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Dans deux études cliniques chez le grand adolescent et l'adulte, 95, 6-97, 5% des sujets vaccinés ont développé des taux protecteurs d'anticorps, avec des moyennes géométriques des titres de 535 - 793 UI/ l. | EMEA_V3 | Medicinal |
RHINOFEBRAL, gélule - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 14/12/2020 RHINOFEBRAL, gélule Paracétamol. 240, 00 mg Maléate de chlorphénamine. 3, 20 mg Acide ascorbique. 100, 00 mg Pour une gélule. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. NB : devant les signes cliniques généraux d'infection bactérienne, une antibiothérapie par voie générale doit être envisagée. RHINOFEBRAL, gélule est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de plus de 12 ans. 1 gélule contient 240 mg de paracétamol et 3, 2 mg de maléate de chlorphénamine. La posologie en paracétamol : Pour l'enfant de plus de 12 ans, la dose quotidienne préconisée est d'environ 60 mg/kg/jour, à répartir en 4 à 6 prises par jour, soit Pour l'adulte de plus de 15 ans, la dose quotidienne préconisée est de 1 g par prise et de 3 g par jour. Fréquence d'administration Du fait de la quantité de maléate de chlorphénamine par gélule, la posologie est limitée à 1 gélule par prise, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures, sans dépasser 5 gélules par jour. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures. En cas de persistance de la fièvre ou de la douleur, la conduite de traitement à tenir devra être réévaluée. Il convient de privilégier les prises vespérales en raison de l'effet sédatif du maléate de chlorphénamine. Mode d'administration Voie orale. Les gélules sont Hypersensibilité au paracétamol, à la chlorphénamine, à l'acide ascorbique, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6. 1, Maladies associées à la rétention de fer, telles que l'hémochromatose, la thalassémie et l'anémie sidéroblastique Insuffisance rénale sévère ou hémodialyse. Insuffisance hépatocellulaire en raison de la présence de paracétamol, En raison de la présence de maléate de chlorphénamine : Risque de glaucome par fermeture de l'angle, Risque de rétention urinaire liée à des troubles urétro-prostatiques. En raison de la présence de maléate de chlorphénamine, ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE en cas d'allaitement (voir rubrique 4. 6). Mises en garde spéciales Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol, de maléate de chlorphénamine, ou d'acide ascorbique dans la composition d'autres médicaments : Doses maximales recommandées en paracétamol : chez l'enfant de 38 à 50 kg : la dose totale de paracétamol ne doit pas excéder 3 g par jour (voir rubrique 4. 9), chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas excéder 4 grammes par jour (voir rubrique 4. 9) sauf avis médical. La posologie maximum en maléate de chlorphénamine est de 4 mg par prise et de 16 mg par jour. Précautions d'emploi Liées au paracétamol : Les patients atteints d'une maladie hépatique doivent consulter un médecin avant de prendre ce médicament (voir la section 5. 2). L'excrétion du paracétamol et de ses métabolites s'effectue essentiellement dans les urines. En cas d'insuffisance rénale sévère, les prises doivent être espacées d'au moins 8 heures. Surdosage au paracétamol : une dose supérieure à la dose recommandée peut entraner des lésions hépatiques. En cas de surdosage, un médecin doit être consulté immédiatement. La prise en charge médicale rapide est critique pour les adultes aussi bien que pour les enfants, même en l'absence de symptômes. Alcool : les patients alcooliques chroniques doivent demander à leur médecin avant de prendre du paracétamol ou d'autres analgésiques ou antipyrétiques. Ne pas utiliser avec d'autres médicaments contenant du paracétamol. Des réactions cutanées graves, telles que la pustulose exanthématique aigu généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées très rarement chez des patients recevant du paracétamol. Les patients doivent être informés des signes de réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition d'une éruption cutanée ou tout autre signe d'hypersensibilité. Des cas d'hémolyse aigu ont été rapportés chez les sujets déficitaires en G6PD avec des doses élevées de paracétamol, supérieures à la posologie maximale quotidienne recommandée, ainsi qu'avec l'acide ascorbique à des doses élevées (supérieures à 1 gramme par jour chez l'adulte). Il est particulièrement important chez les sujets déficitaires en G6PD de respecter les posologies recommandées. Chez ces patients, ce produit doit être utilisé avec prudence. Liées à la présence de maléate de chlorphénamine : La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cas suivants : Chez le sujet âgé présentant : Une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, aux vertiges et à la sédation, Une constipation chronique (risque d'iléus paralytique), Une hypertrophie prostatique, En cas d'insuffisances hépatique et/ou rénale sévères, en raison du risque d'accumulation. Les patients souffrant d'un glaucome, d'hyperplasie prostatique avec formation résiduelle d'urine, devraient consulter un médecin avant d'utiliser ce médicament. La chlorphénamine peut causer de la somnolence. (Voir section 4. 8). La chlorphénamine peut augmenter les effets sédatifs des dépresseurs du système nerveux central, y compris l'alcool, les sédatifs et les tranquillisants (voir section 4. 5). Il est déconseillé de prendre pendant le traitement, des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool ou des sédatifs et des tranquillisants. Les patients souffrant d'une affection respiratoire persistante tel qu'un emphysème, une bronchite chronique, un asthme bronchique ou bien en cas de toux accompagnée de sécrétions excessives devraient consulter un médecin avant d'utiliser ce médicament. Liées à l'acide ascorbique Utiliser avec précaution en cas de prise d'autres médicaments contenant de l'acide ascorbique. L'acide ascorbique ne doit pas être administré à des doses supérieures à 1 gramme (1000 mg) aux patients atteints de lithiase rénale. LIEES AU PARACETAMOL Associations faisant l'objet de précautions d'emploi Antivitamines K Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt. Interactions avec les examens paracliniques La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées. La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique. LIEES AU MALEATE DE CHLORPHENAMINE Consommation d'alcool Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicament contenant de l'alcool. Oxybate de sodium Associations à prendre en compte Autres médicaments sédatifs (dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide) Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des Autres médicaments atropiniques (antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que clozapine) Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention A prendre en compte urinaire, constipation, sécheresse de la bouche Anticholinestérasiques Risque de moindre efficacité de l'anticholinestérasique par antagonisme des récepteurs de l'acétylcholine par l'atropinique. Morphiniques Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère. LIEES A L'ACIDE ASCORBIQUE Associations à prendre en compte Ciclosporine Risque de diminution des concentrations sanguines de la ciclosporine, notamment en cas d'association avec la vitamine E. Grossesse Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrent l'absence de toute malformation ou de toute toxicité foetale/néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants. Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal (voir rubrique 5. 3). Il n'y a pas de données cliniques adéquates chez les femmes enceintes avec l'association paracétamol, chlorphénamine et acide ascorbique. Cependant, par mesure de prudence et compte tenu des propriétés atropiniques et sédatives, la prise de ce médicament pendant la grossesse est déconseillée. En cas d'exposition en fin de grossesse, tenir compte des répercussions possibles pour le nouveau-né des propriétés atropiniques et sédatives du maléate de chlorphéniramine. Allaitement Il existe un passage de la chlorphénamine dans le lait maternel. Compte tenu des propriétés sédatives, la prise de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée. Fertilité Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de ce médicament sur la fertilité humaine. L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament, surtout en début de traitement. Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool. Ce médicament est à utiliser avec prudence en cas de conduite de véhicules ou de machines. Données d'essais cliniques Des études contrôlées par placebo avec suffisamment de données sur les effets indésirables ne sont pas disponibles pour l'association de paracétamol, de chlorphénamine et d'acide ascorbique. Données post-marketing Le tableau suivant décrit les effets indésirables qui ont été rapportés lors des essais cliniques et de l'utilisation post marketing du paracétamol, de la chlorphénamine et de l'acide ascorbique. Les effets indésirables déclarés par terme médical préféré sont présentés par classe de système d'organe et fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante : Très fréquent ( 1/10), Fréquent (1/100, < 1/10), Peu fréquent ( 1/1000, < 1/100), Rare ( 1/10000, < 1/1000), Très rare (< 1/10000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). : effets liés à la présence de paracétamol : effets liés à la présence de chlorphénamine Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . LIE AU PARACETAMOL Le risque d'une intoxication peut être particulièrement plus élevé chez les sujets âgés ), chez les patients avec une atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle. Symptômes : Les symptômes précoces suivants un potentiel surdosage hépatique sont : nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales. Des preuves cliniques et de laboratoire relatives à la toxicité hépatique peuvent ne pas être visibles jusqu'à 48 à 72 heures après l'ingestion. Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort. Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparatre 12 à 48 heures après l'ingestion. Conduite d'urgence Transfert immédiat en milieu hospitalier. Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol. Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique. Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I. V. ou voie orale si possible la dixième heure. Traitement symptomatique. LIE A LA CHLORPHENAMINE Les symptômes observés après un surdosage de cétirizine sont principalement associés à des effets sur le SNC qui peuvent suggérer un effet anticholinergique tels que mydriase, bouffées vasomotrices, pyrexie, bouche sèche, rétention urinaire, et troubles gastro-intestinaux anormaux. Un surdosage est susceptible d'entraner également une tachycardie, une hypotension, une hypertension, des nausées et des vomissements, une agitation, un état confusionnel, des tremblements, une hallucination, un trouble psychotique, des convulsions, des troubles de la conscience, une hyperthermie et un coma. LIE A L'ACIDE ASCORBIQUE Un surdosage aigu en acide ascorbique peut causer une diarrhée et des troubles gastro-intestinaux, ainsi que des troubles urinaires tels que lithiase oxalique. Association de paracétamol, d'un antihistaminique, le maléate de chlorphénamine et de vitamine C. Paracétamol Le paracétamol est un analgésique à action centrale, non opiacé et non salicylé. Le paracétamol est un analgésique / antipyrétique cliniquement prouvé, et on pense qu'il produit une analgésie par élévation du seuil de la douleur et de l'antipyrétique par l'action sur le centre de thermorégulation hypothalamique. Des études à dose unique (12, 5 mg / kg) de paracétamol chez des enfants fébriles ont montré un début de réduction de la fièvre en 15 à 30 minutes. Chlorphénamine La chlorphénamine est un antagoniste H1 de première génération à structure alkylamine. C'est un inhibiteur compétitif réversible de la liaison de l'histamine au récepteur H1. Les antihistaminiques H1 ont en commun la propriété de s'opposer, par antagonisme compétitif plus ou moins réversible, aux effets de l'histamine notamment sur la peau, les bronches, l'intestin et les vaisseaux. La chlorphénamine est également un inhibiteur compétitif de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques. Son effet anticholinergique est à l'origine d'effets indésirables périphériques. Le passage de la barrière hémato-encéphalique est à l'origine d'effets sédatifs, de nature histaminergique et adrénolytique, cet effet adrénolytique pouvant aussi retentir sur le plan hémodynamique (risque d'hypotension orthostatique). Acide ascorbique L'acide ascorbique est une vitamine hydrosoluble indispensable à la synthèse du collagène et à la réparation tissulaire. C'est un co-facteur impliqué dans de nombreux processus biologiques notamment le métabolisme de la tyrosine, la transformation de l'acide folique en acide folinique, le métabolisme des hydrates de carbone, le métabolisme du fer ainsi que dans la résistance aux infections et la respiration cellulaire. L'acide ascorbique a également des propriétés antioxydantes permettant de neutraliser les radicaux libres et donc de renforcer le système immunitaire. Paracétamol Par voie orale, le paracétamol est rapidement et presque complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal, principalement dans l'intestin grêle. L'absorption se produit par transport passif. Le taux d'absorption par voie orale dépend principalement du taux de vidange gastrique. La biodisponibilité relative varie de 85% à 99%. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes environ 30 à 60 minutes après l'administration par voie orale. Pour les adultes, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans l'heure qui suit l'ingestion et se situent entre 14, 8 et 17, 6 g / mL pour une dose unique de 1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre après des doses de 1000 mg toutes les 6 heures vont de 17, 6 à 18, 2 g / mL. Les données pharmacocinétiques regroupées de cinq études incluant 59 enfants fébriles, âgés de 6 mois à 11 ans, ont révélé une concentration maximale moyenne de 12, 08 3, 92 g/mL à 51 39 min g/mL (médiane, 35 min) après une dose de 12, 5 mg/kg. Bien que les concentrations maximales de paracétamol soient retardées lorsqu'elles sont administrées avec de la nourriture, le degré d'absorption n'est pas affecté. Le paracétamol peut être pris indépendamment des heures de repas. Chlorphénamine La chlorphénamine est lentement absorbée par le tractus gastro-intestinal et son absorption est sensible à diverses conditions locales gastro-intestinales telles que les aliments, le volume de liquide et les formulations. L'intestin grêle est considéré comme le principal site d'absorption de ce médicament en raison de la surface disponible et de la nature basique fondamentale de la chlorphénamine. L'absorption complète à partir du tractus gastro-intestinal a été démontrée par une faible quantité de médicament détectée dans les fèces pendant 48 heures après administration. Cependant, la biodisponibilité orale de la chlorphénamine est incomplète en raison d'un effet de premier passage instestinal et hépatique important, le médicament atteignant des concentrations plasmatiques maximales de ~ 32 ng/mL chez les adultes à environ 6 heures après une dose orale de 4 mg. Acide ascorbique L'acide ascorbique est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal grâce à un processus actif sodium-dépendant qui peut être limité à fortes doses. À une dose journalière de 30 à 180 mg, l'absorption est de 70 à 90%, tandis qu'à plus de 1 000 mg par jour, l'absorption est d'environ 50%. L'absorption peut être diminuée par la diarrhée ou d'autres affections gastro-intestinales. La biodisponibilité de l'acide ascorbique entre les compléments et les sources alimentaires n'est pas significativement différente. DISTRIBUTION Paracétamol Chlorphénamine Acide ascorbique L'acide ascorbique est largement distribué dans les tissus corporels. On le trouve en grandes concentrations dans le foie, les leucocytes, les plaquettes, les tissus glandulaires et le cristallin. Les concentrations plasmatiques augmentent avec l'augmentation de l'apport jusqu'à 90-150 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 25%. MÉTABOLISME Paracétamol Le paracétamol est principalement métabolisé dans le foie par trois voies principales : la conjugaison avec du glucuronide ; conjugaison avec du sulfate ; et l'oxydation via la voie enzymatique du cytochrome P450. La voie d'oxydation forme un intermédiaire réactif, qui est détoxifié par conjugaison avec le glutathion pour former des métabolites inertes de la cystéine et de l'acide mercapturique. Le principal isoenzyme du cytochrome P450 impliqué in vivo semble être le CYP2E1, bien que CYP1A2 et CYP3A4 aient été considérés comme des voies mineures basées sur des données microsomales in vitro. Par la suite, le CYP1A2 et le CYP3A4 ont tous deux montré une contribution négligeable in vivo. Chez l'adulte, la majorité du paracétamol est conjugué à l'acide glucuronique et, dans une moindre mesure, au sulfate. Les métabolites dérivés du glucuronide, du sulfate et du glutathion sont dépourvus d'activité biologique. Chez les prématurés, les nouveau-nés et les jeunes enfants, le conjugué sulfate prédomine. Chez les adultes atteints d'insuffisance hépatique de sévérité et d'étiologie différentes, plusieurs études sur le métabolisme ont démontré que la biotransformation du paracétamol est similaire à celle observée chez les adultes en bonne santé, bien qu'un peu plus lente. Il est important de noter que l'administration quotidienne de 4000 mg par jour induit une glucuronidation (voie non toxique) chez les adultes sains et souffrant d'insuffisance hépatique, entranant une augmentation de la clairance totale du paracétamol au fil du temps et une accumulation plasmatique limitée. Chlorphénamine Le maléate de chlorphénamine subit un métabolisme de premier passage hépatique et intestinal important avec une biodisponibilité absolue de 25 à 50%. Il est largement métabolisé dans le foie par déméthylation en mono- et méthyl chlorphénamine. Il subit également une désamination oxydative en métabolites polaires, un alcool et un acide. Il a été démontré que le métabolisme de la chlorphénamine est médié par l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450. Acide ascorbique L'acide ascorbique est oxydé en acide déhydroascorbique par un processus réversible. Certains sont métabolisés en composés inactifs, y compris l'acide oxalique et l'acide ascorbique-2-sulfate. L'ascorbate non absorbé provenant d'un apport élevé est dégradé dans l'intestin. ÉLIMINATION Paracétamol La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 2 à 3 heures chez l'adulte et de 1, 5 à 3 heures chez l'enfant. Il est d'environ une heure de plus chez les nouveau-nés et chez les patients cirrhotiques. Chlorphénamine La demi-vie moyenne chez les adultes recevant un comprimé oral de 4 mg varie de 20 à 30 heures. La variabilité de la demi-vie de la chlorphénamine et de ses métabolites a été historiquement attribuée à la réabsorption tubulaire du médicament non ionisé dans l'urine alcaline. La protonation de la chlorphénamine dans l'urine acide limite la réabsorption du médicament chargé, tandis que l'excrétion du médicament non chargé dans l'urine alcaline dépend du débit urinaire. Des études récentes ont montré que les différences de polymorphisme du CYP2D6 chez les individus qui sont des métaboliseurs pauvres et extensifs du médicament sont responsables d'une telle variation. Les métabolites de la chlorphénamine sont excrétés principalement dans l'urine. Des taux de clairance corporelle totale ont été observés de 4, 4 à 7, 9 mL/min/kg chez les adultes. Des demi-vies longues allant jusqu'à 330 h ont été observées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. L'excrétion urinaire dépend du pH et du débit urinaires, 20-26, 5% du médicament inchangé étant excrété dans l'urine acide en 24 heures, mais seulement 0, 3-0, 4% est excrété dans l'urine alcaline. Moins de 1% du médicament est excrété dans les selles. Acide ascorbique L'excès d'acide ascorbique est excrété sous forme inchangée dans l'urine. Cela se produit généralement lorsque la concentration est supérieure à 14 mcg/mL ou que l'apport est supérieur à 100 mg par jour, mais varie selon les individus. Les composés inactifs de l'acide ascorbique sont également excrétés dans l'urine. POPULATIONS PARTICULIERES Population âgée Chlorphénamine La pharmacocinétique de la chlorphénamine a été caractérisée chez les adultes de plus de 65 ans. Après une dose unique de 0, 12 mg/kg de maléate de chlorphénamine, la concentration plasmatique maximale moyenne est d'environ 13 ng/mL. La durée moyenne pour atteindre la concentration maximale est d'environ 3 heures. Ces valeurs étaient similaires à celles des adultes plus jeunes. La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 23 heures. La demi-vie chez les patients âgés n'était pas statistiquement différente des adultes plus jeunes mais plus longue que celle des enfants. Pédiatrie Chlorphénamine La pharmacocinétique de la chlorphénamine a été caractérisée chez les enfants âgés de 6 à 16 ans. Après une dose unique de 0, 12 mg/kg de maléate de chlorphénamine, la concentration plasmatique maximale moyenne est d'environ 13 ng/mL. La durée moyenne pour atteindre la concentration maximale est d'environ 2-3 heures. La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 13 h avec un taux de clairance moyen d'environ 7 mL/min/kg et un volume de distribution apparent moyen d'environ 7 L/kg. La demi-vie de la chlorphénamine chez les enfants est environ la moitié de celle rapportée chez les adultes. Une diminution dans les voies métaboliques enzymatiques liée à l'âge est supposée. Aucune étude conventionnelle s'appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développement n'est disponible. Les données non cliniques issues de la littérature scientifique ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études de toxicité à dose unique ou répétée, de génotoxicité, de cancérogénicité. Des données publiées rapportent pour la chlorphénamine un effet embryo-létal chez la souris à la dose de 20 mg/kg/jour, et une augmentation de la mortalité post-natale chez la souris et le rat à respectivement 20 mg/kg/jour et 10 mg/kg/jour. La dose sans effet était de 5 mg/kg/jour chez le rat (soit 3 fois la dose thérapeutique maximale exprimée en mg/m2). L'exposition continue des souris à 1% de paracétamol a conduit à des effets cumulatifs sur la reproduction avec des retards de croissance et du sperme anormal chez les souris F1, et à une réduction du poids de naissance de souris F2, bien qu'il n'y avait pas de signes d'embryo- ou foetotoxicité à des doses plus faibles. Une atrophie testiculaire et une réduction du poids des testicules ont été notées dans des études de fertilité sur le paracétamol réalisées chez le rat. Carraghénane, chloride de potassium, indigo carmine (E132), hypromellose, dioxyde de titane 2 ans. 20 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) Ce médicament ne nécessite pas d'exigences particulières. 1, RUE CAMILLE DESMOULINS 92130 ISSY-LES-MOULINEAUX CIP 34009 376 105 3 7 : 20 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) Médicament non soumis à prescription médicale. | BDPM | Medicinal |
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Pronostic et prise en charge des grossesses chez les patientes porteuses d'une néoplasie myeloproliférative philadelphia-négative Jolle Lapoirie To cite this version : Jolle Lapoirie. Pronostic et prise en charge des grossesses chez les patientes porteuses d'une néoplasie myeloproliférative philadelphia-négative. Médecine humaine et pathologie. 2017. dumas-01676759 HAL Id : dumas-01676759 Submitted on 6 Jan 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Université de Bordeaux U. F. R. DES SCIENCES MEDICALES Année 2017 N 3135 Thèse pour l'obtention du DIPLOME d'ETAT de DOCTEUR EN MEDECINE Spécialité Médecine interne Présentée et soutenue publiquement le 16 octobre 2017 par Jolle LAPOIRIE Née le 11 Mars 1989 à Madrid PRONOSTIC ET PRISE EN CHARGE DES GROSSESSES CHEZ LES PATIENTES PORTEUSES D'UNE NEOPLASIE MYELOPROLIFERATIVE PHILADELPHIA-NEGATIVE Directeur de thèse Monsieur le Dr. Pierre DUFFAU Rapporteur Madame le Pr. Estibaliz LAZARO Jury Monsieur le Pr. Jean-François VIALLARD Président Madame le Pr. Chloé JAMES Juge Monsieur le Pr. Nol MILPIED Juge Monsieur le Dr. Pierre CHABANIER Monsieur le Dr. Pierre DUFFAU Juge Juge 1 Remerciements A mon président du jury Monsieur le Professeur Jean-François Viallard Vous me faites l'honneur de présider mon jury de thèse. Je vous remercie de m'avoir permis de réaliser ce travail. Votre expérience est pour moi source d'enseignement. Veuillez trouver ici toute ma reconnaissance et l'expression de mon plus profond respect. Aux membres du jury Monsieur le Professeur Nol Milpied, Madame le Docteur Chloé James, Monsieur le Docteur Pierre Chabanier Vous me faites l'honneur de juger cette thèse. Je vous remercie de l'intérêt que vous avez bien voulu porter à ce travail. Veuillez trouver ici l'expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect. A mon rapporteur de thèse Madame le Professeur Estibaliz Lazaro Je te remercie d'avoir immédiatement accepté de te prononcer sur l'intérêt de ce travail. Tes connaissances incroyables, ton sens clinique et ta gentillesse envers les internes sont pour moi un exemple à suivre. A mon directeur de thèse et membre du jury Monsieur le Docteur Pierre Duffau Je te remercie pour le temps et l'aide que tu as bien voulu m'accorder pour l'écriture de cet article et de cette thèse, et pour ta disponibilité et tes précieux conseils sur le manuscrit, l'article et de manière générale tout au long de mon internat. Ta capacité de travail impressionnante, ta pratique clinique et ta bienveillance envers les patients sont source d'inspiration. 2 Aux autres médecins qui ont contribué à l'élaboration de cette thèse Au Dr Anne Contis Merci pour tout le temps que tu m'as accordé au cours de la rédaction de cet article et de cette thèse. Merci de ton immense soutien et de la confiance que tu m'as accordée. Sans toi ce travail n'aurait pas été possible. Au Dr François Lifermann Merci pour votre réactivité à me transmettre vos données. Soyez assuré de ma gratitude et de mon profond respect. A toutes les équipes qui m'ont accueillie L'équipe du service de médecine interne du Pr Bonnet Pr Morlat, Pr Bonnet, Dr Rolland, Dr Desblaches. Vous m'avez fait découvrir mon futur métier. Un remerciement particulier au Pr Fabrice Bonnet et à Julien Desblaches pour leur bienveillance à mon égard et la confiance qu'ils ont eu d'emblée en moi. Votre sens clinique extraordinaire fait de vous mes tous premiers modèles de médecine interne. A mes co-internes, Frantz, Manu, Khaleed et Servane. L'équipe du service de néphrologie du Pr Combe Pr Combe, Dr Rigothier pour ta gentillesse et ta bonne humeur, Dr Séverine Poulain pour ton soutien, mes co-internes Emma Josette Perbos, Camille, Julien dit corps de rêve . Cela a probablement été mon semestre d'interne le plus difficile, grâce à vous tous j'en suis sortie vivante et grandie ! L'équipe du service de maladies infectieuses du Pr Dupon Pr Dupon pour les staff les plus mémorables de mon internat, Dr Hervé Dutronc pour tes connaissances incroyables en infectiologie et ta gentillesse à toute épreuve, Dr Heidi Wille, mes co- internes, Arnaud, Flavien, JVDTP, Peggy, et bien sûr Camille et Gillou. 3 L'équipe du service de rhumatologie du Dr Lequen à Pau Dr Laurence Lequen, Dr Alexandre Balageas, Dr Fanny Sanguinet, et bien sûr Dr Xavier Delbrel que j'admire tant. Ici encore un modèle de médecine interne. Tu es celui qui m'a transmis sa passion de l'immunologie. J'espère être plus tard un médecin aussi talentueux et humain que toi. Mes co-internes Julie et Charlotte. L'équipe soignante, qui travaille dans la bonne humeur et la gentillesse malgré la charge de travail. L'équipe du service de médecine interne du Pr Mercié Pr Mercié, Dr Duffau, Dr Emmanuel Ribeiro, Dr Anne Contis. Cela a été un réel plaisir de travailler avec vous ! Mon ami le Dr Charlie Martinez, car tu es le meilleur chef de clinique de tous les temps . Mes co-internes, Laure, Zaza, Diane. L'équipe du service de réanimation du Pr Hilbert Pr Hilbert, Pr Gruson, Pr Boyer, Dr Clouzeau, Dr Bui, Dr Pillet, Dr Chloé Gisbert, Dr Charline Sazio. Ce semestre a marqué mon internat ; il s'en est fallu de peu pour que la réanimation prenne le pas sur la médecine interne ! Merci pour votre expérience, votre patience, votre pédagogie ; merci pour la confiance que vous m'accordez au cours de ces nuits de gardes et pour votre bienveillance au staff du lendemain matin. Mes co-internes, Thomas Latartade , Roger Massri, Nionio, pour avoir autant pris soin de moi et pour ces sabots roses fluos qui me vont à ravir. A l'équipe soignante, pour leur compétence et leur gentillesse, c'est un réel plaisir de vous retrouver et d'apprendre à votre contact à chaque garde. L'équipe du service de médecine interne du Pr Viallard Pr Viallard, Pr Lazaro, Pr Pellegrin, Dr Greib, Dr Irène Machelart, Dr Marion Mirabel pour ces dossiers tous plus incroyables les uns que les autres et cette expérience professionnelle ; mes cointernes : Manon, Alex, Gigi, Baba, Léa, Reena, Victoire et Delphou. L'équipe du service de gériatrie du Dr Lamouliatte à Bayonne Dr Franck Lamouliatte, car oui une même journée peut contenir travail acharné, BDM, lagunak et surf intensif ; Dr Ingrid Lescarret pour ton cœur d'or et ton humanité ; et mes co-internes Flo Gino et Pierre pour ce semestre qui restera l'un des meilleurs souvenirs de mon internat. 4 L'équipe de mon année de master 2 Dr Cécile Contin-Bordes, pour ta rigueur, ta passion de l'immunologie, ta bonne humeur, ta bienveillance ; je n'aurais pas pu rêver meilleure directrice de master. Tu m'as énormément appris et a su encourager et gratifier mes efforts. Je t'en resterai infiniment reconnaissante. A Pao et Isa pour leur soutien et leur gentillesse. A mes co-internes, Guillaume, et Marie qui a traversé cette année difficile avec moi. A ma famille Ma Maman, qui m'a toujours soutenue au long de ces années, à travers toutes ces épreuves et ces sacrifices. C'est grâce à toi si je suis arrivée si loin. Merci pour tout. Mon petit frère François le Wa , que j'aimerais tellement voir plus. Les études, le sport, la musique Tout est si simple avec toi. Un bel avenir t'attend ; je suis fière de toi. Ma grand-mère, qui est plus forte qu'elle ne le croit, pour son amour et son soutien. Mon grand-père, qui n'est plus là mais qui restera pour toujours dans mon cœur. Céline, bien plus que ma cousine, mon amie. A mes amis d'enfance de Châtillon sur Seine Cléclé, mon plus vieil ami, pour tout cet argent laissé au cadran et au cappuc'. Hoda, qui reste une amie précieuse et une confidente malgré la distance. Léa Busu avec qui j'ai pu faire les 400 coups de l'adolescence. A tous mes autres amis Châtillonnais, nos chemins se sont désormais séparés, mais que de bons souvenirs il me reste ! Petite dédicace à Guillaume et Séba, des personnes comme on en croise rarement dans sa vie. 5 A mes amis de la fac de médecine de Dijon Mes Bobbys, Alex, Elise, Hadri, Lylou moultipass, Moz, Noé (le fan club ! ), Pain dmi ; nous avons tant partagé au cours de ces années. Du bonheur, des fous rires, des épreuves ; et l'on se retrouve à chaque fois comme si on s'était quittés la veille grâce à ce lien solide qui nous unit. Pourvu qu'il ne se rompe jamais. Ludi, mon chouchou, ma coloc, ma meilleure amie ; co-pilote et hand of the queen . Tu es ma plus belle rencontre. A mes amis de Bordeaux Mes anciens co-internes devenus des amis : Camille pour les soirées légumes, les soirées bayonnaises, les soirées parisiennes ; Emma, je suis néphrologue ; Gillou pour tes mimiques et ta spontanéité ; Camille, tu connais Camille ? , une de mes plus précieuses amitiés de l'internat ; Diane, pour ton sourire et ta joie de vivre ; Zaza, pour cette aventure incroyable au Myanmar ; Laure, pour ton soutien et ton amitié fidèle ; Baba, pour ton rire qui me remonte le moral à chaque fois ; Manon, pour pouvoir encore gagner des tartes aux pommes au relai H ; Alex, on a fait une soirée hier ? ; Victoire, indispensable pour des fous rires sur le dance-floor ; Léa, tes petites chansons et tes expressions bordelaises nous manquent à l'appart ! ; Gigi pour les siestes et les bruitages en cours d'immuno ; Pierre et Flo, mes co-internes les plus toxiques ; Marie, pour ton soutien salvateur au cours de cette dernière année, et avec qui j'ai tant en commun. Rémi et Lucie, pour plus de soirées dans votre villa 5 pièces de 200 m2 de Pompignac ! Laurent et Julie, pour plus de surf, de murders partys et de projections de GOT. François, coloc, apiculteur, grimpeur du Kilimandjaro, sauteur en parachute, et rhumatologue. Dans la même journée. Charlie, Arnaud, Gary, Jérémy, Kaïs, parce qu'une Fag Hag digne de ce nom ne faiblit jamais. Votre amitié m'est très précieuse ; je vous adore à un point qu'on n'imagine même pas ! A Ludo Mon amour, mon ange. Merci d'avoir toujours été à mes côtés, de m'avoir toujours soutenue. Avec cette thèse, une nouvelle page se tourne ; l'avenir nous attend. 6 Sommaire I. Introduction . 9 II. Contexte . 10 A. Néoplasies myéloprolifératives Philadelphia-négatives . 10 1. Définition. 10 2. Classification et diagnostic . 10 3. Epidémiologie . 12 4. Physiopathologie . 12 5. Pronostic . 17 6. Pathogénie des thromboses et hémorragies . 18 7. Stratification du risque . 20 8. Traitements . 23 9. Prise en charge des complications vasculaires . 27 B. Principales complications pouvant survenir au cours d'une grossesse en population générale 28 1. Complications fœtales . 28 2. Complications maternelles . 29 3. Complications vasculaires placentaires . 30 III. Grossesse au cours d'une NMP : connaissances actuelles . 34 A. Revue des cas rapportés dans la littérature . 34 B. Pathogenèse de l'insuffisance placentaire au cours d'une NMP . 39 C. Stratification du risque . 39 D. Traitements . 42 1. Traitements antiagrégants plaquettaires . 42 2. Traitements anticoagulants . 43 3. Saignées thérapeutiques. 45 4. Traitements cytoréducteurs . 46 5. Aphérèse plaquettaire . 48 6. Bas de contention . 48 E. Suivi de l'obstétricien . 48 F. Suivi de l'hématologue . 48 G. Préparation de la grossesse . 49 IV. Objectifs de l'étude . 50 7 V. Article . 52 VI. Conclusion . 70 VII. Bibliographie . 73 8 I. Introduction Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) Philadelphia-négatives, représentées par la thrombocytémie essentielle, la polyglobulie de Vaquez et la myélofibrose primitive, sont des hémopathies rares et chroniques. Elles ont en commun un risque élevé de thromboses et d'hémorragies. Le diagnostic, suspecté biologiquement devant la prolifération de l'une ou de plusieurs des lignées sanguines, est affirmé par l'histologie et/ou la biologie moléculaire (1). Les avancées récentes dans ce dernier domaine, avec notamment la découverte de l'implication des mutations des gènes codant pour Janus Kinase 2 (2), le récepteur à la thrombopoïétine (3) et la calréticuline (4) dans la pathogenèse de ces maladies, permettent des diagnostics de plus en plus nombreux et précoces. Si les NMP ont un pic d'incidence après 50 ans, elles peuvent également survenir chez le sujet jeune (5), posant alors le problème de la prise en charge d'une éventuelle grossesse. En effet, le risque thrombotique et hémorragique, augmenté de manière physiologique au cours la grossesse, se cumule alors à celui inhérent aux NMP. Ainsi, un taux augmenté de complications maternelles mais également fœtales a été rapporté au cours d'études de cohortes pour la plupart rétrospectives (6, 7). Cependant, la survenue d'une grossesse chez une patiente porteuse d'une NMP reste une situation rare. A l'heure actuelle, la prise en charge manque de recommandations claires et consensuelles, représentant ainsi un vrai challenge pour les cliniciens confrontés à une telle situation. Nous avons donc choisi d'étudier le pronostic et la prise en charge des grossesses chez les patientes suivies pour une NMP. Ce travail comporte une description des principales NMP ainsi que des complications pouvant être rencontrées au cours d'une grossesse en population générale, suivie d'une revue de la littérature concernant spécifiquement les grossesses chez les patientes porteuses d'une NMP, puis l'analyse d'une cohorte rétrospective de patientes suivies en Aquitaine. 9 II. Contexte A. Néoplasies myéloprolifératives Philadelphia-négatives 1. Définition Les NMP, auparavant dénommées syndromes myéloprolifératifs , sont un groupe d'hémopathies myéloïdes clonales acquises caractérisées par la prolifération médullaire excessive d'une ou de plusieurs lignées myéloïdes, sans anomalie de maturation ni dysplasie (à l'exception de la myélofibrose primitive que nous allons détailler) (8). 2. Classification et diagnostic La 4e classification des néoplasies myéloïdes et des leucémies aiges de l'OMS, publiée en 2008 (9), a été révisée en 2016 (1). La classification du groupe des NMP en elle-même a peu changé. La seule modification notable concerne les mastocytoses qui ne sont plus considérées comme un sous-groupe des NMP mais comme un groupe à part entière. Le groupe des NMP comporte donc 4 entités dites classiques que sont la leucémie myéloïde chronique (LMC), la polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez (PV), la myélofibrose primitive (MFP) et la thrombocytémie essentielle (TE), ainsi que 3 entités plus rares : la leucémie chronique à polynucléaires neutrophiles, la leucémie chronique à éosinophiles et les NMP inclassables. La LMC étant spécifiquement associée au gène de fusion BCR-ABL1 ou chromosome Philadelphia avec t(9 ; 22), les 3 autres NMP classiques sont fréquemment regroupées sous le terme NMP BCR-ABL1 négatives ou NMP Philadelphia-négatives . Schématiquement, la TE se distingue par une prolifération du tissu myéloïde intéressant préférentiellement la lignée mégacaryocytaire, alors que la PV est caractérisée par une prolifération intéressant préférentiellement la lignée érythrocytaire. La MFP quant à elle, se caractérise par une hyperplasie des lignées granulocytaire et mégacaryocytaire et une hématopoïèse extra-médullaire à l'origine d'une hépatosplénomégalie, associées à une fibrose de la moelle osseuse. Après une période proliférative, surviennent des cytopénies liées à l'insuffisance médullaire, conséquence de la fibrose croissante. 10 Polyglobulie primitive Thrombocytémie essentielle Myélofibrose primitive précoce Myélofibrose primitive déclarée 1. 1. Hb > 16, 5 g/dL (homme) ou > 16 g/dL 1. Numération plaquettaire > 450 x 109/L (femme) ou Hte > 49% (homme) ou > 48% (femme) ou augmentation de la masse sanguine (>25% de la valeur normale) 1. BOM : prolifération de mégacaryocytes avec atypies*, sans fibrose réticulinique > au grade 1, accompagnée d'une augmentation de la cellularité médullaire, d'une prolifération granulocytaire et souvent d'une diminution de l'érythropoïèse 1. BOM : prolifération de mégacaryocytes avec atypies*, accompagnée d'une fibrose réticulinique et/ou collagène de grade 2 ou 3 2. 2. BOM : hypercellularité avec prolifération lignées myéloïdes de excessive (panmyélose), mégacaryocytes polymorphes et matures prolifération dont des 3 1. 2. BOM : prolifération principalement de la lignée mégacaryocytaire grands mégacaryocytes matures au noyau hyperlobé. Pas d'augmentation ou de hiatus dans les autres lignées. Pas d'augmentation (ou très mineure grade 1) des fibres de réticuline avec 1. 2. Pas de critères OMS évoquant une autre néoplasie myéloïde 3. 3. Mutation JAK2 V617F ou exon 12 2. 3. Pas de critères OMS évoquant une autre 3. 3. Mutation de JAK2, CALR ou MPL ou autre marqueur clonal* ou absence de néoplasie myéloïde myélofibrose réactionnelle 4. 4. 4. Mutation de JAK2, CALR ou MPL Présence d'un marqueur clonal ou absence de signe thrombocytose réactionnelle faveur d'une en 5. 1. Anémie non attribuable à une comorbidité 2. Leucocytose > 11 x 109/L 3. Splénomégalie palpable 4. LDH augmentés au-dessus de la limite supérieure de la normale pour l'âge 5. Erythromyélémie Le diagnostic nécessite soit les quatre critères majeurs, soit les trois premiers et le critère mineur Le diagnostic nécessite les trois critères majeurs, et au moins l'un des critères mineurs * Eléments regroupés en amas denses, de taille variable, dont le rapport nucléo-cytoplasmique est anormal avec un aspect hyperchromatique, bulbeux ou irrégulièrement contourné des noyaux. * ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1 s r u e j a m s e r è t i r C EPO sérique normale ou subnormale s e r è t i r C s r u e n m i Le diagnostic nécessite soit les trois critères majeurs, soit les deux premiers et le critère Le critère 2 (BOM) n'est pas mineur. indispensable en cas d'érythrocytose absolue [Hb > 18. 5 g/dL (Hte > 55. 5 %) chez l'homme ou > 16. 5 g/dL (Hte > 49. 5%) chez la femme] et si tous les autres critères sont présents. Abréviations : Hb hémoglobine, Hte hématocrite, BOM biopsie ostéo-médullaire, EPO érythropoïétine. Tableau 1 : critères diagnostiques OMS des principales néoplasies myéloprolifératives Philadelphia-négatives. D'après Arber et al (1). 11 Les critères diagnostiques de l'OMS sont récapitulés dans le Tableau 1. Des changements majeurs par rapport aux critères diagnostiques de 2008 sont à noter : le seuil d'hémoglobine/hématocrite dans la PV a été diminué à 16, 5 g/dL/49% pour les hommes et 16 g/dL/48% pour les femmes ; le critère histopathologique est devenu obligatoire pour le diagnostic d'une PV ; et la mutation du gène codant pour la calréticuline (CALR) est devenue l'une des mutations principales de la TE. A noter également l'individualisation plus formelle d'une forme précoce ou pré-fibrotique de MFP. 3. Epidémiologie La TE touche l'adulte avec une égale fréquence de sexe. Deux pics de fréquence sont rapportés : un pic principal vers 50-60 ans et un autre petit pic de fréquence vers 30 ans notamment pour les femmes. L'incidence en Europe est de 1, 6 pour 100 000 patients par année (5). La PV touche principalement les patients après 50 ans, avec une médiane de diagnostic vers 60 ans et est plus fréquente chez l'homme. Cependant, tout de même 15% des patients ont moins de 40 ans au diagnostic. L'incidence en Europe est de 1 nouveau cas par an pour 100 000 habitants. Enfin la MFP atteint l'adulte après 60 ans, avec une médiane de diagnostic à 64 ans et est un peu plus fréquente chez l'homme que chez la femme. C'est la pathologie la plus rare des trois avec une incidence européenne d'environ 5 nouveaux cas pour 1 000 000 d'habitants par année. 4. Physiopathologie L'hématopoïèse permet la génération de cellules sanguines matures à partir de cellules souches hématopoïétiques. Sous l'influence de différents facteurs de croissance et cytokines, la cellule souche multipotente emprunte la voie des progéniteurs lymphoïdes ou des progéniteurs myéloïdes, cette dernière pouvant ensuite donner naissance à la lignée granuleuse, monocytaire, érythroblastique ou mégacaryocytaire. Les NMP sont caractérisées par des progéniteurs hématopoïétiques myéloïdes ayant acquis une indépendance ou une hypersensibilité vis-à-vis de diverses cytokines. Depuis 2005, les progrès réalisés en biologie moléculaire ont permis la découverte de plusieurs mutations de ces progéniteurs hématopoïétiques, constituant désormais un outil indispensable de diagnostic (Figure 1). 12 Figure 1 : Répartition des mutations au diagnostic dans les NMP. D'après Chauveau et al (10). Ces mutations sont pour la plupart situées sur les voies de transduction du signal des facteurs de croissance et cytokines. La fixation de ceux-ci à leur récepteur situé à la surface ou dans le cytoplasme d'une cellule, entrane une modification conformationnelle du récepteur, permettant le rapprochement et ainsi la dimérisation de deux molécules à activité tyrosine kinase appelées Jak pour Janus Kinase, et ainsi leur auto et trans-phosphorylation. Ainsi activées, les Jak vont phosphoryler les résidus tyrosines des récepteurs. Ceci va permettre le recrutement de molécules de signalisation comme les protéines STAT. Une fois phosphorylées, elles vont être transloquées dans le noyau et permettre la transcription de leur panel de gènes correspondant (11) (Figure 2). 13 Récepteur Figure 2 : Voies de signalisation JAK/STAT. (1) Les récepteurs cellulaires sont associés à des molécules JAK inactives. (2) La liaison du ligand entrane un changement conformationnel des récepteurs, modifiant la position des JAK kinases et menant à leur phosphorylation et activation. Les JAKs activées vont modifier les résidus tyrosines des récepteurs. (3) Les STAT cytoplasmiques se lient au récepteur phosphorylé, devenant des substrats pour les JAK kinases. (4) Les STAT phosphorylées forment des dimères et s'accumulent dans le noyau, o elles activent la transcription de gènes spécifiques. D'après Thomas et al (11). Mutation du gène JAK2 La première mutation découverte est une mutation située sur l'exon 14 du gène Janus Kinase 2, menant à la substitution d'une valine en phénylalanine sur l'acide aminé en position 617 (JAK2 V617F) (2). La voie JAK2/STAT5 joue un rôle central dans la signalisation des récepteurs de cytokines des cellules myéloïdes, en se liant notamment aux récepteurs de l'érythropoïétine (EPO-R), de la thrombopoïétine (TPO-R ou MPL) et du G-CSF (G-CSF-R). La mutation V617F est localisée sur le domaine pseudo-kinase JH2 de JAK2, impliqué dans l'auto-inhibition de son activité tyrosine kinase (Figure 3) (12). Elle entrane donc une activation constitutionnelle de JAK2 et une hypersensibilité, voire une indépendance pour certaines cellules, aux cytokines telles que l'EPO et la TPO (2), menant à une prolifération, une diminution de l'apoptose et une augmentation de la survie des cellules atteintes. 14 Figure 3 : Structure d'une protéine JAK. Le domaine FERM permet l'interaction avec le récepteur de cytokine. Le domaine SH2 se lie aux résidus tyrosine. Le domaine JH2 pseudokinase régule négativement l'activité du domaine JH1 kinase. PP représente les résidus tyrosine dont la phosphorylation est essentielle pour l'activation de la protéine JAK. N et C indiquent les extrémités amino et carboxy-terminales. D'après Thomas (11). La mutation JAK2 V617F est retrouvée chez environ 96% des patients porteurs de PV et 50% à 60% des patients porteurs de TE et de MFP (13). Elle est également parfois retrouvée au cours d'autres néoplasies myéloïdes telles que des syndromes myélodysplasiques (14). Le fait que la même mutation soit retrouvée au cours de pathologies au phénotype différent reste à ce jour incomplètement élucidé, l'une des explications possibles étant la différence observée entre les charges alléliques. En effet, dans la PV et la MFP la charge allélique de la mutation JAK2 V617F est généralement bien plus élevée que dans la TE. La mutation JAK2 V617F est associée à un âge plus élevé au diagnostic (TE et MFP), à un taux d'hémoglobine plus élevé (TE et MFP), à une hyperleucocytose (TE) et à une numération plaquettaire plus basse (TE et MFP) (15, 16). La charge allélique quant à elle est corrélée au prurit (PV), à l'hémoglobine (PV), à la leucocytose (PV, TE et MFP) et à la taille de la rate (PV, TE et MFP) (1618). Dans de rares cas de PV JAK2 V617F négatives, on retrouve des mutations de l'exon 12 de JAK2 entre les domaines SH2 et JH2 (19) (Figure 3). Ces mutations n'intéressent pas le domaine pseudokinase mais modifient sa structure de façon assez semblable à la mutation V617F. Ces mutations de l'exon 12 ne sont pas retrouvées dans d'autres pathologies que la PV. Mutation du gène MPL Des mutations du gène MPL, codant pour le récepteur à la thrombopoïétine, principal facteur de croissance de la lignée mégacaryocytaire, sont décrites dans 4 à 7% des TE et MFP (3). Les mutations sont situées en position W515, sur l'exon 10, au niveau de la jonction entre les domaines transmembranaire et cytoplasmique. Les mutations de MPL confèrent aux cellules une croissance indépendante des cytokines (TPO) et entranent également une activation 15 constitutive de la voie de signalisation JAK2/STAT5. Les mutations de MPL sont associées à un âge plus élevé, un taux d'hémoglobine plus bas ainsi qu'à un taux de plaquettes plus élevé (20). Mutation du gène CALR Plus récemment, des mutations du gène CALR codant pour la calréticuline ont été découvertes chez environ 23% des patients porteurs d'une TE et 33% des patients porteurs d'une MFP (4, 21). Plus de 60 types de mutations différentes ont été décrites, toutes sur l'exon 9. La calréticuline est une protéine du réticulum endoplasmique aux rôles multiples, notamment celui de protéine chaperonne et de régulateur de l'homéostasie calcique. La protéine CALR mutée se lie au récepteur de la TPO, activant ainsi la voie JAK2/STAT5 (22). Les patients porteurs d'une mutation de CALR sont plus jeunes, ont un taux plus faible d'hémoglobine et de leucocytes, et une numération plaquettaire plus élevée que les patients porteurs d'une mutation de JAK2. Ces mutations doivent être recherchées sur l'ADN des granulocytes sanguins. La mutation JAK2 V617F doit être recherchée en première intention par une technique de PCR quantitative. En cas de suspicion de PV négative pour la mutation JAK2 V617F, une mutation de l'exon 12 de JAK2 doit être recherchée. En cas de suspicion de TE ou de MFP négative pour la mutation JAK2 V617F, des mutations de CALR et de MPL seront recherchées (23). Autres mutations Les techniques de séquençage de nouvelle génération ont permis de démontrer que les mutations impliquées dans les NMP s'étendaient bien au-delà de ces 3 gènes dits classiques , touchant notamment des gènes impliqués dans la signalisation cellulaire ou l'épigénétique, comme ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH 2, SRSF2, SF3B1 (13). Ces mutations peuvent être recherchées en cas de TE et de MFP triple-négatives et permettent de démontrer la nature clonale de la pathologie. Enfin, il existe de rares cas familiaux de NMP : d'une part, certaines mutations somatiques peuvent être acquises du fait de prédispositions génétiques ; d'autre part, certaines mutations germinales peuvent être transmises de façon héréditaire (24). 16 5. Pronostic La PV et la TE sont considérées comme des pathologies chroniques, d'évolution lente alors que la MFP est une pathologie plus grave avec une médiane de survie souvent inférieure à 10 ans. Les principales complications survenant au cours du suivi des NMP sont récapitulées dans le Tableau 2. Thromboses (2527) Hémorragies (26, 28) Myélofibrose secondaire (25, 26) Transformation leucémique (2527) Médiane de survie (25 27, 29) TE 14% 7, 9% 3, 9% 2, 6% PV 21% 4, 2% 9% 2, 3% 22 ans 14 ans MFP 13, 6% (CALR) à 18, 3% (JAK2) 13, 9% 9, 4% (CALR) à 34, 4% (triple négatifs) 3 ans (triples négatifs) à 18 ans (CALR) 6 ans (tous) Tableau 2 : Risque de survenue des principales complications à 10 ans de suivi au cours des NMP Philadelphia-négatives et médianes de survie. Les complications à court terme sont les complications vasculaires, avec un risque de thromboses aussi bien artérielles que veineuses, mais également d'hémorragies. Des antécédents thrombotiques sont extrêmement fréquents au diagnostic et peuvent constituer un mode de révélation de la maladie : selon les études, 10 à 29% des patients au diagnostic d'une TE ont déjà présenté une thrombose, principalement au niveau artériel, contre 22 à 38% au diagnostic d'une PV (30). Ce risque semble diminuer au cours du suivi (Tableau 2). Sont également à noter les perturbations microcirculatoires (secondaires à la formation de microthrombi dans les petits vaisseaux) qui peuvent se manifester par une érythromélalgie, un phénomène de Raynaud, des phosphènes ou acouphènes, des céphalées ou encore des symptômes neurologiques transitoires. Les complications à plus long terme sont l'évolution vers une myélofibrose dite secondaire (dont les critères diagnostiques sont récapitulés dans le Tableau 3) pour la TE et la PV, ainsi 17 qu'une transformation en leucémie aige. Ces deux complications sont associées à un pronostic très péjoratif avec notamment une médiane de survie de deux mois après un diagnostic de transformation leucémique quelle que soit la pathologie initiale (31). La myélofibrose primitive ou secondaire quant à elle évolue progressivement vers une insuffisance médullaire et les complications qui lui sont associées (infections, hémorragies). Myélofibrose secondaire s e r è t i r C critères de l'OMS 6. 1. PV ou TE ancienne documentée selon les s r u e j 7. 2. BOM : fibrose médullaire (grade 2-3) a m s r u e n m i s e r è t i r C la 1. Anémie (ou perte des besoins en saignées pour la PV). 2. Erythromyélémie sanguine. 3. Augmentation de splénomégalie supérieure ou égale à 5 cm (si déjà existante), ou apparition d'une splénomégalie. 4. Apparition d'un signe général : perte de poids > 10 % en 6 mois, sueurs nocturnes, fièvre inexpliquée ( > 37, 5 C). 5. Pour la TE : augmentation des lactates déshydrogénases. Le diagnostic nécessite les deux critères majeurs, et deux critères mineurs. Tableau 3 : Critères diagnostiques OMS des myélofibroses secondaires à une polyglobulie de Vaquez ou à une thrombocytémie essentielle. D'après Sabattini et al (32). 6. Pathogénie des thromboses et hémorragies De nombreux facteurs participent à l'augmentation du risque thrombotique au cours des NMP (30) : Au cours des PV, l'érythrocytose participe à l'hyperviscosité sanguine, facteur de risque de thrombose clairement démontré, perturbant ainsi le flux sanguin au niveau veineux et refoulant les plaquettes à la périphérie des vaisseaux artériels, facilitant leur interaction et ainsi leur activation. Dans les TE et MFP o l'érythrocytose est souvent absente, sont également décrites des anomalies de la membrane des globules rouges, facilitant leur auto-agrégation et leur adhérence à l'endothélium. La thrombocytose favorise également la survenue de thromboses. Les plaquettes, en plus d'être quantitativement anormales, présentent de nombreuses anomalies 18 fonctionnelles concernant notamment des glycoprotéines ou des récepteurs membranaires (P-selectine, thrombospondine, GpIIb/IIIa) augmentant ainsi leur capacité d'auto-agrégation. De plus, des marqueurs d'activation plaquettaire comme la -thromboglobuline, le facteur 4 plaquettaire et le thromboxane A2 ou ses métabolites (33), ont été retrouvés augmentés dans le sang aussi bien que dans les urines des patients. Les plaquettes activées sont capables de libérer de nombreux médiateurs inflammatoires (comme l'IL1) directement au contact de l'endothélium, entranant ainsi une activation des cellules endothéliales. L'hyperleucocytose a été incriminée dans de nombreuses études comme véritable facteur de risque thrombotique (26, 34). Les leucocytes anormalement activés expriment des molécules d'adhésion telles que des intégrines (notamment la 2 intégrine CD11b) et des sélectines, favorisant leur adhésion aux cellules endothéliales et aux plaquettes. Les agrégats ainsi formés contribuent à l'activation de ces cellules et au relargage de substances pro-thrombotiques telles que le thromboxane par les plaquettes et le facteur tissulaire par les leucocytes et les cellules endothéliales. Les mutations de JAK2 sont également associées à une augmentation de l'expression du facteur tissulaire, ainsi qu'à un nombre plus important d'agrégats leuco- plaquettaires. L'augmentation du risque hémorragique est également multi-factorielle (35) : Syndrome de von Willebrand acquis : défini par un déficit fonctionnel, structurel ou quantitatif du facteur von Willebrand (fvW) sans cause héréditaire retrouvée, mais avec une affection sous-jacente causale. Le fvW a deux fonctions principales, d'une part l'adhésion et l'agrégation des plaquettes au niveau de l'endothélium lésé, d'autre part la survie et le transport du facteur VIII. Le syndrome de vW acquis survient principalement au cours des NMP lorsque la numération plaquettaire dépasse 1 000 x 109/L. Le mécanisme suspecté est une liaison du fvW aux plaquettes et leucocytes activés et/ou une augmentation de sa protéolyse par des protéases et élastases telles qu'ADAMTS13, conduisant à un déficit sélectif en multimères de haut poids moléculaire (36). Le diagnostic biologique est porté sur un allongement du temps de saignement ou du temps d'occlusion veineux, une diminution du facteur VIII, la mesure de l'antigène fvW (vWF : Ag), de son activité de liaison à la glycoprotéine 19 GpIb plaquettaire induite par la ristocétine (vWF : Ac), et de son activité de liaison au collagène (vWF : CB). Un ratio fonction/antigène diminué (fvW : Ac/Ag ou fvW : CB/Ag) est un indicateur d'anomalie qualitative. Le dosage des multimères de fvW peut être utile car l'activité du fvW n'est pas toujours diminuée. Ce déficit se résout généralement avec l'utilisation d'un traitement cytoréducteur. L'utilisation fréquente de traitements antiagrégants et/ou anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique. Les douleurs liées aux perturbations microcirculatoires peuvent également entraner la consommation spontanée par les patients d'autres traitements modifiant l'hémostase, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une altération des fonctions plaquettaires a également été suspectée. Les mêmes molécules de surface (glycoprotéines, sélectines, intégrines), incriminées précédemment dans l'augmentation du risque thrombotique, pourraient être à d'autres occasions diminuées quantitativement ou qualitativement, augmentant alors le risque hémorragique. Une thrombopénie peut survenir qu'elle soit secondaire à une évolution de la maladie, par mécanisme d'insuffisance médullaire ou d'hypersplénisme ce qui est généralement un signe de myélofibrose, ou à la iatrogénie des traitements cytoréducteurs, notamment lors de leur initiation. Enfin, une hépatopathie, souvent secondaire à des phénomènes thrombotiques (syndrome de Budd-Chiari, thrombose porte) grève le risque hémorragique par l'insuffisance hépatique associée à des troubles de la coagulation, ou par les risques inhérents à une hypertension portale avec varices œsophagiennes ou gastriques. Une hypertension portale sans insuffisance hépatique peut également se développer sur une splénomégalie volumineuse. 7. Stratification du risque Au cours de la TE et de la PV, la stratification du risque est essentiellement basée sur le risque thrombotique (Tableau 4). Les deux facteurs de risque principaux sont un âge supérieur à 60 ans et un antécédent de thrombose (37, 38). Une thrombocytose extrême (plaquettes > 1500 x 20 109/L) est associée au risque hémorragique. Ceci a donné lieu à la stratification European LeukemiaNet, encore utilisée à l'heure actuelle (6). L'hyperleucocytose est régulièrement considérée comme facteur de risque de thrombose et de décès (38) et a été intégrée dans des scores pronostiques de survie au cours de la TE (39) et de la PV (26). Au cours de la MFP, la stratification du risque est basée sur le risque de décès. Les scores pronostiques utilisés, l'IPSS (International Prognostic Scoring System) au moment du diagnostic et le DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) au cours du suivi, comprennent un âge > 65 ans, la présence de signes généraux, une hémoglobine < 10 g/dL, des leucocytes > 25 x 109/L, et des blastes circulants > 1% (29, 40). TE et PV : recommandations European MFP : DIPSS (Dynamic International LeukemiaNet Age 60 ans Antécédent de thrombose ou d'hémorragie majeure Plaquettes 1500 x 109/L 0 facteur de risque : faible risque 1 facteur de risque : haut risque Prognostic Scoring System) Age > 65 ans (1 point) Signes généraux (1 point) Hémoglobine < 10g/dL (2 points) Leucocytes > 25 x 109/L (1 point) Blastes circulants 1% (1 point) Faible risque : 0 point (survie médiane > 20 ans) Risque intermédiaire 1 : 1-2 points (14. 2 ans) Risque intermédiaire 2 : 3-4 points (4. 0 ans) Risque élevé : 5-6 points (1. 5 ans) Tableau 4 : modèles pronostiques des différentes NMP. D'après (6, 29, 40). Le score DIPSS est utilisable à tout moment au cours de l'évolution d'une MFP. Au diagnostic, le score IPSS (International Prognostic Scoring System) utilise les mêmes items, 1 point étant attribué pour chaque. Les médianes de survie correspondant à 0, 1, 2 ou > 3 points, sont alors estimées respectivement à 11, 8, 4 et 2 ans. Impact du statut mutationnel sur le pronostic La présence de la mutation JAK2 V617F est associée à la transformation leucémique au cours de la MFP (16) et la charge allélique est corrélée à l'évolution vers la myélofibrose au cours de la TE et de la PV (27). En revanche, son association aux événements thrombotiques est très discutée dans la littérature. L'étude IPSET-thrombosis (41) réalisée sur 891 patients porteurs de TE a cependant identifié en plus d'un âge supérieur à 60 ans et des antécédents thrombotiques, l'existence de facteurs 21 de risque cardio-vasculaires (FDRCV, soit hypertension artérielle, tabagisme, dyslipidémie et diabète) ainsi que la présence de la mutation JAK2 V617F comme étant des facteurs de risque indépendants de thrombose aussi bien artérielle que veineuse, menant à la proposition d'un score intégrant ces 4 paramètres. L'impact majeur de la mutation JAK2 a été confirmé secondairement sur 1019 patients, alors que le rôle des FDRCV apparaissait moindre. Le score IPSET a ainsi été révisé avec une catégorie très faible risque (pas d'antécédent de thrombose, âge 60 ans, JAK2 non muté), faible risque (pas d'antécédent de thrombose, âge 60 ans, JAK2 muté), risque intermédiaire (pas d'antécédent thrombotique, âge > 60 ans, JAK2 non muté) et risque élevé (antécédent thrombotique ou âge > 60 ans et JAK2 muté). Des études prospectives sont toutefois nécessaires pour établir des recommandations thérapeutiques pour chaque catégorie (42). Il est à noter que la contribution des FDRCV au risque thrombotique reste discutée dans la littérature. Le risque de thrombose artérielle était par exemple augmenté par la dyslipidémie dans l'étude ECLAP (34), alors qu'il était augmenté par le tabac et le diabète dans une étude de la Mayo Clinic (38), ou encore non modifié dans une étude de Passamonti portant sur une cohorte de 605 patients (25). L'impact de la mutation JAK2 V617F sur le risque thrombotique au cours de la MFP et de la PV reste débattu (16, 43, 44). Le pronostic associé aux mutations de l'exon 12 de JAK2 au cours de la PV est superposable à celui de la mutation JAK2 V617F. La présence d'une mutation de MPL ne semble pas affecter la survie, le risque thrombotique, la transformation leucémique ni l'évolution vers une myélofibrose (20). En revanche, les mutations de CALR semblent avoir un impact pronostique positif (21). Au cours de la TE, les patients avec ces mutations présenteraient moins de complications thrombotiques que les patients mutés JAK2 V617F. Aucune différence entre ces mutations n'a été mise en évidence sur la survie globale ou le risque de transformation en myélofibrose ou en leucémie aigu. Au cours de la MFP, les mutations de CALR sont associées à un meilleur pronostic avec une meilleure survie globale. Au contraire, les patients dits triple négatifs (c'est-à-dire sans mutation retrouvée de JAK2, MPL ni CALR) semblent avoir une moins bonne survie ainsi qu'un risque de transformation leucémique plus élevé que les patients avec un de ces marqueurs moléculaires (27). 22 Les mutations somatiques non situées sur les gènes classiques (JAK2, MPL et CALR) pourraient également avoir un impact pronostique, et l'avenir pourrait être à un séquençage génétique systématique qui permettrait de mieux définir des sous-groupes de patients au pronostic différent (24). Enfin, bien qu'une prévalence plus importante du polymorphisme G20210A de la prothrombine ainsi que des anticorps antiphospholipides au cours des NMP ait été rapportée (45), leur impact sur le risque de thromboses n'a pas été démontré (46) mais cela est à confirmer au cours de plus larges études prospectives. 8. Traitements Si l'on considère les objectifs thérapeutiques (6) : Pour la TE et la PV, il s'agit principalement d'éviter le premier épisode ou la récurrence de thromboses et de saignements, et secondairement de contrôler les éventuels symptômes liés aux phénomènes microcirculatoires. Pour la MFP, o l'espérance de vie est diminuée de manière importante, il s'agit de prolonger la survie et, chaque fois que possible, traiter curativement par une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) ; en cas d'impossibilité ou d'échec, la qualité de vie est privilégiée. Tous les patients porteurs d'une PV doivent être traités par faibles doses d'acide acétylsalicylique (ASA), ainsi que par des saignées en cas d'hématocrite > 45% (voire 42% pour les femmes). Dans deux essais prospectifs randomisés, la prescription d'ASA et un objectif d'hématocrite < 45% réduisaient significativement la mortalité d'origine cardio- vasculaire et les événements cardio-vasculaires par comparaison respective à une surveillance simple et à un objectif d'hématocrite compris entre 45 et 50% (47, 48). Le risque hémorragique n'était pas augmenté par l'ASA. Les données sur l'utilisation de l'ASA au cours de la TE sont moins formelles. Une étude rétrospective conduite sur des patients à faible risque a montré qu'une anti-agrégation plaquettaire diminuait l'incidence des thromboses veineuses chez les patients porteurs d'une mutation JAK2 et l'incidence des thromboses artérielles chez les patients ayant des FDRCV, mais n'avait pas d'effet sur les autres groupes de patients (49). Dans une étude récente, le risque thrombotique chez les patients à faible risque porteurs d'une mutation CALR n'était pas modifié par la prise d'ASA, alors que le risque hémorragique était augmenté (50). Ainsi, 23 les recommandations actuelles sont un traitement par ASA chez les patients porteurs d'une TE à haut risque, et à faible risque en cas de mutation JAK2 ou au cas par cas si FDRCV ; une surveillance simple peut être mise en œuvre dans les autres cas (51). L'ASA est également efficace dans le traitement des symptômes liés aux phénomènes microcirculatoires. Un syndrome de vW acquis doit toutefois être recherché systématiquement en cas d'hémorragie ou de thrombocytose supérieure à 1000 x 109/L car il représente une contre- indication à un traitement antiagrégant plaquettaire, en raison d'un risque hémorragique important. Chez les patients à haut risque, en plus de l'ASA, un traitement cytoréducteur est indiqué (Tableau 5). Une splénomégalie symptomatique, des phénomènes microcirculatoires invalidants, l'aggravation d'une leucocytose, et une mauvaise tolérance des saignées pour la PV sont également des indications de cytoréduction. Risque Faible Elevé (1ere intention) Elevé (2e intention) TE PV MFP Si mutation JAK2 et/ou si FDRCV : ASA Surveillance simple dans les autres cas ASA saignées pour maintien d'un hématocrite < 45% (voire < 42% pour les femmes) < 40 ans : IFN* > 40 ans : HU < 40 ans : IFN* > 40 ans : HU < 40 ans : HU ou anagrélide 40-70 ans : IFN* ou anagrélide > 70 ans : busulfan ou anagrélide < 40 ans : HU ou anagrélide* (ou ruxolitinib) 40-70 ans : IFN* ou anagrélide* (ou ruxolitinib) > 70 ans : busulfan ou anagrélide* (ou ruxolitinib) Si anémie : thalidomide /- prednisone, androgènes ou danazol Si splénomégalie : HU ou ruxolitinib Surveillance simple dans les autres cas Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Ruxolitinib ou inclusion dans un protocole thérapeutique Tableau 5 : stratégie thérapeutique au cours des NMP. D'après les recommandations établies par l'European LeukemiaNet (6). ASA faibles doses d'acide acétylsalicylique ; IFN : interféron ; HU : hydroxyurée ; * hors AMM 24 Au cours de la PV, l'hydroxyurée (HU), l'anagrélide, l'interféron et le busulfan sont communément utilisés mais en réalité très peu d'études de phase III permettent de définir le traitement optimal. L'hydroxyurée (HU), inhibiteur de la ribonucléotide réductase et donc de la synthèse et de la réparation de l'ADN, a été évaluée versus le pipobroman dans une étude de la French Polycythemia Study Group, dont les résultats finaux sont une meilleure survie et un risque leucémogène plus faible dans le groupe HU (52). Des données plus récentes ne sont pas en faveur d'une augmentation du risque leucémique avec l'HU (26). Ainsi, les recommandations de l'European LeukemiaNet sont de privilégier l'HU en première intention (6). Le busulfan, un agent alkylant, était supérieur au radiophosphore en terme de survie mais était également associé à un taux de transformation leucémique similaire dans une étude européenne ancienne (53). Il est donc actuellement réservé aux patients plus âgés (>70 ans). La réponse hématologique et moléculaire à un traitement par interféron a été démontrée dans plusieurs études, y compris dans sa forme pégylée (54). Il a l'avantage d'être non leucémogène, n'a pas de toxicité gonadique ni de tératogénicité, et de par son effet sur la charge allélique de la mutation JAK2 a un potentiel impact sur l'histoire naturelle de la pathologie. Le prix élevé, les effets secondaires nombreux et la forme injectable obligatoire en font cependant un traitement à réserver plutôt aux sujets jeunes ( ans). L'anagrélide est parfois utilisé en seconde ligne, hors AMM, par analogie avec les études disponibles dans la TE. Le Ruxolitinib, un inhibiteur de JAK 1 et 2, a été évalué dans les essais RESPONSE et RESPONSE-2 versus la meilleure thérapeutique disponible chez des patients porteurs d'une PV ayant une réponse inadéquate ou une intolérance à l'HU avec ou sans splénomégalie. Il permettait un meilleur contrôle de l'hématocrite et une diminution du volume de la rate (55, 56). Il a l'AMM depuis décembre 2015 dans cette indication. 25 Les événements thrombo-emboliques semblaient également diminués mais ne faisaient pas partie des critères de jugement principaux. Au cours de la TE, L'étude randomisée de Cortelazzo a montré l'efficacité de l'utilisation d'HU et d'ASA chez des patients à haut risque comparativement à de l'ASA seule (57). Les recommandations de l'European LeukemiaNet (6) sont donc d'utiliser l'HU en première intention. L'HU a ensuite été comparée à l'anagrélide, inhibiteur de la synthèse d'AMP cyclique agissant de façon sélective sur les plaquettes, dans deux études randomisées (58, 59). Dans la première, l'étude PT-1, l'HU était supérieure en termes de réduction du risque de thrombose artérielle, d'hémorragie majeure, et de myélofibrose secondaire. L'anagrélide était supérieur quant à la réduction du risque de thrombose veineuse. En revanche, dans la deuxième étude plus récente, l'étude ANAHYDRET, les deux traitements avaient une efficacité similaire sur la survenue d'événements thrombotiques et hémorragiques, alors que l'incidence des leucémies aiges et des myélofibroses secondaires n'était pas rapportée. Pour l'heure, l'anagrélide a l'AMM en 2e intention. L'interféron y compris dans sa forme pégylée permet une excellente réponse hématologique et moléculaire, mais s'accompagne de nombreux effets secondaires (60). Une étude randomisée comparant l'HU et l'interféron chez des patients à haut risque est actuellement en cours. Tout comme dans la PV, l'interféron est réservé aux sujets jeunes < 40 ans. De même, le busulphan est utilisé plutôt chez les sujets âgés. Enfin, les FDRCV doivent toujours être recherchés et pris en charge activement. Concernant la MFP et les myélofibroses post-PV et post-TE, le seul traitement prolongeant la survie ou permettant d'obtenir une guérison est l'allogreffe de CSH, mais il est grêvé d'une morbimortalité importante (61). 26 Ainsi, les patients à faible risque ou risque intermédiaire 1 (DIPSS) ne seront traités que de manière symptomatique. En cas d'anémie nécessitant des transfusions itératives, un traitement par thalidomide /- prednisone, androgènes ou danazol pourra être utilisé. Les agents stimulant l'érythropoïèse sont souvent peu efficaces et peuvent aggraver la splénomégalie. En cas de splénomégalie symptomatique, l'HU est le traitement de 1ère intention. Le ruxolitinib a également l'AMM dans cette indication depuis 2012 mais l'aggravation de l'anémie qu'il peut entraner doit être prise en compte. Pour les patients à risque intermédiaire 2 ou haut risque (DIPSS) ou en cas de mutation à haut risque comme ASXL1 et SRSF2, l'allogreffe de CSH est considérée, et en cas de contre- indication, les patients doivent être si possible inclus dans des protocoles thérapeutiques. Sinon, les inhibiteurs de JAK peuvent être utilisés, le seul ayant l'AMM pour l'instant étant le ruxolitinib, qui a été testé contre placebo et contre le meilleur traitement disponible dans deux études randomisées COMFORT-1 et COMFORT-2 (62, 63), avec une efficacité sur la diminution du volume de la rate et des signes généraux. En cas de splénomégalie réfractaire, la splénectomie ou la radiothérapie à faible dose peuvent être envisagées, mais il est à noter que la splénectomie a été associée à une diminution de la survie globale et une augmentation des transformations leucémiques dans une étude récente (64). 9. Prise en charge des complications vasculaires La prise en charge des thromboses est à la phase initiale similaire aux patients sans NMP (65). A la phase aige d'une thrombose veineuse, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et le fondaparinux sont privilégiés par rapport à l'héparine non fractionnée (HNF), à plus haut risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH). L'anticoagulation est ensuite prolongée 3 à 6 mois avec des antagonistes de la vitamine K (AVK). La durée d'anticoagulation curative sera prolongée dans les cas suivants : pathologie incontrôlée, thromboses récidivantes ou de localisation atypique et pouvant mettre en jeu le pronostic vital : thrombose porte, Budd- Chiari, thrombose veineuse cérébrale. Une étude française portant sur 25 patients traités par nouveaux anticoagulants directs (NACO) ne montrait pas d'augmentation du risque thrombotique ou hémorragique (66), indiquant que ces médicaments pourraient être une option future pour les patients porteurs de NMP. La prise en charge des hémorragies dépend du mécanisme en cause (35). 27 En cas d'hémorragie secondaire à un déficit en fvW, la desmopressine et l'acide tranexamique sont utilisés en première intention. Les concentrés plaquettaires, de fvW ou de facteur VIII recombinant sont réservés aux hémorragies sévères avec mise en jeu du pronostic vital. Chez ces patients, l'utilisation de traitements antiagrégants et/ou anticoagulants est contre-indiquée, et l'instauration ou l'optimisation d'un traitement cytoréducteur doit être envisagée. Lorsqu'une dysfonction plaquettaire, iatrogène ou secondaire à la pathologie, est suspectée, les transfusions plaquettaires peuvent être utilisées. Chez les patients porteurs d'une thrombopénie sévère liée à une insuffisance médullaire, les options thérapeutiques sont limitées et les transfusions plaquettaires sont à privilégier. En revanche, chez les patients porteurs d'une thrombopénie liée à un hypersplénisme, les transfusions plaquettaires sont peu efficaces, alors qu'un traitement spécifique tel qu'un inhibiteur de JAK peut diminuer le volume de la rate et ainsi la profondeur des cytopénies. La splénectomie, bien qu'elle améliore l'anémie et la thrombopénie, est associée à une diminution de la survie globale et ne sera utilisée qu'en dernier recours (64). Les thrombopénies secondaires aux traitements cytoréducteurs instaurés s'améliorent généralement secondairement, et dans le cas contraire une réévaluation thérapeutique doit être envisagée. Principales complications pouvant survenir au cours d'une grossesse B. en population générale 1. Complications fœtales Les complications les plus fréquentes pouvant survenir au cours d'une grossesse sont les fausses couches spontanées précoces, correspondant à l'expulsion spontanée d'une grossesse intra-utérine avant 14 semaines d'aménorrhée (SA) (67). Elles sont estimées à 15% des grossesses (68). Les fausses couches spontanées tardives correspondant à l'expulsion spontanée d'une grossesse survenant après 14 SA et avant 22 SA, et les morts fœtales in utero (MFIU) correspondant à l'arrêt spontané de l'activité cardiaque après 14 SA, sont beaucoup plus rares et surviennent chacune au cours de 0, 5% des grossesses (69, 70). Ces dernières sont fréquemment causées par une anomalie vasculaire utéro-placentaire. Les naissances prématurées (avant 37 SA) sont estimées à 6-7% des grossesses (71). 28 2. Complications maternelles a) Hématologie physiologique de la grossesse La grossesse induit de nombreuses modifications physiologiques biologiques et particulièrement sur le plan hématologique (72). Modifications de l'hémogramme L'hémoglobine diminue dès 8 SA, jusqu'à 22 SA environ. Au-dessus du seuil de 10, 5 g/dl d'hémoglobine, il s'agit d'une fausse anémie par hémodilution. En effet, l'augmentation du volume plasmatique (d'environ 1000 ml à terme) nécessaire à l'augmentation du débit cardiaque, est proportionnellement plus importante que l'augmentation du volume globulaire total (73). Une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles apparait en général vers le 2e trimestre, entre 10 et 12 x 109/L. Une thrombopénie gestationnelle est également très classique, mais n'est constatée qu'au cours de 7% des grossesses (74), avec une diminution de 10 à 15% de la numération plaquettaire à partir du 2e mois. Cette diminution est secondaire à l'hémodilution de la grossesse, mais également à une consommation et une activation à minima des plaquettes, comme en témoigne l'augmentation du CD40L soluble, marqueur d'activation plaquettaire (75, 76). Les arguments permettant de retenir le diagnostic de thrombopénie gestationnelle sont une numération plaquettaire restant supérieure à 80 x 109/L, une absence de thrombopénie avant la grossesse et une correction très rapide après l'accouchement. Modifications de l'hémostase Un état pro-coagulant marqué, caractérisé par une élévation des facteurs vW, VII, VIII, X et du fibrinogène, parallèlement à une diminution des facteurs anticoagulants tels que la protéine S et l'activité de la protéine C et de la capacité fibrinolytique, se développe au fur et à mesure de la grossesse et est maximal à terme (77). Ces modifications sont liées en grande partie aux modifications hormonales (hyperoestrogénie) de la grossesse. Elles ont pour but de protéger les femmes d'une hémorragie de la délivrance, mais ont pour conséquence d'augmenter le risque thrombotique. Après l'accouchement, alors que le taux de plaquettes se corrige très rapidement, la normalisation des facteurs de coagulation est différée de 3 à 6 semaines, avec persistance d'un 29 déficit en protéine S pendant 2 mois, voire plus en cas d'allaitement, rendant donc cette période à risque thrombotique maximal. b) Conséquences de l'hypercoagulabilité induite par la grossesse Au cours d'une grossesse normale , le risque de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est augmenté de 5 à 10 fois, et de 15 à 35 fois au cours du post-partum comparativement à des femmes appariées pour l'âge en population générale, et complique 0, 5 à 2, 2 pour 1000 grossesses (78, 79). Certains facteurs maternels pré-existants à la grossesse sont communément admis pour augmenter ce risque thrombotique, tels que l'âge > 35 ans, l'obésité, le tabagisme, les antécédents personnels de MTEV et la présence d'une thrombophilie constitutionnelle ou acquise (80, 81). Une césarienne double également le risque thrombotique en comparaison à un accouchement par voie basse (82). Enfin, le risque augmenté de MTEV après procréation médicalement assistée (PMA), o la coagulation est activée de manière encore plus importante par la stimulation ovarienne et les taux supra-physiologiques d'œstrogènes, a également été suggéré par plusieurs études observationnelles, en particulier en cas de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (83). La fréquence des hémorragies graves survenant en cours de grossesse ou en post-partum est quant à elle estimée à 1, 7% (71). 3. Complications vasculaires placentaires Placentation normale L'un des facteurs clés conditionnant le bon déroulement d'une grossesse est le développement et le maintien d'un flux sanguin utérin normal et le développement adéquat du placenta. Ce système se développe au cours du 1er et du début du 2ème trimestre de grossesse. L'une des étapes principales a lieu au cours des premières semaines de grossesse, lorsque les cellules trophoblastiques vont pénétrer dans la paroi des artères spiralées, branches dérivées des artères utérines, et envahir la media, détruisant le tissu élastique et musculaire. Vers 18 SA, toute la longueur des artères spiralées jusqu'au myomètre est envahie. Les artères spiralées sont alors atones et insensibles aux facteurs vasoactifs, permettant la transition d'une 30 circulation à faible volume et haute résistance vers une circulation à haut volume et faible résistance (84). Placentation anormale Les défauts de perfusion placentaire peuvent entraner un retard de croissance intra-utérin (RCIU) dit alors d'origine vasculaire et/ou une pré-éclampsie. La pré-éclampsie est classiquement définie par l'association d'une hypertension artérielle (HTA) gravidique survenant après 20 SA, avec des valeurs de pression artérielle systolique supérieures à 140 mmHg et/ou des valeurs de pression artérielle diastolique supérieures à 90 mmHg (85), et d'une protéinurie supérieure à 0, 3 g/24h. Ce syndrome complique environ 2 à 3% des grossesses (71, 86), et peut évoluer vers une insuffisance rénale aige, un HELLP syndrome (pour Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelet count) (87), une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD), un hématome rétro-placentaire ou encore une crise d'éclampsie, se présentant comme une crise convulsive généralisée tonico-clonique (88). Au niveau fœtal, les conséquences peuvent être un RCIU, une prématurité induite, ou encore une MFIU. L'origine de la pré-éclampsie est un défaut d'invasion trophoblastique des artères utérines spiralées, menant à une hypoperfusion placentaire (Figure 4) (88). Le placenta ischémié va ensuite libérer dans la circulation maternelle des facteurs responsables du syndrome de pré- éclampsie. On retrouve ainsi une diminution de la production de prostacycline et une production excessive de thromboxane, molécule pro-agrégante et vasoconstrictrice produite par les plaquettes. Cette observation constitue la base de l'utilisation d'agents anti- plaquettaires, l'ASA à faibles doses en particulier, dans la prévention ou la diminution de la sévérité d'une pré-éclampsie (89). 31 Figure 4 : Invasion trophoblastique au cours d'une placentation normale et anormale. D'après Redman (88). Au cours d'une placentation normale (A), les cellules du cytotrophoblaste envahissent progressivement la paroi des artères maternelles spiralées, stimulant le remodelage et la vasodilatation artérielle. Au cours de la pré-éclampsie (B), cette invasion est insuffisante, menant à un défaut de remodelage de la paroi artérielle. Le risque de pré-éclampsie est augmenté par la présence d'une HTA, d'une maladie rénale chronique, d'une obésité, d'un diabète, d'un âge maternel > 35 ans et d'une thrombophilie héréditaire ou acquise (90). Au cours du syndrome des antiphospholipides (SAPL) par exemple, les anticorps antiphospholipides se lient aux phospholipides exprimés par les cellules trophoblastiques et inhibent leur prolifération et leur différentiation, empêchant le bon déroulement de la placentation. Leur action thrombogénique peut également diminuer la perfusion placentaire alors que la placentation est déjà établie (91). Un RCIU correspond à un petit poids pour l'âge gestationnel associé à des arguments en faveur d'un défaut de croissance pathologique : arrêt ou infléchissement de la croissance de manière longitudinale (au moins 2 mesures à 3 semaines d'intervalle). La définition du RCIU est variable d'une étude à l'autre, le seuil retenu de biométrie fœtale pouvant varier du 3e au 10e percentile (92). Dans le cas d'un RCIU d'origine vasculaire, le défaut de fonctionnement placentaire serait également dû à un défaut d'invasion trophoblastique (93). Les facteurs de 32 risque surajoutés sont à nouveau un âge > 35 ans, une pathologie vasculaire maternelle (HTA, diabète), une thrombophilie, une consommation alcoolo-tabagique, la primiparité et la grande multiparité, un antécédent de RCIU. Doppler des artères utérines Parmi les outils prédictifs de pré-éclampsie et de RCIU, le Doppler des artères utérines a été très largement évalué, considérant qu'il pourrait être le reflet de la mise en place adéquate du système vasculaire utéro-placentaire. Au cours de la majorité des grossesses, l'artère utérine perd son caractère élastique dès le premier trimestre. L'étude des flux sanguins par examen Doppler permet alors de mettre en évidence une absence de reflux (ou notch) entre la systole et la diastole et un indice de résistance faible, reflétant une invasion trophoblastique adéquate et la perte d'élasticité des vaisseaux artériels utérins. L'intérêt du Doppler utérin a principalement été évalué au cours du 2e trimestre de grossesse. Les études les plus récentes sont en faveur d'une sensibilité médiocre en population générale (94) mais satisfaisante dans une population à risque et surtout d'une valeur prédictive négative élevée (respectivement 75% et 96% pour le risque de pré-éclampsie et 72% et 92% pour le risque de RCIU dans l'étude de Axt-Fliedner et al) (95). Au cours du SAPL en particulier, le Doppler des artères utérines semblent être un très bon outil prédictif de complication utéro-placentaire (96, 97). En pratique, le Doppler des artères utérines est donc utilisé préférentiellement au cours de grossesses à haut risque de pré-éclampsie et/ou de RCIU vasculaire, ou dans un but étiologique en situation de RCIU. Cependant, la placentation étant déjà effectuée au moment de la réalisation de cet examen, l'intérêt d'une intervention thérapeutique en cas de Doppler pathologique est limité. Seule l'ASA semble avoir un effet bénéfique dans cette indication, la réduction du risque de pré-éclampsie qu'elle entrane étant d'autant plus importante que son introduction est précoce (98, 99). L'introduction d'héparine prophylactique quant à elle n'a été évaluée dans aucune étude. 33 III. Grossesse au cours d'une NMP : connaissances actuelles A. Revue des cas rapportés dans la littérature Thrombocytémie essentielle Les grossesses rapportées dans la littérature concernent surtout la TE, celle-ci ayant un pic d'incidence chez la femme jeune. Le tableau 6 résume les principales études, comportant au moins 15 grossesses pour éviter le biais de publication. Au total, plus de 700 grossesses chez 400 femmes porteuses de TE ont été rapportées. Une augmentation importante des complications fœtales est retrouvée. Si l'on cumule les résultats de ces études, le taux de naissances vivantes était de 66% et de naissances normales à terme de 54% (versus 80% en population générale). Les complications les plus fréquentes étaient les fausses couches spontanées précoces (FCSP), qui s'élevaient à 27% des grossesses (versus 15% environ en population générale (68), suivies des fausses couches spontanées tardives concernant 4% des grossesses (versus 0, 5% dans la population générale (69), des MFIU à 2%, des RCIU à 3%, des naissances prématurées à 8%. Les complications maternelles étaient plus rares. Les pré- éclampsies s'élevaient à 3% des cas. Les complications thrombotiques survenaient surtout dans la période du post-partum et s'élevaient à 6% des cas. Les complications hémorragiques étaient estimées à 5% (dont 2% de complications hémorragiques majeures c'est à dire nécessitant une transfusion de culots globulaires ou avec perte de plus de deux points d'hémoglobine). Ces chiffres sont cependant à interpréter avec précaution, l'ensemble de ces études étant très disparates. Ainsi, dans la cohorte de Randi et al (100) portant sur 237 grossesses, 11% de complications thrombotiques et 11% de complications hémorragiques sont détaillées, alors que les complications fœtales à type de RCIU ou de prématurité n'ont pas été recherchées. 34 Date de Patientes Grossesses Naissances Naissances normales Auteur Beressi (101) Pagliaro (102) Randi (103) Bangerter (104) Cincotta (105) Wright(106) Niittyvuopio (107) Passamonti (108) Gangat(109) Melillo(110) Palandri (111) Randi (100) publication 1995 1996 1999 2000 2000 2001 2004 2007 2009 2009 2010 2014 Total (%) (n) 18 9 13 9 12 20 16 58 36 92 13 158 454 (n) 32 15 16 17 30 41 40 96 63 122 24 237 752 vivantes 17 9 13 11 17 22 26 52 38 92 DM 168 AT 12 5 10 8 12 21 23 49 37 80 15 152 480/728 (66%) 409/752 (54%) FCSP ( SA) 15 3 3 6 5 17 13 27 22 23 DM DM DM 60 194/ 728 (27%) 8 1 27/728 (4%) 16/728 (2%) FCST (14-22 SA) MFIU (>22 SA) RCIU PM PE Thromboses Hémorragies 1 0 0 0 6 1 1 4 3 7 1 3 0 0 2 1 1 3 0 4 DM 2 0 0 2 DM 1 4 DM 2 0 DM 10/ 360 (3%) 1 4 3 3 5 1 2 DM 1 12 0 DM 32/ 419 (8%) 1 0 0 0 1 DM 3 5 1 3 DM 9 1 4 3 1 1 2 0 1 0 5 DM 25* 21/687 (3%) 43/728 (6%) 4 1 0 5 0 2 1 0 3 1 DM 23 40/728 (5%) Tableau 6 : résumé de la littérature concernant les complications des grossesses chez les femmes porteuses de thrombocytémie essentielle. Abréviations : AT, à terme ; FCSP, fausses couches spontanées précoces ; SA, semaines d'aménorrhée ; FCST, fausses couches spontanées tardives ; MFIU, mort fœtale in utero ; RCIU : retard de croissance intra-utérin ; DM, donnée manquante ; PM, prématurité ; PE, pré-éclampsie. * parmi les 25 complications thrombotiques rapportées par Randi et al, sont décrits 2 syndromes coronariens aigs, 3 accidents vasculaires cérébraux, 6 thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires, 13 thromboses portales et 1 thrombose veineuse cérébrale. 35 Polyglobulie primitive Concernant la PV, la série la plus importante rapportée dans la littérature comporte 8 patientes et 16 grossesses (7). Les autres séries sont pour la plupart très anciennes et portent sur 1 à 4 grossesses seulement. Une communication orale très récente présentée au cours du congrès 2016 de l'European Hematology Association (112) décrit également 70 grossesses chez 48 patientes suivies pour une PV. Au total, 109 grossesses chez 67 patientes ont donc été rapportées (Tableau 7). Le taux de naissances vivantes était de 70%. La complication la plus fréquente était également la FCSP dans 19% des cas. Une prématurité induite survenait au cours de 18% des grossesses et une MFIU dans 9%. Les complications utéro-placentaires semblaient nettement plus importantes qu'au cours des TE : des RCIU et pré-éclampsies étaient rapportés dans 18% des cas chacun. La morbidité maternelle semblait également augmentée avec des thromboses dans 5, 5% des cas, dont une coagulation intra-vasculaire disséminée ayant entrané le décès maternel dans un cas, et des hémorragies dans 11% des cas. A nouveau, l'hétérogénéité de ces études doit être prise en compte, les complications rapportées étant très variables d'une étude à l'autre. Griesshammer et al (112) décrivent 19% de complications thrombo-hémorragiques maternelles mais n'ont pas inclus les insuffisances utéro-placentaires. A l'inverse, Robinson et al (7) détaillent 17% de prématurités et 17% de RCIU mais seulement 6% de complications maternelles thrombotiques et aucune complication hémorragique. Myélofibrose primitive Au cours de la MFP, seules 11 grossesses chez 6 patientes ont été rapportées dans la littérature (Tableau 8) (113117). Le pronostic semble plus sombre avec un taux de naissances vivantes de 55%, dont 32% de naissances prématurées. Les grossesses étaient compliquées de MFIU dans 36% des cas. 36 Date de Patientes Grossesses Naissances Naissances normales publication (n) (n) vivantes AT FCSP ( SA) FCST (14-22 SA) MFIU (>22 SA) RCIU PM PE Thromboses Hémorragies 1 1 2 1 1 1 1 1 1 8 1 48 67 4 2 2 3 2 1 2 3 1 18 1 70 109 2 1 2 1 2 0 1 1 1 0 1 2 1 2 0 1 0 1 11 (1 DNN) (61%) 1 54 (77%) 8 (44%) 0 DM 77/109 (70%) 16/39 (41%) 0 0 0 2 0 1 1 0 0 4 (22% ) 0 13 (19% ) 21 /109 (19%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 1 0 0 0 0 0 2 0 2 0 1 0 0 0 0 0 2 0 3 2 0 0 0 0 0 0 1 0 3 3 1 0 0 2 0 0 0 0 1 (11%) (17%) (17%) (6%) 0 3 1 1 0 DM DM DM 0 0 0 0 0 1 (Décès maternel*) 1 1 0 1 (6%) 0 2 (3%) (1, 4%) (4, 2%) 1/109 (1%) 10/109 (9%) 7/39 (18%) 7/39 (18%) 7/39 (18%) 6/109 (5, 5%) 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 11 (16%) 12/109 (11%) Auteur Hochman (118) Ruch (119) Harris (120) Centrone (121) Ferguson (122) Crowley (123) Ruggeri (124) Subtil (125) Pata (126) Robinson (7) Aggarwal (127) Griesshamm er (112) 1961 1964 1967 1967 1983 1987 2001 2001 2004 2004 2011 2016 Total (%) Tableau 7 : résumé de la littérature concernant les complications des grossesses chez les femmes porteuses de polyglobulie primitive. Abréviations : AT, à terme ; FCSP, fausses couches spontanées précoces ; SA, semaines d'aménorrhée ; FCST, fausses couches spontanées tardives ; MFIU, mort fœtale in utero ; RCIU : retard de croissance intra-utérin ; DM, donnée manquante ; PM, prématurité ; PE, pré-éclampsie ; DNN, décès néonatal. *la cause du décès était une coagulation intravasculaire disséminée compliquée d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse cérébrale. 37 Date de Patientes Grossesses Naissances Naissances normales Auteur publication Taylor (113) Gotic (114) Tulpule (115) Bai (117) Zivkovic (116) 1992 2001 2008 2010 2015 Total (%) (n) 1 1 2 1 1 6 (n) 1 3 4 2 1 11 vivantes 1 1 2 1 1 AT 0 0 2 1 1 6/11 (55%) 4/11 (36%) FCSP ( SA) 0 0 FCST (14-22 SA) 0 0 MFIU (>22 SA) 0 2 1 0 0 1 (9%) 0 0 0 0 RCIU 0 1 0 0 0 PM 1 1 0 0 0 PE 0 0 0 1 0 1 1 0 4/11 (36%) 1/11 (9%) 2/11 (18%) 1/11 (9%) Thromboses Hémorragies 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1/11 (9%) Tableau 8 : résumé de la littérature concernant les complications des grossesses chez les femmes porteuses de myélofibrose primitive. Abréviations : AT, à terme ; FCSP, fausses couches spontanées précoces ; SA, semaines d'aménorrhée ; FCST, fausses couches spontanées tardives ; MFIU, mort fœtale in utero ; RCIU : retard de croissance intra-utérin ; PM, prématurité ; PE, pré-éclampsie. 38 Etudes prospectives Une seule étude prospective concernant l'évolution des grossesses chez les femmes porteuses de NMP a été publiée à ce jour dans la littérature (128). Cette cohorte de 58 grossesses chez 58 patientes, comprenant 47 TE, 5 PV, 5 MFP et 1 NMP indéterminée, fait état d'un excellent pronostic obstétrical avec un taux de naissances vivantes de 96% et seulement 1 FCSP et 1 MFIU, venant contredire l'ensemble des études rétrospectives précédentes. Aucune complication maternelle thrombotique n'a été retrouvée, celles-ci pouvant avoir été omises du fait de la durée très courte de suivi post-partum. En revanche, 12, 5% d'hémorragies sont décrites. A l'inverse, certaines complications sont nettement plus fréquentes que dans les études précédentes avec notamment un RCIU compliquant 33% des grossesses, et une pré- éclampsie compliquant 9% des grossesses. Ainsi, malgré le nombre total relativement important de grossesses rapportées, l'hétérogénéité des méthodes de recueil sous-estime possiblement l'incidence de certaines complications. Des études recensant de manière exhaustive l'ensemble des complications maternelles et fœtales sont nécessaires. B. Pathogenèse de l'insuffisance placentaire au cours d'une NMP Le mécanisme supposé des dysfonctions utéro-placentaires au cours d'une NMP est, de manière très similaire à ce qui est décrit dans le SAPL, une thrombose dans la circulation utero-placentaire, entranant initialement un défaut de placentation mais pouvant également se poursuivre tout au long de la grossesse, aggravant donc l'hypoperfusion placentaire. Cela a été documenté sur diverses études anatomopathologiques, confirmant les infarctus placentaires multiples et la présence de microthrombi chez les patientes atteintes de TE et de MFP et dont les grossesses ont été compliquées de perte fœtale tardive, de RCIU ou d'accouchement prématuré (102, 114). C. Stratification du risque Facteurs de risque de complications A l'heure actuelle, aucun facteur de risque de complication d'une grossesse au cours de NMP n'a pu être formellement identifié. Dans trois études rétrospectives, des facteurs tels qu'un âge > 35 ans, la nulliparité ou la multiparité, l'obésité, la présence de FDRCV, la présence d'un facteur de thrombophilie surajouté, une thrombocytose, une hyperleucocytose, le taux d'hémoglobine, n'influençaient pas significativement le pronostic de la grossesse (108110). 39 La présence d'une mutation de JAK2 V617F était un facteur de risque indépendant de complication obstétricale dans la cohorte de Melillo et al (110) avec un odds ratio (OR) à 6, 19 par rapport aux patientes JAK2 V617F négatives, et dans la cohorte de Passamonti et al (108) avec un OR à 2. Cependant, d'autres études ont retrouvé des résultats contradictoires, ne retrouvant aucune association entre la mutation JAK2 V617F et le pronostic obstétrical (100, 109). Dans l'étude de Randi et al (100) analysant 237 grossesses chez des patientes porteuses de TE, soit la plus importante cohorte ayant été publiée à ce jour, la présence d'au moins un FDRCV et un antécédent de complication obstétricale émergeaient comme facteurs de risque indépendants d'événements thrombotiques ultérieurs. Stratification du risque Les données publiées concernant la prise en charge thérapeutique et le suivi d'une grossesse au cours d'une NMP sont très limitées. Aucune recommandation officielle n'existe. La prise en charge actuelle se base donc uniquement sur des avis d'experts (129 131). Bien que le mécanisme des thromboses soit différent, des états pro-thrombotiques tels que les thrombophilies héréditaires et le SAPL se compliquent de pertes fœtales précoces et tardives, de dysfonctions placentaires et de complications maternelles thrombotiques de manière similaire aux NMP (132, 133). Les avis d'experts présentés ci-après reposent donc à la fois sur les connaissances actuelles sur le déroulement d'une grossesse au cours d'une NMP mais également en partie sur les recommandations appliquées au cours du SAPL et des thrombophilies héréditaires (134, 135). Les facteurs de risques habituels, utilisés hors grossesse et rendant compte de l'activité de la maladie (Tableau 4), c'est-à-dire un antécédent de thrombose ou d'hémorragie liée à la NMP, un taux de plaquettes > 1500 x 109/L ou un taux d'hématocrite > 45% malgré saignées, sont également considérés comme des facteurs de risque de complication au cours de la grossesse. A noter que le seuil de plaquettes considéré à risque est abaissé par certains auteurs à 1000 x 109/L pour tenir compte de l'hémodilution liée à la grossesse (131). Un antécédent de complication obstétricale pouvant être rattaché à la NMP (incluant au moins 3 FCS précoces ou 1 FCS tardive, un RCIU vasculaire, une pré-éclampsie, une MFIU ou un décès néonatal sans autre cause identifiée) est également considéré par la plupart des experts 40 comme étant à haut risque de complication au cours d'une nouvelle grossesse, tel que suggéré par la cohorte de Randi (100). Cette notion n'a pas été confirmée par d'autres auteurs (106). Cependant, là encore, le parallélisme est fait avec les données existantes dans le SAPL et les thrombophilies héréditaires, o un antécédent obstétrical est considéré comme un facteur de risque de complication et constitue une indication à une intensification thérapeutique lors d'une nouvelle grossesse (136). Enfin, d'autres facteurs de risque sont ajoutés de manière variable par les auteurs, notamment un âge > 35 ans et la présence d'au moins deux facteurs de thrombophilie héréditaire pour Griesshammer et al (131), et certains FDRCV maternels comme une HTA ou un diabète préalables à la grossesse et pour lesquels un traitement anti-hypertenseur ou anti-diabétique est nécessaire pour Harrison (130). Ainsi, selon ces avis d'experts, si un seul des facteurs listés dans le Tableau 9 est présent, la grossesse est à considérer à haut risque de complication fœtale et/ou maternelle, et le traitement doit être intensifié par héparine et/ou traitement cytoréducteur. 41 FDR liés à l'activité de la NMP Antécédent de thrombose Antécédent d'hémorragie majeure Numération plaquettaire > 1000- 1500 x 109/L Hématocrite > 45% malgré saignées FDR liés aux antécédents obstétricaux FDR liés à la mère Stratégie thérapeutique - ajout d'héparine à dose préventive et d'interféron 3 FCS précoce ou 1 FCS tardive RCIU MFIU ou décès néonatal sans autre cause identifiée Pré-éclampsie Age > 35 ans * > 2 facteurs de thrombophilie héréditaire * - ajout d'héparine à dose préventive uniquement * Diabète ou hypertension artérielle nécessitant un traitement * - ajout d'interféron uniquement Tableau 9 : facteurs de risque (FDR) de complication et stratégie thérapeutique au cours d'une grossesse chez une patiente porteuse d'une NMP. D'après (129-131). Les facteurs de risque non consensuels entre les différents experts apparaissent en italique. FCS : fausse couche spontanée ; RCIU : retard de croissance intra-utérin ; MFIU : mort fœtale in utero. * Harrison (129, 130) et Robinson (7) recommandent également l'ajout d'interféron . * D'après Griesshammer (131) uniquement * D'après Harrison (130) uniquement D. Traitements Les traitements les plus fréquemment utilisés sont l'aspirine à faible dose, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et l'interféron , ainsi que les saignées pour les femmes porteuses d'une PV. 1. Traitements antiagrégants plaquettaires L'étude CLASP (137) a montré l'innocuité de faibles doses d'ASA au cours de la grossesse. Cette étude randomisée a comparé l'administration de 60 mg/jour d'ASA versus placebo chez 9364 femmes enceintes. Chez la mère, le risque de saignement n'était pas augmenté, tant au niveau des hémorragies du post-partum qu'au décours de l'anesthésie épidurale. Chez le nouveau-né, aucune malformation et aucune complication hémorragique n'ont été détectées. 42 Dans deux méta-analyses ayant porté sur 42 études randomisées, incluant plus de 30 000 patientes, l'ASA à faibles doses (75 mg/jour) débutée dès le début de la grossesse permettait une diminution de 15% du nombre de pré-éclampsies et de pertes fœtales en population générale (89, 138). L'efficacité de l'ASA dans la prévention des complications obstétricales au cours des NMP a été retrouvée dans de nombreuses petites études rétrospectives (102, 104, 105, 109, 139). Certaines études en revanche ont retrouvé un résultat contradictoire (106, 108). En-dehors d'une grossesse, l'ASA est recommandée pour toutes les femmes porteuses d'une PV (48). Aucun intérêt n'a en revanche été démontré en cas de TE à faible risque (49). Cependant, cette stratification n'est probablement pas applicable au cours de la grossesse o s'ajoute un sur-risque de thrombose, même si cela n'a pour l'instant été évalué dans aucune étude. Ainsi, toutes les patientes doivent être traitées par ASA faibles doses (75 mg/jour) dès le début de la grossesse et jusqu'à 6 semaines en post-partum sauf contre-indication, principalement représentées par un antécédent d'hémorragie majeure ou par un syndrome de vW acquis. En cas de résistance à l'ASA, confirmée biologiquement, la dose d'ASA peut éventuellement être augmentée ou substituée par du clopidogrel, mais l'utilisation de ce dernier est très peu documentée au cours de la grossesse (140). L'ASA doit être stoppé 1 à 2 semaines avant l'accouchement pour éviter tout risque d'hématome épidural suite à l'anesthésie péridurale et relayé par de l'héparine à dose préventive. 2. Traitements anticoagulants Le traitement anticoagulant utilisé préférentiellement au cours de la grossesse et notamment du 1er trimestre est l'héparine, du fait d'un risque de malformations fœtales lié aux AVK, appelé warfarin embryopathy (141). Parmi les héparines, les HBPM doivent être privilégiées en raison du plus faible risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (142) et de difficulté potentielle à manier les héparines non fractionnées qui présentent une pharmacodynamie modifiée au cours de la grossesse (augmentation du volume plasmatique et des protéines se liant à l'héparine). Les HBPM ne traversent pas la barrière placentaire et leur efficacité ainsi que leur innocuité au cours de la grossesse ont été démontrées dans une vaste méta-analyse ayant inclus 2777 43 grossesses (143). En cas de TIH, extrêmement rares en cours de grossesse, l'utilisation de danaparoïde sodique est possible (144). Un relai AVK-héparine à dose curative est donc nécessaire dès le début de la grossesse en cas de traitement par AVK au long cours. Du fait du risque thrombotique plus élevé au cours de la période du post-partum, une prophylaxie par héparine est largement recommandée en cas de facteur de risque surajouté de thrombose, incluant la présence d'une thrombophilie congénitale ou acquise (145). Toutes les patientes porteuses d'une NMP doivent donc être traitées par héparine à dose préventive durant 6 semaines en post-partum en plus de l'ASA. En cas de stratification à haut risque du fait d'un antécédent thrombotique, une prophylaxie anti-thrombotique par héparine doit également être prescrite tout au long de la grossesse, ayant pour but de diminuer l'incidence des récidives en cours de grossesse. En revanche, l'utilisation d'héparine pour prévenir les complications fœtales chez les patientes porteuses de NMP reste strictement empirique. En population générale, l'héparine à dose prophylactique ajoutée à l'ASA n'a pas démontré son efficacité concernant la prévention des récurrences des pertes fœtales ni des complications vasculaires placentaires (146149). Chez les patientes porteuses d'une thrombophilie héréditaire sans antécédent de MTEV mais avec antécédents de perte fœtale, les données concernant l'efficacité de l'héparine sur l'amélioration du pronostic obstétrical sont contradictoires, ne permettant pas pour l'instant de recommander son utilisation systématique dans une telle situation (150). Une étude réalisée chez des patientes porteuses d'une mutation du facteur V Leiden, d'une mutation G20210A de la prothrombine ou d'un déficit en protéine S et ayant présenté au moins une perte fœtale, a montré que l'ASA était inférieur à l'enoxaparine 40 mg en termes de taux de naissances vivantes et de poids fœtal (151). Ce résultat n'a pas été confirmé au cours d'une méta-analyse plus récente mais ayant inclus des études très hétérogènes (152). Néanmoins, l'utilisation d'héparine à dose préventive est clairement recommandée en cas de grossesse chez les patientes porteuses d'une SAPL obstétrical (135, 153). En effet, un traitement par ASA et héparine à dose prophylactique a été associé à une amélioration du pronostic obstétrical chez des patientes aux antécédents de FCSP à répétition (136, 154, 155) et 44 chez des patientes aux antécédents de FCS tardive ou de dysfonction placentaire (156, 157) et porteuses d'anticorps antiphospholipides. L'effet bénéfique de l'héparine sur les taux de naissances vivantes et de complications maternelles au cours de NMP a été suggéré au cours de deux petites études rétrospectives (102, 104). Ainsi, les experts s'accordent pour recommander l'utilisation d'héparine à dose préventive associée à l'ASA dès le début d'une grossesse chez une femme porteuse de NMP et étant stratifiée à haut risque de complication du fait d'antécédents obstétricaux. La question de la dose optimale en revanche reste débattue. Le risque thrombotique restait élevé malgré l'administration d'héparine prophylactique simple dose au cours de grossesses chez des patientes ayant des antécédents thrombotiques dans plusieurs études (158). Le monitorage de l'activité antiXa pourrait ne pas être fiable au cours de la grossesse (159). Une étude a suggéré que l'administration de doubles doses d'enoxaparine pourrait améliorer le pronostic obstétrical d'une population à haut risque thrombotique (160). Harrison (129) suggère également de doubler la dose habituelle à partir de 16 SA jusqu'à 3 jours post-partum en cas d'antécédent de thrombose veineuse, et tout au long de la grossesse en cas de thrombose artérielle. Une étude contrôlée randomisée ayant pour but de comparer une dose simple versus double d'HBPM prophylactique dès le début de la grossesse chez des femmes ayant des antécédents thrombotiques est en cours (161) et pourrait aider à l'établissement de recommandations précises. En pratique à l'heure actuelle en France, c'est une simple dose prophylactique qui est généralement prescrite par les cliniciens. Lors de l'accouchement, une HBPM préventive doit être stoppée depuis 12h pour permettre une anesthésie péridurale. Ainsi, elle sera stoppée dès le début des contractions, ou 12h avant en cas d'accouchement programmé. Une HBPM curative ne doit pas être utilisée dans les 24h précédant l'accouchement. La reprise doit s'effectuer dès que possible au cours du post- partum, au moins 4h après le retrait du cathéter épidural et en l'absence de saignement actif. L'allaitement n'est pas contre-indiqué par la prise d'héparine. 3. Saignées thérapeutiques Malgré la chute naturelle du taux d'hémoglobine et d'hématocrite au cours de la grossesse, des saignées peuvent être nécessaires. La cible thérapeutique d'hématocrite est identique à celle utilisée hors grossesse, c'est-à-dire 45% (162). 45 4. Traitements cytoréducteurs Les trois traitements cytoréducteurs susceptibles d'être utilisés chez un sujet jeune au cours d'une NMP sont l'HU, l'anagrélide et l'interféron . Aucun de ces traitements n'a l'AMM au cours de la grossesse. Hydroxyurée L'HU traverse la barrière placentaire et sa tératogénicité a été documentée chez plusieurs espèces animales, avec notamment anomalies d'ossification de la bote crânienne, hydrocéphalie, vertèbres lombaires manquantes, RCIU et FCS (163), à des doses 10 à 100 fois plus élevées que celles utilisées chez l'homme cependant. Une série de grossesses sous HU a été rapportée (164), retrouvant un nombre important de RCIU, MFIU et prématurités. Il n'est donc pas recommandé d'utiliser l'HU au cours d'une grossesse. Anagrélide L'anagrélide passe également la barrière placentaire et est contre-indiqué du fait d'un risque théorique de thrombopénie chez le fœtus. Seules 6 grossesses sous anagrélide sont décrites dans la littérature (165), rendant difficile toute conclusion, avec cependant un nouveau-né normal dans 5 cas sur 6 et 1 FCSP. Interféron Du fait de son haut poids moléculaire, l'interféron ne traverse pas la barrière placentaire. Aucun effet tératogène n'a été rapporté chez l'animal à des doses standards. Chez l'homme, bien que le nombre de grossesses sous interféron rapporté dans la littérature reste faible, aucun effet tératogène n'a été décrit (166). Un cas de malformations fœtales multiples (sexe ambigu, hémivertèbres T6 à T10 avec 11 paires de côtes et scoliose secondaire) et RCIU a été relevé chez une patiente porteuse de TE, traitée par HU et aspirine puis interféron à partir du 4e mois (167), mais ces malformations correspondent plutôt à celles décrites chez les animaux traités par HU et seraient donc à rapporter plutôt à l'HU qu'à l'interféron . En revanche, un cas de grossesse sous interféron , compliquée de prématurité, RCIU, rash malaire, thrombopénie transitoire et bilan immunologique chez le nouveau-né et la mère caractéristiques de lupus néonatal a été rapporté (168). Certains auteurs ont également suggéré une baisse de la fertilité (169). 46 L'interféron reste cependant la drogue de choix en cas de nécessité de traitement cytoréducteur. Plusieurs auteurs ont suggéré que l'interféron améliorait le pronostic de la grossesse mais ces données sont basées uniquement sur des études rétrospectives de faible ampleur (105, 107, 108, 170172). En cas de stratification de la grossesse à haut risque du fait d'un antécédent thrombotique ou hémorragique ou d'une situation hématologique incontrôlée (hématocrite > 45% malgré saignées ou plaquettes > 1000-1500 x 109/L), la patiente sera en principe déjà sous traitement cytoréducteur et le switch devra être effectué en faveur de l'interféron dès que possible. De même, la survenue de l'une de ces complications au cours de la grossesse constitue une indication à débuter un traitement par interféron . Certains auteurs préconisent également l'introduction d'un traitement cytoréducteur en cas d'antécédent de complication obstétricale, en dépit de l'absence d'indication hématologique formelle (7, 130). Cette situation peut être controversée. Cependant, comme décrit précédemment, le mécanisme sous-tendu de ces complications obstétricales pourrait être une thrombose de la circulation utéro-placentaire. Or, en-dehors d'une grossesse il est bien documenté que le contrôle de la pathologie par un traitement cytoréducteur diminue l'incidence des thromboses (57), ce qui pourrait donc justifier une escalade thérapeutique chez ces patientes. L'interféron pourrait en outre exercer un double effet protecteur au cours de la grossesse. En plus du possible effet bénéfique de la cytoréduction, il pourrait jouer un rôle dans l'interaction fœto-maternelle identique aux interférons naturellement produits par le placenta (173). Les objectifs de cytoréduction sont les mêmes qu'en-dehors de la grossesse, soit un objectif de plaquettes < 400 x 109/L et d'hématocrite < 45%. Selon une série récente de 10 patientes porteuses d'une TE et traitées pendant leur grossesse par interféron -2a pégylé, le pronostic obstétrical est amélioré par rapport aux grossesses antérieures qui pour la plupart n'avaient pas été prises en charge par interféron, avec en parallèle une bonne tolérance maternelle du traitement et une absence de tératogénicité (174). L'interféron -2a pégylé parat donc être une bonne alternative à l'interféron non pégylé pour les femmes nécessitant un traitement cytoréducteur en cours de grossesse. L'interféron est en revanche probablement excrété dans le lait maternel, contre-indiquant l'allaitement. 47 5. Aphérèse plaquettaire Il s'agit d'une procédure lourde, nécessitant un accès veineux central, à raison de deux séances par semaine, et ayant un effet transitoire uniquement. Cependant, cela est le plus souvent efficace et sans danger pour le fœtus, et apparat donc comme une solution de recours possible en cas de pronostic vital engagé o un contrôle rapide de la numération plaquettaire est nécessaire (101). 6. Bas de contention Les femmes porteuses d'une thrombophilie ou avec un antécédent de MTEV sont encouragées à porter des bas de contention tout au long de leur grossesse et durant 6 semaines en post-partum (175). E. Suivi de l'obstétricien En plus du suivi obstétrical habituel, les complications vasculo-placentaires à type de RCIU et de pré-éclampsie doivent être particulièrement recherchées au cours des NMP. La tension artérielle, le poids et la bandelette urinaire doivent être surveillés à chaque consultation. Le suivi de la croissance fœtale doit être intensifié, au moins une fois par mois. La réalisation d'un Doppler des artères utérines à 20 et/ou 24 SA est recommandée par Harrison, Griesshammer et Robinson (7, 130, 131), à la recherche de signes de dysfonction placentaire et donc d'un risque de RCIU et/ou de pré-éclampsie. En cas d'examen Doppler anormal, les auteurs recommandent également l'ajout ou l'augmentation de dose d'héparine. Cependant, cette attitude reste empirique, aucune étude n'ayant évalué l'intérêt de l'utilisation du Doppler des artères utérines au cours des NMP, ni l'intérêt d'une intensification thérapeutique par héparine en cas d'examen anormal. Le seul traitement ayant démontré un effet bénéfique en cas de Doppler des artères utérines anormal est l'ASA ; une méta-analyse de 5 essais randomisés ayant notamment démontré une réduction de 45% du risque relatif de pré-éclampsie grâce à l'utilisation d'ASA (99). Dans tous les cas, une surveillance rapprochée doit être mise en place. F. Suivi de l'hématologue La numération de formule sanguine doit être surveillée tous les mois jusqu'à 24 SA puis toutes les deux semaines. 48 Peu de données sont disponibles sur l'évolution du taux d'hématocrite au cours des NMP. En revanche, la numération plaquettaire diminue généralement au cours de la grossesse chez les patientes porteuses de NMP, de manière plus importante que ce qui est attendu habituellement, et parfois même jusqu'à la normalisation (139, 176). Le mécanisme est inconnu mais pourrait impliquer la production par le fœtus d'un facteur qui diminuerait la production de plaquettes maternelle (177). De plus, l'absence de diminution du taux de plaquettes a été associée dans certaines observations à un mauvais pronostic obstétrical (176, 178). Dans la période du post-partum, il existe un rebond plaquettaire, jusqu'aux taux précédents voire au-delà, ce qui pourrait encore augmenter le risque thrombotique de cette période déjà à haut risque (179). G. Préparation de la grossesse Idéalement, la grossesse doit être préparée au cours d'une consultation pré-conceptionnelle dédiée. La patiente doit être informée du risque particulièrement élevé de complications dans ce contexte. Un traitement par HU ou anagrélide doit être stoppé trois à six mois avant la grossesse pour respecter une période de wash-out et relayé par interféron . En cas de désir de paternité chez un patient traité par HU et bien qu'aucune donnée ne soit en faveur de malformations fœtales liées à un traitement paternel par HU, il est également préconisé de stopper ce traitement trois mois avant la conception. En cas d'infertilité, il n'y a aucune donnée dans la littérature quant à l'utilisation de techniques de procréation médicalement assistée (PMA) chez ces patientes. Ces situations doivent donc être considérées au cas par cas. Il est à noter que chez une patiente porteuse d'une thrombophilie à risque thrombotique élevé, il est recommandé d'encadrer la technique de PMA par héparine prophylactique (134), ce qui pourrait donc également être discuté par analogie chez les patientes porteuses de NMP. Enfin, concernant la contraception, les pilules œstro-progestatives associées à un risque augmenté de thrombose veineuse profonde (180) doivent être évitées. 49 IV. Objectifs de l'étude La survenue d'une grossesse chez une patiente porteuse d'une NMP Philadelphia-négative est une situation rare, dont la prise en charge est fréquemment méconnue des cliniciens. Les études publiées à ce jour dans la littérature s'accordent sur l'existence d'un sur risque global de complications fœtales, maternelles et vasculo-placentaires au cours de ces grossesses. L'incidence de chaque complication est toutefois extrêmement variable d'une étude à l'autre. L'hétérogénéité et le manque d'exhaustivité des méthodes de recueil, ainsi que le nombre insuffisant de cas rapportés notamment pour la PV et la MFP, sous-estiment probablement l'incidence de certaines complications. D'autres études recensant de manière exhaustive l'ensemble des complications maternelles et fœtales sont nécessaires. Le faible nombre de cas décrits rend également difficile l'établissement de recommandations solides concernant la prise en charge thérapeutique et le suivi, à la fois sur le plan hématologique et obstétrical. A l'heure actuelle, ceux-ci sont basés uniquement sur l'avis d'experts et extrapolés en grande partie des données existantes pour le SAPL et les thrombophilies héréditaires. Sur le plan hématologique, les auteurs recommandent une stratification des grossesses selon le risque de complications, puis une intensification thérapeutique par héparine et/ou traitement cytoréducteur pour les grossesses à haut risque. Sur le plan obstétrical, un dépistage particulier des complications vasculaires placentaires est recommandé, incluant notamment l'utilisation du Doppler des artères utérines. Aucune étude randomisée ne permet cependant de valider ces recommandations et les données disponibles dans les cohortes publiées sur l'impact d'une telle prise en charge sur le pronostic obstétrical peuvent être contradictoires. Nous avons donc réalisé une étude rétrospective concernant une cohorte de patientes atteintes d'une NMP Philadelphia-négative, porteuses d'une mutation des gènes JAK2, CALR ou MPL et ayant eu une grossesse. Les cas survenus en Aquitaine entre janvier 2004 et décembre 2014 ont été identifiés à partir des données du PMSI ainsi que d'un registre des demandes de recherche de mutation de JAK2 disponible au laboratoire d'hématologie. Les données des dossiers hématologiques et obstétricaux ont été analysées. 50 Les objectifs de notre étude étaient d'analyser : l'impact d'une NMP sur le pronostic obstétrical de ces patientes. l'évolution de la pathologie hématologique au cours de la grossesse. la prise en charge de la pathologie hématologique au cours de la grossesse, en la comparant aux avis d'experts existants. la prise en charge obstétricale de ces patientes à risque de complication vasculaire et notamment l'utilisation du Doppler des artères utérines. 51 V. Article Management and outcomes of 27 pregnancies in women with myeloproliferative neoplasms Authors : Jolle Lapoirie1, *, Anne Contis1, *, Alexandre Guy2, 3, François Lifermann4, Jean-François Viallard3, 5, Chloé James2, 3, and Pierre Duffau1, 6, . Authors' affiliations : 1Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, Hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France 2Laboratory of Hematology, Hôpital Haut-Lévèque, CHU de Bordeaux, Pessac, France 3 INSERM U1034, Biology of Cardiovascular Diseases, Pessac, France 4Department of Internal Medicine, Dax, France 5Department of Internal Medicine, Hôpital Haut-Lévèque, CHU de Bordeaux, Pessac, France 6ImmunoConcept, UMR CNRS 5164, Université de Bordeaux, France * J. Lapoirie and A. Contis contributed equally to this study. C. James and P. Duffau contributed equally to this study. Corresponding author : Pierre Duffau, Department of Internal Medicine, Hôpital Saint- André, 1 rue Jean Burguet, 33000 Bordeaux, France Phone : ( 33)5 56 79 58 28 E-mail : pierre. duffau@chu-bordeaux. fr 52 Authors' contributions : J. L. collected the data, performed the statistical analysis and wrote the manuscript. A. C. contributed to the statistical analysis and the writing of the manuscript. C. J. , F. L. and J. F. V. enrolled the patients. C. J. , A. G. and J. F. V. approved the manuscript. P. D. conceived the study and contributed to the writing of the manuscript. Conflicts of interest : None The manuscript has been read and approved for submission to American Journal of Obstetrics and Gynecology by all qualified authors. Keywords Myeloproliferative neoplasms, essential thrombocythemia, polycythemia vera, pregnancy, interferon-alpha, thrombosis, hemorrhage, placental insufficiency. 53 Abstract Background : Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms (MPNs) greatly increase the risk of maternal and fetal complications during pregnancy. Currently, we lack international agreement regarding the management of these women. Objectives : Our study aimed to assess the current management and outcomes of MPN pregnancies in a French cohort. Study design : We retrospectively analyzed the outcome and management of 27 pregnancies in women with MPNs that were associated with a specific mutation. Nineteen pregnancies in 9 women with essential thrombocythemia and 8 pregnancies in 5 women with polycythaemia vera were identified. Results : Our study showed 70% live births, but only 30% uneventful pregnancies. Fetal complications were mainly early spontaneous abortions (22%), intrauterine growth restriction (15%) and premature delivery (15%). Maternal issues were divided between thrombosis (15%) and hemorrhages (11%). High rates of pre-eclampsia and hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count syndrome (15%) were reported. Uterine artery Doppler was performed in 70% pregnancies. Abnormal uterine artery Doppler seemed to correlate to utero- placental dysfunction. High platelet counts and packed cell volume remaining static or increasing during pregnancies were associated with fetal death and placental insufficiency. According to expert consensus, most of the pregnancies (67%) could be stratified in the high- risk group. Higher risk pregnancies that were not systematically prescribed heparin and/or interferon were associated with a poorest obstetrical outcome. Conclusion : The prognosis of these pregnancies remains very bad and could be improved by a more effective collaboration between specialists and increased use of uterine artery Doppler as well as a therapeutic intensification including heparin and interferon . 54 Introduction Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms (MPNs) are chronic hematological diseases due to a stem-cell-derived clonal myeloproliferation. They are represented by essential thrombocythemia (ET), polycythaemia vera (PV) and primary myelofibrosis (PMF). The diagnosis of MPN, suspected in case of polycythemia and/or thrombocytosis, has been improved in recent years with the discovery of Janus Kinase 2 (JAK2) (1), the thrombopoietin receptor (MPL) (2) and calreticulin (CALR) (3) gene mutations. All these entities share an increased incidence of microcirculatory, hemorrhagic and thromboembolic complications. MPNs, especially ET, can occur in women of childbearing age, raising concern about the outcome of a pregnancy in this context. More than 700 cases of pregnancies in ET women were reported in mostly retrospective studies (416). In a meta-analysis reporting the outcome of 461 pregnancies in women diagnosed with ET (17), the live birth rate ranged from 50 to 70%. Rates of first trimester loss (25-40%) and late pregnancy loss (10%) were higher than in the general population (respectively 10-15% and 0, 5%) (18, 19). Intra-uterine growth retardation (IUGR) occurred in 5%. Recently, a cohort that included 237 ET pregnancies (13) reported significantly increased maternal thrombotic (11%) and hemorrhagic events (10%). In contrast, the literature for pregnancies in women affected by PV is sparse ; a review of 36 pregnancies in 18 PV patients (20) reported a 50% survival rate, first trimester loss being the most frequent complication (21%), followed by pre-eclampsia (19%), late pregnancy loss (18%), IUGR (15%), and premature delivery (13%). Maternal morbidity was also significantly increased : 4 of the 36 reported pregnancies (11%) were associated with thrombotic or hemorrhagic complications. During PMF, only 11 pregnancies in 6 patients were described (2125), with a live birth rate of 45%. Despite this poor maternal and fetal prognosis, the management of MPN pregnancies remains based on expert consensus (17, 2628), while no international agreement is available. The proposed strategy is to stratify pregnant MPN patients to standard- or high-risk group, based on prior thrombosis or hemorrhage ; previous pregnancy complication related to MPN ; major thrombocytosis or packed cell volume (PCV). Some authors also consider age, others hereditary thrombophilic conditions (26), or diabetes and arterial hypertension (28) as risk factors. Treatment recommendations are made according to this risk stratification. Therapeutic options include low-dose acid acetylsalicylic (ASA), low molecular weight heparin (LMWH), cytoreductive therapy and venesection. 55 The aim of this study was to assess the management and outcomes of pregnancies in a French cohort of MPN women. Methods Our retrospective multicenter study included women in Aquitaine, France, who were diagnosed with a gene-mutated MPN according to the 2008 WHO criteria (29) before or during pregnancy from January 2004 to December 2014. Hematological, obstetrical and Doppler data were extracted from medical files after informed consent. All patients were questioned about their obstetrical history, in order to collect all miscarriages. No opposition was reported. Stratification of MPN pregnancies High-risk group of MPN pregnancy was defined by the presence of prior thrombosis or hemorrhage ; or previous pregnancy complication related to MPN : unexplained recurrent (at least 3) first-trimester loss, intrauterine growth restriction (IUGR), intrauterine death or stillbirth (with no obvious other cause), preeclampsia ; or marked sustained increase in platelet count to >1000-1500 109/L or PCV > 0, 45 despite venesection (17, 2628). Standard-risk group of MPN pregnancy was defined in absence of the above-mentioned criteria. Obstetrical definitions Early spontaneous abortion (ESA) was defined by a spontaneous discontinuation of an intra- uterine pregnancy before 14 weeks of gestation (30). Stillbirth was defined as a fetal loss after 22 weeks of gestation. Pre-eclampsia was diagnosed in case of persistently high systolic (140mmHg) or diastolic (90mmHg) blood pressure and proteinuria (0, 3g of protein in 24 hour urine collection) of new onset after 20 weeks of gestation (31). HELLP syndrome was defined by the association of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count (32). IUGR was diagnosed when the sonographic estimated fetal weight (EFW) was below the 10th centile adjusted for gestational age using Audipog intrauterine growth curves, and severe IUGR when the EFW was below the 3rd centile (33). Uterine artery Doppler was considered abnormal if notching (decreased proto-diastolic flow) was present or if the resistance index was high pertaining to gestational age (>2DS) (34, 35). 56 Statistical analysis Continuous variables were expressed as median values and ranges. Categorical variables were reported as percentage values. Differences in paired data were determined using paired t-tests. All statistical analyses were performed with Graphpad Prism for Windows. Results Patients Twenty-seven pregnancies were identified in 14 patients. Among these patients, there were 19 pregnancies in 9 women with ET and 8 pregnancies in 5 women with PV. No pregnancy in patients diagnosed with primary myelofibrosis was reported. Epidemiological characteristics are shown in Table 1. All patients had JAK2 mutations, except patient 6, bearing CALR mutation. The median JAK2 allelic load was 8% (range : 2- 28) in patients with ET and 39% (range : 16-70) in patients with PV. At the time of pregnancies, the median age was 34 years (range : 29-44) and the median duration of the disease was 4 years (range : 0-21). Patient 2 and 3 were diagnosed with an ET during a pregnancy period. Four patients had a prior history of thrombosis. Three patients had a history of ESA and 1 had preeclampsia and IUGR followed by stillbirth before MPN diagnosis. Regarding cardiovascular risk factors, 2 patients had a body mass index >30 kg/m2, 2 were former smokers and 2 were active smokers. Risk stratification According to expert consensus (17, 2628), 18 pregnancies (67%) could be stratified in the high-risk group (Table 2) : 12 due to a prior maternal thrombosis, 3 due to a complication related to MPN in a previous pregnancy, 2 due to a sustained platelet count > 1000x109/L and 1 due to a PCV > 0, 45 despite venesection during pregnancy. Three pregnancies were in the standard-risk group but required a cytoreductive treatment before pregnancy in order to control the platelet counts and PCV. Obstetrical outcome Obstetrical data are summarized in Table 2. We reported 19/27 live births (70%), but only 13/27 (48%) pregnancies ended in full term normal delivery (FTND), and 8/27 pregnancies (30%) were uneventful. 57 Eighteen pregnancies (67%) presented with complications potentially related to MPN : 7 presented with fetal complications ; 5 with maternal complications and 6 with both. Fetal complications included 1 stillbirth caused by retroplacental hematoma, 6 ESA (22%), 4 IUGR (15%), 4 induced premature births (15%). Placental histologic examinations in pregnancies 8, 10 and 23 revealed multiple infarctions and bleedings. No fetal malformation occurred. The Apgar scores at 1 minute ranged from 8 to 10 except for pregnancies 10 and 23 with a score of 3 and pregnancy 17 with a score of 4. Two neonates required admission to intensive care unit for ventilatory support. No neonatal death occurred. All patients with a previous history of complicated pregnancies experienced fetal complications. Maternal complications included 4 (15%) complications related to utero-placental dysfunction (pre-eclampsia and HELLP syndrome) ; 4 (15%) major thrombotic events (1 disseminated intra-vascular coagulation and 1 portal vein thrombosis during the pregnancy, 1 portal vein thrombosis during the early post-partum period, and 1 myocardial infarction a few months after delivery) ; and 3 (11%) haemorrhagic events that required blood transfusion (1 digestive and 2 post-partum bleedings). There were 6 maternal admissions to intensive care unit mainly due to HELLP syndrome or thrombosis. Bleeding complications all occurred in patients treated with therapeutic anticoagulation for a previous history of thrombosis. The total Caesarean section rate was high (70%) regarding to the estimated rate in Europe, reaching above 25% of all deliveries (36). Indications included suspected fetal compromise (21%), pre-eclampsia or HELLP syndrome (21%), failed induction or prolonged labor in women treated with therapeutic anticoagulation (14%). Indications for elective Caesarean section were previous Caesarean section (29%), placenta praevia and scarred uterus (14%). Obstetric management Only 15 of the pregnancies were monitored in level III centers ; 2 pregnancies complicated by ESA did not have any obstetrical follow-up. Uterine artery Doppler was performed in 14 pregnancies. Among the 6 pregnancies with an abnormal Doppler, 4 were diagnosed with preeclampsia, HELLP syndrome, IUGR and/or induced premature birth. Among the 8 pregnancies with normal Doppler results, only 2 presented with complications related to utero-placental dysfunction. 58 Hematological data The median platelet count at conception was 652 x 109/L (range : 200-1113) in patients with ET and 377 x 109/L (range : 235-718) in patients with PV (Table 3). During pregnancy, a progressive decline in maternal platelet counts was noted, with a mean reduction of 258 G/L at the 3rd trimester compared to prepartum (95% CI : 161-355 ; p < 0. 0001) (Fig 1). Two ET patients had a sustained platelet count > 1000 x 109/L : one developed pre-eclampsia, the other one developed a retro-placental hematoma leading to a stillbirth. During the post-partum period, the platelet count increased to prepartum values with a mean difference of 27 G/L (95% CI : -65-121 ; p 0. 54) (Fig. 1). The median PCV at conception was 0, 40 (range : 0, 30-0, 45) in patients with ET and 0, 45 (range : 0, 40-0, 51) in patients with PV (Table 3 and Fig 2). PCV was over the recommended target of 0. 45 in 4 PV patients (37). Spontaneous decrease in hemoglobin and PCV due to pregnancy-induced hemodilution was observed in 1 of them at the first trimester, the pregnancy was uncomplicated ; 1 of them was prescribed a cytoreductive therapy, but developed severe placental insufficiency ; 1 had a sustained PCV > 0, 45 until the second trimester despite venesection therapy, and developed IUGR ; the remaining pregnancy received neither venesection nor cytoreductive therapy, and ended with ESA and a PCV of 0, 50. Therapies Treatments are detailed for each pregnancy in Table 2. Pre-pregnancy treatment included ASA in 18 pregnancies (67%), vitamin K antagonists in 9 pregnancies (33%), a cytoreductive therapy (interferon , hydroxyurea or anagrelide) in 11 pregnancies (40%) and venesection in 2 pregnancies (7%). Among the 9 pregnancies stratified in the standard-risk group, all were treated with ASA, 4 were additionally prescribed a prophylactic dose of LMWH during the post-partum period and 1 continued an interferon therapy required prior to pregnancy to control PCV. Excluding 1 extra-uterine pregnancy, 4/8 pregnancies (50%) were uneventful. Among the 18 pregnancies stratified in the high-risk group, 13 were actively managed : 10 were treated with ASA, 8 with LMWH and 5 with both LMWH and interferon all along the pregnancy and during the post-partum period ; 10 of them ended in live birth (77%), and 4 were uneventful (31%). Three pregnancies pertaining to the high-risk group received only ASA, all ended with maternal complications. Two pregnancies pertaining to the high-risk 59 group did not receive any treatment (1 refusal of the patient, and 1 patient diagnosed with ET at the end of a pregnancy), and all ended with fetal loss, including 1 ESA and 1 stillbirth. In all cases, prepregnancy cytoreductive therapy was restarted after the post-partum period, and 1 patient started interferon because of a thrombotic event occurring during the early post-partum period. Discussion In the present study, the course of 27 pregnancies in 14 women with MPN was analyzed retrospectively. Our findings showed 70% of live births and only 30% of pregnancies considered fully normal. The most frequent fetal complication was ESA (22%), and maternal issues were divided between thrombosis (15%), haemorrhage (11%) and placental dysfunctions (15%). Those findings were similar to previously published literature (13, 20) yet were inconsistent with the prospective study conducted by Alimam et al. (38) who recently found good fetal and maternal outcomes among 58 pregnancies with only 1. 7% ESAs, 9% preeclampsia diagnoses and no thrombotic events. However, in our study, we included a very high proportion of high-risk pregnancies compared to the Alimam et al. cohort, mostly due to a more frequent history of thrombosis (28% of our patients versus 7% in Alimam et al). This might be due to the higher rate of JAK2 mutations (93% in the present study versus 58% in Alimam et al. ), which was shown to be associated with a higher risk of thrombosis (39) and pregnancy-related complications (8). We also collected more ESAs, preeclampsia and HELLP syndrome diagnoses in obstetrical files and from the interview of our patients, and more post- partum thrombotic events resulting from a longer follow-up. In contrast with Randi et al (13) who found no difference in pregnancy outcome between the risk groups stratified according to Griesshammer's criteria (26), in the present study high-risk pregnancies seemed to correlate with a poorer obstetrical outcome. It is worrisome that obstetrical follow-up was performed in level I perinatal centers in 7/27 pregnancies (26%), meaning that no MPN specialists or intensive care units were present to attend women and neonates if needed. Women with a complex chronic disease such as MPN should benefit from at least a consultation in a level III center (40). Uterine artery Doppler scanning at 20-24 weeks of gestation is recommended by MPN specialists. A pathological Doppler indicates a potential utero-placental insufficiency (41), 60 thrombosis in the utero-placental circulation, and suggests an uncontrolled hematological disorder. More intensive monitoring and consideration for adding or increasing the dose of LMWH are advised (2628). However, the use of uterine artery Doppler and its impact on MPN pregnancies were not reported in previous studies. In our cohort, uterine Doppler was variably conducted. Among the 8 pregnancies with normal uterine Doppler results, only 2 presented with complications related to utero-placental dysfunction. These results are consistent with the reported high predictive negative value of this test in non-MPN risk pregnancies (41). Moreover, in our study, the 6 abnormal Doppler were associated with a poor obstetrical outcome. However, abnormal Doppler results were never followed by a therapeutic intensification, mainly due to a lack of collaboration between obstetricians and MPN specialists. The platelet count at conception did not predict ET pregnancy outcome in previous studies (8, 10, 11). However, static or increasing platelet levels during ET pregnancies could be associated with bad obstetrical outcomes (42, 43). This is supported by our hematological data, as high platelet counts and PCV remaining static or increasing during pregnancies were associated with fetal death and placental insufficiency. Nevertheless, MPN did not worsen because of the pregnancy, as platelet counts and PCV returned to their previous values during the post-partum period. Dependent on the risk assessment, women may be offered a standard or increased risk management strategy. ASA is recommended for all patients throughout pregnancy and for at least six weeks after delivery. ASA is widely used in all non-pregnant MPN patients (44), is safe in pregnancy as substantiated by the CLASP study (45) and has benefits for the prevention of pre-eclampsia, preterm delivery and fetal death as stated by a large meta-analysis (46). Moreover, retrospective studies suggest that ASA could improve the obstetrical outcome in MPN (5, 11, 14, 16, 47). Our study showed similar results, as the 5 pregnancies that were not prescribed ASA ended with fetal death or maternal complications. Moreover, the risk of VTE is increased during pregnancy due to physiological changes in the coagulation and fibrinolysis system, and half of pregnancy-related VTE occur postpartum (48). In case of additional risk factors for venous thrombo-embolism (VTE) such as a thrombophilic state as well as in MPN, a thromboprophylaxis is recommended at least during 6 weeks in the postpartum period (49). 61 In high-risk group of MPN pregnancies, treatment intensification is required (2628). A prophylactic dose of heparin is widely used throughout pregnancy in case of prior thrombosis (49). There are also clinical trial evidence supporting the use of heparin to prevent ESA (50, 51) and late fetal loss or utero-placental dysfunction (52) in patients with antiphospholipid syndrome (APS) and inherited thrombophilia. In these pathologic conditions as well as in MPN, the supposed mechanism of utero-placental dysfunction is micro- thrombosis in the utero-placental circulation, resulting in placental hypoperfusion (14). This is supported in our cohort by several placental histologic examinations that revealed multiple infarctions and bleedings. Hence, the close parallel between others thrombophilic states and MPN regarding obstetrical complications also motivate the use of prophylactic heparin in MPN pregnancies, despite the lack of randomized studies. LMWH do not cross the placenta and is therefore the preferred pharmacologic agent. Experts also generally consider the use of a cytoreductive therapy all along the pregnancy (2628), aiming a platelet count of less than 400 x 109/L and a PCV under 0. 45 as well as in the non-pregnant state (53). During pregnancy, interferon is the drug of choice because hydroxyurea and anagrelide cross the placenta barrier, and might respectively have teratogenic effects and induce thrombocytopenia in the fetus (54). Patients with a clear indication for cytoreductive therapy prior to pregnancy should be converted to interferon . The introduction of a cytoreductive therapy in case of obstetrical history, in patients whose disease might not warrant cytoreduction, is more controversial. However, small retrospective studies have suggested that interferon could improve the obstetrical outcome (7, 8). In agreement with expert opinions, our data suggest that high-risk MPN pregnancies might benefit from an intensive treatment. Indeed, in our high-risk group, the rates of live birth and uncomplicated pregnancies observed in pregnancies receiving heparin and/or interferon (respectively 77% and 31%) were higher than in pregnancies receiving only ASA or left untreated (respectively 40% and 0%). Given the small number of pregnancies, the role played by heparin and interferon could not be assessed. Conclusion In this study, pregnancies in MPN women remain at high risk of fetal and maternal complications. A close, multidisciplinary follow-up, in addition to a more effective 62 collaboration between MPN specialists and obstetricians are required. Larger randomized studies are needed to investigate the benefit from therapeutic intensification including LMWH and interferon in high risk group of pregnant women with MPN. Bibliography 1. James C, Ugo V, Le Couédic J-P, Staerk J, Delhommeau F, Lacout C, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005 Apr 28 ; 434(7037) : 11448. 2. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, McDowell E, Ebert BL, Gozo M, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006 Jul ; 3(7) : e270. 3. 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Baillieres Clin Haematol. 1998 Dec ; 11(4) : 85974. 65 Patient Diagnosis Medical history Obstetrical history Number of pregnancies during the study Time since diagnosis (years) Age (years) Others risk factors for obstetrical complications* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 ET ET ET ET ET ET ET ET ET PV PV PV PV PV Pulmonary embolism, acute limb ischemia, myocardial infarction 0 0 0 Deep vein thrombosis x2 0 0 Budd-Chiari 0 0 Portal vein thrombosis, portal hypertension, splenic infarction 0 0 0 0 1 normal 1 extra- uterine 1 ESA 1 PE/IUGR/ stillbirth 0 2 ESA 1 normal 0 0 0 0 1 ESA 2 voluntary abortions 2 normal 2 normal 3 normal 5 2 2 3 1 1 2 2 1 2 2 2 1 1 8-9-10-11-11 29-30-31-32- 32 Overweight 0-5 0-8 33-38 34-42 Active smoker 0 2-4-6 32-34-36 MTHFR mutation 2 3 32 30 0 Active smoker 15-21 36-42 Obesity 2-4 10 32-34 0-ART (2d pregnancy) 37 0 Obesity 3-10 36-43 Former smoker 1-2 4-8 1 1 34-35 34-38 39 44 ART 0 Overweight ART (2d pregnancy) 0 Former smoker Table 1 : Patients characteristics ET : essential thrombocythemia ; PV : polycythemia vera ; ESA : early spontaneous abortion ; PE : pre-eclampsia ; IUGR : intra-uterine growth restriction ; overweight : body mass index 25-30 ; obesity : body mass index > 30 ; MD : missing data * cardiovascular risk factors (tobacco use, diabetes, dyslipidemia, arterial hypertension), other thrombophilic factor, ART : assisted reproductive technologies. 66 UtD Maternal complications Treatment during Treatment before pregnancy pregnancy None VKA HU tLMWH IFN VKA HU - ASA tLMWH IFN ASA VKA ANA ASA tLMWH IFN ASA VKA ANA ASA tLMWH IFN ASA VKA HU - None ASA pLMWH (pp) - ASA pLMWH (pp) ASA NP None None NP ASA pLMWH ASA HU ASA None - ASA pLMWH ASA ASA pLMWH ASA - ASA ASA pLMWH (pp) - ASA ASA tLMWH VKA ASA tLMWH VKA HU - None - ASA pLMWH (pp) NP ASA ASA pLMWH (pp) IFN (pp) ASA Fetal complications ESA 0 ESA ESA 0 0 0 Retro-placental bleeding and stillbirth 0 Premature birth ESA 0 0 ESA 0 0 0 0 ASA ANA 0 Myocardial infarction (post-partum) 0 0 0 0 0 DIVC 0 HELLP Thrombocytopenia 0 0 0 Post-partum bleeding 0 Pre-eclampsia Portal vein thrombosis (post-partum) Pre-eclampsia HELLP syndrome Portal vein thrombosis Gastro-intestinal bleeding Labyrinth and post-partum bleeding 0 Pre-eclampsia HELLP syndrome Extra-uterine pregnancy 0 0 Placenta praevia IUGR Premature birth 0 IUGR ESA Severe IUGR Premature birth 0 Premature birth 0 IUGR Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Pre gnancy 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Risk group High High High High High Standard Standard High High High High High Standard Standard High High High High Standard High High Standard High Standard Standard Standard High ASA VKA VKA ASA tLMWH tLMWH NP ASA ASA IFN ASA ASA pLMWH IFN ASA IFN ASA IFN ASA Vs ASA Vs ASA ASA pLMWH IFN ASA ASA pLMWH Vs NP NP Table 2 : Obstetrical data Complications not related to MPN appear in italics. ASA : low-dose acetylsalycilic acid ; VKA : vitamin K antagonist ; tLMWH : therapeutic low molecular weight heparin ; pLMWH : prophylactic low molecular weight heparin ; pp : post-partum ; IFN : interferon ; HU : hydroxyurea ; ANA : anagrelide ; Vs : venesection ; UtD : uterine artery Doppler ; abnormal Doppler ; - normal Doppler ; NP non performed ; IUGR intra-uterine growth restriction ; ESA early spontaneous abortion ; DIVC disseminated intra-vascular coagulation. 67 Patient Pregnancy At conception 1st T 2d T 3rd T Post partum Platelet counts (ET patients, x 109) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 442 (CT) 380 (CT) 360 (CT) 524 (CT) 666 (CT) MD 732 1000 929 408 639 541 746 817 200 290 (CT) 1084 1113 977 0, 40 0, 40 0, 49 0, 50 (CT) 0, 40 (CT) 0, 41 (CT) 434 385 (CT) 462 (CT) 541 (CT) 563 (CT) MD 622 1000 MD 460 139 396 688 850 185 MD 1205 966 714 NA 322 (CT) NA NA 504 (CT) MD 619 1200 659 377 NA 331 547 NA 158 175 711 851 662 NA 266 (CT) NA NA 370 (CT) 614 400 1000 590 366 NA 328 448 NA 161 168 552 586 550 PCV (PV patients) 0, 34 0, 35 NA 0, 35 (CT) NA 0, 36 (CT) 0, 27 0, 37 0, 50 0, 30 (CT) MD 0, 38 (CT) 0, 42 MD 0, 45 (Vs) 0, 42 (Vs) 0, 34 0, 31 0, 35 NA 0, 34 (CT) NA 0, 39 (CT) MD 346(CT) 618 (CT) 597 (CT) 594 (CT) 398 (CT) MD 605 1100 970 428 209 MD 550 1300 251 235 1312 1019 (CT) 763 0, 41 0, 25 0, 50 0, 32 (CT) MD (CT) 0, 41 (CT) 26 27 0, 51 (Vs) 0, 49 (Vs) 13 14 Table 3 : Haematological data T, trimester ; ET : essential thrombocythemia ; CT, patient treated with cytoreductive therapy ; NA, not applicable due to early spontaneous abortion ; MD, missing data ; PCV, packed cell volume ; PV, polycythemia vera ; Vs, patient treated with venesection Platelet counts > 1000 x 109/L and PCV > 0, 45 are highlighted 0, 42 0, 38 68 Figure 1 : Evolution of platelet counts during pregnancy Abbreviations : C, at conception ; T, trimester ; PP : post-partum period Figure 2 : Evolution of packed cell volume levels during pregnancy Abbreviations : C, at conception ; T, trimester ; PP : post-partum period 69 Platelet count (x 109)C1st T2nd T3rd TPP050010001500*p 0, 54Packed cell volume (%)C1st T2nd T3rd TPP2030405060* VI. Conclusion Notre étude vient renforcer les données actuelles de la littérature concernant le risque élevé de complications fœtales et maternelles thrombotiques et hémorragiques chez les patientes porteuses d'une NMP Philadelphia-négative. L'attention doit être attirée sur le taux particulièrement élevé de complications vasculaires placentaires, à type de pré-éclampsie et de RCIU, chez les patientes porteuses de TE aussi bien que de PV. Nos résultats viennent également corroborer les avis d'experts recommandant de stratifier les grossesses selon leur risque de complication. En effet, nos données sont en faveur d'un taux de complication plus important dans le groupe des grossesses stratifiées au préalable à haut risque par rapport au groupe à risque standard. De plus, les patientes à haut risque de complication doivent recevoir de l'héparine à dose prophylactique et/ou de l'interféron tout au long de la grossesse et pendant la période du post-partum. Nos résultats sont en faveur d'un meilleur pronostic obstétrical pour les grossesses stratifiées à haut risque et ayant reçu de l'héparine et/ou de l'interféron par rapport aux grossesses à haut risque n'en ayant pas reçu. Par ailleurs, les enseignements à tirer de l'analyse de la prise en charge hématologique et obstétricale de nos patientes sont multiples : L'amélioration du pronostic des grossesses chez les femmes porteuses de NMP passe par une meilleure collaboration entre obstétriciens et hématologues. Un antécédent de complication obstétricale chez une patiente développant des anomalies hématologiques à type de thrombocytose et d'érythrocytose doit faire rechercher un diagnostic de NMP. Le Doppler des artères utérines semble être un bon outil de dépistage d'une insuffisance utéro-placentaire, et son utilisation doit être préconisée au cours d'une grossesse chez une patiente porteuse de NMP. Bien que les données restent insuffisantes pour intensifier systématiquement le traitement hématologique sur la seule base d'un résultat anormal de Doppler des artères utérines, un tel résultat doit être discuté entre obstétriciens et hématologues, et 70 la surveillance de la survenue de complications vasculo-placentaires intensifiée par les deux spécialistes. Une absence de diminution du taux d'hématocrite ou de la numération plaquettaire doit attirer l'attention dès le premier trimestre de la grossesse sur le risque accru de complication obstétricale. Un traitement cytoréducteur mis en place avant la grossesse dans le but de contrôler l'hématocrite ou la numération plaquettaire doit être relayé par interféron au cours d'une grossesse, même en l'absence d'antécédent thrombo-hémorragique ou obstétrical permettant de stratifier la grossesse à haut risque de complication. Les limites de notre étude sont principalement représentées par le faible nombre de patientes inclues et par son caractère rétrospectif. Cet écueil est cependant inhérent à la rareté de la pathologie étudiée. De plus, nous avons tenté de limiter le biais représenté par les données manquantes, fréquemment retrouvé dans la littérature, par la consultation des dossiers médicaux aussi bien hématologiques qu'obstétricaux, ainsi que par un interrogatoire détaillé des patientes. Enfin, notre étude soulève la nécessité d'études de cohortes prospectives plus larges, qui seules permettront d'établir des recommandations solides de prise en charge thérapeutique et de suivi des grossesses chez les patientes porteuses de NMP. 71 Figure 5 : Algorithme de prise en charge d'une grossesse chez une patiente porteuse de NMP. Avant la grossesse Information de la patiente sur les risques potentiels Switch des traitements tératogènes (période de wash-out de 3-6 mois) Stratification du risque de complications Organisation d'un suivi spécialisé hématologique et obstétrical Début de la grossesse Introduction d'ASA bas de contention saignées pour hématocrite < 45% Si stratification à risque élevé : ajout HBPM préventive et/ou interféron Pendant la grossesse Poids, tension artérielle, bandelette urinaire à chaque consultation NFS tous les mois jusqu'à 24 SA puis tous les 15 jours Suivi mensuel de la croissance fœtale Doppler des artères utérines à 20 et/ou 24 SA. Si anormal : collaboration entre hématologue et obstétricien ; vérifier l'observance de l'ASA ; discuter l'introduction ou l'augmentation de dose d'héparine Accouchement Arrêt ASA 1-2 semaines avant / reprise à J1 Arrêt héparine curative 24h avant et héparine préventive 12h avant / reprise à H4 Post-partum ASA HBPM préventive bas de contention 6 semaines Surveillance NFS tous les 15 jours Abréviations : ASA, acide salicylique faibles doses ( 75 mg/jour) ; HBPM, héparine de bas poids moléculaire ; NFS, numération de formule sanguine ; SA, semaines d'aménorrhée. 72 VII. Bibliographie 1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19 ; 127(20) : 2391405. 2. James C, Ugo V, Le Couédic J-P, Staerk J, Delhommeau F, Lacout C, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005 Apr 28 ; 434(7037) : 11448. 3. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, McDowell E, Ebert BL, Gozo M, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006 Jul ; 3(7) : e270. 4. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, Nice FL, Gundem G, Wedge DC, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013 Dec 19 ; 369(25) : 2391 405. 5. Titmarsh GJ, Duncombe AS, McMullin MF, O'Rorke M, Mesa R, De Vocht F, et al. How common are myeloproliferative neoplasms ? A systematic review and meta-analysis. Am J Hematol. 2014 Jun ; 89(6) : 5817. 6. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, Cervantes F, Finazzi G, Griesshammer M, et al. Philadelphia- negative classical myeloproliferative neoplasms : critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011 Feb 20 ; 29(6) : 76170. 7. Robinson S, Bewley S, Hunt BJ, Radia DH, Harrison CN. The management and outcome of 18 pregnancies in women with polycythemia vera. Haematologica. 2005 Nov ; 90(11) : 147783. 8. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, Finazzi G, Vannucchi AM, Tefferi A. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms : Clinical and molecular advances. Blood Rev. 2016 Nov ; 30(6) : 4539. 9. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porwit A, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia : rationale and important changes. Blood. 2009 Jul 30 ; 114(5) : 93751. 10. Chauveau A, Ianotto JC, Ugo V. Mutations de la calréticuline dans les syndromes myéloprolifératifs : le chanon manquant ? Hematologie. 2014 ; 20 : 15-19. 11. Thomas SJ, Snowden JA, Zeidler MP, Danson SJ. The role of JAK/STAT signalling in the pathogenesis, prognosis and treatment of solid tumours. Br J Cancer. 2015 Jul 28 ; 113(3) : 36571. 12. Saharinen P, Takaluoma K, Silvennoinen O. Regulation of the Jak2 tyrosine kinase by its pseudokinase domain. Mol Cell Biol. 2000 May ; 20(10) : 338795. 13. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms : JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010 Jun ; 24(6) : 112838. 14. Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL, Powell HL, McClure RF, Levine RL, et al. The JAK2 V617F activating tyrosine kinase mutation is an infrequent event in both atypical myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. Blood. 2005 Aug 15 ; 106(4) : 12079. 15. Antonioli E, Guglielmelli P, Poli G, Bogani C, Pancrazzi A, Longo G, et al. Influence of JAK2V617F allele burden on phenotype in essential thrombocythemia. Haematologica. 2008 Jan ; 93(1) : 418. 16. Barosi G, Bergamaschi G, Marchetti M, Vannucchi AM, Guglielmelli P, Antonioli E, et al. JAK2 V617F mutational status predicts progression to large splenomegaly and leukemic transformation in primary myelofibrosis. 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Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013 Dec 19 ; 369(25) : 237990. 22. Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, et al. Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016 Mar 10 ; 127(10) : 130716. 23. Guglielmelli P, Pietra D, Pane F, Pancrazzi A, Cazzola M, Vannucchi AM, et al. Recommendations for molecular testing in classical Ph1-neg myeloproliferative disorders-A consensus project of the Italian Soci | HAL | Scientific |
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Le plateau terminal est le lieu de terminaison, au sein du cytoplasme de la cellule, de l'actine d'une microvillosité.
Il est situé dans le cytoplasme apical des cellules.
La stabilisation de ce plateau terminal se fait grâce à des jonctions latérales d'ancrage.
Les protéines connues permettant cette stabilisation sont la spectrine, la T-protéine et la N-protéine.
Notes et références
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Un purgatif est un remède qui a la propriété de purger, de nettoyer, de faciliter les évacuations intestinales.
C'est le nom générique des médicaments qui déterminent des évacuations alvines. Les catégories des purgatifs sont : les laxatifs, les cathartiques et les drastiques.
Histoire
Dans la médecine hippocratique (IVe Ve siècle av. J. -C. ), la maladie résulte d'un excès ou d'une insuffisance d'une humeur en un lieu donné.
L'action thérapeutique consiste à diriger le flux de cette humeur vers l'extérieur. La pharmacopée hippocratique est en conséquence, très riche en remèdes purgatifs, diurétiques, vomitifs, expectorants, sternutatoires, sudorifiques, emménagogue, etc. , pour évacuer les humeurs nocives par les selles, l'urine, la bouche, le nez, les pores (des glandes sudoripares), l'utérus, etc.
En grec ancien, les termes construits sur (kathairô), (kathairein), traduits par purifier, purgation avaient des usages beaucoup plus larges que leurs traductions françaises. Ils englobaient toutes les évacuations comme vomir, évacuer par le bas, ou comme ( purger avec des pessaires ).
Notes et références
Annexes
Articles connexes
Laxatif
Bibliographie
Jacques Frexinos, L'art de purger : histoire générale et anecdotique des laxatifs, Paris, L. Pariente, 1997, 223 p. (ISBN 2-84059-021-2).
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