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Lerchenfelder Guertel 9-11 A-1164 Wien | EMEA_V3 | Medicinal |
Hypercalcémie lombosciatique et tuméfactions mammaires révélatrices d'une leucémie aigu lymphoblastique | WMT16 | Scientific |
L'hémangioendothéliome des os. A propos d'une observation anatomo-clinique | WMT16 | Scientific |
Si vous avez oublié de prendre plusieurs gélules, consultez votre médecin et suivez ses conseils. | EMEA_V3 | Medicinal |
Le développement de l'appareil urogénital après la greffe hétérotopique du mésoblaste latéral chez la neurula du crapaud commun Bufo bufo L. (Amphibien anoure). II. Inversion simultanée des axes antéro-postérieur et dorso-ventral de la lame latérale | WMT16 | Scientific |
Facteurs alimentaires dans la pathogénie de la cirrhose alcoolique : quoi de neuf ? | WMT16 | Scientific |
25 D' après les données issues des essais cliniques, l' allaitement ne réduit pas la protection contre les gastro-entérites à rotavirus, conférée par Rotarix. | EMEA_V3 | Medicinal |
Les à-coups douloureux bloquants lombaires | WMT16 | Scientific |
Sarcoïdose sur tatouage lors d'une hépatite C chronique | WMT16 | Scientific |
Hépatie virale et aplasie médullaire | WMT16 | Scientific |
Le test au 72 gallium dans les tumeurs malignes des os | WMT16 | Scientific |
Interaction entre cellules. Relation entre la perméabilité et la concentration en cellules | WMT16 | Scientific |
LES V'ET'ERINAIRES MILITAIRES ET LEUR OEUVRE OUTRE-MER | WMT16 | Scientific |
Action de la thyroxine sur la thyroïde d'animaux porteurs de lésions hypothalamiques | WMT16 | Scientific |
Effet Doppler et mesure du débit sanguin | WMT16 | Scientific |
La formation continuée dans un monde en évolution | WMT16 | Scientific |
Exploration dynamique de la corticosurrénale au cours de l'hypertension | WMT16 | Scientific |
Récidives de prognathies mandibulaires par troubles de la statique cervicale | WMT16 | Scientific |
28 Faites attention avec {Nom de fantaisie} crème {Nom de fantaisie} n'est pas appouvé pour les enfants de moins de 2 ans. | EMEA_V3 | Medicinal |
Le risque est plus élevé chez les sujets n' ayant jamais reçu de traitement morphinique que chez les patients souffrant de douleurs sévères et recevant un traitement morphinique de fond. | EMEA_V3 | Medicinal |
Les effets indésirables fréquemment rapportés sont : douleurs abdominales, nausées et vomissements, maux de têtes, inflammation et réaction au site d' injection, sensations de vertige. | EMEA_V3 | Medicinal |
Dégradation bactérienne des hydrocarbures paraffiniques. I. Isolement et caractérisation de souches marines et terrestres appartenant au genre Pseudomonas | WMT16 | Scientific |
Les autres boissons (y compris l' eau minérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuer l'absorption de l' alendronate (voir rubrique 4. 5). | EMEA_V3 | Medicinal |
La jonction dermo-épidermique | WMT16 | Scientific |
= Divers =
Un certain Archimbaud-Le-Blanc, dont on croit généralement [qu'il] était un bâtard de la maison de Beaujeu , fonde l'hospice d'Aigueperse, en Auvergne, établissement qui sera transformé en 1288 en chapitre séculier par Hugues d'Arcy, évêque d'Autun, .
Vers 1100 : naissance, à Biddenden, dans le Kent, des sœurs Chulkurst, jumelles siamoises jointes par les hanches et par les épaules et dont une tradition non vérifiée rapporte qu'à la mort, à trente-quatre ans, de Mary, Eliza refusera d'être séparée de sa sœur par les chirurgiens et lui survivra pendant six heures.
Publications
Compilation de préceptes de l'école de Salerne longtemps attribuée au seul Jean le Milanais, le Regimen scholae Salernitanae est présenté à Robert Courteheuse venu se faire soigner d'une blessure reçue en Palestine.
Vers 1100 :
Une équipe de médecins de Salerne compose le Grand Antidotaire (Antidotarium magnum), ouvrage qui compte plus de mille formules qui sont empruntées aussi bien à la pharmacopée gréco-arabe qu'à la Mnschsmedizin [ médecine monastique ] du Haut Moyen Âge et qui sera abrégé au XIIIe siècle sous le titre et l'attribution d'Antidotaire de Nicolas (Antidotarium Nicolaï).
Parution des Cantatorium sancti Huberti et du Liber secundus miraculorum, qui établissent la réputation de saint Hubert, ordinaire guérisseur d'aveugles et de paralytiques, comme spécialiste de la rage.
Archimatthaeus rédige son traité De adventu medici ad grotum, sur la manière dont le médecin doit se comporter auprès des malades, .
Personnalités
Fl. Hildegaire, médecin, cité dans une charte de l'abbaye Saint-Serge d'Angers.
1045-1100 : fl. Jean Surdus, médecin d'Henri Ier, roi des Francs.
1050-1100 : Trotula ( 1097), Garioponto (it) (fl. 1020-1050) et Constantin l'Africain (1020-1087) ont enseigné à Salerne dans la seconde moitié du XIe siècle
1080-1100 : fl. Jean, médecin dont le frère est cité dans une charte de l'abbaye Saint-Vincent du Mans.
Vers 1100 : fl. Engebaud, médecin, chanoine du Mans, propriétaire à Lucé.
1100 ? 1156 ? : fl. Bartholomeus, médecin renommé, auteur d'une Practica et important commentateur de l'Articella.
Naissances
Vers 1100 :
Al Idrissi (mort vers 1165 ou en 1175-1176), géographe, botaniste et médecin arabe, auteur d'une importante pharmacopée mentionnée sous divers titres, dont celui de Kitb al-Jmi li-ift att al-nabt wa urb anw al-mufradt ( Livre des propriétés de diverses plantes et remèdes variés ), o les noms sont donnés en plusieurs langues, dont le syriaque, le grec, le persan, le hindi, le latin ou le berbère.
Hugues de Fouilloy (mort en 1173), auteur d'un ouvrage sur l'étiologie et le traitement des troubles mentaux, le De medicina animae ( De la médecine de l'âme ), rédigé entre 1125 et 1132, texte remarquable, bien qu'inachevé .
Décès
Mai-juin : Ibn Jazla (né à une date inconnue), médecin chrétien de Bagdad converti à l'islam et dont les deux œuvres les plus importantes sont le Taqwim al-abdan, manuel illustré de thérapeutique, et le Minhah al-Bayan, traité de pharmacie et de diététique.
Références
Portail de la médecine Portail du Moyen Âge central | WIKIPEDIA | Wiki |
En cas de prescription de médicaments de ce type chez un patient en cours de traitement par Nom de fantaisie , la dose maximale de 150 mg par jour est préconisée pour la durée de traitement restante. abus d' alcool, antécédent de traumatisme crânien, diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline, utilisation de produits psychostimulants ou anorexigènes. | EMEA_V3 | Medicinal |
Introduction L'évaluation non destructive (END) de l'intégrité des composants métalliques est un enjeu majeur dans la construction et la maintenance des aéronefs, qu'il s'agisse de détecter des défauts de fatigue dans une structure en service, ou encore d'évaluer les paramètres géométriques d'une pièce en fabrication La technique des courants de Foucault (CF) se prête bien à ce type d'application : simple à mettre en oeuvre, sensible, robuste et non polluante, elle permet, sous certaines conditions de procéder à la caractérisation de défauts ) ou à l'évaluation de paramètres physiques ) avec une exactitude satisfaisante Cette technique consiste à induire des courants de Foucault dans la pièce à inspecter (cible) à l'aide d'une bobine excitée en courants variables, et de remonter aux paramètres électriques et/ou géométriques locaux de la cible, par exemple à partir des variations d'impédances mesurées aux bornes de la bobine d'induction Toutefois, l'END de structures multicouches telles que les assemblages aéronautiques, se présente comme un problème mal posé , dont la résolution est réputée difficile ) En effet, la structure inspectée n'étant généralement accessible que par une face, seul un espace d'observation réduit est disponible pour remonter aux paramètres de toutes les couches Pour résoudre ce problème, plusieurs solutions reposant sur l'inversion d'un modèle physique de l'impédance d'une bobine à air à l'aide d'algorithmes aux moindres carrés, ou de techniques de gradients, ou encore de réseaux neuronaux , ont été proposées D'autres auteurs procèdent expérimentalement par différentiation directe des données expérimentales avec des acquisitions effectuées simultanément sur une série de maquettes calibrées ) Dans cette étude, nous proposons une technique alternative, qui consiste à construire un modèle comportemental multifréquence, à partir de l'analyse expérimentale des interactions entre un capteur en pot ferromagnétique et un assemblage multicouche Cette technique présente l'avantage d'être applicable à tout type de capteur CF et d'être facile à mettre en oeuvre, une fois le modèle élaboré Nous nous plaçons dans le cas particulier de l'estimation de l'espacement d'air pouvant exister entre deux pièces planes, problème semblable à celui de l'END de l'assemblage d'un revêtement sur un longeron ou sur une nervure d'aile d'avion En section 2, nous présentons le dispositif expérimental et l'analyse des interactions capteur/cible En section 3, nous complétons l'analyse en nous basant sur des simulations par la méthode des éléments finis En section 4, nous proposons un modèle comportemental et des algorithmes multifréquences permettant l'évaluation de l'écartement de pièces, construit à partir des analyses faites aux sections précédentes Enfin, en section 5, nous donnons les résultats d'évaluation dans le cas de pièces d'épaisseurs connues et inconnues, obtenus à l'aide de jeux de données de test fournis par la simulation ou l'expérimentation Nous concluons en section 6 et donnons quelques perspectives à nos travaux Dans le montage expérimental, la plaque représentant le revêtement d'aile présente une épaisseur e r 1, 5 mm, supposée constante Quant à la nervure, qui dans la pratique peut avoir une épaisseur e n variable (figure 1), elle est représentée ici au moyen de plaques de diverses épaisseurs comprises entre 1, 5 mm et 25 mm L'écartement entre ces deux pièces, noté e, qui varie entre 0 m et 500 m, est créé expérimentalement à l'aide de cales étalons isolantes, de perméabilité et de permittivité relatives unitaires L'END se fait à l'aide d'un capteur CF en pot bobiné, reposant sur le revêtement e r avec un décollement supposé nul, conformément à la figure 2 Ce capteur présente un diamètre extérieur de 35 mm et possède 110 spires Son impédance à vide (obtenue lorsque le capteur est éloigné de la cible) est composée d'une résistance R 0 4, 6 : en série avec une inductance propre L 0 3, 04 mH Lors de sa mise en oeuvre, l'impédance du capteur est mesurée par détection synchrone à l'aide d'un analyseur d'impédance HP4192A piloté par un ordinateur Plus précisément, nous exploitons l'impédance normalisée, notée Z n , définie en régime harmonique par : placeholder formula o Z e est l'impédance du capteur placé sur l'assemblage présentant un écartement e et X 0 la réactance du capteur à vide Dans le cas d'une cible massive semi-infinie, on montre, dans le cadre de l'analogie du comportement du capteur CF sur cible avec un transformateur chargé, que l'impédance normalisée Z n du capteur est une fonction des paramètres électromagnétiques (V, ) de la cible, de son épaisseur e m et de la fréquence f des CF : placeholder formula o k désigne le coefficient de couplage électromagnétique entre le capteur et la cible (qui dépend en particulier de la distance capteur-cible) et L 2 est l'auto-inductance de la cible, qui exprime le lien existant entre les CF induits dans la cible et l'énergie électromagnétique d'induction emmagasinée, et qui est supposée constante et indépendante et de la fréquence et des propriétés de la cible La représentation en fonction de la fréquence de Z n [2] dans le plan de Lissajous, définie comme n n R f X , constitue le diagramme d'impédance universel (DIU), dont les propriétés sont étudiées et décrites dans ) Interactions entre capteur et cibles Dans notre étude, la cible n'est pas une pièce massive, mais un assemblage multicouche de type revêtement/air/nervure ; la relation ne s'applique donc pas, ni les propriétés connues du DIU Toutefois, il est légitime de penser que l'impédance normalisée du capteur en présence d'une cible présentant un écartement e, notée Z ne , sera une fonction des épaisseurs e r , e n , et e, de l'assemblage, et qu'il est intéressant d'en observer l'évolution dans le plan du DIU placeholder formula placeholder formula o Modélisation du problème par élément finis L'étude expérimentale du problème ayant permis de mettre en évidence certaines caractéristiques susceptibles d'être exploitées pour déterminer l'écart entre deux pièces, nous avons cherché à constituer une base de données exhaustive destinée à bâtir un modèle comportemental des interactions capteur/assemblage Cette base de données est constituée au moyen de simulations utilisant la méthode des éléments finis (EF) mise en oeuvre au moyen du logiciel commercial ANSYS Ainsi, les réseaux de droites DIN(e) ont été construits par simulation pour de multiples configurations Celles-ci portent sur 1'épaisseur de revêtement dont la valeur e r est fixée à 1, 5 mm et cinq épaisseurs de nervure e n valant respectivement 1, 5 ; 2, 0 ; 2, 5 ; 3, 0 et 3, 5 millimètres Pour chaque valeur d'épaisseur de nervure, nous avons considéré que l'épaisseur d'air e entre le revêtement et la nervure pouvait varier de 100 m à 500 m par pas de 100 m Par ailleurs les cinq fréquences de simulation suivantes (données en Hz) ont été utilisées : {680, 1060, 1440, 1820, 2200} Au total les simulations effectuées couvrent donc un ensemble de 125 cas de figures Méthode d'évaluation d'écartement de pièces Dans cette section, nous considérons le problème de l'évaluation d'écartement de pièces tour à tour dans trois configurations possibles d'assemblage Dans le premier cas, on considère le capteur placé sur l'aile d'avion à une position particulière o les épaisseurs de revêtement et de nervure sont connues Dans la seconde configuration, l'épaisseur de revêtement est connue, et l'épaisseur de nervure peut prendre N valeurs discrètes Enfin, dans le dernier cas, l'épaisseur de revêtement est connue, et l'épaisseur de nervure peut prendre n'importe quelle valeur dans un intervalle d'épaisseur donné Cas o e n et e r sont connues En supposant connue (par exemple par apprentissage expérimental) la pente a i d'une caractéristique linéaire DIN(e) relative à une fréquence d'excitation f i et pour des épaisseurs e r et e n données, l'estimation de l'écartement ê i est donnée par : placeholder formula En revanche, dans l'exemple aéronautique considéré o l'épaisseur e n n'est pas connue a priori, la connaissance d'une seule relation déterminée à une seule fréquence est insuffisante pour estimer e Pour ce faire, une approche multifréquence est nécessaire Cas o e n est une des N valeurs discrètes Si l'on considère N valeurs potentielles d'épaisseurs de nervures e nj , il est possible, connaissant N réseaux de droites étalonnées à N fréquences f i , de déduire de N mesures DIN i , les N 2 estimées suivantes : placeholder formula [8] Par ailleurs, dans le cas o l'indice j est égal à celui eff j de l'épaisseur de nervure effective, et seulement dans ce cas, on remarque que l'écartement ê vérifie , ce qui conduit à son estimation , pour ê n e n2 25 mm Pour généraliser à N épaisseurs de nervure e n possibles l'approche d'estimation proposée ci-avant, nous formons le vecteur de test t, tel que : placeholder formula Tableau 1 Coefficients des polynômes d'extrapolation pour les 5 fréquences utilisées Mise en oeuvre de l'évaluation Les méthodes d'évaluation d'écart entre pièces proposées aux sections précédentes sont mises en oeuvre sur des données issues de la simulation et sur des données expérimentales Test de l'algorithme avec données simulées Dans un premier temps, nous évaluons les performances des algorithmes d'estimation lorsqu'ils sont appliqués sur les données issues de la simulation EF Pour cela, nous utilisons des simulations effectuées pour des écartements de pièces compris entre 0 et 500 m, des fréquences d'excitation f {680, 1060, 1440, 1820, 2200 Hz}, une épaisseur de revêtement constante e r 1, 5 mm, et des épaisseurs de nervures e n {1, 5 mm, , 3, 5 mm} Ces simulations nous servent à construire les réseaux de courbes nécessaires à l'estimation, c'est-à-dire un modèle direct comportemental Par ailleurs, les simulations effectuées pour tous les écartements de pièces mais pour la seule valeur d'épaisseur de nervure e n 1, 5 mm (cas le plus défavorable), sont retenues pour construire un jeu de données de test Afin de simuler une variabilité des données de test, telle que pourrait en produire une incertitude sur le positionnement du capteur ), à ces données simulées nous superposons un bruit blanc gaussien Pour chaque écartement de pièces, 1 000 réalisations de bruit sont utilisées pour construire le jeu de données bruitées Pour les 3 cas de figures considérés, à savoir e n connue (cas A), e n prenant N valeurs discrètes possibles (cas B), et e n inconnue (cas C), nous mettons en oeuvre les algorithmes définis respectivement aux sections 4. 1, 4. 2 et 4. 3 Les résultats d'estimation obtenus à partir des données de test présentant un rapport signal sur bruit (RSB) de 60 dB sont donnés figure 12 On remarque que dans les 3 cas de figures considérés (A, B, C), l'écartement des pièces est estimé avec justesse, la représentation ê f(e) étant une droite de pente 1 En outre, l'estimation est fidèle, comme le montrent les barres d'erreur représentant deux fois l'écart type de l'erreur d'estimation H : o ê moy désigne la valeur moyenne des estimées ê Quant à l'écart type relatif (ETR) de l'estimation, défini comme : placeholder formula placeholder formula il est compris entre 0, 04 % et 0, 93 %, comme l'indique le tableau 2 cas e n {1, 5 mm, 2 mm, 2, 5 mm, 3 mm, 3, 5 mm} (cas B), et cas e n inconnue (cas C) ; données simulées avec RSB 60 dB Dans les trois cas, la valeur effective de l'épaisseur de nervure est e n 1, 5 mm Ecarts types des erreurs d'estimation d'écartement entre pièces Epaisseurs effectives des plaques e r 1, 5mm ; e n 1, 5 mm Données Cas A (ETR%) Cas B (ETR%) Cas C (ETR%) Simulées RSB 60dB 0, 04 0, 04 0, 93 Simulées RSB 33dB 0, 99 9, 04 9, 45 Exp RSB | 33dB 1, 79 7, 45 6, 60 Epaisseurs effectives des plaques e r 1, 5mm ; e n 3, 5mm Données Cas A (ETR%) Cas B (ETR%) Cas C (ETR%) Simulées RSB 60dB 0, 04 0, 04 0, 06 Simulées RSB 33dB 0, 93 5, 20 2, 84 Tableau 2 Ecarts types des erreurs d'estimation d'écartement entre pièces Les résultats d'estimation obtenus à partir de données de test présentant cette fois un RSB 33 dB, sont quant à eux donnés Dans le cas A, on remarque que l'estimation reste juste et fidèle (ETR% & ; lt ; 1 %, tableau 2) En revanche, la justesse de l'estimation se dégrade dans les cas B et C, pour lesquels e n n'est pas connue En effet, la représentation ê f(e) est une droite dont la pente au lieu d'être égale à 1 est alors de l'ordre de 0, 9 Quant à la fidélité, elle se dégrade également, mais dans une mesure acceptable, l'ETR étant compris entre 1 % et 9, 4 % Test de l'algorithme avec données expérimentales Dans un second temps, nous avons testé l'algorithme d'estimation lorsqu'il est appliqué à des données expérimentales Pour ce faire, nous avons exploité une structure métallique d'épaisseur de revêtement e r 1, 5 mm, et d'épaisseurs de nervure e n 1, 5 mm Les valeurs d'écartement entre pièces sont 100, 200, 300, 400 et 500 m Pour chaque configuration examinée pour le même jeu de 5 fréquences (défini section 5. 1), la mesure est effectuée 12 fois avec repositionnement du capteur à chaque mesure Cette variabilité permet d'estimer le rapport signal sur bruit des données expérimentales sur les 12 réalisations, à l'aide de la relation cas e n {1, 5 mm, 2 mm, 2, 5 mm, 3 mm, 3, 5 mm} (cas B), et cas e n inconnue (cas C) ; données expérimentales de RSB 33 dB Dans les trois cas, la valeur effective de l'épaisseur de nervure est e n 1, 5 mm placeholder formula Conclusion Dans cet article, nous proposons trois méthodes pour évaluer l'écartement entre pièces dans le contexte de l'END par CF de l'assemblage d'un revêtement métallique sur une nervure ou sur un longeron d'aile d'avion Les méthodes proposées s'appuient sur une modélisation comportementale multifréquence des interactions entre le capteur et l'assemblage à évaluer A l'aide de simulations EF, utilisées pour construire un modèle comportemental multifréquences et des données de test, nous avons pu montrer qu'il est possible d'obtenir une estimation de l'écartement qui soit à la fois juste et fidèle (à 1 % près dans le cas le plus défavorable) pour des données bruitées présentant un rapport signal sur bruit de 60 dB, et dans le cadre d'une approche à 5 fréquences Des résultats d'estimation satisfaisants sont également obtenus (exacts à 10 % près dans le cas le plus défavorable) en conservant les mêmes configurations mais en se servant de données de test ayant un rapport signal sur bruit de 33 dB En outre, ces derniers résultats sont confirmés par une mise en oeuvre expérimentale qui valide l'approche proposée A l'examen des résultats, il apparat que la qualité de l'estimation est d'autant meilleure que l'épaisseur de nervure est importante (ainsi, dans le cas le plus défavorable l'ETR passe de 10 % à 5 % lorsque l'épaisseur de nervure passe de 1, 5 mm à 3, 5 mm) Cette propriété rend la méthode prometteuse dans le cadre de l'application visée, dans la mesure o les épaisseurs de nervures ou de longerons sont supérieures à 1, 5 mm Dans le cadre de travaux futurs, nous étendrons l'analyse à des revêtements plus épais et à des géométries d'assemblages plus proches des assemblages réels Nous chercherons à optimiser aussi bien le jeu de fréquences exploité que la géométrie du capteur A la fois pour qu'ils soient adaptés aux géométries des pièces particulières considérées, pour améliorer le couplage mais aussi le rapport signal sur bruit des données, de façon à accrotre la qualité de l'estimation. | ISTEX | Scientific |
Évaluation des facteurs prédictifs de l'eicacité du pamidronate dans le syndrome douloureux régional complexe de type 1 Alice Robert To cite this version : Alice Robert. Évaluation des facteurs prédictifs de l'eicacité du pamidronate dans le syndrome douloureux régional complexe de type 1. Médecine humaine et pathologie. 2019. dumas-02390615 HAL Id : dumas-02390615 Submitted on 3 Dec 2019 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. FACULTE MIXTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE ROUEN THESE POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d'Etat Par Alice ROBERT Née le 02 Août 1990 Présentée et soutenue publiquement le 22 octobre 2019 Evaluation des facteurs prédictifs de l'efficacité du pamidronate dans le syndrome douloureux régional complexe de type 1 Directeur de Thèse : Monsieur le Docteur Mathieu VERDET Membres du Jury : Monsieur le Professeur Olivier VITTECOQ Monsieur le Professeur Thierry LEQUERRE Monsieur le Professeur Christian MARCELLI Madame le Docteur Sophie POUPLIN ANNEE UNIVERSITAIRE 2018 - 2019 U. F. R. SANTÉ DE ROUEN - Professeur Pierre FREGER DOYEN : ASSESSEURS : Professeur Michel GUERBET Professeur Benoit VEBER Professeur Guillaume SAVOYE I - MEDECINE PROFESSEURS DES UNIVERSITES PRATICIENS HOSPITALIERS Mr Frédéric ANSELME HCN Cardiologie Mme Gisèle APTER Havre Pédopsychiatrie Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR HCN Chirurgie plastique Mr Jean-Marc BASTE HCN Chirurgie Thoracique Mr Fabrice BAUER HCN Cardiologie Mme Soumeya BEKRI HCN Biochimie et biologie moléculaire 2 Mr Ygal BENHAMOU HCN Médecine interne Mr Jacques BENICHOU HCN Bio statistiques et informatique médicale Mr Olivier BOYER UFR Immunologie Mme Sophie CANDON HCN Immunologie Mr François CARON HCN Maladies infectieuses et tropicales Mr Philippe CHASSAGNE HCN Médecine interne (gériatrie) Mr Vincent COMPERE chirurgicale HCN Anesthésiologie et réanimation Mr Jean-Nicolas CORNU HCN Urologie Mr Antoine CUVELIER HB Pneumologie Mr Jean-Nicolas DACHER HCN Radiologie et imagerie médicale Mr Stéfan DARMONI communication HCN Informatique médicale et techniques de Mr Pierre DECHELOTTE HCN Nutrition Mr Stéphane DERREY HCN Neurochirurgie Mr Frédéric DI FIORE HCH-CB Cancérologie Mr Fabien DOGUET HCN Chirurgie Cardio Vasculaire Mr Jean DOUCET gériatrie SJ Thérapeutique - Médecine interne et Mr Bernard DUBRAY CB Radiothérapie Mr Frank DUJARDIN Traumatologique Mr Fabrice DUPARC traumatologique HCN Chirurgie orthopédique - HCN Anatomie - Chirurgie orthopédique et Mr Eric DURAND HCN Cardiologie Mr Bertrand DUREUIL chirurgicale HCN Anesthésiologie et réanimation 3 Mme Hélène ELTCHANINOFF HCN Cardiologie Mr Manuel ETIENNE HCN Maladies infectieuses et tropicales Mr Thierry FREBOURG UFR Génétique Mr Pierre FREGER HCN Anatomie - Neurochirurgie Mr Jean François GEHANNO HCN Médecine et santé au travail Mr Emmanuel GERARDIN HCN Imagerie médicale Mme Priscille GERARDIN HCN Pédopsychiatrie M. Guillaume GOURCEROL HCN Physiologie Mr Dominique GUERROT HCN Néphrologie Mr Olivier GUILLIN HCN Psychiatrie Adultes Mr Didier HANNEQUIN HCN Neurologie Mr Claude HOUDAYER HCN Génétique Mr Fabrice JARDIN CB Hématologie Mr Luc-Marie JOLY HCN Médecine d'urgence Mr Pascal JOLY HCN Dermato Vénéréologie Mme Bouchra LAMIA Havre Pneumologie Mme Annie LAQUERRIERE HCN Anatomie et cytologie pathologiques Mr Vincent LAUDENBACH HCN Anesthésie et réanimation chirurgicale Mr Jol LECHEVALLIER HCN Chirurgie infantile Mr Hervé LEFEBVRE HB Endocrinologie et maladies métaboliques Mr Thierry LEQUERRE HB Rhumatologie Mme Anne-Marie LEROI HCN Physiologie Mr Hervé LEVESQUE HB Médecine interne Mme Agnès LIARD-ZMUDA HCN Chirurgie Infantile Mr Pierre Yves LITZLER HCN Chirurgie cardiaque Mr Bertrand MACE HCN Histologie, embryologie, cytogénétique 4 M. David MALTETE HCN Neurologie Mr Christophe MARGUET HCN Pédiatrie Mme Isabelle MARIE HB Médecine interne Mr Jean-Paul MARIE HCN Oto-rhino-laryngologie Mr Loïc MARPEAU HCN Gynécologie - Obstétrique Mr Stéphane MARRET HCN Pédiatrie Mme Véronique MERLE HCN Epidémiologie Mr Pierre MICHEL HCN Hépato-gastro-entérologie M. Benoit MISSET (détachement) François HCN Réanimation Médicale Mr Jean- MUIR (surnombre) HB Pneumologie Mr Marc MURAINE HCN Ophtalmologie Mr Christophe PEILLON HCN Chirurgie générale Mr Christian PFISTER HCN Urologie Mr Jean-Christophe PLANTIER HCN Bactériologie - Virologie Mr Didier PLISSONNIER HCN Chirurgie vasculaire Mr Gatan PREVOST HCN Endocrinologie Mr Jean-Christophe RICHARD (détachement) Médecine d'urgence HCN Réanimation médicale - Mr Vincent RICHARD UFR Pharmacologie Mme Nathalie RIVES reproduction HCN Biologie du développement et de la Mr Horace ROMAN (disponibilité) HCN Gynécologie - Obstétrique Mr Jean-Christophe SABOURIN HCN Anatomie - Pathologie Mr Guillaume SAVOYE HCN Hépato-gastrologie Mme Céline SAVOYECOLLET HCN Imagerie médicale 5 Mme Pascale SCHNEIDER HCN Pédiatrie Mr Michel SCOTTE HCN Chirurgie digestive Mme Fabienne TAMION HCN Thérapeutique Mr Luc THIBERVILLE HCN Pneumologie Mr Christian THUILLEZ (surnombre) HB Pharmacologie Mr Hervé TILLY CB Hématologie et transfusion M. Gilles TOURNEL HCN Médecine Légale Mr Olivier TROST HCN Chirurgie Maxillo-Faciale Mr Jean-Jacques TUECH HCN Chirurgie digestive Mr Jean-Pierre VANNIER (surnombre) HCN Pédiatrie génétique Mr Benot VEBER chirurgicale HCN Anesthésiologie - Réanimation Mr Pierre VERA CB Biophysique et traitement de l'image Mr Eric VERIN HB Service Santé Réadaptation Mr Eric VERSPYCK HCN Gynécologie obstétrique Mr Olivier VITTECOQ HB Rhumatologie Mme Marie-Laure WELTER HCN Physiologie MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES PRATICIENS HOSPITALIERS Mme Nolle BARBIER-FREBOURG HCN Bactériologie Virologie Mme Carole BRASSE LAGNEL HCN Biochimie Mme Valérie BRIDOUX HUYBRECHTS HCN Chirurgie Vasculaire 6 Mr Gérard BUCHONNET HCN Hématologie Mme Mireille CASTANET HCN Pédiatrie Mme Nathalie CHASTAN HCN Neurophysiologie Mme Sophie CLAEYSSENS HCN Biochimie et biologie moléculaire Mr Moïse COEFFIER HCN Nutrition Mr Serge JACQUOT UFR Immunologie Mr Jol LADNER HCN Epidémiologie, économie de la santé Mr Jean-Baptiste LATOUCHE UFR Biologie cellulaire Mr Thomas MOUREZ (détachement) HCN Virologie Mr Gal NICOLAS HCN Génétique Mme Muriel QUILLARD HCN Biochimie et biologie moléculaire Mme Latitia ROLLIN HCN Médecine du Travail Mr Mathieu SALAUN HCN Pneumologie Mme Pascale SAUGIER-VEBER HCN Génétique Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN HCN Anatomie Mr David WALLON HCN Neurologie Mr Julien WILS HCN Pharmacologie PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE Mr Thierry WABLE UFR Communication Mme Mélanie AUVRAY-HAMEL UFR Anglais 7 II - PHARMACIE PROFESSEURS Mr Thierry BESSON Mr Roland CAPRON (PU-PH) Chimie Thérapeutique Biophysique Mr Jean COSTENTIN (Professeur émérite) Pharmacologie Mme Isabelle DUBUS Mr François ESTOUR Mr Loïc FAVENNEC (PU-PH) Biochimie Chimie Organique Parasitologie Mr Jean Pierre GOULLE (Professeur émérite) Toxicologie Mr Michel GUERBET Mme Isabelle LEROUX - NICOLLET Toxicologie Physiologie Mme Christelle MONTEIL Toxicologie Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH) Microbiologie Mr Rémi VARIN (PU-PH) Mr Jean-Marie VAUGEOIS Mr Philippe VERITE MAITRES DE CONFERENCES Mme Cécile BARBOT Pharmacie clinique Pharmacologie Chimie analytique Chimie Générale et Minérale Mr Jérémy BELLIEN (MCU-PH) Pharmacologie Mr Frédéric BOUNOURE Pharmacie Galénique 8 Mr Abdeslam CHAGRAOUI Physiologie Mme Camille CHARBONNIER (LE CLEZIO) Statistiques Mme Elizabeth CHOSSON Botanique Mme Marie Catherine CONCE-CHEMTOB et économie de la santé Législation pharmaceutique Mme Cécile CORBIERE Mr Eric DITTMAR Mme Nathalie DOURMAP Mme Isabelle DUBUC Biochimie Biophysique Pharmacologie Pharmacologie Mme Dominique DUTERTE- BOUCHER Pharmacologie Mr Abdelhakim ELOMRI Pharmacognosie Mr Gilles GARGALA (MCU-PH) Parasitologie Mme Nejla EL GHARBI-HAMZA Mme Marie-Laure GROULT Mr Hervé HUE Mme Laetitia LE GOFF Mme Hong LU M. Jérémie MARTINET (MCU-PH) Mme Marine MALLETER Mme Sabine MENAGER Mme Tiphaine ROGEZ-FLORENT Mr Mohamed SKIBA Mme Malika SKIBA Mme Christine THARASSE Mr Frédéric ZIEGLER Chimie analytique Botanique Biophysique et mathématiques Parasitologie Immunologie Biologie Immunologie Toxicologie Chimie organique Chimie analytique Pharmacie galénique Pharmacie galénique Chimie thérapeutique Biochimie 9 PROFESSEURS ASSOCIES Mme Cécile GUERARD-DETUNCQ Mr Jean-François HOUIVET PROFESSEUR CERTIFIE Mme Mathilde GUERIN Pharmacie officinale Pharmacie officinale Anglais ASSISTANT HOSPITALO-UNIVERSITAIRE Mme Anaïs SOARES Bactériologie ATTACHES TEMPORAIRES D'ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE Mme Sophie MOHAMED Chimie Organique 10 LISTE DES RESPONSABLES DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES Mme Cécile BARBOT Mr Thierry BESSON Mr Roland CAPRON Chimie Générale et minérale Chimie thérapeutique Biophysique Mme Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB santé Législation et économie de la Mme Elisabeth CHOSSON Mme Isabelle DUBUS Mr Abdelhakim ELOMRI Mr Loïc FAVENNEC Mr Michel GUERBET Mr François ESTOUR Mme Isabelle LEROUX-NICOLLET Mme Martine PESTEL-CARON Mr Mohamed SKIBA Mr Rémi VARIN M. Jean-Marie VAUGEOIS Mr Philippe VERITE Botanique Biochimie Pharmacognosie Parasitologie Toxicologie Chimie organique Physiologie Microbiologie Pharmacie galénique Pharmacie clinique Pharmacologie Chimie analytique 11 III MEDECINE GENERALE PROFESSEUR DES UNIVERSITES MEDECIN GENERALISTE Mr Jean-Loup HERMIL (PU-MG) UFR Médecine générale MAITRE DE CONFERENCE DES UNIVERSITES MEDECIN GENERALISTE Mr Matthieu SCHUERS (MCU-MG) UFR Médecine générale PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS MEDECINS GENERALISTE Mme Latitia BOURDON Mr Emmanuel LEFEBVRE Mme Elisabeth MAUVIARD Mr Philippe NGUYEN THANH Mme Marie Thérèse THUEUX UFR Médecine Générale UFR Médecine Générale UFR Médecine générale UFR Médecine générale UFR Médecine générale MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS MEDECINS GENERALISTES Mr Pascal BOULET Mr Emmanuel HAZARD Mme Marianne LAINE Mme Lucile PELLERIN Mme Yveline SEVRIN UFR Médecine générale UFR Médecine Générale UFR Médecine Générale UFR Médecine générale UFR Médecine générale 12 ENSEIGNANTS MONO-APPARTENANTS PROFESSEURS Mr Serguei FETISSOV (med) Mr Paul MULDER (phar) Mme Su RUAN (med) MAITRES DE CONFERENCES Mr Sahil ADRIOUCH (med) (Unité Inserm 905) Physiologie (ADEN) Sciences du Médicament Génie Informatique Biochimie et biologie moléculaire Mme Galle BOUGEARD-DENOYELLE (med) moléculaire (UMR 1079) Biochimie et biologie Mme Carine CLEREN (med) M. Sylvain FRAINEAU (med) Neurosciences (Néovasc) Physiologie (Inserm U 1096) Mme Pascaline GAILDRAT (med) humaine (UMR 1079) Génétique moléculaire Mr Nicolas GUEROUT (med) Chirurgie Expérimentale Mme Rachel LETELLIER (med) Physiologie Mme Christine RONDANINO (med) Physiologie de la reproduction Mr Antoine OUVRARD-PASCAUD (med) Physiologie (Unité Inserm 1076) Mr Frédéric PASQUET Sciences du langage, orthophonie 13 Mr Youssan Var TAN Immunologie Mme Isabelle TOURNIER (med) Biochimie (UMR 1079) CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE HCN - Hôpital Charles Nicolle CB - Centre Henri Becquerel Rouvray HB - Hôpital de BOIS GUILLAUME CHS - Centre Hospitalier Spécialisé du CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ Saint Julien Rouen 14 Par délibération en date du 3 mars 1967, la faculté a arrêté que les opinions émises dans les dissertations qui lui seront présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs et qu'elle n'entend leur donner aucune approbation ni improbation. 15 Pour des raisons d'urgence environnementale cette thèse est imprimée en recto verso sur du papier recyclé. Office for Climate Education. Rapport Spécial du GIEC Réchauffement à 1, 5C . [Avril 2019]. Disponible sur 16 REMERCIEMENTS Je tiens à remercier Mon directeur de thèse, Monsieur le Docteur Mathieu VERDET Praticien Hospitalier Rhumatologue CHU Rouen et CHI Elbeuf. Pour m'avoir permis d'avoir la chance de travailler avec toi. Merci pour la confiance que tu m'as accordée. Merci la patience et le soutien que tu m'as apporté durant cette période de thèse mais aussi tout au long de mon internat. 17 Je tiens à remercier Le membre du jury, Monsieur le Professeur Christian MARCELLI Professeur des Universités et Praticien Hospitalier Rhumatologue CHU de Caen Vous me faites l'honneur de juger ce travail. Veuillez trouver ici l'expression de mes sincères et respectueux remerciements. 18 Je tiens à remercier, Le membre du jury, Monsieur le Professeur Thierry LEQUERRE Professeur des Universités et Praticien Hospitalier Rhumatologue CHU de Rouen Merci de me faire l'honneur de faire partie de mon jury de thèse. Merci pour votre enseignement et votre encadrement tout au long de mon internat. Vous trouverez ici l'expression de mes sincères et respectueux remerciements. 19 Je tiens à remercier, Le membre du jury, Madame le Docteur Sophie POUPLIN Praticien Hospitalier Rhumatologue CHU de Rouen Merci de me faire l'honneur de faire partie de mon jury de thèse. Merci pour ton enseignement bienveillant prodigué au cours de mon cursus. Ce fut un réel bonheur de passer ces quatre années d'internat à tes côtés. 20 Je tiens à remercier, Mon président du jury, Monsieur le Professeur Olivier VITTECOQ Professeur des Universités et Praticien Hospitalier Rhumatologue CHU de Rouen Merci pour votre bienveillance tout au long de mon internat, pour votre disponibilité et vos remarques avisées. Ce fut un réel bonheur d'apprendre ma spécialité à vos côtés. Vous trouverez ici l'expression de mes sincères et respectueux remerciements. 21 Mes remerciements Mathieu, je te remercie du fond du cœur de m'avoir accompagnée, aidée, épaulée, rassurée, encouragée tout au long de cette période de thèse. J'appréhendais beaucoup la réalisation de ce travail mais grâce à toi je m'en souviendrais avec plaisir. J'ai de la chance de t'avoir dans mon entourage : merci pour ton humour, ton intelligence, ta gentillesse, ta bienveillance et tes idées engagées. Je veux remercier toutes les personnes qui se sont impliquées dans cette thèse (sans qui elle n'aurait pu être réalisée) : les médecins et internes pour avoir pris le temps de remplir mes cahiers de thèses (je sais que cela en a demandé), merci aux secrétaires et infirmières et particulièrement Julie pour le temps passé à m'aider. Merci à tous les rhumatologues ayant été présents durant ces quatre années, merci pour votre enseignement : Macha (c'est un plaisir de devenir ta future voisine), Karine (merci pour ta confiance), Maud (merci de ton enseignement et de ta gentillesse), Fernando, Thibaut, Léocadie, Gilles, Dr Bennet, Dr Benizeau, Dr Humez, Dr Patoz. Merci à Anne-Joelle et Clarisse pour votre soutien ces derniers mois, c'est un réel plaisir de travailler à vos côtés, merci de votre accueil. Merci à l'équipe de médecine interne d'Evreux pour ce semestre passé à vos côtés et pour tous ces bons moments passés avec vous. Je suis ravie de continuer de travailler à vos côtés. Merci à l'équipe de médecine du sport (Mehdi, Jérémy, Dodo, Lolo, Maylle, Victor, Cécile) pour ce semestre, c'était un réel plaisir. Merci à toutes les infirmières, aides-soignantes, ASH, secrétaires qui m'ont entourée pendant cet internat et particulièrement Alex, Aurore et toutes l'équipe d'Evreux mais aussi Fanny, Marine, Christine et tant d'autres. Merci à mes co-internes et bien plus : merci Caro pour toutes ces soirées passées à nos côtés, merci d'être une si bonne copine (vivement les week ends à Paris), merci Alex pour ton écoute, pour avoir été une si bonne co interne à mes débuts suivie d'une super chef, mais aussi pour être bien plus, merci Nico pour ces années d'internat en tant qu'interne mais aussi pour être devenu un ami, merci Pascal pour ces verres et soirées top chefs qui vont bien me manquer. Merci à Arianne, Francois, Laetitia, Camille M, Sandra, Camille D avec qui j'ai travaillé avec plaisir. Merci à Margaux, j'ai adoré passer un semestre avec toi, tu es déjà une grande rhumatologue. Merci à Tib, Baptiste et Jeannette pour la bonne humeur que vous prodiguez. Merci à Alice, Tiffany, Pauline, Nans, Aline et Pierre. Merci à Alex P pour tous ces bons moments passés pendant ces deux semestres à tes côtés. Merci à Marie, FX et Agathe pour m'avoir épaulée à mes débuts. C'est toujours un plaisir de vous voir. 22 Merci à Carlito et Camille, vous avez été de super cointernes, et bien plus. C'était un plaisir d'avoir vécu cet internat avec vous, et je suis ravie que cela se prolonge encore un peu. Je voudrais remercier tout particulièrement mes 2 copines, amies, alliées, co-internes, confidentes d'être ce que vous êtes, vous avez embelli ces dix dernières années. Merci Marinette, pour ta joie de vivre, pour ta gentillesse et bienveillance, ton humour, pour ton écoute, pour toutes ces petites phrases cultes qui me permettent d'accepter les miennes, merci pour ton organisation infaillible (sur laquelle je me suis souvent reposée), merci de savoir m'apaiser lors de mes pics de stress pré présentation. Tu es une personne en or, j'ai de la chance de t'avoir comme amie. Merci à ma Juju, pour toutes ces soirées à papoter et à aborder des sujets que je ne pourrais aborder avec personne d'autre, merci de comprendre toi aussi que le silence du réveil se respecte. Pour avoir été une super co interne et avoir participé à mes joies du début d'internat. Mais surtout, merci d'être une amie hors norme qui je le sais sera toujours présente. Merci à Raph et Mona, pour les barbecues hebdomadaires du dimanche soir (qui ont réussi à me faire apprécier cette soirée), pour nos soirées passées ensemble au 106, pour votre écoute et votre gentillesse. Merci de votre amitié. Merci à tous les copains parisiens (Asma, Lulu, Aurore, Romain, les Doudous, Caro, Titi, Nonal, Doud) de m'avoir si bien accueillie. Merci pour tous ces super weekends à Paris (qui m'ont presque fait évoquer l'idée d'aller vivre à Paris). Merci à tous pour votre gentillesse. Merci à ma Pene, pour toutes ces années passées ensemble. Pour toutes ces anecdotes dont je ne me lasse jamais. Merci de vouloir continuer à jouer à la courte paille avec moi. Merci d'être là pendant les périodes difficiles. J'ai de la chance d'être ton amie, tu es une personne hors du commun. J'attends avec hâte votre retour sur Rouen. Merci à Alicou et Anna, pour avoir rendu ces années d'externat inoubliables. Vous êtes des amies précieuses, j'ai de la chance de vous avoir. Merci à Caro, Albane, Jo, Emilie, Margaux pour votre amitié. Merci à Julia et Come pour ces années d'externat dans notre maison du bonheur qui resteront marquées dans ma mémoire. Merci à Claire, Xavier, Didier, Paul, Quentin, Alexis, Audrey et Mathieu de m'avoir si bien accueillie. 23 Un immense merci à ma famille : merci à mes frères que j'aime si fort, j'ai de la chance de vous avoir. Merci à mes parents, pour tout ce que vous m'apportez depuis des années, pour votre compréhension, pour vos encouragements, pour votre amour, c'est grâce à vous que je suis là. Merci à Caro et Ali d'être des belles sœurs extraordinaires. Merci à ma petite nièce Iris d'être arrivée dans notre famille. Je voudrais finir mes remerciements par toi Julien, pour avoir permis que mon internat soit une aussi belle période, pour égayer ma vie au quotidien, pour vouloir sauver le monde et m'ouvrir les yeux, pour respecter ma bulle et me lire aussi bien, pour toutes les petites attentions que tu me prodigues, pour me féliciter d'être courageuse et me donner confiance en moi, pour me faire si bien rire. Merci de construire tous ces beaux projets avec moi. Merci tout simplement de me rendre heureuse. 24 SOMMAIRE INTRODUCTION. 28 SDRC I : CONCEPTS ET ETUDE CLINIQUE28 A. SDRC I : définition. 28 B. Critères de classification. 29 1. Critères de Doury. 29 2. Critères de Kozin et al30 3. Critères IASP. 30 4. Critères de Budapest. 31 C. Epidémiologie. 32 1. Incidence et prévalence32 2. Sexe ratio33 3. Caractéristiques cliniques. 33 4. Âge de début33 D. Physiopathologie. 33 1. Inflammation neurogène34 2. Dysfonctionnement autonome. 35 3. Anomalie de la microvascularisation profonde. 36 4. Sensibilisation centrale et réorganisation corticale. 37 5. Hypothèse d'une neuropathie des petites fibres. 37 6. Prédisposition génétique37 7. Facteurs psychologiques. 38 8. Remodelage osseux38 9. Rôle des cellules dendritiques. 39 E. Etiologie. 40 F. Clinique41 1. Symptômes et signes cliniques. 41 2. Stades. 42 3. Diagnostic différentiel. 42 G. Imagerie. 43 1. Radiographie standard. 43 2. Tomodensitométrie44 3. Imagerie par résonnance magnétique. 44 4. Scintigraphie osseuse46 25 I. II. III. PRISE EN CHARGE DU SDRC I48 A. Principes généraux. 48 B. Prise en charge thérapeutique : Recommandations. 49 C. Bisphosphonates. 50 1. Mode d'action51 2. Preuve de concept dans le SDRC I53 3. Efficacité des bisphosphonates. 53 4. Effets indésirables des bisphosphonates55 D. Autres traitements pharmacologiques. 56 1. Traitements antalgiques, antiépileptiques et antidépresseurs. 56 2. Vitamine C56 3. Kétamine. 57 4. Capsaïcine57 5. Calcitonine. 57 6. Traitements invasifs. 58 E. Prise en charge rééducative. 58 F. Prise en charge psychologique60 G. Recommandations de la société française de rhumatologie (congrès SFR 2017). 61 OBJECTIFS DE L'ETUDE. 65 PATIENTS ET METHODES. 65 A. Méthode de recueil. 65 B. Critères d'évaluations66 C. Population étudiée. 66 1. Critères d'inclusion. 66 2. Critères de non-inclusion. 66 3. Modalités de recrutement. 66 D. Déroulement de la recherche67 1. Calendrier de la recherche. 67 2. Description du suivi. 67 3. Recueil des données68 E. Statistiques69 26 IV. V. VI. RESULTATS69 A. Patients sélectionnés. 69 B. Evolution des groupes entre M0 et M8. 75 1. Comparaison entre M0 et M8 des caractéristiques des 55 patients inclus. 75 2. Comparaison entre M0 et M1 des caractéristiques des 55 patients inclus. 76 3. Comparaison entre M0 et M2 des caractéristiques des 55 patients inclus. 77 4. Comparaison entre M0 et M5 des caractéristiques des 55 patients inclus. 78 C. Comparaison des patients selon leur amélioration de l'EVA douleur 1. Comparaison des patients à l'inclusion (M0) selon leur amélioration de l'EVA douleur80 2. Comparaison des patients à un mois (M1) selon leur amélioration de l'EVA douleur85 3. Comparaison des patients à deux mois (M2) selon leur amélioration de l'EVA douleur87 4. Comparaison des patients à cinq mois (M5) selon leur amélioration de l'EVA douleur89 5. Comparaison des patients à huit mois (M8) selon leur amélioration de l'EVA douleur91 D. Comparaison des patients selon leur amélioration du CRPS severity score (CSS). 93 1. Comparaison des patients à l'inclusion (M0) selon leur amélioration du CSS. 93 2. Comparaison des patients à huit mois (M8) selon leur amélioration du CSS. 98 E. Effets indésirables. 100 VII. VIII. DISCUSSION101 CONCLUSION ET PERSPECTIVES113 TABLE DES ILLUSTRATIONS. 114 TABLE DES TABLEAUX. 115 ANNEXES. 117 BIBLIOGRAPHIE. 125 LEXIQUE. 132 RESUME. 133 27 I. INTRODUCTION Le syndrome douloureux régional complexe de type I (SDRC I) est une pathologie chronique touchant un segment de membre. Cette pathologie entraine une douleur associée à une raideur articulaire avec des troubles vasomoteurs et trophiques. Son diagnostic est complexe et est associé à un grand nombre de présentation clinique sans critères diagnostiques spécifiques. La physiopathologie de cette atteinte n'est pas encore connue à l'heure actuelle mais de nombreuses hypothèses existent. Aucun traitement curatif du SDRC I n'est actuellement défini ce qui complique la prise en charge de ces patients. L'objectif premier de celle-ci est de lutter contre la douleur, la raideur et les anomalies vasomotrices. Les bisphosphonates sont recommandés par l'IASP (International Association for the Study of Pain) dans le SDRC I mais sans autorisation de mise sur le marché (AMM). Peu d'études ont été réalisées sur l'emploi des bisphosphonates dans cette indication. Il est indispensable d'associer à la prise en charge pharmacologique, une prise en charge rééducative progressive du membre atteint (1, 2). II. SDRC I : CONCEPTS ET ETUDE CLINIQUE A. Le SDRC I : définition Le syndrome douloureux régional complexe de type I, anciennement dénommé algodystrophie, est un diagnostic complexe comportant une présentation clinique variée associant des symptômes moteurs, sensoriels et dysautonomiques touchant un segment de membre. Le principal diagnostic différentiel est la causalgie de Weir-Mitchell également appelé syndrome douloureux régional complexe de type II présentant une symptomatologie proche du SDRC I mais dont la cause est une lésion identifiable d'un tronc nerveux. 28 B. Critères de classification Différents critères de classification ont été proposés pour le diagnostic de SDRC I (3). 1. Critères de Doury Doury en 1988 est un des premiers à avoir proposé des critères cliniques, paracliniques et thérapeutiques du SDRC I. Ces critères ne permettaient pas de différencier les patients ayant un SDRC I de ceux ayant une autre cause de symptomatologie douloureuse type fracture de fatigue non compliquée de SDRC I (4). Tableau 1 : Critères de Doury (4) 29 2. Critères de Kozin et al. Les critères de Kozin et al. permettaient de classer en quatre groupes (défini, probable, possible et douteux) les patients selon l'existence ou non d'une douleur, d'une sensibilité, de troubles vasomoteurs et d'un gonflement localisé au niveau de l'extrémité distale du membre atteint. Cette définition excluait les atteintes proximales du SDRC I (5). Tableau 2 : Critères de Kozin (5) 3. Critères IASP L'International Association for the Study of Pain (IASP) a publié les premiers critères diagnostiques reconnus concernant le SDRC I se basant sur un consensus d'expert en 1994. Ces critères ne sont basés que sur l'existence de signes ou de symptômes autodéclarés (tableau 3), ils sont très sensibles (Sensibilité 98%) mais peu spécifiques (Spécificité 36%) (6) et peuvent aboutir à une surestimation des diagnostics de SDRC I (état douloureux neuropathique non lié au SDRC I), pouvant conduire à la mise en place de traitements inappropriés ou non nécessaire. Cette faible spécificité est expliquée par le fait que les symptômes et les signes cliniques soient combinés en un seul critère (6, 7). 30 Tableau 3 : critères diagnostiques IASP (8) 4. Critères de Budapest (8) Une nouvelle définition des critères diagnostiques du SDRC I a été proposée par Bruehl et al. en 1999 (6) et revue ultérieurement par un groupe d'experts réunis à Budapest (9) (Tableau 4). Cette définition englobe des symptômes associés à des signes d'examen clinique appartenant à quatre catégories (troubles somatosensoriels, vasomoteurs, sudomoteurs et moteurs). Le diagnostic clinique est posé si les trois critères suivants sont positifs : douleur continue disproportionnée par rapport à l'événement initial ; au minimum un symptôme présent dans trois des quatre catégories énumérées dans le tableau 4 ; au minimum un signe d'examen clinique dans deux des quatre catégories énumérées dans le tableau 4. Les critères diagnostiques de Budapest sont plus restrictifs que les critères de l'IASP, avec une sensibilité similaire (Sensibilité 98%) mais une amélioration de la spécificité (Spécificité 68%) (7) diminuant le nombre de faux positifs. 31 Tableau 4 : Critères de Budapest (8) C. Epidémiologie 1. Incidence et prévalence Les données épidémiologiques concernant le SDRC I sont rares avec peu d'études réalisées. La première étude épidémiologique a été entreprise par Sandroni et al. en 2003 retrouvant une incidence de 5. 4 pour 100 000 personnes-année et une prévalence de 20. 5 pour 100 000 personnes-année (10). Entre 1996 et 2005, l'équipe de M. de Mos mène une étude rétrospective concernant l'incidence du SDRC I au Pays-Bas sur 600 000 patients, retrouvant une incidence 4. 2 fois supérieure à celle de l'étude de Sandroni et al. (26, 2 pour 100 000 personnes-années) (11). 32 2. Le sex-ratio Les femmes étaient plus fréquemment atteintes que les hommes avec un sex-ratio de 4/1 dans l'étude de Sandroni et al. (10) et de 3/1 dans l'étude de M de Mos et al. (11). L'incidence par sexe variait entre 8. 5 et 40. 4 pour 100 000 personnes-année chez les femmes et entre 2. 16 et 11. 9 pour 100 000 personnes-année chez les hommes (10, 11). La prévalence était de 35, 33 pour 100 000 personnes-année chez les femmes contre 5, 06 pour 100 000 personnes-année chez les hommes (10). 3. Caractéristiques cliniques L'atteinte du membre supérieur est plus fréquente que celle du membre inférieur, sans prédominance latérale (1012). Dans la grande majorité des cas, un seul site est atteint (10, 11). L'antécédent de fracture est le facteur déclenchant le plus souvent retrouvé (10, 11). La durée moyenne d'évolution est très variable dans la littérature, allant de 29 jours dans l'étude de Varenna et al. (13) à 22 mois dans l'étude de Robinson et al. (14). Mais la durée la plus fréquemment observée est d'environ 7 mois (10, 15, 16). 4. L'âge de début (10, 11) La survenue d'un SDRC est possible à tout âge mais l'âge moyen de survenu est de 50 /- 3 ans chez l'homme et la femme. D. Physiopathologie (17, 18) Les connaissances concernant la physiopathologie du SDRC I ont considérablement progressé sur la dernière décennie mais restent à préciser. Il est de plus en plus admis que de multiples mécanismes sont impliqués. Il semblerait que la sensibilisation périphérique et centrale, fonction sympathique et catécholaminergique, la représentation somatosensorielle centrale, les facteurs génétiques et les interactions psychophysiologiques participeraient au développement du SDRC I. Ces différents mécanismes peuvent différer d'un patient à un autre ou chez un même patient selon la phase du SDRC I. l'inflammation neurogène, l'altération de la 33 1. Inflammation neurogène (17, 19) Au cours du SDRC I, il existe des signes d'inflammations cliniques (douleur, gonflement, érythème, hyperthermie) sans signes d'inflammation biologique ni histologique, ce qui suggère une origine neurogène à cette inflammation. Cette origine neurogène est expliquée par l'existence de différentes classes de fibres C permettant à la fois une fonction afférente dans la médiation de la douleur et de la démangeaison mais aussi une fonction efférente. Les fibres C (C-MiHi), ont des chémorécepteurs qui libèrent des neuropeptides par le biais du réflexe axonal. Ces récepteurs sont stimulés pas des médiateurs de induisent une sensibilisation centrale avec développement d'une hyperalgésie secondaire (19). l'inflammation et L'activation des nocicepteurs périphériques va entrainer la conduction, via le réflexe axonal, des potentiels d'actions de la périphérie vers la corne postérieure de la moelle, libérant des neuropeptides, principalement la substance P et le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP). La substance P provoque une extravasation de protéines plasmatiques créant l'œdème ainsi qu'une dégranulation des mastocytes avec libération de médiateurs (histamine). Un taux de CGRP élevé induit une vasodilatation entranant une hyperthermie et un érythème et est responsable d'une hyperhidrose. Les médiateurs libérés par la substance P vont sensibiliser les nocicepteurs périphériques et entretenir le phénomène douloureux. Il semblerait que les patients atteints de SDRC I aient un nombre plus important de récepteurs de la substance P, ce qui favoriserait son activation et prédisposerait au développement du SDRC I (19). La libération de cytokines inflammatoires induite par un traumatisme pourrait être, elle aussi, impliquée dans ce phénomène d'inflammation neurogène (17). Celles-ci (interleukines et facteurs de nécrose tumorale (TNF), jouent un rôle dans la hausse de production et de libération de neuropeptides via les fibres C entranant une inflammation supplémentaire et majorant la sensibilisation nociceptive. Il a été mis en évidence une augmentation des concentrations sanguines de cytokines proinflammatoires IL-2 et une diminution des concentrations sanguines de cytokines anti-inflammatoires IL-4 et IL-10 chez les patients atteints de SDRC I. 34 2. Dysfonctionnement autonome (17, 19, 20) L'existence d'un œdème, d'une hyperhidrose, d'une modification de température ou de couleur sont des signes cliniques témoignant de l'existence d'un dysfonctionnement autonome. En phase précoce du SDRC I, le membre atteint est dans la majorité des cas, érythémateux, chaud et gonflé. Cette présentation clinique est expliquée par une inhibition fonctionnelle des neurones vasocontricteurs sympathiques associé à un phénomène de vasodilatation secondaire (19). Des tests de provocation sympathique (hyperventilation, refroidissement corps entier, stress mental) ont été réalisé au cours d'une étude (21) sur des patients atteints de SDRC I en phase précoce, démontrant une altération des réflexes vasoconstricteurs sur le membre atteint, suggérant ainsi une diminution de la fonction sympathique au cours de cette phase. Cette altération de la fonction sympathique conduit à une augmentation compensatrice des -adrénorecepteur responsable d'une vasoconstriction secondaire correspondant à la phase froide du SDRC I. En plus de cette vasoconstriction secondaire au dérèglement de la fonction sympathique, il s'ajouterait une dysfonction endothéliale contribuant à la diminution du flux sanguin. Cette dysfonction endothéliale serait secondaire à la formation de radicaux libres liée à l'agression tissulaire, inflammation neurogène et phénomène d'ischémie-reperfusion entrainant une perte de capacité à l'oxyde nitrique responsable d'une vasoconstriction secondaire. libérer de Une diminution de la douleur est observée chez les patients atteints de SDRC I après réalisation d'un blocage sympathique (22). Ce phénomène est un argument fort en faveur d'un rôle du système nerveux sympathique dans le développement et le maintien de la douleur au cours de cette pathologie. L'ischémie tissulaire du membre atteint, secondaire à la vasoconstriction de la phase froide pourrait participer à la douleur via l'acidose qu'elle entraine au niveau du membre atteint. 35 Figure 1 : Mécanismes interactifs entrant en jeu dans la physiopathologie du SDRC I d'après Bruehl et al. (18) 3. Anomalie de la microvascularisation profonde Ces dernières années un modèle expérimental a été mis au point chez le rat avec des caractéristiques proches du SDRC I (23). Ce modèle consistait à appliquer un garrot durant 3 heures au niveau de la patte d'un rat, entrainant dans un premier temps une ischémie de la patte puis à l'ablation du garrot, une phase d'hyperhémie transitoire. Celle-ci était suivie dans les quatre semaines d'apparition de manifestations douloureuses (léchage de la patte par le rat, utilisation préférentielle des autres pattes) ainsi que des troubles trophiques chez 70 % des animaux. Ce modèle d'ischémie-reperfusion propose une nouvelle hypothèse concernant le rôle de la microvascularisation dans le SRDC I (17). Le traumatisme initial (fracture, entorse . ) fréquemment retrouvé dans le SDRC I provoquerait une atteinte des tissus profond induisant une réaction inflammatoire avec œdème. Cet œdème pourrait provoquer un 36 syndrome de loge et être responsable de façon transitoire d'une ischémie des tissus profonds entrainant une acidose locale. Celle-ci provoquerait l'activation de deux types de nocicepteurs (TRPV1 et ASIC) responsable d'un des potentiels mécanismes de la douleur rencontré au cours du SDRC I (24). 4. Sensibilisation centrale et réorganisation corticale Si la participation du système nerveux périphérique est certaine, la participation du système nerveux central (SNC) semble également indiscutable. Plusieurs études (17, 18) suggèrent que le SNC faciliterait l'intégration des informations nociceptives et pourrait prédisposer au développement du SDRC I. Il semblerait que la survenue d'une douleur dans ce contexte de sensibilisation centrale entrane une réorganisation corticale inadaptée avec excitabilité des neurones de la corne postérieure contribuant à son tour au maintien ou à la chronicisation de la douleur. En cas de réorganisation corticale, représentation du corps peut être altérée avec des phénomènes de discordance sensitivo-motrice pouvant être responsable d'une exacerbation et d'un entretien de la douleur. Cette représentation altérée du corps peut favoriser la survenue d'un phénomène de négligence ( membre étranger ) afin d'éviter les stimulations. 5. Hypothèse d'une neuropathie des petites fibres La réalisation de biopsies cutanées chez des patients atteints d'un SDRC I sévère (25, 26) a révélé l'existence d'anomalie neuropathique tel que la présence d'axones anormaux ou une dégénérescence des axones de petit diamètre suggérant l'existence d'une neuropathie à petites fibres chez les patients atteints de SDRC I. 6. Prédisposition génétique Aucune association significative entre facteur génétique et susceptibilité de développer un SDRC I n'a été démontrée mais des cas familiaux ont été rapporté (27). Le gène HLA-DQ1 est plus fréquemment retrouvé chez les patients atteints de SDRC I. (28). Des facteurs génétiques prédisposant à des réponses différentes face à des mécanismes inflammatoires ont été rapportés dans la littérature. Par exemple, la présence du groupe HLA DR 13 est significativement associée à la survenue de troubles trophiques ou encore la 37 présence de l'allèle TNF 2, entrant en jeu dans la production de TNF, est plus fréquente chez les patients souffrant de SDRC I (29). 7. Facteurs psychologiques Etant donné que la gravité et la durée des signes cliniques et des symptômes du SDRC I sont disproportionnées par rapport à l'événement déclenchant, ou qu'un tel événement est même absent, il a pu être proposé que le SDRC I soit d'origine hystérique ou psychogène ou que des facteurs psychologiques contribuent à son développement. Les résultats concernant le lien entre l'état psychologique du patient et la survenue d'un SDRC I sont divergents dans la littérature. Une revue de la littérature réalisée en 2009 (30) comprenant 31 études, ne montrent pas de lien significatif entre anxiété, syndrome dépressif et survenue d'un SDRC I contrairement à étude prospective plus récente réalisée sur 50 patients (31), qui observe un risque augmenté de développer un SDRC I dans les suites d'une fractures distale du radius chez les patients ayant une personnalité anxieuse. Si la plupart des études réalisées ne démontrent pas de lien significatif entre syndrome dépressif, anxiété et SDRC I, il semblerait que ces facteurs puissent agir sur les différents mécanismes physiopathologiques du SDRC I. Un stress, par exemple, favorise la sécrétion de catécholamines pouvant majorer les symptômes du SDRC I, ou encore un état de stress permanent entrainerait une augmentation de sécrétion des cytokines pro inflammatoires. Ces différents phénomènes pourraient participer à l'apparition et au maintien du SDRC I (32). 8. Remodelage osseux La microstructure osseuse est altérée au niveau du membre atteint chez les patients souffrant de SDRC I (33). Cette altération de la microstructure osseuse serait secondaire aux troubles circulatoires responsables d'une hypoxie tissulaire et d'une acidose locale provoquant une dissolution chimique des cristaux d'hydroxyapatite suivi par une phase de remodelage osseux intense avec hyperactivation des ostéoclastes et des ostéoblastes formant un tissu osseux irrégulier avec raréfaction et hypertrophie des trabécules osseux prédominant dans les régions sous chondrales et sous corticales (34, 35). 38 9. Rôles des cellules dendritiques Des hypothèses récentes ont été proposées sur le rôle des cellules dendritiques dans la physiopathologie du SDRC I (36). Le facteur déclenchant du SDRC I (fracture, traumatisme sans fracture, chirurgie ) va entrainer une lésion tissulaire se traduisant sur le plan moléculaire par un relargage de produits moléculaires appelé DAMP. Ce phénomène va activer les cellules dendritiques. Cette activation serait à l'origine d'un dysfonctionnement autonome (périphérique et central), d'une réponse dysimmunitaire et participerait au processus de douleur. Figure 2 : Schéma explicatif hypothétique du rôle des cellules dendritique au sein de la physiopathologie du SDRC I d'après Russo et al. (36) 39 E. Etiologie (3739) La cause traumatique est l'événement déclenchant le plus fréquent (11, 39). Dans la série historique de Veldman et al. comprenant 829 patients, une cause traumatique été objectivée dans 65 % des cas. Le délai entre le traumatisme et le SDRC I était variable pouvant aller de quelques jours à quelques semaines. Le SDRC I peut être secondaire à un traumatisme violent (entranant fracture, luxation, entorse, contusion), mais également à un traumatisme minime. L'acte chirurgical est la deuxième cause rapportée de SDRC I (19% des cas de la série de Veldman et al. ) (39). Il semblerait que d'autres causes puissent être observées : Les accidents vasculaires cérébraux sont associés à un risque accru de survenue d'un SDRC I au niveau des épaules, principalement chez les patients hémiplégiques qui présente une subluxation gléno-humérale antéro-inférieure (40, 41). La grossesse semblerait être un facteur de risque de survenu au deuxième ou troisième trimestre d'un SDRC I localisé principalement au niveau des hanches (42). Les cardiopathies (coronaropathie principalement), peuvent être à l'origine d'un SDRC I de l'épaule gauche mais sont rarement rencontré de nos jours du fait de la précocité et de l'efficacité de leur prise en charge (43). Certaines causes métaboliques favorisent l'apparition d'un SDRC I tel que l'existence d'un diabète (notamment concernant la localisation de l'épaule) (44). Il est rapporté dans la littérature, quelques cas de SDRC I chez des patients atteints de cancer faisant suspecter une origine paranéoplasique du SDRC I (45). Certains traitements favoriseraient la survenue d'un SDRC I tel que l'utilisation de certains antihypertenseurs dont les inhibiteurs de l'enzyme de conversion mais encore certains anti-épileptiques dont le gardenal (46, 47). Les facteurs favorisants ne sont pas toujours clairs (9. 6 % des cas de la série de Veldman et al. (39) et dans plus de 10 % des cas dans l'étude de M. de Mos (11), on parle alors de formes essentielles . Il existe souvent un terrain anxiodépressif et émotif, mais le rôle de ce terrain ne doit pas être surestimé. 40 F. Clinique 1. Symptômes et signes cliniques (48) Comme précédemment détaillé dans les critères diagnostiques, la clinique du SDRC I est variée. Un ensemble de symptômes et de signes cliniques peuvent être présents. Le matre des symptômes est la douleur, celle-ci est continue, disproportionnée par rapport à l'événement initial, elle est ressentie comme profonde, à type de déchirement, de sensation de brûlure. A cette douleur, se surajoute un ensemble de symptômes et de signes cliniques : Troubles sensitifs diffusés au-delà du site de lésion pouvant être spontanés, au tact, à la pression ou à la mobilisation : hypersensibilité, allodynie, hyperalgésie, hypoesthésie. Troubles vasomoteurs : modification de la coloration et de la température cutanée. Troubles sudoromoteurs avec l'existence d'une sudation asymétrique associée plus ou moins à un œdème. Troubles moteurs et trophiques : limitation des mouvements, faiblesse musculaire, dystonie, tremblements, changement d'aspect cutanés, de pilosité ou des ongles. Figure 3 : Troubles trophiques d'un pied gauche atteint d'un SDRC I (49) 41 2. Stades (38) Une classification en 3 stades d'évolution est proposée dans la littérature : Stade I : correspondant au stade initial décrit comme le stade chaud ou vasoalgique . Les symptômes et signes cliniques décrits comme prédominant dans ce stade sont les troubles sensitifs, vasomoteurs et suduromoteurs avec existence d'une peau chaude, rouge, luisante associée à un œdème. Cette phase est décrite comme durant environ 6 mois. Stade II : correspondant au stade suivant décrit comme le stade froid ou dystrophique . Dans cette phase, la douleur devient moins intense, la peau devient froide, bleutée, il existe une perte de poils, un début d'amyotrophie avec une ostéoporose localisée débutante. Cette phase est décrite comme durant environ de 3 à 6 mois. Stade III : correspondant au stade atrophique avec l'apparition d'une atrophie tissulaire associée à une rétraction capsulaire ou tendineuse. Cette phase est décrite comme durant de 6 à 24 mois. Cette classification en 3 stades du SDRC I est de moins en moins utilisée en pratique courante. Ceci est due au fait que l'évolution du SDRC I est imprévisible avec des stades pouvant coexister ou ne pas être présents. 3. Diagnostic différentiel (50) Le principal diagnostic différentiel du SDRC I est la causalgie de Weir-Mitchell encore appelé syndrome douloureux régional complexe de type II. Celle-ci présente une symptomatologie proche du SDRC I. Ce qui différencie les syndromes de type II de ceux de type I est le fait que le traumatisme responsable intéresse obligatoirement un nerf périphérique, une de ces branches ou un tronc nerveux. Cette lésion peut être objectivée par la réalisation d'un électromyogramme. 42 G. IMAGERIE Le diagnostic du SDRC I est clinique, aucun examen complémentaire n'est indispensable. 1. Radiographie standard (51) Les clichés de radiographie standard doivent être réalisés de façon comparative. Ils ont pour principal but d'éliminer un diagnostic différentiel (fracture, ostéite, arthrite ). On peut y voir une hypertransparence trabéculaire avec aspect hétérogène et moucheté local puis régional chez les patients atteints d'un SDRC I, témoignant une déminéralisation hétérogène. Cette atteinte radiographique était objectivée chez 33 % des patients atteints d'un SDRC I dans l'étude de Schrmann et al. réalisée en 2007. Le bilan radiographique peut tout à fait être normal sans éliminer le diagnostic de SDRC I car celui-ci reste clinique. La spécificité de la radiographie standard varie de 57% à 94%, tandis que la sensibilité varie de 36% à 73% selon les différentes études de la littérature (52). B. Figure 4 : (1) A. Main atteinte de SDRC I : hypertransparence trabéculaire avec aspect hétérogène et moucheté au niveau de l'os sous chondral B. Pied atteint de SDRC I : hypertransparence trabéculaire diffuse du tarse 43 A. 2. Tomodensitométrie osseuse (49) La tomodensitométrie osseuse permet une analyse de la trame osseuse ; les signes habituels sont un aspect moucheté, pommelé traduisant l'hétérogénéité de la trame osseuse liée à la déminéralisation. Il ne permet pas une bonne analyse des parties molles pour rechercher un œdème ou l'existence de synovite. Il est difficile de différencier les signes de SDRC I et la déminéralisation osseuse parfois décrite après une mise en décharge. Son intérêt principal est d'éliminer les diagnostics différentiels. Il est peu utilisé en pratique courante dans le diagnostic de SDRC I car peu spécifique et irradiant. Figure 5 : Aspect moucheté de l'arrière pied (Tomodensitométrie) au cours d'un SDRC 1 (49) 3. Imagerie par résonnance magnétique (IRM) (5153) L'IRM permet de détecter certaines anomalies du SDRC I : - Œdème osseux : visualisé en hypersignal sur les séquences STIR et T2, en hyposignal sur les séquences T1 et non rehaussé après injection de gadolinium. Il peut être diffus ou focal. Cette anomalie prédomine en phase chaude. Dans l'étude de Crozier réalisée en 2003, sur 15 patients en phase chaude , un œdème osseux à l'IRM était visualisé chez la moitié des cas (53). 44 - Fissures sous-chondrales : anomalies en hyposignal sur les séquences T1 et T2 pouvant correspondre à une fracture de fatigue. Celles-ci peuvent être soit une cause soit une conséquence du SDRC I. - Epanchement articulaire : image en hyposignal T1 et hypersignal T2 au niveau articulaire. - Œdème des tissus mous : anomalie en hyposignal sur les séquences T1 et hypersignal sur les séquences T2, les séquences FAT SAT et les séquences T2 STIR, avec rehaussement après injection de gadolinium. La spécificité et la sensibilité de l'IRM varie respectivement de 75% à 100% et de 6% à 87% selon les différentes études (52). Schrmann et al. ont comparé les différentes techniques d'imagerie dans le diagnostic du SDRC I ; la spécificité de l'IRM s'améliore au cours du temps (78 % à 8 semaines d'évolution vs 98 % à 16 semaines) alors que la sensibilité diminue dans le temps (43 % à 8 semaines vs 14 % à 16 semaines) (51). A. B. Figure 6 : IRM du pied : œdème diffus sous chondral de l'os scaphoïde, talus et calcanéum (53) A. Séquence T1 : hyposignal T1 de l'os scaphoïde, calcanéum et talus B. Séquence T1 après injection de gadolinium : rehaussement de l'os sous chondral associé à un rehaussement et épaississement de la membrane synoviale 45 4. Scintigraphie osseuse (54) La scintigraphie osseuse aux radionucléides (RNBI) est une méthode établie pour évaluer le métabolisme osseux dans diverses situations cliniques. Les RNBI utilisent le plus souvent le méthyldiphosphonate marqué au radiotraceur technétium 99m (99 mTc-MDP), qui se lie aux cristaux d'hydroxyapatite. La scintigraphie osseuse en trois phases (TPBS) est une procédure d'imagerie en plusieurs étapes qui exploite la pharmacologie du MDP pour obtenir des informations sur l'état de la perfusion, l'œdème et l'inflammation des tissus mous et le degré d'activité ostéoblastique ou de remodelage osseux dans l'articulation ou l'extrémité concernée. Les trois phases sont : La phase précoce correspondant à un enregistrement dynamique suivant l'injection du traceur ( 1 minute) reflétant l'activité du flux sanguin (activité vasculaire). La deuxième phase correspondant à une phase statique, réalisé 5 à 10 minutes après injection. Elle reflète le volume interstitiel (activité tissulaire). La phase tardive, réalisée 3 heures après l'injection, correspond à l'image de la répartition osseuse du traceur (activité osseuse). - - - L'aspect typique du SDRC I sur le TPBS est celui d'une augmentation asymétrique sur les différentes phases. Au temps vasculaire, la fixation varie selon le stade dans lequel se trouve le patient. Il existera une hypofixation osseuse en stade froid et une hyperfixation osseuse en stade chaud . Au temps tissulaire, la fixation osseuse augmentera du côté pathologique en stade chaud . Au temps osseux, il existe une majoration de la fixation osseuse sur la zone pathologique du patient en stade chaud . L'augmentation d'absorption diffuse du traceur lors de la phase tardive est plus spécifique et sensible que lors des deux premières phases, elle reflète une activité ostéoblastique importante. 46 Figure 7 : Les images de flux montrent une augmentation importante de la perfusion asymétrique du pied gauche (a). Le pool sanguin ne présente qu'une hyperémie légère (b). Les images en phase retardée montrent une augmentation de l'asymétrie du traceur dans le pied gauche, avec une activité périarticulaire diffuse (c). Ces résultats sont typiques du SDRC. (54) systématique. La fixation scintigraphique précède les signes radiographiques mais n'est pas Selon la littérature, la spécificité varie de 60% à 100% et la sensibilité de 14% à 100%. Cet examen possède une sensibilité et valeur prédictive négative plus élevée que l'IRM et la radiographie standard. (52) 47 Figure 8 : Spécificité, Sensibilité, Valeurs prédictives négatives (NPV) et positives (PPV) de la scintigraphie osseuse, de la radiographie standard et de l'IRM dans le SDRC1 (52). III. PRISE EN CHARGE DU SDRC A. Principes généraux Le SDRC I est une maladie multifactorielle chronique entranant une gêne fonctionnelle avec altération de la qualité de vie. L'objectif du traitement chez les patients atteints d'un SDRC I est d'améliorer la fonction, de soulager la douleur et d'obtenir une rémission. Les directives actuelles recommandent une gestion interdisciplinaire (médecin traitant, rhumatologue, algologue, kinésithérapeute, psychologue), mettant l'accent sur trois éléments de traitement fondamentaux : le traitement de la douleur, la rééducation et la thérapie psychologique. Le schéma thérapeutique idéal n'a pas encore été établi. 48 Figure 9 : Praticiens pouvant intervenir dans la prise en charge du SDRC I (55). B. Prise en charge thérapeutique : Recommandations Différentes conférences de consensus ont été proposées dans le passé. Les premières datent de 1998, et avaient pour principal objectif de faciliter la restauration fonctionnelle. Etaient énuméré un certain nombre d'interventions spécifiques à appliquer (physiques, médicales, psychologiques), mais sans fournir d'indication quant à la séquence ou à l'application optimale de ces différentes modalités. Ces recommandations ont été mises à jour en 2002, pour encourager une orientation interdisciplinaire et temporelle intégrant les options de traitement publiées plus récemment (56). 49 Figure 10 : Algorithme thérapeutique dans la prise en charge du SDRC adopté à partir des directives de traitement de 1998 (56). 50 En 2012, Goebel et al. proposent des recommandations anglaises basées sur un modèle de quatre piliers de soins (éducation, soulagement de la douleur, réadaptation physique et intervention psychologique (55). Figure 11 : Piliers de la prise en charge du SDRC I selon Goebel et al. (55). Toutes les recommandations proposées à l'heure actuelle reprennent ces quatre principes de prise en charge. Aucun traitement actuel ne bénéficie de l'autorisation de mise sur le marché concernant la prise en charge du SDRC I. 51 C. Bisphosphonates 1. Mode d'action (57) Les bisphosphonates sont des analogues structuraux synthétiques du pyrophosphate (P-O-P) dont l'atome d'oxygène central a été remplacé par un atome de carbone. Leur structure de base est le phosphate-carbone-phosphate (P-C-P) sur laquelle sont substituées au niveau de l'atome de carbone deux chanes latérales R1 et R2. La structure P-C-P et la chane R1 chélatent le calcium, conférant aux bisphosphonates leur forte affinité pour l'hydroxyapatite de la matrice osseuse. La chane latérale R2 est responsable de l'activité inhibitrice des bisphosphonates sur les ostéoclastes. Figure 12 : Structure générale des bisphosphonates (58) L'action inhibitrice des ostéoclastes peut se faire selon différentes voies métaboliques. On peut classer les bisphosphonates en deux groupes selon la voie métabolique utilisée : - - Les amino-bisphosphonates (pamidronate, risédronate, ibandronate, alendronate, zolédronate) : agissant au niveau de la voie du mévalonate en inhibant la prénylation de GTPases et donc en modulant la signalisation intracellulaire. Les non amino-bisphosphonates (étidronate, clodronate) : se substituant aux groupements phosphates de l'ATP pour former un analogue toxique pour les cellules. L'effet des bisphosphonates sur les ostéoclastes consistent en une altération de leur cytosquelette, une perte de leur bordure en brosse et une altération de leur circulation vasculaire. En inhibant les ostéoclastes, les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse. 52 L'étude de Bonabello et al. (59) réalisée sur des modèles animaux, a montré que les bisphosphonates auraient un effet anti-nociceptif propre, non l'effet anti- ostéoclastique. Une revue Cochrane (60) a été réalisée sur leur utilisation au cours du cancer du sein et concluait à un impact positif sur les douleurs avec une diminution de la consommation d'antalgique. lié à 2. Preuves de concept dans le SDRC I (61) l'origine d'une L'os est principalement perçu comme un tissu de soutien de l'appareil locomoteur, mais il s'agit d'un tissu richement innervé, à l'origine de douleurs parfois très intenses. Dans le SDRC I, la forte intensité du remodelage osseux secondaire aux troubles vasomoteurs, est à locorégionale avec un probable phénomène associé d'acidification du microenvironnement osseux qui pourrait participer aux phénomènes douloureux rencontré dans le SDRC I. Les traitements agissants sur l'os tels que les bisphosphonates sont donc des agents potentiellement actifs sur la douleur osseuse, et leurs utilisations structurales tendent à s'élargir à une utilisation antalgique. intense déminéralisation osseuse Historiquement, l'utilisation des bisphosphonates dans le SDRC I a été proposée pour la première fois par Devogelaer en 1988. Ce choix thérapeutique dans le SDRC I est dû à leur utilisation avec efficacité dans d'autres pathologies osseuses caractérisées par une hyper- résorption osseuse tel que l'ostéoporose, la maladie de Paget ou l'ostéolyse maligne. 3. Efficacité des bisphosphonates Une revue systématique de la littérature avec méta-analyse de tous les essais contrôlés randomisés pour évaluer le bénéfice des bisphosphonates sur la douleur et la fonction chez les patients atteints de SDRC I a été réalisée par Chevreau et al. en 2017 (62). Cinq études ont été incluses, avec utilisation de bisphosphonates différents selon les études (pamidronate, alendronate, clodronate et néridronate) contre placebo. L'EVA à court terme était significativement plus faible dans le groupe bisphosphonate que dans le groupe placebo (- 2. 6, IC à 95 % [1, 8, 3, 4] p < 0, 001), ainsi que l'EVA douleur à moyen terme (2, 5, IC à 95 % [1, 4, 3, 6] p < 0, 001). (62) Le pamidronate est le bisphosphonate le plus utilisé dans la littérature, au cours du SDRC I, avec la réalisation de nombreuses études ouvertes et quelques études contrôlées. Toutes les études ouvertes réalisées entre 1988 et 2001 mettent en évidence un effet 53 antalgique. Trois études contrôlées randomisées ont été réalisées, deux d'entre elles étaient contrôlées contre placebo. La première n'objectivait pas d'efficacité des bisphosphonates par rapport au placebo mais celle-ci était de qualité méthodologique insuffisante. La deuxième réalisée par l'équipe de Robinson et al. en 2004, de bonne qualité méthodologique, démontrait une diminution significative de l'EVA douleur (p 0. 043) dans le groupe bisphosphonate par rapport au groupe placebo (14). La dernière étude randomisée était contrôlée avec un groupe recevant un traitement par calcitonine. L'EVA douleur au sein des deux groupes diminuait de plus de 50 % à J180 sans différence significative, mais le nombre de paramètre cliniques évalués avaient diminué significativement entre J0 et J180 dans le groupe pamidronate par rapport au groupe calcitonine (63). Au cours de ces différentes études, le pamidronate était utilisé à des posologies variables allant de 60 mg à 360 mg, administrés en une ou plusieurs perfusions. Tableau 5 : Effets du pamidronate intraveineux dans le traitement des SDRC I rapportés dans les différentes études analysées par l'équipe de Chevineau (63) 54 Tableau 6 : Études contrôlées évaluant les biphosphonates dans le traitement du SDRC 1, modalités et effets secondaires du traitement rapporté dans les différentes études analysées dans la revue systématique de la littérature de Chevineau et al. (63) 4. Effets indésirables des bisphosphonates Au cours de la revue systématique de la littérature réalisée par Chevreau et al. les patients présentaient plus d'événement indésirables dans le groupe bisphosphonate (35. 5%) que dans le groupe placebo (16. 4 %) avec un risque relatif de 2. 1 (IC 95 % [1, 3, 3, 5], p 0, 004). Il s'agissait principalement de fièvres légères et transitoires, de réaction cutanée au point de perfusion résolutif en 48 heures, de poly- arthralgies, d'hypocalcémie sans symptômes cliniques, ou d'intolérance gastro-intestinale. Aucun effet grave n'était rapporté notamment aucun cas d'ostéonécrose de la mâchoire n'était décrit (62). Tableau 7 : Résultats concernant l'incidence des effets secondaires au cours du traitement par bisphosphonates dans le SDRC 1 rapportée dans la revue systématique de la littérature de Chevreau et al. (62) 55 D. Autres traitements pharmacologiques 1. Traitements antalgiques, antiépileptiques et antidépresseurs La seule étude randomisée contre placebo étudiant l'efficacité des opioïdes dans le SDRC I n'a pas mis en évidence de différences significatives (64). Cependant, une prise chronique de morphiniques pourrait faciliter la pérennisation de l'allodynie (2). Tableau 8 : Résultats de l'étude de Harke et al. concernant l'effet analgésique de la morphine versus placebo sur la douleur au cours du SDRC I (64). Concernant le traitement par anti-épileptique, la gabapentine est utilisée dans les neuropathies diabétiques et les séquelles douloureuses du zona. Une étude randomisée contre placebo a été réalisée dans le SDRC I, celle-ci conclut à l'absence de supériorité de la gabapentine par rapport au placebo (65). A contrario, plusieurs études ouvertes ont été réalisées sur l'efficacité de la gabapentine dans le SDRC I suggérant toutes une efficacité modérée de la gabapentine (66). Concernant le SDRC l'utilisation des antidépresseurs dans I, aucune étude randomisée contre placebo n'a été réalisée. Cependant leur effet sur l'amélioration des douleurs neuropathique a été validé dans d'autre pathologie. Les tricycliques sont à préférer aux autres antidépresseurs car ils inhibent à la fois la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (2). 2. Vitamine C La vitamine C est un anti-oxydant qui permettrait de diminuer les radicaux libres secrétés lors des périodes d'ischémie au cours des SDRC I et ainsi pourrait réduire les douleurs neuropathiques. Une méta-analyse a été réalisée comparant le taux de survenue de SDRC I après fracture du poignet, montrant un risque significativement plus bas de 56 survenue de SDRC I après une prescription de 50 jours de vitamine C à la dose de 500 mg versus placebo, le risque relatif était de 0. 54 (IC 95 % : 0. 33 0. 91, p 0, 02) (67). Il semblerait qu'il soit intéressant de proposer une supplémentation en vitamine C à la dose de 500 mg pendant 50 jours chez les patients ayant eu une fracture ou une chirurgie de membre afin de prévenir la survenue de SDRC I chez les patients avec risque de survenue de SDRC I. 3. Kétamine La kétamine est un anesthésique inhibant le récepteur du N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Ce récepteur jour un rôle dans la transmission du message douloureux et dans le maintien de la sensibilisation centrale, représentant ainsi une cible primordiale dans le traitement des douleurs neuropathiques. Deux études randomisées contre placebo ont été réalisés dans le SDRC I rapportant une diminution de la douleur à une semaine dans le groupe kétamine par rapport au groupe placebo mais avec perte de cette différence à la semaine 12 pour les deux études. Les patients des groupes kétamine ont présenté plus d'effets secondaires psychomimétiques légers à modérés au cours de la perfusion du médicament (68). 4. Capsaïcine Le capsaïcine est une molécule obtenue à partir du piment, elle est administrée localement sur les zones douloureuses et a pour but notamment de soulager la douleur neuropathique. Après application sur la peau, la capsaïcine provoque une acutisation initiale de la sensibilité aux stimuli douloureux suivis d'une période de sensibilisation réduite. Après applications répétées, la désensibilisation peut être persistante. L'application de capsaïcine peut être mal tolérée avec apparition de sensations de brûlure durant la pose. Une revue de la littérature a été réalisée sur l'utilisation de la capsaïcine locale chez des patients douloureux chroniques présentant des pathologies autres que le SDRC I, montrant une efficacité de ce traitement avec nécessité de traiter 12 patients pour diminuer de 30 % leur douleur à 12 semaine (69). Aucune étude de qualité n'a été réalisée sur l'utilisation de la capsaïcine au cours du SDRC I. 5. Calcitonine La calcitonine a été un traitement de référence dans la prise en charge du SDRC I du fait de ses propriétés analgésiques via la libération de -endorphine ainsi que par son inhibition de la résorption osseuse mais devant une manque de preuve de son efficacité (70) 57 associée à une mauvaise tolérance clinique (nausées, vomissement, diarrhée, bouffée vasomotrice), son autorisation de mise sur le marché a été retirée en 2004. 6. Traitement invasifs (70) D'autres traitements peuvent être proposés dans la prise en charge du SDRC 1 mais devant leur caractère invasif, ils n'interviennent pas en première intention : toxine botulique (71) - - bloc sélectif des ganglions nerveux sympathiques (2, 72) - neurostimulation médullaire (73) - - sympathectomie chirurgicale, chimique ou par radiofréquence (74) injection intra-thécale de baclofène (75) E. Prise en charge rééducative (76, 77) La rééducation à une place centrale dans la prise en charge du SDRC I. Elle a pour but de soulager la douleur, de limiter les troubles trophiques et de permettre une lutte contre l'apparition d'une raideur articulaire. Harden et al. proposent en 2006 un algorithme décisionnel concernant la prise en charge rééducative des patients atteints de SDRC I. Cet algorithme reprend les différentes techniques utilisées pour la restauration fonctionnelle avec utilisation d'outils physiques, de rééducation fonctionnelle, et de réadaptation professionnelle. Si malgré une prise en charge rééducative optimale, le patient ne progresse pas, alors Harden et al. proposent l'utilisation de médicaments, la réalisation d'une psychothérapie ou encore l'utilisation de techniques plus invasives (78). Les différentes techniques proposées par Harden et al. sont : Première étape : - Evaluation de l'ergonomie permettant d'évaluer l'utilisation fonctionnelle actuelle du membre atteint et son retentissement sur les gestes au quotidien afin de proposer différents traitements (attelles ) pour accrotre l'autonomie dans tous les domaines (travail, loisirs, vie quotidienne). - Diminution de l'œdème par la réalisation de drainages lymphatiques et utilisation de vêtements compressifs - Mise en place de techniques de désensibilisation. - Réalisation de mouvements actifs légers 58 - Programme de charges de stress consistant à appliquer un poids sur le membre atteint pour forcer le patient à utiliser celui-ci. Ce programme peut initialement augmenter les symptômes mais l'étude réalisé par Watson et al. (79) a observé que cette technique permettait une diminution de la symptomatologie douloureuse, un gain de mobilité et de force de préhension dans le SDRC I touchant la main. L'utilisation du membre atteint est fortement recommandée tout au long du processus de réadaptation. Deuxième étape : - Mise en place progressive d'un programme d'exercices pour améliorer la force motrice et la souplesse tout en respectant la douleur. Ce programme doit être actif ou assisté activement. - Balnéothérapie - Bains écossais : consiste à immerger pendant trois à quatre minutes le membre atteint, en alternance dans un bain froid puis chaud et/ou inversement. Cette technique permet d'améliorer la circulation en occasionnant une alternance entre vasodilatation et vasoconstriction. - Thérapie récréative (jouer aux quilles avec les mains, pratique du vélo ) : permet de lutter contre la kinésiophobie. - Réadaptation professionnelle avec l'aide de l'ergothérapeute et le médecin du travail afin d'optimiser au maximum l'environnement professionnel pour la reprise du travail. D'autres techniques sont utilisées en pratique courante mais ne sont pas proposées par l'équipe de Harden et al : - La thérapie miroir (80) : technique correspondant à l'observation par le patient de son membre sain dans un miroir générant l'illusion de posséder deux membres sains. Celle-ci permettrait de moduler la douleur par la vision, d'améliorer la congruence sensitivo-motrice, d'activer les neurones miroirs, de réduire la kinésiophobie, favoriserait l'effet attentionnel et permettrait de diminuer l'excitabilité corticale. Les études contrôlées réalisées sur l'utilisation de la thérapie miroir dans le SDRC I sont rares et plutôt mitigées concernant leur efficacité. 59 Figure 13 : Patiente en cours de thérapie miroir dans le cadre d'un SDRC I du membre supérieur droit (80) - La neurostimulation électrique transcutanée (TENS) (81) : technique médicale délivrant aux nerfs une stimulation électrique de faible tension par l'intermédiaire d'électrodes adhésives appliquées sur la peau. Son intensité et la fréquence des pulsations est variable. L'utilisation continue de fréquence haute provoque l'apparition de paresthésies non douloureuses au niveau du territoire concerné (effet gate control) disparaissant après arrêt de la stimulation. L'utilisation discontinue de basse fréquence provoque l'apparition de faibles secousses musculaires procurant une analgésie rapide augmentant durant la stimulation et persistant après l'arrêt de celle-ci. Peu d'étude ont été réalisée concernant son utilisation dans le SDRC I mais il semblerait que les douleurs musculosquelettiques et neuropathiques (82). son utilisation apporte un bénéfice sur F. Prise en charge psychologique Comme expliqué précédemment il ne semble pas exister de lien direct entre syndrome dépressif et apparition d'un SDRC I (30), cependant la perte de la fonction d'un membre et l'existence d'une douleur chronique peut être à l'origine d'un retentissement thymique, c'est pourquoi il est primordial de proposer une prise en charge psychologique. Différentes techniques peuvent être proposées comme l'utilisation de la thérapie cognitivo- comportementale (hypnose, sophrologie, relaxation) pouvant favoriser une meilleure gestion de la douleur et du stress et faciliter une reprise progressive d'activités. la pratique de thérapies psycho-corporelles (83) ou 60 G. Recommandations de la société française de rhumatologie (congrès SFR 2017) (84) Lors du congrès 2017 de la Société Française de Rhumatologie, ont été proposées des recommandations françaises de prise en charge du SDRC I : Recommandation 1 (Grade B) Il est recommandé d'utiliser les critères de Budapest pour le diagnostic des SDRC dans la pratique clinique quotidienne ainsi que dans les travaux scientifiques. Recommandation 2 (Experts) L'existence de symptômes sévères ou typiques (hématomes inexpliqués, dystonie, signes de garrot, etc. ) nécessite une évaluation pluriprofessionnelle en centre d'évaluation et de traitement de la douleur. Recommandation 3 (Grade B) 3a-Le diagnostic de SDRC est essentiellement clinique. 3b-Le principal intérêt des examens morphologiques est d'éliminer les diagnostics différentiels des SDRC. 3c-Les examens complémentaires n'ont pas d'intérêt pour documenter l'évolution de l'affection. Recommandation 4 (Grade B) Compte tenu des faibles coûts et des très faibles risques d'effets indésirables, il est raisonnable de recommander une supplémentation en vitamine C aux patients présentant une fracture du poignet, à une posologie de 500 mg par jour, pendant une durée de 50 jours. Recommandation 5 (Grade B) Il n'est probablement pas recommandé de pratiquer particulièrement une anesthésie loco régionale ou une anesthésie générale pour prévenir la survenue d'un SDRC. Recommandation 6 (Experts) Dans la prise en charge d'un traumatisme ou d'une douleur, l'immobilisation du membre doit être limitée autant que possible. Recommandation 7 (Experts) Une approche éducative doit être proposée pour rassurer le patient, promouvoir l'auto- gestion des symptômes et favoriser une immobilisation précoce. 61 Recommandation 8 (Grade B) Partie 1 La réadaptation fonctionnelle 8a-Doit être proposée systématiquement et précocement chez tout patient souffrant de SDRC présentant des limitations de mobilité articulaire et/ou une diminution d'utilisation du membre. 8b-A pour objectif de maintenir ou restaurer l'utilisation la plus normale possible du membre dans tous les domaines de la vie quotidienne. Recommandation 8 (Grade B) Partie 2 La réadaptation fonctionnelle propose essentiellement : 8c1-Des exercices analytiques et fonctionnels variés, dont l'intensité est ajustée afin d'éviter d'aggraver durablement les symptômes (une augmentation temporaire est acceptable) 8c2- L'apprentissage de stratégies de gestion de la douleur et des activités (relaxation, fractionnement des activités) 8c3-Un reconditionnement physique global chez les patients déconditionnés (Experts) Recommandation 9 (Experts) La réadaptation fonctionnelle 9a-Peut être réalisée par un kinésithérapeute de ville dans les situations o l'atteinte est légère à modérée. 9b-Doit être réalisée par une équipe multidisciplinaire (centre de réadaptation ou centre de la douleur) dans les situations les plus sévères (douleur, limitations fonctionnelles, détresse élevée, dystonie) ou lorsque les symptômes s'aggravent avec le temps. 9c-Un traitement antalgique adapté peut être nécessaire pour permettre la mobilisation. Recommandation 10 (Grade C) Les drainages lymphatiques manuels ne sont pas recommandés. Recommandation 11 (Grade C) L'immobilisation prolongée du membre est à proscrire. Recommandation 12 (Grade C) Les thérapies suivantes peuvent être proposées aux patients souffrant de SDRC, en association avec le traitement réadaptatif : 12a-Un essai de thérapie par feed-back visuel avec miroirs 12b- Un essai de thérapie par entranement de la discrimination sensorielle 12-c Une thérapie d'exposition graduée aux activités perçues par le patient comme dangereuses ; lorsqu'ils présentent un niveau élevé de peur-évitement 62 Recommandation 13 (Experts) Drapeau orange : recours conseillé à une prise en charge psychologique 13a-Demande de soins exprimés semblant inadéquate. 13b-Existence d'un litige/procédure, d'une recherche de compensation. 13c-Phobie du contact 13d-Tout état thymique défavorable : trouble de l'humeur (dont syndrome dépressif), anxiété, détresse Recommandation 14 (Experts) Drapeau rouge : recours nécessaire à une prise en charge psychologique 14a-Etat de stress post traumatique et/ou vécu corporel traumatique. 14b-Retentissement majeur sur la qualité de vie : désocialisation, désorganisation de la vie affective 14c-Présence de propos ou de comportements suicidaires 14d-Suspicion de troubles factices 14e-Suspicion de pathologies psychiatriques 14g-Suspicion de somatisation d'un trouble psychique Recommandation 15 (Experts) Il n'est pas recommandé d'utiliser les AINS dans le SDRC, quel que soit la durée d'évolution. Recommandation 16 (Experts) Il n'est pas recommandé d'utiliser les corticoïdes dans les SDRC. Recommandation 17 (Grade C) Il est recommandé de ne pas utiliser les opioïdes forts dans les SDRC. Recommandation 18 (Experts) Le paracétamol et les opioïdes faibles peuvent être proposés dans les SDRC afin de faciliter la prise en charge rééducative. Il est nécessaire de réévaluer régulièrement l'efficacité, la tolérance et l 'éventuel mésusage de ces traitements. Recommandation 19 (Experts) Il est recommandé, s'il existe des troubles sensitifs dans le SDRC (allodynie, hyperalgésie, signes neurologiques négatifs ou positifs), d'envisager la prescription d'un médicament recommandé dans (gabapentinoïde, traitement des douleurs neuropathiques le 63 antidépresseur tricyclique ou SNRI), associé à une prise en charge réadaptative, en informant le patient des effets secondaires et des bénéfices attendus. Recommandation 20 (Grade B) Il n'est pas recommandé d'utiliser la calcitonine dans les SDRC. Recommandation 21 (Grade B) Il est recommandé d'envisager une cure unique de bisphosphonate (pamidronate) dans les SDRC, en respectant les conditions suivantes : 21a-SDRC évoluant depuis moins d'un an. 21b-Positivité de la scintigraphie osseuse au technétium prouvant l'hyperactivité osseuse. 21c-Après avoir effectué un bilan buccodentaire préalable suivi des soins nécessaires. 21d-Le traitement est réalisé au sein d'une prise en charge pluridisciplinaire et associé à une prise en charge physique. Recommandation 22 (Experts) Il est recommandé d'appliquer un patch de lidocaïne au cours de SDRC présentant une allodynie au frottement important, sur l'aire délimitée par l'allodynie. Recommandation 23 (Grade C) En l'absence de données suffisantes d'efficacité, de tolérance et de posologie ad hoc, aucune recommandation ne peut être proposée pour l'utilisation de la kétamine/la toxine botulique/la lidocaïne iv dans le traitement des SDRC. Recommandation 24 (Grade C) L'utilisation du baclofène intrathécal n'est pas recommandée dans le traitement des SDRC. Recommandation 25 (Experts) La neurostimulation transcutanée apparat comme une méthode thérapeutique simple, inoffensive, peu coûteuse, mais nécessite une application persévérante, un apprentissage rigoureux, une bonne adhésion du patient et enfin doit être intégrée, si nécessaire, dans le cadre d'une prise en charge rééducative et psychologique. Recommandation 26 (Grade B) La stimulation médullaire peut être proposée en cas de SDRC chronique, rebelle, aux traitements conventionnels, au terme d'une évaluation multidimensionnelle réalisée au sein d'une structure spécialisée douleur chronique, idéalement dans le cadre d'une prise en 64 charge rééducative globale et psychologique, en cas de prédominance de la composante douloureuse neuropathique, après un délai d'évolution de 1 an, chez un patient ayant compris les objectifs thérapeutiques, pris connaissance et accepté les risques opératoires ainsi que les conditions du suivi. IV. OBJECTIF DE L'ETUDE L'absence de recommandation validée concernant la prise en charge du SDRC I et l'importance des symptômes douloureux associés à un fort retentissement chez ces patients nous ont incité à réaliser une étude concernant la prise en charge du SDRC I et plus précisément concernant l'utilisation de bisphosphonate dans le SDRC I. L'objectif principal de notre étude était d'identifier d'éventuels facteurs prédictifs de bonne réponse à un traitement par pamidronate, par voie intra-veineuse, chez les patients atteint d'un SDRC I. Les objectifs secondaires étaient de rechercher des améliorations, apportée par les perfusions de Pamidronate concernant : L'activité du SDRC I La raideur articulaire Le retentissement psychologique La qualité de vie V. MATERIELS ET METHODES A. Méthode de recueil Notre étude était ouverte, prospective, interventionnelle, multicentrique portant sur le suivi de patients atteints d'un SDRC I répondant aux critères de Budapest et bénéficiant d'une prise en charge par perfusion de Pamidronate. 65 B. Critères d'évaluation Le critère d'évaluation principal était une amélioration de l'EVA douleur de plus de 50 % à 8 mois. Les critères d'évaluation secondaires étaient une amélioration du score de sévérité (CSS) de 4, 9 points, de l'EVA activité, l'existence d'une amélioration des amplitudes articulaires de l'articulation atteinte mesuré par goniomètre et les questionnaires SF-36, DN4, HAQ et NPSI. C. Population étudiée 1) Critères d'inclusion Patients majeurs Patients atteints d'un SDRC I répondant aux critères diagnostic de Budapest 2010 Patients avec une EVA douleur initiale > 4/10 2) Critères de non inclusion Age < 18 ans, Contre-indication au traitement par perfusion de Pamidronate, Patient privé de liberté sur décision judiciaire ou administrative, Patient sous tutelle ou curatelle. 3) Modalités de recrutement Les patients ont été recrutés parmi la file active de malades atteints d'un SDRC I, ayant une indication de mise sous traitement par Pamidronate après consultation avec le rhumatologue ou médecin de la douleur référent, suivi au sein du CHU de Rouen, du CH d'Elbeuf-Louviers-Val de Reuil, du CH de Dieppe, du CH d'Evreux et du CH du Havre et correspondant aux critères d'inclusion. Les patients vus en consultation ou en hôpital de jour, ayant une indication à recevoir un traitement par bisphosphonate, ont reçu une proposition orale de participation à l'étude. 66 D. Déroulement de la Recherche 1. Calendrier de la recherche Début des inclusions : 1er janvier 2017 Fin des inclusions : 1er octobre 2018 Durée de la période d'inclusion : 21 mois Durée de participation de chaque patient : 8 mois 2. Description du suivi Les patients inclus dans notre étude bénéficiaient d'un diagnostic de SDRC I établi par un rhumatologue sur la base de la présence des critères de Budapest. Ils recevaient une perfusion de Pamidronate à la dose de 60 mg par voie intraveineuse, à trois reprises. Chaque perfusion était espacée d'un mois d'intervalle. L'inclusion débutait le jour de la première perfusion de Pamidronate. Au décours de la réalisation des perfusions de Pamidronate, une consultation de suivi était programmée à 3 et à 6 mois de la dernière perfusion. Durant les 3 perfusions mensuelles et les 2 consultations de suivi, les patients bénéficiaient d'un interrogatoire et d'un examen clinique réalisé par un rhumatologue ou un médecin de la douleur. Un cahier leur était distribué à chaque entretien afin de recueillir leurs différents symptômes, l'existence d'effets items cliniques et physiques) indésirables, permettant de calculer le CSS (CRPS severity score : clinical diagnosis of complex regional pain syndrome) (Annexe 1), leurs réponses aux différents auto-questionnaires validés : le questionnaire HAQ (Health Assessment Questionnaire) évaluant les capacités fonctionnelles du patient (Annexe 2), le questionnaire DN4 (Douleur Neuropathique 4) évaluant l'existence de douleurs neuropathiques (Annexe 3), le score SF-36 (Short Form Health Survey) évaluant la qualité de vie du patient (Annexe 4), le questionnaire NPSI (Neuropathic Pain Symptom Inventory) évaluant l'existence de douleur neuropathique (Annexe 5). leur ressenti concernant leurs réponses aux différents l'efficacité du traitement, items (17 67 Figure 14 : Suivi des patients 3. Tableau n 9 Recueil des données 68 E. Statistiques : Nous avons comparé l'EVA douleur moyenne initiale avec son évolution à chaque temps de suivi pour la totalité de la cohorte, et dans différents groupes constitués a posteriori, par un test de Wilcoxon. Cette analyse a également été réalisée pour la moyenne de chaque critère d'évaluation secondaire. Lorsqu'il s'agissait d'analyser des proportions, le test exact de Fisher était réalisé. Enfin, des comparaisons non appariées de moyenne entre les différents groupes constitués a posteriori ont été réalisée à l'aide de test de Mann- Whitney. L'ensemble des statistiques ont été réalisées à l'aide du Logiciel d'analyse statistique GraphPad Prism. Le test était considéré comme significatif si le p était < 0. 05. VI. RESULTATS A. Patients sélectionnés Quatre-vingt-six patients ont été sélectionnés dans notre étude. Parmi eux on notait 65 femmes (75, 6%) et 21 hommes (24, 4%). L'âge moyen des patients inclus étaient de 49, 35 18. 08 ans. L'IMC moyen était de 26, 9 kg/m /- 5, 7 kg/m. Le SDRC I évoluait depuis 447 jours en moyenne. Vingt-trois patients avaient un antécédent de syndrome dépressif (26. 7 %), 5 patients avaient un antécédent d'AVC (5, 8 %), 4 patients étaient diabétiques (4. 65%), 21 patients étaient atteints d'hypertension artérielle (24, 4%), 4 patients avaient un antécédent d'hypothyroïdie (4, 65 %). Vingt patients étaient fumeur à l'inclusion (24, 10 %). Concernant l'activité professionnelle de nos patients à l'inclusion : 60 patients avaient une activité salariée (71, 43 %), 4 patients avaient une activité libérale (4, 76 %), 11 patients étaient retraités (13, 1 %), 3 patients étaient au chômage (3, 57 %), 6 patients avaient une activité autre que les activités citées précédemment (7, 14%). Vingt et un patients avaient déclenché un SDRC I dans les suites d'un accident de travail (24, 42 %) et pour 6 patients (6, 98 %) le SDRC 1 est reconnu comme maladie professionnelle. Les articulations atteintes de SDRC I chez nos patients étaient : 1 hanche gauche, 9 genoux droits, 12 genoux gauches, 11 chevilles droites, 9 chevilles gauches, 4 coudes droits, 12 épaules droites (dont 2 syndromes épaule-main), 8 épaules gauches (dont 4 syndromes 69 épaule-main), 8 pieds droits, 3 pieds gauches, 11 main/poignet droit et 9 mains/poignets gauches. Concernant l'étiologie, le SDRC I était survenu dans les suites - d'une chirurgie sans traumatisme antérieur chez 30 patients (34, 9%) - d'un traumatisme non opéré chez 34 patients (39, 5%), - d'un traumatisme opéré chez 11 patients (12, 8%), - 8 SDRC I étaient de cause idiopathique (9, 3%), - 3 SDRC I étaient survenus après une autre cause (3, 5%) que celles cités précédemment (infiltrations, polyarthrite rhumatoïde débutante). Nous avions obtenu les résultats radiographiques de 50 patients (parmi eux 48% avaient des signes radiographiques de SDRC I), les résultats scintigraphiques de 58 patients (parmi eux 89, 7% avaient des signes scintigraphiques de SDRC I), les résultats d'imagerie par résonnance magnétique de 25 patients (parmi eux 24% avaient des signes magnétiques de SDRC I). Concernant le traitement des patients à leur inclusion : 8 patients consommaient des anti-inflammatoires non stéroïdiens (9, 4%), 44 patients étaient sous palier I (51, 76%), 32 patients étaient sous palier II (37, 7%), 6 patients étaient sous palier III (7, 1%), 21 patients consommaient des antidépresseurs (24, 7%), 20 patients consommaient des anti- épileptiques (prégabaline) (23, 53%), 7 patients consommaient des anxiolytiques (8, 2%), 5 patients consommaient du nefopam (5, 9%). Cinquante-six patients bénéficiaient de kinésithérapie à l'inclusion (65, 9%) dont 12 bénéficiaient de balnéothérapie (14%), 37 d'électrostimulation (43, 5%), 5 de thérapie miroir (5, 9%), 51 de mobilisations (60 %) et 34 de bains écossais (40 %). A l'interrogatoire, à l'inclusion, les patients rapportaient en moyenne une EVA douleur à 5, 82 2, 44, une EVA activité à 6, 39 1, 99. 78, 5 % des patients se plaignaient d'une raideur à l'inclusion. Concernant les scores des patients à l'inclusion : la moyenne du score DN4 était de 5, 6 2, 01, la moyenne du score NPSI était de 43, 7 20, 4, la moyenne du score HAQ était de 1, 19 0, 51, la moyenne du score SF36 était de 44, 86 9, 1. A l'inclusion le score CSS des patients était en moyenne de 10, 1 2, 95. Entre l'inclusion et la fin du protocole, 31 patients ont été exclus. Parmi ces 31 patients n'ayant pas terminés l'étude : 6 ont été exclus pour effets indésirables (décrits page 100), 19 patients n'avaient pas de données complètes concernant M0 ou M8 ne permettant pas l'analyse statistique et 6 patients ont été perdus de vue avant M8. Chez les 55 patients ayant terminés l'étude, on notait 42 femmes (76, 4 %) et 13 hommes (23, 6%). Les patients étaient âgés de 50, 98 12, 18 ans en moyenne. Leur poids moyen était de 75, 28 17, 78 kg, leur taille moyenne était de 167, 1 7, 42 cm. L'IMC moyen était de 26, 9 5. 8 kg/m Le SDRC I évoluait depuis 426, 2 jours en moyenne. Quinze patients avaient un antécédent de syndrome dépressif (27, 27 %), 4 patients avaient un antécédent d'AVC (7, 27 %), 2 patients étaient diabétiques (3, 64%), 15 patients étaient atteints 70 d'hypertension artérielle (27. 27%), 1 patient avaient un antécédent d'hypothyroïdie (1, 82%). 8 patients étaient fumeur à l'inclusion (14, 6%). Concernant l'activité professionnelle des patients à l'inclusion : 40 patients avaient une activité salariée (72, 73%), 2 patients avaient une activité libérale (3, 64%), 5 patients étaient retraités (9, 1%), 1 patient était au chômage (1, 8%), 7 patients avaient une activité autre que les activités citées précédemment (12, 7%). Onze patients avaient déclenché un SDRC I dans les suites d'un accident de travail (20%) dont 7, 3% ont été défini comme maladie professionnelle. Les articulations atteintes étaient : 1 hanche gauche, 7 genoux droits, 9 genoux gauches, 4 chevilles droites, 6 chevilles gauches, 2 coudes droits, 7 épaules droites (dont 3 syndromes épaule-main), 6 épaules gauches (dont 1 syndrome épaule main), 2 pieds droits, 1 pied gauche, 9 mains/poignets droits et 9 mains/poignets gauches. Concernant l'étiologie, le SDRC I était survenu dans les suites - d'une chirurgie sans traumatisme antérieur chez 23 patients (41, 8%), - d'un traumatisme non opéré chez 16 patients (29, 1%), - d'un traumatisme opéré chez 7 patients (12, 7%), - 6 SDRC I étaient de cause idiopathique (10, 9%), - et 3 SDRC I étaient survenus après une autre cause (5, 45%) que celles cités précédemment (2 infiltrations et une polyarthrite rhumatoïde débutante). Nous avions obtenu les résultats radiographiques de 31 patients (parmi eux 48, 4% avaient des signes radiographiques de SDRC I), les résultats scintigraphiques de 37 patients (parmi eux 83, 8% avaient des signes scintigraphiques de SDRC I), les résultats d'imagerie par résonnance magnétique de 15 patients (parmi eux 66, 7% avaient des signes magnétiques de SDRC I). Concernant le traitement des patients à leur inclusion : 4 patients consommaient des anti-inflammatoires non stéroïdiens (7, 3%), 27 patients étaient sous palier I (49, 1%), 22 patients étaient sous palier II (40%), 3 patients étaient sous palier III (5, 5%), 13 patients consommaient des antidépresseurs (23, 6%), 12 patients consommaient des anti- épileptiques (prégabaline) (21, 8%), 5 patients consommaient des anxiolytiques (9, 1%), 4 patients consommaient du nefopam (7, 3%). Trente-cinq patients bénéficiaient de kinésithérapie à l'inclusion (63, 6%) dont 5 bénéficiaient de balnéothérapie (9, 1%), 22 d'électrostimulation (40%), 3 de thérapie miroir (5, 5%), 34 de mobilisation (61, 8%) et 20 de bains écossais (36, 4%). A l'interrogatoire, à l'inclusion, les patients rapportaient en moyenne une EVA douleur à 6, 06 2, 38, une EVA activité à 6, 4 1, 87. Quarante-trois patients présentaient une raideur objectivée à l'examen clinique à l'inclusion (42, 7%). Concernant les scores des patients à l'inclusion : la moyenne du score DN4 était de 5, 7 1, 74, la moyenne du score NPSI était de 43, 8 22, 39, la moyenne du score HAQ était de 1, 22 0, 49, la moyenne du score SF36 était de 44, 3 8, 7. 71 A l'inclusion le score CSS des patients était en moyenne de 9, 94 3, 14. Ces valeurs sont résumées dans les tableaux 10 et 11 et sur la figure 16. Figure 15 : Flow chart (Diagramme de Flux) de l'étude 72 Tableau 10 : Caractéristiques des sujets à l'inclusion. Les valeurs numériques de la colonne M0 correspondent au nombre de sujets, les valeurs de la colonne % , au pourcentage du nombre de sujet total. 73 Tableau 11 : Caractéristiques des sujets à l'inclusion. Les valeurs de la colonne M0 correspondent à la moyenne, les valeurs de la colonne Ecart type à l'écart type correspondant, les valeurs de la colonne Médiane correspondent à la médiane. Figure 16 : Localisation des articulations atteintes des sujets à l'inclusion. 74 B. Evolution de la cohorte entre M0 et M8 1. Comparaison entre M0 et M8 des caractéristiques des 55 patients inclus Les caractéristiques des 55 patients inclus ont été comparées entre l'évaluation à l'inclusion et la réévaluation à huit mois. La synthèse des résultats est présentée dans les Tableaux 12 et 13. L'EVA douleur (6, 06 2, 38 vs 4, 455 2, 924, p 0, 0009) et l'EVA activité (6, 40 1, 87 vs 4, 462 2, 668, p diminuaient significativement entre M0 et M8 ainsi que le CRPS severity score (9, 94 3, 14 vs 6, 611 4, 289, p Le score DN4 diminuait significativement entre M0 et M8 (5, 83 1, 69 vs 3, 915 2, 701, p ainsi que le score NPSI (46, 53 21, 4 vs 32, 27 23, 57, p 0, 0007). Les scores HAQ (p 0, 12), SF 36 (p 0, 66) n'étaient pas significativement modifiés après 8 mois (1, 23 0, 5 vs 1, 181 0, 99, et 44, 05 8, 7 vs 45, 23 12, 62 respectivement). Concernant les traitements médicamenteux, il n'existait pas de différence significative entre M0 et M8 concernant l'utilisation des AINS (7, 27% vs 9, 43%, p 1), des paliers I (49, 09% vs 37, 74%, p 0, 24), des paliers II (40, 0% vs 32, 08%, p 0, 42), des paliers III (5, 45% vs 0, 0%, p 0, 24), des anti-dépresseurs (23, 64% vs 22, 64%, p 1), des anti-épileptiques (20% vs 16, 98%, p 0, 8), des anxiolytique (9, 1% vs 7, 55%, p 1). Concernant la rééducation seule la pratique des bains écossais était modifiée de façon significative entre M0 et M8 avec une diminution à M8 (34, 55% vs 16, 98%, p 0, 046). Le nombre de patient bénéficiant de kinésithérapie ne différait pas de façon significative entre M0 et M8 (60% vs 47, 17%, p 0, 172). Il n'y avait pas de différence significative entre M0 et M8 concernant le nombre de patient pratiquant la balnéothérapie (7, 27% vs 7, 55%, p 1), utilisant le TENS (36, 36% vs 22, 64%, p 0, 14), pratiquant la thérapie miroir (5, 45% vs 3, 77%, p 1), ni concernant le nombre de patient bénéficiant de mobilisation articulaire au cours de leur rééducation (58, 18% vs 47, 17%, p 0, 242). La proportion de patient présentant une raideur articulaire n'était pas significativement différente entre M0 et M8 (80% vs 65%, p 0, 21). 75 Tableau 12 : Comparaison entre M0 et M8 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, le p a été calculé par le test de Mann Whitney. Les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane. Tableau 13 : Comparaison entre M0 et M8 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 2. Comparaison entre M0 et M1 des caractéristiques des 55 patients inclus Les caractéristiques des 55 patients inclus ont été comparées entre l'évaluation à l'inclusion et la réévaluation à un mois. 76 La synthèse des résultats est présentée dans le Tableau 14. L'EVA douleur (6, 19 2, 30 vs 5, 43 2, 07, p 0, 0034) et l'EVA activité (6, 48 1, 7 vs 5, 69 2, 0, p 0, 0049) diminuaient significativement entre M0 et M1 ainsi que le CRPS severity score (9, 71 3, 12 vs 8, 33 3, 1, p Le score DN4 diminuait significativement entre M0 et M1 (5, 48 1, 63 vs 4, 48 2, 16, p 0, 0006). Le score SF36 augmentait significativement entre M0 et M1 (44, 83 9, 0 vs 46, 96 9, 7, p 0, 047). Les scores HAQ (p 0, 24) et NPSI (p 0, 19) n'étaient pas significativement modifiés après 1 mois (respectivement 1, 19 0, 53 vs 1, 12 0, 58, et 43, 71 23, 14 vs 40, 77 23, 33). Tableau 14 : Comparaison entre M0 et M1 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. Les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane. 3. Comparaison entre M0 et M2 des caractéristiques des 55 patients inclus Les caractéristiques des 55 patients inclus ont été comparées entre l'évaluation à l'inclusion et la réévaluation à deux mois. La synthèse des résultats est présentée dans le Tableau 15. L'EVA douleur (6, 1 2, 35 vs 4, 89 2, 48, p 0, 0013) et l'EVA activité (6, 46 1, 7 vs 4, 98 2, 31, p diminuaient significativement entre M0 et M2 ainsi que le CRPS severity score (9, 64 3, 06 vs 7, 96 3, 97, p 0, 0001). Le score DN4 (5, 69 1, 88 vs 4, 44 2, 75, p 0, 0025), NPSI (43, 46 23, 74 vs 32, 84 24, 16, p 0, 0006) et HAQ (1, 16 0, 5 vs 0, 97 0, 5, p 0, 0009) diminuaient significativement entre 77 M0 et M2. Seul le score SF36 ne se modifiait pas de façon significative entre M0 et M2 (44, 08 8, 83 vs 45, 51 10, p 0, 38). Tableau 15 : Comparaison entre M0 et M2 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, le p a été calculé par le test de Mann Whitney. Les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane 4. Comparaison entre M0 et M5 des caractéristiques des 55 patients inclus Les caractéristiques des 55 patients inclus ont été comparées entre l'évaluation à l'inclusion et la réévaluation à cinq mois. La synthèse des résultats est présentée dans le Tableau 16. L'EVA douleur (6, 16 2, 26 vs 4, 9 2, 71, p 0, 003) et l'EVA activité (6, 27 1, 59 vs 4, 64 2, 55, p diminuaient significativement entre M0 et M5 ainsi que le CRPS severity score (9, 73 3, 08 vs 7, 75 4, 04, p 0, 0008). Le score DN4 (5, 5 1, 57 vs 4, 36 2, 70, p 0, 0065) et HAQ (1, 14 0, 46 vs 0, 87 0, 53, p diminuaient significativement entre M0 et M2. Le score SF36 augmentait de façon significative entre M0 et M5 (44, 03 7, 99 vs 48, 82 10, 87, p 0, 0021). Seul le score NPSI ne diminuait pas de façon significative entre M0 et M5 (42, 26 22, 67 vs 36 25, 71, p 0, 065). 78 Tableau 16 : Comparaison entre M0 et M5 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, le p a été calculé par le test de Mann- Whitney. Les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane C. Comparaison des patients selon leur amélioration de l'EVA douleur Notre objectif était d'identifier les facteurs prédictifs de bonne réponse du traitement par pamidronate chez des patients atteints de SDRC I. Pour répondre à cet objectif, nous avons formé a posteriori deux groupes selon leur amélioration de l'EVA douleur (amélioration de plus ou moins 50 %) et deux groupes selon leur amélioration du CRPS severity score (amélioration de plus ou moins 4, 9 points) entre les valeurs à M0 et les valeurs à M8. La valeur choisie de 4. 9 points d'amélioration du CRPS severity score est basée sur l'étude de Harden et al. (85) Nous avons comparé ces groupes entre eux aux différents temps de l'évaluation M0, M1, M2, M5 et M8 et nous avons également analysé l'évolution intra-groupe entre M0 et M1, M0 et M2, M0 et M5 et M0 et M8 sur le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaire. 79 Figure 17 : Flow-chart (Diagramme de Flux) des patients selon amélioration de l'EVA douleur. Figure 18 : Flow-chart (Diagramme de Flux) des patients selon l'amélioration du score de sévérité CSS. 1. Comparaison des patients à l'inclusion (M0) selon leur amélioration de l'EVA douleur La synthèse des résultats est présentée dans les tableaux 17 et 18. Quinze patients (27, 3%) présentaient une amélioration de l'EVA douleur de plus de 50 % lors de la réévaluation à M8 ( diminution EVA douleur > 50% ). Dans ce groupe diminution EVA douleur > 50% on notait 11 femmes et 4 hommes soit 73, 3% de femmes. Le groupe diminution EVA douleur < 50% était composé de 40 patients dont 77, 5% de femmes (p 0, 73). 80 L'âge à l'inclusion (48, 8 10, 25 vs 51 , 8 12, 85) et l'IMC (29, 56 7, 1 vs 25, 93 4, 99) étaient comparables dans les deux groupes (p 0, 37 et p 0, 09). On notait dans le groupe diminution EVA douleur > 50% et le groupe diminution EVA douleur < 50% respectivement 33, 3% et 25 % d'antécédents de syndrome dépressif (p 0, 73), aucun antécédent d'infarctus du myocarde dans les deux groupes (p 1), 13, 3% et 5% d'antécédents d'accidents vasculaires cérébraux (p 0, 29), 0% et 5% d'antécédents de diabète (p 0, 29), 20% et 30% d'antécédents d'hypertension artérielle (p 1), 0% et 2, 5% d'antécédents d'hypothyroïdie (p 1). La proportion de patients fumeurs était significativement plus importante dans le groupe diminution EVA douleur >50% , (33, 3% vs 7, 9%, p 0, 03). La durée d'évolution était significativement plus courte dans le groupe diminution EVA douleur >50% , (231 288 jours vs 501 588 jours, p 0, 02). Les statuts professionnels étaient comparables entre les deux groupes, avec respectivement 0% et 5% de patients ayant une profession libérale (p 1), 73, 3% et 80% de patients salariés (p 0, 71), 13, 3% et 10% de patients retraités (p 0, 66). Il n'y avait pas de différence significative de localisation du SDRC I entre les deux groupes avec respectivement 5, 9% et 0% de hanches atteintes (p 0, 28), 29, 4% et 25, 6% de genoux atteints (p 1), 0% et 4, 7% de coudes atteints (p 1), 11, 8% et 25, 6% d'épaules atteintes (p 0, 31), 11, 8% et 2, 3% de pieds atteints (p 0, 19), 23, 5% et 25, 6% de mains/poignets atteints (p 1). Concernant, l'étiologie du SDRC I, il existait de façon significative plus de patients ayant eu un SDRC I après chirurgie non traumatique dans le groupe diminution EVA douleur >50% , (66, 7% contre 32, 5% p 0, 03) et plus de patients ayant eu un SDRC I après traumatisme non opéré dans le groupe diminution EVA douleur , (6, 7% contre 37, 5% p 0, 04). La proportion de patient ayant eu un SDRC I post traumatisme opéré et d'origine idiopathique, était comparable dans les deux groupes avec respectivement 13, 3 % vs 12, 5% (p 1) et 13, 3% vs 10% (p 0, 65). Concernant les examens complémentaires, nous avons observé de façon significative plus de patients ayant des signes scintigraphiques dans le groupe diminution EVA douleur >50% , (77, 8% vs 14, 3%, p 0, 009). Nous n'avons pas observé de différence significative entre les deux groupes concernant les résultats radiographiques (62, 5% vs 43, 5%, p 0, 43). Concernant les résultats de l'imagerie par résonnance magnétique, il n'existait pas de différence significative concernant la proportion de patients ayant des signes de SDRC 1 (75% vs 18, 2% p 0, 07). Il n'était pas objectivé de différence significative entre le groupe diminution EVA douleur >50% et le groupe diminution EVA douleur concernant les traitements pris à l'inclusion avec respectivement 13, 3% vs 5% de prise d'AINS (p 0, 29), 53, 3% vs 50, 0% de prise de palier I (p 1), 40, 0% vs 40, 0% de prise de palier II (p 1), 0% vs 7, 5% de prise de 81 palier III (p 0, 55), 33, 3% vs 20, 0% de prise d'antidépresseur (p 0, 3), 26, 4% vs 20, 0% de prise d'anti-épileptique (p 0, 71), 6, 7% vs 10, 0% de prise d'anxiolytique (p 1). On notait dans les groupes diminution EVA douleur > 50% et diminution EVA douleur < 50% respectivement 46, 7% et 70, 0% de patients réalisant des séances de kinésithérapie (p 0, 12), 13, 3% et 7, 5% de patients réalisant de la balnéothérapie (p 0, 61), 33, 3% et 42, 5% bénéficiant d'un TENS (p 0, 75), 0% et 7, 5% de patients bénéficiant d'une thérapie miroir (p 0, 55), la mobilisation pour récupération des amplitudes articulaires était pratiquée chez 53, 3 % et 65, 0% des patients de chaque groupe (p 0, 53) et 45% et 13, 3% des patients bénéficiant de bains écossais (p 0, 056). Aucune différence significative n'était mise en évidence concernant l'existence d'une raideur articulaire (73, 3% vs 86, 5% p 0, 41). Nous n'avons pas observé de différence significative entre les deux groupes concernant l'EVA douleur (p 0, 18) et l'EVA activité (p 0, 24) avec 6, 73 2, 09 vs 5, 81 2, 46 et 6, 07 1, 44 vs 6, 54 2, 03. les Il n'existait pas de différence significative entre questionnaires DN4 (5, 73 2, 01 vs 5, 69 1, 65 p 0, 93, ), NPSI (41 23, 53 vs 45, 06 22, 14 p 0, 53), HAQ (1, 14 0, 58 vs 1, 24 0, 46 p 0, 46), SF36 (44, 5 9, 35 vs 44, 15 8, 49 p 0, 64) et concernant le score CSS (8, 87 2, 99 vs 10, 36 3, 1 p 0, 12). les deux groupes concernant 82 Tableau 17 : 1 ère partie Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 83 Tableau 17 : 2 ème partie Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 84 Tableau 18 : Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. 2. Comparaison des patients à un mois (M1) selon leur amélioration de l'EVA douleur La synthèse des résultats est présentée dans les Tableaux 19 et 20. A un mois, il n'y avait pas de différence significative entre le groupe diminution EVA douleur >50% et le groupe diminution EVA concernant l'EVA douleur (p 0, 4) avec respectivement 5, 2 2, 18 vs 7, 33 1, 11, l'EVA activité (p 0, 32) avec respectivement 4, 07 2, 76 vs 3, 24 2, 9 et l'EVA efficacité estimée par le patient concernant la première perfusion de pamidronate sur le SDRC I (p 0, 19) avec respectivement 5, 27 1, 98 vs 5, 96 2, 0. Il n'existait pas de différence significative entre les questionnaires DN4 (4, 46 2, 25 vs 4, 18 2, 29 p 0, 61), NPSI (34, 45 21, 27 vs 41, 52 23, 6 p 0, 41), HAQ (0, 97 0, 67 vs 1, 25 0, 56, p 0, 32), SF36 (46, 92 10, 01 vs 46, 58 9, 31 p 0, 88) et concernant le score CSS (7, 15 3, 08 vs 8, 67 3, 03 p 0, 12). Il n'était pas objectivé de différence significative entre le groupe diminution EVA douleur >50% et le groupe diminution EVA douleur à M1 concernant les traitements avec respectivement 0% vs 2, 7% de prise d'AINS (p 1), 57, 1% vs 51, 4% de prise de palier I (p 0, 76), 28, 6% vs 35, 1% de prise de palier II (p 0, 75), 0% vs 2, 7% de prise de palier III (p 1), 21, 4% vs 18, 9% de prise d'antidépresseur (p 1), 28, 6% vs 16, 2% de prise d'anti-épileptique (p 0, 43), 14, 3% vs 2, 7% de prise d'anxiolytique (p 0, 18). les deux groupes concernant 85 La proportion de patients réalisant des séances de kinésithérapie était significativement moins importante dans le groupe diminution EVA douleur >50% , (28, 6% vs 67, 6% p 0. 02). La proportion de patients bénéficiant de bains écossais était significativement moins importante dans le groupe diminution EVA douleur >50% , (7, 1% vs 43, 2% p 0. 01). On notait dans les groupes diminution EVA douleur > 50% et diminution EVA douleur < 50% respectivement 7, 1% et 13, 5% de patients réalisant de la balnéothérapie (p 1), 35, 7% et 45, 9% bénéficiant d'un TENS (p 0, 54), 7, 1% et 5, 4% de patients bénéficiant d'une thérapie miroir (p 1), la mobilisation pour récupération des amplitudes articulaires était pratiquée chez 28, 6% et 56, 8% des patients de chaque groupe (p 0, 11). Concernant l'existence d'une raideur articulaire, il n'existait pas de différence significative mais le nombre de patient présentant une raideur articulaire était numériquement plus important dans le groupe diminution EVA douleur , (87, 9% vs 61, 5% p 0, 09). Les patients rapportaient de façon significative moins de syndrome pseudo-grippal après réalisation de la première perfusion de pamidronate dans le groupe diminution EVA douleur >50% , (71, 4% vs 80, 6% p 0, 02). Tableau 19 : Comparaison des sujets à M1 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 86 Tableau 20 : Comparaison des sujets à M1 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. 3. Comparaison des patients à deux mois (M2) selon leur amélioration de l'EVA douleur La synthèse des résultats est présentée dans les Tableaux 21 et 22. A deux mois, concernant l'amélioration de l'EVA douleur, il n'existait pas de différence statistique mais les patients du groupe diminution EVA douleur >50% avaient numériquement une EVA douleur moindre, (3, 79 2, 19 vs 5, 37 2, 47 p 0, 053). L'EVA activité était significativement plus basse dans le groupe diminution EVA douleur >50% avec respectivement 4 2, 08 vs 5, 57 2, 27, (p 0, 04). L'EVA efficacité était significativement plus élevée dans le groupe diminution EVA douleur >50% , 6, 07 2, 7 vs 4, 16 2, 66, p 0, 03. Le CSS était significativement inférieur dans le groupe diminution EVA douleur >50% , avec respectivement 5, 86 3, 1 vs 8, 9 3, 96, p 0, 02. Il n'existait pas de différence significative entre les questionnaires DN4 (3, 72 2, 76 vs 4, 53 2, 72, p 0, 4), NPSI (23, 08 18, 04 vs 37, 54 24, 43, p 0, 08), HAQ (0, 92 0, 58 vs 1, 04 0, 5, p 0, 48), SF36 (46, 3 9, 56 vs 44, 25 10, 05, p 0, 49). Il n'était pas objectivé de différence significative entre le groupe diminution EVA douleur >50% et le groupe diminution EVA douleur à M2 concernant les traitements avec respectivement 0% vs 9, 3% de prise d'AINS (p 0, 57), 50, 0% vs 39, 5% de prise de palier I (p 0, 53), 25, 0% vs 34, 9% de prise de palier II (p 0, 73), aucune prise de palier III (p 1), 8, 3% les deux groupes concernant 87 vs 11, 6% de prise d'antidépresseur (p 1), 25, 0% vs 11, 6% de prise d'anti-épileptique (p 0, 35), 8, 3% vs 2, 3% de prise d'anxiolytique (p 0, 39). La proportion de patients bénéficiant de bains écossais était significativement moins importante dans le groupe diminution EVA douleur >50% , (0% vs 34, 1%, p 0, 01). On notait dans les groupes diminution EVA douleur > 50% et diminution EVA douleur < 50% respectivement 7, 7% et 7, 3% de patients réalisant de la balnéothérapie (p 1), 23, 1% et 29, 3% bénéficiant d'un TENS (p 0, 48), 15, 4% et 84, 6% de patients bénéficiant d'une thérapie miroir (p 0, 14), la mobilisation pour récupération des amplitudes articulaires était pratiquée chez 38, 5% et 59, 0% des patients de chaque groupe (p 1). Concernant l'existence d'une raideur articulaire, il n'existait pas de différence significative (50, 0% vs 53, 7% p 0, 74). Les patients à M2 ne rapportaient pas de différence significative concernant l'apparition d'un syndrome pseudo-grippal après réalisation de la deuxième perfusion de pamidronate (35, 7% vs 53, 7% p 0, 35). Tableau 21 : Comparaison des sujets à M2 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 88 Tableau 22 : Comparaison des sujets à M2 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. 4. Comparaison des patients à 5 mois (M5) selon leur amélioration de l'EVA douleur La synthèse des résultats est présentée dans les Tableaux 23 et 24. A cinq mois, l'EVA douleur et l'EVA activité étaient significativement plus basses dans le groupe diminution EVA douleur >50% avec respectivement 2, 79 1, 97 vs 5, 77 2, 5 (p 0, 0004), 2, 43 2, 06 vs 5, 7 2, 023 (p L'EVA efficacité était significativement plus élevée dans le groupe diminution EVA douleur >50% avec respectivement 7, 07 2, 64 vs 4, 39 2, 62 (p 0, 0031). Le CSS était significativement inférieur dans le groupe diminution EVA douleur >50% , avec respectivement 5, 4 4, 5 vs 8, 82 3, 3 p 0, 0067. Dans le groupe diminution EVA douleur >50% , les patients avaient un score DN4 significativement moins élevé (2, 39 2, 53 vs 4, 89 2, 47 p 0, 0041), un score NPSI significativement moins élevé (17, 42 19, 6 vs 42, 5 23, 43 p 0, 0012, un score HAQ moins élevé (0, 62 0, 55 vs 1, 02 0, 51 p 0, 02). Il n'existait pas de différence significative entre questionnaire SF36 (51, 54 12, 1 vs 45, 56 10, 1 p 0, 21). Il n'était pas objectivé de différence significative entre le groupe diminution EVA douleur >50% et le groupe diminution EVA douleur à M5 concernant les traitements avec respectivement 14, 3% vs 2, 9% de prise d'AINS (p 0, 19), 21, 4% vs 47, 1% de prise de palier I (p 0, 12), 14, 3% vs 44, 1% de prise de palier II (p 0, 09), 0% vs 0% de prise de palier III (p 1), 89 les deux groupes concernant le 28, 6% vs 17, 6% de prise d'antidépresseur (p 0, 44), 14, 3% vs 14, 7% de prise d'anti- épileptique (p 1), 14, 3% vs 5, 9% de prise d'anxiolytique (p 0, 57). On notait dans les groupes diminution EVA douleur > 50% et diminution EVA douleur < 50% respectivement 21, 4 % et 50, 0% de patients réalisant de la kinésithérapie (p 0, 11), 7, 1% et 11, 8% de patients réalisant de la balnéothérapie (p 1), 21, 4% et 29, 4% bénéficiant d'un TENS (p 0, 73), 0, 0% et 2, 9% de patients bénéficiant d'une thérapie miroir (p 1), la mobilisation pour récupération des amplitudes articulaires était pratiqué chez 42, 9% et 52, 9% des patients de chaque groupe (p 0, 75, 14, 3% et 38, 2% des patients bénéficiaient de bains écossais (p 0, 17). Concernant l'existence d'une raideur articulaire, on observait significativement moins de patients présentant une raideur articulaire dans le groupe diminution EVA douleur >50% par rapport au groupe diminution EVA douleur , (28, 6% vs 78, 1% p 0, 002). Les patients à M5 ne présentaient aucune différence significative concernant l'apparition d'un syndrome pseudo-grippal après réalisation de la troisième perfusion de pamidronate dans les deux groupes (50, 0% vs 69, 7% p 0, 32). Tableau 23 : Comparaison des sujets à M5 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 90 Tableau 24 : Comparaison des sujets à M5 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. 5. Comparaison des patients à 8 mois (M8) selon leur amélioration de l'EVA douleur La synthèse des résultats est présentée dans les Tableaux 25 et 26. A huit mois, l'EVA douleur et l'EVA activité étaient significativement plus faible dans le groupe diminution EVA douleur >50% avec respectivement 1 1, 07 vs 5, 75 2, 26 (p 1, 2 1, 014 vs 5, 8 1, 88 (p L'EVA efficacité était significativement plus haute dans le groupe diminution EVA douleur >50% avec respectivement 9 1, 1 vs 4, 58 2, 33 (p Le CSS était significativement inférieur dans le groupe diminution EVA douleur >50% , avec respectivement 3 3, 3 vs 8, 05 3, 78 (p Dans le groupe diminution EVA douleur >50% , les patients avaient un score DN4 significativement moins élevé (1, 21 1, 53 vs 4, 76 2, 34 p un score NPSI significativement inférieur (8, 33 8 , 078 vs 40, 2 21, 98 p 0, 001), un score HAQ moins élevé (0, 708 0, 83 vs 1, 36 0, 98 p 0, 007) et un score SF36 significativement supérieur (52, 7 10, 9 vs 42, 97 12, 19 p 0, 01). Il n'était pas objectivé de différence significative entre le groupe diminution EVA douleur >50% et le groupe diminution EVA douleur à M8 concernant les traitements avec respectivement 14, 3% vs 7, 7% de prise d'AINS (p 0, 59), 21, 4% vs 46, 2% de prise de palier I (p 0, 12), 14, 3% vs 38, 5% de prise de palier II (p 0, 18), 0% vs 0% de prise de palier III (p 1), 21, 4% vs 23, 1% de prise d'antidépresseur (p 1), 21, 4% vs 15, 4% de prise d'anti-épileptique (p 0, 68), 7, 1% vs 7, 7% de prise d'anxiolytique (p 1). 91 Dans le groupe diminution EVA douleur >50% , les patients avaient significativement moins recours au kinésithérapeute (14, 3% vs 52, 6% p 0, 02), utilisaient significativement moins de TENS (0% vs 31, 6% p 0, 02), et bénéficiaient significativement moins de mobilisation pour récupération des amplitudes articulaires (21, 4% vs 57, 9% p 0, 03). On notait dans les groupes diminution EVA douleur > 50% et diminution EVA douleur < 50% respectivement 7, 1% et 7, 9% de patients réalisant de la balnéothérapie (p 1), 0% et 21, 1% des patients bénéficiaient de bains écossais (p 0, 09). Concernant l'existence d'une raideur articulaire, il existait significativement moins de patients présentant une raideur articulaire dans le groupe diminution EVA douleur >50% par rapport au groupe diminution EVA douleur , (38, 5% vs 75, 7% p 0, 02). Tableau 25 : Comparaison des sujets à M8 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 92 Tableau 26 : Comparaison des sujets à M8 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. D. Comparaison des patients selon leur amélioration du CRPS severity score (CSS) 1. Comparaison des patients à l'inclusion (M0) selon leur amélioration du CSS La synthèse des résultats est présentée dans les tableaux 27 et 28. Dix-sept patients (31, 48%) présentaient une amélioration du CSS de plus de 4, 9 points lors de la réévaluation à M8 ( diminution CSS > 4, 9 points ). Dans ce groupe diminution CSS > 4, 9 points on notait 11 femmes et 6 hommes soit 64, 7% de femmes. Le groupe diminution CSS < 4, 9 points était composé de 37 patients dont 81, 1% de femmes (p 0, 3). L'âge à l'inclusion (51, 65 13, 91 vs 50, 81 11, 64) et l'IMC (26, 42 4, 12 vs 27, 11 6, 47) étaient comparables dans les deux groupes (p 0, 92 et p 0, 9). On notait dans le groupe diminution CSS > 4, 9 points et le groupe diminution CSS < 4, 9 points respectivement 17, 6% et 32, 4% d'antécédent de syndrome dépressif (p 0, 33), 0% d'antécédent d'infarctus du myocarde dans les deux groupes (p 1), 0% et 5, 4% d'antécédent de diabète (p 1), 35, 3% et 21, 6% d'antécédent d'hypertension artérielle (p 0, 32), 0% et 2, 7% d'antécédent d'hypothyroïdie (p 1). Il existait significativement plus de patients ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral dans le groupe diminution CSS > 4, 9 points avec respectivement 17, 6% et 0% d'antécédents d'accidents vasculaires cérébraux (p 0, 027). 93 Il existait une moindre proportion, sans différence significative, de patients fumeurs dans le groupe diminution CSS >4, 9 points avec respectivement 29, 4% vs 8, 6% (p 0, 09). La durée d'évolution était significativement plus courte dans le groupe diminution CSS > 4, 9 points , (211 228 jours vs 521 607 jours, p 0. 01). Les statuts professionnels étaient comparables entre les deux groupes, avec respectivement 0% et 5, 6% de patients ayant une profession libérale (p 1), 70, 6% et 77, 8% de patients salariés (p 0, 73), 11, 8% et 11, 1% de patients retraités (p 1). Il n'existait pas de différence significative de localisation du SDRC I entre les deux groupes avec respectivement 0% et 2, 3% de hanches atteintes (p 1), 16, 7% et 27, 3% de genoux atteints (p 0, 51), 5, 6% et 2, 3% de coudes atteints (p 0, 49), 11, 1% et 25, 0% d'épaules atteintes (p 0, 31), 11, 1% et 2, 3% de pieds atteints (p 0, 19), 27, 8% et 20, 5% de mains/poignets atteints (p 0, 52). Concernant l'étiologie du SDRC I, on ne montrait pas de différence significative entre le groupes diminution CSS > 4, 9 points et le groupe diminution CSS < 4, 9 points avec respectivement 52, 9% vs 37, 8% des patients dont l'étiologie était une chirurgie non traumatique (p 0, 37), 29, 4% vs 29, 7% des patients dont l'étiologie était un traumatisme non opéré (p 1), 5, 9% vs 13, 5% des patients dont l'étiologie était un traumatisme opéré (p 0, 65), 5, 9% vs 13, 5% dont l'étiologie était idiopathique (p 0, 65) et 5, 4% dans les deux groupes dont l'origine était autre. Concernant les examens complémentaires, nous n'avons pas observé de différence significative entre les deux groupes concernant les résultats scintigraphiques (77, 8% vs 85, 7%, p 0, 62), radiographiques (71, 4% vs 41, 7%, p 0, 22) et les résultats de l'imagerie par résonnance magnétique (50% vs 30, 8%, p 1). Il n'était pas objectivé de différence significative entre le groupe diminution CSS >4, 9 points et le groupe diminution CSS points concernant les traitements avec respectivement 17, 6% vs 2, 7% de prise d'AINS (p 0, 08), 29, 4% vs 59, 5% de prise de palier I (p 0, 07), 35, 3% vs 40, 5% de prise de palier II (p 0, 77), 0% vs 8, 1% de prise de palier III (p 0, 54), 17, 6% vs 24, 3% de prise d'antidépresseur (p 0, 72), 0% vs 10, 8% de prise d'anxiolytique (p 0, 29). On notait une consommation significativement plus importante d'antiépileptique dans le groupe diminution CSS >4, 9 points (41, 2% vs 10, 8% (p 0, 02). On notait dans les groupes diminution CSS > 4, 9 points et diminution CSS < 4, 9 points respectivement 64, 7% et 62, 2% de patients réalisant des séances de kinésithérapie (p 1), 11, 8% et 8, 1% de patients réalisant de la balnéothérapie (p 0, 64), 35, 3% et 43, 2% bénéficiant d'un TENS (p 0, 76), 5, 9% et 5, 4% de patients bénéficiant d'une thérapie miroir (p 1), 41, 2% et 35, 1% des patients bénéficiaient de bains écossais (p 0, 76). La mobilisation pour récupération des amplitudes articulaires était pratiquée chez 64, 7% et 62, 2% des patients de chaque groupe (p 1). 94 Aucune différence significative n'était mise en évidence concernant l'existence d'une raideur articulaire (70, 6% vs 88, 6% p 0, 13). Nous n'avons pas observé de différence significative entre les deux groupes concernant l'EVA activité (6, 31 2, 09 vs 6, 44, p 0, 6). Concernant l'EVA douleur, il n'existait pas de différence significative entre les deux groupes malgré une valeur numérique moindre dans le groupe diminution CSS > 4, 9 points (5, 17 2, 68 vs 6, 47 2, 19, p 0, 055). Il n'existait pas de différence significative entre les questionnaires DN4 (5, 44 1, 71 vs 5, 83 1, 17, p 0, 55), HAQ (1, 094 0, 482 vs 1, 275 0, 498 p 0, 26), SF36 (43, 19 8, 735 vs 44, 78 8, 7 p 0, 76) et concernant le score CSS (10, 47 2, 45 vs 9, 7 3, 4 p 0, 34). On notait un score NPSI significativement inférieur dans le groupe diminution CSS > 4, 9 points avec respectivement 34, 71 21, 4 vs 47, 8 21, 95 (p 0, 046). les deux groupes concernant 95 Tableau 27 : 1 ère partie Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration du score CSS. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 96 Tableau 27 : 2 ème partie Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration du score CSS. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 97 Tableau 28 : Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration du score CSS. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Withney. 2. Comparaison des patients à 8 mois (M8) selon leur amélioration du CSS La synthèse des résultats est présentée dans les Tableaux 29 et 30. L'EVA efficacité était significativement plus élevée dans A huit mois, l'EVA douleur et l'EVA activité étaient significativement inférieure dans le groupe diminution CSS >4, 9 points en comparaison au groupe diminution CSS points avec respectivement 2, 7 2, 2 vs 5, 21 2, 93 (p 0, 0027), 2, 94 2, 19 vs 5, 27 2, 6 (p 0, 0015). le groupe diminution CSS >4, 9 points avec respectivement 7, 59 2, 26 vs 4, 89 2, 73 (p 0, 001). Le CSS était significativement plus bas dans le groupe diminution CSS >4, 9 points que dans le groupe diminution CSS points , avec respectivement 2, 47 2, 37 vs 8, 5 3, 57 (p Dans le groupe diminution CSS >4, 9 points , les patients avaient un score DN4 significativement moins élevé (2, 31 2, 46 vs 4, 29 2, 6 p un score NPSI significativement moins élevé (13, 11 15, 49 vs 38, 48 22, 97 p 0, 0027), un score HAQ significativement moins élevé (0, 67 0, 82 vs 1, 37 0, 98 p 0, 0035) et un score SF36 significativement plus élevé (53, 33 10, 71 vs 42, 3 11, 99 p 0, 0069). 98 les traitements médicamenteux, on notait une consommation Concernant significativement moins importante de paliers I et II dans le groupe diminution CSS >4, 9 points avec respectivement 13, 33% vs 48, 65% (p 0, 02) et 6, 67% vs 40, 54% (p 0, 02). Il n'était pas objectivé de différence significative entre le groupe diminution CSS >4, 9 points et le groupe diminution CSS points concernant les traitements autres que paliers I et II avec respectivement 0% vs 13, 51% de prise d'AINS (p 0, 3), 0% vs 0% de prise de palier III (p 1), 13, 33% vs 24, 32% de prise d'antidépresseur (p 0, 47), 20% vs 16, 22% de prise d'antiépileptique (p 0, 7), 13, 33% vs 5, 41% de prise d'anxiolytique (p 0, 57). On notait dans les groupes diminution CSS > 4, 9 points et diminution CSS < 4, 9 points respectivement 33, 3% et 44, 4% de patients réalisant des séances de kinésithérapie (p 0, 54), 0% et 8, 33% de patients réalisant de la balnéothérapie (p 0, 54), 6, 67% et 2, 78% de patients bénéficiant d'une thérapie miroir (p 0, 5), 26, 67% et 55, 56% des patients bénéficiaient de bains écossais (p 0, 4), la mobilisation pour récupération des amplitudes articulaires était pratiquée chez 26, 67% et 73, 33% des patients de chaque groupe (p 0, 07). Les patients du groupe diminution CSS > 4, 9 points utilisaient significativement moins le TENS avec respectivement 0% et 33, 33% des patients bénéficiant d'un TENS (p 0, 01) et étaient significativement moins raide (p 0, 005) au niveau de l'articulation atteinte avec respectivement 30, 77% vs 77, 78%. Tableau 29 : Comparaison des sujets à M8 selon leur amélioration du score CSS. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 99 Tableau 30 : Comparaison des sujets à M8 selon leur amélioration du score CSS. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Withney. E. Effets indésirables Six patients ont quitté l'étude devant l'apparition d'effets indésirables. Parmi les six patients, un patient a présenté une réaction allergique (œdème lingual, dysphonie, démangeaison) après la réalisation de la deuxième perfusion de pamidronate ; un patient a présenté une douleur dans la poitrine (sans modification de l'électrocardiogramme et sans augmentation des troponines) après la réalisation de la troisième perfusion ; un patient a présenté une veinite après la réalisation de la première perfusion ; deux patients ont présenté de nombreux signes généraux (bouffées de chaleur, sueurs, courbatures, céphalées, vomissements, douleur dans la mâchoire, douleur thoracique) après la première perfusion de pamidronate et un patient a présenté des céphalées après la première perfusion. Parmi les 55 patients de notre cohorte, 39 patients (70, 9%) ont présenté un syndrome pseudo-grippal après la première perfusion, 27 patients (49, 1%) après la deuxième perfusion et 30 patients (55%) après la troisième perfusion. 100 VII. DISCUSSION Concernant la méthodologie de notre étude : Notre étude était une étude prospective non contrôlée, non randomisée, multi- centrique, visant à identifier les facteurs prédictifs de bonne réponse à un traitement par pamidronate, par voie intra-veineuse, chez les patients atteint d'un SDRC I. Plusieurs études ont été réalisées pour évaluer l'efficacité des bisphosphonates dans le SDRC I mais peu d'études sont de bonnes qualités. Chevreau et al. ont réalisé une revue systématique et une méta-analyse de tous les essais contrôlés randomisés pour évaluer le bénéfice des bisphosphonates sur la douleur et la fonction chez les patients atteints de SDRC I. Cinq essais de moyenne à bonne qualité méthodologique répondaient aux critères d'inclusion (62). Aucune étude n'a été réalisée auparavant afin de rechercher les facteurs de bonne réponse au traitement par bisphosphonates dans le SDRC I. Concernant le type de bisphosphonate étudié, l'étude de Manicourt et al. en 2004 (15) et Adami et al. (16) en 1997 ont évalué l'efficacité de l'alendronate versus un groupe contrôle chez des patients atteints de SDRC I, l'étude de Robinson et al. (14) en 2004 a quant à elle utilisé le pamidronate versus un groupe contrôle, Varenna et al. en 2000 ont étudié le clodronate versus un groupe placebo puis le neridronate versus placebo en 2013 (13). Aucun traitement dans le SDRC I n'a actuellement l'autorisation de mise sur le marché (AMM). De nouvelles recommandations concernant la prise en charge diagnostique et thérapeutique du SDRC I ont été communiquées au 30ème congrès français de rhumatologie (84). Ces recommandations préconisent l'utilisation, comme dans notre étude, du pamidronate en cas d'introduction d'un bisphosphonate. Notre critère de jugement principal était l'obtention d'une diminution de 50% de l'EVA douleur chez des patients atteint de SDRC I diagnostiqué selon les critères de Budapest. Dans la littérature, la plupart des études évaluant l'efficacité des bisphosphonates dans le SDRC I ont utilisé l'EVA douleur comme critère de jugement principal (13, 15). Le diagnostic de SDRC I était posé à partir des critères de Budapest, critères validés et utilisés au cours des études les plus récentes (13). Pour être inclus dans notre étude, les patients devaient présenter une EVA douleur supérieure à 4/10. Ce choix est en cohérence avec la littérature, puisque l'étude de Varenna en 2013 et Manicourt en 2004 (13, 15) incluaient des patients présentant respectivement une EVA initiale supérieure à 5/10 et 4/10. 101 Nous avons analysé comme critères de jugements secondaires, l'obtention d'une amélioration des scores DN4, NPSI, HAQ, SF 36 ainsi que le score CSS. Peu d'études ont réalisé des analyses statistiques concernant des scores. Concernant l'évaluation de la douleur, Varenna et al. en 2013 avaient choisi comme score de douleur la score de Mac Gill Pain Questionnaire, qui est un questionnaire difficilement applicable en pratique courante car il comprend 78 qualificatifs répartis en 20 sous-classes. Nous avons choisi d'analyser deux scores de douleur. Le score DN4 (Douleur Neuropathique 4) évaluant l'existence ou non de douleurs neuropathiques associé au score NPSI (Neuropathic Pain Symptome Inventory) évaluant aussi l'existence d'une douleur neuropathique mais apportant en plus la notion de durée de présence de cette douleur. Tout comme Varenna et al. en 2013 et Robinson et al. en 2004, nous avons analysé le retentissement du SDRC I sur la qualité de vie en observant l'évolution du score SF-36. Nous avons complété ce score par l'analyse du score HAQ (Health Assessment Questionnaire) évaluant les capacités fonctionnelles du patient. Pour finir, nous avons étudié l'évolution du score CSS (CRPS severity score). Ce score comprend 17 items (8 items cliniques reposant sur l'interrogatoire du patient et 9 items physiques reposant sur l'examen physique par le rhumatologue). Ce score est récent, validé par l'équipe de Harden et al. en 2017 (85). Il est intéressant grâce à sa reproductibilité car il est réalisable avant et après la préscription d'un traitement. A notre connaissance, aucune étude antérieure analysant l'utilisation des bisphosphonates dans le SDRC I n'avait encore employé ce score validé, notamment pour le suivi de cette pathologie. Concernant le suivi, les patients recevaient une perfusion de Pamidronate à la dose de 60 mg par voie intraveineuse, à trois reprises. Chaque perfusion était espacée d'un mois d'intervalle. Au décours de la réalisation des perfusions de Pamidronate, une consultation de suivi était programmée à 3 et à 6 mois de la dernière perfusion. Il n'existe pas de consensus concernant la posologie de bisphosphonate ni le rythme d'administration. Dans l'étude de Rehman et al. en 1992 (86), les patients recevaient 60 mg de pamidronate en IV toutes les 4 semaines pendant 3 à 6 mois. Les recommandations communiquées au 30ème congrès français de rhumatologie préconise de ne réaliser qu'une cure de pamidronate comme dans l'étude de Robinson et al. en 2004 (14). Aucune étude antérieure n'a évalué la supériorité d'un bisphosphonate par rapport à un autre ni n'a comparé différent rythme d'administration. Il parait donc légitime de privilégier l'administration en une seule perfusion afin de limiter l'apparition d'effets indésirables. Une étude comparant une administration unique à une administration multiples comme dans notre étude serait utile afin d'affiner le nombre de perfusions à réaliser. Concernant la réévaluation des patients, le protocole choisi pour notre étude permettait de réévaluer les patients à 3 mois et 6 mois après troisième perfusion de pamidronate. La réévaluation des patients dans la littérature était variable. L'étude de Manicourt et al. réévaluait les patients à 4, 8, 16, 20 et 24 semaines, l'étude de Robinson et al. réévaluait les patients à 1 et 3 mois, l'étude de Varenna et al. en 2000 réévaluait les patients à 50 jours et l'étude d'Ademi et al. quant à elle réévaluait les patient à 2 semaines et 4 semaines. Notre schéma parait cohérent avec les données de la littérature. 102 Concernant les données à l'inclusion : Concernant les données à l'inclusion dans notre étude, nous observions une les études majorité de femmes (76, 36% soit un sex ratio de 3/1), tout comme épidémiologiques de Sandroni et al. avec un sex ratio de 4/1 et de M. de Mos et al. avec un rapport de 3/1. Cette proportion plus importante de femmes était aussi observée au sein des études thérapeutiques de Robinson et al. avec un sex ratio de 2/1 et dans l'étude de Varenna et al. en 2013 avec un sex ratio un peu moins important de 1, 8/1. Les sujets étaient âgés de 50, 98 12, 18 ans moyenne. Ces résultats étaient cohérents puisque la revue de la littérature réalisée par Chevreau et al. en 2017 retrouvait un âge moyen variant de 44, 6 à 55, 2 ans (62). La durée moyenne d'évolution du SDRC I était d'environ 426, 2 534, 2 jours (médiane de 230, 5 jours). La durée d'évolution du SDRC I était plus importante que dans la plupart des études antérieurement réalisées avec une durée moyenne d'évolution de 210 60 jours pour Manicourt et al, de 28, 7 jours pour Varenna et al. en 2000, de 120 jours pour Adami et al. Les patients de l'étude de Robinson et al. (14) présentaient également une durée d'évolution moyenne du SDRC I longue (648 jours en moyenne). Cette latence avant introduction d'un traitement par bisphosphonate dans notre étude est probablement expliquée par les délais de consultation de rhumatologie en Normandie mais également par les difficultés diagnostiques parfois rencontrées en médecine de premier recours devant un tableau de SDRC I. les résultats concernant Comme analysé précédemment, l'état psychologique du patient et la survenue d'un SDRC I sont divergents dans la littérature. Dans notre étude, 27, 3% des patients présentaient un antécédent de syndrome dépressif. Ce résultat semble cohérent avec les résultats de l'INSERM nous indiquant qu'une personne sur cinq a souffert ou souffrira d'un syndrome dépressif (87). Dans l'étude de Eulry et al. (88), la proportion de patients présentant un antécédent de troubles psychiatrique était de 33, 6 %. le lien entre Les sujets de notre étude étaient pour 14, 5% tabagiques. Selon l'ARS, en 2017, la prévalence des sujets tabagiques actifs dans la tranche d'âge 18-75 ans, étaient de 26, 9%. Le pourcentage plus faible de patient tabagique actif est expliqué par la proportion plus importante de femme dans notre étude. La prévalence des femmes fumeuses, en 2017, en France était estimée à 18% (89). En ce qui concerne la localisation du SDRC I, dans notre étude, les membres supérieurs étaient relativement plus souvent atteints la plus fréquemment retrouvée était distale (main-poignet) (28, 6%) puis en deuxième position le genou (25, 4%). Ces résultats sont cohérents avec les études épidémiologiques réalisées par Sandroni (10) et M. de Mos (11) qui observaient une atteinte des membres supérieurs plus fréquente. La revue de la littérature de Chevreau et al. quant à elle objectivait une atteinte nettement plus importante pour les membres inférieurs (79, 5%). (52, 4%). L'atteinte 103 Tout comme la revue de la littérature de Chevreau et al. , les étiologies les plus fréquemment observées étaient les causes chirurgicales (41, 82 % chirurgie non traumatique) et traumatiques (29, 1% traumatisme non opéré). Il parait intéressant au vu de ces résultats de proposer un suivi rapproché des patients ayant bénéficié d'une chirurgie ostéo-articulaire afin de dépister précocement les cas de SDRC 1. Une collaboration fine entre chirurgien orthopédiste et rhumatologue/algologue semble donc pertinente afin de proposer rapidement une prise en charge adaptée au patient en cas d'apparition de signe de SDRC1. A l'inclusion, 49, 09% des patients bénéficiaient d'un traitement par pallier I et 40 % des patients bénéficiaient d'un traitement par palier II, 23, 64% des patients consommaient des anti-dépresseurs et 21, 82% consommaient des anti-épileptiques. Ce pourcentage de patients bénéficiant d'antalgique de pallier I et II, d'anti-déprésseurs et d'anti-épileptiques est expliqué par le fait que le SDRC I est caractérisé par l'existence quasi constante d'une douleur de composante neuropathique. Cette utilisation thérapeutique est en accord avec les dernières recommandations proposés au 30ème congrès de la société française de rhumatologie (84). Soixante-trois pourcents des patients à l'inclusion bénéficiaient de séances de kinésithérapie. La prescription importante de rééducation est expliquée par la fréquence élevée de raideur articulaire dans le SDRC I (82, 69% des patients à l'inclusion). L'EVA douleur et l'EVA activité à l'inclusion étaient respectivement de à 5, 82 2, 44 et 6, 39 1, 99. L'EVA activité a aussi été étudiée dans l'étude de Robinson et al. (14). Celle-ci était un peu supérieure à l'inclusion que dans notre étude (7, 6 [5, 4 9, 3]). Concernant l'EVA douleur, les résultats sont cohérents avec ceux de l'étude de Manicourt et al. (15) observant une EVA douleur à l'inclusion de 5 0, 8. En revanche, l'EVA douleur au sein de notre étude était moins élevée qu'au cours de l'étude de Varenna et al. (13) en 2013 (EVA douleur initiale 7, 2 1, 2). Le score DN4 réalisé par le patient à l'inclusion était en moyenne de 5, 6 2, 01. Il est établi que le score est positif s'il est supérieur ou égal à 4. Nos patients présentaient donc une douleur initiale à composante neuropathique. Concernant le score NPSI, il est peu utilisé pour diagnostiquer une douleur neuropathique mais plutôt pour détailler une douleur neuropathique et suivre son évolution dans le temps (90). Il n'existe pas de seuil de positivité concernant ce score. A l'inclusion, il était en moyenne à 43, 6 20, 4. A notre connaissance, aucune étude de la littérature n'a évalué ce score dans le SDRC 1. Il existe un retentissement fonctionnel de la maladie si le HAQ est supérieur à 0, 5 (91). Dans notre étude, il était de 1, 19 0, 51 à l'inclusion. Concernant les effets indésirables, 6 patients ont été exclus devant l'apparition d'effets indésirables au cours des perfusions. Aucun effet indésirable n'a été évalué comme grave. Les patients de notre étude ont présenté plus de syndrome pseudo-grippal après la réalisation de la première perfusion (70, 9% contre 49, 1% à la deuxième et 55% à la troisième), il existe probablement un phénomène d'accoutumance. L'apparition d'un syndrome pseudo-grippal après perfusion de bisphosphonates est décrit dans la littérature, 104 l'ANSM le rapporte comme effets indésirables fréquent lors de la réalisation de perfusion d'acide zolédronique (92). Varenna et al. en 2013 (13), n'analysaient pas spécifiquement la présence d'un syndrome pseudo-grippal, ne permettant pas d'effectuer une comparaison avec notre étude. Ils rapportaient 29, 3% de polyarthralgies et 21, 9% de patients ayant présenté un syndrome fébrile après réalisation de perfusion de neridronate pouvant s'intégrer dans un syndrome pseudo-grippal. Au total, dans la cohorte de Varenna et al. , 51, 2% des patients avaient présenté un effet indésirable non grave. Robinson et al. (14) avaient observé une survenue moindre d'effets pseudo-grippal après la réalisation de la perfusion de pamidronate unique (18, 5%), en revanche ils notaient une survenue plus importante de veinite post perfusion (7, 4% vs 1, 8% dans notre étude) et d'effets indésirables non grave (comprenant le syndrome pseudo-grippal) chez 50% de leurs patients. Cette divergence de résultats entre l'étude de Robinson et al. et notre étude est possiblement due au faite que nous regroupions plus de symptômes dans la notion de syndrome pseudo- grippal qu'au cours de leur étude. Concernant l'évolution des différents scores de notre cohorte au cours de notre étude : Bien que l'EVA douleur et l'EVA activité diminuaient de façon significative entre M0 et M8, l'absence de groupe contrôle ne nous permet pas de recommander l'utilisation systématique du pamidronate compte tenu de l'évolution classiquement favorable du SDRC I. On ne peut éliminer que ce résultat soit dû à une évolution classique du SDRC I. L'équipe de Robinson (14), observait des résultats similaires concernant la variation des EVA entre la réalisation de la perfusion de pamidronate unique (M0) et la réévaluation à 3 mois avec une EVA douleur à M0 à 8, 2 [7, 2 8, 6] et à M3 à 5, 2 [4, 2 8, 1] et une EVA activité à M0 à 7, 6 [5, 4 9, 3] et à M3 à 5, 3 [4, 5 8, 0]. De même pour l'équipe de Varenna en 2013 (13), avec une EVA douleur à M0 (réalisation de la perfusion de neridronate) de 7, 0 [6, 6 7, 5] et une EVA douleur à 40 jours de 2, 7 [1, 8 3, 4]. L'évolution des EVA de notre étude semble donc cohérente avec les autres études de la littérature. Ces deux études étaient réalisées contre groupe contrôle et on observait une diminution significativement plus importante des EVA dans les groupes bisphosphonates à M3 pour l'étude de Robinson et al. et à J40 pour l'étude de Varenna et al. Une diminution significative des EVA douleur et activité est observée dès M1, ce qui pourrait suggérer une évolution plus rapide de la symptomatologie bien qu'il n'y ait pas de groupe contrôle. Cette diminution dès M1 interroge sur l'intérêt de réaliser trois perfusions. Il serait intéressant de réaliser une étude afin de comparer un groupe recevant un traitement par une perfusion unique de pamidronate puis deux perfusion de placebo contrôlé par un groupe de patients recevant trois perfusions de pamidronate. Il est de plus possible qu'en administrant moins fréquemment le pamidronate cela limite l'apparition d'effets secondaires. Le CSS s'améliore de façon significative entre M0 et M8 (9, 94 3, 14 vs 6, 61 4, 3), et cela dès le premier mois. Nous n'avons pas à notre connaissance d'autres études de la littérature analysant l'évolution du CSS au cours de la prise d'un traitement, il n'est donc pas possible de comparer notre étude à la littérature. 105 Concernant la composante neuropathique, les scores de douleur neuropathique (DN4 et NPSI) réalisés au cours de notre étude, étaient significativement améliorés à M8 comparativement à M0 avec respectivement un DN4 à 5, 83 1, 69 vs 3, 92 2, 7 et un NPSI à 46, 53 21, 4 vs 32, 27 23, 57. Le score DN4 est amélioré de façon significative dès M1 alors que le score NPSI quant à lui ne s'améliore qu'à partir de M2. Nous n'avons pas connaissance d'études antérieures analysant l'évolution des scores DN4 et NPSI dans la prise en charge par bisphosphonate dans le SDRC I. Or il semble intéressant d'évaluer la composante neuropathique de la douleur compte tenu de la pathologie. Il serait souhaitable d'utiliser ces scores dans des études futures. En effet, le pamidronate semble avoir un effet propre sur la composante neuropathique de la douleur comme le suggèrent Yao et al. en 2016, qui observaient que les bisphosphonates soulagent la douleur neuropathique via un mécanisme d'inhibition de l'activation microgliale au niveau rachidien (93). L'étude de Caraglia et al. quant à elle, évoque un autre mécanisme, avec une inhibition directe par les bisphosphonates de l'activation des astrocytes et de la voie ERK (94). Concernant l'évolution des scores fonctionnels et de qualité de vie : contrairement aux scores de douleur dans notre étude, la raideur articulaire, les scores de qualité de vie (SF36) et de retentissement fonctionnel (HAQ) ne s'améliorent pas de façon significative entre M0 et M8. L'absence d'amélioration de la raideur articulaire entre M0 et M8 peut expliquer l'absence d'évolution favorable des scores fonctionnels et de qualité de vie. En effet, une limitation des amplitudes articulaires est corrélée à un retentissement fonctionnel négatif comme il a été montré notamment dans la gonarthrose (95). De plus une étude récente montre que la raideur articulaire se classe au troisième rang des symptômes les plus invalidants pour les patients souffrant de SDRC I (96). Cette évolution non significative des scores fonctionnels et de qualité de vie pourrait s'expliquer par une action dissociée des bisphosphonates, permettant une amélioration des douleurs, notamment neuropathiques, sans amélioration des amplitudes articulaires dans le SDRC I. Cependant, les rares études étudiant les scores fonctionnels comme le SF-36 montraient quant à elle une amélioration à la fois de la composante douloureuse et du retentissement fonctionnel (13, 14). En revanche, l'évolution des amplitudes articulaires n'était pas rapportée, ne permettant pas de préciser la part de l'amélioration articulaire dans l'amélioration des scores fonctionnels. De plus nos patients bénéficiaient majoritairement de rééducation en parallèle des perfusions de bisphosphonates, ce qui ne permet pas de juger d'un effet propre de ce traitement sur la raideur articulaire. Par ailleurs, il n'existe aucune étude de l'évolution du HAQ dans le SDRC I traité par bisphosphonates à notre connaissance. Enfin Manicourt et al. montrait une amélioration significative des amplitudes articulaires, mais sans collection de score fonctionnel ou de qualité de vie, ne permettant pas non plus d'établir de lien. Il n'était pas observé de diminution significative de consommation de traitement médicamenteux et de réalisation de kinésithérapie entre M0 et M8 dans notre cohorte. Ces résultats peuvent être expliqués par l'absence d'amélioration de la qualité de vie et du retentissement fonctionnel des patients. Il est également probable que les prescriptions de ces patients soient poursuivies au long cours sans modification, puisqu'il est admis par nombre de praticiens prenant en charge cette pathologie, que celle-ci à une durée de plusieurs mois. 106 Concernant la comparaison des patients selon leur amélioration de l'EVA douleur à M8 : Tout comme dans l'étude de Varenna (13), nous avons choisi comme critère de jugement principal une diminution de plus de 50% de l'EVA douleur. Nous avons ensuite comparé les groupes en fonction de leur amélioration de plus ou moins 50% de l'EVA douleur afin de rechercher les facteurs associés à la bonne réponse au pamidronate dans le SDRC I. Au cours des 8 mois de suivi, les patients du groupe amélioration EVA douleur >50% diminuaient leur recours à la kinésithérapie. Ceci peut être expliqué par une amélioration de la douleur et de la raideur dans ce groupe. A M8, on observait une amélioration significative de l'EVA douleur et activité, des différents scores (douleur, retentissement fonctionnel, qualité de vie) du groupe Amélioration EVA douleur >50% par rapport au groupe Amélioration EVA douleur . Concernant les données épidémiologiques des patients des groupes amélioration EVA douleur > 50% et amélioration EVA douleur : il n'était pas observé de différence significative entre les antécédents des patients de chaque groupe. Les deux groupes présentaient une proportion de patients ayant un antécédent de syndrome dépressif similaire (33, 3% vs 25, 0%, p 0, 73). L'antécédent de syndrome dépressif ne semble donc pas influencer la réponse du SDRC I au traitement. Dans la littérature, l'étude de Bean et al. (97), a évalué l'impact de lexistence d'un état dépressif sur les arrêts de travail des patients atteint de SDRC I. Dans cette étude, les patients ayant des scores de dépression élevés étaient plus souvent en arrêt de travail que ceux sans syndrome dépressif. Cependant, ces résultats ne sont pas tout à fait comparables à notre étude car il s'agit pour notre part de l'existence d'un antécédent de syndrome dépressif et non pas de l'évaluation d'un état dépressif actuel. De plus, il existe un biais au sein de l'étude de Bean et al. car les patients ayant une altération fonctionnelle importante présentaient plus d'arrêt de travail, or cet handicap peut être la cause d'un syndrome dépressif. Il n'existait pas de différence significative entre les deux groupes concernant le statut professionnel. Les patients ayant un emploi libéral ne s'amélioraient pas plus que les patients salariés dans notre étude. Ces résultats peuvent être biaisés par le faible nombre de patients ayant un emploi libéral au cours de notre étude (2 soit 3, 6% contre 43 salariés soit 78, 2%). Nous pouvons également formuler l'hypothèse que les patients en situation d'emploi libéral subissent moins de SDRC I que les patients salariés, mais notre étude ne permet pas de répondre à cette question. Il faudrait pour ce faire suivre une cohorte prospective de patients subissant un traumatisme ou une chirurgie et analyser la survenue de SDRC I en fonction du statut professionnel. On observait une proportion plus importante de patients dont l'étiologie du SDRC I était un traumatisme non opéré dans le groupe amélioration EVA douleur et inversement on observait une proportion plus importante de patients dont l'étiologie du SDRC I était une chirurgie (en dehors d'une prise en charge traumatique) dans le groupe amélioration EVA douleur > 50% . Ces résultats sont-ils dus à une durée d'immobilisation 107 différente entre ces prises en charges expliquant que l'une s'améliore mieux que l'autre ? Les traumatismes non opérés nécessitent une durée d'immobilisation plus longue, celle-ci étant un facteur de risque de survenue de SDRC I. Les SDRC I faisant suite à une immobilisation plus longue sont-elles plus sévères ? Il est possible également que le traumatisme osseux soit pourvoyeur d'un plus grand relargage de médiateurs inflammatoires entretenant la douleur et induise donc un SDRC I plus complexe dans sa prise en charge. Il n'est pas non plus exclu que le retentissement psychologique dans les suites d'un traumatisme opéré ou non soit plus important qu'au cours d'une chirurgie fonctionnelle programmée, et que la première situation soit donc facilitante d'un SDRC I. Nous avons vu que les facteurs psychiatriques pré existants ne semblaient pas associés à la survenue d'un SDRC I, en revanche nous avons également vu que la présence d'un syndrome anxieux au cours d'une fracture du poignet était prédictif d'un SDRC I (31). Nous pouvons facilement imaginer sans pouvoir le démontrer ici qu'un traumatisme immobilisé ou une chirurgie post traumatique est une situation plus anxiogène qu'une chirurgie fonctionnelle programmée. Pour le démontrer il faudrait appliquer des scores d'anxiété et de stress post traumatique à l'ensemble des patients de ces trois situations et les corréler à l'apparition d'un SDRC I, ce qui n'a pas été réalisé dans notre travail. importante de scintigraphie positive dans Concernant les données radiologiques, on observe de façon significative une proportion nettement plus le groupe amélioration EVA douleur >50% (77, 8% vs 14, 3%, p 0, 009). Ces résultats sont cohérents avec les recommandations de la société française de rhumatologie proposées au cours du congrès 2017(85), recommandant une positivité de la scintigraphie osseuse au technétium prouvant l'hyperactivité osseuse avant d'envisager un traitement par pamidronate. Dans l'étude de Varenna et al. (13) de 2013, la positivité de la scintigraphie osseuse était un critère d'inclusion dans l'étude. Au vu de ces résultats et de la littérature il semble pertinent de réaliser avant un traitement par bisphosphonate une scintigraphie osseuse et de ne choisir de traiter que les patients avec aspect scintigraphique en faveur d'un SDRC I. Concernant les traitements associés au pamidronate, il n'existe pas de différence significative selon les groupes. Les séances de kinésithérapies ne semblent pas influencer la bonne réponse du SDRC I au pamidronate. Si la définition de la bonne amélioration avait pris en compte l'évolution de la raideur articulaire et les scores de retentissements fonctionnels, à l'aide d'un score composite avec une part plus importante des amplitudes articulaires que dans le CSS, une différence significative aurait pu être observé dans les modalités de rééducation. Par ailleurs, si nous avons recueilli plusieurs types de rééducation, nous n'avons pas pu collecter de données d'observance, de durée ou du nombre de séances de rééducation, qui aurait peut-être pu nous permettre de mettre en évidence une différence concernant la réalisation de la kinésithérapie. Dans une future étude, il serait intéressant de préciser ces différentes données concernant la rééducation, voire de proposer un protocole de rééducation commun dans une étude contrôlée randomisée avec un groupe associant bisphosphonates et rééducation contre un groupe rééducation seule ou avec placebo des bisphosphonates. On observe une proportion plus importante de patients fumeurs dans le groupe amélioration EVA douleur >50% . Nous n'avons pas observé dans la littérature de données concernant l'impact du tabac sur l'évolution du SDRC I, sur l'efficacité d'un 108 traitement par bisphosphonate dans le SDRC I, ou même sur la survenue de cette pathologie. Nous n'avons pas d'explication rationnelle concernant ces résultats. Cet élément mérite en tout cas d'être confirmé dans les futures études concernant le SDRC I et sa prise en charge. La durée d'évolution du SDRC I avant les perfusions de pamidronate était significativement plus courte dans le groupe amélioration de l'EVA douleur >50% avec respectivement une évolution moyenne de 231 288 jours et 501 588 jours. Nos résultats sont cohérents avec les recommandations de la société française de rhumatologie proposées au cours du congrès 2017, recommandant d'envisager un traitement par pamidronate chez les patients atteint d'un SDRC I évoluant depuis moins d'un an. L'équipe de Varenna en 2013 (13) avait instauré comme critère d'inclusion une durée d'évolution du SDRC I inférieur à quatre mois, ce qui est encore plus court par rapport à nos données. Ces résultats nous poussent à nous interroger quant au diagnostic de SDRC I chez les patients présentant une durée d'évolution de plus d'un an expliquant l'absence d'efficacité des bisphosphonates. Il est probable que les symptômes persistant au-delà d'un an entrent dans de le cadre de douleurs séquellaires expliquant l'absence d'efficacité du pamidronate. Aux vues de ces résultats et de la littérature, il semble pertinent de ne traiter par pamidronate uniquement les patients dont le SDRC I évolue depuis moins d'un an. Une exception pourrait se poser en cas de positivité de la scintigraphie malgré une évolution longue. Il n'existait pas de différence significative à l'inclusion entre les deux groupes concernant l'âge et l'IMC des patients ni concernant leurs EVA douleur et activité initiale. Les différents scores dont le CSS ne diffèraient pas non plus selon les groupes à l'inclusion. Ces résultats sont intéressants car nous indiquent que l'intensité, le type et le retentissement des douleurs n'influenceront pas la bonne réponse au traitement donc ne doivent pas faire partie des critères de choix thérapeutiques. Concernant la comparaison des patients selon leur amélioration du CSS à M8 : Nous avons ensuite cherché des facteurs prédictifs de bonne réponse au pamidronate dans le SDRC I, avec comme critère de jugement secondaire, le CRPS severity score (CSS) permettant de comparer les groupes amélioration du CSS >4, 9 et amélioration du CSS . Le CSS est un score continu, validé, basé à la fois sur le ressenti du patient mais aussi sur l'examen objectif du médecin. Il est utilisé comme outil de suivi du SDRC I puisqu'il est facilement réalisable et reproductible. Le seuil de variation de 4, 9 points a été défini dans l'étude de Harden et al. comme la plus petite différence observée ayant une pertinence clinique sur l'évolution de la symptomatologie des patients souffrant de SDRC I (85). Les patients du groupe amélioration du CSS >4, 9 présentaient une nette amélioration de l'EVA douleur (2, 7 2, 2 vs 5, 21 2, 93, p 0 , 0027), EVA activité (2, 94 2, 19 vs 5, 27 2, 6, p 0, 0015) et EVA efficacité (7, 59 2, 26 vs 4, 89 2, 73, p 0, 001) mais aussi de tous les scores réalisés ; DN4 (2, 31 2, 46 vs 4, 29 2, 6, p 0, 018), NPSI (13, 11 15, 49 vs 38, 48 22, 97, p 0, 0027), HAQ (0, 67 0, 82 vs 1, 37 0, 98, p 0, 0035), SF36 (53, 33 10, 71 vs 109 42, 3 11, 99, p 0, 0069). L'amélioration du CSS au cours du traitement par pamidronate chez les patients atteints de SDRC I est associé de façon significative à une amélioration de la douleur et du retentissement fonctionnel et de la qualité de vie. Au vu de ces résultats et de la littérature, il semble pertinent d'utiliser en pratique quotidienne, ce score dans le suivi des SDRC I. Concernant les données épidémiologiques des patients des groupes amélioration du CSS >4, 9 et amélioration du CSS : Tout comme lorsque l'on compare les patients selon l'évolution de l'EVA douleur, on observe une différence significative, entre le groupe amélioration du CSS >4, 9 et amélioration du CSS , concernant la durée d'évolution du SDRC I avant la réalisation des perfusions avec respectivement une durée de 211 228 jours contre 521 607 jours. Ceci conforte le fait de traiter précocement les patients atteints de SDRC I pour obtenir une bonne réponse thérapeutique. Concernant les scores et les traitements à l'inclusion, seul le score NPSI et la consommation d'antiépileptique, diffèraient entre les deux groupes. Les patients du groupe amélioration CSS >4, 9 , présentaient à l'inclusion un score NPSI plus bas (34, 71 21, 4 vs 47, 8 21, 95, p 0, 046) et une consommation plus importante d'antiépileptique (41, 2% vs 10, 8%, p 0, 02). Concernant ces résultats, nous formulons l'hypothèse que les patients ayant un traitement par antiépileptique ont une diminution de leur douleur neuropathique expliquant un score NPSI plus bas que dans le groupe dont l'amélioration est moins importante. L'association d'un anti-épileptique au pamidronate semble plus efficace dans le SDRC I que l'utilisation du pamidronate seul. Ces résultats sont cohérents avec les recommandations de la société française de rhumatologie proposées au cours du congrès 2017, recommandant d'envisager la prescription d'un médicament ciblé sur les douleurs neuropathiques s'il existe des troubles sensitifs au cours du SDRC I type gabapentinoïde ou encore antidépresseurs or nous n'observons pas de différence concernant la consommation d'antidépresseurs entre ces deux groupes. Cependant, les recommandations proposées par la société française de rhumatologie précise l'utilisation d'anti-dépresseurs type tricyclique ou SNRI, or au cours de notre étude nous n'avons pas recueilli la classe d'anti-dépresseur utilisé. De plus, nous n'avons pas collecté auprès de nos patients si la prescription d'anti- dépresseurs été à visé antidépressive ou à visé antalgique ce qui peut possiblement expliquer ces résultats. Au vu de ces résultats et de la littérature, il semble pertinent de prescrire un traitement pour la prise en charge des douleurs neuropathiques, et préférentiellement de catégorie anti-épileptique. Concernant les antécédents, seule l'existence d'un antécédent accident vasculaire cérébral diffère entre les deux groupes (17, 6% vs 0%, p 0, 027). Une explication pourrait être la prescription plus importante de co-antalgique type lyrica pour les douleurs post AVC comme dans le SDRC I. Cependant, nous n'avons pas différencié au sein de notre étude les antécédents d'AVC étant à l'origine du SDRC I de ceux sans lien direct avec le SDRC I. Il faudra être attentif à ce point dans de futurs travaux. 110 Tout comme lors de la comparaison des patients selon l'amélioration de l'EVA douleur, il n'existait pas de différence significative à l'inclusion entre les deux groupes concernant l'EVA douleur et l'EVA activité. Au vu des résultats concernant la comparaison des groupes selon l'amélioration du CSS, de leur cohérence avec les résultats de l'EVA douleur, de leur facilité de réalisation, nous pensons qu'il est utile de réaliser ce score dans le suivi thérapeutique des patients atteint d'un SDRC I. Concernant les limites de notre étude : Nous pouvons noter que notre protocole n'a pu être réalisé avec un groupe contrôle. De ce fait, nous n'avons pas pu analyser si l'amélioration observée dans notre cohorte était ou non liée à l'existence d'un effet placebo. Une autre limite de notre étude est le nombre important de patient non inclus du fait d'un manque de données à M8 ayant diminué de façon importante notre cohorte finale. Pour beaucoup d'entre eux, les consultations de suivi de M5 et M8 n'ont pu être réalisé. Ce nombre élevé de perdus de vus devra être anticipé pour la réalisation d'études futures. Nous pouvons également constater que nous avons fait le choix d'une analyse qualitative concernant la raideur articulaire expliquée par une difficulté de reproductibilité entre les différents examinateurs. Nous n'avons donc pu évaluer l'évolution en terme de degré de l'articulation atteinte. Au cours de notre étude, nous avons observé beaucoup de données manquantes à chaque réévaluation des patients. Ce défaut pourrait justifier d'une amélioration de la logistique du protocole au cours d'études futures. Enfin, le choix de réaliser trois perfusions de pamidronate dans notre protocole est critiquable. En effet, l'étude de Robinson et al. réalisée en 2004 a démontré une efficacité du pamidronate en perfusion unique dans le SDRC I. De plus, les recommandations de la société française de rhumatologie proposent une prise en charge par pamidronate en perfusion unique. L'utilisation d'une perfusion unique permettrait de limiter le risque de survenue d'effets indésirables. Concernant les points forts de notre étude : Nous pouvons noter que celle-ci était multi-centrique, qu'aucune étude, à notre connaissance, recherchant les facteurs associés à la bonne réponse au traitement par pamidronate n'a été réalisée auparavant, que notre étude nous permet de proposer un nouveau paramètre de suivi intéressant par sa composition de critères basé sur l'interrogatoire du patient mais aussi l'examen clinique du médecin permettant une meilleure objectivité (CSS). 111 Tableau 31 : Description des études antérieures analysant un traitement par bisphosphonate dans le SDRC I 112 VIII. CONCLUSION Le SDRC I est une pathologie complexe ayant une présentation clinique variée pouvant occasionner une impotence fonctionnelle importante et un fort retentissement sur la qualité de vie. La prise en charge des patients atteints de SDRC I doit être précoce, adaptée et multi- disciplinaire, associant un traitement médicamenteux et non pharmacologique autour d'un une prise en charge rééducative et psychologique. Actuellement aucun traitement médicamenteux n'a d'autorisation de mise sur le marché. Plusieurs études antérieures ont constaté qu'une prise en charge médicamenteuse par bisphosphonates dans la SDRC I permettait une amélioration significative de la douleur et des mobilités diminuant le retentissement fonctionnel et améliorant la qualité de vie. Des recommandations concernant la prise en charge du SDRC I ont été proposées au congrès de la société française de rhumatologie en 2017 suggérant la réalisation d'une cure unique de pamidronate dans le SDRC I d'évolution récente avec signes scintigraphiques au sein d'une prise en charge pluridisciplinaire associé à une prise en charge physique. Notre étude visait à rechercher des facteurs associés à la bonne réponse à un traitement par pamidronate dans le SDRC I, décrit comme une amélioration de plus de 50% de l'EVA douleur, afin de proposer une stratégie thérapeutique selon la présentation clinico- radiologique de ces patients dont le choix du traitement reste complexe. Notre étude a permis d'observer que les patients atteints de SDRC I ayant une durée d'évolution courte et une scintigraphie positive répondaient mieux au traitement par pamidronate, et que l'existence d'un antécédent de syndrome dépressif n'influence par la réponse au traitement, de même que l'intensité de la douleur rapportée avant la perfusion. Il convient de signaler l'utilisation au cours de notre étude de trois perfusions de pamidronate alors qu'une perfusion unique est proposée dans les dernières recommandations de la société française de rhumatologie. Il serait donc intéressant dans le futur de réaliser un essai contrôlé et randomisé visant à comparer ces deux propositions posologiques et également de rechercher un seuil concernant la durée d'évolution au-delà duquel la réponse au traitement serait moindre. 113 TABLE DES ILLUSTRATIONS Figure 1 : Mécanismes interactifs entrain en jeu dans la physiopathologie du SDRC I d'après Bruehl et al. (18) Figure 2 : Schéma explicatif hypothétique du rôle des cellules dendritique au sein de la physiopathologie du SDRC I d'après Russo et al. (36) Figure 3 : Troubles trophiques d'un pied gauche atteint d'un SDRC I (49) Figure 4 : (1) Main atteinte de SDRC I : hypertransparence trabéculaire avec aspect hétérogène et moucheté au niveau de l'os sous chondral. Pied atteint de SDRC I : hypertransparence trabéculaire diffuse du tarse Figure 5 : Aspect moucheté de l'arrière pied (Tomodensitométrie) au cours d'un SDRC I (49) Figure 6 : IRM du pied : oedeme diffus sous chondral de l'os scaphoïde, talus et calcanéum (53) Séquence T1 : hyposignal T1 de l'os scaphoïde, calcanéum et talus. Séquence T1 après injection de gadolinium : rehaussement de l'os sous chondrale associée à un rehaussement et épaississement de la membrane synoviale Figure 7 : Les images de flux montrent une augmentation importante de la perfusion asymétrique du pied gauche (a). Le pool sanguin ne présente qu'une hyperémie légère (b). Les images en phase retardée montrent une augmentation de l'asymétrique du traceur dans le pied gauche, avec une activité périarticulaire diffuse (c). Ces résultats sont typiques du SDRC I (54) Figure 8 : Figure 8 : Spécificité, Sensibilité, Valeurs prédictives négatives (NPV) et positives (PPV) de la scintigraphie osseuse, de la radiographie standard et de l'IRM dans le SDRC I (52). Figure 9 : Praticiens pouvant intervenir dans la prise en charge du SDRC I (55) Figure 10 : Algorithme thérapeutique dans la prise en charge du SDRC adopté à partir des directives de traitement de 1998 (56) Figure 11 : Piliers de la prise en charge du SDRC I selon Goebel et al. (55) Figure 12 : Structure générale des bisphosphonates (58) Figure 13 : Patiente en cours de thérapie miroir dans le cadre d'un SDRC I du membre supérieur droit (80) Figure 14 : Suivi des patients Figure 15 : Flow chart de l'étude Figure 16 : Localisation des articulations atteintes des sujets à l'inclusion. Figure 17 : Flow-chart des patients selon amélioration de l'EVA douleur. Figure 18 : Flow-chart des patients selon l'amélioration du score de sévérité CSS. 114 - - - - - - - - - - - - - - - - - - TABLE DES TABLEAUX - - - - - - - - - - - - - - - - - Tableau 1 : Tableau 1 : Critères de Doury (4) Tableau 2 : Critères de Kozin (5) Tableau 3 : critères diagnostiques IASP (8) Tableau 4 : Critères de Budapest (8) Tableau 5 : Effets du pamidronate intraveineux dans le traitement des SDRC 1 rapportés dans les différentes études analysées de la lecture critique d'article réalisée par l'équipe de Chevineau (63) Tableau 6 : Études contrôlées évaluant les biphosphonates dans le traitement du SDRC 1, modalités et effets secondaires du traitement rapporté dans les différentes études analysées dans la revue systématique de la littérature de Chevineau et al. (63) Tableau 7 : Résultats concernant l'incidence des effets secondaires au cours du traitement par bisphosphonates dans le SDRC 1 rapportée dans la revue systématique de la littérature de Chevreau et al. (62) Tableau 8 : Résultats de l'étude de Harke et al. concernant l'effet analgésique de la morphine versus un placebo sur la douleur au cours du SDRC I (64) Tableau 9 : Recueil des données Tableau 10 : Caractéristiques des sujets à l'inclusion. Les valeurs numériques de la colonne M0 correspondent au nombre de sujets, les valeurs de la colonne % , au pourcentage du nombre de sujet total. Tableau 11 : Caractéristiques des sujets à l'inclusion. Les valeurs de la colonne M0 correspondent à la moyenne, les valeurs de la colonne Ecart type à l'écart type correspondant, les valeurs de la colonne Médiane correspondent à la médiane. Tableau 12 : Comparaison entre M0 et M8 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, le p a été calculé par le test de Mann Whitney. Les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane. Tableau 13 : Comparaison entre M0 et M8 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. Tableau 14 : Comparaison entre M0 et M1 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, le p a été calculé par le test de Mann- Whitney. Les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane. Tableau 15 : Comparaison entre M0 et M2 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, le p a été calculé par le test de Mann Whitney. Les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane Tableau 16 : Comparaison entre M0 et M5 des caractéristiques des 55 patients inclus. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, le p a été calculé par le test de Mann- Whitney. Les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane Tableau 17 : Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. 115 la moyenne l'écart-type, la moyenne Tableau 18 : Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. Tableau 19 : Comparaison des sujets à M1 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. Tableau 20 : Comparaison des sujets à M1 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. Tableau 21 : Comparaison des sujets à M2 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. Tableau 22 : Comparaison des sujets à M2 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney Tableau 23 : Comparaison des sujets à M5 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. Tableau 24 : Comparaison des sujets à M5 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. Tableau 25 : Comparaison des sujets à M8 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. Tableau 26 : Comparaison des sujets à M8 selon leur amélioration de l'EVA douleur. Les valeurs correspondent à les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Whitney. Tableau 27 : Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration du score CSS. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exacte de Fisher. Tableau 28 : Comparaison des sujets à l'inclusion selon leur amélioration du score CSS. Les valeurs correspondent à les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Withney. Tableau 29 : Comparaison des sujets à M8 selon leur amélioration du score CSS. Les valeurs correspondent au nombre de patients (pourcentage correspondant). Le p a été calculé par le Test exact de Fisher. Tableau 30 : Comparaison des sujets à M8 selon leur amélioration du score CSS. Les valeurs correspondent à la moyenne l'écart-type, les valeurs entre parenthèse correspondent à la médiane, le p a été calculé par le test de Mann-Withney. Tableau 31 : Description des études antérieures analysant un traitement par bisphosphonate dans le SDRC I. la moyenne la moyenne l'écart-type, la moyenne l'écart-type, l'écart-type, l'écart-type, - - - - - - - - - - - - - - - 116 ANNEXES 117 Annexe 1 : CRPS severity score 118 Annexe 2 : Score HAQ 119 120 Annexe 3 : Questionnaire DN4 121 Annexe 4 : Questionnaire SF36 122 123 Annexe 5 : Questionnaire NPSI 124 BIBLIOGRAPHIE 1. Masson C. Algodystrophie : syndrome douloureux régional complexe de type I. EMC - Appareil locomoteur. janv 2011 ; 6(2) : 116. 2. Berthelot J-M. Actualités dans le traitement des algodystrophies (syndrome douloureux régional complexe de type I). Revue du Rhumatisme. oct 2006 ; 73(9) : 8816. 3. Blum B, Estebe J-P. 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Clin J Pain. fev 2016 ; 32(2) : 130-8. 131 LEXIQUE AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien ARS : Agence régionale de santé ASIC : Acid Sensing Ion Channels ATCD : Antécédent AVC : Accident vasculaire cérébrale CGRP : Peptide relié au gène de la calcitonine CSS : CRPS severity score DAMP : Damage associated molecular pattern DMO : Densité minerale osseuse DN4 : Douleur Neuropathique 4 EVA : Echelle visuelle analogique FAT SAT : saturation spectrale HAQ : Health Assessment Questionnaire IASP : International Association for the Study of Pain IL : Interleukine IMC : Indicer de Masse Corporelle INSERM : Institut national de la santé et de la recherche médicale IRM : Imagerie par résonnance magnétique IV : Intra-veineuse MGQP : Mc Gill Pain Questionnaire mTc-MDP : Méthyldiphosphonate marqué au radiotraceur technétium NPSI : Neuropathic Pain Symptom Inventory NPV : Valeur prédictive négative NMDA : N-méthyl-D-aspartate PPV : Valeur prédictive positive RNBI : Radionuclide Bone Imaging SDRC I : Syndrome douloureux régional complexe de type I SF-36 : Short Form Health Survey SNC : Système nerveux central STIR : Short TI inversion recovery TENS : Neurostimulation électrique transcutanée TNF : Tumor necrosis factor TPBS : Triple- Phase Bone Scanning TRPV1 : transient receptor potential vanilloide 1 132 RESUME Introduction : Le syndrome douloureux chronique de type I (SDRC I) est une affection complexe à la présentation clinique variée dont aucune stratégie thérapeutique n'est actuellement définie ce qui rend sa prise en charge complexe. Plusieurs études ont mis en évidence une efficacité du traitement par bisphosphonate chez ces patients. Objectif : Evaluer les facteurs associés à la bonne réponse (amélioration de plus de 50% de l'EVA douleur) au traitement par perfusions de pamidronate, chez les patients atteints d'un SDRC I. Méthode : Cinquante-cinq patients (42 femmes et 13 hommes) remplissant les critères de Budapest du SDRC I, présentant une indication à recevoir un traitement par bisphosphonate, ont été inclus. Les patients inclus bénéficiaient de trois perfusions de pamidronate espacées d'un mois. Les critères suivants étaient évalués à l'inclusion, puis pour certains à un mois, à deux mois, à cinq mois et à huit mois du début du traitement : l'âge, le sexe, l'IMC, le tabagisme, la durée d'évolution du SDRC I, les EVA douleur et activité, le CRPS severity score (CSS), les antécédents médicaux (IDM, syndrome dépressifs, AVC, hypothyroïdie, diabète, HTA), l'existence d'une raideur articulaire, le statut professionnel, l'étiologie, les résultats d'imagerie, la consommation de traitement pharmacologique, la pratique de kinésithérapie, le score DN4, le score NPSI, le score HAQ, la score SF-36. Le critère de jugement principal était l'amélioration de plus de 50% de l'EVA douleur à 8 mois après avoir débuté le traitement par pamidronate. Résultats : A huit mois, nous constations que 27, 3% soit 15 patients présentaient une diminution de l'EVA douleur de plus de 50%. Cette diminution était observée dès un mois de suivi. A huit mois, nous constations une amélioration significative des scores de douleur neuropathique (DN4, NPSI) ainsi que du CRPS score severity (CSS), score basé à la fois sur des données cliniques provenant du patient et des données cliniques provenant du médecin, et étant facile à réaliser et reproductible. Les patients avec amélioration de l'EVA douleur à huit mois avaient une durée d'évolution de leur SDRC I significativement plus courte, des résultats de scintigraphie plus souvent positifs et le SDRC I était plus souvent secondaire à une cause chirurgicale non liée à un traumatisme et significativement moins souvent liée à une cause traumatique non opérée comparativement aux patients dont l'EVA douleur diminuaient de moins de 50%. A huit mois nous constations que 31, 5% soit 17 patients présentaient une amélioration du CSS de plus de 4, 9 points. Ces patients avaient une durée d'évolution du SDRC I significativement plus courte, ils présentaient significativement plus d'antécédent d'AVC, avaient une consommation significativement plus importante d'anti-épileptique et un score NPSI significativement plus bas que les patients présentant une amélioration du CSS de moins de 4, 9 points. Conclusion : Il semble indiqué de proposer un traitement par pamidronate préférentiellement chez les patients atteints de SDRC I dont l'évolution est récente et ayant des signes scintigraphiques d'atteinte de SDRC I, de leur proposer un traitement visant la douleur neuropathique, notamment la classe des antiépileptiques, en association au reste de la prise en charge. De plus, il nous semble aussi intéressant d'utiliser le CRPS severity score dans le suivi de ces patients. La réalisation dans le futur d'une étude complémentaire visant à comparer l'utilisation d'une perfusion contre trois perfusions de pamidronate et de rechercher le seuil concernant la durée d'évolution au-delà de laquelle l'efficacité du pamidronate diminue semble pertinent. Mots-clés : Syndrome douloureux chronique de type I, critères de Budapest, Pamidronate, EVA douleur, CRPS score severity. 133 | HAL | Scientific |
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KINOX 225 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 13/07/2018 KINOX 225 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé Monoxyde d'azote . 225 ppm mole/mole Une bouteille de 5 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 0, 94 m3 de gaz sous une pression de 1 bar à 15 C. Une bouteille de 20 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 3, 8 m3 de gaz sous une pression de 1 bar à 15 C. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel en traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle. pour le traitement des poussées d'hypertension artérielle pulmonaire péri et postopératoires dans le cadre de la chirurgie cardiaque, chez l'adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l'oxygénation tissulaire. : La prescription de monoxyde d'azote en néonatologie doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatalogie dans lesquels une formation adaptée à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote est assurée. KINOX doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatalogie. Pour une action optimale du monoxyde d'azote par voie inhalée, il convient de s'assurer de l'optimisation de l'assistance respiratoire et du recrutement alvéolaire (réglage pressions/volume courant, utilisation de surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration). La dose initiale recommandée de KINOX est de 20 ppm. Cette dose sera diminuée par paliers successifs pour atteindre 5 ppm dès que possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement si l'oxygénation artérielle reste satisfaisante. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0, 60. La durée du traitement dans cette situation est variable, mais dans la plupart des cas elle n'excède pas 4 jours. Une épreuve de sevrage doit être envisagée dès qu'elle parat raisonnable. Si le sevrage est impossible après 4 jours de traitement des investigations complémentaires à la recherche d'une pathologie intercurrente devront être envisagées. Prématurés d'âge gestationnel inférieur à 34 semaines : la sécurité et l'efficacité du monoxyde d'azote inhalé chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à 34 semaines n'ont pas été établies. Sevrage : L'administration de KINOX ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'effet rebond (voir rubrique 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). La dose sera diminuée progressivement de 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. Lorsqu'une oxygénation satisfaisante peut être maintenue avec la faible dose de 1 ppm, la FiO2 sera augmentée de 10 %, et l'administration du monoxyde d'azote pourra être interrompue. Si l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de 20 %, le monoxyde d'azote sera alors ré-administré à la dose de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage ne sera ré-envisagée qu'après 12 à 24 heures. La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée aux services de réanimation et de soins intensifs dans lesquels la formation adaptée du personnel soignant pour l'utilisation d'un système d'administration du monoxyde d'azote est assurée. KINOX doit être administré uniquement sur prescription d'un médecin anesthésiste ou spécialiste en soins intensifs. KINOX sera envisagé après optimisation des moyens thérapeutiques conventionnels. Le traitement par NO peut être instauré à tout moment en péri-opératoire s'il est nécessaire de diminuer la pression vasculaire pulmonaire. Dans les essais cliniques, le monoxyde d'azote inhalé a été utilisé en complément des thérapeutiques conventionnelles utilisées en péri-opératoire comprenant les médicaments inotropes et vasoactifs. KINOX doit être administré sous surveillance étroite de l'état hémodynamique, de la pression pulmonaire et de l'oxygénation sanguine du patient. Le traitement peut être initié avec la dose de 20 ppm qui sera ensuite réduit en fonction de la réponse clinique pour rechercher la dose minimale efficace se situant entre 2 et 20 ppm. Chez l'adulte, si l'effet clinique obtenu n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu'à 40 ppm en essayant de la diminuer dès que les conditions hémodynamiques et l'oxygénation artérielle systémique le permettent. Les effets du monoxyde d'azote inhalé sont rapides ; la baisse de la pression artérielle pulmonaire et l'amélioration de l'oxygénation sont observées dans les 5 à 20 minutes qui suivent le début de l'administration. Le traitement n'a pas lieu d'être poursuivi s'il n'est pas observé d'effet physiologique satisfaisant après une durée de traitement de 30 minutes. Sevrage : les tentatives de sevrage du traitement par NO inhalé doivent débuter dès que l'état hémodynamique est stabilisé et de façon conjointe avec celui de l'assistance respiratoire et des traitements inotropes. Le traitement par monoxyde d'azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par étapes et sous étroite surveillance de la pression artérielle pulmonaire. L'administration sera diminuée graduellement jusqu'à la dose de 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes en surveillant la pression artérielle pulmonaire, avant son interruption. Le sevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l'état clinique du patient est stable à une faible dose de KINOX. Un sevrage trop rapide expose au risque d'augmentation brutale de la pression artérielle pulmonaire et de déstabilisation de l'état hémodynamique (effet rebond). En cas d'effet rebond, KINOX doit être à nouveau administré à la dose initiale de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage ne sera ré-envisagée qu'après 12 à 24 heures. Mode d'administration Le monoxyde d'azote est administré par ventilation après dilution dans un mélange air/oxygène. L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite du fait du risque de lésions locales au contact de la muqueuse. Avant le début de l'administration du monoxyde d'azote au patient, il est nécessaire de bien vérifier que le réglage du système d'administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz installée pour l'utilisation. Le système d'administration du monoxyde d'azote doit permettre l'inhalation d'une concentration stable de monoxyde d'azote, quel que soit le respirateur utilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contact minimum entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le gaz inspiré (voir rubrique 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Avec les ventilateurs à débit continu (conventionnels ou à haute fréquence oscillatoire) qui sont préconisés en néonatologie, KINOX pourra être administré avec un débit continu au niveau de la branche inspiratoire, et dans tous les cas le plus près possible du patient. Avec les ventilateurs à débit discontinu, le système d'administration du NO devra prévoir la survenue des pics de concentration du monoxyde d'azote. L'administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée afin d'éviter les pics de concentrations de monoxyde d'azote et un effet bolus induit par l'administration continue de monoxyde d'azote. Au cours de l'aspiration, du transport du patient ou d'un massage cardiaque, le relais de l'administration du NO inhalé en ventilation manuelle est possible pour maintenir les objectifs du traitement en ventilation artificielle. En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote vers un autre centre de soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue du monoxyde d'azote inhalé durant le transport. Le personnel hospitalier doit être formé avant l'administration de KINOX au fonctionnement du système d'administration et aux modalités de contrôle du traitement. Contrôle du traitement : Déficit en G6PD chez les nouveau-nés. Sevrage : L'administration de monoxyde d'azote inhalé n'est pas recommandée en cas de défaillance ventriculaire gauche. En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l'inhalation de KINOX entrane une accentuation du shunt gauche-droit du fait de l'effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire qui en résulte peut entraner une défaillance ventriculaire gauche chez l'insuffisant cardiaque et le nourrisson. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échographie cardiaque avant l'administration de monoxyde d'azote. Les hypertensions artérielles pulmonaires dues à un hyper-débit pulmonaire ne sont pas une indication au traitement par le monoxyde d'azote inhalé. Chez les nouveau-nés traités pour hypoxémie réfractaire, si l'état clinique se dégrade sans réponse à l'administration de monoxyde d'azote ou si la réponse clinique apparat insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement, il conviendra d'envisager, en fonction de la situation et lorsque c'est possible, une oxygénation par circulation extracorporelle. Lors des essais cliniques, l'efficacité du NO inhalé n'a pas été démontrée chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatique congénitale. Formation de méthémoglobine : Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. Les concentrations de méthémoglobine dans le sang doivent être surveillées chez tous les patients. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si son taux initial est faible, un dosage de la méthémoglobinémie devra être effectué avant le traitement, puis régulièrement au cours de l'administration. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2, 5%, la dose de monoxyde d'azote devra être réduite. S'il dépasse 5% l'administration devra être arrêtée. L'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène peut être envisagée. Surveillance de l'hémostase : Une surveillance régulière de l'hémostase avec mesure du temps de saignement est recommandée au cours de l'administration de KINOX pendant plus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies fonctionnelles ou numériques des plaquettes, un déficit en facteur de la coagulation ou un traitement anticoagulant. Les modèles animaux ont montré que le NO est susceptible d'interférer sur l'hémostase et d'entraner une augmentation du temps de saignement. Les données disponibles chez les sujets humains adultes sont contradictoires et ne permettent pas de conclusions formelles. Il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, tels que le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie. Des résultats expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant sans que les conséquences cliniques en soit déterminées. Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (ex : nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne) susceptibles d'entraner une augmentation des taux de méthémoglobine. Les données disponibles semblent indiquer des effets additifs du monoxyde d'azote inhalé et d'autres vasodilatateurs agissant sur les systèmes GMPc et AMPc (inhibiteurs de phosphodiestérases, prostacycline, PGI2, etc) sur la pression artérielle pulmonaire et la fonction ventriculaire droite. Ces produits doivent donc être utilisés avec prudence au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé. De plus, une possible synergie entre les effets antiagrégants plaquettaires de KINOX et la prostacycline et ses analogues est suggérée par des données expérimentales. Grossesse Le retentissement de l'administration de KINOX chez la femme enceinte n'est pas connu. Les données expérimentales disponibles chez l'animal sont insuffisantes (voir rubrique 5. 3). Le risque potentiel pour les humains n'est pas connu. Le passage de KINOX dans le lait maternel n'est pas connu, il n'a pas été étudié chez l'animal. L'exposition passive au monoxyde d'azote doit être évitée chez la femme durant la grossesse et l'allaitement. Troubles hématologiques et du système lymphatique Méthémoglobinémie : Les nouveau-nés présentent une activité réduite de la MetHb-réductase et sont ainsi exposés à un risque plus important de développer une méthémoglobinémie. L'apparition d'une méthémoglobinémie > 5% a été observée malgré l'administration de concentrations appropriées de monoxyde d'azote. Le risque de méthémoglobinémie est majoré en cas de déficit en G6PD et de déficit en méthémoglobine réductase. Inhibition de l'agrégation plaquettaire : Possibilité d'augmentation du temps de saignement par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Troubles cardiovasculaires Effet rebond : Des phénomènes de rebond, avec majoration de la vasoconstriction pulmonaire et hypoxémie, ont été observés après interruption brutale d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé, entranant rapidement un collapsus cardiovasculaire. Une augmentation de FiO2 et/ou la reprise du traitement par le monoxyde d'azote inhalé doivent alors être envisagées. Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Réaction inflammatoire et atteintes lésionnelles des voies respiratoires : Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2) et peut ainsi provoquer une réaction inflammatoire et des lésions dans les voies respiratoires. Des données chez l'animal suggèrent une sensibilité accrue des voies respiratoires à l'infection lors de l'exposition à de faibles taux de NO2. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Le surdosage en KINOX entrane des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aigus et des cas d'œdème pulmonaire ont été décrits après l'administration de concentrations élevées de monoxyde d'azote par voie inhalée. Conduite à tenir en cas de surdosage accidentel du patient : traitement symptomatique des troubles respiratoires, en cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de bleu de méthylène ou de vitamine C ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique. Conduite à tenir en cas d'inhalation massive à la suite de fuites intempestives : surveillance médicale pendant au moins 24 heures, en cas de troubles respiratoires, traitement symptomatique. Le monoxyde d'azote est produit de façon endogène par de nombreuses cellules de l'organisme, dont les cellules endothéliale vasculaires. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires entranant une vasodilatation en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3', 5'-monophosphate cyclique (GMPc). Une augmentation du GMPc intraplaquettaire peut être responsable d'une inhibition de l'agrégation plaquettaire. Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation par l'hémoglobine circulante au voisinage de son point de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire. KINOX a pour effet une diminution des résistances vasculaires pulmonaires et ne peut être efficace qu'en présence d'une vasoconstriction préalable dans la zone ventilée du poumon. Il améliore l'oxygénation artérielle en induisant une redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible dans les zones ventilées et diminuant en conséquence l'effet shunt. L'effet du monoxyde d'azote est dépendant du recrutement alvéolaire. Le bénéfice de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote chez les nouveau-nés à terme et les prématurés proche du terme ( 34 semaines d'âge gestationnel) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante est établi par les essais cliniques randomisés contrôlés. L'administration de monoxyde d'azote inhalé n'a pas fait la preuve de son bénéfice chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à 34 semaines, peut être du fait des complications propres à la prématurité. Les différentes études cliniques effectuées dans le syndrome de détresse respiratoire aigu montrent un effet transitoire du monoxyde d'azote inhalé sur l'oxygénation artérielle sans conséquence clinique sur la durée de ventilation mécanique, la durée de séjour en réanimation ou la mortalité. Les nitrates sont éliminés en majorité par voie urinaire et la méthémoglobine est métabolisée en plusieurs heures en hémoglobine par les réductases endogènes. Les nitrates excrétés dans l'urine, représentent plus de 70% de la dose de monoxyde d'azote inhalée. Les études de toxicité après administration répétée de NO ont montré des anomalies fonctionnelles pulmonaires associées à une méthémoglobinémie qui constitue un marqueur biologique de toxicité pour le NO. Par ailleurs, l'inhalation de 10 ppm de NO, 2 heures par jour, 5 jours sur 7, pendant 5 à 30 semaines est responsable de l'apparition de lésions d'emphysème chez la souris. Aucune mortalité n'a été rapportée chez des souris après une exposition de 10 ppm durant 6, 5 mois ou 2, 4 ppm durant toute leur vie. La dose sans effets nocifs (NOAEL) chez le rat après exposition de 6 heures par jour pendant une période de 27 jours (du 2ème jour après la naissance jusqu'à l'arrêt) a été de 100 ppm. Dans cette étude, l'exposition de rats nouveau-nés/jeunes et adultes à 100 ppm de NO n'a pas démontré de toxicité sur le développement postnatal ni sur les performances de reproduction. Il n'a pas été mené d'étude des fonctions de reproduction. Différentes études du potentiel mutagène du monoxyde d'azote ont été menées, un effet mutagène a été retrouvé avec certains tests in vitro mais pas d'effets clastogéniques in vivo. Les propriétés mutagènes de ce gaz, semblent liées en partie aux peroxynitrites et à la désamination oxydative de l'acide désoxyribonucléique causée par le monoxyde d'azote sur la cellule cible. Le monoxyde d'azote est génotoxique sur certains types de tests. Une faible incidence d'adénocarcinomes utérins observés chez les rats après une exposition quotidienne à la dose indiquée chez l'homme pendant deux ans, a été envisagée comme pouvant être liée au traitement. Tout l'équipement, y compris les raccords, les tubulures et les circuits, utilisé pour administrer le monoxyde d'azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz. Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). 36 mois. Stockage dans le service de pharmacie Stockage dans le service utilisateur Transport des bouteilles Les bouteilles ont une contenance de 5 l et de 20 l. Les bouteilles sont en aluminium, munies d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique. Identification des bouteilles par couleur conventionnellement utilisée : corps peint en blanc, ogive peinte en bleu turquoise. Instruction pour l'élimination de la bouteille : 75 QUAI D'ORSAY 75007 PARIS 572 212-3 ou 34009 572 212 3 2 : bouteille de 5 l en aluminium (corps peint en blanc, ogive peinte en bleu turquoise), munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique de type n29 conforme à la norme ISO 5145. 572 214-6 ou 34009 572 214 6 1 : bouteille de 20 l en aluminium (corps peint en blanc, ogive peinte en bleu turquoise), munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique de type n29 conforme à la norme ISO 5145. Date de dernier renouvellement : 30 juillet 2009 Sans objet. Liste I Médicament réservé à l'usage hospitalier. | BDPM | Medicinal |
Comparaison des caries, des arcades dentaires et des voutes palatines chez deux jumeaux homozygotes | WMT16 | Scientific |
Prévention en nutrition parentérale prolongée des complications métaboliques | WMT16 | Scientific |
VASCULARISATION ET RELATIONS ANATOMIQUES DE SCAPHOUIDE | WMT16 | Scientific |
Evolution du métabolisme de la dopamine et de ses dérivés au cours du développement. Application aux troubles globaux du développement | WMT16 | Scientific |
2006 Le présent document constitue un résumé du programme de travail 2006 de l' Agence adopté par le conseil d' administration le 15 décembre 2005. | EMEA_V3 | Medicinal |
Histoplasmose américaine : une observation marocaine à forme cutanée | WMT16 | Scientific |
Irritation ou rougeur (et rarement, lésion cutanée) au point d'injection, mal de tête, sensation de fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, faiblesse, perte de poids, nausée, perte d'appétit, diarrhée ou selles molles, douleur de l'estomac, vomissement, douleur musculaire, douleur dans les articulations et les muscles, sensation de dépression, irritabilité, trouble pour s'endormir ou rester endormi, sensation d'anxiété ou de nervosité, difficulté à se concentrer, changements d'humeur, perte de cheveux, démangeaisons, sécheresse cutanée, mal de gorge, toux, difficulté à respirer, étourdissements, infection virale, rash et sécheresse de la bouche. | EMEA_V3 | Medicinal |
Le bistouri à lames parallèles | WMT16 | Scientific |
La bronchite chronique déformante chez l'enfant | WMT16 | Scientific |
Cancer de langue chez la femme. A propos de 40 cas | WMT16 | Scientific |
La phlébographie pertrochantérienne dans le diagnostic et le pronostic des ostéonécroses de la tête fémorale | WMT16 | Scientific |
Hypoprotidémie majeure révélatrice d'une entérite à Yersinia enterolytica et cytomégalovirus à la phase initiale d'une leucémie lymphoïde chronique | WMT16 | Scientific |
Influence des différents composants d'un polymère hydrogel sur la fixation et la libération d'un principe actif | WMT16 | Scientific |
MATÉRIELS ET MÉTHODES Collecte et sélection des échantillons Un prélèvement a été effectué chez 119 des 322 patients inclus dans un protocole de comparaison de l'efficacité de deux antibiotiques lors du traitement médicamenteux des péricorona-rites Les prélèvements ont été effectués après isolement de la dent à l'aide de rouleaux de coton stérile et d'une aspiration La surface émergée de la troisième molaire, ainsi que la face distale de la seconde molaire ont été nettoyées Une pointe de papier stérile (Mynol Fine) a été insérée dans la pseudo-poche pendant 30 secondes, puis placée dans 1, 5 ml d'un milieu de transport préré-duit (VMGA III) préparé selon Dahlèn et coll Les prélèvements ont été traités dans un délai de 24 heures, de façon identique, par l'Equipe de Biologie Buccale de l'UFR d'Odontologie de Rennes (UPRES EA 1256) ou par le Laboratoire de Microbiologie de l'UFR de Pharmacie de Rennes (UPRES EA 1254) Premier groupe : étude de la flore à l'aide de milieux contenant des antibiotiques Les dilutions, l'ensemencement, l'incubation et les identifications microbiennes ont été effectués selon des techniques standards déjà décrites Les ensemencements ont été effectués sur gélose Brucella (BBL, AES 140072) contenant 5 % de sang de mouton, enrichie en vitamine K1 (1 mg/L) et en hémine (10 mg/L), et sur les mêmes géloses Brucella contenant différents antibiotiques à des concentrations choisies en fonction des CMI de chacun d'entre eux : placeholder formula La production de bêta-lactamases, par les souches isolées sur milieux contenant de l'amoxicilline, a été évaluée par un test à la nitrocéfine (BBL, Cefinase 231650) Leur sensibilité à l'amoxicilline a ensuite été mesurée, par méthode de dilution en gélose conformé-ment aux recommandations du National Committee for Clinical and Laboratory Standards (NCCLS) (USA) et du Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (SFM) Deuxième groupe : étude de la flore totale puis évaluation de la sensibilité des souches isolées à différents antibiotiques L'ensemencement, l'identification des micro-organismes et la recherche de bêta-lactamases, ont été effectués de façon identique au groupe pré-cédent, en utilisant des géloses Brucella au sang ne contenant pas d'antibiotiques L'évaluation de la sensibilité des souches isolées a été effectuée, selon les recommandations du NCCLS et de la SFM, aux concentrations critiques définies par le Comité de l'Antibiogramme de la SFM (Tableau 1) RÉSULTATS Population / Echantillons Sur les 119 échantillons, 61 ont été retenus (arrivée dans les délais, absence de contamination avérée ou possible) Ils ont été répartis dans les deux groupes précédemment décrits Le premier groupe (26/61) comprenait 10 hommes et 16 femmes, âgés de 18 à 30 ans (âge moyen 22, 9 ans 3. 2 ans) Le deuxième groupe (35/61) était composé de 20 hommes et 15 femmes, âgés de 18 à 52 ans (âge moyen 26, 8 8, 2 ans) Flore totale Dans le groupe 1, les valeurs moyennes des comptes effectués sur milieux non sélectifs incubés en atmosphère anaérobie (comptes anaéro-bies totaux cultivables : TAVC) et en atmosphère aérobie (AéroC) étaient respectivement de 42 x10 4 94 x 10 4 CFU/ml (TAVC) et 17 x 10 4 50 x 10 4 CFU/ml (AéroC) Dans la plupart des cas , la flore anaérobie était prédominante (AéroC/TAVC < 1) Dans le groupe 2, la flore moyenne cultivable en atmosphère anaérobie était de 1808 x 10 4 4625 x 10 4 CFU/mL La flore moyenne cultivable en atmosphère aérobie était de 297 x 10 4 692 x 10 4 CFU/mL Les prélèvements comprenaient 2 à 17 micro-organismes détectables (moyenne : 10. 5 3. 58), sauf un prélèvement qui était monomicrobien (Actinomyces viscosus) Ces données sont extraites de celles publiées précédemment Identification des flores Frequency of bacteria detected (Micro-organisms are classified according do the Bergey's Manual of Determinative Bacteriology ) Data adapted from those previously published , de milieux non sélectifs ou sélectifs Micro-organismes Malgré ces conditions proches de celles des poches parodontales, notamment la dérive anaé-robie, les pathogènes parodontaux majeurs ne sont pas ou peu rencontrés : Actinobacillus actinomycetemcomitans (0/61), Tannerella (Bacteroides) forsythus (0/61), Porphyromonas gingivalis (4/61) Le taux de détection de ces bactéries varie selon les études Des variations dans les populations et les méthodes utilisées peuvent expliquer ces différences Les pathogènes parodontaux les plus fréquemment retrouvés dans cette étude ont été le groupe P intermedia/nigrescens/pallens (23/61), Eggertella (Eubacterium) lentum (11/61), Campylobacter rectus (11/61), Micromonas (Peptostreptococcus) micros (10/61), Fusobacterium nucleatum (8/61) Ces micro-organismes font partie d'un groupe homogène de pathogènes parodontaux, appelé groupe orange, significativement associé à une augmentation de profondeur des poches Ceux-ci sont souvent étroitement associés les uns aux autres dans les lésions de parodontites Lors de ces pathologies, l'administration par voie générale de métronidazole permet de diminuer leur quantité et d'améliorer l'état parodontal Actinomyces israelii a été détecté dans près de un cas sur trois (Prevotellae pigmentés en noir, P gingivalis), voire des streptocoques La présence de ces bactéries dans plusieurs échantillons suggère que les phénomènes pathogéniques pourraient, dans certains cas de péricoronarites, être proches de ceux des actinomycoses Les streptocoques buccaux (alpha-hémolytiques ou viridans) ont été les micro-organismes les plus fréquemment détectés (58/61) Ce sont pour la plupart des bactéries commensales de la cavité buccale mais elles peuvent être responsables d'infections systémiques ou d'abcès localisés Le taux de détection élevé s'explique probablement en partie par le fait que les pseudo-poches des péricoronarites sont ouvertes sur la cavité buccale, autorisant une colonisation régulière depuis la salive Les dents de sagesse en érup-tion constituent un réservoir pour ces bactéries et les péricoronarites pourraient favoriser des infections ORL comme les angines et des complications infectieuses à distance comme l'endocardite Les streptocoques viridans comprennent plusieurs groupes dont ceux des groupes oralis, mitis et du groupe anginosus Les streptocoques du groupe anginosus sont régu-lièrement associés à des abcès ou d'autres infections, notamment à flore polymicrobienne mixte aéro-anaérobie Ils ont récemment été suspectés d'être des pathogènes majeurs pour les périco-ronarites Les antibiotiques utilisés dans cette étude correspondent à ceux les plus régulièrement prescrits par les praticiens français auxquels a été ajoutée la pristinamycine, antibiotique recommandé pour les patients à haut risque infectieux, mais qui sont allergiques à l'amoxicilline Leurs spectres d'action recouvrent la majorité des genres et espèces de la cavité buccale L'amoxicilline et la pristinamycine ont été les antibiotiques les plus actifs sur la flore totale cultivable en anaérobiose (Tableau 3) L'amoxicilline est un antibiotique à large spectre, actif aussi bien sur la flore anaérobie stricte que sur la flore anaérobie facultative Son utilisation entrane la sélection de germes résistants naturels (Veillonella sp) ou acquis (souches productrices de bêta-lactamases) Les souches productrices de bêta-lactamases peuvent être présentes dans la cavité buccale dès le plus jeune âge , et elles peuvent être associées à divers types de pathologies infectieuses buccales Leur fré-quence varie selon les populations Des souches productrices de bêta-lactamases ont été retrouvées dans 34, 6 % des prélèvements du premier groupe et 14 % du deuxième groupe Elles appartiennent essentiellement à trois genres bactériens : deux genres anaérobies stricts (Prevotella et Bacteroides) et un genre aéro-anaérobie (Staphylococcus) Ces genres sont les producteurs de bêta-lactamases les plus fréquents dans la cavité buccale Ces résultats suggè-rent l'existence d'une pression de sélection liée à l'emploi de la pénicilline dès le plus jeune âge, et ils soulignent le risque d'échec d'une antibiothérapie à base de pénicilline lorsque les souches productrices de bêta-lactamases sont présentes La pristinamycine était active sur toutes les souches productrices de bêta-lactamases du groupe 1 et sur 206 des 211 souches testées dans le groupe 2 (aérobies et anaérobies confondues) Seules les Veillonella étaient résistantes, ce qui confirme les données d'une précédente étude Ces résultats montrent que la pristinamycine est un antibiotique à forte activité et pré-sentant peu de résistances Son spectre le rend particulièrement intéressant dans les infections aigus et lors d'échecs avec d'autres antibiotiques Il confirme l'intérêt de la pristinamycine chez les patients à haut risque infectieux Le métronidazole, seul ou associé à la spiramycine, a montré la plus grande efficacité sur la flore anaérobie stricte, tout en respectant mieux les bactéries aéro-anaérobies faisant partie de la flore habituelle de la cavité buccale La prescription du métronidazole présente donc un intérêt lors de péricoronarites liées à une flore anaérobie sécré-trice de bêta-lactamases Cette étude a mis en évidence l'hétérogénéité des péricoronarites et la nature complexe et mixte, aéro-anaérobie, de la flore microbienne qui y est associée ; la flore anaérobie étant pré-dominante. | ISTEX | Scientific |
Déivés pipéaziniques de structure phényl-propylaminique | WMT16 | Scientific |
Role de la vaso-motricité dans la régulation de la sécrétion pancréatique exocrine | WMT16 | Scientific |
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 22 mars 2017 anagrélide XAGRID 0, 5 mg, gélule B/100 (CIP : 34009 365 179 0 5) Laboratoire SHIRE Code ATC L01XX35 (antinéoplasiques) Motif de l'examen Renouvellement de l'inscription Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) Xagrid est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le nombre élevé de plaquettes n'est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel. Indication concernée Patient à risque Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ou plusieurs des critères suivants : 60 ans d'âge ou Numération plaquettaire > 1 000 x 10 /l ou Antécédents thrombo-hémorragiques. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/14 Avis 2 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale : 16/11/2004 (procédure centralisée) Rectificatifs des (cf. 4. 2 et annexe) : - 26/11/2010 : modifie la rubrique suivante du RCP : 4. 8. Effets indésirables - 06/05/2011 : modifie la rubrique suivante du RCP : 4. 5. Interactions médicamenteuses - 18/07/2014 : modifie les rubriques suivantes : 4. 4. Mises en garde , 4. 8. Effets indésirables et 4. 5. Interactions médicamenteuses AMM - 07/11/2014 : variation pédiatrique incluant les données recueillies dans le cadre du plan d'investigation pédiatrique - 23/04/2015 : modifie les rubriques 4. 6. Fertilité, Grossesse et allaitement et 5. 3. Données de sécurité précliniques AMM sous circonstances exceptionnelles L'AMM est associée à la mise en place d'une étude de sécurité (PASS) évaluant la tolérance et les grossesses des patients traités par anagrélide (étude EXELS). Le laboratoire fournit une mise à jour annuelle des données publiées d'efficacité et de tolérance de l'anagrélide chez les patients atteints de thrombocytémie essentielle. Liste I Conditions de Médicament orphelin prescription et de Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle réservée délivrance / statut aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou en médecine interne. particulier Renouvellement non restreint L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L01 Antinéoplasiques Classification ATC L01X Autres agents antinéoplasiques L01XX Autres agents antinéoplasiques L01XX35 anagrélide 02 CONTEXTE Examen de la spécialité réinscrite sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans par tacite reconduction à compter du 24 janvier 2011. Dans son dernier avis de renouvellement du 8 juin 2011, la Commission a considéré que le service médical rendu (SMR) de XAGRID était important dans la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle (TE). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/14 Avis 2 03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 03. 1 Indication thérapeutique Xagrid est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le nombre élevé de plaquettes n'est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel. Patient à risque Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ou plusieurs des critères suivants : 60 ans d'âge ou Numération plaquettaire > 1 000 x 109/l ou Antécédents thrombo-hémorragiques. 03. 2 Posologie Cf. RCP 04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES 04. 1 Efficacité Parmi les données soumises, le laboratoire a fourni des nouvelles données cliniques d'efficacité1, 2 issues de deux études observationnelles prospectives : l'étude FOX française et l'étude EXELS européenne, étude d'engagement de l'AMM. L'étude FOX1 a inclus 177 patients et a été réalisée de septembre 2010 à avril 2012. L'objectif de cette étude était d'évaluer les modalités de transition d'un patient vers l'anagrélide et d'observer le maintien sous ce même traitement (en termes d'efficacité et de tolérance) pendant une durée de suivi de 6 mois. L'âge moyen des patients était de 70 ans et 62 % étaient des femmes. Les critères d'inclusion principaux des patients était un diagnostic de thrombocytémie essentielle à haut risque non contrôlée par un premier (ou précédent) traitement cytoréducteur et devant débuter ou débutant un traitement par anagrélide depuis moins d'un mois en seconde ou troisième ligne de traitement. Parmi les 177 patients inclus, 170 avaient reçu au moins un traitement cytoréducteur et ont débuté un traitement par anagrélide. La majorité des patients (84 %) étaient traités par anagrélide en seconde ligne et 66 % des patients ont arrêté leur traitement cytoréducteur précédent à l'initiation du traitement par anagrélide. A six mois de traitement, 85 % des patients étaient toujours traités par anagrélide. Au total, 71 % des patients ont été répondeurs au traitement dont 42 % en réponse complète3. La réduction absolue médiane du nombre de plaquettes a été de -94, 5. 109/L [-1344, 0 ; 837, 0] entre l'inclusion et la fin de suivi. Rey J, Viallard JF, Keddad K, et al. Characterization of different regimens for initiating anagrelide in patients with essential thrombocythemia who are intolerant or refractory to their current cytoreductive therapy : results from the multicenter FOX study of 177 patients in France. Eur J Haematol. 2014 Feb ; 92(2) : 127-36. Besses C1, Kiladjian JJ, Griesshammer M et al. Cytoreductive treatment patterns for essential thrombocythemia in Europe. Analysis of 3643 patients in the EXELS study. Leuk Res. 2013 Feb ; 37(2) : 162-8. Une réponse complète était définie comme une numération plaquettaire 400. 10 L en fin de suivi et un patient continuant le traitement à 6 mois ; une réponse partielle était définie comme une numération plaquettaire entre 400 et 600. 10 L ou une diminution de 200. 10 L entre l'inclusion et la fin de suivi avec un patient continuant le traitement à 6 mois. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/14 Avis 2 L'étude EXELS2 a inclus 3721 patients et a été réalisée dans treize pays européens (Danemark, Finlande, France, Allemagne, Grèce, Irlande, Italie, Pays-Bas, Norvège, Portugal, Espagne, Suède et Royaume-Uni). L'objectif était d'évaluer la tolérance et les grossesses chez des patients à haut risque de thrombocytémie essentielle traités par anagrélide en comparaison à d'autres traitements cytoréducteurs conventionnels (hydroxyurée, interféron alpha, interféron pégylé, busulphan, pipobroman et phosphate de sodium P32). L'étude a été réalisée de mai 2005 à avril 2014. L'âge moyen des patients était de 64 ans et 61 % étaient des femmes. Parmi les 3721 patients inclus, 3611 étaient traités par cytoréducteur à l'inclusion dont 22 % (n 804) par anagrélide en monothérapie, 4 % (n 141) par anagrélide en association (4 %) et 74 % (n 2666) par d'autres cytoréducteurs. Les résultats de cette étude sont précisés en section 4. 2. Tolérance/Effets Indésirables. Le laboratoire a également fourni les données d'une étude de non-infériorité (anagrélide versus hydroxyurée) réalisée chez des patients atteints de thrombocytémie essentielle et naïfs de traitements (indication hors AMM). Les résultats de cette étude n'ont pas été pris en compte. Ces données ne sont pas susceptibles de modifier les conclusions précédentes de la Commission 04. 2 Tolérance/Effets indésirables 4. 2. 1 Données issues des PSUR Le laboratoire a fourni des nouvelles données de tolérance (PSUR couvrant la période du 14 septembre 2009 au 13 septembre 2014). 4. 2. 2 Données issues de l'étude clinique EXELS Au cours de l'étude EXELS, le nombre total de patients exposés à XAGRID a été de 4 320 patients-années. Les événements prédéfinis les plus fréquents (>3 % des patients quel que soit le groupe) ont été les autres symptômes cardiovasculaires, les transformations (de tout type), les transformations de type myélofibrose, les cancers non hématologiques et les décès ayant une autre cause que des événements prédéfinis (cf. tableau 1). Tableau 1 : Résumé des incidences des événements prédéfinis (Population totale de tolérance) Evènements XAGRID XAGRID en Autres traitements Sans cytoréducteur prédéfinis monothérapie association cytoréducteurs N 645 N 1127 N 451 N 2909 n (%) Evène n (%) Evène n (%) Evène n (%) Evène ments ments ments ments Tout événement 262 (23, 2) 469 75 (16, 6) 137 739 (25, 4) 1332 122 (18, 9) 212 EPD individuels Infarctus du myocarde 10 (0. 9) 10 5 (1. 1) 6 46 (1. 6) 50 8 (1. 2) 9 Angor 10 (0. 9) 11 2 (0. 4) 2 24 (0. 8) 25 4 (0. 6) 4 Insuffisance cardiaque 21 (1. 9) 24 3 (0. 7) 3 41 (1. 4) 48 7 (1. 1) 9 congestive Cardiomyopathie 5 (0. 4) 5 0 0 9 (0. 3) 9 1 (0. 2) 1 Autres symptômes 63 (5. 6) 79 24 (5. 3) 26 100 (3. 4) 134 11 (1. 7) 12 cardiovasculaires AVC 19 (1, 7) 22 6 (1, 3) 6 58 (2, 0) 62 5 (0, 8) 5 AIT 11 (1, 0) 14 4 (0, 9) 5 36 (1, 2) 38 0 0 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/14 Avis 2 Evènements XAGRID XAGRID en Autres traitements Sans cytoréducteur prédéfinis monothérapie association cytoréducteurs N 645 N 1127 N 451 N 2909 Troubles 7 (0. 6) 8 6 (1. 3) 7 68 (2. 3) 74 4 (0. 6) 6 cutanéomuqueux sévères Hypertension 5 (0. 4) 5 0 0 7 (0. 2) 7 0 0 pulmonaire Fibrose pulmonaire/ 2 (0. 2) 2 0 0 9 (0. 3) 10 0 0 Pneumonie interstitielle Evénements 12 (1, 1) 13 1 (0, 2) 1 61 (2, 1) 67 7 (1, 1%) 7 thromboemboliques veineux Pancréatite 0 0 0 0 4 (0. 1) 4 0 0 Claudication 7 (0. 6) 8 2 (0. 4) 2 20 (0. 7) 25 1 (0. 2) 1 intermittente/ ischémie digitale Transformation 58 (5, 1) 58 18 (4, 0) 18 98 (3, 4) 101 37 (5, 7) 40 Myelofibrose 45 (4, 0) 45 11 (2, 4) 11 35 (1, 2) 35 14 (2, 2) 14 S. Myelodysplasique 1 (0, 1) 1 2 (0, 4) 2 14 (0, 5) 14 4 (0, 6) 4 Leucémie aigu 6 (0, 5) 6 4 (0, 9) 4 36 (1, 2) 36 16 (2, 5) 17 Autres leucémies 5 (0, 4) 5 1 (0, 2) 1 13 (0, 4) 13 3 (0, 5) 3 Autres 1 (0, 1) 1 0 0 3 (0, 1) 3 2 (0, 3) 2 Evénements 30 (2, 7) 35 6 (1, 3) 7 53 (1, 8) 59 7 (1, 1%) 7 hémorragiques majeurs Rhabdomyolyse/ 3 (0. 3) 3 0 0 3 (0. 1) 4 0 0 myalgie Cancer non 17 (1, 5) 18 4 (0, 9) 5 143 (4, 9) 161 12 (1, 9) 13 hématologique, Décès (si autre cause 22 (2, 0) 22 7 (1, 6) 7 128 (4, 4) 128 30 (4, 7) 30 que EPD*), Grossesse 9 (0, 8) 9 2 (0, 4%) 3 19 (0, 7) 25 7 (1, 1) 9 EPD composites Evénements 92 (8. 2) 113 24 (5. 3) 29 270 (9. 3) 326 30 (4. 7) 33 thrombohémorragiques Evénements 66 (5. 9) 78 20 (4. 4) 22 228 (7. 8) 267 24 (3. 7) 26 thrombotiques majeurs Evenements artériels 55 (4. 9) 65 19 (4. 2) 21 171 (5. 9) 200 17 (2. 6) 19 Les pourcentages ont été calculés par rapport au nombre de patients dans la population de tolérance de chaque groupe de traitement. *Le terme décès (si autre cause que EPD) inclus seulement les décès non listés comme étant la conséquence d'un autre EPD. EPD : événements prédéfinis ; AVC : accident vasculaire cérébral ; AIT : accident ischémique transitoire ; S. : syndrome Sur l'ensemble de la cohorte, 54 grossesses (n 40 patientes) ont été rapportées (dont 14 chez des patientes recevant XAGRID). 46 grossesses (n 36) sont survenues après inclusion. Parmi ces 46 grossesses, 34 ont abouti à une naissance, 7 (n 5) ont été des avortements spontanés/fausses couches, 3 (n 3) se sont terminées par une IVG et 2 n'ont pas eu d'issues renseignées. 4. 2. 3 Données issues des modifications de RCP Depuis la dernière soumission à la Commission, des modifications de RCP ont été réalisées en date du 26 novembre 2010, 6 mai 2011, 18 juillet 2014, 7 novembre 2014 et 23 avril 2015, concernant les rubriques suivantes (voir annexe) : - 4. 4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : ajout de la surveillance du ionogramme sanguin, ajout d'effets indésirables cardiovasculaires graves (torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, cardiomyopathie), ajout de la surveillance de l'intervalle QTc (échocardiographie/ECG), ajout de précautions d'emploi chez les patients insuffisants hépatiques ou avec des inhibiteurs du HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/14 Avis 2 CYP1A2, ajout de précautions d'emploi pour la population pédiatrique, ajout d'une interaction avec l'acide acétylsalicylique, ajout de contre-indications aux excipients ; - 4. 5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions : ajout des hémorragies avec l'acide acétylsalicylique - 4. 6. Grossesse et allaitement : ajout de précisions concernant l'allaitement et la fertilité. - 4. 8. Effets indésirables : ajout de torsade de pointes, pneumopathie interstitielle et néphrite tubulo-interstitielle, ajout de précisions concernant la population pédiatrique. Ces données ne sont pas de nature à modifier le profil de tolérance connu pour cette spécialité. 04. 3 Données de prescription Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel automne 2016), XAGRID a fait l'objet de 5 021 prescriptions. Le faible nombre de prescriptions de cette spécialité ne permet pas l'analyse qualitative des données. 04. 4 Stratégie thérapeutique Les données acquises de la science sur la thrombocytémie et ses modalités de prise en charge ont également été prises en compte45678. Depuis la dernière évaluation par la Commission du 8 juin 2011, la place de XAGRID dans la stratégie thérapeutique n'a pas été modifiée. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines version 2. 2017. Myeloproliferative neoplasms. October 19, 2016. (consulté en janvier 2017). (consulté en janvier 2017) Harrison Claire N. , Bareford D. , Butt N. et al. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis, British Journal of Haematology, 2010 149 : 352375 Arber D. A. , Orazi A, Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 ; 127(20) : 2391-2405 Sehkar M. , Royal Free London NHS Trust. Essential Thrombocythaemia Guidelines. London Cancer North and East. London Cancer ET Guidelines 2015-16 v1. 0. March 12, 2015 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/14 Avis 2 05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de son avis précédent du 8 juin 2011 n'ont pas à être modifiées. 05. 1 Service Médical Rendu La thrombocytémie essentielle est une affection grave. Elle se caractérise par un risque important d'accidents thrombotiques principalement artériels ; Il s'agit d'un traitement à visée préventive ; Le rapport efficacité/effets indésirables de XAGRID est important ; S'il existe en pratique des alternatives médicamenteuses, elles n'ont pas l'autorisation de mise sur le marché ; Cette spécialité est un traitement de 2ème intention. En conséquence, la Commission considère que le service médical rendu par XAGRID reste important dans l'indication de l'AMM. 05. 2 Recommandations de la Commission La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l'indication de l'AMM. Taux de remboursement proposé : 100 % Conditionnement : Il est adapté aux conditions de prescription selon l'indication, la posologie et la durée de traitement. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/14 Avis 2 06 ANNEXE : TABLEAU COMPARATIF DU RCP DE XAGRID SUITE AUX MODIFICATIONS DE L'AMM RCP en date du 26/05/2010 RCP en date du 23/04/2015 4. 2 Posologie et mode d'administration 4. 2 Posologie et mode d'administration [] [] Insuffisance rénale Insuffisance rénale Il n'existe, à ce jour, aucune donnée pharmacocinétique spécifique pour cette Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. population de patients et les risques et bénéfices potentiels du traitement par Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant de insuffisant rénal doivent être évalués avant de débuter le traitement (voir rubrique débuter le traitement. 4. 3). Insuffisance hépatique Insuffisance hépatique Il n'existe, à ce jour, aucune donnée pharmacocinétique spécifique pour cette Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. population de patients. [] [] Population pédiatrique Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de l'anagrélide chez les enfants n'ont pas été établies. L'utilisation chez les enfants est rare ; l'anagrélide doit être utilisé avec L'expérience chez les enfants et adolescents est très limitée ; l'anagrélide doit être prudence dans cette population de patients (voir rubriques 5. 1 et 5. 2). utilisé avec prudence dans cette population de patients. En l'absence de recommandations pédiatriques spécifiques, les critères OMS pour le diagnostic de la TE chez l'adulte sont considérés comme pertinents pour la population pédiatrique. Les recommandations pour le diagnostic de thrombocytémie essentielle doivent être suivies attentivement et le diagnostic réévalué à intervalles réguliers en cas d'incertitude, en tentant d'établir un diagnostic différentiel entre thrombocytose héréditaire ou secondaire, ce qui peut impliquer une analyse génétique et une biopsie de moelle osseuse. En général, un traitement cytoréducteur est envisagé chez les patients pédiatriques à risque élevé. Le traitement par l'anagrélide ne doit être instauré que lorsque le patient présente des signes de progression de la maladie ou une thrombose. Si le traitement est instauré, les bénéfices et les risques du traitement par l'anagrélide doivent être surveillés régulièrement et la nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée périodiquement. Les taux de plaquettes cibles doivent être déterminés au cas par cas par le médecin traitant. L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients pédiatriques qui ne présentent pas de réponse satisfaisante au traitement après environ 3 mois. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4. 4, 4. 8, 5. 1 et 5. 2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/14 Avis 2 Mode d'administration Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières. Ne pas écraser les gélules ou dissoudre le contenu dans du liquide. 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi 4. 4 Mises en garde spéciales et precautions d'emploi [] [] Surveillance Surveillance Le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroite du Le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroite du patient, patient, laquelle comprendra la numération formule sanguine (hémoglobine, laquelle comprendra la numération formule sanguine (hémoglobine, globules blancs globules blancs et plaquettes), ainsi que des examens d'évaluation de la et plaquettes), des examens d'évaluation de la fonction hépatique (ALAT et ASAT), fonction hépatique (ALAT et ASAT), de la fonction rénale (urée et créatinine de la fonction rénale (urée et créatinine sérique) et du ionogramme sanguin sérique). (potassium, magnésium et calcium). [] [] Cardiovasculaire Cardiovasculaire Des cas de cardiomégalie et d'insuffisance cardiaque congestive ont été Des effets indésirables cardiovasculaires graves, incluant des cas de torsade de rapportés (voir rubrique 4. 8). pointe, tachycardie ventriculaire, cardiomyopathie, cardiomégalie et insuffisance cardiaque congestive, ont été rapportés (voir rubrique 4. 8). L'anagrélide doit être employé avec précaution chez les patients présentant Des précautions doivent être prises en cas d'utilisation d'anagrélide chez des une pathologie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit leur âge, et patients ayant des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT, tels uniquement si le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques que le syndrome du QT long congénital, des antécédents connus de syndrome du encourus. L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique QT long acquis, la prise concomitante d'un médicament susceptible d'allonger phosphodiestérase III et, en raison de ses effets inotropes positifs, un l'intervalle QTc et une hypokaliémie. examen cardiovasculaire préalable au traitement (comprenant notamment La prudence s'impose également chez les patients susceptibles de présenter des échocardiographie et électrocardiogramme) est recommandé. Il conviendra concentrations plasmatiques maximales (Cmax) plus élevées d'anagrélide ou de de surveiller, pendant le traitement des patients, l'apparition éventuelle son métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, par exemple en cas d'insuffisance d'effets cardiovasculaires susceptibles de nécessiter des examens hépatique ou d'administration avec des inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubrique 4. 5). cardiovasculaires approfondis. Il convient de surveiller étroitement l'effet d'anagrélide sur l'intervalle QTc. Avant l'instauration du traitement par l'anagrélide, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen cardiovasculaire préalable, comprenant notamment une échocardiographie et un ECG. Chez tous les patients, il conviendra de surveiller régulièrement pendant le traitement (par exemple, par ECG ou échocardiographie) l'apparition éventuelle d'effets cardiovasculaires susceptibles de nécessiter des examens cardiovasculaires approfondis. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'anagrélide et surveillées régulièrement pendant le traitement. L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III et, en raison de ses effets inotropes et chronotropes positifs, il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit leur âge. De plus, des effets indésirables cardiovasculaires graves sont également survenus chez des patients pour lesquels il n'existait pas de suspicion de pathologie cardiaque et dont les examens cardiovasculaires à l'initiation du traitement étaient normaux. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/14 Avis 2 L'anagrélide ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques encourus. Population pédiatrique Population pédiatrique Des données très limitées sont disponibles sur l'utilisation de l'anagrélide dans la Peu de données sont disponibles sur l'utilisation de l'anagrélide dans la population pédiatrique [] population pédiatrique [] Comme chez les patients adultes, une numération formule sanguine et une évaluation des fonctions cardiaque, hépatique et rénale doivent être réalisées avant l'instauration du traitement et régulièrement pendant le traitement. La maladie peut progresser en myélofibrose ou leucémie aigu myéloïde. Bien que la fréquence de cette progression ne soit pas connue, l'évolution de la maladie est plus longue chez les enfants et ceux-ci peuvent donc avoir un risque accru de transformation maligne par rapport aux adultes. Chez les enfants, une surveillance doit être effectuée régulièrement pour détecter une progression de la maladie, conformément aux pratiques cliniques habituelles telles qu'examen clinique, évaluation des marqueurs pertinents de la maladie et biopsie de moelle osseuse. Toutes les anomalies doivent être évaluées sans attendre et des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent également inclure une réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement. Interactions cliniquement pertinentes Interactions cliniquement pertinentes [] [] L'utilisation concomitante d'anagrélide et d'acide acétylsalicylique a été associée à des événements hémorragiques importants (voir rubrique 4. 5). Excipients Excipients [] Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au [] galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose- Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose ne doivent pas prendre ce médicament. galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). 4. 5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes 4. 5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions d'interactions [] [] Effets d'autres substances actives sur l'anagrélide Interactions médicamenteuses : effets d'autres substances sur l'anagrélide L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Il a été vérifié que le L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Il a été vérifié CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamine et énoxacine, et que le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamine ces médicaments pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de oméprazole, et ces médicaments pourraient en théorie avoir un effet négatif l'anagrélide. sur la clairance de l'anagrélide. Interactions médicamenteuses : effets de l'anagrélide sur d'autres Effets de l'anagrélide sur d'autres substances actives substances [] [] Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie l'anagrélide peut renforcer les effets d'autres médicaments inhibant ou modifiant la essentielle, l'anagrélide peut théoriquement renforcer les effets d'autres fonction plaquettaire (ex. : acide acétylsalicylique). médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (ex. : acide [] HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/14 Avis 2 acétylsalicylique). Chez certains patients atteints de thrombocytémie essentielle et recevant un [] Par conséquent, compte tenu de l'absence de données chez les patients traitement concomitant par l'acide salicylique et l'anagrélide, des hémorragies atteints de thrombocytémie essentielle, les risques potentiels de l'utilisation importantes se sont produites. Par conséquent, les risques potentiels de l'utilisation concomitante d'anagrélide et d'acide acétylsalicylique doivent être évalués concomitante d'anagrélide et d'acide acétylsalicylique doivent être évalués avant avant d'entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil d'entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque de risque hémorragique élevé. hémorragique élevé. [] Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. 4. 6 Grossesse et allaitement 4. 6 Fertilité, Grossesse et allaitement Grossesse [] [] Allaitement Allaitement On ne sait pas si l'anagrélide/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il a été établi si le chlorhydrate d'anagrélide était excrété dans le lait. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de Compte-tenu de l'excrétion de nombreux médicaments dans le lait maternel l'anagrélide/des métabolites dans le lait. et du potentiel d'apparition de réactions indésirables chez le nourrisson, la Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit mère doit arrêter d'allaiter pendant le traitement par Xagrid. être interrompu au cours du traitement avec l'anagrélide. Fertilité Il n'existe pas de données concernant les effets de l'anagrélide sur la fertilité humaine. Chez le rat mâle, il n'a pas été observé d'effet sur la fertilité ou les performances de reproduction avec l'anagrélide. Chez la rate, l'anagrélide a induit des anomalies de l'implantation aux doses supérieures aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5. 3). 4. 8 Effets indésirables 4. 8 Effets indésirables [] [] La convention suivante a été adoptée pour la fréquence des réactions Liste tabulée des effets indésirables médicamenteuses indésirables : Les données concernant les effets indésirables issues des études cliniques, des [] études de sécurité après l'autorisation de mise sur le marché et des notifications spontanées sont présentées dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés selon la convention suivante : [] Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. [] Dans le tableau Affections de l'oreille et de labyrinthe : Affections de Rare Fréquent Accouphènes l'oreille et de accouphènes [] labyrinthe : Affections respiratoires, thoraciques et Affections Fréquence indéterminée : médiastinales cardiaques torsade de pointes Fréquence Alvéolite allergiques Affections Fréquence indéterminée : HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/14 Avis 2 indéterminée respiratoires, pneumopathie [] thoraciques et interstitielle incluant médiastinales pneumopathie et alvéolite allergique Affections du rein Fréquence indéterminée : et des voies néphrite tubulo- urinaires interstitielle Population pédiatrique Quarante-huit patients âgés de 6 à 17 ans (19 enfants et 29 adolescents) ont reçu l'anagrélide pendant une durée allant jusqu'à 6, 5 ans au cours d'études cliniques ou dans le cadre d'un registre de la maladie (voir rubrique 5. 1). La majorité des événements indésirables observés étaient des événements répertoriés dans le RCP. Cependant, les données de sécurité sont limitées et ne permettent pas d'effectuer une comparaison significative entre les patients adultes et pédiatriques (voir rubrique 4. 4). [] 5. 1 Propriétés pharmacodynamiques 5. 1 Propriétés pharmacodynamiques [] Effets sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc L'effet de deux paliers de dose d'anagrélide (doses uniques de respectivement 0, 5 mg et 2, 5 mg) sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des hommes et femmes volontaires sains. Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a été observée au cours des 12 premières heures, l'augmentation maximale survenant à peu près au moment des pics de concentration. La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heures postdose et était de 7, 8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0, 5 mg et de 29, 1 bpm avec la dose de 2, 5 mg. Un allongement transitoire de l'intervalle QTc moyen a été observé avec les deux doses pendant les périodes d'augmentation de la fréquence cardiaque ; la variation maximale de l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) moyen a été de 5, 0 ms à 2 heures post-dose pour la dose de 0, 5 mg et de 10, 0 ms à 1 heure post-dose pour la dose de 2, 5 mg. Population pédiatrique Population pédiatrique Une étude clinique ouverte d'une période de traitement de 3 mois n'a mise Dans une étude clinique en ouvert menée chez 8 enfants et 10 adolescents (incluant en évidence aucun problème de sécurité concernant l'utilisation d'anagrélide des patients naïfs de traitement par l'anagrélide ou qui avaient reçu l'anagrélide chez 17 patients enfants/ adolescents atteints de TE (âgés de 7 à 14 ans) pendant une durée allant jusqu'à 5 ans avant l'étude), la numération plaquettaire par rapport à 18 patients adultes. A un stade antérieur du développement médiane a diminué à un niveau de maitrise du taux de plaquettes après 12 clinique, un nombre limité (12) d'enfants (âgés de 5 à 17 ans) atteints de semaines de traitement. La dose quotidienne moyenne avait tendance à être plus thrombocytémie essentielle ont été traités par l'anagrélide. élevée chez les adolescents. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/14 Avis 2 [] Dans une étude de registre pédiatrique, le traitement par l'anagrélide a induit une diminution du taux de plaquettes médian par rapport à la valeur au moment du diagnostic, qui a été maintenue pendant une durée allant jusqu'à 18 mois chez 14 patients pédiatriques (4 enfants, 10 adolescents) présentant une thrombocytémie essentielle. Dans des études en ouvert antérieures, des diminutions du taux de plaquettes médian ont été observées chez 7 enfants et 9 adolescents traités pendant une durée allant de 3 mois à 6, 5 ans. La dose quotidienne totale moyenne d'anagrélide était très variable dans toutes les études menées chez des patients pédiatriques atteints de TE, mais globalement, les données semblent indiquer que chez les adolescents, la posologie initiale et d'entretien pourrait être la même que chez les adultes, et qu'une dose initiale plus faible de 0, 5 mg/jour serait plus appropriée chez les enfants âgés de plus de 6 ans (voir rubriques 4. 2, 4. 4, 4. 8 et 5. 2). Chez tous les patients pédiatriques, la dose quotidienne doit être adaptée avec précaution au cas par cas pour chaque patient. [] 5. 2 Propriétés pharmacocinétiques 5. 2 Propriétés pharmacocinétiques [] [] L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 ; [] Deux Biotransformation métabolites urinaires majoritaires, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4- L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 Deux métabolites dihydroquinazoline et le 3-hydroxy-anagrélide ont été identifié. [] urinaires majoritaires, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline et le 3-hydroxy- [] anagrélide ont été identifié. pour former le 3-hydroxy-anagrélide, qui est à son tour métabolisé par le CYP1A2 en métabolite inactif, la 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4- Population pédiatrique dihydroquinazoline Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d'enfants et [] d'adolescents (âgés de 7 à 14 ans) atteints de thrombocytémie essentielle Population pédiatrique recevant l'anagrélide à jeun indiquent que l'exposition normalisée en fonction Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d'enfants et d'adolescents de la dose, la Cmax et l'ASC de l'anagrélide étaient moins élevées chez les (âgés de 7 à 14 ans) atteints de thrombocytémie essentielle recevant l'anagrélide à enfants /adolescents que chez les adultes. Une tendance à une exposition jeun indiquent que l'exposition normalisée en fonction de la dose, la Cmax et l'ASC inférieure au métabolite actif a également été constatée. Ces observations de l'anagrélide avaient tendance à être plus élevées chez les enfants et adolescents pourraient traduire une clairance métabolique plus efficace chez les sujets que chez les adultes. L'exposition au métabolite actif normalisée en fonction de la jeunes. dose tendait également à être plus élevée. Personnes âgées Personnes âgées [] [] 5. 3 Données de sécurité précliniques 5. 3 Données de sécurité précliniques Toxicité à dose répétée Toxicité à dose répétée Les études de toxicité à dose répétée réalisées chez le chien avec Après administrations orales répétées d'anagrélide chez le chien, une hémorragie l'anagrélide, à des doses de 1 mg/kg/jour ou plus, ont entrané l'apparition sous-endocardique et une nécrose myocardique focale ont été observées aux doses d'une hémorragie sous-endocardique et une nécrose myocardique focale. 1 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles, les mâles étant plus sensibles. La dose sans effet observé (NOEL) chez le chien mâle (0, 3 mg/kg/jour) correspond à 0, 1, 0, 1 et 1, 6 fois l'ASC chez l'homme de l'anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 respectivement à la dose de 2 mg/jour. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/14 Avis 2 Toxicologie de la reproduction Toxicologie de la reproduction [] Fertilité Chez le rat mâle, l'anagrélide administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (> 1 000 fois la dose de 2 mg/jour sur la base de la surface corporelle) n'a pas eu d'effet sur la fertilité et les performances de reproduction. Chez la rate, des augmentations des pertes pré- et postimplantatoires et une diminution du nombre moyen d'embryons vivants ont été observées à la dose de 30 mg/kg/jour. La NOEL (10 mg/kg/jour) pour cet effet était respectivement 143, 12 et 11 fois supérieure à l'ASC de l'anagrélide et des métabolites BCH2426 et RL603 chez l'homme après administration d'une dose de 2 mg/jour d'anagrélide. Études du développement embryonnaire et fœtal [] Dans une étude du développement pré- et postnatal chez la rate, l'anagrélide administré par voie orale à des doses 10 mg/kg a induit une augmentation non délétère de la durée de la gestation. À la NOEL (3 mg/kg/jour), les ASC de l'anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaient 14, 2 et 2 fois supérieures à l'ASC chez l'homme après administration orale d'une dose de 2 mg/jour d'anagrélide. L'anagrélide aux doses 60 mg/kg a prolongé la mise bas chez les mères et augmenté la mortalité des foetus. À la NOEL (30 mg/kg/jour), les ASC de l'anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaient respectivement 425, 31 et 13 fois supérieures à l'ASC chez l'homme après administration d'une dose orale de 2 mg/jour d'anagrélide. Potentiel mutagène et carcinogène Potentiel mutagène et carcinogène [] [] Il n'existe actuellement aucune preuve clinique que ces résultats soient pertinents chez l'homme. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/14 Avis 2 | HAS | Scientific |
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La surexpression de Sirt3 dans le muscle squelettique modifie la composition en lipides des membranes des mitochondries et leur activité Béatrice Chabi, Gilles Fouret, Jérôme Lecomte, Laurence Pessemesse, Fabienne Cortade, Charles Coudray, François Casas, Chantal Wrutniak Cabello, Christine Feuillet-Coudray To cite this version : Béatrice Chabi, Gilles Fouret, Jérôme Lecomte, Laurence Pessemesse, Fabienne Cortade, et al. La surexpression de Sirt3 dans le muscle squelettique modifie la composition en lipides des membranes des mitochondries et leur activité. Journées Francophones de Nutrition, Nov 2016, Montpellier, France. 221 p. , 2016, Journées francophones de nutrition. hal-01837653 HAL Id : hal-01837653 Submitted on 3 Jun 2020 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. P178 Evolution de la structure et de la fonction mitochondriale au cours de la stéatose hépatique sous régime obésogène G. Fouret 1, J. Lecomte 2, S. Gaillet 1, B. Bonafos 1, F. Djohan 3, B. Barea 2, E. Badia 3, C. Coudray 1, C. Feillet-Coudray 1, * 1UMR 866 DMEM, INRA, 2UMR IATE, CIRAD, 3U1046, INSERM, Montpellier, France Introduction et but de l'étude : Les pays industrialisés comme les pays en voie de développement sont confrontés depuis quelques années à une augmentation constante de la prévalence de l'obésité. En effet, les modes de vie deviennent plus sédentaires, l'activité physique est réduite et les apports caloriques sont souvent excessifs. Cet état d'opulence peut conduire entre autres à une stéatose hépatique, complication liée à une accumulation de lipides dans le foie. Une fois la stéatose installée, le foie devient plus sensible au stress oxydant lié en partie à un dysfonctionnement mitochondrial. La stéatose peut alors évoluer vers de sérieuses lésions du foie comme la stéato-hépatite, la fibrose et la cirrhose. Le but de cette étude est de suivre au cours du temps la mise en place de la stéatose hépatique lors d'une obésité induite par un régime riche en graisses et en sucres (HFHS) chez le rongeur et de déterminer la cascade des évènements qui y sont associés, en particulier au niveau de la structure et de la fonctionnalité de la mitochondrie. Matériel et méthodes : Deux groupes de 48 rats mâles WISTAR ont été nourris soit avec un régime standard soit avec un régime HFHS et ont été sacrifiés après 2, 4, 8, 12, 16 et 20 semaines de régime. La composition en lipides neutres du foie et en phospholipides (PL) des mitochondries de foie a été déterminée par chromatographie sur couche mince. La composition en acides gras (AG) du foie et des mitochondries de foie a été déterminée par chromatographie phase gazeuse. L'activité des complexes de la chaine respiratoire mitochondriale a été évaluée par spectrophotométrie. Résultats et Analyse statistique : Nos travaux montrent qu'une stéatose hépatique se met rapidement en place dès la 2ème semaine pour atteindre son sommet à 12 semaines de régime HFHS. Ceci est démontré par une accumulation de lipides sous forme de triglycérides et de cholestérol ester, une modification précoce de la composition en acides gras du foie, et des modifications de l'activité mitochondriale. Par ailleurs, la composition lipidique de la membrane mitochondriale est altérée à partir de 8 semaines de régime HFHS, avec en particulier des modifications de la teneur en cardiolipide, phospholipide essentiel pour le fonctionnement de la mitochondrie. A partir de 12 semaines, la gravité de la stéatose hépatique diminue et la fonction mitochondriale s'améliore. Conclusion : Ainsi, le foie au début débordé par le régime HFHS mettrait en place des mécanismes adéquats pour lutter contre l'accumulation de lipides et préserver ses fonctions. P179 La surexpression de Sirt3 dans le muscle squelettique modifie la composition en lipides des membranes des mitochondries et leur activité. B. Chabi 1, G. Fouret 1, J. Lecomte 2, L. Pessemesse 1, F. Cortade 1, C. Coudray 1, F. Casas 1, C. Wrutniak-Cabello 1, C. Feillet-Coudray 1, * 1UMR 866 DMEM, INRA, 2UMR IATE, CIRAD, Montpellier, France Introduction et but de l'étude : Des travaux récents indiquent que la fonctionnalité de la mitochondrie peut être influencée par la composition en lipides des membranes mitochondriales, en particulier le cardiolipide, un phospholipide exclusivement présent dans la membrane mitochondriale. La teneur en cardiolipide impacte la fluidité membranaire, l'organisation et le fonctionnement des complexes de la chane respiratoire, et la production mitochondriale d'espèces oxygénées réactives. Sirt3, une des 7 protéines de la famille des sirtuines, est une déacétylase localisée principalement dans la mitochondrie. Elle déacétyle les résidus lysine de protéines impliquées dans l'oxydation des lipides, le fonctionnement de la chane respiratoire, et les défenses antioxydantes, et participe ainsi à la régulation du métabolisme lipidique, de la synthèse d'ATP et du stress oxydant. Récemment, deux isoformes de Sirt3, mitochondriale (Sirt3-M1) et cytosolique (Sirt3-M3), ont été mises en évidence. Afin d'étudier l'impact de Sirt3 sur la composition lipidique de la mitochondrie et sa fonctionnalité dans muscle, nous avons étudié la composition en phospholipides et en acide gras des mitochondries de souris surexprimant chacune des isoformes de Sirt3 spécifiquement dans le muscle et mesuré la respiration et l'activité des complexes mitochondriaux. Matériel et méthodes : Un groupe de souris (5-6 mois) WT (n 6-8) et deux groupes de souris surexprimant Sirt3 SIRT3- M1 (n 7-8) ou SIRT3-M3 (n 5-6) ont été étudiés. La composition en phospholipides du muscle ou des mitochondries de muscle a été déterminée par CCM, et la composition en acide gras par CPG. La respiration mitochondriale a été mesurée par oxygraphie haute résolution et l'activité des complexes de la chaine respiratoire mitochondriale a été évaluée par spectrophotométrie. Résultats et Analyse statistique : Alors que la composition en lipides du muscle n'est pas modifiée quelques soient les groupes étudiés, nos travaux montrent que la composition en phospholipides et en acide gras des membranes mitochondriales des souris SIRT3-M3 est modifiée par rapport aux souris contrôles. En particulier, la teneur en cardiolipide est diminuée d'environ 25%. De plus, la teneur en acide stéarique est augmentée alors que la quantité d'acides gras monoinsaturés est diminuée. La respiration mitochondriale n'est pas modifiée dans les deux groupes de souris comparés au groupe des souris contrôles. L'activité de la citrate synthase est augmentée de 15% dans le muscle et l'activité des complexes I et IV est diminuée dans les mitochondries des souris SIRT3-M3 (-28% et -10% respectivement). De façon surprenante, ces modifications n'ont pas été observées chez les souris SIRT3-M1. Conclusion : Dans l'ensemble, ces travaux indiquent que l'isoforme cytosolique de SIRT3 pourrait impacter la composition en lipides des membranes mitochondriales et l'activité de l'organite dans le muscle. Ces données ouvrent de nouvelles perspectives sur les voies de signalisation du métabolisme du CL et la régulation de l'activité et la composition en lipides des membranes des mitochondries du muscle. JFN 2016 Livre des résumés | Page 308 JFN 2016 Livre des résumés | Page 309 | HAL | Scientific |
Résultats périopératoires et oncologiques de la néphro-urétérectomie totale par voie laparoscopique pure versus robot assistée pour le traitement des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure | WMT16 | Scientific |
Note sur la sensibilité des perdrix indigènes aux virus stténués de la maladie de Newcastle | WMT16 | Scientific |
Expression d'antigènes d'histocompatibilité de classe II par les cellules alvéolaires au cours de l'infection par le virus Visna/Maedi G. Cordier, J. -L. Cadore, J. Asso, J. F. Mornex To cite this version : G. Cordier, J. -L. Cadore, J. Asso, J. F. Mornex. Expression d'antigènes d'histocompatibilité de classe II par les cellules alvéolaires au cours de l'infection par le virus Visna/Maedi. Annales de Recherches Vétérinaires, INRA Editions, 1989, 20 (3), pp. 379-380. hal-00901903 HAL Id : hal-00901903 Submitted on 1 Jan 1989 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Communication Expression d'antigènes d'histocompatibilité de classe II par les cellules alvéolaires au cours de l'infection par le virus Visna/Maedi G. Cordier J. L. Cadore J. Asso J. F. Mornex INSERM U80, CNRS UA1177, Université Claude Bernard ; Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon et Laboratoire associé INRA, laboratoire d'immunologie et de biologie pulmonaire, Hôpital Louis Pra- del, 69000 Lyon, France (reçu lors des journées d'animation scientifique du département de pathologie animale de l'INRA, Le complexe majeur d'histocompatibilité : structure et fonctions dans les différentes espèces, Maisons-Alfort, 14-15 septembre 1988) complexe majeur d'histocompatibilité - réunion scientifique - structure - fonction Expression of class Il histocompatibity antigens by alveolar cells during VisnalMaedi virus infection major histocompatibility complex &horbar ; scientific meeting &horbar ; structure - function Les moutons infectés par le rétrovirus VisnalMaedi présentent une pneumopa- thie interstitielle diffuse (ou maedi) carac- térisée par une alvéolite avec accumula- tion de macrophages, de neutrophiles et de lymphocytes. Il existe de plus une fibrose interstitielle et une myomatose. Dans la perspective de l'analyse des rela- tions existant entre l'atteinte interstitielle pulmonaire et le rôle des cellules accu- mulées dans l'alvéole, nous avons recherché des signes d'activation des macrophages et des lymphocytes, princi- palement, l'expression des antigènes d'histocompatibilité de classe II. Les cel- lules étudiées ont été obtenues par lava- ge broncho-alvéolaire d'animaux sains (19) ou atteints de maedi (17). Le dia- gnostic était fait par l'analyse anatomopa- thologique et la mise en évidence d'une infection lentivirale des macrophages. Des lymphocytes activés exprimant des antigènes d'histocompatibilité de classe Il sont mis en évidence par immunofluores- cence indirecte et cytométrie de flux : une augmentation du pourcentage des lym- phocytes positifs est observée au cours du maedi (57, 3% 7, 8 contre 5, 4% 1, 8 ; P < 0, 01). L'activation des macrophages alvéolaires est démontrée au cours du maedi par une augmentation de la libéra- tion spontanée de fibronectine (31, 0 8, 7 U/106 cellules x 24 h, contre 9, 2 2, 8 ; P < 0, 01) et une augmentation du pourcen- tage de cellules exprimant des antigènes d'histocompatibilité de classe Il (50, 4% 0, 05). 4, 5 contre 15, 5% 4, 0 ; P < Quoique restreinte aux macrophages, l'in- fection par le virus VisnalMaedi induit une activation, à la fois des lymphocytes et des macrophages, dans l'alvéole. Les macrophages libèrent une quantité accrue de médiateurs, capable de modu- ler les lésions histopathologiques ; de plus, par l'augmentation d'expression des antigènes d'histocompatibilité de classe 11, ils peuvent amplifier la réponse lymphocy- taire. Travail subventionné en partie par : - INSERM - ministère de la Recherche et de l'En- seignement Supérieur - Faculté de Médecine Grange Blanche. | HAL | Scientific |
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Les isolats avec un score phénotypique compris entre > 0 et 3 sont considérés comme sensibles ; les isolats avec un score compris entre > 3 et 10 ont une sensibilité diminuée ; les isolats avec un score > 10 sont résistants. | EMEA_V3 | Medicinal |
Glucagon et choc cardiogène | WMT16 | Scientific |
COMMISSION NATIONALE D'EVALUATION DES DISPOSITIFS MEDICAUX ET DES TECHNOLOGIES DE SANTE AVIS DE LA COMMISSION 12 janvier 2010 Dispositifs : Articles pour pansements Faisant suite : - à l'avis relatif au projet de modification de la procédure d'inscription et des conditions de prise en charge des articles pour pansements inscrits à la section 1, chapitre 3, titre Ier de la liste prévue à l'article L. 165-1 (LPP) du code de la sécurité sociale, publié au Journal Officiel du 30 juillet 2009, - à l'avis de la Commission d'Evaluation des Produits et Prestations (CEPP) du 7 mars 2007 ; relatifs à ces dispositifs. Suite à la phase contradictoire prévue à l'article R-165 9 du code de la Sécurité Sociale, la Commission Nationale d'Evaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé (CNEDiMTS) recommande d'apporter les modifications suivantes à l'avis de projet daté du 30 juillet 2009. CONSIDÉRATION GÉNÉRALES : 1. Section 1 Articles pour pansements La CNEDiMTS recommande de reporter la date limite de prise en charge des pansements incorporant des composants actifs du 1er janvier 2011 au 1er janvier 2014. Motivation : La CNEDiMTS considère que la réalisation d'études cliniques de qualité exige un délai minimal, compte tenu notamment de la durée d'élaboration du protocole, des formalités administratives, des délais d'inclusion des patients, de délais de recueil et de vérification des données, de l'analyse statistique et de la rédaction du rapport, ainsi que des délais de réalisation d'un dossier de demande d'inscription. 2. Section 1 Articles pour pansements La CNEDiMTS recommande de préciser que Les pansements de type hydrocolloïde, hydrocelluaire, alginate, hydrogels, en fibres de carboxyméthylcellulose, à base d'acide hyaluronique, interface (toute forme), à l'argent et vaselinés ne sont pas destinés à être associés entre eux sur une même plaie. Motivation : La CNEDiMTS considère que le cumul sur une plaie de plusieurs pansements appartenant à cette liste n'a pas d'intérêt médical démontré. 3. Section 1 Sous-section 1 La CNEDiMTS recommande de reprendre la mention suivante qui figure à la LPPR en vigueur : Les surfaces de chaque référence correspondent aux surfaces nominales, avec une tolérance de 5 % maximum d'erreur. Motivation : Cette disposition, qui figure déjà dans la LPPR, ne remet pas en cause l'intérêt médical des dispositifs. -1- PRÉCISIONS RELATIVES À CHAQUE CATÉGORIE DE PANSEMENT : 4. Section 1 Sous-section 1 Paragraphe 4 Pansements hydrogels La CNEDiMTS recommande d'inscrire des conditionnements supérieurs ou égaux à : 5 g ou 5 ml (sachet ou tube), 10 g ou 10 ml (tube), 15 g ou 15 ml (sachet). Motivation : Il existe un intérêt à disposer d'une gamme adaptée à des plaies de différentes surfaces, et des conditionnements pouvant être refermés ou non. 5. Section 1 Sous-section 1 Paragraphe 8 La CNEDiMTS recommande de remplacer le terme pansements interface vaselinés par : pansements vaselinés , et de placer cette catégorie de pansements dans un nouveau paragraphe. Motivation : La commission considère qu'il existe un risque de confusion entre les pansements interface dits seuls et les pansements dits interface vaselinés 1. L'avis de la Commission du 7 mars 2007 avait retenu une seule catégorie de pansements interface, indiqués dans les situations suivantes : Situation particulière : peau fragile (notamment : épidermolyse bulleuse congénitale) Si traitement séquentiel : - Plaies aigus / phase d'épidermisation - Plaies chroniques / phase de bourgeonnement - Plaies chroniques / phase d'épidermisation Ces pansements ont été renommés pansements interfaces seuls dans le projet paru au Journal Officiel daté du 30 juillet 2009. Ce projet a également défini les pansements interface vaselinés , avec comme indication les plaies en phase de bourgeonnement. La commission considère que la séparation claire des catégories des pansements interfaces seuls et interface vaselinés permettra d'éviter des confusions concernant les indications prises en charge. De plus, à l'échéance de la description générique des pansements interfaces siliconés , ceci permettra d'individualiser une catégorie unique de pansements interface. 6. Section 1 Sous-section 1 Paragraphe 10 La CNEDiMTS recommande de supprimer la catégorie Pansements composites avec interface . Motivation : Compte tenu de l'avis de la CEPP du 8 juillet 2008 concernant le dispositif MEPILEX, et de l'absence d'intérêt des associations de plusieurs pansements tels que définis au point 2, l'individualisation de cette catégorie n'a pas de justification médicale. 7. Section 1 Sous-section 4 Paragraphe 1 C. Compresses stériles non tissées et D. Compresses stériles de gaze hydrophile La CNEDiMTS recommande de remplacer le paragraphe : La prise en charge est assurée pour : le nettoyage des plaies la confection de pansements. Par le paragraphe suivant : La prise en charge est assurée pour : le nettoyage des plaies ou de la peau saine en situation péri-opératoire (préparation de site opératoire et soins post-opératoires) et dans le cas de plaies aigus à risque infectieux (notamment brûlures) la confection de pansements en soins post-opératoires et pour des plaies aigus à risque infectieux (notamment brûlures). Egalement dénommés : tulles, pansements gras, pansements vaselinés neutres ou pansements vaselinés standard. Rapport d'évaluation des pansements primaires et secondaires, HAS, 2007. -2- Motivation : Il n'existe pas de justification médicale pour l'utilisation de compresses stériles dans des situations de soins non aseptiques, et notamment pour les soins des plaies chroniques. 8. Section 1 Sous-section 4 Paragraphe 2 B. Compresses de gaze hydrophile non stériles et non tissées non stériles La CNEDiMTS recommande de remplacer le paragraphe : La prise en charge est assurée pour le nettoyage des plaies Par le paragraphe suivant : La prise en charge est assurée pour : le nettoyage des plaies la confection de pansements (notamment pour les plaies chroniques). Motivation : Compte tenu du point 7 (absence de justification médicale à l'utilisation de compresses stériles dans les soins non aseptiques, comme les plaies chroniques), il est nécessaire de prévoir la possibilité de confectionner des pansements avec des compresses non stériles dans les situations concernées. 9. Section 1 Sous-section 5 Paragraphe 2 B. Bandes de crêpe coton avec présence d'élastomère La CNEDiMTS recommande de remplacer le paragraphe : avec présence d'élastomère Par le paragraphe suivant : avec ou sans présence d'élastomère Motivation : La CNEDiMTS recommande cette mesure provisoire dans l'attente des conclusions sur la modification de la procédure d'inscription et des conditions de prise en charge des dispositifs médicaux de compression médicale. En effet les bandes de crêpe ont des utilisations dans plusieurs situations cliniques et leur cahier des charges fera l'objet de recommandations à l'occasion de la révision des dispositifs médicaux de compression médicale. -3- | HAS | Scientific |
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