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Le wobble pairing, littéralement appariement bancal , est un mode d'appariement non canonique entre bases nucléiques que l'on observe principalement dans l'ARN. On trouve en particulier des paires de bases GU, IU, IA et IC, qui peuvent jouer un rôle important dans la structure secondaire des ARN. Elles diffèrent des paires Watson-Crick par la nature des bases et des liaisons hydrogène impliquées.
Les appariements wobble jouent un rôle très important dans la traduction du code génétique. Ils permettent en effet de pallier en partie la disparité entre le nombre de codons codant (61, hors codons stop) et le nombre d'acides aminés (20), en utilisant des appariements bancals, ou wobble, à la première position de l'anticodon de l'ARN de transfert, ce qui permet à un même ARNt de reconnatre plusieurs codons synonymes. Cette hypothèse a été formulée pour la première fois par Francis Crick en 1966.
L'inosine (symbole I), base modifiée que l'on trouve fréquemment en première position de l'anticodon des ARNt, est particulièrement importante, car elle permet des appariements avec l'uracile (U), l'adénine (A) et la cytosine (C). La paire GU est également très fréquente dans de nombreuses structures d'ARN.
Notes et références
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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE FACULTE DE MEDECINE D'AMIENS Année 2015 n2015-91 ECHO-ANATOMIE DES NERFS DU MEMBRE INFERIEUR : ETAT DE L'ART EN 2015 THESE POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE DIPLÔME D'ETAT SPECIALITE : RADIODIAGNOSTIC ET IMAGERIE MEDICALE PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 8 SEPTEMBRE 2015 PAR JOSEPH AZRAN PRESIDENT DU JURY : Monsieur le Professeur DERAMOND JUGES : Monsieur le Professeur HAVET Monsieur le Professeur GABRION Monsieur le Professeur CONSTANS DIRECTEUR DE THESE : Monsieur le Docteur BONNAIRE A mon Matre et Président de thèse, Monsieur le Professeur Hervé DERAMOND Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Radiologie et Imagerie médicale) Chef du Pôle Imagerie au CHU d'AMIENS Vous me faites l'honneur de présider cette thèse. Votre expérience, votre expertise et votre enseignement en neuroradiologie m'ont permis de trouver les ressources nécessaires à une formation de qualité. Recevez à travers ce travail le témoignage de ma profonde gratitude et l'assurance d'un grand respect. A mon Matre, Monsieur le Professeur Eric HAVET Professeur des Universités-Praticien Hospitalier Anatomie Vous avez accepté avec gentillesse de juger cette thèse. Veuillez trouver ici mes plus sincères remerciements et toute ma reconnaissance. A mon Matre, Monsieur le Professeur Antoine GABRION Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Chirurgie orthopédique et Traumatologie) Vous avez accepté avec grand intérêt de juger cette thèse. Veuillez trouver ici l'expression de toute ma reconnaissance et ma profonde estime. A mon Matre, Professeur Jean-Marc CONSTANS Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Radiologie et Imagerie médicale) Pôle Imagerie Vous avez accepté avec beaucoup de gentillesse de juger cette thèse. Veuillez trouver ici l'expression de toute ma reconnaissance. Merci de votre disponibilité, de votre patience et accessibilité au quotidien auprès des internes. A mon directeur de thèse, Monsieur le Docteur Bruno BONNAIRE (Radiologie et Imagerie médicale) Pôle Imagerie Tu as accepté de diriger cette thèse. J'ai pu apprécier tes précieux conseils, ton respect. Merci d'assurer et de permettre aux internes une formation de qualité en imagerie ostéo- articulaire grâce à tes connaissances et à ta patience. A travers ce travail, sois assuré de ma profonde reconnaissance. À Madame le Docteur Catherine MANCHERON Vous avez su dès le début de mon internat, me transmettre votre passion et vos connaissances concernant l'imagerie ostéo-articulaire. Vous m'avez gratifié de vos conseils les plus précieux durant mon cursus. Soyez assurée, de ma profonde gratitude. Au Saint béni Soit-Il De m'avoir permis d'en arriver ici aujourd'hui. De m'avoir permis d'être entouré de mes proches ce jour. De m'avoir fait rencontrer ma femme, une femme si extraordinaire. Pour tous les bienfaits dont il nous gratifie quotidiennement. A ma tendre et chère épouse Mylène, Je remercie tous les jours le ciel de m'avoir fait te rencontrer. Tu es ma meilleure amie, ma complice, mon amour, ma confidente, une épaule sur laquelle je me repose, tu es en un mot ma femme. Comment faisais-je sans toi ? Mes pensées et mon cœur sont constamment tournés vers toi. Merci de ton soutien, de ton amour. Tu es la femme de ma vie. Je t'aime. A mes parents Merci de m'avoir accompagné jusqu'ici. Merci pour tous les sacrifices que vous avez fait pour nous permettre d'en arriver là. Merci pour l'éducation que vous nous avez transmise. A mes frères Moshé et Elie, Mes deux frères cadets, Pour tous nos fous rires mais également tous nos secrets, Merci de m'avoir supporté, Je vous souhaite pour le futur, la plus belle des réussite familiales et professionnelles. A mon Bensous Onze années d'études, onze années d'amitiés, onze années de stages, de fous rires, de vacances, de galères, de remplas, de tout quoi ! Je te souhaite le meilleur ! A mes amis et co-internes amiénois parisiens, Mon Lellouche, Zeitouda, gros Coco, Mava, Bench, Darmon, Elie, Maxou, Benjamin avec qui au final on aura trop kiffé ! Avec qui j'ai partagé toutes ces galères avec ces trains de la SNCF, (Atik ), ces ambiances de berchat, ces 3 tours du monde en train, ces gares improbables (Saint Just en Chaussée), ces champignons boursins Je vous souhaite le meilleur et j'espère que l'aventure va continuer longtemps. A tous mes amis Steve, Fed, Rafik, Fraifeuj (la team brûlerie), Benham, Machicha, HCR, Meilleur Groupe A mes co-internes avec qui j'ai passé cinq années d'internat géniales, Mathieu, Sooheib , David Michel, Benoist, Maxime, Morgane, Héloïse, Cécile, Sophie, Axelle, Riyad, Floriane, Élodie et tous les autres A mes chefs, Brice, Thierry, Mathilde, Catherine, Arnaud, Rani, Cédric B. , Sébastien. A mes remplas Palmira, Naccache et tous les autres A toutes les gardes qui m'auront usées. A ma belle famille, Juliette, Gilles, Dorothée, Anna, Julia, Carla, Sasha Merci pour votre accueil. Je m'occuperai bien de vos calculs ; -) A toute l'équipe du service de radiologie du CHU d'Amiens. A toute l'équipe du service de radiologie de l'hôpital de La Pitié-Salpétrière. A toute l'équipe du service de radiologie de l'hôpital de Compiègne. A toute l'équipe du service de radiologie de l'hôpital de Creil. A toute l'équipe du service de radiologie de l'hôpital de Soissons. TABLE DES MATIERES ABREVIATIONS. 2 INTRODUCTION. 5 MATERIEL ET METHODES. 7 GUIDE D'UTILISATION. 9 CONCLUSION. 15 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES. 16 1 ABREVIATIONS AbH : abducteur de l'hallux AF : artère fémorale AH : adducteur de l'hallux AP : artère poplitée BF : biceps fémoral CASAM : computer assisted surgical anatomy mapping CB : court biceps CEH : court extenseur de l'hallux CEO : court extenseur des orteils CF : court fibulaire CFH : court fléchisseur de l'hallux CFO : court fléchisseur des orteils GG : grand glutéal GL : gastrocnémien latéral GM : gastrocnémien médial LF : long fibulaire LFH : long fléchisseur de l'hallux LFO : long fléchisseur des orteils NCDL : nerf cutané dorsal latéral NCLC : nerf cutané latéral de la cuisse 2 NCPC : nerf cutané postérieur de la cuisse NCSL : nerf cutané sural latéral NCSM : nerf cutané sural médial NDPC : nerf digital plantaire commun NDPPM : nerf digital plantaire propre médial NDPPL : nerf digital plantaire propre latéral NF : nerf fémoral NFC : nerf fibulaire commun NFP : nerf fibulaire profond NFS : nerf fibulaire superficiel NIP : nerf infra-patellaire NPL : nerf plantaire latéral NPM : nerf plantaire médial NSa : nerf saphène NS : nerf sciatique NT : Nerf tibial RCF : rameau communicant fibulaire SIMCA : septum intermusculaire crural antérieur SM : semi-membraneux SOL : soléaire ST : semi-tendineux 3 TP : tibial postérieur VP : veine poplitéé 4 INTRODUCTION L'imagerie médicale est un terme vaste, regroupant l'ensemble des moyens d'acquisition et de restitution d'images du corps humain à partir de phénomènes physiques principalement représentés par les rayons X, la résonance magnétique nucléaire ou encore la réflexion d'ultrasons. Parmi elles, l'échographie, utilisant le principe de l'ultrason, connat un essor continu depuis plus de 50 ans. En effet, J. J Wild et et J. Reid présentent à la communauté médicale au début des années 50, le premier échographe1, 2, initialement destiné à la recherche de tumeurs cérébrales3, 4, mais qui s'élargira les années qui suivantes dans plusieurs autres domaines et notamment l'obstétrique. C'est en 1987 qu'une première publication concernant l'étude échographique des nerfs périphériques et l'intérêt diagnostique attendu, voit le jour5. Les premières images échographiques de nerfs périphériques, quant à elle, sont réalisées en 19885. Par la suite, de multiples travaux verront le jour et confirmeront les avantages de la technique échographique dans l'exploration des nerfs périphériques. De nos jours, de par l'amélioration des sondes hautes fréquences et l'utilisation de procédés de focalisation superficielle performants, il est possible de visualiser de fins détails anatomiques, ayant pour but de mettre en évidence diverses modifications pathologiques6. Dans les mains d'un opérateur entrané, et corrélée à l'histoire clinique et électrophysiologique du patient, l'exploration échographique des nerfs peut s'avérer très contributive. Néammoins, celle-ci nécessite une connaissance approfondie de l'anatomie6. L'objectif de ce travail est multiple. Il vise à établir une cartographie anatomique et écho- anatomique détaillée des nerfs du membre inférieur corrélée à l'imagerie en coupe, en l'occurrence l'IRM, ses rapports anatomiques, mais également les limites de la technique échographique. Ce travail vise également à présenter quelques avantages de l'échographie sur l'IRM, notamment une meilleure résolution spatiale, l'exploration de long segments nerveux dans le même examen ou encore l'exploration dynamique des nerfs. 7, 8 5 Ce travail s'adresse aux radiologues, sénior ou interne, échographistes, soucieux de se former ou de se parfaire dans le domaine de la pathologie nerveuse périphérique du membre inférieur. Il s'adresse également aux nombreux praticiens (anesthésistes, orthopédistes, neurochirurgiens) qui peuvent y trouver un intérêt diagnostique dans leur pratique quotidienne. 6 MATERIEL ET METHODES La réalisation de ce CD-ROM sur l'écho-anatomie des nerfs du membre inférieur s'est déroulée en plusieurs étapes. Dans un premier temps, un travail bibliographique a été réalisé. Une revue de la littérature a été faite grâce aux moteurs de recherche médicaux Pubmed, Science Direct, EM-Premium, Google scholar, Goldminer, SearchingRadiology . Les articles ont été sélectionnés selon leur pertinence, leur date de parution, leur capacité à synthétiser les données anatomiques et radiologiques. La forme de ce travail est un document numérique, réalisé à l'aide du logiciel Keynote d'Apple. Il y est joint une copie au format Powerpoint de Microsoft. Le support électronique est particulièrement adapté à l'enseignement de l'imagerie médicale. Le rendu des images est meilleur que sur une simple impression papier, sa diffusion facilitée auprès des étudiants, sa lecture moins monotone. La forme du diaporama permet aussi de mettre en avant les points principaux et messages à retenir. Il a été réalisé de nombreuses illustrations interactives sur des schémas d'anatomie tirés du Netter pour illustrer les propos. Ils ont été conçus à l'aide des outils graphiques de Keynote. Pour la 1e partie, Généralités, il est réalisé des rappels sur l'anatomie et l'histologie de base du nerf périphérique, puis sur son écho-structure normale. Dans un second temps, il est présenté l'échographe utilisé pour le recueil de données ainsi que les différentes sondes utilisées. Le recueil des images a été effectué sur trois internes du service, de corpulence normale. Enfin, il est décrit les principaux avantages et limites de l'échographie par rapport aux nerfs et aux autres modalités d'imagerie. Les 2e et 3e parties, intitulés respectivement Plexus lombaire et Plexus sacré intègrent une iconographie riche. Cette dernière a été le fruit de la mise en commun de multiples sources. Plusieurs sessions d'échographies on été réalisées sur des sujets sains, sans antécédent médical connu, âgés de 26 à 30 ans. Toutes les images ont été acquises sur le membre inférieur droit. Préalablement aux images échographiques de chaque nerf, il est 7 présenté le nerf étudié, des rappels anatomiques de celui-ci, et ses rapports avec les structures anatomiques adjacentes. Les nerfs étudiés sont également illustrés par des schémas d'anatomie o ils sont mis en surbrillance ainsi que les structures avoisinantes. Par ailleurs, il a été réalisé, parfois, des rappels anatomiques purs, sans liens directs évidents avec les nerfs des membres inférieurs, mais jugés utiles pour une meilleure compréhension de l'anatomie des nerfs et de l'écho- anatomie des nerfs du membre inférieur. (Ex : les loges musculaires) Les nerfs périphériques étudiés ont été classés dans une logique anatomique. Il a été étudié séparément les nerfs issus des plexus lombaires et sacrés. Pour chacun des plexus, il a été présenté les nerfs depuis leur apparition au niveau plexique, en continuant jusqu'à leur ramification la plus distale. Ainsi, pour exemple, les nerfs plantaires ont été étudiés dans la suite logique du nerf tibial et du nerf sciatique. La dernière partie correspond d'une part à la conclusion sur l'écho-anatomie des nerfs des membres inférieurs, faisant un point sur les avantages et les limites de cette technique. Il y a été volontairement ajouté une partie sur l'avenir de l'imagerie des nerfs périphériques et les différentes modalités d'imagerie existantes et en cours de développement pour l'exploration de cette entité anatomique, qui pourrait éventuellement faire l'objet d'une étude séparée ultérieurement. Enfin, un tableau des correspondances ancienne versus nouvelle nomenclature a été ajouté, afin de permettre au lecteur de se retrouver plus facilement dans les différents ouvrages anatomiques pouvant encore utiliser l'ancienne nomenclature anatomique. 8 GUIDE D'UTILISATION Après insertion du support CD-Rom, et avant la lecture du diaporama, assurez-vous d'avoir bien installé le logiciel Keynote ou la liseuse du logiciel Power Point. Pour une navigation plus confortable et plus rapide, il est conseillé de copier l'intégralité des données contenues du CD-Rom sur le disque dur de votre ordinateur. La navigation, relativement simple, se veut interactive et peut se faire à l'aide de liens hypertextes ou de boutons d'action. Page d'accueil 9 Voici la diapositive numéro 8 correspondant au plan général. Chaque titre souligné est un lien hypertexte renvoyant directement à la partie souhaitée lorsque l'on clique dessus. En cliquant par exemple, sur la troisième partie, intitulée Plexus sacré , le lien renvoie directement à cette diapositive. 10 On peut alors débuter l'étude des nerfs du plexus sacré. En bas et à droite de chaque diapositive titre, ainsi qu'à la première et dernière diapositive de chaque nerf se trouve cette icône, le bouton home . En cliquant dessus, on retourne directement à la diapositive numéro 8 Plan général . Enfin ce bouton home, est également présent sur les diapositives conclusions , annexes et références . 11 Plan général : 5 parties principales 1e Partie : Généralités 2e Partie : Plexus lombaire 3e Partie : Plexus sacré 4e Partie : Conclusion 5e Partie : Bibliographie Subdivision des différents chapitres : I) Généralités 1. 1) Anatomie des nerfs 1. 2) Écho-anatomie des nerfs 1. 3) Échographe et sondes 1. 4) Méthodes d'explorations 1. 5) Méthodes de recueil des données 1. 6) Avantages et limites 12 II) Plexus lombaire 2. 1) Plexus lombaire 2. 2) Nerf fémoral 2. 3) Nerf obturateur 2. 4) Nerf saphène 2. 5) Nerf infra-patellaire 2. 6) Nerf cutané latéral de la cuisse III) Plexus sacré 3. 1) Plexus sacré 3. 2) Nerf sciatique 3. 3) Nerf tibial 3. 4) Nerfs plantaires médial et latéral et leurs ramifications 3. 5) Nerf fibulaire commun 3. 6) Nerf fibulaire superficiel 3. 7) Nerf fibulaire profond 3. 8) Nerf cutané postérieur de la cuisse 3. 9) Nerf sural IV) Conclusion 4. 1) Conclusion 4. 2) Perspectives et avenirs V) Bibliographie 13 VI) Annexes 14 CONCLUSION Ainsi ce CD-ROM d'auto-apprentissage sur l'écho-anatomie des nerfs du membre inférieur constitue une aide et un outil accessible, rapide, simple d'utilisation et didactique. Nous espérons avoir réalisé une base d'enseignement dont le but est de permettre un apprentissage rapide, intuitif, et interactif de l'anatomie et de l'écho-anatomie des nerfs du membre inférieur, afin de guider au mieux par la suite la prise en charge diagnostique des patients. 15 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Wild, J. J. & Reid, J. M. Further pilot echographic studies on the histologic structure of tumors of the living intact human breast. Am. J. Pathol. 28, 839861 (1952). 2. Wild, J. J. & Reid, J. M. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 14, 277282 (1954). 3. Wild, J. J. & Reid, J. M. Diagnostic use of ultrasound. Br. J. Phys. Med. Its Appl. Ind. 19, 248257 ; passim (1956). 4. Fornage, B. D. Peripheral nerves of the extremities : imaging with US. Radiology 167, 179182 (1988). 5. Stuart, R. M. , Koh, E. S. C. & Breidahl, W. H. Sonography of peripheral nerve pathology. AJR Am. J. Roentgenol. 182, 123129 (2004). 6. 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Neurophysiological and ultrasound findings in sural nerve lesions following stripping of the small saphenous vein. Muscle Nerve 22, 17241726 (1999). 51. Zhu, J. , Li, D. , Shao, J. & Hu, B. An ultrasound study of anatomic variants of the sural nerve. Muscle Nerve 43, 560562 (2011). 52. Chhabra, A. et al. MR neurography : past, present, and future. AJR Am. J. Roentgenol. 197, 583591 (2011). 53. Le Bihan, D. et al. Diffusion tensor imaging : concepts and applications. J. Magn. Reson. Imaging JMRI 13, 534546 (2001). 54. Mangin, J. -F. et al. Toward global tractography. NeuroImage 80, 290296 (2013). 55. Soldatos, T. et al. High-resolution 3-T MR neurography of the lumbosacral plexus. Radiogr. Rev. Publ. Radiol. Soc. N. Am. Inc 33, 967987 (2013). 56. Netter FH Membre inférieur, Atlas d'anatomie humaine, 5ième édition, Elsevier Masson, Paris, 2011 57. Kamina P Membre inférieur, Anatomie clinique 4ième édition, tome 1, section 3, Maloine, Paris, 2009 58. e-Anatomy - IMAIOS [en ligne] Montpellier : IMAIOS [consulté en 2008]. Mis à jour en 2015. Disponible sur 20 RÉSUMÉ : L'essor de la technique échographique à partir des années 80 a permis d'élargir considérablement les indications de celles-ci dans de multiples spécialités médicales. Parmi elles, l'exploration des pathologies nerveuses a bénéficié ces dernières années, d'une avancée considérable, de par l'amélioration des échographes et des sondes utilisées. Néanmoins, l'exploration de pathologies nerveuses est conditionnée à une connaissance parfaite de l'anatomie des nerfs périphériques et de leurs rapports anatomiques avec les structures avoisinantes. Leur méconnaissance peut conduire à des examens faux- négatifs et à la multiplication d'examens, à l'origine d'une errance diagnostique. L'objectif de ce travail est d'offrir une aide numérisée, un outil d'apprentissage moderne, adapté, dans le cadre de l'exploration des nerfs du membre inférieur. Il se veut relativement exhaustif, volontairement concis et didactique, permettant une accessibilité rapide au nerf que l'on souhaite explorer. Ce CD-ROM d'auto-apprentissage sur l'imagerie des nerfs du membre inférieur constitue une aide et un outil accessible, rapide, simple d'utilisation. Nous espérons avoir réalisé une base d'enseignement dont le but ultime est de faciliter l'apprentissage de l'anatomie et de l'exploration échographique des nerfs du membre inférieur, requis préalable indispensable pour l'exploration des pathologies nerveuses du membre inférieur, pathologies fréquentes et qui touchent tous types de patients. MOTS CLES : Nerf Imagerie Membre inférieur Anatomie Écho-anatomie- Échographie 21 SERMENT D'HIPPOCRATE Je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité dans l'exercice de la Médecine. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans discrimination. J'interviendrai pour les protéger si elles sont vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance. Je donnerai mes soins à l'indigent et je n'exigerai pas un salaire au dessus de mon travail. Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne provoquerai délibérément la mort. Je préserverai l'indépendance nécessaire et je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'opprobre et méprisé si j'y manque. 22 ÉCHO-ANATOMIE DES NERFS DU MEMBRE INFÉRIEUR : ÉTAT DE L'ART EN 2015 RÉSUMÉ : L'essor de la technique échographique à partir des années 80 a permis d'élargir considérablement les indications de celles-ci dans de multiples spécialités médicales. Parmi elles, l'exploration des pathologies nerveuses a bénéficié ces dernières années, d'une avancée considérable, de par l'amélioration des échographes et des sondes utilisées. Néanmoins, l'exploration de pathologies nerveuses est conditionnée à une connaissance parfaite de l'anatomie des nerfs périphériques et de leurs rapports anatomiques avec les structures avoisinantes. Leur méconnaissance peut conduire à des examens faux- négatifs et à la multiplication d'examens, à l'origine d'une errance diagnostique. L'objectif de ce travail est d'offrir une aide numérisée, un outil d'apprentissage moderne, adapté, dans le cadre de l'exploration des nerfs du membre inférieur. Il se veut relativement exhaustif, volontairement concis et didactique, permettant une accessibilité rapide au nerf que l'on souhaite explorer. Ce CD-ROM d'auto-apprentissage sur l'imagerie des nerfs du membre inférieur constitue une aide et un outil accessible, rapide, simple d'utilisation. Nous espérons avoir réalisé une base d'enseignement dont le but ultime est de faciliter l'apprentissage de l'anatomie et de l'exploration échographique des nerfs du membre inférieur, requis préalable indispensable pour l'exploration des pathologies nerveuses du membre inférieur, pathologies fréquentes et qui touchent tous types de patients. MOTS CLES : Nerf Imagerie Membre inférieur Anatomie Écho-anatomie- Échographie 23 | HAL | Scientific |
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Paradoxa Entre psychologie et autre chose Plan Comptable Général et classification des pathologies psychiatriques par Olivier Vidal Publié le octobre 1, 2012 par Vincent Joly | 1 commentaire 3 Votes Olivier Vidal, Matre de Conférences, CNAM INTEC Paris, Courriel : olivier. vidal@cnam. fr Résumé : Les intitulés des comptes du PCG peuvent être confrontés aux intitulés des troubles mentaux de la classification du DSM IV qui utilise, elle aussi, une codification décimale. Cette confrontation conduit à des correspondances étonnantes que l'on peut chercher à interpréter. Elle invite plus généralement à questionner l'intérêt des classifications décimales, et le sens explicite mais également implicite d'une terminologie qui véhicule des représentations sociales fortes. Elle interroge enfin le processus de normalisation comptable, et plus généralement encore les objectifs de la recherche en gestion. Si l'on met en correspondance la classification des maladies psychiatriques (DSM IV) et le plan comptable général (PCG), on observe des relations troublantes. Ainsi, le compte 120 résultat (bénéfice) correspond à l'intoxication au cannabis avec perturbation des perceptions et delirium, le compte 101 capital social correspond au syndrome d'abus d'alcool, le compte 401 fournisseurs correspond à celui de phobie sociale et le compte 410 clients correspond à l'anxiété généralisée. Quels enseignements tirer de ces correspondances ? C'est la question à laquelle l'article tente de proposer quelques pistes de réponses. 1. L'œuvre de Marco Decorpeliada Lors de l'exposition de ses œuvres à la Maison Rouge en février 2010, l'artiste était présenté dans les termes suivants : Marco Decorpeliada (1947-2006), catalogué malade mental, a produit une série d'oeuvres singulières en rapport avec les diagnostics qui lui ont été appliqués. Il réplique à cet étiquetage en établissant une correspondance terme à terme entre les codes attribués aux troubles mentaux dans le DSM IV, et ceux les mêmes ! des produits du catalogue des surgelés Picard : à 20. 1, Schizophrénie, type catatonique continue , il répond 20. 1, Crevettes Roses entières cuites et à 42. 0, Trouble obsessionnel compulsif (TOC) , il réplique 42. 0, Carottes en bâtonnets cuites vapeur . () Sa production artistique prend le savoir classificatoire psychiatrique à son propre jeu dans une guérilla joyeuse, ironique, parodique, spirituelle, et néanmoins d'une rigoureuse logique. Par ailleurs, Pierre Gaudriault (2010) nous révèle que Marco Decorpeliada est né en 1947 à Tanger. Lorsqu'il perd sa mère en 1995 (son père est mort en 1975), il traverse une période d'errance pendant laquelle il fait plusieurs séjours dans des hôpitaux psychiatriques. Il n'aura de cesse de savoir quel est son diagnostic. En 2004, il rencontre le Dr Sven Legrand qui l'encourage dans ses recherches tout en l'incitant à fréquenter les expositions d'art brut. Il mourra en 2006 en Amazonie Colombienne dans un accident d'avion, sans peut-être avoir jamais eu de réponse à sa question. Le DSM IV, qui est au cœur des préoccupations de l'étude, est un inventaire qui se veut exhaustif des critères diagnostiques des troubles mentaux, élaboré par l'American Psychiatric Association (1994). Si le schizomètre (Decorpeliada 2010) est un instrument qui permet de mettre en équation les diagnostics du DSM IV et les produits Picard, Marco Decorpeliada a également effectué des rapprochements avec d'autres classifications : celle de Dewey (1876) pour l'ensemble des savoirs scientifiques, celle des cent un films à voir, celle des mille et une nuits, etc. Et lorsqu'il tente de rapprocher les codes des coquilles St-Jacques à ceux équivalents des troubles mentaux, il se rend compte que certains de ces codes ne se retrouvent pas dans le DSM IV. Ainsi la classification Picard est plus complète de celle du DSM IV. Il va alors postuler l'existence de troubles mentaux manquants, de troublants trous blancs qu'il va faire figurer sur des tableaux comparatifs, habilement reproduits sur des portes de réfrigérateurs. De fait, le DSM IV est beaucoup moins complet que Picard puisqu'il ne comporte que 307 codes, ce qui le met cependant en correspondance avec les 307 rues à Ozoir-la-Ferrière (IGN 2011). L'exposition des œuvres de Marco Decorpeliada se terminait par une vidéo dans laquelle Antoine de Galbert, fondateur de la Maison Rouge, révélait que l'œuvre de Marco Decorpeliada est en réalité le travail d'un collectif de psychiatres (dont DECORPELIADA est l'acronyme) qui ont imaginé ce moyen ludique et original pour interroger la classification des troubles mentaux. Cette œuvre s'intègre dans une perspective oupsypienne (ouvroir de la psychologie potentielle) inspirée du célèbre oulipo (ouvroir de la littérature potentielle) fondé par Queneau, Pérec, Marcel Duchamp (Roubaud 2010) et dont un exemple de production est fournit par le livre 789 néologismes de Jacques Lacan (Bénamou et al. 2002). La lecture de Chicken Chicken Chicken : Chicken Chicken (Zongker 2008) et de Mise en évidence expérimentale d'une organisation tomatotopique chez la soprano (Perec 1991) permettront également au lecteur de mieux situer le positionnement épistémologique de l'étude. Cette exposition est à l'origine de l'étude qui est présentée dans le présent papier. 2. Méthodologie de recherche L'étude reproduit la démarche de Marco Decorpeliada, en l'appliquant au PCG, injustement ignoré par l'artiste. 2. 1. Les différentes classifications Les premières tentatives de rapprochement du PCG avec le DSM IV conduisent à un constat très partagé. La lecture du DSM IV s'avère nettement plus complexe que ce à quoi peut s'attendre un comptable, habitué à la classification décimale, logique et belle du PCG. Le DSM IV est nettement moins simple à appréhender. Il combine un code CIM-10 alpha numérique (une lettre suivie de 4 chiffres) qui ne permet pas de faire un parallèle parfait avec le PCG (qui n'est pas alpha numérique), et un code CIM-9-MC (qui reste la nomenclature officielle utilisée aux États-unis, mais aussi la classification internationale des maladies) qui lui est composé de 4 ou 5 chiffres. Le comptable naïf qui cherche un code DSM IV en découvre ainsi au moins deux. Quant à la logique de construction de ces codes, un approfondissement sera nécessaire pour l'appréhender dans toute sa complexité. L'étude observe donc dans un premier temps les correspondances entre les numéros de comptes du PCG et la classification CIM-9-MC, ces deux classifications partageant la caractéristique commune de n'être pas alphanumérique. Mais cette piste de recherche s'avéra relativement décevante du fait que le CIM-9 comporte énormément de cases vides . Il n'est en effet pas construit de manière à ce que toutes les catégories (c'est à dire tous les chiffres en première position) soient représentées. Il y a sur représentation des codes commençant par 302 ou 307 par exemple, mais rien en classe 31 ou 32. Pas de code équivalent aux célèbres 10 capital, 12 résultat de l'exercice, 512 banque, 400 Fournisseurs ou 410 clients ! Malgré quelques résultats intéressants (décrit dans la section résultats), la piste du CIM-9 a donc été rapidement abandonnée au profit de celle du CIM-10. 2. 2. La classification retenue La recherche s'est alors tournée vers les codes CIM-10 qui peuvent être lus sans la première lettre. Les quatre chiffres qui suivent couvrent un champ plus régulier de combinaisons, avec balayage de toutes les possibilités de premier chiffre comme dans le cas du PCG (si l'on intègre les comptes analytiques). Une recherche bibliographique approfondie, permettant au chercheur de se replonger aux sources, révèle que c'est bien la classification CIM-10 qui est utilisée par Marco Decorpéliada lui-même. Dans son œuvre Schizomètres , il retire la première lettre pour mettre le DSM IV en correspondance avec le catalogue des surgelés Picard. Et c'est ainsi qu'il a pu faire le lien (décisif ? ) entre l'intoxication au cannabis (code 12) et le riz samossas aux crevettes[1], ou entre la personnalité borderline (code 60. 3) et les petits pois-carottes. En conclusion, la démarche de recherche conduit à comparer les intitulés des comptes du plan comptable général (PCG) utilisé en France pour la tenue de la comptabilité des entreprises, aux intitulés des critères diagnostiques des troubles mentaux (DSM IV), possédant le même numéro (numéro de compte pour le PCG, et code CIM-10 sans la première lettre pour le DSM IV). 3. Résultats 3. 1. Résultats avec le CIM-9 Étude du CIM-9 Numéro de compte du PCG 290 Intitulé du compte du PCG Code CIM-9 du DSM IV Intitulé du diagnostic du DSM IV Dépréciations des immobilisations incorporelles Démence de type Alzheimer 291 Dépréciations des Delirium du sevrage alcoolique immobilisations corporelles 292 Dépréciations des Sevrage à l'amphétamine immobilisations mises en concession Dépréciations des immobilisations en cours Stocks de matières premières A 293 311 Delirium troubles dépressifs 312-32 sous compte de Stocks de Kleptomanie matières premières B 312-33 sous compte de Stocks de Pyromanie matières premières B 607 Achats de marchandises Trouble de l'érection chez l'homme 625 Charges ; autres dépenses extérieures, déplacements, missions et réceptions Baisse du désir sexuel chez la femme 78 Reprise sur amortissements Troubles du sommeil et provisions 3. 2. Résultats avec le CIM-10 Numéro de compte du PCG 10 101 120 Intitulé du compte du PCG Code CIM-10 du DSM IV Intitulé du diagnostic du DSM IV capitaux trouble intoxication alcoolique capital social abus d'alcool résultat (bénéfice) intoxication au cannabis (avec perturbation des perceptions et delirium), 129 Résultat de l'exercice perte Trouble lié au cannabis non classable 151 16 20 21 27 Provision pour risque Abus d'amphétamine Emprunt et dette assimilée Trouble psychotique induit par les hallucinogènes Immobilisations incorporelles Immobilisations corporelles Immobilisations financières Schizophrénie Symptôme malin de neuroleptiques 31 401 411 418 Stock de MP Trouble bipolaire Fournisseurs Phobie sociale Clients Anxiété généralisée Clients produits non encore facturés Déclin cognitif lié à l'âge 42 comptes de personnel Troubles obsessionnel- compulsif 431 compte sécurité sociale État de stress post-traumatique 440 État et autres administrations publiques Amnésie dissociative 50 Valeurs mobilières de F50. 0 Anorexie mentale placement 512 Banque F51. 2 trouble du sommeil lié au rythme circadien 519 Concours bancaire courant Parasomnie 6 6 601 607 Charges F60. 0 Personnalité paranoïaque Charges Z60. 0 Problème avec une étape de la vie Achats stockés F60. 1 Personnalité schizoïde Achats de marchandises F60. 7 Personnalité dépendante 630 Impôts, taxes et versements Z63. 0 Problème relationnel avec le assimilés partenaire 631 Impôts, taxes et versements F63. 1 Pyromanie assimilés sur rémunérations 4. Discussion L'étude des correspondances conduit à proposer trois pistes de réflexion. 4. 1. Coïncidences troublantes La première piste de réflexion consiste à étudier les correspondances et à s'interroger sur leur caractère. Est-ce une coïncidence que le compte stocks soit associé à la pyromanie ? Que les immobilisations incorporelles soient associées à la schizophrénie ? Que les charges soient associées à des problèmes en rapport avec une étape de la vie ? Chacune de ces correspondances peut alimenter un développement. Certaines correspondances sont plus délicates à interpréter. L'association des produits (les flux augmentant le patrimoine de l'entreprise, et notamment les ventes) au retard mental laisse songeur. Enfin, certains comptes n'ont aucune correspondance. Par exemple, on ne peut que s'étonner que la pathologie du deuil (code 634) n'a pas d'équivalent dans le PCG. Faut-il en déduire qu'il existe des comptes à créer (et/ou des pathologies à identifier) ? Comme le disait Confucius, Further research is needed . 4. 2. Remise en cause des classifications et du processus d'harmonisation internationale La remise en cause de l'intérêt et de l'utilisation d'une classification est le principal souci du collectif à l'origine de l'œuvre de Marco Decorpeliada. Et la réflexion critique menée dans le cadre d'une classification des troubles mentaux peut être étendue à toute tentative de classification, notamment en comptabilité. Plus précisément, deux pistes de critiques distinctes peuvent être menées. La première interroge la classification elle-même (accompagnée d'une codification numérique ou alpha numérique). La seconde interroge plus globalement les processus d'harmonisation nationaux et internationaux. Ces deux sujets concernent aussi bien la réflexion sur le DSM IV que celle sur le PCG. Dans les deux cas, le praticien est confronté à une harmonisation des pratiques au niveau international, dans laquelle s'imposent les pratiques anglo-saxonnes et plus précisément les pratiques nord-américaines. De nombreux questionnements sont donc communs pour comprendre comment des pratiques nationales résistent ou s'adaptent à ce processus d'harmonisation. Cependant, si des questionnements communs existent, d'autre divergent. En effet, la classification du PCG est isolée dans un processus d'harmonisation comptable qui n'utilise pas de numéro de compte. Étrangement, le DSM IV et ses codes CIM (alpha-décimaux) est au contraire une classification internationale, d'inspiration nord-américaine qui s'oppose aux pratiques de diagnostic françaises moins standardisées. On constate donc que, si les processus d'harmonisation et la domination nord-américaine sont similaires, les trajectoires que ces processus suivent semblent inverses concernant la codification. Il y a là une source de questionnements intéressants. 4. 3. Vers une théorie de la gestion Enfin, une troisième piste d'exploration conduit plus généralement à s'interroger sur les fondements même de la gestion . Si l'on considère que les sciences de gestion s'intéressent au fonctionnement des organisations productives (de biens et de services marchands ou non marchands), alors il est au cœur même de cette discipline de comprendre l'articulation entre fonctionnement individuel et fonctionnement collectif. Or la confrontation du DSM IV et du PCG n'est-elle pas justement une tentative (originale certes) d'articuler des termes et concepts dont la signification est collective ( banque , capital ), avec des caractéristiques du fonctionnement individuel (pathologies psychiatriques). Dans les deux cas, les signifiants sont porteurs de sens aux conséquences (sociales ou individuelles) lourdes. Est-il nécessaire de préciser que le mot banque , lâché négligemment au comptoir du café provoque immédiatement des commentaires violents. Et que dire du terme capital ! Force des mots à portée collective qui n'a pas grand-chose à envier à celle de termes comme anorexie mentale ou intoxicaton alcoolique prononcés lors d'une consultation médicale. En ce sens, le travail présenté dans ce papier ambitionne de contribuer à la construction d'une théorie de la gestion. Conclusion En conclusion, une recommandation s'impose au lecteur comptable qui aurait poussé sa lecture jusqu'ici : il est sans doute temps, sur les traces de l'artiste Marco Decorpeliada, de consulter un médecin ou d'envisager un séjour en hôpital psychiatrique o il pourra poursuivre la réflexion entamée ici au plus prêt des praticiens du DSM IV. Quant au lecteur praticien du DSM IV, gageons qu'il ne regardera plus du même œil son expert-comptable. Bibliographie American Psychiatric Association. (1996). Mini DSM IV. Critères diagnostiques. Washington DC, 1994. Traduction française par J. -D. Guelfi et al. Masson, Paris. Bénamou, M. , de Liège, D. , Cornaz, L. , Pélissier Y. (2002), 789 néologismes de jacques Lacan, Epel, Paris. Comité de la réglementation comptable. (1999). Plan Comptable Général. Règlement no 99-03 du 29 avril. Confucius. (-480). Pensées inédites. Éditions des introuvables. Paris Decorpéliada, M. (2010). Schizomètre. Petit manuel de survie en milieu psychiatrique. Epel, Paris. Dewey, M. (1876). Classification décimale. Online Computer Library Center. Gaudriault P. (2010). Marco Decorpeliada, Schizomètres. decorpeliada-%E2%80%93-schizometres-par-pierre-gaudriault/. I. G. N. (2011). Marne la vallée / Forêts de Crécy, d'Armainvilliers et de Ferrières. Carte de randonnée référence 2414 ET. Pérec, G. (1991). Cantatrix Sopranica L. et autres écrits scientifiques. Éditions du Seuil, collection Librairie du XXe siècle, Paris. Roubaud, J. , Bénabou, M. (2010). Qu'est-ce que l'Oulipo ? Zongker, D. (2008). Chicken Chicken Chicken : CHicken Chicken. Congrès annuel de l'American Association for the Advancement of Science, humor session. [1] Le lecteur attentif n'aura pas manqué de constater que le riz samossas aux crevettes correspond au compte résultat de l'exercice (bénéfice) du PCG. PARTAGER Un blogueur aime ceci. SUR LE MÊME THÈME Marco Decorpeliada Schizomètres. Par Pierre Gaudriault L'homme selon le DSM, le nouvel ordre psychiatrique, Maurice Corcos, -par Jean-Luc Vannier Les Journées de Bonneval et la question de l'origine des maladies mentales Cette entrée, publiée dans Autres, est taguée DSM IV, Normalisation, oulipo, psychiatrie, Troubles mentaux. Bookmarquez ce permalien. UNE RÉPONSE À PLAN COMPTABLE GÉNÉRAL ET CLASSIFICATION DES PATHOLOGIES PSYCHIATRIQUES PAR OLIVIER VIDAL Pierre Gaudriault | octobre 1, 2012 à 8 : 27 | Cet article d'Olivier Vidal sur Plan comptable général et pathologie psychiatrique est une contribution importante à la réflexion sur les classifications qui n'aurait pas manqué de susciter l'approbation du regretté Decorpeliada, qui, comme on le sait, était si attaché à la mesure des produits de l'esprit humain et de ses correspondances. L'application que vous avez faite du schizomètre au plan comptable, cher monsieur Vidal, apporte à cet égard des révélations nouvelles d'un grand intérêt pour l'Humanité. Comme vous soulignez vous-même avec perspicacité la correspondance entre le riz samossas aux crevettes et les compte résultat de l'exercice (bénéfice), je relève à mon tour le lien étroit qui existe entre la reprise sur amortissements et provisions d'une part et l'insomnie d'autre part, ce qui ouvre, pour tous les spécialistes de ce trouble, une piste intéressante sur le plan thérapeutique. De la même façon, les charges de personnel offrent une voie prometteuse aux troubles de l'identité sexuelle. L'intérêt de votre réflexion est relancé par la perspective du DSMV annoncé pour juin 2013 qui devrait proposer des thèmes nouveaux et nous attendons tous avec impatience de savoir quelles associations pourront apparatre avec l' hypersexualité ou le syndrome de psychose atténuée . Je ne serais pas étonné pour ma part que ce dernier se rapporte à l'immobilisation financière , mais nous verrons bien ce que chacun aura à dire sur ces relations subtiles. Créez un site Web ou un blog gratuitement sur WordPress. com. Thème Coraline par WordPress. com. | HAL | Scientific |
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Le service médical rendu par LEVACT reste important dans les indications : traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée. , Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent en progression, pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu un traitement par rituximab seul ou en association. , Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortezomib. . | BDPM | Medicinal |
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Introduction La survenue d'une ané mie est fré -quente chez les patients atteints de cancer et est due a ` la progression de la maladie ou a ` un traitement myé losuppresseur Une analyse des essais publié s a ré cemment confirmé l'incidence e levé e de l'ané mie chez les adultes atteints d'une affection maligne non myé -lodelode traité e par un protocole de chimiothé rapie standard En fonction de l'affection maligne et du type de chimiothé rapie administré e, jusqu'a ` 100 % des patients ont pré senté une ané mie discrè te a ` modé ré e (taux d'hé moglobine 8-10 g/dL) et jusqu'a ` 80 % une ané mie sé vè re (taux d'hé moglobine < 8 g/dL) pendant le traitement L'ané mie affecte la quasi-totalité des organes, induisant des troubles divers qui vont alté rer la qualité de vie L'ané mie induit une asthé -nie, qui est sa manifestation la plus invalidante, mais e galement une dyspné e, des sensations vertigineuses, des cé phalé es, des douleurs thoraciques et une tendance dé pressive Des donné es suggè -rent que l'ané mie pourrait e tre un facteur pronostique et un facteur influenç ant le ré sultat des traitements chez les patients atteints de cancer Une analyse systé matique de 60 e tudes ayant dé terminé la survie de patients atteints d'un cancer en fonction de leur taux d'hé moglobine ou de la pré sence d'une ané mie a montré que l'ané mie e tait associé e a ` une survie plus courte et a ` un accroissement du risque de dé cè s chez les patients Jusqu'a ` ré cemment, les cancé -rologues e taient en faveur du traitement de l'ané mie par des transfusions sanguines Elles ne corrigent toutefois l'ané mie que de faç on transitoire, et malgré leur ré pé tition on constate des fluctuations importantes du taux d'hé moglobine avec des pé riodes d'ané mie sé vè re Les transfusions sanguines ont des inconvé nients : elles repré sentent une contrainte pour les patients et exposent a ` plusieurs risques tels que la surcharge martiale, la transmission d'infections et les ré actions immunoallergiques Les transfusions ont e galement e té accusé es de diminuer la surveillance immunitaire des tumeurs Enfin, il faut souligner que le sang devient une ressource de plus en plus rare Pour ces raisons, les transfusions sont souvent ré servé es aux patients atteints d'une ané mie symptomatique sé vè re (taux d'hé moglobine < 8 g/dL), ce qui signifie que de nombreux patients pré sentant une ané mie moins sé vè re ne reç oivent pas de traitement L'introduction de l'e rythropoépoé tine recombinante humaine (EPO) a significativement amé lioré la prise en charge de l'ané mie, permettant aux patients pré sentant une ané mie discrè te a ` modé ré e de recevoir un traitement sans les risques associé s a ` la transfusion sanguine Des e tudes ont montré que le traitement par des agents stimulants l'e rythropoèrythropoè se induisait une augmentation ré guliè re du taux d'hé moglobine, qui pouvait e tre maintenue au moyen d'injections sous-cutané es ré guliè res Des essais contrô lé s contre placebo ont e galement confirmé que l'e rythropoépoé tine recombinante humaine diminuait les besoins transfusionnels et amé liorait la qualité de vie de patients atteints d'affections malignes solides ou hé matologiques L'ané mie e tant un facteur pronostique né gatif chez les patients atteints d'un cancer, la possibilité que sa correction par l'e rythropoépoé tine recombinante humaine puisse e galement amé liorer les taux de survie a suscité un grand inté rê t Deux e tudes ont suggé ré un accroissement du risque de progression tumorale et de dé cè s chez des patients traité s par epoetin Des facteurs de biais et des dé sé quilibres entre les groupes EPO et té moin a ` l'inclusion ont toutefois compliqué l'interpré tation de ces e tudes, et leurs conclusions ont e té contesté es A ` l'inverse, un certain nombre d'e tudes ont suggé ré que l'epoetin pouvait amé liorer les taux de ré ponse tumorale et la survie globale des patients atteints d'un cancer traité par chimiothé rapie ou radiochimiothé rapie Dans ce contexte, une analyse exhaustive incluant tous les essais randomisé es jusqu'a ` la fin de 2002 ayant e tudié l'EPO dans la pré vention ou le traitement de l'ané mie associé e au cancer et comprenant la survie comme critè re d'e valuation a permis d'identifier 19 essais mené s chez 2865 patients au total Une mé ta-analyse de ces e tudes a indiqué une tendance globale a ` une amé lioration de la survie chez les patients recevant l'e rythropoépoé tine recombinante humaine Un certain nombre d'e tudes cliniques contrô lé es et a ` grande e chelle sont en cours afin de dé terminer si l'EPO exerce ré ellement un effet bé né fique sur la survie des patients atteints d'un cancer Malgré les bé né fices bien documenté s du traitement par e rythropoépoé tine recombinante humaine en termes de ré duction de la né cessité de transfusions sanguines et d'amé -lioration de la qualité de vie chez les patients ané miques atteints d'un cancer, de ré centes enquê tes soulignent que l'ané mie reste insuffisamment reconnue et traité e, particuliè rement en Europe L'e rythropoérythropoé tine recombinante humaine est classiquement administré e trois fois pas semaine, mais ce sché ma posologique est peu pratique pour les cliniciens et les patients Des e tudes ré centes ont confirmé qu'une seule injection par Tableau 1 L'ané mie est un facteur pronostique indé pendant de survie chez des patients atteints de diverses affections malignes -Ré sultats d'une analyse systé matique (adapté de Cette e tude a montré l'efficacité de l'administration hebdomadaire d'epoetine alpha, mais elle e tait non randomisé e et mené e sur un seul groupe de patients, utilisant des donné es té moins ré trospectives afin de comparer les sché mas d'administration Surtout, les doses hebdomadaires totales comparé es n'e taient pas e quivalentes (40 000 UI une fois par semaine contre 30 000 UI par semaine en trois injections), et cette e tude ne permet donc pas de conclure facilement a ` l'efficacité similaire d'administrations de la mê me dose d'epoetine alpha en une ou plusieurs fois par semaine Epoetin bê ta L'administration hebdomadaire d'epoetin bê ta (NeoRecormon , F Hoffmann-La Roche, Bâ le, Suisse) a e té plusré cemment e valué e dans le cadre d'un essai randomisé et contrô lé chez 241 patients atteints d'une hé mopathie lymphodelymphode maligne et pré sentant une ané mie due a ` un dé ficit confirmé en e rythropoérythropoé -tine (taux d'e rythropoérythropoé tine endogè ne 100 mU/mL) Chez ces patients, l'administration de l'epoetin bê ta a ` raison de 30 000 UI une fois par semaine a e té aussi efficace que l'administration de 10 000 UI trois fois par semaine L'augmentation du taux d'hé moglobine pendant la pé riode d'e tude a e té similaire avec l'un et l'autre sché ma ) Les taux de ré ponse a ` l'epoetin bê ta (augmentation du taux d'hé moglobine 2 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 6 semaines pré cé dentes) ont e té e levé s (75 % dans le groupe trois fois par semaine et 72 % dans le groupe une fois par semaine) Les besoins transfusionnels ont e té faibles pendant l'e tude et non significativement diffé rents entre les deux sché mas thé rapeutiques : la proportion des patients n'ayant pas né cessité de transfusions pendant toute la duré e de l'e tude a e té de 91 % dans le groupe une fois par semaine ( Relation entre la teneur en acide sialique et le profil pharmacociné tique des proté ines e rythropoérythropoé tiques Les isoformes de l'EPO qui ont le plus d'acide sialique ont une demi-vie plus longue et une affinité pour les ré cepteurs plus faible Demi-vie (colonnes pleines) et affinité pour les ré cepteurs (colonnes hachuré es) [Verticalement] Modification Aucune e tude n'a directement comparé les EPO alpha et bê ta administré es une fois par semaine dans le traitement de l'ané mie associé e a ` la chimiothé rapie La dose commercialisé e d'epoetin bê ta pour l'administration hebdomadaire est de 30 000 UI en seringue pré rempli, soit 25 % de moins que celle d'epoetine alpha (flacon de 40 000 UI) Darbepoetin alpha Une autre EPO, la darbepoetin (Aranesp , Amgen, Thousand Oaks, Californie, E tats-Unis) a e té plus ré cemment introduite Contrairement aux EPO alpha et bê ta, la darbepoetin est biochimiquement distincte de l'e rythropoépoé tine endogè ne, car contenant des sites additionnels de glycosylation L'augmentation de la teneur en acide sialique de la darbepoetin alpha permettrait de prolonger la demi-vie de ce produit et de l'administrer moins fré quemment que les EPO alpha ou bê ta Né anmoins, il faut souligner que les e tudes comparatives qui ont amené a ` la conclusion que la demi-vie de la darbepoetin alfa pouvait e tre plus longue que celle des autres epoetins ont mesuré les paramè tres pharmacociné tiques uniquement aprè s administration intraveineuse Or, dans le traitement de l'ané mie lié e au cancer, la majorité des patients reç oit le traitement par voie sous-cutané e, et l'on sait que les demi-vies des epoetins alpha et bê ta sont trois fois plus longues par voie souscutané e que par voie intraveineuse Par ailleurs, il a e té rapporté que la darbepoetin alpha pré sente une moindre affinité pour les ré cepteurs de l'e rythropoérythropoé tine mg/kg, augmenté e a ` 4, 5 mg/kg si né cessaire) ou un placebo une fois par semaine pendant 12 semaines Parmi les 156 patients du groupe darbepoetin, 67 (42 %) ont né cessité une augmentation de la dose a ` 4, 5 mg/kg, car l'augmentation précoce de leur taux d'hé moglobine avait e té infé -rieure a ` 1 g/dl Une ré ponse hé matopoématopoé tique (dé finie par une augmentation du taux d'hé moglobine 2 g/dL par rapport a ` l'inclusion ou par un taux d'hé moglobine 12 g/dL sans transfusion au cours des quatre semaines pré cé dentes) a e té observé e chez 66 % des patients du groupe darbepoetin contre 24 % de ceux du groupe placebo De plus, la proportion des patients ayant né cessité des transfusions sanguines de la semaine 5 jusqu'a ` la fin du traitement a e té plus basse dans le groupe darbepoetin que dans le groupe placebo (respectivement 27 et 52 %) rite, les patients ont e té randomisé s pour recevoir la darbepoetin alpha (2, 25 mg/kg, augmenté e a ` 4, 5 mg/kg si né cessaire) ou a ` un placebo une fois par semaine pendant 12 semaines Le taux de ré ponse (augmentation du taux d'hé moglobine 2 g/dL en l'absence de transfusion sanguine au cours des quatre semaines pré -cé dentes ; ) a e té de 60 % dans le groupe darbepoetin contre 18 % dans le groupe placebo La proportion des patients ayant reç u des transfusions sanguines des semaines 5 a ` 12 a e té plus basse dans le groupe darbepoetin (31 %) que dans le groupe placebo (48 %) Ces e tudes montrent que la darbepoetin est efficace a ` raison d'une injection par semaine chez les patients atteints d'un cancer A ` l'heure actuelle, la dose optimale de darbepoetin alpha par injection hebdomadaire est mal dé terminé e Selon certains auteurs, il serait possible de dé terminer des doses thé rapeutiquement e quivalentes d'epoetin et de darbepoetin en utilisant un rapport (fondé sur une masse peptidique e quivalente) de 200 UI d'epoetin pour 1 mg de darbepoetin L'application de ce rapport indique que les doses de darbepoetin administré es lors des essais de phase III (2, 25-4, 5 mg/kg) correspondent a ` des doses hebdomadaires d'epoetin de 450-900 UI/ kg, soit 30 000-60 000 UI chez un patient de 67 kg Il semblerait donc que les doses de darbepoetin administré es lors des essais de phase III aient e té similaires a ` celles autorisé es pour l'administration de l'epoetin bê ta a ` raison d'une fois par semaine La validité de ce rapport de conversion a e té né anmoins mise en question pour les patients atteints d'une né phropathie Les doses correspondantes d'epoetin pourraient e tre en fait lé gè rement plus basses ou plus hautes que celles estimé es au moyen de ce rapport, et des essais cliniques comparatifs seraient probablement la meilleure mé thode pour comparer les doses thé rapeutiques efficaces de ces produits Certains ont suggé ré que le nombre de patients né cessitant une augmentation de la dose en raison d'une augmentation pré coce du taux d'hé moglobine infé rieure a ` 1 g/dL pouvait e tre plus e levé avec la darbepoetin qu'avec l'epoetin bê ta Dans l'e tude des patients atteints de cancer bronchique 40 % des patients traité s par la darbepoetin ont né cessité une augmentation de la dose a ` 4, 5 mg/kg une fois par semaine A ` l'inverse, la dose n'a dû e tre augmenté e a ` 60 000 UI que chez 26 % des patients de l'e tude de l'epoetin bê ta une fois par semaine Hedenus et al n'ont pas mentionné la proportion des patients ayant né cessité une augmentation de la dose lors de leur e tude dans le traitement de l'ané mie associé e a ` une hé mopathie lymphodelymphode maligne Cette information est pourtant importante en pratique clinique, car l'augmentation de la dose accrotaccrot le coû t du traitement Ces donné es ont e té obtenues lors d'e tudes distinctes, et des essais comparatifs directs seront né cessaires pour dé terminer les doses efficaces relatives de la darbepoetin alpha et de l'epoetin bê ta lorsqu'elles sont administré es une fois par semaine Aspects comparatifs des sché mas d'administration une fois par semaine A ` ce jour, aucun essai clinique prospectif n'a comparé l'efficacité de l'epoetin bê ta et de la darbepoetin alfa en administration hebdomadaire dans une population homogè ne de patients atteints d'un cancer La seule faç on de comparer actuellement les agents stimulants l'e rythropoèrythropoè se est donc l'utilisation de donné es ré trospectives L'epoetin bê ta et la darbepoetin alpha administré es une fois par semaine ont e té e valué es dans des cohortes similaires de patients ané -miques atteints d'une hé mopathie lymphodelymphode maligne Les taux de ré ponse a ` l'administration hebdomadaire ont e té e levé s lors des deux e tudes, mais ces taux et les variations moyennes du taux d'hé moglobine ont e té moindres et les besoins transfusionnels ont e té plus e levé s avec la darbepoetin une fois par semaine qu'avec l'epoetin bê ta a ` la mê me fré quence Ces ré sultats suggè rent que la darbepoetin alpha pourrait e tre moins efficace que l'epoetin bê ta Le dé lai de ré ponse au traitement est important chez les patients recevant une chimiothé rapie, car l'amé lioration de la qualité de vie doit e tre obtenue aussi rapidement que possible Certains auteurs ont suggé ré que le dé lai de ré ponse e tait plus court avec l'epoetin bê ta une fois par semaine qu'avec la darbepoetin alpha Une e tude a montré que le dé lai mé dian de ré ponse a ` l'epoetin bê ta une fois par semaine e tait de huit a ` dix semaines (en fonction de la mé thode de calcul) En revanche, une e tude d'une gamme de doses a indiqué que le dé lai moyen de ré ponse a ` la darbepoetin alfa administré e a ` raison de 2, 25 mg/kg une fois par semaine e tait de 12 semaines dans une cohorte similaire de patients atteints d'une hé mopathie lymphodelymphode maligne Il faut toutefois souligner que ces informations ont e té obtenues lors d'e tudes distinctes mené es dans des cohortes non homogè nes de patients L'hé té rogé né ité des e tudes, particuliè rement concernant les populations incluses, rend difficile la comparaison de leurs ré sultats De plus, la rapidité de la ré ponse aux epoetins dé pend d'un certain nombre de facteurs, dont la dose initiale administré e Les doses e quiefficaces d'EPO alpha ou bê ta et de darbepoetin alpha n'ayant pas e té encore dé terminé es, seuls des essais comparatifs directs pourraient e tre a ` mê me d'e valuer l'efficacité relative de la darbepoetin alpha comparativement a ` celles de l'epoetin alpha ou bê ta Fré quence d'administration infé rieure a ` une fois par semaine La possibilité d'administrer la darbepoetin alfa moins qu'une fois par semaine a e galement e té exploré e Glaspy et al ont mené une e tude randomisé e d'e tude de dose comparant les administrations de la darbepoetin alpha une fois par semaine et tous les 15 jours chez des patients atteints d'une tumeur solide traité e par chimiothé rapie Une relation dose-ré ponse a e té observé e avec l'administration hebdomadaire, mais uniquement jusqu'a ` une dose de darbepoetin alfa de 4, 5 mg/kg, tandis que les doses plus e levé es n'ont pas accru l'efficacité Les ré sultats ont paru plus variables avec le sché ma d'administration tous les 15 jours, et une relation dose-ré ponse n'apparatapparat pas aussi e vidente Il est possible que l'activité de la darbepoetin alpha diminue avec l'espacement des injections Ainsi, au cours d'une e tude de dose de la darbepoetin alpha administré e a ` raison de 4, 5 a ` 15 mg/kg toutes les trois semaines chez des patients ané miques atteints d'une tumeur solide traité e par chimiothé rapie, une relation dose-ré ponse a e té observé e jusqu'a ` la dose de 12 mg/ kg Le taux de ré ponse a ` cette dose a e té de 62 %, mais tend a ` baisser avec les doses supé rieures a ` 12 mg/ kg Il faut noter que la dose de 12 mg/kg (e quivalente a ` 4 mg/kg une fois par semaine) repré sente en fait une augmentation de 78 % de la dose initiale recommandé e dans le traitement de l'ané mie lié e au cancer quand la darbepoetin alpha est administré e une fois par semaine (2, 25 mg/kg) Ces donné es suggè rent que des doses plus e levé es de darbepoetin alpha sont né cessaires lorsque l'intervalle entre les injections augmente Dans ce cas, si la darbepoetin alpha e tait administré e avec des intervalles supé rieurs a ` une semaine, les coû ts du traitement risqueraient d'e tre nettement plus e levé s, bien que pouvant e tre partiellement compensé s par la diminution des coû ts directs et indirects lié e a ` l'administration moins fré quente L'efficacité de la darbepoetin alpha administré e de faç on plus espacé e a e té e galement e valué e chez des patients pré sentant une ané mie chronique lié e a ` un cancer en dehors de toute chimiothé rapie et avec un taux d'e rythropoérythropoé tine endogè ne abaissé Cette e tude a e valué la dose de 6, 75 mg/kg toutes les trois semaines et l'a comparé a ` des administrations une fois par semaine et une fois par mois Les variations moyennes du taux d'hé moglobine et les taux de ré ponse hé matopoématopoé tique ont e té plus bas et le dé lai de ré ponse hé matopoématopoé tique a e té plus long avec l'administration toutes les trois semaines qu'avec la dose e quivalente injecté e une fois par semaine Ici encore, cette e tude suggè re que l'activité de la darbepoetin alpha diminue lorsque l'intervalle d'administration augmente, ce qui né cessite des doses plus e levé es et accrotaccrot les coû ts comparativement aux injections une fois par semaine A ` ce jour, aucune e tude a ` grande e chelle n'a directement comparé la darbepoetin alpha administré e une fois par semaine ou moins fré quemment a ` l'epoetin alpha ou bê ta injecté e a ` la mê me fré quence De ce fait, l'efficacité relative de chacun de ces agents a ` des fré quences ré duites d'administration est actuellement inconnue Une ré cente e tude a montré que l'epoetin bê ta injecté e toutes les deux semaines e tait efficace chez des patients sous dialyse pé ritoné ale pré cé demment stabilisé s par des administrations hebdomadaires Ces ré sultats ont abouti a ` l'autorisation de l'administration de l'epoetin bê ta toutes les deux semaines dans ce contexte né phrologique Aucun sché ma d'administration de l'epoetin bê ta toutes les deux semaines n'a e té e valué chez des patients atteints d'un cancer, et l'on ne peut exclure que cette modalité soit e galement efficace chez eux Des sché mas d'administration de l'epoetine alpha toutes les deux ou trois semaines ont e té utilisé s en pratique extrahospitaliè re aux E tats-Unis chez des patients atteints d'un cancer Tolé rance des sché mas d'administration hebdomadaire des epoetins Les agents stimulants l'e rythropoèpoè se actuellement disponibles paraissent pré senter des profils similaires d'activité quand ils sont administré es une fois par semaine chez des patients atteints d'un cancer, mais il existe des diffé rences entre les tolé rances locales de ces produits lorsqu'ils sont injecté s par voie sous-cutané e Diverses e tudes ont montré l'excellente tolé -rance locale de l'epoetin bê ta Dè s les e tudes chez les volontaires sains, il avait e té remarqué que l'incidence des douleurs au site d'injection avait e té beaucoup plus e levé e avec l'epoetine alpha qu'avec l'epoetin bê ta (56 contre 5, 6 %) chez des volontaires en bonne santé L'e tude Veys a dé montré que l'administration sous-cutané e de l'epoetin bê ta e tait associé e significativement moins de douleur au site d'injection et e tait mieux accepté e par les patients que celle de l'epoetin alpha Une autre e tude mené e chez des patients ané miques atteints d'une né phropathie a indiqué que la douleur au site d'injection e tait mê me plus fré quente avec la darbepoetin alpha qu'avec l'epoetine alpha par voie sous-cutané e Cette observation a e té confirmé e par l'analyse d'une base de donné es inté gré e sur la tolé rance de la darbepoetin alpha incluant 1500 patients atteints d'une né phropathie et traité s jusqu'a ` 24 mois Une douleur a ` l'injection accrotaccrot probablement l'appré hension du patient vis-a ` -vis du traitement et peut mê me ré duire l'observance, ce qui pourrait nuire en dé finitive au ré sultat thé rapeutique Aspect pharmacoé conomique Le coû t/efficacité des agents stimulant l'e rythropoèrythropoè se a e té e tudié dans diffé rents pays Ces e tudes pharmacoé conomiques ont comparé la darbepoeitin alpha avec soit l'epoetin alpha seule soit avec les EPO alpha et beta D'une faç on gé né rale le coû t global du traitement s'est ré vé lé plus e levé avec la darbepoetin alpha Conclusion A ` la suite de ré cents progrè s des sché mas d'administration, celui de l'e poetin bê ta une fois par semaine et toutes les deux semaines ont e té agré e s par les autorité s ré glementaires europé ennes respectivement dans le traitement des patients atteints d'un cancer et dans celui des patients sous dialyse pé ritoné ale L'administration de la darbepoetin alpha une fois par semaine et une fois toutes les trois semaines est autorisé e chez les patients atteints d'un cancer, et celle de l'epoetine alpha l'est e galement a ` raison de une fois par semaine en Europe Les trois formes des agents stimulant l'e rythropoèrythropoè se, administré es une fois par semaine, sont efficaces pour traiter l'ané mie des cancers Il est toutefois indispensable de mener des essais comparatifs afin de dé terminer de faç on claire si ces trois agents ont une efficacité e quivalente L'EORTC a ré cemment proposé des recommandations d'utilisation des e poetins chez les patients atteints de cancer qui sont hautement conseillé es de suivre dans la pratique quotidienne (Tableau 2) L'ané mie nuit a ` la qualité de vie, et peut-e tre au ré sultat thé rapeutique et a ` l'espé rance de vie chez les patients atteints d'un cancer Il faut espé rer que la plus grande commodité de l'administration des agents stimulants l'e rythropoèrythropoè se une seule fois par semaine allié e a ` la diminution des coû ts qu'autorise Ré fé rences Tableau 2 Guide de prescription des e rythropoérythropoé tines (EPO) par l'EORTC Principaux e lé ments (1) Toute cause supplé mentaire d'ané mie (saignement, dé ficit martial, dé ficit nutritionnel, hé molyse) doit e tre corrigé e avant d'entreprendre un traitement par EPO (2) L'initiation d'un traitement par EPO peut e tre envisagé lorsque le taux d'hé moglobine est entre 9-11 g/100 ml dans les trois conditions suivantes : -chez un patient atteint de cancer sous chimiothé rapie et/ou radiothé rapie (preuve de niveau A) ; -en cas d'ané mie relié e au cancer en dehors d'un traitement de chimiothé rapie ou de radiothé rapie (preuve de niveau B) ; -en cas d'ané mie asymptomatique pour pré venir la baisse du taux d'hé moglobine en fonction de facteurs individuels (ex : type-intensité de la chimiothé rapie) [preuve de niveau C] (3) Il n'est pas recommandé de dé buter un traitement par EPO pour pré venir la survenue d'une ané mie chez des patients qui vont dé buter une chimiothé rapie et/ou une radiothé rapie, dont le taux d'hé moglobine est normal au dé but du traitement (4) Il n'y a pas de recommandation gé né rale pour augmenter les doses d'EPO en cours de traitement Cette dé cision doit e tre individuelle (5) Le traitement d'EPO doit e tre poursuivi aussi longtemps que les patients ont un taux d'hé moglobine entre 12 et 13 g/100 ml et qu'ils ont une amé lioration symptomatique Pour les patients qui ont atteint le taux d'hé moglobine cible, un effort ré pé té doit e tre ré alisé pour trouver la dose de maintenance la plus basse possible (6) Il n'existe pas de facteur pré dictif de la ré ponse au traitement par EPO qui puisse e tre utilisé en pratique quotidienne (7) Il n'existe pas actuellement suffisamment de donné es pour appré cier l'effet de l'EPO sur la survie des patients traité s par chimiothé rapie et/ou radiothé rapie (8) L'analyse combiné e de toutes les donné es suggè re un risque lé gè rement accru d'accidents thromboemboliques lié s a ` l'utilisation de l'EPO chez les patients atteints de cancer Ceci est peut-e tre en rapport avec l'importance du taux d'hé moglobine obtenu avec le traitement par EPO | ISTEX | Scientific |
TRAITEMENT DES ULC'ERES GASTRO-DUOD'ENAUX PAR LE S'ERUM DE CONVALESCENT ET LES GAMMA GLOBULINES | WMT16 | Scientific |
Le service médical rendu par ZEULIDE (acétate de leuproréline) 3, 75 mg est : important uniquement dans le traitement des femmes pré-ménopausées souffrant d'un cancer du sein à un stade avancé se prêtant à une manipulation hormonale. . | BDPM | Medicinal |
De la même manière, l' ASC et la Cmax du métabolite actif étaient respectivement augmentées d' environ 60% et 48%. | EMEA_V3 | Medicinal |
Les critères secondaires incluaient le pourcentage de patients ayant un score d'atteinte minimale ou de blanchissement complet selon le score Overall Lesion Severity (OLS), 10 le pourcentage de patients avec une amélioration au moins égale à 50% de leur score PASI (réponse PASI-50) par rapport à l'état initial après 12 semaines de traitement, le délai moyen d'amélioration du PASI dans le temps, l'amélioration de la qualité de vie selon le score Dermatology Life Quality Index (DLQI), l'évaluation des symptômes du psoriasis (PSA), les modifications de l'évaluation générale du médecin (PGA), les modifications de l'épaisseur des lésions selon le score PASI et les modifications de l'étendue des lésions. | EMEA_V3 | Medicinal |
Schizophrénie et maternité : les liens entre la mère et son enfant dans le post-partum Laura Foucour To cite this version : Laura Foucour. Schizophrénie et maternité : les liens entre la mère et son enfant dans le post-partum. Pédiatrie. 2018. dumas-01946470 HAL Id : dumas-01946470 Submitted on 6 Dec 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. AIX MARSEILLE UNIVERSITE Ecole Universitaire de Maïeutique Marseille Méditerranée SCHIZOPHRENIE ET MATERNITE : Les liens entre la mère et son enfant dans le post partum Présenté et publiquement soutenu Le 19 avril 2018 Par FOUCOUR Laura Née le 16 mai 1994, à Toulouse Pour l'obtention du Diplôme d'Etat de Sage-Femme Année universitaire 2017/2018 Membres du jury : - Directeur de mémoire : ZENDJIDJIAN Xavier, MD, PhD - CHAKOURI Clémentine, sage femme - DESCAMPS Mylène, sage femme enseignante, directrice du département de formation continue AIX MARSEILLE UNIVERSITE Ecole Universitaire de Maïeutique Marseille Méditerranée SCHIZOPHRENIE ET MATERNITE : Les liens entre la mère et son enfant dans le post partum FOUCOUR Laura Née le 16 mai 1994, à Toulouse Mémoire présenté pour l'obtention du Diplôme d'état de Sage-Femme Année universitaire 2017-2018 non Validation 1ère session 2018 : oui Mention : Félicitations du Jury Assez bien Très bien Passable Bien Validation 2ème session 2017 : oui Mention : non Visa et tampon de l'école Remerciements A mes deux directeurs de mémoire, Dr Zendjidjian Xavier et Madame Descamps Mylène pour leur disponibilité, leur aide et leur soutien. A mes parents, pour leur soutien inégalable depuis toujours. A mon frère, pour être le meilleur petit frère du monde. A ma grand mère, pour tout ce qu'elle représente pour moi et pour tout ce que cela représente pour elle A Corentin, simplement pour tout ! A Pauline, parce que sans nos soirées filles presque hebdomadaires ça n'aurait pas été pareil. A mes copines de promo, sans qui ces quatre années auraient été bien moins drôles, il faut dire qu'on a bien ri ! Sommaire Introduction. 1 Matériels et méthodes6 Résultats. 9 Discussion. 20 Conclusion. 31 Bibliographie. 33 Annexes. 40 Introduction Louis Victor Marcé est un des fondateurs de la psychiatrie périnatale, dont il avait déjà en 1858 une vision multidisciplinaire. (Sutter Dallay, 2015) La psychiatrie périnatale est un champ récent de la psychiatrie, en plein développement depuis le milieu du 20ème siècle. Cette évolution s'est faite grâce à certains psychiatres français, comme Racamier. Il fut un des premiers psychiatres français à prôner l'hospitalisation conjointe des mères psychotiques et de leur enfant pendant le post partum (Sutter Dallay, Guédeney 2009), inspiré par les modèles anglo saxons. Ces derniers furent les premiers à ouvrir des unités mère enfant (Sutter Dallay, Guédeney 2009). En effet, après la 2nde guerre mondiale des psychanalystes, des pédiatres et des éthologues comme Marie Klein, Winnicott ou encore Bowlby avec sa théorie de l'attachement ont mené à l'ouverture de cette toute première unité mère enfant au Royaume Uni. (Sutter Dallay, 2015) La reconnaissance de l'importance des liens qui unissent une mère souffrant de schizophrénie et son enfant ne date donc pas d'aujourd'hui. Il y a déjà plus de 50 ans, l'importance des liens mère enfant avait été mise en avant, il avait été relevé que de séparer la mère de son enfant en cas de pathologie maternelle psychiatrique n'aidait pas du tout à la guérison ou à l'amélioration des symptômes (Douglas 1956). A l'époque, il avait été admis que pour traiter la mère, il était plus bénéfique d'hospitaliser le bébé dans la même unité ou dans une unité proche afin qu'elle puisse lui rendre visite et s'en occuper le plus souvent possible. Dans un article paru en 1958 dans le Lancet, il avait déjà été établi que la séparation de la mère et de l'enfant constituait un double danger , car elle portait atteinte à la santé physique et émotionnelle de la mère mais également à sa confiance dans ses capacités de mère. Cette séparation peut également affecter le nouveau né, il est aujourd'hui reconnu que le nouveau né est un être qui a des compétences sociales, cependant des carences affectives dans le post partum pourraient avoir des conséquences importantes sur le développement social futur de ce nouveau né. Les liens qui unissent la mère à son nouveau né sont donc capitaux. En outre, la période du post partum est associée à une période à risque de rechute psychotique et de décompensation d'une maladie schizophrénique même bien équilibrée pendant la grossesse. Il semble donc évident qu'en tant que professionnels de santé, la sage femme doit comprendre et anticiper les besoins de ces patientes dont elle va être amenée à s'occuper. Ces patientes se doivent d'être entourées, et doivent avoir une prise en charge multidisciplinaire pour un bénéfice optimal. La maternité chez ses patientes est le plus souvent ressentie comme une période centrale dans leur vie (Jones et al. 2014). Cette maternité se doit donc, d'être accompagnée au mieux, afin que les liens entre la mère et son enfant soient facilités. Aujourd'hui, plus de la moitié des femmes atteintes de schizophrénie deviennent mères (Crestin 2013). Cette étape dans leur vie est à la fois un passage important pour elle- même mais également pour leur enfant car les liens qu'il va lier avec sa mère dans les premiers jours de vie sont cruciaux pour son développement social ultérieur. (Gandillot et al. 2012) Les antipsychotiques de première génération entrainent une hausse de la prolactine qui réduirait la fertilité de ces femmes. A ce jour, de plus en plus de femmes souffrant de schizophrénie sont traitées par des antipsychotiques atypiques (2ème génération) qui altèrent moins la fertilité que les antipsychotiques typiques (1ère génération). Elles sont donc plus susceptibles de tomber enceintes, ceci est prouvé car le taux de fécondité a augmenté au cours des 13 dernières années (Jones et al. 2014). Il est donc de plus en plus probable de retrouver ces patientes dans le service des suites de couches avec leur bébé. Une revue de la littérature a donc été réalisée sur des publications des dix dernières années, cette revue a pour but d'identifier les spécificités de la mise en place du lien mère enfant chez les femmes atteintes de schizophrénie Définitions La schizophrénie est une pathologie psychiatrique, que l'on comprend mieux avec son origine étymologique, ce terme provient du grec schizein qui signifie le fendre et de phrèn qui désigne l'esprit. Littéralement, cela signifie esprit fendu . C'est un terme qui a été proposé par Eugen Bleuler, psychiatre zurichois en 1911. La schizophrénie est définie par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) comme un trouble mental caractérisé par des distorsions de la pensée, des perceptions, des émotions, du langage, du sentiment de soi et du comportement. Le ressenti comporte souvent le fait d'entendre des voix et d'avoir des hallucinations. (OMS, 2016) Les symptômes de la schizophrénie sont : Hallucination : perception auditive, visuelle ou autre perception sensorielle sans objet Délire : conviction ou suspicion inébranlable malgré l'existence de preuves contraires Troubles des conduites : apparence insolite, négligence de soi, propos incohérents, déambulations sans but, marmonnements, rire sans interlocuteur. Il faut noter tout de même que la schizophrénie peut présenter plusieurs formes, elle est hétérogène. Tous les patients ne présentent pas les mêmes signes cliniques. En effet, elle n'existe pas seulement dans son expression la plus grave, il y a des patientes qui peuvent présenter une forme légère de cette pathologie (American Psychiatric Association 2015) (Inserm) Dans le monde, c'est une pathologie qui affecte plus de 21 millions de personnes. En France, cette pathologie touche 1% de la population. (Inserm) Définition de l'accordage affectif : terme introduit par Daniel Stern : c'est l'exécution de comportements qui expriment la propriété émotionnelle d'un état affectif partagé sans imiter le comportement expressif exact de l'état interne . C'est la définition que donne Stern à la synchronie (Gratier 2001) (Vandenbroucke, 2007). Matériels et méthodes Une revue systématique de la littérature a été réalisée pour répondre à l'objectif qui est d'identifier les spécificités de la mise en place du lien mère enfant chez les femmes atteintes de schizophrénie Les bases de données bibliographiques qui ont été consultées sont PubMed, EMPremium et Cairn. Cette recherche s'est effectuée sur les publications entre le 1er janvier 2007 et le 1er octobre 2017. Afin de répondre à cet objectif, des critères d'inclusion ont été appliqués. Ces critères sont les articles : En français et en anglais Portant sur la grossesse, l'accouchement et la période du post partum. Des critères de non inclusion ont également été appliqués. Ces critères sont les articles : Payants Portant sur des études animales, et sur la fertilité et la fécondité. N'ayant pas de résumé n'ont pas été inclus également. Afin de réaliser cette revue systématique de la littérature, des termes MesH ont été utilisés : Schizophrénie et grossesse Schizophrenia and pregnancy Schizophrénie et maternité Schizophrenia and maternity Schizophrénie et parentalité Schizophrenia and parenting Schizophrenia and post partum Schizophrénie et post partum Unités mère bébé et schizophrénie La base de données PubMed a permis de retrouver 306 articles, la base de données CAIRN a permis de retrouver 4035 articles et la base de données EMPremium a permis de retrouver 588 articles. Ensuite, une première sélection des articles a été réalisée en suivant le modèle présenté en annexe et proposé par l'Agence Nationale d'Accréditation et d'Evaluation en Santé (ANAES), dans le Guide d'analyse de la littérature et de gradation des recommandations. Au terme de cette première sélection et après avoir supprimé les doublons, les bases de données PubMed, CAIRN et EMPremium ont permis de retrouver respectivement 14, 3 et 2 articles. Au total 19 articles ont été retenus, et soumis à une deuxième sélection, en réalisant une lecture critique à partir des grilles de lecture standardisées également issues du Guide d'analyse de la littérature et de gradation des recommandations. Cette deuxième sélection a exclu 3 articles. Ces 3 articles ont été exclus en raison de leur méthodologie, qui n'était pas rapportée et expliquée dans l'étude. Cette deuxième sélection a, en outre, permis d'attribuer un niveau de preuve à chaque étude. Les deux procédures de sélections expliquées ci-dessus sont résumées dans la figure 1. Après lecture du résumé 17 Après suppression des Figure 1 : schéma résumant les 2 procédures de sélection des articles selon les recommandations contenues dans le Guide d'analyse de la littérature et de gradation des recommandations PubMed 306 articles CAIRN 4035 articles EMPremium 588 articles Après lecture du titre Après lecture du titre Après lecture du titre 25 82 58 Après lecture du résumé Après suppression des 42 doublons 24 Après suppression des Après lecture du résumé doublons 14 doublons 3 2 19 articles Après procédure de 2ème sélection 3 articles exclus 16 articles sélectionnés Résultats Au total 19 articles ont été analysés, et après avoir exclu 3 articles, seulement 16 articles ont servi à répondre à l'objectif de ce mémoire, qui est d'identifier les spécificités de la mise en place du lien mère enfant, chez les femmes atteintes de schizophrénie L'analyse détaillé de ces 16 articles est présentée sous forme de tableau, pour chaque article, est présenté : les références de la publication le(s) objectif(s) de l'étude le type d'étude et la méthodologie la population étudiée les principaux résultats les limites et les biais la conclusion le niveau de preuve Les principales conclusions de ces 16 études sont présentées dans cinq tableaux présentés dans cette partie. Parmi ces 16 études, cinq se sont intéressées aux traitements pharmacologiques de ces patientes atteintes de schizophrénie. Ces traitements pharmacologiques sont, chez ces patientes, une préoccupation pendant la grossesse. Deux revues de la littérature datant de 2015 rapportent que les antipsychotiques typiques (1ère génération) sont associés à des effets tératogènes lorsqu'ils sont pris lors du premier trimestre de la grossesse (Poo 2015). Ces deux mêmes études mettent en avant l'utilisation des antipsychotiques atypiques (2ème génération) pendant la grossesse, qui ont une meilleure innocuité. Parmi ces antipsychotiques de 2ème génération, l'olanzapine n'est pas associée à un risque accru de malformation et doit être utilisée en première intention dans le traitement de la schizophrénie au 1er trimestre de la grossesse (Ennis 2015). Cependant, à ce jour des conclusions fermes sur le traitement pharmacologique ne peuvent être établies, car il nous manque encore des données de sécurité valables sur l'utilisation des psychotropes pendant la grossesse. (Gentile 2010, Poo 2015) Dans tous les cas, un traitement pharmacologique ne doit en aucun cas être modifié pendant la grossesse (Gentile 2010), mais il est nécessaire d'adapter la posologie en fonction de l'état clinique de la patiente (Seeman 2013). Le traitement pharmacologique est important, il permet de garantir la stabilité de la santé mentale de ces patientes, afin qu'elles puissent devenir mères dans les meilleures conditions possibles. (Gentile 2010). En outre, Sutter et al. en 2010 montrent dans une étude que la prise d'antipsychotiques pendant la grossesse, peut impacter sur l'adaptation du nouveau né à la vie extra utérine. Il est démontré que ces enfants exposés aux psychotropes pendant la grossesse sont plus vulnérables et sont plus souvent hospitalisés en néonatologie. En plus de l'attention portée au choix du traitement pharmacologique, certaines patientes prenant un traitement antipsychotique, arrêtent fréquemment leur traitement pendant la grossesse, ce qui peut altérer leur état. Cet arrêt peut se répercuter sur leur santé mentale pendant le post partum, et ainsi retentir sur la mise en place des liens mère enfant (Petersen, 2014). En 2015, Taylor affirme qu'une éducation est nécessaire chez ces patientes afin d'éviter tout arrêt brusque du traitement qui pourrait avoir des conséquences importantes. Gentile et Poo s'accordent à dire, qu'en plus du traitement pharmacologique nécessaire chez ces patientes atteintes de schizophrénie, il est important de leur apporter une prise en charge globale en améliorant les programmes de soutien, cela facilitera par la suite la construction des liens mère enfant. La mise en place de cette prise en charge globale, doit se faire avec approbation de la patiente, afin d'arriver à la meilleure issue possible pour elle-même et son futur enfant. Le soutien, mais également le suivi auprès d'un psychiatre tout au long de la grossesse est retrouvé comme un élément important, qui réduit le risque de décompensation pendant le post partum (Munk Olsen 2009, Vigod 2016). Une autre étude de cohorte met en évidence un lien entre le risque d'admission pendant la période du post partum, qui est augmenté, si la patiente est admise en service de psychiatrie pendant la grossesse (Vigod 2016). Les grossesses de ces patientes atteintes de schizophrénie sont plus à risque. En effet, elles ont une plus grande probabilité de développer des pathologies, comme la pré éclampsie, le diabète gestationnel et la thrombose veineuse. A cela, vient s'ajouter une plus grande morbidité pour le nouveau né, ce dernier est plus à risque de prématurité et de petit poids pour l'âge gestationnel (Gentile 2010, Matevosyan 2011, Vigod 2014). Chez ces nouveau nés sont retrouvés des scores d'Apgar plus faibles, ce qui témoigne d'une adaptation à la vie extra utérine plus compliquée, que chez les nouveau nés de mères qui ne sont pas atteintes de schizophrénie (Sutter Dallay 2010 ; Matevosyan, 2011). Malgré la présence de ces complications, la grossesse est souvent reconnue comme une période protectrice de décompensation psychiatrique, pendant laquelle le risque d'admission psychiatrique est faible (Munk Olsen 2009) En plus des répercussions sur la grossesse, la schizophrénie impacte également sur le post partum. Chez ces patientes, cette période qui suit l'accouchement est marquée par un risque élevé de rechute psychotique, qui est supérieur au risque présent dans la population générale (Matevosyan, 2011 ; Seeman 2013). Cette rechute se manifeste par une désorganisation du comportement qui altère les liens mère enfants. Cette forte probabilité de rechute psychotique est une source d'angoisse chez ces mères, car elles redoutent que leur pathologie impacte de façon néfaste sur leur futur enfant, et doutent de leur capacité à être une bonne mère . Cependant, elles considèrent la maternité comme un évènement important dans leur vie (Dolman 2013), même si cette période est vécue comme difficile (Cognard et Wendland, 2015). Ce qui est retrouvé dans plusieurs études c'est la nécessité d'apporter à ces patientes souffrant de schizophrénie, un soutien et un accompagnement, car elles sont confrontées de par leur pathologie, à des difficultés importantes que ce soit pendant leur grossesse (Gandillot 2012, Dolman 2013, Seeman, 2013, Cognard et Wendland, 2015) ou après leur accouchement (Vigod 2016). Pour prendre en charge aux mieux ces patientes, et les accompagner dans leur parentalité, elles peuvent être admises dans des unités spécialisées mère bébé. (Dolman, 2013). Deux études de cohorte montrent, que l'admission de ces mères atteintes de schizophrénie, dans une unité psychiatrique pendant le post partum se faisait dans la majorité des cas en début de post partum, période reconnue comme étant la plus à risque de rechute psychotique. (Munk Olsen 2009, Glangeaud Freudenthal 2011). Ces unités mère enfant offrent un soutien précoce à la parentalité, permettant aux mères d'améliorer les liens avec leur enfant (Glangeaud Freudenthal 2011, Gandillot 2012) et d'éviter les troubles de l'attachement, mais également la perte de la garde de leur enfant (Gentile 2010). Dans une étude de cohorte réalisée en 2011, 47% des patientes atteintes de schizophrénie hospitalisées en unités mère enfant (UME) ont vu leur santé mentale s'améliorer (Glangeaud Freudenthal 2011). Une étude cas témoin montre que les enfants de mère souffrant de schizophrénie n'ont pas un comportement spécifique à la pathologie de leur mère. Ils répondent seulement à leurs stimulations, qui sont quantitativement faibles. Les interactions de ces mères avec leurs enfants sont synchroniques, même si la sensibilité de ces patientes est souvent faible. (Gandillot 2012) Malgré cela, une revue de la littérature réalisée en 2007 sur les essais cliniques randomisés pour étudier les conséquences des unités mère enfant n'a retrouvée aucune preuve dans la littérature de leur efficacité. Tableau 1 : Principales conclusions des méta analyses Références de la Objectif(s) Principaux Conclusion publication Joy et al. 2007 Gentile 2010 Matevosyan et al. 2011 Seeman et al. 2013 Dolman et al. 2013 Etudier les effets des unités pour la mère et l'enfant sur les mères et leur bébé, schizophrènes ou psychotiques Analyser la sécurité des antipsychotiques de 1ère et 2ème génération pendant la grossesse Elucider les inférences schizophrénie - grossesse Mettre à jour des connaissances dans le traitement de la schizophrénie pour les femmes en âge de procréer (grossesse, post partum) Examiner la recherche qualitative sur les expériences de la maternité chez les résultats Aucune étude pertinente retrouvée Les pratiques ont énormément changé en 40 ans, une autre étude serait nécessaire La santé mentale des femmes avec des troubles psychiatriques graves et persistants doit être stable pour devenir mères Le post partum est marqué par un risque de rechute psychotique L'attachement materno fœtal chez les femmes schizophrènes a des scores de qualité inférieurs Le comportement de la mère peut être désorganisé et altérer les liens mère enfant Le risque de rechute psychotique est très important pendant le post partum La maternité est pourvoyeuse d'émotions fortes chez les patientes Aucune preuve n'est retrouvée dans la littérature de l'efficacité des unités mère enfant Améliorer le soutien pour maintenir un état mental stable Ne pas modifier un traitement anti psychotique Patientes souffrant de schizophrénie sont plus à risque de complications obstétricales (accouchements prématurés) Recommandations cliniques pour une prise en charge optimale des patientes atteintes de schizophrénie Complexité évidente des défis auxquels sont confrontés les femmes avec une maladie mentale grave Ennis et al. 2015 Poo et al. 2015 Quantifier l'exposition au 1er trimestre et le risque de malformations congénitales associées à quatre antipsychotiques de 2ème génération Examiner les données actuelles sur les antipsychotiques atypiques utilisés ayant une maladie mentale grave. Les patientes valorisent la maternité mais est également associée à plusieurs autres sentiments comme par exemple la culpabilité. Les données sur l'olanzapine sont rassurantes, il doit donc être utilisé comme traitement de première ligne Les antipsychotiques couplés à des interventions psychologies sont la 1ère ligne dans le traitement de la schizophrénie. La prise en charge doit être globale du fait de la complexité de cette pathologie patientes atteintes de schizophrénie Leur besoin de soutien est souvent négligé L'exposition au 1er trimestre à l'olanzapine n'est pas associée à un risque accru de malformations congénitales Prise en charge globale est nécessaire chez les patientes atteintes de schizophrénie Pas de conclusion fermes à ce jour Options de traitements doivent être discutées avec les patientes Tableau 2 : les principales conclusions des études de cohorte Références de la Objectif(s) publication Munk Olsen et al. 2009 Glangeaud Freudenthal et al. 2011 Petersen et al. 2014 Vigod et al. 2014 Identifier les prédicteurs de réadmission psychiatrique pendant la période du post partum en comparant les mères et les non mères. Evaluer les facteurs sous explorés associés à une amélioration de la santé mentale des mères en post partum Examiner si la grossesse était un déterminant de l'arrêt des antipsychotiques, et identifier les facteurs associés à l'arrêt du traitement Quantifier les résultats de santé maternelle et néonatale chez les femmes atteintes de schizophrénie Taylor et al. 2015 Etudier les caractéristiques socio Principaux résultats Le risque est élevé entre 10 et 19 jours après l'accouchement Ce risque d'admission varie beaucoup avec le temps écoulé depuis la naissance Hospitalisation en début de post partum pour la majorité des cas 47% des mères schizophrènes ont vu leur santé mentale s'améliorer L'âge, la dose et le type d'antipsychotique sont des facteurs impliqués dans l'arrêt du traitement Conclusion Le 1er mois du post partum est à risque très élevé de réadmission Nécessité d'un suivi approprié pour les femmes enceintes Besoin d'unités de soins intégrés et d'équipes psychiatriques périnatales Prise en charge optimale de ces patientes La grossesse est très souvent associée à un arrêt du traitement qui a un retentissement sur la grossesse et le post - partum Les femmes atteintes de schizophrénie ont un risque plus élevé de pré éclampsie, d'accouchement prématuré, de diabète gestationnel et d'HTA Les patientes souffrant de schizophrénie sont Femmes atteintes de schizophrénie ont un risque élevé d'issues défavorables pendant la grossesse Nouveau nés avec une morbidité néonatale plus importante Naissances à domiciles non prises en compte Vigod et al. 2016 démographiques et cliniques d'une cohorte représentative de femmes enceintes, ayant une pathologie mentale grave Identifier les facteurs associés à l'admission psychiatrique post partum dans la schizophrénie plus jeunes, plus seules, ont moins de soutien social, et consomment plus de substances illicites. (2% des naissances) Détails manquant dans les dossiers sur l'accompagnement social Besoin important de mesures de soutien et de services supplémentaires pour prévenir des admissions en psychiatrie L'admission pendant la grossesse augmente le risque d'admission dans le post partum Les patientes bien suivies ont moins de risque d'admission dans le post partum Tableau 3 : les principales conclusions de l'étude cas - témoin Références de la Objectif(s) publication Gandillot et al. 2012 Etablir ce qui rapproche ou distingue les interactions des mères déprimées et des mères psychotiques avec leur bébé Principaux résultats Les mères psychotiques privilégient la verbalisation. Le regard, les sourires, les caresses et les bercements sont peu utilisés chez ces patientes. Conclusion Pas de comportements spécifiques à une pathologie Importance de l'accompagnement précoce a été démontré Tableau 4 : les principales conclusions de l'étude exposés non exposés Références de la Objectif(s) Principaux Limites et biais publication Sutter Dallay et al. 2010 résultats Les enfants exposés aux psychotropes sont plus souvent hospitalisés en néonatologie Les enfants des mères hospitalisées en post partum et ayant pris des traitements psychotropes sont plus vulnérables que ceux dont les mères n'ont pas pris ce traitement Comparer au sein d'un groupe de dyades hospitalisées en post partum, l'adaptation néonatale des nouveau nés de mères ayant pris des psychotropes durant la grossesse à celle des nouveau nés dont les mères n'ont pas été traitées pendant la grossesse Tableau 5 : principales conclusions de l'étude épidémiologique transversale Références de la Objectif(s) Principaux Limites et biais publication Cognard et Wendland 2015 Etudier le vécu de la parentalité chez les mères présentant un trouble psychotique résultats La plupart du temps, le compagnon est absent Souvent, il y a présence d'un sentiment d'insécurité avec la peur de ne pas avoir un comportement adapté, pour les soins médicaux Mères souffrant d'un trouble psychotique rencontrent des difficultés dans la prise en charge de leurs enfants Soutenir et accompagner la parentalité chez ces mères est très important Discussion La maternité est une expérience unique qui change la vie. Pour les femmes présentant des troubles psychiatriques, elles vont passer du statut de malade à celui de mère, le défi de la maternité est amplifié. Cette période va être parsemée de multiples obstacles, qui pourront nuire à la capacité d'être parent. (Lagan et al 2009) Cette revue de la littérature a permis de mettre en évidence, la complexité des facteurs qui entrent en jeu dans la mise en place des liens mère atteinte de schizophrénie - enfant. La grossesse Tout d'abord, il faut prendre conscience qu'il va être très important d'informer les patientes sur le fait qu'une hospitalisation pendant la grossesse augmente le risque d'admission en post partum (Taylor et al. 2015). L'information seule ne suffit pas, il faut leur fournir une prise en charge adaptée, avec un suivi rapproché auprès d'un psychiatre et un accompagnement personnalisé (Munk - Olsen et al. 2009) (Vigod et al. 2016). Sur le plan obstétrical, la schizophrénie est associée à un risque plus élevé de complications. Il y a plus d'accouchement prématurés, plus de pathologies, comme la pré éclampsie, le diabète gestationnel et la thrombose veineuse (Vigod et al. 2014). Ces conséquences peuvent entrainer dans certains cas l'hospitalisation du nouveau né en néonatologie (Glangeaud et Freudenthal 2011), parfois pour une mauvaise adaptation à la vie extra utérine (Sutter Dallay et al 2010) ce qui n'aide pas à la mise en place des liens mère enfant pendant le post - partum, déjà difficile chez ces dyades. (Matevosyan et al 2011) Le post - partum 1. Les conséquences de la schizophrénie chez les nouvelles mères Cette période est pourvoyeuse de stress pour ces mères atteintes de schizophrénie, c'est une période à haut risque de rechute psychotique car ce sont des patientes qui ont une grande vulnérabilité (Munk - Olsen et al. 2009)(Matevosyan et al 2011). Ces patientes se sentent très souvent stigmatisées (Dolman et al. 2013), un sentiment d'insécurité peut être présent, qui peut entraver l'accès aux soins pour elles ou pour leur enfant, créant ainsi la peur de ne pas avoir un comportement adapté pour les soins médicaux. (Cognard et Wendland 2015). Du fait de l'expression symptomatique de la pathologie, on retrouve une perturbation des affects d'o des difficultés à créer un lien avec le bébé, et d'entrer en interaction avec lui. L'accompagnement et l'observation de cette dyade pendant le post-partum sont essentiels. Il y a des cas o l'hospitalisation de la mère pendant le post partum dans un service de psychiatrie est inévitable. Dans ces cas - là, les unités mère - enfant ont un rôle primordial. Elles permettent en effet une hospitalisation conjointe, car une séparation pourrait avoir des effets préjudiciables sur l'attachement (Glangeaud Freudenthal, 2011). Ces patientes trouvent dans ces unités une prise en charge optimale, o elles voient leur santé mentale s'améliorer dans la moitié des cas (Glangeaud Freudenthal 2011). Elles bénéficient de l'accompagnement nécessaire pour les soins à apporter à leur nouveau né, c'est le lieu o la mère et l'enfant peuvent se rencontrer et instaurer un lien. (Dolman et al. 2013) Ces différents soutiens sont importants, car souvent les patientes atteintes de schizophrénie sont des femmes ayant un environnement familial compliqué. Elles ont peu de soutien, un compagnon absent dans la majorité des cas (Cognard et Wendand 2015), et se retrouvent seules (Taylor et al 2015). 2. Les conséquences de la schizophrénie sur les liens mère enfant Pour les patientes atteintes de schizophrénie, le trouble des affects est présent, et peut entraner une perturbation dans le lien mère-enfant. Ces mères ont moins d'échanges de regards, moins de gestes tendres, moins d'échanges vocaux, essentiels à la création de ce lien. Ces mères peuvent avoir des difficultés à percevoir les besoins de leur enfant, du fait de leur symptomatologie psychique. Il peut y avoir un risque de négligence, qui peut s'expliquer notamment par l'apragmatisme ou la perte de contact avec la réalité (Bayle 2008). Le risque de maltraitance ou de passage à l'acte auto ou hétéro agressif sont à considérer en particulier en cas de symptomatologie délirante ou d'hallucinations. Les nouveau nés adaptent leurs réactions en fonction du comportement de leur mère, afin d'être dans les meilleures dispositions possibles pour la mise en place de liens mère - enfant. La désorganisation maternelle soumet ces enfants à de nombreux changements, ils sont confrontés à un environnement imprévisible et source de stress. La pathologie psychiatrique de ces patientes peut être source de risques pour l'enfant, ce risque est lié à l'aspect environnemental et à la charge génétique. Les enfants sont ainsi à risque développer une maladie mentale et des troubles cognitifs, psychomoteurs et émotionnels (Wendland 2017). Le risque de présenter des troubles psychologiques est important. (Bayle, 2008) Il est donc nécessaire d'apporter à cette dyade un accompagnement spécialisé, afin de dépister des carences auxquelles l'enfant peut être exposé. Ce soutien est primordial, il permet à ces mères de prendre soin de leur propre santé mentale et de leurs enfants, et ainsi d'éviter de perdre de façon temporaire ou définitive la garde de leur enfant, ce qui se retrouve dans 50% des cas (Seeman et al 2013). Les risques pour l'enfant doivent être considérés en amont afin d'envisager l'opportunité d'un placement. La souffrance d'une séparation précoce chez l'enfant, lors d'un placement, peut avoir des répercussions sur son développement ultérieur et causer des troubles sur leur psychisme avec des difficultés à avoir une activité de représentation et de symbolisation. (Ydire et al. 2014). Conduites thérapeutiques Que ce soit pendant la grossesse ou lors du post partum, la conduite thérapeutique sera centrée sur la mère d'une part, et sur les relations mère enfant d'autre part. (Dayan et al 2014) 1. Pendant la grossesse Les résultats sur l'utilisation des antipsychotiques atypiques sont discordants. Toutes les études n'arrivent pas à la même conclusion. Gentile met en avant le risque accru de complications métaboliques liées à la grossesse, et de malformations congénitales. A l'inverse Poo montre que certaines études ne trouvent pas de liens entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et le risque augmenté de malformations congénitales. Ennis met lui aussi en avant l'absence de risque accru de malformation en cas de traitement avec de l'olanzapine (antipsychotique atypique) au 1er trimestre de la grossesse. Ces études arrivent à la même conclusion : la nécessité d'études cliniques randomisées qui apporteraient une validité scientifique essentielle pour pouvoir donner des recommandations claires. (Poo et al. 2015) Il a été établi qu'un changement de traitement pendant la grossesse n'est pas recommandé. La dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la grossesse, et il est important d'ajuster cette dose selon l'état clinique. (Seeman, 2013) Un traitement adapté pendant la grossesse aux patientes de garder un équilibre psychique et d'éviter les rechutes psychotiques qui pourraient conduire à une hospitalisation en psychiatrie (Petersen et al. 2014). Selon Munk - Olsen et al. la grossesse reste une période à faible risque d'admission psychiatrique toutefois. Certaines patientes décident d'arrêter leur traitement pendant la grossesse, pensant qu'il est nuisible pour leur futur enfant sans considérer le risque de rechute. (Petersen et al. 2014) Pendant la grossesse, un suivi gynécologique et psychiatrique conjoint, une écoute attentive de la patiente, vont s'avérer nécessaires afin de pouvoir l'accompagner dans les meilleures conditions, jusqu'à l'accouchement. 2. Pendant le post partum Plusieurs études s'accordent sur l'importance du traitement qui influe sur l'état de la mère pendant le post partum, et donc directement sur leur capacité à interagir avec leur enfant (Gandillot et al. 2012). Cette capacité est fondamentale car elle permet de lutter contre les troubles de l'attachement. (Gentile 2010) Les troubles de l'attachement peuvent survenir en cas de rechute psychotique, la mère étant dans l'incapacité de répondre aux stimulations de son nouveau - né peuvent se rencontrer lorsque la mère fait une rechute psychotique, car elle est dans l'incapacité de répondre aux stimulations de son nouveau né. Ceci fait écho au concept d'accordage affectif nécessaire à la mise en place des liens pour toutes les dyades mère enfant (Gandillot et al. 2012) (Gratier 2001) A ce jour, aucun consensus sur les répercussions des traitements (antipsychotiques) n'a pu être établi, il y a encore trop peu d'études et pas assez de recul, pour conclure sur les meilleures options thérapeutiques (Poo et al. 2015)(Gentile et al. 2010). Parallèlement au traitement, il faut travailler sur la relation qui unit la mère et l'enfant, le père s'il est présent doit être inclus. Tout au long de l'hospitalisation, une observation rigoureuse doit être mise en place, afin d'arriver à évaluer le mieux possible les capacités maternelles, ses compétences à s'occuper de son enfant, tout en le maintenant en sécurité. Les réseaux de soins permettent à des équipes médicales et/ou médico-sociales d'intervenir auprès d'une mère et de son bébé à des temps particuliers (service de psychiatrie d'adulte, gynécologie, PMI, secteur social). Des réunions de périnatalité, comprenant les équipes de psychiatrie, de maternité et du réseau, devront faire une évaluation de la situation, une orientation sera prise en fonction de l'état de la patiente. Cela pourra être une unité parent-bébé, une hospitalisation en milieu psychiatrique dans le cas d'une décompensation psychotique sévère, ou un retour au domicile avec les aides nécessaires si l'état de la patiente le permet. Rôle de la sage - femme Le soutien de l'équipe est nécessaire, afin que la mère puisse développer des liens avec son bébé. En effet la prévention des troubles de l'attachement doit se faire le plus tôt possible, ce moment de rencontre entre la mère et l'enfant doit être très encadré. Pour ces femmes l'accompagnement et le soutien pendant le post partum sont essentiels. Les sage - femmes jouent un rôle ici capital. Une formation aux troubles psychiques et de santé mentale renforcée est recommandée (Seeman et al 2013) (Dolman et al 2013). L'objectif est d'améliorer au cours de leur parentalité, pour favoriser la constitution d'un lien mère enfant de bonne qualité. Limites Cette revue de la littérature comporte plusieurs biais. Tout d'abord le biais de publication puisque seules les études publiées et non payantes ont été analysées dans cette revue. Il y a ensuite un biais linguistique puisque seuls les articles en anglais et en français ont été inclus dans cette revue. Les populations d'étude de ces articles sont très hétérogènes, ce qui biaise en partie nos conclusions. Les études incluses sont aussi hétérogènes, en ce qui concerne les méthodologies employées. Les échantillons de population qui sont souvent petits, compliquant là aussi la généralisation des résultats obtenus. Certaines études présentent des biais plus particuliers : - Etude cas témoin Gandillot et al. 2012 : cette étude analyse les interactions des mères psychotiques avec leur bébé, mais seulement 10 dyades sont présentes dans cette étude - Etude de Cognard et Wendland qui a inclus seulement neuf patientes - L'étude réalisée par Vigod en 2016, sur les facteurs associés à l'admission psychiatrique des patientes souffrant de schizophrénie pendant la période du post partum, n'a pas pris en compte l'observance de la prise de médicaments. Or cela peut être un facteur important car on sait qu'après l'accouchement, il est impératif de reprendre les doses de psychotropes prescrites en dehors de la grossesse, afin d'éviter toute rechute psychotique. - L'étude de cohorte réalisée par Munk Olsen et al. cherche à évaluer, si l'accouchement augmente le risque d'admission psychiatrique pendant le post partum. Or, cette étude n'a pas de données sur le traitement pharmacologique pris ou non par les patientes incluses dans cette étude, et comme cela est dit précédemment, le traitement reste un facteur important. - Vigod et al. (2014) ont utilisé les données administratives, pour réaliser leur étude de cohorte. Néanmoins, ce type de données ne prend pas en compte toutes les variables pertinentes qui retentissent sur la grossesse, comme par exemple, la consommation de substances illicites. Il est donc difficile de pouvoir évaluer toutes les variables, et par conséquence de trouver une explication aux disparités retrouvées chez les patientes souffrant de schizophrénie. - En 2015, Taylor et al. réalisent une étude de cohorte en utilisant les données présentes dans les dossiers cliniques, cependant cette utilisation est confrontée à un biais. En effet, il y a des données manquantes, tous les dossiers ne mentionnent pas si les patientes présentent un accompagnement social ou non, ce qui a pu biaiser les résultats de cette étude. - Les études qui ont étudié le traitement pharmacologique chez les femmes souffrant de schizophrénie et son impact sur le fœtus, possèdent des biais liés au fait que ces patientes n'ont pas toujours un traitement psychotrope unique. En effet, chez ces patientes des prises d'anti dépresseurs par exemple, peuvent être retrouvées ce qui est un facteur de confusion. - L'étude de cohorte réalisée en 2014 par Petersen et al. , examine l'impact de la grossesse dans l'arrêt des psychotropes pris par les patientes. Cette étude s'est basée sur les prescriptions, cependant il n'est pas possible de savoir si ces traitements ont été délivrés et/ou pris. - L'étude réalisée par Sutter Dallay et al. en 2010, sur l'adaptation néonatale des nouveau nés de mère ayant pris ou pas des psychotropes pendant la grossesse, n'a pas pris en compte des facteurs pouvant influencer sur cette adaptation. En effet, la consommation de toxiques, ainsi que l'hygiène de vie et la qualité du suivi de grossesse peuvent influencer cette adaptation néonatale. De plus, le poids de naissance ainsi que la présence de troubles métaboliques peuvent avoir un impact sur le score d'Apgar. Or, ils n'ont pas été pris en compte dans cette étude. - Gentile cherche à analyser la sécurité des antipsychotiques, mais beaucoup d'études incluses comportent de petits échantillons, et à terme il est impossible de donner des conclusions fermes et définitives sur le traitement antipsychotique. A ce jour, des lacunes sont présentes dans la littérature sur le sujet de la schizophrénie et la maternité. En effet, il manque des études avec des données sur le traitement qui amèneraient à des conclusions fermes. Il manque également des études importantes sur le vécu des patientes en ce qui concerne la maternité, et les aides qui sont mises en place pour elles. Pour les prendre en charge correctement, il serait déjà utile de savoir le ressenti sur les aides apportées à ce jour. Toutes ces études mettent en avant la complexité de la prise en charge de ces patientes souffrant de schizophrénie, pendant la grossesse et après l'accouchement. Elles montrent à quel point, chaque détail importe car tout peut influencer le comportement de la mère, et donc sa capacité à pouvoir interagir avec son enfant pendant la période du post partum. Du traitement aux aides pour l'accompagnement lors du retour à la maison après l'hospitalisation en suite de couches, tout est important. Toutes ces spécificités sont capitales pour pouvoir accompagner ces patientes au mieux dans leur maternité. Conclusion Notre étude montre que les données concernant la maternité chez les patientes sont hétérogènes, à ce jour il manque d'études randomisées sur le vécu de la parentalité chez ces patientes atteintes de schizophrénie. Ce qui pourtant pourrait aider les sage femmes ainsi que les autres professionnels de santé à prendre en charge le mieux possible ces patientes vulnérables. Mais tout au long de cette étude, nous avons pu voir que la prise en charge des femmes psychotiques enceintes, doit débuter le plus tôt possible et se poursuivre au-delà de la naissance, car c'est une période de vulnérabilité psychique. La prise en charge thérapeutique, associée à la mise en place d'un réseau au moment de la grossesse et après la naissance, permet un soutien essentiel à ces mères fragiles. L'articulation constante entre les différents intervenants (médecins, sage - femmes, assistants sociaux. ), avec les parents et leur enfant est indispensable à chaque étape de la maternalité. Après la naissance, les modes de prise en charge des mères, du lien mère-enfant, et de leur enfant permettent de prévenir et/ou de déceler rapidement une désorganisation maternelle néfaste pour le bébé. Si parfois l'hospitalisation de la mère est nécessaire pendant le post-partum dans une unité psychiatrique, les unités mère-enfant ont un rôle primordial, en permettant une hospitalisation conjointe, elles deviennent le lieu o le lien mère-enfant, va s'instaurer et o la patiente va être accompagnée dans son nouveau rôle de mère. Mais malgré, la pluralité des prises en charge aux différentes étapes, les séparations des mères atteintes de schizophrénie et de leurs enfants, est encore de 50%. La sage - femme est la première interlocutrice de la femme enceinte. Elle pourra lors de l'entretien prénatal précoce repérer les situations à risques psychoaffectifs pour la future mère et l'enfant à venir. Une meilleure diffusion des informations concernant les pathologies psychiatriques, donnerait aux sages femmes, une meilleure connaissance des troubles schizophréniques et pourrait permettre, une prise en charge plus efficace de ces mères, afin d'assurer le meilleur avenir possible à leur bébé. Dans le service de suite de couches, la connaissance des troubles psychiatriques est nécessaire, que ce soit pour l'accompagnement de ces nouvelles mères, mais également pour évaluer la relation mère-enfant, afin de faciliter la mise en place du lien, et d'orienter au mieux les dyades. L'avenir du lien de la mère atteinte de schizophrénie et de son enfant est dépendant de très nombreux facteurs. La prévention de l'apparition des troubles est essentielle pour ces mères, elle se fera par une prise en charge précoce, tout en s'intéressant à l'enfant et à la qualité du lien qui les unit. Afin de mieux mesurer l'impact des prises en charges proposées, il faudrait envisager des études à long terme et plus étendues, sur l'ensemble des structures o maternité et schizophrénie sont réunies. Bibliographie American Psychiatric Association, 2015 DSM V Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux Baker, A. A. , Morison, M. , Game, J. A. , Thorpe, J. G. , 1961. 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La question de la séparation psychique chez les enfants placés en institution : les enfants du Soldat rose, The psychic separation issue with children in institutions : the Pink Soldier's children. Cliniques 140155. Vandenbroucke, B. (2007). Les sensorialités en psychanalyse. Cahiers jungiens de psychanalyse, 122, (2), 73-81. doi : 10. 3917/cjung. 122. 0073. Annexes 1. Première lecture critique des articles cliniques et épidémiologiques (ANAES, Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations) 2. Grille de lecture des revues de synthèse (ANAES, Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations) 3. Grille de lecture d'un article de causalité (ANAES, Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations) 4. Grille de lecture d'un article de pronostic (analyse de cohorte) (ANAES, Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations) 5. Grille de lecture d'un article épidémiologique (ANAES, Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations) 6. Tableaux de synthèse des 16 articles soumis à la lecture critique Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Joy et al. 2007 Cochrane Database 1 Revue systématique de la littérature et méta analyse Base de données : Cochrane library 2 lecteurs indépendants Etudier les effets des unités mère enfant sur les mères schizophrènes ou psychotiques et leur bébé, devant être admises au cours de la 1ère année postnatale, par rapport aux soins standards dans un établissement ne comportant pas d'unité pour la mère et l'enfant Critères d'inclusion : -toutes mères schizophrènes dans la 1ère année suivant l'accouchement -tous les essais cliniques randomisés -comparaison entre le placement dans une unité mère - enfant et tout autre service n'ayant aucun lien avec une unité mère enfant Aucune étude pertinente n'a pu être retrouvée Seule une étude de 1961 indiquait les effets bénéfiques d'une admission dans une unité mère enfant : moins de rechutes précoces et plus de patientes qui sont capables de s'occuper seules de leur bébé Cependant les pratiques ont énormément changé en 40 ans et une autre étude serait nécessaire Limites et biais Conclusion Niveau de preuve NP 2 Biais de publication Aucune preuve n'est retrouvée dans la littérature sur l'efficacité des unités mères enfants Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Munk Olsen et al. 2009 Archives of General Psychiatry Danemark 2 Comparer les mères et les non mères pour évaluer si l'accouchement augmente le risque de réadmission psychiatrique, et pour identifier les prédicteurs de réadmission psychiatrique pendant la période du post partum Etude de cohorte Groupe1 : déterminer si l'accouchement est un facteur de risque de réadmission chez les nouvelles mères ayant des troubles mentaux antérieurs à l'accouchement Groupe 2 : évaluer les prédicteurs de réadmission dans un hôpital psychiatrique pendant la période du post - partum Deux populations d'étude comprenaient 28124 femmes dont 10 218 mères qui ont été suivies du 1er janvier 1973 au 30 juin 2005 Critères d'inclusion : -les femmes nées au Danemark entre le 1er janvier 1955 et le 1er juillet 1990 -en vie pour leur 15ème anniversaire -Au moins 1 admission sur la période d'étude Le risque d'admission psychiatrique varie beaucoup, avec le temps écoulé depuis la naissance Le risque est plus élevé entre 10 et 19 jours après l'accouchement La grossesse est une période faible risque d'admission psychiatrique Le risque de réadmission en psychiatrie est globalement plus élevé chez les non mères Pas de données sur le traitement pharmacologique Pas de distinction entre une réadmission pour rechute ou récurrence Le diagnostic psychiatrique pouvant parfois être difficile, cela a pu affecter les résultats Les femmes enceintes, ayant plus de contacts, avec les professionnels de santé, leurs troubles mentaux ont plus de chances d'être détectés. Les femmes atteintes de troubles mentaux ayant des enfants ont des taux de réadmission inférieurs à celles qui n'ont pas d'enfants Le 1er mois du post partum est à risque très élevé de réadmission La grossesse n'est pas toujours protectrice Nécessité d'un suivi clinique approprié et d'une éducation pour les femmes enceintes ou désirant une grossesse de preuve NP 3 Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Gentile 2010 Schizophrenia bulletin 3 Analyser la sécurité des antipsychotiques de 1ère et de 2ème génération pendant la grossesse Plusieurs études ont de petits échantillons Revue systématique de la littérature et méta - analyse Bases de données : MEDLINE, TOXNET, EMBASE et la Cochrane Library Des données non publiées ont été utilisées Une recherche distincte a été effectuée pour compléter le profil de sécurité de chaque médicament examiné Un seul lecteur a sélectionner les données Tous les articles rapportant des données primaires sur les résultats des grossesses exposées aux anti psychotiques ont été acquis sans limites méthodologiques La santé mentale des femmes, avec des troubles graves et persistants, doit être stable pour pouvoir devenir mères dans de meilleures conditions La balance bénéfices/risques chez ces patientes est en faveur d'un traitement pharmacologique obligatoire pendant la grossesse quel qu'il soit. de preuve NP 2 Les patientes et leur famille doivent recevoir un consentement éclairé à propos de la poursuite ou de l'instauration d'un traitement antipsychotique et de ses conséquences Améliorer les programmes de soutien, pour aider le maintien d'un état mental stable afin de faciliter la construction des liens mère enfant Le traitement antipsychotique ne doit pas être modifié pendant la grossesse Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Sutter Dallay et al 2010 Annales médico psychologiques, revue psychiatrique 4 Comparer au sein d'un groupe de dyades hospitalisées en post partum, l'adaptation néonatale des nouveau nés de mères ayant pris des psychotropes durant la grossesse à celle des nouveaux nés dont les mères n'ont pas été traitées pendant la grossesse Parmi les 187 patientes et leurs nourrissons hospitalisés entre 2001 et 2007 dans l'unité d'hospitalisation à temps plein du réseau de psychiatrie périnatale du Pôle universitaire de psychiatrie adulte au CH de Bordeaux Etude exposés non exposés Analyses univariées exploratoires sur des variables sélectionnées à priori , pour comparer l'évolution de la vitalité des nouveau nés exposés à au moins un psychotrope durant la grossesse à ceux qui n'ont pas été exposés Le score d'APGAR a été utilisé pour évaluer l'état néonatal. Les enfants exposés aux psychotropes pendant la grossesse ont un score d'Apgar plus faible à 5 min de vie, et sont très souvent hospitalisés en néonatalogie Ceux exposés aux thymorégulateurs, anti psychotiques et/ou benzodiazépines naissent plus tôt que les autres Les mères dont les enfants ont été exposés sont plus âgées, présentent le plus souvent des troubles de type schizo affectifs, et des abus de substances, cause de la gravité de leur trouble Limites et biais Conclusion Niveau de preuve NP 4 Les enfants de mères hospitalisées en post partum, qui sont exposés à des traitements psychotropes durant la grossesse sont plus vulnérables, que ceux qui ne sont pas exposés à ce type de traitement pendant la grossesse Des facteurs pouvant influencer l'adaptation néonatale n'ont pas été pris en compte comme la consommation de toxiques, la qualité de l'hygiène de vie, et la qualité du suivi de grossesse Des facteurs de confusion n'ont pas été pris en compte comme le poids de naissance ou l'existence de troubles métaboliques Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Glangeaud Freudenthal et al 2011 European Psychiatry 5 Evaluer les facteurs sous explorés, associés à une amélioration significative de la santé mentale des mères pendant les soins psychiatriques durant la période du post partum Toutes les femmes hospitalisées dans les unités mère bébé ayant accouché entre le 1er janvier 2001 et le 31 décembre 2007 Critères d'inclusion : -hospitalisation conjointe avec leur bébé âgé de moins de 1an -hospitalisation pendant au moins 5 jours consécutifs Etude de cohorte prospective multicentrique 13 unités mère bébé appartenant à un réseau français Les données ont été collectées avec la liste clinique de Marcé Toutes les unités mère bébé ont reçu une procédure standardisée, pour collecter et coder les données 25 variables ont été mesurées dans cette étude Hospitalisation en début de post partum dans la majorité des cas, 58% dans les 8 semaines après l'accouchement Plus de la moitié des femmes sont des primipares 21% des nourrissons ont été transférés en soins intensifs néonatals 47% des patientes schizophrènes ont vu leur santé mentale nettement améliorée, même si elle a 2, 5 fois moins de chance de s'améliorer, par rapport à la santé mentale d'une patiente dépressive La puissance de cette étude n'était pas suffisante, pour que toutes les variables mesurées aient une signification statistique Les résultats de cette étude ne peuvent pas être appliqués à toutes les femmes ayant des troubles psychiatriques dans le post partum, car la population n'est pas représentative de toutes ces femmes Il y a un besoin évident d'unités de soins intégrés mère bébé et d'équipes psychiatriques périnatales Ce sont des patientes à haut risque, il faut donc leur fournir une prise en charge optimale La plupart des femmes ont vu leur santé mentale s'améliorer pendant leur séjour dans les unités mère bébé de preuve NP 3 Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Élucider les inférences schizophrénie grossesse Matevosyan et al. 2011 Archives of Gynecology and Obstetrics 6 Critères d'inclusion : -grossesses singleton -puissance statistique rapportée (0, 05 alpha maximum, IC 95%, erreur maximale de type II 0, 80) 63 études Revue systématique de la littérature et méta analyse Bases de données : PubMed, ACOG, PsycINFO et SCOPUS Les données ont été analysées avec les programmes Epi Info et ASSISTAT. Cette étude omet des variables comme le retard de croissance intra utérin (RCIU) qui pourrait être la cause et la conséquence d'une rechute psychotique pendant la grossesse. Certaines études ne montrent pas d'augmentation des risques périnataux et d'issues indésirables ce qui peut être une erreur de type 2. Les femmes atteintes de schizophrénie sont à risque de complications obstétricales, de fausses couches et de travail prématuré. Les nouveau nés sont plus à risque d'avoir un score d'Apgar plus faible, deux fois plus de retard de croissance et d'anomalies congénitales Le post partum est marqué par un risque élevé de rechute psychotique L'attachement materno fœtal chez les femmes schizophrènes montre des scores de qualité inférieurs de preuve NP 2 Les femmes atteintes de schizophrénie présentent des risques plus élevés d'avortements spontanés, d'accouchements prématurés, de nouveau nés avec un Apgar plus bas et d'anomalies congénitales. Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Gandillot et al. 2012 Devenir 7 Etablir ce qui rapproche ou distingue les interactions des mères déprimées et des mères psychotiques avec leur bébé Etude cas témoin Le recueil des données a été fait par enregistrements vidéo, pendant une situation de bain donné à l'enfant en nurserie, ou dans la chambre de la mère Deux grilles d'analyse ont été utilisées : -grille d'évaluation quantitative des interactions mère enfant (Belsky, Rovine et Taylor) -échelle d'évaluation qualitative des interactions mère enfant inspirée du Care Index (crittenden) 18 mères hospitalisées dans le service de soins en périnatalité 8 dyades mères bébés dont la mère est déprimée 10 dyades mères bébés dont la mère a un trouble psychotique Les mères déprimées et psychotiques privilégient la verbalisation. Les regards, les sourires, les caresses et les bercements sont peu utilisés. Les enfants de mères psychotiques regardent en moyenne plus leur mère que les bébés de femmes déprimées, mais il existe une grande variabilité à cela Les enfants sourient et vocalisent mais pleurent et grognent souvent. Limites et biais Conclusion Niveau de preuve NP 4 Faible nombre de dyades ne permet pas de généraliser les résultats obtenus L'échantillon est peu homogène car il y a une grande variabilité d'âge chez les enfants Pas de dyade avec une mère sans pathologie Le comportement de l'enfant est en lien avec celui de la mère. Il n'y a pas de comportements spécifiques à une pathologie. L'importance de l'accompagnement précoce auprès de ces mères a montré son efficacité et permet l'amélioration des interactions et donc du lien mère - enfant Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Dolman et al. 2013 Archives of women mental health 8 Examiner la recherche qualitative sur les expériences de la maternité, chez les femmes avec une maladie mentale grave, de la décision de la conception jusqu'à être mère Revue systématique de la littérature et méta analyse Bases de données : Social service abstracts, PsycINFO, Ovid MEDLINE, EMBASE, EMBASE Classic, résumés sociologiques, politique sociale et pratique, british nursing index archive, maternité et soins aux nourrissons, CINAHL, index des services sociaux appliqués et résumés Analyse des études avec le Critical Apparaisal Skills Program par 2 personnes indépendantes Critères d'inclusion : -études qualitatives -articles en anglais publiés ou sous presse avec une population de femmes ayant une maladie mentale grave (schizophrénie, trouble bipolaire avec ou sans symptômes psychotiques et les troubles connexes) Critères d'exclusion : -Etudes avec des participants de moins de 18 ans -Etudes o aucun participant n'a une maladie mentale grave (cf ci-dessus) -Etudes sans composante qualitative La maternité suscite des émotions fortes chez les patientes ayant une pathologie mentale grave. Elles valorisent la maternité qui est associée également à la stigmatisation et la culpabilité, l'isolement ou encore la peur que leur maladie impacte sur la garde de leur enfant. Ces patientes devraient être prises en charge dans des unités mères bébés Les professionnels de santé devraient avoir une formation sur les troubles mentaux. Limites et biais Conclusion Niveau de preuve NP 2 Hétérogénéité au niveau de échantillons de la méthodologie et du contexte des études. Beaucoup d'études avec des populations de petite taille Malgré l'hétérogénéité des études, cette revue souligne la complexité des défis auxquels les femmes atteintes de maladie mentale grave sont confrontées et le fait que leurs besoins sont souvent négligés. Mais elle montre également l'anxiété des professionnels de santé face à des patientes présentant ces pathologies Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Revue de la littérature Bases de données : PubMed, PsycINFO, et SOCINDEX Les références de toutes les publications avant l'année 2000 ont été examinées afin d'avoir des recommandations cliniques utiles et actuelles Seeman et al 2013 Acta Psychiatrica Scandinavica 9 Mettre à jour les connaissances dans le traitement de la schizophrénie, qui doit inclure des services destinés aux femmes en âge de procréer, qui traitent de la contraception, de la grossesse et des problèmes pendant le post partum ainsi que des pratiques parentales sures et efficaces afin d'établir des recommandations La méthodologie de cette revue de la littérature est très peu développée (pas de critères d'inclusion et d'exclusion, pas de nombre d'articles donnés) Les femmes atteintes de schizophrénie préfèrent rester le plus longtemps possible à l'hôpital après l'accouchement Le risque de psychose du post partum est plus élevé dans cette population. C'est pourquoi l'éducation sur ce risque est très important (nécessité de reprendre la dose habituelle d'antipsychotiques en dehors de la grossesse directement après l'accouchement) Le comportement peut devenir désorganisé et altérer les liens mère enfant de preuve NP 2 Recommandations cliniques -Impliquer les femmes schizophrènes en âge de procréer, dans les discussions sur l'intimité, le sexe, les maladies sexuellement transmissibles, la conception et la contraception -Surveiller attentivement toutes les femmes schizophrènes enceintes, et ajuster fréquemment les doses d'antipsychotiques, selon l'état clinique - Offrir un soutien continu aux femmes enceintes atteintes de schizophrénie qui sont des parents, et à leurs enfants Limites et biais Conclusion Niveau de preuve NP 3 Les bases de données informent de la prescription des médicaments anti psychotiques, cependant il existe une limite car il n'est pas possible de savoir avec exactitude, si ces médicaments ont été délivrés et/ou pris par les patientes. La prescription d'antipsychotiques atypiques a augmenté à la fois avant et pendant la grossesse. La grossesse est très souvent associée à un arrêt du traitement, qui a souvent un retentissement sur l'état de la mère pendant la grossesse et influera le post partum Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Petersen et al. 2014 Schizophrenia Research Royaume Uni 10 Examiner si la grossesse est un déterminant de l'arrêt des antipsychotiques et si, oui, identifier les facteurs associés à l'arrêt du traitement Etude de cohorte prospective Utilisation des données de la base de données du réseau d'amélioration de la santé (THIN) qui est représentative de la population du Royaume Uni avec 98% de la population enregistrée auprès de ce réseau par le biais d'un médecin généraliste L'âge est un facteur important dans l'arrêt ou la poursuite d'un traitement anti psychotique pendant la grossesse. La dose et le type d'antipsychotique apparaissent également comme des facteurs importants dans l'arrêt du traitement. Les femmes enceintes ayant les doses les plus faibles sont les moins susceptibles de continuer le traitement. Les femmes enregistrées entre le 1/01/1995 et le 31/12/2012 au moins 6 mois avant la grossesse et pendant toute la durée de la grossesse. Critères d'inclusion : patientes qui recevaient au moins une prescription d'antipsychotique entre 4 et 6 mois avant la grossesse et au moins une autre prescription 3 mois avant la grossesse Critères d'exclusion : les grossesses se terminant par une fausse couche ou une interruption de grossesse Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Quantifier les résultats de santé maternelle et néonatale chez les femmes atteintes de schizophrénie Vigod et al. 2014 BJOG : An International Journal of Obstetrics and gynaecology Canada 11 Les femmes atteintes de schizophrénie présentent un risque plus élevé de pré éclampsie, de thrombose veineuse, d'accouchement prématuré, de diabète gestationnel, et d'HTA Ces patientes nécessitent une prise en charge hospitalière intensive Seuls les accouchements en hôpital public ont été pris en compte. Les données administratives ne comportent pas toutes les variables pertinentes Le groupe de référence peut contenir des patientes ayant eu des problèmes de santé mentale qui n'ont pas été diagnostiqués Les femmes atteintes de schizophrénie ont un risque élevé d'issues défavorables pendant la grossesse Leurs nouveaux nés ont une morbidité néonatale plus importante L'intégration de ces patientes à une prise en charge plus globale, peut être bénéfique pour tous les soins pré et post nataux chez ces patientes Etude de cohorte rétrospective Plusieurs bases de données canadiennes, ont été utilisées pour rassembler toutes les données et informations nécessaires à l'étude La qualité des données contenues dans ces bases de données administratives a été examinée et jugée complète, fiable et exacte Toutes les femmes en Ontario qui ont donné naissance à un bébé singleton vivant ou mort né à 20 semaines de gestation ou plus et dont la date de conception était entre le 1er avril 2002 et le 31 mars 2010 Critères d'exclusion : -femmes de moins de 14 ans et de plus de 50 ans -résidents en dehors de l'Ontario -numéro d'assurance maladie ou le jumelage mère enfant est incohérent de preuve NP 2 Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Cognard et Wendland 2015 Dialogue 12 Etudier le vécu de la parentalité chez les mères présentant un trouble psychotique Neuf femmes ayant eu une expérience de parentalité sont concernées par cette étude Critères d'inclusion : Mères diagnostiquées d'un trouble psychotique dont les enfants ne sont plus à leur charge Etude épidémiologique transversale Recherche menée dans un centre d'accueil thérapeutique à temps partiel Réalisation d'entretiens à l'aide d'une grille préalablement testée. Echelle insight de Bourgeois a été utilisée. L'échantillon est peu représentatif du fait du peu de nombre de sujets inclus et du fait que les données sont rétrospectives. Il y a souvent, la présence d'un sentiment d'insécurité avec la peur de ne pas avoir un comportement adapté, pour les soins médicaux. Réaction de fuite pour certaines mères pour faire face à l'angoisse ressentie Il y a la plupart du temps un compagnon plutôt absent. La majorité a eu besoin d'un accompagnement spécifique, prenant en compte la prise en charge des enfants Il a été mis en évidence les difficultés rencontrées par les mères présentant un trouble psychotique dans la prise en charge de leurs enfants. Les dispositifs d'aide aux parents ayant des troubles mentaux ont évolué, mais il faudra étudier leur impact auprès des parents. Il est faut soutenir et d'accompagner la parentalité de ces mères. Mais également d'accompagner le père et tous les autres membres de la famille. de preuve Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Ennis et al. 2015 Basic and Clinical Pharmacology and Toxycology 13 Quantifier l'exposition au premier trimestre et le risque de malformations congénitales associées à quatre antipsychotiques de seconde génération couramment prescrits : l'olanzapine, quétiapine, rispéridone et aripiprazole Revue de la littérature et méta analyse Bases de données : PubMed, EMBASE, PsychINFO, CINAHL et le registre suédois des naissances Sélection des articles par deux pharmacologues cliniques indépendants Critères d'inclusion : -données originales sur l'exposition au 1er trimestre à l'olanzapine, la quiétapine, la rispéridone ou l'aripiprazole Critères d'exclusion : -résumés et actes de conférences -articles contenant des données du registre suédois des naissances L'olanzapine devrait être utilisé comme médicament de 1ère intention au premier trimestre de la grossesse Les données de sécurité disponibles sont rassurantes en cas de grossesse chez les femmes prenant déjà de la quiétiapine ou de la rispéridone L'estimation du risque chez les femmes prenant de l'aripiprazole est imprécise L'exposition au 1er trimestre à l'olanzapine n'est pas associée à un risque accru de malformations congénitales il doit donc être utilisé comme médicament de première ligne. L'exposition au 1er trimestre à la quétiapine ou à la rispéridone ne semble pas être associé à un risque deux fois plus élevé. Les données sur l'aripiprazole sont rares. Dans plusieurs études, la présence de plusieurs traitements (anti dépresseurs, anticonvulsivants etc) en même temps peut être un facteur de confusion, non pris en compte et reste très peu expliqué. Tous ces traitements pourraient augmenter le risque relatif calculé pour les anti psychotiques Biais de publication : les études avec des cas de malformations sont plus susceptibles d'être publiés que les cas ou les petites séries sans malformations. de preuve NP 2 Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Poo et al. 2015 Psychiatria Danubina 14 Critères d'inclusion : -texte intégral en anglais -populations humaines adultes -femmes en âge de procréer ou enceintes Examiner les données actuelles sur les antipsychotiques atypiques utilisés pendant la grossesse, en tenant compte de leur efficacité et de leur innocuité pour la mère et le fœtus, en conjonction avec les recommandations du NICE récemment mises à jour Revue systématique de la littérature Bases de données : MEDLINE, EMBASE et PsycINFO Les données de la British National Formulary ont été recueillies Plusieurs études avec de petites populations. Pas d'études randomisées disponibles ce jour ce qui pourrait tout de même ajouter de la validité aux études Les antipsychotiques couplés à des interventions psychologiques sont la 1ère ligne du traitement de la schizophrénie Les effets tératogènes des antipsychotiques de 1ère génération ont été identifiés, quand ils sont administrés au cours du 1er trimestre de la grossesse Les antipsychotiques atypiques sont associés à des complications métaboliques (diabète de type 2) mais ont une meilleure innocuité La prise en charge pharmacologique de la schizophrénie doit s'inscrire dans une prise en charge globale de la pathologie du fait de sa complexité Des conclusions fermes ne peuvent être tirées à ce jour Les options de traitement doivent être discutées avec la patiente, car elle doit prendre en compte les bénéfices et les risques. La préférence de la patiente doit être choisie, afin d'obtenir un meilleur résultat de preuve NP 2 Limites et biais Conclusion Niveau de preuve NP 2 Les naissances à domicile ne sont pas prises en compte dans cette étude (elles représentent 2, 4% en Angleterre). Des données étaient manquantes dans les dossiers comme l'IMC ou des détails concernant l'accompagnement social. Les médecins devraient mettre en place des stratégies, afin de lutter contre les facteurs de risques souvent présents chez les patientes schizophrènes. Les médecins devraient prescrire des médicaments, en étant conscient qu'il y a une possibilité de grossesse chez des femmes en âge de procréer. Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Taylor et al. 2015 BMC Psychiatry Angleterre 15 Etudier les caractéristiques socio démographiques et cliniques, d'une cohorte représentative de femmes enceintes, ayant une pathologie mentale grave Etude de cohorte prospective La source de données utilisée est le système CRIS (clinical record interactive search) du centre de recherche biomédicale de Londres qui comportent des dossiers entièrement électroniques. Ces données ont été couplées avec des statistiques hospitalières nationales. Les femmes enceintes entre 2007 et 2011 avec une pathologie mentale grave Critères d'inclusion : patientes ayant déjà reçu le diagnostic de schizophrénie, troubles affectifs maniaques et bipolaires, dépression psychotique et psychoses puerpérales Critères d'exclusion : toutes les femmes présentant un 1er épisode de psychose survenant après ou pendant la grossesse indexée Sur les 456 femmes enceintes identifiées, 51, 7% étaient schizophrènes. Elles sont plus jeunes, ont moins de soutien social, sont plus souvent seules, et consomment des substances illicites. Elles sont plus admises en phase aigue dans les 2 ans avant la grossesse. Après le début de la grossesse, plusieurs ont arrêté ou changé de traitement au cours du 1er trimestre de la grossesse. Une psychoéducation sur les risques d'arrêt brusque s'avère nécessaire chez ces patientes Références de Objectif(s) de publication l'étude Type d'étude et méthodologie Population étudiée Principaux résultats Limites et biais Conclusion Niveau Identifier les facteurs associés à l'admission psychiatrique post partum dans la schizophrénie Vigod et al. 2016 Acta psychiatrica scandinavica Canada 16 Etude de cohorte rétrospective Utilisation d'un modèle multivariable pour identifier les variables associées à une admission en service de psychiatrie jusqu'à un an après la naissance Variables : l'âge de la mère, la parité, le statut de revenu, le statut géographique (urbain ou rural) Des facteurs de risques, comme l'état matrimonial et les problèmes de garde n'ont pas pu être mesurés. Absence de mesure de l'impact de l'observance des médicaments psychotropes sur le risque de réadmission pendant la période du post partum. Toutes les femmes schizophrènes vivant en Ontario qui ont donné naissance à un nouveau né vivant entre le 1er janvier 2003 et le 31 mars 2011. Critères d'inclusion : -grossesse singleton - diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizo affectif au cours des 5 années précédant la conception Critères d'exclusion : -résidents hors Ontario -numéro de carte d'assurance maladie invalide -femmes de moins de 14 ans ou plus de 50 ans Beaucoup de femmes admises présentaient des comorbidités : un trouble de l'humeur, ou anxieux, ou de la personnalité ou encore une addiction. L'admission pendant la grossesse augmente le risque d'être admise en post partum. Les adolescentes ont moins de risque de réadmission dans le post partum que les femmes de plus de 35 ans. Les patientes suivies par un psychiatre tout au long de leur grossesse ont moins de risque d'être admises après l'accouchement. de preuve NP 2 Les femmes enceintes atteintes de schizophrénie ont besoin de mesures de soutien et de services supplémentaire, pour réduire les admissions en psychiatrie. SCHIZOPHRENIE ET MATERNITE : les liens entre la mère et son enfant dans le post partum Résumé Introduction : La psychiatrie périnatale est un domaine récent de la psychiatrie, développé surtout au Royaume Uni qui fut le premier pays à ouvrir des unités mère enfant, conscient de l'importance des liens entre les mères et leur enfant. A ce jour, on sait que la période du post partum est une période à risque de rechute psychotique importante pour les patientes atteintes de schizophrénie. De plus, le nombre de ces patientes enceintes tend à augmenter. Ce mémoire cherche donc à explorer les spécificités de la mise en place du lien mère enfant chez ces patientes souffrant de schizophrénie Matériels et méthode : une revue de la littérature a été réalisée à partir des bases de données Cairn, EMPremium et PubMed. Les articles publiés en anglais et en français entre 2007 et 2017 ont été inclus. Résultats : De nombreux facteurs influent sur les liens entre la mère et son enfant. Chez ces patientes vulnérables la prise en charge est primordiale pendant le post partum mais également pendant la grossesse. Conclusion : Des études supplémentaires sur le vécu de la maternité et sur la relation mère - enfant chez les patientes souffrant de schizophrénie permettrait d'optimiser la prise en charge. Ainsi, on pourrait apporter à ces mères un accompagnement adapté à leurs besoins, qui faciliterait la mise en place du lien entre elle et leur enfant. Mots - clés : schizophrénie maternité post partum Abstract : Introduction : Perinatal psychiatry is a recent field of psychiatry, developed mainly in the United Kingdom, which was the first country to open mother - child units, aware of the importance of the links between mothers and their child. Today, it is known that the postpartum period is a period at risk of significant psychotic relapse for patients with schizophrenia. In addition, the number of these pregnant patients tends to increase. This article explore the specificities of the establishment of the mother-child link in these patients suffering from schizophrenia. Materials and Methods : A review of the literature was conducted from the Cairn, EMPremium and PubMed databases. Articles published in English and French between 2007 and 2017 have been included. Results : Many factors affect the relationship between mother and child. In these vulnerable patients management is essential during the postpartum but also during pregnancy. Conclusion : Additional studies on the experience of motherhood and on the mother- child relationship in patients with schizophrenia would optimize management. Thus, we could provide these mothers with support adapted to their needs, which would facilitate the establishment of the link between her and their child. Keywords : schizophrenia - maternity - postpartum | HAL | Scientific |
Etude in vitro de l'activité bactériostatique et bactéricide de la témocilline (BRL 17421) | WMT16 | Scientific |
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 30 novembre 2016 morphine (chlorhydrate) MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 1 mg/ml, solution injectable B/10 ampoules de 1 ml (CIP : 34009 369 019 8 8) Laboratoire RENAUDIN Code ATC N02AA01 (alcaloïdes naturels de l'opium) Motif de l'examen Inscription Liste concernée Collectivités (CSP L. 5123-2) Indications Douleurs intenses et/ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible concernées HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/2 Avis 1 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM 25 mai 1999 (nationale) Médicament soumis à prescription initiale hospitalière. Conditions de Stupéfiant : prescription limitée à 7 jours, ou 28 jours en cas prescription et de d'administration à l'aide de systèmes actifs pour perfusion. délivrance / statut Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté particulier du 31 mars 1999. 02 CONTEXTE Il s'agit de la mise à disposition d'une nouvelle présentation de la spécialité MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 1 mg/ml, solution injectable en bote de 10 ampoules en complément de la bote de 100 ampoules. 03 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces données et informations et après débat et vote, la Commission estime : 03. 1 Service Médical Rendu La Commission considère que le service médical rendu par MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 1 mg/ml (B/10) est important dans l'indication de l'AMM. La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans l'indication et aux posologies de l'AMM. 03. 2 Amélioration du Service Médical Rendu Cette spécialité est un complément de gamme qui n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à la présentation déjà inscrite. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/2 Avis 1 | HAS | Scientific |
Avant d'administrer la dose de solution buvable au patient, vérifiez que ce dernier se tient droit (en position assise ou debout). | EMEA_V3 | Medicinal |
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Etude chromatographique d'un cas de diabète glucoamino-phosphaté | WMT16 | Scientific |
Recherche de Scardovia Wiggsiae dans la carie précoce de l'enfance : étude expérimentale Pauline Poirier To cite this version : Pauline Poirier. Recherche de Scardovia Wiggsiae dans la carie précoce de l'enfance : étude expéri- mentale. Chirurgie. 2015. dumas-01243878 HAL Id : dumas-01243878 Submitted on 15 Dec 2015 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Université de Bordeaux Collège des Sciences de la Santé UFR des Sciences Odontologiques N74 Thèse pour l'obtention du DIPLOME d'ETAT de DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE Présentée et soutenue publiquement Par Pauline POIRIER Née le 7 septembre 1988 à Marseille Le Vendredi 20 Novembre 2015 Année 2015 Recherche de Scardovia Wiggsiae dans la Carie Précoce de l'Enfance : étude expérimentale. Directeur de Thèse Dr Cécile BADET Membres du Jury Président Mme V. DUPUIS Professeur des Universités Praticien Hospitalier Directeur Mme C. BADET Matre de Conférences des Universités Praticien Hospitalier Rapporteur Mme J. NANCY Matre de Conférences des Universités Praticien Hospitalier Assesseur Mme D. N-GUYEN Assistante Hospitalo-Universitaire 1 2 Président Directeur de Collège des Sciences de la Santé UNIVERSITE DE BORDEAUX M. M. Manuel TUNON de LARA Jean-Luc PELLEGRIN UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE DES SCIENCES ODONTOLOGIQUES COLLEGE DES SCIENCES DE LA SANTE Directrice Directrice Adjointe Chargée de la Formation initiale Directeur Adjoint Chargé de la Recherche Directeur Adjoint Chargé des Relations Internationales PROFESSEURS DES UNIVERSITES Mme Caroline BERTRAND Mme Mme M. M. Caroline BERTRAND Dominque ORIEZ Jean-Christophe FRICAIN Jean-François LASSERRE ENSEIGNANTS DE L'UFR Prothèse dentaire Mme Marie-José BOILEAU Orthopédie dento-faciale Mme Véronique DUPUIS Prothèse dentaire M. Jean-Christophe FRICAIN Chirurgie buccale Pathologie et thérapeutique MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES Mme Elise ARRIVÉ Prévention épidémiologie Economie de la santé Odontologie légale Mme Cécile BADET Sciences biologiques Etienne Michel Cédric BARDINET BARTALA BAZERT Orthopédie dento-faciale Prothèse dentaire Orthopédie dento-faciale Jean-Pierre BLANCHARD Prothèse dentaire Christophe BOU Mme Sylvie Sylvain BRUNET CATROS Prévention épidémiologie Economie de la santé Odontologie légale Chirurgie buccale Pathologie et thérapeutique Chirurgie buccale Pathologie et thérapeutique M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. Stéphane CHAPENOIRE Sciences anatomiques et physiologiques Jacques Reynald François François Yves COLAT PARROS Sciences anatomiques et physiologiques DA COSTA NOBLE Parodontologie DARQUE Orthopédie dento-faciale DE BRONDEAU Orthopédie dento-faciale DELBOS Odontologie pédiatrique Raphael DEVILLARD Odontologie conservatrice- Endodontie Emmanuel D'INCAU Prothèse dentaire Bruno ELLA NGUEMA Sciences anatomiques et physiologiques Dominique GILLET Odontologie conservatrice Endodontie Jean-François LASSERRE Prothèse dentaire M. Yves LAUVERJAT Parodontologie Mme Odile LAVIOLE Prothèse dentaire M. Jean-Marie MARTEAU Chirurgie buccale Pathologie et thérapeutique Mme Javotte NANCY Odontologie pédiatrique 58-02 58-01 57-02 58-02 58-02 56-02 58-02 57-02 56-03 57-03 56-02 58-02 56-02 58-02 56-03 57-02 57-02 58-03 58-03 57-01 56-02 56-02 56-01 58-01 58-02 58-03 58-01 58-02 57-01 58-02 57-02 56-01 3 Mme Dominique ORIEZ Odontologie conservatrice Endodontie Jean-François PELI Odontologie conservatrice Endodontie Philippe POISSON Prévention épidémiologie Economie de la santé Odontologie légale M. M. M. M. Patrick Johan Mme Maud M. Cyril Mme Noélie M. Eric ROUAS SAMOT SAMPEUR SEDARAT THEBAUD VACHEY Odontologie pédiatrique Sciences biologiques Orthopédie dento-faciale Parodontologie Sciences biologiques Odontologie conservatrice Endodontie Sciences biologiques Odontologie conservatrice Endodontie ASSISTANTS Mme Audrey M. Terence AUSSEL BARSBY Mme Aurélie BARSBY-EL-KHODER Prothèse dentaire M. M. M. M. Julien Mathieu Mathieu BROTHIER Prothèse dentaire CLINKEMAILLIE Prothèse dentaire CONTREPOIS Prothèse dentaire Guillaume CRESTE Prothèse dentaire Mme Clarisse DE OLIVEIRA Orthopédie dento-faciale Mme Hélène DENOST Prévention épidémiologie Economie de la santé Odontologie légale M. Guillaume FENOUL Odontologie conservatrice Endodontie Mme Elsa M. Nicolas Mme Sandrine GAROT GLOCK GROS Odontologie pédiatrique Sciences anatomiques et physiologiques Orthopédie dento-faciale Mme Olivia KEROUREDAN Odontologie conservatrice Endodontie Mme Alice LE NIR Sciences anatomiques et physiologiques Mme Karine LEVET Prévention épidémiologie Economie de la santé Odontologie légale M. M. Alexandre MARILLAS Odontologie conservatrice Endodontie Matthieu MEYER Chirurgie buccale Pathologie et thérapeutique Mme Darrène NGUYEN Sciences biologiques Mme Virginie PANNEREC Chirurgie buccale Pathologie et thérapeutique Mme Chloé PELOURDE Orthopédie dento-faciale Mme Candice PEYRAUD Odontologie pédiatrique Jean-Philippe PIA Mathieu Clément François PITZ RIVES VIGOUROUX Parodontologie Prothèse dentaire Parodontologie Odontologie conservatrice Endodontie M. M. M. M. 58-01 58-01 56-03 56-01 57-03 56-02 57-01 57-03 58-01 57-03 58-01 58-02 58-02 58-02 58-02 58-02 56-02 56-03 58-01 56-01 58-03 56-02 58-02 58-03 56-03 58-01 57-02 57-03 57-02 56-02 56-01 58-02 57-01 58-01 57-01 4 Remerciements 5 A notre Présidente de thèse Madame le Professeur Véronique DUPUIS Professeur des Universités Praticien Hospitalier Sous-section Prothèse dentaire 58-02 Merci d'avoir accepté de siéger à cette thèse. Je suis honorée de pouvoir soumettre ce travail à votre jugement. A notre Directeur de thèse Madame le Docteur Cécile BADET Matre de Conférences des Universités Praticien Hospitalier Sous-section Sciences biologiques 57-03 Je vous remercie pour votre accueil au laboratoire et de m'avoir fait confiance pour traiter ce sujet. Vous m'avez fait découvrir le monde passionnant de la recherche qui, outre des bases scientifiques, nécessite une enrichissante remise en question permanente et de la patience. Votre disponibilité, votre gentillesse et vos encouragements ont été précieux tout au long de la réalisation de cette thèse. C'est un plaisir de vous avoir eu comme enseignante durant mon cursus universitaire. A notre Rapporteur de thèse Madame le Docteur Javotte Nancy Matre de Conférences des Universités Praticien Hospitalier Sous-section Odontologie pédiatrique 56-01 Votre enthousiasme, votre bienveillance, votre envie de transmettre et votre capacité à toujours trouver une solution ont accompagné mes vacations hospitalières et l'évolution de ma thèse. Merci pour votre accueil dans le service d'odontologie de L'Hôpital Saint André et le bloc opératoire de l'Hôpital des enfants pour mes prélèvements. 6 A notre Assesseur Madame le Docteur Darrène N-GUYEN Assistante Hospitalo-Universitaire Sous-section Sciences biologiques 57-03 C'est un honneur de vous compter dans mon jury. Ces heures communes au laboratoire ont été un plaisir. Merci pour votre contribution. A Martine Saint-Marc Je te remercie pour ton encadrement, ton assistance indispensable, ta patience et ta gentillesse. Ces nombreuses heures partagées au laboratoire ont toujours été très agréables. A mes parents, mes frères, ma famille Qui ont toujours été d'un soutien sans faille. Leur présence, leur écoute, leurs conseils avisés et leur tendresse sont une grande force. Des remerciements sans cesse renouvelés et une immense gratitude pour tout ce que vous m'apportez. A mes amis, Qui me sont indispensables. Leur joie de vivre, leur générosité, leur confiance et leur présence dans toutes les situations enchantent ma vie. Aux Dr Claude ANGEL, Dr Renaud THAURY, Dr Véronique KUCHENBUCH-DUMARTIN En vous remerciant pour votre accueil, votre accompagnement bienveillant et votre confiance lors de mes débuts dans la vie professionnelle. 7 Table des matières Remerciements : . 5 Introduction : . 10 Rappels Bibliographiques . 11 I. La Carie Précoce de l'Enfance . 12 A. Tableau clinique : . 12 1. Localisation spécifique : . 12 2. Evolution : . 12 3. Conséquences . 12 B. Etiologie : maladie infectieuse multifactorielle : . 13 1. Facteurs microbiens : . 14 2. Facteurs liés à l'hôte : . 14 3. Les facteurs liés à la famille . 15 4. Facteurs liés à l'environnement : . 16 C. Prévention : . 17 1. Prévention primaire : . 17 2. Prévention secondaire : . 18 3. Prévention tertiaire : . 18 II. Streptococcus mutans et Scardovia wiggsiae : . 19 A. Streptococcus mutans . 19 B. Scardovia wiggsiae . 19 Travaux Expérimentaux . 21 I. Matériel et méthodes . 22 A. Population étudiée : . 22 B. Prélèvement Mise en culture : . 22 C. Identification . 23 1. Observation des colonies : . 23 2. 3. Identification biochimique : Galerie Rapid 32A BioMérieux . 23 Identification moléculaire : . 23 II. Résultats : . 25 A. Description de la population : . 25 B. Identifications bactériennes : . 27 1. Culture de la souche ATCC Scardovia wiggsiae : . 28 8 2. Galerie Rapid ID 32 A : . 29 3. PCR . 30 III. Discussion : . 31 Conclusion : . 34 ANNEXES : . 35 A. ANNEXE 1 : Document d'information et Consentement éclairé . 36 B. Annexe 2 : Questionnaire . 38 C. Annexe 3 : Solution de Ringer PRAS (pré-réduit stérilisée de manière anaérobie) . 39 D. Annexe 4 : Gélose acide . 39 E. Annexe 5 : Gélose Mitis . 39 F. Annexe 6 : PYG . 40 Bibliographie . 41 9 Introduction : L'atteinte carieuse est un problème de santé publique qui affecte de plus en plus d'enfants, , dans le monde entier. (1, 2) En particulier, la carie précoce est responsable de la destruction de la denture temporaire avec de nombreuses retombées sur la santé de l'enfant. Elle peut, par exemple, impacter l'évolution de la denture définitive et augmenter la probabilité de développer de nouvelles lésions carieuses sur cette dernière. Afin de pouvoir mettre en place des mesures de prévention, il a donc été nécessaire d'en déterminer les facteurs de risques, et les mécanismes éthiopathogènes dont, notamment, les acteurs bactériens. Les premières dénominations associées au phénomène carieux chez le jeune enfant ont été en rapport soit avec une étiologie, comme carie du biberon , baby bottle tooth decay nursing caries (3), soit avec un tableau clinique tel que caries rampantes maxillary anterior caries (4) En 1994, la conférence de consensus des Centers for Disease Control and Prevention, adopte un nouveau terme basé sur le jeune âge des patients : Early Childhood Caries (ECC), en français Carie Précoce de l'Enfance (CPE). (5) Pour l'American Association of Pediatric Dentistry, tout enfant de moins de 6 ans ayant et/ou ayant eu une lésion carieuse (ou plus) sur sa denture temporaire est atteint d'ECC (dent cariée, obturée ou absente pour cause de carie). (3) Le National Institute of Health, plus précis, situe l'ECC entre 0 et 71 mois. (6) L'ECC sévère (S-ECC) est aussi définie en fonction de l'âge de survenue et du degréd'atteinte. Ainsi la S-ECC concerne l'enfant de moins de 3 ans avec une atteinte carieuse de surface(s) dentaire(s) lisse(s), l'enfant de 3 à 5 ans ayant des lésions en rapport avec les surfaces lisses des dents antérieures maxillaires ou un CAOF supérieur ou égal à 4 à 3 ans, à 5 à 4 ans, à 6 à 5 ans. D'après l'étude de A. Tanner (2011), les bactéries identifiées comme étant associées à l'ECC sont principalement les Streptococcus mutans, Scardovia wiggsiae Veillonella parvula et Actinomyces gerensceriae (7). Scardovia wiggsiae, un bacille Gram , a été identifié par l'équipe de cette chercheuse comme intervenant dans l'évolution de la carie précoce de l'enfant. Toutefois aucune étude sur la présence de cette bactérie n'a été menée au sein d'une population d'enfants français souffrant de caries précoces. L'objectif de ce travail est donc de rechercher la présence de Scardovia wiggsiae dans un échantillon de 25 enfants atteints de caries précoces, venant en consultation dans le service d'Odontologie Pédiatrique du CHU de Bordeaux, afin de corroborer l'association de cette espèce à cette pathologie. 10 Rappels Bibliographiques 11 I. La Carie Précoce de l'Enfance A. Tableau clinique : Il est obtenu par examen clinique et radiologique. 1. Localisation spécifique : Elle dépend de la chronologie d'éruption des dents, de leur durée d'exposition aux facteurs de risques et des caractéristiques des mouvements musculaires de succion de l'enfant. (5) L'attaque carieuse affecte donc en premier les faces vestibulaires des incisives maxillaires, puis celles des molaires maxillaires, les faces palatines des canines maxillaires suivies des faces linguales des molaires mandibulaires et pour finir, les incisives mandibulaires. Ces dernières sont moins atteintes car elles bénéficient de l'action nettoyante de la langue pendant la succion ainsi que des effets tampon et de clairance de la salive émise à proximité par les glandes salivaires sous- maxillaires et sublinguales. (5, 8) 2. Evolution : Sans traitement, quatre stades d'évolution sont décrits : le stade initial avec des lésions blanc crayeux réversibles mais rarement détectées par les parents ; le stade 2 avec atteinte dentinaire (dentine molle et jaune visible, sensibilité au froid exacerbée) ; le stade 3 avec atteintes dentino- pulpaires (douleurs provoquées à la mastication et au brossage, douleurs spontanées la nuit) et enfin le stade 4 avec fracture coronaire accompagnée de douleurs continues affectant, entre autres, l'alimentation et le sommeil de l'enfant. (5, 9, 10) 3. Conséquences (11) a) Conséquences bucco-dentaires : La progression de la lésion carieuse provoque une destruction de l'organe dentaire avec, à terme, une nécrose du tissu pulpaire puis des atteintes pulpo-parodontales aigus (cellulite avec adénopathie, mobilité de la dent causale) ou chroniques (les plus fréquentes, avec formation de parulies). Les germes des dents définitives peuvent être atteints si l'infection se propage. (5, 10) De plus, il a été observé qu'un enfant atteint de CPE est plus susceptible de développer des lésions carieuses sur ses dents définitives. (8, 12) b) Conséquences fonctionnelles : La perte de l'organe dentaire peut empêcher une acquisition adéquate des praxies orales par mauvaise position de la langue (5) et, également, un développement harmonieux des maxillaires. (13) 12 c) Conséquences psychologiques : Les dommages esthétiques (dents noires ou absentes, défaut de croissance des maxillaires) et les difficultés de prononciation affectent l'entrée de l'enfant dans la vie sociale. Le manque de sommeil et la douleur en font un enfant irritable, ayant des troubles de la concentration et des absences scolaires répétées (14) (15) (16) d) Conséquences générales : Les difficultés à s'alimenter et le manque de sommeil impactent négativement la croissance de l'enfant (taille et poids inférieurs à la moyenne) (8) (17, 18) (19). De plus, des maladies comme le diabète et l'endocardite infectieuse peuvent résulter de la bactériémie. (20) B. Etiologie : maladie infectieuse multifactorielle(21) : Figure 1. Schéma de KEYES modifié par Newbrun revu par Reinse et Douglas. (22) 13 1. Facteurs microbiens : Les apports répétés de sucre amènent au déséquilibre de l'écosystème buccal par développement préférentiel de certaines espèces bactériennes. L'équipe d'A. Tanner a étudié la flore bactérienne associée à la CPE et met en avant les principaux protagonistes. Streptococcus mutans est une espèce initiatrice du phénomène carieux et donc la plus étudiée. Scardovia wiggsiae est l'objet de notre étude et sera décrite ultérieurement. Veillonella parvula, bactérie gram négatif, n'est pas acidogène mais participe à la croissance des espèces cariogènes (notamment S. mutans) dans le biofilm bactérien. Les bactéries du genre Actinomyces sont des envahisseurs secondaires. Des bifidobactéries (dont Bifidobacterium dentium) et des lactobacilles ont également été détectés. (7) 2. Facteurs liés à l'hôte : a) L'âge : Certaines caractéristiques anatomiques et physiologiques de la dent temporaire la rendent plus susceptible à la déminéralisation. Les tissus qui la composent sont plus fins et moins minéralisés que ceux d'une dent définitive. L'émail étant immature, la cario-susceptibilité est maximale jusqu'à un an après l'éruption de la dent (36). La forme coronaire globuleuse et les sillons marqués des molaires favorisent la rétention de plaque. La largeur des tubuli dentinaires et la chambre pulpaire volumineuse permettent une progression plus rapide de la lésion carieuse. b) Spécifiques à l'individu : Les bébés de petit poids à la naissance mangent peu mais plus fréquemment, augmentant ainsi le risque de développer des CPE (9). Des carences alimentaires (la malnutrition et/ou au refus de s'alimenter en raison de douleurs dentaires) influeraient négativement sur la formation de l'organe dentaire (impliquant des défauts de structure) et les mécanismes de défense (qualité et quantité de la salive, production de cellules immunocompétentes) (9). Un état de santé fragile, une pathologie chronique, impliquent la prise fréquente de médicaments pouvant contenir des sucres et, quelquefois un comportement plus permissif des parents face à la nourriture et à l'hygiène bucco-dentaire. Par ailleurs, certains handicaps rendent le maintien de l'hygiène bucco-dentaire difficile. 14 La salive joue un rôle essentiel dans la protection de la carie. Elle aide à l'élimination des débris alimentaires vers le tube digestif permet un effet tampon neutralisant les acides (37), une action antibactérienne par certains facteurs de défense dont des protéines antibactériennes (9) et une reminéralisation par les ions phosphate et calcium qu'elle contient. Toute xérostomie ou défaut de production augmentent donc le risque de CPE (respirateur buccal, hyposialie d'origine médicamenteuse, maladies) (38). Le débit salivaire se trouvant réduit durant le sommeil, le jeune enfant (0 à 2 ans) est d'autant plus exposé qu'il dort en moyenne 15 heures par jour. Au niveau de l'organe dentaire, des antécédents de lésions carieuses (21), des restaurations, des anomalies de structure de l'émail et/ou de la dentine (MIH, hypoplasie, fluorose) ou une morphologie anfractueuse des sillons sont des facteurs prédisposant à de futures lésions carieuses (3, 9, 21, 38). 3. Les facteurs liés à la famille Ils peuvent être génétiques, biologiques (flore bactérienne) mais aussi liés au comportement de la famille au niveau hygiène alimentaire (nature et fréquence de l'alimentation) (2) et hygiène bucco-dentaire (brossage, visites régulières chez le chirurgien-dentiste). a) Alimentation Chez le jeune enfant, l'allaitement est encouragé car bénéfique sous bien des aspects (38). Cependant, il est conseillé par l'OMS et le Plan National Nutrition Santé ( édité par le Ministère de la Santé) de diversifier l'alimentation progressivement à partir de 6 mois, un allaitement partiel étant possible jusqu'à 2 ans aux horaires des repas seulement. (3, 5). Plus tard, la composition des aliments du régime nutritionnel de l'enfant et leur capacité à rester en bouche, de par leur consistance, est à considérer (5, 38). Ainsi tout aliment contenant des glucides fermentescibles par les bactéries cariogènes ou ayant un potentiel érosif élevé (pH bas) peut être considéré comme cariogène. Il faut privilégier une alimentation provocant une mastication active qui augmente la production de salive et décolle une partie des aliments rémanents (5). Plus important que la quantité de sucres consommée, la fréquence des prises alimentaires est un facteur capital dans la survenue de la lésion carieuse (3, 36, 39, 40). En effet, chaque prise de produits potentiellement cariogènes (aliments et/ou boissons) entraine une baisse du pH buccal qui, s'il est inférieur à 5, 5, est responsable d'une déminéralisation irréversible des surfaces dentaires. Si les prises alimentaires sont trop rapprochées dans le temps, la zone de pH stable et de reminéralisation n'est jamais retrouvée. (21, 38). Cinq prises maximum de produits sucrés par jour sont conseillées par l'OMS (28, 41). 15 Ainsi ce n'est pas tant le pouvoir cariogène du lait mais sa consommation à la demande et prolongée dans le temps qui en font un produit souvent à l'origine d'une atteinte carieuse précoce. (3, 8, 38, 40, 42). Enfin toute alimentation cariogène nocturne est à éviter car la production salivaire protectrice est réduite et le contact dents/tétine du biberon ou de la sucette recouverte d'un produit sucré est prolongé (5). Seule la prise d'eau est autorisée (5, 8, 9). b) Hygiène bucco-dentaire Les surfaces dentaires atteintes en premier (faces vestibulaires des incisives maxillaires) sont aussi celles qui sont les plus accessibles au brossage. Dans le cadre de la CPE, cela implique une hygiène dentaire défaillante (9). Le brossage doit avoir lieu dès l'éruption de la première dent (43), deux fois par jour (le soir étant le plus important en raison de la diminution du débit salivaire au cours de la nuit) avec un dentifrice fluoré et une brosse à dents souple adaptée à l'âge de l'enfant (44). L'implication des parents pour un brossage efficace évolue avec l'âge : au début réalisé par eux, il sera, par la suite, supervisé puis seulement contrôlé. (45) c) Fluor Le tissu dentaire minéralisé subit une alternance déminéralisation/reminéralisation due aux variations de pH dans la cavité buccale. Les ions fluor participent à la minéralisation de l'organe dentaire. En effet, en s'alliant à l'hydroxyapatite, ils stabilisent les cristallites et donc renforcent l'émail face aux attaques acides. De plus, les fluorures ont une action inhibitrice sur les bactéries. Leur absorption par ces dernières se trouve augmentée par un milieu extracellulaire acide (44). Il existe de nombreux modes d'apport de fluor : dans l'alimentation (sel enrichi en fluor, eau, lait), les produits d'hygiène bucco-dentaire (dentifrices et bains de bouche) (28) et les produits de supplémentation en cas de risque carieux élevé (gouttes, comprimés, gels, vernis) (37) . Il convient de réaliser un bilan personnalisé de l'enfant en fonction de son âge et de son risque carieux afin d'évaluer ses besoins en fluorothérapie et d'éviter tout surdosage. 4. Facteurs liés à l'environnement (2) : Les enfants issus d'un milieu socio-économique défavorisé sont plus atteints par la maladie carieuse (36, 37, 42). Cela peut s'expliquer par une alimentation déséquilibrée, avec consommation de produits industriels très caloriques pour une faible portion , des difficultés à 16 acquérir et à renouveler le matériel adéquat pour l'hygiène bucco-dentaire et des horaires de travail ne permettant pas d'être présent pour superviser le brossage de l'enfant. (5). Pour contrebalancer une situation de vie difficile, les parents ont aussi tendance à gâter leurs enfants. De même, un faible niveau d'éducation des responsables de l'enfant se trouve lié à une forte prévalence de la CPE. (5, 9). Des comportements à risques, la peur du fauteuil dentaire et une visite tardive chez le chirurgien-dentiste sont souvent corrélés à un manque de connaissances en terme d'hygiène alimentaire (danger de l'allaitement à la demande et prolongé, nature cariogène du régime alimentaire, fréquence des prises alimentaires), d'hygiène bucco-dentaire (brossage dès la première dent, deux fois par jour (3) et du caractère infectieux de la maladie carieuse. (9). Le recours tardif aux soins et le manque d'impact des campagnes de prévention tiennent aussi à une vision de la santé plutôt négative voir fataliste (5). Dans les milieux défavorisés, le renoncement aux soins chez l'enfant est doublé par rapport au reste de la population (28). La complexité d'une situation familiale (famille monoparentale suite à une séparation) ou la démission parentale dans l'éducation de l'enfant peuvent également être à l'origine d'attitudes à risque cariogène pour apaiser ce dernier, voire de négligences. Enfin le stress généré au quotidien par une instabilité financière, sociale, familiale () jouerait un rôle sur les facteurs immunologiques et représenterait donc un facteur de risque de la CPE. (5, 9). Parfois, les soins sur enfants sont redoutés (relationnel, compétences techniques particulières) par les praticiens libéraux qui adressent aux services hospitaliers (submergés, éloignés) ou aux rares pédodontistes (28). L'approche du praticien dépendra de l'étendue de l'ECC et du niveau de compréhension de l'enfant (soins sans sédation, sous MEOPA, sous anesthésie générale) (42). C. Prévention : 1. Prévention primaire : La prévention primaire permet l'éducation de l'entourage de l'enfant à l'hygiène alimentaire et bucco-dentaire, à l'utilisation du fluor et aux modes de transmission des bactéries cariogènes (36). Cet apport d'information recommandé par l'HAS (2010) peut débuter chez la femme ayant un projet d'enfant (43), se poursuivre chez la femme enceinte et la jeune mère, les habitudes de santé étant transmises principalement par la mère (28). Ainsi, aux Etats Unis, un programme a permis le suivi de la mère dès le 4ième mois de grossesse puis celui de l'enfant jusqu'à 3. 5 ans. Il a entrainé un nombre accru d'enfants indemnes de caries (46). Afin de prévenir la 17 transmission verticale, il convient de supprimer les réservoirs de Streptococcus mutans (hygiène, soins lésions carieuses) chez la mère (3, 47). Toutefois, ces recommandations auprès des parents ne se révèlent efficaces qu'à court terme, lorsqu'elles sont suivies, (1) et sont donc à réévaluer et à renouveler lors de visites régulières chez le praticien (28). Des rendez-vous répétés du jeune enfant chez le dentiste permettent aussi de le familiariser avec l'environnement et les comportements au cabinet dentaire. Parmi les actes réalisés, on peut citer l'application de vernis fluoré chez les enfants à risque de CPE (48) ou le scellement de sillons permettant de réduire les zones anfractueuses rétentrices de plaque. 2. Prévention secondaire : Le dépistage et les soins, réalisés le plus tôt possible, constituent la prévention secondaire. Pour cela, une visite entre 6 mois et un an est recommandée par l'Association Dentaire Américaine, l'Académie Américaine de Dentisterie Pédiatrique et l'Association des Dentistes de Santé Publique, mais elle est peu réalisée en général, les familles n'ayant pas conscience de l'importance d'une consultation précoce. Les pédiatres peuvent être sensibilisés à la détection de ces lésions et rediriger précocement le jeune enfant vers le chirurgien-dentiste (43). La prise en charge des CPE est lourde car elle implique des soins multiples chez des enfants en bas âge et une contamination intersites. L'anesthésie générale peut être une solution à ces différents paramètres mais les délais sont souvent importants (4 à 6 mois) en raison du manque de structures. (28) 3. Prévention tertiaire : La prévention tertiaire permet de rétablir les fonctions, l'esthétique et de conserver l'espace jusqu'à l'éruption des dents définitives. Elle implique la réalisation et la mise en place de prothèses et mainteneurs d'espace. (36) 18 II. Streptococcus mutans et Scardovia wiggsiae : A. Streptococcus mutans Streptococcus mutans est un cocci gram aéro-anérobie facultatif impliqué dans l'initiation et la progression de la carie dentaire. En effet, il synthétise des polysaccharides extracellulaires permettant son adhérence aux surfaces dentaires. De plus, il produit des acides en dégradant les polysaccharides amenés par l'alimentation ou ceux stockés au niveau intracellulaires. Enfin, il peut évoluer dans des environnements acides (8, 23, 24). La contagion précoce d'un enfant par Streptococcus mutans augmente le risque de développer des lésions carieuses (21) (25). Chez les enfants atteints d'ECC, il constitue plus de 30% des bactéries cultivables de la plaque contre 0. 1% chez les sujets indemnes de caries (1). L'éruption des incisives mandibulaires et des molaires maxillaires (anfractueuses donc plus susceptibles de retenir la plaque dentaire) est une période critique car elle constitue une fenêtre d'infectiosité caractérisée par une contamination accrue (2628). Il peut y avoir une contagion verticale , c'est-à-dire de la mère à l'enfant (29) et/ou une contagion horizontale au sein d'un groupe (fratrie, crèches) par la salive (tester la nourriture avec la même cuillère que l'enfant, partage de brosse à dents, jouets. ). (30) B. Scardovia wiggsiae Le développement bactérien dû à un régime riche en sucre, à l'absence d'hygiène et à l'apparition de cavités carieuses entraine l'épaississement de la plaque dentaire et donc l'apparition d'une flore anaérobie dans les zones privées d'oxygène. Ainsi Scardovia wiggsiae a été détectée au sein d'échantillons de biofilm dentaire chez des enfants souffrant de caries précoces, associée, ou non, à Streptococcus mutans (7, 12, 31). Les auteurs ont émis l'hypothèse que Scardovia wiggsiae était soit un initiateur de la lésion carieuse, soit un envahisseur secondaire de cette lésion progressant dans la dentine (7). Son implication dans la progression des caries dentinaires profondes est confirmée par sa présence dans les pulpes infectées d'enfants. (32) Cependant, cette espèce a également été mise en évidence dans les lésions blanches amélaires, lésions initiales de l'atteinte carieuse. (31) L'association de Streptococcus mutans et Scardovia wiggsiae est un facteur de risque pour l'ECC. Ainsi, dans l'étude de Tanner et al. (7), il est constaté, que 80% des enfants présentant l'association de ces deux espèces de bactéries sont atteints d'une ECC sévère. Le nom de Scardovia wiggsiae fait référence à un microbiologiste italien Vitorrio Scardovi (travaux sur les bifidobactéries) (33) et à un microbiologiste américain nommé Loïs Wiggs (travaux sur la microbiologie anaérobie). (34) 19 Cette bactérie a été isolée à partir de prélèvements issus de la cavité buccale (lésions carieuses (34), tissu de carcinome épidermoïde oral) (35) et d'une blessure infectée sur le bras d'un consommateur de drogue en intraveineuse (34). C'est un bacille gram , anaérobie, non mobile, non-sporulé (34), acidogène et acido-tolérant (7). Ce bacille mesure 1. 6 à 0. 7m sur 1. 6 à 4 m. Il adopte des formes diverses (droit, courbé, en forme de club de golf) et se trouve seul, en paire ou en courtes chaines avec des ramifications et des arrangements communs aux bacilles diphtériques. (34) Les colonies, convexes sur gélose Fastidious Anaerobe Agar (après 7 jours d'incubation), mesurent entre 0. 4 et 1. 2 mm de diamètre et ont des morphologies diverses (circulaires, irrégulières voire en forme de molaire). Elles prennent des teintes opaques grises, blanc cassé ou crème. Si on augmente le temps d'incubation, elles deviennent plus irrégulières avec une surface ridée et cireuse et une coloration jaune-orangée dans les zones de forte densité. La dénomination de la souche type est C1A-55T ( DSM 22547T CCUG 58090T). Scardovia wiggsiae est le taxon oral humain 195 dans la base de données du microbiome oral humain (34) Tableau 1 : Description biochimique de Scardovia wiggsiae (34) 20 D-arabinose, fructose, galactose, glucose, maltose, raffinose, ribose, sucrose sans production de gaz, Ne fermente pas : Dans bouillon PYG : Hydrolyse : Hydrolyse variable : Pas d'hydrolyse : Pas de production : Pas de réduction : saccharoseesculineL-arginine, gélatine, uréed'indole, catalase, H2SnitrateFermentation : faible du mannosevariable de lactose, melibiose et salicin cellobiose, dextran, , mannitol, melezitose, rhamnose, sorbitol, trehalose ou xyloseproduction importante d'acide acétique, faible à moyenne d'acide lactique Travaux Expérimentaux Objectif : Le but de ce travail est de rechercher sur des prélèvements de tissus carieux d'enfants atteints de caries précoces la présence de Scardovia wiggsiae. 21 I. Matériel et méthodes A. Population étudiée : L'étude cible des enfants âgés de 24 à 71 mois qui ont été vus en consultation dans le service d'Odontologie de l'hôpital Saint André (CHU de Bordeaux) du 17 septembre 2014 au 12 décembre 2014. L'étude a été menée sur une population de 25 enfants dont la moyenne d'âge était de 56, 28 mois. Pour être inclus, ils devaient être en bonne santé, c'est-à-dire ne présenter aucune pathologie chronique physique ou psychologique. La prise d'antibiotiques dans les 3 mois précédant le prélèvement était un critère d'exclusion. Lors de la consultation, le diagnostic de CPE a été posé suite à un examen endobuccal. L'objet de l'étude a été présenté aux responsables de l'enfant et le consentement éclairé recueilli. (Annexe 1). Un questionnaire standardisé a été soumis aux parents, permettant de consigner les caractéristiques de l'enfant (nom, prénom, date de naissance, prise d'antibiotiques) et de définir la présence de facteurs de risque de la CPE (habitudes alimentaires, hygiène bucco-dentaire, présence de plaque). Enfin un examen bucco-dentaire approfondi est pratiqué et le CAO reporté sur le questionnaire. (Annexe 2) B. Prélèvement Mise en culture : Les prélèvements de plaque et de tissu carieux ont été réalisés en bouche, à l'aide d'un excavateur stérile, au niveau des dents présentant des lésions carieuses. Les échantillons ont été déposés dans un tube à essai contenant du milieu PRAS Ringer (5ml) stérile (Annexe 3) et acheminés dans les plus courts délais au laboratoire de microbiologie de la faculté d'Odontologie de Bordeaux. Le prélèvement a été dilué à 10-2 puis mis en culture sur gélose acide (spécifique des bactéries acido-tolérantes comme Scardovia wiggsiae) (Annexe 4), gélose au sang (peu sélective) et gélose Mitis Salivarius (sélective pour Streptococcus mutans) (Annexe 5). Les géloses ont été placées en anaérobiose dans une étuve à 37C pendant 6 à 7 jours . La durée d'incubation a été déterminée avec la souche ATCC : des colonies sont visibles et dénombrables au bout d'une semaine. 22 C. Identification 1. Observation des colonies : Les différentes colonies ont été identifiées, décrites (taille, couleurs, forme, relief) et dénombrées. Une coloration de Gram de chaque type de colonie a été réalisée afin d'observer au microscope les bactéries la composant. N'ont été conservés que les bacilles gram , bactéries susceptibles d'être des Scardovia wiggsiae et les cocci gram pouvant être des Streptococcus mutans. Les souches sélectionnées ont ensuite été mises en culture en bouillons : - PYG (peptone-yeast extract-glucose) (34) (Annexe 6) en ce qui concerne les bacilles Gram , pour une durée de 6 jours, à 37C. - TS (Trypticase soja) pour les cocci Gram , pour une durée de 2 jours à 37C Toutes les cultures sont ensuite congelées (1, 2ml de culture et 0, 6ml de glycérol) à -80C en attendant une identification plus précise. 2. Identification biochimique : Galerie Rapid 32A BioMérieux (34) La méthode API est basée sur la comparaison du profil biochimique de la bactérie à identifier avec des profils types. Pour cela, les souches ont été décongelées, 400L ont été prélevés et mis en bouillon PYG, à l'étuve (37) pendant 3jours. 50L d'échantillon bactérien a été étalé sur géloses au sang qui ont été mises à l'étuve (37C) en anaérobiose pendant 3jours. La culture obtenue a été prélevée à l'aide d'un écouvillon stérile et mise en suspension dans la solution prévue à cet effet. A l'aide d'une micropipette, 55L de suspension ont été déposés dans chaque cupule de la galerie. 2 gouttes d'huile de paraffine ont été ajoutées au-dessus du test URE. La galerie a incubé 4h30 en aérobiose à 37C. La lecture de la galerie a eu lieu 5min (maximum 10min) après avoir ajouté les différents réactifs. 3. Identification moléculaire : a) Extraction d'ADN : L'extraction de l'ADN se fait sur une culture de 3 jours de la souche à identifier (bouillon PYG, à 37C), en suivant le protocole du fabricant (GenEluteTM Bacterial Genomic DNA Kit, Sigma Aldrich). Une migration par électrophorèse sur gel d'agarose a été réalisée afin de vérifier la présence effective d'ADN. 23 b) PCR (Polymerase Chain reaction) : Les PCR ont été réalisées sur l'ADN extrait avec des amorces spécifiques de S. wiggsiae et d'Actinomyces viscosus (espèces très proches morphologiquement). Scardovia wiggsiae (12) : Amorce sens (Scar448F) : 5'-GTG GAC TTT ATG AAT AAG C-3' Amorce anti-sens (Scar 619 R) : 5'-CTA CCG TTA AGC AGT AAG-3' Mélange réactionnel pour 2L d'ADN : Tampon 10X : 5L Amorce Scar448F : 1L Amorce Scar619R : 1L DNTP : 1L Taq Polymérase : 0. 25L Eau ultrapure stérile : 40, 75L Programme du thermocycleur : 40 Cycles Préchauffage (94C, 2min), Dénaturation (94C, 20s), Chauffage (51C, 20s), Elongation (72C, 20s). Extension finale (72C, 5min) Électrophorèse sur gel d'agarose : permet de mettre en évidence la présence d'une bande d'ADN. La présence d'un témoin positif (souche de collection de Scardovia wiggsiae) permet de donner une bande de référence de 172 pb Actinomyces viscosus : (50) Amorce SIA1 5'-CGG CGA TGT CAT GAC CTT Amorce SIA2 5'- ATG CGG TAG TTG TCG GTG Mélange réactionnel pour 2L d'ADN : 10X : 5L Amorce SIA1 : 1L Amorce SIA2 : 1L DNTP : 1L Taq Polymérase : 0, 25L Eau ultra pure stérile : 39, 75L Programme AV du thermocycleur : 32 cycles 24 Dénaturation 15sec à 96C, hybridation 30sec à 55C, synthèse 1min à 72C, retour à 4C. Électrophorèse sur gel d'agarose : l'identification est considérée comme positive en présence d'une bande d'ADN au niveau de 756pb. II. Résultats : A. Description de la population : Sujet Age (mois) Antécédents médicaux Grignotage Boissons Biberons/ Allaitement nocturnes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 68 69 66 56 38 65 71 47 68 55 43 66 59 66 59 27 65 54 33 55 37 61 50 58 71 RAS RAS AG pour extractions multiples 2012 AG végétations amélogénèse imparfaite RAS RAS RAS autisme RAS RAS RAS RAS RAS RAS RAS RAS RAS RAS RAS RAS RAS RAS RAS asthme oui oui oui oui NC oui oui oui oui oui oui oui Non Non oui oui oui oui oui oui oui NC Non Non Aliments sucrés gâteaux, bonbons bonbons gâteaux bonbons NC gâteaux bonbons bonbons gâteaux bonbons bonbons bonbons bonbons bonbons bonbons gâteaux, bonbons NC bonbons gâteaux, bonbons gâteaux, bonbons gâteaux NC bonbons bonbons Eau, sirop non Eau, jus de Jusqu'à 30 fruit sirop Coca cola NC sirop Eau Coca cola Eau, sodas Jus de fruit coca mois non non NC non Jusqu'à 3 ans non Jusqu'à 5 ans non Jusqu'à 30 mois Jusqu'à 30 mois Ice tea Jusqu'à 2 Jus de fruit ans jus d'orange bonbons Eau, jus d'orange Eau, non Jus de fruit allaitement sodas NC sirop sirop Eau, coca Limonade, jus NC non NC non Jusqu'à 19 mois Biberon chocolat non NC Coca cola Biberon lait sodas non Tableau 2 : Description des patients. (AG anesthésie générale ; RAS rien à signaler, NC non connu, patients et parents ne parlant pas français) 25 Tableau 3 : Hygiène et examen bucco-dentaire (CAOD : dents cariées, absentes ou obturées suite à une lésion carieuse) Le CAOD était en moyenne de 9 avec un minimum de 2 et un maximum de 19. Il faut prendre en compte le fait qu'il y a eu un examen clinique sans examen radiologique et donc une sous- estimation du nombre de dents cariées 26 IdentificationFréquence Brossage/jourSeul/aidéCAODPrésence deP1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10 P11 P12 P13 P14 P15 P16 P17 P18 P19 P20 P21 P22 P23 P24 P25 Cocci gram Bacilles gram s10, s12 s6 s16 s19, s20, s21, s22, s23 s24 s33 s32 s34 s38 s42 s40 s50 s48 s47 s56 s53, s54, s55 s57, s58, s59 s63 s61, s62 s66, s67, s68, s69, s70 s72 s71 33 bacilles gram s27 s30, s31 s36 s35 s37 s43 s39 s41 s51 s49 s44, s45, s46 s52 s60 s64, s65 Congelé 24/09/2014 17/10/2014 23/10/2014 23/10/2014 23/10/2014 04/11/2014 04/11/2014 04/11/2014 12/11/2014 12/11/2014 12/11/2014 18/11/2014 18/11/2014 18/11/2014 02/12/2014 02/12/2014 02/12/2014 08/12/2014 16/12/2014 16/12/2014 19/12/2014 19/12/2014 Identification moléculaire n6 actinomyces viscosus B. Identifications bactériennes : Nous avons pu isoler 33 bacilles Gram positif et 24 cocci Gram positif. Identification Nous n'avons mis en évidence aucune souche de Scardovia wiggsiae. s73, s74, s75 24 cocci gram Un seul bacille Gram positif (s6) a pu être identifié par PCR comme étant Actinomyces viscosus. 27 1. Culture de la souche ATCC Scardovia wiggsiae : Photo 1 : Colonie sur gélose acide après 7 jours de culture à 37C Photo2 : Colonies sur gélose au sang après 7 jours de culture à 37C Photo 3 : Observation au microscope de Scardovia wiggsiae après coloration de Gram 28 2. Galerie Rapid ID 32 A : Photo 4 : Galerie Rapid 32A effectuée avec la souche ATCC de Scardovia wiggsiae Photo 5 : Profil de la souche ATCC de Scardovia wiggsiae déduit de la galerie Rapid 32A. 29 3. PCR Photo 6 : Gel d'électrophorèse suite à PCR de la souche ATCC de Scardovia wiggsiae Photo 7 : Gel d'électrophorèse suite aux PCR des souches sauvages s 56, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 66, 67, 68, 69. Seule la bande correspondant à la souche ATCC de Scardovia wiggsiae est visible. 30 III. Discussion : Nous basant sur les études de Tanner et al, nous avons émis l'hypothèse que Scardovia wiggsiae pouvait être présente dans les lésions carieuses cavitaires des enfants atteints de CPE. Cette étude avait pour objectif de connaitre la fréquence d'apparition de cette espèce chez des enfants polycariés soignés dans les services cliniques du CHU de Bordeaux et donc de mettre en évidence le lien entre la présence de la bactérie et la carie précoce de l'enfance. A ce jour, Scardovia wiggsiae n'a pas été identifiée dans nos échantillons. Les sujets étaient issus de la patientèle hospitalière qui n'est pas représentative de la population générale (Biais de sélection). Il a été difficile de recruter des sujets n'ayant pas eu de traitement antibiotique les trois derniers mois car une atteinte sévère par la CPE implique souvent des abcès d'origine dentaire et parfois un traitement médicamenteux en urgence. Les questionnaires ont été remplis avec l'aide des responsables de l'enfant, à l'exception des patients P5, P18 et P23 pour lesquels la communication était limitée, la famille n'étant pas francophone ou anglophone. (Biais d'information) Les enfants intégrés dans l'étude présentent plusieurs des facteurs de risques de la CPE : - Ils étaient pour la plupart issus de milieux défavorisés. - L'hygiène alimentaire était défectueuse, certains cumulant fréquence des repas élevée et alimentation cariogène. 18 enfants pratiquaient le grignotage (5 ne grignotaient pas et 2 non connu), 19 consommaient des boissons cariogènes (3 de l'eau exclusivement et 3 non connu), 16 des aliments cariogènes régulièrement (6 non, 3 non connu), 11 avaient eu ou avaient encore un biberons/allaitement nocturne tardif (11 non, 3 non connu). - L'hygiène bucco-dentaire était insuffisante. 2 patients se lavaient les dents de manière aléatoire (0 ou1 fois par jour), 11 patients 1 fois par jour (non connu pour 2). Ils étaient assistés par un parent pour 12 d'entre eux (11 le faisaient seul sans vérification et non connu pour 2). Chez les 10 enfants se lavant les dents 2 fois par jour, 8 étaient aidés par un parent. La plaque dentaire était visible chez 24 des enfants (la technique de brossage était donc à revoir, même chez ceux se lavant les dents 2 fois par jour avec accompagnement . 31 L'absence de détection de Scardovia wiggsiae peut s'expliquer par une véritable absence de la bactérie au sein des prélèvements effectués ou par des faux négatifs dus à des défauts dans les différentes étapes du protocole. Cependant, afin de pallier la seconde hypothèse, le laboratoire de Microbiologie de la faculté d'Odontologie de Bordeaux a fait l'acquisition de la souche ATCC de Scardovia wiggsiae C1A-55T. Cela a permis d'étudier sa morphologie et de valider chaque étape du protocole d'identification. Cette expérimentation est intéressante car elle a permis de produire des photographies jusqu'à présent rares dans la littérature. Le PRAS Ringer (7) (Annexe 3), milieu de transport choisi, respecte le caractère anaérobie de Scardovia wiggsiae. Ici, nous sommes passés par une étape de culture avant l'identification par PCR (7, 51, 52). Dans d'autres articles, l'extraction d'ADN et l'identification par PCR et/ou séquençage sont réalisées directement sur le prélèvement (31). La PCR seule ne permet de détecter que les espèces recherchées, c'est-à-dire celles dont on possède les amorces. L'étape de culture amène une plus grande diversité dans les bactéries détectées mais certaines ne sont pas cultivables (7). Elle permet d'améliorer la détection de Scardovia, entre autres dans les échantillons issus de la dentine cariées profonde (selon l'auteur l'efficacité serait moindre avec les techniques de séquençage en raison d'un manque de spécificité des amorces) (53). La culture implique de ne sélectionner que les bactéries viables, celles présentes vivantes dans le tissu carieux (51). Une fois isolée la souche sauvage vivante peut être conservée. Pour optimiser la détection de Scardovia wiggsiae, il conviendrait peut-être d'allier culture/PCR et PCR directe avec les amorces spécifiques. La souche ATCC présentait une culture plus importante sur gélose acide que sur gélose au sang après 7 jours en étuve à 37C, dans des conditions anaérobies (7, 53). On peut supposer que la souche sauvage est plus fragile que l'ATCC et/ou que le temps d'incubation est trop court (8 à 10 jours dans certains articles (7). Les cocci gram ont été conservés pour être identifiés ultérieurement, l'hypothèse étant que ce sont des Streptococcus mutans. L'identification biochimique par les galeries Rapid32A se base sur l'article de J. Downes de 2011 (34). Elle ne s'est pas révélée efficace. Le tableau d'identification du constructeur ne contenait pas le profil biochimique de Scardovia wiggsiae. Il a été obtenu dans la littérature et au laboratoire par un test avec la souche ATCC. Il se trouve que les deux profils divergents. Ainsi dans l'article le profil est 4 4/5 0/1 4 0335 05 alors que nous obtenons avec la souche 32 ATCC le profil 4404 0000 04. Les profils obtenus avec les échantillons ne se rapprochaient ni du profil décrit par l'article, ni de celui déterminé avec la souche ATCC. Ils n'ont pas non plus permis de rapprocher les prélèvements d'une autre espèce répertoriée dans le tableau de profils du constructeur. La morphologie d'Actinomyces viscosus étant proche de celle de Scardovia wiggsiae, des PCR ont été réalisées et ont permis d'identifier l'isolat clinique s6 comme étant un Actinomyces viscosus. Les PCR pour identifier Scardovia wiggsiae n'ont, en revanche, pas révélé de résultat positif. Il serait intéressant d'utiliser une autre technique que la migration par électrophorèse sur gel d'agarose pour traiter le produit de la PCR. Ainsi, l'article de Lingyang Tian expose une technique d'analyse post-PCR par chromatographie plus rapide et surtout ayant une plus grande sensibilité. Le produit de la PCR, marqué par des particules de latex bleues, migre par capillarité le long de la bande et se trouve piégé par des oligonucléotides complémentaires au niveau de la ligne spécifique à une espèce bactérienne. La présence de la bactérie est donc révélée visuellement par une bande bleue au niveau défini (49). Dans certaines études (7, 51, 53), le séquençage est utilisé pour déterminer l'identité des souches prélevées. Cette technique pourrait être une solution pour l'identification de nos souches sauvages et validerait ou non les résultats de nos PCR. A ce jour, une dizaine d'études ont détecté et analysé Scardovia wiggsiae. (11, 30, 31, 34, 35, 49, 5154). Seules trois études (12, 7, 53), toutes menées par TANNER aux Etats-Unis depuis 2011 , la recherchent dans la CPE. De plus, dans les articles sur la flore bactérienne de la CPE parus depuis 2011, la recherche de Scardovia wiggsiae n'est pas systématique (23, 55, 56). D'autres études seraient donc à réaliser pour avoir un plus grand recul sur le degré d'implication de cette bactérie dans la CPE et un échantillonnage plus étendu dans diverses régions du Monde. 33 Conclusion : Scardovia wiggsiae n'a pas été identifiée parmi les 33 bacilles gram recueillis chez les 25 enfants atteints de caries précoces. Le protocole suivi a été validé par la littérature et par l'application de chaque étape sur la souche ATCC en laboratoire. Une autre technique d'identification comme le séquençage pourrait aider à confirmer nos résultats. Bien que très fortement associée à la Carie Précoce de l'Enfance (12), la détection seule de Scardovia wiggsiae n'en fait pas un marqueur fiable de l'activité carieuse contrairement aux lactobacilles. (52) 34 ANNEXES : 35 A. ANNEXE 1 : Document d'information et Consentement éclairé DOCUMENT D'INFORMATION : ETUDE EXPERIMENTALE DE LA PRESENCE DE SCARDOVIA WIGGSIAE DANS LA CARIE PRECOCE DE L'ENFANT. UFR d'Odontologie de Bordeaux Personne qui dirige et surveille la recherche : Docteur Cécile BADET Madame, Monsieur, Vous avez la possibilité de participer à une étude proposée par Mademoiselle Pauline POIRIER, dans le cadre de sa thèse de Docteur en Chirurgie Dentaire. La lecture de ce document vous apportera toutes les informations nécessaires en ce qui concerne les différents aspects de cette étude. Votre participation se fait sur la base du volontariat, et vous avez parfaitement le droit de refuser d'y participer. But de la recherche La carie est une maladie infectieuse qui provoque des lésions des tissus durs de la dent. Des bactéries spécifiques transforment les sucres de l'alimentation en acides qui attaquent l'émail dentaire. En absence de brossage, il y a formation de plaque dentaire qui concentrent des résidus alimentaires, des bactéries et donc des acides au contact de la dent. Les bactéries à l'origine de la carie sont connues. Récemment une nouvelle bactérie causale a été mise en évidence : Scardovia wiggsiae. On cherche donc à la mettre en évidence. Qui peut participer ? Les enfants atteints de caries sévères précoces, en bonne santé et n'ayant pas été sous traitement antibiotique depuis 3mois. Comment va se dérouler le prélèvement ? En premier lieu, vous devrez répondre à un questionnaire médical, sur les habitudes alimentaires et de brossage de votre enfant. 36 Puis un examen endo buccal sera réalisé sommairement. De la plaque et du tissu carieux seront prélevés en passant un instrument au contact de la dent. Autres informations Dans le cadre de cette étude, un traitement informatique de vos données personnelles va être mis en œuvre afin de nous permettre d'analyser les résultats. Ces données seront identifiées à l'aide d'un code, et de vos initiales, de manière à ce que vous conserviez l'anonymat. Toutes les informations obtenues à partir des prélèvements, ou de votre questionnaire médical resteront strictement confidentielles. Les prélèvements ne seront pas conservés une fois les résultats obtenus. Vous pouvez vous retirer de l'étude à tout moment, et poser vos questions à Mademoiselle POIRIER, qui se doit d'y répondre. Avant de procéder au prélèvement, un accord oral vous sera demandé, ainsi que la signature de ce document. Signature de l'investigateur et du patient 37 B. Annexe 2 : Questionnaire NOM : PRENOM : AGE : Traitement antibiotique dans les 3 mois : oui non Antécédents médicaux et chirurgicaux : Habitudes alimentaires : Grignotage : Boissons : Biberon sucré nocturne : Aliments sucrés : Hygiène : Fréquence du brossage : Seul ou aidé : CAO : 55 54 53 52 51 61 62 63 64 65 85 84 83 82 81 71 72 73 74 75 Présence de plaque : 38 C. Annexe 3 : Solution de Ringer PRAS (pré-réduit stérilisée de manière anaérobie) - Solution de Ringer : 50 mL (Quantité suffisante pour 1L d'eau distillée) Chlorure de sodium 9 g Chlorure de calcium dihydraté Chlorure de potassium - Solution de Résazurine - Eau distillée - Métaphosphate de sodium - Chlorhydrate de L-cystéine Autoclaver 15 min à 121C 0, 25 g 0, 4 g ) 0, 8 mL 150 mL 0, 2 g 0, 1 g D. Annexe 4 : Gélose acide Pour 1L - TS - BHI 20 g 26 g - Yeast extract 10 g - Hémine 5 mg Ajuster le pH à 5, 0 avec HCl - Agar 15 g E. Annexe 5 : Gélose Mitis Mélanger 90 g de poudre DifcoTM Mitis Salivarius Agar dans 1L d'eau purifiée. Chauffer en remuant régulièrement, laisser bouillir pendant une minute jusqu'à dissolution complète de la poudre. Autoclaver à 121C pendant 15min. Refroidir à 50-55C et ajouter 1mL de solution Tellurite de sodium. 39 F. Annexe 6 : PYG - Trypticase peptone - Peptone - Extrait de levure - Extrait de bœuf - Glucose - K2HPO4 - Tween 80 - Cysteine-HClH2O - Resazurin - Solution saline - Eau distillée - Solution hémine - Solution vitamine K 5 g 5 g 10 g 5 g 5 g 2 g 1mL 0, 50g 1 mg 40 mL 950 mL 10 mL 0, 2 mL Mélanger les composants à l'exception des solutions d'hémine et de cystéine qui seront ajoutées après avoir fait bouillir et refroidir le mélange. A l'aide de NaOH, ajuster le pH à 7, 2. Autoclaver. Solution saline : - CaCl2 2 H2O - MgSO4 7H2O - K2HPO4 - KH2PO4 - NaHCO3 - NaCl - Eau distillée 0, 25 g 0, 50 g 1 g 1 g 10g 2 g 1000 mL Solution hémine Dissoudre 50 mg d'hémine dans 1 mL 1N NaOH. Compléter avec de l'eau distillée pour atteindre 100 mL. Conserver au frais. Solution Vitamine K Dissoudre 0, 1 mL de vitamine K dans 20 mL 95% éthanol. Filtrer, stériliser, conserver au frais à l'abri de la lumière. 40 Bibliographie 1. Berkowitz RJ. Causes, treatment and prevention of early childhood caries : a microbiologic perspective. J Can Dent Assoc. mai 2003 ; 69(5) : 3047. 2. Chaffee BW, Cheng A. Global Research Trends on Early-Life Feeding Practices and Early Childhood Caries : A Systematic Review. J Oral Dis. 19 mai 2014 ; 2014 : e675658. 3. American Academy on Pediatric Dentistry, American Academy of Pediatrics. Policy on early childhood caries (ECC) : classifications, consequences, and preventive strategies. Pediatr Dent. 2009 2008 ; 30(7 Suppl) : 403. 4. Ismail AI, Sohn W. 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Kandelman D, Ouatik N. Prévention de la carie de la petite enfance (CPE). Journal de l'ordre des dentistes du Québec. avr 2006 ; 913. 44. Afssaps. Mise au point : Utilisation du fluor dans la prévention de la carie dentaire avant l'âge de 18 ans [Internet]. 2008. Disponible sur : 44 f59e844dd3a. pdf 45. Curnow MMT, Pine CM, Burnside G, Nicholson JA, Chesters RK, Huntington E. A randomised controlled trial of the efficacy of supervised toothbrushing in high-caries- risk children. Caries Res. août 2002 ; 36(4) : 294300. 46. Gnay H, Dmoch-Bockhorn K, Gnay Y, Geurtsen W. Effect on caries experience of a long-term preventive program for mothers and children starting during pregnancy. Clin Oral Investig. sept 1998 ; 2(3) : 13742. 47. Khler B, Bratthall D, Krasse B. Preventive measures in mothers influence the establishment of the bacterium Streptococcus mutans in their infants. Arch Oral Biol. 1983 ; 28(3) : 22531. 48. Weyant RJ, Tracy SL, Anselmo TT, Beltrán-Aguilar ED, Donly KJ, Frese WA, et al. , American Dental Association Council on Scientific Affairs Expert Panel on Topical Fluoride Caries Preventive Agents. Topical fluoride for caries prevention : executive summary of the updated clinical recommendations and supporting systematic review. J Am Dent Assoc 1939. nov 2013 ; 144(11) : 127991. 49. Tian L, Sato T, Niwa K, Kawase M, Tanner ACR, Takahashi N. Rapid and Sensitive PCR-Dipstick DNA Chromatography for Multiplex Analysis of the Oral Microbiota. BioMed Res Int [Internet]. 2014. Disponible sur : 50. Kiyama M, Hiratsuka K, Saito S, Shiroza T, Takiguchi H, Abiko Y. Detection of Actinomyces species using nonradioactive riboprobes coupled with polymerase chain reaction. Biochem Mol Med. août 1996 ; 58(2) : 1515. 51. Munson MA, Banerjee A, Watson TF, Wade WG. Molecular Analysis of the Microflora Associated with Dental Caries. J Clin Microbiol. juill 2004 ; 42(7) : 30239. 52. Henne K, Rheinberg A, Melzer-Krick B, Conrads G. Aciduric microbial taxa including Scardovia wiggsiae and Bifidobacterium spp. in caries and caries free subjects. Anaerobe. 28 avr 2015 ; 53. Tanner ACR. Anaerobic culture to detect periodontal and caries pathogens. J Oral Biosci. févr 2015 ; 57(1) : 1826. 45 54. Mantzourani M, Gilbert SC, Sulong HNH, Sheehy EC, Tank S, Fenlon M, et al. The isolation of bifidobacteria from occlusal carious lesions in children and adults. Caries Res. 2009 ; 43(4) : 30813. 55. Tao Y, Zhou Y, Ouyang Y, Lin H. Dynamics of oral microbial community profiling during severe early childhood caries development monitored by PCR-DGGE. Arch Oral Biol. sept 2013 ; 58(9) : 112938. 56. Ma C, Chen F, Zhang Y, Sun X, Tong P, Si Y, et al. Comparison of Oral Microbial Profiles between Children with Severe Early Childhood Caries and Caries-Free Children Using the Human Oral Microbe Identification Microarray. PLoS ONE [Internet]. 30 mars 2015 ; 10(3). Disponible sur : 46 Vu, Le Président du Jury, Date, Signature : Vu, la Directrice de l'UFR des Sciences Odontologiques, Date, Signature : Vu, le Président de l'Université de Bordeaux, Date, Signature : 47 Pauline POIRIER , Le 20/11/2015 Thèse pour l'obtention du DIPLOME d'ETAT de DOCTEUR en CHIRURGIE DENTAIRE 2015 n74 Discipline : Sciences biologiques-Odontologie pédiatrique Recherche de Scardovia Wiggsiae dans la Carie Précoce de l'Enfance : étude expérimentale. Résumé Scardovia wiggsiae a été récemment identifiée parmi les bactéries associées à la carie précoce de l'enfance. L'objectif de ce travail était de rechercher sa présence au sein d'un échantillon de 25 enfants âgés de 27 à 71 mois, atteints de caries précoces, afin de corroborer l'association de cette espèce à cette pathologie. Les prélèvements de tissus carieux ont été mis en culture sur milieux spécifiques. L'identification a été réalisée par méthodes biochimiques (Galerie Rapid 32A) et moléculaires (extraction d'ADN, PCR avec les amorces spécifiques). Aucune souche de Scardovia wiggsiae n'a été mise en évidence. Ce résultat peut s'expliquer, soit par une véritable absence de la bactérie au sein des prélèvements effectués, soit par un problème de technique d'identification. Ce dernier point pourrait être amélioré par le séquençage de certaines des souches isolées. Mots-clés Dentisterie pédiatrique, Scardovia wiggsiae, Carie dentaire, Carie précoce de l'enfance Search for Scardovia wiggsiae in Early Childhood Caries : experimental study. Summary The purpose of this work was to investigate the presence of Scardovia wiggsiae, a bacteria associated with the Early Childhood Caries (ECC), in a population of 25 children between 27 to 71 months, affected by ECC, in order to confirm the link between this species and the disease. Carious tissues samples have been cultured on specific medium. Identification was made by both biochemichal (Galerie Rapid 32A) and molecular methods (DNA extraction, PCR with specific primers). No Scardovia wiggsiae strain have been found. The explanation could be a real absence of this bacteria in the samples, or the need for further identification methods like sequencing some isolated strains. Key-words Pediatric dentistry, Scardovia wiggsiae, Dental decay, Early Childhood Caries Université de Bordeaux Collège des Sciences de la Santé UFR des Sciences Odontologiques 16-20 Cours de la Marne 33082 BORDEAUX CEDEX 48 49 | HAL | Scientific |
- difficulté à respirer, accompagnée ou non d' un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ ou de | EMEA_V3 | Medicinal |
RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Argumentaire Novembre 2005 Service des recommandations professionnelles Tous droits de traduction, d'adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays. Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit du présent ouvrage, faite sans l'autorisation de la HAS est illicite et constitue une contrefaçon. Conformément aux dispositions du Code de la propriété intellectuelle, seules sont autorisées, d'une part, les reproductions strictement réservées à l'usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective et, d'autre part, les courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d'information de l'œuvre dans laquelle elles sont incorporées. Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de santé en Novembre 2005. Haute Autorité de santé (HAS) Service communication 2, avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex Tél. : 01 55 93 70 00 Fax : 01 55 93 74 00 2005. Haute Autorité de santé (HAS) Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale SOMMAIRE MÉTHODE DE TRAVAIL . 7 I. Méthode générale de réalisation des recommandations pour la pratique clinique. 7 II. Recherche documentaire. 8 ARGUMENTAIRE . 13 I. Introduction . 13 II. Quels sont les principaux mécanismes physiologiques de la douleur postopératoire ? . 14 III. Quels sont les facteurs prédictifs de la douleur post-opératoire en chirurgie buccale ? . 18 IV. Quelle information donner au patient ? . 21 V. Quelles stratégies préventives ? . 22 VI. Quelles stratégies thérapeutiques ? . 24 VII. Conclusions générales . 31 ANNEXE I. FACTEUR PRÉDICTIFS (TABLEAUX DE RÉSULTATS) . 34 ANNEXE II. STRATÉGIE PRÉVENTIVES (TABLEAUX DE RÉSULTATS). 42 ANNEXE III. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : ANESTHÉSIQUES LOCAUX (TABLEAUX DE RÉSULTATS). 54 ANNEXE IV. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : ANTI- INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (TABLEAUX DE RÉSULTATS). 60 ANNEXE V. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : PARACÉTAMOL ASSOCIE OU NON À UN OPIOÏDE FAIBLE (TABLEAUX DE RÉSULTATS)85 ANNEXE VI. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : TRAMADOL ET DIHYDROCODÉINE (TABLEAUX DE RÉSULTATS) . 89 ANNEXE VII. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : ACUPUNCTURE HOMEOPATHIE (TABLEAUX DE RÉSULTATS) . 95 ANNEXE VIII. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : CORTICOÏDES (TABLEAUX DE RÉSULTATS) . 99 ANNEXE IX. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : ANTALGIQUES DIVERS ET LASER (TABLEAUX DE RÉSULTATS). 108 ANNEXE X. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : MORPHINE ; ANTIBIOTIQUES (TABLEAUX DE RÉSULTATS). 114 RÉFÉRENCES. 116 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 -3- Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Ces recommandations professionnelles ont été élaborées par la Haute Autorité de santé à la demande du Collège national des chirurgiens-dentistes de la douleur. La méthode de travail a été celle décrite dans le guide Recommandations pour la pratique clinique Base méthodologique pour leur réalisation en France publié par l'Anaes en 1999 . Les sociétés savantes dont les noms suivent ont été sollicitées pour participer à ce travail : Société française d'anesthésie-réanimation ; Société française de stomatologie et de chirurgie maxillo-faciale ; Société médicale d'orthopédie dento-maxillo-faciale ; Société francophone de médecine buccale et de chirurgie buccale ; Association dentaire française ; Société française d'étude et de traitement de la douleur ; Société française d'odontologie psychosomatique ; Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; Collège national des enseignants sous-section 58-03 ; Collège des enseignants de santé publique bucco-dentaire ; Collège national des chirurgiens-dentistes de la douleur ; Société française d'odontologie pédiatrique ; Association nationale française des infirmiers et infirmières diplômés d'État ; Union française pour la santé bucco-dentaire ; Société française d'endodontie. L'ensemble du travail a été coordonné par le Dr François-Xavier HUCHET, chef de projet, sous la direction du Dr Patrice DOSQUET, responsable du service des recommandations professionnelles. Le Dr Xavier DUPONT a rédigé l'argumentaire scientifique faisant la synthèse des données publiées sur le thème. La recherche documentaire a été effectuée par Mme Mireille CECCHIN, documentaliste, sous la direction de Mme Rabia BAZI et de Mme Frédérique PAGÈS. L'assistance documentaire a été assurée par Mlle Sylvie LASCOLS. Le secrétariat a été assuré par Mme Isabelle LE PUIL. La HAS tient à remercier les membres du groupe de travail, du groupe de lecture et de la commission Recommandations pour l'amélioration des pratiques qui ont participé à ce travail et dont les noms suivent. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 -4- Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Comité d'organisation Pr Marie-Laure Boy-Lefèvre, chirurgie- Dr Paul Pionchon, chirurgie-dentaire, dentaire, Paris Clermont-Ferrand Pr Dominique Fletcher, anesthésie- Dr Bruno Quintard, psychologie clinique, réanimation, Garches Bordeaux Dr Jean-Nol Godefroy, chirurgie-dentaire, Dr Catherine Ricci, chirurgie-dentaire, Nice Cherbourg-La Glacerie Pr Bernard Ricbourg, chirurgie-maxillo- Dr Jean-Baptiste Kerbrat, chirurgie-maxillo- faciale, Besançon faciale et stomatologie, Rouen Dr Micheline Ruel-Kellerman, chirurgie-dentaire, Dr Véronique Lavergne, évaluateur Paris thérapeutique, Afssaps, Saint-Denis Dr Françoise Villette, chirurgien-dentiste, Le Pr Benot Lefèvre, chirurgie-dentaire, Reims Mans Pr Philippe Libersa, chirurgien-dentaire, Lille Pr Germain Zeilig, chirurgie-dentaire, Paris Mme Corinne Navarro, infirmière, Nancy Groupe de travail Dr Paul Pionchon, chirurgie-dentaire, Dr Ludovic Lecornu, stomatologie, Caen Clermont-Ferrand - président du groupe de M. Philippe Lesclous, chirurgie-dentaire, travail Ivry-sur-Seine Dr Xavier Dupont, anesthésie-réanimation, Pr Marie-Cécile Manière, chirurgie-dentaire, Boulogne-Billancourt - chargé de projet Strasbourg Dr François-Xavier Huchet, chef de Projet, Dr Laurent Nawrocki, chirurgie-dentaire, HAS, Saint-Denis La Plaine Lille Dr Larissa Ricbourg, anesthésie- Dr Alp Alantar, chirurgie-dentaire, Nanterre réanimation et psychiatrie, Besançon Dr Elisabeth Collin, généraliste et capacité Dr Catherine Ricci, chirurgie-dentaire, Nice douleur, Paris Pr Jacques-Henri Torrès, stomatologie, Mme Patricia Joos, infirmière anesthésiste, Montpellier Lyon Dr Alain Zerilli, chirurgie-dentaire, Brest Dr Hawa Keita-Meyer, anesthésie- réanimation, Paris Groupe de lecture Dr Vianney Descroix, chirurgie-dentaire et D Jacques-Christian Beatrix, chirurgie- pharmacie, Paris dentaire, Nemours Pr Étienne Deveaux, chirurgie-dentaire, Lille Dr Céline Bodéré, chirurgie-dentaire, Brest Dr Stéphane Diaz, chirurgie-dentaire, Pr Philippe Bouchard, chirurgie-dentaire, Granchamp-des-Fontaines Paris Dr Dominique Droz-Desprez, chirurgie- Dr Yves Boucher, chirurgie-dentaire, Paris dentaire, Nancy Dr Brice Chatelain, chirurgie-maxillo-faciale, Pr Damien Duran, chirurgie-dentaire, Besançon Toulouse Pr Gilbert de Mello, chirurgie-dentaire, Pr Ahmed Feki, chirurgie-dentaire, Rennes Strasbourg Dr Philippe Denoyelle, chirurgie-dentaire, Dr Bernard Fleiter, chirurgie-dentaire, Paris Bergerac Dr Jean-Christophe Fricain, chirurgie- Mme Martine Derzelle, psychologie clinique, dentaire, Bordeaux Reims HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 -5- Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Dr Jean-Marc Galeazzi, chirurgie-dentaire, Dr Étienne Médioni, chirurgie-dentaire, Nice Nanterre Dr Marie-Louise Navez, anesthésie- Dr Marie-Thérèse Gatt, anesthésie- réanimation et capacité douleur, Saint- réanimation, Bobigny Étienne Dr Éric Gérard, chirurgie-dentaire, Metz Dr Olivier Nédelec, chirurgie-dentaire, Paris Dr Patrick Giniès, anesthésie-réanimation et Dr Xavier Paqueron, anesthésie- capacité douleur, Montpellier réanimation, Soyaux Pr Patrick Goudot, stomatologie et chirurgie Dr Daniel Perrin, chirurgie-dentaire, Dijon maxillo-faciale, Montpellier Dr Olivier Robin, chirurgie-dentaire et Dr Michel Hassin, stomatologie, Paris capacité douleur, Lyon Pr Martine Hennequin, chirurgie-dentaire, Dr Christine Romagna, chirurgie-dentaire, Clermont-Ferrand Auxerre Pr Jean-Jacques Lasfargues, chirurgie- Pr Jacky Samson, stomatologie, Genève dentaire, Montrouge Dr Sylvain Santoni, chirurgie-dentaire, Dr Brigitte Lestienne, anesthésie- Clermont-Ferrand réanimation, Montpellier Dr Corinne Tardieu, chirurgie-dentaire, Pr Jean-Claude Libersa, chirurgie-dentaire, Marseille Lille Dr Fabrice Vignon, chirurgie dentaire, Dr Christian Martineau, chirurgie-dentaire, Verdun Paris Dr Cédric Mauprivez, chirurgie-dentaire, Reims HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 -6- Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale MÉTHODE DE TRAVAIL I. MÉTHODE GÉNÉRALE DE RÉALISATION DES RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE Ces recommandations professionnelles ont été élaborées selon la méthode des recommandations pour la pratique clinique, publiée par l'Anaes. Les sociétés savantes concernées par le thème, réunies au sein du comité d'organisation, ont été consultées pour délimiter le thème de travail, connatre les travaux réalisés antérieurement sur le sujet et proposer des professionnels susceptibles de participer aux groupes de travail et de lecture. Les recommandations ont été rédigées par le groupe de travail, au terme d'une analyse de la littérature scientifique et d'une synthèse de l'avis des professionnels consultés. La HAS a constitué un groupe de travail en réunissant des professionnels multidisciplinaires, ayant un mode d'exercice public ou privé, et d'origine géographique variée. Ce groupe de travail comprenait un président, qui en a coordonné les travaux, et un chargé de projet, qui a identifié, sélectionné, analysé et synthétisé la littérature scientifique utilisée pour rédiger l'argumentaire et les recommandations, discutées et élaborées avec le groupe de travail. Un groupe de lecture, composé selon les mêmes critères que le groupe de travail, a été consulté par courrier et a donné un avis sur le fond et la forme des recommandations, en particulier sur leur lisibilité et leur applicabilité. Les commentaires du groupe de lecture ont été analysés par le groupe de travail et pris en compte chaque fois que possible dans la rédaction des recommandations. Les recommandations ont été discutées par le commission pour l'amélioration des pratiques de la HAS, et finalisées par le groupe de travail. Un chef de projet de la HAS a coordonné l'ensemble du travail et en a assuré l'encadrement méthodologique. Une recherche documentaire approfondie a été effectuée par interrogation systématique des banques de données bibliographiques médicales et scientifiques sur une période adaptée au sujet traité. Elle a été complétée si besoin par l'interrogation d'autres bases de données spécifiques et/ou économiques. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, articles de décision médicale, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d'évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, sociétés savantes, etc. ) ont été explorés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l'information (littérature grise) ont été recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème ont été consultés. Les recherches initiales ont été mises à jour jusqu'au terme du projet. L'examen des références citées dans les articles analysés a permis de sélectionner des articles non identifiés lors de l'interrogation des différentes sources d'information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture ont transmis des articles de leur propre fonds bibliographique. Les langues retenues sont le français et l'anglais. Le paragraphe Recherche documentaire présente le détail des sources consultées ainsi que la stratégie de recherche. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Chaque article sélectionné a été analysé selon les principes de lecture critique de la littérature à l'aide de grilles de lecture, ce qui a permis d'affecter à chacun un niveau de preuve scientifique. Sur la base de cette analyse de la littérature, le groupe de travail a proposé, chaque fois que possible, des recommandations. Selon le niveau de preuve des études sur lesquelles elles sont fondées, les recommandations ont un grade variable, coté de A à C selon l'échelle proposée par l'Anaes (voir tableau). En l'absence d'études, les recommandations sont fondées sur un accord professionnel. Grade des recommandations. Niveau de preuve scientifique fourni par la Grade des recommandations littérature (études thérapeutiques) Niveau 1 A Essais comparatifs randomisés de forte puissance Méta-analyse d'essais comparatifs randomisés Preuve scientifique établie Analyse de décision basée sur des études bien menées Niveau 2 B Essais comparatifs randomisés de faible puissance Études comparatives non randomisées bien Présomption scientifique menées Études de cohorte Niveau 3 C Études cas-témoins Niveau 4 Études comparatives comportant des biais Faible niveau de preuve importants Études rétrospectives Séries de cas Des propositions d'études et d'actions futures ont été formulées par le groupe de travail. II. RECHERCHE DOCUMENTAIRE II. 1. Sources d'information Bases de données bibliographiques automatisées : - Medline (National Library of Medicine, États-Unis) ; - Embase (Elsevier, Pays-Bas) ; - Pascal (Institut national de l'information scientifique et technique, France) ; - Psycinfo (American Psychological Association, États-Unis) ; - Bibliodent (CNOCD, ADF, université Droit et Santé de Lille, France). Autres sources : - Cochrane Library (Wiley Interscience, États-Unis) ; - National Guideline Clearinghouse (Agency for Healthcare Research and Quality, États-Unis) ; - sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié ; - Internet : moteurs de recherche. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale II. 2. Stratégie de recherche La recherche a porté sur les types d'études et les sujets définis avec le chef de projet et le chargé de projet. La stratégie d'interrogation précise les termes de recherche utilisés ainsi que la période de recherche. Les termes de recherche sont soit des termes issus d'un thesaurus (descripteurs du MESH par exemple pour Medline), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres). Ils sont combinés en autant d'étapes que nécessaire à l'aide des opérateurs ET OU SAUF . Le tableau ci-dessous reprend les étapes successives et souligne les résultats en termes de nombre de références obtenues par type d'étude ou par sujet ; dans ce tableau lorsque le champ de recherche n'est pas précisé, il s'agit du champ descripteur. Recherches effectuées et termes utilisés Période Nb. de de recherche réf. DOULEUR ET ANXIÉTÉ EN CHIRURGIE BUCCALE 01 - 1994/ 51 Recommandations 12 - 2004 Étape 1 dental anxiety OU[ (pain OU pain measurement OU anesthetics OU analgesics OU anesthesia OU analgesia OU conscious sedation OU anxiety OU anti-anxiety agents OU hypnotics 'and' sedatives) ET (oral surgical procedures OU surgery, oral OU dentistry, operative OU dental care OU prosthodontics OU endodontics OU periodontics OU tooth preparation OU (tooth OU periodontium OU gingiva OU mouth mucosa OU jaw OU tooth diseases OU dental pulp diseases OU tooth abnormalities OU periodontal diseases OU jaw diseases OU gingival diseases)/surgery OU dental bonding OU dental debonding OU dental implantation OU dental prosthesis OU (osseointegration OU bone substitutes) ET (tooth OU periodontium OU gingival OU mouth mucosa OU jaw OU tooth diseases OU dental pulp diseases OU tooth abnormalities OU periodontal diseases OU jaw diseases OU gingival diseases) OU preventive dentistry OU dental research OU geriatric dentistry OU pediatric dentistry OU dentists OU dental staff)] OU [(pain OU pain*(titre, résumé) OU anesthetic OU analgesic OU antiinflammatory agent OU anesthesia OU analgesia OU sedation OU sedative OU anxiety OU anxi*(titre, résumé) OU tranquilizer*(titre, résumé) ET (dentistry OU dentist OU (surgery OU surg*(titre, résumé) OU (osseousgraft OU implant* OU prosthesis OU prosthetic*)(titre, résumé) OU prosthesis OU implant OU (bone ET graft) ET (tooth OU teeth OU dental canal OU dental cement OU dental pulp OU tooth root OU dental carie OU dental disease OU periodontal disease OU periodontopathy OU periodontal ligament OU gingiva OU mandible OU maxillary OU maxillary disease OU maxilla)] OU [(pain OU pain assessment OU anesthetic agent OU analgesic agent OU antiinflammatory agent OU analgesia OU sedation OU anesthesia OU anxiety OU anxiolytic agent) ET (dental care OU dentistry OU (dentition ET surgery) OU (gingiva OU maxilla OU tooth disease OU gingiva disease OU jaw disease)/surgery OU tooth implantation OU tooth prosthesis OU dentist OU dental assistant)] ET Étape 2 guideline* OU practice guideline OU health planning guidelines OU guideline*(titre) OU recommendation*(titre) OU consensus development conference OU consensus development conference, NIH OU consensus conference (titre) OU consensus statement (titre) Méta-analyses, revues systématiques ' 31 Étape 1 ET Étape 3 meta-analysis OU meta analysis OU metaanalys*(titre) OU metaanalys*(titre) OU systematic review OU systematic*review*(titre) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Revues générales ' 84 Étape 1 ET Étape 4 review literature OU literature review OU review effectiveness(titre) Essais contrôlés randomisés ' 163 Étape 5 dental anxiety OU [(pain/prevention and control OU pain measurement OU anxiety/prevention and control) ET (dental care OU dentistry, operative OU endodontics OU oral surgical procedures OU preventive dentistry OU prosthodontics OU surgery, oral OU periodontics OU endodontics)] OU [(pain OU pain*(titre, résumé) OU anxiety OU anxi*(titre, résumé) ET (dentist OU dentistry OU (surgery OU surg*(titre, résumé) ET (tooth OU teeth OU dental canal OU dental cement OU dental pulp OU tooth root OU dental carie OU dental disease OU periodontal disease OU periodontopathy OU periodontal ligament OU gingiva OU mandible OU maxillary OU maxillary disease OU maxilla)] OU [(pain/prevention OU pain assessment OU anxiety/prevention) ET (dental care OU dentistry OU (dentition ET surgery) OU (gingiva OU maxilla OU tooth disease OU gingiva disease OU jaw disease)/surgery)] ET Étape 6 controlled clinical trial* OU randomized controlled trial* OU single-blind method* OU single blind procedure* OU double-blind method* OU double blind procedure* OU random allocation* OU randomization* OU random*(titre) OU versus(titre) OU compar*(titre) DOULEUR EN POSTOPÉRATOIRE 01-1994/ 63 Recommandations 12-2004 Étape 7 Pain, postoperative OU (pain ET postoperative) OU postoperative pain ET Étape 2 PRÉVENTION DE LA DOULEUR EN PRÉOPÉRATOIRE 01-1994/ 44 Recommandations 12-2004 Étape 8 [(pain OU pain assessment OU anesthetic agent OU analgesic agent OU antiinflammatory agent OU analgesia OU sedation OU anesthesia) ET (preoperative period OU prognosis)] OU [(pain OU pain(titre, résumé) OU anesthetic OU analgesic OU antiinflammatory agent OU anesthesia OU analgesia OU sedation OU sedative) ET (preoperative OU prognosis) ] OU [ (pain OU pain measurement OU anesthetics OU analgesics OU anesthesia OU analgesia OU conscious sedation) ET (preoperative care OU prognosis) ] OU pain/prevention and control ET Étape 2 DOULEURS NEUROPATHIQUES 01-1966/ 21 Tous types de documents 03-2005 Étape 9 neuropathic*pain(titre, résumé) OU neuropathic pain ET Étape 10 oral surgical procedures OU surgery, oral OU dentistry, operative OU dental care OU prosthodontics OU endodontics OU periodontics OU tooth preparation OU preventive dentistry OU dental research OU geriatric dentistry OU pediatric dentistry OU dentists OU dental staff OU dentistry OU dentist OU dental assistant OU dental care OU [(tooth OU periodontium OU gingiva OU mouth mucosa OU jaw OU tooth diseases OU dental pulp diseases OU tooth abnormalities OU periodontal diseases OU jaw diseases OU gingival diseases)/surgery OU dental bonding OU dental debonding OU dental implantation OU dental prosthesis OU (osseointegration OU bone substitutes) ET (tooth OU periodontium OU gingival OU mouth mucosa OU jaw OU tooth diseases OU dental pulp diseases OU tooth abnormalities OU periodontal diseases OU jaw diseases OU gingival diseases)] OU [(surgery OU surg*) (titre, résumé) OU (osseousgraft OU implant* OU prosthesis OU prosthetic*)(titre, résumé) OU prosthesis OU implant OU (bone ET graft) ) ET (tooth OU teeth OU dental canal OU dental cement OU dental HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale pulp OU tooth root OU dental carie OU dental disease OU periodontal disease OU periodontopathy OU periodontal ligament OU gingiva OU mandible OU maxillary OU maxillary disease OU maxilla) OU dentist)] OU (dentition ET surgery) OU (gingiva OU maxilla OU tooth disease OU gingiva disease OU jaw disease)/surgery OU tooth implantation OU tooth prosthesis] DONNÉÉS ÉPIDÉMIOLOGIQUES 01-1994/ 54 Tous types de documents 12-2004 Étape 11 [(pain OU anxiety OU dental anxiety) ET prevalence] OU pain/epidemiology OU anxiety/epidemiology OU dental anxiety/epidemiology ET Étape 10 ASPECTS PSYCHOLOGIQUES 01-1994/ 56 Tous types de documents 12-2004 Étape 12 pain/psychology OU anxiety/psychology OU dental anxiety/psychology ET Étape 10 COMMUNICATION PATIENT/PRATICIEN 01-1994/ 56 Tous types de documents 12-2004 Étape 13 pain OU anxiety OU dental anxiety ET Étape 14 physician's role OU attitude of health personnel OU dentist-patient relations OU patient education OU professional-patient relations OU patient rights ET Étape 10 EFFETS ANTALGIQUES DES CORTICOÏDES 01-1966/ 31 Tous types de documents 04-2005 Étape 15 pain/drug therapy ET (corticoïd(titre) OU corticosteroïds(titre, descripteur) OU methylprednisolone(titre, descripteur) OU dexamethasone(titre, descripteur) ET Étape 10 EFFETS SECONDAIRES DES AINS 01-1966/ 64 Tous types de documents 04-2005 Étape 16 [(anti-inflammatory agents, non-steroidal OU nonsteroid antiinflammatory agent) ET (infection control, dental OU infection)] OU [anti-inflammatory agents, non-steroidal/adverse effects OU nonsteroid antiinflammatory agent/adverse drug reaction OU nonsteroid antiinflammatory agent/side effect] ET Étape 10 UTILISATION DU PARÉCOXIB EN CHIRURGIE BUCCALE Recommandations 01-1966/ 11 Étape 17 parecoxib(titre, résumé), descripteur) OU Dynastat(titre, résumé) 05-2005 ET Étape 10 ET Étape 2 Méta-analyses, revues systématiques ' 13 Étape 17 ET Étape 10 ET Étape 3 Revues générales ' 4 Étape 17 ET Étape 10 ET Étape 4 Essais contrôlés randomisés ' 43 Étape 17 ET Étape 10 ET Étape 6 Études de cohortes ' 1 Étape 17 ET Étape 10 ET Étape 18 cohortstud*(titre, descripteur) OU cohort analysis OU longitudinal stud* OU follow-up studies OU follow up study Études cas-témoins 3 Étape 17 ET Étape 10 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ET Étape 19 casestud*(titre, résumé) OU casereport*(titre, résumé) OU case report OU case study OU case reports(type de publication) PUBLICATIONS SUR LE DEXTROPROPOXYPHÈNE 01-1966/ Recommandations 11-2005 35 Étape 20 Dextropropoxyphene(titre, résumé) OU dextro-propoxyphene(titre, résumé) OU dextropropoxyphene/descripteur OU propoxyphene(descripteur) OU diantalvic(titre, résumé) OU di-antalvic(titre, résumé) ET Étape 2 Méta-analyses, revues systématiques ' 49 Étape 20 ET Étape 3 Revues générales ' 77 Étape 20 ET Étape 4 Essais cliniques ' 83 Etape 20 ET Etape 6 UTILISATION DU LASER EN CHIRURGIE BUCCALE Recommandations 01-1966/ 7 03-2005 Étape 21 [laser* OU laser therapy, low-level OU laser surgery] ET Etape 10 ET Etape 2 Méta-analyses, revues systématiques ' 2 Étape 21 ET Étape 10 ET Étape 3 Revues générales ' 77 Étape 21 ET Étape 10 ET Étape 4 Essais contrôlés randomisés ' 83 Étape 21 ET Étape 10 ET Étape 6 Nombre total de références obtenues 1117 Nombre total d'articles analysés 605 Nombre d'articles cités 215 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ARGUMENTAIRE I. INTRODUCTION Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale La demande de la recommandation de pratique clinique (RPC) provient du Collège national des chirurgiens-dentistes de la douleur, relayé par la Société française d'étude et de traitement de la douleur, la Société française d'anesthésie-réanimation, la Société francophone de médecine buccale et de chirurgie buccale et la Direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins. La RPC s'inscrit dans les priorités données au Programme de lutte contre la douleur 2002- 2005. La RPC concerne les patients adultes quelles que soient les circonstances de survenue : chirurgie programmée ou en urgence. La chirurgie buccale chez l'enfant n'a pas été considérée compte tenu du nombre limité d'indications et de publications disponibles. Certaines des échelles et des études (coxibs par exemple) dans l'argumentaire concernent les enfants. Les conditions particulières de prise en charge des personnes dépendantes (exemple : déficience mentale) ne sont pas abordées dans le cadre de cette RPC. Les actes chirurgicaux concernés par la RPC sont ceux qui ne nécessitent pas obligatoirement une anesthésie générale. Il s'agit notamment de : extractions dentaires ; chirurgie implantaire ; chirurgie parodontale ; chirurgie endodontique (chirurgie apicale) ; chirurgie des muqueuses ; chirurgie d'exérèse des tumeurs bénignes ; chirurgie osseuse. Questions posées au groupe de travail : rappel sur les mécanismes de la douleur postopératoire (aspects physiologiques, sociologiques, psychologiques, etc. ) comment prévoir la douleur postopératoire (aspects épidémiologiques, etc. ) ? quelle information donner au patient (obligation légale, etc. ) ? quelles stratégies préventives ? quelles stratégies thérapeutiques ? Note : la sédation et l'anxiolyse médicamenteuses ne sont pas envisagées par cette RPC. Définition des cibles professionnelles : chirurgiens-dentistes ; médecins stomatologistes ; chirurgiens maxillo-faciaux ; ORL ; infirmier(e)s ; médecins anesthésistes-réanimateurs ; médecins généralistes. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale II. QUELS SONT LES PRINCIPAUX MÉCANISMES PHYSIOLOGIQUES DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE ? II. 1. Définition L'International Association for the Study of Pain (IASP) définit la douleur comme une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire existante ou potentielle ou décrite en terme d'une telle lésion (1). II. 2. Principaux mécanismes Au sein des systèmes sensoriels, la douleur constitue un signal d'alarme visant à protéger l'organisme. La sensation de douleur débute au site du traumatisme tissulaire (2). L'agression est détectée par les nocicepteurs (terminaisons nerveuses libres des neurones A et C) dont les fibres véhiculent ensuite les influx nociceptifs. Pour la zone oro-faciale, les afférences nerveuses se font principalement vers le complexe sensitif du trijumeau, avant de rejoindre des voies ascendantes vers les structures supra-segmentaires. Les nocicepteurs sont répartis dans la muqueuse buccale, la pulpe dentaire, le desmodonte (ligament alvéolo-dentaire) et les tissus osseux et vasculaires. Ils sont sensibles à divers types de stimuli : mécaniques, chimiques et thermiques. Les phénomènes inflammatoires tiennent un rôle prépondérant dans le développement de la douleur postopératoire après chirurgie buccale (3) : à la suite du traumatisme tissulaire qui stimule directement les nocicepteurs, la destruction des cellules déclenche une cascade inflammatoire dans laquelle sont impliquées de nombreuses cellules (plaquettes, cellules endothéliales, mastocytes, leucocytes, etc. ) : des phospholipides membranaires sont libérés, qui sont transformés par la phospholipase A2 en acide arachidonique. Celui-ci va ensuite être métabolisé par la lipo-oxygénase en leucotriènes et par la cyclo-oxygénase en prostaglandines. De nombreuses autres substances sont libérées (histamine, sérotonine, bradykinine, substance P, ions potassium, hydrogène, peptide associé au gène de la calcitonine, neurokinine A), qui possèdent toutes une action d'activation ou de sensibilisation des nocicepteurs. En plus de la douleur aigu, la réaction inflammatoire entrane un œdème par vasodilatation et extravasation liquidienne et parfois un trismus, à l'origine d'une gêne fonctionnelle importante. L'inflammation s'entretient et s'amplifie par un enchanement de rétrocontrôles positifs, pouvant entraner à la longue des phénomènes d'hyperalgésie (4) : en périphérie les nocicepteurs voient leurs propriétés modifiées dans le sens d'une baisse du seuil de stimulation et d'une augmentation de leur champ récepteur sous l'effet de stimulations prolongées (5) et au sein du système nerveux central, des phénomènes de neuroplasticité entranent une modulation des influx nociceptifs. L'exposition de la dentine et des microtubules qui la parcourent stimule les très nombreux nocicepteurs dentaires (3) ; elle constitue un autre mécanisme possible de douleur aigu dentaire. Plusieurs particularités de la région oro-faciale singularisent la douleur buccale : l'importance de l'innervation, notamment au niveau des lèvres, de la langue et de la pulpe dentaire, explique la sensibilité de la région à la douleur ; la richesse en neurones à convergence du complexe sensitif du trijumeau génère des phénomènes de douleur projetée. L'importance fonctionnelle et sensorielle de la bouche et l'étendue des représentations thalamique et corticale de la zone oro-faciale rendent compte de l'aspect multifactoriel de la douleur oro-faciale (6). L'importance de l'anxiété (7), à l'origine de conduites d'évitement, est souvent à l'origine de retards de soin. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale II. 3. Douleurs neuropathiques Si les douleurs postopératoires en chirurgie buccale sont majoritairement des douleurs nociceptives, toutes les procédures chirurgicales sont susceptibles de générer des douleurs neuropathiques. Ces douleurs neuropathiques ne répondent pas aux mêmes stratégies thérapeutiques. Selon la revue de Foreman (8), les douleurs chroniques après chirurgie buccale sont mal connues mais probablement non rares (douleurs de type fantôme après extractions dentaires douleur neuropathique ou de type dysesthésie chronique post-traumatique). L'équipe de Fielding (9) a interrogé 600 praticiens au moyen d'un questionnaire pour évaluer la fréquence des neuropathies après extraction de 3es molaires. 76 % des 452 praticiens ayant répondu rapportèrent des cas d'atteinte du nerf lingual. Plusieurs études prospectives ont évalué l'incidence des complications neurologiques après chirurgie bucco-dentaire, essentiellement après extraction de 3es molaires ou pose d'implants dentaires. Zarb et Schmitt (10) n'ont pas retrouvé de neuropathie en surveillant entre 4 et 9 ans 74 implants posés chez 46 patients. Bartling et al. (11) ont étudié 94 patients avec 405 implants mandibulaires pendant 6 mois et ont noté 8, 5 % de dysesthésies la première semaine postopératoire, s'améliorant progressivement en quelques semaines (4 mois maximum). L'étude de Wismeijer et al. (12) est prospective, randomisée contrôlée, pour évaluer l'incidence des altérations neurologiques selon la stratégie thérapeutique lors de la pose d'implants dentaires. Leurs résultats montrent une incidence de 11 % de dysesthésies labiales inférieures à 10 jours et de 10 %, 16 mois après l'intervention. Valsameda-Castelln et al. (13) ont étudié prospectivement 946 patients consécutifs opérés d'extractions de 3es molaires mandibulaires. Les résultats de leur étude descriptive montrent 2 % de dommages neurologiques transitoires sans séquelle au-delà de la 13e semaine post- opératoire. Les facteurs statistiquement associés (p < 0, 05) aux signes neurologiques post- opératoires étaient : la rétraction d'un lambeau lingual, la section verticale de la dent, l'inexpérience du chirurgien, l'inclinaison linguale de la dent et la durée plus longue de l'intervention. Blackburn et Bramley (14) ont trouvé dans une étude descriptive une incidence de 11 % d'atteintes du nerf lingual après 1 117 extractions de 3es molaires mandibulaires. La récupération était complète au bout de 36 semaines sauf chez 0, 5 % des patients. Rood (15) a comparé dans une étude prospective l'incidence des séquelles neurologiques (altérations sensitives linguales ou labiales) permanentes (anesthésie n'ayant pas récupéré à 6 mois ou hypoesthésie n'ayant pas récupéré à 1 an) après extraction de 3es molaires mandibulaires selon 2 techniques chirurgicales différentes (instrument frappé ou rotatif). Les résultats concernant 790 interventions montrent 13 % de dysesthésies linguales temporaires sans séquelles définitives lors des abords osseux avec des instruments frappés contre 3, 2 % de traumatismes nerveux lors des abords avec des instruments rotatifs laissant des séquelles définitives chez 2 % de ces patients (p 0, 0047 pour les séquelles définitives). Mason (16) a publié une étude prospective pour évaluer l'incidence des séquelles neurologiques du nerf lingual en fonction de variables anatomiques et chirurgicales, après extraction de 3es molaires mandibulaires. Il retrouve 120 cas de dysesthésies sur 1 040 interventions chez 602 patients (11, 5 %). Plusieurs facteurs étaient très significativement associés à la survenue des dysthésies postopératoires : la profondeur de l'inclusion, la durée opératoire, la suppression d'os distal et l'élévation d'un lambeau lingual. Seuls 6 cas persistaient à 6 mois et l'auteur notait que toutes les atteintes partielles avaient guéri à ce moment. Krafft et Hickel (17) ont montré dans une étude prospective sur 12 104 patients que le bloc anesthésique mandibulaire sans intervention chirurgicale (anesthésie pour soins dentaires ou HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale parodontaux) entranait des dysesthésies linguales dans 0, 15 % des cas avec seulement un cas de légères séquelles à 1 an (0, 008 %). Trois études rétrospectives ont également été identifiées évaluant les complications neurologiques postopératoires ou postanesthésiques : L'étude rétrospective de Berge (18) a évalué l'incidence d'odontalgies atypiques et de douleurs chroniques neuropathiques survenant dans les suites d'extraction de 3es molaires incluses. L'analyse des 1 035 réponses obtenues des 1 458 patients contactés par téléphone 9 mois à 5 ans après leur intervention permit de sélectionner 23 (2, 2 %) patients symptomatiques pour une consultation. Les résultats finaux, ne retrouvant aucune odontalgie atypique ou douleur neuropathique, conduisent les auteurs à conclure à la rareté de ces phénomènes en post- opératoire d'extraction de 3e molaire incluse. Ellies (19) a utilisé un questionnaire rétrospectif pour déterminer la prévalence des troubles de la sensibilité après chirurgie implantaire mandibulaire. 80 % des 266 patients inclus furent étudiés, dont 37 % rapportèrent des sensations modifiées postopératoires, persistant à long terme chez 13 % d'entre eux. Dans la plupart des cas, ces troubles ne contrebalancent pas pour les patients le bénéfice de la chirurgie. Haas et Lennon (20) ont réalisé une étude pour recenser les paresthésies faisant suite à l'administration d'anesthésiques locaux en dentisterie, en dépouillant les rapports déposés entre 1973 et 1993 dans le cadre du Professional Liability Program de l'Ontario. 143 cas de paresthésies furent identifiés, ne pouvant être imputées à un acte chirurgical, associées dans 22 % des cas à une douleur neuropathique. Dans deux articles de synthèse, Delcanho (21) et Loescher et al. (22) décrivent les mécanismes physiopathologiques à l'origine des douleurs neuropathiques après prothèses maxillo-faciales, pose d'implant dentaire et extraction de 3es molaires, sans permettre d'établir l'incidence de ces troubles. II. 4. Méthodes d'évaluation de l'intensité de la douleur citées dans les études L'auto-évaluation est la méthode la plus répandue et repose sur l'utilisation de divers scores validés : échelle visuelle analogique (EVA) de 0-100 mm (23, 24) ; échelle catégorielle de douleur ou échelle verbale simple (EVS) en 4 points : absente, faible, modérée ou sévère, de 0 à 3 (25, 26) ; échelle numérique de douleur (EN) en 11 points de 0 à 10 (27) ; score d'efficacité analgésique en 5 points : absente, douteuse, faible, modérée, bonne ou excellente (0-4) (28) (PAR en anglais). Des scores dérivés des précédents peuvent être utilisés dans les études : TOTPARx : somme des scores d'efficacité analgésique sur x heures ; PPAR : pic d'efficacité analgésique ; PID : différence d'intensité douloureuse (différence entre le score de douleur observé et le score de douleur de base) ; SPIDx : somme des PID sur x heures ; questionnaire de McGill (29, 30) qui permet de mesurer la douleur et d'évaluer ses différentes composantes (sensorielle, affective). Outil très utilisé pour l'étude de la douleur, mais nécessitant 5-10 minutes pour être complété, ce qui le rend inapproprié à certaines situations cliniques. Hétéro-évaluation : Objective Pain Score (OPS) (31, 32) ; Toddler-Preschooler Post-operative Pain Scale (TPPPS) (33) ; Oucher Face Pain Score (OFPS) (34) ; échelle de douleur de Tursky, utilisant 8 mots placés de façon randomisée (0-9) (35). HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Selon la conférence de consensus de la Société française d'anesthésie et de réanimation (Sfar) sur la prise en charge de la douleur postopératoire (36), l'EVA est la méthode de référence. L'étude de Seymour (37), comparant une EVA à une échelle de douleur en 4 points (0-3) et à une EN en 11 points (0-10) en postopératoire d'extraction de 3e molaire, a validé la grande sensibilité de l'EVA après chirurgie buccale. Plus simple et moins sensible, l'échelle catégorielle de douleur en 4 points lui est significativement corrélée. L'efficacité analgésique peut également être évaluée en quantifiant le nombre de patients présentant un certain degré d'analgésie (38-40). Il est recommandé d'utiliser un outil simple d'utilisation et validé (EVA, EVS, ou EN) pour l'évaluation de l'intensité de la douleur (accord professionnel). La consommation d'antalgiques peut constituer un indice indirect de mesure de la douleur postopératoire. Chez les patients incapables de réaliser l'auto-évaluation, une méthode basée sur l'évaluation comportementale par un observateur (hétéro-évaluation) est utile. De même chez l'enfant d'âge préscolaire, les scores comportementaux sont les méthodes les plus adaptées. II. 5. Description des échelles validées d'évaluation de l'anxiété citées dans les études présentées dans l'argumentaire Le questionnaire de Duke, validé (41), évalue des variables liées à la qualité de vie. Il est constitué de 17 propositions et, pour chacune d'elles, la réponse se fait parmi 3 items. Plusieurs scores sont obtenus (entre 0 % et 100 %) à partir des réponses : santé physique, santé mentale, santé sociale, santé générale et santé perçue, score d'auto-estimation d'anxiété, de dépression, de douleur et d'incapacité. Des paramètres psychologiques peuvent être recueillis au moyen de plusieurs échelles et scores d'évaluation validés : Corah Dental Anxiety Scale (42, 43) ; State-Trait Anxiety Inventory (STAI) (44) ; score général de bien-être de Rand (qui comprend la sous-échelle de bien-être positif) (45) ; Profile of mood states (POMS) (qui comprend les sous-échelles de dépression et de fatigue-inertie) (46) ; Multidimensional Health Locus of Control Scale (47). Pour des raisons méthodologiques, la plupart des études cliniques qui évaluent la douleur post- opératoire en chirurgie buccale prennent comme modèle l'extraction de la 3e molaire mandibulaire incluse. Ces études, qui ont pour objet d'évaluer l'efficacité et la tolérance de traitements antalgiques, concernent des groupes de patients homogènes. En dépit de leur rigueur, leurs conclusions ne peuvent pas être extrapolées à l'ensemble des situations cliniques sans perdre en niveau de preuve. II. 6. Caractéristiques de la douleur postopératoire en chirurgie buccale En ce qui concerne l'intensité de la douleur, Hersh et al. (48) retrouvent en postopératoire immédiat une douleur évaluée comme modérée par 74, 7 % des patients et comme sévère par 24, 9 % (n 264 patients). Siano et al. (49) ont publié une étude prospective dont le but était d'évaluer la douleur sur 7 jours après une intervention de chirurgie buccale et d'identifier différents profils de douleur post- opératoire. 153 patients bénéficiant d'extractions dentaires, simples ou chirurgicales HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale (alvéolectomies, dents incluses ou enclavées) ont été inclus. Chacun recevait une prescription d'antalgique postopératoire : niveau I pour les extractions simples (paracétamol 1 000 mg trois fois par jour systématiquement pendant 48 heures puis selon la douleur) et niveau II pour les extractions chirurgicales (association paracétamol avec codéine ou dextropropoxyphène trois fois par jour systématiquement pendant 48 heures puis selon la douleur). La douleur était évaluée en préopératoire et en postopératoire au moyen d'une EVA (0-100 mm) non graduée, jusqu'au 6e jour postopératoire. Les patients évaluaient également l'intensité globale de la douleur de J0 à J2 et de J3 à J6 avec une EVS de 0 à 3. L'analyse statistique portant sur 132 patients montre qu'il existe un pic douloureux d'intensité moyenne de la douleur le jour de l'intervention (intensité moyenne 31, 6 mm /- 2, 2 à J0) puis une diminution progressive jusqu'au 6e jour (intensité moyenne 8, 3 mm /- 1, 5 à J6). L'intensité douloureuse moyenne est chaque jour significativement plus élevée après les extractions chirurgicales qu'après les extractions simples. L'analyse met également en évidence la grande variabilité interindividuelle en montrant plusieurs groupes de profils et d'intensités douloureuses (niveau de preuve 4). Morin et al. (50) ont évalué la différence de douleur postopératoire entre les sexes après chirurgie implantaire dentaire sous anesthésie locale (AL). 21 hommes et 27 femmes ont retourné leurs questionnaires évaluant l'EVA (0-100) de douleur et de caractère désagréable, tous les jours, matin, midi et soir. La prise d'antalgique était également notée ainsi que, quotidiennement, une phrase du questionnaire de McGill caractérisant le mieux leur sensation du moment. L'étude ne montre pas de différence significative entre les hommes et les femmes (niveau de preuve 4) ; elle présente l'intérêt de décrire l'évolution de l'intensité de la douleur postopératoire en chirurgie buccale : les résultats montrent que la douleur augmente rapidement dès la levée de l'AL pour atteindre un pic entre 50 et 100 sur l'EVA et décrotre progressivement (EVA < 30 au bout de 48 heures) et disparatre au bout d'une dizaine de jours (niveau de preuve 4). Il est recommandé que la prévention et le traitement de la douleur postopératoire soient basés sur une compréhension des mécanismes multifactoriels sous-jacents à l'expression symptomatique de la douleur, et qu'ils ne se limitent pas seulement à une approche pharmacologique (accord professionnel). L'incidence d'une neuropathie post-chirurgicale est évaluée à environ 10-13 %. Il s'agit le plus souvent d'une dysesthésie temporaire. Le site des neuropathies postimplantaires le plus souvent mentionné est le territoire labio-mentonnier, après extraction de 3e molaire, pose d'implants ou bloc nerveux. La durée des troubles est variable, pouvant dépasser plusieurs mois (niveau 4). Il n'a pas été retrouvé d'études cliniques faisant état des critères prédictifs spécifiques de l'apparition de ces neuropathies, cependant le groupe d'experts s'accorde pour considérer que la chirurgie buccale est un cas particulier de la chirurgie et que les facteurs prédictifs sont probablement les mêmes que ceux des neuropathies post-chirurgicales, en général (caractéristiques anatomiques, terrain, douleur préopératoire) (accord professionnel). III. QUELS SONT LES FACTEURS PRÉDICTIFS DE LA DOULEUR POST-OPÉRATOIRE EN CHIRURGIE BUCCALE ? Dix-neuf travaux descriptifs permettent de quantifier la douleur après chirurgie buccale et de déterminer les facteurs qui lui sont associés (7, 51-68). Pihlstrom et al. (51) ont évalué la douleur pré- et postopératoire chez 52 adultes après traitement parodontal (sous AL à la mépivacaïne) et sans traitement antalgique périopératoire, avec les résultats suivants : 28 % de patients avec une douleur nulle à faible, 18 % avec une douleur faible à légère, 28 % légère à modérée, 8 % modérée à sévère et 8 % sévère à intense. Le délai moyen d'apparition de la douleur maximale était de 3 heures (entre 2 et 8 heures) pour HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale une durée (intensité légère ou plus) d'environ 6 heures, toujours inférieure à 24 heures (niveau de preuve 4). Dans une seconde partie de l'étude de Siano et al. présentée plus haut (52), les auteurs ont recherché les facteurs prédictifs de la douleur postopératoire durant les 3 premiers jours suivant l'intervention. Parmi un grand nombre de variables recueillies (sociodémographiques, d'environnement, données personnelles, liées à l'état pathologique local, à la qualité de vie mesurée avant l'intervention, à l'intervention ou à son contexte), les facteurs qui ont été retrouvés associés à une douleur postopératoire modérée ou forte sont : le caractère chirurgical de l'extraction dentaire, le tabagisme, le fait d'être au chômage ou de vivre avec plus de 3 personnes à son domicile. Le score élevé de mauvaise santé perçue de Duke mesuré avant l'intervention et dichotomisé à 50 % est également associé à une douleur postopératoire élevée. Les explications préopératoires ne semblaient pas dans cette étude réduire la douleur postopératoire (niveau de preuve 4). Croog et al. (53) ont utilisé le modèle de la chirurgie parodontale pour étudier la relation entre les caractéristiques psychologiques préopératoires et les suites postopératoires, en termes de douleur et de gêne fonctionelle. 42 patientes devant bénéficier de 2 interventions ont été incluses et interviewées 3 fois, avant la première séance puis après chaque traitement. Des paramètres psychologiques ont été recueillis au moyen de plusieurs échelles et scores d'évaluation validés (score d'anxiété dentaire de Corah, STAI, sous-échelle de bien-être positif du score général de bien-être de Rand, sous-échelles de dépression et de fatigue-inertie du profil des états d'humeur, échelle de contrôle). La douleur était évaluée au moyen d'une approche multidimensionnelle comportant notamment le score EVA. La gêne fonctionnelle était évaluée par 6 questions portant sur les activités quotidiennes. L'étude statistique montre que l'anxiété, la fatigue et les symptômes dépressifs préopératoires sont positivement associés à la douleur et à l'inconfort postopératoire. (niveau de preuve 4). Watkins et al. (54) ont comparé la douleur anticipée avec celle effectivement ressentie (EVA de douleur et de caractère désagréable) lors de traitements endodontiques chez 333 patients adultes. Leurs résultats montrent que la douleur anticipée et ressentie est plus élevée chez les patients les plus jeunes (< 50 ans), mais que la douleur effectivement ressentie (EVA moyenne 22, 7) est souvent moins importante que celle qui était anticipée (EVA moyenne 38, 8). L'acte est également ressenti d'autant moins désagréablement (EVA moyenne 19, 9) que les patients ne présentaient pas d'apréhension préopératoire (EVA moyenne 36, 6). Dans ce travail les femmes anticipent une plus grande douleur que les hommes mais leurs scores de douleur effectivement ressentie ne sont pas différents de ceux des hommes. Lors des soins endodontiques, la douleur anticipée est généralement supérieure à la douleur effectivement ressentie (niveau de preuve 4). Le but de l'étude prospective de Pearrocha et al. (55) était d'évaluer la corrélation entre la mauvaise hygiène bucco-dentaire préopératoire et l'intensité de la douleur, de l'œdème et du trismus après extraction chirurgicale de 3es molaires mandibulaires chez 190 patients sous AL. La qualité de l'hygiène était bonne chez 61 % des patients de l'étude (n 116), correcte chez 29 % (n 56) et mauvaise dans 10 % des cas (n 18). À noter une surreprésentation d'hommes jeunes et de fumeurs dans le groupe de patients avec mauvaise hygiène. Les résultats montrent que le score de douleur évalué par EVA (0-10) présente un pic maximum à la 6e heure post-opératoire suivi d'un pic d'inflammation (0-3) à la 24e heure. Les patients avec la moins bonne hygiène présentent une douleur significativement plus élevée et une plus grande consommation d'antalgiques au cours des premières 48 heures postopératoires que les autres mais l'étude n'a pas montré de relation entre la mauvaise hygiène et l'intensité de l'œdème et du trismus postopératoire (niveau de preuve 4). Yuasa et Sugiura (56) ont étudié les relations entre certains paramètres préopératoires (caractéristiques du patient, position anatomique de la dent, difficulté opératoire) et la douleur et l'œdème postopératoire le premier jour dans une étude prospective concernant 153 extractions de 3es molaires sous AL chez 140 patients. La douleur était évaluée au moyen d'EVA (0-10) mais les scores étaient ensuite arbitrairement classés en douleur moyenne et sévère HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale (méthodologie non expliquée plus en avant). Les résultats suggèrent que l'intensité moyenne ou élevée de la douleur postopératoire peut être prédite en fonction de la profondeur de l'inclusion et de la difficulté de l'intervention. Le groupe de travail note en termes de méthodologie que le passage d'une EVA de 10 échelons à une échelle de 3 échelons n'est pas clairement justifié. Capuzzi et al. (58) ont réalisé une étude prospective incluant 146 patients afin de déterminer les facteurs influençant les suites opératoires après extraction de 3es molaires. Les facteurs considérés étaient : l'âge, le sexe, le tabagisme, l'utilisation d'une contraception orale, les antécédents bucco-dentaires, la difficulté et la durée de l'intervention, l' expertise du chirurgien (faible, moyenne ou considérable), la pratique d'une antibioprophylaxie. Les facteurs significativement associés à une plus grande douleur postopératoire dans cette étude sont le sexe masculin, la faible expérience du chirurgien, l'âge élevé des patients (niveau de preuve 4). Averbuch et Katzper (59) ont publié une méta-analyse rassemblant 314 patients présentant une douleur modérée à sévère après extraction de 3es molaires et traités par ibuprofène dans 7 études randomisées en double aveugle. La comparaison de la réponse au traitement ibuprofène des hommes et des femmes ne permet pas de mettre en évidence de différence entre les sexes (niveau 4). Clauser et Barone (60) ont réalisé une étude prospective randomisée (intra-patient) pour évaluer l'influence de l'incision et du décollement d'un lambeau sur la douleur après extraction de 3e molaire (extraction bilatérale de 3es molaires symétriques partiellement incluses sous AL) (mépivacaïne 2 % adrénalinée). Les patients étaient opérés d'un côté selon une technique d'extraction sans incision et de l'autre avec une technique classique comportant 2 incisions d'environ 10 mm suturées à la fin de l'intervention. Des antalgiques postopératoires étaient prescrits (acide méphénamique toutes les 8 heures à la demande). Plusieurs paramètres étaient recueillis au moyen d'un questionnaire à J7 lors d'une visite de contrôle (ablation des fils) : douleur postopératoire (type de mesure non précisé), consommation d'antalgiques postopératoires, asymétrie de douleur entre les 2 côtés, asymétrie d'œdème. Les résultats montrent une douleur et un œdème postopératoire moins grand du côté test, o l'intervention se fait sans incision (niveau 4). Berge (61) a publié une étude descriptive évaluant chez 201 patients la durée d'incapacité de travail après une intervention d'extraction de 3e molaire mandibulaire sous AL. Les paramètres mesurés étaient le trismus lors du premier jour postopératoire, ainsi que la douleur et l'œdème auto-évalués par les patients à l'aide d'EVA. Les patients évaluaient également la durée de leur incapacité à reprendre leurs activités habituelles. Les résultats (après des interventions d'une durée moyenne de 9, 8 minutes) montrent une durée moyenne d'incapacité de travail de 1, 07 jour (extrêmes de 0 à 4 jours), corrélée à l'intensité des phénomènes inflammatoires postopératoires, douleur, œdème et trismus. Les travaux (7, 62-68) sont présentés sous forme de tableaux synthétiques en annexe I. L'analyse de la bibliographie permet de caractériser la douleur après chirurgie buccale en termes d'intensité et de durée : elle est habituellement décrite comme modérée à sévère (EVA supérieure à 5/10) avec un pic d'intensité entre 2 à 6 heures après l'intervention et une diminution progressive pour disparatre entre le 6e et le 10e jour. Selon ces études, les facteurs prédictifs de la douleur postopératoire sont : l'acte chirurgical : difficulté et durée ; le chirurgien : expérience ; le patient : variables psychologiques : anxiété, dépression, perception de son état de santé, habitudes de vie : hygiène buccale et tabagisme ; facteurs sociaux défavorables, âge, sexe : résultats contradictoires entre les études, existence d'une douleur préexistante. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Une forte variation interindividuelle est notée. Pour la prévention et le traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale, il est recommandé de prendre en compte les facteurs prédictifs de son apparition et de son intensité : difficulté de l'intervention, expérience de l'opérateur, caractéristiques du patient (âge, hygiène buccale, tabagisme, anxiété, dépression, facteurs sociaux défavorables) (grade C). Il existe une grande variabilité interindividuelle. IV. QUELLE INFORMATION DONNER AU PATIENT ? Le principe de l'obligation d'information du médecin au patient est posé par plusieurs textes, d'origine professionnelle ou légale (69, 70). Loi du 4 mars 2002 modifiant le Code de la santé publique (71) : Article 11 : L'information porte sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention qui sont proposés, leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences, les risques fréquents ou graves normalement prévisibles qu'ils comportent ainsi que sur les autres solutions possibles et sur les conséquences prévisibles en cas de refus. Lorsque postérieurement à l'exécution des investigations, traitements ou actions de prévention, des risques nouveaux sont identifiés, la personne concernée doit en être informée, sauf en cas d'impossibilité de la retrouver. [] Cette information est délivrée au cours d'un entretien individuel. Décret du 6 septembre 1995 portant code de déontologie médicale (72) : Article 35 : Le médecin doit à la personne qu'il examine, qu'il soigne ou qu'il conseille une information loyale, claire et appropriée sur son état, les investigations et les soins qu'il lui propose. Article 41 : Aucune intervention mutilante ne peut être pratiquée sans motif médical très sérieux et, sauf urgence ou impossibilité, sans information de l'intéressé et sans son consentement. Article 42 : Un médecin appelé à donner des soins à un mineur ou à un majeur protégé doit s'efforcer de prévenir ses parents ou son représentant légal et d'obtenir leur consentement. [] Si l'avis de l'intéressé peut être recueilli, le médecin doit en tenir compte dans toute la mesure du possible. Décret du 14 janvier 1974 relatif aux règles de fonctionnement des centres hospitaliers et des hôpitaux locaux (73) : Article 41 : Le médecin chef de service ou les médecins du service doivent donner aux malades dans les conditions fixées par le code de déontologie, les informations sur leur état qui leur sont accessibles ; dans toute la mesure du possible les traitements et soins proposés aux malades doivent aussi faire l'objet d'une information de la part du médecin. Charte du patient hospitalisé (74) : Article III : Le médecin doit donner une information simple, accessible, intelligible et loyale à tous les patients. Afin que le patient puisse participer pleinement, notamment aux choix thérapeutiques qui le concernent et à leur mise en œuvre quotidienne, les médecins et le personnel paramédical participent à l'information du malade, chacun dans son domaine de compétences. Article IV : Aucun acte médical ne peut être pratiqué sans le consentement du patient. Convention européenne du 4 avril 1997 sur les droits de l'homme et la biomédecine (75) : Article 5 : Une intervention dans le domaine de la santé ne peut être effectuée qu'après que la personne concernée y a donné son consentement libre et éclairé. Cette personne reçoit HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale préalablement une information adéquate quant au but et à la nature de l'intervention ainsi que quant à ses conséquences et ses risques. La douleur n'est pas explicitement nommée dans ces textes mais fait partie des événements à envisager au cours d'une prise en charge médicale. Le consentement à l'acte médical donné par le patient au médecin suppose une information complète, intégrant les éléments concernant la douleur (76). La circulaire DHOS/E2/2002/266 du 30 avril 2002 (77), relative à la mise en œuvre du programme national de lutte contre la douleur 2002-2005 dans les établissements de santé, compte la douleur postopératoire et l'information aux patients parmi ses priorités. À noter que le code de déontologie de l'ordre des chirurgiens-dentistes ne comporte pas de référence directe à l'information du patient mais que la convention nationale des chirurgiens- dentistes évoque dans son préambule l'objectif d'une meilleure information sur les soins bucco- dentaires (78). L'information est donc une obligation légale mais elle est également un souhait des patients. Delfino (79) a réalisé un sondage téléphonique aux États-Unis afin d'évaluer divers sentiments des patients vis-à-vis de la chirurgie buccale. Trois domaines ont été plus particulièrement explorés : l'anxiété vis-à-vis de la chirurgie, les préférences anesthésiques et les besoins en information et en conseil. 57 % des 1 008 personnes contactées avaient bénéficié de chirurgie buccale au moins une fois. 22 % de ceux-là avaient ressenti un niveau d'anxiété suffisamment élevé pour leur faire retarder le traitement, tandis que 48 % n'avaient pas ressenti d'anxiété avant l'intervention. Seuls 2 % des personnes interrogées ne souhaitaient pas ou n'auraient pas souhaité recevoir d'information avant le début du traitement. Plus de 70 % souhaitaient une information sur le traitement chirurgical, ses indications, le type d'intervention et les suites prévisibles. 60 % souhaitaient une information sur les antalgiques disponibles (64 % sur les différentes modalité d'anesthésie). D'autres travaux présentés dans le chapitre sur les stratégies préventives montrent que l'information réduit l'anxiété préopératoire (80-82). L'Anaes (70) considère que les documents d'information écrite sont un complément possible à l'information orale à laquelle ils ne doivent pas se substituer, et qu'ils n'ont pas vocation à recevoir la signature du patient. Le patient doit réglementairement recevoir de la part de son praticien une information claire et détaillée sur la douleur prévisible après l'intervention envisagée (site, délai, intensité, durée, évolution) et sur les moyens de prévention et les traitements qui peuvent être mis en œuvre (efficacité antalgique, précautions d'emploi, effets indésirables, durée de traitement) (textes de loi). Il est recommandé d'apporter verbalement l'information au cours d'une consultation, et de la compléter par un texte écrit reprenant les éléments évoqués lors de l'entretien. Ce texte peut être intégré dans un document plus global sur l'intervention programmée (accord professionnel). V. QUELLES STRATÉGIES PRÉVENTIVES ? Les mesures préventives envisageables afin de réduire la douleur postopératoire sont de 3 sortes : psychologiques ; chirurgicales ; médicales. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale V. 1. Prise en charge psychologique Pour les mesures pharmacologiques, 1 étude prospective randomisée (83) a été identifiée, concernant l'effet d'une benzodiazépine, le midazolam. Elle est présentée en annexe II. Dans le groupe midazolam, l'analgésie était significativement meilleure sur tous les critères mesurés lors des 8 premières heures postopératoires : il pouvait s'agir d'un effet sur la composante affective ou émotionnelle de la douleur. Sur la prise en charge psychologique non pharmacologique, 4 études prospectives randomisées (81, 84-86) ont été identifiées. Celle de Ghoneim et al. (84) est présentée ci-après, les autres sont décrites en annexe II. Ghoneim et al. (84) ont réalisé chez 60 patients une étude prospective randomisée pour évaluer l'intérêt d'utiliser en préopératoire une cassette contenant des instructions hypnotiques de relaxation, d'apaisement et d'induction de guérison et de défense de l'organisme contre le saignement. Un groupe (N 30) recevait la cassette pour l'écouter la semaine précédant l'intervention d'extraction de 3es molaires et un autre groupe (n 30) ne recevait rien. Les paramètres mesurés comportaient l'anxiété (STAI) 1 fois/jour, l'EVA 4 fois/jour, l'incidence de nausées et de vomissements, la consommation d'antalgique postopératoire et un indice de difficulté de l'intervention par le chirurgien. L'intervention était réalisée sous AL et sédation standardisée. Les résultats montrent une réduction significative de l'anxiété préopératoire par la cassette (p 0, 01) et de façon inattendue une augmentation des vomissements postopératoires (p 0, 02). Les résultats ne montrent pas de différence significative sur la réduction de la douleur postopératoire (niveau de preuve 2). Kvale et al. (82) ont réalisé une méta-analyse pour examiner les effets de la psychothérapie comportementale sur l'anxiété et la phobie dentaire. Les 38 travaux retenus présentaient une trop grande hétérogénéité pour faire l'objet d'une étude statistique commune mais les résultats vont tous dans le même sens (36 sur 38) : les différentes approches, comportementales, cognitives ou éducationnelles permettent une diminution de l'anxiété et de la phobie dentaire et sont généralement suivies de soins dentaires plus assidus (noter que cette étude ne s'intègre pas parfaitement au cadre de la RPC : soins dentaires, assiduité et non douleur post- opératoire). Ces études montrent qu'une préparation psychologique préopératoire et notamment une information adaptée permettent de réduire l'anxiété préopératoire des patients et parfois les scores de douleurs postopératoires. V. 2. Technique chirurgicale Trois études prospectives randomisées (87-89) ont été identifiées et sont présentées en annexe II. La mise en place d'un drain ne permet pas de diminuer la douleur postopératoire. Ces études ne sont pas suffisamment contributives pour permettre d'émettre des recommandations à ce sujet. À noter que l'étude de Shevel et al. (89) permet de confirmer les conclusions du chapitre sur les facteurs prédicitifs de la douleur postopératoire, à propos du rôle du caractère invasif de la chirurgie. V. 3. Traitement médical : analgésie préventive versus anticipée Le concept d'analgésie préventive repose sur le principe suivant : une technique analgésique appliquée avant la survenue du stimulus douloureux aurait une plus grande efficacité antalgique que lors de son application après le stimulus douloureux. Elle diffère de l'analgésie anticipée qui consiste à administrer précocement les antalgiques en tenant compte de leur délai d'action. Le protocole expérimental qui permettrait de démontrer l'efficacité de l'analgésie préventive a été bien décrit (90, 91). HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Plusieurs travaux prospectifs ont été identifiés étudiant l'administration préopératoire d'antalgiques par voie locale ou générale. Parmi les travaux retenus (87-89, 92-100) et présentés en annexe II, seuls ceux de Chew et Low (100) et les deux de Campbell et al. (97, 98) ont une méthodologie acceptable pour la recherche d'une analgésie préventive. Aucune de ces 3 études ne montre de résultats significatifs. Ces études ne mettent pas en évidence d'effet préventif lors de l'administration des antalgiques avant le stimulus douloureux chirurgical. Il faut toutefois tenir compte du délai d'action des antalgiques lors de leur administration afin d'être efficace dès la levée de l'anesthésie. L'information préalable du patient à propos de la douleur postopératoire fait partie de la stratégie de sa prévention. Elle améliore aussi la satisfaction du patient (niveau de preuve 2). L'information délivrée sur le déroulement de l'intervention contribue à rassurer et à diminuer la douleur postopératoire chez les patients faiblement anxieux (niveau de preuve 1). Il est recommandé d'être vigilant avec les patients présentant d'emblée un état anxieux important car cette information peut majorer ces états (accord professionnel). L'analyse de la littérature ne permet pas d'élaborer des recommandations sur des techniques de chirurgie buccale qui permettraient de réduire de façon fiable la douleur postopératoire. Des études ont montré que l'administration d'agents antalgiques avant plutôt qu'après le stimulus nociceptif (concept d' analgésie préventive ) n'était pas efficace (niveau de preuve 1). En revanche, il est recommandé d'administrer les antalgiques avant l'apparition de la douleur (concept d'analgésie anticipée) de manière systématique afin de tenir compte de leur délai d'action (accord professionnel). VI. QUELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES ? Les mesures thérapeutiques envisageables afin de réduire la douleur postopératoire peuvent être : psychologiques ; médicales ; physiques (laser). VI. 1. Mesures d'accompagnement psychologique Deux études ont été identifiées. L'étude de Sullivan et Neish (101) s'intéresse aux moyens psychologiques de réduire la douleur pendant les soins dentaires (traitement parodontal) et ne traite pas de douleur postopératoire. Leurs résultats concernent 4 groupes de 20 étudiants volontaires classés selon leur niveau de catastrophisme élevé ou non et affectés de façon randomisée à un groupe libération émotionnelle (les patients écrivent sur leurs craintes vis-à-vis des soins dentaires) ou à un groupe contrôle (ils écrivent sur un sujet émotionnellement neutre sans lien avec le traitement dentaire). Ces résultats montrent que la libération émotionnelle est positive chez les patients à niveau de catastrophisme élevé chez lesquels la douleur et la détresse émotionnelle per- opératoire sont réduites (p < 0, 001), mais sans effet sur les patients du groupe faible niveau de catastrophisme. La recherche documentaire a retenu une seule étude prospective (102) démontrant l'efficacité d'un soutien psychologique postopératoire simple sur les niveaux de douleur après chirurgie buccale et sur la consommation antalgique postopératoire (niveau de preuve 1). Évaluation de l'influence d'un appel téléphonique sur la perception douloureuse postopératoire, d'après Touyz et Marchand, 1998 (102) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Protocole Étude prospective : 2 groupes de patients appariés pour l'âge et le sexe Chirurgie parodontale Sous AL Puis information verbale et écrite sur analgésie (paracétamol caféine codéine) et soins postop Groupe traité PC : appel téléphonique entre 7 H 00 et 8 H 00 le lendemain de l'intervention Ton sympathique, prise de nouvelles Informations ; Réassurance n 59 Groupe C : pas d'appel téléphonique n 59 contrôle Critères Mesurés à J7 par un autoquestionnaire rempli lors de la visite post-opératoire d'efficacité EVA (0-10). Consommation d'antalgiques Résultats Meilleurs scores de douleur EVA pour le groupe PC (1, 96/10 vs 6, 1/10) Consommation d'antalgiques postop significativement (p < 0, 001) moins forte dans le groupe PC que dans le groupe contrôle Observations Niveau de preuve 1 VI. 2. Traitements médicaux de la douleur postopératoire Les travaux prospectifs sur l'analgésie après chirurgie buccale ont été classés en fonction des différents antalgiques étudiés. Plan du chapitre : VI. 2. 1. Anesthésiques locaux VI. 2. 2. Antalgiques par voie générale VI. 2. 2. a. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS classiques et coxibs) VI. 2. 2. a. a. Revues de synthèse 2. 2. a. b. Études prospectives randomisées Efficacité et inocuité AINS classiques : effets indésirables AINS classiques : voies d'administration Coxibs Enfants Conclusion AINS VI. 2. 2. b. Paracétamol ( opioïdes faibles) VI. 2. 2. c. Tramadol et dihydrocodéine VI. 2. 3. Autres traitements VI. 2. 3. a. Acupuncture et homéopathie VI. 2. 3. b. Corticoïdes en périopératoire VI. 2. 3. c. Antalgiques divers et laser VI. 2. 3. d. Morphine locale VI. 2. 3. e. Cryothérapie VI. 2. 3. f. Antibiotiques Aucune étude sur les opioïdes forts (classe 3 de l'OMS) (103, 104) n'a été identifiée. Il est à noter qu'on ne dispose que de peu de travaux publiés concernant les enfants. La littérature est également pauvre en ce qui concerne la prévention et le traitement de la douleur neuropathique en chirurgie buccale. VI. 2. 1. Anesthésiques locaux Dix études prospectives randomisées ont été identifiées (105-114) et sont présentées en annexe III. Souvent dans un contexte d'AG, plusieurs études ont envisagé l'intérêt des anesthésiques locaux dans le contrôle de la douleur postopératoire. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale L'usage d'anesthésiques adrénalinés en infiltration locale ou lors de la réalisation de blocs nerveux est efficace mais le soulagement de la douleur est limité à quelques heures. La durée du bloc est plus longue avec les anesthésique locaux longs : ropivacaïne et bupivicaïne, qu'avec la lidocaïne. Il n'a pas été trouvé d'études évaluant l'articaïne ni la mépivacaïne. À noter que la bupivacaïne est réservée à l'usage hospitalier. Il y a peu d'arguments en faveur de l'efficacité des anesthésiques locaux dans le traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale en application topique. Chez l'enfant, les études disponibles sont peu nombreuses et posent le problème de la méthode d'évaluation utilisée. Elles permettent de noter que la persistance d'une AL post- opératoire peu représenter une gêne. VI. 2. 2. Antalgiques par voie générale VI. 2. 2. a. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Au moment de la rédaction de cette recommandation, certains coxibs ont été retirés du marché, d'autres sont maintenus. Dans ce contexte, le groupe d'experts a distingué les coxibs (anti- cox2 sélectifs) des autres AINS dits classiques . VI. 2. 2. a. a. Revues de synthèses Quatre travaux de synthèse (revue ou méta-analyses) ont été identifiés (115-118) et sont décrits en annexe IV. Ces études renseignent sur les points suivants : Choix de l'AINS Tous les AINS testés (ibuprofène, naproxène, flurbiprofène, kétoprofène, diclofénac, kétorolac, méclofénamate, étodolac, rofécoxib, etc. ) sont au moins aussi efficaces que le paracétamol, l'aspirine ou les opioïdes faibles sur la douleur postopératoire dentaire. Ces travaux ne permettent pas de différencier l'efficacité des AINS étudiés entre eux (niveau de preuve 2). Posologies optimales, d'après Ong et Seymour, 2003 (115) Agent Dose unitaire Intervalle de prises Dose maximale (adulte, mg per os) (h) par 24 heures (mg) Ibuprofène 400 4-6 3 200 Naproxène 500 12 1 250 Flurbiprofène 50 6-8 300 Kétoprofène 50 6-8 300 Diclofénac 50 6-12 20 Kétorolac 10 4-6 40 Méclofénamate 100 6-8 400 Étodolac 200 6-8 1 000 Rofécoxib 50 24 50 Voie d'administration Aucune différence d'efficacité entre les voies orale, parentérale et intrarectale. Effets indésirables Aucun cas d'effet indésirable grave rapporté dans ces travaux. Seuls des cas d'effets indésirables bénins, ne requérant pas de traitement spécifique. En ce qui concerne les saignements postopératoires, les données sont contradictoires, les auteurs recommandent d'éviter les AINS lorsque le risque de saignement postopératoire est important. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Plusieurs revues sur le rofécoxib (119-121) ne sont pas détaillées en raison du retrait de cet agent du marché français. D'autres travaux de synthèse n'apportent pas dinformations supplémentaires sur les antalgiques après chirurgie buccale (122, 123). VI. 2. 2. a. b. Études prospectives randomisées Les études prospectives randomisées sur les AINS (classiques et coxibs) sont présentées en annexe IV. Efficacité et innocuité Vingt-trois études prospectives randomisées ont été identifiées (48, 124-145). Ces différentes études ne concernent que les AINS classiques, à l'exclusion des coxibs. Elles tendent à montrer l'efficacité des AINS sur la douleur postopératoire. L'ibuprofène est l'agent le plus étudié. On observe peu de différence entre les différents types d'AINS. Ils sont globalement supérieurs au paracétamol. Ces études ne permettent pas de déterminer les puissances relatives des AINS et de l'association paracétamol-opioïde faible. L'aspirine, qui n'est pas un agent utilisé habituellement comme antalgique postopératoire ne présente pas d'intérêt particulier dans la seule étude retrouvée. Ces études démontrent l'efficacité antalgique des AINS en chirurgie buccale (niveau de preuve 1), sans permettre de les hiérarchiser entre eux. L'association d'hydrocodone renforce l'analgésie de l'ibuprofène, ce qui suggère l'intérêt potentiel d'une association AINS-opioïde faible. Effets indésirables des AINS classiques L'analyse bibliographique n'a pas permis de retrouver d'essai clinique spécifique à la prise d'AINS dans un contexte de chirurgie buccale. Seules sont identifiées 3 études de cas et une série de cas. Buck et Norwood (146) ont publié un cas clinique présentant une insuffisance rénale aigu induite par l'administration d'AINS (kétorolac 10 mg /4-6H) chez un adolescent en bonne santé, en post-opératoire d'extraction des 3èmes molaires. L'évolution fut favorable avec récupération d'une fonction rénale normale à 4 semaines de l'intervention mais après avoir nécessité 2 séances d'hémodialyse. Revol et al. (147) ont publié le cas d'une cellulite cervico-faciale diffuse compliquant l'extraction d'une 3e molaire saine suivie de la prise pendant 10 jours d'AINS (ibuprofène 1 000 mg /24 H). Les auteurs soulignent le risque de complications septiques lors de la prescription d'AINS pour l'analgésie postopératoire, surtout en l'absence d'antibioprophylaxie et de surveillance médicale rapprochée. Rose et al. (148) ont publié en 1997 une étude rétrospective rassemblant 20 cas de cellulites infectieuses cervico-faciales sélectionnées pour leur sévérité parmi 184 cas traités à l'hôpital universitaire de Lille entre 1991 et 1992. Leurs résultats montrent un pronostic sombre avec 7 décès et plusieurs cas de séquelles graves. 100 % de ces patients avaient reçu des AINS en préopératoire. Ervens et al. (149) ont publié le cas d'une perforation colique (côlon transverse) avec péritonite survenue chez une patiente de 16 ans, traitée par 5 jours de diclofénac et 10 jours de clindamycine en postopératoire d'une extraction de 3e molaire. Après avoir pointé la rareté et la gravité de ce type d'effet indésirable des AINS, les auteurs rappellent l'excellent rapport risque/bénéfice du paracétamol et ses indications privilégiées chez l'enfant, l'adolescent et les patients à risque. Une méta-analyse ne concernant pas la chirugie buccale a été retenue par la stratégie bibliographique employée pour illustrer le caractère le plus souvent durée de prescription- dépendant de l'apparition des complications gastro-intestinales liées aux AINS classiques : il s'agit de l'étude de Richy et al. (150) publiée en 2004 avec pour but d'établir un document aussi exhaustif que possible sur le risque de complications gastro-intestinales liées aux AINS et sur HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale leur durée de prescription. Les critères d'inclusion étaient les études contrôlées avec ou sans randomisation, avec une durée de prescription d'AINS d'au moins 5 jours, la comparaison avec un contrôle inactif, la recherche des complications même mineures, et une date de publication entre 1985 et 2003. Trente-deux études randomisées, contrôlées et 13 grandes études de cohortes furent incluses, totalisant 5 325 patients traités et 3 453 contrôles, avec des durées de prescription de 5 à 1 825 jours. Les résultats montrent un risque relatif de complications gastro- intestinales de 1, 54 pour les consommateurs d'AINS par rapport aux autres patients. Parmi les 7 AINS étudiés en sous-groupes, l'indométacine comportait le risque le plus important (RR 2, 25), suivi par naproxène (RR 1, 83), diclofénac (RR 1, 73), piroxicam (RR 1, 66), ténoxicam (RR 1, 43), méloxicam (RR 1, 24) et ibuprofène (RR 1, 19). L'apparition d'effets gastro-intestinaux dépend moins du type d'AINS que de la durée de prescription. Les complications peuvent apparatre dès le 7e jour de prescription mais sont plus fréquentes autour du 50e jour. Les conclusions des auteurs sont que les prescriptions au long cours doivent être posées prudemment. Voies d'administration des AINS classiques Trois études prospectives randomisées ont été identifiées (151-153) ; elles sont décrites dans l'annexe IV. Ces 3 études permettent de conclure à l'absence de différence d'efficacité entre les voies d'administration entre in situ ou per os pour le kétoprophène gel, entre IV ou per os pour le tenoxicam, et entre per os et intrarectal pour le diclofénac. Létude de Ong et Seymour (115) ne montre pas non plus de différence entre les voies orale, parentérale et intrarectale pour les AINS étudiés. Coxibs Des études prospectives randomisées montrent l'efficacité du rofécoxib en chirurgie buccale mais ne sont pas détaillées dans cet argumentaire en raison du retrait de cet agent du marché français Six études sont présentées en annexe IV (154-159). Ces études montrent une efficacité antalgique des coxibs en chirurgie buccale similaire à celle des AINS classiques et une plus longue durée d'action que les AINS classiques. Au moment de la rédaction de cette recommandation, seuls sont autorisés en France le célecoxib et le parécoxib. Seul le parécoxib (Dynastat) a l'AMM pour la douleur post- opératoire ; il est réservé à l'usage hospitalier et son administration est parentérale (cf. dictionnaire Vidal). Il n'a pas été trouvé d'études cliniques faisant état des effets adverses des coxibs en chirurgie buccale. Cependant, le groupe d'experts rappelle que les coxibs ont des effets indésirables comparables à ceux des AINS classiques et d'autres, plus spécifiques. Le contexte au moment de la rédaction de cette recommandation incite à la prudence quant à leur prescription dans cette indication et de tenir compte des recommandations de l'Afssaps (160) et de l'Agence européenne du médicament (161). Enfants Peu d'interventions de chirurgie buccale sont pratiquées chez l'enfant et la littérature est peu contributive quant au traitement de la douleur dans ce cas : 2 études cliniques spécifiques ont été retenues mais elles sont peu informatives (162, 163). La bibliographie disponible décrit majoritairement une utilisation des AINS dans un contexte d'avulsion de la 3e molaire mandibulaire, douleur prise comme modèle de référence. Il importe de souligner l'absence de preuve scientifique qui permette d'extrapoler à partir des résultats de ces études (souvent bien menées ; niveau de preuve 1) des conclusions pour leur utilisation HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale dans des contextes de chirurgie buccale sensiblement différents (notamment pour d'autres actes chirurgicaux, en urgence et/ou dans des conditions hyperalgiques, septiques, etc. ). Cependant, il semble que les AINS doivent être considérés comme un groupe homogène : rien ne permet de préconiser l'un plutôt que l'autre. L'ibuprofène est celui qui est le plus étudié : sa posologie recommandée est 400 mg par prise. Il importe de respecter les contre-indications liées à leur emploi et leurs règles de prescription : le groupe d'experts recommande un traitement ne dépassant pas 5 jours en se basant sur les recommandations de la SFAR (36) ; la courte durée du traitement ne mettant pas complètement à l'abri de ces complications (notamment complications gastro-intestinales, infectieuses, rénales, hépatiques, cardio- vasculaires et allergiques). L'institution d'un traitement AINS doit faire poser la question de l'indication d'un traitement antibiotique associé. (accord professionnel). VI. 2. 2. b. Paracétamol associé ou non à un opioïde faible Six études prospectives ont été identifiées ainsi qu'une revue de synthèse. Les études de Breivik et Bjrnsson (57) et Sorich et al. (164) sont décrites ci-après ; les autres (165-169) sont présentées en annexe V. Breivik et Bjrnsson (57) ont réalisé une étude prospective randomisée en double aveugle pour évaluer la pertinence de différents modèles d'extraction dentaire dans l'évaluation des antalgiques. Trois groupes de patients ont été étudiés : I (n 100) : extraction d'une 3ème molaire maxillaire non incluse ; II (n 95) : extraction chirurgicale d'une 3e molaire mandibulaire incluse ; III (n 98) : extraction chirurgicale de deux 3es molaires incluses homolatérales. L'intervention était réalisée sous AL (lidocaïne 20 mg/ml adrénaliné 12, 5 g/ml) et l'analgésie postopératoire assurée de façon randomisée dans chaque groupe, soit par du paracétamol (1 000 mg/prise répétée 2 fois à intervalles de 3 H), soit par du paracétamol codéiné (1 000 mg/ 60 mg) selon le même schéma d'administration, soit par un placebo. La douleur postopératoire était évaluée par EVA (0-100) régulièrement puis globalement à la fin de la période d'observation de 11 heures. D'autres paramètres comme le délai avant antalgique de secours, la somme des EVA, la différence d'intensité douloureuse (PID), la somme des PID étaient également comparés. Avec de grandes variations individuelles, la douleur postopératoire avant traitement était significativement plus basse dans le groupe I (EVA : 8) que dans les groupes II (EVA : 35) et III (EVA 49) entre lesquels la différence est également significative. Les résultats montrent que le paracétamol et le paracétamol codéiné sont significativement plus efficaces que le placebo (p < 0, 05, 0, 001 ou 0 , 005 selon les temps) dans les 3 groupes chirurgicaux sans qu'aucune différence significative d'analgésie ne soit mise en évidence entre ces 2 traitements (niveau 1). L'étude montre que la difficulté opératoire est prédictive de l'intensité de la douleur postopératoire (niveau 4). Sorich et al. (164) ont publié la seule étude concernant le dextropropoxyphène associé au paracétamol en chirurgie buccale identifiée par notre recherche documentaire : il s'agissait d'une étude contrôlée randomisée en double aveugle comparant l'association paracétamol 650 mg associé à dextropropoxyphène 65mg versus 1 000 mg de paracétamol. Sur les 119 patients (avulsion de la 3e molaire), aucune différence significative n'était observée en termes d'efficacité analgésique, de satisfaction ou de bien-être entre les 2 groupes (niveau 2) compte tenu d'un possible défaut de puissance. Selon la littérature analysée, le paracétamol est efficace pour calmer la douleur postopératoire, avec une dose minimale de 1 000 mg par prise. Lassociation paracétamol-codéine est plus efficace, d'un niveau comparable à celui des AINS. L'association paracétamol- dextropropoxyphène n'est pas significativement supérieure au paracétamol seul. VI. 2. 2. c. Tramadol et dihydrocodéine Quatre études prospectives randomisées (170-173) ont été identifiées ainsi que 2 revues de synthèse avec méta-analyse (174, 175). Elles sont présentées en annexe VI. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale L'analyse des études sur le tramadol en chirurgie buccale montre son efficacité antalgique en postopératoire ; elle est augmentée par l'association au paracétamol et devient alors comparable à celle des AINS. Des effets indésirables (nausées, vomissements) sont rapportés. La dihydrocodéine présente une efficacité antalgique en postopératoire de chirurgie dentaire qui est moindre que celle des AINS. VI. 2. 3. Autres traitements antalgiques VI. 2. 3. a. Acupuncture et homéopathie en chirurgie buccale Trois études prospectives randomisées ont été identifiées (176-178) sur l'acupuncture et 1 étude sur l'homéopathie (179). Ces travaux sont présentés en annexe VII. Il est difficile de conclure à l'efficacité antalgique de l'acupuncture. Dans la littérature analysée, son effet semble simplement différer l'apparition de la douleur, sans en diminuer l'intensité. L'efficacité de l'homéopathie pour l'analgésie après chirurgie buccale n'a pas été démontrée. VI. 2. 3. b. Corticoïdes en périopératoire de chirurgie buccale Treize études prospectives randomisées ont été identifiées ; elles sont présentées en annexe VIII (180-192) ainsi qu'une revue de littérature (193). Alexander et Throndson (193) ont publié en 2000 une revue de synthèse de la littérature des 30 années précédant leur publication avec pour but de proposer des recommandations pour l'usage des corticoïdes en périopératoire de chirurgie dento-alvéolaire. Les critères de sélection des études ne sont pas précisés et aucune statistique ne leur est appliquée. Les conclusions sont qu'en l'absence de nouvel élément scientifique, les corticoïdes sont tout à fait indiqués pour réduire l'œdème postopératoire mais que leur usage doit être réservé aux cas o un œdème important est prévisible. Dans ces cas, leur administration devrait être précoce, plusieurs heures avant le début de l'intervention, et la couverture devrait durer autour de 48 heures. Les auteurs n'ont pas retrouvé d'argument en faveur de l'association d'AINS aux corticoïdes pour augmenter l'effet anti-œdémateux. Ils recommandent que l'association d'antibiotiques aux corticoïdes soit réservée aux patients présentant un risque infectieux majeur. Les études en référence montrent une efficacité antalgique modeste des corticoïdes, inférieure aux AINS (surtout en postopératoire immédiat) après chirurgie d'extraction de 3es molaires incluses. Un effet anti-inflammatoire à moyen terme (3-5 jours) est noté. Certains auteurs ont souligné l'intérêt de la prévention de la douleur neuropathique post- opératoire par les corticoïdes (182, 194, 195). La place du traitement corticoïde n'est pas encore prouvée dans cette indication, cependant les experts recommandent d'administrer des corticoïdes à chaque fois qu'un tronc nerveux risque d'être traumatisé par le geste chirurgical. De nouvelles études de recherche clinique sont nécessaires pour étayer cette recommandation (accord professionnel). VI. 2. 3. c. Antalgiques divers et laser Dix études prospectives randomisées ont été identifiées ; elles sont présentées en annexe IX (196-205). Les études publiées sur l'intérêt du laser dans la prévention et le traitement de la douleur post- opératoire en chirurgie buccale ne permettent pas d'affirmer son efficacité ni d'en recommander l'usage. VI. 2. 3. d. Morphine locale Une étude prospective randomisée a été identifiée (206), présentée en annexe X. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Cette étude tend à montrer l'efficacité de la morphine injectée au niveau du site inflammatoire. Ces résultats doivent être interprétés avec prudence : les doses injectées ne sont pas véritablement des doses très faibles (1 mg). D'autres études seraient nécessaires. VI. 2. 3 e. Cryothérapie L'utilisation de packs réfrigérants en postopératoire est classique. Elle associe le patient dans une participation comportementale à la prise en charge de la douleur postopératoire. Elle ne présente pas d'effets secondaires reconnus. Cependant, la seule étude disponible (207) ne met pas en évidence un effet spécifique du froid sur la douleur postopératoire. VI. 2. 3 f. Antibiotiques Une étude prospective randomisée a été identifiée (208), cf. annexe X. Il n'existe aucun argument pour l'utilisation d'antibiotiques à visée antalgique en chirurgie buccale. VII. CONCLUSIONS GÉNÉRALES Le traitement médicamenteux de la douleur en chirurgie buccale doit être prévu de manière systématique et pour une durée suffisante (en fonction de l'acte chirurgical) qui est en général de 72 heures (accord professionnel). Le traitement doit débuter suffisamment tôt pour que les agents soient efficaces dès la fin de l'anesthésie. La prescription doit couvrir l'ensemble du nycthémère. Elle doit donc énoncer clairement les horaires des prises du (ou des) médicament(s) qui sont fonction de sa pharmacologie et non pas de l'apparition (ou de la réapparition) de la douleur (accord professionnel). Les prescriptions énonçant en cas de douleur ne sont pas recommandées (accord professionnel). Les principaux effets indésirables doivent être clairement expliqués (accord professionnel). L'inefficacité éventuelle du traitement doit être anticipée (accord professionnel). La stratégie thérapeutique dépend : de l'intensité prévisible de la douleur en fonction de l'acte chirurgical (type, conditions, etc. ) ; du patient (état physiologique, contre-indications, anxiété, etc. ), et des éventuelles conséquences douloureuses à distance. Dès que possible, l'intensité de la douleur devra être évaluée avec un outil validé afin d'améliorer éventuellement la prescription (accord professionnel). 1. Malgré le peu d'études disponibles, il est recommandé de promouvoir une préparation psychologique préopératoires (grade B) et un soutien psychologique postopératoire (appel téléphonique par exemple) (grade A). 2. Les anesthésiques locaux ne sont efficaces que le temps du bloc nerveux qu'ils entranent (plus long pour la bupivacaïne et la L-bupivacaïne que pour la lidocaïne et la mépivacaïne). La prolongation du bloc nerveux peut entraner une gêne fonctionnelle difficile à tolérer pour certains patients et notamment les enfants (accord professionnel). Le choix de l'anesthésique local doit tenir compte de la durée prévisible de l'intervention (accord professionnel). 3. Pour les douleurs faibles à modérées, le groupe d'experts recommande l'utilisation en première intention du paracétamol à doses efficaces (1 000 mg par prise), à chaque fois qu'il n'est pas contre-indiqué (accord professionnel). 4. Pour des douleurs modérées à intenses ou insuffisamment soulagées par le paracétamol, plusieurs options sont possibles : AINS, opioïdes faibles seuls ou associés au paracétamol (palier 2 de l'OMS), tramadol. Ni les résultats de la littérature ni un accord professionnel ne permettent de privilégier une de ces options. 4. 1. AINS : ce sont les plus étudiés en chirurgie buccale. Plus efficaces que le paracétamol sur la douleur postopératoire (niveau de preuve 1), il n'existe pas de preuve de leur efficacité HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale supérieure vis-à-vis des suites opératoires (œdème, trismus) par rapport au paracétamol ou au placebo (niveau de preuve 1). Il faut tenir compte du risque infectieux et de leurs précautions d'emploi (accord professionnel) même si leur prescription en respectant leurs contre-indications expose d'autant moins au risque d'effets indésirables sérieux (digestifs notamment) qu'elle est plus courte (niveau de preuve 1). Aucune voie d'administration n'est supérieure aux autres (niveau de preuve 2). Le moment d'administration du médicament est choisi en fonction de son délai d'action (accord professionnel). La littérature ne permet pas de sélectionner un AINS plutôt qu'un autre en termes d'efficacité et de tolérance (niveau de preuve 2). L'ibuprofène est un des plus étudié dans les études sélectionnées. L'association de deux AINS est fortement déconseillée (accord professionnel). Au moment de la rédaction de la RPC, l'utilisation de certains coxibs (anti-cox2) est remise en question. Certains sont retirés du marché. Dans ces conditions, le groupe d'experts réserve son avis quant à leur utilisation dans ce contexte. 4. 2. Tramadol : il est efficace sur la douleur après chirurgie buccale (niveau de preuve 1) et son association au paracétamol augmente cette efficacité qui est alors comparable à celle des AINS (niveau de preuve 1). Des effets indésirables mineurs (nausées, vomissements, notamment) sont parfois gênants (accord professionnel). 4. 3. Association codéine/paracétamol : son efficacité est supérieure à celle du paracétamol et comparable à celle des AINS (niveau de preuve 2). Cependant les nausées sont un effet indésirable fréquemment rapporté. Lorsqu'une intolérance aux AINS est prévisible, on privilégiera une association paracétamol- codéine pour obtenir une analgésie de niveau équivalent (grade B). 4. 4. Association tramadol/paracétamol : son efficacité antalgique est comparable à celle des AINS (niveau de preuve 1). Association dextropropoxyphène/paracétamol : les études ne permettent pas de conclure sur sa supériorité sur le paracétamol seul (niveau de preuve 1). 4. 5. Dihydrocodéine : pas d'étude. 5. Pour des douleurs intenses ou insuffisamment calmées par les antalgiques précédents : le groupe d'experts recommande une analgésie multimodale associant AINS (moins de 72 heures et en dehors de leurs contre-indications), paracétamol codéine ou tramadol per os en prise systématique pendant une durée suffisante (en fonction de l'évaluation de la douleur) (accord professionnel). Les opioïdes forts pourraient constituer une alternative, notamment en cas de contre-indications aux AINS ou en cas d'échec de l'analgésie multimodale (accord professionnel). 6. La persistance ou la réapparition de niveaux de douleur anormalement élevés doit conduire à une consultation afin de dépister d'éventuelles complications et si besoin d'adapter le schéma analgésique (accord professionnel). 7. Certains agents ne sont pas recommandés seuls mais en association avec les antalgiques. 7. 1. Les corticoïdes : ils ont un effet antalgique modéré en chirurgie buccale (niveau de preuve 1, grade A), probablement lié à leur effet anti-œdémateux. Leur association aux AINS augmente l'effet antalgique (niveau de preuve 1). Ils peuvent être utiles en cas de prévision d'œdème important (accord professionnel). Ils pourraient limiter la survenue de douleurs neuropathiques séquellaires (accord professionnel). 7. 2. Les anxiolytiques : la prescription peropératoire de midazolam participe efficacement à la prise en charge de la douleur postopératoire (niveau de preuve 2). 8. Les études sur l'acupuncture sont d'interprétation malaisée mais montrent que cette technique retarde légèrement l'apparition de la douleur postopératoire (niveau de preuve 4). HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale 9. Les données de la littérature ne permettent pas de démontrer l'efficacité antalgique en chirurgie buccale des lasers, de la morphine locale, de la cryothérapie, de l'homéopathie ni de l'antibiothérapie. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE I. FACTEUR PRÉDICTIFS (TABLEAUX DE RÉSULTATS) Tableau 1 Référence Étude Paramètres Résultats Objectifs Locker et al. , 1996 (7) Étude épidémiologique Caractéristiques 75 % d'expériences dentaires négatives dont : 71 Étude de la relation entre descriptive sociodémographiques % très douloureuse, 23 % effrayantes et 9 % l'anxiété des patients vis-à- 6 360 questionnaires postaux Expériences déplaisantes lors de embarrassantes. 23 % remontant à l'adolescence vis des traitements dentaires envoyés à un échantillon de la traitements dentaires des patients et 40 % étant survenues à l'âge et leurs expériences population électorale adulte Anxiété dentaire (échelle dentaires négatives d'Etobicoke (Toronto) d'anxiété dentaire de Corah) Mise en évidence d'une relation forte entre ces préalables 2 729 réponses exploitables et expériences dentaires négatives et l'anxiété exploitées dentaire : ces patients ont 22, 4 fois plus de chances de développer une anxiété vis-à-vis des traitements dentaires que ceux qui n'ont pas vécu d'expérience négative (p < 0, 0001) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 2 Référence Protocole Paramètres Critères de difficulté Types d'intervention Résultats Observations Objectifs recueillis de l'intervention Rehman et al. , Étude Âge Panoramique dentaire Selon le degré À 1 semaine : 4, 2 % Forte proportion 2002 (62) longitudinale dans Sexe et méthode décrite par d'inclusion : de déficits sensitifs de 3es molaires Recherche de 2 centres MacGrégor* simple élévation concernant le nerf partiellement Catégorie sociale facteurs liés aux N 391 patients comportant : lingual et 3, 25 % le incluses dans Inclusion de la dent incision distale et traumatismes consécutifs et 614 classification de nerf dentaire cette étude élevation nerveux lors dents Présence de caries Winter# inférieur sur les dents Lambeau muco- d'extraction de Extraction de 3es hauteur de la À 1 mois, adjacentes périosté avec ou sans 3es molaires molaires mandibule respectivement rétraction linguale Gêne préopératoire 3, 25 % et 1, 63 % Dépistages angle de la seconde (rétracteurs d'Hovarth d'altérations Type d'anesthésie molaire ou d'Hovell) À 3 mois : 0, 32 % et sensitives à une Difficulté de 0, 49 % forme de la racine et Ostéotomie si semaine postop l'intervention évaluée développement de la 3e nécessaire À 6 mois : seuls puis suivi à 1, 3 et avec les critères molaire 0, 49 % de déficits Sutures résorbables 6 mois postop listés sur la colonne sensitifs concernant taille du follicule et exit suivante le nerf dentaire path de la 3e molaire 2e score de difficulté inférieur (Wharfe) (EVA 0-10) établi par Les seuls critères 2 chirurgiens associés à ces maxillofaciaux déficits sensitifs consultant à partir du sont : panoramique l'inclusion de la 3e dentaire seul sans molaire connaissance des (p 0, 003) et la modalités rétraction linguale anesthésiques (p 0, 007) (Chi 2) * Méthode de MacGregor (209) ; # Classification de Winter (210) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 3 Référence Protocole Paramètres Critères de difficulté Intervention Résultats Observations Objectifs recueillis de l'intervention Brann et al. , 1999 Étude longitudinale Informations Panoramique dentaire Selon le degré À 1 semaine : (63) N 367 patients démographiques et et méthode décrite par d'inclusion : 13 % de déficits Recherche de consécutifs et 718 médicales McGregor* (Wharfe) incision distale et sensitifs concernant facteurs liés aux dents Ouverture maximale permettant d'évaluer la élévation les nerfs linguaux et traumatismes de bouche difficulté d'extraction dentaires inférieurs Extraction de 3es ou nerveux lors dentaire sur une À 6 mois molaires Œdème extraction avec d'extraction de 3es échelle de 0 à 16 à persistance de Dépistages Inclusion dentaire partir de 6 facteurs : lambeau bilatéral molaires seulement 1 % de d'altérations Péricoronite classification de buccal et lambeau déficit sensitifs sensitives à une Winter#, hauteur lingual, exérèse Caries adjacentes Seul critère semaine postop mandibulaire, angle de osseuse et rétraction puis suivi jusqu'à 6 Sondage de linguale (Hovarth) prédictif : AG versus la 2e molaire, forme de mois postop (1, 3 et profondeur péri- anesthésie locale la racine et 6 mois) odontique avec ou sans développement de la Panoramique sédation (p < 0, 01 3e molaire, taille du dentaire et mesure de Chi 2) follicule et canal de l'angle de la 3ème sortie de la 3e molaire molaire avec le plan occlusale, signes d'anomalies canalaires et de caries ne pouvant faire l'objet de traitement conservateur * Méthode de MacGregor (209) ; # Classification de Winter (210) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 4 Référence Protocole Paramètres Critères de Intervention Résultats Facteurs associés Objectifs recueillis difficulté de aux troubles nerveux l'intervention post-opératoires Glicher et Gerlach, Étude longitudinale 32 paramètres Panoramique Lambeau muco- À 1 semaine : Âge du patient > 65 2001 (64) N 687 patients démographiques dentaire et périosté 3, 6 % de troubles ans (p < 0, 001) Déterminer consécutifs et 1 106 cliniques, méthode décrite Extraction au sensitifs Racines persistantes l'incidence des dents chirurgicaux et par MacGrégor# burin (hyperesthésie, seules (p 0, 0027) troubles sensitifs radiologiques de la (Wharfe) paresthésies, Extraction de 3es Rétraction Section de la dent (p post-opératoires dents à extraire permettant diminution de la molaires sous AG, linguale 0, 009) Utilisation de la d'évaluer la sensation du Évaluer la gravité et AL ou AL sédation Exérèse osseuse Utilisation classification difficulté toucher léger, du la durée des signes Dépistages si nécessaire d'instruments rotatifs radiologique de d'extraction tact discriminatif et Évaluer le taux des d'altérations dentaire sur une de la sensation de dans la loge Pedersen* effets persistants sensitives à une échelle de 0 à 16 à douleur), d'extraction (> 6 mois) semaine postop Évaluation (p < 0, 0002) partir de 6 concernant le nerf puis suivi jusqu'à neurologique fine, Rechercher des facteurs : dentaire inférieur Ouverture du canal 6 mois postop coton, sonde facteurs prédictifs classification de dont 0, 9 % nerveux (p < 0, 001) dentaire, kit Winter, hauteur persistant à 6 mois AG (p 0, 0039) d'évaluation du mandibulaire, angle Pour le nerf goût Expérience de de la 2e molaire, lingual : 2, 1 % de Suivi pendant 6 forme de la racine l'opérateur < 3 ans (p troubles précoces, 0, 0023) mois et développement avec hypogueusie de la 3e molaire, Inclusion profonde de dans 65 % des cas, taille du follicule et et 0, 37 % de la dent, superposition exit path de la 3e troubles persistants radiologique des molaire racines et du canal, à 6 mois mesure de l'espace rétromolaire (p < 0, 05) * : Classification radiologique de Pedersen (211) ; # Méthode de MacGregor (209) ; Classification de Winter (210) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 5 Référence Protocole Paramètres recueillis Résultats Observations Objectifs Pogrel et Thamby, 2000 (65) 83 patients examinés Examen neurologique Atteinte du nerf lingual dans Étude descriptive et Poils de Von Frey Technique du bloc 79 % et du nerf dentaire rétrospective d'une population inférieur dans 21 % Discrimination de 2 points AL utilisé de patients présentant des 47 patients sur 83 se Sensibilité thermique altérations sensitives rappellent d'une injection permanentes (> 1an) Sensibilité de direction douloureuse lors de la séquellaires des nerfs lingual Territoires des anomalies réalisation du bloc et/ou dentaire inférieur après Anesthésique local le plus un bloc nerveux dentaire fréquemment employé : inférieur prilocaïne HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 6 Référence Protocole Groupes Paramètres recueillis Résultats Observations Objectifs Kvist et Reit, 2000 Étude randomisée Chirurgie : sous EVA (0-100) de douleur Significativement moins (66) ouverte anesthésie locale et d'œdème à la fin de de douleur et d'œdème Évaluation de la N 92 patients (lidocaïne 2 % chaque journée de J1 à les 6 premiers jours douleur et de adrénaliné) J7 après traitement médical l'œdème après Non chirurgical : Évaluation de la que chirurgical retraitement ablation du matériel consommation (p < 0, 05) endodontal d'obturation, nettoyage antalgique de secours Antalgiques post-op chirurgical ou non, du canal irrigation Durée de travail nécessaires uniquement afin de proposer une mise en place de pâte dans le groupe traitement stratégie de prise en d'hydrochloride de chirurgical (p < 0, 001) charge des échecs calcium et ciment Interruption de travail de traitements temporaire uniquement dans le endodontaux groupe traitement chirurgical HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 7 Référence Protocole Paramètres recueillis Résultats Résultats bis : facteurs Observations Objectifs favorisant une douleur chronique après traitement Polycarpou et al. , 2005 175 patients /dents Paramètres cliniques, 21 % de douleurs Facteurs statistiquement (67) revus 12 à 59 mois et radiologiques persistantes après associés aux douleurs Déterminer la après traitement périopératoires traitement chroniques malgré un prévalence de douleur 12 % de douleurs traitement endodontal dento-alvéolaire persistantes après un réussi persistante après traitement réussi sur (p < 0, 05) traitement endodontal des critères cliniques Douleur dentaire pré- chirurgical ou non et et radiologiques opératoire identifier les facteurs de Durée de douleur avant risque de douleur après traitement traitement réussi Sensibilité à la percussion avant traitement antécédents de douleur chronique antécédents douloureux de la région oro-faciale Sexe féminin Traitement chirurgical vs non chirurgical HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 8 Référence Étude Protocole Paramètres Résultats Observations Objectifs Tsesis et al. , 2003 Étude descriptive Prémédication Douleur (échelle 76, 4 % sans douleur à (68) N 82 dexaméthasone 8 mg numérique (0-10) J1 Analyse de la douleur puis 4 mg/jour à J1 et évaluée en pré-op (J0) 4 % douleur modérée Traitements et de l'œdème après J2 postop et à J1 et à J7 à J1 endodontaux avec traitement endodontal technique Antibiothérapie Œdème : échelle en 64, 7 % sans œdème chirurgical, pris en microchirurgicale avec seulement en cas de trois points (nul, postop charge avec un lambeau muco-périosté signes infectieux modéré, important) La présence d'une protocole strict et ostéotomie sous AL Bain de bouche à la douleur pré-opératoire (lidocaïne 3 % chlorexidine 2 x /jour x 3 est le seul facteur adrénalinée) jours préop et x 7 jours statistiquement post-opératoires associé à la douleur Application de postop (p < 0, 05) compresses froides sur le site opératoire toutes les 15 minutes le jour du traitement HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE II. STRATÉGIE PRÉVENTIVES (TABLEAUX DE RÉSULTATS) Tableau 9 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) Contrôle(s) d'efficacité indésirables Ong et al. , 2004 Étude N 64 N 61 EVA (0 - 100) et Analgésie Niveau 2 (simple (83) prospective Midazolam IV Infiltration de EN (0 - 3) toutes significativement aveugle) Évaluation du randomisée 1mg / min jusqu'à lidocaïne 2 % les heures x 8 meilleure sur tous soulagement de la simple aveugle sédation adrénalinée heures les critères douleur par Extraction consciente puis Délai avant mesurés lors des 8 midazolam chez chirurgicale de infiltration de antalgique postop 1res heures postop des patients 3es molaires lidocaïne 2 % dans le groupe Consommation opérés de chirurgie incluses sous AL adrénalinée midazolam (p < antalgique postop buccale 0, 05 pour les Ibuprofène post- Évaluation globale scores de douleur op du traitement par le et p < 0, 001 pour patient les autres critères) (composant affectif - émotionnel de la douleur ? ) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 10 Référence Schéma de l'étude Groupe(s) traité(s) Contrôle(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs Vallerand et al. , Prospective Informations Informations postop EVA Scores de douleur (niveau de 1994 (85) randomisée détaillées données 1 basiques sur les soins Satisfaction globale significativement plus preuve 2) Extraction de 3es heure après l'acte, et l'hémostase locale finale vis-à-vis de bas dans le groupe Évaluation des effets molaires sous AL incluant la liste de (N 18) l'analgésie traité que dans le d'une information sédation consciente possibles effets groupe contrôle péri-opératoire Consommation indésirables : douleur (p < 0, 05) détaillée sur les Analgésie postop par antalgique postop trismus, œdème, Meilleure satisfaction suites paracétamol nausées, ainsi que globale chez les postopératoires oxycodone des recommandations patients traités d'extraction de 3es À la demande toutes sur le bon usage des (p < 0, 05) molaires les 4 heures antalgiques postop et Consommation Durée : 48 heures une description des d'antalgique post-op : sensations possibles, NS entre les groupes avec assurance de leur caractère non pathologique (N 19) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 11 Référence Protocole Groupe Groupe Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs anxiété élevée anxiété basse N 96 N 96 Ng et al. , 2004 (81) Étude prospective N : information de N : information de Niveau d'anxiété par R et PR réduisent (niveau de preuve Évaluation de l'effet randomisée base base échelle spécifique significativement 1) de réduction de Chirurgie dento- P : information de P : information de (depression anxiety l'anxiété durant la l'anxiété par alvéolaire base détails sur la base détails sur la stress scale DASS)* prise en charge l'information avant procédure opératoire procédure évalué avant de thérapeutique des Stratification chirurgie dento- opératoire recevoir l'information patients (p < 0, 01) immédiate des R : information de alvéolaire chez des Auto-évaluation de mais P ne réduit patients en deux base détails sur la R : information de patients très anxieux l'anxiété préop, perop et l'anxiété que chez les groupes selon le récupération postop base détails sur la ou peu anxieux 10 min postop : EVA patients peu anxieux niveau d'anxiété de PR : information de récupération post- (0 - 100) au départ (p < 0, 05) base élevé ou bas base détails sur la op procédure opératoire PR : information de et sur la récupération base détails sur la postop procédure opératoire et sur la récupération postop * : depression anxiety stress scale DASS (212) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 12 Référence Protocole Groupe Groupe Paramètres Résultats Observations Objectifs traité contrôle mesurés Croog et al. , 1994 (86) Étude prospective CE : préparation C : message Difficultés de Patientes du groupe (niveau de Évaluation des effets randomisée psychologique cognitive neutre destiné l'intervention (1 - 5) CE : scores de preuve 2) de différents types de N 42 femmes par un message à servir de Caractéristiques douleur après la 2e préparation audiovisuel visant à contrôle psychologiques des intervention deux interventions psychologique sur la générer une patients avant significativement plus périodontales douleur après augmentation du chaque intervention bas que pour les 3 successives avec la chirurgie parodontale contrôle du patient sur (plusieurs échelles autres groupes même préparation les aspects déplaisants spécifiques) (valeur de p non psychologique (8 du TT précisée) min) répétée avant EVA de douleur chaque séance PAE : préparation postop (0 - 100) NS après la première (remodelage cognitif psychologique cognitive intervention Score spécifique à court terme) par un message verbal pour évaluer audiovisuel visant à l'intensité générer une douloureuse la forte augmentation des lors de la pire journée affects positifs (info sur postopératoire le bénéfice du TT) CE- PAE Score de douleur postop spécifique à l'étude Durée de douleur, de traitement antalgique postop, en jours Score d'impact sur la vie quotidienne Délai avant reprise d'activités normales HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 13 Référence Protocole Groupe(s) Groupe(s) Paramètres Résultats Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) Ferreira Cerqueira et Prospective randomisée Drain en silicone Suture simple Douleur EVA (0- Seul résultat (niveau de al. , 2004 (87) intra-patient pendant 4 jours (N 53) 10) significatif : moins preuve 2) Évaluation des effets Extraction bilatérale de 3e (N 53) Œdème d'œdème à H 24 et du drainage sur les molaire sous Al (lidocaïne H 72 dans le groupe Trismus suites postop adrénalinée) drainé (p < 0, 01) évalués à H 24, un côté drainé, l'autre non J3, J7, J15 Amoxicilline prophylactique préop et AINS postop Akota et al. , 1998 (88) Étude prospective N 30 N 30 EVA postop NS (niveau de Évaluation des effets randomisée contrôlée en Pose d'un drain Pas de drain Évaluations à J3 Sauf pour incidence preuve 2) d'un drain imprégné de intra-individuel imprégné de et à J7 d'alvéolites postop chlortétracycline sur les Extraction chirurgicale de 3e chlortétracycline dans la Œdème significativement plus complications molaire inf incluse bilatérale loge d'extraction, laissé faibles dans le Ouverture de inflammatoires en 2 temps séparés par au en place 3 J groupe drainé (4 % bouche postopératoires moins 3 semaines contre 35 %) Complications Analgésie postop par ibuprofène 400 mg per os toutes les 4 H x 24 H puis à la demande Shevel et al. , 2001 (89) Étude prospective N 40 N 40 Scores d'EVA et Durée opératoire plus (niveau de Comparaison de la randomisée en double Technique chirurgicale Technique d'œdème brève dans le groupe preuve1) douleur et de l'œdème aveugle avec mini-incision (B) opératoire postopératoire B postopératoires après Chaque patient était son classique (A) recueillis par les Œdème et douleur extraction de 3es propre contrôle (extraction patients pendant moins intenses dans molaires incluses selon bilatérale de dents similaires 10 jours le groupe B (p < 0, 05) 2 techniques selon 2 techniques chirurgicales différentes chirurgicales différentes lors d'une même séance sous AG et infiltration d'anesthésique local adrénaliné HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 14 Référence Protocole Groupe(s) Groupe(s) Paramètres Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) indésirables Ong et al. , 2004 Étude prospective A : kétorolac IV B : placebo IV 30 EVA Scores de douleur Semble en faveur (92) randomisée en 30 mg 30 min min avant Délai avant significativement d'une analgésie Recherche d'un double aveugle et avant chirurgie chirurgie et antalgique de plus bas dans le préventive mais le soulagement de en intra-individuel et placebo kétorolac 30 mg secours groupe prétraité bloc préop du nerf la douleur contre placebo injecté après la IV injecté après Durée d'action plus alvéolaire inférieur Consommation préventif par le Extraction de 3es fin de la fin de longue dans le fausse les résultats totale de kétorolac molaires l'intervention l'intervention groupe prétraité paracétamol mandibulaires Consommation Évaluation globale incluses sous bloc d'antalgique postop par le patient de du nerf alvéolaire moins importante l'efficacité inférieur à la dans le groupe antalgique de la lidocaïne 2 % prétraité chirurgie (0 - 4) adrénalinée 1 mois entre les 2 interventions Injection IV unique pré- ou post-op N 30 Durée 12 heures Kumara et Étude prospective A : tramadol 50 B : placebo per EVA au repos Pas de différence 37 % de L'AL préop dans les Zacharias, randomisée en mg per os 2 os 2 heures EVA à l'ouverture entre les groupes nausées et 20 % 2 groupes pourrait 2002 (93) double aveugle et heures avant avant sédation et de bouche Pas d'effet préventif de fausser les Recherche d'un en intra-individuel sédation et tramadol 50 mg Ouverture de vomissements résultats soulagement de Extraction bilatérale placebo per os per os juste bouche les 1res 24 la douleur (en deux temps) de juste avant avant sédation. Quantité heures préventif du 3es molaires sédation Antalgique d'antalgique 30 % de vertiges tramadol incluses sous AL Antalgique postop : postop et 17 % sédation postop : paracétamol Efficacité d'inconfort intraveineuse paracétamol codéiné antalgique intestinal (midazolam) codéiné Durée de 72 heures n 15 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 15 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs contrôle(s) Nagatsuka et al. , Étude prospective P : N 41 C : n 41 EN (0-10) à 1 H, 3 H, Pas de différence Mauvais 2000 (94) randomisée en double diclofénac 50 mg Sérum physiologique : 24 H, 48 H et 72 H entre les groupes protocole pour Évaluation du aveugle (contre intrarectal 10 ml IVD à l'induction Consommation la recherche soulagement de la placebo ? ) butorphanol 10 d'antalgique postop d'un douleur préventif Ostéotomie mg/kg bloc bilatéral soulagement de d'une analgésie mandibulaire sous AG des nerfs alvéolaires la douleur multimodale standardisée (sans inférieurs et préventif (diclofénac opioïde) après infiltration locale avec butorphanol prémédication par 8 ml de lidocaïne à lidocaïne) atropine midazolam 1 % adrénaliné au Antalgique postop par 1/100 000e diclofénac 50 mg per os ou intrarectal HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 16 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs contrôle(s) Bridgman et al. , 1996 Étude prospective A : 100 mg de A : placebo 60 min EVA (0-100) Aucune différence (95) randomisée en diclofénac per os 60 avant chirurgie et 100 Au repos et lors de entre les groupes Recherche d'un double aveugle et en min avant chirurgie et mg de diclofénac per l'ouverture de bouche Protocole correct soulagement de la intra-individuel placebo après la fin os après la fin de mais AL préop dans Ouverture de bouche douleur préventif du Extraction de 3es de l'intervention l'intervention les 2 groupes Préférence des diclofénac molaires incluses patients (bilatérale en 2 temps) Sous Al (lidocaïne 2 % adrénalinée au 1/100 000e) et après prémédication par témazépam per os Analgésie postop par paracétamol codéiné toutes les 6 heures pendant 48 H puis selon les besoins HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 17 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs contrôle(s) d'efficacité indésirables Zacharias et al. , 1996 Étude prospective D : N 15 P : N 12 EVA au repos Pas de Inconfort (96) randomisée en diclofénac 100 mg per Placebo per os EVA à différence abdominal Évaluation double aveugle os 60-90 min préop l'ouverture de significative Fatigue d'antalgiques préop contre placebo M : n 13 bouche entre les 3 Insomnie sur la douleur postop Extraction de 3es méthadone 10 mg per groupes Consommation Nausées NS molaires os d'antalgique Effets des entre les 3 bilatérales incluses 60-90 min préop postop agents étudiés groupes sous AG possiblement standardisée, avec noyés par Plus de administration IV l'administration vomissements et perop de systématique de recours au tenoxicam 20 mg, perop d'AINS primpéran post- pénicilline (1 MU) et de CTCD : op dans le et dexaméthasone conclusion groupe M par 8 mg, et réalisation difficile rapport à D et P de blocs et (p < 0, 05) d'infiltrations locales à la lidocaïne 2 % adrénaliné Antalgique post-op par paracétamol codéiné et ténoxicam à la demande toutes les 6 H HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 18 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères Résultats Observations Objectifs contrôle(s) d'efficacité Campbell et al. , 1998 (97) Étude prospective A : bloc nerveux à la B : idem A mais les Différence de Pas de Recherche d'un effet aveugle (simple ou bupivacaïne 0, 5 % du côté côtés sont inversés douleur (EVA, différence préventif d'une analgésie double ? ) gauche, puis intervention N 16 questionnaire de significative multimodale (AINS, Al, Randomisée du côté droit, o l'AL n'est McGill) entre les 2 opioïdes) infiltré qu'à la fin du geste, entre les 2 côtés groupes Extraction de 3es puis administration IV de molaires bilatérales à H6, J1, J3 et J6 ténoxicam 20 mg, symétriques sous AG alfentanil 2 mg, atropine standardisée, en 1 0, 3 mg et ondansétron temps 8 mg et ensuite (au 5 Exclusion en cas de min après) intervention du chirurgie plus difficile côté gauche. d'un côté que de N 16 l'autre Campbell et Kendrick, Étude 2 : prospective Étude 2 : Étude 2 : Étude 2 : Étude 1 : 1997 (98) aveugle (simple ou A : bloc nerveux à la B : idem A mais les différence de échantillon > 30 Étude 1 : calcul du double ? ) bupivacaïne 0, 5 % du côté côtés sont inversés douleur (EVA, patients nombre de patients Randomisée gauche, puis intervention questionnaire de nécessaire pour N 20 nécessaire pour mettre en du côté droit, o l'AL n'est Mac Gill) entre les 2 mettre en Extraction de 3es évidence des différences infiltré qu'à la fin du geste, côtés à H6, J1et J6 évidence une molaires inf significatives de douleur puis intervention du côté différence > 10 bilatérales entre 2 côtés opérés gauche. mm sur l'EVA symétriques sous AG simultanément avec une standardisée, en 1 N 20 puissance de Étude 2 : recherche d'un temps 90 % et un seuil effet préventif d'une AL Exclusion en cas de de significativité chirurgie plus difficile de 5 % d'un côté que de Étude 2 : pas de l'autre différence significative entre les 2 groupes HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 19 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères Résultats Observations Objectifs Contrôle(s) d'efficacité Campbell et al. , Étude prospective A : n 40 B : N 40 EVA postop Pas d'effet significatif (Niveau de preuve 1) 1997 (99) randomisée en 10 minutes avant À la fin de la H6, J1, J3 et J6 Soulagement ( ? ) Comparaison des double aveugle chirurgie chirurgie postop effets antalgiques Extraction de 3e Bloc (nerf alvéolaire Bloc (nerf alvéolaire Questionnaire de postop de la molaire sous AG inf et long buccal) inf et long buccal) Mac Gill à J1 bupivacaïne standardisée infiltration si infiltration si administrée en nécessaire nécessaire préop ou en postop Bupivacaïne 0, 5 % Bupivacaïne 0, 5 % immédiat Chew et Low, 1997 Étude prospective A : péthidine IM B : placebo IM 1 à EVA Pas d'effet significatif (Niveau de preuve 2) (100) randomisée en 50 mg 1 à 2 H 2 H avant chirurgie Consommation Recherche d'une double aveugle avant chirurgie et et péthidine 50 mg d'antalgique de analgésie contre placebo placebo injecté IM injecté après la secours préventive par la Extraction bilatérale après la fin de fin de l'intervention péthidine de 3es molaires l'intervention Aucune AL incluses sous AG Aucune AL Injection IM pré- ou postop N 30 Secours postop par péthidine IM HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 20 Référence Protocole Groupe(s) traité(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets adverses Observations Objectifs d'efficacité Kumara et Étude A : tramadol 50 mg B : placebo per EVA au repos Pas de différence 37 % de nausées et Effectif faible Zacharias, 2002 prospective per os 2 heures os 2 heures EVA à entre les groupes 20 % de (93) randomisée en avant sédation et avant sédation et l'ouverture de Pas d'effet préventif vomissements les Évaluation de double aveugle placebo per os juste tramadol 50 mg bouche 1res 24 heures l'effet préventif intra-individuel avant sédation per os juste 30 % de vertiges et Ouverture de du tramadol Extraction Antalgique postop : avant sédation 17 % d'inconfort bouche bilatérale (en élixir de paracétamol Antalgique post- intestinal Quantité deux temps) de codéiné op : élixir de d'antalgique 3es molaires paracétamol postop incluses sous AL codéiné sédation Efficacité intraveineuse antalgique (midazolam) Durée de 72 heures N 15 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE III. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : ANESTHÉSIQUES LOCAUX (TABLEAUX DE RÉSULTATS) Tableau 21 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) d'efficacité indésirables Rood et al. , 2002 Étude prospective Bloc alvéolaire Bloc alvéolaire 1) : % de 1) : Pas de différence Nausées, AG non standardisée (105) randomisée en inférieur inférieur patients significative sur le % inconfort (certains patients Comparaison de la double aveugle infiltration (2 infiltration (2 ml requérant un de patients requérant abdominal, reçoivent du fentanyl et tolérance et de Contrôlée contre ml 1 ml de 1 ml de solution) antalgique au un antalgique au cours vertiges : d'autres non) l'efficacité placebo solution) Lidocaïne 2 % cours des 2 1res des 2 1res heures LB : 7 % (niveau de preuve 2) analgésique Extraction de 3es Lévo- adrénalinée au heures postop postop L : 23 % postop de lévo- molaires incluses bupivacaïne 1/80000e (L) 2) : Délai de 2) : Délai de première P : 16 % bupivacaïne, de sous AG 0, 75 % (LB) N 32 première demande d'antalgique lidocaïne N 93 N 31 Placebo (P) demande significativement adrénalinée Antalgique de (sérum d'antalgique long pour LB que pour secours : physiologique) % de patients les 2 autres groupes (p kétorolac IV N 32 requérant un 0, 045) puis Antalgique de antalgique au ibuprofène per secours : cours des 48 os au domicile kétorolac IV puis premières ibuprofène per os heures postop au domicile EVA max au cours des 24 premières heures postop EVA à 8 H et 24 H Al-Bahlani et al. , Étude prospective AL : lidocaïne Groupe contrôle Score TPPPS Réduction significative Enfants 2001 (106) randomisée adrénalinée au sans AL de détresse du saignement dans le Hors sujet : pas de Évaluation de contrôlée 1/80 000e 0, 5 Pertes groupe AL (p 0, 001) mesure douleur ; pas l'efficacité Extractions ml dans sanguines Score de détresse d'antalgique de secours antalgique et multiples de dents chaque significativement plus Score de détresse, non hémostatique des temporaires quadrant élevé dans le groupe validé anesthésiques nécessitant AL jusqu'à la levée de AG. Enfants de 3 à Montre indirectement locaux adrénalinés une extraction l'AL 5 ans. N 100 l'intérêt de l'AL HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 22 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) Contrôle(s) d'efficacité indésirables Greengrass et al. , Étude prospective Application Application Évaluation par Analgésie Pas d'EVA 1998 (107) randomisée, en postop de postop de l'enfant de la significativement Effectif faible Évaluation de double aveugle rouleaux rouleaux qualité de supérieure au placebo Technique l'analgésie postop contre placebo imprégnés de 7 imprégnés de 7 l'analgésie à 5 et (p 0, 01) inappropriée après application Extractions multiples ml de ml de sérum à 10 minutes topique de (inférieure ou égale bupivacaïne physiologique après application bupivacaïne à 6) sous AG (0, 25 %) N 12 des rouleaux 0, 25 % adrénalinée au Enfants de 7 à 15 adrénalinée au 1/200 000e ans 1/200 000e N 12 Hyrks et al. , Prospective A : N 24 B : N 20 EVA (0-100) Analgésie supérieure Bonne tolérance (niveau de 1994 (108) randomisée, en Bloc Bloc Recueil des dans le groupe A vs des effets des preuve 2) Comparaison de double aveugle mandibulaire à la mandibulaire à difficultés groupe B anesthésiques l'analgésie post- et en intra-individuel bupivacaïne la lidocaïne 2 % d'alimentation et Différence significative locaux op de diclofénac- Extraction de 3e 0, 5 % adrénaliné (12, 5 d'ouverture de (p < 0, 05) sur l'EVA bupivacaïne et de molaires adrénalinée au g/ml) bouche jusqu'à la 6e heure diclofénac- mandibulaires 1/200 000e (3 ml) Préférence des après la 1re lidocaïne incluses : diclofénac (3 ml) patients intervention et la 2e préop : 150 mg Nombre de heure après la (libération immédiate patients seconde intervention retardée) puis consommant des Préférence des intervention sous antalgiques de patients pour la bloc infiltration (1, 8 secours bupivacaïne (p < 0, 05) ml) à la lidocaïne adrénalinée. Antalgique postop : association aminopyrine codéine phénobarbital caféine Antibiothérapie : 1 semaine par pénicilline ou érythromycine per os HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 23 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) indésirables Bouloux et Étude prospective Bupivacaïne Lidocaïne 2 % Douleur : Seule différence (niveau de Punnia-Moorthy, randomisée en 0, 5 % adrénalinée au 1 EVA et échelle significative (p < preuve 2) 1999 (109) double aveugle et adrénalinée au 1 /100 000e numérique 0, 05) : score de Comparaison de en intra-individuel / 200 000 (N 23) douleur plus bas à Consommation l'utilisation Extraction (N 23) la 8e heure dans le Blocs des nerfs d'antalgique postop clinique de chirurgicale de 3e groupe Blocs des nerfs alvéolaire inf, bupivacaïne et de molaire incluse sous bupivacaïne alvéolaire inf, lingual et long lidocaïne AL, intervention lingual et long buccal symétrique à 1 mois buccal d'intervalle Pénicilline prophylactique et analgésie postop par ibuprofène Durée 7J Tordoff et al. , Étude prospective Bloc du nerf Bloc du nerf EVA postop à J1, NS entre les (niveau de 1996 (110) randomisée en alvéolaire inf alvéolaire inf puis J4 et J11 groupes preuve 1) Évaluation du double aveugle infiltration avec infiltration avec soulagement de la Extraction bilatérale lidocaïne 2 % sérum douleur postop de de 3e molaire sous adrénalinée d'un physiologique de l'infiltration préop AG standardisée côté l'autre côté de lidocaïne Analgésie postop à N 33 N 33 la demande : morphine IM et paracétamol per os toutes les 4 H, puis paracétamol seul au bout de 24 H HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 24 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) Contrôle(s) d'efficacité indésirables Jorkjend et Étude prospective Lidocaïne 2 % Lidocaïne 2 % EVA postop Douleur postop (niveau de Skoglund, 2000 randomisée en adrénalinée au adrénalinée au significativement preuve 2) Consommation (111) simple aveugle et 1/80 000e 1/80 000e plus élevée dans le antalgique postop en cross-over infiltration péri- infiltration péri- groupe double Évaluation des muqueuse de muqueuse de volume de effets volume- N 57 volume double volume standard lidocaïne (p < 0, 04) dépendants de la Gingivectomie préop préop lidocaïne bilatérale en 2 temps chirurgicaux Durée 11 H HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 25 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) Contrôle(s) d'efficacité indésirables Nik et al. , 1998 Étude prospective M : P : EVA EVA (niveau de (112) randomisée en bloc du nerf bloc du nerf significativement preuve 2) Évaluation du double aveugle alvéolaire inf alvéolaire inf plus basse dans le soulagement de contre placebo infiltration locale infiltration locale groupe M par la douleur post-op N 40 prilocaïne 4 % sérum rapport à P à 30 et d'un bloc nerveux physiologique 45 min (p < 0, 05) Extraction de 3es à la prilocaïne à molaires sous AG Puis NS 4% standardisée Andrzejowski et Extractions d'au Application per- Application Score de douleur de NS à 15 et à 30 (niveau de Lamb, 2002 (113) moins 5 dents sous op juste après perop juste 0à3 min preuve 1) Évaluation de AG standardisée l'extraction de après (auto-évaluation et l'analgésie par Enfants de 5 à 12 tampons l'extraction de évaluation par application perop ans imprégnés de tampons infirmière) de tampons bupivacaïne imprégnés de Diclofénac intra- imprégnés de 0, 25 % sérum rectal à la fin de bupivacaïne adrénalinée sur physiologique l'intervention adrénalinée chez les alvéoles sur les alvéoles Paracétamol en dentaires dentaires l'enfant secours N 60 N 60 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 26 Référence Protocole Groupes Paramètres Résultats Observations Objectifs Axelsson et Isacsson, Étude ouverte, I : ropivacaïne 7, 5 Testing électrique et à Délais d'action : 2004 (114) prospective randomisée mg/ml : 1 ml en l'aiguille (pinprick) entre 1 et 4, 5 minutes selon infiltration périapicale avant anesthésie puis Évaluation de l'efficacité Visite d'inclusion les groupes après, chaque minutes anesthésique de la (- 2 semaines) II : ropivacaïne 7, 5 jusqu'anesthésie puis Durées d'action entre 0, 4 et ropivacaïne en mg/ml : 2 ml en Étude à J0 puis appels chaque H jusqu'à 1, 8 heure dans les groupes dentisterie infiltration périapicale téléphoniques de suivi à récupération complète infiltrations et entre 3, 7 et J1 et J7 III : ropivacaïne 7, 5 ou H 6 au plus tard 4, 7 heures en cas de bloc mg/ml : 1 ml en bloc du (après ce délai, le nerveux avec les tests du nerf dentaire inférieur patient note lui-même pinprick et électriques la durée de IV : ropivacaïne 7, 5 l'hypoesthésie) Hypoesthésie labiale mg/ml : 2 ml en bloc du inférieure ressentie jusqu'à nerf dentaire inférieur 8, 4 H dans le groupe IV HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE IV. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : ANTI- INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (TABLEAUX DE RÉSULTATS) AINS - REVUES DE SYNTHÈSE Tableau 27 Référence Protocole Nombre d'études, de patients Objectifs Résultats Ong et Seymour, Revue de 26 études prospectives randomisées a) Choix de l'AINS a) Choix : tous les AINS testés (ibuprofène, 2003 (115) synthèse contrôlées de 1986 à 2001 naproxène, flurbiprofène, kétoprofène, diclofénac, b) Posologies kétorolac, méclofénamate, étodolac, rofécoxib) Maximizing the Pas de 5 742 patients c) Voie d'administration sont au moins aussi efficaces que le safety of statistiques Extraction de 3e molaire paracétamol, l'aspirine ou les opioïdes faibles sur nonsteroidal anti- supplémentaires d) Effets adverses la douleur postopératoire dentaire. Cette étude ne inflammatory appliquées aux permet pas de différencier l'efficacité des AINS drug use for données étudiés entre eux postoperative retrouvées dental pain : an b) Posologie : cf. table in argumentaire evidence-based c) Voie d'administration : aucune différence approach d'efficacité entre les voies orale, parentérale et intrarectale d) Effets indésirables : aucun cas d'effet indésirable grave rapporté dans cette revue : seulement des cas d'effets indésirables bénins, ne requérant pas de traitement spécifique. Saignement postopératoire : données contradictoires, les auteurs recommandent d'éviter les AINS lorsque le risque de saignement postopératoire est important. (Niveau de preuve 2) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 28 Référence Protocole Nombre d'études, de Objectifs Critères d'efficacité * Résultats patients Ahmad et al. , 1997 Méta-analyse 33 études prospectives Validation de l'utilisation Différence d'intensité 1) Les ANO (AINS et (116) randomisées en double préférentielle des antalgiques douloureuse (PID) paracétamol) sont aveugle, contrôlées contre non opioïdes (ANO) par significativement plus The efficacy of Somme des différences placebo. De 1983 à 1995. rapport aux opioïdes pour la efficaces que le placebo sur nonopioid d'intensité douloureuse douleur postopératoire en tous les paramètres. analgesics for 6 920 patients dont 6 061 (SPID) chirurgie buccale postoperative exploitables et 5 171 2) L'association paracétamol Différence maximale dental pain : a exploités. (600-650 mg) codéine (60 mg) d'intensité douloureuse meta-analysis (para-cod-60) est Extraction de 3ème molaire (PPID) significativement plus efficace Soulagement de la douleur que le placebo. (PAR), somme des effets 3) Les AINS, lorsqu'ils sont antalgiques (TOTPAR), prescrits aux doses soulagement de la douleur recommandées sont plus maximum (PPAR) efficaces que le para-cod-60 avec un seuil de significativité atteint sur les paramètres PPAR et TOTPAR et une tendance sur PPID et SPID (Niveau de preuve 1) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 29 Référence Protocole Nombre d'études, de patients Objectifs Critères d'efficacité Résultats Sutherland et Méta-analyse 15 études randomisées Évaluer l'efficacité Soulagement de la 1) Efficacité des AINS, surtout Matthews, 2003 contrôlées : des mesures dans le douleur administrés en préopératoire (117) traitement en immédiat 8 études : traitement médical Intensité urgence de la Emergency douloureuse 2) Quelques arguments pour 3 études : médicaments intra- parodontite aigu management of l'intérêt des AINS intra- canalaires apicale (denture acute apical canalaires, du drainage définitive) periodontitis in the 3 études : chirurgie canalaire et de l'absence permanent d'indication des antibiotiques 1 étude : réduction occlusale dentition : a 3) Peu d'argument en faveur systematic review N 1 115 patients des corticoïdes of the litterature (Niveau de preuve 2) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 30 Référence Protocole Nombre d'études, de patients Objectifs Critères d'efficacité Résultats Rmsing et Revue de 33 études randomisées contrôlées Évaluer et comparer Scores de douleur 1) Supériorité des coxibs sur Miniche, 2004 synthèse dont 11 en chirurgie buccale les coxibs aux AINS le placebo après chirurgie Antalgique de secours (118) classiques et au buccale Pas de statistiques supplémentaires au cours des placebo dans le A systematic appliquées aux données des études premières 24 heures 2) Efficacité de parécoxib et traitement de la review of COX-2 valdécoxib comparable à celle douleur post- Effets indésirables inhibitors compared des AINS classiques mais plus opératoire with traditional longue durée d'action après NSAIDs, or chirurgie buccale. Le célécoxib different COX-2 à la dose de 200 mg est moins inhibitors for post- efficace que l'ibuprofène à la operative pain dose de 400 mg. 3) Pas de différence d'effets indésirables (Niveau de preuve 2) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale AINS - ÉTUDES PROSPECTIVES RANDOMISÉES - EFFICACITÉ ET INNOCUITÉ Tableau 31 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets adverses Observations Objectifs traité(s) d'efficacité Bjrnsson et al. , Prospective Ibuprofène 600 Paracétamol Œdème Pas de Légers à modérés. (niveau de preuve 2) 2003 (124) Randomisée mg x 4 par jour x 1 000 mg x 4 par Ouverture de différence entre Pas de différence Comparer 3 jours Double aveugle et 72 H jour x 72 H bouche les 2 groupes entre les 2 groupes d'ibuprofène ou de en intra-individuel Traitement per os Traitement per (fatigue, nausées EVA paracétamol en débuté 3 H os débuté 3 H et troubles gastro- N 36 Saignement termes d'efficacité postop postop intestinaux) Analyse en Hématomes sur l'œdème, la 2 alvéolites sèches intention de traiter douleur, et les Infections au 6e jour sous phénomènes Extraction AINS Alvéolite sèche inflammatoires troisième molaire postop (complications) Sous AL (AL) Durée : 3 J Menke et al. , 2000 Étude prospective A : Étodolac 400 B : Ibuprofène EVA (0 - 10) Scores de Intérêt d'une étude en (125) randomisée en mg per os en 600 mg per os douleur plus bas chirurgie canalaire Évaluation de simple aveugle préop immédiat, en préop dans le groupe (niveau de preuve 2) l'efficacité contre placebo puis en postop à immédiat, puis ibuprofène que antalgique de Traitement la demande en postop à la dans les l'administration endocanalaire N 12 demande groupes préop d'étodolac, sous AL N 12 étodolac et comparé à placebo ou l'ibuprofène et à un (p 0, 01, 4 H C : placebo per placebo après adm. et os en préop p 0, 04, 8 H immédiat, puis après adm. ) en postop à la demande N 12 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 32 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets adverses Observations Objectifs traité(s) d'efficacité Joshi et al. , 2004 Prospective Ibuprofène 600 Placebo (Vit C Scores de Pas de Evalués par AG (AG) non (126) Randomisée mg 50 mg) douleur : différence entre téléphone à H6 et standardisée Comparaison de double aveugle N 31 (n 29) EVA les 4 groupes H24 postop (quelques l'analgésie post- contre placebo sauf pour le Pas de différence patients reçoivent Paracétamol- EVS préop et à 15 op par ibuprofène, délai avant entre les groupes du fentanyl ou de N 119 codéiné 1 000 min, 30 min, 1 H paracétamol première l'alfentanil) Extraction mg / 60mg 3 H postop (nausées, codéiné et demande troisième molaire N 30 Durée d'action (1re vomissements, (niveau de diclofénac d'antalgique incluse sous AG demande dyspepsie, preuve 2) Diclofénac 50 post op : plus d'antalgique céphalées) Prise unique per mg court pour os 1H préop postop) placebo que N 29 Analgésie postop pour diclofénac par paracétamol (p 0, 009) codéiné Ziccardi et al. , Randomisée Ibuprofène 400 Paracétamol Intensité Ibuprofène- Pas de différence (niveau de 2000 (127) Double aveugle mg 600 mg douloureuse (EVS hydrocodone entre les 3 preuve 2) Comparaison contre placebo hydrocodone 15 codéine 60 mg 0 3) supérieur à groupes d'efficacité et de mg (I h) (Pc) PID paracétamol (somnolence N 125 tolérance N 49) N 49 codéiné en 16 %, malaise Durée d'étude de Efficacité d'ibuprofène termes de PID, 9, 6 %, céphalées 8H Placebo (P) antalgique (0 - 4) hydrocodone et de durée 8, 8 %, nausées Extraction N 27 Délai d'efficacité d'analgésie et 8 %, de paracétamol troisième molaire (chronomètre) d'évaluation vomissements codéiné incluse sous AG Durée d'analgésie globale à la fin 2, 3 % et prurit Prise unique (délai avant de l'étude par 2, 4 %) postop dès nouvel antalgique) les patients (p < l'apparition d'une Efficacité 0, 05) douleur modérée antalgique globale Paracétamol ou sévère à la fin de l'étude codéiné supérieur au placebo (p < 0, 05) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 33 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) d'efficacité adverses Van der Westhuijzen et Prospective 200 mg Ac 75 mg EVA Pas de différence Pas de (niveau de al. , 1994 (128) Randomisée tiaprofénique IM diclofénac IM Œdème entre les 2 groupes différence preuve 2) Comparaison de l'acide double aveugle perop puis 200 perop puis 50 entre groupes Ouverture de tiaprofénique et le mg per os x 3/J x mg per os x 3/ J Extraction 3e bouche diclofénac en termes 5 J puis 2 J de x7J molaire sous d'efficacité sur la douleur, placebo N 29 AG l'œdème et le trismus N 31 postop Tucker et al. , 1996 (129) Prospective Étodolac 600 mg Paracétamol Score de Pas de différence NS (niveau de Comparaison de randomisée 30 min préop puis hydrocodone douleur verbal entre les groupes preuve 4) l'efficacité et de la Simple aveugle postop débuté en (1-5) tolérance d'une prise (patient non N 10 postop Consommation préop d'étodolac aveugle) N 11 d'antalgiques poursuivie en post-op et Étude de 8 H postop d'une analgésie postop Recueil des par paracétamol effets hydrocodone sur indésirables à 8 l'inconfort périodontal postop Chirurgie parodontale Sous AL Olmedo et al. , 2001 (130) Étude Kétorolac 10 mg Kétoprofène 50 EVA Kétorolac 10 mg non Peu Kétorolac retiré Comparaison de prospective N 33 mg Efficacité différent de kétorolac nombreux, du marché en l'efficacité analgésique randomisée en Kétorolac 20 mg N 39 antalgique (1-4) 20 mg, les 2 transitoires et France du kétorolac et du double aveugle N 36 supérieurs ne requérant Intérêt : Placeb Efficacité kétoprofène contre placebo à kétoprofène 50 mg pas de évaluation Administrés per N 42 globale à 48 H N 150 (p < 0, 05) lui-même traitement kétoprofène vs os toutes les 6 H (1-4) Extraction de 3e Administrés per supérieur au placebo placebo x 48 H Œdème postop molaire incluse os toutes les 6 (p < 0, 05) Secours par à 48 H (niveau de sous AL H x 48 H Œdème non différent paracétamol preuve 1) Secours par dans les 4 groupes paracétamol HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 34 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères d'efficacité Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) indésirables Roelofse et al. , Étude Ténoxicam : 40 Diclofénac 75 mg EVA Meilleurs scores Aucun (niveau de 1996 (131) randomisée en mg IV à l'induction IM à l'induction Œdème de douleur pour preuve 3) Comparaison de double aveugle anesthésique puis anesthésique puis le ténoxicam Ouverture de bouche l'analgésie du 20 mg per os tous 50 mg per os x 3/ J (p < 0, 05) Durée : 7 J Hyperthermie buccale diclofénac et du les soirs à 21 H x x7J NS pour les Extraction de 3es 7J ténoxicam N 18 autres molaires incluses N 17 paramètres sous AG Olson et al. , 2001 Étude Ibuprofène liquigel Kétoprofène 25 mg EVS (0-3) I : délai Aucun effet Ibuprofène (132) prospective 400 mg (I) (II) EVA d'analgésie plus adverse sévère liquigel non Évaluation du délai randomisée en N 67 N 67 rapide que II et III Pas de disponible en PAR (0-4) d'action et de double aveugle Efficacité globale différence entre France Paracétamol PID l'efficacité Dose unique 1 000mg (III) de I > II > III > IV les groupes (niveau de analgésique de : SPID preuve 1) postop N 66 ibuprofène liquigel TOTPAR Durée de 6 H Placebo (IV) 400 mg SPRID ( SPID Extraction de 3es N 39 kétoprofène 25 mg TOTPAR) molaires paracétamol 1 000 Durée d'action et Incluses sous AL mg consommation Douleur d'antalgique de Placebo modérée à secours sévère HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 35 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) d'efficacité indésirables Mellor et al. , 1998 Étude K : AG bloc B : AG bloc Qualité de réveil Pas de différence Gêne (niveau de (133) prospective bilatéral du nerf bilatéral du nerf (0-3) significative entre les fonctionnelle liée preuve 2) Comparaison de randomisée alvéolaire alvéolaire EVA (0-10) groupes pour la à la persistance l'efficacité, de double aveugle inférieur avec du inférieur à la douleur du bloc Continence orale l'innocuité et de la N 40 sérum bupivacaïne Difficultés d'élocution physiologique 0, 5 % Déglutition tolérance des Secours par et de déglutition anesthésiques kétorolac 10 mg N 20 Élocution troubles de la paracétamol locaux et du IV avant le début Satisfaction continence orale codéiné kétorolac de l'acte pendant la durée du Extraction d'au N 20 bloc (p < 0, 01) moins deux 3es molaires sous Satisfaction des AG patients significativement meilleure dans le groupe kétorolac (p < 0, 01) Primosch et al. , Étude Ibuprofène Placebo per os Douleur des Pas de différence Intérêt : étude 1995 (134) prospective en N 20 N 20 enfants évaluée entre les groupes chez l'enfant Comparaison de double aveugle par les parents Méthode ou paracétamol Secours postop l'efficacité de contre placebo Consommation d'évaluation per os par paracétamol l'administration Enfants de 2 à d'antalgique douleur non N 20 préop d'ibuprofène, 10 ans postop validée de paracétamol et Dose adaptée au Prise unique (niveau de de placebo sur les poids, 15 min préop preuve 4) douleurs post- avant AL Extractions extraction chez Secours postop multiples de l'enfant par paracétamol dents temporaires sous AL N 60 Durée 7 H HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 36 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) d'efficacité indésirables Comfort et al. , Étude prospective Paracétamol- Étodolac 400 mg EVA (0-100) Scores de douleur et NS (niveau de 2002 (135) randomisée en codéiné (1 000 toutes les 6 à 8 H (H0, H4, H8, H12, consommation preuve 1) Comparaison de double aveugle mg / 16 mg) N 80 H24) d'antalgiques de La dose de l'analgésie postop Extraction 3e toutes les 4 à 6 H secours codéïne est Antalgiques de de paracétamol molaire inférieure N 80 significativement moins insuffisante secours codéiné, diflunisal incluse sous AL élevés pour le groupe (16 mg) Ou et étodolac (lidocaïne 2 % diflunisal que pour les 2 Diflunisal 500 mg autres groupes adrénalinée) toutes les 8 à 12 (p < 0, 01) (NS entre Durée 24 H heures étodolac et Antalgique de N 66 paracétamol codéiné) secours si besoin Schou et al. , 1998 Étude randomisée A : ibuprofène 50 P : placebo Scores de PID, SPID, PAR et NS entre les (niveau de (136) en double aveugle mg douleur et TOTPAR : ibuprofène > groupes preuve 1) Évaluation de la contre placebo dose B : ibuprofène 100 d'efficacité placebo (p 0, 05) 6, 8 % relation dose unique mg antalgique (PAR) (400 mg > 200 mg > d'effets réponse Extraction de 3e de 0 à 4 100 mg et 50 mg > indésirables C : ibuprofène antalgique de molaire inf incluse 200 mg Délai avant placebo) transitoires l'ibuprofène en sous AL (lidocaïne antalgique de % de patients sans bénins D : ibuprofène post-op adrénalinée) secours antalgiques de secours Aucun effet 400 mg Prise unique postop % de patients 400 mg > 200 mg, 100 indésirable dès l'apparition sans antalgiques mg, 50 mg et placebo sérieux d'une douleur de secours (p 0, 008) modérée à sévère Puis 50 mg vs placebo NS Secours par PID 50 mg vs placebo NS paracétamol à la SPID demande TOTPAR Durée : 6 H N 212 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 37 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) d'efficacité indésirables Hersh et al. , Prospective A : 25 mg de P : placebo EN (0-3) PID : C > A, B > P (niveau de preuve 1) 2004 (48) multicentrique prosorb N 68 Délai de 1re (p < 0, 05) Comparaison randomisée, double N 63 efficacité antalgique PAR : C > B > A > de la relation aveugle contre perceptible P (p < 0, 05) B : 50 mg de dose réponse placebo prosorb Délai efficacité Évaluation globale et de la Dose unique à antalgique de l'analgésie N 68 tolérance de 3 l'apparition d'une significative C : 100 mg de C > B > A > P (p < doses de douleur modérée prosorb Délai avant 0, 05) prosorb à sévère EVA > 50 antalgique de Délai avant (formulation à /100 N 66 secours antalgique de dispersion Extraction d'au moins Évaluation globale secours rapide de une 3e molaire inf de l'analgésie (0-4) diclofénac) et A, B, C > P (p < incluse sous AL (mépi de placebo PID, SPID et 0, 001) lido adré) sur la douleur TOTPAR postop Durée : 6 H Secours par paracétamol hydrocodone à la demande HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 38 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères d'efficacité Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) adverses Seymour et al. , Étude prospective A : kétoprofène P : placebo Délai avant analgésie Délai d'efficacité NS (niveau de 2000 (137) randomisée en Tamponné : N 60 significative statistiquement preuve 2, Évaluation de double aveugle et 12, 5 mg EVA significativement plus ibuprofène à l'efficacité de contre placebo court pour A que pour dose non N 61 PAR kétoprofène Extraction de 3e B et P (90 min contre efficace) B : ibuprofène 200 Délai de recours 100 min) (p 0, 023) tamponné et molaire incluse mg Évaluation globale du d'ibuprofène sous AG Globalement pour les standardisée N 59 traitement scores de douleur et Dose unique en l'efficacité postop lorsque antalgique : A > B (p EVA > 30/100 < 0, 05) et A >P (p < 0, 001) Évaluation globale par les patients : A > B (p 0, 005) et A > P (p 0, 001) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 39 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) d'efficacité adverses Betancourt et al. , Étude N 12 N 12 EVA / 2 H Scores de douleur Scores de douleur 2004 (138) prospective Ibuprofène 400 Ibuprofène 400 pendant 24 H significativement plus bas dans les 2 Comparaison de randomisée et mg mg placebo bas dans le groupe groupes l'analgésie par en intra- hydrocodone 5 postop immédiat traité par l'association Pic douloureux à 4 association individuel et mg postop puis toutes les 4 (p < 0, 05) H ibuprofène double aveugle immédiat puis H pendant 12 H (niveau de preuve hydrocodone et Chirurgie toutes les 4 H puis à la 2) par ibuprofène parodontale pendant 12 H demande toutes seul sous AL (lido puis à la les 4 H pendant adré) dans 2 demande toutes 12 H quadrants les 4 H pendant distincts à 2 12 H semaines d'intervalle Doyle et al. , 2002 Étude I : N 74 P : N 26 Délai d'analgésie Scores de douleur (p NS entre les (niveau de preuve (139) prospective Ibuprofène 400 Placebo 3 cps / 4 (perceptible puis 0, 01), délai avant groupes 1) Comparaison de randomisée en mg : 2 cps H x 12 H significative) antalgique de secours la dose max double aveugle placebo 1 cp Score de douleur (p < 0, 05) et évaluation d'ibuprofène contre placebo toutes les 4 H (0-3) globale par les patients liquigel (400 mg x Extraction de 3e pendant 12 H (3 (p < 0, 001) : Efficacité 3 / 24 H) au molaire inf prises) ibuprofène > célécoxib antalgique (0-4) célécoxib à la incluse sous AL C : N 74 > placebo Délai avant dose unique de sédation (N Placebo 2 cps antalgique de 200 mg en terme 2O et jusqu'à célécoxib 200 mg secours d'efficacité 50 g de 1 cp puis 4 et 8 analgésique et de fentanyl) heures après, Évaluation tous tolérance placebo 3 cps les H x 1 H Prise(s) postop puis toutes les si EVA entre 50 heures x 12 H et 100 / 100 Évaluation Durée de 12 H globale du traitement (0-4) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 40 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Observations Objectifs traité(s) Contrôle(s) d'efficacité Pearlman et al. , Étude prospective I : ibuprofène per II : placebo per Score EVA de NS entre les groupes IA et IB : pas (niveau de preuve 1997 (140) randomisée en os : 400 mg au os au moins 30 douleur de différence d'efficacité entre une 1) Évaluation de double aveugle, moins 30 min min avant AL Consommation et analgésie postop avec Scores de l'efficacité multicentrique avant AL horaire de prise administration systématique douleur faibles antalgique de N 130 des antalgiques d'antalgique et une analgésie à la chez tous les l'ibuprofène après postop demande patients Chirurgie chirurgie parodontale sous AL Douleur et consommation parodontale (5 dents traitées en d'antalgique statistiquement plus moyenne) importantes (p < 0, 05) dans le groupe IIA que dans le groupe IIB Nouvelle à H1 et H2, puis NS : en l'absence randomisation en 2 d'administration antalgique pré-op, groupes : une analgésie postop comportant A : Analgésie postop la prise systématique d'antalgique par ibuprofène 400 est plus plus efficace qu'une mg à l'apparition de analgésie à la demande la douleur puis Évaluation globale des patients : 200 mg à la excellente dans tous les groupes demande toutes les 4H B : ibuprofène 200 mg /4 H en prise systématique pendant 48 H, débuté à H1 Dans les 2 groupes dose max / 24 H 1 200 mg d'ibuprofène HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 41 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs traité(s) Contrôle(s) (3) (3) McQuay et al. , 1996 Étude prospective Ibuprofène 200 mg Ibuprofène 200 EN (0-3) N 161 (niveau de preuve 1) (141) randomisée en double caféine 50 mg mg placebo Échelle de douleur de Meilleure analgésie, Comparaison aveugle contre placebo Ibuprofène 200 mg Ibuprofène 400 Tursky scores d'humeur d'ibuprofène caféine N 218 caféine 100 mg mg placebo EVA de douleur (0- élevés et de douleur et d'ibuprofène seul Extraction de 3es Ibuprofène 200 mg Placebo 100) plus bas dans les 5 pour l'analgésie postop molaires dont au moins caféine 200 mg groupes comportant EVA (0-100) une mandibulaire un traitement actif par d'efficacité antalgique incluse sous AL rapport au placebo Score d'efficacité (comparaison (lidocaïne adrénalinée) antalgique de 0 à 4 globale : p 0, 0005) standardisée, en ambulatoire EVA de l'humeur de 0 Pas de différence à 100 entre 200 mg et 400 Inclusion (administration unique) en cas de Délai de début mg d'ibuprofène douleur modérée à d'analgésie L'adjonction de sévère dans les deux (chronomètres) caféine augmente premières heures l'efficacité antalgique postop de 200 mg Surveillance hospitalière d'ibuprofène à 45 et x 2 H puis auto- 60 minutes évaluation X 6 H et Pas de différence consultation à J7 entre Ibuprofène 200 mg caféine 100 ou 200 mg par rapport à Ibuprofène 400 mg HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 42 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs Contrôle(s) Selçuk et al. , 1998 Étude prospective Piroxicam FDDF : Naproxène EN x 8 H (tous les H x Meilleurs scores de (niveau de preuve (142) randomisée en double 40 mg : N 34 550 mg : N 1 H puis toutes les 30 douleur et 2) Évaluation de aveugle, intra-individuel (formulation à 34 min jusqu'à 120 min puis d'efficacité l'efficacité antalgique et et double placebo libération rapide de toutes les heures) antalgique pour de l'innocuité du N 40 piroxicam) Efficacité antalgique (0-4) piroxicam-FDDF que piroxicam-FDDF et du pour naproxène à 60 Extraction bilatérale de Évaluation globale de naproxène min (p < 0, 01) puis 3es molaires incluses en l'efficacité analgésique NS jusqu'à H8 2 interventions sous AL Durée d'action standardisée (lidocaïne adrénalinée), séparées par 4 semaines Séquence d'administration des AINS déterminée par randomisation Pas d'antalgiques supplémentaires jusqu'à H6 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 43 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Critères d'efficacité Résultats Effets Observations Objectifs indésirables Breivik et al. , 1999 Étude prospective I : Diclofénac 100 EVA Efficacité NS entre les (niveau de (143) randomisée en double mg Efficacité antalgique antalgique de 0, 5 à groupes preuve 2) Étude de l'association aveugle et double N 22 (0-4) 8 H : IV et V > III > I de diclofénac et de placebo et II (p < 0, 03) II : Paracétamol Évaluation globale par paracétamol avec ou Extraction de 3es 1 000 mg N 22 le patient de Moins d'antalgiques sans codéine en molaires incluses sous l'efficacité antalgique de secours III : Paracétamol- postchirurgie buccale AL (lidocaïne consommés dans codéiné 1 000/60 Effets indésirables adrénalinée) les groupes IV et V mg N 23 Inclusion postop et que dans les autres IV : Diclofénac 100 groupes (p < 0, 05) administration de mg paracétamol molécule testée dès Évaluation globale : 1 000 mg N 24 douleur post-op avec IV et V > I, II et III EVA entre 50 et 100 V : Diclofénac 100 (p < 0, 044) mg Paracétamol- Période d'observation codéiné 1 000/60 de 8 H mg N 24 Antalgique de secours : pinex forte HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 44 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Contrôles Paramètres Résultats Effets Objectifs adverses Van Dyke et al. , 2004 Étude prospective I : N 187 : oxycodone P : placebo Critères principaux : SPID6 et TOTPAR6 Pas d'étude (144) multicentrique en double / ibuprofène (5/400mg) N 62 SPID6 I > II et P (p < 0, 001) statistique sur Évaluation de l'efficacité aveugle double dummy II : N 63 : oxycodone les effets TOTPAR6 I > III (p < 0, 012) antalgique de Patients présentant une 5mg indésirables Critères Critères l'association douleur modérée à III : N 186 : secondaires : secondaires : oxycodone/ibuprofène sévère (EVA > 5/10) ibuprofène 400 mg par rapport à chacun de moins de 5 H après SPID3 I > II, III et P avec ses constituants, seul extraction de deux 3es TOTPAR3 p entre < 0, 05 et < ou à un placebo molaires incluses 0, 001 PPAR ipsilatérales PPID Secours par paracétamol 1 000mg ou paracétamol Délai et durée / propoxyphène 50/325 d'action mg Évaluation globale de l'analgésique par le patient HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 45 Référence Protocole Groupe Comparateurs Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs traité Seymour et al. , 2003 Étude prospective Aspi : N 59 Para : N 62 EVA douleur (0-100 mm) EVA seulement Significativité (145) randomisée en aspirine soluble : Paracétamol : À 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, différent entre Aspi et clinique Comparaison de double aveugle et 900 mg en une prise 1 000 mg en une 60, 90, 120, et 240 min Pla à 30 min (p modeste : l'effet antalgique double dummy, postopératoire si prise postopératoire après administration 0, 014) et entre Aspi et Peu de postop d'une dose contre placebo EVA > 3 si EVA > 3 Para à 10 (p 0, 024) différence de Nombre de patients unique d'aspirine Extraction d'au moins et à 30 min (p scores de Pla : N 32 requérant un antalgique soluble (900 mg) à une 3e molaire 0, 010) douleur entre Placebo : une prise de secours celui d'un comprimé mandibulaire incluse Aire sous la courbe les 3 groupes postopératoire si Délai avant secours de 1 000 mg de sous AG non des scores EVA de EVA > 3 antalgique paracétamol et à un standardisée douleur sur 4H : placebo après Évaluation globale par le Différence significative Administration chirurgie dentaire patient entre Aspi et Para (p unique postopératoire Évaluation globale par 0, 038) et Pla (p les infirmières 0, 003) Surveillance EVA x 4 H Antalgique de secours : NS Analgésie de secours par ibuprofène 400 Délai avant secours mg per os NS entre Aspi et Para Efficacité globale évaluée par les infirmières et les patients : NS entre Aspi et Para mais meilleure pour Aspi que pour Pla HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale AINS - ÉTUDES PROSPECTIVES RANDOMISÉES - VOIES D'ADMINISTRATION Tableau 46 Référence Protocole Chirurgie Paramètres Résultats Effets Observations Objectifs indésirables Dionne et al. , 1999 Série de 3 études Extraction de 2 3es EVA Scores de douleur Aucun effet Niveau 2 (151) Durée 6 heures molaires Concentrations significativement meilleurs n'atteint le seuil Évaluation de la mandibulaires sanguines de pour kétoprofène gel 10 et 30 de significativité Randomisée double pharmacocinétique incluses sous AL et kétoprofène mg que pour placebo (p < mais il existe une aveugle kétoprofène et de l'efficacité sédation 0, 01) de douleur dans le tendance à gel in situ (dans la analgésique du groupe 30 mg que dans le l'augmentation de cavité d'extraction) 10 kétoprofène gel groupe 10 mg sans différence la douleur locale ou 30 mg ou placebo administré significative lors de gel localement au site Le gel (10 mg) est plus l'administration de N 34 gel dans le site d'extraction dentaire efficace que le placebo et que Randomisée double la prise de 10 mg per os qui opératoire et à aveugle kétoprofène n'est pas plus efficace que le l'augmentation gel in situ et placebo placebo. des infections gel per os, contre dans les groupes Les patients ayant reçu des l'inverse et un 3e kétoprofène per administrations locales de 10 groupe recevant os et in situ mg de gel ont les taux les plus placebo par les 2 bas, suivis de ceux ayant reçu voies 10 mg de gel per os. La prise N 52 per os d'un cp de 25 mg Étude ouverte : entrane les plus hautes mesure de la concentrations concentration sanguine après administration de 10 mg de gel in situ ou localement sur le site opéré ou orale ou prise per os d'un cp de 25 mg de kétoprofène N 51 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 47 Référence Protocole Groupe(s) traité(s) Contrôle(s) Critères d'efficacité Résultats Effets Observations Objectifs indésirables Kumara et Prospective Ténoxicam 40 mg Placebo per os la EVA au repos et à Aucune (niveau de Zacharias, 1998 randomisée en per os la veille au veille au soir l'ouverture de différence entre preuve 2) (152) double aveugle soir injection IV injection IV de bouche les groupes Comparaison et en intra- de sérum ténoxicam 40 mg Ouverture de bouche analgésique du individuel physiologique en en préop immédiat Consommation de ténoxicam per os N 25 préop immédiat Analgésie post-op paracétamol codéiné et IV Recueil jusqu'à Analgésie postop par paracétamol postop 4 J postop par paracétamol codéiné toutes les Extraction codéiné toutes les 4 4à6H bilatérale de 3e à6H molaires incluses sous AL sédation IV Wakeling et al. , Étude A : 100 mg B : placebo EVA (0-100) NS entre les (niveau de 1996 (153) prospective, diclofénac intrarectal et 40 Délai de recours groupes preuve 2) Comparaison de double aveugle, intrarectal et mg piroxicam per (délai avant l'efficacité randomisée placebo per os os antalgique : analgésique du contre N 20 N 20 350 min pour A piroxicam per os placebo et 305 min pour et du diclofénac Extraction de 3e B) intrarectal molaire sous AG standardisée (CTCD chez tous les patients) Administration unique 1 heure préop Analgésie postop : paracétamol codéiné à la demande HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale AINS - ÉTUDES PROSPECTIVES RANDOMISÉES - COXIBS Tableau 48 Référence Protocole Groupe(s) traité(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs d'efficacité indésirables Desjardins et al. , Prospective Parécoxib 20 mg IV Placebo IV Délai de première Parécoxib Pas de Intérêt : coxib 2001 (154) randomisée en N 56 N 56 demande meilleur que différence entre non retiré du Évaluation de double aveugle Parécoxib 40 mg IV d'antalgique de placebo sur tous les groupes marché (en Secours antalgique l'efficacité Contre placebo N 56 secours les paramètres à juin 2005) et par paracétamol analgésique et de % de patient toutes les doses ayant l'AMM Prise unique préop Parécoxib 80 mg IV hydrocodone ou la tolérance d'une requiérant un (p < 0, 05) pour douleur 30-45 min avant N 56 péthidine- prise préop de antalgique de Pas de postopératoire incision Secours antalgique prométhazine parécoxib 20, 40 secours différence entre en usage Extraction de deux par paracétamol hospitalier ou 80 mg IV, Intensité 40 mg et 80 mg 3es molaires hydrocodone ou contre placebo douloureuse (niveau de ipsilatérales péthidine- preuve 1) incluses Sous AL prométhazine (EVA) N2O Évaluation globale Durée de 24 H de l'analgésique Analyse en ITT Arafa et al. , 2004 Prospective I : N 15 : IV : N 15 : EVA Analgésie : I, II, (155) randomisé aveugle parecoxib 40 mg IV placebo Soulagement de la III > IV (p < Évaluation de non précisé, puis per os 12 H douleur 0, 001) et l'association extractions de 3es après III > I et II (p < Évaluation globale parecoxib molaires incluses II : N 15 : tramadol 0, 05) tramadol contre sous AG 100 mg IV puis 50 chaque agent Administration mg per os / 6 H seul et contre postop en cas de III : N 15 : I II placebo après douleur modérée à chirurgie buccale sévère, étude x 24 H, analgésie de secours par dolosal 50 mg HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 49 Référence Protocole Groupe(s) traité(s) Contrôle(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs Malmstrom et al. , Étude prospective E : Etoricoxib 120 P : placebo (N 50) TOTPAR8 Étoricoxib 120 mg : Coxib non 2004 (156) randomisée double mg (N 50) N : naproxène 550 SPID8 TOTPAR8 et pic commercialisé Comparaison des aveugle contre placebo mg (N 51) d'efficacité en France au Évaluation globale caractéristiques et contrôle actif antalgique moment de la Pcod : paracétamol par le patient à 8 et analgésiques de Extraction d'au moins similaires à rédaction de la codéiné (600 mg / 60 24 H l'étoricoxib à un deux 3es molaires sous Naproxène 550 et RPC mg) (N 50) Délai, pic et durée placebo et à 2 AL et/ou sédation non plus élevé que Anesthésie d'analgésie placebo et comparateurs actifs standardisé perop non paracétamol- standardisée Prise unique après la codéiné (p < 0, 001) levée de l'anesthésie en (AL et/ou cas de douleur modérée Délai d'action sédation) à sévère rapide d'environ 30 (niveau de minutes pour tous Antalgique de secours : preuve 2) les traitements paracétamol actifs hydrocodone (500/5mg) à partir de la 90e minute Durée : étoricoxib > 24 H, naproxène : Une visite avant étude, 20, 8 H, paracétamol une visite traitement (8 codéiné : 3, 6 H H) et une visite 7 à 10 J tard Analyse en ITT HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 50 Référence Protocole Groupe(s) traité(s) Contrôle(s) Critères Résultats Référence Objectifs d'efficacité Objectifs Malmstrom et al. , Étude prospective E60 : étoricoxib 60 I400 : ibuprofène TOTPAR8 Tous les groupes Coxib non 2004 (157) randomisée en mg 400 mg (efficacité significativement commercialisé en double aveugle, N 75 N 48 antalgique totale à plus efficaces que France au moment Comparaison de contre placebo et H8) placebo (p 0, 001) de la rédaction de la l'effet analgésique E120 : étoricoxib P : Placebo contrôle actif SPID8 (TOTPAR8) RPC de plusieurs doses 120 mg N 49 d'étoricoxib avec Administration Évaluation globale E120 et E180 > E60 Anesthésie non N 76 placebo et contrôle unique du traitement et I400 (p 0, 001) standardisée E180 : étoricoxib (TOTPAR8) actif (ibuprofène) Douleur modérée à Délai avant (niveau de preuve 180 mg sévère post- antalgique de Délai d'action NS 2) extraction d'au N 74 secours Durée d'action moins 2 3es molaires E2 : étoricoxib 240 Délai avant 1re E > I (p < 0, 05) dont au moins une mg efficacité (E120, E180, E240 incluse sous AL N 76 et/ou AG Efficacité max > 24 H E60 : étoricoxib 60 Durée 24 H mg E60 12 H (14 jours pour les N 75 I400 10 H) effets indésirables) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 51 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets indésirables Observations Objectifs traité(s) d'efficacité Daniels et al. , 2 études Étude A : Étude A : EVS : 0-3 Pas de différence Significativement plus Agents non 2002 (158) prospectives valdécoxib 20 oxycodone/paracéta PID significative d'effets indésirables disponibles en randomisées en mg (N 52) mol (10 d'analgésie entre les dans les groupes france Comparaison de PPID double aveugle, mg/1 000 mg) 2 groupes valdécoxib paracétamol Pas de critère l'effet valdécoxib 40 Efficacité contre placebo et le paracétamol oxycodone (vertiges, principal analgésique de mg (N 50) N 51 analgésique dans 2 centres oxycodone, tous 3 > somnolence et plusieurs doses Étude B : Placebo (niveau de différents (0-4) placebo (p < 0, 01) vomissements) de valdécoxib valdécoxib 20 preuve 2) Extraction d'au N 52 TOTPAR Les 2 doses de avec mg (N 49) paracétamol moins deux 3es Étude B : Délai valdécoxib ont une molaires incluses valdécoxib 40 oxycodone/paracéta durée d'action oxycodone d'analgésie sous AL(lido mg (N 50) mol (10 supérieure à perceptible adré) /- N2O mg/1 000 mg) paracétamol Délai oxycodone (p < 0, 05) Secours par N 51 d'analgésie paracétamol Placebo significative hydrocodone N 51 Évaluation Durée : 24 H globale du Analyse en traitement intention de traiter Malmstrom et al. , Étude prospective R : n 151 I : n 45 ibuprofène EVA Tous les traitements NS entre les groupes Anesthésie 2002 (159) randomisée en rofécoxib 50 mg 400 mg Efficacité (R, I, C1 et C2) : non Comparaison du double aveugle P : n 45 placebo analgésique significativement plus standardisée C1 : n 90 rofécoxib et du contre placebo et (PAR) efficaces que le (niveau de célécoxib 200 célécoxib dans le contrôle actif placebo preuve 1) mg Évaluation traitement de la Extraction de 3es globale du R > C2 et C1 (p < C2 : n 151 douleur après molaires incluses traitement 0, 05) célécoxib 400 chirurgie buccale sous AL ou AG R et I : NS sauf pour mg Administration plus longue durée unique postop en d'action pour R cas de douleur modérée ou sévère Durée d'étude : 24 H HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE V. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : PARACÉTAMOL ASSOCIE OU NON À UN OPIOÏDE FAIBLE (TABLEAUX DE RÉSULTATS) Tableau 52 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) Contrôle(s) d'efficacité indésirables MacLeod et al. , 2002 Étude prospective A : Paracétamol B : Paracétamol : EVA Scores de douleurs Pas d'effet Test de douleur (165) randomisée en codéiné (1 000 1 000 mg EVS plus bas significatif adverse inhabituel car Comparaison de double aveugle mg/30 mg) 3 prises postop à dans le groupe rapporté à douleur de base Antalgiques l'efficacité antalgique Extraction de 3e 3 prises postop à 4 H d'intervalles, paracétamol l'analgésie différente entre les de secours de paracétamol et de molaire incluse 4H d'intervalles, (débuté dès codéiné (p 0, 03) groupes (biais ? ) paracétamol codéiné sous AL (débuté dès l'apparition d'une NS pour la Dose de codéine (lidocaïne adré) l'apparition d'une douleur, à H1) consommation faible Antalgique de douleur, à H1) N 40 (ITT : 41) antalgique de (niveau de preuve secours N 39 (ITT : 41) secours 2) ibuprofène Durée d'étude : 12 H Analyse en ITT Bjrnsson et al. , Étude prospective N 37 N 37 Œdème NS sauf pour NS entre les Absence de critère 2003 (166) randomisée en Paracétamol 1g Naproxène 500 Ouverture de l'œdème postop : deux groupes principal d'efficacité Comparaison de intra-individuel et per os à H3, H6, mg per os à H3 et bouche Moins d'œdème à (niveau de preuve l'effet sur les en double H9, H12, puis tous H12, puis tous les J3 dans le groupe 2) Douleur phénomènes aveugle et double les jours à 8 H, 12 jours à 8 H et 20 paracétamol (p placebo Évaluation inflammatoires H, 16 H et 20 H x Hx3J 0, 023) globale du postop du Extraction 3J (et également traitement paracétamol et du bilatérale en 2 moins d'œdème naproxène temps de 3e Effets dans les 2 groupes molaire incluses adverses à J6 qu'à J3) symétriques sous AL (lido adré) Durée x 6 J HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 53 Références Protocole Groupe 1 Groupe 2 Critères Résultats Objectifs d'efficacité Lysell et Anzén, 1992 (167) Étude prospective Ibuprofène 600 mg : Paracétamol/codéiné EVA douleur (0- NS entre les Comparaison d'ibuprofène multicentrique 1 dose postopératoire (500/30 mg) 100) groupes et de paracétamol codéiné randomisée en simple immédiatement 2 doses postopératoires Œdème pour l'analgésie après aveugle immédiatement 1 dose en cas de Trismus extraction de 3es molaires Extraction de 3e molaire réapparition douloureuse 1 dose en cas de mandibulaire incluse au plus tard 6 H après la réapparition douloureuse sous anesthésie locale chirurgie au plus tard 6 H après la (lidocaïne adrénalinée) chirurgie Une dose au coucher N 120 Une à deux doses au Puis une dose 3 fois par jour en cas de besoin coucher Puis une à deux doses 3 fois par jour en cas de besoin HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 54 Référence Protocole Groupe Comparateurs Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs traité Breivik et al. , 1998 Sélection de patients Paracétamol Paracétamol/codéine EVA (0-100) x 8 H et Aucune prise (168) présentant une 1 000 mg 1 000/60 mg calcul d'indices dérivés d'antalgique de Évaluation du modèle douleur postop N 10 N 10 Antalgiques de secours secours au cours des de douleur dentaire élevée : EVA > 50 8 H de l'étude Évaluation globale du amélioré par la mm en postop Efficacité supérieure traitement antalgique sélection de patients d'extraction de 3es de l'association présentant un niveau molaires paracétamol codéiné de douleur de base Étude prospective (1 000 - 60 mg) par élevé et leur meilleur randomisée en rapport à paracétamol suivi postopératoire, double aveugle 1 000 mg seul (P < notamment 3 doses à 3 H 0, 05 pour les ambulatoire d'intervalle différents indices Application : dérivés de l'EVA et P comparaison du 0, 006 pour paracétamol et de l'évaluation globale du l'association traitement) paracétamol codéiné Modèle de douleur validé HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 55 Référence Méthode Résultats Objectifs Moore et al. , 1997 (169) Revue systématique de la littérature Grande variabilité de réponse au traitement antalgique Évaluation de l'efficacité Études prospectives randomisées contrôlées Confirmation de l'efficacité antalgique du paracétamol, antalgique du paracétamol 31 études paracétamol contre placebo (N 2 515) significative par rapport au placebo avec ou sans codéine au Confirmation de l'efficacité supplémentaire de 19 études paracétamol codéiné contre placebo (N 1 204) cours de la douleur aïgue l'association paracétamol codéiné par rapport au 13 études paracétamol codéiné contre paracétamol seul à la même paracétamol seul dose (N 874) Dont 19 études en chirurgie dentaire essentiellement extraction de 3es molaires avec exérese osseuse, 8 études en chirurgie orthopédique, générale ou gynécologique et 4 études au cours du post-partum (douleur après épisiotomie) Doses unitaires de paracétamol entre 500 et 1 000 mg Doses unitaires de paracétamol codéiné entre 300/30mg et 1 000/60 mg Extraction de l'information sur l'effet antalgique et transformation en nombre de patients nécessaires pour observer 50 % d'effet antalgique HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE VI. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : TRAMADOL ET DIHYDROCODÉINE (TABLEAUX DE RÉSULTATS) Tableau 56 Référence Protocole Groupe(s) traité(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets indésirables Observations Objectifs d'efficacité Medve et al. , Étude Tramadol/paracétamol Ibuprofène EVS (0-3) Tous les traitements Effets secondaires Critères 2001 (170) multicentrique (75/650 mg) (400 mg) PAR (0-4) sont supérieurs au modérés, transitoires, d'efficacité Comparaison prospective N 240 N 240 placebo (p < 0, 001) comparables en multiples TOTPAR de l'efficacité randomisée en Tramadol/paracétamol fréquence pour (niveau de preuve Tramadol (75 mg) Placebo SPID et du délai double aveugle est supérieur à paracétamol/tramadol 1) contre placebo N 238 N 239 Délai et tramadol seul d'analgésie paracétamol pour : d'une et contrôle actif Paracétamol (650 mg) d'apparition PAR, durée 23 - 24 % de association Dose unique N 240 d'analgésie d'analgésie et scores nausées et 21 % de tramadol- postop per os Évaluation de douleur (p < 0, 001) vomissements contre paracétamol Extraction d'au selon patient Tramadol/paracétamol 9 - 10 % et 7 % pour au tramadol et moins deux 3es (1-5) est supérieur à les autres groupes au molaires tramadol pour : délai traités paracétamol incluses d'action, PAR, durée seuls d'analgésie et scores Douleur postop modérée à de douleur (p < 0, 001) sévère et Tramadol/paracétamol EVA n'est pas supérieure ou significativement égale à 50/100 différent d'ibuprofène Durée 8 H HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 57 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) d'efficacité indésirables Shipton et al. , Étude prospective Groupe A Groupe B EVA (0-10) Meilleure Quelques épisodes (niveau de 2003 (171) randomisée en N 22 N 23 Antalgiques de analgésie dans de nausées et de preuve 2) Évaluation de double aveugle Tramadol 1, 5 Sérum secours le groupe vomissements l'efficacité Extraction de 3e mg/kg IVDL physiologique tramadol (p dans le groupe Délai de recours analgésique et de molaires incluses puis propofol IVDL (placebo) 0, 0001) tramadol 0, 4 mg/kg suivi Réveil post- la tolérance sous AL puis propofol 0, 4 Aucune autre de 3 mg/kg/h anesthésique clinique du sédation mg/kg suivi de 3 différence entre tramadol associé intraveineuse puis AL mg/kg/h puis AL. (Score d'Aldrete* les groupes à une sédation IV (propofol) Antalgique de et autres) notamment Antalgique de par propofol N 45 secours : secours : Tramadol Qualité de la qualité de Tramadol 50- 50-100 mg oral en sédation sédation perop 100 mg oral en cas de besoin (conditions et de cas de besoin opératoires) récupération Tolérance du postop médicament (1-5) évalué par les patients * Score d'Aldrete : score de réveil post-anesthésique (213) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 58 Référence Protocole Groupe(s) Contrôle(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) d'efficacité indésirables Roelofse et Étude A : tramadol- B : midazolam (0, 5 Pouls Pas de différence Intérêt : étude Payne, 1999 prospective midazolam (1, 5 mg/kg) préop Fréquence préop, sur la chez l'enfant (172) randomisée en mg/kg-0, 5 mg/kg) N 28 respiratoire qualité de la (niveau de Comparaison de double aveugle préop sédation du preuve 2) Analgésie postop : Pression artérielle tramadol- contre placebo N 32 midazolam ni sur sirop de SpO2 midazolam préop Enfants de 4-7 le retentissement Analgésie postop : paracétamol à midazolam seul ans Douleur : OFPS cardiocirculatoire sirop de sur le (1-6) Réveil postop pas Extractions paracétamol comportement multiples (au OPS (0-14) de différence préop, le moins 6 dents) Score d'Aldrete* significative retentissement sous AG en Score OFPS de cardiorespiratoire ambulatoire douleur postop et préop, le réveil consommation de anesthésique et la paracétamol qualité postop d'analgésie significativement postop plus bas dans le groupe tramadol (p < 0, 05) * Score d'Aldrete : score de réveil post-anesthésique (213) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 59 Référence Protocole Groupe Comparateurs Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs traité Fricke et al. , 2004 Étude prospective I : Tramadol/paracétamol II : tramadol seul : Avant analgésie puis à Tramadol/paracétamol Scores de (173) randomisée double (75/650 mg) 100 mg H1/2, H1, H2, H3, H4, supérieur à douleur de Comparaison de aveugle contre N 153 N 152 H5 et H6 paracétamol et à base élevés l'association placebo Échelle numérique de placebo (P < 0, 001) P : placebo tramadol- Extraction d'au moins douleur (0-3) et sur tous les N 151 paramètres paracétamol au deux 3es molaires efficacité antalgique (0- paracétamol seul (avec exérese 4) Paracétamol et pour le traitement osseuse), sous Al Délais de 1re analgésie placebo : NS de la douleur (lido adrénaliné) perceptible puis Délai moyen après extraction sédation N2O d'analgésie significative d'efficacité dans de 3es molaires Randomisation au (chronomètre) groupe I : 37 min pour cours des cinq 1res Évaluation globale de la une durée de 4, 5 H heures post- qualité du traitement opératoire si douleur antalgique par les à 2 ou 3 sur une patients échelle numérique (0- 3) et au moins 50 sur une EVA de douleur (0-100 mm) Antalgique de secours libre, à partir d'1/2 heure après la prise de l'antalgique étudié HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 60 Référence Méthode Résultats Objectifs Moore et McQuay, 1997 Méta-analyse à partir d'études randomisées contrôlées en double Le seuil de 50 % de l'effet antalgique maximum est (174) aveugle chez des patients présentant des douleurs modérées à une mesure sensible pour comparer les agents Évaluation de l'efficacité sévères post-chirurgicales ou après extractions dentaires antalgiques antalgique post-opératoire 18 études rassemblant 3 453 patients et utilisant des échelles Le tramadol et les comparateurs (aspirine/codéine et et de l'innocuité du catégorielles de douleur paracétamol/dextropropoxyphène) entranent tous une tramadol, comparé au Calcul de l'effet antalgique maximum à partir des données analgésie supérieure au placebo. placebo et à d'autres individuelles et définition d'un effet antalgique acceptable au dessus du Il existe une courbe dose réponse du tramadol (50, antalgiques seuil de 50 % de l'effet antalgique maximum 100, 150 mg) pour l'effet antalgique et l'incidence des Le nombre de patients traités nécessaires pour obtenir un patient avec effets indésirables (céphalées, nausées, un effet antalgique > 50 % de l'effet antalgique max (NNT50) est utilisé vomissements, malaises somnolence) pour comparer les différentes doses unitaires de tramadol et les autres En chirurgie dentaire : antalgiques NNT50 tramadol 50-75 mg : 9, 1 NNT50 tramadol 100 mg : 4, 6 NNT50 tramadol 150 mg : 4, 2 NNT50 aspirine/codéine 650/60 mg : 5, 3 NNT50 paracétamol/dextropropoxyphène 650/100 mg : 6, 3 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 61 Référence Méthode Résultats Objectifs Edwards et al. , 2000 (175) Méta-analyse à partir d'études randomisées contrôlées en double La dihydrocodéine à la dose de 30 mg entrane une Évaluation de l'efficacité aveugle chez des patients présentant des douleurs modérées à analgésie supérieure au placebo en chirurgie antalgique post-opératoire sévères post-chirurgicales ou après extractions dentaires orthopédique ou dentaire, mais inférieure à celle de et l'innocuité de la 3 études rassemblant 194 patients comparant la dihydrocodéine (30 l'ibuprofène 400 mg dans le groupe testé après dihydrocodéine en dose mg) au placebo et 1 étude de 120 patients la comparant aux doses de chirurgie dentaire unique comparée au 30 et 60 mg d'ibuprofène (400 mg) En chirurgie dentaire : placebo Calcul de l'effet antalgique maximum à partir des données NNT50 dihydrocodéine 60 mg : 3, 3 individuelles et définition d'un effet antalgique acceptable au dessus du NNT50 ibuprofène 400 mg : 2, 7 seuil de 50 % de l'effet antalgique maximum. NNT50 dihydrocodéine 30 mg : 8, 1 calculé à partir des Le nombre de patients traités nécessaires pour obtenir un patient avec 3 études dont une seulement en chirurgie dentaire, un effet antalgique > 50 % de l'effet antalgique max (NNT50) est utilisé une en chirurgie orthopédique et une en chirurgie pour comparer les différentes doses unitaires de dihydrocodéine et les mineure ambulatoire autres antalgiques ou placebo HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE VII. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : ACUPUNCTURE HOMEOPATHIE (TABLEAUX DE RÉSULTATS) Tableau 62 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères Résultats Observations Objectifs Contrôle(s) d'efficacité Kitade et Ohyabu, Étude prospective I : Grade A : n 10 II : Grade A : n 12 EVA (0-100) Pas de différence (niveau de preuve 2000 (176) randomisée Grade B : n 12 Grade B : n 20 Délai avant entre les groupes 4) contrôlée apparition de la pour l'EVA post-op Acupuncture Pas d'acupuncture Extraction de 3e douleur postop (Timing non précisé) électrique à basse molaire fréquence : 15 min Délai avant recours Pour les mandibulaire sous pré et postop ou 30 à un antalgique interventions de AL, grade A ou B min postop postop grade B, le délai selon la difficulté d'apparition de la Points : prévisible) douleur est LI. 4. Hegu bilatéral significativement ST. 7. Xiaguan et plus long après ST. 6. Jiache du côté acupuncture que opéré) dans le groupe sans acupuncture HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 63 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) Contrôle(s) d'efficacité indésirables Lao et al. , 1995 Étude prospective N 11 N 8 Toutes les 15 min Délai avant Aucun dans le (niveau de (177) randomisée Acupuncture Placebo après traitement, réapparition de groupe preuve 4) Définition d'un simple aveugle postop acupuncture EVS de 0 à 3 douleur à 2 acupuncture contrôle placebo contre placebo postop pendant 3 H significativement plus Hegu (LI4) pour les études Extraction de 3e Délai avant long dans le groupe Jiache (St 6) (simulation par sur l'acupuncture molaire inf incluse réapparition d'une traité percussion avec sous AL Xiaguan (St7) douleur à 2 après Pas de différence un cathéter (mépivacaïne Yifeng (SJ17) veineux sans chaque traitement significative de 3 %) traitement aiguille, et Consommation consommation Patient les yeux pendant 20 min maintient en d'antalgiques de d'antalgique postop bandés pendant renouvelé 1 fois place par de secours à H24 et à Véritable aveugle de le traitement en cas de l'adhésif d'une J7 la part des patients Antalgiques de douleur scorée à aiguille non secours : 2 sur une échelle plantée) paracétamol de (0-3) Traitement x 20 codéiné min renouvelé 1x en cas de douleur scorée à 2 sur une échelle de (0-3) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 64 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs Contrôle(s) Lao et al. , 1999 (178) Étude prospective N 19 N 20 Toutes les 15 min Délai avant (niveau de preuve Évaluer l'efficacité de randomisée en Acupuncture postop Placebo après traitement, EN réapparition de 4) l'acupuncture chinoise double aveugle acupuncture postop de 0 à 3 pdt 3 H à 6 douleur Hegu (LI4) dans le traitement de la contre placebo H puis toutes les significativement Jiache (St 6) (simulation par douleur postop. Valider Extraction de 3e heures pendant 24 H plus long dans le percussion avec un la technique de placebo molaire mandibulaire Xiaguan (St7) Délai avant groupe traité (172 vs kit veineux sans sous AL Yifeng (SJ17) réapparition d'une 94 min) Évaluer les effets des aiguille, et maintient facteurs (mépivacaïne 3 %) Traitement x 20 min en place par de douleur à 2 après Délai de recours psychologiques sur les renouvelé 1x en cas l'adhésif d'une chaque traitement significativement suites de douleur scorée à aiguille non plantée) Consommation plus long dans le 2 sur une échelle de d'antalgiques de groupe traité (242 Traitement x 20 min (0-3) secours min vs 166 min) renouvelé 1x en cas de douleur scorée à Facteurs consommation 2 sur une échelle de psychologiques d'antalgique postop (0-3) préop significativement réduite par le Questionnaire traitement par demandant au rapport au placebo patient dans quel (1, 1 vs 1, 65 cp) groupe (traité ou non) il pense être Scores de douleur et inclus d'efficacité antalgique : NS entre les groupes Véritable aveugle de la part des patients Pas d'incidence postop des facteurs psychologiques préop HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 65 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs Contrôle(s) Lkken et al. , 1995 (179) Étude randomisée en Homéopathie : Placebo : 3 H après EVA douleur Non (niveau de Effet de l'homéopathie double aveugle, intra- traitement per os chirurgie, continué Œdème facial significatifs preuve 2) pour l'analgésie après patients contre débuté 3 H après pendant 5 jours Évaluation globale chirurgie buccale placebo chirurgie et continué pendant 5 jours EVA finale (après les 2 Extraction de 3e interventions) de molaire mandibulaire confiance en incluse (2 séances l'homéopathie identiques sous Al (lidocaïne adrénalinée) N 24 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE VIII. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : CORTICOÏDES (TABLEAUX DE RÉSULTATS) Tableau 66 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères Résultats Observations Objectifs Contrôle(s) d'efficacité Lin et al. , 1996 (180) Étude prospective, B : n 15 A : n 15 EVA (0-100) A : Moins de douleur et (niveau de Évaluation de randomisée en Prémédication per Prémédication per EVA max à 24 H et d'œdème lors de preuve 4) l'association d'une dose double aveugle os par diclofénac 50 os par diclofénac 50 48 H l'administration unique per os préop de intra-individuelle mg plus placebo mg lors d'une de diclofénac Œdème (0-3) évalué prédnisolone au Extraction bilatérale lors d'une intervention et par à J3 et J7 par rapport au placebo diclofénac pour la de 3es molaires intervention et par un placebo lors de l'association l'autre Ouverture de P < 0, 05 prévention de la douleur incluses et de l'œdème postop diclofénac 50 mg et bouche B : pas de différence (2 interventions prédnisolone 5 mg significative dans les séparées par 2 lors de l'autre scores de douleur mais semaines) sous AL suppression de (Lidocaïne 2 % l'œdème à J3 dans le adrénalinée au groupe recevant 1/100 000) l'association Analgésie postop AINS/CTCD par paracétamol x 3 jours HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 67 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs contrôle(s) stn et al. , 2003 (181) Étude prospective, A : N 20 B : N 20 EVA (0-10) Pas de différence Comparaison de l'effet de randomisée en Méthylprednisolone Méthylprednisolone 3 Consommation significative entre 2 doses de double aveugle et 1, 5 mg/kg lors de la mg/kg lors de la 1re d'antalgique postop les 2 doses de méthylprednisolone IV sur cross-over 1re intervention et 3 intervention et 1, 5 méthylprednisolone Œdème la douleur, l'œdème et le Extraction bilatérale mg/kg lors de la mg/kg lors de la seconde seconde Trismus trismus postopératoires de 3es molaires inférieures incluses Étude prolongée 7 jours au moyen d'un (2 interventions questionnaire séparées par 3 semaines) Sous AL (articaïne adrénalinée au 1/200 000) Prophylaxie antibiotique par 2 MU pénicilline 1 H préop Paracétamol postop HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 68 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) Barron et al. , 2004 (182) Étude prospective, DEX : n 6 : DP : N 8 Réponses sensorielles 48H après Étude intéressante Étudier les effets de randomisée en Dipyrone 1g et Dipyrone 1 g per au stimulis électriques intervention le pour introduire dexaméthasone et double aveugle dexaméthasone 8 os 1 H avant dans les territoires des seuil de détection l'intérêt des CTCD dipyrone sur les altérations Extraction de 3e mg per os 1 H l'intervention nerfs alvéolaires inf, électrique est dans la prévention sensitives dans les molaire sous AL avant l'intervention infra-orbitaire et lingual abaissé dans les de la douleur territoires des nerfs lidocaïne 2 % (évaluation préop, puis territoires lingual neuropathique alvéolaire inférieur, lingual adrénaliné au à J2 et à J8 du seuil de et alvéolaire et infraorbitaire en postop 1/100 000 détection électrique) inférieur (p EVA (0-10) 0, 05). Le retour à Antibioprophylaxie la normale se fait par clamoxyl préop avant le 8e jour Analgésie postop L'association par dipyrone dexamétasone et dipyrone pré-op prévient ces modifications neuro- sensorielles mais pas la dipyrone seule HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 69 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) Schultze-Mosgau et Étude prospective Traitement actif : Placebo : EVA et EN (0-100) Réduction significative (niveau de preuve al. , 1995 (183) randomisée en méthyl- administration selon Consommation de la douleur, du trismus 4) Évaluation de double aveugle prednisolone 32 le même schéma d'antalgique de et l'œdème postop dans l'association Intra-individuelle mg per os : 2 que le traitement secours le groupe traité (CTCD prednisolone et prises : 12 H préop actif AINS) par rapport au Extraction Œdème ibuprofène sur la et le soir de Groupe B : N 13 placebo (p < 0, 001) bilatérale de 3es Ouverture de bouche douleur l'intervention molaires sous AL Placebo lors de la postopératoire et ibuprofène 400 mg (articaïne 1re session et l'œdème per os à 8 H du adrénalinée), en 2 traitement actif lors matin, à J0, J1 et séances séparées de la seconde J3 par 6 semaines Groupe A : N 13 Analgésie postop : codéine à la Traitement actif demande lors de la 1re session et placebo lors de la seconde HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 70 Références Protocole Étude I Étude II Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs N 60 N 38 Troullos et al. , 1990 2 études Flurbiprofène 100 Ibuprofène 600 mg EVA (0-100) douleur Meilleure analgésie (niveau de preuve (184) prospectives mg ou placebo per ou placebo per os et Œdème postop dans les groupes 4) Comparaison randomisées en os 30 min avant la 125 mg de AINS pendant les 3 Gêne fonctionnelle d'AINS double aveugle chirurgie puis 125 prednisolone ou premières heures contre placebo mg de placebo IV préop Température locale postopératoires (p < (flurbiporofène ou ibuprofène) et de Extraction de prednisolone ou immédiat 0, 05) corticoïdes quatre 3es molaires placebo IV préop 3 groupes : AINS, Moins d'œdème postop (prednisolone) en sous AL (lidocane immédiat CTCD ou placebo et de gêne fonctionnelle termes d'efficacité adrénalinée) 3 groupes : AINS, Analgésie postop par dans les groupes CTCD anti-inflammatoire sédation par CTCD ou placebo ibuprofène per os à 24 et 48 H postop (p < et antalgique en diazépam dans Analgésie postop 600 mg/6 H pendant 0, 05) postopératoire de l'étude I et AL seule par flurbiprofène 48 H dans le groupe chirurgie buccale par mépivacaïne per os 50 mg/4 H AINS et oxycodone dans l'étude II. pendant 72 H dans 10 mg/ 6 H pendant Durée d'étude : 72 le groupe AINS et 72 H dans les 2 H paracétamol autres groupes codéiné (650/60 Débutée 3 H après mg)/ 4 H pendant l'intervention 72 H dans les 2 autres groupes Débutée 3 H après l'intervention HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 71 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) Dionne et al. , 2003 Étude prospective DXM : N 33 DK : N ? EVA (0-100) (x 3 H) Pas de différence de Aucun soulagement (185) randomisée en DXM 4 mg per os DXM 4 mg per os Concentrations de score de douleur entre de la douleur de la Évaluation de la double aveugle 12 H avant 12 H avant prostaglandine E2 les groupes DXM et DXM mis en évidence relation entre le controlée contre intervention DXM intervention DXM (PGE2) et de Placebo par rapport au niveau de placebo 4 mg IV 1 H avant 4 mg IV 1 H avant thromboxane B2 Kétorolac réduit placebo prostanoïdes au Extraction de deux intervention, puis intervention, puis (TxB2), mesurées significativement la (niveau de preuve 4) site du 3es molaires placebo IV à kétorolac 30 mg IV localement (lambeau douleur dans le groupe traumatisme mandibulaires l'apparition de la à l'apparition de la gingival) au moyen DK par rapport aux 2 tissulaire et l'effet incluses sous AL douleur postop douleur postop d'une sonde de autres groupes (p < analgésique après (lidocaïne P : N 28 microdialyse 0, 05) administration de adrénaliné) Placebo per os 12 H dexaméthasone sédation avant intervention (DXM) midazolam IV 1 H avant Étude jusqu'à 3 H intervention, puis après l'apparition placebo IV à de la douleur l'apparition de la postop douleur postop Antalgiques à la fin de l'étude : flurbiprofène 50 mg Hyrks et al. , 1993 Étude prospective Administration Administration EVA (0-100) horaires Scores EVA de douleur EVA moyen < 16/100 (186) randomisée en préop (20 min préop (20 min avant pendant 8 H puis significativement plus au plus haut (4e H) Étude de l'efficacité double aveugle avant chirurgie) de chirurgie) de 50 mg matin et soir pendant bas dans le groupe A Manque de de CTCD contre placebo 50 mg de de diclofénac à 48 H (CTCD AINS) pendant significativité clinique intraveineux préop Extraction d'une 3e diclofénac à libération immédiate Capacité d'ouverture les 4 premières heures des résultats associé aux AINS molaire incluse libération et de 100 mg de de bouche et (p < 0, 05) puis NS entre sur la réduction de sous AL (lidocaïne immédiate et de diclofénac à d'alimentation les groupes la douleur postop adrénalinée) 100 mg de libération prolongée Antibiotiques diclofénac à B : N 36 Pas de différence (pénicilline ou libération 1 ml de sérum d'ouverture de bouche érythromycine, x 1 prolongée physiologique et de capacité semaine) A : N 36 placebo, IV 20 min d'alimentation entre les Analgésie postop 40 mg (1 ml) de avant intervention 2 groupes par paracétamol méthylprednisolone IV 20 min avant HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale intervention Tableau 72 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) Contrôle(s) indésirables Baxendale et Étude prospective DXM : N 24 P : N 25 Évaluations au réveil Douleur moins forte Significativement Niveau 2 al. , 1993 (187) randomisée en DXM 8 mg per Placebo per os 2 anesthésique, 4 H dans le groupe moins de Effets anti- double aveugle os 2 H avant H avant après et le DXM à H 4, NS aux vomissements inflammatoires contre placebo l'intervention l'intervention lendemain matin (H autres temps dans le groupe d'une dose Extraction de 3es 16) d'évaluation (p < DXM sulfate de sulfate de unique molaires, technique EVA 0, 005) morphine à morphine à préopératoire de opératoire, nombres libération libération Ouverture de bouche Consommation de dexaméthasone (3 ou 4) prolongée et prolongée et morphine postop Nausées- lors d'extraction d'extractions et AG hioscine per os hioscine per os nulle dans le groupe vomissements de 3es molaires standardisés DXM, contre 9 Analgésie Analgésie postop Œdème (1-3) patients injectés postop par par morphine IM dans le groupe morphine IM en en cas de douleur placebo (p < 0, 001) cas de douleur sévère et aspirine sévère et en cas de douleur d'œdème dans le aspirine en cas légère ou groupe placebo de douleur modérée Ouverture de légère ou bouche similaire modérée dans les 2 groupes Esen et al. , Étude prospective M : méthyl- P : Placebo Œdème Œdème < dans le Niveau 1 1999 (188) randomisée en prednisolone sérum Trismus groupe M (p < 0, 005 Évaluation des double aveugle, 125 mg IVD physiologique à J 2) Douleur évaluée par effets anti- intra-patient préop immédiat IVD préop Trismus < dans le la consommation inflammatoires Extraction de 3e immédiat groupe M (p < 0, 01 postopératoire de de la méthyl- molaire paracétamol et non à J 2) prednisolone en mandibulaire incluse pas par un score Douleur < dans le postopératoire sous Al (articaïne validé groupe M (p < 0, 001 de chirurgie adrénalinée) en 2 à J 0 seulement) Évaluation finale buccale séances identiques comparative par les séparées par 3 patients des 2 semaines N 29 séances Pénicilline 500 mg per os/ 6 H x 5 J Analgésie postop : paracétamol 500 mg HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale / 4 H à la demande Tableau 73 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs contrôle(s) Olstad et Skjelbred, Étude prospective Méthylprednisolone : Paracétamol : 1 000 Scores de douleur Pas de différence de (niveau de preuve 1986 (189) randomisée en 84 mg sur 4 J en mg à H 2, H 6 et H 9 EVA horaires pendant score de douleur postop 2) Comparaison de double aveugle et doses décroissantes postop puis 500 mg 9 H puis tous les soirs entre les 2 groupes l'effet analgésique en intra-individuel débutant avec 24 4x/ 24 H x 48 H pendant 5 J Moins d'œdème postop de CTCD et de (double placebo) mg 2 H après Œdème à J 3 (- 30 %) dans le paracétamol en Extraction l'intervention, puis postopératoire groupe CTCD (p 0, 03) chirurgie buccale bilatérale de 3es 20 mg à H 6, puis le Ouverture de bouche Meilleure ouverture de molaires lendemain, 16 mg à Température locale bouche dans le groupe 8 H et 12 mg à 18 H, 2 interventions à 3 CTCD à J 3 (p 0, 04), 8 mg à 8 H le Saignement local semaines NS à J 7 surlendemain et 4 Préférence des d'intervalle sous Préférence des patients mg à 8 H le jour patients à la fin de AL pour les CTCD à partir suivant l'étude N 24 de J 2 (p 0, 03) Pedersen, 1985 Étude prospective D : dexaméthasone P : placebo IM EVA douleur EVA : NS (190) randomisée en 4 mg IM préop préop immédiat Œdème facial Œdème : (p < 0, 05) en Évaluation de double aveugle, immédiat faveur de Consommation l'administration intra-patient contre Ddxaméthasone, à J 2 d'antalgique de préopératoire de placebo et NS à J 7 secours dexaméthasone Extraction de 3e Trismus : (p < 0, 05) à J sur la douleur molaire incluse 2 et 0, 01 à J 7 en faveur après chirurgie sous Al (lidocaïne de dexaméthasone buccale adrénalinée) Secours par paracétamol 500 mg Visites de contrôle à 48 H et à J 7 N 27 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 74 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) d'efficacité indésirables Skjelbred et Étude 40 mg de 1 ml de sérum EVA pluri- Réduction significative NS (niveau de preuve Lkken, 1983 prospective méthylprednisolone physiologique horaires jusqu'à de la douleur 45 min 4) (191) randomisée en (1 ml), IV 2 H après (placebo) IV, 2 H la 8e H puis au après injection de CTCD Évaluation de double aveugle l'intervention après coucher tous les (p 0, 03) l'effet de la et en intra- 3 H plus tard, 4 l'intervention jours pendant 5 Nette préférence des naloxone sur individuel chez 6 mg/10 ml de 3 H plus tard, 4 J patients pour le CTCD l'analgésie patients opérés naloxone IV ou mg/10 ml de Œdème (pas de statistique) induite par CTCD dextractions placebo, et vice- naloxone IV ou Température NS pour les autres bilatérales de 3es versa 1 H après placebo, et vice- locale paramètres sauf molaires incluses versa 1 H après Ouverture de meilleure ouverture de symétriques en 2 bouche bouche à J 6 dans le interventions groupe CTCD (p 0, 04) sous AL Saignement séparées par 14 Pas d'effet de la Cicatrisation J naloxone Préférence des Analgésie postop patients pour le par paracétamol CTCD ou le Durée 10 J après placebo chaque intervention Schmelzeisen et Étude DXM : 6 mg per os P : lacebo per os EVA Moins d'œdème (p < NS (niveau de preuve Frlich, 1993 prospective 12 H avant 12 H avant Préférence des 0, 001), et ouverture de 4) (192) randomisée en intervention puis 12 intervention puis patients bouche plus grande (p < Etude de l'effet double aveugle H après 12 H après Œdème préop 0, 002), dans le groupe anti-oedémateux et en intra- puis à J 1, J 3 et DXM à J1 mais NS à J 3 et analgésique individuel contre J7 et J 7. Scores de de la placebo Consommation douleur significativement dexaméthasone N 40-15 25 antalgique réduits dans le groupe après extraction Extraction en 2 postop DXM à J1 par rapport à de 3èmes fois (intervalle de placebo (p < 0, 05), mais molaires 6 semaines) de NS ensuite quatre 3es Consommation molaires incluses d'antalgiques postop Antalgique réduite de 37 % dans le postop : groupe DXM par rapport phosphate de à placebo (p < 0, 02) codéine (30 mg) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE IX. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : ANTALGIQUES DIVERS ET LASER (TABLEAUX DE RÉSULTATS) Tableau 75 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Effets Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) d'efficacité indésirables Hill et al. , 2001 (196) Étude prospective P 50 : N 49 I : N 49 PR (efficacité P300 et I Significativement Méthode Évaluation de randomisée en Prégabaline 50 Ibuprofène 400 mg antalgique) significativement plus d'effets d'évaluation l'efficacité antalgique double aveugle mg Pl : N 50 Placebo PID supérieurs à Pl indésirables de la douleur et l'innocuité de la contre traitement P 300 : N 50 pour PR et PID dans le groupe non précisée Prise unique PRID (différence prégabaline actif et placebo Prégabaline 300 Significativement P 300 que dans (niveau de postop d'intensité Extraction d'une ou mg plus longue les 3 autres preuve 3) (analogue de l'acide d'efficacité deux 3e molaire dont durée d'action groupes gamma- Prise unique antalgique) aminobutyrique) au moins une postop pour P300 que (48 % d'effets Délai d'analgésie incluse sous AL pour I adverses : (chronomètre) (mépivacaïne- Préférence des vertiges, prilocaïne) non Durée somnolence et patients pour adrénaliné d'analgésie vomissements) P300 et I que Randomisation Évaluation P50 et Pl postop dès globale du l'apparition d'1 traitement par les douleur au moins patients modérée Antalgique de secours sur demande Durée d'observation 8 H questionnaire pour prolonger l'étude jusqu'à la 12e heure Analyse en intention de traiter NB. La prégabaline est un antiépileptique qui a obtenu l'AMM en 2004 pour le traitement la douleur neuropathique. Son utilsation dans le traitement post-opératoire n'est pas (encore) suffisamment documentée pour être recommandée. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 76 Références Douleur aigu postop Douleur chronique Critères d'efficacité Résultats douleur Résultats Objectifs neuropathique aigu douleur chronique Mathisen et al. , 1995 (197) Étude prospective : 7 7 patientes souffrant de Scores de douleur Disparition rapide de la Efficacité antalgique Évaluation de l'efficacité patientes opérées d'un douleur neuropathique (EVA) douleur avec les 3 imprévisible antalgique de la kétamine seul côté reçoivent en chronique suite à un formes de kétamine Effets indésirables idem sur la douleur orofaciale postopératoire de la traumatisme trigéminal pour une durée d'action chronique neuropathique kétamine racémique acceptant de participer d'environ 20 min ou aigue postopératoire (0, 80 mg/kg) dès à une étude pilote, Nombreux effets l'apparition d'une ouverte sans placebo secondaires : malaises, douleur stable au cours de laquelle somnolence, troubles 9 patientes opérées de plusieurs formes, doses proprioceptifs, illusions, 2 côtés en 2 et voies d'administration troubles auditifs et pour interventions séparées de kétamine leurs sont la forme racémique par 1 semaine au moins administrées au cours rêves et hallucinations reçoivent de façon de différentes séances randomisée et en double aveugle l'un des 2 énantiomères dextrogyre (1, 8 mg/kg IM) ou lévogyre (0, 45 mg/kg IM) de la kétamine lors de la 1re intervention, puis l'autre lors de la seconde intervention NB. La kétamine est un antagoniste des récepteurs NMDA utilisé historiquement en anesthésie et plus récemment à doses infra-anesthésiques pour ses effets anti- hyperalgésiques (prévention de la sensibilisation centrale ) ; elle pourrait trouver sa place dans la prévention de la douleur neuropathique. Sa place dans le traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale n'est pas (encore) suffisamment documentée pour être recommandée. HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 77 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs contrôle(s) Kreisler et al. , 2004 Étude prospective Laser : N 26 Simulation EVA (0-10) tous les Scores de douleur (niveau de preuve (198) randomisée en double Application juste de laser : matins pendant 7 jours plus bas dans le 2) Évaluation de aveugle contre placebo après la suture N 26 groupe laser l'efficacité antalgique Chirurgie endodontique Application Différence de l'application de laser sous AL (articaïne juste après significative basse énergie adrénalinée) la suture seulement le 1er J (p Analgésie par < 0, 05) ibuprofène 400 à la demande Arnabat-Domnguez et Étude pilote prospective N 10 patients et 25 N 10 Scores de douleur postop 8/10 patients du Évolution locale al. , 2003 (199) randomisée contrôlée implants patients et (1-5) x 7 J groupe laser ne plus rapide dans Étude de l'efficacité Seconde étape Yag laser 25 implants Consommation requièrent pas d'AL le groupe laser antalgique chirurgicale de la pose Chirurgie d'antalgique postop en perop que dans le périopératoire de laser d'implants dentaires sous AL Aucune groupe contrôle Évaluation de la qualité Yag erbium lors de la (carticaïne consommation permettant de Analgésie postop par des périodes per et 2e phase de la chirurgie adrénalinée d'antalgiques postop débuter la paracétamol 650 mg à la postopératoire implantaire buccale au dans le groupe laser réhabilitation plus demande, jusqu'à 4x/ 24 Effets indésirables 1/100 000) contre 8 patients du rapidement groupe contrôle (niveau de preuve ayant consommé du 2) paracétamol Scores de douleur moyens significativement plus bas dans le groupe laser (p 0, 032) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 78 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs contrôle(s) Fernando et al. , 1993 Étude prospective Application de la Application Recueil par le patient : NS entre les côtés (niveau de preuve (200) randomisée en double sonde laser dans la d'une sonde score de douleur du côté 2) Évaluation du laser aveugle cavité d'extraction dummy droit et gauche (0-9) basse énergie pour la N 64 12 52 d'un des côtés inactive Évaluation de l'œdème à réduction de la douleur extractions bilatérales opérés selon dans la droite et à gauche à l'aide et de l'œdème de 3es molaires dont au randomisation cavité de d'une échelle similaire (0- postopératoire moins 2 mandibulaires l'autre côté 9) d'extraction de 3e incluses symétriques Recueil à J 0, J 1 et J 3 molaire sous AG puis à J 7 lors d'une Antibioprophylaxie par consultation pendant pénicilline ou laquelle la cicatrisation du érythromycine x 5 J et lambeau est également analgésie postop par évaluée (0-9) ibuprofène Masse et al. , 1993 Étude prospective Application de laser Application Douleur 3x/ 24 H pendant NS entre les côtés (niveau de preuve (201) randomisée en double d'un des côtés de la sonde 7J questionnaire modifié 2) Évaluation des effets aveugle et en intra- opérés, déterminé sans laser, de McGill antalgiques, anti- individuel (N 28) par randomisation de l'autre Index de Le et Silness* œdémateux et Interventions muco- côté à J 7 et J 14 cicatrisant du laser gingivales bilatérales et Index de Landry à J 7 et basse énergie en post- symétriques réalisées J 14 opératoire de chirurgie en 1 temps sous AL périodontale Ibuprofène 400 mg comme antalgique postop * : index de Le et Silness mesure l'inflammation locale (214) ; Index de Landry : mesure la cicatrisation (215) HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 79 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs contrôle(s) Taube et al. , 1990 Étude prospective Application de laser Application Score EVA de douleur NS entre les côtés (niveau de preuve (202) randomisée en double hélium-néon basse de la sonde horaires le 1er jour puis 2) Évaluation des effets aveugle et en intra- énergie d'un des sans laser, 3x/24 H x 48 H anti-oedémateux et individuel (N 17) côté opéré, de l'autre Œdème postop à J 1 et J antalgique du laser Extractions bilatérales déterminé par côté 7 après extraction de 3es de 3es molaires randomisation molaires mandibulaires incluses symétriques sous AL Antibioprophylaxie par pénicilline orale x 7 J Analgésie postop : association paracétamol (300 mg) phénobarbital (50 mg) codéine (30 mg) caféine (100 mg) Clokie et al. , 1991 Étude prospective Application de laser Application Scores de douleur (0-9) Plus grand nombre Anesthésie non (203) randomisée en simple hélium-neon basse de la sonde toutes les 2 H jusqu'au de patients à J 0 et J standardisée Évaluation des effets aveugle et en intra- énergie d'un des sans laser, 1er soir puis matin et soir 1 ressentant une (niveau de preuve anti-oedémateux et individuel (N 15) côté opéré, de l'autre x 48 H douleur moins 4) antalgique du laser Extractions bilatérales déterminé par côté Évaluation à J 7 de importante du côté après extraction de 3es de 3es molaires dont au randomisation l'œdème par l'opérateur ayant bénéficié de molaires moins 2 mandibulaires laser par rapport à incluses symétriques, l'autre côté (p < sous AL sédation ou 0, 05) AG NS à J 2 et NS pour Paracétamol codéiné l'œdème postop à J postop 7 HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 80 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères d'efficacité Résultats Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) Abu-Serriah et al. , Étude prospective Laser : N 22 Technique Douleur postop (EVA NS entre les (niveau de 2004 (204) randomisée ouverte Extraction au opératoire quotidiens pendant 7 J) groupes preuve 2) Comparaison Extraction de 3e laser erbium : Classique sous Œdème postop évalué à d'extraction de 3es molaire Yag laser AL (lidocaïne J 0 et J 7 molaires partiellement Antibioprophylaxie par (sous AL) adrénalinée) Trismus postop évalué à incluses selon une amoxicilline ou N 20 J 0 et J 7 technique chirurgicale métronidazole si Complications classique ou à l'aide allergie Sensations perop d'un laser Analgésie postop par du patient, de ibuprofène 400 mg x l'opérateur 3/24 H ou paracétamol 500 mg en cas d'allergie De Freitas et al. , 2001 Étude prospective Laser : N 12 Laser factice : CRP plasmatique NS entre les (niveau de (205) randomisée Irradiation à H 24 N 12 mesuré 1 semaine groupes preuve 2) Évaluation de l'effet Extraction chirurgicale et H 48 après Simulation à H préop puis à H 48 et H anti-inflammatoire de 3es molaires (au 2) chirurgie 24 et H 48 72 post-chirurgical du mandibulaires sous AL postopératoire laser Analgésie postop par paracétamol 500 mg HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale ANNEXE X. TRAITEMENTS MÉDICAUX DE LA DOULEUR POSTOPÉRATOIRE : MORPHINE ; ANTIBIOTIQUES (TABLEAUX DE RÉSULTATS) Tableau 81 Références Protocole Groupe(s) Groupe(s) Critères Résultats Observations Objectifs traité(s) contrôle(s) d'efficacité Likar et al. , Étude prospective IA : N 14 IB : N 13 articaïne EVA (0-10) Pas de différence entre (niveau de 2001 (206) randomisée en double articaïne sous sous-muqueuse EN les groupes dans les preuve 4) aveugle contre placebo muqueuse dans dans muqueuse études II et III Étude de l'efficacité Consommation Chirurgie buccale sous une muqueuse inflammatoire Étude I : scores de analgésique de la d'antalgique de AL inflammatoire sérum douleur significativement morphine secours morphine 1 mg physiologique plus bas dans le groupe A périphérique 3 études en 1 : IIA : n 24 IIB : N 26 (morphine 1 mg dans la I : administration sous articaïne sous articaïne sous muqueuse inflammée) à la muqueuse muqueuse dans muqueuse dans partir de la 12e heure inflammatoire une muqueuse une muqueuse postopératoire, et moins II : administration sous normale normale sérum grande consommation la muqueuse normale morphine 1 mg physiologique d'antalgique de secours III : administration sérum morphine 1 mg (p < 0, 05) périneurale physiologique sous-cutanée sous-cutané IIIB : N 16 IIIA : N 19 articaïne articaïne périneurale périneurale sérum morphine 1 mg physiologique HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale Tableau 82 Références Protocole Groupe(s) traité(s) Groupe(s) Critères Résultats Observations Objectifs contrôle(s) d'efficacité Henry et al. , 2001 Étude prospective Groupe Pe : N 19 Groupe Pl : N 19 Auto-évaluation au Pas de différence (niveau de preuve (208) randomisée en 500 mg per os/ 6 H placebo per os/ 6 H lever x 7 J significative entre 2) Évaluation de l'effet double aveugle de pénicilline pendant 7 J postop Douleur au repos les 2 groupes de la pénicilline sur contre placebo pendant 7 jours Douleur à la la douleur et Traitement endo- postop percussion l'œdème dontal de nécrose Œdème postopératoire pulpaire avec lacune périapicale Antalgiques postop consommés Analgésie postop par ibuprofène et paracétamol-codéiné en secours HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale RÉFÉRENCES 1. 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HAS / Service des recommandations professionnelles / Novembre 2005 Prévention et traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale acute and chronic orofacial pain. Pain reactive protein levels. Braz Dent J 2001 ; 12(3) : 187- 1995 ; 61(2) : 215-20. 90. 198. Kreisler MB, Al Haj H, Noroozi N, 206. Likar R, Koppert W, Blatnig H, Chiari F, Sittl R, Willershausen B, d'Hoedt B. Efficacy of low level Stein C, et al. Efficacy of peripheral morphine laser therapy in reducing postoperative pain after analgesia in inflamed, non-inflamed and perineural endodontic surgery. A randomized double blind tissue of dental surgery patients. J Pain Symptom clinical study. Int J Oral Maxillofac Surg Manage 2001 ; 21(4) : 330-7. 2004 ; 33(1) : 38-41. 207. van der Westhuijzen AJ, Becker PJ, Morkel J, 199. Arnabat-Domnguez J, Espaa-Tost AJ, Berini- Roelse JA. A randomized observer blind Aytés L, Gay-Escoda C. 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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 25 novembre 2015 glycopyrronium SEEBRI BREEZHALER 44 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule B/10 (CIP : 34009 300 210 2 6) Laboratoire NOVARTIS PHARMA SAS Code ATC R03BB06 (anticholinergiques) Motif de l'examen Inscription Liste concernée Collectivités (CSP L. 5123-2) Seebri Breezhaler est indiqué chez l'adulte en traitement Indications bronchodilatateur continu pour soulager les symptômes de la broncho- concernées pneumopathie chronique obstructive (BPCO). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/2 Avis 1 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale (procédure centralisée) : 28/09/2012 AMM Rectificatif (complément de gamme) : 19/05/2015 Conditions de prescription et de Liste I délivrance / statut particulier 02 CONTEXTE Il s'agit de la mise à disposition d'une nouvelle présentation en bote de 10 gélules en complément de la bote de 6. 03 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces données et informations et après débat et vote, la Commission estime : 03. 1 Service Médical Rendu La Commission considère que le service médical rendu par SEEBRI BREEZHALER 44 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule est important dans l'indication de l'AMM. La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans l'indication et aux posologies de l'AMM. 03. 2 Amélioration du Service Médical Rendu Cette spécialité est un complément de gamme qui n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l'autre présentation déjà inscrite. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/2 Avis 1 | HAS | Scientific |
Protéines échangeuses de phospholipides dans le surfactant alvéolaire du rat | WMT16 | Scientific |
Vous devez indiquer à votre médecin si vous avez déjà utilisé d' autres médicaments pour le traitement de l' acromégalie ou des médicaments pour le traitement du diabète. | EMEA_V3 | Medicinal |
Dosage par chromatographie gaz-liquide d'un nouvel antitumoral, 1, 3, 3, 5, 5-pentakis-(azaridino)-lambda 6, 2, 4, 6, 3 lambda 5, 5 lambda 5-thiatriazadiphosphorine-1-oxyde. Applications aux études pharmacocinétiques | WMT16 | Scientific |
Étude des facteurs associés à la dose cumulée d'antipsychotiques dans la schizophrénie Aurélia Crescenzi To cite this version : Aurélia Crescenzi. Étude des facteurs associés à la dose cumulée d'antipsychotiques dans la schizophrénie. Médecine humaine et pathologie. 2018. dumas-02957971 HAL Id : dumas-02957971 Submitted on 5 Oct 2020 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Distributed under a Creative Commons Attribution - NonCommercial - ShareAlike| 4. 0 International License UNIVERSITÉ DE MONTPELLIER FACULTÉ DE MÉDECINE MONTPELLIER-NMES THÈSE Pour obtenir le titre de DOCTEUR EN MÉDECINE Présentée et soutenue publiquement Par Aurélia CRESCENZI le 14 décembre 2018 Titre : ÉTUDE DES FACTEURS ASSOCIÉS À LA DOSE CUMULÉE D'ANTIPSYCHOTIQUES DANS LA SCHIZOPHRÉNIE Directrice de thèse : Madame le Docteur Stéphanie MIOT JURY Madame le Professeur Delphine CAPDEVIELLE - Présidente Madame le Professeur Amaria BAGHDADLI - Assesseur Monsieur le Professeur Jorge LOPEZ-CASTROMAN - Assesseur Monsieur le Professeur Pierre PETIT - Assesseur UNIVERSITÉ DE MONTPELLIER FACULTÉ DE MÉDECINE MONTPELLIER-NMES THÈSE Pour obtenir le titre de DOCTEUR EN MÉDECINE Présentée et soutenue publiquement Par Aurélia CRESCENZI le 14 décembre 2018 Titre : ÉTUDE DES FACTEURS ASSOCIÉS À LA DOSE CUMULÉE D'ANTIPSYCHOTIQUES DANS LA SCHIZOPHRÉNIE Directrice de thèse : Madame le Docteur Stéphanie MIOT JURY Madame le Professeur Delphine CAPDEVIELLE - Présidente Monsieur le Professeur Pierre PETIT - Assesseur Madame le Professeur Amaria BAGHDADLI - Assesseur Monsieur le Professeur Jorge LOPEZ-CASTROMAN - Assesseur Madame le Docteur Stéphanie MIOT - Assesseur 2 ANNEE UNIVERSITAIRE 2018 - 2019 PERSONNEL ENSEIGNANT DUBOIS Jean Bernard DUMAS Robert DUMAZER Romain ECHENNE Bernard FABRE Serge FREREBEAU Philippe GALIFER René Benot GODLEWSKI Guilhem GRASSET Daniel GROLLEAU-RAOUX Robert GUILHOU Jean-Jacques HERTAULT Jean HUMEAU Claude JAFFIOL Claude JANBON Charles JANBON François JARRY Daniel JOYEUX Henri LAFFARGUE François LALLEMANT Jean Gabriel LAMARQUE Jean-Louis LAPEYRIE Henri LESBROS Daniel LOPEZ François Michel LORIOT Jean LOUBATIERES Marie Madeleine MAGNAN DE BORNIER Bernard MARY Henri MATHIEU-DAUDE Pierre MEYNADIER Jean MICHEL François-Bernard MICHEL Henri MION Charles MION Henri MIRO Luis NAVARRO Maurice NAVRATIL Henri OTHONIEL Jacques PAGES Michel PEGURET Claude PELISSIER Jacques POUGET Régis PUECH Paul PUJOL Henri PUJOL Rémy RABISCHONG Pierre RAMUZ Michel RIEU Daniel RIOUX Jean-Antoine ROCHEFORT Henri ROSSI Michel ROUANET DE VIGNE LAVIT Jean Pierre SAINT AUBERT Bernard SANCHO-GARNIER Hélène SANY Jacques SEGNARBIEUX François SENAC Jean-Paul SERRE Arlette SIMON Lucien SOLASSOL Claude THEVENET André VIDAL Jacques VISIER Jean Pierre MARES Pierre MAURY Michèle MILLAT Bertrand MAUDELONDE Thierry MONNIER Louis PREFAUT Christian PUJOL Rémy SULTAN Charles TOUCHON Jacques VOISIN Michel ZANCA Michel Professeurs Honoraires ALLIEU Yves ALRIC Robert ARNAUD Bernard ASTRUC Jacques AUSSILLOUX Charles AVEROUS Michel AYRAL Guy BAILLAT Xavier BALDET Pierre BALDY-MOULINIER Michel BALMES Jean-Louis BALMES Pierre BANSARD Nicole BAYLET René BILLIARD Michel BLARD Jean-Marie BLAYAC Jean Pierre BLOTMAN Francis BONNEL François BOUDET Charles BOURGEOIS Jean-Marie BRUEL Jean Michel BUREAU Jean-Paul BRUNEL Michel CALLIS Albert CANAUD Bernard CASTELNAU Didier CHAPTAL Paul-André CIURANA Albert-Jean CLOT Jacques D'ATHIS Françoise DEMAILLE Jacques DESCOMPS Bernard DIMEGLIO Alain Professeurs Emérites ARTUS Jean-Claude BLANC François BOULENGER Jean-Philippe BOURREL Gérard BRINGER Jacques CLAUSTRES Mireille DAURES Jean-Pierre DAUZAT Michel DEDET Jean-Pierre ELEDJAM Jean-Jacques GUERRIER Bernard JOURDAN Jacques Professeurs des Universités - Praticiens Hospitaliers PU-PH de classe exceptionnelle ALBAT Bernard - Chirurgie thoracique et cardiovasculaire ALRIC Pierre - Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire (option chirurgie vasculaire) BACCINO Eric - Médecine légale et droit de la santé BASTIEN Patrick - Parasitologie et mycologie BONAFE Alain - Radiologie et imagerie médicale CAPDEVILA Xavier - Anesthésiologie-réanimation COLSON Pascal Anesthésie-réanimation COMBE Bernard - Rhumatologie COSTA Pierre - Urologie COTTALORDA Jérôme - Chirurgie infantile COUBES Philippe Neurochirurgie COURTET Philippe Psychiatrie d'adultes, adictologie CRAMPETTE Louis - Oto-rhino-laryngologie CRISTOL Jean Paul - Biochimie et biologie moléculaire DAVY Jean Marc - Cardiologie DE LA COUSSAYE Jean Emmanuel - Anesthésiologie-réanimation DELAPORTE Eric - Maladies infectieuses ; maladies tropicales DEMOLY Pascal Pneumologie, addictologie DE WAZIERES Benot - Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement, médecine générale, addictologie DOMERGUE Jacques - Chirurgie générale DUFFAU Hugues - Neurochirurgie DUJOLS Pierre - Biostatistiques, informatique médicale et technologies de la communication ELIAOU Jean François - Immunologie FABRE Jean Michel - Chirurgie générale FRAPIER Jean-Marc Chirurgie thoracique et cardiovasculaire GUILLOT Bernard - Dermato-vénéréologie HAMAMAH Samir-Biologie et Médecine du développement et de la reproduction ; gynécologie médicale HEDON Bernard-Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale HERISSON Christian-Médecine physique et de réadaptation JABER Samir-Anesthésiologie-réanimation JEANDEL Claude-Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement, médecine générale, addictologie JONQUET Olivier-Réanimation ; médecine d'urgence JORGENSEN Christian-Thérapeutique ; médecine d'urgence ; addictologie KOTZKI Pierre Olivier-Biophysique et médecine nucléaire LANDAIS Paul-Epidémiologie, Economie de la santé et Prévention LARREY Dominique-Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie LEFRANT Jean-Yves-Anesthésiologie-réanimation LE QUELLEC Alain-Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement, médecine générale, addictologie MARTY-ANE Charles - Chirurgie thoracique et cardiovasculaire MERCIER Jacques - Physiologie MESSNER Patrick Cardiologie MONDAIN Michel Oto-rhino-laryngologie PELISSIER Jacques-Médecine physique et de réadaptation RENARD Eric-Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ; gynécologie médicale REYNES Jacques-Maladies infectieuses, maladies tropicales RIBSTEIN Jean-Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement, médecine générale, addictologie RIPART Jacques-Anesthésiologie-réanimation ROUANET Philippe-Cancérologie ; radiothérapie SCHVED Jean François-Hématologie ; Transfusion TAOUREL Patrice-Radiologie et imagerie médicale UZIEL Alain -Oto-rhino-laryngologie VANDE PERRE Philippe-Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière YCHOU Marc-Cancérologie ; radiothérapie PU-PH de 1re classe AGUILAR MARTINEZ Patricia-Hématologie ; transfusion AVIGNON Antoine-Nutrition AZRIA David -Cancérologie ; radiothérapie BAGHDADLI Amaria-Pédopsychiatrie ; addictologie BEREGI Jean-Paul-Radiologie et imagerie médicale BLAIN Hubert-Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement, médecine générale, addictologie BLANC Pierre-Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie BORIE Frédéric-Chirurgie digestive BOULOT Pierre-Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale CAMBONIE Gilles -Pédiatrie CAMU William-Neurologie CANOVAS François-Anatomie CARTRON Guillaume-Hématologie ; transfusion CHAMMAS Michel-Chirurgie orthopédique et traumatologique CHANQUES Gérald Anesthésie-réanimation CORBEAU Pierre-Immunologie COSTES Valérie-Anatomie et cytologie pathologiques CYTEVAL Catherine-Radiologie et imagerie médicale DADURE Christophe-Anesthésiologie-réanimation DAUVILLIERS Yves-Physiologie DE TAYRAC Renaud-Gynécologie-obstétrique, gynécologie médicale DEMARIA Roland-Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire DEREURE Olivier-Dermatologie vénéréologie DE VOS John Cytologie et histologie DROUPY Stéphane -Urologie DUCROS Anne-Neurologie GARREL Renaud Oto-rhino-laryngologie HAYOT Maurice - Physiologie KLOUCHE Kada-Réanimation ; médecine d'urgence KOENIG Michel-Génétique moléculaire LABAUGE Pierre- Neurologie LAFFONT Isabelle-Médecine physique et de réadaptation LAVABRE-BERTRAND Thierry-Cytologie et histologie LAVIGNE Jean-Philippe Bactériologie virologie, hygiène hospitalière LECLERCQ Florence-Cardiologie LEHMANN Sylvain-Biochimie et biologie moléculaire LE MOING Vincent Maladies infectieuses, maladies tropicales LUMBROSO Serge-Biochimie et Biologie moléculaire MARIANO-GOULART Denis-Biophysique et médecine nucléaire MATECKI Stéfan -Physiologie MEUNIER Laurent-Dermato-vénéréologie MOREL Jacques - Rhumatologie MORIN Denis-Pédiatrie NAVARRO Francis-Chirurgie générale PETIT Pierre-Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie PERNEY Pascal-Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement, médecine générale, addictologie PRUDHOMME Michel - Anatomie PUJOL Jean Louis-Pneumologie ; addictologie PUJOL Pascal-Biologie cellulaire PURPER-OUAKIL Diane-Pédopsychiatrie ; addictologie QUERE Isabelle-Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire (option médecine vasculaire) SOTTO Albert-Maladies infectieuses ; maladies tropicales TOUITOU Isabelle-Génétique TRAN Tu-Anh-Pédiatrie VERNHET Hélène-Radiologie et imagerie médicale PU-PH de 2ème classe ASSENAT Éric-Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie BERTHET Jean-Philippe-Chirurgie thoracique et cardiovasculaire BOURDIN Arnaud-Pneumologie ; addictologie CANAUD Ludovic-Chirurgie vasculaire ; Médecine Vasculaire CAPDEVIELLE Delphine-Psychiatrie d'Adultes ; addictologie CAPTIER Guillaume-Anatomie CAYLA Guillaume-Cardiologie COLOMBO Pierre-Emmanuel-Cancérologie ; radiothérapie COSTALAT Vincent-Radiologie et imagerie médicale COULET Bertrand-Chirurgie orthopédique et traumatologique CUVILLON Philippe-Anesthésiologie-réanimation DAIEN Vincent-Ophtalmologie DORANDEU Anne-Médecine légale - DUPEYRON Arnaud-Médecine physique et de réadaptation FAILLIE Jean-Luc Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique, addictologie FESLER Pierre-Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement, médecine générale, addictologie GAUJOUX Viala Cécile-Rhumatologie GENEVIEVE David-Génétique GODREUIL Sylvain-Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière GUILLAUME Sébastien-Urgences et Post urgences psychiatriques - GUILPAIN Philippe-Médecine Interne, gériatrie et biologie du vieillissement ; addictologie GUIU Boris-Radiologie et imagerie médicale HERLIN Christian Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique, brulologie HOUEDE Nadine-Cancérologie ; radiothérapie JACOT William-Cancérologie ; Radiothérapie JUNG Boris-Réanimation ; médecine d'urgence KALFA Nicolas-Chirurgie infantile KOUYOUMDJIAN Pascal-Chirurgie orthopédique et traumatologique LACHAUD Laurence-Parasitologie et mycologie LALLEMANT Benjamin-Oto-rhino-laryngologie LE QUINTREC Moglie - Néphrologie LETOUZEY Vincent-Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale LONJON Nicolas - Neurologie LOPEZ CASTROMAN Jorge-Psychiatrie d'Adultes ; addictologie LUKAS Cédric-Rhumatologie MAURY Philippe-Chirurgie orthopédique et traumatologique MILLET Ingrid-Radiologie et imagerie médicale MORANNE Olvier-Néphrologie NAGOT Nicolas-Biostatistiques, informatique médicale et technologies de la communication NOCCA David-Chirurgie digestive PANARO Fabrizio-Chirurgie générale PARIS Françoise-Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; gynécologie médicale PASQUIE Jean-Luc-Cardiologie PEREZ MARTIN Antonia-Physiologie POUDEROUX Philippe-Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie RIGAU Valérie-Anatomie et cytologie pathologiques RIVIER François-Pédiatrie ROGER Pascal-Anatomie et cytologie pathologiques ROSSI Jean François-Hématologie ; transfusion ROUBILLE François-Cardiologie SEBBANE Mustapha-Anesthésiologie-réanimation SIRVENT Nicolas-Pédiatrie SOLASSOL Jérôme-Biologie cellulaire STOEBNER Pierre Dermato-vénéréologie SULTAN Ariane-Nutrition THOUVENOT Éric-Neurologie THURET Rodolphe-Urologie VENAIL Frédéric-Oto-rhino-laryngologie VILLAIN Max-Ophtalmologie VINCENT Denis -Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement, médecine générale, addictologie VINCENT Thierry-Immunologie WOJTUSCISZYN Anne-Endocrinologie-diabétologie-nutrition PROFESSEURS DES UNIVERSITES 1re classe : COLINGE Jacques - Cancérologie, Signalisation cellulaire et systèmes complexes 2ème classe : LAOUDJ CHENIVESSE Dalila - Biochimie et biologie moléculaire VISIER Laurent - Sociologie, démographie PROFESSEURS DES UNIVERSITES - Médecine générale 1re classe : LAMBERT Philippe 2ème classe : AMOUYAL Michel PROFESSEURS ASSOCIES - Médecine Générale CLARY Bernard DAVID Michel BESSIS Didier - Dermato-vénéréologie MEUNIER Isabelle Ophtalmologie MULLER Laurent Anesthésiologie-réanimation PERRIGAULT Pierre-François - Anesthésiologie-réanimation ; médecine d'urgence ROUBERTIE Agathe Pédiatrie PROFESSEUR ASSOCIE - Médecine Matres de Conférences des Universités - Praticiens Hospitaliers -Hématologie biologique MCU-PH Hors classe BOULLE Nathalie Biologie cellulaire CACHEUX-RATABOUL Valère-Génétique CARRIERE Christian-Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière CHARACHON Sylvie-Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière FABBRO-PERAY Pascale-Epidémiologie, économie de la santé et prévention HILLAIRE-BUYS Dominique-Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie GIANSILY-BLAIZOT Muriel Hématologie, transfusion PELLESTOR Franck-Cytologie et histologie PUJOL Joseph-Anatomie RICHARD Bruno-Thérapeutique ; addictologie RISPAIL Philippe-Parasitologie et mycologie SEGONDY Michel-Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière MCU-PH de 1re classe BADIOU Stéphanie-Biochimie et biologie moléculaire BOUDOUSQ Vincent-Biophysique et médecine nucléaire BOURGIER Céline-Cancérologie ; Radiothérapie BRET Caroline COSSEE Mireille-Génétique Moléculaire GABELLE DELOUSTAL Audrey-Neurologie GIRARDET-BESSIS Anne-Biochimie et biologie moléculaire LAVIGNE Géraldine-Hématologie ; transfusion LESAGE François-Xavier Médecine et santé au travail MATHIEU Olivier-Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie MENJOT de CHAMPFLEUR Nicolas-Neuroradiologie MOUZAT Kévin-Biochimie et biologie moléculaire PANABIERES Catherine-Biologie cellulaire PHILIBERT Pascal-Biologie et médecine du développement et de la reproduction RAVEL Christophe - Parasitologie et mycologie SCHUSTER-BECK Iris-Physiologie STERKERS Yvon-Parasitologie et mycologie TUAILLON Edouard-Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière YACHOUH Jacques-Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie MCU-PH de 2éme classe BERTRAND Martin-Anatomie DE JONG Audrey Anesthésie-réanimation DU THANH Aurélie-Dermato-vénéréologie GALANAUD Jean Philippe-Médecine Vasculaire GOUZI Farès-Physiologie HERRERO Astrid Chirurgie générale JEZIORSKI Éric-Pédiatrie KUSTER Nils-Biochimie et biologie moléculaire MAKINSON Alain-Maladies infectieuses, Maladies tropicales MURA Thibault-Biostatistiques, informatique médicale et technologies de la communication OLIE Emilie-Psychiatrie d'adultes ; addictologie PANTEL Alix Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière PERS Yves-Marie Thérapeutique, addictologie SABLEWSKI Vanessa Anatomie et cytologie pathologiques THEVENIN-RENE Céline-Immunologie Matres de conférence de 1ère classe COSTA David Matres de conférence de 2ème classe FOLCO-LOGNOS Béatrice OUDE-ENGBERINK Agnès MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - Médecine Générale GARCIA Marc MILLION Elodie PAVAGEAU Sylvain REBOUL Marie-Catherine SERAYET Philippe MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES - Médecine Générale MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES Matres de Conférences hors classe BADIA Eric - Sciences biologiques fondamentales et cliniques Matres de Conférences de classe normale BECAMEL Carine - Neurosciences BERNEX Florence - Physiologie CHAUMONT-DUBEL Séverine - Sciences du médicament et des autres produits de santé CHAZAL Nathalie - Biologie cellulaire DELABY Constance - Biochimie et biologie moléculaire GUGLIELMI Laurence - Sciences biologiques fondamentales et cliniques HENRY Laurent - Sciences biologiques fondamentales et cliniques LADRET Véronique - Mathématiques appliquées et applications des mathématiques LAINE Sébastien - Sciences du Médicament et autres produits de santé LE GALLIC Lionel - Sciences du médicament et autres produits de santé LOZZA Catherine - Sciences physico-chimiques et technologies pharmaceutiques MAIMOUN Laurent - Sciences physico-chimiques et ingénierie appliquée à la santé MOREAUX Jérôme - Science biologiques, fondamentales et cliniques MORITZ-GASSER Sylvie - Neurosciences MOUTOT Gilles - Philosophie PASSERIEUX Emilie - Physiologie RAMIREZ Jean-Marie - Histologie TAULAN Magali - Biologie Cellulaire PRATICIENS HOSPITALIERS UNIVERSITAIRES CLAIRE DAIEN-Rhumatologie BASTIDE Sophie-Epidémiologie, économie de la santé et prévention GATINOIS Vincent-Histologie, embryologie et cytogénétique PINETON DE CHAMBRUN Guillaume-Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie SOUCHE François-Régis Chirurgie générale TORRE Antoine-Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale REMERCIEMENTS Au Professeur Pierre PETIT, Qui m'a inspiré cette thèse en partageant son étonnement quant aux équivalents chlorpromazine de toutes les thèses auxquelles nous avions été conviés. Tel un néphrologue qui ne peut s'empêcher de regarder le ionogramme et la fonction rénale lorsqu'on lui parle d'un dossier psychiatrique ou dermatologique, le Professeur Petit, pharmacologue dans sa formation et dans son âme, avait toujours la moyenne des équivalents chlorpromazine de l'étude présentée dans ses notes de soutenance. C'est son étonnement itératif devant des moyennes élevées qui m'a conduite à la préparation de cette étude. Au Professeur Delphine CAPDEVIELLE, Qui m'a fait une conance absolue pour mener à bien un projet sur les équivalents chlorpromazine. Qui nous a permis de réaliser notre étude à partir de données du Service Universitaire de Psychiatrie Adulte (protocole Apathie : PHRC multicentrique). Je ne pensais pas arriver au bout de mes longues études, mais Delphine savait que ce mémoire nirait par voir le jour. Nous lui témoignons une gratitude certaine et lui apportons tout notre soutien. Au Docteur Stéphanie MIOT, Qui a sauvé mon projet, me co-dirigeant l'année dernière. Son insatiable curiosité intellectuelle m'a permis de lui donner une place prépondérante dans sa réalisation. Qui s'est portée volontaire pour me co-diriger alors que tout me semblait désespéré. Notre amitié n'engage en rien la rigueur scientique avec laquelle nous avons concrétisé ce projet d'étude. En souhaitant la bienvenue à Appoline, je réalise que Septembre 2018 sera, pour nous deux, le mois d'une délivrance amplement méritée. Aux équipes de recherche des trois centres du PHRC Apathie , sans qui je n'aurais pas pu accomplir ce travail. Au Professeur Stephen M. Stahl, Pour l'amabilité et la rapidité avec et à laquelle il répond aux mails d'une étudiante à l'autre bout du monde ; pour la pédagogie de ses livres et sa transmission du goût pour la psychopharmacologie. A mes amis, Pour leur soutien indéfectible ces dernières années, pour la conance qu'ils placent en moi, pour leur aide inestimable, pour les moments passés ensemble et pour leur compréhension. Spéciale dédicace bien sûr à Amélie Frangeul et Alexandra Macgregor, sans qui ce travail n'aurait jamais pu aboutir, mais surtout sans qui ces dernières années n'auraient jamais eu la même saveur ; Sébastien Hervouet, Sandra Ratchel, Hanan Yazbek, Mary-Ann Nicolas, Virginie Jaffard, Christophe Pradeilles, Fabien Hervouet, Aude Lasserre, Mara Martina, Brigitte Hervouet, Agnès, Marie-Ange, Sébastien, Guillaume, Mathilde et Matthieu, et les petits loulous Paul et Olivier, 9 A l'équipe médicale et paramédicale Qui m'entoure et me soigne ces dernières années, oubliant les méchants et incompétents, remerciant les gentils. Docteur Olivier Durand, Professeur I. Laffont, Docteur C. Mann, Docteur Virginie Lachiche, Mallory Giovinnazo, Nadège Bresson, Sensation Pilates et Révolution Santé. Ainsi qu'au Docteur K. Khouri qui m'a sauvée à deux reprises et chez qui j'aurais dû aller la troisième fois. A Voltaire, pour ce précieux conseil J'ai décidé d'être heureux parce c'est bon pour la santé (Lettre à l'Abbé Trublet, 27 avril 1761). Aux équipes hospitalières des services o j'ai été interne, CHS de Thuir, Unité des Troubles Anxio-Dépressifs de Montpellier, Service Universitaire de Psychiatrie Adulte de Montpellier, Clinique Mairet de la Colombière, Unité Petite Enfance de Peyre Plantade, Unité pour Jeunes Adultes de Montpellier, Service d'Addictologie du Grau du Roi. A l'UFR de Médecine de l'Université Paris 6, Hôpital Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Hôpital Trousseau et Hôpital Rotschild de l'AP-HP A mes matres de stage, mes premiers patients qui m'ont tant appris et mes compagnons d'études. A l'UFR de Psychologie clinique de l'Université Paris 7, Et mes compagnons d'études, qui ont cru en moi quand je me suis donnée l'improbable mission de faire médecine . A tous ceux qui m'ont blessée, Physiquement ou verbalement, me poussant bien involontairement à me surpasser 10 ETUDE DES FACTEURS ASSOCIÉS À LA DOSE CUMULÉE D'ANTIPSYCHOTIQUES DANS LA SCHIZOPHRÉNIE Remerciements Liste des abréviations utilisées 9 16 REVUE DE LA LITTERATURE 1. La schizophrénie - 17 18 A. Généralités . 18 B. Clinique de la schizophrénie, une approche dimensionnelle . 20 C. Etiopathogénie : un trouble neurodéveloppemental . 24 D. Physiopathologie, une vision historique . 26 1. De la découverte des premières molécules antipsychotiques à la première version de l'hypothèse dopaminergique dans la schizophrénie 2. Des antipsychotiques atypiques à la deuxième version de l'hypothèse dopaminergique dans la schizophrénie 3. Au delà de l'antagonisme D2 : l'agonisme partiel D2 de l'aripiprazole 4. Au delà de la dopamine : l'hypothèse du glutamate dans la schizophrénie E. Physiopathologie : l'hypothèse intégrée de la dopamine et du glutamate dans la schizophrénie . 32 F. Prise en charge de la schizophrénie 1. Traitements pharmacologiques 2. Traitements non médicamenteux . 36 2. Les antipsychotiques - 39 A. Mécanismes d'action des antipsychotiques, efcacité et iatrogénie . 39 1. L'antagonisme D2 2. L'antagonisme 5-HT2A 3. L'agonisme partiel D2 B. Classications des antipsychotiques . 45 1. Les antipsychotiques typiques ou First Generation Antipsychotics (FGA) 2. Les antipsychotiques atypiques ou Second Generation Antipsychotics (SGA) C. Les effets secondaires des antipsychotiques . 47 11 D. Le choix de l'antipsychotique et de sa dose . 51 3. La dose cumulée d'antipsychotiques - 53 A. Les équivalences de dose . 53 1. Le concept d'équivalence de dose 2. Utilité des équivalences de dose 3. Les différentes équivalences de dose B. Les équivalents chlorpromazine . 60 1. Dénition 2. Détermination des équivalents chlropromazine 3. Les tables d'équivalence chlorpromazine C. Limites des équivalences de dose . 66 1. Limites du concept d'équivalence de dose 2. Limites des équivalents chlorpromazine D. Fortes doses et polythérapie . 69 1. Dénitions 2. Données épidémiologiques 3. Facteurs impliqués dans la prescription d'une forte dose 4. 4. 5. Une balance bénéces-risques négative 6. Recommandations Justications de la prescription d'une forte dose Justications de la prescription d'une polythérapie ETUDE DES FACTEURS ASSOCIES A LA DOSE CUMULEE D'ANTIPSYCHOTIQUES DANS LA SCHIZOPHRENIE - I. Hypothèses 80 81 II. Matériel et méthodes - 84 - 84 Objectif principal Objectifs secondaires 1. Objectifs (1) (2) 2. Critères de jugement (1) (2) Critère de jugement principal Critères de jugement secondaires Les caractéristiques générales Les caractéristiques pharmacologiques - 84 12 - 86 Les comorbidités psychiatriques et symptômes associés La symptomatologie schizophrénique L'apathie La qualité de vie 3. Population étudiée Critères d'inclusion (1) Critères non spéciques Critères spéciques à l'étude Critères d'exclusion Critères de sortie d'étude Stratication (2) (3) (4) 4. Protocole de l'étude (1) Lieux de la recherche (2) Recueil du consentement (3) Contenu des visites patients (4) Échelles utilisées - 88 a) SANS : Scale for the Assessment of Negative Symptoms b) PANSS : Positive And Negative Symptoms Scale c) SUMD : Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder d) LARS : Lille Apathy Rating Scale e) BMQ : BIRT Motivation Questionnaire f) Subtest vocabulaire de la WAIS-III (Wechsler Adult Intelligence Scale - 3e édition) g) CDSS : Calgary Depression Scale for Schizophrenia h) CRSAS : Chapman Revised Social Anhedonia Scale i) S-QoL : Quality of Life questionnaire in Schizophrenia j) DAI-10 : Drug Attitude Inventory-10 (5) Les équivalences utilisées 5. Analyses statistiques - 96 - 96 6. Aspects règlementaires (1) (2) (3) Coordination Règles d'arrêt de la recherche Vigilance de l'essai III. Résultats - 99 1. Recrutement et effectifs réels . 99 2. Description de la population totale : hétérogénéité et effet centre . 99 13 3. Une distribution atypique de la dose cumulée d'antipsychotiques au CHU de Montpellier . 105 4. Analyses univariées des facteurs associées aux doses cumulées d'antipsychotiques au CHU de . Montpellier 106 Plus le score au QI vocabulaire baisse, plus la dose cumulée d'antipsychotique crot. Les associations de plusieurs antipsychotiques et l'usage d'antipsychotiques typiques sont positivement corrélées aux doses cumulées d'antipsychotiques. Les symptômes dépressifs sont signicativement associés aux doses cumulées d'antipsychotiques. L'apathie est signicativement associée aux doses cumulées d'antipsychotiques. 5. Analyses multivariées des facteurs associés aux doses cumulées d'antipsychotiques au CHU de . Montpellier : des modèles prédictifs hétérogènes 108 6. Les patients avec de fortes doses d'EqCPZ ou BNF bénécient de traitements par neuroleptiques typiques, d'associations de neuroleptiques, d'hypnotiques, et présentent un score d'anhédonie sociale élevé . 109 Figures - 111 IV. Discussion - . 1. Population totale (trois centres) 121 121 a. Des populations hétérogènes : en lien avec les antipsychotiques ? b. Des prescriptions d'antipsychotiques hétérogènes : pratique et recommandations 2. Centre 3 - Montpellier . 129 a. Les polythérapies et les antipsychotiques classiques augmentent la dose b. Le score du subtest vocabulaire est altéré par l'augmentation des doses c. Les fortes doses favorisent les troubles du sommeil d. La sévérité de l'apathie varie avec la dose e. Le groupe forte dose n'a pas de symptômes dépressifs différents f. La qualité de vie ne varie pas avec la dose g. Des modèles prédictifs sans facteur clinique h. Des modèles prédictifs marqués par l'estimation de la dose 3. Limites et Perspectives . 136 Annexes - Annexe 1 : Antipsychotic Dosage Ready Reckoner - Version 6 Annexe 1 suite : Antipsychotic Dosage Ready Reckoner - Version 6 Annexe 2a : High Dose Antipsychotic Therapy Checklist Annexe 2b : High Dose Antipsychotic Therapy Monitoring Sheet 141 142 143 144 145 14 Annexe 3 : Tableaux d'EqCPZ utilisés Annexe 4 : Synthèse des visites du PHRC Apathie et l'étude 146 150 Bibliographie - 151 Serment d'Hippocrate - 170 Permis d'Imprimer - 171 Résumé - 172 15 LISTE DES ABRÉVIATIONS UTILISÉES %BNF : Pourcentage du BNF AP : Antipsychotiques BMQ : Birt Motivation Questionnaire CDSS : Calgary Depression Scale for Schizophrenia CRSAS : Chapman Revised Social Anhedonia Scale CZP : Clozapine DAI-10 : Drug Attitude Inventory DS : Déviation Standard EI : Effets Indésirables EqCPZ : Equivalents Chlorpromazine FGA : First Generation Antipsychotic IM : Intra-musculaire IMC : Indice de Masse Corporelle LARS : Lille Apathy Rating Scale PANSS : Positive And Negative Symptoms Scale SANS : Scale for the Assessment of Negative Symptoms SGA : Second Generation Antipsychotic S-QoL : Quality of Life questionnaire in Schizophrenia SUMD : Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder THC : delta-9-Tétra-Hydro-Cannabinol pour le cannabis WAIS-III : Wechsler Adult Intelligence Scale, 3e édition 16 REVUE DE LA LITTERATURE 17 1. LA SCHIZOPHRÉNIE L'essor de la chimiothérapie des psychoses a si profondément modié l'évolution de la psychiatrie, qu'il est pratiquement impossible d'imaginer ce qu'elle était auparavant Pierre Deniker (1917-1998) A. GÉNÉRALITÉS En 2016, la schizophrénie touchait environ 21 millions de personnes dans le monde (Charlson et al. , 2018). Ce trouble psychiatrique est présent dans tous les pays, indépendamment des cultures, religions ou modèles sociaux (Jablensky et al. 1992). Sa prévalence moyenne est située autour de 1% sur la vie entière et en 2016, sa prévalence globale normalisée à l'âge était estimée à 0, 28% (Charlson et al. , 2018). La prévalence estimée peut cependant varier selon le pays ou l'environnement local de la personne malade (van Os et al. 2009 ; Kirkbride et al. , 2006 et 2007). L'espérance de vie des patients est réduite par rapport à la population générale (Saha et al. , 2007). Ces morts prématurées sont imputables à une prévalence des suicides supérieure (Hor et Taylor, 2010 ; Palmer et al. , 2005), à la prévalence des addictions et comorbidités psychiatriques (Buckley et al. , 2009), à la survenue plus précoce de maladies cardio- vasculaires (Ringen et al, 2014 ; Correll et al. , 2017) et à la complexité de prise en charge médicale pour les pathologies somatiques (Montejo, 2010). La schizophrénie est une maladie sévère responsable d'1% du total des DALYs mondiaux (Disability-Adjusted Life Years qui représentent le nombre d'années perdues par maladie, 18 handicap ou mort prématurée - Picchioni et Muray, 2007 ; Murray et al. , 2012). Huitième cause de handicap chez les 15-44 ans, l'Organisation Mondiale de la Santé classe la schizophrénie parmi les dix maladies les plus invalidantes de par : - son caractère chronique, alors que le début est précoce (chez l'adolescent ou le jeune adulte), - son évolution par poussées avec des rechutes (épisodes psychotiques aigus) et des rémissions, plus souvent partielles que complètes, - des troubles neurocognitifs et des symptômes hétérogènes qui touchent les compétences sociales et professionnelles, - une capacité fonctionnelle signicativement réduite, - un manque d'acceptabilité sociale, jusqu'à la stigmatisation, - une faible conscience des troubles (insight), - une compliance et une adhésion aux soins faibles. Après un premier épisode psychotique, une prise en charge précoce pourrait soutenir une évolution favorable (Singh, 2010 ; McGorry et al. , 2008). Mais pour la grande majorité des personnes ayant présenté des épisodes psychotiques, la maladie persiste, soit sous forme rémittente avec un bon fonctionnement entre les épisodes, soit avec des symptômes chroniques qui répondent plus ou moins bien aux interventions thérapeutiques. Ces caractéristiques en font une maladie dont les coûts directs et indirects sont colossaux : les coûts pour le système sanitaire représentent en moyenne 1, 1 % de la dépense nationale de santé ou 12 p. 1000 du produit intérieur brut (PIB), les coûts associés à la perte de productivité correspondent en moyenne à 23, 5p. 1000 du PIB (Charrier et al. , 2013). 19 B. CLINIQUE DE LA SCHIZOPHRÉNIE, UNE APPROCHE DIMENSIONNELLE La schizophrénie se caractérise par une clinique très hétérogène. Le diagnostic ne peut être posé qu'en considérant l'évolution des troubles dans la durée et qu'après avoir éliminé certains troubles organiques, iatrogènes ou toxiques d'expression psychotique. Aucun symptôme n'est pathognomonique. En psychiatrie, deux approches diagnostiques sont possibles : l'approche catégorielle et l'approche dimensionnelle. Le DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) est un système de catégorisation diagnostique qui sert de référence internationale pour la recherche clinique (uniformisation des critères diagnostiques). Les critères diagnostiques de la schizophrénie de la dernière version du DSM sont les suivants (DSM 5, American Psychiatric Association, 2013) : o Deux (ou plus) des manifestations suivantes sont présentes chacune pendant une partie signicative du temps durant une période d'un mois (ou moins quand elles répondent favorablement à un traitement). Au moins un des symptômes doit être (1), (2) ou (3) : 1. Idées délirantes 2. Hallucinations 3. Discours désorganisé (c'est à dire coq-à-l'âne fréquents ou incohérence) 4. Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique 5. Symptômes négatifs (par exemple : émoussement affectif ou perte de volonté) o Pendant une partie signicative du temps depuis la survenue de la perturbation, un ou plusieurs domaines majeurs du fonctionnement tels que le travail, les relations interpersonnelles ou les soins personnels, sont nettement inférieurs au niveau atteint avant la survenue de la perturbation (ou, en cas de survenue dans l'enfance ou l'adolescence, incapacité à atteindre le niveau de réalisation interpersonnelle, scolaire ou dans d'autres activités auquel on aurait pu s'attendre). 20 o Des signes permanents de la perturbation persistent pendant au moins six mois. Cette période de six mois doit comprendre au moins un mois de symptômes (ou moins s'ils répondent favorablement à un traitement) du critère A (c'est à dire, symptômes de la phase active) et peut comprendre des périodes de symptômes prodromiques ou résiduels. Pendant ces périodes prodromiques ou résiduels, les signes de la perturbation peuvent se manifester uniquement par des symptômes négatifs ou par deux ou plus des symptômes gurant dans le critère A présents sous une forme atténuée (par exemple : croyances bizarres, perceptions inhabituelles). o Un trouble schizo-affectif et un trouble de l'humeur avec caractéristiques psychotiques ont été éliminés soit (1) parce qu'aucun épisode dépressif majeur ou maniaque n'a été présent simultanément aux symptômes de la phase active ; soit (2) parce que si des épisodes thymiques ont été présents pendant les symptômes de la phase active, leur durée a été brève par rapport à la durée des périodes actives et résiduelles. o La perturbation n'est pas due aux effets physiologiques directs d'une substance (c'est à dire une drogue donnant lieu à abus, un médicament) ou à une affection médicale générale. o En cas d'antécédent de trouble autistique ou d'un trouble envahissant du développement à début dans l'enfance, le diagnostic additionnel de schizophrénie n'est fait que si des idées délirantes ou des hallucinations prononcées, en plus des autres symptômes requis de la schizophrénie, sont également présentes pendant au moins un mois (ou moins quand elles répondent favorablement à un traitement). En pratique clinique, une approche dimensionnelle des symptômes est plus fréquemment utilisée an d'améliorer la compréhension de l'individualité du patient et d'adapter sa prise en charge thérapeutique. En effet, ce type d'approche peut servir à la fois de modélisation de l'hétérogénéité clinique des troubles schizophréniques et de pont entre la physiopathologie des symptômes, la dimension considérée et les mécanismes d'action du traitement envisagé (Stahl, 2010). Ainsi, à partir du modèle à cinq dimensions proposé par Lindenmayer, on peut distinguer (Lindenmayer et al. , 1994) : 21 - les symptômes positifs : idées délirantes, hallucinations, distorsion du langage et de la communication, comportement désorganisé, désorganisation du discours, comportement catatonique, agitation psychomotrice - les symptômes négatifs : alogie, pensée stéréotypée, difcultés de pensée abstraite, émoussement affectif, retrait émotionnel, anhédonie, absence de spontanéité, pauvreté relationnelle, asocialité, passivité, apathie, aboulie - les symptômes cognitifs : dysfonctionnements exécutifs (difcultés à répartir , concentrer et maintenir son attention ; difcultés à se représenter et à poursuivre des objectifs ; difcultés à évaluer son fonctionnement, à suivre ses performances, à établir des priorités ; difcultés dans les apprentissages en série et dans la résolution de problèmes), altération de la uence verbale, altération des compétences sociales (difcultés à adapter son comportement aux indices sociaux) , altération des cognitions sociales (troubles de la reconnaissance des émotions et des capacités d'attribution d'intention à autrui) - les symptômes affectifs : humeur dépressive, anxiété, irritabilité, tension psychique - les symptômes agressifs : impulsivité, destruction de matériel, hostilité (verbale ou physique), conduites auto-agressives, conduites suicidaires. Il existe un chevauchement symptomatique entre ces cinq dimensions. Par exemple, les symptômes négatifs se chevauchent avec la dimension cognitive et affective. Et des altérations cognitives peuvent être les symptômes d'un dysfonctionnement cognitif réel ou d'un trouble de l'humeur. Par ailleurs, les symptômes négatifs peuvent être d'ordre primaire (état décitaire inhérent au processus morbide) ou d'ordre secondaire résultant d'autres facteurs : secondaires à la symptomatologie primaire paranoïde, secondaires à un état dépressif, secondaires au syndrome extra-pyramidal iatrogène ou secondaires à un appauvrissement des contacts sociaux et de l'environnement. 22 Sur le plan évolutif, le pronostic est corrélé au fonctionnement du patient dans son environnement (social, familial et professionnel). Même en l'absence de symptômes positifs entravant le patient, son fonctionnement serait lui même conditionné par : - l'importance du syndrome dysexécutif - ses compétences et cognitions sociales - les symptômes négatifs, qu'ils soient primaires ou secondaires (Joseph et al. , 2017 ; Fervaha et al. , 2014 ; Green et al. , 2000). Ces éléments sont donc primordiaux à évaluer et ils nécessitent une prise en charge et un suivi spéciques. Les symptômes négatifs primaires restent encore peu accessibles au traitement (Leucht et al. , 2009 et 2013). Ils sont fréquemment persistants malgré un traitement bien conduit, pouvant constituer un syndrome décitaire selon certains auteurs (Millan et al. , 2014). Le traitement des symptômes négatifs secondaires doit être spécique de leur cause : choix de l'antipsychotique, réduction ou majoration de la dose de l'antipsychotique, interventions psychosociales associées à l'antipsychotique, traitement de la dépression, ou encore étayage environnemental. Enn, d'une façon simpliste mais utile pour appréhender les thérapeutiques disponibles, l'approche dimensionnelle permet également de mettre en lien les symptômes considérés et les voies cérébrales supposées être impliquées dans l'étiopathogénie et la physiopathologie de ceux-ci (Stahl, 2010). 23 C. ETIOPATHOGÉNIE : UN TROUBLE NEURODÉVELOPPEMENTAL Les causes de la schizophrénie sont multiples et complexes. De nombreux facteurs de risque d'un trouble schizophrénique ont été identiés par des études génétiques et épidémiologiques : divers gènes de vulnérabilité (gènes de régulation de la connectivité cérébrale et de la formation des synapses) augmentent le risque de voir se développer une schizophrénie sans pour autant causer la maladie à eux seuls, ainsi que divers facteurs environnementaux (stress périnataux, vie urbaine, population migrante, abus de substances psychogènes comme le cannabis, ) statistiquement liés à l'apparition des troubles (van Os et al. , 2010 ; Brown, 2011). Le modèle étiopathogénique le plus intégré pour cette maladie multifactorielle serait celui d'un trouble neurodéveloppemental, résultant de l'interaction entre un état de vulnérabilité neurobiologique prédisposant associant facteurs génétiques, périnataux et épigénétiques - et des facteurs environnementaux précipitants (Weinberger, 1987 ; Owen et al. , 2011). Selon ce modèle, l'apparition des symptômes psychotiques à la n de l'adolescence ou au début de l'âge adulte constituerait nalement une étape tardive du processus pathologique qui se distinguerait par plusieurs phases : une période de vulnérabilité, suivie de prodromes, puis une phase de maladie psychotique, lit d'un handicap chronique (Insel, 2010). Un trouble neurodéveloppemental se caractérise par un défaut ou une anomalie au cours du développement cérébral. Il s'agit donc d'un trouble dont la genèse prendrait ses origines dès l'embryogenèse. On observe d'ailleurs un chevauchement clinique et biologique entre la schizophrénie et des troubles neurodéveloppementaux généralement diagnostiqués plus précocement dans l'enfance tels que le trouble du spectre autistique, la décience 24 intellectuelle, le trouble hyperactif avec décit attentionnel ou encore l'épilepsie, comorbidité fréquente dans la schizophrénie (Vissers, 2016). L'hypothèse d'une dysconnectivité neuronale et d'un défaut de plasticité synaptique a été évoqué dans la schizophrénie, touchant notamment les voies glutamatergiques et plus spéciquement les récepteurs NMDA (Harrison, 2005). Les études génétiques, moléculaires et neuropathologiques mettent donc actuellement en évidence une étiopathogénie précoce et complexe (cf gure 1), ce qui n'a pas toujours été le cas lors des premières descriptions de cas de schizophrénie. Figure 1 : Illustration de la théorie neurodéveloppementale et l'évolution symptomatologique : la maladie suit une évolution uctuante ponctuée d'épisodes psychotiques alors que les symptômes négatifs persistent. Figure issue de Millan et al, 2014, Negative symptoms of schizophrenia , in European Neuropsychopharmacology. 25 D. PHYSIOPATHOLOGIE, UNE VISION HISTORIQUE (Baumeister et Francis, 2002 ; Hood et Nutt, 2004 ; Franck et Thibaut, 2005 ; Hood et al. , 2007 ; Grnder et al. , 2009 ; Howes et Kapur, 2009). Dans le champ des psychoses, avant la découverte des premières molécules antipsychotiques, les stratégies thérapeutiques pharmaceutiques se limitaient à l'administration de psychotropes sédatifs végétaux (pavot, mandragore, jusquiame, belladone, camphre, ) puis de synthèse (laudanum, chloral, barbituriques, ) La découverte des antipsychotiques a révolutionné les soins psychiatriques et les modalités de prise en charge des troubles schizophréniques : transformation des conditions et des durées d'hospitalisation ; développement de prises en charge neuropsychologiques et sociales. La clinique même des troubles schizophréniques a également profondément évoluée grâce à des proles évolutifs différents : une plus grande fréquence des formes atténuées ou résiduelles et une diminution des formes décitaires ou catatoniques initialement décrites. 1. De la découverte des premières molécules antipsychotiques à la première version de l'hypothèse dopaminergique dans la schizophrénie Le premier agent antipsychotique fut le 4560RP, alias la chlorpromazine, antihistaminique chloré découvert en 1951 au cours de recherches en anesthésiologie. Cette molécule a tout d'abord été prescrite comme anti-émétique, mais ses effets psychotropes ont rapidement été observés chez des patients avec des symptômes psychotiques (Hamon et al. , 1952 ; Delay et Deniker, 1952a et 1952b). L'halopéridol est ensuite découvert en 1958 au cours de travaux sur l'analgésie. Son effet antipsychotique s'est révélé être bien plus puissant, avec une efcacité à des doses bien inférieures à celles de chlorpromazine nécessaires. 26 La recherche pharmacologique s'est alors penchée sur les mécanismes d'action de ces molécules. Ces traitements avaient comme caractéristique commune un apaisement émotionnel, une indifférence affective et un ralentissement psychomoteur pouvant aller jusqu'à une indifférence comportementale totale (absence de mouvement, ou catatonie selon les critères diagnostiques actuels). Leurs effets secondaires ont donné le nom de cette classe médicamenteuse découverte : les tranquillisants majeurs à cause de la sédation observée ou les neuroleptiques pour leurs effets neurologiques ( qui prend les nerfs ). En 1963, l'activité des neuroleptiques via le blocage de récepteurs aux monoamines est suggérée par Carlsson et Lindqvist (blocage des récepteurs à la dopamine, à la noradrénaline et à la sérotonine - Carlsson et Linddqvist, 1963). En 1966, s'appuyant sur les hallucinations provoquées par des drogues dopaminergiques et sur la rigidité extrapyramidale des patients sous neuroleptiques, van Rossum a formulé l'hypothèse selon laquelle les délires et les hallucinations schizophréniques seraient la traduction d'un hyperfonctionnement du systèmes dopaminergiques (van Rossum, 1966). En 1974, une équipe de recherche trouve des preuves directes pour un blocage sélectif des récepteurs à la dopamine (Seeman et al. , 1976). Enn, en 1975, la même équipe publie sur la corrélation entre la puissance antipsychotique des molécules et leur afnité pour ces récepteurs dopaminergiques (Seeman et Lee, 1975 ; Creese et al. , 1976). La première version de l'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie s'est alors développée : la symptomatologie schizophrénique serait principalement due à une activité dopaminergique accrue. Les antipsychotiques agissent par blocage sélectif des récepteurs dopaminergiques D2. Cet antagonisme D2 devient la caractéristique des molécules antipsychotiques (Matthysse, 1973 ; Snyder, 1976). 27 2. Des antipsychotiques atypiques à la deuxième version de l'hypothèse dopaminergique dans la schizophrénie C'est avec la découverte des antipsychotiques atypiques que les bases neurobiologiques pour expliquer les troubles schizophréniques vont se complexier. Ils représentent une seconde révolution dans le champ de la schizophrénie, peut-être pas en terme d'efcacité mais en termes de tolérabilité du traitement et de physiopathologie de la schizophrénie. La clozapine peut être considérée comme le prototype de la classe des antipsychotiques atypiques. Ce dérivé tricyclique, synthétisé en 1959, ne sera exploité que bien plus tard. Alors qu'on s'attendait à des effets antidépresseurs, c'est un effet antipsychotique remarquable qui fut observé lors des expérimentations, tout en n'ayant pas d'effet secondaire extrapyramidal. Le concept d'atypicité nait de ces observations jugées paradoxales par le dogme de l'époque qui attribuait les effets antipsychotiques d'une molécule à son antagonisme D2. En 1975, des cas mortels d'agranulocytose sous clozapine ont freiné sa diffusion, ou ont conduit au retrait rapide du traitement dans les pays l'administrant. Et la chasse pharmaceutique pour trouver un antipsychotique atypique aussi efcace mais plus sécuritaire fut lancée. Des recherches pharmaceutiques initiées à cette époque, des molécules telles que la rispéridone, l'olanzapine ont vu le jour dans les années 90. Par ailleurs, l'attrait pour la clozapine ne s'était pas éteint aux Etats-Unis et, en l'absence d'avancées décisives dans le traitement de la schizophrénie, certains essais cliniques se poursuivaient. Les résultats d'une étude comparant la chlorpromazine et la clozapine chez des patients réfractaires aux traitements (étude de Kane et al. , 1988) ont bouleversé les courants de pensée de l'époque. En effet, la supériorité d'efcacité de la clozapine met à mal la notion d'équivalence des neuroleptiques des anglo-saxons. Et l'idée française que l'effet extrapyramidal est un critère intangible de la dénition des neuroleptiques tombe en désuétude de par l'absence de 28 parkinsonisme induit . Ce sera à la suite de cette étude que la clozapine obtiendra l'autorisation de la Food and Drug Administration (FDA) en 1989 aux Etats-Unis, et l'autorisation de mise sur le marché français en 1991 (pour des patients strictement dénis et sous surveillance hématologique étroite). Le prol réceptologique de la clozapine est complexe, ce qui a compliqué la recherche d'antipsychotiques de type clozapine-like-drug . Et, la clozapine a une plus grande afnité pour les récepteurs 5-HT2A à la sérotonine que pour les récepteurs D2 à la dopamine. Il semblerait que l'antagonisme de la sérotonine et de la dopamine (en particulier des ratios 5- HT2/D2 élevés) soient nécessaires pour une action antipsychotique atypique (Meltzer, 1992). Le ratio 5-HT2/D2 de la clozapine étant le plus élevé, ceci pourrait expliquer les effets singuliers de la molécule. On peut donc aisément dire et comprendre que l'étude de la clozapine et de ses propriétés a transformé l'état d'esprit général, le paradigme des antipsychotiques, la recherche pharmaceutique, les traitements à venir ainsi que l'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie. La seconde version de l'hypothèse dopaminergique a été proposée par Davis et al. en 1991 en intégrant à la première version de l'hypothèse l'efcacité paradoxale de la clozapine et d'autres données scientiques disponibles (distribution des récepteurs dopaminergiques différente selon les régions cérébrales, hypofrontalité dans les études de tomographie par émission de positons (TEP), faibles taux de métabolites de la dopamine dans le liquide céphalo-rachidien). Cette version différencie deux fonctionnements dopaminergiques selon les régions cérébrales impliquées : les symptômes négatifs de la schizophrénie résulteraient d'une hypodopaminergie frontale alors que les symptômes positifs résulteraient d'une 29 herperdopaminergie striatale. De plus, l'hyperdopaminergie striatale serait la conséquence de l'hypodopaminergie frontale (Davis et al. , 1991). L'hypothèse que la sérotonine jouerait également un rôle dans la physiopathologie de la schizophrénie est issue, entre autres, de l'étude de la clozapine et apparentés, des études post- mortem de patients schizophrènes chez qui on retrouvait une densité corticale élevée des récepteurs à la sérotonine, et des observations cliniques d'hallucinations chez l'homme après de la prise de certains agonistes des récepteurs 5-HT2A (psychédéliques tels que le LSD et la mescaline) (Cunnigham et Appel, 1987). L'hypothèse de la sérotonine dans la schizophrénie propose qu'il existerait un déséquilibre cortico-sous-cortical sérotoninergique (Meltzer, 1989 ; Kapur et Remington, 1996) : un hyperfonctionnement un hypofonctionnement sérotoninergique cortical. Malgré la connaissance d'interactions étroites entre les systèmes dopaminergique et sérotoninergique, il n'est cependant pas possible de dire si les perturbations constatées au niveau du sytème sérotoninergique sont une cause ou une conséquence du dysfonctionnement dopaminergique dans la schizophrénie (Stahl, 2010). sérotoninergique sous-cortical et 3. Au delà de l'antagonisme D2 : l'agonisme partiel D2 de l'aripiprazole Par la suite, la découverte de l'aripiprazole a remis en cause l'axiome selon lequel l'antagonisme D2 (couplé ou non à l'antagonisme 5HT2A) était essentiel pour l'effet antipsychotique. L'aripiprazole est en effet le premier antipsychotique à ne pas être un antagoniste des récepteurs D2. Il présente un mode d'action unique : une activité agoniste partielle sur les récepteurs D2 et 5-HT1A et une activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT2A (Milan, 2000). Ce serait théoriquement un traitement efcace des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie en présentant un antagonisme fonctionnel dans les régions 30 d'hyperactivité dopaminergique (symptômes positifs) ainsi qu'un agonisme fonctionnel dans les régions d'hypoactivité dopaminergique (symptômes négatifs) sans effets secondaires extrapyramidaux signicatifs concomitants (Burris, 2002). Les éventuelles nausées iatrogènes témoignent du cet agonisme dopaminergique. Son prol pharmacologique si particulier lui vaut parfois le nom d'antipsychotique de troisième génération. Cependant, les essais et la pratique n'ont pas toujours donné la preuve de toute sa potentialité thérapeutique (Harrisson et Perry, 2004 ; Azorin 2007). 4. Au delà de la dopamine : l'hypothèse du glutamate dans la schizophrénie Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur principal du système nerveux central. Il agit sur deux types de récepteurs post-synaptiques : les récepteurs ionotropiques AMPA et NDMA, et les récepteurs métabotropiques (couplées aux protéines G) mGluR (Kew, 2005). L'implication du glutamate dans la schizophrénie fut évoquée dès 1949 devant une amélioration clinique de patients atteints de schizophrénie sous acide glutamique (Kintzinger, 1949). Et, l'administration d'antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA (tels que la phénylcyclidine ou la kétamine) induit des symptômes proches de ceux observés dans la schizophrénie : symptômes positifs, émoussement affectif, repli social, et dysfonctionnement exécutif (Howes, 2015). L'hypothèse du glutamate dans la schizophrénie propose qu'il y aurait une altération du fonctionnement des récepteurs NMDA du glutamate, et que l'hypofonctionnement des récepteurs NMDA pourrait expliquer l'ensemble des symptômes de la schizophrénie. Plusieurs gènes de susceptibilité codant pour le fonctionnement des récepteurs NMDA ont été mis en évidence (Harrisson et Weinberger, 2004). 31 Des modulateurs des récepteurs NMDA seraient potentiellement efcaces sur toute la symptomatologie schizophrénique et sont en cours de développement (Howes, 2015). E. PHYSIOPATHOLOGIE : L'HYPOTHÈSE INTÉGRÉE DE LA DOPAMINE ET DU GLUTAMATE DANS LA SCHIZOPHRÉNIE Les croissantes données scientiques ainsi que la discordance de certains résultats ont façonné les hypothèses théoriques physiopathologiques. Une hypothèse qui intègre la dopamine et le glutamate dans cette pathologie a émergé ces dernières décennies (Jentsch et Roth, 1999 ; Baumeister et Francis, 2002 ; Howes et Kapur, 2009 ; Stahl, 2010). Plusieurs circuits dopaminergiques sont impliqués dans la schizophrénie (cf figure 2 et tableau 1) : 1) Une hyperdopaminergie mésolimbique serait responsable de la symptomatologie positive. Les voies impliquées s'étendraient du tegmentum ventral du tronc cérébral vers des aires limbiques. 2) Un hypofonctionnement dopaminergique des voies impliquées dans le circuit de la récompense expliquerait certains symptômes négatifs liés à la motivation et au système de récompense ainsi que l'incidence élevée des addictions ou abus de substances chez les patients souffrant de schizophrénie (nucleus accumbens des aires limbiques). 3) Un hypofonctionnement dopaminergique des voies mésocorticales régulant la cognition, les fonctions exécutives, les émotions et les affects serait responsable des symptômes négatifs, cognitifs, affectifs et agressifs. Ces voies mésocorticales s'étendendraient du 32 tegmentum ventral du tronc cérébral vers le cortex préfrontal dorsolatéral (cognition et fonctions exécutives) et vers le cortex préfrontal ventromédian (émotions et affects). 4) Les voies dopaminergiques nigrostriée (contrôle de la motricité) et tubéro-infundibulaire (contrôle de la sécrétion de prolactine) seraient relativement préservées chez les patients non traités. Lors d'un syndrome catatonique, la voie nigrostriée pourrait cependant être fonctionnellement inhibée (Northoff, 2002). Le blocage des récepteurs à la dopamine dans ces voies entraine des symptômes parkinsoniens, une akathisie ou une hyperprolactinémie, comme c'est le cas avec l'antagonisme D2 des antipsychotiques. Figure 2 : Schéma des voies dopaminergiques impliquées dans la schizophrénie. a voie nigrostriée, b voie mésolimbique, c voie mésocorticale, d voies tubéro-infundibulaires. Ac : noyau accumbens, Am : amygdale, Hip : hippocampe, Hyp : hypothalamus, P : hypophyse, SN : substance noire, Str : striatum, Th : thalamus. Le glutamate est ubiquitaire au niveau cérébral, mais certaines voies glutamatergiques seraient spécifiquement impliquées dans les troubles schizophréniques, en particulier certaines voies descendantes (du cortex préfrontal vers le tronc cérébral). Ces voies 33 ! réguleraient la libération de la sérotonine, de la dopamine et de la noradrénaline au niveau du tronc cérébral, se situant donc en amont des voies dopaminergiques précédemment décrites. Sur les voies dopaminergiques mésolimbiques, le sytème glutamatergique agirait comme un frein par l'intermédiaire d'un inter-neurone GABAergique. Le blocage des récepteurs NMDA entrainerait la levée de ce frein et une hyperactivité dopaminergique de la voie mésolimbique. Sur les voies dopaminergiques mésocorticales en revanche, en l'absence de l'intervention du GABA, les voies glutamatergiques descendantes joueraient un rôle excitateur. Le blocage des récepteurs NMDA entrainerait alors la suppression de ce tonus excitateur sur les voies dopaminergiques mésocorticales et expliquerait ainsi la symptomatologie négative, cognitive et affective de la schizophrénie. Au total, l'hypothèse intégrée dopaminergique de la schizophrénie est la suivante : il existerait dans la schizophrénie une dysrégulation des voies dopaminergiques mésolimbique et mésocorticale (cf tableau 1). Cette dysrégulation pourrait être expliquée par un hypofonctionnement des récepteurs NMDA du système glutamatergique, sur le modèle neuropharmacologique de la phénylcyclidine (Jentsch et Roth, 1999), ce qui placerait ainsi le système dopaminergique en bout de chaine (Howes et Kapur, 2009). 34 Ce modèle est bien évidemment simpliste et réductionniste. On suppose ici que les différentes dimensions sémiologiques de la schizophrénie sont régulées par des régions cérébrales spécifiques (Stahl, 2010). Or, chaque région possède plusieurs fonctions et chaque fonction est certainement répartie sur plusieurs aires cérébrales. Et l'hypothèse d'une dysconnectivité des réseaux neuronaux dans la schizophrénie vient compléter cette théorie et la complexifier (Uhlhaas, 2013). Pour conclure, nous pouvons dire que la découverte des agents antipsychotiques a donné accès à la connaissance des neurotransmetteurs et circuits neuronaux impliqués dans la schizophrénie. Et que, ces connaissances ont permis et permettront le développement de traitements plus ciblés. 35 F. PRISE EN CHARGE DE LA SCHIZOPHRÉNIE La prise en charge des patients souffrant de schizophrénie doit être globale, pluridisciplinaire, individualisée et adaptée aux symptômes et aux besoins du patient. On distingue les traitements pharmacologiques des thérapies non médicamenteuses. 1. Traitements pharmacologiques Traitement des symptômes psychotiques : il s'agit du traitement des épisodes psychotiques aigus et du traitement de fond. Les antipsychotiques ont ici toute leur place. Ils font l'objet du chapitre suivant, dans lequel nous verrons que les options médicamenteuses actuelles sont encore loin d'être idéales. Traitement des effets secondaires des antipsychotiques : il s'agit des traitements correcteurs des symptômes parkinsoniens, de la prise en charge des troubles digestifs, du traitement contre la sécheresse buccale, de la prise en charge du syndrome métabolique et de la surveillance cardio-vasculaire, Traitement des comorbidités psychiatriques : il s'agit de la prise en charge des troubles thymiques et des troubles anxieux, de la prise en charge des addictions ou abus de substances. 2. Traitements non médicamenteux C'est avec la réduction de la symptomatologie positive par des antipsychotiques efcaces, sans neuroleptisation massive, qu'a émergé la possibilité d'envisager des prises en charge spéciques en ambulatoire et des possibilités de réinsertion, jusque-là inenvisageables. 36 Des avancées signicatives dans le domaine psycho-social sont à noter depuis les années 2000, notamment sur le plan de l'amélioration du fonctionnement quotidien et de la qualité de vie du patient. Psychoéducation : Les troubles de l'insight concernent environ deux tiers des personnes affectées de schizophrénie ; cette dernière représentant ainsi la pathologie mentale o les patients ont le moins conscience de leurs troubles (Amador et al. , 1994). Or, un faible insight entraine un frein majeur à la prise en charge. La psychoéducation vise à améliorer les compétences des patients et de l'entourage à faire face à leurs troubles. La prise en charge en groupe est à privilégier car le partage d'expériences favorise les prises de conscience. Elle aurait un impact positif sur le nombre de rechutes, la qualité de vie et le niveau d'insight (Petitjean, 2011). Thérapies cognitivo-comportementales (TCC) : L'indication principale des TCC dans la schizophrénie est la prise en charge de symptômes résiduels (idées délirantes, hallucinations). Il serait possible de réduire les intensité et fréquence des hallucinations persistantes en dépit d'un traitement bien conduit (Mazmanian et al. , 2015). Mais, ce sont essentiellement les conséquences émotionnelles et comportementales engendrées par les symptômes que vise la thérapie (diminution de la charge anxieuse, comportement plus rationnel face à ces symptômes). Remédiation cognitive : Les troubles cognitifs dans la schizophrénie expliquent en grande partie le handicap psychique de ces patients. Les méta-analyses d'essais contrôlés sont en faveur d'une efcacité de la remédiation cognitive dans la réduction des symptômes cognitifs et de leur impact (Péneau et Franck, 2015). Sociothérapie : Même en l'absence de symptômes positifs, une altération importante des capacités de communication et des compétences sociales est fréquemment observée. L'objectif des prises en charge sociales est de développer ces capacités, en groupe, par des 37 jeux de rôle de situations de la vie quotidienne (entrainement aux habilités sociales, réadaptation sociale et professionnelle). Lutte contre la stigmatisation : La schizophrénie est le trouble mental le plus stigmatisé, les représentations sur cette pathologie touchant la population générale, les malades (phénomènes d'auto-stigmatisation), leur entourage mais également les professionnels de santés. Or, ces représentations erronées ont un retentissement direct sur l'accès aux soins, la qualité de vie et le fonctionnement au quotidien des patients souffrant de schizophrénie (Gerlinger, 2013). Stimulation cérébrale : il s'agit de l'électroconvulsivothérapie et de la stimulation transcrânienne (magnétique ou à courant directe). L'électroconvulsivothérapie (ECT) est indiquée dans la schizophrénie en cas d'intolérance ou de contre-indication aux antipsychotiques, de symptômes psychotiques sévères résistants au traitement médicamenteux, de syndrome catatonique, de comorbidité dépressive sévère et résistante au traitement médicamenteux, d'urgence thérapeutique avec nécessité d'un appauvrissement symptomatologique rapide, ou de syndrome malin des neuroleptiques. L'action thérapeutique de l'ECT dans la schizophrénie est cependant transitoire (Taryan et Adams, 2005). 38 2. LES ANTIPSYCHOTIQUES Dans les maladies de l'esprit, ce n'est pas un art de peu d'importance que de prescrire correctement des médicaments, mais c'est un art d'une plus grande difculté que de savoir quand les arrêter ou ne pas les prescrire Philippe Pinel (1745-1826) A. MÉCANISMES D'ACTION DES ANTIPSYCHOTIQUES, EFFICACITÉ ET IATROGÉNIE 1. L'antagonisme D2 Réduction des symptômes positifs - Comme décrit précédemment, l'hypodopaminergie relative de la voie mésolimbique induite par les antipsychotiques serait à l'origine de la réduction des symptômes positifs, effet principal recherché lors de la mise en place d'un tel traitement. Il existe, par contre, un cortège d'effets secondaires à cet antagonisme D2. Symptômes extrapyramidaux iatrogènes - Le blocage des récepteurs à la dopamine dans la voie nigrostriée est responsable de troubles moteurs caractéristiques de la maladie de Parkinson. Au niveau de la voie nigrostriée, l'antagonisme D2 est responsable d'une rigidité extrapyramidale, une akinésie ou bradykinésie, de tremblements, d'une akathisie ou de dystonie. La blocage chronique des récepteurs D2 par une utilisation d'un antagoniste D2 au long cours serait responsable de mouvements hyperkinétiques ou dyskinésies tardives induites (Stahl, 2010). Les études de neuro-imagerie révèlent que le risque d'avoir des symptômes extrapyramidaux augmenterait 39 avec le taux d'occupation des récepteurs D2 striataux, ces symptômes apparaissant avec un taux supérieur à 80% (Nyberg, 1998). L'akinésie induite participe à la symptomatologie négative secondaire. Aggravation des symptômes négatifs - Le cortex préfrontal impliqué dans la symptomatologie négative ne possédant pas une densité élevée de récepteurs D2, ce serait la régulation de la dopamine dans la voie mésolimbique qui serait responsable de l'aggravation des symptômes négatifs (Bonnet-Brilhault, 2001), notamment ceux liés au système motivationnel (Stahl, 2010). On parle de symptômes négatifs secondaires. Sécrétion de prolactine - L'hyperprolactinémie est liée à la baisse du tonus dopaminergique de la voie tubéro- infundibulaire, les neurones dopaminergiques actifs inhibant la sécrétion de prolactine à l'état basal. L'antagonisme D2 entrainerait la sécrétion de prolactine par levée de cette inhibition (Franck et Thibaut, 2005). L'hyperprolactinémie a pour conséquence une galactorrhée, une aménorrhée, une baisse de la libido, une impuissance érectile. 2. L'antagonisme 5-HT2A La sérotonine est impliquée dans la modulation de la libération de dopamine directement ou indirectement via une modulation de la libération de glutamate. 40 Participation à la réduction des symptômes positifs - Il s'agirait d'un modèle pharmacologique à trois neurones : les neurones sérotoninergiques issus du raphé activeraient les neurones pyramidaux corticaux glutamatergiques ; au niveau de l'aire tegmentale ventrale, la libération de glutamate activerait à son tour les neurones dopaminergiques mésolimbiques d'aval, ce qui libèrerait de la dopamine au niveau limbique. L'antagonisme 5-HT2A pourrait inhiber indirectement l'hyperactivité dopaminergique mésolimbique par réduction de la libération glutamatergique par les neurones corticaux, participant ainsi à la réduction des symptômes positifs (Stahl, 2010). Réduction des symptômes extrapyramidaux induits par l'antagonismes D2 - Au niveau des terminaisons axonales des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriée, l'antagonisme D2 serait responsable d'un blocage des récepteurs D2 post-synaptiques, alors que l'antagonisme 5-HT2A bloquerait les récepteurs 5-HT2A pré-synaptiques du neurone dopaminergique, entranant la libération de dopamine par ce dernier. Au niveau synaptique, la compétition entre la dopamine libérée et la molécule antagoniste D2 permettrait de réduire le blocage des récepteurs D2 post-synaptiques par le double antagoniste (cf gure 3). La neuro- imagerie conrmerait cette hypothèse, les taux d'occupation des récepteurs D2 striataux diminuant pour les antipsychotiques atypiques (Kapur, 1999). Figure 3 : Schéma d'une synapse au niveau du striatum (voie nigrostriée dopaminergique) L'agent antipsychotique bloque à la fois les récepteurs à la dopamine post-synaptiques et les récepteurs à la sérotonine présynaptiques. Le neurone dopaminergique libère alors de la dopamine par levée du frein sérotoninergique et la dopamine libérée réduit la iatrogénie pyramidale. (Stahl, 2010, gure 10-26B p. 357) 41 Réduction des l'hyperprolactinémie provoquée par l'antagonisme D2 - La sérotonine stimule la sécrétion de prolactine au niveau des cellules galactophores hypophysaires. Le blocage des récepteurs 5-HT2A inhiberait cette sécrétion, contre-balançant l'excès de sécrétion de prolactine liée à l'antagonisme D2 ( Stahl, 2010). Amélioration des symptômes négatifs, cognitifs et affectifs - L'amélioration des symptômes négatifs et cognitifs par les antipsychotiques atypiques est sujette à débat (Murphy, 2006) et pourrait dépendre de l'antipsychotique atypique considéré. Les méta-analyses d'essais cliniques révèlent des résultats discordants sur la réduction des symptômes négatifs ou cognitifs sous antipsychotiques atypiques en comparaison aux neuroleptiques classiques (Davis, 2003 ; Leucht, 2009). Enn, plusieurs études auraient démontré l'efcacité des antipsychotiques antagonistes 5-HT2A sur les symptômes dépressifs dans la schizophrénie (Myers, 2001 ; Spielmans, 2013). Pour certains, les différences visibles de la sévérité de la symptomatologie négative entre les deux groupes de patients sont attribuées à la baisse de la prévalence et de l'intensité des symptômes négatifs secondaires : symptômes négatifs secondaires à l'antagonisme D2 au niveau du système de la récompense, symptômes négatifs secondaires à l'akinésie induite par l'antagonisme D2 sur la voie nigrostriée et symptômes négatifs liés aux symptômes dépressifs (Franck et Thibault, 2005b ; Stahl, 2010). Mais d'un point de vue théorique, il se pourrait que l'antagonisme 5-HT2A atténue le décit dopaminergique préfrontal primaire, en augmentant la libération de dopamine au niveau du cortex préfrontal. Cela améliorerait les symptômes négatifs, cognitifs et affectifs dans la schizophrénie (Williams, 2002 ; Franck et Thibault, 2005a et b). L'effet sur les symptômes affectifs pourrait être également médié par la modulation indirecte du système noradrénergique, mais à faibles doses uniquement (Blier, 2011). 42 3. L'agonisme partiel D2 L'activité agoniste partielle sur les récepteurs D2 constituerait un traitement efcace des symptômes positifs, négatifs et cognitifs de la schizophrénie sans parkinsonisme induit (Azorin, 2007). Dans les aires cérébrales o le tonus dopaminergique est supposé élevé, l'activité serait antagoniste sur les récepteurs D2 post-synaptiques, réduisant les symptômes positifs. Dans les situations o le tonus dopaminergique est supposé faible, l'aripiprazole à faibles doses se comporterait comme un agoniste D2 à activité modérée, réduisant le décit relatif de dopamine. Cet agonisme partiel permettrait ainsi la réduction des symptômes négatifs, cognitifs et affectifs attribués à un hypofonctionnement dopaminergique préfrontal (Franck et Thibault, 2005 ; Stahl, 2010). Les données de neuro-imagerie suggèrent que cette activité agoniste D2 partielle permettrait également de contre-balancer les effets extrapyramidaux de l'antagonisme D2 car, à des doses élevées d'aripiprazole, les taux d'occupation des récepteurs D2 striataux seraient bien supérieurs à 80% (plus de 90% - Yokoi, 2002) sans parkinsonisme observable. Les principaux mécanismes d'action des antipsychotiques sur les différentes dimensions cliniques de la schizophrénie sont résumés dans le tableau 2. 43 44 B. CLASSIFICATIONS DES ANTIPSYCHOTIQUES Les classications ont été nombreuses à se succéder et/ou à co-exister. On retrouve notamment : - L'école américaine : distinction par leur degré d'afnité pour le récepteur D2 qui reète la puissance antipsychotique (High and Low Potency) - L'école française avec entre autres : la classication de Delay et Deniker (1961 - histogramme des trois types d'action : excitation, délire et hallucinations, inertie), de Bobon (1972 - étoile à six branches pour les six effets : anti-délirant, anti-autistique, ataraxique, anti-maniaque, adrénolytique et extrapyramidal), de Simon, Lecubrier et Puech (1983 - trois dimensions : sédatif, antiproductif, antidécitaire) - La classication chimique ( phénothiazine, thioxanthène, butyphénone, benzamide) - Et depuis la naissance du concept d'atypicité : opposition entre antipsychotique typique et agent atypique (soit l'opposition entre les molécules dites de première génération et celles dites de seconde génération : FGA vs. SGA) 1. Les antipsychotiques typiques ou First Generation Antipsychotics (FGA) Les antipsychotiques dits classiques, conventionnels ou encore typiques sont caractérisés par : - Un antagonisme des récepteurs post-synaptiques D2 à la dopamine (dont on a vu les effets sur les différentes voies dopaminergiques précédemment) - une efcacité et une iatrogénie corrélées à l'afnité pour ces récepteurs (correspondant à la puissance de l'antipsychotique dans la littérature), - Des prols réceptologiques hétérogènes pour les autres systèmes monoaminergiques - sérotoninergique, histaminergique, noradrénergique, cholinergique, adrénergique (avec pour effet une variation des effets secondaires selon la molécule considérée). 45 En tant que classe, leur efcacité est variable selon la symptomatologie considérée : - Sur la symptomatologie positive, l'efcacité est supérieure pour des troubles aigus et les hallucinations (comparativement aux troubles évoluant de façon chronique et les idées délirantes). - Une efcacité sur les symptômes positifs alors que les symptômes négatifs sont à risque d'aggravation (Stahl, 2010). 2. Les antipsychotiques atypiques ou Second Generation Antipsychotics (SGA) L'atypicité d'un antipsychotique n'a pas de dénition uniformément admise en dehors d'un prol psychopharmacologique semblable à celui de la clozapine, ce qui a pu porter à interprétations diverses. Par exemple, Seeman propose que l'atypicité relève plus de la dissociation rapide de la molécule thérapeutique des récepteurs D2 que du double antagonisme sérotoninergique et dopaminergique suggéré par Meltzer (Seeman, 2002 ; Meltzer et al. , 1992). Mais la plupart des auteurs se retrouvent sur trois caractéristiques essentielles pour l'atypicité : - Efcacité sur la symptomatologie positive - Incidence faible des symptômes extrapyramidaux secondaires - Antagonisme 5-HT2A et antagonisme D2 (avec en particulier des rapports d'afnité 5- HT2/ D2 élevés : c'est à dire une faible afnité pour les récepteurs D2, responsable de la dissociation rapide que Seeman utilise comme critère d'atypicité) (Kapur et Seeman, 2001 ; Seeman, 2002) 46 C. LES EFFETS SECONDAIRES DES ANTIPSYCHOTIQUES Au cours de ces dernières décennies, cliniciens et patients ont de moins en moins toléré les effets indésirables des antipsychotiques. Et la prise en charge ayant quitté l'asile, la stigmatisation par la neuroleptisation n'est plus acceptable et ce d'autant que certains effets secondaires pourraient être plus stigmatisants que la maladie elle-même (Novak et Svab, 2009). Jusqu'à 50% des patients chroniques ne respectent pas leur prescription après 6 mois (World Health Organization, 2003). L'observance au long cours est connue pour être conditionnée, entre autres, par les effets indésirables (Kane, 2013). Pour la recherche actuelle, maximiser l'effet antipsychotique tout en minimisant la iatrogénie reste un objectif majeur. En pratique clinique, maximiser l'observance du traitement antipsychotique l'est tout autant. Il est donc essentiel d'évaluer au cas par cas la tolérance du traitement proposé. Nous avons peu d'actions possibles contre les effets indésirables ou leur prévention : - Baisser la dose d'antipsychotique (c'est la notion de la dose minimale efcace), - Changer d'antipsychotique pour une molécule dont la tolérance est supposée meilleure, - Traiter le patient avec un correcteur, des laxatifs, , - Éduquer et prescrire des règles hygiénico-diététiques. La iatrogénie des antipsychotiques est de deux ordres : les effets dits de classe liés à l'antagonisme D2 ou au double antagonisme 5-HT2A et D2 (ce que nous avons déjà développé) et les effets spéciques, liés aux autres systèmes monoaminergiques avec lesquels les antipsychotiques interagissent. On distingue, les effets indésirables : 47 - Neurologiques (antagonisme D2) : dystonies aigus, syndrome parkinsonien, syndrome hyperkinétique, dyskinésies tardives, abaissement du seuil épileptogène avec un risque d'épilepsie ; - Neurovégétatifs : effets anticholinergiques (hypostasie, constipation, troubles de l'accommodation, troubles mictionnels) ou alpha-adrénolytiques (hypotension orthostatique) ; - Endocriniens : hyperprolactinémie, prise de poids, troubles lipidiques et glucidiques, baisse de la libido ; - Hématologiques (risque d'agranulocytose sous clozapine) ; - Psychiques (pour la classe des phénothizines) : somnolence, indifférence psychomotrice, dépression, confusion ; - Autres : syndrome malin des neuroleptiques, accidents cardio-vasculaires, accidents occlusifs, manifestations cutanées et oculaires, voire tératogénicité (discutée). Comme précédemment décrit, les symptômes extrapyramidaux secondaires sont expliqués par le blocage des récepteurs D2, qui est plus ou moins modulé par l'activité agoniste 5-HT2A ou l'activité agoniste D2 partielle. Ces effets indésirables sont donc dépendants de l'antipsychotique mais également de la dose administrée ; ce qui est conrmé par les données de neuro-imagerie (Nyberg, 1998 ; Kapur, 1999 ; Yokoi, 2002). Les dyskinésies tardives, possiblement induites par le blocage chronique des récepteurs D2, ont posé la question de la pertinence d'un traitement antipsychotique au long cours. Elles sont moins fréquentes avec les antipsychotiques atypiques (Seigneurie, 2016) mais doivent rester une préoccupation importante des prescripteurs (Frank et Thibault, 2005b) . L'amélioration de la tolérance neurologique apportée par les antipsychotiques atypiques a constitué une petite révolution dans le traitement pharmacologique de la schizophrénie. Ils 48 représentent aujourd'hui la première option thérapeutique recommandée dans les différents algorithmes de prescription (NICE, 2014 ; Galletly, 2016 ; Remington, 2017 ; Pringsheim, 2017) . Cependant, cette amélioration n'est pas sans revers : prise de poids, perturbations métaboliques et allongement de l'intervalle QT. Et la relative sécurité neurologique qu'apporte leur utilisation a été remise en cause par la prévalence du syndrome métabolique dans une population déjà soumise à une morbi-mortalité importante sur le long terme (Meyer et Koro, 2004 ; Bushe et Holt, 2004 ; Franck et Thibault, 2005). La prise de poids sous antipsychotique fait l'objet de nombreuses études de par son implication dans l'inobservance et l'arrêt du traitement (Stroup, 2006). De plus elle participe à une autre stigmatisation. D'un point de vue médical, l'obésité (dénie par un indice de masse corporel supérieur à 30 kg/m2) est un facteur de risque pour les troubles ostéo- articulaires et les troubles métaboliques, ces derniers étant eux-même des facteurs de risques cardio-vasculaires. La prise de poids est variable selon l'antipsychotique considéré, pouvant être un facteur important dans le choix de l'antipsychotique (Nasrallah, 2003). La prise de poids sous antipsychotiques aurait plusieurs mécanismes, intriqués et synergiques. On retrouve la sédentarité, la diminution du métabolisme de base et l'augmentation de l'apport calorique (Franck et Thibault, 2005b). Outre les facteurs environnementaux et génétiques, l'administration d'antipsychotiques peut jouer un rôle sur chacun de ces mécanismes : majoration de la sédentarité par sédation ou symptômes extra-pyramidaux, augmentation de l'appétit par l'antagonisme histaminergique H1 des antipsychotiques classiques et par l'antagonisme sérotoninergique 5-HT2C des antipsychotiques atypiques, réduction du métabolisme de base par la prise de poids elle-même et l'augmentation du taux de leptine avec certains antipsychotiques (Franck et Thibaut, 2005b). 49 Les troubles métaboliques observés sous antipsychotiques atypiques ont une prévalence importante (De Hert, 2006), alors que la population touchée par la schizophrénie aurait un risque accru de développer un syndrome métabolique (Thakore, 2002). Le syndrome métabolique correspond à une obésité tronculaire androgène, une dyslipidémie athérogène, une hypertension et une résistance à l'insuline. Depuis 2004, il existe des recommandations pour le suivi métabolique des patients sous antipsychotiques ainsi que différents protocoles de détection et de suivi clinique (American Diabetes Association, 2004 ; Rydèn, 2007 ; Cooper, 2016), mettant ainsi le psychiatre au centre de l'évaluation globale des risques métabolique et cardio-vasculaire des patients atteints de schizophrénie (Correll, 2007). Alors que la population schizophrénique cumule plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires (comme le tabagisme, la sédentarité, une mauvaise hygiène alimentaire, le syndrome métabolique et les troubles endocriniens), l'utilisation d'antipsychotiques exposerait les patients à un risque cardiaque supplémentaire en favorisant l'allongement de l'intervalle QT (Reilly 2000 ; Straus 2004 ; Ray, 2009). C'est cet ensemble de risques qui expliquerait la surmotalité d'origine cardiovasculaire dans cette population (Franck et Thibaut, 2005). Un intervalle QT long est associé au risque de survenue d'arythmies cardiaques (les torsades de pointes) qui peuvent se compliquer de brillation ventriculaire ou de mort subite par arrêt cardiaque (Reilly 2000 ; Straus 2004 ; Ray, 2009). Un QT prolongé est un facteur de risque cardiaque à part entière (Zrcher, 2013). Les antipsychotiques favoriserait l'allongement de cet intervalle sous l'inuence de plusieurs facteurs : co-prescription de traitements qui favorisent également l'allongement du QT, l'âge élevé, le syndrome du QT long familial, l'hypomagnésémie et l'hypokaliémie (ou les médicaments favorisant ces troubles ioniques), la bradycardie, l'insufsance cardiaque congestive, ou encore le sexe féminin. La recherche de facteurs associés au risque d'allongement du QT et la réalisation d'un 50 électrocardiogramme (avec mesure du QT corrigé) sont recommandées avant l'instauration du traitement. D. LE CHOIX DE L'ANTIPSYCHOTIQUE ET DE SA DOSE Optimiser la prescription en termes de rémission symptomatique et d'effets indésirables est un enjeu pour toute prescription. En Psychiatrie, contrairement à d'autres pratiques médicales standardisées, le choix du traitement et le choix de la dose se font par le prescripteur et sont guidés par la recherche de cet équilibre. L'observance d'un traitement au long cours est fragile et dépendante entre autres facteurs de l'efcacité thérapeutique, de la stigmatisation de la maladie, de l'acceptabilité de la iatrogénie ou de la complexité des schémas de prescription (World Health Organization, 2013). Certains effets secondaires sont plus à risque d'altérer l'acceptabilité d'un traitement, notamment ceux qui entravent le patient dans son fonctionnement social . Pour la schizophrénie et les antipsychotiques, l'efcacité clinique et la tolérance sont, comme nous l'avons vu précédemment, dépendants des mécanismes d'action de la molécule prescrite. Donc, outre des connaissances neurobiologiques et cliniques, de solides connaissances psycho-pharmacologiques sont donc essentielles pour guider la prescription. Le choix de l'antipsychotique se fera en fonction de la présentation clinique du patient, de ses facteurs de risques cardio-vasculaires, des effets secondaires prévisibles et ceux engendrés par les traitements antipsychotiques antérieurs. 51 Minimiser les effets néfastes sur la vigilance, le fonctionnement cognitif, la motivation et le fonctionnement sexuel permet de maximiser l'acceptabilité du traitement et son observance par le patient (Correll, 2007 ; Ascher-Svanum, 2010). Par ailleurs, nous avons vu que cette population présente une morbidité plus importante par l'accumulation de divers facteurs de risques (risques cardio-vasculaires, additions et abus de substances, obésité), alors que l'accès au soins généraux est inférieure (Smith, 2013 ; Moore, 2015). Donc, outre la promotion d'un mode de vie sain et l'éducation à certaines règles hygiénico-diététiques, le psychiatre et sa prescription participent grandement à l'état de santé général des patients atteints de schizophrénie. Minimiser les effets néfastes des antipsychotiques sur la santé cardio-vasculaire et sur le poids pourrait permettre de réduire les comorbidités associées aux troubles schizophréniques (Correll, 2007 ; Heald, 2010). La prescription d'antipsychotiques peut être considérée par certains comme un art (Antai- Otong, 2005). C'est avant tout un processus dynamique et continu car la schizophrénie est une maladie chronique et uctuante, nécessitant d'ajuster les doses ou de changer de traitement . Le patient peut prendre part à ce processus en indiquant ses préférences (effets indésirables gênant l'insertion professionnelle, la vie affective, compatibilité des formes retard au mode vie). La recherche de la dose minimale efcace guide la prescription, ce qui correspond à rechercher un effet thérapeutique maximal pour une iatrogénie minimale. Chez les patients non résistants au traitement, la dose du traitement antipsychotique recommandée en phase d'entretien se situe entre 300 et 600 mg/jour équivalents chlorpromazine. Alors que pour le traitement d'un épisode psychotique aigu, cette fourchette de dose s'étend jusqu'à 1000 mg/jour d'équivalents chlorpromazine (Schizophrenia PORT Treatment Recommandations : Buchanan, 2010 et Kreyenbuhl, 2010). 52 3. LA DOSE CUMULÉE D'ANTIPSYCHOTIQUES la polypharmacie semble être quelque chose que tout le monde fait et que personne n'admet. Comme un sale petit secret [], Stephen M. Stahl (Stahl, 1999). A. LES ÉQUIVALENCES DE DOSE 1. Le concept d'équivalence de dose Le concept des équivalences de dose d'antipsychotiques est important mais difcile à dénir. Dans la majorité des cas, l'équivalence de dose est pensée comme l'équivalence d'efcacité plutôt que comme l'équivalence de tolérance et de sécurité (Patel, 2013). La dénition de l'efcacité d'un antipsychotique est donc nécessaire au concept des équivalences de doses. Or celle-ci n'est pas standardisée. L'efcacité est dénie comme une réduction des symptômes supérieure à un certain seuil ; ce seuil varie au sein de la littérature entre 20 à 50% selon le type d'étude (Patel, 2013). Par exemple, dans les essais cliniques, l'efcacité d'un antipsychotique est généralement dénie par une réduction du score total à la PANSS de 20% (Lepping, 2011) alors que cela ne représente qu'une amélioration minimale à la Clinical Global Impression - CGI (Patel, 2013). Le deuxième pré-requis au concept des équivalences de dose concerne la notion d'égalité entre antipsychotiques : peut-on comparer les antipsychotiques si leur efcacité est différente ? L'arrivée des antipsychotiques atypiques et leurs promesses thérapeutiques ont failli renverser le dogme d'une efcacité équivalente des antipsychotiques (ce dogme perdurerait depuis 1969, année d'une publication inuente de Klein et Davis) (Kane et Correll, 2010). Les méta- 53 analyses sont en faveur d'une différence d'efcacité modeste (à l'exception de la clozapine), bien que les antipsychotiques soient hétérogènes avec des prols réceptologiques variables (Leucht, 2009a et b ; McCue, 2006). En effet, il existe un consensus général pour dire que la clozapine est la seule substance nettement plus efcace, notamment dans les cas de résistances aux autres traitements (Lewis, 2006 ; Asenjo Lobos, 2010). Ainsi, une équivalence de dose entre deux antipsychotiques correspondrait hypothétiquement à la dose de chacun d'entre eux supposée produire la même baisse de symptômes, quantitativement (dénition de l'efcacité) et qualitativement (équivalence d'efcacité des antipsychotiques). 2. Utilité des équivalences de dose Etablir des équivalences de dose permet la comparaison des antipsychotiques. Elles sont indispensables dans le domaine de la recherche mais leur utilité en pratique clinique est souvent discutée. En recherche, dans les études pharmacologiques épidémiologiques, les essais cliniques comparatifs et plus particulièrement les essais randomisés contrôlés, la comparaison d'antipsychotiques doit se faire à la meilleure dose à laquelle deux traitements peuvent être comparés sur un pied d'égalité (Andreasen, 2010). Identier cette dose est un dé important, aussi bien pour la construction du design d'études comparatives équitables que pour l'interprétation critique de tous les résultats. On retrouve dans la littérature plusieurs exemples o, les doses comparées n'étant pas équivalentes, les résultats ont été compromis (biais de dose à l'interprétation des résultats) : - Des études comparatives entre l'olanzapine et la rispéridone ont fournies des résultats contradictoires (études de Tran (1997) et de Conley (2001). Cette contradiction 54 proviendrait de la non équivalence des doses auxquelles ont été comparées ces molécules (Buckley, 2005). - Les conclusions tirées des données de l'étude CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) ont également porté à confusion. L'étude CATIE portait sur le taux d'arrêt de traitement, l'efcacité et la tolérance de quatre molécules atypiques (olanzapine, ziprasidone, rispéridone et quétiapine) et d'un antipsychotique typique (perphénazine) chez 1493 patients atteints de schizophrénie. Les posologies élevées d'olanzapine et les faibles doses de rispéridone pourraient avoir partiellement perturbé les interprétations de l'efcacité des ces molécules (Rosenheck, 2009) . Pour éviter les biais de dose dans les études observationnelles, il est possible d'ajuster les résultats à la dose en intégrant une équivalence de dose dans les modèles d'analyses de régressions multivariées (Baldessarini, 2011). Le suivi des pratiques de prescription dans certaines études descriptives pharmacologiques (audit) requièrent elles aussi des équivalences de dose. (Centorrino, 2002). En clinique, on retrouve deux utilisations possibles des équivalences de dose : dénir la dose cible lors d'un changement d'antipsychotique et identier les fortes doses d'antipsychotiques, notamment dans les associations d'antipsychotiques. 1) Le changement d'antipsychotiques est courant en pratique clinique (Bitter, 2008 ; Taylor, 2008). La dose cible du nouvel antipsychotique peut être dénie de deux façons : soit par titration de cet antipsychotique, soit par une équivalence de dose (ce sera alors une estimation). Cette deuxième solution permettrait de minimiser les effets indésirables tout en maximisant la probabilité de réussite (Lambert, 2007). En effet, à l'exception des traitements qu'un médecin manipule de façon régulière, il serait facile pour lui d'avoir une vision erronée de la puissance antipsychotique d'une molécule. Cela serait particulièrement vrai pour les antipsychotiques classiques à cause d'une confusion 55 fréquente entre l'activité antipsychotique et les effets sédatifs de ceux-ci, notamment si le praticien les utilise peu (Mullen, 1994 ; Atkins, 1997). En pratique clinique, après la prise en compte de la réponse au traitement du patient, les équivalences de dose pourraient ainsi guider les stratégies de dosage (Rey, 1989). 2) Un autre intérêt des équivalences de dose correspond à l'identication des fortes doses cumulées d'antipsychotiques. Tout en respectant les doses maximales autorisées, prescrire plusieurs antipsychotiques peut conduire à une dose d'antipsychotiques totale élevée, sans que cela soit volontaire ni clairement identié. Pour permettre la surveillance adéquate des patients à fortes doses d'antipsychotiques, le Royal College of Psychiatrists du Royaume-Uni préconise l'identication des fortes doses cumulées grâce aux équivalences de dose (Royal College of Psychiatrists, 2006 et 2014). 3. Les différentes équivalences de dose En 2013, Patel et al. ont publié une revue de la littérature exhaustive et critique des méthodes permettant de comparer les doses d'antipsychotiques. Il y a onze équivalences de dose différentes, issues de deux types de méthodologie : les équivalences de dose obtenues par calcul et les équivalences de dose estimées par consensus d'expert. Toutes ces équivalences ayant leurs propres points forts et leurs propres limites, aucun modèle n'est à privilégier (Patel, 2013). Les méthodes par calcul (1) Les équivalents chlorpromazine (EqCPZ), ils seront développés à la suite dans ce chapitre. 56 (2) Le pourcentage de BNF (%BNF) Le BNF correspond à la dose journalière maximale autorisée pour une indication ; cette dose est publiée dans le British National Formulary (BNF). L'accès au BNF se fait sur internet sur le site du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ( about/nice-communities/medicines-and-prescribing) ou sur le site du Royal College of Psychiatrists (RCP). Le BNF peut être utilisé de différentes façons et sous différentes formes : - Utilisation comme dénominateur pour le ratio de dose proposé par Milton : dose prescrite / dose journalière maximale autorisée (Milton, 1995). Ce ratio varie alors de 0 à 1. - Utilisation sous forme d'un pourcentage : le pourcentage de la dose maximale autorisée (ou %BNF) qui correspond à (dose prescrite/ BNF)x100 (Yorston et Piney, 1997). - Utilisation pour estimer la dose cumulée d'antipsychotiques lors des associations d'anti- psychotiques, en additionnant les différents %BNF (Mace et Taylor, 2005 ; Barnes, 2006). Une table des %BNF selon la dose envisagée est disponible sur le site du Royal College of Psychiatrists ( Cet Antipsychotic Dosage Ready Reckoner est en Annexe (annexe 1). (3) La dose efcace quasi-maximale ( the near-maximal effective dose ou ED) La dose efcace quasi-maximale correspond à la dose-seuil nécessaire pour produire la totalité ou la quasi-totalité de la réponse clinique avec le moins d'effets indésirables (Davis et Chen, 2004). Elle est établie à partir de la courbe dose/réponse de l'antipsychotique. Ces courbes sont des sigmoïdes (tracé de la réponse par rapport au logarithme de la dose). Davis et Chen les ont construites à partir des données d'essais randomisés contrôlés à doses xes versus placébo. Pour quelques molécules, il existe très peu d'études contre placébo et à dose xe, donc certaines de ces courbes ont été construites par extrapolation car le nombre de 57 données était insufsant. Pour ces molécules, cela pourrait compromettre la validité de la courbe dose/réponse (Patel et al. , 2013). Illustration de la courbe dose-réponse et de l'équivalence de dose basée sur la dose efcace quasi-maximale. ED50 correspond à la dose efcace médiane (c'est-à-dire la dose qui obtient une réponse au traitement pour la moitié de la population). Figure issue de Patel et al, 2013 (en anglais). (4) La Daily Dened Dose (DDD) La DDD correspond à la dose d'entretien moyenne supposée par jour pour un médicament utilisé dans son indication principale chez l'adulte (World Health Organization, 2017). Le terme supposée indique que cette dose est théorique : ce n'est ni une dose moyenne observée, ni la dose habituellement prescrite. En tant une dose-étalon propre à la molécule pour laquelle elle est dénie, elle a initialement servi d'outil statistique dans les publications sur la consommation des médicaments. Par la suite, elle a aussi été utilisée comme mesure de l'équivalence de dose pour les antipsychotiques (Rijcken, 2003 ; Roh, 2015 ; Leucht, 2016) Sa valeur est attribuée par l'Organisation Mondiale de la Santé (World Health Organization) et reète un compromis entre les recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et les données d'une revue systématique de la littérature concernant ce traitement. L'accès aux DDD est gratuit via le site internet de la WHO ( ddd index/). 58 Les méthodes par consensus Lors de ces consensus, il est demander aux participants (ou experts ) d'estimer les équivalences de différents antipsychotiques pour une ou plusieurs doses du comparateur (molécule utilisée comme référence). C'est principalement la rispéridone qui est utilisée comme standard de comparaison, les cliniciens n'étant plus familier avec l'utilisation de la chlorpromazine. On retrouve dans la littérature quatre consensus : - Kane et al. , 2003 : 47 experts des Etats-Unis, équivalences pour cinq doses xes d'halopéridol et rispéridone, - Buckley, 2005 : 375 participants d'une assemblée de l'American Psychiatric Association, équivalences pour 4 mg de rispéridone, - Simpson et al. , 2006 : 7 experts de Jansen, équivalents rispéridone (méthodologie non communiquée) - Gardner et al. , 2010 : 46 participants de 18 pays, équivalences pour 20mg d'olanzapine per os et 5mg d'halopéridol en intra-musculaire ; pour guider les participants, un scénario clinique (phase de la maladie, sévérité des symptômes, résistance au traitement) était décrit. Les équivalences fournies par consensus sont basées sur les connaissances et l'expérience clinique des participants, ce qui pourrait reéter de façon plus dèle les équivalences de dose au sein des populations particulières, exclues des études cliniques sur lesquelles les méthodes par calcul se basent (Gardner, 2010). 59 B. LES ÉQUIVALENTS CHLORPROMAZINE 1. Dénition Un équivalent chlorpromazine est la dose d'un antipsychotique nécessaire pour produire une réduction de symptômes psychotiques similaire à celle obtenue avec 100 mg de chlorpromazine. Dans la littérature, il est souvent attribué la paternité des équivalences chlorpromazine à Davis. Mais il faut préciser que le terme existait bien avant sa première publication sur le sujet en 1974. C'est en 1963 que l'expression équivalence chlorpromazine est employée, dans un article de Haase qui établit la puissance relative des antipsychotiques en fonction des symptômes extrapyramidaux secondaires observés chez les patients (Rey, 1989). En revanche, Davis a effectivement été le premier à publier une méthodologie reproductible et vériable pour calculer ces équivalences. Il souhaitait offrir une équivalence de dose entre les différents antipsychotiques empiriquement déterminée, sans l'inuence de la littérature promotionnelle des compagnies pharmaceutiques ou de décisions médico-légales (Davis, 1974). 2. Détermination des équivalents chlropromazine Obtenir des valeurs d'équivalences chlorpromazine se fait soit par calcul, soit par avis d'expert . 60 Chronologiquement, on distingue : 1963-1974 : Avant Davis Avant 1974, les équivalences de doses retrouvées dans la littérature correspondent à des puissances relatives (établies cliniquement par l'observation des symptômes parkinsoniens) ou aux données pharmaceutiques commerciales (qui servaient à informer le public lors de la mise sur le marché d'une nouvelle molécule antipsychotique) (Rey, 1989). Pour Davis, les équivalences de cette époque ont un statut d' opinon d'expert , en ce sens qu'elles ne sont pas issues des données scientiques fondées sur les preuves mais relèvent du sens clinique du (ou des) auteur(s). De plus, elles seraient trop inuencées par l'industrie pharmaceutique et par les fourchettes de doses recommandées dans le Physician's Desk Reférence' (Davis, 1976). 1974 : Equivalences de Davis - (Davis, 1974) Davis entend fournir des équivalences basées sur des preuves. Il établit ses équivalences chlorpromazine à partir d'essais cliniques en double aveugle, à doses exibles o la chlorpromazine était le comparateur standard (6 ou 7 études comparatives par antipsychotiques). Pour chaque antipsychotique, il a calculé la dose moyenne utilisée, puis le ratio de dose comparativement à la valeur arbitraire de 100 (ratio des doses moyennes) obtenant la puissance relative d'un antipsychotique comparée à la chlorpromazine : Puissance relative de A (X mg/jour de A) / (Y mg/jour de CPZ) x 100 ; ou X représente la dose moyenne de A et Y la dose moyenne de la chlorpromazine (CPZ) (formule issue de Wyatt et Torgow, 1976). Cette méthode sera appelée par la suite la méthode de la dose moyenne ( the classical mean dose method - Leucht, 2015). 61 1974-2003 : Entre Davis et Woods Dans la littérature scientique, diverses estimations sont proposées pour les antipsychotiques ultérieurs à la publication de 1974 de Davis, mais leur fondement scientique n'est que très rarement explicité. Des tables d'équivalences ont régulièrement été publiées dans les manuels de psychiatrie ou de psychopharmacologie mais très peu d'auteurs citent leurs sources ou leur méthode de calcul. Centorrino et al. utilisent par exemple comme base d'équivalence la dose moyenne recommandée (ratio de doses avec une dose moyenne recommandée de la chlorpromazine à 400 mg/jour) (Centorrino, 2002). 2003 : Les équivalences de Woods - (Woods, 2003) Il faut attendre 2003 pour la publication d'une table d'équivalences empiriquement déterminées et applicable aux antipsychotiques de seconde génération. Woods décrit ce qui sera appelé la méthode de la dose minimale efcace ( the minimum effective dose method - Leucht, 2014). Pour chaque antipsychotique, il a calculé la dose minimale efcace, en se basant sur un ou deux essai(s) clinique(s) contre placébo à doses xes (essais randomisés et en double aveugle). La dose minimale efcace est dénie comme la dose qui est signicativement supérieure au placébo. Puis pour chaque molécule, il a déterminé leur équivalent halopéridol en utilisant le ratio des doses minimales efcaces de la molécule et de l'halopéridol. Et, à partir de l'hypothèse (tirée d'une récente convention) que 2 mg d'halopéridol sont d'efcacité équivalente à 100 mg de chlorpromazine (American Psychiatric Association, 1997), les équivalents halopéridol ont ensuite été convertis en équivalents chlorpromazine. 62 2010 : Equivalences d'Andreasen et al. - (Andreasen, 2010) Andreasen et al. développent un système métrique pour le calcul des équivalences de doses à partir des équivalences fournies par Kane et al. en 2003. Ce système métrique est basé sur l'hypothèse de la linéarité des équivalences de dose, avec des équations de puissance : y a bx o x représente le dose de l'antipsychotique X et y sa dose équivalente ; a et b sont des variables déterminées pour l'équivalence considérée. Par exemple pour l'halopéridol, a (- 0, 73359) et b ( 0, 0230). L'équivalent halopéridol y d'une dose x d'antipsychotique X serait déterminée par l'équation suivante y (-0, 7359) x (0, 0230), avec un équivalent dont la distribution suivrait une loi normale. 2014 - 2016 : Les équivalences de Leucht et al. - (Leucht, 2014 ; 2015 ; 2016) Cette équipe de recherche réunit Davis, Woods, Patel et Leucht (ainsi que Heres et Samara). Ils ont publié à partir de 2014 plusieurs tables d'équivalences établies à partir de trois méthodologies différentes, précédemment décrites dans la littérature : la méthode de Davis (dose moyenne), la méthode de Woods (dose minimale efcace) et la méthode des DDD (Daily Dose Dened). Ces tables d'équivalences comprennent quatre types d'équivalents (les équivalences à 1 mg d'olanzapine, 1 mg de rispéridone, 1 mg d'halopéridol et 100 mg de chlorpromazine). En 2014, ils publient des équivalences avec la méthodologie de Woods, en augmentant la puissance des calculs par l'ouverture des critères d'inclusion des essais cliniques pris en compte (par exemple, inclusion des résultats d'essais contrôlés randomisés portant sur une dose qui était initialement présumée inefcace). Et la conversion en équivalents chlorpromazine ne s'est pas basée sur la même hypothèse que Woods en 2003 (2 mg d'halopéridol pour 100 mg de chlorpromazine) : ils ont repris l'équivalence que Davis avait calculé en 1974, à savoir 1, 6 mg/jour d'halopéridol équivaut à 100 mg/jour de chlorpromazine', ce qui a modié les équivalences calculée par Woods avec cette méthode. 63 En 2015, ils utilisent la méthodologie de Davis pour calculer les équivalences de tous les antipsychotiques mis sur le marché après 1974. En 2016, ils proposent l'utilisation de la DDD car c'est une donnée internationalement reconnue et qu'elle est disponible pour tous les antipsychotiques (ou presque), alors que les sources peuvent être insufsantes lors des calculs des deux autres méthodes. Les équivalents sont calculés grâce à un ratio de dose : DDD de la molécule considérée/DDD de l'antipsychotique comparateur. Si ce comparateur est la chlorpromazine, le ratio est multiplié par 100 pour obtenir l'équivalent à 100 mg de chlorpromazine (cf gure 4). Figure 4 : Exemple d'une table d'équivalences, qui concerne ici les antipsychotiques atypiques disponibles sur le marché américain en 2013. Tableau issu de Leucht, 2014. 3. Les tables d'équivalence chlorpromazine La recherche d'équivalents chlorpromazine peut s'avérer complexe. En effet, la grande majorité des études sur la schizophrénie comprennent le relevé des traitements prescrits à l'échantillon de population considéré. Pour s'assurer de l'homogénéité 64 de cet échantillon et donc de la validité des résultats, une des variables prises en compte correspond à la dose d'antipsychotiques prescrite, exprimée à l'aide d'équivalences de doses. Utiliser des équivalences de dose est donc une pratique courante et les doses d'antipsychotiques sont généralement exprimées en équivalents chlorpromazine. Il est ainsi raisonnable de penser qu'il est facile d'en trouver les références. Pourtant, les tables d'équivalences chlorpromazine sont rarement entièrement satisfaisantes, aussi bien celles des publications portant spéciquement sur ce sujet que celles des manuels de psychiatrie. Tout d'abord, lorsqu'une telle recherche est initiée, la surprise du lecteur porte sur la variation de l'équivalent chlorpromazine d'un antipsychotique : plusieurs valeurs sont disponibles, selon la méthodologie de calcul, l'année de publication ou l'auteur. Les revues systématiques des différentes tables disponibles révèlent que ces variations sont considérables : du simple au triple pour l'analyse des tables de neuf auteurs entre 1974 et 1983 (Rey, 1989), et du simple au quintuple pour l'analyse des tables de dix-huit manuels publiés entre 1980 et 1990 (Dewan et Koss, 1995). Or, pour des différences pouvant être considérées comme mineures de premier abord, les résultats du calcul de dose équivalente sont bien différents. Avec l'exemple de l'halopéridol, le traitement équivalent à 500 mg/jour de chlorpromazine peut varier entre 5 et 25 mg/jour d'halopéridol selon la table considérée (calculs réalisés avec 1 mg/jour d'halopéridol équivaut à 100 mg/jour de chlorpromazine' et 5mg/jour d'halopéridol équivaut à 100 mg/jour de chlorpromazine'). Ces variations de résultats sont d'autant plus importantes que la puissance relative de l'antipsychotique est basse (Dewan et Koss, 1995). Pour la quétiapine, on retrouve les équivalences 66 mg/jour de quétiapine équivaut à 100 mg/jour de chlorpromazine' et 75 mg/jour de quétiapine équivaut à 100 mg/jour de chlorpromazine' mais, le traitement équivalent à 500 mg/jour de chlorpromazine ne varie qu'entre 330 et 375 mg, ce qui représente une fourchette de doses nettement plus restreinte. 65 D'autres éléments compliquent la recherche d'une table d'équivalence. Concernant les premières tables d'équivalence : la lecture des articles de cette époque est parfois confusiogène car ils fournissent soit une dose (en mg/jour), soit une puissance relative, soit un ratio de dose, bien qu'ils expriment la même chose. Cela tient de la concomitance de la découverte de l'activité antipsychotique, des puissances relatives et des équivalences chlorpromazine. Si on reprend l'halopéridol en exemple, on retrouve les présentations suivantes : 2 mg (dose aussi efcace que 100 mg de chlorpromazine), 50 (puissance relative entre les deux molécules 1002) et 0, 02 ou 2 : 100' (ratio de doses équivalentes). Pour les tables actuelles, la recherche de l'équivalent chlorpromazine de certains antipsychotiques n'est pas plus facile car les antipsychotiques référencés par l'auteur (ou les auteurs) sont ceux que son pays utilise. Or, des différences de pharmacopée existent entre les pays. Ainsi, sur les 22 antipsychotiques de première génération disponibles en France, il n'en resterait que 11 aux Etats-Unis, donc les tables d'équivalence n'en font plus cas. C. LIMITES DES ÉQUIVALENCES DE DOSE 1. Limites du concept d'équivalence de dose Le concept d'équivalence de dose est principalement débattu pour les hypothèses sous- jacentes qu'il implique. Ces critiques portent sur (Patel, 2013 ; Andreasen, 2010) : - L'hypothèse d'une efcacité similaire des antipsychotiques. Or, au cours de l'évolution de la pharmacopée des antipsychotiques, ce principe (ou dogme) a souvent été controversé. De plus, la non-supériorité d'un antipsychotique par rapport aux autres ne serait pas à confondre avec la preuve d'une équivalence entre eux (Kraemer, 2009). 66 - L'hypothèse d'une linéarité de la réponse antipsychotique. Or, d'un point de vue pharmacologique, cette hypothèse est irréaliste car il existe un plateau dans l'efcacité d'un traitement. Un fois que la dose rejoint ce plateau, la réponse antipsychotique n'augmente plus, malgré l'augmentation de la dose. C'est pourquoi Davis et Chen ont construit des courbes sigmoïdes pour la relation dose-réponse (Davis et Chen, 2004). - L'hypothèse d'une stabilité de l'équivalence de dose au sein de la population et plus particulièrement au sein des différentes phases de la maladie, des différents groupes de patients et des différentes indications (Patel, 2013 ; Leucht, 2014). Or, il existe des différences pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques interindividuelles qui inuenceraient la réponse au traitement (Rey, 1989). L'équivalence de dose pourrait ne pas être la même chez un patient résistant aux traitements sachant qu'au sein de ce groupe de patients, les antipsychotiques n'ont pas la même réponse au traitement. Une autre limite concerne l'utilisation des équivalences de dose pour les associations d'antipsychotiques. Quelque soit le modèle d'équivalence considéré, calculer une dose cumulée d'antipsychotique revient à faire l'addition des équivalences de chacun des antipsychotiques prescrits. Or, d'un point de vue pharmacologique, l'effet de médicaments prescrits ensemble résulte plus d'une synergie entre eux que de l'addition de leurs effets propres (interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques) (Burton, 2005 ; Royal College of Psychiatrists, 2014). 2. Limites des équivalents chlorpromazine La littérature scientique de la n des années 90 et de la première décennie des années 2000 est marquée par de nombreuses critiques sur l'utilisation d'équivalences chlorpromazine. Cela correspond à l'arrivée des antipsychotiques atypiques, dont l'efcacité ne reposait pas sur 67 l'antagonisme D2. Pour nombre d'auteurs et de recommandations internationales, l'atypicité des nouveaux antipsychotiques faisait tomber en désuétude les équivalences chlorpromazine, dont les fondements originaux portaient sur l'antagonisme dopaminergique (puissances relatives des antipsychotiques déterminées in vitro dans des études chez l'animal - Creese 1976 et Seeman. 1976). Les autres systèmes d'équivalences cités précédemment ont été développés à cette époque dans le but de remplacer les équivalents chlorpromazine, jugés vieille école (Rijcken, 2003). Mais, tant qu'aucun système d'équivalence n'arrivera à saisir toute la complexité du large spectre de xation des antipsychotiques aux récepteurs cérébraux, aucun ne pourra être entièrement satisfaisant (Rijcken, 2003). Outre ces critiques, d'autres limites sont rapportées. Elles concernent le manque d'uniformité des tables d'équivalence, et l'opacité de certaines tables constituées d'équivalences propres aux auteurs (probable modication des équivalences existantes selon leur sens clinique - Rey, 1989). Les méthodologies par calcul qui se veulent fondées sur les preuves sont également critiquées pour : - Le petit nombre d'études sur lesquelles les auteurs s'appuient ; - Le manque de données pour établir les équivalences de certains antipsychotiques ; - Le manque d'uniformité de la dénition de l'efcacité et donc du critère principal pour le choix de doses équivalentes ; - Le manque de représentatitvité de différentes populations de patients dans les essais cliniques (premier épisode psychotique, résistance au traitement, sujets âgés) ; - Et enn, l'hypothèse d'une stabilité de la puissance relative. La relation entre deux antipsychotiques pourrait varier selon la dose considérée et ne être vériée pour des doses inférieures ou supérieures à celle du ratio (Atkins, 1997 ; Davis et Chen, 2004 ; Baldessarini, 2005). N'avoir qu'une seule puissance relative (déterminée pour une unique dose du comparateur) pourrait donc être problématique. C'est pourquoi certains consensus 68 portent sur l'estimation de plusieurs équivalences pour différentes doses du comparateur (Kane, 2003 ; Gardner, 2010). D. FORTES DOSES ET POLYTHÉRAPIE 1. Dénitions Les fortes doses d'antipsychotiques sont dénies par le Royal College of Psychiatrists comme étant (Royal College of Psychiatrists, 2014) : - en monothérapie, une dose d'antipsychotique supérieure à la dose maximale recommandée pour cette molécule (en fonction de l'âge et de l'indication traitée), c'est-à-dire supérieure à 100% de son BNF, ou - en polythérapie, une dose cumulée d'antipsychotiques supérieure à 1000 mg d'équivalents chlorpromazine ou supérieure à 100% pour la méthode des pourcentages de BNF. Polypharmacie' ou polythérapie' sont les termes utilisés dans la littérature pour désigner la prescription de deux (ou plus) antipsychotiques (MeSH term : polypharmacy') . On retrouve l'expression polypharmacie complexe' ou excessive' lorsque le nombre de psychotropes au total est supérieur ou égal à quatre (antipsychotique(s) associé(s) à un traitement thymorégulateur, antidépresseur, anxiolytique et/ou hypnotique) . 2. Données épidémiologiques Les études pharmacologiques sur l'évolution des prescriptions révèlent que dans les années 70 et 80, les doses moyennes d'antipsychotiques étaient bien plus élevées que celles des pratiques actuelles (Baldessarini, 1982 et 1988). 69 En revanche, la prescription d'une polythérapie d'antipsychotiques n'aurait cessé d'augmenter depuis l'arrivée des antipsychotiques atypiques (Hermann, 2002 ; Gilmer, 2007 ; Mojtabai, 2010 ; Thompson, 2016 ; Brett, 2017), ce qui fait d'elle la plus répandue des pratiques les moins documentées scientiquement (Stahl, 2002 et 2012). De nos jours, selon la population considérée (pays, modalités des soins, diagnostics, phase de la maladie), de 10 à plus de 30% des patients souffrant de schizophrénie ont une prescription de fortes doses (Tibaldi, 1997 ; Harrington, 2002a ; Sim, 2004 ; Barbui, 2006 ; Royal College of Psychiatrists, 2006 et 2014 ; Paton, 2008 ; Patel, 2014). La polythérapie d'antipsychotiques concerne de 10% à la moitié de la population touchée par des troubles schizophréniques (Ereschefsky, 1999 ; Stahl, 1999a et 2002 ; Lelliot, 2002 : Harrington, 2002b ; Faries, 2005 ; Lngle, 2012 ; Patel, 2014). Il existerait un lien étroit entre les fortes doses et la prescription de plusieurs antipsychotiques (Harrington, 2002b ; Hung et Cheung, 2008) : - Il est retrouvé une forte prévalence des polythérapies parmi les fortes doses, jusqu'à 86% des prescriptions supérieures à 100%BNF sont des associations d'antipsychotiques (Royal College of Psychiatrists, 2014). La polypharmacie serait le facteur le plus impliqué dans la prescription de fortes doses au sein des analyses de régressions multivariées (Lelliot, 2002). Le risque relatif de recevoir une forte dose est de 20 lorsqu'une association d'antipsychotiques est prescrite pour le traitement d'un épisode psychotique aigu (Paton, 2008). - - Au Royaume-Uni, depuis les années 90, le Royal College of Psychiatrists publie des conférences de consensus portant spéciquement sur les fortes doses d'antipsychotiques dans le traitement de la schizophrénie et des psychoses (CR190 en 2014, une révision est prévue 70 pour 2019). Du fait d'un système de santé fondé sur le contrôle des coûts, et les fortes doses (et la polypharmacie) pouvant représenter un sur-coût, de nombreuses données sont disponibles sur le sujet (les données de l'Audit National de la Schizophrénie (NAS) mené par le Royal College of Psychiatrists (RCP) depuis 2012 ; les données de l'Observatoire des Prescriptions en Santé Mentale (POMH-UK) promu également par le RCP depuis 2006). Rappelons qu'au Royaume-Uni les spécialistes pratiquent très majoritairement dans des établissements de santé, d'o les prescriptions sont centralisées. Il a été proposé par Paton et Lelliott que le taux de prescription des fortes doses fasse partie des mesures indirectes de la qualité des soins d'un service psychiatrique (Paton et Lelliott, 2004). Et pour chacune des régions du National Health Service, on retrouve sur internet un fascicule de recommandations pour la prescription de fortes doses d'antipsychotiques. Celui- ci comprend un formulaire d'enregistrement auprès des autorités du médicament (avec si possible le recueil du consentement éclairé du patient) et un formulaire pour le suivi médical d'une telle prescription (un exemple de ces formulaires est disponible en Annexe - annexes 2a et 2b). 3. Facteurs impliqués dans la prescription d'une forte dose La prescription de fortes doses est associée à certaines caractéristiques cliniques de la maladie ou du patient, et à des caractéristiques du prescripteur ou de la prescription. Les facteurs liés au patient (Chaplin et McGuigan, 1996 ; Wilkie, 2001 ; Lelliott, 2002 ; Bitter, 2003 ; Hung et Cheung, 2008 ; Paton, 2008 ; Sim, 2009) : - L'âge (dose plus élevée si on est plus jeune), - La durée de psychose (dose plus élevée si l'évolution est plus longue), - La mauvaise réponse au traitement, - Des antécédents de violence et d'agression, 71 - La sévérité de la maladie, - Une hospitalisation, - Le niveau d'observance du traitement, - La quantité de personnes ressource (proches, auxiliaires de vie). Les facteurs liés au prescripteur (Wilkie, 2001 ; Harrington, 2002b ; Ito, 2005) : - Des connaissances psychopharmacologiques limitées, - Un scepticisme vis-à-vis des algorithmes de prescription. Les facteurs liés à la prescription (Paton, 2008 ; Hung et Cheung, 2008 ; Barnes, 2009) : - L'association d'antipsychotiques (et plus particulièrement l'association d'un agent atypique et d'une molécule classique), - La prescription de doses supplémentaires à la demande (traitement p. r. n. ' pro nata re), - L'association des formes d'antipsychotiques (intramusculaire retard plus traitement per os quotidien). 4. Justications de la prescription d'une forte dose Les études cliniques et pharmacologiques n'ont montré aucun bénéce clinique à la prescription de doses élevées d'antipsychotiques : absence d'efcacité supérieure (Frendenreich et Goff, 2002 ; Davis et Chen, 2004), toxicité potentielle supérieure (Yorston et Piney, 2000), majoration des risques (morts accidentelles, agitation paradoxale, effets indésirables majorés, adhésion au traitement moins bonne), taux d'occupation des récepteurs D2 optimal entre 65 et 80% (Nordstrom, 1993 ; Kapur, 1996 ; Pani, 2007). C'est pourtant une pratique encore fréquente. 72 Deux situations de prescription à fortes doses se distinguent : les doses volontairement augmentées pour améliorer la réponse au traitement et les doses élevées involontaires. La mauvaise réponse au traitement La résistance au traitement dans la schizophrénie concerne plus de 30% des patients (Meltzer, 1997). C'est la plus fréquente des raisons de prescription à un dosage élevé. Avant la mise en place d'un traitement par clozapine, plus d'un tiers des patients recevraient une forte dose et/ ou une polythérapie (Howes, 2012). La mauvaise réponse au traitement pourrait être expliquée en partie par des différences d'activité pour une même dose administrée. Ces différences interindividuelles seraient déterminées par des variations génomiques appelés facteurs pharmacogénétiques de la mauvaise réponse au traitement (Pouget, 2014). La proposition d'une médecine personnalisée et adaptée à ces facteurs pharmacogénétiques est extrêmement attirante (Hamburg et Collins, 2010). On distingue : - Les différences pharmacocinétiques : la quantité de traitement qui atteint les sites d'action des antipsychotiques ne serait pas la même (concentration plasmatique insufsante par absorption insufsante ou métabolisme rapide ; concentration hémato- encéphalique insufsante par pénétration insufsante de la barrière hémato- encéphalique) - Les différences pharmacodynamiques : la qualité du site d'action des antipsychotiques serait différente (taux élevé de récepteurs D2 cérébraux entrainant un taux d'occupation faible ; altération de la fonction des récepteurs D2 entrainant une absence de réponse clinique malgré un taux d'occupation sufsant) (Abi-Dargham, 2000 ; Nakajima, 2015). 73 Les fortes doses involontaires Les fortes doses dites involontaires sont des fortes doses qui n'ont pas été décidées en tant que telles par le praticien (Royal College of Psychiatrists, 2014). On peut citer : - Les doses majorées lors d'une exacerbation symptomatique et non diminuées par la suite (soit par oubli, soit par crainte d'une rechute), - Les doses élevées par l'association d'antipsychotiques, chacune des doses pouvant être inférieure à la maximale autorisée, - Les fortes doses par l'association d'un antipsychotique intramusculaire de longue durée d'action et d'un antipsychotique par voie orale (Barnes, 2009). 4. Justications de la prescription d'une polythérapie Les raisons identiées pour la prescription de plusieurs molécules antipsychotiques sont différentes selon la phase de la prise en charge. Au cours des épisodes psychotiques aigus, la polythérapie est une pratique courante car le patient cumule fréquemment (Stahl, 1999b ; Paton, 2008 ; Barnes et Paton, 2011) : - son traitement de fond, - le traitement de la décompensation, qui correspond soit à une majoration de la dose du traitement de fond, soit à la prescription d'une molécule différente, - le traitement des troubles du comportement ou de l'agitation, qui est très rarement la même molécule que le traitement de fond, surtout s'ils ont prescrits par voie intra- musculaire en cas de décompensation sévère. En phase d'entretien, la polythérapie concerne six types de prescriptions (Sernyack et Rosenheck, 2004 ; Barnes et Paton, 2011 ; Suzuki, 2011 ; Fleischhacker et Uchida, 2014 ) : 74 - Lors d'une réponse partielle à un antipsychotique, pour tenter d'améliorer ou d'accélérer l'effet thérapeutique ; - Lorsqu'un traitement à la demande (ou p. r. n') est prescrit, visant généralement les troubles du comportements ou l'instabilité émotionnelle (Paton, 2008) ; - Durant la réalisation d'un changement d'antipsychotique, lorsque le premier est en cours de réduction et le second en voie d'instauration ; - Lorsque le praticien est piégé par un tel changement, ne sachant quelle molécule est efcace ou pensant que c'est la synergie des deux qui améliore son patient (Stahl, 1999b). Six à 12 mois après le début d'une transition d'antipsychotiques, la moitié des patients ont toujours les deux antipsychotiques prescrits (Sernyack et Rosenheck, 2004) ; - Lorsque le clinicien cible différents symptômes ou différentes dimensions de symptômes par des molécules au prol réceptologique différent (amélioration de la dimension négative, gestion de l'agressivité ou de l'hostilité, gestion de l'instabilité affective et de l'anxiété ) ; - Lorsque le clinicien ajoute un antipsychotique dans le but de réduire les effets secondaires du premier (l'aripiprazole est parfois co-prescrit pour lutter contre l'hyperprolactinémie et la dysrégulation métabolique liées à l'antipsychotique primaire (Gallego et al. , 2012) 5. Une balance bénéces-risques négative Les conséquences de telles pratiques (fortes doses et polythérapies) seraient multiples et cumulatives : 75 - La complexité d'une prescription augmente le risque d'erreurs et d'inobservance, dans toutes les spécialités (World Health Organization, 20013). Cela est d'autant plus vrai pour les prescriptions d'antipsychotiques car dans la schizophrénie, les patients ont une adhésion au traitement déjà réduite et limitée par un insight faible. - Prescrire une forte dose ou une polythérapie serait associé à une durée d'hospitalisation plus longue (Ortiz, 2016). - Prescrire une dose de charge n'améliorerait ni l'efficacité ni la rapidité de la réponse clinique (Royal College of Psychiatrists, 2014). - Les fortes doses seraient préjudiciables sur le plan cognitif (Elie, 2009 ; Ballesteros, 2018). - Les effets secondaires seraient majorés à court et long termes (Bollini, 1994 ; Wilkie, 2001). - La toxicité médicamenteuse potentielle est augmentée avec la dose et la polypharmacie. Cette dernière majore le risque d'interactions médicamenteuses (interactions pharmacocinétiques et majoration de l'allongement de l'intervalle QT sous l'effet de traitements concomitants). Une surmortalité est parfois décrite : le syndrome malin des neuroleptiques n'est pas clairement associé à la dose mais il serait favorisé par un dosage élevé, une introduction ou une augmentation trop rapide (Langan, 2012) ; les données sur l'association entre les fortes doses et les morts subites par arythmies ventriculaires sont contradictoires, mais sous antipsychotiques le risque relatif de mort cardiaque serait de 2, 4 comparativement à la population ne prenant pas d'antipsychotique (Reilly, 2000 ; Ray, 2009). - La polypharmacie à la sortie d'une hospitalisation serait liée à un taux de réadmission plus grand (Baker, 2018). 76 - L'association d'antipsychotiques entraine une confusion dans l'interprétation de la réponse au traitement, ne permettant plus de savoir quelle molécule est efficace (Stahl, 1999 et 2002). Représentant de nombreux risques et désavantages, il est admis dans la littérature que les fortes doses n'ont pas apporté la preuve d'une efficacité supérieure et qu'elles sont délétères (Frendenreich et Goff, 2002 ; Davis et Chen, 2004). De plus, il n'existerait aucune justification scientifique pour que des posologies élevées soient prescrites dans la prise en charge des agitations et de l'agressivité ou dans la schizophrénie résistante (Royal College of Psychiatrists, 2014). Elles ne sont donc pas recommandées et leur identification devrait être systématique pour envisager des alternatives (Royal College of Psychiatrists, 2014). Concernant la polypharmacie, entre l'absence de données soutenant son efficacité ou son innocuité et les bénéfices éventuels sous-tendus par quelques résultats positifs dans certaines conditions ou chez certains patients, les opinions divergent. Mais, à l'exception des thérapies complémentaires à la clozapine, il n'y aucune preuve objective impliquant la supériorité d'une association par rapport à la monothérapie (Karslioglu, 2016). La clozapine associée à un autre antipsychotique a bénéficié d'essais cliniques dans le traitement de la schizophrénie résistante. Les méta-analyses de ces essais rapportent que le bénéfice obtenu serait au mieux modeste (Paton, 2007 ; Barbui, 2009 ; Correll, 2009). Et bien que de telles associations pourraient fonctionner, la polypharmacie devrait être une exception dans la schizophrénie résistante et non la règle, comme cela est encore décrit ( Fleischhacker et Uchida, 2014). Une éventuelle amélioration clinique en début de polythérapie pourrait être expliquée par l'effet placébo et ne serait que transitoire (Miller, 2005). 77 Certains résultats seraient en faveur d'un effet protecteur de l'aripiprazole sur la survenue d'un trouble métabolique (Ijaz, 2018). Par ailleurs, il serait possible que la polythérapie ne soit nuisible que si la dose cumulée est excessive. (Correll, 2009). La polypharmacie suscite donc la controverse et le débat reste ouvert. 6. Recommandations Pour la prescription de fortes doses, en accord avec les algorithmes de prescriptions internationaux, les principales recommandations issues du consensus du Royal College of Psychiatrists (2014) sont : - L'identification systématique de la prescription d'une forte dose, avec enregistrement auprès des autorités compétentes ; - Une alternative à l'augmentation des doses devrait être envisagée de façon systématique ; - La titration et l'augmentation des doses devraient se faire lentement, à des intervalles de plus d'une semaine ; - Une réduction de la dose dans les limites de doses autorisées devrait être envisagée en l'absence de bénéfice après 3 mois de forte dose ; - La responsabilité et la décision de la prescription d'une forte dose devrait incomber au psychiatre référent du patient (en cas d'urgence, la raison d'une telle prescription doit être signifiée dans le dossier du patient ; l'avis d'équipes pluridisciplinaires est recommandé) ; - La recherche de contre-indications ou d'interactions médicamenteuses, la réalisation d'un bilan biologique et d'un électrocardiogramme devraient être effectuées avant toute prescription d'une forte dose ; - Un suivi spécifique et régulier devrait être systématique : ECG et bilan biochimique à une semaine de l'instauration puis tous les 1 à 3 mois ; 78 - Un allongement de l'intervalle QTc (QT corrigé) au delà de 440 millisecondes devrait faire réviser le traitement et demander un avis cardiologique. Concernant la polythérapie, en tant que facteur de risque principal du dépassement des posologies recommandées, ce même consensus conseille des alternatives à la prescription d'un second antipsychotique : - En cas de troubles du comportement, d'agitation ou d'instabilité émotionnelle, la prescription de benzodiazépines, lithium ou anticonvulsivants serait aussi efficace et plus sécuritaire (également recommandé par le National Institute for Health and Clinical Excellence - NICE guideline, 2015) - En cas d'hostilité chronique, la clozapine en monothérapie serait efficace - En l'absence de réponse au traitement, après l'essai de deux antipsychotiques, il est préférable de changer pour la clozapine plutôt que de prescrire deux antipsychotiques (ou une forte dose) (ce qui est également recommandé dans le Texas Medication Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia - Miller, 2004) - Ce n'est qu'en cas d'échec de la clozapine en monothérapie qu'il pourra être envisager l'ajout d'un second antipsychotique. 79 ETUDE DES FACTEURS ASSOCIES A LA DOSE CUMULEE D'ANTIPSYCHOTIQUES DANS LA SCHIZOPHRENIE 80 I. HYPOTHÈSES Située parmi les maladies les plus invalidantes, la schizophrénie est un trouble psychotique chronique qui requiert un traitement antipsychotique au long cours. La symptomatologie négative et les altérations cognitives conditionnent en grande partie le pronostic des sujets atteints, en altérant leur fonctionnement psychosocial. Les antipsychotiques peuvent induire des symptômes négatifs secondaires et des troubles cognitifs secondaires. Cela est particulièrement vrai pour les antipsychotiques de première génération. Cependant utilisés à fortes doses les antipsychotiques atypiques peuvent perdre l'activité 5HT2A préférentielle qui les rendait atypique et induire les mêmes effets secondaires. Sans preuve scientique d'un bénéce, les prescriptions d'antipsychotiques à des dosages élevés sont des pratiques courantes, tout comme les polymédications d'antipsychotiques. La iatrogénie des agents antipsychotiques est pourtant bien documentée et participe à la morbi- mortalité ainsi qu'à l'altération du fonctionnement des patients atteints de schizophrénie. Autant les données scientiques permettent de rationaliser le choix de l'antipsychotique selon la présentation clinique, l'histoire de la maladie et les préférences du patient, autant de nombreuses questions demeurent concernant la dose optimale à prescrire. Les données statistiques ne peuvent tenir compte des variabilités interindividuelles de la biodisponibilité, des courbes dose-réponse et des courbes dose-effets secondaires. Certains de nos patients ont des besoins très différents des moyennes recommandées, mais prescrire de fortes doses semblerait correspondre à des exceptions plutôt qu'à des besoins courants. 81 Les différentes modalités de prescription d'antipsychotiques pourraient participer, de façon signicative, à la variation de la dose : le choix de l'antipsychotique, le choix des antipsychotiques co-prescrits, l'objectif d'une telle association d'antipsychotiques, l'usage des formes retard ou de longue durée d'action, les co-prescriptions de traitements psychotropes ou des traitement luttant contre les effets secondaires. La dose cumulée d'antipsychotiques pourrait également être corrélée à certaines des caractéristiques de la maladie schizophrénique : la durée d'évolution de la maladie ; l'intensité des symptômes présentés, et plus particulièrement celle des dimensions négative et affective (l'apathie et l'humeur dépressive) ; les comorbidités psychiatriques fréquentes, telles que la dépression et les addictions ; ou encore la qualité de l'insight. D'autres facteurs seraient aussi possiblement corrélés à la variation de la dose, comme l'indice de masse corporel (IMC) du fait de la prise de poids iatrogène ou la qualité de vie des patients, que l'on suppose altérée en cas d'effets secondaires importants. Ainsi, un prol spécique de patients pourrait être à risque de bénécier de la prescription de fortes doses d'antipsychotiques. En déterminer les caractéristiques pourrait permettre en pratique clinique d'identier ces patients, ou dans une perspective de recherche d'établir, au sein d'études cliniques, si ce groupe de patients présente des courbes dose-réponse qui nécessiteraient réellement l'usage de tels dosages. Nous présentons donc ici une étude tentant d'identier les facteurs associés à la prescription des antipsychotiques et plus particulièrement des fortes doses, portant sur une population de patients souffrant de schizophrénie, au décours d'une hospitalisation à temps complet ou à temps partiel. 82 De plus, nous proposons d'estimer la dose cumulée avec deux méthodologies différentes : celle des équivalents chlorpromazine, qui bien que controversée reste une méthode pertinente, et celle du pourcentage de BNF, qui représente une alternative facile d'emploi en pratique clinique et qui est recommandée au Royaume-Uni pour le dépistage systématique des fortes doses. 83 II. MATÉRIEL ET MÉTHODES 1. OBJECTIFS (1) Objectif principal Nous souhaitons déterminer quels sont les facteurs cliniques et pharmacologiques associées aux doses cumulées d'antipsychotiques chez des patients atteints de schizophrénie, au décours d'une hospitalisation (temps complet ou hospitalisation de jour). (2) Objectifs secondaires Identier les caractéristiques cliniques et pharmacologiques des patients recevant de fortes doses d'antipsychotiques. Déterminer si la dose d'antipsychotiques est corrélée à la qualité de vie des patients. A. B. C. 2. CRITÈRES DE JUGEMENT (1) Critère de jugement principal C'est l'équivalent chlorpromazine (EqCPZ) et le pourcentage du BNF (%BNF) qui permettent d'appréhender la dose quotidienne totale d'antipsychotiques prescrite aux patients. L'EqCPZ est calculé à l'aide de la table d'équivalence présentée en annexe 3. Le %BNF est calculé à l'aide de la table d'équivalence dédiée, présentée en annexe 1 ( Antipsychotic Dosage Ready Reckoner ). 84 (2) Critères de jugement secondaires Les caractéristiques générales o Âge o Sexe o Indice de Masse Corporelle (IMC) o Capacité verbale (subtest vocabulaire de la Wechsler Adult Intelligence Scale, 3e édition - WAIS-III) o Durée de l'hospitalisation précédente, ayant permis l'inclusion du patient. Les caractéristiques pharmacologiques o Caractéristiques des antipsychotiques : - FGA (rst generation antipsychotic), SGA (second generation antipsychotic) ou CZP (clozapine) - Forme retard - Association d'antipsychotiques, et si oui, - Laquelle (FGA FGA, FGA SGA, SGA SGA, CZP FGA, CZP SGA) - Dans quel but (à visée sédative, ou à visée autre - antipsychotique, thymorégulatrice, antidépressive, ) o Co-prescriptions : psychotropes (thymorégulateur, antidépresseur, benzodiazépine, hypnotique) et traitements contre les effets indésirables (décomposés par mécanisme d'action antidopaminergique, anticholinergiques, adrénolytiques). Les comorbidités psychiatriques et symptômes associés o Addictions (tabac, alcool, cannabis, autre toxique) ou abus de ces substances o Dépression, évaluée par le score total à la Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) et le score à l'item dédié G6 de la Positive And Negative Symptoms Scale (PANSS). La symptomatologie schizophrénique o Durée d'évolution de la maladie 85 o Score total à la Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS) et ses sous-scores (pauvreté affective, alogie, apathie, anhédonie, attention). o Score global à la Positive And Negative Symptoms Scale (PANSS) et ses sous-scores (négatif, positif, psychopathologie générale). o Scores aux items généraux 2 (conséquences des effets du traitement) et 3 (conscience des conséquences sociales de la maladie) de la Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder (SUMD), explorant l'insight des patients. L'apathie o Score total à la Lille Apathy Rating Scale (LARS) et ses sous-scores (curiosité intellectuelle, implication émotionnelle, activité et prise d'initiative, autocritique) o Score au Birt Motivation Questionnaire (BMQ) reétant le niveau de motivation. o Score total à la Chapman Revised Social Anhedonia Scale (CRSAS), évaluant l'anhédonie sociale. La qualité de vie o Score au Quality of Life questionnaire in Schizophrenia (S-QoL) o Score au Drug Attitude Inventory (DAI-10) pour la réponse subjective aux neuroleptiques 3. POPULATION ÉTUDIÉE Cette étude est une étude ancillaire à un PHRC national portant sur l'apathie dans la schizophrénie et porté par le Pr Delphine Capdevielle. Concernant certains des objectifs secondaires, une stratication a été établie selon ces objectifs. Elle sera décrite ci-après. (1) Critères d'inclusion Critères non spéciques o Recueil du consentement éclairé : 86 Si le patient était hospitalisé sous contrainte, l'accord de la personne de conance a été demandé au préalable suivi du consentement éclairé du patient lors de la levée de la mesure de contrainte. Si le patient était sous curatelle ou tutelle, le curateur/tuteur a été informé de la recherche. o Age 18 ans et < 60 ans. o Participation du patient à l'étude notée dans le dossier médical. o Obligation d'afliation ou bénéciaire d'un régime de sécurité sociale. o Patients hospitalisés ayant un diagnostic de schizophrénie selon les critères du DSM IV après évaluation par le psychiatre investigateur au cours de l'examen médical préalable. o Patients pouvant comprendre, parler et lire le français. Critères spéciques à l'étude o Recueil du traitement complet prescrit au patient, avec la posologie des antipsychotiques clairement spéciée (pour permettre la calcul de la dose cumulée d'antipsychotiques) (2) Critères d'exclusion o Patients ayant des antécédents de traumatisme crânien. o Patients ayant des antécédents de pathologie neurologique. o Femmes enceintes et allaitantes. (3) Critères de sortie d'étude o Retrait du consentement éclairé. o Patients déménageant dans un autre département durant le suivi. Lors d'un retrait de consentement éclairé, les données des patients déjà recueillies ont été laissées dans le dossier médical du patient et n'ont été, en aucun cas, utilisées dans les analyses. Les données de patients déménageant au cours de l'étude ont pu être utilisées lors des analyses réalisées à différents temps. 87 Stratication (4) Une stratication a été établie an de répondre à l'objectif secondaire (A). Les patients ont été divisés en deux groupes : un groupe à Forte dose (FD) d'antipsychotiques, et un groupe à faible dose (fD) d'antipsychotique. Pour l'EqCPZ, le seuil du groupe FD est de 1000 mg/jour d'équivalents chlorpromazine (1000 inclus, étant donné la variabilité des valeurs d'équivalence). Pour le BNF, le seuil du groupe FD est à 100%BNF (100 exclus, étant donné la dénition stricte du Royal College of Psychiatrists) . 4. PROTOCOLE DE L'ÉTUDE Notre étude est une étude ancillaire du PHRC Apathie'. Il s'agissait d'une étude prospective, observationnelle et multicentrique, menée entre mars 2011 et novembre 2014. (1) Lieux de la recherche Ce projet était un projet multicentrique impliquant trois centres hospitaliers universitaires : le CHU de Montpellier avec le Service Universitaire de Psychiatrie Adulte comme service coordonnateur, le CHU Sainte Marguerite de Marseille avec le Service de Psychiatrie Adulte du Pr LANCON et le CHU Pasteur de Nice avec le service du Pr PRINGUEY. A Montpellier, ce projet a impliqué trois unités d'hospitalisation à temps complet du Pôle de Psychiatrie de 20 lits chacune : le Service Universitaire de Psychiatrie Adulte (SUPA) du Pr BOULENGER, le secteur Montpellier Nord-Est du Pr COURTET et le Secteur Montpellier- Mèze du Dr HERMES . Durant l'hospitalisation et à la suite de celle-ci, les visites ont été assurées par la neuropsychologue chargée de l'étude sur Montpellier, Hanan YAZBEK. (2) Recueil du consentement 88 Concernant le consentement éclairé des patients, plusieurs modalités de recueil ont été nécessaires du fait des différentes modalités d'hospitalisation en psychiatrie (hospitalisation libre, hospitalisation sous contrainte) et des mesures de sauvegarde. Le plus tôt possible au cours de l'hospitalisation, l'information concernant l'étude a été faite par le psychiatre chargé du patient (explications orales et lettre d'information). En placement libre : ceci a été fait dés l'admission du patient avec la signature du consentement éclairé. En soins sous contrainte : à l'inclusion, c'est à la personne de conance qu'a été donnée l'information et sa signature a été demandée (personne de conance, agissant dans l'intérêt du patient, désignée selon l'article L 1122-2-II du code de la santé publique. C'est une fois la mesure de soins sous contrainte levée que le consentement éclairé du patient pour l'inclusion dans l'étude a été recueilli. En cas de refus de donner son consentement, les questionnaires remplis ont été laissés dans son dossier et n'ont pas été rentrés dans la base des données de recherche. En effet, de par les critères d'inclusion et la pathologie étudiée, il était attendu qu'un nombre non négligeable de patient présentant les critères d'inclusion soit hospitalisé sous contrainte (lors du recueil des données de l'étude : hospitalisation à la demande d'un tiers HDT, article L 3212. 3 de la loi du 27 juin 1990 du code de la santé publique). Ne pas inclure ces patients dans l'étude aurait entraner un biais majeur dans l'évaluation de la rémission fonctionnelle des patients car nous aurions probablement exclu tous les patients présentant les formes les plus graves de la pathologie. Cette recherche s'est donc justiée au regard du bénéce escompté pour d'autres personnes se trouvant dans la même situation administrative (lors du recueil des données de l'étude : article L 1121-6 et 1121-8 du code de la santé publique). Sous curatelle : le patient a été assisté par son curateur. 89 Au préalable, l'investigateur avait vérié l'absence de période d'exclusion pour le patient auprès des autorités compétentes. (3) Contenu des visites patients Les patients de ce PHRC multicentrique ont été suivi durant 1 an. Le contenu des visites est repris dans la tableau en Annexe 4. Pour l'étude présentée ici, seule la visite à 1 mois (V1) a été retenue. Celle-ci, d'une durée d'environ cinq heures, pouvait être réalisées en deux fois avec un intervalle de trois jours maximum. Dans le cahier d'observation, ont été recueillies en plus des résultats de ces évaluations les données suivantes : - données sociodémographiques, - durée d'évolution de la maladie, - durée d'hospitalisation, - traitements actuels, - prise de toxique. (4) Échelles utilisées a) SANS : Scale for the Assessment of Negative Symptoms (Andreasen, 1989 ; traduction française par Lecrubier et Boyer, 1987) La SANS est une échelle spécique aux troubles psychotiques. C'est l'échelle la plus utilisée pour évaluer spéciquement les symptômes négatifs. Elle comprend 25 items à 6 degrés d'intensité, cotés de 0 à 5 sur une échelle de Likert, et explore les différentes dimensions de la symptomatologie négative identiées dans la littérature : retrait ou pauvreté affective, alogie, avolution-apathie, anhédonie-retrait social, attention. La cotation des items repose sur les éléments verbaux rapportés durant l'entretien, les manifestations physiques et comportements observés ainsi que les éléments de fonctionnement rapportés par l'équipe soignante ou la 90 famille. Le score total varie entre 0 et 170 - 0 correspondant à une absence de trouble et 170 à la symptomatologie négative la plus sévère. La sous-échelle apathie explore spéciquement cette dimension au travers de 4 items : toilette et hygiène, manque d'assiduité au travail ou à l'école, anergie physique, évaluation globale. Le score total varie entre 0 et 25, l'avolution maximale représentée par 25. b) PANSS : Positive And Negative Symptoms Scale (Kay, 1987- validation française Lançon, 1999) La PANSS est une échelle à 30 items qui permet de mesurer la symptomatologie spécique aux troubles psychotiques et notamment schizophréniques. Le recueil des éléments cliniques se fait au cours d'un entretien semi-structuré, chaque item étant quantié sur une échelle de Likert à 7 points : cotation de 1 (absent) à 7 (extrêmement présent) pour un score total compris entre 30 et 210. La symptomatologie est appréhendée avec 3 sous-scores : score de symptomatologie positive (7 items) variant de 1 à 49 ; score de symptomatologie négative (7 items ; de 7 et 49) ; score de psychopathologie générale (16 items ; de 16 à 112). c) SUMD : Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder ( Amador et Strauss, 1990 - validation française Raffard et al. , 2010) La SUMD est un hétéro-questionnaire de 20 items évaluant l'insight à travers deux principales dimensions : la conscience et le processus d'attribution des symptômes. Chaque item est évalué sur une échelle de Likert à 5 points (1 conscience ; 5 non conscient) . Ainsi, plus le score est bas, meilleur est l'insight. Cette échelle se répartit l'évaluation de l'insight ainsi : - 3 items généraux (conscience d'avoir un trouble mental, conscience des effets du traitement, conscience des conséquences sociales de la maladie) avec évaluation des consciences actuelles et passées. 91 - 17 items symptomatologiques relatifs aux différents symptômes de la maladie ; ces items n'étant cotés que si le symptôme considéré a été observé au moment de la passation de la PANSS. Dans un premier temps, l'évaluation porte sur la conscience que le patient a de ses symptômes puis, dans un deuxième temps, l'investigateur évalue comment le patient s'attribue ou non leur origine. Pour notre étude, nous n'avons relevé que 2 scores parmi les items généraux : la conscience des effets du traitement et la conscience des conséquences sociales de la maladie. d) LARS : Lille Apathy Rating Scale (Sockeel, 2006) L'échelle lilloise d'apathie a été initialement développée pour évaluer l'apathie dans la maladie de parkinson. Elle a été par la suite utilisée et validée dans d'autres troubles neurologiques ou psychiatriques (Yazbeck, 2014 ). . C'est une hétéro-évaluation au cours d'un entretien structuré et standardisé : 33 questions réparties en 9 rubriques relatives aux différentes manifestations cliniques de l'apathie. Le score total varie entre (-36) et ( 36) reétant le degré d'apathie : de non apathique entre (-36) et (-22) à apathie sévère entre (-9) et ( 36). Les sous-scores des 9 rubriques explorées sont cotés de façon variable selon la rubrique. Ils permettent de dégager 4 dimensions factorielles de l'apathie, chacune cotée de (-4) à ( 4) : la curiosité intellectuelle, l'implication émotionnelle, l'activité et la prise d'initiative, ainsi que la capacité d'auto- critique. 92 e) BMQ : BIRT Motivation Questionnaire (Oddy, 2008) Le BMQ a été conçu pour explorer les changements motivationnels survenant à la suite à une lésion cérébrale. Il a été utilisé ici comme outil d'investigation de ces changements survenant dans le cadre d'une maladie psychiatrique. Les 34 items de cette échelle sont proposés au patient ainsi qu'à l'aidant/soignant : BMQ-S pour l'auto-questionnaire et BMQ-R pour l'hétéro-évaluation. Ces deux formes de questionnaire permettent l'appréhension des différences entre la motivation subjective et la motivation observée. Chaque item est coté sur une échelle de Likert à 4 points ( toujours , souvent , parfois et jamais ). Le score total varie de 34 à 136 corrélé aux difcultés motivationnelles. f) Subtest vocabulaire de la WAIS-III (Wechsler Adult Intelligence Scale - 3e édition) (Wechsler, 2000) Référence internationale, l'échelle d'intelligence de Wechsler pour Adultes est l'outil le plus able pour estimer l'efcience intellectuelle d'un individu de 16 à 89 ans. Cette échelle possède des qualités métriques robustes basées sur une standardisation élaborée à partir d'un très grande nombre d'individus. Il y a régulièrement des mises à jour de ses normes. La WAIS-III est parue en 1997 et a été adaptée à la population française en 2000 après étalonnage. Pour le PHRC, il a été utilisé deux des subtests de la WAIS-III : Code et Vocabulaire . Pour notre étude, nous n'avons retenu que le subtest Vocabulaire, en tant que variable sociodémographique de notre population. 93 g) CDSS : Calgary Depression Scale for Schizophrenia (Addington, 1993 - validation française par Bernard, 1998) Initialement développée pour étudier le chevauchement entre les symptômes dépressifs et les symptômes négatifs, cette échelle est devenue celle recommandée pour évaluer la dépression dans la schizophrénie (Collaborative Working Group on Clinical Trial Evaluations, 1998). C'est une échelle simple, rapide et facile d'emploi, centrée sur la dimension subjective de la dépression. Le questionnaire comporte 9 items (humeur dépressive, désespoir, auto-dépréciation, idées de référence à thème de culpabilité, culpabilité pathologique, dépression matinale, éveil précoce, idées de suicide et dépression observée) portant sur les 2 dernières semaines. Le score total varie entre 0 et 27, chaque item ayant 4 degrés d'intensité, cotés de 0 à 3 sur une échelle de Likert. L'étude de validation a démontré que la CDSS est fortement corrélée avec plusieurs échelles de dépression (HDRS, MADRS et BDI) mais également avec l'item G6 dépression de la PANSS. Par ailleurs, il y a peu de chevauchement entre la dépression évaluée et les symptômes positifs et négatifs. Et, elle serait discriminante pour les symptômes extrapyramidaux (Addington, 1994 ; Muller, 2002) h) CRSAS : Chapman Revised Social Anhedonia Scale (Eckblad, 1982, validation française Kosmadakis, 1995) C'est une échelle permettant d'évaluer la sévérité de l'anhédonie sociale d'un patient à l'aide d'un auto-questionnaire composé de 40 items d'activités sociales variées (par exemple Je suis toujours heureux de regarder les photographies de mes amis ). A chaque question, le sujet répond par Vrai ou Faux, amenant à un score total compris entre 0 et 40 et variant dans le sens de la sévérité de l'anhédonie sociale. 94 i) S-QoL : Quality of Life questionnaire in Schizophrenia (Auquier, 2003) Spéciquement développée pour les patients souffrant de schizophrénie, cet auto- questionnaire permet d'évaluer l'impact subjectif de leur maladie sur leur vie. La construction des items a été réalisée à partir des expériences rapportées de patients schizophrènes. Cette échelle comprend 41 items, cotés sur une échelle de Likert à 5 degrés d'intensité de 0 à 4. Chaque réponse correspond à la mesure de l'écart entre les attentes du sujet et ce qu'il expérimente actuellement : (beaucoup) plus , autant ou (beaucoup) moins que souhaité (en référence à l'approche de la qualité de vie de Calman, 1984) On y distingue 8 dimensions : bien-être psychologique, estime de soi, relations avec la famille, relations avec les amis, résilience, bien-être physique, autonomie et vie sentimentale. Le score total varie de 0 à 164. Par ailleurs, S-QoL est susceptible de suivre l'évolution de la maladie (Lançon, 2007) : l'évaluation concerne la qualité de vie au jour de la passation, possibilité de passation en phase aige, détection des changements de faible amplitude mais signicatifs du point de vue du patient. j) DAI-10 : Drug Attitude Inventory-10 (Hogan, 1983) Il s'agit d'un auto-questionnaire qui évalue la réponse subjective des patients aux neuroleptiques ainsi que leur attitude vis-à-vis de ces traitements. La version initiale comprenait 30 items (DAI-30) mais une version abrégée avec 10 questions (DAI-10) a également été validée, notamment dans la schizophrénie (Awad, 1993). Pour chaque item, le patient doit répondre par Vrai ou Faux en se rapportant à sa propre perception des traitements prescrits et son expérience personnelle. Le score total est compris 95 entre (-10) et ( 10), un score positif correspondant à une attitude positive face au traitement psychiatrique (adhérence au traitement). Les effets secondaires physiques ne sont pas évalués. (5) Les équivalences utilisées L'ensemble des calculs d'EqCPZ et de %BNF sont décrits respectivement en annexe 3 et 1. 5. ANALYSES STATISTIQUES Des analyses statistiques adaptées aux objectifs ont été réalisées. La population étudiée a été décrite en totalité et par centre. Un effet centre a été recherché par des tests de Chi2 et ANOVA. Les analyses ont ensuite été menées uniquement sur la population issue du centre 3 (CHU de Montpellier). La distribution de l'EqCPZ ainsi que du BNF a été testée par le test de Kolmogorov-Smirnov. Les associations entre les critères de jugement principal et les critères de jugement secondaires ont été évaluée par des tests Chi2, Mann-Withney U et ANOVA. Des analyses univariées ont été réalisées. Après vérification des associations entre les variables significatives en analyses univariées (valeur de p ces dernières ont été implémentées dans des analyses multivariées pas à pas descendantes. Les différences entre les sous-groupes fortes doses (FD) et faibles doses (fD) d'EqCPZ et de %BNF ont été étudiées à l'aide de tests Chi2, exact de Fisher, Mann-Witney U, et ANOVA. 6. ASPECTS RÈGLEMENTAIRES (1) Coordination 96 La recherche a été coordonnée par la Pr D. CAPDEVIELLE. Au sein de chaque équipe associée, un praticien hospitalier était investigateur : il était chargé du recrutement des patients, de la délivrance de l'information au patient (et/ou curateur, personne de conance) ainsi que du recueil du consentement éclairé et du recueil des données cliniques. La passation des différentes évaluations (hétéro et auto questionnaires) a été réalisée par le(la) psychologue recruté(e) pour chaque site de l'étude. Dans chaque service, le psychologue enquêteur était chargé d'organiser les rendez-vous de suivi ainsi que de la saisie de données. Les psychologues étaient formés par et sous la supervision de Stéphane RAFFARD, Psychologue au SUPA à Montpellier, qui a participé à la mise en place de cette recherche. Les données saisies par les psychologues enquêteurs ont été transmises à Joanna NORTON, statisticienne de l'Unité Inserm U 888 dirigée par le Dr Karen Ritchie. Après une réunion multicentrique de mise en place, chaque équipe avait une réunion mensuelle entre les principaux intervenants pour suivre les recrutements et difcultés de saisie ou de recueil des données. De façon trimestrielle, une visioconférence a été organisée entre les 3 centres. En n d'étude, une réunion a été organisée pour clôturer les inclusions et suivis, puis les échanges se sont fait par visioconférence. Règles d'arrêt de la recherche (2) La recherche devait s'arrêter si les conditions de recrutement n'étaient pas maintenues, c'est- à-dire si plus de deux centres arrêtaient d'inclure. Sans intégration de nouvelles équipes, l'étude aurait été interrompue. Vigilance de l'essai (3) Les seuls effets indésirables de projet de recherche étaient ceux liés à la passation des différentes évaluations psychologiques ou aux déplacements pour les visites de suivi. 97 Concernant les évaluations, les patients étaient informés qu'ils n'auraient pas à y répondre si ces dernières induisaient chez eux des émotions trop désagréables. Ils pouvaient interrompre à tout moment les évaluations. Ils étaient avertis au préalable de la durée estimée de chaque passation. Concernant les déplacements, une attention particulière a été portée aux moyens de transport utilisés par les patients, à la distance parcourue ainsi qu'à leur état de santé général. Notre étude était purement d'évaluation et n'a induit aucune implication en ce qui concerne les traitements ou prises en charge reçus par les patients dans leurs soins courants. Une réhospitalisation ou une rechute de l'état clinique du patient n'ont pas été considérées comme un événement indésirable grave sachant qu'elles faisaient partie des données étudiées. 98 III. RÉSULTATS 1. Recrutement et effectifs réels 166 patients au total, répondant aux critères d'inclusion, ont été inclus dans le PHRC Apathie dans les centres de Montpellier, Nice et Marseille. A la première visite, soit à un mois de l'inclusion, 101 patients sont éligibles à notre étude (recueil complet de leur traitement avec les posologies, traitements psychotropes et non psychotropes) : 31 sujets au centre 1, 16 sujets au centre 2, 54 sujets au centre 3 (Montpellier). En effet, 29 patients étaient perdus de vue, 22 exclus en raison de l'absence de recueil du traitement, et 14 pour lesquels le calcul de la dose cumulée d'antipsychotiques était impossible à réaliser en raison de données manquantes concernant leur traitement psychotrope (posologies). 2. Description de la population totale : hétérogénéité et effet centre Concernant les caractéristiques générales de notre population totale (cf tableau R1) : L'âge moyen est de 36 ans et 4 mois ( /- 9, 5 ans ; âge maximal 58, 8 ans ; âge minimal 18, 9 ans). Le sexe ratio est de 3, 26 hommes pour 1 femme. L'indice de masse corporel (IMC) moyen est de 26, 3 kg/m2 ( /- 5, 6 kg/m2 ; IMC maximal 43, 8 kg/m2 et IMC minimal 17, 3 kg/ m2). Le score moyen au subtest vocabulaire de la Wechsler Adult Intelligence Stale - IIIe édition (WAIS-III) est de 6, 8 ( /- 3, 2 points ; maximale à 14 points, minimale à 1 point). La durée d'hospitalisation moyenne est de 21, 4 jours ( /- 27, 9 jours ; maximale de 120 jours et minimale à 0). 99 Concernant les prescriptions d'antipsychotiques dans notre population générale (cf tableau R1) : Avec la méthode des équivalents chlorpromazine (EqCPZ), la dose cumulée d'antipsychotiques estimée est en moyenne de 801, 1 mg/jour ( /- 756, 7 mg/jour ; maximale à 6125 mg/jour et minimale à 67 mg/jour). Avec la méthode des pourcentages du BNF (BNF), la dose totale d'antipsychotiques est en moyenne à 96, 4% ( /- 62, 2% ; maximale à 350% et minimale à 7, 5%). 31, 4% des prescriptions sont considérée comme des fortes doses d'antipsychotiques avec la méthode des équivalents chlorpromazine (forte dose si la dose est supérieure ou égale à 1000 mg/jour). 38, 2% des patients reçoivent une forte dose d'antipsychotiques selon le modèle du pourcentage du BNF (forte dose si la dose est supérieure à 100% du BNF). Par ailleurs, 30, 4% des patients au total reçoivent un traitement par injection intra-musculaire (forme retard ou à longue durée d'action). 44, 1% des patients reçoivent un antipsychotique dit classique (FGA). 91, 2% des prescriptions comprennent un antipsychotique dit atypique (SGA). La clozapine est prescrite pour 25, 5% des patients (CZP). 49 % des patients reçoivent une association de molécules antipsychotiques. 11, 5% des associations comprennent deux antipsychotiques typiques (FGA FGA), 69, 5% des associations comprennent un antipsychotique typique et un atypique (FGA SGA), 36, 5% des associations comprennent deux antipsychotiques atypiques (SGA SGA), 19, 2% des associations comprennent de la la clozapine associée à un antipsychotique typique (CZP FGA) et 18, 9% des associations comprennent de la clozapine associée à un antipsychotique atypique (CZP SGA). Le nombre d'antipsychotiques d'une prescription est en moyenne de 1, 6 (maximale de 4 antipsychotiques). 72, 5% des associations sont à visée sédative et 45, 1% sont une autre visée (antipsychotique, antidépresseur, thymorégulatrice) ; 100 les polythérapies pouvant comprendre jusqu'à 4 antipsychotiques, une association pouvait être à la fois sédative et autre. Concernant les co-prescriptions dans notre population totale (cf tableau R1) : 26, 5 % des prescriptions d'antipsychotiques comprennent un traitement contre les effets indésirables de ces derniers. Parmi ces 26, 5% de patients avec traitements contre les effets secondaires des antipsychotiques, 19, 6% des patients reçoivent un traitement correcteur des symptômes extra-pyramidaux (effets antidopaminergiques des antipsychotiques), 9, 8% des patients bénécient d'un traitement contre les effets anticholinergiques des antipsychotiques (constipation, atonie intestinale, sécheresse buccale), et 1% des patients ont un traitement contre les effets -adrénolytiques des antipsychotiques (hypotension orthostatique). La présence d'un autre psychotrope est retrouvée pour 68, 5% de la population totale. 7, 8% des prescriptions comprennent un thymorégulateur, 30, 4% des prescriptions comprennent un antidépresseur, 39, 2% des prescriptions comprennent une benzodiazépine (ou apparentés tels que les antihistaminiques) et 14, 7% des prescriptions comprennent un hypnotique. Concernant les comorbidités psychiatriques de notre population totale (cf tableau R1) : La proportion de tabagisme actif est de 64, 7% sur la population totale, et 22, 5% ont un tabagisme sevré. L'absence de tabagisme est retrouvée pour 12, 7% des patients. 46, 1% de la population totale présente un abus ou une addiction à des substances psychoactives, parmi lesquels 15, 7% de la population présentent un abus d'alcool et 6, 9% une dépendance à l'alcool, 36, 3% des patients consomment du cannabis et 22, 5% présentent une dépendance au cannabis, 18, 8% des patients abusent d'autres substances illicites et 2% présentent une addiction à ces substances. Sur les échelles reétant l'intensité des symptômes dépressifs, le score total moyen à la Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) est de 3, 8 points sur 27 ( /- 4 points ; 101 maximale de 23 points, minimale à 0). A l'item G6 de la PANSS, le score moyen est de 2, 4 points sur 7 ( /- 1, 4 points ; maximale de 7 points, minimale à 1 point). Le score total moyen à la Chapman Revised Social Anhedonia Scale (CRSAS) est de 21, 7 points sur 40 ( /- 7, 7 points ; maximale de 36 points, minimale à 0). A noter que 20, 4% des patients ont un dépistage positif à l'échelle de Calgary spécique à la schizophrénie pour la dépression (Calgary Depression Scale for Schizophrenia - CDSS) si l'on considère le seuil de dépistage à 6 (Addington, 1994), 22, 2% présentent une dépression mineure (seuil à 4) et 14, 8% une dépression sévère (seuil à 7) (Bressant, 1998). On retrouve par ailleurs la prescription d'un antidépresseur chez 30, 4% des patients. Concernant les caractéristiques de la maladie schizophrénique de notre population totale (cf tableau R1) : La durée d'évolution de la maladie est en moyenne de 15, 4 mois ( /- 12 mois ; maximale de 90 mois, minimale à 0). Le score total moyen à la Positive And Negative Symptoms Scale (PANSS) est de 67 points sur 210 (écart type de 15, 7 points ; maximale de 107 points, minimale de 37 points). Les sous-scores moyens (symptômes positifs, symptômes négatifs, symptomatologie générale) à la PANSS sont respectivement : 18, 3 points sur 49 ( /- 6, 4 points ; maximale de 35 points, minimale de 8 points), 15, 2 points sur 49 ( /- 7, 9 points ; maximale de 71 points, minimale de 7 points), 33, 4 points sur 112 ( /- 7, 6 points ; maximale de 52 points, minimale de 16 points). A la Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), le score total est de 39 points sur 170 ( /- 17, 6 points ; maximale de 81 points, minimale à 2 points). A la SANS, les sous- scores moyens sont : Retrait - pauvreté affective à 12, 2 points ( /- 9, 2 points ; maximale de 56 points, minimale à 0), Alogie à 5, 9 points ( /- 4, 3 points ; maximale de 16 points, minimale à 0), Apathie - avolution à 6, 4 points ( /- 4, 5 points ; maximale de 17 points, minimale à 0), Anhédonie - retrait social à 11 points ( /- 4, 9 points ; maximale de 23 102 points, minimale à 0), Attention à 4, 3 points ( /- 3, 2 points ; maximale de 13 points, minimale à 0). Sur les échelles reétant l'insight des patients schizophrènes, le score moyen à l'item général 2 conscience des effets du traitement de la Scale to assess Unawareness of Mental Disorder (SUMD) était de 1, 6 point sur 5 ( /- 0, 8 point ; maximale à 3 points et minimale à 1 point). Le score moyen à l'item général 3 conscience des conséquences sociales de la maladie de la SUMD était de 1, 4 point sur 5 ( /- 0, 7 point ; maximale à 3 points et minimale à 1 point). Concernant les variables relatives à l'apathie dans notre population générale (cf tableau R1) : Le score total moyen à la Lille Apathy Rating Scale (LARS) est de -17, 4 points sur 36 ( /- 9, 9 points ; maximale à 26 points, minimale à -33 points). Les sous-scores moyens à la LARS sont de : -2, 4 points sur 4 pour curiosité intellectuelle ( /- 1, 6 point ; maximale à 2 points, minimale à -21 points), -2, 7 points sur 4 pour implication émotionnelle ( /- 1, 3 point ; maximale à 2 points, minimale à -4 points), -2, 1 points sur 4 pour activité et prise d'initiative ( /- 1, 7 point ; maximale à 2 points, minimale à -4 points), -2, 4 points sur 4 pour capacité d'autocritique ( /- 1, 6 point ; maximale à 4 points, minimale à -4 points). Le score moyen au Birt Motivation Questionnaire (BMQ) est de points 171, 4 points sur 272 ( /- 14, 5 points ; maximale de 213 points, minimale de 116 points). Concernant la qualité de vie de notre population totale (cf tableau R1) : Au Quality of Life questionnaire in Schizophrenia (S-QoL), le score moyen est de 58, 5 points ( /- 14, 1 points ; maximale de 85 points, minimale de 4 points). Au Drug Attitude Inventory (DAI-10), le score moyen est de 6, 3 points ( /- 1, 6 point ; maximale de 9 points, minimale de 3 points). 103 Pour chacune des variables analysées, un effet centre a été recherché (cf tableau R1). Il a été constaté que : Les échantillons de population des trois centres sont signicativement hétérogènes dans leurs caractéristiques générales (IMC, valeur de p 0, 003 ; score au subtest vocabulaire de la WAIS- III, valeur de p 0, 006). Il existe une différence signicative entre les centres en terme de comorbidités psychiatriques, et plus particulièrement dans le registre des addictions (addictions, valeur de p ; abus de cannabis, valeur de p ; abus d'alcool, valeur de p 0, 0002 ; abus d'autres substances, valeur de p 0, 0003 ; dépendance au cannabis, valeur de p 0, 0002), ainsi que la consommation de tabac (valeur de p 0, 03). Il existe des différences multiples signicatives concernant les prescriptions d'antipsychotiques (formes retard, valeur de p ; prescription d'antipsychotiques typiques, valeur de p 0, 0006 ; associations entre antipsychotiques typiques et atypiques, valeur de p 0, 002 ; association de deux antipsychotiques atypiques, valeur de p ; association entre antipsychotique typique et clozapine, valeur de p 0, 02 ; et la visée supposée des associations d'antipsychotiques sédative', valeur de p 0, 0004, ou autre', valeur de p 0, 0003). Par ailleurs il existe un effet centre concernant les prescriptions de traitements contre les effets secondaires des antipsychotiques (valeur de p 0, 009). On retrouve des différences signicatives pour des échelles évaluant les symptômes de la schizophrénie : score total à la SANS (valeur de p 0, 03) et son sous-score anhédonie (valeur de p 0, 02) ; ainsi que le sous-score des symptômes positifs à la PANSS (valeur de p 0, 005) et les échelles évaluant l'insight (scores aux items 2 et 3 de la SUMD, valeur de p respectivement 0, 0005 et 0, 003). 104 Compte-tenu de cette hétérogénéité statistiquement signicative au sein de notre population totale, la poursuite des analyses statistiques s'est concentrée sur le centre de Montpellier (centre 3), qui est à la fois le centre coordinateur du PHRC et notre CHU d'origine. Par ailleurs, ce centre a recueilli plus de la moitié de notre population de départ. La suite des analyses a donc été réalisée sur une population de 54 patients. 3. Une distribution atypique de la dose cumulée d'antipsychotiques au CHU de Montpellier La distribution des EqCPZ et BNF a été analysée, an d'ajuster les analyses d'associations, univariées et multivariées (cf gure R1). Il est décrit dans la littérature une distribution normale des EqCPZ et BNF, mais l'effet-dose des antipsychotiques est connu pour suivre une loi logarithmique (Davis et Chen, 2004 ; Danivas, 2013), justiant de tester cette distribution dans notre échantillon du centre 3. Nous avons constaté dans notre population du centre 3 une distribution suivant une loi logarithmique signicativement plus adaptée qu'une loi normale pour les EqCPZ et BNF (valeurs de p respectivement de 0, 649 et 0, 130). Au vu des données de la littérature et de ces résultats, plusieurs stratégies d'analyses ont donc été envisagées : des analyses des EqCPZ et BNF suivant des tests adaptés à une distribution normale, des analyses des ln(EqCPZ) et ln(BNF) suivant des tests adaptés à une distribution logarithmique, et des analyses de sous-groupes fortes doses (FD) et faibles doses (fD) d'EqCPZ et BNF. 105 4. Analyses univariées des facteurs associées aux doses cumulées d'antipsychotiques au CHU de Montpellier (cf tableaux R2, R3, R4, R5 et R6) Plus le score au QI vocabulaire baisse, plus la dose cumulée d'antipsychotique crot. Parmi les caractéristiques de la population, seule la durée d'hospitalisation crot signicativement avec ln(BNF) (valeur de p 0, 03). Cette association n'est pas retrouvée pour les EqCPZ, BNF ou ln(EqCPZ). Le score au subtest vocabulaire de la Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III) est signicativement inversement associé au BNF, au ln(EqCPZ) et au ln(BNF) (respectivement valeur de p 0, 03 - 0, 03 - 0, 04). A noter que l'âge et l'IMC ne sont pas signicativement associés aux doses cumulées d'antipsychotiques. Les associations de plusieurs antipsychotiques et l'usage d'antipsychotiques typiques sont positivement corrélées aux doses cumulées d'antipsychotiques. Les EqCPZ, BNF, ln(EqCPZ) et ln(BNF) sont signicativement associés à la prescription d'antipsychotique typique (valeur de p respectivement 0, 01 0, 01 - 0001 0, 005). Les 4 modes de calcul des doses cumulées d'antipsychotiques (EqCPZ, BNF, ln(EqCPZ) et ln(BNF) sont signicativement associés à l'association de plusieurs antipsychotiques (valeurs de v respectivement 0, 04 - - 0, 005). Parmi ces associations, l'usage de plusieurs antipsychotiques typiques est positivement corrélé aux doses cumulées d'antipsychotiques (valeur de p respectivement 0, 001 0, 03 0, 002 0, 04), tandis que l'association de deux antipsychotiques atypiques est signicativement associée à l'EqCPZ, au BNF et au ln(EqCPZ) (valeur de p respectivement 0, 002 0, 04 0, 003) tandis que l'association entre un neuroleptique typique et la clozapine est positivement et signicativement corrélée à l'EqCPZ et le ln(EqCPZ) (valeur de p respectivement 0, 02 0, 02). 106 Aucun traitement des effets indésirables des antipsychotiques n'est signicativement associé aux doses cumulées d'antipsychotiques. La co-prescription d'hypnotique n'est associée qu'aux dérivés logarithmiques des EqCPZ et BNF (valeur de p respectivement 0, 02 et 0, 05). Les symptômes dépressifs sont signicativement associés aux doses cumulées d'antipsychotiques. Le score à la Calgary Depression Scale for Schizophrenia est signicativement et positivement associé à l'EqCPZ, au ln(EqCPZ) et ln(BNF) (valeur de p respectivement 0, 04 0, 024 0, 026). Par ailleurs le score à la CRAS, mesurant l'anhédonie sociale, est également positivement et signicativement corrélé aux 4 scores de doses cumulées d'antipsychotiques (valeurs de p respectivement 0, 01 0, 02 0, 001 0, 03). La prescription d'antidépresseurs n'est par contre pas signicativement associée aux doses cumulées d'antipsychotiques. L'apathie est signicativement associée aux doses cumulées d'antipsychotiques. Le score total à la LARS, ainsi que ses sous-scores curiosité intellectuelle', implication émotionnelle', et activité et prise d'initiative', sont signicativement associés aux doses cumulées d'antipsychotiques, quelque soit le mode de calcul de ces dernières (valeur de p respectivement 0, 0001 - 0, 003 pour le score total). On retrouve l'association de l'apathie aux doses cumulées d'antipsychotiques au travers du sous-score apathie' de la SANS (valeurs de p respectivement 0, 003 0, 03 0, 002 0, 04). 107 La durée d'évolution de la schizophrénie et sa sévérité ne sont associées qu'à l'EqCPZ (valeurs de p respectivement 0, 007 et 0, 029). La qualité de vie n'est pas associée aux doses cumulées d'antipsychotiques. 5. Analyses multivariées des facteurs associés aux doses cumulées d'antipsychotiques au CHU de Montpellier : des modèles prédictifs hétérogènes (cf tableaux R3, R4, R5 et R6) An de proposer un modèle prédictif des facteurs associés aux doses cumulées d'antipsychotiques, des régressions multivariées ont été réalisées. Avant de procéder à ces analyses, des matrices de corrélation ont été réalisées an de limiter l'inclusion de biais dans nos modèles (cf tableau S1). Ces matrices révèlent une corrélation logique entre les échelles PANSS, SANS et LARS et leurs sous-scores respectifs. Les sous-scores ont donc été exclus des analyses multivariées. Par ailleurs, ces matrices révèlent une association signicative entre le score au subtest vocabulaire de la Wechsler Adult Intelligence Stale - IIIe édition (WAIS-III) et la prescription d'antipsychotique classique (valeur de p 0, 009), l'apathie évaluée par la LARS (valeur de p 0, 04) et le sous-score capacité d'autocritique de la LARS (valeur de p 0, 001). Il existe également une association signicative entre durée d'hospitalisation et score à la Calgary Depression Scale, échelle évaluant la sévérité des symptômes dépressifs chez les patients schizophrènes (valeur de p 0, 04) ainsi qu'entre prescription de neuroleptiques typiques et d'hypnotiques (valeur de p 0, 01). Concernant l'EqCPZ, les analyses multivariées ne retiennent comme facteurs prédictifs que la durée d'hospitalisation (valeur de p 0, 007) et la durée d'évolution de la pathologie (valeur de p 0, 032) (R2 0, 355). Mais dans ce modèle on note 37 données manquantes du fait d'un recueil 108 lacunaire des durées d'hospitalisation. En excluant cette variable, on obtient un modèle intégrant la durée d'évolution de la pathologie (valeur de p 0, 016), la présence d'un antipsychotique typique (valeur de p 0, 001) et de clozapine (valeur de p 0, 007) (R2 0, 432) (cf tableau R3). En version logarithmique, seule la présence d'antipsychotique typique reste signicativement prédictive des doses cumulées d'antipsychotiques (valeur de p < 0, 0001, R2 0, 403) (cf tableau R5). Concernant le BNF, les analyses multivariées ne retiennent que la présence d'une association de plusieurs antipsychotiques comme signicativement prédictive des doses cumulées d'antipsychotiques (valeur de p R2 0, 261) (cf tableau R4). Ce modèle reste identique en version logarithmique (valeur de p R2 0, 307) (cf tableau R6). 6. Les patients avec de fortes doses d'EqCPZ ou BNF bénécient de traitements par neuroleptiques typiques, d'associations de neuroleptiques, d'hypnotiques, et présentent un score d'anhédonie sociale élevé Des analyses de sous-groupes ont été réalisées, devant la distribution atypique des EqCPZ et BNF, ainsi que la faible puissance des analyses multivariées (cf tableau R7). Ces analyses révèlent pour le sous-groupe de fortes doses d'EqCPZ, des patients présentant un score au subtest vocabulaire de la Wechsler Adult Intelligence Stale - IIIe édition (WAIS-III) plus faible (valeur de p 0, 04) et une durée d'hospitalisation plus longue (valeur de p 0, 04). Concernant les types de prescriptions, ils bénécient plus de neuroleptiques typiques (valeur de p 0, 0004) et d'associations de plusieurs antipsychotiques (valeur de p 0, 004), notamment de neuroleptiques typiques associés à de la clozapine (valeur de p 0, 04). Les hypnotiques sont également plus fréquemment associés (valeur de p 0, 02). Par ailleurs, leur pathologie schizophrénique est signicativement plus sévère selon le score total à la PANSS (valeur de p 0, 02) et l'apathie est plus marquée aux sous-scores apathie de la SANS (valeur de 109 p 0, 01), implication émotionnelle (valeur de p 0, 005) de la LARS, activité et prise d'initiative de la LARS (valeur de p 0, 005) et autocritique de la LARS (valeur de p 0, 003). Enn les patient présentent signicativement un score plus élevé à la CRAS, échelle évaluant l'anhédonie sociale (valeur de p 0, 002). Le sous-groupe des patients bénéciant de fortes doses BNF présentent comme pour le groupe des fortes doses EqCPZ plus de neuroleptiques typiques (valeur de p 0, 005), plus d'associations de plusieurs antipsychotiques (valeur de p 0, 007), d'hypnotiques (valeur de p 0, 04) et un score à la CARS plus élevé (valeur de p 0, 007). Ils présentent également un score à la SANS plus élevé, reet de la sévérité de la schizophrénie (valeur de p 0, 05), ainsi qu'un sous-score implication émotionnelle à la LARS plus élevé, reet d'une composante de l'apathie (valeur de p 0, 03). 110 FIGURES Tableau R1 : Description de la population totale, et des populations ces centres 1, 2 et 3. Tableau R2 : Tableau des associations entre les différentes variables évaluées et l'EqCPZ, le BNF, ainsi que leur version logarithmique. Tableau R3 : Tableau des régressions univariées et des modèles multivariés pour l'EqCPZ. Tableau R4 : Tableau des régressions univariées et des modèles multivariés pour le BNF. Tableau R5 : Tableau des régressions univariées et des modèles multivariés pour le ln(EqCPZ). Tableau R6 : Tableau des régressions univariées et des modèles multivariés pour ln(BNF). Tableau R7 : Tableau des analyses de sous-groupes. Figure R1 : Figure des distributions des EqCPZ et BNF. Tableau S1 : Tableau des matrices de corrélations entre les divers facteurs signicatifs en analyses univariées. 111 Tableau R1 : Description de la population totale, et des populations ces centres 1, 2 et 3. Analyse de l'effet centre, valeur de p selon les tests ANOVA et Chi2. IMC : indice de masse corporel ; FGA : antipsychotique typique ; SGA : antipsychotique atypique ; CZP : clozapine. 2 5 0 , , 6 3 5 / 9 8 1 , e g a t n e c r u o p x a m / n m i - / e n n e y o m d r a d n a t s n o i t a i v é d , 3 0 1 - / 2 6 3 , e g a t n e c r u o p x a m / n m i , 9 0 5 / 1 2 - / e n n e y o m d r a d n a t s n o i t a i v é d , 3 9 - / 3 4 3 , 6 0 0 0 , 0 8 2 0 , 1 2 0 , 7 5 0 , 1 3 0 , 2 0 0 , 0 1 0 0 0 , 0 < 6 3 0 , 2 0 0 , 0 4 0 0 0 , 0 , 3 9 5 7 8 , 5 8 1 , 7 3 5 , 1 6 1 , 6 0 8 , 1 6 1 6 1 5 6 , 0 3 , 1 7 4 , 1 4 9 , 4 9 2 , 1 7 4 , 5 2 1 , 5 7 8 5 2 , 5 7 3 , 5 2 1 5 2 6 5 0 , 3 0 0 , 0 6 0 0 , 0 , 8 7 2 / 2 2 7 , , 6 6 3 / 3 7 1 , 3 1 / 1 , 8 4 - / 6 4 2 , , 9 2 - / 7 5 , 8 5 0 , 4 9 / 0 , 5 2 2 - / 7 2 2 , 9 0 0 , 6 0 0 , 8 3 0 , 7 0 0 , 1 0 0 0 , 0 < 7 3 , 6 2 4 0 5 5 2 1 6 / 3 3 1 0 5 3 / 7 6 1 , 7 1 9 - / 8 2 4 9 , , 6 1 6 - / 3 6 0 1 , 1 / 4 , 4 9 2 , 9 2 5 , 7 7 1 , 5 0 4 / 8 1 4 1 / 2 , 2 6 - / 7 2 , 1 3 - / 6 7 , 0 8 / 5 , 4 5 3 - / 0 3 0 0 4 1 / 0 0 2 6 8 1 / 3 3 3 , , 9 9 6 3 - / 8 0 7 7 , , 4 6 4 - / 5 0 1 e g a t n e c r u o p x a m / n m i , 9 8 5 / 3 9 1 , 1 / 4 , 6 2 2 , 6 2 2 2 3 , , 8 3 4 / 9 9 1 , 4 1 / 2 0 2 1 / 0 7 4 1 2 / 7 6 0 5 2 / 5 7 , , 1 6 1 , 8 6 9 , 5 5 3 , 9 1 4 0 , 8 0 3 , 3 2 9 , 4 5 1 0 5 , 3 2 9 , 7 5 - / 9 8 2 , 3 - / 5 8 , , 9 9 3 - / 7 3 1 , , 7 5 2 5 - / 4 7 6 5 , , 7 6 6 - / 3 4 7 , 1 / 4 , 4 1 3 , 2 8 3 , 4 0 3 , 1 4 4 , 2 1 9 , 5 5 2 9 4 , 5 1 1 , 2 9 6 , 5 6 3 , 2 9 1 , 9 8 1 , 1 5 4 3 0 0 0 , 0 9 0 0 , 0 , 3 3 8 , 8 8 3 0 0 1 , 6 7 1 , 8 0 3 7 9 , , 5 2 7 , 5 6 2 9 0 0 , 2 5 0 , , 8 7 2 3 1 , 8 1 1 9 5 , 7 9 , 5 6 , , 6 9 1 , 8 9 4 6 0 , 2 0 , 9 1 , 4 7 , 0 , 7 7 1 0 2 3 , 1 , 8 7 5 0 0 , 2 1 0 , , 4 0 2 , 1 8 4 , 2 5 4 , 3 5 3 , 4 0 3 , 8 5 2 , 4 0 3 , 2 9 3 1 0 , 1 0 0 0 , 0 < , 8 4 1 , 4 0 7 , 4 9 2 , 8 1 1 5 6 , , 6 2 2 , 7 4 1 , 1 6 4 3 0 , 0 1 0 0 0 , 0 < 2 0 0 0 , 0 3 0 0 0 , 0 2 0 0 0 , 0 4 0 , 4 7 0 , 1 4 0 , 4 8 0 , 6 8 0 , 6 8 0 , 3 0 , 0 7 0 0 , 6 0 0 , 6 1 0 , 2 0 , 0 9 2 0 , 8 0 0 , 6 0 0 , 5 0 0 , 0 6 3 0 , 5 0 0 0 , 0 , 1 4 7 , 3 9 5 , 6 9 2 , 3 3 3 , 9 8 3 3 9 , 9 1 , 3 2 / 0 7 / 1 6 3 / 0 , 7 7 3 / 4 0 , , 2 4 - / 8 3 , , 6 1 - / 4 2 , , 3 8 - / 3 1 2 , , 1 0 1 - / 7 4 1 , , 9 2 5 , 8 1 1 0 0 0 0 9 5 , 4 1 / 0 6 / 1 8 2 / 2 1 0 9 / 0 , 7 3 - / 7 2 , , 4 1 - / 3 2 , , 5 4 - / 4 1 2 , , 6 1 2 - / 4 6 1 , , 8 4 5 7 9 , 0 3 3 , 2 3 , 5 6 , 2 3 , 3 1 / 0 5 / 1 6 3 / 0 , 6 0 3 / 4 1 , , 6 3 - / 4 4 , , 1 1 - / 3 2 , 8 - / 4 0 2 , , 9 7 - / 9 5 1 , , 7 4 6 , 3 6 3 , 7 5 1 , 8 8 1 , 5 2 2 , 9 6 2 6 6 / 2 6 5 / 0 6 1 / 0 6 1 / 0 7 1 / 0 3 1 / 0 7 0 1 / 2 4 1 7 / 7 3 3 / 9 2 5 / 6 1 3 / 1 4 1 - / 6 4 3 , 9 - / 2 0 1 , , 3 4 - / 8 5 , , 2 4 - / 8 5 , , 9 3 - / 0 1 , 3 3 - / 4 4 , , 6 5 1 - / 6 9 6 , , 5 9 - / 9 6 1 , 5 - / 3 8 1 , , 3 7 - / 4 4 3 , , 8 0 - / 8 1 , 1 8 / 8 7 2 / 0 6 1 / 0 4 1 / 0 3 2 / 0 8 / 0 4 9 / 2 4 0 2 / 7 5 3 / 8 8 4 / 2 2 3 / 1 , 5 3 2 - / 4 5 4 , 1 1 - / 6 4 1 , , 3 5 - / 1 8 , , 8 3 - / 9 5 , 7 - / 8 3 1 , , 8 2 - / 1 3 , , 8 5 1 - / 1 8 6 , , 9 3 - / 9 2 1 , , 8 7 - / 5 2 2 , , 4 8 - / 8 2 3 , , 6 0 - / 6 1 , 8 7 / 0 1 1 3 / 0 4 1 / 0 7 1 / 0 0 2 / 0 9 / 0 6 0 1 / 7 3 8 2 / 7 4 3 / 8 6 4 / 9 1 3 / 1 , 2 8 1 - / 3 4 , 1 8 - / 5 4 1 , , 5 3 - / 9 4 , , 1 5 - / 7 7 , , 9 4 - / 4 1 1 , , 2 3 - / 6 4 , , 7 6 1 - / 7 1 6 , , 4 5 - / 5 3 1 , , 8 6 - / 3 6 1 , , 7 7 - / 2 3 , 5 0 - / 2 1 , e r t n e c t e f f e ) p e d r u e a v ( l ) 4 5 n ( 3 e r t n e c s e r t n e c ) 6 1 n ( 2 e r t n e c ) 1 3 n ( 1 e r t n e c l ) 1 0 1 n ( e a t o t n o i t a u p o p l l e b a i r a v e i r o g é t a c - / e n n e y o m d r a d n a t s n o i t a i v é d , 1 8 - / 6 7 3 , e g a t n e c r u o p x a m / n m i , 8 8 5 / 9 8 1 , - / e n n e y o m d r a d n a t s n o i t a i v é d , 5 9 - / 3 6 3 , 3 0 0 , 0 4 4 0 , 3 / 1 , 9 0 - / 7 1 , 6 2 / 3 3 - 1 1 - / 8 1 - 3 / 1 3 / 1 3 - , 4 0 - / 2 1 , , 8 9 - / 5 4 1 - , 3 / 1 3 / 9 2 - , 5 0 - / 2 1 , , 7 7 - / 8 7 1 - , 3 / 1 6 2 / 3 3 - , 7 0 - / 4 1 , , 9 9 - / 4 7 1 - , 5 1 0 , 7 0 0 , 9 3 0 , 7 3 0 , 1 / 1 2 - 0 / 4 - 2 / 4 - 4 / 4 - , 7 3 - / 9 2 - , 1 - / 9 2 - , , 6 1 - / 2 2 - , , 7 1 - / 5 2 - , 2 / 4 - 1 / 4 - 2 / 4 - 1 - / 4 - , 6 1 - / 4 1 - , , 1 1 - / 1 2 - , 2 - / 6 1 - , 1 - / 8 2 - , 1 / 4 - 2 / 4 - 1 / 4 - 0 / 4 - , 2 1 - / 1 2 - , , 5 1 - / 5 2 - , , 8 1 - / 1 2 - , , 6 1 - / 1 2 - , 2 / 1 2 - 2 / 4 - 2 / 4 - 4 / 4 - , 6 1 - / 4 2 - , , 3 1 - / 7 2 - , , 7 1 - / 1 2 - , , 6 1 - / 4 2 - , 3 4 0 , 6 2 0 , 4 0 , 3 1 2 / 6 1 1 0 8 / 4 9 / 3 , 6 7 1 - / 9 8 6 1 , , 2 5 1 - / 1 7 5 , , 6 1 - / 1 6 , 9 8 1 / 1 6 1 2 8 / 7 4 8 / 3 , 3 2 1 - / 8 5 7 1 , , 4 9 - / 8 3 6 , , 4 1 - / 4 6 , 7 9 1 / 3 5 1 5 8 / 0 3 9 / 3 , 4 0 1 - / 4 1 7 1 , , 5 3 1 - / 5 8 5 , , 7 1 - / 7 6 , 3 1 2 / 6 1 1 5 8 / 4 9 / 3 , 5 4 1 - / 4 1 7 1 , , 1 4 1 - / 5 8 5 , , 6 1 - / 3 6 , , 8 3 4 / 3 7 1 , 4 1 / 1 0 2 1 / 0 5 2 1 6 / 7 6 0 5 3 / 5 7 , 3 2 / 0 7 / 1 6 3 / 0 0 9 / 0 , 6 5 - / 3 6 2 , , 2 3 - / 8 6 , , 9 7 2 - / 4 1 2 , , 7 6 5 7 - / 1 0 0 8 , , 2 2 6 - / 4 6 9 , 4 - / 8 3 , , 4 1 - / 4 2 , , 7 7 - / 1 1 2 , 2 1 - / 4 5 1 , 1 8 / 2 6 5 / 0 6 1 / 0 7 1 / 0 3 2 / 0 3 1 / 0 7 0 1 / 7 3 1 7 / 7 5 3 / 8 2 5 / 6 1 3 / 1 , 6 7 1 - / 9 3 , 2 9 - / 2 2 1 , , 3 4 - / 9 5 , , 5 4 - / 4 6 , , 9 4 - / 1 1 , 2 3 - / 3 4 , , 7 5 1 - / 7 6 , 9 7 - / 2 5 1 , , 4 6 - / 3 8 1 , , 6 7 - / 4 3 3 , , 8 0 - / 6 1 , l i e a r é n é g e h t a p o h c y s p s f i t a g é n s e m ô t p m y s s f i t i s o p s e m ô t p m y s e v i t a i t i n i ' d e s i r p t e é t i v i t c a e l l e n n o i t o m é n o i t a c i l p m i e l l e u t c e l l e t n i é t i s o i r u c e u q i t i r c o t u a e v i t c e f f a é t e r v u a p i e n o d é h n a n o i t n e t t a i e h t a p a i e g o a l ) s i o m i ( e d a a m a l l l e d n o i t u o v é d e é r u d ' l a t o t e r o c s S N A S S N A S s e r o c s s u o s S S N A P s e r o c s s u o s l a t o t e r o c s S S N A P i e n é r h p o z i h c s 2 m e t i 3 m e t i D M U S D M U S l a t o t e r o c s S R A L S R A L s e r o c s s u o s i e h t a p a l a t o t e r o c s Q M B 0 1 - I A D L O Q S e i v e d é t i l a u q ) s r u o j ( n o i t a s i l ' a t i p s o h d e é r u d ) F / H ( o i t a r e x e s ) s e é n n a ( e g â l e r i a u b a c o v I Q C M I Z P C q e s e s o d s e t r o f F N B s e s o d s e t r o f Z P C q e F N B e t n e s é r p n o i t a i c o s s a i e n p a z o C l d r a t e r e m r o f A G F A G S e u q i t o h c y s p i t n a f i t a d é s A G F A G F A G S A G F A G S A G S A G F Z P C A G S Z P C l t n e a v i u q é t e e n p é z a d o z n e b i i e u q i t o n p y h l r u e t a u g é r o m y h t r u e s s e r p é d i t n a e r i a s s e c é n t n e m e t i a r t i e u q g r e n é r d a - a h p a l i e u q g r e n m a p o D i i e u q g r e n i l o h C e c n a t s b u s e r t u a e c n a d n e p é d l a t o t e r o c s y r a g a C l l a t o t e r o c s S A S R C 6 m e t i S S N A P e t n e s é r p n o i t c i d d a s i b a n n a c s u b a l e u t c a c a b a t l o o c l a s u b a e c n a t s b u s e r t u a s u b a s i b a n n a c e c n a d n e p é d l o o c l a e c n a d n e p é d e d t u b n o i t a i c o s s a ' l n o i t a u p o p l l s e u q i g o o c a m r a h p s e u q i t s i r é t c a r a c n o i t a i c o s s a n o i t p i r c s e r p e d e p y t s e r i a d n o c e s s t e f f e s n o i t p i r c s e r p - o c n o i t c i d d a n o i s s e r p é d t e s é t i d b r o m o c i s e m ô t p m y s s é i c o s s a population type de prescription association but de l'association effets secondaires co-prescriptions addiction comorbidités et symptômes associés dépression âge (années) sexe ratio (H/F) IMC QI vocabulaire durée d'hospitalisation (jours) forme retard FGA SGA Clozapine association présente FGA FGA FGA SGA SGA SGA CPZ FGA CPZ SGA antipsychotique sédatif traitement nécessaire Dopaminergique Cholinergique alpha-adrénergique thymorégulateur antidépresseur benzodiazépine et équivalent hypnotique addiction présente tabac abus cannabis abus alcool abus autre substance dépendance cannabis dépendance alcool dépendance autre substance Calgary score total PANSS item 6 CRSAS score total durée d'évolution de la maladie (mois) SANS score total SANS sous-scores schizophrénie PANSS score total SUMD item 2 SUMD item 3 LARS score total pauvreté affective alogie apathie anhédonie attention PANSS sous-scores symptômes négatifs symptômes positifs psychopathie générale apathie LARS sous-scores qualité de vie BMQ score total SQOL DAI-10 curiosité intellectuelle implication émotionnelle activité et prise d'initiative autocritique eqCPZ BNF ln(eqCPZ) ln(BNF) valeur de p valeur de p (valeur de p) (valeur de p) 0, 56 0, 81 0, 76 0, 2 0, 05 0, 8 0, 01 0, 47 0, 68 0, 04 0, 001 0, 98 0, 002 0, 02 0, 94 0, 15 0, 42 0, 16 0, 19 0, 76 0, 95 0, 42 0, 41 0, 47 0, 12 0, 12 0, 96 0, 31 0, 28 0, 86 0, 88 0, 95 0, 41 0, 04 0, 87 0, 01 0, 007 0, 029 0, 29 0, 13 0, 003 0, 21 0, 87 0, 09 0, 18 0, 12 0, 25 0, 7 0, 86 0, 001 0, 05 0, 002 0, 05 0, 05 0, 21 0, 38 0, 52 0, 63 0, 8 0, 03 0, 07 0, 39 0, 01 0, 47 0, 17 0, 03 0, 81 0, 04 0, 62 0, 94 0, 11 0, 99 0, 39 0, 4 0, 89 0, 94 0, 49 0, 81 0, 27 0, 05 0, 65 0, 5 0, 28 0, 44 0, 56 0, 86 0, 54 0, 8 0, 06 0, 23 0, 02 0, 94 0, 08 0, 35 0, 28 0, 03 0, 54 0, 32 0, 13 0, 27 0, 26 0, 17 0, 69 0, 27 0, 0001 0, 001 0, 02 0, 03 0, 23 0, 8 0, 56 0, 28 0, 99 0, 35 0, 9 0, 03 0, 15 0, 59 0, 21 0, 08 0, 002 0, 82 0, 003 0, 02 0, 96 0, 2 0, 36 0, 17 0, 19 0, 7 0, 64 0, 29 0, 42 0, 7 0, 02 0, 31 0, 76 0, 57 0, 25 0, 62 0, 83 0, 51 0, 25 0, 024 0, 85 0, 001 0, 42 0, 07 0, 31 0, 2 0, 002 0, 3 0, 78 0, 12 0, 15 0, 17 0, 3 0, 24 0, 46 0, 001 0, 06 0, 003 0, 06 0, 06 0, 11 0, 1 0, 45 0, 7 0, 95 0, 04 0, 03 0, 13 0, 005 0, 5 0, 03 0, 04 0, 67 0, 05 0, 71 0, 95 0, 2 0, 97 0, 55 0, 67 0, 67 0, 74 0, 99 0, 78 0, 77 0, 05 0, 64 0, 89 0, 62 0, 78 0, 36 0, 47 0, 28 0, 62 0, 026 0, 37 0, 03 0, 99 0, 11 0, 4 0, 3 0, 04 0, 61 0, 4 0, 25 0, 22 0, 3 0, 15 0, 79 0, 58 0, 003 0, 001 0, 03 0, 04 0, 3 0, 53 0, 42 0, 38 Tableau R2 : Tableau des associations entre les différentes variables évaluées et l'EqCPZ, le BNF, ainsi que leur version logarithmique. Valeur de p selon les tests ANOVA et Chi2. IMC : indice de masse corporel ; FGA : antipsychotique typique ; SGA : antipsychotique atypique ; CZP : clozapine. s e é n n o d s e é n n o d s e t n a u q n a m s e t n a u q n a m 0 1 n 7 3 n s e é i r a v i t l u m s n o i s s e r g é r s e é i r a v i n u s n o i s s e r g é r 2 1 7 1 6 1 5 1 4 1 3 1 2 1 1 1 0 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 , 2 5 2 - , 6 1 0 0 p , 2 3 0 0 p , 8 9 1 Tableau R3 : Tableau des régressions univariées et des modèles multivariés pour l'EqCPZ. Valeur de p pour des régressions linéaires. FGA : antipsychotique typique SGA : antipsychotique atypique CPZ : clozapine 2 3 4 0 , , 8 5 0 9 3 2 5 5 3 0 , , 4 6 2 6 1 8 3 1 0 , , 6 8 2 5 2 5 9 6 0 0 , , 7 7 0 2 7 6 1 0 , , 4 3 6 4 1 3 7 0 0 , , 1 2 3 2 6 1 5 8 1 0 , , 6 8 7 6 7 1 , 4 4 2 - , 1 5 0 0 p , 1 3 7 3 1 , 5 5 0 0 p , 5 5 8 2 2 , 2 0 0 0 p , 4 0 7 3 2 , 8 4 0 0 p , 9 3 4 7 3 , 1 0 0 0 p 1 0 0 0 0 < p , , 7 1 4 6 , 8 0 4 8 , 3 0 0 0 p , 6 3 9 1 , 9 2 0 0 p i e h t a p a e l l e u t c e l l e t n i é t i s o i r u c l a t o t e r o c s S N A S s e r o c s - s u o s S N A S l a t o t e r o c s S R A L i e n é r h p o z i h c s 6 2 0 , , 2 3 1 0 2 2 4 5 1 0 , , 9 9 3 4 8 8 0 0 , , 3 6 3 2 3 6 1 0 , , 5 6 1 6 2 4 1 1 1 0 , , 4 0 6 4 8 7 0 0 , , 7 3 9 1 7 6 9 1 0 , , 6 1 9 2 2 9 9 2 0 , , 6 1 0 6 2 1 9 1 0 , , 1 3 1 1 3 1 7 7 0 0 , , 5 2 7 4 1 8 0 2 0 , , 1 3 6 8 2 1 4 3 1 0 , , 4 4 8 2 5 e u q i t i r c o t u a 2 R e t n a t s n o c e v i t a i t i n i ' d e s i r p t e é t i v i t c a e l l e n n o i t o m é n o i t a c i l p m i Z P C q e e è d o m l l a t o t e r o c s Q M B s e r o c s - s u o s S R A L i e h t a p a , 8 8 2 3 - , 7 0 0 0 p ) s i o m l ( n o i t u o v é d e é r u d ' , 8 5 9 7 8 - , 4 8 6 6 8 - , 1 0 0 0 p , 7 0 0 0 p , 6 4 0 1 , 7 0 0 0 p , 3 7 0 4 , 4 1 0 0 p , 5 2 1 6 , 1 4 0 0 p , 7 3 7 7 1 1 - , 2 0 0 p , 9 9 6 4 5 1 - , 1 0 0 0 p , 5 9 0 5 7 - , 1 0 0 0 p , 7 0 0 5 6 - , 2 4 0 0 p , 3 1 3 4 8 - , 1 0 0 0 p , 1 3 7 3 1 , 6 5 0 0 p ) s r u o j ( n o i t a s i l ' a t i p s o h d e é r u d n o i t a u p o p l ) e t n e s b a é t i l a d o m ( A G F ) e t n e s b a é t i l a d o m i ( e n p a z o C l ) e t n e s b a é t i l a d o m ( n o i t a i c o s s a ) e t n e s b a é t o a d o m l ( A G F A G F n o i t a i c o s s a ) e t n e s b a é t i l a d o m ( A G F Z P C l a t o t e r o c s y r a g a C l l a t o t e r o c s S A S R C n o i s s e r p é d e d e p y t n o i t p i r c s e r p t e s é t i d b r o m o c i s e m ô t p m y s s é i c o s s a s e é n n o d s e t n a u q n a m 2 n n o i s s e r g é r e é i r a v i t l u m 1 s e é i r a v i n u s n o i s s e r g é r 2 1 1 1 0 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Tableau R4 : Tableau des régressions univariées et des modèles multivariés pour le BNF. Valeur de p pour des régressions linéaires. FGA : antipsychotique typique SGA : antipsychotique atypique CZP : clozapine 1 6 2 0 , , 3 5 3 1 5 1 1 0 , , 9 4 3 2 1 7 8 0 0 , , 3 5 1 3 1 7 9 0 0 , , 6 0 9 5 1 7 8 1 0 , , 3 0 2 6 1 1 2 0 , , 2 5 9 7 1 9 0 0 , 2 5 0 8 , 5 9 0 0 , 7 8 3 0 5 , 1 7 0 0 , , 5 4 5 4 1 3 3 1 0 , , 4 2 6 8 1 4 5 1 0 , , 4 4 0 9 1 1 6 2 0 , , 3 5 3 1 5 1 1 0 , 4 9 4 3 2 1 , 2 R e t n a t s n o c , 9 0 2 4 - , 2 1 0 0 p , 6 0 1 1 , 1 3 0 0 p , 6 3 8 1 , 2 2 0 0 p , 7 2 5 2 , 1 0 0 0 p 1 0 0 0 0 p , , 3 7 3 e l l e u t c e l l e t n i é t i s o i r u c n o i t a c i l p m i e l l e n n o i t o m é e s i r p t e é t i v i t c a e v i t a i t i n i ' d F N B e è d o m l l a t o t e r o c s S R A L s e r o c s - s u o s S R A L i e h t a p a l e r i a u b a c o v I Q n o i t a u p o p l , 3 5 2 6 - 1 0 0 0 0 < p , , 9 5 4 - , 1 5 0 0 p , 4 5 5 6 - , 4 4 0 0 p , 5 5 0 7 - , 9 2 0 0 p , 3 5 2 6 - 1 0 0 0 0 < p , , 9 0 2 4 - , 2 1 0 0 p ) e t n e s b a é t i l a d o m ( A G F é t i l a d o m ( n o i t a i c o s s a ) e t n e s b a ) e t n e s b a é t i l a d o m ( A G S A G S ) e t n e s b a é t i l a d o m ( A G F A G F n o i t a i c o s s a n o i t p i r c s e r p e d e p y t e u q i t o n p y h ) e t n e s b a é t i l a d o m ( s n o i t p i r c s e r p - o c , 7 2 0 0 p , 2 3 4 i e h t a p a s e r o c s - s u o s S N A S i e n é r h p o z i h c s , 3 2 0 0 p , 4 5 2 l a t o t e r o c s S A S R C n o i s s e r p é d t e s é t i d b r o m o c i s é i c o s s a s e m ô t p m y s n o i s s e r g é r e é i r a v i t l u m 1 s e é i r a v i n u s n o i s s e r g é r 7 6 5 4 3 2 1 s e é n n o d s e t n a u q n a m 2 n 5 9 6 , 3 0 4 0 , Tableau R5 : Tableau des régressions univariées et des modèles multivariés pour le ln(EqCPZ). Valeur de p pour des régressions linéaires. FGA : antipsychotique typique. 6 0 7 , 6 9 0 0 , 4 6 7 , 3 9 2 0 , 1 0 0 0 0 < p , , 1 0 1 - 1 0 0 0 0 < p , , 6 0 0 , 8 0 0 - , 6 2 0 0 p 3 5 5 , 7 8 1 0 , , 1 0 0 0 p , 5 0 0 , 4 2 0 0 p , 6 0 0 , 9 6 0 - , 2 0 0 p 1 0 0 0 0 < p , , 2 9 0 - 1 0 0 0 0 < p , , 1 0 1 - ) e t n e s b a é t i l a d o m ( A G F ) e t n e s b a é t i l a d o m ( n o i t a i c o s s a n o i t a i c o s s a e u q i t o n p y h l a t o t e r o c s y r a g a C l l a t o t e r o c s S A S R C l a t o t e r o c s S R A L l e r i a u b a c o v I Q n o i s s e r p é d 3 3 6 , 4 9 0 0 , 1 0 , 3 1 7 , 6 9 6 , 8 4 3 0 , 5 9 6 , 3 0 4 0 , 2 R e t n a t s n o c ) Z P C q e ( n l l e è d o m n o i t p i r c s e r p e d e p y t s n o i t p i r c s e r p - o c t e s é t i d b r o m o c i s é i c o s s a s e m ô t p m y s i e h t a p a n o i t a u p o p l n o i s s e r g é r e é i r a v i t l u m 1 s e é i r a v i n u s n o i s s e r g é r 7 6 5 4 3 2 1 1 1 s e é n n o d s e t n a u q n a m 2 n Tableau R6 : Tableau des régressions univariées et des modèles multivariés pour ln(BNF). Valeur de p pour des régressions linéaires. FGA : antipsychotique typique 1 8 4 , 7 0 3 0 , 7 8 4 , 4 8 0 0 , 1 1 5 , 8 5 1 0 , 2 0 4 , 5 8 0 0 , 6 3 4 , 2 9 0 0 , 9 8 4 , 3 7 0 0 , 1 8 4 , 7 0 3 0 , 6 1 4 , 9 8 0 0 , 9 6 4 , 3 4 1 0 , 7 3 4 , 4 6 1 0 , 2 R e t n a t s n o c ) Z P C q e ( n l l e è d o m , 3 0 0 0 p , 3 0 0 , 2 3 0 0 p , 2 0 0 , 6 2 0 0 p , 4 0 0 l a t o t e r o c s y r a g a C l l a t o t e r o c s S A S R C l a t o t e r o c s S R A L n o i s s e r p é d t e s é t i d b r o m o c i s é i c o s s a s e m ô t p m y s i e h t a p a 1 0 0 0 0 < p , , 4 6 0 - , 4 4 0 - , 8 4 0 0 p 1 0 0 0 0 < p , , 4 6 0 - , 9 2 0 0 p , 4 4 0 , 4 4 0 - , 5 0 0 0 p , 6 0 0 - , 7 3 0 0 p , 9 0 0 0 , 3 3 0 0 p ) s r u o j ( n o i t a s i l a t i p s o h e é r u d l e r i a u b a c o v I Q ) e t n e s b a é t i l a d o m ( A G F ) e t n e s b a é t i l a d o m i ( e n p a z o l c n o i t a u p o p l n o i t p i r c s e r p e d e p y t ) e t n e s b a é t i l a d o m ( n o i t a i c o s s a n o i t a i c o s s a ) e t n e s b a é t i l a d o m ( e u q i t o n p y h s n o i t p i r c s e r p - o c population type de prescription association but de l'association effets secondaires co-prescriptions addiction comorbidités et symptômes associés dépression âge (années) sexe ratio (H/F) IMC QI vocabulaire durée d'hospitalisation (jours) forme retard FGA SGA Clozapine association présente FGA FGA FGA SGA SGA SGA CPZ FGA CPZ SGA antipsychotique sédatif traitement nécessaire Dopaminergique Cholinergique alpha-adrénergique thymorégulateur antidépresseur benzodiazépine et équivalent hypnotique addiction présente tabac abus cannabis abus alcool abus autre substance dépendance cannabis dépendance alcool dépendance autre substance Calgary score total PANSS item 6 CRSAS score total durée d'évolution de la maladie (mois) SANS score total SANS sous-scores schizophrénie PANSS score total SUMD item 2 SUMD item 3 LARS score total pauvreté affective alogie apathie anhédonie attention PANSS sous-scores symptômes négatifs symptômes positifs psychopathie générale eqCPZ sous-groupes FD vs fD BNF moyenne /- DV ou pourcentage FD vs fD valeur de p moyenne /- DV ou pourcentage FD vs fD valeur de p 36, 68 /- 11, 4 vs 35, 91 /- 9, 8 4/1 vs 2, 1/1 25, 98 /- 4, 6 vs 23, 92 /- 5, 2 4, 65 /- 2, 3 vs 6, 34 /- 3, 1 38, 86 /- 35, 1 vs 19, 11 /- 13, 4 35% vs 58, 8% 75% vs 41, 2% 85% vs 88, 2% 30% vs 11, 8% 85% vs 35, 3% 22, 2% vs 7, 7% 83, 3% vs 76, 9% 16, 7% vs 15, 4% 27, 7% vs 0% 11, 1% vs 0% 29, 4% vs 30, 8% 88, 2% vs 76, 9% 45% vs 35, 3% 25% vs 29, 4% 20% vs 8, 8% 5% vs 0% 10% vs 5, 9% 15% vs 23, 5% 50% vs 47, 1% 30% vs 5, 9% 60% vs 76, 5% 70% vs 76, 5% 55% vs 61, 8% 25% vs 32, 4% 30% vs 35, 3% 35% vs 41, 2% 10% vs 8, 8% 0, 5% vs 0% 5, 15 /- 5, 4 vs 3, 35 /- 3, 6 2, 75 /- 1, 9 vs 2, 27 /- 1, 4 25, 7 /- 4, 2 vs 18, 74 /- 9 14, 74 /- 15, 9 vs 12, 86 /- 8, 8 37, 95 /- 15, 1 vs 32, 56 /- 13, 1 9, 5 /- 6, 4 vs 10, 65 /- 10, 3 6, 45 /- 4, 8 vs 5, 44 /- 3, 9 7, 6 /- 4, 5 vs 4, 7 /- 3, 7 10, 3 /- 3, 5 vs 9, 82 /- 4, 2 4, 1 /- 2, 9 vs 4, 59 /- 3, 6 73, 8 /- 14, 7 vs 62, 18 /- 19, 2 18, 15 /- 6, 7 vs 18, 91 /- 18, 6 18, 9 /- 4, 3 vs 17, 94 /- 5, 4 36, 75 /- 7, 4 vs 32, 97 /- 6, 9 1, 7 /- 0, 8 vs 4, 18 /- 9, 5 1, 55 /- 0, 8 vs 1, 74 /- 0, 9 0, 8 0, 33 0, 15 0, 04 0, 04 0, 09 0, 0004 0, 73 0, 1 0, 004 0, 28 0, 66 0, 92 0, 04 0, 21 0, 94 0, 67 0, 48 0, 73 0, 24 0, 19 0, 58 0, 45 0, 83 0, 02 0, 2 0, 82 0, 24 0, 33 0, 69 0, 65 0, 89 0, 19 0, 15 0, 29 0, 002 0, 62 0, 18 0, 66 0, 41 0, 01 0, 67 0, 61 0, 02 0, 86 0, 5 0, 06 0, 25 0, 45 0, 08 0, 09 0, 005 0, 005 0, 003 0, 067 0, 8 0, 6 37, 89 /- 10, 6 vs 34, 98 /- 10, 1 2, 3/1 vs 2, 9/1 24, 73 /- 5, 2 vs 24, 67 /- 5 5, 17 /- 2, 5 vs 6, 1 /- 3, 2 31, 5 /- 29, 6 vs 18, 36 /- 12 43, 5% vs 54, 8% 82, 6% vs 41, 9% 95, 7% vs 80, 6% 17, 4% vs 19, 4% 91, 3% vs 25, 8% 18, 2% vs 11, 1% 81, 8% vs 77, 8% 22, 7% vs 0% 13, 6% vs 33, 3% 9, 1% vs 0% 36, 4% vs 12, 5% 81, 8% vs 87, 5% 47, 8% vs 32, 3% 30, 4% vs 25, 8% 21, 7% vs 2/31 4, 3% vs 0% 8, 7% vs 6, 5% 21, 7% vs 19, 4% 39, 1% vs 54, 8% 26, 1% vs 6, 5% 65, 2% vs 74, 2% 65, 2% vs 80, 6% 47, 8% vs 67, 7% 26, 1% vs 32, 3% 34, 8% vs 32, 3% 39, 1% vs 38, 7% 13% vs 6, 5% 4, 3% vs 0% 4, 87 /- 5 vs 3, 39 /- 3, 8 2, 7 /- 1, 8 vs 2, 26 /- 1, 5 24, 78 /- 4, 7 vs 18, 74 /- 9, 4 14, 54 /- 15, 3 vs 13 /- 9, 7 38, 96 /- 13, 8 vs 31, 21 /- 13, 4 10, 3 /- 6, 5 vs 10, 16 /- 10, 6 6, 87 /- 4, 2 vs 5, 03 /- 4, 2 7, 04 /- 4, 4 vs 4, 87 /- 3, 9 10, 48 /- 3, 9 vs 9, 65 /- 3, 9 4, 26 /- 3, 2 vs 4, 52 /- 3, 5 71, 26 /- 13, 3 vs 62, 94 /- 20, 9 16, 7 /- 6, 5 vs 20, 07 /- 19, 3 18, 52 /- 4, 5 vs 18, 13 /- 5, 4 36, 04 /- 6, 5 vs 33, 13 /- 7, 7 1, 61 /- 0, 8 vs 4, 48 /- 9, 9 1, 48 /- 0, 8 vs 1, 81 /- 0, 9 -16, 35 /- 7, 6 vs -19, 26 /- 12, 9 -1, 74 /- 1 vs -3, 7 /- 4, 7 -2, 57 /- 1, 1 vs -3, 16 /- 0, 9 -1, 96 /- 1, 9 vs -2, 45 /- 1, 3 -2, 17 /- 1, 9 vs -2, 7 /- 1, 6 165, 67 /- 17, 8 vs 149, 53 /- 63, 2 57, 44 /- 13, 4 vs 56, 77 /- 16, 8 6, 57 : - 1, 6 vs 8, 62 /- 10, 7 0, 32 0, 71 0, 97 0, 25 0, 14 0, 41 0, 003 0, 1 0, 85 0, 63 0, 8 0, 12 0, 56 0, 35 0, 21 0, 71 0, 25 0, 71 0, 1 0, 24 0, 76 0, 83 0, 25 0, 04 0, 48 0, 31 0, 14 0, 62 0, 85 0, 98 0, 41 0, 24 0, 22 0, 33 0, 007 0, 69 0, 05 0, 95 0, 12 0, 06 0, 44 0, 78 0, 1 0, 43 0, 78 0, 15 0, 17 0, 17 0, 34 0, 05 0, 03 0, 27 0, 27 0, 35 0, 88 0, 37 apathie LARS sous-scores qualité de vie BMQ score total SQOL DAI-10 curiosité intellectuelle implication émotionnelle activité et prise d'initiative autocritique -14, 6 /- 7, 6 vs -20, 03 /- 12, 2 -1, 75 /- 0, 9 vs -3, 53 /- 4, 6 -2, 4 /- 1, 2 vs -3, 21 /- 0, 8 -1, 45 /- 1, 9 vs -2, 71 /- 1, 2 -1, 6 /- 2, 1 vs -3 /- 1, 2 161, 77 /- 19, 37 vs 154, 4 /- 59, 9 56, 35 /- 13, 3 vs 57, 49 /- 16, 5 6, 95 /- 1, 3 vs 8, 19 /- 10, 3 Tableau R7 : Tableau des analyses de sous-groupes. Moyenne /- déviation standard et pourcentages. Valeur de p selon les tests ANOVA et Chi2. IMC : indice de masse corporel FGA : antipsychotique typique SGA : antipsychotique atypique CZP : clozapine. 9 4 6 , 0 p e d r u e l a v 0 0 0 7 0 0 0 6 0 0 0 5 0 0 0 4 0 0 0 3 0 0 0 2 0 0 0 1 l u c l a c Z P C q E . . ) 7 7 7 0 ; 6 3 5 6 ( e a m r o n - g o L l 0 0 0 0 0 7 0 0 0 6 0 0 0 5 0 0 0 4 0 0 0 3 0 0 0 2 0 0 0 1 0 0 l u c l a c Z P C q E . ) 6 5 9 6 1 9 ; 5 1 8 2 4 9 ( e a m r o N . l 0 3 1 , 0 p e d r u e l a v 4 0 0 0 , 3 0 0 0 , 8 0 0 0 , 7 0 0 0 , 6 0 0 0 , 5 0 0 0 , Densité 6 2 0 , 0 p e d r u e l a v 9 0 0 0 , 1 0 0 , F N B F N B 2 0 0 0 , 1 0 0 0 , 8 0 0 0 , 7 0 0 0 , 6 0 0 0 , 5 0 0 0 , 4 0 0 0 , 3 0 0 0 , 2 0 0 0 , 1 0 0 0 , 0 0 4 0 5 3 0 0 3 0 5 2 0 0 2 F N B 0 5 1 0 0 1 0 5 0 0 0 0 4 0 5 3 0 0 3 0 5 2 0 0 2 F N B 0 5 1 0 0 1 0 5 0 0 . . ) 2 7 5 0 ; 4 1 5 4 ( e a m r o n - g o L l . . ) 6 2 0 1 6 ; 6 4 3 6 0 1 ( e a m r o N l 2 1 0 0 0 , 1 0 0 0 , Z P C q E Z P C q E 8 0 0 0 0 , 6 0 0 0 0 , 4 0 0 0 0 , 2 0 0 0 0 , Densité 4 3 0 , 0 p e d r u e l a v 8 0 0 0 0 , 7 0 0 0 0 , 6 0 0 0 0 , 5 0 0 0 0 , 4 0 0 0 0 , 3 0 0 0 0 , 2 0 0 0 0 , 1 0 0 0 0 , Densité Densité Figure R1 : Figure des distributions des EqCPZ et BNF. Tests des loi normales et logarithmiques. Valeur de p selon le test de Kolgomonov-Smirnov. Une valeur de p signicative exclue l'hypothèse Ho selon laquelle la variable suit la loi testée. n o i t i n g o c l e r i a u b a c o v I Q e r o c s Q M B l a t o t i e h t a p a s e r o c s - s u o s S R A L e u q i t i r c o t u a e s i r p t e é t i v i t c a e v i t a i t i n i ' d n o i t a c i l p m i e l l e n n o i t o m é é t i s o i r u c e l l e u t c e l l e t n i e r o c s S R A L l a t o t 9 2 0 , 9 0 0 , 0 4 9 0 , 5 9 0 , 1 2 0 , 9 3 0 , 5 1 0 , 7 0 0 , 8 8 0 , 6 0 0 , 7 2 0 , 8 3 0 , 1 0 , 5 1 0 , 7 7 0 , Tableau S1 : Tableau des matrices de corrélations entre les divers facteurs signicatifs en analyses univariées. Valeur de p pour les test ANOVA et Chi2. IMC : indice de masse corporel FGA : antipsychotique typique SGA : antipsychotique atypique CPZ : clozapine. 7 5 0 , 4 6 0 , 9 4 0 , 7 0 0 0 , 8 8 0 , 5 1 0 , 6 1 0 , 4 0 , 0 5 0 0 , 0 9 9 0 , 2 2 0 , 8 2 0 , 5 8 0 , 9 7 0 , 6 0 , 6 3 0 , 7 1 0 , 4 6 0 , 7 6 0 , 2 0 0 , 0 8 4 0 , 4 4 0 , 5 3 0 , 1 0 0 0 , 0 < 4 0 , 0 3 0 , 0 1 0 0 0 , 0 5 0 , 0 1 9 0 , 1 0 0 0 , 0 1 0 0 0 , 0 < 1 0 0 0 , 0 < 1 0 , 9 1 0 , 1 6 0 , 1 0 0 , 0 1 3 0 , 4 6 0 , 5 2 0 , 6 8 0 , 3 5 0 , 8 0 0 , 0 8 7 0 , 1 0 0 0 , 0 < 5 3 0 , 2 4 0 , 1 4 0 , 9 4 0 , 2 0 , 2 8 0 , 9 6 0 , 7 6 0 , 1 0 0 0 , 0 < 3 0 0 , 0 4 6 0 , 7 2 0 , 1 0 0 0 , 0 < 1 0 , 0 9 2 0 , 2 0 0 , 0 1 0 0 0 , 0 1 0 0 0 , 0 < 7 0 0 , 7 3 0 , 1 0 0 , 0 1 0 0 , 0 2 5 0 , 1 0 0 0 , 0 1 0 0 0 , 0 < 2 2 0 , 5 2 0 , 1 0 0 0 , 0 < 7 0 0 , 3 8 0 , 1 0 0 0 , 0 < 8 1 0 , 2 4 0 , 2 0 , 0 6 0 0 , 9 5 0 , 5 6 0 , 2 2 0 , 9 7 0 , 9 9 0 , 9 1 0 , 5 1 0 , 5 1 0 , 1 9 0 , 1 0 , 3 2 0 , 9 9 0 , 7 0 0 , 4 4 0 , 6 6 0 , 1 1 0 , 2 7 0 , 1 3 0 , 7 3 0 , 4 0 0 , 0 4 0 , 0 7 6 0 , 6 5 0 , 7 1 0 , 3 1 0 , 3 1 0 , 7 4 0 , 9 4 0 , 3 0 , 0 7 3 0 , 2 4 0 , 3 5 0 , 3 0 , 0 4 6 0 , 5 3 0 , 1 6 0 , 9 2 0 , 4 4 0 , 6 1 0 , 2 6 0 , 2 0 0 , 9 0 0 , 4 4 0 , 6 1 0 , 6 0 0 , 9 0 0 , 6 2 0 , 1 2 0 , 3 4 0 , 9 6 0 , 2 0 0 , 0 5 0 0 , 8 0 0 , 4 0 , 9 0 0 , 8 4 0 , 7 3 0 , 3 8 0 , 1 9 0 , 4 1 0 , 9 1 0 , 2 0 , 7 9 0 , 1 0 0 0 , 0 < 2 5 0 , 9 7 0 , 9 7 0 , 2 0 , 2 5 0 , 9 7 0 , 7 9 0 , 2 5 0 , i e h t a p a 1 5 0 , 4 0 , 0 1 2 0 , 2 3 0 , 8 3 0 , 7 3 0 , 9 0 0 , 3 1 0 , 4 1 0 , 0 4 4 0 , 4 2 0 , 1 0 , 0 9 9 0 , 2 4 0 , 6 5 0 , 1 0 , 0 1 3 0 , 2 4 0 , s e r o c s - s u o s S N A S l a t o t e r o c s S N A S i e n é r h p o z i h c s l e d n o i t u o v é d e é r u d ' ) s i o m i ( e d a a m a l l s e é i c o s s a s e m ô t p m y s t e s é t i d b r o m o c i n o i s s e r p é d s n o i t p i r c s e r p - o c n o i t a i c o s s a n o i t p i r c s e r p e d e p y t n o i t a u p o p l l a t o t e r o c s S A S R C l a t o t e r o c s y r a g a C l e u q i t o n p y h A G F Z P C A G S A G S A G F A G F n o i t a i c o s s a e t n e s é r p i e n p a z o C l A G F n o i t a s i l ) s r u o j ( ' a t i p s o h d e é r u d 7 3 0 , 1 0 0 0 , 0 < 6 6 0 , 4 3 0 , 1 5 0 , 3 7 0 , i e h t a p a ) s i o m ) s r u o j ( n o i t a s i l ' a t i p s o h d e é r u d l e r i a u b a c o v I Q e t n e s é r p n o i t a i c o s s a A G F A G F A G S A G S A G F Z P C i e n p a z o C l A G F n o i t a i c o s s a n o i t p i r c s e r p e d e p y t n o i t a u p o p l i ( e d a a m a l l l e d n o i t u o v é d e é r u d ' l a t o t e r o c s S N A S s e r o c s - s u o s S N A S l a t o t e r o c s S R A L i e n é r h p o z i h c s l a t o t e r o c s y r a g a C l l a t o t e r o c s S A S R C e u q i t o n p y h n o i s s e r p é d s n o i t p i r c s e r p - o c t e s é t i d b r o m o c i s é i c o s s a s e m ô t p m y s e v i t a i t i n i ' d e s i r p t e é t i v i t c a e l l e n n o i t o m é n o i t a c i l p m i e l l e u t c e l l e t n i é t i s o i r u c e u q i t i r c o t u a l a t o t e r o c s Q M B s e r o c s - s u o s S R A L i e h t a p a IV. DISCUSSION Cette étude ancillaire à l'étude prospective des dimensions de l'apathie dans la schizophrénie a été réalisée dans plusieurs services hospitaliers de Montpellier, Marseille et Nice entre 2011 et 2014. Le recueil du traitement avec posologies était indispensable à l'inclusion selon nos critères. Il était réalisé par le psychologue chargé de recherche de chaque centre. N'étant pas une étude pharmacologique, ce recueil des traitements au sein du PHRC a pu faire l'objet de disparités entre les centres et dans le temps pour un même centre. 1. POPULATION TOTALE (TROIS CENTRES) a. Des populations hétérogènes : en lien avec les antipsychotiques ? La différence signicative de l'Indice de Masse Corporel (IMC) entre les centres (valeur de p 0, 003) pourrait être en partie expliquée par le taux de prescription des antipsychotiques de seconde génération (SGA), notamment la clozapine, qui, d'après les méta-analyses établissant un classement des antipsychotiques sur cet aspect, est l'antipsychotique induisant le plus de prise de poids avant l'olanzapine, la quétiapine puis la rispéridone (Franck et Thibault, 2005b). Ainsi, l'IMC moyen du centre 1 est le plus élevé (28, 9 kg/m2 vs 27 et 24, 6 dans les centres 2 et 3) avec 35, 5% des prescriptions comprenant de la clozapine (versus 29, 4% et 18, 5% dans les centres 2 et 3). Cependant en population totale, il n'existe pas d'association signicative entre IMC et prescription de SGA (valeur de p 0, 13), ni entre IMC et prescription de clozapine (valeur de p 0, 2). 121 Il existe également une différence signicative des scores moyens au subtest vocabulaire de la WAIS entre les centres (valeur de p 0, 006) qui pourrait être en lien avec la variation de la dose totale d'antipsychotiques. Ce test est sensible aux troubles de la mémoire de travail et les antipsychotiques peuvent altérer les capacités attentionnelles du patient. Et il existe en effet une association signicative entre dose cumulée d'antipsychotiques (EqCPZ uniquement) et le score au subtest vocabulaire de la WAIS (valeurs de p 0, 0002). L'utilisation d'anticholinergiques pour lutter contre les symptômes extrapyramidaux est également pourvoyeuse de troubles mnésiques secondaires (De Nayer, 2008). Il n'est cependant pas noté d'association signicative entre eqCPZ ou BNF et prescription d'anticholinergiques en population totale (valeur de p 0, 1 dans les deux modalités de calcul de dose cumulée d'antipsychotique). Si l'on procède à une analyse par centre, on note malgré tout que le centre 3 présente le score vocabulaire' le plus altéré (5, 7 points), la dose moyenne d'antipsychotiques la plus élevée (942, 8 mg/jour EqCPZ) et le taux de prescription d'anticholinergiques le plus important (27, 8%). Il existe sur ce centre une association signicative entre dose cumulée d'entipsychotiques (BNF, ln(eqCPZ) ou ln(BNF) et score vocabulaire' (valeurs de p respectivement 0, 03 0, 03 et 0, 04), mais pas entre score vocabulaire' et traitement anticholinergique (valeur de p 0, 64). Le centre 1 a pour sa part le score le plus préservé (8, 6 points), la dose moyenne d'antipsychotiques la plus basse (567, 4 mg/jour EqCPZ) et le taux de prescription de correcteurs le plus bas (9, 7%). Il n'y existe cependant pas d'association signicative entre score vocabulaire' et dose cumulée d'antipsychotiques (EqCPZ, BNF, ln(EqCPZ) ou ln(BNF) (valeurs de p respectivement 0, 77 0, 52 0, 96 et 0, 43) ni entre score vocabulaire' et prescription de correcteur anticholinergique (valeur de p 0, 64). On peut donc supposer que l'indice vocabulaire est altéré par la dose d'antipsychotiques par deux mécanismes : les effets néfastes de certains antipsychotiques et éventuellement ceux des 122 anticholinergiques co-prescrits (ces derniers étant requis plus souvent en cas de fortes doses), . Mais cette seconde hypothèse nécessiterait d'être vériée sur un échantillon plus grand. On peut par ailleurs trouver une autre explication à cette différence signicative du score vocabulaire' entre les centres : la variation des capacités verbales selon le niveau socio- éducatif. A notre connaissance, les secteurs o s'est réalisée cette étude pour le centre 3 concernent des quartiers populaires avec une proportion importante de patients issus de l'immigration, ce qui pourrait également avoir eu une inuence sur le score moyen au subtest vocabulaire de la WAIS, en dehors de toute altération des capacités attentionnelles par la dose d'antipsychotiques. La répartition des addictions et abus de substances est assez étonnante, le centre 3 cumulant les proportions les plus importantes pour : addiction toutes substances confondues, tabagisme actif, abus de cannabis, d'alcool, d'autres substances, addiction au cannabis, à l'alcool. Seule l'addiction à une autre substance est majoritaire au centre 1. Ces disparités vont dans le sens d'une hétérogénéité éventuelle des milieux socio-économiques des trois centres, l'addiction à la cocaïne du centre 1 pouvant correspondre à des milieu plus aisés, et l'addiction à l'alcool ou au cannabis relevée dans le centre 3 à des milieux moins favorisés, comme évoqué précédemment. Il serait également possible de penser qu'une partie de cette différence soit en lien avec la prise en charge des addictions/abus : qualité du dépistage de cette comorbidité, efcacité du réseau ELSA (Equipes de Liaison et de Soins en Addictologie) au sein de chaque centre hospitalier, consultations d'addictologie par un psychiatre du service, recommandations locales pour la promotion et la coordination d'un suivi addictologique par le psychiatre référent, La question d'un éventuel biais de recueil intercentre nous parait également justiée, comme par exemple la cotation plus stricte des addictions et abus au centre 3. 123 La très grande proportion de patients tabagiques (74, 1%) ou consommant du cannabis (98, 2% - 38, 9% addiction, 59, 3% abus) dans le centre 3 pourrait être mise en relation avec la dose cumulée moyenne et la proportion de fortes doses supérieures aux deux autres centres, dont les consommations de toxiques ne sont pas aussi massives. En effet, la fumée de tabac et de cannabis est un inducteur du cytochrome P450 1A2, qui participe au métabolisme de certains antipsychotiques tels que la clozapine ou l'olanzapine (Mallet, 2013). Des doses plus importantes d'antipsychotiques sont donc nécessaires en cas de tabagisme actif ou de consommation de cannabis. Il n'existe cependant pas d'association signicative entre doses d'antipsychotiques (EqCPZ, BNF, ln(EqCPZ) ou ln(BNF) et addictions, consommation de cannabis ou tabagisme dans le centre 3. Parmi les différences signicatives des scores aux autres échelles, seul l'effet centre concernant les scores à la SUMD est en concordance avec la variation de la dose (items généraux effet du traitement et conséquences sociales de la maladie ). A la SUMD, un score haut correspond à une altération de l'insight. Le centre 3 présente signicativement des scores plus hauts que les autres centres (valeurs de p 0, 0005 et 0, 003). La qualité de l'insight pourrait être en lien avec la dose mais n'ayant que deux items nous ne pouvons pas conclure avec certitude. Notons par ailleurs qu'il existe un effet centre signicatif sur le score à la SANS, reétant la symptomatologie négative de la schizophrénie, et au sous-score des symptômes positifs à la PANSS, ce qui souligne là encore l'hétérogénéité de la population totale dans notre étude. De nouveau, le centre 3 présente le score le plus haut pour la dimension positive à la PANSS, possiblement en partie en lien avec la dose cumulée d'antipsychotiques plus élevée. 124 b. Des prescriptions d'antipsychotiques hétérogènes : pratique et recommandations La réponse au traitement supposée peut être interprétée à travers l'utilisation de la clozapine. Dans la littérature plus d'un tiers des patients ont une réponse insatisfaisante au traitement antipsychotique bien conduit (Leucht, 2013). L'usage de la clozapine n'est ici pas signicativement différent entre les 3 centres bien que des tendances se dégagent. En dehors de prescription de clozapine, les stratégies en cas d'inefcacité sont notamment l'augmentation de la dose et/ou l'utilisation d'une combinaison d'antipsychotiques. Pour exemple, dans notre étude, la sous-utilisation de clozapine (centre 3 : 18, 5%) est concomi- tante : - à la prescription de doses plus élevées, mais non associée signicativement à celles-ci (moyenne de 942, 8mg/jour d'eqCPZ - association signicative uniquement entre prescription de clozapine et ln(BNF), valeur de p 0, 03) ; - à un taux de polythérapies plus important (37% pour le centre 3 en EqCPZ association non signicative entre prescription de clozapine et association de plusieurs antipsychotique, valeur de p 0, 66). Forts de cet exemple, nous supposons donc que les trois centres auraient des habitudes de prescription différentes, conduisant à des doses cumulées moyennes différentes. Le centre 1 semble avoir pour habitude de prescrire des antipsychotiques atypiques très majoritairement (96, 8% SGA vs 16, 1% FGA), de la clozapine (35, 5%), le tout par voie orale (96, 8%). Bien que les différences entre les centres ne soient pas statistiquement signicatives, c'est le centre qui recourt le moins à la polythérapie d'antipsychotiques (41, 9% vs 47, 1 et 53, 7% dans les centres 2 et 3, valeur de p 0, 57). Parmi ces associations, plus de la moitié concerne la clozapine (53, 8%), c'est à dire que la moitié des associations concernent a priori des patients résistants. Moins du tiers des associations pouvaient être considérées à visée 125 sédative' (30, 8%). Et bien qu'il n'y ait pas de différence signicative intercentre pour la prescription des benzodiazépines (BZD), parmi les traitements sédatifs, l'utilisation d'une BZD seule est supérieure aux autres centres (55, 5% vs 40 et 34, 2% pour les centres 2 et 3, valeur de p 0, 12). Lorsqu'une sédation et/ou une anxiolyse sont nécessaires, ce centre parait donc prescrire plus souvent une BZD seule qu'un antipsychotique sédatif. Ce serait donc le centre qui se rapprocherait le plus des recommandations actuelles : SGA en première intention, clozapine en cas de résistance, polythérapie en dernier recours (après la clozapine seule, coprescription de clozapine et d'un deuxième antipsychotique). Avec une dose cumulée moyenne à 567, 4 mg/jour d'équivalent chlorpromazine, ce centre se situe également dans la fourchette de doses recommandée pour le traitement d'entretien (BNF moyen de 74, 3%), avec la proportion de fortes doses détectées la plus faible (22, 6% EqCPZ et BNF). Le centre 2 semble avoir pour habitude de prescrire des molécules atypiques et classiques (94, 1% et 47, 1%), plus souvent par voie orale (82, 3%). La polythérapie concerne un peu moins de la moitié des patients (47, 1%) et possède une composante sédative à chaque fois (100% des associations comprennent un antipsychotique classique (FGA) sédatif et un quart des associations ont en plus une autre composante). La clozapine concerne un peu moins du tiers des prescriptions (29, 4%) et 40% des polythérapies. La dose cumulée moyenne est de 770, 8 mg/jour équivalents chlorpromazine avec un BNF moyen de 105%. Selon la méthode utilisée pour l'estimation de la dose, les taux de fortes doses sont extrêmement différents, sans que nous ne soyons parvenues à en comprendre la cause (29, 4% vs 52, 9% pour respectivement EqCPZ et BNF). Ce centre pourrait réduire la proportion de ses polythérapies d'antipsychotiques en prescrivant plus souvent une BZD seule lors des besoins d'anxiolyse/sédation, pratique retrouvée dans seulement 20% des cas pour cette étude. 126 Le centre 3 a pour habitude de prescrire des antipsychotiques typiques dans 59, 3% des cas - ce qui fait de ce centre le plus gros prescripteur de ces molécules - avec 87% d'agents atypiques et dans la moitié des cas sous forme retard (50%). C'est le centre qui recourt le moins à la clozapine (18, 5% des prescriptions et 19, 3% des associations). L'absence de réponse satisfaisante au traitement étant la raison la plus fréquente pour augmenter ou associer les antipsychotiques, la dose moyenne est la plus élevée et les patients sont en plus grande proportion à recevoir des doses élevées (bien que cette différence intercentre ne soit pas statistiquement signicative). La dose moyenne est de 942, 8 mg/jour d'équivalents chlorpromazine, avec 37% ou 42, 6% fortes doses selon les deux méthodes de calcul (EqCPZ et BNF). La polythérapie d'antipsychotiques concerne plus de la moitié des prescriptions (53, 7%) avec une composante sédative pour 83, 3%. La prescription d'une BZD seule ne concerne qu'un tiers des prescriptions sédatives (34, 2%). Par ailleurs, tous traitements des effets secondaires des antipsychotiques confondus (contre les symptômes parkinsoniens, le ralentissent du transit et la constipation, ou encore la sécheresse buccale), le centre 3 en prescrit dans 38, 8% des cas (vs 9, 7 et 17, 6% pour les centre 1 et 2). Cela ne peut être rapporté à la variation de la dose, l'association entre eqCPZ ou BNF et traitement des effets secondaires n'étant pas signicative (valeurs de p 0, 16 à 0, 55). Pour justier une telle différence, les habitudes de prescription différentes sont certainement plus imputables. Notamment pour les correcteurs anticholinergiques dont l'utilisation peut révéler des différences de stratégies thérapeutiques selon le centre prescripteur : traitement prophylactique ou curatif. L'hypothèse d'un traitement prophylactique sur le centre 3 pourrait d'ailleurs expliquer des doses moyennes plus élevées, puisque, lors d'une titration, on ne prescrit pas de correcteur an d'identier la dose optimale (dose thérapeutique jusqu'à l'apparition de parkinsonisme minime). Les traitements anticholinergiques peuvent masquer la survenue d'une dyskinésie tardive (potentiellement irréversible) et interférer avec les bénéces attendus d'un traitement 127 antipsychotique : effets secondaires anticholinergiques par blocage des récepteurs cholinergiques périphériques (constipation, sécheresse buccale) et centraux (troubles mnésiques, voire symptômes psychotiques) (De Nayer, 2008). Leur utilisation prophylactique n'est pas donc recommandée, et si des anticholinergiques sont prescrits en début de traitement, cette comédication doit être régulièrement réévaluée (Bohacek, 1990). Dans l'hypothèse d'une prescription prophylactique de correcteurs anticholinergiques, augmenter les pratiques de titration dans le centre 3 pourrait avoir des effets à plusieurs niveaux : - Réduction de la prescription des anticholinergiques. - Réduction de la dose cumulée moyenne. Avec pour conséquences, - La réduction des risques liés à l'utilisation de doses élevées d'antipsychotiques, - La réduction des effets secondaires cholinergiques périphériques (troubles du transit) et de leur traitement, - La réduction des effets néfastes des antipsychotiques et des anticholinergiques sur les capacités attentionnelles et la mémoire. Le centre 3 serait ainsi le centre qui se rapprocherait le moins des recommandations. Comparativement à celles-ci et aux pratiques des autres centres, ne pas recourir à l'utilisation prophylactique de correcteur, remplacer les associations d'antipsychotiques sédatives par la prescription de BZD, et prescrire de la clozapine plus tôt dans l'algorithme de prescription participeraient éventuellement à faire baisser la dose moyenne et la proportion de polymédications d'antipsychotiques. Et enn pour ce centre, devant la forte proportion consommations de toxiques, s'il n'y a pas eu un biais de recueil avec un dépistage plus systématique, il nous parat important d'envisager une réévaluation des pratiques de prise en charge des addictions ou abus de substances, ce qui pourrait participer à réduire les doses cumulées d'antipsychotiques. 128 2. CENTRE 3 - MONTPELLIER a. Les polythérapies et les antipsychotiques classiques augmentent la dose Comme attendu, l'utilisation d'une combinaison d'antipsychotiques augmente signicativement la dose cumulée d'antipsychotiques. Il existe également une association signicative entre la prescription d'un antipsychotique classique (ou FGA) et la dose d'antipsychotique. Ces associations sont retrouvées à la fois dans les analyses univariées, multivariées et de sous-groupes. Il faut se rappeler que le centre 3 utilise un FGA dans 59, 3% des prescriptions et un SGA dans 87% des prescriptions, avec 53, 7% de polythérapies. Et l'utilisation de deux antipsychotiques (ou plus) dans une visée sédative est présente pour 83, 3% des polythérapies. Il serait donc envisageable que l'utilisation d'un FGA soit associée à la dose parce que sa prescription vient souvent compléter un premier traitement antipsychotique. Les matrices de corrélation montrent d'ailleurs que la polythérapie d'antipsychotiques est associée signicativement à la prescription d'un FGA (valeur de p < 0, 0001). b. Le score du subtest vocabulaire est altéré par l'augmentation des doses Nous avons émis cette hypothèse et celle de niveaux socio-éducatifs différents pour expliquer l'effet centre signicatif sur les scores aux items vocabulaire' de la WIAS, ce qui parait se conrmer avec les analyses d'associations, de régressions univariées et les associations signicatives du groupe fortes doses' dans le centre 3. Nous avons également proposé que l'utilisation d'anticholinergiques participerait aux variations de ce score. Mais l'association entre score vocabulaire' et traitement anticholinergique n'est pas signicative dans le centre 3, ne permettant pas d'étayer cette hypothèse. Cette association entre doses d'antipsychotiques et prescription d'anticholinergiques est pourtant habituellement retrouvée dans la littérature (Xiang, 2011). L'absence d'association entre dose cumulée et prescription 129 d'anticholinergiques dans notre étude tendrait à conrmer ainsi l'hypothèse d'une utilisation prophylactique, qui perturberait nos résultats et masquerait une éventuelle association entre dose d'antipsychotiques et prescription d'anticholinergiques. Par ailleurs, il existe au sein de notre étude une association signicative entre le score vocabulaire et l'apathie évaluée par le score total de la LARS (valeur de p 0, 04), l'apathie étant elle-même corrélée à la dose d'antipsychotiques (valeurs de p entre 0, 003 et Ce résultat pourrait être en lien avec le fait que les tests cognitifs sont sensibles à la motivation (Kebir et Tabbane, 2005). La dose cumulée d'antipsychotiques inuencerait donc la réussite du test vocabulaire' par le biais de troubles attentionnels et mnésiques et ainsi que par le biais de l'apathie. c. Les fortes doses favorisent les troubles du sommeil La prise d'antipsychotiques peut induire des réactions paradoxales, qui se caractérisent par une agitation psychomotrice, une impossibilité à rester immobile, ce qu'on appelle l'akathisie. La composante motrice peut être minime ou absente, ce qui conduit à des erreurs d'attribution de la tension interne subjective décrite par le patient (par exemple, attribution à une recrudescence psychotique ou à des troubles anxieux). L'akathisie serait un des symptômes secondaires les plus mésestimés (Fakra, 2015). Elle est correspond au décit relatif de dopamine dans les ganglions de la base secondaire au blocage des récepteurs D2 par les antipsychotiques (Sthal, 2010). Prescrire un antipsychotique sédatif est alors contre-productif, mais c'est parfois le cas si le prescripteur n'identie pas ces symptômes comme de l'akathisie. Dans notre étude, l'utilisation d'un hypnotique est corrélée à la dose dans plusieurs analyses, notamment au sein des sous-groupes à fortes doses (30% vs 5, 9% pour les faibles doses en EqCPZ, valeur de p 0, 02 et 26, 1% vs 6, 5% en BNF, valeur de p 0, 04). Il serait donc possible d'envisager qu'à fortes doses, les patients nécessitent un hypnotique pour parvenir à se poser 130 au lit. Il est par ailleurs noté une association signicative entre hypnotique et FGA (valeur de p 0, 01). Or, d'une part les FGA sont associées aux fortes doses, et d'autre part les FGA sont plus susceptibles de bloquer les voies dopaminergiques motrices, pouvant donc participer à un processus akathisique. La prescription d'un hypnotique est également signicativement associée à une composante spécique de l'apathie qui est l'activité et la prise d'initiative' (valeur de p 0, 03). Une inactivité physique peut occasionner des troubles du sommeil, et des difcultés à initier une activité pourrait être en lien avec une difculté pour initier le rituel du coucher sans une incitation supplémentaire. Toutes ces hypothèses pourraient être intriquées pour favoriser les troubles du sommeil chez un patient recevant une forte dose d'antipsychotiques. d. La sévérité de l'apathie varie avec la dose Il est retrouvé dans notre étude une association signicative entre la dose cumulée et l'apathie : sous-score apathie' de la SANS, score total de la LARS qui évalue l'apathie, sous-scores de la LARS implication émotionnelle', activité et prise d'initiative'. Cette association s'appuie donc sur plusieurs dimensions de l'apathie. Parmi les symptômes négatifs, l'apathie est la seule dimension à se retrouver associée à la dose cumulée. L'apathie serait donc le symptôme négatif le plus lié à la dose. Cependant cette association disparat dans les analyses multivariées, et seules les analyses des sous-groupes fortes doses permettent d'étayer cette hypothèse. 131 L'apathie impliquerait un décit en dopamine, sérotonine et noradrénaline au niveau du cortex préfrontal de façon diffuse, des centres des pulsions dans l'hypothalamus et du centre du plaisir dans le nucléus accumbens (Stahl, 2010). Dans les années 90, Lader et Lewander ont décrit pour les antipsychotiques typiques le syndrome décitaire induit par les neuroleptiques (SDIN) comme étant très proche des symptômes négatifs de la schizophrénie non traitée (Lader, 1993 ; Lewander, 1994). Puis, la généralisation des antipsychotiques atypiques et leur activité antagonisme 5-HT2A réduisant la iatrogénie neurologique ont, plus ou moins, fait tomber ce concept dans l'oubli. Avec l'utilisation d'antipsychotiques atypiques dans les troubles bipolaires, certains auteurs renouent avec ce concept face à l'aggravation de certains patients par une symptomatologie négative qui n'est pas mieux expliquée par la bibpolarité des patients (Ueda, 2016). D'un point de vue pharmacologique, le SDIN serait causé par l'inhibition du système de récompense dopaminergique par l'antagonisme D2, avec une participation extrapyramidale, qui majore l'inactivité, l'indifférence et l'apathie (Ueda, 2016). On pourrait donc penser que les fortes doses d'antipsychotiques dans notre étude aggraveraient l'apathie et donc altèreraient les scores des échelles l'évaluant. Notre étude révèle d'ailleurs plusieurs associations signicatives entre l'apathie et l'utilisation des antipsychotiques (FGA et sous-score apathie de la SANS, valeur de p 0, 04 ; CZP FGA et dimension activité et prise d'initiative', valeur de p 0, 04 ; polythérapie et dimensions curiosité intellectuelle', implication émotionnelle', capacité d'autocritique', valeurs de p respectivement 0, 03 0, 03 et 0, 04). Par ailleurs, la composante sociale des symptômes négatifs a été explorée par la CRSAS qui évalue l'anhédonie sociale. Elle aussi, est signicativement associée à la dose d'antipsychotiques en analyses univariées (valeurs de p 0, 001 à 0, 03) et dans les analyses de sous-groupes fortes doses (EqCPZ ou BNF, valeur de p respectivement 0, 002 et 0, 007) 132 L'aspect motivationnel, exploré par le BMQ dans notre étude, n'est pour sa part pas associé signicativement aux doses d'antipsychotiques, que ce soit en analyses univariées ou en analyses de sous-groupes. e. Le groupe forte dose n'a pas de symptômes dépressifs différents Les symptômes dépressifs ont été évalués par l'échelle de Calgary (CDSS) spécique à la schizophrénie. Les scores à la CDSS sont associés à la dose au sein de plusieurs de nos analyses univariées (valeurs de p 0, 024 à 0, 04) mais ne sont pas une caractéristique signicative des patients à fortes doses en analyse de sous-groupes (valeur de p 0, 15 et 0, 22 pour EqCPZ et BNF). Cela pourrait impliquer que pour les corrélations retrouvées il y aurait la participation d'une autre variable corrélée à la dose et au score à la CDSS. Nous avons en effet mis en évidence une association signicative entre les scores de la CDSS et les scores de la SANS (valeur de p 0, 02), de la dimension apathie' de la SANS (valeur de p de la LARS (valeur de p 0, 001) et des dimensions curiosité intellectuelle' (valeur de p et activité et prise d'initiative' (valeur de p 0, 0001) de la LARS. On pourrait supposer que c'est par le biais de l'apathie que l'échelle de Calgary ait été corrélée à la dose dans nos analyses univariées, association qui disparat en analyses multivariées. Pour une analyse plus juste, peut-être aurait-il fallu décrire les symptômes dépressifs par une variable qualitative, à l'aide du score-seuil de dépression de cette échelle : dépression versus absence de dépression. f. La qualité de vie ne varie pas avec la dose Les scores de qualité de vie, évaluée par le S-QoL, ne sont pas associés signicativement à la dose cumulée d'antipsychotiques, ce qui va à l'encontre de nos hypothèses de départ, sachant que l'augmentation de la dose favorise les effets indésirables. 133 Une explication possible serait que l'altération de la conscience des troubles viendrait perturber l'analyse subjective des patients dans notre étude. Les scores du DAI-10 ne sont d'ailleurs pas associés à la dose, ce qui irait dans le sens de cette hypothèse. Une analyse des facteurs cliniques ou pharmacologiques auxquels les scores au DAI-10 et au S-QoL sont préférentiellement associés pourrait permettre de mieux comprendre cette absence d'association. g. Des modèles prédictifs sans facteur clinique Les différents modèles prédictifs produits en analyses multivariées dans notre étude ne donnent pas des résultats semblables. Mais ils ont en commun qu'aucun d'eux ne retrouve un facteur clinique du patient ou de la maladie. Il n'y aurait donc peut-être pas de prol de patient spécique pour qui les doses seraient élevées. Cela pourrait aussi s'expliquer par un manque de puissance, n'ayant que 54 sujets, alors que les modèles prédictifs de la littérature sont réalisés lors d'audits de prescriptions au niveau national (Royaume-Uni - Lelliot, 2002) ou au niveau d'une région. On pourrait également supposer que certaines habitudes de prescription ont perturbé la discrimination d'un tel prol, en particulier si ces habitudes ne sont pas celles recommandées par les données scientiques. Et, il nous a effectivement semblé lors de notre analyse descriptive de la population totale que le centre de Montpellier s'approcherait moins des recommandations actuelles que les deux autres centres, ce qui aurait éventuellement pu jouer un rôle dans l'incapacité des modèles prédictifs à retenir des facteurs cliniques prédictifs. 134 h. Des modèles prédictifs marqués par l'estimation de la dose Alors que nos deux méthodes de calcul donnaient des associations et corrélations généralement similaires, les modèles prédictifs obtenus sont très différents, sans aucun chevauchement. L'estimation de la dose par les équivalences chlorpromazine nous a conduit a testé 3 modèles prédictifs. Le premier retrouvait la durée de l'hospitalisation et comportait de trop nombreuses données manquantes. En effet, pour des raisons logiques, seules les durées d'hospitalisation à temps complet avaient été recueillies (les hospitalisations de jour pouvant se prolonger sur des mois ou des années). Or, comme nous n'avions pas distingué les patients selon leur mode d'entrée dans l'étude, ce modèle prédictif n'était pas valide. Dans le cas d'une distribution normale, notre deuxième modèle prédictif prévoit que la dose cumulée d'antipsychotiques augmenterait avec la prescription d'antipsychotique classique et/ ou de clozapine mais diminuerait lorsque la pathologie est plus ancienne. En cas de résistance au traitement et d'absence de prescription de clozapine, nous avions vu que les stratégies thérapeutiques pouvaient conduite à une forte dose. Mais la prescription de clozapine devrait normalement permettre d'éviter l'utilisation de fortes doses. Le plus faible recours à la clozapine au centre 3 pourrait avoir perturbé l'analyse de ce facteur et de ce modèle (par exemple en réservant la prescription de clozapine pour les cas de résistance extrême qui, même sous clozapine, requièrent de fortes doses ou des polythérapies). Dans le cas d'une distribution logarithmique, notre troisième modèle prédictif est plus simple, ne retenant que la prescription d'un FGA comme étant prédictive de l'augmentation de la dose. 135 Il est vrai qu'au centre 3 nous avions vu que la prescription de FGA se faisait souvent au sein d'une combinaison d'antipsychotiques. Elle pourrait donc être considérée comme un marqueur' de la polythérapie et de fortes doses. Mais si on considère la prescription de FGA en monothérapie, cela parait plus difcile à justier. Cependant, il faut se rappeler que les équivalences chlorpromazine ont été fondées sur l'antagonisme D2. Et, lors de la mise sur le marché des antipsychotiques atypiques, les équivalences chlorpromazine ne paraissaient pas être adaptées aux SGA d'après notre revue de la littérature. Avec une estimation de la dose par les équivalences chlorpromazine, il serait donc envisageable que nos modèles prédictifs de la dose aient conservé l'empreinte de la base théorique de la méthode de calcul de la dose, ne discriminant que les fortes doses de FGA. L'estimation de la dose par les pourcentages de BNF nous a conduit à deux modèles prédictifs, selon la distribution considérée (normale ou logarithmique). Pour ces deux modèles, seul la combinaison d'antipsychotiques est un facteur prédictif de la dose. La prévisibilité de ce facteur était connue. Mais ce qu'il est important de remarquer, c'est que l'équivalence de dose avec la BNF est fondée sur la notion de toxicité plus que sur celle de l'efcacité (dose maximale autorisée). Donc, comme pour l'équivalence chlorpromazine, peut-être ce modèle prédictif a-t-il été marqué par les notions de tolérance et de toxicité fondatrice du BNF, ne discriminant que le facteur le plus pourvoyeur d'intolérance au traitement. 3. LIMITES ET PERSPECTIVES Notre étude comprend plusieurs limites. Tout d'abord le recueil incomplet du traitement antipsychotique et la perte de la puissance de l'étude de ce fait. Nous avons fait d'une variable socio-démographique du PHRC notre variable principale, ce qui a eu ces répercussions ne 136 serait-ce que pour nos analyses sur le centre de Montpellier qui avait la plus grande proportion de non-inclusion pour faute de recueil complet du traitement. Le manque de puissance et les données manquantes sont très certainement en cause dans les résultats de nos modèles prédictifs en analyses multivariées. Les autres limites concernent les limites de l'estimation de la dose cumulée par des équivalences de dose et sont inhérentes à de telles études. Peut-être que les résultats des analyses réalisées avec le BNF sont moins sujets à caution car la table d'équivalence a été fournie par le Royal College of Psychiatrists, tandis que nos équivalences chlorpromazine provenaient de plusieurs tables et donc de plusieurs méthodes de calcul. Nous aurions également pu mieux évaluer l'association entre la dose et la dépression en transformant la variable quantitative de la CDSS en variable qualitative avec un score seuil de dépression. Nous n'avions pas distingué les patients inclus au décours d'un hospitalisation à temps complet de ceux inclus par la biais d'une prise en charge en hôpital de jour. En stratiant notre échantillon de population, nous aurions peut-être trouvé des prols de patients différents, avec une variation de la dose différemment expliquée dans ces deux groupes. Mais cela aurait encore diminué nos effectifs. Perspectives : Concernant nos modèles prédictifs, une même étude portant sur de grands effectifs pourrait permettre de révéler plus de facteurs prédictifs, notamment cliniques, avec plus de puissance. Et bien que nous n'ayons pas pu modéliser avec certitude le prol des patients recevant de fortes doses d'antipsychotiques, il nous parait toujours pertinent que d'autres études puissent s'y intéresser. Nous proposons par exemple : * Une étude observationnelle sur un grand nombre de sujets, incluant la recherche systématique des effets secondaires éventuels par un entretien structuré et des échelles de 137 cotation spéciques. Avec la recherche systématique de l'akathisie, une telle étude pourrait étudier plus nement l'association entre la dose et la prescription d'hypnotiques. * Une étude observationnelle prospective sur un grand nombre de sujets évaluant les symptômes négatifs, et plus particulièrement l'apathie pourrait permettre d'étudier la variation de cette symptomatologie avec la variation de la dose cumulée d'antipsychotiques chez un même patient au cours du suivi. Une telle étude aurait pour perspective de déterminer la participation des antipsychotiques atypiques dans la symptomatologie négative. Le concept de syndrome décitaire induit par les neuroleptiques, décrit en 1992, pourrait d'ailleurs faire l'objet d'une réévaluation aux vues des pratiques actuelles, notamment dans le traitement des troubles bipolaires. Concernant le traitement de nos données, nous pourrions envisager d'analyser la concordance des deux méthodes utilisées pour le calcul de la dose. La littérature retrouve d'ailleurs une bonne corrélation de ces deux modèles (Yorston et Piney, 2000 ; Hung, 2007 ; Sweileh, 2014). Il serait également possible d'approfondir cette étude en utilisant les données dans des analyses a posteriori. Ce type d'analyses permet l'étude de phénotypes et correspond mieux au travail de recherche scientique mené autour de la caractérisation des phénotypes : des variables inattendues peuvent en émerger, suggérant parfois des pistes physiopathologiques nouvelles. Les phénotypes sont, dans un premier temps, identiés par des analyses dites en composante principale sur l'ensemble des variables (à l'exclusion des données traitant de la qualité de vie car ce sont des données non phénotypiques). Pour notre étude cela correspondrait à 55 variables. Les analyses statistiques se feraient ensuite entre les phénotypes déterminés et la dose d'antipsychotiques. Un large échantillon représentatif de la population 138 des patients schizophrènes en France est cependant nécessaire pour ce type d'analyses, ce qui rend de telles analyses délicates à réaliser sur notre échantillon actuel. Concernant les implications pratiques de ce travail, nous sommes certains que l'analyse de nos habitudes de prescription ne peut que proter à nos patients. La comparaison des prescriptions au sein de cette étude a mis en évidence qu'une partie de l'hétérogénéité clinique des trois échantillons de patients pourrait être expliquée par des différences de prescription au sein des trois centres. Notre étude a mis en évidence des associations entre la dose cumulée d'antipsychotiques et la prescription d'hypnotiques, l'apathie et l'anhédonie sociale. Ces corrélations nous amènent à penser qu'il serait important d'identier les fortes doses et d'en réduire la prescription. En pratique courante, utiliser les équivalents chlorpromazine est fastidieux, alors que le pourcentage de BNF est un outil simple et rapide. Sans aller jusqu'au modèle britannique o les fortes doses doivent être enregistrées auprès des autorités du médicament et documentée dans le dossier du patient, on pourrait s'inspirer de leur méthodologie an de dépister les fortes doses qui s'ignorent. Sachant que les logiciels de prescription hospitaliers connaissent les doses maximales autorisées en France (l'AMM) pour alerter le prescripteur d'une prescription hors-AMM , il serait peut-être possible de paramétrer ces logiciels pour que la dose d'un antipsychotique soit exprimée en % d'AMM, que le logiciel calcule le % d'AMM en cas de co-prescription d'antipsychotiques et qu'il alerte le médecin en cas d'une prescription au delà des 100%. Le médecin serait ainsi plus vigilant dans la surveillance de son patient. Comme le préconisent les recommandations du Royal College of Psychiatrists, le médecin s'assurerait alors de l'absence de contre-indications à une forte dose, d'interactions médicamenteuses allongeant l'intervalle QT, et vérierait qu'un ECG et un bilan biochimique aient été réalisés récemment. 139 Dans un premier temps, an de sensibiliser les médecins à l'intérêt d'un tel système, nous proposons qu'un audit soit réalisé sur une journée à l'hôpital de la Colombière avec le relevé de toutes les prescriptions d'antipsychotiques par les services informatiques. Pour chaque patient, le % d'AMM serait calculé et communiqué au prescripteur. Chaque prescripteur connatrait ainsi son taux de prescription de fortes doses et son taux de polythérapies d'antipsychotiques. Nous faisons l'hypothèse qu'il en sera probablement étonné. 140 ANNEXES Annexe 1 : Antipsychotic Dosage Ready Reckoner - Version 6 du Prescribing Observatory for Mental Health (POMH) Annexes 2a et b : Check-list et formulaire de suivi des fortes doses du NHS - Royaume-Uni (High Dose Antipsychotic Therapy Checklist et High Dose Antipsychotic Therapy Monitoring Sheet) Annexe 3 : Tableaux des EqCPZ utilisés Annexe 4 : Synthèse des visites du PHRC Apathie et de l'étude 141 Annexe 1 : Antipsychotic Dosage Ready Reckoner - Version 6 Issu du programme du College Center for Quality Improvement du Prescribing Observatory for Mental Health (POMH), Mars 2015 142 Annexe 1 suite : Antipsychotic Dosage Ready Reckoner - Version 6 143 Annexe 2a : High Dose Antipsychotic Therapy Checklist Issu de High Dose Antipsychotic Guidelines (HDAT) (Jackie Stark - Principal Pharmacist Clinical Services, Humber NHS Fondation Trust, March 2015, Appendix 3) 144 Annexe 2b : High Dose Antipsychotic Therapy Monitoring Sheet Issu de High Dose Antipsychotic Guidelines (HDAT) (Jackie Stark - Principal Pharmacist Clinical Services, Humber NHS Fondation Trust, March 2015, Appendix 4) 145 Annexe 3 : Tableaux d'EqCPZ utilisés Pour les formes per os : Antipsychotique (classement par DCI) Alimémazine - THERALENE Amisulpride - SOLIAN Aripiprazole - ABILIFY Chlorpomazine - LARGACTIL Clozapine - LEPONEX Cyamémazine - TERCIAN Flupentixol - FLUANXOL Fluphénazine - MODECATE Halopéridol - HALDOL Lévomépromazine - NOZINAN Loxapine - LOXAPAC Olanzapine - ZYPREXA Quétiapine - XEROQUEL Risperidone - RISPERDAL Zuclopenthixol - CLOPIXOL EqCPZ (en mg/jour) Références 175 150 7, 5 100 50 100 2 2 2 125 10 5 75 2 25 Haouzir et Bernoussi Haouzir et Bernoussi Woods ; Haouzir et Bernoussi MOLECULE DE REFERENCE Woods ; Haouzir et Bernoussi Haouzir et Bernoussi Haouzir et Bernoussi Woods ; Maudsley Woods ; Maudsley ; Haouzir et Bernoussi Haouzir et Bernoussi Woods Woods ; Haouzir et Bernoussi Woods Woods ; Maudsley ; Haouzir et Bernoussi Haouzir et Bernoussi ; Maudsley ; NHS Pour référencer nos équivalences, nous avons privilégié les équivalences de Woods mis à jour en 2005 et disponible sur internet ( (Woods, 2005). Lorsque la molécule n'était pas citée par lui (différences des habitudes de prescription et différences de la pharmacopée disponible dans le pays source des équivalences), nous avons sélectionné une autre référence. 146 En France, le livre de Haouzir et Bernoussi, 3e édition, nous a permis de référencer les équivalences pour des molécules telles que l'alimémazine, la cyamémazine et la lévomépromazine (Haouzir et Bernoussi, 2014). Au Royaume Uni, The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry est régulièrement mis à jour et utilisé comme ressource de façon internationale. L'édition de 2018 nous a permis d'élargir nos références (Taylor, 2018). Pour les formes d'action prolongées : Pour les formes d'action prolongée, nous avons également utilisé les équivalences de Woods de 2005. Il explicite ces calculs : à partir des équivalences recommandées par le laboratoire entre la forme orale et la forme retard, il a obtenu une dose orale quotidienne ; celle-ci a ensuite été convertie en EqCPZ. Antipsychotique (classement par DCI) Halopéridol décanoate - HALDOL DECANOAS Fluphénazine décanoate - MODECATE EqCPZ Références 30mg/28 jours 2, 5mg/21 jours Woods Woods Rispéridone décanoate - RISPERDALCONSTA Palipéridone - XEPLION Olanzapine pamoate - ZYPADHERA 25mg/14 jours Woods, Maudsley, B 50mg/28 jours Maudsley Non trouvé dans la littérature HALDOL DECANOAS : Dans la littérature, on retrouve des données extrêmement hétérogènes pour cette équivalence. 147 Woods s'est appuyé sur la recommandation de conversion de la forme orale à la forme d'action prolongée : 1mg/jour d'halopéridol pour 10-15mg/28 jours de décanoate d'halopéridol, préférant utiliser 15mg à partir des données sur la biodisponibilité de la molécule. mg/28 jours en IM mg/jour PO EqCPZ en mg/jour 1 ampoule : 50 4 ampoules : 200 5 ampoules : 250 6 ampoules : 300 3, 3 13, 3 16, 6 20 167 667 833 1000 MODECATE longue durée d'action : Une conversion stricte entre la voie orale et la voie intra-musculaire de longue durée d'action n'existe pas. En effet, elle se fait en fonction de 2 facteurs qui s'inuencent l'un l'autre : la posologie allant de 25 à 150 mg et l'intervalle entre les injections de 3 à 4 semaines. Ainsi, la dose de longue durée d'action peut varier entre la moitié et la totalité de la dose quotidienne que le patient recevait par voie orale. La conversion de Woods s'appuie sur la recommandation disponible pour les Etats-Unis : 12, 5mg en IM pour 10 mg PO (Stahl, 2007). mg/21 jours en IM mg/jour PO EqCPZ en mg/jour 25 125 20 100 1000 5000 RISPERDAL CONSTA : en se basant sur les dernières recommandations (RCP) pour la conversion du Risperdal par voie orale en Risperdal Consta et les équivalences de Woods, nous avons utiliser l'équivalence qui suit : 148 mg/14 jours en IM mg/jour PO EqCPZ en mg/jour 25 37, 5 50 2 4 (de 3 à 4) 6 (de 5 à 6) 100 200 300 XEPLION : en se basant sur les RCP du produit, son utilisation en pratique clinique et l'EqCPZ préconisé chez Maudsley (2018), nous avons utiliser l'équivalence qui suit : XEPLION mg/28 jours en IM RISPERDALCONSTA mg/14 jours en IM EqCPZ en mg/jour 50 75 100 25 37, 5 50 100 200 300 ZYPADHERA : Au jour des calculs des équivalents chlorpromazine, nous n'avons pas trouvé d'équivalence dans la littérature. De plus, le schéma de conversion de la forme orale à la forme retard ne permet pas de déterminer la posologie de Zyprexa à partir de celle du Zypadhera sans connatre la date d'introduction des injections (phase initiale ou phase de maintien). Nous n'avons donc pas pu déterminer une équivalence selon la méthodologie de Woods. N'ayant que deux patients sous Zypadhera, nous nous sommes donc permis un raccourci. Ceux-ci recevant une dose de 300mg/14 jours et ne sachant à quelle phase ils étaient du traitement, cette dose de Zypadhera pouvait correspondre à 15 ou 20mg/jour de Zyprexa. Nous avons choisi la moyenne, soit 17, 5. 149 Annexe 4 : Synthèse des visites du PHRC Apathie et l'étude 150 BIBLIOGRAPHIE 1. Abi-Dargham A, Rodenhiser J, Printz D, Zea-Ponce Y, Gil R, Kegeles LS, et al. Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2000 Jul 5 ; 97(14) : 81049. 2. Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E. 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Admis (e) dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront conés, et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni à favoriser le crime. Respectueux (se) et reconnaissant (e) envers mes Ma#es, je rendrai à leurs enfants l'ins#uc/on que j'ai reçue de leurs pères. Que les hommes m'accordent leur es/me si je suis dèle à mes promesses. Que je sois couvert (e) d'opprobre et méprisé (e) de mes con1ères si j'y manque. 170 RÉSUMÉ Située parmi les maladies les plus invalidantes, la schizophrénie est un trouble psychotique chronique qui requiert un traitement antipsychotique au long cours. La symptomatologie négative et les altérations cognitives conditionnent en grande partie le pronostic des sujets atteints, en altérant leur fonctionnement psychosocial. Les antipsychotiques peuvent induire des symptômes négatifs secondaires et des troubles cognitifs secondaires (particulièrement pour les antipsychotiques de première génération). Sans preuve scientique d'un bénéce, les prescriptions d'antipsychotiques à posologie élevée et les associations d'antipsychotiques sont des pratiques courantes. La iatrogénie des agents antipsychotiques est pourtant bien documentée et participe à la morbi-mortalité ainsi qu'à l'altération du fonctionnement des patients. La dose d'antipsychotiques prescrite pourrait être inuencée et modulée par certaines caractéristiques de la prescription ainsi que par l'intensité des troubles présents chez un patient, tout particulièrement celle des dimensions négative et affective. L'objectif principal de notre étude observationnelle et rétrospective, réalisée à partir des données d'une visite de suivi d'un PHRC prospectif multicentrique évaluant l'apathie au sein d'une population de patients souffrant de schizophrénie, est de déterminer les facteurs cliniques et pharmacologiques associés à la dose cumulée d'antipsychotiques. Les objectifs secondaires sont d'identier les facteurs associés à la prescription de fortes doses et de rechercher une éventuelle corrélation entre qualité de vie des patients et dose cumulée d'antipsychotiques. La dose cumulée a été estimée selon deux méthodologies distinctes : l'équivalence chlorpromazine et le pourcentage de BNF. Les critères de jugement secondaires concernaient les caractéristiques de population et de prescription, les comorbidités psychiatriques dont la dépression, la sévérité de la maladie, et plus particulièrement des symptômes négatifs et de l'apathie, ainsi que la qualité de vie. Après des analyses descriptives, ont été réalisées des analyses d'association et des analyses univariées et multivariées pour dégager un éventuel modèle prédictif de la dose cumulée. Enn, une analyse de sous-groupes a permis d'identier les facteurs associés aux fortes doses. 101 patients étaient éligibles dans notre protocole. Du fait de l'hétérogénéité de la population totale et d'un effet centre, il n'a été retenu que les patients d'un seul centre. Pour le centre de Montpellier (n 54), la dose cumulée moyenne est de 942, 8 mg/jour équivalents chlorpromazine (avec 37% de prescriptions à fortes doses) et de 106, 3% avec la méthodes des pourcentages du BNF (avec 42, 6% de prescriptions à fortes doses). La dose cumulée est corrélée avec l'apathie, les polythérapies, la prescription d'antipsychotiques classiques et d'hypnotiques, et inversement corrélée avec le score au subtest vocabulaire du QI. Les facteurs prédictifs de la dose sont la présence d'un antipsychotique classique pour la dose exprimée en équivalents chlropromazine et la polythérapie pour le modèle utilisant les BNF. Pour les patients ayant de fortes doses d'antipsychotiques, il est prescrit des antipsychotiques typiques, des polythérapies et des hypnotiques. Ces patients présentent également un score d'anhédonie sociale plus élevé. Ainsi, nous relevons une proportion élevée de fortes doses ou des associations d'antipsychotiques, qui sont des pratiques non recommandées par les algorithmes de prescription. Parmi ce type de prescription, les antipsychotiques de première génération tiennent une place importante. Les modèles prédictifs réalisés sur notre échantillon paraissent avoir conservé l'empreinte des bases théoriques qui constituent chacune des méthodes utilisées pour l'estimation de la dose cumulée d'antipsychotiques : l'antagonisme D2 pour les équivalences chlorpromazine et le principe de tolérance d'une dose maximale recommandée du modèle des BNF. Mots-clé : schizophrénie, symptômes négatifs, apathie, antipsychotique, dose cumulée, équivalence de dose, équivalents chlorpromazine, BNF, forte dose, polythérapie 172 | HAL | Scientific |
semaine 4 et au-delà | EMEA_V3 | Medicinal |
Introduction Le risque de contamination croisée par des agents infectieux lors de l'anesthésie a incité à une utilisation de plus en plus importante de matériel à usage unique Cette préoccupation s'est trouvée renforcée récemment par les menaces liées à l'apparition d'un nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (nVMCJ) à l'origine de l'encéphalopathie spongiforme bovine Ce débat est d'actualité pour l'utilisation de certains matériels en contact avec des zones potentiellement contaminantes pour le nVMCJ telles que les voies aériennes supérieures et les amygdales Les risques de contamination par des agents infectieux conventionnels (bactériens ou surtout viraux) et l'absence de traçabilité sont deux éléments supplémentaires pour justifier le passage à du matériel à usage unique Cette préoccupation a conduit plusieurs industriels à proposer du matériel à usage unique pour la laryngoscopie En effet, les données actuelles de la littérature ne permettent pas de s'assurer totalement d'une efficacité de la désinfection chimique par des agents de contact d'usage courant Par ailleurs, la désinfection thermique par stérilisation à l'autoclave bien qu'efficace entrane un vieillissement prématuré du matériel et est encore loin d'être d'utilisation systématique Dans ce contexte, deux réponses ont été proposées : les lames de laryngoscope à usage unique ou les gaines de protection recouvrant les lames métalliques conventionnelles De très nombreux matériels ont été récemment mis sur le marché par les industriels laissant les utilisateurs devant un choix difficile Seule une évaluation dans des conditions de pratique de routine permet de recueillir l'avis des professionnels sur ces matériels et de mettre en évidence leurs intérêts et leurs faiblesses Dans ce but, nous avons effectué une enquête pilote de satisfaction portant sur 100 patients consécutifs de chirurgie générale intubés avec une lame de laryngoscope à usage unique ou avec une lame conventionnelle recouverte d'une gaine de protection Patients et méthodes L'enquête a été réalisée entre février et avril 2002 par questionnaire ouvert auprès de huit médecins anesthésistes seniors et de 15 infirmières anesthésistes du département d'anesthésie en charge des patients de chirurgie digestive et de chirurgie gynécologique Ces utilisateurs ont été régulièrement sollicités pour effectuer des évaluations de matériel dans le cadre de l'amélioration de la qualité et de la sécurité de l'anesthésie Le matériel d'intubation habituellement utilisé a été constitué de lames et de manches métalliques Heine (lame type Macintosh, Inter Surgical, Fontenay-sous-Bois) à fibres optiques et ampoules au xénon Des piles neuves ont été utilisées pour les évaluations L'avis des utilisateurs a été recueilli à l'occasion de l'utilisation de deux types de matériel d'intubation à usage unique : des lames jetables Penlon Crystal type Macintosh (NORMED, Saint Thibault les Vignes, France) et de étuis Penlon Lary Gard recouvrant les lames métalliques conventionnelles MacIntosh taille 3 à fibres optiques Les étuis de polyéthylène translucides non stériles permettaient de recouvrir les lames de laryngoscope en conservant la transmission de lumière et l'accès satisfaisant aux voies aériennes sans modifier l'épaisseur de la lame Le distributeur a mis à disposition pour cette évaluation 50 lames à usage unique et 50 étuis de protection L'accord verbal des patients a été obtenu mais, du fait des conditions de réalisation (enquête de pratique sans tirage au sort), l'accord du CCPPRB n'a pas été demandé Le matériel a été utilisé dans les conditions de routine sans sélection des patients Le protocole pour l'induction anesthésique a utilisé du propofol (1, 5 mg/kg), du sufentanil (0, 3 g/kg) et du vécuronium (0, 1 mg/kg) ou de la célocurine (1 mg/kg) en cas d'estomac plein En cas d'intubation impossible avec une lame jetable (3 échecs successifs), l'utilisateur a effectué une laryngoscopie avec une lame métallique de même taille En cas d'intubation impossible avec une lame métallique (avec ou sans gaine de protection) l'algorithme du service reposait sur l'utilisation de lame de Mc Coy à extrémité relevable et/ou de mandrin d'Eschmann, et du LMA-Fastrach en cas d'échec Les utilisateurs de matériel, médecins et infirmières aide-anesthésistes, ont été consultés sur leur appréciation du matériel L'évaluation a été effectuée au décours immédiat de l'intubation Une appréciation générale était effectuée, répartie en cinq catégories : très facile, facile, difficile, très difficile, impossible Par ailleurs, six critères ont été recueillis : la facilité d'introduction de la lame, l'intensité de l'éclairage, la focalisation de l'éclairage, l'exposition glottique selon la classification de Cormack, la facilité d'introduction de la sonde d'intubation à côté de la lame, la solidité de la lame Ces critères ont été notés en quatre catégories (très bon, bon, mauvais, très mauvais) Les données démographiques (âge, indice de masse corporelle IMC, classification de Mallampati) ont été recueillies lors de la prise en charge au bloc opératoire Les résultats sont présentés en moyenne écart type ou en proportion Aucune analyse statistique n'a comparé les différents résultats Résultats Une synthèse des résultats est présentée dans le Évaluation des lames à usage unique Les 50 patients intubés avec une lame jetable étaient en moyenne âgés de 43 19 ans (extrêmes 17 à 92 ans), d'un IMC moyen 24 5 (extrêmes 2145) Parmi ces patients, 29 (58 %) étaient classés Mallampati I, 20 (40 %) d'entre eux étaient classés II et un patient classé III Dans 46 (92 %) cas, l'appréciation générale de l'intubation a été jugée très facile ou facile, dans un cas difficile et dans trois (6 %) cas impossible avec ce matériel Chez les 20 (40 %) patients Malampati II, l'intubation a été jugée très facile ou facile dans 17 (34 %) cas, difficile dans un cas et impossible dans deux cas La facilité d'introduction de la lame a été jugée très bonne ou bonne dans tous les cas sauf un patient Deux fois, les observateurs ont noté une difficulté à repousser la langue sur le côté du fait d'une hauteur de lame faible, la langue venant perturber la visibilité glottique Ceci n'a pas empêché l'intubation L'intensité de l'éclairage a été jugée très bonne ou bonne dans 48 cas (96 %), tandis que la focalisation de l'éclairage était jugée très bonne ou bonne dans 39 cas (79 %) Cependant, 20 % des utilisateurs considéraient trop grande la dispersion de la luminosité L'exposition de la glotte a été jugée très bonne dans 30 cas (60 %) (Cormack 1), bonne dans 17 cas (34 %) (Cormack 2) et mauvaise dans trois cas (6 %) (1 cas Cormack 3 et 2 cas Cormack 4) La facilité d'introduction de la sonde a été jugée très bonne ou bonne dans 49 cas (98 %) Enfin, la solidité de la lame a été jugée très bonne ou bonne dans tous les cas Dans un cas, une rupture de la lame est survenue au moment de son adaptation sur le manche, au niveau des ailettes de fixation sur le manche Son remplacement a permis une intubation sans problème Chez les patients Malampati II, l'introduction de la lame, l'intensité de l'éclairage et la facilité d'introduction de la sonde ont été jugées très bonne ou bonne dans 19 des 20 patients (95 %), l'exposition de la glotte très bonne ou bonne dans 18/20 cas (90 %) (1 cas Cormack 3 et un cas Cormack 4), et la focalisation de l'éclairage était jugée mauvaise dans trois cas (15 %) Parmi les trois patients de 64, 80 et 84 kg (IMC à 28, 34 et 35) qui n'ont pu être intubés avec ce matériel, l'un d'eux était classé Mallampati III Chez ces patients, l'exposition de la glotte était mauvaise ou nulle dans tous les cas (Cormack 3 une fois et 4 deux fois), un d'eux présentait une introduction difficile de la lame, et un autre avait une mauvaise focalisation de l'éclairage L'intubation a pu être réalisé à l'aide d'une lame de Mc Coy dans deux cas et avec une lame métallique classique dans le dernier cas Évaluation des gaines de protection Les 50 patients intubés avec ces lames métalliques protégées étaient en moyenne âgés de 52 17 ans (extrêmes 22 à 90 ans), d'un IMC moyen 24 4 (extrêmes 20 à 41) Parmi ces patients, 26 (52 %) étaient classés Mallampati I, 17 (34 %) d'entre eux étaient classés II et 7 (14 %) patients classés III Dans 42 (84 %) cas, l'appréciation générale de l'intubation a été jugée très facile ou facile, dans cinq cas difficile et dans trois (6 %) cas impossible avec ce matériel Chez les 17 patients Malampati II, l'intubation a été jugée très facile ou facile dans 15 (88 %) cas, difficile dans un cas et difficile dans un cas La facilité d'introduction de la lame a été jugée très bonne ou bonne dans 47 (94 %) cas et mauvaise chez trois (6 %) patients L'ouverture minimale de bouche en utilisant la gaine de protection est la même qu'avec une lame conventionnelle L'intensité de l'éclairage a été jugée très bonne ou bonne dans 48 cas (96 %), tandis que la focalisation de l'éclairage était jugée très bonne ou bonne dans 49 cas (98 %) L'exposition de la glotte a été jugée très bonne dans 30 cas (60 %) (Cormack 1), bonne dans 11 cas (22 %) (Cormack 2) , mauvaise dans six cas (12 %) (Cormack 3) et très mauvaise dans trois cas (6 %) (Cormack 4) Les utilisateurs ont souvent noté comme défaut le manque de recouvrement postérieur de la gaine à l'origine d'un mauvais maintien de la gaine sur la lame avec possible glissement ou bâillement gênant la vision La facilité d'introduction de la sonde a été jugée très bonne ou bonne dans 48 cas (96 %), mauvaise dans un cas et très mauvaise dans un dernier cas Enfin, la solidité du dispositif a été jugée très bonne ou bonne dans tous les cas Chez les 24 patients Malampati II et III, l'introduction de la lame a été jugée très bonne ou bonne dans 21 cas (88 %), l'intensité de l'éclairage a été jugée très bonne ou bonne dans tous les cas, la focalisation de l'éclairage a été jugée très bonne ou bonne dans 22 (92 %) cas, l'exposition de la glotte très bonne ou bonne dans 17 cas (71 %) et mauvaise ou très mauvaise dans six cas (25 %) (Cormack 3 et 4) et la facilité d'introduction de la sonde était jugée très bonne ou bonne dans 21 cas (88 %), mauvaise une fois et très mauvaise une fois Parmi les trois patients de 64, 66 et 105 kg (IMC à 27, 26 et 41) qui n'ont pu être intubés avec ce matériel, deux d'entre eux étaient classés Mallampati I et un classé III L'exposition de la glotte était impossible dans tous les cas (Cormack 4) Les patients ont été intubés à l'aide d'une lame de Mc Coy Aucun incident n'est survenu Discussion Le risque de contamination du matériel médical par des agents transmissibles non conventionnels a conduit les autorités sanitaires à éditer des recommandations Le risque de transmission au patient lors d'une anesthésie reste pour l'instant difficile à chiffrer Les études expérimentales font état d'un haut pouvoir infectieux du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob puisque la dose infectante 50 (DE50) (risque d'infection de 50 %) serait de 1 g de tissu et la DE50 du tissu nerveux par voie orale serait de 1 g Le risque d'une contamination lors d'une intubation n'est pas établi Néanmoins, la présence de résidus protéiques observée après nettoyage et autoclavage sur tout un lot de masques laryngés et sur 82 % d'un lot de lames de laryngoscope explique la réflexion sur le matériel à usage unique Les techniques d'autoclavage à 134 C, bien qu'efficaces, entranent un vieillissement accru du matériel Ainsi, il a été noté une réduction de l'intensité lumineuse de 37 à 100 % après 200 stérilisations de laryngoscopes à fibres optiques Au cours de ces deux dernières années, plus d'une dizaine de lames de laryngoscope à usage unique ont été présentées par les industriels Peu d'analyse sont disponibles pour l'instant sur ces matériels alors que leurs morphologies (largeur, longueur, épaisseur, rayon de courbure) et leurs propriétés (luminosité, solidité, déformation à la charge) sont loin d'être équivalentes à celles des lames métalliques Les utilisateurs en sont donc réduits à des évaluations ponctuelles mais la publication de leurs expériences reste limitée Du fait du faible nombre de lames et de gaines testées par chaque utilisateur, les conclusions de notre travail seraient prématurées Quelques commentaires peuvent néanmoins être effectués Les résultats obtenus avec les deux types de matériels évalués paraissent équivalents Les appréciations sont comparables pour chaque critère analysé, la seule différence notable étant la moins bonne focalisation de l'éclairage pour les lames jetables Ce point relevé dans près de 20 % des utilisations ne parat pas avoir été, sauf dans un cas, un facteur de limitation à l'usage de cette lame En terme de satisfaction générale, l'appréciation globale des utilisateurs était comparable dans les deux groupes Ce point est également à noter car la satisfaction des utilisateurs est parfois très limitée avec d'autres matériels testés Les intubations impossibles ont été observées dans 6 % des cas dans les deux groupes, alors même qu'une des deux lames était l'élément de référence des utilisateurs Cette proportion très élevée par rapport à la littérature pourrait être expliquée par une part importante de patients obèses opérés pour des gastroplasties La morphologie des lames à usage unique, différente des lames métalliques, pourrait également perturber l'utilisateur Pour deux des patients du groupe gaine protectrice , il n'y a pas d'explication évidente aux difficultés d'intubation rencontrées Les lames à usage unique Penlon Crystal paraissent apporter une qualité d'intubation comparable à celle des lames métalliques, attestée par 92 % de satisfaction des utilisateurs et 90 % chez les sujets Mallampati II Les deux points qui pourraient être perfectionnés sont la focalisation de l'éclairage et la solidité des ailettes de fixation Les gaines protectrices Penlon Lary Gard paraissent respecter le confort d'intubation apporté par l'utilisation des lames métalliques, mais pourraient être améliorées par un meilleur recouvrement postérieur Celui-ci permettrait une adaptation plus facile sur la lame, un meilleur maintien lors de l'intubation et une meilleure asepsie de la lame Le recouvrement du bas du manche présente le grand avantage de protéger le manche d'une contamination En effet, la contamination du manche est souvent ignorée, bien que présente Ce point a conduit d'autres industriels à développer des modèles avec gaines de protection pour le manche du laryngoscope Cependant, l'importance de cette contamination reste à établir La traçabilité du matériel est devenu une préoccupation quotidienne pour les cliniciens L'absence de cette nécessité est un élément qui joue en faveur des lames à usage unique Il convient à ce titre de signaler qu'il n'existe aucune consigne pour le matériel conventionnel utilisé avec gaine de protection Si au titre du principe de précaution sa traçabilité devait être établie, les gaines protectrices perdraient beaucoup de leur intérêt D'un point de vue économique, l'équipe d'anesthésie de l'hôpital Saint-Louis de Paris a chiffré à 2, 25 par lame le nettoyage et la désinfection de contact des lames à usage multiple L'utilisation d'un étui Penlon (de l'ordre de 1, 5 ) abaisse le prix de revient de la procédure Nous ne disposons pas à ce jour de recommandations pour l'entretien et la décontamination du matériel protégé par une gaine Cette nécessité compliquerait son usage et augmenterait son coût La lame Crystal Penlon , environ 3 , apporte un confort d'intubation presque comparable à celui d'une lame à usage multiple Dans les deux cas, lame à usage unique ou gaine de protection, la contamination du manche n'est pas prise en compte Cependant, ce point ne parat pas avoir une importance telle qu'il ait conduit à établir des procédures Conclusion Les évaluations de ces deux types de matériels donnent des résultats acceptables avec une proportion importante d'utilisateurs satisfaits Des améliorations sont encore nécessaires, par exemple pour éviter la contamination du manche Un cahier des charges précisant les attentes des utilisateurs et des contraintes des industriels pourrait permettre de gagner un temps précieux et conduire à la mise sur le marché de matériels qui répondent rapidement aux besoins des professionnels L'utilité de ces dispositifs reste un objet d'interrogation Le surcoût généré par ces matériels n'est en effet pas une garantie d'amélioration de la sécurité ni en matière d'hygiène ni de contrôle des voies aériennes. | ISTEX | Scientific |
Zerene ne doit pas être utilisé chez les personnes ppouvant présenter une hypersensibilité (allergie) au zaleplon ou à l' un des autres composants. | EMEA_V3 | Medicinal |
Anticoagulants classiques et leurs limites Les AVK tels que la fluindione, l'acénocoumarol, la warfarine agissent par blocage de la carboxylation vitamine Kdépendante des facteurs II, VII, IX et X ; elles diminuent ainsi leur activité enzymatique (Tab I) Leur administration est orale et ils ont un délai d'action long et lentement réversible La réversibilité de l'effet anticoagulant des AVK peut être obtenue d'une part, par l'interruption du traitement et d'autre part, par l'administration d'un antidote, la vitamine K, qui entrane la normalisation de l'INR en 24 h per os et en 12 h à 16 h en IV Pour obtenir une réversibilité immédiate, on doit administrer les facteurs vitamines K dépendants (plasma frais) ou un concentré de complexe de prothrombine Le cytochrome P450 CYP2C9 et le complexe de la vitamine K époxyde réductase présentent un polymorphisme important responsable d'une réponse individuelle au traitement imprévi-sible, ce qui nécessite une surveillance régulière de l'INR des patients Il existe également de nombreuses interactions alimentaires (aliments riches en vitamine K : brocolis, choux, avocats, etc. ) et médicamenteuses, et des variations de l'état physiologique du patient qui rendent souvent l'INR très difficile à stabiliser (Tab II) Une récente méta-analyse américaine a montré que les patients en fibrillation auriculaire traités par anticoagulants ne passeraient que 51 % à 63 % du temps dans les limites de leur INR thérapeutique Le reste du temps, ils courraient tantôt un risque thromboembolique et tantôt un risque hémorra-gique Le chiffre de 17 000 hospitalisations par an pour 600 000 patients sous AVK en France amène à poser la question de l'efficacité réelle de ces traitements contraignants Les héparines non fractionnées (HNF) et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) agissent par liaison à l'antithrombine III qui est l'inhibiteur physiologique des sérines protéases de la coagulation (IIa, IXa Xa, XIa, XIIa) ; elles en potentialisent l'effet par un facteur 1 000 Les HNF, cascade have been identified, including the inhibition of thrombin and factor Xa Thus, the heparin pentasaccharide mimetics, fondaparinux and idraparinux are synthetic derivatives of the portion of the heparin binding to antithrombin It strongly inhibits factor Xa indirectly Fondaparinux has the advantage of not causing thrombocytopenia It is administered by a single subcutaneous injection daily Idraparinux, meanwhile, does not inject once a week also subcutaneously The anti-Xa inhibitory action marked the one hand and the half-life greater than conventional injectable anticoagulants other hand, must be taken into account when planning intervention in oral surgery in these patients More recently, two new molecules are being allowed on the market This family of new antithrombotic agents is represented by a direct anti-Xa (rivaroxaban) and a direct anti-IIa (dabigatran) These two molecules have the immense property of sweeping disadvantages of different anticoagulants classics There is now an easy to use oral anticoagulant that there is no monitoring or dose adjustment to implement The coming revolution in terms of care and prevention of thromboembolic events should lead the dentist to rethink the approach to this type of patient Indeed, the prevention of bleeding risk in patients on VKA was previously well codified, based on the INR The absence of antagonist for these new oral anticoagulants may profoundly change our management in oral surgery ? que ce soit par voie sous-cutanée (Calciparine) ou IV (Héparine Sodique) présentent donc une activité anti-Xa et anti-IIa indirecte Les HBPM qui sont issues de la dépolymérisation de l'héparine, présentent principalement une activité anti-Xa indirecte (environ 2 à 6 fois supérieure à leur activité anti-IIa) Il existe un antidote à ces héparines et leurs dérivés : le sulfate de protamine en IV qui se lie à l'héparine pour former un complexe biologiquement inactif Il agit principalement sur l'activité anti-IIa, son action sur les petits fragments des HBPM ayant une activité anti-Xa est incomplète Les HBPM constituent le traitement de référence pour la prévention des événements thromboemboliques veineux et pour le traitement curatif des thromboses constituées car elles sont plus efficaces et plus sûres que les HNF Les hépa-rines et leurs dérivés sont également indiqués pour les thromboses artérielles, l'angor instable, l'infarctus du myocarde, l'angioplastie coronaire, la circulation extracorporelle et pour les patients alités (Tab III) Les limites de ces hépa-rines et de leurs dérivés résident dans le fait que leur administration ne peut être que parentérale et qu'ils nécessitent un suivi régulier de la numération plaquettaire pour prévenir le risque non négligeable de survenue d'une thrombopénie induite par les héparines (TIH) Il faut également noter que les HBPM sont contre-indiquées chez l'insuffisant rénal en raison du risque de surdosage Là aussi, la question de l'efficacité de ces molécules est soulevée par des résultats montrant que 10 à 15 % des patients subissant une chirurgie orthopédique majeure développent une thrombose veineuse malgré la prophylaxie par HBPM Les axes de recherche visent donc à mettre au point un anticoagulant idéal qui permettrait une administration du Tableau II Médicaments interagissant avec les AVK Nouveaux anticoagulants Différentes classifications des nouveaux anticoagulants existent, soit en fonction du facteur sur lequel ils agissent, soit selon leur mode d'action direct ou indirect ( Inhibiteurs indirects du Xa : pentasaccharides (ou oligosaccharides) Les pentasaccharides sont des molécules de synthèse ayant une action indirecte en se liant à l'antithrombine III et en potentialisant ses effets La fixation à l'antithrombine III étant réversible, une refixation peut se faire à 2 à 3 reprises, ce qui explique que ces produits sont beaucoup plus puissants que les héparines et leurs dérivés L'autre particularité de ces pentasaccharides de synthèse est l'absence de résidus glycosaminoglycanes permettant la liaison à la thrombine, ce qui leur confère une activité anti-Xa exclusive Il existe deux molécules ayant reçu une AMM : le fondaparinux (Arixtra, AMM en 2004) ayant une demi-vie d'élimi-nation de 15 à 20 h (posologie : 1 injection sous-cutanée/j) et l'idraparinux ayant une demi-vie d'élimination de 5, 5 jours (posologie : 1 injection sous-cutanée/semaine) Ces pentasaccharides qui ont une élimination urinaire sous une forme inchangée, n'induisent pas de thrombopénie Le fondaparinux a reçu une AMM pour les indications suivantes : la pré-vention primaire des MTEV en chirurgie orthopédique (prothèse totale de genou -PTG -et prothèse totale de hanche -PTH - ) le traitement des MTEV (étude Matisse) , la prévention primaire des MTEV chez les patients médicaux hospitalisés (étude Artémis) et le traitement aigu de l'angor instable ou de l'IDM avec et sans sus-décalage du segment ST (étude Oasis-6) , dernière extension récente de son AMM Inhibiteurs directs du Xa Le facteur Xa est ciblé par ces nouveaux anticoagulants à action directe car il se situe à la convergence des voies extrinsèque et intrinsèque de la cascade de la coagulation L'importance de cibler ce facteur réside encore dans le fait qu'une seule molécule de facteur Xa génère plus de 1 000 molécules de thrombine Le chef de file de ces nouveaux inhibiteurs directs du Xa est le rivaroxaban commercialisé sous le nom de spécialité Xarelto C'est un inhibiteur direct compétitif réversible du facteur Xa Son administration se fait per os à raison d'une seule prise par jour Il a une demi-vie d'élimination de 5 à 13 h et il est éli-miné par le rein sous forme inchangée Quatre études cliniques de phase III ont été réalisées pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du rivaroxaban par rapport à l'énoxoparine dans la prévention des événements thromboemboliques veineux après chirurgie orthopédique pour PTH ou PTG Ces quatre études appartenaient au programme RECORD (REgulation of Coagulation in ORthopedic surgery to prevent DVT and PE) et elles ont éva-lué plus de 12 770 patients Ce sont des essais multinationaux, randomisés et réalisés en double-aveugle Sur la base de ces études, la commission de transparence de la HAS juge le service médical rendu par le rivaroxaban important Cependant, l'amélioration du service médical rendu reste mineure en termes d'efficacité par rapport à l'énoxoparine pour la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients devant subir une intervention pour une PTH ou PTG Actuellement, la prévention primaire des MTEV en chirurgie orthopédique (PTG et PTH) (études RECORD 1-2-3-4) Tableau IV Classification des anticoagulants et pour la prévention des AVC chez les patients en FA d'origine non valvulaire (étude ROCKET-AF) , et une étude de phase II pour la prévention secondaire des syndromes coronariens aigus (étude ATLAS) Inhibiteurs directs de la thrombine Contrairement à l'héparine qui inhibe indirectement la thrombine de manière incomplète, de nouveaux anticoagulants anti-IIa ont été développés pour agir directement sur la thrombine Le facteur IIa est toujours ciblé car il reste l'effecteur final de la cascade de la coagulation convertissant le fibrinogène circulant en fibrine Il est également l'activateur physiologique le plus important des plaquettes et réalise surtout l'amplification de sa propre génération par rétrocon-trôle positif sur les facteurs V, VIII et IX : Le chef de file de ces nouveaux inhibiteurs directs de la thrombine est le dabigatran commercialisé sous la spécialité Pradaxa C'est un inhibiteur direct compétitif réversible de la thrombine Son administration se fait per os à raison d'une seule prise par jour Sa demi-vie d'élimination est de 12 à 14 h et son élimination est rénale sous forme inchangée (Tab V) Le dabigatran a reçu son AMM en 2008 pour la prévention primaire des MTEV en chirurgie orthopédique (PTG et PTH) (Etudes RE-MODEL et RE-NOVATE) Il est actuellement en étude de phase III pour le traitement des MTEV (Etudes RE-COVER, RE-MEDY et RE-SOLVE) ( et pour la prévention des AVC chez patients en FA non valvulaire (Etude RE-LY) C'est d'ailleurs sur cette base que la FDA et Santé Canada ont récemment approuvé le dabigatran etexilate dans cette indication Il est également en étude de phase II dans la prévention secondaire des syndromes coronariens aigus (Etude RE-DEEM) ainsi que dans la prévention de l'IDM chez patients en FA non valvulaire (Etude PETRO) D'après la HAS, le fondaparinux, le dabigatran etexilate et le rivaroxaban n'apportent donc pas de réelle amélioration du service médical rendu en termes de prévention et de traitement de la maladie thromboembolique veineuse par rapport à l'énoxoparine Ces nouveaux traitements présentent cependant quelques avantages par rapport aux traitements existants comme le montre le Tableau VI, avec notamment un effet anticoagulant prévisible, des interactions alimentaires et médicamenteuses limitées et une administration par voie orale pour le dabigatran etexilate et le rivaroxaban Le service médical rendu et le confort d'utilisation apportés par ces nouvelles molécules ne seraient être remis en doute Cependant, seul le risque hémorragique majeur a été évalué comme critère de tolérance dans les études menées sur ces produits (ACUITY) Questions soulevées en chirurgie orale Ces nouvelles molécules anticoagulantes reposent la question de la gestion du risque hémorragique en chirurgie orale qui était bien codifiée dans les recommandations de la SFMBCB pour la prise en charge des patients sous AVK ; les examens biologiques à réaliser et les protocoles d'hémostase locale à mettre en place en fonction du type d'anticoagulation sont clairement précisés La gestion des patients sous AVK au long cours devant subir une intervention de chirurgie orale dépend principalement de la valeur de l'INR avant l'intervention L'arbre décisionnel présenté dans ces recommandations oriente soit vers une hémostase de niveau 1 (hémostase locale, sutures, acide tranexamique) praticable en ville, soit vers une hémostase de niveau 2 (hémostase locale, sutures, acide tranexamique, colle biologique) nécessitant une prise Tableau V Résumé des caractéristiques pharmacologiques des différents anticoagulants Tableau VII Recommandations pour la prise en charge des patients sous traitement anti-vitamines K en chirurgie bucco-dentaire ) Tableau VI Comparaison des nouveaux anticoagulants avec les caractéristiques de l'anticoagulant idéal intraoculaire, hémorragies exigeant une intervention radiologique ou chirurgicale pour accéder au site, hématomes à 5 cm au site de ponction, hémorragies entrainant une chute de la concentration en hémoglobine 4g/dL sans source manifeste de saignement, hémorragies entrainant une chute de la concentration en hémoglobine 3g/dL avec source manifeste de saignement, ré-intervention pour saignement, hémorragies nécessitant la transfusion de sang ou de produits sanguins > 2 culots Mais qu'en est-t-il des hémorragies mineures engendrées par ces produits ? Certains auteurs comme Turpie et al Les hémorragies mineures ne sont donc définies que par défaut : elles n'appartiennent pas aux hémorragies majeures Est-ce l'absence de consensus sur la définition des hémorra-gies mineures qui est responsable de la non évaluation du risque hémorragique en chirurgie orale pour ces nouveaux anticoagulants ? Absence de surveillance biologique L'usage des nouveaux anticoagulants est limité par l'absence de tests de laboratoire de routine faciles à mettre en oeuvre et peu onéreux pour mesurer l'activité du produit et optimiser le rapport bénéfice-sécurité Les agents antiXa directs (rivaroxaban et apixaban) ont des effets variables et transitoires sur le temps de prothrombine (TP) La mesure de l'activité du facteur Xa est à l'étude mais elle n'est pas non encore standardisée Les agents anti-IIa directs (dabigatran) ne peuvent être monitorés que de manière indirecte par le temps de thromboplastine partiellement activée (aPTT) ou TCE (temps de coagulation à l'écarine) qui serait plus linéaire mais qui est moins répandu La limite de ce test réside dans le fait que le aPTT atteint un plateau à forte concentration Le temps de dissolution du caillot est plus linéaire mais moins répandu Bien que la surveillance de la coagulation ne soit pas néces-saire en routine avec les nouveaux anticoagulants, on voit que, pour monitorer correctement l'activité de ces nouvelles molé-cules, des investigations et des recherches sont absolument nécessaires Dans certaines circonstances, on devrait pouvoir s'assurer de la disparition des effets anticoagulants du traitement, notamment avant une intervention chirurgicale ou encore en cas d'accident hémorragique ou thrombotique Par ailleurs, le monitorage périodique permet de s'assurer de la compliance du patient au traitement Certains auteurs comme Buller et al font remarquer qu'en l'absence de moyens de surveillance biologique efficace, une accumulation du produit peut aboutir à des accidents hémorragiques majeurs L'évaluation du risque hémorragique avec les nouveaux anticoagulants repose, pour le moment, uniquement sur des critères pharmacologiques tels que la dose administrée, la demi-vie du produit, le délai d'administration après l'intervention chirurgicale et la première dose administrée Facteurs de risque associés Pour ces nouveaux anticoagulants, les études de tolé-rance ont permis de mettre en évidence les facteurs de risques hémorragiques suivants : -sujet âgé, -sujet de faible poids ( kg), -insuffisance rénale Certains auteurs insistent sur la nécessité de surveiller la fonction rénale pour éviter tout surdosage car la plupart des nouveaux anticoagulants sont éliminés pour partie par le rein sous forme inchangée Ainsi, le dabigatran nécessite un ajustement de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère Le rivaroxaban peut être administré à dose fixe pour la prévention des accidents thromboemboliques veineux chez les patients présen-tant une insuffisance rénale modérée et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère L'excrétion de l'apixaban est aussi en partie dépendante de la fonction rénale ; cependant, l'impact de l'insuffisance rénale n'a pas été déterminé Des données supplémentaires sont attendues concernant l'utilisation de ces nouveaux anticoagulants en cas d'insuffisance rénale -insuffisance hépatique sévère, -traitements intercurrents susceptibles d'accrotre le risque hémorragique (AINS, etc. ) Absence d'antidotes Ces nouvelles molécules anticoagulantes ne posséde pas d'antidote Certes, leurs demi-vies courtes limitent le besoin en antidote Cependant, en cas de nécessité de stopper immé-diatement l'effet de ces molécules, l'absence d'antidote peut s'avérer problématique Quelques pistes ont été évoquées Ainsi, du fait de sa faible liaison aux protéines, le dabigatran pourrait être éliminé par dialyse ou hémofiltration Pour l'ensemble des nouveaux anticoagulants oraux, des résultats précliniques encourageants ont été obtenus avec l'utilisation de facteur VIIa recombinant ou de concentrés de complexe de prothrombine activée De même, des études récentes chez l'animal ont confirmé l'efficacité d'un facteur Xa mutant recombinant susceptible d'annihiler les effets anticoagulants des inhibiteurs du Xa Ce facteur Xa mutant recombinant pré-sente un site actif bloqué qui n'a pas de domaine de liaison membranaire Il entre donc en compétition avec le facteur Xa endogène pour l'inhibiteur Cela constitue une piste de développement d'un antidote pour les anti-Xa directs Prise en charge des hémorragies majeures des patients sous nouveaux anticoagulants La revue de littérature a mis en évidence quelques pistes concernant la gestion des hémorragies majeures chez les patients traités par ces nouveaux anticoagulants : l'arrêt de l'anticoagulant, la reprise chirurgicale (radioscopie ou endoscopie interventionnelle), l'utilisation d'agents hémostatiques comme un antifibrinolytique (acide tranexamique) ou de la desmopressine (Minirin) ou encore de facteur VIIa recombinant (Novoseven) et enfin, la technique d'épuration méca-nique de l'agent anticoagulant (dialyse, hémoperfusion et/ou plasmaphérèse) Évolution de la population cible pour ces nouveaux anticoagulants Actuellement, les indications des nouveaux anticoagulants dont les AMM ont été validées sont encore limitées : il s'agit principalement de la thromboprophylaxie péri-opératoire et du traitement curatif des TVP aigus et de l'embolie pulmonaire Cela représente environ 90 000 à 140 000 patients par an en France En pratique de ville, les chirurgiens oraux ne sont guère concernés pour l'instant Or, l'administration orale et l'absence de monitorage pour ces drogues les rendent particulièrement adaptées à une utilisation en ambulatoire et à l'application des recommandations qui visent à étendre le traitement prophylactique aux patients à risque thrombotique L'évolution se fait vers un élargissement des indications et un allongement de la durée des traitements notamment en cardiologie, avec la fibrillation auriculaire et le traitement des patients coronariens o le traitement se ferait à vie Conclusion Cet article a pour but d'attirer l'attention sur ces nouvelles molécules anticoagulantes et le service médical rendu Leur usage est actuellement assez restreint et principalement hospitalier mais, avec le temps, on va probablement assister à un élargissement des indications et à une augmentation de la durée des traitements Le risque hémorragique lié à ces molécules sans antagoniste efficace est réel Il semble donc opportun de rechercher ces molécules lors de l'interrogatoire (en particulier en milieu hospitalier) et d'évaluer les facteurs de risque hémorragique associés Pour l'instant, il n'existe pas dans la littérature d'évalua-tion du risque hémorragique en chirurgie orale pour les patients traités avec ces nouveaux anticoagulants L'absence de tests de laboratoire pertinents pour mesurer l'efficacité du traitement et déterminer le risque hémorragique, amène à poser la question du niveau de prise en charge et de la mise en place éventuelle de moyens spécifiques pour traiter ces patients Ainsi, la comparaison entre le protocole d'hémostase de niveau 1 pour les patients sous AVK (éponges hémostatiques intraalvéolaires, sutures résorbables en points séparés et compression avec des compresses imbibées d'acide tranexamique) et le protocole d'hémostase de niveau 2 (éponges hémostatiques intra-alvéolaires, sutures résorbables en points séparés, compression avec des compresses imbibées d'acide tranexamique et utilisation de colle biologique) lors d'une extraction dentaire simple chez des patients traités par ces nouveaux anticoagulants pourrait être intéressante La question du coût de la prise en charge globale de ce type de patient traité par nouveaux anticoagulants est posée Conflits d'intérêt : aucun Références | ISTEX | Scientific |
Maladies porcines à étiologie virale dans la province de Québec. II. Gastro-entérite transmissible | WMT16 | Scientific |
Impact d'une formation médicale sur les freins au dépistage de la dysfonction érectile : enquête qualitative menée auprès de 9 médecins généralistes en région PACA Alexandre Viboud To cite this version : Alexandre Viboud. Impact d'une formation médicale sur les freins au dépistage de la dysfonction érectile : enquête qualitative menée auprès de 9 médecins généralistes en région PACA. Médecine humaine et pathologie. 2016. dumas-01399988 HAL Id : dumas-01399988 Submitted on 21 Nov 2016 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. UNIVERSITE DE NICE - SOPHIA ANTIPOLIS FACULTE DE MEDECINE IMPACT D'UNE FORMATION MEDICALE SUR LES FREINS AU DEPISTAGE DE LA DYSFONCTION ERECTILE Enquête qualitative menée auprès de 9 médecins généralistes en région PACA Thèse présentée pour l'obtention du diplôme d'état de docteur en médecine générale Par Alexandre VIBOUD Né le 13 Juin 1987, à ECHIROLLES (38) Présentée et soutenue publiquement à la faculté de Médecine de Nice, le 14 Avril 2016 Devant le jury composé de : Monsieur le Professeur Philippe HOFLIGER, Président du jury Monsieur le Professeur Michel BENOIT, assesseur Monsieur le Professeur Daniel CHEVALLIER, assesseur Monsieur le Professeur Pierre GIBELIN, assesseur Madame le Docteur Carol BURTE, directrice de thèse UNIVERSITÉ NICE - SOPHIA ANTIPOLIS FACULTÉ DE MÉDECINE Liste des professeurs au 1er septembre 2015 à la Faculté de Médecine de Nice Doyen Vice-Doyen Assesseurs M. BAQUÉ Patrick M. BOILEAU Pascal M. ESNAULT Vincent M. CARLES Michel Mme BREUIL Véronique M. MARTY Pierre Mme DE LEMOS Annelyse Mme CALLEA Isabelle M. AYRAUD Nol M. RAMPAL Patrick M. LALANNE Claude-Michel M. LAMBERT Jean-Claude M. LAZDUNSKI Michel M. LEFEBVRE Jean-Claude M. LE BAS Pierre M. LE FICHOUX Yves Mme LEBRETON Elisabeth M. LOUBIERE Robert M. MARIANI Roger M. MASSEYEFF René M. MATTEI Mathieu M. MOUIEL Jean Mme MYQUEL Martine M. OLLIER Amédée M. ORTONNE Jean-Paul M. SAUTRON Jean Baptiste M. SCHNEIDER Maurice M. SERRES Jean-Jacques M. TOUBOL Jacques M. TRAN Dinh Khiem M. VAN OBBERGHEN Emmanuel M. ZIEGLER Gérard 2 Conservateur de la bibliothèque Directrice administrative des services Doyens Honoraires Professeurs Honoraires M. BALAS Daniel M. BATT Michel M. BLAIVE Bruno M. BOQUET Patrice M. BOURGEON André M. BOUTTÉ Patrick M. BRUNETON Jean-Nol Mme BUSSIERE Françoise M. CAMOUS Jean-Pierre M. CHATEL Marcel M. COUSSEMENT Alain M. DARCOURT Guy M. DELLAMONICA Pierre M. DELMONT Jean M. DEMARD François M. DOLISI Claude M. FRANCO Alain M. FREYCHET Pierre M. GÉRARD Jean-Pierre M. GILLET Jean-Yves M. GRELLIER Patrick M. HARTER Michel M. INGLESAKIS Jean-André M. C. A. Honoraire M. C. U. Honoraires Mlle ALLINE Madeleine M. ARNOLD Jacques M. BASTERIS Bernard Mlle CHICHMANIAN Rose-Marie Mme DONZEAU Michèle M. EMILIOZZI Roméo M. FRANKEN Philippe M. GASTAUD Marcel M. GIRARD-PIPAU Fernand M. GIUDICELLI Jean M. MAGNÉ Jacques Mme MEMRAN Nadine M. MENGUAL Raymond M. POIRÉE Jean-Claude Mme ROURE Marie-Claire PROFESSEURS CLASSE EXCEPTIONNELLE AMIEL Jean BENCHIMOL Daniel BOILEAU Pascal DARCOURT Jacques DESNUELLE Claude EULLER-ZIEGLER Liana Urologie (52. 04) Chirurgie Générale (53. 02) Chirurgie Orthopédique et Traumatologique (50. 02) Biophysique et Médecine Nucléaire (43. 01) Biologie Cellulaire (44. 03) Rhumatologie (50. 01) M. M. M. M. M. Mme M. FENICHEL Patrick Biologie du Développement et de la Reproduction (54. 05) M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. Médecine Interne (53. 01) Ophtalmologie (55. 02) Biologie Cellulaire (44. 03) Anesthésiologie et Réanimation Chirurgicale (48. 01) Chirurgie Vasculaire (51. 04) Nutrition (44. 04) Anatomie et Cytologie Pathologiques (42. 03) Dermato-Vénéréologie (50. 03) Parasitologie et Mycologie (45. 02) Anatomie et Cytologie Pathologiques (42. 03) Chirurgie Thoracique et Cardiovasculaire (51. 03) Neurochirurgie (49. 02) Psychiatrie d'Adultes (49. 03) Médecine Légale et Droit de la Santé (46. 03) Psychiatrie d'Adultes (49. 03) O. R. L. (55. 01) Cancérologie, Radiothérapie (47. 02) FUZIBET Jean-Gabriel GASTAUD Pierre GILSON Éric GRIMAUD Dominique HASSEN KHODJA Reda HÉBUTERNE Xavier HOFMAN Paul LACOUR Jean-Philippe MARTY Pierre MICHIELS Jean-François MOUROUX Jérôme PAQUIS Philippe PRINGUEY Dominique QUATREHOMME Gérald M. ROBERT Philippe SANTINI Joseph THYSS Antoine 3 PROFESSEURS PREMIERE CLASSE ASKENAZY-GITTARD Florence Pédopsychiatrie (49. 04) BAQUÉ Patrick BÉRARD Étienne BERNARDIN Gilles BONGAIN André CASTILLO Laurent CRENESSE Dominique DE PERETTI Fernand DRICI Milou-Daniel ESNAULT Vincent FERRARI Émile FERRERO Jean-Marc GIBELIN Pierre GUGENHEIM Jean ICHAI Carole LONJON Michel MARQUETTE Charles-Hugo MOUNIER Nicolas PADOVANI Bernard PAQUIS Véronique PRADIER Christian RAUCOULES-AIMÉ Marc RAYNAUD Dominique ROSENTHAL Éric SCHNEIDER Stéphane STACCINI Pascal THOMAS Pierre TRAN Albert Anatomie - Chirurgie Générale (42. 01) Pédiatrie (54. 01) Réanimation Médicale (48. 02) Gynécologie-Obstétrique (54. 03) O. R. L. (55. 01) Physiologie (44. 02) Anatomie-Chirurgie Orthopédique (42. 01) Pharmacologie Clinique (48. 03) Néphrologie (52-03) Cardiologie (51. 02) Cancérologie ; Radiothérapie (47. 02) Cardiologie (51. 02) Chirurgie Digestive (52. 02) Anesthésiologie et Réanimation Chirurgicale (48. 01) Neurochirurgie (49. 02) Pneumologie (51. 01) Cancérologie, Radiothérapie (47. 02) Radiologie et Imagerie Médicale (43. 02) Génétique (47. 04) Épidémiologie, Économie de la Santé et Prévention (46. 01) Anesthésie et Réanimation Chirurgicale (48. 01) Hématologie (47. 01) Médecine Interne (53. 01) Nutrition (44. 04) Biostatistiques et Informatique Médicale (46. 04) Neurologie (49. 01) Hépato Gastro-entérologie (52. 01) Mme M. M. M. M. M. Mme M. M. M. M. M. M. M. Mme M. M. M. M. Mme M. M. Mme M. M. M. M. M. 4 PROFESSEURS DEUXIEME CLASSE Pédiatrie (54. 01) Ophtalmologie (55. 02) Cytologie et Histologie (42. 02) Gynécologie Obstétrique (54. 03) Chirurgie Générale (53. 02) Psychiatrie (49. 03) ALBERTINI Marc BAILLIF Stéphanie BAHADORAN Philippe BARRANGER Emmanuel BENIZRI Emmanuel BENOIT Michel BLANC-PEDEUTOUR Florence Cancérologie Génétique (47. 02) BREAUD Jean BREUIL Véronique CANIVET Bertrand CARLES Michel CASSUTO Jill-Patrice CHEVALLIER Patrick CHINETTI Giulia DELOTTE Jérôme DUMONTIER Christian FONTAINE Denys FOURNIER Jean-Paul M. Mme M. M. M. M. Mme M. Mlle M. M. M. M. Mme M. M. M. M. M. FREDENRICH Alexandre Endocrinologie, Diabète et Maladies métaboliques (54. 04) Mlle M. M. M. M M. M. M. M. M. M. M. Mme M. SADOUL Jean-Louis Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques (54. 04) M. M. Chirurgie Digestive (52. 02) Chirurgie vasculaire (51. 04) Chirurgie Thoracique et Cardiovasculaire (51. 03) Anesthésiologie et Réanimation Chirurgicale (48. 01) Dermato-Vénéréologie (50-03) Gastro-entérologie (52. 01) Maladies Infectieuses ; Maladies Tropicales (45. 03) Pédiatrie (54. 01) Bactériologie-virologie (45. 01) Neurologie (49. 01) Chirurgie Infantile (54-02) Rhumatologie (50. 01) Médecine Interne (53. 01) Anesthésiologie Réanimation (48. 01) Hématologie et Transfusion (47. 01) Radiologie et Imagerie Médicale (43. 02) Biochimie-Biologie Moléculaire (44. 01) Gynécologie-obstétrique (54. 03) Chirurgie plastique Neurochirurgie (49. 02) Thérapeutique (48-04) GIORDANENGO Valérie GUÉRIN Olivier HANNOUN-LEVI Jean-Michel Bactériologie-Virologie (45. 01) Gériatrie (48. 04) Cancérologie ; Radiothérapie (47. 02) IANNELLI Antonio JEAN BAPTISTE Elixène JOURDAN Jacques LEVRAUT Jacques PASSERON Thierry PICHE Thierry ROGER Pierre-Marie ROHRLICH Pierre RUIMY Raymond SACCONI Sabrina TROJANI Christophe VENISSAC Nicolas Chirurgie Thoracique et Cardiovasculaire (51. 03) Chirurgie Orthopédique et Traumatologique (50. 02) 5 PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS HOFLIGER Philippe Médecine Générale PROFESSEURS AGRÉGÉS LANDI Rebecca ROSE Patricia Anglais Anglais M. Mme Mme MAITRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITÉS - PRATICIENS HOSPITALIERS ALUNNI Véronique AMBROSETTI Damien BANNWARTH Sylvie BENOLIEL José BERNARD-POMIER Ghislaine BUREL-VANDENBOS Fanny DOGLIO Alain DOYEN Jérôme FAVRE Guillaume FOSSE Thierry Médecine Légale et Droit de la Santé (46. 03) Cytologie et Histologie (42. 02) Génétique (47. 04) Biophysique et Médecine Nucléaire (43. 01) Immunologie (47. 03) Anatomie et Cytologie pathologiques (42. 03) Bactériologie-Virologie (45. 01) Radiothérapie (47. 02) Néphrologie (52. 03) Bactériologie-Virologie-Hygiène (45. 01) Mme M. Mme M. Mme Mme M. M M M. M. GARRAFFO Rodolphe Pharmacologie Fondamentale (48. 03) Mme GIOVANNINI-CHAMI Lisa Pédiatrie (54. 01) Mme Mme Mme MAGNIÉ Marie-Nolle Mme MOCERI Pamela Mme MUSSO-LASSALLE Sandra M. M. Mme M. M. TESTA Jean Épidémiologie Économie de la Santé et Prévention (46. 01) M. Biochimie et biologie moléculaire (44. 01) Hématologie et Transfusion (47. 01) Physiologie (44. 02) Cardiologie (51. 02) Anatomie et Cytologie pathologiques (42. 03) Biochimie et Biologie moléculaire (44. 01) Cytologie et Histologie (42. 02) Parasitologie et mycologie (45. 02) Rhumatologie (50. 01) TOULON Pierre Hématologie et Transfusion (47. 01) HINAULT Charlotte LEGROS Laurence NAÏMI Mourad PHILIP Patrick POMARES Christelle ROUX Christian 6 PROFESSEURS ASSOCIÉS M M. Mme Mme POURRAT Isabelle COYNE John GARDON Gilles PACZESNY Sophie Anatomie et Cytologie (42. 03) Médecine Générale Hématologie (47. 01) Médecine Générale MAITRES DE CONFÉRENCES ASSOCIÉS M M. Mme MONNIER Brigitte M. BALDIN Jean-Luc DARMON David PAPA Michel Médecine Générale Médecine Générale Médecine Générale Médecine Générale PROFESSEURS CONVENTIONNÉS DE L'UNIVERSITÉ BERTRAND François M. M. BROCKER Patrice Médecine Interne Option Gériatrie M. CHEVALLIER Daniel Urologie Mme M. M. FOURNIER-MEHOUAS Manuella Médecine Physique et Réadaptation JAMBOU Patrick QUARANTA Jean-François Coordination prélèvements d'organes Santé Publique Médecine Interne 7 REMERCIEMENTS Au Président du jury, Monsieur le Professeur Philippe HOFLIGER, Vous me faites l'honneur de présider le jury de cette thèse. C'est avec un profond respect que je vous exprime mes remerciements pour l'intérêt porté à ce travail. Aux membres du jury, Monsieur le Professeur Michel BENOIT, Je vous remercie de l'honneur que vous me fates en acceptant de participer à ce jury en qualité d'expert en psychiatrie Monsieur le Professeur Daniel CHEVALLIER, Vous me faites l'honneur d'accepter d'être membre du jury. Recevez l'expression de ma profonde reconnaissance. Monsieur le Professeur Pierre GIBELIN, Je vous remercie d'avoir accepté de participer à ce jury de thèse, et je vous prie de croire en l'assurance de ma respectueuse considération. Madame le Docteur Carol BURTE, Je tiens à vous exprimer mes sincères remerciements pour avoir accepté de diriger cette thèse et ma profonde reconnaissance pour l'aide que vous m'avez apporté tout au long de ce travail enrichissant. Merci également à tous les médecins généralistes ayant accepté de participer à cette étude et ce, malgré un emploi du temps très souvent surchargé. A ma famille, A Julie, ma future femme, pour le soutien sans faille dont elle a fait preuve en permanence pour m'aider à surmonter les épreuves de ce merveilleux parcours. A mes parents, qui, avec tout leur dévouement, m'ont permis de mener à bien ces études. A mon frère, qui m'a supporté lors de la première année lorsque j'étudiais jusqu'au bout de la nuit. A ma sœur, toujours aux petits soins pour contribuer à ma réussite. A mes grands-parents, pour leur accueil et leur éternelle sollicitude. A ma cousine, pour ses encouragements. A ma belle-famille, pour sa bienveillance. 8 TABLE DES MATIERES Introduction . 11 A. Définition . 11 B. Epidémiologie . 11 C. Anatomie . 12 a) Les corps caverneux. 13 b) Le corps spongieux . 13 c) Quatre enveloppes. 13 d) Vascularisation. 13 e) Innervation . 14 f) Formations anatomiques particulières . 14 D. Physiologie. 14 E. Physiopathologie de la DE et étiologies . 16 a) Causes vasculaires . 16 b) Causes neurologiques . 16 c) Causes tissulaires . 17 d) Causes hormonales . 17 e) Causes générales . 17 f) Iatrogénie . 18 g) Causes sexologiques . 18 h) Le couple. 18 F. Pourquoi dépister la DE . 19 Matériel et méthode . 22 A. Objectifs de l'étude . 22 B. Choix de la méthode qualitative . 22 C. Choix des entretiens semi-directifs . 22 D. Critères d'inclusion . 22 E. Recrutement de l'échantillon . 23 F. Présentation de l'étude . 23 G. Fiche d'identification . 23 H. Déroulement de la formation . 23 I. Document délivré . 24 J. Déroulement des entretiens . 24 a) Conditions des entretiens . 24 b) Guide d'entretien . 24 c) Enregistrement . 25 d) Retranscription des entretiens . 25 e) Analyse des données . 25 9 Résultats . 26 A. Présentation de l'échantillon . 26 B. Dépistage et freins associés . 27 C. Avis sur la formation . 28 D. Apports de la formation . 30 a) Impact sur les obstacles rencontrés et déterminants de la formation à l'origine de la modification ou non de ces freins . 30 b) Conséquence sur le dépistage . 33 c) Répercussions sur le patient . 33 Discussion . 35 A. Limites de la méthode . 35 a) Sélection de l'échantillon. 35 b) Les entretiens semi-dirigés . 35 c) Conditions d'entretien. 35 d) Analyse des entretiens . 36 e) Population étudiée. 36 B. Discussion des résultats . 36 a) Obstacles initiaux . 36 b) Déterminants de la formation à l'origine de la modification ou non de ces freins . 38 Un outil pédagogique adapté dans sa forme . 38 Un outil pédagogique adapté dans le fond . 40 c) Conséquence de la formation sur le dépistage de la DE . 42 d) Répercussions de la formation sur le patient . 43 Amélioration de la qualité de l'érection . 43 Une meilleure santé mentale . 43 Une qualité de vie en couple supérieure . 44 Une observance thérapeutique optimisée . 44 i. ii. iii. iv. i. ii. Conclusion . 45 ANNEXE 1 . 46 ANNEXE 2 . 48 ANNEXE 3 . 49 ANNEXE 4 . 50 Bibliographie . 51 Résumé. 54 10 Introduction A. Définition Initialement désigné par le terme impuissance , le trouble de l'érection a été redéfini en 1993 par la conférence de consensus du National Institut of Health en raison de sa connotation négative. Le terme de dysfonction érectile (DE) voit officiellement le jour et se définit par l'incapacité pour un homme à obtenir ou à maintenir une érection suffisante du pénis pour permettre un rapport sexuel satisfaisant [1]. En 2004, la deuxième consultation internationale sur les dysfonctions sexuelles a permis de modifier cette définition compte-tenu de la subjectivité induite par le mot satisfaisant . En conséquence l'incapacité persistante ou récurrente pour un homme à obtenir ou à maintenir une érection suffisante du pénis pour permettre une activité sexuelle a été adoptée comme nouvelle définition [2]. Une durée minimale de ce trouble de trois mois est admise pour asseoir le diagnostic. Dans certains cas, après traumatisme ou chirurgie, le diagnostic peut être établi avant 3 mois [3]. L'Association Américaine de Psychiatrie a perfectionné cette définition dans son 5ème manuel de diagnostic et statistique des troubles mentaux (DSM5) en mettant l'accent sur l'importance du ressenti pour le patient et pour le couple. La DE est définie comme L'incapacité persistante ou répétée à atteindre ou à maintenir jusqu'à l'accomplissement de l'acte sexuel, une érection adéquate, à l'origine d'une souffrance marquée ou de difficultés interpersonnelles . Les symptômes persistent depuis une durée approximative de 6 mois au moins [4]. B. Epidémiologie La dysfonction érectile apparat comme un symptôme très fréquent dont la prévalence varie selon les populations étudiées, les méthodes de recrutement et les questionnaires utilisés. Cette grande variabilité des données et du pourcentage de répondeurs parmi les personnes interrogées rend particulièrement difficile leur interprétation. Il existe néanmoins, dans toutes les études, une augmentation régulière de la prévalence de la dysfonction érectile avec l'âge. S'agissant d'un sujet tabou et d'un diagnostic d'interrogatoire, ces chiffres peuvent être sous-évalués. En France : 11 Une étude épidémiologique conduite en 2002 par GIULIANO et al. auprès de 1004 hommes de plus de 40 ans a révélé une prévalence de la DE de 31, 6 % et une corrélation avec l'âge [5]. Ces constatations sont corroborées par une enquête menée en 2003 par COSTA et al. sur un échantillon représentatif de 5099 hommes de 18 à 70 ans, retrouvant une prévalence variant de 15 à 44% selon l'âge [6]. Enfin, l'enquête ENJEU réalisée en 2009 par DROUPY et al. chez 1740 patients ayant consulté en urologie, dont l'âge moyen s'élève à 63 ans, retrouve une prévalence de 50, 8 % de la DE [7]. A l'étranger : L'enquête The Massachusetts Male Aging Study (MMAS), conduite par FELDMAN et al. aux Etats-Unis entre 1987 et 1989 chez des hommes de 40 à 70 ans, rapporte une forte prévalence de la DE, atteignant 52% dans cet échantillon et une corrélation à l'âge [8]. Une revue de la littérature internationale, réalisée en 2004 lors de la Seconde Consultation Internationale sur les Dysfonctions Sexuelles, admet que la prévalence de la DE dans la population est inférieure à 10% avant 40 ans, de 10-30% entre 40 et 59 ans, de 20-40% entre 60 et 69 ans et de 50-75% après 70 ans [2]. Dans l'étude The Cologne Male Survey la prévalence de la DE est établie à 19%. Elle varie de 2% pour la tranche d'âge 30-39 ans, à 9% pour les hommes de 40 à 49 ans, à 16% pour la classe 50-59 ans, à 34% dans la classe 60-69 ans, et atteint 53% pour la tranche d'âge 70-80 ans [17]. C. Anatomie 12 En coupe transversale, le pénis est composé de : Deux corps caverneux Un corps spongieux L'urètre a. Les corps caverneux Organe pairs et symétriques, en forme de cylindre, situés à la face dorsale de la verge. Les corps caverneux s'insèrent sur les branches ischio-pubiennes puis s'adossent par leur face médiale sous la symphyse pubienne pour se prolonger jusqu'au gland, séparés par un septum et dessinant une gouttière ventrale. Les corps caverneux sont constitués de cellules musculaires lisses formant des espaces sinusoïdes, à l'intérieur desquels se trouvent des cellules endothéliales. Ils sont entourés d'une gaine de collagène appelée albuginée participant au phénomène veino-occlusif à l'origine de la rigidité de la verge. Les deux corps caverneux sont en continuité fonctionnelle l'un avec l'autre, grâce à la présence d'orifices dans la partie moyenne du septum du pénis. b. Le corps spongieux Il s'agit d'un organe impair et médian, en forme de cylindre, situé à la face ventrale du pénis, dans la gouttière ménagée par les corps caverneux. Il entoure l'urètre spongieux. Il s'insère à la face inférieure du diaphragme urogénital. Il est recouvert à sa partie proximale par le muscle bulbo- spongieux. Il se dilate à son extrémité pour former le gland. Le corps spongieux possède une propriété sensitive permettant la stimulation génito-sexuelle de l'homme. c. Quatre enveloppes De l'extérieur vers l'intérieur on trouve la peau, le fascia superficiel (dartos pénien), le fascia profond pénien de Buck et l'albuginée. Cette dernière est constituée de fibres de collagène transversales et élastiques longitudinales permettant de lutter contre une trop grande expansion de la verge en érection et assure un retour à la position de repos lors de la détumescence d. Vascularisation La vascularisation artérielle de la verge est assurée par les artères péniennes, branches terminales des artères pudendales internes issues des artères iliaques internes. Chaque artère pénienne se divise 13 en 3 branches : une artère dorsale qui chemine dans le fascia de Buck, une artère caverneuse qui alimente les corps érectiles, et une artère bulbaire qui vascularise le corps spongieux. Le retour veineux s'effectue par les veines dorsales superficielles situées dans le dartos (vascularisation superficielle) et par les veines profondes situées dans le fascia de Buck, responsables du drainage des corps caverneux. L'innervation parasympathique, assure l'état d'érection en inhibant le système nerveux sympathique. Elle est issue de la région sacrée S2-S4 [9], [10], [30], [45] et est assurée par les nerfs caverneux. L'innervation sympathique, à l'origine de l'état flaccide du pénis, est issue des centres thoraco-lombaires (T11 à L2) et des ganglions sympathiques sacrés (S3 et S4). e. Innervation Innervation végétative Innervation somatique L'innervation pudendale, par l'intermédiaire du nerf dorsal du pénis, est responsable de la sensibilité du gland et de la peau, et permet le déclenchement d'érections réflexes. La motricité du pénis est assurée par les nerfs périnéaux qui produisent la contraction des muscles ischio-caverneux et bulbo-spongieux. f. Formations anatomiques particulières En avant, peau et fascia superficiel forment un manchon autour du gland : le prépuce. Il s'insère autour de la couronne au niveau du col du pénis (sillon balano-préputial). A la face inférieure, on retrouve un repli cutané formant le frein du prépuce. Au niveau du sillon, on retrouve les glandes préputiales (de Tyson) sécrétant le smegma. Le ligament suspenseur du pénis s'insère à la face ventrale de la symphyse. La partie médiane s'attache à l'albuginée des corps caverneux. De chaque côté, il forme une lame qui entoure les formations érectiles et se poursuit par le septum du scrotum. D. Physiologie L'érection est un phénomène neuro-vasculo-tissulaire sous influences hormonale et psychologique. Il y a deux types d'érection : en situation sexuelle du fait d'une stimulation, ou bien lors du sommeil (érections spontanées). L'érection est la résultante de deux mécanismes opposés. D'une part une inhibition sympathique qui est en permanence activée et d'autre part une facilitation parasympathique qui n'est activée que lors 14 d'une situation d'excitation sexuelle ou lors des érections spontanées. L'érection n'est possible que s'il y a levée de l'inhibition sympathique. Une stimulation sexuelle entraine une activation du système nerveux parasympathique qui entraine la libération de médiateurs, essentiellement le monoxyde d'azote (NO) dans les corps caverneux, Ceci permet la relaxation des fibres musculaires lisses des corps caverneux provoquant l'afflux sanguin dans la verge. C'est pour cela que l'on dit que les corps caverneux sont des éponges actives. La première étape de l'érection est la tumescence. Les muscles du périnée, à savoir le muscle transverse superficiel du périnée, le muscle bulbo- spongieux et les muscles ischio-caverneux, jouent un rôle dans le mécanisme de tumescence et de maintien de la rigidité de la verge. Le muscle transverse superficiel, outre sa fonction de diaphragme, renforce la racine du pénis en se contractant. Le muscle bulbo-spongieux, qui entoure la partie antérieure du pénis, entraine une tension sur la base du pénis. Il participe aussi au phénomène de tumescence en s'opposant au drainage veineux par compression des veines profondes. La contraction des muscles ischio-caverneux entraine une mobilisation du sang des citernes caverneuses vers la distalité du pénis et une compression des affluents des veines profondes, participant à la turgescence et au maintien de la rigidité. La phase de détumescence est consécutive à la stimulation nerveuse orthosympathique entrainant une contraction des fibres musculaires lisses des corps caverneux et des parois artérielles par stimulation adrénergique, Elle se caractérise par la reprise du retour veineux et par la diminution de la pression intra-caverneuse. [11], [12] 15 E. Physiopathologie de la DE et étiologies La physiopathologie de la DE varie en fonction de l'étiologie à l'origine du trouble [13], [30]. a. Causes vasculaires L'athérosclérose, étiologie majeure de la DE, est à l'origine de la dysfonction endothéliale. Elle est consécutive aux facteurs de risques que sont l'hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie, le diabète, le tabagisme, l'obésité, la sédentarité et enfin l'âge et les antécédents familiaux. L'athérosclérose altère la perfusion pénienne par réduction du diamètre de la lumière artérielle créant une hypoxie au sein du réseau cellulaire endothélial. Par ailleurs, dans ces conditions, les forces de cisaillement opérées par le flux sanguin ne sont pas perçues par les cellules endothéliales et la synthèse et la libération de NO s'en trouve altérée. La synthèse de NO est ainsi diminuée et aboutit à une diminution du remplissage des espaces sinusoïdes du tissu érectile. Il en résulte un défaut de rigidité de la verge en réponse à une stimulation sexuelle. Plus rarement, des lésions traumatiques des artères caverneuses consécutives à un traumatisme pelvi-périnéal peuvent également être en cause. b. Causes neurologiques La commande centrale de l'érection fait intervenir des groupes de neurones cérébraux, des centres spinaux, des voies nerveuses cérébrospinales ainsi que des neuromédiateurs au sein du système nerveux central. La libération de sérotonine, de dopamine et de noradrénaline peut être altérée dans plusieurs situations. Le système nerveux central peut être à l'origine d'une DE d'origine psychogène. C'est le cas des évènements de vie traumatisants personnels ou professionnels, des difficultés conjugales, d'un manque de désir ou encore la conséquence d'une affection psychiatrique. Les facteurs émotionnels sont au premier plan, notamment la peur de l'échec qui entrane d'une part une anxiété d'anticipation avant même le rapport sexuel et d'autre part, une anxiété de performance en situation sexuelle qui provoquera des distractions cognitives (penser à l'échec, vérifier la qualité de l'érection, etc. ) qui ont pour effet d'inhiber le désir et l'excitation. Certaines atteintes du système nerveux central peuvent également être responsables de DE. C'est le cas de la maladie de Parkinson, de l'épilepsie, des accidents vasculaires cérébraux et de la démence par exemple. Les lésions traumatiques de la moelle épinière, ou secondaires à des pathologies telles la sclérose en plaques ou certaines affections spinales, du fait de l'existence des lésions des corps cellulaires de neurones et/ou de leurs axones sont très fréquemment responsables de DE plus ou moins sévère. Les lésions du système nerveux périphérique parasympathique pro-érectile depuis sa naissance au niveau des racines sacrées antérieures pour s'étendre jusqu'aux terminaisons nerveuses au voisinage 16 des cellules musculaires lisses au sein du tissu érectile est responsable de DE neurogénique par défaut de libération de NO. C'est le cas de la chirurgie d'exérèse carcinologique pelvienne (prostatectomie totale, cysto-prostatectomie, amputation abdominopérinéale du rectum), des cures chirurgicales d'anévrismes aortiques intéressant le carrefour iliaque, de la radiothérapie pelvienne en cas de néoplasie prostatique et de certaines fractures du bassin. Chez le diabétique la DE résulte de l'altération de la libération du NO au cours de la neuropathie végétative. A cela s'associe le stress oxydant, c'est-à-dire la production de radicaux libres en réponse à l'hyperglycémie, avec pour finalité l'altération des propriétés du muscle lisse caverneux. Des facteurs vasculaires sont également impliqués. c. Causes tissulaires Une atteinte des corps caverneux peut être responsable de DE. C'est ce que l'on voit dans la maladie de Lapeyronie (présence de plaques fibreuses autour des corps caverneux sous l'albuginée) ou encore dans les fibroses post traumatiques ou post priapisme. d. Causes hormonales Dans le déficit androgénique lié à l'âge, le faible taux en testostérone affecte en premier lieu la survenue des érections nocturnes dont la commande cérébrale est androgéno-dépendante. Les érections nocturnes jouent un rôle sur la trophicité du tissu érectile et par conséquence, un déficit en testostérone pourrait retentir sur la fonction érectile en particulier chez le sujet âgé. La testostérone est également impliquée dans la relaxation des fibres musculaires lisses des corps caverneux. Dysthyroïdie et insuffisance surrénalienne chronique sont aussi impliquées. e. Causes générales Beaucoup d'affections générales peuvent retentir sur la fonction érectile : Le cancer et ses traitements. Les maladies hématologiques : la thalassémie, la drépanocytose, l'anémie, les hémopathies ou encore l'hémochromatose. Les maladies inflammatoires chroniques. Les pathologies psychiatriques et leurs traitements. f. Iatrogénie La iatrogénie médicamenteuse fait principalement référence aux antidépresseurs de type inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine, aux neuroleptiques interagissant avec la neurotransmission dopaminergique cérébrale, aux agonistes de la LH-RH, aux anti-androgènes et aux bétabloquants qui inhiberaient la modulation cérébrale de la réponse érectile. Les antihypertenseurs tels que les diurétiques thiazidiques et les anti-aldostérones, et les traitements de l'hypertrophie bénigne 17 prostatique comme les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, peuvent aussi en être responsables. C'est aussi le cas de l'intoxication éthylique chronique et de la consommation de stupéfiants. Il n'est pas toujours aisé d'affirmer une étiologie médicamenteuse à l'origine d'une DE et les études sont souvent contradictoires notamment en ce qui concerne les bétabloquants. La iatrogénie chirurgicale concerne la cancérologie pelvienne (prostatectomie, cysto- prostatectomie, chirurgie du rectum) mais aussi la chirurgie vasculaire (anévrysme de l'aorte). g. Causes sexologiques Toute dysfonction sexuelle autre peut entraner une DE. C'est le cas des troubles du désir, de l'éjaculation prématurée ou retardée, de l'hypoesthésie, des douleurs et des troubles sexuels féminins. h. Le couple Quelque-soit l'origine de la DE, le fait d'avoir des problèmes d'érection précipite le patient dans un cercle vicieux : l'échec va entraner une peur de l'échec, une anticipation négative et un stress en situation érotique qui eux-mêmes vont inhiber la possibilité d'une érection. A cela s'ajoutent les réactions de la partenaire qui, en général va mal vivre cette situation et assimiler l'absence d'érection à une absence de désir qu'elle interprète souvent en fonction d'elle-même (il ne m'aime plus, il en a une autre, je suis moche) . Elle va ressentir parfois de la compassion pour lui et le laisser tranquille . Mais souvent elle éprouve de la frustration, de la gêne ou de la colère qui peuvent réactiver des conflits de couple. Progressivement les tentatives de rapports vont s'espacer et chaque nouvelle situation érotique va être vécue par les deux partenaires comme une épreuve tournée autour de l'érection : en avoir ou pas. Il n'y a plus d'érotique ou même de détente. Les préliminaires sont réduits, aucun des deux partenaires n'a plus de plaisir et tout ceci aboutit à une perte de l'intimité et souvent même des gestes de tendresse dans le couple, voire des disputes. Dans ce contexte, comment avoir une érection ? La partenaire peut être à l'origine de la DE parce qu'elle a, elle-même, un trouble sexuel : manque de désir, absence de plaisir ou des douleurs qui vont l'amener à éviter les rapports sexuels. Elle peut, plus simplement être mal à l'aise avec la sexualité, ne pas être assez active, ne pas être capable de créer des situations propices à la détente et à l'érotique. Enfin, des conflits de couple peuvent se traduire par des troubles sexuels et notamment la dysfonction érectile. Et cette DE peut aussi devenir une arme tournée contre l'autre qui se retrouve rabaissé ou humilié. Le couple est la troisième dimension de la pathologie sexuelle, quelle qu'elle soit et la résolution d'une problématique sexuelle passe souvent par la prise en compte non pas d'un individu mais d'un couple et de la relation entre ces deux partenaires. 18 F. Pourquoi dépister la DE Parce que l'on sait que la dysfonction érectile est un symptôme très fréquent pouvant être un signe d'appel de maladies cardio-vasculaires. La DE doit être considérée comme le symptôme sentinelle des pathologies cardio-vasculaires. En effet, les cellules endothéliales tapissent l'ensemble des vaisseaux sanguins de l'organisme. Au niveau de l'appareil génital, le diamètre des artères caverneuses varie entre 1 et 2 mm contre 3 à 4 mm pour les artères coronaires [20]. Il va sans dire qu'une lésion athéromateuse située au niveau des artères caverneuses va retentir plus précocement sur le phénomène érectile que sur d'autres organes vascularisés par des artères de plus grand diamètre. L'étude de CHEW et al. va dans ce sens, démontrant que la prévalence de la dysfonction érectile est de 38, 1% lors de cardiopathie ischémique et de 56, 8% lors de pathologie vasculaire périphérique contre 18, 6% dans la population générale [21]. MONTORSI et al. ont aussi montré que 49 % des patients ayant une atteinte athéromateuse coronarienne objectivée en angiographie présentent une DE associée et que cette corrélation entraine l'apparition de symptômes d'ischémie myocardique chez plus de 70% de ces patients. Selon cette même étude, le temps moyen entre l'apparition d'une DE et un événement coronarien est de 3 ans pour 67% d'hommes initialement asymptomatiques [22]. Ces constatations permettent de considérer la DE comme marqueur cardiovasculaire et signale d'alerte d'une pathologie cardiaque ischémique latente. Parce que sa prévalence augmente avec l'âge et de nombreuses pathologies. Comme nous l'avons vu précédemment, la prévalence de la DE crot avec l'âge. Parce la DE peut amener à une mauvaise observance des traitements de maladies chroniques. L'apparition de troubles de l'érection entraine, chez une proportion importante d'hommes, l'interruption par eux-mêmes de traitements indispensables. En effet, l'étude de LOWENTRITT et SKLAR permet de mettre en évidence que respectivement 87%, 73%, 54% et 43% des 959 patients présentant une DE arrêtent un traitement antihypertenseur, antidépresseur, hypolipémiant ou antidiabétique, s'ils estiment que celui-ci est à l'origine du symptôme, sans en parler avec leur médecin et par ailleurs sans amélioration significative de la symptomatologie [29]. Parce que la qualité de vie sexuelle est importante pour la qualité de vie en général. La DE retentit de façon significative sur la qualité de vie générale de ces patients. La DE peut être associée à une baisse de l'estime de soi, à une diminution du bien-être émotionnel [26], à une augmentation des scores de dépressions [27] et l'érection parat indispensable pour se forger une identité et se positionner dans la société [28]. Ainsi, le fonctionnement psychosocial de ces patients peut en être considérablement affecté. 19 Parce que les compagnes de patients qui souffrent de DE ont également une altération de leur fonction sexuelle. Il existe tout d'abord un impact majeur sur la vie sexuelle des patients [23], [24] et celle de leur partenaire. DELAVIERRE et al. , ont montré dans leur étude que les partenaires de patients souffrant de DE étaient volontiers contrariées, déçues, frustrées et résignées mais restaient tout de même compréhensives [25]. Parce que les patients attendent que leur médecin les interroge à ce sujet alors qu'ils sont très peu à venir consulter pour DE. Les travaux de HICQUEL [14] et GIULIANO et al. [5] montrent que seuls 20 à 30% des patients atteints de DE en parlent spontanément à leur médecin traitant alors que les études de GIULIANO et al. [15], et BALDWIN et al. [16] affirment que jusqu'à 82% des patients estiment que leur médecin devrait lui-même aborder le sujet. Cependant, il s'agit d'un sujet difficile à aborder pour le médecin généraliste qui reste pourtant l'interlocuteur privilégié dans cette situation [18]. En effet, ANDRES met en évidence que 85% des médecins généralistes interrogés évoquent le sujet jamais , rarement ou parfois [19]. Ainsi, la DE demeure sous-diagnostiquée, mais aussi insuffisamment prise en charge. C'est ce qu'affirment COSTA et al. dans leur enquête o 37% des médecins généralistes consultés pour DE ont proposé une prise en charge à leurs patients [6]. Il existe des freins à l'abord et à la prise en charge de la DE par le médecin généraliste. Selon l'Association Interdisciplinaire post-Universitaire de Sexologie (AIUS), les obstacles à la prise en charge de cette pathologie sont des connaissances insuffisantes de la DE et des traitements possibles, un interrogatoire particulièrement chronophage, une gêne personnelle et un manque d'intérêt pour le sujet [3]. L'étude qualitative de HOARAU montre que les facteurs limitants sont un manque de temps, un manque de formation, un manque d'intérêt, la peur de l'incompétence, la peur de l'échec, la peur de majorer le trouble, la peur d'être voyeur, la peur d'être provoquant, une gêne face à la demande, une influence sur la relation médecin-malade, un manque de liberté et la peur d'ouvrir la porte [32]. L'enquête de ANDRES retrouve comme freins une formation insuffisante, un manque de connaissances, des idées fausses sur la dysfonction érectile comme la préférence du patient d'être interrogé par un autre médecin que son médecin de famille, le sexe féminin du médecin, trouver le bon moment pour en parler, le caractère du patient, la présence de la partenaire au cours de la consultation, et l'origine culturelle et ethnique du patient ainsi que la religion dans une moindre mesure. Le fait de percevoir le patient comme trop malade n'incite pas au dépistage. Le fait que le médecin ait le sentiment que son patient n'ait plus de sexualité est cité comme obstacle par un quart des généralistes. Un quart des généralistes cite également le coût des médicaments comme frein potentiel au dépistage. Un médecin sur cinq estime également qu'une liste importante de médicaments est un frein au dépistage [19]. 20 Parce qu'il existe des thérapeutiques efficaces. L'introduction d'une thérapeutique à visée pro-érectile améliore la qualité de vie de ces patients d'après SEISEN et al. [31]. 21 Matériel et méthode A. Objectifs de l'étude Notre objectif principal est d'étudier l'impact d'une formation médicale spécifique, sur les freins au dépistage de la dysfonction érectile par les médecins généralistes, c'est-à-dire, de déterminer les obstacles modifiés par cette formation, et de d'élucider les mécanismes à l'origine de ces changements. Les objectifs secondaires sont d'étudier l'impact des modifications occasionnées sur le dépistage et d'évaluer par ailleurs l'impact sur de la qualité de vie des patients pris en charge par ces médecins. Ce travail permettra de juger de la possibilité de généraliser ce type de formation au vu de l'importance de dépister la DE. B. Choix de la méthode qualitative Cette méthode est apparue comme la plus adaptée car elle permet d'étudier les représentations, les comportements, le ressenti et les expériences personnelles afin d'obtenir une compréhension plus générale du fonctionnement de l'individu. C. Choix des entretiens semi-directifs Les entretiens étaient semi-directifs pour permettre aux médecins de parler le plus librement possible de leur expérience et d'explorer certains points. Le nombre d'entretiens à réaliser était fixé suite à la participation des médecins à cette formation, ce qui pose le problème de l'obtention de la saturation d'idées. D. Critères d'inclusion Les médecins inclus étaient des médecins généralistes qui jusqu'à présent n'abordaient spontanément que parfois, rarement ou jamais la question de la dysfonction érectile en consultation. 22 E. Recrutement de l'échantillon 79 médecins généralistes ont été contactés par téléphone dans les Alpes-Maritimes et le Var au moyen de l'annuaire téléphonique entre le 05 janvier 2015 et le 26 mars 2015. Sur 79 médecins généralistes contactés, 10 réunissaient les critères d'inclusion et ont accepté de participer à l'étude. 53 présentaient les critères d'inclusion mais ont refusé d'être inclus par manque de temps, par manque d'intérêt pour le sujet et par l'absence de volonté de prendre part à une formation sous forme de réunion pour respectivement 25, 24 et 4 médecins. Enfin 16 médecins abordaient souvent la question de la dysfonction érectile en consultation et n'ont pas été retenus. F. Présentation de l'étude Les 10 médecins généralistes retenus ont reçu individuellement un document de présentation du projet d'étude (annexe 1), puis je les ai rencontrés à leur cabinet dans le but de me présenter et de répondre à leur éventuelles questions. G. Fiche d'identification Secondairement, un questionnaire informatisé (annexe 2) ayant pour objectif de connatre leurs caractéristiques sociodémographiques leur a été soumis 30 jours avant la formation. H. Déroulement de la formation La formation s'est déroulée le mardi 15 septembre 2015 de 20 heures à 22 heures à la faculté de médecine de Nice. Elle a été dispensée par le Docteur Carol BURTE, médecin andrologue et sexologue et directrice d'enseignement des diplômes interuniversitaires de Sexologie et d'Etudes de la Sexualité Humaine à la faculté de médecine de Nice-Sophia Antipolis. Sur les dix médecins prévus, l'un d'entre eux n'a pu prendre part à cette soirée. La première partie de la soirée a été consacrée à l'exposé, mené par le Docteur BURTE. Il était organisé sous forme de 48 diapositives numériques vidéo-projetées, explicitées par le Docteur BURTE, et assorti de réponses aux questions ponctuelles des médecins présents. Cet exposé d'une durée de 1 heure et 15 minutes, était organisé en trois parties : 23 La première partie, basée sur des références bibliographiques, relatait les différentes raisons motivant le dépistage de la DE. La seconde partie, constituée de multiples cas cliniques, permettait d'envisager différentes façons d'aborder le sujet selon la personnalité du patient et le contexte de la consultation. Enfin, la dernière partie était fondée sur les recommandations parues en 2010, pour la prise en charge de première intention de la DE par le médecin généraliste [3]. La seconde partie de la soirée a été dédiée à la discussion entre l'intervenant et les médecins présents. Chacun a pu faire part de ses remarques, questionnements, ou expériences personnelles, pendant 45 minutes. I. Document délivré Suite à cette soirée, les neufs médecins présents ont reçu par courriel les recommandations aux médecins généralistes pour la prise en charge de première intention de la DE réactualisées en 2010. J. Déroulement des entretiens a. Conditions des entretiens Les 9 médecins généralistes ont été revus en entretien individuel semi-dirigé, entre le 14 Décembre 2015 et le 29 Janvier 2016. Chaque entretien a été mené au cabinet du praticien concerné, en essayant de programmer un rendez-vous en dehors de leurs plages horaires de consultation, afin de limiter au maximum le facteur temps, ce qui n'a pas toujours pu être respecté. b. Guide d'entretien Les entretiens ont été menés selon un guide préétabli (annexe 3) qui a subi une modification suite aux deux premiers entretiens. c. Enregistrement Les entretiens ont été enregistrés à l'aide d'un enregistreur numérique smartphone après avoir obtenu l'accord verbal du participant. La durée moyenne d'un entretien est de 12 minutes. d. Retranscription des entretiens 24 La retranscription de chaque entretien était réalisée au maximum dans la semaine suivant la rencontre. Ils ont été retranscrits par écrit intégralement, sans reformulation et en respectant l'anonymat des participants. Chaque médecin correspond à un numéro d'entretien, allant de M1 à M9. e. Analyse des données Nous avons réalisé une analyse thématique des données. Pour cela, les entretiens ont été lus uns à uns, permettant le découpage du verbatim et son classement selon différents thèmes. L'analyse des données a été effectuée à l'aide du logiciel informatique Word. A l'issue de la retranscription informatique des données, les enregistrements ont été effacés. 25 Résultats Analyse thématique Il nous a paru important d'analyser initialement le parcours professionnel de ces neuf médecins, d'analyser leurs avis sur cette soirée, d'élucider les raisons ayant motivé leur participation à cette formation et les freins associés au dépistage et à la prise en charge de la DE. Enfin, il s'agissait de déterminer les apports de ce stage sur leur activité professionnelle. A. Présentation de l'échantillon (annexe 4) Sexe : 4 femmes et 5 hommes. Age : il s'étend de 32 ans à 62 ans, l'âge médian est de 56 ans. Nombre d'années d'installation : il s'étend de 2 ans à 33 ans. Leur exercice quotidien s'effectue pour tous en secteur 1 et s'articule pour la totalité d'entre eux autour des populations enfants, adultes et âgées. 7 médecins exercent en milieu urbain et 2 en milieu semi-urbain. Nombre d'actes quotidien : de 13 à 40 consultations par jour. Durée d'une consultation : de 10 à 20 minutes, avec une moyenne à 16, 9 minutes. Participation à des formations médicales : 1, 5 et 3 médecins disent participer respectivement souvent, parfois et rarement à des formations médicales. Diplômes associés : 3 médecins n'ont pas de formation qualifiante complémentaire, alors que les 6 autres possèdent des formations diverses (nutrition et homéopathie, médecine du sport, gériatrie, plongée, médecine physique et réadaptation, médecine d'urgence). Formations de sexologie : 1 médecin a déjà suivi une formation de sexologie (abord de la sexualité), 1 médecin a suivi deux formations de sexologie (diplôme universitaire et formation d'une semaine). 26 B. Dépistage et freins associés L'analyse des entretiens permet de constater que, selon nos critères d'inclusion, la très grande majorité des médecins ne dépistait que très peu le trouble érectile. En effet il apparat comme un sujet qui n'avait pas bien sa place dans ma consultation, [] peu évoqué (M9), dont on ne parlait pas souvent (M3) et qui n'était abordé que très rarement avant (M6). D'autres ne le faisaient presque jamais en dehors du diabète (M5 et M6), qui était leur unique motivation de dépistage. Deux médecins attendaient que la demande émane du patient : l'abord était occasionnel, c'était surtout le patient qui en faisait la demande (M4), J'attends que le patient le fasse (M7). Enfin, deux médecins (M7 M8) n'abordaient jamais la DE. Les raisons à l'origine d'un faible dépistage sont multiples et variées. La peur d'être provoquant au travers du questionnement sur leurs capacités érectiles apparat comme la raison commune à plusieurs participants. Ceux-ci rapportent avoir peur que le patient le prenne mal, se braque (M1), ne pas savoir comment le patient risque de la prendre (M2), la volonté de ne pas blesser (M6), craindre de déranger (M4), ou encore de n'être pas à l'aise vis-à-vis des patient par peur de choquer (M8), car ça peut atteindre la virilité de lui demander ça (M9). En conséquence, un médecin craint de modifier la relation qu'il entretient avec ses patients : J'ai déjà fait une formation d'une semaine en sexologie, mais je ne l'ai pas mis sur ma plaque pour ne pas effrayer les mamans qui amènent leurs enfants. En fait c'est la gêne de faire peur (M8). On retrouve aussi la gêne face à l' intimité (M7) du patient comme obstacle au dépistage de la DE, occasionnant parfois chez le médecin la sensation d'être voyeur (M6), ingérant (M8) ou intrusive (M4). Il existe pour deux médecins une gêne personnelle pour évoquer le sujet à cause d'une certaine retenue d'une timidité (M2) ou du fait d'un sentiment de mal-être ressenti : la gêne que je pouvais ressentir à demander ça (M5). A l'origine, il existe des difficultés pour aborder correctement la question, quand le faire (M1) et comment le faire (M5), c'est-à-dire trouver les bons mots (M6), plutôt que d'avoir recours à termes inadaptés que le patient ne comprend pas (M4) avec le risque que le médecin se résigne à poursuivre son questionnement. Un autre ajoute manquer de règles pratiques concernant le verbal, le non-verbal, le dit, le non-dit, l'attitude (M5) du patient permettant de repérer des demandes implicites. 27 Aussi, la grande très grande majorité des médecins reconnat souffrir d'un manque de formation à l'égard de cette pathologie notamment pour la prendre en charge : je manque cruellement de connaissances solides (M2), manque de notions pour la prise en charge paraclinique (M3), ne suis pas formée, ce n'est pas un sujet qu'on a beaucoup abordé il y a de nombreuses années dans nos études (M6), comme je ne sais pas quoi leur proposer je n'en parle toujours pas (M7), et qu'est-ce que je vais proposer comme prise en charge (M4), j'étais désarmée (M4). Le manque d'intérêt pour la pathologie transparat au travers des témoignages o l'un confie se préoccuper peu du problème (M3), un autre avouant un manque d'intérêt (M1), ou qu'il s'agit d' un problème comme les autres (M9), et enfin que ce ne soit pas instinctif (M4). Un participant déclare : quand c'est une personne âgée je ne suis pas sûr qu'ils acceptent bien la question, que le côté sexuel les intéresse beaucoup, après ça dépend aussi de l'état physiologique aussi. Peut-être qu'il faudrait l'aborder entre tel âge et tel âge, on va dire une fourchette de 40 à 70 ans (M7). Le manque de temps figure au centre des entretiens, et les médecins estiment difficile de se pencher sur un autre motif différent de celui de la consultation initiale (M3), car ils sont surmené en consultation (M9) et de ce fait n'ont pas toujours le temps de s'occuper de tout (M6). Un médecin estime que le sexe féminin représente un obstacle au dépistage (M2). Ce même médecin reconnat par ailleurs que le caractère du patient peut influencer le dépistage : il y a aussi le patient que j'ai en face de moi (M2). Enfin, une reconnaissance financière insuffisante comme frein au dépistage de la DE n'est allouée que par un seul praticien : en 15 minutes à 23 euros, je ne peux pas examiner le patient de la pointe des cheveux jusqu'aux orteils (M7). C. Avis sur la formation Les avis sur la formation dispensée sont globalement très positifs. L'utilité de la formation apparat de manière prépondérante au travers des différents entretiens. Les participants accordent une importance capitale au fait de pouvoir la transposer dans leur activité professionnelle quotidienne. Les côtés pratique (M2 M3 M5 M6) et adapté (M2 M8 M9) ressortent majoritairement puisque l'un d'entre eux nous rapporte une formation adaptée à la pratique du médecin généraliste (M2) ou encore qu'elle était très pratique à mon sens pour le médecin généraliste, et c'est un point essentiel (M3) et enfin que A notre niveau je pense que ça suffit amplement (M9). 28 Sur le plan de l'organisation et du déroulement de la soirée, celle-ci est qualifiée de bien faite par deux médecins (M2 M9) et que les diapositives étaient simples (M8). Les participants accordent une importance à la durée de la présentation. Le fait que ce soit concis (M4), ou encore synthétique (M7), permet de rester attentif à l'information délivrée, sinon on décroche vite (M2). L'un d'entre eux évoque aussi le fait de ne pas perde de temps au restaurant (M8). L'information délivrée apparat comme claire (M1), simple (M5), net (M4) ou encore que ça allait à l'essentiel (M5). Par ailleurs la majorité des médecins généralistes interrogés mettent l'accent sur l'intervenante ayant animé la soirée. Il en ressort qu' elle maitrise le sujet, ça se voit (M2), et qu'elle s'y connaissait parfaitement bien (M3). Elle s'illustre aussi dans l'animation de la soirée par l'intervenante a bien animé la soirée (M7), par le fait que c'était [] bien mené (M6) et enfin qu'elle a l'air d'avoir l'habitude d'animer ce genre de formation car l'ambiance était bonne (M9). En conséquence, plusieurs médecins jugent la soirée interactive (M1) et que celle-ci n'était pas professoral (M5) ou encore qu'elle ne s'apparentait pas à un cours magistral (M8). La proximité avec son public est rapportée par deux participants. L'un signale que l'intervenante était agréable, à notre portée (M8) et au second d'ajouter qu'elle a su nous mettre à l'aise, par le tutoiement, il y a tout de suite moins de barrières (M3). Les participants ont pu aussi bénéficier des retours de l'intervenante, ce qui a été vécu de façon positive par un membre : son expérience c'était bien (M5). Le thème du plaisir apparat de manière redondante au travers des différents entretiens. Leurs propos font état d'une Formation sympathique, j'ai passé un bon moment (M3), Je ne me suis pas embêté (M5), m'a captivé (M2), J'ai bien aimé, j'ai apprécié (M4). Trois médecins reconnaissent avoir apprécié que le nombre de participants ne soit pas élevé. En effet, une formation en petit groupe a donné l'impression d'avoir un cours particulier donc on y est forcément attentif (M4), comme pour un autre qui reconnat avoir pu rester concentré pas comme dans un amphi plein avec un bruit de fond permanent (M3). Un dernier affirme avoir aimé aussi qu'il n'y ait pas trop de monde car je n'ai jamais bien aimé me trouver devant 60 personnes et poser ma question [] donc pas de gêne (M9). Un médecin trouvait bon de souligner l'indépendance de la soirée : que ça ne vienne pas de l'industrie (M8). 29 On note tout de même plusieurs remarques, points à améliorer. Le manque d'un support papier nécessaire selon un médecin pour suivre le déroulement de la soirée et selon lui de recevoir les diapositives plutôt que les recommandations officielles car c'est trop long pour s'y retrouver vite et facilement en consultation (M1). Un autre aurait apprécié que la formation comporte des mises en situations (M8). Les cas cliniques abordées en formation, l'ont éclairé un peu mais ne l'ont pas incité à le faire plus. D. Apports de la formation a. Impact sur les obstacles rencontrés et déterminants de la formation à l'origine de la modification ou non de ces freins A l'issue de la formation, le sentiment d'être provoquant, ressenti par la majorité des médecins, est atténué pour une majorité qui déclare être moins gênée pour en parler (M2 M5 M6 M9). S'efforcer d'aborder davantage le sujet a permis de le banaliser (M2 M6), un autre explique que poser la question aux patients susceptibles d'être concernés lui confère peu de risques de heurter le patient puisque celui-ci attendrait que ce soit le médecin qui lui pose la question (M9). Pour 3 médecins la formation n'aura pas apporté un bénéfice sur ce point, puisqu'ils craignent toujours de choquer et les pensées du patient à leur égard (M1 M4 M8). Au décours de la formation, un seul (M6) des quatre médecins (M4 M6 M7 M8) n'a plus le sentiment de s'immiscer dans l'intimité du patient en l'interrogeant sur sa fonction érectile. : Au bout du compte on va se dire que ça parait assez normal de le demander (M6). Pour les deux médecins exprimant des difficultés personnelles pour parler de DE, la formation aura permis d'atténuer cette barrière car l'un ose poser la question même s'il persiste encore un peu de gêne mais se force à le faire et ça va mieux qu'avant (M2). Le second avoue être moins gêné (M5). Le manque de temps au cours d'une consultation est toujours présent mais n'apparat plus comme un obstacle au dépistage de la DE (M1 M3 M4 M9). En effet, pour faire face au manque de temps, l'abord de la DE en fin de consultation est l'occasion de faire émerger le sujet sans commencer à l'explorer pour ne pas perdre trop de temps (M3 M9), alors qu'un autre s'efforce d'intégrer cette question à l'interrogatoire (M1). Poser la question n'apparat finalement pas chronophage (M1 M9) : au final ça ne prend pas trop de temps de poser la question quand on voit le patient pour son bilan ou pour son renouvellement d'ordonnance, on peut lui glisser la question (M9). 30 La programmation d'un prochain rendez-vous (M4) pour approfondir le sujet est une méthode alternative à la contrainte du temps. je ne me lance pas dans l'abord complet s'il s'engage, sinon je m'en sors pas, mais je peux lui proposer qu'on se revoie pour le bilanter pour ça (M9). La formation a permis de sensibiliser la majorité des médecins rapportant un manque d'intérêt pour ce sujet, sur l'intérêt de le faire (M1 M3 M9). Le reste des participant a tenu à mentionner les différentes raisons de dépister la DE comme motivation à le faire davantage. Ils évoquent, à ce propos, le rôle central du médecin traitant dans le dépistage de cette pathologie (M1 M2 M5 M6), décrit comme l'interlocuteur privilégié (M5) et évoquent le fait que le patient attende que ce soit le médecin qui les interroge à ce sujet (M1 M2 M4 M7 M9). Plusieurs insistent sur le lien étroit entre l'existence d'une DE et la présence de facteurs de risques cardio-vasculaire (M1 M5 M6 M7 M9) ou d'athérome (M4, M5), en soulignant le lien potentiel avec une pathologie artérielle coronarienne sous-jacente avancée (M1 M2 M3 M4) : je ne savais pas que le lien avec les artères coronaires était si important (M2), Je n'imaginais pas que [ ] ça pouvait être associé à des troubles coronariens si avancés. Forcément ça sensibilise un peu plus (M3). Ils soulignent aussi l'augmentation de la prévalence du trouble avec l'âge (M1 M5 M9) et sa fréquence élevée (M2 M3 M7). Enfin, le retentissement psycho-social de la DE a interpelé les participants qui n'hésitent pas à évoquer la souffrance psychique endurée par le patient (M3 M4 M6) et le couple (M5) comme une incitation au dépistage : Oui mais aussi parce que les gens en souffrent beaucoup, seul dans leur coin (M4), mais aussi pour la qualité de vie aussi. Je pense qu'avoir un trouble d'érection dont on ne parle pas, ça traduit un mal-être dans le couple et dans la société, la vie de tous les jours. On peut sentir que le patient ne va pas très bien, je pense que c'est cela aussi, c'est d'améliorer sa qualité de vie (M5). A l'issu de la formation, les médecins expriment avoir acquis des compétences en matière de communication leur permettant de repérer les patients exprimant des plaintes abstraites ou des demandes implicites en lien avec la pathologie érectile (M3 M5 M6 M8). Ils se disent sensibilisé à détecter les demandes implicites (M3), avoir les codes pour repérer la demande du patient et donc poser la question au bon moment (M5) et arriver à repérer mieux les patients qui tournent autour du pot (M8). Quant à l'abord de la question, on observe un bénéfice chez les quatre médecins éprouvant initialement des difficultés à faire émerger la plainte. La progression se trouve dans la formulation de la question (M1 M4 M5 M6). La formation a en effet permis aux participants d'acquérir ou de développer des notions pour aborder le sujet d'une meilleure manière, en commençant par l'utilisation de termes simples et facilement compréhensibles (M1 M2 M3 M4 M6 M9) comme Avec-vous des troubles de l'érection ? plutôt que d'avoir recours à des formulations abstraites et longues (M6). Cette question directe permet de juger de la volonté du patient à en parler et ainsi de lui proposer (M3, M4, M9) ou de fixer (M2) un rendez-vous dédié pour explorer en détail ce symptôme, sans perdre de temps dans la consultation en cours (M9) et pour en parler tranquillement (M3) dans de bonnes conditions. Dans le cas contraire d'un patient ne souhaitant donner suite à la question du médecin, cela aura permis de lui faire savoir que le médecin est prêt à en reparler (M2) ou bien de ré-aborder la question plus à distance (M5, M1). 31 Sur le plan de la prise en charge pure de la pathologie érectile, quatre des cinq médecins (M1 M3 M4 M6) déclarant souffrir initialement d'un manque de connaissances à ce niveau, disent se sentir plus aptes à pouvoir proposer une prise en charge suite à la formation. D'autres (M1 M5 M9), ne rapportant pas de difficultés particulières pour la prise en charge de la DE, relatent une progression de leurs capacités de prise en charge. Le bénéfice est constaté sur le versant des examens complémentaires à réaliser, de l'orientation précise à proposer et des conseils à prodiguer. En effet, ils reconnaissent avoir progressé sur le détail du bilan cardiovasculaire et hormonal à prescrire (M2 M3 M4 M6 M9), et sur l'utilité de l'échographie doppler pénien (M4 M7 M9). Sur le plan de l'orientation du patient, ils estiment avoir acquis des notions permettant de différencier les troubles de l'érection dont la prise en charge est du ressort du médecin généraliste (M2 M4 M6 M9), des troubles érectiles nécessitant le recours à un confrère spécialiste. Enfin, ils déclarent délivrer une information au patient sur sa pathologie et plus exactement sur la physiopathologie du trouble dans le but de le rassurer et de le déculpabiliser (M1 M2 M3 M5 M9). A ce sujet l'un leur explique que c'est fréquent, et que ça touche beaucoup de monde, ça permet de les rassurer. Et comme il y a aussi une part psychologique, ça rompt ce cercle vicieux et ils se stressent moins quand je leur donne une molécule ça évite de concentrer toute leur attention sur le médicament (M9), un autre leur dit que la maladie touche ses artères et que comme il y a des artères à cet endroit-là, il peut avoir des problèmes d'érection (M5) et un dernier leur expose qu'ils ne sont pas moins forts que leurs copains, et que les traitements, leur âge et leur pathologie chronique vont faire qu'ils sont plus enclins à des défaillances à ce niveau (M3). Le médecin qui n'a pu en tirer bénéfice est celui qui confie ne pas avoir reçu par mail le document de synthèse des recommandations officielles indispensable selon-lui à son apprentissage à cause de sa mémoire visuelle (M7). C'est aussi ce dernier qui mentionnait le manque de reconnaissance financière comme obstacle au dépistage. La formation n'aura pas modifié de point précis : en 15 minutes à 23 euros, je ne peux pas examiner le patient de la pointe des cheveux jusqu'aux orteils (M7). L'unique médecin qui craignait de modifier la relation qu'il entretien avec son patient, a précisé ne pas avoir perçu de bénéfice à ce niveau : ça n'a rien changé (M8). Le sexe féminin comme obstacle au dépistage de la DE n'est pas effacé par la formation. Le médecin en question affirme toujours que : le fait d'être une femme pour aborder ce sujet [la] freine un peu , mais il est atténué, tout comme l'obstacle représenté par le caractère du patient : mais je prends sur moi, mais c'est tout de même plus simple qu'auparavant (M2). 32 b. Conséquence sur le dépistage La formation a eu un impact positif sur le dépistage de la DE pour 7 des 9 participants. Tout d'abord, son influence se retrouve sur la fréquence de dépistage qui se voit accrue, puisqu'un médecin affirme le faire nettement plus (M1), certains abordent la question plus fréquemment (M2), davantage (M6), et de manière plus systématique (M2). Un autre en parle plus et y veille (M9), et d'autres s'efforce de le faire (M4) ou y pense plus (M5). Plusieurs d'entre eux tiennent à préciser que s'ils le font plus, ils ne le font pas systématiquement (M5), et ne pas en parler à tous les patients non plus , c'est pas automatique encore, mais un pas en avant par rapport à ce que je faisais (M6) ou encore ne pas le faire à tour de bras toute la journée (M9). Afin de ne pas omettre d'interroger le patient sur ses capacités érectiles, on remarque que les médecins ont des habitudes différentes, comme intégrer la question dans l'interrogatoire ou l'examen du patient (M1, M5, M6), de la poser au moment du renouvellement d'ordonnance de patient âgées ou avec des facteurs de risques cardio-vasculaires (M2 M3), au moment d'un bilan annuel (M6), en encore en créant une annotation dans le dossier médical du patient pour y repenser lors de la prochaine consultation si celui-ci ne souhaite pas en parler (M5). Pour 2 médecins la formation n'a pas permis d'optimiser le dépistage de la DE puisque l'un ne le fait toujours pas (M7). Pour l'autre ça n'a rien changé pour l'instant et déclare être toujours dans l'attente des demandes (M8). c. Répercussions sur le patient Le bénéfice de la formation sur le dépistage étant constaté sur 7 des 9 médecins, ceux-là sont amenés à la prendre davantage en charge la DE, par rapport à leurs pratiques antérieures. Même si le constat à trois mois de la formation, ne permet pas d'avoir constitué un pool de patients suffisamment important pour juger avec pertinence de l'utilité de leurs compétences sur le patient, on note tout de même des avis positifs. On retrouve d'abord un bénéfice sur la qualité de l'érection. En effet, en relatant les propos d'un patient, un participant nous fait part d'une répercussion sur la qualité des rapports sexuels (M2), ce qui est appuyé par le constat d'un autre de l'amélioration sur le plan sexuel (M3) et confirmé par un retour positif sur l'aspect sexuel, érectile (M4). 33 Le couple semble aussi bénéficier des apports de la formation sur le médecin. En effet, souffrir d'un trouble de l'érection provoquait quelques accrochages entre eux (M2) alors que la prise en charge améliore la vie de couple globalement (M9). Un bénéfice est constaté sur le plan psychologique, puisque ça les change ils sont mieux et plus contents, plus de confort (M6) et que ça le stressait pas mal (M2). Enfin, il parat intéressant de signaler qu'un médecin a constaté suite à la prise en charge d'un patient, qu'il prend mieux son traitement chronique (M3), interrompu initialement par le patient lorsqu'il souffrait de DE. Ces propos sont tout de même à nuancer et à entendre avec prudence, car la majorité des participants relatent peu de retours de patients sur les éventuels bénéfices de leur prise en charge. Ceux-ci n'ont obtenus que peu (M6) de retours et même si ça à l'air mieux après la formation ça reste fugace (M5). 34 Discussion A. Limites de la méthode a. Sélection de l'échantillon Les médecins qui ont accepté de participer à notre étude étaient motivés pour se former sur le sujet, ce qui constitue un biais de recrutement. Il existe aussi un biais de puissance lié au faible effectif. Aussi, le nombre total des médecins inclus dans l'étude ne pouvait être étendu au fil des entretiens à cause de leur présence requise le jour de la formation. Ceci pose le problème de l'obtention de la saturation des données, c'est-à-dire que pour certaines nouvelles données paraissant intéressantes, il n'était pas possible de recruter de nouveaux participants pour tenter de les investiguer davantage. b. Les entretiens semi-dirigés Il n'a pas été effectué d'entretien test, qui a pour but de vérifier et permettre de retravailler les hypothèses de départ et de modifier le guide d'entretien. L'absence d'expérience dans la conduite des entretiens semi-dirigés a inévitablement participé à omettre certaines questions ou relances utiles au recueil des informations exploitables. A cause d'un changement de méthode après la réalisation de la formation, la question portant sur les freins au dépistage de la DE avant la formation a été intégrée à l'entretien réalisé trois mois après, ce qui a pu constituer un biais de mémorisation. Les souvenirs étant modifiés par la nouvelle pratique. c. Conditions d'entretien Tous les entretiens n'ont pu avoir lieu en dehors des horaires de consultation des médecins interrogés. Ceci peut représenter un biais de recueil dans la mesure o le participant peut volontairement écourter ses réponses afin de ne pas prendre de retard sur la consultation suivante. La présence d'un enregistreur numérique a possiblement modifié les réponses aux questions des participants, par crainte d'être réécoutés. 35 En dépit de la volonté de rester impartial et ne pas orienter les réponses, au cours de la retranscription des entretiens, il est apparu que la parole a parfois été coupée précipitamment sur un sujet alors qu'il aurait été judicieux de permettre davantage de liberté dans la réponse ; ce qui constitue là encore un biais de recueil. d. Analyse des entretiens Notre étude présente un biais d'analyse. Un seul enquêteur a effectué l'analyse des entretiens, il n'y a pas eu de triangulation des données à la recherche de convergence entre les résultats obtenus. e. Population étudiée Sur les 79 médecins généralistes contactés pour intégrer cette étude, 79, 7 % d'entre eux n'abordaient que parfois, rarement ou jamais la question de la dysfonction érectile, ce qui va dans le sens des chiffres de la littérature (85%). L'échantillon étudié comporte 5 hommes et 4 femmes, soit respectivement 55, 6% et 44, 4% de l'effectif total. L'âge moyen s'élève à 43 ans. L'effectif des médecins généralistes français comporte 56, 3% d'hommes et 43, 7% de femmes et l'âge moyen est de 53 ans. En conséquence notre échantillon possède des caractéristiques très proches de celles de l'ensemble de la population de médecins généralistes français. B. Discussion des résultats a. Obstacles initiaux Notre étude retrouve de nombreux freins communs à différentes études. La crainte d'être provoquant représente un obstacle majeur dans notre étude. Pour les médecins généralistes, parler de DE avec leurs patients, représente pour eux un risque de modifier la relation 36 médecin-patient, ils craignent les préjugés. Les études de ANDRES (19) et GIAMI (35) viennent appuyer nos informations. A l'instar de l'étude menée par HOARAU (32), nous mettons en évidence que la gêne face à l'intimité du patient apparat comme un obstacle au dépistage de la DE, et ce en raison de la sensation d'être intrusif dans la sexualité du patient. Le manque de formation représente un obstacle de taille, rapporté par de nombreux médecins de notre échantillon et aussi décrit par la littérature (3), (36). Il correspond à la difficulté de savoir quand aborder le sujet et comment s'y prendre, à savoir reconnatre la demande implicite du patient et de d'être capable de lui proposer une prise en charge adaptée. Le manque de connaissance et d'intérêt pour cette pathologie est certain et il apparat davantage à postériori, après la formation, lorsque les participants prennent conscience des raisons de dépister la DE, comme le lien étroit avec une les pathologies cardiovasculaires, sa fréquence ou encore le rôle fondamental du médecin généraliste dans ce cas. Le manque de temps en consultation est un obstacle que nous avons retrouvé et qui est commun à plusieurs références bibliographiques (3), (37). Le caractère chronophage de l'interrogatoire de cette pathologie y est en grande partie responsable. Le sexe féminin n'est un obstacle au dépistage de la DE que pour une participante. Cette observation est toutefois confirmée par les études de ANDRES (19) et LOW (38). Dans ces études, les femmes dépistent moins que les hommes et estiment elles-mêmes que leur sexe est un obstacle au dépistage. L'étude de HOARAU (32) affirme qu'une reconnaissance financière insuffisante est un obstacle potentiel au dépistage de la DE. Ce postulat vient corroborer l'une de nos observations selon laquelle un médecin déclarait ne pouvoir se consacrer au dépistage dans une consultation standard au tarif réglementaire de 23 euros, auquel vient s'ajouter le manque de temps. La gêne personnelle des médecins s'inscrit comme un frein au dépistage, ce qui va dans le sens des observations de l'AIUS, dans ses recommandations aux médecins généralistes pour la prise en charge de la DE (3). Certaines données de la littérature (19), (39) vont à l'encontre de ces résultats en mentionnant que les médecins ne ressentent pas de difficultés personnelles pour aborder la sexualité. 37 Enfin, même si le caractère du patient ne représente un obstacle que pour un seul médecin dans notre étude, mais cette donnée se retrouve dans la littérature puisque qu'elle est confirmée par ANDRES (19). b. Déterminants de la formation à l'origine de la modification ou non de ces freins i. Un outil pédagogique adapté dans sa forme Utilité de la formation Au point de départ de l'organisation d'un colloque, il y a le souci que le thème choisi réponde à un besoin des futurs participants, et dans notre cas que notre formation soit bien adaptée à la pratique quotidienne du médecin généraliste, ce qui semble en accord avec le témoignages des participants. C'est ce que soutient le J. CARREL dans son article sur l'organisation et l'évaluation d'une activité de formation médicale continue. (40) De plus, la définition d'un objectif de formation visant au changement de la pratique, dans le but d'améliorer les soins, revêt une importance capitale et s'inscrit comme second critère de qualité d'un colloque. (40) En ce sens, notre formation comportait trois principaux objectifs : connatre les différentes raisons de dépister la DE, acquérir des compétences pour aborder ce sujet, et connatre les modalités de prise en charge du trouble. Il est d'ailleurs indispensable que ces buts figurent sur une plaquette d'invitation et soient rédigés de manière positive, avec des phrases du type : A l'issue de cette activité de formation, le participant saura . ou : sera capable de . , d'après J. CARREL (40). Cette étape de l'organisation d'un colloque est cruciale car elle permet au médecin généraliste de décider de s'y inscrire. Cette démarche n'a pas été prise en compte dans l'organisation de notre formation car les médecins étaient recrutés par téléphone en leur présentant la formation mais sera à développer s'il est décidé de promouvoir cette formation. P. PERRENOUD ajoute dans son article sur la qualité d'une formation (41), qu'il est de bonne pratique de construire celle-ci à partir d'une analyse réaliste des pratiques de référence. En ce sens notre formation est établie sur les recommandations de l'AIUS. 38 Importance de l'animation Le groupe ne saurait fonctionner longuement ni harmonieusement sans l'aide d'un modérateur matrisant les techniques d'animation de groupe. Pour J. CARREL, le cadre idéal d'une telle démarche est le groupe de praticiens, constitué, o les thèmes les plus sensibles de la relation médecin-patient, médecin-société et de la sphère de l'éthique sont souvent plébiscités (40). Ce postulat rejoint les remarques faites par les participants au sujet de l'intervenante sur ces capacités à animer la soirée, l'ayant rendue interactive, agréable, et non magistrale . Le tutoiement employé au cours ce colloque en petit groupe a permis d'établir une ambiance de travail moins formelle et plus décontractée favorisant à la fois les échanges d'idées, l'abolition de la frontière des différentes générations et des titres professionnels. Il offre ainsi à chacun la même chance d'y trouver sa place, en évitant toute retenue face à une éventuelle question ou remarque à suggérer, permettant de tirer pleinement avantage de ce moment d'apprentissage. Les participants ont bénéficié de l'expérience professionnelle de l'intervenante au travers de plusieurs exemples de situations vécues. Cela permet de marquer les esprits et d'éclairer sur des façons de réfléchir ou de procéder, voire même de structurer des positions selon JODELET et al. (42) ; bien que l'on sache que l'expérience personnelle se forge au fil du temps. La mise en situation La littérature confirme que pour acquérir une nouvelle compétence ou une nouvelle habileté ou changer une manière d'être en consultation, il y a nécessité de l'exercer, en se confrontant à la pratique au cours d'un atelier pédagogique permettant de bénéficiant pleinement de l'expérience d'un expert (40), (43). Au cours de cette formation, les participants ont pu bénéficier de cas cliniques sur la manière d'aborder la DE en consultation, mais il manquait l'aspect pratique. C'est ce que souligne un médecin en précisant qu'il aurait apprécié que la formation comporte des mises en situations . Un groupe restreint Il va sans dire qu'un petit nombre de participants est plus propice à une meilleure intégration des informations. En effet, le cours ne risque pas d'être interrompu fréquemment pour faire taire les bavards se permettant cette activité parce qu'ils sont dissimulés dans la foule. L'absence de bruit de fond permanent causé par un public nombreux, sera aussi propice à une meilleure concentration des participants. Enfin, le poids causé par le jugement des tous les yeux braqués sur un seul et même individu désireux de faire part de son interrogation, ne sera pas un facteur freinateur dans le cas d'un petit groupe. Les interactions et échangent y seront aussi beaucoup plus simples du fait de leur proximité physique. 39 ii. Un outil pédagogique adapté dans le fond Impact de la formation sur le contexte Le manque de temps est une observation récurrente en consultation. Bien que cette formation ne puisse modifier cette variable complexe qui dépend de nombreux autres facteurs et qui dissuade de d'explorer la DE par son caractère chronophage lié à son interrogatoire, elle aura permis en tout cas aux médecins de mettre en pratique ou développer différentes méthodes pour contourner cet obstacle complexe : aborder la question en fin de consultation pour faire émerger le sujet sans l'explorer et programmer une nouvelle consultation dédiée. Le manque de reconnaissance financière est un obstacle qui ne peut être directement effacé par la formation dispensée car il dépend des convictions personnelles du médecin concerné. En revanche, on peut imaginer que ce frein puisse être levé dans la mesure o le praticien s'efforce de proposer une consultation spécialement consacrée à l'exploration de la DE. Dans notre étude, le seul médecin qui évoquait ce motif le mettait en lien avec la durée de la consultation. Impact de la formation sur la capacité à prendre en charge Les participants reconnaissent plus d'aptitude, d'aisance à prendre en charge la DE après cette formation, c'est ce qu'ils rapportent. Le bénéfice est constaté sur le plan des examens complémentaires à réaliser, des conseils à prodiguer et de l'orientation à proposer. Cette idée est défendue par ANDRES qui trouve également que le sentiment de compétence pour dépister la DE est plus important au décours de formations (19). Cependant il ne s'agit que du ressenti de ces médecins, de leurs impressions, et en aucun cas d'une évaluation précise de l'interrogatoire, de l'examen clinique, du bilan prescrit, des traitements initiées, des conseils délivrés et des mesures adoptées. Le sentiment d'offenser le patient avec cette question indiscrète est atténué pour la majorité des participants. Parmi les trois médecins qui redoutent toujours de provoquer au travers de ce questionnement, deux avis sont à discuter. En effet, le premier médecin affirme avoir une mémoire visuelle requérant des relectures afin d'assimiler la démarche et ne pas avoir pu prendre connaissance du support qui lui aurait permis de le faire. On peut poser l'hypothèse que s'il avait pu le faire, les raisons pour lesquelles il ne dépiste pas la DE (ne pas savoir qu'elle prise en charge proposer) auraient peut-être été modifiées. Le second médecin en est à sa troisième tentative de formation, et n'en tire toujours aucun bénéfice sur ce point crucial pour lui (comme celui de dégrader la relation avec son patient), ce qui laisse présager d'un conflit personnel interne plutôt que d'un défaut attribuable à la formation. Ceci contribue à affirmer que la formation dispensée est bénéfique en aidant à se sentir moins provoquant. 40 D'autre part, la gêne personnelle retrouvée comme frein au dépistage de la DE n'est pas abolie mais atténuée. Là encore, ce n'est pas la formation qui influence directement cette pudeur, mais comme il y a incitation à rechercher le trouble, le corps médical s'efforce de le faire, rendant la tâche moins intimidante. Il est difficile de statuer sur le fait d'être intrusif dans l'intimité du patient. Si, pour les mêmes raisons que précédemment, on écarte les médecins 7 et 8, un médecin remarque un bénéfice alors que l'autre non. Cependant, cette évolution positive constatée pour l'un est décrite par la littérature (32). Un gain d'intérêt pour la pathologie est remarqué chez les médecins ne dépistant pas le trouble, mais aussi chez ceux le faisant déjà à minima. Les deux raisons principalement évoquées sont que le médecin généraliste occupe une place fondamentale parce que les patients attendent de lui qu'il aborde le sujet ; et que la DE soit étroitement liée à l'existence d'une pathologie cardiovasculaire sous-jacente. Secondairement, ils évoquent la fréquence élevée du trouble, son augmentation de prévalence avec l'âge et le retentissement psychosocial de cette pathologie. Ces arguments sont en accord avec les recommandations officielles (3). Le message principal : pourquoi dépister la DE est bien ancré dans les esprits. Impact de la formation sur la capacité à faire émerger la plainte On retrouve un bénéfice de la formation sur la méthode de questionnement. Il en ressort que les participants usent maintenant de termes compréhensibles dans une phrase courte, du type : Avez- vous des problèmes d'érection ? (3), (30). Cette question simple évite de perdre le patient par l'usage de formulations longues et abstraites qu'il risque de ne pas comprendre et que le médecin se résignera à investiguer. De cette manière le médecin obtient ou non une réponse, ce qui peut dans certains cas en constituer une, et décider de poursuivre l'exploration. Cette formation, bien qu'elle ne soit pas un cours de communication, les a sensibilisés à prêter attention aux demandes ou réponses implicites, abstraites des patients présentées sous forme de mimiques, gestuelles ou intonations et souvent exprimées sous cette forme lorsqu'ils n'en parlent pas directement. Un participant confie que la formation médicale universitaire présente une lacune quant à l'enseignement du non-dit, du non-verbal. Dans son ouvrage G. ROUDIERE montre que le non-dit échappe souvent au locuteur en conséquence elle est une réalité que l'on ne peut ignorer et qui vaut d'être décryptée ; il arrive même que le non-dit produise des effets non- matrisés, il contredit parfois le contenu explicite (44). Le non-dit mérite qu'on lui accorde de l'importance dans la pratique de la médecine et encore plus chez les patients avec des facteurs de risques cardiovasculaires. 41 Le sexe féminin comme obstacle au dépistage de la DE persiste au décours de la formation pour le médecin qui le signalait. Ce paramètre parat là encore difficilement directement modifiable, tout comme la pudeur personnelle, car il renvoie directement à l'identité de l'individu, à sa psychologie. Il fait partie des fondations de la personne. Par contre, il est contourné par des informations capitales acquises au cours de cette formation, comme par exemple la fréquence élevée du trouble et les attentes du patient. Il est ainsi atténué. b. Conséquence de la formation sur le dépistage de la DE Le dépistage de la DE à trois mois de la formation est accru pour sept des neuf médecins qui ont participé à l'étude. Ce résultat encourageant vient appuyer celui de L. ANDRES, qui affirme dans son étude sur les freins inhérents aux médecins généralistes pour le dépistage de la DE en Midi- Pyrénées (19), que le groupe des médecins formés (toutes formations confondues), dépiste de façon plus fréquente la DE que les médecins n'ayant pas reçu de formation. Deux médecins de notre échantillon, ne perçoivent pas de bénéfice sur le dépistage de la DE. Un premier signale que, pour intégrer certaines notions comme le détail d'une prise en charge, il a besoin d'un support visuel afin de pouvoir s'y replonger souvent. Or les recommandations sur la prise en charge de la DE par le médecin généraliste lui ont bien été transmises, mais il déclare ne pas avoir vu passer le courriel. En conséquence, on peut penser que s'il avait pu prendre connaissance de ce document, il aurait certainement perçu une amélioration de sa capacité à dépister la DE puisqu'il aurait pu retravailler le sujet et aurait été à-même de savoir que proposer comme prise en charge au patient, d'autant plus que la formation lui a permis de penser à la DE lorsqu'il est confronté à certains patients. Pour le second, il s'agissait d'une troisième formation sur la DE après une année qualifiante en sexologie et une semaine de formation à l'étranger. Ce médecin éprouvait des difficultés à abordait le sujet par peur d'effrayer sa patientèle. On retrouve cette idée lorsqu'il confiait ne pas avoir souhaité mentionner sa qualification de sexologie sur plaque, par crainte de faire peur aux mamans qui lui amènent leurs enfants. Ceci laisse à penser que la formation proposée n'est pas en cause dans l'absence de modification de ce comportement, et laisse plus présager d'un conflit intra-personnel responsable d'une difficulté à évoquer la sexualité. 42 c. Répercussions de la formation sur le patient Le délai de 3 mois est probablement court pour apprécier avec exactitude les répercussions de la formation sur le patient. Ce délai imparti n'est pas suffisant pour prendre en charge un nombre suffisamment important de patients et d'en apprécier les conséquences, d'autant plus que dans cet intervalle de temps peu de patients auront tendance à reconsulter leur médecins et ce dernier ne disposera pas d'informations sur la prise en charge thérapeutique initiée. En effet, dans le cas de patients poly-pathologiques, et présentant plus particulière des facteurs de risques cardio- vasculaires à l'origine d'une DE, le médecin généraliste à tendance à effectuer une ordonnance renouvelable plusieurs fois. C'est le cas du patient diabétique qui est revu tous les 3 mois pour contrôle de l'hémoglobine glycosylée et qui possède la majeure partie du temps une délivrance de traitements pour ces 3 mois. i. Amélioration de la qualité de l'érection Malgré un délai trop court pour juger avec force de l'impact de la formation sur le patient, cette formation semble tout de même bénéficier aux patients pris en charge, en leur permettant d'obtenir une érection de meilleure qualité. Cette dernière est gage d'une meilleure santé mentale, d'une qualité de vie en vie de couple supérieure et une source de meilleure observance thérapeutique. ii. Une meilleure santé mentale L'impact de la dysfonction érectile ne se limite pas à la sphère sexuelle puisque ce trouble représente un réel problème d'identité pour l'homme pouvant perturber sa vie relationnelle et professionnelle. L'étude de FUGL-MEYER et al. (34) a montré que la satisfaction sexuelle d'un homme était un facteur majeur de sa qualité de vie et que les hommes atteints de troubles d'érection avec diminution de leur satisfaction sexuelle avaient également une diminution de leur satisfaction existentielle générale, avec quasi-normalisation de tous les paramètres de satisfaction (vie relationnelle, vie familiale et vie dans son ensemble) après le retour à une vie sexuelle satisfaisante sous thérapeutique adaptée. Ceci corrobore nos résultats. iii. Une qualité de vie en couple supérieure 43 Prendre en charge la dysfonction érectile de l'homme, c'est aussi s'intéresser à la dysfonction sexuelle de la femme. La dimension de couple est essentielle à prendre en compte à cause des tensions que peut engendrer un tel trouble dans une relation et des répercutions qui en découlent. Nous remarquons dans notre étude que ces complications sont résolutives sous couverture thérapeutique. Nos résultats vont dans le sens de l'étude de FUGL-MEYER et al. (34) o il existe une augmentation significative de la fréquence des rapports sexuels, de l'orgasme et de la satisfaction sexuelle globale de la partenaire, corrélée à la réponse positive au traitement de la dysfonction érectile chez l'homme. 34 % d'amélioration de la qualité de la relation avec le partenaire étaient retrouvés dans cette étude multicentrique européenne sur les injections intra-caverneuses. iv. Une observance thérapeutique optimisée Notre étude a mis en évidence pour un cas unique, que la formation était à l'origine d'un diagnostic de DE fait sur l'arrêt de thérapeutiques anti-hypertensives et hypolipémiantes par le patient lui- même, dans un contexte de DE évolutive. L'étude de LOWENTRITT et al. a permis de démontrer qu'un nombre important de patients choisissent d'interrompre eux-mêmes leurs traitements anti- hypertenseur, hypolipémiant, anti-diabétique ou anti-dépresseur, à l'apparition d'une DE [29]. Dans le cas de notre patient, les conseils éclairés de son médecin, associés à l'introduction d'une molécule pro-érectile lui ont permis de reprendre son traitement chronique. 44 Conclusion Cette formation médicale se positionne comme un enseignement post universitaire bénéfique aux médecins généralistes, pour les aider à franchir les obstacles entravant le bon dépistage de la DE au quotidien. Les principales modifications engendrées s'observent sur le manque d'intérêt pour le sujet, sur le sentiment d'être provoquant, sur la gêne personnelle ressentie et sur la prise en charge à proposer. Si certains obstacles ne peuvent être directement vaincus pour des raisons intrinsèques ou en raison de convictions personnelles, c'est l'ensemble des connaissances acquises qui motivent les praticiens à les contourner. La DE comme enjeu de santé publique, exposée en début de formation, se positionne au premier plan des motivations des participants à le faire ou de le faire plus, permettant au médecin généraliste de se réattribuer le rôle majeur qu'il occupe dans la prévention. Les techniques de communication exposées permettent de mieux aborder le sujet et de repérer les patients en demande d'aide. Les conditions propres à la réunion ont pu faciliter l'intégration des points clefs de ce colloque. Les participants se disent aussi mieux armés pour prendre en charge cette plainte. Cependant, l'objectif de notre étude n'étant pas d'étudier le détail exact de leur prise en charge, on ne peut statuer sur la qualité des prises en charges proposées, de l'interrogatoire jusqu'à la thérapeutique, d'autant plus que personne ne nous a réellement évoqué la prise en charge du couple en consultation, dimension pourtant incontournable. Par conséquent, il serait intéressant de mener une étude quantitative portant sur la prise en charge proposée au décours de cette formation. 45 ANNEXE 1 Présentation du projet de thèse L'interne : VIBOUD Alexandre E-mail : alexandreviboud@free. fr Téléphone : 06 12 80 73 61 Spécialité : Interne de médecine générale, 5è semestre, Nice Sophia Antipolis Le directeur de thèse : Dr BURTE Carol Spécialité et type d'exercice du directeur : Médecin andrologue et sexologue, directrice d'enseignement (DIU de Sexologie et DIU d'études de la Sexualité Humaine, faculté de médecine de Nice) Sujet : Former les médecins généralistes au dépistage de la dysfonction érectile. Justification : La dysfonction érectile est une pathologie fréquente : la prévalence de la DE dans la population générale est globalement inférieure à 10 % avant 40 ans, de 10 à 30 % entre 40 et 59 ans, de 20 à 40 % entre 60 et 69 ans et de 50 à 75 % après 70 ans. 2nd international consultation on sexual dysfunction. Paris : Editions 21, 2004 : 820 p. Seuls 30% des patients signalent spontanément une dysfonction érectile en consultation. Or 80% des patients estiment que le médecin généraliste devrait lui-même aborder le sujet, alors que près de 80% des médecins généralistes ne questionnent pas leurs patients sur ce sujet. UE TF, BASSON R, ROSEN R, GIULIANO F, KHOURY S, MONTORSI F. Sexual medicine : sexual dysfunction in men and women. Metz et al. Men's expectations of physicians in sexual health concerns. 1988 ; 7 : 141-52 Il existe des freins expliquant la difficulté pour le médecin généraliste à aborder ce sujet. Il s'en suit que seulement une faible partie des patients ayant consulté pour une DE, bénéficie d'une prise en charge thérapeutique. Sur les 22, 2% des hommes concernés ayant consulté, 36, 9% d'entre eux sont traités. resultats-dune-enquete-francaise-r. html La dysfonction érectile est considérée comme symptôme sentinelle des pathologies cardiovasculaires. En effet, un patient atteint d'une dysfonction érectile et des facteurs de risques cardiovasculaires est plus exposé à une pathologie coronarienne ou à une pathologie vasculaire périphérique qu'un patient n'ayant que des facteurs de risques cardiovasculaires. Aussi, le simple fait d'évoquer une dysfonction érectile permet de mettre en évidence des troubles coronariens infra-cliniques : 49 % des patients ayant une atteinte des artères coronaires documentée par angiographie présentent une dysfonction érectile de manière concomitante et cette condition conduit par la suite à l'apparition de symptômes angineux dans plus de 70% des cas. La dysfonction érectile est à considérer comme la partie visible de l'iceberg . 46 CHEW K. K. , EARLE C. M. , STUCKEY B. G. A. , JAMROZIK K. , KEOGH E. J. Erectile dysfunction in general medicine practice : prevalence and clinical correlates. Int. J. Impot. Res. , 2000 ; 12 : 41-45. MONTORSI F. , BRIGANTI A. , SALONIA A. , RIGATTI P. , MARGONATO A. , MACCHI A. , GALLI S. , RAVAGNANI P. M. , MONTORSI P. Erectile dysfunction prevalence, time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented coronary artery disease. Eur. Urology, 2003 ; 44 : 360-365. Enfin la dysfonction érectile retentit de façon non négligeable sur la qualité de vie de 80% des patients : bien-être et couple sont touchés. FUGL-MEYER, A R, G LODNERT, I B BRNHOLM, ET K S FUGL-MEYER. On life satisfaction in male erectile dysfunction. International Journal of Impotence Research9, no. 3 (Septembre1997) : 141-148. ALTHOF, STANLEY E. Quality of life and erectile dysfunction. Urology59, no. 6 (Juin, 2002) : 803-810. Il existe des recommandations sur la prise en charge de première intention de la dysfonction érectile pour le médecin généraliste, publiées par les sociétés savantes (AIHUS et AFU). Les médecins généralistes sont-ils plus aptes à aborder d'eux-mêmes le sujet fragile de la dysfonction érectile après avoir suivi une formation médicale spécifique ? Déroulement : Recruter dix médecins généralistes ayant des difficultés avec l'abord et la prise en charge de la DE Envoi d'un questionnaire Réunion de ces dix médecins pour une formation médicale organisée par le Dr BURTE, un soir de semaine pendant environ 2 heures (date à déterminer) Entretien post-formation, 3 mois après la formation médicale Merci de confirmer votre participation par mail ou téléphone selon les coordonnées ci-dessus. Merci de votre aide précieuse. Bien confraternellement, Alexandre Viboud. 47 ANNEXE 2 Questionnaire informatique Quel âge avez-vous ? En quelle année vous êtes-vous installé ? Quel est votre type de secteur géographique d'activité ? (urbain, semi-urbain, rural) Quel est votre type de conventionnement ? (secteur 1, secteur 2, non conventionné) Avez-vous des diplômes associés ? Si oui, le(s) quel(s) ? Habituellement suivez-vous des formations médicales ? Avez-vous déjà suivi une formation médicale de sexologie ou sur les troubles de l'érection ? Combien d'actes médicaux réalisez-vous chaque jour ? Quelle est la durée moyenne d'une consultation ? Quel est votre type de patientèle ? (enfants, adultes, âgés) A quelle fréquence abordez-vous le sujet de la dysfonction érectile ? (parfois, rarement, jamais) 48 ANNEXE 3 Guide d'entretien Introduction de moi-même, explication sur le déroulement de l'entretien, demande d'autorisation d'enregistrer et anonymat de l'entretien. Vous avez suivi une formation sur l'abord et la prise en charge de la dysfonction érectile : Quel est votre avis sur la formation qui vous a été dispensée ? Pour quelles raisons avez-vous accepté de participer à cette formation ? Pour quelles raisons ne dépistiez-vous pas assez ou pas du tout ? Qu'est-ce que cette formation a apporté dans votre pratique professionnelle (levée de freins pré- existants, capacité à aborder du sujet, manière de l'aborder, raisons de l'aborder, impact sur la prise en charge (interrogatoire-examen clinique-paraclinique-traitement-conseils, orientation vers confrère), relation médecin-malade ? Ressentez-vous toujours des difficultés pour dépister ou prendre en charge cette affection ? Qu'est-ce qui vous aurez manqué dans cette formation ? Avez-vous eu des retours de patients suite à la PEC d'une DE ? Pouvez-vous donner un exemple d'une situation clinique o vous jugez que cette formation a modifié votre pratique ? 49 ANNEXE 4 RÉPARTITION PAR SEXE Hommes Femmes 44% 56% RÉPARTITION PAR DURÉE D'INSTALLATION < 10 ans 20-29 ans 30-39 ans 22% 33% 45% PROPENSION A LA FORMATION MÉDICALE souvent parfois rarement 11% 33% RÉPARTITION PAR TRANCHE D'ÂGE 30-39 ans 50-59 ans 60-69 ans 11% 33% 56% RÉPARTITION PAR MILIEU D'EXERCICE Urbain Semi-urbain 22% 78% FORMATION DE SEXOLOGIE ANTÉRIEURE Oui Non 22% 56% 78% 50 Bibliographie 1. NIH Consensus Conference, Impotence, NIH Consensus development Panel on Impotence. Jama 1993 ; 270 (1) : 83-90 2. LUE TF. , GIULIANO F. , MONTORSI F. , ROSEN RC. , ANDERSSON KE. , ALTHOF S. , et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. The Journal of Sexual Medicine. 2004 ; 1 (1) : 6-23 3. ASSOCIATION INTER DISCIPLINAIRE UNIVERSITAIRE DE SEXOLOGIE, Recommandations aux médecins généralistes pour la prise en charge de première intention de la dysfonction érectile. Actualisées en 2010 4. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, DSM 5. Paris : Elsevier Masson, 2015. p 503-507 5. GIULIANO P. , CHEVRET-MEASSON M. , TSATSARIS A. , REITZ C. , MURINO M. , THONNEAU P. Prévalence de l'insuffisance érectile en France : résultats d'une enquête épidémiologique menée auprès d'un échantillon représentatif de 1004 hommes. Progrès en Urologie 2002 ; 12 : 260-267 6. COSTA P. , AVANCES C. , WAGNER L. , Dysfonction érectile : connaissances, souhaits et attitudes. Résultats d'une enquête française réalisée auprès de 5099 hommes âgés de 18 à 70 ans. Progrès en Urologie 2003 ; 13 : 85-91 7. DROUPY S. , GIULIANO F. , CUZIN B. , COSTA P. , VICAUT E. , LEVRAT F. Prévalence de la dysfonction érectile chez les patients consultant en urologie : l'enquête ENJEU (enquête nationale de type 1 jour sur la prévalence de la dysfonction érectile chez les patients consultant en urologie. Progrès en Urologie 2009 ; 19 : 830-838 8. FELDMAN HA. , GOLDSTEIN I, Mc KINLAY JB. , et al. , Impotence and its medical and psychosocial correlates : results of the Massachussets male aging study. The journal of urology 1994 ; 151(1) : 54-61 9. AVANCES C. , IBORRA F. , BASTIDE C. , Rappels anatomiques du pénis. Progrès en Urologie 2005 ; 15 : 799-800 10. BROOKS JD. Anatomy of the lower urinary tract and male genitalia, In Campbell's Urology. Walsh P, Vaughan E, Wein A. eds. Vol1, Philadelphia : Saunders, 2002. p 41-82 11. GALIANO M. , PIGNOT G. , COSTA C. , VALLANCIEN G. , VIRAG R. , Dysfonction érectile et cellules endothéliales caverneuses. Progrès en Urologie 2010 ; 20 (3) : 188-193 12. WESPES E. , Physiologie de l'érection : Etude du tissu intrapénien. 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ANDRES Lisa, Dépistage de la dysfonction érectile : Les obstacles inhérents aux médecins généralistes. Étude transversale descriptive en Midi-Pyrénées, Thèse d'exercice : Médecine : Université Toulouse III - Paul SABATIER, 2014TOU31128 20. SCHILL W. -B. , COMHAIRE F. H. , HARGREAVE T. B, Traité d'andrologie à l'usage des cliniciens ; Paris : Springer, 2008, p. 339 21. CHEW K. K. , EARLE C. M. , STUCKEY B. G. A. , JAMROZIK K. , KEOGH E. J. , Erectile dysfunction in general medicine practice : prevalence and clinical correlates. Int. J. Impot. Res. 2000 ; 12 : 41-45 22. MONTORSI F. , BRIGANTI A. , SALONIA A. , RIGATTI P. , MARGONATO A. , MACCHI A. , GALLI S. , RAVAGNANI P . M. , MONTORSI P. Erectile dysfunction prevalence, time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented coronary artery disease. Eur. Urology 2003 ; 44 : 360-365 23. LAUMANN E. O. , PAIK A, ROSEN R. 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ALECHINSKY L. , DROUPY S. , Chapitre 09 - Trouble de l'érection, Référentiel du Collège Français d'Urologie, college/trouble-de-lerection. html 31. SEISEN T. , ROUPRET M. , COSTA P. , GIULIANO F. , Influence de l'âge sur la santé sexuelle masculine. Progrès en Urologie 2012 ; 22 : 7-13 32. HOARAU Audrey, Facteurs limitant la prise en charge de la dysfonction érectile en médecine générale. Thèse d'exercice : Médecine : Université de Montpellier 1 ; 2014MON11040 34. FUGL-MEYER, A. R. , LODNERT G. , BRANHOLM IB. , FUGL-MEYER KS. , On life satisfaction in male erectile dysfunction. Int J Impot Res 1997 ; 9 (3) : 141-8 35. GIAMI A. , Erotisation de la relation médecin patient : difficultés dans la prise en charge de la sexualité. Nantes, Communication aux 4ème assises françaises de sexologie et de santé sexuelle, mars 2011. 36. KOKEL C. , Place du médecin généraliste dans la prise en charge des difficultés sexuelles masculines. Thèse d'exercice : médecine : Université Henri Poincaré Nancy 1, 2011 37. HUMPREY S. , NAZARETH I. , GP's views on their management of sexual dysfunction. Family practice. Oxford University Press 2001 ; 18 : 515-518 38. LOW WY. , NG CJ. , TAN NC. , CHOO WY. , TAN HM. , Management of erectile dysfunction barriers faced by general practitioners. Asian J Andrology 2004 ; 6 : 99-104 39. FISCHER WA. , BUVAT J. , BRANDENBURG U. , MERYN S. , SAND M. , MENDIVE JU. , Communication about erectile dysfunction among men with erectile dysfunction, patners of men with erectile dysfunction and physicians : the strike up a conversation study. The journal of men's health and gender 2005 ; 2 (1) : 64-78 40. CARREL J. , Organiser et évaluer une activité de formation continue. PrimaryCare 2005 ; 5 : 85860 41. PERRENOUD P. , La qualité d'une formation se joue d'abord dans sa conception Pédagogie Collégiale 1998 ; 11 (4) : 16-22 42. 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Elle retentit de façon non négligeable sur la qualité de vie générale du patient et peut conduire à l'arrêt de traitements de maladies chroniques. Les patients atteints de DE attendent que leur médecin les interroge à ce sujet alors qu'ils sont très peu à venir consulter pour ce motif. Cependant, il s'agit d'un sujet très peu évoqué par le médecin traitant en raison d'obstacles identifiés. Au vue de ces constatations, notre objectif était d'étudier l'impact d'une formation médicale sur les freins au dépistage de la DE. Cette étude qualitative a été réalisée auprès de 9 médecins généralistes de la région PACA qui n'abordaient spontanément que parfois, rarement ou jamais la question de la dysfonction érectile en consultation. Ils ont participé à une formation médicale spécifique sur le sujet de la DE en Septembre 2015 et ont été revus individuellement en entretien trois mois plus tard. Cette formation médicale se positionne comme un enseignement post universitaire bénéfique aux médecins généralistes, pour les aider à franchir les obstacles entravant le bon dépistage de la DE au quotidien. Les principales modifications engendrées s'observent sur le manque d'intérêt pour le sujet, sur le sentiment d'être provoquant, sur la gêne personnelle ressentie et sur la prise en charge à proposer. Il en résulte que le dépistage de la DE est accru. Si certains obstacles ne peuvent être directement vaincus pour des raisons intrinsèques ou en raison de convictions personnelles, c'est l'ensemble des connaissances acquises qui motivent les praticiens à les contourner. La DE comme enjeu de santé publique, se positionne au premier plan des motivations des participants à le faire ou à le faire plus. Les techniques de communication exposées permettent de mieux aborder le sujet et de repérer les patients en demande d'aide. Les conditions propres à la réunion ont pu faciliter l'intégration des points clefs de ce colloque. 54 | HAL | Scientific |
MERIAL 29 avenue Tony Garnier F-69007 LYON FRANCE | EMEA_V3 | Medicinal |
L'épreuve á la pentagastrine dans l'insuffisance rénale chronique (étude de 50 cas | WMT16 | Scientific |
Structure histologique de la cataracte causée par la pipérasine | WMT16 | Scientific |
Radiologie de la jonction gastro-oesophagienne | WMT16 | Scientific |
Étude de phase III sur le blépharospasme (MRZ 60201- | EMEA_V3 | Medicinal |
LE GLAUCOME SECONDAIRE 'A LA D'EG'EN'ERESCENCE KYSTIQUE DES PROC'ES CILIAIRES | WMT16 | Scientific |
Les cellules corticotropes adénohypophysaires du canard de Barbarie (Cairina moschata L. ). Etude cytoimmunologique | WMT16 | Scientific |
Etude de l'accessibilité et des déterminants de recours aux soins et aux médicaments au Cameroun. I. Elaboration et validation de la méthode d'analyse de l'interface offre/demande en santé | WMT16 | Scientific |
Etude d'un cas d'hypogamma-globulinémie primitive, sévère, congénitale, non liée au sexe, d'origine génétique probable. Enquête familiale | WMT16 | Scientific |
Le Score ISAR (en anglais : Identification of Seniors At Risk) est un questionnaire permettant une évaluation rapide d'une personne âgée hospitalisée. Ce score devrait idéalement être réalisé dans les services d'urgences. Il permet de dépister les sujets âgés à risque (sujets fragiles, au sens gériatrique du terme) nécessitant une évaluation plus poussée réalisée par un gériatre.
Description
Le Score ISAR est constitué de six questions ciblées dont les réponses doivent être oui ou non :
Avant votre maladie ou blessure qui vous a fait venir aux urgences, aviez-vous habituellement besoin de l'aide d'une tierce personne ?
Depuis le début de la présente maladie ou blessure, avez-vous eu plus besoin d'aide pour s'occuper de vous ?
Avez-vous été hospitalisé une nuit ou plus au cours des six derniers mois (à l'exception d'un séjour aux Urgences) ?
Voyez-vous bien habituellement ?
Avez-vous habituellement de gros problèmes de mémoire ?
Prenez-vous plus de trois médicaments différents par jour ?
Si une réponse positive est donnée à plus de deux questions, le patient devra bénéficier d'une évaluation gériatrique plus poussée.
Notes et références
Notes
Références
Bibliographie
(en) Cusker J. M. C. Cardin S. Bellavance F. Return to the emergency department among olders Acad Emerg Med 2000 ; 7 : 249.
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L'épidermolyse bulleuse jonctionnelle létale est une dermatose bulleuse congénitale conduisant rapidement au décès du nouveau-né. Décrite pour la première fois en 1935 par O. Herlitz, elle est connue pour toucher l'homme mais aussi le cheval.
Chez le cheval
La maladie touche les races de chevaux de trait, en particulier le Comtois, le trait belge et le Breton. Elle est également connue comme maladie des pieds rouges du poulain , et provoque la naissance de poulains sans peau au bas des membres et sans sabots, qui meurent peu de temps après la naissance. Un test de dépistage génétique est mis en place depuis 2004 pour écarter les étalons porteurs de la reproduction. On estime que 14 % des Bretons et 8 % des Comtois sont porteurs du gène récessif responsable.
Sources
(en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number : 226700 [1]
Notes et références
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Il faut conseiller aux patients d'interrompre momentanément l'utilisation du produit et de contacter leur médecin ou de se rendre immédiatement dans un service d'urgence selon le type et la sévérité de la réaction, dans le cas o l'un de ces symptômes apparatrait. | EMEA_V3 | Medicinal |
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RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE DES LOMBALGIES ET LOMBOSCIATIQUES COMMUNES DE MOINS DE TROIS MOIS D'EVOLUTION TEXTE DES RECOMMANDATIONS FEVRIER 2000 Prise en charge diagnostique et thérapeutique des lombalgies et lombosciatiques communes de moins de trois mois d'évolution COMITE D'ORGANISATION Dr Danielle-Eugénie ADORIAN, généraliste, Dr Luc MARTINEZ, généraliste, BOIS- PARIS ; D'ARCY ; Dr François BOUREAU, neurophysiologiste, Pr Patrice QUENEAU, rhumatologue, SAINT- PARIS ; ÉTIENNE ; Dr Max BUDOWSKI, généraliste, PARIS ; Dr Sylvie ROZENBERG, rhumatologue, Pr Jean-Louis DIETEMANN, radiologue, PARIS ; STRASBOURG ; Pr Jean-Pierre VALAT, rhumatologue, Dr Michel GUILLAUMAT, chirurgien TOURS ; orthopédiste, PARIS ; Pr Philippe VAUTRAVERS, médecine Dr Agnès LANGLADE, anesthésiste-réanimateur physique et de réadaptation, STRASBOURG ; PARIS ; M. Éric VIEL, kinésithérapeute, THONON. Pr Denis LAREDO, radiologue, PARIS ; GROUPE DE TRAVAIL Dr Bruno BLED, rhumatologue, SAINT- Dr François GUILLON, médecin du BRIEUC ; travail, GARCHES ; M. Luc BOUSSION, kinésithérapeute, Dr Vincent HULIN, généraliste, VICHY ; LAVENTIE ; Dr Gabriel BURLOUX, psychiatre, Dr Rémy NIZARD, chargé de projet, LYON ; chirurgien orthopédiste, PARIS ; Pr Jean-Marie CAILLÉ, neuroradiologue, Pr Michel REVEL, président, médecine BORDEAUX ; physique et de réadaptation, PARIS ; Dr Ouri CHAPIRO, généraliste, Dr Philippe THOMAS, rhumatologue, CORBEIL-ESSONNES ; THIONVILLE ; Dr Claire DELORME, Dr Marie-Jeanne TRICOIRE, généraliste, généraliste/algologue, CAEN ; NICE ; Dr Jean-Charles GUILBEAU, radiologue, Dr Sabine LAVERSIN, ANAES, PARIS. BOIS-BERNARD ; GROUPE DE LECTURE Pr Michel AMIEL, conseil scientifique Dr Jacques BOULLIAT, neurologue, BOURG- ANAES, LYON ; EN-BRESSE ; Pr Claude ARGENSON, chirurgien Dr Frédérique BRUDON, neurologue, orthopédiste, NICE ; VILLEURBANNE ; Dr Arnaud BLAMOUTIER, chirurgien Dr Philippe CHAU, généraliste, NICE ; orthopédiste, RENNES ; Dr Christian CISTAC, chirurgien orthopédiste, Dr Catherine BONNIN, médecin du travail, LA ROCHE-SUR-YON ; BOURG-LA-REINE ; Pr Jacques CLARISSE, radiologue, LILLE ; Pr Jean BOSSY, anatomiste, NIMES ; Dr Yvonnick CLEMENCE, généraliste, THIERS ; ANAES / Service des Recommandations et Références Professionnelles / février 2000 -2- Prise en charge diagnostique et thérapeutique des lombalgies et lombosciatiques communes de moins de trois mois d'évolution Dr Jol COGNEAU, conseil scientifique Dr Éric MARZYNSKI, rhumatologue, ANAES, CHAMBRAY-LÈS-TOURS ; ARMENTIÈRES ; Dr Jeannine DELVAL, généraliste, DUCOS ; Dr Yann MASSE, chirurgien orthopédiste, Dr Mathieu DOUSSE, psychiatre, PARIS ; AULNAY-SOUS-BOIS ; Dr Bernard DUPLAN, rhumatologue, AIX- Dr Gérard MORVAN, radiologue, PARIS ; LES-BAINS ; Dr Gérard PANIS, rhumatologue, Dr Vincent DURLENT, médecine physique et MONTPELLIER ; de réadaptation, WATTRELOS ; Dr Jean-Dominique PAYEN, rhumatologue, Dr Philippe FICHEUX, psychiatre, CORBEIL-ESSONNES ; ANGOULÊME ; Dr Jean-François PERROCHEAU, généraliste, Dr Philippe FOURNOT, radiologue, CHERBOURG ; TOULON ; Dr Augustin ROHART, généraliste, Dr Benot HARDOUIN, rhumatologue, LAVENTIE ; DINAN ; Dr Denis ROLLAND, rhumatologue, Dr Stéphane HARY, rhumatologue, BOURGES ; MONTLUÇON ; Dr Guy ROSTOKER, Agence française de Pr Christian HERISSON, médecine physique et sécurité sanitaire des produits de santé, de réadaptation, MONTPELLIER ; SAINT-DENIS ; Pr Éric HOUVENAGEL, rhumatologue, Dr Éric SERRA, psychiatre, ABBEVILLE ; LOMME ; Dr Annie SOBASZEK, médecin du travail, Dr Patrick JUVIN, médecine physique et de LILLE ; réadaptation, PARIS ; Pr Michel TREMOULET, neurochirurgien, Dr Françoise LAROCHE, Agence française de TOULOUSE ; sécurité sanitaire des produits de santé, Pr Richard TREVES, rhumatologue, SAINT-DENIS ; LIMOGES ; Dr Sylvie LE GALL, médecin du travail, Dr Jean-Luc TRITSCHLER, neurologue, PARIS ; STRASBOURG ; Pr Jean-Marie LE PARC, rhumatologue, Dr Évelyne VICART, radiologue, MONT-DE- BOULOGNE-BILLANCOURT ; MARSAN ; Dr Jacques LECUREUIL, rhumatologue, M. Philippe VOISIN, kinésithérapeute, JOUÉ-LÈS-TOURS ; LILLE-HELLEMMES. Dr Thierry LORETTE, généraliste, MUR-DE- BRETAGNE ; ANAES / Service des Recommandations et Références Professionnelles / février 2000 -3- Prise en charge diagnostique et thérapeutique des lombalgies et lombosciatiques communes de moins de trois mois d'évolution TEXTE DES RECOMMANDATIONS Les présentes références s'appliquent aux lombalgies et lombosciatiques aigus définies par un délai d'évolution inférieur à trois mois. La lombalgie est une douleur de la région lombaire n'irradiant pas au-delà du pli fessier, la lombosciatique est définie par une douleur lombaire avec une irradiation douloureuse distale dans le membre inférieur de topographie radiculaire L5 ou S1. L'évaluation initiale par l'interrogatoire et l'examen clinique du patient visent à identifier : 1) les lombalgies et lombosciatiques dites symptomatiques avec : en faveur d'une fracture : une notion de traumatisme, une prise de corticoïdes, un âge supérieur à 70 ans (grade B) ; en faveur d'une néoplasie : un âge supérieur à 50 ans, une perte de poids inexpliquée, un antécédent tumoral ou un échec du traitement symptomatique (grade B). La numération formule sanguine et la vitesse de sédimentation sont des examens qui doivent être réalisés dans ce cadre pathologique ; en faveur d'une infection : une fièvre, une douleur à recrudescence nocturne, des contextes d'immunosuppression, d'infection urinaire, de prise de drogue IV, de prise prolongée de corticoïdes. La numération formule sanguine, la vitesse de sédimentation, le dosage de C Reactive Protein (CRP) sont des examens qui doivent être réalisés dans ce cadre pathologique (grade C). 2) les urgences diagnostiques et thérapeutiques (grade C) : sciatique hyperalgique définie par une douleur ressentie comme insupportable et résistante aux antalgiques majeurs (opiacés) ; sciatique paralysante définie comme un déficit moteur d'emblée inférieur à 3 (cf. échelle MRC tableau) et/ou comme la progression d'un déficit moteur ; sciatique avec syndrome de la queue de cheval définie par l'apparition de signes sphinctériens et surtout d'une incontinence ou d'une rétention ; d'une hypoesthésie périnéale ou des organes génitaux externes. Tableau. Échelle MRC (Medical Research Council of Great Britain) de 0 à 5. 5 Force normale 4 Capacité de lutter contre la pesanteur et contre une résistance 3 Capacité de lutter contre la pesanteur mais non contre une résistance 2 Possibilité de mouvement, une fois éliminée la pesanteur 1 Ébauche de mouvement 0 Aucun mouvement En dehors de ces cadres (recherche d'une lombalgie dite symptomatique ou urgence), il n'y a pas lieu de demander d'examens d'imagerie dans les 7 premières semaines d'évolution sauf quand les modalités du traitement choisi (comme manipulation et infiltration) exigent d'éliminer formellement toute lombalgie spécifique. L'absence d'évolution favorable conduira à raccourcir ce délai (accord professionnel). ANAES / Service des Recommandations et Références Professionnelles / février 2000 -4- Prise en charge diagnostique et thérapeutique des lombalgies et lombosciatiques communes de moins de trois mois d'évolution Les examens d'imagerie permettant la mise en évidence du conflit disco- radiculaire ne doivent être prescrits que dans le bilan précédant la réalisation d'un traitement chirurgical ou par nucléolyse de la hernie discale (accord professionnel). Ce traitement n'est envisagé qu'après un délai d'évolution d'au moins 4 à 8 semaines. Cet examen peut être au mieux une IRM, à défaut un scanner en fonction de l'accessibilité à ces techniques. Il n'y a pas de place pour la réalisation d'examens électrophysiologiques dans la lombalgie ou la lombosciatique aigu (grade C). Tant pour la lombalgie aigu que pour la lombosciatique, il n'a pas été identifié dans la littérature d'arguments en faveur de l'effet bénéfique de la prescription systématique d'un repos au lit plus ou moins prolongé. La poursuite des activités ordinaires compatibles avec la douleur semble souhaitable (grade B). La poursuite ou la reprise de l'activité professionnelle peut se faire en concertation avec le médecin du travail. Parmi les éléments d'évolution vers la chronicité, les facteurs psychologiques et socio-professionnels sont retrouvés de façon fréquente (grade B). Dans la lombalgie aigu comme dans la lombosciatique aigu, les traitements médicaux visant à contrôler la douleur sont indiqués. Ce sont les antalgiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les décontracturants musculaires (grade B). Il n'a pas été identifié d'étude sur les effets de l'association de ces différentes thérapeutiques. La corticothérapie par voie systémique n'a pas fait la preuve de son efficacité (grade C). Il n'a pas été retrouvé d'étude attestant de l'efficacité de l'acupuncture dans la lombalgie aigu (grade B). Les manipulations rachidiennes ont un intérêt à court terme dans la lombalgie aigu. Aucune, parmi les différentes techniques manuelles, n'a fait la preuve de sa supériorité. Dans la lombosciatique aigu, il n'y a pas d'indication pour les manipulations (grade B). L'école du dos, éducation de courte durée en petit groupe, n'a pas d'intérêt dans la lombalgie aigu (grade B). En matière de kinésithérapie, les exercices en flexion n'ont pas démontré leur intérêt. En ce qui concerne les exercices en extension des études complémentaires sont nécessaires (grade B). L'efficacité des infiltrations épidurales est discutée dans la lombosciatique aigu. Si efficacité il y a, elle est de courte durée. Il n'y a pas d'argument pour proposer une infiltration intradurale dans la lombosciatique aigu (grade B). ANAES / Service des Recommandations et Références Professionnelles / février 2000 -5- Prise en charge diagnostique et thérapeutique des lombalgies et lombosciatiques communes de moins de trois mois d'évolution Il n'y a pas d'indication d'injection facettaire postérieure dans la lombosciatique aigu (grade C). Aucune étude n'a été identifiée dans la littérature concernant les thérapeutiques suivantes : mésothérapie, balnéothérapie, homéopathie. Le rapport complet (I. S. B. N. : 2-910653-76-5 - Prix net : F) sera disponible à Agence Nationale d'Accréditation et d'Évaluation en Santé (ANAES) Service Communication et Diffusion 159 rue Nationale 75640 Paris Cedex 13 Adresser votre demande écrite accompagnée du règlement par chèque à l'ordre de l'Agent comptable de l'ANAES Ce texte est téléchargeable gratuitement sur le site de l'ANAES : rubrique : Publications ou sur le site : ANAES / Service des Recommandations et Références Professionnelles / février 2000 -6- | HAS | Scientific |
Localisation musculaire de l'angiomatose bacillaire | WMT16 | Scientific |
PhotoBarr est une poudre destinée à être reconstituée en solution injectable. | EMEA_V3 | Medicinal |
Quatre à six semaines après le début du traitement, le vétérinaire doit vérifier si ce dernier est susceptible d' avoir un résultat positif. | EMEA_V3 | Medicinal |
France Abbott France 10, rue d'Arcueil BP 90233 F -94528 Rungis Cedex Tél : 33 (0) 1 45 60 25 00 | EMEA_V3 | Medicinal |
Intérêt de la rhodamine 123 pour la détection de faibles proportions de cellules multichimiorésistantes | WMT16 | Scientific |
Volibris peut causer de graves anomalies congénitales chez les foetus conçus avant, durant le traitement ou pendant le mois suivant l'arrêt du traitement. La nécessité de veiller à ce que les femmes en âge de procréer utilisent une contraception fiable. Volibris ne doit pas être pris si une femme est ou peut devenir enceinte. | EMEA_V3 | Medicinal |
Les inhibiteurs des cytokines en réanimation | WMT16 | Scientific |
Le phéochromocytome : particularités pédiatriques | WMT16 | Scientific |
Si vous développez le moindre signe d'insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le cœur), vous pourrez être amené à interrompre Herceptin. | EMEA_V3 | Medicinal |
Note for guidance on modified release Transmise pour consultation oral and transdermal dosage forms : en avril 1998 section II (quality) | EMEA_V3 | Medicinal |
Cent-six (106) patients ont poursuivi le traitement au cours de deux études d' extension en ouvert. | EMEA_V3 | Medicinal |
Ataxie optique dans les deux hémichamps visuels homonymes gauches après exérèse chirurgicale d'un anévrysme artériel de la paroi du ventricule latéral | WMT16 | Scientific |
Bactériémies et septicémies à Serratia marcescens. A propos de 50 hémocultures positives (26 malades) | WMT16 | Scientific |
Résultats d'une enquête sur les oestro-progestatifs de synthèse et leurs retentissements veineux | WMT16 | Scientific |
Epidémiologie des brûlures en France | WMT16 | Scientific |
Recommandation spéciale en cas d' exposition connue ou présumée au virus de l' hépatite B : | EMEA_V3 | Medicinal |
Apport des implants en prothèse maxillo-faciale Lucile Navarra To cite this version : Lucile Navarra. Apport des implants en prothèse maxillo-faciale. Chirurgie. 2020. dumas-03516440 HAL Id : dumas-03516440 Submitted on 11 Feb 2022 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Distributed under a Creative Commons Attribution - NonCommercial - NoDerivatives| 4. 0 International License THESE POUR OBTENIR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE Présentée et publiquement soutenue devant la Faculté d'Odontologie de Marseille (Doyen : Monsieur le Professeur Bruno FOTI) Aix-Marseille Université (Président : Monsieur le Professeur Éric BERTON) Apport des implants en prothèse maxillo-faciale Présentée par Thèse soutenue le Mardi 1 Décembre 2020 NAVARRA Lucile Née le 05/10/1994 Devant le jury composé de A Manosque Président : Professeur RUQUET Michel Assesseurs : Docteur TAVITIAN Patrick Docteur GUIVARC'H Maud Docteur MENSE Chloé THESE POUR OBTENIR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE Présentée et publiquement soutenue devant la Faculté d'Odontologie de Marseille (Doyen : Monsieur le Professeur Bruno FOTI) Aix-Marseille Université (Président : Monsieur le Professeur Éric BERTON) Apport des implants en prothèse maxillo-faciale Présentée par Thèse soutenue le Mardi 1 Décembre 2020 NAVARRA Lucile Née le 05/10/1994 Devant le jury composé de A Manosque Président : Professeur RUQUET Michel Assesseurs : Docteur TAVITIAN Patrick Docteur GUIVARC'H Maud Docteur MENSE Chloé Monsieur le Professeur Michel Ruquet, Vous me faites l'honneur de présider ce jury, j'en éprouve beaucoup de gratitude. Je vous remercie de votre gentillesse et votre bienveillance durant toutes ces années. Monsieur le Docteur Patrick Tavitian, Je vous remercie d'avoir accepté de participer à ce jury. Merci de vos enseignements en implantologie théorique et pratique. Je vous remercie de vos conseils et votre accompagnement durant l'option implantologie de dernière année. Monsieur le Docteur Maud Guivarc'h, Je vous remercie d'avoir accepté de participer à ce jury. Merci de vos enseignements en endodontie et votre accompagnement en clinique. Ce fut un réel plaisir de vous assister et d'apprendre à vos côtés. Madame le Docteur Chloé Mense, Je vous remercie profondément de m'avoir dirigé dans ce travail. Vous avez été d'une disponibilité, d'une patience et d'une gentillesse si précieuse. Je vous remercie également pour votre aide sans faille durant les années de clinique, ce fut un réel plaisir de travailler à vos côtés. Vous êtes une personne d'une humanité remarquable, un exemple à suivre. A mes parents, sans qui je n'aurais jamais réussi, merci d'avoir cru en moi dès le départ. Je vous dois tout, vous êtes des parents formidables. A mon frère, merci pour ton soutien et ta présence. Merci à Angélique et Paolina d'être présentes en chaque instant. A ma grand-mère qui m'a toujours inculqué l'importance du travail. A mes oncles, tantes, cousins et cousines qui m'ont soutenu et encouragé depuis le début. Merci à ma meilleure amie Pauline, je sens la fierté dans ta voix à chaque fois que tu parles de moi ça me touche tellement. Merci à mon amie de toujours, Louisa qui a toujours été là aussi. Merci à Marina, mon acolyte depuis la deuxième année, tu as rendu ces années agréables et merci pour ton soutien inébranlable. Merci à ma binôme, Alicia, le hasard fait bien les choses, tu es une amie géniale. Merci à Audrey mon amie et colocataire, nous avons partagé de nombreux bons moments, des souvenirs gravés à vie. Merci à Emma, plus qu'une camarade une réelle amie sincère. Merci à Samantha, pour ta joie de vivre et ton enthousiasme. Merci Bryan d'avoir été un pilier durant nos années d'étude. Merci à mes amis Louis, Léa, Alice, Charlotte et Iyad vous avez été d'une grande importance pour toutes ces années. Merci à mon binôme, mon fils Hillel, ma 6ème année a été super à tes cotés. Nous étions plus qu'un binôme mais un quatuor avec Marina et Michel. Vous avez rendu ma dernière année plus qu'agréable. A Angélique qui m'a toujours promis de m'attendre pour ses soins et qui a tenu promesse. A Marie-Ange qui est un pilier au quotidien au cabinet et à l'extérieur. INTRODUCTION . 1 TABLE DES MATIERES I. II. LA PROTHÈSE MAXILLO-FACIALE : GÉNÉRALITÉS . 2 1. Historique . 2 2. Définition . 9 3. Les différents types de prothèses . 9 Prothèses externes . 9 Prothèses internes . 10 Les différents moyens de rétention des prothèses maxillo-faciale . 13 4. Etiologies des pertes de substances . 18 Origine congénitale : . 18 Origine traumatique : . 22 Origine tumorale : . 23 Origine toxi-infectieuse : . 35 5. Rôles médicaux et psycho-sociaux de la PMF . 38 4. 1 4. 2 4. 3 4. 4 3. 1 3. 2 3. 3 III. APPORT DES IMPLANTS EN PMF . 40 1. Historique . 40 2. Les différents types d'implants et leurs apports . 40 Les implants intra-oraux. . 42 Les implants extra-oraux. . 51 3. Les différents moyens de fixation entre l'implant et la prothèse. . 55 Moyens mécaniques . 55 Moyens magnétiques . 59 4. Particularités de la pose d'implants sur terrain irradié . 61 Terrain. . 62 Irradiation . 64 Irradiation après implantation . 69 4. 1 4. 2 4. 3 EXEMPLES DE CAS CLINIQUES. . 70 IV. V. CONCLUSION . 80 VI. VII. BIBLIOGRAPHIE . I TABLE DES ILLUSTRATIONS . A 2. 1 2. 2 3. 1 3. 2 I. INTRODUCTION La prothèse maxillo-faciale (PMF) fait partie du grand ensemble des prothèses corporelles. La reconstruction par PMF est une discipline qui a évolué en parallèle des évolutions scientifiques. Les pertes de substance, quelle que soit leur origine, ont un impact physique, fonctionnel mais aussi un impact psychologique important et il en revient au praticien de proposer à son patient la meilleure réhabilitation possible (1)(2). Les premiers travaux utilisant les implants dentaires ont été publiés par le Professeur Brnemark en 1980, après la découverte fortuite de l'intégration d'un implant en titane dans la patte d'un lapin en 1952. De nos jours, la fiabilité des traitements implantaires n'est plus à prouver et grâce aux travaux du Professeur Brnemark et de son équipe, il est aujourd'hui possible d'utiliser ces implants comme moyens de fixations des prothèses maxillo-faciales qu'elles soient endo- ou extra-orales. (3) Cet apport est non négligeable pour nos patients car avant l'avènement des implants les prothèses maxillo-faciales étaient retenues essentiellement par adhésifs et cela ne les rendait pas toujours simple d'utilisation et pouvaient en faire des prothèses marginales. Dans ce travail de thèse, nous exposerons l'apport des implants en prothèse maxillo-faciale et aborderons la particularité de la pose d'implants en terrain irradié. 1 II. LA PROTHÈSE MAXILLO-FACIALE : GÉNÉRALITÉS 1. Historique Lors de fouilles archéologiques dans les tombeaux de l'Ancienne Egypte datant d'environ 2500 ans avant notre ère, des pièces artificielles ont été retrouvées, sous formes de masque en forme de visage ou partie de visage destinées à être mises sur la face des momies (2). (Figure 1) Figure 1 : masque funéraire Egyptien (cliché par Philippe Pomar)(4) 2 Dès le XVI siècle, Ambroise Paré a développé les premières prothèses faciales par l'utilisation d'artifices d'or, d'argent, de papiers et de linges collés, colorés et maintenus en place par de petits lacets (Figure 2) (4) (5). Figure 2 : masque facial en papiers et linges collés colorés retenu par lacets. (3) Au XVIII siècle, Pierre Fauchard a fabriqué lui aussi quelques prothèses faciales à partir de papier mâché et d'argent. Il a développé également les obturateurs vélo-palatins. 3 Au XIX siècle, les chirurgiens se retrouvaient confrontés, lors des guerres napoléoniennes, à de grands traumatismes faciaux impossibles à opérer à l'époque. Un chirurgien français, Guillaume Dupuytren, a réalisé des prothèses de mâchoires esthétiquement réussies. Un cas célèbre de l'époque est celui d'Alphonse Louis : artilleur sous Napoléon, qui a perdu la totalité de la mandibule suite à une blessure par balle, il s'est fait confectionner par un dentiste de l'armée une prothèse en argent reconstituant la lèvre inférieure, le menton, et qui s'articulait avec l'arcade dentaire supérieure à l'aide de ressorts ; l'aspect esthétique était obtenu à l'aide de peinture, de vernis à l'huile, de poils de barbe et de moustaches postiches. À la fin du XIXe siècle, Claude Martin, médecin et dentiste, a apporté à la chirurgie maxillo- faciale la technologie de la prothèse en publiant des protocoles thérapeutiques dans De la prothèse immédiate appliquée à la résection des maxillaires. Il a utilisé la céramique pour réaliser des prothèses nasales après amputation de la pyramide nasale : La céramique est réalisée par applications successives de couches de pâte d'Allen que l'on faisait cuire ou plutôt biscuiter au four sur une épaisseur d'environ 2 mm. La translucidité de la céramique simulait la peau vivante et donnait l'illusion de la réalité (4)(6). 4 Au XX siècle, la Première Guerre Mondiale a laissé un grand nombre de français grandement blessés de la face appelés les gueules cassées . Grâce aux chirurgiens-dentistes comme Dr. Pont, Bosano et Dieulaffe la réhabilitation par épithèse s'est développée de manière importante et les techniques chirurgicales ont fait de même (Figure 3) (7). Notamment par l'apparition des prothèses nasales, oculo-palpébrales et auriculaires (Figure 4) (7). Figure 3 : patient blessé de la face avant et après reconstruction par Albéric Pont (7) 5 Figure 4 : Patient ayant subi un traumatisme avec perte de l'oreille droite, réhabilitée par épithèse faite par Albéric Pont (7) C'est en 1979 que Tjellstrm a réalisé la première épithèse auriculaire implanto-stabilisée chez un patient ayant perdu une oreille après exérèse chirurgicale d'une tumeur. Chez ce patient les implants posés étaient en titane (99, 8%) et similaires à ceux utilisés en intra-oral pour remplacer des dents manquantes. La première phase était faite sous anesthésie locale et se déroulait de la façon suivante : incision de la peau avec un bistouri, forage en 4 points en évitant d'utiliser des forets tournants au-dessus de 2000 rpm (Figure 5). Les implants étaient ensuite placés dans les forages puis des vis de couverture étaient mises en place et la peau était suturée par-dessus pour laisser les implants en nourrice. Puis 3 à 4 mois après la première phase, une seconde opération était réalisée sous anesthésie locale : incision, dévissage de la vis de cicatrisation remplacée alors par un pilier en titane. 6 Puis 3 à 4 semaines plus tard une barre en or était reliée aux 4 piliers (Figure 6), celle-ci était destinée à supporter l'épithèse qui était en acrylique et en silicone (Figures 7 et 8) (8). Au final, les étapes de cette chirurgie correspondent à celles du protocole utilisé de nos jours pour les implants endo-buccaux. Figure 5 : patient avec les 4 piliers transcutanés (8) Figure 6 : Patient avec barre en or reliant les 4 piliers (8) 7 Figure 7 : Epithèse auriculaire avec attachements (8) Figure 8 : Patient avec épithèse fixée (8) 8 2. Définition Il s'agit d'une discipline à part entière. La prothèse maxillo-faciale est à la fois l'art et la science de la reconstruction artificielle du massif facial dans les cas de pertes de substance acquises ou de malformations congénitales (1)(3). Le principal objectif de cette discipline tend vers une réhabilitation à la fois fonctionnelle, esthétique et psychologique. Elle se situe à un carrefour entre les spécialités médico- chirurgicales et odontologiques ayant pour souci principal de redonner au patient une vie relationnelle acceptable et une intégration sociale optimale (9). 3. Les différents types de prothèses On distingue 2 groupes de PMF (2)(3) : 3. 1 Prothèses externes Elles correspondent à des dispositifs à usage externe, amovibles, en contact avec la peau, la muqueuse ou les dents et destinées à une réhabilitation esthétique, fonctionnelle et psychologique. On différencie 3 sous-catégories : - Extra-orales ou épithèses : plus précisément elles sont situées hors de la cavité buccale et masquent les pertes de substance comme la pyramide nasale, le pavillon de l'oreille ou la région oculo-palpébrale. Elles doivent répondre à des critères esthétiques en termes de consistance, de coloration, de contours adaptés, pour donner l'illusion la plus parfaite possible d'un revêtement cutané avec un système pileux, un réseau veineux superficiel et des reliefs divers (10). 9 - Endo-orales : situées dans la cavité buccale, elles ont pour but de remplacer les pertes de substance du maxillaire ou de la mandibule. Prothèses adjointes amovibles avec ou sans obturateur, prothèses implanto-portée amovibles ou fixes sont possibles en fonction des cas (11) (12). - On peut ajouter à ses 2 catégories un groupe qui associe les prothèses maxillo-faciales extra-orales et endo-orales appelées encore prothèses à étage. Elles sont mises en œuvre lors de cas complexes avec des pertes de substances étendues. 3. 2 Prothèses internes Ou encore appelées endoprothèses, sont des dispositifs fixes, implantés chirurgicalement dans l'organisme. Elles assurent une contention ou une substitution en vue de permettre une fonctionnelle et esthétique. Par exemple : hémi- mandibulectomie (10). réhabilitation ils sont Par exemple ce cas d'une jeune patiente de 16 ans ayant eu une hémi-mandibulectomie après résection d'un améloblastome, associe une prothèse interne avec une plaque en titane et greffe de crête iliaque (Figure 9) (Figure 10) et une prothèse externe intra-orale (Figure 11) (Figure 12). Figure 9 : Panoramique d'une patiente après hémi-mandibulectomie et mise en place d'une plaque en titane et greffe de crête iliaque (13) 10 Figure 10 : Photo intra-orale en occlusion de la patiente après hémi-mandibulectomie (13) Figure 11 : Photos intra-orale en occlusion et vue occlusale mandibule appareillée (13) 11 Figure 12 : Photo de face du sourire de la patiente prothèse en bouche (13) 12 3. 3 Les différents moyens de rétention des prothèses maxillo-faciales La rétention est l'ensemble des forces s'opposant à la désinsertion de la prothèse dans le sens axial (2) (11). - Anatomique : naturel ou artificiel Que la perte de substance soit d'origine traumatique, congénitale ou pathologique, la prothèse doit remplacer toutes les dents, mais également assurer l'obturation de cette perte de substance. Les moyens de rétention d'une prothèse complète conventionnelle qui sont : le joint périphérique, l'adhésion grâce à la salive et l'investissement maximal des surfaces d'appui sont alors très réduits. En effet, la présence de brides cicatricielles, la limitation d'ouverture buccale sont autant d'obstacles à l'enregistrement d'un bon joint périphérique. La perte de substance réduit la surface d'appui et la xérostomie entrane la perte de l'adhésion prothétique. L'exploitation de zones anatomiques résiduelles (dans le sens antéro-postérieur ou vestibulo-palatin) est un élément positif qui permet à l'obturateur d'épouser certaines contre-dépouilles, assurant ainsi la rétention de la prothèse (Figure 16) (14). Lorsque la rétention anatomique naturelle est choisie, elle consiste en l'utilisation des reliefs de la face naturellement présents comme les sillons naso-géniens ou encore les conduits auditifs externes. Les moyens rétentifs anatomiques artificiels sont créés par une intervention chirurgicale qui peut créer une tunnélisation de la peau, un vestibule plus profond ou désépaissir un lambeau musculo-cutané (2). 13 - Chimique : (11) (15) Elle est obtenue par l'utilisation d'adhésifs existants sous 3 formes : liquide, pâteuse ou solide. Cependant, ils doivent répondre à des exigences de non toxicité, non allergisants, non altérants pour la prothèse, inodores et faciles d'utilisation. Ils ne peuvent pas être tout le temps utilisés car le succès de ces adhésifs est dépendant de la température, de la surface cutanée qui reçoit la prothèse, de l'humidité et bien sûr de la taille de la perte de substance et donc de la taille de la prothèse. Il existe les rubans adhésifs double face composés d'un support de polyester ou de tissu dont les deux faces sont enduites d'une couche de colle, elle- même recouverte d'un papier protecteur. Leurs intérêts résident dans leur facilité d'utilisation, de stockage et de conservation mais ils présentent l'inconvénient d'entraner une surélévation de la prothèse par rapport au plan de la peau, ce qui rend les bords de cette dernière plus visibles. Les rubans adhésifs n'apportent pas les mêmes résultats selon la nature du matériau de la prothèse. En effet, les rubans ont une efficacité moindre sur les prothèses en silicone (comparativement à la résine) et demandent une application journalière. Ceci entrane une perte de l'adaptation des bords de la prothèse et, en conséquence, une perte esthétique. Actuellement, les épithèses étant faites de silicone, les rubans adhésifs sont mis de côté. Les adhésifs utilisés sont les colles à base de silicone (11). Les premières colles apparues sont les cyanocrylates. Elles se présentent sous la forme d'un seul composant, de consistance liquide, incolore, durcissant en quelques secondes sous pression à température ambiante. Elles avaient donné de grands espoirs mais elles sont trop puissantes et par conséquent trop irritantes pour les tissus de cicatrisation et encore plus pour les tissus profonds et sont souvent mal tolérées. De plus, elles engendrent un durcissement des silicones (11). 14 Les colles à base de latex essentiellement constituées de latex naturel, d'oxyde de zinc et de divers solvants par exemple la colle Pros-Aide. Celles-ci sont appliquées en couche mince sur les bords de la prothèse préalablement dégraissés, comme les téguments, à l'éther ou au xylène. Ces colles, qui présentent en outre une odeur un peu forte, entranent l'apparition d'un liseré noirâtre au niveau de la zone d'application sur la prothèse et, bien qu'appliquées en couche mince, ont tendance à surélever les bords de l'épithèse. Elles présentent un autre inconvénient qui est un temps de séchage long (11). Les colles actuellement utilisées sont toutes à base de silicone, par exemple : la Secure II Medical Adhesive ou Silastic Medical Adhesive Type A, elles sont mieux tolérées, efficace et rapide d'utilisation. Leur intérêt est marqué pour des prothèses légères (Figures 13 et 14) ou en association avec un moyen de rétention mécanique (11). Figure 13 : perte de substance vue de face (11). Figure 14 : épithèse nasale retenue par adhésif (11) 15 - Mécanique : Dans les moyens de rétention mécanique on retrouve l'utilisation de montures de lunettes. La prothèse extra-orale peut être solidarisée aux montures ou fixée par un moyen amovible. Les montures de lunettes peuvent être utilisées pour retenir des prothèses nasales, orbitaires et plus rarement auriculaires. Dans le cas d'une épithèse nasale, une moustache peut être ajoutée à la prothèse pour permettre un camouflage supplémentaire et une meilleure intégration de la prothèse par rapport au visage (Figure 15) (16). Figure 15 : cas d'une réhabilitation par épithèse nasale retenue mécaniquement par montures de lunettes réalisée par CAD/CAM. (16) 16 On retrouve également les aimants (Figure 16) (14), les crochets métalliques (inspirés de la prothèse amovible classique), les arceaux, les rubans élastiques. Figure 16 : prothèse complète et obturateur souple liés par aimants. (14) Plus récemment un moyen de rétention s'est fortement développé, il s'agit de prothèses maxillo-faciales retenues par implants endo-osseux. Dans ce travail rédactionnel nous développerons essentiellement les prothèses maxillo- faciales externes endo-orales et à étages retenues par des implants. 17 4. Etiologies des pertes de substances 4. 1 Origine congénitale : - Divisions labio-maxillaires isolées ou non (17) (18) : Au cours de la morphogenèse, les bourgeons faciaux sont le siège d'un développement volumétrique, d'une coalescence épiblastique provisoire et d'une mésodermisation. Un défaut de mésodermisation empêche l'accolement des bourgeons qui se séparent sous l'influence des jeux musculaires et induisent la formation de fentes faciales. Les formes cliniques des divisions labio-maxillaires sont nombreuses et s'organisent selon deux grandes catégories conformément à la classification de Chancholle (18) : les formes bénignes (figure 17) et les formes graves (figure 18). En évaluant le degré de gravité, cette classification donne les orientations en matière de thérapeutique chirurgicale. Selon les variétés de formes cliniques, les troubles fonctionnels et esthétiques diffèrent. Cette affection a un impact sur l'entourage de l'enfant et sur l'enfant lui-même c'est pourquoi la correction de ces malformations intervient précocement dans la vie de l'enfant (traitement par orthèse dès les premiers jours de la vie du nouveau-né ; première intervention chirurgicale correctrice dès les premières semaines ou premier mois de la vie). 18 Figure 17 : classification fente labio maxillaire d'après Magalon et Chancolle : formes bénignes (18) Figure 18 : classification fentes labio maxillaires d'après Malagon et Chancolle : formes graves (18) 19 le regard social. D'autre part, par cette Dans le cadre de ces atteintes congénitales, il est indispensable de rassurer les parents et de les déculpabiliser. Cette thérapeutique d'entourage permet aux familles d'affronter leurs inquiétudes, leurs déceptions parfois, ceci afin de les aider à accueillir cet enfant, à l'aimer et à l'éduquer sans stigmatiser son handicap. L'accompagnement psychologique est une nécessité pour donner à l'enfant et aux parents des armes contre la discrimination véhiculée par l'équipe pluridisciplinaire s'attache à obtenir la coopération familiale indispensable à la réussite du traitement. thérapeutique d'entourage, - Syndromes malformatifs : Ils peuvent être associés à des fentes mais aussi à des hypoplasies voire des agénésies de certains organes de la face : le plus souvent il s'agit du pavillon de l'oreille. à Syndrome de Treacher Collins ou de Franceschetti-Zwahlen-Klein ou dysostose mandibulofaciale se manifeste par de nombreuses hypoplasies : os malaires, temporaux, maxillaires, dents, pavillon de l'oreille (Figures 19 et 20) (19). Figure 19 : photos d'un enfant avec le syndrome de Treacher Collins (19) 20 Figure 20 : céphalographie de profil et photos intra-orales d'un enfant avec le syndrome de Treacher Collins (19) à Syndrome de Goldenhar : associé à une fente labio-maxillaire et vélo-palatine, mais aussi hypoplasie du pavillon de l'oreille (Figure 21) (20). Figure 21 : patient de profil et de face avec syndrome de Goldenhar (20) à Syndrome du premier arc : nombreuses délétions des dérivés des crêtes neurales rhombencéphaliques dans le bourgeon mandibulaire affectant les os, les dents, les cartilages (agénésie pavillon de l'oreille), les muscles. 21 4. 2 Origine traumatique : Les pertes de substance d'origine traumatique sont de deux ordres : celles consécutives à un traumatisme d'origine volontaire et celles consécutives à un traumatisme involontaire. Les contextes d'irruption de ces deux genres de traumatismes sont manifestement différents et cette différence doit être prise en considération afin d'adapter la prise en charge psychologique menée tout au long de la réhabilitation maxillo-faciale. L'acceptation des difficultés de reconstruction liées à l'étendue de la perte de substance relève d'une prise en charge collective impliquant toute une équipe médicale et paramédicale (17)(21)(22). Les traumatismes volontaires comprennent notamment les tentatives de suicide ou tentative d'autolyse par arme à feu qui sont les premières causes de traumatismes balistiques de la face. Les pertes de substances dépendent de la nature de l'arme utilisée (Figures 22 et 23). Les traumatismes involontaires comprennent entre autres les accidents de la voie publique, les accidents domestiques et du travail, des loisirs, des tentatives d'homicides ou des faits de guerre. Ces derniers ont pour conséquences des plaies balistiques mais aussi de brûlures ou des plaies d'arrachements (23)(24). Trajectoire de la balle. Figure 22 : Reconstruction 3D d'un impact temporal gauche avec fracture osseuse complexe de la face (24) 22 Figure 23 : scanner en reconstruction 3D d'un patient avec fracture complexe de la face après tentative de suicide par fusil de chasse. (22) 4. 3 Origine tumorale : Les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) regroupent les cancers de la lèvre, de la cavité orale, du pharynx et du larynx (figure 24). L'incidence des cancers des VADS était estimée à 14 638 nouveaux cas dont 74% chez les hommes, en France en 2012. Le tabac et l'alcool sont les deux facteurs de risques principaux, l'action des deux se renforçant mutuellement. Un mauvais état bucco-dentaire constitue également un facteur favorisant le développement de ces cancers. Une tumeur nécessite souvent une prise en charge chirurgicale qui consiste en l'exérèse de la tumeur puis dans un second temps la reconstruction. Lorsque le pronostic vital est incertain, il faut, au-delà des doléances esthétiques et fonctionnelles du patient, entendre sa souffrance, ses inquiétudes, ses angoisses à propos de son avenir et fonder par le biais de la prise en charge psychologique des espoirs de survie ou, au contraire, préparer un travail de deuil. 23 Au niveau histologique dans 90% des cas il s'agit de carcinomes épidermoïdes qui atteignent la muqueuse de recouvrement malpighienne. Les 10% restant regroupent les carcinomes adénoïdes kystiques (glandes salivaires accessoires), les sarcomes ou les mélanomes. Localisation : Figure 24 : anatomie des VADS (25) 24 Le pharynx est un long conduit musculo-membraneux, concave en avant, appendu de la base du crâne à l'œsophage, et qui se divise en trois étages. L'étage supérieur, le nasopharynx s'ouvre sur les fosses nasales et sa fonction est respiratoire. L'étage moyen est l'oropharynx qui est un carrefour aérodigestif. L'étage inférieur, laryngopharynx intervient dans la déglutition. (Figure 24) Figure 25 : anatomie tête et cou (glandes salivaires) (25) On distingue les glandes salivaires principales (parotide, submandibulaire et sublinguale) (Figure 25) et glandes salivaires accessoires (notamment au niveau du palais, du plancher buccal, de la base de la langue, des trigones rétromolaires, des régions péri amygdaliennes, des parois pharyngées, du larynx et des sinus de la face) (Figure 26) (26). 25 Figure 26 : anatomie cavité orale : palais (25) Incidence : L'incidence des cancers des lèvres, de la cavité orale et du pharynx était estimée à 10 700 nouveaux cas, avec 71 % chez l'homme en France en 2011 (27). Celle du cancer du larynx était de 3 230 nouveaux cas dont 84 % atteignant l'homme en France en 2011 (27). L'incidence annuelle des tumeurs du nasopharynx varie de 0, 5 à 2 cas pour 100 000 personnes dans les zones à faible endémie (moins d'un cas pour 100 000 en France, moins de 1 % des cancers des VADS) et de 30 à 80 cas dans les zones à forte endémie (Asie du Sud- Est, Maghreb) (27). Il est recensé environ 200 nouveaux cas par an d'adénocarcinome ethmoïdal dans notre pays en 2009 (27). 26 L'incidence des tumeurs malignes des glandes salivaires est faible, inférieure à 1/100 000 sans disparité géographique notable. Ces tumeurs représentent un peu moins de 5 % des tumeurs malignes de la tête et du cou. La glande parotide est le site le plus fréquent des tumeurs des glandes salivaires principales (GSP). Le palais quant à lui est le site le plus fréquent des tumeurs des glandes salivaires accessoires (GSA). Approximativement, 20 % des tumeurs parotidiennes, 50 % des tumeurs des glandes sub- mandibulaires, 80 % des tumeurs des glandes salivaires accessoires (50 % des tumeurs salivaires du palais), 95-100 % des tumeurs des glandes sublinguales sont malignes (28). Les cancers des canaux salivaires (localisation surtout parotidienne) sont d'individualisation plus récente et de haute malignité. L'évolution métastatique à distance des cancers des glandes salivaires est observée dans environ 20 % des cas (26). 27 Classification : (29) La tumeur est classée selon les données de la classification tumor node metastasis (TNM) par l'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Figure 27 : classification des cancers de la cavité orale d'après l'American Joint Committee on Cancer 8ème édition (29) 28 Cette classification internationale permet de se rendre compte du stade d'un cancer. La lettre T est l'initiale de tumeur et correspond à la taille de la tumeur, la lettre N est l'initiale de node qui signifie ganglion en anglais et indique si des ganglions lymphatiques ont été ou non envahis et la lettre M est l'initiale de métastase et signale la présence ou l'absence de métastases (30) (31). Facteurs de risques : (27) (29) (28) Figure 28 : classement des facteurs de risque de cancers oraux (source e-cancer. fr) Tabac : La consommation de tabac est le principal risque de cancer en France (37 000 décès par cancers imputables en 2006). Le tabac favorise de nombreux cancers : cavité buccale, pharynx, larynx, pancréas, vessie, reins, cavités nasales, sinus, œsophage, estomac, foie, col de l'utérus et leucémie myéloïde. Ainsi, le tabagisme est responsable de 54 à 87 % des cancers des VADS (31). 29 Alcool : L'alcool constitue le second facteur de risque de cancers des VADS (hors sinus et cavum). L'estimation de l'augmentation du risque de cancer (cavité buccale, larynx et pharynx) par verre de boisson alcoolisée consommé au quotidien est de 168 %. En 2006, 3 333 personnes sont décédées en France des suites d'un cancer attribuable à la consommation d'alcool (3 128 hommes et 204 femmes). La consommation de boissons alcoolisées en France est la seconde cause de mortalité évitable par cancer après le tabac (31). La combinaison alcool-tabac se traduit par une multiplication des risques de développer un cancer de la cavité buccale. Lorsqu'on consomme régulièrement de l'alcool le risque est multiplié par 1, 66 ; le risque pour un fumeur qui ne consomme pas d'alcool est multiplié par 1, 57, et le risque lorsqu'on consomme de l'alcool et que l'on fume est multiplié par 13 (31). Virus HPV et EBV : L'EBV (Epstein Barr Virus) représente un facteur de risque de développer un UCNT (Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type). L'UCNT est une tumeur particulière au sein des autres cancers des VADS par son évolutivité : haut potentiel métastatique, survenue chez des sujets jeunes sans facteurs de risque classiques (alcool, tabac), une relation étiologique avec l'EBV et un profil génétique particulier dans le système HLA (Human Leucocyte Antigen). Au sein des tumeurs des VADS, les virus les plus fréquemment retrouvés sont les HPV (Humain Papilloma Virus). Ce sont des virus à tropisme épithélial, responsables de lésions cutanées et muqueuses fréquentes et généralement bénignes comme les verrues et les papillomes (27). 30 type adénocarcinome, Exposition professionnelle : c'est le cas des cancers du massif facial, notamment des cancers naso-sinusiens de reconnus comme maladie professionnelle no 47 pour le bois. D'autres professions exposent à l'inhalation de substances (tels que les dérivés du nickel, les hydrocarbures, les peintures. . . ) qui sont des facteurs de risque de cancers du massif facial (31) (32). Traumatismes locaux : mauvais état bucco-dentaire, kératite sous prothèses (31). Traitements : (28) (31) (30) Les indications thérapeutiques dépendent du bilan d'extension, de l'opérabilité et du terrain. La décision thérapeutique est prise en RCP (réunion de concertation pluridisciplinaire), dans le respect d'un référentiel thérapeutique validé par un réseau territorial cancérologique. La stratégie thérapeutique retenue est adaptée au cas par cas, en fonction des données carcinologiques, des conséquences fonctionnelles potentielles, des comorbidités et de l'état général et psychologique du patient ainsi que de ses souhaits. Elle doit faire l'objet d'un compte rendu. Le patient doit être informé de la proposition thérapeutique retenue mais aussi des différentes options thérapeutiques envisageables, de leur déroulement, des effets indésirables potentiels et être partie prenante de son traitement. Un programme personnalisé de soin doit lui être remis (31). 31 - Chirurgie : La chirurgie a une place centrale dans le traitement des cancers de la cavité buccale, elle peut intervenir pour une exérèse concernant la tumeur et les aires ganglionnaires cervicales mais aussi une reconstruction du site ayant subi l'exérèse. La chirurgie peut être réalisée de première intention ou après radio- ou chimiothérapie dans le cadre d'une chirurgie de rattrapage. La chirurgie de rattrapage après radiothérapie, quand elle est réalisable, est toujours techniquement plus difficile, avec des suites opératoires plus longues, une cicatrisation délicate, des complications plus fréquentes et souvent la nécessité de la mise en place d'un lambeau de couverture (31). - Radiothérapie : La radiothérapie peut être réalisée de façon exclusive ou en association à une chimiothérapie, en première intention ou après chirurgie. Les techniques actuelles utilisent des photons et des électrons produits par des accélérateurs linéaires. Le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommande cinq séances hebdomadaires de 2 Gy. Les doses habituellement utilisées en curatif sont de 60 à 75 Gy sur la tumeur et les aires ganglionnaires. En postopératoire, une dose de 50 Gy environ est utilisée avec un surdosage de 10 à 15 Gy en cas de marges chirurgicales focalement envahies ou de rupture capsulaire au niveau d'une adénopathie métastatique (31). La curiethérapie peut être utilisée seule, en association à la radiothérapie externe ou en complément de la chirurgie réalisant une irradiation focalisée des berges d'exérèse. Elle a pour indication des tumeurs localisées et limitées de la cavité orale qui ne sont pas en contact avec la mandibule : tumeurs des deux tiers antérieurs de la face interne des joues. 32 Elle utilise le rayonnement gamma de sources radioactives placées au sein de la tumeur ou sur les berges de l'exérèse tumorale. On utilise des fils d'iridium 192. Des vecteurs inertes (tubes plastiques ou gouttières vectrices) sont placés directement dans le volume tumoral puis sont chargés à l'aide de la source radioactive après contrôle de leur bon positionnement (31). - Chimiothérapie : La chimiothérapie peut être utilisée soit en traitement d'induction (chimiothérapie néoadjuvante), soit dans le cadre d'une radio-chimiothérapie (exclusive ou postopératoire), soit en traitement palliatif pour des cancers en récidive, non opérables et/ou métastatiques. Les protocoles de préservation d'organe sont largement utilisés chez les patients porteurs de cancers de stades avancés du larynx, de l'hypopharynx et de l'oropharynx. La chimiothérapie néoadjuvante y tient une place importante. Cette approche a été peu utilisée dans les cancers de la cavité orale. Cependant, ce concept pourrait s'appliquer aux cancers de la cavité buccale, si une chirurgie mutilante est indiquée, particulièrement en cas de résection mandibulaire ou de résection étendue de la langue, voire de glossectomie totale. La radio-chimiothérapie concomitante a montré son intérêt dans les cancers des VADS de stades avancés, notamment dans les formes non résécables, o la radiothérapie seule n'apporte que des résultats médiocres. La chimiothérapie des cancers de la cavité buccale en récidive ou en situation métastatique est purement palliative. Elle peut améliorer la survie, surtout en améliorant le contrôle de la symptomatologie locale et donc la qualité de vie des patients. 33 - Thérapie ciblée et immunothérapies : Les avancées récentes dans la compréhension des mécanismes moléculaires de l'oncogenèse, particulièrement dans les voies de la signalisation cellulaire, ont permis de développer des médicaments plus spécifiques qui ciblent sélectivement les cellules cancéreuses. Ces traitements sont dirigés contre des cibles moléculaires, supposées jouer un rôle dans la prolifération tumorale. Ils n'aboutissent pas à la mort cellulaire comme les chimiothérapies traditionnelles mais bloquent la croissance tumorale. La majorité des cellules des carcinomes épidermoïdes des VADS surexpriment le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR), ce qui fait de ce récepteur une des principales cibles de recherche en matière de thérapies ciblées. La principale molécule ciblée, développée en cancérologie ORL est le cétuximab (Erbitu). Elle bloque l'EGFR dans sa portion extracellulaire. L'immunothérapie spécifique consiste à stimuler certaines cellules immunitaires pour les rendre plus efficaces ou à rendre les cellules tumorales plus reconnaissables par le système immunitaire. 34 4. 4 Origine toxi-infectieuse : Les pertes de substance d'origine toxi-infectieuse nécessitent presque toujours une thérapeutique prothétique. Les étiologies le plus fréquemment recensées sont : L'ostéomyélite est une pathologie localisation préférentiellement mandibulaire, elle s'installe dans sa partie médullaire puis progresse jusqu'à envahir le périoste de la zone concernée (33). inflammatoire de l'os, à La syphilis, qui est une infection sexuellement transmissible extrêmement contagieuse et qui tient son origine d'une bactérie, Treponema Pallidum. Cette maladie phasique se manifeste par une atteinte cutanée appelée chancre d'inoculation et sans traitement peut évoluer jusqu'à des perforations palatines et un effondrement de la pyramide nasale pour l'atteinte faciale, Une intoxication mercurielle ou phosphorique ; L'ostéoradionécrose, responsable de nécrose tissulaire (figure 29) (34). Figure 29 : photos de cas d'ostéonécrose mandibulaire à différents stades. (34) 35 L'ostéochimionécrose induite par les bisphosphonates (Fosamax, Actonel, Aclasta) et autres anti-résorbeurs osseux (XGEVA/ Prolia). Les affections candidosiques rares (aspergillose, mucormycose) (Figure 30) Figure 30 : photo d'un patient avec perte de substance palatine causée par une mucormycose. (Photo du Dr. Mense) Le noma : rencontré chez les sujets jeunes dans un contexte de malnutrition et de polycarences débutant par une gingivite ulcéro-nécrotique et aboutissant à des pertes de substance péribuccales complexes (figure 31) (35) (36). Figure 31 : photo d'une enfant de 6 ans avec un noma hémifacial droit. (36) 36 La lèpre Le lupus tuberculeux Consommation de drogues : par exemple la perforation du palais dur chez des patients consommateurs de cocaïne (figures 32 et 33) (37). Figure 32 : vue occlusale d'une perte de substance du palais dur chez un patient cocaïnomane. (37) Figure 33 : photo d'un patient avec châssis et obturateur d'une perte de substance au niveau du palais mou causée par consommation de cocaïne. (Photo par le Dr. Mense) 37 5. Rôles médicaux et psycho-sociaux de la PMF Quelque soit l'origine de la perte de substance maxillo-faciale (congénitale, traumatique, tumorale ou toxi-infectieuse), elle retentit lourdement sur le psychisme et le comportement du sujet atteint. La réhabilitation implique un travail d'équipe qui implique une collaboration entre plasticien, orthophoniste, odontostomatologiste, psychologue, infirmière sophrologue, kinésithérapeute, etc. , afin qu'une prise en charge multidisciplinaire permette une amélioration de la qualité de vie des patients (2) (17) (38). oto-rhino-laryngologiste, thérapeutes, cancérologue, chirurgien, Dans le cas d'un cancer maxillo-facial, le patient souffre d'une double menace, celle de la maladie cancéreuse qui se manifeste par la peur de la mort, une rupture avec le monde socio- professionnel et familial, la douleur, une rupture avec son image corporelle. À ces éléments s'ajoute la menace plus spécifique liée à la situation anatomique de la pathologie : la défiguration, l'altération des fonctions de la sphère oro-faciale et donc de la vie du sujet, des préjudices esthétiques visibles ayant pour conséquence une perturbation avec le monde extérieur et des effets de stigmatisation, enfin des problèmes de camouflage de la perte de substance (17) (38). La virulence de l'expérience de la défiguration est telle que la majorité des individus mutilés ont affirmé choisir la mort plutôt que de revivre cette expérience ou de voir s'étendre davantage l'ampleur de la mutilation. À chaque instant, l'individu mutilé doit lutter contre son propre corps, il doit lutter contre la souffrance physique des actes thérapeutiques, et la souffrance morale liée à la nécessité de devoir réapprendre des actes élémentaires tels que mâcher ou parler (17) (38). 38 Le seuil de tolérance à la douleur de notre société décrot au fur et à mesure que les produits antalgiques se banalisent. Mais, la souffrance étant principalement émotionnelle, les moyens disponibles à l'individu mutilé ne sont autres que sa propre tolérance à la souffrance et le soutien de ses proches. La peur de souffrir dépasse souvent celle de mourir. Les séquelles fonctionnelles entravent la sociabilité de l'individu mutilé, ne pas pouvoir parler de manière intelligible, la nécessité de s'alimenter liquide, mixé ou par sonde nasogastrique, sont autant de facteurs d'exclusion du sujet malade. Le travail du médecin consiste à donner une définition médicale afin que l'individu puisse s'identifier à une catégorie socialement définie alors, que jusque-là, il pensait son expérience unique et sans ressource pour gérer cette douloureuse situation dont il n'est jamais fait mention dans le discours social (38) (39) (40). En matière de chirurgie carcinologique, il faut bien saisir que c'est l'acte médical qui génère la mutilation. Le corps n'est certainement pas une machine dont on puisse aisément soustraire les composantes pour les remplacer par d'autres sans que nombre d'obstacles (moraux, éthiques, médicaux, anthropologiques) se rencontrent sur le chemin. 39 III. APPORT DES IMPLANTS EN PMF 1. Historique L'implantologie que l'on connat aujourd'hui a débuté avec les travaux du professeur Brnemark en 1952, il a découvert par hasard le phénomène d'ostéointégration du titane par l'impossibilité de dévisser une pièce de microscope vissée quelques semaines auparavant dans la patte d'un lapin. Il étudie alors le phénomène d'ostéointégration qui est une ankylose du titane dans l'os et qui offre des propriétés mécaniques permettant de créer des structures dentaires implanto-portées (41). C'est en 1965, en Suède que le professeur Brnemark a posé les premiers implants dentaires sur un patient qui souffrait de malformations buccales. 2. Les différents types d'implants et leurs apports Les implants apportent un grand intérêt aux prothèses maxillo-faciales en termes de rétention, de confort (absence de colle) et d'adaptation. Ils sont composés d'un matériau spécifique, qui est le titane, il est biocompatible et est un matériau ayant la capacité de remplir sa fonction avec une réponse appropriée de l'hôte pour une application spécifique. Ce matériau permet une liaison solide et directe avec l'os : c'est le phénomène d'ostéo- intégration. La présence de tissu fibreux entre l'implant et l'os montre une non ostéo- intégration de l'implant et par conséquent une absence de stabilisation (figure 34) (42) (43). 40 Figure 34 : (a) présence de tissu fibreux * entre la surface de l'implant et l'os. (b) liaison directe entre la surface de l'implant et l'os. (42) Face à une perte de substance maxillo-faciale pour laquelle il est envisagé une prothèse implanto-portée, le praticien devra déterminer le type d'implant qui permettra d'obtenir le meilleur résultat possible aussi bien d'un point vu fonctionnel qu'esthétique. Les implants doivent s'intégrer harmonieusement aux niveaux osseux et muqueux, pour se faire il existe une large gamme de morphologies et de connexions prothétiques (44). Le choix de l'implant est fonction d'un certain nombre de paramètres : - Les rapports anatomiques avec les cavités éthmoïdales, les nerfs ou les sinus par exemple. - De la quantité et de la qualité de l'os présent. - De la localisation de la perte de substance. - De l'étiologie de la perte de substance. - Du type d'interventions chirurgicales effectuées auparavant. - Du type de prothèse envisagée et des contraintes mécaniques qu'elle subira lors de sa mise en fonction. 41 Il existe plusieurs types d'implants, les intra-oraux avec les implants dits conventionnels utilisés quotidiennement en chirurgie dentaire et les implants zygomatiques. Quant à eux les implants extra-oraux comprennent les endo-osseux et juxta-osseux (45). 2. 1 Les implants intra-oraux. On distingue deux grands types d'implants intra-oraux, les conventionnels et les zygomatiques. - Implants conventionnels : Morphologie : implants cylindriques pour les os plutôt denses, implants cylindro-coniques pour les os moins denses. Ou encore implants coniques auto-forants (44). Longueur : le choix de cette longueur est déterminé en fonction du type d'os, de la hauteur d'os disponible, du site à implanter et du type de prothèse prévue. Pour les implants les plus courts, la stabilité est obtenue en faisant varier leur diamètre. Les longueurs les plus utilisées varient de 7 à 16 mm (44) (46). Diamètre : le choix du diamètre est dicté par de nombreux facteurs liés à la situation clinique (volume osseux résiduel, espace prothétique disponible, profil d'émergence ou encore type d'occlusion). Ce diamètre peut varier de 3mm (pour les implants à diamètre réduit) à 7 mm (pour les implants à gros diamètre). L'implant doit être entouré d'au moins 1 à 2 mm d'os afin d'assurer son ostéointégration. Pour avoir un profil d'émergence harmonieux en prothèse fixée, il faut essayer de rapprocher le diamètre du col de l'implant à celui de la dent à remplacer. De même, il faut conserver une distance d'au moins 1, 5 mm entre le col de l'implant et la face proximale de la dent adjacente, et de 3 mm entre deux implants (44). 42 Figure 35 : Radiographie panoramique d'un cas présentant des implants cylindro-coniques au maxillaire (47) Figure 36 : Coupe axiale d'un scanner montrant les implants en place et vue occlusale intra-orale du cas présentant les implants maxillaires (47) . Figure 37 : Photo intra-orale avec prothèse maxillaire complète en bouche. (47) 43 la réalisation d'une prothèse amovible complète Le cas présenté précédemment (figures 35, 36 et 37) montre l'utilisation d'implants intra- oraux pour supra-implantaire. Une autre utilisation possible est illustrée dans le cas clinique ci-dessous : lors de la reconstruction de la mandibule d'un patient qui présentait un améloblastome, et qui a subi par conséquent une hémi-mandibulectomie (figures 38, 39, 40 et 41). Dans ce cas les implants ont été posés 1 an et 8 mois après la greffe d'os iliaque pour une cicatrisation optimale mais aussi afin de surveiller la non récurrence de l'améloblastome (48). Figure 38 : Panoramique et scanner pré-opératoire d'une patiente présentant un améloblastome mandibulaire secteur 4. (48) 44 Figure 39 : Photo du fragment d'os iliaque avant greffe. (48) Figure 40 : Panoramique post-opératoire avec greffon d'os iliaque en place. (48) Figure 41 : Panoramique post-opératoire avec implants et prothèse en place. (48) 45 - Implants zygomatiques : (49) (50) (51) Ces implants sont constitués du même matériau que les implants standards, le titane. Rappels anatomiques : classification ZAGA (Zygo Anatomy Guided Approach) (Figure 42) (51) : La classification ZAGA, établie par Aparicio en 2011 à partir de 200 sites et tomodensitométries, est fonction de la morphologie prothétique et de la morphologie propre de l'os zygomatique, prenant en compte la paroi latérale du sinus, la crête alvéolaire et le processus zygomatique. L'objectif de cette classification est d'éviter une émergence palatine et ainsi un inconfort et des problèmes d'hygiène. ZAGA 0 ZAGA 1 paroi sinus : très plate 1ère ostéotomie placée sur la crête alvéolaire résiduelle corps de l'implant : trajet intra-sinusien paroi sinus : légèrement concave 1ère ostéotomie placée sur la crête alvéolaire résiduelle mais perfore la paroi sinusienne majorité du corps de l'implant : intra-sinusien 46 ZAGA 2 ZAGA 3 ZAGA 4 Paroi sinus : plus concave corps de l'implant : surtout extra-sinusien Pas d'espace entre le corps de l'implant et la paroi du sinus maxillaire 1ère ostéotomie réalisée côté palatin de la crête alvéolaire perfore la paroi sinusienne rejoint l'os zygomatique dans une position crâniale Le milieu du corps de l'implant ne touche pas la paroi sinusienne extra- sinusienne Maxillaire atrophié avec des défauts horizontaux et verticaux Extra-maxillaire Figure 42 : Classification ZAGA (51) 47 Longueur des implants : ils existent en huit longueurs, celles-ci varient de 30 à 52, 5 mm, la position de ces implants dépend de l'anatomie du processus zygomatique, des structures environnantes. Diamètre des implants : la partie apicale mesure 3, 9 mm et la partie crestale correspondant au col de l'implant mesure 4, 5mm. Les implants zygomatiques actuels possèdent une plateforme inclinée à 45 par rapport à l'axe implantaire. Plusieurs techniques existent pour la pose de ces implants, la technique originale décrit l'émergence de la tête de l'implant au niveau de la 2ème prémolaire et le passage de l'implant dans le sinus maxillaire, la technique modifiée décrit la possibilité d'un passage extra-sinusal, les forages sont dans ce cas plus longs (Figure 43). Figure 43 : Radiographie panoramique d'un cas présentant 4 implants zygomatiques. (49) Outre l'utilisation des implants zygomatiques afin de réhabiliter les maxillaires atrophiés comme vu précédemment, ces derniers peuvent être utilisés pour la réhabilitation de cas plus complexes comprenant à la fois la perte des dents maxillaires mais aussi d'une partie de l'étage moyen et ainsi permettre la rétention d'une épithèse nasale clipsée sur l'armature retenue par les implants zygomatiques. L'épithèse peut être retirée facilement pour l'entretien quotidien et la surveillance de la zone pour une éventuelle récurrence (Figures 44, 45, 46, 47 et 48) (12). 48 Figure 44 : Photo per-opératoire du maxillaire résiduel avec les 4 implants zygomatiques posés. (12) Figure 45 : Photo occlusale du maxillaire avec les piliers de cicatrisation en place et communication bucco-nasale antérieure. (12) Figure 46 : Panoramique post-opératoire implants zygomatiques en place. (12) 49 Figure 47 : Photos extra et intra-orale de l'armature métallique avec portion intra-orale et portion pour l'épithèse nasale. (12) Figure 48 : Photos avec armature en place et épithèse clipsée sur l'armature implanto-retenue. (12) 50 2. 2 Les implants extra-oraux. - Endo-osseux : (20) (52) (53) (54) Les implants extra-oraux endo-osseux sont issus de la technologie des implants dentaires et présentent des caractéristiques communes : diamètre et système anti-rotationnel du pilier par l'hexagone. Ils ont généralement une forme de vis et une collerette de stabilisation dans leur partie supérieure. Leur longueur varie de 3 à 4 mm pour un diamètre de vis de 3, 75 mm (ces implants sont commercialisés par Nobelpharma, BUD et OBL). On distingue des implants en forme de vis et des implants cylindriques impactés (société IMZ). La pose d'un implant vis nécessite une épaisseur d'os supérieure ou égale à 3, 5 mm. La structure de certains os comme l'os frontal ou encore le malaire, se prête tout à fait à l'usage des implants vissés (Figures 49 et 50). L'avantage d'un implant-vis est qu'il est possible de contrôler le couple de serrage alors qu'il est beaucoup plus difficile de contrôler la force d'enfouissement de l'implant impacté (figure 51) avec un maillet (52). Figure 49 : Photo d'un implant-vis extra-oral endo-osseux. (52) 51 Figure 50 : : Photographie d'un patient avec 3 implants-vis et piliers de cicatrisation en place pour prothèse auriculaire (53) Figure 51 : Photo d'un implant extra-oral endo-osseux impacté. (52) Les aires d'implantation les plus adaptées à l'ostéointégration des implants extra-oraux endo- osseux sont la région oculo-palpébrale, la région temporale et la région nasale et naso- maxillaire (54) (55). 52 - juxta-osseux : (52) (56) Lorsque les implants endo-osseux sont limités notamment pour les régions autour de l'orifice piriforme ou la région mastoïdienne, les implants juxta-osseux ou implants plaques sont indiqués. L'idée de base était d'obtenir un ancrage osseux quelle que soit l'épaisseur du support osseux. L'implant-plaque se présente sous la forme d'une grille en titane de 1 mm d'épaisseur. Cette plaque peut se présenter de façon malléable et découpable afin d'être modelée directement en per-opératoire sur le relief osseux, c'est le système Epitec (Figure 52) (52), soit elle peut être conçue de façon individuelle après étude du cas par logiciel 3D et conception assistée par ordinateur (Figures 53 et 54) (52). Elle est maintenue par des vis d'ostéosynthèse auto-taraudantes de 2 mm de diamètre et de 4 à 6 mm de longueur. Le principe est celui d'une plaque d'ostéosynthèse dont chaque trou fileté, peut recevoir indifféremment une vis d'ostéosynthèse ou un pilier transcutané. Figure 52 : Photo d'un implant-plaque avec une grille en titane. (52) 53 Figure 53 : Photo per-opératoire d'un patient présentant la plaque fixée et implants juxta-osseux pour future prothèse auriculaire. (56) Figure 54 : Photo per-opératoire d'un patient présentant les piliers de cicatrisation transcutanés mis en place. (56) 54 3. Les différents moyens de fixation entre l'implant et la prothèse. 3. 1 Moyens mécaniques - Attachements par barre : Les barres dites de conjonction solidarisent les piliers entre eux. Elles comportent une barre cylindrique de section ronde (barre d'Ackermann figure 55) ou ovoïde (barre de Dolder ou Céka figure 56) voire parallélépipédique fixée par vissage aux implants. Des attaches sous forme de cavaliers de longueur variable comportant des ailettes sont solidarisés à la base résine de la prothèse et permettent la liaison de la prothèse avec la barre (56) (57) (55). Figure 55 : Photographies d'un patient présentant une barre de conjonction reliant 2 implants pour retenir une épithèse auriculaire (56). 55 Figure 56 : Photographies intra-orale avec barre Céka et partie avec cavaliers en intrados de la prothèse totale (57). Les barres de conjonction permettent une amélioration de la stabilité de la prothèse qu'elle soit intra-orale ou extra-orale. Les cavaliers permettent une rétention supérieure des prothèses comparée à la rétention par adhésifs ou par monture de lunettes et ainsi un confort supérieur pour le patient. - Attachements axiaux : boules ou boutons pression Ils sont constitués d'une partie mâle active sphérique ou boule (Dalbo, figure 57) ou cylindrique (Locator figure 58) (57), d'un col transgingival de hauteur variable adaptée à l'enfouissement de l'implant afin que la partie active émerge de la gencive d'environ 1mm. La partie femelle se trouve dans l'intrados de la prothèse (58). Les attachements boules : leur mode d'action repose sur une rétention mécanique, la partie mâle de l'attache boule en titane, vissée sur l'implant reçoit sa contrepartie femelle constituée d'une matrice en titane dans laquelle est logée la pièce rétentive. Dans le système type Dalbo (Figure 57) la partie rétentive est un insert de rétention par lamelles en alliage d'or vissé directement dans la matrice (59). 56 Partie femelle. Partie mâle : attachement axiale sphérique. Figure 57 : Système d'attachement boule type Dalbo. (60) Les attachements cylindriques : ces attaches assurent la rétention par friction, la forme de la portion rétentive de la partie mâle est globalement cylindrique, la partie femelle est constituée d'une matrice en titane dans laquelle vient se loger la pièce rétentive gaine en nylon ou Téflon qui frictionne sur la partie mâle lors de l'insertion de la prothèse type Locator. Les pièces rétentives sont clairement identifiées par un code couleur propre à chaque système (Figures 58 et 59) (59). 57 Figure 58 : Système d'attachement cylindrique. (59) Figure 59 : Système d'attachement cylindrique type Locator. (57) 58 Un exemple d'utilisation d'attachements axiaux type Locator en prothèse maxillofaciale, rétention d'une épithèse auriculaire sur trois implants (figure 60). Figure 60 : Photographies d'un patient présentant une épithèse auriculaire retenue par 3 implants avec attachements axiaux type Locator (61). 3. 2 Moyens magnétiques Ces attaches sont moins utilisées car moins rétentives, les surfaces en contact sont plates (figure 61), leur volume est important et les problèmes de galvanisme qu'elles engendrent limitent leur usage. Toutefois, leur insertion est plus douce qu'avec les attaches mécaniques ce qui présente un intérêt chez les personnes ayant des difficultés à manipuler leur prothèse. Leur surface plate facilite le nettoyage (59). 59 Figure 61 : Système d'attachement magnétique, 1) partie incluse dans la résine, 2) partie aimantée. (59) 60 4. Particularités de la pose d'implants sur terrain irradié Les prothèses amovibles implanto-stabilisées ou les prothèses fixes implanto-portées sont les meilleures solutions prothétiques après irradiation, elles sont stables, fonctionnelles et permettent d'éviter les traumatismes muqueux. Le taux de succès implantaire sur terrain irradié est de l'ordre de 85 à 90% avec un recul moyen de 35 mois. (62) Les échecs surviennent pour une dose supérieure ou égale à 45Gy par absence ou perte d'ostéointégration et parfois par ostéoradionécrose. La dose ainsi que le fractionnement de la radiothérapie jouent un rôle dans le risque d'ostéroradionécrose. Schiegnitz et al. ont démontré qu'il n'y a pas de différence de taux de survie implantaire sur un os sain ou irradié. Ils ont noté de meilleurs résultats sur un os irradié natif que sur un os greffé et ont conclu que l'implantologie est une option valable pour les patients avec antécédents de cancer cervico-facial. (63) Cependant pas tous les patients ne peuvent prétendre à une thérapeutique implantaire, une sélection doit être faite en fonction du patient lui-même, de sa pathologie, de son traitement et du site implantaire. 61 4. 1 Terrain. - Patient : antécédents, habitudes nocives, bilan clinique, bilan radiologique La sélection des patients à potentiel d'implantation après irradiation est stricte, elle dépend des antécédents du patient avec notamment le cancer dont le patient souffrait, la localisation de celui-ci, l'étendue, le grade mais aussi les traitements que le patient a subis. En dehors de l'étude du patient sur le plan pathologique, il faut collecter toutes les informations sur des antécédents de maladies générales comme le diabète, désordres endocriniens, pathologies cardiaques, ainsi que les habitudes de vie du patient, l'hygiène bucco-dentaire, le pronostic et la motivation du patient. Il faut aussi se renseigner sur les éventuelles habitudes nocives que le patient peut avoir comme le tabac ou la consommation d'alcool. Ces deux habitudes sont des facteurs de risque qui influencent la réussite de la thérapeutique implantaire chez les patients sains et d'autant plus sur les patients irradiés (62). Après l'anamnèse, un bilan clinique doit être fait en détail pour voir cliniquement le nombre d'implants, la position de ces derniers, le type de prothèse envisageable fixe ou amovible. Il s'agit d'examens exobuccal et endobuccal. Suite à ça un bilan radiologique est fait, pour commencer une panoramique puis un cône- beam pour voir l'os en 3D. 62 - Os : densité, maxillaire, mandibule Pour poser l'indication implantaire et aboutir au succès de la thérapeutique, une étude approfondie de nombreux facteurs s'impose comme celui de la densité osseuse au niveau du site à implanter. L'étude de ce facteur est appréciée à partir des données cliniques et des supports radiographiques. Zarb et Lekholm ont établi en 1985 des classifications sur les défauts osseux basées sur la qualité et la quantité d'os au niveau maxillaire et mandibulaire (figure 62) : (64) - Classe 1 : os compact et homogène - Classe 2 : os compact épais entourant un noyau spongieux à trabéculation dense - Classe 3 : os cortical fin entourant un noyau spongieux à trabéculation dense - Classe 4 : os cortical fin entourant un noyau spongieux à trabéculation peu dense Figure 62 : Schéma de la classification de Zarb et Lekholm (64). Les sites osseux sont plus ou moins favorables selon leur type de vascularisation (terminale ou anastomosée) et leur structure osseuse. L'os frontal et l'os zygomatique sont très sensibles au risque d'ostéoradionécrose. La mandibule peut être considérée comme moins sensible dans la région symphysaire et plus sensible en région postérieure, l'os temporal est modérément sensible au risque d'ORN. Quant à lui le maxillaire est plus résistant à l'ORN (65). 63 4. 2 Irradiation - Localisation, champs d'irradiation et doses : (66) Le radiothérapeute référent est amené à documenter la dose reçue sur l'os en regard de la dent concernée en fonction des champs d'irradiation. L'arcade maxillaire présente moins de risque d'ORN. De plus, si la dose est inférieure ou égale à 40-50 Gy le risque est faible. - Risque d'ostéoradionécrose : formes cliniques, traitement (62). Le signe radiologique le plus précoce est une augmentation de la densité osseuse, associée à un épaississement périosté, parfois conjointement avec des zones d'hypodensité osseuse. Puis l'hypodensité s'étend avec un aspect floconneux , à bords flous, contenant certaines zones hyperdenses. L'évolution se fait vers l'apparition de séquestres et des fractures pathologiques. Le panoramique dentaire confirme le diagnostic, la tomodensitométrie permet d'apprécier les extensions et d'adapter l'attitude thérapeutique. Elle reste l'examen de choix, mais ne permet pas d'apprécier l'atteinte médullaire. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est indiquée pour explorer les lésions médullaires osseuses, mais majore l'atteinte compte tenu de la prise de contraste des régions hyperhémiées ou œdématiées. La mandibule est l'arcade la plus fréquemment atteinte car elle est moins vascularisée que le maxillaire. Une ORN sévère compromet la qualité de vie, l'état nutritionnel et le pronostic fonctionnel : limitation d'ouverture buccale, douleurs sur fracture, fistulisation cutanée, atteinte orbitaire, communication bucconasale, ostéite centro-faciale ou basi-crânienne tranante, fistule cutanée temporale, périorbitaire ou de la région de l'articulation temporo- mandibulaire. 64 Les critères de gravité de l'ORN sont la dose et les volumes d'irradiation, la radiosensibilité du malade, une apparition spontanée, une atteinte bilatérale, l'impossibilité de revascularisation spontanée par l'artère faciale (par ligature chirurgicale ou en cas d'atteinte symphysaire), l'association à une actinomycose et la présence de séquestre osseux. l'absence d'observance du traitement proposé, Il existe de multiples classification des ORN, mais aucune d'elles n'est universellement utilisée, voici la classification par l'Agence du cancer (62) : - Stade 1 : asymptomatique et résolutive avec cicatrisation, muqueuse et mandibule intactes. 1a : sans fracture pathologique 1b : fracture pathologique reconstruite - Stade 2 : chronique persistante asymptomatique, non progressive, os exposé asymptomatique. 2a : sans fracture 2b : avec fracture - Stade 3 : ORN évolutive symptomatique avec os exposé. Douleur, ostéolyse fracturaire/fistulaire, de la partie inférieure de la mandibule. 3a : sans fracture 3b : avec fracture 65 Le traitement de l'ostéoradionécrose peut être médical par une association d'antifibrosants, anti-inflammatoires, antibiotiques au stade précoce, mais s'accompagne de gestes de détersion des tissus nécrosés et ne doit pas faire retarder un traitement radical s'il est nécessaire. La reconstruction mandibulaire, le plus souvent par lambeau libre ostéo-cutané, est actuellement le traitement de choix à proposer aux patients en échec du traitement médical. Si des facteurs aggravants sont présents, une chirurgie de couverture avec revascularisation doit être proposée. Les curetages ou séquestrectomies, par voie endobuccale, ont pour but de retirer les tissus nécrosés pour laisser un tissu osseux saignant (62). - Protocole chirurgical, délai entre irradiation et pose des implants : (62) (67) (68) (69) (70) (71) Il y a une importante diminution de la vascularisation et du remodelage osseux au cours des trois premiers mois après l'irradiation, paramètres qui se normalisent après trois à six mois pour aboutir à un potentiel de remodelage et de vascularisation modérément diminué à un an. La période favorable à la pose d'implants serait entre 6 à 12 mois après l'irradiation. De plus, attendre au moins six mois entre la fin du traitement oncologique et le début de la prise en charge implantaire permet d'avoir une idée du pronostic oncologique, une bonne intégration des lambeaux et une disparition des effets secondaires aigus de la radiothérapie (62). 66 Le protocole d'implantation est légèrement différent de celui sur terrain sain : (62) - Anesthésie : l'anesthésie générale peut se justifier pour une cicatrisation optimale des tissus mous et une asepsie complète, elle permet également une dispense d'utilisation de vasoconstricteurs qui pourraient aggraver les conditions locales du territoire irradié. - Phase chirurgicale : les gestes sont les moins traumatisants possibles, sous irrigation abondante et se terminent par un rapprochement des berges et des sutures hermétiques. - Phase post-chirurgicale : la cicatrisation est vérifiée lors de la dépose des sutures, une semaine après l'intervention. Puis elle se fait régulièrement par des contrôles radiographiques mois. jours, jours à 30 90 puis 6 - Phase prothétique : débutera au-delà des 6 mois suivant l'irradiation, se fait sous anesthésie locale. L'étude rétrospective de Carlo et al. a montré que le taux de succès d'implantation le plus élevé est lors d'une implantation au moins 14 mois après la fin de la radiothérapie. (67) La méta-analyse réalisée par Schiegnitz et al. a révélé un succès comparable entre os irradié et os sain cependant l'os greffé irradié a montré significativement un taux de succès nettement inférieur (63). 67 - Implants extra-oraux et irradiation : Guedes et al. ont réalisé une étude en 2015 pour comparer le taux de succès d'implantation chez des patients non irradiés et irradiés. Le groupe de patients non irradiés était de 33 personnes, celui des patients irradiés était de 12 personnes, en tout 138 implants ont été posés. Les conclusions faites par ces auteurs sont que le taux de réussite implantaire sur les sites irradiés sont moins bons que sur les sites sains (72). Ces conclusions sont en adéquation avec les implants intra-oraux, cependant le taux de réussite implantaire des implants extra-oraux est moins bon même en terrain sain comparé aux intra-oraux . - Utilisation de l'oxygénation hyperbare : Elle consiste à administrer de l'oxygène par voie respiratoire à une pression supérieure à la pression atmosphérique, ce qui provoque une élévation de la pression partielle en oxygène au sein des tissus. La création d'un gradient de pression partielle en oxygène entre la périphérie et le centre de la lésion postradique stimule ainsi la néo-angiogenèse et favorise la reconstruction tissulaire (73). L'oxygénothérapie hyperbare (HBO) est un traitement préventif ou thérapeutique controversé de l'ostéoradionécrose. Elle pourrait avoir sa place en post-opératoire, donc après irradiation pour améliorer la cicatrisation et la vascularisation. Des études sont en cours sur l'utilisation de loxygénation hyperbare comme traitement des ostéoradionécroses. Des 21 auteurs, cinq l'ont utilisée de façon non systématique chez 25 patients. Ni ces données ni les résultats d'une étude prospective ni ceux d'une revue Cochrane systématique ne permettent de conclusion (74). 68 L'HBO ne semble pas être une thérapeutique justifiable selon Shaw et al. car l'incidence de l'ostéoradionécrose est faible lors de la pose d'implants ou d'extractions dentaires. Leurs conclusions contrastent avec des essais et des revues scientifiques récentes publiées (75). 4. 3 Irradiation après implantation L'implantation dentaire en milieu irradié est controversée. Elle est pratiquée par certains, et contre-indiquée pour d'autres au vu du risque d'ostéoradionécrose. Or l'analyse des cas d'implants sur un os irradié, rapportés dans la littérature, suggère que son incidence n'est pas considérablement plus élevée qu'en terrain sain (74). technique d'optimisation du Allen et al. ont décrit une temps et d'organisation interdisciplinaire pour permettre aux patients souffrant d'un cancer oral une implantation immédiate le jour de la chirurgie de résection de la tumeur. Les implants sont posés avant l'irradiation. (76) Lorsque l'implantation précède l'irradiation le taux de succès des implants est de 92% (62). Cependant cette technique est controversée elle aussi car elle suppose la mise en attente de la thérapeutique du cancer pour la mise en place des implants. Ethiquement le fait de reculer la thérapeutique oncologique pose un problème, le rapport bénéfice/risque est à étudier minutieusement. 69 IV. EXEMPLES DE CAS CLINIQUES. Les cas cliniques développés dans cette partie sont des exemples de cas de prothèses maxillo- faciales traités et réalisés par le Dr. Mense Chloé, le Dr. Lan Romain et le Dr. Prince Fanny. 1. Cas clinique n1 : Ce premier cas clinique montre un patient avec une fente palatine complète (labio-alvéolo- maxillo-palatine) (figures 63 et 64). Figure 63 : Photo en vue occlusale d'une fente palatine. 70 Figure 64 : Photo vue de face en occlusion d'un patient avec une fente palatine. Afin de remplacer les dents manquantes, une empreinte à l'alginate a été effectuée (figure 65). Figure 65 : Photo de l'empreinte à l'alginate du patient avec fente palatine. L'empreinte à l'alginate a permis de fabriquer une prothèse partielle amovible en résine (figure 66). 71 Figure 66 : Photo vue de face du patient avec sa prothèse partielle amovible en résine. Cependant le patient souhaitait passer à une prothèse fixe implanto-portée, un guide radiologique a été réalisé pour planifier la pose des implants (figures 67, 68 et 69). Figure 67 : Photo du guide radiologique transparent avec marqueurs radio-opaques de gutta-percha (duplicata de sa prothèse partielle amovible). 72 Figure 68 : Visualisation 3D du maxillaire du patient à l'aide du logiciel NobelClinician TM. Figure 69 : Visualisation en coupe coronale pour positionner les futurs implants. Ce cas clinique se termine sur la planification de la pose des implants sur le logiciel car non terminé en clinique. 73 2. Cas clinique n2 : Ce deuxième cas clinique est le cas d'un jeune patient avec un améloblastome mandibulaire secteur 4. Ci-dessous une coupe de la tomodensitométrie avant chirurgie. (figure 70) Figure 70 : coupe axiale TDM montrant l'aspect de l'améloblastome secteur 4. Après hémi-mandibulectomie droite, la chirurgie a consisté en une greffe de péroné avec stabilisation par plaque en titane. (figure 71) Figure 71 : radiographie panoramique montrant le résultat après chirurgie. 74 Après la chirurgie, des photos ont été prises, du patient de face bouche fermée. (figure 72) Figure 72 : photo de face du patient. Mais aussi en vue intra-orale, montrant la greffe à un mois post-op. (figures 73 et 74) Figure 73 : photo intra-orale post chirurgie, lambeau de péroné visible. Figure 74 : photo intra-orale montrant la greffe de péroné. 75 Après la chirurgie une prothèse partielle amovible transitoire a été réalisée, en attendant la planification et la chirurgie implantaire. (figures 75 et 76) Figure 75 : photo du moulage en plâtre avec la prothèse partielle amovible en résine remplaçant de la 32 à la 46 Figure 76 : photo intra-orale montrant la ppa en bouche. 76 Après maturation de la greffe une seconde chirurgie a été réalisé consistant en la pose des 5 implants. (figure 77) Figure 77 : radiographie panoramique après la pose des 5 implants. Après 4 mois de cicatrisation, la phase 2 implantaire a été réalisée puis les empreintes pour faire le bridge implanto-porté. Des photos avec la prothèse implanto-portée terminée ont été prises (figures 78, 79, 80). Figure 78 : photo du patient de face sourire avec bridge implanto-porté en bouche. 77 Figure 79 : photo du sourire bridge implanto-porté en bouche. Figure 80 : photo intra-orale en occlusion. 78 Figure 81 : photo intra-orale du bridge implanto-porté remplaçant de la 32 à la 46. 79 V. CONCLUSION La prothèse maxillo-faciale est une discipline qui a évolué depuis son apparition, que ce soit au niveau des matériaux comme l'apparition des silicones, ou au niveau des moyens de rétention. Auparavant les moyens les plus utilisés étaient les adhésifs. Aujourd'hui les implants intra-oraux ou extra-oraux sont le moyen de rétention actuel, ils ont révolutionné la réhabilitation prothétique. L'indication de la pose d'implants est à étudier de façon multidisciplinaire en concertation avec les autres praticiens, elle doit être posée après avoir analysé le cas personnel du patient, la chronologie thérapeutique, le site implantaire. La technique de fabrication a aussi beaucoup évolué, les prises d'empreintes avec matériaux se font toujours de nos jours mais le futur de la PMF est la prise d'empreinte par caméra scanner et la réalisation en 3D. C'est la conception et la fabrication assistée par ordinateur (CFAO). Ce qui n'a pas changé par contre c'est la dimension psychologique de la prothèse maxillo- faciale, elle est toujours un outil de réhabilitation fonctionnelle, esthétique et sociale. Elle permet de favoriser l'acceptation de la perte de substance et de redonner une qualité de vie à ces patients meurtris (2). 80 VI. TABLE DES ILLUSTRATIONS Figure 1 : masque funéraire Egyptien (cliché par Philippe Pomar)(4) . 2 Figure 2 : masque facial en papiers et linges collés colorés retenu par lacets. (3) . 3 Figure 3 : patient blessé de la face avant et après reconstruction par Albéric Pont (7) . 5 Figure 4 : Patient ayant subi un traumatisme avec perte de l'oreille droite, réhabilitée par épithèse faite par Albéric Pont (7) . 6 Figure 5 : patient avec les 4 piliers transcutanés (8) . 7 Figure 6 : Patient avec barre en or reliant les 4 piliers (8). 7 Figure 7 : Epithèse auriculaire avec attachements (8) . 8 Figure 8 : Patient avec épithèse fixée (8) . 8 Figure 9 : Panoramique d'une patiente après hémi-mandibulectomie et mise en place d'une plaque en titane et greffe de crête iliaque (13) . 10 Figure 10 : Photo intra-orale en occlusion de la patiente après hémi-mandibulectomie (13) 11 Figure 11 : Photos intra-orale en occlusion et vue occlusale mandibule appareillée (13) . 11 Figure 12 : Photo de face du sourire de la patiente prothèse en bouche (13) . 12 Figure 13 : perte de substance vue de face (11). Figure 14 : épithèse nasale retenue par adhésif (11) . | HAL | Scientific |
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