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Fallopia multiflora, la renouée à fleurs multiples (anciennement dénommée Polygonum multiflorum), est une espèce de plante herbacée de la famille des Polygonaceae. Originaire d'extrême-Orient (Chine, Taïwan, Vietnam), on utilise sa racine anthropomorphe en médecine traditionnelle orientale. Elle est aussi appelée fo-ti ou bien encore He Shou Wu.
Propriétés
Elle possède une action sur le foie, les reins qui la rend hypotensive. Elle est reminéralisante et réduit les dépôts de lipofuscine (pigment des taches de vieillesse).
Elle module aussi l'action du système immunitaire. Lorsqu'elle est associée avec le ginseng (Panax ginseng) le zeste de tangérine verte (Citrus reticulata) et l'angélique chinoise (Angelica sinensis) elle serait anti-infectieuse selon une étude chinoise concernant des cas de paludisme et de tuberculose.
Liste des variétés
Selon NCBI (23 mars 2018) :
Fallopia multiflora var. angulata
Fallopia multiflora var. ciliinervis
Fallopia multiflora var. hypoleuca
Fallopia multiflora var. multiflora
Synonymie
Reynoutria multiflora (Thunb. ) Moldenke
Notes et références
Liens externes
(en) Flora of China : Fallopia multiflora
(en) NCBI : Fallopia multiflora (taxons inclus)
(fr + en) ITIS : Fallopia multiflora (Thunb. ) Haraldson
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RECOMMANDER LES BONNES PRATIQUES RECOMMANDATION Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus Vaccin antigrippal (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant) Validé par le Collège le 18 novembre 2021 Table des tableaux Tableau 1 : Moyennes géométriques des titres et taux de séroconversion mesurés à J22 post- vaccination chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V118 20, population PP) . 8 Tableau 2 : Pourcentage de sujets obtenant un titre d'anticorps 1 : 40 et taux de séroconversion pour les anticorps IH mesurés à J22 postvaccination chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V118 20, population PP) . 9 Tableau 3 : Pourcentage de sujets ayant un titre d'anticorps 1 : 40 et taux de séroconversion pour les anticorps IH mesurés à J22 post-vaccination pour les 4 souches étudiées, selon les sous-groupes d'âge (étude V118 20, population PP) . 11 Tableau 4 : Moyennes géométriques des titres et taux de séroconversion mesurés à J22 post-vaccination chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V70 27, population FAS) . 12 Tableau 5 : Efficacité vaccinale contre les cas de grippe confirmés pour l'ensemble des souches et pour les souches ayant une correspondance antigénique avec les souches vaccinales (étude V118 18, population FAS) d'après Beran et al. , 2021 (9) . 15 Tableau 6 : Résumé des données d'efficacité en vie réelle disponibles pour les vaccins inactivés trivalents adjuvantés (aTIV) avec le MF59 dans la prévention des cas de grippes confirmés biologiquement (population de 65 ans et plus, en comparaison à l'absence de vaccination) d'après l'European Centre for Disease Prevention and Control, 2020 (13) . 17 Tableau 7 : Résumé des événements indésirables les plus fréquemment rapportés (étude V118 18) . 21 Tableau 8 : Résumé des événements indésirables les plus fréquemment rapportés (étude V118 20) . 22 Tableau 9 : Résumé des événements indésirables les plus fréquemment rapportés (étude V70 27) . 24 Tableau 10 : Effets indésirables rapportés à la suite de la vaccination chez les personnes âgées de 65 ans et plus lors des essais cliniques (résumé du profil de sécurité issu du RCP) . 26 HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 2 Descriptif de la publication Titre Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus Vaccin antigrippal (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant) Méthode de travail Procédure AVIVAC Objectif(s) Définir les conditions d'intégration du vaccin FLUAD TETRA à la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière Cibles concernées Pouvoirs publics Demandeur Laboratoire ARROW Génériques Promoteur(s) Haute Autorité de santé (HAS) Recherche documentaire Marina RENNESSON, Sylvie LASCOLS Auteurs Maud ANFOSSO, Anne DOUSSIN, Michèle MORIN SURROCA, Clément PIEL Rapporteur Laurent BELEC, Daniel FLORET Conflits d'intérêt Toutes les personnes ayant contribué à cettes recomandation vaccinale ont communiqué leurs déclarations publiques d'intérêts à la HAS. Elles sont consultables sur le site Elles ont été analysées selon la grille d'analyse du guide des déclarations d'intérêts et de gestion des conflits d'intérêts de la HAS. Les intérêts déclarés par les membres du groupe de travail ont été considérés comme étant compatibles avec leur participation à ce travail. Validation Version du 18 novembre 2021 Ce document ainsi que sa référence bibliographique sont téléchargeables sur Haute Autorité de santé Service communication information 5 avenue du Stade de France 93218 SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX. Tél. : 33 (0)1 55 93 70 00 Haute Autorité de santé novembre 2021 ISBN : HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 3 Sommaire Introduction 5 1. Données disponibles 6 1. 1. Caractéristiques du vaccin 6 1. 2. Immunogénicité 7 1. 2. 1. Etude V118 20 7 1. 2. 2. Etude V70 27 12 1. 3. Efficacité clinique 13 1. 3. 1. Etude V118 18 13 1. 3. 2. Données en vie réelle 15 1. 4. Tolérance 20 1. 4. 1. Données cliniques 20 1. 4. 2. Etude V118 18 20 1. 4. 3. Etude V118 20 22 1. 4. 4. Etude V70 27 23 1. 4. 5. Etude de Schmader et al. , 2021 25 1. 4. 6. Données complémentaires 26 1. 4. 6. 1. Résumé du profil de sécurité 26 1. 4. 6. 2. Données post-commercialisation 26 2. Recommandations internationales 29 3. Conclusion 30 Références bibliographiques 33 HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 4 Introduction Le laboratoire ARROW, en tant qu'exploitant en France pour le laboratoire SEQIRUS, a sollicité la Haute Autorité de Santé (HAS) pour une demande d'intégration du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière. Le vaccin FLUAD TETRA est un vaccin quadrivalent, inactivé et contenant l'adjuvant MF59. Il contient 15 g d'hémagglutinine de chacune des quatre souches de virus grippal : deux de type A (H1N1 et H3N2) et deux de type B (appartenant aux lignées Yamagata et Victoria). L'adjuvant MF59, à base de squalène, vise à améliorer la réponse immunitaire, sans avoir à augmenter la quantité d'antigènes. Cette spécificité peut présenter un intérêt particulier pour les populations connues pour avoir une réponse immunitaire sous-optimale telles que les personnes âgées de 65 ans et plus, du fait de l'immunosénescence. Le vaccin FLUAD TETRA a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe le 20 mai 2020 et est indiqué dans la prévention de la grippe saisonnière, chez les personnes âgées de 65 ans et plus (1). Le forme trivalente de ce vaccin était déjà commercialisé en Europe sous le nom de FLUAD, la première AMM ayant été accordée en Italie en 1997. En France, le vaccin FLUAD, également commercialisé sous le nom de GRIPGUARD, a obtenu son AMM le 5 février 2001, ainsi qu'un SMR important et un ASMR de niveau II en termes d'immunogénicité par rapport aux vaccins grippaux sans adjuvant (2, 3). Il n'est cependant plus commercialisé en France depuis octobre 2011. Les vaccins FLUAD et FLUAD TETRA étant fabriqués selon le même procédé et ayant des compositions similaires (la différence majeure réside dans l'ajout d'une souche grippale de la lignée B pour le vaccin quadrivalent), les résultats d'immunogénicité et d'efficacité en vie réelle de FLUAD ont été pris en compte par l'EMA lors de son évaluation de FLUAD TETRA. En France, la stratégie vaccinale de prévention de la grippe consiste à protéger les populations les plus à risque de décès et de complications graves de la grippe (4). La vaccination contre la grippe est recommandée chaque année pour toutes les personnes âgées de 65 ans et plus, pour les femmes enceintes (quel que soit le stade de la grossesse), et pour toute personne âgée de plus de 6 mois présentant un facteur de risque de grippe sévère. En milieu professionnel, la vaccination est également recommandée aux personnes susceptibles de disséminer le virus, en particulier les professionnels de santé et tout professionnel en contact régulier et prolongé avec des personnes à risque de grippe sévère. A ce jour, trois vaccins contre la grippe saisonnière, quadrivalents, injectables sont actuellement autorisés en France pour l'immunisation active des adultes de plus de 65 ans et peuvent être utilisés sans distinction (4) : VAXIGRIP TETRA (Sanofi Pasteur Europe) : vaccin grippal quadrivalent, inactivé à virion fragmenté, dose standard (15 g d'HA par souche), indiqué à partir de l'âge de 6 mois (5) ; INFLUVAC TETRA (Mylan Medical SAS) : vaccin grippal quadrivalent, inactivé à antigènes de surface, dose standard (15 g d'HA par souche), indiqué à partir de l'âge de 6 mois ; EFLUELDA (Sanofi Pasteur), vaccin grippal quadrivalent, inactivé à virion fragmenté, haute dose (60 g d'HA par souche), indiqué à partir de l'âge de 65 ans (6). La présente recommandation vaccinale consiste à définir les conditions d'intégration du vaccin FLUAD TETRA à la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière. Ce rapport présente l'ensemble des données analysées et, en conclusion, les recommandations vaccinales. HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 5 1. Données disponibles Le développement clinique du vaccin FLUAD TETRA (aQIV) repose essentiellement sur deux études de phase III : V118 18 dont l'objectif principal était de démontrer l'efficacité et la tolérance du vaccin aQIV dans la prévention de la grippe saisonnière chez les personnes âgées 65 ans par rapport à un comparateur actif (vaccin non grippal, BOOSTRIX, vaccin diphtérique, tétanique et coquelucheux dTca) ; V118 20 visant à démontrer la non-infériorité de l'immunogénicité induite par FLUAD TETRA (aQIV) par rapport à celle induite par deux vaccins trivalents contenant soit les mêmes souches virales (vaccin trivalent avec adjuvant homologué FLUAD, aTIV-1), soit la souche virale B alternative (vaccin expérimental, aTIV-2), ainsi que sa tolérance chez des adultes 65 ans. Une troisième étude de phase III, V70-27, présente des résultats d'immunogénicité et de tolérance du vaccin FLUAD (aTIV) en comparaison avec un vaccin antigrippal sans adjuvant. Des études de l'efficacité en vie réelle du vaccin FLUAD (aTIV) sont également disponibles. Le vaccin FLUAD TETRA (aQIV) étant fabriqué selon le même procédé et ayant une composition similaire au vaccin FLUAD (TIV), les autorités réglementaires ont jugé que les données d'immunogénicité de FLUAD (forme trivalente) pouvaient être prises en compte dans le cadre de l'évaluation de FLUAD TETRA. 1. 1. Caractéristiques du vaccin Il s'agit d'un vaccin antigrippal quadrivalent à antigènes de surface, inactivé, avec adjuvant. Il est indiqué dans la prévention de la grippe chez les personnes âgées (65 ans et plus) et doit être utilisé selon les recommandations officielles (1). Comme pour les autres vaccins antigrippaux, une revaccination annuelle est recommandée, car l'immunité diminue au cours de l'année après la vaccination et les souches des virus grippaux en circulation peuvent changer d'une année à l'autre. Le vaccin FLUAD TETRA se présente sous la forme de seringues préremplies contenant une suspension blanche laiteuse. Il est nécessaire d'agiter doucement la seringue avant emploi. Une dose de 0, 5 ml doit être injectée par voie intramusculaire uniquement, le site d'injection préférentiel étant le muscle deltoïde du haut du bras (contrairement aux autres vaccins antigrippaux commercialisés en France, il ne peut pas être administré par voie sous-cutanée profonde du fait de la réactogénicité liée à l'aduvant). En raison des rares cas de réaction anaphylactique survenant après l'administration du vaccin, une surveillance médicale est recommandée après l'injection. Il permet une immunisation active contre quatre souches du virus de la grippe (deux sous-types A et deux types B) contenues dans le vaccin (15 microgrammes d'hémagglutinine pour chaque souche dans chaque dose de 0, 5 ml). Il induit la production d'anticorps humoraux contre les hémagglutinines. Ces anticorps neutralisent les virus de la grippe. Le vaccin FLUAD TETRA contient l'adjuvant MF59C. 1 (MF59) qui est conçu pour augmenter et élargir la réponse immunitaire spécifique aux antigènes et pour prolonger la durée de la réponse immunitaire. Ce vaccin est contre-indiqué en cas de réaction allergique grave (par ex. anaphylaxie) à une vaccination antigrippale précédente et en cas d'hypersensibilité aux substances actives, à l'un des HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 6 composants de l'adjuvant, à l'un des excipients mentionnés ou à d'éventuelles traces de résidus tels que l'ovalbumine, la kanamycine et le sulfate de néomycine, le formaldéhyde, le bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB) et l'hydrocortisone. Il n'existe aucune donnée clinique disponible concernant l'administration concomitante de Fluad Tetra avec d'autres vaccins. Si Fluad Tetra doit être administré en même temps qu'un autre vaccin, il doit être injecté à un site d'injection séparé et de préférence dans un membre différent. Il faut noter que les effets indésirables peuvent être intensifiés par toute co-administration. 1. 2. Immunogénicité A ce jour, il n'a pas été établi de corrélation de protection entre les taux spécifiques des titres d'anticorps après vaccination avec des vaccins grippaux inactivés, mais les données d'immunogénicité ont été utilisées comme une mesure indicative de l'efficacité du vaccin (7). L'immunogénicité du vaccin FLUAD TETRA a été principalement étudiée dans l'étude V118 20. Ces données d'immunogénicité sont complétées par l'étude V70 27 ayant évalué l'immunogénicité du vaccin FLUAD (aTIV, version trivalente). Les critères d'immunogénicité retenus dans ces études étaient : Les moyennes géométriques des titres (MGT) d'anticorps mesurés par inhibition de l'hémagglutination (IH) à J1 (inclusion) et à J22 post-vaccination. Le pourcentage de sujets ayant atteint une séroconversion (taux de séroconversion) définie par un titre d'anticorps IH pré-vaccinal et un titre post-vaccinal 1 : 40 à J28 ou par un titre pré-vaccinal de 1 : 10 et une multiplication d'au moins par 4 du titre d'anticorps sérique IH post-vaccinal à J28. 1. 2. 1. Etude V118 20 L'étude clinique V118 20 est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée aux États-Unis durant la saison grippale 2017-2018 de l'hémisphère nord (8). Le vaccin FLUAD TETRA est comparée au vaccin trivalent avec adjuvant homologué en 2017/18 (FLUAD, aTIV-1) et au vaccin trivalent avec adjuvant contenant la souche virale B alternative (vaccin expérimental, aTIV-2). L'objectif principal de cette étude était de démontrer la non-infériorité du vaccin quadrivalent avec adjuvant (FLUAD TETRA, aQIV) en termes d'immunogénicité par rapport aux comparateurs. Les participants étaient suivis pendant les 6 mois suivant l'injection du vaccin. Au total, 1 778 sujets, âgés de 65 ans et plus présentant ou non des comorbidités, ont été inclus dans l'étude : 889 sujets ont reçu le vaccin aQIV, 445 le vaccin aTIV-1 et 444 le vaccin aTIV-2. L'âge médian des sujets qui ont reçu FLUAD TETRA était de 71 ans et la majorité des sujets avaient déjà été vaccinés contre la grippe dans les années précédentes (86, 7 %). Une grande majorité des sujets (97, 7 %) a rapporté au moins une pathologie parmi ses antécédents médicaux, dans des proportions similaires entre les deux bras de traitement. Les événements les plus fréquemment rapportés (20 %) étaient : des troubles vasculaires (63, 0 %), des troubles du métabolisme et de la nutrition (59, 4 %), des troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif (54, 6 %), des procédures HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 7 chirurgicales et médicales (49, 2 %), des troubles du système immunitaire (42, 4 %) et des troubles gastrointestinaux (40, 5 %). Analyse principale : non infériorité du vaccin aQIV par rapport aux aTIV (aTIV-1 et aTIV-2) L'analyse principale a été réalisée au sein de la population PP (per protocol). Les données d'immunogénicité obtenues avec les vaccins aTIV-1 et aTIV-2 pour les souches A/H1N1 et A/H3N2 ont été poolées et comparées avec les données du vaccin aQIV. Le vaccin aQIV était considéré comme non inférieur aux vaccins aTIV-1 et aTIV-2 si : La borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % du rapport des MGT (MGT aTIV / MGT aQIV) ne dépassait pas 1, 5 ; La borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence de sujets ayant atteint une séroconversion (nb de sujets aTIV nb de sujets aQIV) ne dépassait pas 10 %. Les principaux résultats d'immunogénicité sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous. Le rapport des MGT du vaccin aTIV comparé au vaccin FLUAD TETRA est similaire quelle que soit la souche grippale et avoisine les 1. Pour les taux de séroconversion, la borne supérieure de l'IC 95 % n'était pas dépassée pour les 4 souches grippales étudiées, avec cependant des résultats hétérogènes allant de - 1, 3 pour la souche B/Victoria à 3, 2 pour la souche A/H1N1. Le critère de non-infériorité a été atteint pour les 4 souches du virus grippal, à la fois pour les MGT d'anticorps à J22 post- vaccination et pour le taux de séroconversion. Des résultats similaires ont également été mis en évidence au sein de la population FAS. Tableau 1 : Moyennes géométriques des titres et taux de séroconversion mesurés à J22 post-vaccination chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V118 20, population PP) aQIV (FLUAD TETRA) aTIV-1 (B-Victoria) aTIV-2 (B-Yamagata) N 872 N 436 N 433 MGT (IC à 95%) Rapport des MGT : aTIV / aQIV (IC à 95%) A/H1N1 65, 0 (57, 8 - 73, 1) 75, 2 (66, 7 - 84, 7) 1, 2 (1, 1 - 1, 3) A/H3N2 294, 9 (261, 9 - 332, 1) 293, 3 (259, 9 - 331, 0) 1, 0 (0, 9 - 1, 1) B/Yamagata 24, 7 (22, 7 - 26, 8) NA 24, 3 (22, 0 ; 26, 8) 1, 0 (0, 9 - 1, 1) B/Victoria 30, 8 (28, 3 - 33, 5) 30, 1 (27, 3 - 33, 2) NA 1, 0 (0, 9 - 1, 1) % de séroconversion (IC à 95 %) Différence des taux de séroconversion : aTIV aQIV (IC à 95 %) A/H1N1 35, 2 (32, 0 - 38, 5) 38, 4 (35, 2 - 41, 8) 3, 2 (-1, 3 - 7, 8) A/H3N2 39, 3 (36, 1 - 42, 7) 39, 7 (36, 4 - 43, 0) 0, 4 (-4, 2 - 5, 0) B/Yamagata 16, 4 (14, 0 - 19, 0) NA 15, 5 (12, 2 - 19, 2) -0, 9 (-5, 1 - 3, 3) B/Victoria 13, 4 (11, 2 - 15, 9) 12, 2 (9, 2 - 15, 6) NA -1, 3 (-5, 1 - 2, 6) MGT : moyennes géométriques des titres ; aTIV-1 : vaccin antigrippal sous-unitaire trivalent contenant l'adjuvant MF59 inactivé cultivé sur oeufs, FLUAD TIV contenant B-Victoria ; aTIV-2 : vaccin antigrippal sous-unitaire trivalent contenant l'adjuvant MF59 inactivé cultivé sur oeufs contenant B-Yamagata ; Les groupes de vaccin aTIV-1 et aTIV-2 sont regroupés pour l'analyse des souches A/H1N1 et A/H3N2. Pour B/Victoria aTIV aTIV-1, pour B/Yamagata aTIV aTIV-2. HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 8 Un second co-critère principal d'immunogénicité a été évalué selon les recommandations définies par le CBER (Center for Biologics Evaluation and Research) de la FDA (Food and Drug Administration). L'évaluation de ce critère repose sur la mesure du pourcentage de sujets obtenant une séroconversion pour les anticorps inhibant l'hémagglutination (IHA) et le pourcentage de sujets obtenant un titre d'anticorps 1 : 40. Le succès était obtenu si : La borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % du pourcentage de sujets obtenant une séroconversion pour les anticorps IHA était d'au moins 30 %. La borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % du pourcentage de sujets obtenant un titre d'anticorps 1 : 40 était d'au moins 60 %. Les résultats de ces deux critères sont présentés dans le Tableau 2. Les critères de succès tels que définis par le CBER pour les taux de séroconversion et pour les sujets obtenant un titre d'anticorps 1 : 40 ont été atteints uniquement pour les souches de la lignée A (A/H1N1 et A/H3N2), la borne inférieure de l'intervalle de confiance pour les souches de la lignée B étant respectivement inférieure à 30 % et 60 %. Pour les souches de la lignée B/Yamagata et B/Victoria, les résultats observés dans les groupes aQIV et a-TIV-2 étaient similaires et les critères de succès définis par le CBER n'étaient pas atteints. Tableau 2 : Pourcentage de sujets obtenant un titre d'anticorps 1 : 40 et taux de séroconversion pour les anticorps IH mesurés à J22 postvaccination chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V118 20, population PP) aQIV (FLUAD TETRA) aTIV-1 ou aTIV-2 N 872 N 869 A/H1N1 Titre d'anticorps 1 : 40 à J22 post-vaccination, % (IC95 %) 69, 38 (66, 2 ; 72, 43) 70, 31 (67, 15 ; 73, 33) Taux de séroconversion, % (IC95 %) 35, 21 (32, 03 ; 38, 48) 38, 43 (35, 19 ; 41, 76) A/H3N2 Titre d'anticorps 1 : 40 à J22 post-vaccination, % (IC95 %) 93, 92 (92, 12 ; 95, 41) 94, 82 (93, 13 ; 96, 2) Taux de séroconversion, % (IC95%) 39, 33 (36, 08 ; 42, 67) 39, 70 (36, 43 ; 43, 04) B-Yamagata Titre d'anticorps 1 : 40 à J22 post-vaccination, % (IC95 %) 32, 80 (29, 69 ; 36, 03) 36, 95 (32, 39 ; 41, 69) Taux de séroconversion, % (IC95 %) 16, 40 (14, 0 ; 19, 03) 15, 47 (12, 20 ; 19, 23) B-Victoria Titre d'anticorps 1 : 40 à J22 post-vaccination, % (IC95 %) 38, 19 (34, 95 ; 41, 51) 36, 83 (32, 28 ; 41, 65) Taux de séroconversion, % (IC95 %) 13, 42 (11, 22 ; 15, 86) 12, 16 (9, 24 ; 15, 60) MGT : moyennes géométriques des titres ; aTIV-1 : vaccin antigrippal sous-unitaire trivalent contenant l'adjuvant MF59 inactivé cultivé sur oeufs, FLUAD TIV contenant B-Victoria ; aTIV-2 : vaccin antigrippal sous-unitaire trivalent contenant l'adjuvant MF59 inactivé cultivé sur oeufs contenant B-Yamagata ; Les groupes de vaccin aTIV-1 et aTIV-2 sont regroupés pour l'analyse des souches A/H1N1 et A/H3N2. Pour B/Victoria aTIV aTIV-1, pour B/Yamagata aTIV aTIV-2. HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 9 Analyses secondaires Concernant les critères secondaires, la supériorité du vaccin aQIV par rapport aux vaccins aTIV-1 et aTIV-2 pour la souche additionnelle issue de la lignée B a été évaluée en analysant également les rapports des MGT d'anticorps inhibant l'hémagglutination et la différence des taux de séroconversion à J22. La supériorité était démontrée si, pour les 2 souches de type B étudiées, la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le rapport de MGT était et la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence des taux de séroconversion était La supériorité immunologique du vaccin aQIV par rapport aux vaccins aTIV pour la souche additionnelle de type B (non comprise dans le vaccin aTIV) a été démontrée (données non présentées). Par ailleurs, des analyses en sous-groupes ont été réalisées selon l'âge, la présence de comorbidités. Au total, 1 198 sujets âgés de 65 à 74 ans, 484 sujets de 75 à 84 ans et 59 sujets de 85 ans ou plus ont été inclus dans l'analyse (Tableau 3). Aucune différence significative n'a été observée selon la classe d'âge des sujets inclus dans l'étude concernant la proportion de sujets ayant un titre d'anticorps 1 : 40 ou le taux de séroconversion. De même, l'analyse en sous-groupes selon les comorbidités (score de risque supérieur ou inférieur à 50 selon le système de notation standardisé de Hak) n'a pas révélé de différence significative au niveau des titres d'anticorps et des taux de séroconversion entre les deux populations étudiées. HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 10 Tableau 3 : Pourcentage de sujets ayant un titre d'anticorps 1 : 40 et taux de séroconversion pour les anticorps IH mesurés à J22 post-vaccination pour les 4 souches étudiées, selon les sous-groupes d'âge (étude V118 20, population PP) 65 74 ans 75 84 ans 85 ans aQIV aTIV-1/aTIV-2 aQIV aTIV-1/aTIV-2 aQIV aTIV-1/aTIV-2 N 602 N 596 N 239 N 245 N 31 N 28 A/H1N1 Titre d'anticorps 1 : 40 à J22 65, 69 (59, 30 ; 71, 69) 66, 12 (59, 82 ; 72, 03) 80, 65 (62, 53 ; 92, 55) 67, 86 (47, 65 ; 84, 12) 70, 27 (66, 44 ; 73, 89) 72, 15 (68, 36 ; 75, 71) post-vaccination, % (IC95 %) Taux de séroconversion, % 30, 13 (24, 38 ; 36, 37) 32, 24 (26, 43 ; 38, 49) 12, 90 (3, 63 ; 29, 83) 32, 14 (15, 88 ; 52, 35) 38, 37 (34, 47 ; 42, 39) 41, 28 (37, 29 ; 45, 35) (IC95 %) A/H3N2 Titre d'anticorps 1 : 40 à J22 91, 63 (87, 37, 94, 81) 93, 06 (89, 12 ; 95, 91) 93, 55 (78, 58 ; 99, 21) 82, 14 (63, 11 ; 93, 94) 94, 85 (92, 77 ; 96, 47) 96, 14 (94, 27, 97, 54) post-vaccination, % (IC95 %) Taux de séroconversion, % 33, 89 (27, 91, 40, 27) 32, 24 (26, 43 ; 38, 49) 16, 13 (5, 45 ; 33, 73) 35, 71 (18, 64 ; 55, 93) 42, 69 (38, 70 ; 46, 75) 42, 95 (38, 94, 47, 04) (IC95 %) B-Yamagata Titre d'anticorps 1 : 40 à J22 28, 87 (23, 21 ; 35, 06) 35, 66 (27, 42 ; 44, 57) 22, 58 (9, 59 ; 41, 10) 42, 86 (17, 66 ; 71, 14) 34, 88 (31, 08 ; 38, 84) 37, 24 (31, 66 ; 43, 09) post-vaccination, % (IC95 %) Taux de séroconversion, % 10, 88 (7, 23 ; 15, 53) 12, 40 (7, 26 ; 19, 36) 12, 90 (3, 63 ; 29, 83) 28, 57 (8, 39 ; 58, 10) 18, 77 (15, 73 ; 22, 12) 16, 21 (12, 16 ; 20, 96) (IC95 %) B-Victoria Titre d'anticorps 1 : 40 à J22 39, 33 (33, 10 ; 45, 83) 58, 06 (39, 08 ; 75, 45) 71, 43 (41, 90 ; 91, 61) 36, 71 (32, 85 ; 40, 70) 35, 62 (30, 25 ; 41, 27) 36, 21 (27, 49 ; 45, 65) post-vaccination, % (IC95 %) Taux de séroconversion, % 8, 79 (5, 52 ; 13, 12) 9, 68 (2, 04 ; 25, 75) 14, 29 (1, 78 ; 42, 81) 15, 45 (12, 65 ; 18, 59) 14, 38 (10, 65 ; 18, 82) 6, 03 (2, 46 ; 12, 04) (IC95 %) HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 11 1. 2. 2. Etude V70 27 L'étude V70 27 est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle, menée lors de la saison grippale 2010-2011 chez des adultes âgés de 65 ans et plus dans 4 pays (Colombie, Panama, Philippines, Etats-Unis). Cette étude avait pour objectif d'évaluer l'immunogénicité et la sécurité du vaccin FLUAD (aTIV) en comparaison avec un vaccin sans adjuvant (TIV). Le vaccin aTIV était considéré comme supérieur aux vaccins TIV si : La borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % du rapport des MGT au jour 22 (MGT aTIV / MGT aQIV) était supérieure à 1, 5 ; La borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence de sujets ayant atteint une séroconversion (nb de sujets aTIV nb de sujets aQIV) était supérieure à 10 %. Au total, 7 082 participants ont été randomisés et vaccinés, dont 36 % étaient considérés comme des sujets présentant un haut risque (maladies chroniques sous-jacentes incluant insuffisance cardiaque congestive, bronchopneumopathie chronique obstructive, asthme, trouble hépatique, insuffisance rénale et/ou troubles neurologiques/neuromusculaires ou métaboliques y compris le diabète sucré). L'analyse de supériorité aTIV/TIV a inclus 6 961 participants (population FAS). Les rapports des MGT ont varié entre 1, 14 et 1, 6 avec une limite inférieure de l'IC à 95 % de 1, 08 et les différences entre les taux de séroconversion ont varié de 3 % à 13, 8 % avec une limite inférieure de l'IC à 95 % de 1 % (Tableau 4). L'objectif principal de supériorité du vaccin FLUAD par rapport à un vaccin sans adjuvant n'a pas été atteint pour les souches A/H1N1 et B. Pour la souche homologue A/H3N2, les deux critères de supériorité ont été atteints, à la fois le rapport de GMT au jour 22 et la différence de taux de séroconversion. Cependant, après ajustement pour prendre en compte les comparaisons multiples, la supériorité pour cette souche restait significative pour la séroconversion (p 0, 01), mais n'était plus statistiquement significative pour le rapport de GMT (p 0, 055). Les résultats étaient similaires pour les sujets identifiés comme étant à haut risque et ayant des comorbidités préexistantes. Tableau 4 : Moyennes géométriques des titres et taux de séroconversion mesurés à J22 post-vaccination chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V70 27, population FAS) Souches aTIV TIV N 3479 N 3482 MGT (IC à 95 %) Rapport des MGT, aTIV / TIV (IC à 95 %) A/H1N1 98 (92 - 104) 71 (67 - 76) 1, 37 (1, 29 1, 46) A/H3N2 267 (253 - 282) 167 (158 - 177) 1, 6 (1, 51 1, 68) B/Brisbane 27 (26 - 29) 24 (23 - 25) 1, 14 (1, 08 1, 2) % de séroconversion (IC à 95 %) Différence des taux de séroconversion, aTIV TIV (IC à 95 %) A/H1N1 68 (67 70) 59 (57 60) 9, 6 (7, 4 11, 8) A/H3N2 72 (71 74) 58 (56 60) 13, 8 (11, 7 16) B/Brisbane 33 (31 34) 30 (28 31) 3 (1 5) Source : V70 27-01 Clinical Study Report, Table 6. 3. 1. 1-4 et Table 6. 3. 1. 1-5 HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 12 Concernant la durée de persistance de la réponse immunitaire, les MGT en anticorps sur les souches homologues ont été mesurés jusqu'à 1 an après la vaccination. Les MGT des anticorps contre les souches virales étaient significativement plus élevées dans le groupe aTIV en comparaison avec le groupe TIV pour toutes les souches à J181 et uniquement pour la souche A/H3N2 à J366. Souche A/H1N1, MGT(aTIV/TIV) 1, 3 [1, 01 ; 1, 66] à J181 et 1, 04 [0, 84 ; 1, 3] à J366. Souche A/H3N2 : MGT(aTIV/TIV) 1, 35 [1, 08 ; 1, 7]) à J181 et 1, 3 [1, 05 ; 1, 61] à J366. Souche de type B : MGT(aTIV/TIV) 1, 16 [1, 02 ; 1, 31]) à J181 et 1, 07 [0, 93 ; 1, 22]) à J366. A ce jour, il n'a pas été établi de corrélation de protection entre les taux spécifiques des titres d'anticorps après vaccination avec des vaccins grippaux inactivés, mais les données d'immunogénicité ont été utilisées comme une mesure indicative de l'efficacité du vaccin. L'immunogénicité du vaccin FLUAD TETRA a été principalement étudiée dans l'étude V118 20. Ces données d'immunogénicité sont complétées par l'étude V70 27 ayant évalué l'immunogénicité du vaccin FLUAD (aTIV, version trivalente). L'étude V118 20 a mis en évidence que le vaccin FLUAD TETRA a atteint le critère de non- infériorité par rapport aux comparateurs trivalents adjuvantés (aTIV) pour les 4 souches du virus grippal et de supériorité pour la souche B alternative non comprise dans les vaccins comparateurs aTIV. De plus, il convient de souligner que la réponse immunitaire développée avec le vaccin aTIV n'est ni affectée par l'âge des sujets vaccinés, ni par la présence de comorbidités. L'étude V70 27 n'a pas permis de démontrer la supériorité, en termes d'immunogénicité, du vaccin FLUAD par rapport aux vaccins trivalents non adjuvantés, même si les titres d'anticorps et le pourcentage de séroconversion étaient supérieurs en valeur absolue. Les MGT des anticorps étaient significativement plus élevées dans le groupe aTIV en comparaison avec le groupe TIV pour toutes les souches 6 mois après la vaccination et uniquement pour la souche A/H3N2 12 mois après la vaccination. 1. 3. Efficacité clinique 1. 3. 1. Etude V118 18 L'étude V118 18 est une étude de phase 3 randomisée en simple aveugle, multicentrique conduite dans 12 pays au cours des saisons grippales 2016-17 de l'hémisphère nord et 2017 de l'hémisphère sud. Les résultats de cette étude ont fait l'objet d'une publication en février 2021 (9). Cette étude avait pour objectif de démontrer l'efficacité absolue du vaccin antigrippal quadrivalent avec adjuvant MF59 (aQIV) en utilisant un comparateur non grippal (le vaccin BOOSTRIX), chez les personnes âgées de 65 ans et plus avec ou sans comorbidités. Le critère de jugement principal pour évaluer l'efficacité absolue était la survenue de cas de grippe symptomatique (syndrome pseudo-grippal) confirmés par RT-PCR à partir de 21 jours après la vaccination (et jusqu'à 180 jours après la vaccination ou jusqu'à HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 13 la fin de la saison grippale). Des critères supplémentaires ont été évalués sur la base de la correspondance antigénique entre les virus grippaux isolés sur culture et les souches virales contenues dans le vaccin saisonnier, l'efficacité vaccinale a ainsi été évaluée également sur les cas de grippe confirmés par culture ayant une correspondance antigénique avec les souches vaccinales. Des analyses en sous-groupes, selon l'âge des sujets, la présence ou non de comorbidités et selon la saison grippale étudiée ont également été planifiées. Au cours de l'étude, 6 761 sujets ont reçu un vaccin (3 379 sujets dans le groupe aQIV et 3 382 dans le groupe BOOSTRIX). Au cours du suivi, 273 cas de grippe confirmés par test RT-PCR, toutes souches grippale confondues, ont été rapportés : 122 cas dans le groupe aQIV et 151 cas dans le groupe BOOSTRIX. La majorité, 214 (78, 4%) des 273 cas, ont été causés par la grippe A H3N2. La plupart des isolats caractérisés sur le plan antigénique n'étaient pas appariés à la souche vaccinale (118 [85 %] sur 139). L'efficacité globale du vaccin quelle que soit la souche virale était de 19, 80 % (IC97, 45 % [-5, 27 ; 38, 91]) et l'efficacité contre les souches ayant une correspondance antigénique avec les souches vaccinales était de 49, 94 % (IC95 % [-24, 03 ; 79, 79]). L'objectif principal de l'étude, qui consistait à démontrer l'efficacité du vaccin aQIV chez les adultes âgés de 65 ans et plus dans la prévention des cas de grippe (souches A et/ou B) confirmés par RT-PCR, n'a pas été atteint, le critère de succès statistique pré-spécifié n'ayant pas été atteint (limite inférieure de l'intervalle de confiance supérieure à 40 %). Les résultats étaient similaires dans les analyses en sous-groupes selon l'âge (65-74 ans et 75-84 ans), selon la présence ou non de comorbidités et selon la saison grippale, même si l'efficacité vaccinale contre l'ensemble des cas de grippe confirmés semble plus élevée au cours de la saison 2016/17 dans les pays de l'hémisphère nord (EV 26, 60 % ; IC95 % [0, 60 ; 45, 80]) en comparaison avec la saison 2017 dans l'hémisphère sud (EV 7, 27 % ; IC95 % [-36, 76 ; 37, 12]), malgré le chevauchement des intervalles de confiance. Pour expliquer l'absence de mise en évidence d'une efficacité vaccinale, les auteurs précisent que l'étude a été menée au cours de 2 saisons grippales au cours desquelles une inadéquation antigénique (mismatch) a été mise en évidence entre la souche A/H3N2 circulante et la souche A/H3N2 vaccinale. La plupart des cas de grippe rapportés au cours de l'étude étaient en effet liés à la souche virale A/H3N2 et la grande majorité (91 %) n'avait pas de correspondance antigénique avec les souches vaccinales (souches non appariées). Il convient de noter que le mismatch mis en évidence au cours de ces 2 saisons grippales a entrainé une diminution de l'efficacité observée dans une étude aux Etats- Unis pour l'ensemble des vaccins grippaux commercialisés : l'efficacité vaccinale rapportée était respectivement de 38 % [-10 ; 65] pour les vaccins TIV, de 15 % [-32 ; 45] pour les vaccins HD-TIV et de 18 % [-32 ; 49] pour les vaccins QIV) (10). Néanmoins, dans l'étude V118 18, l'analyse restreinte aux cas de grippe confirmés par culture et pour lesquels il existait une correspondance antigénique entre souches virales et souches vaccinales n'a pas permis de mettre en évidence une efficacité du vaccin FLUAD TETRA. Toutefois, les effectifs inclus dans cette analyse secondaire étaient très faibles (7 cas dans le bras expérimental et 14 cas dans le bras contrôle), ce qui est susceptible d'expliquer, au moins partiellement, l'absence de différence statistiquement significative entre le bras expérimental et le bras contrôle en termes d'efficacité vaccinale. Les données d'efficacité issues de l'étude V118 18 n'ont pas permis de démontrer l'efficacité du vaccin FLUAD TETRA dans la prévention des cas de grippe (souches A et/ou B) confirmés par RT-PCR chez les adultes âgés de 65 ans et plus. L'absence de différence statistiquement significative observée entre le bras expérimental et le bras contrôle en termes d'efficacité vaccinale s'explique, au moins en partie, par la faible correspondance entre les souches circulantes au cours des saisons 2016/2017 et les souches vaccinales (mismatch). HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 14 Tableau 5 : Efficacité vaccinale contre les cas de grippe confirmés pour l'ensemble des souches et pour les souches ayant une correspondance antigénique avec les souches vaccinales (étude V118 18, population FAS) d'après Beran et al. , 2021 (9) Souche Nombre de cas Efficacité vaccinale, % (IC 95 %) Vaccin aQIV Vaccin Boostrix N 3 368 N 3 372 Efficacité vaccinale contre les cas de grippe confirmés par test RT-PCR pour l'ensemble des souches Toutes souches 122 151 19, 80 (-5, 27 ; 38, 91) A/H1N1 4 5 20, 23 (-256, 98 ; 82, 17) A/H3N2 96 118 19, 23 (-9, 82 ; 40, 59) B (Yamagata ou 14 21 33, 25 (-44, 26 ; 69, 12) Victoria) Efficacité vaccinale contre les cas de grippe confirmés par culture pour les souches grippales ayant une correspondance antigénique avec les souches vaccinales Toutes souches 7 14 49, 94 (-24, 03 ; 79, 79) A/H1N1 1 0 - A/H3N2 4 8 49, 90 (-66, 39 ; 84, 91) B/Yamagata 2 6 66, 64 (-65, 27 ; 93, 27) B/Victoria 0 0 - 1. 3. 2. Données en vie réelle L'efficacité en vie réelle du vaccin aTIV a été évaluée dans plusieurs études dont une revue systématique de la littérature récente, une revue systématique des données d'efficacité par l'European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) et quatre études rétrospectives. Revue de la littérature par Coleman et al. en 2021 (11) Une revue systématique de la littérature des données en vie réelle disponibles, ainsi qu'une méta- analyse a été réalisée par Coleman et al. en 2021 afin d'évaluer l'efficacité des vaccins grippaux trivalents adjuvantés ou quadrivalents adjuvantés avec le MF59 (aTIV/aQIV) sur la prévention de la grippe saisonnière chez les personnes âgées de 65 ans et plus, par rapport aux sujets non vaccinés ou vaccinés avec des vaccins cultivés sur œufs (dose standard ou haute dose). L'ensemble des études de cohorte non interventionnelles (prospectives et rétrospectives), des études cas-témoins et des études de type tests négatifs, publiées entre 1997 et le 15 juillet 2020 étaient éligibles. Les essais cliniques randomisés par grappes (Cluster Randomized Trials) étaient également éligibles. Au total, 26 publications issues de 21 études conduites en Europe et en Amérique du Nord au cours des saisons grippales comprises entre 2006/2007 et 2019/2020 ont été prises en compte. HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 15 Les critères évalués étaient l'efficacité vaccinale absolue et relative, étudiées à partir : des cas de grippe confirmés biologiquement, des cas de grippe non confirmés biologiquement (cas identifiés par codage diagnostique ou examen du dossier médical) et des décès liés à la grippe. Seuls les cas de grippe rapportés 14 jours ou plus suivant la vaccination ont été retenus. L'efficacité vaccinale absolue a été déterminée en utilisant comme comparateurs les sujets âgés de 65 ans et plus n'ayant pas été vaccinés contre la grippe saisonnière ou ceux ayant reçu un vaccin comparateur non grippal au cours des même saisons grippales. L'efficacité vaccinale relative a été déterminée en utilisant comme comparateurs les sujets âgés de 65 ans et plus ayant été vaccinés avec un vaccin trivalent cultivé sur œuf à dose standard (TIV), un vaccin quadrivalent à dose standard (QIV) ou avec un vaccin trivalent à haute dose (TIV-HD). L'efficacité absolue du vaccin aTIV : L'efficacité dans la prévention des concultations en ambulatoire a été évaluée à l'aide de 7 études cas-témoins menées lors des saisons grippales entre 2011/12 et 2019/20 au Canada, en Italie et au Royaume-Uni. L'estimation de l'efficacité vaccinale absolue poolée pour le vaccin aTIV était statistiquement significative à 40, 7 % [21, 9 ; 54, 9]. Les études étaient considérées comme homogènes (I 0 % ; p 0, 44). L'efficacité dans la prévention des hospitalisations pour grippe a été estimée à l'aide de 3 études. L'estimation de l'efficacité vaccinale absolue poolée pour le vaccin aTIV dans la prévention des hospitalisations pour grippe (quelle que soit la souche), était statistiquement significative à 58, 5 % [40, 7 ; 70, 9]. L'hétérogénéité entre ces études était modérée mais acceptable et permettant l'analyse (I 52, 9 % ; p 0, 12). L'efficacité contre les cas de grippe non confirmés biologiquement a été évaluée dans 5 études cas-témoins menées lors des saisons grippales entre 2002/03 et 2016/17, en Italie et en Espagne. Son estimation poolée, dans la prévention des hospitalisations pour grippe et des événements de type pneumonie, était statistiquement significative à 51, 3 % [39, 1 ; 61, 1]. Les études étaient considérées comme homogènes (I 0 % ; p 0, 42). L'efficacité relative du vaccin aTIV contre les cas de grippe non confirmés biologiquement a été évaluée dans 8 études de cohorte, en utilisant des bases de données administratives lors des saisons grippales entre 2006/07 et 2018/19, en Italie et aux Etats-Unis. L'hétérogénéité de ces études, jugée importante dans tous les cas, pourrait s'expliquer par des différences de bases de données (populations et caractéristiques différentes), ainsi que par les restrictions de période d'étude appliquées dans certaines études (analyses restreintes aux seules périodes de forte activité grippale dans certaines études) : En comparaison avec les vaccins TIV (5 études), une différence statistiquement significative a été mise en évidence, en faveur du vaccin aTIV, avec une efficacité vaccinale relative poolée de 13, 9 % [4, 2 ; 23, 5]. En comparaison avec les vaccins QIV (4 études), une différence statistiquement significative a été mise en évidence, en faveur du vaccin aTIV, avec une efficacité vaccinale relative poolée de 13, 7 % [3, 1 ; 24, 2]. En comparaison avec les vaccin HT-TIV (5 études), aucune différence statistiquement significative n'a été mise en évidence concernant l'efficacité vaccinale contre les cas de grippe non confirmés biologiquement (3, 2 % [- 2, 5 ; 8, 9]). La revue de la littérature détaille également les résultats d'une étude de type essai clinique randomisé par grappes (Cluster Randomized Trials) menée aux Etats-Unis auprès de 823 maisons de retraite durant la saison grippale 2016/17 (12). Au total, 53 000 résidents en séjours de longue durée, âgés de HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 16 65 ans et plus ont été inclus dans l'étude. Dans cette étude, l'efficacité vaccinale relative du vaccin aTIV était significativement supérieure à celle du vaccin TIV pour les hospitalisations toutes causes (6, 0 % [1, 0 ; 11, 0]) et pour les hospitalisations faisant suite à une grippe ou à une pneumonie (21, 0 % [4, 0 ; 35, 0]). Aucune différence significative n'a été mise en évidence pour les hospitalisations liées à des événements respiratoires (9, 0 % [- 2, 0 ; 19, 0], ni pour les décès (-5, 0 % [-11, 0 ; 1, 0]). Revue de la littérature par l'ECDC en 2020 (13) Une revue systématique des données d'efficacité des différents vaccins indiqués dans la prévention de la grippe saisonnière a été réalisée en octobre 2020 par l'ECDC (13). Au total, 22 études observationnelles présentant des données d'efficacité sur les vaccins adjuvantés avec le MF59, en comparaison aux personnes non vaccinées, ont été incluses. L'efficacité a été évaluée pour toutes les souches seules ou confondues. Ces études mettent en évidence une efficacité variable du vaccin aTIV, allant de 61, 2 % (43, 7 ; 73, 3) pour la souche A/H1N1 à 10, 6 % (- 24, 5 ; 35, 7) pour la souche A/H3N2. Elles n'ont cependant qu'un faible niveau de preuve (Tableau 6). Les auteurs concluent que si les données disponibles montrent bien que les vaccins antigrippaux adjuvantés avec MF59 sont généralement plus efficaces que l'absence de vaccination dans la prévention de la grippe saisonnière, leur efficacité par rapport aux vaccins standards demeure incertaine et repose sur des données limitées. Tableau 6 : Résumé des données d'efficacité en vie réelle disponibles pour les vaccins inactivés trivalents adjuvantés (aTIV) avec le MF59 dans la prévention des cas de grippes confirmés biologiquement (population de 65 ans et plus, en comparaison à l'absence de vaccination) d'après l'European Centre for Disease Prevention and Control, 2020 (13) Efficacité vaccinale, % Niveau de preuve Souches grippales Nombre d'études (IC95 %) (GRADE) 5 études observationnelles Toute 44, 9 % (22, 7 ; 60, 8) (saisons grippales : 2011/12 ; Faible 2017/18 ; 2018/19) 4 études observationnelles A/H1N1 61, 2 % (43, 7 ; 73, 3) (saisons grippales : 2017/18 ; Faible 2018/19) 8 études observationnelles A/H3N2 10, 6 %* (-24, 5 ; 35, 7) (saisons grippales : 2014/15 ; Très faible 2015/16 ; 2016/17 ; 2017/18 ; 2018/19) 5 études observationnelles B 28, 5 % (5, 4 ; 46, 0) (saisons grippales : 2014/15 ; Faible 2015/16 ; 2017/18) * : efficacité vaccinale faible, fréquemment observée pour cette souche grippale du fait des glissements antigéniques Autres études publiées depuis la revue de la littérature de Coleman et al. en 2021 HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 17 Quatre autres études de cohorte rétrospective ont été menées récemment aux Etats-Unis chez les sujets âgés de 65 ans et plus, sur le vaccin aTIV au cours des saisons grippales 2017/18, 2018/19 et 2019/20. Pelton et al. , 2021 (14) Il s'agit d'une étude de cohorte rétrospective conduite aux États-Unis chez des sujets âgés de 65 ans et plus au cours de la saison grippale 2018-19 (14). L'objectif principal est d'étudier l'efficacité vaccinale du vaccin aTIV par rapport au vaccin TIV-HD. Les principaux critères étudiés pour évaluer l'efficacité vaccinale étaient les hospitalisations ou les passages aux urgences liés à la grippe, les consultations pour grippe, les consultations aux urgences ou hospitalisations liées à un événement cardiovasculaire ou respiratoire, ainsi que les hospitalisations toutes causes. Plus de 2 millions de personnes ont été incluses dans l'étude : 561 315 dans le groupe aTIV et 1 672 779 dans le groupe TIV-HD. Le vaccin aTIV était plus efficace que le vaccin TIV-HD dans la réduction des consultations liées à la grippe (efficacité vaccinale relative de 6, 6 % ; IC95 % [2, 8 ; 10, 3] ; p ainsi que dans l'analyse réalisée en période de forte intensité grippale (efficacité vaccinale relative de 7, 0 % ; IC95 % [2, 6 ; 11, 2] ; p Aucune différence statistiquement significative n'a été mise en évidence entre les 2 vaccins sur la prévention des passages aux urgences ou des hospitalisations liées à la grippe (efficacité vaccinale relative de 2, 0 % ; IC95 % [-3, 6 ; 7, 3]) quel que soit l'âge des sujets. Les auteurs concluent que si l'efficacité vaccinale des vaccins aTIV et TIV-HD, évaluée par les hospitalisations ou les passages aux urgences liés à la grippe, étaient comparables, il y avait une efficacité vaccinale relativement supérieure du vaccin aTIV par rapport à TIV-HD dans la prévention des consultations liées à la grippe. Izurieta et al. , 2020 (15) Il s'agit d'une étude de cohorte rétrospective conduite aux Etats-Unis chez les sujets âgés de 65 ans et plus couverts par Medicare au cours de la saison grippale 2019/20 (15). Dans cette étude, les auteurs ont étudié l'efficacité vaccinale des différents vaccins antigrippaux (TIV- HD, aTIV, QIV dose standard cultivé sur œuf (QIVe-SD), QIV dose standard cultivé sur cellules (QIVc- SD) et QIV recombinant) sur la prévention des consultations aux urgences et des hospitalisations pour grippe. Parmi les 12, 7 millions de personnes incluses dans cette étude, 56, 2 % avaient reçu le vaccin TIV-HD, 20, 1 % le vaccin aTIV, 12, 3 % le vaccin QIVe-DS, 6, 4 % le vaccin QIVc-SD et 5, 0 % le vaccin QIV recombinant. Les résultats d'efficacité rapportés avec les vaccins aTIV, dans la prévention des consultations aux urgences pour grippe, étaient significativement supérieurs à ceux rapportés avec les vaccins QIV SD (efficacité vaccinale ajustée 8, 2 % [4, 2 ; 12, 0]). De plus, aucune différence significative n'a été mise en évidence entre les vaccins TIV-HD et les vaccins aTIV (efficacité vaccinale ajustée -1, 6 % [-4, 8 ; 1, 6]), ni entre les vaccins aTIV et les vaccins QIV recombinants (efficacité vaccinale ajustée 5, 6 % [- 0, 6 ; 11, 4]). Concernant la prévention des hospitalisations pour grippe, les vaccins aTIV étaient significativement plus efficaces que les vaccins QIV SD (efficacité vaccinale ajustée 6, 8 % [1, 4 ; 11, 9]), avec aucune HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 18 différence d'efficacité significative rapportée entre les vaccins aTIV et les vaccins TIV-HD (efficacité vaccinale ajustée 0, 1 % [-4, 1 ; 4, 2]). Les auteurs concluent que les vaccins aTIV, TIV-HD et QIV recombinants, sont plus efficaces que les vaccins QIVe-SD dans la réduction des consultations aux urgences et des hospitalisations liées à la grippe chez les personnes âgées de 65 ans et plus et qu'il existe une efficacité similaire des vaccins aTIV et TIV-HD. Boikos et al. , 2021 (16) Il s'agit d'une étude de cohorte rétrospective conduite aux Etats-Unis, chez les sujets âgés de 65 ans et plus, présentant une maladie chronique à haut risque de complications, au cours des saisons grippales 2017/18 et 2018/19 (16). Les auteurs ont étudié l'efficacité vaccinale relative du vaccin aTIV par rapport aux vaccins TIV, TIV- HD et QIV dans la prévention des consultations médicales (en ville et à l'hôpital) liées à la grippe au sein de cette population à haut risque. Une réduction significative du nombre de consultations médicales liées à la grippe a été rapportée dans le groupe aTIV par rapport au groupe QIV au cours des deux saisons grippales (EV relative de 7, 1 % [3, 3 ; 10, 8] en 2017/18 et EV relative de 20, 4 % [16, 2 ; 24, 4] en 2018/19). De même, aucune différence n'a été mise en évidence avec le vaccin TIV-HD, ni avec le vaccin TIV au cours de deux saisons grippales. Les auteurs concluent que le vaccin aTIV présente un intérêt du vaccin par rapport au vaccin QIV chez les sujets âgés de 65 ans et plus présentant des comorbidités. Stuurman et al. , 2021 (17) A partir de la plateforme européenne DRIVE (Development of Robust and Innovative Vaccine Effectiveness), les auteurs ont estimé l'efficacité au cours de la saison 2019/2020 des différents vaccins contre la grippe commercialisés en Europe. Au cours de cette saison, la pandémie de Covid- 19 a affecté à la fois surveillance et la circulation de la grippe dans l'ensemble des pays ayant fourni des données (Autriche, Italie, Royaume-Uni, Finlande, France, Roymanie et Espagne), si bien que la période de suivi a été arrêtée au 29 février 2020 dans cette analyse. Des estimations de l'efficacité vaccinale stratifiées par âge (6 m-17 ans, 18-64 ans, 65 ans) et ajustées par rapport aux facteurs de confusion ont été calculées et poolées dans une méta-analyse. Les résultats de l'analyse poolée concernant le vaccin FLUAD (aTIV) chez les personnes âgées de 65 ans et plus montrent une efficacité vaccinale contre l'hospitalisation pour grippe de 52 % (IC 95 % 27- 68). Compte tenu du nombre très limité de cas et de la largeur des intervalles de confiance, les auteurs n'ont pas effectué de comparaisons entre les vaccins, mais les intervalles se chevauchent pour les vaccins antigrippaux standards dont l'efficacité contre les hospitalisations a été estimée dans cette population des 65 ans et plus : 67 % (IC 95 % 8-88) pour FLUARIX TETRA (QIV), 43 % (IC 95 % -40- 76) pour FLUCELVAX TETRA (QIV), 32 % (IC 95 % -355-90) pour INFLUVAC (TIV), 24 % (IC 95 % - 150-87) pour INFLUVAC TETRA (QIV) et 48 % (IC 95 % -20-87) pour VAXIGRIP TETRA (QIV). HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 19 Malgré une hétérogénéité importante entre les études et un niveau de preuve considéré comme faible, les données en vie réelle disponibles ont permis, dans l'ensemble, de mettre en évidence l'efficacité vaccinale relative du vaccin aTIV (FLUAD, vaccin trivalent adjuvanté avec le MF-59) dans la prévention des cas de grippe chez les sujets âgés de 65 ans et plus lors de différentes saisons grippales. La revue de la littérature de Coleman et al. en 2021 estime l'efficacité absolue des vaccins aTIV à 40, 7 % [21, 9 ; 54, 9] pour la prévention des consultations en ambulatoire et à 58, 5 % [40, 7 ; 70, 9] contre les hospitalisations pour grippe chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les auteurs de cette revue de la littérature récente concluent également que le vaccin aTIV est significativement plus efficace que les vaccins QIV cultivés sur œufs à dose standard (EV relative 13, 7 % [3, 1 ; 24, 2]) et que les vaccins TIV (EV relative 13, 9 % [4, 2 ; 23, 5]) contre les cas de grippe non confirmés biologiquement, l'efficacité des vaccins aTIV étant toutefois comparable à celle des vaccins TIV-HD (EV relative 3, 2 % [- 2, 5 ; 8, 9]). En parallèle, les auteurs d'une autre revue de littérature conduite en 2020 par l'ECDC concluent que si les données disponibles montrent bien que les vaccins antigrippaux adjuvantés avec MF59 sont généralement plus efficaces que l'absence de vaccination dans la prévention de la grippe saisonnière, leur efficacité par rapport aux vaccins standards demeure incertaine et repose sur des données limitées. 1. 4. Tolérance 1. 4. 1. Données cliniques La sécurité du vaccin aQIV (FLUAD TETRA), chez les personnes âgées de 65 ans et plus a été évaluée au cours de 2 études cliniques : V118 18 et V118 20. Au total, 4 269 personnes ont reçu le vaccin FLUAD TETRA au cours de ces études. En complément, la tolérance et la réactogénicité du vaccin FLUAD (aTIV) ont été comparées au vaccin TIV (vaccin anti-grippal trivalent non adjuvanté) au cours de l'étude V70 27. En outre, un essai randomisé a comparé la tolérance et la réactogénicité du vaccin trivalent adjuvanté FLUAD (aTIV) par rapport au vaccin trivalent haute dose (TIV-HD) chez les sujets âgés de 65 ans et plus (18). Le vaccin FLUAD TETRA (aQIV) étant fabriqué selon le même procédé et ayant une composition similaire au vaccin FLUAD (TIV), il est attendu que le profil de tolérance du vaccin FLUAD TETRA (aQIV) soit similaire à celui du vaccin FLUAD (aTIV). 1. 4. 2. Etude V118 18 Au cours de l'étude V118 18, la tolérance de FLUAD TETRA (aQIV) a été évaluée auprès de 3 381 personnes âgées de plus de 65 ans ayant reçu le vaccin aQIV et de 3 380 le vaccin BOOSTRIX (Tableau 7). HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 20 Tableau 7 : Résumé des événements indésirables les plus fréquemment rapportés (étude V118 18) Evénements indésirables aQIV (FLUAD TETRA) BOOSTRIX n (%) N (%) Population événements indésirables sollicités (de J1 à J7) N 665 N 667 Tout événement indésirable sollicité 228 (34, 3 %) 215 (32, 2 %) Tout événement indésirable sollicité local 162 (24, 4 %) 131 (19, 6%) Tout événement indésirable sollicité systémique 128 (19, 2 %) 109 (16, 3%) Population événements indésirables non sollicités (de J1 à J22) N 3 380 N 3 377 Tout événement indésirable non sollicité 727 (21, 5 %) 716 (21, 2 %) Tout événement indésirable non sollicité en lien avec le vaccin 303 (9, 0 %) 261 (7, 7 %) Tout événement indésirable grave 238 (7, 0 %) 234 (6, 9 %) Tout événement indésirable grave en lien avec le vaccin 1 (0, 0 %) 1 (0, 0 %) Evénement indésirable ayant entrainé le décès 33 (1, 0 %) 34 (1, 0 %) Evénement indésirable ayant entrainé une maladie chronique 321 (9, 5 %) 305 (9, 0 %) Evénement indésirable ayant entrainé l'arrêt prématuré de l'étude 37 (1, 1 %) 36 (1, 1 %) Les événements indésirables (EI) sollicités locaux les plus fréquents survenus après l'administration de FLUAD TETRA étaient des réactions au site d'injection : douleur au site d'injection (16, 3 % dans le groupe aQIV versus 11, 2 % dans le groupe poolé BOOSTRIX), des érythèmes (10, 8 % vs 10, 5 %, respectivement), des indurations (10, 3 % vs 7, 9 %, respectivement) ou des ecchymoses (2, 9 % vs 2, 6 %). Les événements indésirables sollicités systémiques les plus fréquents rapportés étaient des céphalées (10, 8 % pour aQIV et 8, 3 % pour BOOSTRIX), la fatigue (10, 5 % et 8, 8 % respectivement), myalgies (7, 7 % et 6, 1 % respectivement) et les arthralgies (7, 3 % et 6, 6 % respectivement). Les événements indésirables non sollicités étaient d'intensité légère ou modérée chez la plupart des sujets. La proportion de sujets ayant présenté des événements indésirables non sollicités sévères était similaire dans les 2 groupes (0, 6 % et 0, 4 % des sujets des groupes aQIV et BOOSTRIX, respectivement). Les événements indésirables non sollicités les plus fréquemment rapportés étaient des troubles généraux et anomalies au site d'administration (10, 7 % et 9, 7 % respectivement), des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (4, 7 % et 3, 4 % respectivement) et des infections et infestations (3, 6 % et 3, 4 % respectivement). Les événements indésirables graves (EIG) étaient similaires dans le groupe FLUAD TETRA et BOOSTRIX (7, 0 % vs 6, 9 %, respectivement). Parmi ceux-ci, aucun n'a été considéré comme relié au vaccin aQIV par l'investigateur à l'exception un événement de type polyarthrite rhumatoïde signalé 218 jours après la vaccination. Par ailleurs, 321 sujets (9, 5 %) dans le groupe aQIV et 305 (9, 0 %) dans le groupe BOOSTRIX ont développé une nouvelle maladie chronique. Trois de ces événements ont été considérés comme potentiellement liés au vaccin aQIV : une hyperglycémie survenue à J23 post- vaccination chez un homme de 65 ans aux antécédents de gotre, une radiculopathie survenue à J27 post-vaccination chez un homme de 69 ans sans antécédent particulier et le cas de polyarthrite rhumatoïde signalé dans les EIG. La fréquence des EI ayant entrainé la sortie de l'étude était faible (1, 1 %) et identique entre les groupes (n 37 pour aQIV et n 36 pour BOOSTRIX). Un seul de ces événements a été considéré comme potentiellement lié au vaccin aQIV (fièvre). HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 21 Un total de 71 décès a été rapporté durant l'étude : 33 sujets du groupe aQIV et 34 sujets du groupe BOOSTRIX. Aucun n'a été considéré par l'investigateur comme relié au vaccin. Les causes de décès rapportées dans le groupe aQIV sont pour un tiers d'entre eux liés à une affection cardiaque (n 11 pour aQIV et n 16 pour BOOSTRIX). Au vu des données issues de l'étude V118 18, le vaccin FLUAD TETRA apparat globalement bien toléré. Aucun nouveau signal n'a été identifié et le profil de tolérance de ce vaccin était globalement similaire à celui du comparateur BOOSTRIX. La fréquence des événements indésirables sollicités locaux et systémiques était légèrement supérieure pour le vaccin aQIV par rapport au comparateur, mais la fréquence des événements indésirables sévères était faible et similaire entre les deux groupes. La proportion de décès était similaire entre les deux groupes, et aucun décès n'a été considéré comme étant lié aux vaccins de l'étude. 1. 4. 3. Etude V118 20 Au cours de l'étude V118 20, la tolérance de FLUAD TETRA (aQIV) a été évaluée auprès de 888 personnes âgées de plus de 65 ans ayant reçu le vaccin aQIV, dont 444 ayant reçu le vaccin aTIV-1 et 444 le vaccin aTIV-2, deux vaccins trivalents adjuvantés servant de comparateur (Tableau 8). Tableau 8 : Résumé des événements indésirables les plus fréquemment rapportés (étude V118 20) Evénements indésirables, n (%) aQIV aTIV-1 aTIV-2 n (%) n (%) n (%) Population événements indésirables sollicités (de J1 à J7) N 883 N 439 N 438 Tout événement indésirable sollicité 457 (51, 8%) 214 (48, 7%) 211 (48, 2%) Tout événement indésirable sollicité local 385 (43, 6%) 170 (38, 7%) 167 (38, 1%) Tout événement indésirable sollicité systémique 231 (26, 2%) 107 (24, 4%) 110 (25, 1%) Population événements indésirables non sollicités (de J1 à J181) N 888 N 444 N 444 Tout événement indésirable non sollicité 176 (19, 8%) 76 (17, 1%) 91 (20, 5%) Tout événement indésirable non sollicité en lien avec le vaccin 39 (4, 4%) 17 (3, 8%) 19 (4, 3%) Tout événement indésirable grave 37 (4, 2%) 28 (6, 3%) 18 (4, 1%) Tout événement indésirable grave en lien avec le vaccin 0 0 0 Evénement indésirable ayant entrainé le décès 2 (0, 2%) 0 0 Evénement indésirable ayant entrainé une maladie chronique 23 (2, 6%) 16 (3, 6%) 14 (3, 2%) Evénement indésirable ayant entrainé l'arrêt prématuré de l'étude 0 0 0 Les événements indésirables sollicités locaux les plus fréquents survenus après l'administration de FLUAD TETRA étaient des réactions au site d'injection : douleur au site d'injection (29, 1 % pour aQIV, 23, 8 % pour aTIV-1 et 25, 5 % pour aTIV-2), des érythèmes (7, 6 %, 7, 4 % et 8, 6 % respectivement), des indurations (7, 0 %, 5, 4 % et 5, 3 % respectivement) ou des ecchymoses (2, 5 %, 1, 5 % et 1, 5 % respectivement) dont 1 cas d'ecchymose sévère rapporté dans le groupe aQIV. Au total, une tendance HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 22 vers une fréquence augmentée d'EI locaux sollicités (essentiellement d'intensité légère) a été observée dans le groupe de sujets ayant reçu le vaccin aQIV, en comparaison aux vaccins aTIV-1 et aTIV-2. Aucune différence notable de fréquence n'a en revanche été notée entre les groupes aQIV et aTIV concernant les EI locaux sollicités d'intensité modérée et sévère. Les événements indésirables sollicités systémiques les plus fréquents rapportés après l'administration de FLUAD TETRA étaient la fatigue (16, 0 % dans le groupe aQIV vs 11, 5 % et 15, 4 % dans les 2 groupes aTIV), des céphalées (12, 0 % dans le groupe aQIV vs 10, 6 % à 11, 3 % dans les 2 groupes aTIV) et les arthralgies (9, 1 % dans le groupe aQIV vs 7, 1 % et 8, 5 % dans les 2 groupes aTIV). Les EI systémiques sollicités sévères étaient rares et avec des fréquences similaires entre les groupes, allant de 0, 1 % à 0, 7 % dans le groupe aQIV, et de 0 à 1, 4 % dans les groupes aTIV. La proportion de sujets ayant signalé au moins un EI non sollicité était de 19, 8 % dans le groupe aQIV, et respectivement de 17, 1 % et de 20, 5 % dans les groupes aTIV-1 et aTIV-2. La proportion de sujets ayant présenté un EI non sollicité considéré comme étant lié au vaccin était comparable entre les 3 groupes aQIV, aTIV-1 et aTIV-2 : respectivement 4, 4 %, 3, 8 % et 4, 3 %. La majorité des EI non sollicités était de sévérité légère à modérée. La fréquence des événements indésirables graves (EIG) était similaire au sein des trois groupes (4, 2 % pour aQIV, 6, 3 % pour aTIV-1 et 4, 1 % pour aTIV-2). Parmi ceux-ci, aucun n'a été considéré comme relié aux vaccins. Par ailleurs, la proportion de sujets ayant développé une nouvelle maladie chronique était comparable entre les trois bras (2, 6 % dans le groupe aQIV, 3, 6 % et 3, 2 % dans les groupes aTIV-1 et aTIV-2 respectivement) et aucun n'a été considéré comme étant lié au vaccin. Deux événements d'intérêt particulier considérés comme non graves et non liés à la vaccination sont survenus dans le groupe aQIV et aTIV-1. Il s'agissait d'une pseudopolyarthrite rhizomélique, apparue environ 4 mois après l'administration du vaccin aQIV et d'une forme légère de maladie d'Addison 6 mois après vaccination avec le vaccin aTIV-1. Au cours de l'étude, 2 personnes (0, 2 %) sont décédées dans le groupe aQIV. Aucun n'a été considéré par l'investigateur comme relié au vaccin : 1 décès de cause inconnue, survenu environ 3, 5 mois après la vaccination, chez une personne de 72 ans aux antécédents multiples et 1 décès survenu environ 3 mois après la vaccination, chez un sujet de 72 ans décédé de mort naturelle . Au vu des données issues de l'étude V118 20, le vaccin FLUAD TETRA apparat globalement bien toléré et aucun nouveau signal n'a été identifié. Une proportion plus élevée d'événements indésirables sollicités locaux d'intensité légère a été observée avec le vaccin FLUAD TETRA en comparaison aux vaccins a-TIV et des proportions similaires ont été constatées au sein des trois groupes pour les autres types d'événements indésirables (événements sollicités locaux d'intensité modérée et sévère, événements indésirables sollicités systémiques, événements indésirables non sollicités et événements indésirables graves). 1. 4. 4. Etude V70 27 Au cours de l'étude V70 27, comparant le vaccin FLUAD (aTIV) au vaccin AGRIFLU (vaccin antigrippal trivalent non adjuvanté), 7 082 sujets ont reçu une injection, dont 3 545 dans le groupe FLUAD et 3 537 dans le groupe AGRIFLU (Tableau 9). HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 23 Tableau 9 : Résumé des événements indésirables les plus fréquemment rapportés (étude V70 27) Evénements indésirables, n (%) aTIV TIV n (%) n (%) Population événements indésirables sollicités (de J1 à J7) N 3 505 N 3 495 Tout événement indésirable sollicité 1 619 (46%) 1 164 (33%) Tout événement indésirable sollicité local 1 137 (32%) 593 (17%) Tout événement indésirable sollicité systémique 1 120 (32%) 902 (26%) Population événements indésirables non sollicités (de J1 à J181) N 3 545 N 3 537 Tout événement indésirable non sollicité 551 (16%) 570 (16%) Tout événement indésirable non sollicité en lien avec le vaccin 154 (4%) 172 (5%) Tout événement indésirable grave 264 (7%) 243 (7%) Tout événement indésirable grave en lien avec le vaccin 1 ( 3 ( Evénement indésirable ayant entrainé le décès 52 (1%) 46 (1%) Evénement indésirable ayant entrainé une maladie chronique 227 (6%) 223 (6%) Evénement indésirable ayant entrainé l'arrêt prématuré de l'étude 52 (1%) 49 (1%) La proportion d'événements indésirables sollicités rapportés était supérieure dans le groupe aTIV (46 %) par rapport au groupe TIV (33 %). La majorité des événements indésirables sollicités rapportés, locaux ou systémiques, étaient de sévérité légère à modérée et étaient résolus dans les 4 jours. Les événements indésirables locaux les plus fréquemment rapportés étaient la douleur au site d'injection (25 % dans le groupe aTIV vs 12 % dans le groupe TIV) et la sensibilité (21 % dans le groupe aTIV et 11 % dans le groupe TIV). Les événements indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés étaient la myalgie (15 % dans le groupe aTIV vs 10 % dans le groupe TIV), les maux de tête (13 % dans le groupe aTIV et 11 % dans le groupe TIV) et la fatigue (13 % dans le groupe aTIV et 10 % dans le groupe TIV). Concernant les événements indésirables non sollicités, les événements les plus fréquemment rapportés étaient (1 %) : des rhinopharyngites (2 % dans chaque groupe), des maux de tête (1 % dans le groupe aTIV vs 2 % dans le groupe TIV), la toux (1 % dans chaque groupe), des infections des voies respiratoires hautes (1 % dans chaque groupe) et des vertiges (1 % dans chaque groupe). La fréquence des événements indésirables graves était similaire entre les 2 groupes de traitement (7 %). Les événements les plus fréquemment rapportés (1 %) étaient : des infections et infestations (2 % dans chaque groupe) et des affections cardiaques (2 % dans chaque groupe). L'étude V70 27 a permis de comparer le profil de réactogénicité du vaccin FLUAD (aTIV) par rapport au vaccin AGRIFLU (TIV). La fréquence des événements indésirables était plus élevée chez les sujets ayant reçu le vaccin aTIV par rapport au vaccin TIV (46 % vs 33 % respectivement). Cette réactogénicité plus fréquente est principalement due à une incidence plus élevée des événements indésirables de type douleur et sensibilité au site d'injection, ainsi que de myalgie post-vaccination, ce qui indique que l'ajout de l'adjuvant entrane une nette augmentation de la réactogénicité du vaccin aTIV par rapport au vaccin TIV. Le pourcentage HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 24 d'événements indésirables non sollicités rapportés pour le vaccin aTIV était similaire à ceux des études V118 18 et V118 20. 1. 4. 5. Etude de Schmader et al. , 2021 L'étude de Schmader et al. en 2021 est un essai clinique randomisé en double aveugle conduit au sein de plusieurs centres participant à un réseau de recherche sur la tolérance des vaccins aux Etats-Unis au cours des saisons grippales 2017/18 et 2018/19 (18). Les auteurs ont cherché à comparer la tolérance, la réactogénicité et les effets à court terme de la vaccination sur la qualité de vie liée à la santé, après une administration du vaccin aTIV ou TIV-HD chez des sujets âgés de 65 ans et plus. Le critère principal de jugement était la comparaison des proportions de sujets présentant une douleur au site d'injection d'intensité modérée à sévère. La non- infériorité était démontrée si la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % ne dépassait pas 5 %. Au total, 757 sujets ont été inclus dans l'étude : 378 ont reçus le vaccin aTIV et 379 le vaccin TIV- HD. Pour le vaccin aTIV, la proportion de sujets avec une douleur modérée à sévère au site d'injection, ainsi que les autres types d'EI sollicités modérés à sévères (locaux : gonflement, rougeur, douleur de l'épaule du côté de la vaccination ; ou systémiques : malaise, myalgie, céphalée, nausée, diarrhée, tremblements, fièvre) ont montré des résultats non inférieurs par rapport au vaccin TIV-HD. Concernant la différence de proportion d'EI sollicités modérés à sévères pour 4 symptômes (sensibilité au site d'injection, arthralgie, fatigue, malaise) le critère de non-infériorité n'a pas été atteint avec des différences respectivement de 1, 6 % (IC95 % [-2, 7 ; 5, 9]), 1, 8 % (IC95 % [-1, 7 ; 5, 4]), 3, 2 % (IC95 % [-0, 1 ; 7, 3]), 1, 8 % (IC95 % [-1, 6 ; 5, 4]). Des profils de tolérance similaires ont été observés dans la population globale et dans les deux sous-populations de sujets âgés de 65 à 79 ans et de sujets 80 ans. Les événements indésirables graves ont été peu fréquents dans les deux groupes, ils étaient plus souvent retrouvés dans le groupé aTIV que dans le groupe TIV-HD (2, 4 % vs 0, 8 %, respectivement). Parmi ceux-ci, aucun événement indésirable grave n'a été considéré comme relié au vaccin de l'étude par l'investigateur. Au moins un EI local sévère, un EI systémique sévère et un EI local ou systémique sévère ont été rapportés dans chaque groupe (respectivement 3, 7 % ; 2, 1 % et 4, 8 % pour le groupe aTIV et 2, 9 % ; 1, 6 % et 4, 0 % pour le groupe TIV-HD). Aucun cas de réaction anaphylactique ou de syncope n'a été rapporté dans les 24 heures suivant la vaccination, de même aucun cas de décès, de syndrome de Guillain-Barré ou d'apparition de nouvelle pathologie immune n'a été observé au cours du suivi jusqu'à 43 jours. L'étude de Schmader et al. en 2021 montre que le profil de tolérance globalement similaire du vaccin aTIV par rapport au vaccin TIV-HD, la non-infériorité du vaccin aTIV par rapport au vaccin TIV-HD ayant été démontré pour la plupart des événements locaux et systémiques modérés à sévères retrouvés. HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 25 1. 4. 6. Données complémentaires 1. 4. 6. 1. Résumé du profil de sécurité Les données du résumé des caractéristiques du produit (RCP) sont basées sur les deux essais cliniques (V118 20 et V118 18). Les effets indésirables locaux et systémiques induits ont été recueillis pendant 7 jours après la vaccination. Les effets indésirables non sollicités ont été recueillis pendant 21 jours après la vaccination (Tableau 10). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( 10 %) pour les deux études (respectivement pour V118 18 et V118 20) étaient des douleurs au site d'injection (16, 3 % et 31, 9 %), de la fatigue (10, 5 % et 16, 0 %) et des céphalées (10, 8 % et 12, 0 %). La plupart des effets indésirables induits ont été rapportés comme étant d'intensité légère ou modérée et se sont résolus dans les 3 jours suivant la vaccination. Tableau 10 : Effets indésirables rapportés à la suite de la vaccination chez les personnes âgées de 65 ans et plus lors des essais cliniques (résumé du profil de sécurité issu du RCP) Classes de systèmes d'organes MedDRA Très fréquent Fréquent Peu fréquent ( 1/10) ( 1/100 à < 1/10) ( 1/1 000 à < 1/100) Troubles du métabolisme et de la nutrition Perte de l'appétit Affections du système nerveux Céphalées Affections gastro-intestinales Nausées, diarrhées Vomissements Affections musculosquelettiques et Myalgies, arthralgies systémiques Troubles généraux et anomalies au site Douleur au site Ecchymose*, frissons, Fièvre (38C) d'administration d'injection, fatigue érythème, induration, syndrome grippal * ou contusion au site d'injection 1. 4. 6. 2. Données post-commercialisation Il n'existe actuellement aucune donnée issue de la surveillance après commercialisation pour FLUAD TETRA. Cependant, l'expérience après commercialisation avec FLUAD (formulation trivalente) peut être prise en compte pour FLUAD TETRA. Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation avec FLUAD (formulation trivalente) : Affections hématologiques et du système lymphatique : Thrombopénie (de très rares cas étaient sévères, avec une numération plaquettaire inférieure à 5 000/mm), lymphadénopathie. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Gonflement étendu d'un membre vacciné durant plus d'une semaine, réaction de type cellulite au site d'injection (quelques cas de gonflement, douleur et rougeur s'étendant sur plus de 10 cm et durant plus d'une semaine). HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 26 Affections du système immunitaire : Réactions allergiques incluant un choc anaphylactique (dans de rares cas), anaphylaxie, et angioedème. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Faiblesse musculaire. Affections du système nerveux : Encéphalomyélite, syndrome de Guillain Barré, convulsions, névrite, névralgie, paresthésie. Affections de la peau et du tissus sous-cutané : Réactions cutanées généralisées incluant érythème polymorphe, urticaire, prurit ou rash non spécifique. Affections vasculaires : Vasculite pouvant être associée à une atteinte rénale transitoire. À ce jour, compte tenu de la récente AMM européenne de FLUAD TETRA, aucun PSUR (rapport périodique actualisé relatif à la sécurité, en anglais Periodic Safety Update Report) portant sur des données européennes n'a été rédigé. et aucun nouveau signal, signal en cours ou signal validé n'a été identifié en Australie (AMM obtenue le 24 septembre 2019) et aux États-Unis (AMM obtenue le 21 février 2020) o le vaccin FLUAD TETRA est indiqué chez les personnes âgées de 65 ans et plus. D'après les données de tolérance et de réactogénicité disponibles, le vaccin aQIV est globalement bien toléré. Aucun nouveau signal n'a été identifié. Dans l'étude V118 18, le vaccin FLUAD TETRA, le profil de tolérance de ce vaccin était globalement similaire à celui du comparateur BOOSTRIX. La fréquence des événements indésirables locaux et systémiques était légèrement supérieure pour le vaccin aQIV par rapport au comparateur, mais la fréquence des événements indésirables sévères était faible et similaire entre les deux groupes. Dans l'étude V118 20, la fréquence des EI sollicités locaux était légèrement supérieure pour le vaccin FLUAD TETRA par rapport aux vaccins a-TIV et des proportions similaires ont été constatées pour les autres types d'événements indésirables (événements sollicités locaux d'intensité modérée et sévère, événements indésirables sollicités systémiques, événements indésirables non sollicités et événements indésirables graves). Dans l'étude V70 27, le profil de réactogénicité du vaccin FLUAD (aTIV) a été comparé au vaccin AGRIFLU (TIV). La fréquence des événements indésirables était plus élevée chez les sujets ayant reçu le vaccin aTIV par rapport au vaccin TIV (46 % vs 33 % respectivement). Cette réactogénicité plus fréquente est principalement due à une incidence plus élevée des événements indésirables de type douleur et sensibilité au site d'injection, ainsi que de myalgie post-vaccination, ce qui indique que l'ajout de l'adjuvant entrane une nette augmentation de la réactogénicité du vaccin aTIV par rapport au vaccin TIV. Le pourcentage d'événements indésirables non sollicités rapportés pour le vaccin aTIV était similaire à ceux des études V118 18 et V118 20. L'étude de Schmader et al. en 2021, comparant un vaccin adjuvanté (aTIV) à un vaccin haute dose (HD-TIV), montre que les profils de tolérance des vaccins aTIV TIV-HD sont similaires, la non-infériorité du vaccin aTIV par rapport au vaccin TIV-HD ayant été démontré pour la plupart des événements locaux et systémiques modérés à sévères retrouvés. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ( 10 %) pour les deux études (respectivement pour V118 18 et V118 20) sont des douleurs au site d'injection (16, 3 % et HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 27 31, 9 %), de la fatigue (10, 5 % et 16, 0 %) et des céphalées (10, 8 % et 12, 0 %). La plupart des événements indésirables induits ont été rapportés comme étant d'intensité légère ou modérée et se sont résolus dans les 3 jours suivant la vaccination. Compte tenu de la récente AMM européenne de FLUAD TETRA, les données après commercialisation sont encore très limitées et aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié à ce jour pour ce vaccin. Il est attendu que le profil de tolérance du vaccin FLUAD TETRA (aQIV) soit similaire à celui du vaccin FLUAD (aTIV). HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 28 2. Recommandations internationales A ce jour, le vaccin FLUAD TETRA a obtenu une autorisation de mise sur le marché en Australie le 24 septembre 2019 et aux États-Unis le 21 février 2020. Dans ces pays, comme en Europe, le vaccin FLUAD TETRA est indiqué chez les personnes âgées de 65 ans et plus, à la posologie de 1 injection de 0, 5 mL. Le vaccin FLUAD TETRA a déjà été intégré dans les stratégies vaccinales de certains pays pour les campagnes contre la grippe saisonnière : Aux États-Unis et en Italie, le vaccin aQIV peut être utilisé chez les personnes de 65 ans et plus, au même titre que les autres vaccins antigrippaux commercialisés (19, 20). En Australie, il est recommandé d'utiliser préférentiellement le vaccin aQIV pour les personnes âgées 65 ans pour la campagne 2020-2021. Si le vaccin aQIV n'est pas disponible, tous les autres vaccins antigrippaux commercialisés peuvent être administrés (le vaccin QIV-HD n'est pas mentionné dans les recommandations australiennes) (21). Au Royaume-Uni, il est recommandé d'utiliser préférentiellement le vaccin aQIV ou le vaccin QIV-HD pour les personnes âgées 65 ans. Si ces vaccins ne sont pas disponibles, les autres vaccins quadrivalents standards peuvent être administrés dans cette tranche d'âge (22, 23). Au niveau international, le vaccin FLUAD TETRA a obtenu une autorisation de mise sur le marché chez les personnes âgées de 65 ans et plus en Australie, aux États-Unis et en Europe. Le vaccin FLUAD TETRA a déjà été intégré dans les stratégies vaccinales de certains pays pour les prochaines campagnes contre la grippe saisonnière, certains pays recommandent que ce vaccin soit utilisé de façon préférentielle par rapport aux vaccins standards (Australie, Royaume-Uni) et d'autres pays le recommandent au même titre que les autres vaccins antigrippaux commercialisés (États-Unis). HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 29 3. Conclusion Le vaccin FLUAD TETRA est un vaccin quadrivalent, inactivé et contenant l'adjuvant MF59. Il a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe le 20 mai 2020 et est indiqué dans la prévention de la grippe saisonnière, chez les personnes âgées de 65 ans et plus. Le laboratoire ARROW, en tant qu'exploitant en France pour le laboratoire SEQIRUS, a sollicité la Haute Autorité de santé (HAS) pour une demande d'intégration du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière. Dans le cadre de son évaluation, la HAS a pris en considération les éléments suivants : Les caractéristiques du vaccin FLUAD TETRA qui contient 15 g d'hémagglutinine de chacune des quatre souches de virus grippal et l'adjuvant MF59 qui est conçu pour augmenter et prolonger la durée de la réponse immunitaire. L'immunogénicité non-inférieure du vaccin FLUAD TETRA par rapport aux comparateurs trivalents adjuvantés (aTIV) pour les 4 souches du virus grippal et de supériorité pour la souche B alternative non comprise dans les vaccins comparateurs aTIV (étude V118 20). L'absence de démonstration de la supériorité en termes d'immunogénicité du vaccin aTIV FLUAD par rapport aux vaccins trivalents non adjuvantés (TIV), avec toutefois des titres d'anticorps plus élevés avec le vaccin aTIV en valeur absolue jusqu'à 12 mois après la vaccination (étude V70 27). L'absence de démonstration de l'efficacité du vaccin FLUAD TETRA dans la prévention des cas de grippe (souches A et/ou B) confirmée par RT-PCR chez les adultes âgés de 65 ans et plus dans l'étude V118 18 qui s'explique, au moins en partie, par la faible correspondance entre les souches circulantes au cours de l'étude et les souches vaccinales (mismatch). L'efficacité du vaccin aTIV (FLUAD) dans la prévention des cas de grippe constatée chez les sujets âgés de 65 ans et plus par plusieurs études observationnelles lors de différentes saisons grippales, malgré une hétérogénéité importante entre les études et un niveau de preuve considéré comme faible. La revue de littérature récente conduite par l'ECDC qui conclut que si les données disponibles montrent que les vaccins antigrippaux adjuvantés avec MF59 sont généralement plus efficaces que l'absence de vaccination dans la prévention de la grippe saisonnière, leur efficacité par rapport aux vaccins standards et fortement dosés demeure incertaine et repose sur des données limitées ; L'absence d'impact de l'âge et de la présence ou non de comorbidités sur l'immunogénicité et l'efficacité du vaccin FLUAD TETRA (études V118 18, V70 27 et Boikos et al. 2021). L'ensemble des données de tolérance et de réactogénicité montrant que le vaccin FLUAD TETRA est globalement bien toléré (études V118 18 et V118 20). Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ( 10%) étant des douleurs au site d'injection, de la fatigue et des céphalées. La plupart des évènements indésirables induits ont été rapportés comme étant d'intensité légère ou modérée et se sont résolus dans les 3 jours suivant la vaccination. Le profil de tolérance du vaccin FLUAD TETRA (aQIV) similaire à celui du vaccin FLUAD (aTIV), malgré une fréquence légèrement supérieure pour le vaccin FLUAD TETRA pour les évènements indésirables locaux (étude V118 20). HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 30 Le profil de tolérance satisfaisant du vaccin trivalent adjuvanté FLUAD mettant en évidence une réactogénicité augmentée par rapport aux vaccins non adjuvantés sans augmentation des évènements indésirables ayant un caractère de gravité (étude V70 27). Le profil similaire du vaccin aTIV par rapport au vaccin trivalent fortement dosé (HD-TIV) en termes de fréquence de survenue de la plupart des évènements locaux et systémiques modérés à sévères (étude de Schmader et al. 2021). L'absence de nouveau signal de sécurité identifié avec le vaccin FLUAD TETRA depuis sa commercialisation. L'intégration du vaccin FLUAD TETRA dans les stratégies vaccinales de plusieurs pays pour les prochaines campagnes contre la grippe saisonnière, certains pays recommandant son utilisation préférentielle par rapport aux vaccins standards (Australie, Royaume-Uni). Au terme de son évaluation, la HAS considère que le vaccin FLUAD TETRA peut être utilisé, au même titre que les autres vaccins antigrippaux commercialisés en France, dans le cadre de la stratégie vaccinale française vis-à-vis de la grippe saisonnière dont l'objectif est de réduire les formes graves et les décès attribuables à la grippe. Conformément à son AMM, le vaccin FLUAD TETRA doit être utilisé à partir de l'âge de 65 ans. La HAS précise que le vaccin FLUAD TETRA se distingue des autres vaccins antigrippaux commercialisés en France car il contient l'adjuvant MF59, conçu pour augmenter et prolonger la durée de la réponse immunitaire, sans avoir à augmenter la quantité d'antigènes. Cette particularité peut présenter un avantage pour les populations connues pour avoir une réponse immunitaire sous-optimale telles que les personnes âgées de 65 ans et plus, du fait de l'immunosénescence, même si les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour confirmer cet avantage théorique. La HAS rappelle néanmoins que, comme pour les autres vaccins antigrippaux, une revaccination antigrippale annuelle est nécessaire, car l'immunité diminue au cours de l'année après la vaccination et les souches des virus grippaux en circulation peuvent changer d'une année à l'autre. Le vaccin FLUAD TETRA se présente sous la forme de seringues préremplies contenant une suspension blanche laiteuse. Il est nécessaire d'agiter doucement la seringue avant emploi. Une dose de 0, 5 ml doit être injectée par voie intramusculaire uniquement, le site d'injection préférentiel étant le muscle deltoïde du haut du bras (contrairement aux autres vaccins antigrippaux commercialisés en France, il ne peut pas être administré par voie sous-cutanée profonde du fait de la réactogénicité liée à l'aduvant). En raison des rares cas de réaction anaphylactique survenant après l'administration du vaccin, une surveillance médicale est recommandée après l'injection. En outre, le vaccin FLUAD TETRA est contre-indiqué en cas de réaction allergique grave (par ex. anaphylaxie) à une vaccination antigrippale précédente et en cas d'hypersensibilité aux substances actives, à l'un des composants de l'adjuvant, à l'un des excipients mentionnés ou à d'éventuelles traces de résidus tels que l'ovalbumine, la kanamycine et le sulfate de néomycine, le formaldéhyde, le bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB) et l'hydrocortisone. La HAS rappelle qu'il n'existe aucune donnée clinique disponible concernant l'administration concomitante de Fluad Tetra avec d'autres vaccins. La HAS rappelle néanmoins que l'administration concomitante des vaccins contre la grippe et la Covid-19 est possible, dès lors qu'une personne serait HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 31 éligible aux deux vaccinations 1. Conformément à son AMM, si FLUAD TETRA doit être administré en même temps qu'un autre vaccin, il doit être injecté à un site d'injection séparé et de préférence dans un membre différent. Il faut noter que les effets indésirables peuvent être intensifiés par toute co- administration. 1 Haute Autorité de Santé. Avis n 2021. 0069/AC/SESPEV du 23 septembre 2021 du collège de la Haute Autorité de santé venant compléter l'avis du 23 août 2021 relatif à la définition des populations à cibler par la campagne de rappel vaccinal chez les personnes ayant eu une primovaccination complète contre la Covid-19. 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Brand-specific standard and alternate B strain MF59-adjuvanted trivalent influenza vaccine effectiveness estimates during 2019/20 influenza vaccines in older adults. Vaccine season in Europe : results from the DRIVE EU study 2020 ; 38(2) : 242-50. platform. Vaccine 2021 ; 39(29) : 3964-73. 9. Beran J, Reynales H, Poder A, Yu CY, Pitisuttithum P, 18. Schmader KE, Liu CK, Harrington T, Rountree W, Yuan LL, et al. Prevention of influenza during mismatched Auerbach H, Walter EB, et al. Safety, reactogenicity, and HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 33 health-related quality of life after trivalent adjuvanted vs trivalent high-dose inactivated influenza vaccines in older adults : a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2021 ; 4(1) : e2031266. 19. Advisory Committee on Immunization Practices, Grohskopf LA, Alyanak E, Broder KR, Blanton LH, Fry AM, et al. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines : recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2020-21 influenza season. MMWR Recomm Rep 2020 ; 69(8). 20. Ministero della Salute. Prevenzione e controllo dell'influenza : raccomandazioni per la stagione 2021- 2022. Roma : Ministero della Salute ; 2021. content/uploads/2021/04/Circolare Prevenzione controll o influenza 2021 22 DEF. pdf 21. Australian Technical Advisory Group on Immunisation. Australian Immunisation Handbook. Influenza (flu). Canberra : ATAGI ; 2021. preventable-diseases/influenza-flu 22. Joint Committee on Vaccination and Immunisation. Advice on influenza vaccines for 2021/22. London : JCVI ; 2020. on-vaccination-and-immunisation 23. Joint Committee on Vaccination and Immunisation. Advice on influenza vaccines for 2022/23. London : JCVI ; 2021. 10/JCVI%20Statement%20on%20Influenza%20Vaccines %202022-23. pdf HAS Utilisation du vaccin FLUAD TETRA dans la stratégie de vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes de 65 ans et plus novembre 2021 34 Haute Autorité de santé novembre 2021 ISBN : Retrouvez tous nos travaux sur Développer la qualité dans le champ sanitaire, social et médico-social | HAS | Scientific |
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Intérêt de la thérapie par contrainte induite du membre supérieur à la phase subaigue d'un AVC : revue de littérature Kelly Zouggari To cite this version : Kelly Zouggari. Intérêt de la thérapie par contrainte induite du membre supérieur à la phase subaigue d'un AVC : revue de littérature. Médecine humaine et pathologie. 2021. dumas-03359362 HAL Id : dumas-03359362 Submitted on 30 Sep 2021 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. A I X - M A R S E I L L E U N I V E R S I T É É C O L E D E S S C I E N C E S D E L A R É A D A P T A T I O N F O R M A T I O N E N M A S S O - K I N É S I T H É R A P I E INTÉRÊT DE LA THÉRAPIE PAR CONTRAINTE INDUITE DU MEMBRE SUPÉRIEUR À LA PHASE SUBAIGUE D'UN AVC : REVUE DE LITTÉRATURE ZOUGGARI Kelly Directeur de mémoire : M. BIZZARI Léo D. E. M. K. Marseille 2021 N 156 Remerciements Au terme de ce travail, je tenais à adresser mes remerciements les plus sincères à tous ceux qui m'ont apporté leur soutien et qui, d'une manière ou d'une autre, ont contribué à l'élaboration de ce mémoire de fin d'étude. Je tiens à remercier dans un premier temps mon directeur de mémoire, monsieur BIZZARI Léo, pour ses conseils, son implication et son aide précieuse tout au long de ce projet, qui ont grandement contribué à la qualité du travail accompli. Je remercie également mes parents pour tout le soutien, les encouragements et l'amour qu'ils me portent depuis toujours. Je ne saurais comment les remercier pour tous les sacrifices qu'ils aient pu faire en vue de ma réussite professionnelle et de mon bien-être personnel. Un énorme merci à mon amour Johan qui prend toujours soin de moi et me comble de bonheur au quotidien. Sa patience, ses conseils, et son soutien plus que précieux, m'ont donné la force et la motivation tout au long de ce travail de recherche. Je souhaite également remercier mes amies Julie, Veronica et Léana pour ces quatre merveilleuses années de rires et de joie, qui, j'en suis convaincue, marqueront le début d'une belle et longue amitié. Enfin, je ne saurais terminer sans exprimer mes sincères remerciements à tous les professeurs et tuteurs de stage qui m'ont formé et accompagné durant ces cinq années d'études. Le succès n'est pas la clé du bonheur. Le bonheur est la clé du succès. Si vous aimez ce que vous faites, vous réussirez. Albert Schweitzer ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Table des matières 1 INTRODUCTION . 1 1. 1 Accident Vasculaire Cérébral . 1 1. 1. 1 Anatomie de la circulation artérielle cérébrale . 1 1. 1. 1. 1 Le système carotidien . 1 1. 1. 1. 2 Le système vertébro-basilaire . 3 1. 1. 2 Physiopathologie . 4 1. 1. 2. 1 Les AVC ischémiques . 5 1. 1. 2. 2 Les AVC hémorragiques . 5 1. 1. 3 Epidémiologie . 6 1. 1. 3. 1 La Mortalité . 6 1. 1. 3. 2 L'incidence . 7 1. 1. 3. 3 La prévalence . 7 1. 1. 4 Facteurs de risques . 7 1. 1. 4. 1 AVC ischémique . 7 1. 1. 4. 2 AVC hémorragique . 8 1. 1. 5 Facteurs protecteurs . 9 1. 1. 6 Pronostic . 9 1. 1. 7 Tableau clinique . 9 1. 1. 8 Traitement . 12 1. 1. 9 Hémiplégie. 14 1. 1. 9. 1 La voie pyramidale . 14 1. 1. 9. 2 Le syndrome pyramidal . 15 1. 2 La thérapie par contrainte induite du membre supérieur . 16 1. 3 Hypothèses théoriques . 18 1. 4 Importance de cette revue . 19 1. 5 Objectifs PICO. 20 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 2 METHODE . 20 2. 1 Critères d'éligibilité des études pour cette revue . 20 2. 1. 1 Schéma d'étude . 20 2. 1. 2 Population/Pathologie . 21 2. 1. 3 Intervention . 22 2. 1. 4 Comparateur . 22 2. 1. 5 Critères de jugement . 22 2. 2 Méthodologie de recherche des études . 22 2. 2. 1 Sources documentaires investiguées . 22 2. 2. 2 Equation de recherche utilisée . 23 2. 3 Méthode d'extraction et d'analyse des données . 24 2. 3. 1 Méthode de sélection des études . 24 2. 3. 1. 1 Lecture du titre. 24 2. 3. 1. 2 Lecture de l'abstract . 25 2. 3. 1. 3 Lecture complète . 25 2. 3. 2 Evaluation de la qualité méthodologique des études sélectionnées . 25 2. 3. 3 Extraction des données . 26 2. 3. 4 Méthode de synthèse des résultats . 27 3 RESULTATS . 27 3. 1 Description des études . 27 3. 1. 1 Processus de sélection des études . 27 3. 1. 2 Etudes incluses . 29 3. 2 Risques de biais des études incluses . 31 3. 3 Effets de l'intervention sur le critère de jugement . 32 3. 3. 1 Les indicateurs de suivis de cette revue . 32 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 3. 3. 2 Analyse qualitative des résultats . 34 3. 3. 2. 1 MAS (Modified Motor Assessment Scale) . 34 3. 3. 2. 2 SHFT (Sollerman Hand Function Test) . 35 3. 3. 2. 3 MAL (Motor Activity Log test). 35 3. 3. 2. 4 WMFT (Wolf Motor Function Test) . 37 3. 3. 2. 5 FMA (Fugl-Meyer Assessment) . 39 4 DISCUSSION . 40 5 4. 1 Analyse des principaux résultats . 40 4. 1. 1 MAS (Modified Motor Assessment Scale) . 40 4. 1. 2 SHFT (Sollerman Hand Function Test) . 41 4. 1. 3 MAL (Motor Activity Log test) . 42 4. 1. 4 WMFT (Wolf Motor Function Test) . 43 4. 1. 5 FMA (Fugl-Meyer Assessment) . 45 4. 2 Applicabilité des résultats en pratique clinique . 46 4. 3 Qualité des preuves . 47 4. 4 Biais potentiels de la revue . 48 CONCLUSION . 50 BIBLIOGRAPHIE . 52 ANNEXES ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Liste des figures Figure 1. Polygone de Willis (cercle artériel du cerveau) . 1 Figure 2. Vascularisation cérébrale : système antérieur (carotide interne) et système postérieur (vertébro-basilaire). . 2 Figure 3. Vascularisation cérébrale : artères destinées au cerveau (vue latérale droite). . 3 Figure 4. Répartition des différents types d'AVC . 4 Figure 5. (A) Infarctus cérébral ; (B) Hémorragie cérébrale ; (C) Hémorragie méningée . 4 Figure 6. Graphique mettant en évidence les 10 principales causes de mortalité dans le monde en 2016. . 6 Figure 7. Les zones fonctionnelles du cerveau . 10 Figure 8. Organisation générale de la voie pyramidale . 15 Figure 9. Mise en place de la contrainte induite. . 16 Figure 10. Exercices sous contrainte induite. . 17 Figure 11. Diagramme de flux . 28 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Liste des tableaux Tableau 1. Type de protocole préférentiellement proposé pour une question donnée . 21 Tableau 2. Liste des études incluses . 29 Tableau 3. Résumé des études incluses . 30 Tableau 4. Score PEDro des 4 articles respectant les critères d'inclusion (le premier item ne rentre pas dans le calcul du score). . 31 Tableau 5. Synthèse des résultats de l'échelle MAS. . 34 Tableau 6. Synthèse des résultats du test SHFT. . 35 Tableau 7. Synthèse des résultats du test MAL. . 36 Tableau 8. Synthèse des résultats du test WMFT. . 38 Tableau 9. Synthèse des résultats du test FMA. . 39 Tableau 10. Echelle AMSTAR-2 : analyse critique de cette revue de littérature. . 49 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Liste des abréviations AIT : Accident Ischémique Transitoire AOU : Amount Of Use (quantité d'utilisation) AVC : Accident Vasculaire Cérébral AVQ : Activités de la Vie Quotidienne CHU : Centre Hospitalier Universitaire CI : Contrainte Induite (Constraint Induced) ECR : Essai Contrôlé Randomisé FMA : Fugl-Meyer Assessment GRADE : Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HAS : Haute Autorité de Santé HDL : High Density Lipoprotein (lipoprotéines de haute densité) HTA : Hypertension Artérielle IC : Intervalle de Confiance Insee : Institut national de la statistique et des études économiques Inserm : Institut national de la santé et de la recherche médicale IRM : Imagerie par Résonance Magnétique LDL : Low Density Lipoprotein (lipoprotéines de basse densité) MAL : Motor Activity Log test MAS : Motor Assessment Scale MeSh : Medical Subject Headings MS : Membre Supérieur NMDA : N-Méthyl-D-Aspartate. OMS : Organisation Mondiale de la Santé PEDro : Physiotherapy Evidence Database PICO : Population Intervention Comparison Outcome QOM : Quality Of Movement (qualité du mouvement) RCTs : Randomized Controlled Trials ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 rtPA : Recombinant tissue Plasminogen Activator (activateur tissulaire du plasminogène recombinant) SCVE : Société de Chirurgie Vasculaire et Endovasculaire SHFT : Sollerman Hand Function Test SNC : Système Nerveux Central SSR : Soin de Suite et de Réadaptation TCI : Thérapie par Contrainte Induite UNV : Unité Neurovasculaire WMFT : Wolf Motor Function Test ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 1 Introduction 1. 1 Accident Vasculaire Cérébral 1. 1. 1 Anatomie de la circulation artérielle cérébrale Le cerveau est irrigué par deux systèmes artériels [1] : - - Le système carotidien en avant Le système vertébro-basilaire en arrière Ces deux systèmes se rejoignent à la base du cerveau et forment le polygone de Willis (Fig. 1 et 2) Figure 1. Polygone de Willis (cercle artériel du cerveau) 1. 1. 1. 1 Le système carotidien L'artère carotide interne gauche nait de la bifurcation de l'artère carotide commune gauche, elle-même issue directement de la crosse de l'aorte. L'artère carotide interne droite quant à elle nait de la bifurcation de l'artère carotide commune droite provenant de la bifurcation du tronc brachio-céphalique, lui-même issu de la crosse de l'aorte (Fig. 2). ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 1 Ces deux artères vont remonter et venir traverser la base du crâne par le canal carotidien, elles passent ensuite dans le sinus caverneux, traversent la dure mère, continuent leur cheminement dans l'espace sous-arachnoïdien et arrivent enfin au niveau du cercle artériel du cerveau o elles vont se diviser en plusieurs branches (Fig. 1) : - Artère ophtalmique - Artère communicante postérieure (se dirige en arrière pour rejoindre l'artère cérébrale postérieure) - Artère choroïdienne antérieure (dans de rares cas elle naitra de l'artère cérébrale moyenne) - Artère cérébrale moyenne ou sylvienne - Artère cérébrale antérieure (se dirige en avant jusqu'à l'artère communicante antérieure qui relie les deux artères cérébrales antérieures entre elles) [1] Figure 2. Vascularisation cérébrale : système antérieur (carotide interne) et système postérieur (vertébro-basilaire). ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 2 1. 1. 1. 2 Le système vertébro-basilaire L'artère vertébrale gauche nait de l'artère subclavière gauche qui est elle-même issue directement de la crosse de l'aorte. L'artère vertébrale droite quant à elle nait de l'artère subclavière droite provenant de la bifurcation du tronc brachio-céphalique, lui-même issu de la crosse de l'aorte (Fig. 2). Ces deux artères vont remonter, passer à travers les foramens transversaires des vertèbres cervicales, passer le foramen magnum, elles traversent ensuite la dure mère et l'arachnoïde, poursuivent leur chemin dans l'espace sous arachnoïdien et se rejoignent enfin pour former une artère unique : le tronc basilaire (Fig. 3). Figure 3. Vascularisation cérébrale : artères destinées au cerveau (vue latérale droite). ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 3 De ce tronc basilaire va naitre des branches collatérales : - - - - L'artère cérébelleuse inféro-antérieure (donne souvent l'artère labyrinthique) L'artère cérébelleuse supérieure Les artères longues et courtes du pont Les artères perforantes Le tronc basilaire se divise enfin en ses deux branches terminales : les artères cérébrales postérieures, situées à la jonction du système carotidien et du système vertébro-basilaire (Fig. 1) [1]. 1. 1. 2 Physiopathologie L'Accident Vasculaire Cérébral (AVC) correspond à un arrêt brutal de la circulation sanguine dans une zone du cerveau à la suite d'une obstruction ou d'une rupture d'un ou plusieurs vaisseau(x) sanguin(s) [2]. Les cellules cérébrales de la région touchée, n'étant plus approvisionnées en oxygène meurent par nécrose, ayant pour conséquence l'apparition d'un déficit neurologique brutal. On distingue deux grands types d'AVC [3] [4] : - - Les AVC ischémiques dans 80% des cas Les AVC hémorragiques dans 20% des cas, dont 15% de cas d'hémorragie cérébrale d'hémorragie 5% méningée (Fig. 4 et 5) et Figure 4. Répartition des différents types d'AVC Figure 5. (A) Infarctus cérébral ; (B) Hémorragie cérébrale ; (C) Hémorragie méningée ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 4 1. 1. 2. 1 Les AVC ischémiques Un AVC ischémique correspond à l'occlusion d'un vaisseau sanguin au sein du cerveau par la présence d'un caillot ou thrombus. Cet infarctus cérébral est dû principalement par l'apparition d'une thrombose ou d'une embolie (Fig. 5 (A). La thrombose se définit comme la formation d'un caillot sanguin au niveau de la plaque d'athérome. En effet des plaques d'athéromes vont se former au sein de la paroi interne des artères par accumulation d'éléments lipidiques qui tendent à se calcifier provoquant ainsi un rétrécissement voir une obstruction de la lumière artérielle. Quant à l'embolie, le caillot s'est détaché de la plaque d'athérome il va ainsi migrer et venir obstruer une artère en aval. Les embolies peuvent être d'origine locale (cérébrale), ou périphérique, principalement en provenance du cœur (à la suite d'une fibrillation auriculaire, d'une valvulopathie, d'un thrombus ventriculaire ou d'un myxome) ou du cou (des artères carotidiennes et vertébrales). Dans des cas beaucoup plus rares, les maladies hématologiques et les pathologies de la paroi artérielle pourront être à l'origine d'un AVC ischémique. En effet la dissection artérielle constitue l'une des principales causes d'infarctus cérébral chez l'adulte jeune, résultant de la formation d'un hématome au sein de l'artère provoquant ainsi son obstruction [1] [4]. Enfin, dans certains cas, on parlera d'infarctus cryptogéniques lorsque la cause ne peut être mise en évidence [4]. Il est intéressant de noter que l'occlusion se fait principalement au sein d'une artère, mais elle n'est pas impossible au niveau d'une veine (1% des cas), on parle alors de thrombose veineuse cérébrale. Il est cependant possible que cette obstruction ne soit que temporaire du fait de la résorption naturelle du caillot, on parle alors d'accident ischémique transitoire (AIT). On retrouve les mêmes symptômes que l'AVC mais ceux-ci régressent complètement en moins de 24 heures et ne laissent aucunes séquelles. Cependant la survenue d'un AIT est un signal d'alerte puisqu'il augmente fortement le risque d'AVC ischémique, en effet dans les premières 48 heures qui suivent l'AIT le risque d'AVC s'élève à 5%, et atteint environ 10% à un mois. C'est donc une urgence médicale, le patient doit être rapidement pris en charge afin de prévenir le risque d'AVC [3]. 1. 1. 2. 2 Les AVC hémorragiques Un AVC hémorragique correspond à la rupture d'un vaisseau sanguin au sein du cerveau. Il ne représente que 20% des cas d'AVC mais leur gravité est plus importante, car en plus du fait de priver une zone du cerveau en oxygène, le sang libéré de l'artère va venir comprimer et détruire d'autres cellules cérébrales [1]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 5 On retrouve principalement les hémorragies cérébrales (15%) qui ont lieu au sein même du cerveau (Fig. 5 (B). Elles sont dues principalement à la suite d'un traumatisme, d'une malformation vasculaire, d'une tumeur, d'une maladie des petites artères (notamment les angiopathies amyloïdes rencontrées principalement chez la personne âgée), ou de troubles de la coagulation sanguine souvent en lien avec la prise d'anticoagulants. On retrouve plus rarement les hémorragies dites méningées (5%) qui comme son nom l'indique se situent au niveau des méninges (enveloppes entourant le cerveau) (Fig. 5 (C). La cause principale de ce type d'hémorragie est la rupture d'anévrisme (dilatation localisée de la paroi de l'artère qui se rompt) [3]. Mais il existe d'autres causes telles que les malformations vasculaires, les lésions artérielles, les troubles de la coagulation [4]. 1. 1. 3 Epidémiologie 1. 1. 3. 1 La Mortalité Figure 6. Graphique mettant en évidence les 10 principales causes de mortalité dans le monde en 2016. L'AVC est l'une des principales causes de mortalité en France et dans le monde [5]. D'après l'OMS les Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) représentent la deuxième cause de mortalité dans le monde derrière les cardiopathies ischémiques (Fig. 6) [6]. Ces statistiques permettent aux autorités sanitaires d'orienter leurs actions de santé publique afin de prévenir ces pathologies et ainsi limiter le nombre de décès [6]. Selon l'Insee, les principales causes de mortalité en France sont les tumeurs (29% du nombre total de décès en 2016) puis en seconde position on retrouve les maladies de l'appareil circulatoire (24, 2%) dont les maladies cérébrovasculaires qui ont fait 31 200 décès en 2016 (5, 4%) [7]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 6 D'après L'Inserm, l'AVC représente la 2ème cause de mortalité en France et serait la 1ère cause de mortalité chez la femme (avant le cancer du sein) et la 3ème cause chez l'homme [3] [5]. A âge égal on retrouve 2 fois plus de décès chez l'homme [5]. 1. 1. 3. 2 L'incidence D'après l'Inserm, on comptabilise plus de 140 000 nouveaux cas par an en France ce qui équivaut environ à 1 AVC toutes les 4 minutes. La SCVE estime que l'incidence en France est de 2/1000 habitants par an [8]. L'incidence augmente de façon croissante avec l'âge, 75% des patients ayant un AVC ont plus de 65 ans et l'âge moyen est de 74 ans. Cependant l'AVC concerne toutes les catégories d'âges : 25% ont moins de 65 ans, 10% ont moins de 45 ans et moins d'1% ont moins de 18 ans [3] [5]. Par ailleurs on note une augmentation significative du nombre d'AVC chez les sujets jeunes (de moins de 65 ans) ces dernières années [3] [9]. On note également une variation de l'incidence au fil des saisons, en effet celle-ci est plus importante en hiver. Cette variation serait probablement liée à l'augmentation de la tension artérielle due à l'abaissement de la température en période hivernale [10]. Sexe Ratio : avant 75 ans les hommes sont plus touchés par l'AVC que les femmes, mais après 85 ans la tendance s'inverse car les femmes ont une espérance de vie supérieure [5]. 1. 1. 3. 3 La prévalence En France la prévalence est de 5/1000 habitants [8] soit environ 750 000 personnes au total [4]. On estime qu'une personne sur six aura un AVC au cours de sa vie [5]. 1. 1. 4 Facteurs de risques 1. 1. 4. 1 AVC ischémique - - - - L'hypertension artérielle (HTA) : lorsque la tension 140 mmHg et la tension 90 mmHg [1] (principal facteur de risque d'athérosclérose des artères cérébrales, il multiplie par 4 le risque d'infarctus cérébral) [10] [11]. Les dyslipidémies (l'hypercholestérolémie n'intervient en tant que facteur de risque que lorsqu'elle est associée à l'HTA, avant l'âge de 60 ans) [10] : 5 mmol/l, 3 mmol/l, HDL mmol/l [1]. Le diabète (risque multiplié par 2 ou 3 en particulier chez la femme, en effet le diabète favorise l'apparition d'athérosclérose et l'HTA) [10]. L'obésité (principalement chez la femme o le risque est multiplié par 3 pour un surpoids supérieur à 30%) [10]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Un taux élevé d'hémoglobine et d'hématocrite chez le sujet athéromateux [10]. - - - - Le tabagisme (il multiplie le risque par 2 voire par 3 chez le sujet jeune et la femme) [11]. L'alcoolisme (favorisant l'HTA, multiplie le risque par 3) [11]. L'hyperhomocystéinémie [11]. Les contraceptifs oraux à base d'œstrogène (le risque étant d'autant plus important que la dose et l'âge soient élevés et que d'autres facteurs de risques soient associés) [11]. L'hormonothérapie substitutive de la ménopause (principalement les 6 à 12 mois suivant son instauration) [11]. Les inflammations et infections (elles augmentent le risque d'athérosclérose) [11]. La migraine avec aura neurologique (chez la femme jeune le risque est multiplié par 3 ou 6, il peut monter jusqu'à 10 ou 15 avec le tabagisme ou la prise de contraceptifs oraux, et peut même monter jusqu'au 30 si les 3 facteurs sont associés) [11]. L'âge (le risque augmente avec l'âge) [11]. Le sexe masculin (les hommes sont plus touchés que les femmes) [1]. Les accidents ischémiques transitoires (AIT) (Ils augmentent le risque d'AVC de 5% dans les premières 48 heures et de 10% à un mois, le risque est d'autant plus important que les AIT soient récurrents et rapprochés) [1]. Les maladies cardiovasculaires [1]. L'augmentation du fibrinogène plasmatique [1]. La sténose carotidienne [1]. La présence d'anticorps anti-phospholipides [1]. La consommation de drogues (amphétamines, héroïne, cocaïne) [1]. La sédentarité (elle favorise l'HTA et l'obésité, les personnes ne pratiquant aucune activité physique ont plus de 25 à 30% de risque de faire un AVC qu'une personne active) [1] [4]. La précarité sociale (chômage, pauvreté) [1]. 1. 1. 4. 2 AVC hémorragique L'HTA chronique (principal facteur de risque de l'hémorragie cérébrale, le risque étant multiplié par 10) [11]. L'alcoolisme chronique (favorisant l'HTA, multiplie le risque par 5) [10] [11]. Les malformations vasculaires (angiomes et anévrysmes intracrâniens) [10]. Les contraceptifs oraux à base d'œstrogène (le risque étant d'autant plus important que la dose et l'âge soient élevés et que d'autres facteurs de risques soient associés) [11]. L'âge (le risque augmente avec l'âge) [11]. Le tabagisme [4]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 8 1. 1. 5 Facteurs protecteurs On tient généralement plus compte des facteurs de risques que des facteurs protecteurs, ces derniers mériteraient pourtant qu'on y prête un peu plus d'attention. Certains facteurs sont associés de façon significative à la diminution du risque d'AVC tels que : - - - L'activité physique régulière La perte de poids (dans le cadre de patients obèses ou en surpoids) L'alcool à faible dose (soit environ deux verres de vin par jour pour un homme et un verre pour une femme) La diminution des apports en sel et en graisse L'augmentation des apports en potassium, fruits et légumes verts - - En effet tous ces facteurs peuvent jouer un rôle dans l'abaissement de la pression artérielle chez les sujets hypertendus [11]. 1. 1. 6 Pronostic Le pronostic vital varie en fonction du type d'accident cérébral, en effet les AVC hémorragiques ont une gravité plus grande et immédiate comparé à l'AVC ischémique o le risque de décès est différé et généralement lié à des complications. Le pronostic varie également en fonction de la zone du cerveau touchée et de la gravité de l'atteinte (les lésions cérébrales étendues sont de mauvais pronostic). Une atteinte très grave peut entrainer une mort subite [10] [11]. D'après la SCVE environ 15% à 20% des patients ayant un AVC décèdent le 1er mois et d'après Santé Publique France environ 30% des patients décèdent la 1ère année [8] [9] [10]. Il y a environ 10% de risque de récidive au cours des cinq premières années d'après l'Inserm [3]. Les éléments de mauvais pronostic vital cités précédemment, sont les mêmes que ceux du pronostic fonctionnel. 75% des personnes ayant survécu se retrouvent avec un handicap physique et seulement 40% reprennent une activité professionnelle à temps plein [5]. Détecter et traiter rapidement un AVC peut donc permettre d'améliorer le pronostic vital et fonctionnel. 1. 1. 7 Tableau clinique La localisation de l'AVC entrainera des symptômes différents selon l'aire cérébrale atteinte puisqu'en effet chaque zone du cerveau possède une fonction spécifique (Fig. 7) [4]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 9 Figure 7. Les zones fonctionnelles du cerveau Après un AVC on pourra donc retrouver tous les symptômes neurologiques suivants : - Un déficit moteur : le sujet peut présenter une paralysie partielle ou totale d'un ou plusieurs membres, du tronc, et de la face. En général cette paralysie se fera d'un seul côté du corps on parle alors d'hémiplégie (droite ou gauche). Ce déficit sera du côté opposé à la lésion cérébrale, ainsi on retrouvera donc une hémiplégie droite en cas de lésion cérébrale située à gauche du cerveau et vice-versa [1] [3]. - Un déficit sensitif : comme pour la motricité, le sujet peut présenter une hypoesthésie ou une anesthésie d'un ou plusieurs membres, du tronc et de la face. On retrouvera généralement ce déficit sur un seul hémicorps. Ces déficits sensitifs peuvent être la sensibilité protopathique, épicritique, thermoalgique, superficiels (trouble de douloureuse, (kinesthésique, statesthésique, pallesthésique). Ces troubles seront perçus par le patient comme des paresthésies (fourmillements, picotements, engourdissement, lourdeur désagréables mais non douloureux) ou des dysesthésies (perceptions douloureuses) [1]. graphestésique) stéréognosique, ou profonds - Des troubles du langage : A la suite d'un AVC le patient peut éprouver des difficultés pour parler, comprendre, lire ou écrire. L'ensemble de ces troubles sont plus communément regroupés sous le terme d'aphasie. L'aphasie de Broca est une aphasie d'expression, le sujet éprouve des difficultés à s'exprimer (difficulté à trouver les mots et/ou à les prononcer) mais la compréhension est indemne. L'aphasie de Wernicke est une aphasie de compréhension, le sujet éprouve donc des difficultés à comprendre les mots ou les phrases qu'il perçoit, cependant l'expression verbale reste fluide bien qu'elle soit généralement dépourvue de sens. Quand la compréhension et l'expression orale sont touchées on parle d'aphasie globale. Le sujet pourra également présenter des difficultés pour lire (Alexie) ou des difficultés pour écrire (Agraphie) [1] [3] [12]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 10 - Des troubles visuels : parmi ces troubles on retrouve généralement la présence d'une cécité unilatérale (perte de la vision d'un œil), d'une hémianopsie (perte de la moitié du champ visuel au niveau des deux yeux), ou d'une diplopie (vision double) [3]. - Des troubles de la conscience : le sujet peut présenter des troubles de la vigilance pouvant aller jusqu'à l'altération totale de l'état de conscience (coma). Outre les troubles liés à l'état de veille du sujet, les troubles de la conscience peuvent également regrouper les troubles liés à la perception de soi ou de son environnement, tels que des troubles du schéma corporel, la perte de conscience d'un hémicorps (hémiasomatognosie), la méconnaissance ou inconscience de la pathologie (anosognosie), ou la perte de conception d'un hémi-espace (négligence spatiale unilatérale ou héminégligence) [1]. - Des troubles du comportement : on peut retrouver des troubles du contrôle affectif (rires et pleurs pathologiques) mais également des troubles psychiques o l'on retrouve principalement des comportements anxieux ou dépressifs [1]. Après un AVC les cas de dépression ne sont pas rares puisqu'ils concernent 30% des patients [4]. - Des troubles respiratoires : le risque est l'insuffisance respiratoire aigu, il sera donc important de surveiller attentivement la respiration du patient (fréquence respiratoire, capacité vitale, gazométrie) et d'apporter une assistance respiratoire si besoin [1]. - Des troubles attentionnels : on retrouve des troubles de l'attention simple (le sujet n'arrive pas à rester concentré sur quelque chose), de l'attention divisée (il n'arrive pas à agir sur deux choses en même temps), ou de l'attention soutenue (il n'arrive pas à maintenir une concentration de longue durée) [1]. - Des Apraxies : c'est un trouble de l'exécution du geste volontaire en absence de déficit moteur, sensitif, de coordination ou de compréhension. On retrouve principalement les apraxies idéomotrices (le sujet n'arrive plus à réaliser des gestes significatifs à caractère expressif, symbolique, ou à simplement mimer le geste de son examinateur) et les apraxies idéatoires (le patient ne sait plus comment manipuler un objet, il ne sait plus comment réaliser le geste adapté à cet objet). Mais il en existe bien d'autres telles que les apraxies constructives, d'habillage, etc. [1]. - Des Agnosies : sont regroupées sous ce terme les incapacités à reconnaitre quelque chose en l'absence de déficits sensitifs, sensoriels, de troubles attentionnels ou d'altération des fonctions supérieures. Il existe différents types d'agnosies telles que les agnosies visuelles (le sujet ne reconnait plus les objets), les agnosies auditives (il ne reconnait plus les mots ni les sons), les astéréognosies (il ne reconnait plus l'objet par le toucher), les hémiasomatognosies (il ne reconnait plus son hémicorps paralysé), etc. [1]. - Des vertiges : auxquels peuvent être associés des nausées, vomissements et la présence d'un nystagmus [1]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 11 - Des troubles de la mémoire : déficit au niveau de l'encodage, du stockage ou de la restitution [1]. - Des céphalées inhabituelles : maux de tête brutaux et très intenses [3]. - Des crises d'épilepsie : des crises focales simples (sans trouble de la conscience), focales complexes (avec trouble de la conscience) ou des crises généralisées tonicocloniques (avec trouble de la conscience, perte du tonus musculaire, arrêt respiratoire, cyanose suivie de secousses cloniques) [1]. - Des troubles des fonctions exécutives : le sujet peut éprouver des difficultés dans la planification d'une tâche ou des difficultés d'adaptation à des situations nouvelles par exemple [1]. - Des troubles de la coordination : certains gestes qui autrefois étaient automatiques pour le sujet peuvent devenir difficiles après un AVC ainsi il pourra avoir du mal à coordonner certains mouvements [1]. - Des troubles de l'équilibre : ils ne sont pas rares, plusieurs mécanismes entrent en jeu et viennent perturber l'équilibre postural après un AVC. Chez un individu sain chaque mouvement est accompagné de réactions d'ajustements posturaux afin de maintenir le corps en équilibre. Mais après un AVC les différents systèmes sont perturbés : en effet le manque de proprioception, le manque d'adaptation postural pour maintenir le centre de gravité dans le polygone de sustentation et la perturbation de la verticalité proprioceptive viennent perturber l'équilibre et augmentent le risque de chute [13]. 1. 1. 8 Traitement En cas de suspicion d'AVC le patient est hospitalisé d'urgence en Unité Neuro Vasculaire (UNV). La mise en place de ces UNV dans les années 50 a permis de diminuer le taux de morbidité et de mortalité à la suite d'un AVC, par une prise en charge diagnostique et thérapeutique précoce. En effet le délai entre le début de l'AVC et la prise en charge du patient doit être la plus courte possible pour limiter les dommages cérébraux qui parfois deviennent irréversibles s'ils ne sont pas pris à temps. En premier lieu il sera primordial de confirmer le diagnostic d'AVC et de définir si celui-ci est d'origine ischémique ou hémorragique puisque leur prise en charge sera complètement différente. Une imagerie cérébrale (IRM et Scanner) est ainsi réalisée en urgence pour que l'intervention thérapeutique se fasse le plus rapidement possible. En cas d'AVC ischémique le traitement étiologique reposera essentiellement sur la thrombolyse intraveineuse et sur la thrombectomie mécanique. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 12 La thrombolyse consiste en l'administration de rtPA (recombinant tissue Plasminogen Activator) qui est une molécule permettant la dissolution du caillot sanguin qui vient obstruer l'artère. Elle doit être réalisée dans les 4h30 suivant l'AVC. Cette technique permet d'augmenter de 30% le nombre de patients ne présentant pas de séquelle ou des séquelles minimes, mais du fait de sa courte fenêtre thérapeutique seulement 10 à 15% des patients ayant un AVC ischémique bénéficient de cette thrombolyse. L'inconvénient de cette technique est le risque majeur d'hémorragie cérébrale donc son utilisation doit être rigoureuse. La thrombectomie consiste en l'introduction d'un cathéter depuis l'artère fémorale jusqu'au lieu de l'ischémie. Le cathéter va ainsi s'accrocher au caillot afin de pouvoir le tracter et l'extraire de l'organisme. Cette technique doit être réalisée dans les 6 heures suivant l'AVC, bien qu'elle pourrait être bénéfique jusqu'à 24 heures sous certaines conditions. Le traitement étiologique des AVC hémorragiques est plus limité contrairement aux progrès considérables de la prise en charge des AVC ischémiques. Plusieurs techniques sont envisageables selon l'origine et le type d'AVC hémorragique : le traitement chirurgical, l'embolisation (occlusion par la mise en place de spires de platine), l'occlusion endovasculaire (par la mise en place d'un ballonnet), la transfusion de plaquettes, etc. le risque de récidive. On retrouvera généralement En second lieu, il conviendra de déterminer la cause de l'AVC afin de la prendre en charge et limiter ainsi l'administration de médicaments luttant contre l'hypertension artérielle et l'hypercholestérolémie, mais aussi des anticoagulants et antiagrégants plaquettaires dans les cas d'AVC ischémiques. Un traitement chirurgical peut également être envisageable lors de sténoses artérielles ou de malformations vasculaires pour limiter le risque de récidive. En dernier lieu, il conviendra de dépister et traiter les complications précoces, telles que : - - - - - (mobilisation précoce, matelas anti-escarres, Les complications infectieuses Les complications de décubitus héparinothérapie pour prévenir le risque de phlébite, etc. ) Les complications neurologiques (l'apparition d'un œdème cérébral, effraction de sang dans les ventricules cérébraux, l'hypertension intracrânienne maligne, pouvant nécessiter une intervention chirurgicale) Les troubles sphinctériens (rétention d'urine nécessitant la pose d'une sonde urinaire ou constipation nécessitant la prise de laxatifs ou un lavement) Les troubles de la déglutition (qui devront être dépistés avant toute prise d'alimentation orale afin de prévenir les risques de fausses routes, l'alimentation se fera par sonde naso- gastrique ou par gastrotomie si nécessaire). Le patient bénéficiera également de traitements symptomatiques afin d'améliorer principalement sa qualité de vie et de faciliter sa rééducation. On retrouve généralement les traitements pour les symptômes suivant : - Spasticité : Baclofène (général), Toxine Botulique (local), neurotomie partielle sélective - Douleurs neurologiques : anticonvulsivants, antidépresseurs, bloqueurs des récepteurs NMDA, antalgiques (dont morphiniques et apparentés) - Dépression : Antidépresseurs (Fluoxétine) ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 13 La prise en charge rééducative du patient débute dans les UNV et peut se poursuivre dans un service en soin de suite et de réadaptation (SSR). Il sera pris en charge par une équipe (médecins, masso-kinésithérapeutes, ergothérapeutes, psychologues, pluridisciplinaire orthophonistes, infirmiers, aides-soignants, assistantes sociales, psychomotriciens, podologues, orthoptistes, appareilleurs, etc. ) tout au long de son parcours de soin dans l'optique que le patient soit le plus autonome possible, d'améliorer son indépendance fonctionnelle, afin de se rapprocher au maximum de ses capacités antérieures. Avant la sortie du SSR, les différents intervenants auront également pour rôle de préparer le retour au domicile du patient, de le préparer à la gestion du quotidien ainsi qu'à sa réinsertion socioprofessionnelle [1] [3] [14]. Cependant des facteurs extrinsèques difficilement contrôlables sont susceptibles d'influer sur le bénéfice thérapeutique tels que la motivation du patient et du thérapeute, la qualité de leur relation, ou encore l'environnement social et familial [11]. 1. 1. 9 Hémiplégie L'hémiplégie est le tableau clinique le plus fréquemment rencontré à la suite d'un AVC, mais d'autres étiologies sont possibles, elles peuvent être d'origine traumatique (traumatisme crânien), tumorale (tumeur du système nerveux central), infectieuse (d'origine bactérienne, virale, parasitaire, ou fongique), etc. L'hémiplégie se définit comme la perte ou la diminution de la motricité volontaire d'un hémicorps, due à l'atteinte de la voie pyramidale (voie motrice principale), responsable d'un syndrome pyramidal. 1. 1. 9. 1 La voie pyramidale La voie pyramidale est constituée des neurones pyramidaux. Ces neurones sont situés dans le cortex moteur du cerveau, et leurs axones forment le faisceau pyramidal. Ce faisceau permet la transmission de la commande motrice depuis le cortex vers les motoneurones. Ces derniers sont situés au niveau de la corne antérieure (ou ventrale) de la moelle épinière, et transmettent l'information aux muscles (Fig. 8). Une atteinte de la voie pyramidale entraine donc une altération du contrôle de la motricité volontaire, et si cette atteinte est unilatérale elle se manifeste donc par une hémiplégie. Avant que le faisceau pyramidal n'atteigne le motoneurone périphérique, il doit traverser le bulbe rachidien étant le lieu de décussation du faisceau, c'est-à-dire qu' à ce niveau les faisceaux pyramidaux vont se croiser, ainsi celui qui était initialement à gauche se retrouve à droite et inversement (Fig. 8). On conçoit alors qu'une atteinte du faisceau pyramidal au- dessus de la décussation entrainera une hémiplégie controlatérale, et que dans le cas contraire elle entrainera une hémiplégie homolatérale. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 14 Figure 8. Organisation générale de la voie pyramidale 1. 1. 9. 2 Le syndrome pyramidal Le syndrome pyramidal correspond à l'ensemble des signes et symptômes présents à la suite d'une lésion de la voie pyramidale. Ses principaux signes cliniques sont : - L'altération de la motricité volontaire (complète ou incomplète) - - - La modification du tonus musculaire : présence d'une hypotonie au stade initial évoluant vers une hypertonie spastique. La spasticité est une exagération du réflexe myotatique et intéresse principalement les muscles fléchisseurs au niveau du membre supérieur et les muscles extenseurs au niveau du membre inférieur hémiplégique. La modification des réflexes ostéotendineux : ils seront abolis au stade initial mais s'accentueront par la suite. Le signe de Babinski ou réflexe cutané plantaire : il est positif lorsque la stimulation de la plante du pied provoque une extension de l'hallux. Ce réflexe est normalement présent chez l'enfant de moins de 6 mois mais au-delà de cet âge il signe la présence d'une atteinte du SNC. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 15 - La présence de syncinésies : ce sont des mouvements de contractions involontaires qui viennent perturber les mouvements volontaires. Ces syncinésies peuvent être de trois types : de coordination (la contraction volontaire d'un groupe musculaire du membre hémiplégique entraine la contraction involontaire d'un autre groupe musculaire sur ce même membre), globale d'effort (une contraction effectuée du côté sain ou hémiplégique crée une co-contraction de l'ensemble des muscles du membre hémiplégique voir de l'hémicorps), et d'imitation (le membre hémiplégique reproduit le mouvement réalisé du côté sain) [1] [14]. 1. 2 La thérapie par contrainte induite du membre supérieur A la suite d'un AVC, le patient hémiplégique développe une réaction dite de non- utilisation acquise de son membre parétique. Cette réaction a pour répercussion d'entraver fortement la capacité de récupération du membre atteint. On entre ainsi dans un cercle vicieux o le patient se sert de moins en moins de son membre parétique car celui-ci fonctionne moins bien, or la non utilisation de ce membre le rend encore moins fonctionnel amenant le patient à s'en servir toujours de moins en moins Pour pallier à cette problématique, la technique de la contrainte induite a été mise en place afin que le patient soit contraint d'utiliser son membre lésé dans l'optique d'améliorer sa récupération motrice [15]. La thérapie par contrainte induite (TCI) du membre supérieur, figure parmi l'une des différentes méthodes de rééducation de la fonction motrice après un AVC, proposées dans les recommandations de bonne pratique de la Haute Autorité de Santé (HAS) [16]. Cette technique repose sur différents principes : Le Blocage : consistant à immobiliser le membre supérieur sain afin de susciter l'utilisation du membre supérieur atteint (Fig. 9). Dans la méthode princeps, la contrainte induite doit être maintenue 90% du temps d'éveil pendant 14 jours. - Figure 9. Mise en place de la contrainte induite. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 16 - Le Façonnage : consistant à entrainer le membre supérieur atteint de façon intensif par la répétition d'exercices (Fig. 10). Dans la méthode princeps, une rééducation active du membre lésé de 6 heures par jour, 5 jours sur 7, pendant 14 jours, doit s'ajouter à l'immobilisation du membre sain. - Le Fonctionnel : consistant au transfert des acquis dans les activités de la vie quotidienne (AVQ) [16] [17]. Figure 10. Exercices sous contrainte induite. Avant la mise en place de cette thérapie, il faudra cependant s'assurer du niveau de récupération moteur du membre parétique, en effet cette pratique n'est applicable que si le patient est au minimum capable d'effectuer une extension active du poignet d'au moins 10 et une extension des doigts. De plus, cette technique sera inapplicable si le sujet présente des troubles cognitifs [16]. Les objectifs de cette technique consistent à favoriser la plasticité cérébrale par la répétition de tâche du membre supérieur atteint, afin d'améliorer sa fonction motrice et de vaincre la réaction de non-utilisation acquise [16] [17]. Cependant certains facteurs peuvent venir limiter cette méthode. En effet, lorsque le sujet se retrouve forcé à utiliser son membre atteint il est directement confronté à ses incapacités ce qui peut avoir un impact psychologique conséquent et notamment engendrer un syndrome dépressif. De plus, elle peut être difficile à mettre en œuvre puisque le thérapeute doit consacrer 6 heures de rééducation quotidienne afin que la technique soit efficace [16]. Les principes de la thérapie par contrainte induite (TCI) ont été mis en évidence par Tower en 1940. En effet elle a observé qu'après section du faisceau pyramidal chez un singe, celui-ci se servait de moins en moins de son membre déficitaire ce qui avait pour conséquence d'aggraver le déficit initialement présent à la suite de la lésion. Elle a également remarqué qu'en bloquant l'utilisation du membre sain par un système de contention, et en venant stimuler de façon importante l'utilisation du membre lésé, le singe se mettait à utiliser le membre déficitaire de façon beaucoup plus importante, et que cette amélioration persistait sur le long terme [11]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 17 Les premiers travaux sur l'Homme ont été réalisés en 1993, par une équipe américaine dirigée par E. Taub de l'université d'Alabama [11] [17]. C'est de cette première étude que découle les principes de la contrainte induite du membre supérieur (méthode princeps) [16]. L'étude de Taub et al. [18] a été réalisée chez des adultes victimes d'un AVC de plus de 1 an et présentant une déficience motrice. Elle avait pour objectif de démontrer l'efficacité de la contrainte induite dans l'amélioration de la fonction motrice par rapport à un groupe témoin ayant bénéficié d'une prise en charge conventionnelle. Les résultats de cette étude ont montré de façon évidente l'intérêt de la thérapie par contrainte induite (TCI), en effet l'amélioration de la fonction motrice était nettement supérieure dans ce groupe, de plus les gains ont été maintenus pendant une période de suivi de 2 ans, ce qui n'a pas été le cas dans le groupe contrôle. Depuis, de nombreuses études ont fait leur apparition, certaines varient la période de prise en charge (phase aige, subaigu, chronique), d'autres s'éloignent du protocole classique en allégeant la durée de la contrainte induite et de la rééducation active, et d'autres ont même été réalisés chez l'enfant [16] [17]. La thérapie par contrainte induite (TCI) est également retrouvée pour les membres inférieurs et le tronc, mais à ce jour, la contrainte induite du membre supérieur reste la plus décrite et la plus documentée. Bien qu'elle soit décrite principalement dans les cas de patient ayant subi un AVC, on la retrouve également dans d'autres affections d'origines neurologiques en cas d'hémiplégie. 1. 3 Hypothèses théoriques La HAS a publié le 20 novembre 2012, les recommandations de bonne pratique en lien avec la rééducation de la fonction motrice chez l'adulte après un AVC [16]. Ces recommandations sont fondées sur des études cliniques d'un niveau de preuve plus ou moins important afin d'améliorer la qualité de prise en charge des patients ayant été victimes d'un AVC. Les recommandations relatives à l'indication et l'application de la technique de la contrainte induite du membre supérieur ont été élaborées à la phase aigu (avant le 14ème jour), subaigu (entre le 14ème jour et 6 mois) et chronique (au-delà de 6 mois) après l'AVC. A la phase chronique de l'AVC, la technique par contrainte induite du membre supérieur est recommandée (Grade B). En effet de nombreuses études fondées sur une présomption scientifique, ont démontré le bénéfice de cette technique aussi bien dans sa forme classique (décrite par Taub et al. [18]) que dans sa forme modifiée (réduction de la durée du port de la contrainte induite et/ou et de l'entrainement actif), comparativement à l'absence de traitement ou à la thérapie standard. Cependant il persiste encore de nombreuses problématiques tels que le délai optimal d'application de cette technique (à quelle période de la phase chronique doit-elle être appliquée afin d'être la plus efficace ? ) et les modalités d'application (doit-on privilégier la méthode classique ou modifiée ? ). ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 18 A la phase aigu, les études réalisées ont cependant démontré que la méthode par contrainte induite du membre supérieur pourrait avoir un effet délétère. En effet d'après plusieurs études il semblerait que cette méthode n'apporterait pas d'amélioration comparativement à un groupe contrôle, et que l'augmentation de son intensité aurait une répercussion négative sur la qualité de récupération fonctionnelle du membre hémiplégique. En revanche, pour ce qui est de la phase subaigu, la HAS estime que l'état actuel des connaissances n'est pas suffisant pour conclure sur l'efficacité de la contrainte induite du membre supérieur après un AVC. En effet il semblerait que les résultats obtenus lors des différentes études soient contradictoires. Cependant ces recommandations ayant été élaborées en 2012, il serait donc pertinent d'analyser les données actuelles de la science afin d'évaluer l'efficacité ou non de cette technique. Nous pouvons ainsi supposer que l'état actuel des connaissances nous permettrait de conclure sur l'efficacité de la thérapie par contrainte induite (TCI) du membre supérieur à la phase subaigu d'un AVC. 1. 4 Importance de cette revue D'après l'Inserm, l'AVC constitue la 1ère cause de handicap acquis chez l'adulte, la 2ème cause de démence (derrière la maladie d'Alzheimer) et la 2ème cause de mortalité en France [3]. Sa fréquence, sa gravité et son coût en font un véritable enjeu de santé publique [11]. Après un AVC, le patient se retrouve brutalement confronté à une multitude de symptômes limitant fortement sa capacité à réaliser les activités de la vie quotidienne. Une grande partie des patients récupèrent plus ou moins bien une capacité à la marche en revanche le contrôle de la motricité du membre supérieur hémiplégique reste souvent altéré [3]. La thérapie par contrainte induite (TCI) du membre supérieur figure parmi l'une des techniques recommandées par la HAS dans la récupération de la fonction motrice du membre supérieur hémiplégique à la phase chronique d'un AVC [16]. Cette technique a son importance puisqu'il a été démontré qu'elle pouvait agir sur la plasticité cérébrale. En effet l'utilisation forcée du membre lésé par immobilisation du membre sain, associé à l'entrainement intensif du membre lésé favoriseraient la réorganisation des connexions nerveuses du cerveau dans laquelle les zones saines prennent la relève des zones atteintes, facilitant ainsi les capacités de récupération du patient. De plus d'après de nombreuses études l'amélioration des capacités des fonctions motrices du membre supérieur hémiplégique se fait de façon marquée et durable par rapport à une thérapie standard [14] [17]. Cependant la HAS n'a émis aucune recommandation quant à l'utilisation de cette technique à la phase subaigu d'un AVC du fait d'un manque conséquent de connaissance à ce sujet. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 19 A ce jour, les méthodes recommandées par la HAS dans la rééducation de la fonction motrice du MS à la phase subaigu d'un AVC sont les suivantes [16] : - Activité physique et gymnique (Grade B) - Myofeedback stimulation électrique fonctionnelle du MS (Grade B) - Entrainement du MS par robot traitement conventionnel (Grade B) - Rééducation manuelle individuelle (Grade C) - Approche neurophysiologique : concept Bobath, méthodes Brunnstrom, Kabat et de Rood (Accord d'experts) - Approches thérapeutiques combinées (Accord d'experts) Ces recommandations ayant été publiées en 2012, cette revue aura donc pour intérêt d'analyser les données actuelles de la science sur le bénéfice potentiel de la thérapie par contrainte induite (TCI), sur la fonction motrice du membre supérieur hémiplégique, à la phase subaigu d'un AVC. Cette revue a donc toute son importance afin d'aider le praticien à apporter les soins les plus appropriés aux patients ayant été victime d'un AVC durant cette phase subaigu. 1. 5 Objectifs PICO Compte tenu de l'ensemble des éléments évoqués précédemment, l'objectif de cette revue de littérature va être de répondre à la question suivante : la thérapie par contrainte induite du membre supérieur hémiplégique, à la phase subaigu d'un accident vasculaire cérébral, permet-elle d'améliorer la fonction motrice de ce membre de façon significative par rapport à la physiothérapie standard ou à l'absence d'intervention ? 2 Méthode 2. 1 Critères d'éligibilité des études pour cette revue 2. 1. 1 Schéma d'étude La question clinique d'une revue de la littérature peut être de type diagnostique, thérapeutique, étiologique ou pronostique. Cette revue repose donc sur une question thérapeutique puisqu'elle s'intéresse à l'efficacité thérapeutique de la contrainte induite du membre supérieur. La HAS a défini en avril 2013, le type de protocole le plus adapté en fonction du type de question clinique (Tableau 1) [19]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 20 Tableau 1. Type de protocole préférentiellement proposé pour une question donnée Il est ainsi démontré que l'essai contrôlé randomisé (ECR) constitue le type de protocole le plus adapté pour répondre à une question clinique thérapeutique évaluant l'efficacité d'un traitement. En effet pour ce type de question clinique, l'ECR est associé à un niveau de preuve scientifique plus élevé parmi divers modèles d'études, bien qu'il puisse présenter des biais méthodologiques variés. Un ECR permet de sélectionner de manière aléatoire un groupe expérimental (qui reçoit le traitement de l'intervention) et un groupe témoin (qui sert de point de comparaison), à partir d'un échantillon de la population cible. Cette méthode permet ainsi de s'assurer que les résultats obtenus découlent bien de l'intervention afin que les liens de causalités soient solidement établis [20]. C'est pourquoi seuls les ECR seront inclus dans cette revue de la littérature, pour ne garder que des études d'un haut niveau de preuve scientifique. Les autres modèles d'études ont donc été exclus ainsi que les revues de la littérature. De plus, ne seront inclus que les essais ayant été rédigés ou traduits en Anglais, Français ou Espagnol, cependant cette revue n'apportera aucune restriction quant à la date de publication des études potentiellement éligibles. 2. 1. 2 Population/Pathologie Dans cette revue ne seront inclus que les essais s'intéressant aux patients hémiplégiques (droit ou gauche) ayant été victime d'un AVC, uniquement lors de la phase subaigu. Du fait de l'absence de consensus réel concernant le découpage des phases, nous considèrerons cette phase comme étant comprise entre le 14ème jour et le 9ème mois après l'AVC, car c'est celle majoritairement rapportée par les auteurs. Seront ainsi exclues les études réalisées aux phases aigues (avant le 14ème jour) ou chronique (au-delà de 9 mois) d'un AVC, les études réalisées sur des patients hémiplégiques issus d'une étiologie autre que l'AVC (traumatisme crânien, tumeur cérébrale, infection, etc. ) et celles réalisées sur les populations mineures ou sur les animaux. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 21 2. 1. 3 Intervention Seul le groupe expérimental sélectionné de manière aléatoire bénéficiera de l'intervention qui est la thérapie par contrainte induite (TCI) du membre supérieur. Seront ainsi sélectionnées les études dans lesquelles auront été immobilisé le membre sain au moins 10 heures par jour, 5 jours sur 7 sur une durée minimum de 2 semaines, afin de se rapprocher au maximum de l'étude princeps. Ainsi nous considèrerons que l'immobilisation du membre hémiplégique pendant 90% du temps d'éveil correspond à plus de 10 heures par jour. Cependant le temps consacré à l'entrainement du membre hémiplégique ne sera pas pris en compte, car atteindre 6 heures par jour de stimulation intensive est bien trop difficile en pratique courante. Toutes études réalisées sur le membre inférieur ou le tronc seront exclues. 2. 1. 4 Comparateur Le groupe contrôle, servant de point de comparaison, ne bénéficiera d'aucune intervention par contrainte induite. Pour être inclus, les membres de ce groupe devront recevoir soit une thérapie dite conventionnelle, pouvant intégrer tous types d'exercices du membre supérieur à partir du moment o l'intervention par contrainte induite n'est pas incluse, soit n'avoir bénéficié d'aucune intervention. 2. 1. 5 Critères de jugement Le critère de jugement de cette revue sera l'amélioration de la fonction motrice du membre supérieur hémiplégique. Tout outil de mesure permettant d'évaluer la fonction motrice du membre supérieur sera pris en compte afin de pouvoir comparer les résultats obtenus entre le groupe expérimental et le groupe contrôle. Ce critère de jugement devra donc être évalué avant et après l'intervention thérapeutique. 2. 2 Méthodologie de recherche des études 2. 2. 1 Sources documentaires investiguées Afin de pouvoir répondre à cette question clinique, les ECR seront sélectionnés sur les bases de données électroniques médicales suivantes : PubMed, PEDro, Cochrane Library et Kinedoc. Ces bases de données gratuites, contiennent un nombre considérable d'articles dont elles fournissent généralement le titre, le résumé et si possible un lien vers le texte dans son intégralité. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 22 2. 2. 2 Equation de recherche utilisée Les publications électroniques s'expandent de plus en plus chaque jour, le développement du numérique nous simplifie fortement l'accès à l'information mais nécessite un tri et une sélection de cette information de façon considérable. Ainsi s'aventurer dans une recherche bibliographique demande beaucoup de rigueur et débute par le choix des mots-clés correspondant aux éléments PICO de notre question clinique. En effet ces mots-clés vont nous permettre de construire notre équation de recherche pour qu'elle soit comprise par les moteurs de recherche des différentes bases de données. Ces bases de données électroniques répertorient l'ensemble de leur contenu au moyen de thésaurus1 dont le plus connu et le plus utilisé en médecine est le langage MeSh (medical subject headings) devenu rapidement le langage standard d'indexation des documents médicaux. La grande majorité des études étant publiées en Anglais, la première étape dans la formulation d'une équation de recherche consiste à identifier les termes MeSH en Anglais de notre question PICO. Dans cette revue le site HeTOP, développé par les équipes du CHU de Rouen, nous a aidé à les identifier mais nous a permis également d'obtenir de nombreux synonymes MeSH afin que la recherche bibliographique soit la plus efficiente possible. Lorsque la recherche de ces termes MeSH ne fournissait aucun résultat, ce qui fut le cas pour le mot-clé contrainte induite , celui-ci a directement été traduit en Anglais. D'autres synonymes ont pu également être apportés par la lecture d'articles issu du même thème, afin d'élargir la recherche. De plus l'utilisation de troncature, matérialisée par un astérisque (*) à la fin d'un mot-clé, a permis d'inclure tous les termes autour de la racine commune de ce mot. Ainsi chaque mot-clé a été associé à ses synonymes par l'opérateur booléen OR , puis chacun des éléments PICO ont été articulés les uns avec les autres par l'opérateur booléen AND afin de pouvoir obtenir des articles correspondant à notre question clinique. Cependant, le comparateur et le critère de jugement ne seront volontairement pas intégrés dans l'équation de recherche car ils sont généralement sous-entendus. Ne seront pas intégrés les mots-clés relatif au membre supérieur pour les mêmes raisons, ni la phase subaigu car il est difficile de savoir quels termes exacts auront été employés par les auteurs. Ainsi tous ces éléments ne seront pas intégrés pour éviter d'augmenter le silence. Le silence désigne le manque de résultats pertinents voire l'absence de résultat, à l'inverse, le bruit désigne un surplus de références risquant de noyer l'information pertinente. La formulation d'une équation de recherche aura donc pour objectif de réduire au maximum le silence afin de ne pas passer à côté d'articles qui peuvent nous être utile mais ceci souvent au détriment d'un travail de triage important dû au bruit [21]. 1 Liste alphabétique de mots standards utilisés pour le classement de la documentation. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 23 Pour limiter le bruit, afin que le tri ne soit pas trop chronophage, la recherche des mots-clés et de leurs synonymes se limitera uniquement au champ Title/Abstract car nous estimons que les mots-clés liés à la population et l'intervention apparaitront au minimum dans le titre et l'abstract des études potentiellement éligibles. De plus nous sélectionneront le filtre Randomized Controlled Trial puisque seuls les ECR seront inclus dans cette revue. Tous ces éléments nous ont permis d'obtenir l'équation de recherche suivante : OR (apoplexy[Title/Abstract]) OR (stroke[Title/Abstract]) OR (cerebrovascular stroke[Title/Abstract]) OR (cerebral stroke[Title/Abstract]) (cerebrovascular apoplexy[Title/Abstract]) OR (brain vascular accident[Title/Abstract]) OR (cerebrovascular accident[Title/Abstract]) OR (hemiplegi*[Title/Abstract]) OR (hemipare*[Title/Abstract]) OR (CVA[Title/Abstract]) AND induced movement therapy[Title/Abstract]) OR (constraint induced therapy[Title/Abstract]) OR (constraint movement OR (mitt[Title/Abstract]) OR (restraint[Title/Abstract]) OR (nonuse[Title/Abstract]) induced[Title/Abstract]) OR (CIMT[Title/Abstract]) OR (constraint[Title/Abstract]) OR (cerebrovascular disorder[Title/Abstract]) therapy[Title/Abstract]) (constraint (constraint OR A ce stade nous avons donc défini l'équation de recherche qui nous permettra d'obtenir différentes études pouvant répondre à notre question clinique, ces dernières seront analysées afin de ne sélectionner que les essais correspondants aux critères d'éligibilités précédemment énoncés. 2. 3 Méthode d'extraction et d'analyse des données 2. 3. 1 Méthode de sélection des études La sélection des études se fera en trois étapes, tout d'abord sur la base du titre, puis sur l'analyse de l'abstract et enfin sur lecture du texte dans son intégralité. 2. 3. 1. 1 Lecture du titre La lecture du titre nous permettra d'effectuer un premier tri parmi l'ensemble des articles proposés par les différents moteurs de recherche. Ne seront sélectionnés que les articles, qui à priori, ne présentent aucun critère d'exclusion. A la moindre hésitation ou en absence d'informations l'article sera conservé afin que la sélection soit la plus rigoureuse possible. Après cette première sélection il n'est pas impossible de retrouver des doublons, ces derniers seront alors supprimés pour éviter d'avoir un même article en plusieurs exemplaires. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 24 2. 3. 1. 2 Lecture de l'abstract Tous les articles conservés seront ensuite analysés sur la base de l'abstract qui est un résumé de l'étude. Ce résumé apporte davantage d'informations nous permettant ainsi d'éliminer les articles ne correspondant pas à nos critères. Toujours dans l'optique d'une sélection rigoureuse, les articles seront conservés en cas de doute ou si l'information semble insuffisante. 2. 3. 1. 3 Lecture complète Après sélection des articles sur la base de l'abstract nous analyserons le texte dans son intégralité, lorsque cela est possible, afin de ne sélectionner que les études strictement conformes aux critères d'éligibilités précédemment définis. Tout ce processus nous permettra d'obtenir l'ensemble des études qui constitueront notre revue de la littérature et nous pourrons ainsi procéder à la collecte des données. Afin de retrouver facilement toutes ces références nous utiliserons l'outil de gestion bibliographique Mendeley. 2. 3. 2 Evaluation de la qualité méthodologique des études sélectionnées L'évaluation méthodologique est une composante essentielle de la revue de littérature afin de déterminer la validité de chaque étude sélectionnée. Moins une étude est biaisée et meilleure sera sa qualité méthodologique. En effet toutes les études ne sont pas forcément de bonne qualité et peuvent présenter un certain nombre de biais (volontaires ou involontaires et rarement unique) pouvant fausser les résultats par la sur ou sous-estimation de l'efficacité thérapeutique de l'intervention, il faudra donc en tenir compte dans l'interprétation des données. Nous évaluerons le risque de biais des études incluses grâce à l'échelle PEDro (Annexe 1), qui figure parmi l'une des grilles d'analyse les plus pertinentes pour une question clinique de type thérapeutique. Cette échelle comprend 11 items : le premier concerne la validité externe (non comptabilisé dans le score PEDro), les items 2 à 9 sont relatifs à la validité interne, et les deux derniers portent sur les données statistiques suffisantes à l'interprétation des résultats. On obtient ainsi un score PEDro, sur un total de 10 points, dans lequel le point est attribué uniquement si le critère en question est clairement satisfait et rapporté. La validité externe consiste à se demander si les résultats de l'étude peuvent être généralisés ou extrapolés à des populations n'ayant pas participé à l'étude. La validité interne met en évidence le niveau de preuve intrinsèque de l'étude par l'évaluation de sa qualité méthodologique afin de s'assurer que le résultat obtenu soit fiable, reproductible et le moins biaisé possible. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 25 Parmi les ECR sélectionnés seront recherchés les risque de biais suivants : - Biais d'allocation : non-comparabilité du groupe expérimental et du groupe témoin par non-respect des procédures de répartition aléatoire des sujets au sein des groupes ou dans le cadre d'un petit échantillonnage. - Biais d'attrition : la sortie des sujets au cours de l'essai a modifié les caractéristiques des groupes, altérant ainsi leur similitude de départ. - Biais de détection : l'effet de l'intervention est sur ou sous-estimé car l'évaluation et/ou la collecte des critères de jugement diffère entre les groupes. - Biais de mesure : sur ou sous-estimation des variables d'intérêt par mesure incorrecte de ces variables. - Biais de sélection : les résultats de l'étude ne peuvent pas être généralisés à la population cible, car l'échantillon est non représentatif. - Biais de performance : sur ou sous-estimation du lien de causalité car les effets contextuels et les croyances des thérapeutes et/ou des sujets et/ou des évaluateurs induisent des différences entre les groupes autres que le paramètre étudié [21]. Afin de limiter le risque de biais nous élimineront les études de trop faibles qualités c'est-à- dire celles qui auront obtenues un score PEDro inférieur ou égal à 2/10. 2. 3. 3 Extraction des données Les données clés de chaque étude seront extraites et synthétisées sous forme de tableau afin de mettre en évidence leurs similitudes et leurs différences. Ce tableau présentera : - Les références de l'article : nom des auteurs, année de publication. - - Les caractéristiques de la population : nombre de participants dans chaque groupe, sexe, âge, période après l'AVC, côté hémiplégique, parésie côté dominant ou dominé, et les capacités des patients. L'intervention et le comparateur : durée totale du traitement, durée et fréquence de l'immobilisation par contrainte induite, durée et fréquence de la réhabilitation, les types et modalités d'exercices réalisés. - Le critère de jugement : indicateur(s) de suivi utilisé(s) et leurs fréquences d'évaluation. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 26 2. 3. 4 Méthode de synthèse des résultats L'analyse des résultats de cette revue se fera de manière qualitative du fait de l'hétérogénéité des indicateurs de suivi dans l'évaluation du critère de jugement. Pour se faire, nous synthétiserons les résultats sous forme de tableaux dans lesquels seront présentés les résultats obtenus dans chacun des groupes, pour chaque indicateur de suivi, aux différentes périodes d'évaluation. Chaque indicateur de suivi sera représenté par un tableau dans lequel apparaitra : La moyenne des différences pré-post expérimental (aux différentes périodes d'évaluation) La moyenne des différences pré-post contrôle (aux différentes périodes d'évaluation) La différence pré-post intervention intergroupes L'intervalle de confiance à 95% La valeur p - - - - - 3 Résultats 3. 1 Description des études 3. 1. 1 Processus de sélection des études Le processus de sélection des articles pour cette revue est représenté par le diagramme de flux ci-après (Figure 11). Ce diagramme synthétise les résultats obtenus par l'équation de recherche dans chaque base de données, jusqu'aux études finalement inclues dans cette revue, en détaillant à chaque étape les motifs d'exclusion et le nombre d'études exclues. La stratégie de recherche documentaire à partir des quatre bases de données nous a permis d'obtenir un total de 855 articles. Suite à la méthode de sélection des études sur la base du titre, l'analyse de l'abstract et la lecture complète du texte, 4 études ont finalement été retenues pour cette revue. Une liste détaillée des études exclues sur la base de l'abstract et après lecture intégrale du texte, ainsi que leurs motifs d'exclusion, est disponible à l'Annexe 2. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 27 Figure 11. Diagramme de flux ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 28 Résultats de la recherche documentaire par base de données (n 855) : - PubMed : 222 - PEDro : 118 - Cochrane Library : 514 - Kinedoc : 1 Identification Articles restants après 133 doublons supprimés (n 722) Articles restants après sélection sur la base du titre (n 77) Exclus (n 645) - Pas sur le MS : 118 - Hors sujet : 115 - CI associée à une autre thérapeutique : 107 - Pas à la phase subaigu : 74 - Pas la CI : 66 - Enfants : 61 - Pas le bon comparateur : 44 - Pas le bon critère de jugement : 43 - Pas AVC : 9 - Revue : 4 - Protocole : 2 - Problème de langues : 1 - Animaux : 1 Exclus (n 42) - Pas à la phase subaigu : 25 - Contrainte moins de 10 h/j : 6 - Abstract et article indisponibles : 5 - Pas le bon comparateur : 4 - Pas sur le MS : 1 - Enfants : 1 Sélection Exclus (n 30) - Pas à la phase subaigu : 11 - Article indisponible : 9 - Contrainte moins de 10h/j : 7 - Pas le bon comparateur : 2 - Durée de la contrainte imprécise : 1 Articles restants après lecture intégrale du texte (n 5) Eligibilité 1 article a été exclu dans l'évaluation de la qualité Etudes incluses dans la revue (n 4) Inclusion Articles restants après sélection sur la base de l'abstract (n 35) 3. 1. 2 Etudes incluses La sélection des études nous a permis d'obtenir un total de quatre articles correspondant aux critères d'éligibilité de cette revue. Ce sont tous des ECR ayant été rédigés en Anglais. La liste de ces études est présentée dans le Tableau 2 ci-dessous : Etudes incluses Brogrdh et al. (2009) [22] Sawaki et al. (2008) [23] Wolf et al. (2006) [24] Singh et Pradhan (2013) [25] Titre Shortened constraint-induced movement therapy in subacute stroke no effect of using a restraint : A randomized controlled study with independent observers. Constraint-induced movement therapy results in increased motor map area in subjects 3 to 9 months after stroke. Effect of constraint-induced movement therapy on upper extremity function 3 to 9 months after stroke : The EXCITE randomized clinical trial. Study to assess the effectiveness of modified constraintinduced movement therapy in stroke subjects : A randomized controlled trial. Tableau 2. Liste des études incluses Afin de mettre en évidence leurs similitudes et leurs différences, les données clés de chacune de ces études ont été synthétisées dans le Tableau 3 ci-après. Une synthèse plus détaillée de chacune des études est également disponible à l' Annexe 3. Auteurs (Année) Brogrdh et al. (2009) [22] Sawaki et al. (2008) [23] Population Intervention Comparateur Critère de jugement Schéma active n (E/C) 24 (12/12) Sexe : 18H/6F Age : 57, 6 8, 5 ans Temps depuis l'AVC : 7 2, 7 semaines Hémiplégie : 16D/8G Parésie côté dominant/ dominé : 14/10 Capacités : au moins 10 d'extension du poignet, 10 d'extension active de 2 doigts, 10 d'ABD du pouce et un score de préhension 65/80 au Sollerman Hand Function Test. n (E/C) 30 (17/13) Sexe : NI Age : 56, 4 5, 8 ans Temps depuis l'AVC : 3 à 9 mois Hémiplégie : NI Contrainte : 90% du temps d'éveil, 7j/7, pendant 2 semaines Rééducation : 3h/jour de rééducation du bras et de la main hémiplégique, 5j/7, pendant 2 semaines. Contrainte : 90% du temps d'éveil, 7j/7, pendant 2 semaines Rééducation : Indicateurs de ECR 3h/jour de rééducation du bras et de la main hémiplégique, 5j/7, pendant 2 semaines. suivis : MAS SHFT MAL Fréquence d'évaluation : avant et après 2 semaines de thérapie ainsi qu'après 3 mois. Rééducation : Indicateurs de ECR soins habituels et coutumiers : allant d'aucun tt, à l'application d'interventions mécaniques suivis : WMFT ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 29 Parésie côté dominant/ dominé : NI Capacités : au moins 20 d'extension de poignet, et 10 d'extension du pouce et de 2 autres doigts active Rééducation : Thérapie intensive du MS, 5j/7, pendant 2 semaines (temps NI Wolf et al. (2006) [24] n (E/C) 222 (106/116) Sexe : 142H/80F Age : 62, 1 14, 6 ans Temps depuis l'AVC : 183, 7 74, 7 jours (3 à 9 mois) Hémiplégie : NI Parésie côté dominant/ dominé : 110/112 Capacités : au moins 10 d'extension du poignet, 10 d'extension et ABD du pouce, et 10 d'extension de 2 doigts active Contrainte : 90% du temps d'éveil, 7j/7, pendant 2 semaines Rééducation : 6h/j de rééducation du MS, 5j/7, pendant 2 semaines 2 à 3 tâches/j à la maison. Fréquence d'évaluation : Au point de départ, puis 2 semaines et 4 mois après. (orthèses) ou de diverses approches d'ergothérapie et de kinésithérapie à domicile, de programmes de tt de jour ou de consultations externes à l'hôpital Rééducation : Indicateurs de ECR suivis : WMFT MAL Fréquence d'évaluation : Avant et après le tt, puis 4, 8 et 12 mois après. soins habituels et coutumiers : allant d'aucun tt, à l'application d'interventions mécaniques (orthèses) ou de diverses approches d'ergothérapie et de kinésithérapie à domicile, de programmes de tt de jour ou de consultations externes à l'hôpital et Singh Pradhan (2013) [25] n (E/C) 40 (20/20) Sexe : 25H/15F Age : 55, 8 12 ans Temps depuis l'AVC : 18, 9 4, 5 jours (2 à 4 semaines) Hémiplégie : NI Parésie côté dominant/ dominé : NI Capacités : au moins 10 d'extension du poignet et 10 de chaque MCP et IP de chaque doigt active Contrainte : Rééducation : Indicateurs de ECR 10h/j, 7j/7, pendant 2 semaines Rééducation : 2h/j de rééducation du MS, 5j/7, pendant 2 semaines Thérapie standard, 2h/j, 5j/7, pendant 2 semaines suivis : WMFT FMA Fréquence d'évaluation : Pré intervention et à la fin de la 2ème semaines. Tableau 3. Résumé des études incluses n : nombre de sujets (groupe expérimental/groupe contrôle) ; H : homme ; F : femme ; D : droite, G : gauche ; ABD : abduction ; MAS : modified motor assessment scale ; SHFT : Sollerman Hand Function Test ; MAL : motor activity log test ; ECR : essai contrôlé randomisé ; NI : non indiqué ; MS : membre supérieur ; WMFT : wolf motor function test ; tt : traitement ; MCP : métacarpo-phalangienne ; IP : interphalangienne ; FMA : fugl-meyer assessment. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 30 Remarque : les auteurs des études de Wolf et al. [24] et Singh et Pradhan [25] déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts. Concernant les études de Brogrdh et al. [22] et Sawaki et al. [23], cette information n'est pas rapportée par les auteurs. 3. 2 Risques de biais des études incluses Le risque de biais des études incluses a été évalué grâce à l'échelle PEDro. Pour rappel, cette échelle comprend 11 items dont les détails sont disponibles en annexe (Cf. Annexe 1). Le premier item est non comptabilisé dans le score PEDro car il concerne la validité externe, les items 2 à 9 sont relatifs à la validité interne, et les items 10 et 11 portent sur les données statistiques suffisantes à l'interprétation des résultats. On obtient ainsi un score PEDro, sur un total de 10 points, o les points sont attribués uniquement si le critère est clairement respecté. Le Tableau 4, ci-après, synthétise les résultats obtenus de l'évaluation du risque de biais de chaque étude incluse. Auteurs Brogrdh et al. (2009) [22] Sawaki et al. (2008) [23] Wolf et al. (2006) [24] Singh et Pradhan (2013) [25] 1 X X X 2 X X X X 3 4 X X X X 5 6 8 X X 7 X X X 9 10 11 Score X X X X X X X X 6 5 6 4 Tableau 4. Score PEDro des 4 articles respectant les critères d'inclusion (le premier item ne rentre pas dans le calcul du score). Nous pouvons ainsi considérer que les études de Brogrdh et al. [22] Sawaki et al. [23] et Wolf et al. [24] sont de qualités moyenne, et que l'étude de Singh et Pradhan [25] est de plus faible qualité. Aucune étude de haute qualité ne figure donc parmi la liste des études incluses de cette revue. Les principaux biais rencontrés dans les études sélectionnées sont les suivants : - Biais de sélection (critère 3) : aucun des quatre articles n'a mentionné le respect d'une assignation secrète dans la répartition des sujets. On parle d'assignation secrète lorsque la personne ayant déterminé que le sujet répondait aux critères d'inclusion de l'étude, ne sait pas dans quel groupe ce sujet a été admis. - Biais de performance (critères 5, 6 et 7) : les sujets et les thérapeutes ne sont pas en aveugle dans l'ensemble des études incluses, en effet dans le cadre de la contrainte induite il leur est impossible de méconnaitre le groupe dans lequel le sujet a été réparti. De plus, dans l'étude de Singh et Pradhan [25] les examinateurs ne sont également pas en aveugle . Tous ces éléments peuvent entrainer des différences entre les groupes autres que le paramètre étudié en fonction des croyances de chacun des intervenants et conduire ainsi à une sur ou sous-estimation de l'effet de la contrainte induite. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 31 - Biais de détection et de mesure (critère 7) : L'absence d'aveuglement des examinateurs dans l'étude de Singh et Pradhan [25] peut également entrainer des différences entre les groupes dans la manière dont les critères de jugements ont été évalués et/ou collectés (biais de détection), ou entrainer une mesure incorrecte des variables d'intérêt (biais de mesure). Ces biais ont également pour conséquence le risque d'une sur ou sous- estimation de l'effet de la contrainte induite. - Biais d'attrition (critères 8 et 9) : les études de Brogrdh et al. [22], Sawaki et al. [23], et Singh et Pradhan [25] n'ont pas mentionné d'analyse en intention de traiter lorsque les sujets n'ont pas reçu le traitement par contrainte induite ou l'intervention contrôle qui leur avait été attribué. Seule l'étude de Wolf et al. [24] a respecté ce critère, c'est-à-dire que dans cette étude l'analyse a été effectuée comme si les sujets avaient reçu le traitement par contrainte induite ou l'intervention contrôle lorsque ce n'était pas le cas. De plus, les études de Sawaki et al. [23], et Wolf et al. [24] n'ont pas validées le critère dans lequel il est demandé que les mesures soient obtenues pour au moins 85% des sujets de départ, pour au moins un des critères de jugement essentiel. Ces sorties d'étude peuvent altérer l'effet bénéfique de la randomisation en modifiant les caractéristiques des groupes initialement réparties de manière homogène [21]. De plus, nous pouvons constater que seule l'étude de Singh et Pradhan [25] n'a pas validé le critère numéro 10, relatif à la comparaison statistique intergroupe pour au moins un des critères de jugement essentiels. 3. 3 Effets de l'intervention sur le critère de jugement 3. 3. 1 Les indicateurs de suivis de cette revue Le critère de jugement de cette revue porte sur l'amélioration de la fonction motrice du membre supérieur hémiplégique. Parmi les études incluses, plusieurs indicateurs de suivi ont permis d'évaluer ce critère de jugement. Certaines de ces études ont eu recours à plusieurs de ces indicateurs dont certains sont retrouvés dans plusieurs d'entre elles (Cf. Tableau 3). Un total de cinq indicateurs de suivis différents sont retrouvés dans ces études pour évaluer notre critère de jugement : - MAS (modified motor assessment scale) : Cette échelle est uniquement retrouvée dans l'étude de Brogrdh et al. [22], dans laquelle, seuls les items portant sur les membres supérieurs ont été évalués. Elle consiste en 15 tâches allant de mouvements grossiers du bras vers un mouvement fin des doigts (les deux bras ont été testés). L'évaluation est faite sur un total de 30 points. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 32 - SHFT (Sollerman hand function test) : Ce test n'est également retrouvé que dans l'étude de Brogrdh et al. [22], il comprend 20 items reflétant les activités quotidiennes de la main (type de prise, qualité du mouvement et vitesse de performance) évaluées sur une échelle de 0 à 4 points (0 impossible ; 4 tâche accomplie sans aucune difficulté en 20 secondes et avec une prise autorisée). Le sujet réalise le test en position assise et dispose de 60 secondes pour compléter chaque item [26]. Le score final est compris entre 0 et 80 points (Cf. Annexe 4). - MAL (motor activity log test) : Ce test est retrouvé dans les études de Brogrdh et al. [22] et Wolf et al. [24] Il s'agit d'un questionnaire qui évalue de façon indépendante dans quelle mesure (qualité de mouvement (QOM) et à quelle fréquence (quantité d'utilisation (AOU) le membre parétique est utilisé pour accomplir 30 activités de la vie quotidienne, sur une échelle de 0-5 points (0 membre non utilisé ; 5 comme avant l'AVC). Les tâches cibles comprennent la manipulation d'objets (ex. stylo, fourchette, peigne et tasse) ainsi que l'utilisation du bras pendant les activités motrices grossières (ex. transfert dans une voiture, se stabiliser debout, tirer une chaise sous une table tout en s'asseyant) [27] (Cf. Annexe 5). - WMFT (wolf motor function test) : Ce test est retrouvé dans les études de Sawaki et al. [23], Wolf et al. [24], et Singh et Pradhan [25]. Il est composé de 17 items, dont 15 tâches basées sur le temps et 2 tâches basées sur la force (items 7 lift weight et 14 grip weight). Les tâches deviennent de plus en plus complexes, les items 1 à 6 impliquent un mouvement de segment articulaire et les items 7 à 17 impliquent un mouvement fonctionnel. Les deux membres supérieurs sont évalués indépendamment l'un de l'autre, l'examinateur doit tester le membre le moins affecté suivie par le côté le plus affecté. Les items basés sur le temps consistent en un seul essai et sont évalués sur une échelle de 0-5 points (0 ne tente pas ; 5 mouvement normal), tandis que les items basés sur la force sont réalisés en plusieurs essais pour sélectionner le meilleur résultat. Le score maximum est de 75 points, un faible score indique un faible niveau de fonctionnement du membre [28] (Cf. Annexe 6). - FMA (fugl-meyer assessment) : Ce test est uniquement retrouvé dans l'étude de Singh et Pradhan [25]. Il s'agit d'un système de notation cumulatif pour la mesure de la récupération motrice (des membres supérieurs et inférieurs), de l'équilibre (assis et debout), de la sensibilité (superficielle et profonde), de l'amplitude des mouvements articulaires (de l'épaule, du coude, de l'avant-bras, du poignet, de la main, de la hanche, du genou et de la cheville) et des douleurs articulaires chez les sujets ayant subi un AVC. Les items sont notés sur une échelle de 0 à 2 (0 ne peut pas exécuter, 1 exécute partiellement, 2 exécute pleinement), et le score maximum est de 226 points. La cotation dépendra du nombre d'items inclus dans la sous partie choisie, ainsi pour évaluer la fonction du membre supérieur, les sous parties relatives spécifiquement à celui-ci peuvent être évaluées sans administrer le reste de l'évaluation [29] (Cf. Annexe 7). ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 33 3. 3. 2 Analyse qualitative des résultats Les résultats obtenus ont été synthétisés sous forme de tableaux pour chaque indicateur de suivi. Dans ces tableaux sont représentés le titre et l'année de l'étude, la moyenne des différences intra-groupe pour le groupe expérimental (A) et pour le groupe contrôle (B) ainsi que la différence inter-groupe (A-B). En effet, c'est cette différence inter-groupe qui nous permet d'évaluer l'efficacité de notre traitement, c'est pourquoi nous mettrons en évidence ces résultats par la couleur verte lorsque ces derniers sont en faveur du groupe expérimental et rouge dans le cas contraire. De plus, dans ces tableaux seront représentés la valeur p et l'intervalle de confiance à 95%, lorsque cela est possible. La valeur p permet d'estimer la probabilité que la différence observée ne soit dû qu'au hasard. En effet, les fluctuations d'échantillonnages sont inévitables dans une étude, c'est pourquoi nous estimons que si p cela signifie que la probabilité que les résultats obtenus ne soit dû qu'au hasard est inférieur à 5%, ainsi nous pouvons supposer que les résultats obtenus sont donc potentiellement dû à l'application de notre traitement. L'intervalle de confiance (IC) à 95% correspond à l'intervalle qui a 95% de chance de contenir la vraie valeur du paramètre étudié avec un risque d'erreur de 5%. C'est l'outil de référence pour estimer la taille d'effet d'un traitement. En effet, une différence observée dans une étude peut être statistiquement significative (p mais cela nous donne qu'une estimation de la probabilité que cette différence ne soit dû qu'au hasard. Cet intervalle nous permet de déterminer si la différence obtenue est statistiquement significative (lorsque l'IC ne croise pas la valeur nulle 0 ) et, si cette différence est significative, nous permet d'apporter une estimation de la taille de l'effet qui est d'autant plus importante que la borne de l'IC la plus proche de la valeur nulle en est éloignée [21]. Ainsi, la présence de 0, 05 ou d'intervalle de confiance croisant la valeur nulle sera également mis en évidence par la couleur rouge. 3. 3. 2. 1 MAS (Modified Motor Assessment Scale) MAS Moyenne des différences INTRA-groupe expérimental Moyenne des différences INTRA-groupe contrôle (B) Différence Intervalle de INTER- groupe (A-B) confiance (IC) à 95% (A) Brogrdh et al. (2009) [22] Tableau 5. Synthèse des résultats de l'échelle MAS. ND : non disponible Pré post tt Pré tt 3 mois 2 (0, 05) 4 (p 5 (p 6 (p -3 -2 ND ND ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 34 Brogrdh et al. [22] : la différence inter-groupe montre des résultats en faveur du groupe contrôle à l'échelle MAS, maintenus 3 mois post-intervention. Cependant la moyenne des différences intra-groupe expérimental pré-post intervention n'est statistiquement pas significative (0, 05). La valeur p de la différence inter-groupe n'est pas mentionnée dans l'étude. De plus, il est important de noter que les résultats sont exprimés en tant que score médian et non pas en tant que score moyen, il nous est donc impossible de calculer l'IC à 95% sur la base de ces données. De ce fait nous ne pouvons pas estimer si la différence inter-groupe est statistiquement significative. 3. 3. 2. 2 SHFT (Sollerman Hand Function Test) SHFT Moyenne des différences Moyenne des différences INTRA-groupe expérimental INTRA-groupe contrôle (B) Différence INTER- groupe (A-B) Intervalle de confiance (IC) à 95% Brogrdh et al. (2009) [22] Pré post tt Pré tt 3 mois (A) 16, 5 (p 21, 5 (p 11, 5 (p 14, 5 (p 5 7 Tableau 6. Synthèse des résultats du test SHFT. ND ND Brogrdh et al. [22] : la différence inter-groupe montre des résultats en faveur du groupe expérimental au SHFT, maintenus 3 mois post-intervention. De plus, la moyenne des différences obtenue pour chacun des groupes est statistiquement significative car p Cependant, la valeur p de la différence inter-groupe n'est pas mentionnée, et la présence de score médian ne nous permet toujours pas de calculer l'IC à 95%, nous ne pouvons donc pas estimer si la différence inter-groupe est statistiquement significative. 3. 3. 2. 3 MAL (Motor Activity Log test) MAL Moyenne des différences INTRA-groupe expérimental Moyenne des différences INTRA-groupe contrôle (B) Différence INTER- groupe (A-B) Intervalle de confiance (IC) à 95 % Pré post tt Brogrdh et al. (2009) [22] Pré tt 3 mois (A) AOU : 0, 75 QOM : 0, 85 (0, 05) AOU : 1, 15 QOM : 1, 15 (p AOU : 0, 5 (0, 05) QOM : 0, 7 (p AOU : 1, 15 QOM : 1, 1 (p AOU : 0, 25 QOM : 0, 15 AOU : 0 QOM : 0, 05 ND ND ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 35 Wolf et al. (2006) [24] Pré tt post tt Pré tt 12 mois AOU : 0, 95 QOM : 0, 92 AOU : 1, 06 QOM : 1, 08 (p AOU : 0, 26 QOM : 0, 29 AOU : 0, 37 (p QOM : 0, 47 (p AOU : 0, 69 QOM : 0, 63 AOU : 0, 69 (1, 26) QOM : 0, 61 (1, 27) ND AOU : 0, 69 [0, 20 ; 1, 17] p 0, 002 QOM : 0, 61 [0, 12 ; 1, 08] p 0, 001 Avec l'analyse en intention de traiter* : AOU : 0, 32 [-0, 06 ; 0, 70] QOM : 0, 29 |-0, 10 ; 0, 68] Tableau 7. Synthèse des résultats du test MAL. AOU Amount of use ; QOM Quality of movement. *Analyse en intention de traiter : les intervalles de confiance ont été calculées en utilisant les valeurs de bases pour les données manquantes. Brogrdh et al. [22] : la différence inter-groupe montre des résultats en faveur du groupe expérimental au test MAL, aussi bien pour la qualité de mouvement (QOM) que la quantité d'utilisation du membre (AOU), sauf à 3 mois o les résultats à la partie AOU ne sont en faveur d'aucun groupe. Cependant, les moyennes des différences pré-post intervention du groupe expérimental et du groupe contrôle ne sont statistiquement pas significatives (0, 05), sauf à la partie QOM du groupe contrôle o p De plus, comme pour les test précédents, la valeur p de la différence inter-groupe n'est pas mentionnée et le calcul de l'IC à 95% fut impossible en raison de résultats en tant que score médian, de ce fait nous ne pouvons pas estimer si la différence inter-groupe est statistiquement significative. Wolf et al. [24] : la différence inter-groupe montre des résultats en faveur du groupe expérimental au test MAL, aussi bien pour la qualité de mouvement (QOM) que la quantité d'utilisation du membre (AOU), maintenus 12 mois post-intervention. Cette différence inter- groupe 12 mois post intervention est statistiquement significative car les intervalles de confiance ne croisent pas la valeur nulle et les valeurs p sont inférieures à 0, 05. On note également que la moyenne des différences intra-groupe obtenue pour chacun des groupes est statistiquement significative car p Cependant, les intervalles de confiance calculés selon l'analyse en intention de traiter croisent cette valeur nulle et donc contestent les résultats obtenus. D'autre part, les valeurs p ne nous sont pas précisées en post-intervention, et le calcul de l'IC à 95% post-intervention fut impossible en raison de l'absence des écarts- types. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 36 3. 3. 2. 4 WMFT (Wolf Motor Function Test) WMFT Moyenne des différences INTRA-groupe expérimental Moyenne des différences INTRA-groupe contrôle (B) (A) Différence INTER-groupe Intervalle de confiance (IC) à (A-B) 95% Sawaki et al. (2008) [23] Pré post tt Log performance time : -0, 31 Lift (lb) : 0, 9 Grip (kg) : 1, 7 Log performance time : -0, 08 Lift (lb) : -0, 4 Grip (kg) : -1, 5 Log performance time : -0, 23 Lift (lb) : 1, 3 Grip (kg) : 3, 2 Pré tt 4 mois Log performance time : -0, 23 Lift (lb) : 1, 7 Grip (kg) : 3, 7 Log performance time : -0, 03 Lift (lb) : 1 Grip (kg) : -0, 8 Log performance time : -0, 2 Lift (lb) : 0, 7 Grip (kg) : 4, 5 Wolf et al. (2006) [24] Pré post tt Pré tt 4 mois Log performance time : -0, 58 Performance time (s) : -8, 5 Functional ability : 0, 3 Lift (lb) : 1, 59 Grip (kg) : 1, 98 Log performance time : -0, 55 Performance time (s) : -8, 2 Lift (lb) : 1, 35 Grip (kg) : 2, 6 Pré tt 8 mois Log performance time : -0, 61 Log performance time : -0, 079 Performance time (s) : -1, 8 Functional ability : 0, 09 Lift (lb) : 0, 57 Grip (kg) : 0, 68 Log performance time : -0, 233 Performance time (s) : -5 Lift (lb) : 0, 63 Grip (kg) : 2, 06 Log performance time : -0, 259 Log performance time : -0, 501 Performance time (s) : -6, 7 Functional ability : 0, 21 Lift (lb) : 1, 02 Grip (kg) : 1, 3 Log performance time : -0, 317 Performance time (s) : -3, 2 Lift (lb) : 0, 72 Grip (kg) : 0, 54 Log performance time : -0, 351 Log performance time : -0, 34 [-0, 44 ; -0, 24] Lift : 2, 8 [1, 65 ; 3, 95] Grip : 4, 7 [3, 54 ; 5, 86] Log performance time : -0, 31 [-0, 42 ; -0, 20] (p 0, 1889) Lift : 2, 2 [0, 77 ; 3, 63] (p 0, 311) Grip : 6 [4, 43 ; 7, 57] (p 0, 049) ND ND ND ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 37 Pré tt 12 mois Performance time (s) : -8, 8 Lift (lb) : 2, 83 Grip (kg) : 4, 41 Log performance time : -0, 73 (p Performance time (s) : -10 Functional ability : 0, 36 (p Lift (lb) : 2, 87 (p Grip (kg) : 4, 6 (p Performance time (s) : -5, 5 Lift (lb) : 1, 47 Grip (kg) : 3, 07 Log performance time : -0, 306 (p Performance time (s) : -6, 3 Functional ability : 0, 26 (p Lift (lb) : 2, 19 (p Grip (kg) : 7, 24 (p Performance time (s) : -3, 3 Lift (lb) : 1, 36 Grip (kg) : 1, 34 Log performance time : -0, 424 (1, 37) Performance time (s) : -3, 7 Functional ability : 0, 1 (3, 94) Lift (lb) : 0, 68 (6, 3) Grip (kg) : -2, 64 (9, 7) Log performance time : 0, 42 [0, 13 ; 0, 72] p Performance time (s) : 34 [12 ; 51] Functional ability : 0, 11 [-0, 06 ; 0, 27] p Lift (lb) : 0, 67 [-1, 52 ; 2, 86] p 0, 32 Grip (kg) : -2, 64 [-6, 27 ; 0, 99] p 0, 2 Avec l'analyse en intention de traiter* : Log performance time : 0, 30 [0, 04 ; 0, 57] Performance time (s) : 31 [4 ; 79] Functional ability : 0, 06 [-0, 08 ; 0, 20] Lift (lb) : 0, 89 [-1, 10 ; 2, 88] Grip (kg) : -1, 67 [-4, 86 ; 1, 52] -7, 13 [-9, 5 ; -4, 76] Pré post tt -14, 45 (4, 83) (p 0, 003) Singh et Pradhan (2013) [25] Tableau 8. Synthèse des résultats du test WMFT. *Analyse en intention de traiter : les intervalles de confiance ont été calculées en utilisant les valeurs de bases pour les données manquantes. -7, 32 (2, 01) (p 0, 0) -7, 13 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 38 Sawaki et al. [23] : la différence inter-groupe montre des résultats en faveur du groupe expérimental au test WMFT. Ces résultats sont maintenus 4 mois post-intervention, aussi bien sur les tâches basées sur le temps (Log performance time) que celles basées sur la force (Lift et Grip). Les résultats obtenus semblent statistiquement significatifs car les intervalles de confiance post-intervention et 4 mois post-intervention ne croisent pas la valeur nulle. On note tout de même au suivi de 4 mois que les valeurs p infirment la signification statistique des résultats au Log performance time (p 0, 0, 05) et au Lift (p 0, 0, 05). De plus, les valeurs p post-intervention sont inconnues. Wolf et al. [24] : la différence inter-groupe montre des résultats en faveur du groupe expérimental au test WMFT, post-intervention, 4, 8 et 12 mois après, pour toutes les sous parties du test, sauf au Grip 12 mois post-intervention o le résultat est en faveur du groupe contrôle (-2, 64 kg). La différence inter-groupe 12 mois post intervention est statistiquement significative aux tâches basées sur le temps (Log performance time et Performance time) car les intervalles de confiances (de bases et en intention de traiter) ne croisent pas la valeur nulle. En revanche, les intervalles de confiance au Functional ability, Lift et Grip croisent la valeur nulle, et 0, 05 au Lift (p 0, 32) et au Grip (p 0, 2), on ne peut donc pas conclure quant à l'efficacité supérieur d'un groupe par rapport à l'autre sur ces 3 sous-parties. On note également l'absence des valeurs p post-intervention, 4 et 8 mois après, ainsi que l'impossibilité de calculer les IC à 95% à ces périodes là en raison de l'absence des écarts-types. Singh et Pradhan [25] : La différence inter-groupe post-intervention montre des résultats en faveur du groupe expérimental au test WMFT. Cette différence inter-groupe est statistiquement significative car l'intervalle de confiance ne croise pas la valeur nulle [-9, 5 ; - 4, 76]. De plus, on note que les moyennes des différences pré-post intervention du groupe expérimental et du groupe contrôle sont statistiquement significatives car p 3. 3. 2. 5 FMA (Fugl-Meyer Assessment) FMA Moyenne des différences INTRA-groupe expérimental Moyenne des différences INTRA-groupe contrôle (B) (A) Différence INTER-groupe Intervalle de confiance (IC) (A-B) à 95% Singh et Pradhan (2013) [25] Tableau 9. Synthèse des résultats du test FMA. Pré post tt 24, 55 (3, 74) (p 0, 0) 9, 75 (2, 7) (p 0, 0) 14, 8 14, 8 [12, 71 ; 16, 89] Singh et Pradhan [25] : La différence inter-groupe post-intervention montre des résultats en faveur du groupe expérimental au test FMA. Cette différence inter-groupe est statistiquement significative car l'intervalle de confiance ne croise pas la valeur nulle [12, 71 ; 16, 89]. De plus, on note que les moyennes des différences pré-post intervention du groupe expérimental et du groupe contrôle sont statistiquement significatives car p 0, 0( ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 39 4 Discussion Pour rappel, l'objectif de cette revue de littérature est d'évaluer l'intérêt de la thérapie par contrainte induite (TCI) sur la fonction motrice du membre supérieur hémiplégique, comparativement à la physiothérapie standard ou à l'absence d'intervention, à la phase subaigu d'un AVC. Compte tenu des résultats obtenus il semblerait que cette thérapie ait un bénéfice sur la récupération de la fonction motrice du membre hémiplégique, néanmoins, bien que les changements dans le groupe témoin aient été sensiblement plus faibles que le groupe expérimental (TCI), les participants au groupe contrôle ont également montré une amélioration significative de la plupart des résultats aux différentes périodes de suivi. Parmi l'ensemble des outils de mesures, seuls les résultats à l'échelle MAS sont en défaveur du groupe expérimental, bien que les deux groupes se soient améliorés au cours du suivi. Dans un travail de recherche il est cependant primordial d'avoir l'esprit critique et de savoir remettre en question les données obtenues dans nos études. C'est pourquoi l'analyse des résultats devra tenir compte des risques de biais, de l'hétérogénéité des études et du caractère statistiquement significatif de ces résultats. 4. 1 Analyse des principaux résultats L'hétérogénéité des indicateurs de suivi dans l'évaluation de notre critère de jugement ne nous permet pas d'analyser les résultats de manière quantitative puisque ces outils de mesure n'auront pas la même échelle voire la même valeur numérique, par conséquent, les résultats issus de ces outils de mesure seront comparés de manière qualitative (narrative). 4. 1. 1 MAS (Modified Motor Assessment Scale) Seule l'étude de Brogrdh et al. [22] a eu recours à l'échelle MAS parmi les quatre études de cette revue. Comme nous l'avons souligné précédemment, il s'agit du seul indicateur de suivi dont la synthèse des résultats fut en faveur du groupe témoin (Cf. Tableau 5), même si, comme nous avons pu le constater, les deux groupes se sont améliorés directement après l'intervention et cette amélioration s'est accentuée 3 mois après. Cependant il faut rester prudent quant à l'interprétation des résultats car certains éléments peuvent venir biaiser les résultats obtenus. Tout d'abord la taille de l'échantillon (n 24) est trop faible pour en tirer des conclusions significatives. La moyenne des différences intra- groupe expérimental pré-post intervention n'étant statistiquement pas significative (0, 05) et l'absence d'intervalle de confiance nous laissent également perplexes quant à la fiabilité et l'interprétation des résultats. S'ajoute à cela un nombre élevé de risque de biais, en effet le score PEDro de cette étude est de 6/10 la qualifiant de qualité moyenne (Cf. Tableau 4). Parmi ces biais on retrouve principalement le risque de biais de sélection du fait de l'absence d'assignation secrète dans la répartition des sujets et le risque de biais de performance du fait que les sujets et les thérapeutes n'aient pas pu être en aveugle pouvant induire des ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 40 différences entre les groupes autres que le paramètre étudié en fonction des croyances de chacun. Toutefois, la présence d'un seul perdu de vue du groupe expérimental au suivi de 3 mois (dû à un nouveau début d'AVC) limiterai le risque de biais d'attrition malgré l'absence d'analyse en intention de traiter. Il est également important de souligner que dans cette étude tous les participants (groupe expérimental et contrôle) ont reçu le même protocole de rééducation et ont été encouragés à utiliser leur main la plus affectée autant que possible dans les différentes activités, seule le port de la contrainte différenciait ces deux groupes. De plus, les patients qui ont accepté de participer sont souvent très motivés et conscients de l'importance d'utiliser leur main plus affectée dans les activités quotidiennes pour être en mesure d'atteindre des améliorations motrices, ce qui nous laisse penser que le groupe contrôle a pu indirectement subir une contrainte de leur membre sain ce qui expliquerait en partie les résultats obtenus. Nous pouvons également supposer que le point fondamental de la contrainte induite n'est finalement pas le port de la contrainte en elle-même mais le façonnage du membre hémiplégique puisqu'il s'agit d'un travail de tâches fonctionnelles répétées de très grande intensité, ce qui pourrait expliquer également cette différence inter-groupe. D'après l'étude de Nakayama et al. [30] la récupération spontanée de l'extrémité supérieure se produit principalement dans les deux premiers mois suivant l'AVC, on pourrait alors supposer que les améliorations observées dans cette étude, o le temps moyen après l'AVC est aux alentours de 7 semaines ( 2, 7), sont en partie dues à la récupération spontanée (histoire naturelle de la maladie). La présence d'autres études utilisant l'échelle MAS nous aurait permis de pouvoir comparer les résultats et d'en tirer des conclusions plus formelles. 4. 1. 2 SHFT (Sollerman Hand Function Test) Seule l'étude de Brogrdh et al. [22] a également eu recours au test SHFT parmi les quatre études de cette revue. Mais cette fois-ci les résultats du test post-intervention sont en faveur du groupe expérimental, avec une amélioration de la motricité de la main plus importante pour ce groupe ( 5 points) comparativement au groupe témoin (Cf. Tableau 6). Cette amélioration s'est accentuée au suivi de 3 mois pour les deux groupes mais toujours à l'avantage du groupe expérimental ( 7 points). Toutefois, à la différence de l'échelle MAS, les moyennes des différences intra-groupe de chacun des groupes sont toutes statistiquement significatives, car la probabilité que les résultats obtenus post-intervention ne soient dû qu'au hasard est inférieur à 5%, et celle au suivi de 3 mois est inférieure à 0, 1%. Mais le fait que cette probabilité soit faible ne signifie pas que les résultats sont incontestables car l'absence d'intervalle de confiance ne nous permet pas d'estimer si la différence inter-groupe est significative et nous empêche donc de conclure de façon absolu sur l'efficacité de la contrainte induite dans l'amélioration de la fonction motrice. Tous les biais antérieurement cités dans le cadre des résultats obtenus à l'échelle MAS sont également valable pour le test SHFT, en effet ces deux tests, bien qu'issues du même article, sont finalement contradictoires puisque l'un est en faveur d'un groupe et l'autre est en faveur de l'autre alors qu'il s'agit de deux tests évaluant la fonction motrice du membre supérieur. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 41 Cette différence observée entre ces deux indicateurs de suivi accentue l'idée que de multiples biais ont pu influencer les résultats et entrainer une sur ou sous-estimation de l'effet de la contrainte induite. Comme précédemment, La présence d'autres études utilisant le test SHFT nous aurait permis de pouvoir comparer les résultats et d'en tirer des conclusions plus formelles. 4. 1. 3 MAL (Motor Activity Log test) Le test MAL est retrouvé dans deux des articles de cette revue : Brogrdh et al. [22] et Wolf et al. [24] Les résultats de ces deux articles sont en adéquation puisque la différence inter-groupe montre des résultats en faveur du groupe expérimental, aussi bien pour la quantité d'utilisation du membre hémiplégique (AOU), que la qualité de mouvement (QOM), hormis à 3 mois dans l'étude Brogrdh et al. [22], o les résultats à la partie AOU ne sont en faveur d'aucun groupe (Cf. Tableau 7). On peut également observer dans ces deux études que les deux groupes se sont améliorés au cours du suivi de 3 mois (Brogrdh et al. [22]) et de 12 mois (Wolf et al. [24]), mais que la différence inter-groupe s'est plutôt atténuée au cours de ces suivis. Cela signifie que le groupe expérimental a davantage récupéré en termes de fonction motrice comparativement au groupe contrôle mais qu'au fil du temps le groupe contrôle tend à rattraper l'écart avec le groupe expérimental. On note cependant que cet écart entre les deux groupes (différence inter-groupe) est moins important pour l'étude de Brogrdh et al. [22] que Wolf et al. [24] à chaque période de suivi, donc la contrainte induite a montré plus d'efficacité dans l'étude de Wolf et al. [24] De plus, cette différence inter-groupe s'est davantage réduite au cours du suivi dans l'étude de Brogrdh et al. [22], ce qui signifie que cette efficacité s'est davantage maintenue dans le temps dans l'étude de Wolf et al. [24] Bien que ces deux études présentent le même score PEDro de 6/10, les résultats obtenus à l'étude de Wolf et al. [24] semblent statistiquement plus significatifs. En effet, notons tout d'abord que les résultats sont d'autant plus significatifs que le nombre de sujets inclus dans l'étude est important, ce qui amène à dire que les résultats à l'étude de Wolf et al. [24] (n 222) seraient plus significatifs que ceux de l'étude de Brogrdh et al. [22] (n 24). Par ailleurs, la synthèse des résultats de cette dernière a démontré que les moyennes des différences intra- groupe pré-post intervention ne sont statistiquement pas significatives car 0, 05 (sauf à la partie QOM du groupe contrôle o p , d'autre part nous n'avons aucun intervalle de confiance en notre possession rendant les résultats difficilement interprétables. En revanche dans l'étude de Wolf et al. [24], la moyenne des différences intra-groupe et la différence inter- groupe 12 mois post intervention sont statistiquement significatives car p et les intervalles de confiance, ne croisant pas la valeur nulle, attestent également que cette différence inter-groupe est statistiquement significative. Mais les résultats de cette étude restent tout de même contestables, car ces intervalles de confiance sont bien trop proches de la valeur nulle pour être cliniquement pertinent et surtout, comme nous l'avons évoqué, les intervalles de confiance calculés selon l'analyse en intention de traiter croisent cette valeur nulle et donc contestent les résultats obtenus à 12 mois. D'autre part, l'absence de valeur p et d'IC à 95% post-intervention nous laissent dubitatif dans l'interprétation des résultats au même titre que l'étude de Brogrdh et al. [22] ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 42 L'étude de Wolf et al. [24], qualifiée de qualité moyenne présente également un risque de biais important (Cf. Tableau 4). En effet, tout comme l'étude de Brogrdh et al. [22], on retrouve principalement le risque de biais de sélection (absence d'assignation secrète) et le risque de biais de performance (sujets et thérapeutes n'ayant pas été en aveugle). Le risque de biais d'attrition est également présent dans cette étude car le nombre de perdus de vue est assez conséquent avec environ 8, 56% de perte post-intervention et 23, 87% après 12 mois, ces données manquantes peuvent alors altérer l'effet bénéfique de la randomisation en modifiant les caractéristiques des groupes initialement répartis de façon homogène et donc influencer les résultats obtenus. Cependant, le fait que cette étude ait eu recours à l'analyse en intention de traiter limite ce risque de biais d'attrition car l'analyse a été effectuée comme si les sujets avaient reçu le traitement par contrainte induite (TCI) ou l'intervention contrôle lorsque ce n'était pas le cas. Mais il faut tout de même garder à l'esprit qu'il s'agit de deux études menées séparément, et que leur forte hétérogénéité ait pu influencer les résultats dans un sens ou dans un autre. En effet, rappelons tout d'abord que les résultats de l'étude de Brogrdh et al. [22] sont exprimés en valeurs médianes alors qu'il s'agit de valeurs moyennes pour l'étude de Wolf et al. [24], ce qui rend ces deux études difficilement comparables. De plus, les participants à l'étude de Brogrdh et al. [22] ont en moyenne un AVC plus récent (7 2, 7 semaines) comparé à celle de Wolf et al. [24] (3 à 9 mois). Ajoutons également que la rééducation des membres du groupe expérimental est beaucoup plus intense dans l'étude de Wolf et al. [24] avec 6 heures par jour de rééducation associée à 2 ou 3 tâches par jour à la maison, contre 3 heures par jour pour Brogrdh et al. [22] Et enfin, leurs comparateurs sont totalement distincts puisque dans l'étude de Brogrdh et al. [22] le groupe contrôle reçoit le même protocole de rééducation que le groupe expérimental en dehors du port de la contrainte induite, à la différence de l'étude de Wolf et al. [24] o le groupe contrôle reçoit des soins habituels et coutumiers, allant d'aucun traitement, à l'application d'interventions mécaniques (orthèses) ou de diverses approches d'ergothérapie et de kinésithérapie à domicile, de programmes de traitement de jour ou de consultations externes à l'hôpital (Cf. Tableau 3). 4. 1. 4 WMFT (Wolf Motor Function Test) Le test WMFT est retrouvé dans trois des études de cette revue : Sawaki et al. [23], Wolf et al. [24] et Singh et Pradhan [25]. Leurs résultats sont en adéquation puisque la différence inter- groupe montre des résultats en faveur du groupe expérimental (TCI), aussi bien sur les tâches basées sur le temps (Performance time) que celles basées sur la force (Lift et Grip), ce qui signifie que le groupe expérimental a davantage récupéré en termes de fonction motrice comparativement au groupe contrôle (Cf. Tableau 8). Cette différence en faveur du groupe TCI a persisté aux différentes périodes de suivi (4, 8 et 12 mois), excepté au Grip 12 mois post- intervention dans l'étude de Wolf et al. [24], o le résultat est en faveur du groupe contrôle (- 2, 64 kg). ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 43 Mais cet écart entre le groupe expérimental et le groupe contrôle n'est pas similaire entre ces différentes études, en effet il est largement marqué dans l'étude de Singh et Pradhan [25] (- 7, 13) comparativement aux deux autres o cet écart est peu marqué, ce qui signifie que la contrainte induite a montré plus d'efficacité dans l'étude de Singh et Pradhan [25]. Il est cependant regrettable que cette étude n'ait pas présenté ses résultats de façon plus détaillée en dissociant les tâches basées sur le temps et celles basées sur la force comme l'ont fait les deux autres études. Bien que les changements dans le groupe témoin aient été sensiblement plus faibles que ceux du groupe expérimental, les participants au groupe contrôle ont également montré une amélioration significative de la plupart des résultats, excepté aux tâches basées sur la force (Lift et Grip) dans l'étude de Sawaki et al. [23], en post-intervention. Les résultats obtenus à l'étude de Singh et Pradhan [25] semblent statistiquement significatifs et cliniquement plus pertinents que les autres car l'IC à 95% [-9, 5 ; -4, 76] ne croise pas la valeur nulle et la borne de l'IC la plus proche de la valeur nulle en est plus éloignée que dans les autres études, ce qui témoigne d'une taille de l'effet plus importante (écart plus important entre les deux groupes). Dans l'étude de Sawaki et al. [23], la différence observée est également significative statistiquement parlant car les IC ne croisent pas la valeur nulle, mais elle est cliniquement moins significative car ces IC sont davantage proches de cette valeur nulle (notamment au Log performance time et au Lift). Mais il faut savoir que dans cette étude les résultats sont présentés uniquement sous forme de schémas, la synthèse des résultats est donc peu précise. Ce risque d'erreur peut avoir biaisé le calcul de ces IC d'autant plus que, d'après les valeurs p, la différence inter-groupe 4 mois post-intervention n'est statistiquement pas significative au Log performance time (p 0, 0, 05) et au Lift (p 0, 0, 05), ce qui nous laisse douter des intervalles de confiance calculés sur la base de ces schémas. Et enfin, dans l'étude de Wolf et al. [24], la différence inter-groupe 12 mois post-intervention n'est statistiquement significative qu'aux tâches basées sur le temps car les intervalles de confiance (de bases et en intention de traiter) ne croisent pas la valeur nulle, même si l'intervalle au Log performance time est bien trop proche de cette valeur nulle pour être cliniquement pertinente. Dans les autres sous-parties du test (Functional ability, Lift et Grip), le fait que l'IC croise la valeur nulle ne nous permet pas de conclure en faveur du groupe expérimental. De plus, l'absence de valeur p et d'IC à 95% post-intervention, 4 et 8 mois après nous laissent sceptiques dans l'interprétation des résultats. Néanmoins il faut rester prudent car certains éléments peuvent biaiser les résultats obtenus, en effet bien que les résultats à l'étude de Singh et Pradhan [25] semblent statistiquement significatifs et cliniquement plus pertinents, cette étude présente un risque de biais plus important en raison de sa faible qualité méthodologique (4/10). Telle que l'étude de Wolf et al. [24], les études de Sawaki et al. [23] et Singh et Pradhan [25], présentent un risque de biais de sélection (absence d'assignation secrète), un risque de biais de performance (sujets et thérapeutes n'ayant pas été en aveugle), et un risque de biais d'attrition car ces deux études n'ont pas mentionné d'analyse en intention de traiter à la différence de celle de Wolf et al. [24] L'absence d'aveuglement des examinateurs dans l'étude de Singh et Pradhan [25] augmente également le risque de biais de performance auquel s'ajoutent les biais de détection et de mesure (Cf. Tableau 4). ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 44 De plus les tailles des échantillons des études de Sawaki et al. [23] (n 30) et Singh et Pradhan [25] (n 40) sont bien trop faibles comparativement à celle de Wolf et al. [24](n 222) pour en tirer des conclusions significatives. Les différences observées entre ces différentes études peuvent donc provenir des biais précédemment énoncés mais peuvent également provenir de leur hétérogénéité. En effet les études de Sawaki et al. [23], et Wolf et al. [24] se distinguent fortement de celle de Singh et Pradhan [25]. Tout d'abord, les participants à l'étude de Singh et Pradhan [25] ont un AVC beaucoup plus récent (2 à 4 semaines) comparé aux deux autres (3 à 9 mois), nous pouvons ainsi supposer que les améliorations observées dans cette première étude sont en partie dues à la récupération spontanée du membre supérieur qui, d'après Nakayama et al. [30], se produit principalement dans les deux premiers mois suivant l'AVC. Ensuite, la rééducation du groupe expérimental est beaucoup moins intense dans l'étude Singh et Pradhan [25] avec 2 heures par jour de rééducation, contre 6 heures pour celle de Wolf et al. [24] Dans l'étude de Sawaki et al. [23], la thérapie du membre supérieur est mentionnée comme étant intensive, mais la durée de cette thérapie n'est pas spécifiée. Enfin, dans l'étude de Singh et Pradhan [25], les participants au groupe contrôle ont reçu le même protocole de rééducation que le groupe expérimental à l'exception du port de la contrainte induite, alors que dans les deux autres études les participants au groupe contrôle ont seulement bénéficié de soins habituels et coutumiers (Cf. Tableau 3). 4. 1. 5 FMA (Fugl-Meyer Assessment) Seule l'étude de Singh et Pradhan [25] a eu recours au test FMA parmi les quatre études de cette revue. Comme pour le test WMFT, les résultats de cette étude sont largement en faveur du groupe expérimental (TCI) avec une différence inter-groupe post-intervention de 14, 8, ce qui signifie que le groupe TCI a davantage récupéré en termes de fonction motrice comparativement au groupe contrôle, bien que les membres de celui-ci aient tout de même récupéré en 2 semaines (Cf. Tableau 9). De plus, ces résultats sont statistiquement significatifs car l'IC à 95% [12, 71 ; 16, 89] ne croise pas la valeur nulle, et sont considérés comme cliniquement pertinents du fait que la borne de l'IC la plus proche de la valeur nulle en est éloignée. Cependant il faut rester prudent quant à l'interprétation des résultats car comme nous l'avons évoqué au test WMFT, cette étude présente un risque de biais non négligeable en raison de sa faible qualité méthodologique (4/10). De plus, le nombre de participant (n 40) est trop faible pour en tirer des conclusions significatives. Une autre limitation dans cette étude pourrait être l'absence de suivi après l'intervention qui nous aurait permis de mieux comparer l'amélioration de la fonction motrice du membre supérieur entre les deux groupes. Comme pour l'échelle MAS et le test SHFT, La présence d'autres études utilisant le test FMA nous aurait permis de pouvoir comparer les résultats et d'en tirer des conclusions plus formelles. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 45 4. 2 Applicabilité des résultats en pratique clinique L'analyse des résultats démontre de manière globale un intérêt de la thérapie par contrainte induite (TCI) dans l'amélioration de la fonction motrice du membre supérieur hémiplégique puisqu'en effet, les différences inter-groupes obtenues au sein des différentes études, sont majoritairement en faveur du groupe expérimental aux différentes périodes de suivis. Cependant, l'analyse statistique de ces résultats atteste qu'ils étaient généralement soit statistiquement non significatifs, soit cliniquement non pertinents en raison d'un écart bien trop peu significatif entre les groupes. De plus, la présence de risque élevé de biais au sein de l'ensemble des articles inclus de cette revue ne nous permet finalement pas de conclure sur l'efficacité de la contrainte induite du membre supérieur à la phase subaigu d'un AVC. D'autre part, des éléments peuvent venir contrebalancer les potentiels bénéfices du traitement. Les résultats précédemment exposés proviennent d'études selon lesquelles les sujets comme les thérapeutes étaient volontaires et motivés afin d'évaluer l'efficacité de la contrainte induite sur la fonction motrice du membre supérieur. En pratique clinique, l'applicabilité de la thérapie par contrainte induite (TCI) est difficile à mettre en œuvre en raison de conditions trop contraignantes pour le sujet comme pour le thérapeute. En effet, la principale contrainte est le temps consacré à cette thérapie, en théorie elle nécessite une rééducation active du membre lésé de 6 heures par jour, mais il est bien trop difficile en pratique courante d'atteindre cette durée de stimulation intensive aussi bien pour le thérapeute que pour le sujet. C'est d'ailleurs la raison pour laquelle aucun article de cette revue n'a pu respecter ce critère en dehors de l'étude de Wolf et al. [24] qui a tenu à le respecter. Pour les sujets s'ajoute également le port de la contrainte, qui en théorie doit immobiliser le membre supérieur sain 90% du temps d'éveil en plus du temps consacré à la rééducation du membre lésé ce qui est non négligeable. Outre ces contraintes s'ajoute également le risque psychologique, en effet, comme nous l'avons évoqué plus haut, le sujet se retrouvant forcé à utiliser son membre déficitaire est directement confronté à ses incapacités ce qui peut engendrer un syndrome dépressif. Par ailleurs, les résultats obtenus ne sont applicables que sur une population bien spécifique. En effet cette pratique est applicable uniquement si le sujet ne présente pas de troubles cognitifs et s'il est au minimum capable d'effectuer une extension active du poignet de 10 et une extension des doigts. Ces critères réduisent fortement la population cible, c'est-à-dire le nombre de sujets pouvant bénéficier de cette thérapie, car comme nous l'avons vu, l'AVC est une pathologie complexe avec un tableau clinique varié o l'hémiplégie est rarement isolée et s'accompagne de troubles cognitifs multiples en fonction des zones cérébrales lésées. De plus tous les patients ne récupèrent pas une motricité suffisante pour pouvoir bénéficier de ce traitement. Enfin, pour pouvoir appliquer cette thérapie en pratique clinique il est important que ce traitement soit suffisamment bien décrit par les études sélectionnées afin d'être reproduit. Or dans les études incluses, quelques grandes lignes sur les exercices réalisés nous sont présentées mais le manque de détails limitent son applicabilité en pratique clinique. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 46 En effet, chaque thérapeute est unique et un exercice peut être réalisé de multiples façons différentes, le manque d'information augmente donc le champ des possibles et diminue ainsi la reproductibilité d'un thérapeute à l'autre. 4. 3 Qualité des preuves La détermination du niveau de preuve des résultats obtenus est inspirée du système GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation). Ce système classe la qualité des données probantes et leur attribue un niveau de confiance élevé , modéré , faible ou très faible à partir de différents facteurs tels que le schéma d'étude, les risques de biais, l'inconstance des résultats, l'imprécision, le caractère indirect des données, ou les biais de publication [31] [32]. - Schéma d'étude : Le schéma d'étude permet d'établir le niveau de qualité initial de la revue. En effet, d'après le système GRADE les ECR sont considérés comme étant de haute qualité à la différence des études observationnelles qui elles sont jugées comme étant de faible qualité [31]. Dans cette revue, toutes les études incluses sont des ECR de haut niveau de preuve scientifique, qualifiant ainsi les données probantes comme étant de haute qualité. Cependant, d'autres facteurs tels que les risques de biais, l'inconstance des résultats, l'imprécision, le caractère indirect des données et les biais de publication, peuvent influencer l'évaluation de la qualité et doivent donc être pris en compte. - Risques de biais : Dans cette revue le risque de biais des études incluses a été évalué par l'intermédiaire de l'échelle PEDro. Nous avons ainsi obtenu un score PEDro moyen de 5, 25/10 avec des scores compris entre 4/10 et 6/10 (Cf. Tableau 4). Parmi les quatre ECR de cette revue, trois ECR présentent un risque de biais moyen (Brogrdh et al. [22], Sawaki et al. [23], et Wolf et al. [24]) et un ECR présente un risque de biais élevé (Singh et Pradhan [25]). Par conséquent, bien que ces études soient des ECR celles-ci présentent un risque de biais assez important diminuant ainsi le niveau de qualité des preuves. - Comme nous avons pu le constater précédemment, les résultats obtenus au sein des différentes études de cette revue sont globalement en adéquation puisque ces résultats sont en faveur du groupe expérimental. Seuls les résultats obtenus à l'échelle MAS dans l'étude de Brogrdh et al. [22], sont en défaveur du groupe expérimental, mais dans cette même étude les résultats obtenus aux tests SHFT et MAL sont eux en faveur de ce groupe. Nous pouvons ainsi considérer que les résultats obtenus présentent très peu d'inconstance et ne diminuent donc pas le niveau de qualité des preuves. Inconstance des résultats : ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 47 Imprécision des données : - Bien que les résultats obtenus soient plutôt constants d'une étude à l'autre, les intervalles de confiance à 95% ont permis de démontrer que ces résultats étaient généralement soit statistiquement non significatifs, soit cliniquement non pertinents en raison d'un écart bien trop peu significatif entre les groupes. De plus, trois des ECR de cette revue (Brogrdh et al. [22], Sawaki et al. [23], et Singh et Pradhan [25]) présentent une assez faible taille d'échantillon allant de 24 à 40 participants pouvant influencer la précision des résultats. L'imprécision des données considérée comme importante affecte ainsi le niveau de qualité des preuves. - Caractère indirect des données : Le niveau de preuve est plus important lorsque les études comparent directement les interventions d'intérêt à la population d'intérêt et déclarent le(s) critère(s) de jugement(s) essentiel(s) à la prise de décision [33]. Toutes les études de cette revue ont évalué l'effet de la thérapie par contrainte induite (TCI) directement sur notre population cible soit des patients hémiplégiques à la phase subaigu d'un AVC. Si la population étudiée avait été différente de celle pour laquelle la recommandation s'applique le niveau de preuve aurait diminué. - Biais de publication : Un biais de publication est lié au fait d'avoir tendance à sélectionner plutôt des études présentant des résultats positifs que des résultats négatifs, amenant probablement à conclure à tort qu'un traitement est efficace par exemple [21]. Dans cette revue tous les essais conformes aux critères d'éligibilité ont été inclus quelle que soit l'issue du résultat, le risque de biais de publication est donc peu probable. Ce biais peut également émaner des études elles-mêmes, mais sa détection est beaucoup plus difficile car il est presque impossible de savoir si les auteurs ont eu tendance à publier uniquement des résultats positifs. On considère qu'il est plus fréquent dans les études observationnelles ou lorsque les études ont été financées [33]. Ainsi, dans le cadre de cette revue, le risque de biais de publication est davantage suspecté dans les études de Brogrdh et al. [22], et Sawaki et al. [23], car elles n'ont pas mentionné l'absence de conflit d'intérêts. Compte tenu de tous ces éléments, bien que cette revue n'inclue que des ECR associés à un haut niveau de preuve scientifique, l'importance du risque de biais, l'imprécision des résultats et les potentiels biais de publication tendent à diminuer ce niveau de preuve. Ainsi, nous pouvons considérer que le niveau de preuve des résultats obtenus est faible et que la confiance en ces résultats est limitée. L'effet réel de la thérapie par contrainte induite (TCI) peut donc être très différent de l'effet estimé par ces études. 4. 4 Biais potentiels de la revue La qualité méthodologique de cette revue de littérature sera évaluée à partir de l'échelle AMSTAR-2. Cette échelle comprends 16 items permettant d'évaluer le risque de biais potentiel d'une revue systématique [21] [34]. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 48 Les résultats obtenus à l'échelle AMSTAR-2 ont été synthétisés dans le Tableau 10 ci-dessous : Items 1. Est-ce que les questions de recherche et les critères d'inclusion de la revue incluaient les critères PICO ? 2. Est-ce que le rapport de la revue contient une déclaration explicite indiquant que la méthode a été établie avant de conduire la revue ? Est-ce que le rapport justifiait toute déviation significative par rapport au protocole ? 3. Les auteurs ont-ils expliqué leur choix de schémas d'étude à inclure dans la revue ? 4. Les auteurs ont-ils utilisé une stratégie de recherche documentaire exhaustive ? 5. Les auteurs ont-ils effectué la sélection des études en double ? 6. Les auteurs ont-ils effectué l'extraction des données en double ? 7. Les auteurs ont-ils fourni une liste des études exclues et justifié les exclusions ? 8. Les auteurs ont-ils décrit les études incluses de manière suffisamment détaillée ? 9. Les auteurs ont-ils utilisé une technique satisfaisante pour évaluer le risque de biais des études individuelles incluses dans la revue ? 10. Les auteurs ont-ils indiqué les sources de financement des études incluses dans la revue ? 11. Si une méta-analyse a été effectuée, les auteurs ont-ils utilisé des méthodes appropriées pour la combinaison statistique des résultats ? 12. Si une méta-analyse a été effectuée, les auteurs ont-ils évalué l'impact potentiel des risques de biais des études individuelles sur les résultats de la méta-analyse ou d'une autre synthèse des preuves ? 13. Les auteurs ont-ils pris en compte le risque de biais des études individuelles lors de l'interprétation de la discussion des résultats de la revue ? 14. Les auteurs ont-ils fourni une explication satisfaisante pour toute hétérogénéité observée dans les résultats de la revue, et une discussion sur celle-ci ? 15. S'ils ont réalisé une synthèse quantitative, les auteurs ont-ils mené une évaluation adéquate des biais de publication (biais de petite étude) et ont discuté de son impact probable sur les résultats de la revue ? 16. Les auteurs ont-ils rapporté toute source potentielle de conflit d'intérêts, y compris tout fond reçu pour réaliser la revue ? Tableau 10. Echelle AMSTAR-2 : analyse critique de cette revue de littérature. Cotation Oui Oui partiel Oui Oui partiel Non Non Oui Oui Oui Oui Non évaluable Non évaluable Oui Oui Non évaluable Oui D'après les résultats obtenus à la grille d'évaluation AMSTAR-2 nous pouvons constater que cette revue de littérature présente potentiellement un risque de biais. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 49 Le risque majeur dans cette revue est lié à l'absence de sélection des études et d'extraction des données en double (items 5 et 6). En effet, bien que ce travail de recherche fut réalisé de façon rigoureuse et consciencieuse, la sélection des études et l'extraction des données en double aurait permis de limiter le risque d'erreurs et/ou d'oublis et de limiter ainsi le risque de biais de publication. Par ailleurs, bien que la majorité des items aient été pleinement ou partiellement validés, d'autres éléments peuvent être sources de biais et impacter la qualité méthodologique de cette revue. Tout d'abord, le choix d'intégrer uniquement des ECR est justifiable en raison de leur haut niveau de preuve scientifique, mais cette décision limite fortement le nombre d'étude potentiellement éligibles. En effet, cette revue comptabilise un total de quatre ECR dont le risque de biais est important, intégrer d'autres schémas d'études aurait donc pu apporter des éléments cliniques pertinents malgré leur faible niveau de preuve. Pour ce qui est de la stratégie de recherche documentaire (item 4), la restriction de langue et l'absence de stratégie complémentaire aux bases de données électroniques peuvent être source de biais. En effet, une stratégie de recherche plus exhaustive nous aurait probablement permis d'obtenir davantage de résultats car l'un des risques principal est d'être passé à côté d'essais pertinents pour notre question de recherche. Les items 11, 12 et 15 sont quant à eux non évaluables en raison d'absence d'analyse quantitative et de méta-analyse dans cette revue. 5 Conclusion Cette revue de littérature avait pour objectif de déterminer si la thérapie par contrainte induite (TCI) du membre supérieur hémiplégique, à la phase subaigu d'un accident vasculaire cérébral, permettait d'améliorer la fonction motrice de ce membre de façon significative par rapport à la physiothérapie standard ou à l'absence d'intervention. L'hypothèse de départ supposait que l'état actuel des connaissances nous permettrait de conclure sur l'efficacité de cette thérapie à la phase subaigu d'un AVC. L'analyse des données actuelles de la science a mis en évidence un intérêt de la thérapie par contrainte induite (TCI) dans l'amélioration de la fonction motrice du membre supérieur hémiplégique compte tenu de la différence inter-groupe obtenue au sein de nos études. Cette différence en faveur du groupe expérimental, s'étant maintenue au cours du suivi, suggère une efficacité de la thérapie sur le long terme. Cependant, bien que les changements dans le groupe témoin aient été sensiblement plus faibles que le groupe expérimental, les participants au groupe contrôle ont également montré une amélioration significative de la plupart des résultats aux différentes périodes de suivi. La taille d'effet des résultats obtenus était donc peu importante. Parmi l'ensemble des indicateurs de suivi, seuls les résultats obtenus à l'échelle MAS, dans l'étude de Brogrdh et al. [22], sont en défaveur du groupe ayant bénéficié de la contrainte induite bien que les deux groupes se soient améliorés au cours du suivi. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 50 Par ailleurs, l'évaluation de la qualité des preuves via le système GRADE a démontré un faible niveau de preuve des résultats obtenus compte tenu de l'importance des risques de biais décelés dans ces études ainsi que par la présence de résultats jugés comme étant trop peu significatifs statistiquement et cliniquement parlant. Par conséquent, les données actuelles sont insuffisantes pour prétendre conclure sur l'efficacité de la contrainte induite du membre supérieur à la phase subaigu d'un AVC. De plus, certains facteurs tels que l'importance des contraintes temporelles de la technique, le risque de syndrome dépressif, la restriction de la population cible, et le manque d'information concernant les détails du traitement, limitent son applicabilité en pratique clinique. Ainsi, en raison d'une taille d'effet peu importante associée à de fortes contraintes d'utilisation et à un risque psychologique indésirable, nous estimons qu'à ce jour cette technique est peu recommandable à la phase subaigu. Néanmoins, cette revue présente certaines limitations. En effet, ce travail de recherche inclut un total de quatre essais cliniques randomisés de moyenne à faible qualité méthodologique et de taille d'échantillon assez faible excepté l'étude de Wolf et al. [24] (n 222). Les disparités entre ces études ont rendu leur comparaison relativement difficile du fait de l'écart marqué au niveau de la période après l'AVC, de l'intensité de la rééducation, du traitement, du comparateur et de la période de suivi. De plus, l'hétérogénéité des indicateurs de suivi (ou outils de mesure) ont considérablement limité la mise en commun des résultats pour pouvoir réaliser une méta-analyse, ce qui ralentit le développement de connaissances supplémentaires dans ce domaine de recherche. Cette faiblesse des connaissances marque l'importance de recherches supplémentaires car l'AVC constitue un problème de santé publique majeur d'augmentation continue, du fait du vieillissement de la population. D'autres essais randomisés de haute qualité méthodologique et de taille d'échantillon plus larges sont donc nécessaires afin d'aider les thérapeutes à apporter les soins les plus appropriés aux patients ayant été victime d'un AVC durant cette phase subaigu. Ces essais devront notamment apporter davantage de détails sur l'intervention tels que les exercices réalisés, la durée de chaque exercice, la durée des temps de repos, le matériel requis, les consignes apportées au patient, les modifications apportées durant l'étude etc. , afin que le traitement présenté soit le plus reproductible possible en pratique clinique. Enfin, il serait également intéressant que de futures recherches évaluent : l'effet de la thérapie par contrainte induite sur une plus longue période de traitement (>2 semaines) ; l'effet répété de cette thérapie ; l'intensité minimale requise pour un résultat optimal ; le délai d'application idéal durant cette phase subaigu ; ainsi que l'outil de mesure le plus valide afin d'évaluer la fonction motrice du membre supérieur hémiplégique. Déclaration d'intérêts : Ce travail de recherche ne présente aucun conflit d'intérêts ni aucune source de financement. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 51 Bibliographie [1] R. 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[31] National Collaborating Centre for Methods ans Tools, Le cadre de référence GRADE pour évaluer la qualité des données probantes et la force des recommandations, McMasterUniversity, 2017. le-registre/304. [32] Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schnemann HJ ; GRADE Working Group. GRADE : an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008 Apr 26 ; 336(7650) : 924-6. doi : 10. 1136/bmj. 39489. 470347. AD. PMID : 18436948 ; PMCID : PMC2335261. [33] BMJ Best Practice , What is GRADE ? , 2021. ebm/what-is-grade/. [34] Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, Moher D, Tugwell P, Welch V, Kristjansson E, Henry DA. AMSTAR 2 : a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017 Sep 21 ; 358 : j4008. doi : 10. 1136/bmj. j4008. PMID : 28935701 ; PMCID : PMC5833365. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 54 Annexe 1 Echelle PEDro : Annexes ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Annexe 2- Liste de études exclues sur la base de l'abstract et après lecture complète : Etudes exclues sur la base de l'abstract Critères d'exclusion Abd El-Kafy2014 Population : enfants Dromerick2000 Population : AVC phase aigu Dromerick2009 Population : AVC phase aigu Ro2006 Noser2004 Boake2007 Population : AVC phase aigu Population : AVC phase aigu Population : AVC phase aigu Brunner2011 Population : AVC phase aigu El-Helow2015 Population : AVC phase aigu Yu2017 Page2005 Rivas2015 Wu2011 Uswatte2006 Uswatte2017 Uswatte2018 Lin2008 Population : AVC phase aigu Population : AVC phase aigu Population : AVC phase chronique Population : AVC phase chronique Population : AVC phase chronique Population : AVC phase chronique Population : AVC phase chronique Population : AVC phase chronique Lin-Chang2009 Population : AVC phase chronique Lin-Liu2009 Population : AVC phase chronique Wittenberg2003 Population : AVC phase chronique Brogrdh2006 Population : AVC phase chronique Tarkka2005 Taub2006 Population : AVC phase chronique Population : AVC phase chronique Wu-Tsai2007 Population : AVC phase subaigu chronique Wu-Tang2007 Population : AVC phase subaigu chronique Smania2012 Population : AVC phase subaigu chronique Medin Ceylan2019 Population : AVC phase subaigu chronique Brunner2012 Intervention : contrainte (4h) Treger2012 Yadav2016 Page2001 Intervention : contrainte (4h) Intervention : contrainte (5h) Intervention : contrainte (5h) ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Page2002 Intervention : contrainte (5h) Bergheim2010 Intervention : contrainte (6 à 7h) Sheikh2020 Simon2009 Wolf2008 Intervention : Membre inférieur Comparateur erroné Comparateur erroné Brogrdh2010 Comparateur erroné Doussoulin2017 Comparateur erroné Jansa2007 Boe2015 Levin2002 Haley2001 Noser2003 Article indisponible Article indisponible Article indisponible Article indisponible Article indisponible Etudes exclues après lecture complète Critères d'exclusion Grotta2004 Population : AVC phase aigu Wu2007 Wu2010 Wang2011 Thrane2015 Population : AVC phase chronique Population : AVC phase chronique Population : AVC phase aigu subaigu Population : AVC phase aigu subaigu Marándola2020 Population : AVC phase aigu subaigu Lado2017 Dahl2008 Population : AVC phase aigu subaigu Population : AVC phase subaigu chronique Huseyinsinoglu2012 Population : AVC phase subaigu chronique Baldwin2018 Population : toutes les phases de l'AVC Khan2011 Yen2005 Population : toutes les phases de l'AVC Intervention : aucune contrainte Batool2015 Intervention : contrainte (2h) Kale2019 Lin2010 Intervention : contrainte (4h) Intervention : contrainte (6h) Van Delden2009 Intervention : contrainte (6h) ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Van Delden2013 Intervention : contrainte (6h) McCall2011 Myint2008 Intervention : contrainte (6h) Intervention : contrainte majeure partie de la journée (imprécis) Winstein2003 Comparateur erroné Alberts2004 Comparateur erroné Brunner2009 Article indisponible Atteya2004 Shah2016 Article indisponible Article indisponible Bhattacharjee2017 Article indisponible Eras-Garcia2019 Article indisponible Zhang2015 Boe2011 Weng2005 Li2016 Peltier2007 Article indisponible Article indisponible Article indisponible Article indisponible Très mauvaise qualité méthodologique Score PEDro 1/10, seuls les deux premiers items ont été validé (critères d'éligibilité et répartition aléatoire). ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Annexe 3 Synthèse détaillée des études incluses : Brogrdh et al. Auteurs Année Schéma d'étude Lieu Christina Brogrdh, Monika Vestling, et Bengt H. Sjlund 2009 ECR Département de Réadaptation de l'Hôpital Universitaire de Lund, en Suède. Participants Caractéristiques Taille d'échantillon (E/C) : 24 (12/12) Critères d'inclusion Genre : 18 hommes et 16 femmes Age : 57, 6 8, 5 ans Temps depuis l'AVC : 7 2, 7 semaines Hémiplégie : 16 droites et 8 gauches Parésie côté dominant/dominé : 14/10 - Antécédent d'un seul AVC - AVC entre 1 et 3 mois - Capable d'effectuer au moins 10 d'extension active du poignet, 10 d'extension active de 2 doigts et 10 d'ABD du pouce au niveau de la main la plus affectée (déficiences légères à modérées de la fonction de la main) - Avoir un score de préhension 65/80 au Sollerman Hand Function Test. - Seulement des problèmes minimes d'équilibre : capable de marcher 20m en 40 secondes - Pas de troubles du langage importants ( 4 parties sur 6 au Token test) - Pas de déficiences cognitives graves (Mini-Mental State Examination > 24/30) Critères d'exclusion - Déformation du bras le plus affecté en raison de dommages précédents - Abus de drogue - Epilepsie - Désordre mental (ICD-10) - Injections de toxine botulique pour le traitement de la spasticité ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Intervention Tous les patients (groupe contrôle et expérimental) ont reçu approximativement 3 heures d'entrainement du bras et de la main la plus affectée, 5j/7 pendant 2 semaines. Les participants du groupe expérimental devaient également porter une mitaine au niveau du membre le moins affecté 90% du temps d'éveil, 7j/7 pendant 2 semaines (le temps du port de la mitaine par jour a été écrit dans un journal de bord et vérifié plusieurs jours par semaines par le personnel). Les exercices du bras et de la main se composaient de : - Pratique des tâches comme déplacer des objets d'une étagère à l'autre, verser de l'eau dans des tasses à partir d'une cruche, mettre des objets à travers une fente, taper à la machine ; - Pratique de la motricité fine comme visser des écrous sur des boulons, mettre des chevilles sur une planche, boutonner et déboutonner, écrire ; - Renforcement musculaire en tirant des poids - Etirement musculaire - Entrainement en piscine pour une amplitude de mouvement active - Entrainement aux activités générales comme mettre la table, nettoyer une fenêtre, faire du café ou cuisiner, laver la vaisselle, travail de bureau, artisanat, jouer à des jeux, et faire du sport d'intérieur. ergothérapeutes kinésithérapeutes, la supervision du Les exercices s'effectuaient sous personnel : et infirmières. Il n'y a eu aucun roulement du personnel durant toute la période de l'étude et les formateurs avaient de nombreuses années d'expérience dans la rééducation après un AVC. Le programme d'entrainement a été individualisé pour chaque patient en fonction de leur capacité sensorimotrice et des objectifs du patient. Les tâches ont été abordées par étape de difficulté croissante et comprenaient un feedback verbal sur la qualité des mouvements. Les patients des 2 groupes ont été encouragés à utiliser la main la plus affectée autant que possible dans les activités. En plus des interventions sur le bras et la main, tous les patients ont également reçu un réentrainement à la marche et à l'équilibre (15-30 min/jour) si besoin. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Critère jugement de Indicateurs de suivis - MAS - SHFT - MAL Fréquence d'évaluation Avant et après 2 semaines de thérapie ainsi qu'après 3 mois. Sawaki et al. Auteurs Année Schéma d'étude Lieu Lumy Sawaki, Andrew J. Butler, Xiaoyan Leng, Peter A. Wassenaar, Yousef M. Mohammad, Sarah Blanton, K. Sathian, Deborah S. Nichols-Larsen, Steven L. Wolf, David C. Good, et George F. Wittenberg. 2008 ECR Hôpital de Réadaptation Cardinal Hill, Département de Médecine Physique et de Réadaptation, Faculté de Médecine, Université du Kentucky, 2050 Route de Versailles, Lexington, KY 40504. Participants Caractéristiques Taille d'échantillon (E/C) : 30 (17/13) Genre : non indiqué Age : 56, 4 5, 8 ans Temps depuis l'AVC : 3 à 9 mois Hémiplégie : non indiquée Parésie côté dominant/dominé : non indiquée - AVC entre 3 et 9 mois - Rétablissement partiel du membre supérieur à la suite d'un seul AVC - Capable d'effectuer au moins 20 d'extension active de poignet, et 10 d'extension active du pouce et de 2 autres doigts au niveau du bras parétique Non rapportés par les auteurs - Groupe expérimental : Ce groupe a bénéficié d'une thérapie intensive du membre supérieur, 5j/7 pendant 2 semaines (hors week-end). Critères d'inclusion Critères d'exclusion Intervention ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Une mitaine rembourrée couvrant la main la moins affectée devait également être portée au moins 90% du temps d'éveil, 7j/7 durant ces 2 semaines. Chaque sujet été prié de remplir un journal pour enregistrer les activités à domiciles entreprises pendant que la mitaine était portée. Le traitement était axé sur l'acquisition de compétences unimanuelles et le réentrainement fonctionnel, et était basé sur les principes de l'éducation comportementale qui peuvent également être décrits en termes d'apprentissage moteur dérivé de la pratique adaptative ou d'une partie de tâches. Les tâches ont mis l'accent sur la prise ainsi que la manipulation et le relâchement d'objets. Les sujets ont également exécuté des activités générales liées à la vie quotidienne, à la coordination et à l'équilibre. Les tâches ont été choisies en fonction des préférences du sujet et de ses limitations de mouvement. La difficulté des tâches a été progressivement augmentée en utilisant une stratégie d'entrainement dans laquelle les objectifs en matière de capacité motrice étaient maintenus juste au-dessus du niveau de performance déjà atteint. Les tâches spécifiques choisies et le temps d'entrainement pour chaque tâche ont été enregistrés. Des temps de repos ont été accordés. Ces temps de repos ne duraient pas plus longtemps que le temps d'entrainement, et la durée des deux types de période a été documentée. - Groupe témoin : Les participants de ce groupe ont continué avec leurs soins habituels et coutumiers. Etant donné que ces soins peuvent avoir une influence sur les gains fonctionnels, les auteurs ont tenté de suivre les soins reçus au moyen des rapports des participants recueillis au cours des appels téléphoniques mensuels par le personnel du projet et pendant les sessions de test prévues. Les soins habituels et coutumiers allaient d'aucun traitement à l'application d'interventions mécaniques (orthèses) ou de diverses approches d'ergothérapie et de kinésithérapie à domicile, de programmes de traitement de jour ou de consultations externes à l'hôpital. WMFT Au point de départ, puis 2 semaines et 4 mois après. Critère jugement de Indicateurs de suivis Fréquence d'évaluation ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Wolf et al. Auteurs Année Schéma d'étude Lieu Steven L. Wolf, Carolee J. Winstein, J. Philip Miller, Edward Taub, Gitendra Uswatte, David Morris, Carol Giuliani, Kathye E. Light, et Deborah Nichols-Larsen. 2006 ECR Les participants ont été recrutés à partir de 7 sites : l'Université Emory à Atlanta, l'Université de l'Alabama à Birmingham, l'Université de Floride à Gainesville, l'Université d'État de l'Ohio à Columbus, l'Université de Californie du Sud à Los Angeles, l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, et l'Université Wake Forest à Winston- Salem en Caroline du Nord. Remarque : L'Université Emory à Atlanta, Ga, a servi de centre administratif tandis que l'Université de l'Alabama à Birmingham a servi de centre de formation, o tous les évaluateurs et les interventionnistes ont subi un processus de standardisation et ont été examiné à intervalles de 6 mois pour le respect des procédures protocolaires. L'Université de Washington, St Louis, Mo, a servi de centre de gestion des données, o toutes les données ont été transmises électroniquement et analysées. Caractéristiques Taille d'échantillon (E/C) : 222 (106/116) Critères d'inclusion Genre : 142 hommes et 80 femmes Age : 62, 1 14, 6 ans Temps depuis l'AVC : 183, 7 74, 7 jours (3 à 9 mois) Hémiplégie : non indiquée Parésie côté dominant/dominé : 110/112 - AVC entre 3 et 9 mois - AVC ischémique ou hémorragique pour la première fois (tel que déterminé à partir d'images ou de rapports médicaux écrits) - Répondre à des critères de fonctionnement moteur élevés ou plus faibles : Les participants à la fonction plus élevé démontraient au moins 20 d'extension du poignet et au moins 10 d'extension active de chaque métacarpo-phalangienne et inter- phalangienne de tous les doigts. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Les participants à la fonction moins élevé démontraient au moins 10 d'extension active du poignet, au moins 10 d'abduction/ extension du pouce, et au moins 10 d'extension de 2 doigts supplémentaires. Ces mouvement ont dû être répétés 3 fois en 1 minute. - Faire preuve d'un équilibre adéquat lors des transferts aux toilettes pendant le port de la contrainte - Capable de se relever après une position assise - Capable de tenir debout pendant au moins 2 minutes avec ou sans soutiens de l'extrémité supérieure - D'autres amplitudes de mouvements et critères d'inclusion, ainsi que des informations sur d'autres mesures neuromusculaires et fonctionnelles, y compris l'Ashworth Spasticity Scale, Fugl-Meyer Assessment Scale, et Time to Turn 360, ont également été évalués. Critères d'exclusion - Score au Mini-Mental State Examination - Si le médecin déterminait que des problèmes médicaux majeurs pourraient nuire à la participation - AVC précédemment répertorié - Douleur excessive dans n'importe quelle articulation du membre parétique - Age inférieur à 18 ans - Endurance insuffisante pour participer - L'utilisation substantielle du bras parétique dans la vie quotidienne telle que déterminée par un score de 2, 5 ou plus au Motor Activity Log (MAL) La participation antérieure à d'autres études pharmacologiques ou d'intervention physique. - Intervention Remarque : Les participants ont été autorisés à suivre d'autres formes de physiothérapie ou d'ergothérapie, à l'exclusion de la thérapie par contrainte induite, avant ou après avoir reçu cette thérapie. - Groupe expérimental : Les participants de ce groupe ont appris à appliquer une mitaine de protection instrumentée et ont été encouragés à la porter au niveau du membre supérieur le moins altéré 90% du temps d'éveil sur une période de 2 semaines, dont 2 week-ends, pour un total de 14 jours. Chaque jour de semaine (5j/7), les participants recevaient une pratique adaptative de tâches et une pratique standard de tâches du membre parétique jusqu'à 6 heures par jour. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Les a été régulièrement élevée. le très l'extérieur du Le premier est basé sur les principes de l'éducation comportementale qui peuvent également être décrits en termes d'apprentissage moteur dérivé de la pratique adaptative ou d'une partie de tâches. La pratique standard des tâches est moins structurée (c'est-à-dire que la répétition des tâches n'est pas effectuée en tant qu'essais individuels de mouvements discrets), il s'agit d'activités fonctionnelles effectuées en continu sur une période de 15 à 20 minutes (exemples : manger, écrire). L'observance de l'utilisation de la mitaine pendant que les participants se trouvaient dans laboratoire de recherche était habituellement techniques comportementales visant à améliorer l'utilisation des mitaines à laboratoire comprennent l'utilisation d'un contrat comportemental, d'un contrat pour les soignants, d'un dispositif de conformité des mitaines, et d'un horaire quotidien. Après avoir terminé chaque traitement, les participants ont été encouragés à pratiquer 2 à 3 tâches par jour à la maison. L'observance aux composants du traitement ayant lieu dehors du laboratoire surveillée par l'intermédiaire d'un capteur physique et d'un minuteur placés dans la mitaine et par un journal de bord. Dans les rares cas o les rapports du journal des patients ne correspondaient pas aux résultats obtenus à partir du dispositif de surveillance des mitaines, les participants ont été informés de l'écart et des rapports exacts en ont résulté par la suite. Les dysfonctionnements du dispositif de surveillance se sont rarement produits, mais ces dispositifs ont été remplacés immédiatement. Les participants ont été encouragés à effectuer environ 30 minutes de pratique de tâche quotidienne après la fin de la période d'intervention. - Groupe témoin : Les participants de ce groupe ont continué avec leurs soins habituels et coutumiers. Etant donné que ces soins peuvent avoir une influence sur les gains fonctionnels, les auteurs ont tenté de suivre les soins reçus au moyen des rapports des participants recueillis au cours des appels téléphoniques mensuels par le personnel du projet et pendant les sessions de test prévues. Les soins habituels et coutumiers allaient d'aucun traitement à l'application d'interventions mécaniques (orthèses) ou de diverses approches d'ergothérapie et de kinésithérapie à domicile, de programmes de traitement de jour ou de consultations externes à l'hôpital. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Critère jugement de Indicateurs de suivis - WMFT - MAL Fréquence d'évaluation Avant et après le traitement, puis 4, 8 et 12 mois après. Singh et Pradhan. Auteurs Année Schéma d'étude Lieu Priyanka Singh et Bijayeta Pradhan. 2013 ECR Hôpital Central de Référence et Hôpital STNM de Sikkim, en Inde. Participants Caractéristiques Taille d'échantillon (E/C) : 40 (20/20) Critères d'inclusion Genre : 25 hommes et 15 femmes Age : 55, 8 12 ans Temps depuis l'AVC : 18, 9 4, 5 jours (2 à 4 semaines) Hémiplégie : non indiquée Parésie côté dominant/dominé : non indiquée - Sujets ayant un premier cas d'AVC, ischémique ou le hémorragique, en phase subaigu, référé par médecin entre 2 et 4 semaines après son apparition Les deux genres de tout âge - - Avoir au moins 10 d'extension active du poignet ainsi que 10 de chaque métacarpo-phalangienne et inter- phalangienne de chaque doigt au niveau du membre affecté - Grade de spasticité 1 d'après l'échelle Modified Ashworth Scale - Mini Mental State Examination 17 Critères d'exclusion - Sujets avec une aphasie sévère - - Toutes comorbidités qui pourraient limiter la fonction Importante douleur à l'épaule affectant la thérapie de l'extrémité supérieure ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Intervention Critère jugement de Indicateurs de suivis - Groupe expérimental : Dans ce groupe une mitaine a été utilisée pour restreindre le bras non affecté empêchant ainsi son utilisation. Elle était faite de coton et s'étendait jusqu'à l'avant-bras. Les sujets ont été encouragés à porter la mitaine pendant le traitement et après le traitement 10h/jour pendant 2 semaines excepté lors des activités comme se laver, aller aux toilettes, etc. La mitaine permettait au bras sain d'aider aux transferts et à l'ambulation, mais empêchait l'utilisation des doigts pour manipuler des objets et nécessitait l'utilisation de la main affectée pour effectuer les activités quotidiennes. La durée totale du port de la mitaine a été enregistrée par les sujets dans le journal de bord, qui a été fourni par le thérapeute. La technique de façonnage fut réalisée 2 h/jour pendant 2 semaines à fréquence de 5j/semaine. Le façonnage est une opérante méthode de traitement couramment utilisée dans laquelle un objectif comportemental (dans ce cas, le mouvement) est abordé en petites étapes de difficulté croissante. Le patient est récompensé par l'approbation enthousiaste du progrès, mais jamais blâmé ou puni pour l'échec. Les tâches ont été individuellement sélectionnées en fonction de la capacité motrice, afin d'assurer une expérience réussie et de prévenir la frustration menant à une non-utilisation acquise. La difficulté de tâche fut progressivement augmentée utilisant des techniques comportementales de façonnage et des approximations successives. Groupe témoin : Ce groupe a standard de physiothérapie incluant la technique compensatoire pour toutes activités de la vie quotidienne (AVQ), la force du membre supérieur, l'amplitude du mouvement et le positionnement traditionnel pour le bras affecté. Afin d'égaliser l'intensité du traitement, le même nombre de séances de thérapie a été fourni aux deux groupes. Aucune contrainte n'a été utilisée et les sujets étaient libres d'utiliser l'une ou l'autre main pour les AVQ. - WMFT - FMA traitement reçu un Pré-intervention et à la fin de la 2ème semaine. Fréquence d'évaluation ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Annexe 4 Sollerman Hand Function Test : ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Annexe 5 Motor Activity Log test (MAL) : ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Annexe 6 Wolf Motor Function Test (WMFT) : ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Annexe 7 Fugl-Meyer Assessment Upper Extremity (FMA-UE) : ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Résumé Contexte : L'AVC constitue la 1ère cause de handicap acquis chez l'adulte, la 2ème cause de démence et la 2ème cause de mortalité en France. Sa fréquence, sa gravité et son coût en font un véritable enjeu de santé publique. A la suite d'un AVC, le patient hémiplégique développe généralement une réaction dite de non-utilisation acquise du membre parétique, ayant pour conséquence d'entraver fortement sa capacité de récupération. Afin que le patient soit contraint d'utiliser son membre lésé, la thérapie par contrainte induite a été mise en place, mais à ce jour son efficacité n'a été prouvée qu'à la phase chronique de l'AVC. Objectif : L'objectif de cette revue de littérature est de déterminer si la thérapie par contrainte induite permet d'améliorer la récupération motrice du membre supérieur parétique à la phase subaigu d'un AVC. Méthode : Les bases de données PubMed, PEDro, Cochrane Library et Kinedoc ont été investiguées. Seuls les ECR strictement conformes aux critères d'éligibilité précédemment définis ont été inclus. La qualité méthodologique des études sélectionnées fut évaluée grâce à l'échelle PEDro. Une fois l'extraction des données effectuée, les résultats ont été analysés de manière qualitative/narrative. Résultats : Un total de 4 études de 316 participants, jugées de moyenne à faible qualité méthodologique ont été incluses. D'après les résultats obtenus il semblerait que cette thérapie ait un bénéfice sur la récupération de la fonction motrice du membre hémiplégique, cependant, bien que les changements dans le groupe témoin aient été sensiblement plus faibles que le groupe expérimental, les participants au groupe contrôle ont également montré une amélioration significative de la plupart des résultats aux différentes périodes de suivi. Parmi l'ensemble des outils de mesure, seuls les résultats à l'échelle MAS furent en défaveur du groupe expérimental. Discussion : l'évaluation de la qualité des preuves a démontré que ces résultats étaient généralement soit statistiquement non significatifs, soit cliniquement non pertinents, de plus les études présentent un risque élevé de biais pouvant fausser les résultats. Les données actuelles de la science ne présentent donc pas assez de preuves pour conclure sur l'efficacité de la thérapie par contrainte induite à la phase subaigu d'un AVC. Mots clés : contrainte induite, AVC, subaigu, membre supérieur, rééducation, fonction motrice, revue systématique. ZOUGGARI Kelly DEMK Marseille 2021 Abstract Background : Stroke is the leading cause of acquired handicap in adults, the second leading cause of dementia and the second leading cause of death in France. Its frequency, severity and cost make it a real public health problem. Following a stroke, the hemiplegic patient usually develops a reaction called acquired non-use of the paretic limb, resulting in a severe impeding to its ability to recover. In order for the patient to be forced to use his or her affected limb, constraint induced therapy has been implemented, but to date its effectiveness has only been proven in the chronic phase of stroke. Objective : The objective of this literature review is to determine whether constraint induced therapy improves motor recovery of the paretic upper limb to the subacute phase of a stroke. Method : The PubMed, PEDro, Cochrane Library and Kinedoc databases were investigated. Only RCTs strictly compliant with the previously defined eligibility criteria were included. The methodological quality of the selected studies was assessed using the PEDro scale. Once the data was extracted, the results were analyzed qualitatively/narratively. Results : A total of 4 studies of 316 participants, considered medium to low methodological quality, were included. From the results obtained it would appear that this therapy has a benefit on the recovery of the motor function of the hemiplegic limb, however, although the changes in the control group were significantly smaller than the experimental group, the participants in the control group also showed significant improvement in most results at different follow-up periods. Among all the measurement tools, only the results on the MAS scale were to the detriment of the experimental group. Discussion : evaluation of the quality of the evidence demonstrated that these results were generally either statistically insignificant or clinically irrelevant, moreover, the studies are at high risk of bias which may skew the results. Therefore, current scientific data does not present enough evidence to conclude on the effectiveness of constraint-induced therapy in the subacute phase of stroke. Keywords : constraint induced, stroke, subacute, upper extremity, rehabilitation, motor function, systematic review. 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Les montages verticaux en électroencéphalographie | WMT16 | Scientific |
Grossesse et accouchement : nécessité d'une surveillance et d'une bonne information | WMT16 | Scientific |
Thrombopénies immunologiques et réanimation Une thrombopénie est définie par un chiffre de plaquettes inférieur à 150 G/L Elle peut être d'origine centrale par défaut de production, périphérique par consommation ou anomalie de la répartition, ou être liée à un mécanisme immunologique qui associe une destruction périphérique des plaquettes et une production médullaire inadaptée (Tableau 1) La principale cause de thrombopénie immunologique est le PTI Il est dû à l'existence d'auto-anticorps Face à un patient atteint de thrombopénie, le médecin réanimateur devra en reconnatre son mécanisme qui conditionne les indications thérapeutiques grâce au contexte clinique et en s'aidant d'examens biologiques simples disponibles facilement en urgence Des examens biologiques plus spécifiques et notamment l'analyse de la moelle osseuse par ponction sternale (myélogramme) sont parfois utiles mais pas toujours réalisables dans un contexte d'urgence Le risque d'hémorragie grave est conditionné par le mécanisme de la thrombopénie Il n'y a en règle pas de retentissement clinique lorsque le chiffre de plaquettes est & ; gt ; 50 G/L Au cours des thrombopénies centrales, les complications hémorragiques les plus graves (hémorragie digestive, hématurie et surtout saignement cérébroméningé) peuvent survenir de manière brutale et imprévisible dès lors que le chiffre de plaquettes est & ; lt ; 20 G/L En revanche, au cours des thrombopénies immunologiques, le risque de saignement grave ne s'observe habituellement que lorsque le taux de plaquettes est & ; lt ; 10 G/L, sauf lorsqu'il existe un autre trouble de l'hémostase ou de la coagulation ou chez le sujet âgé chez qui le risque hémorragique est majoré D'autre part, dans cette situation, les saignements graves sont pratiquement toujours précédés par un syndrome hémorragique cutanéomuqueux Le réanimateur est concerné essentiellement par les PTI sévères caractérisés par une thrombopénie profonde associée à un syndrome hémorragique grave avec atteinte viscérale Seuls ces malades relèvent en effet d'une admission en soins intensifs Comment faire le diagnostic de PTI en réanimation ? Au cours du PTI, l'examen clinique est normal en dehors des signes hémorragiques Il faut en particuliers insister sur l'absence d'organomégalie et notamment de splénomégalie ou d'adénopathies dont la présence orienterait vers d'autres pathologies (hémopathies malignes, hypersplénisme, etc. ) Lorsqu'une thrombopénie est découverte chez un patient indemne de tout signe hémorragique, il convient de s'assurer par une analyse du frottis sanguin qu'il n'existe pas in vitro des agglutinats de plaquettes et confirmer qu'il ne s'agit pas d'une fausse thrombopénie en effectuant un compte plaquettaire sur un prélèvement sanguin réalisé sur tube citraté Cette démarche est inutile dès lors qu'il existe des signes hémorragiques témoignant de la réalité de la thrombopénie La numération formule sanguine (NFS) est l'examen clé Il est capital de ne pas se contenter d'une analyse du prélèvement par les appareils de mesure automatisée Une analyse soigneuse du frottis sanguin par le biologiste est essentielle et vise à rechercher des anomalies qualitatives et/ou quantitatives des autres lignées qui orienteraient vers une thrombopénie centrale La recherche de schizocytes, dont la présence oriente vers une microangiopathie qui est une urgence thérapeutique, doit être systéma-tique, de même qu'un compte des réticulocytes en cas d'anémie Au cours du PTI, l'hémogramme est strictement normal en dehors de la thrombopénie Des petits signes tels qu'une macrocytose, même modérée (volume globulaire moyen 100 l), une anomalie de la formule sanguine telle qu'une leuconeutropénie ou une monocytose (monocyte & ; gt ; 1 G/L) ou la présence de cellules immatures circulantes doivent immédiatement alerter le réanimateur ; ils remettent en cause le diagnostic de PTI et doivent faire discuter la réalisation d'un myélogramme afin d'éliminer des pathologies plus graves telles qu'une leucémie aigu, un syndrome myélodysplasique ou l'envahissement médullaire par des cellules métastatiques d'un cancer solide (QS infra) L'étude de l'hémostase comprend une mesure du taux de prothrombine (TP), du temps de céphaline activé (TCA) et du fibrinogène La normalité de ces examens élimine le diagnostic de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) Le bilan hépatique et la créatinine sanguine sont normaux La réali-sation du myélogramme n'est plus systématique et dans certaines situations, le réanimateur pourra s'en passer d'autant que cet examen n'est pas toujours facile à obtenir en urgence Il est cependant formellement indiqué dès lors que l'un des éléments suivants est présent : après l'âge de 60 ans, en raison de la fréquence des syndromes myélodys-plasiques après cet âge, en cas d'anomalie d'une autre lignée non expliquée par un autre mécanisme (carence en fer par exemple), en cas de présence d'une organomégalie, en l'absence de réponse à un traitement de première ligne utilisé au cours des thrombopénies immunologiques tel que les corticoïdes ou les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) Au cours du PTI, l'analyse du myélogramme, quand il est réalisé, montre une moelle normale et riche en méga-caryocyte Il est souhaitable de coupler l'analyse du myélogramme à un caryotype dès lors que l'on suspecte la présence d'un syndrome myélodysplasique car le caryotype est dans ce cas indispensable pour guider les indications thérapeutiques La recherche d'anticorps antiplaquettes est le plus souvent inutile en raison du manque de spécificité et de sensibilité des tests actuellement disponibles La pré-sence d'anticorps antiplaquettes est en effet insuffisante pour affirmer la nature immunologique de la thrombopénie et la recherche d'anticorps antiplaquettes est négative chez près de 50 % des malades atteints de PTI Au terme de cette démarche, on peut retenir le diagnostic de PTI devant un patient ayant un examen clinique normal en dehors de signes hémorragiques avec une numération formule sanguine montrant une thrombopénie isolée sans anomalie des autres lignées ; l'analyse du frottis sanguin est normale sans schizocytes et l'hémostase est normale Lorsque tous ces critères sont présents, le diagnostic de PTI est hautement probable et la réalisation d'un myélo-gramme n'est pas indispensable pour poser les indications thérapeutiques et notamment la prescription en urgence de corticoïdes ou d'IgIV Quelles sont les pathologies associées à un PTI ? Le PTI est le plus souvent isolé mais dans 10 à 20 % des cas, il peut être associé à d'autres pathologies qui justifient la réalisation d'un bilan paraclinique détaillé dans le Tableau 2 Même si l'existence d'une pathologie associée n'a pas d'influence sur la prise en charge thérapeutique immédiate, le réanimateur pourra amorcer la démarche diagnostique en recherchant un lupus, une infection virale aigu ou chronique, en particulier par le VIH et le VHC, et plus rarement une hémopathie lymphoïde La recherche d'un déficit immunitaire et en particulier d'un déficit immunitaire commun variable est également utile car une thrombopénie immunologique peut le révéler, même chez un patient n'ayant jamais présenté de complications infectieuses Une enquête à la recherche d'une cause médicamen-teuse est indispensable Les thrombopénies immunologiques médicamenteuses surviennent le plus souvent brutalement sept à dix jours après le début du traitement et sont souvent associées à un syndrome hémorragique (Tableau 3) Elles guérissent en règle cinq à dix jours après Démarche diagnostique devant une thrombopénie Éliminer une fausse thrombopénie par agglutination en présence d'EDTA n'est justifié que lorsque la thrombopénie est profonde en dehors de toute manifestation hémorragique clinique En cas de saignement, cette recherche est inutile EDTA : éthylène-diamine-tétra-acétique ; NFS : numération formule sanguine ; TP : taux de prothrombine ; TCA : temps de céphaline activé ; CIVD : coagulation intravasculaire disséminée ; PTI : purpura thrombopénique immunologique l'arrêt du médicament responsable Le diagnostic repose sur l'interrogatoire en s'acharnant à rechercher une modification du traitement dans les jours qui ont précédé la décou-verte de la thrombopénie Une thrombopénie immunoallergique peut cependant être occasionnellement induite par un médicament pris depuis plusieurs années La confirmation du diagnostic par des tests de laboratoire est rarement possible et réservée à des laboratoires spécialisés La réintro-duction du médicament est formellement contre-indiquée Le mécanisme des thrombopénies à l'héparine est égale-ment immunoallergique, mais les caractéristiques cliniques en sont différentes Elles sont principalement observées avec les héparines non fractionnées et sont devenues rares avec l'utilisation large des traitements par héparine de bas poids moléculaire Elles surviennent habituellement cinq à dix jours après le début du traitement, exceptionnellement au-delà du 25 e jour ou avant le 5 e jour Le diagnostic doit être évoqué devant une baisse du chiffre de plaquettes même si celui-ci reste normal La thrombopénie est souvent modérée à 50-100 G/L Elle peut se compliquer de thromboses artérielles ou veineuses alors que les complications hémorragiques sont rares Elle se corrige rapidement après l'arrêt du traitement Le diagnostic repose sur le contexte clinique et une confirmation diagnostique peut être apportée par le laboratoire en utilisant un test ELISA recherchant des anticorps anti-PF4/héparine associé à la réalisa-tion de tests fonctionnels plaquettaires Avec le mode de préparation actuel des produits sanguins (déleucocytation et déplaquettisation systématiques des produits sanguins labiles), les thrombopénies dues à un alloanticorps sont devenues exceptionnelles De la même manière qu'il existe des systèmes de groupes érythrocytaires, les glycoprotéines de la membrane plaquettaire expriment des polymorphismes antigéniques qui définissent des groupes plaquettaires Chez les sujets présentant un phénotype plaquettaire rare HPA1a négatif, la transfusion ou la grossesse peuvent provoquer l'apparition d'alloanticorps antiplaquettes anti-HPA1a À l'occasion d'une nouvelle transfusion contenant des plaquettes de phénotype HPA1a positif (habituellement des concentrés de globules rouges contaminés par des plaquettes), les alloanticorps du receveur vont provoquer la destruction des plaquettes transfusées incompatibles, mais également, pour une raison que l'on ignore, des plaquettes HPA1a négatives du receveur La thrombopénie, souvent sévère, survient dans les dix jours qui suivent la transfusion Malgré la rareté de cette complication, le réanimateur devra néanmoins évoquer ce diagnostic devant un patient dévelop-pant une thrombopénie sévère au décours d'une transfusion Le diagnostic repose sur des examens immunohématologi-ques plaquettaires très spécialisés augmente le risque de saignement grave de même que l'association avec d'autres troubles de l'hémostase ou de la coagulation (insuffisance hépatocellulaire, déficit en facteur de la coagulation. ), et la nécessité d'effectuer un geste traumatique même quand celui-ci est considéré comme mineur (extraction dentaire, ponction. ) La prise éventuelle de médicaments pouvant modifier l'hémostase ou favoriser l'apparition d'un saignement digestif (antivitamine K, aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens) doit être interrompu dès lors que le patient présente un saignement mettant en jeu le pronostic vital Modalités thérapeutiques Mesures thérapeutiques générales Dans tous les cas, il faut envisager des règles générales communes à la prise en charge de toutes les thrombopénies, quel qu'en soit le mécanisme : en cas de règles abondantes, l'acide tranexamique (agent hémostatique) peut-être utile, chez des patientes ayant une thrombopénie inférieure à 30 G/L Par voie orale, la dose est selon les cas à traiter de 2 à 4 g/24h à répartir en deux ou trois prises (soit quatre à huit comprimés par jour) On pourra également commencer une contraception par progestatifs : Lutényl ou Luteran 10 mg/jour en continu à poursuivre tant que les plaquettes restent basses et en avertissant la patiente que l'effet contraceptif n'est parfois obtenu qu'au bout de plusieurs semaines placeholder formula Traitements de première ligne au cours des thrombopénies immunologiques Les corticoïdes La prednisone (Cortancyl ) est le traitement de première ligne Elle doit être préférée à la prednisolone en raison d'une meilleure biodisponibilité On l'utilise à la dose de 1 mg/kg/j pendant trois semaines avec ensuite un arrêt très rapide en quelques jours Les corticoïdes sont générale-ment efficaces (70 % de réponse en moyenne) mais de manière transitoire et ils n'influencent pas l'histoire de la maladie Une corticothérapie prolongée est donc à proscrire car elle est grevée d'un risque élevé d'effets secondaires, sans bénéfice sur le pronostic à long terme ; la dexaméthasone per os est utilisée chez l'adulte à la dose de 40 mg/jour pendant quatre jours, elle a été proposée en alternative à la prednisone mais aucune étude ne permet d'affirmer la supériorité d'un tel schéma d'administration ; la méthylprednisolone par voie veineuse (Solumedrol ) est utilisée en cas de syndrome hémorragique important à la dose de 15 mg/kg/jour à J1 /-J2 et J3 Elle est efficace dans plus de 80 % des cas mais avec un effet transitoire, ce qui invite à prescrire au décours une cure de prednisone à la dose de 1 mg/kg/j pendant 21 jours Il faut vérifier l'absence d'hypokaliémie, la normalité de l'ECG (la méthylprednisolone peut exceptionnellement induire des troubles de conduction) et la stérilité des urines avant la perfusion qui devra être administrée en au moins trois heures avec une surveillance régulière des constantes hémodynamiques Perfusion d'immunoglobulines intraveineuses (IgIV) Ce traitement coûteux a une efficacité remarquable avec une fréquence de réponse supérieure à 80 % mais malheureusement toujours transitoire Il doit donc être réservé aux situations o le syndrome hémorragique est important Il trouve donc toute sa place chez les malades chez qui la sévérité du PTI justifie une admission en réanimation La dose habituelle est de 1 g/kg/jour chez l'adulte à J1 sans dépasser 100 g par perfusion en cas d'obésité Une seconde injection à J3 est nécessaire si les symptômes hémorragi-ques persistent à cette échéance Cette seconde injection doit être administrée dès J2 dans les formes avec mise en jeu du pronostic vital ou fonctionnel Ce schéma thérapeu-tique permet une ascension plus rapide des plaquettes que le schéma à 0, 4 g/kg pendant cinq jours à réserver aux patients à risque d'insuffisance rénale (patients âgés ou ayant un des facteurs de risque suivants : fonction rénale perturbée à l'état basal, diabète, obésité, insuffisance cardiaque, prise de médicaments néphrotoxiques) Ce traitement est habituellement efficace pendant deux à trois semaines ; les IgIV à l'instar de la corticothérapie n'ont pas d'influence sur l'histoire naturelle du PTI Il a été démontré que la prise de prednisone à la posologie d'1 mg/kg/j pendant les 18 jours suivant les perfusions d'IgIV augmente significativement la durée de la réponse Les immunoglobulines anti-D à forte dose ont été proposées en alternative aux IgIV, notamment chez l'enfant, mais leur développement a été interrompu dans cette indication en raison des risques d'hémolyse intravasculaire mortelle Elles ne sont donc plus commercialisées en Europe Transfusion de plaquettes Les transfusions de plaquettes au cours du PTI sont habituellement inefficaces en raison de leur destruction périphé-rique rapide et n'ont pas leur place dans le traitement du PTI sauf dans les rares situations les plus sévères avec mise en jeu du pronostic vital ou fonctionnel La transfusion de plaquettes doit alors être combinée aux corticoïdes et à une perfusion d'IgIV ; elle peut permettre de restaurer rapidement un chiffre de plaquettes minimal permettant l'amendement du saignement Il est recommandé de répéter les transfusions sur le nycthémère, par exemple toutes les huit heures dans les formes les plus graves Dans les cas de saignements intracrâniens ou en cas d'acte de neurochirurgie, le seuil de chiffre de plaquettes à atteindre est de 100 G/L Indications thérapeutiques Les indications thérapeutiques sont guidées par les critères précédemment décrits Le réanimateur ne sera confronté qu'aux formes sévères de PTI En cas de syndrome hémorragique majeur et/ou lorsqu'il existe une mise en jeu du pronostic vital ou fonctionnel comme par exemple un saignement cérébroméningé, un saignement digestif ou gynécologique avec déglobulisation, les transfusions de plaquettes sont indiquées, associées aux IgIV d'emblée à dose maximale (1 g/kg à J1 et à J2) et aux bolus de méthylprednisolone Certains proposent également d'associer d'emblée les alcaloïdes de la pervenche, voire les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine La place éven-tuelle de facteur VII activé n'a pas été évaluée dans cette indication mais peut se discuter en cas d'urgence extrême avec mise en jeu immédiate du pronostic vital En cas de syndrome hémorragique cutanéomuqueux important mais en l'absence de saignement mettant en jeu à court terme le pronostic vital ou fonctionnel, nous proposons de baser la démarche thérapeutique sur le score hémor-ragique Si le score est supérieur à 8, nous proposons l'utilisation des IgIV associées à la prednisone pendant 21 jours à la dose de 1 mg/kg/j Si le score hémorragique est proche de 8, les IgIV peuvent être remplacées par la méthylprednisolone, toujours associée à la prednisone par voie orale pendant 21 jours On pourra préférer l'utilisation des IgIV dans les rares cas o il existe une contre-indication aux corticoïdes (troubles psychiatriques graves, diabète décompensé, infection évolutive) Si le score est bas, la prednisone seule garde toute sa place Le patient restera hospitalisé tant que le syndrome hémorragique reste actif En revanche, si le syndrome hémorragique rétrocède, il n'y a pas lieu de procéder à une escalade thérapeutique, même si le chiffre de plaquettes reste bas et il faut alors savoir patienter, certains patients pouvant mettre plusieurs jours pour répondre au traitement Lorsqu'un patient ne répond ni aux IgIV ni aux corticoïdes, il faut reconsidérer le diagnostic et réaliser le myélogramme s'il n'avait pas été réalisé initialement Il existe néanmoins des patients atteints d'un PTI sévère réfractaire aux corticoïdes et aux IgIV Dans ce cas, un court traitement par les alcaloïdes de la pervenche peut se discuter mais ses indications relèvent du spécialiste De même, les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine Démarche thérapeutique en urgence au cours du purpura thrombopénique immunologique (PTI) IgIV : immunoglobulines intraveineuses qui ont profondément modifié la prise en charge du PTI chronique n'ont habituellement pas leur place dans la prise en charge urgente du PTI en raison d'un délai d'action trop lent Leur utilisation en urgence peut cependant occasionnellement se discuter dans des situations d'impasse thérapeutique Traitement des thrombopénies secondaires Le traitement d'urgence du PTI associé à d'autres pathologies est identique à celui qui vient d'être exposé Même en cas d'infection virale, il n'y a pas d'obstacle à utiliser les corticoï-des Les mesures thérapeutiques spécifiques à la pathologie associée seront à envisager dans un deuxième temps Anémies hémolytiques auto-immunes et réanimation Le diagnostic étiologique ne sera pas ici discuté car il fait l'objet d'un article spécifique au cours de ce même numéro Nous aborderons essentiellement le traitement des AHAI à auto-anticorps chauds et la MAF Anémie hémolytique à anticorps chauds Elle est le plus souvent d'installation progressive, en rapport avec une hémolyse intratissulaire, en particuliers dans la rate Il est donc rare qu'elle relève d'une prise en charge en réanimation Il arrive cependant qu'une hémolyse massive intravasculaire survienne pouvant être à l'origine d'une ané-mie profonde d'installation aigu qui peut être mal supportée, surtout quand elle survient sur un terrain fragile (sujet âgé, cardiopathie ou insuffisance respiratoire sous-jacente, etc. ) Les moyens thérapeutiques à la disposition du clinicien dans le cadre d'une AHAI à anticorps chauds sont la transfusion de concentrés érythrocytaires, les corticoïdes, les IgIV et les immunosuppresseurs La transfusion de concentrés érythrocytaires La transfusion est la plupart du temps possible au cours des AHAI même si le centre de transfusion peut être gêné par la présence des auto-anticorps qui, lorsqu'ils sont présents à titre fort, peuvent spontanément s'éluer de la surface des hématies et peuvent masquer la présence éventuelle d'agglutinines irrégulières Si le patient a déjà été transfusé ou s'il s'agit d'une femme ayant déjà eu des grossesses, il est donc important de prévenir l'hémobiologiste car des techniques immunohématologiques adaptées peuvent parfois identifier un allo-anticorps qui doit alors être pris en compte dans les indications transfusionnelles La cible antigénique des autoanticorps est souvent impossible à identifier, les autoanticorps reconnaissant souvent un antigène public Il est donc le plus souvent impossible de transfuser des concentrés érythrocytaires phénotypés porteur d'une cible antigénique non reconnue par l'auto-anticorps Malgré cela, la transfusion est souvent temporairement efficace et permet de passer un cap dans l'attente de l'efficacité des traitements immunomodulateurs Le seuil d'hémoglobine tolérable et l'indication de la transfusion est à apprécier au cas par cas en fonction du terrain : âge, pathologie coronarienne ou facteur de risques de coronaropathie, défaillance d'organe associé On veillera à ne pas transfuser de façon inutile une femme jeune en raison du risque d'allo-immunisation préjudiciable pour les grossesses futures Idéalement, en cas de réponse, le taux d'hémoglobine doit se maintenir puis commencer à augmenter à partir de la première semaine de traitement L'objectif à court terme n'est pas de faire disparatre l'hémolyse ou de négativer le test de Coombs mais de stabiliser puis d'augmenter le chiffre de l'hémoglobine Certains malades peuvent ainsi rester dans un état d'hyperhémolyse compensée mais un avec un chiffre d'hémoglobine compatible avec une vie normale pendant une durée prolongée Les IgIV Les IgIVont rarement leur place dans le traitement des AHAI à anticorps chauds En effet, contrairement au PTI o leur efficacité a été démontrée dans des essais contrôlés, leur inté-rêt au cours des AHAI reste débattu Leur utilisation ne doit être envisagée qu'au cours des formes très sévères avec mise en jeu du pronostic vital et après échec des corticoïdes Elles doivent alors d'emblée être utilisées à la dose de 2 g/kg avec un schéma d'administration de 1 g/kg /j deux jours de suite en ne dépassant pas la dose de 100 g par jour en cas d'obésité En cas de facteurs de risque de survenue d'une insuffisance rénale (obésité, fonction rénale de base anormale, diabète, prise de médicaments néphrotoxiques, cardiopathie sousjacente), il est prudent de répartir la dose totale sur quatre à cinq jours avec un contrôle journalier de la fonction rénale Les immunosuppresseurs L'utilisation des Immunosuppresseurs dans une AHAI à anticorps chauds peut être justifiée par la résistance à la corticothérapie qu'on jugera habituellement par une absence de remontée de l'hémoglobine entre J15 et J21 Le traitement de choix est dans ce cadre le rituximab (Mabthera ) à la dose de 375 mg/m 2 une fois par semaine pendant quatre semaines ou en deux injections d'une dose fixe de 1 g indépendam-ment du poids à 15 jours d'intervalle Si le degré d'urgence le permet, il est préférable de vacciner préalablement le patient par les vaccins antipneumococciques (Pneumo23 ) et haemophilus (Act HIB ) au moins 15 jours avant la première injection de rituximab L'indication du rituximab dans une AHAI relève d'une concertation avec les spécialistes hématologistes ou internistes référents Une étude prospective contrôlée contre placebo est actuellement en cours au sein du centre de référence des cytopénies auto-immunes de l'adulte et vise à évaluer la place du rituximab dans les AHAI à auto-anticorps chauds La splénectomie Malgré l'arrivée du rituximab qui est remarquablement efficace dans cette indication, la splénectomie garde toute sa place chez les patients ayant une AHAI grave résistant aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs Son indication est habituellement décalée de plusieurs mois mais dans d'exceptionnelles AHAI graves résistant au traitement médical, elle peut être indiquée en semi-urgence Maladie des agglutinines froides Les patients atteints de MAF sont souvent en état d'hémo-lyse compensée Des accidents aigus d'hémolyse intravasculaire peuvent survenir en cas d'exposition au froid Une infection par le biais d'une activation du complément peut également entraner un accès brutal d'hémolyse et justifier une admission en réanimation quand l'hémolyse est mal supportée Le traitement d'urgence de la MAF réside exclusivement sur la transfusion de concentrés érythrocytaires réchauffés En effet, l'hémolyse est uniquement intravasculaire et est liée à l'activation du complément par les agglutinines froides qui sont d'isotype IgM En l'absence d'hémo-lyse intratissulaire, les corticoïdes sont ici inefficaces Dans les formes sévères, les traitements immunosuppresseurs visant à diminuer la prolifération lymphoplasmocytaire clonale et en particulier l'association du rituximab à la fludarabine ou à la bendamustine sont à discuter au cas par cas avec l'hématologiste référent mais ces traitements, associés à un risque infectieux certain, sont réservés aux formes les plus sévères L'eculizumab est un anticorps monoclonal bloquant la fraction C5 du complément Son intérêt potentiel pour traiter les poussées d'hémolyse intravasculaire pouvant survenir au cours de la MAF n'est pas démontré Transfusion de concentrés érythrocytaires réchauffés La transfusion lente et prudente de concentrés érythrocy-taires réchauffés nécessite impérativement l'utilisation d'un système de réchauffage des culots globulaires permettant de les amener à une température de 37C avant transfusion Mesures associées Le patient doit être gardé bien couvert dans une chambre à température élevée (& ; gt ; 25C) En cas de déplacement dans l'hôpital pour la réalisation d'éventuels examens complé-mentaires, il faut limiter l'exposition au froid et utiliser une couverture chauffante En cas d'intervention chirurgicale, la température du bloc opératoire devra être maintenue à au moins 25C et l'anesthésiste devra veiller à éviter toute hypothermie L'infection en activant le complément peut provoquer une poussée d'hémolyse chez les patients atteints de MAF Devant toute aggravation brutale de l'anémie chez un patient connu comme porteur d'une MAF, il est donc nécessaire de rechercher et traiter tous les foyers infectieux sans oublier que ces patients sont exposés à la survenue d'une lithiase biliaire pigmentaire pouvant être à l'origine d'une cholécystite L'apport systématique de folates est nécessaire à la bonne régénération médullaire Le syndrome d'Evans Son traitement rejoint celui du PTI et des AHAI à autoanticorps chauds Chez l'adulte, c'est souvent l'AHAI qui est au premier plan et qui pose le plus de problèmes thérapeutiques Le traitement d'urgence repose en priorité sur les corticoïdes selon les mêmes modalités que celle exposées précédemment En cas de thrombopénie profonde, les IgIV restent le traitement de référence en association avec la prednisone Conclusion Le traitement des cytopénies auto-immunes est bien codifié et repose sur les corticoïdes associés aux IgIV dans les formes les plus sévères de PTI La transfusion érythrocytaire est très utile au cours des AHAI alors que la transfusion de plaquettes au cours du PTI est plus discutable mais doit cependant être utilisée dans les formes mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel Une pathologie associée est présente dans 10 à 50 % des cas de cytopénies auto-immunes et mérite toujours d'être recherchée, en particulier au cours des AHAI Il faut néanmoins souligner que cette recherche a moins d'intérêt dans un contexte d'urgence, dans la mesure o la présence d'une pathologie tumorale, d'une infection virale ou d'un état auto-immun plus complexe ne modifie pas la prise en charge thérapeutique initiale des cytopénies auto-immunes Conflit d'intérêt : Bertrand Godeau est consultant pour les laboratoires Roche, LFB, AMGEN, GSK et a reçu des fonds pour la recherche de la part du laboratoire Roche Références | ISTEX | Scientific |
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L'induction de la demande par l'offre en médecine ambulatoire : quelques évidences empiriques issues du contexte français | WMT16 | Scientific |
> Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé La pertinence des prescriptions des examens biologiques pour détecter les tumeurs cancéreuses Dr. Anissa CHACHIA CH d'Angoulême Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 1 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé EPP PERTINENCE DES PRESCRIPTIONS D'ACE COMPOSITION DU GROUPE : - Animateur : F BILLAULT Directrice cellule qualité - Dr SATRE PH DIM - Dr LIEBART PH Gastro-entérologie - Dr BONNEFOY PH Médecine Interne - Dr BOULANGER PH Oncologie - Dr CHACHIA PH Laboratoire Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 2 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé OBJECTIFS POURSUIVIS Améliorer la pertinence de la prescription d'un examen biologique en se basant sur les recommandations de bonnes pratiques Réaliser des économies financières Éviter la banalisation du recours à des examens de biologie Optimiser le travail des infirmier(e)s et améliorer le confort du patient ( économie de sang ) Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 3 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé METHODOLOGIE Étude rétrospective des demandes d'A. C. E au laboratoire du CH Angoulême Septembre à décembre 2004 (457 dosages) Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 4 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé METHODOLOGIE Pertinence analysée à partir des références bibliographiques (conférence de consensus sur la prise en charge du cancer colo-rectal, recommandations ANAES, recommandations de la fédération nationale des centres de lutte contre le cancer) Analyse de la pertinence des 457 demandes à partir des diagnostics retrouvés dans le PMSI, le DMS, le DMR et des analyses de dossiers pour certains patients dont les praticiens sont membres du groupe. Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 5 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé ANALYSE Répartition des prescriptions : - Oncologie : 35 % - Pneumologie : 18 % - Médecine interne : 17 % - Gastro-entérologie : 5. 7 % - Carcinologie Radiothérapie : 1. 7 % - Autres services : 23 % Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 6 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé RESULTATS Cotation ( bonne/ mauvaise indication) d'un échantillon de 107 demandes d'ACE sur la période d'étude 53 Indications paraissent injustifiées ( cirrhose alcoolique, méléna , tumeur du système nerveux, insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire) les 54 autres étaient vraisemblablement dans un contexte tumoral (colorectal, sein, poumon, ovaires) Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 7 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé IDENTIFICATION DES CAUSES D'INADEQUATION Mauvaise connaissance du bon usage du marqueur ( examen de surveillance de certains cancers diagnostiqués et non test de dépistage) Trop grande facilité de prescription des examens biologiques avec mauvais circuit de l'information ( 2 doublons sur 4 mois) Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 8 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé CONCLUSIONS Par extrapolation on peut estimer globalement que 50 % des prescriptions d'ACE sont hors contexte tumoral donc injustifiées Coût du test : environ 20 (cotation B70) Économie potentielle réalisable sur une année : 14 000 Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 9 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé PLAN D'ACTIONS CORRECTIVES Information des prescripteurs par un rappel des recommandations de bonnes pratiques (diffusée par courrier en novembre 2005) Vigilance accrue dans tous les services et au laboratoire Nouvelle enquête en 2006 sur 2 échantillons plus restreints ( janvier 2006 et Septembre 2006 ) Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 10 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES Le dosage d'ACE n'a pas de valeur diagnostique dans le bilan initial d'une métastase sans tumeur primitive diagnostiquée Il ne doit être prescrit qu'après confirmation du diagnostic histologique de la tumeur primitive. Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 11 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES L'ACE n'a d'intérêt que dans la surveillance ou le traitement de certains cancers avec dosage initial élevé soient : - Cancer colorectal - Cancer du sein - Adénocarcinome du poumon ( non à petites cellules / épidermoïdes) - Cancer de l'ovaire - Cancer médullaire de la thyroïde - Certains cancers de la vessie - Adénocarcinome du pancréas et de l'estomac - Certaines tumeurs neuro-endocrines Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 12 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES Dosage systématique après résection tumorale A discuter : utilisation pour la surveillance des patients en rémission Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 13 > Journées régionales sur l'évaluation des pratiques professionnelles en établissements de santé REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES prévention, dépistage et prise en charge des cancers du colon (conférence de consensus, gastro-entérologie Clinique Biologique, 1998, 22, 205-218) marqueurs sériques dans les cancers du sein et les cancers colorectaux (recommandations ANAES 1997) standards, options et recommandations fédération nationale des centres de lutte contre le cancer : marqueurs tumoraux sériques des cancers du côlon (juin 2001), marqueurs tumoraux sériques des cancers de la thyroïde (février 2001), marqueurs tumoraux sériques du cancer du sein (avril 2000) Région Poitou-Charentes, Poitiers, 31 janvier 2006 14 | HAS | Scientific |
Ce dosage correspond à la quantité du fragment protéique de la molécule de méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta sans prendre en compte la glycosylation. | EMEA_V3 | Medicinal |
Affections hépatobiliaires : augmentation des transaminases hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la bilirubine sérique, ictère | EMEA_V3 | Medicinal |
Lorsque l' enzyme est bloquée, le virus ne se reproduit pas normalement, ce qui ralentit la propagation de l' infection. | EMEA_V3 | Medicinal |
Fievre, syndrome nephrotique et infarctus de myocarde chez une patiente de 46 ans. Seance anatomo-clinique de l'hopital Saint-Pperre (13 février 1973) | WMT16 | Scientific |
A propos des asymétries des hémisphères cérébraux chez l'homme : pont reliant la première et la deuxième circonvolution temporale face supérieure de la deuxième circonvolution temporale, gyrus fusiforme | WMT16 | Scientific |
26% de patients séronégatifs ANA sont devenus positifs et 32% de patients séropositifs ANA sont devenus négatifs. | EMEA_V3 | Medicinal |
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