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La philosophie de la santé est la partie de la philosophie de la médecine consacrée à l'étude du concept de santé.
Notes et références
Voir aussi
Bibliographie
Articles connexes
Épistémologie de la médecine
Bioéthique
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INFLUENCE DU NOMBRE ET DU POIDS DES PORCELETS À LA NAISSANCE ET DU RANG DE PORTÉE SUR LA MORTALITÉ POST-NATALE DES PORCELETS Lucbert J, Gatel F To cite this version : Lucbert J, Gatel F. INFLUENCE DU NOMBRE ET DU POIDS DES PORCELETS À LA NAIS- SANCE ET DU RANG DE PORTÉE SUR LA MORTALITÉ POST-NATALE DES PORCELETS. Annales de Recherches Vétérinaires, INRA Editions, 1988, 19 (2), pp. 149-152. hal-00901819 HAL Id : hal-00901819 Submitted on 1 Jan 1988 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Courte note INFLUENCE DU NOMBRE ET DU POIDS DES PORCELETS À LA NAISSANCE ET DU RANG DE PORTÉE SUR LA MORTALITÉ POST-NATALE DES PORCELETS LUCBERT J GATEL F Institut Technique des Céréales et des Fourrages, 8 avenue du Président Wilson, 75116 Paris, France reçu le 07/04/87, accepté le 02/10/87 Abstract INFLUENCE OF NUMBER AND BIRTH WEIGHT OF PIGLETS AND PARITY ON THE POSTNATAL MORTA- LITY. - Postnatal mortality rate of piglets increases in relation to the number of suckled piglets and decreases when piglet birth weight increases. Moreover it is lower with second parity sows independently of prolificacy. Higher mortality rate observed with first parity sows seems related to lower piglet birth weight. Le nombre de porcelets par portée conditionne pour une large part la productivité des troupeaux de truies (Legault 1978). Compte tenu de la faible héritabilité des critères de production (Sellier 1986), c'est la diminution de la mortalité des porce- lets entre la naissance et le sevrage qui constitue sans doute une des voies les plus prometteuses d'amélioration de cette productivité. Cette étude a été entreprise pour préciser le rôle du nombre de porcelets par portée et du poids des porcelets à la naissance ainsi que du rang de portée sur la morta- lité postnatale. L'étude a porté sur 3 945 portées provenant de deux élevages (1 362 et 2 583 portées). Les truies de race Large-White (84 truies dans le premier élevage, 168 pour le second) sont conduites de façon classique en sept bandes avec sevrage toutes les trois semaines à 28 jours. Elles sont nourries individuellement avec des aliments à base de céréale, tourteau de soja, farine de poisson, à raison d'environ 7 100 kcal d'Énergie Digestible (ED) par jour de gestation et 7 800 1 000/porcelet kcal ED/jour de lactation. Dix jours avant la mise bas, les truies entrent en case de maternité (truies à l'attache), dans un local chauffé. Le sol est en béton paillé dans le premier élevage et en béton nu avec caillebotis à l'arrière dans le second élevage. Une lampe infra-rouge est allumée à l'arrière de la truie jusqu'à la fin de la mise bas puis remise au-dessus du nid à porcelet après la naissance. Les mises bas de jour (65 %) font l'objet d'une surveil- lance, et pour la moitié d'entre elles d'une interven- tion (injection d'ocytocine et éventuellement, fouille en cas de mise bas prolongée c'est-à-dire plus d'une demi-heure sans apparition de porcelets ni de délivrance de la truie, réanimation de porce- lets). Dans les 12 h suivant la naissance, les porce- lets sont identifiés, reçoivent une injection de fer, ont les canines et la queue coupées. De l'aliment de premier âge est mis à la disposition des porce- lets environ 4 jours après la mise bas jusqu'au sevrage. Le changement de portée et l'adoption des porcelets par une autre truie ne sont pas pratiqués. Les porcelets vivants ou morts sont dénombrés à la naissance, lors de l'identification, 48 h après la naissance et au sevrage. Ne sont considérés comme morts à la naissance que les porcelets morts dans les enveloppes. Les porcelets sont pesés individuellement à l'identification et au sevrage. La mortalité totale augmente avec le nombre de porcelets nés totaux (fig 1 De plus, quelle que soit la période considérée (naissance-identification, identification-48 h, 48 h-sevrage), l'évolution de la mortalité en fonction du nombre de porcelets pré- sents au début de la période présente une allure similaire. Cette mortalité peut se modéliser par une fonction de second degré : pour la mortalité totale y 25, 41 - 3, 6657 x 0, 2732 X2, r2 0, 99 o y est la mortalité totale en pourcentage des porcelets nés totaux et x le nombre de porcelets nés totaux par portée. La mortalité est également liée au poids des porcelets à l'identification. Elle diminue rapidement de près de 100 % à 25 % environ lorsque le poids des porcelets à l'identifica- tion augmente de 500 à 1 000 g. Au-delà de 1 000 g, la diminution est plus lente et la mortalité atteint 5 % pour des porcelets d'un poids à l'identification supérieur à 2 kg. Enfin, la mortalité diffère selon le cycle de la truie (tabl 1). Elle diminue du 1 ! au 2e cycle pour augmenter régulièrement ensuite. L'évolution de la mortalité en fonction du cycle est liée à l'évolution de la prolificité (tabl1). Cepen- dant, quel que soit le nombre de porcelets nés totaux, la mortalité est systématiquement plus éle- vée pour le premier cycle et systématiquement inférieure pour le cycle 2 (fig 1). ). D'autre part, à nombre de porcelets identifiés égal, le poids moyen des porcelets est toujours plus faible pour les truies de cycle 1 que pour celles de cycle 2 (tabl 2). La différence de poids est en moyenne égale à 160 g. Ainsi, l'évolution de la mortalité d'un cycle à l'autre pourrait s'expliquer par le fait qu'indépendamment du nombre de nés totaux, les truies en premier cycle donnent nais- sance à prolificité égale à des porcelets plus légers que les truies aux autres cycles. L'influence du nombre de porcelets nés ou du poids des porcelets à la naissance sur la mortalité périnatale a déjà été observée par de nombreux auteurs (Fahmy et Bernard 1971, Bille et ai 1974, Nielsen et al 1974, English et Smith 1975, Glaston- bury 1976, Aumaitre efa/1979). La différence de mortalité selon le poids des porcelets peut résulter chez les animaux de faible poids d'un rapport surface/volume défavorable qui entranerait des déperditions énergétiques impor- tantes (Mount 1968), ainsi que des réserves énergé- tiques plus faibles chez les porcelets de poids réduit. Par contre, le rôle du nombre de porcelets allaités traduit plus vraisemblablement la compéti- tion entre porcelets dont nous constatons qu'elle subsiste pendant toute la durée d'allaitement. La diminution de la mortalité que nous avons observée au second cycle est sans doute partielle- ment liée à la chute de prolificité qui se manifeste dans nos élevages en second cycle (Lucbert et Lavorel 1984). Cependant (Nielsen et al 1974) ont déjà observé en dépit d'une prolificité croissant régulièrement du cycle 1 au cycle 8 une mortalité plus basse pour le cycle 2. Par ailleurs, la plus forte mortalité des porcelets en cycle 1 de notre étude concorde avec les observations de Bolet et Étienne (1984) qui attribuaient aussi ce fait au plus faible poids à la naissance des porcelets issus de primi- pares. Il est intéressant de noter ici que ce faible poids des porcelets de première portée est indé- pendant de la taille de la portée. A l'inverse, le poids relativement élevé compte-tenu de fa prolifi- cité des porcelets en cycle 2 et 3 pourrait expliquer le meilleur taux de survie. Résumé La mortalité postnatale des porcelets augmente avec le nombre de porcelets présents sous la truie et diminue lorsque le poids des porcelets à la naissance augmente. Par ailleurs, elle est minimum pour le cycle 2, indépendamment du nombre de porcelets allaités. La mortalité plus forte au cycle 1 et plus faible au cycle 2 semble liée au poids des porcelets à la naissance. Références Aumaitre A, Deglaire B, Lebost J, 1979. Prématurité de la mise bas chez la truie et signification du poids à la naissance du porcelet. Ann Biol Anim Biochim Biophys 19 : 267-275 Bille N, Nielsen NC, Larsen JL, Svendsen J, 1974. Preweaning mortality in pigs 2. The perinatal period. Nord Veterinaermed 26 : 294-313 3 Bolet G, Etienne J, 1984. Relations entre les caractéristiques pondérales et numériques de la portée et la mortalité du porcelet de la naissance au sevrage. In Jarrige R (Edl Physiologie et pathologie périnatales chez les animaux de ferme. pp 329-342, INRA, Paris English PR, Smith WJ, 1975. Some causes of death in neonatal piglets. Vet Annu 15 : 95-104 Fahmy MH, Bernard C, 1971. Causes of mortality in Yorkshire pigs from birth to 20 weeks of age. Can J Anim Sci 51 : 351-359 Glastonbury JRW, 1976. A survey of preweaning mortality in the pig. Aust Vet J 52 : 272-276 Legault C, 1978. Analyse des composantes de la productivité numérique des truies. Ann Zootechn 27 : 457-470 Lucbert J, Lavorel 0, 1984. Baisse de prolificité de la truie en seconde portée. Journées de la Recherche Porcine en France 16 : 115-124 Mount LG, 1968. The climatic physiology of the pig. 271 Arnold, London Nielsen NC, Christensen K, Bille N, Larsen JL, 1974. Preweaning mortality in pigs. 1. Herd investigations. Nord Veterinaer- med 26 : 137-150 Sellier P, 1986. Amélioration génétique. In Parez JM, Mornet P, Rerat A (Eds) Le porc et son élevage, 159-230, Maloine, Paris | HAL | Scientific |
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Ventilation mécanique Secteur : Hôpital COMMISSION DE LA TRANSPARENCE SYNTHESE D'AVIS 17 FEVRIER 2021 almitrine bismésilate VECTARION, lyophilisat et solution pour préparation injectable Réévaluation L'essentiel Avis défavorable au remboursement dans le traitement adjuvant à la ventilation mécanique dans les cas les plus graves de syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) avec hypoxémie et hypercapnie réfractaires malgré une assistance respiratoire artificielle optimisée (ventilation protectrice, décubitus ventral, etc. ), et/ou en l'absence d'autre dispositif de suppléance respiratoire adapté accessible (exemples : épuration de CO2, oxygénation veino-veineuse, ) Quelle place dans la stratégie thérapeutique ? Le traitement du SDRA comprend principalement la ventilation mécanique et, en cas de nécessité ou d'échec de la ventilation mécanique, pour les cas les plus graves, des thérapeutiques adjuvantes. Celles-ci sont sont non pharmacologiques (décubitus ventral, ventilation à haute fréquence et techniques d'oxygénation extracorporelles) ou pharmacologiques (principalement le monoxyde d'azote inhalé [Noi], bien qu'utilisé hors AMM). Place du médicament Compte tenu : - de l'absence de nouvelles données robustes et récentes ayant démontré une efficacité de l'almitrine dans l'indication récemment modifiée de l'AMM ; - de son profil de tolérance marqué notamment par des neuropathies périphériques (risque important potentiel avec la forme injectable), et de son mécanisme d'action impliquant de potentiels effets délétères sur la circulation pulmonaire ; HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/2 Synthèse d'Avis - des recommandations actuelles françaises qui ne mentionnent plus cette molécule dans la prise en charge du SDRA ; la Commission considère que VECTARION (almitrine) n'a plus de place dans la stratégie thérapeutique au regard des alternatives. Ce document a été élaboré à partir de l'avis de la Commission de la transparence disponible sur HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/2 Synthèse d'Avis | HAS | Scientific |
Traitement néonatal par tube nasopharyngé dans les séquences de Pierre-Robin stade 3 | WMT16 | Scientific |
Lymphangiomatose pulmonaire révélée par un syndrome interstitiel chez une adolescente | WMT16 | Scientific |
Quelque 38% d' une dose intraveineuse sont excrétés dans l' urine sous forme inchangée. | EMEA_V3 | Medicinal |
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Accident mortel inattendu au cours de la récupération de conduites métalliques | WMT16 | Scientific |
Nombre d' unités autologues nécessaires | EMEA_V3 | Medicinal |
En ce qui concerne la correspondance précise d' une dose de rispéridone orale avec une dose spécifique de Risperdal Consta, une formulation des RCP a été adoptée, elle reflète les données d' efficacité et de sécurité disponibles et les résultats d' études cliniques, afin de guider le choix de la dose de départ du Risperdal Consta : | EMEA_V3 | Medicinal |
Pour le traitement d' entretien des patients diabétiques de type 1, la moyenne des besoins journaliers totaux en insuline se situe entre 0, 5 et 1, 0 UI/ kg. | EMEA_V3 | Medicinal |
Recommandations pour la pratique clinique : les tumeurs de l'ovaire présumées bénignes-Texte court | WMT16 | Scientific |
- La substance active est le sirolimus. | EMEA_V3 | Medicinal |
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 9 janvier 2019 Date d'examen par la Commission : 11 juillet 2018 L'avis de la commission de la Transparence adopté le 25 juillet 2018 a fait l'objet d'une audition le 12 décembre 2018. L'avis définitif a été adopté le 09/01/2019. gluconate de chlorhexidine 2% / alcool isopropylique 70% CHLORAPREP COLORE, solution pour application cutanée Bote de 1 ampoule de 3 ml avec applicateur (CIP : 34009 350 332 2 2) Bote de 25 ampoules de 3 ml avec applicateur (CIP : 34009 350 333 9 0) Bote de 1 ampoule de 10, 5 ml avec applicateur (CIP : 34009 350 334 5 1) Bote de 25 ampoules de 10, 5 ml avec applicateur (CIP : 34009 350 335 1 2) Bote de 1 ampoule de 26 ml avec applicateur (CIP : 34009 350 336 8 0) CHLORAPREP, solution pour application cutanée Boite de 20 ampoules de 1, 5 ml (Frepp) avec applicateur (CIP : 34009 269 903 3 6) Boite de 25 ampoules de 3 ml avec applicateur (CIP : 34009 269 907 9 4) Boite de 25 ampoules en verre de 1, 5 ml avec applicateurs (CIP : 34009 269 911 6 6) Boite de 200 ampoules de 0, 67 ml (Sepp) avec applicateurs (CIP : 34009 584 656 9 7) Laboratoire BECTON-DICKINSON FRANCE SAS Code ATC D08AC52 (Antiseptiques) Réévaluation de l'Amélioration du Service Médical Rendu, de l'intérêt de Motif de l'examen santé publique et de la place dans la stratégie thérapeutique à la demande du laboratoire Liste concernée Collectivités (CSP L. 5123-2) Indication concernée Antisepsie de la peau avant la pose de cathéter vasculaire . Avis favorable à la prise en charge dans l'indication concernée Il s'agit d'une sous-indication du libellé de l'AMM qui est ce médicament est utilisé pour désinfecter la peau avant une intervention médicale invasive . HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/20 Avis 3 SMR Important Prenant en compte : - la démonstration de la supériorité de la chlorhexidine alcoolique 2% (CHLORAPREP) par rapport à la povidone iodée alcoolique 5% (BETADINE ALCOOLIQUE) en termes de réduction des infections liées aux cathéters centraux, avec une quantité d'effet supplémentaire de 1, 49 infection pour 1000 jours-cathéters (RR 0, 15 ; IC95% [0, 05 ; 0, 41]), - les incertitudes sur la transposabilité des résultats en conditions réelles d'utilisation, y compris sur des cathéters veineux périphériques, en raison : o du taux plus élevé qu'attendu d'infections liées au cathéter dans le ASMR groupe comparateur povidone iodée alcoolique 5% (d'après les données disponibles du réseau REA-Raisin), o et de la faible durée de pose du cathéter (6 jours en moyenne) par rapport la durée moyenne de pose d'un cathéter en réanimation, - l'absence de bénéfice démontré sur la mortalité et la qualité de vie, - le profil de tolérance de CHLORAPREP, marqué par des réactions cutanées sévères plus fréquentes que sous BETADINE ALCOOLIQUE (3% versus 1%), la Commission considère que les spécialités CHLORAPREP n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans l'antisepsie de la peau avant la pose de cathéters vasculaires. Bien que l'antisepsie cutanée présente un intérêt pour la santé publique dans la prévention des infections liées aux soins, CHLORAPREP n'est pas ISP susceptible d'avoir un impact supplémentaire sur la santé publique par rapport à ses alternatives utilisées dans la désinfection de la peau avant un acte invasif, incluant la pose de cathéter. Les antiseptiques en solution alcoolique (povidone iodée alcoolique ou chlorhexidine alcoolique) sont à privilégiés par rapport aux solutions aqueuses ou faiblement alcooliques, excepté chez l'enfant de moins de 30 mois. Place dans la Les spécialités CHLORAPREP représentent un traitement de 1ère intention stratégie dans l'antisepsie cutanée avant la pose de cathéters vasculaires, au même thérapeutique titre que les autres antiseptiques alcooliques. Néanmoins, la Commission rappelle que les données cliniques de l'étude CLEAN ont été obtenues uniquement sur les cathéters vasculaires suivants : veineux centraux, artériels ou d'hémodialyse ; sans données sur les cathéters veineux périphériques. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/20 Avis 3 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Dates initiales (procédure décentralisée) : - CHLORAPREP COLORE : 23 février 2010 - CHLORAPREP : 3 mai 2013 AMM Rectificatifs d'AMM du 25/08/2017 (changement de l'exploitant de NOVEX PHARMA à BECTON-DICKINSON FRANCE SAS). Conditions de prescription et de Médicament non soumis à prescription médicale. délivrance D Médicaments dermatologiques D08 Antiseptiques et désinfectants Classification ATC D08A Antiseptiques et désinfectants D08AC Biguanides et amidines D08AC52 chlorhexidine, associations 02 CONTEXTE Les spécialités CHLORAPREP (chlorhexidine 2% alcool isopropylique 70%) sont des antiseptiques alcooliques indiqués dans la désinfection la peau avant une intervention médicale invasive. Il s'agit de solutions prêtes à l'emploi, conditionnées dans un applicateur à usage unique. Dans ses anciens avis2, la Commission avait considéré que le SMR des spécialités CHLORAPREP était important , qu'elles apportaient une ASMR V dans l'indication de leur AMM et qu'il s'agissait d'un traitement de première intention dans la mesure o il s'agit d'un antiseptique alcoolique. Sur la base de l'étude française CLEAN ayant comparé l'efficacité antiseptique de la chlorhexidine alcoolique 2% versus la povidone iodée alcoolique 5% et des nouvelles recommandations françaises3, le laboratoire sollicite la réévaluation des conditions d'inscription des spécialités CHLORAPREP (ASMR, place dans la stratégie thérapeutique, ISP) dans une sous-indication de l'AMM, correspondant à l'antisepsie de la peau dans les abords vasculaires (cathétérisation, pose et entretien des voies veineuses). Le laboratoire ne revendique donc pas de réévaluation des spécialités CHLORAPREP dans l'antisepsie cutanée avant un acte chirurgical. 03 INDICATION THERAPEUTIQUE Ce médicament est utilisé pour désinfecter la peau avant une intervention médicale invasive. Avis d'inscription du 9 mars 2011 de CHLORAPREP COLORE et avis d'inscription du 16 octobre 2013 de CHLORAPREP (compléments de gamme). SF2H. Antisepsie de la peau saine avant un geste invasif chez l'adulte Recommandations pour la pratique clinique. Mai 2016. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/20 Avis 3 04 POSOLOGIE Voie cutanée. Le CHLORAPREP COLORE / CHLORAPREP, solution pour application cutanée peut être utilisé chez tous les patients sans restriction d'âge. Néanmoins, le CHLORAPREP COLORE / CHLORAPREP, solution pour application cutanée doit être utilisé avec précaution chez les nouveau-nés, surtout ceux qui sont nés prématurément (voir aussi Rubrique 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Un applicateur contient 3 ml, 10, 5 ml ou 26 ml de solution alcoolique de CHLORAPREP COLORE, solution pour application cutanée. Le choix de l'applicateur dépend de l'intervention invasive à réaliser et de la décision du médecin. Un applicateur contient 0, 67 ml, 1, 5 ml, 3 ml, 10, 5 ml ou 26 ml de solution alcoolique CHLORAPREP, solution pour application cutanée. Le choix de l'applicateur dépend de l'intervention invasive à réaliser et de la décision du médecin. Retirez l'applicateur de son enveloppe et tenez-le avec l'éponge dirigée vers le bas. Pressez délicatement l'applicateur pour casser l'ampoule contenant la solution antiseptique, qui sera libérée sur l'éponge en un flux contrôlé (pour l'applicateur de 26 ml, il faut appuyer sur le levier ; pour l'applicateur de 0, 67 ml, presser le réservoir de l'applicateur [uniquement CHLORAPREP]). Pincer les ailettes une seule fois pour activer l'applicateur et libérer l'antiseptique. Ne pas pincer ou appuyer sur les ailettes plusieurs fois pour essayer d'accélérer la saturation de la mousse. L'ampoule cassée est maintenue en toute sécurité à l'intérieur de l'applicateur. L'éponge doit être pressée délicatement sur la peau du patient pour appliquer la solution antiseptique. Une fois que la solution est visible sur la peau, faire des allers-retours délicats pendant 30 secondes pour préparer le site d'intervention. L'applicateur de 26 ml comporte deux écouvillons. Nettoyez l'ombilic avec les écouvillons fournis si nécessaire (humectez les écouvillons en les appliquant sur l'éponge imbibée de l'applicateur). Laissez sécher complètement la zone couverte. Il est recommandé de laisser le CHLORAPREP COLORE / CHLORAPREP, solution pour application cutanée sur la peau après l'intervention afin que l'activité antimicrobienne soit continue. La coloration de la peau s'effacera progressivement. Pour l'enlever, l'utilisation du savon et de l'eau, ou de l'alcool est requise. 05 BESOIN MEDICAL3, 4, 5, 6 Les infections associées aux soins (IAS) surviennent au cours ou au décours de la prise en charge d'un patient. Ces infections sont fréquemment liées à la réalisation de gestes invasifs (chirurgical, pose de cathéter, ), qui sont sources de pathogènes par l'effraction cutanée qu'ils induisent. L'antisepsie cutanée avant un acte invasif joue un rôle important dans la stratégie thérapeutique de prévention des IAS. Elle vise à réduire les micro-organismes présents sur la peau et ainsi prévenir la survenue d'infections locales ou systémiques, qui peuvent être graves et entrainer des conséquences sur le pronostic vital et fonctionnel du patient. Selon la dernière enquête de prévalence des infections nosocomiales, réalisée en France en 2017 dans les établissements de santé et portant sur 80 988 patients, 4, 98% des patients hospitalisés ont développé une infection nosocomiale, dont 10, 6% étaient porteurs d'un dispositif invasif. Santé Publique France. Enquête nationale de prévalence des infections nosocomiales et des traitements anti-infectieux en établissements de santé, France, mai-juin 2017. Juin 2018 INSERM. Infections nosocomiales - Ces microbes qu'on attrape à l'hôpital. 2015. Disponible sur : HAS. Hygiène et prévention du risque infectieux au cabinet médical ou paramédical. Juin 2007. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/20 Avis 3 D'après cette étude, la prévalence des infections nosocomiales était de 5, 21% et des bactériémies de 0, 6%. Les principales localisations d'infections nosocomiales étaient les infections urinaires (28, 5%), les infections du site opératoire (15, 9%), les pneumonies (15, 6%) et les bactériémies (11, 4%). Près de 30% des patients hospitalisés étaient porteurs d'au moins un cathéter (dont les 2/3 de cathéters veineux périphériques). Parmi eux, 10, 6% ont développé une infection nosocomiale, avec une prévalence de 30, 4% pour les patients porteurs de cathéters veineux centraux et de 7, 6% pour ceux porteurs de cathéters veineux périphériques. Les solutions antiseptiques commercialisées en France dans la désinfection cutanée avant la pose de cathéters sont, à ce jour, à base de : - povidone iodée en solution aqueuse à 10%, - povidone iodée en solution alcoolique à 5%, - chlorhexidine en solution alcoolique à 0, 5% et 2%, - hypochlorite de sodium. Les recommandations nationales3, 7, 8, 9 sur les stratégies visant à prévenir les infections liées aux cathéters préconisent de privilégier les antiseptiques alcooliques, incluant les spécialités CHLORAPREP. En 2013, les recommandations10 de la SF2H préconisaient une antisepsie cutanée avec détersion préalable de la peau (4 temps) pour tous les patients. Les nouvelles recommandations de 20163, sur la base de l'étude française CLEAN, préconisent la détersion préalable de la peau avant antisepsie uniquement en cas de souillure visible. En cas de peau visuellement propre, une antisepsie cutanée seule par un antiseptique alcoolique suffit. Le besoin médical à disposer d'antiseptiques efficaces pour la prévention des infections liées aux cathéters est couvert par les antiseptiques alcooliques déjà disponibles. SFAR/SRLF. Prévention des infections nosocomiales en réanimation (transmission croisée et nouveau-né exclus). Ann Fr Anesth Reanim 2009 ; 28 : 91220. SFHH/HAS. Recommandations pour la pratique clinique - Prévention des infections liées aux cathéters veineux périphériques. Novembre 2005. SF2H/HCSP. Surveiller et prévenir les infections associées aux soins. Septembre 2010. SF2H. Mise à jour de la conférence de consensus - Gestion préopératoire du risque infectieux. Octobre 2013 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/20 Avis 3 06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 06. 1 Médicaments Les spécialités CHLORAPREP sont les seuls antiseptiques alcooliques à base de chlorhexidine à 2%. Les comparateurs médicamenteux sont les solutions alcooliques à base de chlorhexidine à des concentrations différentes ou à base de povidone iodée, utilisées dans l'antisepsie de la peau avant un acte invasif, incluant la pose de cathéter. NOM Date de l'avis CPT* Prise en (DCI) Indication SMR identique charge Laboratoire ASMR CHLORHEXIDINE ALCOOLIQUE 21/09/2005 (complément de gamme) GILBERT HEALTHCARE 0, 5% Antisepsie de la peau saine avant et après acte de petite Oui Oui Faible (chlorhexidine 0, 5% alcool éthylique) chirurgie. (collectivités) Gilbert CHLORHEXIDINE ALCOOLIQUE COLOREE 13/04/2005 (complément de gamme) 11 Antisepsie chirurgicale : antisepsie de la peau du champ Oui GILBERT 0, 5 % Oui Important opératoire. (collectivités) (chlorhexidine 0, 5% alcool éthylique) - Gilbert BIORGASEPT 0, 5% 17/04/2013 (renouvellement d'inscription) (chlorhexidine alcool) Oui Antisepsie de la peau saine avant acte de petite chirurgie Faible Oui Bailleul SA - BISEPTINE et génériques 21/10/2015 (renouvellement d'inscription) (chlorhexidine 0, 25 % benzalkonium Oui Antisepsie de la peau du champ opératoire. Modéré Oui alcool benzylique 4%) - Bayer Healthcare SAS GLUCONATE DE CHLORHEXIDINE ALCOOLIQUE GIFRER 0, 5 % INCOLORE - Antisepsie de la peau saine avant et après acte de petite 13/04/2005 (complément de gamme) Oui ou AVEC COLORANT Oui chirurgie Important (collectivités) (chlorhexidine alcool éthylique) - Antisepsie de la peau du champ opératoire. - Gifrer Barbezat HIBITANE CHAMP 0, 5 % Antisepsie chirurgicale : antisepsie de la peau du champ Oui (chlorhexidine 0, 5% alcool éthylique) Oui Non disponible opératoire. (collectivités) Mlnlycke Health Care Limited Cette spécialité n'est plus commercialisée depuis septembre 2012. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/20 Avis 3 SEPTEAL 18/12/2013 (renouvellement d'inscription) (chlorhexidine 0, 5% alcool éthylique 30%) Oui Antisepsie de la peau saine avant acte de petite chirurgie. Faible Oui Pierre Fabre Dermatologie - - Antisepsie de la peau saine avant acte de petite chirurgie ou avant certains gestes invasifs tels que BETADINE ALCOOLIQUE 5% ponctions et injections. Il convient de respecter les 05/04/2017 (complément de gamme) Oui (povidone iodée 5% alcool éthylique 96%) Non recommandations thérapeutiques officielles en vigueur. Important (collectivités) Meda Pharma - Antisepsie chirurgicale : préparation du champ - opératoire. D'autres solutions antiseptiques à base de povidone iodée aqueuse ou d'hypochlorite de sodium sont indiquées dans l'antisepsie cutanée avant acte invasif : - BETADINE DERMIQUE 10 %, et génériques (SMR modéré, avis du 19/02/2014), - POLIODINE SOLUTION DERMIQUE (SMR faible, avis du 10/07/2012), - POVIDONE IODEE MYLAN 10 % (SMR modéré, avis du 07/01/2015), - DAKIN COOPER STABILISE (SMR modéré, avis du 19/02/2014), - AMUKINE 0, 06% (SMR modéré, avis du 21/11/2001). Ces spécialités, n'étant pas des traitements recommandés en première intention, ne sont pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents. 06. 2 Comparateurs non médicamenteux Sans objet. Conclusion Les comparateurs cités dans le tableau sont tous cliniquement pertinents. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/20 Avis 3 07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL Les spécialités de la gamme CHLORAPREP sont actuellement autorisées dans 13 pays européens, au Canada, aux Etats-Unis ainsi qu'en Australie. Il s'agit de produits hospitaliers non pris en charge en ville. 08 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS CHLORAPREP COLORE Date de l'avis 9 mars 2011 (motif de la demande) (Inscription aux collectivités) Indication Ce médicament est utilisé pour désinfecter la peau avant une intervention médicale invasive . SMR Important. ASMR CHLORAPREP COLORE n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (niveau V) dans la désinfection de la peau avant une intervention médicale invasive (indication de l'AMM). CHLORAPREP Date de l'avis 16 octobre 2013 (motif de la demande) (Inscription d'un complément de gamme aux collectivités) Indication Ce médicament est utilisé pour désinfecter la peau avant une intervention médicale invasive . SMR Important. ASMR Ces spécialités sont des compléments de gamme qui n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux présentations déjà inscrites de CHLORAPREP COLORE. 09 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Rappel des conclusions de l'évaluation initiale (avis du 9 mars 2011) Une étude versus povidone iodée aqueuse 10% a montré que la désinfection du champ opératoire avec la chlorhexidine alcoolique à l'aide d'un applicateur à usage unique (CHLORAPREP COLORE) permet de réduire l'incidence des infections du site opératoire quel que soit leur niveau de gravité, dans les 30 jours suivant l'intervention : taux d'infection du site opératoire de 9, 5% dans le groupe CHLORAPREP et de 16, 1% dans le groupe povidone iodée aqueuse (p 0, 004). Les limites de cette étude sont liées au comparateur, la povidone iodée aqueuse, non recommandée en France dans l'antisepsie chirurgicale, à l'origine cutanée ou non du micro-organisme responsable de l'infection non prise en compte, à l'hétérogénéité des patients et aux faibles effectifs. Une étude ouverte a montré une meilleure efficacité de CHLORAPREP COLORE que celle de l'alcool isopropylique à 70% utilisé seul lors de la pose et de l'ablation de cathéter veineux périphérique : présence de micro-organismes sur 49, 4% des cathéters du groupe alcool isopropylique à 70% versus 19, 8% des cathéters du groupe CHLORAPREP COLORE (p Cependant, cette étude ouverte a porté sur un critère intermédiaire et ne porte pas sur les comparateurs habituellement utilisés dans cette indication. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/20 Avis 3 Il n'y a pas eu d'étude effectuée en France comparant CHLORAPREP COLORE à l'antisepsie de référence, la povidone iodée alcoolique à 5% ou à la chlorhexidine alcoolique. Une étude des taux d'infections associées aux soins dans les situations o cette spécialité est adaptée, à savoir les actes de petites chirurgie, la pose de cathéter, les ponctions etcaurait été plus utile que l'extrapolation des résultats de l'étude Darouiche à ces situations. Nouvelles données Cette demande de réévaluation dans les indications abords vasculaires repose sur : - l'étude française CLEAN, randomisée, en ouvert, réalisée avec un plan factoriel deux par deux, dont l'objectif était de comparer, d'une part, l'efficacité antiseptique de la chlorhexidine alcoolique 2% versus la povidone iodée alcoolique 5% et, d'autre part, l'efficacité de la préparation cutanée en 1 temps (sans phase de détersion) versus 4 temps (avec phase de détersion) dans la prévention des infections liées aux cathéters ; - l'étude de Pages et al12. qui avait pour objectif de comparer l'efficacité de différents antiseptiques (dont la chlorhexidine alcoolique 2%) sur la réduction des infections liées aux cathéters centraux. Le laboratoire a également fourni de nouvelles données cliniques dans la désinfection cutanée de l'opéré : l'étude de Tuuli et al. 13, randomisée, en ouvert, monocentrique (Etats-Unis), qui avait pour objectif de comparer l'efficacité antiseptique de la chlorhexidine alcoolique 2% à celle de la povidone iodée alcoolique 8, 3% sur la réduction des infections du site opératoire après césarienne. Cette étude ne sera pas détaillée compte tenu du comparateur utilisé (concentration différente de celle commercialisée en France). 09. 1 Efficacité Etude CLEAN14, 15 versus povidone iodée alcoolique portant sur la survenue d'infections liées au cathéter Méthode Il s'agit d'une étude prospective française, randomisée, en ouvert, multicentrique, réalisée avec un plan factoriel deux par deux chez des patients en réanimation, qui avait pour objectifs de : - comparer l'efficacité antiseptique d'une préparation cutanée par chlorhexidine alcoolique 2% par rapport à celle par povidone iodée alcoolique 5% dans la prévention des infections liées au cathéter intravasculaire (cathéters veineux centraux, artériels et d'hémodialyse), - démontrer que la détersion de la peau avant antisepsie (4 temps) ne réduit pas la colonisation du cathéter par rapport à une phase sans détersion (1 temps). Cette étude a été réalisée dans 11 services de réanimation de 6 hôpitaux français16 entre octobre 2012 et février 2014. Avant l'insertion du cathéter, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 : 1 : 1 pour recevoir 4 stratégies d'antisepsie cutanée soit : Pages J, et al. Comparison of alcoholic chlorhexidine and povidoneiodine cutaneous antiseptics for the prevention of central venous catheter-related infection : a cohort and quasi-experimental multicenter study. Intensive Care Med. 2016. DOI 10. 1007/s00134-016-4406-4 Tuuli MG, Stout MJ, Martin S, et al. A Randomized Trial Comparing Skin Antiseptic Agents at Cesarean Delivery. N Engl J Med. 2016 ; 374 : 647-55. Mimoz O. et al. Skin antisepsis with chlorhexidinealcohol versus povidone iodinealcohol, with and without skin scrubbing, for prevention of intravascular-catheter-related infection (CLEAN) : an open-label, multicentre, randomised, controlled, two-by-two factorial trial - The Lancet, Volume 386, Issue 10008, 2069 77 Goudet et al. Comparison of four skin preparation strategies to prevent catheter-related infection in intensive care unit (CLEAN trial) : a study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2013 ; 14 : 114 CHU de Poitiers, APHP de Paris, CHU de Clermont Ferrand, CHU d'Angers, Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier de Tourcoing et OutcomeRea organisation de Paris. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/20 Avis 3 - une préparation cutanée par de la chlorhexidine alcoolique (chlorhexidine 2% alcool isopropylique 70%) utilisée en 1 temps avec applicateur, - une préparation cutanée par de la chlorhexidine alcoolique (chlorhexidine 2% alcool isopropylique 70%) utilisée en 4 temps avec applicateur, - une préparation cutanée par de la povidone iodée alcoolique (povidone iodée 5% éthanol 69%) utilisée en 1 temps sans applicateur, - une préparation cutanée par de la povidone iodée alcoolique (povidone iodée 5% éthanol 69%) utilisée en 4 temps sans applicateur. La randomisation était stratifiée selon le centre. Le critère de jugement principal était l'incidence des infections liées aux cathéters sous chlorhexidine alcoolique par rapport à celle sous povidone iodée alcoolique. Les infections liées aux cathéters étaient soit une septicémie liée au cathéter sans bactériémie soit une bactériémie liée au cathéter. Un sepsis lié au cathéter sans bactériémie était défini comme une combinaison de : - une fièvre (38, 5 C) ou d'une hypothermie (36, 5 C), - une colonisation du cathéter, - une résolution de la fièvre ou de l'hypothermie dans les 48 heures après le retrait du cathéter et sans modification du traitement antimicrobien, ou avec présence de pus au site d'insertion du cathéter ; - et d'aucune autre source d'infection identifiée. La bactériémie liée au cathéter était définie comme une combinaison de : - une fièvre (38, 5 C) ou d'une hypothermie (36, 5 C), - une ou plusieurs hémocultures périphériques positives 48 heures avant ou après le retrait du cathéter, - l'isolement du même organisme (même espèce et même profil de sensibilité) du cathéter colonisé, ou à partir du site d'insertion du cathéter, ou un délai différentiel de positivité de 2 heures ou plus, - et d'aucune autre source apparente de bactériémie autre que le cathéter. Chez les patients développant une bactériémie à des staphylocoques à coagulase négative, au moins deux hémocultures positives prélevées séparément étaient requises. Les principaux critères de jugement secondaires étaient : - le nombre de cathéters colonisés (présence d'au moins un micro-organisme à une concentration d'au moins 1 000 UFC/ml) entre une antisepsie en 4 temps et une antisepsie en 1 temps sur une peau non souillée, - l'incidence des bactériémies liées au cathéter, - l'incidence de la colonisation du cathéter entre la chlorhexidine alcoolique et la povidone iodée alcoolique, - le taux de mortalité lors du séjour en service de réanimation, - la durée du séjour en service de réanimation. Les patients inclus étaient des patients adultes hospitalisés en réanimation pour une durée prévisible 48 heures, qui nécessitaient la pose d'au moins un cathéter veineux central, un cathéter artériel et/ou un cathéter d'hémodialyse. Les médecins et les infirmières n'étaient pas en aveugle à l'attribution de groupe (étude ouverte), mais les microbiologistes, les évaluateurs examinant les résultats et les statisticiens l'étaient. Les sites d'insertion des cathéters ont été inspectés quotidiennement par les infirmières pour détecter les signes d'infection. Les patients étaient surveillés tous les jours et jusqu'à 48 heures après la sortie du service de réanimation. Les cathéters ont été retirés s'ils n'étaient plus nécessaires lors ou avant la sortie du service de réanimation, ou en cas de suspicion d'infection liée au cathéter. Au retrait du cathéter, ses extrémités étaient mises en culture. Les patients sortant du service de réanimation avec leur cathéter en place ont eu des hémocultures prélevées simultanément sur une veine périphérique et le cathéter central pour déterminer le délai différentiel de positivité, et seront suivis pendant 3 jours après leur sortie pour surveiller d'éventuelles complications infectieuses. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/20 Avis 3 Des hémocultures aérobies et anaérobies étaient systématiquement réalisées chez des patients présentant de la fièvre ( 38, 5C), une hypothermie ( 36, 5C), ou d'autres symptômes tels que des frissons ou un choc soudain (PAS mmHg ou diminution 40 mmHg par rapport à la valeur initiale chez des patients hypertendus), et quand une infection liée au cathéter était suspectée. Nombre de sujets nécessaires et analyses statistiques : En supposant une incidence d'infections liées au cathéter de 5% sous povidone iodée alcoolique (4 pour 1 000 jours-cathéters), de la pose d'au moins 2 cathéters par patients en moyenne et d'une corrélation interclasse de 0, 02, un total de 2 256 patients évaluables (4 512 cathéters) étaient nécessaire pour démontrer une réduction de 50% des infections liées aux cathéters avec la chlorhexidine alcoolique, avec une puissance de 80% et un risque alpha bilatéral de 5%. En prenant en compte l'interaction potentielle entre l'efficacité antiseptique et l'effet de la détersion ainsi qu'un taux de perdus de vue de 6%, un total de 2 400 patients (4 800 cathéters) étaient nécessaires. L'efficacité antiseptique a été évaluée dans la population ITT en utilisant un modèle de Cox stratifié par centre et ajusté sur différentes co-variables, qui prenait en compte le fait que plusieurs cathéters pouvaient être posés chez le même patient. L'interaction potentielle entre l'effet de la détersion et l'effet antiseptique était vérifiée au préalable. En l'absence d'interaction, l'évaluation de ces deux sera effectuée de manière indépendante. Pour les critères de jugement secondaires, aucun contrôle du risque alpha n'a été effectué. Les hasards ratios ont été calculés avec des intervalles de confiance à 95% par la méthode de Kaplan-Meier. Les comparaisons des cultures cutanées entre les groupes ont été évaluées à l'aide du test de Mann- Whitney. Résultats Un total de 2 349 patients a été inclus dans l'étude, avec l'insertion de 5 159 cathéters : - 1 181 patients (2 547 cathéters) dans le groupe chlorhexidine alcoolique 2%, dont 587 patients (1 277 cathéters) sans détersion et 594 (1 270 cathéters) avec détersion préalable ; - 1 168 patients (2 612 cathéters) dans le groupe povidone iodée alcoolique 5%, dont 588 patients (1 326 cathéters) sans détersion et 580 (1 286 cathéters) avec détersion préalable. Sur les 5 159 cathéters inclus, 4 442 (86%) ont été mis en culture. Les caractéristiques des patients et des cathéters étaient similaires entre les groupes. Le cathéter est resté en place pendant une durée moyenne de 6 jours (3 à 11). L'âge moyen des patients était de 64 ans (53 à 74 ans). Près de 47% des patients ont eu la pose d'un cathéter artériel, 42% un cathéter veineux central et 11% un cathéter d'hémodialyse. Près de 60% des patients ont reçu une administration d'un traitement antimicrobien durant l'insertion du cathéter (proportion identique dans chaque groupe) et 12% ont eu un retrait du cathéter pour suspicion d'infection (10% dans le groupe chlorhexidine alcoolique et 15% dans le groupe povidone iodée alcoolique). Aucune interaction statistique n'a été observée entre les deux interventions étudiées (procédure de préparation cutanée et agent antiseptique) et l'incidence de la colonisation du cathéter, l'incidence des infections liées au cathéter et l'incidence des bactériémies liées au cathéter. L'incidence des infections liées aux cathéters (septicémies liées au cathéter sans bactériémie ou les bactériémies liées au cathéter) (critère de jugement principal) a été significativement plus faible dans le groupe chlorhexidine alcoolique que dans le groupe povidone iodée alcoolique : 0, 28 contre 1, 77 pour 1000 jours-cathéters (6 contre 39 infections), soit une réduction absolue de 1, 49 pour 1 000 jours-cathéters (RR 0, 15 ; IC95% [0, 05 ; 0, 41] ; p 0, 0002). Les patients du groupe chlorhexidine alcoolique ont présenté une incidence plus faible de bactériémies liées aux cathéters (0, 28 contre 1, 32 pour 1000 jours-cathéters ; IC95% [0, 07 - 0, 59]) et de cathéters colonisés (3, 34 contre 18, 74 pour 1000 jours-cathéters ; IC95% [0, 13 - 0, 24]) (critères de jugement secondaires exploratoires). Les résultats exploratoires dans les différents sous-groupes (type d'admissions, site d'insertion, etc. ) ont été comparables, exceptés pour les cathéters veineux centraux (n 2 155) pour lesquels l'efficacité antiseptique de la chlorhexidine alcoolique a été supérieure uniquement sur la HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/20 Avis 3 colonisation des cathéters (IC95% [0, 17 - 0, 36]) ; aucune différence n'a été observée sur les infections liées aux cathéters (IC95% [0, 19 - 1, 56]) et les bactériémies liées aux cathéters (IC95% [0, 22 - 2, 10]) dans ce sous-groupe. Aucune différence n'a été observée entre la préparation cutanée en 4 temps et celle en 1 temps sur le taux de cathéters colonisés (11, 56 contre 10, 75 pour 1000 jours-cathéters ; IC95% [0, 89 1, 35]). Aucune différence n'a été observée sur la mortalité ou sur la durée de séjour en service de réanimation selon l'agent antiseptique ou la procédure de préparation cutanée. Etude de Pages et al. 17 versus autres antiseptiques portant sur la survenue d'infections liées aux cathéters Méthodologie Il s'agit d'une étude de cohorte, ancillaire de l'étude 3SITES18, 19, dont l'objectif était de comparer l'efficacité de différents antiseptiques cutanés sur la réduction des infections liées aux cathéters veineux centraux chez des patients en réanimation. Les différentes préparations cutanées comparées étaient : - la chlorhexidine alcoolique 2% en 1 temps : n 1 116, - la povidone iodée alcoolique 5% en 4 temps : n 1 521, - la povidone iodée aqueuse 10% en 4 temps : n 368, - la chlorhexidine alcoolique en 4 temps (chlorhexidine alcoolique à 0, 25% et à 0, 5%) : n 357. A noter que le choix de l'antiseptique utilisé pour la préparation cutanée et le soin des cathéters était laissé à la discrétion de chaque service de réanimation. La cohorte a inclus tous les patients de l'étude 3SITES. L'étude ancillaire correspond à une sous- étude avant/après, non randomisée, ayant uniquement inclus les patients pour lesquels la préparation cutanée et le soin ont été effectués dans les 4 services de réanimation ayant utilisé la povidone iodée alcoolique 5% au début puis la chlorhexidine alcoolique 2% pendant l'essai. Le critère de jugement principal était le taux d'infections liées à un cathéter défini par une bactériémie liée au cathéter ou une colonisation positive des cathéters (103 UFC par millimètre de croissance) associée à un sepsis20 après le retrait du cathéter sans autres causes identifiées. Un comité de sélection à l'aveugle a examiné tous les cas suspects de bactériémies au cathéter. La taille de l'échantillon était basée sur l'hypothèse principale de l'essai 3SITES. Aucun calcul de puissance post hoc n'a été effectué pour cette étude. L'association entre chaque antiseptique et le risque d'infections liées au cathéter dans la cohorte 3SITES a été analysée dans un modèle multivarié de Cox, en tenant compte de la pose de plusieurs cathéters par patient. Les méthodes statistiques utilisées dans la sous-étude étaient l'appariement des scores de propension (n 776) et la méthode pondérée sur la probabilité inverse (n 1 592). Compte tenu de la méthodologie de l'étude et des analyses effectuées sans ajustement du risque alpha, les résultats sont à considérer à titre exploratoire. Pages J, et al. Comparison of alcoholic chlorhexidine and povidoneiodine cutaneous antiseptics for the prevention of central venous catheter-related infection : a cohort and quasi-experimental multicenter study. Intensive Care Med. 2016. DOI 10. 1007/s00134-016-4406-4 Parienti et al. Intravascular complication of central venous catheterization by insertion site. N Engl J Med 2015 ; 373 : 1220-9. Étude randomisée, en simple aveugle (évaluateurs des résultats), multicentrique, réalisée entre décembre 2011 et juin 2014 dans 10 services de réanimation dont l'objectif était de comparer la survenue de complications intravasculaires selon les 3 sites anatomiques d'insertion du cathéter veineux central chez 3 027 patients (3 471 cathéters). Les signes cliniques de septicémie comprenaient de la fièvre (>38, 5 C) ou de l'hypothermie (< 36, 5 C). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/20 Avis 3 Résultats : Dans la cohorte : Un total de 3 471 cathéters a été inséré chez 3 027 patients au cours de l'étude 3SITES. La préparation cutanée a été réalisée avec de la povidone iodée alcoolique 5% pour 1 521 cathéters (44%), de la chlorhexidine alcoolique 2% pour 1 116 cathéters (32%), de la povidone iodée aqueuse 10% pour 368 cathéters (11%), de la chlorhexidine alcoolique pour 357 cathéters (10%) et avec un autre antiseptique pour 109 cathéters (3%). L'analyse multivariée a suggéré une incidence plus faible des infections liées aux cathéters avec la chlorhexidine alcoolique 2% en comparaison à la povidone iodée alcoolique 5% : 2, 0 contre 4, 5 par 1000 jours-cathéters (HR ajusté 0, 51 ; IC95% [0, 28 ; 0, 96] ; p 0, 037). Aucune différence n'a été observée entre la povidone iodée alcoolique 5 % et la chlorhexidine alcoolique (3, 8 par 1000 jours-cathéters ; IC95% [0, 36 ; 1, 48]), la povidone iodée aqueuse 10% (7, 1 par 1000 jours- cathéters ; IC95% [0, 85 ; 2, 64]), les autres antiseptiques (2, 9 par 1000 jours-cathéters ; IC 95% [0, 21 ; 3, 18]). Dans la sous-étude : Un total de 1 592 cathéters a été inséré chez 1 368 patients (476 sous povidone iodée alcoolique 5% et 1116 cathéters sous chlorhexidine alcoolique 2%) dans les 4 services de réanimation ayant introduit la chlorhexidine alcoolique 2% à la place de la povidone iodée alcoolique 5% au cours de l'étude 3SITES. Après appariement, 388 cathéters ont été analysés dans chaque groupe de traitement. Le cathéter est resté en place pendant une durée médiane de 5 jours (2 à 9). Cette sous-étude a suggéré une incidence plus faible des infections liées au cathéter avec la chlorhexidine alcoolique 2% par rapport à la povidone iodée alcoolique 5%, après appariement (HR 0, 35 ; IC95% [0, 15 - 0, 84] ; p 0, 02) et avec la méthode pondérée sur la probabilité inverse (HR 0, 31 ; IC95% [0, 14 - 0, 70] ; p 0, 005). Aucune différence n'a été observée entre les groupes sur l'incidence de bactériémies liées au cathéter : respectivement 2, 0 contre 2, 6 pour 1000 jours-cathéters (IC95% après appariement [0, 24 - 2, 56] et IC95% avec la méthode pondérée sur la probabilité inverse [0, 20 - 1, 55]). Les principales limites de cette étude sont liées à son caractère post-hoc, à l'absence de contrôle sur l'attribution des cathéters à l'antiseptique utilisé, à la faible durée de suivi (médiane de 5 jours), et au faible effectif dans certains groupes d'antiseptiques. 09. 2 Tolérance 9. 2. 1 Données issues de l'étude CLEAN Dans cette étude, aucun effet indésirable systémique n'a été rapporté. Des réactions cutanées légères ou modérées ont été rapportées chez 15% des patients du groupe chlorhexidine alcoolique et 13% des patients du groupe povidone iodée alcoolique. Les réactions cutanées sévères (grade 3) ont été plus fréquentes dans le groupe chlorhexidine alcoolique (3%) que dans le groupe povidone iodée alcoolique (1%), et ont conduit à l'arrêt prématuré du traitement pour deux patients sous de chlorhexidine alcoolique. Les lésions cutanées ont disparu après le retrait du cathéter. L'incidence des réactions cutanées n'a pas été différente entre les procédures de préparation cutanée en 1 temps et 4 temps (2% dans chaque groupe). 9. 2. 2 Données de pharmacovigilance PSUR Les spécialités CHLORAPREP sont autorisées depuis juillet 2000 aux Etats-Unis, et sont à ce jour autorisées dans 31 pays. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/20 Avis 3 Le dernier PSUR disponible, couvrant la période du 23 décembre 2011 au 22 décembre 2012, a permis d'estimer l'exposition cumulée au traitement à plus de 1, 84 milliard (258 311 426 patients durant la période du présent PSUR). Un nouveau signal de tolérance a été détecté au cours de cette période : exposition des yeux. Les signaux toujours en cours d'évaluation sont : anaphylaxie, brûlures chimiques avec référence spécifique aux brûlures chez les nouveau-nés, brulures thermiques, blessures mineures (lacérations et égratignures)21. Durant cette période, une mention générale sur le risque de brulures a été ajoutée dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi des RCP de l'ensemble des antiseptiques alcooliques : des cas de brûlures ont été rapportés lors de l'utilisation de bistouri électrique après application d'antiseptique à base d'alcool, liés à la présence de produit résiduel. Il convient donc de s'assurer, après la préparation du champ opératoire, du séchage complet du produit et de l'absence de quantités résiduelles de produit qui aurait pu couler, notamment au niveau des plis cutanés, et du drap de la table . Les risques importants identifiés dans ce PSUR sont : irritations cutanées et réactions au site d'application, anaphylaxie, utilisation chez les nouveau-nés, brûlures thermiques, blessures mineures blessures mineures (lacérations et égratignures), troubles oculaires dus à une exposition aux yeux. Aucun risque important potentiel et aucune information manquante n'a été identifié au cours de ce PSUR. En février 2017, la FDA a alerté les professionnels de santé et les patients sur le risque de réactions allergiques graves avec les solutions antiseptiques contenant de la chlorhexidine. Des modifications du libellé de l'information médicale ont été proposées afin d'ajouter une mise en garde sur le risque de réactions anaphylactiques et les effets indésirables hypersensibilité, y compris choc anaphylactique . PRAC22 Le Royaume-Uni a saisi le PRAC suite à un signal de pharmacovigilance sur la survenue de plusieurs cas de brûlures chimiques lors de l'utilisation de solution de chlorhexidine comme désinfectant cutané chez les prématurés. Après évaluation des données disponibles, le PRAC a recommandé, en 2014, de modifier les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables du RCP des spécialités à base de chlorhexidine. Il a souhaité ajouter la mise en garde suivante : l'utilisation de solutions de chlorhexidine, alcoolique et aqueuse, pour l'antisepsie de la peau avant des gestes invasifs a été associée à des brûlures chimiques chez les nouveau-nés. Basé sur les rapports de cas disponibles et la littérature publiée, ce risque semble être plus élevé chez les prématurés, particulièrement chez ceux nés avant 32 semaines de grossesse, et dans les 2 premières semaines de vie. Retirer tous matériaux, draps et blouses imbibés avant de poursuivre l'intervention. Ne pas utiliser de quantités excessives et ne pas laisser la solution stagner dans les plis de la peau ou sous le patient ou goutter sur les draps ou autres matériaux en contact direct avec le patient. Lorsque des pansements occlusifs sont à appliquer sur les zones précédemment exposées à [insérer le nom du produit], s'assurer de l'absence d'excès de produit avant l'application du pansement . Ces recommandations ont été intégrées en avril 2016 dans le RCP des spécialités CHLORAPREP. Le PRAC a souhaité que les laboratoires commercialisant les solutions cutanées à base de chlorhexidine renforcent leurs activités de pharmacovigilance en termes de surveillance étroite des événements indésirables cutanés chez les nouveau-nés. Blessures liées à l'applicateur du produit. Recommandations du PRAC de septembre 2014 sur l'utilisation de solutions cutanées à base de chlorhexidine chez les enfants prématurés (EMA/PRAC/490498/2014) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/20 Avis 3 9. 2. 3 Données issues du RCP Rubriques Effets indésirables du RCP Troubles cutanés Dans de très rares cas ( 000), des réactions allergiques ou d'irritation cutanée à la chlorhexidine, à l'alcool isopropylique et au jaune orangé S (E110) ont été rapportées, notamment : un érythème, un rash (érythémateux, papuleux ou maculopapuleux), un prurit et des cloques ou des ampoules sur le site d'application. Parmi les autres symptômes locaux figurent une sensation de brûlure, une douleur et une inflammation de la peau. La fréquence est inconnue pour : la dermatite, l'eczéma, l'urticaire, les brûlures chimiques chez les nouveau-nés. Troubles immunitaires La fréquence est inconnue pour : l'hypersensibilité incluant le choc anaphylactique. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont liées aux réactions au site d'application. Il a été noté que ces réactions se produisaient le plus souvent sur la zone d'application (c'est-à-dire au niveau du site à préparer) et ne s'étendaient que très rarement. Ces réactions étaient souvent limitées d'elles-mêmes, ou se résorbaient suite à un traitement par corticoïdes ou antihistaminiques topiques. La plupart des réactions rapportées étaient de nature bénigne ; elles incluaient des éruptions, un érythème, des vésicules, des douleurs ou un prurit, tous localisés au site d'application. La fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables attendues chez l'enfant sont les mêmes que chez l'adulte. Modification du RCP Depuis la dernière évaluation de la Commission, des modifications du RCP ont été effectuées (rectificatif du 14/01/2016) sur demande du PRAC, et ont notamment concernées les rubriques : - Posologie et mode d'administration : o suppression de l'utilisation non recommandée de CHLORAPREP chez les enfants de moins de 2 mois, o ajout d'une précaution d'utilisation chez les nouveau-nés, notamment ceux qui sont nés prématurément ; - Mises en garde spéciales et précaution d'emploi : o ajout d'une mise en garde dur risque inflammable par la présence en excès du produit avant intervention ou application de pansements occlusifs, o ajout d'une mise en garde sur le risque d'hypersensibilité à la chlorhexidine, comprenant les réactions allergiques et les chocs anaphylactiques, o ajout d'une mise en garde sur le risque de brulures chimiques chez les nouveau-nés associé à l'utilisation de chlorhexidine, plus élevé chez les prématurés surtout chez ceux nés avant 32 semaines de grossesse et dans les 2 premières de vie. - Effets indésirables : ajout des effets dermatite , eczéma , urticaire , brulures chimiques chez les nouveaux né , hypersensibilité comprenant le choc anaphylactique , à une fréquence inconnue. 09. 3 Résumé & discussion Les spécialités CHLORAPREP (chlorhexidine 2% alcool isopropylique 70%) sont des antiseptiques alcooliques indiqués dans la désinfection la peau avant une intervention médicale invasive. La demande de réévaluation de CHLORAPREP concerne uniquement la désinfection la peau lors de la pose de cathéters vasculaires (cathéters veineux centraux, artériels et d'hémodialyse) sur la base des résultats d'une nouvelle étude d'efficacité : l'étude française CLEAN14. Cette étude, randomisée, ouverte, réalisée avec un plan factoriel deux par deux, avait pour objectifs de comparer, d'une part, l'efficacité antiseptique de la chlorhexidine alcoolique 2% (CHLORAPREP) à la povidone iodée alcoolique 5% (BETADINE ALCOOLIQUE), et d'autre part, l'efficacité de la préparation cutanée en 1 temps à celle en 4 temps dans la prévention des HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/20 Avis 3 infections liées aux cathéters chez des patients en réanimation nécessitant un cathéter intravasculaire à court terme (cathéter veineux central, cathéter artériel et/ou cathéter d'hémodialyse). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 : 1 : 1 pour recevoir 4 stratégies d'antisepsie cutanée : soit une préparation cutanée par de la chlorhexidine alcoolique 2% utilisée en 1 ou 4 temps avec applicateur, soit une préparation cutanée par de la povidone iodée alcoolique 5% utilisée en 1 ou 4 temps sans applicateur. Au total, 2 349 patients ont été inclus dans l'étude, avec l'insertion de 5 159 cathéters. Le cathéter est resté en place pendant une durée moyenne de 6 jours. Près de 47% des patients ont eu la pose d'un cathéter artériel, 42% un cathéter veineux central et 11% un cathéter d'hémodialyse. Cette étude a démontré que la désinfection cutanée par de la chlorhexidine alcoolique 2% réduisait significativement l'incidence des infections liées au cathéter (en termes de septicémies liées au cathéter sans bactériémie ou les bactériémies liées au cathéter (critère de jugement principal) par rapport à la désinfection cutanée par povidone iodée alcoolique 5% : 0, 28 contre 1, 77 pour 1000 jours-cathéters, soit une réduction absolue de 1, 49 pour 1 000 jours-cathéters (RR 0, 15 ; IC95% [0, 05 ; 0, 41]). Les patients du groupe chlorhexidine alcoolique ont présenté une incidence plus faible de bactériémies liées aux cathéters (0, 28 contre 1, 32 pour 1000 jours-cathéters ; IC95% [0, 07 - 0, 59]) et de cathéters colonisés (3, 34 contre 18, 74 pour 1000 jours-cathéters ; IC95% [0, 13 - 0, 24]) (critères de jugement secondaires exploratoires). Les résultats exploratoires dans les différents sous-groupes (type d'admissions, site d'insertion, etc. ) ont été comparables, exceptés pour les cathéters veineux centraux (n 2 155) pour lesquels l'efficacité antiseptique de la chlorhexidine alcoolique a été supérieure uniquement sur la colonisation des cathéters (IC95% [0, 17 - 0, 36]) ; aucune différence n'a été observée sur les infections liées aux cathéters (IC95% [0, 19 - 1, 56]) et les bactériémies liées aux cathéters (IC95% [0, 22 - 2, 10]) dans ce sous-groupe. Les données de tolérance de l'étude CLEAN ont montré une fréquence plus élevée de réactions cutanées sévères sous chlorhexidine alcoolique que sous povidone iodée alcoolique (3% versus 1%). De nouvelles mises en garde ont été ajoutées au RCP de CHLORAPREP ; elles ont concerné le risque de réactions allergiques sévères et le risque de brulures chimiques chez les nouveau-nés relatif à l'ensemble des antiseptiques alcooliques à base de chlorhexidine et le risque de brûlures lors de l'utilisation de bistouri électrique relatif à l'ensemble des antiseptiques alcooliques. Discussion Les nouvelles données issues de l'étude CLEAN ont confirmé l'efficacité de CHLORAPREP sur la réduction des infections liées aux cathéters centraux et ont démontré la supériorité de CHLORAPREP par rapport à la BETADINE ALCOOLIQUE, considérée comme étant un de ses comparateurs cliniquement pertinents, avec une quantité d'effet supplémentaire de 1, 49 infection pour 1000 jours-cathéters (RR 0, 15 ; IC95% [0, 05 ; 0, 41]). Les limites de cette étude sont principalement liées : - à la faible durée de pose du cathéter (6 jours en moyenne) par rapport à la durée moyenne de pose d'un cathéter en réanimation, - aux taux plus élevé d'infections liées au cathéter dans le groupe comparateur povidone iodée alcoolique 5% par rapport à ce qui est observé en conditions réelles d'utilisation (d'après les données disponibles du réseau REA-Raisin), - à l'impact potentiel des différents services de réanimation, des différents types et concentrations d'alcool contenus dans les deux antiseptiques étudiés et des différentes méthodes d'application des antiseptiques sur les résultats. La Commission regrette que l'impact de CHLORAPREP par rapport à la BETADINE ALCOOLIQUE sur la réduction des bactériémies liées aux cathéters, critère de jugement pertinent, n'ait pas été quantifié avec robustesse dans la mesure o il s'agissait d'un critère de jugement secondaire exploratoire. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/20 Avis 3 L'impact de CHLORAPREP sur la mortalité, la qualité de vie et sur l'amélioration de l'organisation des soins (réductions de la durée des séjours ou du recours à des traitements, ) n'est à ce jour pas démontré par rapport à la BETADINE ALCOOLIQUE. En conséquence, les spécialités CHLORAPREP, qui participent déjà à la couverture du besoin médical au même titre que les autres antiseptiques alcooliques, ne sont pas susceptibles d'apporter une réponse supplémentaire à ce besoin. 09. 4 Programme d'études Une étude est actuellement en cours de réalisation : l'étude CHLOVIS, randomisée, en ouvert, multicentrique, dont l'objectif est de comparer l'efficacité d'une préparation cutanée en 4 phases (avec détersion) avec de la chlorhexidine alcoolique à 2% par rapport à celle avec de la povidone iodée alcoolique dans la prévention des infections de dispositifs implantables re-synchronisateurs. 010 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE3, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 L'antisepsie de la peau doit être réalisée avant tous les actes invasifs (abords vasculaires, abords nerveux, préparation cutanée de l'opéré). D'après les recommandations de la SF2H 20163, le nettoyage de la peau avec un savon doux avant antisepsie est recommandé uniquement en cas de souillure visible. Elle recommande, quel que soit l'objectif de l'antisepsie, de respecter les règles d'utilisation des antiseptiques et d'attendre le séchage spontané complet de l'antiseptique avant de débuter l'acte invasif. Le choix de l'antiseptique doit tenir compte des indications (peau saine, muqueuses, ), des contre-indications et des précautions d'emploi spécifiées dans les RCP, tels que des antécédents d'intolérance ou d'hypersensibilité et de l'utilisation chez la femme enceinte. Antisepsie de la peau saine dans les abords vasculaires Les produits commercialisés en France dans l'antisepsie de la peau saine avant la pose et entretien de cathéters sont, à ce jour, à base de : - povidone iodée en solution aqueuse 10%, - povidone iodée en solution alcoolique 5%, - chlorhexidine en solution alcoolique 0, 5% et 2%, - hypochlorite de sodium. Pour l'antisepsie cutanée de l'adulte avant l'insertion d'un cathéter intravasculaire, la SF2H 2016 recommande : - d'utiliser une solution alcoolique d'antiseptique plutôt qu'une solution aqueuse, - d'utiliser une solution alcoolique de chlorhexidine à 2% plutôt qu'une solution alcoolique de povidone iodée en réanimation ainsi que dans tous les autres secteurs. Ces recommandions reposent sur l'étude CLEAN, ayant inclus uniquement des patients pour une pose de cathéters veineux centraux, artériels ou d'hémodialyse dans des services SFAR/SRLF. Prévention des infections nosocomiales en réanimation (transmission croisée et nouveau-né exclus). Ann Fr Anesth Reanim 2009 ; 28 : 91220 SF2H. Mise à jour de la conférence de consensus - Gestion préopératoire du risque infectieux. Octobre 2013 SFHH/HAS. Recommandations pour la pratique clinique - Prévention des infections liées aux cathéters veineux périphériques. Novembre 2005 O'Grady NP et al. , Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis. 2011 ; 52 : 162-93 SF2H/HCSP. Surveiller et prévenir les infections associées aux soins. Septembre 2010 CCLIN Sud-Ouest. Le bon usage des antiseptiques pour la prévention du risque infectieux chez l'adulte. 2013 Institut National de Santé Publique du Québec (INSPQ). La prévention des bactériémies associées aux cathéters vasculaires centraux. Juin 2014 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/20 Avis 3 français de réanimation. Elles ont été extrapolées par les experts de la SF2H, sans éléments cliniques, à tous les types de cathéters intravasculaires et en dehors de la réanimation. Lors de la réalisation d'actes techniques au cabinet médical, la HAS30 recommande également l'utilisation de chlorhexidine alcoolique ou de povidone iodée alcoolique pour les gestes réalisés sur peau saine (pose de cathéter veineux périphérique, arthrocentèse, biopsie cutanée, abord de cathéter veineux central, ponction artérielle, anesthésie locorégionale, pose d'implant contraceptif, injection paravertébrale ou épidurale). Dans les cas extrêmement rares d'intolérance ou d'allergie cumulée à la povidone iodée et à la chlorhexidine, il peut être proposé d'utiliser un dérivé chloré pour l'antisepsie cutanée. Chez l'enfant31, 32, 30, différents antiseptiques sont recommandés en fonction de l'âge pour la désinfection de la peau saine avant acte invasif : - Prématurés : chlorhexidine faiblement alcoolisée (BISEPTINE), antiseptiques chlorés. La povidone iodée est contre-indiquée chez les prématurés. - Enfants de moins de 1 mois : chlorhexidine faiblement alcoolisée (BISEPTINE), antiseptiques chlorés. La povidone iodée est contre-indiquée chez les enfants âgés de moins de 1 mois. - Enfants de 1 à 30 mois : chlorhexidine faiblement alcoolisée (BISEPTINE), antiseptiques chlorés, chlorhexidine alcoolique. Les antiseptiques iodés, s'ils s'avèrent indispensables, sont à utiliser avec précaution dans cette tranche d'âge et devront se limiter à une application brève. - Enfants de plus de 30 mois (antisepsie identique à celle de l'adulte) : chlorhexidine faiblement alcoolisée (BISEPTINE), antiseptiques chlorés, chlorhexidine alcoolique, antiseptiques iodés. Place des spécialités CHLORAPREP dans la stratégie thérapeutique Les antiseptiques en solution alcoolique (povidone iodée alcoolique ou chlorhexidine alcoolique) sont à privilégiés par rapport aux solutions aqueuses ou faiblement alcooliques, excepté chez l'enfant de moins de 30 mois. Les spécialités CHLORAPREP représentent un traitement de 1ère intention dans l'antisepsie cutanée avant la pose de cathéters vasculaires, au même titre que les autres antiseptiques alcooliques. Néanmoins, la Commission rappelle que les données cliniques de l'étude CLEAN ont été obtenues uniquement sur les cathéters vasculaires suivants : veineux centraux, artériels ou d'hémodialyse ; sans données sur les cathéters veineux périphériques. HAS. Hygiène et prévention du risque infectieux au cabinet médical ou paramédical. Juin 2007 SFHH. Guide des bonnes pratiques de l'antisepsie chez l'enfant. Mai 2007 SF2H. Risque infectieux et soin. Antisepsie de la peau sainte pour la mise en place de cathéters vasculaires, la réalisation d'actes chirurgicaux et les soins du cordon chez le nouveau-né âgé de moins de trente jours et le prématuré. Janvier 2011 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/20 Avis 3 011 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime : 011. 1 Service Médical Rendu La survenue d'une infection liée aux cathéters vasculaires peut être sévère et mettre en jeu le pronostic fonctionnel voire le pronostic vital du patient. Cette spécialité entre dans le cadre d'un traitement préventif. Le rapport efficacité/effets indésirables reste important. Les spécialités CHLORAPREP représentent un traitement de 1ère intention dans l'antisepsie de la peau avant la pose de cathéters vasculaires, au même titre que les autres antiseptiques alcooliques. Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses, notamment les antiseptiques alcooliques à base de povidone iodée. Intérêt de santé publique : Compte tenu : - de la gravité des infections liées aux cathéters, - du nombre important de cathéters vasculaires posés chaque année, - du besoin médical dans l'antisepsie cutanée avant la pose de cathéters vasculaires déjà couvert par les antiseptiques alcooliques dont CHLORAPREP, - de l'absence de réponse supplémentaire à ce besoin au regard de la quantité d'effet supplémentaire faible démontée versus la povidone iodée alcoolique 5% et en l'absence d'impact démontré sur la mortalité, la qualité de vie et sur l'organisation des soins (réductions de la durée des séjours ou du recours à des traitements, ), - des incertitudes sur la transposabilité des résultats à la pratique française principalement liées à la durée courte de la pose du cathéter dans l'étude CLEAN ainsi qu'aux taux plus élevés qu'attendus d'infections liées aux cathéters dans le groupe comparateur de l'étude CLEAN, et bien que l'antisepsie cutanée présente un intérêt pour la santé publique dans la prévention des infections liées aux soins, CHLORAPREP n'est pas susceptible d'avoir un impact supplémentaire sur la santé publique par rapport à ses alternatives utilisées dans la désinfection de la peau avant un acte invasif, incluant la pose de cathéter. Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par les spécialités CHLORAPREP reste important dans l'antisepsie cutanée avant la pose de cathéters vasculaires. 011. 2 Amélioration du Service Médical Rendu Prenant en compte : - la démonstration de la supériorité de la chlorhexidine alcoolique 2% (CHLORAPREP) par rapport à la povidone iodée alcoolique 5% (BETADINE ALCOOLIQUE) en termes de réduction des infections liées aux cathéters centraux, avec une quantité d'effet supplémentaire de 1, 49 infection pour 1000 jours-cathéters (RR 0, 15 ; IC95% [0, 05 ; 0, 41]), - les incertitudes sur la transposabilité des résultats en conditions réelles d'utilisation, y compris sur des cathéters veineux périphériques, en raison : HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 19/20 Avis 3 o du taux plus élevé qu'attendu d'infections liées au cathéter dans le groupe comparateur povidone iodée alcoolique 5% (d'après les données disponibles du réseau REA-Raisin), o et de la faible durée de pose du cathéter (6 jours en moyenne) par rapport la durée moyenne de pose d'un cathéter en réanimation, - l'absence de bénéfice démontré sur la mortalité et la qualité de vie, - le profil de tolérance de CHLORAPREP, marqué par des réactions cutanées sévères plus fréquentes que sous BETADINE ALCOOLIQUE (3% versus 1%), la Commission considère que les spécialités CHLORAPREP n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans l'antisepsie de la peau avant la pose de cathéters vasculaires. 011. 3 Population cible La population cible de CHLORAPREP dans cette sous-indication correspond aux personnes devant subir la pose de cathéters vasculaires à l'hôpital ou dans un établissement de soins. D'après les données du PMSI de 2014 fournies par le laboratoire, le nombre de pose de cathéter veineux périphérique est estimé à 39 millions et le nombre de pose et maintenance de cathéters centraux à 1, 7 millions. Cette population cible peut également comprendre la pose de cathéters d'hémodialyse et de cathéters artériels, dont le nombre est difficile à estimer. Ainsi, la population cible peut être estimée à un minimum de 41 millions de pose de cathéters vasculaires par an. 012 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans l'antisepsie de la peau avant la pose de cathéters vasculaires. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 20/20 Avis 3 | HAS | Scientific |
COMMISSION D'EVALUATION DES REPUBLIQUE FRANCAISE PRODUITS ET PRESTATIONS Avis de la Commission 5 février 2003 Cet avis est consécutif à la recommandation de la Commission d'Evaluation des Produits et Prestations relative aux lignes génériques des substituts synthétiques de l'os du 5 février 2003. Dispositif : STIMULAN , substitut synthétique de l'os Modèles : Volume Référence Stimulan 3 mm 5 cm3 6531 10 cm3 6532 20 cm3 6533 Applicateur 1, 5 cm3 6530 Kit poudre 10 cm3 6534 Stimulan 4, 8 mm 5 cm3 6540 10 cm3 6541 20 cm3 6542 Conditionnement : en flacon stérile à usage unique ou applicateur (dispensateur à usage unique) Fabricant : BIOCOMPOSITES (Angleterre) Demandeur : FUTURE MEDICAL SYSTEM (France) Nature de la demande Demande d'inscription sur la liste des produits et prestations mentionnés à l'article L 165-1 du code de la Sécurité Sociale Secrétariat de la Commission : AFSSaPS Unité des Dispositifs Médicaux -1- I - Caractéristiques du produit ou de la prestation n Marquage CE Classe III, notification par Lloyd's register quality insurance Ltd (0088). n Description Substitut synthétique de l'os composé de sulfate de calcium pur (>98%). n Fonctions assurées Comblement osseux, ou renforcement d'une perte de substance osseuse d'origine traumatique ou orthopédique, dans la perspective d'une reconstitution du stock osseux. n Applications La demande d'inscription concerne les indications suivantes : - comblement de defects osseux de toute nature qui ne compromettent pas la stabilité intrinsèque de l'os, - pertes de substances traumatiques ou chirurgicales, - exérèse de kystes et tumeurs, - retard de consolidation, - pseudarthrose, - chirurgie de révision de prothèse de hanche et de genou, - fusion rachidienne, - ostéomyélite. -2- RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION D'EVALUATION DES PRODUITS ET PRESTATIONS NOM : STIMULAN , substitut synthétique de l'os Suffisant, ce dispositif correspond à la description générique de SR : la ligne générique relative aux substituts synthétiques de l'os proposée par la CEPP (avis du 5 février 2003) Eléments conditionnant le SR La prise en charge est assurée dans les cas de comblement osseux, ou renforcement d'une perte de substance osseuse Indications : d'origine traumatique ou orthopédique, dans la perspective d'une reconstitution du stock osseux Conditions de prescription et d'utilisation : Substitut synthétique de l'os sous forme géométrique (sphère, granulé, cube, cône, parallélépipède, cylindre) ou forme anatomique (vertèbre, disque intervertébral, coin d'ostéotomie) : inférieur ou égal à 5 cm3 , supérieur à 5 cm3 et inférieur ou égal à 15 cm3 supérieur à 15 cm3 Spécifications techniques : La prise en charge est assurée pour les produits de composition suivante : 1. Phosphates de Calcium - Phosphate tricalcique (PTC) pur (> 95%) - Hydroxyapatite (HAP) pur (> 95%) - PTC/HAP : produits biphasiques 2. Sulfates de Calcium Sulfate de calcium pur (>98%) ASR : Type d'inscription : Ligne générique Durée d'inscription : Conditions du renouvellement : Population cible : -3- | HAS | Scientific |
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Introduction La stratégie de la prise en charge des hypercholestérolémies (HC) de l'enfant s'appuie sur l'importance du risque cardiovasculaire qui leur est associé Chez l'adulte, la démonstration d'une relation exponentielle entre la concentration du cholestérol plasmatique et le risque de morbimortalité cardiovasculaire à cinq ou dix ans a permis de préciser les modalités de la prévention primaire, et de déterminer les indications des traitements hypocholestérolémiants Chez l'enfant, nous ne disposons pas d'étude longitudinale permettant d'établir une relation de ce type car elle nécessiterait d'être menée sur une durée de vingt ou trente ans En revanche, nous savons aujourd'hui que, parmi les HC de l'enfant, certaines d'entre elles, transmises sur le mode autosomique dominant, sont associées à un risque élevé d'accidents cardiovasculaires prématurés et à une diminution de l'espérance de vie L'objectif de la prise en charge d'un enfant hypercholestérolémique consiste, par conséquent, à dépister et à diagnostiquer ces formes héréditaires particulièrement athérogènes, afin de débuter une prise en charge spécifique au titre de la prévention primaire de l'insuffisance coronarienne précoce Risque cardiovasculaire associé aux hypercholestérolémies de l'enfant L'hypercholestérolémie familiale Il est actuellement bien établi qu'il existe, chez les sujets porteurs d'une hypercholestérolémie familiale (HF), une forte prédisposition à l'athérosclérose précoce et à la survenue de complications cardiovasculaires prématurées L'hypercholestérolémie familiale est une maladie génétique dominante causée par une mutation sur le gène du récepteur des LDL (LDLR) , localisé sur le bras court du chromosome 19 Plus de 1000 mutations ont été décrites à ce jour, responsables d'un défaut d'activité des récepteurs qui s'exprime dès l'enfance par une hypercholestérolémie pure, généralement supérieure à 300 mg/dl, en rapport avec une élévation du cholestérol LDL (LDL-C) À l'état homozygote, l'HF est une maladie exceptionnelle dont la prévalence est estimée à un pour un million ; elle pose des problèmes thérapeutiques très spécifiques qui nécessitent une prise en charge en milieu spécialisé en raison de la survenue, dès l'enfance, de complications vasculaires sévères En revanche, à l'état hétérozygote, l'HF est une maladie fréquente dont la prévalence dans la population générale, est voisine de 1/500 ; c'est aussi une maladie grave, associée à un risque élevé de complications cardiovasculaires prématurées chez le jeune adulte Les travaux de J. -L Goldstein et M. -S Brown ont révélé que, chez les personnes hétérozygotes, la probabilité de morbidité coronarienne avant l'âge de cinquante ans est de 50 % chez les hommes, et de 20 % chez les femmes L'augmentation du risque coronarien prématuré a été confirmée par l'étude britannique du Simon Broome Register Group Cette étude, qui rassemble 1185 patients hétérozygotes suivis pendant plus de 16 ans, montre que le risque de mortalité coronarienne avant l'âge de quarante ans est multiplié par 125 chez les femmes, et par 48 chez les hommes par rapport à la population générale Globalement, jusqu'à 9 % des coronaropathies prématurées de l'adulte surviendraient chez des individus porteurs d'une mutation hétérozygote du gène LDLR Toutefois, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire associé à l'HF n'est pas identique chez tous les hétérozygotes Il est influencé par d'autres facteurs que par la seule élévation du LDLC Il est notamment majoré par l'existence d'antécédents familiaux d'accidents cardiovasculaires prématurés, l'élévation de la lipoprotéine (a) et par la baisse du HDLC Ces paramètres sont donc à prendre en compte pour une stratification plus exacte du risque, et donc une détermination des indications thérapeutiques Autres hypercholestérolémies héréditaires monogéniques dominantes D'autres formes d'hypercholestérolémie héréditaires monogéniques dominantes, s'exprimant dès l'enfance, s'accompagnent également d'un risque vasculaire élevé ainsi qu'en témoigne la forte prévalence d'accidents cardiovasculaires prématurés que nous observons chez les apparentés du premier et du deuxième degrés C'est le cas de la déficience familiale en apolipoprotéine B100, due à une mutation principale (Arg3500Gln) du gène de l'Apo B, dont la prévalence, dans la population générale française, est de l'ordre de 1/1 200 C'est également le cas d'autres HC héréditaires non- LDLR et non-Apo B qui représenteraient environ un tiers des formes dominantes dans la population française Ainsi, des nouvelles mutations ont été récemment individualisées sur le gène PCSK9 qui code pour une proprotéine convertase, dont l'effet est lié à une surproduction d'Apo B100 ; son expression phénotypique est assez variable, y compris dans une même famille Il existe, par ailleurs, des dyslipidémies héréditaires dont nous ignorons encore le(s) gène(s) responsable(s), telles que la dyslipidémie combinée familiale dont la pénétrance, chez l'enfant, est cependant moins élevée que les précédentes, et les anomalies biologiques moins constantes Ces HC héréditaires monogéniques à expression pédiatrique ont en commun un risque coronarien élevé et précoce à l'âge adulte, qui justifie leur dépistage et leur prise en charge dès l'enfance C'est, en effet, dès cet âge que peuvent commencer à se constituer à bas bruit les lésions d'athérome Athérosclérose L'athérosclérose est un processus qui débute tôt dans la vie Les stries lipidiques constituant la lésion élémentaire de l'athérosclérose ont été observées sur l'intima de l'aorte d'enfants décédés à partir de l'âge de trois ans Dès cet âge, la constitution de ces lésions est favorisée par l'existence d'une HC Les lésions d'athérome se développent, ensuite, progressivement et de façon silencieuse pendant toute l'enfance Plusieurs études utilisant des techniques d'échographie à haute résolution ont mis en évidence dès l'âge de huit ans, chez des enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, des anomalies de la fonction endothéliale des artères ou de l'épaisseur intima-media , témoignant de modifications athéromateuses précliniques Ces anomalies sont plus fréquentes chez les enfants ayant des antécédents familiaux d'accidents cardiovasculaires prématurés , et constituent un marqueur prédictif de maladie cardiovasculaire future Elles devraient, à l'avenir, être utilisées comme un marqueur intermédiaire du risque vasculaire permettant de mieux cibler les indications d'un traitement médicamenteux, et d'évaluer son efficacité chez ces enfants Conduite initiale à tenir devant une hypercholestérolémie de l'enfant Après avoir, dans un premier temps, confirmé l'hypercholestérolémie LDL et son caractère primitif, c'est l'évaluation du risque cardiovasculaire associé, c'est-à-dire, en pratique, l'identification des formes héréditaires dominantes à risque élevé, qui permettra de guider les indications thérapeutiques Biologie La confirmation de l'hypercholestérolémie LDL et de son caractère primitif est la première étape indispensable Deux contrôles espacés de quelques semaines devront être réalisés avant de débuter tout traitement Ces examens comportent non seulement le dosage du cholestérol total, mais également celui des triglycérides plasmatiques et du HDLC À partir de ces paramètres, il est possible de calculer le taux de LDLC par la formule de Friedewald : Les valeurs admises comme souhaitables ou pathologiques chez l'enfant figurent sur le Examen clinique et l'Interrogatoire L'examen clinique et l'interrogatoire doivent, par ailleurs, permettre d'assurer le caractère primitif de l'HC en recherchant les symptômes ou les affections susceptibles de se compliquer secondairement d'hypercholestérolémie , et qui pourraient justifier un traitement propre Ils doivent également rechercher d'autres facteurs de risque cardiovasculaire associés, tels qu'une obésité, une hypertension artérielle et, chez l'adolescent, un tabagisme ou la prise de certains médicaments, notamment des estroprogestatifs ou des trétinoïnes Évaluation du risque cardiovasculaire L'évaluation du risque cardiovasculaire cherche à identifier les formes les plus sévères qui possèdent un risque élevé de morbi-mortalité cardiovasculaire prématurée, c'est-à-dire les formes héréditaires à transmission dominante Ce sont en effet ces formes qui relèvent d'une prise en charge spécifique et d'un éventuel traitement médicamenteux Leur diagnostic repose sur : l'enquête familiale Elle consiste à reconstituer l'arbre génétique, et à effectuer un bilan lipidique chez les deux parents et la fratrie du patient En effet, dans les formes héréditaires dominantes, un des deux parents et la moitié des frères et sœurs ont une HC ; le profil biologique de l'enfant avant et après quatre à six mois d'un traitement diététique bien suivi Certains critères cliniques et biologiques sont statistiquement prédictifs d'une forme héréditaire dominante d'HC Ce sont : des complications cardiovasculaires prématurées chez un parent ou un des grands-parents, ou la notion d'un traitement hypocholestérolémiant chez un des deux parents ; un cholestérol LDL initialement supérieur à 220 mg/dl, et restant supérieur à 190 mg/dl après quatre à six mois de traitement diététique La présence des facteurs de risque supplémentaires décrits plus haut (antécédents familiaux d'accidents cardiovasculaires prématurés, baisse du HDLC, élévation de la lipoprotéine(a) peut aider à guider les indications thérapeutiques et conduire, notamment, à débuter un traitement médicamenteux à un jeune âge Au terme de ce bilan, nous avions donc identifié : les HC monogéniques dont le risque élevé de complications précoces justifie une prise en charge et une surveillance spécifiques dès l'enfance ; les HC polygéniques : le LDLC y est souvent moins élevé que dans les formes précédentes et surtout, nous ne retrouvons pas, dans la famille, les caractéristiques d'une transmission mendélienne dominante Le profil biologique des parents et de la fratrie est variable Cette anomalie résulterait de l'expression de plusieurs gènes (chacun ayant un effet mineur mais s'additionnant) associée à des facteurs environnementaux, notamment alimentaires Leur risque à l'âge adulte n'est pas connu de façon aussi précise que celui des HC héréditaires dominantes Prise en charge thérapeutique et surveillance Le traitement diététique Il est actuellement admis de recommander, dans un premier temps, un traitement diététique à tous les enfants ayant une HC confirmée, quels que soient le mécanisme et l'importance de cette HC Le traitement diététique ne doit, en aucun cas, donner lieu à un régime restrictif, mais repose sur des recommandations d'équilibre alimentaire dont les points principaux sont les suivants : Limiter les graisses Limiter les aliments riches en graisse afin que les calories lipidiques ne dépassent pas 30 à 35 % de l'apport calorique quotidien Rééquilibrer les acides gras Il est important de rééquilibrer les différents types d'acides gras et, plus précisément, de : diminuer à moins de 10 % de la ration énergétique les apports en graisses saturées [notamment en acide stéarique (C 12 ), myristique (C 14 ) et palmitique (C 16 )] qui augmentent la cholestérolémie en réduisant l'expression des récepteurs des LDL, et augmentent la synthèse hépatique de VLDL ; leur substituer des acides gras poly-insaturés (notamment de la série oméga 3), et surtout mono-insaturés qui ont, au contraire, un effet hypocholestérolémiant Les apports alimentaires en cholestérol auraient un effet assez neutre sur la valeur de la cholestérolémie : il est généralement conseillé de ne pas dépasser des apports quotidiens de 300 mg de cholestérol En pratique, cela revient à : préférer les viandes maigres ; ne proposer de la viande qu'à un seul repas par jour, ou bien donner des quantités plus petites lorsque l'enfant consomme de la viande aux repas de midi et du soir ; éviter l'excès de beurre et de produits laitiers non écrémés (après l'âge de trois ans, utiliser le lait demi-écrémé et les laitages partiellement écrémés) ; privilégier les huiles (colza, olive, tournesol) et les margarines Contrairement à la viande, le poisson, même gras, est à conseiller en raison de sa richesse en acides gras oméga 3 ; prendre garde aux graisses cachées dans les charcuteries, les fromages, les plats préparés du commerce, les fritures, les viennoiseries, etc ; éviter les aliments les plus riches en cholestérol tels que les abats En ce qui concerne les œufs, il reste généralement conseillé de limiter leur fréquence à deux ou trois par semaine Augmenter les apports en fruits et légumes Les fruits et les légumes doivent être proposés à chaque repas, quelle que soit leur forme : crus, cuits, compotes, salades Ces aliments ont un effet favorable en raison de leur richesse en fibres, mais aussi en substances antioxydantes (vitamines C et E) et en polyphénols Préparation des aliments Le mode de préparation des aliments est également important Il est souhaitable de privilégier les grillades, courts-bouillons ou papillotes aux fritures, plats en sauce et cuissons à la poêle Ces recommandations sont, en réalité, des conseils d'équilibre alimentaire conformes aux recommandations du Programme national de nutrition santé , et consistent principalement à corriger les erreurs alimentaires les plus fréquentes Il est important de s'assurer qu'elles ne génèrent pas de restriction alimentaire et, notamment, de régime hypolipidique ou de carence en vitamines liposolubles C'est pourquoi, l'explication d'un tel régime nécessite souvent l'assistance d'un diététicien formé à la pédiatrie, qui pourra s'assurer, pour chaque enfant, que l'alimentation reste large, variée, équilibrée, permettant de couvrir l'ensemble des besoins nutritionnels nécessaires à une croissance normale Le traitement diététique doit être poursuivi au moins six mois avant d'évaluer son effet et d'envisager un éventuel traitement médicamenteux Lorsqu'il est bien suivi, il peut permettre d'abaisser le taux de cholestérol de 7 à 10 %, et même, dans certains cas d'hypercholestérolémies polygéniques modérées, de normaliser le taux de cholestérol Les indications du traitement médicamenteux Elles font encore l'objet de débats car il est possible de discuter de l'opportunité de donner des médicaments de façon prolongée à des enfants pour un trouble purement biologique, non symptomatique C'est pourquoi, les indications d'un traitement médicamenteux restent actuellement limitées aux enfants porteurs d'une des formes d'hypercholestérolémies héréditaire monogénique dominante dont on connat le risque élevé d'accidents cardiovasculaires prématurés Les traitements hypocholestérolémiants ont, en effet, montré chez l'adulte leur efficacité en prévention primaire sur la morbidité et la mortalité coronariennes Il est logique de penser que cette prévention sera d'autant plus efficace que le traitement aura été débuté chez des individus plus jeunes, dont les lésions athéromateuses sont moins avancées Cela est conforté par des données récentes qui montrent une amélioration sous traitement des anomalies de la fonction artérielle, observées chez les enfants avec HF hétérozygote Il se dégage ainsi, à l'heure actuelle, un accord pour débuter un traitement médicamenteux lorsque, après six mois à un an de traitement diététique bien conduit, le taux de cholestérol LDL reste supérieur à 190 mg/dl, c'est-à-dire supérieur à une valeur qui constitue statistiquement le point de valeur-seuil ( cut-off ) entre les formes monogéniques et les formes polygéniques Le débat porte principalement sur l'âge à partir duquel le traitement médicamenteux doit être institué : dix ans pour le National Cholesterol Education Program , huit à neuf ans pour d'autres auteurs , et dès cinq ou six ans (comme c'est le cas dans notre expérience) lorsqu'il existe d'autres facteurs de risque, en particulier des antécédents cardiovasculaires prématurés chez des apparentés du premier degré Les médicaments hypocholestérolémiants utilisés en pédiatrie Il existe trois classes de médicaments hypocholestérolémiants susceptibles d'être utilisés en pédiatrie : les résines (cholestyramine), les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) et les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol Quant aux fibrates, ils n'ont pas fait l'objet d'études contrôlées chez l'enfant ; leur utilisation à cet âge n'est donc pas recommandée La cholestyramine (Questran ) La cholestyramine (Questran ) reste le médicament de première intention chez les jeunes enfants de moins de huit ans La cholestyramine possède une efficacité démontrée sur la concentration plasmatique de LDLC chez les enfants atteints d'hypercholestérolémies familiales, et son utilisation, déjà ancienne en pédiatrie, permet d'affirmer son absence de retentissement sur la croissance Son site d'action localisé dans la lumière intestinale, o elle fixe les sels biliaires et interrompt leur cycle entérohépatique, ainsi que son absence d'absorption intestinale limitent les risques d'effets indésirables Toutefois, en fixant les sels biliaires, la cholestyramine est susceptible d'interférer avec l'absorption de nombreux autres médicaments, et de diminuer l'absorption des vitamines liposolubles justifiant de lui adjoindre de façon systématique une supplémentation en vitamine D Celle-ci, doit être prescrite à la dose quotidienne de 800 à 1 200 UI et être administrée, comme tout autre médicament, à distance de la prise de cholestyramine Les autres effets secondaires décrits chez l'adulte sont rares chez l'enfant : la constipation est inhabituelle et lorsqu'elle existe, elle est généralement accessible aux mesures thérapeutiques courantes ; les douleurs abdominales et autres manifestations dyspeptiques sont peu fréquentes Le principal inconvénient de ce médicament en pédiatrie est lié à sa palatabilité désagréable, souvent à l'origine d'une mauvaise observance, voire d'une interruption thérapeutique La posologie efficace n'est pas fonction du poids de l'enfant mais de la concentration plasmatique du cholestérol LDL à jeun Il est habituel de commencer le traitement par un ou deux sachets de 4 g/j, puis d'adapter la posologie en fonction du résultat obtenu Il est de bonne règle de surveiller une fois par an les concentrations des vitamines liposolubles sériques et des folates érythrocytaires Les statines À partir de l'âge de huit ans, le relais peut être pris par les statines Plusieurs études contrôlées récentes, menées en double insu contre placebo sur de larges populations d'enfants âgés de huit à dix-sept ans, ont montré l'efficacité et la bonne tolérance à court et moyen termes des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase Ces médicaments, qui inhibent la synthèse du cholestérol dans le foie, ont fait la preuve chez l'adulte de leur utilité dans le cadre de la prévention primaire de la maladie coronarienne Ils permettent également d'améliorer les troubles de la fonction artérielle, observés chez les enfants avec HF , ce qui témoigne de leur efficacité dès cet âge contre le développement du processus d'athérosclérose Leurs effets indésirables sont rares : des myalgies sont parfois observées, mais elles sont généralement transitoires et ne justifient d'interruption thérapeutique que si elles sont sévères ou si elles s'accompagnent d'une élévation de la CPK cinq fois supérieure à la normale On peut également observer une élévation des transaminases qui est temporaire, dans la majorité des cas, et ne justifie l'arrêt du traitement que si elle persiste à des valeurs trois fois supérieures à la normale Les études effectuées n'ont pas montré de retentissement sur la croissance ou le déroulement pubertaire Cependant, aucune de ces études n'a été menée sur une durée supérieure à deux ans de telle sorte qu'il persiste encore une incertitude sur la tolérance à long terme qui justifie d'assurer une surveillance soigneuse clinique et biologique Les posologies conseillées sont : pour la pravastatine : 20 mg/j avant quatorze ans, et 40 mg/j ultérieurement ; pour l'atorvastatine : 10 mg/j ; cette dose pouvant être augmentée à 20 mg/j après quatre semaines en fonction de l'évolution de la cholestérolémie et de la tolérance Ces médicaments se prennent en une prise, et de préférence le soir Les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol Les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol constituent la troisième classe de médicaments hypocholestérolémiants : l'ézétimibe est le premier d'une nouvelle classe de médicaments qui inhibent de façon spécifique l'absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire, sans modifier l'absorption des triglycérides ni des vitamines liposolubles Utilisé chez l'adulte à la dose de 10 mg/j, il permet une baisse d'environ 20 % du LDLC Indiqué en association avec les statines pour potentialiser leurs effets, il pourrait avoir des effets bénéfiques sur différents facteurs de risque d'athérosclérose au-delà de la simple diminution du LDLC L'ézétimibe n'a pas encore fait l'objet, chez l'enfant, d'études contrôlées qui seraient nécessaires pour confirmer son efficacité et sa bonne tolérance observée chez l'adulte ; les stérols végétaux ou phytostérols sont des composés naturels dont la structure est très proche de celle du cholestérol, qui inhibent de façon compétitive son absorption intestinale alors qu'ils sont eux-mêmes faiblement absorbés La consommation de margarines enrichies en stérols végétaux (sitostérol et sitostanol) permet, selon certaines études, une baisse de 7 à 8 % du LDLC plasmatique Utilisées seules, ces margarines n'ont pas d'effet démontré sur les troubles de la fonction artérielle des enfants avec HF hétérozygote , mais elles peuvent potentialiser les effets du traitement diététique ou être un complément utile au traitement médicamenteux Il convient, cependant, de ne pas multiplier les prises d'aliments enrichis en phytostérols (yaourts, huiles. ) car le seuil maximal acceptable des apports journaliers n'est pas déterminé de façon précise, en particulier chez l'enfant Adjuvants au traitement médicamenteux Les huiles de poissons riches en acides gras poly-insaturés oméga 3 (Maxepa ) n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques en pédiatrie Quant aux vitamines anti-oxydantes, elles pourraient constituer un appoint efficace aux médicaments hypocholestérolémiants en limitant l'oxydation vasculaire des LDL Cependant, leur utilisation à long terme, chez l'adulte, est controversée, et il parat préférable de centrer le traitement médicamenteux sur les médicaments hypocholestérolémiants Enfin, il faut insister sur les effets bénéfiques de l'exercice physique et ne pas négliger le traitement des autres facteurs de risque cardiovasculaire que sont l'obésité, l'hypertension artérielle et le tabagisme chez l'adolescent Il faut également insister sur l'utilité de poursuivre le traitement diététique, même en cas de traitement médicamenteux Dépistage Les HC héréditaires, et notamment l'hypercholestérolémie familiale, sont des affections qui réunissent l'ensemble des caractéristiques justifiant un dépistage Ce sont, en effet, des maladies fréquentes ; ce sont également des maladies graves donnant lieu à des complications sévères et précoces, qui bénéficient d'une méthode de dépistage simple et peu onéreuse (le dosage de la cholestérolémie) ainsi que d'un traitement efficace De plus, l'hypercholestérolémie familiale a une pénétrance élevée et s'exprime très tôt au cours de l'enfance par des concentrations plasmatiques élevées de LDLC ; ce qui permet un dépistage précoce Les modalités de ce dépistage restent débattues Il semble, cependant, que le dépistage individuel ciblé soit plus favorable en termes de coût et d'efficacité qu'un dépistage systématique Aussi est-il actuellement recommandé de cibler le dépistage sur les formes héréditaires facilement identifiables par les antécédents familiaux , et donc de doser le cholestérol chez les enfants de plus de quatre ans : dans les familles o surviennent des accidents cardiovasculaires prématurés avant cinquante-cinq ans chez les hommes, et soixante ans chez les femmes à type d'insuffisance coronarienne, d'artérite ou d'accident vasculaire cérébral ; dans les familles avec une hypercholestérolémie supérieure à 240 mg/dl chez un des parents Conclusion L'importance du risque cardiovasculaire associé aux HC héréditaires justifie leur dépistage dès l'enfance, afin de débuter précocement une prévention primaire de l'athérosclérose et de ses complications Celle-ci associe, dans tous les cas, un traitement diététique et, fréquemment, un traitement médicamenteux dont les statines font partie intégrante, dès l'âge de huit ans. | ISTEX | Scientific |
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Cartographie des 3 principaux points d'ossification épiphysaires chez le fœtus entre 30 et 38 SA : actualisation 2011 Claire Neveu-Girard To cite this version : Claire Neveu-Girard. Cartographie des 3 principaux points d'ossification épiphysaires chez le fœtus entre 30 et 38 SA : actualisation 2011. Médecine humaine et pathologie. 2011. dumas-00633682 HAL Id : dumas-00633682 Submitted on 19 Oct 2011 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Universit Joseph Fourier Facult de Mdecine de Grenoble Anne 2011 N d ordre Cartographie des trois principaux points d ossification piphysaires chez le f tus entre 30 et 38 SA : actualisation 2011 THESE Prsente la Facult de Mdecine de Grenoble Et soutenue publiquement le 3 octobre 2011 Pour l obtention du Doctorat en Mdecine Dipl me d tat Par Claire NEVEU-GIRARD Ne le 26 novembre 1979 Valence (Dr me) Devant le jury compos de : Prsident : Monsieur le Professeur SERGENT F Membres : Monsieur le Professeur JOUK P. S Madame le Docteur HOFFMAN P Madame le Docteur BOULET S, Directeur Monsieur le Docteur ALTHUSER M 1 FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE 01/09/2010 LISTE DES PROFESSEURS D UNIVERSITE - PRATICIENS HOSPITALIERS ALBALADEJO ARVIEUX- BARTHELEMY Pierre Catherine BACONNIER Pierre BAGUET Jean-Philippe BALOSSO Jacques ANESTHESIE - REANIMATIONS CLINIQUE DE CHIRURGIE ET DE L'URGENCE BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALE SANTE PUBLIQUE CARDIOLOGIE / HYPERTENSION ARTERIELLE RADIOTHERAPIE CANCEROLOGIE MEDECINE LEGALE RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE BARRET BAUDAIN BEANI BENHAMOU BERGER BLIN BOLLA BONAZ BOSSON BOUGEROL BRAMBILLA BRAMBILLA Luc Philippe Jean-Claude DERMATOLOGIE-VENEREOLOGIE Pierre Yves Fran ois Dominique Michel Bruno Jean-Luc Thierry ENDOCRINO DIABETO CANCEROLOGIE CHIRURGIE CARDIAQUE CANCEROLOGIE HEPATO-GASTRO- ENTEROLOGIE SANTE PUBLIQUE PSYCHIATRIE ANATOMIE & CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES PNEUMOLOGIE CHIRURGIE VASCULAIRE ET THORACIQUE CHIR. MAXILLO-FACIALE CANCEROLOGIE MEDECINE VASCULAIRE SAMU IMMUNOLOGIE NEUROCHIRURGIE ENDOCRINOLOGIE CHIRURGIE THORACIQUE, VASCULAIRE ET ENDOCRINIENNE CHIRURGIE CARDIAQUE OPHTALMOLOGIE ANATOMIE SANTE PUBLIQUE Elisabeth Christian BRICHON Pierre-Yves BRIX CAHN CARPENTIER CARPENTIER CESBRON CHABARDES CHABRE Muriel Jean-Yves Patrick Fran oise Jean-Yves Stephan Olivier CHAFFANJON Philippe CHAVANON CHIQUET CHIROSSEL CINQUIN Olivier Christophe Jean-Paul Philippe 2 FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE 01/09/2010 LISTE DES PROFESSEURS D UNIVERSITE - PRATICIENS HOSPITALIERS COHEN COUTURIER CRACOWSKI DE GAUDEMARIS DEBILLON Olivier Pascal Jean-Luc Rgis Thierry DEMATTEIS Maurice DEMONGEOT DESCOTES ESTEVE FAGRET Jacques Jean-Luc Fran ois Daniel FAUCHERON Jean-Luc FAVROT FERRETTI FEUERSTEIN Marie Christine Gilbert Claude FONTAINE Eric FRANCOIS Patrice DELEGATION - HC FORUM (cration entreprise) GERIATRIE PHARMACOLOGIE MEDECINE & SANTE DU TRAVAIL PEDIATRIE MEDECINE LEGALE ET D'ADDICTOLOGIE SANTE PUBLIQUE UROLOGIE Dir. Equipe 6 U836 - ID17 /ESRF Grenoble Institut des Neurosciences MEDECINE NUCLEAIRE CHIRURGIE DIGESTIVE ET DE L'URGENCE BIOLOGIE INTEGREE / CANCEROLOGIE RADIOLOGIE & IMAGERIE MEDICALE GIN CLINIQUE NUTRITION ARTIFICIELLE POLE 7 MED. AIG E & COMMUNAUTAIRE VEILLE SANITAIRE SANTE PUBLIQUE PEDIATRIE RHUMATOLOGIE NEUROCHIRURGIE CHIRURGIE INFANTILE DIABETOLOGIE NEUROLOGIE GARNIER GAUDIN GAY GRIFFET HALIMI HOMMEL JOUK JUVIN KAHANE KRACK KRAINIK Philippe Philippe Emmanuel Jacques Serge Marc Pierre-Simon GENETIQUE ET PROCREATION Robert Philippe Paul Alexandre RHUMATOLOGIE NEUROLOGIE NEUROLOGIE NEURORADIOLOGIE & IRM ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES LANTUEJOUL Sylvie LE BAS LEBEAU Jean-Fran ois NEURORADIOLOGIE & IRM Jacques CHIR. MAXILLO-FACIALE 3 FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE 01/09/2010 LISTE DES PROFESSEURS D UNIVERSITE - PRATICIENS HOSPITALIERS LECCIA LEROUX LEROY LETOUBLON LEVY LUNARDI MACHECOURT MAGNE MAITRE MASSOT MAURIN MERLOZ MORAND MORO-SIBILOT MOUSSEAU MOUTET PASSAGIA PAYEN DE LA GARANDERIE PELLOUX PEPIN PERENNOU PERNOD PIOLAT PISON PLANTAZ POLLAK PONS RAMBEAUD REYT RIGHINI ROMANET SARAGAGLIA Marie-Thrse DERMATOLOGIE Dominique Vincent Christian Patrick Jol Jacques Jean-Luc Anne Christian Max Philippe Patrice Denis Mireille Fran ois Jean-Guy BIOLOGIE ET PATHOLOGIE DE LA CELLULE HEPATO GASTRO ENTEROLOGIE CHIRURGIE DIGESTIVE & URGENCE PHYSIOLOGIE BIOCHIMIE CARDIOLOGIE CHIRURGIE VASCULAIRE & THORACIQUE Mdecine du travail EPSP/DPT DE BIOLOGIE INTEGREE MEDECINE INTERNE DEPARTEMENT DES AGENTS INFECTIEUX / BACTERIOLOGIE ORTHOPEDIE TRAUMATOLOGIE VIROLOGIE PNEUMOLOGIE ONCOLOGIE MEDICALE CHIR. PLASTIQUE ET RECONSTRUCTRICE ET ESTHETIQUE NEUROCHIRURGIE Jean-Fran ois ANESTHESIE-REANIMATION PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE PHYSIOLOGIE SOMMEIL REEDUCATION & PHYSIOLOGIE MEDECINE VASCULAIRE CHIRURGIE INFANTILE PNEUMOLOGIE PEDIATRIE NEUROLOGIE Herv Jean-Louis Dominique Gilles Christian Christophe Dominique Pierre Jean-Claude GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE J Jacques Emile Christian J. Paul Dominique UROLOGIE O. R. L. O. R. L. OPHTALMOLOGIQUE ORTHOPEDIE 4 FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE 01/09/2010 LISTE DES PROFESSEURS D UNIVERSITE - PRATICIENS HOSPITALIERS SCHLATTNER SCHMERBER SEIGNEURIN SELE SESSA STAHL TIMSIT TONETTI Uwe Sbastien Daniel Bernard Carmine UFR de BIOLOGIE O. R. L. ANATOMIE & CYTOLOGIE GENETIQUE & PROCREATION CHIRURGIE THORACIQUE VASCULAIRE INFECTIOLOGIE Jean-Paul Jean-Fran ois REANIMATION MEDICALE Jr me TOUSSAINT Bertrand VANZETTO Grald VUILLEZ Jean-Philippe ZAOUI ZARSKI BLIN BOLLA GARNIER MOREL SEIGNEURIN Philippe Jean-Pierre Dominique Michel Philippe Fran oise Jean-Marie ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIE BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE CARDIOLOGIE BIOPHYSIQUE ET TRAITEMENT DE L IMAGE NEPHROLOGIE HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE 5 FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE 01/09/2010 LISTE DES MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES PRATICIENS HOSPITALIERS BOTTARI Serge BOUTONNAT Jean BRENIER-PINCHART M. Pierre BRICAULT Ivan BRIOT CALLANAN-WILSON CROIZE DERANSART DETANTE Raphal Mary Jacques Colin Olivier DUMESTRE-PERARD Chantal Hlne EYSSERIC FAURE FAURE Anne-Karen Julien GARBAN Frdric GAVAZZI Gatan GILLOIS GRAND Pierre Sylvie HENNEBICQ Sylviane HOFFMANN JACQUOT LABARERE Pascale Claude Jos LAPORTE Fran ois LARDY Bernard BIOLOGIE CELLULAIRE DEPARTEMENT DE BIOLOGIE ET PATHOLOGIE DE LA CELLULE - POLE 14 BIOLOGIE PARASITOLOGIE RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE DEPART. DE CANCEROLOGIE ET D HEMATOLOGIE GENETIQUE BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE NEUROLOGIE LAPSEN CANCEROLOGIE ET HEMATOLOGIE - POLE 5 : CANCEROLOGIE IMMUNULOGIE SUD MEDECINE LEGALE DEPARTEMENT DE GENETIQUE ET PROCREATION UNITE CLINIQUE THERAPIE CELLULAIRE - POLE 5 : CANCEROLOGIE MEDECINE INTERNE GERIATRIQUE - POLE 8 : POLE PLURIDISCIPLINAIRE DE MEDECINE INFORMATION ET INFORMATIQUE MEDICALE RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE (I. R. M. ) BIOLOGIE DU DEVELOPPEMENT ET DE LA REPRODUCTION GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE DPT DE VEILLE SANITAIRE PATHOLOGIE CELLULAIRE - POLE 14 BIOLOGIE LABORATOIRE D'ENZYMOLOGIE - 6EME ETAGE 6 FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE 01/09/2010 LISTE DES MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES PRATICIENS HOSPITALIERS LARRAT Sylvie LAUNOIS-ROLLINAT Sandrine MALLARET Marie-Reine MAUBON Danile MOREAU-GAUDRY MOUCHET Alexandre Patrick PACLET Marie-Hlne PALOMBI PASQUIER PELLETIER PAYSANT RAY Olivier Dominique Laurent Fran ois Pierre RENVERSEZ J. Charles RIALLE Vincent SATRE STANKE-LABESQUE Vronique Fran oise STASIA Marie-Jose TAMISIER WEIL Renaud Georges BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE LAB. EXPLOR. FONCT. CARDIO- RESPIRATOIRES EPIDEMIOLOGIE, ECONOMIE DE LA SANTE (MAL. INF. ) DEPARTEMENT DES AGENTS INFECTIEUX PARASITOLOGIE- MYCOLOGIE PHYSIOLOGIE BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE CLINIQUE DE NEUROCHIRURGIE UM ANA. PATH. 4 - P LE 14 : BIOLOGIE BIOLOGIE CELLULAIRE GENETIQUE. BDR BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE - POLE 14 BIOLOGIE INFORMATION ET INFORMATIQUE MEDICALE GENETIQUE CHROMOSOMIQUE LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE UM DIAGNOSTIC & RECHERCHE GRANULOMATOSE SEPTIQUE - POLE 14 BIOLOGIE PHYSIOLOGIE BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALES 7 A Monsieur le Professeur Sergent, prsident du jury. Vous me faites l honneur de prsider ce jury. Et bien que nos routes se soient croises sur le tard, vous m avez accord votre confiance. Vous avez su me guider efficacement pour la fin de mon internat. A Monsieur le Professeur Jouk Je vous remercie d avoir accept de juger ce travail dont vous Œtes l origine. Vos connaissances inpuisables et la qualit de votre enseignement sont une richesse dont j ai eu la chance de bnficier ds la premire anne de mdecine. Merci pour votre gentillesse et votre simplicit. A Madame le Docteur Hoffmann Pascale, merci pour l immense affection que tu portes tes internes, mais galement pour ta disponibilit et ta patience. Le courage dont tu fais preuve est pour moi un modle. Tu seras toujours dans mon c ur. A Madame le Docteur Boulet Je ne te remercierai jamais assez pour ton implication dans ce projet ! Ton sens de l organisation et du travail, ton obstination et ton nergie sont des rfrences pour moi. Ton amiti est prcieuse. A Monsieur le Docteur Althuser C est un honneur et un privilge d avoir pu travailler avec vous. Merci d avoir contribu l laboration de cette tude et la ralisation des examens chographiques. Aux Docteur Marchal Andr, Docteur Tomasella et Docteur Rivoire Merci d avoir consacr de votre temps prcieux pour la ralisation de ce travail. Aux mdecins du service de gyncologie obsttrique du CHU de Grenoble, pour m avoir accompagne dans mes premiers pas d interne. Aux mdecins du service de gyncologie obsttrique du CHR de Chambry pour la qualit de votre enseignement et la confiance que vous portez spontanment en vos lves. C est un honneur pour moi d intgrer votre quipe. Aux mdecins du service de chirurgie viscrale de l h pital de Chambry. 8 A mes cointernes, Amlie, Anne Laure, Clmentine, Camille, Candice, Stphanie, Anastasia, Fran ois, Fabien, Merci pour les bons moments passs vos c ts, pour les films, les chansons, Mais galement George, Dsir, Prosper, Ana et Jol qui nous enrichissent de leur prsence. A mes cointernes maintenant chef ou plus, Virginie, Sophie Plonplon, Sverine, Caro, Camille, Cline, Hlne, Sophie, mais aussi Virginie, la princesse d Armel, Charles, Vincent, avec une pense particulire pour Anne Sophie qui m a prise sous son aile les premiers mois de mon internat. A toutes les sages femmes qui m ont appris les bases de ce mtier et qui me guident encore chaque jour. A Sandrine, Muriel, Valrie et Lucie pour nous avoir accompagns de leur douceur et leur humour, Steack et moi, lors des naissances de nos enfants ! Aux infirmires, secrtaires et tout le personnel soignant des diffrents services o je suis passe. A Sophie dont la gentillesse, la joie de vivre, les stocks de Haribos, et surtout l humour, resteront gravs dans ma mmoire ! 9 A Monsieur le Professeur Schaal, mon Ma tre 10 A Steack mon amour. Que la vie est douce tes c ts. Je te suivrai au bout du monde. A Milo, Lola, Armel et No. Je n imagine plus la vie sans vous, vos c lins, vos sourires, et le reste aussi ! A toi Papa pour m avoir donn cette confiance en la vie. L honnŒtet, la rigueur et le perfectionnisme qui te caractrisent ont fait de toi mon modle de russite. A toi maman pour ton calme et ta dsinvolture. Pour ta fa on lgre de relativiser les difficults. A mes parents pour leur gnrosit sans limite ! A vous deux, Lise et Ben mes jumeaux ! Que de rires et de souvenirs ensemble ! A mes grands parents, la tribu Neveu. Tout est toujours prtexte pour se faire une bonne bouffe ! A toi Alex, mon f. rre sans qui rien ne serait arriv 3 Place du Docteur Girard forever ! A la mafia Girard. Une famille immense tant par le nombre que par le c ur. Avec une pense particulire pour Edouard, Etienne, Nomie, et nos sages femmes Thrse, Marie- Ange et Odile. A Pierre en souvenir de ce semestre Chamb dfiant toute lgislation du travail : la difficult l origine d une belle amiti. Tes talents d imitateur m ont fait hurler de rire ! A Isa et Sandrine. A votre amiti si prcieuse. A Sara, Ariane, Clia et Klaus pour tous ces bons moments passs vos c ts. A Hlne, mon amie, pour m avoir offert l instant magique de la naissance de Jaouen dans nos montagnes mŒme si je ne faisais pas la maligne ! A Samuel et Augustin pour m avoir prŒte Stph de longues heures durant ! Merci. 11 TABLE DES MATIERES I/ TEXTE RESUME 13 INTRODUCTION . 14 MATERIEL ET METHODE . 15 RESULTATS . 17 DISCUSSION 28 CONCLUSION . 34 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES. . 35 II/ ANNEXES . 37 Images chographiques des 3 points d ossification piphysaires en chographie haute frquence. 12 RESUME Introduction L tude des points d ossification piphysaires en chographie permet l valuation de la maturation osseuse chez le f tus. Or les rfrentiels concernant ces points d ossification sont anciens et bass sur l analyse radiographique postnatale. L objectif de ce travail a t de ractualiser ces rfrentiels avec les outils technologiques actuels. Matriel et Mthode Cette tude inclut 213 dossiers de patientes ayant bnfici d'une chographie de dpistage ou de contr le au 3me trimestre entre novembre 2010 et aot 2011. Les chographies ont t ralises par 5 oprateurs l aide de sondes haute frquence, entre 30 et 38 SA. Etaient exclus les termes imprcis, les anomalies malformatives f tales, les f tus prsentant des biomtries infrieures au 3me ou suprieures au 97me percentile. Nous avons relev le terme exact auquel tait les ventuelles pathologies concomitantes de la grossesse, les mesures du fmur et de l humrus du f tus ainsi que la prsence des points d ossification fmoral infrieur, tibial suprieur et humral suprieur et leur taille. les caractristiques parentales, ralis l examen, Rsultats Le nombre et la taille des points d ossification augmentent avec l ge gestationnel. Le nombre et la taille moyenne des points d ossification fmoral et tibial semblent corrls la longueur fmorale ge gestationnel donn. Les f tus fminins prsentent une avance de maturation osseuse par rapport aux f tus masculins. Par contre, dans cette tude, ni la stature, ni l origine gographique dclare des parents, ni la parit n influencent la prsence ou la taille des points d ossification piphysaires. Discussion et Conclusion Notre tude confirme les donnes de la littrature sur les points d ossification piphysaires f taux, mais met en vidence leur prsence un terme plus prcoce que ce qui est donn dans les rfrentiels. Nous n avons pas retrouv de corrlation entre les caractristiques des points d ossification et l ge maternel, la parit, l ethnie ou encore certaines pathologies maternelles. On ne peut exclure que cela soit li au faible effectif et au biais de recrutement de notre population. Mots cls Points d ossification, piphyses, maturation osseuse foetale, longueur fmorale, chographie haute frquence. 13 INTRODUCTION En pdiatrie, l tude des points d ossification piphysaires s intgre la mesure de l ge osseux et prsente un intrŒt diagnostique et pronostique [1] notamment en cas de discordance entre l' ge civil et le dveloppement staturo-pondral d'un enfant. En prnatal, l valuation de l ge osseux est possible gr ce l tude chographique des points d ossification. La principale application en est l valuation de l ge gestationnel. 0r les rfrentiels concernant l valuation de la maturation osseuse f tale sont anciens et sont bass sur des donnes radiographiques postnatales, et souvent post-mortem [2]. En raison de l amlioration constante de la rsolution chographique ces dernires annes, nous avons souhait ractualiser les donnes concernant ces points d ossification chez le f tus prsum sain, d ge gestationnel connu. 14 MATERIEL ET METHODES Il s'agit d'une tude prospective monocentrique mene dans deux cabinets d'chographie du centre ville de Grenoble travaillant en partenariat avec le CHU. Les donnes chographiques ont t recueillies par 5 oprateurs de novembre 2010 aot 2011 chez 213 patientes ayant bnfici d'une chographie de dpistage du 3me trimestre. Les chographies ont t ralises l aide de sondes rcentes de hautes frquences (6-10 MHz). Les critres d'inclusion taient les grossesses monofoetales entre 30 et 38 semaines d'amnorrhe, pour lesquelles une chographie morphologique 22 SA avait pu Œtre ralise et n'avait pas mis en vidence d'anomalie malformative. Les critres d'exclusion taient les grossesses multiples, l' ge gestationnel imprcis avec clart nucale et LCC du 1er trimestre inconnues, les anomalies malformatives, les biomtries infrieures au 3 ou suprieures au 97 percentile diagnostiques lors de l'chographie morphologique du 2 trimestre ou bien lors de l'examen chographique ralis dans le cadre de l tude. La grille de recueil de donnes comportait, pour chaque dossier inclus le sexe f tal et l' ge gestationnel. L ge, la taille, le poids mais galement les origines gographiques dclares de chacun des parents, ainsi que la parit maternelle. Nous avons relev les ventuelles pathologies maternelles pouvant avoir une incidence sur la maturation osseuse, notamment le diabte, gestationnel ou prexistant la grossesse, trait par rgime ou insuline, et les pathologies thyro diennes. De la mŒme manire la recherche de prise mdicamenteuse, notamment de cortico des, ou de toxiques (alcool, tabac, drogues) a t ralise par l'interrogatoire. 15 Les mesures du fmur et l'humrus ont t colliges ainsi que la prsence des points d'ossification fmoral infrieur, tibial suprieur et humral suprieur et la mesure de leur plus grand axe. La mesure ne concerne que la partie ossifie chogne du point d ossification. L analyse statistique a t ralise sur logiciel Excel, en utilisant les tests du Chi 2 et de Student, aprs recherche de l galit des variances. Le seuil de significativit est fix 5% (p 0. 05). 16 RESULTATS La population tudie comporte 213 patientes enceintes de 30 38 SA. Tous les paramtres ont t tudis par tranches d ge gestationnel. Nombre de patientes Age moyen Parit Nullipares Primipares Multipares 213 31. 9 [18-47] 45 % 43 % Dont 2me pares 10 % Dont 3me pares et plus 2. 3 % 178. 4 [6. 7] 165 [6. 4] 24. 2 [2. 5] 24. 6 [4. 1] 83. 6 % 6. 6 % 1. 9 % 0. 5 % (1 couple) 6 % 48. 8 % 52. 2 % Pre Mre Pre Mre Europe Afrique du Nord Afrique noire Asie Origines diffrentes pre/mre Fminin Masculin Taille moyenne des parents IMC moyen des parents Origine gographique des parents Sexe foetal Figure 1 : Caractristiques gnrales de la population Sur l ensemble de notre population, 17 patientes prsentaient une pathologie, dont 9 cas de diabte gestationnel et 3 dysthyro dies (2 hypothyro dies et 1 hyperthyro die de Basedow). Ces pathologies taient toutes prises en charge mdicalement. Aucune influence sur les points d ossification n a pu Œtre mise en vidence par rapport au reste de la population. Ces dossiers de patientes prsentant une pathologie ne modifiant pas les rsultats, ils ont t assimils la population gnrale. Dans ce contexte de pathologies maternelles, les examens chographiques ont t principalement raliss des termes plus avancs, entrant dans le cadre d un suivi particulier, sans que cela modifie le terme moyen auquel sont raliss les examens. De ce fait, nous retrouvons plus de pathologies maternelles chez les patientes ayant 17 eu l chographie 35-36 SA. Ces patientes se retrouvent principalement dans la population recrute par l un des oprateurs. Les oprateurs taient homognes dans leur technique de mesure des points d ossification et des biomtries foetales. Les populations recrutes par les 5 oprateurs sont homognes sur les critres d appariement et le terme moyen auquel sont raliss les examens est identique pour chacun des oprateurs. Oprateurs Age moyen des patientes Parit Origines gographiques 1 2 3 4 5 30. 7 ( /- 30. 3 ( /- 3. 7) 0. 6 5. 2) 0. 7 32 ( /- 5) 0. 7 32. 4 ( /- 32. 7 ( /- 5. 9) 0. 6 4. 2) 0. 8 83% Eur 96% Eur 88% Eur 69% Eur 87% Eur NS NS NS Sexe f tal 50% M 69% M 54% M 50% M 47% M P 0. 44 Poids et taille du pre Taille de la mre Poids de la mre Terme moyen de l examen chographique 178. 7/77. 1 175. 9/74. 8 180, 8/79. 9 177, 9/77. 6 178, 2/76. 4 NS 166, 1 164, 3 165, 0 164, 0 165, 8 60, 4 60, 2 70, 6 60, 7 72, 5 NS NS 32 6 ( /- 12j) 33 3 (14j) 32 4 (5j) 32 5 (9j) 32 6 (10j) NS Figure 2 : Caractristiques de la population selon les oprateurs A noter donc qu il existe une lgre diffrence entre les populations recrutes par chacun des oprateurs. L oprateur 5 recrute davantage de pathologies, maternelles ou f tales, sans que cela influe sur notre base de donnes et notamment sans que cela augmente le terme moyen de ralisation de l examen. L oprateur 4 recrute significativement moins de patientes d origine europenne (69%) que les autres (> 80%). Enfin, l oprateur 2 a recrut lgrement plus de f tus masculins et de f tus prsentant des biomtries suprieures au 90 percentile que les autres. Le BMI maternel est lgrement plus lev chez les oprateurs 3 et 5. 18 Le nombre de points d ossification prsents appara t corrl l ge gestationnel. En effet, plus l ge gestationnel augmente, plus le nombre de points d ossification prsents augmente. Les points d ossification fmoral infrieur et tibial suprieur sont visibles ds 31 SA et demi. Le point fmoral infrieur est visible chez plus des 2/3 des patientes 32 SA et chez plus de 95% d entre elles 36 SA. Le point tibial suprieur est visible dans moins de 1/5me des patientes au dbut de la 34 semaine mais chez plus de 80% des patientes 36 SA. Le premier point humral est dtectable partir de 32 SA dans le cadre d une pathologie thyro dienne. Hors contexte pathologique, le 1er point humral appara t 33 SA puis plus gnralement vers 36 SA. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 94, 7% 84, 2% 68, 6% 67, 9% 38, 5% 36, 8% 7, 7% 0, 0% 16, 4% 17, 9% 0, 7% 3, 6% 30 31 6 SA 32 32 6 SA 33 33 6 SA 36 38 SA Point fmoral infrieur Point tibial suprieur Point humral suprieur Prsence des points d'ossification en fonction de l' ge gestationnel Figure 3 19 D une semaine l autre, le nombre de points d ossification volue de fa on significative. Par contre, au sein d une mŒme semaine, nous n avons pas montr d volution significative du nombre de points. % patientes 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 32 32 1 32 2 32 3 SA 32 4 32 5 32 6 Evolution du nombre de points d ossification fmoraux et tibiaux au sein de la 32me semaine Figure 4 F T 20 La taille moyenne de ces points d ossification augmente galement avec l ge gestationnel et donc avec le nombre de points prsents. Taille point (mm) 7 6 5 4 3 2 1 0 210 Taille point (mm) 7 6 5 4 3 2 1 0 210 215 220 225 230 235 240 245 250 255 260 265 270 Age gestationnel ( jours d'amenorhe ) Taille du point fmoral infrieur en fonction de l' ge gestationnel Figure 5 215 220 225 230 235 240 245 250 255 260 265 270 Age gestationnel (jours d'amenorhe) Taille du point tibial suprieur en fonction de l' ge gestationnel Figure 6 Taille point (mm) 4 3 2 1 0 220 225 230 235 240 245 250 255 260 265 270 Age gestationnel (jours d'amnorhe) Taille du point humral superieur en fonction de l' ge gestationnel Figure 7 21 Nous pouvons observer une plus grande dispersion des donnes, chronologiques et biomtriques, pour les points tibiaux et humraux que pour les points fmoraux. En effet, les points prcoces apparaissent des termes relativement constants et ont des mesures assez homognes, contrairement aux autres points qui prsentent une plus grande variabilit. 30 31 6 SA F SD 32 32 6 SA SD 33 33 6 SA SD 36 38 SA SD 2, 2 0, 9 2, 4 0, 9 2, 9 1 4, 2 1, 2 T H 2, 1 1, 3 2, 2 1, 4 2, 3 0, 9 3, 1 1, 2 0 0 0, 9 0, 0 2, 4 0 2, 4 0, 4 Figure 8 : Tailles moyennes des points et dviations standards Dans notre tude, ce phnomne est videmment fortement biais par l insuffisance de recrutement entre 34 et 37 SA pour le point tibial, et aprs 38 SA pour le point humral. La longueur des os longs semble influencer le nombre de points d ossification prsents un ge gestationnel donn. En effet, il semble exister une corrlation positive, mais peu significative, entre la longueur fmorale et le nombre de points d ossification prsents sur les membres infrieurs. Cette corrlation n appara t qu 31 et 32 SA dans notre tude en raison probablement d effectifs insuffisants dans les autres catgories. Cette corrlation est plus marque pour les fmurs infrieurs au 10 percentile et suprieurs au 90 percentile. Cette donne n est pas analysable pour les points humraux tant donn l insuffisance d chantillonnage des termes plus avancs. 22 65 60 55 m m g n o l 56, 2 50, 6 50 45 0 pts 63, 7 56, 5 58, 4 51, 9 LF LH 1 pt prsent 2 pts prsents Nombre de points fmoraux et tibiaux en fonction des longueurs fmorale et humrale 32 SA Figure 9 La longueur des os longs, fmur et humrus, semble galement influencer la taille moyenne des points d ossification ge gestationnel donn. Ceci se retrouve pour tous les ges gestationnels tudis except entre 36 et 38 SA. Point fmoral infrieur Point tibial suprieur ) m m i ( F t n o p e l l i a t 4, 0 3, 5 3, 0 2, 5 2, 0 1, 5 1, 0 0, 5 0, 0 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 LF (mm) Taille des points fmoraux et tibiaux selon LF de 30 31 6 SA Figure 10 23 ) m m ( i F t n o p e l l i a T ) m m ( i T t n o p e l l i a T 5 4 3 2 1 0 54 56 58 60 62 64 66 68 Figure 11 : Taille du point fmoral selon LF de 32 32 6 SA LF (mm) 5 4 3 2 1 0 54 56 58 60 62 64 66 68 Figure 12 : Taille du point tibial selon LF de 32 32 6 SA LF (mm) 24 ) m m i ( F t n o p e l l i a t ) m m i ( F t n o p e l l i a t 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 Point fmoral infrieur Point Tibial suprieur 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 LF(mm) Taille des points fmoraux et tibiaux selon LF de 33 33 6 SA Figure 13 point fmoral infrieur point tibial suprieur 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 LF (mm) Taille des points fmoraux et tibiaux selon LF de 36 38 SA Figure 14 25 L apparition des points d ossification semble dpendre galement du sexe f tal. Effectivement, ge gestationnel identique, les f tus de sexe fminin ont en moyenne plus de points d ossification visibles l chographie que les f tus de sexe masculin, et ceux-ci ont une taille moyenne suprieure celle des f tus masculins. Tous ges gestationnels confondus, il existe bien une sur reprsentation des f tus fminins parmi ceux qui prsentent un point d ossification tibial ou fmoral. Cette rpartition est trs nette entre 32 SA et 32 SA et 6 jours. Les donnes concernant le point humral sont insuffisantes et ne nous permettent pas de conclure. 1, 0 0, 8 0, 6 0, 4 0, 2 0, 0 1, 0 0, 8 0, 6 0, 4 0, 2 0, 0 30 31 6 32 32 6 33 33 6 36 38 SA SA SA SA Prsence du point fmoral Figure 15 gar ons filles gar ons filles 30 31 6 32 32 6 33 33 6 36 38 SA SA SA SA Prsence du point tibial Figure 16 26 Par ailleurs nous avons cherch mettre en vidence une influence de la stature parentale sur l apparition et/ou la taille des points d ossification. A ge gestationnel constant et aprs appariement par parit et ge maternel, la stature parentale ne semble influer ni sur la prsence ni sur la taille des points d ossification. Par contre, nous observons une tendance l augmentation de la taille fmorale avec l augmentation du poids et de la taille du pre, IMC constant. Cela n est pas le cas pour la mre. Concernant l hypothse de l influence de l origine gographique des parents sur l apparition des points d ossification, nous n avons pas mis en vidence de diffrence. La sur reprsentation des populations europennes et l insuffisance d chantillonnage des autres populations constituent probablement un biais ne nous permettant pas de conclure. L ge maternel ne semble pas influer sur les points d ossification. Concernant la parit, il semble que l apparition des points soit corrle la multiparit 32 SA uniquement. La taille des points ne varie pas avec la parit. Ces donnes ne sont pas retrouves 31 ni 33 SA. 27 DISCUSSION La croissance d'un f tus in utero, et d'un enfant aprs la naissance est soumise l'influence de facteurs de rgulation. Ceux-ci peuvent Œtre regroups en facteurs gntiques pour les caractres anthropologiques, en facteurs endocriniens, et en facteurs environnementaux (facteurs nutritionnels, socio-conomiques, psychiques, motionnels et culturels) [3]. L valuation de l ge osseux en priode prnatale est accessible gr ce l tude chographique des points d ossification. L volution rapide des technologies en chographie met en dfaut les rfrentiels qui datent d'il y a 20 ans [2], notamment gr ce au dveloppement des sondes chographiques haute frquence. L'apparition de ces points d'ossification, ainsi que leur taille, sont corrles l' ge gestationnel. Dans notre tude, il appara t que les points d'ossification fmoral infrieur, tibial suprieur et humral suprieur, en population gnrale, apparaissent plus prcocement au cours de la grossesse par rapport ce qui tait communment admis. On peut ainsi observer l'apparition du point fmoral infrieur ds 31 SA, celle du point tibial ds 32 SA et celle du point humral ds 36 SA. Les points fmoraux apparaissent des termes relativement constants et ont des mesures assez homognes, contrairement aux points tibiaux et humraux d apparition plus tardive qui prsentent une plus grande variabilit. La dispersion des donnes augmente avec l ge gestationnel. Ceci se retrouve galement pour les biomtries f tales en gnral [4]. Parmi les facteurs susceptibles d'influencer l'apparition et la croissance des points d'ossification secondaires, on retrouve la longueur des os longs (fmur et humrus). En 1985, Fernandez H objectivait une acclration de la maturation osseuse chez les f tus dont la croissance tait suprieure la normale, l exclusion des f tus de mres diabtiques, avec 28 apparition du point de Bclard 34 SA. Par contre, chez les f tus petits pour l ge gestationnel, la maturation osseuse n tait pas significativement diffrente [5]. Dans notre tude, l apparition et la taille des points d ossification piphysaires du membre infrieur semblent corrles la longueur fmorale. Nous ne retrouvons pas ce lien entre le point humral et la longueur humrale mais notre effectif est insuffisant pour conclure. Plusieurs donnes de la littrature dgagent une relation positive entre la taille parentale et la longueur fmorale du f tus [6 ; 7]. En revanche, nous n'avons pas retrouv de donnes sur la relation directe possible entre stature parentale et maturation osseuse f tale, et notre travail ne la met pas en vidence non plus, aprs contr le d ventuels facteurs de confusion, tels que l ge gestationnel, la parit et l ge maternel. On note simplement que le seul f tus qui ne prsente aucun point d'ossification 36 SA a un pre dont la taille est infrieure la moyenne. Par contre, nous observons une tendance l augmentation de la taille fmorale du f tus avec l augmentation du poids et de la taille du pre, IMC constant. La question de l influence de l ge maternel et de la parit sur les points d ossification piphysaires est plus controverse. Dans la littrature, il semble que les donnes concernant l'impact de l' ge maternel et de la parit sur la maturation osseuse f tale soient contradictoires sans qu'aucune ne soit significative. Pour Pryse-Davies, l'augmentation de l' ge maternel et/ou de la parit auraient tendance entra ner un retard de maturation osseuse [8], alors que pour Christies ils entra neraient plus une avance de maturation [9]. Dans notre tude, l' ge maternel et la parit n ont pas d influence sur la maturation osseuse f tale. 29 Par contre, l'influence du sexe f tal sur l'apparition des points d'ossification est bien tablie. Il appara t clairement que les points d'ossification chez les f tus fminins apparaissent avant ceux des f tus masculins. La diffrence est d'environ 8 jours et est significative [10]. Le premier avoir reconnu cette diffrence est Pryor en 1905. Notre tude confirme bien la sur reprsentation des f tus fminins parmi ceux qui prsentent un point d ossification tibial ou fmoral, notamment entre 30 et 34 SA Enfin, il faut voquer l'influence de l ethnie sur la maturation osseuse f tale. Les donnes de la littrature tendent faire admettre une avance de maturation osseuse dans les populations noires [8 ; 11 ; 12] et dans les populations d'Asie du sud-est et indiennes [13]. Nous n avons pas mis en vidence de diffrence entre les populations. Cependant, notre tude collige une proportion importante de couples d origine europenne dclare, possiblement lie au recrutement des patientes en secteur libral. Notons galement que nous avons enregistr l origine gographique dclare des patientes conformment aux rgles thiques en vigueur et que cela peut Œtre un biais d information supplmentaire. La maturation osseuse f tale rsulte de l influence de multiples facteurs, constitutionnels comme discuts prcdemment, mais galement hormonaux. Leur mcanisme d action est encore largement ignor. En pdiatrie, l tude de la maturation osseuse d un enfant fait aussi partie de la surveillance de certaines maladies endocriniennes, mtaboliques ou gnrales (hypothyro die, insuffisance rnale, ) [1]. Il existe trs peu de donnes dans la littrature concernant l impact de ces facteurs hormonaux sur le foetus et sur les consquences d une dysrgulation maternelle et/ou f tale. Les hypothses formules par la suite sont bases sur les quelques donnes retrouves dans la littrature mais proviennent essentiellement de ce qui a pu Œtre observ en pdiatrie. 30 Les dysthyro dies maternelles et f tales sont responsables de troubles de la croissance f tale et de la maturation osseuse f tale. Les consquences f tales d'une hyperthyro die sont, entre autre, un retard de croissance associ une avance de la maturation osseuse [14]. Il faut donc rechercher les points d'ossification ds 25 SA en cas d'hyperthyro die et partir de 32 SA en cas d'hypothyro die. De mŒme, il est clairement tabli qu une hyperglycmie pendant la grossesse, soit dans le cadre d un diabte gestationnel, soit de diabte prexistant la grossesse, semble entra ner une acclration de la croissance staturo-pondrale du f tus conjointement un retard de maturation pulmonaire. Il n existe aucune donne dans la littrature faisant tat de l impact du diabte maternel sur la maturation osseuse. Il appara t que les enfants et les adolescents prsentant un diabte de type 1 insulin prsentent un retard de maturation osseuse, surtout chez les gar ons. Cette perte osseuse rsulte d une baisse de la formation osseuse et non d une augmentation de la rsorption [15]. Par contre, au diagnostic de diabte de type 1 chez les enfants, il n existe aucune diffrence entre ge osseux et ge chronologique, et ceci indpendamment du taux d hmoglobine glyque [16]. Ceci semble signifier que le retard de maturation osseuse dans le cadre d une dysglycmie tend s installer progressivement. Effectivement, in vitro, l insuline n a pas d action sur le cartilage et stimule trs modrment la synthse du collagne osseux. Elle ne joue donc pas elle seule un r le dans la croissance squelettique [17]. Parmi les hormones susceptibles de jouer un r le dans la maturation osseuse f tale, on retrouve galement les hormones surrnaliennes, et notamment le cortisol. Celui-ci exerce un contr le ngatif sur l hormone de croissance, sur les somatomdines et donc sur la croissance squelettique (osto et chondrognse). Les conditions exprimentales et la pathologie humaine montrent que la croissance squelettique est ralentie par une augmentation mŒme trs modre de la concentration circulante en cortisol [17]. 31 Au contraire, les hormones sexuelles, andrognes, d origine testiculaire (testostrone) ou surrnalienne, et oestrognes, ont pour effet une acclration de la maturation osseuse au dtriment de la croissance. Dans un contexte d hyperplasie congnitale des surrnales, sans traitement adapt, l excs d andrognes conduit, pendant l enfance, une avance de croissance et de maturation osseuse, se traduisant par une fusion prmature des cartilages de croissance, et donc une petite taille l ge adulte. Cette avance ne dbute qu aprs l ge de 18 mois [17 ; 18]. Le dveloppement osseux, et de fa on plus gnrale, la croissance f tale, sont aussi soumis de nombreux facteurs environnementaux et notamment toxiques, dont l alcool et le tabac. L influence des autres drogues sur la maturation osseuse f tale en particulier n a jamais t tudie. L alcool entra ne un retard de croissance staturo-pondral global associ un syndrome polymalformatif caractristique et des troubles cognitifs. Il entra ne galement un retard de maturation osseuse, indpendamment de l effet sur la croissance gnrale, et ceci pour des quantits modres d alcool [19]. Le tabac, et plus particulirement la nicotine, a un effet inhibiteur sur la maturation osseuse f tale. En effet, la nicotine conduit un retard de maturation osseuse f tale en exer ant un effet inhibiteur sur les chondrocytes. Ceux ci sont un lment cl du processus d ossification enchondrale, entra nant ainsi un ralentissement de la synthse de la matrice cartilagineuse [20 ; 21]. Les mdicaments sont galement susceptibles d influencer le dveloppement osseux f tal. Les anti-inflammatoires non stro diens, inhibiteurs de la cyclooxygnase 1 et 2, entra nent une augmentation du risque d anomalies du dveloppement squelettique [22]. Par contre, chez le rat, les articulations et la morphologie des piphyses fmorales ne sont pas modifies malgr l administration d anti inflammatoires des doses toxiques chez la mre [23]. De mŒme, les drogues de chimiothrapie sont galement susceptibles de porter atteinte au 32 dveloppement du squelette f tal par leur influence sur les chondrocytes, la matrice extracellulaire et les cellules de l os [24]. Enfin, on retrouve l influence de certaines maladies infectieuses sur la maturation osseuse f tale. En effet, dans un contexte de syphilis congnitale, il existe de fa on significative un retard de maturation osseuse f tale avec absence de point d ossification au niveau du genou la naissance dans une grande proportion de cas. Les 2 points du genou sont absents dans 10% des cas, et le point tibial proximal seul est absent dans 30% des cas [25]. 33 CONCLUSION L tude des points d ossification piphysaires en chographie permet l valuation de la maturation osseuse chez le f tus. Or les rfrentiels concernant ces points d ossification sont anciens et bass sur l analyse radiographique des f tus post accouchement. L objectif de ce travail a t de ractualiser ces rfrentiels avec les outils technologiques actuels. Les trois principaux points d ossification piphysaires des os longs ont t tudis au 3me trimestre de la grossesse par chographie haute frquence chez des f tus singletons prsums sains un terme donn, en fonction du contexte. Notre tude montre bien que les points d ossification piphysaires f taux sont visibles un terme plus prcoce que ce qui est donn dans les rfrentiels. Conformment aux donnes de la littrature, nous montrons que le nombre et la taille des points augmentent bien avec l ge gestationnel et que les f tus fminins prsentent une lgre avance de maturation osseuse par rapport aux f tus masculins. La prsence et la taille des points fmoraux et tibiaux semblent corrles la longueur fmorale, ge gestationnel donn. Par contre, nous n avons pas retrouv de corrlation entre les caractristiques des points d ossification et l ge maternel, la parit, l origine gographique dclare. Ce travail donne donc une cartographie chographique actualise des 3 principaux points d ossification piphysaires du f tus prsum normal au 3me trimestre de la grossesse. Les rsultats sont en accord avec les donnes, assez anciennes, de la littrature. Dans un 2me temps, il serait intressant d tudier l influence de la pathologie, maternelle ou f tale, sur la maturation osseuse dans l objectif d en faire un outil diagnostic ou pronostic de ces affections. 34 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1) Age osseux et diagnostic des troubles de la croissance. Adamsbaum C, Lair-Milan F, Andr C, Kalifa G. Encyclopdie Mdico-chirurgicale (Paris) 2) Atlas radiographique du squelette f tal normal. D Eurin, F Narcy, M Lemerrer, P Maroteaux. Mdecine sciences Flammarion. 3) Job Jean Claude, Pierson Michel. Endocrinologie pdiatrique et croissance. 2me dition. Flammarion Mdecine-sciences. 1981. Pages 8 ; 9 ; 35. 4) Biomtries f tales : standards de croissance et croissance individuelle. EM consulte. AM Guihard-Costa. 5) 6) 7) Epiphyseal points of the fetal knee. The impact of growth disorders on bon maturation. Fernandez H, De Mouzon J, Papiernick E. Journal de Gyncologie Obsttrique et Biologie de la Reproduction (Paris). 1985 ; 14(4) : 467-72. Maternal and paternal height and BMI and patterns of fetal growth : the Pune Maternal Nutrition Study. Wills AK, Chinchwadkar MC, Joglekar CV. Early Human Development. 2010 Sep ; 86(9) : 535-40. Influence of fetal and parental factors on intra-uterine growth measurements : results of the EDEN mother-child cohort. Albouy-Llaty M, Thiebaugeorges O, Goua V. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 8) Factors influencing development of secondary ossification centers in the fetus and newborn. A post-mortem radiological study. Pryse-Davies J, Smitham JH, Napier KA. Archives of diseases in Childhood. 1974 Jun ; 49(6) : 425-31. 9) Development of the center for the cuboid bone in newborn infants : a roentgenographic study. Christie AU, Dunham EC, Jenss RM, Dippel AL. 10) Sex variation at the time of sonographic appearance of the proximal tibial epiphyseal ossification center. Nazario AC, Tanaka CI, Santana RM, Juliano Y. Revista Paulista de Medicina. 1992 Jan-Feb ; 110(1) : 26-8. 11) A comparison of the evolution of carpal centers in white and negro newborn infants. Hess AF, Weinstock M. American Journal of Diseases of Children, 29, 347. 1925. 12) Consideration of race and sex in relation to growth and development of infants. Dunham EC, Jenss RM, Christie AU. Journal of Pediatrics, 14, 156. 1939. 13) Estimation of foetal maturity by radiology. Chan DPC, Khoo FY. Singapore Medical Journal, 6, 197. 1965. 14) Fetal and neonatal hyperthyroidism. Zimmerman D. Thyroid. 1999 Jul ; 9(7) : 727-33. 35 15) Bone maturation in 1788 children and adolescents with diabetes mellitus type 1. Dost A, Rohrer T, Fussenegger J. Journal of Pediatric endocrinology and metabolism. 2010 Sep ; 23(9) : 891-8. 16) Bone age corresponds with chronological age at type 1 diabetes onset in youth. Messaaoui A, Dorchy H. Diabetes Care. 2009 May ; 32(5) : 802-3. 17) Contr le hormonal de la croissance. Rappaport P. Archives Fran aises de Pdiatrie. 1982 ; 39 : 387-397. 18) Growth in disorders of adrenal hyperfunction. Savage MO, Scommengna S, Carroll PV. Hormone Research. 2002 ; 58 Suppl 1 : 39-43. 19) Prenatal ethanol exposure has differential effects on fetal growth and skeletal ossification. Simpson ME, Duggal S, Keiver K. Bone. 2005 Mar ; 36(3) : 521-32. 20) Maternal active smoking and newborn body composition. Samper MP, Jimnez-Muro A, Nerin I. Early human development. 2011 Aug 5. 21) Nicotine acts on growth plate chondrocytes to delay skeletal growth througt the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor. Kawakita A, Sato K, Makino H. PLoS One. 2008 ; 3(12) : e3945. 22) Maternal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as an important factor affecting prenatal development. Burdan F, Szumilo J, Klepacz R. Reproductive toxicology. 2009 Sep ; 28(2) : 239-44. 23) Skeletal developmental effects of selective and nonselective cyclooxygenase-2 inhibitors administered in Wistar CRL : (WI)WUBR rats. Burdan F, Szumilo J, Marzec B. Toxicology. 2005 Dec 15 ; 216(2-3) : 204-23. through organogenesis and fetogenesis 24) Effects of chimiotherapy on bone metabolism and skeletal growth. Siebler T, Shalet SM, Robson H. Hormone research. 2002 ; 58 Suppl 1 : 80-5. 25) Absence of lower extremity ossification centers in term infants with congenital syphilis. Levin TL, Schulman M, Zieba P. Journal of perinatalogy. 1994 Mar- Apr ; 14(2) : 106-9. 36 Annexe 1 : POINT D OSSIFICATION FEMORAL INFERIEUR 30 SA 31 SA 32 SA 34 SA 37 Annexe 2 : POINT D OSSIFICATION TIBIAL SUPERIEUR 35 SA 36 SA 38 SA 38 Annexe 3 : POINT D OSSIFICATION HUMERAL SUPERIEUR 32 SA 32 SA 37 SA 39 En pr s ence des Ma tres de cett e Facult , de mes chers condi sciples et devant l effigi e d HIPPOCRAT E, Je promets et j e jure d Œtr e fidle aux lois de l honneur et de la probi t dans l exerci ce de l a Mdeci ne. Je donnerai mes soi ns grat uit ement l i ndigent et n exi gerai jamai s un salaire au-dessus de mon tr avail. Je ne parti ciperai aucun partage clandestin d honor air es. Admi s dans l int imit des mai sons, mes yeux n y verr ont pas ce qui s y passe ; ma l angue taira les s ecr ets qui me s er ont conf is et mon tat ne s er vira pas corrompr e les m urs, ni favori ser l e crime. Je ne permettrai pas que des considr ations de r eligion, de nation, de race, de par ti ou de clas se social e vi ennent s int erpos er entre mon devoir et mon pati ent. Je garderai l e r es pect abs olu de la vie humaine. MŒme sous la menace, j e n admettrai pas de fair e usage de mes connaissances mdi cales cont re les lois de l humanit . Res pect ueux et reconnaissant envers mes Ma tr es, j e r endrai leurs enf ants l i nstr uction que j ai re ue de l eurs pr es. Que les hommes m accor dent l eur est i me si j e sui s fidl e mes promesses. Que je sois couvert d opprobr e et mpris de mes confrr es si j y manque. 41 | HAL | Scientific |
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 4 septembre 2019 inotersen TEGSEDI 284 mg, solution injectable en seringue préremplie B/4 (CIP : 34009 301 548 4 7) Laboratoire AKCEA THERAPEUTICS FRANCE Code ATC Code non attribué Motif de l'examen Inscription Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) Indications Traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 chez les concernées patients adultes atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR) Dans son avis du 17 avril 2019, la Commission avait attribué un avis favorable à l'inscription de TEGSEDI (inotersen) sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/3 Avis 1 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale (procédure centralisée) : 06/07/2018 AMM L'AMM est accompagnée d'un PGR Liste I. Conditions de Médicament orphelin (statut octroyé le 26 mars 2014). prescription et de ATU de cohorte (accordée le 21 juin 2018). délivrance/statut Médicament à prescription hospitalière. particulier Médicament de prescription réservée aux spécialistes en neurologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. 02 CONTEXTE Il s'agit d'une demande d'inscription de TEGSEDI (inotersen) sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l'indication traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 chez les patients adultes atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR) . Dans son avis du 17 avril 2019, la Commission avait attribué un avis favorable à l'inscription de TEGSEDI (inotersen) sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités avec un SMR important et une ASMR IV, dans la stratégie thérapeutique (à l'exclusion d'ONPATTRO) des patients adultes ayant une polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 dans l'amylose héréditaire à transthyrétine. La Commission rappelle qu'un suivi régulier de la numération plaquettaire et de la fonction rénale sont nécessaires. 03 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces données et informations et après débat et vote, la Commission estime : 03. 1 Service Médical Rendu La Commission considère que la mise à disposition en ville ne modifie pas le service médical rendu par TEGSEDI attribué par la Commission dans son avis du 17 avril 2019 qui est important dans l'indication de l'AMM. Taux de remboursement proposé : 65 % 03. 2 Amélioration du Service Médical Rendu La Commission considère que la mise à disposition en ville ne modifie pas l'appréciation de l'amélioration du service médical rendu par TEGSEDI attribuée par la Commission dans son avis du 17 avril 2019 à savoir : Prenant en compte : - la démonstration dans une étude de phase III de la supériorité d'inotersen par rapport au placebo, chez des patients ayant une amylose héréditaire à transthyrétine, avec polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2, - la variation du score mNIS 7 (critère de jugement principal) portant sur l'invalidité de la neuropathie, avec une amélioration ou stabilité de ce score pour 31/106 (29, 2 %) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/3 Avis 1 des patients dans le groupe inotersen contre 10/59 (16, 9 %) dans le groupe placebo, ce qui est considéré comme cliniquement pertinent, - l'impact modeste démontré sur la qualité de vie des patients avec l'autoquestionnaire NORFOLK-QoL-DN utilisé comme co-critère de jugement principal, - le profil de tolérance à court terme marqué par un risque de thrombopénie potentiellement fatale (1 décès dans l'étude), dont le mécanisme d'action est insuffisamment expliqué, ainsi que par un risque de glomérulonéphrite, - le besoin médical très partiellement couvert dans la polyneuropathie de stade I, et le besoin médical non couvert dans la polyneuropathie de stade II, la Commission considère que TEGSEDI (inotersen) apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV), dans la stratégie thérapeutique (à l'exclusion d'ONPATTRO) des patients adultes ayant une polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 dans l'amylose héréditaire à transthyrétine. 04 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l'indication et aux posologies de l'AMM. Conditionnement Il est adapté aux conditions de prescription selon l'indication, la posologie et la durée de traitement. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/3 Avis 1 | HAS | Scientific |
La dose maximale est de 78 unités Ne tentez pas de sélectionner une dose supérieure à 78 unités car de l' insuline s' écoulerait | EMEA_V3 | Medicinal |
Etude rétrospective des résultats des cytoponctions et des microbiopsies mammaires écho-guidées du programme du gouvernorat de l'Ariana en Tunisie | WMT16 | Scientific |
L'otite moyenne sécrétoire | WMT16 | Scientific |
Le devenir des familles protan + deutan de Franceschetti et Klein (1949 et 1956), une génération après. Généalogie, vision colorée et ADN génomique | WMT16 | Scientific |
La suspension peut être utilisée chez l'adulte et l'adolescent, à la place des gélules. | EMEA_V3 | Medicinal |
Argyrisme chex un enfant consécutif à des pulvérisations de sels d'argent répétées pendant deux années | WMT16 | Scientific |
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Anamnèse
Notre cas est celui d'une patiente de 85 ans, sans effets indésirables médicamenteux ni habitudes toxiques, diabétique bien contrôlée par un traitement par patch de fentanyl et fentanyl sublingual de secours, et un comprimé quotidien de sitagliptine.
Le patient a été amené aux urgences en février 2017 par ses proches en raison d'une confusion et d'une stupeur d'un jour d'évolution après le réveil. Dans la salle d'attente des urgences, il a présenté une crise tonico-clonique dont le personnel médical a été témoin, qui s'est calmée avec l'administration de lévétiracétam, et a ensuite présenté un épisode postictal. Les jours précédents, le patient n'avait présenté aucun symptôme infectieux. Le patient a été admis dans le service d'oncologie.
En ce qui concerne ses antécédents oncologiques, le patient a été diagnostiqué avec un adénocarcinome de la prostate en février 2013 avec des métastases osseuses costales, initiant une castration chimique avec l'acétate de leuproréline et le bicalutamide. En octobre 2014, en raison d'une augmentation du PSA, la dose de bicalutamide a été augmentée, et après avoir confirmé une résistance au traitement, il a été décidé de maintenir le double blocage.
En mai 2015, une progression de la maladie osseuse a été observée par scintigraphie osseuse et a également montré une augmentation du PSA. Elle a commencé un traitement au radium-223 en juillet 2015 et après 6 cycles, en janvier 2016, elle a montré une amélioration des lésions détectées à la scintigraphie osseuse, bien qu'avec une nouvelle lésion dans la 4ème vertèbre lombaire.
En mai 2016, elle a commencé un traitement à l'enzalutamide. Depuis juin 2016, elle a présenté une aggravation clinique et fonctionnelle avec une nouvelle augmentation du PSA, l'apparition de nouvelles lésions osseuses et une fracture en T11 avec un mauvais contrôle de la douleur. Il a donc été décidé de consulter l'unité d'hospitalisation à domicile afin d'optimiser le contrôle de la douleur à domicile.
Examen physique
À l'admission, le patient était hémodynamiquement stable dans le service hospitalier, avec PS3, apyrétique, conscient, désorienté dans le temps et l'espace, avec une auscultation, un examen de l'abdomen et des membres inférieurs normaux. L'examen neurologique n'a révélé aucun signe pathologique.
Examens complémentaires
Lors de son admission, il a présenté un électrocardiogramme sans altération pathologique. L'analyse de sang effectuée au service des urgences n'a pas révélé d'altérations significatives, pas plus que les analyses ultérieures effectuées dans le service d'hospitalisation. En outre, l'analyse d'urine et le test de Gram étaient normaux. La radiographie du thorax n'a révélé aucune anomalie pathologique.
Diagnostic
L'affection à l'origine de l'admission est attribuée à une crise comique secondaire à l'enzalutamide.
Traitement
Lors de son admission dans le service, l'enzalutamide est retiré et le patient reçoit un traitement antiépileptique à base de lévétiracétam, sans récurrence de nouvelles crises.
Évolution
Le patient est sorti en raison de sa stabilité clinique et hémodynamique, et a ensuite été suivi par l'unité d'hospitalisation à domicile, sans présenter d'autres crises d'épilepsie.
Il est décédé à son domicile le 11 mars 2017. | FRASIMED | Clinical |
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Evaluation quantitative des régurgitations mitrales et aortiques | WMT16 | Scientific |
Émergence d'objets connectés dans la santé : évaluation des déficits neurologiques des membres inférieurs chez des patients atteints de sclérose en plaques à l'aide du Myo Salimata Gassama To cite this version : Salimata Gassama. Émergence d'objets connectés dans la santé : évaluation des déficits neurologiques des membres inférieurs chez des patients atteints de sclérose en plaques à l'aide du Myo. Médecine humaine et pathologie. 2019. dumas-02356549 HAL Id : dumas-02356549 Submitted on 8 Nov 2019 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. FACULTE MIXTE DE MÉDECINE DE ROUEN N ANNÉE 2019 THÈSE POUR LE DOCTORAT EN MÉDECINE Diplôme d'Etat PAR GASSAMA Salimata Née le 14 DÉCEMBRE 1988 À TOULOUSE PRÉSENTÉE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 10 OCTOBRE 2019 EMERGENCE D'OBJETS CONNECTÉS DANS LA SANTÉ : ÉVALUATION DES DÉFICITS NEUROLOGIQUES DES MEMBRES INFÉRIEURS CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE SCLÉROSE EN PLAQUES À L'AIDE DU MYO Professeur David Maltête (Président du Jury) Professeur Pierre-Antoine Gourraud (Directeur de Thèse) Docteur Bertrand Bourre (Membre du Jury) Professeur Gilles Edan (Membre du Jury) Docteur Elisabeth Maillart (Membre du Jury) ANNÉE UNIVERSITAIRE 2018 - 2019 U. F. R. SANTÉ DE ROUEN - DOYEN : Professeur Benoit Veber ASSESSEURS : Professeur Michel GUERBET Professeure Agnes Liard Professeur Guillaume SAVOYE I- MEDECINE HCN Cardiologie Havre Pédopsychiatrie PROFESSEURS DES UNIVERSITES PRATICIENS HOSPITALIERS Mr Frédéric ANSELME Mme Gisèle APTER Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR HCN Chirurgie plastique Mr Jean-Marc BASTE Mr Fabrice BAUER Mme Soumeya BEKRI Mr Ygal BENHAMOU Mr Jacques BENICHOU Mr Olivier BOYER Mme Sophie CANDON Mr François CARON Mr Philippe CHASSAGNE Mr Vincent COMPERE Mr Jean-Nicolas CORNU Mr Antoine CUVELIER Mr Jean-Nicolas DACHER Mr Stéfan DARMONI Mr Pierre DECHELOTTE Mr Stéphane DERREY Mr Frédéric DI FIORE Mr Fabien DOGUET Mr Jean DOUCET Mr Bernard DUBRAY Mr Frank DUJARDIN Mr Fabrice DUPARC Mr Eric DURAND Mr Bertrand DUREUIL Mme Hélène ELTCHANINOFF HCN Chirurgie Thoracique HCN Cardiologie HCN Biochimie et biologie moléculaire HCN Médecine Interne HCN Biostatistiques et informatique médicale UFR HCN HCN Maladies infectieuses et tropicales HCN Médecine interne (gériatrie) HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale HCN Urologie HB HCN Radiologie et imagerie médicale HCN HCN Nutrition HCN Neurochirurgie CB HCN Chirurgie Cardio Vasculaire SJ CB HCN Chirurgie orthopédique - Traumatologique HCN Anatomie - Chirurgie orthopédique et traumatologique HCN Cardiologie HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale HCN Cardiologie Thérapeutique - Médecine interne et gériatrie Radiothérapie Immunologie Immunologie Pneumologie Cancérologie Informatique médicale et techniques de communication 1 Mr Manuel ETIENNE Mr Thierry FREBOURG Mr Pierre FREGER (surnombre) Mr Jean François GEHANNO Mr Emmanuel GERARDIN Mme Priscille GERARDIN M. Guillaume GOURCEROL Mr Dominique GUERROT Mr Olivier GUILLIN Mr Didier HANNEQUIN Mr Claude HOUDAYER Mr Fabrice JARDIN Mr Luc-Marie JOLY Mr Pascal JOLY Mme Bouchra LAMIA Mme Annie LAQUERRIERE Mr Vincent LAUDENBACH Mr Jol LECHEVALLIER Mr Hervé LEFEBVRE Mr Thierry LEQUERRE Mme Anne-Marie LEROI Mr Hervé LEVESQUE Mme Agnès LIARD-ZMUDA Mr Pierre Yves LITZLER Mr Bertrand MACE M. David MALTETE Mr Christophe MARGUET Mme Isabelle MARIE Mr Jean-Paul MARIE Mr Loïc MARPEAU Mr Stéphane MARRET Mme Véronique MERLE Mr Pierre MICHEL M. Benoit MISSET (détachement) Mr Jean-François MUIR (surnombre) HB Mr Marc MURAINE Mr Christophe PEILLON Mr Christian PFISTER Mr Jean-Christophe PLANTIER Hématologie Imagerie médicale HCN Maladies infectieuses et tropicales UFR Génétique HCN Anatomie - Neurochirurgie HCN Médecine et santé au travail HCN HCN Pédopsychiatrie HCN Physiologie HCN Néphrologie HCN Psychiatrie Adultes HCN Neurologie HCN Génétique CB HCN Médecine d'urgence HCN Dermato Vénéréologie Havre Pneumologie HCN Anatomie et cytologie pathologiques HCN Anesthésie et réanimation chirurgicale HCN Chirurgie infantile HB HB HCN Physiologie HB Médecine interne HCN Chirurgie Infantile HCN Chirurgie cardiaque HCN Histologie, embryologie, cytogénétique HCN Neurologie HCN Pédiatrie HB Médecine interne HCN Oto-rhino-laryngologie HCN Gynécologie - Obstétrique HCN Pédiatrie HCN Epidémiologie HCN Hépato-gastro-entérologie HCN Réanimation Médicale Endocrinologie et maladies métaboliques Rhumatologie Pneumologie HCN Ophtalmologie HCN Chirurgie générale HCN Urologie HCN Bactériologie - Virologie 2 Pharmacologie Hématologie et transfusion HCN Chirurgie vasculaire HCN Endocrinologie HCN Réanimation médicale - Médecine d'urgence UFR Pharmacologie HCN Biologie du développement et de la reproduction HCN Gynécologie - Obstétrique HCN Anatomie - Pathologie HCN Hépato-gastrologie HCN Imagerie médicale HCN Pédiatrie HCN Chirurgie digestive HCN Thérapeutique HCN Pneumologie Mr Didier PLISSONNIER Mr Gatan PREVOST Mr Jean-Christophe RICHARD Mr Vincent RICHARD Mme Nathalie RIVES Mr Horace ROMAN (disponibilité) Mr Jean-Christophe SABOURIN Mr Guillaume SAVOYE Mme Céline SAVOYECOLLET Mme Pascale SCHNEIDER Mr Michel SCOTTE Mme Fabienne TAMION Mr Luc THIBERVILLE Mr Christian THUILLEZ (surnombre) HB CB Mr Hervé TILLY HCN Médecine Légale M. Gilles TOURNEL Mr Olivier TROST HCN Chirurgie Maxillo-Faciale Mr Jean-Jacques TUECH HCN Chirurgie digestive Mr Jean-Pierre VANNIER (surnombre) HCN Pédiatrie génétique Mr Benot VEBER Mr Pierre VERA Mr Eric VERIN Mr Eric VERSPYCK Mr Olivier VITTECOQ Mme Marie-Laure WELTER MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES PRATICIENS HOSPITALIERS Mme Nolle BARBIER-FREBOURG HCN Bactériologie Virologie Mme Carole BRASSE LAGNEL Mme Valérie BRIDOUX HUYBRECHTS HCN Chirurgie Vasculaire Mr Gérard BUCHONNET Mme Mireille CASTANET Mme Nathalie CHASTAN Mr Moïse COEFFIER Mr Serge JACQUOT Mr Jol LADNER Mr Jean-Baptiste LATOUCHE Mr Thomas MOUREZ (détachement) Mr Gal NICOLAS HCN Hématologie HCN Pédiatrie HCN Neurophysiologie HCN Nutrition UFR HCN Epidémiologie, économie de la santé UFR Biologie cellulaire HCN Virologie HCN Génétique Biophysique et traitement de l'image Service Santé Réadaptation HCN Anesthésiologie - Réanimation chirurgicale CB HB HCN Gynécologie obstétrique HB HCN Physiologie Rhumatologie HCN Biochimie Immunologie 3 HCN Biochimie et biologie moléculaire Mme Muriel QUILLARD HCN Médecine du Travail Mme Latitia ROLLIN HCN Pneumologie Mr Mathieu SALAUN HCN Génétique Mme Pascale SAUGIER-VEBER Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN HCN Anatomie HCN Neurologie Mr David WALLON Mr Julien WILS HCN Pharmacologie PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE Mr Thierry WABLE Mme Mélanie AUVRAY-HAMEL UFR Communication UFR Anglais II- PHARMACIE PROFESSEURS DES UNIVERSITES Chimie Thérapeutique Mr Thierry BESSON Pharmacologie Mr Jean COSTENTIN (Professeur émérite) Biochimie Mme Isabelle DUBUS Pharmacognosie Mr Abdelhakim ELOMRI Chimie Organique Mr François ESTOUR Mr Loïc FAVENNEC (PU-PH) Parasitologie Mr Jean Pierre GOULLE (Professeur émérite) Toxicologie Toxicologie Mr Michel GUERBET Physiologie Mme Isabelle LEROUX - NICOLLET Mme Christelle MONTEIL Toxicologie Microbiologie Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH) Pharmacie clinique Mr Rémi VARIN (PU-PH) Pharmacologie Mr Jean-Marie VAUGEOIS Mr Philippe VERITE Chimie analytique MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES Mme Cécile BARBOT Mr Jérémy BELLIEN (MCU-PH) Mr Frédéric BOUNOURE Mr Abdeslam CHAGRAOUI Mme Camille CHARBONNIER Mme Elizabeth CHOSSON Chimie Générale et Minérale Pharmacologie Pharmacie Galénique Physiologie Statistiques Botanique 4 Législation pharmaceutique et économie de la santé Biochimie Pharmacologie Pharmacologie Pharmacologie Parasitologie Chimie analytique Botanique Biophysique et mathématiques Biologie Immunologie Toxicologie Chimie organique Chimie analytique Pharmacie galénique Pharmacie galénique Chimie thérapeutique Biochimie Mme Marie Catherine CONCE-CHEMTOB Mme Cécile CORBIERE Mme Nathalie DOURMAP Mme Isabelle DUBUC Mme Dominique DUTERTE- BOUCHER Mr Gilles GARGALA (MCU-PH) Mme Nejla EL GHARBI-HAMZA Mme Marie-Laure GROULT Mr Hervé HUE Mme Hong LU M. Jérémie MARTINET (MCU-PH) Mme Marine MALLETER Mme Sabine MENAGER Mme Tiphaine ROGEZ-FLORENT Mr Mohamed SKIBA Mme Malika SKIBA Mme Christine THARASSE Mr Frédéric ZIEGLER PROFESSEURS ASSOCIES UNIVERSITAIRES Mme Cécile GUERARD-DETUNCQ Mme Caroline BERTOUX PROFESSEUR CERTIFIE Mme Mathilde GUERIN ASSISTANT HOSPITALO-UNIVERSITAIRE Mme Alice MOISAN Mme Anaïs SOARES M. Henri GONDE ATTACHES TEMPORAIRES D'ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE Mme Sophie MOHAMED LISTE DES RESPONSABLES DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES Mme Cécile BARBOT Pharmacie officinale Pharmacie officinale Anglais Virologie Bactériologie Pharmacie Chimie Organique Chimie Générale et minérale 5 Mr Thierry BESSON Mme Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB Mme Elisabeth CHOSSON Mme Isabelle DUBUS Mr Abdelhakim ELOMRI Mr Loïc FAVENNEC Mr Michel GUERBET Mr François ESTOUR Mme Isabelle LEROUX-NICOLLET Mme Martine PESTEL-CARON Mr Mohamed SKIBA Mr Rémi VARIN M. Jean-Marie VAUGEOIS Mr Philippe VERITE Chimie thérapeutique Législation et économie de la santé Botanique Biochimie Pharmacognosie Parasitologie Toxicologie Chimie organique Physiologie Microbiologie Pharmacie galénique Pharmacie clinique Pharmacologie Chimie analytique III- MEDECINE GENERALE UFR Médecine générale UFR Médecine Générale UFR Médecine Générale UFR Médecine générale UFR Médecine générale UFR Médecine générale PROFESSEUR MÉDECINE GÉNÉRALE Mr Jean-Loup HERMIL (PU-MG) MAITRE DE CONFÉRENCE MÉDECINE GÉNÉRALE Mr Matthieu SCHUERS (MCU-MG) UFR Médecine générale PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS MEDECINS GENERALISTE Mme Latitia BOURDON Mr Emmanuel LEFEBVRE Mme Elisabeth MAUVIARD Mr Philippe NGUYEN THANH Mme Marie Thérèse THUEUX MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS MÉDECINS GÉNÉRALISTES Mr Pascal BOULET Mr Emmanuel HAZARD Mme Marianne LAINE Mme Lucile PELLERIN Mme Yveline SEVRIN UFR Médecine générale UFR Médecine Générale UFR Médecine Générale UFR Médecine générale UFR Médecine générale 6 ENSEIGNANTS MONO-APPARTENANTS Biochimie et biologie moléculaire (Unité Inserm 905) Sciences du Médicament Génie Informatique Neurosciences (Néovasc) Physiologie (Inserm U1096) Génétique moléculaire humaine (UMR 1079) Chirurgie Expérimentale Physiologie Physiologie de la reproduction Physiologie (Unité Inserm 1076) Sciences du langage, orthophonie Immunologie Biochimie (UMR 1079) PROFESSEURS Mr Paul MULDER (phar) Mme Su RUAN (med) MAITRES DE CONFERENCES Mr Sahil ADRIOUCH (med) Mme Galle BOUGEARD-DENOYELLE (med) Biochimie et biologie moléculaire (UMR 1079) Mme Carine CLEREN (med) M. Sylvain FRAINEAU (med) Mme Pascaline GAILDRAT (med) Mr Nicolas GUEROUT (med) Mme Rachel LETELLIER (med) Mme Christine RONDANINO (med) Mr Antoine OUVRARD-PASCAUD (med) Mr Frédéric PASQUET Mr Youssan Var TAN Mme Isabelle TOURNIER (med) CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE HCN - Hôpital Charles Nicolle CB - Centre Henri Becquerel CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ Saint Julien Rouen HB - Hôpital de BOIS GUILLAUME CHS - Centre Hospitalier Spécialisé du Rouvray 7 Par délibération en date du 3 mars 1967, la faculté a arrêté que les opinions émises dans les dissertations qui lui seront présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs et qu'elle n'entend leur donner aucune approbation ni improbation. 8 REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur David Maltête, président du jury Je vous remercie de me faire l'honneur de présider mon jury de thèse. Veuillez recevoir le témoignage de ma respectueuse considération. En tant que coordinateur du DES de Neurologie durant mon internat, je tiens à vous remercier du véritable intérêt pédagogique que vous portez dans notre formation d'interne. A Monsieur le Professeur Pierre-Antoine Gourraud, directeur de thèse Je tiens tout d'abords à vous remercier pour mon sujet de thèse hautement original et pour vos conseils et votre encouragement dans la rédaction de ce manuscrit. Je tiens tout particulièrement à vous remercier de l'intérêt capital de la recherche clinique translationnelle et de la m'avoir montré les rouages et collaboration avec des personnes d'expertise différente dès mon stage d'externe à San Francisco. Sky is the limit ! A Monsieur le Professeur Gilles Edan, Je vous remercie de me faire l'honneur de participer à mon jury de thèse. Vos travaux de recherche thérapeutique capitaux dans le domaine de la Sclérose en Plaques, votre éthique clinique et professionnelle et votre implication en Neurologie à l'échelle européenne et internationale sont pour moi une véritable source d'inspiration. A Monsieur le Docteur Bertrand Bourre, Je vous remercie de m'avoir encadré pour mon sujet de mémoire qui m'a permis de présenter un poster au congrès de l'ECTRIMS à Berlin. Je vous remercie également pour ma formation clinique en Neuroinflammatoire durant mon internat qui m'a aidé à m'épanouir dans cette sous-spécialité de la Neurologie. 9 A Madame le Docteur Elisabeth Maillart, Je vous remercie sincèrement d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse. Je vous remercie également de l'encadrement clinique et pédagogique en lors de mon interCHU mais également de l'accueil bienveillant et chaleureux qui m'a permis de m'épanouir pendant les six mois passés au sein de votre équipe. Je me réjouis d'en faire partie l'année prochaine. A l'équipe du CHU de Nantes et de l'Ecole Centrale de Nantes, Je vous remercie de m'avoir permis de participer à votre étude et travailler sur vos données : Professeur David Laplaud et Laetitia Barbin (CHU de Nantes) et Said Moussaoui, Aya Hussein, Laura Souquières, Eric Le Carpentier, Yannick Austin (Ecole Centrale de Nantes) A Philippe Nicolas et à Konstantin Akhmadeev du CHU de Nantes, Je vous remercie d'avoir été aussi disponible pour répondre à mes questions sur le protocole, les données cliniques de l'étude et les données numériques du bracelet. A Christophe Desterke, Je vous remercie pour votre aide très précieuse dans l'exploitation des mégadonnées de ma thèse et pour la création du logiciel qui a été primordial et d'une grande efficacité. A toute l'équipe de neurologues du CHU de Rouen, des Hôpitaux d'Evreux et du Havre, Merci de m'avoir encadré durant toutes ces années et de m'avoir accompagné durant mon internat. Je tiens à remercier tout particulièrement les Docteurs Yvan Vaschalde et Jean-Philippe Cochin pour leur passion contagieuse pour la neurologie, leur bienveillance et leur gentillesse. A mes co-internes, - Merci pour un premier semestre inoubliable au Havre grâce au duo de choc : Jasmine et Julie. - Merci à Antoine pour un super semestre à Evreux. 10 - Merci à toute la Team Neuro de Rouen : Clément, Guillaume, Maxime, Clara, Alexandre, Morgane, Clémence, Aude, Adrien, Elodie, PAF, Gérald, Elise, Margaux, Mélina, Jean, Jean-Loup, Linda, Laura, Mathilde, Anais et la relève, Raph, Camille, Florian et les autres - Merci à mes cointernes de Neurochirurgie : Laura et Hélène - Merci à mes cointernes d'interCHU qui m'ont donné envie de revenir - Merci au lundi sushi : Claire, Pauline et Elise et aux P'tit Verdot avec Marine - Merci à Nathalie pour tous ces rires et ces escapades à bord de la mascotte ! A mes amis, - La Charlize team. Merci d'avoir fait de mes années de médecine une succession de joie, de voyages, de bonheurs et de moments forts en amitié. - Aux Gondoliers de l'Amazone, pour m'avoir suivie dans ce projet humanitaire au bout du monde. La découverte de l'Amazonie, la Cordillère des Andes et le Rio Grande à vos côtés ont rendu cette expérience inoubliable. - A la Fanfare des Makabés qui m'a permis de redécouvrir mon saxophone et pour cette incroyable fraternité musicale. Sans oublier la tournée internationale à Guca ! - A Julien, pour son amitié bittersweet pendant toutes ces années - A Hélène, camarade sans faille depuis mon premier jour de P2 - A Lucie, fidèle amie depuis la maternelle ! A ma Famille, - A mes soeurs, Fatou et Mariam, de Tournefeuille à SF, de Toulouse à Paris ! Merci de m'avoir soutenue pendant toutes ces années. - Merci à mes parents pour leur bel exemple d'intelligence et de persévérance. Merci d'avoir été là depuis le début. - Au Slameur peu bavard, au plus Grand Mage des Couleurs de tous les temps et à ce Cher Ulysse A la rencontre du meilleur type, que j'aime tant. 11 PLAN INTRODUCTION I. II. III. Généralités sur la Sclérose en Plaques Epidémiologie Différentes formes de la maladie A. Syndrome Radiologiquement Isolé B. Syndrome Cliniquement Isolé (CIS) C. SEP rémittente récurrente (SEP-RR) D. SEP secondaire progressive (SEP - SP) E. SEP primaire progressive (SEP - PP) F. Une progression en deux phases IV. Mécanismes immunopathologiques de la SEP A. Lésions histologiques B. Les différents mécanismes immunopathologiques 1. Le rôle de l'immunité adaptative 1) L'immunité cellulaire : les lymphocytes T CD4 et CD8 2) L'immunité humorale : Les lymphocytes B 2. Le rôle de la barrière hématoencéphalique 3. Le rôle de l'immunité innée V. VI. Génétique et SEP Stratégie thérapeutique actuelle dans la SEP A. Traiter vite, traiter fort B. Les différents traitements C. Mécanismes physiopathologiques des différents traitements D. Perspectives thérapeutiques VII. Les principaux scores cliniques A. EDSS de Kurtze B. MSFC VIII. L'intérêt de l'utilisation d'un bracelet connecté, le MYO dans la Sclérose en Plaques A. Le bracelet connecté MYO : un capteur de mouvement inertiel et un EMG de surface réuni dans un produit de consommation de masse. 12 B. Les différents capteurs du bracelet connecté MYO 1. L'étude de la synergie musculaire grâce à l'électromyogramme de surface 2. L'unité de mesure d'inertie 1) Le gyroscope 2) L'accéléromètre C. Le traitement des données du bracelet MYO nécessite des méthodes d'analyse de Big Data IX. L'Objectif de mon travail de thèse MATERIELS ET METHODES I. Méthodologie de l'étude et patients A. Méthodologie de l'étude B. Patients C. Comité d'éthique II. III. IV. Protocole Critères de jugement principal (étude observationnelle) Acquisition et traitement des données A. Acquisition des données B. Traitement des données par big data V. Analyse statistique RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION ANNEXE BIBLIOGRAPHIE 13 ABBREVIATIONS Nine Hole Peg Test Amplitude de Wilson Bilan hépatique Barrière hémato-encéphalique Sclérose en plaques bénigne Bandes oligoclonales Chimiokines- de classe 3 Cluster de différenciation Centre Hospitalier Universitaire Syndrome cliniquement isolé Complexe majeur d'histocompatibilité Cellule présentatrice d'antigène Comité de Protection des Personnes Chimiokines- de classe 4 Dénomination Commune Internationale Dihydro-orotate dehydrogenase, Dissémination spatiale Dissémination temporelle Disease Modifying Treatment Experimental Auto-immune Encephalomyelitis Virus Epstein-Barr Molécules d'adhésion des cellules endothéliales European Database for Multiple Sclerosis Expanded Disability Status Scale Electromyogramme Genome Wide Association Study Antigène des leucocytes humains Intelligence artificielle Interferon gamma Immunoglobuline International Multiple Sclerosis Genetic Consortium Interleukine-1-bêta Interleukine 6 Imagerie par Résonance magnétique fonctionnelle 9-HPT AW BH BHE BMS BOC CC3 CD CHU CIS CMH CPA CPP CXC4 DCI DHODH DIS DIT DMT EAE EBV ECAM EDMUS EDSS EMG GWAS HLA IA IFN- IG IMSGC IL-1 IL-6 IRMf 14 Lymphocyte B Liquide céphalorachidien Leucoencéphalopathie multifocale Lymphocyte T Lymphocytes T auxiliaires activés sécrétrice de l'interleukine 17 Mètre par seconde au carré LB LCR LEMP LT LTh17 M/S2 MAdCAM-1 Mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1 MAGNIMS Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis MAV MBP MPR MSFC MSWS-12 NEDA NORB OFSEP OMS PEDSS PPMS RAD. S-1 RIS RISC RRMS S1PR SEP SEMG SENIAM SNC SPMS SVM T25FW TNF- t-IRMf UMI VCAM-1 WHODAS World Health Organization Disability Assessment Schedule 2. 0 ZC Valeur absolue moyenne Myelin Basic Protein Médecine Physique et de Réadaptation Multiple Sclerosis Functional Composite measure 12-item Multiple Sclerosis Walking Scale No Evidence of Disease Activity Névrite optique rétrobulbaire Observatoire Français de la Sclérose en Plaques Organisation Mondiale de la Santé Patient EDSS Sclérose en Plaques primairement progressive Radian par seconde Syndrome radiologiquement isolé Radiologically Isolated Syndrome Consortium Sclérose en Plaques rémittente récurrente Récepteur de la Sphingosine-1-Phosphate Sclérose en plaques Electromyogramme de surface Surface Electromyography for a Non Invasive Assessment of Muscles Système nerveux central Sclérose En Plaques secondairement progressive Machine à vecteurs de support Timed 25-Foot Walk test Tumor Necrosis Factor-alpha Imagerie par Résonance magnétique fonctionnelle en condition de tâche Unité de mesure d'inertie Vascular cell adhesion protein 1 Zero crossing 15 INTRODUCTION I. Généralités sur la Sclérose en Plaques La Sclérose en Plaques (SEP) est une maladie chronique auto-immune démyélinisante à l'origine de multiples lésions inflammatoires disséminées dans le système nerveux central (SNC) impliquant de nombreux mécanismes immunologiques. 1 Le diagnostic de SEP repose sur l'association de symptômes cliniques et la présence de lésions démyélinisantes caractéristiques à l'IRM cérébrale répondant à une dissémination spatiale (DIS) et temporelle (DIT). Sa définition n'a cessé d'évoluer depuis les premiers critères internationaux élaborés par Charles M. Poser et al en 19832 et d'intégrer de nouveaux critères diagnostiques parallèlement aux avancées de l'imagerie et de la science (Figure 1). Figure 1. Evolution des critères diagnostiques de SEP (adapté de Labauge et al, FMC 2017) 16 tableau 1 Les derniers critères diagnostiques recommandés sont les critères McDonald 2017 proposés par le Comité International du Diagnostic de Sclérose en Plaques (International Panel on Diagnosis of Multiple Sclerosis)3. Le les résume la SEP le diagnostic peut-être posé en cas de rémittente-récurrente. Pour les formes progressives, progression soutenue du handicap pendant au moins 1 an (déterminée rétrospectivement ou prospectivement) libre de poussée clinique ainsi qu'au moins deux des trois critères suivants : 1 lésion en hypersignal T2 dans 1 localisation cérébrale caractéristique de la SEP et/ou 2 lésions en hypersignal T2 dans la molle épinière et/ou la présence de bandes oligoclonales dans le LCR. Les différentes formes de SEP seront détaillées dans un chapitre ultérieur. cliniques de critères Données cliniques Nombre de lésions* à l'IRM cérébrale et/ou médullaire Données additionnelles nécessaires pour confirmer le diagnostic de SEP 2 poussées 2 poussées 1 poussée 1 poussée 2 1 2 1 Aucune DIS démontrée par 1 nouvelle poussée clinique sur 1 région anatomique différente à la clinique ou l'IRM DIT démontrée par 1 nouvelle poussée clinique ou par IRM ou par la présence de bandes oligoclonales (BOC) DIS démontrée par 1 nouvelle poussée clinique impliquant un site différent du SNC ou par IRM ET DIT démontrée par 1 nouvelle poussée clinique ou par IRM ou par présence de BOC Tableau 1 : Critères diagnostiques McDonald 2017 pour les formes rémittente-récurrente. *Les régions anatomiques caractéristiques de SEP à l'IRM sont les régions périventriculaire, corticale/sous-corticale, infratentorielle et médullaire. 17 II. EPIDEMIOLOGIE La Sclérose en Plaques est l'une des principales causes de handicap chez les sujets âgés de 30 à 40 ans. Elle représente la principale pathologie démyélinisante dans les pays développés. L'incidence de la Sclérose en Plaques est en augmentation4. Sa prévalence a une répartition géographique hétérogène dans le monde, en Europe et en France. C'est en Amérique du Nord et en Europe que la prévalence est la plus élevée, respectivement 140/100 000 et 108/100 000 contre 2, 2/100 000 et 2, 1/100 000 en Asie de l'Est et en Afrique sub-saharienne respectivement. Il a été constaté un gradient de prévalence Nord-Sud (plus importante dans le Nord qu'au Sud) à l'échelle mondiale, mais également à l'échelle de l'Europe et même nationale. (Figure 2 et 35) Figure 2. Prévalence mondiale de la SEP par pays (Atlas OMS 2013) la SEP est une maladie affectant Comme pour la plupart des pathologies auto-immunes, davantage les femmes que les hommes avec un sex-ratio (F/H) de 2 : 1. C'est une maladie multifactorielle6. Des études d'association pangénomiques ou Genome Wide Association Study (GWAS) ont permis de démontrer que les patients atteints de SEP présentent une susceptibilité génétique. De plus, plusieurs facteurs de risques environnementaux ont été identifiés : une 18 séropositivité au virus Epstein-Barr (EBV) avec notamment un épisode de mononucléose dans l'enfance ou l'adolescence, un tabagisme actif ou passif et une obésité. 7 III. DIFFERENTES FORMES DE SEP En 1996, Lublin et al a décrit quatre formes d'évolution de la maladie : la forme rémittente récurrente, primairement progressive, secondairement progressive et progressive récurrente8. Cette classification a été rapidement adoptée par la communauté internationale en pratique clinique et dans les essais thérapeutiques. Avec les diverses avancées en imagerie, cette description s'est affinée. On parle désormais de Syndrome Cliniquement Isolé (CIS), de SEP rémittente-récurrente (RRMS), de SEP secondairement progressive (SEP-SP) active ou non et de SEP primaire progressive (SEP-PP) active ou non9. Cette prise en compte de l'activité des formes progressives est importante car certains traitements modificateurs de la maladie (Disease Modifying Treatment - DMT) agissent sur ces phénotypes. Le Syndrome Radiologiquement Isolé (RIS) a, quant à lui, été plus récemment décrit. A. Le Syndrome Radiologiquement Isolé Le Syndrome Radiologiquement Isolé (RIS) a été décrit pour la première fois en 2009 par Okuda et al10 et correspond à la découverte fortuite sur une IRM cérébrale ou médullaire, de lésions les critères de Barkhof11 chez des individus sans antécédent démyélinisantes remplissant d'épisode neurologique évocateur de poussée de SEP et un examen neurologique normal. Après la mise en évidence d'un RIS, des patients présente une évolution radiologique et une évolution clinique aboutissant à un diagnostic de SEP. Par ailleurs, il a été démontré que les sujets RIS ont une fonction cognitive affaiblie par rapport aux sujets contrôles, notamment sur le plan de l'attention et des fonctions exécutives 12. Ainsi, le RIS semble être le stade préliminaire infraclinique annonciateur de SEP. Actuellement, une collaboration internationale regroupant l'Observ | HAL | Scientific |
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