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|---|---|---|
Patients co-infectés par le virus de l' hépatite B (VHB) : | EMEA_V3 | Medicinal |
Laisser le vaccin atteindre la température ambiante (15-25C). | EMEA_V3 | Medicinal |
Plus l'arrêt est court, plus le risque est grand de ne pas avoir des métrorragies de privation et de présenter des petites pertes sanglantes pendant la prise des comprimés de la deuxième plaquette (ce qui est également le cas pour un retardement des règles). | EMEA_V3 | Medicinal |
Des tumeurs bleues | WMT16 | Scientific |
Apport de l'IRM dans les écoulements mamelonnaires pathologiques : analyse de 50 cas | WMT16 | Scientific |
Ruptures utérines après césarienne segmentaire | WMT16 | Scientific |
L'abord chirurgical d'une ulcération de jambe sur calcinose sous-cutanée | WMT16 | Scientific |
Effets délétères des n-6 AGPI sur l'ischémie cérébrale retardée après hémorragie sous-arachnoïdienne chez le rat David Tonon To cite this version : David Tonon. Effets délétères des n-6 AGPI sur l'ischémie cérébrale retardée après hémorragie sous- arachnoïdienne chez le rat. Sciences du Vivant [q-bio]. 2017. dumas-01878057 HAL Id : dumas-01878057 Submitted on 20 Sep 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Effets délétères des n-6 AGPI sur l'ischémie cérébrale retardée après hémorragie sous-arachnoïdienne chez le rat. T H È S E Présentée et publiquement soutenue devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE Le 13 Octobre 2017 Par Monsieur David TONON Né le 9 avril 1987 à Clermont-Ferrand (63) Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D. E. S. d'ANESTHÉSIE RÉANIMATION Membres du Jury de la Thèse : Monsieur le Professeur LEONE Marc Madame le Professeur ALESSI Marie-Christine Madame le Docteur (MCU-PH) GUIDON Catherine Monsieur le Docteur TRIGLIA Thibaut Monsieur le Docteur MARTIN Jean-Charles Président Assesseur Assesseur Assesseur Directeur Effets délétères des n-6 AGPI sur l'ischémie cérébrale retardée après hémorragie sous-arachnoïdienne chez le rat. T H È S E Présentée et publiquement soutenue devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE Le 13 Octobre 2017 Par Monsieur David TONON Né le 9 avril 1987 à Clermont-Ferrand (63) Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D. E. S. d'ANESTHÉSIE RÉANIMATION Membres du Jury de la Thèse : Monsieur le Professeur LEONE Marc Monsieur le Professeur ALESSI Marie-Christine Madame le Docteur (MCU-PH) GUIDON Catherine Monsieur le Docteur TRIGLIA Thibaut Monsieur le Docteur MARTIN Jean-Charles Président Assesseur Assesseur Assesseur Directeur AIX-MARSEILLE UNIVERSITE Président : Yvon BERLAND FACULTE DE MEDECINE Doyen : Georges LEONETTI Vice-Doyen aux Affaires Générales : Patrick DESSI Vice-Doyen aux Professions Paramédicales : Philippe BERBIS Assesseurs : Chargés de mission : * aux Etudes : Jean-Michel VITON * à la Recherche : Jean-Louis MEGE * aux Prospectives Hospitalo-Universitaires : Frédéric COLLART * aux Enseignements Hospitaliers : Patrick VILLANI * à l'Unité Mixte de Formation Continue en Santé : Fabrice BARLESI * pour le Secteur Nord : Stéphane BERDAH * aux centres hospitaliers non universitaire : Jean-Nol ARGENSON * 1er cycle : Jean-Marc DURAND et Marc BARTHET * 2ème cycle : Marie-Aleth RICHARD * 3eme cycle DES/DESC : Pierre-Edouard FOURNIER * Licences-Masters-Doctorat : Pascal ADALIAN * DU-DIU : Véronique VITTON * Stages Hospitaliers : Franck THUNY * Sciences Humaines et Sociales : Pierre LE COZ * Préparation à l'ECN : Aurélie DAUMAS * Démographie Médicale et Filiarisation : Roland SAMBUC * Relations Internationales : Philippe PAROLA * Etudiants : Arthur ESQUER Responsable administratif : Chefs de service : * Déborah ROCCHICCIOLI * Communication : Laetitia DELOUIS * Examens : Marie-Thérèse ZAMMIT * Intérieur : Jolle FAVREGA * Maintenance : Philippe KOCK * Scolarité : Christine GAUTHIER DOYENS HONORAIRES M. Yvon BERLAND M. André ALI CHERIF M. Jean-François PELLISSIER Mis à jour 16/11/2016 MM AGOSTINI Serge ALDIGHIERI René ALLIEZ Bernard AQUARON Robert ARGEME Maxime ASSADOURIAN Robert AUTILLO-TOUATI Amapola BAILLE Yves BARDOT Jacques BARDOT André BERARD Pierre BERGOIN Maurice BERNARD Dominique BERNARD Jean-Louis BERNARD Pierre-Marie BERTRAND Edmond BISSET Jean-Pierre BLANC Bernard BLANC Jean-Louis BOLLINI Gérard BONGRAND Pierre BONNEAU Henri BONNOIT Jean BORY Michel BOURGEADE Augustin BOUVENOT Gilles BOUYALA Jean-Marie BREMOND Georges BRICOT René BRUNET Christian BUREAU Henri CAMBOULIVES Jean CANNONI Maurice CARTOUZOU Guy CAU Pierre CHAMLIAN Albert CHARREL Michel CHOUX Maurice CIANFARANI François CLEMENT Robert COMBALBERT André CONTE-DEVOLX Bernard CORRIOL Jacques COULANGE Christian DALMAS Henri DE MICO Philippe DEVIN Robert DEVRED Philippe DJIANE Pierre DONNET Vincent DUCASSOU Jacques DUFOUR Michel DUMON Henri FARNARIER Georges FAVRE Roger PROFESSEURS HONORAIRES MM GALLAIS Hervé GAMERRE Marc GARCIN Michel GARNIER Jean-Marc GAUTHIER André GERARD Raymond GEROLAMI-SANTANDREA André GIUDICELLI Roger GIUDICELLI Sébastien GOUDARD Alain GOUIN François GRISOLI François GROULIER Pierre HADIDA/SAYAG Jacqueline HASSOUN Jacques HEIM Marc HOUEL Jean HUGUET Jean-François JAQUET Philippe JAMMES Yves JOUVE Paulette JUHAN Claude JUIN Pierre KAPHAN Gérard KASBARIAN Michel KLEISBAUER Jean-Pierre LACHARD Jean LAFFARGUE Pierre LEVY Samuel LOUCHET Edmond LOUIS René LUCIANI Jean-Marie MAGALON Guy MAGNAN Jacques MALLAN- MANCINI Josette MALMEJAC Claude MATTEI Jean François MERCIER Claude METGE Paul MICHOTEY Georges MILLET Yves MIRANDA François MONFORT Gérard MONGES André MONGIN Maurice MONTIES Jean-Raoul NAZARIAN Serge NICOLI René NOIRCLERC Michel OLMER Michel OREHEK Jean PAPY Jean-Jacques PAULIN Raymond PELOUX Yves PENAUD Antony Mis à jour 16/11/2016 PENE Pierre PIANA Lucien PICAUD Robert PIGNOL Fernand POGGI Louis POITOUT Dominique PONCET Michel FIECHI Marius FIGARELLA Jacques FONTES Michel FRANCOIS Georges FUENTES Pierre GABRIEL Bernard GALINIER Louis MM POYEN Danièle PRIVAT Yvan QUILICHINI Francis RANQUE Jacques RANQUE Philippe RICHAUD Christian ROCHAT Hervé ROHNER Jean-Jacques ROUX Hubert ROUX Michel RUFO Marcel SAHEL José SALAMON Georges SALDUCCI Jacques SAN MARCO Jean-Louis SANKALE Marc SARACCO Jacques SARLES Jean-Claude SCHIANO Alain SCOTTO Jean-Claude SEBAHOUN Gérard SERMENT Gérard SERRATRICE Georges SOULAYROL René STAHL André TAMALET Jacques TARANGER-CHARPIN Colette THOMASSIN Jean-Marc UNAL Daniel VAGUE Philippe VAGUE/JUHAN Irène VANUXEM Paul VERVLOET Daniel VIALETTES Bernard VIGOUROUX Robert WEILLER Pierre-Jean Mis à jour 16/11/2016 PROFESSEURS HONORIS CAUSA DADI (Italie) CID DOS SANTOS (Portugal) MAC ILWAIN (Grande-Bretagne) T. A. LAMBO (Suisse) O. SWENSON (U. S. A. ) Lord J. WALTON of DETCHANT (Grande- Bretagne) P. FRANCHIMONT (Belgique) Z. J. BOWERS (U. S. A. ) 1967 MM. les Professeurs 1974 MM. les Professeurs 1975 MM. les Professeurs 1976 MM. les Professeurs 1977 MM. les Professeurs 1978 1980 MM. les Professeurs 1981 MM. les Professeurs 1982 M. le Président F. HOUPHOUET-BOIGNY (Côte d'Ivoire) C. GAJDUSEK-Prix Nobel (U. S. A. ) C. GIBBS (U. S. A. ) J. DACIE (Grande-Bretagne) A. MARGULIS (U. S. A. ) R. D. ADAMS (U. S. A. ) H. RAPPAPORT (U. S. A. ) M. SCHOU (Danemark) M. AMENT (U. S. A. ) Sir A. HUXLEY (Grande-Bretagne) S. REFSUM (Norvège) M. le Professeur W. H. HENDREN (U. S. A. ) 1985 MM. les Professeurs 1986 MM. les Professeurs S. MASSRY (U. S. A. ) KLINSMANN (R. D. A. ) E. MIHICH (U. S. A. ) Mis à jour 16/11/2016 1987 T. MUNSAT (U. S. A. ) LIANA BOLIS (Suisse) L. P. ROWLAND (U. S. A. ) M. le Professeur P. J. DYCK (U. S. A. ) R. BERGUER (U. S. A. ) W. K. ENGEL (U. S. A. ) V. ASKANAS (U. S. A. ) J. WEHSTER KIRKLIN (U. S. A. ) A. DAVIGNON (Canada) A. BETTARELLO (Brésil) 1988 MM. les Professeurs 1989 1990 MM. les Professeurs 1991 MM. les Professeurs 1992 MM. les Professeurs 1994 MM. les Professeurs 1995 MM. les Professeurs 1997 MM. les Professeurs 1998 MM. les Professeurs M. le Professeur P. MUSTACCHI (U. S. A. ) J. G. MC LEOD (Australie) J. PORTER (U. S. A. ) J. Edward MC DADE (U. S. A. ) W. BURGDORFER (U. S. A. ) H. G. SCHWARZACHER (Autriche) D. CARSON (U. S. A. ) T. YAMAMURO (Japon) G. KARPATI (Canada) W. J. KOLFF (U. S. A. ) D. WALKER (U. S. A. ) M. MULLER (Suisse) V. BONOMINI (Italie) C. DINARELLO (U. S. A. ) D. STULBERG (U. S. A. ) A. MEIKLE DAVISON (Grande-Bretagne) P. I. BRANEMARK (Suède) O. JARDETSKY (U. S. A. ) Mis à jour 16/11/2016 1999 MM. les Professeurs 2000 MM. les Professeurs 2001 MM. les Professeurs 2002 MM. les Professeurs 2003 2004 J. BOTELLA LLUSIA (Espagne) D. COLLEN (Belgique) S. DIMAURO (U. S. A. ) D. SPIEGEL (U. S. A. ) C. R. CONTI (U. S. A. ) P-B. BENNET (U. S. A. ) G. HUGUES (Grande Bretagne) J-J. O'CONNOR (Grande Bretagne) M. ABEDI (Canada) K. DAI (Chine) M. le Professeur Sir T. MARRIE (Canada) G. K. RADDA (Grande Bretagne) M. le Professeur M. DAKE (U. S. A. ) 2005 M. le Professeur L. CAVALLI-SFORZA (U. S. A. ) 2006 M. le Professeur 2007 M. le Professeur A. R. CASTANEDA (U. S. A. ) S. KAUFMANN (Allemagne) Mis à jour 16/11/2016 EMERITAT 2013 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur BRANCHEREAU Alain CARAYON Pierre COZZONE Patrick DELMONT Jean HENRY Jean-François LE GUICHAOUA Marie-Roberte RUFO Marcel SEBAHOUN Gérard 2014 FUENTES Pierre M. le Professeur M. le Professeur GAMERRE Marc M. le Professeur MAGALON Guy M. le Professeur M. le Professeur WEILLER Pierre-Jean PERAGUT Jean-Claude 2015 COULANGE Christian COURAND François FAVRE Roger M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur MATTEI Jean-François M. le Professeur M. le Professeur OLIVER Charles VERVLOET Daniel 2016 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur BONGRAND Pierre BOUVENOT Gilles BRUNET Christian CAU Pierre COZZONE Patrick FAVRE Roger FONTES Michel JAMMES Yves NAZARIAN Serge OLIVER Charles POITOUT Dominique SEBAHOUN Gérard VIALETTES Bernard 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2019 Mis à jour 16/11/2016 PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS CHAUMOITRE Kathia CHAUVEL Patrick Surnombre CHINOT Olivier CHOSSEGROS Cyrille CLAVERIE Jean-Michel Surnombre COLLART Frédéric COSTELLO Régis COURBIERE Blandine COWEN Didier AGOSTINI FERRANDES Aubert CHARPIN Denis Surnombre ALBANESE Jacques ALESSANDRINI Pierre Surnombre ALIMI Yves AMABILE Philippe AMBROSI Pierre ARGENSON Jean-Nol ASTOUL Philippe ATTARIAN Shahram AUDOUIN Bertrand AUFFRAY Jean-Pierre Surnombre AUQUIER Pascal AVIERINOS Jean-François AZORIN Jean-Michel AZULAY Jean-Philippe BAILLY Daniel BARLESI Fabrice BARLIER-SETTI Anne BARTHET Marc BARTOLI Jean-Michel BARTOLI Michel BARTOLIN Robert Surnombre BARTOLOMEI Fabrice BASTIDE Cyrille BENSOUSSAN Laurent BERBIS Philippe BERDAH Stéphane BERLAND Yvon BERNARD Jean-Paul CRAVELLO Ludovic CUISSET Thomas CURVALE Georges DA FONSECA David DAHAN-ALCARAZ Laetitia DANIEL Laurent DARMON Patrice D'ERCOLE Claude D'JOURNO Xavier DEHARO Jean-Claude DELARQUE Alain DELPERO Jean-Robert DENIS Danièle DESSEIN Alain Surnombre DESSI Patrick DISDIER Patrick DODDOLI Christophe DRANCOURT Michel DUBUS Jean-Christophe BEROUD Christophe BERTUCCI François BLAISE Didier BLIN Olivier BLONDEL Benjamin BONIN/GUILLAUME Sylvie BONELLO Laurent BONNET Jean-Louis BOTTA Alain Surnombre BOTTA/FRIDLUND Danielle DUFFAUD Florence DUFOUR Henry DURAND Jean-Marc DUSSOL Bertrand ENJALBERT Alain EUSEBIO Alexandre FAKHRY Nicolas FAUGERE Gérard FELICIAN Olivier FENOLLAR Florence BOUBLI Léon BOYER Laurent BREGEON Fabienne BRETELLE Florence BROUQUI Philippe BRUDER Nicolas BRUE Thierry BRUNET Philippe BURTEY Stéphane FIGARELLA/BRANGER Dominique FLECHER Xavier FOURNIER Pierre-Edouard FRAISSE Alain Disponibilité FRANCES Yves Surnombre FRANCESCHI Frédéric FUENTES Stéphane GABERT Jean GAINNIER Marc GORINCOUR Guillaume GRANEL/REY Brigitte GRILLO Jean-Marie Surnombre GRIMAUD Jean-Charles GROB Jean-Jacques GUEDJ Eric GUIEU Régis GUIS Sandrine GUYE Maxime GUYOT Laurent GUYS Jean-Michel HABIB Gilbert HARDWIGSEN Jean HARLE Jean-Robert HOFFART Louis HOUVENAEGHEL Gilles JACQUIER Alexis JOLIVET/BADIER Monique JOUVE Jean-Luc KAPLANSKI Gilles KARSENTY Gilles KERBAUL François LAFFORGUE Pierre LANCON Christophe LA SCOLA Bernard LAUGIER René LAUNAY Franck LAVIEILLE Jean-Pierre LE CORROLLER Thomas LE TREUT Yves-Patrice Surnombre LECHEVALLIER Eric LEGRE Régis LEHUCHER-MICHEL Marie- Pascale LEONE Marc LEONETTI Georges LEPIDI Hubert LEVY Nicolas MACE Loïc MAGNAN Pierre-Edouard MARANINCHI Dominique Surnombre MARTIN Claude Surnombre MATONTI Frédéric MEGE Jean-Louis MERROT Thierry METZLER/GUILLEMAIN Catherine MEYER/DUTOUR Anne MICCALEF/ROLL Jolle MICHEL Fabrice Mis à jour 16/11/2016 CARCOPINO-TUSOLI Xavier CASANOVA Dominique CASTINETTI Frédéric CECCALDI Mathieu CHABOT Jean-Michel CHAGNAUD Christophe CHAMBOST Hervé CHAMPSAUR Pierre CHANEZ Pascal CHARAFFE-JAUFFRET Emmanuelle CHARREL Rémi GARCIA Stéphane GARIBOLDI Vlad GAUDART Jean GENTILE Stéphanie GERBEAUX Patrick GEROLAMI/SANTANDREA René GILBERT/ALESSI Marie-Christine GIORGI Roch GIOVANNI Antoine GIRARD Nadine GIRAUD/CHABROL Brigitte GONCALVES Anthony REYNAUD Rachel RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth RIDINGS Bernard Surnombre ROCHE Pierre-Hugues ROCH Antoine ROCHWERGER Richard ROLL Patrice ROSSI Dominique ROSSI Pascal CHIARONI Jacques NICOLLAS Richard OLIVE Daniel OUAFIK L'Houcine PAGANELLI Franck PANUEL Michel PAPAZIAN Laurent PAROLA Philippe PARRATTE Sébastien PAUT Olivier PELISSIER-ALICOT Anne-Laure ROUDIER Jean PELLETIER Jean PETIT Philippe PHAM Thao PIARROUX Renaud PIERCECCHI/MARTI Marie- Dominique PIQUET Philippe PIRRO Nicolas POINSO François POUGET Jean Surnombre RACCAH Denis RAOULT Didier REGIS Jean REYNAUD/GAUBERT Martine SALAS Sébastien SAMBUC Roland SARLES Jacques SARLES/PHILIP Nicole SASTRE Bernard Surnombre SCAVARDA Didier SCHLEINITZ Nicolas SEBAG Frédéric SEITZ Jean-François SERRATRICE Jacques SIELEZNEFF Igor SIMON Nicolas STEIN Andréas PROFESSEUR DES UNIVERSITES ADALIAN Pascal AGHABABIAN Valérie BELIN Pascal CHABANNON Christian CHABRIERE Eric FERON François LE COZ Pierre LEVASSEUR Anthony RANJEVA Jean-Philippe SOBOL Hagay MICHEL Gérard MICHELET Pierre MILH Mathieu MOAL Valérie MONCLA Anne MORANGE Pierre-Emmanuel MOULIN Guy MOUTARDIER Vincent MUNDLER Olivier NAUDIN Jean NICCOLI/SIRE Patricia NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier TAIEB David THIRION Xavier THOMAS Pascal THUNY Franck TRIGLIA Jean-Michel TROPIANO Patrick TSIMARATOS Michel TURRINI Olivier VALERO René VEY Norbert VIDAL Vincent VIENS Patrice VILLANI Patrick VITON Jean-Michel VITTON Véronique VIEHWEGER Heide Elke VIVIER Eric XERRI Luc Mis à jour 16/11/2016 PROFESSEUR CERTIFIE BRANDENBURGER Chantal PRAG TANTI-HARDOUIN Nicolas PROFESSEUR ASSOCIE DE MEDECINE GENERALE A MI-TEMPS FILIPPI Simon PROFESSEUR ASSOCIE A TEMPS PARTIEL ALTAVILLA Annagrazia BURKHART Gary Mis à jour 16/11/2016 MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITE - PRATICIEN HOSPITALIER ACHARD Vincent ANDRE Nicolas ANGELAKIS Emmanouil ATLAN Catherine BACCINI Véronique BARTHELEMY Pierre BARTOLI Christophe BEGE Thierry BELIARD Sophie BERBIS Julie BERGE-LEFRANC Jean-Louis BEYER-BERJOT Laura BOUCRAUT Joseph BOULAMERY Audrey BOULLU/CIOCCA Sandrine BUFFAT Christophe CALAS/AILLAUD Marie-Françoise CAMILLERI Serge CARRON Romain CASSAGNE Carole CHAUDET Hervé COZE Carole DADOUN Frédéric (disponibilité) DALES Jean-Philippe DAUMAS Aurélie DEGEORGES/VITTE Jolle DEL VOLGO/GORI Marie-José DELLIAUX Stéphane DESPLAT/JEGO Sophie DEVEZE Arnaud Disponibilité DUFOUR Jean-Charles EBBO Mikal FABRE Alexandre FOUILLOUX Virginie FRERE Corinne GABORIT Bénédicte GASTALDI Marguerite GAUDY/MARQUESTE Caroline GELSI/BOYER Véronique GIUSIANO Bernard GIUSIANO COURCAMBECK Sophie GOURIET Frédérique GRAILLON Thomas GREILLIER Laurent GRISOLI Dominique GUIDON Catherine HAUTIER/KRAHN Aurélie HRAIECH Sami JOURDE CHICHE Noémie KASPI-PEZZOLI Elise KRAHN Martin L'OLLIVIER Coralie MOTTOLA GHIGO Giovanna NGUYEN PHONG Karine NINOVE Laetitia NOUGAIREDE Antoine OUDIN Claire OVAERT Caroline PAULMYER/LACROIX Odile PERRIN Jeanne RANQUE Stéphane REY Marc ROBAGLIA/SCHLUPP Andrée ROBERT Philippe SABATIER Renaud SARI-MINODIER Irène SARLON-BARTOLI Gabrielle SAVEANU Alexandru SECQ Véronique SOULA Gérard TOGA Caroline TOGA Isabelle TREBUCHON/DA FONSECA Agnès VALLI Marc VELLY Lionel LABIT-BOUVIER Corinne LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina TROUSSE Delphine LAGIER Aude LAGIER Jean-Christophe LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude VELY Frédéric LEVY/MOZZICONACCI Annie LOOSVELD Marie MANCINI Julien MARY Charles MASCAUX Céline MAUES DE PAULA André MILLION Matthieu VION-DURY Jean ZATTARA/CANNONI Hélène MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES (mono-appartenants) DESNUES Benot LIMERAT/BOUDOURESQUE Françoise MARANINCHI Marie ABU ZAINEH Mohammad BARBACARU/PERLES T. A. BERLAND/BENHAIM Caroline BERAUD/JUVEN Evelyne (retraite octobre 2016) BOUCAULT/GARROUSTE Françoise MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte BOYER Sylvie DEGIOANNI/SALLE Anna POGGI Marjorie RUEL Jérôme MERHEJ/CHAUVEAU Vicky MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE GENTILE Gatan STEINBERG Jean-Guillaume THOLLON Lionel THIRION Sylvie Mis à jour 16/11/2016 MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES DE MEDECINE GENERALE à MI-TEMPS ADNOT Sébastien BARGIER Jacques BONNET Pierre-André CALVET-MONTREDON Céline GUIDA Pierre JANCZEWSKI Aurélie MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE à MI-TEMPS REVIS Joana Mis à jour 16/11/2016 PROFESSEURS ET MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS PROFESSEURS ASSOCIES, MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES (mono-appartenants) ANATOMIE 4201 CHAMPSAUR Pierre (PU-PH) LE CORROLLER Thomas (PU-PH) PIRRO Nicolas (PU-PH) LAGIER Aude (MCU-PH) THOLLON Lionel (MCF) (60ème section) ANTHROPOLOGIE 20 ADALIAN Pascal (PR) DEGIOANNI/SALLE Anna (MCF) BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE ; HYGIENE HOSPITALIERE 4501 CHARREL Rémi (PU PH) DRANCOURT Michel (PU-PH) FENOLLAR Florence (PU-PH) FOURNIER Pierre-Edouard (PU-PH) ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 4203 NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier (PU-PH) CHARAFE/JAUFFRET Emmanuelle (PU-PH) DANIEL Laurent (PU-PH) FIGARELLA/BRANGER Dominique (PU-PH) GARCIA Stéphane (PU-PH) XERRI Luc (PU-PH) DALES Jean-Philippe (MCU-PH) GIUSIANO COURCAMBECK Sophie (MCU PH) LABIT/BOUVIER Corinne (MCU-PH) MAUES DE PAULA André (MCU-PH) SECQ Véronique (MCU-PH) LA SCOLA Bernard (PU-PH) RAOULT Didier (PU-PH) ANGELAKIS Emmanouil (MCU-PH) GOURIET Frédérique (MCU-PH) NOUGAIREDE Antoine (MCU-PH) NINOVE Laetitia (MCU-PH) CHABRIERE Eric (PR) (64ème section) LEVASSEUR Anthony (PR) (64ème section) DESNUES Benoit (MCF) ( 65ème section ) MERHEJ/CHAUVEAU Vicky (MCF) (87ème section) BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE 4401 ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE ; MEDECINE URGENCE 4801 BARLIER/SETTI Anne (PU-PH) ALBANESE Jacques (PU-PH) AUFFRAY Jean-Pierre (PU-PH) Surnombre BRUDER Nicolas (PU-PH) KERBAUL François (PU-PH) LEONE Marc (PU-PH) MARTIN Claude (PU-PH) Surnombre MICHEL Fabrice (PU-PH) MICHELET Pierre (PU-PH) PAUT Olivier (PU-PH) GUIDON Catherine (MCU-PH) VELLY Lionel (MCU-PH) ENJALBERT Alain (PU-PH) GABERT Jean (PU-PH) GUIEU Régis (PU-PH) OUAFIK L'Houcine (PU-PH) BUFFAT Christophe (MCU-PH) MOTTOLA GHIGO Giovanna (MCU-PH) SAVEANU Alexandru (MCU-PH) Mis à jour 16/11/2016 ANGLAIS 11 BRANDENBURGER Chantal (PRCE) BURKHART Gary (PAST) BIOLOGIE CELLULAIRE 4403 ROLL Patrice (PU-PH) GASTALDI Marguerite (MCU-PH) KASPI-PEZZOLI Elise (MCU-PH) LEVY/MOZZICONNACCI Annie (MCU-PH) BIOLOGIE ET MEDECINE DU DEVELOPPEMENT ROBAGLIA/SCHLUPP Andrée (MCU-PH) ET DE LA REPRODUCTION ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5405 METZLER/GUILLEMAIN Catherine (PU-PH) PERRIN Jeanne (MCU-PH) BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE 4301 CARDIOLOGIE 5102 GUEDJ Eric (PU-PH) GUYE Maxime (PU-PH) MUNDLER Olivier (PU-PH) TAIEB David (PU-PH) BELIN Pascal (PR) (69ème section) RANJEVA Jean-Philippe (PR) (69ème section) CAMMILLERI Serge (MCU-PH) VION-DURY Jean (MCU-PH) AVIERINOS Jean-François (PU-PH) BONELLO Laurent (PU PH) BONNET Jean-Louis (PU-PH) CUISSET Thomas (PU-PH) DEHARO Jean-Claude (PU-PH) FRAISSE Alain (PU-PH) Disponibilité FRANCESCHI Frédéric (PU-PH) HABIB Gilbert (PU-PH) PAGANELLI Franck (PU-PH) THUNY Franck (PU-PH) BARBACARU/PERLES Téodora Adriana (MCF) (69ème section) CHIRURGIE DIGESTIVE 5202 BERDAH Stéphane (PU-PH) HARDWIGSEN Jean (PU-PH) BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MEDICALE LE TREUT Yves-Patrice (PU-PH) Surnombre ET TECHNOLOGIES DE COMMUNICATION 4604 SASTRE Bernard (PU-PH) Surnombre SIELEZNEFF Igor (PU-PH) BEYER BERJOT Laura (MCU-PH) CHIRURGIE GENERALE 5302 DELPERO Jean-Robert (PU-PH) MOUTARDIER Vincent (PU-PH) SEBAG Frédéric (PU-PH) TURRINI Olivier (PU-PH) BEGE Thierry (MCU-PH) Mis à jour 16/11/2016 CLAVERIE Jean-Michel (PU-PH) Surnombre GAUDART Jean (PU-PH) GIORGI Roch (PU-PH) CHAUDET Hervé (MCU-PH) DUFOUR Jean-Charles (MCU-PH) GIUSIANO Bernard (MCU-PH) MANCINI Julien (MCU-PH) SOULA Gérard (MCU-PH) ABU ZAINEH Mohammad (MCF) (5ème section) BOYER Sylvie (MCF) (5ème section) CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE 5002 ARGENSON Jean-Nol (PU-PH) BLONDEL Benjamin (PU-PH) CURVALE Georges (PU-PH) FLECHER Xavier (PU PH) PARRATTE Sébastien (PU-PH) ROCHWERGER Richard (PU-PH) TROPIANO Patrick (PU-PH) CHIRURGIE INFANTILE 5402 ALESSANDRINI Pierre (PU-PH) Surnombre GUYS Jean-Michel (PU-PH) JOUVE Jean-Luc (PU-PH) LAUNAY Franck (PU-PH) MERROT Thierry (PU-PH) VIEHWEGER Heide Elke (PU-PH) CANCEROLOGIE ; RADIOTHERAPIE 4702 BERTUCCI François (PU-PH) CHINOT Olivier (PU-PH) COWEN Didier (PU-PH) DUFFAUD Florence (PU-PH) GONCALVES Anthony PU-PH) HOUVENAEGHEL Gilles (PU-PH) MARANINCHI Dominique (PU-PH) Surnombre SALAS Sébastien (PU-PH) VIENS Patrice (PU-PH) SABATIER Renaud (MCU-PH) CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE ET STOMATOLOGIE 5503 CHOSSEGROS Cyrille (PU-PH) GUYOT Laurent (PU-PH) CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIOVASCULAIRE 5103 CHIRURGIE PLASTIQUE, RECONSTRUCTRICE ET ESTHETIQUE ; BRLOLOGIE 5004 COLLART Frédéric (PU-PH) D'JOURNO Xavier (PU-PH) DODDOLI Christophe (PU-PH) GARIBOLDI Vlad (PU-PH) MACE Loïc (PU-PH) THOMAS Pascal (PU-PH) FOUILLOUX Virginie (MCU-PH) GRISOLI Dominique (MCU-PH) TROUSSE Delphine (MCU-PH) CHIRURGIE VASCULAIRE ; MEDECINE VASCULAIRE 5104 ALIMI Yves (PU-PH) AMABILE Philippe (PU-PH) BARTOLI Michel (PU-PH) MAGNAN Pierre-Edouard (PU-PH) PIQUET Philippe (PU-PH) SARLON BARTOLI Gabrielle (MCU PH) CASANOVA Dominique (PU-PH) LEGRE Régis (PU-PH) HAUTIER/KRAHN Aurélie (MCU-PH) GASTROENTEROLOGIE ; HEPATOLOGIE ; ADDICTOLOGIE 5201 BARTHET Marc (PU-PH) BERNARD Jean-Paul (PU-PH) BOTTA-FRIDLUND Danielle (PU-PH) DAHAN-ALCARAZ Laetitia (PU-PH) GEROLAMI-SANTANDREA René (PU-PH) GRIMAUD Jean-Charles (PU-PH) LAUGIER René (PU-PH) HISTOLOGIE, EMBRYOLOGIE ET CYTOGENETIQUE 4202 SEITZ Jean-François (PU-PH) GRILLO Jean-Marie (PU-PH) Surnombre LEPIDI Hubert (PU-PH) ACHARD Vincent (MCU-PH) PAULMYER/LACROIX Odile (MCU-PH) VITTON Véronique (PU-PH) Mis à jour 16/11/2016 GENETIQUE 4704 DERMATOLOGIE - VENEREOLOGIE 5003 BEROUD Christophe (PU-PH) LEVY Nicolas (PU-PH) MONCLA Anne (PU-PH) SARLES/PHILIP Nicole (PU-PH) KRAHN Martin (MCU-PH) NGYUEN Karine (MCU-PH) TOGA Caroline (MCU-PH) BERBIS Philippe (PU-PH) GROB Jean-Jacques (PU-PH) RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth (PU-PH) GAUDY/MARQUESTE Caroline (MCU-PH) ENDOCRINOLOGIE , DIABETE ET MALADIES METABOLIQUES ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5404 ZATTARA/CANNONI Hélène (MCU-PH) BRUE Thierry (PU-PH) CASTINETTI Frédéric (PU-PH) NICCOLI/SIRE Patricia (PU-PH) EPIDEMIOLOGIE, ECONOMIE DE LA SANTE ET PREVENTION 4601 AUQUIER Pascal (PU-PH) BOYER Laurent (PU-PH) CHABOT Jean-Michel (PU-PH) GENTILE Stéphanie (PU-PH) SAMBUC Roland (PU-PH) THIRION Xavier (PU-PH) BERBIS Julie (MCU-PH) LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude (MCU-PH) MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte (MCF)(06ème section) TANTI-HARDOUIN Nicolas (PRAG) IMMUNOLOGIE 4703 KAPLANSKI Gilles (PU-PH) MEGE Jean-Louis (PU-PH) OLIVE Daniel (PU-PH) VIVIER Eric (PU-PH) FERON François (PR) (69ème section) BOUCRAUT Joseph (MCU-PH) DEGEORGES/VITTE Jolle (MCU-PH) DESPLAT/JEGO Sophie (MCU-PH) ROBERT Philippe (MCU-PH) VELY Frédéric (MCU-PH) BERAUD/JUVEN Evelyne (MCF) 65ème section) (retraite octobre 2016) BOUCAULT/GARROUSTE Françoise (MCF) 65ème section) GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5403 AGOSTINI Aubert (PU-PH) BOUBLI Léon (PU-PH) BRETELLE Florence (PU-PH) CARCOPINO-TUSOLI Xavier (PU-PH) COURBIERE Blandine (PU-PH) CRAVELLO Ludovic (PU-PH) D'ERCOLE Claude (PU-PH) HEMATOLOGIE ; TRANSFUSION 4701 BLAISE Didier (PU-PH) COSTELLO Régis (PU-PH) CHIARONI Jacques (PU-PH) GILBERT/ALESSI Marie-Christine (PU-PH) MORANGE Pierre-Emmanuel (PU-PH) VEY Norbert (PU-PH) BACCINI Véronique (MCU-PH) CALAS/AILLAUD Marie-Françoise (MCU-PH) FRERE Corinne (MCU-PH) GELSI/BOYER Véronique (MCU-PH) LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina (MCU-PH) POGGI Marjorie (MCF) (64ème section) Mis à jour 16/11/2016 MALADIES INFECTIEUSES ; MALADIES TROPICALES 4503 BROUQUI Philippe (PU-PH) PAROLA Philippe (PU-PH) STEIN Andréas (PU-PH) LAGIER Jean-Christophe (MCU-PH) MILLION Matthieu (MCU-PH) MEDECINE LEGALE ET DROIT DE LA SANTE 4603 LEONETTI Georges (PU-PH) PELISSIER/ALICOT Anne-Laure (PU-PH) PIERCECCHI/MARTI Marie-Dominique (PU-PH) BARTOLI Christophe (MCU-PH) BERLAND/BENHAIM Caroline (MCF) (1ère section) MEDECINE PHYSIQUE ET DE READAPTATION 4905 MEDECINE INTERNE ; GERIATRIE ET BIOLOGIE DU BENSOUSSAN Laurent (PU-PH) VIEILLISSEMENT ; MEDECINE GENERALE ; ADDICTOLOGIE 5301 DELARQUE Alain (PU-PH) BONIN/GUILLAUME Sylvie (PU-PH) DISDIER Patrick (PU-PH) DURAND Jean-Marc (PU-PH) FRANCES Yves (PU-PH) Surnombre GRANEL/REY Brigitte (PU-PH) HARLE Jean-Robert (PU-PH) ROSSI Pascal (PU-PH) SCHLEINITZ Nicolas (PU-PH SERRATRICE Jacques (PU-PH) disponibilité EBBO Mikael (MCU-PH) GENTILE Gatan (MCF Méd. Gén. Temps plein) FILIPPI Simon (PR associé Méd. Gén. à mi-temps) ADNOT Sébastien (MCF associé Méd. Gén. à mi-temps) BARGIER Jacques (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) BONNET Pierre-André (MCF associé Méd. Gén à mi-temps) CALVET-MONTREDON Céline (MCF associé Méd. Gén. à temps plein) GUIDA Pierre (MCF associé Méd. Gén. à mi-temps) NUTRITION 4404 DARMON Patrice (PU-PH) RACCAH Denis (PU-PH) VALERO René (PU-PH) ATLAN Catherine (MCU-PH) BELIARD Sophie (MCU-PH) MARANINCHI Marie (MCF) (66ème section) VITON Jean-Michel (PU-PH) MEDECINE ET SANTE AU TRAVAIL 4602 BOTTA Alain (PU-PH) Surnombre LEHUCHER/MICHEL Marie-Pascale (PU-PH) BERGE-LEFRANC Jean-Louis (MCU-PH) SARI/MINODIER Irène (MCU-PH) NEPHROLOGIE 5203 BERLAND Yvon (PU-PH) BRUNET Philippe (PU-PH) BURTEY Stépahne (PU-PH) DUSSOL Bertrand (PU-PH) MOAL Valérie (PU-PH) JOURDE CHICHE Noémie (MCU PH) NEUROCHIRURGIE 4902 DUFOUR Henry (PU-PH) FUENTES Stéphane (PU-PH) REGIS Jean (PU-PH) ROCHE Pierre-Hugues (PU-PH) SCAVARDA Didier (PU-PH) CARRON Romain (MCU PH) GRAILLON Thomas (MCU PH) Mis à jour 16/11/2016 ONCOLOGIE 65 (BIOLOGIE CELLULAIRE) CHABANNON Christian (PR) (66ème section) SOBOL Hagay (PR) (65ème section) NEUROLOGIE 4901 ATTARIAN Sharham (PU PH) AUDOIN Bertrand (PU-PH) AZULAY Jean-Philippe (PU-PH) CECCALDI Mathieu (PU-PH) EUSEBIO Alexandre (PU-PH) OPHTALMOLOGIE 5502 FELICIAN Olivier (PU-PH) DENIS Danièle (PU-PH) HOFFART Louis (PU-PH) MATONTI Frédéric (PU-PH) RIDINGS Bernard (PU-PH) Surnombre PELLETIER Jean (PU-PH) POUGET Jean (PU-PH) Surnombre PEDOPSYCHIATRIE ; ADDICTOLOGIE 4904 DA FONSECA David (PU-PH) POINSO François (PU-PH) OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE 5501 DESSI Patrick (PU-PH) FAKHRY Nicolas (PU-PH) GIOVANNI Antoine (PU-PH) LAVIEILLE Jean-Pierre (PU-PH) NICOLLAS Richard (PU-PH) TRIGLIA Jean-Michel (PU-PH) DEVEZE Arnaud (MCU-PH) Disponibilité REVIS Joana (MAST) (Orthophonie) (7ème Section) ROMAN Stéphane (Professeur associé des universités mi-temps) PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE 4502 DESSEIN Alain (PU-PH) PIARROUX Renaud (PU-PH) CASSAGNE Carole (MCU-PH) L'OLLIVIER Coralie (MCU-PH) MARY Charles (MCU-PH) RANQUE Stéphane (MCU-PH) TOGA Isabelle (MCU-PH) PEDIATRIE 5401 CHAMBOST Hervé (PU-PH) DUBUS Jean-Christophe (PU-PH) GIRAUD/CHABROL Brigitte (PU-PH) MICHEL Gérard (PU-PH) MILH Mathieu (PU-PH) REYNAUD Rachel (PU-PH) SARLES Jacques (PU-PH) TSIMARATOS Michel (PU-PH) ANDRE Nicolas (MCU-PH) PHARMACOLOGIE FONDAMENTALE - PHARMACOLOGIE CLINIQUE ; ADDICTOLOGIE 4803 BLIN Olivier (PU-PH) FAUGERE Gérard (PU-PH) MICALLEF/ROLL Jolle (PU-PH) SIMON Nicolas (PU-PH) BOULAMERY Audrey (MCU-PH) VALLI Marc (MCU-PH) PHILOSPHIE 17 LE COZ Pierre (PR) (17ème section) ALTAVILLA Annagrazia (PR Associé à mi-temps) PHYSIOLOGIE 4402 BARTOLOMEI Fabrice (PU-PH) BREGEON Fabienne (PU-PH) CHAUVEL Patrick (PU-PH) Surnombre JOLIVET/BADIER Monique (PU-PH) MEYER/DUTOUR Anne (PU-PH) BARTHELEMY Pierre (MCU-PH) BOULLU/CIOCCA Sandrine (MCU-PH) DADOUN Frédéric (MCU-PH) (disponibilité) DEL VOLGO/GORI Marie-José (MCU-PH) Mis à jour 16/11/2016 COZE Carole (MCU-PH) FABRE Alexandre (MCU-PH) OUDIN Claire (MCU-PH) OVAERT Caroline (MCU-PH) DELLIAUX Stéphane (MCU-PH) GABORIT Bénédicte (MCU-PH) REY Marc (MCU-PH) TREBUCHON/DA FONSECA Agnès (MCU-PH) PSYCHIATRIE D'ADULTES ; ADDICTOLOGIE 4903 LIMERAT/BOUDOURESQUE Françoise (MCF) (40ème section) AZORIN Jean-Michel (PU-PH) BAILLY Daniel (PU-PH) LANCON Christophe (PU-PH) NAUDIN Jean (PU-PH) PSYCHOLOGIE - PSYCHOLOGIE CLINIQUE, PCYCHOLOGIE SOCIALE 16 AGHABABIAN Valérie (PR) RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE 4302 BARTOLI Jean-Michel (PU-PH) CHAGNAUD Christophe (PU-PH) CHAUMOITRE Kathia (PU-PH) GIRARD Nadine (PU-PH) GORINCOUR Guillaume (PU-PH) JACQUIER Alexis (PU-PH) MOULIN Guy (PU-PH) PANUEL Michel (PU-PH) PETIT Philippe (PU-PH) VIDAL Vincent (PU-PH) RUEL Jérôme (MCF) (69ème section) STEINBERG Jean-Guillaume (MCF) (66ème section) THIRION Sylvie (MCF) (66ème section) PNEUMOLOGIE ; ADDICTOLOGIE 5101 ASTOUL Philippe (PU-PH) BARLESI Fabrice (PU-PH) CHANEZ Pascal (PU-PH) CHARPIN Denis (PU-PH) Surnombre REYNAUD/GAUBERT Martine (PU-PH) GREILLIER Laurent (MCU PH) MASCAUX Céline (MCU-PH) TOMASINI Pascale (Maitre de conférences associé des universités) THERAPEUTIQUE ; MEDECINE D'URGENCE ; ADDICTOLOGIE 4804 REANIMATION MEDICALE ; MEDECINE URGENCE 4802 GAINNIER Marc (PU-PH) GERBEAUX Patrick (PU-PH) PAPAZIAN Laurent (PU-PH) ROCH Antoine (PU-PH) HRAIECH Sami (MCU-PH) RHUMATOLOGIE 5001 GUIS Sandrine (PU-PH) LAFFORGUE Pierre (PU-PH) PHAM Thao (PU-PH) ROUDIER Jean (PU-PH) AMBROSI Pierre (PU-PH) BARTOLIN Robert (PU-PH) Surnombre VILLANI Patrick (PU-PH) DAUMAS Aurélie (MCU-PH) UROLOGIE 5204 BASTIDE Cyrille (PU-PH) KARSENTY Gilles (PU-PH) LECHEVALLIER Eric (PU-PH) ROSSI Dominique (PU-PH) Mis à jour 16/11/2016 REMERCIEMENTS C'est avec un grand plaisir que je me plie à l'exercice imposé de ces remerciements. De nombreuses personnes ont participé de près ou de loin à ce projet et j'espère, dans ces quelques pages, n'oublier personne. Si par inadvertance cela arrive, je m'en excuse par avance. Je tiens tout d'abord à exprimer mes sincères remerciements aux membres du jury : Au Pr Marc LEONE, Pour avoir accepté de juger mon travail en qualité de président. Je suis particulièrement touché que vous ayez accepté de juger mon travail dans un délai aussi court. Je me souviendrai toujours de la phrase bienveillante que vous avez eu à mon égard concernant une présentation faite en staff. C'est ce genre de petite phrase qui font qu'un interne garde un bon souvenir d'un terrain de stage, comme c'est le cas aujourd'hui pour moi. Mon passage en tant qu'interne dans votre service a été très enrichissant et m'a permis de comprendre comment vous aviez su motiver autant de mes anciens co-internes à venir travailler à vos côtés. Nul doute que l'état d'esprit d'équipe et la qualité de la formation que vous proposez aux internes en sont les principales raisons. Je vous prie de croire en mon plus grand respect. Au Dr Jean-Charles MARTIN, Pour m'avoir fait l'honneur d'être mon directeur de thèse. Je te remercie de m'avoir accepté au sein de ton unité, de m'avoir fait confiance, de m'avoir permis d'évoluer dans les meilleures conditions et pour ton optimisme permanent. Tes connaissances et ton expérience dans le domaine de la métabolomique m'ont donné le goût de poursuivre dans ce domaine. Je te remercie sincèrement pour tout et j'espère que l'on pourra travailler de nouveau ensemble. Sois assuré de ma profonde gratitude et de ma sincère estime. Au Pr Marie-Christine ALESSI, Pour avoir accepté de juger ce travail de thèse. Je suis très honoré de votre présence dans ce jury. Je vous remercie profondément pour votre disponibilité inconditionnelle, vos conseils rigoureux. Votre rigueur scientifique m'inspire énormément. Veuillez croire à ma plus sincère estime. Au Dr Catherine GUIDON, Pour m'avoir fait l'honneur de siéger dans mon jury de thèse. Je vous remercie sincèrement pour la confiance que vous m'avez accordée dès mon arrivée dans votre équipe. Vous avez tout fait pour que mon intégration se passe au mieux Votre disponibilité, votre gentillesse et le profond respect que vous inspirez à toutes les personnes qui travaillent avec vous sont autant de raisons qui motivent ma venue dans votre équipe. Vous avez réussi à créer une cohésion et une solidarité au sein de votre équipe qui est une vraie source d'émulation. Travailler à vos côtés sera un immense honneur. Au Pr Nicolas BRUDER, Je suis particulièrement honoré de pouvoir soumettre ce manuscrit à votre analyse d'expert du sujet. Votre absence ce jour de ma thèse m'attriste sincèrement mais je sais que vous en êtes profondément désolé. En effet, je connais l'importance que vous accordez à siéger dans les Jury de Thèse puisque vous avez toujours su avoir un discours bienveillant et marqué d'anecdotes personnelles à l'égard des internes dont vous présidiez la soutenance. Cette thèse qui est avant tout le symbole d'un cursus et le résultat de nombreux sacrifices, vous savez en rendre fières les familles qui vous écoutent le jour J. Avoir été votre élève au cours de cet internat fut une réelle chance. Votre humilité, votre disponibilité et votre sérénité ont été et sont toujours pour moi de vraies sources d'inspiration. Au Pr Lionel VELLY, Tu as été pour moi une source d'inspiration pour ta rigueur scientifique, et surtout ta capacité à être sur tous les fronts : Hôpital, cours et formations des internes, laboratoire, rôles clefs dans les comités scientifiques de divers sociétés savantes. Encore merci d'avoir pris de ton temps pour permettre aux internes du service de la réanimation polyvalente de travailler dans les meilleures conditions possibles. Encore merci pour toute l'énergie que tu mets quotidiennement au service de notre spécialité, qui, j'en suis convaincu, va beaucoup s'enrichir de ton dynamisme, ton travail et ton imagination. Au Dr Thibaut TRIGLIA, Pour avoir dirigé mon travail de master 2, pour la confiance que tu m'as accordée tout au long de ce projet, pour les multiples conseils avisés que tu m'as donnés et surtout pour toutes les heures que tu as consacrées à diriger cette recherche, pour ta disponibilité dans des délais parfois serrés de relecture des documents que je t'ai adressés, pour ton amitié, pour ta modestie, pour tous les moments de doute o tu étais là, je ne sais comment te remercier. Je souhaite également te remercier pour m'avoir guidé dans mes choix tout au long de l'internat et pour ton respect sans faille de tes engagements mais aussi pour nos longs échanges politiques et rugbystiques toujours très profonds ! Tu vas manquer à beaucoup de monde je n'en doute pas. Surtout pour tes envolées lyriques et tes sauts d'humeur. Merci pour tout. J'ai bien sûr une pensée pour Mila qui peut être fière de son papa qui a fait beaucoup de sacrifice au travail. Reçois, en ces quelques mots, la marque de mon profond respect Je me souviendrai toujours de mon choix de réa de 2013 à la réa Poly (choix du déménagement), o tu étais jeune CCA et Patrice jeune chef. Choix o j'étais co-interne de Laurent, Dan, Mick, Boubou, Marie, Victor, Delphine quel super choix ! Tu as largement contribué à faire de moi le médecin que je suis et resterai. Je souhaiterais ensuite grandement remercier l'ensemble des équipes qui ont rendu possible, directement ou indirectement, la réalisation de ce travail jusqu'à son terme : A toute l'équipe du laboratoire de NORT, unité INSERM 1062/INRA 1260 : Claudine, Nacima, Monique, Delphine, Clément, Catherine. Je vous remercie tous très sincèrement pour votre accueil chaleureux et l'aide que vous avez pu m'apporter tout au long de ce travail. J'ai toujours pris un intense plaisir à travailler dans cette ambiance amicale qui me rend souvent nostalgique de l'année 2014/15. Sincèrement un très grand merci ! J'ajoute un petit message personnel pour deux personnes particulières que j'ai très fréquemment côtoyés pendant mon master 2 et qui ont été d'une aide immense : Nolle et Claudine, merci pour votre gentillesse, votre bonne humeur, votre disponibilité, ce fut un plaisir de vous rencontrer et de travailler avec vous. Veuillez recevoir, par ces quelques lignes, la marque de ma grande estime. Je tiens à remercier le Pr Benjamin GUILLET, pour m'avoir permis d'effectuer une partie de mes travaux au sein de son équipe, au CERIMED et plus particulièrement pour son accueil chaleureux, sa sympathie et ses conseils tout au long de cette année. Merci de m'avoir donné l'opportunité d'utiliser ce formidable outil qu'est l'imagerie. Je souhaite remercier le Dr Philippe GARRIGUES, pour sa patience, sa disponibilité et son professionnalisme. Je souhaite remercier le Dr David LAGIER, sans qui ce travail n'aurait jamais vu le jour. Ce modèle expérimental est le tien et tu peux vraiment en être fier. Tu es d'ailleurs pour moi un exemple de modestie. Présent au début et à la fin, en somme dans les moments les plus importants du travail, tu as pris du temps pour me conseiller et relire ce travail avec attention. Ce sera un plaisir de travailler à tes côtés, sur le plan humain et scientifique. A mes(anciens) Co-internes/externes : Patrice Marie et Gabriel j'espère que cette étape pour moi nous permettra enfin de plus nous voir, Victor je me souviendrai toujours de ton entrée dans un box de réa lors de ton premier choix regardant le PSE de noradré et demander pourquoi on en avait mis sur un ton péremptoire, c'est tout toi, simplicité et efficacité ! Mais je me souviens aussi de ces clopes fumées à nord par -8000C. Benoit on a de belles années devant nous pour bien délirer, Delphine on va devoir se supporter quelques temps je crains, Raphael souviens toi ces sous-colles qui nous auront permis de travailler ensemble moi du bon côté toi du mauvais, Benjamin nos futsal sont loins mais on aura toujours autant plaisir à se voir, Quentin Sala mon binôme d'Hippocrate, Alisée mon dernier semestre à tes côtés je m'en souviendrai, tu auras été ma vraie belle rencontre cette année. L'année qui arrive est faite pour toi ! Marie de notre premier choix ensemble chez le Pr Bruder à notre dernier à l'URCV toujours de bonne humeur c'est tellement bon de te voir au boulot, tu es devenue une amie et j'en suis fier ! Kévin, au Bankimoun Holé Holé ! Une petite SFAR nous fera du bien. Morgane ça a été un plaisir de travailler avec toi et ta gentillesse, la batterie de ta voiture a elle aussi été au top ! Fanny Avignon quand tu nous tiens, j'espère avoir l'occasion de visiter un jour ta maison tant attendue. Nico vivement ton retour que tu me récupères la table basse ! Que de bonnes soirées avec toi. Thibaut tu es revenu de la Réunion ? Vivement que l'on se revoit un peu. Alex Diaz, Brubru, Clémence Pasche, Raph Horras, Jérem Millet, Gab Nagy, Delphine Boumaza, Ugo Nahon, Dan Cardoso, Pierre Simeone, Michel Cantaloube, Micka Gardette, Micka Papinko, Sarkis, Jean Camille Mattei, Nassim Guerroui, Tim Morales, Aurélia Hili, Amélie Mansuy, Clara Leroy, Alice Baldovini, Charlotte Kelway. Alex, Tu connais la blague de l'. , Matthieu et Massal Edhi, que de bons moments à vos côtés, je vous attends à l'URCV avec vos lactates dans les chaussettes ! Zoé, Thibaut Peychare, Damien Mallet, Romain Ronflé, Laura Giacomino, Raphalle Fresco, Sarah Castillon, PH Legal, Charlotte Coularet, Aldrick, Lilia, Anis, Emi, Lançon Victor, Nico Gibellino, Loïc Barthes, Alex Lopez, Guillaume Carpentier, Audrey Le Saux, Lola, Christophe Breuleux, Thomas Corrias, Jean-Loup, Vincent Guérin, Henri, ce dernier choix avec toi aura été super, Luca Servan, Galle Chabannes, Anabelle, Manuela, Mathilde Ogea, Michel Mutin, Aurélien Culver, Lindsay, Anne-Flo, Audrey et Pierre, David F, Calypso, Adrien Rivory, Camille Alegorides, Hélène, Lilith et Edeline (la Team URCV). A l'équipe de la Réanimation Polyvalente du Pr BRUDER : Sophie Cataldi, merci pour tous ces bons moments passés à tes côtés, de ma première garde d'interne avec toi, en passant par nos échanges politiques dont je me souviendrai toujours de cette phrase bienveillante à mon égard révolutionnaire de canapé . Mais ce qui nous sépare n'est rien comparativement à ce qui nous rapproche : l'Italie ! Merci ! Daniel Pelissier, Aurélia Hénin, Laure D, Camille, Xavier, Salah Boussen, Jean-Claude Dumont, Hélène (merci pour ta disponibilité), Maman Chri, Fiona L, Gégé, Angélique J, Pauline LB, Sophie N, Sophie R, Tiphaine, Aurélie B, Céline L, Audrey T, Marie-Charlotte O, Aude P, Rabah et Axel, Céline K, Marie France S, Veronka, Nico B, Michael F, Tristan F, Audrey C, Dounia, Amel, Randa, Cloclo, Julia Adjedj, Fanny N, Emilia, Adrien C, Gléda Ruelle, Marjorie Mignano, Marion Merino, JB Caraballo, Pauline Chossegros, Steph Rossi, Stéph Fichot, Smain, Sabine Cigliano, Armelle Bernard, Clem Salvo, Audrey Yas, Elisa Lietot, Stéphanie Essor, Aurel Agosta, Marine Galliano, Aude Putzu, Guillaume J, Guillaume B, Eloise Volle, Laura Alluis, Audrey Lisan, Audrey Chopin, Nawel M, Sophie Rostini, Aurély G, Manon Bernard, Titia, Amel, Vanessa Ruis, Aude, Anne Laure, Margossian, Maxou, Eva, Douns, Vincent K, Camille Macaluso, Sophie German, Margaux B, Laura H, Sophie Galley, Greg Rakoto, Laure Torossian, Nicolas Beal, Héléna C, Aurélie Brésulier, Lesia Sobra, Marie-Annalle, Audrey Istria, Pascale, Céline Lopes, Marie-Charlotte Ogier, Perle Maccio, Tiphaine Akinian, Meriam Achabi, Charlotte Courbier, Joséphine Pinaud. A l'équipe de la Réanimation Polyvalente de Beauregard : Adam, Romana, Emilie, Vivi G, Elodie, Yohann, Katy S, Cyril, Lucie, Véro, Cécile, Céline P, Audrey D, Marion D, Dali, Julie D, Laura C, Angelina, Cédric, Céline, Sophie H, Aurélie G, Aurélie R, Gaelle B, Mathilde B, Cyrielle, Gladys, Sophie M, Virginie A, Lugdivine, Julia, Marion M, Stéphane Cabello, Laura T, Marine, Amandine G, Kadidja, Salima, Ameni, Jean Pierre, Magali M, Elodie, Medina, Anne Laure, Sonia Touati, Sophie G, Cindy, Angélique, Claudette, Delphine P, Inès, Cécilia, Inès G, Sarah T, Camille, Babeth, Serge, Jacques, Benoit, Laurent, Fabrice, Christine, Fanny S, Nacera, Véro G, Laure H, Mélody G, Amandine B, Julie S, Aline C, Mallaury, Nadia L. Je vous remercie pour tous ces moments de joie et de tristesse passés à vos côtés, vous avez largement contribué à faire de moi le médecin que je suis désormais. Chacun d'entre vous mériterait une dédicace dans cette thèse. Merci pour tout ! Aux différentes personnes avec qui j'ai eu le plaisir de travailler et à ceux qui ont fait de moi hier le médecin que je suis aujourd'hui : Laureen Bernard, Vincent Boustière, Carole Bechis, Santosh (et ta bonne humeur permanente) Laurent Reydellet, Stéphanie Dizier, Valéry Blasco, Aude Charvet, Djamel Mokart, Clément Brun, Lam, JP Brun, Antoine Sanini, Magalie Bisbal, Laurent Chow Chine, Marion Faucher, Axel Maurice, Maxime Tourret, Pascale Delatre, Michèle Loubat, JM DeGuibert, Jimmy, Sébastien Bordon, Camille Pouliquen, Stéphane Le Bel, Bertrand Mas, Dominique Santelli, Sophie Arnaud. A mes futurs collègues de travail de l'URCV : Gabrielle, Nicolas, Su, Judith, Patrice, Françoise, Benoit, Romain, Florent, Raphalle, Maurice, Cindy, Anissa et Eléonore, ces six mois passés à vos côtés m'ont fait découvrir une équipe soudée, pleine de solidarité et de respect, ingrédients essentiels pour travailler dans la bonne humeur et l'efficacité. Je vous remercie de m'avoir intégré au sein de votre équipe dès le premier jour de mon arrivée. J'ai hâte de travailler et d'apprendre à vos côtés. Anthony, Omar, Justine, Julia, Carla, Sophia, Meaghane, Stéphanie, Jessica, Sophie, Yousra, Marion, Mathilde, Maeva, Emeline, Faustine, Olivia, Perrine, Stella, Jean Da, Carole, Laurie Aux chirurgiens : Pr Collart, Pr Gariboldi, Dr Riberi, Dr Jaussaud, Dr Grisoli, Dr Morera et futur Dr Porto, c'est un plaisir de travailler de concert avec vous au quotidien, vous êtes l'une des raisons du plaisir que j'ai à venir travailler à l'URCV. Je continuerai en remerciant mes proches, ceux qui comptent dans mon cœur. A ma Famille : Je tiens ainsi à remercier, en premier lieu, chaleureusement ma famille pour son soutien sans faille et son aide constante dans tous les moments de ma vie tant professionnelle que personnelle. Vous êtes la clé de voute de ce parcours qui m'a conduit jusqu'à cette thèse. Papa Maman Johan Julie Solène, vous êtes tous les cinq mon équilibre et je ne vous remercierai jamais assez pour votre soutien et pour toutes les marques d'amour que vous me donnez quotidiennement et n'oubliez jamais que je vous aime plus que tout. Je m'excuse pour tous ces jours passés et à venir o je vous fais partager injustement mes états d'âme Papa, Maman, que dire à part que je ne sais pas comment vous dire à quel point je vous aime et combien votre présence permanente à mes côtés est indispensable pour avancer. A la fois mes modèles, et mes conseillers, ma réussite et ma curiosité je vous la dois et vous la dédie intégralement. Johan, mon frère, je m'inspire plus que tu ne l'imagineras jamais de ton humilité et de ta fidélité. Julie, tu es la sœur que je n'ai pas, ta joie de vivre et ta modestie m'inspirent constamment. A mes quatre grands-parents, quelle chance j'ai de vous avoir tous les quatre ! Toujours là pour nous depuis toujours, je ne trouve pas de mots assez forts pour vous dire tout mon amour ! Cette thèse je vous la dédie aussi pleinement. Elo Yannick et Emma, Gégé, Nicole, Suzanne, Mireille, Karine (une pensée pour René, Pierrot, Pépés d'Aups et de Nuits Saint George et Mémé qui seraient fiers d'être là aujourd'hui), Nico, Marine, Philippe et Florence, je vous aime plus que tout. Je souhaite également remercier très sincèrement l'ensemble de ma belle-famille (Paola, Thierry et Romain) pour votre soutien et vos encouragements au cours de ces trois dernières années. Je vous prie de croire que vous comptez tous énormément pour moi et que je mesure la chance que j'ai de vous avoir. A mon amour : Ma vie, merci d'être là pour moi chaque jour qui passe Merci pour tes précieux conseils, ton éternelle bonne humeur et ton optimisme. J'admire ta capacité à prendre du recul sur les obstacles de la vie et à supporter ma labilité émotionnelle. Tu es un modèle pour moi de joie de vivre et j'espère arriver un jour à m'en inspirer. L'année qui se termine pour toi aussi sera déterminante et je suis convaincu tu feras une grande avocate ! Cette année écoulée aura été pleine pour chacun de nous deux ; Désormais Viennent les jours heureux et le goût du bonheur . Ma vie est une énigme dont ton nom est le mot depuis 3 ans et demi. A mes ami(e)s : Je ne peux évidemment pas oublier de remercier comme il se doit mes amis de toujours : Clément et Stéph, Riton, Robin et Jess, Boby et Julie, Monty Lucie et Kaylo, Polo, Vince Charlène et Livia, Malle, Morgane, Léa, Thomas et Camille (L'anesth-réa t'attend), Karen et Pauline (Les BestIADE). Je vous remercie très sincèrement pour le soutien constant, chacun à sa manière (sport, vodka. ), que vous m'avez apporté depuis toujours. Vous aurez à jamais une place dans mon cœur. Merci pour tout et une pensée pour Botello sans qui nous ne serions pas si proches aujourd'hui Rien de tel qu'un bon Riche pour fêter tout ça ! Nico, Marion et Jemmy, Kévin (pour compléter le Malhabar Clan), Nadège et Eliott (tu peux être fier de tes parents qui t'aiment plus que tout), Pti Ju, Lolo pour toute cette connaissance accumulée à tes côtes (Calme-toi ! ), pour ces merveilleuses relèves. Que dire de plus à part que tu comptes beaucoup pour moi ! JB Denis pour ta bonne humeur permanente, je t'adore mon JB, quel plaisir de passer du temps avec toi. Lucas pour nos sous-colles, nos soirées films, l'abricotier, et les débats politiques, mais pas pour ton écriture ! Souviens-toi l'élection d'Obama, j'ai l'impression que c'était hier ! Clém Franchet, Daniel Marty, Pascal Woaye, que dire sur chacun d'entre vous à part que chaque fois que nous nous voyons nous sommes heureux, et c'est bien là l'essentiel ! Tchoï, Guish, Rom, Alaïdine et Maher, Amar, Nadji, Barreda, Shik ! PS Crew un jour PS Crew Toujours ! Claire et Fab, Thib Gaudry, Marie et Romain, Youss, Didier Martinet, Christine Margaux et Grégoire (Ma famille de cœur), Cécile A, Bernard C. , tant de bons moments passés partagés ensemble. A mes co-équipiers de Marseille Sud Rugby : Léo, Laurent Jaloux, Abel, David, Benoit et Guillaume Requier, Vincent Verdino, Thomas Bardot, Chinois, Eric, Thib Benedetti, Goran, Boris, Séb, Thomas Bonnet, Baptiste M, Valentin, Etienne, Baptiste Canna, Lomu, Benjamin H, Maxime T, Benjamin L, Jérémy G, Rémi G, Jean Rémy D, Mathias J, Tant de bons moments partagés, de défaites et surtout de victoires à vos côtés. Les souvenirs sont nos Forces. Ne laissons jamais s'effacer les anniversaires mémorables. Quand la nuit essaie de revenir, il faut allumer les grandes dates, comme on allume les flambeaux . Victor Hugo Table des matières REMERCIEMENTS INTRODUCTION . 2 MATERIELS ET METHODES . 4 Animaux . 4 Modèle expérimental . 5 Investigations Cliniques . 6 Investigations par Imagerie microSPECT . 7 Investigations par approche lipidomique : . 8 Analyses Statistiques . 8 RESULTATS . 9 Clinique . 9 Imagerie . 11 Lipidomique . 13 DISCUSSION . 15 LIMITES . 20 CONCLUSION . 20 ABREVIATIONS . 22 BIBLIOGRAPHIE . 23 ANNEXES . 30 RESUME 1 INTRODUCTION L'hémorragie sous arachnoïdienne (HSA) est une pathologie cérébrovasculaire dévastatrice. Son incidence1 mondiale est d'environ 6 à 9 personnes sur 100 000 et par an. Bien qu'elle représente 5% de la totalité des accidents vasculaires cérébraux (AVC), son impact sur la société en termes d'années productives perdues et de coût de prise en charge est estimé à deux fois celui des AVC ischémiques. En effet, l'HSA survient chez le sujet jeune avec un âge moyen de 55 ans. La mortalité est d'environ 40% dans les 30 premiers jours1. Moins de 40% de ceux qui survivent seront en capacité de récupérer l'activité quotidienne qu'ils avaient auparavant2, souffrant d'altération des fonctions cognitives supérieures et de séquelles fonctionnelles physiques au cours des mois et années qui suivent l'HSA2. Parmi les patients ayant survécu à l'hémorragie initiale, l'ischémie cérébrale retardée (ICR) demeure la principale cause de morbi- mortalité retardée, et de mauvais devenir neurologique dans 30% de tous les cas d'HSA3 en raison du risque d'évolution vers un infarctus cérébral. Alors que le vasospasme (VP) cérébral a longtemps été considéré comme l'unique cause à cette morbi-mortalité retardée, de nombreuses études récentes nous suggèrent de cibler d'autres phénomènes physiopathologiques coexistant ou non avec un VP. L'intensité de l'état inflammatoire et du stress oxydatif liés à la production d'oxyhémoglobine par dégradation érythrocytaire associée à une ischémie aige globale transitoire4 créeraient ainsi une inadéquation entre le débit sanguin cérébral (DSC) et la demande métabolique du tissu cérébral. En 1946, Hansen et Burr ont mis en évidence que les Inuits vivant à Terre-Neuve souffraient très peu de pathologies cardiovasculaires. La principale hypothèse en était leur régime riche en acides gras polyinsaturés de la série oméga 3 (n-3 AGPI) (w3) contenus dans les poissons et fruits de mer. Le cerveau est l'organe qui présente la teneur en lipides (30% de son poids sec) la plus élevée après le tissu adipeux. Le principal AGPI les composant est l'acide docosahexaenoique (DHA n-3 ; 22 : 6n-3), qui représente 10 à 20% de la composition en acides gras totaux du cortex cérébral. Les acides gras précurseurs de ces AGPI, l'acide linoléique (n- 6) et l'acide alpha-linolénique (n-3), sont uniquement synthétisés par les plantes et doivent donc être apportés par l'alimentation chez les mammifères (AG indispensables). De plus, le DHA est produit en quantité souvent insuffisante et il est recommandé par l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail de consommer des poissons gras pour compléter ce besoin physiologique (250mg/j de DHA) (ANSES 2011). En raison du développement de l'industrie agroalimentaire moderne depuis les années 60, le régime alimentaire des pays occidentaux s'est modifié qualitativement et quantitativement, coïncidant 2 avec une augmentation des maladies métaboliques (diabète type 2, obésité), inflammatoires (Polyarthrite Rhumatoïde) et cardiovasculaires (IDM, AVC). Il s'est enrichi en n-6 AGPI menant ainsi à un déséquilibre du ratio n-6/n-3 à 20 : 1 au lieu de 1-4 : 1 au cours de l'évolution du genre Homo. Puisqu'il existe une compétition entre w6 et w3 pour les voies de biosynthèse ainsi que pour l'estérification et leur incorporation au niveau des membranes cellulaires notamment neuronale, la baisse de consommation en w3 entraine une augmentation du taux d'AGPI w6 dans le cerveau. La recherche de biomarqueurs de l'ICR a permis d'identifier des médiateurs lipidiques tels que l'acide arachidonique5 et ses dérivés oxydés (isoprostanes6), dont la présence dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) après l'HSA est corrélée à la survenue de VP7, 8 et au pronostic des patients9. Plus récemment, chez l'homme, Yoneda10, 11 a noté une réduction du risque de VP symptomatique, d'infarctus cérébral et une amélioration du pronostic clinique par un apport oral d' acide eicosapentaénoïque (EPA n-3). Badjatia12 a quant à lui montré qu'un ratio sérique élevé n-6/n-3 AGPI semblait accrotre le risque d'ICR après HSA. Cependant, l'association entre un apport alimentaire riche en n-6 AGPI et l'ICR n'a pas encore été étudiée. Ainsi, avons- nous posé l'hypothèse qu'un apport alimentaire riche en w6 pourrait majorer les taux d'éicosanoides présents dans le cerveau et l'espace sous arachnoïdien (ESA) en réponse à une HSA, et ainsi favoriser la genèse d'une ICR. Des approches nouvelles par des technologies émergentes récentes telles que la lipidomique fournissent l'opportunité d'identifier de nouveaux métabolites responsables de phénomènes physiopathologiques donnés1321. Cela a été appliqué à la recherche sur l'AVC ischémique22, mais aucune description de l'ICR après HSA n'a encore été réalisée. Les termes de métabonomique ou métabolomique 20, 21 ont été définis par J. Nicholson (1999) puis par O. Fiehn (2001) comme la mesure quantitative de la réponse multiparamétrique liée au temps d'un système multicellulaire à des stimuli physiopathologiques ou à des modifications génétiques . La lipidomique1319 est une branche de la métabolomique qui permet la caractérisation complète des espèces moléculaires lipidiques et de leurs rôles biologiques dans le contexte de l'expression des protéines impliquées dans le métabolisme des lipides et de leur fonction, y compris la régulation des gènes . La lipidomique peut indiquer une analyse globale sans a priori, ou une analyse ciblée sur une classe particulière de lipides. C'est ce que nous rapportons ici, dans le cadre de l'analyse des oxylipines (médiateurs lipidiques oxygénés dérivés des AGPI). Notre objectif a d'abord été d'évaluer l'effet clinique d'un régime riche en oméga 6 sur l'ICR dans un modèle d'HSA chez le rat. Puis nous avons cherché à identifier les éicosanoïdes impliqués dans la genèse de l'ICR par lipidomique ciblée. 3 MATERIELS ET METHODES Animaux : Chaque procédure sur l'accord préalable (n 201507160054966) du Comité d'Ethique pour l'Expérimentation Animale de Marseille (enregistré auprès du CNREEA). l'animal a été réalisée avec Soixante rats WISTAR mâles à 3 semaines de vie de 70g environ (JANVIER, France), étaient répartis randomisés en 4 groupes (Figure 1). Groupe 1 : SHAM : SHAM-operated, rats nourris avec le régime Chow standard. Groupe 2 : LCR : Liquide Céphalo-Rachidien artificiel, régime Chow. Groupe 3 : HSA : HSA régime Chow. Groupe 4 : HSA W6 : HSA régime Oméga 6. Après une période d'acclimatation d'une semaine le régime était poursuivi pendant 6 semaines. Les rats étaient placés par deux dans des cages, et l'un des deux était marqué à l'oreille droite dès l'arrivée. Les cages demeuraient au sein d'une pièce avec un cycle nycthéméral respecté lumière/obscurité de 12h-12h (08h00/20h00), une température ambiante de 22 /-2C et une hygrométrie relative moyenne de 60-70%. Le régime enrichi en oméga 6 (Régime S-SUNFLOWER) (Unité de Préparation des Aliments Expérimentaux -INRA-Domaine de Vilvert-78352 Jouy-en-Josas), sous forme de poudre, était conservé dans une atmosphère à -20C pour éviter son oxydation. Sa composition était : 22% Caséine, 41% Amidon de maïs, 20% Sucrose, 2% Cellulose, 4% Minéraux, 1 % Vitamines, 10% Lipides (Omégas 6 100% Tournesol). Il était administré dans des mangeoires en verre circulaires, de 3cm de profondeur et 7, 3 cm de diamètre. Le régime Chow d'accès libre consiste en des croquettes AO3 (14. 2 kJ/g, 61, 3% carbohydrates, 13, 5% lipides, 25, 2% protéines (w/w) du Laboratoire SAFE (France). Le LCR artificiel (TOCRIS-Biotechne) présentait la composition suivante : Na : 150 ; K : 3, 0 ; Ca : 1, 4 ; Mg : 0, 8 ; P : 1, 0 ; Cl : 155. Celui-ci nous permettait d'obtenir un groupe contrôle de l'injection de sang. 4 Figure 1 : Protocole Expérimental Modèle expérimental : (Figure 1 annexe) Notre modèle d'HSA utilisé chez le rat a été celui décrit pour la première fois en 1985 par Solomon et al. 23. Il consiste en une double injection intra-cisternale (IIC) de sang artériel autologue, dans sa version mini invasive24, 25 afin de diminuer les artéfacts en imagerie liés à la chirurgie26. A J1, après induction d'une anesthésie générale (AG) par injection intrapéritonéale de kétamine (75mg/kg) et médétomidine (15mcg/kg), l'artère ventrale de la queue est ponctionnée par voie percutanée (aiguille 29 G) pour recueillir 0, 35mL de sang artériel dans une seringue préalablement héparinée. Une ventilation spontanée était maintenue et un masque de taille adaptée apportait l'oxygène nécessaire. Monitoring température rectale et réchauffement externe par matelas chauffant et lampe UV. Analgésie assurée par infiltration (2mg/kg) de la zone opératoire par de la ropivacaïne 0, 2% (Astra Zeneca) et par de la lidocaïne 1% en gel au niveau des barres d'oreille. Tête du rat positionnée dans un cadre de stéréotaxie (900LS, 100 microns de précision, KOPF instruments). Après rasage et antisepsie de la zone 5 sous occipitale, cisterna magna ponctionnée par voie percutanée (aiguille de 25G adaptée à un système de recueil du LCR (Cathéter et seringue de 1ml) : niveau hydro-aérique visualisé, après progression lente, 2 ressauts doivent ressentis afin de parvenir avec certitude dans l'espace sous arachnoïdien (ESA), et LCR refluent spontanément vers la seringue). 0, 1mL de LCR retirés avant l'injection de 0, 25mL de sang artériel dans l'ESA (Injection lente sur durée supérieure à 1minute). Après retrait de l'aiguille, tête du rat maintenue en position déclive à 45 pendant 30 minutes. La même procédure est reproduite à 24h d'intervalle (J2). Avant le réveil de l'animal la buprénorphine (0. 05mg/kg) était administrée par injection sous-cutanée. Les rats SHAM subissaient une AG et la cisterna-magna était ponctionnée sans que ni du LCR ne soit prélevé, ni du sang ou du LCR artificiel ne soit injectés. Investigations Cliniques : Les rats étaient pesés à l'arrivée puis de façon hebdomadaire pendant les 8 semaines de protocole. Deux jours avant l'opération, les rats étaient répartis de façon individuelle par cage de façon à monitorer de façon quotidienne les ingesta (pesée de chaque mangeoire). Dès J0 au matin (veille de l'HSA), le poids et les ingesta sont suivis de façon longitudinale jusqu'à J6. Sept jours de training préopératoire (Figure 2 annexe) étaient imposés aux rats évalués sur le plan clinique. 27 Un score neuro-cognitif global (Figure 2 annexe) était réalisé tel que décrit par Garcia et al. 28, à J0, J2 et J5. L'évaluation neurocognitive comprend 6 mesures distinctes (activité spontanée, mouvement spontanée des quatre membres, extension des pattes avant lors de la traction par la queue, escalade sur la grille de la cage, réponse à une stimulation proprioceptive et à une stimulation des vibrisses) notées de 0 à 3. Les animaux étaient donc notés entre 0 et 18. Un Beam Walking Test (BWT) (Figure 2 annexe) était réalisé tel que décrit par Goldstein et al. 29, à J0, J2 et J5 après conditionnement préopératoire. Les rats avaient été préalablement entranés à traverser une barre en bois parallélépipédique (longueur 1m, largeur 28mm, hauteur 50 cm du sol). Le paramètre étudié était le temps, en secondes, nécessaire pour la traversée. Une chute ou un temps supérieur à 30s étaient considérés comme un échec. Les 32 rats évalués sur le versant clinique étaient différents des 28 rats évalués sur le versant imagerie afin de ne pas biaiser l'évaluation clinique par l'effet d'anesthésies inhalées répétées réalisées lors des séquences d'imagerie. 6 Investigations par Imagerie microSPECT : (cf. annexe) Elle30 associe une technique conventionnelle d'imagerie nucléaire associée à des reconstructions dans l'espace à partir de projections tomodensitométriques (TDM). Après l'injection d'un traceur radio-pharmacologique, associant un radio-ligand lié à un radio-isotope, une gamma camera détecte l'émission de rayons dans un volume déterminé de l'organisme (fixation du radio-traceur radio-pharmacologique). Les acquisitions ont toutes été réalisées sur NanoSPECT/CT mis au point par le laboratoire BioScan (France) en utilisant le logiciel d'acquisition Bioscan Nucline V1. 02. Toutes les acquisitions ont été pratiquées sous anesthésie générale et ventilation mécanique par un mélange d'Air/O2 (2 : 1) et d'Isoflurane avec une Fi entre 1, 5 et 2 %. Le traceur radio- pharmacologique était injecté dans la veine latérale de la queue par voie percutanée avec une aiguille de 25G. Un temps minimal d'uptake biologique de 40 minutes était respecté avant l'acquisition SPECT. A J0, J2 et J5 l'HMPAO, dont la fixation est proportionnelle au débit sanguin cérébral A J4 l'Annexin V-128 (AXV) quantifie l'apoptose et la microthrombose (flip-flop des Notre analyse comprend l'étude de la fixation au niveau encéphalique de 2 traceurs, radio- marqués par le même radio-isotope (Technétium 99m, 99mTc) : - phospholipides membranaires : phosphatidyl-sérines) - (DSC) au moment de l'injection. Puis, 3 ROIs (Region Of Interest) ont été définies : hémisphères cérébraux (HC) (télencéphale et diencéphale), cervelet (CVT) (deux hémisphères cérébelleux et vermis) et tronc cérébral (TC) (mésencéphale, protubérance et bulbe rachidien). Les concentrations dans l'encéphale entier (EE CVT TC HC) ont été calculées comme les sommes des ROI concernés (Figure 1 annexe). Chaque mesure correspond à la concentration de radioactivité en Mbq par mm3 de tissus. Pour l'AXV, les mesures sont exprimées en partie par million de la dose injectée par mm3 de tissu (ppm DI/mm3). Les résultats HMPAO à J2 et J5 étaient exprimés en pourcentage de l'activité mesurée en préopératoire. 7 Investigations par approche lipidomique : Echantillons : A J6, après anesthésie intra-péritonéale par medetor/kétamine, sang prélevé par ponction intra-cardiaque (Tube EDTA) après mise à plat du médiastin. Puis, les rats étaient décapités par guillotine, les cerveaux extraits et pesés au moyen d'une balance de précision étaient immédiatement transférés dans de l'azote liquide puis conservés dans une atmosphère à -80C. Le sang était immédiatement centrifugé 2500tr/mn -15 mns-4C pour séparation érythrocytes- plasma aliquoté par 500microL, puis cryoconservation à -80C. Les échantillons (cerveaux/plasma) étaient homogénéisés (comprenant le broyage Fast Prep) et extraits en présence de standards internes deutérés sur plaque SPE HRX (Macherey Nagel). L'extrait final était repris dans 10 L de méthanol et conservé à 80 C avant analyse. Oxylipines : HPLC (high performance liquid chromatography) : 1290 Infinity (Agilent) ; colonne Zorbax SB-C18 (Agilent), 1, 8 m, 2, 1x50 mm ; phases A et B composées d'acétonitrile, d'H20 et d'acide formique ; volume d'échantillon injecté : 5 L. MS/MS (tandem mass spectrometry) : G6460 Triple Quadripôle (Agilent) ; ESI mode négatif ; acquisition mode SRM. Gammes de calibration externes réalisées entre 0, 98 ng/mL et 500 ng/mL avec une concentration en standards internes fixe de 200 ng/mL. Profils en acides gras des lipides totaux (libres et estérifiés) : GC FID (gas chromatography with flame ionization detector) : CLARUS 600 (Perkin Elmer) ; colonne Famewax (Restek) Crossbond polyethylene glycol, longueur 30 m, ID 0, 3 mm, film 0, 25 m ; volume d'injection de 1 L ; pression gaz vecteur H2 de 7 psi ; température du four de 110 C à 245 C ; durée d'acquisition de 63 minutes. Analyses Statistiques : Valeurs exprimées en moyenne écart-type. Les résultats du score de Garcia sont exprimés en score médian avec 1er et 3ème Quartile [Q1-Q3]. Un test de normalité de Kolmogorov-Smirnov a été réalisé sur chaque groupe. Analyse statistique pratiquée avec une analyse de variance type One-Way ANOVA, suivi, en cas de significativité (p < 0, 05), d'un Test post hoc de Tukey dit de comparaison multiple (test t de Student bilatéral non apparié) pour l'analyse de la différence entre les différents groupes. Les données cliniques ont été analysées à l'aide de Prism 6. 0 (Graphpad software). Les données de métabolomique ont été analysées avec le logiciel SIMCA-P 12. 0. 1 (Umetrics). 8 RESULTATS Clinique : Parmi les 32 rats inclus, 5 (15, 5%) sont décédés dont 2 sur 8 dans le groupe HSA, 2 sur 8 dans le groupe HSA w6, 1 sur 8 dans le groupe LCR et 0 dans le groupe SHAM. L'analyse du suivi quotidien des ingesta (Figure 3 et Figure 3 annexe) Il existe à J3 une diminution moyenne de -636 % à -799 % par rapport à J1, dans tous les groupes ayant reçu une IIC, significativement différente du groupe SHAM (217 %). A J6, ne persiste aucune différence significative entre les groupes. Entre J0 et J6 la quantité totale d'ingesta est significativement plus faible dans le groupe LCR (16916 g) que SHAM (1967 g) (p 0. 03), de même qu'entre LCR et HSA w6 (13819 g) (p 0. 01). L'analyse du suivi quotidien du poids (Figure 4 et Figures 4 annexe) retrouve à J1, un poids moyen de 42519g sans différence entre les groupes. A J3, il existe une diminution moyenne de -3, 81, 1 % à -5, 30, 5 % par rapport à J1, dans tous les groupes ayant reçu une IIC, significativement différente du groupe SHAM (1, 21, 7%) (p A J6, persiste une différence significative par rapport à J1 entre les groupes SHAM (5, 81, 5%) et LCR (2, 71, 5%) (p 0. 003), et entre les groupes LCR et HSA w6 (-2, 62, 3%) (p 0. 0007). L'évaluation du score de Garcia (Figure 5 annexe) retrouve à J2 une diminution du score dans tous les groupes ayant reçu une IIC, significativement différente du groupe SHAM (18 ; [17. 75-18]) et LCR (14 ; [12-14]) (p A J5, seule une différence significative existe entre LCR (18 ; [18-18]) et HSA w6 (17 ; [17-17, 75]) (p 0. 01). L'épreuve du BWT (Figure 6 annexe) relève à J2 un allongement significatif des temps dans tous les groupes ayant reçu une IIC comparativement au groupe SHAM (temps moyen de 10, 131. 9 secs) et LCR (24, 75. 5 secs) (p A J5, l'ensemble des animaux retrouve des performances quasi comparables à celles notées en préopératoire et le test ne permet pas de discriminer les groupes. 9 Figure 3 : Quantité totale en grammes d'ingesta de J0 à J6 Figure 4 : Perte de poids à J6 en pourcentage du poids à J1 10 Imagerie : 1. 99mTc Annexin V-128 SPECT à J4 pour la quantification des phénomènes apoptotiques et microthrombotiques : (Figure 7) Sur l'analyse en EE : Il existe une différence significative entre les groupes SHAM (0, 230, 04 ppm DI/mm3) et HSA (0, 370, 05 ppm DI/mm3) (p 0. 0004) et entre LCR et HSA w6 (0, 430, 04 ppm DI/mm3) (p 0. 0003). Il n'existe pas de différence significative entre les groupes LCR (0, 290, 08 ppm DI/mm3) et SHAM (p 0. 2) ni entre LCR et HSA (p 0. 05) sur l'uptake de l'AXV. Aucune différence n'a pu être mise en évidence entre HSA et HSA w6. En ce qui concerne l'analyse par ROI : Le régime w6 majore significativement l'uptake de l'AXV au niveau du TC (0, 490, 09 ppm DI/mm3) vs HSA (0, 360, 07 ppm DI/mm3) (p 0. 03) et vs LCR (0, 270, 06 ppm DI/mm3) (p < 0. 0001). Figure 7 : Analyse de l'uptake de l'apoptose (99mTc AXV) à J4 sur les ROI encéphale entier (A) et tronc cérébral (B), exprimée en ppm de la dose injectée par mm3 de tissu, n 28, *p *p 11 2. 99mTc HMPAO SPECT à J2 et J5 pour quantifier de la perfusion cérébrale : (Figure 8) A J2, en EE, il existe des baisses d'uptake de -47, 8 9%, -54, 6 6%, -49, 5 3%, respectivement pour les groupes LCR, HSA et HSA w6, significativement différente du groupe SHAM (0, 7 2%) (p A J5, sur l'analyse en EE, seule une différence significative existe entre les groupes LCR (-0, 25, 8%) et HSA w6 (-20, 614 %) (p 0. 001). En revanche, aucune différence n'est notée ni entre LCR et SHAM (-3, 84, 6%) (p 0. 99), ni entre LCR et HSA (-8, 28 %) (p 0. 35), ni entre HSA et HSA w6 (p 0. 06). En ce qui concerne l'analyse par ROI : Aucune différence significative n'est relevée au niveau des HC. Au niveau du TC, l'IIC de sang entraine une baisse du DSC significativement plus importante que dans le groupe LCR : HSA (-12, 28%) vs. LCR (2, 86, 7%) (p 0. 034). Le régime w6 majore significativement cette hypo perfusion : HSA vs. HSA w6 (-27, 916%) (p 0. 026). Il n'y a pas de différence entre SHAM et LCR. Figure 8 : Analyse du DSC (99mTc HMPAO) à J5 comparativement au DSC à J0 (pré- opératoire) sur les ROI encéphale entier (A) et tronc cérébral (B), exprimée en pourcentage de la valeur de l'uptake (ppm DI/mm3 de tissu) à J0, n 28, *p *p A B 12 Lipidomique : 1. Approche par lipidomique ciblée sur les acides gras plasmatiques : A J6, la quantification relative des AG totaux (libres et estérifiés aux lipides complexes) dans du plasma (exprimée en % des acides gras totaux) met en évidence que : (Figure 9 annexe). Le profil en AG des lipides totaux plasmatiques des groupes w6 diffèrent significativement de celui des groupes non w6. Il existe notamment des différences significatives pour le ratio w6/w3 entre les groupes HSA (71 : 1) et HSA w6 (426 : 1) (p ; pour l'acide arachidonique (AA) (C20 : 4n-6) entre les groupes HSA (12, 81, 4%) et HSA w6 (24, 12, 6%) (p ; pour l'acide docosapentaenoïque (DPA, C22 : 5n-6) entre les groupes HSA (0, 30, 04%) et HSA w6 (2, 50, 4%) (p et pour l'acide docosahexaenoïque (DHA, C22 : 6n-3) entre les groupes HSA (3, 40, 5%) et HSA w6 (0, 7 0, 2%) (p 2. Approche par lipidomique ciblée sur les éicosanoïdes cérébraux : A J6, la quantification des éicosanoïdes dans le cerveau met en évidence que : La concentration de 8-iso Prostaglandine A2 (8-isoPGA2) significativement plus élevée dans le groupe HSA w6 (11, 33, 9 pg/mg de protéine) comparativement aux groupes HSA (7, 5 1 pg/mg de protéine) (p 0. 03) et LCR (6, 31, 5 pg/mg de protéine) (p 0. 007). La concentration en Lipoxines A4 (LXA4) est significativement plus élevée dans le groupe HSA w6 (31, 59, 3 pg/mg de protéine) que dans les groupes HSA (18, 27, 4 pg/mg de protéine) (p 0. 01) et LCR (144, 1 pg/mg de protéine) (p 0. 001). L'ensemble des éicosanoïdes dont la concentration est significativement différente entre les groupes HSA vs LCR et entre HSA w6 vs LCR est rapporté dans le tableau 1 (Figure 10 annexe). 13 Tableau 1 : Concentration en éicosanoïdes discriminant les groupes HSA et LCR (A) et les groupes HSA w6 et LCR (B), et détectés à J6 dans le cerveau. : Moyenne Ecart-type, : pg/mg de protéine. 14 DISCUSSION Depuis la démonstration pour la première fois il y a une soixantaine d'année par Ecker, de l'existence d'un VP, les données de la littérature nous poussent désormais à accepter l'idée d'une dissociation fonctionnelle entre VP et devenir neurologique31, 32. Si le VP33, 34 peut être responsable d'une ICR, des processus additionnels ou non au VP participent à sa pathogenèse. 35 En 2010, Vergouwen propose dans Stroke36 le nouveau paradigme du déficit neurologique ischémique retardé (DNIR), émergeant chez 30 à 50% des patients, et causée par une ICR3 apparaissant entre le 4e et le 14e jour après l'HSA35, 37, 38. L'Early Brain Injury39, 40, 41, 42 (EBI), survenant dès les premières minutes et au cours des 72 premières heures suivant la rupture de l'anévrysme, constituerait le primum movens de cette phase tardive d'ICR4, 38. Elle résulterait à la fois de l'ischémie aige globale transitoire4, 43 ; liée à l'augmentation brutale de la pression intra-crânienne (PIC) et à la baisse de la pression de perfusion cérébrale (PPC)42 ; et des effets du sang intracérébral lui-même. Nous avons d'abord démontré que l'HSA entraine une chute précoce du DSC, confirmée cliniquement par une baisse des scores aux tests cliniques à J2 et une altération des paramètres anthropomorphiques à J3. La chute initiale de DSC est principalement attribuée à une élévation de la PIC liée à l'injection d'un volume de sang dans un espace intra-crânien inextensible. Ces résultats, associés à une intense apoptose à J4, confirment la présence d'une EBI. Dans notre travail, on observe à J5 une chute globale du DSC uniquement dans les groupes HSAw6. Cela confirme44 l'apparition d'une seconde agression ischémique, retardée, imputable aux effets du sang lui-même, et plus intense à proximité du caillot de sang, donc au niveau du tronc cérébral. Le cerveau est l'organe qui présente la teneur en lipides (30% de son poids sec) la plus élevée après le tissu adipeux, essentiellement sous forme de phospholipides. Ceux-ci sont particulièrement riches en AGPI à longue chaine (AGPI-LC) (33%), notamment en AA, DPA et en DHA (jusqu'à 50% des AGPI). Puisqu'il existe une compétition entre les n-6 (w6) et n- 3 (w3) AGPI lors de leur synthèse et leur incorporation aux phospholipides membranaires, la baisse de consommation alimentaire en w3 associée à une hausse de consommation d'w645 entraine un déficit en DHA dans le cerveau et une augmentation du taux d'AA. Par conséquent, les membranes cellulaires de toutes les cellules et les lipides circulants voient leur composition en AA crotre aux dépens des w3. Les w6 et w3 ne sont pas inter-convertibles, et entrent donc en compétition dans les voies métaboliques qui régulent directement la réponse physiologique au stress. La résultante de cette compétition arbitrée par les cyclooxygénase (COX), lipoxygénase (LOX), cytochrome (CYP) et le stress oxydatif, détermine quels types et quantités 15 d'éicosanoïdes seront synthétisés et ainsi, influenceront potentiellement les réponses vasculaires, neuronales et inflammatoires à une agression46. Un déséquilibre entre ces classes d'AGPI en faveur des w6 entraine un changement d'état physiologique vers un état pro- thrombotique, pro-agrégant et pro-inflammatoire, vers une viscosité sanguine, une perméabilité vasculaire et une susceptibilité aux vasoconstricteurs accrues. Cet état pro-inflammatoire est renforcé par le potentiel régulateur de l'expression génique des AGPI-LC. En effet les w3 sont de plus puissants activateurs des récepteurs PPAR que les w645. Or, ces PPAR participent à la régulation de la signalisation métabolique et inflammatoire notamment par l'inhibition de l'expression du facteur nucléaire NFkB. Dans notre étude, le régime de 6 semaines riche en w6, a permis d'obtenir un ratio w6/w3 plasmatique 6 fois plus élevé dans le groupe w6 que dans les groupes chow. Ainsi a-t-il pu contribuer à majorer significativement l'apoptose à J4 et l'ICR à J5, avec une répercussion sur le poids et les ingesta à J6. L'agression cérébrale aige que représente l'HSA, suivie de la dégradation des éléments figurés du sang sont responsables d'un relargage massif dès les premières minutes d'oxyhémoglobine47 (BOXes), et de lipides bioactifs (AGPI libres plasmatiques, oxylipines) dans l'ESA48. La voie de signalisation de l'AA joue un rôle important en réponse à l'HSA49. Il existe plusieurs sources d'AA (Figure 12). D'une part, l'hydrolyse en position sn-2 des glycérophospholipides membranaires par les phospholipases A2 (PLA2), elles-mêmes activées par l'ischémie cérébrale et les BOXes. D'autre part, l'activation plaquettaire liée au caillot présent dans l'ESA et le phénomène de microthrombose qui s'en suit dès les premières minutes suivant l'HSA, entrainent un relargage massif d'AA et d'éicosanoïdes. En fonction du volume de l'HSA et de l'intensité de l'ischémie aige transitoire consécutive, l'AA5 libre s'accumule au cours des 72h suivantes proportionnellement au volume du caillot. Cette surproduction d'AA a des effets propres directs et indirects via sa métabolisation incontrôlée par la cascade de l'AA : production de radicaux libres (ERO), altération de canaux ioniques, et inhibition de l'activité de certaines enzymes dont la Na/K ATP-ase50, majorée par la déplétion énergétique en ATP liée à l'ischémie. Le déclin de l'activité de la Na/K ATP-ase entraine un déséquilibre ionique, à l'origine d'œdème cellulaire et de dépolarisation neuronale. La combinaison d'une diminution du DSC, d'une altération de l'autorégulation cérébrale51 et d'une augmentation de la demande métabolique induite par les dépolarisations (cortical spreading depolarizations) et la peroxydation lipidique (PL), aggrave et étend les lésions ischémiques selon la propagation des ondes de dépolarisation (cortical spreading ischemia-CSI)47, 52, 53, et génère de l'ICR. L'AA exerce par ailleurs une toxicité directe sur les cellules endothéliales liée à sa surproduction intra- cellulaire stimulée par les BOXes39, 54, 55. Il participerait également à l'apoptose cellulaire induite 16 par le TNF par accumulation de céramides liée à l'activation de sphingomyélinases56. Enfin, il potentialiserait le rôle vasoconstricteur de l'oxyHb par un rôle activateur de la Rho-kinase et de la PKC57, 58. L'accumulation d'AA et son métabolisme au sein du parenchyme cérébral et dans l'ESA favoriserait ainsi la survenue de VP5961 et d'ICR. Tous ces effets délétères de l'AA sont accentués chez les rats soumis à un régime riche en w6, puisqu'après 6 semaines, il double les taux d'AA de 12% à 24% dans les lipides totaux circulants. l'ICR. Plus précisément, Dans notre étude, nous pouvons lier la chute tardive du DSC dans les groupes HSAw6 à la détection de taux de TXB2, de LTB4 significativement plus élevés que dans le groupe LCR. Les éicosanoïdes62, jouent le rôle de chefs d'orchestre homéostatiques d'une cascade d'évènements physiopathologiques générant de l'intensité d'activation de la cascade de l'AA semble proportionnelle à l'importance du saignement63, 64 et croissante au cours du temps. Les éicosanoïdes dérivés des w6 (séries 2 et 4) sont de puissants médiateurs de la thrombose et de l'inflammation contrairement à ceux dérivés de l'EPA (séries 3 et 5). La voie des COX produit les PG dont le TXA2 et la prostacycline (PGI2). En conditions physiologiques, il existe un équilibre entre vasoconstricteurs (TXA2, ET1) et vasodilatateurs (PGI2, NO). Dans le cas d'une HSA65, cet équilibre est rompu66, avec une surproduction de TXA263, 67, 68, une surexpression de son récepteur TP69 et une chute de la production de PGI270. La Rho-kinase71, qui régule le tonus-vasculaire, est activée via l'interaction entre des spasmogènes tels que le TXA258, 72 et l'AA58, 7375 et leurs récepteurs membranaires. Dans un modèle canin d'HSA, Yokota a mis en évidence une augmentation du taux de TXB2 à J7, concomitante d'une chute du DSC76. Aussi, une augmentation de l'activation plaquettaire associée à un relargage accru de TXB2 (forme stable et quantifiable du TXA2) parait corrélée à la survenue de complications ischémiques retardées chez l'homme7780. La voie de la LOX génère des leucotriènes (LTB4) et des acides hydroxyeicosatétraénoïques (5 et 12 HETE). Une biosynthèse et un relargage accrus précoce et jusqu'à J3 de LT après HSA expérimentale ont été mis en évidence dans le parenchyme cérébral, notamment en cas d'hypoperfusion81, 82 et de VP83, 84. La 5LOX parat activée précocement au niveau vasculaire85, 86, par les ERO et la hausse du pool calcique intra-cellulaire. Les taux de LT et d'HETE croissent rapidement dans le LCR et les vaisseaux cérébraux dès la première demi-heure85, 87, puis les leucocytes infiltrants88, 89 le parenchyme cérébral et la paroi vasculaire poursuivent cette synthèse par leur 5LOX. Les LT exercent ainsi un effet vasoconstricteur prolongé renforcé par un effet inhibiteur sur l'action et la synthèse de PGI290. Aussi, l'action chémotactique du LTB4, est un facteur important de la réponse inflammatoire (phase d'initiation91, 92). Le LTB4 receptor (BLT1), exprimé par les neutrophiles, induit leur chimiotaxie et leur adhésion en réponse au LTB4. L'axe LTB4-BLT193 17 semble agir comme un élément indispensable de la réponse inflammatoire au cours de l'HSA94 notamment via la voie NF-kB et l'up-régulation du BLT1 (unité neuro-vasculaire (UNV) dès les 72 premières heures suivant l'HSA chez le rat. Les LT semblent donc largement impliqués dans l'ICR. Aussi, la production accrue de 5- et 12-HETE mesurée dans le groupe HSA w6, est à mettre en parallèle avec les résultats de Watanabe qui a mis en évidence100 dans un modèle expérimental d'HSA chez le chien, la présence exclusive de 5 et 12-HETE dans l'artère basilaire et le caillot, confirmant le rôle clef des LOX. Après HSA, l'activité de la 5LOX semble renforcée86, 102 et le taux de 5-HETE accru dans le LCR101, avec un rôle probable dans la pathogenèse du VP103. Les HETE produits par la 5LOX favoriseraient l'ICR par : l'activation de la voie de la PLC (vasoconstrictrice) ; l'action directe vasoconstrictrice des LT et des HETE ; la production d'ERO par la réduction du 5-HpETE en 5-HETE ; l'antagonisation des effets vasodilatateurs de la PGI2 ; la promotion de l'inflammation au sein de la paroi vasculaire et de l'ESA. Le 12-HETE, synthétisé par la 12/15LOX, a été montré accru en situation ischémique cérébrale82 et d'HSA100, 104. Il pourrait être ici le témoin de la présence d'une ICR. Nous avons par ailleurs mis en évidence, une synthèse significativement plus élevée d'isoprostanes (8-iso PGA2) et d'hydroxyoctadécadiènoïques (9 et 13 HODE) dans le groupe nourri avec les w6, témoins de la présence d'un stress oxydant qui pourrait expliquer la chute tardive plus forte du DSC dans le groupe HSA w6. Le stress oxydatif généré par les BOXes engendre dès les premières minutes suivant l'HSA de la PL non enzymatique via la synthèse de produits primaires tels que les HODE (issu de l'acide linoléique) et de produits secondaires terminaux tels que les isoprostanes7, 8, 9, 95, dont le taux dans le LCR à J2 semble proportionnellement corrélé au pronostic neurologique. Ces-derniers peuvent activer de multiples réactions enzymatiques dont celles médiées par les COX et les LOX et de nombreux facteurs de transcription (NfKB), contribuant ainsi à majorer la neuroinflammation et l'apoptose. Ils pourraient aussi agir par fixation sur le récepteur TP69 au TXA2, surexprimé lors de l'HSA, et qui favorise le VP, l'activation plaquettaire, et l'expression endothéliale de molécules d'adhésion favorisant le recrutement leucocytaire. Badjatia et al. en 201212 ont mis en évidence que des taux plus élevés en acides gras libres sériques étaient associés de façon indépendante à une consommation en O2 plus élevée et à la sévérité de l'HSA. De plus, une augmentation du ratio sérique w6/w3 était associée de façon indépendante à l'ICR et à la sévérité de l'HSA (WFNS/Fisher). La PL pourrait être le lien entre hypermétabolisme et l'ICR. L'état pro-inflammatoire lié à l'HSA pourrait expliquer cet hypermétabolisme et accrotre l'utilisation d'AG. En effet, l'HSA induit un cercle vicieux de neuroinflammation et de stress oxydatif dépassant les mécanismes physiologiques de réparation tissulaire. L'activation 18 receptors (TLR4), favorise les Toll-Like microgliale dérégulée96, dont les DAMPS (BOXes et autres produits de lyse cellulaire) sont les principaux triggers, notamment via l'activation de pattern recognition receptors (PRRs) que sont la production d'éicosanoïdes pro- inflammatoires9799. Cette voie favorise l'apoptose au sein de l'UNV 43, à l'origine de l'ICR. En outre, le ratio (2 : 1) de 13 HODE sur 9 HODE105, suggère qu'en plus du stress oxydatif, il existe une synthèse de 9 HODE et surtout de 13 HODE par la 12/15LOX. La 12/15LOX106109 contribuerait à la fois à la mort neuronale110, 111 et aux lésions microvasculaires112. Par ailleurs, la lésion des fibres nerveuses périvasculaires, par les BOXes, entraine le relargage antidromique de peptides transmetteurs (SP et CGRP) après HSA expérimentale, eux-mêmes stimulant la cascade de l'AA dans les plaquettes via la LOX (SP seulement) et la COX (SP et CGRP). Ce phénomène est à l'origine d'une inflammation neurogénique au cours de l'HSA113. résolution de l'inflammation Enfin, nous avons observé une concentration en Lipoxine A4 significativement plus élevée à J6 dans le groupe HSA w6 que dans le groupe HSA. Ceci s'explique probablement par une réaction inflammatoire intense dans le groupe HSA w6 qui active secondairement des (eicosanoid class switching62, 114, 115), mécanismes de proportionnellement à son activation, et dont les pro-resolving mediator (PRM) dérivés des w6 (LXA4) sont des effecteurs91, 92, 114 (Figure 11 annexe). L'eicosanoid class switching62, 114, 115 favorise la résolution de l'inflammation par les axes TLR4-(NFkB/COX2 ou PLA2)-15-HETE. La 12/15LOX catalyse par ailleurs la réaction qui convertit l'AA en précurseur des lipoxines (LX), le 15-HETE. Ce dernier est ensuite transformé en LXA4 par l'action de la 5LOX. La LXA4 est un puissant anti-inflammatoire (phase de résolution91, 114, 115, 116 par fixation à son récepteur formyl peptide receptor 2 (ALX-FPR2) présent notamment sur la microglie et dont l'expression semble up-régulée après HSA. Elle inhibe la production de cytokines pro- inflammatoires, supprime l'activité des métalloprotéinases (MMP), diminue la production de superoxydes par les PNN, diminue l'expression de molécules d'adhésion, accrot la capacité de phagocytose des macrophages et inhibe l'axe LTB4-BLT1. L'administration intra-thécale de LXA4117 exogène a été réalisée dans un modèle d'HSA chez le rat, permettant de réduire la perméabilité vasculaire et l'œdème cérébral et de préserver l'intégrité de la BHE. Le changement de profil lipidique (lipid mediator class switch) pro-inflammatoire vers anti- inflammatoire s'installe au cours du temps notamment lorsque les PNN (qui expriment la 5- LOX) infiltrant le parenchyme cérébral lésé, interagissent avec les cellules résidentes (exprimant la 15-LOX). L'interaction intercellulaire (cell-cell interactions) va ainsi générer une biosynthèse trans-cellulaire de LX (transcellular biosynthesis62, 92, 115). 19 LIMITES Notre étude présente plusieurs avantages. Nous avons utilisé la lipidomique pour explorer la physiopathologie de l'ICR et l'impact d'un régime w6. Cette technique possède une excellente sensibilté, reproductibilité et capacité quantitative. Toutefois, l'approche ciblée a restreint notre champ d'exploration à une partie limitée du lipidome, les oxylipines. Or, d'autres métabolites non détectés ici, pourraient expliquer les résultats cliniques observés. Aussi, afin de mieux comprendre la mécanistique lipidique impliquée dans notre travail, il sera intéressant de connatre le ratio w6/w3 cérébral. Par ailleurs, le modèle d'HSA utilisé ici permet de décrire efficacement les phénomènes ischémiques tardifs24, 25 et a été largement validé (Dudhani 2013). Enfin, une force de notre étude a été d'étudier la physiopathologie de l'ICR directement au sein du parenchyme cérébral et non de façon indirecte dans le plasma ou le LCR. Finalement, la limite principale de notre travail demeure celle de l'extrapolation de nos résultats à l'homme. CONCLUSION Vus dans leur ensemble, nos résultats mettent en évidence un continuum entre l'ischémie cérébrale précoce (EBI) (chute débit sanguin cérébral à J2) et l'ischémie cérébrale retardée retrouvée à J5. Les acides gras de la série omega 6 favorisent dans notre étude l'apoptose et l'ischémie cérébrale. Nos résultats soulignent enfin le rôle potentiellement délétère d'une alimentation riche en omega 6, lié à une production accrue d'éicosanoïdes pro- oxydants et pro-inflammatoires issus de la cascade de l'acide arachidonique. Cette dernière parat être au cœur de la physiopathologie de l'ischémie cérébrale retardée (Figures 11 et 12). Elle confirme la complexité des mécanismes lipidiques impliqués et le rôle du déséquilibre entre éicosanoïdes protecteurs et délétères. D'autres auteurs10, 11, 118 ont évalué l'apport de fortes doses d'omega 3 et ont montré une diminution de l'apoptose cellulaire, notamment par la réduction de facteurs pro-inflammatoires au cours de l'ischémie cérébrale précoce119. Peut-être s'agira-t-il à l'avenir d'évaluer l'intérêt d'une supplémentation quotidienne en omega 3 au décours immédiat d'une hémorragie sous arachnoïdienne. 20 e é d r a t e r e l a r b é r é c e i m é h c s I ' l e d e i g o l o h t a p o i s y h p a l e d r u œ c u a e u q i n o d i h c a r a e d i c A ' l e d e d a c s a C : 2 1 e r u g i F 21 ABREVIATIONS AA : AG : AGL : AGPI-LC : acide gras polyinsaturé à longue acide arachidonique anesthésie générale acides gras libres chane barrière hémato-encéphalique BHE : BOXes : bilirubin oxidation products BWT : Beam Walking Test CVT : cervelet DNIR : déficits neurologiques ischémiques retardés débit sanguin cérébral early brain injury encéphale entier espaces sous-arachnoïdiens DSC : EBI : EE : ESA : GC-Fid : gas chromatography with flame ionization detector hémisphères cérébraux performance HC : HPLC : high liquid PPC : pression de perfusion cérébrale (PPC PAM-PIC) ppm : (partie par million) 1ppm 1, 0E-06 PRM : Pro-resolving mediator ROI : TC : TPR : region of interest tronc cerebral Thromboxane Prostaglandine receptor and endoperoxyde TXA2 : thromboxane A2 UNV : unité neurovasculaire VP : vasospasme cérébral w6 n-6 AGPI : oméga 6 (catégorie d'acide gras polyinsaturés) w3 n-3 AGPI : omega 3 chromatography hémorragie sous-arachnoïdienne résonnance par HSA : HTIC : hypertension intra-crânienne ICR : ischémie cérébrale retardée injection intra-cisternale IIC : IRM : imagerie magnétique liquide céphalo-rachidien leucotriènes LCR : LT : MS/MS : tandem mass spectrometry PIC : PL : pression intra-crânienne peroxydation lipidique 22 BIBLIOGRAPHIE 1. van Gijn J, Kerr RS, Rinkel GJE. 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Int J Biochem Cell Biol 2016 ; 75 : 1122. 29 ANNEXES Figure 1 : Protocole expérimental distinguant les groupes A évalués cliniquement et B par imagerie Figure 2a : Protocole du training pré-opératoire : BWT : Beam walking test ; Open Field (score de Garcia) 30 Figure 2b : Score de Garcia modifié réalisé à J0, J2, J5 Figure 2c : Schéma du Beam walking Test réalisé à J0, J2, J5 31 Investigations par Imagerie microSPECT : Chaque acquisition a suivi un même protocole préalablement défini et organisé en 3 séquences : - Radiographie Scout : en corps entier (topogramme). - CT-scan de la région encéphalique avec reconstruction de coupes TDM de 0, 8mm. - Pinhole SPECT de la région encéphalique à 20 projections par rotation. Une reconstruction post- acquisition intégrée aux coupes TDM était réalisée grâce au logiciel de reconstruction SciVis HiSPECT 1. 4. 3049. - Les mesures SPECT ont été réalisées à l'aide du logiciel de traitement d'image Bioscan InVivoScope 2. 00. Une mesure globale de la fixation en encéphale entier (EE) a été réalisée d'abord, suivie d'une mesure en fosse postérieure (FP). Le repérage anatomique des ROIs était réalisé à l'aide des coupes TDM obtenues avec le CT-scan. Les ROIs ont été dessinées avec une taille de voxel fixe de façon à maintenir une comparabilité entre les groupes. Chaque mesure était corrigée par la dose injectée (dose tirée dose restante dans la seringue après injection, mesurée par un activimètre) et la décroissance physique du 99mTc. Figure 3 : Baisse des ingesta à J3 en pourcentage des ingesta à J1 Figure 4a : Poids en gramme des rats présents dans chaque groupe à J1 32 Figure 4b : Perte de poids à J3 en pourcentage du poids à J1 Figure 5 : Test de Garcia modifié réalisé à J2 (A) et à J5 (B) et exprimé en score sur 18 A B Figure 6 : Epreuve du Beam walking test réalisée à J2 (A) et à J5 (B) et exprimée en secondes A B 33 Figure 9 : A : Analyse de la concentration à J6 en différents types d'AGL plasmatiques des séries w6 ou w3 totaux et du ratio w6/w3 (* p et * p en proportion des acides gras B : Profils d'expression des AGL (ordonnée) dans les cerveaux (abscisse) exprimés selon une classification hiérarchique ascendante 34 Figure 10 : Représentation des différents éicosanoïdes discriminants détectés dans le cerveau à J6 selon leur voie de synthèse. 35 Figure 11 : Chronologie des évènements inflammatoires menant à l'ICR. Les éicosanoïdes : de l'initiation de l'inflammation à la résolution de l'inflammation. 36 SSERMENT D'HIPPOCRATE Au moment d'être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis(e) dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les moeurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j'y manque. RESUME INTRODUCTION : L'ischémie cérébrale retardée (ICR) [1] est la première cause de morbi- mortalité chez les patients survivants à une hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA). Différents éicosanoïdes ont été retrouvés dans le LCR de patients atteints d'ICR. Ces métabolites de l'acide arachidonique (AA), par leurs effets vasoconstricteurs et pro-agrégants plaquettaires et pro- inflammatoires participent à la genèse de l'ICR. L'objectif est d'évaluer l'effet d'un régime enrichi en oméga6 (w6) sur l'ICR et d'identifier les éicosanoïdes responsables. MATERIELS ET METHODES : Soixante rats Wistar adultes mâles ont été répartis en 4 groupes (n 15 par groupe). Une double injection intra-cisternale de 250 L a été réalisée avec du sang artériel autologue dans les groupes HSA et HSA w6 ou avec du LCR (groupe LCR). Le groupe HSA w6 a été nourri pendant 6 semaines avant l'HSA avec un régime enrichi en w6. L'étude par imagerie microSPECT/CT de la fixation encéphalique de 2 traceurs [99mTc]-radiomarqués a permis d'étudier : HMPAO à J0 et J5 pour l'activité apoptotique/microthrombotique. Cerveaux et plasma ont été extraits à J6 pour étude lipidomique ciblée. RESULTATS : Le DSC à J5 était significativement plus faible dans le groupe HSA w6 que dans le groupe HSA et la fixation de l'AXV significativement plus élevée dans le groupe HSA w6. Le ratio w6/w3 plasmatique à J6 était significativement accru dans le groupe HSA w6 par rapport aux autres groupes. Les éicosanoïdes significativement plus élevés dans le groupe HSA w6 comparativement au groupe HSA étaient le 8isoPGA2 et la LXA4. CONCLUSION : Pour la première fois, un modèle d'HSA chez le rat a permis de souligner le rôle délétère d'une alimentation riche en w6 dans la physiopathologie de l'ICR. Les éicosanoïdes issus du métabolisme de l'AA semblent, par leurs effets pléiotropes, être largement impliqués. le débit sanguin cérébral (DSC), Annexin V-128 (AXV) à J4 pour BACKGROUND AND GOAL OF STUDY : Delayed cerebral ischaemia (DCI) [1] is the first cause of morbidity after subarachnoid haemorrhage (SAH). A growing body of evidence suggests that arachidonic acid (AA) metabolism is a driving force behind the patho-physiology of DC. Several eicosanoids were found in the cerebrospinal fluid (CSF) of patients with DCI. These potent vasoconstrictors induce platelet aggregation and mediate inflammation which in turn leads to ischemic brain injury. The aim of our study was first to estimate the occurrence of DCI in a pro- inflammatory state using a high-omega 6 polyunsaturated fatty acids diet (w6) and second to identify eicosanoids underlying this trend. MATERIALS AND METHODS : Sixty rats (400g) were randomly assigned to one of 4 groups : (n 15 per group : a double 250L intracisternal injection of autologous arterial blood (SAH groups) or artificial CSF (CSF group) was performed. To induce a proinflammatory state animals were fat with w6 during 6 weeks before SAH procedure (SAH w6). Evaluation of uptakes of 3 [99mTc]-radiolabeled agents was achieved using microSPECT/CT imaging : HMPAO at D5 for cerebral perfusion quantification and AnnexinV at D4 for apoptotic activity study. Brain and plasma were harvested at D6 for further lipidomics analysis. RESULTS AND DISCUSSION : W6 enriched diet state before SAH dramatically decreased HMPAO uptake compare to SAH group. AnnexinV uptake were also significantly increased in the SAH w6 group compare to SAH group. w6/w3 plasma ratio was significantly higher in the SAH w6 group compare to others. Brain concentrations of 8isoPGA2 and LXA4 were higher in the SAH w6 group compare to SAH group. CONCLUSION : For the first time, a SAH rat model served to highlight the deleterious role of w6 in the pathophysiology of DCI. Arachidonic-acid-derived eicosanoids seem to be involved through their pleiotropic effects. [1] Vergouwen, M. D. I. et al. Stroke 42, 924929 (2011) Mots-Clés : Lipidomique - microspect - Hémorragie sous-arachnoïdienne - ischémie cérébrale retardée - éicosanoïdes - acides gras polyinsaturés omega 6 | HAL | Scientific |
Solution à diluer pour perfusion, 6 mg/ ml | EMEA_V3 | Medicinal |
Le test respiratoire à l'urée-13C au cours de l'infection gastrique à Helicobacter pylori chez l'enfant | WMT16 | Scientific |
Intérêt de la vitrectomie mécanique dans la kératoplastie transfixiante chez l'aphaque | WMT16 | Scientific |
Table ronde sur l'épithélioma de l'hypopharynx | WMT16 | Scientific |
S' il n' est pas utilisé immédiatement, l' utilisateur est responsable, avant utilisation, de sa conservation en conditions d' utilisation. | EMEA_V3 | Medicinal |
Attaques massives des animaux et de l'homme par les simulies (diptères) | WMT16 | Scientific |
UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE FACULTE DE MEDECINE D'AMIENS N2019-112 ANNEE 2019 RÉSULTATS RADIO-CLINIQUES DES PROTHÈSES TOTALES DE GENOU AVEC EMBASE TIBIALE NON CIMENTÉE TRITANIUM ÉTUDE RÉTROSPECTIVE À PROPOS DE 80 CAS THESE POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE (DIPLOME D'ETAT) Présentée et soutenue publiquement Le 19 Septembre 2019 Par Benjamin HADDAD Président du Jury : Juges : Directeur de Thèse : Monsieur le Professeur Patrice MERTL Monsieur le Professeur Eric HAVET Monsieur le Professeur Antoine GABRION Monsieur le Docteur Jean-François LARDANCHET Monsieur le Docteur Massinissa DEHL 2 A mon Matre et Président de Jury Monsieur le Professeur Patrice MERTL Professeur des Universités-Praticien Hospitalier Chirurgie Orthopédique et Traumatologique Chef du Service d'Orthopédie et Traumatologie Membre associé de l'Académie de Chirurgie Responsable du Pôle Autonomie Merci de m'avoir accueilli dans votre service et d'avoir fait en sorte que j'y J'ai toujours été impressionné par vos qualités chirurgicales et d'orateur ainsi trouve ma place. que votre prestance et le charisme naturel que vous dégagiez. La manière dont vous gérez le service, le pôle ainsi que vos élèves est Merci de m'avoir accordé l'honneur de pouvoir rester dans votre équipe. remarquable. Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond respect. 3 A mon Matre et Juge Monsieur le Professeur Eric HAVET Professeur des Universités-Praticien Hospitalier Anatomie Assesseur du Premier Cycle Merci de m'avoir fait confiance pendant ces gardes de dimanche ou vous m'avez appris l'autonomisation au bloc opératoire. Votre calme devant toute situation chirurgicale impose le respect et est un idéal à atteindre pour chacun d'entre nous. Merci de m'avoir transmis une infime partie de vos connaissances en anatomie, en chirurgie ainsi qu'en gastronomie. C'est toujours un réel plaisir de travailler avec vous. Je vous remercie de me faire l'honneur de juger ce travail. Soyez assuré de ma profonde admiration et de mon plus grand respect. 4 A mon Matre et Juge Monsieur le Professeur Antoine GABRION Professeur des Universités-Praticien Hospitalier Chirurgie Orthopédique et Traumatologique Votre finesse technique, votre souci du détail, votre polyvalence et vos connaissances sont pour n'importe quel chirurgien des idéaux à atteindre. C'est toujours un réel plaisir de vous assister au bloc opératoire. Je vous remercie de me faire l'honneur de juger ce travail. Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond respect. 5 A mon Matre et Juge Monsieur le Docteur Jean-François LARDANCHET Praticien Hospitalier Chirurgie Orthopédique et Traumatologique Initialement je n'étais pas un grand fan de Muse , mais après le 4ème Uprising de la journée, on s'y habitue. Même si on ne fais pas le même métier fils parce que t'opères des oujn et moi des oigdt , j'apprécie énormément travailler avec toi au bloc opératoire. Ton expertise en chirurgie du genou et de la hanche est admirable. Le respect que je te porte n'est pas uniquement du aux deux têtes que tu fais de plus que moi ! Merci d'avoir accepté de juger ce travail. 6 A mon Directeur de Thèse Monsieur le Docteur Massinissa DEHL Praticien Hospitalier Chirurgie Orthopédique et Traumatologique Mon ami, Merci d'avoir accepté de diriger ce travail. Avec toute l'expérience que tu as acquise en dirigeant des thèses ces dernières années, je sais que celle-là nétait pas la plus simple à encadrer Merci d'avoir accepté, la plupart du temps à l'usure, de m'avoir laissé opérer sous ta supervision. J'ai énormément appris de toi dans de nombreux domaines. Merci de ta bienveillance et de la protection que tu offrais envers les internes (même si tu n'en étais pas moins sévère en aparté). Tu es un élément clé du service et à l'heure actuelle je ne sais pas encore ce que l'avenir te réservera mais je suis sûr qu'avec tes qualités humaines et chirurgicales indéniables, tout se passera pour le meilleur. T'as bien mérité ta caisse de Sancerre ! 7 A ma famille Mes parents et ma sœur, merci de votre soutien indéniable tout au long de mon cursus. Merci d'avoir cru en moi. Mon Papy, mon inspiration. A ma grand-mère, je sais que tu veille sur moi. A mes oncles et tantes Michel, Charly, Claude, Rebecca, Alexis, Yohan, Nathan. A mes colocs picards, ma famille d'adoption avec qui je partage ma vie depuis 2 ans, le meilleur soutien qui puisse exister au quotidien, très triste de vous quitter. Hortense, merci pour la touche de fraicheur que tu apportes à la coloc et sans laquelle on aurait monté un entrepôt de pâtes et de sauce en pot. Tes tourtes vont me manquer. Ygal, ta folie n'a d'égal que ton enthousiasme pour tout ce que tu entreprends. Tu es comme le frère un peu (beaucoup) trop expressif que je n'ai jamais eu. Même si je ne comprends pas le quart de vos conversations, je vous aime quand même ! Et remettez de l'eau dans le frigo bordel ! A mes amis de toujours, merci de me soutenir et de m'accompagner depuis tant d'années. Raf, Ari, Illan, Armand, Norman. Mes amis, mes frères. Je suis content de vous avoir proche de moi, vous êtes une source d'inspiration constante. Stella, ma jumelle, un plaisir de fêter tous ces anniversaires avec toi. Elo mon Bizu, j'attends toujours le débrief. Toxo, quand tu veux le mariage avec Richard. Chloe, on s'est un peu éloignés dernièrement mais je sais que ce n'est que temporaire. A Alison, merci d'être là et de me soutenir au quotidien, le meilleur reste à venir A mes amis parisiens de médecine, Sari, dommage que tu ne sois pas resté sur Amiens, notre association de malfaiteurs aurait bien tourné ! Merci de ton soutien tout au long de ces belles années picardes ! Gogo, plaisir de partager ces années avec toi, en particulier ce beau semestre à St Q ou tu m'as nourri ! Butnaru, pour ta passion pour la voie antérieure de hanche et les meubles IKEA. Yohan, pour ta passion des full moon et des marcels, les soirées au bus pal avec toi me manquent parfois ! Martin la burch, merci pour les memes, on se voit en Ré. Grinholtz la biche, pour ta passion des gros tuyaux, vas y fait le doigt. Sebban, pour ta passion des choixpeaux et les maladies tropicales. Mez, la guerre punta. Charlène et Garry et le petit bébé. Laury et Julien et le petit bébé. Annabelle, merci de me faire tout le temps autant rigoler, hâte de ces vacances ! A mes chefs, anciens ou actuels, Emmanuel David, merci pour votre expertise et vos conseils avisés en chirurgie du membre supérieur (et pas que) ainsi que pour votre disponibilité. Merci pour les staffs que vous animez qui sont toujours très formateurs. Votre écoute et l'attention que vous portez aux patients est admirable. Votre implication dans le service ainsi que votre enthousiasme à apprendre à n'importe quel interne ou externe est admirable. C'est un plaisir d'apprendre tous les jours à vos côtés et ce depuis le B3 Est, même si j'entends parfois des p. c. en salle, je continuerai à apprendre de vous les prochaines années (Et non promis, je ne rappellerai pas les classiques zooom , zoom grand , bebebebebe , voilà tout ). Catherine. A mon arrivée au CHU, je me suis souvent vu affecté dans ta salle. Initialement tes tiens juste le pouce et tes j'ai vu un patient que t'as opéré il va bien mais t'as prescrit 3 sortes de bétadine m'effrayaient mais une complicité s'est progressivement développé 8 entre nous et tu m'as énormément appris dans la chirurgie de la main. Merci pour tous ces conseils, pour ta disponibilité et ton aide précieuse. Le CHU perds une chirurgienne précieuse. Vladimir, merci pour tes conseils toujours avisés en chirurgie du membre supérieur et l'intellectualisation que tu y apportes, et non je ne connais toujours pas les 53 points de compression du nerf ulnaire au coude. Hugo, merci pour la désacralisation du membre supérieur et pour le de toute façon, ce n'est pas ta , toujours un plaisir d'être au bloc avec toi. Cécile, tu m'as toujours impressionnée au bloc opératoire et dans la vie, merci pour tes conseils avisés et pour les frayeurs bénéfiques que tu m'as faites pour me préparer à mon entrée au CHU. Merci pour l'inspiration qu'a été ta thèse. Amiens perd une chirurgienne précieuse. Benoit, There is a fracture, i need to fix it . Gautier pour ce DIU très formateur malgré l'absence de cours le samedi matin. Yassine, toujours un plaisir de travailler avec toi, je relève tes qualités d'instagrammeuse. Bachar pour l'ortho A habibi merci pour la traduction. Kader pour ces souvenirs au Nord. Corentin pour ces palettes de 3h du mat. Ivannon la tout de suite pas très chaud pour une bière. Il est ou Youssouf ? Merci au Collègue Pierro et à tes histoires incroyables. Azzedine, hâte de travailler avec toi cette année (pas à la box). Au fils Elias et à ta détente en toute circonstance. Vittorio et ta nouvelle passion pour le tabac en chiquet. Mes anciens chefs : David, Baptiste, Charles, Ramy. Merci de m'avoir supporté pendant mes premières gardes au CHU, merci pour votre patience et pour vos enseignements. L'équipe d'orthopédie de Compiègne : Mr Mabesoone, Mr Roux, Mr Laimouche et Bassel. L'équipe de Beauvais : Mickael pour l'ambiance au bloc, Mr Renard pour m'avoir fait découvrir la plongée, Amine les tapes commencent à me manquer. L'équipe de Saint Quentin : Nicolas, Mme Henry, Mr Moughabghab. A notre belle promo d'orthopédie, hâte de continuer cette aventure avec vous ! Sam, tous ces semestres ensemble ont rendu presque normal la vitesse à laquelle tu engloutissais ces cartons de kinders sous mes yeux. Elo, merci de ton soutien en particulier ce dernier semestre qu'on a passé ensemble. Un pilier pour beaucoup d'entre nous. Solal, le plus geek d'entre nous, toujours un plaisir de parler de chirurgie avec toi. Baumann, pour nos débuts glorieux au CHAM et pour tous ces moments de fête passés avec toi ! Boro, merci d'avoir décalé tes vacances pour être présente à ma thèse ! Meilleur binôme en toutes circonstances ! Simon, une valeur sure pour le service, on attend les résultats de ta série au plus vite ! Stourbe ta folie n'a aucune limite, même si t'es un peu fatigant parfois, on t'aime comme ça. Pascual pour ton calme et ta patience. Emile on s'est croisés une fois je crois ! Reema tu peux faire mes consultations jeudi prochain ? You are the best. Axel pour ces pauses café-clope pluriquotidiennes, LouAnass pour votre merveilleux couple indiscociable. Riadh, Mathilde, Matthieu, pour votre grain de folie ! Les loulous Merwane, Quentin, Abdullah, solides les gars, continuez comme ça ! A mes anciens co-internes : Judie, merci de tous ces conseils durant nos semestres communs et de ton soutien, on attend la petite sœur pour le tiot. Ouri. 9 Aux autres collègues picards non ortho, merci pour ces moments passés avec vous au cours de mon internat ! Baptiste et Pitbull (ce semestre incroyable), Richard, Pierre Antoine, Cécile, Clémence, Lina, Jeanne, Sophie, Edouard, Elias, Kevin A toute l'équipe de pédiatrie, merci pour ce semestre inoubliable. Mr le Pr. Gouron, merci de m'avoir accueilli dans votre service ainsi que pour votre expertise dans la chirurgie rachidienne pédiatrique. Céline, je ne te remercierai jamais assez pour ton aide précieuse sur la chirurgie pédiatrique du membre supérieur (que tu continues à m'apporter ! ), pour tes conseils avisés de rédaction chirurgicale ainsi que pour tous les moments de bonne humeur qu'on a pu passer ce semestre ! François pour la rigolade, ton expertise et tes conseils en chirurgie du membre inférieur et rachidienne pédiatrique et pour le t'as déjà vu des autocollants sur une Ferrari ? Mme Plancq pour votre sourire et bonne humeur constante ainsi que pour vos conseils en chirurgie plastique pédiatrique. A l'HEGP : Mr le Pr. Masmejean, pour votre apprentissage et votre expertise dans la chirurgie du membre supérieur et des nerfs périphériques. Salma pour les blagues de tonton. Lior pour ta persévérance à la Switch et ta formation du DIU de codage de chirurgie de la main. Thomas pour ton admirable persévérance chirurgicale, on est les meilleurs . Pierre pour les bobuns et pour Chad. Ainsi que pour vos conseils et apprentissage chirurgicaux précieux. A mes es anciens co-internes : Laila-Jaeger (B3 forever) Adrien, Bich, Pich, Manon, Anne, Léo, Christophe. A Claire, Julie et les autres infirmiers de bloc et de service. A tout le personnel d'Amiens : Les secrétaires, désolé pour ma diction, je vous promets de faire des efforts. Merci de nous supporter au quotidien ! Les infirmier(es) de bloc : Elodie, Galle, Marie, Marie-O, Clémence, Justine, Claire, Mikhaela. Galle B, Nicolas (fils), Gérard, Hatim, Simon Les infirmier(es) de service A, B, C et la grande chef. Les brancardiers Bertrand et Kader, toujours au taquet ! 10 TABLE DES MATIERES Introduction . 12 Matériel et méthodes . 13 Concept de l'étude Prothèse Caractéristiques de la population Technique opératoire Protocole d'évaluation clinique et radiologique Evaluation statistique Résultats . 19 Clinique et scores Patients clinique et scores Reprise chirurgicale Résultats radiographiques Discussion 24 Conclusion . 32 Références bibliographiques . 33 Annexes . 35 Résumé . 38 11 Introduction L'arthroplastie totale de genou est une intervention courante en orthopédie dont la fréquence est en constante augmentation chaque année [1]. La cimentation des implants reste le moyen de fixation le plus utilisé [2] avec une survie des implants pouvant dépasser 20 ans [3]. Néanmoins, un taux de descellement aseptique important a été observé chez les patients présentant une obésité ou chez les jeunes actifs [46]. Les résultats des premières séries d'arthroplasties de genou non cimentées étaient peu encourageants [7, 8]. Un taux de reprise précoce a été constaté, pour des défauts de fixation primaire, des ostéolyses tibiales et ou autour de vis [9]. Ceci pourrait être expliqué en partie par un dessin d'implant non adapté à une bonne ostéointégration. Les prothèses non cimentées offrent l'avantage principal d'une fixation biologique directe entre le matériel et l'os soit une ostéointégration, contrairement à une fixation mécanique qu'offre les prothèses cimentées. Ceci pourrait augmenter la longévité de ces implants avec une ostéointégration chez des patients de plus en plus actifs et jeunes. La durée opératoire plus courte et la préservation du stock osseux sont aussi des avantages supposés à l'utilisation de ces implants [10]. Le descellement aseptique, en particulier de l'embase tibiale, est une des causes les plus fréquentes de reprise chirurgicale de prothèse totale de genou (PTG) [11]. Notre hypothèse principale était que l'usage de l'embase tibiale non cimentée en métal trabéculaire Tritanium de chez Stryker n'entranait pas de descellement à court terme. Notre objectif principal était d'analyser les résultats radio-cliniques à court terme d'une prothèse totale de genou avec plateau tibial non cimenté en Tritanium, en rapportant des résultats à 2 ans de recul minimum. Notre objectif secondaire était de rapporter les éventuelles complications et reprises chirurgicales. 12 Matériel et méthodes 1) Concept de l'étude Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique réalisée au CHU Amiens-Picardie. Tous les patients opérés d'octobre 2015 à juin 2017 d'une prothèse totale de genou Triathlon avec une embase non cimentée tritanium ont été inclus. 2) Prothèse La prothèse totale de genou Triathlon développée par Stryker est déclinée en plusieurs formes. Elle permet une fixation soit entièrement cimentée, soit sans ciment ou encore hybride avec au choix une cimentation du tibia, du fémur ou de la patella. Nous étudions uniquement les PTG postéro-stabilisées avec plateau fixe. Le carter fémoral est en alliage Chrome-Cobalt comportant un revêtement en hydroxyapatite disponible en 8 tailles avec des versions cimentées et non cimentées. Le médaillon rotulien, symétrique ou asymétrique, est constitué de polyéthylène dans sa version cimentée et de polyéthylène avec revêtement tritanium dans sa version non cimentée. Elle dispose de 3 plots courts de 5mm. L'insert en polyéthylène hautement réticulé est disponible en différentes tailles de 9 à 25mm. L'embase tibiale constituée de tritanium possède une quille Delta centrale et 4 plots, ce qui améliorerait la stabilité et la fixation [12]. Elle ne présente pas de pente intrinsèque et existe en 9 tailles. Cette embase est constituée uniquement de titane, imprimé en 3D après analyse et modélisation permettant des tailles plus anthropométriques, une porosité plus importante et une taille des pores plus importante (figure 1). L'intérêt du tritanium imprimé en 3D est la similarité de sa structure à l'os trabéculaire avec une porosité de 68%, un coefficient de friction à 1, 02 et une taille moyenne des pores à 527 microns. Cette similarité mécanique permettrait une colonisation osseuse et une ostéointégration dans les meilleures conditions [13]. 13 Figure 1 : Prothèse Triathlon avec embase en Tritanium 3) Caractéristiques de la population Durant la période de l'étude, 80 prothèses chez 76 patients ont été posées par 2 chirurgiens séniors différents, 64 pour le premier et 16 pour le deuxième. Il y avait 42 hommes et 34 femmes, avec un âge moyen de 68 ans (28-86). Le poids et la taille étaient respectivement de 85, 6 kg (45-127) et de 168 cm (150-198) pour un Indice de Masse Corporelle (IMC) moyen à 30, 5 (19, 5-48, 9). Il s'agissait du genou droit dans 45 cas. Les étiologies d'arthrose étaient diverses. Il s'agissait d'une gonarthrose idiopathique dans 75 cas, d'une séquelle d'ostéochondrite du condyle interne traitée dix ans auparavant par une ostéotomie tibiale de valgisation, d'un cas d'ostéochondromatose synoviale et de deux cas d'arthrose post-traumatique dont un multi-opéré. Aucun patient ne présentait d'antécédents de prothèse unicompartimentale, de prothèse fémoro-patellaire ou de PTG homolatérale. Un bilan radiographique pré opératoire comprenant des radiographies de genou de face, de profil, d'un défilé fémoro-patellaire (DFP) ainsi qu'un EOS ou un orthopangonogramme a été réalisé afin de caractériser la pathologie arthrosique de chaque patient. Les caractéristiques radiographiques de l'arthrose sont décrites dans le tableau 1. 14 Tableau 1 Caractéristiques de l'arthrose. FTI (Arthrose Fémoro-Tibiale Interne), FTE (Arthrose Fémoro-Tibiale Externe), FP (Arthrose Fémoro-Patellaire). FTI isolée FTE isolée FTI FP FTE FP FTI FTE FP Ahlback 1 Ahlback 2 Ahlback 3 Ahlback 4 Iwano 0 Iwano 1 Iwano 2 Iwano 3 Iwano 4 1 (1, 3%) 1 (1, 3%) 42 (52, 5%) 3 (3, 8%) 33 (41, 3%) 0 8 (10%) 41 (51, 3%) 31 (38, 8%) 2 (2, 5%) 4 (5%) 30 (37, 5%) 38 (47, 5%) 6 (7, 5%) 4) Technique opératoire Les patients étaient opérés soit sous rachianesthésie soit sous anesthésie générale associée à un bloc tronculaire. Une antibioprophylaxie était instaurée par voie intraveineuse une demi- heure avant l'incision. Le garrot pneumatique était installé à la racine du membre. Il était gonflé à 300mmHg pour 19 prothèses (23, 8%). L'incision cutanée était médiane et l'arthrotomie para-patellaire médiale débutait au bord latéral du vaste quadricipital médial. Les coupes fémorales étaient effectuées par un guide de coupe centromédullaire et la coupe tibiale par un guide de coupe extra-médullaire. La coupe tibiale était à 90 de l'axe mécanique avec 3 de pente. La coupe fémorale était réalisée en imprégnant un valgus entre 5 et 7 et une rotation externe (RE) entre 3 et 6 (tableau 2). 15 Tableau 2 Valeurs des coupes et orientation des pièces. Valgus fémoral 5 6 7 N 12 66 2 RE fémorale 3 4 5 6 N 10 33 32 5 Espace 9mm 10mm 12mm N 16 60 4 Toutes les patellas ont été resurfacées. Concernant l'épaisseur de la rotule, elle était en moyenne de 24, 2mm (16-35) avant et de 14, 4mm (12-17) après la coupe. Le bouclier fémoral n'était jamais cimenté. La cimentation du médaillon rotulien a été effectuée pour 59 genoux (74%). Il s'agissait de Palacos Genta du laboratoire Herafill, à viscosité standard, comportant de la gentamycine. Le choix de cimentation ou non du médaillon rotulien, du gonflage du garrot ainsi que la mise en place d'un redon était à la discrétion de l'opérateur, en per-opératoire. La durée de l'intervention était en moyenne de 71, 3min (60-100). Un redon a été mis en place lors de 25 interventions (31, 3%). Aucun incident per-opératoire n'a été relevé. L'appui total a été autorisé en post-opératoire dans tous les cas et de la rééducation sans limitation d'amplitude était effectuée dans le service et à la sortie. Sur les 80 séjours, 70 sont sortis à domicile avec une moyenne de séjour de 3, 2 jours (2-6) et les 10 autres sont allés en centre de rééducation. Les caractéristiques des implants posés sont détaillées dans le tableau 3. 16 Tableau 3 Tailles des implants : bouclier fémoral, embase tibiale, bouton rotulien et insert. S : Bouton rotulien symétrique - A : Bouton rotulien asymétrique TAILLE DES IMPLANTS EMBASE TIBIALE Taille 1 Taille 2 Taille 3 Taille 4 Taille 5 Taille 6 Taille 7 Taille 8 0 1 15 15 18 16 9 6 BOUTON ROTULIEN 29 (S/A) 31 (S) 32 (A) 33 (S) 35 (A) 36 (S) 38 (A) 39 (S) 40 (A) 12 8 13 6 14 7 15 2 3 INSERT 76 4 9mm 11mm BOUCLIER FEMORAL 0 1 16 15 24 12 12 Taille 1 Taille 2 Taille 3 Taille 4 Taille 5 Taille 6 Taille 7 5) Protocole d'évaluation clinique et radiologique la consultation de recul, un examen clinique complet était Le recueil des données a été fait lors des consultations de contrôle habituelles à 6 semaines, 1 an puis tous les ans, ainsi que lors de la dernière consultation (celle du recul) réalisée par deux examinateurs indépendants. Pour 3 patients, les informations ont été recueillies par téléphone. Lors de réalisé, comprenant l'évaluation de la flexion du genou à l'aide d'un goniomètre et de la douleur à l'aide de l'Echelle Visuelle Analogique (EVA). La satisfaction a été évaluée grâce à une échelle subjective en 5 stades : très satisfait, satisfait, moyennement satisfait, peu satisfait ou insatisfait. Le score clinique IKS a été recueilli en pré-opératoire la veille de l'intervention puis au dernier recul. Toutes les éventuelles complications ont été notées. 17 Sur le plan radiologique, en utilisant l'échelle de la Knee Society, l'axe du membre inférieur était calculé à l'aide de l'angle HKA (Hip Knee Ankle). Le positionnement de la prothèse a été mesuré par l'angle fémoral de face (), l'angle tibial de face (), le valgus total, l'angle sagittal fémoral (), la pente tibiale () ainsi que la présence et la quantification d'une subluxation ou d'une bascule patellaire. La présence d'un liseré clair était notée ainsi que sa zone et son caractère évolutif ou non. Nous avons défini l'échec comme toute reprise chirurgicale avec changement d'au moins un des composants de la prothèse. 6) Evaluation statistique Les statistiques ont été faites en utilisant le logiciel SPSS Statistics version 26 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA). Un t-test de Student pour échantillons appareillés a été utilisé pour analyser les valeurs de la flexion et de l'IKS avant et après l'intervention. Une différence statistiquement significative a été définie avec un p < 0, 05. Une courbe de Kaplan-Meier a été effectuée pour analyser la survie toute cause confondue ainsi que la survie pour descellement aseptique. 18 Résultats a) Patients clinique et scores Le recul minimal était de 24 mois, le recul moyen était de 33 Mois (24-43). Aucun patient n'a été perdu de vue. La flexion a été significativement meilleure après l'intervention chirurgicale : 114, 8 (90-130) vs 122, 2 (70-140), p < 0, 001, avec un gain moyen de 7, 4 [3, 5-11, 2]. Trente patients (39, 5%) présentaient initialement un flessum de 5 à 20. Au dernier recul uniquement 2 (3%) patients présentaient un flessum à 5. Soixante-douze patients étaient complètement indolores avec une EVA à 0. Trois patients présentaient des douleurs mineures avec une EVA comprise entre 1 et 3 dont un patient avec des douleurs en regard de calcifications supra-patellaires présentes en pré-opératoire et un présentant des douleurs postérieures en regard du tendon poplité. Soixante et un patients étaient très satisfaits de l'intervention chirurgicale, 12 étaient satisfaits et 3 étaient moyennement satisfaits. Aucun patient était peu satisfait ou insatisfait. Le score IKS fonction est passé de 59, 5 (20-90) à 91, 9 (60-100) au dernier recul (p avec un gain moyen de 32, 4 (28, 7-36, 1). Le score IKS genou est passé de 51, 1 (9-84) à 89, 4 (53-100) au dernier recul (p avec un gain moyen de 38, 3 (33, 9-42, 8). Les détails concernant les scores IKS pré- et post-opératoires sont rapportés dans le tableau 4. Tableau 4 Score IKS genou et fonction avant et après l'intervention chirurgicale. Pré-opératoire Post-opératoire Gain Moyen Initialement 9 patients (10 prothèses) ont présenté des douleurs neuropathiques dont 3 (4 prothèses) (ont été) classifiées comme syndrome douloureux régional complexe (SDRC 1). Un traitement par antalgiques de palier I, II, Lyrica et Patch de Versatys a été instauré. IKS fonction 59, 5 (20-90) 91, 9 (60-100) 32, 4 (28, 7-36, 1) IKS genou 51, 1 (9-84) 89, 4 (53-100) 38, 3 (33, 9-42, 8) 19 Aucun patient ne présentait d'antécédent de SDRC. Cette symptomatologie a été résolutive chez tous les patients à la consultation de dernier recul. Un patient a présenté une thrombose veineuse profonde confirmée à l'échographie à 1 semaine de l'intervention chirurgicale. b) Reprise chirurgicale Aucun cas de descellement aseptique n'a été retrouvé au dernier recul. Parmi les 80 prothèses incluses, il y a eu 3 (4%) reprises chirurgicales avec changement d'au moins un implant de la prothèse. Une patiente a été réopérée à 33 mois pour persistance d'instabilité en flexion. Un excès de pente tibiale à 81 et un varus résiduel avec un HKA à 174 ont été constatés, nécessitant la réalisation d'un changement unipolaire (mise en place d'une embase cimentée avec quille). Un patient a été réopéré le lendemain de l'intervention pour non fixation du bouton rotulien non cimenté. Une patiente a été réopérée pour infection précoce à 3 semaines de l'intervention avec réalisation d'un lavage avec changement de l'insert en polyéthylène. Un patient qui présentait une flexion limitée à 80 a nécéssité une mobilisation sous anesthésie générale. Une patiente a été réopérée pour désunion cicatricielle à 2 mois. En appliquant notre définition de l'échec, la survie des implants toute cause confondue est de 96, 25% à 33 (24-43) mois de recul moyen (Figure 2). La survie des implants, en prenant pour cause de reprise une faillite mécanique de la prothèse, était de 100% au dernier recul (Figure 3). 20 Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier évaluant la survie des implants toute cause confondue Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier évaluant la survie des implants pour descellement aseptique c) Résultats radiographiques La majorité des patients était en varus en pré-opératoire et normo-axé en post-opératoire. Les valeurs de l'HKA pré et post-opératoires sont rapportées dans la figure 4. Les autres mesures radiographiques sont rapportées dans le tableau 5. 21 HKA 62 27 177-183 NORMO-AXÉ 45 17 < 177 VARUS Pré-opératoire Post-opératoire 8 1 > 183 VALGUS Figure 4 : Valeurs de l'angle HKA avant et après l'intervention chirurgicale. Tableau 5 Mesures radiographiques. HKS Angle fémoral de face () Angle tibial de face () Valgus total Angle Sagittal Fémoral () Pente tibiale pré opératoire Pente tibiale post-opératoire () Subluxation de la patella Bascule de la patella Aucun liseré, ni ostéolyse n'ont été visualisés sur les radiographies de contrôle de chaque consultation. La figure 5 illustre une radiographie normale de la prothèse que nous étudions à 2 ans de recul. 6, 55 (5-7) 96, 4 (90-103) 89 (83-95) 185, 9 (179-194) 10, 2 (2-18) 85, 65 (76-96) 86, 28 (81-92) 1, 8mm (0-8) 3, 8 (0-11) 22 Figure 5 : PTG tritanium à 2 ans de recul Un patient a présenté une nécrose de la pointe de la patella sans retentissement clinique. Une patiente a présenté un enfoncement externe de l'embase tibiale à 1 mois post-opératoire évalué à 2mm, consécutive à une chute de sa hauteur (Figure 6). Le déplacement est resté stable dans le temps et la patiente ne se plaint d'aucune gêne au dernier recul. Figure 6 : Enfoncement externe de l'embase tibiale. A-B : Face et profil post-opératoire immédiat. C-D : Face et Profil à 1 mois de l'intervention. 23 Discussion Cette étude a permis de rapporter des résultats satisfaisants concernant la PTG triathlon non cimentée avec embase en Tritanium. Aucun descellement aseptique n'a été retrouvé à 33 mois de recul moyen. L'un des points forts de cette étude était l'absence de perdu de vue. Les PTG en métal trabéculaire en titane imprimé en 3D sont relativement récentes, il n'y a aucune série avec un recul à long. Bien que n'ayant pas les mêmes contraintes, les prothèses de hanche en tritanium auraient de bons résu | HAL | Scientific |
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État sanitaire et social des mineurs consultant en centre de soins primaires à Mayotte : étude prospective d'août à octobre 2014 au dispensaire de Jacaranda (Mamoudzou) Tiana Guilhem-Ducléon To cite this version : Tiana Guilhem-Ducléon. État sanitaire et social des mineurs consultant en centre de soins primaires à Mayotte : étude prospective d'août à octobre 2014 au dispensaire de Jacaranda (Mamoudzou). Médecine humaine et pathologie. 2015. dumas-01419978 HAL Id : dumas-01419978 Submitted on 20 Dec 2016 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Année 2015 Thèse n146 Thèse pour l'obtention DU DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline Médecine Générale ETAT SANITAIRE ET SOCIAL DES MINEURS CONSULTANT EN CENTRE DE SOINS PRIMAIRES A MAYOTTE : étude prospective d'aout à octobre 2014 au dispensaire de Jacaranda (Mamoudzou) PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 3 novembre 2015 Par Tiana GUILHEM-DUCLEON née le 20/12/1986 à Limoges MEMBRES DU JURY Président du jury : Madame la Professeure Frédérique Sauvat Rapporteur de thèse : Monsieur le Professeur Pierre Aubry Membre : Monsieur le Docteur Jean-Marc Franco Membre : Monsieur le Docteur Abdourahim Chamouine Directeur de thèse : Madame la Docteure Aurélie Arribat 1 Remerciements A Mme le Professeur Frédérique Sauvat, Merci d'avoir accepté de présider mon jury, A M. le Professeur Marc Aubry, Merci d'avoir accepté de faire partie de mon jury. Merci d'avoir accepté d'être le rapporteur de ce travail, Au Docteur Jean-Marc Franco Merci d'avoir accepté de faire partie de mon jury. Merci pour votre implication dans la formation des internes de médecine générale de l'Océan Indien, Au Docteur Abdourahim Chamouine Pour avoir accepté d'être membre de mon jury et pour son investissement en pédiatrie à Mayotte, Au Docteur Aurélie Arribat Pour avoir dirigé ma thèse. Merci d'avoir accepté de faire partie de ce jury. 2 A la mémoire de S. Pour ses enfants A ma famille, le temps et la distance ne dénouent pas ces liens qui font ce que je suis A mes amis, pour leur soutien inconditionnel A ces médecins qui ont croisé ma route, m'ont formée et inculqué leur savoir et surtout leur humanisme. A tous mes patients, petits et grands, d'ici et d'ailleurs Aux Ouille, ma famille réunionnaise A l'équipe mahoraise Fanny, Caro, Flo , Taf, Magda , et les quatre, PH, Géraldine, Léo, Steph, Mathieu, Julia, Ludivine, Kats, Camille, Cathou, Ambre, Tiphaine, Marie K et bien sûr Théo Stella et Tom, ainsi que tous ceux qui ont fait mon attachement pour cette le Merci à Aurélie Arribat pour sa patience, ses conseils attentifs Merci à Aurélie Gérôme de Médecins du Monde pour sa disponibilité et son œil avisé Merci à ma sœur Emmy, de m'avoir patiemment prêté son ordinateur tout le long de ce mois d'aout guyanais Merci à mon frère Erwin pour sa relecture et son avis éclairé Merci à ma sista Tiphaine, pour son aide indispensable jusqu'aux dernières heures Merci à l'équipe de Jacaranda d'avoir rendu ce travail possible, merci à Badirane, Inzoudine, Saandati, et Maïmouna . Une pensée toute particulière au Professeur Aubry, qui en ces temps qui lui sont difficiles, m'a permis de mener ce travail à bien jusqu'à la soutenance. 3 Les Etats parties reconnaissent le droit de l'enfant de jouir du meilleur état de santé possible et de bénéficier de services médicaux et de rééducation. Ils s'efforcent de garantir qu'aucun enfant ne soit privé du droit d'avoir accès à ces services. Article 24. 1 ; Convention Internationale des Droits de l'Enfant, 30 novembre 1989 Mon D. , remplis mon âme d'amour pour l'Art et pour toutes les créatures. N'admets pas que la soif du gain et la recherche de la gloire m'influencent dans l'exercice de mon Art, car les ennemis de la vérité et de l'amour des hommes pourraient facilement m'abuser et m'éloigner du noble devoir de faire du bien à tes enfants. Soutiens la force de mon cœur pour qu'il soit toujours prêt à servir le pauvre et le riche, l'ami et l'ennemi, le bon et le mauvais. Fais que je ne voie que l'homme dans celui qui souffre. Fais que mon esprit reste clair auprès du lit du malade et qu'il ne soit distrait par aucune chose étrangère afin qu'il ait présent tout ce que l'expérience et la science lui ont enseigné, car grandes et sublimes sont les recherches scientifiques qui ont pour but de conserver la santé et la vie de toutes les créatures. [. ] Fais que je sois modéré en tout, mais insatiable dans mon amour de la science. Éloigne de moi l'idée que je peux tout. Donne-moi la force, la volonté et l'occasion d'élargir de plus en plus mes connaissances. Je peux aujourd'hui découvrir dans mon savoir des choses que je ne soupçonnais pas hier, car l'Art est grand mais l'esprit de l'homme pénètre toujours plus avant. Prière médicale de Maïmonide, XIIème siècle 4 SOMMAIRE LISTE DES ABRÉVIATIONS . 9 INTRODUCTION . 10 PRÉSENTATION DE MAYOTTE . 12 CONTEXTE HISTORIQUE ET GÉOPOLITIQUE . 12 Mayotte depuis 1843 . 13 Evolution depuis la colonisation . 13 La situation politique des Comores . 16 L'ile d'Anjouan . 16 Mayotte, loin derrière La Réunion et la Métropole . 18 Les Comoriens à Mayotte . 18 SYSTÈME DE SANTÉ MAHORAIS . 19 Rappel historique . 19 Evolution des dix dernières années . 20 2004 : L'avènement de la sécurité sociale, fin de la gratuité . 20 L'ordonnance de 2012 . 21 Système à l'heure actuelle . 21 L'offre de soins hospitalière . 21 Les soins primaires : les dispensaires et les libéraux . 22 La prévention : CDAG, PMI, les réseaux . 23 La médecine traditionnelle . 23 L'ETAT SANITAIRE DE MAYOTTE . 24 LES MINEURS À MAYOTTE . 24 Les dispositifs de protection . 25 Le Conseil Général . 25 Les associations . 27 Les mineurs isolés. 29 Une difficulté juridique . 29 Observatoire des mineurs isolés . 30 PATIENTS ET MÉTHODE . 32 OBJECTIF PRINCIPAL ET SECONDAIRES . 32 POPULATION ET DÉROULEMENT DE L'ÉTUDE . 32 Population étudiée . 32 Déroulement de l'étude et recueil de données . 32 Pré-étude . 32 Description du centre de recueil des données et de son organisation. 33 Données recueillies . 33 ANALYSE STATISTIQUE . 35 RÉSULTATS . 36 ANALYSE DE LA POPULATION ÉTUDIÉE . 36 Répartition par âge . 36 Situation administrative. 37 5 Adulte responsable du mineur . 40 DONNÉES SOCIALES . 41 Accès eau potable et électricité . 41 Scolarisation . 41 DONNÉES SANITAIRES . 42 Motif de consultation . 42 Dernière consultation . 43 Affiliation à la sécurité sociale . 43 Règlement de la consultation . 44 . 45 Vaccinations . 47 Etat nutritionnel . 48 Etat bucco-dentaire . 49 Retard à la consultation . 49 Devenir . 49 DISCUSSION . 51 CHOIX DU QUESTIONNAIRE . 51 PRINCIPAUX RESULTATS. 51 FORCE ET LIMITES DE L'ÉTUDE . 52 Force de l'étude . 52 Limites de l'étude . 52 Biais de sélection : . 52 Biais de recueil . 53 Biais déclaratif . 53 DONNÉES SOCIALES ET SANITAIRES INTRIQUÉES . 53 Situation administrative. 53 Mineurs isolés . 55 Scolarité . 57 Affiliation à la sécurité sociale . 57 Motif de consultation, corrélation avec l'habitat précaire. 59 Couverture vaccinale . 60 Etat nutritionnel . 63 UN SYSTÈME DE SOINS PRIMAIRE À CONSTRUIRE . 64 Rôle du médecin traitant . 64 Le dispensaire, géré par le Centre hospitalier . 66 Expérience de médecins du monde : éducation à la santé . 66 Exemple de la Guyane : un accès au soin pour tous . 67 CONCLUSION . 68 ANNEXE 1 : PROCEDURE D'ADMISSION au bureau des entrées des mineurs . 69 ANNEXE 2 : questionnaire . 73 QUESTIONNAIRE : . 73 ANNEXE 4 : Parcours de vie mineurs isolés, propos recueillis durant les consultations . 80 BIBLIOGRAPHIE . 82 RÉSUMÉ . 87 6 Table des figures Figure 1 : Mayotte, département français au sein de l'archipel des Comores, Canal du Mozambique . 12 Figure 2 Immigration vers Mayotte des Comores . 17 Figure 3 Dispensaires et Centres de référence Le Journal de Mayotte . 22 Figure 4 : Mineurs fouillant les poubelles, Mamoudzou mai 2015, photo personnelle . 29 Figure 5 : Répartition des âges . 36 Figure 6 : Situation administrative des parents . 38 Figure 7 Nationalité de la mère . 39 Figure 8 Nationalité du père . 39 Figure 9 : Lieu de résidence des parents . 40 Figure 10 : majeur hébergeant le patient . 40 Figure 11 : scolarisation des enfants âgés de 6 à 16 ans . 42 Figure 12 : motifs de consultation . 43 Figure 13 Affiliation à la sécurité sociale et possibilité d'affiliation . 44 Figure 14 : Règlement de la consultation selon les patients . 45 Figure 15 : Etat nutritionnel de la population étudiée . 49 Figure 16 : Devenir des patients . chirurgie ambulatoire : prise en charge chirurgicale directe des abcès . 50 Figure 17 : panneau d'affichage interpelant Manuel Valls lors de sa visite à Mayotte, Collectif Tonpetitdom , juin 2015 (photo personnelle) . 55 Figure 18 : ( spécificités du calendrier vaccinal à Mayotte et en Guyane 0-2 ans. source INPES ) . 60 Tableau 1 Comparaison des index de développement humain (IDH) . 18 Tableau 3 : lieu de naissance . 37 Tableau 4 Personne accompagnant l'enfant en consultation . 37 Tableau 5 : Raccordement à l'eau . 41 Tableau 6 : Raccordement à l'électricité . 41 Tableau 7 : Affiliation à la sécurité sociale . 44 7 Tableau 8 : Affiliation CSSM et paiement de la consultation . 45 Tableau 9 : Vaccinations . 47 8 LISTE DES ABRÉVIATIONS AGD : affection grave et durable AME : aide médicale d'état ANRU : agence nationale de rénovation urbaine ASE : aide sociale à l'enfance BCG : vaccin bilié de Calmette et Guérin BTP : bâtiments et travaux publics CDAG : centre de dépistage anonyme et gratuit CHM : centre hospitalier de Mayotte CMU : couverture maladie universelle CMU-c : couverture maladie universelle complémentaire CSSM : caisse de sécurité sociale de Mayotte DASTI : direction de l'action sociale territorialisée DDASS : direction départementale des agences sanitaires et sociales DOM : département d'outre-mer DTP : diphtérie tétanos polio GISTI : groupe d'information et de soutien aux immigrés HCSP : haut conseil de santé publique IDH : indice de développement humain INPES : institut national de prévention et d'éducation pour la santé INSEE : institut national des statistiques et des études économiques INVS : institut national de veille sanitaire IST : infection sexuellement transmissible OFPRA : office française de protections des réfugiés et apatrides OMI : observatoire des mineurs isolés OMS : organisation mondiale de la santé ONG : organisation non gouvernementale ONU : Organisation des Nations Unies OPEMA : observatoire de la protection de l'enfance à Mayotte PAF : police aux frontières PIB : produit intérieur brut PMA : pays les moins avancés PMI : protection maternelle et infantile ROR : rougeole oreillons rubéole RUP : région ultrapériphérique TOM : territoire d'outre-mer UTAS : unité territorialisée d'action sociale VHB : virus de l'hépatite B WONCA : The World Organization of National Colleges and Academies of family doctors 9 INTRODUCTION Mayotte, 101ème département français depuis 2011 présente des spécificités sociodémographiques et sanitaires. Elle se caractérise par une population jeune : plus de la moitié des 212600 habitants recensés en 2012 ont moins de dix-huit ans, faisant de ce département le plus jeune de France du point de vue démographique. La majorité de ces mineurs est d'origine comorienne . (1) 40% de la population est étrangère. Parmi ces étrangers, quatre sur dix sont des mineurs nés à Mayotte. Au niveau sanitaire, Mayotte accuse un retard par rapport aux standards métropolitains : 80% des habitats sont insalubres, la mortalité infantile est quatre fois plus élevée qu'en métropole. Le taux brut de mortalité infantile y est de 13, 5 (INSEE 2010) soit 4 fois plus élevé qu'en métropole et plus d'un enfant sur trois n'a pas accès à l'eau courante (2) La malnutrition infantile affecte 7% des moins de cinq ans selon l'enquête NutriMay (3) réalisée en 2006 chez des enfants de 0 à 4 ans en population générale par l'Institut de Veille Sanitaire. Environ 3000 mineurs seraient isolés sur le territoire (c'est à dire sans représentant légal) parmi lesquels 500 seraient sans aucun adulte référent selon l'Observatoire des Mineurs Isolés (données 2011) (4). Les institutions de protection de l'enfance et les ONG considèrent qu'un mineur isolé est intrinsèquement un mineur en danger. Ces données démographiques sont relativement anciennes. Au vu de ces problématiques, il semblait intéressant d'évaluer l'état de santé et les conditions de vie des mineurs consultant en centre de soins primaires à Mayotte. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'état sanitaire et social des mineurs ayant recours aux soins primaires d'un centre de soin public de Mamoudzou. 10 Les objectifs secondaires étaient d'identifier et de caractériser le parcours des mineurs isolés rencontrés dans ce centre de soins et de déterminer les freins à l'accès au soin de l'ensemble des patients. L'étude a été réalisée lors de mon dernier semestre, stage chez le praticien niveau 2 que j'ai réalisé au dispensaire de Jacaranda, à Mamoudzou de mai à octobre 2014. Nous présenterons dans un premier temps Mayotte en replaçant l'le dans son contexte socio historique ainsi que le système de santé à Mayotte et la situation des mineurs. Nous présenterons ensuite notre étude et nos résultats. Dans un dernier temps, nous discuterons de nos résultats en essayant de dégager de nouvelles perspectives. 11 PRÉSENTATION DE MAYOTTE CONTEXTE HISTORIQUE ET GÉOPOLITIQUE Terminant un processus entamé dès 1946, Mayotte accède en 2011 au statut de 101ème département français. Un statut qui entérine l'ancrage dans la République française et l'éloigne de ses voisines comoriennes. En 2014, son statut de Région ultra périphérique européenne (RUP) l'inscrit d'autant plus comme légitime au sein de la République Française, enterrant un débat vieux de plus de quarante ans. Un bref rappel des évènements de ces dernières cinquante années est nécessaire pour comprendre le statut actuel de département d'outre-mer (DOM) et les enjeux sous-tendus. Figure 1 : Mayotte, département français au sein de l'archipel des Comores, Canal du Mozambique 12 Mayotte depuis 1843 L'annexion de la France en 1841, ratifiée en 1843 par le Roi Louis-Philippe est vue par beaucoup non pas comme un assujettissement à la France mais une libération de l'emprise des iles voisines. (5) L'islamisation de l'archipel des Comores, constituée d'une population Bantoue- Malgache commence au VIIème siècle et s'ancre à partir du XIIème siècle avec l'arrivée des Shiraziens de Perse. Surtout présents en Grande Comore et à Anjouan, ils imposent peu à peu leur ascendant sur la population locale, notamment en la réduisant en esclavage. Ils se métissent peu à peu avec les populations présentes. Ils sont propriétaires des terres et fournissent à chaque le ses sultans, gouverneurs de chaque le. De fréquents conflits éclatent entre les Sultans dans chaque le, donnant aux Comores le surnom d'Archipel des Sultans Batailleurs. Andriantsouly, Malgache d'origine Sakalave, aurait hérité d'une partie des terres mahoraises puis du sultanat de Mayotte en 1832 après avoir apporté son aide lors des conflits militaires opposant le sultan Moina Madi avec les les voisines et les pirates. En 1841, Andriantsouly vend Mayotte à la France, en échange de son protectorat. En 1846, l'esclavage est aboli, entranant le départ des grandes familles féodales vers Anjouan et les Comores. Les terres ainsi libérées furent mises à disposition des villages pour les cultures vivrières. Le sentiment d'appartenance à la France vient pour beaucoup de cette époque, o la France apporta stabilité à l'le. Cinquante ans plus tard, la France s'installa à Mohéli o elle établit son protectorat en 1886 puis à Anjouan et en Grande Comore en 1892. La colonie de Mayotte et ses dépendances fut ainsi constituée, administrée depuis Dzaoudzi, assurant à Mayotte le statut de fille ainée de la France dans la région. Evolution depuis la colonisation L'archipel est rattaché à Madagascar en 1912 ; ce qui ne modifia guère la situation administrative des Comores. En 1946, l'archipel devient un T. O. M (territoire d'Outre-Mer), Dzaoudzi étant son chef-lieu. 13 Parallèlement est créé un Conseil général, chaque le désignant des conseillers. Le nombre de conseillers est proportionnel à la démographie de l'le : ainsi la Grande Comore élit dix conseillers, Anjouan cinq, Mayotte trois et Mohéli deux. Cette décision, faisant vaciller le poids de Mayotte par rapport à ses voisines et redonnant l'influence aux grandes familles, entrane les premières frictions. C'est la motion du 14 mai 1958 votant le transfert du chef-lieu de Dzaoudzi à Moroni qui enclencha l'incompréhension des Mahorais. Cette même année, les trois élus Mahorais sont les seuls à voter la transformation du statut en DOM, pour ancrer l'le dans la république. Le statut de TOM est confirmé par le vote de la majorité des conseillers de l'le. Le transfert du chef lieu est effectif en 1962, déchainant la colère des Mahorais. En représailles, les investissements à Mayotte seront réduits à la portion congrue. Le mouvement populaire mahorais (MPM) naquit dans ce contexte. Ses actions parfois musclées envers les partisans de l'indépendance lui valurent des critiques virulentes. (6) Zena N'dere et Zaina Meresse font figure de proue au sein de ce parti qui a lutté sans relâche pour le maintien de Mayotte au sein de la France. En juin 1972, une promesse de Pierre Messmer, ministre d'état chargé des DOM-TOM marque une avancée vers le rattachement de Mayotte à la France : il promet de consulter les les unes par une, au mépris de la Convention de l'ONU déclarant les frontières de la colonisation indivisibles. (1) Le 3 octobre 1974, une proposition de loi est votée par le gouvernement du président Valéry Giscard d'Estaing, sur le référendum pour l'indépendance, qui devait consulter l'ensemble de la population des Comores. Sous la pression du lobbying des partisans du maintien du statut français, un amendement est voté, instituant le décompte des voix le par le. Le 22 décembre 1974, 64. 7% des Mahorais rejettent l'indépendance. Le 6 juillet 1975, la chambre des députés de Moroni proclame unilatéralement l'indépendance des Comores. Le 8 février 1976, une consultation à Mayotte est à nouveau réalisée 7845 voix pour le maintien au sein de la France contre 104 voix pour l'intégration dans l'Etat comorien. Mayotte acquiert le statut de collectivité territoriale, à mi-chemin entre le DOM et le TOM. Elle passe collectivité départementale, dans l'hypothèse d'une future départementalisation. Commence alors un long chemin de réforme et de renoncement aux lois coutumières. La polygamie est interdite en 2005, la réforme de l'état-civil mise en œuvre dès 2004 passe 14 d'un nom islamique (prénom choisi par le père, nom du grand-père) à la généralisation de l'état-civil français : nom du père, commun à tous les enfants d'un même père. La justice cadiale, à laquelle se réfère la majorité des musulmans mahorais et qui régente toute la société (naissance, mariage, règlement des litiges) disparait peu à peu du cadre officiel. Les cadis restent salariés du Conseil général avec mission de médiation sociale . Ils perdent ainsi tout poids décisionnel officiel et leur autorité traditionnelle est délégitimée par la France. Il s'en suit comme on peut l'imaginer un grand bouleversement des repères identitaires. (7) (8) En effet, l'ancrage à la République française, par la départementalisation en 2011 largement plébiscitée par référendum est vu comme l'ancrage à un Etat providence . Elle est porteuse d'avancées sociales et d'aides financières en tout genre, au profit d'un renoncement identitaire magistral. On assiste à une augmentation de l'espérance de vie, l'acquisition de droits sociaux. Bien que vus comme des progrès majeurs par les Mahorais et leurs voisins, ils sont vécus comme exogènes, importés d'un monde extérieur. La société traditionnelle est déstabilisée, le territoire géographique de l'archipel fragmenté depuis l'instauration du visa Balladur en 1995 entrainant un flux migratoire illégal important entre Anjouan et Mayotte. En effet, la circulation traditionnelle entre les les devient illégale : un visa est désormais nécessaire aux Comoriens pour se rendre à Mayotte de manière légale. Cette frontière administrative renforce cette césure entre Mayotte et les Comores : le visa sépare de fait la France des Comores. Au fil des ans et du rattrapage avec la métropole, l'acquisition de droits civils et sociaux pour une partie de la population (mahoraise) se fait au détriment d'une régression des droits des étrangers et de ceux qui n'ont pas fait valoir leur nationalité française : limitation de l'accès aux soins avec l'instauration de la sécurité sociale et à l'éducation, avec des difficultés pour l'inscription des enfants en séjour irrégulier (9). L'accès au statut de région ultra périphérique européenne (RUP) en janvier 2014 ouvre le champ de subventions importantes. Il ouvre la voie à des projets de développement pour palier au retard économique de Mayotte vis-à-vis des standards européens. Ce nouveau statut fait de Mayotte une région de l'Union Européenne à part entière. La réglementation s'y applique désormais, avec toutefois des dispositions dérogatoires. L'Union Européenne élargit 15 également son influence, portant ses frontières dans le Canal du Mozambique. (10) (11) La situation politique des Comores Les Comores ne connaissent pas le développement de leur voisine. La séparation de l'le de Mayotte des Comores, qui entrane la déclaration unilatérale d'indépendance des Comores est le début d'une longue période d'instabilité, marquée par les coups d'états. L'ile d'Anjouan Anjouan, quant à elle, est siège de mouvements de grèves et de manifestations durement réprimées. Les leaders de ces mouvements demandent le rattachement à la France en 1997. Cette tentative sécessionniste ne fait qu'aggraver son isolement par rapport aux autres les. Le débarquement des forces de l'Union Africaine pour renverser le président Mohamed Bacar fait de Anjouan le paria de l'archipel. Depuis ces velléités d'indépendance en 1997, les migrations d'Anjouan vers Mayotte se sont décuplées. (12) A la fois géographiquement la plus proche de Mayotte, et la plus pauvre, Anjouan fait figure de passerelle jusqu'à l'eldorado mahorais (13). Du fait de la proximité géographique, des liens historiques entre Anjouan et Mayotte, nombreuses sont les familles qui sont réparties entre les deux les. Les kwassa-kwassa, (du nom d'une danse congolaise très saccadée, littéralement secoue secoue ), embarcations de fortune y prennent le départ pour Mayotte, plus ou moins chargées de dizaines de personnes selon le tarif des prestations. Ces allers-retours historiques entre les les se sont transformés en allers simples, effectués de manière clandestine et dangereuse depuis l'instauration du visa Balladur en 1995. Les flux migratoires se sont mués en ce que le sociologue David Guyot appelle des stocks migratoires (14) : une fois arrivés l'le , les migrants parvenant à Mayotte s'y établissent désormais, dans des habitats de fortune, faits de tôles, dans les hauteurs des villages mahorais. Peu à peu les familles se regroupent, au gré des arrivées des kwassa-kwassa. 16 Figure 2 Immigration vers Mayotte des Comores Selon le rapport de l'Agence française du développement publié en 2010 et qui analyse les résultats d'une enquête faite en 2007 (15), les migrations ont lieu pour des raisons économiques (49. 50%) , familiales (26. 4%) ou pour raisons de santé (8. 8%). L'Union des Comores fait partie des PMA (pays les moins avancés) (16) , qui regroupent les pays dont l'indice de développement humain (IDH) est un des plus faibles. 17 Ce hiatus avec sa voisine française est donc une des raisons expliquant la forte pression migratoire vers Mayotte. Mayotte a un index de développement humain estimé selon les auteurs entre 0. 65 et 0. 75 soit environ au 100ème rang mondial. (17, 18). Malgré un IDH moyen, Mayotte est dans sa zone géographique la plus avancée. Tableau 1 Comparaison des index de développement humain (IDH) Index de développement Valeur humain Afrique du Sud (2010) Comores (2010) Mayotte (2005) 0. 619 0. 433 0. 653 Rang 123 163 104 Il est ainsi 50% plus élevé que l'IDH des Comores. Le Produit intérieur brut est quant à lui 8 fois supérieur à celui des Comores (6575 Euros contre 760 euros)(17, 18) Cet lot de richesse dans un océan de misère est donc un pôle d'attractivité au niveau économique et social. Ainsi y viennent les Comoriens pour trouver un travail, retrouver leur famille, accéder aux soins et à l'éducation, pensant assurer à leurs enfants un avenir meilleur. Mayotte, loin derrière La Réunion et la Métropole Malgré cette richesse toute relative, Mayotte reste le plus pauvre des DOM-TOM et se classe loin derrière les autres départements français, tant au plan économique que social. Le PIB par habitant de Mayotte ne représente qu'un cinquième du PIB par habitant français et un tiers de celui des Réunionnais. Les inégalités sont encore plus marquées au sein même de la population mahoraise. En 2005, les individus les plus modestes (appartenant au premier décile) avaient des revenus 9, 7 fois inférieurs à ceux des individus les plus aisés, contre un rapport égal à 4, 3 à La Réunion et à 3, 4 en métropole (19) Les Comoriens à Mayotte Dans l'étude pour l'AFD de Laurence et al, en 2007, représentative en population générale, 18 40% de la population est étrangère. Parmi eux, 80% sont en situation irrégulière bien que la durée médiane de résidence à Mayotte soit de 10 ans. Les Comoriens, essentiellement d'origine anjouanaise, migrant à Mayotte pour raisons essentiellement économiques (15), occupent les emplois non déclarés, essentiellement dans l'agriculture, la pêche et les BTP (20). Les salaires sont loin des standards métropolitains mais bien supérieurs aux salaires comoriens. Le rejet de l'immigration clandestine exprimé par les Mahorais parfois de façon violente est contrebalancé par une solidarité indéniable : il existe une relation de réciprocité, non limitée à la simple relation employeur-employé (21) (12). Pour Blanchy et Roinsard, les Comoriens et plus particlièrement les Anjouannais présents sur l'le ne sont pas considérés seulement comme une main d'œuvre bon marché : ils sont garants du lien avec une culture et des traditions que le cheminement vers le droit commun tend à effacer. Ainsi, cette ambivalence reflète l'ambivalence du lien avec la France et le souhait du rattachement à la métropole opposé à l'attachement aux traditions et à la culture comorienne. Pour exemple, j'ai pour ma part constaté qu'un Mahorais, policier municipal, parfois amené à exercer des reconduites à la frontière d'étrangers en situation irrégulière, héberge lui-même un ami sans papiers, en échange de menus services et du gardiennage de son domicile. Cette relation est une relation plus amicale qu'employeur-employé. Néanmoins, les tensions sociales se font plus vives ces dernières années avec des relations ressenties de concurrence pour l'accès à l'éducation et l'accès aux soins avec un système saturé par l'explosion démographique. Par ailleurs, le clivage social et également géographique : il relègue les clandestins dans des bidonvilles, dans des habitats de fortune, sans accès à l'eau courante et à l'électricité, les exposant aux risques sanitaires qui en découlent. SYSTÈME DE SANTÉ MAHORAIS Rappel historique Jusqu'aux années soixante, la population de Grande Terre n'a guère accès aux soins occidentaux en l'absence de structure sur Grande Terre. La construction de l'hôpital à Mamoudzou et les vastes campagnes de santé publique 19 marquent un tournant avec une diminution de la morbi-mortalité. Les soins sont gratuits, et, dans une logique colonialiste, les dispensaires dispensent la biomédecine pour séduire la population et l'éloigner de la médecine traditionnelle. La gratuité des soins s'applique à tous, quel que soit son origine : les va-et-vient pour soins sont fréquents entre les les. (22) Evolution des dix dernières années Le système de santé évolue à l'aune du statut institutionnel. 2004 : L'avènement de la sécurité sociale, fin de la gratuité En 2004, les dispensaires passent de la tutelle de la DDASS à la tutelle de la sécurité sociale, via le Centre hospitalier. Les PMI restent gérées par le Conseil général. La tarification des soins instaure une distinction nouvelle entre mahorais et étrangers en situation irrégulière : la possession d'une attestation de sécurité sociale marque les individus comme légitimes ou non (23). Des enjeux nouveaux sont mis en exergue : qui soigner, quels sont les critères justifiant d'une prise en charge urgente et donc gratuite ? En effet des bons d'AGD (pour Affection Grave et Durable) ont été mis en place, exemptant le paiement des frais par les non-affiliés dans le cas de pathologie urgente. Ils sont remis selon l'appréciation des médecins. Ainsi, l'intrication de la sphère administrative dans la sphère médicale crée un déplacement du rôle du soignant que beaucoup dénoncent (24). Suite à des affaires dramatiques et médiatisées (décès d'un enfant récusé par le bureau des entrées sans évaluation médicale ou paramédicale) (14) (23) , un nouveau système voit le jour en 2009 : les bons roses, permettent à tous les enfants d'être vus par un médecin. Le médecin détermine si la situation relève d'une affection gave et durable (AGD) ou de soins courants. Il détermine également si les patients bénéficient ou non de délivrance de médicaments gratuits. Le patient et ses parents se rendent ensuite à nouveau au bureau des entrées o un bon de circulation lui est remis, lui permettant de reconsulter pendant 15 jours et de recevoir les médicaments. Nous joignons en annexe la note d'information et la procédure d'admission à l'attention des agents du bureau des entrées du CHM datant de 2009 (annexe n1). 20 Le Tribunal des Affaires sociales de Mayotte saisie par le secteur associatif a considéré (décembre 2010) que l'affiliation directe à la sécurité sociale d'un mineur doit être automatique et que le système de ces bons n'est pas suffisant pour garantir un accès aux soins. Le secteur associatif dénonce le non-respect de cette décision (24) (2) L'ordonnance de 2012 Suite à plusieurs interpellations par le Défenseur des droits, l'ordonnance n2012-785 du 31 mai 2012 définit le principe de gratuité des soins pour les mineurs en situation de précarité. Cette ordonnance précise que les soins destinés aux mineurs et ceux destinés à préserver la santé des enfants à natre sont totalement pris en charge lorsque les ressources des personnes concernées sont inférieures au montant mentionné au sixième alinéa ( ) sans qu'aucune condition d'urgence et de gravité de l'état de santé des enfants ne puisse être opposée. Par ailleurs, l'accès aux soins pour ces derniers n'est plus conditionné par le dépôt d'une provision. Le moyen d'appréciation de ce seuil de précarité n'est pas défini dans les textes. Même si les textes de lois semblent clairs, l'abrogation du système des bons roses n'a pas lieu, et la gratuité des soins reste soumise à leur réception et signature par le médecin. Ce système des bons, étayé par la note d'information de 2009 aux agents d'accueil n'a pas été remis en cause. Aucune actualisation n'a eu lieu en 2012, ce qui est en contradiction avec l'ordonnance n 2012-785 du 31 mai 2012 (article L. 6416-5). Système à l'heure actuelle L'offre de soins hospitalière L'hôpital central se trouve à Mamoudzou, avec le plateau technique et la majorité des capacités d'hospitalisation. Quatre hôpitaux de référence sont répartis sur l'le : Dzoumogné au nord, Kahani au centre, Mramadoudou au sud et Dzaoudzi en Petite-Terre. Ils assurent la permanence des soins. Le taux d'équipement en lit pour Mayotte est de 1, 75 place pour mille habitants en 2014 21 contre 8, 4 en métropole (2012). Un projet d'un centre de Soins de Suite et de Réadaptation est en cours à Petite Terre. Un centre de radiologie privé et un laboratoire privé se situent à Mamoudzou. Les soins primaires : les dispensaires et les libéraux Treize dispensaires maillent le territoire et offrent des soins primaires. Ils sont gérés par le CHM. Les soins sont sans avance des frais pour les patients affiliés à la sécurité sociale. Les médecins libéraux sont au nombre de vingt-trois en 2014. Onze médecins libéraux sont partis en 2011. Le secteur libéral est embryonnaire. La CMU-c n'existant pas, les mutuelles n'étant guère développées, toute consultation dans le privé, prise en charge à 65% par la sécurité sociale entrane des frais (huit euros vingt-huit centimes pour les consultations chez le généraliste) à la charge du patient. Figure 3 Dispensaires et Centres de référence Le Journal de Mayotte 22 La prévention : CDAG, PMI, les réseaux Le CDAG : Centre de Dépistage Anonyme et Gratuit Il est chargé du dépistage des maladies contagieuses type Infection Sexuellement Transmissible (IST) et tuberculose. Anonyme et gratuit, il se veut accessible au plus grand nombre. Protection Maternelle et Infantile C'est un service départemental, incombant au conseil général. Une de ses missions, essentielle à Mayotte est d'assurer la protection sanitaire de l'enfant de moins de six ans et de sa mère. Ainsi, à Mayotte, la couverture vaccinale des enfants de moins de six ans est essentiellement assurée par la PMI. Dix-huit centres sont répartis sur le territoire. La mission est exclusivement préventive Les réseaux REVIST 976 : réseau d'information, prévention sur le VIH, il a fermé en 2015. REDECA : réseau de dépistage des cancers REDIABYLANG : réseau dédié au diabète La médecine traditionnelle La biomédecine occidentale s'est réellement répandue dans les années 1970 avec l'implantation des dispensaires et de l'hôpital de Mamoudzou. Elle a dû et doit encore cohabiter avec la médecine traditionnelle toujours fortement ancrée à Mayotte et dans les les voisines. La médecine traditionnelle, inspirée du syncrétisme islamique et animiste conçoit trois grands cadres de maladie : les maladies naturelles, voulues par Dieu, les maladies causées par l'homme et les actes de sorcellerie et les maladies causées par les Djinns, les esprits. Seules les maladies naturelles sont accessibles à la biomédecine. Quatre types de guérisseurs traditionnels peuvent guérir les maladies : le guérisseur islamique (fundi mwalimu, celui qui sait) ; le fundi wanyonga (utilisant des ventouses pour extraire le mal) ; le fundi herboriste et le fundi wamadjini, qui traite les maladies causées par le djinn, en les exorcisant s'il est mauvais ou en permettant au patient de cohabiter avec lui s'il n'est 23 pas néfaste. Ici se révèle l'importance capitale des traducteurs, Agents de service hospitaliers et aides- soignants, qui bien plus que traduire littéralement se chargent de faire coïncider les deux modèles, occidentaux et traditionnels. Cela permet bien souvent d'obtenir l'adhésion à des soins très éloignés de la perception traditionnelle de la maladie et de la guérison. Ainsi les mabibi pluriel de bibi , représentant des minuscules petits êtres visibles à l'œil nu et responsable de nombreux maux dans la nosologie traditionnelle. Ce terme est communément employé par les traducteurs pour décrire les bactéries responsables d'infection. (25) (26) (27) L'ETAT SANITAIRE DE MAYOTTE Il coexiste à Mayotte une forte prévalence de l'obésité (32% des femmes et 8% des hommes) et des maladies qui en découlent : HTA (25% des adultes), diabète, dyslipidémie chez les adultes avec les situations de malnutrition chez les enfants (7%) (3) De nombreuses maladies infectieuses sont endémiques à Mayotte (28) : La tuberculose a une prévalence deux fois supérieure à la France métropolitaine. Mayotte est une zone d'endémie intermédiaire de l'hépatite B. Le taux de portage de l'hépatite B est estimé à 3. 19 % en 2009. L'hépatite A a une incidence de 25. 6 cas pour 100 000 habitants en 2011, 83% des cas survenant chez des mineurs de moins de quinze ans. 115 cas de typhoïde ont été enregistrés entre 2007 et 2010. En 2011, 50 % des 30 cas enregistrés concernaient des mineurs de moins de 15 ans. Des pics épidémiques de leptospirose à la fin de chaque saison des pluies sont observés chaque année vers mars avril. L'espérance de vie à la naissance est de 74 ans à Mayotte, 77 ans à la Réunion et 84 ans en métropole en 2010. (29) LES MINEURS À MAYOTTE Au dernier recensement de l'INSEE, en 2012, la moitié de la population a moins de dix-sept ans et demi. Près de quatre étrangers sur dix sont des mineurs nés à Mayotte, pouvant 24 prétendre à la nationalité française sous certaines conditions. Les mineurs nés en France de parents étrangers peuvent relever de la nationalité française par le droit du sol à leur majorité s'il réside à Mayotte à cette date, et s'il a eu sa résidence habituelle à Mayotte pendant une période continue ou discontinue d'au moins 5 ans depuis l'âge de 11 ans. Le droit du sol est défini par la règle de droit attribuant la nationalité à une personne physique en raison de sa seule naissance sur un territoire donné Avant sa majorité, il peut acquérir la nationalité sur demande de ses parents (entre 13 et 16 ans) ou sur demande personnelle (entre 16 et 18 ans) avec des conditions de durée de résidence à Mayotte. En l'absence de demande de nationalité, ces enfants sont expulsables dès l'âge de dix-huit ans, parfois avant s'ils sont rattachés à un majeur par la Police aux frontières comme cela est décrit par plusieurs associations(30) Propos de Mr Dominique Baudis, défenseur de droit, le 17 décembre 2012 : Les enfants présents dans ce département, qu'il s'agisse des enfants mahorais ou des enfants étrangers, sont confrontés à une situation caractérisée par la quasi- absence, d'une part, de dispositifs de prise en charge pour les mineurs en danger et, d'autre part, de dispositifs adaptés pour apporter des réponses appropriées à la délinquance des mineurs. Il y a également lieu de souligner que le nombre des mineurs isolés étrangers à Mayotte est à peu près équivalent au nombre de mineurs isolés étrangers présents dans l'ensemble des cent autres départements français. Outre des circonstances particulières résultant de la très forte pression migratoire qui s'exerce sur l'le de Mayotte, un examen plus attentif révèle le dysfonctionnement de certains services publics, en particulier ceux qui incombent au conseil général, qui n'est à ce jour pas en mesure de mettre en œuvre les politiques publiques adaptées relevant pourtant de son champ de compétences. Les dispositifs de protection Le Conseil Général Dans la mesure o les dispositions du Code de l'action sociale et des familles (article 543-1) prévoient que la création d'un service d'aide sociale à l'enfance (ASE) n'est qu'une simple faculté du Conseil général de Mayotte, le dispositif n'a été institué qu'en 2001. 25 Ainsi, la gestion de ce dispositif n'a débuté qu'en 2004. Par ailleurs les moyens accordés par le département à l'aide sociale à l'enfance sont, en outre, très insuffisants au regard des actions devant être engagées. En métropole, le poste ASE est le 3ème des dépenses d'action sociale avec 102 /habitants. Pour Mayotte, avec un même ratio pour 212 645 habitants, le budget devrait être de 21 millions d'euros or il n'est que de 3, 4 millions d'euros en 2014. La PMI (protection maternelle infantile) est dotée d'un budget qui avoisine les 4 millions d'euros hors frais de personnel. Depuis le 28 janvier 2013, une nouvelle organisation a été mise en place. La nouvelle direction DASTI (direction de l'action sociale territorialisée) regroupe en ce qui concerne l'ASE, les cellules BASS maltraitance , adoption, mesures éducatives en milieu ouvert, placement, le service agrément des familles et les cinq nouvelles UTAS (unités territorialisées d'action sociale). L'OPEMa Le Conseil Général a mis en place en juillet 2014 l'Observatoire de Protection de l'Enfance à Mayotte (OPEMa) conformément aux dispositions légales du Code de l'Action Sociale et des familles qui instaure depuis 2007 dans chaque département la mise en place d'un Observatoire départemental de la protection de l'enfance. Cet Observatoire a pour vocation de remplacer à terme l'Observatoire des Mineurs Isolés. Les Familles d'accueil L'accueil dans le cadre d'une solidarité de proximité avec des familles est l'usage à Mayotte. De fait, un seul mode de prise en charge des mineurs existe, organisé autour de 77 assistants familiaux qui peuvent, non sans difficulté, accueillir jusqu'à sept enfants et même au-delà. Le dispositif d'accueil familial agréé du Conseil général est saturé (il accueille au total plus de 300 enfants). Ces familles d'accueil ne disposent pas de réelle formation et le critère de sélection est d'avoir une maison. L'ASE examine un projet de formation sur les techniques de professionnalisation ainsi qu'une révision des modes de rémunérations de ces familles. 26 Les associations 80% des actions de protection de lenfance sont mises en œuvre par les associations. TAMA Cette association intervient, depuis 2006, auprès des mineurs isolés du territoire de Mayotte grâce : - une permanence sociale au Centre de Rétention Administrative, pour rechercher les conditions possibles d'un rapprochement familial. Ce service s'attache à sensibiliser les parents quant à l'importance de partir avec leurs enfants ; - l'aide à la décision du magistrat par un service d'enquêtes sociales rapides et des investigations menées à la suite d'informations préoccupantes émanant de leur dispositif de rapprochement familial - un service d'aide au retour : le travailleur social a pour mission d'évaluer les demandes d'aide au retour, en travaillant principalement avec les familles recueillantes . - le dispositif d'accompagnement social des mineurs isolés (DASMI) qui est basé sur un soutien temporaire (six mois) par la famille ou le tiers accueillant le ou les mineurs dans l'attente d'un retour du parent éloigné. AUTEUIL/AGEPAC, (Auteuil océan indien (AOI) Son centre d'accueil de jour M'sayidié ( AIDE-LE ) permet de développer une mission de prévention spécialisée l'égard de mineurs isolés ou errants dans les rues de Mamoudzou et de son environnement proche. SOLIDARITE MAYOTTE Cette association est habilitée comme administrateur ad hoc afin d'assister le mineur isolé étranger demandeur d'asile ; elle favorise son insertion à travers un accompagnement global. 27 MEDECIN DU MONDE L'association a en charge, dans un quartier de Kaweni (commune de Mamoudzou), un centre de santé destiné aux mineurs o se tiennent des consultations médicales et sociales ; Elle mène des consultations décentralisées, organisées sur différents sites précaires, les cliniques mobiles pour dispenser au plus près de la population exclue des soins et apporter des informations de prévention sanitaire. Ces cliniques sont amenées à rencontrer des enfants ayant des problèmes aigus (lèpre, gale, tuberculose). Elle porte une vigilance accrue sur l'application, dans les faits, de l'ordonnance du 31 mai 2012 sur la gratuité des soins aux enfants et ceux se rapportant aux enfants à natre, mettant fin au système provisoirement appliqué des bons roses dont elle a constaté, à plusieurs reprises, ses échecs. CIMADE Cette association interpelle régulièrement les pouvoirs publics sur l'enfermement des enfants en centres de rétention administrative. LE VILLAGE D'EVA Cette association possède 2 axes d'action : - Axe plaidoyer visant la sensibilisation des pouvoirs politiques locaux et métropolitains à la situation des mineurs isolés à Mayotte. Cet axe se concrétise par des rencontres locales, nationales et internationales (Défenseure des Droits des Enfants) - Axe terrain grâce à l'organisation d'action au profit des jeunes en souffrance : l'association mène un travail de terrain grâce aux équipes d'éducateurs spécialisés allant à la rencontre des mineurs isolés et des enfants déscolarisés. 28 Les mineurs isolés Figure 4 : Mineurs fouillant les poubelles, Mamoudzou mai 2015, photo personnelle Une difficulté juridique Le terme mineurs isolés ou mineurs isolés étrangers ne connait pas de définition explicite en droit français (cette catégorie est absente du Code Civil). La protection de ces jeunes se fonde donc sur celle de l'enfance en danger, telle que prévue dans le dispositif juridique français de protection de l'enfance, qui est applicable sans condition de nationalité. Aussi, en matière de protection de l'enfance, la notion de danger est définie aux articles 375 du Code Civil et L. 221-1 du Code de l'Action Sociale et des Familles qui prévoient que des mesures de protection doivent être prises dès lors que la santé, la sécurité ou la moralité 29 d'un mineur non émancipé sont en danger, ou si les conditions de son éducation ou de son développement physique, affectif, intellectuel et social sont gravement compromises . Observatoire des mineurs isolés L'ampleur de ce phénomène a été étudiée par le sociologue David Guyot pour l'Observatoire des Mineurs Isolés à Mayotte créé en 2010. Ainsi, il y aurait, en 2012 selon le croisement des données associatives et institutionnelles 2 922 isolés dont 1 666 avec des adultes apparentés, 584 avec adultes non apparentés, 558 sans référent adulte. Les mineurs isolés se heurtent à des écueils administratifs de par leur situation : pas d'affiliation possible à la sécurité sociale, difficulté d'accès aux soins, difficulté d'inscription à l'école sans autorité parentale. Dans la catégorisation établie par M. GUYOT, les mineurs étrangers isolés se caractérisent par leur situation d'extrême pauvreté et par leurs difficultés à se stabiliser ; il est difficile de connatre leur âge, leur identité et leur devenir. La typologie retenue par l'OMI est la suivante : Les mineurs dits Etrangers isolés sont des enfants arrivés seuls sur le territoire en provenance généralement du Congo, du Rwanda et du Burundi. Ils arrivent souvent dans le dénuement le plus total, après avoir connu des conditions de voyage et de vie traumatisantes. Ils font généralement l'objet d'une prise en charge par le secteur associatif pour une dimension humanitaire (hébergement, vêtement) puis font l'objet d'un accompagnement plus individualisé (scolarisation, situation administrative). Ces enfants sont alors signalés et souvent confiés à l'ASE par le juge des enfants qui sera amené à saisir le juge des tutelles afin de désigner un administrateur ad hoc. Les mineurs dits étrangers abandonnés sont tout à fait spécifique à Mayotte. Ils représentent 87% des mineurs isolés. Dans la plupart des cas, ces derniers se retrouvent seuls sur le territoire suite à la reconduite à la frontière de leurs parents en situation irrégulière et qui font le choix de laisser leurs enfants à Mayotte. L'absence de recours suspensif contre les expulsions est une cause de l'isolement de ces enfants fréquemment retrouvée. Ces derniers sont alors pris en charge par des membres de la famille ou des voisins. Les parents optent souvent pour ce choix, convaincus que la séparation sera courte car ils ont l'espoir de revenir rapidement à Mayotte. La solution d'accueil trouvée par les 30 parents avant leur départ est souvent précaire et ne permet de garantir aux mineurs une prise en charge sécurisée et adaptée à leurs besoins. En effet, les tiers accueillants, souvent de bonne volonté abandonnent à leur tour ces mineurs pour des raisons diverses (problèmes de comportement, difficultés scolaires, problèmes financiers ) Beaucoup d'enfants souvent très jeunes, se retrouvent alors livrés à eux-mêmes. Selon le Directeur de la sécurité publique, ces enfants abandonnés survivent à Mayotte entre les décharges et les abords des supermarchés à l'entrée desquels ils mendient. Les plus jeunes concernés peuvent avoir entre quatre, cinq ou six ans . Les mineurs comoriens arrivant seul à Mayotte en kwassa- kwassa Les mineurs en errance suite à l'éclatement de la cellule familiale alors que les enfants sont de parents français. 31 PATIENTS ET MÉTHODE OBJECTIF PRINCIPAL ET SECONDAIRES L'objectif principal était d'obtenir des données quantitatives et qualitatives sur l'état sanitaire et social des mineurs ayant recours aux soins primaires de l'hôpital public de Mayotte. Les objectifs secondaires étaient d'identifier le nombre et les parcours des mineurs isolés consultant au dispensaire ainsi que de mettre en exergue les obstacles au recours aux soins de l'ensemble des mineurs. POPULATION ET DÉROULEMENT DE L'ÉTUDE Afin de répondre à l'objectif principal, nous avons mené une étude descriptive, prospective, uni-centrique se déroulant au dispensaire de Jacaranda, centre de soins primaire de référence de la commune du grand Mamoudzou pendant 3 mois du 1er août au 30 octobre 2014. Population étudiée Les patients inclus étaient les mineurs (moins de dix-huit ans) consultant au dispensaire de Jacaranda, à Mamoudzou, le matin du lundi au vendredi du 1er aout 2014 au 30 octobre 2014 en salle n2, sous réserve que la consultation se déroulait en présence d'une traductrice si les patients ne maitrisaient pas le français. Le consentement du parent et du mineur (s'il était en âge de pouvoir l'exprimer) était recherché. Les patients exclus étaient les mineurs dont les parents ou eux même n'avaient pas donnés de consentement. Déroulement de l'étude et recueil de données Pré-étude Une pré-étude de 15 jours a été réalisée du 15 juillet au 31 juillet 2014, afin de déterminer le nombre d'enfants vus pendant les plages de consultation et la faisabilité du recueil de données dans le temps très limité de consultation. Durant cette pré-étude, soixante-huit enfants ont été 32 vus et cela a permis de valider la faisabilité de l'étude. Description du centre de recueil des données et de son organisation Le dispensaire fait partie du centre hospitalier de Mayotte. Il est constitué de cinq salles de consultations o exercent les médecins généralistes et de deux salles de soins infirmiers. C'est le centre de référence du grand Mamoudzou. Un système de numéros de couleur oriente le patient. A une couleur correspond une salle de consultation, et le numéro détermine l'ordre de passage. 25 à 40 numéros sont attribués à chaque médecin, qui consulte de 7h30 à 14h. L'après-midi les consultations sont assurées de 14 à 17h par un ou deux médecins. Après 17h, sur le secteur de Mamoudzou, la permanence des soins est assurée par le service d'accueil des urgences du CHM. Durant le recueil de données, le dispensaire était en travaux, et la structure a été déplacée dans des locaux provisoires. Les locaux étaient plus exigus que l'ancien dispensaire. Le bureau des entrées, tenu par des personnels administratifs se chargeait d'enregistrer les patients sur le serveur médical. Le patient était ensuite vu par un aide-soignant qui enregistrait les constantes et triait les patients. Puis le patient était vu par le médecin selon l'ordre d'enregistrement. Les centres de consultation sont au nombre de vingt et sont sectorisés. Seuls les patients habitant dans le grand Mamoudzou sont supposés consulter à Jacaranda. Données recueillies Les données étaient recueillies de manière prospective, déclarative, à la fin de la consultation, après avoir rempli le carnet de santé et l'ordonnance et après recherche du consentement des parents et du mineur. Les données étaient anonymées dès la phase de recueil. Les items renseignés étaient les suivants : Données sociales : - présence d'un majeur accompagnant - âge et sexe de l'enfant 33 - lieu de naissance - durée de résidence à Mayotte - antécédents de reconduite à la frontière - nationalité du père, le d'origine - nationalité de la mère, le d'origine - situation administrative du père - situation administrative de la mère - commune de résidence - majeur hébergeant l'enfant (par extension, majeur responsable de l'enfant) - eau courante et électricité au domicile - scolarisation Données sanitaires : - Motif de consultation - Date de dernière consultation antérieure ou postérieure à 12 mois - Affiliation à la sécurité sociale - Paiement de la consultation médicale - Couverture vaccinale pour le DTP, pneumocoque, VHB, BCG. Nous avons défini pour chacun de ces vaccins un état vaccinal à jour, en retard, ou l'absence de vaccination. Le retard vaccinal était défini comme l'absence de toutes les doses recommandées par l'INPES (Institut National de Prévention et d'Education pour la Santé) corrélée à l'âge du patient (31). - Etat nutritionnel si âge inférieur à 5 ans, avec le Z-score de l'OMS qui analyse le rapport Poids/Taille des enfants âgés de 6 à 60 mois. (32) - Etat bucco-dentaire : présence ou non de dents cariées, absentes ou obturées (index CAO/co de l'OMS)(33) - Retard à la consultation selon le médecin - Devenir du patient après la consultation 34 ANALYSE STATISTIQUE Dans un premier temps, nous avons réalisé une analyse descriptive des variables recueillies, avec le calcul, pour les variables quantitatives, de l'effectif, la moyenne, l'écart type, la médiane, et pour les variables qualitatives, de l'effectif et de la fréquence. Les statistiques sont donc rapportées en tant que valeur absolue et pourcentage pour les valeurs catégorielles, sinon en tant que médianes avec écarts interquartiles. Les variables quantitatives sont exprimées en moyenne ( déviation standard) ou médiane (interquartiles) en l'absence de normalité de la distribution des variables. Le seuil de significativité statistique est considéré atteint quand le risque d'erreur est inférieur à 5% (p Les logiciels utilisés pour l'analyse statistique étaient Excel 2013 et logiciel Médiamétrie(34) pour les intervalles de confiance. Les parcours des mineurs isolés sont recueillis de manière qualitative. 35 RÉSULTATS Sur la période d'étude allant du 1er aout au 30 octobre 2014 , 3 patients ont été exclus faute de consentement Les données ont été analysées sur 159 patients inclus. ANALYSE DE LA POPULATION ÉTUDIÉE Le rapport homme/femme était de 0, 9. Répartition par âge La moyenne d'âge était de 7. 11 ans, l'écart-type était de 5. 58. La médiane d'âge était de 6 ans. Figure 5 : Répartition des âges 36 Situation administrative Le lieu de naissance est reparti dans le tableau 2. Nombre Pourcentage 79, 87% 16, 35% 0, 63% 1, 89% 1, 26% 100, 00% IC 95% 73. 6 ; 86 10. 6 ; 22. 1 0 ; 1. 9 0 ; 4 0 ; 3 Lieu de naissance Mayotte Comores Madagascar Métropole Nsp 127 26 1 3 2 Total général Tableau 2 : lieu de naissance 159 On remarque que 79, 9% (n 127) de la population étudiée était née à Mayotte. La durée moyenne de séjour à Mayotte était de 5. 7 ans, l'écart-type de 5. 09, la médiane était de 4 ans. 4 enfants avaient déjà été expulsés (2. 52%). Le tableau 3 résume qui accompagne l'enfant en consultation. Seuls les enfants de plus de quatorze ans étaient admis en consultation seuls. Tableau 3 Personne accompagnant l'enfant en consultation Accompagnant -parents -Titulaire d'une Délégation d'autorité parentale (DAP) -apparenté sans DAP -personne -non recueilli Total général Nombre Pourcentage 124 77, 99% 1 11 22 1 159 0, 63% 6, 92% 13, 84% 0, 63% 100, 00% Environ 78% des patients consultaient accompagnés de l'un de leur parent. 14% consultaient sans majeur accompagnant. 37 7% consultaient avec un majeur apparenté. Un patient était accompagné d'un majeur ayant eu une délégation d'autorité parentale. Les données n'ont pas été recueillies pour un patient. Figure 6 : Situation administrative des parents La situation administrative est résumée dans la figure 6. 32. 08 % des mères sont en situation irrégulière, la situation administrative n'est pas connue pour 31. 4% des mères. 15. 09% des pères sont en situation irrégulière. 38 Figure 7 Nationalité de la mère Figure 8 Nationalité du père 59. 75% (n 95) des pères sont de nationalité comorienne. 86. 7% (n 138) des mères sont de nationalité comorienne. Les figures 7 et 8 reprennent la nationalité des parents. 42. 1% des parents avaient une origine géographique mixte (le ou pays différent). Les lieux de résidence des parents sont résumés dans la figure 9. 39de la mèreanjouanmohéligrande comore Figure 9 : Lieu de résidence des parents Au total, 32. 1% des pères et 15. 7% des mères vivent hors Mayotte. Adulte responsable du mineur La figure 10 résume sous la responsabilité de quel majeur se trouve le mineur. Nous partons du postulat que la personne qui héberge l'enfant chez elle est responsable de l'enfant à Mayotte. Figure 10 : majeur hébergeant le patient 40 Dans la majorité des cas (86. 2 %, n 137), le mineur était hébergé par un de ses parents. 3. 1% (n 5) des enfants étaient hébergés par un adulte titulaire de l'autorité parentale par délégation. 6. 3% (n 10) étaient hébergés par un apparenté sans autorité parentale. 2. 5% (n 4) étaient hébergés par un adulte non apparenté sans autorité parentale (voisins, amis) Seul un mineur (1. 26%) n'était hébergé par aucun adulte. 9. 43 %(n 15) des mineurs étaient isolés, au sens retenu par l'OFPRA c'est-à-dire sans représentant légal sur le territoire. DONNÉES SOCIALES Accès eau potable et électricité Les tableaux 4 et 5 résument l'accès à l'eau courante et à l'électricité de la population étudiée. Tableau 4 : Raccordement à l'eau eau courante OUI NON NSP Total général Nombre 104 53 2 159 Pourcentage 65, 41 33, 33 1, 26 100, 00 IC 95% 58-72, 8 26-40, 7 0-3 Tableau 5 : Raccordement à l'électricité Electricité Oui Non NSP Total général Nombre Pourcentage 139 18 2 159 87, 42 11, 3 1, 26 100, 00 IC 95% 82, 3-92, 6 6, 4-16, 2 0-3 Un tiers des patients inclus n'avaient pas accès à l'eau courante à leur domicile et 11. 3% des patients n'avaient pas de raccordement à l'électricité. Scolarisation La figure 11 résume l'accès à la scolarisation des patients inclus âgés de 6 à 16 ans, soumis à l'obligation d'instruction. 41 Figure 11 : scolarisation des enfants âgés de 6 à 16 ans 84% des patients soumis à l'obligation d'instruction étaient scolarisés. Les données sont inconnues pour 9. 1% des patients. DONNÉES SANITAIRES Motif de consultation La figure 12 regroupe les motifs de consultation des patients inclus. 42 60, 30%19, 60%4, 10%7, 90%0, 00%10, 00%20, 00%30, 00%40, 00%50, 00%60, 00%70, 00%classe d'âge1 an de retard2 ans de retaddéscolarisationScolarité 6-16 ans Figure 12 : motifs de consultation La majorité des consultations était secondaire à une infection ORL (34%), principalement des rhino-pharyngites ; cutanée (18, 2%) principalement staphylococcies, abcès et atteintes mycologique ou digestives (15. 7%), principalement gastro-entérites aigues. Dernière consultation 78% des enfants avaient déjà consulté dans l'année précédant la consultation du jour du recueil (PMI, dispensaire, urgences, médecin privé). 10. 7% n'ont pas eu de consultation dans l'année et les données étaient inconnues pour 11. 3% des patients. Affiliation à la sécurité sociale Le tableau 6 et la figure 13 résument l'affiliation à la Sécurité Sociale et les patients affiliables. 43 Tableau 6 : Affiliation à la sécurité sociale affiliation CSSM Nombre pourcentage 81 69 9 50, 94% 43, 40% 5, 66% 159 100, 00% Oui Non Non recueilli Total général Figure 13 Affiliation à la sécurité sociale et possibilité d'affiliation 26 patients, soit 16. 25 % du total des patients avaient au moins un parent en situation régulière et n'étaient pas affiliés. Ce chiffre représente 37% du total des patients non affiliés. Règlement de la consultation Le tableau 7 et la figure 14 résument les procédures de règlement des consultations en fonction de l'affiliation à la CSSM. 44 sécurité sociale Nombre Pourcentage Intervalle de confiance à 95% Affilié 81 50, 94% 43, 2-58, 7 paiement 10e 3 1, 89% 0-4 Gratuité non affilié 78 69 49, 06% 43, 40% 41, 3-56, 8 35, 7-51, 1 paiement 10e 47 29, 56% 22, 5-36, 7 Gratuité 17 10, 69% 5, 9-15, 5 Inconnu Inconnu paiement 10e NSP 5 9 1 8 3, 14% 5, 66% 0, 63% 5, 03% Total général Tableau 7 : Affiliation CSSM et paiement de la consultation 100, 00% 159 0, 4-5, 9 2, 1-9, 3 0-1, 19 1, 6-8, 4 Figure 14 : Règlement de la consultation selon les patients 45 32. 1% (IC95% 24. 8 - 39. 4) de l'ensemble des patients avaient réglé la somme de 10 euros de frais de consultation. 59. 6% (IC95% 52 - 67. 2) de l'ensemble des patients avaient eu des soins gratuits. Les données n'ont pas été recueillies pour 8. 2% des patients. 68. 1% (IC 95% 60. 9-75. 3) des patients non affiliés avaient réglé les frais de consultation de dix euros. 46 Vaccinations Tableau 8 : Vaccinations IC95% 64-78, 1 1, 6-8, 4 0-4 15, 6-28, 5 66, 1-79, 9 1, 6-8, 4 0-1, 9 15-27, 8 55, 4-70, 4 0-3 12, 2-24, 2 11, 7-23, 5 Nombre 113 8 3 35 159 Nombre 116 8 1 34 159 Nombre 100 2 29 28 159 Nombre 95 8 25 31 159 BCG à jour non vacciné Retard Nsp Total général Vhb à jour non vacciné Retard Nsp Total général DTP à jour non vacciné retard Nsp Total général coqueluche à jour non vacciné retard Nsp Total général pneumocoque Nombre à jour non vacciné retard Nsp Total général ROR à jour non vacciné retard Nsp non concerné Total général BCG En comptabilisant seulement les données recueillies (présence de carnets lisibles non Pourcentage% 71, 07 5, 03 1, 89 22, 01 100, 00 Pourcentage % 72, 96 5, 03 0, 63 21, 38 100, 00 Pourcentage % 62, 89 1, 26 18, 24 17, 61 100, 00 Pourcentage % 59, 75 5, 03 15, 72 19, 50 100, 00 Pourcentage% 40, 88 30, 19 8, 18 20, 75 100, 00 Pourcentage % 52, 20 5, 66 9, 43 18, 87 13. 84 100, 00 65 48 13 33 159 Nombre 83 9 15 30 22 159 52, 1-67, 4 1, 6-8, 4 10, 1-21, 4 13, 3-25, 7 33, 2-48, 5 23, 1-37, 3 3, 9-12, 4 14, 4-27, 1 44, 2-60 2. 1-9. 3 4. 9-14 12, 8- 25 8, 5-19, 2 47 endommagés), sur 124 patients, 91, 1% étaient à jour, 6. 4% étaient non vaccinés et 2, 4% avaient un retard vaccinal. Hépatite B Sur les 125 patients pour lesquels les données ont été récoltées, le taux de vaccination à jour était de 92. 8%, un patient avait un retard vaccinal et 6. 4% des patients étaient non vaccinés. DTPC (diphtérie-tétanos-poliomyélite-coqueluche) Les données étaient disponibles pour 131 patients. 76. 3% des patients étaient à jour, 1. 53 % (2 patients) n'étaient pas vaccinés, 22% présentaient un retard vaccinal. Pneumocoque Les données étaient disponibles pour 126 patients. 51. 8% étaient à jour, 38. 1% n'étaient pas vaccinés, 10, 3% étaient en retard. ROR (rubéole-oreillons-rougeole) 77, 4% des patients concernés pour lesquels les données étaient disponibles étaient à jour. 8. 4% n'étaient pas vaccinés et 14% en retard Etat nutritionnel 69 patients de moins de 5 ans étaient concernés par l'évaluation nutritionnelle. 2. 9% avaient un rapport entre -2DS et -3DS c'est à dire souffrant de malnutrition aige modérée. 1. 45% soit un patient avait un rapport P/T > -3DS c'est à dire une malnutrition aige sévère. 48 Figure 15 : Etat nutritionnel de la population étudiée Etat bucco-dentaire L'état bucco-dentaire a pu être examiné pour 129 patients. 27. 9% présentaient des dents cariées, absentes ou obstruées (index CAO/co positif) Retard à la consultation 24 patients (15. 09%) présentaient un retard de recours aux soins pour l'épisode les emmenant à consulter. Parmi eux 14 (58. 3%) n'étaient pas affiliés à la sécurité sociale. Les raisons citées étaient les difficultés de déplacement et le manque d'argent pour payer la provision ou pour se déplacer. Devenir La figure 16 résume le devenir des patients après la consultation avec une grande majorité (91, 2%) rentrant à domicile. 49 Figure 16 : Devenir des patients . chirurgie ambulatoire : prise en charge chirurgicale directe des abcès 50 DISCUSSION CHOIX DU QUESTIONNAIRE Nous avons choisi d'adapter le questionnaire du recueil de données de Médecins du Monde. (cf. annexe). Il permet en effet dans le temps limité d'une consultation de recueillir des informations standardisées, exploitables de manière statistique. La faisabilité et la reproductibilité du questionnaire ont déjà été éprouvées, Médecins du monde étant implanté à Mayotte depuis 2009. Concentré sur l'accès aux soins et sur les grandes problématiques de santé publique telles que la malnutrition, la précarité de l'habitat, la vaccination, il nous a semblé pertinent de l'utiliser pour notre recueil de données. Il nous permet d'avoir une idée comparative de la population vue par Médecins du Monde et la population ayant accès aux soins du secteur publics par l'intermédiaire du dispensaire. Le volet social a été adapté pour pouvoir être complété dans le temps limité d'une consultation. En effet, le temps de consultation est bref de l'ordre de dix-quinze minutes et le recueil d'information a du s'intégrer dans ce temps. A Médecins du Monde, le recueil social se fait par des intervenants sociaux, avant la consultation médicale. Le nombre de consultations est limité et se fait à trois : une infirmière, le médecin et le traducteur, laissant le temps de compléter de manière exhaustive toutes les informations. Une évaluation de l'état bucco-dentaire, avec l'index CAO/co a été simplifiée pour raisons de faisabilité : n'a été recueillie que la présence ou non de dents cariées, obturées ou absentes pour cause de carie. Les quinze jours de pré-étude en juillet ont permis d'adapter ce recueil pour le rendre faisable dans le contexte très particulier du dispensaire : consultations nombreuses et rapides (25 à 35 consultations de 7h30 à 14h) PRINCIPAUX RESULTATS Les principaux résultats que l'on peut dégager de cette étude sont : - 80% des patients sont nés à Mayotte donc pourront accéder à la nationalité française à leur majorité (sous condition de répondre à certains critères, droit du sol). 51 - un accès à la santé difficile : 43. 3% des patients ne sont pas affiliés à la sécurité sociale. Parmi eux, 32, 7% de ces patients devraient être affiliés du fait de leur situation administrative. -une précarité administrative certaine : 32% des mères sont en situation irrégulière, 15% des pères. - une obligation d'instruction non respectée : 7. 9% des patients entre 6 et 16 ans ne sont pas scolarisés alors que la loi française impose l'instruction pour tous mineurs âgés de 6 à 16 ans - des conditions de vie précaire : un tiers des patients n'a pas accès à l'eau courante à leur domicile - des conséquences sanitaires inévitables : les patients sont atteints d'infections ORL, cutanées et digestives en premier lieu. - une couverture vaccinale non optimale : comprise entre 51, 8% et 92, 8 % selon les vaccins - un recours au soin retardé chez près d'un patient sur six. FORCE ET LIMITES DE L'ÉTUDE Force de l'étude Cette étude est à notre connaissance la première à effectuer un état des lieux sur l'état sanitaire et social des mineurs consultant en centre public de soins primaires. Cette étude a l'originalité de recueillir des données quantitatives de manière prospective chez des patients en centre de soins primaire de dispensaire. Si des données épidémiologiques sont disponibles, elles sont anciennes (Nutrimay 2007, INSEE 2012) et aucune ne se déroule en soins primaires. Le recueil est prospectif chez tous les mineurs vus dans des conditions permettant le recueil. Il permet de compiler des données sociales et médicales, permettant de dégager des liens entre conditions de vie et état de santé. Limites de l'étude Biais de sélection : Notre échantillon n'est pas représentatif de l'ensemble de la population des mineurs consultant en soins primaires publics à Mayotte. En effet, afin d'assurer une bonne qualité de remplissage des questionnaires et une homogénéité de notre recueil, ce dernier a été réalisé de façon non exhaustive par un médecin 52 participant à cette étude, dans sa salle de consultation dans un dispensaire du chef-lieu de Mayotte. Le taux d'exhaustivité est donc faible. Biais de recueil Il existe également une grande proportion de données non recueillies du fait de carnets de santé détériorés, perdus, d'informations non ou peu lisibles Biais déclaratif Il existe également un biais déclaratif du fait du recueil de données faisant suite à l'interrogatoire de chaque patient. DONNÉES SOCIALES ET SANITAIRES INTRIQUÉES Situation administrative 79. 8% des enfants sont nés à Mayotte. La durée moyenne de séjour à Mayotte est de 5. 7 ans. Ces enfants peuvent donc prétendre dès l'âge de treize ans à la nationalité française avec l'accord parental, le droit du sol s'appliquant à Mayotte. Il nécessite cinq ans sur le territoire, d'être né sur le territoire et d'en faire la demande à treize ans avec l'accord des parents ou à seize ans sans leur accord. La grande majorité de ces patients est donc probablement composée de futurs citoyens français. Le rapport d'activité de Médecins du Monde de 2013 fait quant à lui part de 90% de naissance à Mayotte. L'acquisition de la nationalité française par le droit du sol est relativement récente à Mayotte, par la loi du 22 juillet 1993 entrée en vigueur le 1er janvier 1994 , pour les enfants à naitre ou mineurs à cette date, soit nés après le 31 décembre 1975. (35) A plusieurs reprises, le droit du sol est remis en cause notamment en 2005, 2008, 2014 par Messieurs Estrosi et Baroin. Mais l'anti constitutionnalité d'une réforme du droit civil dans un département a été établie en 2008 (36) (37). L'actuel premier ministre Manuel Valls refuse à l'heure actuelle de se prononcer pour une remise en cause de ce droit du sol. Actuellement, ces mineurs sont confrontés à des difficultés non pas liées à leurs droits, mais à ce que N. Roinsard appelle des pratiques d'obstruction (37) : nécessité de présenter depuis 2013 une pièce d'identité sécurisée, à savoir carte d'identité ou passeport comorien 53 biométrique pour pouvoir faire la demande de nationalité. L'absence de représentation consulaire comorienne à Mayotte induit la nécessité d'effectuer un voyage aux Comores : la préfecture délivre des sauf-conduits laisser-passer , mais souvent le voyage doit se faire de manière illégale, avec l'inévitable retour en kwassa-kwassa. Pour le GISTI, ces pratiques sont condamnables par la Cour européenne des droits de l'homme (35). Ces difficultés pour accéder au droit, ici à la nationalité française sont des freins pour l'accès à la santé et à l'éducation. Le long parcours pour obtenir cette nationalité garantie par le droit français se traduit par un maintien dans l'illégalité pendant une période cruciale. Jusqu'à l'obtention de papiers, l'enfant n'est pas affilié à la sécurité sociale, il rencontre des difficultés pour s'inscrire dans les établissements scolaires, à un âge charnière o les projets de vie de ces adolescents se décident en quelques mois : abandon d'une orientation scolaire, frein à l'accès à l'enseignement supérieur Si près de 60% des pères sont Comoriens, c'est 86. 7% des mères qui sont comoriennes, principalement d'Anjouan. 42% des parents sont originaires d'les différentes. Ces tendances reflètent deux éléments : la réalité ancienne mais toujours bien présente de circulation entre les les avec des mariages mixtes qui semblent être une norme. Cela reflète la complexité politique de cette frontière administrative entre des les que l'histoire unit, ayant pour conséquence le morcellement d'un territoire(13). L'écrasante majorité de femmes venant d'Anjouan interroge : elle figure le marché matrimonial auquel se livrent ces femmes qui acquièrent un statut social par la succession de mariages entérinés par une grossesse. Si le taux de fécondité des femmes mahoraises est de 3. 4 , il est de 6. 4 pour les femmes nées aux Comores au recensement de 2007(1). 15% des pères et 32% des mères, sans prendre en compte le tiers de patients dont les données n'ont pas pu être recueillies sont en situation irrégulière. S'en suivent des difficultés de prise en charge de leur enfant, avec un recours au soin probablement plus tardif. On peut également penser que la peur de l'arrestation entraine des conduites d'évitement : l'administration étant centralisée à Mamoudzou, il existe une véritable frontière dans l'le. La peur des interpellations entrane des difficultés d'accès au droit et pour la réalisation des formalités fastidieuses nécessaires à une régularisation. Les déplacements dans l'le sont souvent vus comme un danger, avec la demande fréquente de réalisations de certificats médicaux anti PAF . Cette précarité de statut, avec la peur incessante d'un renvoi à Anjouan retentit sur la 54 santé des enfants. Mineurs isolés 32. 1% des pères et 15. 7% des mères vivent hors Mayotte : c'est donc 32. 1% de patients qui vivent sans leur père et 15. 7% sans leur mère sur le territoire. Les 9. 43% d'enfants séparés de leurs deux parents répondent au statut de mineurs isolés selon l'office de protection des réfugiés et apatrides (OFPRA) (4) : à savoir l'absence de représentant légal ou de parents sur le territoire. Ils sont en situation de précarité de par leur isolement, car l'accès aux soins, à l'éducation, à la sécurité affective et morale n'est pas garantie : déplacements de tuteurs en tuteurs, mariage précoces, difficultés d'inscription à l'école en l'absence de délégation d'autorité parentale. Parmi les mineurs considérés comme isolés selon le sens retenu par l'OFPRA, différentes situations sont rencontrées et correspondent à différents degrés d'isolement. Le rapport de David Guyot recense environ trois mille mineurs sans représentant légal sur le territoire. Notre étude, en centre de soins payants en recense quinze. Un seul fait partie de la catégorie en grand danger, à savoir sans aucun adulte référent. Il est intéressant de comprendre les parcours de soins des mineurs isolés en situation de fragilité : en annexe, nous joignons quelques récits de vie Figure 17 : panneau d'affichage interpelant Manuel Valls lors de sa visite à Mayotte, Collectif Tonpetitdom , juin 2015 (photo personnelle) 55 Ainsi un des enfants rencontrés en consultation, était présent depuis 9 mois sur le territoire, non scolarisé, et encore sans rattrapage vaccinal. D'abord confié dans une famille, il a été ensuite transféré dans une autre, à l'autre bout de l'le. Toutes les démarches ont dues être reprises. Il semble important de replacer ces situations dans le contexte culturel de l'le o cohabite le système traditionnel avec le monde moderne. Ces modèles sont de plus en plus sous tension à mesure que s'accélère le processus de rattrapage avec le monde occidental. Ainsi le fosterage, pratique consistant à confier les enfants à des tiers, le plus souvent membres de la famille persiste toujours . Le fosterage est une pratique courante dans de nombreux pays d'Afrique sub-saharienne, en Inde, à Haïti et aux Comores. Aussi appelé confiage, il consiste à prêter les enfants biologiques, pour une durée plus ou moins longue à des proches : tante stérile, cousin, matres coranique. Il existe une tradition comorienne de circulation des enfants entre les les et au sein de chaque le. La problématique des mineurs isolés doit être lue à travers le prisme de la parentalité propre à la société des Comores : la parentalité est classificatoire avec un partage de l'autorité parentale, bien loin de nos familles nucléaires occidentales. Les prêts d'enfants sont courants, avec une connaissance tardive de la situation, parfois à l'âge adulte. Le prêt d'enfant se fait parfois pour assurer la continuité du groupe, dans le cas de femmes stériles. On a en effet une société matrilinéaire. Le confiage se fait aussi pour apporter une aide matérielle, pour réparer une dette ancienne. On a aussi des enfants confiés à un parent du fait du dénuement extrême des parents biologiques. Ainsi, on différencie la mère qui a donné la vie de la mère qui a élevé , et de la mère qui a marié (38). La situation entre Mayotte et les Comores est également propice à la circulation d'enfants entre les les : enfants comoriens confiés à de la famille mahoraise pour accéder à l'école française ou au système de santé, pour offrir un avenir meilleur. Si le contexte socio-historique permet de comprendre les principes de cette parentalité parfois fort différente de la conception occidentale, il en reste que ces mécanismes peuvent être source de fragilité voire de mise en danger ; quand les soins sont suspendus, les vaccinations non réalisées, l'enfant déplacé de sa famille d'origine pour d'hypothétiques soins de santé réputés meilleurs. Son bien-être est remis en cause et la question de l'intérêt supérieur de l'enfant entre en jeu. 56 L'histoire de cette jeune fille (cf. annexe 4), mineure, mariée de manière traditionnelle à un homme de quinze ans son ané pose question : sans hésitation, elle arguait de son mariage et de sa parenté précoce pour bénéficier de la nationalité française : elle était née sur le territoire mahorais, puis rentrée plusieurs années aux Comores avant un retour à Mayotte. Son enfant, né à Mayotte, bénéficiait -du fait du double droit du sol - de la nationalité française, et elle - même d'un titre de séjour en tant que parent d'enfant français. Ce marché matrimonial interroge lorsqu'il concerne des mineures, dont la seule porte de sortie est la parentalité. Scolarité Sur le plan de la scolarisation, les 8% de 6-16 ans déscolarisés sont une atteinte au droit fondamental et à l'obligation légale d'instruction (article 28 de la Convention Internationale des Droits de l'Enfant signée par la France en 1990, circulaire n2002-063 du 20 mars 2002 de l'éducation nationale). Près d'un enfant sur 4 a au moins une année scolaire de retard, ce qui interpelle sur l'utilité et les modalités de redoublement : 56% des jeunes de 15 à 29 ans selon le recensement de l'INSEE en 2012 sont sortis sans diplôme qualifiant, contre 19% en métropole. (1) Les lacunes de l'enseignement primaires et secondaires sont également mises en exergue par le taux d'échec en première année de licence qui avoisine les 90% (20). Affiliation à la sécurité sociale 43% des enfants ne sont pas affiliés à la sécurité sociale. Parmi eux, 37% soient 16. 2% de l'ensemble de ces patients ont au moins un parent en situation régulière et sont donc au regard de la loi affiliable à la sécurité sociale. On a affaire ici à une politique des guichets (23), o la complexité des démarches administratives est le principal obstacle à l'accès au droit , et donc un moyen de régulation. Un des freins à l'accès à la sécurité sociale pour certains mineurs affiliables a été l'exigence d'un RIB à savoir un compte bancaire ouvert au nom du parent de l'enfant, compte impossible à ouvrir pour des parents en grande précarité, sans salaire et sans matrise des démarches à effectuer. Un assouplissement a été observé courant 2014 , avec la possibilité de ce que Médecins du 57 monde dénonce comme une demi-affiliation : à savoir la prise en charge des frais hospitaliers (dispensaire compris ) mais excluant le patient des soins ambulatoires privés comme orthophonie, kinésithérapie, soins dentaires, transports sanitaires. Pour les mineurs sans majeur ayant l'autorité parentale, l'affiliation directe n'est pas d'actualité, malgré quelques cas portés au tribunal et qui devraient faire jurisprudence (24) et malgré l'interpellation du Défenseur des Droits à ce propos (14). Par ailleurs, la situation des mineurs qui ont acquis la nationalité française du fait du droit de sol est aussi inextricable : leurs parents, en situation irrégulière ne sont pas affiliés. Ainsi, ces enfants bien que Français se retrouvent sans couverture sociale. Cela dure des mois, voire des années tant les difficultés administratives sont grandes pour obtenir titre de séjour puis une affiliation(36) 68% des non affiliés à la caisse de sécurité sociale ont réglé les frais de consultations, de dix euros. La facturation de dix euros date de l'avènement de la sécurité sociale en 2006, nivelée sur le prix d'une consultation aux Comores : rester plus cher pour éviter l'appel d'air de migrants venant pour soins. (23) Depuis 2012 et l'ordonnance du 31 mai cette facturation des soins parat dans les limites de la légalité. Cependant, le flou laissé dans l'appréciation de la notion de précarité par l'absence de seuil de revenus défini permet toutes les interprétations et toutes les pratiques. Ainsi le témoignage de médecins du monde (rapport d'activité 2013) o le médecin note dans le carnet de santé de l'enfant devra payer la prochaine fois, madame semble avoir les moyens (24) L'accès aux soins est pourtant garanti par différents textes, ratifiés au niveau international, européen et national. La Convention Internationale des Droits de l'Enfant, signée en 1989 stipule dans l'article 3 que les Etats parties se doivent d'assurer la protection et les soins nécessaires au bien-être de l'enfant. Le droit de disposer d'un accès aux soins est rappelé dans l'article 24. (39) (40) (41). L'article 26 est éloquent sur le droit à une protection sociale : Les Etats parties reconnaissent à tout enfant le droit de bénéficier de la sécurité sociale, y compris les assurances sociales, et prennent les mesures nécessaires pour assurer la pleine réalisation de ce droit en conformité avec leur législation nationale. La Charte Sociale Européenne, qui date de 1961, révisée en 1996 indique clairement dans ses articles 7 et 17 que tous les enfants sans distinction doivent pouvoir bénéficier de soins de 58 santé, y compris les enfants d'immigrés clandestins ou sans papiers. (42) Au niveau national, le Code de Santé publique rappelle dans l'article 2002-303 ces principes d'accès à la santé, à la Couverture sociale, de non-discrimination précédemment établis par les textes internationaux. Il est clair que l'absence de dispositif CMU, CMU-c et AME empêchent l'application de ces textes à Mayotte. L'impossibilité d'affilier directement un enfant à la sécurité sociale achève de rendre difficile toute prise en charge sanitaire satisfaisante pour ces mineurs. La mise en place de la CMU-c et de l'AME n'est toujours pas d'actualité Un peu plus de 15 % des patients présentent un retard à la consultation. Parmi ces vingt- quatre patients, quatorze ne sont pas affiliés à la sécurité sociale. Les patients citent, comme dans les rapports de médecins du monde que l'un des freins à la consultation est le coût du transport et de la consultation. En effet, le dispensaire de Jacaranda couvre une zone assez vaste jusqu'au fond du quartier de Kaweni. Le coût du taxi pour une mère, qui vient souvent accompagnée de plusieurs de ses enfants est prohibitif. La peur de se déplacer se rajoute souvent. L'intérêt de développer des soins primaires de proximité parat d'autant plus grand. Le travail du Dr Pansard(43), l'enquête de Florence et Al de 2007 (15) relèvent le coût des soins comme facteur d'inobservance et de renoncement aux soins Motif de consultation, corrélation avec l'habitat précaire Si dans une population pédiatrique de soins primaires, il n'est pas étonnant de voir les infections ORL et broncho-pulmonaires dans les premiers motifs de consultation, la proportion très importante d'infections dermatologiques pose question. Les staphylococcies, abcès, infection fongiques sont corrélables à des conditions de vie précaires. Les difficultés d'accès à l'eau, la promiscuité, le climat chaud et humide sont des facteurs explicatifs de ces infections. Si un patient sur trois dans notre étude n'a pas accès à l'eau courante à son domicile et 11% n'ont pas d'électricité, les conditions de vie sont en amélioration. Selon l'Insee, au recensement de 2012, désormais 70% des ménages ont accès à l'eau à l'intérieur de leur logement, contre 38 % en 2007. (1) Une réhabilitation de l'habitat est une des premières mesures de santé publique que l'on peut 59 espérer. Dans les années à venir, certains quartiers de Mayotte, Kaweni qui est qualifié de plus grand bidonville de France , La Vigie et Magicavo Koropa doivent bénéficier de financements colossaux de l'ANRU (agence nationale de rénovation urbaine) dans le cadre d'un vaste programme national de rénovation des villes. Les priorités devraient être données à l'assainissement, au raccordement aux réseaux d'électricité et d'eau potable. Couverture vaccinale Figure 18 : ( ) spécificités du calendrier vaccinal à Mayotte et en Guyane 0-2 ans. source INPES BCG 91% des patients dont les données ont pu être recueillies sont vaccinés contre le BCG. Selon l'OMS, la couverture vaccinale dans les pays dont le BCG fait partie des programmes de vaccination de l'OMS est de plus de 80% (44). L'OMS recommande la vaccination des enfants dans les régions o la morbidité liée à mycobacterium tuberculosis est élevée. 60 Le vaccin ne prévient ni la primo infection et a une efficacité incertaine sur la tuberculose pulmonaire ( de l'ordre de 50%) mais éviterait 70% des tuberculoses miliaires et méningites tuberculeuses. (44) L'le de Mayotte connat une incidence de la tuberculose maladie en nette diminution depuis les années 2000 (de 25. 5 cas pour 100000 habitants en 2000 à 17. 7 cas pour 100 000 en 2009). La part de nouveaux cas pédiatriques est elle aussi en baisse : 19. 3% à 5. 2% en 2010. Ces résultats encourageants sont cependant nettement supérieurs à la métropole o l'incidence en 2012 est de 8. 2 cas pour 100 000 habitants en 2009. Mayotte est dans une zone géographique o la tuberculose maladie est un problème de santé publique majeur : incidence de 261 cas pour 100 000 habitants en 2009 à Madagascar, 39 cas pour 100 000 habitants en 2009 aux Comores. L'incidence aux Comores est en baisse constante depuis un vaste programme de lutte en 1988 (45)(46) Ces résultats montrent que la population pédiatrique du fait de la forte pression migratoire de pays en zone d'endémie, de la précarité des conditions de vie, est particulièrement vulnérable. Si la couverture vaccinale dans notre étude est satisfaisante pour les données disponibles, le manque de traçabilité pose question : 22% de données manquent du fait de carnets endommagés, indisponibles, inexistants. La vaccination peut être cependant évaluée selon la présence ou non d'une cicatrice BCG, ce que nous n'avons pas fait dans l'étude. En comparaison avec la métropole, une évaluation de la couverture vaccinale en 2009 des enfants à risque de tuberculose et entrant dans le cadre des recommandations de vaccination fait état d'une couverture de 44% chez les moins de deux ans en France métropolitaine. (47) Ainsi, la vaccination systématique des nourrissons à la maternité à Mayotte montre une efficacité certaine. La faisabilité est plus grande que l'évaluation au cas par cas par cas du risque de tuberculose comme en métropole, même si les recommandations sont claires. Cependant, des reports de vaccination du fait de grèves, de rupture de stock ont été constatés, entranant des retards vaccinaux. Hépatite B La prévalence de l'antigène Hbs a été estimée en 2012 à 3. 5 % à Mayotte. Cela fait de l'le une zone d'endémicité moyenne. Depuis 1999, la vaccination est instaurée à la maternité dès le premier jour de vie. Le Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) a réaffirmé l'importance 61 d'adapter ce calendrier vaccinal aux spécificités mahoraises : vaccination à M0 , M2 et M11. (28) La vaccination de nos patients est à jour pour 92. 6% de ceux dont les données ont pu être recueillies , pas loin des objectifs fixés par la loi de santé publique de 2004 (48). Cela montre l'efficience de la politique de vaccination précoce mise en place il y a quinze ans. En effet, en métropole, une estimation de la couverture vaccinale à l'âge de deux ans fait état de seulement 50% des enfants ayant reçu les trois doses de vaccin. DTP 76. 3% des patients pour lesquels les données sont disponibles sont à jour de leur vaccination. On est loin des objectifs de santé publique fixés par la loi de santé publique de 2004 à 95% de vaccination pour tous les vaccins sauf celui de la grippe (48). Selon la dernière étude de couverture vaccinale réalisée par l'InVS en 2012 (47), on peut avoir une estimation de la couverture vaccinale en France métropolitaine à trois tranches d'âge différentes : A l'âge de deux ans en France métropolitaine la couverture vaccinale est estimée en 2012 à 98. 4% pour les trois doses, et entre 91. 4 et 91. 7% pour les trois doses et le rappel. A l'âge de six ans, elle est estimée à 96. 7% pour le DTP et 95% pour la coqueluche. A l'âge de 15 ans, elle est estimée à 80. 5% pour le DTP et 57. 4% pour la coqueluche. Au niveau mondial, la couverture des nourrissons avec au moins trois doses de DTP est estimée à 83% en 2013, avec 129 pays qui ont une couverture supérieure à 90%. (33) Le recueil de médecins du monde sur l'année 2013 à Mayotte fait état de 79. 3% de patients à jour pour le DTP et 79. 7 à jour pour la coqueluche. (24) Ici encore, la proportion très élevée de données non relevées interroge sur la traçabilité des vaccins. L'intérêt d'une informatisation des données provenant des différentes structures : dispensaire, PMI, urgences parat nécessaire. Pneumocoque Seuls 51% des patients pour lesquels les données sont disponibles sont à jour. Cependant , il est à noter que la vaccination anti pneumocoque n'a été introduite qu'en 2006 , ce qui peut expliquer le faible taux de couverture vaccinale chez l'ensemble des moins de dix- huit ans. 62 ROR 52% des patients sont à jour, mais les données manquent pour près d'un patient sur 4. Au niveau national, selon les années et les tranches d'âge la couverture vaccinale par deux doses est de 51% (tranche des 24 mois en 2009) à 74% (tranche des 11 ans en 2003- 2004). (47) La couverture vaccinale est donc très insuffisante selon les objectifs de santé publique laissent à craindre une épidémie de rougeole comme on peut la voir en France métropolitaine. En conclusion, l'état vaccinal de notre échantillon montre une couverture satisfaisante pour les vaccins dont le schéma est commencé dès la maternité mais insuffisante pour les autres vaccins. Se pose également la question de la traçabilité des vaccins, le nombre de patients dont l'état vaccinal n'est pas évaluable en consultation de routine étant très élevé. HPV, méningocoque Le calendrier vaccinal adapté à Mayotte recommande la vaccination contre le méningocoque et l'HPV. Ces vaccins ne font pas partie des dotations du CHM, qui assure pourtant la quasi-totalité des soins primaires sur l'le. Etat nutritionnel 69 patients de moins de cinq ans sont concernés. Seul un patient souffrait de malnutrition aige sévère avec un rapport P/T inférieur à moins 3 DS (dérivation standard). Il a été hospitalisé. La prise en charge de la malnutrition est effectuée de manière conjointe entre la PMI, en charge du dépistage et le centre hospitalier de Mayotte avec le service de pédiatrie, qui initie la prise en charge en hospitalier lorsque le rapport P/T est inférieur à 3DS . 4, 3% des patients présente une malnutrition aige modérée à sévère, définie par un rapport P/T inférieur à -2DS. La prévalence dans notre population est moindre que dans l'étude Nutrimay de 2007 qui recense 7% de malnutris. La population vue en dispensaire à Mamoudzou est probablement biaisée : patients affiliés ou non qui ont la possibilité de régler les frais de déplacement, qui ne sont pas parmi les plus pauvres (renoncement aux soins). Il est à noter que la taille n'est pas un paramètre relevé par les aides-soignants à l'admission 63 du patient. Ainsi, sauf démarche expresse du médecin, le rapport P/T n'est pas calculable en routine de consultation de dispensaire. La mesure systématique de la taille des enfants en consultation est difficilement réalisable du fait du nombre très important de patients paramétrés : 150 patients environ pour un ou deux aides-soignants. Le Dr Marcher, pédiatre dans le service de pédiatrie propose le dépistage systématique par une mesure sans doute plus faisable : la mesure du périmètre brachial : la malnutrition aige modérée est définie par un périmètre brachial inférieur à 124 mm, la malnutrition aige sévère à un périmètre brachial inférieur à 115 m. Intégrer cette mesure à toute prise de paramètres des enfants, sans surcharge majeur de temps permettra un dépistage de masse de la malnutrition aige dans tous les centres de soins et non plus seulement en PMI. L'actualité est à une prise en charge ambulatoire le plus souvent, entre PMI et dispensaire. La référence au centre de pédiatrie n'étant seulement réservée aux complications ou aux échecs de traitement ambulatoire. Etat bucco-dentaire Un problème de méthodologie rend nos résultats difficilement interprétables et comparables. En effet l'OMS recommande la mesure de l'indice carieux pour évaluer l'état bucco-dentaire, avec un matériel adapté (sonde et lumière). Notre résultat n'est donc guère exploitable. UN SYSTÈME DE SOINS PRIMAIRE À CONSTRUIRE Rôle du médecin traitant Pour la WONCA, le rôle du médecin généraliste est notamment de gérer les problèmes chroniques et aigus, de coordonner les soins, d'agir de manière efficiente pour promouvoir la santé publique. Il a une action inscrite dans la durée(49). A Mayotte, on se heurte à plusieurs écueils : le turn-over important de médecins avec des contrats en dispensaire pour des durées brèves (à partir de six semaines) et la méconnaissance du contexte socio culturel des patients par ces médecins sont des barrières à une prise en charge globale et efficace des patients. Qui plus est, le turn-over important des médecins parait être un frein à une prise de décision 64 efficace dans la gestion des maladies chroniques : changement de traitement différé à chaque renouvellement avec une inertie thérapeutique, ou au contraire prises en charge sans continuité, différente à chaque consultation. En effet, les soins primaires sont majoritairement assurés par le secteur public, o, sur 160 postes seuls 65 sont pourvus par des médecins titulaires, le reste étant assurés par des contrats courts de remplaçants. (50) Il est pourtant montré que la prise en charge par un même médecin à Mayotte facilite l'observance pour les maladies chroniques des adultes. On peut probablement extrapoler ces résultats à la population pédiatrique (43). Permettre aux patients d'avoir un médecin de famille qui voit les enfants grandir, qui agit au fil des consultations pour la prévention et l'éducation à la santé est un enjeu à Mayotte comme dans l'ensemble des déserts médicaux du territoire français. Attirer des médecins titulaires, prêts à s'engager sur des durées plus longues, connaissant la culture mahoraise et comorienne est une priorité pour améliorer la santé publique dans ce département. En attendant, agir au sein des dispensaires pour favoriser la compliance semble essentiel : création d'ateliers d'éducation thérapeutique sur les modèles de ceux pour l'obésité et le diabète chez les adultes : on pense notamment à une école de l'asthme qui aurait tout son intérêt en centre de soins primaires, à des ateliers nutritionnels pour la prise en charge des enfants malnutris et de leur familles, sur le modèle de ceux instaurés par médecins du monde en 2013(24). La formation d'infirmiers et d'aides-soignants mahorais à l'éducation thérapeutique pourrait changer la prise en charge très insuffisante des maladies chroniques ou aigues et de la prévention de leurs complications. Le temps qui n'est actuellement pas pris par les médecins pourrait être délégué à d'autres soignants. L'éducation thérapeutique est en effet une priorité nationale de santé publique de 2007 tant elle a prouvé ses effets sur les maladies chroniques. L'actualité est à la responsabilisation et à l'autonomisation des patients et des familles : ainsi l'étude en cours à l'ARS familiarise les mères à la prise de températures avec l'utilisation de thermomètres frontaux. Le dispensaire ne dispenserait plus du soin de manière peut-être un peu paternaliste, mais accorderait une place à une décision médicale partagée. 65 Le dispensaire, géré par le Centre hospitalier Le carré de White, modélisation des soins primaires a été conceptualisé dès les années 1960. Il a été réactualisé par Greene en 2001(51). Il permet de comprendre l'approche en soins primaires et les concepts qui en découlent : la population vue n'est pas la même qu'à l'hôpital, avec une personne pour mille de la population générale qui serait finalement orienté en centre hospitalier universitaire. On conçoit que l'approche doit donc être différente : gestion des risques, considération de l'incidence et la prévalence des maladies dans une population sélectionnée. La gestion du centre de soins primaires par un centre hospitalier se heurte à ce modèle : grand nombre de consultations médicales s'apparentant pour certains à un tri : repérage des maladies graves et urgentes nécessitant une prise en charge hospitalière, reléguant tout le volet prévention et éducation thérapeutique à la portion congrue. Bien souvent, le nombre très important de consultations en dispensaire ne permette de gérer que le symptomatique. Le médecin généraliste ne remplit ainsi guère son rôle défini par la WONCA : gérer les pathologies aigues, dans le même temps que les pathologies chroniques, en ayant une démarche de santé publique. Expérience de médecins du monde : éducation à la santé Lors de mes remplacements ponctuels à Médecins du Monde, j'ai pu constater leur approche des soins primaires. Axés sur la prévention et l'éducation à la santé, ils replacent la mère dans un rôle plus actif. Seuls les patients justifiant d'une consultation médicale sont vus en consultation. Les enfants amenés pour des motifs tels rhinorrhée, fièvre depuis ce jour ne sont pas examinés. A l'interrogatoire, les critères de gravité sont recherchés, puis chaque mère et enfant bénéficient d'éducation à la santé : apprentissage des désobstructions rhino-pharyngées, apprentissage des consignes de réhydratation en cas de diarrhée, conduite à tenir en cas de fièvre. La recette du sérum physiologique et du soluté de réhydratation orale est expliquée à chaque maman. Ainsi une autonomie est laissée à la mère, la rendant indépendante des consultations itératives au dispensaire pour se procurer du sérum physiologique. Elle économise aussi les frais de déplacement au dispensaire et bien souvent les 10 euros de frais de consultation. 66 Exemple de la Guyane : un accès au soin pour tous La Guyane comptabilise 35% d'étrangers en ses terres. Au recensement de 2011, 82 987 habitants étaient étrangers, sur une population recensée à 241 982 (52) La protection sociale y est identique qu'en France métropolitaine. La CMU, la CMUc et l'AME permettent à la population d'accéder aux soins. 10% des résidents en Guyane bénéficient de l'AME et parmi les bénéficiaires de l'AME, 10% sont Guyanais. Pour les nombreux Guyanais qui n'ont pas fait les démarches d'affiliation (population en milieu reculé le long des fleuves), les centres de santé dispensent des soins, sans condition d'affiliation, sans condition de paiement ni de régularité de séjour. Par ailleurs, la permanence d'accès aux soins de santé est effective avec des consultations médicales assurées ainsi que la délivrance de médicaments. En Guyane, on soigne les patients sans avoir à se préoccuper de la situation de ceux-ci, que ce soit dans le secteur public ou privé. Le rôle des médecins reste limité au soin, le médical ne se mêlant pas à l'administratif. On n'a pas ce glissement du rôle de soignant à celui de régulateur administratif que l'on peut observer à Mayotte. L'AME, la CMU et la CMU-c ont été instaurée en même temps que dans les autres départements, la Guyane étant déjà un département français dans les années 2000. Le rapport de Claude Goasguen sur l'AME, rédigé en 2014, parlant de dispositif à bout de souffle évoque le coût majeur de l'AME en Guyane. Il préconise de développer dans un système de coopération les hôpitaux des pays limitrophes, en particulier à Maripasoula, au Surinam, le système de l'AME n'entrainant qu'un appel d'air. Par ailleurs, il insiste sur le fait que les dépenses de santé liées aux étrangers en situation irrégulière sont probablement sous- estimées, une partie des dépenses étant absorbée dans le déficit général de l'hôpital. Il prévient du surcout attendu à court terme si la disposition était appliquée à Mayotte, mais le pense inévitable : le déficit des établissements ne saurait être réduit sans cette mise en place. (53) On peut penser que cette différence entre ces départements bien semblables sur certains points est due au refus des gouvernements d'instaurer un budget dédié, qui serait colossal à court terme, et de prendre en compte les conséquences à moyen terme, sans doute plus favorables. 67 CONCLUSION Cette étude, en ayant eu lieu dans le système de santé public étaye de manière chiffrée des faits dénoncés depuis plusieurs années par le secteur associatif : Les difficultés d'accès aux droits des populations les plus précaires notamment le droit à la santé pour les enfants. La précarité administrative de leurs parents empêche ces patients de construire sereinement un avenir. Les conditions de vie sont toujours dégradées malgré les améliorations de ces dernières années. Des mesures fortes à grande échelle sont attendues pour améliorer la salubrité des logements et améliorer ainsi l'état sanitaire des enfants, population la plus vulnérable. L'accès aux soins et à la Sécurité Sociale est également une condition nécessaire à l'amélioration de la santé des mineurs. La mise en place de l'AME, la CMU et la CMUc doit avoir lieu dans une politique de rattrapage avec la métropole. En plus de ces mesures, la simplification des démarches administratives pour l'affiliation à la sécurité sociale est cruciale. En attendant, l'affiliation directe des mineurs à la sécurité sociale devrait pouvoir être automatique comme suggéré par le Tribunal des Affaires Sociale de Mayotte. Par ailleurs, le principe de gratuité des soins pour les mineurs en situation de précarité définit par l'ordonnance n2012-785 du 31 mai 2012 n'est pas appliqué à Mayotte. Ce travail aura montré la vulnérabilité et la précarité des mineurs, premières victimes d'un système de santé qu'ils n'ont pas choisis. Pour améliorer leur état sanitaire et social, l'amélioration de l'accès aux soins parait une première mesure nécessaire mais non suffisante. 68 ANNEXE 1 : PROCEDURE D'ADMISSION au bureau des entrées des mineurs Patient enfant mineur -18 ans se présentant au Bureau des Entrées du Centre Hospitalier de Mayotte pour faire les formalités d'admission. L'agent du Bureau des Entrées demande au patient l'original de son attestation de sécurité sociale ou la carte vitale et une pièce d'identité pour s'assurer de son identité. Deux cas se présentent : Ier cas : Patient Affilié L'agent du Bureau des Entrées enregistre le patient et édite : Un bon de circulation pour le service, un bon de circulation pour la pharmacie une plaquette d'étiquettes. L'agent remet ces trois documents au patient et l'oriente vers le service concerné IIème cas : Patient non affilié L'agent du Bureau des Entrées demande au patient de régler la provision de la consultation. Le patient règle la provision : L'agent du bureau des Entrées encaisse la provision, enregistre le patient et édite : Un reçu Un bon de circulation pour le service, un bon de circulation pour la pharmacie une plaquette d'étiquettes. Le patient muni de ces trois derniers documents est ensuite orienté vers le service concerné et l'agent du bureau des entrées lui donne un bon de règlement enfant (document ci- dessous) lui demandant de prendre rendez-vous avec la Permanence d'Accès aux Soins de Santé (PASS) pour faire un bilan social. BON DE RèGLEMENT ENFANTS Votre N IPP : . a été soigné le - Prénom) enfant (NOM, 69 - pour des soins courants. Vous n'avez pas présenté une attestation de Sécurité Sociale. Vous avez peut être droit à la Sécurité Sociale. Afin de faire le point sur votre situation sociale, veillez prendre rendez-vous avec le service social de la PASS situé au bureau des entrées de l'hôpital de Mamoudzou, rendez-vous : 0269. 61. 86. 39), avant toute consultation. Dans cette attente vous êtes redevable au CHM de la somme de -. Agent BE : Ne pas oublier de rappeler le dossier pour enregistrer la particularité (Téléphone du secrétariat pour prendre payant Patient non affilié ne peut pas payer la provision L'agent crée le patient dans la base HEXAGONE avec la particularité PASS accès aux soins L'agent du Bureau des Entrées édite : 1. Un bon de circulation pour le service, 2. une plaquette d'étiquettes. Centre Hospitalier de Mayotte Bon n 1/50 Bureau des Entrées Date du Rendez-vous BON DE FORMALITES D'ADMISSION BUREAU DES ENTREES ENFANTS Veuillez cochez la (les) case(s) qui correspond (ent) au type d'admission du patient, à remplir par le médecin Nom du Patient : Prénom : Numéro IPP : Date de naissance : . Nom et adresse des parents : Nom du Médecin . Signature Avec délivrance de médicaments oui non 1/ 70 Consultation CS : AGD SOINS COURANTS 2/ Hospitalisation de Jour HJ : AGD HJ COURANT 3/ Hospitalisation complète HC : AGD HC COURANT SI LE PATIENT RELEVE DU COURANT orientation vers la PASS (permanence d'accès aux soins de santé) : Bon ACCÈS PASS AGD : Etat des personnes pour lequel le défaut de soins peut entraner une Altération Grave et Durable de l'état de santé (art. L. 6416-5) COURANT : Soins ne nécessitant pas de prise en charge en AGD Et donne un bon d'admission Enfants de couleur rose (document ci-dessus) Le patient muni de ces deux documents est ensuite orienté vers le service concerné. A la suite de la consultation, le médecin remplira le bon d'admission Enfants de couleur : Avec délivrance de médicaments ou non et Consultation AGD ou soins courants. Après la consultation du médecin, le patient est invité à se rendre au bureau des entrées. L'agent du Bureau des entrées éditera : un bon de circulation pour la pharmacie ou la fiche de liaison pharmacie dans le cas o le médecin coche la case oui pour la délivrance de médicaments. L'agent du bureau des entrées remettra au patient un bon de règlement enfant précisant que la personne responsable de cet enfant est redevable au CHM du montant de 71 la provision. Il demande au proche du patient de prendre rendez-vous avec la PASS pour un bilan social. BON DE RèGLEMENT ENFANTS enfant (NOM, Prénom) Votre N IPP : . a été soigné le - - pour des soins courants. Vous n'avez pas présenté une attestation de Sécurité Sociale. Vous avez peut être droit à la Sécurité Sociale. Afin de faire le point sur votre situation sociale, veillez prendre rendez-vous avec le service social de la PASS situé au bureau des entrées de l'hôpital de Mamoudzou, rendez-vous : 0269. 61. 86. 39), avant toute consultation. prendre (Téléphone du secrétariat pour Dans cette attente vous êtes redevable au CHM de la somme de -. Agent BE : Ne pas oublier de rappeler le dossier pour enregistrer la particularité PASS accès aux soins 72 ANNEXE 2 : questionnaire QUESTIONNAIRE : 1-Consentement obtenu : Oui Non 2- MAJEUR ACCOMPAGNANT à la consultation LEGAL : parent DAP famille d'accueil NON LEGAL : apparenté non apparenté PAS DE MAJEUR ACCOMPAGNANT 3- IDENTIFIANT DE L'ENFANT : sexe F M âge lieu de naissance : Mayotte Comores Reunion Madagascar métropole Afrique NR depuis combien de temps à Mayotte : nombre d'années ATCD d'expulsion : O N nationalité père : COMORIENNE : Anjouanaise Mohelienne Grande Comorienne FRANCAISE MALGACHE pays d'Afrique Continentale mère : COMORIENNE : Anjouanaise Mohelienne Grande Comorienne FRANCAISE MALGACHE pays d'Afrique Continentale Lieu d'habitation père : Mayotte Reunion metropole Comores autre pays décédé incarcéré NSP Lieux d'habitation mère : Mayotte Reunion metropole Comores autre pays décédé incarcéré NSP 4-CONTEXTE SOCIAL : commune de résidence qui héberge l'enfant : parents DAP apparenté sans DAP Non 73 apparenté sans DAP personne NSP domicile : eau courante ? O N électricité ? O N scolarisation/ niveau scolaire : classe d'âge retard scolaire 1an- 2ans 3ans 4ans - >4ans déscolarisé 5- CONTEXTE SANITAIRE : *motif de consultation : infectieux ORL -opht- Stomato Infection Cut digestif bronchopulmonaire trauma certificat suivi autre *date de dernière consultation : mois >12 mois *affiliation CSSM : O N *Paiement de la consultation : O N *vaccins : BCG : vacciné non vacciné retard NSP VHB : vacciné non vacciné retard NSP DTPc : vacciné non vacciné retard NSP pneumocoque : vacciné non vacciné retard NSP ROR : vacciné non vacciné retard NSP *état nutritionnel si ans : rapport P/T : Z score (OMS2005) med état bucco dentaire : présence de dents CA O co retard à la consultation selon le médecin : O N devenir après consultation : domicile urgences chir ambu pediatrie Observations 74 ANNEXE 3 : questionnaire de médecins du monde 75 76 77 78 79 ANNEXE 4 : Parcours de vie mineurs isolés, propos recueillis durant les consultations S, 17 ans S est une jeune fille née à Mayotte, sans papiers, de parents anjouanais. A l'expulsion de ses parents, quand S. a eu 12 ans, S. est prise en charge par la sœur de sa mère. A l'âge de 15 ans, elle est mariée religieusement à un homme de 17 ans son ané. Elle accouche de son premier enfant à l'âge de 16 ans. L'enfant a la nationalité française car né sur le sol français d'une mère née en France. De ce fait, S attend elle-même un titre de séjour en tant que mère à charge d'un enfant français. Son mari n'est pas français. Elle me confie bien aimer son mari car il paie les factures et lorsqu'il n'est pas avec sa première épouse s'occupe bien d'eux S. n'a pas poursuivi sa scolarité à l'issue de la troisième après avoir échoué son BEPC, enceinte de son enfant. Elle s'occupe de lui toute la journée. N, 4 ans N est petit garçon qui consulte habituellement dans le secteur nord de l'le. Il consulte à Mamoudzou pour de l'eczéma, en compagnie de la cousine de son père. Il est noté dans le carnet que N est un mineur isolé déjà suivi en PMI à Mtsamboro. Sa cousine m'explique que N est arrivé il y a six mois, pour traiter sa dermatite atopique. Il serait arrivé seul en kwassa kwassa. La sœur de son père l'a d'abord pris en charge. Son mari a décidé il y a peu qu'ils ne pourraient plus s'en occuper. N. a donc été confié moins d'une semaine auparavant à cette cousine qui l'emmène aujourd'hui. L'enfant est mutique, triste, abattu. La dermite atopique a d'abord été traitée par cures de corticoïdes, puis par émollients simples, qui suffisent depuis plusieurs mois. Je m'enquiers du projet de vie de cet enfant après avoir réexpliqué la bénignité de son affection. La cousine me répond que l'enfant va rester auprès d'elle, pour pouvoir étudier à Mayotte. Un rapprochement avec les parents n'est pas envisagé. N. n'a pas pu bénéficier d'une place en maternelle cette année. La cousine ne sait pas que l'obligation de scolariser les enfants sans papiers prend fin à l'âge de seize ans. D, 15 ans Je vois D pour la première fois après son arrivée en kwassa-kwassa en compagnie de son grand frère . Il consulte en dispensaire pour prise en charge d'un défaut de consolidation de fracture. Il aurait eu une fracture de la palette humérale et une luxation du coude quelques années auparavant suite à une chute de manguier. Il aurait été traité par immobilisation simple pendant un mois puis secondairement opéré. Depuis, le coude est en flexion irréductible à 40. Il a donc pris le kwassakwassa pour prise en charge spécialisée. Il n'y a aucune trace de son dossier médical. Après bilan radiologique, je l'adresse donc vers le chirurgien orthopédique. Je revois D quelques mois plus tard, pour des résultats . Il a vu le chirurgien, qui conclue 80 sur le carnet bleu cal vicieux, aucune prise en charge possible . Je demande au jeune homme s'il a bien compris. Il acquiesce. Il me dit vouloir rester à Mayotte, car mis au ban de son village d'origine. Il n'a là-bas accès à aucune formation ni à aucun travail . Il dit être une charge trop lourde pour sa famille. Il précise là-bas je suis foutu, je suis rien . Il a conscience n'avoir droit à rien à Mayotte, n'avoir aucun espoir de guérison mais souhaite rester sur le territoire, préférant la condition de clandestin à Mayotte que celle d'infirme dans son village. Je l'ai vu pour la dernière fois en octobre, il n'était pas scolarisé, et vivait chez des amis . 81 BIBLIOGRAPHIE 1. Epsilon : Recensement : 212 600 habitants à Mayotte en 2012, la population augmente toujours fortement. 2. Médecins du Monde. Rapports d'acitivité 2012 Mayotte MAYOTTE 03 2012. pdf 3. Ntab B, Gandin P, Castetbon K, Sissoko D, Vernay M. Etat nutritionnel et activité physique à Mayotte, France : premiers résultats de l'étude NutriMay 2006. Bull Epidémiol Hebd. 2007 ; 489. 4. Guyot D. Les mineurs isolés à Mayotte : Contribution à l'observatoire des mineurs isolés. 2012. 5. Michalon T. 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L'AME, un dispositif à bout de souffle. 85 Serment médical Au moment d'être admise à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis(e) dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonorée et méprisée si j'y manque. 86 RÉSUMÉ Introduction 50 % de la population de Mayotte est âgée de moins de dix-huit ans. C'est aussi le département le plus pauvre de France, avec un taux de mortalité infantile quatre fois supérieures à la métropole . 80% des logements sont insalubres. De plus, 3000 mineurs sont isolés, dont 500 entièrement livrés à eux-mêmes. Le but de cette étude est d'évaluer l'état sanitaire et social des mineurs consultant en dispensaire de Jacaranda, à Mamoudzou, chef-lieu de Mayotte. Patients et méthode Il s'agit d'une étude prospective uni centrique se déroulant du 1er juillet au 30 octobre 2014. Les patients et leurs accompagnants ont répondu à un questionnaire standardisé, permettant d'avoir des données démographiques, sociales, et sanitaires. Des obstacles à l'accès au soin ont été recherchés. Résultats 159 patients ont été inclus. 80% sont nés à Mayotte . 43. 3% des patients ne sont pas affiliés à la sécurité sociale. 7. 9% des patients entre 6 et 16 ans ne sont pas scolarisés. Un tiers des patients n'a pas accès à l'eau courante à son domicile. Les patients consultent pour des infections ORL, cutanées et digestives en premier lieu. La couverture vaccinale est comprise entre 51, 8% et 92, 8 % selon les vaccins. Le recours au soin est retardé chez près d'un patient sur six. 32. 1% des patients paient les frais de consultation. Discussion Une grande partie des patients vit dans des conditions socio-économiques précaires rendant leur état de santé précaire. De plus l'accès aux soins est rendu difficile par l'absence de couverture sociale, la non-application de la gratuité des soins pour les mineurs pourtant définie par la loi. TITLE : Health and social status of children in primary care center in Mamoudzou (Mayotte), a prospective study from july to october 2014 DISCIPLINE : médecine générale Mots clés : accès aux soins, précarité, soins primaires, mineurs , Mayotte 87 | HAL | Scientific |
L'anémie hémolytique acquise ; relation de trois cas dont deux traités par A. C. T. H | WMT16 | Scientific |
Stomathérapie, stomies, appareillages, soins et complications | WMT16 | Scientific |
Le conseil génétique dans la neurofibromatose. A propos d'une étude de 53 familles | WMT16 | Scientific |
LES RÉFÉRENCES DANS UN ARTICLE DE RECHERCHE Christiane Le Loudec To cite this version : Christiane Le Loudec. LES RÉFÉRENCES DANS UN ARTICLE DE RECHERCHE. Annales de Recherches Vétérinaires, INRA Editions, 1982, 13 (3), pp. 267-291. hal-00901384 HAL Id : hal-00901384 Submitted on 1 Jan 1982 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. LES RÉFÉRENCES DANS UN ARTICLE DE RECHERCHE Christiane LE LOUDEC Institut National de la Recherche Agronomique, Station de Pathologie de la Reproduction, 37380 Nouzilly, France Plan lmportance des références Problèmes dus aux références 1. Citation des références dans le texte 1. 1. Systèmes de citation des références 1. 2. Citations et structures des phrases 1. 3. Règles de citation 1. 4. Présentation des citations 1. 5. Comment ne faire qu'une seule frappe du texte ? 2. Liste des références 2. 1. Ordre de citation : système numérique 2. 2. Ordre alphabétique de noms d'auteurs : système alpha-numérique 2. 3. Système nom d'auteur et année de publica- tion 2. 4. Frappe de la liste des références 3. Types de références 3. 1. Article publié dans un périodique 3. 2. Ouvrages et monographies 3. 3. Ouvrages ou périodiques ? 3. 4. Communications faites lors de réunions 3. 5. Thèses et mémoires de fin d'études 3. 6. Documents publiés non accessibles pour l'auteur 3. 7. Autres publications 3. 8. Communications personnelles 3. 9. Résultats non publiés, en cours de publica- tion Valeur informative des références Types de références Accessibilité REFERENCES IN RESEARCH ARTICLES. - After firstly presenting the various systems of quotation currently in use, the different types of references are analysed. Solutions to the main difficulties encountered when writing an article are given in form of examples presented in tables. Summary lmportance des références Dans un article de recherche, les références ont au moins trois raisons d'être. Dans l'Intro- duction, elles fournissent les éléments pour définir le problème étudié dans l'article. Dans le Matériel et Méthodes, elles évitent la répétition et la description des techniques déjà publiées. Dans la Discussion, elles apportent des éléments de comparaison entre les résultats rapportés dans l'article et les résultats déjà publiés. Les références indiquées ne justifient leur rôle que si elles sont accessibles, non seulement à l'auteur, mais aussi aux lecteurs. Face aux difficultés rencontrées lors de la rédaction, beaucoup d'auteurs oublient l'impor- tance des références pour les lecteurs. Un lecteur spécialiste peut dire, à partir des références indiquées dans le Matériel et Méthodes, si les résultats publiés sont plus ou moins crédibles. Les références utilisées dans l'Introduction et dans la Discussion lui permettent de juger immédiatement des connaissances de l'auteur. Par contre, le lecteur non spécialiste ne pourra apprécier la valeur du travail qu'après vérification de toutes les informations transmises par l'arti- cle. Il consultera les articles cités. Aussi, quel que soit le niveau de connaissances du lecteur potentiel, toute erreur dans l'énoncé des référen- ces lors de la citation dans le texte ou dans la liste entrane un préjudice, tout d'abord au travail rapporté dans l'article, puis à son auteur et enfin au groupe auquel il appartient. Problèmes dus aux références Lorsqu'un chercheur commence à rédiger ses résultats, le choix du périodique qui les publiera n'est pas encore définitif. Il est très rare qu'un manuscrit puisse être soumis à un seul pério- dique. Des travaux sur l'immunité anti-bacté- rienne mesurée après infection expérimentale peuvent être publiés par des périodiques de pathologie, de microbiologie et/ou d'immunolo- gie. De plus, s'ils ont été observés sur une espèce domestique, ils peuvent être publiés par des périodiques vétérinaires. Ainsi un tel manus- crit peut être soumis pour publication au moins à onze périodiques (tabl. 1). Il est tentant de leur donner une forme qui permettrait de le soumettre à l'ensemble de ces onze périodiques. La présentation matérielle du texte, des tableaux et des figures est maintenant standardisée pour l'ensemble des périodiques scientifiques. Mais il n'en est pas de même pour la citation des références dans le texte et leur présentation dans la liste à la fin de l'article. La citation dans le texte peut se faire avec un numéro ou avec le nom d'auteur et l'année de publication. Selon le périodique sollicité, la nature, l'ordre et la présentation des éléments de chaque référence varient (tabl. 1). Enfin les références peuvent être de nature différente : articles de recherche, ouvrages, etc. Les règles de citation des travaux antérieurs dans le texte et la présentation des références dans la liste sont données dans les recommanda- tions (ou instructions) aux auteurs de chaque revue. Ces recommandations sont publiées sous une forme succincte dans chaque fascicule ou/et sous une forme détaillée dans le premier fasci- cule de l'année ou lors d'une réorganisation du périodique. En général, les auteurs les considè- rent comme des contraintes et les appliquent sans comprendre leur nécessité d'o les nom- breuses erreurs relevées dans les manuscrits soumis pour publication. Le but de cet article est de montrer aux auteurs que ces recommandations correspon- dent parfois à une certaine logique et de leur fournir quelques solutions aux problèmes ren- contrés lors de la préparation d'un manuscrit. Après avoir présenté les systèmes de citation actuellement en vigueur, nous indiquerons les éléments à fournir au lecteur en fonction de la nature de la référence. Les règles observées dans les Annales de Recherches Vétérinaires et une liste de titres abrégés des périodiques les plus fréquemment cités dans les Annales de Recher- ches Vétérinaires sont données en annexe. 1. Citation des références dans le texte 1. 1. Systèmes de citation des références Actuellement, il existe deux systèmes de citation : l'un, le système Harvard, cite les noms d'auteurs suivis de l'année de publication ; l'autre, le système numérique, utilise un numéro attribué à la référence. Ce numéro est fonction de l'ordre de citation dans le texte. Il peut aussi dépendre de l'ordre alphabétique par nom d'auteur de l'ensemble des références citées dans l'article : c'est alors le système alpha- numérique. L'un et l'autre système de citation ont de farouches défenseurs. Les arguments utilisés en faveur de l'un ou de l'autre reflètent souvent des habitudes de travail. L'indication des noms d'auteurs et année de publication donne au lecteur un renseignement immédiat, tandis que les références numériques obligent à consulter la liste des références. L'utilisation des références numérotées facilite la lecture là o les noms d'auteurs et année de publication hachent le texte. 1. 2. Citations et structures des phrases Quel que soit le système de citation adopté par le périodique, il existe deux manières d'indiquer les références dans le texte. L'une attribue au nom d'auteur un rôle actif dans la structure de la phrase, l'autre, non. Un nom d'auteur peut, par exemple, être le sujet d'un verbe : En 1980, Durand a déjà démontré l'existence d'une relation entre les deux paramètres selon le système Harvard, ou En 1980, Durand (5) a déjà démontré l'existence d'une relation entre les deux paramètres selon le système numérique. Les noms d'auteurs peuvent aussi constituer une information indé- pendante de la structure de la phrase : L'exis- tence d'une relation entre les deux paramètres a déjà été démontrée (Durand, 1980) ou L'exis- tence d'une relation entre les deux paramètres a déjà été démontrée (5) . Actuellement il apparat une nette préférence pour la seconde manière. Elle élimine tous les mots sans information réelle. Ainsi l'attention du lecteur est attirée sur l'information précise que l'auteur veut transmettre. Même lorsque l'auteur se réfère à plusieurs articles, il est préférable de faire apparatre la succession des noms d'auteurs et année de publication et des numéros entre parenthèses. La valeur de ces épreuves a été soulignée par Nicoletti (1969), Alton et al. (1975) peut être remplacé par La valeur de ces épreuves a déjà été soulignée (Nicoletti, 1969 ; Alton et a/. , 1975) . De même, il s'agit d'antigènes intracel- lulaires : Diaz et Doronsoro (1971), Diaz (1972) doit être remplacé par il s'agit d'antigènes intracellulaires (Diaz et Doronsoro, 1971 : Diaz, 1972) . 1. 3. Règles de citation La citation de tout document sous-entend que celui-ci a été lu par l'auteur. La citation d'un nom d'auteur est toujours complétée par un numéro de référence ou une année de publication. Le lecteur doit pouvoir identifier la référence rapportant l'information. Lors de la citation dans le texte, l'auteur donne les éléments pour retrouver les références dans la liste. L'identification d'une référence numéro- tée ne présente aucune difficulté. Un numéro correspond à une référence. Par contre, dans le système Harvard, plusieurs articles d'un même auteur publiés la même année peuvent être cités dans un même article. L'identification de chaque référence exige alors une information supplé- mentaire. La règle, presque générale, est de faire suivre l'année de publication par une lettre minuscule : Guillaume (1973a) . Lorsque deux articles cités, publiés la même année, ont des auteurs homonymes, l'ambiguïté née par les noms d'auteurs peut disparatre en ajoutant les initiales des prénoms. Lorsque plusieurs articles sont cités au même endroit, la lecture est facilitée par une présenta- tion par ordre croissant pour les références numérotées et par ordre chronologique pour les références nom d'auteur et année de publication. Lorsque plusieurs articles d'un même auteur sont cités au même endroit, son nom est donné une seule fois, puis les années de publication des articles cités sont précisées par ordre chronolo- gique. Lorsqu'un ouvrage comportant plusieurs volu- mes est cité dans son ensemble, le nom d'auteur est suivi part la première et dernière années de publication de chaque volume : (Euzeby, 1963-1967). Lors de la citation, le nombre d'auteurs à indiquer par référence est en général limité. Il varie selon le périodique : deux, trois ou quatre. Pour signaler que l'auteur cité n'est pas seul, on précise soit et coll. (abréviation de et collaborateurs ), soit et ai. (abréviation de la locution latine et al I. La citation de référence sans auteur personna- lisé se fait en considérant l'organisation scienti- fique, le comité, l'institution, la société, etc. , responsable de l'article : Fédération Internatio- nale de Laiterie, 1979 . De même pour la citation d'un ouvrage plus connu sous son titre, il est préférable d'indiquer ce titre plutôt que ses auteurs : Berge s manual, 1974 . La citation de texte, réellement anonyme, se fait en considérant que l'auteur se nomme Anonyme (Anonyme, 1972). 1. 4. Présentation des citations La présentation des citations dans un texte n'est pas homogène dans un système donné. Dans le système Harvard, les noms d'auteurs peuvent être en lettres majuscules ou seulement avec la majuscule initiale. Le nom peut être ou non séparé de l'année de publication par une virgule. Une hétérogénéité de présentation appa- rat aussi dans les périodiques utilisant les systèmes numérique et alpha-numérique. Le numéro de la référence peut être indiqué sur la même ligne que le texte, au-dessus de la ligne de texte (en position indice supérieur) avec ou sans parenthèses. De plus, ces numéros peuvent être imprimés avec des caractères différents, romains ou italiques, gras ou maigres. Lorsque plusieurs références sont citées au même endroit, les signes typographiques sépa- rant les noms d'auteurs et années de publication ou les numéros de référence varient aussi selon les périodiques. Dans les Annales de Recherches Vétérinaires, les noms d'auteurs sont écrits avec une majus- cule initiale. Le nom d'auteur et l'année de publication sont séparés par une virgule. Un point-virgule sépare les citations successives : (Pearce, 1978 ; Scherrer, 1977). 1. 5. Comment ne faire qu'une seule frappe du texte ? Les systèmes de citation associés aux varia- tions de présentation obligent le malheureux auteur dont le manuscrit a été refusé par un périodique utilisant les références numérotées, à refaire une nouvelle frappe pour soumettre son manuscrit à une revue utilisant les noms d'au- teurs et année de publication. L'utilisation de machine à mémoire résout ce problème en remplaçant les numéros de références par les noms d'auteurs et année de publication. Mais tous les auteurs ne disposent pas encore d'une telle machine. Néanmoins, il existe une possibilité de ne faire qu'une seule frappe complète du texte. Le texte dactylographié avec les noms d'auteurs et année de publication est photoco- pié. Les noms d'auteurs et années de publication peuvent alors être remplacés sur la photocopie par les numéros des références. L'inverse ne peut se faire : les noms d'auteurs et années de publication demandent toujours plus de place que les numéros de référence. 2. Liste des références Outre les différences de présentation, l'ordre de ces références dans la liste varie selon le système de citation choisi par le périodique. Le système numérique exige une liste de références par ordre de citation dans le texte. Le système alpha-numérique entrane une liste par ordre alphabétique de nom d'auteur. Le système nom d'auteur et année de publication utilise aussi une liste par ordre alphabétique de noms d'auteurs mais les articles cités dans le texte par le nom du premier auteur suivi de et coll. ou et al. sont groupés par ordre chronologique après les autres articles du premier auteur. L'élaboration de ces listes à partir des articles eux-mêmes (ou de leur photocopie) évite beau- coup d'erreurs. L'utilisation de documents inter- médiaires est souvent à l'origine de fausses références . Une dernière lecture des articles cités permet de vérifier si l'information utilisée existe bien dans l'article cité. Enfin, tous les articles cités dans le texte doivent apparatre dans la liste et tous les articles constituant la liste doivent être cités dans le texte. 2. 1. Ordre de citation : système numérique L'auteur attribue un numéro aux références au fur et à mesure de leur citation dans le texte. La première référence citée a le numéro 1. Il permet d'identifier la référence dans la liste ; en consé- quence, il constituera le premier élément de la référence. Les références seront présentées par un numéro croissant. Ce système évite tout problème de classement ou d'identification de référence. Mais il rend difficile l'exploitation d'une telle liste sans le texte. De plus, il ne permet pas de vérifier rapidement si tel article a été cité. 2. 2. Ordre alphabétique de noms d'auteurs : système alpha-numérique (tabl. 2) Les défauts reprochés au système numérique sont éliminés. Les références sont numérotées à partir de la liste par ordre alphabétique de noms d'auteurs de l'ensemble des références citées dans l'article. Il est alors aisé de vérifier que tel article a été cité ou de retrouver une référence. Les articles d'un même auteur sont classés par ordre chronologique. Comme chaque référence est numérotée, les erreurs de classement dans la liste n'ont aucune conséquence. La référence est identifiée dans le texte par son numéro. Ainsi, dans la liste, le premier élément de chaque référence doit être ce numéro. Mais la visualisation de l'ordre alphabé- tique exige que le nom d'auteur soit le second élément. Or, dans de nombreux pays, les initiales des prénoms précèdent le nom. La visualisation du nom du premier auteur oblige à inverser cet ordre traditionnel. Certains périodiques inversent systématiquement cet ordre. D'autres le font uniquement pour le premier auteur. L'établissement de l'ordre alphabétique peut parfois poser des problèmes en particulier avec les noms composés, les noms comportant une particule, une préposition, un article, un trait d'union ou une apostrophe. Très peu de pério- diques précisent les règles à observer dans de tels cas. En l'absence d'indication, deux possibi- lités existent : l'une est de respecter la règle en vigueur dans le pays o vivent les auteurs ; l'autre est de considérer que le nom constitue un tout indissociable. Cette dernière solution pré- sente le moins de difficultés. Les particules, prépositions et articles sont intégrés au nom. Ainsi Van Dellen sera classé à Van Dellen et non pas à Dellen (Van) . Quelle que soit la solution adoptée, l'orthogra- phe des noms d'auteurs dans la liste doit être identique à celui indiqué lors de la citation. Les signes typographiques n'interviennent pas dans l'ordre alphabétique. Les traits d'union ou les apostrophes ne sont pas considérés dans le classement : D'Amino sera classé entre Da- mine et Damori ; AI-Abbassy entre Alabbary et Albertini . Les noms composés tels que Aller Ganedo ou les noms comportant des abréviations tels que McAdaragh ou St-Aubin sont consi- dérés comme un tout. Ainsi Aller Ganedo se classera entre Allen et Allergartner , McAdaragh après Maclntosch et St- Aubin avant Staudinger . Dans les cas d'homonymes, l'ordre alphabé- tique est établi sur les initiales des prénoms. Andrews E. J. sera classé avant Andrews J. F. et après Andrews A. H. S. . Déterminer le nom de famille et le prénom peut parfois poser des problèmes. Seule une parfaite connaissance des règles en vigueur dans le pays d'origine les résout. Toutefois, deux possibilités peuvent aider les auteurs : la première consiste à vérifier dans les références de l'article comment lui-même se cite ; la seconde est de chercher dans un bulletin de documentation ou une revue bibliographique comment cet aticle est réfé- rencé. Les références sans auteur personnalisé ou réellement anonymes sont insérées dans l'ordre alphabétique en fonction de l'indication utilisée lors de la citation : Fédération Internationale de Laiterie se classera entre Fabricio et Fen- derovich ; cc Anonyme entre Anémone et Apparit . 2. 3. Système nom d'auteur et année de publica- tion (tab/. 3J Dans ce système de citation, l'information transmise au lecteur est le nom d'auteur et l'année de publication, d'o le classement par ordre alphabétique de noms d'auteurs et par ordre chronologique dans le cas de plusieurs articles écrits par le même auteur. Lorsque la citation comporte le nom du premier auteur suivi de et coll. ou de et al , la référence doit être classée après les articles que le premier auteur a écrit seul puis par ordre chronologique de publication et non par ordre alphabétique des noms des autres co-auteurs. Cette irrégularité différencie la liste du système alpha-numérique de celle du système nom d'auteur-année de publication. Cette anomalie a pour origine l'information transmise au lecteur : le nom du premier auteur et l'année de publica- tion. Le premier élément de la référence dans la liste sera donc le nom d'auteur, ensuite est indiquée l'année de publication. Les Annales de Recherches Vétérinaires utili- sent le système nom d'auteur-année de publica- tion avec emploi de et al au-delà de deux auteurs. Les références citées dans le texte sous forme abrégée apparatront par ordre chronolo- gique entre les articles du premier auteur présentés eux aussi par ordre chronologique et les articles écrits par ce même auteur en collaboration avec un seul co-auteur présentés, eux, par ordre alphabétique des noms des co- auteurs. 2. 4. Frappe de la liste des références La liste des références est certainement le travail le plus fastidieux pour la personne qui dactylographie l'article. En effet, la nature et la présentation des éléments varient selon les périodiques (tabl. 1). A l'hétérogénéité de pré- sentation des éléments, s'ajoute la variation dans l'ordre des références : trois listes sont possi- bles. Devant une telle situation, il est impossible d'éviter la frappe de la liste des références en fonction du périodique sollicité. Pour éviter toute erreur de présentation, il est préférable de disposer simultanément des recommandations aux auteurs du périodique et d'un exemple de liste de références publiée par ce périodique. 3. Types de références Outre les variations dues au périodique, la nature de la référence apporte encore un facteur d'hétérogénéité. L'auteur peut citer un article publié dans un périodique, un chapitre d'un ouvrage, une communication faite à un congrès, etc. Pour chaque type de références, seront précisées les indications habituellement deman- dées par les périodiques scientifiques. Leur présentation doit être toujours vérifiée dans le périodique. En règle générale, une référence doit comporter au minimum les informations néces- saires pour obtenir le document. 3. 1. Article publié dans un périodique Itabl. 4l La référence d'un article publié dans un périodique est constituée par le (ou les) noms) et initiales du (ou des) prénom(s) du (ou des) auteur(s1, l'année de publication, le titre de l'article, le titre du périodique, le numéro du volume, le numéro du fascicule, et les première et dernière pages. Toutes ces indications ne sont pas nécessaires pour retrouver un article publié dans un pério- dique. Le titre du périodique, le numéro du volume et la première page suffisent. Mais quelle perte d'information pour le lec- teur ! Les noms d'auteurs, l'année de publication, le titre de l'article et le nombre de pages constituent des renseignements non négligea- bles. Il est regrettable que certains périodiques suppriment le titre de l'article et la dernière page. Le titre de l'article doit être exact. Il est écrit (éventuellement translittéré) comme il apparat sur la première page de l'article. Dans certains périodiques, chaque nom du titre comporte une majuscule initiale. De telles références sont écrites selon la règle en usage dans le périodique à solliciter et non selon celle du périodique les ayant publiées. Toutefois les conventions d'écriture de la langue originale de l'article doivent être observées. Tous les noms ont une majuscule initiale dans les titres écrits en langue allemande. Pour apporter une information le titre peut être traduit dans une langue accessible à la majorité des lecteurs du périodique sollicité. La langue originale est alors précisée entre parenthèses, après le titre traduit (tabl. 4). Sur l'article original, le titre et le sous-titre se différencient par le choix des caractères d'impri- merie et/ou par la présentation sur la page de titre. Dans la liste des références, la relation titre et sous-titre se matérialise par une ponctuation supplémentaire : deux points entre le titre et le sous-titre ou par un point suivi du numéro précédant le sous-titre. Les chiffres romains doivent être remplacés par des chiffres arabes. Le titre du périodique peut être indiqué en entier ou sous forme abrégée. A l'exception des titres ne comportant qu'un seul mot, tous les titres des périodiques ont une forme abrégée. Cette forme abrégée peut être trouvée dans la World List of scientific periodicals ou être établie à partir de la liste de correspondance mots (ou racine de mot) et abréviations, Inter- national List of periodical title word abbrevia- tions . Certaines discordances existent entre ces deux listes : Bactériologie s'abrège selon la World List en Bact. et en Bactériol. selon L'International list . Bact. correspond dans L'International list à la racine Bactérie . Les titres abrégés selon l'une ou l'autre règle ne comportent ni article, ni préposition, ni conjonction. La forme abrégée d'un titre de périodique est obtenue soit par suppression des lettres finales des mots du titre, mots abrégés ; soit par conservation des premières et dernières lettres, mots contractés ; soit par maintien des mots en entier. Seuls les mots abrégés sont suivis d'un point. Certains périodiques éludent cette diffi- culté en supprimant tout point de la forme abrégée. L'emploi des majuscules ou minuscules pour les mots du titre varie selon le périodique. La World List impose une majuscule initiale à chaque nom et une minuscule aux autres mots : Annls Rech. Vét. L' International List permet trois possibilités : Ann. Rech. Vét. , Ann. rech. vét. et ANN. RECH. VET. Les accents ou autres signes peuvent être supprimés dans les titres abrégés si le périodique sollicité l'accepte. Mais l'orthographe ne peut en aucun cas être modifié. En règle générale, la ville de l'éditeur commer- cial n'est pas précisée après le titre du pério- dique. Toutefois, deux périodiques peuvent avoir le même titre ou/et la même forme abrégée. L'indication de la ville d'édition évite alors la confusion. De telles ambiguïtés deviennent de plus en plus rares. L'intensification des échanges dans le monde scientifique élimine peu à peu ces difficultés en modifiant le titre de l'un ou l'autre périodique. Mais ce problème existera toujours pour les références antérieures. A quelques exceptions près, peu d'auteurs savent que tel périodique a ou a eu un homonyme, aussi ils ne pensent pas à préciser la ville d'édition. Cette imprécision peut être facilement corrigée par le lecteur. Ces périodiques homonymes ont rare- ment le même numéro de volume et la même année de publication. Souvent, les auteurs utilisent les titres abrégés indiqués sur les articles eux-mêmes. Or, ces titres sont abrégés selon le système en vigueur dans le périodique publiant l'article cité. Ce système peut ne pas être celui du périodique o sera soumis le manuscrit. Lorsque le titre abrégé d'un périodique n'est pas connu, il est toujours préférable d'indiquer le titre complet plutôt qu'un titre abrégé de façon fantaisiste. Un même titre peut être cité successivement plusieurs fois dans la liste de références. Certains périodiques tolèrent, pour éviter la répétition, l'utilisation de locutions abrégées telles que ibid. , idem ou loc. ciL . L'utilisation de telles références oblige à remplacer ces locutions par le titre du périodique. Certains périodiques sont constitués par plu- sieurs séries ou sections. Les sous-titres sont indiqués sur la couverture : Biochimica et Biophysica Acta , Reviews on Biomembra- nes . Les séries peuvent être associées avec un chiffre ou une lettre : Zentralblatt fr Bakterio- logie Mikrobiologie und Hygiene. Originale 1 Abteilung A Medizinische Mikrobiologie, Infek- tionskrankheiten und Parasitologie . Dans le cas des sous-titres, la référence peut être donnée à partir du périodique de départ Biochimica et Biophysica Acta avec le numéro du volume et les pages correspondantes ou en ajoutant au titre du périodique de départ, le sous-titre avec le numéro du volume et les pages de la subdivision (tabl. 4). Dans le cas de série ou de section identifiées, par un chiffre ou une lettre, il suffit de faire précéder le numéro du volume par l'abréviation de série suivie par le numéro ou la lettre de la série, sér. 5 ou sect. D . Le numéro du volume est indiqué en chiffres arabes. Les numéros en chiffres romains sur l'original sont transcrits en chiffres arabes dans la référence. Lorsqu'un article est publié dans un supplé- ment, le numéro de ce supplément précédé de suppl. est indiqué entre parenthèses. Lorsque le supplément est associé à un volume, le numéro du volume précède le numéro du supplément. Le numéro du fascicule n'apparat pas dans les références. En effet, la pagination de la majorité des périodiques se fait par volume et non par fascicule. Seules les références provenant de pério- diques paginés par fascicule exigent la précision du numéro du fascicule. Toutefois une exception à la règle : il est préférable d'indiquer, lorsqu'un fascicule est cité dans son entier, le numéro plutôt que les pages qui le composent. Les première et dernière pages doivent être indiquées exactement comme sur l'original. Les nombres écrits en chiffres romains doivent être donnés en chiffres romains. Toute lettre ou signe typographique précédant les numéros des pages doivent être fidèlement reportés. Ces variations correspondent à une double pagination, soit à l'intérieur d'un même fascicule, ou d'un même volume. Lorsque la pagination d'un article est disconti- nue, il faut indiquer successivement le numéro de chaque page, séparé par une virgule, ou la première et la dernière pages d'un ensemble de pages réunies par un trait d'union. La référence à une seule page d'un article se fait en précisant après les première et dernière pages de l'article, la page citée entre parenthè- ses. 3. 2. Ouvrages ou monographies Itabl. 5) Une référence à un ouvrage ou une monogra- phie comprend au minimum le(s) nom(s) et initiale(s) du (des) prénoms) du (des) auteurs), le titre de l'ouvrage, l'année de publication, le nom de l'éditeur commercial, la ville de publication. L'ensemble de ces renseignements est indispen- sable pour retrouver l'ouvrage ou la monographie dans les catalogues des bibliothèques ou des éditeurs. Contrairement aux périodiques, les abréviations dans les références d'ouvrages ne sont pas standardisées. Aussi pour éviter toute ambiguïté, l'utilisation d'abréviation est décon- seillée. L'auteur est, en règle générale, la personne ou la collectivité qui a rédigé l'ensemble du texte constituant l'ouvrage. Mais la majorité des ouvrages scientifiques ne sont écrits ni par une seule personne, ni par une seule collectivité. Ils sont constitués par la réunion de textes écrits par des auteurs différents. L'éditeur scientifique (ou rédacteur ou secré- taire de rédaction) coordonne le travail de rédaction des différents auteurs. Il permet ainsi la publication de tels ouvrages. De ce fait il est le responsable de la publication. C'est pourquoi de tels ouvrages sont référencés sous le nom des éditeurs scientifiques plutôt que sous le nom de tous les auteurs. Très souvent, le nom de l'éditeur scientifique apparat comme nom d'auteur. Pour faire la distinction entre l'éditeur scientifique et l'auteur, la règle est de préciser après le nom de l'éditeur scientifique éditeur , ou son abréviation éd. entre parenthèses ou non. Le titre de l'ouvrage apparat sur la page de titre. Le titre indiqué sur la couverture peut être un titre abrégé. L'emploi des lettres majuscules est réservé au début du titre et aux noms propres (à l'exception des titres rédigés en allemand). L'impression des titres et sous-titres fait souvent l'objet d'une recherche esthétique : emploi de caractères d'imprimerie de taille et de forme différentes. Cette recherche disparat dans la référence. Le titre et le sous-titre sont séparés par un ou deux points. L'année de publication est la date indiquée en général sur la page de titre de l'ouvrage. Parfois, aucune date n'est donnée. L'année de publica- tion peut alors être déduite à partir de l' achevé d'imprimer ou du dépôt légal figurant sur la dernière page de l'ouvrage, ou encore à partir du copyright figurant au verso de la page de titre. Si aucune indication n'est trouvée sur l'ouvrage, les catalogues des bibliothèques peu- vent être une solution. Pour citer un ouvrage ré-imprimé ou ayant fait l'objet de plusieurs éditions, la date de publica- tion à indiquer dans la référence est celle de l'exemplaire utilisé par l'auteur. L'année de publication de la première édition, ou du premier tirage, peut éventuellement être précisée entre parenthèses à la fin de la référence. Le nom de l'éditeur commercial et la ville de publication sont, en général, indiqués sur la page de titre. L'éditeur commercial est l'entreprise qui imprime et diffuse les ouvrages. L'orthographe du nom de l'éditeur commercial et celui de la ville de publication doit être celui imprimé sur cette page de titre. Chaque terme indiqué dans le nom de l'éditeur commercial doit être rapporté. Le nom de la ville ne doit pas être modifié : London ne peut être remplacé par Lon- dres . Lorsque plusieurs villes sont indiquées pour un même éditeur commercial, le premier nom suffit. Lorsque plusieurs éditeurs commerciaux se sont associés pour publier un ouvrage, chaque éditeur et chaque ville de publication doivent être précisés dans l'ordre indiqué sur la page de titre. Lorsqu'un ouvrage a été publié à compte d'auteur, l'éditeur commercial est alors l'auteur lui-même et la ville de publication, son adresse. La tomaison doit être indiquée dans la réfé- rence lorsque l'ouvrage comporte plusieurs volu- mes. Ce numéro doit être inscrit en chiffres arabes même si les chiffres romains ont été utilisés pour l'impression. Le numéro de l'édition doit être aussi donné lorsque l'ouvrage a fait l'objet de plusieurs éditions. En général, cette information est don- née immédiatement après le titre de l'ouvrage. La traduction d'un ouvrage publié initialement dans une autre langue doit comporter dans sa référence la référence de l'édition traduite, c'est- à-dire le titre dans la langue originale, l'année de publication, l'éditeur commercial et la ville d'édi- tion. Un ouvrage comportant plusieurs volumes peut être cité dans son ensemble. Il suffit d'indiquer la période durant laquelle l'ouvrage a été publié puis le titre général de l'ouvrage en négligeant les sous-titres associés à chaque volume, suivi par l'indication du nombre de volumes et enfin, par le nom de l'éditeur commercial et la ville de publication. Le titre d'un ouvrage peut être plus connu que le nom de son auteur. Une telle référence commence par le titre suivi éventuellement du numéro de l'édition puis le nom d'auteur est donné ensuite. Il y a interversion du titre et du nom d'auteur. Un chapitre, une ou plusieurs pages d'un ouvrage peuvent être cités en référence. Dans le cas d'un ouvrage non collectif, il suffit d'ajouter le titre du chapitre éventuellement et la première et dernière pages du chapitre à la référence de l'ouvrage. Dans le cas d'un ouvrage collectif, le nom d'auteur et initiale(s) du (des) prénom(s) apparaissent au début de la référence suivis éventuellement du titre de chapitre cité. Ensuite la référence complète de l'ouvrage est indiquée, nom de l'éditeur scientifique, titre de l'ouvrage, le nom de l'éditeur commercial et la ville de publication. Cette référence de l'ouvrage peut être précédée de la locution latine in . Lorsque l'éditeur scientifique est aussi l'auteur d'un chapitre, la règle est d'indiquer le nom de cette personne une fois comme nom d'auteur et une autre fois comme nom d'éditeur scientifique. 3. 3. Ouvrage ou périodique ? Itabl. 5) Il est parfois difficile de faire la distinction entre périodique et ouvrage. Certains fascicules peu- vent avoir l'apparence d'ouvrage. Le supplément 7 du volume 8 (1978) de Scandinavian Journal of Immunology a été publié avec une couverture cartonnée comparable à celle d'un ouvrage avec un titre, Quantitative enzyme immunoassay , et deux éditeurs scientifiques, E. Engvall et A. J. Pesce, un éditeur commercial, Blackwell, une ville de publication, Oxford, une année de publication, 1978. De même certains ouvrages paraissent être des périodiques. La couverture des ouvrages publiés dans les séries, les collec- tions, etc. , présente le titre de la série ou de la collection associé à un numéro qui ressemble à un volume et parfois même une table des matières. C'est le cas de séries telles que Current Topics , Progress in , etc. Or, très souvent les références à ces ouvrages sont indiquées comme provenant de périodiques. En effet, une telle publication peut être considérée comme un périodique. Le titre de la série constitue le titre du périodique. La tomaison remplace le numéro du volume. De plus, ces publications sont classées par ordre chronolo- gique comme les périodiques. Même le système international de classement des publications ne résout pas ce problème. A chaque titre de périodique, correspond un ISSN, International Standard Serial Number, et à chaque ouvrage, un ISBN, International Standard Book Number. Ces indications doivent apparatre pour les périodiques, en association avec le titre sur la couverture ou avec la table des matières, ou, pour les ouvrages, au verso de la page de titre. Or, les publications pouvant être considé- rées comme des périodiques ou comme des ouvrages ont soit un ISSN (Scandinavian Journal of Immunology) soit un ISBN (Progress in Allergy) soit les deux (Advances in Microbial Physiology, Annual Review of Microbiology) ! . Quelle solution choisir ? L'auteur ayant pris son document parmi les ouvrages ne pensera pas à le référencer comme un périodique. Le lecteur habitué à trouver ce document parmi les autres volumes de la série classée par ordre chronolo- gique ne pensera pas à mémoriser le titre propre du volume. Les titres des séries peuvent aussi être intégrés dans les catalogues des pério- diques. Une référence sous forme de périodique est alors plus facile à obtenir. Aussi il sera préférable d'indiquer la référence sous forme de périodique mais en précisant le titre du volume entre parenthèses après le nom de la série et le numéro du volume et avant les première et dernière pages (tabl. 5). La précision du nom de la série peut paratre inutile pour retrouver le document. Mais de nombreux lecteurs utilisent des listes de références comme point de départ de constitution de dossiers de documentation. Le nom de la série ou le titre du supplément peuvent être des renseignements non négligea- bles. 3. 4. Communications faites lors de réunions Itabl. 6) Il n'existe pas de règle de publication des comptes rendus de réunions. Les communica- tions faites lors de rencontres scientifiques peuvent constituer des documents ronéotypés remis aux participants. Elles peuvent aussi être imprimées. Les éléments à indiquer dans la référence sont dépendants de la forme définitive du compte rendu. Les communications publiées uniquement sous forme ronéotypée exigent le maximum d'infor- mations. Une telle référence comporte le nom d'auteur, le titre de la communication, le nom de la rencontre, les dates de la rencontre, le lieu et l'indication du nombre de pages avec la précision document ronéotypé . Les communications constituent un livre remis aux participants. Ce livre a pour titre le nom de la rencontre. Dans ce cas, la référence comporte le nom d'auteur, le titre de la communication, le nom de la rencontre, les dates de cette rencontre et le lieu, les pages de la communication, le nom de l'éditeur commercial et la ville de publication. Ces communications constituent la totalité ou une partie d'un fascicule régulier ou un supplé- ment d'un périodique. Leurs citations obéissent aux règles de citation d'un article publié dans un périodique. Il est alors facultatif de préciser le nom de la rencontre et les dates et le lieu. Les communications font l'objet d'une publica- tion sous forme d'ouvrage. Cet ouvrage a pour titre le sujet traité. La référence d'une communi- cation publiée sous cette forme doit comporter les mêmes informations qu'une référence à un chapitre ou à plusieurs pages d'un ouvrage. Eliminer le nom et les coordonnées de la rencontre de la référence constitue une perte d'information pour le lecteur. Ce type d'informa- tion permet au lecteur non-spécialiste de consul- ter le fascicule ou l'ouvrage en entier et non pas seulement la communication citée. 3. 5. Thèses, mémoires de fin d'études Une référence à une thèse (ou à un mémoire) est constituée par le nom d'auteur, l'année de soutenance, le titre de la thèse (ou du mémoire) le niveau de la thèse, le nom de l'établissement scolaire ou universitaire et la ville o elle a été soutenue. Qu'elles soient de docteur ès-sciences, pour le doctorat vétérinaire, de troisième cycle ou ingénieur-docteur, les thèses ne peuvent être considérées comme des références publiées. En effet, les thèses (et mémoires de fin d'études) sont en quelque sorte des devoirs exigés par l'université (ou l'école) pour obtenir un diplôme. Malgré tout, il est encore couramment accepté de citer une thèse en référence. Toutefois, certains périodiques n'acceptent la référence à une thèse que dans le texte. Dans ce cas, la référence n'apparat pas dans la liste à la fin de l'article. 3. 6. Documents publiés inaccessibles pour l'au- teur Parfois les auteurs ont besoin de se référer à des travaux dont ils ne peuvent se procurer le document original ou une photocopie. De telles références ne devraient pas apparatre dans la liste de références. Tout document cité sous- entend que celui-ci a été lu par l'auteur. La qualité de cette information peut être sujette à caution d'o il importe de mettre en garde le lecteur lors de la citation dans le texte en mentionnant son origine. Lorsque l'information a été découverte par la lecture d'un autre article, la citation dans le texte se fait, en indiquant le nom d'auteur, la date de publication de l'article, suivie de la mention cité par et le nom d'auteur et date de publication de l'article. Dans la liste, seule la référence de l'article citant apparat. Lorsque l'information a été trouvée dans une analyse ou un résumé publié dans un périodique ou un bulletin de documentation, la citation dans le texte et la référence doivent être complétées par la mention de son origine. Préciser l'origine de l'information peut paratre superflu. Or, dans le transfert de l'information, tout intermédiaire entrane une modification. L'indication de l'origine souligne qu'il ne faut pas attribuer à l'auteur de l'article citant, une éventuelle transformation de l'information origi- nale. De même, il serait souhaitable de préciser si l'auteur citant a lu l'article original, sa traduction ou un résumé. 3. 7. Autres publications Parfois les auteurs se réfèrent à des docu- ments moins courants tels que des rapports d'activités de laboratoire, des rapports tech- niques, des brevets, des articles de journal, des catalogues commerciaux, etc. Dans ce cas, la règle est de donner le maximum de renseigne- ments de manière à permettre une consultation éventuelle. 3. 8. Communications personnelles Parfois, les auteurs se réfèrent à des informa- tions transmises au cours d'une conversation, par un échange de courrier ou lors d'une conférence. Par convention, de telles références ne peuvent apparatre dans la liste. La seule possibilité est de signaler l'origine de l'informa- tion lors de la citation. Si le nom de la personne intervient dans la structure de la phrase, il suffit d'indiquer à la suite, entre parenthèses, la mention communication personnelle suivie éventuellement de la date de cette communica- tion. Dans le cas contraire, il faut préciser avant la fin de la phrase rapportant l'information, entre parenthèses, le nom de la personne, suivi de : communication personnelle et, éventuelle- ment, la date de cette communication. 3. 9. Résuliats personnels non publiés ou en cours de publication Il est parfois difficile de ne pas se référer, principalement dans la discussion, à ses propres observations ou expériences. Lorsque celles-ci ne sont pas encore publiées, il suffit de préciser, entre parenthèses, avant le point final de la phrase, et après l'information : résultats non publiés . Toutefois, lorsque ces résultats sont déjà sous forme d'un article accepté pour publication par un périodique, il est possible de se référer à cet article en précisant dans la liste des références le titre du périodique suivi de accepté pour publication ou sous presse . La référence sera complétée lors de la correction des épreu- ves d'imprimerie. Mais il est impossible d'indiquer dans la liste de références, des articles soumis pour publica- tion ou même en cours de rédaction. De tels articles ont encore de nombreuses étapes à franchir avant d'être publiés. Les résultats contenus dans ces manuscrits correspondent encore à des résultats non publiés. Valeur informative des références Après cet inventaire, il est nécessaire de souligner que tous les types de références ne possèdent pas la même valeur informative. Cette valeur est fonction du type de références et de son accessibilité. Types de références Chaque type de référence a maintenant un rôle particulier dans le transfert de l'information. L'article de recherche constitue la pierre angu- laire. En effet, l'article de recherche rapporte sous une forme standardisée des résultats originaux. Aujourd'hui tous les chercheurs sont habitués à la dissociation Matériel et Méthodes et Résultats, ou Résultats et Discussion. Le respect de ce plan permet une première lecture très rapide et très efficace pour le transfert de l'information. En règle générale, les articles de recherche sont publiés dans des périodiques scientifiques. Mais la présentation de résultats sous une telle forme exige un travail important que ce soit au niveau des expériences ou de la rédaction. Aussi la tendance actuelle consiste à prendre position, lors de rencontres scienti- fiques, dès que les expériences principales sont terminées. C'est pourquoi toute communication doit être suivie dans l'année (ou dans les deux ou trois ans) par la publication de l'article de recherche correspondant. Les résultats originaux publiés dans plusieurs articles de recherche peuvent être repris et comparés dans les articles de revue (ou synthè- ses bibliographiques). La rédaction de tels articles ne peut être standardisée : leur plan varie avec le sujet et l'auteur. En règle générale, ces articles paraissent dans des périodiques (publiant simultanément ou non des articles de recherche), dans des ouvrages ou encore dans certains comptes rendus de réunions scientifiques. Leur rôle dans le transfert de l'information est essentiel. Ils sont la source principale d'informa- tion des personnes chargées de la diffusion des connaissances scientifiques. Mais aucun résultat non publié ne peut être intégré dans un article de revue. Ce point constitue la différence fondamentale entre la thèse et l'article de revue. La thèse (ou mémoire de fin d'études) comporte à la fois des résultats déjà publiés et des résultats originaux. C'est pourquoi toute thèse devrait être suivie par la publication d'articles de recherche présentant, sous une forme standardisée, uniquement les résultats originaux. A partir des informations données dans la référence, l'article de recherche peut être diffé- rencié de l'article de revue. Le titre comporte le terme : revue bibliographique . Le périodique ne publie que des articles de recherche ou des articles de revue. La référence provient d'un ouvrage. Le nombre de pages est très souvent plus petit pour un article de recherche que pour un article de revue. Accessibilité des références Posséder une référence exacte ne suffit pas pour connatre l'information : le document cor- respondant (ou sa photocopie) doit être disponi- ble pour le lecteur. Or, l'accessibilité varie selon la nature et l'âge de la référence. Les références publiées dans des périodiques sont, en règle générale, faciles à obtenir. En effet, très rapide- ment les bibliothèques et services de documen- tation ont pu établir des catalogues de pério- diques. Il est alors possible de demander un prêt du périodique ou une photocopie de l'article cité. Par contre la localisation d'un ouvrage est actuellement encore difficile. Une possibilité est l'acquisition de ce document. Or un ouvrage scientifique est souvent très rapidement épuisé. La majorité des ouvrages scientifiques sont tirés à un petit nombre d'exemplaires. La valeur de l'information contenue dans les ouvrages est relativement vite périmée. Une solution pour obtenir les documents est de demander à l'auteur lui-même ces documents impossibles à obtenir. Mais comment faire lorsque le lecteur a connaissance de l'article dix ans après publication et que l'auteur n'est plus à l'adresse indiquée sur l'article ? Les comptes rendus de réunions et des thèses sont très souvent difficiles à consulter. Les comptes rendus des réunions ne font pas encore l'objet de catalogue. La majorité de ces docu- ments sont tirés en nombre limité et archivés dans des endroits parfois inattendus. Il est donc préférable de rechercher les références des articles de recherche correspondant à la commu- nication ou à la thèse. Actuellement il apparat que l'article de recher- che est le seul moyen pour, à la fois, classer et transmettre ses résultats. Tous les autres types de références renvoient le lecteur à l'article de recherche rapportant les résultats originaux. La mise en forme des résultats pour constituer un article de recherche représente toujours pour l'auteur un travail long et fastidieux. Celui-ci est cependant indispensable pour transmettre ses résultats à la communauté scientifique, mais ce n'est pas suffisant. Le choix du périodique à solliciter est un élément non négligeable. Le manuscrit soumis pour publication à un pério- dique scientifique ne sera accepté qu'après plusieurs examens : contrôle du respect des recommandations aux auteurs et de l'exactitude des références, vérification de la valeur scienti- fique par un ou deux spécialistes du sujet traité et de la présentation des résultats, en fonction des lecteurs du périodique par le secrétaire de rédaction (ou éditeur scientifique). Ces différents contrôles sont les garants de la qualité de l'information existant dans l'article. Remerciements C. L. tient à remercier : - les auteurs ayant soumis des manuscrits aux Annales de Recherches Vétérinaires, et plus particulièrement ceux de la Station de Pathologie de la Reproduction, qui lui ont permis de prendre conscience des problèmes ; - M. Plommet, S. Bernard, Marion Duchet- Suchaux, Maryvonne Loir, Michelle Plouzeau, Dominique Buzoni, P. Larvor et J. Asso qui ont été les lecteurs critiques d'une des nombreuses versions ; - Danielle Aycardi qui a vérifié et complété la liste des titres abrégés des périodiques ; - Marie Salbreux qui a dactylographié cet article. Résumé Après avoir présenté les systèmes de citation actuellement en vigueur les différents types de références sont analysés. Les solutions aux principales difficultés rencontrées lors de la rédaction d'article sont données sous forme d'exemples présentés en tableaux. Pour en savoir plus ASSOCIATION FRANÇAISE DE NORMALISATION, 1980. Recueil de normes françaises de documentation AFNOR, Paris. BESANÇON F. , 1973. Documents et références bibliographiques. /n : Votre première publication : comment construire et exposer votre première publication : thèse, mémoire, article de médecine ou de biologie. 7-32. L'Expansion Scientifique Française, Paris. CBE STYLE MANUAL COMMITTEE, 1978. Citing reference material in test in : Council ol Bio%gy Editors style manual : a guide for authors, editors and publishers in the biological sciences, 4th ed. , 12-13. Council of Biology editions, Arlington. CBE STYLE MANUAL COMMITTEE, 1978. List of references in : Council of Biology Editors style manual. ' a guide for authors, editors and publishers in the biological sciences, 4th ed. , 45-60. Council of Biology editors, Arlington. DAY R. A. , 1979. How to prepare the literature cited in : How to write and publish a scientific paper, 38-41. ISI press, Philadelphia. DE BAKEY L. , 1976. References in : The scientific journal : editorial policies and practices guidelines for editors, reviewers and authors, 85-93. C. V. Mosby Company, St-Louis. DESVALS H. , 1975. Les références bibliographiques. ln : Comment organiser sa documentation scientifique, 1-50. Gauthier-Villars, Paris. INTERNATIONAL LIST OF PERIODICAL TITLE WORD ABBREVIATIONS, 1970, prepared for the UNISIST/ICSU-AB working group on bibliographic descriptions. O'CONNOR M. , WOODFORD F. P. , 1977. Writing scientific papers in English. An Else-Ciba foundation guide for authors. 108 pp, Elsevier, Amsterdam. TRELEASE S. F. , 1958. Literature citations in : How to write scientific and technical papers, 92-106. Williams and Wilkins Company, Baltimore. WOODFORD F. P. , 1976. Scientific writing for graduate students : a manual on the teaching of scientific writing. Council of Biology editors. WORLD LIST OF SCIENTIFIC PERIODICALS PUBLISHED IN THE YEARS 1900-1960. 4th ed. , 1963. Brown P. , Stratton G. B. Butterworths, London. ANNEXE ANNALES DE RECHERCHES VÉTÉRINAIRES RAPPEL DES RECOMMANDATIONS AUX AUTEURS LISTE DES TITRES ABRÉGÉS DES PÉRIODIQUES 1. Rappel des recommandations aux auteurs (Ann. Rech. Vét. , 1979, 10, 143-148). Citations dans le texte La citation des références dans le texte se fait de la façon suivante : pour les articles écrits par un ou deux auteurs : Durand (1973) ou (Dupont et Demars, 1975) pour les articles écrits par trois auteurs ou plus : Rolland et al. (1965) ou (Gauthier et al. , 1957). Si plusieurs articles d'un même auteur sont datés d'une même année, les références seront indiquées par Moulin et Bouleau (1954, 1960a, b) ou (Legendre et al. , 1977a, c). Liste des références Les références citées dans le texte sont groupées à la fin de l'article par ordre alphabé- tique des noms d'auteurs, sauf pour les articles écrits par trois auteurs et plus (leur référence étant donnée dans le texte par le nom du premier auteur suivi de et al. l, qui sont groupés par ordre chronologique après les autres articles du pre- mier auteur. La présentation des références est la sui- vante : pour les articles publiés dans des périodiques RAYSSIGUIER Y. , REMESY C. , 1977. Magnesium absorption in the caecum of rats, related to volatile fatty acids production, Ann. Rech. Vét. , 8, 85-110. Pour chaque référence, le titre de l'article est donné en entier, ainsi que la première et la dernière pages. Les titres des articles écrits en allemand, anglais, espagnol, français et italien sont donnés dans leur langue originale. Dans les autres cas, la traduction du titre dans la langue employée pour l'article est indiquée entre paren- thèses avec précision de la langue originale : CHAGALINE S. F. , 1958. (lnfluence d'une adminis- tration unique de conidies du champignon prédateur Arthrobotrys oligospra Fres. sur le nombre de larves de nématodes dans les excréments du Mouton) (en russe). izv. Akad. Nauk. Turkmen SSR, 5, 105-107. Les titres des périodiques seront abrégés selon l'International List of Periodical Title Word Abbreviations prepared for the UNISIT/ICSU-AB working group on Bibliographic Descriptions (brochure en vente au secrétariat ICSU-AB, 17, rue Mirabeau, 75016 Paris) ou avec le Bibliogra- phic Guide for Editors and Authors (American Chemical Society, Chemical Abstract Service, The Ohio State University, Columbus Ohio 43210, U. S. A. ). pour les références non publiées par un pério- dique MONOD J. , 1958. Recherche sur la croissance des cultures bactériennes. 2e éd. , 210 pp. , Herman, Paris. SCHAEFFER P. , 1974. La sporulation. /n : Gasser F. (éd. ), Microbio%gie Générale, 149-159, Edi- science, Paris. GARNIER J. , 1962. Etude cinétique de la protéo- lyse par la présure de la caséine kappa. Thèse de doctorat ès Sciences Physiques, Université de Paris. La référence à un article sous presse n'est admise dans la liste des références que si cet article a été accepté pour publication. Les références à des communications personnel- les ou à des Résultats non publiés sont possibles dans le texte, mais n'apparaissent pas dans la liste des références. Dans le cas de référence à des articles ne possédant pas de nom d'auteur, le plus simple est de considérer que l'auteur se nomme Anonyme , puis de traiter cette référence comme les autres. 2. Liste des titres abrégés des périodiques Seuls les titres abrégés des périodiques le plus fréquemment cités dans les Annales de Recherches Vétérinaires sont donnés l. 1. Liste établie avec la collaboration de F. O'Grady et Christine Reissland. | HAL | Scientific |
Veuillez vous référer à la rubrique 4. 8 concernant les symptômes éventuels d'un surdosage de lanso- prazole. | EMEA_V3 | Medicinal |
Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration de montelukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorations significatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10, 4% contre 2, 7% par rapport aux valeurs initiales), du débit | EMEA_V3 | Medicinal |
Nous avons aussi contribué à la recherche et au développement de nouveaux médicaments en participant à l' initiative Médicaments innovants et à la plate-forme européenne sur la santé animale dans le monde , mais surtout en offrant de l' assistance aux PME via notre Bureau des PME qui, pour sa première année d' existence, a généré beaucoup plus d' intérêt que prévu. | EMEA_V3 | Medicinal |
Le service médical rendu par NEORAL reste insuffisant dans la polyarthrite rhumatoïde. | BDPM | Medicinal |
A propos d'une nouvelle observation d'argyrisme thérapeutique | WMT16 | Scientific |
Dépression et exclusion sociale | WMT16 | Scientific |
Redevances Contribution générale de l'UE Contribution spéciale de l' UE | EMEA_V3 | Medicinal |
Titre du projet : Dispositif d'annonce et d'accompagnement en Picardie - Quevauvillers T1 - Les Peurs, attraits et tentations Peurs Attraits Tentations De ne pas être à la hauteur de cette annonce 27 De mieux pouvoir suivre mon patient et ses proches 26 Le paternalisme De ne pas savoir répondre aux attentes du patient 24 Valorisation du rôle du MG auprès du patient 26 D'avoir un rôle de moralisateur 27 22 De ne pas trouver les mots D'être encore plus seul 23 22 D'avoir un coordinateur pour faciliter la prise en charge 25 De vouloir tout contrôler dans le DAA 20 * D'être leur référent 25 De filtrer des informations pour certains patients 19 A c t e u r 1 : M é d e c i n g é n é r a l i s t e A c t e u r 2 : P a t i e n t Que mon médecin me cache la vérité De ne plus voir de spécialiste De changer le regard de son médecin envers le patient En cas de détérioration des relations avec le MG , perdre une qualité du suivi : MG lien entre les différents spécialistes D'avoir un surplus de travail à gérer avec le malade 15 De rester à sa place comme pivot du système de suivi 24 22 22 D'avoir un interlocuteur privilégié qui connait le patient et le suit De ne plus me perdre entre tous les différents services qui gèrent ma maladie De la proximité avec mon MG 23 27 25 24 De botter en touche D' harceler au téléphone le MT dès que je me sens plus mal au lieu d'aller à l'hôpital Consulter trop souvent le MG De vouloir un spécialiste, un médecin avec plus de formation 18 26 * 25 21 21 * De connaitre le médecin , d'être en confiance 23 Pour une prise en charge urgente aller voir le MG 19 Du manque de compétence du médecin pour répondre à toutes mes questions 19 De ne payer que 23, 00 pour une prise en charge globale 20 De mettre son médecin en difficulté pour me venger de son annonce 16 Titre du projet : Dispositif d'annonce et d'accompagnement en Picardie - Quevauvillers T1 - Les peurs, dangers et précautions Peurs Danger Précautions De ne pas être à la hauteur de cette annonce De ne pas trouver les mots 27 23 se tromper Etre dépassé Former le médecin traitant Perdre confiance en soi Choquer Echanger mettre le patient dans l'incertitude Formation pour le MT Que mon médecin me cache la vérité 24 Mauvais ressenti Accès aux dossiers Médecin dans un réseau de médecins Ne plus voir de spécialiste 22 Perte de chance d'être bien soigné. Etre manipulé Etre en relation MT et spécialiste A c t e u r 1 : M é d e c i n G é n é r a l i s t e A c t e u r 2 : L e P a t i e n t Titre du projet : Dispositif d'annonce et d'accompagnement en Picardie - Quevauvillers T1 - Les attraits, objectifs et moyens Attraits De mieux pouvoir suivre mon patient et ses proches Valorisation du rôle du MG auprès du patient D'avoir un interlocuteur privilégié qui connait le patient et le suit De ne plus me perdre entre tous les différents services qui gèrent ma maladie 26 26 27 25 A c t e u r 1 : M é d e c i n G é n é r a l i s t e A c t e u r 2 : l e p a t i e n t Objectifs Bien le soigner Moyens et stratégies Formation du MT /ETP / EPU-DU / Voir et revoir le patient Rester le pivot Empathie/ Ecoute / ETP Mieux soigné Mieux compris Revaloriser la consultation de l'annonce Plus de disponibilité du MT Less is better Valorisation du DMP Titre du projet : Dispositif d'annonce et d'accompagnement en Picardie - Quevauvillers T1 - Les tentations, valeurs et bonnes pratiques Tentation Le paternalisme D'avoir un rôle de moralisateur D' harceler au téléphone le MT dès que je me sens plus mal au lieu d'aller à l'hôpital Consulter trop souvent le MG 27 22 25 25 G é n é r a l i s t e A c t e u r 1 : L e M é d e c i n A c t e u r 2 : L e P a t i e n t Valeurs Bonne pratique Autonomie Liberté Formation de l'étudiant en médecine Jugement du patient Formation de l'étudiant en médecine Prendre son médecin pour son doudou RESPECT Education patient / Campagne nationale, Education des parents / Education civique RESPECT Prendre son médecin pour son doudou Former le MT à savoir dire non Titre du projet : Dispositif d'annonce et d'accompagnement en Picardie - Quevauvillers T1 - Tableau recommandations Précautions Moyens et stratégies Bonne pratique Former le médecin Enseignement Post Universitaire-Diplôme Former le médecin / ETP / EPU-DU / Voir et Universitaire revoir le patient Revues Echanger Formation des étudiants en médecine Groupe de parole Empathie, écoute / ETP Formation des étudiants en médecine Former le MT A c t e u r 1 L e m é d e c i n T r a i t a n t Etre en relation MT et spécialiste Plus de disponibilité du MT revaloriser la consultation de l'annonce Education du patient Campagne de pub nationale Education des parents Education Civique Accès aux dossiers / Voir un médecin qui est dans un réseau de médecins Valorisation du DMP Former les médecins à savoir dire non A c t e u r 2 : L e p a t i e n t | HAL | Scientific |
Les quantités de salbutamol projetées au niveau des étages gorge/ 0/ 1/ 2 ne sont pas respirables (c' est-à-dire > 4, 7 ) et correspondront à des particules plus grandes déposées sur l' oropharynx (étage gorge) et dans les voies aériennes supérieures (étages 0/ 1/ 2). | EMEA_V3 | Medicinal |
Etude prospective de l'évolution des paramètres rhéopléthysmographiques après thrombose veineuse profonde des membres inférieurs. Intérêt dans la décision d'arrêt des anticoagulants | WMT16 | Scientific |
Les lésions rétiniennes de la dystrophie myotonique. Etude clinique | WMT16 | Scientific |
Le dosage sérique de la benzathine-pénicilline utilisée dans la prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu | WMT16 | Scientific |
Il est par conséquent recommandé qu' aucun autre vaccin ne soit administré avec ce produit durant une période de 14 jours avant et après la vaccination. | EMEA_V3 | Medicinal |
Diagnostic de laboratoire de la polyarthrite épidémique (virus Ross River) en Nouvelle Calédonie | WMT16 | Scientific |
Pradaxa 75 mg gélules Pradaxa 110 mg gélules dabigatran etexilate | EMEA_V3 | Medicinal |
Relations entre l'irradiation et l'apparition des tumeurs cérbrales chez le rat | WMT16 | Scientific |
Trois cas masculins de rate ectopique | WMT16 | Scientific |
Vignette : réseau astrocytaire mis en évidence dans un glomérule olfactif (Photo Inserm - Lisa Roux) Dès 400 avant J-C, Hippocrate avait mis en évidence le fait que les maladies modifiaient les odeurs corporelles, constituant un élément pertinent pour leur diagnostic Certaines pratiques médicales traditionnelles recherchent ainsi ces odeurs comme indices cliniques Aujourd'hui, le diagnostic sensoriel olfactif a fait ses preuves dans la détection et l'identification de certaines pathologies : les modifications de certaines odeurs corporelles précèdent de plusieurs années, voire décennies, l'apparition de symptômes ou autres signes cliniques Ce diagnostic présente en outre l'avantage d'être non-invasif, sans biopsie ni endoscopie, donc utilisable répétitivement sans effets néfastes Les animaux, premiers détecteurs de pathologies par l'odorat Des manifestations spontanées de chiens ( dognoseis ) confrontés à divers cancers (mélanome, cancer du sein, etc. ) ont été rapportées dès 1989, mais de façon anecdotique et ponctuelle L'implication d'odeurs corporelles associées à ces pathologies a par la suite été mise en évidence dans l'haleine et dans des fluides biologiques de patients, selon les organes touchés par leurs cancers En effet, la prolifération des cellules tumorales s'accompagne de modifications métaboliques qui entranent une augmentation du taux de stress oxydatif, de la peroxydation lipidique, et une libération dans le sang de composés organiques volatils (COV) endogènes avant d'être éliminés par l'haleine, l'urine, la sueur, etc Ces métabolites diffèrent selon la tumeur Ils apparaissent dès les premiers stades de la maladie, alors que la lésion n'est encore que précancéreuse Ils constituent ainsi des biomarqueurs précoces de la maladie Le profil odorant (c'est-à-dire les quantités relatives des différents odorants) évolue selon le type et le stade du cancer Les COV constituent ainsi une signature olfactive pour diverses pathologies [ , ] qui peut être validée par les animaux Des exemples d'applications possibles Le projet Acadia consiste à éduquer des chiens d'alerte à la détection de l'acétone dans l'haleine de patients diabétiques En complément des protocoles thérapeutiques et du suivi médical des patients, cette détection constitue une prévention efficace contre les hypo/hyperglycémies et améliore la vie quotidienne des enfants diabétiques et de leurs familles Le programme KDOG , supporté par l'Institut Curie de Paris pour le dépistage du cancer du sein, a abouti, en phase de concept en 2017 avec 2 bergers malinois flairant la sueur de 130 femmes, à une réussite de 100 %, un diagnostic supérieur à celui de la mammographie Une étude clinique est en cours à plus grande échelle, et des essais d'application sont actuellement menés dans des pays à faible capacité d'accès aux soins Facile et peu onéreux, ce dépistage pourrait également répondre aux besoins de personnes à mobilité réduite Il permettrait, pour toutes les femmes, de réduire l'exposition aux radiations ionisantes lors des mammographies de dépistage Dans le monde, plusieurs équipes poursuivent des projets similaires de détection de cancers par des chiens entranés Ainsi, la sensibilité de détection des odeurs dans l'haleine, pour le cancer du poumon ou celui du sein, a été rapportée être respectivement de 99 % et 88 % Les spécificités respectives sont, elles, de 99 % et 98 % par rapport à des biopsies, quel que soit le stade de ces cancers L'étude de Ehmann et al , suivant un protocole strict, a confirmé que les chiens étaient capables d'identifier dans l'haleine des patients, un ensemble de COV (ou empreinte volatile) robuste et spécifique du cancer du poumon, indépendamment d'éléments pouvant perturber le diagnostic (BPCO [bronchopneumopathie chronique obstructive], tabac, nourriture, métabolites de médicaments, etc. ) Le programme APOPO , développé dans des pays o la tuberculose a une prévalence élevée et est une cause majeure de décès, utilise quant à lui des rats de Gambie spécifiquement entranés à déceler, dans des expectorations, les COV émis par le bacille de la tuberculose [ , ] pour un criblage initial rapide, qui se révèle sensible (93 %) et reproductible (90 %) Les résultats obtenus avec les animaux, même si certaines études présentent des défauts méthodologiques et reposent sur de faibles échantillons, confirment que les odeurs caractéristiques émises dans certaines pathologies peuvent aider à un diagnostic précoce, à une prise en charge rapide, un traitement plus efficace, et au suivi d'éventuelles rechutes Cependant, les animaux nécessitent d'être formés spécifiquement, ce qui demande parfois plusieurs mois pour les chiens Ils doivent également s'entraner régulièrement, et leurs performances être évaluées L'ennui, la fatigue, la faim et les distractions externes peuvent diminuer ces performances De plus, la présence des animaux en centres de soins n'est pas conventionnelle et elle peut être jugée inadaptée Mieux que les animaux, les nez électroniques Le développement de dispositifs artificiels (nez électroniques ou dispositifs hybrides bioélectroniques) afin de détecter certaines odeurs ciblées constitue une réponse aux difficultés posées par l'utilisation des animaux Ces systèmes peuvent être miniaturisés, portables et connectés, et peuvent donc être utilisés dans un objectif de télémédecine Les nez électroniques (ou e-nose ) sont constitués de réseaux miniaturisés de capteurs chimiques à large spectre, avec des surfaces sensibles très variées (des polymères conducteurs, des polymères à empreinte moléculaire, des semiconducteurs à oxydes métalliques [MOS , metal oxide semiconductor ], des nanotubes de carbone, des monocouches auto-assemblées fonctionnalisées, etc. ), dont certaines propriétés sont modifiées en présence de COV Elles sont couplées à un transducteur (électrochimique, optique, électrique, gravimétrique, etc. ) qui génère, après traitement du signal, une signature, ou empreinte, caractéristique de l'environnement odorant Cette signature sera analysée et comparée à une base de données obtenue lors d'une phase d'apprentissage Depuis plus de 10 ans, de nombreuses études sont menées afin d'aboutir au développement et à la commercialisation de nez électroniques dans le domaine de la détection de pathologies, en particulier par analyse de l'haleine Plusieurs équipes cherchent également à identifier les COV liés aux pathologies et aux altérations des voies métaboliques, et donc, le mécanisme reliant une observation physiopathologique à un biomarqueur exhalé prédictif spécifique La présence de ces COV à l'état de traces (10 -9 M à 10 -12 M) dans les échantillons provenant des patients nécessite des sensibilités que des nez électroniques peuvent atteindre Cependant, une limite posée par l'analyse d'haleine est le manque de répétabilité dû à l'absence de standardisation des conditions de collecte (volume, débit, réduction des contaminations potentielles), d'échantillonnage, ou de stockage et d'analyse [ - ] L'humidité relative de l'air limite également la sensibilité, la fiabilité et la reproductibilité des capteurs en phase gazeuse, même si son effet peut être en partie compensé Certains facteurs confondants potentiels (le tabac et, dans une moindre mesure, le genre, l'âge, l'indice de masse corporelle ou encore des traitements perturbant le microbiote intestinal) peuvent également modifier le profil de COV et ainsi affecter l'exactitude d'un diagnostic Nez électroniques et détection de pathologies par analyse d'haleine La tuberculose Des nez électroniques dont l'architecture est fondée sur des senseurs à oxydes métalliques (Aeonose), qui sont portatifs et utilisables en postes de soins dans des zones reculées et qui ne nécessitent pas d'appareillage de collecte (ballon recueillant l'air expiré), constituent une technique peu coûteuse et facile à utiliser pour un diagnostic à partir de l'air expiré par le patient Avec une sensibilité et une spécificité du diagnostic de respectivement 88 % et 92 % par rapport aux résultats confirmés par rétro-culture, ces dispositifs permettent de différencier efficacement, avec un test sensible et rapide, les personnes en bonne santé de celles atteintes de tuberculose, sans nécessité de prélèvements sanguins Il est à noter que ces dispositifs sont réutilisables après désorption des COV des senseurs entre les mesures par le passage d'air propre filtré sur carbone jusqu'à stabilisation Les cancers De nombreuses études utilisant des nez électroniques pour l'analyse des COV dans l'haleine ont fourni des résultats prometteurs dans la détection différentielle de plusieurs cancers Des performances très intéressantes sont atteintes en termes de sensibilité et de spécificité, et permettent des suivis de réponse à des thérapies Le Na-Nose ( nanoscale artificial nose ) est constitué d'un réseau de nanosenseurs développé par l'institut Technion (en Isral), à partir de nanoparticules d'or fonctionnalisées par des monocouches de thiols Un réseau de 14 senseurs est en effet capable de différencier, par l'analyse de leur haleine, des individus sains et des patients atteints de l'un des quatre cancers primaires les plus fréquents (poumon, sein, côlon, prostate) Un autre réseau constitué de seulement 5 senseurs parvient, lui, à détecter et différencier les patients présentant des cancers de la tête et du cou ou du poumon d'individus sains Le SniffPhone combine Na-Nose et smartphone Il détecte un cancer aux stades précoces (I et II) et affiche directement un diagnostic à l'écran Une commercialisation est envisagée pour la détection du cancer de l'estomac, souvent tardivement diagnostiqué Elle pourrait être étendue à d'autres cancers Si le suivi des COV comme biomarqueurs pulmonaires reflétant le métabolisme du microenvironnement des cellules cancéreuses permet un diagnostic clinique précoce du cancer du poumon, de nombreux COV sont impliqués et les voies biochimiques responsables de leur production sont encore mal connues En analysant par chromatographie en phase gazeuse, GC-MS ( gas chromatography-mass spectrometry ) ou GC-SAW ( gas chromatography-surface acoustic wave ), l'haleine de femmes ayant ou non un cancer du sein, des biomarqueurs prédictifs pour le risque de ce cancer ont été précisément identifiés Des mesures en GC-SAW effectuées sur des prélèvements en ballons ultra-propres peuvent identifier en postes de soins et en six minutes, avec une précision de 79 %, des femmes ayant un cancer du sein Les pathologies neurodégénératives En ce qui concerne les pathologies neurodégénératives, des résultats préliminaires d'analyse d'haleine, obtenus avec divers nanosenseurs, suggèrent également des applications potentielles qui permettraient des diagnostics précoces, rapides et peu coûteux Dès 2012, une méthode fondée sur des tests d'haleine, utilisant un réseau de capteurs à base de nanotubes de carbone et de nanoparticules d'or fonctionnalisées, a été rapportée afin d'identifier les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) ou de la maladie de Parkinson (MP) Les résultats se sont avérés significativement différents entre les groupes de patients MA et MP et les contrôles sains L'analyse par GC-MS montre qu'effectivement l'abondance moyenne de plusieurs COV varie clairement entre les 3 groupes d'individus Ces différences dans l'haleine peuvent provenir de modifications sanguines, par échange au niveau des poumons Un e-nose commercial (le Cyranose 320 de Smiths Detection Group Ltd , Watford, Grande-Bretagne) utilisant différents capteurs nanocomposites, nanotubes de carbone modifiés chimiquement et nanoparticules métalliques, parvient à différencier, à partir d'échantillons d'air expiré et de façon significative, des patients déjà diagnostiqués pour la MA ou la MP de contrôles sains Des marqueurs permettant de discriminer les contrôles sains des patients présentant une MA ou une MP, avec une précision de 94 %, ont également été identifiés par spectrométrie de mobilité ionique Une étude comparative a été menée sur l'haleine de volontaires sains ou de patients atteints de MA en utilisant un autre système (le iAQ-2000 d' AppliedSensor , Warren, NJ, États-Unis) équipé de capteurs MOS ( metal oxyde semi-conductor ) : la quantité moyenne de COV détectée diminue dans l'haleine des patients atteints de MA, et la distribution des fréquences des COV est modifiée , témoignant d'une altération du métabolisme du cerveau, due à la mort neuronale Ce profil peut évoluer d'un profil sain à un profil pathologique suivant les stades de la maladie Il fournit ainsi un outil de dépistage efficace, plusieurs années avant le diagnostic de la maladie par ses manifestations typiques Ce diagnostic précoce permettrait la mise en place d'un plan de soins, d'une prise en charge médico-sociale et d'un accompagnement psychologique, ce qui pourrait retarder l'apparition de certains symptômes associés à la maladie Chez des patients diagnostiqués pour une sclérose en plaques, maladie neurologique chronique la plus fréquente chez les jeunes adultes, des biomarqueurs volatils (produits de décomposition issus de la peroxidation lipidique, dioxyde de soufre) ont été mis en évidence par GC-MS dans l'air expiré En parallèle, la réponse à ces échantillons d'haleine d'un réseau de nanocapteurs fondés sur des nanoparticules d'or ou des nanotubes de carbone fonctionnalisés, a été analysée par des réseaux neuronaux artificiels Cette technique pourrait, à un coût abordable, remplacer l'IRM (imagerie par résonance magnétique) et l'examen des liquides céphalo-rachidiens pour le diagnostic et le suivi des différents stades de la maladie (maladie traitée, en rémission, contrôlée, ou en rechute) Autres pathologies Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, la sécrétion d'un mucus hypervisqueux dans les poumons fournit un environnement riche qui est favorable à la prolifération de la bactérie Pseudomonas aeruginosa Celle-ci s'accompagne de la libération de 2-aminoacétophénone, un COV détectable dans l'haleine par GC-MS Cette odeur se révèle donc être un biomarqueur spécifique de cette infection bactérienne altérant la fonction pulmonaire et le pronostic vital des patients Une technologie électrochimique permettant la mesure de ce biomarqueur dans l'air expiré par les patients pourrait donc être développée pour constituer un outil de diagnostic rapide et aisé en poste de soins L'otorhinolaryngologie peut aussi bénéficier de diagnostics rapides et non-invasifs par l'analyse, par des nez électroniques portables utilisant la technologie GC-SAW, de l'air expiré par des patients atteints de sinusites ou d'otites Des profils spécifiques de COV sont en effet identifiés pour différentes pathologies : sinusites bactériennes, rhinosinusites chroniques ou infections fongiques Diagnostics combinés sur une gamme de pathologies L'ensemble des dispositifs que nous avons présentés s'intéresse à la détection d'un seul type de pathologie Un autre concept repose sur la possibilité d'utiliser un même nez électronique pour la détection et la classification de plusieurs maladies Nakhleh et al ont ainsi conduit une large étude clinique impliquant les échantillons d'haleine de 600 individus sains et de 800 patients diagnostiqués pour une pathologie parmi 17 (cancéreuses, inflammatoires, neurologiques), collectés dans 14 services hospitaliers de différents pays (Isral, France, États-Unis, Lettonie, Chine) La technologie employée reposait sur un nanoréseau artificiel intelligent fondé sur un réseau de nanotubes de carbone et sur des nanoparticules d'or fonctionnalisés Ce dispositif a permis d'identifier un profil particulier d'haleine pour chaque maladie, avec une précision de 86 % pour leur détection et leur discrimination , sans effet significatif de facteurs potentiellement confondants (sexe, âge, habitudes tabagiques et localisation) Le diagnostic et la classification ainsi obtenus ont été validés par GC-MS, révélant une combinaison de 13 COV exhalés suffisante pour prédire et discriminer ces maladies Des similitudes dans les processus physiopathologiques mis en jeu dans ces pathologies, se retrouvent dans les profils d'haleine (cancer du poumon et hypertension artérielle pulmonaire, ou cancer colorectal et maladie de Crohn) À l'instar du SniffPhone pour la détection des cancers, un dispositif composé de micro-capteurs gaz, connectés à un smartphone, pourrait associer des profils d'haleines recueillies à de l'intelligence artificielle, dans le cloud (nuage informatique), pour la surveillance non invasive de l'état de santé des patients La commercialisation du Rubix Wear était ainsi annoncée par la société Rubix Senses & Instrumentation (à Toulouse) pour la fin 2018 Les nez bioélectroniques, la science-fiction à portée de nez Principe des nez bioélectroniques, ou nez électroniques bio-inspirés Puisque les animaux sont si efficaces pour la détection des odeurs, pourquoi ne pas utiliser les capacités intrinsèques de leur système olfactif pour développer des dispositifs hybrides bio-inspirés ? Le remplacement des surfaces sensibles des nez électroniques par des protéines olfactives, en particulier des récepteurs olfactifs (RO), dont la fonction intrinsèque est de discriminer et de lier des COV à très faible concentration, n'a été envisagé qu'après la description relativement récente de la superfamille des RO par Richard Axel et Linda Buck Un codage combinatoire, entre RO et odorants, permet en effet de sentir des dizaines à des centaines de milliers d'odorants, un odorant pouvant stimuler divers RO et un RO pouvant être activé par des odorants variés ( ) () Voir la Nouvelle de A Mouret et P. M Lledo, m/s n 3, mars 2007, page 252 Contrairement aux nez électroniques, la connaissance préalable du ou des COV biomarqueurs d'une pathologie est nécessaire pour concevoir ces nez bioélectroniques Il s'agit donc ensuite d'identifier les récepteurs les plus pertinents pour détecter ces odorants marqueurs d'une maladie Cela peut être réalisé en interrogeant des bases de données listant les odorants et les RO qu'ils activent, ou avec lesquels ils sont susceptibles d'interagir du fait de leur structure trimensionnelle Des méthodes expérimentales d'imagerie calcique et de biologie moléculaire, à partir d'épithélium olfactif de rat, peuvent également être utilisées pour identifier les RO activés par un odorant La modélisation de la structure trimensionnelle des RO permet en outre d'identifier des mutations qui sont susceptibles d'optimiser l'affinité de ces récepteurs pour les odorants afin de modifier un RO à façon Différentes stratégies de production de récepteurs olfactifs Lorsque les récepteurs RO ont été identifiés, il est nécessaire de les produire dans des conditions qui préservent leur fonctionnalité avant d'être greffés sur des transducteurs afin de suivre leur réponse à un signal odorant La purification de RO à partir de muqueuse olfactive d'animaux n'est pas envisageable L'une des raisons en est la dispersion des neurones sensoriels olfactifs qui expriment un même type de RO L'autre raison est éthique La production des RO représente donc toujours l'un des obstacles à franchir pour la fabrication de ces détecteurs bio-inspirés Elle peut être réalisée dans des systèmes cellulaires qui constituent des usines de production (cellules de mammifères, d'insectes, bactéries, ou levures, etc. ) , mais les conditions pratiques doivent être optimisées pour chaque récepteur olfactif Les RO sont des protéines très hydrophobes Ils nécessitent un environnement de lipides ou de détergents spécifiques afin que leur structure et leur fonction soient préservées Ces récepteurs seront greffés sur des dispositifs permettant de détecter leur liaison à l'odorant [ , ], que ce soit en milieu liquide ou en phase gazeuse, et dans ce cas utilisables avec l'haleine Le traitement des données provenant d'un réseau de senseurs bioélectroniques sera ensuite similaire à celui d'un nez électronique Biocapteurs construits à partir de récepteurs olfactifs produits dans les levures ou en système acellulaire Une stratégie consiste à produire les RO dans des levures qui seront désintégrées par ultrasons afin d'obtenir des liposomes nanométriques portant les récepteurs à leur surface Ces liposomes seront greffés sur des électrodes d'or La liaison de l'odorant sur le RO entranera son changement de conformation qui sera détecté par des mesures électrochimiques Ce dispositif discrimine un odorant ligand du RO (capable de se lier spécifiquement, avec une sensibilité de 10 10 M) d'un odorant sans rapport La durée de vie de ce type de senseur atteint 2 jours lorsqu'utilisé à 4 C, une température qui améliore la préservation du récepteur et de son activité Les RO peuvent être également conservés à 80C, sans perte d'activité pendant plus d'un an Les RO peuvent aussi être solubilisés, ou synthétisés en système acellulaire, ce qui favorise le repliement des protéines Ils sont ensuite purifiés et greffés sur des micro-leviers en diamant qui permettent de transduire le signal de liaison : quand un odorant se lie spécifiquement au récepteur, la fréquence de résonance des micro-leviers activés par un piézotransducteur augmente fortement ; actuellement, la détection d'odorant est de l'ordre de 10 6 M Biocapteurs construits à partir de récepteurs olfactifs produits en cellules de mammifères ou en bactéries Certains dispositifs bioélectroniques hybrides sont conçus par greffage de nanovésicules détachées de cellules de mammifères exprimant un RO, ou des RO purifiés, sur des nanotubes de carbone ou des nanotubes de polymère conducteur, portés par des transistors à effet de champ La liaison d'odorants sur les RO provoque dans ce cas un changement de conductance du dispositif avec des sensibilités rapportées allant jusqu'à 10 -15 M Une très bonne sélectivité entre odorants de la même famille chimique peut ainsi être atteinte, des odorants qui ne sont pas des ligands du RO considéré n'étant pas décelés, même à des concentrations 10 5 fois supérieures à celle de l'odorant ligand Parmi ces dispositifs, le nbe-nose ( nanobioelectronic nose ), constitué de RO greffés sur des nanotubes de polymère conducteur s'utilise en phase gazeuse, avec une sensibilité remarquable de 0, 02 ppt et une spécificité comparable avec celle du nez humain Il serait ainsi utilisable pour des diagnostics réalisés à partir de l'haleine Cependant, des mesures successives effectuées après rinçage à l'azote gazeux montrent une légère détérioration de la performance La stabilité de ce nbe-nose a été évaluée pendant 10 semaines, en le conservant dans de l'air sec à 25 C : sa sensibilité a diminué d'environ 40 % en raison de l'inactivation du récepteur ou à la destruction de la matrice de nanotubes Enfin d'autres transistors à effet de champ sont conçus à base de films flexibles de graphène conjugué à des RO [ , ] Ces dispositifs peuvent détecter un odorant de façon hautement sélective et ultrasensible en phase liquide (respectivement 0, 1. 10 -15 M et 0, 04. 10 -15 M) Leurs flexibilité et résistance mécanique à la flexion sont excellentes Une faible diminution de leur sensibilité, due à la dégradation des RO, est observée au cours d'un stockage à sec et à température ambiante pendant 10 semaines Le développement de nez bioélectroniques, dispositifs hybrides associant à la technologie des nez électroniques les propriétés intrinsèques de sensibilité, spécificité, et reproductibilité conférées par les RO, constitue sans nul doute une voie de progrès pour le diagnostic médical par analyse de l'haleine, au-delà des utilisations des nez électroniques déjà validées Toutefois, un inventaire approfondi des combinaisons RO-odorant utilisables, la stabilité des RO, la reproductibilité, la rapidité de réponse et le coût restent encore des questions à résoudre par des équipes multidisciplinaires avant une mise sur le marché de ces biosenseurs électroniques hybrides Conclusion Si les compétences des animaux sont encore utilisées, différents types de nez électroniques ont désormais fait leur preuve pour détecter des maladies de nature très différentes à partir de l'haleine, bien plus précocement que d'autres examens, qui peuvent nécessiter une instrumentation lourde Ces développements sont porteurs de progrès tout à fait appréciables dans le domaine de la santé publique Si certains sont déjà opérationnels, d'autres, tels que les nez bioélectroniques utilisant comme éléments sensibles des récepteurs olfactifs, requièrent encore des efforts conséquents de recherche afin de transformer des dispositifs expérimentaux en phase gazeuse en des tests sur l'haleine pour des applications médicales rapides et fiables La possibilité de dissocier la collecte des composants biologiques (appareillage à usage unique dans la mallette du médecin ou en poste de soins) du traitement des données (composants électroniques pour l'analyse du résultat et le diagnostic) constitue une fonctionnalité qui devrait renforcer l'intérêt médical pour les nez bioélectroniques Toutefois, des avancées dans le domaine de l'instrumentation sont encore nécessaires pour arriver au chevet du patient, et l'innovation technologique devra permettre dans l'avenir de réduire les coûts pour une utilisation à plus grande échelle Liens d'intérêt L'auteure déclare n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ISTEX | Scientific |
Réactions hormonales post-hémorragiques | WMT16 | Scientific |
Paternité tardive : un risque en matière de reproduction ? Patrick Thonneau, Elise de la Rochebrochard To cite this version : Patrick Thonneau, Elise de la Rochebrochard. Paternité tardive : un risque en matière de reproduc- tion ? . La lettre du gynécologue, Edimark, 2007, 322, pp. 21-24. hal-02422632 HAL Id : hal-02422632 Submitted on 22 Dec 2019 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Publisher's Version/PDF in open access on editor web site : Thonneau Patrick, La Rochebrochard Elise (de), 2007, Paternité tardive : un risque en matière de reproduction ? , La lettre du Gynécologue, mai 2007, n322, p. 21-24. Paternité tardive : un risque en matière de reproduction ? Paternal age over 40 years : a risk factor for infertility ? Patrick Thonneau*, Elise de La Rochebrochard* * Équipe Accueil n 36 94, Recherche en fertilité humaine, Université Paul-Sabatier, Toulouse-III, CHU Purpan, Toulouse. * INED-INSERM n 822, hôpital de Bicêtre, 82, rue du Général-Leclerc, 94276 Le Kremlin- Bicêtre Cedex. 1 Parallèlement au risque reproductif bien documenté lié à l'âge maternel, des publications de plus en plus nombreuses font état d'une majoration significative d'issues reproductives défavorables liées à l'âge paternel. Ce travail de synthèse fait une analyse des principaux travaux scientifiques récents sur le sujet, attestant d'une implication réelle de l'âge paternel au-delà de 40 ans sur la reproduction humaine. Si les effets de l'âge maternel, en particulier après 35 ans, sur la reproduction ont été largement démontrés (délai de conception, fausse couche, grossesse extra-utérine, malformation), il en va tout autrement pour l'âge paternel. D'un côté, très peu de publications scientifiques concernant les aspects masculins, de l'autre des images de stars masculines pères à un âge avancé. L'influence de l'âge sur la reproduction ne semble donc a priori toucher que la composante féminine de l'espèce humaine ! Toutefois, plusieurs articles récents et une analyse détaillée de la littérature permettent d'apporter un éclairage nouveau sur l'implication de l'âge paternel sur la reproduction humaine. Quatre indicateurs clés de la reproduction ont été analysés : les caractéristiques du sperme, l'infécondité (mesurée par le délai de conception et par le taux de grossesses cliniques en assistance médicale à la procréation [AMP]), le taux de fausses couches et le taux de malformations congénitales. Age paternel et modifications du sperme Dans ce domaine, peu de travaux ont été menés avec essentiellement des études cliniques (les comparaisons portant entre des hommes âgés de moins de 30 ans et d'autres de plus de 50 ans), sans notion de seuil critique et avec une grande variabilité dans les résultats. Les deux principales publications (dont l'une est une revue de la littérature) concluent à une 2 diminution du volume spermatique (de 3 à 22%), de la mobilité (de 3 à 37%) et du pourcentage de formes normales (de 4 à 18%) (1, 2). Age paternel et infécondité En matière d'infécondité, plusieurs indicateurs peuvent être utilisés. Les publications sur l'âge paternel portent sur les deux indicateurs majeurs de l'infécondité : d'une part, le délai de conception (Time to pregnancy [TTP]), exprimé en nombre de mois écoulés entre le début de l'exposition à la grossesse et le début de celle-ci, et d'autre part le taux de grossesses dans le cadre des AMP. Augmentation du délai de conception en fonction de l'âge paternel Une étude assez ancienne (1990), menée au Danemark auprès de 8 338 couples et utilisant comme indicateur un délai de conception supérieur à 12 mois, ne montrait pas d'effet significatif de l'âge paternel (3). Cette publication présentait cependant le biais de porter sur des naissances vivantes, ce qui pourrait expliquer l'absence d'effet de l'âge paternel sur le délai de conception. En 1994, une équipe australienne a trouvé, en utilisant un délai de conception de 9 mois, un risque de 2, 3 (OR : 2, 3 ; 1, 4-3, 7) chez les hommes âgés de plus de 35 ans comparativement à ceux ayant moins de 35 ans (4). En 2000, une équipe anglaise a montré que la probabilité de conception était divisée par deux chez les hommes âgés de 40 ans comparés à ceux âgés de 24 ans (5). Plus récemment, une équipe française a analysé le délai de conception chez 3 287 femmes européennes âgées de 25 à 44 ans, en utilisant comme référence la classe d'âge des 20-29 ans. Les auteurs montrent que le risque de conception au- delà de 12 mois est multiplié par 2, 9 (OR : 2, 9 ; 1, 8-4, 9) lorsque l'homme est âgé de 40 ans et plus, sa compagne ayant un âge compris entre 35 et 39 ans (6). 3 Taux de grossesses cliniques en AMP en fonction de l'âge paternel Une première publication d'une équipe française, en 1990, montrait une diminution du taux de grossesses cliniques avec l'âge paternel (7). Toutefois, à la même époque, deux études internationales ne retrouvaient pas d'effet paternel sur ce taux (8, 9). Une étude récente (2006) menée à partir de la base FIVNAT française a analysé le risque d'échec de conception en fonction de l'âge de la femme, de l'homme, puis en tenant compte de l'interaction entre l'âge maternel et paternel (10). Cette étude a inclus 1 938 hommes, dont la partenaire était totalement stérile (absence des deux trompes ou occlusion tubaire bilatérale) et inscrits dans un programme de FIV. Comme illustré dans le tableau I, on retrouve une majoration du risque de ne pas concevoir chez la femme à partir de 38 ans et au-delà de 40 ans chez l'homme. En prenant en compte l'interaction âge maternel et paternel, les résultats font état d'une multiplication du risque de ne pas concevoir de 5, 7 lorsque la femme et l'homme sont âgés de plus de 40 ans. Age paternel et fausses couches Plusieurs publications internationales récentes ont mis en avant une augmentation du risque de fausses couches avec l'âge paternel. Une étude australienne réalisée en 1994 et portant sur 484 grossesses a trouvé un risque multiplié par 2, 3 chez les hommes de plus de 35 ans comparés à ceux ayant moins de 35 ans (4). En 2003, une étude portant sur 2 414 grossesses un doublement (OR : 2, 1) du risque de fausse couche lorsque l'homme était âgé de plus de 35 ans (11). Enfin, une large étude européenne incluant 3 174 grossesses a montré une multiplication du risque de 6, 7 (3, 5-12, 9) chez des couples o l'homme avait 40 ans et plus et la femme 35 ans et plus (12). Ces résultats sont illustrés dans le tableau II. 4 Age paternel et malformations Une publication de 1997 par une équipe française a mis en avant une majoration du risque de malformations chez les hommes de plus de 45 ans et a ainsi conseillé de fixer un âge limite de 45 ans pour les candidats donneurs de sperme (13). En 2000, une publication originale montrait que 5 à 9% des cas de trisomie 21 (Down's syndrom) pourraient être d'origine paternelle (14). Enfin, une étude récente (2005) menée par une équipe danoise sur 71 937 naissances montrait une augmentation de la prévalence de la trisomie 21 en fonction de l'âge paternel, passant de 1, 2 chez les hommes âgés de 35 à 39 ans, à 1, 3 chez ceux âgés de 40 à 44 ans, 1, 7 pour ceux dans la tranche 45-49 ans et enfin, de 3, 2 chez les hommes ayant plus de 50 ans (15). Conclusion L'analyse de la littérature montre donc une multiplication du nombre de publications internationales sur le sujet, attestant ainsi de l'intérêt scientifique croissant d'une meilleure prise en compte de l'âge paternel sur la reproduction. Le tableau III illustre les principales publications sur le sujet (16, 17). À la question existe-t-il un effet de l'âge paternel sur la reproduction, on peut donc raisonnablement répondre par l'affirmatif : altération des caractéristiques spermatiques, augmentation du risque d'échec de conception et augmentation du temps de conception, forte augmentation des risques de fausse couche, majoration de certaines malformations congénitales. Il reste bien sûr à graduer cet effet de l'âge paternel sur la reproduction, et si les risques semblent modérés entre 40 et 45 ans, ils sont probablement beaucoup plus importants lorsque le père est âgé de 45 ans et plus. Parmi les nombreuses hypothèses évoquées, on retiendra d'une part des changements dans la quantité et la qualité de la production spermatique et, d'autre part, une augmentation 5 du risque de mutation dans les cellules germinales. Quant aux mécanismes, les auteurs évoquent une accumulation de lésions environnementales, une réduction de l'efficacité des réparations, une augmentation de l'instabilité génomique (1, 14). En conclusion, et dans une période o on assiste à une augmentation des désirs d'enfant à des âges de plus en plus tardifs, ces résultats doivent certainement inciter le clinicien à avertir les femmes mais aussi les hommes d'une majoration des risques reproductifs liés à leur âge (16, 18). Références bibliographiques 1. Kidd SA, Eskenazi B, Wyrobek AJ. Effects of male age on semen quality and fertility : a review of the literature. Fertil Steril 2001 ; 75 : 2237-48. 2. Bonde JP, Ernst E, Jensen TK et al. Relation between semen quality and fertility : a population-based study of 430 first-pregnancy planners. Lancet 1998 ; 352 : 1172-7. 3. Olsen J. Subfecundity according to the age of the mother and the father. Dan Med Bull 1990 ; 37 : 2812. 4. Ford JH, MacCormac L, Hiller J. PALS (pregnancy and lifestyle study) : association between occupational and environmental exposure to chemicals and reproductive outcomes. Mutat Res 1994 ; 313 : 153-64. 5. Ford WC, North K, Taylor H, Farrow A, Hull MG, Golding J. Increasing paternal age is associated with delayed conception in a large population of fertile couples : evidence for declining fecundity in older men. The ASPALC Study Team (Avon longitudinal Study of Pregnancy and Childhood). Hum Reprod 2000 ; 15 : 1703-8. 6 6. de La Rochebrochard E, Thonneau P. Paternal age over 40 years : an important risk factor for infertility. Am J Obstet Gynecol 2003 ; 189 : 901-5. 7. Watanabe Y, Cornet D, Merviel P, Mandelbaum J, Antoine JM, Uzan S. Influence of husband's age on outcome of a shared oocyte donation program. Fertil Steril 2000 ; 74 : S78-S79. 8. Gallardo E, Simon C, Levy M, Guanes PP, Remohi J, Pellicer A. Effect of age on sperm fertility potential : oocyte donation as a model. Fertil Steril 1996 ; 66 : 260-264. 9. Paulson RJ, Milligan RC, Sokol RZ. The lack of influence of age on male fertility. Am J Obstet Gynecol 2001 ; 184 : 818-22. 10. de La Rochebrochard E, de Mouzon J, Thepot F, Thonneau P, and the French National IVF Registry (FIVNAT) association. Fathers over 40 and increased failure to conceive : the lessons of in vitro fertilization in France. Fertil Steril 2006 ; 85 : 1420-4. 11. Slama R, Werwatz A, Boutou O, Ducot B, Spiral A, Hardle W. Does male regression. Am J Epidemiol 2003 ; 157 : 815-24. 12. de La Rochebrochard E, Thonneau P. Paternal age and maternal age are risk factors for miscarriage : results of a multicentre European study. Hum Reprod 2002 ; 17 : 1649-56. 13. Lansac J, Thepot F, Mayaux MJ, Czyglick F, Wack T, Selva J, Jalbert P. Pregnancy outcome after artificial insemination or IVF with frozen semen donor : a collaborative study of the French CECOS Federation onj 21, 597 pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997 ; 74 : 223-8. 14. Petersen MB, Mikkelsen M. Nondisjunction in trisomy 21 : origin and mechanisms. Cytogenet Cell Genet J 2000 ; 91 : 199-203. 7 15. Zhu JL, Madsen KM, Vestergaard M, Olsen AV, Basso O, Olsen J. Paternal age and congenital malformations. Hum Reprod 2005 ; 20 : 3173-77. 16. de La Rochebrochard E, McElreavey K, Thonneau P. Paternal age over 40 years : the amber light in the reproductive life of men ? J Androl 2003 ; 24 : 459-65. 17. de La Rochebrochard E, Thonneau P. Paternal age : are the risks of infecundity and miscarriage higher when the man is aged 40 years or over ? Rev Epidemiol Sante Publique 2005 ; 53 : 2S47-2S55. 18. Joffe M, Li Z. Male and female factors in fertility. Am J Epidemiol 1994 ; 140 : 921-9. 8 Tableau I. Odds-ratio ajustés (OR) [IC95] du risque de conception après FIV (n 1 938) [tableau extrait de l'article Fathers over 40 and increased failure to conceive : the lessons of in vitro fertilization in France, paru dans Fertil Steril en 2006]. a) Régression logistique (sans interaction âge maternel et paternel) Age maternel (année) < 30 30-34 35-37 38-40 > 40 Age paternel (années) < 30 30-34 35-39 40 (n 378) (n 654) (n 428) (n 302) (n 176) (n 276) (n 597) (n 585) (n 480) 1, 00 0, 99 (0, 73 1, 36) 1, 23 (0, 85 1, 77) 1, 59 (1, 05 2, 42) 2, 21 (1, 28 3, 80) 1, 00 1, 52 (1, 08 2, 14) 1, 32 (0, 92 1, 89) 1, 70 (1, 14 2, 52) b) Régression logistique (avec l'interaction âge maternel et paternel) Age paternel (années) Age maternel (années) < 30 30-34 35-37 38-40 1, 00 0, 79 1, 62 1, 29 > 40 0, 49 < 30 (référence) (0, 42 1, 51) (0, 57 4, 57) (0, 48 3, 43) (0, 16 1, 50) (n 145) (n 63) (n 27) (n 27) (n 14) 1, 44 1, 34 1, 49 1, 47 5, 34 30-34 (0, 84 2, 46) (0, 84 2, 13) (0, 78 2, 85) (0, 65 3, 33) (1, 22 23, 42) (n 152) (n 283) (n 86) (n 45) (n 31) 0, 78 1, 24 1, 33 3, 05 2, 16 35-39 (0, 40 1, 50) (0, 76 2, 02) (0, 80 2, 22) (1, 44 6, 48) (0, 89 5, 20) (n 59) (n 205) (n 180) (n 93) (n 48) 1, 25 1, 36 2, 00 2, 03 5, 74 (0, 43 3, 62) (0, 75 2, 46) (1, 10 3, 61) (1, 12 3, 68) (2, 16 15, 23) (n 22) (n 103) (n 135) (n 137) (n 83) 40 9 Tableau II. Influence de l'âge paternel sur le risque de fausses couches [extrait de la publication Paternal age and maternal age are risk factors for miscarriage ; results of a multicentre European study, parue dans Human Reproduction en 2002]. Age paternal (années) Age maternel (années) 20-29 30-34 35-44 20-29 30-34 35-39 40-64 référence 1. 00 Standard Risque majoré Risque le plus élevé 2. 87 (1, 86 - 4, 45) 5, 65 (3, 20 9, 98) 10 Tableau III. Principales publications portant sur les effets de l'âge paternel sur l'infécondité et les fausses couches [d'après de La Rochebrochard E, McElreavey K, Thonneau P. Paternal age over 40 years : the amber light' in the reproductive life of men ? J Androl 2003 ; 24 : 459-65]. Référence Population étudiée Indicateur étudié Classes de l'âge paternel INFECONDITE Effet de l'âge paternel de La Rochebrochard et Thonneau, 2003 3 287 femmes essayant de concevoir Infertilité (12 mois) / 30-34 / 35-39 / 40 Hassan et Killick, 2003 2 112 grossesses Temps de grossesse 25 (réf) / 26-30 / 31-35 / 36-40 / 41-45 / 46 Dunson et al. , 2002 782 couples utilisant des méthodes normales Probabilité de grossesse sur divers jours du cycle menstruel 19-26, 27-29, 30-34, 35-39, 40 Paulson et al. , 2001 558 IVF cycles avec donation d'ovules Grossesse clinique / 38-41 / 42-46 / >46 Watanabe et al. , 2000 288 IVF cycles avec donation d'ovules Grossesse clinique (réf) / 39 Ford et al. , 2000 8 515 grossesses prévues Infertilité (6 et 12 mois) 24 (réf) / 25-29 / 30-34 / 35-39 / 40 - 11 Gallardo et al. , 1996 316 IVF cycles avec donation d'ovules Grossesse clinique 31-40 / 41-50 / 51 Joffe et Li, 1994 2 576 hommes âgés de 33 ans qui avaient eu un enfant Temps de grossesse (réf) / 30-33 Ford et al. , 1994 585 couples essayant de concevoir Infertilité (9 mois) (réf) / 35 Olsen, 1990 10 886 grossesses Infertilité (12 mois) 15-19 (réf) / 20-24 / 25-29 / 30-34 / 35-39 / 40 Nieschlag et al. , 1982 43 hommes qui avaient eu un enfant Utilisation d'ovules (HOP test) 24 24-37 (ref) / 60-88 AVORTEMENTS SPONTANES Astolfi et al. , 2004 3, 6 millions de naissances et de morts fœtales certifiées Avortement tardif spontané - Rychtarikova et al. , 2004 598 157 naissances et morts Avortement tardif spontané fœtales certifiées 15-19 / 20-24 (réf) / 25-29/ 30-34 / 35-39 / 40-44 Slama et al. , 2003 1 151 femmes ayant 2 414 grossesses Avortement / 35 de La Rochebrochard et Thonneau, 2002 3 174 grossesses prévues Avortement 20-29 (réf) / 30-34 / 35-39 / 40 - - -/ - 12 Gourbin and Wunsch, 1999 498 122 naissances et morts fœtales certifiées Avortement tardif spontané 25-34 / 35-44 al-Ansary et Babay, 1994 Patients hospitalisés : 226 pertes et Avortement 226 contrôles (réf) / 30-34 / 35-39 / 40-49 / 50 Ford et al. , 1994 484 grossesses prévues Avortement (premier trimestre) (réf) / 35 Selvin et Garfinkel, 1976 1, 5 million de naissances et de Avortement tardif spontané morts foetales certifiées Resseguie, 1976 Naissances et morts foetales certifiées Avortement tardif spontané - - - 13 | HAL | Scientific |
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La nouvelle définition de l'infarctus du myocarde (IDM) a la particularité de considérer les patients avec des taux de troponine élevés dans un contexte clinique évocateur comme ayant un IDM Cela pose le problème de l'interprétation du dosage de la troponine, marqueur spécifique du cardiomyocyte, en pratique quotidienne Les marqueurs biologiques de l'IDM sont des molécules prélevées dans le sang circulant et libérées en grande quantité lors de la lyse musculaire en rapport avec l'IDM Elles peuvent être d'origine cytoplasmique (myoglobine et créatine kinase) ou venir directement de l'appareil myofibrillaire du cardiomyocyte (troponines cardiaques) Á la suite d'une occlusion coronaire brutale, il se produit une cascade de modifications biochimiques qui aboutit à une nécrose cellulaire La destruction myocytaire s'accompagne d'une libération plasmatique de substances intracellulaires L'intérêt majeur de la troponine est sa spécificité au cardiomyocyte Dans un premier temps, la troponine sera décrite, puis les causes d'élévation en cas de nécrose du myocyte puis les principales autres causes d'élévation des troponines sans nécrose cardiomyocytaire Les troponines Les troponines sont des protéines structurelles du système contractile des myocytes qui régulent l'activité du muscle en fonction du calcium intracellulaire Il en existe trois isoformes : T, C et I La troponine C fixe le calcium, la troponine I inhibe la contraction en l'absence de calcium et la troponine T fixe le complexe protéique au filament de tropomyosine La troponine C est identique dans les cellules musculaires squelettiques et cardiaques Les séquences d'acides aminés des troponines I et T sont différentes dans les cellules cardiaques et squelettiques La mise au point d'anticorps spécifiques des isoformes cardiaques de la troponine T et I, sans fixation croisée avec les isoformes des muscles squelettiques, a permis d'avoir accès au dosage de ces protéines Après un IDM, les taux de troponine T et I s'élèvent après deux à quatre heures (soit au même moment que la CK-MB et environ une heure après la myoglobine), avec un pic plasmatique aux alentours de 14 heures et restent élevés pendant 75 à 140 heures pour la troponine I et plus de dix jours pour la troponine T La cinétique de la troponine T (TnT) est biphasique, avec un second pic environ quatre jours après l'IDM Celui-ci est moins élevé mais plus durable que le premier Celle de la troponine I (TnI) est plus brève, monophasique dans deux tiers des cas Il demeure donc indispensable lors de l'accueil d'un patient dans un service d'urgences ayant des symptômes compatibles avec un IDM, d'effectuer un cycle, c'est-à-dire de doser la troponine une première fois a l'arrivée et de faire un second dosage quatre à six heures après le premier dosage pour rechercher un IDM débutant De plus, si la suspicion clinique est vraiment forte, avec un dosage des troponines négatives à six heures, un suivi sur 12 à 24 heures est recommandé Ces profils caractérisent la libération d'une protéine présente à la fois dans le cytosol et la structure même des cellules Ils permettent d'effectuer le diagnostic d'un IDM semirécent, alors que les autres marqueurs se sont normalisés L'avantage de ces enzymes est leur spécificité au cardiomocyte (100 %) : la TnT et la TnI sont des témoins exclusifs de la nécrose myocardique Leur concentration sérique n'augmente pas lors d'une attrition musculaire, ni au cours des myosites De plus, quelques études ont comparé la sensibilité pour le diagnostic d'IDM des dosages de troponine T vs troponine I et il semblerait que les deux dosages donnent la même information En pratique, en médecine interne, les troponines doivent être utilisées comme seul marqueur du cardiomyocyte, en utilisant indifféremment l'isoforme T ou I Troponine et ischémie myocardique Troponines et infarctus du myocarde Diagnostic Les troponines cardiaques T et I sont les marqueurs les plus sensibles pour détecter la nécrose myocardique Ils ont également une meilleure valeur diagnostique et pronostique que la clinique ou l'ECG seule pour identifier les patients à risque de souffrance cardiaque Ces constatations ont conduit l'ACC et l'ESC à recommander que les patients ayant une troponine cardiaque détectable, dans un contexte de suspicion clinique ou électrocardiographique d'ischémie myocardique, soient identifiés comme ayant un IDM : une élévation même minime de la troponine cardiaque ou une rapide élévation des CK-MB (à défaut) associée à au moins un des critères suivants : des symptômes cliniques d'ischémie myocardique, le développement d'une onde Q pathologique sur l'ECG, un ECG évocateur d'une ischémie récente ou une intervention sur les artères coronaires (angioplastie coronaire ou coronarographie), définit un IDM aigu ou récent Le document issu de ce consensus définit une valeur élevée des troponines cardiaques comme une mesure excédant le 99 e percentile des valeurs obtenues avec un groupe de référence (une population normale) Cette nouvelle définition élargit donc la définition de l'IDM, sans modifier le diagnostic d'IDM en cas de douleur typique, avec des modifications électriques à type de sus-décalage de ST ou encore lors de la découverte d'onde Q significatives à l'électrocardiogramme même en l'absence de symptôme angineux En revanche, le dosage des troponines est donc devenu un élément central du diagnostic d'après les critères émis par l'ACC et l'ESC, surtout lorsque le patient est asymptomatique, que l'ECG est ininterprétable (bloc de branche, stimulateur cardiaque) ou lorsqu'il existe une lyse musculaire périphérique responsable de l'augmentation des protéines myocytaires pouvant faire croire à tort à une origine myocardique Les taux de troponine reflètent la quantité de cardiomyocytes lésés Les taux de troponine observés seront donc supérieurs dans l'IDM Des niveaux élevés de troponine indiquent toujours un dommage myocardique mais n'en indiquent pas le mécanisme Par ailleurs, l'estimation de la taille de l'IDM peut être approchée par le dosage des troponines En effet, l'importance de l'élévation de la troponine parait corrélée à l'étendue de la taille de l'IDM Cependant, il existe un écueil important à définir : qu'est-ce qu'une troponine détectable ? En effet, d'une part, le seuil de détection est très variable en fonction des tests utilisés et d'autre part, toute troponine détectée dans le sérum n'est pas synonyme d'IDM, elle peut s'élever dans bon nombre d'autres situations cliniques (voir ci-dessous) et peut même quelquefois être faussement positive pour des patients porteurs d'anticorps hétérophiles Il est donc essentiel d'interpréter un résultat de troponine en fonction de l'existence de facteurs de risque cardiovasculaires, de symptômes évocateurs et d'anomalies électrocardiographiques Troponine et valeur pronostique Quel que soit le terrain, la troponine a une valeur pronostique Une étude pratiquée aux États-Unis, sur 4123 patients admis dans une unité de soins intensifs cardiologiques, entre juin 1996 et mars 2000, pour douleur thoracique sans élévation du segment ST, a tenté d'établir une classification des patients en fonction de leur risque de survenue d'événement cardiaque à moyen terme par rapport au seuil de troponine détecté à l'arrivée et contrôlé huit heures plus tard Les patients ont été classés en quatre groupes : troponine négative (troponine indétectable), troponine basse (valeur de troponine inférieure à la valeur diagnostique optimale, calculée d'après la nouvelle définition de l'IDM), troponine intermédiaire (troponine inférieure à la valeur limite définie par le fabriquant pour le diagnostic d'un IDM), troponine élevée (troponine supérieure a la valeur limite définie par le fabriquant) Cette étude a permis de montrer une augmentation significative des événements cardiaques à 30 jours (mortalité d'origine cardiaque, IDM, épreuve d'effort positive) et de la mortalité à six mois avec l'augmentation des taux de troponine En outre, elle a également montré que les valeurs de troponine basses étaient souvent associées à des événements moins nombreux, moins sévères et le plus souvent non-ischémiques De la même manière, la troponine mesurée chez 1024 patients hospitalisés pour syndrome coronaire sans sus-décalage de ST était un puissant facteur de risque indépendant de mortalité Dans l'étude CAPTURE évaluant l'effet de l'abciximab chez les patients avec angor instable, le taux de troponine (890 patients) était prédictif du risque de complications cardiovasculaires précoces et tardives Dans l'étude GRACE , 11389 patients avec syndrome coronaire aigu avec et sans sus-décalage du ST ont été analysés et validés sur une cohorte de 3972 patients de GRACE et 12142 de GUSTOIIb Différents facteurs de risque de mortalité hospitalière ont été mis en évidence (schéma), l'élévation enzymatique initiale confère un risque relatif de 1, 6 de mortalité Diagnostic rétrospectif Le dosage des troponines permet de faire un diagnostic quelques jours après un épisode évocateur de nécrose myocardique non pris en charge sur le moment, ce qui n'est pas le cas avec les CKMB ou la myoglobine dont les taux sont déjà revenus dans les limites de la normale dans de telles circonstances Revascularisation Une élévation de la troponine dans les suites d'une angioplastie est possible Plusieurs études ont essayé de dégager une valeur pronostique à cette élévation L'élévation de la troponine lors des 48 premières heures d'un IDM pourrait être utilisée pour présager du succès d'un traitement thrombolytique Après reperfusion de la zone infarcie, une fraction de troponine cardiaque est relarguée dans le sérum Un niveau élevé et rapide de troponine cardiaque indique une reperfusion efficace et rapide et indique dans la plupart des cas un pronostic meilleur Troponines et angor instable Plusieurs travaux récents ont montré que des patients présentant des élévations significatives de troponines T ou I durant des épisodes d'angor instable, avaient un pronostic à court terme et à plus long terme plus sombre que les patients qui n'élevaient pas leurs marqueurs biochimiques Lorsque l'on compare les coronarographies des patients admis pour angor instable, on a tendance à constater un plus grand nombre de plaques coronaires instables chez ceux ayant des troponines élevées, par rapport à ceux ayant une troponine normale Dans le travail d'Antman et al. , portant sur 1404 patients hospitalisés pour un syndrome de menace, le taux de mortalité à 42 jours des patients dont la troponine I restait inférieure à 0, 40 g/l (taux de mortalité : 1 %) est significativement plus bas que celui dont la troponine I se trouvait au-dessus de 0, 40 ng/l (taux de mortalité : 3, 7 % ; p Le risque de mortalité croissait de manière régulière avec l'élévation du taux de troponine I Des résultats identiques ont été mis en évidence pour la troponine T, notamment dans l'étude FRISC réalisée sur 976 patients Dans cette étude, comparativement à un placebo, le traitement par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) des angors instables ayant une élévation de leur troponine T, était associé à une réduction significative de la mortalité au 42 e jour, le risque de ces patients rejoignant alors celui des patients qui ne présentaient pas d'élévation de leur troponine T, pour lesquels le traitement par HBPM n'offrait pas de bénéfice particulier Les prélèvements doivent être répétés en cas de symptômes cliniques fortement suspects, de syndrome coronarien aigu et un minimum de deux prélèvements à six heures d'intervalle sont nécessaire Des résultats normaux n'excluent pas la survenue d'un événement coronarien mais sont de meilleur pronostic Le résultat des dosages de troponines peut guider la stratégie thérapeutique, permettant d'identifier les patients à plus haut risque, justifiant la prescription d'anti-GPIIb/IIIa et des (HBPM) Troponine et angor spastique L'angor de Prinzmetal est lié à un spasme coronaire, indépendant de toute atteinte athéromateuse occlusive ou embolique Dans une série de 93 patients suspects d'ischémie coronaire sans lésion significative, 25 % des sujets avaient des taux de troponine élevés Cela suggère que le spasme pourrait conduire à une ischémie prolongée et à une nécrose cardiomyocytaire Élévation de la troponine en dehors des syndromes coronaires aigus Le consensus de 2002 expose sans ambiguïté que l'élévation des troponines peut se produire dans un contexte de lésion myocardique non-ischémique, sans pour autant qu'il s'agisse de faux positifs Dans une récente revue, Jeremias a clairement exposé les différentes pathologies pouvant s'accompagner d'une élévation de troponine En dehors du cas o l'élévation de la troponine est liée à une nécrose myocardique, d'autres situations s'accompagnent d'une élévation temporaire de quelques heures du taux de troponine, incompatible avec une nécrose irréversible L'hypothèse d'une augmentation de la perméabilité membranaire favorisant la libération de troponine myocardique a été proposée Ainsi, la sécrétion de facteurs dépresseurs myocardiques pourrait induire la dégradation de troponine libre en fragments de bas poids moléculaire, qui pourraient être libérés dans la circulation à la faveur de l'augmentation de la perméabilité capillaire Les anomalies cardiomyocytaires n'étant pas permanentes, il n'y a pas de nécrose cellulaire Concept de demande ischémique sans lésion coronaire significative Ce concept fait intervenir l'inadéquation entre la demande myocardique en oxygène et ce qui est fourni, en l'absence de sténose significative Typiquement, la demande myocardique en oxygène augmente dans le contexte de sepsis et de choc septique Une étude faite en 2000 sur 46 patients traités pour un choc septique a mis en évidence une élévation de la troponine I et T chez respectivement 50 et 36 % des patients La mortalité du groupe avec la troponine I augmentée était plus élevée Une dysfonction du ventricule gauche y était le plus souvent associée et dans aucun des deux groupes, des modifications de l'ECG évocatrices d'ischémie n'ont été constatées Chez la plupart des patients décédés et autopsiés, il n'a pas été constaté de nécrose myocardique Des élévations des troponines ont également été retrouvées dans les sepsis Une étude prospective pratiquée sur 26 patients en sepsis a montré qu'une élévation des troponines était associée avec une augmentation de la mortalité Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer cette élévation des troponines : anomalies de la microcirculation, cytokines circulantes, effet direct des toxines bactériennes, myocardite bactérienne, hypoperfusion myocardique par hypotension artérielle, utilisation de substances vasopressives, élévation des pressions de remplissage du ventricule gauche Une réserve doit cependant être observée chez les patients soumis à une expansion volémique massive, puisqu'il a été décrit une interférence entre certains solutés de remplissage et la technique de dosage Chez ces patients, le dosage sanguin de la troponine I doit être interprété en fonction d'une éventuelle hémodilution, d'une interférence directe avec l'hydroxyethylamidon ou l'albumine lorsqu'ils sont administrés en grande quantité Ainsi, au cours du sepsis, et contrairement au SCA, l'interprétation et l'implication clinique d'une élévation des troponines reste à préciser D'autres causes d'élévation de troponine relevant de ce mécanisme sont la tachycardie en soi (même en l'absence de facteur dépresseur myocardique, de médiateurs inflammatoires, ou de lésion coronaire), l'hypertrophie ventriculaire gauche (ischémie sous-endocardique occulte par augmentation de la demande en oxygène du muscle cardiaque) Contraintes myocardiques La surcharge en volume ou en pression du ventricule droit ou gauche peut conduire à la libération de troponine en l'absence d'ischémie myocardique C'est le cas de l'insuffisance cardiaque décompensée o survient une augmentation des pressions ventriculaires et de la tension pariétale Une élévation des troponines est ainsi retrouvée chez 20 % des patients en insuffisance cardiaque, même sans cardiopathie ischémique associée, et est proportionnelle à la sévérité de la dysfonction ventriculaire Cette élévation semble également être corrélée à un mauvais pronostic vital à court et long terme Durant une étude ayant suivi 98 patients, hospitalisés pour aggravation d'une insuffisance cardiaque chronique, sur une période de 451 jours et pour lesquels un dosage de la troponineT avait été pratiqué à l'admission, la troponine T fut reconnue comme facteur prédictif indépendant de décès de cause cardiaque ( p et d'événements cardiaques ( p L'origine de cette élévation semble multifactorielle : remodelage ventriculaire, augmentation des contraintes pariétales, anomalies de la microcirculation, réduction de la perfusion sous-endocardique Il a même été rapporté une augmentation de la troponine I après un exercice physique non-symptomatique chez les patients insuffisants cardiaques stade II ou III de la classification New York Heart Association indiquant une souffrance myocardique minime La troponine cardiaque pourrait donc être un marqueur d'intolérance d'un exercice physique chez les insuffisants cardiaques modérés La mesure de la concentration en troponine cardiaque associée a celle du Brain Natriuretic Peptide , marqueur d'une surcharge ventriculaire gauche, pourrait avoir une valeur pronostique encore plus fiable pour l'estimation du risque vital à court, moyen et long terme dans l'aggravation aigu d'une insuffisance cardiaque chronique Chez de sujets sains, l'élévation de la troponine a également été constatée après un exercice physique d'endurance : cela pourrait être dû à une augmentation de la contrainte myocardique durant l'exercice ou à un vasospasme induit par les catécholamines Au cours de l'embolie pulmonaire, la troponine I peut s'élever dans un tiers des cas, et est corrélée à une plus grande fréquence d'insuffisance ventriculaire droite La cinétique est différente de celle observée dans les syndromes coronariens aigus (pic plus précoce, moins élevé et négativation rapide), laissant à penser que le mécanisme de libération pourrait être différent (ischémie plus que nécrose cellulaire irréversible) L'association entre la gravité de l'embolie pulmonaire et la positivité des troponines est renforcée par les résultats de Giannitsis, qui a rapporté une mortalité hospitalière beaucoup plus élevée chez les patients ayant une troponine T supérieure à 0, 1 ng/ml (44 vs 3 %) Une élévation de la troponine T est également retrouvée dans les mêmes proportions chez des patients ayant une embolie pulmonaire moyenne à massive et constitue même un facteur pronostic indépendant de mortalité à 30 jours Il semble donc qu'une élévation des troponines cardiaques au cours de l'embolie pulmonaire soit un bon facteur pronostique de mortalité et morbidité Cependant, il semble que toutes ces études aient été réalisées avec des patients instables et choqués Une dernière étude publiée récemment s'est intéressée au dosage de la troponine T chez des malades atteints d'embolie pulmonaire évaluée par échocardiographie Les auteurs ont étudié 64 malades cliniquement stables dont la pression artérielle était normale à l'arrivée et qui étaient tous traités par héparine La troponine était prélevée à l'admission puis toutes les six heures pendant 24 heures Un taux supérieur à 0, 01 g/l était considéré comme anormal Les patients sélectionnés avaient tous une dilatation ventriculaire droite importante Cinquante pour cent des malades étudiés avaient une troponine T positive et tous les décès ont été observés dans ce groupe, soit une mortalité de 25 % quand la troponine était positive En résumé, les études réalisées sur la troponine semblent encore préliminaires et n'ont pas ou peu stratifié les malades sur des données cliniques La valeur du dosage des troponines comme facteur de mauvais pronostic reste à évaluer sur une population cliniquement stable, non-sélectionnée par l'échographie et qui serait traitée par héparine initialement Néanmoins, certains proposent d'utiliser le dosage des troponines en association avec les critères habituels pour décider d'une fibrinolyse Atteinte myocardique directe La troponine peut s'élever en cas d'atteinte myocardique, par le biais de lésion cellulaire (traumatique, inflammatoire) La myocardite est caractérisée par une infiltration du myocarde avec une nécrose ou une dégénérescence des myocytes focales ou diffuses Elle est le plus souvent d'origine virale Sa présentation clinique et son évolution secondaire sont très variables Dans les myocardites aigus, les troponines sont élevées dans environ 35 % des cas, le plus souvent dans le premier mois d'apparition des symptômes Contrairement aux syndromes coronariens aigus, il ne semble pas y avoir de corrélation entre l'élévation des troponines et l'évolution ultérieure des patients De façon similaire, il a été montré que 22 % des patients ayant une péricardite aigu avaient une troponine I positive La positivité des troponines cardiaques devant une douleur thoracique peut à tort orienter vers un syndrome coronarien aigu, mais la coronarographie sera normale La troponine peut également s'élever en cas de choc électrique et d'infiltration myocardique comme dans l'amylose cardiaque : les dépôts amyloïdes extracellulaires pourraient conduire à comprimer et léser le cardiomyocyte, libérant de la troponine Élévation des troponines dans les pathologies extracardiaques Accident vasculaire cérébral ischémique Une élévation des troponines cardiaques est présente dans 17 % des accidents vasculaires ischémiques et corrélée à un pronostic péjoratif Cette élévation pourrait être en rapport avec une souffrance coronaire ischémique concomitante La plupart des patients ayant des troponines élevées ont également des signes cliniques, électriques ou échocardiographiques évocateurs d'une atteinte myocardique ischémique associée Il semblerait qu'une élévation des troponines au cours des hémorragies méningées soit elle aussi facteur de mauvais pronostic, mais la puissance des études concernant ce sujet n'est pas assez importante pour le conclure avec certitude L'explication la plus probable est le déséquilibre du système nerveux autonome, qui aboutit à un excès d'activité sympathique qui augmente l'effet des catécholamines sur les cellules myocardiques Insuffisance rénale chronique Les décès de cause cardiaque représentent 45 % des décès chez l'insuffisant rénal terminal Dans un quart des cas, il s'agit d'un IDM Il semble donc essentiel de détecter les patients à risque Avec les CK-MB, de nombreux faux positifs ont été décrits, probablement par surexpression des CK-MB par le muscle au cours de l'insuffisance rénale chronique Á l'inverse de la CK-MB, il est maintenant admis que les isoformes cardiaques de la troponine I ou T (avec les anticorps de dernière génération) ne sont pas exprimés dans les muscles squelettiques au cours de cette pathologie et qu'une élévation de ces isoformes dans le sérum est vraiment d'origine cardiaque Cependant, en ce qui concerne le mécanisme de la souffrance myocardique, la maladie athéromateuse n'est pas la seule explication avancée En effet, l'artériosclérose est une des explications mais la fibrose myocardique, l'hypertrophie de l'épaisseur intimamédia, une péricardite urémique peuvent contribuer eux-aussi à diminuer le flux sanguin coronaire et provoquer des lésions ischémiques parfois minimes Une autre piste récemment explorée est celle du mécanisme d'élimination de la troponine : il n'est pas connu précisément mais compte tenu de la grande taille de la troponine, elle pourrait être éliminée par le système réticuloendothélial ; en outre, la troponine T est fragmentée en éléments suffisamment petits pour être excrétés par le rein, pouvant également expliquer la prévalence élevée de la troponine chez les patients avec insuffisance rénale sévère Plusieurs études récentes rapportent une plus grande fréquence de troponines élevées chez les insuffisants rénaux terminaux : 2 à 10 % pour le troponine I, 10 à 30 % pour la troponine T La prévalence de l'élévation des troponines chez l'insuffisant rénal terminal est corrélée à l'existence d'une pathologie coronarienne patente ou des facteurs de risque d'athérome : 50 % des patients ayant une coronaropathie avérée ont une troponine T détectable De plus, récemment il a été démontré de façon convaincante (dans l'étude GUSTO IV) que chez les patients ayant une douleur thoracique, quelle que soit la clairance de la créatinine, le taux de troponine T était un facteur prédictif indépendant de décès ou d'IDM Les taux de troponine T sont habituellement élevés en cas d'insuffisance rénale La perte de l'intégrité membranaire et le passage constant du pool de troponine cytosolique, amplifié par la mauvaise excrétion rénale peut expliquer ce taux élevé Le plus grand taux de troponine T cytosolique et le plus haut poids moléculaire peut expliquer la présence en plus grand nombre de troponine T par rapport à la troponine I Une étude vient de rapporter que, chez les patients dialysés, le type de membrane utilisé peut fausser le résultat en majorant le taux de troponine T et minorant le taux de troponine I Il est donc approprié de pratiquer un tel dosage avant la séance de dialyse s'il s'avère nécessaire Malgré ces réserves, la troponine a un rôle pronostique important et semble être un puissant facteur prédictif d'un événement cardiaque dans les six mois suivants et ce, quelle que soit la clairance de la créatinine Polytraumatisé indemne de contusion thoracique Des niveaux élevés de troponine I ont été décrits dans les rhabdomyolyses non-traumatiques sévères sans lésion myocardique clairement démontrée Des études ont montré une réaction identique des troponines T (test de seconde génération) La cinétique de cette élévation des niveaux de troponine I est de plus courte durée et de niveau moins élevé que dans un IDM L'hypoxie myocardique semble jouer un rôle dans ce relarguage et des épisodes d'hypotension sévère furent fréquemment constatés chez les patients ayant un niveau élevé de troponine I et aucune souffrance myocardique suspectée La troponine I pourrait bien être un marqueur indirect de la fonction myocardique et sa valeur pronostique au cours des traumatismes sévères devrait être étudiée Période périopératoire Chirurgie non cardiaque D'après une étude parue en 1994 , une évaluation postopératoire de la troponine I permettrait avec précision de diagnostiquer les infarctus postopératoires, en évitant les faux positifs liés aux dosages élevés de CK-MB Cela s'explique aisément par une sensibilité supérieure et surtout une parfaite cardiospécificité fondamentale en cas de lésions musculaires périphériques toujours présentes en cas de chirurgie Cette élévation postopératoire a également une valeur pronostique En effet, dans une étude portant sur 772 patients , une élévation de la troponine T en périopératoire est associée à un risque cinq fois supérieur de survenue d'un événement cardiovasculaire dans les six mois Plusieurs études ont confirmé cette valeur pronostique Une autre étude, publiée récemment est encore plus démonstrative : il s'agissait d'une étude prospective pratiquée sur 447 patients admis pour une chirurgie vasculaire Cette étude a démontré qu'une élévation des troponines dans les trois premiers jours après l'intervention chirurgicale, même à des niveaux bas, était un facteur prédictif indépendant de mortalité à long terme Une autre étude, concernant 329 opérés de l'aorte abdominale a montré qu'une élévation de la troponine I au-delà du seuil de positivité était corrélée à la survenue de complications cardiaques périopératoires mais n'était pas corrélée à un taux accru d'événement cardiaque à un an Ainsi, après une chirurgie majeure non-cardiaque, une élévation des troponines cardiaques, aussi minime soit-elle, permettrait d'identifier des patients à haut risque, comme au cours des SCA Les conséquences pratiques sur l'optimisation de la prise en charge de ces patients restent à préciser Chirurgie cardiaque Le diagnostic d'IDM après chirurgie cardiaque reste un obstacle Il existe en effet une libération systématique des marqueurs liés au traumatisme chirurgical Par ailleurs, le degré de souffrance myocardique durant le clampage aortique est très difficile à apprécier car il s'agit d'un phénomène continu Enfin, les autres causes de nécrose cellulaire sont multiples (embolies, pontages non-réalisables ou défectueux) Après chirurgie cardiaque, la plupart des IDM périopératoires sont sans onde Q Les troponines semblent supérieures aux autres marqueurs de la nécrose (CK-MB notamment) dans ce contexte Néanmoins, il est impossible de donner des valeurs seuils permettant d'établir avec certitude le diagnostic d'IDM La cinétique peut aider au diagnostic avec la présence d'un pic tardif vers la 20 e heure en cas de souffrance ischémique significative Malgré cette difficulté à établir des valeurs seuils très précises, toutes les études retrouvent bien une association entre l'élévation des troponines après chirurgie cardiaque et le pronostic des patients Cela est vrai pour les complications majeures et la mortalité hospitalière Plusieurs études récentes ont montré que le pronostic à moyen et à long terme était associé au degré d'élévation des marqueurs de la nécrose que ce soit les CK-MB ou la troponine I Après transplantation cardiaque Chez les transplantés, un rejet est souvent associé à une élévation de la troponine Néanmoins peu d'études prospectives de grande envergure existent sur ce sujet Les méthodes de dosage des troponines Méthodes de dosages Suite à la nouvelle définition de l'IDM faisant intervenir le taux de troponine, de nouvelles recommandations sur le dosage de troponine ont été émises et publiées en 2003 Certaines variabilités liées à l'ethnie et au sexe ont été mises en évidence, permettant une meilleure utilisation pour le clinicien Le prélèvement peut être veineux ou artériel Le dosage est fait après centrifugation à partir du plasma, sérum ou sang total Pour le temps de réalisation, il faut compter une heure, avec le transport et les 15 minutes de centrifugation Il existe également des kits de dosages rapides, réalisables en une vingtaine de minutes sur des automates multiparamétriques, fiables lorsqu'ils sont utilisés par des opérateurs entranés La plupart des tests contiennent deux anticorps spécifiques dirigés contre deux sites différents Le premier anticorps dit de capture , capte toutes les troponines cardiaques présentes dans le sérum Le second anticorps appelé le révélateur , est ajouté après un lavage et se lie à la troponine associée avec le premier anticorps Cet anticorps révélateur produit un signal luminescent Ce signal est quantifié après un ultime lavage et produit le taux de troponine Les séquences d'acides aminés des isoformes de la troponine I ou T cardiaques sont suffisamment différentes, donc détectables par les tests aux anticorps monoclonaux Recommandations Les recommandations stipulent que le seuil décisionnel pour le diagnostic d'IDM troponine dépendant est fondé sur le 99 e percentile des taux parmi les volontaires sains plutôt que sur la comparaison au CK MB Le coefficient de variation au 99 e percentile pour chaque test devrait être inférieur ou égal à 10 % Ainsi, chaque laboratoire devrait individuellement évaluer leurs propres valeurs de référence De manière générale, les seuils ne peuvent pas être extrapolés entre les différents tests Troponine et samu En 1999 sont apparus des systèmes biologiques portables permettant à partir de dix gouttes de sang, de doser les marqueurs de nécrose myocardique chez les patients suspects de syndrome coronaire aigu Le sang est appliqué sur une carte, en 15 minutes Les implications sont nombreuses : tout d'abord, l'orientation du patient est différente : un dosage positif de troponine fait orienter le patient en USIC plutôt qu'aux urgences Par ailleurs, le dosage de la troponine en préhospitalier permet d'identifier les patients avec un IDM évolutif alors que l'examen clinique et/ou l'ECG ne sont pas contributifs Chez le diabétique, la clinique est souvent prise en défaut et le début des troubles est difficile à dater ; le dosage de la troponine prend alors toute son importance La limite de ce dosage est le délai nécessaire à l'élévation de la troponine (46 heures) En effet, 62 % des patients pris en charge ont une douleur thoracique évoluant depuis moins de deux heures Bien entendu, ce dosage n'apporte pas d'élément supplémentaire dans les syndromes coronaires avec sus-décalage de ST En dehors des pathologies citées plus haut, dans lesquelles peuvent se rencontrer une élévation des troponines, certains cas de faux positifs ou faux négatifs peuvent survenir malgré les progrès effectués par les techniques de dosage Faux positifs et faux négatifs Toutes les trousses de dosage actuellement commercialisées sont susceptibles de poser le problème de faux positifs ou de faux négatifs Plusieurs explications peuvent être avancées : existence de nombreuses formes de troponine I circulante, modifications des formes circulantes au décours d'une nécrose du cardiomyocyte, absence de standardisation entre les tests Par ailleurs, des formations de caillots sur échantillons de sérum peuvent interférer avec les anticorps utilisés Ainsi, l'hémolyse peut donner des résultats faussement bas de troponine T pouvant aller jusqu'à une diminution de 50 % du chiffre de la troponine en cas d'hémolyse importante L'existence de certains faux positifs a été rapportée à l'existence dans le sérum de certains patients d'anticorps humains hétérophiles dirigés contre des immunoglobulines de souris En effet, beaucoup de tests de détection de la troponine utilisent des anticorps monoclonaux de souris Cette présence d'anticorps chez le patient pourrait être attribuée à l'utilisation d'anticorps monoclonaux de souris lors d'examens d'imagerie diagnostique ou lors de thérapeutiques antérieures (en particulier, le traitement de certains cancers) Une autre proposition pour expliquer la présence de ces anticorps hétérophiles est l'exposition accidentelle ou sociale à des protéines animales En effet, des anticorps hétérophiles ont été retrouvés dans le sérum de vétérinaires, fermiers, personnes travaillant dans l'industrie agroalimentaire ou chez des personnes ayant des animaux domestiques La prévalence de ces anticorps hétérophiles avoisinerait les 40 % Un grand nombre de tests de détection de la troponine contiennent maintenant un additif bloquant la présence de ces anticorps hétérophiles Néanmoins, le problème persiste encore dans certaines situations C'est le cas de patients souffrant de maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde Des interférences entre les anticorps hétérophiles et le facteur rhumatoïde ont été signalées Ces résultats sont parfois très élevés et persistent de manière complètement incohérente par rapport à la clinique Il est également décrit des faux positifs non reliés à la présence d'anticorps hétérophiles mais plutôt associés à la présence de fibrine résiduelle ou même d'autres microparticules Ainsi, la présence d'anticorps hétérophiles dans le sérum des patients interfère avec les tests et engendrent ainsi de faux positifs Ces interférences sont rares mais, elles impliquent de toujours interpréter les résultats biologiques en fonction du contexte clinique et de ne pas hésiter à contacter le laboratoire au moindre doute afin de tester le sérum des patients douteux avec un autre test de détection Autres marqueurs L'avenir est probablement représenté par de nouveaux marqueurs au premier rang desquels le F-HABP ( heart fatty acid binding protein ), également disponible dans les équipes du samu Il s'agit d'une protéine cytoplasmique de faible poids moléculaire (14 kDa), dix fois plus concentrée dans le myocarde que dans le muscle squelettique, qui joue un rôle dans l'homéostasie lipidique C'est un marqueur de nécrose myocardique à la fois cardiospécifique et précoce apparaissant dans la circulation 20 minutes après la nécrose myocardique Les études préliminaires sont prometteuses puisque 85 % des patients avec un diagnostic final d'IDM ont été identifiés par ce dosage réalisé par le samu L'IMA ( ischemia modified albumin ) a également un intérêt potentiel : il s'agit d'un marqueur d'ischémie pur puisque l'albumine n'est pas libérée mais est métabolisée par le myocarde ischémique Chez des patients avec des symptômes évocateurs de syndrome coronaire aigu mais avec un électrocardiogramme normal et un dosage de troponine normal, le dosage de L'IMA permet d'identifier les patients avec syndrome coronaire aigu Par ailleurs, les taux de troponine sont associés à la survenue d'événements ischémiques D'autres études sont nécessaires pour préciser la place et les seuils diagnostiques de ce marqueur En pratique Pour le praticien, le dosage de la troponine doit être demandé dans un objectif précis et non pas à titre systématique, sous peine de difficultés d'interprétation en cas d'élévation : si la clinique est typique d'un IDM, ainsi que l'électrocardiogramme, la troponine ne sera que de peu d'utilité ; si le taux est élevé, la vraie question qui se pose est de savoir si l'élévation est d'origine ischémique ou non Il faut donc interpréter le dosage en fonction du contexte clinique (terrain, facteurs de risques cardiovasculaires, symptômes, électrocardiogramme), permettant de stratifier le niveau de risque des patients ; si le patient est à haut risque, il relève de la prise en charge thérapeutique préconisée par le consensus 2002 ; si le patient est à faible risque, il ne doit pas être considéré comme un syndrome coronaire aigu Une cause à l'élévation de la troponine doit alors être recherchée et traitée plutôt que le taux de troponine en soi En définitive, un IDM est diagnostiqué devant une élévation de marqueurs cardiaques sensibles et spécifiques comme les troponines cardiaques ou la fraction MB des CK dans un contexte clinique d'ischémie myocardique Ces marqueurs sont le reflet d'une souffrance myocardique sans en indiquer le mécanisme Ainsi, une élévation de ces marqueurs en l'absence de contexte clinique d'ischémie doit faire rechercher une autre cause de souffrance myocardique. | ISTEX | Scientific |
Approche chirurgicale d'un tremblement de Holmes associé à un tremblement synchrone de haute fréquence | WMT16 | Scientific |
Pneumopathie fatale à CMV chez un adulte non-immuno-déprimé. Apport de l'hybridation in situ au diagnostic | WMT16 | Scientific |
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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 5 avril 2017 zofénopril calcique ZOFENIL 7, 5 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : 34009 374 195 5 0) B/90 (CIP : 34009 374 196 1 1) ZOFENIL 15 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : 34009 374 197 8 9) B/90 (CIP : 34009 374 198 4 0) ZOFENIL 30 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : 34009 374 199 0 1) B/90 (CIP : 34009 374 200 9 9) ZOFENIL 60 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : 34009 374 201 5 0) B/90 (CIP : 34009 374 202 1 1) TEOULA 7, 5 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : 34009 374 186 6 9) B/90 (CIP : 34009 374 187 2 0) TEOULA 15 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : 34009 374 188 9 8) B/90 (CIP : 34009 374 189 5 9) TEOULA 30 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : 34009 374 190 3 1) B/90 (CIP : 34009 374 192 6 0) TEOULA 60 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : 34009 374 193 2 1) B/90 (CIP : 34009 374 194 9 9) Laboratoire MENARINI FRANCE Code ATC C09AA15 (Inhibiteurs de l'enzyme de conversion non associés) Motif de l'examen Renouvellement de l'inscription Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/6 Avis 2 Hypertension : TEOULA/ZOFENIL est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle légère à modérée. Infarctus du myocarde en phase aigu : TEOULA/ZOFENIL est indiqué Indications dans le traitement instauré au cours des 24 premières heures d'un concernées infarctus du myocarde en phase aigu, avec ou sans signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, chez les patients hémodynamiquement stables n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/6 Avis 2 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale (procédure de reconnaissance mutuelle) : TEOULA 7, 5 mg - 15 mg - 30 mg - 60 mg : 25/05/1999 AMM ZOFENIL 7, 5 mg - 15 mg - 30 mg - 60 mg : 29/03/1999 Rectificatif d'AMM : 17/04/2015 (cf. paragraphe 04. 2) Conditions de prescription et de Liste I délivrance C Système cardiovasculaire C09 Médicament agissant sur le système rénine angiotensine Classification ATC C09A Inhibiteurs de l'enzyme de conversion non associés C09AA Inhibiteurs de l'enzyme de conversion non associés C09AA15 zofenopril calcium 02 CONTEXTE Examen des spécialités réinscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 14/06/2012. Dans son dernier avis de renouvellement d'inscription et de réévaluation du 20/03/2013, la Commission a considéré que le service médical rendu de ZOFENIL/TEOULA restait important dans l'hypertension artérielle et dans l'infarctus du myocarde en phase aigu. 03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 03. 1 Indications thérapeutiques Hypertension TEOULA/ZOFENIL est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle légère à modérée. Infarctus du myocarde en phase aigu TEOULA/ZOFENIL est indiqué dans le traitement instauré au cours des 24 premières heures d'un infarctus du myocarde en phase aigu, avec ou sans signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, chez les patients hémodynamiquement stables n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique. 03. 2 Posologie Cf. RCP HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/6 Avis 2 04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES 04. 1 Efficacité Le laboratoire a fait état des résultats du programme d'études SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long Term Evaluation) dont l'objectif était d'étudier l'efficacité et la tolérance du zofénopril dans l'infarctus du myocarde (IDM) en phase aigu et en post-IDM. Ce programme comprenait 4 études : - SMILE I1, 2, dont l'objectif d'évaluer l'intérêt de l'administration de zofénopril chez des patients victimes d'un IDM de localisation antérieure, et non thrombolysés, en termes de réduction de l'incidence des événements cardiovasculaires majeurs à court et long termes. - SMILE II3 dont l'objectif était d'évaluer la tolérance du zofénopril versus lisinopril administrés de façon précoce et pendant 6 semaines, en phase aigu d'IDM chez des patients thrombolysés, - SMILE III4, dont l'objectif était d'évaluer les effets cardioprotecteurs du zofénopril chez des patients ayant présenté un IDM et dont la fonction ventriculaire gauche était préservée, - SMILE IV5, dont l'objectif était d'évaluer l'efficacité et de la tolérance du zofénopril versus le ramipril en association à l'acide acétylsalicylique chez des patients avec une dysfonction du ventricule gauche après un infarctus aigu du myocarde. Ces données ne sont pas susceptibles de modifier les conclusions précédentes de la Commission. 04. 2 Tolérance Le laboratoire a fourni des nouvelles données de tolérance issues du Summary Bridging Report (SBR) couvrant la période allant du 1er décembre 2007 au 31 janvier 2011, avec des données complémentaires couvrant la période du 1er février 2011 au 30 juin 2012. Au cours de cette période, l'exposition des patients au traitement est estimée à 14, 7 millions patients/mois. Sur la période du 1er décembre 2007 au 30 juin 2012, les professionnels de santé ont collecté 50 effets indésirables graves (EIG) (26 EIG attendus, et 24 EIG inattendus) concernant 28 patients, et 88 effets indésirables (EI) non graves concernant 51 patients. Pour les effets indésirables graves, les systèmes d'organes les plus concernés ont été le système Peau et tissus sous-cutanés (n 14) et le système vasculaire (n 9). Trois cas de pancréatites aigus ont également été rapportés depuis la commercialisation du produit qui est un effet indésirable connu des IEC ; ces effets indésirables ont été ajoutés dans les effets indésirables du RCP. Depuis la dernière soumission à la Commission, des modifications de RCP ont été réalisées, concernant notamment les rubriques : Ambrosioni E et al. The Effect of the Angiotensin-ConvertingEnzyme Inhibitor Zofenopril on Mortality and Morbidity after Anterior Myocardial Infarction. N Engl J Med 1995 ; 332 : 805. Teyssedou A. [ACE inhibitors after myocardial infarction : close-up on zofenopril]. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2007 ; 56 : 13744. Borghi C et al. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction : results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003 ; 145 : 807. Borghi C et al. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function : the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study. Am Heart J 2007 ; 153 : 445. e7-14. Borghi C et al. SMILE-4 Working Party. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction : results of a randomized, double- blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012 ; 35 : 41623. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/6 Avis 2 - contre-indications : ajout de la contre-indication l'association de ZOFENIL/TEOULA à des médicaments contenant de l'aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1, 73 m2) . - mises et garde et précautions d'emploi : ajout de la mention double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et des risques d'hypotension, d'hyperkaliémies, et d'altération de la fonction rénale associés. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique . Ces données ne sont pas de nature à modifier le profil de tolérance connu pour ces spécialités. 04. 3 Données de prescription Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel automne 2016), ZOFENIL a fait l'objet de 118 476 prescriptions et est majoritairement prescrit dans l'hypertension artérielle (71% des prescriptions). TEOULA n'est pas suffisamment prescrit pour figurer dans les panels de prescription dont on dispose. 04. 4 Stratégie thérapeutique Les données acquises de la science sur l'hypertension artérielle6, 7, 8, l'infarctus du myocarde9, 10, 11 et leurs modalités de prise en charge ont également été prises en compte. Depuis la dernière évaluation par la Commission du 20/03/2013, la place de ZOFENIL/TEOULA dans la stratégie thérapeutique n'a pas été modifiée. SFHTA (Société Française d'HyperTension Artérielle). Blacher J, et al. Prise en charge de l'hypertension artérielle de l'adulte. Press Med. 2013 ; 42(5) : 819-25. ESH (European Society of Hypertension) & ESC (European Society of Cardiology). Mancia G, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension : The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013 ; 34(28) : 2159-219. NICE (National Institution for Health and Care Excellence). Hypertension. Clinical management of primary hypertension in adults. NICE Clinical Guideline 34. August 2011. ESC Guidelines 2008. Acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. ACC/AHA 2007. Guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-Elevation myocardial infarction ESC guidelines 2012. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur HJ 2012 ; 33 : 1635-701. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/6 Avis 2 05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de son avis précédent du 20/03/2013 n'ont pas à être modifiées. 05. 1 Service Médical Rendu 5. 1. 1 Hypertension artérielle L'hypertension artérielle est une pathologie dont les complications peuvent engager le pronostic vital du patient. Les spécialités ZOFENIL/TEOULA entrent dans le cadre d'un traitement préventif de l'hypertension artérielle. Leur rapport efficacité/effet indésirables est important. Il existe de très nombreuses alternatives thérapeutiques, notamment parmi les autres IEC. Ces spécialités sont des traitements de première intention. Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par ZOFENIL/TEOULA reste important dans l'hypertension artérielle. 5. 1. 2 Infarctus du myocarde en phase aigu Les événements (décès ou accidents cardiovasculaires) qui surviennent après un infarctus du myocarde sont graves et peuvent engager le pronostic vital du patient. Ces spécialités entrent dans le cadre d'un traitement préventif. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Chez les patients en post-infarctus récent, les IEC s'inscrivent dans une prise en charge globale associant d'autres classes thérapeutiques. Selon l'ESC 2011 et l'ESC 2012, l'utilisation des IEC est recommandée en première intention en l'absence de contre-indication dans les 24 heures suivantes en cas de : - syndrome coronaire aigu (ST-) chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 40%), chez les patients avec insuffisance cardiaque, les patients diabétiques, hypertendus, - IDM ST chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche, diabète, insuffisance cardiaque ou avec antécédents d'IDM. Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses. Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par ZOFENIL/TEOULA reste important dans l'infarctus du myocarde en phase aigu. 06 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications et aux posologies de l'AMM. Taux de remboursement proposé : 65 % Conditionnements : Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l'indication, la posologie et la durée de traitement. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/6 Avis 2 | HAS | Scientific |
Modifications cutanées provoquées par une dose de DEC chez des Rongeurs à microfilaires dermiques ; intérêt de ces phénomènes pour comprendre la réaction de Mazzotti et la pathogénie de l'onchocercose humaine | WMT16 | Scientific |
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 19 avril 2017 esoméprazole ESOMEPRAZOLE ACCORD 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion B/10 flacons (CIP : 34009 300 090 6 2) Laboratoire ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS Code ATC A02BC05 (inhibiteur de la pompe à protons) Motif de l'examen Inscription Liste concernée Collectivités (CSP L. 5123-2) Adultes : - Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible, par exemple dans : le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagite et/ou des symptômes sévères de reflux, la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS, Indications la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prise concernées d'AINS, chez les patients à risque. - Prévention de la récidive hémorragique après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal. Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans - Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible, par exemple dans le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagite érosive par reflux et/ou des symptômes sévères de reflux. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/2 Avis 1 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM Date initiale (procédure européenne décentralisée) : 30/01/2017 Conditions de prescription et de Liste II délivrance / statut particulier 02 CONTEXTE Il s'agit d'une demande d'inscription uniquement aux collectivités. Cette spécialité est générique d'INEXIUM 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion. 03 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces données et informations et après débat et vote, la Commission estime : 03. 1 Service Médical Rendu La Commission considère que le service médical rendu par ESOMEPRAZOLE ACCORD 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion est important dans les indications de l'AMM sauf chez les patients atteints de reflux gastro-oesophagien sans œsophagite pour lesquels le service médical rendu est insuffisant1. La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans les indications autres que reflux gastro-oesophagien sans œsophagite et aux posologies de l'AMM. La Commission donne un avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités chez les patients atteints de reflux gastro-oesophagien sans œsophagite. 03. 2 Amélioration du Service Médical Rendu Cette spécialité est un générique qui n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à INEXIUM 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion. Cf. Avis de la Commission pour ESOMEPRAZOLE SUN 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion en date du 05/02/2014 et pour INEXIUM 40 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion en date du 13/10/2004. Le RCP d'INEXIUM 40 mg précise que chez l'adulte, dans le traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible, les patients ne pouvant pas prendre le médicament par voie orale peuvent être traités par voie parentérale, à la posologie de 20 à 40 mg une fois par jour. Chez les patients ayant une œsophagite par reflux gastro-œsophagien, la dose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Chez les patients traités pour un reflux gastro-œsophagien symptomatique, la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/2 Avis 1 | HAS | Scientific |
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Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l' énalapril et surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l' artère rénale. | EMEA_V3 | Medicinal |
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