de culture, les cellules progénitrices étaient capables d'acquérir un phénotype de CE-like et CML-like (Davie et al. , 2004). D'autre part, Hayashida et ses collaborateurs ont également observés ce phénomène. Dans leur étude menée sur des souris chimériques transplantées avec de la moelle osseuse exprimant la GFP (Green Fluorescent Protein), ces auteurs ont montré que l'hypoxie chronique induit un recrutement des cellules dérivées de la moelle osseuse dans la paroi des artères pulmonaires remodelées ; de plus, ces cellules expriment progressivement l'-sma : signe d'une différenciation des précurseurs en CML (Hayashida et al. , 2005). Dans la littérature, plusieurs études tendent à suggérer l'implication d'autres progéniteurs cellulaires dans le remodelage vasculaire pulmonaire. Des travaux ont mis en évidence que les cellules inflammatoires infiltrant les artères pulmonaires remodelées contiennent une sous-population de précurseurs inflammatoires, les 40 ! ! Revue sur l'HTAP fibrocytes, des progéniteurs mésenchymateux d'origine hématoïétique. Frid et ses collaborateurs ont montré que l'exposition à l'hypoxie chronique induit une accumulation de ces fibrocytes dans l'adventice des artères pulmonaires remodelées. Les auteurs ont observé que la déplétion de ces cellules permet de prévenir le remodelage vasculaire pulmonaire dans le modèle hypoxique (Frid et al. , 2006). REVIEW : ENDOTHELIAL PROGENITORS IN PH Les péricytes sont des cellules primitives, communément considérées comme le dernier vestige des cellules embryonnaires mésenchymateuses à l'âge adulte. Ce sont des cellules étroitement accolées aux cellules endothéliales qui ont un rôle majeur dans l'angiogenèse. Des travaux récents ont montré que les péricytes sont augmentés dans le tissu vasculaire pulmonaire de patients atteints d'HTAPi (Armulik et al. , 2011 ; Ricard et al. , 2014). Ricard et ses collaborateurs ont pu montré in vitro que les péricytes présentent un pouvoir prolifératif et migratoire élevé en présence du surnageant de culture des CE-P d'HTAPi en comparaison à celui des CE-P de sujets contrôles. Dans cette étude, il a été établi que les péricytes ont la capacité d'acquérir un phénotype CML-like qui contribue au remodelage vasculaire dans l'HTAPi (Ricard et al. , 2014). ineffective when PH is mediated by hypoxia. This observation suggests that monocrotaline PH may be a better animal model than hypoxic PH to study novel therapies, and it also indicates that endothelial damage may be more important than hypoxia in the pathogenesis of PH. G. P. FADINI ET AL. al. [75] infusion of administration have been devised. In a study of hypoxia- induced PH, transplantation of Sca1 KDR CXCR4 cultured early EPCs failed to reverse vascular remodelling and changes in pulmonary haemodynamics [72]. In another study, intra- venous administration of bone marrow cells failed to prevent an increase in right ventricular systolic pressure and arterial muscularisation in hypoxic PH. However, RAOUL et al. [74] showed that the same cells was effective in preventing PH induced by the administration of the endo- thelial toxin monocrotaline. Similar results were obtained by ZHAO et showing that bone marrow-derived endothelial-like progenitor cells were effective in preventing and reversing monocrotaline-induced PH. The exact bone marrow cell type that is needed to treat PH is still undefined. For instance, mesenchymal stem cells (MSC) were also able to attenuate monocrotaline-induced PH and improve pulmonary endothelial function [76]. However, although MSC assumed endothelial and smooth muscle phenotypes, they did not directly integrate into the pulmonary vasculature, supporting the theory that they act through a paracrine mechanism. The paracrine hypothesis is also supported by the observation that EPCs transfected with the potent vasodilator adrenomedullin were more effective than non-transfected EPCs in reversing features of monocrotaline-induced PH [77]. Taken together, these data show that EPC administration is effective when PH derives from a primary endothelial damage, while it seems L'ensemble de ces données montre que les cellules progénitrices participent au remodelage de la paroi vasculaire dans l'HTAP humaine et expérimentale. Toutefois, les mécanismes moléculaires mis en jeu dans leur différenciation en CE ou CML restent inconnus. Clinical trials In the last 5 yrs, protocols of therapeutic angiogenesis with EPC-enriched cell products have been developed to treat acute and chronic ischaemic cardiovascular syndromes, with the attempt to restore blood flow and reduce organ damage. Although expectations created by animal experience were not fully met [78], meta-analysis showed benefits of cell therapy approaches in patients with myocardial infarction or periph- eral arterial disease [28, 79]. The somehow positive results of such studies, coupled with the hint of efficacy in pre-clinical models of PH, stimulated the design of clinical trials of cell therapy in patients with PAH [80]. Idiopathic PAH can be a dramatic, rapidly progressive disease, with little therapeutic options and poor prognosis, which often involves young patients. Thus, the identification of novel strategies to treat this condition is of paramount importance for clinicians in charge. The first human study was a prospective, randomised trial comparing the effects of ex vivo cultured early EPC transplant- ation plus conventional therapy with those of conventional therapy alone in 31 patients with idiopathic PAH [81]. The Endothelial damage : Genetic background Hypoxia Inflammation Oxidative stress Autoimmunity Progenitor cell mobilisation : Systemetic hypoxaemia VEGF SDF-1 Erythropoietin IL-6 CCL-2 IL-1 SDF-1 VEGF TNF IL-8 Progenitor cell homing and engraftment : Endothelial healing / intimal hyperplasia Smooth muscle cell proliferation Angiogenesis Vascular healing : Disease prevention or reversion Vascular remodelling : Disease development or progression ! FIGURE 1. The endothelial progenitor cell loop in the pathobiology of pulmonary hypertension. Possible contribution to disease development or vascular healing. IL : interleukin ; TNF : tumour necrosis factor ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; SDF : stromal cell derived factor ; CCL : chemokine (C-C motif) ligand. Figure 16 : Le double rôle des progéniteurs circulants. 422 Les progéniteurs provenant de la moelle osseuse sont impliqués dans la restauration et la maintenance de l'homéostasie vasculaire, cependant, ils peuvent également intervenir dans la pathogenèse du remodelage vasculaire. (Fadini et al. , 2010) EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUME 35 NUMBER 2 41 ! ! Revue sur l'HTAP VII. 1. G. La trans-différenciation cellulaire Les connaissances sur le remodelage vasculaire se sont améliorées au fil de ces dernières années et ont permis d'établir que les progéniteurs cellulaires résidents et circulants ne sont pas les seuls cellules capables de se différencier pour contribuer à l'épaississement de la paroi vasculaire. Il a été proposé que le remaniement du mur vasculaire résulterait également d'un phénomène de trans-différenciation cellulaire (Sakao et al. , 2009). La trans- différenciation cellulaire est une forme de métaplasie qui correspond à la conversion d'un type cellulaire en un autre. Comme nous l'avons mentionné précédemment, la formation de la néointima résulte aussi de la trans-différenciation des fibroblastes en myofibroblastes. L'endothélium vasculaire est aussi capable d'acquérir un phénotype de muscle lisse (Figure 17) (Arciniegas et al. , 2000). Des travaux menés par Sakao et ses collaborateurs ont mis en évidence que les CE-P humaines, sous certaines conditions de culture, modifient leur profil d'expression pour acquérir celui des CML (Sakao et al. , 2007). Ainsi dans l'HTAP sévère, les CE-P seraient capables de se trans-différencier en CML ; ce qui contribuerait à promouvoir l'angio-prolifération des CML-AP et à amplifier l'hyperplasie de la media (Arciniegas et al. , 2007). Invited Review ENDOTHELIAL-TO-MESENCHYMAL TRANSITION Fig. 1. Schematic diagram illustrating poten- tial mechanisms involved in endothelial-mes- enchymal transition. Many initiating factors, all of which can lead to loss of cell-cell contacts, have been described. These factors are capable of activating metalloproteinase and serine protease family members and are important in loss of cell-cell contact. Follow- ing this interruption of cell-cell or cell-matrix contact, there is activation of transcription factors, which are actively involved in sup- pression of E-cadherins and other endothelial- specic proteins. Upregulation of a mesen- chymal gene program follows. Importantly, in some situations, this process may be revers- ible. HGF, hepatocyte growth factor ; BMP, bone morphogenetic protein ; TGF, transform- ing growth factor ; MMPs, matrix metallopro- proposed as critical during the EMT process (48, 88, 97). Whether the same is true for EnMT is unclear but very likely. We will therefore briey review some general aspects of cell adhesion, spreading, interactions with ECM, and migration as they might relate to EnMT. It is now well established that most ECM molecules parti- cipate in the regulation of cytoskeletal organization, cell adhe- sion, spreading, migration, cell differentiation, growth, and apoptosis in response to various soluble factors and mechanical stimuli (42). Both in vivo and cell culture studies have sug- gested that these cellular events are determined through the action of tractional or tensile forces that are generated within the cell cytoskeleton and are physically resisted by ECM attachment points, focal adhesions. The balance between ten- sile forces and ECM resistance has been termed tensegrity, and ! Figure 17 : Trans-différenciation des CE-P en CML-AP. (Arciniegas et al. , 2007) ! been recently proposed (40, 49). Of further interest, recent work demonstrates that shear stress signicantly enhances endothelial cell migration by modulating the tractional forces through the small GTPase pathway (100). Most recently, stud- ies show that Rho-associated kinases have a critical role in the mesenchymal cell invasion/migration that occurs late in the EnMT process (84). Given that changes in cell shape, interactions with the ECM, and acquisition of migratory capabilities have been proposed as critical during the EMT process, we suggest that the experi- mental ndings reviewed above represent an important frame of reference for a better understanding of the EnMT process. Studies are necessary to gain insights into mechanisms that regulate the endothelial cell migration and transition in EnMT. Proteases, endothelial cell migration, and EnMT. As dis- ! 42 ! Revue sur l'HTAP VII. 2. Mécanismes moléculaires impliquées dans l'HTAP Ces dernières années, les progrès accomplis sur la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le remodelage vasculaire ont permis : d'une part, d'identifier les voies de signalisation impliquées dans la pathogenèse ; et d'autre part, de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, ce qui a contribué à améliorer la qualité de vie des patients atteints d'HTAP. Dans cette partie, je présenterai les principaux mécanismes moléculaires intervenant dans la pathogenèse de l'HTAP. VII. 2. A. Agents vasoactifs La dysfonction endothéliale entraine un déséquilibre dans la balance de production des agents vasoconstricteurs et vasodilatateurs. Ce déséquilibre va avoir un effet direct sur la CML-AP, en activant de façon excessive sa contraction. De plus, certains de ces facteurs peuvent également influencer sa prolifération et/ou sa migration. a Diminution des vasodilatateurs Le monoxyde d'azote Le monoxyde d'azote (NO) est synthétisé par la NO synthase (NOS) à partir de la L- arginine (Figure 18). Une fois produit, le NO diffuse vers les CML adjacentes o il active la guanylate cyclase soluble (GCs). La GC est un effecteur enzymatique qui catalyse la formation de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) à partir de la Guanosine triphoshate (GTP). Le GMPc est le second messager responsable de la majorité des effets bénéfiques du NO. Il agit sur des kinases importantes qui modulent différentes fonctions cellulaires comme la contraction, mais aussi la prolifération en diminuant le taux de calcium intracellulaire. La voie de signalisation du NO est principalement régulée par la phosphodiestérase 5 (PDE5) qui catalyse l'hydrolyse du GMPc mettant ainsi fin à son action. Les conséquences du NO sur les CML-AP sont la vasodilatation, l'inhibition de la croissance et de la thrombose plaquettaire. Dans l'HTAP, la réduction de la biodisponibilité du NO résulte de plusieurs altérations. Une sous-expression de la NO Synthase 3 (NOS-3) a été mise en évidence chez certains patients atteints d'HTAPi (Demoncheaux et al. , 2005 ; Giaid et al. , 1995). Par ailleurs, il a été établi une corrélation inverse entre la sous-expression de la NOS-3 et l'augmentation des ! 43 ! Revue sur l'HTAP résistances vasculaires pulmonaires (Xue et al. , 1995). L'altération de la voie NO résulte également d'une augmentation de production des les dimethylarginines asymétrique et symétrique (ADMA et SDMA) chez les patients atteints d'HTAPi (Pullamsetti et al. , 2005). inhibiteurs NOS endogènes, La sous-production de NO dans l'HTAP a permis de suggérer le développement d'outils thérapeutiques pour restaurer sa disponibilité. Ainsi, l'inhalation de NO et les inhibiteurs du PDE5, comme le sildénafil, sont actuellement utilisés comme thérapeutique chez certains patients. CE#P% CML#AP% Figure 18 : Voie de signalisation du monoxyde d'azote (NO) et de la prostacycline (PGI2). ! Figure 1-8 : Principales voies de vasoconstriction/vasorelaxation des CMLAP. Comme il a été développé dans le texte, l'endothéline aboutit à un phénotype de vasoconstriction/prolifération de la CMLAP, alors que la eNOS et les prostacyclines aboutissent à un phénotype de vasodilatation/antiprolifératif. Recopié avec permission 21 et 47. (Paulin et al. , 2012b) La prostacycline La sérotonine ou 5-HT (5 hydroxy-tryptamine) est d'origine majoritairement nerveuse. Après sa production, elle est stockée dans les plaquettes. Elle est donc peu présente sous sa forme libre car elle est réabsorbée par les plaquettes via le transporteur 5-HTT48. Son action se fait via ses récepteurs membranaires spécifiques qui sont des récepteurs couplés aux protéines G. Il existe de nombreux isoformes de cette protéine. Dans la circulation pulmonaire, les isoformes qui sont exprimés sont les récepteurs 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B et 5- HT748-52. Les effets de la sérotonine sur la contraction se font par l'activation de la phospholipase C qui clive le La prostacycline (PGI2) est un prostanoïde dérivant de l'acide arachidonique, qui est produit par les cellules endothéliales. L'acide arachidonique est clivé par des cyclo- oxygénases puis synthétisé en PGI2 par la prostacycline synthase (Figure 18). L'action de la PGI2 s'exerce sur les CML-AP et les plaquettes par l'intermédiaire d'un récepteur couplé aux protéines G, ce qui a pour conséquence l'augmentation d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et l'activation d'une protéine kinase, la PKA. Cette dernière a différents rôles, notamment l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, la relaxation et la vasodilatation des artères pulmonaires. PIP2 en IP3 et DAG qui aboutissent à l'augmentation du taux de calcium intracellulaire53, 54. L'effet de la 5-HT sur la prolifération est secondaire à l'internalisation soit via son récepteur mais également par son transporteur spécifique. En effet, la sérotonine, une fois internalisée, entrainerait une diminuiton de l'AMPc et donc une vasoconstriction. Par phosphorylation de certaines GTPase activating protein (GAP) comme Ras, elle aurait également un effet sur la prolifération48, 55, 56. L'implication de la sérotonine dans l'HTAP a été mise en lumière par le développement d'une HTAP chez des sujets prenant des anorexigènes modulateurs spécifiques de Dans l'HTAP, il a été mis en évidence que les CE-P présentent une diminution de l'expression et de la production de la PGI2. Par ailleurs, il a été montré, sur un modèle de souris hypoxique, que la surexpression de la PGI2 protège contre le développement de l'HP (Geraci et al. , 1999). A l'inverse, l'inhibition des récepteurs PGI2 entraine le développement d'une HTAP sévère (Hoshikawa et al. , 2001). 44 ! 35 ! Revue sur l'HTAP b Augmentation des vasoconstricteurs La sérotonine La sérotonine (ou 5-hydroxytryptamine, 5-HT) est une amine endogène vasoactive. Elle est synthétisée à partir du tryptophane qui est catalysé en 5-hydroxytryptophane (5-HTP) par l'enzyme tryptophane hydroxylase TPH, puis converti en sérotonine par la 5-HTP décarboxylase (Figure 19). Figure 6 : synthèse de la sérotonine Figure 19 : Synthèse de la sérotonine. ! La sérotonine est principalement produite par les cellules entérochromaffines de l'intestin ; toutefois, les CE-P sont aussi capables de la synthétiser via l'isoforme 1 de la TPH (Eddahibi et al. , 2006b). A la suite de sa synthèse, la sérotonine rejoint la circulation sanguine o elle est capturée et stockée par les plaquettes, ce qui explique son faible taux circulant à l'état physiologique. L'internalisation de la sérotonine dans la cellule est réalisée par l'intermédiaire d'un transporteur membranaire : le 5-HTT (ou SERT). - 49 - La sérotonine a été mise en cause dans l'HTAP depuis les années soixantes suite aux travaux révélant une corrélation entre la prise d'anorexigènes et le développement d'HTAP. En effet, une augmentation du nombre de cas d'HTAP a été observée à la suite de la commercialisation de l'aminorex, un anorexigène qui induit la libération de sérotonine dans le sang en interagissant avec le 5-HTT. Vingt ans plus tard, une épidémie d'HTAP en France et en Belgique a également été associée à la prise du fenfluramine, un autre anorexigène interagissant avec le 5-HTT (Abenhaim et al. , 1996). Dans les HTAP non associées à la prise d'anorexigène, il a aussi été retrouvé des 45 ! ! Revue sur l'HTAP dysfonctions du système sérotoninergique. En effet, un taux plasmatique anormalement élevé de sérotonine a été mesuré dans de nombreux cas d'HTAPi, et ceci sans normalisation après transplantation pulmonaire (Herve et al. , 1995). Ces données suggèrent que cette anomalie n'est pas une conséquence mais une cause de l'augmentation de la PAP. De plus, il a été mis en évidence que les CE-P d'HTAP présentent une surexpression de l'enzyme TPH1 et produisent plus de sérotonine (Eddahibi et al. , 2006b ; Izikki et al. , 2007). La sérotonine agit en se fixant sur son (ou ses) récepteur(s) présent(s) à la surface des CML-AP : 5-HT1B/D, 2A et 2B ; ce qui déclenche une réponse vasoconstrictrice (Figure 20) (Mohammad-Zadeh et al. , 2008). 5-HT-2A 5-HT-1B 5-HT C C L L P P Gq Synergie Gi Contraction AMPc Adénylate cyclase 5-HT Prolifération 5-HT-T HIF-1 HIF-1 ! Transcription de l'ARNm de 5-HT-T Phosphorylation tyrosine de la prot. d'activation de la GTPase ! Anion superoxyde Dexfenfluramine HTAP ? HTAPi ? Hypoxie 5-HT-T Cellule musculaire lisse vasculaire pulmonaire ! Figure 20 : Système sérotoninergique des CML-AP. Figure 4. Cellule musculaire lisse pulmonaire humaine, avec les récepteurs 5-HT-2A et 5-HT-1B et le transporteur de sérotonine (5-HT-T). L'activation des récepteurs 5-HT-2A et 5-HT-1B mène à l'activation de la phospholipase C (PLC), l'inhibition de l'adénylate cyclase, et la diminution de l'AMP cyclique, favorisant la contraction. La sérotonine inhibe aussi directement l'adénylate cyclase, et en outre stimule la prolifération par une augmentation de la production des anions superoxydes et une augmentation de la phosphorylation des tyrosines d'une protéine d'activation de la GTPase. L'activation des récepteurs 5-HT-2A et 5-HT-1B mène à l'activation de la phospholipase C (PLC), l'inhibition de l'adénylate cyclase, et la diminution de l'AMP cyclique, favorisant la contraction. La sérotonine inhibe aussi directement l'adénylate cyclase, et en outre stimule la prolifération par une augmentation de la production des anions superoxydes et une augmentation de la phosphorylation des tyrosines d'une protéine d'activation de la GTPase. En plus de ces effets vasoconstricteurs, la sérotonine exerce aussi des effets mitogènes et co-mitogènes sur les CML-AP et favorise les micro-thromboses locales. De ce fait, de nombreuses études ont été réalisées pour établir le rôle du système sérotoninergique dans l'hyperplasie du muscle lisse. La sérotonine a été incriminée dans la physiopathologie de l'HTAP. Initialement, on a observé des concentrations plasmatiques élevées en 5-HT associées à une HTAP sévère chez un patient présentant une thrombopathie congénitale liée à un défaut dans la capacité des plaquettes à stocker la 5-HT. Par la suite, des concentrations plasmatiques élevées en 5-HT ont été observées chez de nombreux patients souffrant d'HTAP (Herve, 1995). Ces élévations n'ont pas pu être normalisées après transplantation pulmonaire ou traitement par la prostacycline, ce qui indique que cette augmentation de la concentration plasmatique en 5-HT n'est pas la simple conséquence de l'élévation de la pression artérielle pulmonaire (Herve, 1995). Dans les années nonantes, une association entre HTAP et l'exposition aux anorexigènes, principalement la fenfluramine et la dexfenfluramine, a été clairement établie (Abenhaim, 1996 ; Delcroix, 1998). Cet anorexigène interagit avec le transporteur de la 5-HT (5-HT-T). Cette interaction conduit au relargage de la 5-HT par les plaquettes et inhibe sa recapture, ce qui augmente, de facto, la concentration en sérotonine libre circulante. De faibles doses de sérotonine délivrées par voie intraveineuse et titrées pour reproduire des niveaux plasmatiques mesurés chez des patients traités par fenfluramine, augmentent la vasoconstriction pulmonaire hypoxique et le remodelage vasculaire pulmonaire induit par l'hypoxie chez le rat (Eddahibi, 1997). De plus, les rats fawn-hooded qui présentent un Notre équipe a ainsi montré l'effet prolifératif de la sérotonine sur les cultures de CML-AP issus de patients atteints d'HTAPi par rapport aux contrôles. Cette réponse a été 46 ! ! expliquée par une augmentation de l'expression et de l'activité du transporteur 5-HTT dans les CML-AP d'HTAPi (Figure 21) (Eddahibi et al. , 2001 ; Marcos et al. , 2005). the role of 5-HTT in mediating the mitogenic and comitogenic effects of 5-HT in human PA-SMCs from patients with PPH versus controls. We found that 5-HT was a potent inducer of human PA-SMC proliferation and that its effect was dose-dependently inhibited by the highly selective 5-HT transport inhibitors fluoxe- tine and citalopram but not by the 5-HT receptor antagonists ketanserin and GR127935. The comito- genic activity of 5-HT measured in the presence of PDGF was also inhibited by fluoxetine, but this drug had no effect on cell proliferation due to PDGF alone. 2) Revue sur l'HTAP sion and PA-SMC proliferation. To evaluate the influence of 5-HTT gene polymorphism on serotonin uptake and serotonin-induced PA-SMC proliferation, PA-SMCs from three subgroups of controls with the LL, LS, and SS promoter variants were selected. [3H]5-HT uptake was significantly more marked in cells homozygous for the L variant than in cells having one or two copies of the S variant. In addition, cells with the LS promoter variant took up more [3H]5-HT than cells homozygous for the S variant (Figure 10). On the other hand, meas- urement of [3H] thymidine incorporation allowed the demonstration that cells from individuals with the LL genotype also showed a stronger growth response to 5-HT than cells with either the LS or the SS promoter variant ; in addition, 5-HTinduced proliferation was more marked with SMCs with the LS compared with the SS genotype (Figure 10). 1) Of the PA-SMCs from the eight patients with PPH, six were LL and two were LS. A close correlation was found between [3H]5-HT uptake and [3H]thymidine incorporation in cells from the controls or from the overall population of patients and controls (Figure 11). We were unable to compare SMC proliferation across 5-HTT polymorphisms in the patients with PPH because of the marked predominance of LL subjects and absence of SS subjects in this group. Cells from PPH patients with either the LL or LS promoter variant had greater rates of [3H]5-HT uptake and stronger growth responses to 5-HT than their respective same- genotype controls (Figure 11). residual [3H]5-HT accumulation was very low and was similar in the two groups. In addition to [3H]5-HT uptake, the levels of both 5-HTT mRNA (Figure 5) and 5-HTT protein (estimated by Western blot analysis, Fig- ure 6) in PA-SMCs were markedly higher in patients with PPH than in controls. To determine whether PA-SMCs had similar or distinct phenotypes in patients versus con- trols, we examined the immunohistochemical character- istics of the cells. Immunofluorescence showed that PA-SMCs from patients and controls produced similar levels of positive staining with Ab's against smooth mus- cle cell -actin, desmin, and vinculin (not shown). ! Figure 21 : Surexpression du transporteur de la sérotonine dans les CML-AP d'HTAP. 1) Expression du 5-HTT dans les CML-AP : (a) Sujet contrôle (b) Patient atteint d'HTAP. 2) Expression du 5-HTT dans les cultures de CML-AP isolées de sujets contrôles et de patients atteints d'HTAP. (Eddahibi et al. , 2001). Distribution of 5-HTT genotypes in patients with PPH ver- sus controls. The distributions of the 5-HTT genotypes in 89 patients with PPH and 84 controls were evaluat- ed (Table 1). Patients and controls did not differ with respect to age and body mass indices, and all subjects were white. The 5-HTT genotypes in cases and controls were distributed according to the Hardy-Weinberg Figure 6 Western blot analysis of 5-HTT protein in PA-SMCs from patients with PPH and from controls. (a) 5-HTT immunoreactivity detected in cells from two controls (lanes 1 and 2) and from two patients (lanes 3 and 4). The specific Ab's recognize a protein with an appar- ent molecular weight of 64 kDa. (b) Quantification of the 5-HTT sig- nal in each group. Each bar is the mean SEM of OD (arbitrary units) at the 64-kDa signal in cells from six patients and six controls. *P < 0. 05 as compared with 5-HTT protein levels in cultured PA-SMCs from controls. Figure 3 5-HTTlike immunoreactivity in lung sections from control subjects and patients with PPH. (a) A lung section from a control subject with a weak to moderate 5-HTTlike immunoreactivity in pulmonary arte- rial endothelial cells and strong immunoreactivity in SMCs. (bd) The Journal of Clinical Investigation | October 2001 | Volume 108 | Number 8 Lung sections from patients with PPH : 5-HTTlike immunoreactivi- ty is much stronger, especially in the medial layer of pulmonary arter- ies with marked muscular hypertrophy (b). No 5-HTT immunos- taining is detected in intimal fibrosis (c). In lesions with onion-bulb arrangement, 5-HTTlike immunoreactivity is prominent at sites of intense PA-SMC proliferation (d). (e) No immunoreactivity is detect- ed in a section incubated with secondary Ab, but no primary Ab. Scale bar : 100 m in a, b, c, and e ; 200 m in d. Les modèles animaux de l'HP ont également permis de caractériser le système sérotoninergique. Une augmentation du taux circulant de sérotonine a été détectée chez les 1146 rongeurs exposés aux anorexigènes, à l'hypoxie chronique ou à la monocrotaline (Eddahibi et al. , 1998). Aussi, l'administration d'anorexigènes dans les modèles de l'HP aggrave la maladie (Eddahibi et al. , 1997 ; Long et al. , 2006). Ces données suggèrent que le système sérotoninergique joue un rôle clé dans le développement et la sévérité de la maladie. A l'inverse, il a été mis en évidence que l'inhibition de la voie sérotoninergique a des effets bénéfiques dans l'HTAP expérimentale. En effet, les différentes études menées sur les souris hypoxiques ont montré que la délétion du gène du 5-HTT et TPH1 ou l'inhibition pharmacologique du 5-HTT et 5HT2A protège et réverse l'HP déjà établi (Eddahibi et al. , 2000 ; Izikki et al. , 2007 ; Marcos et al. , 2003). A contrario, la surexpression du 5-HTT augmente la sévérité de l'HP dans le modèle de rat hypoxique (Eddahibi et al. , 2002a ; Eddahibi et al. , 2001). increase in the specific binding of [3H]citalopram was noted in patients with PPH, suggesting that the higher 5-HT uptake resulted from an elevation in the 5-HTT protein level within platelets (Figure 1). Hyperplasia of cultured PA-SMCs from patients with PPH and the relation with 5-HTT expression. In cells cultured in 0. 2% serum, 5-HT produced a concentration-dependent increase in [3H]thymidine incorporation that was twice as high in PA-SMCs from patients than from controls (Figure 7). Pretreatment of the cells with fluoxetine (105 mol/l) or citalopram (105 mol/l), two 5-HTT inhibitors (17), completely abolished the 5-HTinduced increase in [3H]thymidine incorporation, causing DNA synthesis to return to a similar basal level in PA-SMCs from patients and controls. In contrast, the mitogenic response to 5-HT was not affected by incubation of the cells with ketanserin and GR127935, which are 5-HT2A and 5-HT1B/1D receptor antagonists, respectively (18). When cultured in the presence of 2 or 5% serum, PA- SMCs from patients with PPH showed a higher growth rate than PA-SMCs from controls (Figure 8), but the dif- ference in [3H]thymidine incorporation was abolished in the presence of fluoxetine (Figure 8). Serotonin con- centration was 7 M in the serum used in this study. In contrast to the mitogenic response to 5-HT, the responses to EGF, FGFa, TGF-, and PDGF did not dif- fer between patients with PPH and controls (Figure 9). L'endothéline-1 est un puissant vasoconstricteur sécrété par l'endothélium vasculaire. Elle est synthétisée sous forme de précurseur inactif, la pré-proendothéline, clivé en proendothéline (ou big-endothéline, big-ET) par des endopeptidases. La big-endothéline est à L'endothéline-1 Expression and localization of 5-HTT in lungs from patients with PPH. Using competitive RT-PCR, we found that 5-HTT mRNA levels in lung tissues were approximate- ly twice as high in patients with PPH as in controls (Fig- ure 2). In the controls, immunohistochemical analysis revealed preferential localization of 5-HTT in the media of pulmonary arteries and weaker staining in the endothelium. In comparison, 5-HTTlike immunore- activity was much stronger in lung specimens from patients with PPH, especially in the medial layer of pul- monary arteries with marked muscular hypertrophy. Immunostaining was more marked in those areas with more severe medial hypertrophy, as well as in intimal fibrosis lesions with an onion-bulb arrangement (Fig- ure 3). No staining was seen in plexiform lesions. ! 47 ! Revue sur l'HTAP son tour clivé par les enzymes de conversion de l'endothéline (ECE) pour donner un peptide de 21 acides aminés biologiquement actifs : l'endothéline-1 (ET-1) (Figure 22). Cette étape est physiologiquement importante puisque l'effet vasoconstricteur de l'ET-1 est 140 fois supérieur à celui de son précurseur. Les effets de l'ET-1 sont médiés par 2 types de récepteurs membranaires : ET-A et ET-B (Figure 22). Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G. Les récepteurs ET-A et ET-B sont localisés à la surface des CML-AP. La répartition et la fonction de ces récepteurs dans les CML-AP dépend de la localisation anatomique dans les poumons. - Le récepteur ET-A est localisé de manière prédominante à la surface des CML-AP des artères pulmonaires proximales. En revanche, le récepteur ET-B est peu présent à ce niveau et il apparat au niveau distal. Dans ces artères, les deux récepteurs contribuent à la vasoconstriction et la prolifération des CML-AP en réponse à l'endothéline-1. - Le récepteur ET-B est également présent à la surface des CE-P et son activation induit la synthèse et la libération de facteurs vasodilatateurs tels que le monoxyde d'azote (NO). Figure 22 : Voie de l'endothéline 1 (ET-1) et de ses récepteurs (ETA et ETB) dans la paroi vasculaire (Davie et al 2009) L'HTAP humaine et expérimentale est associée à une sécrétion massive d'ET-1 dans la circulation sanguine. Chez les patients atteints d'HTAP, la concentration plasmatique de l'endothéline semble être corrélée avec plusieurs paramètres de sévérité de la maladie suggérant ainsi que le taux plasmatique d'ET-1 pourrait être un facteur pronostique au cours de l'HTAP (Rubens et al. , 2001 ; Stewart et al. , 1991). 48 ! ! Revue sur l'HTAP D'autre part, il a été mis en évidence que la répartition cellulaire des récepteurs modifiée dans l'HTAP. Ainsi leur nombre est diminué sur les CE-P et est augmenté sur les CML-AP. Par ailleurs, le récepteur ET-B semble également jouer un rôle dans l'installation de la fibrose et dans l'hypertrophie des vaisseaux pulmonaires. Dans les modèles expérimentaux de l'HP, il a été rapporté une augmentation de l'expression des deux récepteurs (Frasch et al. , 1999 ; Li et al. , 1994). Les différents études ont permis de développer l'utilisation d'antagonistes des récepteurs à l'ET-1 dans le traitement de l'HTAP. Les résultats thérapeutiques obtenus avec l'antagoniste non sélectif (bosentan) ou les inhibiteurs sélectifs d'ET-A (sitaxentan, ambrisentan) ont montré des effets bénéfiques chez les patients atteints d'HTAP (Channick et al. , 2001 ; Rubens et al. , 2001). VII. 2. B. Les facteurs de croissance Dans la littérature, de nombreuses études montrent l'implication des facteurs de croissance tels que le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), le Patelet-Derived Growth Factor (PDGF), l'Epidermal Growth Factor (EGF), et le Fibroblast Growth Factor (FGF) dans la pathogenèse de l'HTAP. Les facteurs de croissance ont pour rôle de réguler différents processus cellulaires comme la prolifération, la migration, la survie et la différenciation cellulaire. Ils exercent leurs effets en se liant sur des récepteurs présentant une activité tyrosine kinase (Receptor Tyrosin Kinase, RTK) ; cette liaison au RTK permet l'activation de différentes voies de signalisation effectrices. Dans l'HTAP, il a été largement décrit que les facteurs de croissance et les RTK ont une expression et/ou une activité dérégulées à l'origine de la prolifération excessive des CML-AP (Benisty et al. , 2004 ; Bonvallet et al. , 1994 ; Ghofrani et al. , 2005 ; Humbert et al. , 1998 ; Izikki et al. , 2009 ; Merklinger et al. , 2005 ; Perros et al. , 2008). Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) est un facteur de croissance impliqué dans la vasculogenèse, l'angiogenèse, la lymphangiogenèse et la différenciation des CE. Il est également connu comme étant un facteur de perméabilité vasculaire. La voie de signalisation du VEGF contribue aussi à la production des médiateurs vasodilatateurs (du NO et de la ! 49 ! lial cell apoptosis induced by SU-5416. Initial blockade of VEGFRs and VEGF signal transduction, which are critical for pulmonary endothelial cell survival, might have allowed for the subsequent emergence of an apoptosis-resistant, hyperpro- liferative vascular cell phenotype (191). Locally increased shear stress may contribute to this abnormal endothelial cell growth. Revue sur l'HTAP exposure of animals (153). There is now a consensus that chronic hypoxia increases lung tissue VEGF expression and that VEGF is likely a modulator of chronic hypoxia-induced in the pulmonary vascular remodeling (154). In contrast, monocrotaline rat model of pulmonary hypertension, VEGF tissue expression appears to be decreased (153). VEGF over- prostacycline). Le VEGF médie son action par le biais de ses récepteurs tyrosine kinase à expression protects against hypoxic (154) and monocrotaline- haute affinité (VEGFR-1/Flt-1, VEGFR-2/KDR/Flk-1 et VEGFR-3/Flt-4). induced pulmonary hypertension (18). Interestingly, VEGF-B, in contrast to VEGF-A, enhances hypoxic pulmonary hyper- Dans l'HTAPi sévère, le VEGF et son récepteur VEGF de type 2 sont surexprimés tension since knockouts were protected against elevation of pulmonary artery pressures and pulmonary vessel remodeling notamment dans les vaisseaux pulmonaires et dans les lésions plexiformes (Cool et al. , 1999 ; when compared with wild-type mice (202). A similar obser- Hirose et al. , 2000 ; Tuder et al. , 2001). De plus, il est également retrouvé en grande quantité vation has been made with regard to PlGF knockout mice (21). This nding may be related to VEGF-B (like PlGF) binding dans les plaquettes (Eddahibi et al. , 2000). to VEGFR-1 expressed by smooth muscle cells, inducing Cependant dans les modèles expérimentaux de l'HP, les travaux montrent des résultats MMP-9, smooth muscle cell migration, and blood vessel re- modeling (75). However, Louzier et al. (131) reported that très divergents en fonction du modèle étudié. Voelkel et ses collaborateurs ont recensé les VEGF-B knockouts developed similar hypoxic pulmonary hy- pertension as wild-type mice and that VEGF-B overexpression différents résultats obtenus sur les modèles expérimentaux de l'HP résumés dans le tableau 3 protected against pulmonary hypertension in a NO synthase- ci-dessous (Voelkel et al. , 2006). independent manner. Tableau 3 : Etudes du VEGF dans différents modèles expérimentaux de l'HP induite (Voelkel et al. , 2006) Table 2. VEGF and pulmonary hypertension This model has been used by us to develop novel treatment strategies aimed at the severe angioproliferative component of pulmonary hypertension. Both bradykinin receptor II agonist and simvastatin have so far been shown as effective treatments of pulmonary hypertension in this SU-5416/chronic hypoxia model (Taraseviciene-Stewart L, Scerbavicius R, Choe KH, Cool C, Wood K, Tuder R, Burns N, Kasper M, Voelkel NF, unpublished observations). Of interest, the reduction by these agents in pulmonary artery pressure in this model was associ- ated with partial reversal of the obliterative pulmonary artery lesions due to endothelial cell apoptosis (Taraseviciene-Stew- art L, Scerbavicius R, Choe KH, Cool C, Wood K, Tuder R, Burns N, Kasper M, Voekel NF, unpublished observations). Pulmonary Hypertension Model Animal Species Outcome Chronic Hypoxia Monocrotaline TNF- overexpression Rat (lung) Rat (lung) Rat adenovirus-VEGF overexpression Mice VEGF-decient Rat (lung) Rat (heart) Rat VEGF-transfected syngeneic smooth muscle cells Mice Intrauterine ductus arteriosus ligation Sheep (late gestation) 1 VEGF mRNA protein 1 KDR mRNA protein 1 VEGF mRNA 2 Pulmonary hypertension 2 Pulmonary hypertension 2 VEGF mRNA 2 VEGF mRNA Prevention of progression of pulmonary hypertension 2 VEGF mRNA 1 Pulmonary hypertension 2 VEGF mRNA Reference (153, 189) (29) (154) (202) (6) (153) (18) (61) (76) AJP-Lung Cell Mol Physiol VOL 290 FEBRUARY 2006 Ainsi de ce tableau et des travaux de différentes équipes, on constate une augmentation de l'expression du VEGF dans le modèle animal hypoxique et un effondrement de son expression dans le modèle monocrotaline (Christou et al. , 1998). L'explication proposée est que le VEGF fait partie des gènes sensibles à l'hypoxie d'o une surexpression du gène dans le modèle hypoxique dont l'HTAP reste modeste. Alors que dans le modèle monocrotaline l'effondrement de l'expression du VEGF semble contribuer à la sévérité de la maladie. En effet la surexpression du VEGF par un adénovirus dans le poumon de rat protège contre l'HTAP surtout dans le modèle moncrotaline (Partovian et al. , 1998). Patelet-Derived Growth Factor (PDGF) Le Patelet-Derived Growth Factor (PDGF) est un facteur de croissance sécrété par différents types cellulaires qui est impliqué dans la régulation de différents processus tels que 50 ! ! Revue sur l'HTAP la prolifération, la migration et la survie cellulaire. Au sein du tissu vasculaire il est principalement synthétisé par les CML, les CE et les fibroblastes. Le PDGF est constitué de deux chaines polypeptidiques formant un hétéro ou un homodimère (Figure 23A). Aussi, il existe trois types de récepteurs au PDGF (PDGF Receptor, PDGFR) résultant de l'association de deux sous-unités et : PDGFR- (PDGFR-), PDGFR- ou PDGFR- (PDGFR-). (Figure 23A) La dimérisation du récepteur, suite à la fixation du ligand, est un événement clé dans l'activation du domaine kinase. En effet, ce changement de conformation forme un site de fixation au substrat comme la protéine Src, qui entraine l'activation des voies de signalisation dont la prolifération cellulaire. (Figure 23 B et C). ten Freyhaus, Dumitrescu, Berghausen, Vantler, Caglayan & Rosenkranz A. B. CC AA AB BB DD a a a a a b a a a b b b PDGF C. PDGF-BB PDGFR (RTK) P P Kinase-aktivity high Kinase-aktivity low Activation of signaling pathways Proliferation Chemotaxis Apoptosis/ survival ? 579 581 Src Grb2 740/51 RasGAP 716 PI3K 771 SHP-2 1021 1009 PLCg PDGFR signaling enzymes, Dans Figure 23 : Voie de signalisation du PDGF. Figure 1. Signal transduction by PDGFR. A. Binding specificity of the PDGF ligand chains (A, B, C, D) to the a and b subtypes of PDGFR. B. Cellular effects induced by activated PDGFR. C. Signaling molecules that interact with the activated PDGFRb. Numbers indicate the amino-acid position in the intact human PDGFRb. (A) Facteur de croissance PDGF : homodimères PDGF-AA, CC, BB, DD et héréodimère PDGF-AB PDGFR : Platelet-derived growth factor receptor. présentes une spécificité sélectives pour les récepteurs : PDGFR-, PDGFR- et PDGFR-. (B) docking sites for intracellular signaling molecules. When bound to the receptor, these signaling molecules mediate the Processus cellulaire activé par la voie PDGF. (C) Exemple d'une voie de signalisation effectrice du PDGF. activation of signal relay cascades and thus induce PDGF- dependent cellular responses such as protein synthesis, prolif- (ten Freyhaus et al. , 2012). eration, migration, protection against apoptosis and cellular transformation (Figure 1B). The activated PDGFRb is critically involved in the proper development of the vessel wall during embryogenesis as well l'HTAP humaine as in maintaining the integrity of vascular structures [66-71]. Once activated, it associates with SH2 (Src homology 2)- domain containing signaling molecules such as Src family qu'expérimentale, que la voie de signalisation du PDGF est dérégulée. Humbert et ses kinases (Src), phosphatidylinositol the GTPase-activating protein of Ras (RasGAP), the tyrosine collaborateurs, ont ainsi rapporté une surexpression de PDGF dans l'HTAP associée à une phosphatase SHP-2 and phospholipase Cg 1 (PLCg ), which specifically residues (Figure 1C) [46]. In addition, SH2-SH3-containing adaptor infection HIV (Humbert et al. , 1998). Plus récemment, des travaux ont montré que le PDGF, proteins without enzymatic activity such as Grb2, Grb7, Grb10, Nck and Shc also associate with the activated receptor, le PDGFR- et surtout le PDGFR- sont fortement exprimés dans les artères humaines de but their role in signal transduction is as yet less clear. Each of the receptor-associated signaling molecules is involved in the activation of downstream targets including Erk1/2, Akt, patients atteints d'HTAPi (Figure 24) (Perros et al. , 2008). Aussi, la phosphorylation, qui JNK and FAK, and the induction of immediate early-response genes such as c-myc, c-fos, egr-1 and JunB. traduit l'activité du récepteur, est aussi augmentée dans l'HTAPi. Par ailleurs, Ren et ses Signal relay by PDGFRs has been extensively studied in cul- tured cells. In addition to the use of pharmacological inhibitors of of PDGFR- associated signaling molecules to downstream pathways and cel- lular responses has been investigated by the use of receptor mutants, in which the selective tyrosine-binding sites were indi- vidually replaced with phenylalanine and have been expressed in PDGFR-deficient cell such as human HepG2 cells, A431 cells, murine Ph cells (3T3-like) and pig aortic endothelial cells [72-82]. These studies have also shown cell type-specific dif- ferences with regard to signal relay of PDGFR-mediated responses. In VSMCs, a critical role of PI3K and PLCg for PDGF-dependent VSMC proliferation and migration was dem- onstrated utilizing a system of chimeric CSF1R/PDGFRb mutants [52]. Disruption of PDGF-dependent PI3K and PLCg signaling in mice was sufficient to attenuate neointima forma- tion following balloon injury in vivo. Recent evidence indicates that PI3K and PLCg are also critically involved in PDGF-dependent pulmonary vascular remodeling [83]. 4. 4 Control of PDGF signaling PDGF signaling is controlled by several mechanisms. RasGAP directly associates with the activated PDGFRb and il a été démontré, aussi bien dans bind to phosphorylated tyrosine littérature, 3kinase (PI3K), contribution la Expert Opin. Investig. Drugs (2012) 21(1) the lines ! 123 51 ! 4 1 / 4 2 / 3 0 n o D I t s e T M R E S N I y b m o c . e r a c h t l a e h a m r o f n i m o r f d e d a o l n w o D s g u r D . g i t s e v n I . n i p O t r e p x E . y l n o e s u l a n o s r e p r o F Revue sur l'HTAP collaborateurs, ont mis en évidence que l'internalisation de la sérotonine par son transporteur induit une trans-activation du PDGFR- qui contribue à amplifier le processus de prolifération des CML-AP au cours du remodelage vasculaire (Ren et al. , 2011). A B Figure 24 : Expression de PDGFR dans l'HTAP humaine. ! (A) Expression de PDGFR dans les CML-AP de patients atteints d'HTAPi et de sujets contrôles. (B) Expression de la forme phosphorylée du PDGFR- dans les artères pulmonaires humaines de patients atteints d'HTAPi (Perros et al 2008). PASMC Proliferation Assay primary antibody detection. Controls used for these antibodies included omission of the primary antibody and substitution of the primary antibody by rabbit IgG. PASMCs were serum-starved for 48 hours (0. 2% FCS), then incubated with PDGF-BB (10 and 50 ng/ml), epithelial growth factor (EGF) or basic broblast growth factor (bFGF) (50 ng/ml ; R&D Systems Europe, Lille, France), with or without 5 mM imatinib (STI571 ; Novartis, Basel, Switzerland) for 24 hours with [3H]thymidine (Amer- sham France, Les Ulis, France), and cell proliferation was detected by thymidine incorporation (16). Ces différents résultats ont conduit à proposer l'utilisation d'antagonistes du PDGFR dans l'HTAP humaine et expérimentale. Ainsi, dans des travaux menés avec l'imatinib, un inhibiteur des récepteurs tyrosines kinases, il a été montré que ce dernier induit un effet anti- prolifératif et pro-apoptotique sur les CML-AP de patients atteints d'HTAP (Nakamura et al. , 2012 ; Pankey et al. , 2013 ; Schermuly et al. , 2005). For cell counting, PASMCs were allowed to adhere overnight on Labtek 8 chamber slides (Nunc, Wiesbaden, Germany), then were treated with the above conditions during 48 days. The chambers were then removed, the slides washed in phosphate-buffered saline, xed in acetone, and stained with 49-6-diamidino-2-phenylindole (DAPI). The DAPI-stained cells were visualized under a Nikon eclipse 80i uores- cent microscope and the DAPI-positive cells were automatically counted (NIS Element BR2. 30 software) (Nikon France, Champigny sur Marne, France). Bien que l'utilisation de l'imatinib semble avoir montré des effets prometteurs dans le domaine de l'HTAP, son utilisation est aujourd'hui critiquée (Freyhaus et al. , 2012). Le traitement par l'imatinib fera l'objet d'un chapitre détaillé par la suite. The apoptosis was quantied by the measurement of caspase 3 and 7 activity in PASMCs. Caspase activity was detected within whole Apoptosis Assay Epidermal Growth Factor (EGF) L'Epidermal Growth Factor (EGF) est un facteur de croissance impliqué dans la prolifération, la migration et la survie cellulaire. On distingue plusieurs membres appartenant à la famille de l'EGF, comme le transforming growth factor (TGF-) et l'heparin-binding EGF-like (HB-EGF). La voie de signalisation EGF joue un rôle majeur dans le développement cardiovasculaire, le système nerveux et les épithéliums. Dans le tissu pulmonaire, l'EGF semble être à l'origine de l'initiation et/ou de la progression du remodelage vasculaire. Dans la littérature, des travaux ont montré que l'EGF co-localise avec la Ténascine-C, un composé de la MEC dérégulé dans les vaisseaux 52 ! ! Revue sur l'HTAP pulmonaires de patients atteints d'HTAP. L'interaction du récepteur à l'EGF (EGF receptor, EGFR) avec la Ténascine-C induit une prolifération et une migration des CML-AP qui contribue au remodelage vasculaire pulmonaire (Cowan et al. , 1999 ; Jones et al. , 1997). De plus, il a été rapporté une augmentation de l'activité de son récepteur, l'EGFR, dans les CML- AP de patients atteints d'HTAPi (Merklinger et al. , 2005). Aussi, le rôle de l'EGF dans le développement de l'HTAP a fait l'objet de nombreuses études in vivo avec différents modèles expérimentaux de l'HP. Le Cras et ses collaborateurs ont réalisé une étude sur un modèle de souris transgéniques surexprimant le TGF-. Dans leurs travaux, les auteurs ont montré que les souris sur-exprimant le TGF- présentent une muscularisation importante des artères pulmonaires et développent une HTAP sévère. Réciproquement, les auteurs ont montré que les souris double-transgéniques portant à la fois une surexpression du TGF- et une mutation sur le récepteur EGFR, présentent un phénotype normal. Ainsi, dans cette étude, il a été mis en évidence que l'inactivation de l'EGFR par une mutation de dominant négatif permet de restaurer le phénotype des souris (Figure 25) (Le Cras et al. , 2003). Ces résultats ont ainsi permis de proposer l'utilisation d'inhibiteurs de l'EGFR dans l'HTAP. Ainsi, le PKI66, un inhibiteur pharmacologique de l'EGFR, a montré son efficacité dans l'HTAP induite par la monocrotaline chez le rat (Figure 25) (Merklinger et al. , 2005). Ces effets bénéfiques ont également été constatés par l'équipe de Dahal et ses collaborateurs, avec le traitement aux Gefinib ou l'Erlotinib qui sont eux aussi des antagonistes de l'EGFR (Dahal et al. , 2010). Figure 25 : Inhibition de la voie de signalisation EGF dans les modèles expérimentaux de l'HP. ! 53 ! Revue sur l'HTAP Fibroblast Growth Factor (FGF) Le Fibroblast Growth Factor (FGF) appartient à une famille de glycoprotéines comportant 23 membres (FGF1-FGF23) qui sont fortement conservés au cours de l'évolution. Le FGF est exprimé de manière ubiquitaire. Cependant, il est stocké et séquestré dans la MEC. Ainsi, la signalisation de la voie FGF implique sa libération par des héparanes sulfates protéoglycanes, protéines associées de la MEC. Lorsqu'il est sécrété, le FGF active ses cellules cibles par le biais de son récepteur : le FGF Receptor (FGFR). Il existe quatre types de récepteurs : FGFR 1-4, qui sont obtenus par un épissage alternatif. L'activation du récepteur permet l'initiation de différentes voies de signalisation tels que la voie des Ras/MAP kinases, PI3K/Akt, Phospholipase C et les kinases de la famille Src. En ce qui concerne sa fonction, le FGF a un rôle pléiotropique sur la cellule, en effet, il induit plusieurs processus cellulaires comme la prolifération, la migration, la survie, la différenciation et l'angiogenèse. Ces différentes fonctions expliquent l'intérêt qu'il a suscité dans l'étude du remodelage vasculaire au cours de l'HTAP. Dans l'HTAP humaine, il a été montré que le taux de FGF2 est anormalement élevé, en effet, une augmentation de 51% dans le sang et de 21% dans les urines a été relevée chez les patients atteints d'HTAPi (Benisty et al. , 2004). De même, dans l'HTAP expérimentale cette augmentation a également été retrouvée dans les modèles induits par la monocrotaline ou par un shunt aorto-pulmonaire (Izziki et al. , 2009, Arcot et al. , 1995). Par ailleurs, des travaux ont aussi montré que les cellules vasculaires pulmonaires soumises à un stress de cisaillement ou à une hypoxie induisent une production élevée de FGF2 (Quinn et al. , 2002). Des études, in vitro, menés au sein de notre équipe, ont montré que les CE-P de patients atteints d'HTAP présentent une surproduction de FGF2 qui est responsable de la prolifération excessive des CML-AP. De même, des expérimentations in vivo menées sur le rat monocrotaline ont révélé que l'inhibition du FGF2 par un ARN d'interférence (siRNA) ou par un inhibiteur pharmacologique du FGFR, le SU5402, permet de réverser la pathologie de l'HTAP (Figure 26) (Izikki et al. , 2009). ! 54 ! Figure 26 : Inhibition du FGF2 dans le modèle de rat monocrotaline (MCT). Panel du haut : par une approche d'ARN d'interférence (FGF2- siRNA). Panel du bas : par l'antagoniste du FGFR le SU5402. (Izikki et al. , 2009). ! ! D. Montani et al. / Pharmacology & Therapeutics 141 (2014) 172191 Revue sur l'HTAP ! 175 55 ! (Montani et al. , 2014) ! ! Figure 27 : Implication des facteurs de croissance dans le remodelage vasculaire pulmonaire. Fig. 2. Receptor tyrosine kinases involved in pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Binding of growth factors to their receptor tyrosine kinase induces proliferation, migration and survival of pulmonary artery smooth muscle cells (pink), endothelial cells (blue) and activation of inammatory cells (purple). These cells act on both leading to a self-maintained phenomenon and pulmonary vascular remodeling. Abbreviations : SCF : stem cell factor ; PDGF : platelet-derived growth factor, PDGF-R : PDGF receptor ; FGF-2 : broblast growth factor 2 : FGF-R : FGF receptor, EGF : epidermal growth factor ; EGF-R : EGF receptor. 2. 5. The RhoA/Rho kinase (ROCK) signaling pathway The small GTPase RhoA and its downstream effectors, ROCK1 and ROCK2, regulate many essential cellular processes such as contraction, cell migration, proliferation, survival, and differentiation. RhoA, which belongs to the Rho subfamily, responds to cell surface receptors for various growth factors, cytokines, adhesion molecules, and G-protein- Mouchaers et al. , 2010), chronic hypoxia-induced PH (Fagan et al. , 2004 ; Guilluy et al. , 2005 ; Abe et al. , 2006), and high ow-induced PH (Li et al. , 2007). 2. 6. Inammation and autoimmunity VIII. Aspects génétiques de l'HTAP Revue sur l'HTAP La pathogenèse de l'HTAP est complexe et incomplètement comprise. Néanmoins, les avancées génétiques réaliser lors de ces dernières décennies ont permis d'identifier plusieurs facteurs génétiques responsables de l'altération structurelle et fonctionnelle des artères pulmonaires. Dans cette partie, je présenterai les principales mutations génétiques décrites dans l'HTAP. VIII. 1. Les mutations dans la superfamille des TGF- La superfamille du Transforming Growth Factor (TGF-) est composée de plusieurs facteurs de croissance, de cytokines, de médiateurs multifonctionnels incluant les isoformes du TGF-1 à 3, les Bone Morphogenic Proteins (BMP), l'activine et des facteurs de différenciation. L'activation de la voie du TGF- est médiée par l'association de deux récepteurs : un récepteur de type I (activin receptor like kinase (ALK3)/BMPR-IA, ALK6/BMPR-IB, ALK2, ALK1. ) et un récepteur de type II (BMPR-II, TGFR-II. ). (Figure 28). Figure 4 : Superfamille du TGF- : récepteurs, ligands et voies de signalisation (d'après (128) ! Figure 28 : La superfamille du Transforming Growth Factor (TGF-). La superfamille du TGF- est impliquée dans une multitude de processus cellulaires dont la croissance, la prolifération, la migration, la différenciation, l'apoptose et la réparation tissulaire (Shi et al. , 2003). ! 56 ! Revue sur l'HTAP Durant ces dernières années, les mutations de plusieurs membres de la superfamille TGF- ont été associées à la pathogenèse de l'HTAP, soulignant ainsi l'importance de cette voie dans l'intégrité de la paroi pulmonaire (Harrison et al. , 2003). Voie de signalisation TGF- dépendante des Smad Les BMP ou protéines de morphogénèse osseuse sont des cytokines qui se fixent sur les récepteurs BMP-R de type II (BMP Receptor II). Le BMP-RII peut interagir avec plusieurs ligands : BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-7, Growth and differenciation factor 5 et 6 (GDF-5 et GDF-6). Il est ainsi capable d'induire des réponses cellulaires de façon ligand spécifique. L'interaction ligand-récepteur est facilitée par la présence du récepteur BMP-R de type I (BMP-RI). Après la fixation du ligand au récepteur BMP-RII, ce dernier se lie et forme un complexe avec le récepteur de type I entrainant ainsi sa phosphorylation et son activation. L'activité kinase du BMP-RI induit alors la phosphorylation d'un ensemble de protéines cytosplasmiques, les Smads de type 1, 5 et 8 appelées R-Smad. Les protéines R-Smads s'associent à leur tour avec la protéine Smad4 (co-Smad) pour fonctionner de façon optimale. Le complexe R-Smad et co-Smad est ensuite transloqué dans le noyau o il régule l'expression de gènes cibles. (Figure 29) Figure 29 : Voie de signalisation des BMP par l'intermédiaire des protéines Smads (Eddahibi et al. , 2002b) ! La spécificité tissulaire des signaux BMP serait déterminée par de multiples niveaux de régulation, notamment la présence d'inhibiteurs endogènes des BMP (chordine, noggine et BAMBI), les interactions entre récepteurs type I/type II, l'activation des Smad inhibiteurs (I- Smad : Smad 6 et 7) et la présence de co-répresseurs et co-activateurs nucléaires. 57 ! ! Revue sur l'HTAP Voie de signalisation TGF- indépendante des Smads Bien que la transduction par l'intermédiaire des Smad soit bien caractérisée, un ensemble croissant de données indique que la voie de signalisation des TGF- a également lieu par l'intermédiaire des MAP kinases, notamment ERK, JNK, et p38MAPK, qui sont activées par les BMP et les TGF- dans certains types cellulaires. Mutations du Bone Morphogenic Proteins Receptor II, BMP-RII En 2000, deux équipes ont rapporté des mutations germinales présentes à l'état hétérozygote sur le gène BMPR-II (Deng et al. , 2000 ; Lane et al. , 2000). A l'heure actuelle, une mutation du gène BMPR-II est retrouvée chez 58 à 74% des patients ayant une HTAP héritable et 3, 5 à 40% des patients ayant une HTAP idiopathique. Il a été rapporté plus de 250 mutations dans le gène BMP-RII. Ces mutations diffèrent par leur localisation au niveau du gène, par leur nature et par les conséquences fonctionnelles avec différents cas de figure : une protéine peu présente, tronquée, présente et non fonctionnelle ou intacte (Machado et al. , 2009). L'expression pulmonaire du récepteur BMP-RII a été identifiée comme étant diminuée chez les patients présentant une HTAP héritable et idiopathique en comparaison aux sujets contrôles (Atkinson et al. , 2002). Plusieurs groupes se sont intéressés à l'implication du gène BMPR-II et ses mutations sur la dysfonction cellulaire dans l'HTAP héritable et idiopathique. Des études menées par Fontazzi et ses collaborateurs, ont montré que la mutation du BMP-RII entraine une augmentation du signal mitogénique et une diminution du signal pro- apoptotique dans les CML-AP de patients atteints d'HTAP portant une mutation BMP-RII. L'altération de la voie du BMPR-II a également été relevée dans les modèles expérimentaux de l'HP (Rondelet et al. , 2004). Par ailleurs, des études ont montré que les mutations hétérozygotes ou la surexpression du gène BMP-RII muté, augmente la sensibilité à développer une HTAP (Beppu et al. , 2000 ; Song et al. , 2005 ; Tada et al. , 2007). En dehors de la mutation du gène codant pour le BMP-RII, il a été montré que les CML-AP de patients atteints d'HTAP idiopathiques ont une altération de la voie des Smads 1/5 (Yang, Long et al. 2005). Ceci a pour conséquence une levée de l'inhibition de la prolifération des CML-AP, contribuant ainsi au remodelage observé dans les HTAP héritables et idiopathiques. ! 58 ! Revue sur l'HTAP Mutations de ALK-1, Endogline, SMAD4 et SMAD9 Par ailleurs, des mutations touchant d'autres récepteurs de la superfamille du TGF-, les activin-like kinase 1 (ALK-1) et Endogline, ont aussi été décrites dans 5% des cas d'HTAP associés à une histoire personnelle ou familiale de la maladie de Rendu-Osler ou télangiectasie hémorragique (THH) (Chaouat et al. , 2004 ; Harrison et al. , 2003 ; Simonneau et al. , 2013 ; Trembath et al. , 2001). En effet, une étude a révélé que 20% des cas de THH développant une HTAP sont liés à une mutation de ALK-1. Par ailleurs, des mutations de ALK-1 ont aussi été rapportées dans des HTAP héritables et idiopathiques sans antécédent de THH (Greenwald et al. , 1999 ; Tew et al. , 2002 ; Trembath et al. , 2001). Des mutations dans les gènes SMAD4 et SMAD9 ont également été caractérisées comme pouvant être une cause de développement de l'HTAP (Nasim et al. , 2008 ; Shintani et al. , 2009). (Figure 30). Hum Genet (2014) 133 : 471479 473 ! Figure 30 : Pathogenèse de l'HTAP associée à une mutation. Fig. 1 Molecular pathogenesis of hereditary PAH. BMP binds to BMPR2. Upon ligand binding, the type II receptor phosphorylates a type I receptor, including ALK1, ALK2, ALK3 or ALK6. This leads to phosphorylation of Smad1/5/8 and phosphorylation of Smad4 with translocation of the phosphorylated Smads to the nucleus to modulate the expression of target genes. Upon TGF ligand binding, the TGF type II receptor phosphorylates a type I receptor, ALK5. This leads to phosphorylation of Smad2/3which phosphorylate Smad4 and trans- locate to the nucleus. Endoglin is an accessory membrane glycopro- tein that interacts with signaling receptor complexes for the BMP and TGF- superfamily. Caveolin-1 normally dampens BMP signaling by inhibiting receptors or their signaling downstream to prevent vascular (Ma et al. , 2014) proliferation (Maniatis et al. 2008). Lack of caveolin-1 causes activa- tion of STAT3 and ERK1/2 signaling (Mathew et al. 2004), activation of Ras/p42/44/MAP kinase and upregulation of cyclin D1 (Razani et al. 2001 ; Schwencke et al. 2006). Caveolin-1 functions as a tonic inhibitor of eNOS to facilitate NO mediated relaxation (Razani et al. 2001). Caveolin-1 modies TGF beta signaling at the plasma mem- brane which may provide a mechanistic link between CAV1 and BMPR2 mutations in the pathogenesis of PAH (Austin et al. 2012). KCNK3 is a potassium channel protein in pulmonary artery smooth muscle cells. Activation of K channel causes K efux, membrane hyper polarization, and vasodilatation ! function mutations resulting in haploinsufciency. CAV1 directly down regulates Smad2/3 phosphorylation and loss of CAV1 enhanced Smad2/3 signaling which has been observed in the lungs of patients with PAH and other types of pulmonary hypertension, providing a mechanistic link to the TGF receptor superfamily abnormalities (Phillips et al. 2008). The genetics of PAH are complex due to incomplete penetrance. Almost all hereditary forms of PAH are auto- leading to endothelial cell proliferation (Cogan et al. 2006). One BMPR2 carrier has been shown to have a loss of chro- mosome 13 in these cells associated with loss of SMAD-8 (Aldred et al. 2010). Alterations in BMPR2 isoform ratios may provide an explanation of the reduced penetrance among BMPR2 mutation carriers (Cogan et al. 2012). The disease is more frequent in adult women, with a ratio of ranges from 2 : 1 to 4 : 1 women to men (Frost et al. 2011 ; Humbert et al. 2006). Both incomplete penetrance and the 59 ! Revue sur l'HTAP VIII. 2. Autres gènes impliqués dans l'HTAP Une susceptibilité génétique dans l'HTAP idiopathique et héritable a été proposée par d'autres groupes à travers l'identification de mutations et des polymorphismes. Cela inclut les le transporteur de la sérotonine (Blanpain et al. , 2003 ; Chaouat et al. , 2004 ; Eddahibi et al. , 2003), son récepteur 5-HT2B (Launay, 2003), l'enzyme de conversion pour l'angiotensine (ACE) (Abraham et al. , 2003) ou encore dans les canaux potassiques Kv1. 5 et KCNK3 (Ma et al. , 2014 ; Remillard et al. , 2007). Plus récemment, des études ont décrit des mutations de la Caveolin-1 (Figure 30) (Austin et al. , 2012). Et de manière intéressante, une étude a même décrit un remaniement chromosomique au niveau des cellules vasculaires (Aldred et al. , 2010). Par ailleurs, Germain et ses collaborateurs ont identifié à travers une étude pan- génomique, ou Genome-Wide association study (GWAS), un polymorphisme du gène codant pour la cerebellin 2 (CBLN2) chez des patients atteints d'HTAPi par rapport à des sujets contrôles. Les auteurs suggérent que ce polymorphisme est corrélé avec le risque de développer une HTAP. Ainsi, le gène CBLN2 augmente approximativement de deux fois le risque d'HTAP (Germain et al. , 2013 ; Soubrier et al. , 2013). IX. Diagnostic de l'HTAP et évaluation de la sévérité IX. 1. Diagnostic de l'HTAP Le diagnostic de l'HTAP est difficile à établir car les symptômes sont aspécifiques, variés et surtout tardifs. De plus, du fait que l'HTAP est une maladie rare son diagnostic clinique est faible. Néanmoins, un diagnostic rapide et précoce est crucial afin que le traitement soit débuté avant l'apparition d'une insuffisance cardiaque droite. Il existe plusieurs outils pour détecter la pathologie : - La radiographie et le scanner thoracique permettent de détecter une dilatation des cavités droites (cardiomégalie), du tronc pulmonaire et des artères pulmonaires proximales. Ils permettent aussi de rechercher les signes en faveur d'une pathologie broncho-pulmonaire chronique. - L'échographie cardiaque trans-thoracique (ETT) couplée au doppler pulsé est l'examen non-invasif de référence lorsqu'il y a une suspicion d'HTAP. Elle permet d'estimer ! 60 ! Revue sur l'HTAP la PAP systolique (PAPs) par la mesure de la vitesse du flux d'insuffisance tricuspide. L'échographie montre en général une dilatation des cavités droites associée à un mouvement paradoxal du septum interventriculaire. - Le cathétérisme cardiaque droit est l'examen de référence. Toute suspicion d'HTAP doit être confirmée ou infirmée par sa réalisation. Il est effectué avec un cathéter de Swan- Ganz ; ce qui permet de mesurer la PAP systolique, la PAP moyenne, la PAP diastolique, la pression artérielle pulmonaire d'occlusion (PAPO) mais aussi la pression de l'oreillette droite (POD), la pression du ventricule droit (PVD), le débit cardiaque et donc l'index cardiaque (IC), les RVP et les résistances vasculaires systémiques. Il permet également d'évaluer la sévérité de la pathologie. ! Figure 31 : Mesure des pressions dans la circulation pulmonaire par cathétérisme droit. Dans le cas d'une HTAP confirmée, le cathétérisme cardiaque droit est suivi par un test de vasodilatation. Ce test est effectué par le monoxyde d'azote inhalé ou par la prostacycline en intraveineuse. Le test de vasodilatation est considéré comme positif en cas de diminution de la PAPm de plus de 10 mmHg pour obtenir une PAPm inférieure à 40 mmHg et avec un débit cardiaque normal et élevé. Ce test de vasodilatation, lorsqu'il est positif, permet de caractériser un sous-groupe de patients ayant un meilleur pronostic et pouvant bénéficier d'un traitement prolongé par les antagonistes calciques (Sitbon et al. , 1998). - Des analyses biologiques sont également effectuées cela comprend notamment une sérologie pour le VIH, un bilan hépatique (hépatites B et C) et un bilan immunologique (marqueurs d'auto-immunité). Ces examens permettent le pronostic et le suivi de la maladie. Aussi, le bilan diagnostic de l'HTAP comprend d'autres examens complémentaires permettant d'établir la gravité, le pronostic et la présence d'autres pathologies associées telles que les maladies veino-occlusives la présence d'un shunt droite-gauche ou une hypertension portale. 61 ! ! IX. 2. Evaluation de la sévérité Revue sur l'HTAP L'évaluation de la sévérité est une étape indispensable dès le diagnostic de la pathologie, en effet, elle permet de déterminer le pronostic et d'établir le choix du traitement. Aussi, elle servira d'élément de référence pour mesurer la réponse thérapeutique. ! La distance parcourue au test de marche de 6 minutes ! Une progression rapide des symptômes ! La notion de syncope La sévérité est établie selon l'importance de la dyspnée. Elle est évaluée par rapport à la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) modifiée et adaptée par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS). (Tableau 4) Tableau 3 : Classification fonctionnelle selon la NYHA, adaptée par l'OMS Classe I Tableau 4 : Classification fonctionnelle selon la NYHA, adaptée par l'OMS. Patient souffrant d'HTP mais sans limitation fonctionnelle pour les activités physiques habituelles. Les activités physiques habituelles n'induisent pas de dyspnée ou de fatigue excessive, ni de douleurs thoraciques ou de sensations lipothymiques Classe II Patient souffrant d'HTP avec une limitation fonctionnelle légère pour les activités physiques. Ces patients ne sont pas gênés au repos. Les activités physiques habituelles induisent une dyspnée ou une fatigue excessive, des douleurs thoraciques ou des sensations lipothymiques Classe III Patients souffrant d'HTP avec une limitation fonctionnelle importante pour les activités physiques. Ces patients ne sont pas gênés au repos. Les activités physiques mêmes légères induisent une dyspnée ou une fatigue excessive, des douleurs thoraciques ou des sensations lipothymiques Classe IV Patient souffrant d'HTP, avec une incapacité à réaliser toute activité physique et ou signes d'insuffisance cardiaque droite. Une dyspnée et/ou une fatigue peuvent apparatre même au repos. Le handicap est augmenté par n'importe quelle activité physique ; L'évaluation de la dyspnée est complétée par un test fonctionnel : test de marche de 6 minutes. Ce test permet une évaluation objective, simple et reproductible de la capacité fonctionnelle à l'effort. Cet examen est souvent réalisé avant le début de chaque traitement afin de servir de référence. Il est associé à la mesure continue de l'oxymétrie. Ainsi une désaturation de plus de 10% constitue un critère de gravité avec un risque de mortalité multiplié par 2, 9 dans les deux ans chez le patient. De plus, la sévérité de la pathologie est également déterminée grâce au dosage plasmatique de certaines substances. En effet, l'élévation des taux circulants du brain natriuretic peptide (BNP), de l'endothléine-1 et de la troponine T sont associés à un mauvais pronostic au cours de l'HTAP (Rubens et al. , 2001 ; Torbicki et al. , 2003). ! 62 ! X. Traitements de l'HTAP Revue sur l'HTAP La compréhension des altérations physiopathologiques a permis de développer des outils thérapeutiques qu'on a vu évolué au fur et à mesure. En effet l'idée initiale était d'orienter le traitement vers un effet sur le tonus pulmonaire soit en utilisant des vasodilatateurs soit des inhibiteurs de la vasoconstriction. Cette partie constitue ainsi un état des lieux des thérapies actuelles, de leurs cibles et de leurs limites. X. 1. Traitements conventionnels Mesures générales Les patients atteints d'HTAP doivent éviter toute forme d'élévation excessive du débit cardiaque, Par conséquent, la limitation des efforts est la première mesure à prendre. Tout effort à l'origine d'un essoufflement est contre-indiqué, la dyspnée étant l'inadéquation entre le débit cardiaque et les besoins en oxygène. En revanche, une activité physique légère est tolérée, voire recommandée pour éviter une sédentarisation excessive. De même, toute situation pouvant entrainer une hypoxémie est à éviter, en particulier les séjours en altitude (le seuil n'est pas défini et dépend de la gravité de l'état des patients). La vaccination antigrippale annuelle et la vaccination anti-pneumococcique tous les 3 à 5 ans sont fortement recommandées. Les anti-coagulants La physiopathologie implique une thrombose in situ au niveau des artérioles. Ainsi, le traitement par des anticoagulants permet de prévenir les phénomènes de thrombose chez les patients HTAP. Il doit être proposé de manière systématique lorsqu'il n'existe pas de contre- indication. Dans la majorité des cas ce sont des anti-vitamines K. Les diurétiques Les diurétiques en association avec un régime pauvre en sel permettent de diminuer les signes congestifs d'insuffisance cardiaque. L'oxygénothérapie L'oxygénothérapie est réalisée en cas d'hypoxémie (PaO2 < 60 mmHg) et est surtout nécessaire pour la dyspnée d'effort. Son intérêt est principalement symptomatique. Les inhibiteurs calciques Les inhibiteurs calciques sont des vasodilatateurs utilisés depuis de nombreuses années 63 ! ! comme traitement de l'HTAP. Cependant, ils sont prescrits uniquement chez les patients ayant répondu positivement au test de vaso-réactivité lors du cathétérisme cardiaque droit. Le sitaxentan, également antagoniste sélectif du récepteur A de l'endothéline, existant sous forme orale, était efficace dans l'HTAP (idiopathique ou associée à une connectivite) sur la tolérance à l'exercice et les données hémodynamiques. Cependant, suite à trois cas fatals d'atteinte hépatique rapportés, le sitaxentan a été retiré du marché en 2011 [47]. Revue sur l'HTAP X. 2. Traitements spécifiques médicamenteux - Les inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (PDE5i) sont représentés dans le traitement de l'HTAP par le sildénafil et le tadalafil (Figure 1). L'inhibition de la PDE5 est à l'origine d'une augmentation du taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) intracellulaire qui entrane une relaxation et une diminution de la prolifération des cellules musculaires lisses, d'autant plus que la PDE5 est présente en grande quantité dans la circulation vasculaire pulmonaire. Le sildénafil et le tadalafil sont efficaces sur les données hémodynamiques, et le délai d'aggravation de la maladie [48]. Actuellement, les thérapies médicamenteuses ont été développées pour cibler trois molécules impliquées dans la physiopathologie de l'HTAP. Ainsi, les traitements actuels sont basés sur l'utilisation de prostacyclines (PGI2), d'antagonistes des récepteurs à l'endothéline- 1 et d'inhibiteurs de la phosphodiestéras 5 (PDE5). (Figure 32). les signes fonctionnels, la tolérance à l'exercice, Figure 32 : Cibles des traitements médicamenteux actuels dans l'HTAP. Figure 1 : Cibles des traitements actuels de l'HTAP [38] Partie supérieure : coupe transversale d'une artère pulmonaire de petit calibre (diamètre < 500 m) d'un patient ayant une HTAP sévère montrant une prolifération intimale et une hypertrophie de la média. (Montani et al. , 2005) ! X. 2. A. Les analogues de la prostacycline (les prostanoïdes) Partie inférieure : La dysfonction des cellules endothéliales (représentées en bleu) des artères pulmonaires se traduit par une diminution de la production de prostacycline et de monoxyde d'azote (NO) associée à une augmentation de la production d'endothéline-1. Ces modifications conduisent à une vasoconstriction et à une prolifération des cellules musculaires lisses au niveau des artères pulmonaires. Le déficit en prostacycline constaté chez les patients atteints d'HTAP a naturellement conduit à développer l'utilisation de prostanoïdes à des fins thérapeutiques. La prostacycline intervient dans la vasodilatation, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et prévient le remodelage vasculaire. 26 Développé depuis plus de vingt ans, le traitement par les analogues de la prostacycline a permis d'améliorer la qualité de vie, l'état fonctionnel, la capacité à l'exercice et la survie des patients atteints d'HTAP. Ils sont actuellement utilisés en première intention ou en association avec d'autres traitements pour les patients présentant une détérioration clinique (Barst et al. , 2006 ; Barst et al. , 1996 ; McLaughlin et al. , 2002 ; Rubin, 1997 ; Sitbon et al. , 2002). 64 ! ! Revue sur l'HTAP Actuellement, plusieurs dérivés de la prostacycline ont été développés : - L'Epoprosténol (Flolan) est administré par voie intraveineuse chez les patients du fait qu'il présente un temps de demi-vie très court (inférieur à 5 minutes), par conséquent, l'injection doit être réalisée de manière continue. Toutefois, il s'agit du seul médicament disponible pour lequel il a été mis en évidence une amélioration de la survie dans l'HTAP idiopathique. - Le Tréprostinil (Remodulin) est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. La grande différence avec l'époprosténol est la demi-vie du médicament, nettement plus longue (2 à 4 heures). Une étude comparant placebo et tréprostinil par voie sous-cutanée, d'une durée de 12 semaines, a montré une amélioration de la capacité d'effort, de la classe fonctionnelle et de la qualité de vie. Le principal effet indésirable reste la douleur au point d'injection. - L'Iloprost (Ventavis) est administré par inhalation ou par voie intraveineuse. Il présente un temps de demi-vie très court : 30 à 45 minutes. L'étude clinique de l'iloprost a révélé une amélioration de la classe fonctionnelle, de la capacité d'effort et de l'hémodynamique des patients. L'inconvénient à l'utilisation des dérivés de la prostacycline est la tolérance, les principaux effets secondaires indésirables étant des bouffées vasomotrices, des diarrhées, des céphalées, des douleurs dans la mâchoire ou dans les jambes. X. 2. B. Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline-1 Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) ont été développés suite à l'implication de l'ET-1 et de ses récepteurs ET-A et ET-B dans la physiopathologie de l'HTAP. - Le Bosentan (Tracleer) est un antagoniste non sélectif des récepteurs A et B de l'endothéline-1 (Hoeper et al. , 2008). Les essais cliniques ont révélé une efficacité du Bosentan sur les données échocardiographiques et hémodynamiques et le délai d'aggravation de la maladie. Il est principalement indiqué chez les patients de la classe fonctionnelle II et III de la NYHA. - L'Ambrisentan (Letairis) est un antagoniste sélectif de l'ET-A qui a été développé pour ne pas inhiber les effets bénéfiques sur la pathologie de l'ET-B. Ce composé a montré des effets bénéfiques sur la capacité d'effort, une amélioration de la classe fonctionnelle et de la survie des patients. Par ailleurs, il a été approuvé dans certains pays notamment en Europe en 2008 la capacité d'exercice, la classification fonctionnelle, ! 65 ! Revue sur l'HTAP pour les patients de la classe II de la NYHA. Toutefois, la prise de l'ambrisentan induit chez certains patients des oedèmes pulmonaires et des maux de tête. - Le Sitaxsentan (Thelin) est également un antagoniste sélectif de l'ET-A. Bien que le sitaxsentan ait été approuvé en Europe et au Canada, un certains nombre de décès suite à une défaillance hépatique aige a été relevé. X. 2. C. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 Le sildénafil (Revatio) et le tadalafil (Acdirca) sont des vasodilatateurs inhibant la PDE5. L'inhibition du PDE5 permet une relaxation et une diminution de la prolifération des CML. Les traitements avec le sildénafil et le tadalafil ont montré des améliorations des paramètres hémodynamiques, de la capacité fonctionnelle au repos et à l'effort chez les patients atteints d'HTAP (Galie et al. , 2009 ; Prasad et al. , 2000). Malheureusement, ces différentes thérapies ont principalement un effet vasodilatateur et agissent très peu sur le processus de remodelage vasculaire qui est l'événement majeur de la pathologie. En conséquence, bien que ces médicaments améliorent les symptômes, le taux de survie des patients reste finalement insatisfaisant : l'HTAP reste une maladie incurable associée à des survies médianes de 2, 8 ans après le diagnostic. X. 3. Traitement Chirurgical Actuellement, l'intervention chirurgicale est la seule alternative pour un traitement curatif lors d'échecs aux traitements actuels. La transplantation peut être bi-pulmonaire ou cardio-pulmonaire. Elle est proposée lorsque l'atteinte est évoluée (au stade III ou IV), que le patient ne répond à aucun traitement médical et que son état est très sévère menaçant d'aboutir à une défaillance cardiaque droite. Mais il s'agit d'une approche lourde avec des résultats insatisfaisants : seulement un taux de survie de 75% sur la première année et de 50% sur cinq années (Montani et al. , 2005). X. 4. Algorithme des traitements L'algorithme des traitements a été proposé pour aider les cliniciens à choisir le meilleur traitement ou la meilleure combinaison de traitement possible pour le patient. Cet algorithme ! 66 ! est basé sur la classification de l'HTAP, les manifestations cliniques, la classe fonctionnelle NYHA, la sévérité et l'évolution de la pathologie. Revue sur l'HTAP ! Figure 33 : Algorithme décisionnel thérapeutique dans la prise en charge de l'HTAP. Figure 4 : algorithme décisionnel thérapeutique dans l'HTAP d'après le symposium de Dana Point [1] D'après le congrès mondial de l'hypertension pulmonaire à Dana Point (2008) (Hoeper et al. , 2008). Ces données cliniques restent également insuffisantes et c'est pourquoi, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont aujourd'hui envisagées pour cibler le remodelage vasculaire et plus particulièrement le phénomène d'hyper-prolifération des CML-AP. ! 67 ! Les ITK dans l'HTAP Chapitre 3 Les Inhibiteurs Tyrosines Kinases 68 ! ! Les ITK dans l'HTAP Comme nous l'avons décrit précédemment, les voies de signalisation des récepteurs tyrosines kinases (RTK) et de leurs ligands (les facteurs de croissance) ont une expression et/ou une activité dérégulée dans l'HTAP. Ainsi, les RTK sont actuellement devenue des cibles potentielles dans l'HTAP. D'autre part, une caractéristique du remodelage vasculaire a vu le jour depuis ces dernières années : le concept du phénotype pseudo-tumoral ou cancer-like de l'HTAP. Ce phénotype des vaisseaux pulmonaires est venu soutenir l'idée de développer les molécules anti-cancéreuses, et plus exactement celles ciblant les RTK, pour le traitement de l'HTAP. Dans cette partie, j'expliquerai dans un premier temps, le phénotype pseudo-tumoral du remodelage vasculaire. Dans un second temps, je présenterai les inhibiteurs tyrosines kinases et comment leur investigation a mené à développer un intérêt particulier pour la protéine Src dans l'HTAP. ! 69 ! Les ITK dans l'HTAP I. Le phénotype pseudo-tumoral du remodelage vasculaire L'HTAP est une maladie dite angio-proliférative qui présente des éléments physiopathologiques similaires aux cancers. Voelkel et ses collaborateurs ont proposé le concept de phénotype pseudo-tumoral ou cancer-like pour expliquer le remodelage prolifératif des artères pulmonaires dans l'HTAP (Voelkel et al. , 1998). De plus, les avancées de notre équipe ont également contribué à mettre en évidence la validité de ce concept. Ainsi, plusieurs caractéristiques décrites précédemment dans ce manuscrit viennent soutenir le phénotype pseudo-tumoral de l'HTAP : (i) la prolifération par expansion monoclonale des CE-P dans les lésions plexiformes de l'HTAP sévère, (ii) l'hyper- prolifération des CML-AP, (iii) la résistance à l'apoptose, (iv) la résistance à la sénescence, et enfin (v) la dérégulation des voies de signalisation des RTK (Adnot et al. , 2007 ; Dewachter et al. , 2006 ; Eddahibi et al. , 2006b ; Guignabert et al. , 2006 ; Izikki et al. , 2009 ; Sanchez et al. , 2007 ; Schermuly et al. , 2005). (Figure 34). Figure 34 : Hyper-prolifération et résistance à la sénescence des CML-AP d'HTAP (Eddahibi et al. , 1999 ; Sanchez et al. , 2007 ; Marcos et al. , 2009) ! Par conséquent, les altérations observées dans les cellules vasculaires pulmonaires de l'HTAP corrèlent avec celles décrites dans les cellules cancéreuses. Cette donnée justifie ainsi l'intérêt de proposer des traitements anti-cancéreux dans l'HTAP. Par ailleurs, nos connaissances sur le rôle des RTK et l'utilisation des inhibiteurs tyrosines kinases (ITK) ayant fait ses preuves en cancérologie, il a donc été logique de les étudier dans l'HTAP. 70 ! ! Les ITK dans l'HTAP II. Les inhibiteurs tyrosines kinases et l'HTAP II. 1. Les récepteurs tyrosines kinases (RTK) Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) sont des médiateurs importants dans la transduction du signal. Les RTK sont des glycoprotéines transmembranaires qui ont un rôle clé dans de nombreuses voies de signalisation liées à la prolifération, la migration, la différenciation et la survie cellulaire. Il existe plus de cinquante RTK ; aussi, on dénombre, insight review articles selon leur organisation structurale, vingt sous-familles représentées dans la figure 35. E G FR PDG FR F G FR N G FR EPHR TIE DDR ROS ROR LMR InsulinR VE G FR KLG/C C K H G FR AXL RYK RET LTK MUSK ? lgD CRD FNIII LRD AB EGFD CadhD DiscD KrinD EGFR ERBB2 ERBB3* ERBB4 INSR IGF-1R IRR PDGFR- PDGFR- CSF-1R KIT/SCFR FLK2/FLT3 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 FGFR-1 FGFR-2 FGFR-3 FGFR-4 C C K4* TRKA TRKB TRKC MET RON EPHA1 EPHA2 EPHA3 EPHA4 EPHA5 EPHA6 EPHA7 EPHA8 EPHB1 EPHB2 EPHB3 EPHB4 EPHB5 EPHB6 AXL MER TYRO3 TIE TEK RYK* DDR1 DDR2 RET ROS LTKALK ROR1 ROR2 MUSK RTK106 AATYK AATYK2 AATYK3 ! Figure 35 : Les récepteurs tyrosines kinases, les RTK (Blume-Jensen et al. , 2001) (Blume-Jensen et al. , 2001) Figure 1 Human receptor protein-tyrosine kinases. The prototypic receptor for each family is indicated above the receptor, and the known members are listed below. Abbreviations of the prototypic receptors : EGFR, epidermal growth factor receptor ; InsR, insulin receptor ; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor ; VEGFR ; vascular endothelial growth factor receptor ; FGFR, fibroblast growth factor receptor ; KLG/CCK, colon carcinoma kinase ; NGFR, nerve growth factor receptor ; HGFR, hepatocyte growth factor receptor, EphR, ephrin receptor ; Axl, a Tyro3 PTK ; TIE, tyrosine kinase receptor in endothelial cells ; RYK, receptor related to tyrosine kinases ; DDR, discoidin domain receptor ; Ret, rearranged during transfection ; ROS, RPTK expressed in some epithelial cell types ; LTK, leukocyte tyrosine kinase ; ROR, receptor orphan ; MuSK, muscle-specific kinase ; LMR, Lemur. Other Leur mécanisme d'activation est assez similaire. En effet, l'activation a lieu à la suite de abbreviations : AB, acidic box ; CadhD, cadherin-like domain ; CRD, cysteine-rich domain ; DiscD, discoidin-like domain ; EGFD, epidermal growth factor-like domain ; FNIII, fibronectin type III-like domain ; IgD, immunoglobulin-like domain ; KrinD, kringle-like domain ; LRD, leucine-rich domain. The symbols and denote distinct RPTK subunits. RPTK members la fixation du ligand sur le récepteur. Cette liaison induit alors une dimérisation et/ou un in bold and italic type are implicated in human malignancies (see Table 1). An asterisk indicates that the member is devoid of intrinsic kinase activity. changement de conformation du récepteur ; ce qui entraine son autophosphorylation sur un growth factor receptor (PDGFR), Kit/stem-cell factor receptor (FGFR1) and Flk1 (vascular endothelial growth factor receptor-2 or résidu tyrosine dans la région intracellulaire et, par conséquent, l'activation de son domaine (SCFR), colony-stimulating factor-1 receptor (CSF1-R), ephrin VEGFR2) tyrosine kinases have provided a molecular understanding receptor (EphR) and InsR, the juxtamembrane region has been of the tight control of catalytic activity resulting from a cis catalytique (Figure 36). L'activation du RTK déclenche le recrutement de protéines inhibition/transactivation mechanism12. implicated in autoinhibition. Hence, autophosphorylation of one or two homologous juxtamembrane tyrosine residues in several of these In both the unstimulated FGFR1 and VEGFR2, the activation effectrices sont à leur tour phosphorylées et donc activées. Chaque processus d'activation par receptors is required for full kinase activation, and mutation to loop occludes substrate tyrosine binding to the active site, whereas in phenylalanine significantly reduces kinase activation (see ref. 16 and the unstimulated InsR, Tyr1162 in the activation loop is bound in cis references therein). in the active site to prevent substrate access, and the beginning of the phosphorylation nécessite la consommation de molécules d'ATP. Ces protéines effectrices Autophosphorylation of these residues seems to serve a dual activation loop occludes ATP binding. In response to ligand stimula- function : it relieves the inhibitory conformation enabling full kinase tion of RPTKs, one or several of the tyrosine residues in the activation induisent une cascade d'activation intracellulaire aboutissant à l'activation ou à la répression activation and at the same time creates binding sites for numerous loop is phosphorylated in transby the dimeric receptor partner. This SH2-containing signalling molecules, such as Src, RasGAP, SHP-1, leads to repositioning of the activation loop away from the active site, de gènes impliqués dans les fonctions cellulaires. A l'état physiologique, la voie de SHEP-1 and PI(3)K. Consistent with a repressive function of the jux- allowing substrate (and in the case of the InsR, ATP) access. An tamembrane region, substitution of a Val residue just amino-terminal equilibrium exists between inactive and active loop conformations of signalisation des RTK est minutieusement contrôlée dans la cellule. Dans certaines the unphosphorylated RPTKs in solution13. This equilibrium enables to the regulatory tyrosine residues in the PDGFR- results in constitu- tive kinase activation17. In addition, numerous oncogenic mutations in cis inhibition, yet allows phosphorylation in transbetween ligand- induced receptor dimers. The importance of this is supported by human Kit are located either N- or C-terminal to the two tyrosines, and several examples of oncogenic point mutations in the activation loop internal gene duplications in the juxtamembrane region of Flk2/Flt3 result in constitutive kinase activity18, 19. The crystal structure of the that cause constitutive RPTK activation. A simplified diagram of RPTK activation is presented in Fig. 3a. EphB2 kinase domain has revealed a possible mechanism for the inhibition by its juxtamembrane region. The unphosphorylated juxtamembrane region impinges on the C helix in the N-terminal kinase lobe and other regions of the kinase, resulting in catalytic repres- sion. The structure also suggests how phosphorylation relieves repression by causing dissociation of the juxtamembrane region Evidence indicates that RPTK dimerization per se is not always sufficient for kinase activation. There seems to be an additional requirement for ligand-induced conformational switches, ensuring that the catalytic domains are juxtaposed in a proper configuration to enable phosphorylation in trans between receptor subunits9, 14. ! 71 ! pathologies et notamment dans les cancers, il a été observé une altération de la voie de signalisation des RTK responsable de l'hyper-prolifération des cellules. Les ITK dans l'HTAP Figure 36 : Transduction du signal médiée par les récepteurs tyrosines kinases (RTK). (Pullamsetti et al. , 2009) II. 2. Les inhibiteurs tyrosines kinases (ITK) Les inhibiteurs tyrosines kinases (ITK) sont de petites molécules appartenant à la classe des inhibiteurs ATP-compétiteurs. En effet, ces molécules ciblent la poche ATP des RTK. Leur fixation a pour but de prévenir l'activation des RTK et, plus exactement, a pour effet d'inhiber leur autophosphorylation (Figure 37). Figure 37 : Mécanisme d'action des inhibiteurs tyrosines kinases (ITK) ! ! 72 ! Les ITK dans l'HTAP Actuellement, de nombreuses molécules d'ITK ont été développées dans le domaine pharmaceutique. Elles différent les une des autres de par leur affinité et leur spécificité pour les tyrosines kinases. Aussi, un ITK peut cibler plusieurs tyrosines kinases. De même, une tyrosine kinase peut être inhibée par plusieurs ITK. La figure 38 ci-dessous illustre les cibles potentielles de trois ITK : l'imatinib, le dasatinib et le nilotinb. Figure 38 : ITK ciblant plusieurs tyrosines kinases. II. 3. Les ITK dans l'HTAP Dans le domaine de l'HTAP, l'utilisation de certains ITK a montré des effets bénéfiques. Certaines études ont rapporté que les ITK agissent comme des agents antiprolifératifs et pro- apoptotiques dans le remodelage vasculaire pulmonaire. Bien que plusieurs ITK aient été décrits dans l'HTAP, les principaux sont le sorafenib, l'imatinib et le dasatinib. II. 3. A. Le sorafenib Le sorafenib est un inhibiteur multikinase (IKM). Il s'agit d'un anti-cancéreux à large spectre ciblant la vascularisation et les cellules tumorales. Son utilisation a été préconisée dans les carcinomes hépatocellulaires et les carcinomes rénaux avancés. 73 ! ! D'un point de vue moléculaire, le sorafenib a pour cibles principales Raf, VEGFR1, 2 et 3, c-kit et PDGFR. De ce fait, le sofarenib inhibe les voies de la prolifération et de l'angiogenèse (Figure 39). Les ITK dans l'HTAP Figure 39 : Mécanisme d'action du sorafenib dans les voies de signalisation ! Dans le domaine de l'HTAP, le sorafenib a été largement décrit dans les modèles animaux. Dans une étude réalisée sur le rat monocrotaline, Klein et ses collaborateurs ont montré que l'inhibition de la voie de signalisation Raf par le sorafenib entraine le blocage des voies effectrices ERK1/2 ; ce qui conduit à une inhibition de la prolifération dans les poumons des rats monocrotalines (Figure 40) (Klein et al. , 2008). November 11, 2008 2086 Circulation Figure 40 : Inhibition de la voie Raf par le sorafenib dans le modèle monocrotaline (MCT). Figure 4. Effects of sorafenib on phosphorylation of pulmonary Raf-1 and ERK1/2 in lung homogenates. Western blots are representa- tive of 3 individual lungs from each group. Quantication of Raf-1 and ERK1/2 phosphorylation (normalized to total Raf-1 and total ERK1/2) is shown in the bar graphs. Con indicates control ; Plac, placebo ; Ima, imatinib ; Sora, sorafenib ; MCT, monocrotaline ; and ND, not detectable. *P0. 05 vs monocrotaline/placebo day 28 ; P0. 05 vs monocrotaline/placebo day 14 ; #P0. 05 vs monocrotaline/ima- tinib group. (Klein et al. , 2008) ! In control animals without pulmonary arterial hyperten- sion, 14-day treatment with sorafenib had no effect on RV systolic pressure (control/placebo, 28. 20. 66 mm Hg versus control/sorafenib, 26. 30. 56 mm Hg) and RV hypertrophy index (control/placebo, 0. 280. 01 versus control/sorafenib, 0. 260. 01 ; n8 per group). paramètres hémodynamiques, de Les auteurs ont également mis en évidence que le sorafenib induit une normalisation des la muscularisation des artères pulmonaires et de Treatment of pulmonary hypertensive rats with sorafenib suppressed phosphorylation of Raf-1 and ERK1/2 in the lungs (Figure 4) as well as in the RV (Figure 5). By contrast, imatinib did not affect the phosphorylation ERK1/2 and Raf-1 in the myocardium (Figure 5). ! Histological Analysis Injection of monocrotaline resulted in a stepwise media hypertrophy and a pronounced increase in muscularization of the distal pulmonary arteries (diameter 25 to 50 m) after 14 and 28 days compared with pulmonary arteries from control rats (Figure 2). At day 28, the majority of distal vessels in Effects on Proliferation and Apoptosis of Vascular Smooth Muscle Cells In monocrotaline-induced pulmonary hypertension, medial hypertrophy of distal pulmonary vessels was associated with an increased proliferation of vascular cells demonstrated by prominent PCNA-positive cells. Treatment with sorafenib considerably reduced PCNA-positive cells (Figure 6A). Apo- 74 ! Les ITK dans l'HTAP l'hypertrophie cardiaque droite dans le modèle de l'HP induite par la monocrotaline chez le rat (Klein et al. , 2008). De même, le sorafenib a montré son efficacité sur d'autres modèles expérimentaux induite par une exposition à l'hypoxie seule ou associée à un traitement par le SU5416 (Kojonazarov et al. , 2013 ; Moreno-Vinasco et al. , 2008). En ce qui concerne l'HTAP humaine, l'utilisation du sorafenib n'a pas révélé de résultats prometteurs. Une étude clinique portant sur le traitement par le sorafenib a été réalisée sur 12 patients. Bien que les résultats aient montré que le sorafenib semble être plutôt bien toléré par ces patients, il n'a cependant pas été retrouvé d'amélioration clinique ; au contraire, il a été observé une diminution du débit cardiaque (Gomberg-Maitland et al. , 2010). Cette étude montre la complexité du développement de stratégies thérapeutiques dans le domaine de l'HTAP. En effet, les traitements qui fonctionnent dans le domaine de la cancérologie et dans les modèles expérimentaux de l'HP ne sont pas toujours applicables à l'HTAP humaine. II. 3. B. L'imatinib L'imatinib mésylate (STI571 ou Gleevec) est un dérivé du 2-phényl-amino-pyrimidine de la famille des tyrphostines. Il s'agit d'un agent anti-néoplasique utilisé dans le traitement de plusieurs cancers comme les leucémies myéloïdes chroniques (LCM), les leucémies lymphoblastiques aigus et les tumeurs stromales gastro-intestinales. L'imatinib agit aussi en se substituant à l'ATP dans le site catalytique de plusieurs tyrosines kinases telles que le Bcr-Abl, c-kit, PDGFR et PDGFR (Figure 38 et 41). Son effet est associé à une perturbation de la transcription des gènes de régulation du cycle cellulaire et des gènes impliqués dans l'adhésion et l'organisation du cytosquelette conduisant ainsi à la mort cellulaire. January 8, 2010 Figure 1. Proposed signaling events in the ER stress response that mediate imatinib-induced cardiomyocyte toxicity. In cardio- myocytes, Abl maintains ER homeostasis by mechanisms that are not yet clear. The Abl inhibitor imatinib induces ER stress, leading to activation of the PKR-like ER kinase (PERK) and IRE1 (a dual protein kinase and endoribonuclease) and to increased expression of PKC. 19 PERK phosphorylates and inactivates the eIF2 (eukaryotic translation initiation factor 2) as part of a protective response, shutting off general mRNA translation but selectively promoting the translation of certain mRNAs that encode ER chaperones, thereby reducing the unfolded protein load on the ER. The endoribonuclease activity of IRE1 splices ! (Cheng et al. , 2010) ! Figure 41 : Inhibition des voies de signalisation par l'imatinib Figure 2. Real and predicted alterations in cellular functions attributable to imatinib-mediated inhibition of its various targets. Inhibition of the best known targets of imatinib (Abl, c-Kit, PDG- FRs) account for the efcacy of the drug in various malignancies (see the text). However, inhibition of these kinases and others in normal cells can also have profound effects on cellular function. c-Kit has been reported to mediate cardiac resident stem cell (CRSC) differentiation68 and homing of bone marrow derived cardiac stem cells (CSC) to sites of endothelial injury. 67 Imatinib has been shown to block the latter, suggesting a possible pro- tective role in postpercutaneous coronary intervention (PCI) restenosis. 65 Imatinib-mediated PDGFR inhibition (via unclear mechanisms) blocks monocrotaline-induced pulmonary hyper- tension59 and appears to improve T1D in the nonobese diabetic mouse model. 58 Imatinib-mediated inhibition of other targets9, 13 may alter T cell function (via Lck inhibition), and cell cycle pro- 75 ! Les ITK dans l'HTAP Comme nous l'avons décrit précédemment, la voie de signalisation du PDGF est dérégulée ; ce qui accentue le phénomène de prolifération des CML-AP d'HTAP. Aussi, ces observations ont conduit à proposer l'imatinib comme outil thérapeutique contre le remodelage vasculaire pulmonaire. Nakamura et ses collaborateurs ont montré que le blocage de la voie de signalisation du PDGF par l'imatinib induit une diminution de la prolifération et une augmentation de l'apoptose sur les cultures de CML-AP isolées des patients atteints d'HTAPi (Nakamura et al. , 2012). L'imatinib a également fait l'objet d'études in vivo. En effet, l'équipe de Schermuly a montré des résultats positifs dans les modèles expérimentaux induit par l'administration de monocrotaline et par l'exposition à l'hypoxie chronique. Dans ces deux modèles d'HP, le traitement par l'imatinib a réduit le développement de la maladie de manière dose- dépendante. Ainsi, il a été observé une diminution des paramètres hémodynamiques et une diminution du remodelage vasculaire. Par ailleurs, il a été noté une diminution d'expression des protéines de la voie de signalisation PDGF et une diminution des métalloprotéases de type 2 et 9 impliquées dans le remodelage vasculaire (Figure 42) (Schermuly et al. , 2005). Downloaded on March 25, 2014. The Journal of Clinical Investigation. More information at PAH models. Further evidence for the selectivity of STI571 for the PDGFR was obtained from cell culture experiments in which differ- ent growth factors (PDGF-AA, PDGF-BB, IGF-1, EGF, and bFGF) were employed to stimulate pulmonary arterial SMC growth. Simi- lar results have previously been shown for proliferating rat coronary SMCs demonstrating that an investigational PDGFR antagonist that is clinically not applicable (CGP 57148B) selectively blocked PDGF-AA or PDGF-BBinduced proliferation (54). (Schermuly et al. , 2005) Figure 42 : Inhibition de la voie de signalisation PDGF par l'imatinib (STI571) dans l'HP induite L'utilisation de l'imatinib a également été étudiée dans l'HTAP humaine. En effet, une étude a montré une amélioration non significative de la capacité d'exercice (test de marche de 6 minutes) et des paramètres hémodynamiques chez un patient atteint d'HTAP ayant reçu l'imatinib pendant trois mois (Ghofrani et al. , 2005). ies provided evidence for direct MMP-1 and MMP-3 induction by PDGF-A (49) and PDGF-B (50), respectively. Moreover, reduction in MMP-2 levels parallels hemodynamic and structural changes upon onset of effective therapy (34). The present finding that STI571 strongly reduced MMP-2 and MMP-9 expression and activity is thus well in line with the beneficial effect of this agent on MCT-induced structural and hemodynamic changes. Ces observations, ainsi que les résultats obtenus dans les modèles expérimentaux de l'HP, ont permis de développer l'utilisation de l'imatinib dans des essais cliniques. Ces essais cliniques appelés IMPRES, pour Imatinib in Pulmonary Hypertension a Randomized Efficacy Direct evidence for an involvement of the PDGFR signaling path- way in the development of MCT-induced pulmonary hypertension and in the therapeutic effects of STI571 was derived from the fol- lowing findings : (a) PDGFR expression was strongly upregulated in the MCT-challenged rat lungs this is well in line with previ- ous data that have shown that PDGFR mRNA was significantly increased in the pulmonary artery of MCT-treated rats (9, 27) ; (b) this increased expression was reversed with STI571 treatment, in parallel to the beneficial effects on hemodynamics, morphology, ! Furthermore, we believe that PDGFR upregulation and activa- tion of the consecutive signaling pathway (PDGFR phosphor- ylation/ERK) represent a self-perpetuating vicious circle, which, regardless of the primary inducer (MCT or hypoxia), via loss of ves- sel potency and increased shear stress results in further pulmonary vascular remodeling. It is well known that shear stress is a strong stimulus for PDGF and PDGFR expression in vascular cells (27, 55, 56). Once downstream signaling of the PDGFR is inhibited by STI571 and thereby vascular remodeling is reversed (as shown in our experiments), this vicious circle is interrupted, and PDGFR is consecutively downregulated. Our study is the first to our knowledge to describe the successful therapeutic use of the PDGFR inhibitor STI571 in 2 well-accepted animal models of pulmonary hypertension. We demonstrate that treatment with STI571 not only reversed hemodynamic and struc- tural changes provoked by MCT but also impressively improved survival of the rats in the MCT rat model. Furthermore, evidence for the involvement of the PDGFR system in disease development and response to therapy was provided on the cellular and molecu- lar level. Taking into account the limitations of experimental stud- ies, we still believe that our findings will be stimulating for con- sideration of this novel therapeutic approach in patients suffering from life-threatening advanced pulmonary hypertension, in which PDGFR may be strongly upregulated, as suggested by the findings in the currently investigated PAH patients. As STI571 is already broadly used as an anti-cancer drug and proved to be well tolerated in these indications, the clinical development as a new therapy for pulmonary hypertension might therefore be imminent. Experimental design. Adult male Sprague-Dawley rats (300350 g in body weight ; Charles River Laboratories) were randomized for treatment 28 days after a s. c. injection of saline or 60 mg/kg MCT (Sigma-Aldrich) to 76 ! Les ITK dans l'HTAP Study, consistent à randomiser et à traiter en double aveugle par imatinib contre placebo des sujets présentant une HTAP. Ces essais cliniques ont pour objectif d'évaluer la tolérance, la sécurité et l'efficacité à long terme de l'imatinib par voie orale dans le traitement de l'HTAP. L'étude clinique de phase II avec l'imatinib dans l'HTAP a été réalisée sur 59 patients. Les données obtenues ont révélé une amélioration des paramètres hémodynamiques, notamment une diminution significative des résistances vasculaires pulmonaires. Par ailleurs, il a été observé que les patients présentant une HTAP sévère ont une meilleure réponse au traitement. Cependant, le critère principal de cette étude qui était l'analyse de la capacité à l'exercice, a montré des résultats non-significatifs de l'amélioration du test de marche de 6 minutes (Ghofrani et al. , 2010). Aussi, une étude clinique de phase III avec un traitement à l'imatinib pendant 24 semaines a été effectuée sur 202 patients atteints d'HTAP sévère. Les premiers résultats obtenus ont mis en évidence une amélioration des paramètres hémodynamiques, une diminution des résistances vasculaires pulmonaires, une amélioration significative de la capacité à l'exercice et une amélioration des fonctions cardiaques droites (Humbert, 2013 ; Shah et al. , 2014a). Or, l'utilisation de l'imatinib est de plus en plus discutée suite aux travaux de Kerkel et ses collaborateurs qui ont révélé une cardiotoxicité de cette molécule. Sur des cardiomyocytes isolées, les auteurs ont rapporté que l'imatinib en agissant sur la voie de signalisation Bcr-Abl, provoquent une dysfonction mitochondriale et un stress du réticulum endoplasmique qui entraine l'apoptose des cellules. De même, dans cette étude, il a été relevé une altération de la fonction et de l'intégrité cardiaque dans les souris traitées avec l'imatinib (Cheng et al. , 2010 ; Kerkela et al. , 2006). Par ailleurs, chez les patients atteints de leucémies myéloïdes chroniques certains cas de toxicité cardiaque ont aussi été observés (Ran et al. , 2012). Dans l'HTAP, les études cliniques n'ont pas relevé de toxicité cardiaque pour le moment. Cependant, d'autres effets secondaires ont été observés ; entre autre des nausées, des céphalées, des vomissements et des œdèmes périphériques. Toutefois, l'étude sur le traitement à l'imatinib sur le long terme, réalisée sur une extension de 3 ans de l'étude IMPRES, a montré un effet nocif grave non attendu. En effet, il a été relevé huit cas d'hématomes sous- duraux (soit 4, 2% des cas) chez des patients atteints d'HTAP recevant le traitement à l'imatinib (Hoeper et al. , 2013). Bien que ce symptôme ait été également observé dans d'autres pathologies, dans l'HTAP, cette complication semble être due à la prise en parallèle d'anticoagulant. Néanmoins, cet effet reste spécifique aux traitements par l'imatinib. 77 ! ! Les ITK dans l'HTAP II. 3. C. Le dasatinib Le Dasatinib (BMS-354825) est un ITK a large spectre. Ses cibles principales sont : le Bcr-Abl, la famille des Src kinases (Src, Lck, Hck, Fyn, Yes, Lyn, et etc), les RTK (c-kit, PDGFR, PDGFR et c-Fms) et les récepteurs éphrines (figure 38). Le dasatinib est ainsi impliqué dans l'inhibition de la prolifération, la migration, l'adhésion et l'invasion cellulaire. Le dasatinib est largement reconnu dans le domaine de la cancérologie car il est capable d'induire l'apoptose et la diminution du potentiel métastatique des cellules tumorales en aggissant également sur l'environnement tumoral. Le dasatinib est aussi un inhibiteur ATP-compétiteur. La fixation à ses cibles est différente de l'imatinib. Il a la la capacité de se fixer également au domaine kinase inactive. Le dasatinib a ainsi une plus grande affinité, d'environ 300 fois, pour le complexe Bcr-Abl. Il est donc un inhibiteur puissant du Bcr-Abl et peut ainsi être utilisé à des concentrations subnanomolaires de 0, 6 à 0, 8 nM. Actuellement, le dasatinib est utilisé comme second traitement dans les leucémies myéloïdes chroniques résistantes à l'imatinib. Il a été proposé que le dasatinib serait plus efficace chez ces patients que l'imatinib (Kantarjian et al. , 2010 ; Shah et al. , 2014b). Ces différentes observations ont conduit à suggérer le dasatinib comme stratégie thérapeutique dans les pathologies cardiovasculaires. Ainsi, dans une étude menée in vitro, Chen et ses collaborateurs ont montré que le dasatinib induit une diminution importante de la prolifération et de la migration des CML vasculaires. Dans ces travaux, une étude comparative a été réalisée entre le dasatinib, l'imatinib et le nilotinib (un autre ITK, figure 38). Les résultats ont montré une inhibition plus importante de la voie de signalisation du PDGF dans les cellules traitées avec le dasatinib en comparaison aux cellules traitées avec l'imatinib ou le nilotinib (Chen et al. , 2006). Dans l'HTAP, ces observations ont été également confirmées par l'équipe de Schermuly sur les CML-AP en culture. L'effet des ces ITK a également été étudié in vivo sur un modèle de l'HP, le rat monocrotaline. Les résultats ont aussi montré que le traitement avec le dasatinib induit une meilleure réponse que l'imatinib et le nilotinib. En effet, il a été observé une amélioration plus nette des paramètres hémodynamiques avec le traitement au dasatinib par rapport aux traitements à l'imatinib ou au nilotinib (Pullamsetti et al. , 2012). Cette différence d'efficacité observée entre ces ITK est expliquée par le fait que le dasatinib à la particularité d'inhiber aussi la protéine Src kinase. Ainsi, l'inhibition par le ! 78 ! Figure 43 : Inhibition par les ITK des voies impliquées dans le remodelage vasculaire pulmonaire. Figure 6. Inuence of imatinib, nilotinib, or dasatinib on hemodynamics and pulmonary vascular remodeling in monocrotaline (MCT)- induced pulmonary arterial hypertension (PAH). Physiological measurements were taken 35 days after MCT injection. Imatinib (100 mg/ kg, n 8), dasatinib (5 mg/kg, n 9 or 15 mg/kg, n 8), nilotinib (30 mg/kg, n 7), or placebo (n 11) was applied orally from day 21 to day 35. A, Right ventricular systolic pressure (RVSP), (B) cardiac index (CI), (C) measurement of RV hypertrophy (RV/[LV S]), (D) percentage of nonmuscularized, partially muscularized, or fully muscularized pulmonary arteries related to the total number of pulmonary arteries, and (E) representative images of lung sections immunostained for von Willebrand factor (vWF), -smooth muscle actin, and proliferating cell nuclear antigen (PCNA). Arrows indicate positive immunoreactivity ; scale bars 20 mol/L. F, PCNA-positive vascular cells were counted and expressed as index of proliferation (IOP). All values are given as mean SEM. *P 0. 05 vs control ; P 0. 05 vs MCT (5W). G, Sche- matic diagram showing the effects of imatinib, nilotinib, and dasatinib. EGF indicates epidermal growth factor ; FGF, broblast growth fac- tor ; LV, left ventricle ; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor ; p-Src, Src phosphorylation ; S, septum ; STAT3, signal transducer (Pullamsetti et al. , 2012) (control animals) to 0. 35 0. 03 (placebo-treated animals) was reduced by all 3 inhibitors dasatinib, nilotinib, and imatinib to 0. 30 0. 01, 0. 31 0. 02, and 0. 31 0. 01, respec- tively (Figure VIIC in the online-only Data Supplement). In accordance with our ndings in MCT-treated rats, dasa- tinib exerted the most pronounced effect on antagoniz- ing RV hypertrophy (Figure VIIC in the online-only Data Supplement), and dasatinib treatment signicantly reduced Downloaded from dasatinib des voies de signalisation PDGF et Src permettrait d'augmenter le phénomène d'inhibition de la prolifération et de la migration et, par conséquent d'amplifier l'inhibition du remodelage vasculaire pulmonaire dans l'HTAP (Figure 43). Les ITK dans l'HTAP the number of PCNA-positive vascular cells compared with placebo-treated HOX-PH mouse lungs (Figure VIID in the online-only Data Supplement). In addition, dasatinib and nilotinib treatment led to a remarkable reduction in partially muscularized arteries, accompanied by a signicant increase in nonmuscularized pulmonary arteries compared with the placebo-treated group (Figure VIIE in the online-only Data Supplement). Cependant, l'efficacité du dasatinib a été récemment remise en cause dans le domaine de l'HTAP. En effet, il a été relevé chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique résistante à l'imatinib, un développement d'HTAP sévère à la suite du traitement par le dasatinib. Ces données ont été observées chez 9 patients, majoritairement des femmes (Montani et al. , 2012 ; Seferian et al. , 2013). Par ailleurs, d'autres cas d'HTAP induite par la prise de dasatinib ont été également rapportés (Groeneveldt et al. , 2013). Aussi, il a été constaté que l'arrêt du traitement au dasatinib entraine une rémission de l'HTAP chez ces patients, avec un retour à la normale des paramètres hémodynamiques. Ces observations sont d'autant plus intéressantes que les traitements actuels de l'HTAP ne permettent pas d'obtenir ces résultats. Pour expliquer cette toxicité, il a été émis différentes hypothèses. : at INSERM - DISC on March 26, 2014 - La première hypothèse proposée est que la majorité de ces cas sont des femmes. Or nous avons vu que la prise d'anorexigène est associée au développement d'HP. Il a ainsi été suggéré que l'HP observées chez ces patients seraient potentiellement liés à la prise d'anorexigène. Cependant, cette hypothèse a très vite été réfutée car le suivi des patients a montré que ces derniers n'ont pas pris d'anorexigène durant cette période. - La seconde hypothèse proposée, qui a suscité le plus d'intérêt, est que cette toxicité serait causée par le dasatinib. En effet, le dasatinib, contrairement à l'imatinib, a la particularité d'inhiber la voie de signalisation de la tyrosine kinase Src. Ainsi, il a été suggéré que l'inhibition de la kinase Src par le dasatinib chez ces patients entrainerait le développement d'HTAP. ! 79 ! Les ITK dans l'HTAP III. Src et l'HTAP III. 1. La protéine Src Src est une protéine de 60 kD appartenant à la famille des tyrosines kinases non- récepteur incluant Blk, Fgr, Fyn, Hcy, Lck, Lyn, Yes, et Yrk. La protéine Src a une fonction pléiotropique ; elle est impliquée dans la transduction du signal aboutissant à la régulation de la prolifération, la migration, la survie, la croissance cellulaire et l'angiogenèse. (Figure 44). ! Figure 44 : Voie de signalisation transduit par la protéine Src (Lieu et al 2010) D'un point de vue structural, la protéine Src possède trois régions majeures : un segment N-terminal myristoylé, un domaine d'activité kinase catalytique et deux domaines SH (Src Homology) notés SH2 et SH3 qui permettent l'interaction protéine-protéine (Figure 45). La reconnaissance via ces domaines est spécifique. En effet, le domaine SH3 interagit avec les motifs prolines et le domaine SH2 interagit avec les phosphotyrosines, et notamment les tyrosines phosphorylées des RTK. Figure 45 : Structure de la protéine Src est une protéine membranaire qui est composée de 3 domaines : un domaine kinase, un domaine SH2 et un domaine SH3. (Frame et al 2002) ! ! 80 ! insight review articles Figure 3 Protein kinase activation mechanisms. a, RPTK activation. Left : RPTK kinase activity is tightly repressed in the unstimulated state. The activation and catalytic loops exist in an equilibrium between a substrate-precluding (blue) and substrate-accessible (green) conformation. In addition, the juxtamembrane region (orange) and C-terminal region (red) might interfere with the conformation of the N-terminal kinase lobe (N') and/or substrate access. Right : ligand-induced receptor dimerization and tyrosine autophosphorylation result in relief of the inhibitory constraints exerted by the activation loop, and the juxtamembrane and C-terminal regions. b, c-Src activation. Left : c-Src kinase activity is tightly repressed in the unstimulated state. The SH2 domain interacts with phospho-Tyr 527 in the C terminus and the SH3 domain with the polyproline type II helix in the linker region between the SH2 and kinase domain. This causes misalignment of residues that are critical for kinase activity. Right : binding of ligands to the SH2 or SH3 domain and/or dephosphorylation of phospho-Tyr 527 by PTPs relieves the inhibitory constraints on the kinase. c, Akt activation. Left : it is thought that the N-terminal PH domain precludes kinase access to and phosphorylation of the activation-loop Thr308 by PDK-1. Right : PI(3)K activation results in production of PtdIns(3, 4, 5)P3 and PtdIns(3, 4)P2, which recruits Akt to the membrane by binding to its PH domain. This exposes Thr308 for phosphorylation by PDK-1, which is already located at the membrane. An unidentified PDK-2 kinase phosphorylates Ser473 in the C terminus, which leads to full Akt activation. See text Les ITK dans l'HTAP III. 2. Régulation de la protéine Src Dans la cellule, Src est présente sous deux formes : active ou inactive. La transition entre ces deux états a lieu grâce à des événements de phosphorylation sur des résidus tyrosines (Figure 46). Ainsi, il existe deux sites majeurs de phosphorylation : un site tyrosine en position 527 (Y527) et un site tyrosine en position 416 (Y416) : a - La phosphorylation du site Y527 (P-Y527) correspond à la forme inactive de la kinase Src. La phosphorylation de ce site permet une interaction intramoléculaire avec le domaine SH2. Cette interaction induit un repliement efficace de la protéine qui rend inaccessible la poche catalytique aux substrats (état fermé). A contrario, la déphosphorylation du site Y527 ouvre la protéine ; l'interaction intramoléculaire est inhibée, Src est alors partiellement active (Figure 46). Le site Y527 est critique à la régulation de Src. Ainsi, il est modulé par différentes protéines, telles que les CSK (c-Src Kinase) ou les SHP-1 (Src Homology Phosphatase 1). Extracellular Cytoplasm P P P P N N N N ATP ATP C - La phosphorylation du site Y416 (P-Y416) correspond à la forme active de la kinase Src. L'activation est réalisée par une auto-phosphorylation qui entraine un changement conformationnel rendant la poche catalytique accessible aux substrats (Figure 46). P P P P C C C P P b c SH2 P SH3 P P PTK Y527 Y416 SH3 SH2 PTK Cytoplasm SH3 ligands SH2 ligands P Y416 Activating phosphorylation P Y527 Dephosphorylation Figure 46 : Mécanisme de régulation de la protéine Src. 3'-Pls 3'-Pls Ptdlns (4, 5)P2 Cytoplasm A gauche, la forme inactive de Src : phosphorylée sur le site Y527. A droite, la forme active de Src : phosphorylée sur le site Y416 (Kim et al. , 2009) PH PH PH PH PDK-1 Akt Akt La localisation cellulaire dépend également de l'état d'activation de Src. La forme inactive de Src est principalement localisée dans la région périnucléaire, en association avec la membrane alors que la forme active de Src est principalement située dans le cytoplasme. 'Hydrophobic motif kinase' ('PDK-2') S473 P P T308 T308 P PDK-1 81 ! residues and tyrosine phosphorylation of substrates that are not phosphorylated by the activated wild-type Ret. However, there is also increased activation of PI(3)K, which might be crucial for A recently developed in vivomodel for MEN2B, based on introduc- tion of the Met918Thr homologous mutation into the germline of this receptor for normal haematopoiesis and mast-cell development, melanogenesis, gametogenesis and development of interstitial cells of Cajal28, 29. Recently, more than 30 GOF mutations, either single amino-acid changes or deletions of a few amino acids, have been identified in the Kit/SCFR, and they are associated with several highly malignant tumours in humans (reviewed in ref. 30). The ! Les ITK dans l'HTAP III. 3. Src dans les cancers Le rôle de Src dans le cancer a été a été rapidement mis en évidence. En effet, le gène codant la protéine Src, c-Src (cellular-Src) est l'homologue cellulaire de l'oncogène viral v- Src codant pour la protéine transformante du virus du Sarcome de Rous (Stehelin et al. , 1976). Dans la littérature, il a été rapporté que la surexpression et/ou la sur-activation de Src est impliquée dans de multiples cancers tels que le cancer colorectal, pulmonaire, de la prostate, ovarien, du sein, du foie ou encore le cancer pancréatique (Yeatman, 2004). Le domaine SH2 de Src interagit avec plusieurs RTK et déclenche ainsi l'activation des voies de signalisation effectrices. Les RTK responsables de l'activation de la voie Src incluent EGFR, PDGFR, VEGFR, IGFR et FGFR (Abram et al. , 2000). Dans certains cancers, la dérégulation des RTK induit une surexpression et/ou une sur-activation de la protéine kinase Src (Kim et al. , 2009). Aussi, l'activation de la voie de Src est également médiée par d'autres récepteurs membranaires comme les intégrines et les E-cadhérines (Figure 47). Ainsi, le dysfonctionnement des voies de signalisation Src provoque une altération de la prolifération, de la migration et de l'angiogenèse, événements majeurs dans le cancer. TIPS-935 ; No. of Pages 7 Review Other RTKs Met PDGFR IGF-1R EGFR HER2 Trends in Pharmacological Sciences xxx xxxx, Vol. xxx, No. x Integrin EpoR Jak2 MAPKs Src Stat3 Akt PI3K PIP2 PIP3 PTEN PTEN-loss VEGF MMPs IL-8 8 E-Cadherin P Catenins P E-Cadherin P Src Extracelluar matrix CSKK Src P FAK RhoA I n t e g r i n Paxillin ! TRENDS in Pharmacological Sciences Figure 1. Canonical Src signaling. Src is involved in several cell signaling pathways. Src interacts with multiple RTKs and facilitates their downstream signaling (e. g. Akt) to promote cell survival. Src is also activated by RTKs and other membrane receptors including integrins and the erythropoietin receptor. Deficiency of PTEN leads to further enhancement of Src activity. The major downstream signaling upon Src activation include : (i) activation of Akt and enhancement of cell proliferation ; (ii) stat3 activation and transcriptional upregulation of secretary factors involved in metastasis and angiogenesis, (e. g. matrix metallopeptidases (MMPs), vascular endothelial growth factor (VEGF) and interleukin-8 (IL-8) ; (iii) disruption of cellcell adherens junctions through phosphorylation of p120-catenin ; (iv) stabilization of focal adhesion complex through phosphorylation of FAK. epidermal growth factor receptor (EGFR) ; erythropoietin receptor (EpoR) ; focal adhesion kinase (FAK) ; human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) ; insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) ; interleukin-8 (IL-8) ; Janus kinase 2 (Jak2) ; mitogen-activated protein kinase (MAPK) ; phosphatase and tensin homolog (PTEN) ; phospho-inositide 3-kinase (PI3K) ; platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) ; receptor tyrosine kinases (RTKs) ; signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) ; . (Zhang et al. , 2012) Figure 47 : Voies de signalisation activant la voie Src kinase. Dans la littérature, l'implication de la protéine Src dans le processus cancéreux a été largement décrite. De ce fait, depuis plusieurs années, il a été développé de nombreux outils thérapeutiques pour cibler la protéine Src. Ainsi, différents inhibiteurs Src ont fait leur preuve dans les études cliniques et sont aujourd'hui utilisés dans le domaine de la cancérologie. organs. The gene signature of Src pathway activation was recently shown to be strongly associated with late recur- rence of bone metastasis in breast cancer. Independent of breast cancer subtypes, SFK activation is crucial for dis- seminated tumor cells to maintain survival signaling in response to chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (CXCL-12) and tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-induc- ing ligands (TRAIL) in the bone microenvironment, which appears to be essential for metastatic recurrence in the bone [8]. Other recent ndings also indicate that Src activation is an important contributor to metastatic recur- rence. In a lung brosis model, the outgrowth of dissemi- nated tumor cells (dormant metastatic cells) in the lung is dependent on b1-integrin-Src signaling [9]. Src activation leads to extracellular signal-regulated kinase (ERK)-de- pendent formation of actin stress bers and subsequent activation of survival signals, which are critical for out- growth of metastatic cells. This metastatic outgrowth can be completely suppressed by SFK inhibitors (e. g. saraca- tinib) [9]. migration [5]. In addition to actin-based invadopodia, tu- mor cells also form microtubule-based microtentacle (McTN) protrusions that play a part in capillary retention of tumor cells circulating to distant organ sites [6]. While constitutive activation of Src promotes invadopodia forma- tion, invadopodia suppress McTN formation. Consistent with this, an Src inhibitor, SU6656, inhibited invadopodia formation while promoting McTN formation [6, 7]. These ndings depict a dual role for Src in regulating cytoskeletal components. Src activation clearly promotes tumor cell invasion and migration at the primary tumor site when invadopodia formation is dominant ; therefore, inhibition of Src activity suppresses the tumor migration, invasion and dissemination from primary tumor sites to the circulation. However, once tumor cells are disseminated, inhibition of Src activity by a Src inhibitor promotes a higher level of McTN formation and may enhance McTN-mediated capil- lary retention of tumor cells circulating to distant organ sites [7]. The functional balance between invadopodia and McTN determines the nal fate of disseminated tumor cells [6], which needs to be taken into careful consideration when designing Src-targeting therapies. 82 ! ! Src also plays a part in the survival of disseminated cells and metastatic recurrence after the cells arrive at distant 2 One of the prominent features of metastatic tumor cells is resistance to programmed cell death induced by dissoci- ation from ECM (anoikis). Src activation also has an important role in conferring anoikis resistance during Les ITK dans l'HTAP III. 4. Src et l'HTAP Ces dernières années, il a été mis en évidence que la protéine Src est impliquée dans la patho-biologie de l'HTAP. Ainsi, Bouallegue et ses collaborateurs ont décrit l'implication de Src dans la prolifération et l'hypertrophie des CML vasculaires (Bouallegue et al. , 2009). Cependant, la littérature concernant le rôle de la protéine Src dans le développement de l'HTAP reste relativement contradictoire. Comme vu précédemment, la voie de signalisation Src est déclenchée par les RTK. Cependant, Src a la faculté d'interagir avec un large éventail de protéines et par conséquent, a la possibilité d'être régulée par d'autres mécanismes ; notamment les jonctions d'ancrages (intégrines, E-cadhérines), les jonctions gap, les canaux voltage-dépendants et les récepteurs couplés aux protéines G (Thomas et al. , 1997). Le récepteur BMPRII fait également partie des protéines interagissant avec Src. Dans la littérature, il a été décrit que l'altération de l'interaction entre BMPRII et Src entraine une perturbation de l'homéostasie des vaisseaux pulmonaires. Wong et ses collaborateurs se sont intéressés aux mutations du récepteur BMPRII dans l'HTAP héritable (Figure 48). Dans leurs travaux, ils ont mis en évidence que le domaine C-terminal du récepteur BMPRII régule négativement l'activité de Src. Ainsi, ils ont montré que la mutation ou la délétion dans le domaine C-terminal du récepteur BMPRII provoque la perte de fixation de Src ; ce qui entraine une augmentation de son activation et, par conséquent, une augmentation de la prolifération contribuant au remodelage vasculaire (Wong et al. , 2005). Wong, Knowles, and Morse : BMPR-II Interacts with c-Src Tyrosine Kinase (Wong et al. , 2005) ! Figure 48 : Voie de signalisation Src impliquée dans le remodelage vasculaire. ! (38, 39). The anorectic agents fenuramine and dexfenuramine, which have been associated with PAH, also inhibit K current, principally via the voltage-gated K channel (Kv1. 5) (40). Inter- estingly, c-Src tyrosine kinase has a direct proteinprotein inter- action with Kv1. 5 in human myocardium that suppresses outward potassium current (41). This is the same direction of effect that is seen in smooth muscle cells of patients with PAH, which are observed to have downregulated the Kv1. 5 channel (42). This leads to a decrease in the outward K current, causing mem- brane depolarization and subsequent calcium entry through L-type calcium channels, ultimately leading to vasoconstriction and cell proliferation. Thus, the c-Src tyrosine kinase may not only provide a central hub for the various susceptibility factors Figure 8. Schematic representation of c-Src tyrosine kinase as a potential hub for signaling pathways involved in PAH. The interaction between BMPR-II and c-Src tyrosine kinase may inhibit c-Src tyrosine kinase activity in the presence of BMP ligand by reducing its phosphorylation at tyrosine- 418 residue. The inhibition of c-Src activity by BMP signal- ing may inhibit downstream cell cycle regulators such as cyclins D and E and subsequently prevent smooth muscle cell proliferation. Moreover, BMP ligand stimulation may also inhibit cell proliferation through the Smad pathway. In contrast, activation of c-Src tyrosine kinase by 5-HT2B receptor causes the induction of cell cycle regulators (cyclins D and E) via ERK/MAPK pathway and subsequently triggers cell proliferation. In addition, activation of c-Src tyrosine kinase by serotonin inhibits voltage-dependent and Ca2-activated K channel (MaxiK, BK), leading to vasoconstriction. Proteinprotein interaction between c-Src tyrosine kinase and voltage-gated K channel (Kv1. 5) sup- presses outward potassium current and ultimately causes vasoconstriction. In contrast, activation of c-Src tyrosine kinase by angiotensin-II (Ang-II) receptor leads to increased eNOS gene expression and activities via MAPK pathway and subsequently causes vasorelaxation. The and signs indicated possible activation and inhibition, respec- tively, while ? indicated potential cross-talk of the smad and c-Src signaling pathway. ! 83 ! Miyazono K. BMP type II receptor is required for gastrulation and early development of mouse embryos. Dev Biol 2000 ; 221 : 249258. 3. Delot EC, Bahamonde ME, Zhao M, Lyons KM. BMP signaling is re- quired for septation of the outow tract of the mammalian heart. Development 2003 ; 130 : 209220. 4. Kawabata M, Chytil A, Moses HL. Cloning of a novel type II serine/ threonine kinase receptor through interaction with the type I trans- forming growth factor-beta receptor. J Biol Chem 1995 ; 270 : 56255630. 5. Rosenzweig BL, Imamura T, Okadome T, Cox GN, Yamashita H, ten Dijke P, Heldin CH, Miyazono K. Cloning and characterization of a human type II receptor for bone morphogenetic proteins. Proc Natl Acad Sci USA 1995 ; 92 : 76327636. 6. Liu F, Ventura F, Doody J, Massague J. Human type II receptor for bone morphogenic proteins (BMPs) : extension of the two-kinase receptor model to the BMPs. Mol Cell Biol 1995 ; 15 : 34793486. Les ITK dans l'HTAP Des travaux menés par Courboulin et ses collaborateurs ont rapporté que le micro-ARN 204, miR204, qui régule négativement Src, est diminué dans les CML-AP de patients atteints d'HTAP. Ainsi, la diminution de l'expression de miR204 entraine une augmentation de l'activation de la voie Src impliquée dans le processus de prolifération. Des expérimentations effectuées sur le modèle de rat monocrotaline ont confirmé que le niveau d'expression de miR204 corrèle avec l'activation de Src et le développement de l'HP (Courboulin et al. , 2011). Par ailleurs, la déhydroépiandrostérone ou DHEA, hormone stéroïdienne connue pour avoir des effets vasodilatateurs, réverse l'HTAP en inhibant la voie de signalisation Src/STAT3 (Paulin et al. , 2011b). Récemment, il a été montré que la kinase Src active la voie P130(CAS) dans l'HTAP (Tu et al. , 2012). Ces données viennent soutenir les travaux menés par l'équipe de Schermuly que nous avons décrits précédemment, concernant l'effet positif de l'inhibition de Src par le dasatinib dans le modèle de rat monocrotaline (Pullamsetti et al. , 2012). Cependant, comme nous l'avons aussi évoqué précédemment, des arguments cliniques sont venus contredire l'effet bénéfique du dasatinib dans l'HTAP. Il a ainsi été retenu que l'inhibition de Src par le dasatinib serait responsable du développement de l'HTAP chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (Montani et al. , 2013). Récemment, des travaux menés par Nagaraj et ses collaborateurs plaident en faveur de cette hypothèse. Les auteurs ont montré que l'inhibition de Src est associée au développement d'une HTAP sévère chez les souris hypoxiques. En effet, dans cette étude, il a été montré que les inhibiteurs PP2 et PP3, en inactivant Src, entrainent une diminution de l'activation des canaux sensibles à la concentration intracellulaire de potassium, TASK-1 (TWIK-related acid sensitive potassium 1), ce qui conduit à une dépolarisation des CML-AP et par conséquent à une vasoconstriction dans les poumons isolés des souris perfusées (Guignabert et al. , 2013 ; Nagaraj et al. , 2013). Pris ensemble, ces différents travaux soulignent un rôle crucial de la protéine Src dans la pathogenèse de l'HTAP. Bien que son implication exacte, effet bénéfique ou effet délétère reste encore obscure. ! 84 ! Les -bloquants dans l'HTAP Chapitre 4 Les Récepteurs Couplés aux Protéines G 85 ! ! Les -bloquants dans l'HTAP Vol. xxx, No. xx 2012 DDMOD-351 ; No of Pages 9 Drug Discovery Today : Disease Models | GPCRs in cardiovascular pathologies La fonction contractile des CML vasculaires est minutieusement contrôlée par des hormones et des neurotransmetteurs qui traduisent leurs effets par l'activation de récepteurs membranaires couplés aux protéines G (RCPG). Les facteurs vasoconstricteurs mis en place peuvent provenir du système nerveux sympathique (adrénaline, noradrénaline), des cellules endothéliales (endothéline-1), des cellules environnantes (angiotensine II), mais aussi de la circulation sanguine (médiateurs inflammatoires). Les voies de signalisation activées par ces facteurs sont directement couplées à l'activation de protéines hétérotrimériques : les protéines discovery programs with GPCRs [8]. By contrast, with the phosphorylates the MLC phosphatase and inhibits its activ- large range of agonists binding GPCRs, their involvement in ity, thus promoting phosphorylated state of MLC and con- G, permettent la transduction du signal au niveau intracellulaire pour aboutir à la réponse striction. In addition to contraction, a sustained increase in angiogenesis, cell migration, invasion, inammation, prolif- cellulaire. intracellular Ca2 stimulates proliferation of pulmonary eration/apoptosis is clear. This is an advantage for a complex vascular remodeling disease like PAH, where all of these artery smooth muscle cells (PASMC) [6]. mechanisms play a role [8] and suggests that GPCRs could As one of the hallmarks characterizing pulmonary arterial Dans la littérature, il a été largement décrit que l'altération de la voie de signalisation hypertension (PAH) is a contracted and proliferative pheno- be further explored therapeutically in PAH. des RCPG joue un rôle déterminant dans plusieurs maladies cardiovasculaires (Hendriks-Balk Here we review already clearly described direct roles of type of PASMC [7], aberrant expression of GPCRs and their GPCRs in PAH pathogenesis and speculate on potential ligands in PAH have long been considered as therapeutic et al. , 2008). Par ailleurs, certains de ces récepteurs ont été décrits comme impliqués dans le new ways that GPCRs could be involved in this complex targets. Indeed, inhibitors of ET-1 receptors A or B (ETRAs) or prostacyclin analogues like Epoprostenol are no other than disease. remodelage vasculaire de l'HTAP (Figure 49) (Paulin et al. , 2012b). GPCRs antagonists or agonists respectively and are, along with phosphodiesterase type 5 inhibitors the three classes of GPCR agonists and antagonists currently used in the treatment of Par conséquent, la caractérisation des antagonistes/agonistes de la voie RCPG et de ses drugs currently approved word-wide for the treatment of PAH PAH [7]. Endothelin axis régulateurs est actuellement ciblée pour le développement d'outils thérapeutiques dans les A major challenge in the therapy of PAH is that the vascular Endothelins (ET), a family of peptides acting on two receptor remodeling is restricted to the pulmonary circulation. The subtypes, ETA and ETB, are elevated in both the serum and the hypertensions systémique et pulmonaire (Figure 49) (Hendriks-Balk et al. , 2008 ; Paulin et al. , often ubiquitous expression of these receptors poses a chal- lungs of patients with PAH [9] and correlate with disease lenge of non-specicity the pulmonary circulation severity [10]. ETA on pulmonary artery VSMC [11] mediate 2012b ; Sato, 2013 ; Tang et al. , 2004). that needs to be taken into account and addressed in drug VSMCs vasoconstriction [12] by coupling to Gaq/11 (Fig. 1), to Pre-proendothelin Proendothelin Endothelin (ET) Akt L-arginine eNOS ETBR NO L-citrulline Arachidonic Acid Prostacyclin synthase Cycloxygenase Prostacyclin Prostaglandin ETR ANTAGONISTS Pulmonary artery endothelial cells Pulmonary artery smooth muscle cells Figure 49 : Agonistes et antagonistes de la voie RCPG actuellement utilisés dans le traitement de l'HTAP. Figure 1. GPCR agonists and antagonists currently used in the treatment of PAH. Endothelins (ET) are acting on at least two receptor subtypes, ETA and ETB located mostly on pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). They mediate PASMCs vasoconstriction by coupling to Gaq/11, subsequent activation of phospholypase C (PLC) and leading to increased concentration of intracellular Ca2 . ET receptors antagosists are the rst class of drugs approved for the treatment of patients with PAH. Prostaglandins PGD2, PGE2 and PGF2a and prostacyclins PGI2 are metabolites of arachidonic acid acting through the classical prostanodes receptors : DP, EP14, FP, IP. Prostacyclin PGI2 appears to be a potent vasodilator, leading to activation of adenylate cyclase by Gas and resulting in an increase of cAMP. Prostacyclin analogues are the most effective of all classes of PAH therapies in terms of decreasing PA pressures. Drug Discovery Today : Disease Models (Paulin et al. , 2012) ! 86 ! ! e2 Please cite this article in press as : Paulin, R. and Michelakis, E. G-protein-coupled receptors and pulmonary arterial hypertension (PAH), Drug Discov Today : Dis Model (2012), ETAR ETBR Gq/11 Gq/11 PLC PLC IP3 IP3 DAG DAG 2 Ca2 /CaM VASOCONSTRICTION PROLIFERATION PROSTACYCLIN ANALOGS DPR EP1-4R, FPR, IPR ! Adenylate cyclase Gs ATP AT AMPc AMPc PKA PKA RhoA RhoA ROCK VASODILATATION ANTI-PROLIFERATION I. Les récepteurs couplés aux protéines G Les -bloquants dans l'HTAP Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont une superfamille de récepteurs représentant 3% du génome humain. Ils sont constitués de 7 domaines transmembranaires, un domaine N-terminal localisé dans la région extracellulaire et un domaine C-terminal localisé dans la région intracellulaire. Les RCPG sont impliqués dans différents processus physiologiques. Dans le système cardiovasculaire, une centaine de RCPG sont exprimés, on peut citer parmi eux les récepteurs à l'angiotensine II, les récepteurs à l'endothéline, les récepteurs à la sérotonine, les récepteurs prostanoïdes et les récepteurs adrénergiques (Figure 50). Ces récepteurs exercent un rôle majeur dans la régulation du tonus vasculaire, du débit et de la contraction cardiaque (Tang et al. , 2004). ! Figure 50 : Activation de la voie de signalisation des RCPG par les médiateurs vasoconstricteurs. (Ang-II : Angiotensine II, PGI2 : Prostacycline, ET-1 : endothéline-1, 5-HT : sérotonine). ( Au sein de la cellule, les RCPG transmettent l'information extracellulaire par l'intermédiaire des protéines G hétérotrimériques. Ce complexe protéique traduit le signal par une série d'activation d'effecteurs ainsi que de seconds messagers qui permettent la mise en place de la réponse cellulaire. II. Les protéines G Comme leur nom l'indique, le premier effecteur des RCPG est la protéine G hétérotrimérique. La protéine G est impliquée dans l'induction de l'activité de plusieurs ! 87 ! Les -bloquants dans l'HTAP effecteurs différents. Elle est ainsi l'intermédiaire de multiples voies de signalisations et de réponses physiologiques variées. Les protéines G se composent de trois sous-unités : , et . La sous-unité présente une activité GTPasique qui fixe et hydrolyse le GTP (Guanosine TriPhosphate) en GDP (Guanosine DiPhosphate). Les sous-unités et forment un complexe indissociable. La protéine G traduisant le signal provenant du récepteur, suit un cycle d'activation- inactivation qui est minutieusement contrôlé par la cellule (Figure 51). A l'état basal, la protéine G est inactive : sa sous-unité G est liée au complexe ainsi qu'à une molécule de GDP. Le mécanisme d'activation-inactivation de la protéine G est réalisé de la manière suivante : - L'activation de la protéine est induite suite à la fixation d'un ligand sur le RCPG. - Il s'en suit l'échange d'un GDP par un GTP sur la sous-unité G. - La sous-unité G-GTP se dissocie alors du récepteur et du complexe . - Ceci permet aux complexes G-GTP et , d'activer, indépendamment l'un de l'autre, les protéines effectrices. - L'inactivation de la protéine G est réalisée par hydrolyse du GTP en GDP sur la sous-unité grâce à son activité GTPasique. Elle se réassocie alors au complexe et au RCPG. Figure 51 : Mécanisme d'activation-inactivation de la protéine hétérotrimérique G. Il existe 4 types de sous-unité G qui différent les unes des autres de part leurs (Hendriks-Balk et al. 2008) effecteurs, leur fonctions et leurs répartitions tissulaires. On distingue ainsi : - La sous-unité Gs : stimulatrice de l'activité adényle cylclase (AC) - La sous-unité Gi : inhibitrice de l'activité adényle cylclase (AC) - La sous-unité Gq : augmente l'activité de la phospholipase C (PLC) - La sous-unité G12/13 : augmente l'activité de la phospholipase A2 (PLAs). ! 88 ! Les -bloquants dans l'HTAP Dans le système vasculaire, les signaux extracellulaires sont majoritairement reliés par les sous-unités Gi et Gq. Par ailleurs, la sous-unité Gq a un rôle majeur dans la contraction des CML et par conséquent dans la vasoconstriction des artères (Figure 52). Figure 52 : Voie des G aboutissant au tonus vasculaire et à la prolifération dans les CML. (Murray et al. , 2011) ! L'activité enzymatique de la sous-unité G est modulée par des protéines régulatrices : les RGS (Regulator of G protein Signaling). Ces protéines régulent négativement l'activité de la sous-unité G en influençant sur la vitesse et la durée de son activation. Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés aux RCPG de types adrénergiques. De ce fait, dans cette partie, je décrirai tout d'abord les récepteurs adrénergiques et leurs inhibiteurs : les -bloquants. Et pour terminer, je présenterai les études menées avec les -bloquants dans l'HTAP. ! 89 ! Les -bloquants dans l'HTAP III. Les RCPG de types adrénergiques : les récepteurs adrénergiques Dans le domaine de l'HTAP, l'insuffisance cardiaque droite est également un enjeu important car elle est la principale cause de mortalité chez les patients (Bogaard et al. , 2009). Par ailleurs, il a été rapporté que certains patients présentent des défaillances cardiaques droites malgré qu'ils répondent aux thérapies actuelles (van de Veerdonk et al. , 2011). Dans les pathologies cardiovasculaires, le système nerveux (SN) sympathique joue un rôle déterminant dans la réponse compensatoire pour le maintien de la fonction cardiaque et de la pression artérielle. Le SN sympathique intervient dans la régulation de la vasomotricité, de la fréquence et de la contraction cardiaque (Figure 53). A la suite d'une variation de la pression sanguine, le SN sympathique est activé ; son activation entraine alors par l'intermédiaire de neurotransmetteurs et d'hormones : une vasoconstriction et une augmentation de la contractilité cardiaque qui aboutissent à une augmentation de la pression artérielle. A l'inverse, l'inhibition du SN sympathique induit une vasodilatation qui entraine une diminution de la pression artérielle. SN sympathique Hématocrite Hormones Adrénaline, Angiotensine II Régulation locale NO, ET-1 Vasomotricité Viscosité PAPm Q x R Pompe musculaire Activité respiratoire Retour veineux VE systolique x FC Volémie efficace Loi de Starling SN sympathique Hormones Adrénaline, Angiotensine II Hormones Adrénaline, Angiotensine II Contraction Cardiaque SN sympathique ! Figure 53 : Implication du système nerveux sympathique dans la modulation de la PAP. Le système nerveux sympathique en régulant la vasomotricité, la fréquence (FC) et la contraction cardiaque va permettre d'ajuster le débit cardiaque (Q) et les résistances vasculaires (R) ce qui va aboutir à la régulation de la pression artérielle. VE : volume d'éjection. 90 ! ! Les -bloquants dans l'HTAP Le SN sympathique exerce ces effets via les catécholamines endogènes : l'adrénaline circulante, libérée principalement par la médullosurrénale, agit comme neuromodulateur, et la noradrénaline, libérée par les terminaisons nerveuses sympathiques, joue le rôle de neurotransmetteur. A la surface des cellules effectrices, les récepteurs adrénergiques sont les cibles des catécholamines ; leur activation incite en général la cellule à répondre par une réaction de stress. Dans l'HTAP, les altérations du tonus vasculaire et de la fonction cardiaque laissent présumer que le SN sympathique contribue à la pathologie. En 2004, Velez-Roa et ses collaborateurs ont rapporté une augmentation de l'activité du SN sympathique dans l'HTAP (Velez-Roa et al. , 2004). Cette hyper-activation du SN sympathique a été décrite et associée au développement, à la maintenance et à la progression de l'hypertension (Ciarka et al. , 2010 ; Handoko et al. , 2010). Les altérations cardiaques, l'hyperactivité du SN sympathique ainsi que la dérégulation du tonus vasculaire observées dans l'HTAP ont logiquement poussé les travaux vers un intérêt particulier pour le système adrénergique. III. 1. Les récepteurs adrénergiques En 1948, Ahlquist a observé des différences d'affinité et des effets opposés excitateurs ou inhibiteurs de la noradrénaline et de ses analogues sur le tissu musculaire lisse. Pour expliquer cette hétérogénéité, il a proposé pour la première fois l'existence de deux types de récepteurs adrénergiques à la surface des cellules, nommés récepteurs -adrénergique et récepteurs -adrénergiques (Ahlquist, 1948). Par la suite, il a été démontré que les réponses des catécholamines pour les récepteurs - adrénergiques pouvaient également être modulées de façons différentes en réponse aux divers agonistes. Ceci a permis de suggérer l'existence de sous-types de récepteurs -adrénergiques, nommés 1, 2 et 3 (Emorine et al. , 1989 ; Lands et al. , 1967). Ces sous-types de récepteurs se distinguent aussi par leur répartition tissulaire. En effet, les récepteurs 1 sont prédominants dans le tissu cardiaque alors que les récepteurs 2 sont majoritaires dans le tissu vasculaire. En ce qui concerne les récepteurs 3, leur répartition est variable selon les tissus et les espèces. De plus, il a été mis en évidence que ce troisième sous- type de récepteur diffère également de par sa structure moléculaire, sa régulation et ses caractéristiques pharmacologiques. En effet, il a été montré que, suite à une exposition longue 91 ! ! Les -bloquants dans l'HTAP à un antagoniste, les récepteurs 1 et 2 subissent une désensibilisation (diminution progressive de la réponse à l'agoniste) accompagnée d'une diminution de leur expression. En revanche, le récepteur 3 persiste à la désensibilisation et son expression est maintenue dans la cellule (Rouget et al. , 2004). Tableau 5 : Les effets de la stimulation des récepteurs -adrénergiques sur le cœur et les vaisseaux Organes Cœur Récepteur 1 Récepteur 2 Récepteur 3 Effets $ % contractilité cardiaque inotrope positif $ % fréquence cardiaque chronotrope positif Cœur Vaisseaux Cœur : Cœur Vaisseaux Cœur : $ % contractilité cardiaque $ % contractilité cardiaque inotrope positif inotrope positif $ % vitesse de conduction chronotrope positif $ % fréquence cardiaque Vaisseaux : - vasodilatation Introduction auriculo-ventriculaire dromotrope positif Vaisseaux : - vasorelaxation intracellulaires et 3 boucles extracellulaires. Leur domaine N-terminal est extracellulaire tandis que le domaine C-terminal est cytoplasmique. Le pont disulfure entre la cystéine 110 de la seconde et la cystéine 189 de la troisième boucle extracellulaire est essentiel à la fixation du ligand et à l'activité du récepteur de type 2-AR (Moffett et al. , 1993). Les 7 segments transmembranaires forment une poche hydrophobe au sein du récepteur. La fixation du ligand adrénergique au niveau du récepteur induit un changement conformationnel des segments transmembranaires 3 à 6 qui permet le couplage entre le récepteur et la protéine G hétérotrimérique, alors activée. III. 2. Stimulation des récepteurs -adrénergiques $ % excitabilité cardiaque bathmotrope positif i 3 1 0 2 t c O 2 - 1 n o s r e v , 2 9 7 8 6 8 0 0 - l e t A l'état inactif, les 3 sous-unités , et constituant la protéine G hétérotrimérique sont Les récepteurs -adrénergiques sont stimulés à la suite de la fixation du ligand associées et une molécule de guanosine diphosphate (GDP) est liée à la sous-unité . Après activation du récepteur -AR, la sous-unité échange son GDP contre une guanosine adrénergique. Cette liaison entraine un changement de conformation du récepteur permettant triphosphate (GTP) et se dissocie des 2 autres sous-unités (Figure 14). La sous-unité et le l'interaction avec la protéine G ainsi que l'activation de celle-ci. Les récepteurs - complexe - seront responsables de la modulation d'effecteurs. L'activité GTPase intrinsèque de la sous-unité permet l'hydrolyse du GTP en GDP, ce qui provoque adrénergiques sont classiquement décrits comme étant couplés aux protéines Gs (pour sous- l'association de la sous-unité au dimère . Ce processus d'inactivation de la protéine G est lui-même régulé par les protéines RGS (regulator of G protein signaling) qui accélèrent la unité Gs), soit à l'activation de l'adényl cyclase (AC) qui sera responsable de la production capacité d'hydrolyse du GTP en GDP, et donc le retour rapide de la protéine G à l'état inactif et de l'accumulation de l'AMPc (Figure 54). L'AMPc est le second messager intracellulaire à (Pierce et al. , 2002 ; Cabrera-Vera et al. , 2003). l'origine de l'effet vasorelaxant. Membrane plasmique extérieur intérieur agoniste NH2 Récepteur -adrénergique G sG s GTP COOH COOH GDP G s GTP AC AMPc ! Figure 14 : Couplage des récepteurs -adrénergiques aux protéines G Figure 54 : Stimulation -adrénergique hétérotrimériques. La fixation d'un agoniste induit l'activation du récepteur -adrénergique. Il s'ensuit une activation de la protéine Gs et la synthèse in fine du second messager AMPc qui va permettre la traduction du signal extracellulaire. ( 61 ! 92 ! Les -bloquants dans l'HTAP Les ligands adrénergiques peuvent être de deux types : soit des agonistes, c'est à dire des stimulateurs tels que les catécholamines endogènes ; soit des antagonistes, c'est à dire des inhibiteurs tels que les -bloquants. III. 3. Les ligands adrénergiques de type -bloquants Les -bloquants sont des antagonistes de type compétitif qui inhibent les effets - adrénergiques des catécholamines. Par ailleurs, certains -bloquants présentent en plus de leur effet antagoniste, un effet agoniste partiel. Cette catégorie de -bloquants est ainsi capable de se fixer sur un type de récepteurs -adrénergiques pour inhiber l'activité, et en même temps est capable de se fixer sur un autre type de récepteurs -adrénergiques pour cette fois stimuler partiellement l'activité ; pour cette catégorie de -bloquants on parle d'activité intrinsèque -stimulante ou ASI. Actuellement, il a été développé plusieurs types de -bloquants qui différent selon leurs propriétés pharmacologiques (Tableau 6). On distingue ainsi les molécules dites de première génération (comme le propranolol), qui sont non-sélectives et ont une affinité égale pour les récepteurs 1 et 2 adrénergiques. Les molécules de seconde génération (comme le métoprolol, le bisoprolol et l'aténolol) ont une affinité élevée pour les récepteurs 1. Cependant, à forte dose, elles peuvent agir avec une affinité égale sur les deux types de récepteurs (1 et 2). Enfin, les molécules de troisième génération peuvent être : soit non sélectives pour les récepteurs 1 et 2 (comme le labétalol, le carvédilol ou le bucindolol) ou soit sélectives avec une affinité élevée pour les récepteurs 1 (comme le nébivolol). La particularité de cette classe de -bloquants est qu'elle présente des effets vasodilatateurs uniques. 1ère Génération Non-Sélective / 1 et 2 Propanolol Tableau 6 : Classification des molécules -bloquantes 2ième Génération 3ième Génération Sélective Non-Sélective Sélective / 1 Métoprolol Bisoprolol Atenolol / 1 et 2 Labétalol Carvedilol Bucindolol Vasodilatateur 1 Nébivolol ! 93 ! Les -bloquants dans l'HTAP Le mécanisme de vasodilatation mis en place diffère selon la sélectivité. En effet, pour les non sélectives, la vasodilatation a lieu par le blocage du récepteur l-adrénergique alors que pour le sélectif nébivolol, la vasodilatation est réalisée après fixation sur le récepteur 3- adrénergique, la réponse est alors traduite par une production de monoxyde d'azote (NO) au niveau de l'endothélium vasculaire. Les -bloquants peuvent également être classés selon leurs propriétés hémodynamiques. D'une façon générale on distingue 4 groupes : - non-cardiosélectif et non-vasodilatateur. - cardiosélectif et non-vasodilatateur. - non-cardiosélectif et vasodilatateur. - cardiosélectif et vasodilatateur. Au niveau du système cardiovasculaire, les -bloquants induisent une diminution de la fréquence cardiaque (effet chronotrope négatif), de la contractilité myocardique (inotrope négatif), du débit cardiaque et de la pression artérielle (systolique et diastolique). De ce fait, les -bloquants ont montré une efficacité thérapeutique dans certaines pathologies cardiovasculaires comme l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance coronaire et l'hypertension. III. 4. Les -bloquants dans l'HTAP Dans le domaine de l'HTAP, l'utilisation des -bloquants est relativement controversée. Les -bloquants ont longtemps été considérés comme contre-indiqués chez les patients. Leurs effets inotropes et chronotropes négatifs sembleraient induire une hypotension systémique et une diminution de la capacité d'exercice (Peacock et al. , 2010). A contrario, les effets bénéfiques sur le cœur droit obtenus dans les modèles animaux de l'HP et les propriétés vasodilatatrices de certaines molécules ont redéfinis la question sur l'utilisation des - bloquants dans le traitement de l'HTAP (Bogaard et al. , 2010 ; de Man et al. , 2012 ; Ishikawa et al. , 2009). Le carvedilol, un -bloquant non-sélectif, a été étudié sur le modèle de rat hypoxique préalablement traité avec le SU5416 (inhibiteur du VEGFR). Les résultats de ces travaux ont révélé que le traitement par le carvedilol permet une amélioration du débit cardiaque et des fonctions ventriculaires droites (Bogaard et al. , 2010). En plus de ces effets sur le cœur, le carvedilol agit également sur le système vasculaire pulmonaire, en effet, une étude a démontré 94 ! ! Les -bloquants dans l'HTAP que le carvedilol inhibe la prolifération in vitro des CML-AP de patients atteints d'HTAPi (Fujio et al. , 2006). Cependant, les effets du carvedilol ont été remis en cause du fait qu'il ne soit pas un bloqueur pur des récepteurs adrénergiques ; en effet, il s'agit d'un -bloquant non-sélectif et d'un antagoniste des récepteurs 1-adrénergiques. De ce fait, Ishikawa et ses collaborateurs ont à leur tour proposé d'étudier les effets de l'arotinolol, un bloqueur pur des récepteurs adrénergiques. Ces auteurs ont pu mettre en évidence des effets protecteurs de l'arotinolol sur le cœur droit dans le modèle expérimental de l'HP induite par la monocrotaline chez le rat. Cependant, dans cette étude, les auteurs n'ont pas analysé l'efficacité de ce -bloquant sur le remodelage vasculaire (Ishikawa et al. , 2009). Des altérations de la répartition tissulaire du récepteur 1-adrénergique et de la voie protéine Gs ont été identifiés lors de l'hypertrophie du ventricule droit dans le modèle expérimental induit par la monocrotaline (Ishikawa et al. , 1991 ; Seyfarth et al. , 2000). Par ailleurs, ces observations avaient déjà été identifiées par Bristow et ses collaborateurs dans les insuffisances cardiaques droites (Bristow et al. , 1986). Les réels effets positifs des -bloquants sur l'HTAP ont été rapportés avec le bisoprolol qui est un -bloquant de type 1-cardiosélectif. Le bisoprolol a ainsi montré de nettes améliorations de la fonction ventriculaire droite et une diminution de l'inflammation et de la fibrose du myocarde dans le modèle de l'HP induite par la monocrotaline chez le rat (de Man et al. , 2012). Actuellement, le bisoprolol fait l'objet d'une étude clinique en phase II pour le traitement de l'HTAPi. III. 5. Le -bloquant Nébivolol dans le système cardiovasculaire En 2008, l'autorité sanitaire américaine (Food and Drug Administration, FDA) a approuvé un cardioselectif de troisième génération : le nébivolol comme agent anti- hypertentif (Hilas et al. , 2009). Le nébivolol diffère des autres -bloquants de par sa structure. En effet, il ne dérive pas de la structure du propanolol. Le nébivolol est un mélange racémique (1 : 1) de deux énantiomères le L- et D-nébivolol (Figure 56). L'isomère D-nébivolol est responsable des effets 1-bloquants. Toutefois, il peut également induire de façon plus modérée des effets vasodilatateurs. Le L-nébivolol agit principalement sur la vasodilatation endothélium-dépendante en stimulant l'activité de l'enzyme eNOS (endothéliale nitric oxyde ! 95 ! rodent coronary microvessels, nebivolol induces vasodila- tion via endothelium-dependent hyperpolarization and NO (25), an effect that is abolished by eNOS inhibition, is specically blocked by 3-inhibitors, and is absent in 3-knockout animals (23). Finally, nebivolol stimulates endothelial adenosine triphosphate-efux, increasing en- dothelial calcium levels via P2Y-receptors and determin- ing calcium-dependent activation of the eNOS in the renal glomerular microvasculature (24). Thus, the exact synthase). Néanmoins, il peut aussi à forte dose exercer des effets de -bloquant (Munzel et al. , 2009). Human Data Les -bloquants dans l'HTAP ticularly in humans, remains somewhat controversial. Evidence of eNOS-dependent vasodilator effects of nebivolol was also reproduced in humans in the arterial and venous circulation, where both direct endothelium- dependent vasodilation and increased responsiveness to other specic stimuli such as hyperemia were reported (26 28). Remarkably, the magnitude of this effect was similar across hypertensive patients and healthy volun- teers (Fig. 5), which shows that the presence of vascular disease does not limit the endothelium-dependent vaso- dilator capacityand hemodynamic benetachievable pharmacologically. Of note, similar data also were repro- duced with celiprolol, which has been shown to cause direct coronary vasodilation (29). In a double-blind randomized study in hypertensive patients, Tzemos et al. (30) demonstrated that, despite having blood pressure- lowering effects comparable with those of atenolol, nebivolol therapy was associated with a highly signicant improvement of NO-mediated endothelial (Fig. 5). In line with these data, benecial effects of Figure 55 : Structure du nébivolol en comparaison des autres -bloquants Figure 3 (Munzel et al. , 2009) ! Structure of Nebivolol Compared With Other -Blockers ! Differential Selectivity of -Blockers for -Receptor Subtypes Differential Selectivity of -Blockers for -Receptor Subtypes Table 1 Compound Propranolol Metoprolol Bisoprolol Celiprolol Carvedilol Nebivolol 1/2 Selectivity 1 74 103 69 1 321 Le nébivolol a été décrit dans les maladies coronariennes o il a montré des effets positifs (Brehm et al. , 2001 ; Munzel et al. , 2009 ; Wolf et al. , 2007). Brehm et ses collaborateurs ont mis en évidence que le traitement par le nébivolol des CE d'artères coronaires induit une inhibition d'expression de la pre-proendotheline (pre-proET1), une diminution de la sécrétion d'ET-1 et une augmentation de la production de NO. Ainsi, ces résultats laissent suggérer que le nébivolol est responsable de l'inhibition de facteurs vasoconstricteurs (ET-1) et de l'augmentation de facteurs vasodilatateurs (NO) sur les CE. De plus, les auteurs ont montré que le nébivolol, en comparaison au propanolol, bisoprolol et métoprolol, est capable d'inhiber la prolifération des CML et des CE d'artères coronaires (Figure 57A) (Brehm et al. , 2001). Dans une autre étude, l'équipe de Brehm a montré que le nébivolol agit aussi sur l'inflammation en diminuant l'expression et la sécrétion des médiateurs impliqués dans le processus inflammatoire tels que les molécules d'adhésions V-CAM1, P et E-sélectine et le facteur proinflammatoire MCP-1. Dans ces travaux, les auteurs observent également que le nébivolol agit aussi sur les facteurs de la prolifération, en effet, les auteurs ont mis en évidence que le nébivolol inhibe l'expression du facteur de croissance PDGF dans les CML d'artères coronaires. In vivo, le nébivolol a également montré des effets bénéfiques en 96 ! ! diminuant la formation de la néo-intima dans la carotide des rats traités (Figure 57B et C) Les -bloquants dans l'HTAP (Wolf et al. , 2007). ! ! B. R. Brehm et al. / Cardiovascular Research 49(2001)430439 A ! B Fig. 2. Effect of nebivolol on neointima areas of rat carotid arteries. Animals were pre-treated for 35 days with nebivolol (n 6). Then balloon denudation was per- formed and animals were treated for an additional 28 days. Neointima area was measured in 3 representative sections. Nebivolol reduced neointima area signifi- cantly in treated groups. Intima area was calculated by quantitative morphometry. Fig. 3. Reduction of neointima area of rats treated with nebivolol (10 mg/kg bodyweight). Repre- sentative carotid artery sections (5m) are shown of control and nebivolol 35 days pre-treatment. Animals were treated with nebivolol. (A) shows control animals after 28 days without treatment after balloon denudation and (B) a representa- tive section of a nebivolol treated animal. Fig. 2. Effect of nebivolol on neointima areas of rat carotid arteries. Animals were pre-treated for 35 days with nebivolol (n 6). Then balloon denudation was per- formed and animals were treated for an additional 28 days. Neointima area was measured in 3 representative sections. Nebivolol reduced neointima area signifi- cantly in treated groups. Intima area was calculated by quantitative morphometry. C Fig. 3. Reduction of neointima area of rats treated with nebivolol (10 mg/kg bodyweight). Repre- sentative carotid artery sections (5m) are shown of control and nebivolol 35 days pre-treatment. Animals were treated with nebivolol. (A) shows control animals after 28 days without treatment after balloon denudation and (B) a representa- tive section of a nebivolol treated animal. Contrôle ! Morphometry The cross-sectional area of the intima and media of the lamina elastica interna was measured on Elastica van Gieson stained paraffin sections using a computerised image analysis system (KS 300, Zeiss, Germany). Smooth muscle cells were stained using a mouse monoclonal antibody against smooth muscle cell -actin (clone : AC-74, Sigma-Chemie). Macrophages were detected using mouse anti-rat ED1 monoclonal antibody (Linaris, Wertheim, Germany) and counted in representative sections. ! Nebivolol ! Results Effect of metoprolol and nebivolol on the expres- sion of adhesion molecules in EC VCAM-1 mRNA expression in EC was decreased from 1000. 75% to 33. 42. 3% (n 3, p after 3 days of incubation with nebivolol (10-5 mol/l). Metoprolol (10-5 mol/l) did not change VCAM-1 mRNA transcripts (128. 921. 2%, n 3, n. s. ). P-selectin mRNA also was re- duced after nebivolol but not after metoprolol (control 10016, n 3, nebivolol 38. 710. 9, n 4, p metoprolol 88. 718. 6%, n 3, n. s. ). E-selectin mRNA reduction was seen after nebivolol (20. 92. 1%, n 4, p control 10017. 9%) but not after metoprolol treatment (146. 817. 9, n 3, n. s. ). D o w n l o a d e d f r o m h t t p : / / c a r d i o v a s c r M e P 2 s 2 . 3 o 1 2 x 1 4 f 1 0 o 2 8 r 2 d 4 j 3 o 3 0 u 1 1 r 4 n 5 3 a 9 1 l s . o r g / a t C S D M R E S N d e d a o n w o D : y b T S - I . I . I . / / : : l C C I P E - I G H o n A p r i l 2 8 , 2 0 1 4 Fig. 3. Effect of different b-blockers on haCSMC proliferation (A) and metabolic activity (B). Mitotic indices were measured using the BrdU-ELISA (A) in haCSMCs in the presence of the b-blocker metoprolol (d), propranolol (m), carvedilol () and nebivolol (j) ; Co, control with 0. 1% methanol. Highly signicant effects were observed in the presence of nebivolol and carvedilol. (B) Metabolic activity was measured by the MTT test. Carvedilol and propranolol concentration-dependently increased the metabolic activity. Data are expressed as percentage of proliferation in comparison to control cultures treated with solvent and are given as mean6S. E. M. (n56, *, P, 0. 01). Figure 56 : Effets bénéfiques du nebivolol dans les maladies coronariennes. Statistical analysis Values are expressed as mean SEM. Having checked homogeneity of variance using the F ratio test, Dunnett's test was used to compare different treatments. T-tests were done to compare the two groups control (no treatment) and nebivolol in the in vivo experiments. Differences were considered signifi- cant where p Results Statistical analysis Values are expressed as mean SEM. Having checked homogeneity of variance using the F ratio test, Dunnett's test was used to compare different treatments. T-tests were done to compare the two groups control (no treatment) and nebivolol in the in vivo experiments. Differences were considered signifi- cant where p 25 (A) Effet des -bloquants sur la proliferation des CML d'artères coronaires (B) Formation de la néo- intima dans la carotide de rats. (C) Inhibition de la formation de la néo-intima dans la carotide des rats traits au nébivolol. (Brehm et al 2001, Wolf et al 2007) Morphometry The cross-sectional area of the intima and media of the lamina elastica interna was measured on Elastica van Gieson stained paraffin sections using a computerised image analysis system (KS 300, Zeiss, Germany). Smooth muscle cells were stained using a mouse monoclonal antibody against smooth muscle cell -actin (clone : AC-74, Sigma-Chemie). Macrophages were detected using mouse anti-rat ED1 monoclonal antibody (Linaris, Wertheim, Germany) and counted in representative sections. Wolf/Sauter/Preyer/Poerner/Kempf/Risler/Brehm 132 Cell Physiol Biochem 2007 ; 19 : 129-136 Effect of metoprolol and nebivolol on the expres- sion of adhesion molecules in EC VCAM-1 mRNA expression in EC was decreased from 1000. 75% to 33. 42. 3% (n 3, p after 3 days of incubation with nebivolol (10-5 mol/l). Metoprolol (10-5 mol/l) did not change VCAM-1 mRNA transcripts (128. 921. 2%, n 3, n. s. ). P-selectin mRNA also was re- duced after nebivolol but not after metoprolol (control 10016, n 3, nebivolol 38. 710. 9, n 4, p metoprolol 88. 718. 6%, n 3, n. s. ). E-selectin mRNA reduction was seen after nebivolol (20. 92. 1%, n 4, p control 10017. 9%) but not after metoprolol treatment (146. 817. 9, n 3, n. s. ). L-NAME, an inhibitor of NO synthesis, did not inhibit the decrease in cell proliferation indicating that the antipro- liferative effect of nebivolol on haECs was not NO-depen- dent (data not shown). Incubation of haECs with different b-blockers showed comparable results as in haCSMCs : metoprolol and bisop- rolol did not inuence haEC proliferation or gross meta- bolic activity (data not shown). Propranolol again induced a discrete increase in metabolic activity (BrdU-ELISA 11665. 0 vs. control of 10064. 2%, n54, P, 0. 01). Incu- bation with carvedilol reduced concentration-dependently the proliferation (6465. 5% at 10 mol / l), whereas MTT staining increased (13563. 6% at 10 mol / l, n56, P, 0. 01, data not shown). Regarding apoptosis in haECs, comparable results were obtained as in haCSMCs with a decrease of cells in the S-phase from 16% to 4%, an increase of apoptotic cells from 7 to 25% (data not shown) and a reduction of the haECs in the G -phase. Wolf/Sauter/Preyer/Poerner/Kempf/Risler/Brehm 25 C S D M R E S N M P 2 2 3 9 1 : y b 4 5 8 2 3 1 I I . . / : 25 Cell Physiol Biochem 2007 ; 19 : 129-136 Le nébivolol a récemment fait l'objet d'une étude dans l'HTAP. Dans cette étude, il a été la sécrétion plasmatique de médiateurs rapporté que vasoconstricteurs et réduit la dysfonction cardiaque droite chez les patients atteints d'HTAPi (Martyniuk et al. , 2012). le nébivolol diminue 25 d e d a o n w o D 2 2 4 1 0 2 0 1 1 T S 3 3 2 1 - 4 I . / : l 3. 5. Effect of nebivolol on apoptosis in haCSMCs In order to elucidate whether nebivolol induces apop- tosis, formation of hypodiploid DNA was measured. haCSMCs were incubated for 24 h with growth medium before nebivolol was added for 48 h. Incorporation of propidium iodide as a marker for membrane damage was also measured. Incubation with nebivolol concentration- dependently induced apoptosis with an increase from 6% in control cells to 23% in cells treated with 10 mol / l nebivolol (Fig. 4). Equivalent data were obtained with annexin V staining (data not shown). Furthermore, there was a decrease in the number of cells in S-phase from 16% (control) to 5% (nebivolol 10 mol / l). The percentage of cells in G -phase remained unchanged, while the propor- tion of haCSMCs in the G -phase decreased from 24% (control) to 17% (nebivolol, data not shown). As a positive control, the apoptotic agent staurosporine (10 mol / l) was added to the cells, resulting in 50% of cells undergo- ing apoptosis. 3. 6. Effect of nebivolol on proliferation and apoptosis in haECs 25 132 1 Like in haCSMCs, nebivolol produced a concentration- dependent decrease in the mitotic indices of haECs (IC 50 6. 8 mmol / l BrdU-ELISA, data not shown). The MTT test revealed a statistically signicant decrease in metabolic activity at 10 mol / l. Coincubation with 500 mmol / l Bien que de nombreux arguments plaident en faveur d'une précaution sur l'utilisation des -bloquants dans l'HTAP, les données présentaient ci-dessus tendent à suggérer le contraire. Ainsi, les -bloquants semblent être une piste prometteuse. Néanmoins, leur utilisation à des fins thérapeutiques nécessite de plus amples études. In order to determine whether nebivolol increased NO production in vitro, haECs were incubated with increasing concentrations of the drug for 4 days. NO was measured indirectly by analyzing the nitrate concentration in the growth medium. As shown in Table 1, an increase in nitrate formation was evident at 10 mol / l. Incubation 26 27 3. 7. Effects of nebivolol on nitric oxide production in haECs Par ailleurs, le nébivolol pourrait être un candidat intéressant. En effet, en plus de ses il présente des propriétés vasodilatatrices, anti- caractéristiques de -bloqueurs, vasoconstrictrices et anti-inflammatoires qui méritent d'être développées dans la pathologie de l'HTAP. 97 ! ! Les -bloquants dans l'HTAP Hypothèse de Travail ! 98 ! Les -bloquants dans l'HTAP Position des problèmes et objectifs Au cours de ce travail de thèse nous nous sommes intéressés à deux problématiques qui ont fait récemment l'objet de plusieurs débats dans le domaine de l'HTAP ; il s'agit des ITK et des -bloquants en tant qu'outils thérapeutiques. Comme nous l'avons vu, la dérégulation des voies de signalisations des récepteurs tyrosines kinases (RTK) contribue de manière importante à promouvoir l'hyper-prolifération des CML-AP. Leur caractérisation a largement été démontrée dans l'HTAP humaine et expérimentale ; ce qui a permis de développer des stratégies thérapeutiques de type anti- proliférative utilisant les inhibiteurs tyrosines kinases (ITK). Ainsi, le sorafenib, l'imatinib et le dasatinib ont montré des effets positifs sur certains paramètres de l'HTAP. Toutefois, l'utilisation des ITK dans l'HTAP est freinée pour plusieurs raisons. Tout d'abord, le problème de la cardiotoxicité qu'ils engendrent est crucial au regard d'une pathologie comme l'HTAP, associée à une insuffisance cardiaque. Le second point concerne les effets secondaires, graves et non attendus observés avec l'imatinib. Ainsi, malgré que l'imatinib ait montré des espoirs comme traitement potentiel dans l'HTAP, son utilisation est aujourd'hui remise en question à cause des hématomes sous-duraux qu'il provoque chez les patients. Le dernier point incriminant les ITK concerne la controverse autour du dasatinib suite à la survenue d'HP chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique résistant à l'imatinib et traités au dasatinib. Il a été suggéré que le développement de la pathologie est la conséquence de l'inhibition de Src par le dasatinib. Ces différentes observations ont conduit à s'intéresser à de nouvelles cibles thérapeutiques. Par ailleurs, il est important de rappeler que la dysfonction endothéliale est l'événement initial responsable du remodelage vasculaire pulmonaire. La diminution de production des agents vasodilatateurs, sécrétion des agents vasoconstricteurs et la synthèse de facteurs de croissances contribuent activement à initier et à maintenir le phénotype prolifératif et constractile des CML-AP. l'augmentation de Dans l'HTAP, la dysfonction endothéliale, la dysfonction cardiaque droite ainsi que l'hyper-activation du SN sympathique ont orienté les recherches vers les récepteurs - adrénergiques et sur l'utilisation des -bloquants comme voie thérapeutique dans la maladie. En effet, les -bloquants ont montré de réels effets bénéfiques dans les insuffisances 99 ! ! Les -bloquants dans l'HTAP cardiaques gauches. Cependant, les -bloquants ne sont actuellement pas préconisés dans l'HTAP. Les risques de détérioration de la fréquence et de la contraction cardiaque ont longtemps pris le dessus sur les effets positifs qu'ils pourraient induire. Néanmoins, les propriétés vasodilatatrices endothélium-dépendantes de la troisième génération de - bloquants, ont permis de suspendre les doutes sur le potentiel thérapeutique des -bloquants dans l'HTAP. Hypothèse : La prolifération excessive des CML-AP est l'événement majeur du remodelage vasculaire lors du développement de l'HTAPi. Par ailleurs, ce phénomène est aggravé par la dysfonction endothéliale qui y contribue de façon active via la sécrétion de différents médiateurs. Dans ce travail de thèse, nous avons émis l'hypothèse que si on arrive à prévenir l'hyperplasie des CML-AP, soit en agissant directement sur les voies de signalisation impliquées dans la prolifération, soit indirectement en agissant sur la dysfonction endothéliale, on pourrait prévenir le remodelage vasculaire et réverser la pathologie. Objectifs : L'objectif général de ce travail de thèse a été de caractériser de nouveaux outils thérapeutiques agissant sur le phénotype pro-prolifératif des CML-AP distales des patients atteints d'HTAP idiopathique. Pour chaque cible thérapeutique, nous nous sommes intéressées à son implication dans le développement de l'HTAPi et à son potentiel sur le phénotype prolifératif des CML-AP. Enfin, chaque étude a fait l'objet d'une évaluation in vivo dans le modèle d'hypertension pulmonaire induite par la monocrotaline chez le rat. Notre étude a donc été établie selon deux axes : 1) Etudier l'effet des inhibiteurs Src dans le développement de l'HTAPi. 2) Etudier les effets du -bloquant de troisième génération, le nébivolol, sur le remodelage vasculaire et l'hypertrophie cardiaque droite. ! 100 ! Les -bloquants dans l'HTAP Matériels & Méthodes ! ! 101 ! Les Matériels & Méthodes I. Prélèvements humains L'ensemble des prélèvements humains a été collecté au Centre Chirurgicale Marie Lannelongue. Aussi, un consentement libre et éclairé a été obtenu auprès des patients ou de leur famille avant chaque prélèvement afin d'être utilisé à des fins de recherche médicale. Les prélèvements humains HTAP utilisés lors de ces travaux ont été réalisés à partir de prélèvements de parenchymes pulmonaires et d'artères pulmonaires. Ces tissus ont été obtenus au cours des transplantations cardio-pulmonaires ou seulement pulmonaires. Les prélèvements humains contrôles ont été obtenus au cours de biopsies pulmonaires effectuées lors de la cure chirurgicale de pneumothorax ou lors de lobectomies chez des patients atteints d'un cancer bronchique. Dans ce cas les prélèvements ont été réalisés à distance de la lésion tumorale. Par ailleurs, les sujets contrôles ont subi des mesures écho- cardiographiques préopératoires pour éliminer toute suspicion d'hypertension pulmonaire. Aussi, les poumons et les artères pulmonaires prélevés par le chirurgien ont été traités rapidement et stérilement. II. Culture des cellules musculaires lisses d'artères pulmonaires (CML-AP) La culture des cellules musculaires lisses d'artères pulmonaires (CML-AP) est réalisée par la technique d'explant détaillée ci-dessous. Les artères pulmonaires (3 à 5 mm de diamètre) sont prélevées par le chirurgien au cours de la transplantation, par la suite elles sont stockées dans un milieu DMEM à 4C avant la mise en culture. Au moment de la mise en culture, l'artère pulmonaire est disséquée afin d'éliminer la couche adventitielle. Par la suite, la couche média est coupée en petits morceaux puis disposée dans des boites de pétri. Un milieu DMEM dit complet est ensuite ajouté sur le tissus, il s'agit d'un milieu DMEM supplémenté de 15% de sérum de veau fœtal décomplémenté, de 1% de L-glutamine, de 1% de pénicilline/streptomycine, de 1% d'insuline, de 10U/ml d'EGF et de 2% d'Hepes. Le milieu de culture est changé tous les deux jours. Après environ deux semaines, les CML-AP ont migrées et proliférées, elles sont alors trypsinées et amplifiées dans des supports plus grands (flasques T25 à T75 cm2). Les travaux réalisés au cours de ces études ont été effectués sur des CML-AP ayant un passage compris entre 3 et 6. ! 102 ! Les Matériels & Méthodes Aussi, le phénotype muscle lisse de chaque culture primaire est caractérisé par un immunomarquage utilisant un anticorps dirigé contre une protéine spécifique du cytosquelette des CML, l'anti-smooth-muscle-actine (-sma). III. Culture des cellules endothéliales pulmonaires (CE-P) La culture des cellules endothéliales pulmonaires (CE-P) est réalisée à partir des prélèvements de poumons obtenus lors de transplantations. L'obtention des CE-P est effectuée en deux étapes : la première consiste en une dissociation tissulaire et la seconde consiste en une sélection spécifique des CE. La plèvre est retirée du tissu pulmonaire puis le parenchyme pulmonaire est dissocié par une enzyme de digestion la dispase I. La suspension obtenue est alors filtrée puis cultivée dans des boites de pétri préalablement coatée avec 1% de gélatine avec du milieu MCDB131 suplémenté de 1% de L-glutamine, 1% de pénicilline/streptomycine, 2% d'Hepes, 10U/ml d'Héparine, 10g/ml de VEGF, 1g/ml ECGS et 10% de sérum de veau fœtal décomplémenté. Après 48 heures, une purification de la culture est effectuée car à ce stade la culture comprend plusieurs types cellulaires et une sélection spécifique des CE-P est nécessaire. Pour cela, la purification/sélection des CE-P est réalisée à l'aide de billes ferromagnétiques couplées à un anticorps anti-CD31 humain (anticorps spécifique des CE). Le milieu de culture est changé tous les deux jours. Les CE-P sont trypsinées et amplifiées dans des supports plus grands (flasques T25 à T75 cm2). Les travaux réalisés au cours de ces études ont été effectués sur des CE-P ayant un passage compris entre 3 et 6. Aussi, le phénotype endothélial de chaque culture primaire est caractérisé par un immunomarquage anti-PECAM-1 (CD31). IV. Analyse statistique Les valeurs sont rapportées comme des moyennes erreur standart sur la moyenne (SEM). La différence entre deux groupes est déterminée par le test t de Student pour des valeurs appariées ou non-appariées. Dans le cas de multiples comparaisons de moyennes, une analyse de variance (ANOVA) a été utilisée, suivi d'une comparaison post hoc en utilisant la méthode Bonferonni. Une valeur de P < 0. 05 est considérée comme statistiquement significative. 103 ! ! Les Matériels & Méthodes Résultats ! 104 ! I. Etude 1 : Src dans l'HTAP humaine et expérimentale Etude 1 ! The pivotal role of Src in human and experimental Pulmonary Hypertension (Travaux soumis) Sana Bentebbal, Jennifer Arthur Ataam, Olaf Mercier, Florence Lecerf, Peter Dorfmuller, Elie Fadel, Marc Humbert, Saadia Eddahibi. ! 105 ! Etude 1 Résumé L'Hypertension Artérielle Pulmonaire idiopathique (HTAPi) est une pathologie associée à une prolifération excessive des cellules musculaires lisses dans les artères pulmonaires (CML-AP). Par ailleurs, la dérégulation des voies de signalisation des récepteurs tyrosines kinases (RTK) contribue de manière importante à promouvoir cette prolifération accrue des CML-AP dans l'HTAPi. Il a été mis en évidence que le dasatinib, un inhibiteur tyrosine kinase qui cible Src, c-kit et Bcr-Abl, présente des effets bénéfiques dans les modèles expérimentaux de l'hypertension pulmonaire. Cependant, une étude récente a rapporté que le dasatinib induit le développement d'une HTAP chez certains patients atteints de leucémie myéloïde chronique. Il a ainsi été suggéré que ce phénomène était causé par l'inhibition préférentielle de la kinase Src par le dasatinib. Par conséquent, dans cette étude nous avons investigué le rôle potentiel de Src dans le développement de l'HTAPi. Pour comprendre l'implication de Src dans le développement de l'HTAPi, nous avons dans un premier temps mesuré l'expression de Src, ARNm et protéine, dans les CML-AP isolées de patients atteints d'HTAPi et isolées de sujets contrôles. Par la suite, nous nous sommes intéressés à l'activité de Src en quantifiant son état de phosphorylation sur les tyrosines Y-416 et Y-527, en réponse aux facteurs de croissance : PDGF, EGF et FGF-2. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l'effet de l'inhibition de Src sur la prolifération des CML-AP. Pour cela, nous avons utilisé deux molécules spécifiques de Src : le KX2-391, un peptido-mimétique de la poche de substrat et le PP2, un ATP-compétiteur. Pour terminer, nous avons évalué l'effet de ces deux inhibiteurs Src sur le modèle expérimental de l'HP induite par la monocrotaline chez le rat. Nos résultats ont montré que l'hyper-prolifération des CML-AP d'HTAPi en réponse aux facteurs de croissance est causée par une surexpression et une hyperactivité de la voie Src. Par ailleurs, nous avons observé que l'élévation du niveau de Src entraine aussi une augmentation de sa voie de signalisation (paxiline et p38MAPK). Nous avons également mis en évidence que les inhibiteurs Src diminuent la prolifération induite par les facteurs de croissance dans les CML-AP d'HTAPi et de contrôles. De plus, nous avons montré que ces deux molécules abolissent la différence de prolifération entre les CML-AP de contrôle et les CML-AP d'HTAPi. Sur le modèle expérimental de l'HP induite par la monocrotaline, nous avons mis en évidence que les inhibiteurs Src sont capables de réverser l'HP en diminuant la PAPm, l'hypertrophie ventriculaire droite et la muscularisation des AP distales. Au cours de ! 106 ! Etude 1 cette étude, nous avons noté une meilleure réponse avec le peptido-mimétique : KX2-391 qu'avec l'ATP-compétitif : PP2. En conclusion, nous avons montré clairement que l'HTAPi est associée à une augmentation de l'expression et de l'activité de Src. De plus, l'inhibition de Src inhibe la prolifération in vitro des CML-AP ainsi que le remodelage vasculaire dans l'HP expérimentale. Par conséquent, Src peut représenter une cible thérapeutique potentielle pour l'HTAP. Aussi, le KX2-391 semble être un bon candidat pour cette stratégie thérapeutique. ! 107 ! The Pivotal Role of Src in Human and Experimental Pulmonary Hypertension Sana Bentebbal*, PhD ; Jennifer Arthur Ataam*, PhD ; Olaf Mercier*, PhD, MD ; Florence Lecerf*, MS ; Peter Dorfmuller*, PhD, MD ; Elie Fadel*, PhD, MD ; Marc Humbert*, PhD, MD ; Saadia Eddahibi*, PhD Univ. Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin-Bicêtre, France ; * INSERM U999, LabEx LERMIT, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis- Robinson, France ; AP-HP, Service de Pneumologie, Hôpital Bicêtre, DHU Thorax Innovation (TORINO), Le Kremlin-Bicêtre, France Short title : Src in Human and Experimental Pulmonary Hypertension Correspondence : Saadia Eddahibi, PhD INSERM U999 - Hôpital Marie Lannelongue 133, Avenue de la Résistance 92350 - Le Plessis Robinson France Tel. : 33 140 948 834 ; Fax : 33 140 942 522 E-mail : saadia. eddahibi@inserm. fr Keysword : Vascular remodelling. Smooth muscle cells. Animal models. Words count : 3967 Abstract Background Idiopathic pulmonary hypertension (iPAH) is associated to an unexplained proliferative disorder of pulmonary artery smooth muscle cells (PA-SMCs). It has been shown that Dasatinib, a tyrosine kinase inhibitor that targets Src, c-kit, and Bcr-Abl, has beneficial effects in experimental models of PAH. However, recent works have identified nine cases of dasatinib-induced PAH and it has been suggested that this could be due to Src inhibition. Here, we investigated the consequences of Src inhibition by two specific inhibitors, PP2 and KX2-391, in PA-SMCs growth and in the development of PAH. Methods and Results We measured Src expression and activity in cultured PA-SMCs from controls and iPAH patients by qPCR and western blot. Activity was assessed by measuring Src phosphorylation states in response to growth factors. We investigated whether PP2 or KX2-391 could inhibit cell PA-SMCs growth and the progression of monocrotaline-induced PAH in rats. Our results demonstrate that the increased growth of PA-SMCs from iPAH in response to growth factors was due to Src overexpression and activity. Src inhibitors completely inhibited proliferation in both PA-SMCs control and iPAH. In an experimental model of PAH, treatment with Src inhibitors reversed PAH with a significant decrease in pulmonary arterial pressure, right ventricular hypertrophy and muscularization of the distal pulmonary arteries. Conclusions We provide evidence that PAH is associated to an increase of Src expression and activity. Src inhibition potently inhibits in vitro PA-SMCs growth and pulmonary vascular remodeling in experimental PAH. Therefore, Src inhibition may represent a potential therapeutic target for PAH. Keywords : Vascular remodeling ; pulmonary hypertension ; smooth muscle cells ; PP2 ; KX2- 391. Introduction Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an uncommon disease with a poor prognosis and is characterized by an increase in pulmonary vascular resistance, which leads to right ventricular failure. Idiopathic PAH (iPAH) is the clinical term used to describe a rare and fatal form of PAH for which the underlying cause cannot be identified 1. Current approaches to treat pulmonary arterial hypertension include the use of prostacyclins, endothelin receptor antagonists, and phosphodiesterase type 5 inhibitors, either alone or in combination, and they often lead to improvements in the functional capacity and modest decreases in pulmonary artery pressure 2. These observations marginalize the role of endothelial dysfunction and suggest that hyperplasia of pulmonary arterial-smooth muscle cells (PA-SMCs) is a hallmark pathological feature 3. Importantly, increased knowledge of the cellular and molecular basis of PAH has led to the development of a new concept, which suggests that tyrosine kinase activation plays a key role in the growth of PA-SMCs and pulmonary vascular remodeling in human and experimental models of pulmonary hypertension (PH). Indeed, enhanced expression or activity of a variety of growth factors, including platelet-derived growth factor (PDGF), basic fibroblast growth factor (FGF), and epidermal growth factor (EGF) contributes to obstructive pulmonary vascular remodeling that is observed in PAH 4-7. Thereby, during the past years, there have been several reports that proposed RTK inhibitors in PAH treatments like Imatinib, Nilotinib, and Sorafenib 8, 9. RTKs are transmembrane glycoproteins that are activated upon binding of their cognate ligands, and they transduce the extracellular signal to the cytoplasm by activating the downstream signaling protein effector, Src, and lead to cell proliferation. But the beneficial effect of Src inhibitors is controverted. Recent data showed that Src inhibition with Dasatanib has beneficial effects in experimental models of PH 10. In contrast clinical studies have identified nine cases of dasatinib-induced PAH and it has been suggested that it could be due to inhibition of Src 11, 12. Our hypothesis is that this confusion is due to the fact that Dasatinib is not specific of Src and targets other proteins and the inhibition of which is noxious in the PAH. Dasatinib was initially developed for second-line treatment in Imatinib resistant chronic myeloid leukemia (CML). It is a tyrosine kinase inhibitor which the effect is not exclusive to Src but also blocks c-kit, and Bcr-Abl. Therefore, to establish the role of Src in the development of PAH it might be interesting to study and inhibit Src in a specific and selective way. In line with this approach, we were interested in exploring the function of Src, in human and experimental pulmonary hypertension c-Src is the first and best described proto-oncogene, it is the cellular form of the Rous sarcoma virus transforming gene, v-Src 13. Src is the Mr 60, 000 non-receptor tyrosine kinases ubiquitously expressed in the cell, and it plays a key role in mediating cell motility, proliferation, and survival. The activity of Src is mainly regulated by the phosphorylation and dephosphorylation of two important tyrosine residues 14, 15. Autophosphorylation of tyrosine 416, Tyr-416, in the kinase domain leads to a change in protein conformation and results in the activation of Src kinase, whereas phosphorylation of tyrosine 527, Tyr-527, in the C- terminal domain by Csk (C-terminal Src kinase) leads to a closed conformation and inactivation of Src activity. Thus, there are several mechanisms by which Src can be activated, and an increase of Src activity has been reported be associated to cell proliferation and migration in particular in human cancers, including carcinomas of the lung, breast, and colon. Consequently, Src is now a therapeutic target for tumors, and several Src inhibitors are under development. Src such as 4-Amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(t-butyl) pyrazolo[3, 4-d] pyrimidine (PP2), an ATP-competitive Src kinase inhibitor, have been approved for targeted treatment of cancer 16, 17. Recently, new class of Src inhibitor has been developed for treating breast cancer, and it is a non-ATP Src kinase inhibitor or a peptidomimetic that targets the substrate-binding site of Src. This inhibitor, KX2-391 (KX- 01), showed promising results in clinical trials in patients with breast cancer, and demonstrated growth inhibition in in vitro and in vivo experiments 18, 19. Moreover, unlike all other ATP analog inhibitors, KX2-391 is very specific to the peptide-binding site of Src, and therefore shows high specificity for Src without significant cross reactivity with other tyrosine kinases. inhibitors In the present study, we sought to investigate the role of the downstream signaling effector, Src, in iPAH. Toward this end, we investigated : Src expression and activity in PA-SMCs obtained from patients with iPAH ; the consequences of Src inhibition with specific inhibitors, PP2 and KX2-391, on the growth of PA-SMCs ; whether specific inhibition of Src can have a beneficial effect induced by monocrotaline treatment in rats. in experimental models of pulmonary hypertension Materials and Methods Study population We analyzed lung specimens from 7 patients with iPAH obtained during lung transplantation and those obtained from 7 control subjects during lobectomy or pneumonectomy procedure for localized lung cancer. The average age (mean SD) of patients with iPAH was 36 14 years and that the control subject was 50 19 years. The mean pulmonary artery pressure in the iPAH group was 60 13 mmHg (range, 43 to 74 mmHg), the mean pulmonary vascular resistance was 29 mmHg. L. min-1. m-2 (range, 14 to 49 mmHg. L. min-1. m-2), and the mean cardiac index was 2. 4 0. 8 L. min-1. m-2 (range, 1. 5 to 3. 23 L. min-1. m-2). Preoperative echocardiography was performed in the control subjects to rule out the presence of PAH, and the lung specimens were taken from a region that was distant from the tumor foci. This study was approved by the local ethics committee (CPP Ile-de-France, Le Kremlin-Bicêtre, France). All of the patients provided informed consent prior to their involvement in the study. Isolation and culture of PA-SMCs. Human PA-SMCs were cultured from pulmonary artery explants as described previously 20. To identify the phenotypical characteristics of the cultured PA-SMCs, we examined the cultured cells for the expression of muscle-specific contractile and cytoskeletal proteins including smooth-muscle -actin, desmin, and vinculin. The cells from passages 3 and 6 were used in this study. Real-time quantitative PCR Src expression was measured in PA-SMCs isolated from patients with iPAH and from control subjects by performing RTQ-PCR analysis. Total RNA was extracted from PA-SMCs at 70- 80% confluency using the TRIzol-based method. The RNA concentration was determined by standard spectrophotometric techniques, and the RNA quality was assessed by visual inspection of the ethidium bromide-stained denaturing agarose gels. Reverse transcription was performed using a QuantiTect Reverse Transcription Kit (Qiagen, France). For the PCR, Src primers from Applied Biosystems (Life Technologies, France) were used, and an internal control with 18S rRNA primers was performed. RTQ-PCR was performed in duplicate and measured using the ABI PRISM 7000 sequence detection software (Applied Biosystems). Relative quantification was performed using the comparative 2-Ct method by normalizing with 18s rRNA. Western blot assay PA-SMCs were seeded in DMEM supplemented with 15% FCS and grown to 70-80% confluency. Next, the media was removed and the cells were subjected to growth arrest by incubation with serum-free media. After 48 hours, PA-SMCs were incubated for 10 minutes in the presence of EGF, FGF, and PDGF (10 ng/ml). The cells were then lysed using an adapted buffer 21. Protein concentration was determined by using the Protein Assay Bicinchoninate kit (Interchim, France), and 10 g of protein extract was used for Western blotting analysis. Immunoblotting was performed with the following antibodies : polyclonal rabbit anti-human phospho-Src(Tyr416), polyclonal rabbit anti-human phospho-Src(Tyr527), polyclonal rabbit anti-human Src, polyclonal rabbit anti-human phospho-p38MAPK(Thr180/Tyr182), polyclonal rabbit anti-human p38MAPK, polyclonal rabbit anti-human phospho-Paxillin(Tyr118), polyclonal rabbit anti-human Paxillin (1/1000, Cell Signaling Technology, France). Relative quantification was performed by normalizing the protein expression with the expression of - actin detected using the monoclonal mouse anti-human -actin (1/5000, Sigma Aldrich, France). Detection was performed with anti-rabbit or anti-mouse antibody coupled to horseradish peroxidase (1/5000 and 1/10, 000 respectively, Santa Cruz Biotechnology, France), and the enhanced chemiluminescence reagent (ECL, Bio Rad, France) and quantified by densitometric analysis. PA-SMC proliferation assay PA-SMC proliferation was assessed by measuring [H3]thymidine incorporation. PA-SMCs were seeded in 96-well plates in 15% FCS/DMEM media at a density of 5 000 cells per well and allowed to adhere. The cells were subjected to 48 hours of growth arrest in serum-free media. Next, the PA-SMCs were left untreated or treated with Src inhibitor, PP2 (1, 5, and 10 M ; Merck, Darmstadt, Germany) or KX2-391 (25, 50, and 75 nM ; Selleck Chemicals, Houston, USA) for 1 hour before stimulation with or without growth factors : EGF, FGF, and PDGF (each used at 10 ng/ml concentration). The measurements were obtained by performing the assay in triplicate. The cells were incubated with growth factors for 24 hours in the presence of [H3]thymidine (1 mCi/ml), washed twice with PBS, exposed to ice-cold 10% trichloroacetic acid, and dissolved in 0. 1 N NaOH (0. 2 ml/well). The incorporated radioactivity was counted, and incorporation of [H3]thymidine into DNA is reported as counts per minute per well. immunoreactive bands were visualized using the Experimental model of PAH in rats All of the experiments were performed in adult male Wistar rats weighing 150 to 200 g. PH was induced in rats by a single s. c. injection of MCT (60 mg/kg). Rats were maintained for three weeks to allow the development of PH, and subsequently, the animals were divided to 3 groups (10 rats in each group). One group was treated with PP2, the second group received KX2-391 (1 mg/kg body weight, twice daily) and the last group received vehicle daily for seven days. At the end of the treatment period, the rats were anesthetized with an intraperitoneal injection of sodium pentobarbital (60 mg/kg) and PA catheterization was performed as described previously 22. Next, the thorax was opened, and the lungs and the heart were removed. The right ventricle (RV) was dissected from the left ventricle and septum (LV S), for calculating the Fulton index. Lung was fixed by an intratracheal infusion of 4% aqueous buffered formalin at a pressure of 23 cmH2O. After fixation, a midsagittal slice of the right lung including the apical, azygous, and diaphragmatic lobes was processed for paraffin embedding. Sections (5 m thick) were cut and stained with hematoxylin-phloxine- saffron and orcein-picroindigo-carmine for use in light microscopy. Evaluation of distal artery muscularization was performed as described previously 6. Briefly, in each rat, 60 intra-acinar vessels were examined and categorized as nonmuscularized, partially muscularized or muscularized. The percentage of pulmonary vessels in each muscularization category was determined by dividing the number of vessels in that category by the total number of vessels counted for the same experimental group. In situ SMC proliferation, matrix accumulation, and inflammation were measured as described previously. Briefly, the cell proliferation rate in muscularized vessels was detected by staining for proliferating-cell nuclear antigen antibody (PCNA) with the monoclonal mouse anti-rat PCNA antibody (1/200, Dako, France). The matrix accumulation was measured by collagen-specific Masson Trichrome coloration. The inflammation, characterized by the infiltration of macrophages, was performed by CD-68 staining with the monoclonal mouse anti-rat CD-68 antibody (1/200, ABD Serotec, France). All animal experiments were approved by the administrative panel on animal care at Marie Lannelongue (Le Plessis-Robinson, France). Statistics The data are expressed as the meansSEM. For studies performed in cultured PA-SMCs, ANOVA followed by the non-parametric Mann-Whitney test for comparing the controls subjects and iPAH patients was performed. To compare the effect of monocrotaline treatment on the different parameters, the groups were compared using an ANOVA test followed by a nonparametric Kruskal-Wallis or Dunn test. Results Expression of Src in PA-SMCs isolated from patients with iPAH To investigate whether the Src pathway plays a role in PA-SMCs, we examined Src expression using a quantitative RT-PCR method. The levels of Src mRNA were significantly higher in PA-SMCs isolated from patients with iPAH compared to those isolated from control subjects (Figure 1). Protein levels of Src in PA-SMCs isolated from patients with iPAH First, as illustrated in Figure 2, the total Src protein level was higher in PA-SMCs isolated from patients with iPAH compared with that obtained in cells isolated from control subjects. We next investigated the Src phosphorylation status in PA-SMCs stimulated with growth factors. Treatment of PA-SMCs with PDGF, EGF or FGF induced a rapid increase in Src phosphorylation and the maximal level was obtained after ten minutes of incubation. Interestingly, as well the condition, Src phosphorylation on Tyr-416 residue remained markedly greater in PA-SMCs isolated from patients with iPAH compared with those obtained from controls subjects ; however, Src phosphorylation on Tyr-527 residue did not differ from the control cells. Immunofluorescence analysis of PA-SMCs that Src phosphorylation on Tyr-416 residue occurred primarily in the cytoplasmic compartment in both PA-SMCs isolated from patients with iPAH and control subjects (Figure 3). Activation of Src in PA-SMCs from patients with iPAH To assess the consequence of Src activation secondary to RTK activation, downstream effector proteins such as p38MAPK and Paxillin were examined (Figure 4A and 4B). Immunoblot analysis showed that p38MAPK and Paxillin were activated in response to PDGF, EGF, and FGF stimulation, and the signal was more marked in PA-SMCs isolated from patients with iPAH compared with those isolated from control subjects. The effect of Src inhibitors on PA-SMC proliferation Here we tested the effect of PP2 and KX2-391, two specific Src inhibitors, on [H3]thymidine incorporation (Figure 5). Firstly, we observed that, treatment with PDGF, EGF, and FGF induced an increase of PA-SMC growth from patients with iPAH compared to PA-SMCs from the control subjects, and this effect was more marked with PDGF treatment compared to EGF or FGF2 treatment. Under these conditions, increasing concentrations of inhibitors were treated with PDGF showed tested. As illustrated in Figure 6, both Src inhibitors reduced proliferation of PA-SMCs and abolished the difference of growth between the cells from patients with iPAH and the cells from the control subjects. Also, response with peptidomimetic inhibitor, KX2-391 (Figure 5B), was clearly greater than that obtained with PP2, an ATP kinase inhibitor (Figure 5A). The effect of Src inhibitors on MCT-induced PH To investigate the effect of Src inhibition on pulmonary vascular remodeling and PH, we tested the effect of the two specific Src inhibitors on PH induced by MCT administration in rats. Because animals weight indicates the severity of PH, we measured this parameter in animals from each of the group. The result indicates with Src inhibitors treatment, rats were showed a stabilization of weight, an effect more marked with KX2-391 (Figure 6A). The beneficial effect of the two Src inhibitors was also observed with regard to the classical PH parameters PAP, right ventricle hypertrophy and muscularization of distal pulmonary arteries. MCT-injected rats developed severe PH with significant increase in PAP compared to the control rats (Figure 6B). Furthermore, once the disease was established, treatment of MCT-PH animals with PP2 or KX2-391, reversed pulmonary hypertension with a reduction in PAP, RV/(LV S) weight ratio (Figure 6C), and muscularization of distal pulmonary arteries, but the effect of KX2-391 treatment was better than that observed with PP2 treatment (Figure 6D). MCT-induced PH in rats is related to PA-SMC proliferation, and therefore, we evaluated the effect of Src inhibitors on this parameter. Immunohistochemical analysis of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) indicated that both Src inhibitors PP2 and KX2-391 reduced SMC proliferation within the arterial wall (Figure 7, panels I-L). Inflammation and collagen accumulation were also associated with PH. Therefore, we analyzed the effect of PP2 and KX2-391 on these events. Both these Src inhibitors reduced the infiltration of macrophages, which was assessed by immunohistochemistry using the macrophages-specific marker, CD- 68, (Figure 7, panels M-P) and the accumulation of collagen fibers, which were stained with the Masson trichrome stain (Figure 7, panels E-H). These data indicated that specific Src inhibitors improve PAH parameters ; also to evaluate Src level in MCT-injected rats, we analyzed protein extract from lung. We observed that first, after MCT injection, level of Src phosphorylation on Tyr-416 and Paxillin phosphorylation were markedly increased in lung from MCT-injected rats compared to lung from control rats (Figure 8A and 8B). MCT-injected rats treated with PP2 or KX2-391 showed a decrease in Src and Paxillin phosphorylation. Discussion In this work, we demonstrated that the increased growth of PA-SMCs isolated from patients with iPAH in response to RTK activators (EGF, FGF2, and PDGF) was due to the higher expression and activity of Src. Indeed, inhibition of Src with the two selective inhibitors, PP2 and KX2-391, completely inhibited the growth of PA-SMCs and this with better efficiency with KX2-391. Thus, Src inhibitors have completely abolished the difference of growth between PA-SMCs from control and from iPAH patients. Similarly, in an experimental model of PH induced by monocrotaline, when the animals with established PH were treated with PP2 or KX2-391 the pulmonary hypertension was reversed with a significant decrease in PAP, right ventricular hypertrophy and muscularization of the distal pulmonary arteries. Here, we focused our efforts to understand the role of Src under RTK activation, and particularly the implication of Src in human and experimental models of PH, because compelling evidence suggests that some RTKs such as PDGF, EGF, and FGF2 receptors are closely involved in the pulmonary vascular remodeling observed during PH. Indeed, previous studies have reported an increase in the expression and/ or activity of these growth factors in both human and experimental models of PH. Moreover, the beneficial effect of PDGF, EGF, and FGF2 receptor inhibition using pharmacological or siRNA approaches was clearly demonstrated in different models of PH 5-7. Adopting a translational approach, the hypothesis that RTK inhibitors are effective in the treatment of PAH has been supported by individual clinical case reports of patients with PAH that indicated a beneficial effect of Imatinib (Gleevec), a PDGFR inhibitor that was previously approved for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) 8. However, better efficiency was showed with Dasatinib treatment in patients with the CML, particularly for those when first-line therapy with Imatinib failed. But, it has been recently reported that in some patients with CML, PAH occurs during therapy with Dasatinib 12. Whether there is a causal relationship between RTK inhibition by Dasatinib and PH is not clear. Several studies have demonstrated the importance of RTKs in human and experimental models of pulmonary hypertension. The major finding of this study is that growth response to exogenous PDGF, EGF, and FGF2 was higher in PA-SMCs isolated from patients with iPAH than that obtained from control subjects. These results suggest that the exaggerated response observed in patients with iPAH was due to an enhanced activation of these growth factors pathways. Both PDGF and EGF receptors belong to the family of the transmembrane tyrosine kinases that are activated by the binding of their ligands, and they transduce the extracellular signal to the cytoplasm by phosphorylating tyrosine residues of downstream signaling protein effectors Src leading to cell proliferation. Here, we found a marked increase in Src expression and activation of Src in PA-SMCs isolated from patients with iPAH patients compared to the control subjects. These results suggest that the increased growth in PA-SMCs obtained from patients with iPAH may be due to an increase in Src activity. Regulation of Src catalytic activity has been studied extensively 23, 24. Src possesses two important regulatory tyrosine phosphorylation sites (Tyr-416 and Tyr-527). Phosphorylation of the Tyr-527 residue represses kinase activity. In contrast, phosphorylation of Tyr-416 residue plays a key role in the activation loop. Maximal stimulation of kinase activity occurs when Tyr-416 is phosphorylated. Indeed, in cells incubated with various RTK activators used in this study, we observed an increase in phosphorylation of Tyr-416, which was more marked in cells isolated from iPAH patients than that observed in cells isolated from the control subjects. However, we observed no differences in Tyr-527 phosphorylation between the cells from the two groups. To determine the effect of Src inhibition on PA-SMC growth, we used the two most specific Src inhibitors : the 4-Amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(t-butyl) pyrazolo[3, 4-d] pyrimidine (PP2), an ATP-competitive Src kinase inhibitor 16, 17, and KX2-391 (KX-01), a non-ATP Src kinase inhibitor or peptidomimetic class that targets the substrate binding site of Src 18, 19. Moreover, unlike all other ATP analogue inhibitor, KX2-391 is very specific to the peptide-binding site of Src and therefore shows a high degree of specificity for Src without significant cross reactivity with other tyrosine kinases. When used in an in vitro study, PP2 and KX2-391, completely inhibited the mitogenic effect of PDGF, EGF, and FGF2 and abolished the difference between the cells obtained from control subjects and iPAH patients, suggesting that all of these RTK pathways converge in Src activation. Alternately, the highest growth of PA- SMCs isolated from patients with iPAH in directly linked to secondary to RTK activation was related to an elevation in Src activity. Interestingly, we also investigated the effect of PP2 or KX2-391 on severe and irreversible monocrotaline-induced PH in rats, and the daily treatment of the animals with these two drugs reversed PH. The beneficial effects that were observed in rats treated with these drugs compared to rats receiving the vehicle were better survival and importantly, lower pulmonary arterial pressure, right ventricular hypertrophy and pulmonary vascular remodeling with a better efficiency when we used KX2-391. A recent study by Pullamsetti et al, demonstrated the relevance of Src in the human and experimental models of PH 10. In this study, the authors used Dasatinib as Src inhibitor ; however, Dasatinib are not very specific to Src because it also inhibits an array of additional downstream tyrosine kinases including c-Kit, c-FMS, ephrin2A, and PDGFR. This non-selective effect might explain the efficiency of Dasatinib in the treatment of CML, but also its deleterious effects on pulmonary vascular and cardiac parameters. Indeed, recent data identified nine cases of Dasatinib-induced PAH with female predominance ; the authors suggested that this toxicity was due to Src inhibition. In this purpose, we focused on implication and inhibition of Src in the development of iPAH. The evidence from this study that exaggerated growth of PA-SMCs from iPAH is directly linked to a higher levels of Src expression and activity in these cells. Also the results obtained in experimental PH support the crucial role of Src in the pathogenesis of pulmonary vascular remodeling and it consolidates us in our hypothesis agents capable of selectively inhibiting Src deserve to be investigated as potential treatments for PAH. Conflicts of interest None declared. Perros F, Montani D, Dorfmuller P, et al. derived growth factor expression and Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. The$New$England$journal$of$medicine. 1997 ; 336 : Merklinger SL, Jones PL, Martinez EC and Rabinovitch M. Epidermal growth factor receptor Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM, et al. Imatinib in pulmonary arterial hypertension Klein M, Schermuly RT, Ellinghaus P, et al. Combined tyrosine and serine/threonine kinase Adnot S. Lessons learned from cancer may help in the treatment of pulmonary hypertension. Humbert M, Monti G, Fartoukh M, et al. derived growth factor expression in primary Izikki M, Guignabert C, Fadel E, et al. derived FGF2 contributes to the progression Humbert M, Sitbon O and Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. The$ 1. 7. 2. New$England$journal$of$medicine. 2004 ; 351 : 36. 3. The$Journal$of$clinical$investigation. 2005 ; 115 : 3. 4. pulmonary hypertension : comparison of HIV seropositive and HIV seronegative patients. The$ European$respiratory$journal. 1998 ; 11 : 9. 5. function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. American$journal$of$respiratory$and$critical$ care$medicine. 2008 ; 178 : 8. 6. of pulmonary hypertension in humans and rodents. The$Journal$of$clinical$investigation. 2009 ; 119 : 23. 7. blockade mediates smooth muscle cell apoptosis and improves survival in rats with pulmonary hypertension. Circulation. 2005 ; 112 : 31. 8. patients with inadequate response to established therapy. American$journal$of$respiratory$and$ critical$care$medicine. 2010 ; 182 : 7. 9. inhibition by sorafenib prevents progression of experimental pulmonary hypertension and myocardial remodeling. Circulation. 2008 ; 118 : 90. 10. pulmonary hypertension. Arteriosclerosis, $thrombosis, $and$vascular$biology. 2012 ; 32 : 65. 11. Presse$medicale. 2013 ; 42 : 10. 12. dasatinib. Circulation. 2012 ; 125 : 37. 13. sarcoma. Virology. 1955 ; 1 : 73. 14. biophysica$acta. 2002 ; 1602 : 30. Yeatman TJ. A renaissance for SRC. Nature$reviews$Cancer. 2004 ; 4 : 80. 15. 16. Chiang GJ, Billmeyer BR, Canes D, et al. The family kinase inhibitor PP2 suppresses the in vitro invasive phenotype of bladder carcinoma cells via modulation of Akt. BJU$international. 2005 ; 96 : 22. 17. detachment of neuroblastoma cells and inhibits cell growth in a PI3 kinase/Akt independent manner. Pediatric$surgery$international. 2011 ; 27 : 30. 18. kinase inhibitor directed toward the peptide substrate site, synergizes with tamoxifen in estrogen receptor alpha positive breast cancer. Breast$cancer$research$and$treatment. 2012 ; 132 : 409. 19. derivatives : synthesis, Src kinase inhibitory and anticancer activities. European$journal$of$medicinal$ chemistry. 2011 ; 46 : 8. Rubin H. Quantitative relations between causative virus and cell in the Rous no. 1 chicken Frame MC. Src in cancer : deregulation and consequences for cell behaviour. Biochimica$et$ Pullamsetti SS, Berghausen EM, Dabral S, et al. Role of Src tyrosine kinases in experimental Seferian A, Chaumais MC, Savale L, et al. Drugs induced pulmonary arterial hypertension. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by Hishiki T, Saito T, Sato Y, et al. Src kinase family inhibitor PP2 induces aggregation and Anbalagan M, Carrier L, Glodowski S, Hangauer D, Shan B and Rowan BG. 01, a novel Src Tafti A, Foroumadi A, Tiwari R, et al. Thiazolyl substituted acetamide Eddahibi S, Humbert M, Fadel E, et al. Serotonin transporter overexpression is responsible for Cheranov SY, Karpurapu M, Wang D, Zhang B, Venema RC and Rao GN. An essential role for Eddahibi S, Hanoun N, Lanfumey L, et al. Attenuated hypoxic pulmonary hypertension in mice 20. pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension. The$Journal$of$ clinical$investigation. 2001 ; 108 : 50. 21. activated 3 in 14, induced VEGF expression and angiogenesis. Blood. 2008 ; 111 : 91. 22. lacking the hydroxytryptamine transporter gene. The$Journal$of$clinical$investigation. 2000 ; 105 : 62. 23. biophysical$research$communications. 2004 ; 324 : 64. 24. and$biophysical$research$communications. 2005 ; 331 : 14. Roskoski R, Jr. Src tyrosine kinase structure and regulation. Biochemical$and$ Roskoski R, Jr. Src kinase regulation by phosphorylation and dephosphorylation. Biochemical$ Legend of Figures Figure 1. The expression of Src in cultured PA-SMCs from patients with iPAH and control subjects. The steady state level of mRNA was estimated by performing QRT-PCR analysis. Values are represented as the meansSEM. * P < 0. 05 compared to controls. Figure 2. Western blot analysis of Src phosphorylation status in PA-SMCs isolated from patients with iPAH and controls subjects. (A) Representative western blots of total Src, phosphorylated Src on Tyr-Y416 and phosphorylated Src on Tyr-Y527 and in PA-SMCs stimulated with growth factors. Specific antibodies recognized a protein with an apparent molecular weight of 60 kDa. (B) Quantification of pSrc-Y416/-actin, pSrc-Y527/-actin and Src/-actin ratios in PA-SMCs from six patients and from six control subjects. Each bar represents the meansSEM. * P < 0. 05 compared with protein levels in cultured PA-SMCs from control subjects. Figure 3. Immunofluorescence analysis demonstrating the activated form of Src (red) in response to PDGF stimulation in PA-SMCs isolated from patients with iPAH and control subjects. Scale bar 50 m. Figure 4. Western blot analysis of effectors of Src pathway in PA-SMCs isolated from patients with iPAH and control subjects. (A) Representative western blots and quantification of phosphorylated and total Paxillin in PA-SMCs stimulated with growth factors. (B) Representative western blots and quantification of phosphorylated and total p38MAPK in PA- SMCs stimulated with growth factors. Each bar is the meansSEM in protein extracts from six patients and six control subjects. Figure 5. Incorporation of [H3]thymidine in cultured PA-SMCs isolated from patients with iPAH and control subjects. PA-SMCs were stimulated with PDGF, EGF or FGF (10 ng/ml concentration each) and treated with : (A) PP2 (1, 5, and 10 M) or (B) KX2-391 (25, 50, and 75 nM). All of the values are represented as the meansSEM of data obtained from five patients and five control subjects. * P < 0. 05 ; * P < 0. 01 ; * P < 0. 001 compared with the respective values for cells isolated from control subjects. Figure 6. Evaluating the efficacy of treatment with Src inhibitor on MCT-induced PH. (A) Kinetic weight of rats after MCT injection and Src inhibitors treatment. (B) Pulmonary Arterial Pressure. (C) RV hypertrophy reflected by the RV/(LV S) weight ratio. (D) Muscularization of distal pulmonary vessels estimated as a percentage of muscularized intra- acinar vessels. * P < 0. 05 ; * P < 0. 01. Figure 7. Representative photomicrographs of pulmonary arteries in lung sections from MCT-treated and control rats. (A-D) Hematoxylin-phloxine-saffron stain. (E-H) Masson trichrome stain. (I-L) PCNA immunostaining. (M-P) CD-68 immunostaining. Scale bar 50 M in all sections. Figure 8. Western blot analysis of Src and Paxillin in lung from MCT-treated and control rats. (A) Representative western blots and quantification of phosphorylated and total Src in proteins extract from lung. (B) Representative western blots and quantification of phosphorylated and total Paxillin in proteins extract from lung. Each bar is the meansSEM. Figures Figure 1 : Figure 2 : Figure 3 : Figure 4 : Figure 5 : Figure 6 : Figure 7 : Figure 8 : II. Etude 2 : Le Nébivolol dans l'HTAP humaine et expérimentale Etude 2 Nebivolol for improving endothelial dysfunction, pulmonary vascular remodeling and right heart function in pulmonary hypertension (Travaux en révision) Frédéric Perros, Sana Bentebbal, Benoit Ranchoux, Peter Dorfmller, Florence Lecerf, Elie Fadel, Gerald Simonneau, Marc Humbert, Harm Jan Bogaard, Saadia Eddahibi. ! 131 ! Résumé Etude 2 l'Hypertension Artérielle Pulmonaire La dysfonction des cellules endothéliales (CE-P) joue un rôle central dans la pathogénèse de la vasoconstriction, la prolifération des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CML-AP) et l'inflammation. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que le nébivolol, un -bloquant de troisième génération antagonisant les effets 1-adrénergiques et agonisant les effets 2-3-adrénergiques pouvait réverser le phénotype des CE-P dans l'HTAP. (HTAP) en stimulant Dans un premier temps, nous avons comparé l'effet du nébivolol avec le métoprolol qui est un -bloquant de seconde génération antagonisant les effets 1-adrénergiques, sur la prolifération des CE-P isolées de patients atteints d'HTAP et isolées de sujets contrôles. Par la suite, nous avons étudié l'effet des deux -bloquants sur la production par les CE-P d'agents vasoactifs et pro-inflammatoires, mais également sur le cross-talk des CE-P avec les CML- AP. Sur des anneaux d'artères pulmonaires pré-conctractés, nous avons étudié si le L-NAME, un inhibiteur de la monoxyde synthase (NOS), peut interférer avec les mécanismes d'action du nébivolol et du métoprolol. Pour terminer, nous avons aussi comparé l'effet de ces deux - bloquants sur un modèle expérimental de l'hypertension pulmonaire induite par la monocrotaline chez le rat. Nos résultats ont tout d'abord montré que les cultures de CE-P d'HTAP, en comparaison aux cultures de CE-P contrôles, présentent une surproduction des médiateurs pro-inflammatoires MCP-1 et IL-6, du facteur de croissance FGF-2 et du vasoconstricteur ET-1. D'autre part, nous avons démontré que ce phénotype pathologique est corrigé par le nébivolol mais pas par le métoprolol ; et ceci de manière dose-dépendante et NO- indépendante. Nous avons également confirmé que les CE-P d'HTAP ont une prolifération et un effet mitogène sur les CML-AP plus important que les CE-P de contrôles. Le nébivolol, contrairement au métoprolol, a normalisé ces anomalies. Le nébivolol, et non le métoprolol, induit une relaxation des artères pulmonaires qui est endothélium et NO-dépendante. Enfin, nos travaux in vivo ont montré que le nébivolol est plus efficace que le métoprolol, en améliorant la survie, la fonction cardiaque droite, le remodelage vasculaire pulmonaire et l'inflammation des rats HTAP induits par la monocrotaline. En conclusion, le nébivolol peut être une option plus sure pour la prise en charge de l'HTAP. En effet, le nébivolol améliore la dysfonction endothéliale, le remodelage vasculaire 132 ! ! pulmonaire et la fonction cardiaque droite. Néanmoins, tant que des études cliniques ne sont pas entreprises, l'utilisation des -bloquants n'est toujours pas recommandée dans le traitement de l'HTAP. Etude 2 ! 133 ! Nebivolol for improving endothelial dysfunction, pulmonary vascular remodeling, and right heart function in pulmonary hypertension PhD, * Florence Lecerf, * Elie Fadel, MD, Gerald Simonneau, MD, * Marc Humbert, MD, PhD, * Frédéric Perros, PhD, * Sana Bentebbal, PhD, * Benoit Ranchoux, PhD, * Peter Dorfmller, MD, Harm Jan Bogaard, MD, PhD, Saadia Eddahibi, PhD* Short title : Nebivolol in pulmonary hypertension * Univ. Paris-Sud, Faculté de médecine, Kremlin-Bicêtre, F-94276, France AP-HP, DHU TORINO, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France INSERM UMR-S 999, Labex LERMIT, Hypertension Artérielle Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis-Robinson, France Service de Chirurgie Thoracique, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis-Robinson, France Service d'Anatomie Pathologique, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France Department of Pulmonary Medicine, Institute for Cardiovascular Research, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands : H. J. B. Grants This study was supported by grants from the INSERM, and the Agence National de la Recherche (ANR-13-JSV1- 0011). Disclosures Dr. Perros has a relationship with Bayer. He received an Investigator Sponsored Study (ISS) grant. Drs Simonneau and Humbert have received speaker fees or honoraria for consultations from Actelion, Bayer, Bristol-Myers-Squib, GSK, Lilly, Novartis, Pfizer and United Therapeutics, received reimbursement from Actelion and Lilly for attending French and international meetings, and fees from Bristol-Myers-Squib and Lilly for participating to advisory boards. Address for correspondence Frédéric Perros, INSERM U999, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, 133, Avenue de la Résistance, F-92350 Le Plessis Robinson, France. Fax : (33) 1 40 94 25 22, Tel : (33) 1 40 94 25 33, e-mail : frederic. perros@inserm. fr 1 Abstract Objectives- This study sought to test the hypothesis that nebivolol, a 1 antagonist and 2-3 agonist, may improve pulmonary arterial hypertension (PAH). Background- Endothelial cell (ECs) dysfunction plays a central role in the pathogenesis of PAH, promoting vasoconstriction, smooth muscle proliferation and inflammation. Nebivolol could reverse the PAH-related phenotype of pulmonary artery (PA) ECs (PAEC). Methods- We compared the effects of nebivolol, with metoprolol, a first generation 1-selective -blocker on human cultured PAH and control PAEC proliferation, vasoactive and proinflammatory factors production and crosstalk with PA smooth cells (PASMC). We assessed the effects of both -blockers in precontracted PA rings. We also compared the effects of both -blockers in experimental pulmonary hypertension. Results- PAH PAEC overexpressed the proinflammatory mediators IL-6 and MCP-1, the growth factor FGF2, and the potent vasoconstrictive agent endothelin-1 as compared to control cells. This pathological phenotype was corrected by nebivolol but not metoprolol, in a dose-dependent fashion. We confirmed that PAH PAEC proliferate more than control cells, and stimulate more PASMC mitosis, a growth abnormality which was normalized by nebivolol but not by metoprolol. Nebivolol but not metoprolol induced an endothelium- and nitric oxide-dependant relaxation of PA. Nebivolol was more potent than metoprolol in improving survival, cardiac function, pulmonary vascular remodeling and inflammation of rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Conclusions- Nebivolol could be a safe option for the management of PAH, improving endothelial dysfunction, pulmonary vascular remodeling, and right heart function. Until clinical studies are undertaken, however, routine use of beta-blockers in PAH cannot be recommended. Keywords : beta-blocker, endothelial dysfunction, inflammation, nebivolol, pulmonary hypertension Abbreviations list : IPAH : idiopathic pulmonary arterial hypertension FCS : fetal calf serum EC : endothelial cell PH : pulmonary hypertension PAH : pulmonary arterial hypertension Ach : acetylcholine PA : pulmonary artery PAEC : pulmonary artery endothelial cells PASMC : pulmonary artery smooth cells NO : nitric oxide ARs : adrenergic receptors MCT : monocrotaline CO : cardiac output RVSP : right ventricular systolic pressure mPAP : mean pulmonary artery pressure PVR : total pulmonary vascular resistances L-NAME : NG-nitro-L-arginine methyl ester ET-1 : endothelin-1 2 Introduction The pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (PAH) involves a complex and multifactorial process in which endothelial cell (ECs) dysfunction appears to play an integral role in mediating the structural changes in the pulmonary vasculature(1). An altered production of various endothelial vasoactive mediators, such as nitric oxide (NO), prostacyclin, endothelin-1 (ET-1), serotonin, and thromboxane, has been increasingly recognized in patients with PAH. Because most of these mediators affect the growth of smooth muscle cells, an alteration in their production by ECs may facilitate the development of pulmonary vascular hypertrophy and structural remodeling characteristic of PAH(1). Although efficacious vasodilatory therapies targeting endothelial dysfunction have been developed(2), the survival of patients with PAH remains unsatisfactory (survival of 55% at 3 years)(3). Recently, nonselective inhibitors of the platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase, such as imatinib, have been tested in PAH as anti-remodeling agents. The IMPRES study revealed an added benefit for imatinib against a background of conventional combination therapy but highlighted severe side effects, such as subdural hematoma questioning the use of this poorly tolerated drugs in PAH(4). Hence, new therapeutic avenues are wanted. Adrenergic receptors (ARs) represent major regulators of the cardiovascular system and of EC function in particular. Recent data revealed that sympathetic overstimulation is strongly related to mortality, and blockade of -AR in experimental pulmonary hypertension (PH) improved survival and cardiac function(58). While current treatment guidelines still advise against the use of AR blockers in PAH, because of a feared induction of systemic hypotension and reduction in exercise capacity, these promising preclinical studies have been followed by still ongoing studies to test the safety and efficacy of carvedilol and bisoprolol in PAH patients. Given the role of the 2-AR in endothelial function and the regulation of pulmonary vascular tone, we thought to investigate the effect of nebivolol, a third generation -AR blocker, on EC dysfunction in PAH. Nebivolol is a 1 antagonist and 2-3 agonist and possesses direct vasodilator properties in addition to its adrenergic blocking characteristics and has proven beneficial effects on pulmonary artery pressure, pulmonary wedge pressure, exercise capacity and left ventricular ejection fraction in patients with left heart disease(9). Moreover Nebivolol is well-tolerated and highly effective in patients with chronic obstructive pulmonary disease in association with arterial hypertension(10). In this study, we compared the effects of nebivolol with metoprolol, a first generation 1-selective -blocker on cultured PAH and control pulmonary artery (PA) endothelial cells (PAEC) proliferation, vasoactive and proinflammatory factors production and crosstalk with PA smooth cells (PASMC). We assessed the effects of both -blockers in precontracted rat PA rings. We also compared the effects of both -blockers in experimental PH in rats induced by monocrotaline (MCT). 3 Methods Study Population Lung specimens were obtained during lung transplantation in 6 patients with idiopathic PAH (IPAH) and during lobectomy or pneumonectomy for localized lung cancer in 6 control subjects. In control subjects, lung specimens were studied at a distance from tumor areas. Age (meanSD) was 4110 years in the patients with IPAH and 5412 years in the control subjects. The mean pulmonary artery pressure in the group with IPAH was 6713 mm, mean pulmonary vascular resistance was 25. 24 mm Hg L 1 min 1 m 2, and mean cardiac index was 2. 10. 3 L min 1. Transthoracic echocardiography was performed preoperatively in the control subjects to rule out PH. Patients with a mutation in the bone morphogenic protein receptor II (BMPRII) gene were excluded from this study. Patients studied were part of the French Network on Pulmonary Hypertension, a program approved by our institutional Ethics Committee, and had given written informed consent (Protocol N8CO-08- 003, ID RCB : 2008-A00485-50, approved on June 18, 2008). Isolation and Culture of Human PAECs and PASMCs Human PAECs and PASMCs were cultured as previously described(11) and were used for the study between passages 3 and 5. Preparation of Human PAECs conditioned medium PAECs from controls and from IPAH were seeded in 6-well plates at a density of 25104 cells per well and allowed to adhere and grow in MCDB131 medium (Invitrogen, Cergy-Pontoise, France) supplemented with 10% fetal calf serum (FCS), 50 U/mL of penicillin/streptomycin, 4 mmol/L L-glutamine, 25 mmol/L HEPES, 10 U/mL heparin, 1 g/mL human endothelial cell growth supplement, and 10 ng/mL vascular endothelial growth factor (Promocell, Heidelberg, Germany) for 24 hours. The PAECs were then serum starved in MCDB131 medium with or without increasing concentrations of nebivolol or metoprolol (10 6 mol/L to 10 4 mol/L). After incubation for 24 hours, the medium was collected for PA-SMCs growth assay and for ELISAs (all from R&D Systems, Lille, France). Measurements of PAEC Proliferation PAECs were seeded in 96-well plates at a density of 5103 cells per well and allowed to adhere in the MCDB- 131 supplemented with 15% FCS for 24 hours. The PAECs were then serum starved in MCDB131 medium for the next 24 hours. The cells were subjected to 24 hours in medium containing 0% or 15% FCS in the presence of increasing concentrations of nebivolol, metoprolol or (10 6 mol/L to 10 4 mol/L). During this period the DNA synthesis in proliferating cells was measured by using the DELPHIA Cell Proliferation Kits (Perkin Elmer, Courtaboeuf, France). Each measurement was performed in triplicate Measurements of PASMC Proliferation Controls PASMCs in Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with 15% FCS were seeded in 96-well plates at a density of 5103 cells per well and allowed to adhere. The cells were subjected to 48 hours of growth arrest in medium containing 0% FCS and then treated with 200 L PAECs conditioned medium for 24h. Then cells growth was measured by using the DELPHIA Cell Proliferation Kits (Perkin Elmer, Courtaboeuf, France). Each measurement was performed in triplicate 4 In vivo study design, measurements and tissue sampling Experiments were conducted according to the European Union regulations (Directive 86/609 EEC) for animal experiments and complied with our institution's guidelines for animal care and handling. The animal facility is licensed by the French Ministry of Agriculture (agreement N B92-019-01). This study was approved by the Committee on the Ethics of Animal Experiments CEEA26 CAPSud. All animal experiments were supervised by Dr. Frederic Perros (agreement delivered by the French Ministry of Agriculture for animal experiment N A92 392). All efforts were made to minimize animal suffering. Male Wistar rats (100 g body weight) were maintained in a temperature-controlled room with a 12/12-h light/dark cycle and randomly divided into : 1) a saline-treated control group (Control ; n 10) ; 2) an monocrotaline-exposed group (MCT ; n 10) ; 3) an MCT-exposed and 10 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) nebivolol- treated group (MCT N10 ; n 10) ; 4) an MCT-exposed and 10 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) metoprolol-treated group (MCT M10 ; n 10) ; and 5) an MCT-exposed and 100 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) metoprolol-treated group (MCT M100 ; n 10). All rats had access to standard rat chow and water ad libitum. For MCT administration, rats received a single subcutaneous injection of 60 mg. kg-1 MCT (SigmaAldrich, Lyon, France), which was dissolved in 1 N HCl and neutralized with 1 N NaOH. At day 21, measurement of the right ventricular systolic pressure (RVSP, mmHg), mean pulmonary artery pressure (mPAP, mmHg), cardiac output (CO, ml. min-1), and total pulmonary vascular resistances (PVR, mmHg. min. ml-1) were recorded as previously described(12). Following exsanguination, the right lungs were distended by infusion of Optimal Cutting Temperature (OCT) compound (Miles, Epernon, France) diluted in PBS (1 : 1) into the right principal bronchus, quick-frozen in isopentane on dry ice and stored at -80C. Left lungs were formalin distended and fixed, and paraffin embedded. For Fulton's index of right ventricular hypertrophy, the ratio of the right ventricular weight to left ventricular plus septal weight (RV/LV S) was calculated. Pulmonary artery morphometry and quantification of pulmonary inflammation After paraffin embedding, 5- m-thick lung sections were stained with hematoxylin-phloxine-saffron. In each rat, 40 to 60 intra-acinar arteries were analyzed and categorized as muscularized (fully or partially) or nonmuscularized to assess the degree of muscularization. Pulmonary macrophages were stained on 6-m sections of frozen tissue with a mouse anti-rat CD68 (clone ED1, serotec, Oxford, UK) and detected with a donkey anti-mouse alexa-fluor 594. Cells quantication was performed in four wide fields, by an automated counting using a Nikon eclipse 80i camera (Nikon France SAS, Champigny sur Marne, France) and NIH image software (freeware, available from : image/Default. html). Results were expressed as number of cells by field. Organ Bath Studies Male Wistar rats were killed by i. p overdose of sodium pentobarbital. The lung was removed and the pulmonary arteries were gently dissected of adjacent tissue. Ring segments measuring 2 mm in length were cleaned and cut gently, care was taken to preserve the endothelium. In some experiments, the endothelium was deliberately removed by rubbing the lumen. Then the arteries were suspended in glass organ baths containing oxygenated Krebs solution. Resting tension of 0. 2 g-force was maintained throughout the experiment. Tissues were allowed to equilibrate for 2 hours before the addition of any drugs. Contraction was elicited with 0. 1 M norepinephrine, at the maximal response we added acetylcholine (10-8M-10-5M) to test the endothelium integrity. Then the tissues were washed with fresh Krebs-Ringer following 60 min of reequilibration, subsequent contractile responses to norepinephrine was performed and nebivolol or metoprolol were added at increasing concentration (10-8M to 10-4M). The same experiences were performed 5 on arteries preteated with the nitric oxide (NO) synthase (NOS) inhibitor NG-nitro-L-arginine methyl ester (L- NAME) (10-4 M). Statistical Evaluation Unless otherwise expressed, quantitative variables were presented as meanSEM. Between groups, comparisons were made with Mann-Whitney or KruskalWallis tests according to the normality of the distribution. P values less than 0. 05 were considered to reect statistical signicance. 6 Results Nebivolol but not metoprolol reduces human PAEC- and PAEC-induced PASMC proliferation. As expected(13), human PAEC from IPAH lungs proliferated more than control PAEC under basal and FCS- stimulated conditions (Figure 1). Nebivolol significantly decreased FCS-induced PAEC proliferation in a dose dependent fashion by a 1. 8 reduction factor in IPAH and by 1. 4 in control cells (both p at 10M. Metoprolol had no significant effect on FCS-stimulated proliferation of IPAH and control PAEC. We tested the effects of nebivolol and metoprolol on PAEC-induced PASMC proliferation by transferring PAEC-medium conditioned with or without betablocker to PASMC cultures. As already shown(14), PAEC-conditioned medium from IPAH cells induced significantly more PASMC proliferation as compared to control (p (Figure 2). Nebivolol but not metoprolol decreased this mitogenic crosstalk in a dose-dependent fashion of both IPAH and control PAEC medium (both p at 10M nebivolol). Of note ; 100M nebivolol did not reach significant higher blocking effect as compared to 10M. Nebivolol but not metoprolol reduces the pathological overproduction of IL-6, MCP1, FGF2 and ET-1 found in human IPAH PAECs. We quantified by ELISA, the proflammatory cytokines/chemokine (IL1- , IL-6, and MCP1), the growth factors (PDGF, EGF, and FGF2) and the vasoconstrictive factor (ET-1) concentrations in PAEC-conditioned mediums. We found an overexpression of IL-6, MCP-1, FGF2 and ET-1 in IPAH cells (figure 3A, 3C, 3F and 3G) (p p p and p respectively, in IPAH as compared to control PAEC). However we did not detect changes in IL1- , PDGF, and EGF production (Figure 3B, 3D and 3 E) in IPAH as compared to control PAEC- conditioned mediums. Those alterations were either reduced (MCP-1 and FGF2), or completely normalized (IL- 6 and ET-1) by nebivolol but not metoprolol in a dose dependent fashion. Nebivolol has greater beneficial effects than metoprolol on experimental severe PAH. After being exposed to monocrotaline (MCT, 60mg/kg), young Wistar rats (100g) developed severe PAH, which was associated by a high mortality rate (Figure 4). Nebivolol (10mg/kg/day) and metoprolol (10 and 100mg/day) both improved survival of PAH rats (p p and p respectively as compared to MCT alone exposed group), although the higher metoprolol dose seemed to have less beneficial effects. At day 21, MCT-exposed rat had severe PAH characterized by a high RVSP and high mPAP. None of the nebivolol, or metoprolol treatments were associated with significant changes in these hemodynamic parameters (Figure 5A and 5B). However, there were significant improvements in cardiac output and PVR in the nebivolol and in the metoprolol 10mg/kg treated groups as compared to non-treated PAH rats (p and p respectively as compared to MCT alone exposed group). Moreover, nebivolol 10mg/kg had a better effect on CO than metoprolol 10mg/kg (p In accordance with the worse mortality in this group, metoprolol (100mg/kg) treated rats had worse CO and PVRs than the nebivolol and the metoprolol 10mg/kg treated PAH rats (p and p respectively) (Figure 5C and 5D). Due to the high PVRs that developed in the MCT- exposed rats, there was significant right ventricular hypertrophy assessed by the Fulton index (FI RV/[LV S]), in those animals (p In accordance with the lower PVRs measured in the nebivolol treated PAH rats, this group had less RV hypertrophy (p as compared to MCT rats). Metoprolol treatment (regardless of dose) did not result in a reduction of RV hypertrophy. There was significantly more RV hypertrophy in the metoprolol 10mg/kg treated group than in the nebivolol treated group (p (Figure 5E). The increase in the PVRs, heart failure and death in PAH was reflected by progressive remodelling of pulmonary precapillary arteries. The analysis of the neomuscularization of normally non-muscularized small distal PA ( 50m) is a common and robust way to quantify the degree of remodelling of the rat pulmonary vasculature. We found a 7 dramatic decrease in the low-resistance non muscularized (NM) PA in MCT-exposed rats as compared to controls (p and its corollary, a dramatic increase in high-resistance fully muscularized (FM) PA (p (Figure 6A and 6C). In addition, there was an increase in partially muscularized (PM) PA in MCT- exposed rats as compared to control (p (Figure 6B). Nebivolol 10mg/kg increased the percentage of NM PA (p as compared to MCT alone exposed group), whereas metoprolol (both doses) further decreased this percentage, as compared to MCT exposed rats (both p (Figure 6A). In contrast, nebivolol decreased the percentage of PM and FM PA (both p whereas metoprolol 10 mg/kg decreased the percentage of PM PA (p but increased further the percentage of FM PA (p as compared to MCT exposed rats. Metoprolol 100mg/kg had higher percentages of both PM and FM as compared to nebivolol treated rats (p and p respectively) (Figure 6A and 6C). At last, nebivolol decreased significantly the accumulation of macrophages in the MCT-lung (p (Figure 6D). Representative pictures of the pulmonary vascular remodeling and macrophage accumulation in the 5 different groups (control, MCT N, MCT M10 and MCT M100) are shown in Figure 6E. Nebivolol but not metoprolol induced vasodilation of precontracted rat PA rings. Nebivolol allowed a vasodilation of 20% on norepinephrine-induced-precontracted rat PA rings at 10-5 and 10-4 M wheras metoprolol had no effect (Figure 7). When the endothelium was removed or when the NOS were inhibited by L-NAME, Ach- and nebivolol-induced PA vasodilation were totally abolished (data not shown). Discussion We found that PAH PAEC overexpressed the proinflammatory mediators IL-6 and MCP-1, the growth factor FGF2, and the potent vasoconstrictive agent endothelin-1 as compared to control cells. This pathological phenotype was corrected by nebivolol but not metoprolol, in a dose-dependent fashion. We confirmed that PAH PAEC proliferate more than control cells, and stimulate more PASMC mitosis, a growth abnormality which was normalized by nebivolol but not by metoprolol. Nebivolol induced an endothelium- and NO-dependant partial relaxation of PA. At last, nebivolol was more potent than metoprolol in improving survival, cardiac function, pulmonary vascular remodeling and inflammation of rats with MCT-induced PH. Nebivolol is a third-generation -adrenergic receptor blocker with vasodilator properties mediated by a stimulation of eNOS(15). Accordingly, we found that L-NAME totally abolished the vasodilatory properties of nebivolol on isolated PA in organ bath experiments. In our study, nebivolol was more potent than metoprolol to correct PAH related endothelial dysfunction in vitro, and to improve experimental PAH in rats. These results are consistent with previous work showing that nebivolol, but not metoprolol, normalizes endothelial function, reduces superoxide formation, increases NO bioavailability, and inhibits up-regulation of the activity and expression of the vascular NAD(P)H oxidase in a model of angiotensin II-induced oxidative stress(16), thus preventing eNOS uncoupling. Nebivolol also reduces the levels of the circulating eNOS inhibitor asymmetric dimethylarginine (ADMA), which likely contributes to increased vascular NO bioavailability, whereas metoprolol does not(17). We also observed that nebivolol corrected better than metoprolol the proinflammatory phenotype of the PAEC from PAH patients (reduction of IL-6 and MCP1 expression) and dramatically decreased macrophage accumulation in the MCT-lung. In vivo, the anti-inflammatory properties of nebivolol and to a lesser extend metoprolol, may also be due to a direct effect on immune cells, since catecholamines are actively produced by macrophages and have the capacity to act in an autocrine way on ARs to regulate macrophage production of interleukin 1 , which has a key role in the inflammatory response(18). In our study, nebivolol treatment decreased vascular remodeling in experimental PH whereas metoprolol even worsened it. One raison for this divergence, apart from all beneficial effects of nebivolol which are not shared with metoprolol, 8 may be an antagonist effect of metoprolol on vascular 2-AR even if metoprolol has a good 1 selectivity ( 1/ 2 selectivity 74)(15). This may be even more true at a higher dose of metoprolol (100mg/kg). High concentrations of metoprolol may favour PA constriction and PASMC proliferation. However, both tested - blockers, at all doses, improved survival of MCT exposed rats. MCT exposure is a model of severe PH, in which all rats die of right heart failure and both -blockers may have improved right heart function/coupling. Nebivolol has been shown to preserve left ventricular function, cause peripheral vasodilation, maintain stroke volume and cardiac output, and preserved cardiac chronotropism during exertion(15). Further, compared to bisoprolol, nebivolol did not cause an increase in pulmonary artery and wedge pressure(9). This could further explain the superiority of nebivolol over metoprolol to improve experimental PH. The worse survival and cardiac output we observed, in parallel to increased PVR in the group treated by the higher dose of metoprolol (100mg/kg) compared to nebivolol (10mg/kg) could be again explained in part by the loss of 1 selectivity at this dose. In conclusion, our work demonstrates for the first time that nebivolol could be a safe option for the management of PAH, improving endothelial dysfunction, pulmonary vascular remodeling, and right heart function. Until clinical studies are undertaken, however, routine use of betablockers in PAH cannot be recommended 9 References 1. Humbert M, Montani D, Perros F, Dorfmller P, Adnot S, Eddahibi S. Endothelial cell dysfunction and cross talk between endothelium and smooth muscle cells in pulmonary arterial hypertension. Vascul. Pharmacol. 2008 ; 49 : 113118. 2. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. 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PASMC were either cultured with basal medium, or human PAECs-conditioned medium from control and PAH patients, with or without nebivolol (Nebi) or metoprolol (Meto) at 10-6M, 10-5M and 10-4M. Comparison between control and PAH : * P * P Comparison to cells in the same group without treatment : # P # P Figure 3 : In vitro effects of nebivolol and metoprolol on human PAEC production of proinflammatory cytokines/chemokines (IL6, IL1 , and MCP1), growth factors (PDGF, EGF, and FGF2), and vasoconstrictive factor (ET1). The PAECs from control and PAH lungs were serum starved in MCDB131 medium with or without increasing concentrations of nebivolol or metoprolol (10 6M to 10 4M). After incubation for 24 hours, the medium was collected for ELISAs. Comparison between control and PAH : * P * P Comparison to cells in the same group without treatment : # P # P # P Figure 4 : In vivo effects of nebivolol and metoprolol on survival in the MCT-induced PH in rats. Survival was compared between 4 groups : 1) MCT-exposed group (MCT) ; 2) MCT-exposed and 10 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) nebivolol-treated group (MCT N10) ; 3) MCT-exposed and 10 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) metoprolol-treated group (MCT M10) ; and 4) MCT-exposed and 100 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) metoprolol-treated group (MCT M100). Comparison between % survivals in : A) MCT and MCT N10 groups, B) MCT and M10 groups, C) MCT and MCT M100 groups, and D) MCT N10 and MCT M100 groups. The level of significance is shown in panels A, B, C and D. Figure 5 : In vivo effects of nebivolol and metoprolol on hemodynamics and right heart hypertrophy in the MCT- induced PH in rats. Five groups were compared : 1) saline-treated control group (Control) ; 2) MCT-exposed group (MCT) ; 3) MCT-exposed and 10 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) nebivolol-treated group (MCT N10) ; 4) MCT- exposed and 10 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) metoprolol-treated group (MCT M10) ; and 5) MCT-exposed and 100 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) metoprolol-treated group (MCT M100). In vivo effects of nebivolol and metoprolol on : A : right ventricular systolic pressures (RVSP, mmHg), B) mean pulmonary artery pressure (mPAP, mmHg), C : cardiac output (CO, ml. min-1), D : total pulmonary vascular resistance (PVR, mmHg. min/ml-1), 11 E : Fulton's index of right ventricular hypertrophy, calculated as the ratio of the right ventricular weight to left ventricular plus septal weight (RV/LV S). Figure 6 : In vivo effects of nebivolol and metoprolol on pulmonary vascular remodeling and inflammation in the MCT-induced PH in rats. Five groups were compared : 1) saline-treated control group (Control) ; 2) MCT-exposed group (MCT) ; 3) MCT-exposed and 10 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) nebivolol-treated group (MCT N10) ; 4) MCT- exposed and 10 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) metoprolol-treated group (MCT M10) ; and 5) MCT-exposed and 100 mg. kg-1. day-1 (day 14-21) metoprolol-treated group (MCT M100). The analysis of the neomuscularization of normally non-muscularized small distal PA ( 50m) is a common and robust way to quantify the degree of remodelling of the rat pulmonary vasculature. A : % of non muscularized (NM) PA. B : % of partially muscularized (PM) PA. C : % of fully muscularized (FM) PA. D : mean number of macrophages (CD68 cells) per low magnification field. E : Representative pictures of the pulmonary vascular remodeling and macrophage accumulation in the 5 different groups (control, MCT N, MCT M10 and MCT M100). Figure 7 : Ex vivo effects of nebivolol and metoprolol on norepinephrine-induced-precontracted rat PA rings. Contraction was elicited with 0. 1 M norepinephrine. At the maximal response, acetylcholine (Ach) (10-8M-10- 5M) was used to test the endothelium integrity. Then the tissues were washed, subsequent contractile responses to norepinephrine was performed, and nebivolol or metoprolol were added at increasing concentration (10-8M to 10-4M). Drug-induced vasodilations were expressed as percent relaxation from preconstricted diameter. 12 ! Discussion Discussion 154 ! Discussion L'ensemble des travaux présentés dans ce mémoire avait pour objectif, en se basant sur les données récentes et les actualités, d'explorer de nouvelles approches thérapeutiques afin d'inhiber la prolifération des CML-AP, processus central dans le développement de l'HTAP. 1) Src : cible potentielle dans l'HTAP ? Notre première étude fait suite aux données cliniques qui incriminent Src et son inhibiteur le dasatinib dans la survenue d'hypertension pulmonaire chez certains patients atteints de leucémie myéloïde chronique. Ainsi, ne sachant pas si l'inhibition de Src est bénéfique ou délétère dans l'HTAP, nous avons voulu mieux comprendre l'implication de la kinase Src dans la maladie. Dérégulation des voies de signalisation en amont de Src. Dans notre étude menée sur les cultures de CML-AP isolées de patients atteints d'HTAP idiopathique, nous avons montré d'une part que Src est significativement surexprimé en comparaison des CML-AP isolées de sujets contrôles. D'autre part, nous avons rapporté que l'activation des récepteurs tyrosines kinases (RTK) entraine une hyperactivation de Src dans les CML-AP d'HTAPi. Ce phénomène est très rapide. Il a lieu dans les dix premières minutes qui suivent l'activation des RTK. Nous pouvons l'expliquer par le fait que Src est ancrée par sa région N-terminale à la membrane plasmique, ce qui permet une proximité avec les RTK et donc une activation immédiate. La protéine Src est impliquée dans la transduction du signal aboutissant à différentes réponses cellulaires. Par ailleurs, sa signalisation est complexe car la protéine se situe au carrefour d'un grand nombre de voies de signalisation. Dans l'HTAP, plusieurs voies de signalisation transitant par Src ont été caractérisées à plusieurs reprises par différents groupes. Des données récentes ont notamment rapporté que le stress mécanique subi par les CML-AP d'HTAP a pour conséquence l'activation de la protéine d'adhésion FAK (Focal Adhesion Kinase). Il a été montré que FAK activé induit l'activation de Src ; ce qui conduit in fine à l'initiation de la migration cellulaire (Paulin et al. , 2014). De manière intéressante, FAK est à la fois un activateur et une cible de Src. Dans la littérature, plusieurs études ont rapporté une diminution des voies de régulation de Src. En 2005, Wong et ses collaborateurs ont révélé que, dans l'HTAP héritable, la perte de fonctionnalité de BMPRII est responsable d'une altération de la régulation de Src (Wong et 155 ! ! Discussion al. , 2005). De même, les travaux de Courboulin ont montré que la diminution de miR204 est à l'origine d'une augmentation de Src dans l'HTAP (Courboulin et al. , 2011). Plus récemment, une étude a rapporté que l'inactivation de la neprilysine, une métalloprotéase impliquée dans le processus inflammatoire, est associée à l'augmentation de l'activité de Src et du récepteur PDGFR dans les CML-AP d'HTAP (Karoor et al. , 2013). Ces observations laissent supposer que la dérégulation des RTK n'est pas le seul événement et, que plusieurs altérations en amont de Src sont à l'origine de l'augmentation de son activité dans les CML-AP d'HTAP. Dérégulation des voies de signalisation en aval de Src Dans notre étude nous avons également mis en évidence une altération des voies effectrices de Src. En effet, nous avons montré une augmentation de la phosphorylation et donc de l'activité de la Paxilline et de la p38MAPK. Ces résultats viennent soutenir l'hypothèse que plusieurs molécules sont impactées par l'activation de Src. Récemment, il a été rapporté que l'activation de l'axe FAK/Src entraine l'altération de p130(CAS), qui se manifeste par une augmentation de la p130(CAS) dans le sérum, les parois des AP et les CML-AP de l'HTAP humaine et expérimentales (souris hypoxiques et rats monocrotalines). De même l'inibition des RTKs par le gefitinib, le dovitinib et l'imatinib, ciblant respectivement les récepteurs aux FGF, EGF, PDGF, entraine une diminution de l'activation de la voie p130(CAS) et une réversion de l'HP expérimentale (Tu et al. , 2012). Cette étude suggère que l'inhibition d'un membre de la voie de signalisation Src a des effets positifs sur l'HTAP. L'activation de la voie Src dans les CML-AP a pour conséquence d'activer la prolifération, la vasoconstriction et la survie. Récemment, Paulin et ses collaborateurs ont suggéré que ces événements sont principalement relayés par le facteur de transcription STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) (Paulin et al. , 2012a). Il a été rapporté que l'activation de STAT3 entraine la surexpression du facteur de transcription NFATc2 (Nuclear Factor of activated T cells 2) impliqué dans le phénotype pro-prolifératif et anti-apoptotique des CML-AP HTAP (Paulin et al. , 2011a). Notre groupe a montré que l'expression de NFATc2 est responsable de la diminution de l'expression des canaux potassiques Kv1. 5 (Voltage-gated potassium 1. 5) dans les CML-AP d'HTAPi (Guignabert et al. , 2009). La diminution des canaux Kv1. 5 a pour conséquence d'induire une dépolarisation cellulaire qui entraine l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants et, par conséquent, provoque un influx de calcium dans la cellule. L'augmentation du taux de ! 156 ! Discussion calcium dans les CML-AP provoque une vasoconstriction, et à long terme une prolifération. D'un autre côté, il a été rapporté que l'activation de NFATc2 entraine la surexpression de l'agent anti-apoptotique Bcl-2 (B-cell lymphoma-2). Bcl-2 agit en bloquant le pore mitochondrial ; ce qui empêche la libération des facteurs pro-apoptotiques mitochondriaux, entrainant de ce fait l'hyperpolarisation mitochondriale et la résistance à l'apoptose (Bonnet et al. , 2007 ; Paulin et al. , 2012a). En résumé, les mécanismes proposés pour expliquer l'hyper-prolifération et la résistance à l'apoptose des CML-AP d'HTAP est le suivant (Figure 58) : l'hyper-activation de la kinase Src a pour conséquence l'activation et la translocation nucléaire de STAT3 qui réprime le gène Kv1. 5 (ou KCNA 5). La diminution du canal Kv1. 5 déclenche un influx de calcium responsable de la constriction et de la prolifération des CML-AP d'HTAP. D'autre part, STAT3 induit la transcription du gène NFATc2 ainsi que celle du gène de survie Bcl-2. L'expression de Bcl-2 induit une inhibition des pores mitochondriaux ce qui entraine une augmentation du taux mitochondrial de cytochrome c déclenchant ainsi une résistance à l'apoptose. Quant à l'activation de NFATc2, cela a pour conséquence de maintenir la sous- expression du canal Kv1. 5 et la surexpression de Bcl-2 dans la cellule. BMPR2% RTK% Src$ PFY416% [K ]%intra% miR204% Dépolarisa@on% STAT3$ Paxillin$ p130 Cas$ NFAT2% Mo@lité/Migra@on% FAK$ Mitochondrie$ [Ca2 ]%intra% Constric@on% Proliféra@on% NFAT2% STAT3$ Transcrip3on$ KCNA5& Noyau$ Bcl2& NFAT2& Bcl2% Cytochrome%c% Résistance%à%l'apoptose% Figure 57 : Voie Src aboutissant à la prolifération, la survie et la constriction des CML-AP d'HTAP. ! ! 157 ! Discussion Inhibition de la voie Src L'hypothèse de cibler Src a récemment été explorée par l'équipe de Schermuly qui a montré que l'inhibition de Src par le dasatinib, dans un modèle de l'HP induite par la monocrotaline, a des effets bénéfiques (Pullamsetti et al. , 2012). Bien que ces résultats évoquent un effet positif de l'inhibition de Src sur la maladie, le choix du dasatinib reste problématique. En effet, comme nous l'avons évoqué à plusieurs reprises, il a été émis l'hypothèse que l'inhibition de Src par le dasatinib serait responsable du développement d'une HTAP. Ces deux études rapportent donc deux observations différentes sur l'effet de l'inhibition de Src par le dasatinib. Il est important de noter que le dasatinib cible un large éventail de molécules. Par conséquent, nous ne sommes pas en mesure de savoir si l'induction ou la réversion de l'HP par le dasatinib résulte uniquement de l'inhibition de Src. Dans cette optique, nous avons proposé dans nos travaux de cibler Src en utilisant des inhibiteurs spécifiques le KX2-391 et le PP2. Le premier est un peptido-mimétique de la poche de substrat de la kinase Src. Cette propriété lui confère une plus grande sélectivité pour Src. Le KX2-391 se substitue aux effecteurs Src, ce qui permet d'empêcher de façon plus efficace l'activation et la transduction du signal. Ce composé est actuellement testé dans des essais cliniques pour le cancer du sein et de la prostate (Antonarakis et al. , 2013). Quant à PP2, il s'agit d'un inhibiteur ATP-compétitif reconnu de Src. Ainsi nous avons montré que les deux molécules inhibent la prolifération induite par les facteurs de croissance dans les CML- AP d'HTAP et de contrôles. Aussi, nous avons montré, sur le modèle expérimental de l'HP induite par la monocrotaline, que le KX2-391 et le PP2 sont capables de réverser l'HP en diminuant la PAPm et l'hypertrophie ventriculaire droite, mais également en réduisant la muscularisation des AP distales, l'accumulation de collagène et l'inflammation dans le tissu pulmonaire des animaux traités. La sélectivité de nos molécules pour Src, nous a permis de proposer que l'inhibition de Src est bénéfique dans l'HTAP. De manière intéressante, nous avons observé une meilleure réponse avec le peptido-mimétique KX2-391 qu'avec l'ATP-compétitif PP2. Ce résultat peut être expliqué par le fait que les molécules peptido-mimétiques présentent une forte activité biologique et une importante sélectivité en comparaison des molécules ATP-compétitives. Une autre propriété qui pourrait aussi expliquer nos résultats est que le peptido-mimétisme permet une meilleure stabilité car les molécules ne sont pas dégradées par les protéases ; ce ! 158 ! Discussion la faible toxicité. En effet, qui permet d'augmenter leur biodisponibilité pendant le traitement. Par ailleurs, le KX2-391 présente également un autre avantage celui de les peptidomimétiques ont l'avantage de ne pas s'accumuler dans le tissu. Les études cliniques récentes ont ainsi rapporté une bonne tolérance et une efficacité prometteuse du KX2-391 chez les patients atteints de cancers (Antonarakis et al. , 2013 ; Naing et al. , 2013). Cette donnée a aussi été observée dans notre étude. L'évolution du poids des animaux est un paramètre qui reflète la sévérité de la maladie. Aussi, nous avons constaté que les rats MCT traités par le KX2-391 présentent une stabilité du poids à la fin du traitement avec une amélioration des paramètres hémodynamiques et histologiques par rapport aux rats MCT non traités ou traités par le PP2. Une étude récente est venue contredire l'effet bénéfique de l'inhibition de Src dans l'HTAP. Nagaraj et ses collaborateurs ont rapporté que l'inhibition de Src est associée à la diminution de l'activation des canaux sensibles à la concentration intracellulaire de potassium, TASK-1 ; ce qui serait responsable d'une vasoconstriction (Guignabert et al. , 2013 ; Nagaraj et al. , 2013). Bien que ces travaux viennent soutenir l'hypothèse que l'inhibition de Src induit un effet négatif sur l'HP, ils restent néanmoins isolés dans la littérature actuelle. En conclusion, notre étude, soutenue par le contexte bibliographique, révèle que l'activation de Src est une étape clé dans la pathogenèse de l'HTAP. D'autre part, la responsabilité de Src dans l'HP induite par le dasatinib semble être compromise par nos travaux in vivo montrant des effets prometteurs. Les mécanismes responsables du développement de l'HP par le dasatinib restent de ce fait encore incompris. Nos données permettent d'innocenter Src et même de proposer le KX2-391, comme bon candidat pour cibler Src et envisager une approche thérapeutique dans l'HTAP. Src Inactive Src Active RTK$ Paxilli n KX2-391 PP2 Motilité/Migration Figure 58 : Inhibition de la voie Src par le PP2 et le KX2-391 Constriction Prolifération Résistance à l'apoptose ! 159 ! ! Discussion 2) Les ITK : bénéfiques ou délétères dans l'HTAP ? L'induction par le dasatinib d'une HP et le potentiel thérapeutique des ITK soulèvent de nombreuses interrogations. L'un des problèmes posés par les ITK est celui de leur faible sélectivité et des mécanismes compensatoires qu'ils engendrent. Ainsi, la communauté scientifique s'interroge sur le ratio bénéfices/risques des ITK dans l'HTAP. En effet, l'imatinib qui a montré des effets bénéfiques dans les essais cliniques IMPRES, a vu récemment son utilisation remise en cause suite à des effets secondaires importants qui ont fréquemment nécessité l'interruption du traitement. Parmi ces effets secondaires, il a été noté des hématomes sous-duraux dans 4, 2% des cas (soit 6 patients sur 144). La relation de cause à effet entre l'imatinib et ces hématomes sous-duraux est inconnue ; ce qui a conduit aujourd'hui à devoir réévaluer l'efficacité à long terme de l'imatinib chez les patients atteints d'HTAP. Cependant, le risque le plus discuté concerne la cardiotoxicité des ITKs. Il a été mentionné que ce risque est d'autant plus important chez des personnes prédisposées à une insuffisance cardiaque. Une méta-analyse, réalisée sur 1276 patients traités par l'imatinib, a révélé que 1, 7% (22 patients) présentaient des symptômes attribués à une dysfonction systolique dont 0, 6% (8 patients) était possiblement ou probablement relié à l'imatinib (Atallah et al. , 2007). Kerkel et ses collaborateurs ont observé 10 patients traités par l'imatinib (9 leucémies myéloïdes chroniques et 1 myélofibrose) avec des signes de dysfonction cardiaque alors que leur évaluation cardiaque était normale avant le début du traitement. Dans cette étude, les auteurs ont rapporté une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche, passant de 56 7% à 25 8%, qui a été associée à une dilatation modérée du ventricule gauche 57. 8 4. 8 mm, valeurs comprises entre 52 et 65 mm (valeurs normales comprises entre de 35 et 56 mm). Dans leurs travaux, les auteurs ont pu relier la toxicité cardiaque à une altération mitochondriale dans les cardiomyocytes. A partir des biopsies myocardiques effectuées sur les patients et des prélèvements d'une étude in vivo, les auteurs ont mis en évidence que l'imatinib induit sur les cardiomyocytes un stress sarcoplasmique et une diminution du potentiel de membrane des mitochondries. Ces événements sont à l'origine de la diminution de la concentration intracellulaire d'ATP et d'un relargage cytosolique de cytochrome c. Il s'ensuit alors une activation des caspases 3 et 7, déclenchant l'apoptose des cardiomyocytes. ! 160 ! Ras SOS GRB2 P GAB2 p85 PI3K p110 PIP3 Akt Raf H N N N P BCR ABL N N P BAD Discussion P FOXO3A P N MEK Imatinib HN O Il est connu que l'imatinib a comme cible c-Abl. De manière intéressante, les auteurs ont pu montrer que la transfection par un gène du récepteur c-Abl, résistant à l'imatinib, permettait de protéger les cardiomyocytes de l'apoptose. Ainsi, les auteurs ont conclu que la cardiotoxicité de l'imatinib est due à sa sélectivité pour le c-Abl (Figure 60) (Kerkela et al. , 2006). Caspase activation Mitochondrion Nucleus BCL-XL BCL-X STAT5 Cyt c Cyt c BCL2 BCL2 BAX ERK ER P P b Cardiomyocyte 14-3-3 BAX JNK P P P ASK1 14-3-3 ? Caspase activation BAX BAX Cyt c Cyt c ? PKC P EIF2 ER stress PERK ? ABL IRE1 ER ? ABL Nucleus N N H N N N N HN O Imatinib (Force et al. , 2007) Figure 59 : Apoptose induite par l'imatinib dans les cardiomyocytes. Figure 2 | ABL signalling and inhibition in chronic myeloid leukaemia cells and cardiomyocytes. a | Constitutive signalling in chronic myeloid leukaemia (CML) progenitor cell, through the cytoplasmic BCRABL tyrosine kinase, leads to activation of RasERK (extracellular signal-regulated kinase), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)Akt and signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) pathways. Several of these pathways converge on anti- apoptotic mechanisms : the RasERK pathway stimulates the expression of BCL2, STAT5 activates BCL-X, and Akt Cependant, le sunitinib, un ITK ne ciblant pas c-Abl et partageant le même profil inhibits BCL2-antagonist of cell death (BAD) and forkhead box O3A (FOXO3A). Imatinib blocks all BCRABL- dependent phosphorylation and signalling events, leading to reversal of pro-survival effects and activation of d'inhibition que le sorafenib, induit une cardiotoxicité qui est aussi médiée par une altération apoptosis. b | In cardiomyocytes ABL (localized to plasma membrane or endoplasmic reticulum, ER) seems to maintain ER homeostasis by mechanisms that are not yet clear. The ABL kinase inhibitor, imatinib, induces ER stress, leading to activation of the PKR-like ER kinase (PERK) and IRE1 pathways, and to overexpression of protein kinase C (PKC). PERK mitochondriale (Force et al. , 2007). Ces données suggèrent que l'effet toxique des ITK ne phosphorylates the eukaryotic translation initiation factor 2 (EIF2) as part of a protective response, and on sustained ER stress IRE1 activates Jun N-terminal kinases (JNKs), leading to phosphorylation of 14-3-3 and release of BAX followed dépend pas uniquement de c-Abl mais aussi d'autres cibles impliquées dans l'apoptose des REVIEWS by mitochondrial depolarization, ATP depletion, cytochrome c (Cyt c) release, and features of necrotic and apoptotic cell death. 14-3-3, 14-3-3 protein ; ASK1, apoptosis signal-regulating kinase 1 ; BAX, BCL2 associated X protein ; GAB2, cardiomyocytes. GRB2-associated binding protein 1 ; GRB2, growth factor receptor-bound protein 2 ; MEK, mitogen-activated ERK kinase ; PIP3, phosphatidylinositol trisphosphate ; SOS, son of sevenless. x Cardiomyocyte ! ! RSK ERK, AKT Unlike most tissues, neurons and cardiomyocytes are relatively resistant to apoptosis induced by cytochrome c release and caspase activation, possibly owing to increased expression of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) and decreased expression of apoptotic protease N H activating factor 1 (APAF1)38. Consequently, antibody- mediated inhibition of ERBB2 might regulate mito- chondrial integrity through the BCL-X proteins, leading P mTOR AMPK EEF2K P P F ACC P NATURE REVIEWS | CANCER EEF2 EIF4E ? P N O N H BAD to ATP depletion and contractile dysfunction without profound changes in cardiomyocyte ultrastructure. An ERBB2 kinase inhibitor such as lapatinib might alter N or abolish the effect of trastuzumab on BCL-X family H O proteins in cardiomyocytes, raising the interesting pos- sibility that lapatinib might ameliorate trastuzumab car- diotoxicity. This would provide additional motivation for a trial that combines these two agents39. Mitocondrion Sunitinib Nucleus Cyt c BAX Cyt c VOLUME 7 | MAY 2007 | 337 Translation elongation Translation initiation Lipid biosynthesis ATP depletion Myocyte loss Caspase activation Hypertrophy LV dysfunction Apoptosis ! (Force et al. , 2007) Figure 60 : Apoptose induite par le sutinib dans les cardiomyocytes. Figure 3 | Potential role of off-target effects in mediating cardiotoxicity of multi-targeted tyrosine kinase inhibithors. Sunitinib, through inhibition of ribosomal S6 kinase (RSK), could lead to the release of the pro-apoptotic factor BCL2-antagonist of cell death (BAD) from RSK-mediated inactivation. This would lead to BCL2 associated X protein (BAX) activation and cytochrome c (Cyt c) release, culminating in the activation of the intrinsic apoptotic pathway and, possibly, to ATP depletion. Myocyte loss and ATP depletion would lead to left ventricular (LV) dysfunction. Normally, in the setting of energy compromise, AMP-activated protein kinase (AMPK) would inhibit the energy consuming processes of protein translation and lipid biosynthesis through inhibition of eukaryotic elongation factor-2 (EEF2), mammalian target of rapamycin (mTOR) and/or acetyl-Coenzyme A carboxylase (ACC). However, sunitinib- mediated inactivation of AMPK could release EEF2, mTOR and ACC from inhibition, exacerbating any ATP depletion. In addition, because AMPK seems to be crucial in the response of cells to hypoxia, cardiomyocytes survival may be adversely affected by sunitinib in settings in which hypoxia occurs, most notably during ischaemia. Increased activity of EEF2 and mTOR in the presence of sunitinib could also promote hypertrophy that would likely already be triggered by the myocyte loss and LV dysfunction. Possible additional effects of sunitinib on mitochondrial function are indicated by a 161 ! Discussion Finalement, il est aussi important de se rappeler que les patients décèdent de l'HTAP suite à une défaillance ventriculaire droite. L'augmentation des RVP et de la PAP entraine une augmentation de la postcharge cardiaque droite. Ainsi, le cœur droit fournit une contraction plus élevée pour parvenir à éjecter le sang dans les artères pulmonaires et donc à lutter contre cette postcharge. Par conséquent, l'inadéquation des ITK avec les prédispositions aux maladies cardiovasculaires suggère que le traitement par les ITK semble être une piste compromise dans l'HTAP. 3) Les -bloquants : une nouvelle piste pour l'HTAP ? Dans l'HTAP, l'hyper-activation du système sympathique est à l'origine d'une recherche visant à investiguer le potentiel des -bloquants dans cette maladie. Or, comme nous l'avons évoqué en introduction, leur usage dans l'HTAP a longtemps été écarté à cause de leurs effets inotropes et chronotropes négatifs à l'origine d'une hypotension et d'une inadéquation à l'effort. Cette hypothèse a surtout fait suite à une étude clinique réalisée sur 10 patients présentant une hypertension porto-pulmonaire qui ont reçu un traitement par le propanolol ou l'aténolol (Provencher et al. , 2006). Une autre étude avait aussi rapporté une augmentation du débit cardiaque et des RVP à la suite d'un traitement par l'aténolol chez des patients atteints de sténoses mitrales accompagnée d'une hypertension pulmonaire (Wisenbaugh et al. , 1993). Par ailleurs, une autre étude est venue étayer cet argument. La tachycardie supraventriculaire est une complication rare (environ 3%) mais importante de l'HTAP secondaire, il a également été rapporté que la prise de -bloquants pour traiter cette complication chez une patiente a entrainé un phénomène de décompensation cardiovasculaire (Peacock et al. , 2010). Cependant, les -bloquants ont fait leur preuve dans les insuffisances ventriculaires gauches en diminuant le remodelage cardiaque et la mortalité chez les patients. En se basant sur ces faits, il a été proposé de réévaluer les -bloquants dans l'HATP. Ainsi, sur une cohorte de 94 patients souffrant d'HTAP, So et ses collaborateurs n'ont rapporté aucun signe de détérioration clinique ni d'effet négatif sur le plan hémodynamique après le traitement par les -bloquants (So et al. , 2012). Cette observation a ainsi permis de reconsidérer la question de l'usage des -bloquants pour traiter l'HTAP. ! 162 ! Discussion Dans notre seconde étude, nous avons également entrepris d'étudier les effets des - bloquants sur l'HTAPi. Pour cela, nous nous sommes intéressés aux effets du nébivolol, un - bloquant de troisième génération, qui présente en plus des ses caractéristiques de bloqueur adrénergique, des propriétés vasodilatatrices. Ainsi, nous avons comparé le nébivolol au métoprolol, un -bloquant de deuxième génération. Dans cette étude, nos résultats ont montré que le nebivolol, in vitro, diminuait la prolifération des CE-P et prévenait l'effet mitogène des facteurs paracrines des CE-P sur les CML-AP. Cependant, nous n'avons pas observé ces effets avec le métoprolol. Aussi, nos données ont clairement montré que, contrairement au métoprolol, le nébivolol corrige en partie la dysfonction endothéliale en réduisant la synthèse par ces cellules des médiateurs pro-inflammatoires : MCP-1 et IL-6, d'agents vasoconstricteurs : ET-1 et de facteur de croissance : FGF-2. Sur le modèle expérimental de l'HP induite par la monocrotaline, nous avons montré que le traitement chronique par le nébivolol n'améliore pas significativement les paramètres hémodynamiques. En revanche, il induit une amélioration de la fonction cardiaque droite et de la survie des animaux associée à une diminution du remodelage vasculaire et de l'inflammation. A l'inverse, le métoprolol induisait des effets négatifs dans le modèle expérimental de l'HP, notamment une augmentation de la muscularisation des AP distales. De plus, nous avons constaté qu'à forte dose le métoprolol entrainait une augmentation de la pression ventriculaire droite et une réduction du débit cardiaque droit associées à une diminution de la survie des animaux. Ces résultats viennent soutenir notre étude in vitro qui suggère que, contrairement au métoprolol, le nébivolol pourrait être bénéfique dans l'HTAPi. De manière intéressante, d'autres groupes ont également rapporté des effets prometteurs de certains -bloquants dans l'HTAP. En effet, Bogaard et ses collaborateurs ont montré des améliorations avec le carvedilol, un -bloquant de troisième génération, sur la fonction et le remodelage cardiaque droit dans un modèle animal de l'HP induit par l'exposition à l'hypoxie combiné au SUGEN-5416 (Bogaard et al. , 2010). De même, De Man et ses collaborateurs ont également montré que le bisoprolol, un -bloquant de deuxième génération, induisait une amélioration de l'insuffisance ventriculaire droite, une diminution de la fibrose et de l'inflammation dans le tissu cardiaque du modèle expérimentale de l'HP induite par la monocrotaline chez le rat (de Man et al. , 2012). Par ailleurs, le bisoprolol fait actuellement l'objet d'une étude clinique en phase II dans l'HTAPi. ! 163 ! Bien que ces observations montrent un potentiel prometteur des -bloquants dans l'HTAP, leur approbation n'est toujours pas acquise. La communauté scientifique s'accorde à conclure que l'usage des -bloquants dans l'HTAP nécessite de plus amples investigations. Discussion Nos études mettent en lumière les difficultés qui existent à adapter les thérapies actuelles d'autres pathologies à l'HTAP. Il est aussi important de se rappeler que l'HTAP est une maladie complexe impliquant plusieurs systèmes physiologiques : le système vasculaire et le cœur. Le défit à relever serait donc de réussir à cibler ces altérations simultanément. C'est pourquoi, aujourd'hui, de nombreuses recherches sont entreprises pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. ! 164 ! Discussion Discussion générale ! 165 ! Discussion générale Ces dernières années, la recherche a beaucoup progressé ce qui a permis d'augmenter le panel thérapeutique des praticiens pour la prise en charge des patients atteints d'HTAP. Actuellement, le panel de traitements disponibles se constitue principalement d'anticoagulants pour palier les risques de thrombose, de diurétiques pour ralentir les risques d'insuffisance cardiaque droite et de vasodilatateurs pour les paramètres hémodynamiques. Bien que les thérapies actuelles aient montré une amélioration des symptômes, le constat sur l'espérance de vie des patients demeure faible, et l'HTAP à ses stades avancés reste une pathologie irréversible. tenter d'améliorer La communauté scientifique semble unanime pour que cibler le remodelage vasculaire serait potentiellement une clé de voûte de la stratégie thérapeutique. Les outils thérapeutiques dits anti-prolifératifs ont ainsi émergé dans le monde de l'HTAP ; et on a ainsi pu voir se développer de nombreuses études sur les inhibiteurs tyrosines kinases dans l'HTAP expérimentale et humaine. Toutefois, comme nous l'avons abordé tout au long de ce manuscrit, ces éventuels outils thérapeutiques sont controversés à cause de leur manque de sélectivité qui induit des effets secondaires importants. Aussi, comme nous avons pu le montrer l'intérêt de cibler spécifiquement une cible avec un outil adapté, comme le choix de cibler Src avec le composé KX2-391, semble être un bon compromis pour développer des stratégies thérapeutiques. Cependant, on peut supposer que le risque de cibler des protéines aussi centrales que Src au niveau des voies de signalisation peut également à long terme provoquer des phénomènes compensatoires dans la cellules et actuellement nous n'avons pas suffisamment de recul sur cette question. Dans ce travail de thèse, nous avons également discuté des effets potentiels des - bloquants dans l'HTAP. Les -bloquants ont longtemps été contre-indiqués dans la pathologie. Cependant, nos travaux en complément d'autres études laissent suggérer qu'ils pourraient être de bon candidat dans la stratégie actuelle. En effet, longtemps relayée au second plan, l'insuffisance cardiaque droite est aujourd'hui devenu un problème d'intérêt majeur dans l'HTAP car elle est la principale cause de décès. Les effets positifs observés avec le nébivolol sur le remodelage vasculaire, l'inflammation et sur la fonction cardiaque droite laissent présager que ce -bloquant est une piste intéressante dans les thérapies futures qui nécessitent d'être plus largement étudiées. ! 166 ! Discussion générale Références Bibliographiques 167 ! ! ! Références bibliographiques Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, Rich S, Benichou J, Kurz X, et al. (1996). Appetite- suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. The New England journal of medicine 335(9) : 609- 616. 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Références bibliographiques Résumé L'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi) est une maladie rare, sporadique et fatale pour laquelle aucun traitement curatif n'existe à ce jour. Elle se caractérise par un remodelage intensif des artères pulmonaires distales qui conduit à une obstruction de la lumière des vaisseaux, une augmentation des résistances à l'écoulement sanguin, une élévation de la PAPm et à long terme une insuffisance ventriculaire droite. La dysfonction de l'endothélium vasculaire est l'événement initial de la pathologie. Elle résulte d'un déséquilibre de synthèse des molécules vasoactives, d'une altération de la balance prolifération/apoptose, d'un défaut de production de facteurs de croissance et d'une surexpression des molécules d'adhésion et chemoattractantes. Ces perturbations affectent directement le muscle lisse adjacent qui en réponse produit une vascoconstriction importante ainsi qu'une prolifération intimale et adventitielle excessive. Aussi, le muscle lisse possède également ses propres anomalies intrinsèques qui contribuent à amplifier son phénotype vasoconstrictif et prolifératif. Ces anomalies se traduisent par des défauts de production des composantes de la matrice, une insensibilité aux facteurs pro-apoptotiques et anti-prolifératifs, une autosuffisance en facteurs de croissance et une dérégulation des voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire. Actuellement, les thérapeutiques de l'HTAP ne permettent pas de corriger le remodelage vasculaire et les données cliniques soulignent leur manque d'efficacité en ce qui concerne la survie des patients. Pour cela, de nouvelles cibles dans la physiopathologie de l'HTAP doivent être identifiées pour permettre d'éventuelles innovations thérapeutiques dans le futur. Ces travaux de doctorat ont visé à proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette optique, nous nous sommes tout d'abord intéressés à l'implication de la kinase Src dans la pathogenèse de l'HTAP. Nous avons montré que l'augmentation du niveau de Src dans les CML-AP été associée au développement de l'HTAPi. Aussi, nous avons montré que l'inhibition de Src, avec des molécules spécifiques, prévient la prolifération des CML-AP in vitro et réverse la pathologie dans un modèle expérimental induit par la monocrotaline. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l'inhibition des récepteurs adrénergiques dans l'HTAP. Nous avons comparé les effets du nébivolol, un -bloquant de troisième génération qui possède des propriétés vasodilatatrices, aux effets du métoprolol, un -bloquant de deuxième génération. Nous avons montré que le nébivolol, contrairement au métoprolol, a des effets positifs sur la dysfonction endothéliale, la relaxation des artères pulmonaires et sur le modèle expérimental de l'HP induite par la monocrotaline. ! Ainsi au cours de ce doctorat, nous avons caractérisé deux stratégies thérapeutiques différentes qui ont montré toutes deux un potentiel intéressant pour le traitement de l'HTAP. ! 190 ! Résumé L'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi) est une maladie rare, sporadique et fatale pour laquelle aucun traitement curatif n'existe à ce jour. Elle se caractérise par un remodelage intensif des artères pulmonaires distales qui conduit à une obstruction de la lumière des vaisseaux, une augmentation des résistances à l'écoulement sanguin, une élévation de la PAPm et à long terme une insuffisance ventriculaire droite. La dysfonction de l'endothélium vasculaire est l'événement initial de la pathologie. Elle résulte d'un déséquilibre de synthèse des molécules vasoactives, d'une altération de la balance prolifération/apoptose, d'un défaut de production de facteurs de croissance et d'une surexpression des molécules d'adhésion et chemoattractantes. Ces perturbations affectent directement le muscle lisse adjacent qui en réponse produit une vascoconstriction importante ainsi qu'une prolifération intimale et adventitielle excessive. Le muscle lisse possède également ses propres anomalies intrinsèques qui contribuent à amplifier son phénotype vasoconstrictif et prolifératif. Ces anomalies se traduisent par des défauts de production des composantes de la matrice, une insensibilité aux facteurs pro-apoptotiques et anti-prolifératifs, une autosuffisance en facteurs de croissance et une dérégulation des voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire. Actuellement, les thérapeutiques de l'HTAP ne permettent pas de corriger le remodelage vasculaire et les données cliniques soulignent leur manque d'efficacité en ce qui concerne la survie des patients. Pour cela, de nouvelles cibles dans la physiopathologie de l'HTAP doivent être identifiées pour permettre d'éventuelles innovations thérapeutiques dans le futur. Ces travaux de doctorat ont visé à proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette optique, nous nous sommes tout d'abord intéressés à l'implication de la kinase Src dans la pathogenèse de l'HTAP. Nous avons montré que l'augmentation du niveau de Src dans les CML-AP été associée au développement de l'HTAPi. Aussi, nous avons montré que l'inhibition de Src, avec des molécules spécifiques, prévient la prolifération des CML-AP in vitro et réverse la pathologie dans un modèle expérimental induit par la monocrotaline. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l'inhibition des récepteurs adrénergiques dans l'HTAP. Nous avons comparé les effets du nébivolol, un -bloquant de troisième génération qui possède des propriétés vasodilatatrices, aux effets du métoprolol, un -bloquant de deuxième génération. Nous avons montré que le nébivolol, contrairement au métoprolol, a des effets positifs sur la dysfonction endothéliale, la relaxation des artères pulmonaires et sur le modèle expérimental de l'HP induite par la monocrotaline. ! Ainsi au cours de ce doctorat, nous avons caractérisé deux stratégies thérapeutiques différentes qui ont montré toutes deux un potentiel intéressant pour le traitement de l'HTAP. | HAL | Scientific |
Masses thoraciques dues à une érythropoièse extramédullaire | WMT16 | Scientific |
L'arséniate de cuivre chromé ou arséniate de cuivre chromaté (en anglais, chromated copper arsenate ou CCA), est l'un des pesticides du bois aux principes fongicide et insecticide, notamment utilisé en marine contre les tarets.
Sa diffusion débute dans les années 1930 et il est utilisé pour le traitement des bois, de résineux notamment, destinés à être exposés aux intempéries, avec l'inconvénient, en raison de l'oxydation du cuivre, de donner au bois une teinte verte. Il s'est montré très efficace mais toxique et cancérigène et il est pour cette raison interdit dans de nombreux pays.
Histoire
Ce produit a été breveté en 1934. Il a été commercialisé ou l'est encore sous forme de sels ou oxydes en phase aqueuse, injecté dans le bois par imprégnation sous vide.
Usages
Il est utilisé ou l'a principalement été pour traiter les types de bois suivants :
bois d'œuvre
poutres de construction
poteaux électriques et téléphoniques
pilotis et bois posés en milieu marin ou saumâtre
bois de marine
clôtures
Toxicité et écotoxicité
Les CCA étaient réputés théoriquement se fixer dans les membranes des cellules du bois en ne laissant que des traces de produit résiduel à l'état libre dans le bois et à sa surface, mais des cas d'empoisonnement mortels d'animaux (chiens) ayant mâché des copeaux, et des cas de pollution du sol ou du sable sous les jeux d'extérieurs en bois pour enfants, voire des pollutions de puits (USA), ont montré que ce produit, une fois exposé aux pluies, pouvait migrer et polluer l'environnement (notamment en contexte acide, o certains champignons pourraient alors absorber et bio-concentrer l'arsenic et le chrome lessivé à partir du bois acidifié).
Il est susceptible d'avoir de graves effets directs et indirects sur les ressources halieutiques et les écosystèmes touchés.
Un des problèmes est le devenir des déchets (copeaux, sciure). Le bois traité à l'ACC ne doit jamais être en contact avec l'eau potable, ni brûlé (la fumée et les cendres sont très toxiques). Au Canada, un groupe de travail réunissant des représentants de l'industrie du traitement des bois, du secteur de la vente du bois aux détail, avec Environnement-Canada, Santé-Canada, Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA), ainsi qu'avec des universitaires, doit produire des lignes directrices pour mieux sensibiliser les utilisateurs à la manipulation et à l'élimination des produits du bois traités avec un agent de préservation.
En condition acide, certains champignons se montrent capables d'extraire jusqu'à 50 % de l'arsenic et des taux significatifs de cadmium du bois traité et réduit en sciure.
Législation, interdiction progressive
Depuis les années 1990, ce produit est peu à peu interdit par un nombre croissant d'États américains et pour un nombre croissant d'usages ; ainsi, dès le début des années 2000, par précaution et au vu des données disponibles, et sans attendre les conclusions des analyses du risque pour la santé en cours, certains organismes ou États (Floride, New Hampshire, Connecticut). ont restreint ou interdit le bois traité à l'ACC pour certains usages (domestiques ou publics) ou ont émis des avis de santé à la population.
En France, seule une recommandation sur les jeux pour enfants à destination d'un usage collectif a été publiée le 13 juin 2000 .
L'US Environmental Protection Agency (EPA) (12 février 2002) et l'ARLA (3 avril 2002) ont conclu une entente avec les fabricants de bois traité pour que l'ACC ne soit plus jamais utilisé aux États-Unis ni au Canada pour préserver le bois servant à construire des structures et aires de jeux, terrasses, tables de pique-nique, aménagements paysagers, clôtures domestiques, passerelles et trottoirs en bois, dès le 1er janvier 2004.
Au Canada, l'ARLA a recommandé deux produits beaucoup moins toxiques pour les animaux à sang chaud (cuivre alcalin quaternaire (CAQ) et cuivre d'azole), mais néanmoins écotoxiques, et contenant un composé non biodégradable (le cuivre).
Certains stocks ont été vendus de pays riches vers des pays o ce produit n'était pas encore interdit. Par exemple, environ 200 t d'arséniate de cuivre chromaté ont été exportées de Grande-Bretagne à la firme Ethiopian Power Corporation. Elles ont été retrouvées sur le port de Djibouti dans des bidons de plastique qui avaient déjà commencé à fuir sur le bateau (ils auraient dû être en acier). Et alors que la FAO annonçait une catastrophe écologique, les autorités portuaires démentaient. Les bidons avaient été stockés dans cinq camions garés sur le port. Certains ouvriers ayant manipulé ce produit l'ont inhalé et ont dû être hospitalisés.
Selon la presse locale, du produit coulait des camions sur le port, à 400 m d'un dépôt d'aide alimentaire de la banque mondiale. La FAO avait estimé à 35 000 dollars US le coût d'un traitement en urgence et plus de 80 000 dollars pour le remballage et la décontamination des conteneurs. Aux 10 conteneurs interceptés en janvier 2002 s'en ajoutaient 5 début mars 2002.
En Europe, plusieurs textes (ex directive 76/464/CEE et suivantes) protégeant le milieu aquatique contre les rejets de substances dangereuses concernent la pollution causée par certaines substances dangereuses déversées dans le milieu aquatique. Elle s'applique a priori à l'introduction de bois créosoté dans les eaux de surface. En France, un décret du 17 novembre 2004 précise les conditions de mise sur le marché et d'emploi de l'arsenic et de ses composés, interdit l'arsenic pour le traitement des bois, mais avec de nombreuses dérogations.
Au Canada et aux États-Unis, un étiquetage particulier est obligatoire ou prévu.
Recommandations
Les acheteurs devraient refuser tout bois traité à l'ACC présentant des cristaux ou résidus de l'agent de préservation en surface. Les utilisateurs manipulant ou travaillant ce bois devraient porter des gants et des chemises à manches longues et un masque antipoussières, des lunettes de protection, des gants lors du sciage, sablage, ponçage, rabotage ou autre mise en forme ou tout autre usinage du bois traité, pour éviter le contact cutané avec la sciure ou l'inhalation ou ingestion de celle-ci, en travaillant à l'air libre, mais non sous la pluie. Ils devraient se laver les mains et toute partie exposée de la peau avant de manger, de boire ou de fumer. Les vêtements devraient être lavés (séparément des autres vêtements) avant d'être à nouveau portés.
les déchets sont à considérer comme déchets toxiques et déchets dangereux.
Toutes chutes, sciures, poussières, copeaux et autres débris de construction doivent être enlevés et éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
En cas de suspicion d'empoisonnement, contacter le centre antipoison local.
Si des enfants doivent être en contact avec du bois traité, le risque sanitaire est supposé plus important, . L'Institut national de santé publique du Québec fait la recommandation suivante : Bien qu'il ne soit pas nécessaire de démolir les structures ayant encore une durée de vie utile, il apparat important de les sceller avec une teinture à base d'huile (ex : huile de lin) à faire tous les 2 ans et ce, surtout dans les aires de jeux, les parcs municipaux et les installations scolaires . En fin de vie, ce bois devra être traité comme déchet toxique.
Notes
Voir aussi
Articles connexes
Bibliographie
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Les pesticides, un risque sanitaire avéré mais encore mal pris en compte, Le Monde, 11 juin 2007
Filmographie
Le documentaire Nos enfants nous accuseront, (2008).
Liens externes
(fr) Fiche de Santé-Canada ; (ISBN 0-662-74288-5)
(fr) Données physico-chimiques et toxicologiques sur les pesticides
(en) Noms communs et structures chimiques des pesticides
(fr) Contrôle des résidus de la DGCCRF
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Cette association doit être utilisée avec précaution. | EMEA_V3 | Medicinal |
insuffisante d' hormone de croissance endogène. | EMEA_V3 | Medicinal |
R'EGULATION DE L'ERYTHROPOUI'ESE | WMT16 | Scientific |
Astellas Farma Limitada Edifcio Cinema Rua José Fontana, n1, 1 andar 2770-101 Paço de Arcos Portugal | EMEA_V3 | Medicinal |
KETREL 0, 050 %, crème - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 30/08/2018 KETREL 0, 050 %, crème Trétinoïne. 0, 0500 g Pour 100 g de crème. Excipients à effet notoire : butylhydroxytoluène, butylhydroxyanisole, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle. Pour la liste complète des excipients, . La posologie de départ est d'une application, le soir. La fréquence des applications sera ajustée selon les réactions obtenues. Il faut prescrire une fréquence d'application telle qu'elle évite des réactions d'irritation désagréables ; seuls un léger érythème, une desquamation modérée, voire une faible sensation de brûlure sont acceptables. En cas d'irritation primaire importante, passer à une application un jour sur deux. En l'absence de toute réaction locale, on peut augmenter la fréquence des applications à 2 par jour. Dès la fin de la deuxième semaine jusqu'à la fin du traitement d'attaque (12 à 14 semaine), le rythme des applications est en moyenne d'une fois par jour ou moins en cas d'irritation persistante. Pour obtenir le meilleur résultat, le malade doit être averti des réactions normales qui marquent le début du traitement : irritation primaire et efflorescence transitoire ; il doit être revu régulièrement pour adapter la posologie et réduire au minimum l'irritation primaire. Il devra être averti du caractère retardé de l'amélioration, de l'intérêt qu'il y a à poursuivre la thérapeutique jusqu'au troisième mois pour obtenir un résultat optimum et de la nécessité d'un traitement d'entretien pour éviter les rechutes. L'amélioration est nettement visible vers la 6 semaine du traitement, elle se poursuit pour aboutir au meilleur possible vers la 12 semaine ou la 14 semaine. A cette date, ou plus précocement, si tous les éléments acnéiques ont disparu, on peut passer au traitement d'entretien par 2 ou 3 applications par semaine. Population pédiatrique Sans objet. Mode d'administration Voie cutanée. Après avoir lavé et bien séché la peau, appliquer en massant légèrement une fine couche de crème sur les lésions en évitant les yeux, les paupières, les lèvres, les narines. Se laver les mains après l'emploi du produit. Grossesse (voir rubrique 4. 6) Femmes planifiant une grossesse. Si une réaction de type réaction d'hypersensibilité ou une irritation sévère apparaissent, le traitement devra être interrompu provisoirement voire définitivement. En cas d'application accidentelle sur les muqueuses, yeux, bouche, narines ou sur une plaie ouverte, rincer soigneusement à l'eau tiède. Du fait du caractère irritant du traitement, l'usage concomitant de produits cosmétiques nettoyants astringents et d'agents desséchants ou irritants (tels que produits parfumés ou alcoolisés) est à éviter. L'exposition au soleil et aux lampes à ultra-violet provoquant une irritation supplémentaire est à éviter. Le traitement pourra cependant être poursuivi, si l'exposition solaire est réduite au minimum (protection par le port d'un chapeau et utilisation d'une crème écran solaire) et le rythme des applications ajusté. En cas d'exposition exceptionnelle au soleil (une journée à la mer par exemple), ne pas appliquer la veille, le jour même et le lendemain. Si une exposition préalable a entrané des brûlures coup de soleil , attendre un complet rétablissement avant d'entreprendre le traitement. Ce médicament contient du butylhydroxytoluène et du butylhydroxyanisole et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : dermatite de contact) ou une irritation des yeux et des muqueuses. Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées). Du fait du caractère irritant de cette préparation, il est préférable d'éviter tout produit pouvant entraner une irritation locale (solutions alcoolisées en particulier). Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d'une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l'exposition systémique. Fertilité Sans objet. Grossesse La trétinoïne s'est révélée tératogène par voie orale ; par voie locale et à fortes doses, elle induit des malformations squelettiques mineures. KETREL 0, 050 %, crème est contre-indiqué (voir rubrique 4. 3) chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse. En cas d'utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu. Allaitement On ne sait pas si la trétinoïne est sécrétée dans le lait maternel après l'administration de KETREL mais on sait que les rétinoïdes administrés par voie orale et leurs métabolites sont sécrétés dans le lait maternel. Par conséquent, KETREL ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes. Une irritation réversible de la peau peut apparatre, disparaissant lorsque le traitement est interrompu ou les applications espacées. Une sensation de chaleur ou un léger picotement peut se produire après application. En raison de la présence de butylhydroxyanisole et de butylhydroxytoluène, risque d'eczéma de contact, irritation de la peau, des yeux et des muqueuses. En raison de la présence de parahydroxybenzoate et de butylhydroxytoluène de méthyle et propyle, risque d'eczéma de contact ; exceptionnellement réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : . Sans objet. L'activité de la trétinoïne est basée sur un mécanisme d'action qui correspond point par point à la pathogénie de l'acné : La trétinoïne s'oppose et prévient la formation des éléments acnéiques : par stimulation de l'épithélium folliculaire, la prolifération accrue des cellules kératinisées non cohérentes est intensifiée. Ces cellules cornées libres sont évacuées avec le sébum vers la surface de la peau. Le bouchon corné ne peut se constituer et la formation de nouveaux éléments est ainsi prévenue ; La trétinoïne provoque l'expulsion des éléments rétentionnels (comédons ouverts, microkystes). Outre la desquamation superficielle de l'épiderme, la trétinoïne exerce une action en profondeur au niveau de l'épithélium folliculaire : elle stimule la prolifération des cellules cornées libres, qui, associée à la diminution de la cohérence du bouchon corné, aboutit à l'expulsion du microkyste ou du comédon ; La trétinoïne accélère l'évolution des éléments inflammatoires (papules, pustules). Appliquée au début de la phase inflammatoire, la trétinoïne augmente la perméabilité de la paroi folliculaire aux agents irritants responsables des phénomènes inflammatoires (fragments de kératine, acides gras libres. ) et accélère d'autant l'évolution des papules et des pustules et leur élimination. Elle évite ainsi la transformation de ces lésions en nodules kystiques. une minéralisation osseuse perturbée et une atrophie des testicules avec altération de la spermatogenèse. L administration dermique d environ 0, 5 mg/kg de poids corporel chez les rats et les lapins en tant que formulation à 1 % n a pas provoqué de signes systémiques de toxicité, mais a induit un érythème local transitoire. La trétinoïne n était pas mutagène dans le test d Ames chez des bactéries , mais a induit des échanges de chromatides sœurs au sein des fibroblastes humains . L étude de photo-carcinogénicité spécifique a montré une augmentation des tumeurs cutanées causées par la lumière ultraviolette lors du traitement par la trétinoïne. Aucun effet de la trétinoïne n a été signalé sur la fertilité des femelles, mais des doses toxiques ont entrané une altération de la spermatogenèse chez les mâles. La trétinoïne s est montrée hautement embryotoxique et tératogène chez les souris, les rats, les lapins et les singes, induisant une forte incidence de fentes palatines et d autres malformations. La DSENO (NOAEL) lors d'une administration orale a été déterminée à raison de 0, 5 à 1, 0 mg/kg de poids corporel chez le rat, et la DSENO lors d'une administration sous-cutanée a été déterminée à 1, 0 mg/kg de poids corporel chez le lapin. Dans les études portant sur les effets sur le développement embryo-fœtal lors d application cutanée, bien qu aucun niveau systémique de trétinoïne après application locale n ait été détecté chez le rat, des malformations squelettiques ou cardiaques ont été décrites. Ces anomalies sont cohérentes avec les effets des rétinoïdes et se produisent à 16 fois la dose clinique recommandée en supposant une absorption à 100 % en se basant comparativement à la surface corporelle. Dans une étude de toxicité péri- et postnatale chez des rats, la trétinoïne a exercé des effets toxiques à des doses supérieures à 2 mg/kg de poids corporel lors d'administration orale. L application locale de la trétinoïne sur la peau peut provoquer une irritation cutanée réversible avec érythème, œdème, prolifération épithéliale, acanthose, hyperkératose et exfoliation de la couche superficielle. 3 ans 30 g en tube (Aluminium). Pas d'exigences particulières. 10-12 AVENUE PASTEUR L-2310 LUXEMBOURG LUXEMBOURG 34009 340 883 6 0 : 30 g en tube (Aluminium). Sans objet. Liste I. | BDPM | Medicinal |
Lipogranulomatose de Farber. A propos d'un cas | WMT16 | Scientific |
Mise au point à propos des espaces latéral et médial de la paroi dorsale de la fosse axillaire | WMT16 | Scientific |
Le kyste hydatique du rein (à propos de 45 cas) | WMT16 | Scientific |
L'ostéotomie transtrochantérienne de rotation pour nécrose de la tête fémorale. Résultats à long terme | WMT16 | Scientific |
Laryngectomie. Bilan endoscopique pré-opératoire | WMT16 | Scientific |
Epizootiologie des infections à herpèsvirus chez les ruminants sauvages. II. Les virus de la thélite herpétique bovine et du coryza gangréneux et les autres herpésvirus isolés des ruminants | WMT16 | Scientific |
Comparaison des coûts d'un traitement chirurgical avec et sans hospitalisation | WMT16 | Scientific |
Problèmes de pédiatrie sociale dans les pays en voie de développement | WMT16 | Scientific |
LE TEST 'A LA M'ETOPIRONE DANS LE CANCER DU SEIN EN PHASE AVANC'EE, AVANT ET APR'ES IMPLANTATION HYPOPHYSAIRE 'A L'YTTRIUM | WMT16 | Scientific |
6e Forum Scientifique de Pharmaco-Épidémiologie | WMT16 | Scientific |
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Le service médical rendu d'EPIPEN 0, 15 mg/0, 3 ml et 0, 30 mg/0, 3 ml reste important dans les indications de l'AMM. | BDPM | Medicinal |
Introduction L'articulation glénohumérale est l'articulation la plus instable du corps humain La prévalence des luxations glénohumérales est élevée, et le nombre de récidives, notamment chez le sujet jeune , aussi L'articulation glénohumérale est une articulation extrêmement mobile Le traitement chirurgical de l'instabilité glénohumérale antéro-interne doit permettre la récupération d'une articulation stable sans préjudice sur les amplitudes articulaires La diffusion de l'arthroscopie de l'épaule s'est faite par les publications de Johnson et Wiley en 1980 puis par Andrews en 1983 Les avantages de cette technique, d'abord en matière de suites opératoires, de repérage aisé des éléments intra-articulaires, ont permis l'essor des techniques de stabilisation La première technique décrite est l'agrafage selon Johnson , le ligament glénohuméral inférieur était agrippé puis l'éventail ligamentaire était remonté de bas en haut et de dehors en dedans afin de le retendre L'agrafe était positionnée au pied de la coracoïde ne dépassant pas le bord antérieur de la glène Ce positionnement n'était pas sans conséquences sur le muscle subscapularis Cette méthode a été progressivement abandonnée en raison de la fréquence des douleurs persistantes à l'armé, des migrations voire bris de l'agrafe Des systèmes de rivets résorbables ou non ont été développés selon le même principe afin de plaquer et retendre le système ligamentaire antéro-inférieur à la glène mais ces implants présentaient une faible tenue mécanique Reider et Inglis en 1982 ont décrit pour la première fois une technique de fixation transosseuse à travers la glène Caspari (1991) et Morgan ont tous deux développé des ancillaires selon ce principe qui consiste en une suture transglénoidienne du bourrelet par 6 à 8 fils noués sur l'aponévrose du sous épineux en arrière L'avantage était d'apporter une traction par plusieurs fils et donc une meilleure rétention Les résultats de ces techniques sont décevants, en dehors des séries des concepteurs, allant de 44% de récidive de la luxation à plus de deux ans pour Walch , à 45% de récidive pour Grana Les inconvénients de cette technique étaient aussi liés à la fixation postérieure sur l'aponévrose qui se détend avec l'amyotrophie, le risque de lésion du nerf sous scapulaire en arrière Enfin le positionnement des tunnels transosseux était forcément au dessus de l'équateur glénoïdien donc au dessus de la lésion de Bankart La suture du complexe capsuloligamentaire par des fils au bord antérieur de la glène a donc naturellement évolué vers des sutures appuyées sur des implants antérieurs C'est Wolf qui le premier en 1997 à décrit l'utilisation de l'ancre Mitek TM La technique de fixation par ancres à augmenté la difficulté technique de cette intervention mais a permis un meilleur contrôle de la fixation du bourrelet et de la rétention capsulaire Toutes ces techniques qui au départ ont pu être considérées comme expérimentales ont néanmoins fait progresser les chirurgiens vers la fixation antérieure qui sera détaillée dans cet article et qui est actuellement la plus utilisée L'apprentissage du traitement arthroscopique de l'instabilité glénohumérale antérieure doit se faire selon une courbe progressive, les premières étapes étant l'arthroscopie diagnostique, la reconnaissance des lésions, dans un deuxième temps, la préparation des lésions et du bord antérieur de la glène, et dans un troisième temps la fixation de ces lésions au bord antérieur de la glène Quelle que soit la technique utilisée, il faudra toujours proscrire les compromis qui auront pour conséquence une stabilisation de moins bonne qualité, et donc un risque élevé de récidive et d'échec Installation et anesthésie Anesthésie L'anesthésie peut être générale seule, locorégionale seule, enfin les deux anesthésies peuvent être associées en sachant que le bloc plexique servira au post opératoire et sera réalisé avec des produits d'action prolongée L'anesthésie locorégionale peut être de deux types : le bloc interscalènique comme son nom l'indique nécessite un abord du plexus brachial au niveau du défilé des scalènes Il réalise un bloc sensitif et moteur réalisant une anesthésie des racines C3 à C7 ; le bloc supraclaviculaire ou infra claviculaire de réalisation plus délicate car proche des axes vasculaires et du dôme pleural Installation Deux types d'installation sont classiquement utilisés : la position demi assise (beach chair) ou le décubitus latéral Le but de cet article n'étant pas de promouvoir l'une ou l'autre nous décrirons les deux installations avec leurs avantages et inconvénients Position demi assise Elle nécessite une table qui puisse se casser On prendra soin d'installer le patient confortablement en cas d'anesthésie locorégionale en passant progressivement de la position couchée à demi assise Si le patient est sous anesthésie générale on pourra s'aider d'un collier en mousse pour éviter l'hyper extension du rachis cervical ce qui permettra aussi de fixer la tête au moyen d'une bande adhésive élastique Il existe des systèmes de têtières qui peuvent se fixer sur la table dans lesquelles la tête du patient peut reposer confortablement La partie postérieure de l'épaule devra être dégagée en décalant le patient sur le bord de la table ou en enlevant un coin de table Avantages Le patient peut bénéficier dans cette position d'une anesthésie locorégionale sans problème puisqu'il est installé en position confortable Si une conversion à ciel ouvert s'avérait nécessaire celle ci est théoriquement possible dans le même temps chirurgical Toutefois la conversion à ciel ouvert se fait généralement au bout d'un temps opératoire relativement long au-delà duquel les tissus avoisinants sont infiltrés d'eau, rendant difficile tout abord chirurgical, faisant aussi prendre un risque infectieux Il est plus sage dans ce cas d'attendre 48 heures pour proposer une nouvelle chirurgie à ciel ouvert Il est possible de réaliser une exploration dynamique intraarticulaire pour rechercher par exemple des conflits intraarticulaire cela est plus difficile en traction La position demi assise permet aussi d'installer un système de traction au pied du patient Inconvénients La position du chirurgien peut être rendue inconfortable si l'épaule est trop haute La critique classique de cette installation vient du fait que le liquide d'irrigation a tendance à s'écouler vers le bas et donc le long de l'optique Cela peut créer de la buée sur l'optique et rendre la visibilité difficile Cette installation ne permet pas de s'affranchir d'un(e) aide opératoire dans le traitement de l'instabilité La voie d'abord postérieure est en zone limite de l'anesthésie et nécessite parfois une anesthésie locale cutanée de complément au niveau du soft point Décubitus latéral traction suspension Le patient est sous anesthésie générale associée ou non à une anesthésie locorégionale Il est placé en décubitus latéral avec un appui sur le sacrum et un sur le pubis, éventuellement un appui thoracique bas On prendra soin de placer l'opéré le tronc légèrement en arrière afin d'orienter la glène horizontalement par rapport au plan de la table ou de mettre du roulis avec la table Un système de traction dans l'axe du bras est indispensable L'épaule pourra être décoaptée au moyen d'un système de suspension fixé sur la même potence Il faut utiliser une abduction de 30 à 70 maximum La traction au zénith doit être placée le plus possible à l'aplomb de l'extrémité supérieure de l'humérus, plus on s'écarte de la tête humérale et moins cette traction au zénith est efficace La somme des poids utilisés dans cette installation ne doit pas excéder 5 kg Il est essentiel d'utiliser des fixations par l'intermédiaire de poulie afin de minimiser les risques de lésion par traction du plexus brachial dans le cas de chute du malade, de lâchage d'un appui ou de traction trop prolongée Le nerf musculocutané est le plus menacé dans ces cas Un antécédent d'abord du plexus brachial (exemple syndrome du défilé) doit faire contre-indiquer la traction Avantages Le décubitus latéral en double traction permet de travailler seul en plaçant les anesthésistes soit au pied du malade, soit à la tête du malade On peut ainsi avoir accès à la fois à la face antérieure et postérieure de l'épaule C'est une installation qui peut être réalisée sur une table standard Le liquide d'irrigation n'est en principe pas gênant pour la caméra Le système de suspension permet une certaine décoaptation qui est confortable pour travailler en avant de l'épaule opérée La traction permet une certaine translation inférieure de la tête humérale facilitant un éventuel geste sur la coiffe des rotateurs Inconvénients Cette installation est très inconfortable pour un patient sous anesthésie locorégionale seule Elle nécessite une potence avec des poulies Le risque de lésion du plexus brachial existe si celle ci est mal installée, au-delà de 30 d'abduction ou d'une durée trop prolongée Il est difficile de réaliser un examen dynamique de l'épaule en peropératoire à moins de pouvoir démonter la traction suspension sans risque de faute d'asepsie Champs opératoires Les champs doivent être non tissés imperméables avec ou sans système de recueil de l'eau Objectif de la technique Recréer une concavité glénoïdienne par la réinsertion du bourrelet à la partie antérieure et inférieure de la glène Retendre le complexe capsuloligamentaire antéro-inférieur du bas vers le haut et de latéral vers médial par une retente capsulaire afin d'éliminer la translation humérale antérieure Matériel La colonne d'arthroscopie doit comprendre un système vidéo avec un écran, une caméra, un optique de 5 mm de diamètre et de 30 d'angulation Un système d'enregistrement et ou d'impression permettra de mémoriser certaines séquences à des fins de formation ou des fins médicolégales L'arthropompe, c'est-à-dire un système de régulation de la pression et du flux intra-articulaires, est très utile mais non indispensable L'irrigation se fait avec des poches de 3 l de sérum physiologique dans lequel on peut ajouter de l'adrénaline à raison de 1 mg/l de sérum afin de limiter un éventuel saignement Il faudra s'assurer de bien avoir à sa disposition le matériel ancillaire de pose des ancres et de passage des fils, des canules de travail de 8 mm si possible transparentes Il est indispensable que la réalisation de noeuds sous arthroscopie ai été acquise Une seule technique de noeud coulissant doit être matrisée Cependant, existent sur le marché des systèmes de boucle permettant de s'affranchir de la confection d'un noeud Une pince démêle noeud est très utile au repérage des deux brins de suture La mise en place des sutures dans les parties molles est largement facilitée par l'utilisation de Reverdin arthroscopique Ces instruments ont l'avantage d'exister en plusieurs angulations et en plusieurs déviations, ce qui permet d'accéder à la plupart des structures anatomiques de l'épaule Les passe fil utilisant un système de molette faisant coulisser le fil à l'intérieur de l'instrument a le désavantage de ne pouvoir mettre en place que des fils monofilaments qui peuvent être utilisés comme relais d'une suture tressée Celle-ci, nouée au fil monofilament, pourra être passée à travers la capsule D'autres dispositifs passe fil permettant de manipuler du fil tressé existent aussi La chirurgie arthroscopique de l'épaule instable impose l'utilisation d'un appareil motorisé type shaver avec couteau à partie molle et fraise permettant d'aviver le bord antérieur de la glène, d'un système d'électrocoagulation simple ou de radiofréquence uni ou bipolaire Différentes voies d'abord arthroscopiques Avant toute incision cutanée il est très utile surtout au début de la courbe d'apprentissage de l'arthroscopie de marquer au feutre les différents repères anatomiques osseux de l'épaule : l'acromion, la clavicule, l'articulation acromioclaviculaire, la coracoïde Aucun de ces repères ne sera palpable une fois l'épaule infiltrée de sérum Voie postérieure Elle est située à 2 à 3 cm en dessous et 1 à 2 cm en dedans du bord postéroexterne de l'acromion, elle est baptisée soft point en raison d'une dépression perceptible au doigt entre l'infraspinatus et le teres minor C'est la voie qui sera dans tous les cas réalisée en premier pour l'exploration glénohumérale Chez le sujet de corpulence normale l'interligne articulaire peut être palpé dans cet intervalle L'incision cutanée est de petite taille et verticale On passera ensuite le trocart mousse en visant en avant la pointe de l'apophyse coracoïde On sentira nettement le passage capsulaire le trocart doit alors se trouve dans le récessus supérieur Les deux éléments à risque dans cette zone sont le nerf axillaire et le nerf suprascapulaire Avant d'ouvrir l'irrigation on vérifiera à l'arthroscope que le trocart est en bonne position intraarticulaire Le premier temps d'exploration arthroscopique peut être fait à l'air en insufflant de l'air au moyen d'une seringue de gros volume dans le trocart Voie antérieure Elle peut être réalisée de dedans en dehors au moyen d'un clou de wissinger transfixiant la capsule antérieure par la canule postérieure ou au moyen du trocard mousse utilisé pour la voie postérieure Les repères intraarticulaires de cette voie sont un triangle limité en haut par le tendon du biceps en bas par le tendon du subscapularis, la glène en arrière La capsule est perforée de dedans en dehors par le clou L'incision cutanée est faite en regard de la saillie sous cutanée du clou Cette dernière peut être réalisée de dehors en dedans après repérage au moyen d'une aiguille longue Lorsqu'on réalise la technique de dedans en dehors, il faut s'assurer que l'issue du clou de Wissinger se fait bien en dehors de la coracoïde afin d'éviter toute lésion du nerf musculo cutané Il existe trois voies antérieures : une voie antérieure pure en dedans de la coracoïde à la partie supérieure du tendon du subscapularis ; une voie antérosupérieure latéralisée par rapport au bord antérieur de l'acromion Une voie antéro inférieure au dessous du bord inférieur du subscapularis utilisée surtout en cas de fracture de glène ; les voies supérieures seront réalisées de dehors en dedans en fonction de la lésion à explorer ou réparer Au moyen d'une aiguille suffisamment longue on repérera l'angulation favorable à l'implantation d'une ancre supérieure sur la glène Les voies d'abord peuvent être multipliées en fonction des différentes pathologies articulaires en tenant compte des repaires anatomiques importants Exploration arthroscopique L'exploration glénohumérale est le premier temps de l'intervention Elle sera faite par la voie d'abord postérieure habituelle L'utilisation d'une double traction sur des patients en décubitus latéral présentant une laxité ligamentaire importante peut parfois compliquer l'introduction du trocart d'arthroscopie La pression négative intraarticulaire colle la capsule sur les structures osseuses, et gêne l'introduction du trocart d'arthroscopie Il est alors utile d'utiliser l'injection intraarticulaire d'air ou de sérum salé avant de mettre en place le trocart d'arthroscopie Une exploration première intraarticulaire à l'air peut être réalisée : elle peut être statique et dynamique Le fait de distendre l'articulation à l'air permet aussi de réaliser des photos peropératoires de meilleure qualité L'exploration intra-articulaire doit être systématique : elle comprend l'exploration du bourrelet glénoïdien Celui-ci s'attache sur tout le pourtour de la glène sauf dans sa partie antéro et postérosupérieure (10 à 3 heures pour une épaule droite), o il peut exister un hiatus physiologique Ce hiatus ne déborde pas le bourrelet antérieur moyen Ce bourrelet peut avoir un aspect pseudoméniscal dans sa partie supérieure entre 10 et 2 heures L'exploration commencera donc par le bourrelet supérieur puis antérosupérieur, antéro-inférieur et enfin postérieur L'exploration du bourrelet postérieur peut être difficile, le principal risque à ce niveau est de sortir de l'articulation Il faut alors utiliser les possibilités qu'offre la rotation de l'optique à 30 Le reste de l'exploration va s'intéresser à l'exploration des ligaments glénohuméraux Ils sont au nombre de trois : Le glénohuméral supérieur tendu à la partie supérieure de l'articulation, que l'on retrouve siégeant entre le sous-scapulaire et le long biceps Il participe à la création de l'anneau fibreux qui sangle le long biceps à la sortie de sa gouttière Le ligament glénohuméral supérieur est en fait la partie inférieure de cette sangle ; le ligament glénohuméral moyen croise le tendon du subscapularis et vient s'insérer sur le bourrelet antéro supérieur ; le ligament glénohuméral inférieur divisé en une corde antérieure et une corde postérieure répond à la partie inférieure de la tête avec le creux axillaire On pourra apprécier la taille du ligament glénohuméral inférieur en la comparant par rapport au diamètre du long biceps, la corde antérieure pouvant faire la moitié, le tiers ou les 2/3 du diamètre du long biceps On pensera à vérifier son insertion humérale à la recherche d'une désinsertion humérale du LGHI La coiffe des rotateurs est appréciée, intervalle des rotateurs, supraspinatus, infraspinatus, long biceps, et subscapularis Ce dernier ne peut être visualisé que partiellement L'intervalle des rotateurs est défini comme l'espace triangulaire délimité par la partie antérieure du supraspinatus et la partie supérieure du tendon du subscapularis L'intervalle est renforcé en superficiel par le ligament coracohuméral et en profondeur par le ligament glénohuméral supérieur La différence entre supraspinatus et infraspinatus est faite en repérant la zone découverte située à la face postérieure de la tête humérale qui n'est recouverte ni par du cartilage ni par de la synoviale : on est sûr que le tendon qui se situe en face de cette zone découverte est le tendon de l'infraspinatus C'est la seule manière de faire la différence dans une vue intraarticulaire entre le supraspinatus et infraspinatus En fin d'exploration, on appréciera l'état des cartilages : cartilage huméral à la recherche d'une lésion postérieure : encoche de Malgaigne ou Hill Sachs ; cartilage glénoïdien à la recherche d'une lésion antérieure : fracture Il existe parfois au centre de la glène une zone ou le cartilage est moins épais de façon physiologique Exploration de l'épaule instable Le premier temps de l'exploration intraarticulaire est de confirmer qu'il s'agit bien d'une instabilité de l'épaule afin de mettre en évidence des lésions de passage ou des lésions véritablement d'instabilité qui seront détaillées plus loin Une des principales causes d'erreur en matière de chirurgie arthroscopique de l'épaule instable est de confondre une épaule douloureuse et instable avec une épaule douloureuse pure Le drive through sign décrit par Warren qui est la facilité avec laquelle on passe de la partie postérieure de l'articulation à la partie antérieure a été proposée par les auteurs pour apprécier l'existence d'une laxité ligamentaire Ce signe n'est utilisable que dans le cadre d'une installation demi-assise Dans le cadre d'une installation en double traction, Il est le plus souvent positif L'appréciation peropératoire de la laxité est extrêmement difficile à faire, certains auteurs ont proposé de mesurer le volume articulaire avant l'introduction des instruments Au moyen d'un crochet palpeur on appréciera la lésion de Bankart qui est constituée par une désinsertion du bourrelet antéroinférieur ou antérieur du bord antérieur de la glène Ce dernier peut être cicatrisé en mauvaise position réalisant une ALPSA lésion de Neviaser ( anterior labrum periostal sleeve avulsion ) Il est important de palper le bourrelet à sa partie supérieure afin de diagnostiquer une éventuelle SLAP lesion (superior labrum anterior and posterior) Il faudra aller crocheter le tendon du biceps afin d'évaluer sa trophicité et de mieux visualiser la coulisse bicipitale et la poulie de réflexion du sous scapulaire Technique Préparation du bourrelet et de la capsule La préparation de la capsule et du bourrelet est le temps essentiel de cette intervention Il doit être minutieux, complet et adapté Seule une préparation de qualité permettra une véritable tension à la fois supérieure et médiale pour une retente du ligament glé-nohuméral inférieur garante d'un bon résultat clinique Le succès des interventions à ciel ouvert (capsular shift, Bankart) est lié à la dissection qui est menée entre le subscapularis et la capsule Ce temps de dissection réalisé à ciel ouvert est long et fastidieux Il permet de créer un véritable décollement entre ces deux éléments anatomiques qui sont fusionnés au niveau du tendon du sous scapulaire La cicatrisation de ce décollement joue probablement une grande part dans la qualité des résultats de cette intervention à ciel ouvert Cependant, ces techniques à ciel ouvert associent toujours une désinsertion complète ou partielle du tendon du sous scapulaire Cette désinsertion est source dans certains cas de rupture secondaire et de récidive de l'instabilité Le but du traitement arthroscopique sera d'être aussi agressif sous arthroscopie qu'à ciel ouvert pour ce qui est du décollement entre la capsule et le sous scapulaire, tout cela sans effectuer de désinsertion du sous scapulaire Cette préparation du bourrelet et de la capsule est effectuée par la voie d'abord instrumentale antérieure avec l'arthroscope qui peut être soit laissé en arrière, et dans ce cas là orienté vers le bas, soit introduit par une deuxième voie d'abord antérosupérieure Les instruments vont décoller le bourrelet qui peut être cicatrisé en position médiale sur la scapula (ALPSA lésion ) On va ainsi de proche en proche décoller le bourrelet et la capsule de manière à voir apparatre les fibres du subscapularis Il faut complètement déshabiller la face profonde du sous scapulaire de manière à mettre à nu les fibres du sous scapulaire, ce décollement se faisant sur toute la hauteur du ligament glénohuméral moyen jusqu'à 6 heures Des instruments courbes initialement utilisés pour aviver le bord antérieur de la glène sont particulièrement utiles pour faire ce geste Les critères d'un bon décollement font qu'à la fin, la capsule doit être complètement libre, et il est possible alors de réaliser une véritable rétention supérieure et médiale On peut vérifier que la capsule est bien libérée en laissant en place l'arthroscope et en diminuant la pression intraarticulaire, et on voit le bourrelet et la capsule se remettre en place spontanément à leur position anatomique La dissection est prolongée sur toute la face antérieure de la glène On peut ainsi descendre jusqu'à 2 cm du bord antérieur de la glène Il y a peu de risque neurologique dans la mesure ou on reste au contact de l'os Préparation de la glène La préparation du bord antérieur de la glène se fait à l'aide d'une fraise motorisée ou d'une râpe Elle permet d'aviver l'os glénoïdien et donc de favoriser la fixation du bourrelet réinséré La vascularisation du bord antérieur de la glène est extrêmement pauvre, c'est pourquoi il est recommandé d'effectuer ce geste d'avivement du bord antérieur de glène encore qu'aucun travail expérimental n'ait montré la supériorité de l'avivement par rapport à l'absence d'avivement Fixation au bord antérieur de la glène Il s'agit là d'un deuxième temps dans la courbe d'apprentissage, car il faudra alors réaliser des noeuds sous arthroscopie Certaines règles sont à respecter : tout d'abord, il ne faut avoir qu'un seul noeud dans la canule, c'est-à-dire qu'à chaque fois qu'un point est passé, celui ci est fixé au bord antérieur de la glène et ensuite noué Il est très difficile de passer tous les points puis ensuite de les fixer au bord antérieur de la glène Il est important lorsque l'on fixe le bourrelet glénoïdien de recréer un bourrelet surélevé par rapport au plan glénoïdien en mettant en place une ancre qui mordra un petit peu sur le cartilage Le bourrelet glénoïdien ne doit pas se situer sur le même plan que la glène De nombreux systèmes d'ancre sont proposés Ils peuvent être résorbables ou non résorbables, vissés ou impactés utilisant ou non un noeud Le fil idéal est un fil tressé, non résorbable Cependant, pour des raisons de commodité, on sera souvent amené à utiliser un fil mono brin à résorption lente L'autre règle à ne pas transgresser est l'absence de compromis Toutes les techniques qui dans le même temps attrapent les tissus à fixer et les fixent font que l'on prenne en général beaucoup moins de tissu qu'on ne pourrait le faire afin d'être sûr de pouvoir atteindre le bord antérieur de la glène S'il est impossible de mettre une ancre à 6 heures, on peut tout à fait placer un point de suture à 6 heures et fixer aussi ce point de suture sur une ancre qui sera située à 5 heures sur une épaule droite Il est donc essentiel de complètement dissocier le temps de passage des points et le temps de fixation de ceux ci au bord antérieur de la glène Une bonne technique consiste à placer le premier point le plus bas possible en utilisant éventuellement un premier fil tracteur permettant de remonter la capsule et le bourrelet La traction sur ce fil permet d'évaluer la recension capsulaire nécessaire, on place une ancre à cet endroit Un minimum de trois ancres est à utiliser pour fixer un bourrelet glénoïdien antérieur Un bon signe d'une recension efficace est la disparition de la poche de décollement antérieur avec une capsule qui vient au contact de la tête humérale, la diminution de translation antérieure de la tête de l'humérus Noeuds sous arthroscopie La réalisation des noeuds sous arthroscopie fait appel à l'utilisation d'un pousse noeud et ou de noeuds coulissants Les noeuds coulissants sont souvent utilisés avec les fils monofilaments, et le pousse noeud sera utilisé essentiellement dans les sutures à l'aide de fils tressés De nombreuses variétés de pousse noeuds ont été utilisées Il est recommandé de choisir un noeud et un pousse noeud, de l'utiliser régulièrement afin d'améliorer la fiabilité et la rapidité de ce geste Quelques règles sont à respecter : tout d'abord utilisation d'une canule de travail Il est difficile de faire des noeuds sous arthroscopie sans avoir de canule de travail, d'avoir une pince démêlante permettant de s'assurer qu'il n'y a pas de noeud dans les fils au sein de la canule L'utilisation de canules translucides permet de contrôler sous arthroscopie qu'il n'y a pas de noeud dans la canule La dernière règle est de faire les noeuds après chaque point de suture et de n'avoir toujours qu'un seul fil au sein de la canule Ces noeuds coulissants doivent être associés au moins trois demi clefs inversées pour sécuriser le noeud Le pousse noeud doit être passé le long d'un brin dans un premier temps pour s'assurer de l'absence d'obstacle Sur le brin fixe sur lequel va coulisser le noeud il est préférable de placer une pince repère Fermeture de l'intervalle des rotateurs C'est la structure qui est réparée en dernier puisque les voies antérieures y sont situées Au moyen de deux aiguilles longues, il est possible de passer plusieurs fils pour fermer l'intervalle des rotateurs De nombreuses variantes de cette technique sont décrites dans la littérature Cette fermeture vise à augmenter la stabilité antérieure de l'épaule Suites postopératoires La plupart de ces patients pourront être traités en chirurgie ambulatoire Il ne s'agit pas d'une intervention très douloureuse, mais la prescription d'antalgiques et d'anti-inflammatoires en postopératoire est recommandée Le patient devra être soigneusement averti du réveil souvent brutal d'un éventuel bloc interscalénique durant la première nuit postopératoire Cela devra être anticipé par une prescription adaptée des antalgiques Les suites postopératoires doivent comprendre une immobilisation dans un appareillage coude au corps pour une durée de quatre semaines Les mouvements pendulaires sont autorisés durant cette période La rééducation est ensuite commencée en auto passif et en pendulaire en rééduquant essentiellement au début l'antépulsion La rééducation active est à commencer au 2 e mois postopératoire, et tout sport avec armé du bras est à proscrire avant le 4 e mois postopératoire Résultats chirurgicaux L'arthroscopie dans l'instabilité n'a pas encore atteint le niveau de la chirurgie à ciel ouvert Les progrès actuels sont réalisés dans la sélection des patients pouvant bénéficier de ce type de technique Sans aucune sélection de patients instable le taux de récidive ou de persistance d'une appréhension à l'armer du bras est de 15% avec une technique par ancres fixées au bord antérieur de la glène Le symposium de la SFA 2000 faisait état de 13% d'échecs C'est pourquoi il est prudent de réserver l'arthroscopie aux patients n'ayant pas de lésions osseuse glénoïdienne ou humérale de grande taille , peu d'épisodes de luxation (moins de 3) Conclusion Le traitement arthroscopique de l'épaule instable nécessite une courbe d'apprentissage longue passant par les différentes étapes de cette intervention en particulier la réalisation du bilan des lésion, de la préparation de l'articulation, de l'utilisation des différents matériels à la disposition du chirurgien sur le marché Toutes les instabilités ne doivent pas être traitées sous arthroscopie L'indication devra être posée en tenant compte du bilan lésionnel effectué en préopératoire. | ISTEX | Scientific |
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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 18 mars 2015 EPTAVIT 1000 mg/880 U. I. , comprimé effervescent Tube polypropylène de 30 comprimés (CIP : 34009 361 565 3 1) Tube polypropylène de 90 comprimés (CIP : 34009 373 028 8 3) Laboratoire BIOCODEX DCI cholécalciférol, calcium Code ATC (2015) A12AX (calcium en association avec de la vitamine D) Motif de l'examen Renouvellement de l'inscription Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) - Correction des carences vitamino-calciques chez les sujets âgés. Indication(s) - Apport vitamino-calcique associé aux traitements spécifiques de concernée(s) l'ostéoporose, chez les patients carencés ou à haut risque de carence vitamino D-calcique . HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/4 Avis 2 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM (procédure 19/05/2003 nationale) Conditions de prescription et de Non soumis à prescription médicale délivrance / statut particulier A Voies digestives et métabolisme Classement ATC A12 Suppléments minéraux A12A Calcium A12AX Calcium en association avec d'autres substances 02 CONTEXTE Examen des spécialités réinscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans par tacite reconduction à compter du 05/08/2009 Dans son dernier avis de renouvellement du 29/05/2013, la Commission a considéré que le SMR de EPTAVIT était important dans les indications de l'AMM. 03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 03. 1 Indications thérapeutiques - Correction des carences vitamino-calciques chez les sujets âgés. - Apport vitamino-calcique associé aux traitements spécifiques de l'ostéoporose, chez les patients carencés ou à haut risque de carence vitamino D-calcique. 03. 2 Posologie Posologie : 1 comprimé effervescent par jour. Mode d'administration : Dissoudre le comprimé effervescent dans un grand verre d'eau, puis boire la solution obtenue. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/4 Avis 2 04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES 04. 1 Efficacité Le laboratoire n'a fourni aucune nouvelle donnée clinique d'efficacité. 04. 2 Tolérance/Effets indésirables Le laboratoire a fourni des données de tolérance (PSUR) couvrant la période du 19 septembre 2008 au 19 juillet 2011. Aucun nouveau signal n'a été observé. Aucune modification du RCP concernant les rubriques effets indésirables , mises et garde et précautions d'emploi ou contre-indications n'a été réalisée. Le profil de tolérance connu de ces spécialités n'est pas modifié. 04. 3 Données d'utilisation/de prescription Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel Automne 2014), EPTAVIT a fait l'objet d'environ 60 000 prescriptions. Le faible nombre de prescriptions de cette spécialité ne permet pas l'analyse qualitative des données. 04. 4 Stratégie thérapeutique Les données acquises de la science sur les carences vitamino-calciques et l'ostéoporose et leurs modalités de prise en charge ont également été prises en compte1, 2. Depuis la dernière évaluation par la Commission du 29 mai 2013, la place d'EPTAVIT dans la stratégie thérapeutique n'a pas été modifiée. Bolland MJ et al. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events : reanalysis of the Women's Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ 2011 19 ; 342 : d2040. doi : 10. 1136/bmj. d2040 Bergman GJ et al. Efficacy of vitamin D3 supplementation in preventing fractures in elderly women : a meta- analysis. Curr Med Res Opin 2010 ; 26 : 1193-201 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/4 Avis 2 05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de son avis précédent du 29/05/2013 n'ont pas à être modifiées. 05. 1 Service Médical Rendu Traitement des carences vitamino-calciques chez le sujet âgé Les carences vitamino-calciques profondes se caractérisent par une dégradation de la qualité de vie. Ces spécialités entrent dans le cadre d'un traitement curatif. L'efficacité de ces spécialités est importante. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe des alternatives thérapeutiques. Traitement d'appoint de l'ostéoporose Les fractures ostéoporotiques, notamment les tassements vertébraux et les fractures de hanche, se caractérisent par une évolution vers un handicap et une dégradation de la qualité de vie. Ces spécialités entrent dans le cadre d'un traitement d'appoint. Le rapport efficacité/effets indésirables en traitement d'appoint est important. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe des alternatives thérapeutiques. La prévention et/ou le traitement de l'ostéoporose doit être systématiquement envisagé lors d'une corticothérapie prolongée Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par EPTAVIT 1000 mg/880 UI reste important dans les indications de l'AMM. 06 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription d'EPTAVIT sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications de l'AMM. Taux de remboursement proposé : 65 % Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l'indication, la posologie et la durée de traitement. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/4 Avis 2 | HAS | Scientific |
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Cet article présente les faits marquants de l'année 1762 en santé et médecine.
Événements
10 janvier : ouverture de l'école vétérinaire de Lyon par Claude Bourgelat.
Publication
Antoine Baumé (1728-1804) publie Éléments de pharmacie.
Naissances
1er février : Andrea Savaresi (mort en 1810), médecin, naturaliste et minéralogiste italien.
23 mai : René-Nicolas Dufriche Desgenettes (mort en 1837), médecin militaire français.
12 août : Christoph Wilhelm Hufeland (mort en 1836), médecin allemand.
Décès
26 février : Vitaliano Donati (né en 1717), médecin, archéologue et botaniste italien.
28 mai : Charles-Augustin Vandermonde (né en 1727), médecin français, théoricien de l'hygiénisme et de l'eugénisme, et l'un des pères du journalisme médical.
30 septembre : Jacques Daviel (né en 1693), chirurgien et ophtalmologue français, premier à avoir réussi une opération de la cataracte.
15 décembre : Charles Cheynet (né en 1668), médecin, magistrat, érudit, mathématicien et musicologue français.
Références
Article connexe
En lien avec la santé publique et la médecine sociale de la décennie :
Chronologie des faits économiques et sociaux dans les années 1760
Portail de la médecine Portail des années 1760 | WIKIPEDIA | Wiki |
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La sécurité du patient en soins primaires : éléments conceptuels, épidémiologie, interventions auprès des professionnels de santé Marc Chaneliere To cite this version : Marc Chaneliere. La sécurité du patient en soins primaires : éléments conceptuels, épidémiologie, interventions auprès des professionnels de santé. Médecine humaine et pathologie. Université de Lyon, 2017. Français. NNT : 2017LYSE1015. tel-01578115 HAL Id : tel-01578115 Submitted on 28 Aug 2017 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Nd'ordre NNT : 2017LYSE1015 THESE de DOCTORAT DE L'UNIVERSITE DE LYON opérée au sein de l'Université Claude Bernard Lyon 1 Ecole Doctorale Interdisciplinaire Sciences Santé Ecole Doctorale N 205 Spécialité de doctorat : SANTE, MEDECINE SANTE PUBLIQUE Soutenue publiquement le 25/01/2017, par : Marc CHANELIERE La sécurité du patient en soins primaires Eléments conceptuels, épidémiologie, interventions auprès des professionnels de santé Devant le jury composé de : MORET, Leila, PU-PH, Université de Nantes SAINT-LARY, Olivier MCU, Université de Versailles LETRILLIART, Laurent PU, Université Lyon 1 VALLEE, Josette, PU, Université de Saint-Etienne MICHEL, Philippe, PU-PH, Université Lyon 1 Rapporteure Rapporteur Examinateur Examinatrice Président COLIN, Cyrille PU-PH, Université Lyon 1 Directeur de thèse UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 Président Président du Comité de Coordination des Etudes Médicales Directrice Générale des Services Secteur Santé UFR de Médecine Lyon Est UFR de Médecine Lyon Sud- Charles Mérieux Institut des Sciences Pharmaceutiques Et Biologiques (ISPB) UFR d'Odontologie Institut des Sciences et Techniques De Réadaptation (ISTR) Département de Biologie Humaine Secteur Sciences et Technologie UFR de Sciences et Technologies UFR de Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives (STAPS) Polytech Lyon I. U. T. Institut des Sciences Financières Et Assurances (ISFA) Observatoire de Lyon Ecole Supérieure du Professorat Et de l'Education (ESPE) Frédéric FLEURY Pierre COCHAT Dominique MARCHAND Doyen : Gilles RODE Doyen : Carole BURILLON Directrice : Christine VINCIGUERRA Directeur : Denis BOURGEOIS Directeur : Xavier PERROT Directrice : Anne-Marie SCHOTT Directeur : Fabien de MARCHI Directeur : Yannick VANPOULLE Directeur : Emmanuel PERRIN Directeur : Christophe VITON Directeur : Nicolas LEBOISNE Directrice : Isabelle DANIEL Directeur : Alain MOUGNIOTTE REMERCIEMENTS Merci à tous les membres du jury d'avoir consacré du temps à évaluer mon travail. Au Pr Cyrille Colin, Pour sa disponibilité et ses conseils tout au long des travaux réalisés. Merci de m'avoir aidé et fait confiance toutes ces années, moi qui suis parfois un peu disruptif . Au Pr Leila Moret, J'aspire à de fructueux échanges avec mes collègues de Nantes sur la culture de sécurité en ville. Je vous remercie très sincèrement d'avoir jugé mon travail. Au Dr Olivier Saint-Lary, De ton investissement pour la recherche en Soins Primaires, et de ton enthousiasme communiquant. Merci d'avoir jugé mon travail. Au Pr Josette Vallée, De son implication précurseur dans la sécurité des patients en Médecine générale et également d'avoir contraint son planning pour participer au jury. Au Pr Laurent Letrilliart, D'avoir ouvert la voie de la recherche en Soins Primaires et de nos échanges au collège universitaire. Au Pr Philippe Michel, D'un nom à une rencontre. Merci Philippe pour ta confiance, ton expertise et ta capacité à créer du lien. L'exercice est difficile, s'agissant de n'oublier personne et de remercier tous les gens qui m'ont accompagné dans mon parcours de médecin, d'enseignant et de chercheur A mes collègues du Collège Universitaire de Médecine Générale de Lyon, passés, présents et futurs. A mes collègues du Collège Lyonnais des Généralistes Enseignants, et plus particulièrement à son jeune bureau dynamique. A Christian, Sylviane, Elise, Jol, Sylvie et tous mes amis des Conférences Paul Savy. A toute l'équipe du pôle IMER, qui m'accueille dans ma vie hospitalière pour l'étude PRisM, une pensée plus particulière pour Karine et Sandrine. A Maud, j'essaie de faire vivre PRisM aussi bien que toi. Au Pr Anne-Marie Schott et à mes collègues de HESPER. A Valérie, merci de nos échanges entre médecin et pharmacien. A Jean-Michel, Claire et aux participants des RMMPPa organisées par le CEPPRAL. Au Pr Yves Matillon qui m'a accueilli dans son unité de recherche. A Jean, Isabelle et mes collègues du groupe de travail Sécurité du patient en ville de la HAS, il nous reste tant de choses à faire. Au groupe de travail ESPRIT. A Etienne et toute l'équipe Eviter l'évitable de Prescrire. A Sylvie et Emilie : les filles, j'arrive ! Merci de votre accueil. A Yves, merci pour ton amitié et nos échanges qui m'aident à grandir, encore. A Sophie, toujours bienveillante pour ma famille et moi. A (en vrac) Jean-Louis, Fred, Martin, Olivier, Hélène, Blandine, Marie-France, Philippe, Gilbert, Pierre et tous mes collègues soignants. Aux étudiants qui ont œuvré à mes côtés sur les travaux présentés. A ma famille et mes amis. A Jules, mon - plus si petit - garçon. Tu n'as de cesse de m'étonner depuis ta naissance par ta réflexion, ta volonté et ton regard sur le monde. A Daphné, ma grande petite fille, souriante et bienveillante - y compris lorsqu'il s'agissait de ne pas dormir pour rester avec moi les après-midis. A Céline, qui partage avec moi tant de bonheur et de joie, parfois peines et chagrins. Ab imo pectore, moi pour toi. A mes parents, qui m'ont transmis tant de choses à commencer par toujours prendre le temps de réfléchir. Merci de votre soutien pendant toutes ses études longues . A Maud, même avec Julien, Léo et Mahé, tu restes souvent ma petite sœur crapahutant dans un couloir. A Jean-Paul, te dire tout mon respect et toute ma gratitude ça te gène sûrement alors je ne dis rien. A Fabien, Nadège, Maïna et Titouan. A Thierry un docteur d'un autre genre, Nadine et Flavie, Michel et Suzanne. A Denis, mon ami, au plaisir de te retrouver et d'avoir l'impression que les choses étaient seulement en pause. A Bernard, ton accent québécois réchauffe mon cœur. A Emilie, Damien, Alex, Béa, Fred, Bertrand, Hélène, Pierre-Yves, Mélanie, Julie, tous mes copains de la fac (le temps passe trop vite) et les autres A mes grands-parents, qui m'ont transmis le sens du travail et des valeurs. A Josette, dont j'imagine les yeux pétillants lisant ces mots. A Jean-Paul. Liste des abréviations AAFP : American Academy of Family Physicians AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé AIEA : Agence internationale de l'énergie Atomique ALARM : Association of Litigation and Risk Management ALD : Affection longue durée AHRQ : Agency for Healthcare Research and Quality ANAES : Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé ANDPC : Agence nationale du développement professionnel continu ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament (et des produits de santé) ARC : Assistant de recherche clinique ARH : Agence régionale d'hospitalisation ARS : Agence régionale de santé ASIPS : Applied Strategies for Improving Patient Safety BDD : Base de données BDSP : Banque de données de santé publique CADYA : Catégorisation des dysfonctionnements en ambulatoire CCECQA : Comité de coordination de l'évaluation clinique & de la qualité en Aquitaine CDC : Centers for Disease Control (and Prevention) CDS : Culture de sécurité CEPPRAL : Coordination pour l'évaluation des pratiques professionnelles en santé en Rhône- Alpes CHU : Centre hospitalier universitaire CIM : Classification internationale des maladies CISP-2 : Classification internationale des soins primaires seconde version CLGE : Collège lyonnais des généralistes enseignants CMS : Content Management System CNGE : Collège national des généralistes enseignants CPS : Conférences Paul Savy CREX : Comité de retour d'expérience CS : Centre de santé CSE : Culture de sécurité des étudiants CUMG : Collège universitaire de médecine générale DES : Diplôme d'état spécialisé DCI : Dénomination commune internationale DGS : Direction générale de la Santé DGOS : Direction générale de l'offre de soin DPC : Développement professionnel continu DRASS : Direction régionale des affaires sanitaires et sociales DREES : Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques EBM : Evidence Based Medicine ECOGEN : Eléments de la consultation en médecine générale EHPAD : Etablissement d'hébergement pour personnes âgées dépendantes EI : Evènement indésirable EIG : Evènement indésirable grave EIAS : Evénement indésirable associé aux soins ENEIS : Enquête nationale sur les évènements indésirables associés aux soins EPP : Evaluation des pratiques professionnelles EQUIP : European Society for Quality and Safety in Family Medecine / Practice ESPRIT : Etude nationale en soins primaires sur les évènements indésirables EU : Etats-Unis EVISA : Etude sur les évènements indésirables liés aux soins extrahospitaliers FDA : Food Drug Administration FG : Focus group FMC : Formation médicale continue GROG : Groupes régionaux d'observation de la grippe HAD : Hospitalisation à domicile HSOPSC : Hospital survey on patient safety culture ICPS : International Classification for Patient Safety IL : Infirmier libéral IHI : Institute for healthcare improvement InVS : Institut national de Veille sanitaire IP : Internet protocol IRM : Imagerie par résonance magnétique ITME PC : International taxonomy of medical error in primary care JCAHO : Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations MCR Medical Chart Review MKDE : Masseur kinésithérapeute diplômé d'état MG : Médecin généraliste MOSPSC : Medical office survey on patient safety culture MSP : Maison de santé pluri professionnelle MSU : Matre de stage des universités NPSA : National patient safety agency NHS : National health service OCDE : Organisation de coopération et de développement économiques OGDPC : Organisme gestionnaire du développement professionnel continu OMS : Organisation mondiale de la santé PDS : Pôle de santé PHRC : Programme hospitalier de recherche clinique PMSI : Programme de médicalisation des systèmes d'information PO : Pharmacien d'officine RCA : Root cause analysis REX : Retour d'Expérience RMM : Revue de morbi-mortalité RMMPPA : Revue de morbi-mortalité pluriprofessionnelle ambulatoire RMMVH : Revue de morbi-mortalité ville hôpital SAQ : Safety Attitudes Questionnaire SFTG : Société de formation thérapeutique du généraliste SP : Soins primaires SRA : Structure régionale d'appui TAPS : The threat of australian patient safety UCBL : Université Claude Bernard Lyon 1 VCU : Virginia commonwealth university WHO : World Health Alliance WONCA : World Organization of National Colleges, Academies and Academic Association of General Practitioners Plan Préambule Introduction générale I. I. 1. I. 1. 1. I. 1. 2. I. 2. I. 2. 1. I. 2. 2. I. 2. 2. 1. I. 2. 2. 2. I. 2. 2. 3. I. 3. I. 3. 1. I. 3. 2. I. 3. 2. 1. I. 3. 2. 2. I. 3. 2. 2. 1. I. 3. 2. 2. 2. I. 3. 2. 2. 3. I. 4. II. II. 1. II. 1. 1. II. 1. 2. II. 1. 3. II. 1. 4. II. 1. 4. 1. Première partie : La sécurité du patient en ville Champ de la recherche Les Soins Primaires La sécurité dans les soins primaires Les Evènements Indésirables Associés aux Soins en Soins Primaires Des concepts et une terminologie Définitions en Soins Primaires Le contexte Synthèse des travaux autour de la définition des évènements indésirables associés aux soins en Soins Primaires Définitions retenues dans le cadre de cette recherche Epidémiologie des Evènements Indésirables Associés aux Soins en Soins Primaires D'abord une prise de conscience internationale, plutôt en établissement de santé Etudes sur les Evènements Indésirables en Soins Primaires Travaux internationaux Principaux travaux français L'étude EVISA L'étude ECOGEN L'étude ESPRIT Synthèse Seconde partie : la culture de sécurité des soignants en ville Les aspects conceptuels et terminologiques relatifs à la culture de sécurité Un concept initial industriel Les modèles théoriques de la culture de sécurité Les dimensions générales de la culture de sécurité La culture de sécurité des soignants Plusieurs définitions possibles 1 4 6 7 7 7 8 11 11 13 13 15 20 22 22 26 26 33 33 35 43 50 51 51 51 52 54 55 55 Quelles sont les dimensions de la culture de sécurité des soignants ? II. 1. 4. 2. II. 1. 4. 2. 1. Plusieurs dimensions identifiées II. 1. 4. 2. 2. Quelles sont les dimensions de la culture de sécurité en Soins II. 1. 4. 3. II. 2. II. 2. 1. II. 2. 2. II. 2. 2. 1. II. 2. 2. 2. II. 2. 2. 3. II. 2. 3. II. 2. 3. 1. II. 2. 3. 2. II. 2. 3. 3. II. 4. III. III. 1. III. 1. 1. III. 1. 2. III. 1. 3. III. 1. 3. 1. III. 1. 3. 2. III. 1. 4. III. 2. III. 2. 1. III. 2. 2. III. 2. 2. 1. III. 2. 2. 2. III. 2. 3. III. 3. Primaires ? Synthèse générale Evaluation de la culture de sécurité des soignants en Soins Primaires Culture ou climat de sécurité ? Comment évaluer la culture de sécurité des professionnels de santé Principes généraux Des outils initialement hospitaliers Des outils d'évaluation de la culture de sécurité en Soins Primaires Comment évaluer la culture de sécurité des étudiants en médecine ? Champ de recherche Revue de la littérature Expérimentation d'un outil d'évaluation de la culture de sécurité des étudiants en médecine Perspectives Troisième partie : déploiement en ambulatoire d'outils de gestion des risques Les systèmes de déclaration des évènements indésirables en ville Les éléments conceptuels sous-jacents Synthèse des initiatives internationales en Soins Primaires Les Systèmes de déclaration en Soins Primaires en France Les systèmes officiels Des expérimentations Synthèse et perspectives La revue de morbi-mortalité en ambulatoire Quel cadre méthodologique ? Expérimentations conduites en France de RMM en Soins Primaires Des RMM monoprofessionnelles en Médecine générale Des Revues de morbi-mortalité pluriprofessionnelles ambulatoire Perspectives Une grille d'analyse des évènements indésirables associés aux soins en ville 56 56 58 58 59 59 59 59 60 62 65 65 67 75 85 88 88 88 92 93 93 94 109 110 111 115 115 121 126 133 2 III. 3. 1. III. 3. 2. III. 3. 3. Conclusion générale Annexes Tableaux et figures présentés Références bibliographiques Articles principaux Analyse systémique des évènements indésirables associés aux soins 133 133 Construction d'un outil d'analyse : la grille CADYA Perspectives 142 144 147 182 183 198 3 Préambule Je suis interne, en stage de Médecine Générale depuis quelques mois. Les patients sont bienveillants, et la matre de stage qui m'accueille dans son cabinet est disponible et pédagogue. Tout se passe bien : je m'autonomise, j'acquiers progressivement de l'expérience et même une certaine assurance. Un jour alors que la matinée se termine, une femme se présente spontanément au cabinet. Elle est désolée de venir comme ça, sans rendez-vous , et s'excuse de s'imposer mais ça me gratte trop, c'est insupportable ! Qu'est-ce-que j'ai ? C'est grave ? Je la reconnais au premier coup d'œil car elle est venue quelques jours auparavant, toutefois je ne sais plus pourquoi. Je la fais rapidement entrer dans le cabinet, et ouvre son dossier - sans trop la regarder : Angine avec fièvre, adénopathies, pas de toux, douleur à la déglutition. Contage familial. Test de dépistage rapide : . J'ai prescrit un antibiotique et elle est repartie du cabinet avec une ordonnance d'amoxicilline. Le diagnostic sonne comme un glas : elle fait une réaction d'hypersensibilité à l'antibiotique. Je la regarde figé : elle est écarlate, se gratte sans arrêt depuis quelques minutes Elle me fixe avec inquiétude. Je plonge de nouveau mes yeux dans son dossier : ils s'arrêtent sur ces mots en rouge dans les antécédents de la patiente : Allergie à la pénicilline . La patiente me demande si on peut faire quelque chose et pourquoi elle se gratte Je n'ai jamais eu de chance, il m'arrive toujours des trucs à moi ! C'est grave ? Dites docteur ? . Je me sens très mal, mon cœur tape vite dans ma poitrine. Je cherche à comprendre pourquoi j'ai prescrit cet antibiotique, celui-là même auquel elle est allergique, pourquoi je n'ai pas vu la mention de cette allergie ou pourquoi je ne l'ai pas regardée ? Pourquoi je ne lui ai pas dit Avez-vous une allergie à un médicament ? avant de rédiger son ordonnance. Je peste contre l'habitude de ma matre de stage de me faire rédiger les ordonnances à la main Cela t'engage plus que cliquer sur le logiciel, et te fera réfléchir . Voilà pourquoi ! Mais non, non. Cette erreur elle était de mon fait, du mien et du mien seul. J'ai maladroitement bafouillé à la patiente que c'était une réaction au médicament antibiotique, celui que je lui avais prescrit pour la soigner, que je n'avais pas vu qu'elle y était allergique et que j'étais navré qu'elle devait beaucoup m'en vouloir. 4 Cette patiente, je m'en souviens bien, elle m'a juste fait un sourire Puis elle a dit que ça n'était pas grave et qu'elle était surtout rassurée que cela ne soit que cela Elle m'a dit qu'on pouvait tous se tromper. C'est elle qui m'a réconforté. Un peu plus tard, j'ai discuté avec la praticienne qui m'accueillait. Je lui ai confié ma culpabilité, mon désarroi, mes doutes sur ma capacité à soigner les gens si je me trompais de nouveau un jour. Elle a pris le temps de m'écouter. Puis elle a partagé avec moi une histoire personnelle - différente mais tellement similaire, o je la découvrais alors tout aussi culpabilisée que moi. Humaine au-delà même de ce que j'avais bien perçu chez elle. Cette patiente, par la suite je ne l'ai jamais revue. J'y pense régulièrement, car c'est sans doute là le vrai commencement de ce travail sur la sécurité du patient en ville. La plus grande gloire n'est pas de ne jamais tomber, mais de se relever à chaque chute. Nelson Mandela When you come upon a wall, throw your hat over it, and then go get your hat. Proverbe Irlandais 5 Introduction générale Primum non nocere . Cette phrase, attribuée à Hippocrate 4 siècles avant Jésus-Christ est apprise depuis des générations aux étudiants en médecine, et plus généralement à tous les étudiants des métiers de santé. Comme beaucoup d'adages, quelques mots valent bien mieux qu'un long discours. Primum non nocere invite à une forme de retenue dans une première compréhension. Je dois soigner, mais peut-être me faudra-t-il parfois ne rien faire ou limiter mon action, dans le but de soigner. Dans une seconde compréhension, ils appellent à beaucoup d'humilité, peut-être même encore plus de nos jours, quand la Médecine a connu depuis 50 ans des progrès constants, parfois rêvés par des auteurs de science-fiction. Pourtant, en dépit de thérapeutiques innovantes (biothérapies et thérapie géniques par exemple), d'une exploration de plus en plus poussée du corps humain, par des techniques d'imagerie sans cesse plus précises (tomographie, reconstructions tridimensionnelles du corps humain), de l'irruption de l'internet dans la pratique quotidienne (télémédecine, dossiers partagés des patients) et de soignants de plus en plus formés, la survenue de situations non désirées, non souhaitées, altérant la qualité des soins et notamment leur sécurité, ne s'est jamais arrêtée La technologie toute grisante et rassurante qu'elle puisse paratre, ne doit pas faire oublier que le soin reste avant tout une affaire humaine. Ainsi, à la manière de la prise de conscience sur la nécessité de sécurité avant tout (production, résultats etc. ) dans d'autres industries humaines à risques, telles l'aviation civile ou l'industrie nucléaire, il est nécessaire pour la Médecine, au travers des soignants de s'impliquer plus encore pour des soins sécures, dans l'intérêt de tous : patients d'abord et avant tout mais également soignants. C'est avec 3 valences différentes que j'ai abordé ce travail de thèse. Ma valence de soignant, celle d'un médecin généraliste installé depuis bientôt 10 ans, confronté au quotidien à de multiples injonctions paradoxales comme donner du temps au patient pour une prise en charge globale, sur rendez-vous idéalement versus ouvrir davantage de créneaux pour accueillir plus de patients, sans rendez-vous si possible . 6 les moyens à mettre en œuvre pour sécuriser Ma valence d'enseignant associé en médecine générale, dans laquelle je tente de donner aux étudiants autant de clefs qu'on a pu m'en donner pendant mes études, concernant la qualité des soins, la conservation de leur esprit critique, le développement de leur capacité à s'autoévaluer pour ensuite se former, tout au long de leur carrière. Ma valence de chercheur qui depuis plus de 10 ans questionne la survenue d'erreurs dans les soins, les soins en ville. Dans chacune de ces valences, des questions se posaient : comment parler de la sécurité du patient en ville ? A mes collègues ? Entre collègues ? Aux étudiants ? Peut-on mettre en œuvre des méthodes pour améliorer la sécurité des soins en ville ? Et pour moi, au cabinet ? Comment pourrais-je savoir si je suis plutôt investi en matière de sécurité ? Et peut-on évaluer les étudiants sur leur capacité à être sécures ? etc. Seul le développement d'une forme d'expertise pouvait peut-être permettre de répondre aux questions que je me posais. Il fallait entreprendre un travail de recherche, assez global, sur la sécurité du patient en ville. Et ce travail ne pouvait pas délaisser une seule de ces 3 valences : soin, enseignement et recherche. J'ai articulé ce travail en 3 parties. La première traite de la problématique des d'évènements indésirables associés aux soins (EIAS) en ville. Elle aborde les questions de terminologie relative aux notions d'EIAS en soins de premiers recours, et dresse l'état des lieux concernant la fréquence des EIAS en ville en France. La seconde partie s'intéresse à la culture de sécurité des professionnels en ville, s'agissant notamment de son évaluation. Cette deuxième partie aborde également la notion de culture de sécurité des étudiants en médecine. La troisième partie s'intéresse enfin à la déclaration des EIAS en soins primaires, ainsi qu'à leur analyse au sein de groupes de professionnels. Plusieurs outils sont également présentés au regard de leur élaboration dans le cadre de ce travail de recherche. Le lecteur verra, je l'espère, les liens qui existent en ces trois parties. Aucune n'a été menée consécutivement à une autre. Toutes constituent une trame cohérente, permettant de dresser un panorama global de la problématique de la sécurité du patient en soins primaires. 7 I. Première partie : La sécurité du patient en ville I. 1. Champ de la recherche : I. 1. 1. Les Soins Primaires Des soins de santé essentiels et universellement accessibles : les Soins Primaires Les Soins Primaires (SP), parfois encore appelés Soins de santé primaire, constituent le premier niveau de contact des patients avec un système de santé. Le terme de soins primaires est né de la traduction en français du terme anglais Primary Care , parfois encore appelés Primary health care . Bien qu'il semble être apparu vers 1920 au Royaume-Uni, il n'a été réellement défini qu'en 1978 lors de la conférence de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à Alma-Ata [1]. A cette occasion, 134 pays ont défini les SP comme des soins de santé essentiels fondés sur des méthodes et des techniques pratiques, scientifiquement valables et socialement acceptables, rendus universellement accessibles à tous les individus et à toutes les familles de la communauté avec leur pleine participation et à un coût que la communauté et le pays puissent supporter []. Ils représentent le premier niveau de contact des individus, de la famille et de la communauté avec le système national de santé, rapprochant le plus possible les soins de santé de l'endroit o vivent et travaillent les gens, et ils constituent le premier élément d'un processus ininterrompu de protection sanitaire . La notion d'un médecin de soins primaires apparat plus récemment encore en 1996 dans la définition de l'Académie de Médecine Américaine [2], o les soins primaires sont des prestations de santé accessibles et intégrées, assurées par des médecins qui ont la responsabilité de satisfaire une grande majorité des besoins individuels de santé, d'entretenir une relation prolongée avec leurs patients et d'exercer dans le cadre de la famille et de la communauté . La WONCA (World Organization of National Colleges, Academies and Academic Association of General Practitioners), s'appuyant sur ces 2 définitions, définit ainsi le médecin de soins primaires d'une manière quantifiée comme celui pouvant fournir une réponse à 90 % des patients, pour 90 % des situations de soins [3]. 8 Terminologie Française : Si la traduction littérale de Primary care est Soins Primaires , plusieurs termes désignant ce cadre de soin sont utilisés en France : soins de santé primaires, médecine de ville, médecine de proximité, soins ambulatoires, médecine de premier recours, soins de premier niveau, soins premiers, soins de premier recours ou encore médecine libérale La liste est longue et probablement non exhaustive. Le terme de médecine de proximité , est employé en 2010 dans le rapport d'Elisabeth Hubert [4]. Il y figure même dès le titre. Ce terme ne parat pas le mieux adapté : il désigne davantage la proximité du soin que la notion de premier contact. Le terme de soins ambulatoires est aussi source de confusion, avec le développement de prises en charges chirurgicales ambulatoires ou encore de l'hospitalisation à domicile (HAD). Le terme de médecine de ville est celui qui semble le plus utilisé en France pour désigner toutes les activités de soins en dehors des établissements de santé. Certains lui opposent toutefois un caractère urbain contrastant avec les déserts médicaux ruraux, de la même manière qu'ils opposent à médecine libérale son caractère davantage économique que relatif à un type d'organisation des soins [4]. Les détracteurs sont nombreux, ce qui explique la richesse terminologique pour désigner finalement la même chose. Les soins primaires ne sauraient être restreints qu'au seul médecin de famille, car ils désignent en fait tous les services de soins de première ligne. Si chacun de ces termes recouvre des pans plus ou moins différents des soins primaires, ils sont comparables dans le sens o ils veulent désigner tout soin se pratiquant en dehors d'un établissement de santé . Si récemment la notion de soins premiers semble être davantage utilisée dans les communications lors des congrès par exemple, le terme de soins de premier recours parat encore préférable, au-delà de son usage dans la loi n 2009-879 du 21 juillet 2009 [5] portant réforme de l'hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires (HPST). Toutefois l'usage adapté d'une autre terminologie doit rester envisageable, dès lors qu'il permettrait à des professionnels une bonne identification de leur pratique. Contribution effective des soins primaires aux systèmes de santé : Il est possible d'illustrer l'importance des SP dans un système de santé avec le diagramme de White-Williams-Greenberg - parfois appelé carré de White - initialement publié en 1961 9 [6]. Dans sa dernière réactualisation en 2001 [7], White explique que si l'on considère 1000 individus américains (tous âges dans une population représentative), sur une période de 1 mois : - 800 rapportent au moins un symptôme - 327 envisagent un recours à des soins médicaux - 217 consultent un médecin (dont 113 un médecin généraliste) - 65 consultent un autre soignant - 21 une structure de soins type structure de permanence des soins - 14 sont pris en charge à domicile - 13 se rendent dans un service d'urgence - 8 sont hospitalisés - Moins de 1 individu est hospitalisé en Centre Hospitalier Universitaire (CHU). Si l'on considère que les Soins Primaires débutent lorsqu'un patient consulte, alors ils concernent 217 des 800 individus ayant une plainte relative à leur santé. Certains auteurs [8] avancent toutefois qu'on pourrait considérer que les soins primaires débutent beaucoup plus en amont, attendu que parmi les 800 personnes déclarant un symptôme, la plupart des personnes se sont elles-mêmes prises en charge (notion de self-care , parfois traduite en auto-soins ). Plusieurs travaux internationaux ont ainsi tenté d'étudier l'impact de la présence de soins primaires dans un système de santé. En 2003, une étude référence [9] a évalué la contribution des soins primaires sur la santé des populations de pays appartenant à l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Les résultats de ce travail suggèrent que la présence de soins primaires forts au sein d'un système de santé est significativement associée à une baisse : de la mortalité toute cause , de la mortalité prématurée toute cause et de la mortalité prématurée en lien avec l'asthme, la bronchite, l'emphysème et la pneumonie, les maladies cardio-vasculaires, et les pathologies cardiaques. Au plan économique, Delnoij et al. [10] ont montré en 2000 que la mise en place de soins primaires contribue à réduire l'augmentation des dépenses de santé. Cet aspect constitue un argument attirant au regard de la volonté des pays dits développés comme non développés - de maitriser leurs dépenses en lien avec la santé. 10 Et près de 30 ans après la conférence de Alma-Ata, le Lancet a consacré un numéro dédié entièrement aux soins primaires, appelant à leur mise en œuvre plus large et de manière plus efficiente encore, i. e. avec davantage de moyens pour atteindre l'objectif des soins pour tous [11]. I. 1. 2. La sécurité dans les soins primaires Au-delà de soins accessibles et universels, il est nécessaire d'envisager que la qualité de soins puisse ne pas être pas aussi optimale et conforme aux attentes des usagers et des soignants qu'on le souhaiterait. Ainsi, chaque fois qu'un patient est pris en charge par son médecin généraliste ou son pharmacien, un événement non désiré, non attendu et susceptible d'altérer la qualité des soins peut survenir. Malgré les progrès de la Médecine depuis plusieurs décennies, marqués par une connaissance de plus en plus profonde du fonctionnement du corps humain, la découverte de techniques d'exploration plus perfectionnées - comme l'Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM), celle des antibiotiques ou encore des statines, primum non nocere demeure une préoccupation de tous, soignants, usagers et politiques ou gestionnaires. Plus encore, ces 3 mots prennent encore davantage de sens avec la généralisation des dépistages de masse dont parfois la pertinence est actuellement discutée, comme par exemple le dépistage du cancer du sein par mammographie systématique [12]. L'émergence de nouvelles techniques de soins peut ainsi apporter son lot de nouveaux risques, autant que la promesse d'une meilleure prise en charge des patients. Les soins primaires assurant la plupart des soins de santé, il m'est apparu nécessaire qu'ils constituent un champ de recherche. I. 2. Evénement indésirable associé aux soins en Soins Primaires I. 2. 1. Des concepts et une terminologie Des dangers et des risques vers le concept d'événements indésirables associés aux soins : 11 La notion d'évènements non désirés et altérant la sécurité des soins est apparue dans la littérature médicale depuis déjà plusieurs décennies. Ces événements étaient toutefois abordés sous des dénominations variables, plus souvent assez timidement au regard du malaise qu'ils suscitent chez les soignants. En 1964, une étude prospective [13] s'est intéressée aux épisodes défavorables ( adverse episodes ) survenus chez des patients hospitalisés. Il s'agissait d'analyser tous les épisodes fâcheux, découlant d'un acte diagnostique ou thérapeutique, et non liés à une erreur d'un médecin ou d'une infirmière ou à une complication post-opératoire . Pendant huit mois, sur les 1014 patients ayant été admis dans un centre hospitalier universitaire de Yale, 240 complications de l'hospitalisation ont été identifiées chez 198 patients. Près de 20% des patients ont subi un ou plusieurs épisodes avec des degrés variables de sévérité : 45% mineur (court et résolutif sans thérapeutique), 35% modéré (thérapeutique requise ou prolongation de l'hospitalisation de plus d'un jour), 20% majeur (engageant une menace vitale) dont 6% de décès. Bien que la méthodologie de ce travail n'ait pas été aussi robuste que souhaitée (épisodes signalés par les internes, exclusion des évènements secondaires à des erreurs notamment), l'étude conclut d'une part à la fréquence et à la variété des dangers ou risques auxquels les patients hospitalisés peuvent être exposés et d'autre part sur la nécessité d'une sélection judicieuse des actes diagnostiques ou thérapeutiques en fonction de leurs bénéfices attendus et de leurs dangers potentiels . Au-delà de ces limites, ce travail reste remarquable car les notions de danger lié aux soins, de gradation dans la sévérité des dommages aux patients (échelle de gravité) et de balance bénéfice-risque, y sont déjà introduites. Progressivement, le terme événement indésirable (EI) , traduction française adverse event apparat alors dans la littérature [14-16], souvent au sein d'études visant à les quantifier ou à les décrire. Notons que bien qu'il s'agisse de désigner la même chose, la traduction en français du terme adverse event est parfois celle d'événement défavorable . L'erreur en médecine : Un autre terme que celui d'EI ou d'EIAS est apparu dans la littérature, à peu près simultanément à ce dernier : error , parfois accolé à medical pour être certain de bien 12 désigner le domaine dans laquelle elle survient. Ce terme me semble tout à la fois plus engageant et plus neutre pour les professionnels et les usagers des systèmes de santé. Il est plus engageant en ce sens qu'il fait écho à la notion d'échec, à la faillibilité propre à chacun de nous et au proverbe Errare humanum est . Toutefois on peut aussi concevoir que le terme d'erreur puisse être plus neutre, n'impliquant pas toujours la notion de dommage au patient. En 1990 à l'Université de Manchester, James Reason s'est penché sur cette dimension de l'erreur en Médecine [17]. Son approche allait permettre de dépasser la faillibilité en allant vers la compréhension des mécanismes propres à l'erreur, cela pour éviter qu'elle ne se produise de nouveau. Il convient alors de se rappeler la seconde partie du proverbe latin Errare humanum est, (sed) perseverare diabolicum . Ainsi, le caractère péjoratif propre à la dimension de l'erreur est-il davantage rattaché au fait d'y persévérer, à la reproduire qu'à l'erreur en tant que telle. Le terme erreur parat également plus adapté que celui de faute qui renvoie à la notion de jugement sinon de sanction juridique ou pénale. Pour étudier les erreurs, il faut s'affranchir de tout ce qui est trop empreint de la dimension médico-légale, peu propice à l'ouverture de la parole des soignants. Dans ce travail, cet aspect-là n'a donc pas été traité. I. 2. 2. Définitions en Soins Primaires I. 2. 2. 1. Le contexte française officielle pour évènements De la nécessité de définitions adaptées : La définition indésirables a connu plusieurs remaniements, depuis celle retenue par l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (ANAES) en 2004 [18] pour l'EI situation qui s'écarte de procédures ou de résultats escomptés dans une situation habituelle et qui est ou qui serait potentiellement source de dommages. Il existe plusieurs types d'évènements indésirables : les dysfonctionnements, les incidents, les évènements sentinelles, les précurseurs, les presque accidents, les accidents vers l'actuelle par la Haute Autorité de Santé [19] qui définit un EIAS comme un évènement inattendu qui perturbe ou retarde le processus de soin, ou impacte directement le patient dans sa santé. Cet évènement est consécutif aux actes de prévention, de diagnostic ou de 13 traitement. Il s'écarte des résultats escomptés ou des attentes du soin et n'est pas lié à l'évolution naturelle de la maladie . Dans l'absolu, et même si les études ont initialement pris place en établissements de santé, il s'agirait idéalement de définir l'EIAS de manière large, indépendamment des niveaux de l'organisation du système de santé. Ces 2 définitions ne font aucunement référence aux établissements de santé et semblent même suffisamment larges et fonctionnelles pour que chacun puisse y trouver un écho dans sa pratique. Cependant, au fur et à mesure de l'avancement de mes recherches, il m'est apparu difficile d'imposer une définition de manière descendante : lors d'échanges entre professionnels diplômés, comme avec des étudiants en formation initiale à l'Université (second et troisième cycle), j'ai souvent perçu un caractère trop technique à ces définitions. Il m'a semblé nécessaire de réaliser une revue de la littérature concernant la terminologie relative à la sécurité du patient en soins primaires. En effet, si les éléments conceptuels semblaient relativement stables, de part et d'autre de l'Atlantique notamment, le lexique et les définitions étaient multiples et donc malaisés pour les professionnels de soins primaires. Si l'on désirait que les professionnels des SP puissent investir le champ de la sécurité des soins, il fallait disposer d'un cadre sémantique clair et acceptable par ces derniers. Cette prise de conscience était déjà ressortie d'une première étude [20], préfigurant également ce travail de thèse de science, initialement dans le cadre de l'obtention de ma thèse d'exercice en médecine en 2005. Cette étude visait à évaluer l'impact de la survenue d'un EI sur la pratique des médecins généralistes (MG). Au moment de sa réalisation, quelques auteurs avaient tenté d'explorer cet aspect [21, 22]. Wu dans un article en 2000 avançait que le soignant était la seconde victime de l'erreur [23]. Ma thèse d'exercice a mis en œuvre une méthodologie qualitative, avec conduite d'entretiens semi-dirigés dans le cadre d'une méthode qualitative alors peu employée dans les travaux de thèse d'exercice. Pendant les entretiens, les éléments conceptuels et de terminologies étaient systématiquement explorés. A l'issue de l'analyse des verbatim, plusieurs éléments étaient apparus : - Pour certains médecins, le caractère de gravité était plus marqué dans le cas d'une erreur médicale. L'EI pouvait générer un désagrément pour le médecin généraliste, éventuellement assorti de modifications secondaires de sa pratique, mais finalement 14 peu de conséquences morales ou psychiques. A contrario, une erreur pouvait plus fréquemment entraner par ricochet des conséquences, essentiellement morales ou psychoaffectives. - La nature d'une situation de soins (domaine thérapeutique, diagnostique, préventif, visite à domicile ou au cabinet etc. ) au sens strict du terme ne suffisait pas pour qualifier un événement en erreur ou en EI. - Certains MG exprimaient un caractère d'impondérabilité pour les événements indésirables, qui surviendraient au hasard et ne seraient dès lors pas prévisibles. D'autres au contraire exprimaient indésirables évitables par leurs caractères connus et prévisibles et d'évènements indésirables inévitables , car inconnus des MG. L'erreur, toute inéluctable qu'elle était selon les médecins, restait cependant prévisible. l'existence d'évènements Cette première recherche a illustré sinon confirmé la confusion fréquente entre les termes d'erreur et d'EI chez les MG interrogés. La limite entre les 2 termes était ténue et floue pour eux, d'o l'importance d'un cadre conceptuel bien précis. Il fallait s'entendre sur des définitions pour chacune de ces notions, au risque de passer à côté de certains événements, non identifiables par les professionnels. Mal nommer les choses, c'est ajouter au malheur du monde. Albert Camus I. 2. 2. 2. Synthèse des travaux autour de la définition des évènements indésirables associés aux soins en Soins Primaires Revues de la littérature internationale : Première revue (2008) : Dans la suite de ce travail de thèse, une première revue de la littérature concernant les définitions de l'EI et de l'erreur en MG a été réalisée en 2008 [24]. L'objectif principal de ce travail auquel j'ai été associé, était de rechercher une définition pour évènement indésirable ainsi qu'une terminologie standardisée, dans le cadre des soins primaires. Cette revue a initialement porté sur 191 articles dont 51 ont été finalement inclus pour analyse 15 approfondie, 8 rapports et 2 ouvrages. Les résultats concernant la terminologie et les principales définitions sont résumés dans le Tableau 1 en page 18. Cette revue a montré une réelle hétérogénéité dans la terminologie et dans les définitions, ce qui était cohérent : une autre revue antérieure avait également mis en évidence ce manque de consensus concernant la définition de ce que sont une erreur médicale et un évènement indésirable associés aux soins [35]. Cela s'explique par un nombre important de définitions pour erreur (n 16) et événement indésirable (n 14) [36]. Selon cette revue de la littérature, la définition de l'erreur la plus communément admise était celle de Reason c'est à dire, l'échec d'une action planifiée à aboutir comme prévu [25]. Le terme erreur (error) défini par l'American Academy of Family Physicians (AAFP) comme n'importe quel évènement dans votre pratique qui n'était pas prévu ni anticipé et qui vous fait dire : je ne veux plus que ça arrive dans ma pratique ; je ne veux pas que cela arrive de nouveau était le plus utilisé pour détecter des EI associé à l'exercice de la Médecine Générale [27]. Toutefois, s'agissant de la dimension plus large des soins primaires, il apparat que le terme proposé par l'OMS incident relatif à la sécurité du patient (Patient Safety Incident) désignant tout évènement ou circonstance qui a entrané ou aurait pu entraner une atteinte inutile pour un patient était plus adapté. Cette définition a un autre intérêt : avoir obtenu un consensus international d'experts lors de l'enquête Delphi coordonnée par l'OMS en 2007 en vue de développer une taxonomie internationale pour la sécurité des patients (International Classification for Patient Safety ICPS) [37]. Un travail linguistique de traduction des termes et de leur définition a pour finir été conduit et pour chaque terme en français, il existe un terme correspondant en langue anglaise [38]. Cela constitue donc un avantage certain. Seconde revue (2012) : étude ESPRIT En 2012, une seconde revue de la littérature a été conduite en France dans le cadre de l'Etude nationale en Soins PRImaires sur les évènemenTs indésirables (ESPRIT) [39, 40]. L'étude ESPRIT avait pour objectif principal d'estimer la fréquence des EIAS en Médecine générale. Cette enquête épidémiologique prospective nécessitait la mise en œuvre d'un système de recueil des EIAS, que les MG identifiaient dans leur pratique de soin. Il fallait pour cela disposer d'une terminologie et d'une définition assurant un recueil le plus efficace possible par une détection correcte des EIAS par les médecins. 16 Si la méthodologie utilisée pour conduire la recherche bibliographique a été comparable à celle mise en œuvre en 2008, une approche originale a été retenue s'agissant du choix de la terminologie. Ainsi, après avoir mené une revue de la littérature pour identifier les définitions, celles-ci ont été soumises à une méthodologie qualitative pour en explorer notamment l'acceptabilité. Les définitions ont donc été proposées à des MG français au cours de 4 focus groups (Bordeaux, Paris, Lyon) réalisés de juillet à octobre 2012. Les 26 participants étaient répartis de la façon suivante : un groupe de 6 MG considérés comme naïfs (Paris), un groupe de 5 MG considérés comme experts sur le sujet (Bordeaux) et deux groupes d'internes en Médecine Générale à Lyon considérés comme naïfs (un groupe de 8 étudiants et un groupe de 7 étudiants). J'ai pris part à l'animation d'un des deux focus groups lyonnais. Chaque réunion s'est déroulée selon 4 phases. La première visait à obtenir le plus grand nombre d'items pour définir un EIAS lors d'un tour de table (jusqu'à saturation). Lors de la seconde phase, les définitions identifiées dans la littérature étaient révélées aux participants, qui devaient chacun y associer un cas réel (ou à défaut simulé) d'EIAS. Dans une troisième phase, chacun des participants devait attribuer une cotation sur le caractère opérationnel de chaque définition (dans un but d'identification des EIAS). Enfin, un quatrième et dernier temps, une synthèse était réalisée en groupe, afin de choisir une définition. Après la mise en commun des données obtenues dans chacun des 4 focus groups, une analyse selon la RAND/UCLA Appropriateness Method a été réalisée pour la modélisation des cotations. L'article [40] détaille le processus de manière détaillée. A l'issue, le groupe de travail ESPRIT a pris également en compte l'analyse qualitative des verbatim exprimés lors des discussions et l'analyse des cotations des focus groups de manière conjointe pour le choix de la définition. 17 TERMINOLOGIE & DEFINITION Une erreur (error) est l'échec de résultat d'un ordre projeté d'activités mentales ou physiques quand cet échec n'est pas dû au hasard. Une erreur peut être le résultat de l'exécution incorrecte d'un ordre d'action correct (erreur d'exécution) ou l'exécution correcte d'un ordre d'action incorrect (erreur d'évaluation). Ces erreurs peuvent être liées aux pratiques, produits, procédure et systèmes [25] Un évènement défavorable (adverse event) est tout type d'évènement, médical ou non, potentiellement susceptible de nuire au déroulement efficient de la prise en charge d'un individu, dans son recours à un système ou une organisation de délivrance de soins. Cette définition regroupe, les erreurs humaines, les défauts de produits de santé, les défaillances des structures d'accueil, d'hébergement de la population et de l'organisation des soins qu'ils soient intentionnels ou non, par faute, négligence ou par omission, prévisibles ou non, évitables et/ou évités ou non, reconnus ou non, en hospitalisation ou en ambulatoire, liés à l'automédication ou non [26] Une erreur (error) est n'importe quel évènement dans votre pratique qui n'était pas prévu ni anticipé et qui vous fait dire : Je ne veux plus que ça arrive dans ma pratique ; je ne veux pas que cela arrive de nouveau . Les erreurs peuvent : être grandes ou petites, administratives ou cliniques, des mesures adoptées ou non prises, avoir ou pas des effets discernables. Les erreurs dans cette étude sont quoi que ce soit que vous identifiez comme quelque chose de mauvais, à éviter dans l'avenir [27-29] Une erreur (error) liée aux soins est : n'importe quel incident qui atteint la sécurité du patient, et qui n'est pas dû à un processus physiologique ou pathologique intrinsèque (évènement défavorable [adverse event]) et presque incident (near miss) [30] Une erreur (error) est n'importe quel évènement qui peut porter atteinte au patient - évènement défavorable (adverse event) ou presque incident (near miss) et dont vous souhaitez qu'il ne se reproduise pas de nouveau [31] Evènement indésirable (harmful or adverse event) : incident qui a entrané une atteinte pour le patient. Une atteinte associée aux soins de santé (health care associated harm) est une atteinte découlant de ou associée à des projets ou à des mesures prises pendant que les soins ont été dispensés et qui ne résulte pas d'une maladie ou d'un traumatisme sous-jacent Presque incident (near miss) : incident qui n'a pas provoqué d'atteinte Incident relatif à la sécurité du patient (patient safety incident) : évènement ou circonstance qui a entrané ou aurait pu entraner une atteinte inutile pour un patient (inutile rendant compte de la survenue au cours des soins, d'erreurs, d'infractions, de torts causés au patient et d'actes dangereux commis délibérément, constituant des incidents inutiles, alors que certaines formes d'atteintes, telle une incision pour laparotomie, sont nécessaires. Seules les atteintes inutiles sont considérées comme des incidents. Les incidents peuvent résulter d'actes intentionnels ou non. Les erreurs sont involontaires alors que les infractions sont intentionnelles. Une erreur (error) est l'exécution non conforme d'un acte prévu ou l'application d'un plan incorrect (erreur par commission), ou par omission. Une infraction (violation) implique le non-respect délibéré d'une procédure, d'une norme ou d'une règle [32] EI lié aux soins extrahospitaliers : évènement défavorable pour le patient plus lié aux soins extrahospitaliers qu'à l'évolution de la maladie. Ces soins concernent les actes et stratégies de prévention, réhabilitation délivrés dans un cabinet médical, infirmier ou paramédical ou au domicile du patient [33] Un évènement indésirable associé aux soins est grave s'il est à l'origine d'un séjour hospitalier ou de sa prolongation, d'une incapacité ou d'un risque vital. Il est évitable si l'on peut estimer qu'il ne serait pas survenu si les soins avaient été conformes à la prise en charge considérée comme satisfaisante au moment de sa survenue [34] SOURCES Reason (2001) Institut américain de médecine OMS (2002) (Langue française) AAFP (2002) JCAHO (2005) ASIPS (2006) OMS (2007) CISP (Français) EVISA (2009) (Français) ENEIS (20042009) (langue française) Tableau 1 : Définitions et terminologies 18 Au final, à l'issue de ce travail préparatoire fondamental de l'étude ESPRIT, il est apparu que 2 définitions étaient citées par les participants : - La première définition était celle de l'OMS [32], à savoir évènement ou circonstance qui a entrané ou aurait pu entraner une atteinte inutile pour un patient . Les participants étaient toutefois gênés par le terme atteinte inutile - La seconde définition était celle proposées par Fernald [31, 41] N'importe quel évènement dont vous souhaitez qu'il ne se reproduise pas à nouveau et qui pourrait porter atteinte à la sécurité du patient . La partie de la définition qui semblait la plus opérationnelle pour les participants étant dont vous souhaitez qu'il ne se reproduise pas à nouveau . Après ces phases de recherche, de travail qualitatif, puis de synthèse, le groupe de travail ESPRIT a opté pour la définition de l'OMS des EIAS en ville, après avoir apporté 2 modifications : - La première a été de traduire incident relatif à la sécurité des patients (Patient Safety Incident) en évènement indésirable associés aux soins (ie en ville, qui était le champ de recherche pour l'étude ESPRIT). - La seconde a été d'y adjoindre une partie de la définition de Fernald et dont on souhaite qu'il ne se reproduise pas de nouveau . Finalement, dans ESPRIT les EIAS en ville ont été définis comme évènement ou circonstance associé aux soins qui aurait pu entraner ou a entrané une atteinte pour un patient, et dont on souhaite qu'il ne se reproduise pas de nouveau [39] Ce travail me semble d'une grande importance au regard du besoin d'avoir une définition robuste et opérationnelle en soins primaires pour les EIAS. Dans l'étude ESPRIT [39], des exemples d'EIAS ont été ajoutés afin d'illustrer au mieux cette définition et de la rendre encore davantage opérationnelle. 19 Groupe de travail HAS sécurité des soins en ville : Dans les mois qui suivirent l'étude ESPRIT, nous nous sommes questionnés au sein du groupe de travail de la HAS sécurité des soins en ville , sur l'opportunité de publier enfin un document sur la définition des EIAS en ville. Au regard du travail réalisé pour l'étude ESPRIT, un consensus rapide est apparu : la définition à choisir ne pouvait être autre que celle utilisée pour l'étude ESPRIT. Elle était fonctionnelle, définie avec rigueur et permettait d'envisager les EI au sens large, indépendamment de la profession exercée dans les SP. Elle avait au surplus fait l'objet d'une utilisation lors de cette première enquête épidémiologique d'envergure en France sur les EI en ville, et son caractère opérationnel avait été un résultat secondaire de l'étude. Toutefois, des discussions ont eu lieu autour de l'expression reproduise pas de nouveau . Cette partie de la définition n'apportait pas réellement d'élément supplémentaire, sinon une certaine lourdeur voire une redondance. La définition a finalement été de nouveau modifiée très légèrement par les membres du groupe HAS. Finalement en juin 2015, après validation par son collège [42], un document définissant enfin les EIAS hors établissement de santé a été mis à disposition des professionnels sur le site de la HAS. I. 2. 2. 3. Définitions retenues dans le cadre de cette recherche Dans le cadre de mon travail de recherche, voici les principaux éléments de terminologie relatifs à la sécurité en soins primaires que je retiens. - EVENEMENT INDESIRABLE ASSOCIE AUX SOINS (EIAS) : Évènement ou une circonstance associé aux soins qui aurait pu entraner ou a entrané une atteinte pour un patient et dont on souhaite qu'il ne se reproduise pas [42] Recouvre les notions anglo-saxonnes de Patient Safety Incident , Adverse event , near miss Il m'apparat nécessaire de distinguer les EIAS des erreurs . 20 Ainsi, un EIAS résulte davantage d'une ou plusieur(s) erreur(s) qu'il ne la ou les recouvre. On se place alors dans un modèle dit systémique, tel que le décrit Reason [17]. Ce psychologue qui s'est intéressé à l'erreur dans les soins distingue des erreurs latentes, plutôt en lien avec l'organisation des soins (au sens large) et des erreur patentes, à type de violation des acteurs des soins. Il distingue aussi des défenses, comme autant de barrières qui évitent la survenue de dommage au patient ou contribuent à les limiter souvent fortement. Le schéma suivant illustre de manière synthétique et pédagogique le principe systémique explicité par Reason. - ERREUR : Echec de résultat d'un ordre projeté d'activités mentales ou physiques quand cet échec n'est pas dû au hasard. Une erreur peut être le résultat de l'exécution incorrecte d'un ordre d'action correct (erreur d'exécution) ou l'exécution correcte d'un ordre d'action incorrect (erreur d'évaluation). Ces erreurs peuvent être liées aux pratiques, produits, procédures et systèmes [25] Recouvre les notions anglo-saxonnes de Error , Medical error , Mistake - EIAS EVITABLE : Un EIAS est évitable si l'on peut estimer qu'il ne serait pas survenu si les soins avaient été conformes à la prise en charge considérée comme satisfaisante au moment de sa survenue [34] Recouvre les notions anglo-saxonnes de Preventable Adverse event 21 - EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE : Un EIAS est grave dès lors qu'il conduit à l'hospitalisation d'un patient, prolonge son séjour en hospitalisation, menace son pronostic vital, génère une incapacité ou une invalidité permanente ou entrane son décès Recouvre la notion anglo-saxonne de Serious adverse event - SECURITE DU PATIENT : Absence, pour un patient, d'atteinte inutile ou potentielle associée aux soins de santé. Une atteinte associée aux soins de santé est une atteinte découlant de ou associée à des projets formulés ou à des mesures prises pendant que les soins ont été dispensés et qui ne résulte pas d'un traumatisme ou d'une maladie sous- jacente [32, 37] Recouvre la notion de Patient safety I. 3. Epidémiologie des Evènements Indésirables Associés aux Soins en Soins Primaires I. 3. 1. D'abord une prise de conscience établissements de santé internationale, plutôt en Travaux internationaux : Le rapport To Err is human [43] est fréquemment cité, comme point de départ d'une prise de conscience internationale de l'ampleur des EIAS. Il s'est en fait appuyé sur 2 études plus anciennes. D'abord sur celle dite de Harvard I [14], publiée en 1991, qui a analysé rétrospectivement 30121 dossiers au hasard, de patients ayant séjourné au sein de 51 hôpitaux de New York en 1984, dans le but d'estimer l'incidence des événements indésirables (définis par un dommage secondaire à la prise en charge médicale et non à la maladie sous-jacente, qui prolonge l'hospitalisation et/ ou entraine une invalidité au moment de la sortie de l'hôpital), et du sous-groupe d'évènements indésirables secondaires à une négligence (définie par un soin en deçà du standard attendu et reconnu par les pairs ). La fréquence des événements indésirables retrouvée a été de 3, 7% des hospitalisations, avec des conséquences variables pour le patient : dans 56, 8%, une atteinte mineure avec récupération totale en moins d'un mois, dans 13, 7%, un handicap complètement résolutif entre 22 un et six mois, dans 2, 6%, un handicap permanent, et dans 13, 6% des cas un décès. Le pourcentage d'événements indésirables secondaires à une négligence de la part des médecins a été de 27, 6%. En extrapolant ces résultats à l'ensemble des patients de la population source de l'étude (2'671'863) de l'état de New York, les auteurs estiment à 98'609 le nombre total d'événements indésirables en 1984, dont 13451 à l'origine d'un décès et le nombre de décès secondaires à une négligence à 6895. Sous réserve de limites abordées par les auteurs (distinction de la négligence pas toujours évidente, relation de causalité de l'évènement indésirable sur le décès pouvant se discuter chez certains patients pouvant présenter une maladie sous-jacente sérieuse), l'article suggère un taux d'évènements indésirables (qu'il est possible de qualifier de graves d'après la définition retenue dans l'étude) important. Ce même protocole d'étude a été ensuite entrepris une seconde fois en 1992, dans les états de l'Utah et du Colorado [44], sur 14'200 dossiers et a retrouvé un taux d'évènements indésirables de 2, 9% des hospitalisations, avec une mortalité plus faible de 6, 6%. En extrapolant les données des 2 études de Harvard [14] et de l'Utah-Colorado [44] à l'ensemble de la nation américaine, les auteurs du rapport To Err is human ont estimé qu'à cette période, entre 44'000 (hypothèse basse) et 98'000 (hypothèse haute) américains décédaient chaque année d'erreurs médicales , pour désigner des EIAS. Ainsi, même avec l'estimation la plus optimiste de 44'000, le nombre de patients décédés chaque année aux Etats-Unis (EU) aurait dépassé celui des accidents de la route (43458), du cancer du sein (42, 297), ou du SIDA (16, 516). Au-delà de la brutalité des chiffres avancés, ce rapport s'est aussi distingué par une vision volontariste des causes des EIAS et des mesures à mettre en œuvre pour les éviter. Les auteurs ont avancé des pistes pour réduire l'incidence des EIAS comme notamment : - La réalisation de travaux de recherche sur le sujet. - La mise en œuvre de système de déclaration pour analyser les EIAS, afin d'en comprendre les causes pour mettre en œuvre des mesures de sécurisation des soins. - La mise en œuvre de standards de prise en charge. - Le développement de la culture de sécurité des professionnels de santé. D'autres pays comme le Royaume-Uni, l'Australie, le Canada et la Nouvelle-Zélande ont publié des études rétrospectives d'incidence des EI, majoritairement dans le cadre hospitalier [16]. 23 Ces études ont toutes retrouvé des taux au moins aussi importants que ceux des études américaines. Il n'a dès lors plus s'agit de discuter du caractère important des chiffres de morbi- mortalité, mais plutôt des solutions potentielles à mettre en œuvre pour tenter de réduire l'ampleur de la problématique. Travaux français : ENEIS 1 (2004) La première étude épidémiologique d'envergure dédiée aux EIAS en France est l'Enquête Nationale sur les Evènements Indésirables graves liés aux Soins (dite ENEIS 1) [45]. Les résultats ont été publiés en mai 2005 [45]. Cette étude prospective a permis dans un premier temps d'observer l'incidence des EIAS pour un échantillon randomisé de patients hospitalisés, puis dans un second temps d'analyser ces EIAS pour en identifier les causes et ainsi en estimer l'évitabilité. Elle a porté sur 292 unités de soins de médecine ou de chirurgie (les hospitalisations de jour, de psychiatrie et les unités de court séjour des urgences ayant été exclues) dans 71 établissements publics et privés. Au final, 8754 patients et 35 234 jours d'hospitalisations ont ainsi pu être observés. Au total 450 EIG ont pu être identifiés : 195 ayant conduit à une hospitalisation, dont 86 ont été estimés évitables (46. 2%) et 255 survenant en cours d'hospitalisation, dont 95 évitables (35. 4%). Les séjours ayant été observés partiellement, on ne peut pas calculer l'incidence des EIAS mais on peut estimer ce que les auteurs appellent la densité d'incidence . La densité d'incidence d'EIG survenant en cours d'hospitalisation a été estimée à 6. 6 pour 1000 journées d'hospitalisation. Sur les 255 EIG survenus à l'hôpital, 200 ont entrané une prolongation de séjour, dont 110 sans autre conséquence ; 92 ont menacé le pronostic vital et 21 ont été associés à un décès. La densité d'incidence des EIG liés à un décès a été estimé entre 0. 1 et 0. 4 pour 1000 journées d'hospitalisation. Cependant les auteurs ont fait le choix, contrairement aux études étrangères, de ne comptabiliser que les décès directement et uniquement liés à l'EIG, si bien qu'aucun décès de ce type n'a été observé au cours de l'étude. Si on extrapole ces résultats à l'ensemble des hospitalisations en France et qu'on revient vers les soins primaires, selon l'ENEIS 1, 70 000 à 110 000 hospitalisations causées par des EIG 24 et 120 000 à 190 000 EIG survenant en cours d'hospitalisation seraient évitables en France chaque année. Peut-être dans la même lignée que les auteurs de To err is human [43], les auteurs d'ENEIS 1 ont formuler plusieurs constats au-delà des chiffres bruts [45] : - Les EIG concernent tout le monde : toutes les unités de soins, tous les hôpitaux et cliniques, les soins hospitaliers comme les soins ambulatoires, bien que ce dernier champ n'ait pas été exploré directement. - La prévention des EIG passe par un meilleur respect des recommandations professionnelles. Cependant, les EIG surviennent le plus souvent chez des patients complexes et fragiles qui ne sont pas toujours bien pris en compte dans ces recommandations. - Les professionnels de santé sous-estiment la fréquence des EIG et leur caractère évitable. Il est nécessaire de développer une culture de sécurité au sein du système de santé, afin de sensibiliser les professionnels ENEIS 2 (2009) Suite à la publication des résultats de l'étude ENEIS en 2005, la DGS (Direction Générale de la Santé), la DGOS (Direction générale de l'offre de soins), l'Institut national de veille sanitaire (InVS), l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) et la Haute autorité de santé (HAS), ont décidé de rééditer cette enquête en 2009 [33]. Les mêmes principes (protocole et méthode) ont été mis en œuvre afin de mesurer l'évolution des données depuis 2004 [34]. De manière synthétique, la densité d'EIG observés en 2009 a été de 6. 2 pour 1000 jours d'hospitalisation, dont la moitié seraient évitables soit 95 000 à 180 000 EIG évitables par an en cours d'hospitalisation. S'agissant des soins primaires, 4. 5% des hospitalisations étaient motivées par un EIG soit 330 000 à 490 000, dont 160 000 à 290 000 EIG évitables. La principale conclusion de la comparaison entre ces deux études est l'absence de changement. 25 Dit comme cela, ces données n'étaient pas des plus encourageantes. Le cas de la France n'est cependant pas isolé. Ainsi en 2011 l'équipe néerlandaise de Ian Leistikow soulignait que plus de 10 ans après la publication de To err is human , les améliorations en terme de sécurité restaient très lentes. Ian Leistikow l'explique en partie par le manque de visibilité du problème. En effet les questions de sécurité intéressent les spécialistes de la gestion du risque, alors que les professionnels du système de soins sous-estiment le problème. Il a proposé d'impliquer l'ensemble des professionnels sur les questions de sécurité, afin d'en améliorer la visibilité, et d'améliorer la culture de sécurité de tous les professionnels [46]. I. 3. 2. Etudes en Soins Primaires I. 3. 2. 1. Travaux internationaux Dans un premier temps, un travail de revue de la littérature internationale a été réalisé. Revue de la littérature internationale : Objectif principal : En 2013, un travail de thèse d'exercice en Médecine Générale (Thèse de Simon Chabas) dont l'objectif principal était d'estimer une prévalence des évènements indésirables en soins primaires a été réalisé sous ma direction au Collège universitaire de médecine générale (CUMG) de l'université Lyon 1. Cette thèse a fait l'objet d'une communication orale au congrès nationale du Collège national des généralistes enseignants (CNGE), reprise par la suite dans un article de la revue Exercer [47]. Méthodologie : Au plan méthodologique, une revue de la littérature internationale a été réalisée, sur une période portant de 1980 à 2012. La recherche s'est déroulée en plusieurs étapes. 26 - D'abord l'équation suivante a été utilisée sur PubMed : ( adverse event [Title/Abstract] OR adverse drug reaction [Title/Abstract] OR medication errors [Title/Abstract] OR Diagnostic Errors [Title/Abstract] OR drug related [Title/Abstract] OR adverse drug ( primary health care [Title/Abstract] OR primary event [Title/Abstract]) AND care [Title/Abstract] OR ambulatory general practitioners [Title/Abstract] OR hospital admission [Title/Abstract]) AND ( 1980 [Date - Publication] ( french [Language] OR english [Language]) NOT older [Title]) NOT elderly [Title] care [Title/Abstract] OR - Publication]) AND : 2012 [Date Une partie des articles obtenus a été lue afin de vérifier l'efficacité de la recherche mais aussi pour étudier la bibliographie et les mots clés cités afin d'élargir la base de recherche. - Ensuite une seconde recherche bibliographique a été réalisée avec la même équation sur la Cochrane Library, sur la base de données PASCAL et la Banque de Données de Santé selon l'équation : ( adverse event or adverse drug reaction or medication errors or Diagnostic Errors or drug related or adverse drug event ) and ( primary health care or primary care or ambulatory care or general practitioners or hospital admission ) not elderly not older - Enfin, une recherche manuelle par l'analyse de la bibliographie de l'ensemble des articles retenus pour compléter les données. Les articles retenus devaient être en langue anglaise ou française, portant sur une étude originale. Les articles devaient décrire des études ayant pour objectif principal (ou secondaire) l'estimation d'une prévalence (ou d'une fréquence) des évènements indésirables associés aux soins ambulatoires : - Soit en donnant une prévalence directe en soins ambulatoires. - Soit en donnant une fréquence des consultations liées à un EIAS dans un service d'urgence. - Soit en donnant une prévalence des hospitalisations liées à un EIAS dans un service ou un hôpital. Les études devaient préciser dans leurs protocoles ou leurs résultats la taille de la population, le nombre d'EIAS mis en évidence, la définition de l'EIAS utilisée et le mode de recueil. 27 Lorsque l'étude portait sur la comparaison entre plusieurs méthodologies, nous avons retenu uniquement la méthodologie la plus fiable. Les études ont été exclues lorsqu'elles traitaient de médicament(s) isolément, ciblaient un sous-groupe particulier de la population, étaient exclusivement hospitalières, traitaient d'un type particulier d'EIAS (réactions cutanées etc. ), se limitaient à une déclaration spontanée type centre de pharmacovigilance des soignants (en raison d'une sous-déclaration connue), ou enfin ne permettaient pas de définir avec précision les EIAS recueillis (nécessité d'une définition) Les études qui répondaient aux critères ont été inclues pour analyse finale. Le critère principal de jugement retenu était la mention dans le protocole d'une double lecture ou d'une double expertise : analyse de dossier par au moins 2 personnes différentes ou par le suivi prospectif et en équipe des patients (et pas seulement des cas) ou par des interviews répétées des patients pour le recueil d'EIAS. Les études ont été distinguées en études prospectives et rétrospectives. Les études portant sur l'analyse de grandes bases de données informatiques utilisent le codage des diagnostics selon la classification internationale des maladies (CIM). Dans ces cas-là, le nombre d'EIAS recherché est défini et limité aux nombres de codages implémentés dans le moteur de recherche et elles sous-évaluent très probablement la prévalence (analyse par codage). L'analyse de prévalence a été réalisée en 3 temps : sur l'ensemble des études retenues, puis par analyse en sous-groupe selon la définition de l'EIAS et le mode de recueil et enfin en n'utilisant que les études dont les protocoles sont les plus sensibles. Il s'agissait des études prospectives par analyse de dossiers ou équivalent (suivi prospectif des patients, interviews des patients), comportant une analyse à double lecture et dont la définition de l'EIAS est élargie (c'est-à-dire qu'elle n'est pas limitée à un nombre de codage (CIM) ou aux effets indésirables médicamenteux type effet adverse médicamenteux ou Adverse Drug Effect en anglais). Résultats : cf. page suivante 28 Résultats 1 Flow Chart Figure 1 : Flow-Chart 1604 articles trouvés par la recherche systématique : Pubmed : 593, Cochrane : 650, BDSP : 48, Pascal 313 2 Analyse des résultats de la recherche 157 articles présélectionnés à partir de leur titre ou de leur abstract et 140 identifiés à partir de la recherche manuelle soit 297 articles Notre recherche a permis de trouver 1 604 articles sur les différents moteurs de recherche. Une présélection par les titres et/ou les abstracts permet d'en retenir 157, auxquels s'ajoutent secondairement 140 articles identifiés par recherche manuelle (c'est-à- dire la lecture des bibliographies disponibles à la fin des 157 articles). 44 ne calculent pas de prévalence (ou pas sur les mêmes critères) 15 articles ne contiennent pas d'études 29 correspondent à des études hospitalières 23 ne correspondent pas à la population recherchée Après lecture complète de ces 297 articles, nous en retenons finalement 78. Les autres articles ont été exclus car ils ne correspondaient pas à certains critères de notre protocole (cf détails dans le flow chart), notamment les articles faisant doublon. Ces derniers correspondent soit à plusieurs études reprises en une seule (Cf étude de Hallas108), soit à des articles publiant des analyses différentes d'une même étude (une fois la prévalence, une fois les différents types d'EIS, etc. ). 48 articles ont des protocoles peu précis ou manquant d'information 4 ne portent pas sur l'ensemble des médicaments 12 articles ne concernent pas tous les types d'EIS Les 3 articles non trouvés47 48 49 ne sont disponibles ni en version papier ni en version informatique et il n'a pas été possible de joindre les auteurs. 23 articles font doublon articles non trouvés (disponible ni sur informatique ni en version papier, pas de contact avec les auteurs) Les 78 études retenues sont issues de 24 pays répartis sur tous les continents et s'étalent sur 30 ans, ce qui donne à notre revue une bonne diversité géographique et chronologique. Figure 2 : Répartition géographique des études 78 études retenues 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 A S U e c n a r F e r r e t e g n A l e i l a t I a d a n a C e n g a m e l l A e i l a r t s u A k r a m e n a D e n g a p s E e d n I n a r I e s s i u S n a w a T ï 47 e d è u S e w b a b m Z i i e n é v o S l e d n a n F l i l e a r s I n a b i L e c e r G g n o K - g n o H s a B - s y a P e d n a é Z e l l l e v u o N d u S u d e é r o C Répartition géographique des études 29 publient le plus d'études sur le sujet. 3 Influence du mode de recueil et de la définition sur la Les pays anglo-saxons et européens sont les plus représentés. Ce sont les USA qui Les 78 études retenues sont issues de 24 pays répartis sur tous les continents et s'étalent sur prévalence des évènements indésirables liés aux soins 30 ans, ce qui donne à notre revue une bonne diversité géographique et chronologique. ambulatoires Figure 3 : Evolution chronologique du nombre d'études entre 1980 et 2012 La moyenne des prévalences est de 7, 1% (5, 7%-8, 6%) lorsque l'on considère l'ensemble des 78 études. L'interprétation de ce résultat brut est difficile puisqu'il associe des études utilisant des protocoles et des définitions différents. Afin d'affiner ce résultat et de le rendre plus facilement interprétable, nous avons choisi de diviser les études en 3 groupes : les études menées dans des centres de soins primaires ou des cabinets de médecine générale portant sur la prévalence des consultations pour EIS (nombre de consultations pour EIS/ nombre de consultations) ; les études menées dans des services d'urgence portant sur la prévalence des consultations pour EIS (nombre de patients consultants pour un EIS/ nombre de patients consultants) ; les études menées en milieu hospitalier portant sur la prévalence des hospitalisations pour un EIS (nombre de patients hospitalisés pour un EIS/nombre de patients hospitalisés). Tableau 2 : Moyenne des prévalences selon les types d'études Evolution chronologique du nombre d'études 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1980 2000 2010 1990 Le nombre d'études augmente progressivement avec une accélération à partir de Nombre d'étude confiance à 95% intervalle de Prévalence 1999/2000, date de parution du rapport To Err is Human1. (7, 10%) 5, 7 - 8, 6% Ensemble des études Etudes ambulatoires Etudes aux Urgences Etudes hospitalières 7, 1% 4, 80% 2, 4 - 11, 5% 2, 5 7, 0 % 46 * une étude est utilisée à la fois dans le groupe urgence et dans le groupe 5, 8 - 9, 4 % 7, 60% 78 13* 20* 2 les études retenues ambulatoire Moyenne des prévalences des études Puis à partir de ces 3 groupes, nous avons détaillé les résultats selon le mode de Malgré nos critères de sélection, les études retenues présentent des protocoles très La moyenne des prévalences est de 7, 1% (5, 7%-8, 6%) lorsque l'on considère l'ensemble des 78 études. L'interprétation de ce résultat brut est difficile puisqu'il associe des études utilisant recueil : les études prospectives ; les études dont le protocole inclut une double lecture des variés. Par exemple les tailles d'échantillons étudiés varient de 156 à 88 822 005 patients et des protocoles et des définitions qui diffèrent. dossiers ; les études cumulant les critères prospectif et double lecture ; les études associant les modes de recueils vont d'une analyse des codages CIM à une revue de dossiers double lecture, caractère prospectif et analyse de dossiers ou équivalent ; les études exhaustive. De manière plus spécifique et afin de bien être dans le champ de la recherche en SP, 13 rétrospectives et les études basées sur des codages CIM de diagnostics. Ces dernières études [48-60] ont été identifiées lors de la revue de la littérature. 30 56 Le tableau 3 présente une analyse des prévalences en tenant compte des types d'étude. Prévalence des consultations pour EIAS en soins ambulatoires Prévalence Intervalle de Confiance à 95% Nb études Total Prospectif Prospectif Double lecture avec analyse de dossier ou équivalent Simple lecture (Prospectif et Rétrospectif) Prospectif simple lecture Rétrospectif Par codage 7, 1% 8, 7% 14, 7% 3, 8% 4, 1% 5, 5% 1, 2% 2, 4 - 11, 5 % 0, 4 17% 0 - 39, 2 % 0, 1 - 7, 4 % 0 - 13, 4 % 0 10, 8 % 0 4, 2 % 13 7 3 9 4 6 3 Tableau 4 : synthèse des études réalisées hors établissement de santé Auteur e é n n A S A E I f e D l i e u c e r e d e d o M S A E I e r u t c e l l e b u o D t n e i t a P b N I S A E b N S A E % I é t i l i b a t i v E Grange [48] 2012 ADE Prospectif/ suivi non 7 074 135 1, 9 % 773 0, 8 % 543 0, 4 % 1 813 154 2, 6 % 0, 6 % 96 047 126 838 68 567 26 168 500 64 12, 8 % 42% 2 056 111 5, 4 % S A E I / s è c é d % H H % V M I 0 non non non non non non non non Aranaz- Andrès [49] Gonzales- Rubio [50] Tsang [51] 2011 EIAS Prospectif/notification non intensive 2011 CIM Rétrospectif/ codage 2010 CIM Rétrospectif/ codage 2010 CIM Rétrospectif/ codage Ackroyd- Stolarz [52] De Wet [53] 2009 EIAS Rétrospectif/ screening Tam [54] 2008 ADE Prospectif/ dossier interview non non non oui oui Miller [55] 2006 ADE Rétrospectif/ interview non 8 215 852 10, 4 % 23% 31 Gandhi 2 2003 ADE Prospectif / dossier [56] interview Honigman 2001 ADE Rétrospectif / dossier oui non [57] 661 162 24, 5 % 39% 0 non 864 5, 5 % 38% 79 0, 5 non 15 665 Gandhi 1 2000 ADE Prospectif/ interview oui 2 858 394 13, 8 % [58] PHARE [59] 1994 ADE Prospectif/ interview non 1 854 238 12, 8 % Grange 1 1990 ADR Prospectif/ suivi non 3 341 36 1, 1 % [60] 3 0, 1 non 0 non non Résultat 7, 1 % 36% 0% 0, 3% Ref : référence bibliographique ; Def : définition ; Nb : nombre ; %EIS : prévalence des consultations pour EIS en soins ambulatoires ; %Décès/EIS : taux de mortalité par EIS ; H : pourcentage d'EIS conduisant à une hospitalisation ; IMV : études incluant les intoxications volontaires dans la définition de l'EIS ; itw : interview De manière synthétique, en ne retenant que les études en ambulatoire, on pouvait formuler 4 enseignements : - Enseignement 1 : il est possible de retenir une prévalence des consultations en soins ambulatoires pour les EIAS de 14, 7% IC95% [0-39, 2], en ne considérant que les études dont le protocole est optimum (prospective et double lecture pour détection des EIAS) mais l'intervalle de confiance est grand, limité par le faible nombre d'études identifiées. - Enseignement 2 : les EIAS seraient évitables dans 35, 5% des cas IC95% [22, 1-48, 9%] ce qui s'avère être une donnée retrouvée dans la littérature [16]. - Enseignement 3 : la proportion d'hospitalisation pour EIAS est faible et aucun décès n'était recensé dans les études. - Enseignement 4 : les EIAS étaient trop en lien avec des effets indésirables liés aux médicaments, et peu d'étude en SP avait utilisé une définition élargie. A l'issue, en restant prudent sur les chiffres, il a été possible de conclure en extrapolant pour une journée moyenne de 20 à 30 actes par jour que chaque médecin généraliste pouvait être à confronté à 3 patients par jour présentant un EIAS (comme motif principal de de consultation, secondaire ou pas à un traitement, spontanément rapporté ou non). Ce chiffre, un peu dérangeant était cependant pressenti par certains auteurs, estimant dès 2009 que le risque en Médecine générale (sinon en SP) était encore trop peu exploré et mal connu [61]. Certaines publications récentes confirment ces données, notamment la revue systématique de Taché [62] en 2012 avançant une prévalence des EIAS en soins ambulatoires 32 de 12, 8% (à partir de 6 études menées en ambulatoires : 4 prospectives et 2 rétrospectives). Au-delà de la fourchette très large d'incidence ou de fréquence ou de prévalence des EIAS en ville affichée dans d'autres travaux [63], le chiffre que nous avons avancé alors semble (malheureusement) cohérent. Les 3 principales études françaises épidémiologiques en SP sur la sécurité du patient que je vais maintenant exposer, dont certaines constituent une partie de mon travail de recherche, confirment ces données. I. 3. 2. 2. Principaux travaux français I. 3. 2. 2. 1. L'étude EVISA La première étude abordée est celle sur les évènements indésirables associés aux soins primaires dite EVISA [64], plus exactement étude sur les évènements indésirables liés aux soins extrahospitaliers : fréquence et analyse approfondie des causes (pour souligner encore les difficultés terminologiques). Partant du constat que les risques extrahospitaliers étaient mal connus [61], et qu'ils représentaient pourtant la majorité des soins [65], le Comité de coordination de l'évaluation clinique & de la qualité en Aquitaine (CCECQA), a réalisé une étude sur les EIAS extrahospitaliers causant une admission hospitalière. Les objectifs principaux de l'étude étaient d'estimer leur fréquence, leur gravité et leur caractère évitable, d'étudier le contexte et les facteurs contributifs de leur survenue et d'estimer le coût de la prise en charge hospitalière de ces événements. Le financement a été obtenu de la part de la Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques (DREES), et un appui de l'Agence Régionale de l'Hospitalisation (ARH) et de la Direction régionale des affaires sanitaires et sociales (DRASS) en Aquitaine. De manière synthétique, il s'agissait d'une étude prospective, sur 8 semaines, associant 2 recueils complémentaires : - Un recueil hospitalier longitudinal, stratifié, d'incidence sur une population de patients admis dans des unités de médecine ou de chirurgie tirés au sort dans des établissements publics et privés de différentes tailles. Le recueil a été réalisé avec les mêmes questionnaires que ceux de l'étude ENEIS [33, 34] - Un recueil extrahospitalier sur la totalité des patients ayant été admis pour un EIAS considéré comme évitable. Une analyse approfondie des causes d'EIAS a été réalisée au cabinet médical des médecins traitants par des médecins enquêteurs formés, selon le même outil d'analyse que pour les études ENEIS [33, 34]. 33 En termes de résultats, 22 unités de médecine ou de chirurgie de 7 établissements de santé tirés au sort ont participé, totalisant 2946 patients, dont 73 ont été hospitalisés pour un EIAS lié à une prise en charge extrahospitalière. Parmi ces 73 EIAS, 52 ont été considérés comme évitables par les médecins hospitaliers. La proportion de patients pour un EIAS évitable était en moyenne de 1, 8%, supérieure en médecine (2, 7%) qu'en chirurgie (0, 3%). Aucun des patients n'a été hospitalisé pour plus d'un EIAS évitable. Sur les 52 EI évitables, 16 (30%) ont entrané une incapacité à la sortie de l'hôpital et 17 étaient associés à une menace vitale dont un décès. Pour 23 patients (44%), il n'y avait ni menace vitale ni incapacité. Sur un total de 58 patients éligibles pour une analyse approfondie, 10 analyses n'ont pas été réalisées, à cause du refus de 6 médecins traitants et de 4 cas o l'information n'était pas disponible (médecin retraité, patient sur son lieu de villégiature) ; 1 cas a été secondairement exclu car, après analyse, il est apparu davantage associé à un problème de prise en charge antérieure dans un établissement de santé qu'aux soins extrahospitaliers. Finalement, sur les 47 analyses retenues, le caractère évitable a été exclu dans 18 cas (38%), illustrant l'écart parfois très important de perception du médecin hospitalier par rapport à la réalité. Les causes immédiates étaient principalement : des erreurs d'indication thérapeutique, des défauts de surveillance et des retards thérapeutiques. Dans 38 cas, ils étaient associés à un médicament, essentiellement les AVK, les neuroleptiques et les diurétiques. EVISA est une étude importante, peut-être même plus qu'elle n'y parat au premier abord. D'abord, je pense qu'elle est l'étude française qui a matérialisé la première un lien entre la sécurité du patient en établissement hospitalier et la sécurité du patient en SP. Certes, il s'agissait d'observer les EIAS en provenance de la ville, mais pour la première fois, il existait une volonté d'aller chercher de l'information en provenance de l'ambulatoire. Derrière cette démarche, on peut voir la prise de conscience qu'une prise en charge ne saurait être découpée artificiellement entre hôpital médecin généraliste médecin spécialiste autres professionnels de santé en SP - , ni entre des temps de soins différents : il faut considérer tout le parcours de soins, toute la filière, toute la trajectoire si l'on souhaite avoir une juste vision des soins, y compris et surtout en cas de survenue d'un EIAS. Ensuite, parce que plus que produire des données chiffrées, EVISA a mis en évidence la variété des facteurs contribuant à la survenue d'EIAS en ville ou plus exactement quand même, en médecine générale en France. 34 Plusieurs facteurs ont ainsi été mis en évidence avec, par ordre de fréquence décroissant : - Un défaut de vigilance sur l'état de santé ou les traitements. Il a été souvent expliqué par le fait que, connaissant le patient depuis longtemps, les médecins traitants ne le voient pas vieillir ou ne remarquent pas l'évolution de la maladie. Un regard neuf, parfois spécialisé, est alors vu comme utile. Cette notion de scotome par analogie avec la terminologie utilisée en ophtalmologie ou en neurologie est apparue dans l'analyse d'EIAS réalisé lors de RMM comme on l'abordera dans une autre partie. - Les erreurs de choix thérapeutiques par défaut de connaissances (notamment des recommandations) et la difficulté à remettre en cause une prescription faite par un spécialiste (hospitalier ou non). - Les problèmes de communication entre médecin traitant et soignants extrahospitaliers, spécialistes libéraux, laboratoires de biologie et médecins hospitaliers, ainsi que les problèmes de traçabilité des informations (consignes orales laissées aux patients, avis spécialisés par téléphone, suivis de patients uniquement à domicile). La littérature internationale regorge de données en ce sens. - Enfin la charge importante de travail, la sensation de difficulté d'accès à la FMC, la dépréciation de leur propre image aux yeux des patients, la lassitude face à des demandes appuyées et répétées et le sentiment d'isolement ont été invoqués comme contributifs par les médecins traitants. Le professionnel soignant médecin généraliste que je suis, pouvait se reconnatre dans les éléments et cas rapportés dans cette étude. Au-delà, il existait en filigrane la notion de MG seconde victime qui m'interrogeait également [23] I. 3. 2. 2. 2. L'étude ECOGEN Le second travail que je veux citer est l'étude sur les éléments de la consultation en Médecine générale (dite ECOGEN), réalisée en France en 2011 et 2012 [66]. Si quelques données étaient disponibles sur les résultats de consultation en médecine générale, les motifs de consultation des patients restaient assez mal connus en France, tout comme les procédures de soins réalisées ou prescrites, également elles-aussi peu documentées en dehors des actes tarifés. L'étude ECOGEN avait pour objectif principal de décrire la distribution des motifs de consultation associés aux principaux problèmes de santé 35 (résultats de consultation) pris en charge en médecine générale en France. Compte-tenu de la richesse de la base de données constituées lors de l'étude ECOGEN, il a été possible de définir des objectifs ancillaires , s'agissant notamment d'un travail étudiant la iatrogénie des soins dans la base de données ECOGEN. Cette étude nationale transversale multicentrique a recueilli des informations sur toutes consultations rencontrées un jour donné (ou deux demi-journées) par semaine, sur une période synchrone de 5 mois durant le stage chez le praticien d'interne en médecine générale. Chaque interne investigateur a été formé au recueil et à l'analyse des données lors d'un séminaire centralisé d'une journée et demie, o un binôme interne-investigateur et sénior encadrant a été constitué. Les données ont été classées selon la classification internationale des soins primaires (CISP-2) [67] et saisies dans une base de données centralisée à partir d'un site Web dédié au projet. Je ne détaille ici pas davantage la méthodologie globale de l'étude ECOGEN, décrite dans une publication spécifique [66]. Les EIAS dans l'étude ECOGEN : Ce travail original, réalisé dans le cadre d'une thèse d'exercice en Médecine Générale dont j'assurais la direction (Thèse de Thomas Proboeuf) a fait l'objet d'une publication spécifique en 2014 [68] dans la revue Exercer. En étudiant les EIAS au travers de la CISP-2, il a été possible de décrire ce que nous avons appelé la iatrogénie en Médecine générale , ce qui n'avait jamais été réalisé auparavant en France. La CISP-2 [67] se distingue notamment par l'intégration de codes relatifs à la survenue d'EIAS. Il a été possible de définir un EIAS dans l'étude ECOGEN selon ces codes : - Code A84 de la CISP-2 : une intoxication par une substance médicinale, produite par un surdosage délibéré ou accidentel d'un produit curatif en dosage normal, à l'exclusion des abus de médicaments, des tentatives de suicide et des comas insuliniques. - Code A85 : un effet secondaire d'une substance médicinale, soit tout symptôme attribué à l'usage correct du médicament lui-même plutôt qu'à la maladie traitée (effets adverses médicamenteux, allergies et anaphylaxies). - Code A87 : une complication de traitement médical consécutive à un traitement chirurgical, médical ou à toute autre activité médicale. - Code A89 : un effet secondaire de matériel prothétique type inconfort, handicap, douleur ou limitation de la fonction résultant de l'ajustement ou du port de matériel pour remplacement ou correction supplétive (colo- et gastrostomies, cathéters, valves cardiaques et prothèses articulaires notamment). 36 Les variables étudiées ont concerné les patients (âge, sexe, statut d'affection longue durée, existence de couverture maladie universelle et catégorie socioprofessionnelle), les consultations (contexte, durée), la iatrogénie (motifs et résultats de consultation dans la CISP- 2) et les médecins (variables relatives à la description de l'exercice notamment). Description des EIAS dans ECOGEN : - Fréquence des EIAS en médecine générale Durant les 5 mois d'études, 20781 consultations ont été réalisées ; 884 consultations iatrogènes présentaient au moins un EIAS soit 4, 3% des consultations IC95[4-4, 5]. Dans 92, 9 % des cas, un seul EIAS a été signalé. Sur l'ensemble des 45 642 diagnostics, 955 étaient des diagnostics iatrogéniques soit 2, 1% des diagnostics IC95[2-2, 2]. La iatrogénie se situait en septième position parmi les dix pathologies les plus fréquemment rencontrées dans l'étude. Après contrôle, 918 événements codés ont été retenus pour une analyse détaillée. La figure 4 présente leur répartition dans la CISP-2. En regroupant les intolérances et les intoxications médicamenteuses (codes A84 et A85), iatrogéniques médicamenteux (EIM) représentaient près de 2/3 des EAIS totaux (65, 7%). Les complications de traitements non médicamenteux (code A87) associées aux effets secondaires de matériels prothétiques (code A89), assimilés aux évènements iatrogéniques non médicamenteux (EINM), représentaient 34, 5% des EIAS. les évènements Figure 4 : répartition de la iatrogénie selon la CISP-2 (en pourcentage du nombre total d'EIAS) 5, 9% 3, 5% Intoxication médicamenteuse (A84) Allergie ou Intolérance médicamenteuse (A85) Complication de traitement non médicamenteux (A87) Effet secondaire de matériel prothétique (A89) 28, 4% 62, 2% 37 - Données sur les matres de stage des universités (MSU) et les EIAS Parmi les 128 MSU de cette étude, 120 (93, 8%) ont diagnostiqué au moins un EIAS (MSU EI ) quand 8 n'en ont déclaré aucun (MSU EI-). Le nombre d'événements par MSU variait de 0 à 52 (nombre moyen d'EIAS par MSU n 7, 5 et médiane n 5, 5 EIAS). Le nombre de consultations iatrogènes par MSU variait de 0 à 50. Concernant la fréquence des consultations iatrogènes par MSU, elle était comprise entre 0, 52% et 13, 57% avec une moyenne n 3, 98% (médiane n 3, 19%). Les MSU EI pouvaient être divisés entre ceux déclarant des EIAS mais avec une fréquence iatrogénique individuelle inférieure à la moyenne soit 74 MSU (57, 8%) (MSU ) et ceux avec une fréquence iatrogénique supérieure à la moyenne soit 46 MSU (36%) (EI ). Les EI étaient en moyenne plus âgés (54, 2 ans) (p 0, 05), sans influence du sexe (0, 1). L'exercice en secteur 2 y était moins fréquent (2, 2%) que chez les MSU (9, 5%) et les MSU EI- (25%) (p 0, 05). En revanche, le mode d'exercice n'avait pas d'impact significatif (0, 1). S'agissant de la durée de consultation, elle était en moyenne de 16, 1 minutes chez les MSU EI- contre 18, 3 minutes chez les EI (p 0, 016). Il n'existait pas de différence significative concernant la réception des délégués de l'assurance maladie, ou de la visite médicale. L'adhésion au contrat d'amélioration des pratiques individuelles (CAPI), plus faible chez les MSU EI , n'avait pas d'impact significatif (0, 1). - Le patient victime d'EIAS dans ECOGEN Parmi les 20781 patients, 884 patients iatrogènes (335 hommes et 549 femmes) étaient exposés à au moins 1 EIAS ; les 19897 autres (8614 hommes et 12107 femmes) désignaient les patients non iatrogènes . La iatrogénie était significativement plus fréquente chez les femmes (4, 5%) que chez les hommes (3, 9%) (p 0, 02). Figure 5 : Répartition des patients iatrogènes / non iatrogènes par classes d'âges 25 20 15 10 5 0 Pourcentage de patients iatrogènes Pourcentage de patients non iatrogènes 38 La figure 5 représente la répartition des 2 populations de patients par classes d'âges. La moyenne d'âge des patients iatrogènes était de 61, 7 années ; les hommes étaient significativement plus âgés que les femmes : 63, 8 ans contre 60, 4 ans (p 0, 012). Dans le groupe non iatrogène, la population était plus jeune puisqu'en moyenne âgée de 45, 9 années avec des hommes moins âgés que les femmes : 44, 4 contre 47 ans (p Globalement, les EIAS touchaient électivement les patients âgés, quel que soit leur sexe (p La survenue d'un EI était sensiblement plus fréquente chez les patients en ALD (9, 2%) que dans la population générale (4, 3% avec p et ce de manière indépendante du sexe (p La consultation iatrogène dans ECOGEN : Eléments généraux : Sur les 884 consultations iatrogènes , 752 ont eu lieu au cabinet et 132 en visite (ou en dehors du cabinet). Il n'existait pas de différence significative selon le sexe des patients (p 0, 17) mais concernant la durée de consultation, elle était en moyenne de 22 minutes chez un patient iatrogène lorsqu'une consultation standard durait 17, 2 minutes (p Motifs et résultats de consultation : Sur l'ensemble des 884 consultations iatrogènes , 1057 motifs de consultation pouvaient être distingués. Les symptômes cliniques représentaient les motifs les plus fréquents (694 motifs soit 65, 7%). Un EIAS sur quatre était diagnostiqué lors du suivi médical (260 motifs soit 24, 6%) tandis que le médecin faisait le diagnostic fortuit d'EIAS dans 7, 2 % des cas (soit 76 motifs). Enfin, 2, 5% des consultations iatrogènes étaient motivées par le patient qui pensait subir un EIAS (27 motifs). Dans 25 % des cas, une plainte iatrogène d'un patient menait à un résultat de consultation d'EIAS (valeur prédictive positive). Traitements impliqués : De manière générale, les traitements incriminés dans la survenue d'un EIAS étaient spécifiés dans 46, 5 % des cas (soit n 427), représentant en tout 318 médicaments. Cinq classes médicamenteuses représentaient 75% de l'ensemble des médicaments impliqués. Il s'agissait largement des médicaments à visée cardiaque (31, 1%) puis des psychotropes (14, 8%) et des antalgiques (14, 5%) suivi des traitements utilisés en infectiologie (8, 8%) et des médicaments autres (5, 7%). 39 Discussion : Des EIAS fréquents en ambulatoire : Dans ECOGEN, la fréquence des consultations iatrogènes en médecine générale a été estimée à 4, 3 % soit environ 1 consultation par jour et par médecin généraliste. Dans la revue bibliographique précédemment citée [47], la fréquence des EIAS était très variable (entre 0, 5 et 15 %), compte tenu de méthodologies différentes (rétrospectives versus prospectives notamment). Mais en considérant les douze études répondant à des critères optimaux (études prospectives, avec une expertise en doublon pour la validation ou le codage des cas d'EIAS), la fréquence des EIAS oscillerait entre 10 et 15 % soit environ 3 consultations par médecin et par jour. La fréquence des EIAS dans ECOGEN apparaissait donc cohérente avec les données de la littérature, ce d'autant qu'il existe une variabilité entre les MSU avec des MSU experts chez qui la fréquence atteint 9, 1%. L'hypothèse d'un caractère fréquent des EIAS, indépendamment du lieu de prise en charge d'un patient se trouve ainsi vérifiée. Les patients à risque d'EIAS : Les femmes étaient plus représentées dans la population iatrogène que dans la population non iatrogène ce qui est conforme à la littérature [69]. Les évènements iatrogènes touchaient préférentiellement les patients âgés, quel que soit leur sexe, la tranche d'âge la plus représentée étant celle des 60-69 ans, suivie des 70-79 ans. Ces deux observations sont conformes à celles de la littérature [16]. Concernant la population ALD, elle était significativement plus représentée chez les patients iatrogènes que les patients non iatrogènes . Le statut d'ALD étant intimement lié à l'âge, aux comorbidités et à la médication, il semblait cohérent de faire ces observations mais il n'existe pas de données comparatives à ce sujet dans la littérature. La population d'ECOGEN était représentative de la patientèle consultant en médecine générale en France au regard des CSP par comparaison avec les effectifs des français recensés par l'INSEE en 2010 [70]. Médecins généralistes et EIAS : D'après les résultats, il parait possible de dresser le portrait du médecin généraliste détecteur d'EIAS : il est plutôt âgé (gage d'une expérience plus importante ? ), exerce en secteur 1 et accorde plus de temps aux consultations. Si les MSU participant à ECOGEN étaient 40 représentatifs de la démographie médicale actuelle concernant l'âge moyen, le sex-ratio et l'exercice conventionnel, leurs autres caractéristiques médicales différaient sensiblement. Ils réalisaient ainsi souvent plus d'actes mais leur durée moyenne de consultation de 17, 3 minutes était plus longue que la moyenne nationale de 16 minutes [71]. La consultation iatrogène dans ECOGEN : Les visites à domicile étaient plus fréquentes parmi la population iatrogène mais en rappelant que les EIAS étaient plus fréquents chez les patients âgés et/ou en ALD, donc à fortiori vulnérables, il était prévisible de retrouver une telle différence. En termes de motifs de consultation, le patient avait souvent raison (25% des cas) lorsqu'il se plaignait, plus encore lorsqu'il s'agissait d'une intolérance médicamenteuse. Cette observation vient confirmer l'importance du patient actif dans le dépistage des effets adverses [72] et la place du patient acteur de sa sécurité. L'analyse des résultats de consultations permettait de préciser les diagnostics dont les motifs étaient généraux (fatigue, étourdissement) car ces derniers étaient fréquents (9, 1% de l'ensemble des motifs). Il s'agissait de connaitre les pathologies iatrogéniques les plus fréquentes en médecine générale, informations absentes dans la littérature. Ainsi, à côté des diagnostics digestifs (23, 4%), généraux (14, 8%), cutanés (9, 7%) et ostéoarticulaires (8, 2%), étaient mise en évidence des pathologies endocrinologiques comme les hypothyroïdies (10, 2%) et cardiovasculaires avec l'hypotension orthostatique (8, 2%). Ces diagnostics étaient inattendus compte tenu de la faible représentativité de leurs symptômes (pas de données dans la littérature à ce sujet). Concernant les traitements impliqués dans la survenue d'un EIM, les cardiotropes, les psychotropes, les antalgiques et les anti-infectieux étaient les spécialités le plus souvent incriminés. Ces résultats sont conformes aux données de la littérature [16, 17] Les EIAS dans ECOGEN : forces et limites La méthodologie utilisée par ECOGEN répondait à son objectif principal de décrire la distribution des motifs et résultats de consultations prises en charge dans les cabinets de médecine générale en France. L'exhaustivité des données, l'utilisation de la CISP - spécifique et adaptée à l'ambulatoire ainsi que le caractère transversal de l'étude était le meilleur moyen de calculer des fréquences instantanées d'EIAS. La durée suffisante de l'étude, en période d'activité médicale intense , la saisie de l'ensemble des consultations d'un jour donné et la représentation homogène des jours de semaines concouraient à limiter au maximum les biais de sélections. Toutefois les études transversales sont moins efficaces que les études 41 prospectives en raison de l'absence de suivi du patient. Cette absence implique une difficulté dans la certitude du diagnostic chez un patient vu à un instant donné. L'imputabilité iatrogénique est ainsi laissée à la seule appréciation du médecin, éventuellement assisté de son interne, puisque la CISP-2 ne définit aucun critère pour cela (biais de mesure). Cependant, le taux d'EIAS relevé semble cohérent avec la littérature [47]. Une limite est liée à l'absence de sélectivité des critères d'éligibilité : ils n'envisageaient pas ainsi l'exclusion des patients déjà intégrés au cours d'une précédente consultation. Le fait d'associer les 20 781 consultations à autant de patients différents était partiellement faux. Il existait également un biais de sélection de patients mal observant avec leur traitement et dont l'évolution de la pathologie iatrogénique, qui impliquait de multiples consultations, était directement liée à cette mauvaise observance. Ainsi, le défaut d'observance serait imputé à 21, 1% des EIM survenant chez des patients âgés selon une étude ambulatoire de Gurwitz [73], illustrant d'une vision d'un patient actif dans une non-sécurité des Soins. Le caractère ancillaire de l'étude sur les EIAS impliquait un biais de mesure : ni MSU ni internes n'étaient focalisés sur la pathologie iatrogénique. Ils n'avaient pas reçu de formation spécifique et aucune définition d'un EIAS ne leur avait été communiquée. Il était prévisible que le nombre d'EIAS soit sous-évalué, ce qui est vérifié par une fréquence inférieure aux revues de la littérature [47]. Cette impression est renforcée par la fréquence observée chez 2 MSU expert (9, 1%) plus concernés par les EIAS. Les MSU eux-mêmes pouvaient représenter un biais. Si l'échantillon de MSU était comparable sur la forme (âge, sexe, secteur, nombres d'actes) à la démographie médicale actuelle [74], il n'était sur le fond (compétences médicales et pédagogiques), peut-être pas complètement représentatif de la population des médecins généralistes français, notamment en terme d'activité [74]. En revanche, il est impossible de préciser le sens de ce biais : capacité à mieux détecter les EIAS ? Moindre fréquence des EIAS par un investissement plus marqué dans la formation ? Enfin en dépit d'une certaine exhaustivité, qu'elles concernent le patient ou la consultation, la gravité et l'évitabilité des EIAS ne pouvaient être étudiées dans ce travail. Conclusion de l'étude ECOGEN sur les EIAS : Il existait une épidémiologie limitée dans le domaine de la connaissance des EIAS en Médecine générale en France. L'étude nationale ECOGEN a offert l'opportunité de corriger cette carence grâce à l'analyse de 20 781 consultations codées dans la CISP. Elle a montré 42 que les EIAS étaient fréquents en médecine générale, touchant 4, 3% des consultations, ce qui représente à peu près une consultation par jour et par médecin généraliste en France. Plus significatif encore, il s'agit d'un des 10 diagnostics les plus fréquents dans l'étude. Il s'agissait 2 fois sur 3 d'évènements iatrogéniques médicamenteux dont une majorité d'intolérance. Ces incidents touchent plus particulièrement les femmes et les patients réputés fragiles (personnes âgées, patients en ALD, personnes consultées au domicile, retraités. La méthodologie observationnelle et multicentrique de notre étude et l'utilisation de la CISP ont constitué les grandes originalités de ce travail qui a bénéficié de la puissance quantitative de l'ensemble des consultations analysées pour produire des résultats inédits. Le rôle du médecin traitant est difficile mais essentiel : pour détecter des EIAS, il doit savoir remettre en cause ses compétences et ses prescriptions, mais aussi celles de ses confrères. I. 3. 2. 2. 3. L'étude ESPRIT L'étude ESPRIT [39, 40] avait pour objectif principal d'estimer une fréquence des EIAS en Médecine générale. Il s'agissait d'une étude épidémiologique transversale visant à estimer la fréquence d'actes en lien avec un EIAS, de type une semaine donnée , menée au cours des mois de mai et juin 2013. Un EIAS a été défini comme un événement ou circonstance associé aux soins qui aurait pu entraner ou a entrané une atteinte pour un patient et dont on souhaite qu'il ne se reproduise pas de nouveau . Méthodologie : Revue de la littérature : choix définition EIAS et taxonomie Comme déjà décrit, un travail de revue de la littérature sur les classifications et taxonomies utilisées pour coder un EIAS en SP a été réalisé en amont du recueil des données par le groupe de travail ESPRIT. Les détails sont mentionnés dans une publication spécifique [39]. Cette dernière fait suite au travail précédemment réalisé [24]. La taxonomie ITME PC a été choisie pour coder les EIAS dans huit études épidémiologiques [39]. Trois versions ont été publiées entre 2002 et 2006, la dernière version de l'ITME PC a été publiée par Makeham et al. lors de l'étude TAPS [75]. 43 Dans le cadre d'ESPRIT, le codage d'EIAS à l'aide de la version TAPS de la taxonomie a paru approprié au groupe de travail. Ce groupe auquel j'ai participé, était formé par des experts en santé publique, associés à des MG chercheurs dans le champ de la sécurité des soins en ville. Les arguments justifiant ce choix sont l'architecture en trois niveaux de la taxonomie et un nombre restreint de codes. Cela a donc paru adapté pour dresser une typologie des EIAS auprès de médecins généralistes, avec une bonne reproductibilité (le taux de concordance entre experts de la version TAPS était meilleur qu'avec l'ITME PC [76]). La méthode - sinon taxonomie - des Tempos a également été choisie pour un codage en parallèle [77, 78]. Enquête de terrain : ESPRIT est une étude transversale d'incidence d'actes en lien avec un EIAS, selon une semaine donnée avec recueil des EIAS détectés par des MG, appartenant aux Groupes régionaux d'observation de la grippe (GROG). La population cible était donc celle de tous les patients consultant un des MG du GROG, pendant une semaine, sur mai et juin 2013. Pour rapporter les EIAS qu'il détectait, un site internet sécurisé a été spécifiquement développé pour l'étude. Il s'articulait autour de 4 questionnaires (formulaires) bien distincts : - Un questionnaire profil permettant le recueil d'informations sur le MG et sa pratique (conditions, années d'installation etc. ) - Un questionnaire perception , dérivé du questionnaire de la HAS de la mesure de la culture de sécurité, lui-même traduit du questionnaire Manchester Patient Safety Framework for Primary Care (MaPSaF) [79] développé en Grande Bretagne pour aider les soignants à évaluer leur culture de sécurité des soins en SP (cf. seconde partie du travail) - Un questionnaire registre des actes permettant le recueil des tous les actes réalisés, avec âge, sexe du patient, mention ALD et de la présence d'un EIAS - Un questionnaire EIAS créé par le groupe de travail, pour recueillir avec précision un événement, en lien avec un patient en particulier ou non, permettant de décrire l'EIAS, ses conséquences etc. Avant de débuter le recueil, tous les MG participants avaient été formés, ce afin de s'assurer que tous aient acquis la même compréhension de la définition d'EIAS. 44 Par la suite, le monitoring du recueil des données a eu lieu tout au long de celui-ci, réalisé par les membres du groupe de travail en alternance, afin de faire préciser, si besoin rapidement, tout événement insuffisamment renseigné par le MG. A distance, les membres du groupe de travail ont procédé à l'analyse et au codage en binôme dans les taxonomies de Makeham [75], traduite en langue française [80] et selon celle des tempos [77, 78]. Les médecins de chaque binôme comparaient régulièrement leurs résultats afin notamment de retenir un codage consensuel en cas divergences. En cas d'impossibilité d'obtenir ce codage consensuel, un trinôme d'experts statuaient sur le codage à valider. Synthèse des résultats : Recrutement des MG : Figure 6 : Constitution du panel de médecins généralistes 45 Données recueillies : Figure 7 : Dénombrement des actes et des EIAS identifiés par les MG, confirmés par le groupe de travail et retenus pour les calculs de fréquence Conséquences des EIAS dans ESPRIT : Pour 77% des patients, l'EIAS n'a eu aucune conséquence clinique ; dans 21% des cas, il a entrané une incapacité temporaire. Il pouvait s'agir par exemple d'une infection urinaire liée à un retard de traitement, de malaises liés à un retard de prise en compte de résultats biologiques chez un diabétique ou d'un symptôme clinique lié à un évènement indésirable 46 médicamenteux. Huit (2%) des EIAS ont été des évènements indésirables graves associés à un décès (1 cas), à une menace vitale (4 cas) et une incapacité physique définitive (3 cas). Pour illustrer mon propos, voici 3 exemples d'EIAS rapportés dans ESPRIT : - Cas 1 : Réception d'un résultat d'INR anormal et impossibilité de joindre la patiente de 86 ans au téléphone. Non adaptation des AVK le jour-même liée à la réception des résultats à 17h, à l'absence de la patiente chez elle, à l'absence dans le dossier des coordonnées de personnes proches, la patiente n'ayant pas de famille ni téléphone portable. - Cas 2 : Renouvellement d'un traitement habituel sans prendre en compte les changements prescrits par un spécialiste chez un patient de 80 ans. Le patient s'est rendu compte que sur son ordonnance, le médecin n'avait pas tenu compte d'un changement d'antihypertenseur prescrit 15 jours auparavant pas le néphrologue parce qu'il n'était pas au courant. - Cas 3 : Retard de mise en route du traitement adéquat pour un homme de 61 ans traité pour une infection urinaire. La lecture du résultat de l'ECBU a été effectuée à la porte du cabinet médical entre deux patients et n'a pas été suffisamment attentive. Le traitement antibiotique de 1ère intention n'a pas été modifié alors que le germe n'y était pas sensible. Nature des EIAS dans ESPRIT : distribution des EIAS dans la TAPS taxonomie Le tableau 5 - présent page suivante - décrit la répartition des effectifs des EIAS totaux et des EIAS évitables dans la taxonomie de Makeham. 47 Tableau 5 : Répartition des EIAS totaux et évitables dans la taxonomie TAPS (dite de Makeham). 48 Fréquence des EIAS dans ESPRIT : Pour les calculs de fréquence, 1 090 contacts téléphoniques, parmi les 13438 actes, ont été exclus car les données n'étaient pas fiables (pas d'exhaustivité du nombre de contacts téléphoniques et du nombre d'EIAS en lien avec ces contacts). Ainsi, 12348 actes de consultations et de visites et 317 EIAS, dont 270 évitables, ont été pris en compte. La fréquence globale était donc de 26 EIAS pour 1 000 actes et de 22 EIAS évitables pour 1000 actes. Conclusion de l'étude ESPRIT : ESPRIT constitue une étude importante concernant l'épidémiologie sur le sujet des EIAS en ville en France. Ses résultats sont proches de ceux d'études réalisées dans d'autres pays, comme l'Australie et les Pays-Bas, utilisant la taxonomie de Makeham [81, 82]. Le taux de participation élevé est en faveur d'une sensibilisation importante des MG au sujet de la sécurité des patients. Les MG participants n'ont pas rapporté de difficultés à identifier les EIAS. Il est notable que 43% des EIAS ont été identifiés par les patients ou leur entourage : ce résultat confirme combien le patient doit être impliqué dans la sécurité de ses soins. Identifiés dans 0, 06% des actes, les EIAS graves sont exceptionnels. Il faut rappeler que ces conséquences graves étaient associées à un EIAS, ce qui signifie qu'elles n'en sont pas la cause unique et directe. La grande majorité des EIAS n'ont entrané aucune conséquence pour le patient car ils ont été récupérés rapidement. Le potentiel de nuisance de ces erreurs a été faible ; il s'agissait d'EIAS de nature organisationnelle ou de communication, souvent en lien avec des conditions de travail en cabinet caractérisées par les phénomènes d'interruption de téléphoniques, dysfonctionnements informatiques, intrication d'actes médicaux et administratifs, etc. ) et d'afflux d'informations non triées (série de plaintes par les patients, demande d'avis à côté du motif principal de la consultation parfois pour un tiers, etc. ). Les mécanismes de récupération (la vigilance des médecins, des pharmaciens d'officine, des patients et de leur entourage) ont été le plus souvent efficaces. La limite principale de ce travail tient au choix de la population d'étude : les MG étaient en majorité MSU et sensibilisés probablement aux questions de santé publique, ce qui limite un peu l'extrapolation des résultats à l'ensemble des MG français. Une autre limite est que ce tâche (appels 49 recueil a pu sous-estimer la part des évènements graves, pour lesquels les patients peuvent changer de médecin ou être directement hospitalisés. I. 4. Synthèse Au regard de la fréquence estimée dans ECOGEN [68] et dans une revue de la littérature internationale [47], les chiffres affichent une certaine cohérence, bien plus importante que la fourchette estimée dans d'autres travaux [63]. Tout cela peut déboucher sur 2 perspectives plus ou moins opposées. La première, un peu provocatrice , serait de considérer qu'il n'y a plus besoin de réitérer d'enquêtes épidémiologiques sur les EIAS en SP : les données sont cohérentes entre la littérature internationale et les travaux réalisés en France les 5 dernières années Cette perspective n'emporte bien sûr pas mon adhésion. La seconde est, au contraire, de dire qu'il faut réitérer des enquêtes épidémiologiques en SP, afin de recueillir des EIAS dans tous les lieux de soins et pas seulement dans les cabinets de MG. Au-delà d'une comparaison régulière des données, taux etc. à la manière de ce qui a été réalisé entre ENEIS 1 et 2, j'appelle de mes vœux une ENEIS 3 qui s'illustrerait, y compris au niveau international, par une exploration épidémiologique transversale, étendue à tous les niveaux du système de santé, i. e. tant en établissements de santé qu'en SP. Les études déjà réalisées permettent d'envisager sereinement de nouvelles enquêtes épidémiologiques. Elles ont ainsi permis de constituer des éléments méthodologiques réutilisables. 50 II. Seconde partie : la culture de sécurité des soignants en ville II. 1. Les aspects conceptuels et terminologiques relatifs à la culture de sécurité II. 1. 1. Un concept initial industriel Il est fréquemment rapporté dans la littérature que l'expression culture de sécurité (CDS) a été employé pour la première fois en 1986 dans le rapport d'analyse de l'accident nucléaire de Tchernobyl, publié par l'Agence Internationale de l'énergie Atomique (AIEA). L'enquête, ainsi que toutes celles qui suivront, mettront en exergue une culture défaillante de l'opérateur de la centrale dans le domaine de la sécurité : tolérance aux non-conformités techniques et aux procédures, déficience de formation des personnels, priorité à la production au détriment du respect de la sécurité etc. Toutes ces défaillances ont constitué selon les experts la principale cause de l'accident [83]. L'importation en langue française du terme de safety culture a été assez facile, traduit par culture de sécurité . L'AIEA propose une première définition de ce concept en 1991 [84], en définissant la CDS comme l'ensemble des caractéristiques et des attitudes qui, dans les organismes et chez les individus, font que les questions relatives à la sécurité des centrales nucléaires bénéficient de façon absolument prioritaire de l'attention qu'elles méritent en raison de leur importance . L'AIEA souligne dans cette même publication que une organisation qui n'adopte pas des valeurs, principes et attitudes résolument tournés vers l'amélioration de la sécurité, est prédisposée à ignorer les procédures, à dépasser les limites de fonctionnement et à contourner les systèmes de sécurité . D'autres définitions sont apparues dans la littérature pour définir la CDS, assez souvent en lien avec la survenue d'autres accidents telles des catastrophes aériennes, accidents industriels etc. Ainsi, la CDS a été également définie comme un ensemble de croyances, de normes, d'attitudes, de pratiques visant à diminuer l'exposition des employés, de la direction, des clients et du public à des conditions considérées dangereuses ou nuisibles [85] ou encore comme une éthique vis-à-vis de la sécurité , un système construit permettant de comprendre les dangers , une composante de la culture d'une entreprise qui concerne les questions de sécurité dans les milieux de travail comportant des risques significatifs. Plus précisément, on peut définir la culture de sécurité comme étant l'ensemble des pratiques développées et répétées par les principaux acteurs concernés, pour matriser les risques de 51 leur métier [86]. Ces définitions restent finalement assez proches, se complétant sur certains aspects. Celle réalisant, je crois, une bonne synthèse revient au Comité consultatif sur la sûreté des installations nucléaires anglaises (Advisory Committee on the Safety of Nuclear Installations) : la CDS d'une organisation est le produit de valeurs individuelles et collectives, d'attitudes, de perceptions, de compétences et d'un ensemble de comportements qui détermine l'engagement, le style et la compétence, de la gestion de la sécurité. [] Les organisations ayant une CDS positive se caractérisent par des échanges d'informations basées sur la confiance mutuelle, des perceptions partagées de l'importance de la sécurité et par une confiance vis-à-vis des mesures de préventions . [87] II. 1. 2. Les modèles théoriques de la culture de sécurité Cooper [88] a proposé en 2000 un modèle conceptuel théorique pour réaliser une synthèse des définitions de la CDS. Il y distingue 3 aspects : - Les aspects psychologiques : c'est à dire ce que les gens ressentent et pensent en matière de sécurité. Cela recouvre les croyances, attitudes, valeurs et perceptions individuelles et collectives, qui font référence à ce qui est parfois décrit dans la littérature par climat de sécurité . Ces aspects psychologiques incluent donc à la fois l'importance relative que les acteurs accordent à la sécurité et l'impression qu'ils ont de la gestion de la sécurité au sein de l'organisation. - Les aspects comportementaux : ce que les gens font . Ces aspects font référence aux activités liées à la sécurité, aux comportements des acteurs et aux aspects en lien avec l'organisation qui permet aux acteurs de fonctionner. - Les aspects situationnels : pour désigner ce qui fait référence aux politiques d'amélioration de la sécurité, aux procédures, aux réglementations, aux systèmes de gestion etc. Ces 3 aspects de la CDS interagissent entre eux. Par exemple, les aspects psychologiques influent sur ceux comportementaux : un acteur ayant une attitude positive vis-à-vis d'une règle de sécurité aura plus de chance de la suivre que celui qui la juge totalement inutile. Les aspects situationnels interagissent avec les aspects comportementaux quand par exemple la charge de travail est trop lourde pour un acteur, ce dernier peut transgresser une procédure de sécurité pour gagner du temps au moins en apparence. 52 D'autres modèles théoriques de la CDS existent, notamment celui de Correll et Andrewartha [89] qui distingue plus simplement d'un côté ce qu'une organisation est (croyances, attitudes, valeurs des acteurs sur la sécurité) et d'un autre côté ce qu'une organisation a (organisation de la structure, contrôles, politiques menées pour améliorer la sécurité). Ce dernier modèle, au-delà de sa structuration plus réduite et plus simple, met en avant 2 types acteurs, avec de manière simpliste : les opérateurs qui font et la direction (le management ) qui impulse . A partir de ce même modèle, on peut distinguer 4 grands types de CDS, pouvant décrire toute activité humaine, soin compris pour illustrer mon propos. - CDS fataliste : la fatalité est la cause principale perçue des EIAS et rien ne peut être tenté pour les éviter car ils surviendront de toute façon. - CDS dite de métier : le management s'implique peu dans la prévention des EIAS, quand les acteurs des soins tentent de la faire i. e. les pratiques informelles des acteurs tentent de maintenir la sécurité. - CDS dite managériale : le management s'implique de manière prépondérante et déploie procédures, mesures techniques etc. ; les acteurs des soins se limitent surtout à l'application des procédures, de manière directive ( top down ou descendante). Il y a peu de signalement d'EIAS ou de suggestions de la part des acteurs de terrain qui se sentent partiellement impliqués. - CDS dite intégrée : le management s'implique et favorise le déploiement de procédures, vérifie la conformité etc. Il cherche à obtenir un retour des acteurs de terrains ( bottom up ), par un signalement des EIAS, idéalement traité rapidement, avec collaboration de tous les acteurs, impliqués même dans la mise en place de procédures etc. Il s'agit d'une approche dynamique avec échanges permanents, en ayant en tête la sécurité de tous. Il est évident qu'une CDS intégrée est l'approche la plus souhaitable, sinon la plus sécure dans une structure de soin. Notons que cette culture devrait idéalement émerger dans toutes les structures de soins, qu'elles se situent en SP ou qu'il s'agisse d'établissements de santé. Là encore, il faut envisager la sécurité de manière large et transversale. 53 II. 1. 3. Les dimensions générales de la culture de sécurité S'il n'existe pas réellement dans la littérature de consensus [91] sur le nombre, le contenu et la dénomination des différentes dimensions qui façonneraient une CDS [90], cinq dimensions principales sont cependant souvent mises en avant. Toutes concourent à l'émergence d'une culture de sécurité positive, dans toute activité humaine, dont les soins. Le tableau 6 présente ces dimensions et les aspects qu'elles recouvrent selon Cullen [90]. Tableau 6 : Dimensions de la culture de sécurité et aspects couverts DIMENSIONS DE LA ASPECTS CONCRETS COUVERTS PAR LA DIMENSION CULTURE DE SECURITE Leadership risques, de la sécurité - - - - - - - - - - - - - Le management s'engage visiblement pour la sécurité Il existe un système de gestion et de coordination des Des moyens suffisants (budgets, formations etc. ) sont mis en place pour la sécurité Communication du management vers les acteurs de terrains autour de la sécurité, des erreurs etc. Communication des acteurs de management autour des questions de sécurité - terrains vers le Communication horizontale avec transfert d'information efficace entre tous les individus Les acteurs de terrain s'impliquent pour prévenir et contrôler les dangers (exemple : signalement) Les acteurs de terrain se forment activement, notamment sur les problématiques de sécurité Apprentissage à partir des incidents antérieurs pour combler les failles , y compris presque incident Formations à l'analyse de causes en profondeur, à la détection des situations à risque Actions pro actives de formation pour maintenir un haut niveau de compétences Confidentialité lors d'enquêtes Absence de blâme individuel après la survenue d'une erreur pour aller vers un traitement systémique Les acteurs de terrain se sentent libres et en confiance de signalement Communication efficace ( double sens ) Implication de tous les acteurs dans la sécurité Culture de formation Culture du juste 54 II. 1. 4. La culture de sécurité des soignants II. 1. 4. 1. Plusieurs définitions possibles Le concept de CDS a été importé en matière de santé de manière assez fluide , au regard des soins qui constituent des activités éminemment humaines. Ainsi est apparu le concept de culture de sécurité des soins ou encore culture de sécurité des patients traduction directe en langue française du concept de Patient safety culture . L'importance de ce terme découle des mêmes démarches d'analyse et de réflexions que celles menées dans les domaines industriels ou aéronautiques. Des études épidémiologiques déjà citées [43-45] ont démontré que les EIAS pouvaient être évitables dans une proportion importante des cas. Le corollaire de cela est qu'une part importante des acteurs de soins, patients compris, doivent avoir une CDS suffisante pour y parvenir. Ainsi la National Patient Safety Agency anglaise (NPSA) dans son rapport Seven steps to patient safety for primary care présente la CDS des soins comme la première étape requise pour améliorer la sécurité sinon la qualité des soins [91]. Elle est définie dans son rapport comme (essentiellement) une culture qui se caractérise par la conscience constante et active des individus et des équipes de la possibilité que les choses tournent mal. C'est aussi une culture qui est transparente et juste, qui encourage les personnes à parler de leurs erreurs. Au sein des équipes et des organisations ayant une culture de sécurité développée, les personnes apprennent à partir des défaillances et prennent ensuite des actions pour les prévenir, la sécurité des patients est au premier plan dans l'esprit de chacun, pas seulement lors de la délivrance des soins mais également dans l'établissement des objectifs, le développement de procédures, l'achat de nouveaux produits et équipements, la conception des services ou des établissements. Elle influence la vision globale, les missions et objectifs d'une équipe ou d'une organisation, aussi bien que l'activité de tous les jours . D'autres définitions [92, 93] ont été proposées pour définir la CDS des soins. Ainsi, l'Institute for Healthcare Improvement (IHI) la décrit [92] comme une atmosphère de respect mutuel au sein de laquelle tous les membres de l'équipe peuvent parler librement des problèmes de sécurité et des moyens pour les résoudre, sans crainte d'être blâmés ou sanctionnés. Cette culture est essentielle pour améliorer la sécurité des patients . 55 Celle [93] de la Société européenne pour la qualité des soins (European Society for Quality in Healthcare) est : un ensemble intégré de comportements individuels et organisationnels, fondé sur des croyances et des valeurs partagées, qui cherche continuellement à réduire les dommages aux patients qui peuvent résulter des soins . Les comportements font référence à des façons d'agir mais également à des manières partagées de penser en matière de sécurité des soins . II. 1. 4. 2. Quelles sont les dimensions de la culture de sécurité des soignants ? II. 1. 4. 2. 1. Plusieurs dimensions identifiées De la même manière qu'il n'existe pas de consensus formalisé dans la littérature concernant les différentes dimensions de la CDS (nombre, nature, dénomination, sous-dimensions, importance etc. ), il n'en existe pas non plus sur les dimensions de la CDS des soins. Il en existe toutefois un sur son caractère multidimensionnel, variable en nombre selon les auteurs. Sammer et al [94] dégagent ainsi dans leur revue de la littérature en 2010 les caractéristiques d'une CDS favorable à la sécurité des patients. Si Sammer et al parlent de sous-culture , ce terme est utilisé dans la littérature pour désigner une des dimensions de la CDS soit au niveau d'un individu, soit au niveau d'une organisation (pour désigner une catégorie professionnelle ou encore une structure de soin). Le tableau 7 présente page suivante les 7 principales dimensions de la CDS des soins avec les aspects recouverts. La revue de la littérature de Sammer [94] a toutefois essentiellement porté sur des travaux hospitaliers, notamment sur des questionnaires standardisés ayant pour but d'évaluer la CDS des répondants. Les aspects abordés ont été étudiés par Sammer, afin d'en dégager des dimensions de la CDS. Le résultat obtenu est intéressant et parat assez valide au regard de dimensions déjà rencontrées dans la description de la CDS dans les domaines industriel ou aéronautique. 56 DIMENSION DE LA CULTURE DE SECURITE ASPECTS CONCRETS RECOUVERTS PAR LA DIMENSION - Engagement des leaders pour la sécurité des soins : cela désigne soit la direction d'une structure de soins, soit les séniors d'une équipe de soins par exemple. - L'influence sinon l'autorité (légitime) est mise au service de la sécurité : en s'impliquant visiblement, en favorisant de bonnes relations entre les personnels, en favorisant la transparence et le soutien, et en mettant en œuvre des ressources (humaines et financières) adaptées. - Le patient est impliqué dans ses soins, il est appelé à aider les soignants par ses remarques, comme celles de son entourage - - Il participe à la détection et au signalement des EIAS. Le blâme , péjoratif et individuel est délaissé au profit d'une valorisation des démarches de signalement, d'analyse de soignants responsabilisés, apte à reconnatre leurs erreurs et limites. - Les EIAS sont analysés afin d'en tirer des enseignements pour corriger des failles et sécuriser les soins (modèle systémique). Des démarches proactives explorent les risques avant - la survenue d'un EIAS. - La communication est facilitée, libre, à double sens ; elle s'inscrit entre tous les acteurs, tous les niveaux de soins et de hiérarchie afin que les informations circulent efficacement, y compris en cas de survenue d'un EIAS. - L'Evidence Based Medecine (EBM) est utilisée par les soignants. Je rajoute qu'il doit s'agir de l'EBM telle qu'elle a été décrite par Sackett et al [95]. Il s'agit d'utiliser des données actualisées de la science, tout en ayant une approche centrée sur le patient et ses valeurs, dans le contexte de soin. - Présence d'un esprit de collégialité sinon de convivialité, mise en œuvre d'une coopération entre direction, personnels soignants et non soignants. - Utilisation d'outils favorisant l'inter professionnalité. LEADERSHIP SOINS CENTRES SUR LE PATIENT CULTURE DU JUSTE APPRENTISSAGE CONTINU COMMUNICATION SOINS FONDES SUR LES PREUVES TRAVAIL D'EQUIPE Tableau 7 : Dimensions de la CDS et aspects couverts selon Sammer et al. 57 II. 1. 4. 2. 2. Quelles sont les dimensions de la culture de sécurité en Soins Primaires ? Il parat tout de même envisageable de concevoir toutes ces dimensions dans le cadre d'un exercice en SP, notamment avec l'émergence en France des Maisons de Santé Pluri Professionnelles (MSP). Ces structures de soins regroupent des professionnels de santé souvent variés (MG, pharmacien d'officine, infirmière, dentiste, kinésithérapeute, etc. ). Au-delà du partage de même locaux, ces professionnels se réunissent autour d'un projet de santé commun. De manière similaire, les Centres de santé (CS), nés il y a déjà plusieurs décennies en France, réunissent eux-aussi des professionnels différents au sein d'une même structure de soin physique , quand plusieurs professionnels se fédèrent parfois seulement autour d'un projet de santé, tout en conservant des lieux de soins distincts, en Pôles de santé (PDS). Ces types de structures en SP sont assez comparables avec les services de soins ambulatoires anglais, canadiens voire américains, qui types de professionnels de santé, mais avec un véritable management (une direction avec une organisation hiérarchique en quelque sorte). Si l'on considère le cabinet d'un MG, autonome au sens d'exercer seul dans son cabinet et d'être son propre manager, ces dimensions deviennent parfois plus difficiles à appréhender. Ainsi, la notion d'équipe ne saurait se restreindre à une seule personne et devrait peut-être s'envisager sur la capacité à travailler avec d'autres professionnels de santé autour d'un patient par exemple. De la même manière, la dimension d'apprentissage pourrait désigner la capacité d'un MG à analyser les EIAS qu'il détecte dans sa pratique, puis éventuellement de faire un retour d'expérience vers d'autres collègues MG au sein d'un groupe de pairs (GDP). fédèrent plusieurs II. 1. 4. 3. Synthèse générale Les définitions de la CDS rendent compte du caractère actif de la CDS des soins, de l'existence d'éléments individuels mais aussi organisationnels , partagés et enrichis . Il est donc légitime de réfléchir à ce qu'elle représente et ce même à l'échelle d'un cabinet de médecin généraliste isolé , au-delà des Maisons de santé, Centre ou Pôle de santé qui devraient représenter une part de plus en plus importante des Soins Primaires dans les 58 décennies à venir. Certes, l'organisation se limite à une entité réduite, et le MG assure à la fois son propre management et le rôle d'acteur de terrain. Au-delà, il s'agit d'être congruent et que tout aboutisse à une culture de sécurité suffisante pour garantir des soins sécures à nos patients. Si l'on souhaite évaluer la culture d'une seule personne , même en concevant que des facteurs extérieurs à cette structure de soin unicellulaire peuvent influencer cette dernière (exemple : présence d'un système de signalement d'EIAS régional, etc. ), il faut disposer d'outils valides, en SP comme cela est le cas dans les établissements de santé. II. 2. Evaluation de la culture de sécurité des soignants en Soins Primaires II. 2. 1. Culture ou climat de sécurité ? Il semble nécessaire de clarifier le propos concernant un hiatus entre climat de sécurité et culture de sécurité . Le climat de sécurité est souvent exposé dans la littérature comme la perception par les acteurs de la gestion de la sécurité mise en place, sinon la perception par les acteurs de leur propre gestion des risques. Le climat de sécurité est ainsi décrit comme l'ensemble des éléments de surface d'une culture de sécurité plus profonde encore [96]. Dès lors, il semblerait logique de parler d'outils d'évaluation du climat de sécurité plutôt que d'outils d'évaluation de la CDS Cependant, la distinction semble avoir été consommée dans la littérature internationale depuis plus de dix ans [97] : l'un et l'autre terme sont utilisés pour se désigner l'un et l'autre. La littérature ne fournit pas de réponse consensuelle au choix préférentiel d'un terme. Les questionnaires évaluent donc bien plus souvent les perceptions des professionnels de la CDS en place, leurs valeurs et leurs représentations, que des indicateurs de moyens pour sécuriser les soins au sein d'une structure de soin ou d'un collectif de soins (équipe). S'il me semble que culture renvoie théoriquement à quelque chose de beaucoup plus étendu que climat , l'usage des 2 termes dans la littérature - sans consensus évident - incite peut-être à l'usage du terme le plus fréquent. Ainsi, il s'agit de patient safety culture en langues anglaise et française (sur Pubmed, Google scholar). Plusieurs publications officielles de la HAS ont retenu culture de sécurité [98, 99]. Par la suite, il sera fait référence à la mesure de la CDS en accord avec cette tendance. II. 2. 2. Comment évaluer la culture de sécurité des professionnels de santé ? II. 2. 2. 1. Principes généraux 59 Plusieurs possibilités théoriques [99] existent lorsqu'il s'agit de procéder à l'évaluation de la CDS d'une population de soignants et/ou de personnels non-soignants mais œuvrant dans le système de santé. Les outils diffèrent selon : - Les dimensions de la CDS que l'on souhaite explorer : communication, organisation apprenante etc. - - Les aspects de la CDS couverts : aspects psychologiques, comportementaux, etc. La nature de l'outil : questionnaire (approche dite quantitative), entretiens individuels ou collectifs (approche qualitative), audits de pratique clinique (utilisation d'indicateurs) etc. - La population sur laquelle a lieu l'évaluation (groupes de soignants dans une unité, ensemble des soignants d'une structure de soins, catégories de soignants ou de professionnels etc. ) S'agissant de l'exploration de la CDS en santé, l'approche quantitative (par questionnaires auto-administrés) est la plus fréquente. Ces questionnaires permettent d'évaluer la CDS via l'exploration des perceptions des professionnels répondant sur la sécurité des soins dans leur unité de travail, et parfois lors d'échanges avec d'autres unités. Certains questionnaires sont dits universels [99] lorsqu'ils permettent d'évaluer le CDS dans tous les secteurs de soins quand d'autres sont spécifiques d'un environnement, d'un type de professionnels ou restreints à l'exploration de dimensions spécifiques (exemple : annonce d'un dommage ou d'un EIAS à un patient). Ces questionnaires permettent d'évaluer les CDS d'une unité de soins ou d'une structure de soins dans leur globalité, par agrégation des résultats de tous les répondants. II. 2. 2. 2. Des outils initialement hospitaliers Les outils utilisés pour évaluer la CDS ont été initialement développés dans des établissements de santé universitaires (CHU). A l'heure actuelle, le questionnaire Hospital Survey On Patient Safety Culture (HSOPSC), développé à la John Hopkins University puis relayé par l'Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) reste l'outil de référence pour mesurer la CDS dans un établissement de santé [100]. Ce questionnaire, traduit en français par le CCECQA [101], est disponible dans d'autres langues sur le site de l'AHRQ. Il évalue au travers d'une quarantaine d'items 10 dimensions de la CDS (tableau 8). 60 Dimensions du questionnaire : PERCEPTION GLOBALE DE LA SECURITE FREQUENCE DE SIGNALEMENT DES EVENEMENTS INDESIRABLES ATTENTES ET ACTIONS DES SUPERIEURS HIERARCHIQUES CONCERNANT LA SECURITE DES SOINS ORGANISATION APPRENANTE ET AMELIORATION CONTINUE TRAVAIL D'EQUIPE DANS LE SERVICE LIBERTE D'EXPRESSION REPONSE NON PUNITIVE A L'ERREUR RESSOURCES HUMAINES SOUTIEN DU MANAGEMENT POUR LA SECURITE DES SOINS TRAVAIL D'EQUIPE ENTRE LES SERVICES DE L'ETABLISSEMENT Caractéristiques de la dimension concourant à une culture de sécurité positive dans l'unité. La sécurité des soins n'est jamais négligée au profit d'un rendement plus important, le fonctionnement et les procédures du service permettent de prévenir la survenue d'erreurs, et il y a peu de problèmes relatifs à la sécurité des soins dans le service. Les erreurs suivantes sont signalées : 1) les erreurs détectées et corrigées avant d'avoir affecté le patient, 2) les erreurs qui n'ont pas le potentiel de nuire au patient, et 3) les erreurs qui peuvent nuire au patient, mais qui restent finalement sans effet. Les supérieurs hiérarchiques félicitent le personnel quand le travail est réalisé dans le respect des règles de sécurité des soins, prennent en considération les suggestions du personnel pour améliorer la sécurité des soins, ne négligent pas la sécurité lorsqu'il faut travailler plus rapidement, et ne négligent pas les problèmes récurrents de sécurité des soins. Dans le service, le personnel est informé des erreurs survenues, reçoit un retour d'information sur les actions mises en place, et discute des moyens possibles pour prévenir les erreurs. Les erreurs conduisent à des changements positifs et l'efficacité de ces changements est évaluée Dans le service, les personnes se soutiennent mutuellement, se traitent avec respect et travaillent en équipe. Ensemble, elles améliorent leurs pratiques de sécurité des soins. Le personnel s'exprime librement s'il voit quelque chose qui peut nuire à un patient, et n'hésite pas à questionner la hiérarchie. Le personnel n'a pas l'impression que ses erreurs et ses signalements sont retenus contre lui, ni que ses erreurs sont notées dans les dossiers administratifs. Il y a suffisamment de personnel pour faire face à la charge de travail, le nombre d'heures travaillées est adapté à une qualité optimale des soins, et le personnel n'essaie pas de faire trop de choses trop rapidement. La direction de l'établissement instaure un climat de travail qui favorise la sécurité des soins, elle ne s'intéresse pas à la sécurité des soins uniquement après qu'un événement indésirable se soit produit, et ses actions montrent que la sécurité des soins est la première des priorités. Les services de l'établissement travaillent ensemble pour fournir aux patients les meilleurs soins. Les services de l'établissement coopèrent et se coordonnent afin de fournir aux patients des soins de qualité. Il est rarement déplaisant de travailler avec le personnel des autres services. Il y a rarement des problèmes lorsque d'importantes informations concernant les soins des patients sont transmises entre les services et au cours des changements d'équipe. Tableau 8 : Dimensions du HSOPSC et caractéristiques couvertes 61 Dans le questionnaire HSOPSC [100, 101], les proportions de réponses positives sont calculées pour chaque item (les réponses sont données selon une échelle d'accord par échelles type Likert). Une dimension est considérée comme développée lorsqu'elle obtient une moyenne supérieure ou égale à 75 % ; elle est à améliorer quand elle obtient 50 % ou moins de réponses positives. Ce questionnaire se distingue par l'existence d'analyses psychométriques ayant permis sa validation métrologique. Il existe d'autres outils [97], comme le Safety Attitudes Questionnaire (SAQ) [103]. Ce dernier a un principe de fonctionnement similaire avec le HOSPSC (série d'items pour lesquels les professionnels indiquent leur degré d'accord). Par exemple : - S'agissant d'explorer la satisfaction des professionnels concernant leur travail, ainsi que le risque d'épuisement, les professionnels sont invités à indiquer leur degré d'accord sur l'item j'aime mon travail ou encore celui ce service est un lieu de travail agréable . - S'agissant de la perception de la sécurité des soins dispensés : je me sentirai en sécurité dans ce service si je venais en tant que patient ou encore le personnel néglige fréquemment les règles de sécurité et les protocoles . II. 2. 2. 3. Des outils d'évaluation de la culture de sécurité en Soins Primaires De manière générale, la gestion des risques a été mise en place plus rapidement et sans doute plus facilement dans les établissements de santé. Les démarches d'accréditations sont certainement en partie responsables de cela. Les SP, en dépit de leur importance dans les systèmes de santé modernes, ont mis plus de temps. Cela explique un nombre plus restreint d'outils. Cependant, la recherche y très active actuellement, avec une volonté d'implication des patients [103]. De manière synthétique, 3 outils semblent se dégager dans la littérature internationale concernant la mesure de la CDS en SP : le questionnaire MaPSaF [79], le Medical Office Survey on Patient Safety Culture (MOSPSC) [104], et le SAQ [102, 105] dans une forme adaptée au SP. 62 MOSPSC : Le MOSPSC [104], diffusé depuis 2009 par la AHRQ, affiche une parenté étroite avec le HOSPSC [100]. Au-delà d'une paternité identique, le MOSPSC conserve un même nombre de dimensions de la CDS (mais pas totalement les mêmes), adaptant la quarantaine d'items à un environnement de soins en structures pluri professionnelles ambulatoires. Ce questionnaire a été initialement diffusé aux Etats-Unis, puis à l'International avec traduction et validation dans d'autres langues. L'objectif est de disposer de données [106], pour réaliser notamment des études comparatives. Le MOSPSC apparait adapté à l'évaluation de la CDS des professionnels exerçant en MSP, CS et PDS ; cependant, en l'absence de version française validée, un important travail serait nécessaire. Ce travail est toutefois en cours de réalisation dans le cadre de l'étude PRisM [107], o une traduction du MOSPSC a été réalisée selon une méthodologie rigoureuse, telle que définie par l'OMS [108]. Ainsi, une première traduction a été réalisée par des experts avec obtention d'une traduction consensuelle (version 0. 1) testée auprès de 30 professionnels en SP participant des RMM ou des RMMPPA. A l'issue, une version 0. 2 a été obtenue, prenant en compte les remarques des participants. Cette version a été utilisée dans une étude pilote d'évaluation de la CDS des professionnels de santé exerçant au sein de 6 MSP en région Franche-Comté en 2013, avec réalisation de 2 focus groups de 10 professionnels, pour parvenir à une version 0. 3. Enfin un travail a été réalisé avec des linguistes pour s'assurer d'une traduction correcte en langue contrôlée, assortie d'un retour vers la langue d'origine. Cette dernière version v1 a été utilisée pour évaluer la CDS auprès d'une population de 415 professionnels exerçant en MSP, CS ou PDS. Environ 270 questionnaires complétés ont été retournés, 30 professionnels ont complété de nouveau le questionnaire à 7 jours (test-retest). Les analyses psychométriques sont actuellement en cours de réalisation par le CCECQA. MaPSaF : Le MaPSaF alias Manchester Patient Safety Framework [79] est supporté par le NHS en Angleterre. Comme son nom l'indique, il a été initialement élaboré à l'Université de Manchester, celle-là même o Reason proposa sa vision systémique de l'erreur en santé. 63 Le MaPSaF se décline selon son champ d'utilisation (SP, service d'urgence etc. ). Il s'agit d'un outil semi-quantitatif plus qu'une enquête, qui permet aux professionnels de se situer sur une échelle à 5 niveaux de la CDS. Ainsi, le niveau A décrit un professionnel défaillant, considérant que la recherche de sécurité représente une perte de temps quand le niveau E désigne un professionnel ayant intégré la sécurité des soins dans tous les actes qu'il réalise dans sa pratique quotidienne, cherchant de manière continue à réduire les risques. Etude de la HAS (2011) sur la sécurité des soins en ville : vers un MaPSaF francisé Cela n'est, peut-être, pas tant sous sa forme originelle que le MaPSaF est intéressant, que dans son usage en France qu'en a fait la HAS en 2011, avec une étude sur la perception de la sécurité des soins en ville [109]. Avec l'appui de l'institut de sondages IPSOS, la HAS a réalisé une première enquête sur la CDS des soignants en ville, par un sondage auprès de MG, de pharmaciens d'officines et d'infirmiers libéraux. Le questionnaire utilisé a été conçu à partir d'une traduction du MaPSaF [79] ; une étude pilote qualitative auprès de 5 MG, 5 pharmaciens d'officines et 5 libéraux a été menée en amont par une psychosociologue afin de vérifier la bonne compréhension et ergonomie du questionnaire [109]. Le questionnaire utilisé demandait une vingtaine de minutes pour être complété, de manière auto-administré (mise à disposition d'un lien internet). L'étude de 2011 a porté sur 300 MG, 101 pharmaciens et 100 infirmiers. Cette étude, qui selon la HAS a vocation à être répétée, a mis en évidence plusieurs éléments notables avec de manière très synthétique : infirmiers - 3 infirmiers libéraux, 4 MG et 4 pharmaciens d'officines sur 10 ne connaissaient pas la définition d'EIAS. - 50 % des infirmiers libéraux semblaient avoir intégré une démarche d'analyse des EIAS dans leur pratique pour seulement 25 % des MG et 13 des pharmaciens d'officines. - L'évaluation des pratiques professionnelles (EPP) était connue pour environ 8 infirmiers libéraux, MG et pharmaciens d'officines sur 10 mais elle ne suscitait pas un réel engouement avec seulement 20 des professionnels engagés dans de telles démarches. - Les professionnels souhaitaient la mise en place de formations spécifiques concernant la sécurité du patient en ville. 64 Q18 (HAS) : Le Q18 est le dernier outil d'évaluation que je veux citer. Il s'agit en fait simplement d'un questionnaire limité à 18 questions du questionnaire HAS - précédemment décrit- utilisé en 2011. Ce questionnaire a été validé pour les MG seulement, ce qui en limite l'usage à cette seule catégorie de professionnels des SP. Il permet une évaluation rapide de la CDS des MG. Le Q18 a été conçu de manière à ce que les propriétés métrologiques demeurent satisfaisantes par l'institut IPSOS. Il est à noter que la HAS a ouvert - sur demande - à toutes les associations œuvrant en Médecine générale (sociétés savantes, associations de formation médicale continue (FMC) etc. ) ce questionnaire. Après validation de cette demande auprès de l'HAS, un lien spécifique est communiqué et l'analyse des résultats disponibles. II. 2. 3. Comment peut-on évaluer la culture de sécurité des étudiants en médecine ? II. 2. 3. 1. Champ de recherche En dépit d'un démarrage plus timide qu'à l'hôpital, des outils ont été développés pour évaluer la culture de sécurité des professionnels exerçant en SP. Dans le cadre de mon implication universitaire, avec mise en œuvre de formations dédiées à la sécurité du patient en troisième cycle de Médecine générale à l'université de Lyon depuis 10 ans, je me suis interrogé sur la façon d'évaluer la culture de sécurité des étudiants en médecine. Pouvait-on utiliser les mêmes outils que pour les professionnels diplômés ? Etait-il possible de concevoir cette évaluation dans une cadre sinon extra universitaire, détachée d'un service de soin ou d'un lieu de stage ? Une culture de sécurité des étudiants en médecine (CSE) : Le développement d'une CDS vise encore essentiellement les professionnels de santé déjà diplômés, mais l'amélioration de la culture de sécurité des professionnels doit débuter dès la formation initiale des étudiants (hospitalo-universitaire). Cette période est en effet critique pour l'acquisition des attitudes et des comportements favorisant la sécurité des soins. En France, on dénombrait jusqu'à récemment encore très (trop) peu d'enseignements dédiés à la sécurité des soins [78], en dehors de quelques initiatives notamment en troisième cycle 65 de médecine Générale organisées dans les facultés de Médecine (Lyon, Saint-Etienne et dans certaines facultés parisiennes). L'instauration d'un enseignement obligatoire en second cycle des études médicales [110] procède d'une démarche volontariste, mais sans doute trop récente pour en apprécier les résultats, bien que des enseignements soient mis en place depuis 1 an en second cycle à Lyon (faculté de médecine Lyon-Est) Quand les étudiants sont en stage en unité de soins, plusieurs travaux [111, 112] ont montré que des pratiques inadaptées (exemple : non signalement d'une erreur à un pair ou un sénior) peuvent perdurer après le stage, et représenter des barrières à l'amélioration de la sécurité des soins. Ces travaux tendent à démontrer qu'il est impératif d'encourager, dès les études de médecine, les futurs professionnels à développer des stratégies efficaces de gestion des erreurs médicales (les leurs comme celles qu'ils détecteraient) via des changements de comportement constructifs. Pour cela, les enseignants doivent comprendre comment les étudiants se comportent après la survenue d'une erreur et quels sont les éléments de leur formation ou de l'environnement qui influencent ces réponses. Par ailleurs, les démarches d'amélioration de la sécurité des soins nécessitent des connaissances et des compétences spécifiques auxquelles les étudiants devraient être formés pendant leur cursus (compétences d'analyse des EI par exemple). Les étudiants en médecine : une population hétérogène Un postulat de base parat nécessaire à poser : les étudiants en médecine ne représentent pas un collectif de travail, mais un collectif de futurs professionnels : le caractère d'unité ne tient donc pas tant au lieu d'exercice (stage) qu'à une formation commune. Mais la notion de culture de sécurité s'applique tout autant à un collectif de soins, regroupé dans une structure (établissement, service ou pôle hospitaliers) donc à une dimension collective, qu'à des soignants avec un abord plus individuel. L'évaluation de la CS des étudiants (CSE) constitue donc une problématique spécifique. Elle est pourtant encore actuellement souvent réalisée en établissement de santé par les même questionnaires auto-administrés qui évaluent les attitudes et perceptions des soignants. Et comme déjà dit, le HSOPSC est fréquemment utilisé en France [101]. Ce questionnaire ne me semble cependant pas totalement adapté pour évaluer la CSE en médecine. En effet, les étudiants restent des professionnels encore non certifiés, bénéficiant 66 d'une expérience de facto restreinte. Ils connaissent en conséquence des niveaux d'apprentissage, qui peuvent par exemple varier avec leur nombre d'années d'études comme avec l'existence de formations spécifiques en matière de sécurité ou l'exercice d'activité extra universitaires diverses etc. Plus encore, ils ne sont pas complètement intégrés à une unité de soins, même à l'issue de 6 mois de stage lorsqu'ils sont en troisième cycle (internat sans distinction de spécialité). La complémentarité entre aspects individuels et aspects organisationnels qui apparat dans plusieurs définitions de la CDS [91-93] en santé semble alors trouver un certain écho lorsqu'on envisage la CSE. Il ne s'agit pas de segmenter la notion de CDS entre les professionnels diplômés et ceux en formation initiale, mais d'évaluer la CSE de manière indépendante d'une unité de soins. Finalement, 2 modalités d'évaluation différentes peuvent être distinguées : - L'une o les étudiants peuvent faire l'objet d'une évaluation en tant que participant d'un collectif, au sein d'une unité ou structure de soins. Ils expriment leurs valeurs, leurs comportements, leurs croyances en matière de sécurité, tout en participant à la description du climat de sécurité de l'organisation. Les questionnaires utilisés pour les professionnels semblent alors utilisables. - L'autre o la CDS des étudiants est évaluée, indépendamment d'une unité ou structure de soins. Cette évaluation permet aux étudiants d'exprimer leurs attitudes, croyances, valeurs, comportements et connaissances en matière de sécurité. Peut-être même s'agirait-il d'explorer une compétence sécurité des soins ? Il faut alors disposer d'outils pensés pour les étudiants, probablement dès leurs conceptions initiales. II. 2. 3. 2. Revue de la littérature. Afin de répondre au questionnement initial, à savoir comment peut-on évaluer la CDS des étudiants en médecine, dans un cadre facultaire, et de manière indépendante d'une unité de soins, une revue de la littérature a été réalisée. Ce type de revue n'avait jamais été mené auparavant dans la littérature internationale, et il a semblé nécessaire de produire une synthèse sur le sujet. Ce travail a fait l'objet de 2 thèses d'exercice en médecine générale et d'un article publié en 2016, dans une revue de pédagogie médicale [113]. Plusieurs éléments notables sont rapidement apparus au début du travail de revue. 67 le contexte de réalisation de D'abord, l'absence de consensus international sur les dimensions de la culture de sécurité des étudiants en médecine. D'aucuns diraient qu'il s'agit des mêmes que celles des professionnels diplômés, l'objectif des études de médecine étant qu'un étudiant parvienne idéalement à un niveau suffisant de compétences dans chacune de ces dimensions. Cela ne permet cependant pas vraiment de se positionner au regard de l'absence d'un consensus international sur les dimensions de la CDS des professionnels. Ensuite le cursus des études de médecine n'est pas identique dans tous les pays. On peut ainsi distinguer des pays o il existe 2 phases (une phase préclinique puis une phase post-clinique comme par exemple aux EU) et des pays, comme la France, o la distinction entre ces 2 phases est plus ténue après la première année axée sur des apprentissages fondamentaux en sciences. L'évaluation de la CSE peut se faire à des moments différents du cursus de médecine (sinon des années d'étude). Ainsi certains outils s'adressent à des étudiants en début de cursus quand d'autres ciblent plutôt des étudiants en troisième cycle (i. e. interne ou résident). Enfin, l'évaluation était clairement posé, à savoir indépendamment d'une unité ou d'une structure de soins. Il s'agissait donc de s'inscrire dans une approche résolument pédagogique, en parallèle de l'approche sécurité du patient . De fait, la revue a été construite pour tenir compte de ces 3 aspects. D'abord, et pour pallier à l'absence de consensus sur les dimensions de la CSE, une méthodologie de travail identique à celle de Singla et al [114] - dans une revue de la littérature des outils d'évaluation de la CDS en établissement de santé a été utilisée. De manière synthétique, après avoir sélectionné dans un premier temps les outils selon des critères précis, comme dans une revue de la littérature habituelle (disponibilité totale des questionnaires notamment), Singla et al [114] ont dans un second temps colligé tous les items contenus dans les questionnaires, puis les ont regroupés autour de sous-dimensions, puis de dimensions de la CDS. Ainsi, ils ont créé une typologie spécifique de la CDS à partir de tous ces outils. Dans un troisième temps, ils ont analysé chaque outil selon cette typologie et d'autres critères (année de création, origine, existence d'une validation statistique etc. ) Ensuite, du fait de l'existence de cursus différents pour les études de médecine, il a été décidé de ne pas tenir compte du niveau d'étude auquel un questionnaire s'adressait théoriquement dans sa forme originale. D'une part parce que rien ne permet de dire qu'un questionnaire destiné à des étudiants en 3ème année ne pourrait pas être utilisé auprès d'étudiants des 68 années supérieures ou en 2ème année d'un pays à l'autre. D'autre part, parce que rien ne permet non plus de dire qu'un étudiant en 5ème année en France à un niveau comparable à un étudiant en 5ème année au Canada, par exemple. Enfin pour avoir une dimension pédagogique réelle, en lien avec l'objectif principal, il paraissait juste de s'inscrire selon une approche à 4 niveaux, telle que décrite par Kirkpatrick [116] pour l'évaluation d'un apprentissage. Cette approche distingue ainsi : - Ce que les étudiants pensent , ce qui explore surtout les valeurs et croyances - Ce que les étudiants font , ce qui permet d'explorer les comportements - Ce que les étudiants savent , pour explorer les connaissances - Ce que les étudiants savent faire , qui explore les compétences, et représente le niveau le plus souhaitable d'évaluation à atteindre. Le choix des mots-clefs et la stratégie de recherche sont détaillés dans l'article [113]. A l'issue de la recherche, complétée par une recherche manuelle dans les références bibliographiques ainsi que sur le web, 18 outils ont été identifiés. Ces 18 questionnaires [116- 133] totalisent 423 items au total. Le tableau 9 (page suivante) présente les 18 questionnaires retenus pour analyse ainsi que leur pays d'origine, date, objectif d'utilisation initial, effectifs d'étude pilote et modalités de validation statistique le cas échéant [116-133]. 69 l T a b e a u 9 E i A f a s k l l i i l l t t i t b u d e s i l i t y [ s a n d C h a n g n g i 1 3 1 ] n f f e c t i v e n e s s o i t r a n n g i [ 1 3 2 ] m e d c a i l e v e n t r e p o r t i n g a t t i t u d e a n d b e h a v o r [ i 1 3 3 ] f a g r a d u a t e m e d c a i l e d u c a t i o n p r o g r a m l D e v e o p m e n t a n d a n d P a p r o g r a m t i e n t S a f e t y [ f o r m e d c a i 1 3 0 l s t ] e v a u a l u d e n t s o n m e d c a i l e r r o r s t i o n o f a 1 - d a y i n t l e r c e r k s h p i a t t i t a n d u d e s s u s t a b o u t P a t i e n t i i a n n g m e d c a i S a l s t f e t y a n d m e d c a i l u d e n t s ' K n o w e d g e l a b o u t P a t i e n t s a f e t y : a s u r v e y o f i p h y s c a n s i f o r i m p r o v C n o g y e l i S o r o k n i 2 0 0 5 2 0 0 5 , i M a d g o s k y 2 0 0 6 M o s k o w i t z 2 0 0 7 i n M e d c a i P a t i e n t S a f l e i T r a n e e s [ 1 2 7 t y K n o w e d g e l ] a n d I t s D e t e r m n a n i t s l i i D s c o s n g m e d c a i l e r r o r s t o p a t i e n p r a c t i c e s o f i p h y s c a n s i a n d i t r a n e e s [ 1 2 9 ] t s : a t t i t u d e s a n d P e r c e p t i o n s o a m o n g m e d c a i i l t r a n e e s [ 1 2 8 ] f a n d a t t i t u d e s t o w a r d s m e d c a i l e r r o r s K a d l j i a n M u l l e r K e r f o o t i e m p h a s z e d r e v s e d m o r b d p a i i t i e n t s a f e t y [ 1 2 5 ] i t y a n d m o r t a l i t y f o r m a t t h a E d u c a t i o n a l q u a l i t y i m p r o v e m e n t r e p o r t : t o u e r r o r i n P a t i e n h e a l t h c a r e [ 1 2 6 ] t s a f e t y : i l h e p n g m e d c a i l s t u d e n t s u n d e r s t a n d P a t e y t c o m e s f r o m a B e c h t o d l 2 0 0 7 2 0 0 7 2 0 0 7 2 0 0 7 2 0 0 7 a n d a t t i t u d e s t o m e d c a i l e r r o r [ 1 2 3 ] Y e a r 1 m e d c a i l u n d e r g r a d u a t e s ' k n o w e d g e l o f A a n d t u t o r s : l d e v e o p n g i a r e l i a b e l a n d v a l i d m e a s u r e t t i t u d e s t o p a t i e n t s a f e t y a m o n g s t m e d c a i l s t u d e n t s [ 1 2 4 ] C a r r u t h e r s 2 0 0 9 a c r o s s M e d c a m e d c a i i P a t i e n l s t u d e n t s ' p e r c e p t i o n ? [ 1 2 1 ] t s a f e t y i n t h e u n d e r g r a d u a t e c u r r i c u u m l : a f i v e h o s p i t a l i a c a d e m c m e d c a i i l t r a n e e s f o r m a l a n d i n f o r m a l i i n c d e n l c e n t e r [ 1 2 2 t r e p o r t i ] n g r e g a r d n g i s u p e r v s o r s : i c o m p e n a a t t i o n a e n c e l s u r v e y [ , a d v e r s e P e r c e p t i o n s o f e m e r g e n c y m e d c n e i i 1 2 0 e v e n ] r e s d e n i t s a n d f e l l o w s t s a n d r e p o r t i n g t o I e r r o r s c h a n g e t h e i r a C a n t i e a c h n g m e d c a i t t i t l s t u d e s t u d e n o w a r d s p a t s t o i n v e s t i g a t i e n t e m e d c a i t s a f e t y ? [ 1 1 8 t i o n A p i l o t p r o g r a m d e l i v e r e d b y h e a l t h c a r e n t r o d u c n g i p a t i e n t s a f e t y t o u n d e r g r a d u a i t a d m n s t r a e m e d c a i i t l s t u d e n o r s [ 1 1 9 ] ] t s . F l i n L o g o i L e u n g L e u n g D u d a s F r i e d m a n 2 0 0 9 2 0 1 0 2 0 1 0 2 0 1 0 2 0 1 0 2 0 1 1 i m p H o w l i c a t i o n s f o r t r a n n g i i p r o g r a m m e s [ 1 1 7 i t r a n e e s w o u d l l i d s c o s e m e d c a i l e r r o r s : ] e d u c a t i o n a l W h i t e 2 0 1 1 E U g r a d u a P a t i e n t i n g m e d c a i t S a f e t y A t t i t l s t u d e n u d e s a n d t s [ 1 1 6 ] b e h a v o r s i o f W e t z e l 2 0 1 1 E U I T T R E A U T E U R D A T E P A Y S E U E U E U E U E U E U E U E U E U R U R U E U C h n e i E U C h n e i C a n a d a 3 0 7 8 5 9 2 2 2 9 6 9 8 N o n p r é c s é i 6 9 3 1 1 0 1 1 1 2 8 9 6 2 9 6 9 9 2 1 4 0 2 2 0 1 3 0 1 0 8 9 9 9 1 4 4 ( n ) E T U D A N T S I O B J E C T F I l É v a u e r l e s i é t u d a n t s c u l t u r e m é d c a e s u r l l i a s é c u r i t é d u p a e t l ' i n f l u e n c e d e l a t i e n t 1 3 9 r é p o n s e s ( 9 6 % ) 4 3 I R E P O N S E S T E M S N ) ( q u e s t i o n s ( t a u x ) s é c u r i t é l E v a u e r l ' i d u p a t i e n t s u r l e s i é t u d a n t s m p a c t d u n ' p r o g r a m m e s u r l a s é c u r i t é d u p a t i e n l E v a u e r l ' i m p a c t d u n ' t s u r l e s é t u d a n i t s p r o g r a m m e s u r l a c o m p é t e n c e s e t l e i s g n a e m e n l t d e s E I D é t i e r m n e r l e s p e r c e p t i o n s d e s i n t e r n e s a u x u r g e n c e s s 2 u 3 r l i t e e u m r s s l A n a y s e r c e q u e a u p a t i e n t a p r è s u n e e r r e u r i m é d c a e l l e s i é t u d a n t s a n n o n c e r a e n i t 7 5 8 1 1 q u e s t i o n s r é p o n d a n 8 i t e m s 9 6 2 5 i t e m s r é p o n d a n 8 2 r é p o n d a n t s ( 7 4 % ) t s ( 3 7 , 3 % ) 1 5 i t e m s 2 3 i t e m s 1 0 0 r é p o n d a n 1 0 8 r é p o n d a n t s ( 8 3 , 3 % ) t s ( 1 0 0 % ) t s ( 7 6 % ) : 1 8 q u e s t i o n n a i r e s r e t e n u s p o u r a n a y s e l ( L é g e n d e : E U : E a t t s - U n s ; i R U : R o y a u m e U n 7 0 i ; E I : E v è n e m e n t i n d é s i r a b e l ; C r o : C r o n b a c h ; A F : l A n a y s e f a c t o r i e l l e ; T R T : T e s t - r e t e s t ; C I I : C o r r é a l t i o n i n t e r i t e m ) i v s D é t i e r m n e r l e s a t t i t u d e s e t p e r c e p t i o n d e s é t u d a n i t s 1 9 i t e m s à v s i d e l a s é c u r i t é d u p a t i e n t i d u s g n a e m e n l t d e s i n c d e n i t s E v a u e r l u n i e n s e g n e m e n t s u r l e s é t u d a n i i t s v s - à - v s i 2 2 1 4 i t e m s r é p o n s e s ( 7 3 , 3 % ) 3 2 1 r é p o n s e s ( 4 1 % ) i e n s e g n e m e n t s u r l a s é c u r i t l E v a u e r l ' i m p a c t i m m é d a t i e é t d d u p a t i e n t i f f é r é d ' u n l E v a u e r l ' i m p a c t s u r l e s i e n s e g n e m e n t s u r l a s é c u r i t é t u d a n i é d u t s ' d u n p a t i e n t s u r l ' a n n o n c e ' d u n e e r r e u r a u p a t i e n t E t u d e r l ' i a t t i t u d e s d e s s e n o r s i e t é t u d a n i t s D é t s u r l ' i e r m n e r l e r r e u r i m é d c a e e s p e r c e p l é t u d a n i t s e n m a t i è r e d e t i o n s d e s s é c u r i t é é t u d a n i t s d u p a t i e n t D é t i e r m n e r l i e n v e a u d e c o n n a s s a n c e s i d e s i e n s e g n e m e n t s u r l ' e r r e u r m é d c a e l i l E v a u e r l ' i m p a c t s u r l e s é t u d a n i t s ' d u n s u r l a c u l t u r e E t u d e r l ' i i m p a c t d e s é c u r i t é d e s d e s R e v u e s é t i u d a n t s d e m o r b i - m o r t a l i t é ' i d e n s e g n e m e n t s s u r l a s é c u r i t M e s u r e r l ' i m p a c t s u r l e s é t u d a n t s i d u é d e s l E v a u e r l i é t u d a n t s s u r l a s é c u r i t é i e s c o n n a s s a n c e s e d u p a t i e n t c o m p o r t p a t i e n t t e m e n t s D é l E v a u e r l e s p e r c e p d e s i é t u d a n t s e n m a t i t i è r e o n s e t i e r m n e r l a p r é v a e n c e l i d u s g n a e m e n l t d e s i n c d e n i d e e t l i t c o n n a s s a n c e s t s e s v a r i a t i o n s p a r l e s i n t e r n e s s é c u r i t é d u p a t i e n t 1 5 3 8 7 0 4 8 5 8 2 0 - ) - 5 3 3 1 i t e m s r é p o n s e s ( 5 5 % ) 1 2 4 r é p o n s e s ( 5 4 % ( 7 5 % ) 2 3 i t e m s 2 3 i t e m s 2 3 i t e m s i t e m s 4 2 3 r é p o n s e s ( 8 7 % 6 4 0 r é p o n s e s ( 9 2 % ) ) i t e m s r é p o n s e s ( 5 2 % i t e m s r é p o n s e s p o s t ( 2 9 % ) p r é ( 6 4 % ) , 1 3 8 i s e n o r s ( 8 2 % ) , 4 0 0 é t u d a n i t s 2 1 4 é t u d a n i t s ( 1 3 % ) 8 7 i s e n o r s ( 1 1 % ) 3 6 4 é t u d a n i t s ( 3 0 % ) , 6 6 i s e n o r s ( 7 1 % 2 6 i t e m s 3 3 i t e m s 2 9 6 r é p o n s e s ( 1 0 0 % ) Q u e s t i Q u e s t i o n n a i r e o n n a i r e 2 1 : : 4 9 2 4 4 3 r é p o n s e s ( r é p o n s e s ( 4 5 % 5 3 % ) A u c u n e A u c u n e A u c u n e A u c u n e A u c u n e C r o C r o , T R T A u c u n e A u c u n e C r o A u c u n e C r o , A F e t C I I A u c u n e A u c u n e A u c u n e A u c u n e A u c u n e C r o , A F e t C I I I V A L D A T O N I Construction de la typologie : Le contenu des outils d'évaluation a été analysé en suivant les 4 axes décrits par Kirkpatrick [115] soit : - L'ensemble des aspects psychologiques (attitudes, croyances, valeurs) a été regroupé sous le terme attitude . L'attitude est un terme issu de la psychologie sociale, qui s'exprime à travers divers symptômes ou indicateurs (paroles, ton, gestes, actes, choix) . Elle peut avoir une composante cognitive (qui renvoie aux croyances à propos d'un élément sondé, des caractéristiques de l'élément et des relations entre l'élément et d'autres éléments), une composante affective (qui renvoie à l'attraction / aversion que le sujet éprouve à l'égard de l'élément exploré ainsi que les réponses émotionnelles). - Les connaissances. - Les comportements (actions). Il est possible de distinguer les comportements réels rapportés - ou déclarés - des intentions de se comporter (ce que j'aurais l'intention de faire dans telle situation). - Les compétences. Deux autres aspects ont toutefois été identifiés lors de l'analyse des questionnaires : le contrôle perçu (ou influence personnelle sur le comportement) et la norme sociale (ou norme subjective). Ces deux aspects sont issus de la théorie du comportement planifié ( planned behavior ) de Ajzen [134]. Selon cette théorie, tout comportement nécessitant une certaine planification pourrait être prédit par l'intention d'avoir ce comportement. Cette intention serait le résultat de l'interaction entre : l'attitude vis-à-vis du comportement (degré d'évaluation favorable ou défavorable qu'une personne a du comportement concerné), les normes sociales perçues (pour réaliser ou ne pas réaliser un comportement, ce qui parat convenable ou pas dans un groupe) et enfin le contrôle comportemental perçu (correspondant à la facilité ou la difficulté perçue pour réaliser un comportement, faisabilité personnelle du comportement concerné). Si l'attitude d'un individu et les normes subjectives sont favorables à la réalisation du comportement, l'intention de le réaliser sera forte. Si le contrôle perçu est également positif (si l'individu pense qu'il ne rencontrera pas de difficultés importantes pour effectuer l'acte), l'intention comportementale augmentera. Il est important de noter que cela peut s'appliquer à tout type de comportement, au-delà de notre champ de recherche sécurité du patient . La norme sociale n'entre pas directement dans les définitions de la CSE, toutefois il a été décidé de l'intégrer pour construire la typologie, en posant l'hypothèse qu'elle exerce malgré tout une influence sur le comportement des étudiants. 71 L'intégralité des items des questionnaires a donc été classé en sous-dimensions ou sous- thèmes (exemple d'une dimension : signalement de ses erreurs au médecin sénior) puis en dimension. Le classement a été effectué de manière consensuelle en binôme. Un item ne pouvait figurer dans plus d'une dimension ; en l'absence de consensus ou d'item non en lien avec la CDS, l'item était considéré comme non-classable . Il a résulté de cette partie du travail une typologie de la CSE à 15 dimensions (Tableau 10). Tableau 10 : Les 15 dimensions de la culture de sécurité des étudiants D6 Annonce d'une erreur à ses pairs, à ses supérieurs D11 Gestion de la charge de travail D7 Annonce d'une erreur à un patient D12 Protocoles et procédures de soins D8 Etudiant témoin d'une erreur ou EI D9 Signalement de ses propres limites D13 Enseignements dédiés à la sécurité D14 Implication des patients dans la sécurité D15 Conséquences de l'EIAS sur le médecin D1 Connaissances en matière de sécurité des patients D2 Reconnaissance du caractère inévitable des erreurs D3 Responsabilité systémique et individuelle D4 Analyse des EIAS et des erreurs D5 Déclaration des EI (signalement) Légende : D : Dimension Cette typologie de la CSE présente plusieurs avantages. D'abord, elle est réellement pensée pour des étudiants en médecine. Elle se distingue ainsi par plusieurs dimensions pédagogiques telles que, par exemple, la dimension 13 : enseignements dédiés à la sécurité, la dimension 8 : étudiant témoin d'une erreur (détectant une erreur non commise par lui) et la dimension 6 : annonce d'une erreur à son senior. Ensuite, elle est relativement précise sans être trop détaillée. Il est éventuellement possible de la simplifier encore mais au risque de perdre en précision ( granularité ). Si l'on se réfère aux dimensions du HOSPSC [100] dans sa version française [101], 10 dimensions sont explorées (Tableau 11 page suivante). D10 Travail en équipe 72 Tableau 11 : 10 dimensions de la culture de sécurité dans le HOSPSC (D : Dimension) D1 Perception globale de la sécurité, D2 Fréquence de signalement des évènements indésirables D3 Attentes et actions des supérieurs hiérarchiques concernant la sécurité des soins D4 Organisation apprenante et amélioration continue D5 Travail d'équipe dans le service D9 Soutien du management pour la sécurité des soins D10 Travail d'équipe entre les services de l'établissement D6 Liberté d'expression D7 Réponse non punitive à l'erreur D8 Ressources humaines Un lien entre certaines dimensions de la CSE et celles de la CDS des professionnels diplômés) me semble possible (Tableau 12) Tableau 12 : Rapprochement des dimensions de la culture de sécurité et dimensions de la culture de sécurité des étudiants Dimensions de la CDS Dimensions de la CSE D2 fréquence de signalement des EIAS D4 Organisation apprenante et amélioration D3 Abord systémique (responsabilités) D5 Déclaration des EIAS D5 Travail d'équipe dans le service D10 Travail d'équipe entre les services D6 Liberté d'expression D7 Réponse non punitive à l'erreur D8 Ressources humaines D4 Analyse des EIAS et des erreurs D14 Enseignements dédiés à la sécurité D10 Travail d'équipe D6 Annonce d'une erreur à un pair/sénior D7 Annonce d'une erreur à un patient D8 Etudiant témoin d'un EIAS ou erreur D9 Signalement de ses propres erreurs D11 Gestion de la charge de travail Les dimensions relatives au management ou au leadership, présentes dans le HOSPSC (D3 et D9) n'apparaissent pas dans la CSE ce qui n'est pas totalement illogique au regard de la place moindre de l'organisation et de la structure ; de même, dans le CSE, la dimension relative aux connaissances (D1) est présente, car plus spécifique de l'abord pédagogique. De fait, elle n'est pas apparente en tant que telle dans le HOSPSC. Singla et al. [114] avaient dans leur revue, en suivant une méthodologie similaire, construit une typologie de la CDS des professionnels à 23 dimensions (Tableau 13 page suivante). De 73 Singla et al J Patient Saf & Volume 2, Number 3, September 2006 fait, le nombre de dimensions identifiées dans notre travail me semble être propice à un usage en pratique pédagogique usuelle. Les mêmes dimensions sont également identifiées, ce qui est cohérent au regard d'une typologie plus détaillée (23 dimensions). Safety Climate Scale8 (4/23) contained the least number of dimensions. Dimensions of Patient Safety Tableau 13 : Extrait de Singla et al [114] Assessing Patient Safety Culture : A review and synthesis of the measurement tools . TABLE 2. Important Factors in Patient Safety Culture Assessment Tools Category/Dimension patient safety culture (Table 3). We further grouped the dimensions for ease of discussion using the 6 groupings proposed by Flin et al6 and Guldenmund5 based on their review of the safety culture literature (Table 2). Examples of questions that were assigned to safety dimensions are listed in Table 4. The 13 surveys included a total of 657 questions. We categorized each question into 1 of 23 dimensions of Definition Management/supervision Management and institutional commitment Questions that assess respondent's beliefs, attitudes, and experiences regarding the institutional support for to safety patient safety, including the balance sought between workload, profitability, and safety, and including leadership commitment to patient safety Adequacy of training and supervision Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding the adequacy of training and supervision of people within the institution or subunit Institutional responses Questions that assess respondent's knowledge of, beliefs, and attitudes about institutional responses to patient safety issues Nonpunitive response to error Questions that assess respondent's beliefs, attitudes, and experiences regarding the institution or subunit's response to error ; that is, is it a blame and shame or nonpunitive response ? Safety system Detection infrastructure Questions that assess the existence and effectiveness of mechanisms to detect error at the institution or subunit regarding patient safety Handoffs and transitions and coordination Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding patient safety that arise during handoffs of care and transition periods Patient safety planning Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding the activities focused on planning for patient safety within a department or subunit Adequacy of staffing Adequacy of equipment, information, Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding the adequacy of staffing Questions that assess respondent's beliefs and experiences ; the supply, accessibility, or working condition of and processes Reporting infrastructure Risk Risk taking equipment relevant to patient safety Questions that assess respondent's knowledge, attitudes, and frequency of use of institutional reporting mechanisms Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding risk taking behaviors performed by oneself or others within a department or subunit Willingness to ask for help Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding the attitudes toward asking for help when needed within a department or subunit Work pressure Work pressure Competence Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding the degree of work pressure or production pressure within a department or subunit Adequacy of crisis management Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding patient safety in emergency situations Procedures/rules What should be reported and to whom Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding the types of events that should be reported within a department or subunit and/or to whom they should be reported Compliance with rules and procedures Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding compliance with policies, rules, and procedures that are in effect within a department or subunit Additional dimensions Teamwork Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding the degree of collaboration within the institution or subunit Communication openness Questions that assess respondent's beliefs and experiences about the degree of openness of communication about patient care issues within the institution or subunit (peers, nonpeers, and patients) Organizational learning Questions that assess respondent's beliefs and experiences about the institution or subunit's ability to adapt and learn from its patient safety issues Feedback and communication Questions that assess respondent's knowledge of and experiences with receiving feedback regarding patient safety issues Beliefs about causes of errors and Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding the impact of human factors such as adverse events Job satisfaction stress and fatigue on patient safety Questions that assess respondent's beliefs and experiences regarding happiness and satisfaction regarding work experiences Overall perception of safety Survey items that assess beliefs of overall safety of care in an institution or subunit 108 * 2006 Lippincott Williams & Wilkins Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited. 74 II. 2. 3. 3. Expérimentation d'un outil d'évaluation de la culture de sécurité des étudiants en médecine Traduction de l'outils de Wetzel en langue française : Un second travail de thèse d'exercice a été réalisé. Il s'agissait de traduire de manière rigoureuse le questionnaire de Wetzel [116] en langue française, en se conformant aux recommandations internationales de bonnes pratiques pour la traduction d'outils [108]. La version obtenue, qui a fait l'objet d'aller-retour dans la langue native est disponible en ANNEXE A. L'accord pour traduire et utiliser le questionnaire a été obtenu après échanges de courriels avec Alan Dow de l'équipe de Wetzel, enseignant à la Virginia Commonwealth University (VCU) à Richmond aux EU. Leur équipe a suggéré de contacter François Chiocchio, Professeur en psychologie à l'Université de Montréal, traducteur certifié, déjà en lien avec eux. Dans un premier temps, le questionnaire a été traduit de l'anglais vers le français puis de nouveau du français vers l'anglais par le Dr Chiocchio (traduction inverse). Avec le concours du Dr Dias Granado, de l'équipe de Wetzel, une première correction a été effectuée. Dans un second temps, les questionnaires anglais (version initiale de Wetzel) et français ont été présentés à un panel de 12 personnes bilingues dont 6 médecins et 6 personnes non médecins, mais ayant vécu dans un pays anglophone. Il a été demandé à ces personnes d'évaluer chaque item selon une échelle de Likert : Pour chacun des items ci-dessous, indiquez sur une échelle de 1 à 5 (1 pas du tout et 5 parfaitement) dans quelle mesure les deux langues ont la même signification. Et écrivez vos commentaires et propositions pour améliorer la traduction. 1. pas du tout / not at all 2. un peu / a little 3. moyennement / average 4. bien / well 5. parfaitement / perfectly Les items recevant une moyenne de note supérieure à 4 ont été validés et ceux ayant obtenu une moyenne de note inférieure ont été corrigés selon les commentaires effectués par le panel. 75 Etude pilote (2013-2014) : Méthodologie : La population ciblée par cette étude pilote correspondait à des étudiants en médecine naïfs c'est-à-dire n'ayant ni expérience en responsabilité ni d'enseignement formel dédié à la sécurité au préalable. Les étudiants n'avaient ainsi lors de cette étude pilote la possibilité de suivre un enseignement sur la culture de sécurité qu'à partir de la deuxième année du troisième cycle de médecine générale sous la forme d'un séminaire intitulé Erreur médicale . L'enquête a été réalisée pendant le premier semestre des étudiants lors d'un enseignement obligatoire (3 dates de Janvier à Mars 2013). Après une brève présentation de la thèse, les questionnaires leurs ont été remis en début de séminaire puis ramassés à la fin. Une évaluation similaire a été réalisée auprès d'une promotion d'étudiants américains en médecine en 2013 à la VCU. Les attitudes des étudiants français ont été comparées à celles des étudiants américains. Les tests du khi2 ou le test exact de Fisher ont été utilisés en fonction des effectifs. Pour comparer les deux populations d'étudiants (étudiants français et américains), les hypothèses de travail étaient les suivantes : H0 : l'attitude des étudiants français et américains est comparable H1 : l'attitude des étudiants français et américains est différente. Résultats principaux : Parmi la promotion entrante en troisième cycle de Médecine Générale en 2013 à Lyon (n 185 étudiants), 81 étudiants ont rendu un questionnaire à la fin de l'enseignement ; 3 étaient incomplets, 78 ont pu être analysés (42, 7 % de la promotion). Concernant les étudiants américains, 139 questionnaires ont été analysés par nos collègues. Tableau 14 : Description de la population des étudiants français et américains. Sur un total de 185 questionnaires distribués, 81 ont été récupérés dont 3 étaient incomplets. 78 questionnaires ont été analysés soit 42. 7 % du nombre total d'étudiants. 3. 3 DONNEES GENERALES Sexe Homme Femme Age >30ans Expérience médicale avant les études de médecine Aucune Petite (non payée) Quelques (payées) Beaucoup (payées) ou Précédente carrière France (78) USA(139) 24% 76% 94% 6% 55% 15% 24% 5% 47% 53% 84% 16% 7% 60% 23% 9% Tableau 1 : Description de la population 3. 4 ATTITUDES DES ETUDIANTS 76 Les réponses attendues, c'est-à-dire correspondant à une attitude favorable à une bonne sécurité du patient, sont surlignées en vert et sont exprimées en 3. 6 COMPARAISONS USA/FRANCE Figure 8 : Comparaison des réponses cumulées des promotions d'étudiants français et américains selon les aspects du questionnaire (graphique en radar) Figure 6 : Toile comparaison USA/France La comparaison des réponses entre les promotions d'étudiants en médecine français et américains montre des différences significatives dans certains thèmes : - Formations reçues en matière de sécurité des soins : Ma formation me prépare à comprendre les causes des erreurs (p J'ai une bonne compréhension des problèmes relatifs à la sécurité des patients grâce à ma formation (p Ma formation me prépare à prévenir les erreurs (médicales) (p et Enseigner aux étudiants la sécurité du patient devrait être une des principales priorités dans la 34 formation des étudiants en médecine (p - Confiance dans le signalement des erreurs/EIAS : Je me sentirais à l'aise de signaler toutes les erreurs que j'ai faites, quelle que soit la gravité des conséquences qu'elles 77 pourraient avoir eues sur les patients (p idem mais s'agissant de signaler les erreurs que d'autres ont commises (p et je suis persuadé que je pourrais parler librement avec mon sénior des erreurs que j'ai commises, si cela a entrainé un préjudice réel pour le patient (p Implication du patient dans la réduction des erreurs : Les patients ont un rôle important dans la prévention des erreurs médicales (p et Encourager les patients à être plus impliqués dans les soins peut aider à la réduction des risques (p - Pour ces trois aspects, les étudiants français ont globalement renseigné un degré d'accord moindre que leurs homologues américains. A contrario, les étudiants français ont indiqué un degré d'accord significativement plus important s'agissant de l'aspect un grand nombre d'heures de travail est une cause d'erreur décliné en Des journées de travail plus courtes pour les médecins réduiront les erreurs (p L'absence de pauses régulières expose les médecins à un risque accru d'erreurs (p et Le nombre d'heures de travail des médecins augmente la probabilité de faire des erreurs (0, 05) Concernant l'incompétence professionnelle comme cause d'erreur, la responsabilité de la déclaration des erreurs détectées et le fonctionnement en équipe, il n'existait pas de différence significative en les 2 populations d'étudiants en médecine. Discussion : Eléments généraux : Ce travail est, à ma connaissance, le seul ayant comparé la CSE d'étudiants français et d'étudiants américains. Il s'agit même de la première évaluation de la CSE d'étudiants français. Ce premier travail a porté sur un petit effectif d'étudiants français (78 questionnaires analysés). Il s'agissait cependant avant tout d'explorer la possibilité d'un usage ultérieur et de finaliser une traduction rigoureusement menée. Il est à noter que le manque de visibilité de la sécurité du patient était tel qu'il a fallu expliquer aux étudiants cette notion lors de la distribution du questionnaire. Le questionnaire qui a été utilisé est une traduction en langue française du questionnaire de 78 Wetzel [116], lui-même dérivé du questionnaire de Carruthers [124]. L'approche retenue a été stricte , avec exclusion des outils en lien avec une unité de soin lors du processus de sélection mais d'autres approches restent possibles. Ainsi un outil comme le Medical Student Safety Attitudes and Professionalism Survey développé par Liao et al [135], actuellement en cours de traduction en français et de validation à l'Université de Nantes, semble également utilisable selon les aspects de la culture de sécurité que l'on souhaiterait évaluer. La traduction a été faite selon une approche méthodologique rigoureuse, ce qui tempère un peu l'absence d'une réelle approche transculturelle. En effet, le questionnaire de Carruthers [124] a été développé pour des étudiants en médecine anglais (Universités de Leeds, East Anglia et Manchester). L'équipe de Wetzel a quant à elle considéré qu'une adaptation n'était pas requise, quand elle a repris le questionnaire de Carruthers et l'a enrichi. Concernant la charge de travail, il est notable que la durée légale du travail hebdomadaire des anglais est de 36 heures, quand elle est de 35 heures en France. Dans les faits, la durée moyenne est de 36. 7 heures pour le RU et de 37. 2 heures en France en 2014. De plus, le système de protection sociale anglais se rapproche du système français avec une bonne couverture sociale. Il a donc été finalement considéré que le questionnaire pouvait être utilisé sans autre modification que la traduction. S'agissant de la notion même de CSE, et comme il n'existe pas de consensus sur les dimensions la composant, ni sur leur éventuelle importance relative les unes par rapport aux autres, il n'a pas semblé opportun dans le cadre de cette étude pilote de donner une évaluation individuelle de chaque étudiant dans le groupe. Cette possibilité existe avec le questionnaire de Wetzel [116] et peut trouver du sens dans le cadre d'une évaluation pédagogique des étudiants, dans le cadre universitaire. Formation à la sécurité des soins : Les étudiants en médecine français, comme leurs homologues américains [116] ou chinois [119] ont considéré important d'être formés à la sécurité du patient. Cependant, les étudiants français sont seulement 47 % à se sentir assez formés, quand 85 % des étudiants en médecine américains estiment bénéficier de suffisamment de formations. Plusieurs hypothèses peuvent être émises pour expliquer cette différence. D'abord, il est vraisemblable qu'il existe en France une sensibilisation moindre au sujet, déjà pendant le cursus de formation initiale. Ensuite, l'angle d'approche utilisé pour parler de la sécurité des soins a longtemps été restreint à celui d'un abord médico-légal. Enfin, il est aussi avancé que la qualité et donc la 79 sécurité sont abordées dans chaque enseignement argument qui a déjà été opposé lorsque nous souhaitions introduire un enseignement spécifique en troisième cycle de Médecine générale il y a 10 ans. Toutefois, l'apprentissage de la sécurité du patient a logiquement fait son entrée dans les programmes officiels du second cycle des études médicales pour l'Examen Classant National (item 4 La sécurité du patient et item 5 Gestion des erreurs et des plaintes ; Aléa thérapeutique au sein de l'unité d'enseignement Apprentissage de l'exercice médical et de la coopération interprofessionnelle ). Le Programme National pour la Sécurité des Patients 2013-2017 [136] prévoyait la mise en place de tels enseignements en formation initiale, comme d'ailleurs en formation continue. Leistikow explique aussi dans son article [46] que le manque de visibilité de la problématique des erreurs et EIAS en santé, associé à la survenue statistique en moyenne d'un seul décès évitable par médecin tous les 10 ans, a tendance à faire interpréter ce dernier davantage comme un accident de parcours que comme un problème de santé publique majeur. Ces formations sont capitales pour améliorer la culture de sécurité des futurs professionnels, qui auront pour la moitié d'entre eux un exercice ambulatoire. Le contenu et les modalités d'enseignement n'ont pas réellement été explorés, même si l'OMS a édité un guide spécifique [16]. Il y aurait donc là un champ de recherche pédagogique important. S'il me parait peu envisageable de faire l'impasse sur certains éléments de connaissance, relatifs à la terminologie ( avoir les bons mots ), et à l'épidémiologie au regard des données récentes, il est possible d'utiliser des techniques pédagogiques variées. Ainsi, pourquoi ne pas utiliser l'enseignement par simulations relationnelles ? La mise en situation dans un contexte pédagogique bienveillant des étudiants en médecine permettrait de leur montrer des attitudes et comportements favorables à la sécurité des soins. Un abord en groupe pourrait également permettre une expression facilitée des étudiants, et de partir de leurs propres expériences. Ce sont ces modalités pédagogiques qui ont été choisies pour les enseignements mis en place en troisième cycle de médecine générale au CUMG de Lyon depuis plus de 10 ans, par exemple lors des groupes d'analyse d'EIAS rapportés par les étudiants. 80 L'enseignement à l'université ne saurait toutefois être complètement détaché de celui réalisé pendant les stages à l'hôpital ou au cabinet. Hafferty [137] distingue ainsi 3 types d'enseignements pour les étudiants en médecine : - L'enseignement dit formel . Il s'agit des enseignements réalisés à l'université, tels que prévus par la loi et annoncés dans le programme des enseignements de l'université. - L'enseignement dit informel . Il correspond à des enseignements interpersonnels, notamment ceux entre un étudiant en médecine et son référent pédagogique (médecin sénior en stage par exemple). Son contenu n'est pas prévu mais les circonstances o il se déroule peuvent l'être. - L'enseignement dit caché ( hidden curriculum ). Cet enseignement est par sa nature même invisible : il peut être décrit comme l'ensemble des influences organisationnelles ou encore culturelles auxquelles un étudiant en médecine sera confronté au cours de ses études, et même en dehors du cadre de ses études stricto sensu. En matière de sécurité des patients, un étudiant en médecine acquiert donc des connaissances, des compétences, des attitudes et des comportements grâce à ces 3 types d'enseignements. Ainsi les réactions d'un médecin sénior, référent pédagogique, à l'annonce d'une erreur par un étudiant, sont susceptibles d'avoir une forte influence positive comme négative (en cas de blâme par exemple), sur la culture de sécurité ultérieure de cet étudiant [16, 138]. De fait, l'enseignement formel sur la sécurité des patients à l'université ne prend du sens que s'il est renforcé et appliqué lors des stages réalisés par les étudiants. Nul doute que l'approche systémique est une composante importante à enseigner à nos étudiants, comme aux séniors encadrants [139]. Rythme de travail et sécurité des soins : Presque 90% des étudiants français ont indiqué un fort degré d'accord avec les items identifiant le nombre d'heures de travail et le manque de pauses comme une source d'erreurs. Les étudiants anglais [140] et américains [116] sont également majoritairement d'accord avec ces affirmations, mais de façon significativement plus faible. Cette problématique est bien 81 connue des étudiants, de nombreuses études mesurant l'impact des heures de travail sur les erreurs et la qualité de vie des étudiants ont été réalisées. C'est notamment grâce à ces études qu'a été instauré le repos de garde il y a plus d'une dizaine d'années en France pour les internes. Une revue systématique de la littérature a démontré que sur 11 études, 7 retrouvaient une amélioration de la qualité des soins et de la sécurité des patients associée à la diminution des heures de travail [141]. Toutefois, cette forte adhésion pourrait refléter la vision trop linéaire que les étudiants ont des EIAS : les erreurs seraient surtout causées par la fatigue et donc liées aux heures de travail. Malheureusement, l'analyse des EIAS nous apprend que le problème est souvent plus complexe, et qu'il faut avoir une vision systémique et donc globale. Par exemple, si on se contente de réduire les heures de travail d'un médecin, sans engager plus de ressources pour embaucher et former d'autres médecins, sans gérer efficacement plus de changements d'équipes, on peut créer de nouveau trous (travail en sous-effectif, erreur dans la transmission d'informations, etc. ), pouvant entraner d'autres EIAS. Travailler en équipe pour la sécurité des patients : Près de 9 internes lyonnais sur 10 ont considéré qu'améliorer le travail en équipe pluridisciplinaire permettrait de réduire les erreurs, c'est aussi le cas de 89% des étudiants anglais [140], 88% des étudiants de Philadelphie [132] et 94 % de ceux de Richmond [116]. Cependant quand on leur soumet l'idée d'enseignements dédiés au travail en équipe, ils ne sont plus que 73% à être d'accord (et 20% d'étudiants indécis). Faut-il y voir la crainte d'enseignements supplémentaires parmi une liste d'items déjà importante pour eux ? ou l'idée que le travail d'équipe ne s'enseignerait pas ? Le travail en équipe est primordial pour améliorer la qualité des soins, et il ne suffit pas de travailler ensemble pour travailler en équipe. Il me semble également que des enseignements dédiés à l'interprofessionnalité devraient être davantage développés. Cette tendance est partagée par bien des acteurs du système universitaire, et les choses changent. Ainsi plusieurs modules optionnels sont par exemple déployés à Lyon 1, ouverts à des étudiants en second cycle, des étudiants en pharmacie ou à des étudiants en maïeutique. Je mentionnerais également que la coopération inter professionnelle constitue une 82 thématique de recherche d'une collègue au CUMG, et qu'il existe des synergies à développer dans le futur avec cette dimension et celle de la sécurité de soins. Signalement des EIAS et des erreurs : Comme c'est le cas dans la plupart des études internationales [116, 123, 131, 140], les étudiants en médecine français ont souvent tendance à être mal à l'aise avec le signalement des erreurs et des EIAS, les leurs comme celles dont ils sont témoins. Cette tendance est retrouvée dans notre travail, avec seulement 27 % des répondants se sentant suffisamment en confiance pour déclarer leurs erreurs. Au-delà du malaise que peuvent ressentir les personnes à évoquer leurs erreurs, la culture du blâme semble avoir la vie dure tout du moins dans l'esprit des étudiants en médecine. Cette peur du blâme est aussi plus en moins en lien avec la crainte de conséquences médico-légales. Cette inquiétude du médico-légal semble partagée de part et d'autre de l'Atlantique, rapidement véhiculée auprès des étudiants par des séniors eux-mêmes dans la crainte. En juin 2012, une étude italienne a démontré qu'indépendamment de son poste dans le système de santé, la crainte du blâme était forte [142]. Dans une étude canadienne publiée en 2010 [120], portant sur 220 résidents (internes) en médecine d'urgence, 30% d'entre eux estimaient que sur les 6 derniers mois ils s'étaient retrouvés dans une situation o ils ne se sentaient pas en sécurité ou qualifiés pour effectuer une procédure sans supervision, mais qu'ils n'en avaient pas parlé au médecin principal. Les raisons invoquées à ce silence étaient la peur d'une perte de confiance, la crainte de perdre leur autonomie, la crainte de perdre le respect du sénior, et enfin la crainte d'une atteinte à leur réputation. Il est également intéressant de constater que les étudiants sont autant, sinon davantage - réticents à signaler les erreurs des autres. Il ne s'agit nullement de trahir la confraternité qui lie les soignants mais de changer de paradigme : signaler l'erreur d'autrui doit être vue comme une aide confraternelle, plutôt que comme un acte de dénonciation anti confraternel. Ce type de démarche, volontariste et certainement encore engagée est pourtant de nature à permettre un climat de confiance, propice à une meilleure sécurité dans les soins. S'agissant du signalement en lui-même, les réponses des étudiants confirment les attitudes des professionnels de santé qui ne déclarent que très peu les EIAS et les erreurs. D'aucun dirait que ces systèmes de signalement tout nécessaires qu'ils sont, sont relativement peu 83 efficaces [143]. Les étudiants sont seulement 60% à estimer devoir signaler toutes les erreurs dans l'étude menée, même celles qui n'ont pas entrainé d'effets secondaires, les études américaines [116, 120] et anglaises [140] obtiennent des résultats similaires. Ce comportement peut être en lien avec une culture de sécurité défaillante, avec vraisemblablement une méconnaissance des systèmes de signalement d'EIAS. En France, pendant plusieurs années, en dépit d'une obligation légale de déclarer tout EIAS grave, les professionnels de santé étaient confrontés à un système de déclaration complexe, par strates, lourd et relativement inefficace, le système dit des vigilances (hémovigilance, pharmacovigilance etc. ) Dans un rapport de la DGS remis en juillet 2013 [144], Jean-Yves Grall notait que : - Ce système de surveillance sanitaire a été essentiellement construit par strates successives parfois en réaction à des crises, de fait sans cohérence globale . - En région, les acteurs sont multiples, de répartition hétérogène. Leurs financements sont épars et, surtout, les liens avec les ARS sont inconstants et peu organisés. Ils ne permettent pas aux ARS d'exercer pleinement leurs responsabilités en matière de sécurité sanitaire . - Les professionnels ne disposent pas de la lisibilité nécessaire pour pouvoir déclarer les évènements indésirables alors que l'importance des déclarations est majeure afin de pouvoir analyser les effets des médicaments en vraie vie et ainsi de pouvoir contribuer à soutenir la pharmaco surveillance . - Le partage des compétences en matière de vigilances est éclaté entre plusieurs agences nationales. Il est ainsi difficile de concevoir que les étudiants en médecine puissent être efficacement formés à la déclaration des EIAS ou des erreurs dans ce genre de conditions, quand les professionnels en exercice sont eux-mêmes en difficulté (cf. suite du travail). Le patient acteur de sa propre sécurité : Si les étudiants interrogés ont indiqué dans 85 % des cas penser que les patients doivent être plus impliqués dans leurs soins, afin de réduire les risques d'EIAS, ils ne sont en revanche que 66% à penser que le patient doit jouer un rôle important dans la prévention des EIAS. 84 Cette vision un peu contradictoire n'est pas retrouvée auprès des étudiants américains [116] qui sont plus de 80% à estimer que le patient est incontournable. Il est difficile d'expliquer cela, peut-être faut-il y voir une expression d'un modèle plus délibératif dans la relation médecin- patient du côté anglo-saxon que du côté français, davantage marquée par un modèle paternaliste ? Il peut aussi s'agir de l'expression d'une moindre implication en France des patients, en dehors des représentants des usagers dans les établissements de santé. Conclusion de ce travail : Cette recherche originale a permis d'obtenir une version française d'un questionnaire d'évaluation de la culture de sécurité des étudiants, utilisé dans plusieurs pays [116]. L'étude pilote, toute modeste qu'elle était, fait déjà apparatre des tendances cohérentes avec les données internationales concernant les étudiants en médecine d'autres pays (EU, RU, Chine, Canada, Italie etc. ) Le travail n'a pas été publié sous cette forme. Il a fait l'objet d'une thèse d'exercice en médecine générale [145]. J'ai pour projet de réaliser une évaluation auprès d'étudiants en médecine dans plusieurs pays européens, ainsi qu'aux EU et au Canada, en utilisant les versions anglaise et française du questionnaire de Wetzel [116], avec une exploration plus fine et sur des populations d'étudiants plus importantes. A ce titre, j'ai pris des contacts au sein d'EQuiP (European quality and safety in family practice) ce qui ouvre à de nombreuses perspectives. II. 4. Perspectives La culture de sécurité est un concept déjà bien ancré dans la littérature internationale. Les soins primaires en ont connu une appropriation moins facile et moins rapide que les établissements de santé. Néanmoins, il me semble que suffisamment d'outils permettant son évaluation en France sont maintenant disponibles. Il ne saurait être question d'être prosélyte concernant l'autre des outils cités, mais plutôt d'en définir un champ d'applications pratiques : l'un ou 85 - Le MOSPSC, dont la validation devrait être amenée par le travail en cours avec l'étude PRisM semble avoir une place de choix dans les Maisons de santé, Centres et Pôles de santé. La version utilisée pour PRisM est disponible en ANNEXE B. - En cas d'exercice dissocié (i. e. MG exerçant seul ou cabinet de groupe mono professionnel), le questionnaire Q18 de la HAS me semble être une solution valable. Sa mise à disposition gratuite mais partielle par la HAS peut toutefois en limiter l'usage. - Enfin s'agissant des étudiants en médecine, le questionnaire de Wetzel [116] me parat fournir un moyen d'évaluation globale satisfaisant, au regard de la revue de la littérature menée, et de l'étude pilote à l'Université de Lyon auprès des internes en Médecine générale. Au-delà du projet d'évaluation de la CSE avec une collaboration européenne (cf. supra), s'agissant de mon engagement universitaire, je vais dans les années à venir réitérer l'étude pilote avec le questionnaire de Wetzel [116]. Cette évaluation sera couplée à la participation des étudiants aux enseignements dédiés à la sécurité du patient tels que ceux auxquels nous participons en troisième cycle depuis plus de 10 ans, mais aussi ceux en second cycle en 4 et 5èmes années (cursus commun), ou encore celui consacré à la prévention des effets adverses médicamenteux dans le Module de Prévention Individuel et Collective (MOP) également à destination des étudiants en second cycle. Il m'apparat ainsi que cette partie du travail de thèse a permis de définir des briques permettant l'évaluation de la culture de sécurité de professionnels en exercice comme d'étudiants. Ces briques à la manière de célèbres briques danoises peuvent désormais être utilisées dans la construction d'autres projets de recherche, comme dans l'évaluation d'enseignements universitaires, qui constituerait sans nul doute un élément novateur en France, comme dans beaucoup d'établissements d'enseignements supérieurs dans le monde. 86 Troisième partie : déploiement en ambulatoire d'outils de gestion des risques III. Dans cette troisième et dernière partie, je vais aborder les éléments de gestion des risques mis en place dans le cadre de ce travail de thèse. Je vais successivement traiter d'initiatives concernant : - Le signalement des EIAS par les médecins généralistes - La mise en œuvre de revues de morbi-mortalité en soins primaires - La conception puis la mise en œuvre d'un outil d'analyse des EIAS en soins primaires III. 1. Systèmes de déclaration des évènements indésirables en ville III. 1. 1. Les éléments conceptuels sous-jacents Plusieurs stratégies complémentaires ont été promues afin de réduire les EIAS en santé, s'inspirant des démarches élaborées dans d'autres domaines d'activités humaines à risques. Ainsi, à côté de démarches de standardisation des pratiques (application de l'EBM et usage de recommandations de bonnes pratiques), du développement de la culture de sécurité (dès la formation initiale des futurs soignants notamment), la mise en place d'outils de collecte et d'analyse d'EIAS réels rapportés par les soignants et les patients est-elle encouragée. Objectifs des signalements : Le signalement (ou déclaration ou rapport) des EIAS est un élément important de sécurisation des soins. Si l'on se place dans un cadre systémique [17], un EIAS peut être analysé afin d'en comprendre les causes sous-jacentes. James Reason, avec son modèle en tranches de fromage suisse [17], distingue la cause active (encore appelée défaillance patente, en lien avec l'acteur de première ligne) des causes profondes (ou défaillances latentes, en lien avec des facteurs contribuant à la survenue de l'évènement). Une fois les causes identifiées, il devient théoriquement possible d'élaborer, puis de mettre en œuvre (avec un suivi dans le temps) des mesures correctives, visant à sécuriser le système, c'est à dire réduire le risque de nouvelle survenue d'un événement identique (ou similaire). S'il est souhaitable de ne pas attendre qu'un EIAS se produise pour réfléchir aux éventuels dangers (régulation a priori ou ex ante), il est nécessaire d'utiliser les EIAS étant déjà survenus 87 pour améliorer la sécurité (régulation a posteriori ou ex post). Les évènements n'ont pas besoin d'avoir généré des conséquences sur les patients : l'existence de conséquences potentielles suffit. L'intérêt d'une déclaration des EIAS apparat : les professionnels de terrain déclarent les EIAS qu'ils détectent, dans l'objectif de sécuriser le système de santé. Il s'agit pour les acteurs de terrain de faire remonter de leurs pratiques des informations, dans une logique de partage d'expérience. Il s'agit tout autant d'alerter ( Tout professionnel ou établissement de santé ayant constaté ou suspecté la survenue d'un accident médical, d'une affection iatrogène, d'une infection nosocomiale ou d'un événement indésirable associé à un produit de santé doit en faire la déclaration à l'autorité administrative compétente ) [146] que d'apprendre (vertu pédagogique). Une mise en place d'abord dans les établissements de santé : Si les établissements de santé disposent déjà depuis les années 1990 de système de signalements des EIAS [147], dont l'exploitation est souvent gérée en interne la plupart du temps, les SP ont connu là encore - un démarrage plus timide. Le principal obstacle, au-delà d'une culture de sécurité moins développée (la logique d'assurance qualité a d'abord été mise en place dans les établissements), est également une dispersion d'un grand nombre de professionnels différents sur tout le territoire. Si les EIAS survenant en établissement de santé affichent tous une certaine forme d'unité de temps (séjour hospitalier), de lieu (unité de soins) et d'acteurs (soignants d'un même service), les EIAS survenant en SP surviennent dans des lieux de soins souvent différents et variés (cabinets médicaux, paramédicaux, domicile, lieu de vie etc. ), avec des acteurs qui changent selon les patients (libre choix des soignants en France par exemple) et enfin dans un horizon temporel qui diffère (la prise en charge est découpée dans le temps). J'utilise souvent auprès des étudiants l'image de la scène de théâtre pour qualifier ainsi l'unité de temps, de lieu et d'acteur des établissements de santé et celle de film de cinéma ou encore de série télévisée pour qualifier l'unité beaucoup moins importante de temps, de lieu et d'acteur rencontrée en soins primaires. Il est donc difficile de mettre en œuvre des systèmes de déclaration d'erreur en soins primaires, totalement comparables à ceux mis en œuvre en établissement de santé : le 88 caractère centralisé est requis, certes mais il ne peut être porté par l'établissement s'agissant de cabinets multiples. Je nuancerai cependant, avec le développement depuis les années 2000 des structures de soins pluriprofessionnelles en ambulatoire, type maisons de santé pluriprofessionnelles, pôles de santé et centres de santé. L'exercice mutualisé constitue peut- être une opportunité pour mettre en œuvre des systèmes de déclaration à ce premier niveau Il reste encore du chemin, et des expérimentations comme l'étude PRisM [107], dont j'assure la coordination actuellement, devraient fournir des éléments de réponses dans les années à venir, pour aller vers des systèmes dits unifiés . Caractéristiques de base d'un système de déclaration d'EIAS : L'OMS a émis des recommandations en 2005 [148] pour qu'un système de déclaration d'EIAS soit théoriquement le plus efficace possible ; 7 caractéristiques sont requises. Le tableau 15 décrit les caractéristiques ainsi que les éléments couverts. CARACTERISTIQUES ELEMENTS COUVERTS Le déclarant est assuré de consécutives à sa déclaration. l'absence de représailles Les identités du déclarant, du patient, de l'établissement, des protagonistes en général ne sont jamais révélées. Le système ne dépend d'aucune autorité pouvant prendre des sanctions ou toutes mesures disciplinaires. Les EIAS déclarés sont évalués par des personnes expertes, qui comprennent tout autant les circonstances cliniques que le contexte de survenue. Elles savent rechercher les causes profondes des EIAS. Les EIAS des recommandations ciblant des changements sécures sont rapidement diffusées, aux bons acteurs. rapidement déclarés sont traités, Non punitif non sanctionnant Confidentiel ou anonyme Indépendant Expertise de l'analyse Rapidité de traitement et du retour d'expérience (REX) Approche systémique Réactivité les processus de soins etc. plutôt que Les recommandations ou mesures correctives visent à limiter le risque de nouvelle survenue d'un EIAS, elles ciblent les systèmes, les performances individuelles humaines. Le système de déclaration est capable de recevoir des déclarations d'EIAS rapidement, de les traiter dans des délais courts. Les acteurs ou structures auxquels sont diffusées les recommandations les appliquent avec célérité. Tableau 15 : Caractéristiques d'un système de déclaration d'EIAS efficient. 89 Concernant le caractère confidentiel versus anonyme, une publication [41] de l'ASIPS en 2004 a montré que les données contenues dans un rapport d'EIAS étaient plus informatives dans les cas d'un système confidentiel. L'explication tient probablement dans la capacité d'échange entre experts et déclarants dans un système confidentiel, quand cette possibilité demeure plus difficile à mettre en œuvre s'agissant d'un système anonyme. Plusieurs types de systèmes de rapport d'EIAS, pour des usages différents : Amalberti et al. [143] ont réalisé une revue de la littérature sur les systèmes de signalement d'erreur en 2006, dans le cadre d'un appel d'offre de la Mission Recherche (MiRe). Ils ont notamment proposé de distinguer 3 types de système [143]. - Classe I : systèmes passifs reposant sur la déclaration des acteurs de soins. La déclaration peut être volontaire ou obligatoire. Il s'agit de systèmes tels que les vigilances nationales, ou des systèmes locaux (établissements, services de soins). Ces types de systèmes sont les plus fréquents. Bien que moins nombreux, les systèmes de signalement destinés aux médecins libéraux font partie intégrante de cette classe de systèmes. - Classe II : systèmes passifs reposant sur la déclaration des patients. Ces types de systèmes restent encore marginaux, notamment en France. De tels systèmes se sont développés dans les pays anglo-saxons, quand dans beaucoup d'autres pays demeure parfois une certaine méfiance des professionnels. - Classe III : systèmes actifs, pouvant se diviser en - Classe IIIa : systèmes fondés sur l'analyse rétrospective des dossiers par des pairs (Medical Chart Review, MCR). Il peut s'agir d'analyses type Root Cause Analysis (RCA) avec agrégation de cas sur de grandes séries (avec finalement une participation moindre des soignants quand la RCA est réalisée par des analystes souvent externes à une structure) ou alors d'enquêtes approfondies telles que celles réalisées par les soignants lors de RMM. - Classe IIIb : systèmes de revues de risques sur site, comparables à celles réalisées dans les industries. - Classe IIIc : systèmes fondés sur l'analyse systématique de traces dans les dossiers médicaux électroniques, qui sont des systèmes automatisés parcourant les bases de données (biologie, données du Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information PMSI) 90 Cette classification est fonctionnelle. Elle permet de bien distinguer les types de systèmes. Les systèmes de classe I ont selon ce même travail [143], un bilan très mitigé en raison d'une sous-déclaration endémique. Plusieurs raisons à cette sous-déclaration ont été identifiées par les travaux internationaux : - Des définitions trop floues des évènements à déclarer (ou alors une mauvaise compréhension par les soignants). - Une protection incertaine avec crainte de sanctions ou conséquences médico-légales. - Une culture de sécurité insuffisante avec une méconnaissance de l'importance de la déclaration des EIAS. - Une mauvaise ergonomie des systèmes de signalement. III. 1. 2. Synthèse des initiatives internationales en Soins Primaires S'agissant de ce travail de thèse, les systèmes de classe II et de classe IIIb et IIIc ne seront pas abordés. Ils restent toutefois peu développés en France, même à l'heure actuelle. Il s'agit de présenter des systèmes de rapport d'EIAS déployés à l'intention des professionnels exerçant en soins primaires (MG dans la plupart des cas). Des systèmes globaux ouvert aux Soins Primaires : Certaines expérimentations ont ainsi mis en œuvre de tels systèmes. Objectivement, la plupart du temps cela procédait davantage d'un élément en lien avec un projet de recherche plus globale que d'une volonté de tester un système de rapport d'erreur autonome. Le but était donc de récolter de l'information brute pour travailler dessus. Ainsi, Meredith Makeham [75, 82, 150] au sein de l'ASIPS et Susan Dovey [28, 74] ont déployé des systèmes de collecte d'EIAS dans le but de dresser des taxonomies des EIAS survenant en SP. Il existait une certaine filiation entre les systèmes. Le système anglais de signalement des EIAS, supporté par le NHS, créé en 2003 permet de collecter un nombre important d'EIAS. Cependant, bien qu'il ait été ouvert au MG anglais, ces derniers restent faiblement contributeurs, ce qui selon l'avis même du NHS en limite la pertinence [151]. Aux EU [152], le nombre de systèmes nationaux de signalement est relativement important, similaire au système français des vigilances [143]. Centers for Disease Control and Prevention 91 (CDC), Food Drug Administration (FDA) et notamment JCAHO (Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations) se partagent plusieurs systèmes couvrant le risque infectieux ou le risque en lien avec les vaccinations (CDC), les EIAS en lien avec des produits de santé au sens large (FDA) et les évènements dit sentinelles ( sentinel events ) pour la JCAHO. Au plan fédéral, au début des années 2000, seuls 15 états disposaient d'un système de signalement volontaire, dont 13 étaient ouverts aux MG. Initiatives spécifiques aux Soins Primaires : Il me semble pertinent de citer le CIRS for PC (Critical Incident Reporting System for Primary Care) mis en place dès 2004 par des médecins généralistes en Allemagne [153]. Ce système de déclaration se distingue par sa longévité puisqu'il est encore actif après 12 années d'utilisation. Il est accessible aux MG allemands, et même aux autres professionnels de santé en soins primaires (IDE, pharmacien. ) grâce au web [154]. Le système est hébergé sur un site fournissant plusieurs services : déclaration d'EIAS, espace de discussion (forum de discussion), base de données concernant les EIAS déclarés, exemples de cas analysés, informations sinon formations sur la sécurité des patients en SP etc. Depuis sa mise en ligne en 2004, près de 700 rapports d'EIAS ont été collectés et près de 4500 utilisateurs se connectent chaque mois au site. J'ai pu récemment rencontrer une partie de l'équipe des médecins assurant le fonctionnement de ce système lors de la Conférence de la Société européenne pour la qualité et la sécurité en médecine de famille EQUIP à Prague en avril 2016. Ils communiquent sur le fait que leur système n'est pas pensé pour une étude quantitative des données, mais davantage pour détecter des problèmes de sécurité survenant en SP, y compris au niveau de l'interface entre SP et hôpital. Il s'agit également de mettre en avant l'apprentissage que l'on peut tirer à partir de ces situations. Ce type d'initiative, plutôt unique en son genre, constituerait une perspective intéressante à explorer en France. Grâce à EQUIP, il est possible d'envisager une coopération autour de ce projet, mais vraisemblablement à un niveau européen. III. 1. 3. Les systèmes de déclaration en Soins Primaires en France III. 1. 3. 1. Les systèmes officiels Les systèmes de signalement se sont longtemps limités aux déclarations faites par les soignants auprès de l'AFSSAPS ou de l'InVS. 92 Concernant l'AFSSAPS, il s'agissait pendant longtemps des vigilances (au nombre de 7 : pharmaco-, hémo-, réacto-, cosméto-, bio-, matério- vigilance et enfin pharmacodépendance). L'histoire a prouvé que ce système stratifié était trop lourd, complexe et relativement inefficace au-delà d'une seule acculturation des soignants à la déclaration [144]. En 2005, l'AFSSAPS a mis en œuvre le guichet erreurs médicamenteuses [155], une initiative en charge de la réception puis de la gestion des déclarations d'effets adverses médicamenteux. Les professionnels devaient compléter une fiche type qu'ils faisaient parvenir à l'AFSSAPS. Cette dernière élaborait le cas échéant des recommandations. S'il est notable qu'au 1er janvier 2009, ce guichet avait reçu plus de 1000 déclarations, il est frappant que seulement 4 déclarations provenaient de cabinets de ville. S'agissant de l'InVS, il avait été chargé par le législateur de la surveillance des infections nosocomiales à compter de 1998. Puis à compter de la loi n 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique, l'InVS a été chargé de l'expérimentation de la déclaration des évènements indésirables graves liés à des soins réalisés lors d'investigations, de traitements, ou d'actions de prévention autres que les infections nosocomiales Au final, il reste actuellement acceptable de dire qu'aucun système spécifiquement pensé sinon dédié aux acteurs des SP n'est en place en France, de manière autre qu'expérimentale. III. 1. 3. 2. Des expérimentations en France Pour remédier à un manque flagrant de système de déclaration d'EIAS destiné aux professionnels en ville, plusieurs initiatives ont été lancées, la plupart dans le cadre de projets de recherche. Prescrire : Eviter l'évitable Au-delà des polémiques qu'elle peut parfois susciter s'agissant de l'évaluation indépendante des (nouveaux) médicaments, la revue Prescrire est engagée de longue date dans l'amélioration de la qualité et de la sécurité des soins. En 1998, elle a mis en place un système de déclaration des EIAS pour ses abonnés appelé Eviter l'évitable [156]. La déclaration se fait par le biais d'un formulaire sécurisé ouvert aux seuls abonnés, inscrits sur le site de Prescrire. 93 L'abonné qui signale une erreur suit un processus de signalement bien formalisé o s'enchanent plusieurs étapes : - Le signalement lors duquel l'abonné complète un formulaire sécurisé sur le site Eviter l'évitable . - La réception de la déclaration o un coordinateur valide la recevabilité de cette dernière (i. e. s'agit-il bien d'un EIAS ? ) - Demande de compléments d'informations, si nécessaire, des précisions sont demandées via des formulaires complémentaires, là encore de manière sécurisée. - Un ou plusieurs entretien(s) confidentiel(s) avec un chargé d'analyse qui échange avec le déclarant afin de préciser la chronologie de l'événement et identifier les facteurs contributifs. - Une étape de restitution de l'observation détaillée, et anonymisée , que l'abonné peut compléter encore avant d'apposer sa validation. - La validation de l'observation par l'abonné, afin d'en permettre un usage collectif. - Une analyse approfondie du cas, analysé méthodiquement par le chargé d'analyse puis soumis à la relecture critique de l'équipe Prescrire Eviter l'évitable . - Des retours d'expériences, l'équipe de rédaction de Prescrire restitue à tous les abonnés les informations pertinentes issues des signalements sous forme d'alertes ou de textes sur le site internet, ou encore dans le cadre de formations d'ateliers d'amélioration de pratique. Ce système n'est pas spécifique aux soins primaires, néanmoins la plupart des signalements proviennent des soignants en ville. Les déclarations proviennent ainsi dans 75, 5 % des cas des soins primaires (à 68, 6% par des MG, 30, 2 % par des pharmaciens et 1, 1 % par des infirmiers tous pouvant être en formation) et à 24, 5 % d'établissements hospitaliers (à 67, 9% par des pharmaciens, 17, 9 % par des médecins, à 3, 6 % par des chirurgiens et dans 10, 7 % par d'autres professionnels exerçant à l'hôpital). Ces données récentes m'ont été communiquées par l'équipe Eviter l'évitable . Bien que moins ouvert que le système allemand Jeder Fehler Zaehlt [153-4], ce système est séduisant par son approche intégrée : les EIAS rapportés sont traités, un retour d'expérience est fait auprès du déclarant, les données pertinentes sont utilisées pour faire un retour d'expérience plus large vers les autres soignants. Il s'agit d'une mise en œuvre remarquable des 2 objectifs principaux d'un système de signalement Alerter et Apprendre . 94 Mise en œuvre d'un site internet de déclaration et d'analyse d'évènements indésirables en Médecine Générale (Thèse Julien Duteil) En 2011, j'ai dirigé un travail de thèse [157] visant à expérimenter dans un cadre universitaire un système de déclaration et d'analyse d'EIAS en Médecine Générale. Il s'agissait d'une part de définir le cahier des charges d'un tel système, robuste, ergonomique et sécurisé, puis de le créer et le tester dans le cadre d'une étude pilote auprès des MSU de l'université Lyon 1. Première étape : constitution théorique du système et rédaction du cahier des charges. Je ne détaille pas ici toute la recherche bibliographique réalisée pour ce travail. De manière synthétique, les éléments concernant le cadre terminologique de la sécurité du patient, ceux relatifs aux caractéristiques idéales d'un système de rapport d'erreur et enfin ceux en lien avec la mise en œuvre d'une interface informatique ergonomique et sécurisée ont déjà été mentionnés dans ce travail. A l'issue de ces recherches et plusieurs réunions de brainstorming en binôme avec J. Duteil, toutes les caractéristiques identifiées ont été colligées autour de 3 axes principaux : - Axe fonctionnel, il s'agit de toutes les caractéristiques de base qui ne correspondent pas toujours à des fonctions propres en tant que telles. Par exemple, l'ergonomie : le système doit permettre une déclaration intuitive et rapide ; la réactivité : le système doit être rapide, tant pour les déclarants que pour les experts en charge de l'analyse etc. - Axe logique, qui décrit de manière synthétique tout le parcours d'une déclaration. Il s'agit de décrire tous les processus sous-jacents, de manière intelligible, à la manière d'un plan ou d'un organigramme - Axe technique, qui touche tout ce qui a trait aux éléments techniques (matériel et logiciel). Cet axe décrit tous les éléments techniques qui permettent la mise en œuvre des 2 autres axes. A l'issue de cette phase, un cahier des charges a été défini ; il reprenait l'ensemble des éléments des 3 axes. Sa rédaction a constitué un préalable au travail de codage proprement dit. Le tableau 16 (page suivante) présente de manière synthétique ce cahier des charges. 95 Tableau 16 : Fonctionnalités et modalités techniques Fonctionnalités ANONYMAT CONFIDENTIALITE DECLARATION D'UN EIAS CODAGE D'UN EIAS APPROFONDIE ANALYSE D'UN EIAS RETOUR D'EXPERIENCE BASE DE DONNEES (BDD) TRACABILITE ET QUALITE VALIDATION DES ANALYSES REACTIVITE ADMINISTRATION DU SITE LOGISTIQUE INDEPENDANCE NON PUNITIF ABORD SYSTEMIQUE Modalités techniques Identifiant de connexion aléatoire, généré par le site. - - Cryptage de l'adresse courriel si renseignée sur le site à l'inscription (non obligatoire). - Aucune collecte de données classiquement tracées par les sites, pouvant potentiellement identifier le déclarant (adresse dite IP, hébergeur, navigateur etc. ) - Gestion fine des droits d'accès aux déclarations. - Droits différents d'accès aux données selon utilisateurs. - Gestion fine des droits de communication entre les utilisateurs. - Formulaire ergonomique avec saisie rapide d'un évènement, enregistrement des données, utilisation de botes cliquables si possible. - Système ergonomique de formulaire de sélection d'items - Formulaire ergonomique avec éléments cliquables si possible. - Conception puis implémentation d'un système de flux de travail, décrivant les interactions entre la phase de déclaration, celle d'analyse et de codage. hiérarchisés (appel des éléments les plus fréquents). cryptée, respectant l'anonymat de tous. - Système de messagerie interne, sécurisée (messages privés), - Notification par courriel (si adresse renseignée). - Diffusion de recommandations sur le site via rubrique dédiée, en accès public (sans inscription), type wiki. - Constitution d'une BDD avec stockage des informations collectées sous un format exportable dans des formats supportés par des logiciels statistiques (fichier spss). - Modifications dans les formulaires enregistrées (traçables) - Système de journal ( log ) enregistrant les changements effectués. EIAS. nécessaire. - Double codage des analyses (ou même plus). - Calcul d'un score de cohérence des codages en lien avec un - Système automatisé le plus possible, avec interventions humaines requises le moins souvent. - Interface ergonomique et conviviale, sans code informatique - Hébergement internet sur un serveur à capacité limitée. - Utilisation de composants logiciels open sources. - Evolutivité du système permise (mises à jour logicielles, des classifications ou des formulaires de déclarations par exemple). - Déploiement via le web. - Usage sur toute plateforme système, pourvue d'un navigateur - Disponibilité du système 24/24, 7 jours sur 7. - Administrateurs, experts etc. indépendants, sans lien avec internet. d'écoute et leur éthique. - Experts sélectionnés pour leur culture de sécurité, leur qualité - Pas de jugement sur les déclarants. - Elaboration de recommandations ciblant l'organisation, la - Recherche de causes profondes par les experts, en lien avec - Utilisation de la classification ICPS de l'OMS pour le codage. pratique plutôt que les déclarants. les déclarants. tutelles. 96 S'agissant d'un projet expérimental, il a été décidé d'ajouter une étape de codage des EIAS dans la classification [37] de l'OMS pour la sécurité des patients (ICPS). Cette classification a été retenue au regard d'une part de son caractère international, qui ouvre à des comparaisons possibles, et d'autre part d'un abord analytique (affiché par la classification) qui minimise la perte d'informations (relative, il faut de toute façon conserver les verbatims). Le système a été conçu de manière à pouvoir intégrer secondairement d'autres classifications, notamment celle dite de Makeham [75, 150]. L'algorithme déclaratif a été schématisé de manière synthétique sur la figure 9 suivante : . s u o s s e d - i c a m é h c s e l s n a d e é i f i l p m i s e r è i 0 3 n a m e d é m u s é r t s e f i t a r a l c é d e m h t i r o g l a L ' Le système prévoit plusieurs acteurs, ayant des tâches spécifiques. - Le (professionnel) déclarant, qui se connecte au site, y dépose un évènement au moyen d'un formulaire, de manière anonyme et sécurisée - L'administrateur qui peut accomplir plusieurs tâches : - Celle de contrôleur : valide préalablement à toute autre action la recevabilité d'une déclaration (qu'il s'agit bien d'un EIAS). - Anonymiseur , il vérifie que la déclaration ne contient pas de données pouvant permettre d'identifier les protagonistes. - Dispatcheur , en attribuant un signalement à un 2 experts (ou plus), afin qu'ils l'analysent puis le codent dans l'ICPC. Il s'agit en fait de créer un groupe de travail autour d'un EIAS. - Validateur , lorsqu'il se charge de la synthèse des 2 analyses ; il finalise alors la procédure d'analyse, et élabore le retour d'expérience. - Un rôle de chargé d'inscription qui centralise la gestion de l'inscription de nouveaux utilisateurs, tant déclarants que codeurs ou administrateurs. Il peut gérer les droits ouverts à chacun. - Le codeur , qui analyse l'EIAS puis procède à un codage dans l'ICPC. Il n'est pas en mesure d'accéder à l'analyse et au codage de l'autre expert, afin de ne pas être influencé ; il n'a accès qu'aux seules déclarations lui étant assignées. 97 f i t a r a l c é d e m h t i r o g l A : 2 n a m é h c S s e l ô r t e s r u e t a s i l i t u d s e i r o g é t a C ' 2 . 2 . 2 . 3 ' s r u e t a s i l i t u d s e i r o g é t a c 3 a r e u g n i t s i d n O t n a r a l c é d e l On retrouve dans ce système la volonté de mettre en œuvre une double expertise, qui permet d'atteindre une analyse de meilleure qualité, à la manière de plusieurs autres travaux internationaux [47]. Pour concevoir un système pérenne, fonctionnel et ergonomique, l'infrastructure logicielle s'est appuyée sur un CMS libre (Content Management System, en français système de gestion de contenu ) répondant au nom de Drupal pour le site en lui-même, associé à LimeSurvey pour la gestion des formulaires et des éléments en lien avec l'export, l'analyse statistique de base etc. Le choix de l'open source ne procède pas seulement d'une volonté de mise à disposition des outils, mais également de la reconnaissance d'un caractère hautement sécurisé des logiciels (mises à jour régulières des failles, cryptage des données etc. ) J. Duteil a développé spécifiquement dans le cadre de ce projet [157] un module permettant la synchronisation entre Drupal et LimeSurvey. Il ouvre des possibilités intéressantes pour la gestion d'enquêtes, de sondages, de gestion des droits et a été rendu libre conformément à la philosophie open source. Le formulaire de déclaration s'affichait de la manière suivante (2 écrans coupés) Son caractère anonyme sera strictement contrôlé mais veiller à ne pas utiliser de noms propres, de lieux etc. pouvant contribuer à une identification des protagonistes. Accéder au questionnaire (bouton à cliquer renvoyant vers la page de saisie de la déclaration) Merci de réunir les éléments qui vous permettront de compléter cette déclaration. 70 6. 3. 3 Formulaire de déclaration rapide d'un évènement indésirable en Médecine Générale (coupé sur 2 pages) 98 71 99 Seconde étape : Afin de tester le système, une étude test a été réalisée sur un échantillon réduit de MG MSU à l'Université. Ainsi, 15 MG ont été contactés pour participer à cette phase de test. Il ne s'agissait pas tant de recueillir beaucoup d'EIAS que de tester le site, le système et le processus de traitement d'une déclaration. A noter qu'entre la conception, elle-même sujet à plusieurs tests en interne, un premier groupe de 4 MG a été sollicité pour procéder à une phase de débogage . Sur les 15 MG contactés, 11 se sont inscrits sur le site test, 10 ont déclaré un EIAS et 8 complété un formulaire d'évaluation de l'expérience. Des variables ont été mesurées s'agissant de la durée d'une déclaration, du nombre de minutes passées sur le site etc. Sur les 10 EIAS déclarés, 4 ont eu lieu au cabinet et 6 au domicile des patients ; 6 concernaient une femme. L'âge des patients s'étalait de quelques mois à 83 ans et dans 6 cas sur 10 aucune conséquence pour la santé du patient n'a été notée (les MG estimant qu'il s'agissait d'un incident pour 6 d'entre eux et d'un presque événement pour 2). En moyenne, les MG ont renseigné 200 mots (minimum 40 - maximum 483) dans la partie du formulaire demandant de décrire l'évènement en texte libre. La durée d'ouverture brute de la page du formulaire de déclaration a varié de 3 minutes 36 secondes à 2 heures 13 minutes. Cette extrême variabilité peut s'expliquer par le fait qu'il n'a pas été enregistré ici la durée de saisie de l'EIAS, mais seulement la durée o la page du formulaire de déclaration était ouverte. Plusieurs déclarant ont rapporté avoir laissé le navigateur ouvert sur le formulaire, pour finir une déclaration déjà débutée. La durée de saisie active a également été enregistrée et elle corrobore cette explication puisqu'elle a varié de 3 minutes 36 secondes à 51 minutes (correspondant respectivement à la saisie de 40 mots et 483 mots). Les 2 figures suivantes (figures 10 et 11) issues du travail de thèse de J. Duteil [157] présentent 2 synthèses, suite à l'analyse de ces données. 100 codage. Si on tient compte du temps réellement passé, la durée moyenne de saisie d'un EI est de 21 min (au lieu de 32 min pour les données brutes). 4. 1. 4. 1 Apport systémique de la classification ICPS Ce faible échantillon de déclarations suffit à montrer l'apport de la classification ICPS sur l'analyse systémique des déclarations. En effet, l'analyse du simple questionnaire de déclaration permet seulement d'extraire sur le plan statistique des données sur le lieu, l'âge et le sexe du patient, la sévérité et l'évitabilité selon le déclarant, soit 5 critères. Tandis que l'analyse du questionnaire de classification ICPS apporte tous ces éléments, avec en plus une approche détaillée sur un total de 182 critères et qui plus est de manière hiérarchisé, en prenant en compte les facteurs favorisant, atténuants, aggravant, la détection, les moyens mis en œuvre pour améliorer la situation et pour réduire le risque. Une déclaration permet de renseigner en moyenne 52 items de la classification ICPS. Par l'analyse du diagramme n9, affichant le nombre d'items renseigné en fonction du nombre de mots saisis par déclarations, on voit qu'il n'est pas nécessaire de saisir une grande quantité d'information pour qu'une déclaration soit informative, et que pour déclaration de moins de 300 mots, le nombre d'items saisis est maximum, des déclarations plus longues (correspondants aux points les plus à droite sur le diagramme) n'apportant Diagramme n 4 : Déclarations d'EI : nombre de mots saisis en fonction du temps de Figure 10 : Nombre de mots par déclaration en fonction du temps pas plus d'informations codées. C'est le phénomène de saturation. Cette analyse témoigne de la forte qualité informative de déclarations saisies en une Sur la répartition on notera, de manière logique, que les 2 déclarations les plus longues sur moyenne de 13 minutes (cf. 4. 1. 3. 2. l'analyse de la durée de saisie d'un EI). le plan rédactionnel sont aussi les plus longues à saisir (de 400 à 500 mots, correspondant respectivement à 45 et 51 min). Il s'agit des 2 points situés les plus en haut du diagramme. Si on affine encore un peu notre analyse, on notera que pour des déclarations plus raisonnables sur le plan rédactionnel, c'est-à-dire un peu arbitrairement moins de 300 mots (correspondant à 80% des déclarations effectuées) : la durée moyenne de saisie d'une déclaration est de 13min 18s, ce qui est tout à fait compatibles avec la rapidité affichée dans le cahier des charges. saisie (analyse) Cette durée nous semble favorable à la déclaration en routine d'un grand nombre d'EI par des praticiens de premiers recours, isolés dans leur cabinet, (sur-)sollicités, et pour lesquels de mots saisis par déclaration d'EI (analyse) Diagramme n 5 : Classification ICPS : nombre d'items générés en fonction du nombre Figure 11 : Nombre d'items codés dans l'ICPS par déclaration en fonction du temps 40 SUPPER, Irène. Comment les généralistes envisagent-ils de participer à la recherche dans leur spécialité ? : l'étude DRIM. Thèse d'exercice. Médecine, Lyon 1 Université Claude Bernard : 2009. Parmi les 10 déclarations, 6 ont nécessité un travail d'anonymisation (5 en lien avec une date précise et 1 en rapport avec la mention d'une ville) ; ces données bien que non nominatives, ont été retirées conformément à la politique de confidentialité. 101 Concernant la satisfaction globale des déclarants, - Quand évaluée au moyen d'échelles de Likert à 5 degrés allant de 1 (mauvaise) à 5 (très importante), - La déclaration d'un EIAS via le système a semblé : Facile, moyenne 4, 9 [min 4 5 max] Rapide, moyenne 4, 12 [min 3 max 5] Agréable, moyenne 3, 9 [min 3 max 5] - La déclaration répond-t-elle à vos attentes : 4, 75 [min 4 max 6] - Quand évaluée par commentaires en champ libre (question sur les améliorations ou corrections souhaitées) : - Je n'ai pas essayé de corriger ma déclaration, mais il me semble qu'il est important de pouvoir le faire a posteriori. Beau travail à tester sur le terrain. Il serait intéressant de prévoir des retours réguliers sur l'ensemble des déclarations afin que déclarer puisse nous aider, ainsi que les autres confrères et consœurs, à prévenir des EI potentiellement évitables. - Un lien direct dans les logiciels médicaux. - Aucune c'est très bien et extrêmement pratique. J'espère que ce modèle va pouvoir se développer et s'étendre. - Petite explication guidant l'analyse structurelle personnelle du cas (pour ne rien omettre) - Mieux définir évènement indésirable 102 Diagramme n3 : Classification ICPS : nombre d'items générés en fonction du nombre de mots saisis par déclaration d'EI Classifications ICPS Exemple de déclaration : EIAS rapporté par le déclarant 46 90 Nombre d'items en fonction du nombre de mots par déclarations Thèmes 80 70 Questions Réponses t s u n e e r s m e t i ' d e r b m o N 60 50 0 30 20 40 10 hb A1 C haute et persistante sur EI déclaré plusieurs mois malgré le ciblage hygiénodiététique sous Stagid 3/j donc renforcement médicamenteux et ajout de . metformine 500 ; 2 cp par jour ! Nombre de mots saisis par déclaration dans la même consultation, découverte d'ADP inguinales droites suspectes et réadressé à l'hématologue (rechute Tableau n 13 : Codage : nombre d'items retenus et score de cohérence confirmée) 400 100 300 500 200 600 0 Y-a t'il eu des conséquences pour le patient et sa santé ? 46 classification ICPS Thèmes Questions initiale score de Comment estimez-vous la gravité de cet cohérence final évènement ? nombres items Aviez-vous déjà été confronté à une situation identique ? codés 51, 8 Non [N] moyenne minimum maximum 59, 4% 100% 39, 5% 100% 29, 0% 100% Réponses 78 hb A1 C haute et persistante sur Accident grave [b2] plusieurs mois malgré le ciblage hygiénodiététique 32 Non [N] sous Stagid 3/j donc renforcement médicamenteux et oui [b1] ajout de . metformine 500 ; 2 cp par jour ! et le stress de l'annonce de la rechute dans la même consultation, découverte du lymphome et car j'ai été persuadé d'ADP inguinales droites suspectes et réadressé à l'hématologue (rechute ce jour là que le stagid était un confirmée) sulfamide hypoglycémiant ? ! inexcusable pour moi Non [N] aucune réaction de la pharmacie . le TT a été poursuivi plusieurs mois Accident grave [b2] avant que je réalise depuis, je ne fais plus que de la DCI Non [N] 3. 4. 4 Exemple d'une déclaration d'EI analysée A posteriori, pensez-vous que cette situation était évitable ? Prévention Deux exemples supplémentaires sont reproduits en annexe (annexe 6. 5. 1 Analyse détaillée de quelques déclarations d'EI). Y-a t'il eu des conséquences pour le patient et sa santé ? 3. 4. 4. 1 Déclaration 5 776 Texte libre Comment estimez-vous la gravité de cet évènement ? Aviez-vous déjà été confronté à une situation identique ? Tableau n 14 : Déclaration n 5 775 Prévention Thèmes Questions Contexte Thèmes A posteriori, pensez-vous que cette situation était évitable ? 3. 4. 4. 2 Classification 5776 Dans quel lieu ? Êtes-vous le médecin traitant ? Quel est le sexe du patient ? Quel est son âge ? Décrivez maintenant le contexte clinique de cet évènement Questions classification de l'incident, Domaines concernés : Procédure clinique oui [b1] Réponses et le stress de l'annonce de la rechute du lymphome et car j'ai été persuadé Au cabinet médical [A1] ce jour là que le stagid était un Tableau n 15 : Classification n 5 775 Y sulfamide hypoglycémiant ? ! inexcusable pour moi Masculin [M] aucune réaction de la pharmacie . le 63 TT a été poursuivi plusieurs mois Y avant que je réalise patient DNID depuis qq années, suivi depuis, je ne fais plus que de la DCI Oui [Y] également pour un lymphome (en rémission) Description de 1) classification de L'évènement l'incident Procédure clinique Compléments Réponses Texte libre Codage final dans l'ICPC Processus 3. 4. 4. 2 Classification 5776 Thèmes 1) classification de l'incident 2) Les résultats patient Réponses Les résultats patient Type de préjudice Questions classification de l'incident, Domaines concernés : Procédure clinique Processus Procédure / traitement / intervention Type de préjudice Tableau n 15 : Classification n 5 775 Degré de préjudice Compléments Physiopathologie Procédure clinique Endocrine, nutritionnelle et Processus métabolique Procédure / traitement / Oui [Y] Symptômes, signes cliniques intervention anormaux / données de labo non Oui [Y] Type de préjudice confidentielles Oui [Y] Degré de préjudice Physiopathologie Oui [Y] Autre Endocrine, nutritionnelle et métabolique Symptômes, signes cliniques anormaux / données de labo non confidentielles Les résultats patient Type de préjudice Physiopathologie Processus Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Y Physiopathologie Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] acidose, coma Sévère [4] 2) Les résultats patient Degré de préjudice Degré de préjudice Autre 103 acidose, coma Sévère [4] Thèmes Questions Sur les plans 3) Les caractéristiques du patient Age Sexe 47 Compléments Démographique Raison de rencontre Raison de rencontre Processus Les caractéristiques de l'incident Processus Dépistage / prévention / examen de routine Dans le parcours de soin Survenue Disciplines impliquées Personnes en rapport Personnes impliquées Sur le patient 4) Les caractéristiques de l'incident 5) Les facteurs contribuants Dans le parcours de soin Soins primaires Survenue Survenue : sur le patient Après décharge Disciplines impliquées Soins primaires Professionnel de santé Personnes en rapport Médecin Professionnel de santé Professionnel de santé Personnes impliquées Médecin Pharmacien Les facteurs liés à l'équipe Facteurs liés à l'environnement Facteurs externes Facteurs cognitifs Facteurs liés à la performance Compréhension / perception Échec de synthèse Les facteurs liés à l'équipe Facteurs cognitifs Professionnel de santé Les facteurs contribuants 6) Les facteurs atténuants Facteurs liés à la performance Les facteurs atténuants Distraction / inattention Entrepris par le chef de service Autres Entrepris par le chef de service Chance 7) Détection Personnes impliquées Professionnel de santé 8) Conséquences sur l'organisation Conséquences sur l'organisation 9) Actions mises en œuvre pour améliorer Actions mises en œuvre pour améliorer Liées à l'organisation Personnes impliquées Professionnel de santé Médecin Réputation endommagée Autres Liées à l'organisation Compte rendu de situation / Conseil de personnel 10) Actions mises en œuvre pour réduire le risque Actions mises en œuvre pour réduire le risque Facteurs liés à l'équipe Facteurs liés à l'équipe Formation Réponses Oui [Y] Oui [Y] 63 Masculin [M] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Oui [Y] Discussion : Ce travail, réalisé dans le cadre d'une thèse d'exercice, s'illustre par plusieurs points. Tout d'abord, le système a été pensé pour un usage dans le cadre d'une pratique en ambulatoire. Ainsi, il ne s'agit pas seulement d'utiliser un logiciel identique à ceux fonctionnant dans un contexte hospitalier. Ensuite, le système a été conçu en suivant une méthodologie rigoureuse, avec notamment une première étape de recherche bibliographique afin d'isoler les 104 caractéristiques optimales [63, 148, 152] pour un tel système. En effet, la sous-déclaration est endémique [152]. Il faut donc être particulièrement attentif à l'ergonomie de ce genre de système. Il faut aussi, au-delà d'une pérennité technique, veiller à avoir une équipe capable de traiter les déclarations de manière réactive. Un tel système n'a pas vocation à être utilisé pour des études épidémiologiques. Toutefois, le traitement d'un signalement peut être chronophage. Cela peut ainsi devenir une limite à la mise en place d'un système similaire sur une échelle plus vaste. Enfin la conception de l'outil a été en permanence réalisée en lien avec des MG, chargés de tester en temps réel l'implémentation des caractéristiques du système. Cet outil semble répondre autant à une attente des MG, et plus largement des professionnels en soins primaires, que des instances officielles. Il a ainsi été présenté : - Lors de plusieurs congrès (Congrès de la Médecine Générale à Nice en 2011 notamment). - Lors de réunions de travail à la HAS. - Lors d'un échange avec l'équipe de Prescrire qui a développé sa propre solution intégrée. - Lors de la journée sécurité HAS ARS CEPPRAL en 2010 (avec obtention du prix de la meilleure initiative pour la sécurité des patients en ville) Ce genre d'initiative est limitée par son fonctionnement même : les EIAS sont détectés a posteriori, la collecte d'EIAS sur une échelle plus grande en temps ou plus étendue géographiquement au-delà des ressources financières et humaines qu'elles nécessiteraient, justifie de réflexions juridiques et éthiques L'objectif de ce travail était de constituer un élément réutilisable de recueil d'évènements indésirables fiable et fonctionnel, dans le cadre de projets de recherches à venir autant sur le terrain qu'à visée pédagogique. Systèmes en lien avec des études : InPacT, ESPRIT, PRisM Enfin, certains systèmes de déclaration d'EIAS ont été utilisés ou sont encore utilisés avec succès en France dans le cadre de projets de recherche. Il s'agit finalement d'initiatives assez proches de celles mises en œuvre en Australie ou en Nouvelle-Zélande [28, 74]. Etude InPacT : 105 L'étude InPacT fait suite à un travail qui visait à produire une brochure interactive d'informations aux patients s'agissant de la prescription d'un traitement anti-hypertenseur, dans le cadre des SP [158]. En effet, la proportion de patients présentant un effet indésirable médicamenteux dans les trois mois suivants une prescription en SP est voisine de 25 % avec dans 13 % des cas des conséquences graves. Dans la moitié des cas, ces conséquences auraient pu être atténuées sinon évitées par une détection précoce du médecin ou un signalement du patient [56]. Parmi les classes médicamenteuses incriminées, les médicaments à visée cardiovasculaire et notamment les anti-hypertenseurs sont les plus fréquemment responsables d'EIM [76]. Informer le patient, et l'encourager à signaler les EIAS en lien avec ses traitements, notamment anti hypertenseurs, procède ainsi d'une démarche visant à sécuriser la prise en charge des patients, notamment en SP [159]. C'est dans ce contexte que l'étude InPacT [160] a été mise en place en 2012, financée dans le cadre d'un Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) en 2011. De manière synthétique, cette étude vise à évaluer un programme interactif qui encourage les patients à signaler les EIM en SP, dans le cadre de la prescription d'un traitement anti-hypertenseur. Pour ce faire, 8 clusters de 10 MG ont reçu progressivement (essai randomisé en grappe) pendant 5 périodes de 3 mois chacune le programme, qui comprenait une brochure interactive destinée aux patients (informations sur leurs traitements anti hypertenseur) [158], une formation à destination des MG participants sur le manière d'utiliser cette brochure interactive et ce qui nous intéresse davantage un ensemble de formulaires pour signaler des EIM éventuels partagés entre les MG et les patients. A l'heure actuelle, les analyses statistiques sont encore en cours, et ne devraient être finalement disponibles que courant 2017. Ce qui nous intéresse ici concerne le système de notification d'EIM mis en œuvre dans le cadre d'InPacT. Il est limité aux EIM, et n'est pas pérenne au regard de sa seule utilisation pour InPacT ; cependant, il met en œuvre des éléments communs tels que : un système déployé via le web, des formulaires ergonomiques utilisant au maximum des éléments cliquables, un traitement en temps réel des informations saisies par l'ARC (Assistant de Recherche Clinique), des échanges sécurisés etc. Etude ESPRIT : 106 Un autre système de notification d'EIAS a été utilisé dans le cadre de l'étude ESPRIT [40]. Il s'agissait d'une enquête épidémiologique de terrain, impliquant des MG. Ces derniers devaient pouvoir signaler les EIAS qu'ils détectaient, tout en continuant une activité de soins, par ailleurs complexe et chronophage. Le système de recueil des EIAS devait donc être rapide, ergonomique, simple et fiable. La création des formulaires de déclaration a ainsi fait l'objet d'un travail en amont des experts. Ce questionnaire est disponible en ANNEXE C avec 2 versions, selon que l'EIAS concernait un patient en particulier, ou non. Le questionnaire permettant le signalement d'un EIAS pour un patient comportait 25 questions, proposant majoritairement des réponses cliquables ; 9 champs étaient ouverts en texte libre quand il s'agissait de décrire l'évènement, ses conséquences pour le patient, les facteurs ayant contribué à la survenue de l'EIAS dont la cause dominante , les conséquences sur le cabinet du MG et les éléments qui auraient pu prévenir l'EIAS. Le questionnaire dans le cas d'un EIAS non lié à un patient comportait le même nombre de questions. Tout comme l'étude InPacT, ce système était spécifique car en lien avec un projet de recherche cependant le soin apporté à sa conception, son caractère plus large (déclaration de tous les évènements identifiés comme des EIAS par le MG et pas seulement des effets adverses médicamenteux), ainsi que son caractère opérationnel réel - au regard du taux de participation notamment et du retour des MG participants - confère à ce système, ou plutôt au formulaire une certaine valeur. A ce titre, le formulaire de déclaration a été repris en partie pour le système de déclaration d'EIAS de PRisM [107]. Néanmoins, ce système ne présentait aucun élément permettant un retour d'expérience vers les déclarants. Etude PRisM : Toujours dans le cadre d'un projet de recherche, l'étude PRisM [107] comprend également un système de recueil d'évènement indésirable. Dans cette étude, un évènement indésirable est défini comme l'agrégat de la notion d'EIAS (définition de la HAS [42]) et de tout dysfonctionnement organisationnel. Dans PRisM, l'objectif principal est d'évaluer l'impact du programme PRisM sur la déclaration des EI (via le taux d'EI déclarés par équivalent temps plein ETP par an). Il s'agit d'une étude multicentrique, prospective, contrôlée, randomisée en 2 groupes parallèles. La 107 randomisation est en cluster, o chaque cluster est une maison de santé pluriprofessionnelle, un centre de santé ou un pôle de santé. Le programme PRisM est actuellement mis en œuvre auprès de 18 structures en intervention et 18 structures constituent le groupe témoin. Ce programme se compose de manière très synthétique d'une formation des soignants des structures à la gestion des risques au moyen de modules e-learning, déployés par le web et spécifiquement conçus pour PRisM, associés à un cycle de 6 réunions d'analyse d'EI étant survenus dans la structure. Le schéma synthétique suivant résume l'étude PRisM (figure 12) Toutes les structures participantes utilisent le système de déclaration d'EI spécifiquement mis en place pour l'étude. Ce système dit SREI pour système de recueil d'évènements indésirables est dans la lignée de celui d'ESPRIT [40]. Il utilise ainsi un formulaire de déclaration, permettant le recueil d'EI en lien avec un patient (EIAS) ou de dysfonctionnements organisationnels communs à plusieurs patients. Dans chaque structure, un soignant référent pour l'étude a été formé à la déclaration d'EI via le SREI, au moyen de web conférences communes, de formation individuelle ou d'une 108 vidéo d'autoformation. La vidéo accessible en ligne pouvait ainsi également être consultée par tous les soignants d'une structure. Le SREI a cependant été conçu pour qu'une déclaration soit rapide, intuitive et facile, même pour un néophyte . Le questionnaire est également disponible en ANNEXE D. Il se distingue des systèmes de notification d'InPacT et d'ESPRIT par plusieurs caractéristiques : - Une mise en œuvre sur une période plus longue. Le SREI de PRisM a été mis en ligne en juillet 2015. Il n'a connu aucun incident majeur avec une disponibilité maximale permettant des déclarations à des moments variés. - Une ouverture à une grande diversité de soignants en Soins Primaires. Une des limites de l'étude ESPRIT soulignées lors de communications en congrès ou en présence des instances, est qu'elle est davantage ancrée en Médecine générale que dans les SP, au regard des déclarants qui étaient MG. Si cet argument reste selon moi un peu discutable, compte-tenu de la place du MG dans les soins primaires, PRisM a été conçue pour intégrer les soignants de structures pluri professionnelles. A ce titre, les déclarations reçues proviennent de MG, d'infirmiers libéraux, de pharmaciens, de dentistes, de kinésithérapeutes, de sages-femmes, de psychologues etc. - Des échanges entre déclarants et équipe de coordination directement via le SREI, de manière sécure au moyen d'un système de messagerie qui permet un retour simple et rapide au déclarant en cas d'élément imprécis. - Un système de contrôle en temps réel de la saisie des données qui permet au déclarant de vérifier le caractère complet de sa notification. Cette étude est actuellement en cours, et les premiers résultats devraient être disponibles fin 2017 début 2018. Toutefois, près de 300 EI ont été déclarés jusqu'à la randomisation et, à la date du 23 octobre, ce sont déjà près de 550 EI qui ont été notifiés sur le SREI de PRisM, par 415 soignants, au sein de 36 structures dont 18 sont en intervention depuis mars 2016. III. 1. 4. Synthèse et perspectives Les systèmes de déclarations d'EIAS ont d'abord émergé au sein des établissements de santé, c'est un fait. Signaler un EIAS, c'est alerter et aussi se donner une chance d'apprendre pour sécuriser sa pratique. 109 Un système de déclaration d'EIAS sans une équipe, sinon une structure qui traite les déclarations de manière réactive, systémique, et assure un retour d'expérience vers le déclarant ou même plus largement encore, est illusoire. Plusieurs systèmes ont vu le jour en SP, à l'étranger comme en France, parfois dans le cadre de projet de recherche, parfois dans le cadre d'initiatives plus spécifiquement pensées pour les professionnels des SP. S'agissant de mon travail, dans le cadre d'ESPRIT, ou dans le cadre universitaire, il apparat que le système testé il y a quelques années reste performant et réutilisable. Ce sont encore des briques essentielles à plusieurs projets de recherche. Ainsi un système de notification des EIAS rencontrés par les internes en Médecine générale lors de leurs stages pourrait être mis en place prochainement au CUMG de Lyon. Ayant fait le constat depuis plusieurs années d'internes en MG en difficulté suite à la survenue d'EIAS dans leur pratique hospitalière ou ambulatoire, un système de fiche de déclaration a été mis en place dans le portfolio des internes depuis 2 ans. Avec la dématérialisation de ce dernier, la mise en place d'un système accessible de manière sécurisée par le web m'apparat comme souhaitable. Cette démarche est complémentaire à celle déjà évoquée visant à évaluer la culture de sécurité des étudiants en DES de Médecine Générale. Le système pourrait également être utilisé dans des projets de recherche en lien avec le signalement d'EIAS, tels que InPacT ou ESPRIT, avec l'avantage d'une confidentialité plus grande encore et d'un code source accessible. Tout cela ne peut cependant être assuré qu'avec la constitution de groupes de personnes formées à l'analyse, idéalement soignantes, de manière à ce que les systèmes qui pourraient être mis en place, de manières officielles (cf. réorganisation des vigilances en France) ou dans le cadre de projets de recherche (PHRC, PREPS etc. ) ne soient pas limités par l'absence d'experts. Cela constitue, à côté de la sous-déclaration endémique des EIAS par les soignants, un des 2 facteurs les plus limitants. III. 2. La revue de morbi-mortalité en ambulatoire Les revues de morbi-mortalité (RMM), parfois encore appelées revues de mortalité et de morbidité, sont nées il y a déjà une centaine d'années, sous une forme peut-être un peu moins formelle, dans certains services de chirurgie aux Etats-Unis. 110 Historiquement, elles s'appelaient les revues de morts en lien avec la gravité des cas analysés, souvent marqués par le décès du patient. Par la suite, les RMM ont diffusé vers toutes les spécialités hospitalières [161]. Elles ont dès 1917 fait partie des standards recommandés pour les pratiques hospitalières et ont sans doute contribué à la naissance des premières démarches d'accréditation. C'est également à l'hôpital que les premières RMM ont eu lieu en France [162], puis quelques années plus tard à être expérimentées en Médecine générale [163], notamment à Lyon. Nous allons successivement aborder le cadre méthodologique, avant de décrire quelques initiatives mettant en œuvre les RMM, et auxquelles nous avons pris part dans le cadre de ce travail de thèse. III. 2. 1. Cadre méthodologique Eléments généraux : Qu'elle prenne place en SP o en établissements de santé, les principes méthodologiques d'une RMM demeurent sensiblement identiques. Il s'agit ainsi d'une analyse collective, rétrospective et selon un abord systémique d'un EIAS. La HAS a édité des guides méthodologiques pour les établissements de santé [164], comme pour la Médecine Générale [165] - dans un premier temps. Les cas traités en RMM sont souvent [163-5] marqués par la survenue d'un décès, d'une complication sévère, ou tout du moins par le caractère potentiel de telles conséquences en l'absence de barrière d'atténuation. La gravité constitue donc un élément de choix de cas [165]. Les RMM ont pour objectif d'améliorer la qualité et la sécurité des soins, en partant d'expériences issues de la pratique des soignants. Il est possible d'y voir un apprentissage à partir des erreurs ou des EIAS, raison pour laquelle les RMM font partie du programme d'enseignement de la quasi-totalité des spécialités outre atlantique. Lors d'une RMM, la réflexion menée collectivement doit permettre [165] : - La description précise des pratiques et des processus de soins mis en œuvre. - L'identification des pratiques jugées non optimales sinon défaillantes, ainsi que de tous les problèmes rencontrés lors de la prise en charge du patient. 111 - L'analyse en profondeur, afin de mettre en évidence les facteurs contributifs et les causes, mais également les barrières d'atténuation qui modèrent les dommages au patient. - La formulation de mesures correctives, ou d'actions d'amélioration, visant à diminuer la probabilité d'apparition des causes à l'origine du risque (il s'agit alors d'actions préventives) ou à en limiter les effets délétères (il s'agit alors d'actions dite protectrices). - La mise en œuvre par les soignants de ces mesures correctives, ainsi que leur évaluation dans le temps. Si ce dernier élément est implicite à toute démarche qualité, il est en revanche parfois non réalisé dans le cadre d'une RMM. L'abord systémique implique également une non-stigmatisation (ou non-culpabilisation) des soignants. Idéalement, toutes les personnes impliquées dans la prise en charge d'un patient ayant rencontré un EIAS devraient être présentes ; l'analyse doit se faire selon des valeurs de transparence, de dédramatisation et de non culpabilisation. Ces valeurs sont d'autant plus importantes que les soignants sont, on le rappelle, souvent les secondes victimes des EIAS [23] Pour parvenir à cette clarté , préférable à la notion de transparence tellement dévoyée de nos jours, l'analyse systémique requiert une analyse globale de l'évènement. Elle permet de dépasser la vision centrée sur un seul intervenant. Pour parvenir à cette vision globale, il est nécessaire qu'un récit chronologique de l'évènement soit fait, avec le plus de précisions possibles. Déroulement d'une RMM : Classiquement, une RMM se déroule en 4 grandes étapes [164, 165] : - Etape 1 : Présentation du cas. - L'EIAS est décrit de manière chronologie, avec un récit complet, circonstancié, précis et le plus objectif possible. - Etape 2 : Recherche et identification des problèmes dans les soins Il s'agit de répondre à comment est-ce arrivé ? - - Les participants à la RMM passent en revue tous les éléments de la prise en charge, ce qui suppose les pratiques des acteurs, les éléments matériels ou organisationnels etc. 112 - A la fin, les différents problèmes sont listés, devant faire l'objet d'une analyse en profondeur lors de l'étape suivante. - Etape 3 : Recherche des causes (et des éléments de récupération ou d'atténuation) - La question à se poser est maintenant pourquoi est-ce arrivé ? , il s'agit même de se la poser 5 fois à la suite, afin d'explorer les causes dites profondes [17] - Les participants doivent explorer tous les éléments en lien avec chaque problème : Quand ? Pourquoi ? Qui a détecté le problème ? Qu'est-ce-qui a fonctionné ? Qu'est-ce-qui n'a pas fonctionné ? Il s'agit aussi d'explorer les éléments qui atténuent les conséquences d'un EIAS (éléments de récupération) - - Etape 4 : Elaboration des actions correctives et synthèse - Les participants à la RMM à l'issue du travail d'explicitation des problèmes, puis de la recherche des causes et des dysfonctionnements doivent élaborer des actions correctives. Ces dernières peuvent limiter le risque de récidive, majorer les capacités de détection des problèmes ou encore en atténuer les conséquences. - Ces mesures ciblent les pratiques, et non pas un acteur en particulier - Les participants doivent également définir un schéma de mise en place des mesures, qui comprend également les éléments de suivi de ces actions. - A l'issue, un compte-rendu de synthèse est rédigé, contenant tous les éléments des 4 étapes. Conditions de réalisation : Au-delà des modalités méthodologiques, mettre en place et mener une RMM requiert certains éléments ne serait-ce qu'au plan logistique. La RMM doit ainsi être prévue, notamment en amont plusieurs semaines avant sa tenue, ce qui suppose : - Un organisateur : - Il contacte avant la RMM tous les participants potentiels, bien en amont, et avec une relance quelques jours avant la date. 113 - Il détermine la date, l'horaire et le lieu de la réunion ; il vérifie que les éléments techniques éventuels sont présents (pour projeter le cas, tableau etc. ), que la salle de réunion pourra accueillir les participants dans de bonnes conditions. - Un ou deux cas d'EIAS à analyser. - - Ils devraient plutôt être sélectionnés en amont, mais dans certaines initiatives de RMM, les cas sont amenés par les participants eux-mêmes. Il est difficile de traiter plus de 2 (ou 3) cas par RMM au regard du caractère exhaustif et en profondeur de la recherche de cause ; les discussions entre participants sont également requises afin de faire émerger tous les points de vue etc. - Les cas doivent, comme on l'a dit, être préparés pour être exposés, avec un récit chronologique le plus précis possible. Par précis, on entend également pertinent - Un animateur - - Il anime avec aisance la RMM, veillant à ce que le groupe ne s'égare pas dans des discussions sans rapport avec l'analyse, distribue la parole et se charge de réaliser une synthèse des propos tenus. Il possède des qualités nécessaires à une bonne animation et à l'habitude de gérer les groupes, ce d'autant qu'une RMM, toute non culpabilisante qu'elle doive être, évoque des situations empreintes de malaise pour les soignants - Un secrétaire de séance - Parfois, ce rôle est également dévolu à l'organisateur ; cela peut toutefois entraner une charge de travail signifiante pendant la tenue de la RMM. - Si l'envoi des cas à traiter avant la tenue de la réunion ne peut que faciliter les choses pour le secrétaire, il doit veiller à colliger tous les éléments pertinents issus de la discussion entre participants de la RMM, à savoir les causes et dysfonctionnements identifiés, les mesures correctives élaborées, celles retenues et enfin en cas de RMM antérieure, parfois le résultat du suivi de la ou des mesures correctives mises en place et leurs effets (positifs, comme quelquefois négatifs). Mise en œuvre de RMM en SP : Si les modalités générales ne diffèrent pas, certaines contraintes en lien avec les SP viennent un peu modifier les principes de fonctionnement de la RMM en SP par rapport à la RMM en 114 établissement de santé. L'image d'un établissement de santé tel une scène de théâtre et de soins primaires tels un film de cinéma illustre de nouveau bien les problématiques rencontrées. Ainsi, dans le cas d'un patient en SP, les acteurs ne sont pas toujours les mêmes, sauf peut- être dans le cadre d'une prise en charge dans un bassin de santé o il y a peu de professionnels, ou alors des professionnels ayant mutualisé leur exercice au sein d'une structure commune type MSP. En outre, tout comme les lieux de soins et les acteurs sont différents, l'horizon temporel est parfois morcelé s'agissant des problèmes en lien avec la survenue de l'EIAS. Réunir des professionnels de santé dispersés, souvent astreints par des horaires importants, sans même envisager les aspects en lien avec le temps consacré, non indemnisé sauf à réaliser la RMM dans le cadre du Développement Professionnel Continu (DPC), procède donc d'une démarche très difficile, comme en témoignent ceux qui ont mis en place des RMM en ville [163]. III. 2. 2. Expérimentations conduites en France de RMM en Soins Primaires Toutes les difficultés citées n'ont cependant pas empêché la mise en place de RMM en ville, sous des formes plus ou moins variées. Dans la plupart des cas, ces groupes d'analyses d'EIAS [163], ces groupes locaux d'amélioration des pratiques mis en œuvre par la Société de Formation Thérapeutique du Généraliste (SFTG) [166] ou ces groupes d'analyse de morbi-mortalité [167] ont été expérimentés à partir des années 2005. III. 2. 2. 1. Des RMM monoprofessionnelles en Médecine générale Les 3 initiatives citées [163, 166, 167] ont été supportées par des structures associatives de Formation Médicale Continue (FMC) dédiées aux MG. Il s'agissait de proposer des formations innovantes, parfois en lien avec une forme d'évaluation des Pratiques Professionnelles (EPP), notion impulsée par la HAS à partir des années 2000. Il n'était pas vraiment question d'évaluer un impact de la RMM sur la qualité et la sécurité des soins [168] ; cela reste d'ailleurs un aspect peu étudié au regard de difficultés méthodologiques majeures qu'il y aurait à évaluer dans ce cadre-là un changement positif dans l'état de santé 115 des patients [169]. Au-delà du caractère innovant de telles formations, il s'agissait d'une part, d'explorer la nature des EIAS survenant en ville et d'autre part, de prendre en charge des soignants secondes victimes des erreurs [22, 23]. Notons ici que les formations dédiées à la sécurité du patient étaient rares (et le restent encore actuellement) pour les professionnels en SP. La constitution de RMM auprès de MG, appartenant souvent au même organisme de FMC, a sans doute permis un fonctionnement plus rapide de certains groupes : beaucoup de médecins se connaissaient par leur participation à d'autres séances de FMC [163] (levier). L'appartenance à un même organisme de FMC pourrait peut-être également favoriser la constitution d'un groupe de RMM. D'un autre côté, se connatre n'est pas forcément garant d'une parole vraiment ouverte, certains participants pouvant craindre le jugement d'un pair déjà connu. Mise en place d'un groupe de RMM en MG en Rhône-Alpes : C'est dans ce contexte qu'en 2010, un groupe d'analyse d'EIAS en Médecine générale a été mis en place, dans le cadre d'un organisme de FMC en Médecine générale de Lyon et sa région : les Conférences Paul Savy. Il s'agissait de tester auprès de MG la faisabilité d'une RMM, en lien avec les RMM auxquelles j'avais pu participer durant un exercice médical hospitalier pendant quelques années. Lors des 2 premières années de fonctionnement de cette RMM, il semble important de préciser que chaque participant assurait le financement du groupe, par une contribution de 1 C soit 22 euros au tarif conventionnel en application à cette date. Par la suite, un financement a été obtenu auprès de l'OGDPC (Organisme Gestionnaire du Développement Professionnel Continu) devenu depuis peu l'ANDPC (Agence Nationale du Développement Professionnel Continu). Pour mettre en place, cette RMM, plusieurs étapes ont été nécessaires : - Convaincre les membres du bureau de l'association de l'intérêt d'une telle initiative. - S'approprier la méthodologie des RMM. Plusieurs guides étaient disponibles, notamment celui de la HAS [164] ainsi que plusieurs publications [169, 170]. La participation à plusieurs RMM au sein d'un centre hospitalier m'a permis de pratiquer plusieurs analyses systémiques. Plusieurs participants du groupe d'analyse d'EI étaient par ailleurs investis de 116 longue date dans de l'enseignement, ou dans des démarches d'amélioration de la qualité de leur pratique (type bilan de compétences). - Concevoir plusieurs documents nécessaires au bon fonctionnement du groupe à savoir : - Une Charte du groupe d'analyse (ANNEXE E). Cette charte a constitué le socle du groupe : elle décrit autant le fonctionnement que le rythme et les modalités d'organisation des réunions. Elle affirme les principes d'analyse systémique, non culpabilisante, rappelle aux participants qu'il ne s'agit aucunement de juger, mais de comprendre un EIAS, pour sécuriser la pratique future. - Une feuille d'émargement - Une fiche de synthèse de la réunion. Cette fiche permet de noter rapidement les cas abordés pendant la RMM, de recueillir quelques données essentielles qui permettront, accompagnées de la fiche synthétique de présentation des cas, de rédiger un compte-rendu - Une fiche de présentation synthétique d'un cas (ANNEXE E). Il faut un outil simple qui structure la présentation d'un cas, conduisant le MG à présenter un EIAS de manière chronologique et, idéalement, en commençant à réfléchir aux problèmes ayant émaillé la prise en charge. - Créer un groupe pilote. Comment convaincre des MG de venir parler en groupe de situations empreintes d'émotions telles que la honte, la colère, la culpabilité parfois ? J'ai choisi d'aborder les choses plutôt que de ne pas les mentionner. Ainsi, j'ai sollicité les MG participants aux Conférences Paul Savy, en leur proposant de participer à une ou plusieurs séances de travail collectif, en groupe, abordant les erreurs ou les EIAS qu'ils avaient rencontrés dans leur pratique. Le caractère, possiblement lourd et péjoratif, de ces situations était clairement mentionné, tout comme la volonté de les analyser pour en tirer une forme de bénéfice pour la pratique, dans l'intérêt des patients comme des soignants. A l'issue des 2 premières années de fonctionnement de ce groupe, j'ai réalisé une synthèse, publiée dans le cadre d'un article original [163]. Il décrit la mise en œuvre, ainsi que le bilan de ces 2 premières années. Plusieurs éléments sont notables, au-delà de la seule période des 2 années couvertes par cette publication originale, souvent citée lorsqu'il s'agit de parler des RMM en ville : 117 - Un fonctionnement initial atypique . Lorsque j'ai mis en place ce groupe, il semblait difficile de faire venir des participants motivés sinon volontaires pour venir parler d'EIAS ou de leurs erreurs, sans traiter lors de chaque séance le cas qu'il avait préparé en amont. J'ai ainsi fait le choix d'aborder toutes les situations qui étaient amenées par les participants, ce qui explique le nombre important de 36 EIAS. Ce choix, s'il contentait les participants, impliquait cependant certainement un moindre degré d'analyse et de fait également parfois une forme de frustration des participants. Ces derniers, lors de l'évaluation de l'initiative, ont à ce titre parfois exprimé leur regret de ne pouvoir davantage parler de leur cas. Toutefois, la grande variété de situations obtenues a permis de mettre en évidence des dysfonctionnements également variés et parfois spécifiques aux SP. Tout cela a concouru, comme nous le verrons, à la création d'un outil d'analyse spécifique des EIAS en SP. Par la suite, pendant les 3 années qui ont suivi, progressivement et sans qu'aucune consigne en ce sens n'ait été communiquée aux participants, les séances ont évolué vers un nombre moins important de cas, entre 3 et 4, avec un nombre identique de participants : certains sont venus en mentionnant qu'ils n'avaient pas de cas à traiter en réunion, mais qu'ils souhaitaient participer aux séances au regard du retour d'expérience. - Un soutien aux soignants secondes victimes. Dans une démarche de sécurité, la recherche de causes profondes doit déboucher sur l'application de correctifs aux niveaux des failles de sécurité identifiées. Mais, la prise en compte de la souffrance des soignants, compte- tenu de son impact sur ceux-ci et leurs pratiques, procède également de cette démarche selon moi [20-23]. Cette dimension de soutien bienveillant aux soignants a pris davantage de sens avec la venue lors de plusieurs séances de MG non participants au groupe mais invités par des participants à venir exposer leur propre situation d'EIAS. Ainsi à 3 reprises, le groupe a accueilli des MG confrontés à la survenue d'un EIAS, ayant eu des répercussions importantes sur la santé de leur patient (décès pour 2 situations). La présence dans le groupe de MG familiers avec la méthodologie de la RMM a permis la mise en œuvre d'une RMM plus conventionnelle . Les 3 MG accueillis ont par la suite exprimé leur satisfaction, en lien avec la compréhension de l'existence de causes profondes, là o souvent seule la cause immédiate avait été identifiée, ainsi que la bienveillance de leurs pairs dans une situation o la culpabilité était importante. 118 - Une amélioration de la culture de sécurité des participants. A défaut d'avoir pu réellement quantifier cette progression, par exemple au moyen de questionnaires de mesures de la CDS, il m'est apparu que progressivement les participants - sinon le groupe avaient acquis des compétences en matière de sécurité. La participation régulière au groupe a permis aux participants d'acquérir une terminologie commune pour parler des EIAS ou des erreurs, la méthodologie de fonctionnement d'une RMM, les principes d'une analyse systémique en groupe etc. Certains participants ont réalisé à plusieurs reprises des analyses d'EIAS qu'ils avaient rencontrés, selon une méthodologie similaire mais limitée à leur seule analyse et ont rapporté la mise en œuvre de mesures correctives. Le groupe devenait ainsi un lieu pour réaliser des RMM, avec je le pense une forme d'expertise tant au plan de l'analyse que d'un soutien bienveillant. Parfois même, ils ont mis en place des séances de RMM like au sein de leur cabinet de groupe, utilisant une méthodologie similaire et les mêmes outils d'analyse. Je parle de RMM like puisque souvent, le cas d'EIAS était analysé par le MG du groupe, qui restituait son analyse aux autres MG du cabinet. En ce sens, la méthodologie est peut-être plus proche d'un Comité de Retour d'Expérience (CREX). Dans un CREX, une personne est chargée de l'analyse de l'EIAS (parfois appelée pilote analyse ) puis lors de la réunion de CREX après avis et débat dans le groupe des mesures dites correctives sont élaborées et confiées, pour mise en œuvre et suivi dans le temps, à une autre personne (parfois dite pilote actions correctives ). L'ensemble formé par les 2 pilotes ainsi que par un responsable de la mise en place du CREX constitue la cellule CREX [171, 172]. Cette modalité de retour d'expérience n'avait pas été envisagée. Il faut cependant nuancer et peut-être également parler de CREX like car, d'une part le suivi dans le temps des mesures correctives n'a pas été évalué, or il s'agit d'un élément constitutif d'un CREX (et aussi d'une RMM). D'autre part, dans la revue de la littérature sur les CREX [171], Patrice François n'a trouvé que des initiatives en établissements de santé, notamment dans des services de radiothérapie et aucun en SP. L'étude PRisM [107] actuellement en cours, évalue notamment la mise en œuvre de CREX au sein de structures de soins pluriprofessionnelles en SP, et les résultats en lien avec cette évaluation constitueront des données originales en l'absence d'équivalent dans la littérature. 119 - Une ouverture aux futurs professionnels. Dans l'étude ESPRIT le taux de MG également MSU a été important [40] ; dans le groupe d'analyse d'EIAS le taux de MSU était également important (soit 9 sur 12 lors des 2 premières années de fonctionnement). A plusieurs reprises, des étudiants ont assisté à nos RMM, après que leur MSU ait sollicité l'autorisation. Ainsi, des étudiants en 4, 5 et 6ème années de médecine, ainsi que des internes en semestre de stage chez le praticien ont participé à des séances de RMM. Il est apparu que la plupart du temps, les étudiants en second cycle étaient en retrait, ce qui est cohérent avec leur moindre connaissance de la pratique des soins hors établissement de santé (le stage en ambulatoire ayant d'ailleurs été instauré pour y pallier). Parfois en revanche les EIAS exposés concernaient un interne en stage chez un des praticiens participants ; souvent, le MSU avait déjà procédé à un premier travail d'analyse avec son interne, en utilisant comme - déjà exposé - les outils et la méthode qu'il mettait en œuvre dans le groupe (démarche de supervision du MSU). Le groupe d'analyse, ainsi constitué de MG d'âges différents ne semble pas avoir souffert d'une quelconque manière de la présence d'étudiants. Bien au contraire, l'évocation devant un étudiant d'un EIAS dans le cadre du groupe prend un valeur pédagogique importante. En évoquant le caractère faillible des soins, de sa prise en charge, il s'inscrit pleinement dans un modèle de rôle , nécessaire à un apprentissage de qualité [137, 173]. Plus encore, certains internes qui avaient participé au groupe alors qu'ils étaient en stage, ont par la suite participé à des séances à l'issue de leur apprentissage. - Une volonté d'ouverture aux autres professionnels exerçant en SP. Le groupe initial était limité à des MG. Mais rapidement les situations rapportées par les participants impliquaient d'autres professionnels exerçant en ville : pharmaciens, IDE, kinésithérapeutes etc. et même des acteurs médico-sociaux (assistantes sociales, auxiliaires de vie etc. ) En 2011, un des participants m'a sollicité pour obtenir l'autorisation d'inviter une collègue IDE travaillant en Etablissement d'Hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD). Plus tard, j'ai moi-même sollicité une pharmacienne de mon entourage professionnel, devant des cas d'EIAS o l'intervention du pharmacien était récurrente. Rétrospectivement, l'ouverture à tous les professionnels exerçant en SP est logique : il parat difficilement concevable de restreindre la participation aux seuls médecins lors d'une RMM 120 hospitalière, par exemple. Cette ouverture a été contributive : ces 2 collègues soignants ont participé aux débats et apporté des éclairages différents qu'il était sinon impossible, difficile d'élaborer en restant en groupe mono professionnel. Par exemple, la dispense ou la délivrance d'un médicament par le pharmacien en cas d'incohérence sur l'ordonnance sinon d'erreur manifeste, ne peut être explorée sans la présence d'un pharmacien, car on risque de se limiter aux seules représentations des médecins L'ouverture à d'autres soignants permet également de matérialiser les difficultés en lien avec la communication inter professionnelle, qui représente une des principales causes d'EIAS. Cette ouverture était donc nécessaire, logique, demandée par les participants du groupe mais elle n'a pas été facile au regard de la mise en place du DPC, tout du moins dans sa forme initiale. Si nous avons obtenu dès 2012 un agrément du groupe d'analyse dans le cadre du DPC pour le MG, l'agrément pour d'autres professionnels de santé n'avait pas été demandé, au regard du rôle des CPS, qui était et demeure un organisme de FMC/DPC destiné au MG. L'obtention de l'agrément DPC a permis d'indemniser les participants du groupe, et de prendre en charge les frais inhérents à l'organisation logistique (auparavant assumés par l'organisme et une contribution de chaque participant par séance comme dit précédemment). La participation d'autres professionnels ne leur permettait ni indemnisation, ni validation d'une démarche de DPC. Cette situation est maintenant révolue, avec la mise en place de programmes de DPC pluriprofessionnels. Les difficultés actuelles de financement du DPC sont toutefois réelles, et il parat peu sage de s'en remettre à cette seule voie pour mettre en œuvre des formations sur la sécurité du patient en soins primaires. III. 2. 2. 2. Des revues de morbi-mortalité Pluriprofessionnelles Ambulatoires La HAS avait produit dans la suite du guide hospitalier pour la mise en œuvre de RMM [164], une brochure 4 pages dédiée à la mise en place de RMM en Médecine générale [165]. Dans un second temps, il est apparu nécessaire d'ouvrir ces RMM à tous les professionnels des Soins Primaires. En lien avec mon projet de RMM en Médecine générale, j'ai été invité à participer au comité de pilotage d'une expérimentation sur les revues de morbi-mortalité pluriprofessionnelles ambulatoires (RMMPPa). 121 Ainsi, la HAS a passé une convention avec le CEPPRAL en 2011, pour expérimenter la mise en place d'une revue de morbi-mortalité pluriprofessionnelle ambulatoire. Il s'agissait de tester la faisabilité et l'acceptabilité, l'utilité et l'efficacité de groupes type RMM, de proximité, pluri professionnels, centrés sur l'analyse des évènements indésirables (EI) en pratique ambulatoire, en pointant les obstacles et les leviers pour faciliter une éventuelle généralisation ultérieure de tels groupes La convention prévoyait que tout groupe demandeur puisse intégrer cette initiative. Toutefois, les groupes qui ont participé étaient essentiellement situés en région Rhône-Alpes et en Ile de France. A l'issue, un rapport complet [174] de cette initiative a été rédigé par les docteurs Oriol (CEPPRAL) et Lafont (HAS). De manière synthétique, 8 points clefs sont mentionnés dans ce rapport. Point 1 : Des évènements indésirables associés aux soins de ville surviennent tous les jours. Leur analyse méthodologique, systémique, en RMM, par des groupes pluri professionnels, au moyen d'outils validés, permet de mettre en place des actions d'amélioration qui tendent à les éviter . Cet élément n'est pas spécifique d'une RMMPPa ; il contextualise simplement la RMM dans un groupe pluriprofessionnel quand en soins primaires les RMM avaient timidement débuté en Médecine générale. Point 2 : L'expérience menée par des groupes pilotes met en exergue les problèmes de communication entre professionnels de santé comme cause d'une majorité d'évènements indésirables. Ce point n'est là encore pas fondamentalement spécifique aux RMMPPa : les problèmes de communication constituent le socle de la plupart des EIAS en SP (comme à l'hôpital d'ailleurs). Les études épidémiologiques françaises [33, 34, 40] comme les données de la littérature internationale [28, 175-177] ont montré cela ; toutefois cela confère aux RMMPPa une certaine validité externe et insiste sur la nécessité de fédérer autour d'elles plusieurs professionnels. Point 3 : Les groupes doivent intégrer en priorité des médecins généralistes, infirmiers, pharmaciens, masseurs-kinésithérapeutes, biologistes et des représentants de patients ; est associé par ailleurs, selon la situation, tout autre professionnel de santé impliqué dans l'évènement analysé. 122 Une RMMPPa n'a de sens que si elle réunit plusieurs professionnels des SP. Les MG, IDE, pharmaciens et Masseurs Kinésithérapeutes diplômés d'état (MKDE) constituent les principaux acteurs des soins en ambulatoire. Ce sont en outre essentiellement eux qui ont constitué la base de professionnels testant les RMMPPa. Il me semble plus remarquable encore de souligner que les représentants des patients sont invités à participer Cela traduit à l'évidence une volonté de transparence et d'ouverture auprès des usagers, pas évidente au regard de la peur de sanctions médico-légales des professionnels en cas d'EIAS. La mention de tout autre professionnel de santé ouvre aussi il me semble à la présence de professionnels du champ médico-social, si la situation le permet. Point 4 : Le groupe pluri professionnel permet de mieux appréhender le métier et les problématiques spécifiques des autres professionnels de santé concernés par le patient, de reconnatre la place de chacun dans le parcours de soins, de déculpabiliser les acteurs impliqués dans l'évènement indésirable et d'ouvrir la discussion. L'analyse faite par la complémentarité et la richesse des regards et échanges pluri professionnels croisés permet de trouver des solutions partagées, par exemple l'élaboration de protocoles de prises en charge coordonnées. Ce point est essentiel : il consacre le fait que des professionnels différents mais partageant leurs regards autour d'un EIAS peuvent en dégager des mesures d'amélioration de leurs pratiques, parfois mutualisées. Une RMM mono professionnelle, toute bien conduite qu'elle est, peut parfois être limitée au regard d'une vision unilatérale. C'est ce sentiment qui avait rapidement émergé chez les participants de la RMM de MG que j'avais mis en place, et conduit à inviter d'autres professionnels pour améliorer la qualité des débats. Le caractère partagé d'une mesure corrective renforce la dimension interprofessionnelle et fait sens avec le développement des MSP par exemple pour la rédaction de protocoles communs afin de suivre un patient sous traitement anticoagulant au long cours entre MG, IDE, biologiste et pharmacien. Point 5 : Il faut savoir être modeste et non exhaustif ; la faisabilité, l'applicabilité et l'utilité impliquent de cibler les points les plus critiques dans lesquels l'ensemble des professionnels se reconnaissent et pour lesquels une amélioration est attendue et réalisable par tous, chacun dans son champ d'exercice. La motivation à continuer passe par l'atteinte des objectifs fixés. 123 Il s'agit peut-être de voir dans ce 5ème point une forme de réalisme des acteurs de terrain . La RMMPPa a été expérimentée auprès de soignants astreints à des conditions de travail parfois difficiles. Il est ainsi ardu de trouver une date consensuelle pour que le groupe se réunisse, chacun ayant ses impératifs et encore rien ne dit qu'à la date prévue ne surviendront pas des contraintes inopinées : les IDE doivent assurer un passage le soir même, parfois tard pour le coucher d'une patiente âgée, dispenser son traitement ou contrôler sa glycémie ; un MG peut avoir à réaliser une visite urgente en début de soirée après la fin de ses consultations au cabinet et le pharmacien se retrouver à fermer son officine plus tard que l'horaire prévu au regard des patients arrivés en nombre juste avant la fermeture Plus encore, il s'agit peut-être ici de formaliser que, pour que le groupe demeure pérenne, tous les participants doivent y identifier un apport concret et réel pour leur pratique de soins. Point 6 : Il semble plus facile de créer un groupe pluri professionnel de novo que d'étendre un groupe mono professionnel existant. Pour des groupes d'analyses de pratiques existants, mono professionnels, il est suggéré de rentrer dans la démarche en programmant dans l'année quelques réunions ciblées sur l'analyse des évènements indésirables, en associant à cette occasion d'autres professionnels de santé, impliqués dans les prises en charge analysées . Ce point a été discuté. Plusieurs groupes ont évolué d'une constitution initiale mono professionnelle vers une évolution pluri professionnelle. A contrario, un groupe d'emblée pluri professionnel a été créé dans le cadre de cette expérimentation au CEPPRAL. Il a été discuté le caractère plus représentatif d'un groupe constitué de novo que d'un groupe intégrant quelques autres professionnels. Certes, cela constitue un élément valable. Mais au- delà de la composition, qui procède d'un argument plus quantitatif , un groupe d'emblée pluri professionnel prendra peut-être un fonctionnement différent, o les échanges entre professionnels seront peut-être plus rapides ( aspect qualitatif ). Il n'existe pas de donnée dans la littérature prouvant la supériorité d'une approche par rapport à l'autre. Il est finalement apparu sage de nuancer et de laisser les choses relativement ouvertes. Point 7 : La qualité de l'animation, le respect de la méthodologie, une confidentialité absolue, un outil d'analyse systémique stabilisé et le respect réciproque des différents professionnels entre eux sont les garants de l'efficacité et de la pérennité de ces RMM pluri professionnelles. 124 Dans cet avant dernier point, il est mentionné des éléments communs à toutes les RMM (respect de la méthodologie, confidentialité, etc. ) Mais ils prennent peut-être davantage encore d'importance dans le cas d'une RMMPPa. L'animation du groupe constitue un travail parfois difficile quand des professionnels qui ne se rencontrent pas, discutent autour d'une prise en charge défaillante Il faut savoir chercher au-delà des représentations de chacun. Des rencontres entre futurs professionnels, lors d'enseignements communs seraient certainement des atouts dans la mise en œuvre de démarche de communication entre les professionnels : même dispersés géographiquement ils prennent en charge le même patient. La mention d'un outil d'analyse stabilisé est aussi un élément important. Lors de cette expérimentation, plusieurs outils ont été testés. La grille ou méthode dite ALARM (pour Association of Litigation And Risk Management) [178] a ainsi été envisagée. Cependant, cette grille qui parat relativement adaptée pour une utilisation en établissement de santé n'a finalement pas été retenue. Si l'exploration des dimensions organisationnelles ou structurelles y est privilégiée, il est apparu qu'en SP il est important d'explorer les aspects relationnels et ceux en lien avec la décision médicale. La méthode des tempos, déjà abordée [77, 78] a aussi été mise en œuvre lors de la phase test. Elle est fondée sur la ligne temporelle de la prise en charge d'un patient, afin d'y distinguer les défaillances relatives aux tempos de la maladie et du traitement, du système, du patient et du médecin. Une pondération en caractère majeur ou mineur précise les situations o plusieurs tempos sont défaillants. Le nombre restreint de tempos est apparu séduisant, pour une pré analyse au plus près de chaque soignant, témoin ou acteur d'un EIAS. Il fallait toutefois pouvoir analyser de manière plus précise, tout en restant intelligible et efficient les dysfonctionnements qui étaient révélés par l'analyse de l'EIAS en groupe. C'est dans ce contexte que le groupe a envisagé la création concomitante à l'expérimentation, d'un outil spécifique d'analyse des dysfonctionnements, conçu pour une utilisation en SP. Cet outil, la grille CADYA (Catégorisation des Dysfonctionnements en ambulatoire) détaillée dans une partie spécifique de ce travail de thèse. 125 Point 8 : Pour participer à un groupe RMMPPa, il peut être utile de se renseigner auprès des instances ressources pour connatre l'existence de groupes déjà constitués et/ou pour en initier des nouveaux. Citons notamment les ARS, les URPS, les Ordres professionnels, les Structures Régionales d'Appui (SRA), les Organismes de DPC. Cet ultime point vise à la mise en place d'un vrai réseau permettant à des professionnels de santé en SP d'accéder à des initiatives de RMM. Historiquement, en SP, les initiatives autour de la sécurité du patient ont souvent été portées par les organismes de FMC. Depuis quelques années, il existe une volonté de créer du lien entre les différents acteurs, et les ARH sont devenus les ARS. On peut y voir la volonté de sortir de cette logique d'opposition entre ville d'un côté et hôpital de l'autre, pour aller vers une logique de territoire de santé, avec une vision plus globalisée des soins. La thématique de la sécurité du patient est éminemment transversale, et ne connat pas de barrière. Il a semblé nécessaire de renvoyer les professionnels vers toutes les entrées possibles dans le cas d'un souhait de démarche de RMMPPa. Cette expérimentation réalisait également la synthèse de plusieurs de mes recherches (à savoir la mise en place d'une RMM, la création et le test d'outils dédiés analyse d'EIAS en SP et une stabilisation du cadre terminologique). La publication par la HAS du guide de RMMPPa [174] et la mention de CADYA au côté des Tempos et de la taxonomie de Makeham au sein d'un guide [80] sur la classification des EIAS hors établissement de santé constituent une satisfaction au regard de leur caractère opérationnel. III. 2. 3. Perspectives Je veux citer trois perspectives qui se révèlent en lien direct avec ces travaux. Certaines sont à l'œuvre ou ont d'ores et déjà fait l'objet d'un travail exploratoire. Première perspective : La mise en place de RMM et de CREX dans les structures de santé pluri professionnelles. A dire vrai, le travail est plus qu'engagé puisque l'étude PRisM [107] prévoit la mise en place d'un cycle de réunions dans des structures pluri professionnelles en soins primaires (MSP, CS et PDS). Ce cycle de réunion qui concerne les structures du groupe en intervention est 126 constitué par 5 CREX et 1 RMM ; cette dernière est de facto une RMMPPa. Tout cela illustre la cohérence entre les travaux de recherche entrepris ; en permanence, un lien entre recherche sur le terrain , auprès des professionnels en exercice, évaluation, diffusion de l'expérience et réinvestissement dans un autre projet a été réalisé. Au-delà de l'étude PRisM, il apparat que la mise en place de CREX ou de RMM au même titre que d'autres réunions pluri professionnelles type RCP (Réunion de concertation pluri disciplinaire) visant à l'élaboration de protocoles partagés ou de procédures communes, représente très certainement un vecteur d'amélioration de la qualité et donc de la sécurité des soins en ambulatoire. C'est à ce titre que la HAS considère que les RCP, comme les RMM ou réunions apparentées sont des méthodes valides pour mettre en place un DPC [179], toutes s'inscrivant dans une analyse de pratique. Les MSP peuvent d'ores et déjà renseigner la présence de RMM au sein de leur structure dans le cadre de leur projet de santé. L'ARS Auvergne-Rhône-Alpes met à leur disposition un document mentionnant la présence d'une RMM dans la structure [180]. Seconde perspective : Des revues de morbi-mortalité dès la formation initiale Avec la présence d'étudiants lors des RMM (celle mono professionnelle avec les Conférences Paul Savy, et également à quelques reprises lors de l'expérimentation de la RMMPPa), l'idée a germé de tester la mise en place de RMM dans un cadre universitaire auprès des étudiants en troisième cycle de Médecine générale à Lyon en 2015, dans le cadre du tutorat. Cela s'est concrétisée dans le cadre d'une thèse d'exercice [181] (publication en cours de rédaction) en Médecine générale. Il s'agissait davantage d'évaluer la dimension pédagogique de la RMM auprès d'internes, que l'amélioration des pratiques de ces derniers. A ce titre, 2 RMM ont été réalisées dans des conditions identiques à celles mises en œuvre dans le cadre d'une RMM de MG ; elles ont réuni au total 15 internes en Médecine générale (IMG), plus ou moins avancés dans leur cursus de troisième cycle, lors de réunions animées par leur tuteur (moi-même ainsi qu'un autre MSU). Il avait été annoncé aux IMG lors d'une réunion de tutorat antérieure à la tenue de RMM, leur demandant de préparer pour ceux qui souhaitaient participer un cas d'EIAS (première étape). Une RMM préparatoire a été conduite par l'interne réalisant sa thèse afin de se rôder. Une fiche de procédure de la RMM, dans la lignée de la charte de groupe d'analyse a été remis aux futurs participants. Elle a été 127 rédigée en conservant à l'esprit que la terminologie devait être compréhensible. Dans un second temps, les 2 RMM proprement dites se sont tenues (seconde étape). Enfin, quelques mois après la tenue des RMM, des entretiens semi-dirigés ont été réalisés ; le guide d'entretien avait été testé auprès de quelques internes ayant participé à la RMM préparatoire. Ce guide d'entretien abordait plusieurs thématiques notamment : - Le ressenti sur leur choix du cas d'EIAS. - Le ressenti sur la présentation du cas puis son analyse. - Le ressenti sur le choix et l'analyse des autres cas. - L'impact perçu de la RMM (intérêt des actions correctives ou d'amélioration, impact sur leur pratique et sur le ressenti des EIAS notamment). - L'acceptabilité d'une RMM selon eux (intérêt méthodologique, par rapport aux autres enseignements dans le Diplôme d'Etat Spécialisé DES de Médecine générale). Chaque entretien a été mené en face à face, puis transcrit et analysé selon une approche, d'abord entretien par entretien, puis de manière transversale avec extraction de tous les sous- thèmes, regroupés en thèmes principaux. De manière synthétique, plusieurs aspects ont émergé : - Sur le choix de l'EIAS : un EIAS pourrait être l'objet d'une RMM dès lors : - Qu'il génère un impact émotionnel important sur l'IMG ( c'était assez marquant comme cas , une situation dans laquelle j'étais en difficulté ). - Qu'il présente un intérêt pédagogique ( ça peut servir à tout le monde ). - Qu'il est évitable avec des choses très simples, on aurait pu éviter une catastrophe . - Qu'il est fréquent ( y'en a presque toutes les semaines ). - Qu'il est grave ( ça aurait été quelque chose de, à mon avis, particulièrement grave ). - Sur les discussions antérieures à la RMM autour d'un EIAS : 128 - 12 internes sur 15 ont exprimé avoir parlé de la situation d'EIAS à leur sénior (en stage à l'hôpital comme en stage chez le praticien). Cela atteste d'une supervision sinon efficace, souvent présente - 7 internes ont rapporté en avoir discuté avec l'équipe (dans le cas d'un stage à l'hôpital) ( On en avait déjà reparlé entre nous, pour pour essayer d'expliquer un petit peu ce qu'il s'était passé et essayer de comprendre [] comment éviter, surtout, que ça se reproduise ). Cela confirme l'idée qu'un besoin de parole autour de ces situations existe chez un IMG ; dans une MSP, on peut probablement penser que la démarche serait identique. - 10 internes ont rapporté en avoir parlé entre eux, avec d'autres internes - Cependant, 1 IMG a raconté avoir tenté de parler de l'EIAS, sans vraisemblablement trouver l'écoute qu'il souhaitait ( Non, j'en ai pas parlé en dehors du boulot et euh et au sein du boulot [] j'ai fait une tentative d'approche qui a été relativement rapidement éludée ). Ces résultats sont cohérents avec la littérature internationale [23]. - La RMM, un cadre adapté pour l'enseignement auprès d'internes. Plusieurs verbatim valident l'utilisation de la RMM pendant le cursus des IMG en lien avec : - Un intérêt à être entre pairs, c'est à dire entre internes ( On n'a pas les barrières qu'on peut avoir avec les chefs ). - Une forme de confiance pré établie ( y avait déjà une forme de confiance qui avait euh qui avait été euh construite ), sans jugement (ce n'était pas un colloque de gens qui étaient prêts à juger et à mettre à l'échafaud ). - Une écoute et une bienveillance ( de la compréhension, plutôt qu'autre chose ; j'ai entendu euh beaucoup de de de paroles réconfortantes et justement pas moralisatrices ). - L'apprentissage de démarches reconnues pour améliorer sa pratique. - Les internes souhaitent acquérir une compétence d'analyse des EIAS ( ça nous marque et aussi on est intéressé pour ben pour comment faire pour l'éviter ). Ils perçoivent un intérêt à mettre en évidence les problèmes et dysfonctionnements sous-jacents (ça permet de lister parce qu'on se n'en rend pas compte sur le moment [] bah tous les évènements qui ont participé et qui ont concouru à ). Ils intègrent la notion de recherche de solutions 129 pour améliorer leur pratique ( essayer de proposer aussi des solutions, c'est finalement ce qu'il y a de plus intéressant ). - Une RMM à mi-chemin entre un groupe de pairs et groupe de paroles. ( y a un but anxiolytique, véritable je pense, et un but d'apprentissage justement de l'expérience des autres. Y a un double effet qui est intéressant ) Tous ces aspects avaient également été cités par des MG [163]. Un des 2 groupes a spontanément réitéré l'expérience, avec 3 nouvelles séances de RMM. - La RMM est une aide dans le vécu des EIAS : - Elle permet à un IMG d'être déculpabilisé par rapport à sa propre expérience ( ça lève un poids, ça ouais, c'est un peu une psychothérapie ). Il faut cependant nuancer en rappelant que les internes ont déjà exprimé leur tendance à en parler avant la RMM entre eux ou à un sénior. - Elle dédramatise les EIAS à venir , en leur permettant de penser je ne suis pas seul ( chacun dans les différents stages qu'on faisait, [] on était confronté à des évènements indésirables ). Il s'agit de partager son expérience autour des erreurs. - La RMM aurait des apports pour leur pratique : - Elle a induit de la vigilance et la rigueur pour certains ( être vigilant et réfléchir réfléchir toujours à ce qu'on fait et au moment o on le fait ; Voilà, le scanner maintenant je me dis : Ah, il a un scanner, je vais essayer juste avant de vérifier sa créat' ). - Elle a induit une prescription en Dénomination Commune Internationale (DCI). - Elle leur enjoint à communiquer davantage ( enfin, communiquer. Je pense que c'est vraiment le mot, pour moi de [] ces revues de morbi-mortalité . ), avec le patient, autour du patient avec les autres professionnels, à mieux utiliser le dossier. - La RMM a également des apports pour améliorer la culture de sécurité des internes. Il n'a pas été réalisé de mesure ou d'évaluation au moyen de questionnaires, mais simplement à partir des verbatim s'agissant d'un travail qualitatif. Si on reprend les dimensions de la culture de sécurité des étudiants que nous avons identifiées lors d'une précédente recherche, voici celles citées par les IMG : 130 - Dimensions Annonce d'une erreur à ses pairs ou ses supérieurs et Annonce d'une erreur à un patient . Exemple : Ça m'a confirmé dans le fait qu'on fait tous des erreurs et qu'il faut surtout en parler . - Dimension Reconnaissance du caractère inévitable de la survenue d'erreurs . Exemple : On n'est pas des machines ; on est pas parfait ; elles (les erreurs) arrivent à tous, malgré nos efforts pour les éviter . - Dimensions Responsabilité systémique et individuelle et Analyse des EIAS et des erreurs . Exemple : L'idée de plusieurs murs que tout passe à travers [] enfin y'a eu plusieurs étapes et à chaque fois ça a foiré . - Dimension Connaissances en matière de sécurité des patients . Exemple : Si jamais elles les erreurs peuvent pas toutes être évitées, elles peuvent plus ou moins être réparées . Ce travail, tout modeste qu'il puisse paratre au regard du caractère purement déclaratif des participants (méthodologie qualitative), permet de dresser 4 profils de participants, en écho à ceux proposés par la HAS à l'issue d'un questionnaire évaluant la CDS via son outil [109]. La figure 13 (page suivante) issue de la thèse de G. Eichinger illustre ces 4 profils d'internes. 131 Le REFRACTAIRE Le BLESSE manque un peu de rigueur Culture de sécurité faible A apprécié l'aspect groupe de pairs La RMM peut apporter des choses merde, putain, faut vivre avec ça A apprécié l'aspect groupe de parole Déculpabilisation La RMM apporte des choses Tous souhaitent participer à d'autres RMM Le NOVICE le projet à l'air intéressant Intérêt pour la méthodologie Culture de sécurité plus développée Apport pour la pratique L'AMBASSADEUR Niveau de culture de sécurité important Participation antérieure à des RMM (ou en connait l'existence) la RMM devrait être systématiquement proposée aux internes Figure 13 : Profils d'interne en MG concernant la sécurité de soins Dans le cadre universitaire, je compte réitérer cette expérimentation, en l'étendant à un plus grand nombre de groupes d'internes en Médecine générale avec une évaluation de leur CDS au moyen du questionnaire de Wetzel traduit lors d'un précédent travail. Une autre réflexion est d'étendre ces RMM à d'autres spécialités médicales. Il s'agira alors de se placer dans une approche plus similaire à celle réalisée outre atlantique o les RMM (-like) font partie intégrante des programmes d'enseignements. Plus généralement, cela impliquera d'évaluer le contenu et la forme des enseignements concernant la sécurité du patient à l'université en France et il faut absolument développer une coopération entre les universités. Troisième perspective : Les RMM aux interfaces SP / soins hospitaliers. Parce qu'un vieil adage dit que le diable est dans les cloisons , et qu'il n'y a rien à gagner ni pour la sécurité des patients ni pour la qualité des soins à opposer SP et soins hospitaliers (secondaires ou tertiaires), il apparat logique de réaliser des RMM, lorsqu'un EIAS est survenu et qu'il a mêlé SP et soins en établissement de santé. Cela est d'autant plus cohérent actuellement avec la notion de territoires de santé, ou de bassins de santé. Un RMM Ville hôpital (RMMVH) est en place depuis 2015 dans le bassin de santé de Vienne, à l'initiative du Dr Jean-Michel ORIOL et sous l'égide du CEPPRAL. Le bilan de cette initiative est positif, ainsi qu'il l'a été présenté récemment en octobre 2016 lors de la journée régionale 132 ARS-HAS-CEPPRAL ; l'adhésion des professionnels de santé en SP, comme celles des professionnels hospitaliers est bonne, et il me parat singulier de noter que l'outil développé pour analyser les dysfonctionnements en SP a été adopté dans le cadre de cette RMM-VH. III. 3. Une grille d'analyse des évènements indésirables associés aux soins en ville III. 3. 1. Analyse systémique des évènements indésirables associés aux soins Dans le cadre d'un mémoire de Master 2 [182], j'avais en 2009 réalisé un travail exploratoire sur les aspects théoriques et pratiques relatifs à l'analyse d'EIAS en Médecine générale. L'objectif principal de ce travail était de recenser les principaux outils d'analyse d'EIAS et de manière secondaire d'en évaluer la pertinence pour une utilisation pratique . La présentation des résultats de ce travail lors d'une journée HAS-ARS-CEPPRAL a fait l'objet du prix de la meilleure initiative en matière de sécurité des soins en ville en 2009 à Bourg-en- Bresse. A l'issue de ce travail, il était ainsi possible de conclure que : - Premier point : les modalités de réalisation d'analyse étant transposables des établissements de santé vers les SP, des RMM devaient être mises en place pour les soignants en SP. J'ai travaillé à cela par la suite. - Second point : il n'existait pas d'outil d'analyse d'EIAS dédié aux SP. - Troisième point : les outils génériques d'analyse - s'ils se basaient tous sur une approche systémique (i. e. permettant de chercher des problèmes et des dysfonctionnements) étaient souvent lourds et difficilement utilisables en pratique courante. Il fallait donc idéalement créer un outil simple, permettant d'analyser un EIAS, pensé pour un usage en SP, et qui serait facilement accepté par les professionnels. III. 3. 2. Construction d'un outil d'analyse : la grille CADYA 133 CADYA version v1 : Avec la mise en place d'une RMM en MG, puis quelques années plus tard celle d'une RMMPPa un corpus d'une centaine d'EIAS survenues en Soins Primaires a pu être constitué. Ces cas impliquaient plusieurs types de professionnels différents ; ils avaient été analysés de manière systémique. Nous disposions d'un ensemble d'items caractérisant les dysfonctionnements identifiés. A l'issue d'une RMMPPa, une discussion informelle avec certains participants a débouché sur la suggestion par le Pr Colin de construire d'un outil simple, à la manière de ce qui existait dans l'industrie ou l'aviation civile plutôt que d'utiliser une grille ALARM [178] inadaptée au RMMPPa. En parallèle, la classification de Pierre Klotz [183] des erreurs médicales (disponible en ANNEXE F), spécifique des Soins Primaires semblait adaptée pour une utilisation pédagogique. En effet, cette classification dite cognitive s'écartait des autres classifications plus descriptives comme celle de Makeham [75] et de celles dites interdisciplinaires comme par exemple celle de l'OMS [32]. L'avantage d'une classification cognitive était de permettre de matérialiser des erreurs en lien avec le raisonnement conduisant à une prise de décision, ainsi que des erreurs d'attitudes davantage en lien avec des comportements humains. Finalement, il y avait tout le matériel nécessaire à la construction d'un outil d'analyse des EIAS pour les SP. Ainsi est né CADYA [184]. Le travail de construction de CADYA, les étapes de test auprès de plusieurs groupes de professionnels lors de RMM, ainsi qu'auprès d'internes en Médecine générale, a été l'objet d'une publication originale [184]. De manière synthétique, plusieurs étapes ont permis de construire CADYA. Dans un premier temps, les facteurs contributifs des EIAS en ambulatoire ont été identifiés par les participants de la RMMPPa portée par le CEPPRAL. Le groupe de travail a identifié les facteurs latents mis en évidence dans la littérature ou au cours d'autre expérimentation de RMM en Médecine générale [61, 78, 163]. 134 Dans un second temps, le groupe a isolé les facteurs contributifs communs à tous les professionnels des SP. Ces facteurs pouvaient concerner des aspects relationnels, des aspects techniques, des aspects en lien avec l'environnement dans lequel se déroulait le soin (ou le contexte du soin) et enfin ceux ayant trait à la décision médicale et à son exécution. Le consensus du groupe devait être obtenu pour qu'un facteur contributif soit affecté dans une catégorie, sans pouvoir figurer dans une autre catégorie. Dans un troisième temps, j'ai utilisé une approche heuristique couplée à un logiciel de mindmapping (ou carte mentale ) afin de construire une arborescence des catégories et des FC dans ces catégories. Le groupe de travail a validé le choix de maximum 2 sous- niveaux par dimension principale, et de rester à 4 dimensions principales. Une première version d'une grille a été obtenue à l'issue de la quatrième réunion du groupe du travail fin 2011. Dans un quatrième et dernier temps, cette grille a été testée en conditions réelles d'utilisation pour l'analyse d'EIAS au sein de 6 groupes de RMM en région Rhône-Alpes (3 RMM mono professionnelle en Médecine générale et 3 RMM pluri professionnelle), ainsi qu'à 4 reprises auprès de groupes d'analyses d'EIAS d'interne en troisième cycle de Médecine Générale à l'université Lyon 1 en 2012 lors d'enseignements dédiés à la sécurité du patient en Médecine générale. Après chaque utilisation dans ces différents groupes, un retour d'information était assuré sur le ressenti d'utilisation avec le groupe, de celui de l'appropriation de l'outil, des commentaires des participants et des propositions ou demandes éventuelles de modification de la grille. A l'issue de ces 4 phases, la grille CADYA a été validée dans sa forme originelle. CADYA peut être présentée et utilisée sous 2 formes : - Soit sous une forme arborescente. Cette dernière parat se prêter particulièrement à un usage avec un groupe de RMM(PPa). Projetée ou mise à disposition des participants, elle leur permet de balayer tout un panel de facteurs contributifs, ou/et de vérifier que tous ces derniers ont été envisagés par l'analyse systémique. - Soit une forme de grille ou de tableaux, qui permet également de préciser quels aspects sont recouverts par un facteur ou une dimension. La forme arborescente se présente sous la forme de la figure 14 ci-dessous. 135 36 CADYA : UN OUTIL POUR ANALYSER DES INCIDENTS EN SOINS PRIMAIRES Panne, défectuosité, indisponiblité Défaut d'utilisation Donnée erronée ou manquante Défaillance du système de communication Facteur matériel Système d'information Défaut de formation Défaut de restitution Défaut de synthèse Procédure non réalisée ou inadaptée Dimension cognitive Procédure des soins Défaut de protocole Défaut de communication Suivi absent ou inadapté Absence de rétroaction Coordination des soins Facteurs techniques Contexte social du patient Acte non programmé Urgence Facteurs environnementaux Contexte d'action Lieu de prise en charge Gestion charge de travail Perturbateur contextuel Dysfonctionnements identifiés Système de santé Offre de soins Aspect administratif ou financier Processus de soins Facteurs humains Lié au soignant Lié au patient Lié aux autres soignants impliqués Autres tiers Figure 1 - Grille CADYA. Figure 14 : CADYA v1 (Catégorisation des Dysfonctionnements en Ambulatoire) d'après Chaneliere et al. Risques et Qualité. La forme en grille ou en tableau est visible sur la page suivante (tableau 17). ments comportaient une phase d'analyse en groupe d'EIAS rencontrés en stage par les internes. Enfin la grille a été mise en œuvre en avril 2012 auprès de médecins généralistes, pharmaciens et infirmières en ambulatoire lors d'un colloque sur les pratiques col- laboratives à l'université de Lyon. Après chaque utilisation, les responsables des GR ou des enseignements - membres du groupe principal, assuraient le retour d'informations vers le GT (facilité d'appropriation de l'outil, commentaires des partici- pants et demandes de modification de la grille le cas échéant). Chaque demande de modification était étu- diée par le GT ; le consensus devait être obtenu pour qu'un changement soit réalisé. de fiche ou manuel d'utilisation . Dans le système d'information, la dimension de bug ou de mau- vais usage logiciel a été intégrée à celle de défaut dans le système de communication . Dans le champ cognitif, le défaut d'exploration a été intégré au défaut de restitution . Deux dimensions sur trois ont été conservées dans les procédures de soins : procédure non réalisée ou inadaptée et défaut de protocole , cette dernière qualifiant aussi un protocole absent ou non actualisé . Enfin dans la coordination des soins, la dimension de défaut de transfert ou délégation de soin a été intégrée à celle de suivi absent ou inadéquat . La grille a été fina- lement stabilisée en mai 2013 dans sa forme actuelle. Le Tableau I détaille les catégories, leur filiation et les dimensions explorées de la pratique. La Figure 1 pré- sente la grille sous une forme heuristique, davantage utilisée par les GR lors des RMM. L'Annexe I illustre l'utilisation pratique de la grille à partir d'un cas. Chaque cas clinique fait l'objet d'une présentation chronologique des faits, objective et la plus détaillée possible, en accord avec les principes fondamentaux d'une RMM [7]. Le groupe isole un EIAS et identifie les facteurs concourant à sa surve- nue. Les participants sont invités à se référer à la grille pour s'assurer que tous les aspects ont été explorés. Résultats Les FC ont été classés selon quatre axes principaux : facteurs humains, facteurs techniques (et aspects matériels), facteurs environnementaux (plus large- ment le contexte des soins) et processus de soins (compétences mises en œuvre dans la décision médi- cale et sa réalisation). Cinq modifications de la grille initiale ont été réalisées. Le GT a considéré dans les facteurs matériels que défaut d'utilisation permet- tait de caractériser à la fois un usage inadapté ou une procédure d'utilisation non suivie et l'absence 136 RISQUES & QUALITÉ 2014 - VOLUME XI - N 2 C o o r d n a i t i o n d e s s o n s i 1 3 7 A b s e n c e d e r é t r o a c t i o n i S u v i a b s e n t o u i n a d a p t é D é f a u t d e c o m m u n c a t i o n i F A C T E U R S H U M A N S I L é i L é i a u t r e t i e r s a u x L é i a u a u i s o g n a n t t r e s s o g n a n i L é i a u p a t i e n t t s T E C H N Q U E S F A C T E U R S I S y s t è m e d ' i n f o r m a t i o n F a c t e u r m a t é r i e l c o m m u n c a t i o n i D é f a i l l a n c e d u s y s t è m e d e D o n n é e e r r o n é e s o u m a n q u a n t e s D é f a u t d u s a g e ' i i n d s p o n b i i l i t é P a n n e , d é f e c t u o s i t é , i D m e n s o n i c o g n i t i v e D é f a u t d e s y n t h è s e D é f a u t d e r e s t i t u t i o n D é f a u t d e f o r m a t i o n I E N V R O N N E M E N T A U X F A C T E U R S S y s t è m e d e s a n t é P e r t u r b a t e u r c o n t e x t u e l C o n t e x t e ' d a c t i o n d u i s o g n a n t i A s p e c t s f i n a n c e r o u a d m n s t r a t i f i i O f f r e d e s o n s i i G e s t i o n d e l a c h a r g e d e t r a v a L e u d e p r i s e e n c h a r g e i l A c t e n o n p a n i f i é l S O N S I P R O C E S S U S D E P r o c é d u r e d e s o n s i P D é f a u t d e p r o t o c o e l i n a d a p t é e r o c é d u r e n o n r é a l i s é e o u P i d é c s o n i i c o m p n a d a p t t é e S u v i i e n l p a c e , m a s i n o n p r i s e e n e ' d u n r e t o u r i n f o r m a t i o n o u D é f a u t d e m s e i e n l p a c e ' d u n s u v i i o u s u v i i n o n a d a p t é d ' i n f - a u o r m a t r e s t i o n D é f a u t s d e c o m m u n c a i t i o n ' q u u n e d é f a i l l a n c e d u s y s t è m e P r o t o c o e l d e s o n i d é f a i l l a n t , n o n à j o u r o u a b s e n t r o c é d u r e d e s o n i i n o b s e r v a n c e o u n o n n o n r é a d é l i v r a n c e ' d u n t r a i t e m e n t ) l i s é e o u p a r t i e l l e m e n t ( e x e m p e s : l i p a r a s s e n i t ' d u n e f t a d a p o r m a t é s i D é c s o n i i n a d a p t é e e n d é p t i o n e t ' d u n i r a s o n n e m e n t q u i D é f a u t d e r e m é m o r a t i o n ' d u n s a v o i r o u d e m a n è r e i i n c o m p è l t e D é f a u t d e s a v o i r ( d a n s l a f o r m a t i o n i n i t i a e l o u c o n t i n u e ) f a x , e m a i l o u c o u r r i e r n o n r e ç u ) U n e i n f o r m a t i o n n a ' p u ê t r e t r a n s m s e i e n t e m p s e t e n h e u r e ( e x e m p e l : I n f o r m a t i o n f a u s s e o u m a n q u a n t e ( e x e m p e l : m e n t i o n ' d u n e a l l e r g e ) i N o n - r e s p e c t d e l ' u s a g e h a b i t u e l d u m a t é r i e i l ( s c e m m e n t o u n o n ) T o u t e a n o m a l i e e n r a p p o r t a v e c l e m a t é r i e l l o r s ' d u n a c t e t e c h n q u e i C r o y a n c e s e t r e p r é s e n t a t i o n s ( c u l t u r e l l e s , r e l i i g e u s e s o u é t i h q u e s ) F a t i g u e o u s t r e s s ( a l t é r a n t l a p e r f o r m a n c e i i n d v d u e i l l e ) T r o u b e s l d u c o m p o r t e m e n i t ( v o e n c e l l , c o è r e ) A f f e c t s i n a d a p t é s ( e x e m p e l : d é f a u t ' d e m p a t i h e ) d a n s l a r e a l t i o n D é f a u t d e c o u v e r t u r e s o c a e i l A b s e n c e d e i s o g n a n , t o u t s o u t r e t a r d a n t u n e p r i s e e n a s p e c t f i n a n c e r i c h a r g e m é d c a e i l o f f r e d e s o n i i n a d a p t é e e m p ê c h a n t o u l E é m e n t p h y s q u e i p a r a s i t e ( t l é é p h o n e , i r r u p t i o n ' d u n t i e r s ) R e t a r d , a b s e n c e d e r e n d e z - v o u s i d s p o n b e l i o u s u r c h a r g e P a t i e n t v u a u c a b n e i t , à d o m c i i l e o u a i l l e u r s ( E H P A D ) U r g e n c e o u r e c o u r s u r g e n t , d e m a n d e n o n p r o g r a m m é e l T a b e a u 1 7 : G r i l l e C A D Y A a v e c s o u s - n v e a u x e i t d e s c r i p t i o n d e s a s p e c t s e x p o r é s l I C A T E G O R E P R N C P A L E I I - S O U S N V E A U 1 I - ( l e c a s é c h é a n t ) S O U S N V E A U 2 I A S P E C T S E X P L O R E S P A R A X E C o n t e x t e s o c a i l d u p a t i e n t i L e u e t c o n t e x t e d e v e i , s i t u a t i o n s o c a e i l d u p a t i e n t ( s e n s l a r g e ) Ce travail important a permis de disposer de CADYA dans sa version v1. Elle respecte le souhait initial d'un nombre limité de dimensions principales et de sous-niveaux (idéologie small is beautiful ). De fait, elle demeure lisible, ce qui facilite une courbe d'apprentissage rapide. En ce sens, elle respecte le souhait des professionnels acteurs de terrain de disposer d'outils simples et pratiques [163, 174]. CADYA s'illustre aussi par deux aspects originaux : - Les facteurs humains constituent une dimension principale. Les soins en ville sont de plus en plus techniques et soumis aux protocoles. Cependant les relations patient- soignants et soignant-soignant conservent un caractère fondamental en SP. Cette relation - souvent duale - peut être altérée par de nombreux paramètres comme la fatigue, le stress ou des affects négatifs pour un patient ou un autre soignant. Ces facteurs dits humains, sont retrouvés dans d'autres travaux [178] mais CADYA leur accorde une place importante. Afin de conserver une grille lisible, le groupe de travail a décidé d'identifier non pas les facteurs eux- mêmes, compte tenu d'un nombre important de descripteurs potentiels (risque de fourre-tout ), mais plutôt le patient, les professionnels et les autres personnes impliquées. Les participants restaient ainsi libres de définir eux-mêmes dans cette première version de CADYA les mots-clés descripteurs (exemples : liés médecin stress , liés au patient colère ). Il est de cette manière possible de décrire finement par exemple un état relationnel défaillant entre un patient en retrait , un tiers accompagnant agressif et un médecin fatigué là o il n'est réduit qu'à une erreur de communication dans certaines classifications par exemple [75]. Ce positionnement est original au regard de ce qui existe dans la littérature internationale [29, 63]. - La décision médicale apparat sous la forme des processus cognitifs et de la procédure de soins. CADYA permet d'analyser un dysfonctionnement concernant une démarche clinique, une prise de médicament, la réalisation d'un examen complémentaire ou la mise en place d'un suivi. Cela lui confère une dimension pédagogique, s'agissant de décrire des processus de soins de manière lisible. L'usage auprès d'étudiants comme de professionnels de santé en formation continue est réalisable. Ainsi, les apprentissages sont explorés tant en termes de connaissances que de compétences à travers 3 niveaux : défaut de formation ce que je ne sais pas (défaut de savoir en formation initiale ou même continue), défaut de restitution ce dont je ne me suis pas souvenu ou pas complètement 138 et enfin défaut de synthèse je sais, je me souviens, mais je prends une décision inadaptée . Exemple de cas analysé 139 CADYA version v1. 1 : CADYA v1 constitue un outil simple cependant non limité. CADYA possède un caractère transversal répondant aux souhaits des professionnels de santé de premier recours de disposer d'un outil adapté et commun. Elle aborde travers des dysfonctionnements latents et permet de cibler plus facilement les actions correctives à initier. Cette grille a été utilisée en Rhône-Alpes pendant plus de trois ans dans des groupes d'analyse d'EIAS de professionnels en exercice comme d'étudiants en formation initiale (plus- value pédagogique) sous cette forme et a finalement été validée par la HAS comme un outil adapté à l'étude des EIAS hors établissement de santé [80]. les erreurs au Toutefois, il demeurait dans CADYA un élément qui pouvait encore être amélioré : la description des facteurs humains. Dans CADYA v1, la description des facteurs humains, en lien avec le patient, le professionnel de santé, d'autres professionnels ou d'autres tiers était laissée à la libre appréciation des participants qui constituaient eux-mêmes leur propre thésaurus Il était toutefois possible de penser que certains éléments étaient suffisamment récurrents pour être partagés, et constituer en eux-mêmes un thésaurus de termes descriptifs des facteurs humains , partagés entre tous les protagonistes. Aussi, dans le cadre d'un travail de thèse d'exercice en Médecine générale en binôme [185] portant sur l'analyse des dysfonctionnements associés aux EIAS de l'étude ESPRIT [40], un objectif secondaire a été de constituer un thésaurus commun permettant de décrire les différents facteurs humains. Ce travail de thèse devrait faire l'objet d'une publication dans les mois à venir. De manière synthétique, les 482 EIAS de la base de données ESPRIT ont été analysés par un binôme de MG, formés préalablement à l'utilisation de CADYA. Chacun codait un dysfonctionnement principal et un dysfonctionnement secondaire ; en cas de dysfonctionnement entrant dans la dimension facteurs humains , ils devaient mentionner un mot-clef pour le décrire et constituer un thésaurus incrémental. Après comparaison des codages et si besoin recherche d'un codage consensuel par les médecins, j'ai validé avec eux chaque codage. Des analyses statistiques (fréquences, taux de concordances et kappa notamment) étaient prévues, ainsi qu'un travail sur le thésaurus constitué pour décrire les facteurs humains (abord qualitatif avec regroupement sémantique notamment pour définir idéalement entre 10 et 15 mots-clefs). 140 S'agissant des résultats, 590 dysfonctionnements totaux ont été codés (482 principaux et 178 secondaires) ; 35 % étaient relatifs aux processus de soins, 30 % aux facteurs humains, 22 % à l'environnement de soins et 13 % aux facteurs techniques. Par fréquence décroissante des dysfonctionnements totaux, il s'agissait essentiellement de défauts de communication (13, 7 %), de facteurs humains liés aux soignants (12, 9%) et aux patients (12, 9%) - souvent en lien avec un manque d'attention, du stress, de la colère ou de la fatigue , et enfin de procédure de soins non réalisée ou de manière erronée (7, 5%). Le taux de concordance observé entre investigateurs pour les dysfonctionnements principaux était de 64. 5% (soit 311 concordants sur 482 EI analysés) et de 67. 4% pour les dysfonctionnements secondaires (soit 325 sur 482 EI). Lorsqu'un codage consensuel était retrouvé, le taux de concordance avec le codage de l'expert était de 97, 5% pour les dysfonctionnements principaux (soit 470 EI sur 482) et 97, 9% (soit 472 EI sur 482) pour les secondaires. Le coefficient Kappa pour l'accord inter investigateurs au premier niveau des codages de la grille était de 0. 685, soit un accord fort. Si on s'intéresse plus spécifiquement aux facteurs humains, l'analyse des mots clés a permis d'identifier 3 grands types de facteurs humains totalisant plus de des facteurs humains identifiés : - Facteurs humains relatifs à une altération subie de la performance humaine : anxiété, stress, fatigue, défaut d'attention . - Facteurs humains en lien avec un trouble du comportement humain : agressivité, énervement, maladie addictive, impatience, orgueil . - Facteurs humains liés à un désengagement relativement conscient des individus lors des soins : négligence, défaut d'implication, et défaut d'autorité . Un certain nombre de ces facteurs humains et plus particulièrement ceux désignant une altération de la performance humaine sont liés aux conditions d'exercice des soignants. Il est ainsi apparu que le stress était parfois secondaire à un retard important dans le planning de consultations, tout comme l' énervement et l'agressivité de certains patients. Le retard était lui-même lié à des ajouts inopinés de patients sur la plage de consultations. Les soignants en ambulatoire sont parfois soumis à de multiples injonctions paradoxales comme par exemple, prévoir moins de créneaux de consultations mais avec une durée suffisante pour une prise en charge globale versus prévoir des créneaux en accès libre pour que davantage de patients consultent. Ainsi, l'existence de liens entre des circonstances de soins défavorables (facteurs environnementaux telle la gestion de la charge de travail) et la présence de dysfonctionnements humains tel le stress ou la fatigue , eux-mêmes 141 associés à la survenue d'EI, est un élément à prendre en compte par les pouvoirs publics. Suivant une méthodologie de regroupement des mots-clefs renseignés par le binôme de codeur, un thésaurus de 15 mots-clefs couvrant la totalité des termes renseignés a été défini, visible dans le tableau 18. THESAURUS DE MOTS-CLEFS POUR LES FACTEURS HUMAINS TROUBLE DE LA PERSONNALITE (addiction, mensonge) CONFUSION (Trouble du langage, de la compréhension, handicap) GENE (Honte, Timidité) DEFAUT D'EMPATHIE (Antipathie, mésentente, méfiance, manque de confraternité) IMPATIENCE (vindicatif, sans gène) MALADRESSE (Indiscrétion) DEFAUT AUTORITE (manque de courage, sympathie trop grande) ORGUEIL (Narcissisme) FATIGUE (asthénie) AUTRE DEFAUT D'ATTENTION MANQUE D'IMPLICATION (Défaut de compliance ou d'observance) NEGLIGENCE (absence, retard, oubli, précipitation) AGRESSIVITE (Colère, énervement, violence) STRESS (anxiété, peur) Tableau 18 : Thésaurus des mots-clefs pour la description de facteurs humains dans la CADYA Ainsi est finalement née CADYA dans sa version v1. 1. Cette version est celle utilisée actuellement dans l'étude PRisM et dans les groupes de RMM(PPa). Cette version est diffusée librement auprès de toute personne en faisant la demande. III. 3. 3. Perspectives CADYA est maintenant stabilisée dans sa version v1. 1. Elle est utilisée par plusieurs groupes de RMMPPa, et même par une RMM Ville-Hôpital. Sans pouvoir précisément le quantifier, les collègues médecins exerçant en établissement de santé semblent avoir parfaitement intégré l'outil. Une perspective serait ainsi de tester CADYA dans le cadre d'une RMM en établissement de santé. Un RMM en EHPAD devrait également en 2017 utiliser la grille en ce sens. Une autre perspective est de donner à CADYA une dimension internationale avec sa traduction en langue anglaise. Le travail de traduction avec aller-retour dans la langue est d'ores et déjà en cours. Je devrais me rendre courant 2017 au Québec pour échanger avec des collègues enseignants, et mettre en place CADYA dans des groupes mixtes d'analyse d'EIAS, en langue française et en langue anglaise. Un autre vecteur de diffusion et de test est le réseau EQuiP de la WONCA qui devrait tenir une session en langue anglaise au Congrès 142 de la Médecine Générale à Paris en mars, ainsi qu'une conférence à Dublin. Les échanges avec nos collègues médecins de famille et chercheurs devraient également permettre de diffuser davantage l'outil, au-delà de la Belgique o une première expérience a eu lieu à Bruxelles en 2016 (résultats et évaluation à venir). Enfin le travail réalisé dans le cadre de la thèse en binôme devrait faire l'objet d'une publication en langue anglaise en cours de finalisation. Cet outil original et à vocation mixte pédagogique et d'amélioration de la sécurité des soins devrait donc être diffusé plus largement dans les années à venir, au-delà de la France et de sa validation par la HAS. 143 Conclusion générale : Les évènements indésirables associés aux soins sont fréquents en soins primaires. Ils émaillent parfois la prise en charge des patients, altérant la qualité et la sécurité des soins. S'ils n'entrainent le plus fréquemment aucune conséquence sur la santé des patients, ils représentent toutefois autant de chances de sécuriser les pratiques professionnelles pour peu que les professionnels ne s'en emparent. Les soins primaires ont davantage tardé à prendre le problème à bras le corps que les établissements de santé. Cela s'explique sans doute par une organisation plus complexe des soins primaires, amplifiant un défaut de sensibilisation des professionnels de santé aux problématiques de sécurité. Le cadre terminologique a également été plus long à établir, s'agissant de définir un EIAS en ville de manière consensuelle, pour tous les professionnels. Pendant les 10 dernières années, nous avons été plusieurs en France à nous pencher sur cette problématique de la sécurité du patient en ville, soulignant initialement le faible nombre de travaux ou d'initiatives en faveur de la promotion de la sécurité en Soins Primaires. Ainsi en France comme à l'international, de nombreux travaux de recherche se sont intéressés à l'épidémiologie des EIAS extra hospitaliers, à leurs caractéristiques et à leur nature ; les méthodologies systémiques d'analyse d'EIAS ont diffusé des établissements de santé vers la ville, ouvrant à la mise en place de RMM ; le regroupement de professionnels variés au sein de structures de soins ambulatoires type maison de santé a favorisé la tenue de réunions pluriprofessionnelles, et l'élaboration de protocoles ou procédures de soins partagés entre acteurs du soins. Au-delà des professionnels en exercice, les enseignements universitaires dédiés à la sécurité sont passés progressivement d'un statut confidentiel à une obligation officielle, assise par des items dédiés pour la préparation de l'ECN. Nous avons donc évolué du paradigme d'obligation de moyens enseigné à la faculté vers celui d'obligation de qualité et de sécurité. Ce dernier semble davantage propice à une amélioration de la sécurité et de la qualité des soins. Il n'appelle pas à la pratique d'une médecine défensive empreinte de craintes médico-légales, parfois responsables d'insécurité pour les patients. 144 Plusieurs perspectives de recherche ont été développées tout au long de ce travail. De manière synthétique, je dégagerai quatre propositions générales. Proposition 1 : les professionnels des soins primaires doivent s'impliquer et être impliqués davantage dans les initiatives visant à améliorer la sécurité des soins, notamment dans les institutions. Je résumerai cette proposition en disant que tout le monde doit être représenté à tous les niveaux . Il ne s'agit pas tant de tendre vers une forme de représentativité des professionnels au sein des groupes de travail ou de commissions ministérielles ou de la HAS, que vers la participation de toutes les professions aux réflexions en matière de sécurité. Il s'agit également que cela se fasse autant au niveau des ARS (échelon régional), qu'au niveau national. Cela suppose de créer du lien entre tous les acteurs et il me semble que des organismes tel que l'Institut pour la Qualité et la Sécurité des Soins (IQS), la Fédération des Organismes Régionaux et territoriaux pour l'Amélioration des Pratiques et organisations en santé (FORAP) peuvent participer à cet effort. Proposition 2 : vers une réelle implication des patients. La volonté de transparence voulue par tous, et souvent mise en avant - doit se traduire par une implication des patients, à tous les niveaux : institutions, sociétés savantes et recherches. Le patient est acteur de sa santé au quotidien : il est indispensable qu'il participe en amont à sa propre sécurité. La Médecine a su évoluer d'un modèle paternaliste vers un modèle délibératif, l'approche centrée patient est enseignée aux étudiants, des patients investissent les enseignements à l'université, des représentants des usagers sont présents au sein des établissements de santé ou lors de manifestions dédiées à la sécurité. D'autres pistes sont à explorer. Par exemple, la participation d'usagers de maisons de santé pluriprofessionnelles à des RCP, pour évaluer puis améliorer le fonctionnement des structures ou une réelle sensibilisation des usagers au signalement des EIAS (médicamenteux comme non médicamenteux). Proposition 3 : décloisonner le système de santé s'agissant de la sécurité des patients. Il est maintenant temps d'envisager la sécurité au-delà des silos composant le système de santé : il faut raisonner en parcours de soin et en filière. Il est possible d'envisager d'ores et déjà 2 pistes de travail. D'abord, les programmes de sensibilisation des équipes aux pratiques collaboratives, autour de la qualité et de la sécurité des soins tels que PACTE supporté par la HAS, doivent investir le champ ambulatoire pour développer la communication entre Soins Primaires et établissements. Ensuite, il faudrait réaliser des études associant les soins 145 primaires et les établissements de santé, qui mêleraient les enquêtes ENEIS aux études ESPRIT et EVISA. Proposition 4 : renforcer l'enseignement de la sécurité lors des études de médecine. S'il est trop tôt pour juger de l'impact de la mise en place d'enseignements obligatoires sur la sécurité, conformément aux items ECN, les futurs professionnels doivent précocement acquérir une culture de sécurité suffisante. Les nouveaux modes d'apprentissage par simulation relationnelle ou classe inversée sont propices à la mise en place de tels enseignements. Cela suppose également de développer nos méthodes d'évaluations des compétences en matière de sécurité des étudiants, en second cycle comme en troisième cycle, et dans toutes les spécialités. Et, comme la sécurité et la qualité s'envisagent de manière transversale, et interprofessionnelle, la mutualisation des enseignements avec les autres filières de santé (pharmacie, maïeutique, soins infirmiers etc. ) est plus que souhaitable. Cela nécessite de développer des liens entre universités, afin de partager les expériences, en termes de contenus comme de méthodes pédagogiques. A titre personnel, je souhaite m'engager plus particulièrement dans deux perspectives : la participation à une étude transversale sur les évènements indésirables associés aux soins à la fois en ville et en établissements de santé et la poursuite du travail engagé à l'université autour de l'enseignement de la sécurité du patient. Tout autant que présenter les différents travaux produits dans le cadre de ma recherche, ce travail avait pour objectif d'illustrer tout le chemin parcouru, pour développer une réelle expertise en matière de sécurité en soins primaires. D'un questionnement personnel initial, en lien avec ma pratique de médecin généraliste, j'ai découvert une problématique transversale, nous concernant tous tutelles, patients et soignants. 146 Annexes ANNEXE A : Questionnaire de Wetzel (version française 1. 0) ANNEXE B : Questionnaire Medical Office Survey On Patient Safety (MSOPSC) version traduite en français, utilisée dans l'étude PRisM. ANNEXE C : Formulaire de déclaration d'un événement indésirable associé dans l'étude ESPRIT. ANNEXE D : Formulaire de déclaration d'un événement indésirable associé dans l'étude PRisM. ANNEXE E : Charte du groupe d'analyse d'événement indésirable associé aux soins et fiche de présentation synthétique d'un cas ANNEXE F : Classification des erreurs en Médecins générale selon Pierre Klotz. 147 ANNEXE A ETUDE SUR LES ATTITUDES VIS-A-VIS DE LA SECURITE DES PATIENTS ET COMPORTEMENTS OBSERVES Depuis 2000, un intérêt croissant est porté en France sur les événements indésirables. En effet, les événements indésirables (EI) graves seraient à l'origine d'environ 400 000 hospitalisations par an en France, dont plus de la moitié seraient évitables. Il s'agit dès lors de sensibiliser tous les soignants à la sécurité des patients, afin de réduire ces EI. L'objectif de ce questionnaire est d'évaluer la culture de sécurité des étudiants en médecine, à travers leurs attitudes et comportements. 1ère PARTIE : VOTRE OPINION Pour chaque affirmation, merci d'indiquer votre accord ou désaccord selon l'échelle à 5 points de Likert : 5 : Tout à fait d'accord ; 4 : D'accord ; 3 : Ni d'accord ni en désaccord ; 2 : Pas d'accord ; 1 : Pas du tout d'accord. Toutes les réponses sont anonymes et seront analysées comme telle. médicales. 1 Ma formation me prépare à comprendre les causes des erreurs 2 Etudier les problèmes de sécurité du patient me permettra de devenir 3 Les médecins ont la responsabilité de révéler les erreurs aux patients 4 J'ai une bonne compréhension des problèmes relatifs à la sécurité du uniquement si elles entrainent un dommage pour le patient. un médecin plus efficace. patient grâce à ma formation médicale théorique. 5 Ma formation me prépare à prévenir les erreurs médicales. 6 7 Je me sentirais à l'aise de signaler toutes les erreurs que j'ai faites, quel que soit la gravité des conséquences qu'elles pourraient avoir eu pour le patient. Je me sentirais à l'aise de signaler toutes les erreurs que les autres ont faites, quel que soit la gravité des conséquences qu'elles pourraient avoir eu pour le patient. 148 5 4 3 2 1 c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c 8 Des journées de travail plus courtes pour les médecins réduiront les erreurs. Les problèmes relatifs à la sécurité du patient ne peuvent pas être enseignés, car ils ne peuvent être appris que par l'expérience clinique, une fois le diplôme obtenu. 9 c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c Les patients ont un rôle important dans la prévention des erreurs médicales. La plupart des erreurs médicales sont causées par des infirmières négligentes. Si les gens faisaient plus attention au travail les erreurs médicales seraient évitées. L'absence de pauses régulières, pendant leur service, expose les médecins à un risque accru de commettre des erreurs. Le nombre d'heures de travail des médecins augmente la possibilité de commettre des erreurs médicales. Je suis persuadé que je pourrais parler librement à mon supérieur des erreurs que j'ai commises, si cela a entrainé un préjudice potentiel ou réel pour le patient. Même les médecins les plus expérimentés et compétents commettent des erreurs. 1 0 Toutes les erreurs médicales devraient être signalées. 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 Un vrai professionnel ne commet pas de faute ou d'erreur. 1 6 1 7 1 8 1 9 Les erreurs médicales sont un signe d'incompétence. 2 0 2 1 2 2 L'erreur humaine est inévitable. 2 3 2 4 2 5 2 6 Enseigner comment travailler en équipe réduira les erreurs médicales. c c c c c Un meilleur travail en équipe pluriprofessionnelle (disciplinaire) réduira les erreurs médicales. Encourager les patients à être plus impliqués dans leurs soins peut aider à réduire le risque de survenue des erreurs médicales. Enseigner aux étudiants la sécurité du patient devrait être une des principales priorités dans la formation des étudiants en médecine. Il est inutile de signaler les erreurs qui n'ont pas porté atteinte au patient. La plupart des erreurs médicales est causée par des médecins négligents. c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c c u c c c c 149 2ème PARTIE : VOTRE EXPERIENCE Les erreurs médicales Durant vos stages cliniques, avez-vous été témoin d'une erreur médicale ? (Si non, passez directement à la question n2) c Oui c Non 1. 1. Avez-vous signalé cette erreur à un système de déclaration des évènements indésirables ? c Oui c Non 1. 2. Avez-vous discuté de cette erreur avec une personne impliquée dans la prise en charge du patient ? c Oui c Non 1. 2. bis. Si oui, avec qui en avez-vous discuté ? (sélectionnez une ou plusieurs propositions) c Infirmier(e) c c Externe/interne c Sénior Pharmacien c Autre 1 . 1. 3. Avez-vous discuté de cette erreur avec une personne qui n'était pas impliquée dans la prise en charge du patient ? c Oui c Non 1. 3. bis. Si oui, avec qui en aviez-vous discuté ? (Sélectionnez une ou plusieurs propositions) c Ami c Famille cExterne/ Interne c Patient et/ou Famille du patient c Autre Situation clinique dangereuse ou presque-accident On entend par presque-accident une erreur qui aurait failli se produire. 2. Durant vos stages cliniques, avez-vous été témoin d'une situation clinique dangereuse tel qu'un presque-accident ? (Si non, passez directement à la question n3) c Oui c Non 150 2. 1. Avez-vous discuté de cette situation avec une personne impliquée dans la prise en charge du patient ? c Oui c Non 2. 1. bis. Si oui, avec qui en avez-vous discuté ? (Sélectionnez une ou plusieurs propositions) c Infirmier(e) c c Sénior c Externe/interne Pharmacien c Autre Avez-vous discuté de cette erreur avec une personne qui n'était pas impliquée dans la prise en charge du patient ? c Oui c Non 2. 2. 2. 2. bis. Si oui, avec qui en avez-vous discuté ? (Sélectionnez une ou plusieurs c Autre propositions) c Famille c Ami c Externe/ Interne c Patient et/ou Famille du patient 3. Les pratiques médicales sûres On entend par bonnes pratiques médicales l'ensemble des mesures qui permettent d'exercer en toute sécurité, exemple : le respect des mesures d'isolement, le lavage des mains, etc. 3. Durant vos stages cliniques, avez-vous observé un membre du système de soins qui ne respectait pas les bonnes pratiques médicales ? (Si non, passez directement à la 3ème Partie) c Oui c Non 3. 1. 3. 2. a. A quelle fréquence avez-vous informé un membre du système de soins qu'il ne respectait pas les bonnes pratiques médicales ? c Jamais c Rarement c Quelques c Souvent c Toujours fois A quelle fréquence seriez-vous prêt à informer un étudiant qu'il ne respecte pas les bonnes pratiques médicales ? c Jamais c Rarement c Quelques c Souvent c Toujours fois b. d'en informer un interne ? 151 c Jamais c Rarement c Quelques fois c Souvent c Toujours c. un sénior ? c Jamais c Rarement c Quelques fois c Souvent c Toujours d. un membre du personnel infirmier ? c Jamais c Rarement c Quelques fois c Souvent c Toujours 3EME PARTIE : VOTRE PROFIL Vous êtes : c un homme ; c une femme Vous avez : c en-dessous de 30 ans ; c au-dessus de 30 ans Quelle expérience aviez-vous dans le système de santé avant la faculté de médecine ? c Aucune c Petite (en observateur, travail volontaire) c Quelques expériences (travail occasionnel, payés) c Beaucoup d'expériences (contrat longue durée, payés) c Précédente carrière dans le système de santé Je vous remercie d'avoir pris le temps de répondre à ce questionnaire. 152 ANNEXE B Ce questionnaire est diffusé dans le cadre de létude PRiSM dont votre structure est partenaire. Ce que nous cherchons à évaluer Ce questionnaire vise à recueillir votre opinion sur le fonctionnement global de la structure (partenaire PRiSM) o vous exercez. Les questions ne ciblent pas vos pratiques individuelles, mais bien les pratiques de l'ensemble de votre structure. L'objectif de cette enquête est d'établir les points forts et les points à améliorer en termes d'accueil du patient, de communication interprofessionnelle, de conditions et d'organisation du travail et de qualité des soins afin de permettre à tous de progresser dans la gestion des risques. Vos questions Mes réponses seront-elles communiquées ? o Non, aucune réponse individuelle ne sera communiquée. L'enquête est confidentielle et votre questionnaire sera anonymisé. Moi ou ma structure, allons-nous être évalués ? o Non, les structures ne seront pas comparées entre elles, ni les professionnels de santé entre eux. Vous avez d'autres questions ? o N'hésitez pas à nous contacter : . Merci du temps que vous consacrerez à ce questionnaire ! 153 Avant de commencer le questionnaire, merci de prendre connaissance des définitions suivantes : IMPORTANT Structure : Établissement partenaire PRiSM dans lequel vous exercez. Événement Indésirable (EI) : Événement ou circonstance associé aux soins qui aurait pu entraner ou a entrané une atteinte pour un patient et dont on souhaite qu'il ne se reproduise pas. (OMS) Équipe : Tous les professionnels signataires du projet de santé. 154 Les items suivants décrivent des événements qui peuvent survenir dans les structures et qui impactent la sécurité et la qualité des soins. Selon vous, au cours des 12 derniers mois, à quelle fréquence les événements suivants se sont-ils produits dans votre structure (que vous ayez été directement concerné ou non) ? Réponse : Jamais, Rarement (1 ou 2 fois / an), Quelquefois (3 à 5 fois / an), De temps en temps (environ 1 fois / mois), Souvent (environ 1 fois / semaine), Toujours (environ 1 fois / jour), Je ne sais pas / s i o f 1 n o r i v n e ( s p m e t n e s p m e t e D ) s i o m i ) e n a m e s / s i o f 1 n o r i v n e ( t n e v u o S ) r u o j / s i o f 1 n o r i v n e ( s r u o u o T j s a p s i a s e n e J ) n a / s i o f 2 u o 1 ( t n e m e r a R s i a m a J ) n a / s i o f 5 à 3 ( s i o f e u q e u Q l Accès aux soins A1. Un patient souhaitait un rendez-vous rapidement pour un problème urgent et/ou grave et n'a pas obtenu de rdv dans les 48 h. Identification des patients A2. Tout ou partie du dossier médical d'un patient a été utilisé pour un autre patient. Données médicales / dossier médical du patient A3. Tout ou partie du dossier médical d'un patient était indisponible quand nécessaire. A4. Des données médicales ont été notées, numérisées et/ou classées dans le dossier médical d'un autre patient. Matériel médical A5. Le matériel médical ne fonctionnait pas correctement ou était indisponible quand nécessaire. Prescriptions A6. Une autre structure de santé (pharmacie, maison de retraite, etc. ) ou un patient a contacté votre structure pour clarifier ou corriger une prescription. 155 A7. La prescription d'un patient n'a pas été mise à jour. Examens complémentaires A8. Les résultats d'un examen complémentaire (biologique, radiologique, etc. ) étaient indisponibles quand nécessaire. A9. Des résultats d'examen complémentaire (biologique, radiologique, etc. ) anormaux et/ou graves n'ont pas été traités à temps. 156 Selon vous, au cours des 12 derniers mois, à quelle fréquence y a-t-il eu des difficultés dans votre structure pour échanger des informations avec les structures suivantes (que vous ayez été directement concerné ou non) ? Réponse : Jamais, Rarement (1 ou 2 fois / an), Quelquefois (3 à 5 fois / an), De temps en temps (environ 1 fois / mois), Souvent (environ 1 fois / semaine), Toujours (environ 1 fois / jour), Je ne sais pas ) n a / s i o f 2 u o 1 ( t n e m e r a R s i a m a J ) n a / s i o f 5 à 3 ( s i o f e u q e u Q l 1 n o r i v n e ( s p m e t n e s p m e t e D ) s i o m / s i o f ) r u o j / s i o f 1 n o r i v n e ( s r u o u o T j s a p s i a s e n e J / s i o f 1 n o r i v n e ( t n e v u o S i ) e n a m e s B1. Laboratoires d'analyses biologiques ou centres d'imagerie extérieurs. B2. Autres structures ou professionnels de santé libéraux. B3. Pharmacies. B4. Hôpitaux ou cliniques. B5. Autres (SSR, maisons de retraite, etc. ) : merci de préciser : . 157 Selon vous, dans votre structure, à quelle fréquence se produisent les situations suivantes (que vous soyez directement concerné ou non) ? Réponse : Ce n'est jamais le cas, C'est rarement le cas, C'est le cas de temps en temps, C'est souvent le cas, C'est toujours le cas, Je ne sais pas s a c e l s i a m a j t s e ' n e C s a c e l t n e m e r a r t s e ' C n e s p m e t e d s a c e l t s e ' s p m e t C s a c e l t n e v u o s t s e ' C s a c e j l s r u o u o t t s e ' C s a p s i a s e n e J C1. Lorsqu'un confrère est débordé, d'autres lui viennent en aide. C2. Il y a de bonnes relations de travail entre les membres de votre structure. C3. Les membres de votre structure se sentent dans l'urgence lorsqu'ils prennent en charge les patients. C4. Lorsque de nouveaux modes de fonctionnement sont mis en place, les membres de votre structure reçoivent une formation. C5. Les membres de votre structure se considèrent avec respect. C6. La charge de travail est trop importante pour le nombre de professionnels de santé. C7. On s'assure que chacun suive la formation dont il a besoin. C8. Votre structure est plus désorganisée qu'elle ne le devrait. C9. Les membres de votre structure utilisent des outils (checklist, grille d'audit, etc. ) pour évaluer la qualité du travail effectué. C10. Les membres de votre structure sont amenés à effectuer des tâches pour lesquelles ils n'ont pas été formés. 158 C11. Les membres de votre structure sont en nombre suffisant pour gérer la patientèle. C12. Les membres de votre structure éprouvent des difficultés avec l'organisation des tâches à effectuer. C13. On privilégie la prise en charge des patients en équipe. C14. La patientèle de votre structure est trop importante pour pouvoir tout gérer efficacement. C15. Les membres de votre structure suivent des modes de fonctionnement standardisés (pour les tâches à effectuer). 159 Selon vous, dans votre structure, à quelle fréquence se produisent les situations suivantes (que vous soyez directement concerné ou non) ? Réponse : Ce n'est jamais le cas, C'est rarement le cas, C'est le cas de temps en temps, C'est souvent le cas, C'est toujours le cas, Je ne sais pas s p m e t n e s p m e t e d s a c e l t s e ' C s a c e l s i a m a j t s e ' n e C s a c e l t n e m e r a r t s e ' C s a c e l t n e v u o s t s e ' C s a c e j l s r u o u o t t s e ' C s a p s i a s e n e J D1. Les membres de votre structure sont à l'écoute des idées des uns des autres pour améliorer les modes de fonctionnement. D2. On encourage chacun à exprimer des points de vue différents. D3. On rappelle aux patients qu'ils doivent planifier des rdv de suivi ou de prévention. D4. Les membres de votre structure ont peur de poser des questions quand quelque chose ne leur semble pas correct. D5. On trace la façon dont les patients chroniques suivent leur plan de soins. D6. On relance les professionnels extérieurs en cas de courriers non reçus (comptes rendus d'hospitalisation, avis spécialisés, etc. ) D7. Les membres de votre structure ont l'impression que leurs erreurs leur sont reprochées. D8. Les membres de votre structure s'expriment librement entre eux sur les problèmes qui surviennent. D9. On organise un suivi régulier pour les patients qui en ont besoin. D10. Dans votre structure, il est difficile d'exprimer des désaccords. 160 D11. Les membres de votre structure discutent des moyens à mettre en œuvre afin que les problèmes ne se reproduisent pas. D12. On encourage chacun à signaler les problèmes observés. 161 Les affirmations suivantes portent sur la direction, l'encadrement et le management de votre structure. Indiquez votre niveau d'accord pour chacune des affirmations suivantes : Réponse : Pas du tout d'accord, Pas d'accord, Ni d'accord ni pas d'accord, D'accord, Tout à fait d'accord, Je ne sais pas d r o c c a d r o c c a ' d t u o t u d s a P ' d s a p i n d r o c c a ' d i N d r o c c a ' d s a P d r o c c a ' d t i a f à t u o T s a p s i a s e n e J d r o c c a D ' E1. Les ressources investies sont insuffisantes pour améliorer la qualité des soins. E2. Les responsables et/ou gestionnaires de votre structure négligent les problèmes récurrents. E3. Pour les responsables et/ou gestionnaires de votre structure, l'amélioration de l'organisation des soins est une priorité. E4. Les responsables et/ou gestionnaires de votre structure fondent trop souvent leurs décisions sur l'intérêt de la structure plutôt que sur celui des patients. 162 Les affirmations suivantes portent sur la sécurité et la qualité des soins dans votre structure. Indiquez votre niveau d'accord pour chacune des affirmations suivantes : Réponse : Pas du tout d'accord, Pas d'accord, Ni d'accord ni pas d'accord, D'accord, Tout à fait d'accord, Je ne sais pas Rappel : Événement indésirable (EI) : Événement ou circonstance associé aux soins qui aurait pu entraner ou a entrané une atteinte pour un patient et dont on souhaite qu'il ne se reproduise pas. (OMS) d r o c c a ' d s a p i n d r o c c a ' d i N d r o c c a ' d t u o t u d s a P d r o c c a ' d s a P d r o c c a ' d t i a f à t u o T s a p s i a s e n e J d r o c c a D ' F1. À chaque fois qu'un problème survient, les membres de votre structure réfléchissent aux éventuelles modifications à apporter à leurs modes de fonctionnement. F2. Votre structure est suffisamment bien organisée pour éviter la survenue d'EI qui pourraient atteindre les patients. F3. Dans votre structure, il survient plus d'EI qu'il ne devrait. F4. Dans votre structure, c'est uniquement par hasard, qu'il n'y a pas plus d'EI qui atteignent les patients. F5. On modifie facilement les modes de fonctionnement pour éviter que les problèmes ne se reproduisent. F6. Globalement, la qualité des soins est négligée au profit du volume de l'activité. F7. Les membres de votre structure évaluent l'efficacité des modifications mises en place pour améliorer la prise en charge des patients. 163 Évaluation globale de la qualité G1. Globalement, comment qualifieriez-vous votre structure ? Réponse : Défaillant, Acceptable, Bon, Très bon, Excellent t n a l l i a f é D l e b a t p e c c A n o b s è r T t n e l l e c x E n o B t n a l l i a f é D l e b a t p e c c A n o b s è r T t n e l l e c x E n o B a- Approche de soins centrée sur le patient On tient compte des préférences des patients, de leurs besoins et de leurs valeurs. b- Pertinence des soins La qualité des soins s'appuie sur des connaissances scientifiques. c- Respect des délais On s'efforce de réduire le temps d'attente des patients et les délais qui pourraient leur nuire. d- Efficience On assure le meilleur rapport coût-efficacité (on évite le gaspillage, le recours excessif ou non justifié aux prestations). e- Accès aux soins pour tous Chaque patient a droit à des soins de même qualité, quels que soient son sexe, ses origines, sa nationalité, sa classe sociale, sa langue maternelle, etc. Évaluation globale de la sécurité du patient G2. Globalement, comment qualifieriez-vous les modes de fonctionnement que votre structure a mis en place pour prévenir, enrayer et corriger les problèmes qui pourraient atteindre les patients ? 164 Rappel : Événement indésirable (EI) : Événement ou circonstance associé aux soins qui aurait pu entraner ou a entrané une atteinte pour un patient et dont on souhaite qu'il ne se reproduise pas. (OMS) G3. Selon vous, dans votre structure, à quelle fréquence se produisent les situations suivantes (que vous soyez directement concerné ou non) ? Réponse : Ce n'est jamais le cas, C'est rarement le cas, C'est le cas de temps en temps, C'est souvent le cas, C'est toujours le cas, Je ne sais pas s a c e l s i a m a j t s e ' n e C s a c e l t n e m e r a r t s e ' C s p m e t e d s a c s p m e t n e e l t s e ' C s a c e l t n e v u o s t s e ' C s a c e j l s r u o u o t t s e ' C s a p s i a s e n e J a- Quand un EI se produit mais est détecté et corrigé avant d'avoir atteint le patient : il est signalé. b- Quand un EI non nuisible se produit : il est signalé. c- Quand un EI potentiellement nuisible se produit mais qu'il n'a finalement pas atteint le patient : il est signalé. 165 1. Depuis combien de temps travaillez-vous dans votre structure ? Moins de 2 mois 2 mois à moins d'1 an 1 an à moins de 3 ans 3 ans à moins de 6 ans 6 ans à moins de 11 ans 11 ans ou plus 2. Habituellement, combien d'heures par semaine travaillez-vous dans votre structure ? 1 à 4 heures / semaine 5 à 16 heures / semaine 17 à 24 heures / semaine 25 à 32 heures / semaine 33 à 40 heures / semaine 41 heures / semaine ou plus 3. Quelle est votre fonction dans votre structure ? (cochez une seule catégorie, celle qui correspond le mieux à votre activité) Médecin soignant (médecin généraliste, médecin spécialiste) Dentiste Sage-femme Auxiliaire paramédical (Kinésithérapeute, Infirmier, Orthophoniste, Orthoptiste, Pédicure, Podologue, etc. ) Préciser : Cliquez ici pour taper du texte. Management : Directeur / Responsable d'équipe / Gestionnaire Merci de préciser si en plus de la fonction de management, vous exercez une fonction de soignant dans votre structure (si oui laquelle) : Cliquez ici pour taper du texte. Administratif : (Secrétaire, etc. ) Autre (préciser : Cliquez ici pour taper du texte. ) 166 N'hésitez pas à nous transmettre vos commentaires à propos de la sécurité ou de la qualité des soins dans votre structure. Merci d'avoir répondu à cette enquête ! 167 ANNEXE C Annexe 7 : Questionnaire EIAS lié à un patient Annexes CCECQA Rapport final ESPRIT Octobre 2013 114 168 Annexes CCECQA Rapport final ESPRIT Octobre 2013 115 169 Annexes CCECQA Rapport final ESPRIT Octobre 2013 116 170 Annexes Annexe 8 : Questionnaire EIAS ne concernant pas un patient en particulier CCECQA Rapport final ESPRIT Octobre 2013 171 117 ANNEXE D 172 173 174 Charte du groupe d'analyse d'événements indésirables en Médecine Générale ANNEXE E Version 1 Conférences Paul Savy 2010 Article 1 : Principes généraux Dans le cadre de son engagement pour l'amélioration de la qualité et de la sécurité des Soins délivrés aux patients en médecine de ville, les Conférences Paul Savy (CPS) créent à compter de l'année 2010 un groupe d'analyse d'événements indésirables (EI) survenus en Médecine Générale. La présente charte a pour objectif de définir les fondements conceptuels, éthiques et méthodologiques de son fonctionnement. Son adoption par l'ensemble des participants vise à favoriser la réussite de cette initiative innovante. Article 2 : Cadre conceptuel On entend par événement indésirable (EI) tout événement défavorable pour le patient, consécutif aux stratégies et actes de diagnostic, de traitement, de prévention, ou de réhabilitation (définition de la Haute Autorité de Santé HAS). Cette définition, large et fonctionnelle, permet l'abord d'un nombre de situations variées ; par extension, sont aussi admises pour analyse, les situations à risque d'événement indésirable (SREI), parfois appelées échappées belles ou évitées de justesse , plus fréquentes et aussi porteuses d'informations. Le terme d'erreur pourrait être utilisé lors des discussions. On peut la définir brièvement comme l'exécution non conforme d'un acte tel que prévu ou l'application d'un plan de soins incorrect. Certains auteurs estiment ainsi que cela recouvre les événements indésirables évitables. Cependant, le concept d'erreur n'a délibérément pas été retenu en première intention, galvaudé par une conation médico-légale péjorative associée et donc peu propice à la parole. 175 Le groupe est constitué sur la base du volontariat. Un événement indésirable est grave lorsqu'il entraine le recours à l'hospitalisation du patient, une prolongation de sa prise en charge, une mise en jeu du pronostic vital, un handicap ou une incapacité temporaire ou définitive (définition dérivée de celle de la Food and Drug Administration FDA américaine). Un événement indésirable peut être considéré a posteriori comme évitable si la prise en charge avait été conforme à la prise en charge jugée satisfaisante au moment de la survenue de l'EI, c'est-à-dire en conformité avec les recommandations de bonnes pratiques officielles, mais également avec les données de la science et de l'Evidence Based Medecine (EBM). Article 3 : Constitution du groupe Les participants sont des médecins généralistes, dont l'exercice professionnel est majoritairement ambulatoire. Ils sont adhérents aux CPS. En début année civile, les médecins désirant intégrer ce groupe de travail sont appelés à s'inscrire auprès du secrétariat des CPS. Afin de satisfaire à des conditions de travail satisfaisantes, le nombre maximal de participants est limité à 10 (par ordre chronologique d'inscription). Article 4 : Organisation l'organisation et assistent à chaque séance de travail. Ils veillent à ce que chaque participant soit prévenu des dates et des lieux de réunion à l'avance. A chaque réunion, à tour de rôle, ils président la direction du groupe et assurent celui de secrétaire de séance. Article 5 : Fréquence et durée des réunions l'avance. Les réunions se font en soirée, et durent entre 2h30 et 3 heures. Article 6 : Validation de la participation La validation est présentielle ; mais les médecins auront une participation active. Au début de chaque séance de travail, une feuille d'émargement (annexe A) circule parmi les participants, qui apposent leurs signatures. Les Docteurs Marc CHANELIERE et Christian COMTE sont en charge de Le groupe se réunit chaque trimestre ; les dates sont fixées plusieurs mois à 176 Article 7 : Objectifs Les objectifs du groupe sont d'analyser collectivement des événements indésirables réels, rapportés par des médecins généralistes exerçant en ambulatoire, d'en comprendre les mécanismes et d'en identifier les causes latentes. Au delà, il s'agit pour chaque participant d'améliorer et de sécuriser sa pratique en exploitant des situations initialement motifs d'insatisfaction. Chaque participant s'engage ainsi dans une démarche individuelle d'amélioration de la qualité des Soins. L'analyse n'a pas vocation à juger de la bonne ou de la mauvaise pratique médicale des soignants. Elle ne vise pas non plus à démontrer la culpabilité d'un soignant dans la survenue d'un événement indésirable. A ce titre, la dimension médico-légale n'entre pas dans les objectifs de ce travail de groupe et n'est abordée que si elle peut contribuer positivement à l'analyse de la situation. Cette analyse n'est jamais stigmatisante pour les soignants. L'analyse aborde la dimension psycho-relationnelle, s'agissant notamment du ressenti des soignants face à la survenue de l'EI, mais il ne s'agit pas de l'inscrire dans une démarche type Balint. Article 8 : Anonymat, confidentialité et conservation des données Le débat est confidentiel ; autrement dit, les discussions qui ont lieu au sein du groupe sont soumises à une stricte confidentialité à l'extérieur de ce dernier. Les données produites par le groupe (comptes rendus de séances notamment) sont strictement anonymes afin que l'identification des patients comme des soignants, par l'intermédiaire d'un cas exposé, soit impossible. Lors de l'exposition d'un cas, il n'est jamais fait mention de l'identité des patients, ni de celles des personnes impliquées dans la prise en charge ; il en va de même des lieux de prise en charge ou de toute autre donnée nominative. Les données sont conservées sur support informatique par les CPS. A l'issue de chaque séance, les participants reçoivent un exemplaire par courrier électronique du compte rendu de séance. Article 9 : Sélection des cas Avant chaque réunion, les participants sont appelés à sélectionner un cas d'EI ou de SREI en adéquation avec le cadre conceptuel fixé, et rencontré dans leur pratique quotidienne, préférentiellement dans les semaines ou mois précédents. 177 Dans la mesure du possible, ils utilisent la grille de présentation fournie (cf. annexe C) o préparent un résumé synthétique mais exhaustif du dossier du patient et du cas en lui-même, suivant la chronologie de l'événement. Le cas échéant, un étayage bibliographique peut-être réalisé sans que toutefois son volume ne soit trop conséquent (durée des débats limitée). Enfin, ils peuvent venir avec le dossier du patient. Article 10 : Déroulement des réunions Au début de chaque réunion, le président de séance rappelle brièvement les objectifs, insiste sur le caractère confidentiel du débat et rappelle le déroulement de l'analyse d'un cas. Dans un premier temps, un participant expose son cas au groupe pendant environ cinq minutes. Il donne systématiquement l'âge du patient, son sexe, la nature avérée (EI) ou potentielle (SREI) de l'événement et la nature de l'EI : effet indésirable médicamenteux, complications iatrogènes d'un geste technique, erreur diagnostique ou dans la mise en place d'une thérapeutique, mauvaise coordination des soins etc. (liste non exhaustive). Les conséquences sur la santé du patient doivent être détaillées qu'elles soient avérées ou potentielles. Dans un second temps, vient une discussion collégiale de 15 minutes ; le responsable du groupe veille alors alimenter le débat, notamment à donner la parole à chacun. Lors de cette seconde phase, les participants répondent, si possible de manière collégiale aux questions suivantes : - Quelle est la nature de l'événement indésirable ? - Quelles ont-été les conséquences pour le patient et - quelle gravité retenir ? - Quelles sont les causes de ce dernier et éventuellement, quelles mesures correctives prendre pour éviter sa récidive ? - L'événement paraissait-il évitable - a posteriori ? Le secrétaire de séance est en charge de compléter pour chaque cas la fiche de synthèse (annexe B). Cette dernière constitue une trace anonyme. Parallèlement, le secrétaire de séance élabore une synthèse orale (dictaphone) ou écrite comprenant une brève description du cas et les réponses aux questions. Celle- ci sera transcrite par la suite et intégrée dans le compte rendu de séance 178 Le traitement de chaque cas ne doit pas excéder 20-25 minutes afin de permettre à chacun d'aborder son cas. A ce titre, le président de séance veille au respect du minutage et anime la séance tout au long de sa durée. Article 11 : Extension du champ d'action Au-delà des réunions trimestrielles, les CPS mettent en place un système de groupe de discussion privé sécurisé à disposition des participants, réservé à eux seuls, afin de permettre de prolonger la réflexion en dehors des séances de travail. Ce groupe de discussion est soumis aux principes de cette charte, notamment ceux de confidentialité et de caractère non-stigmatisant (pas d'abord médico-légal). Article 12 : Evaluation de l'initiative A l'issue de l'ensemble des réunions d'un cycle de formation annuel, une évaluation de l'initiative est réalisée ; elle consiste notamment au recueil des impressions de chaque participant, par exemple par l'intermédiaire d'un questionnaire anonyme par voie électronique ou par entretien plus ou moins formalisé. A Lyon, le 21 février 2010 Les responsables du groupe Docteur Marc CHANELIERE Docteur Christian COMTE 179 PATIENT(E) Homme Femme Age : Médecin traitant Oui Non Consultation au cabinet Visite domicile Antécédents Médicaux : Chirurgicaux : Allergie(s) médicamenteuse(s) connu(e)s Oui Non Si oui, laquelle (lesquelles) : Traitement de fond (Noms médicaments ou DCI) L'ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE Histoire clinique résumée (motif, circonstances, données cliniques, etc. ) Conséquence(s) sur le patient : Avérée(s) Oui Non Potentielle(s) Oui Non Lieu de survenue : Domicile & lieu de vie Cabinet médical Hôpital Autre Découverte de l'EI : Patient Médecin traitant Hôpital Autre soignant (pharmacien ) Autre Patient au courant ou informé du caractère indésirable ? Oui Non Dysfonctionnement(s) à l'origine de la survenue de l'événement indésirable Caractère rétrospectivement prévisible de l'événement Oui Non Possibilité de changements de pratique susceptible d'éviter la récidive d'une survenue de cet événement auprès des patients Oui Non Si oui, précisez : 180 ANNEXE F Annexe C Extrait de LA REVUE DU PRATICIEN - MÉDECINE GÉNÉRALE. Tome 17. N 626 181 122 Tableaux et figures présentés Tableau 1 : Définitions et terminologie des concepts relatifs à la sécurité du patient Tableau 2 : Moyenne des prévalences selon les types d'études de prévalence des évènements indésirables en soins primaires Tableau 3 : Analyse des prévalences selon les méthodologies d'études Tableau 4 : Synthèse des études réalisées hors établissement de santé Tableau 5 : répartition des EIAS totaux et évitables dans la taxonomie TAPS dans ESPRIT Tableau 6 : Dimensions et aspects de la culture de sécurité Tableau 7 : Les 7 principales dimensions de la culture de sécurité des soins selon Sammer Tableau 8 : Dimensions de la sécurité dans le questionnaire Hospital Survey On Patient Safety Culture (HOSPSC) Tableau 9 : Questionnaires évaluant la culture de sécurité des étudiants, retenus pour analyse Tableau 10 : Les 15 dimensions de la culture de sécurité des Etudiants Tableau 11 : Les 10 dimensions de la culture de sécurité dans le Hospital Survey On Patient Safety Culture Tableau 12 : Correspondance des dimensions de la culture de sécurité entre étudiants et professionnels Tableau 13 : Dimensions de la culture de sécurité selon Singla et al Tableau 14 : Description des populations d'étudiants français et américain Tableau 15 : Caractéristiques d'un système de déclaration d'événement indésirable efficient. Tableau 16 : Fonctionnalités et modalités techniques du système de déclaration Tableau 17 : Grille CADYA v1 (CAtégorisation des Dysfonctionnements en Ambulatoire) Tableau 18 : Thésaurus de mots-clefs pour les facteurs humains dans CADYA v1. 1 18 Figure 1 : Flow-chart 30 31 Figure 2 : Répartition géographique des études traitant de la prévalence des évènements indésirables Figure 3 : Evolution chronologique des études traitant de la prévalence des évènements indésirables (1980 à 2012) 29 29 30 31 Figure 4 : Répartition de la iatrogénie selon la CISP-2 37 48 54 57 61 70 72 73 Figure 5 : Répartition des patients iatrogènes et non iatrogènes par classes d'âges Figure 6 : Constitution du panel de médecins généralistes dans l'étude ESPRIT Figure 7 : Dénombrement des actes et des EIAS identifiés par les généralistes, confirmés par le groupe de travail et retenus pour les calculs de fréquence dans ESPRIT Figure 8 : Comparaison des réponses cumulées des promotions d'étudiants français et américains selon les aspects du questionnaire de Wetzel (graphique en radar) Figure 9 : Algorithme déclaratif du système de déclaration lyonnais 38 45 46 77 97 Figure 10 : Nombre de mots par déclaration en fonction du temps passé sur le site de déclaration d'évènement Figure 11 : Nombre d'items codés dans l'ICPS par déclaration en fonction du temps passé sur le site de déclaration d'évènement 101 101 73 Figure 12 : Schéma synthétique de l'étude PRisM 108 74 76 89 96 137 142 Figure 13 : Les profils d'internes participant à une revue de morbi-mortalité à la faculté Figure 14 Dysfonctionnements en Ambulatoire) : CADYA v1 (CAtégorisation des 182 132 136 Les soins de santé 1978. ALMA-ATA primaires. Disponible Références bibliographiques sur : [1] (consulté le 22 septembre 2016) [2] Donaldson MS, Yordy KD, Lohr KN, Vanselow NA. Primary Care : America's Health in a New Era. Washington, D. C. : National Academy Press ; 1996. [3] World Organization of National Colleges, Academies and Academic Association of General Practitioners/Family Physicians (WONCA) The Role of the General Practitioner/Family Physician in Health Care Systems. Victoria : 1991. [4] Hubert E. Mission de concertation sur la médecine de proximité. Novembre 2010. Disponible sur : publics/104000622. pdf (consulté le 22 octobre 2016) [5] Loi n 2009-879 du 21 juillet 2009 portant réforme de l'hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires. [6] White KL, Williams TF, Greenberg BG. The ecology of medical care. New Engl J Med 1961 ; 265(18) : 885-92. [7] White KL. The ecology of medical care revisited. New Engl J Med 2001 ; 344(26) : 2021-5. [8] DeFriese GH. 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Les évènements indésirables associés aux soins (EIAS) y sont fréquents, réduisant la qualité et la sécurité des soins. Ce travail traite de la sécurité du patient en ville. Dans une première partie, il explore la terminologie et l'épidémiologie relatives aux EIAS en ville (à travers les études ECOGEN et ESPRIT). Dans une deuxième partie, la notion de culture de sécurité est abordée, ainsi que son évaluation auprès de professionnels ou d'étudiants en médecine ; un travail de revue de la littérature internationale et la traduction d'un outil sont présentés. Dans une troisième partie, 3 exemples d'éléments de gestion des risques déployés en soins primaires sont présentés : la mise en œuvre des revues de morbi-mortalité en ambulatoire, celle d'un système de déclaration d'EIAS auprès de médecins généralistes et enfin une grille d'analyse systémique dédiée à l'ambulatoire (CADYA). Mots-clefs : Evènements indésirables associés aux soins, Soins Primaires, sécurité du patient, culture de sécurité, gestion des risques PATIENT SAFETY IN PRIMARY CARE : CONCEPTUAL ELEMENTS, EPIDEMIOLOGY, INTERVENTIONS WITH HEALTH PROFESSIONALS Summary : Primary care is for patients the first level of contact with the healthcare system, providing answers in 90% of the health-related issues. Patient safety incidents (PSI) are common, reducing quality and safety of care. This work deals with patient safety in primary care. In a first part, this work considers the terminology and epidemiology related to PSI in primary care (through ECOGEN and ESPRIT studies). In a second part, the concept of patient safety culture is discussed, as well as its assessment with professionals or medical students. An international literature review and the translation of a survey for medical students are exposed. In a third part, three examples of risk management elements deployed in primary care are introduced : morbidity and mortality reviews, a PSI reporting system for general practitioners, and a tool for root cause analysis dedicated to primary care (CADYA). Keywords : Patient safety incident, Primary Care, Patient Safety, Safety Culture, Risk Management DISCIPLINE Santé publique : épidémiologie, sciences des systèmes de santé | HAL | Scientific |
Dilatation segmentaire du grêle à révélation néonatale. Etude par imprégnation argentique des plexus myentériques | WMT16 | Scientific |
DEUX OBSERVATIONS DE L'ESIONS ANO-RECTO-COLIQUES AU COURS DE L'AGRANULOCYTOSE | WMT16 | Scientific |
Etude comparée des fonctions exocrine et endocrine du pancréas au cours des pancréatites chronique | WMT16 | Scientific |
Adenauerstrasse 20 D-52146 Wrselen Allemagne/ Deutschland Tel : | EMEA_V3 | Medicinal |
Une complication exceptionnelle de l'endopyélotomie antérograde : l'invagination urétérale (à propos d'un cas) | WMT16 | Scientific |
Brûlure par irradiation approche thérapeutique innovante | WMT16 | Scientific |
Anomalies hépatiques réversibles au cours de traitements par la méxilétine | WMT16 | Scientific |
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