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u thermoformée (3 sachets) | EMEA_V3 | Medicinal |
Pneumo-médiastin et pneumo-rétro-péritoine obtenus à partir d'une myélographie gazeuse | WMT16 | Scientific |
Mémoire acoustique directionnelle du mâle de Chortippus biguttulus L. (Acrididae) | WMT16 | Scientific |
Condition psychiatrique et condition scientifique. Allocution présidentiel le | WMT16 | Scientific |
Le sort des bactéries introdultes dans la cavité péritonéale du cobaye | WMT16 | Scientific |
Osigraft est une poudre granuleuse de couleur blanc à blanc cassé. | EMEA_V3 | Medicinal |
SCHWANNOME DU LARYNX | WMT16 | Scientific |
Croissance faciale des enfants porteurs d'un corset de Milwaukee modifié | WMT16 | Scientific |
Prise en charge du patient : le point de vue d'un généraliste | WMT16 | Scientific |
A propos du procès-verbal : Les gangrènes gazeuses du périnée. Réflexions thérapeutiques à propos de 23 observations | WMT16 | Scientific |
Contribution à l'étude du virus de Coxsackie : évolution des lésions chez le souriceau | WMT16 | Scientific |
Pyléphlébites au cours des diverticulites | WMT16 | Scientific |
LeukoScan, 0, 31 mg poudre pour solution injectable sulesomab | EMEA_V3 | Medicinal |
Effets indésirables chez des patients traités pour des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV)1 | EMEA_V3 | Medicinal |
Résultats des butées sur les dysplasies cotyloïdiennes pures et les dysplasies associées à une coxa-valga | WMT16 | Scientific |
Recherches sur les communautés antigéniques entre les substances de groupes sanguins et les entérobactéries | WMT16 | Scientific |
Conflits neurovasculaires de l'angle ponto-cérébelleux | WMT16 | Scientific |
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 3 mai 2017 époétine alpha BINOCRIT 1 000 UI/0, 5 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/6 seringues pré remplies en verre de 0, 5 mL (CIP : 34009 382 147 6 5) BINOCRIT 2 000 UI/1 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/6 seringues pré remplies en verre de 1 mL (CIP : 34009 382 149 9 4) BINOCRIT 3 000 UI/0, 3 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/6 seringues pré remplies en verre de 0, 3 mL (CIP : 34009 382 151 3 7) BINOCRIT 4 000 UI/0, 4 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/6 seringues pré remplies en verre de 0, 4 mL (CIP : 34009 382 154 2 7) BINOCRIT 5 000 UI/0, 5 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/6 seringues pré remplies en verre de 0, 5 mL (CIP : 34009 382 156 5 6) BINOCRIT 6 000 UI/0, 6 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/6 seringues pré remplies en verre de 0, 6 mL (CIP : 34009 382 158 8 5) BINOCRIT 8 000 UI/0, 8 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/6 seringues pré remplies en verre de 0, 8 mL (CIP : 34009 382 163 1 8) BINOCRIT 10 000 UI/1 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/6 seringues pré remplies en verre de 1 mL (CIP : 34009 382 168 3 7) BINOCRIT 20 000 UI/0, 5 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/1 seringue pré remplie en verre de 0, 5 mL (CIP : 34009 498 183 9 6) BINOCRIT 30 000 UI/0, 75 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/1 seringue pré remplie en verre de 0, 75 mL (CIP : 34009 498 185 1 8) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/14 Avis 2 BINOCRIT 40 000 UI/1 mL, solution injectable en seringue pré- remplie B/1 seringue pré remplie en verre de 1 mL (CIP : 34009 498 187 4 7) Laboratoire SANDOZ SAS Code ATC B03XA01 (autres préparations antianémiques) Motif de l'examen Modification des conditions d'inscription Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) Listes concernées Collectivités (CSP L. 5123-2) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/14 Avis 2 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale : 28/08/2007 (procédure centralisée) Dernier rectificatif en date du 13/10/2016 : AMM - Harmonisation du RCP avec celui d'EPREX - Mise en conformité avec la nouvelle trame du RCP européen. Liste I Conditions de Prescription initiale hospitalière annuelle prescription et de Prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à délivrance / statut domicile particulier Médicament d'exception Conditions actuelles Sécurité Sociale : taux 65 % de prise en charge Collectivités 02 CONTEXTE BINOCRIT (époétine alpha) est un médicament biosimilaire d'EPREX. Le RCP de BINOCRIT a été harmonisé avec celui d'EPREX (rectificatif du 13/10/2016) et mis en conformité avec la nouvelle trame du RCP européen. 03 MODIFICATIONS APPORTEES Les modifications du RCP survenues depuis la dernière évaluation par la Commission sont présentées dans le tableau comparatif qui figure en annexe. Elles portent sur les rubriques suivantes : - Composition qualitatives et quantitatives - Posologie et mode d'administration - Mises en garde spéciales et précautions d'emploi - Propriétés pharmacologiques (Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques) Les modifications d'ordre clinique concernent les points suivants : Mentions relatives à la population pédiatrique : - insuffisance rénale chronique : il est précisé que les données sont insuffisantes chez l'enfant non encore dialysés ou en dialyse péritonéale notamment pour la voie SC, ce qui ne permet pas d'établir une posologie pour la voie SC et rend la voie IV préférable ; - anémie chimio-induite : ajout des résultats de 2 études n'ayant pas mis en évidence de différence versus placebo en termes de qualité de vie et de proportion de patients nécessitant des transfusions sanguines ; - pharmacocinétique : ajout d'une mention concernant les données limitées chez le nouveau-né et des résultats d'une étude pharmacocinétique ayant comparé le nouveau-né prématuré à l'adulte sain et montrant un volume de distribution et une clairance plus importante chez le nouveau-né prématuré ; Mentions relatives aux patients traités pour une anémie chimio-induite : - ajout d'une mention concernant le risque de progression tumoral chez les patients traités pour une anémie chimio-induite ; HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/14 Avis 2 - ajout des résultats d'une étude chez des femmes atteintes de cancer du sein métastatique ayant une anémie chimio-induite concluant qu'une augmentation du risque de 15 % de progression tumorale et de décès ne pouvait être écartée statistiquement. 04 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION La Commission prend acte de ces modifications qui ne sont pas de nature à modifier sa précédente évaluation. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/14 Avis 2 05 ANNEXE Les ajouts sont identifiés en caractères surlignés et les suppressions en caractère barrés. Seuls les paragraphes concernés figurent dans le tableau Rubriques RCP du 31/03/2016 RCP du 13/10/2016 2. COMPOSITION () () QUALITATIVE ET QUANTITATIVE * Produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO) par la * Produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant. technique de l'ADN recombinant. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c. -à. -d. qu'il est essentiellement sans sodium . 4. DONNEES CLINIQUES Posologie Posologie () () 4. 2. Posologie et mode Traitement de l'anémie symptomatique chez l'adulte en insuffisance Traitement de l'anémie symptomatique chez l'adulte en insuffisance d'administration rénale chronique rénale chronique () () Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la plus faible dose efficace de Binocrit possible soit s'assurer que la plus faible dose efficace de Binocrit possible soit utilisée et permette de contrôler convenablement les symptômes de utilisée et permette de contrôler convenablement l'anémie et les l'anémie tout en maintenant une concentration en hémoglobine symptômes de l'anémie tout en maintenant une concentration en inférieure ou égale à 12 g/dL (7, 45 mmol/L). hémoglobine inférieure ou égale à 12 g/dL (7, 45 mmol/L). () () Patients adultes en dialyse péritonéale Patients adultes en dialyse péritonéale Lorsque l'accès intraveineux n'est pas facilement disponible, Binocrit Lorsque l'accès intraveineux n'est pas facilement disponible, Binocrit peut être administré par voie sous-cutanée. peut être administré par voie sous-cutanée. Phase correctrice Phase correctrice La posologie initiale est de 50 UI/kg, 2 fois par semaine. La posologie initiale est de 50 UI/kg, 2 fois par semaine. Phase d'entretien Phase d'entretien La dose d'entretien recommandée est comprise entre 25 UI/kg et La dose d'entretien recommandée est comprise entre 25 UI/kg et 50 UI/kg, 2 fois par semaine en 2 injections égales. 50 UI/kg, 2 fois par semaine en 2 injections égales. Un ajustement approprié de la dose doit être effectué de façon à Un ajustement approprié de la dose doit être effectué de façon à HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/14 Avis 2 maintenir les concentrations en hémoglobine dans l'intervalle des maintenir les concentrations en hémoglobine au niveau souhaité, concentrations souhaitées compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (entre entre 10 g/dL et 12 g/dL (entre 6, 2 et 7, 5 mmol/L). 6, 2 et 7, 5 mmol/L). () () Population pédiatrique Population pédiatrique Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients en Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients en insuffisance rénale chronique hémodialysés insuffisance rénale chronique hémodialysés Les symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier selon l'âge, Les symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier selon l'âge, le sexe et les affections médicales concomitantes ; une évaluation le sexe et les affections médicales concomitantes ; une évaluation par le médecin de l'état de santé et de l'évolution clinique de chaque par le médecin de l'état de santé et de l'évolution clinique de chaque patient est nécessaire. patient est nécessaire. Chez les patients pédiatriques, les concentrations en hémoglobine Chez les patients pédiatriques, les concentrations en hémoglobine recommandées sont comprises dans un intervalle allant de 9, 5 g/dL à recommandées sont comprises dans un intervalle allant de 9, 5 g/dL à 11 g/dL (5, 9 à 6, 8 mmol/L). Binocrit doit être administré en vue 11 g/dL (5, 9 à 6, 8 mmol/L). Binocrit doit être administré en vue d'augmenter la concentration en hémoglobine jusqu'à un maximum d'augmenter la concentration en hémoglobine jusqu'à un maximum de 11 g/dL (6, 8 mmol/L). Toute élévation de la concentration en de 11 g/dL (6, 8 mmol/L). Toute élévation de la concentration en hémoglobine de plus de 2 g/dL (1, 25 mmol/L) sur une période de hémoglobine de plus de 2 g/dL (1, 25 mmol/L) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si une telle élévation se produit, un quatre semaines doit être évitée. Si une telle élévation se produit, un ajustement posologique approprié devra être effectué comme ajustement posologique approprié devra être effectué comme indiqué. indiqué. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la plus faible dose de Binocrit soit utilisée et permette s'assurer que la plus faible dose de Binocrit soit utilisée et permette de contrôler de façon adéquate l'anémie et les symptômes de de contrôler de façon adéquate l'anémie et les symptômes de l'anémie. l'anémie. Le traitement par Binocrit se déroule en deux phases : une phase Le traitement par Binocrit se déroule en deux phases : une phase correctrice et une phase d'entretien. correctrice et une phase d'entretien. Chez les patients pédiatriques en hémodialyse chez qui l'accès Chez les patients pédiatriques en hémodialyse chez qui l'accès intraveineux est facilement disponible, l'administration par voie intraveineux est facilement disponible, l'administration par voie intraveineuse est préférable. intraveineuse est préférable. Phase correctrice Phase correctrice La posologie initiale est de 50 UI/kg par voie intraveineuse, 3 fois par La posologie initiale est de 50 UI/kg par voie intraveineuse, 3 fois par semaine. semaine. Si nécessaire, la dose doit être augmentée ou diminuée de 25 UI/kg Si nécessaire, la dose doit être augmentée ou diminuée de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à ce que la concentration en hémoglogine (3 fois par semaine) jusqu'à ce que la concentration en hémoglogine souhaitée soit comprise dans l'intervalle allant de 9, 5 g/dL à 11 g/dL souhaitée soit comprise dans l'intervalle allant de 9, 5 g/dL à 11 g/dL HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/14 Avis 2 (5, 9 à 6, 8 mmol/L) (il est recommandé de procéder par paliers d'au (5, 9 à 6, 8 mmol/L) (il est recommandé de procéder par paliers d'au moins 4 semaines). moins 4 semaines). Phase d'entretien Phase d'entretien Un ajustement approprié de la posologie doit être effectué de façon à Un ajustement approprié de la posologie doit être effectué de façon à maintenir les concentrations en hémoglobine dans l'intervalle des maintenir les concentrations en hémoglobine dans l'intervalle des concentrations souhaitées comprises entre 9, 5 g/dL et 11 g/dL (entre concentrations souhaitées comprises entre 9, 5 g/dL et 11 g/dL (entre 5, 9 et 6, 8 mmol/L). 5, 9 et 6, 8 mmol/L). Généralement, les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses Généralement, les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses d'entretien plus importantes que les enfants de plus de 30 kg et que d'entretien plus importantes que les enfants de plus de 30 kg et que les adultes. les adultes. Les patients pédiatriques dont la concentration en hémoglobine Les patients pédiatriques dont la concentration en hémoglobine initiale est très faible (< 6, 8 g/dL ou < 4, 25 mmol/L) pourraient avoir initiale est très faible (< 6, 8 g/dL ou < 4, 25 mmol/L) pourraient avoir besoin de doses d'entretien plus importantes que les patients dont la besoin de doses d'entretien plus importantes que les patients dont la concentration en hémoglobine initiale est plus élevée (> 6, 8 g/dL ou concentration en hémoglobine initiale est plus élevée (> 6, 8 g/dL ou > 4, 25 mmol/L). > 4, 25 mmol/L). Anémie chez les patients en insuffisance rénale chronique non encore dialysés ou en dialyse péritonéale La sécurité et l'efficacité de l'époétine alfa chez les patients en insuffisance rénale chronique atteints d'anémie non encore dialysés ou en dialyse péritonéale n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur l'administration par voie sous-cutanée de l'époétine alfa dans ces populations sont décrites à la rubrique 5. 1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Traitement des patients pédiatriques présentant une anémie induite Traitement des patients pédiatriques présentant une anémie induite par la chimiothérapie par la chimiothérapie La sécurité et l'efficacité de l'époétine alfa chez les patients La sécurité et l'efficacité de l'époétine alfa chez les patients pédiatriques sous chimiothérapie n'ont pas été établies. pédiatriques sous chimiothérapie n'ont pas été établies (voir rubrique 5. 1). () () Mode d'administration Mode d'administration () () Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients pédiatriques Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients pédiatriques en insuffisance rénale chronique hémodialysés en insuffisance rénale chronique hémodialysés Binocrit doit être administré par voie intraveineuse. Chez les patients pédiatriques en insuffisance rénale chronique chez lesquels l'accès intraveineux est couramment disponible (patients en hémodialyse), l'administration de Binocrit par voie intraveineuse est HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/14 Avis 2 préférable. () () 4. 4. Mises en garde () () spéciales et précautions d'emploi Traitement des patients présentant une anémie induite par la Traitement des patients présentant une anémie induite par la chimiothérapie chimiothérapie Chez les patients atteints d'un cancer traités par l'époétine alfa, les Chez les patients atteints d'un cancer traités par l'époétine alfa, les concentrations en hémoglobine doivent être mesurées régulièrement concentrations en hémoglobine doivent être mesurées régulièrement jusqu'à ce qu'elles se stabilisent, et de façon périodique par la suite. jusqu'à ce qu'elles se stabilisent, et de façon périodique par la suite. Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, il n'est cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, il n'est pas exclu que les époétines puissent stimuler la croissance des pas exclu que les époétines puissent stimuler la croissance des tumeurs. tumeurs. Le rôle des agents stimulant l'érythropoïèse sur la Lors de plusieurs essais contrôlés, les époétines n'ont pas fait la progression tumorale ou sur la réduction de la survie sans preuve de leur capacité à améliorer le taux de survie globale ou à progression ne peut être exclu. Lors des essais cliniques contrôlés, réduire le risque de progression tumorale chez les patients atteints l'utilisation des époétines alfa et d'autres agents stimulant d'anémie associée au cancer. l'érythropoïèse a été associée à une réduction du contrôle Lors des essais cliniques contrôlés de l'époétine alfa et d'autres locorégional de la tumeur ou à un raccourcissement de la durée de agents stimulant l'érythropoïèse, les résultats suivants ont été mis en survie globale : évidence : réduction du contrôle locorégional chez des patients atteints de réduction du contrôle locorégional chez des patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie lorsque cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie lorsque l'administration visait une concentration en hémoglobine l'administration visait une concentration en hémoglobine supérieure à 14 g/dL (8, 7 mmol/L) ; supérieure à 14 g/dL (8, 7 mmol/L) ; raccourcissement de la durée de survie globale et raccourcissement de la durée de survie globale et augmentation des décès imputables à la progression de la augmentation des décès imputables à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints de cancers du sein maladie à 4 mois chez des patients atteints de cancers du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l'administration visait un intervalle de concentrations en l'administration visait un intervalle de concentrations en hémoglobine de 12 à 14 g/dL (7, 5 à 8, 7 mmol/mL) ; hémoglobine de 12 à 14 g/dL (7, 5 à 8, 7 mmol/mL) ; augmentation du risque de décès lorsque l'administration visait augmentation du risque de décès lorsque l'administration visait une concentration en hémoglobine de 12 g/dL (7, 5 mmol/L) une concentration en hémoglobine de 12 g/dL (7, 5 mmol/L) chez des patients atteints de tumeurs actives et ne recevant ni chez des patients atteints de tumeurs actives et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. L'utilisation des ESA n'est pas chimiothérapie ni radiothérapie. L'utilisation des ESA n'est pas indiquée chez cette population de patients. indiquée chez cette population de patients ; observation d'une augmentation de 9 % du risque de HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/14 Avis 2 progression de la maladie ou de décès dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence lors d'une analyse primaire et augmentation de 15 % du risque ne pouvant être écartée statistiquement chez des patients atteints de cancers du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l'administration visait un intervalle de concentrations en hémoglobine de 10 à 12 g/dL (6, 2 à 7, 5 mmol/L). Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients atteints d'un cancer. La décision d'administrer le des patients atteints d'un cancer. La décision d'administrer le traitement par érythropoïétine recombinante doit être déterminée sur traitement par érythropoïétine recombinante doit être déterminée sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (voir rubrique 5. 1). patient (voir rubrique 5. 1). Lors de l'évaluation du caractère approprié d'un traitement par Lors de l'évaluation du caractère approprié d'un traitement par époétine alfa chez les patients atteints d'un cancer traités par époétine alfa chez les patients atteints d'un cancer traités par chimiothérapie (patients à risque d'être transfusés), il faut tenir chimiothérapie (patients à risque d'être transfusés), il faut tenir compte du fait que l'apparition des globules rouges suit compte du fait que l'apparition des globules rouges suit l'administration de l'ESA avec un délai de 2 à 3 semaines. l'administration de l'ESA avec un délai de 2 à 3 semaines. () (. ) 5. PROPRIETES () () PHARMACOLOGIQUES Efficacité et sécurité cliniques Efficacité et sécurité cliniques 5. 1. Propriétés () () pharmacodynamiques Traitement des patients présentant une anémie induite par la Traitement des patients présentant une anémie induite par la chimiothérapie chimiothérapie L'époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez L'époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez des patients adultes atteints d'un cancer et anémiques présentant des patients adultes atteints d'un cancer et anémiques présentant des tumeurs lymphoïdes et solides, et recevant divers protocoles de des tumeurs lymphoïdes et solides, et recevant divers protocoles de chimiothérapie, dont des protocoles contenant ou non du platine. chimiothérapie, dont des protocoles contenant ou non du platine. Dans ces essais, il a été montré que l'époétine alfa administrée 3 fois Dans ces essais, il a été montré que l'époétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois par semaine augmentait l'hémoglobine et par semaine et une fois par semaine augmentait l'hémoglobine et diminuait les besoins transfusionnels après le premier mois de diminuait les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients atteints d'un cancer anémiques. Dans traitement chez les patients atteints d'un cancer anémiques. Dans certaines études, la phase en double aveugle a été suivie d'une certaines études, la phase en double aveugle a été suivie d'une HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/14 Avis 2 phase en ouvert durant laquelle tous les patients ont reçu l'époétine phase en ouvert durant laquelle tous les patients ont reçu l'époétine alfa et une persistance de l'effet a été observée. alfa et une persistance de l'effet a été observée. Les données disponibles semblent indiquer que les patients souffrant Les données disponibles semblent indiquer que les patients souffrant d'hémopathies malignes et de tumeurs solides répondent de manière d'hémopathies malignes et de tumeurs solides répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec ou sans infiltration tumorale de la mœlle osseuse répondent de ou sans infiltration tumorale de la mœlle osseuse répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa. Dans les essais manière équivalente au traitement par époétine alfa. Dans les essais portant sur la chimiothérapie, deux paramètres ont permis de portant sur la chimiothérapie, deux paramètres ont permis de démontrer que l'intensité de la chimiothérapie était comparable entre démontrer que l'intensité de la chimiothérapie était comparable entre les groupes traités par époétine alfa et les groupes sous placebo : les groupes traités par époétine alfa et les groupes sous placebo : l'aire sous la courbe de la numération des neutrophiles en fonction du l'aire sous la courbe de la numération des neutrophiles en fonction du temps a été similaire chez les patients traités par époétine alfa et temps a été similaire chez les patients traités par époétine alfa et chez les patients sous placebo et la proportion de patients dont la chez les patients sous placebo et la proportion de patients dont la numération absolue des neutrophiles est tombée en dessous de numération absolue des neutrophiles est tombée en dessous de 1 000 et de 500 cellules/l a également été similaire dans les 1 000 et de 500 cellules/l a également été similaire dans les groupes traités par époétine alfa et sous placebo. groupes traités par époétine alfa et sous placebo. Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, conduite chez 375 patients anémiques contrôlée contre placebo, conduite chez 375 patients anémiques recevant une chimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies recevant une chimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies malignes de type non myéloïdes, il a été observé une diminution malignes de type non myéloïdes, il a été observé une diminution significative des conséquences de l'anémie (par ex. , fatigue, baisse significative des conséquences de l'anémie (par ex. , fatigue, baisse d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par les instruments et d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par les instruments et échelles suivantes : Echelle générale d'évaluation fonctionnelle du échelles suivantes : Echelle générale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue FACT-an et échelle analogique linéaire du cancer (CLAS). Deux FACT-an et échelle analogique linéaire du cancer (CLAS). Deux autres études randomisées, contrôlées contre placebo, d'effectifs autres études randomisées, contrôlées contre placebo, d'effectifs plus réduit, n'ont pas permis de montrer une amélioration significative plus réduit, n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS, respectivement. et CLAS, respectivement. La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre de cinq vastes essais cliniques contrôlés portant au total sur de cinq vastes essais cliniques contrôlés portant au total sur 2 833 patients, dont quatre essais en double aveugle contrôlés 2 833 patients, dont quatre essais en double aveugle contrôlés contre placebo et un essai ouvert. Les études ont recruté des contre placebo et un essai ouvert. Les études ont recruté des patients traités par chimiothérapie (deux études) ou se sont basées patients traités par chimiothérapie (deux études) ou se sont basées sur des populations de patients chez lesquelles l'utilisation d'ESA sur des populations de patients chez lesquelles l'utilisation d'ESA n'est pas indiquée : anémie touchant des patients atteints d'un n'est pas indiquée : anémie touchant des patients atteints d'un cancer non traités par chimiothérapie et patients atteints de cancers cancer non traités par chimiothérapie et patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie. Dans deux des études, de la tête et du cou traités par radiothérapie. Dans deux des études, la concentration en hémoglobine souhaitée était de > 13 g/dL la concentration en hémoglobine souhaitée était de > 13 g/dL (8, 1 mmol/L) ; dans les trois autres études, elle était de 12 à 14 g/dL (8, 1 mmol/L) ; dans les trois autres études, elle était de 12 à 14 g/dL HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/14 Avis 2 (7, 5 à 8, 7 mmol/L). Dans l'essai ouvert, aucune différence n'a été (7, 5 à 8, 7 mmol/L). Dans l'essai ouvert, aucune différence n'a été notée en termes de survie globale entre les patients traités par notée en termes de survie globale entre les patients traités par l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets témoins. Dans l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets témoins. Dans les quatre essais contrôlés contre placebo, les rapports de risque les quatre essais contrôlés contre placebo, les rapports de risque pour la survie globale ont été compris entre 1, 25 et 2, 47 en faveur pour la survie globale ont été compris entre 1, 25 et 2, 47 en faveur des groupes témoins. Ces études ont fait apparatre de façon des groupes témoins. Ces études ont fait apparatre de façon cohérente un surplus statistiquement significatif et inexpliqué de cohérente un surplus statistiquement significatif et inexpliqué de mortalité chez les patients atteints d'anémie associée à divers mortalité chez les patients atteints d'anémie associée à divers cancers courants et recevant une érythropoïétine humaine cancers courants et recevant une érythropoïétine humaine recombinante par comparaison avec les sujets témoins. Les recombinante par comparaison avec les sujets témoins. Les différences d'incidence des thromboses et complications associées différences d'incidence des thromboses et complications associées entre les sujets recevant l'érythropoïétine humaine recombinante et entre les sujets recevant l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets du groupe témoin ne suffisent pas à expliquer de façon les sujets du groupe témoin ne suffisent pas à expliquer de façon satisfaisante les résultats des essais concernant la survie globale. satisfaisante les résultats des essais concernant la survie globale. Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints d'un cancer (sous chimiothérapie, plus de 13 900 patients atteints d'un cancer (sous chimiothérapie, radiothérapie, chimio-radiothérapie ou non traités) participant à radiothérapie, chimio-radiothérapie ou non traités) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de risque estimé ponctuellement à 1, 06 en faveur des sujets témoins (IC risque estimé ponctuellement à 1, 06 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 1, 00 , 1, 12 ; 53 essais et 13 933 patients) et, chez les à 95 % : 1, 00 , 1, 12 ; 53 essais et 13 933 patients) et, chez les patients atteints d'un cancer sous chimiothérapie, le rapport de risque patients atteints d'un cancer sous chimiothérapie, le rapport de risque de la survie globale a été de 1, 04 (IC à 95 % : 0, 97 , 1, 11 ; 38 essais de la survie globale a été de 1, 04 (IC à 95 % : 0, 97 , 1, 11 ; 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un risque relatif significativement accru d'accident cohérente un risque relatif significativement accru d'accident thromboembolique chez les patients atteints d'un cancer recevant thromboembolique chez les patients atteints d'un cancer recevant une érythropoïétine humaine recombinant0065 (voir rubrique 4. 4). une érythropoïétine humaine recombinante (voir rubrique 4. 4). Une étude randomisée, ouverte, multicentrique a été menée chez 2 098 femmes anémiques atteintes de cancers du sein métastatiques, qui recevaient une chimiothérapie de première ou de deuxième intention. Cette étude de non-infériorité visait à écarter une augmentation de 15 % du risque de progression tumorale ou de décès dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence par comparaison avec le traitement de référence seul. La survie sans progression (SSP) médiane évaluée par l'investigateur était de 7, 4 mois dans chaque groupe (HR : 1, 09, IC à 95 % : 0, 99, 1, 20). L'objectif de l'étude n'a donc pas été atteint. Au point d'arrêt clinique, 1 337 décès avaient été signalés. La survie globale médiane dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence était de 17, 2 mois, contre 17, 4 mois dans le groupe recevant uniquement le traitement HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/14 Avis 2 de référence (HR : 1, 06, IC à 95 % : 0, 95, 1, 18). Un nombre significativement moindre de patientes avaient reçu des transfusions d'hématies dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence (5, 8 % contre 11, 4 %). Toutefois, un nombre significativement plus élevé de patientes avaient connu des événements vasculaires thrombotiques dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence (2, 8 % contre 1, 4 %). () () Population pédiatrique Population pédiatrique Insuffisance rénale chronique Insuffisance rénale chronique L'époétine alfa a été évaluée dans une étude clinique en ouvert, non L'époétine alfa a été évaluée dans une étude clinique en ouvert, non randomisée, avec un intervalle de dose flexible, sur 52 semaines, randomisée, avec un intervalle de dose flexible, sur 52 semaines, chez des patients pédiatriques en IRC hémodialysés. L'âge médian chez des patients pédiatriques en IRC hémodialysés. L'âge médian des patients recrutés dans l'étude était de 11, 6 ans (intervalle : 0, 5 à des patients recrutés dans l'étude était de 11, 6 ans (intervalle : 0, 5 à 20, 1 ans). 20, 1 ans). L'époétine alfa a été administrée à la dose de 75 UI/kg/semaine par L'époétine alfa a été administrée à la dose de 75 UI/kg/semaine par voie intraveineuse, en 2 ou 3 doses distinctes après la dialyse, avec voie intraveineuse, en 2 ou 3 doses distinctes après la dialyse, avec un ajustement de la dose par paliers de 75 UI/kg/semaine toutes les un ajustement de la dose par paliers de 75 UI/kg/semaine toutes les 4 semaines (jusqu'à un maximum de 300 UI/kg/semaine), de manière 4 semaines (jusqu'à un maximum de 300 UI/kg/semaine), de manière à atteindre une augmentation de l'hémoglobine de 1 g/dL/mois. à atteindre une augmentation de l'hémoglobine de 1 g/dL/mois. L'intervalle des concentrations en hémoglobine souhaitées était L'intervalle des concentrations en hémoglobine souhaitées était compris entre 9, 6 et 11, 2 g/dL. La concentration en hémoglobine compris entre 9, 6 et 11, 2 g/dL. La concentration en hémoglobine visée a été atteinte chez 81 % des patients. Le délai médian visée a été atteinte chez 81 % des patients. Le délai médian d'obtention de la concentration cible a été de 11 semaines et la dose d'obtention de la concentration cible a été de 11 semaines et la dose médiane au moment de l'obtention de la concentration cible était de médiane au moment de l'obtention de la concentration cible était de 150 UI/kg/semaine. Chez 90 % des patients ayant atteint la 150 UI/kg/semaine. Chez 90 % des patients ayant atteint la concentration cible, le schéma posologique reçu à ce moment était concentration cible, le schéma posologique reçu à ce moment était de 3 administrations par semaine. de 3 administrations par semaine. Après 52 semaines, 57 % des patients étaient restés dans l'étude, Après 52 semaines, 57 % des patients étaient restés dans l'étude, recevant une dose médiane de 200 UI/kg/semaine. recevant une dose médiane de 200 UI/kg/semaine. Il existe des données cliniques limitées concernant l'administration sous-cutanée chez les enfants. Dans 5 études non contrôlées, ouvertes, de petite taille (nombre de patients compris entre 9 et 22, total N 72), l'époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée à des enfants à des doses initiales comprises entre 100 UI/kg/semaine et 150 UI/kg/semaine, avec la possibilité d'augmenter la dose jusqu'à 300 UI/kg/semaine. Lors de ces études, HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/14 Avis 2 la plupart des patients n'avaient pas encore été dialysés (N 44), 27 patients étaient en dialyse péritonéale et 2 étaient hémodialysés. Les patients étaient âgés de 4 mois à 17 ans. Dans l'ensemble, ces études présentaient des limites méthodologiques, mais le traitement a été associé à une tendance positive vers une augmentation des concentrations en hémoglobine. Aucun événement indésirable inattendu n'a été signalé (voir rubrique 4. 2). Anémie induite par la chimiothérapie L'utilisation de l'époétine alfa à 600 UI/kg (administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par semaine) a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 16 semaines et dans une étude randomisée, contrôlée, ouverte, de 20 semaines chez des patients pédiatriques anémiques recevant une chimiothérapie myélosuppressive pour le traitement de diverses hémopathies malignes pédiatriques de type non myéloïde. Dans l'étude de 16 semaines (n 222), aucun effet statistiquement significatif sur les scores aux questionnaires de qualité de vie pédiatrique (PedsQL) ou au module d'évaluation du cancer (Cancer Module) remplis par le patient ou par les parents n'a été noté chez les patients traités par époétine alfa par rapport aux patients recevant le placebo (critère d'efficacité principal). Par ailleurs, aucune différence statistiquement significative n'a été observée au niveau de la proportion de patients nécessitant des transfusions d'hématies entre le groupe époétine alfa et le groupe placebo. Dans l'étude de 20 semaines (n 225), aucune différence significative n'a été observée concernant le critère d'efficacité principal, à savoir la proportion de patients nécessitant une transfusion d'hématies après le jour 28 (62 % des patients recevant l'époétine alfa contre 69 % des patients recevant le traitement de référence). 5. 2. Propriétés () () pharmacocinétiques Population pédiatrique Population pédiatrique Une demi-vie d'environ 6, 2 à 8, 7 heures a été rapportée chez les Une demi-vie d'environ 6, 2 à 8, 7 heures a été rapportée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique après sujets pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique après administration intraveineuse répétée d'époétine alfa. Le profil administration intraveineuse répétée d'époétine alfa. Le profil pharmacocinétique de l'époétine alfa chez les enfants et les pharmacocinétique de l'époétine alfa chez les enfants et les adolescents semble être similaire à celui des adultes. adolescents semble être similaire à celui des adultes. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/14 Avis 2 () Il existe des données pharmacocinétiques limitées chez les nouveau- nés. Une étude menée chez 7 nouveau-nés prématurés présentant un très faible poids à la naissance et 10 adultes en bonne santé recevant de l'érythropoïétine IV laisse penser que le volume de distribution est environ 1, 5 à 2 fois plus élevé chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé et que la clairance est environ 3 fois plus élevée chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé. () HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/14 Avis 2 | HAS | Scientific |
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Mise en place d'un protocole de prise en charge des patients de 15 à 25 ans admis aux urgences de l'hôpital Saint-André de Bordeaux pour ivresse alcoolique aigu : étude de faisabilité à propos de 70 patients Charles Gomes de Mattos To cite this version : Charles Gomes de Mattos. Mise en place d'un protocole de prise en charge des patients de 15 à 25 ans admis aux urgences de l'hôpital Saint-André de Bordeaux pour ivresse alcoolique aigu : étude de faisabilité à propos de 70 patients. Médecine humaine et pathologie. 2013. dumas-00955499 HAL Id : dumas-00955499 Submitted on 4 Mar 2014 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Université Victor Segalen Bordeaux 2 U. F. R des sciences médicales ANNEE 2013 N102 Th se pou l'o te tio du DIPLÔME d'ÉTAT de DOCTEUR EN MÉDECINE Présentée et soutenue publiquement le 29 octobre 2013 Par Charles GOMES DE MATTOS Né le 18 Mars 1984 à La Rochelle Mise e pla e d'u p oto ole de p ise e ha ge des patients de 15 à 25 ans ad is au u ge es de l'hôpital Saint André de Bordeaux pour ivresse alcoolique aige : Etude de faisabilité à propos de 70 patients. Directeur de thèse : Madame le Docteur Isabelle FAURE Jury Monsieur le Professeur Jean-Louis DEMEAUX Président Madame le Docteur Adrienne REIX Juge Monsieur le Professeur Fabrice BONNET Juge Monsieur le Docteur Philippe CASTERA Rapporteur Monsieur le Docteur Benoit FLEURY Juge Madame le Docteur Isabelle FAURE Directeur 1 REMERCIEMENTS 2 Monsieur le Professeur Jean-Louis DEMEAUX Professeur des universités Directeur adjoint et coordonnateur du DES de Médecine Générale Médecin généraliste Je remercie le Professeur Jean-Louis De eau de l'ho eu ue vous 'avez fait e a epta t de présider ce jury de thèse. Puissiez-vous trouver dans ce travail l'expression de ma profonde reconnaissance. 3 Monsieur le Professeur Fabrice BONNET Praticien Hospitalier en Médecine Interne au CHU de Bordeaux J'ad esse es e e ie e ts à Monsieur le Professeur BONNET d'avoir accepté de juger ce travail. Veuillez trouver ici l'expression de ma profonde gratitude. 4 Madame le Docteur Adrienne REIX Praticien Hospitalier Urgentiste au CHU de Bordeaux Je te remercie pour ta disponibilité et tous tes conseils en tant que co-directrice de thèse. Je te suis infiniment reconnaissant de toute l'aide ue tu 'as appo t e et de to soutie sa s faille. 5 Monsieur le Docteur Benoit FLEURY Praticien Hospitalier en Addictologie au CHU de Bordeaux Je vous remercie de l'i t t ue vous avez po t à e t avail. C'est u ho eu de vous compter parmi les membres du jury. 6 Monsieur le Docteur Philippe CASTERA Maitre de conférences associé Médecin généraliste Je vous suis e o aissa t d'avoi a ept d' t e le appo teu de ette th se et de l'aide ue vous 'avez appo t e à chaque étape de sa réalisation. Veuillez accepter mes sincères remerciements. 7 Madame le Docteur Isabelle FAURE Praticien Hospitalier Urgentiste au CHU de Bordeaux Me i de 'avoi guid da s ette th se et d'avoi sus it auta t d'i vestisse e t pour ce travail. Tu 'a o pag es depuis uel ues a es da s o futu tie d'u ge tiste, je t'e suis e o aissa t. 8 Merci aussi, A Ag s Ba e o et Cha tal Cou i , i fi i es d'ELSA. Sa s ui e t avail 'au ait ja ais e ist . Me i de vot e soutie et de vot e dispo i ilit . Je e l'ou lie ai pas. Au Docteur Claude Gabinski. Pou 'avoi suivi de o e te at à aujou d'hui. Je vous suis e o aissa t de la o fia e ue vous 'avez appo t e. Au Docteur Didier Albert. Aux Docteurs Fillastre et Vaugelade. Au Docteur Hakim Cherifi. A Laurence Garcia du CJC Ca 'a us. A toute l' uipe médicale et paramédicale des Urgences ui s'est i vestie à 100% dans la réalisation du protocole. A toute l' uipe de a i atio . Je suis heu eu d'avoi pass es de ie s jou s d'i te e à vos cotés. Au secrétaire des urgences pour leur gentillesse et leur humour. A mes derniers cointernes : Do a, Ba ou he, Ragot' et Fa e ha gez ie . A Lorraine Creppy, statisticienne hors-pair. A Thierry Barthe, Yasmina Delis, Florence Irribe et Dominique Meunier. 9 Et aussi, A la fe e ue j'ai e, H l e pou sa patie e et so soutie . A es pa e ts, a sœu Ca oli e et o f e Olivie toujou s là, da s les o s et auvais moments. A mes oncle Bernard, Alain et Gilbert, a ta te Ma se et Jos e ui 'o t toujou s soutenu. A ma grand mère Odette. A mes autres grands parents qui sont partis trop tôt. A Marine ma cousine, ue je o sid e o e a sœu . A es eveu ue j'ai e Cha lotte et A thu et leu papa Jea Pas al. A Pierre et Isabelle. A Julien mon ami de toujours et sa femme Camille. A Mait , Toofik, JB, et Ma lis pou e u'o a v u et e ui ous atte d. A es a is d'e fa e ue je e pe d ai ja ais Ni o, Louis, Neu eu, Mal, Jules, Chamotte, Pins, Alex, Cheyenne, Bibule, Rob, Brenuch, et les Maries). A es olo 's de toujou s : Dr Carreau, Benja, Christian Dior, et Manu (colocataire intérimaire). A la Perigoose Team : Guizmo, Vilhermine, Adele, Marion , Maritxu, Hanouka, Arnaud, Clotilde, Pauline, Babin et tous les autres. A mes cointernes (hors du commun) de pédiatrie : Marise, Philou, Ecureuil, Maria, Juliette, Brice et Claire. Aux nouveaux mariés : Claire et Nico, Marco et Caro. A la fa fa e Los teopo os ui 'as fait viv e des o e ts i ou lia les : Croci, Gabi, Chaichai, Bea, JF, Lulu, Polo, Tony, Anna, Marie, Bertouille, Chachou, Irene, Rooky, Vianeh, Marie, Anna, Jeannot, Alix, Anais, Mayon, Ophel, Vincou et tout les autres. A tous eu ui o t t la pou oi, et u'ils le so t e o e. 10 Le serment d'Hippocrate Au o e t d' t e ad is à e e e la de i e, je p o ets et je ju e d' t e fid le au lois de l'ho eu et de la p o it . Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune dis i i atio selo leu tat ou leu s o i tio s. J'i te ie d ai pou les p ot ge si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je e fe ai pas usage de es o aissa es o t e les lois de l'hu a it . J'i fo e ai les patie ts des d isio s e isag es, de leu s aiso s et de leu s o s ue es. Je e t o pe ai ja ais leu o fia e et 'e ploite ai pas le pou oi h it des i constances pour forcer les consciences. Je do e ai es soi s à l'i dige t et à ui o ue e les de a de a. Je e e laisse ai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Ad is da s l'i ti it des pe so es, je tai ai les se ets ui e seront confiés. Reçu à l'i t ieu des aiso s, je espe te ai les se ets des fo e s et a o duite e se i a pas à o o p e les œu s. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je p se e ai l'i d pe da e essai e à l'a o plisse e t de a issio . Je 'e t ep e d ai ie ui d passe es o p te es. Je les e t etie d ai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'appo te ai o aide à es o f es ai si u'à leu s fa illes da s l'ad e sit . Que les ho es et es o f es 'a o de t leu esti e si je suis fid le à es p o esses ; ue je sois d sho o e et p is e si j' a ue. 11 SOMMAIRE INDEX DES ABREVIATIONS . 16 INDEX DES FIGURES . 18 INDEX DES MONOGRAPHIES DES RESULTATS . 20 1-INTRODUCTION . 21 2-PRE-REQUIS . 22 . Co so atio d'al ool hez les jeu es . 22 . . Les e u tes d' aluatio des o so atio s . 22 2. 1. 2 Situation européenne . 23 2. 1. 3 Situation nationale . 25 . . ituatio gio ale de l'A uitai e . 27 2. 2 Les nouveaux comportements des jeunes vis-à-vis de la o so atio d'al ool . 29 2. 2. 1 Ciblage des jeunes . 29 2. 2. 2 Les nouveaux modes de consommation . 30 2. 2. 3 Le binge drinking . 32 . Fa teu s de is ues de o so atio a usive d'al ool hez les jeu es . 33 2. 3. 1 Lien avec le sexe . 34 . . Lie a e l'âge . 35 2. 3. 3 Poly intoxications . 35 2. 3. 4 Lien avec la personnalité . 36 2. 3. 5 Lien avec des troubles psychiatriques . 36 2. 3. 5. 1 Les troubles externalisés . 36 2. 3. 5. 2 Les troubles internalisés . 37 . . Lie a e l'e i o e e t . 38 2. 3. 6. 1 La famille . 38 2. 3. 6. 2 Les pairs . 39 . . . L' ole . 40 12 . Ris ues et o so atio d'al ool hez les jeu es . 40 2. 4. 1 Risque à court terme . 40 2. 4. 1. 1 Accidents routiers . 40 2. 4. 1. 2 Violences . 41 2. 4. 1. 3 Coma éthylique. 42 2. 4. 1. 4 Risque suicidaire . 42 2. 4. 2 Risque à moyen et long terme . 42 2. 4. 2. 1 Maturation cérébrale . 42 2. 4. 2. 2 Conséquences scolaires . 43 2. 4. 2. 3 Addictions . 43 2. 4. 2. 4 Conséquences organiques . 44 . D te i atio et lassifi atio des o so atio s d'al ool. 45 2. 5. 1 Définitions . 45 2. 5. 1. 1 Ivresse alcoolique aige . 45 . . . Les seuils dits de l'OM. 46 . . Classifi atio s des usages de l'al ool . 47 . Modalit s de ep age et d' valuatio de la o so atio d'al ool . 50 2. 6. 1 Principes généraux . 50 2. 6. 2 Le repérage précoce . 51 . . Les diff e ts i eau d'i te e tio s. 54 2. 7 Prise en charge aux urgences . 58 . . Re o a datio s a tualis es de l'ANAE de . 58 2. 7. 2 Exemples de prise en charge selon les villes . 59 2. 7. 3 Prise en charge des IAA aux urgences de Saint André du CHU de Bordeaux . 61 . . P opositio de p ise e ha ge des i esses al ooli ues aiges da s le ad e d'u e th se 63 3-METHODOLOGIE . 65 3. 1 Caractéristiques principales . 65 3. 2 Mise en place du protocole . 66 3. 2. 1 Population étudiée . 66 3. 2. 2 Choix des différents outils . 67 3. 2. 2. 1 Le questionnaire ADOSPA . 67 13 3. 2. 2. 2 Un questionnaire vis-à-vis du risque psychiatrique . 68 3. 2. 2. 3 Autres outils utilisés . 69 3. 2. 3 Déroulement du protocole . 70 . . P se tatio des a teu s de l' tude . 72 3. 3 Objectifs . 73 3. 4 Critères de jugement . 74 3. 5 Analyse et recueil des données . 75 3. 6 Méthodes statistiques . 76 3. 7 Modalités éthiques et réglementaires . 76 4-RESULTATS . 77 4. 1 Population étudiée. 77 4. 1. 1 Nomb e d'ad issio s pou IAA et o e de patie ts i lus . 77 4. 1. 2 Caractéristiques de la population étudiée . 79 . . . R pa titio selo le se e et l'âge . 79 . . . Al ool ie et s o e de Glasgo lo s de l'ad issio . 80 . C it e de juge e t et o je tif p i ipal de l' tude . 81 4. 3 Critères de jugement et o je tifs se o dai es de l' tude. 84 4. 3. 1 Orientation addictologique . 84 4. 3. 2 Orientation psychiatrique . 88 4. 3. 3 Comparaison de la prise en charge des IAA avec la période du 17/05/2012 au 14/07/2012 . 89 4. 3. 3. 1 Caractéristiques de la population . 89 . . . E aluatio du o e d'o ie tatio addi tologi ue et/ou ps hiat i ue alis pendant cette période . 92 5-ANALYSE ET DISCUSSION . 94 5. 1 Analyse de la population étudiée . 94 5. 2 Intérêt et faisabilité protocole. 98 5. 3 Prise en charge addictologique . 100 5. 4 Prise en charge psychiatrique . 106 14 . Li ites et iais de l' tude . 107 5. 6 Perspectives . 108 6-CONCLUSION. 111 7-BIBLIOGRAPHIE . 112 8-ANNEXES . 126 15 INDEX DES ABREVIATIONS -ANPAA : Association nationale de prévention en alcoologie et en addictologie -CIRDD : Ce t e d'i fo atio gio ale sur les drogues et les dépendances -CJC : Centres jeune consommateur -CNH : Certificat de non hospitalisation -ELSA : Equipe de liaison et de soins en addictologie -GRRITA : Groupe Régional de Recherche et de Réflexion des Intervenants en Toxicomanie et Addictologie d'Aquitaine -IAA : Ivresse alcoolique aigue -IDE : I fi i e diplô e d' tat -IMV : Intoxication médicamenteuse volontaire -Insee : Institut national de la statistique et des études économiques -INPES : Institut national de prévention et d' du atio pou la sa t -IREB : Institut de recherches scientifiques sur les boissons -OFDT : Observatoire Français des drogues et des toxicomanies -OMS : Organisation mondiale de la santé 16 -RPIB : Repérage précoce et intervention brève -SECOP : Service d' aluatio de ise et d'o ie tatio psychiatrique -SAU : e i e d'a ueil des u ge es -SFA : o i t f a çaise d'alcoologie -UHTCD : U it d'hospitalisatio de t s ou te du e 17 INDEX DES FIGURES -Figu e . Usage e t d'al ool en Europe chez les 15-16 ans. (page 24) -Figure 2. Alcoolisations ponctuelles importantes en Europe des 15-16 ans. (page25) Spilka S, Le Nézet O, Tovar M. Les d ogues à 17 ans : p e ie s ésultats de l'e uête Escapad 2011 OFDT. Tendances. 2012 ; (79) : 1-4. - -Figure 3. Evolution 2008- du iveau d'usage d'al ool pa se e à a s, e métropole. (page 26) Spilka S, Le Nézet O, Tovar ML. Estimations 2011 des consommateurs de produits psychoactifs à 17 ans OFDT. 2011 Nov 25 ; 1-8. . - -Figu e . Pou e tage d'usage s gulie s d'al ool à a s su le te itoi e atio al e 2005. (page 27) -Figures 5 et 6. Ivresses au cours des douze derniers mois à 17 ans en pourcentages et en OR ajustés, classement des régions et évolution entre 2002/2003 et 2005. (page 28) -Figu e . R apitulatif du p ofil de o so atio d'al ool des jeu es e A uitai e e 2005. (page 28) Beck F, Legleye S, Le Nézet O, Spilka S. Atlas régional des consommations d'alcool 2005. Données INPES/OFDT. 2008 Oct ; 1-336 - -Figu e . Co espo da e d'u ve e sta da d selo le t pe d'al ool. page Institut national de prévention et d' du atio pou la sa t 18 -Figure 9. Classification du DSM IV TR. (page 49) American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Text revision (DSM-IV-TR) Washington, DC : American Psychiatric Publishing ; 2000. - -Figure 10. Avantages et inconvénients des différents modes de repérage. (page 51) Michaud P, Dangaix D. Le repérage de la consommation d'alcool est efficace chez les jeu es. La sa t de l'Ho e. Ma -Avr ; 400 : 4-5. - -Figure 11. Questionnaires de repérage des consommations des adolescents disponibles en Français. (page 53) Ghazi A, Bolognini M, Chinet L, Landry M, Narring F, Picard V et al. Substances ps hoa ti es hez les jeu es Outils de ep age et d' aluatio des o so atio s disponibles en français Alcoologie et Addictologie. 2007 ; 29(2) : 131-141 - -Figure 12. Etudes o t ôl es su l'i te ve tion brève. (page 56) Couzigou P. L'i te e tio e e al oologie. JFPD 2008, 32ème édition. 8 Aout 2008. Palais des congrès. Paris. 19 INDEX DES MONOGRAPHIES DES RESULTATS SCHEMAS : Schéma 1 (page 78) : Schéma de l' tude Schéma 2 (page 87) : S h a de l' tude ave alisatio du p oto ole entier ou incomplet Schéma 3 (page 91) : Répartition des patients admis pour IAA du 17/05/2012 au 14/07/2012 TABLEAUX : Tableau 1 (page 79) : Répartition des âges des admissions en 2013 Tableau 2 (page 80) : Répartition des alcoolémies observées en 2013 Tableau 3 (page 93) : Comparaison des données entre 2012 et 2013 HISTOGRAMMES : Histogramme 1 (page 82) : Avis de l' uipe di ale et d'ELSA vis-à-vis du protocole Histogramme 2 (page 84) : Répartition des ADOSPA selon le sexe Histogramme 3 (page 86) : Répartition des po ses do es à l'ADOSPA Histogramme 4 (page 90) : Répartition des entrées selon le jour de la semaine du 17/05 au / pou l'a e de et 20 1-INTRODUCTION Les comportements des jeunes vis-à- is de l'al ool o t ha g depuis u e dizai e d'années. Leur consommation aboutit plus souvent à des tats d'i esses p t es et dangereuses pour leur santé [1]. Le o e d'a ide ts de la oute e tat d'i esse hez les 15-25 ans en témoigne [2]. Ces comportements à risque ont conduit inexorablement à une augmentation croissante du o e d'ad issio s pou i esse aigue hez les - a s da s les se i es d'u ge es [3]. Les autorités publiques ont pris conscience de ce nouveau phénomène et du risque de ces comportements en terme de santé publi ue. C'est da s ette logi ue u'il a t d id de créer des nouvelles mesures de préventions et de soins spécifiques pour ces jeunes [4]. Plusieurs structures existent déjà et ont montré leur efficacité chez les adultes présentant un susage ou u e d pe da e à l'al ool. Cepe da t le appo t u'e t etie e t les jeu es face à l'al ool est si gulie . Leur prise en charge doit être spécifique et adaptée. Les e o a datio s a tuelles de l'ANAE su les i esses al ooli ues aiges aux urgences le soulignent aussi [5] : l'ad issio au u ge es d'u jeu e e tat d'i esse doit pouvoir être un moment clef pour repérer les conduites à risque et à inviter le jeu e à s'i te oger sur son comportement vis-à- is de l'al ool. Nous avons donc recherché si la mise en place d'u p oto ole de repérage du risque addictologique et psychiatrique chez ces jeunes, entrés pour ivresse alcoolique aige, était faisable dans u se i e d'u ge es et e t ai ait u e a lio atio de leu p ise e ha ge. Pour cela, nous avons réalisé une étude prospective, sur une période de 3 mois, au sein du service des urge es de l'hôpital ai t A d du CHU de Bordeaux. 21 2-PRE-REQUIS . Co so atio d'al ool hez les jeu es L'al oolisatio des jeu es est de e ue depuis plusieu s a es u p o l e de sa t pu li ue. Les odes de o so atio , attitudes et o po te e ts u'e t etie e t les jeunes vis-à- is de l'al ool o t ha g . L'adoles e e est u e p iode à is ue pou les o duites addi ti es. Cette p iode est a u e pa la e he he d'e p ie es ou elles et fo tes à te da e o dali ue. Les su sta es ps ho a ti es fo t atu elle e t pa tie des ha ps d'e p i e tatio des jeunes. Les modes de consommations des jeunes vis-à- is de l'al ool e so t do pas supe posa les à ceux des adultes, ce qui nécessite une analyse et une observation spécifique pour les comprendre. Il est do p i o dial d' alue la situatio a tuelle pou esu e l' te due du p o l e. Cette pa tie a do s'i t esse à l'a al se statisti ue de es ou eau comportements. . . Les e u tes d' valuatio des o so atio s Plusieu s e u tes pe ette t de d i e la o so atio d'al ool hez les jeunes [6] : Le baromètre santé réalisé tous les 5 ans au niveau national (plus de 27000 i di idus de à a s pa l'INPE i stitut atio al pou l' du atio à la sa t et qui questionne sur les comportements de santé. L'e u te HSBC (Health Behaviour in School-aged children) réalisée en milieu s olai e pa l'OM o ga isatio o dial de la sa t au i eau i te atio al, centrée sur la santé. 22 L'e u te ESPAD (European School Survey Projection Alcohol and Other Drugs) réalisée tous les 4 ans e ilieu s olai e à pa ti d'u uestio ai e o u auto-ad i ist . Elle o pa e les o so atio s de ta a , d'al ool et de d ogue des jeunes Européens âgés de 15-16 ans. En France, elle est sous la responsabilité de l'OFDT O se atoi e f a çais des d ogues et des toxicomanies). L'e u te atio ale ESCAPAD (Enquête sur la santé et les consommations lors de la Jou e d'appel de p pa atio à la d fe se alis e tous les a s lo s de l'appel à la p pa atio à la d fe se. Elle est sous la espo sa ilit de l'OFDT e pa te a iat a e le DN Di e tio du se i e atio al . Elle pe et d'a oi u poi t de ue a uel des te da es e te es de p oduits, et d'off i u sui i t s réactif des évolutions sur cette population particulièrement concernée. En analysant ces différentes enquêtes, plusieurs tendances ont pu être mises en évidence su le o po te e t des jeu es fa e à l'al ool. 2. 1. 2 Situation européenne Au i eau eu op e , l'e u te EPAD e [7] montre des chiffres relativement inquiétants sur tout le territoire. Chez les jeunes européens de 15-16 ans, en dehors de quelques pays scandinaves, au moins 50% déclarent u usage e t d'al ool o so atio d'al ool da s les jou s a a t la alisatio de l'e u te . Les jeunes Français se classent au 9ème rang des pays européens. Cet usage reste cependant stable en France entre 2007 et 2011. 23 Figure 1. Usage e t d'al ool e Eu ope chez les 15-16 ans (en%). Vis-à- is des al oolisatio s po tuelles i po ta tes plus de e es au ou s d'u e o asio da s les jou s a a t la alisatio de l'e u te , les jeu es F a çais de -16 ans se situent au 12eme rang européen, avec un nombre plus important chez les garçons que les filles (46% contre 41%). Cepe da t, l' a t e t e les ga ço s et filles se duit au fil des a s, a e u e aug e tatio chez les filles et une stabilisation au niveau des garçons. 24 Figure 2. Alcoolisations ponctuelles importantes en Europe des 15-16 ans (en %). 2. 1. 3 Situation nationale E , l'al ool est la p e i e su sta e ps ho a ti e o so e e F a e. Pa i les 12- a s, o o ptait , illio s d'e p i e tateu s, , illio s d'usage s gulie s (> o so atio s/se ai e , et , illio s d'usage s uotidie s d'al ool su la populatio générale [8]. Dans cette répartition, il existe une part non négligeable attribuable aux jeunes consommateurs. E F a e l'âge o e de la p e i e o so atio d'alcool est en moyenne de 14-15 ans selon les études [9]. Cette o e e te d à este sta le depuis u e dizai e d'a es [10]. Cepe da t o d it a tuelle e t u e te da e à u e l g e aisse de l'e p i e tatio au oi s u usage au ou s de la ie de l'alcool des jeunes de 17 ans (94, 6% en 2002 versus 91% en 2011). 25 Malgré cette baisse, on remarque chez les jeunes ayant déjà consommé au cours de leur vie de l'al ool, u e aug e tatio de l'usage gulie d'al ool au oi s usages da s les derniers jou s p da t l'e u te de % e a s, et ela auta t hez les filles ue les garçons (8, 9% en 2008 versus 10, 5% en 2011). E e ui o e e l'usage uotidie do t le i eau este fai le, il aug e te t s sensiblement (0, 8% 2008 versus 0, 9 % en 2011) [11]. Les consommations régulières restent cependant essentiellement masculines (3 fois plus de garçons que de filles). Il en est de même pour les consommations quotidiennes (6 fois plus de garçons que de filles). Figure 3. Evolution 2008-2011 du iveau d'usage d'al ool pa se e à a s, e t opole. D'aut es l e ts plus i ui ta ts esso te t de es e u tes. Les pisodes d'i esse so t en augmentation (de 15 % en 2005 à 19 % en 2010), avec une hausse plus importante chez les jeunes de 18 à 34 ans, et en particulier chez les jeunes femmes de 18 à 25 ans, pour qui les niveaux ont le plus nettement augmentés [12]. M e si o ote e F a e u e aisse de l'e p i e tatio de l'al ool à a s, chez les jeunes consommateurs de ce même âge, l'usage gulie d'al ool est e hausse, et en particulier une augmentation notable des ivresses répétées et régulières. 26 . . Situatio gio ale de l'A uitai e Pa l'i te diai e d'u e tude [13 , eg oupa t les do es de l'OFDT et de l'INPE e une cartographie a pu mettre en évidence les profils des jeunes consommateurs par région en France. Les jeunes adolescents résidant en Aquitaine déclarent des niveaux d'usage d'al ool ette e t sup ieu s à ceux du reste de la France, et cela ota e t su l'usage gulie d'al ool. E effet, % des jeu es de 17 ans déclarent une consommation d'al ool guli e o t e u e o e e de 12% sur tout le territoire. En revanche ces chiffres restent stables par rapport aux données de 2002/2003. Figure 4. Pou e tage d'usage s gulie s d'al ool à 17 ans sur le territoire national en 2005. Les i esses au ou s de l'a e hez les jeu es a uitai s de a s so t aussi plus importantes que la moyenne nationale (56% contre 49, 3% de moyenne sur le territoire), avec une augmentation entre 2002/2003 et 2005 (51% en 2002/2003). 27 Figures 5 et 6. Ivresses au cours des douze derniers mois à 17 ans en pourcentages et en OR ajustés, classement des régions et évolution entre 2002/2003 et 2005. Ces statistiques montrent donc un profil de surconsommation chez les jeunes en Aquitaine. E effet, l'A uitai e se pla e o sta e t da s les di p e ie s a gs des gio s de France, notamment vis-à- is de l'usage gulie s d'al ool ème/22), et de la prévalence des i esses au ou s de l'a e hez les jeu es de a s ème/22). Figure 7. R apitulatif du p ofil de o so atio d'al ool des jeu es e A uitai e e . 28 2. 2 Les nouveaux comportements des jeunes vis-à-vis de la o so atio d'al ool La o so atio d'al ool hez les jeu es 'est pas o te po ai e. C'est u ph o e a ie ui s'i s it ultu elle e t pa l'i te diai e des ep se tatio s de l'al ool da s notre société : o i ial, festif i ette o so atio 'est pas ou elle, ce sont surtout les modes et les comportements de consommation des jeunes qui ont changés. Les statisti ues o t e t e pa ti ulie u e aug e tatio des pisodes d'i esse hez les jeu es o so ateu s. Pou o p e d e ette aug e tatio , il faut do s'interroger sur les nouveaux modes de consommations chez les jeunes. 2. 2. 1 Ciblage des jeunes Plusieu s te h i ues o e iales o t pe is de e d e le a h i dust iel de l'al ool o e l'u des plus e ta les. elo l'I see, le hiff e d'affai es de la filière alcool française ep se tait , illia ds d'eu os e [14]. O o p e d ais e t u'il est esse tiel pou les e t ep ises p odu t i es d'al ool de s dui e u a i u de pe so es et notamment les plus jeunes, en connaissant bien leurs attentes. A partir des études de marché et des techniques commerciales de ciblage vis-à-vis des jeunes, les différents fabricants de boissons alcoolisées ont développé des produits et des tendances qui leur permettent de générer des profits considérables. 29 Voici une liste non exhaustive de méthodes et produits ciblées pour la consommation des jeunes [15] : Les prémix : créés pour attirer les jeunes consommateurs, ce sont des boissons issues du mélange d'une boisson alcoolisée et d'une boisson non-alcoolisée (un soda le plus souvent). Certains produits avec des designs particuliers en éditions limitées , afin de créer des comportements de collection. Des o s d'al ool fa taisistes e oti ues ou a glo-saxons) avec un packaging accrocheur et festif. Les prix des boissons adaptés au budget limités des jeunes consommateurs, avec des op atio s de p o otio plus i po ta tes su es p oduits ue su d'aut es i l es pour des consommateurs plus âgés. La dispo i ilit et l'a s au oisso s al oolis es. Malg u ad e l gal de plus e plus renforcé, les jeunes reconnaissent eux- es u'il est fa ile de se p o u e de l'al ool [16]. E F a e, le total des e ettes fis ales ui aut à illia ds d'eu os, et e i pou seule e t l'a e . 2. 2. 2 Les nouveaux modes de consommation L'âge des p e i es o so atio s est de e u ie plus p o e u'il u e i gtai e d'a e. L'âge p o e de es p ati ues a o t u'elles fa o isaie t la e he he d'al ool à l'âge adulte et la d pe da e [17]. 30 La première expérience reste le plus souvent dans le cadre de célébrations familiales. Comme le décrit Fortin La a i e do t l'e tou age a o pag e les p e i es o so atio s et d' ve tuelles iv esses est i po ta te pou la suite du appo t de l'adoles e t au p oduits [18]. Après une phase initiatique, la o so atio d'al ool hez le jeu e a s'i t g e da s les soirées ou les regroupements avec son cercle social. La o so atio d'al ool hez les jeu es a lieu esse tielle e t le eeke d, a e des a is. Les o so atio s solitai es ou e se ai e s'avèrent plutôt rares. En revanche les consommations avec les parents sont assez communes. On retrouve généralement une consommation majoritaire chez les 13-16 ans à leur domicile, et chez les 17-20ans chez leurs amis. Les alcools les plus prisés chez les jeunes majeurs sont da s l'o d e : les alcools forts, la bière, les prémix , le vin et le champagne. Chez les garçons on note une préférence pour la bière et les alcools forts, et chez les filles pour les prémix et les alcools forts [19]. Cependant comme précédemment vu, les garçons restent les plus gros consommateurs. Le facteur de choix de consommation, de tel ou tel produit, par les jeunes, d pe d da s l'o d e [20] : du goût, de l'o asio offe te, du prix, pour suivre la mode . 31 Il est à ote ue es o so atio s so t sou e t asso i es à d'aut es p oduits : tabac, cannabis, autres substances psycho actives. Les oti atio s d'u e o so atio so t di e ses. elo u e tude alis e e F a e [21], trois raisons principales sont données par les jeunes : Faire comme les autres : le esoi de assu a e ide titai e et d'i t g atio pa l'appa te a e à u g oupe de pai s chez les jeunes est omniprésent. Ceci conduit e tai s à o so e de l'al ool de peu d' t e e lus du g oupe. Fai e la f te pou happe à l'e ui, i e d'eu e, ou lie leu s sou is. L'al ool, pa so effet d si hi iteu , leu pe et d' t e plus e phase et de fa ilite les interactions sociales. La u te de l'i esse . Et e à tout p i saoul est u omportement essentiellement masculin à cet âge et se réalise, par exemple, à partir de jeux qui visent à défier l'aut e i di idu su es apa it s à i g e u a i u d'al ool et sou e t da s u te ps li it . C'est da s ette app o he ue le binge drinking prend sa définition. Mais ces raisons mises en avant par les jeunes ne sont sans doute pas les seules. 2. 2. 3 Le binge drinking Le binge drinking (littéralement en français biture express) est un modèle anglo- saxon qui consiste à oi e des ua tit s i po ta tes d'al ool e peu de te ps da s le seul but de se soûler. L'Organisation mondiale de la santé OM l'a epe da t d fi i a e d'a a tage de p isio . Elle ad et aujou d'hui ue e o po te e t o espo d à la o so atio d'au moins 5 verres pou u ho e, et e es pou u e fe e, lo s d'u e e o asio [22]. 32 Aut e e t dit, lo s d'u e e soi e. O da s la p ati ue, les jeu es consomment souvent bien da a tage E , p s de illio s d'Eu op e s de plus de a s e o aissaie t avoir eu recours à cette pratique. D'ap s A. Petit [23] le binge drinking débute actuellement autour de 12-13ans, pour s'i te sifie ap s le a alau at . Ces pratiques ont surtout lieu le weekend, lors d'o asio s sp iales f tes, a ive sai es. ) . Ces consommations se réalisent dans un o te te festif, e p se e des opai s ui valo ise t es o po te e ts l'usage solitai e est en revanche très peu répandu . Plusieurs facteurs de risques ont été identifiés o e l'âge fi de l'adoles e e, d ut de l'âge adulte et le se e a e u e p ale e glo ale hez l'ho e . Enfin, il conclut que les adeptes du binge drinking ne deviennent pas forcément tous alcooliques La d pe da e este t s a e, ais ette utilisatio a usive et nocive doit être prise en compte . . Fa teu s de is ues de o so atio a usive d'al ool hez les jeunes Plusieurs études, depuis quelques années, ont cherché à déterminer des liens entre la o so atio d'al ool des jeu es et des fa teu s g tiques, sociaux, environnementaux, et psychiatriques. La o aissa e de fa teu s de is ue de o so atio a usi e d'al ool hez les jeu es pe et de ieu o p e d e l'a a se de es o po te e ts, et d'assu e u e eilleu e prévention en amont. 33 2. 3. 1 Lien avec le sexe Il est d jà i t essa t de soulig e ue la o so atio d'al ool est plus i po ta te hez les garçons que les filles. Sur les dernières enquêtes réalisées, on note des consommations régulières et quotidiennes plus importantes chez les garçons que les filles. Le décalage constaté peut-il s'e pli ue pa l'e iste e d'u o t ôle pa e tal plus s e su les so ties f i i es, et do su les o asio s de o so e de l'al ool comme ceci était estimé autrefois ? L'e u te IREB [24] (Institut de recherches scientifiques sur les boissons) menée en 2001 sur jeu es de à a s a pe is d'asso ie e tai s fa teu s fa o isa ts la o so atio d'al ool à et âge. Cette tude a l des diff e es e t e les se es. Des facteurs fa o isa ts la o so atio d'al ool o t t is e ide e : La o so atio po tuelle ou o asio elle d'u ps hot ope o e le ta a , le cannabis, ou un médicament (RR 12, 4 avec p chez les garçons. RR 8, 9 avec p chez les filles). Ne pas parler de ses problèmes de famille chez le garçon (RR 2 avec p La olo t d'a oi d jà eu e ie de se sui ide hez la fille RR 3 avec p De plus, des fa teu s fa o isa ts la o so atio f ue te fois pa ois o t t déterminés : Chez le garçon, e so t des a ueu s de so ialisatio ui fa o ise t les passages d'u e consommation occasionnelle à une consommation fréquente : Vivre hors du foyer familial (RR 4 avec p , 05). P se e de eau oup de u eu s da s l'e tou age (RR 3 avec p Aller au café une fois par semaine ou plus (RR 2 avec p 34 Chez la fille, la o so atio f ue te d'al ool est plus li e à des fa teu s ps hoaffe tifs : Communication difficile dans la famille (RR 4 avec p Avoir déjà eu envie de se suicider (RR 4 avec p . . . Lie ave l'âge L'u des fa teu s p di tifs d'u e o so atio à is ue d'al ool hez le jeu e este a a t tout l'âge des p e i es o so atio s [25]. L'al oolisatio p o e est asso i e à u e prévalence acc ue d'i esse guli e % , de d pe da e % hez les ho es, et % hez les fe es , ai si ue l'usage d'aut es su sta es telles ue le ta a et le cannabis [26]. D'autres études ont cependant démontré que l'âge du premier verre ne semblait pas affecter la fréquence de consommation lors de l'adolescence [27]. Cela laisse à penser que le rapport entre l'âge du premier verre et le comportement d'alcoolisation est complexe et subit d'autres influences. 2. 3. 3 Poly intoxications Il a été mis en évidence un lien e t e l'usage du ta a et de l'alcool. Les jeunes fumeurs présentent trois fois plus de risque d'entrer dans une consommation régulière d'alcool [28]. Une étude néo-zélandaise a retrouvé une corrélation entre le tabac, l'alcool et la consommation de cannabis qui pourrait être expliquée par une vulnérabilité spécifique de l'individu à la consommation de drogues [29]. La poly consommation régulière reste cependant un comportement plutôt masculin : deux garçons pour une fille à 17 ans. 35 2. 3. 4 Lien avec la personnalité L'ag essi it et les te da es a tiso iales so t o sid es o e des fa teu s de is ue de consommation de substances. Sur une étude r alis e da s deu se i es d'u ge es des Etats Unis, on a retrouvé un risque plus important de problèmes vis-à- is de l'al ool hez les jeunes patients admis pour ivresse avec violence [30]. La recherche de sensation peut conduire à des comportements de désinhibition. Elle a été reliée à des comportements à risque vis-à-vis de la conduite automobile, mais surtout dans les conduites de consommation [31]. Celle- i o ait u pi à la fi de l'adoles e e pou d oit e se o dai e e t a e l'âge. La e he he de nouveauté induit aussi chez le jeune u is ue de o so atio d'al ool. Mais ette e he he este sig ifi ati e e t li e à l'âge. 2. 3. 5 Lien avec des troubles psychiatriques 2. 3. 5. 1 Les troubles externalisés Les troubles de comportement externalisés se manifestent chez les enfants par de l'agitation, de l'i pulsi it , de l'ag essi it , u a ue d'obéissance ou de respect des limites qui leur sont données. Les troubles des conduites hez l'adoles e t aug e te t le is ue de poly consommation de substances psycho actives. Ces jeunes qui présentent une faible conformité sociale, des pratiques illicites et des comportements en inadéquation avec la norme sociale présentent g ale e t des p o l es d'addi tio . Il est o t ue chez les sujets jeunes hospitalisés pour abus de substances psycho-actives, il existe une prévalence importante de trouble des conduites sous-jacentes associées [32]. 36 Les t ou les de l'h pe a tivit ave d fi it de l'atte tio sont aussi prédictifs de la survenue d'u e o so atio a usi e d'al ool. Dans une étude prospective sur un suivi de dix ans, les jeunes adultes qui avaient été diagnostiqués comme hyperactifs dans leur enfance, présentaient un plus grand mésusage vis-à-vis de la consommation d'alcool et de drogues [33]. L'implication de l'hyperactivité dans la consommation de substances peut s'interpréter comme une recherche d'autorégulation. L'alcool et les substances agissent comme thymorégulateurs, ce qui expliquerait que les adolescents hyperactifs ayant une hyperexcitation auraient de grandes difficultés à gérer leur sevrage [34]. 2. 3. 5. 2 Les troubles internalisés Les troubles anxieux chez les adolescents font partie des troubles internalisés à risque de o so atio a usi e d'al ool. Ils p e iste aie t g ale e t au o duites de consommation de substances psycho actives. Une méta-analyse met en évidence ce lien entre troubles anxieu et t ou les li s à l'utilisatio d'al ool [35]. Les troubles dépressifs ont été largement étudiés dans la population générale et chez l'adoles e t. Il existe chez les jeunes une comorbidité entre trouble dépressif, symptomatologie dépressive, humeur dépressive et usage-dépendance-abus de substances [36]. i les t ou les d p essifs so t le plus sou e t se o dai es à la o so atio d'al ool, ils peu e t p e iste et fa o ise le e ou s à l'al ool ui les agg a e [37]. Cette association est tellement fo te, u'o esti e ue e i o % des jeu es a a t des p o l es d'a us de su sta es, au aie t des t ou les ps hiat i ues plus ou oi s marqués de type dépressif [38]. 37 Le suicide ui peut t e l'e p essio d'u alaise elatio el et fa ilial est aussi asso i au o po te e ts de susage d'al ool. Cepe da t la elatio est o ple e a la o so atio d'al ool peut t e la ause o e la o s ue e d'u passage à l'a te. Comme le décrit P. Alvin L'al oolisatio peut t e i te p t e o e s ptô e po se au mal-être sous-ja e t, o e si ple fa ilitatio du passage à l'a te ou e o e, da s le as d'u e al oolisatio aigue, o e uivale t sui idai e [39]. Sur une étude américaine qui portait sur 73183 élèves du secondaire de 2001 à 2009, plusieu s l e ts o t d o t le lie e t e sui ide et o so atio d'al ool [40]. Chez les o so ateu s d'al ool, o otait u is ue plus i po ta t ue hez les o - consommateurs : D'id atio sui idai e plus i po ta t da s l'a e pass e RR 1 , 3 avec IC [1, 3-1, 7]). D' la o atio d'u pla sui idai e da s l'a e pass e (RR 1 , 6 avec IC [1, 4-1, 8]). D'u e te tati e de sui ide da s l'a e pass e (RR 1 , 7 avec IC [1, 4-2, 1]). 2. 3. 6 Lie ave l'e vi o e e t 2. 3. 6. 1 La famille I iti e g ale e t au sei de la fa ille, la o so atio d'al ool est i flue e pa elle- i. Cepe da t la pou suite de la o so atio d'al ool est li e à des fa teu s fa iliaux spécifiques. Il a t o t u'u adoles e t do t les pa e ts app ou e t la o so atio d'al ool, o t un usage plus important que ceux dont la famille désapprouve [41 . La p se e d'u e consommation chez les parents indique aussi un accès plus facile à l'al ool pou l'e fa t et u o e d'o asio de oi e plus i po ta t. 38 Des a t de ts d'al oolis e da s la fa ille so t d so ais o sid s o e u fa teu d'al oolis e hez l'adoles e t. U e tude du Ne Je se su jeu es a is e ide e u tau de o so atio d'al ool deu fois plus le hez des jeu es p se ta t u e histoi e fa iliale d'al oolis e, et ela de a i e plus i po ta te hez les filles ue les garçons [42 . De plus e is ue se le ajo lo s ue l'adoles e t p se te des antéc de ts d'al oolis e pate el ]. U is ue plus i po ta t de o so atio d'al ool hez le jeu e e iste selo la composition de sa famille. Il est montré que les enfants de familles monoparentales et divorcées, boivent plus souvent [44]. On note, de plus, ue les a us se uels ou les iole es da s l'e fa e este t des fa teu s de risques majeurs de mésusage d'al ool ]. 2. 3. 6. 2 Les pairs E g a dissa t, le p o essus de so ialisatio de l'e fa t a se d ta he du od le fa ilial pou s'a e su elui du g oupe au uel il appa tie t. L'i flue e des pa e ts su sa consommation, va donc décroitre, au profit de celle des pairs [46]. L'al ool fait pa tie i t g a te de la o i ialit et des lie s affe tifs e t e adultes da s tous les pays, ce qui explique en partie, que ce modèle est imité par les adolescents au sein de leurs groupes. E u te de e o aissa e et d'ide tit , la o so atio d'al ool da s le g oupe au uel appa tie t l'adoles e t, va jouer le rôle de catalyseur, vis-à-vis de son propre risque de mésusage. Cette attitude va permettre, secondairement, une meilleure intégration du jeune vis-à- is du g oupe, e ui a lui pe ett e de e so seau so ial. Le is ue alo s 'est plus la o so atio d'al ool, mais l'e lusio du g oupe, si l'adoles e t e e t e pas da s u e logi ue de i tis e. L'i flue e des pai s est epe da t plus i po ta te hez les garçons que chez les filles [47]. 39 2. 3. 6. L' ole L' ole este l'e d oit o le jeu e passe le plus de te ps. C'est u lieu de so ialisatio i po ta t. La faço do t a se d oule la s ola it d'u e fa t a i flue e , e pa tie, so is ue de susage d'al ool. Il a été clairement démontré que de mauvais résultats scolaires étaient associés à la o so atio de d ogues et d'al ool hez l'adoles e t [48]. Devant la pression parentale et fa e à l' he s olai e, l'al ool a, pou e tai s, pe ett e de d o p esse 2. 4 Risques et o so atio d'al ool hez les jeu es i la uestio se pose aujou d'hui d'u e eilleu e p ise e ha ge des jeu es o so ateu s, 'est u'ils so t de plus e plus o eu à p se te u e o so atio à risque. Les jeunes se sentent généralement peu concernés par les conséquences de ce comportement à risque. Ils asso ie t g ale e t les o pli atio s de l'al ool à elles ui so t u i ue e t asso i s à la d pe da e. Cepe da t il e iste ie d'aut es is ues à ou t, o e et lo g te e sa s ue ela soit asso i à u e d pe da e à l'al ool. Cette o so atio d'al ool peut parfois elle-même être motivée par cette prise de risque. 2. 4. 1 Risque à court terme 2. 4. 1. 1 Accidents routiers Plusieu s effets fastes so t asso i s à l'al ool et la o duite auto o ile. Tout d'abord, il aug e te le te ps de a tio et di i ue les fle es. La igila e s'alt e et la fatigue se fait plus rapidement ressentir. Il perturbe l'esti atio des dista es et la oo di atio des mouvements. Son effet désinhibant amène à sous-évaluer le danger et à prendre des risques. 40 Alors que les 15- 24 ans ne représentent que 13% de la population française, plus de 25% des morts sur la route et près de 30% des blessés graves sont retrouvés à leurs âges [49]. Les accidents de la route restent la première cause de mortalité chez les 15-24 ans. Elle ep se te e i o % de la o talit de ette t a he d'âge a e e i o % de garçons). En 2006, 22% des conducteurs de 18 à 24 ans impliqués dans des accidents de la route présentaient une alcoolémie illégale [50, 51]. 2. 4. 1. 2 Violences Les actes de violence chez les jeunes se retrouvent généralement à la sortie des bars et des oites de uit. L'al oolisatio aigue d si hi e et fa o ise le passage à l'a te d'ag essio s verbales, physiques ou sexuelles [52]. Une étude argentine de 2007, sur 1328 élèves participants âgés de 13 à 15 ans a mis en évidence que les o so ateu s d'al ool taie t p es ue deu fois plus susceptibles que les non-consommateurs d'a oi t agressés physiquement, ou d'a oi t a teu d'u e agression, ou d'a oi eu de violentes pensées envers un individu [53]. La d si hi itio et la odifi atio du o po te e t, i duite pa la o so atio d'al ool hez les jeu es, so t aussi à l'o igi e de appo ts à is ues. Les appo ts, o p ot g s ou non voulus, sont donc plus i po ta ts sous l'e p ise de l'al ool, et so t espo sa les de grossesses non désirées, ou encore de maladies sexuellement transmissibles. Au printemps 1999, un questionnaire a t dist i u à tudia ts d'u e o e e d'âge de 16 ans au sujet de leur e p ie e se uelle. Cette a al se a t ou , e t e aut e, u'un quart des adolescents étaient sous l'influence de l'alcool lors de leur premier rapport sexuel [54]. 41 2. 4. 1. 3 Coma éthylique Le coma éthylique désigne une perte de conscience, de sensibilité et de motilité due à une consommation excessive d'alcool. Comme précédemment décrit, les ivresses ponctuelles sont en recrudescence sur notre territoire, et celles- i so t espo sa les de l'aug e tatio des comas éthyliques chez les jeunes. Le coma éthylique survient après une dose variable suivant les personnes. Il varie suivant les conditions physiques de chacun, le sexe, et la prise de repas ultérieur. Les risques principaux sont l'inhalation bronchique lors de vomissements (par diminution de la vigilance et donc des réflexes protecteurs), l'hypoglycémie et l'hypothermie. Les adolescents et les jeunes sont particulièrement vulnérables à cette forme d'intoxication, ota e t depuis l'a i e du binge drinking . 2. 4. 1. 4 Risque suicidaire Co e p de e t d it, l'al ool peut t e la ause d'u passage à l'a te ou d'u équivalent suicidaire chez les jeunes. 2. 4. 2 Risque à moyen et long terme 2. 4. 2. 1 Maturation cérébrale Les effets de l'al ool su le e eau des adoles e ts so t diff e ts de eu ui e iste t hez les adultes. Les adoles e ts so t oi s se si les au effets s datifs de l'al ool, e ui fa o ise u e consommation plus importante [55 . Ils so t epe da t plus ul a les à l'effet eu oto i ue de l'al ool. 42 La atu atio ale o ti ue jus u'à l'âge adulte. L'al ool a u effet d l t e su le d eloppe e t de e tai es gio s ales e te i a t leu atu atio u'e fi d'adoles e e [56]. Plus la o so atio d'al ool o e e à u âge p o e, plus les lésions peuvent être importantes [57]. Des études montrent, par exemple, des déficits cognitifs dus à des lésions dans le cortex associatif chez les adolescents alcooliques [58]. 2. 4. 2. 2 Conséquences scolaires Une baisse significative des résultats scolaires peut être associée à une consommation e essi e d'al ool. Les jeu es peu e t t e alo s, plus p o up s pa la faço et le o e do t ils o t se p o u e de l'al ool, ue pa leu s tudes. La pression sociale croissante pousse les jeunes à forger au plus vite leur réussite et leur excellence personnelle. Soumis à cette pression, notamment au niveau scolaire, une partie des jeu es t ou e u o e de d o p esse e s'al oolisa t. Une étude sur 1017 élèves a mis en évidence que près de 12, 5% des élèves consommateurs d'al ool p sentaient de graves difficultés scolaires. Un peu moins de 5% avaient même déjà glig ou i te o pu u ou s pou pou oi s'al oolise [59]. 2. 4. 2. 3 Addictions Fa e à es o duites p t es et i te ses, le is ue de d pe da e s'i stalle et e tou he pas ue les adultes. U e fa t ui o e e à oi e à l'âge de a s a fois plus de is ue de devenir dépendant [60]. Cette situatio est d'auta t plus p o upa te ue les a is es de l'addi tio diff e t hez l'e fa t pa appo t à l'adulte. Ils se aie t oi s se si les à l'effet du se age a e u moindre sentiment de dépendance. 43 De plus, à l'i e se des adultes, ils esse te t oi s l'effet d plaisa t des substances psycho a ti es ue l'effet de o pe se, e ui les pousse à oi e toujou s plus sa s e esse ti les effets indésirables [61]. Tout e i o ou t à u e f agilit de l'adoles e t et du jeu e adulte is-à- is de l'addi tio alcoolique. 2. 4. 2. 4 Conséquences organiques Co e hez l'adulte u e o so atio p olo g e d'al ool hez le jeu e est à is ue de lésions organiques. En voici une liste non exhaustive : Complications digestives : stéatose hépatique, hépatite alcoolique, cirrhose hépatique, pancréatite aige et chronique. Risques de cancers : voies aéro-digestives supérieures, foie, sein, colon et rectum. Risques cardio-vasculaires : HTA, troubles du rythme, cardiomyopathie dilatée. Complications neurologiques : encéphalopathie alcoolique, poly neuropathie. Complications nutritionnelles : dénutrition, carences en vitamine B1, B6. Obstétriques : s d o e d'al oolisatio fœtale. Ces complications organiques sont souvent les plus connues des jeunes, et pourtant ce ne sont pas celles qui les touchent en majorité. 44 . D te i atio et lassifi atio des o so atio s d'al ool 2. 5. 1 Définitions 2. 5. 1. 1 Ivresse alcoolique aige Plusieurs éléments vont faire varier son apparition : La quantité d'al ool o so e. La corpulence et le sexe, La itesse de o so atio et le fait d'a oi a g ou o . Chaque individu réagit différemment selon son état de santé, de fatigue et de son humeur. Il a do des p se tatio s li i ues a ia les selo le tau d'al ool ie et la se si ilit de la personne [62]. e d oula t e phases, l'i esse al ooli ue aige ou i to i atio al ooli ue aige se définit par : La phase d'e itatio ps ho ot i e simple : Elle associe majoritairement une perte du contrôle supérieur et une libération des tendances instinctives. U e attei te des fo tio s og iti es s'a o e a e p se e d'u d fi it de l'atte tio , du juge e t et du se s iti ue. Le te ps de action, la mémoire, et l'adaptatio au el so t alt s. Son action désinhibitrice va rendre le sujet euphorique et lo ua e. Cepe da t l'hu eu est t s a ia le, passa t de la gaiet à la t istesse, oi e à l'ag essi it . La phase d'i oo di atio : Elle su ie t pou des tau d'al ool ie plus le s. La so ole e, des t ou les de la vigilance et une confusion sont fréquents. Elle est caractérisée par une ataxie. 45 Il existe de manière plus ou moins prononcé : un syndrome cérébelleux aigu avec dysmétrie et astasie-abasie (démarche ébrieuse), un syndrome vestibulaire avec grands vertiges rotatoires, nausées, vomissements, u s d o e ophtal ologi ue a e diplopie, d iase ilat ale, aisse de l'a uit visuelle, un dysfonctionnement végétatif avec une tachycardie, avec troubles vasomoteurs. La phase comateuse dit coma éthylique aigue A e stade, le sujet p se te u e a sie de l' e e t. Il s'agit d'u o a p ofo d, sa s signes neurologiques de localisation, avec hypotonie, abolition des réflexes ostéotendineux et de la sensibilité. Les pupilles sont en mydriase. Il peut exister une hypotension artérielle et une bradycardie associée à une hypothermie importante. Une dépression respiratoire est fréquente. La respiration devient alors stertoreuse. . . . Les seuils dits de l'OMS L'INPE a adapt de l'OM des seuils ua titatifs du is ue is-à-vis de la consommation d'al ool. Ces seuils n'assurent pas avec certitude l'absence de tout risque mais sont des compromis. Ils permettent de trancher entre une consommation à risque et une consommation considérée comme acceptable au niveau individuel et social [63] : Jamais plus de 4 verres par occasion pour l'usage ponctuel. Pas plus de 21 verres par semaine pour l'usage régulier chez l'ho e (3 verres/jour en moyenne). Pas plus de 14 verres par semaine pour l'usage régulier chez la femme (2 verres/jour en moyenne). Il est recommandé, de plus, de s'abstenir au moins un jour par semaine de toute o so atio d'al ool. 46 Un verre sta da d ou u it d'al ool o espo d à e i o g a es d'al ool. U e bière, u e e de hisk , u e e de i , ou e o e u pastis tels u'o les se t da s les a s, au restaurant ou en bote de nuit contiennent tous approximativement cette quantité d'al ool. En revanche, chez soi ou chez des amis, les verres sont généralement plus remplis et o tie e t do u e dose d'al ool pu plus i po ta te. Figure 8. Co espo da e d'u ve e sta da d selo le t pe d'al ool. 2. 5. 2 Classifications des usages de l'al ool Plusieurs classifications ont été proposées pour définir des profils de patient vis-à-vis de leur consommation. Fondées sur des analyses statistiques multidimensionnelles synthétisant des données épidémiologiques, génétiques, cliniques et comportementales, elles permettent de d te i e l' tat d'usage du patie t. La diffi ult este u'il est possi le de lasse et d i e es o duites sous auta t d'a gles que de facteurs qui la définissent. Par conséquent, les classifications trop simples sont nécessairement insuffisantes et reflètent mal la réalité, et les classifications trop complexes sont inutilisables couramment. Plus de 40 systèmes de classifications existent depuis le milieu du XIXème siècle [64]. En pratique, ces classificatio s so t utiles da s l'adaptatio th apeuti ue e fo tio des degrés de consommation. Les nombreuses classifications existantes décrivent essentiellement les différentes formes de dépendance. Néanmoins elles abordent très peu les modes de début de ces conduites et leurs modalités évolutives précoces, avant l'appa itio de do ages s es. 47 A tuelle e t, les e o a datio s de la o i t F a çaise d'Al oologie FA p opose t d'o ga ise la lassifi atio des o duites d'al oolisatio e diff e tes catégories autour des te es d'usage et de susage . Cette lassifi atio s'i spi e du DM IV TR et des it es et seuils d fi is pa l'INPE : Les non usagers (abstinents) qui peuvent être primaires (non usage initial) ou se o dai es ap s u e p iode de susage, e ui o espo d à l'a sti e e . Les usagers sans dommage dit consommateurs modérés. Ce sont les usagers qui ne dépassent pas les seuils de conso atio d fi it pa l'INPE. Les usagers à risques qui sont ceux qui ont une consommation qui dépasse les seuils de l'INPE de a i e po tuelle ou guli e sa s o s ue e di ale ps hi ue ou sociale mais qui peuvent en induire à court et moyen terme. Cette catégorie inclut également les consommations égales ou même inférieures aux seuils de l'INPES quand elles sont associées à une situation à risque et/ou un risque individuel particulier. Les usagers nocifs qui ont des conséquences médicales psychiques ou sociales, sans l e ts e fa eu d'u e d pe da e, et i d pe da e t des seuils à is ue de l'INPE. Les alcoolo-dépendants caractérisés par la perte de la matrise de la consommation. L'usage avec dépendance ne se définit donc ni par rapport à un seuil ou une fréquence de consommation, ni par l'existence de dommages induits qui néanmoins sont souvent associés. Dans le DSM IV-TR [65], la notion de dépendance renvoie à plusieurs items pour la définir. Le patient présente généralement une tolérance à l'al ool, e ui l'i ite à o so e toujou s plus pou e a oi les effets atte dus. L'al oolo-dépendant est sensible au sevrage et donc présente des manifestations ph si ues ui se o t o ig es pa la p ise d'al ool. 48 Le temps passé à se procurer et à o so e la su sta e s'ag a dit, au d t i e t des activités sociales, professionnelles et des loisirs qui sont délaissés. La prise d'al ool est de plus ai te ue hez es patie ts alg la o aissa e, pa eu même, du risque physique et psychique que peut induire cette consommation excessive. De manière consensuelle, o d fi it do l'al oolo-dépendant à travers le DSM IV TR par la oe iste e d'au oi s a ifestatio s pa i les sui a tes : le d si pe sista t a o pag d'effo t infructueux pour réduire sa consommation ou s'a ste i , la perte de contrôle, le te ps pass à he he , o so e de l'al ool, ou à up e des effets de l'al ool, la tolérance, le syndrome de sevrage, l'a a do des a ti it s au p ofit des seules p o upatio s li es à l'al ool, la pou suite de l'al oolisatio alg la o aissa e de o s ue es ph si ues ou psychologiques. Le mésusage regroupe donc : Les usagers à risque. Les usagers nocifs. Les dépendants. Figure 9. Classification du DSM IV TR. 49 L'observation permet de constater pour un sujet donné la possibilité, au cours de sa vie de rester dans une même catégorie de conduite ou de passer à une autre hiérarchiquement inférieure ou supérieure en termes de sévérité et de gravité. Les conditions de ces évolutions sont encore mal établies. Les conduites d'alcoolisation sont donc à réévaluer de manière régulière pour en déterminer leur évolution. Depuis mai 2013, la parution du DSM V TR va bouleverser ces définitions. On ne parle plus de d pe da e ou d'a us ais d'addi tio afi de les eg oupe da s u e seule di e sio pouvant prendre plusieurs niveaux de sévérité (faible, modéré et sévère) avec l'id e d'u continuum, plus proche des réalités cliniques [66]. E uitta t le at go iel pou le di e sio el, ette ou elle lassifi atio a l'a a tage d' ite les diag osti s o pheli s et d'ou i les optio s th apeuti ues, afi de pe ett e aux patients de trouver leur voie en fonction de la sévérité du trouble. . Modalit s de ep age et d' valuatio de la o so atio d'al ool 2. 6. 1 Principes généraux Sachant que la plupart des personnes présentant une consommation à risque ne font pas de de a de de sui i sp ialis , des effo ts i po ta ts o t t fait pou l'a lio atio du repérage en soins primaires. Plusieurs démarches ont été mises en place. O sait aussi ue l'âge o e d'e t e des patie ts e soins alcoologiques spécialisés pour des p o l es d'al ool se situe aux alentours de 40 ans, alors que ces consommations pathologiques ont commencé en général 20 à 25 ans plus tôt ; d'o l'i t t d'u ep age précoce [67]. 50 Une démarche a t d elopp e pa l'OM depuis les 80 : le repérage précoce et intervention brève (RPIB). Le RPIB est e o u a tuelle e t o e l'u e des esu es ayant le meilleur rapport coût/efficacité dans la lutte contre les problèmes de santé liés à la o so atio d'al ool [68]. Il e s'ad esse u'au patients indemnes d'u e d pe da e à l'al ool ]. Cette démarche réalisée par un professionnel de santé se déroule donc en deux parties : -La p e i e o siste au ep age de la o so atio de l'i di idu, afi de d te i e le i eau d'usage ou de susage. Cette aluatio se fait à l'aide de diff e ts outils sous fo e d'auto ou h t o uestio ai es alid s. Tout e i a a outi à u e esti atio de la o so atio de l'i di idu et du i eau de is ue atta h à elle-ci. -La deuxième consiste en une intervention brève. Celle-ci sera proposée aux consommateurs à risque. Toute intervention brève vise en priorité à une réduction de la consommation d'al ool o à u e a sti e e afi d' ite l'appa itio ou l'agg a atio de do ages li s à cette consommation [70]. 2. 6. 2 Le repérage précoce Afin de pouvoir repérer les jeunes à risque vis-à- is de leu o so atio d'al ool, des outils de repérage se sont développés. Il en existe plusieurs [71] : Figure 10. Avantages et inconvénients des différents modes de repérage. 51 On comprend bien alors, comme le montre ce tableau, que les questionnaires présentent les meilleures caractéristiques en termes de fiabilité et de faisabilité dans le dépistage des o so atio s à is ue d'al ool. Actuellement, la place de ces questionnaires dans le repérage précoce 'est plus à d o t e . Ces uestio ai es o t t i itiale e t alis s et alid s pou la populatio adulte o e l'AUDIT, le CAGE/Deta ou le test FACE [72]. Cepe da t, es tests 'o t pas pu t e alid s et utilis s hez les plus jeu es a ils ' taie t pas adaptés pour eux. Des outils de dépistage des consommations de substances psycho- actives spécifiques aux jeunes ont donc dû être développés [73] comme : Le CRAFFT-ADOSPA. Le POSIT est l'a o e de P o lem Oriented Screening Instrument for Teenagers. Cet outil élaboré aux États-Unis a été validé pour les adolescents, âgés de 12 à 19 ans e ilieu s olai e. Il pe et d'identifier les problèmes de santé d'o d e psychologique, physique et social pouvant justifier une évaluation plus approfondie et nécessiter le recours à un traitement. Dans ce sens, il évalue 10 domaines (ou facteurs) classés de A à J : utilisation de substances psychoactives, santé physique, santé mentale, relations intrafamiliales, relations avec les proches, situation scolaire, orientation professionnelle, habiletés sociales, loisirs et comportement agressifs/délinquance. Trois niveaux de risque (faible, modéré, élevé) sont définis pou ha ue fa teu du POIT. Il 'e iste pas de version française validée. La DEP-ADO : C'est un questionnaire ui pe et d' alue l'usage d'al ool et de drogues chez les adolescents et de faire une première détection de la consommation problématique ou à risque. Elle permet le calcul d'un score qui indique à l'intervenant s'il y a lieu de faire une intervention ou une référence à un organisme de première ligne ou un organisme spécialisé en toxicomanie. La DEP-ADO a été conçue et validée auprès des jeunes de 14 à 18 ans. 52 Figure 11. Questionnaires de repérage des consommations des adolescents disponibles en français. Nous allons, ici, nous attarder sur le CRAFFT-ADOSPA qui est le questionnaire choisi dans cette étude. Ce questionnaire a été construit et validé aux Etats-Unis pour dépister précocement les usages nocifs de diverses substances addictives (cannabis, alcool, autres produits) chez les 13-25 ans [74 . E a glais, CRAFFT est l'a o e des ite s sui a ts : Car, Relax, Alone, Forget, Family/Friends, Trouble. ADOSPA est sa version française qui correspond à Auto/moto, Détente, Oubli, Seul, Problèmes, Amis/famille. Ce uestio ai e p se te l'a a tage, pa appo t à d'aut es uestio ai es, d' t e apide et facilement mémorisable ce qui permet de ne pas forcément avoir recours à un support papier. Composé de 6 questions à réponse dichotomique (oui/non). Le score global varie de 0 à 6. Il s'i t esse au o po te e ts et au o s ue es i duites pa leu o so atio d'al ool, plutôt u'à la ua tifi atio de la f ue e des alcoolisations, ou à la quantité d'al ool i g e. Le uestio ai e se le do a odi et peu o t aig a t pou le so d . Il est do app i des usage s et pe et d'e gage la dis ussio e fa ilita t la p ise de o s ie e des is ues et faits de l'usage d'al ool [75]. 53 Une méta-analyse américaine sur 17 études [76] met en évidence la validité de ce test en a ulatoi e, e hospitalisatio ou da s u se i e d'u ge e. L' tude a et ou , de plus, une bonne corrélation des questionnaires et des différents types de mésusage, de manière sp ifi ue à l'al ool, hez u e populatio jeu e. Il a été validé en français [77]. Le CRAFFT ADOSPA (Annexe 1) permet donc de différencier deux niveaux de risque [78, 79] : Un usage à risque lorsque le score est inférieur à 2. Un usage nocif lorsque le score est supérieur ou égal à 2. Pour un score supérieur ou égal à 2, le CRAFFT ADOSPA présente une sensibilité de 90, 3% avec une spécificité de 77, 7% dans le dépistage des usagers nocifs chez les jeunes consommateurs [80]. Ce questionnaire rapide, fiable et simple permet donc au final de pouvoir déterminer le type d'usage d'al ool à is ue ou o if et ai si, de pouvoir cibler le type de prise en charge nécessaire selon le type de consommation. . . Les diff e ts iveau d'i te ve tio s elo le t pe d'usage ep plusieu s te h i ues d'i fo atio à is e p e ti e e iste t. L'i te e tio e e al oologie est desti e au patie ts e situatio d'usage à is ue ou d'usage o if. Elle ise e u e du tio de la o so atio d'al ool et o e u e a sti e e, a elle est peu effi a e e situatio d'al oolo-dépendance. 54 Cette te h i ue s'i spi ant des thérapies cognitivo-comportementales a été définie par l'OM [81] pa l'a o e FRAME : Feed back : estitutio au patie t de l'i fo atio elati e à la f ue e et la ua tit de sa o so atio d'al ool. Responsability : la responsabilité du changement de comportement appartient exclusivement au patient, et notamment pas au thérapeute. Advice : un conseil de modération est clairement donné au patient. Menu : un choix est donné au patient, offrant différentes options relatives à la quantité, au d lai et au th e de la o so atio d'al ool. Empathy : le th apeute fait p eu e d'e pathie, il ite la o des e da e, les jugements de valeur et valorise les efforts et les acquis du patient. Self efficacy : le thérapeute cherche à renforcer chez le patient les ressources personnelles en faveur du changement. Une méta-analyse de 2007 [82] regroupant 29 études (dont 5 études en service d'u ge es a te t d'a al se tous les essais li i ues o us su le sujet e . La fo e et la mise en pratique de chaque intervention brève étaient différentes selon les études mais elles s'i spi aie t toute de la th apie og iti o-comportementale. Les auteu s o t o lu ue l'intervention brève était efficace : Diminution de consommation de 38 g d'alcool par semaine chez des patients ayant u e o so atio d'al ool o e e de g pa se ai e, à l'i lusio et ap s un an, voire plus de suivi. L'effi a it des i te e tio s 'est pas o l e à leu du e, e ui sous e te dait que les interventions intensives ' taie t pas sig ifi ati e e t plus effi a es ue les interventions brèves classiques. Une récente étude en 2013, sur un peu plus de 700 personnes, confirme ce résultat [83]. 55 Ce od le s'est a do effi a e et o t e glo ale e t u e éduction de 20 à 30% de la o so atio d'al ool e t e les g oupes i te e tio et les g oupes o t ôle [84]. Figure 12. Etudes o t ôl es su l'i te ve tio ve. Son efficacité chez les jeunes consommateurs a été de nombreuses fois démontrée, comme da s u e tude a i ai e de o ga is e da s u se i e d'u ge es et po ta t su jeunes âgés de 13 à 17 ans avec une alcoolémie positive, sur un suivi de 12 mois [85] : Diminution du nombre de jours de o so atio d'al ool par mois. Diminution de la fréquence des épisodes de consommation d'alcool massive. Une autre étude américaine, randomisée et contrôlée aux urgences [86], a montré l'effi a it des i te e tio s es pa i jeu es âg s de à 24 ans qui présentaient une alcoolémie positive ou un test de repérage positif vis-à- is d'u e consommation à risque : Di i utio du o e de jou s de o so atio d'al ool. Diminution du nombre de jours de forte consommation. Ces effets ont été maintenus à 12 mois. 56 Certains auteurs, en accord avec les recommandations sur la prise en charge des ivresses al ooli ues au u ge es de l'ANAE de , o çoi e t ette i te e tio o e uniquement réalisable par un spécialiste addictologue et la diff e ie t de l'i te e tio dite ultra brève plus adaptée aux médecins travaillant en SAU [87]. Cette intervention ne essita t pas de o p te e pa ti uli e, peut t e alis e pa tout de i . D'e i o cinq à dix minutes, elle comporte des éléments p opos s pa l'OM : Feedback do au patie t su sa o so atio d'al ool : Restitution du score du questionnaire de repérage et son interprétation. Quantité prise dans la soirée, quantité prise en moyenne dans la semaine. Cette composante joue ait u ôle sp ifi ue da s l'effi a it de l'i te e tio et particulièrement chez les jeunes consommateurs, vis-à-vis de la prise de conscience du is ue et de leu o so atio de su sta es ps ho a ti es o e l'al ool [88]. Une explication au patient de la otio d'u ve e d'al ool : Un verre correspond à 25 cl de bière ordinaire, 10 cl de vin, 3 cl de whisky. Une explication sur les li ites d'u e o so atio od e d'al ool : Bénéfices secondaires vis-à-vis de sa santé. Intérêt financier et impact sur les relations sociales d'u e aisse de la o so atio . L'e ou age e t du patie t à este e dessous de es li ites : Explication des méthodes utilisables pour réduire sa consommation (réduire les occasions, les fréquences, les quantités, trouver des o upatio s de su stitutio . La remise au patient d'u liv et d'aide ou liv et essou e e fi d'i te e tio . 57 Les auteu s s'a o de t su so effi a it et ota e t su u e di i utio du taux de réadmission dans un SAU [89] pour une raison li e à la o so atio d'al ool. 2. 7 Prise en charge aux urgences Le o stat d'u e aug e tatio sig ifi ati e des i esses al ooli ues aiges (IAA), chez les plus jeunes, se fait ressentir dans la plupart des SAU de France. Elles sont, cependant, considérées souvent à tort comme festives et/ou initiatiques. Fa e à ette ou elle populatio al oolis e au u ge es, l'ANAE a a tualis la conférence de consensus sur la prise en charge des IAA aux urgences, en apportant des recommandations nouvelles vis-à-vis des soins à apporter chez les plus jeunes en état d'i esse. Nous allo s oi e uoi o siste la p ise e ha ge opti ale d'ap s ces recommandations, et ce qui est déjà expérimenté dans certains SAU. A la fin, nous décrierons un protocole de prise en charge des IAA aux urgences, réalisé aux urgences du CHU de Bordeaux de Saint André. . . Re o a datio s a tualis es de l'ANAES de Les e o a datio s de l'ANAE de [5] vis à vis de la prise en charge au décours de la phase aige, considèrent que l'iv esse aige p ise e ha ge da s u se vi e d'u ge es, e doit pas t e a alis e a elle t oig e d'u susage voi e d'u e al oolo d pe da e . Après une phase de dégrisement avec une hospitalisation minimum de 72h en UHTCD , les recommandations insistent sur le fait de systématiquement déterminer le type de consommation, de rechercher des facteurs aggravants, d'e gage u e d a he thérapeutique adaptée [] et de proposer une prise en charge comparable à celles des te tatives de sui ide de l'adoles e t . 58 Cela nécessite de e he he les fa teu s de is ue de o so atio pathologi ue d'al ool (abus ou dépendance), de suicide, les antécédents familiaux de troubles psychiatriques et/ou abus de substances psycho-actives. Certaines études citées et précédemment décrites démontrent une relation importante hez les jeu es ad is au u ge es, e t e o so atio d'al ool et is ue sui idai e à % d'ap s les auteu s des e o a dations). Cette prise en charge addictologique doit se fai e sous la fo e d'u RPIB (repérage précoce et i te e tio e d fi it pa l'OM. Il faut donc rechercher un mésusage, d'éventuelles complications ainsi qu'une alcoolodépendance. Une prise en charge al oologi ue au u ge es pe et d'a lio e la o aissa e et les p ati ues de l' uipe soignante et semble diminuer les ré-hospitalisations. Ap s ep age pa l'i te diai e d'u outil de d pistage, en cas de mésusage, un entretien par l' uipe soig a te des u ge es est alis su le ode i te ve tio ult a brève . Cette intervention dite ultra brève est alisa le pa tout pe so el de l' uipe soignante et ne nécessite pas de formation préalable systématique selon certains auteurs [87]. Cependant, En cas de facteurs aggravants ou de comorbidité, une intervention spécialisée se a alis e pa les uipes d'addi tologie et sera proposée au patient un suivi soit dans u e t e d'al oologie ou pa le de i t aita t ave p ise d'u p e ie e dez-vous . 2. 7. 2 Exemples de prise en charge selon les villes Qua d o s'i t esse au diff e tes p ises e ha ge addi tologi ues des jeu es al oolis es au u ge es selo les illes, o s'ape çoit u'elles s'i spi e t t s la ge e t des e o a datio s de l'ANAE de [90, 91]. Cepe da t il ' a pas de do es dispo i les su l'appli atio ita le de elles-ci. 59 Un état des lieux a été réalisé en Bretagne sur les IAA des jeunes entre 11 et 25 ans pris en charge au SAU en 2010 [92]. La Bretagne reste, actuellement, la région la plus touchée en te es d'al oolisation massive et répétée chez les jeunes : La p opo tio d'i esse épétée fois da s l'a e s' l e hez les jeu es de ans à 39% contre 25, 6% pour le reste de la France. La p opo tio d'i esse guli e fois da s l'a e s' l e hez les jeunes à 16% contre 8, 5% en moyenne en France. Le i eau des pisodes p t s po tuels d'usage d'al ool s e e es et plus au oi s e u e seule o asio fois pa ois est lui aussi sup ieu e B etag e : 26% vs 19, 7%. L'a al se de ette étude révélait que Les pratiques sont en effet largement personne dépendante ou médecin dépendant [ ] D'o le souhait des p ofessio els de pouvoi appliquer un protocole clair, consécutivement aux conclusions de cette étude . La quasi-totalité des professionnels rencontrés sur cette étude ont insisté sur la a alisatio des al oolisatio s des jeu es pa les pa e ts, l'e tou age, su l'i oh e e des essages oi e ou o dui e, il faut hoisi , alo s ue la loi ad et ue l'o peut oi e u peu . La durée de séjour des jeunes alcoolisés variait dans ces SAU de quelques heures à 24 heures à la diff e e des heu es p o is es pa les e o a datio s de l'ANAE . Les auteurs soulignent que les patients pouvaient alors repartir sans prise en charge al oologi ue pa ti uli e, si les u it s d'al oologie de liaison ne pouvaient se rendre dispo i les ou s'il elles ' taie t pas p se tes à e o e t-là. Cette situation est due au fait que les uipes d'al oologie de liaiso fo tio e t le plus souvent uniquement en se ai e. Qua d elles 'e iste t pas ou e so t pas dispo i les, e so t alo s les uipes de psychiatrie, présentes le plus souvent 24h/24 et 7j/7 qui peuvent réaliser cet entretien, là encore quand la situation le nécessite, car les ivresses simples ne sont pas toujours de leur ressort. 60 Les auteu s p ise t alo s u'il s'agit là d'u poi t se si le da s l'o ga isatio de la plupa t des SAU. En effet, la création des équipes de liaison en alcoologie et addictologie a contribué à décharger les urgentistes des questions alcool [] Cependant, cette o ga isatio 'est plus satisfaisa te ua d les uipes d'al oologie de liaiso e so t pas présentes, les nuits et les week-ends, alors que les admissions pour IEA ont le plus souvent lieu à ces moments-là . Lorsque les équipes de liaison en addictologie (ELSA) sont p se tes, u e t etie , d'e i o i utes, est alis su le p i ipe de l'i te e tio e. E fi d'e t etie , une documentation est remise et une consultation ambulatoire a e u de i addi tologue ou u ps hiat e est p opos e. Cepe da t, il ' a pas de suivi des orientations proposées, une fois que le jeune a quitté les urgences. Certains SAU, da s le ad e d'u p oto ole de e he he li i ue, o o uaie t systématiquement les jeunes, à distance, pour un entretien. Selon les auteurs, les jeunes acceptaient de refaire le point. Dans tous les cas, les médecins des différents SAU réalisaient un courrier, après acceptation du patient. Il était alors, la plupart du temps, remis en mains propres, ce qui 'i pli uait pas fo e t la e ise au de i t aita t. 2. 7. 3 Prise en charge des IAA aux urgences de Saint André du CHU de Bordeaux L'Hôpital ai t-André est situé en centre-ville de Bordeaux. Il est le plus ancien des bâtiments du C. H. U. et a été fondé au XIVe siècle. Les Urgences de Saint-A d a ueille t des patie ts e tat d'i esse al ooli ue aige en g al o o pli u e, 'est à di e pou ui l'al oolisatio assi e est le seul otif d'ad ission. Le service se compose de 9 box et 6 post-box. Au u ge es ai t A d , lo s u'u jeu e est ad is e se ai e pou IAA, il fi ie d'u e prise en charge médicale immédiate. Il reste généralement la nuit en surveillance pour d g ise e t s'il e s'agit ue d'u e i esse al ooli ue aige non compliquée, ce qui est majoritairement le cas). 61 Il est ensuite réévalué au niveau médical par un médecin urgentiste, puis par une infirmière ou u de i sp ialis e addi tologie de l' uipe ELA E uipe de Liaison et de soins en Addi tologie . o etou se fait g ale e t e o pag ie d'u p o he ou de ses pa e ts (obligatoire chez les mineurs). Cependant, le weekend, la situation est différente. L'ELA ' ta t p se te u'au jou s et heures ouvrables, il arrive que de nombreux jeunes ne fi ie t pas d' aluatio addictologique. Faute de pla e et fa e à l'afflu massif de patients le weekend, il est quasi impossible de pouvoir garder ces jeunes plus de 24h dans le SAU, et ce, malgré les recommandations de l'ANAE. Ce tai s jeu es so t aussi assez f a tai es à este aux urgences lo s ue la phase d' i t a d , et e d si e t pas este jus u'au le de ai ou tout le weekend pour être évalués par un addictologue. Une étude sur un an, en 2010 [93], réalisée par une infirmière des urgences de Saint André montre que sur 504 admissions la nuit, pour IAA, entre 15 et 22 ans, 374 ont lieu jeudi- vendredi-samedi (soit environ 75% de ces admissions). Cette analyse montre que de nombreux jeunes admis pour IAA passe t essai e e t à t a e s les ailles d'u e évaluation addictologique. Il existe, de plus, une équipe de liaison en psychiatrie disponible 7 jours sur 7 aux heures ouvrables. Celle-ci peut être sollicitée dans certaines situations o le mésusage d'al ool s'est a o pag d'u e te tati e d'autol se, ou ue l'al oolisatio assi e s'est a e hez u patient connu des services psychiatriques. Il est clairement démontré, à ce jour, que la o so atio d'al ool est u fa teu de is ue de sui ide. Il est donc évident que certains jeunes admis pour IAA nécessitent, avant tout, une prise en charge psychiatrique. La o so atio i po ta te d'al ool 'est alo s ue la fa e isi le d'u e ita le pathologie psychiatrique. Il est pourtant difficile, initiale e t, pou le de i u ge tiste, d' alue le véritable risque suicidaire des jeu es patie ts e tat d' i t ou e p iode de d g ise e t. Cette situatio est d'auta t plus o ple e les soi s de se ai e et de eeke d, o l' uipe de liaiso de ps hiat ie 'est pas p se te. 62 Le médecin de garde doit évaluer avec sa propre expérience, après dégrisement du patient, le is ue sui idai e et juge de l'i t t d'u t a sfe t au ECOP. Ce o stat o t e u'u p oto ole de p ise e ha ge addi tologi ue et psychiatrique des ivresses alcooliques aiges des jeunes doit être mis en place, et ce, notamment le weekend, p iode o les ad issio s pou IAA so t les plus i po ta tes. Pe da t l'a se e d'ELA, la ise e pla e d'outils de d pistage et d'u a e d cisionnel peut permettre de mieux orienter et prendre en charge ces jeunes le weekend. 2. 7. 4 Proposition de prise en charge des ivresses alcooliques aiges dans le ad e d'u e th se Comme précédemment vu, la majorité des jeunes admis pour IAA le sont les trois derniers jours de la semaine. Ce constat est général et se retrouve dans plusieurs études de prévalence [94]. Da s le as o au u e esu e sp ifi ue et sta da dis e 'est a tuelle e t ise e pla e, et sachant que le passage aux urgences pour IAA est déjà un véritable facteur de risque de mésusage, un protocole de prise en charge semble utile à mettre en place, notamment le weekend, période o les admissions pour IAA sont les plus fréquentes. Du a t l'a se e d'ELA, la ise e pla e d'outils de d pistage et d'u a e d isio el peut permettre aux médecins urgentistes de mieux orienter et prendre en charge ces jeunes. De plus, face à certaines IAA pathologiques cachant un problème avant tout psychiatrique, la ise e pla e d'u uestio ai e sta da dis pe ett ait d'o ie te plus fa ile e t les jeunes patients vers une filière psychiatrique. 63 E a o d a e les e o a datio s et e s'aida t des diff e tes o se atio s d jà réalisées et publiées dans la littérature, nous proposons de développer un protocole sur la prise en charge des ivresses des jeunes de 15 à 25 ans au décours de la phase aige. Cette étude va donc évaluer la faisabilité de ce protocole et les premiers changements observables, suite à sa mise en place. 64 3-METHODOLOGIE 3. 1 Caractéristiques principales Nous a o s alis u e tude de faisa ilit da s le ad e d'u e procédure de prise en charge des ivresses alcooliques aiges des 15- a s au u ge es de l'hôpital ai t A d du e t e hospitalier universitaire de Bordeaux. Cette étude descriptive, prospective, uni centrique, analysée en intention de traiter s'est réalisée du 17 mai au 14 juillet 2013. Afin de répondre au critère de jugement p i ipal, ai si u'au critères de jugement secondaire, l' tude s'appuie su : u e e u te t a s e sale des ipti e à l'i lusio des patie ts selo les it es retenus, une enquête transversale historique sur les patients de la e p iode de l'a e précédente et retenus selon les mêmes critères, une enquête longitudinale de suivi des patients pris en charge dans les équipes de liaison et de soins en addictologique (ELSA) ou en consultation jeunes consommateurs (CJC). 65 3. 2 Mise en place du protocole 3. 2. 1 Population étudiée Les it es d'i lusio correspondaient aux : Jeunes âgés de 15 à 25 ans ayant été admis pour ivresse alcoolique aige, aux u ge es de l'hôpital ai t A d du e t e hospitalie u i e sitai e de Bo deau , avec une alcoolémie positive. Les critères de non inclusion o t t l'e se le des jeu es ad is au u ge es de ai t André : da s le ad e d'u e tifi at de o hospitalisation (CNH) pa les fo es de l'o d e, pou te tati e de sui ide e tat d'i esse, pour ivresse aige compliquée nécessitant une prise en charge médico-chirurgicale, avec incapacité à être inclus dans le protocole, admis pour ivresse avec une alcoolémie négative. Les patie ts taie t i itiale e t p is e ha ge au i eau di al pa l' uipe des u ge es. Le score de Glasgow était noté. Une alcoolémie sanguine a été prélevée à chaque patient lors de cette phase. Après une phase de dégrisement, une réévaluation a été faite par un médecin sur place. 66 Une feuille de prise en charge réalisée pour le protocole (Annexe 2) était disponible avec un kit comprenant plusieurs éléments : un questionnaire ADOSPA individuel, un questionnaire vis-à-vis du risque suicidaire, u e glette d' aluatio des o so atio s à is ues, u li et d'i fo atio à desti atio des jeu es, un carton avec les coordonnées des consultations jeunes consommateurs (CJC) : Caa 'a us et ANPAA 33 (Association Nationale de prévention en alcoologie et en addictologie). U e feuille de appel à l'atte tio des u ge tistes à p opos de l'i te e tio ult a brève. 3. 2. 2 Choix des différents outils 3. 2. 2. 1 Le questionnaire ADOSPA Lo s de la phase d' aluatio addi tologi ue, ous a o s hoisi le uestio ai e ADOPA afin de repérer les consommations problématiques pour : Sa validité et sa reproductibilité : comme précédemment décrit, il a déjà été utilisé da s e tai es tudes et a o t sa fia ilit . Les e o a datio s de l'HA de la o issio d'auditio de ai abus, dépendances et polyconsommations : stratégies de soins p o ise t l'utilisatio de e uestio ai e pou le d pistage des consommations des jeunes [95]. Sa réalisation rapide : composé de 6 questions à réponse dichotomique (oui/non). Le s o e glo al a ie de à . Il e p e d do ue peu de te ps o pa à d'aut es questionnaires, e ui le e d adapt à u se i e d'u ge e. 67 Sa simplicité : l'ADOSPA permet de différencier deux niveaux de risque. Un usage à risque lorsque le score est inférieur à deux, et un usage nocif lorsque le score est supérieur ou égal à deux. Ses caractéristiques : Il est validé pour les jeunes âgés de 13 à 25 ans [74]. Le choix de ce questionnaire nous a donc paru le plus adapté dans cette situation. 3. 2. 2. 2 Un questionnaire vis-à-vis du risque psychiatrique Comme p de e t d it l'al ool peut t e la ause d'u passage à l'a te ou d'u équivalent suicidaire chez les jeunes. Devant la prévalence de ces situations et la publication des dernières recommandations sur la p ise e ha ge de l'IAA, il ous pa aissait do esse tiel d' ta li u uestio ai e standardisé du risque suicidaire et psychiatrique chez ces jeunes lors de leur prise en charge par les médecins des urgences. Cepe da t de a t l'a se e d' tude ie o çue au u ge es su e sujet au o e t de la réalisation du protocole, ous 'a o s pas pu utilise u uestio ai e d jà alid . Il e iste à e jou eau oup de uestio ai es d' aluatio du is ue ou d'id atio sui idai e, ais es de ie s 'o t pas t utilis s da s des AU, aup s d'u e population jeune admise pour tat d'i esse. Nous avons donc repris les différents facteurs de vulnérabilités psychiatriques déjà décrits pour cette population et nous les avons étudiés rétrospectivement. Le Docteur Xavier Pommerau (CHU de Bordeaux) psychiatre français, spécialiste de l'adolescence en difficulté est l'un des pionniers de la prévention du suicide chez les jeunes en France. Il a ouvert il y a vingt ans la première unité hospitalière spécifiquement dédiée aux jeunes suicidants. 68 Il définit chez les plus jeu es, le is ue sui idai e da s u o te te d'al oolisatio selon 5 axes [96] : L'IAA hez u jeune âgé de moins de 15 ans est un facteur de risque de vulnérabilité psychiatrique. La présence d'a t de ts de tentative de suicide, de maladie psychiatrique, d'hospitalisatio s a t ieu es e ps hiat ie. La présence de conduites de ruptures et le cumul de celles-ci. L'intensité de l' tat d'i esse. Plus elle-ci est importante plus le risque de vulnérabilité psychiatrique est élevé. Le sexe féminin. L'IAA se ait plus à is ue de ul a ilit ps hiat i ue hez les individus féminins que chez les individus masculins. Nous nous sommes aidés de ces différents facteurs mis en évidence, que nous avons associés à d'aut es l e ts ui o t té reconnus dans certaines études sur le risque suicidaire chez les jeunes en général [97, 98, 99]. Le questionnaire est divisé en 2 thèmes : antécédents et conduites de ruptures et cumuls. (Annexe 3). Pour chaque thème le questionnaire décrit les éléments importants (qui pouvaient être abordés par des questions déjà élaborées). La p se e d' l e ts da s l'u des deux thèmes nécessitait une prise en charge psychiatrique initiale. 3. 2. 2. 3 Autres outils utilisés U e glette d' valuatio des o so atio s (alcoolémie sanguine en fonction du nombre de verre pris, du sexe, et du poids) était présentée et donnée au patient pou le se si ilise de a i e plus ludi ue à sa o so atio d'al ool. Cette réglette a été conçue par le service interuniversitaire de médecine préventive et de santé de Bordeaux (Annexe 4). U a to d'i fo atio et de oo do es du CJC Caa 'a us et de l'ANPAA (Annexe 5). 69 U liv et d'i fo atio Alcool vous en savez quoi ? réalisé pa l'ANPAA et l'INPE. Ce li et de pages, s'adresse aux jeunes et vise à leur transmettre des informations objectives sur l'alcool pour les aider à faire le meilleur choix pour eux- mêmes. Elle décrit les effets de l'alcool sur l'organisme et en particulier sur le cerveau, rappelle le principe des équivalences, et aborde les risques à court et long termes. Enfin, cette brochure invite les jeunes à s'interroger sur leur propre consommation et délivre quelques conseils et adresses/contacts utiles sur la question (Annexe 6). U apitulatif des p i ipes de ase de l'i te ve tio ult a-brève, à l'atte tio des urgentistes (Annexe 7). 3. 2. 3 Déroulement du protocole Apres une phase de dégrisement, une évaluation de la consommation du jeune par le questionnaire ADOSPA a été réalisée. L' aluatio d'u e p ise e ha ge ps hiat i ue i itiale a t se o dai e e t alis e à l'aide du uestio ai e o çu pou l' tude. Après cette phase, quatre situations étaient possibles : QUESTIONNAIRE DU RISQUE PSYCHIATRIQUE POSITIF : Le jeu e tait u e p io it pa l' uipe ps hiat i ue et ce quelque soit son score au test ADOPA. Cette p ise e ha ge s'est faite pa l'i te diai e de l' uipe de liaiso de ps hiat ie. i alg ela, l'i di atio d'u e p ise e ha ge ps hiat i ue ' tait pas retenue, il était à nouveau pris en charge au niveau addictologique par les urgentistes ou l'ELA selo leu p se e. QUESTIONNAIRE DU RISQUE PSYCHIATRIQUE NEGATIF ET ELSA PRESENTE : La semaine l'ELA p e ait e ha ge tous les patients et assurait, comme à son habitude l' aluatio addi tologi ue uel ue soit le s o e ADOPA. 70 QUESTIONNAIRE DU RISQUE PSYCHIATRIQUE NEGATIF ET ELSA ABSENTE : Cette situation se retrouvait le weekend ou aux heures non ouvrables : -Le questionnaire ADOSPA était inférieur à deux : le jeune était donc considéré comme usager à risque. Il recevait une information ultra brève de la part du personnel médical avec e ise d'u li et d'i fo atio et d'u a to de oo do es des CJC a a t sa so tie. L'i te e tio ult a e alis e par les urgentistes ne nécessitait pas de formation spéciale au préalable. Cependant une feuille de rappel décrivant les principaux éléments de cette intervention était disponible. -Le questionnaire ADOSPA était supérieur ou égal à deux : le jeune était donc considéré usage o if et de ait do fi ie d'u e p ise e ha ge sp ialis e. Le jeu e fi iait de la e p o du e ue p de e t, ais le dossie tait is de ôt pou u'il puisse t e e o ta t à dista e pa l'ELA. Lo s de l'e t etien téléphonique des patients a e l'ELA, u e aluatio apide tait alis e. L'ELA ep e ait a e le jeu e les l e ts lefs de so passage au u ge es. A la fi de l'e t etie , un rendez vous lui était proposé. A la fin de la prise en charge pour ces quatre situations, le protocole était considéré comme réalisé en entier. Il était notifié sur la feuille de prise en charge réalisée, pour le protocole : L'ide tit , Glasgo et al ool ie sa gui e à l'e t e du patie t. Le score ADOSPA. La nécessit d'u e p ise e ha ge i itiale ps hiat i ue. La p se e d'ELA e fo tio du jou et de l'heu e, ai si ue so orientation. Le u o de t l pho e e as d'a se e de l'ELA. 71 L'ELA otifiait e suite au e so la p ise e ha ge alis e par ses soins. Tous les patients o t eçus e ai s p op es u ou ie à l'atte tio du de i t aita t, à l'e eptio des mineurs (donné au responsable légal). . . P se tatio des a teu s de l' tude -Equipe médicale et para médicale : Composée de médecins, infirmières, internes, externes, aides soignants et brancardiers. La semaine on compte deux médecins, deux internes, trois externes, cinq infirmiers, trois aides soignants, un agent des services hospitaliers, et un brancardier. Le soir, lors des ga des, o o pte deu de i s puis u'u à pa ti de i uit la semaine, et aussi pour les gardes de weekend), deux internes, trois externes, quatre infirmiers et quatre aides soignants. -Equipe de liaison et de soins en addictologie (ELSA) de Saint André : Composée de deux infirmières alcoologues, un gastro-entérologue, un addictologue, deux assistantes sociales, u ps hiat e, et deu se tai es ha g e d'a ueil. Elle t a aille su la p ise e ha ge, le ila et l'o ie tatio des pe so es souffrant de pathologies addictives. Cette équipe est disponible aux urgences la semaine aux heures et jours ouvrables. -L'ANPAA 33 : L'asso iatio Natio ale de p e tio e al oologie et e addi tologie ui propose des consultations pour écouter (consultation jeunes consommateurs), orienter et informer les patients présentant des conduites addictives ou des consommations problématiques. Elle est composée de médecins, psychologues et infirmiers. -Caa 'a us : situé près de la place Fernand Lafargue, est un centre CJC (consultation jeunes consommateurs). Ce lieu anonyme et gratuit est ouvert pour les jeunes et les adultes o f o t s à des p o l es d'addi tio e tout ge e. Ce e t e est o pos de deu éducateurs spécialisés, de trois psychologues (dont un ta a ologue . C'est u lieu d' oute, d'i fo atio , d'o ie tatio , d'auto-évaluation, de documentation et de consultation. Noto s u'o d o e en Gironde 6 CJC au total [100]. 72 -Equipe mobile de psychiatrie : Composée de deux infirmières et un psychiatre, elle assure la p e tio et le ep age p o e des esoi s e sa t e tale. Elle pe et l'o ie tatio et l'a s au dispositif de soi s e ps hiat ie. Cette uipe est dispo i le au u ge es au heures ouvrables tous les jours de la semaine. 3. 3 Objectifs L'o je tif p i ipal de ette tude tait d' alue la faisa ilit d'u p oto ole de p ise e charge des jeunes alcoolisés de 15- a s au u ge es de l'hôpital ai t A d . D'aut es o je tifs se o dai es ont été définis : Evaluer les consommations et le is ue de susage d'al ool hez les jeu es admis pour IAA aux urgences. Evaluer le risque de vulnérabilité psychiatrique chez les jeunes admis pour IAA aux urgences. D te i e l'effi a it du protocole en terme de o e d'o ie tatio s addictologiques et/ou psychiatriques essai e pa appo t à l'a e de i e pou la même période. 73 3. 4 Critères de jugement Le critère de jugement principal était défini par la proportion de jeunes admis aux urgences pour IAA et ayant bénéficié du protocole complet. Nous avons donc comparé le nombre d'ad issio s pou IAA avec le nombre de fiches remplies de prise en charge avec le protocole. Nous nous sommes intéressés secondairement au nombre de patients ayant bénéfi i du p oto ole et l'a a t eçu e e tie . i ela ' tait pas le as, ous a o s recherché la cause du déroulement incomplet du protocole. Afin de mieux évaluer la faisabilité du protocole, ous a o s fi i l' tude pa u uestio ai e d' aluatio des opinions. Ce questionnaire (Annexe 8) anonyme a été distribué aux u ge tistes et à l'ELA. Il a tait alis ap s l' tude. Il a t dis ut a e des u ge tistes, avant sa distribution, de la pertinence des questions posées. Les questions se sont focalisées su la o aissa e et la faisa ilit du p oto ole utilit , ia ilit , te ps de alisatio , . Nous a o s alu l'i t t du uestio ai e psychiatrique, afin de déterminer sa véritable pla e da s u p oto ole de p ise e ha ge glo ale d'u jeu e ad is pour IAA aux urgences. E fi , u e fle io , pa l'i te diai e de p opositio s li es, tait de a d au so d s da s le ut d'a lio e la p ise e ha ge de es jeu es. Les critères de jugement secondaires étaient définis par : La proportion de jeunes ad is pou IAA et a a t fi i d'u e p ise e ha ge pa l'ELA la se ai e. La p opo tio de jeu es ad is le eeeke d a e u ADOPA et a a t fi i d'u e dez ous ap s o ta t t l pho i ue a e l'ELA. Pour cela, nous avons contacté l'ELSA afin de déterminer le nombre de rendez-vous pris après contact téléphonique. 74 Le o e d'orientations psychiatriques réalisées chez les patients présentant une vulnérabilité avec le questionnaire approprié. Le nombre de patients étant passés aux CJC après passage aux urgences pour IAA et ayant bénéficié du protocole. Nous avons donc comparé les noms des différents patients admis et ayant bénéficié du protocole avec ceux vu en rendez-vous par l'ANPAA et Ca a'a us. Cette a al se s'est faite sur la période de l' tude pour l'ANPAA et jus u'au septe e pou Ca a'a us. La o pa aiso du o e d'o ie tatio s psychiatriques et addictologiques chez les jeu es ad is pou IAA e t e la p iode du p oto ole et la e p iode l'a e précédente. Nous avons donc a al s tous les dossie s des patie ts ad is l'a e dernière afin de déterminer si une orientation psychiatrique et/ou addictologique avait été réalisée. 3. 5 Analyse et recueil des données Le e ueil des do es s'est fait pa l'i te diaire de la feuille de prise en charge réalisée pour le protocole. De plus, nous avons utilisé la base de données du logiciel Dx Care (DXC-33) utilisé au CHU de Bordeaux (qui sert pour la réalisation des observations, le suivi médical, et le codage PMSI entre autre). Nous avons donc récupéré toutes les entrées comprises entre le 17 mai et le 14 juillet pour l'a e et , des jeu es de à a s a e le odage PMI F , ui o espo d à ivresse alcoolique aigue . 75 Afin de ne pas méconnaitre des entrées codées autrement mais correspondant à des IAA véritables, nous avons repris le cahier des admissions des urgences sur cette période, pour l'a e et . Nous a o s pu pa e o e up e l'e se le des ad issio s pour IAA. 3. 6 Méthodes statistiques Les variables quantitatives ont été exprimées en termes de moyennes et de médianes et les variable qualitatives en termes de pourcentages. Pou pou oi d te i e s'il e istait des différences significatives entre les différents groupes étudiés, nous avons utilisé les tests statistiques suivants : Test de Student pour comparer les moyennes, lorsqu'il s'agissait de variables quantitatives. Test du Chi pour comparer les proportions, lorsqu'il s'agissait de variables qualitatives. Le seuil de signification retenu était inférieur à 0. 05 pour tous les tests. 3. 7 Modalités éthiques et réglementaires Tous les patie ts o t t i fo s ue les do es e ueillies fe aie t l'o jet d'u e tude. Nous 'avons pas recueilli de données nominatives. La déclaration au CNIL 'a do pas t essai e. L' tude est u e si ple o se atio de la p ati ue des de i s i estigateu s. 76 4-RESULTATS 4. 1 Population étudiée . . No e d'ad issio s pour IAA et nombre de patients inclus Lo s de la p iode de l' tude o p ise e t e le ai et le juillet , le o e d'ad issio s enregistrées pour ivresse alcoolique aige des patients âgés de 15 à 25 ans était de 120 patients. La prévalence des IAA, tous âges o fo dus, su le o e total d'e t es tait de , %. Les jeunes âgés de 15-25 ans représentaient 25, 69% des admissions pour IAA. Pour les 18-25 ans, elle était de 20, 12%. La prévalence des 15- a s ad is e tat d'i esse sur le nom e total d'e t es au urgences, pendant la période étudiée, correspondait à 3, 61%. Pour les 18-25 ans elle était de 2, 94%. Sur ces 120 patients, 41 patie ts 'o t pas t i lus da s l' tude (Schéma 1). Ils correspondaient aux : Patients admis pour IAA da s le ad e d'u CNH n 14). Patie ts ad is pou IAA da s le ad e d'u e IMV asso i e et o je ti e n 12). Patients avec une alcoolémie négative : intoxication au cannabis, ou autre toxique isolé (n 7). Patients avec incapacité à être inclus dans le protocole : patie ts e tat d'i esse e parlant français et ne vivant pas en France (n 2), et patients ayant fugué avant la mise en place du protocole (n 6). 77 Au total, 79 patients o t t i lus da s l' tude et 70 ont bénéficié du protocole. Le temps moyen passé aux urgences de ces patients était de 480, 5 minutes, soit 8 heures et 30 minutes. Sur 79 patients inclus : 25 patients ont été admis la semaine dont 13 le jeudi soir. 54 patients ont été admis le weekend (68, 3% des patients admis au total). 4 patients inclus présentaient une hospitalisation antérieure pour IAA. Schéma 1 : Schéma de l' tude CNH : certificat de non hospitalisation ; IMV : intoxication médicamenteuse volontaire 78 4. 1. 2 Caractéristiques de la population étudiée 4. 1. 2. R pa titio selo le se e et l'âge Le sex- atio tait de , a e ga ço s et filles. Il ' a ait pas de diff e e significative entre le nombre de filles et de garçons (p 0, 81). L'âge o e total tait de , a s, avec un âge moyen de 20, 37 ans pour les filles, et 19, 9 ans pour les garçons (Tableau 1 . Il ' a ait pas de diff e e sig ifi ati e e t e les filles et les garçons (p 0, 39). Tableau 1 : Répartition des âges des admissions en 2013 - Ages (années) Garçons n (%) Filles n (%) Total n (%) - 15 1 (1, 3) 1 (1, 3) 2 (2, 6) 16 3 (3, 8) 2 (2, 5) 5 (6, 3) 17 3 (3, 8) 2 (2, 5) 5 (6, 3) - 18 4 (5) 5 (6, 3) 9 (11, 4) 19 7 (8, 9) 2 (2, 5) 9 (11, 4) 20 9 (11, 4) 4 (5) 13 (16, 4) 21 4 (5) 9 (11, 4) 13 (16, 4) 22 4 (5) 5 (6, 3) 9 (11, 4) 23 4 (5) 3 (3, 8) 7 (8, 9) 24 2 (2, 5) 3 (3, 8) 5 (6, 3) 25 1 (1, 3) 1 (1, 3) 2 (2, 6) - Total 42 (53) 37 (47) 79 (100) - 79 4. 1. 2. 2 Alcoolémie et score de Glasgow lo s de l'ad issio Lors du protocole nous avons demandé de réaliser des alcoolémies sanguines à tous les patie ts i lus da s l' tude Tableau 2). Sur les 79 patie ts i lus, patie ts 'o t pas eu d'al ool ie sa gui e à l'e t e : patie ts 'o t fi i d'au u e esu e d'al ool ie (ou celle- i 'a pas t ot e), et patie ts o t fi i seule e t d'u e al ool ie e ai expirée. Nous avons do al ul l'al ool ie sa gui e pou les patie ts d pist s seule e t pa l' th lotest. Il est o e u ue l'al ool ie e pi e o espo d e i o à , 5 fois l'al ool ie sa gui e ]. Nous avons donc utilisé ce facteur afin de déterminer l'al ool ie sanguine théorique de ces 6 patients. La o e e d'al ool ie à l'e t e tait de , g/l, avec une médiane à 2 g/l. La moyenne hez les ga ço s tait de , g/l o t e , g/l pou les filles. Il ' a ait pas de diff e e sig ifi ati e e t e l'al ool ie des filles et des ga ço s à l'ad issio p 0, 7). La o e e des Glasgo à l'e t e tait de , a e u e dia e à . Tableau 2 : Répartition des alcoolémies observées en 2013 - Alcoolémie (g/L) Garçons n (%) Filles n (%) Total n (%) - 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0, 5 à 1 3 (3, 8) 3 (3, 8) 6 (7, 6) 1 à 1, 5 7 (8, 9) 5 (6, 3) 12 (15, 2) 1, 5 à 2 7 (8, 9) 8 (10) 15 (19) 2 à 2, 5 10 (12, 6) 14 (18) 24 (30, 6) 2, 5 à 3 4 (5) 4 (5) 8 (10) > 3 6 (7, 6) 2 (2, 5) 8 (10) NON FAIT 5 (6, 3) 1 (1, 3) 6 (7, 6) - Total 42 (53) 37 (47) 79 (10) - 80 4. C it e de juge e t et o je tif p i ipal de l' tude L'o je tif p i ipal de ette tude tait d' alue la faisa ilit d'u p oto ole de p ise e charge des IAA des jeunes aux urgences. Sur les 79 patients inclus, 70 ont bénéficié du protocole soit 88, 6%. Sur les 70 patients, 49 ont bénéficié du protocole entier, soit 62% des patients. Les causes qui ont conduit 21 patients à ne pas bénéficier du protocole en entier sont (Schéma 2) : Refus de prise en charge (n 4). Fau u o de t l pho e du patie t laiss lo s du appel d'ELA des patie ts ad is le weekend (n 6). Prise en charge psychiatrique réalisée, mais absence de prise en charge addictologique réalisée (P E- ; n 3). Prise en charge addictologique réalisée, mais absence de prise en charge psychiatrique réalisée et justifiée au vu du questionnaire de fragilité psychiatrique (P-E ; n 4). Pas de rappel par ELSA chez un patient avec un ADOPA a a t t ad is le weekend (E- ; n 4). Les 7 patients non vus par ELSA (P E- avec n 3 et E- avec n 4) correspondent à deux situations : I possi ilit de p ise e ha ge, faute de te ps, pa u e i fi i e d'ELA le lu di 8/07/2013 (11 orientations addictologiques sur 19 patients aux urgences, dont 7 ivresses chez des alcooliques chroniques connues de plus de 25 ans. Les 4 autres IAA de oi s de a s 'o t do pas pu t e appel s pa l'i fi i e d'ELA . Pas d'ELA le e d edi juillet suite à u a t aladie d'u des infirmières de liaison (3 IAA non prises en charge). 81 Sur 12 médecins urgentistes et 2 IDE d'ELA t a ailla t à ai t A dré, nous avons pu récupérer 11 questionnaires (Annexe 8), soit 78, 57% de taux de retours. Pou l'e se le des so d s, le o e d'IAA des jeunes aux SAU est un réel problème. Pour 45% des sondés, la prise en charge globale de ces IAA aux urgences est satisfaisante alors que 55% la pense non satisfaisante (avant la mise en place du protocole). Cependant, l'e se le des personnes i te og es s'a o de à pe se u'il est utile de ett e e pla e un protocole de prise en charge vis-à-vis des admissions pour IAA, des jeunes aux urgences au i eau du is ue addi tologi ue et/ou ps hiat i ue. L'e se ble des personnes avait pris connaissance du protocole mis en place, entre mai et juillet 2013, et avaient tous pu inclure des patients. Les différentes réponses données vis-à-vis des caractéristiques du protocole sont détaillés dans l'histog a e . Histogramme 1 : Avis de l' uipe di ale et d'ELSA vis-à-vis du protocole (en %) TEMPS NECESSAIRE DE Court REALISATION TEMPS EFFECTIF PASSE Trop long > 30 mn < 15mn 15-30 mn REALISATION Difficile UTILITE DU PROTOCOLE AUX URGENCES Inutile ADAPTE AUX URGENCES Peu utile Très adapté Peu adapté VIABLE A LONG TERME Non viable Normal Simple Peu viable Viable Normal Utile Adapté 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Pour 80% des personnes interrogées, ce protocole a plutôt amélioré leur prise en charge glo ale des jeu es e tat d'i esse. 82 L'e se le des so d s ad ette t ue le uestio ai e de ul a ilit ps hiat i ue a un intérêt, car il permet : Une meilleure prise en charge globale (30% des sondés). Un meilleur ciblage des patients à risque psychiatrique (40% des sondés). Une meilleure détection des sujets vulnérables au niveau psychiatrique (20% des sondés). Vis-à-vis des points à améliorer dans la prise en charge globale aux urgences de ces patients les sondés proposent : La p se e d'ELA le eeke d et les jou s f i s. La formation du personnel médical et paramédical pour la prise en charge addictologique et psychiatrique des IAA des 15-25 ans. La systématisation du protocole. La systématisation des avis ELSA pour toutes les IAA. 83 4. 3 C it es de juge e ts et o je tifs se o dai es de l' tude 4. 3. 1 Orientation addictologique Sur les 70 patients inclus ayant bénéficié du protocole, nous avons récupéré 67 scores ADOSPA (3 patients inclus la semaine ayant bénéficié du protocole sans score ADOSPA noté). La répartition des scores ADOSPA selon le sexe est définit dans l'histog a e 2. Histogramme 2 : Répartition des ADOSPA selon le sexe La moyenne totale des scores ADOSPA enregistrés était de 2, 16 avec une médiane à 2. Le o e d'ad issio s pou IAA a e : un ADOSPA était de 29 patients (soit 43, 2% des ADOSPA enregistrés). u ADOPA était de 38 patients (soit 57, 8% des ADOSPA enregistrés). Il ' a ait pas de diff e e sig ifi ati e e t e les deu g oupes p 0, 29). 84 Le o e d'ad issio hez les filles a e : un ADOSPA était de 16. u ADOPA était de 16. Le nombre d'ad issio s hez les ga ço s a e : un ADOSPA était de 13. u ADOPA tait de . Il ' a ait pas de diff e e sig ifi ati e e t e les deu g oupes p 0, 13). Vis-à- is des diff e tes po ses à l'ADOPA appo t es pa les jeu es, o et ou e (Histogramme 3) : -20, 96% de personnes ayant répondu positivement à la question 1, -43, 54% de personnes ayant répondu positivement à la question 2, -83, 87% de personnes ayant répondu positivement à la question 3, -20, 96% de personnes ayant répondu positivement à la question 4, -35, 48% de personnes ayant répondu positivement à la question 5, -33, 87% de personnes ayant répondu positivement à la question 6. 85 Histogramme 3 : R pa titio des po ses do es à l'ADOSPA (en %) QUESTION 1. Etes-vous déjà monté(e) dans un véhicule (Auto, moto, scooter) conduit par uel u'u ous o p is ui a ait t op u ou ui tait sous l'e p ise de d ogue s ? QUESTION 2. Avez- ous d jà utilis e de l'al ool ou d'aut es d ogues pou ous Détendre, vous sentir mieux ou tenir le coup ? QUESTION 3. Vous est-il a i d'Oublier ce que vous aviez fait (ou de faire des choses que ous 'au iez pas faites sous l'e p ise de d ogues s ou d'al ool ? QUESTION 4. Consommez- ous de l'al ool et d'autres drogues quand vous êtes Seul(e) ? QUESTION 5. Avez-vous déjà eu des P o l es e o so a t de l'al ool ou d'aut es drogues ? QUESTION 6. Vos Amis ou votre famille vous ont-ils déjà dit que vous deviez réduire votre consommation de boissons alcoolisées ou de drogue(s) ? 86 Sur les 49 patients ayant bénéficié du p oto ole e e tie , l'ELSA a réalisé (Schéma 2) : - 22 entretiens la semaine. - 13 entretiens téléphoniques avec les patients admis initialement le weekend avec un ADOPA . Schéma 2 : S h a de l' tude ave alisatio du p oto ole entier ou incomplet P E- : Prise en charge psychiatrique réalisée, mais absence de prise en charge addictologique réalisée ; P-E : Prise en charge addictologique réalisée, mais absence de prise en charge psychiatrique réalisée et justifiée au vue du questionnaire de fragilité psychiatrique ; E- : Pas de appel pa ELSA hez u patie t ave u ADOSPA a a t t admis le week-end. 87 Sur les 13 entretiens téléphoniques réalisés par l'ELSA (avec des patients admis le weekend et p se ta t u ADOPA . Au u 'a d si e e i e o sultatio ap s et e t etie téléphonique. E a al sa t le listi g de l'ANPAA pe da t la p iode de l' tude, au u patie t inclus ne s'est p se t , après son passage aux urgences. En analysant le listing des patients vus à CAANABUS, jus u'au / / , au u patie t de l' tude e s'est p se t ap s so passage au u ge es. 4. 3. 2 Orientation psychiatrique Sur les 70 patients ayant bénéficié du protocole, 14 présentaient un risque de vulnérabilité psychiatrique repéré par le questionnaire approprié (soit 17, 72% des patients admis pour IAA et i lus da s l' tude ; d'e t e eux ont été vus par un psychiatre . En analysant les observations médicales, les causes de vulnérabilités retrouvées sont par ordre de fréquence : des a t de ts d'hospitalisatio s e ps hiat ie, des contextes familiaux difficiles, des conflits récents avec le conjoint(e). Le sex- atio tait de , filles pou ga ço s . Ap s a is ps hiat i ues, d'e t e eu sont partis au SECOP. Ces jeunes on été transféré pour deux raisons : Idées suicidaires. D o pe satio o o ita te d'u t ou le ps hiatrique sous jacent connu. 88 4. 3. 3 Comparaison de la prise en charge des IAA avec la période du 17/05/2012 au 14/07/2012 4. 3. 3. 1 Caractéristiques de la population Nous avons pu rétrospectivement recenser 148 admissions pour IAA durant la période du 17/05/2012 au 14/07/2012 concernant des jeunes âgés entre 15 et 25 ans (Histogramme 4). La prévalence des IAA, tous âges o fo dus, su le o e total d'e t es tait de , %. Les jeunes âgés de 15-25 ans représentaient 31, 62% des admissions pour IAA. Pour les 18-25 ans, elle était de 25, 85%. La prévalence des 15- a s ad is e tat d'i esse su le o e total d'e t es au urgences, pendant la période étudiée, correspondait à 4, 83%. Pour les 18-25 ans elle était de 3, 88%. Au total, patie ts su ette p iode p se taie t les es it es d' ligi ilit (Schéma 3), soit 53 filles et 56 garçons. Les admissions se sont déroulées pour : 39 patients, la semaine, dont 29 le jeudi soir. 70 patients, le weekend (soit 64% des patients totaux). Le o e d'ad issio s a t sig ifi ati e e t plus i po ta t e u'e p 0, 03). Il ' a ait pas de diff e e sig ifi ati e is-à- is du o e d'ad issio s le weekend entre 2012 et 2013 (p 0 , 06). 89 Histogramme 4 : R pa titio des e t es selo le jou de la se ai e du / au / pou l'a e de et (en %) Le temps moyen passé aux urgences était de 396 minutes soit 6 heures 36 pour les 109 patie ts. Ce te ps a t sig ifi ati e e t oi s le u'e p 0, 01). La o e e d'âge tait de , a s , pou les ga ço s et a s pou les filles . Il ' avait pas de différence significative pour le sexe (p 0, 81 et l'âge e t e les filles et les garçons) su l'a e et e t e l'a e et p 0, 61). Les tau d'al ool ie 'o t pas t esu s de a i e systématique en 2012. Nous avons décidé, lors de la mise en place du protocole, de mesurer les alcoolémies de tous les patients us e . Cepe da t l'a se e d'al ool ie esu e, de manière systématique et notée sur les observations en 2012, 'est pas p judi ia le. D'ap s les e o a datio s officielles [84], ette esu e 'est pas s st atique (le diagnostic est clinique) et reste esse tielle e t utile e as de doute d'u e ita le i p g atio th li ue. Nous 'a o s pas pu comparer les alcoolémies de 2012 à 2013. 90 Schéma 3 : Répartition des patients admis pour IAA du 17/05/2012 au14/07/2012 CNH : certificat de non hospitalisation ; IMV : intoxication médicamenteuse volontaire ; P : Prise en charge psychiatrique réalisée ; P E : Prise en charge addictologique et psychiatrique réalisée ; E : Prise en charge addictologique réalisée. 91 4. 3. 3. Evaluatio du o e d'o ie tatio addi tologi ue et/ou ps hiat i ue réalisé pendant cette période Le a ue de do es su les o se atio s 'a pas pu ous pe ett e de d fi i pou ha ue patie t l'i di atio d'u e p ise e ha ge addi tologi ue et/ou ps hiat i ue selo les it es de l' tude de . Nous avons pu tout de même co pa e le o e d'e t etie s alis la se ai e pa l'ELA entre 2012 et 2013. On note une différence significative (p avec 12 entretiens en 2012 contre 22 en 2013. Les entretiens téléphoniques des patients e 'o t pas t comparés, a il 'e istait pas de p ise e ha ge sp ifi ue addi tologique en 2012 le weekend. u l'e se le des patie ts tudi s, patie ts 'o t eçu au u e p ise e ha ge spécialisée. Au total, patie ts su o t pu t e us pa l'ELA. Le nombre d'IAA da s u o te te de ul a ilit ps hiat i ue selo les a t de ts notés sur certaines observations) correspondait à 14 patients (soit 12, 84% du total des patients étudiés). Sur ces 14 patients, 6 patients ont été vu par les psychiatres. Les prin ipales a a t isti ues de ha ue p iode pou l'a e et et d ite da s le tableau 3. 92 Tableau 3 : Comparaison des données entre 2012 et 2013 - Année 2012 2013 - Tau d'ad issio s des 15-25 ans pour IAA su o e total d'e t es (%) 4, 83 3, 61 - Patients inclus (n) -Filles 53 37 -Garçons 56 42 -Total 109* 79* (p 0, 03) - Admission le weekend (n) 70 54 - Mo e e d'âge (années) -Filles 20 20, 37 -Garçons 19, 75 19, 9 -Total 19, 9 20, 12 - Temps moyen passé aux urgences (heures) 6h36* 8h30* (p 0, 01) - Nombre de patients vus par ELSA (n) - semaine 12* 22* (p -contact téléphonique X 13 - - Entretiens psychiatriques (n) 6 12 - - 93 5-ANALYSE ET DISCUSSION 5. 1 Analyse de la population étudiée PRINCIPAUX RESULTATS DE L'ETUDE : La prévalence des admissions aux urgences de Saint André pour IAA des jeunes âgés entre 15 et 25 ans est de 3, 61% dans notre étude en 2013. Les patients sont admis majoritairement les weekends (68, 3%). La o e e d'âge des patie ts ad is est de , a s. L'al oolémie moyenne des jeunes admis est de 2, 08 g/l. Une admission pour IAA sur quatre en 2013 concernait un jeune âgé entre 15 et 25 ans (25, 69%). La prévalence de ces admissions sur le nombre total de patients hospitalisés reste élevée (3, 61% en 2013 et 4, 83% en 2012). Devant ces chiffres, la prise en charge de ces jeu es au AU de ie t, d'auta t plus, u e p io it . La récente publication de l'institut national de veille sanitaire [102], à propos des données du réseau 0scour, ne retrouve pas ces mêmes statistiques. Le réseau Oscour repose sur la pa ti ipatio olo tai e des se i es d'u ge e i fo atis s e F a e, ui t a s ette t uotidie e e t à l'I stitut de eille sa itai e I V leu s do es. L' tude s'est i t ess e aux passages en SAU, comportant le code PMSI F100 (ivresse alcoolique aige), recensés au ou s de l'a e . Le seau ou ait plus de ta lisse e ts, o espo da t à plus de la oiti de l'a ti it des se i es d'u ge e e F a e. Le o e de passages au urgences pour IAA était de 100 , tous âges o fo dus % de l'e se le des passages aux urgences). Les 15-24 ans représentaient 17% de ce taux. Les variations annuelles faisaie t appa at e deu pi s da s l'a e hez les -24 ans : le 1er janvier et le 22 juin (qui se situe le lendemain de la Fête de la musique). 94 Chez les 10- a s, deu pi s taie t gale e t o se s au ou s de l'a e : e jui , e ui o espo d à la fi de l'a e s olai e/u i e sitai e et i lut la F te de la usi ue, et e octobre, ce qui peut correspondre à la rentrée universitaire et aux week-e ds d'i t g atio des étudiants. Cependant les auteurs admettent que leur résultat n'est pas le reflet annuel des admissions pour IAA, mais plutôt une tendance. Il existe de nombreuses variations du fait d'u e g a de h t og it des thodes ises e œu e, e te es de o e d' ta lisse e ts o se s, de taille d' ha tillo , de du e d'o se atio . Co pte te u de ces observations, les auteurs concluent que la proportion d'admissions pour IAA retrouvée dans Oscour, se situe en dessous du niveau réel national. Dans notre étude, six raisons principales peuvent être tout de même responsables de cette forte prévalence retrouvée : La période étudiée inclut le mois de juin (dont le jour de la Fête de la musique). La pr ale e al ul e i lut tout les CNH ad is o alis e da s l' tude Os ou . La particularité régionale de l'Aquitaine. En effet, comme précédemment décrit, l'Aquitaine présente un profil de surconsommation chez les jeunes [13]. La lo alisatio de l'hôpital Saint André en centre ville (et donc près des débits de boissons alcoolisées), comparée aux autres sites du CHU de Bordeaux. Les IAA sont adressées plus systématiquement au u ge es de ai t A d u'au autres sites du CHU, du fait de la présence des ELSA tous les jours. La taille de notre échantillon, qui ne peut pas être le reflet parfait du taux d'ad issio s a uelles. O o se e, su la p iode tudi e, u o e d'ad issio s sig ifi ati e e t plus i po ta t e u'e . Au u e do e de la litt atu e e et ou e ette te da e. En analysant les admissions réalisées en 2012 pendant notre étude, on observe deux pics. Le premier correspond à la nuit du 21 au 22 juin 2012 (soir de la Fête de la musique). E effet, patie ts o t t ad is o t e e . Le o e d'ad issio s, pou cette soirée, les deux années auparavant, était similaire à ceux de 2013 (9 en 2010 et 10 en 2011). Les conditions météorologiques favorables de 2012, le soir de la Fête de la usi ue, o t sû e e t t à l'o igi e de et piph o e. 95 Le deuxième pic correspond à la période du 28 Juin au 1 Juillet, weekend de la Fête du vin, événement biennal sur Bordeaux (17 patients admis). Devant ce constat, un travail de prévention reste à développer davantage lors des manifestations festives auprès des jeunes. Actuellement, la ville de Bordeaux se mobilise contre ses consommations excessives d'alcool [103]. De nombreuses actions de prévention, sont menées sur les lieux festifs, avec pour ambition de responsabiliser chacun quant à sa consommation. Dans ces mesures, on note, entre autre : L'e p i e tatio d'i te e tio s et d'a i atio s de p e tio , su les espa es pu li s o sid s o e lieu d'al oolisatio e essi e et récurrente. La modification de l'arrêté préfectoral fixant les heures de fermeture des débits de boisson. La rédaction d'une charte des soirées étudiantes. L'i pa t de es esu es est e o e mal connu et reste néanmoins ciblé. En effet, la mise en place d'u tel dispositif s'i t esse pa ti uli e e t au -25ans. Comme le décrit le Docteur Rigaud [104] il convient de prendre en compte le fait que cette jeunesse est constituée de plusieurs âges [], On ne pourra pas confondre, par exemple, les ivresses assives p t es d'u jeu e de a s ave elles o asio elles d'u -25 ans . Les o duites d'al oolisatio s o po te t des significations différentes selo l'âge et 'appellent donc pas les mêmes questions. Il semble en effet nécessaire de délivrer des essages adapt s au p o upatio s des jeu es e fo tio de leu t a he d'âge. Cette o sid atio doit t e p ise e o pte lo s de la p ise e ha ge d'u jeu e e tat d'i esse [105]. Dans notre étude, la o e e d'âge d'ad issio , est relativement jeune (20, 1 ans). Le nombre de majeurs est, cependant, nettement supérieur au nombre de mineurs inclus. 96 Co e p de e t d it da s d'aut es tudes, la ajo it des ad issio s pou IAA se font le weekend [102]. Nous le et ou o s gale e t da s ot e tude. Ce i s'e pli ue, pa une sur- o so atio d'al ool, esse tielle e t e fi de se ai e, hez les jeu es. Ce constat indique, une inadéquation entre les effectifs réduits du weekend (nombre d'u ge tistes, IDE, i te es et le o e d'ad issio s o se . La o so atio et le o e d'i esses, chez les garçons reste classiquement plus importante de nos jours. Cependant, comme le précisent certaines références, on note une augmentation récente du nombre d'i esses chez les filles entre 18 et 25 ans [12]. Cette tendance se retrouve dans notre étude, de a t l'a se e de diff e e sig ifi ati e e t e le nombre de filles et de garçons. L'alcoolémie moyenne, à l'e t e, était relativement élevée (2, 08 g/l), sans différence significative entre les filles et les garçons. Les admissions pour ivresses ont donc été très souvent dues à une alcoolisation massive. Elles traduisent le mode actuel des consommations des jeunes (binge drinki g, o so atio d'al ool fo t). Ce constat est aussi o fi pa u e ajo it de po ses positi es à la uestio de l'ADOPA Vous est- il a i d'ou lie e ue ous a iez fait ou de fai e des hoses ue ous 'au iez pas faites sous l'e p ise de d ogues s ou d'al ool ? ). En effet, l'appa itio de t ou les si ues signe une alcoolisation massive. Cela montre que les jeunes ne prennent pas encore assez en o sid atio les is ues e ou us pa u e o so atio e essi e d'al ool. Une étude, réalisée aux urgences de Pellegrin du CHU de Bordeaux en 2012 sur les jeunes en état d'i esse, o t ait u'u e g a de ajo it des jeu es admis pour IAA était associée à des conduites à risques [106]. La p ale e des o as th li ues su le o e d'ad issio s pour IAA est encore mal connue. A Saint André, depuis le d ut de l'a e, deu pe so es âgées entre 15 et 25 ans, ont été hospitalisées dans le service de réanimation de Saint André, pour coma éthylique (deux personnes du même âge avaient déjà été hospitalisées, dans ce service, en 2012). 97 Paradoxale e t, alg u tau d'al ool ie le à l'e t e, la majorité des jeunes présentaie t u s o e de Glasgo e t e et . Cette situatio s'e pli ue pa u e au aise o o da e e t e e s o e et le deg d'al oolisatio . En effet, le score de Glasgow, est un indicateur de l'état de conscience, développé initialement pour les traumatismes crâniens. Par conséquent, un patient présentant une confusion, dans le cadre d'u e IAA, peut t e ot à , alo s ue so tat d' i t est a a . L' aluatio li ique et la o aissa e des diff e tes phases de l'IAA voir chapitre 2. 5. 5. 1 Ivresse alcoolique aige), paraissent donc plus appropriées pou alue le deg d'i p g atio th li ue. 5. 2 Intérêt et faisabilité protocole PRINCIPAUX RESULTATS DE L'ETUDE : 88, 6% des patients admis ont bénéficié du protocole. Le taux de réalisation du protocole en entier est de 62%. La durée passée aux urgences des patients est significativement plus importante en h u'e h . u l'e se le des patients inclus, 88, 6% ont bénéficié du protocole (entier ou pas). Le taux de réalisation du protocole en entier était de 62%. Ce taux montre que certaines situations ne permettent pas la réalisation complète du protocole (fugues, refus de prise en charge, faux numéros laissés par les patie ts, pe so el d'ELA a se t la se ai e . Ces situatio s ne remettent pas en cause la faisabilité du protocole mais soulignent les limites de sa réalisation. Il est intéressant de noter que certains patients ont bénéfici d'u e p ise e charge par l'ELA sa s a oi rencontré les psychiatres, malgré un questionnaire de fragilité psychiatrique positif. Lors de leurs entretiens, les IDE d'ELA alue t da s la glo alit le patient (au niveau addictologique, psychiatrique et social). Certains jeunes ont donc présenté un risque de vulnérabilité psychiatrique positif (sur le questionnaire), mais celui-ci 'a pas tait ete u pa l'ELA e e t etie app ofo di. 98 Afin de ne pas multiplier les interventions, il a été décidé, pour ces jeunes, de ne pas les adresser secondairement au psychiatre. Cependant, nous avons considéré que la procédure entière 'a ait pas t alis e chez ces jeunes ce qui devra être prise en compte dans sa réalisation définitive. La réalisation de ce proto ole est do faisa le. L' aluatio des u ge tistes pa le uestio ai e le soulig e d'auta t plus. Sa réalisation a permis de mettre en évidence lors de cette étude un plus grand intérêt et une meilleure sensibilisation des urgentistes. Ce o stat s'est illustré dans plusieurs points : Nous avons observé une différence dans le contenu des observations entre 2012 et 2013. Les observations de 2012 manquaient en grande partie de données (anamnèse, antécédents et évolution clinique du patient). La mise en pla e d'u p oto ole a pe is e de fi ie d'o se atio s eau oup plus d taill es a t de ts, o te te so ial, i eau d' tude . Le temps de passage aux urgences des patients admis a été significativement plus i po ta t e u'e . Les jeu es e tat d'i esse o t do t p is e charge plus longtemps aux urgences pa l'i te diai e du p oto ole. Notons que cette du e este e o e t s e dessous des heu es e o a d pa l'ANAE. 99 5. 3 Prise en charge addictologique PRINCIPAUX RESULTATS DE L'ETUDE : Le o e de patie ts ad is ave u ADOSPA est plus i po ta t , % . Le nombre d'e t etie s, la se ai e, ave l'ELSA est sig ifi ative e t plus i po ta t e u'e . Au u patie t e s'est p se t au CJC p opos ou e o sultatio ave l'ELSA. Le o e d'admissions avec un score ADOSPA supérieur ou égal à 2 était plus élevé (29 avec un ADOSPA o t e patie ts a e u ADOPA . Une étude à l'hôpital pédiatrique d'Epi al, sur 23 patients en 2010, retrouvait déjà cette même tendance [107]. Ce o stat i di ue u'u e plus g a de p opo tio de jeunes admis aux urgences en état d'i esse o t une consommation, par définition, nocive. Celle-ci aurait donc potentiellement une répercussion sur leur état psychique, physique et social. Selon la définition portée par la Société F a çaise d'Alcoologie (SFA), une IAA conduisant à une prise en charge en SAU ne peut être considérée seulement comme un usage à risque [87, 108]. Elle traduit forcément u usage o if. Elle e et e uestio l'i t t de l'utilisatio du uestio ai e ADOPA, dans un servi e d'u ge es. Cepe da t e pratique, il arrive tout de même que certains jeunes admis pour IAA ne présentent pas une consommatio o i e, ais o asio elle d'al ool. Ils se retrouvent, alors, admis aux urgences suite à une mauvaise maitrise de leur consommation pendant leur soirée. Rappelo s ue e it e 'est pas o plus retenu da s la d fi itio de l'usage o if da s le DSM IV [65]. Envisager comme consommateur nocif tout jeune admis pour IAA serait une approche réductrice et risquerait une surmédicalisation des patients. Il parait donc important de prendre en compte la notion de répétition, pour établir un diagnostic de consommation nocive [78]. 100 Cette otio s'illust e ie pa l'i te diai e de la uestio de l'ADOPA (Avez-vous déjà eu des p o l es e o so a t de l'al ool ? ) qui fait référence à la fréquence des alcoolisations. En effet, comme le précise V. Picard [109] après avoir eu des problèmes après avoir bu, il faut généralement que cette situation se soit répétée . Dans notre étude, oi s d'u e dizai e de patie ts p se tait u e hospitalisatio antérieure pour IAA. Ils ont tous été considérés co e usage o if a e l'ADOPA. La consommation d'aut es su sta es psycho-a ti es 'a pas t ep e da s ot e protocole. Cependant plusieurs études montrent, par exemple, une forte association entre alcool-cannabis [110]. Le questionnaire ADOSPA est validé pour le repérage des consommations de substances psychoactives dans son ensemble. Il peut donc être utilisé pou u e aluatio plus glo ale des o so atio s. M e si ela 'a pas tait tudi i i, ce repérage restait tout de même systématique par l'i te diai e des e t etie s a e l'ELA. U jeu e ad is e tat d'i esse, 'est pas une situation à banaliser. Elle est peut-être l'a o e d'u e spi ale gati e e s des fo es plus g a es d'addi tio et/ou de t ou les psychiatriques. A l'i e se, u to t op o alisateu se a al pe çu pa le jeu e ui 'e tirera aucune leçon. Il est donc nécessaire de transmettre un message efficace de prévention et de soi s ui pou a t e e te du et a ept pa le jeu e. Da s ot e tude, e i s'illust e par la mise e pla e d'i te e tio s ult a es le eeke d pa les u ge tistes. La ajo it d'e t e eu ont adhéré à ette p ati ue. E l'a se e d'ELA, il faut donc continuer ces actions. Rappelo s ue la e ise d'u li et d'i fo atio s fait partie intégrante de cette intervention et doit pouvoir aussi se pérenniser. Une récente étude en 2013, en collaboration avec le CIRDD-Bretagne, a alu l'i t t de l'e t etie oti atio el su la du tio des o so atio s d'al ool et des p ises de risques [111]. Des résultats provisoires ont été récemment publiés : au total 156 jeunes, de 16 à 24 ans, admis pour IAA aux urgences du CHU de Rennes, o t ai si fi i d'u entretien approfondi u aut e g oupe e e e ait ue la e ise d'u li et d'i fo atio . 101 Deux rappels mensuels étaient également effectués pour refaire le point. Trois mois après leu ad issio , les jeu es po daie t à u uestio ai e d' aluatio de leu s consommations et de leurs prises de risques. L' tude le que : 3/4 des patients, suivis après les 3 mois, transforment leur admission comme un a e tisse e t pou e pas e o e e . / a alise l'ad issio et e d la e pas modifier leur comportement. 85% déclarent modifier leur comportement, suite au premier rappel à 1 mois. 66% déclarent modifier leur comportement, suite au deuxième rappel à 2 mois. Ces résultats ne sont malheureusement pas corrélés à des variables quantitatives objectives pas d'asso iatio e t e l'i te e tio et le o e de e es bus, d'i esses répétées à une semaine après les 3 mois de suivi). Les auteu s s'a o de t à di e ue ette dis o da e est due, entre autre, à : L'a se e de sui i suffisa e t lo g pou pe ett e d'o se e u e di i utio significative du groupe intervention. L'att itio plus i po ta te da s le g oupe i te e tio ui peut t e à l'o igi e d'u biais. Le hoi des i di ateu s d' aluatio . Ils ne remettent pas en cause le bien-fondé des entretiens motivationnels, ayant déjà o t leu effi a it pa l'i te diaire de nombreuses méta analyses. Cette étude permet, tout de même, de o t e u'u e p opo tio o gligea le de jeunes réalise la situation qui les a amenés à être admis aux urgences. La prise de conscience est déjà un pas vers la diminution de la prise de risque. 102 U o e sig ifi ati e e t plus le d'o ie tatio addi tologi ue a t o stat e pa appo t à , et e, alg u tau d'ad issio pou IAA sig ifi ati e e t plus as e . De a t l'afflue e des patie ts au u ge es, l' uipe di ale choisit souvent une sortie précoce des IAA, ne laissant pas assez de temps pour une intervention des ELSA. En , os sultats peu e t s'e pli ue e pa tie pa l'aug e tatio sig ifi ati e du te ps passé aux urgences des patients admis pour IAA, permettant meilleure orientation et oo di atio e t e l' uipe di ale et l'ELA. Dans notre protocole, nous avons tenté de pallier à l'a se e d'ELA, le eeke d, e gardant de côté les dossiers-patients qui présentaient une consommation nocive. Or, sur l'ensemble des patients admis le weekend présentant une consommation nocive et qui ont t appel s pa ELA, au u 'a d si t e e u e o sultatio . C'est pou ta t ie pou e t pe de o so ateu u'u e t etie sp ialis se ait essai e. Plusieu s raisons peu e t t e o u es, fa e à l'a se e de etou e o sultatio a e l'ELA : Le d lai de o ta t du jeu e peut t e u o sta le. E effet l' uipe d'addi tologie rappelait systématiquement le jeune pour proposer un entretien, 1 à 2 jours après son passage aux urgences. La prise de rendez-vous, directement lors de son passage aux urgences, aurait peut être été plus efficace. Plusieurs centres hospitaliers de la gio eto e o t d jà is e pla e des e t etie s à dista e de l' pisode pa l'i te diai e des ELA p se te t le eeke d [92]. Le rendez-vous est donc pris immédiatement et non par contact téléphonique quelques jours après. Le retour des patie ts e e t etie à l'ai d' t e effi a e. Le o ta t t l pho i ue se faisait pa l'i te diai e d'u e IDE d'ELA. Cepe da t, le jeu e o ta t 'a ait ja ais t u pa ette IDE. Le fait d' t e o ta t pa u e pe so e i o ue, a pu t e u f ei à l'a eptatio d'u e t etie à dista e. 103 Se sentant certainement culpabilisés par leur admission aux urgences, certains jeunes ne désirent pas être recontactés et/ou revus en consultation. Ils ne souhaitent donc pas refaire le point sur cet épisode mal assumé. A l'i e se, il est probable, u'u e partie d'e t e eu e se sente tout simplement pas concernée par cette problématique. On sait, par expérience, que certains jeunes ont tendance à trop dédramatiser leur passage aux urgences, voire à s'e a te . Ces considérations devrait t e alid pa l'i te diai e d'u uestio ai e ad ess au jeu es, is-à-vis de leur ressenti, lors de leur passage aux urgences. Ceci montre qu'u e p ise e ha ge addi tologi ue pa l'i te diai e de l'ELA, le jour même de leur admission, parait plus appropriée. Cela sous-entend la présence des équipes addictologiques le weekend. Cette solution est évoquée par de nombreux urgentistes interrogés dans notre questionnaire. De plus, la p se e d'ELA le eeke d, dans l'e se le des AU, pe ett ait à la fois d'all ge la ha ge des u ge tistes, tout en participant à leur formation, en situation ordinaire, dans le cadre des urgences. D'après le récent plan gouvernemental de lutte contre la drogue et les conduites addictives [4], Les uipes o iles so t des a teu s i po ta ts de l'i itiatio d'u e p ise e ha ge spécialisée pour des patients qui ne sont pas encore engagés dans des soins en addictologie. Elles interviennent de façon préférentielle auprès des professionnels pour les former au repérage des conduites addictives mais assurent également des premières consultations auprès des patients pour organiser la continuité des soins . Les entretiens initiaux aux urgences, réalisés pa des uipes d'addi tologie, et répétés par la suite dans le temps, sont donc nécessaires pour observer une diminution de ces comportements problématiques. L'e se le des patie ts, ayant été inclus, ont reçu des o hu es d'i fo atio su les différents CJC pouvant les accueillir. Cependant, au u patie t e s'est p se t da s l'u de ces deux CJC. Il est probable que ces jeunes ne se sont pas sentis concernés ou intéressés par ces organismes. Ceci montre l' he du p otocole vis à vis des orientations vers un CJC des jeunes admis pour IAA. 104 Une meilleure présentation et connaissance de ces organismes aux jeunes permettraient, peut-être, un plus grand intérêt de leu pa t pou s' e d e. Il pa ait donc préférable que l' aluatio d ute pa l' uipe d'addi tologie su pla e, car les jeunes ne se rendent pas dans les CJC proposés spontanément. Noto s ue ette situatio 'est pas e eptio elle et les diffi ult s de recrutement des CJC sont réelles. L'OFDT a ai si alis une étude, afin de mieux comprendre ces difficultés [112]. Les professionnels des CJC parviennent, entre autres, à plusieurs constats : La e ue spo ta e e o sultatio 'e iste pas hez les i eu s. Les i eu s so t toujou s i it s à e i e CJC e g al pa leu s pa e ts . C'est ap s a s ue su ie e t les d a hes spo ta es, li es au sou i d'i flue su l'usage pou accompagner un changement de vie (mise en couple, premier enfant, premier e ploi . Les i eu s so t peu de a deu s d'aide ais u e fois o ai us, ils so t t s adh e ts. Il e faut do pas o pte su l'e p essio d'u e de a de hez les i eu s ais s'atta her à éveiller chez eux un intérêt. Le e ute e t des jeu es souff e de l'i age de la CJC, sou e t ide tifi e o e u e t e de soi s au to i o a es et o o e u lieu d'a ueil des jeu es. Il e iste de plus une peur des jeunes à être trop stigmatisés par les intervenants ou à recevoir un discours moralisateur sur leur consommation. Une mauvaise coordination et diffusion de leur existence vis-à-vis des institutions de soins, écoles, médecins traitants. Ils proposent notamment : La multiplication des pa te a iats i ist e de la sa t et de l' du atio , établissements scolaires, médecins traitants) en amont afin que les CJC puissent être bien identifiées. 105 U e plus g a de a essi ilit et a plitude des ho ai es d'ou e tu e pou e des conditions suffisa tes d'u e ute e t des jeu es et des fa illes. Se rapprocher du public-cible en assurant une présence dans les lieux fréquentés par les jeunes. Systématiser les interventions des CJC au titre de la prévention dans les collèges et les lycées (à partir de la 5ème). 5. 4 Prise en charge psychiatrique PRINCIPAUX RESULTATS DE L'ETUDE : La p vale e des jeu es ad is e tat d'iv esse et p se ta t u e vul a ilit psychiatrique dans notre étude était élevée (17, 72%). Le o e d'o ie tatio s ps hiat i ues a t plus i po ta t e u'e 2012 (6). La ise e pla e d'u uestio ai e, vis-à-vis du risque psychiatrique, a trouvé son utilité. La majorité du personnel interrogé considère que cet outil leur a permis : de mieux détecter les personnes à risque psychiatrique, d'a lio e la prise en charge globale du patient. Co e d jà o se da s d'aut es tudes [113], la proportion de jeunes admis en état d'ivresse et présentant une vulnérabilité psychiatrique (en rapport avec le questionnaire approprié) est élevé, et préférentiellement féminine. Elle correspondait à 17, 72% des patients inclus. 106 En analysant de nouveau les réponses données aux questionnaires ADOSPA, plus de 40% des jeu es a oue t o so e de l'al ool pou se d tendre/ou se sentir mieux. Il ya donc un effet a iol ti ue e he h da s la o so atio de es jeu es ui s'e pli ue g ale e t pa u e situatio de al t e g al. Ce i e fo e l'i t t d'u ep age du is ue ps hiat i ue au ou s de l'ad issio d'u jeu e pou IAA. Les recommandations e tes de l'ANAES [5] en font aussi une priorité, en particulier chez les plus jeunes. Par le biais de ce questionnaire, une véritable prise de conscience, de la part des urgentistes, a pu être remarquée vis-à-vis des patients à risque psychiatrique, en état d'i esse. Le o e de jeu es ad is pou IAA, u pa l' uipe de ps hiat ie ette a e, en témoigne (12 contre 6 en 2012). Il a pe is de fa ilite l'o ie tatio ps hiat i ue hez des jeu es ui 'au aient pas forcément pu être dépistés à risque sans le questionnaire. A l' po ue de la alisatio du p oto ole, ous 'a o s pas t ou de uestio ai e de dépistage du risque psychiatrique validé en SAU chez les patients admis pour IAA. Cependant il existe d jà des uestio ai es utilisa les e o sultatio pou alue le al t e d'u jeune, comme le TSTS-CAFARD (Annexe 9). Ce test a déjà montré son efficacité [114]. Certains items de ce test sont retrouvés dans le questionnaire que nous avons réalisé. A l'a e i , lo s de la p ise e ha ge des IAA, il se ait plus app op i d'utilise u test o u et validé comme le TSTS-CAFARD vis-à-vis du risque suicidaire. 5. 5 Limites et biais de l' tude Certaines limites doivent être aussi soulignées dans cette étude : Le nombre de patients inclus reste faible, ce qui diminue la puissance. Une étude multi centrique et étalée sur une durée plus longue aurait permis de récupérer un plus grand nombre de patients. 107 La population de jeunes admis pour IAA à Saint André peut créer un biais de recrutement. Les patients e tat d'i esse, associée à un traumatisme sont la plupart du temps adressé aux urgences de Pellegrin du CHU de Bordeaux. L'asso iatio i esse et t au atologie est assez fréquente chez les jeunes en situation de mésusage vis-à- is de l'al ool. La p oportion de jeunes admis aux urgences en situation de mésusage a pu être donc sous estimé. L'i suffisa e de fo atio s préalables du personnel des urgences à la prise en charge de ces patients. L'utilisatio d'u uestio ai e o alid pour le dépistage d'u e f agilit psychiatrique. La présence de ces limites 'e ta he pas epe da t le ut de l' tude ui aluait la faisa ilit d'u p oto ole. 5. 6 Perspectives Le protocole de prise en charge réalisé, a permis une meilleure coordination et uniformisation des soins avec un temps de réalisation acceptable. Cette étude a montré do ue la p ise e ha ge des jeu es pou IAA a pu t e opti is e pa l'i te diai e d'u p oto ole. La ise e pla e d'u kit jeune a pe is de s'appu e su u support physique lo s de la p ise e ha ge. La dist i utio d'u li et d'i fo atio , et d'outils d'auto aluatio des o so atio s est d jà le p e ie pas d'u e eilleu e se si ilisatio des jeu es fa e au p o l es d'al ool. Il de ait do t e s stématisé à tous les SAU. Une meilleure formation auprès du personnel des urgences reste encore nécessaire. Elle pourrait être organisée par les ELSA (pour les équipes médicales et paramédicales). Attribuer du personnel à cette tache pourrait alors être envisagé. Cette constatation a été faite par certains médecins interrogés dans notre étude. 108 L'i fi i e a t ide tifi e, pa e e ple, o e ta t ie pla e pou fou i des interventions auprès des adolescents dans u se i e d'u ge es 5]. U e plus g a de p se e de l'ELA eeke d pe ett ait u e eilleu e s st atisatio des consultations et un allégement de la charge de travail des urgentistes. Pour le CHU de Bo deau , o esti e u'il faud ait t ois IDE e plus des deux présentent actuellement à te ps plei , pou pou oi ou i l'e se le des u ge es du CHU, jou s su . Le out annuel estimé de ce projet avoisine les 160 00 euros. En attendant que des ressources financières et humaines soient disponibles, il faut maintenir les moyens utilisés dans notre tude, e l'a se e d'ELA. La ise e pla e d'u p oto ole fi al doit t e aussi dis ut e a e les diff e ts se i es o e s afi d'u ifo ise la p ise e ha ge de es jeu es su l'e se le des sites du CHU. Cette discussion devra nécessairement prendre en compte les différents moyens hu ai s et at iels ui so t pa ti ulie s à ha ue site p se e d'ELA, o e de de i s dispo i les, et . Un projet soutenu par la fédération addiction en collaboration avec le GRRITA (Groupe Régional de Recherche et de Réflexion des Intervenants en Toxicomanie et Addictologie d'Aquitaine) est actuellement en cours en Aquitaine [116]. Il vise à harmoniser les prises en charge de ces patients dans les différents AU de la gio , pa l'i te diai e d'u p oto ole. Les u ge es de ai t A d pa ti ipe t à e p ojet, pa l'i te diai e de ette étude. Les premiers sultats d'u uestio ai e ], auquel ont répondu 14 médecins (soit 28% de taux de retour), montrent que la prise en charge addictologique de ces jeunes au u ge es 'est pas alis de a i e s st ati ue. Le a ue de te ps et de formation suffisante sont principalement soulignés. Ils e o aisse t tous u'il e iste u e marge de progression vis-à-vis de la prise en charge des ivresses alcooliques aiges des jeunes. Le médecin généraliste est aussi souvent mal sollicité dans ces situations. Le relais entre le passage au u ge es du jeu e et le de i t aita t est al o hest . D'a a tage d'efforts doivent être réalisés afin de mieux informer le médecin traitant. 109 La e ise e ai p op e au patie t d'u ou ie de so tie 'est u'u o e illusoi e d'i pli ue le de i t aita t effi a e e t. O pou ait e isage a e l'a o d du patie t u appel s st ati ue au de i g aliste. L'e oi s st ati ue du ourrier (et o pas la e ise e ai p op e peut t e u e alte ati e. Cela se ait d'auta t plus bénéfique si celui- i tait ad ess a e le o pte e du alis pa l'ELA. Cette p opositio devrait être étudiée pour en mesurer son son impact et son efficacité. Pa ailleu s, au u des de i es e u tes pid iologi ues, il est t s p o a le u'u e pa tie des jeu es, ui p e e t des is ues e s'al oolisa t e soie t ja ais ad is pou tat d'i esse. Ai si, ette populatio ue e o sultatio de soi s primaires devrait avoir un ep age po ta t su l'usage d'al ool. La loi Hôpital, patients, santé et territoire prévoit en outre une consultation annuelle gratuite de prévention chez les adolescents de 16 a 25 ans chez le médecin de leur choix [118]. Elle pourrait être un moment privilégiée pour i stau e u e elatio de o fia e a e l'adoles e t et a o de la o so atio d'al ool. Il conviendrait de généraliser cette pratique encore trop méconnue des adolescents et des médecins. Face aux difficultés de prise en charge les jours de forte affluence aux urgences, la création récente de postes médicaux avancés dans notre région, apparait comme une solution alte ati e. La p ise e ha ge de es jeu es, da s es e d oits, doit alo s s'i s i e da s la continuité de ce protocole. Il serait alors envisageable que ces équipes soient composées de personnes formées en addictologie. 110 6-CONCLUSION Cette étude confirme la prévalence élevée des admissions aux urgences pour ivresse alcoolique aige chez les jeu es e t e et a s. Cette situatio est d'auta t plus p o upa te u'il e iste u e p opo tio o gligea le de patie ts ad is ota e t le weekend) présentant un usage nocif d'al ool. La mise en place de mesures spécifiques et dédiées à ce probl e doit do t e p opos e da s les se i es d'u ge es. C'est da s cette logi ue ue s'i s it la alisatio de e p oto ole. Peu d' tudes se sont actuellement penchées sur ce sujet. Le ep age s st ati ue d'u e o so atio p o l ati ue et d'u e ul a ilit ps hiat i ue pa l'i te diai e d'u protocole aux urgences reste encore une pratique rare. Notre étude a permis de travailler sur un phénomène grandissant et relati e e t ou eau, pa l' la o atio d'u e d a he clinique innovante se app o ha t des e o a datio s de l'ANAE. Pa l'i te diai e de ette tude, ous a o s d o t u'u p oto ole de p ise e ha ge addictologique et psychiatrique des jeunes en état d'i esse est faisa le. Ce i s'est t aduit par une meilleure coordination des différents intervenants et une meilleure orientation addictologique des patients. Fa e à l'afflue e oissa te des jeu es ad is e tat d'i esse, plusieu s solutio s so t do possi les afi d'opti ise la prise en charge globale de ces patients, comme le montre cette étude. Ce travail original a permis de montrer les améliorations souhaitables sur le sujet et d'ou i d'aut es pe spe ti es de prise en charge des jeunes admis pour ivresse aux urgences. 111 7-BIBLIOGRAPHIE [1]. Renforcement de la lutte contre les phénomènes d'alcoolisation massive des jeunes. Jeudi 17 juillet 2008. Dossier de presse. Paris : Ministère de la santé, de la jeunesse, des sports et de la vie associative, 2008, 11 pages. [2]. Association prévention routière (page consultée le 1/09/2013). 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Ministère des affaires sociales et de la santé [en ligne]. 125 8-ANNEXES ANNEXE 1/ Score ADOSPA 126 ANNEXE 2/ Feuille de prise en charge 127 ANNEXE 3/ Questionnaire de fragilité psychiatrique -L' aluatio du is ue sui idai e s'a e su th es : ANTECEDENTS et CONDUITES DE RUPTURE ET CUMULS. -La présence de difficultés sur un des 2 thèmes cités nécessite une prise en charge psychiatrique en priorité. -Ces thèmes peuvent être abordés lors de l'i te ogatoi e de l'e a e li i ue i itial. 1-ANTECEDENTS -A t de ts de aladie ps hiat i ue, de te tati e de sui ide su tout a a t a s , d'hospitalisatio s da s u service de psychiatrie. En pratique : -Re he he des a t de ts ps hiat i ues du patie t à l'i te ogatoi e ou su le dossie di al i fo atis de l'hôpital. -Prise médicamenteuse associée. 2-CONDUITES DE RUPTURE ET CUMULS -Idéation suicidaire. -Rupture scolaire ou chômage. -Rupture familial ou contexte difficile : d s d'u pa e t, di o e, ps hopathologie pa e tale, iole es, i eau so io- o o i ue fai le - Fugues, scarifications, conduite à risque (prise répétée de substances psycho-actives, sexualité non protégée). -Alcoolisation massive et répétée chez une fille. En pratique : - Aimes-tu e ue tu fais à l' ole ou da s tes tudes ? -Es tu satisfait de ta relation avec ta famille ? -Consommes tu de manière fréquente et répétée des substances psycho-actives telles que le cannabis par exemple ? - Hospitalisation antérieure pour ivresse alcoolique aigue, accident, traumatisme dans un contexte alcoolisé. - Bois tu seul(e) ou pour oublier ? -As-tu des problèmes avec la justice ? 128 ANNEXE 4/ Réglette des consommations ANNEXE 5/ Carton des CJC ANNEXE 6/ Li et d'i fo atio 129 ANNEXE 7/ Feuille de appel su l'i te e tio ult a e à l'atte tio des urgentistes) SITUATION OU ELLE EST NECESSAIRE : -Equipe ELSA absente ADOSPA -E uipe ELSA a se te ADOSPA2 Il est proposé aux patients admis pour ivresse aige de bénéficier de ce type d'i te e tio . Elle ne doit pas dépasser 5 à 10 minutes. Elle est réalisée par l' uipe des U ge es. 1) Feedback do au patie t su sa o so atio d'al ool : quantité prise dans la soirée, quantité prise en moyenne dans la semaine. 2) Une explication au patient de la otio d'u ve e d'al ool : se servir du visuel de la réglette ou du verre gradué. e U e e d'al ool l de i e o di ai e l de i l de hisk . U e outeille de i 'est e es. U e outeille de hisk , 'est e es. 3) Une explication sur les li ites d'u e o so atio od e d'al ool : a ge t, sa t , elatio s 4) L'e ou age e t du patie t à este e dessous de es li ites : réduire les occasions, les fréquences, les quantités, trouver des occupations de substitution. 5) La remise au patient d'u liv et d'aide. 130 ANNEXE 8/ Questio ai e à l'usage des p ofessio els Questio ai e d' valuatio du p oto ole is e pla e vis-à-vis de la prise en charge des ivresses alcooliques aiges (IAA) du 17 mai 2013 au 14 juillet 2013 au SAU de Saint André. 1) T ou ez ous ue le o e d'ad issio pou IAA des jeu es e AU est u p o l e à l'heu e a tuelle ? Oui Non 2) Trouvez vous que la prise en charge de ces IAA est : Non satisfaisante Satisfaisante Très satisfaisante 3) Pe sez ous u'il est utile de ett e e pla e u p oto ole de p ise e ha ge is-à-vis des admissions pour IAA des jeunes aux urgences au niveau du risque addictologique et psychiatrique ? Oui Non Et si non, pourquoi ? . 131 4) a iez ous u'u p oto ole de p ise e ha ge des IAA des -25 ans avait été mise en place de mai à juillet dernier ? Oui Non (si réponse non cochée, passez à la question 10) 5) Avez-vous pu inclure des gens à ce protocole ? Oui Non Et si non, pourquoi ? (plusieurs réponses possibles) : Pas assez de temps. Méconnaissance du protocole Non compréhension du protocole aut es, p isez. . 6) Trouvez vous que le temps nécessaire à la réalisation du protocole par jeune est : Court Normal Trop long 7) Trouvez vous que ce protocole est : Simple Normal Trop compliqué 8) Trouvez vous le protocole : Utile Peu utile inutile 132 9) Trouvez vous le protocole adapté aux urgences ? Très adapté Adapté Peu adapté Pas du tout adapté 10) Pensez vous que ce protocole est viable au long terme aux urgences ? Viable Peu viable Non viable 11) Combien de temps environ avez-vous passé par jeune en réalisant le protocole ? < 15min 15-30 min > 30 min 12) Ce protocole a-t-il amélioré votre prise en charge globale des admissions pour IAA des 15-25 ans ? Plutôt d'a o d Plutôt pas d'a o d Pas du tout d'a o d 133 13) Avez-vous trouvez un intérêt au questionnaire de vulnérabilité psychiatrique ? Oui, Pourquoi ? . . . . . Non, Pourquoi ? . . . . . 14) Quels sont les points à améliorer vis-à-vis de la prise en charge globale des admissions aux urgences Saint André des 15-25ans pour IAA ? 134 ANNEXE 9/ TSTS et CAFARD 135 136 | HAL | Scientific |
UNIVERSITÉ CLERMONT AUVERGNE N UFR DE MÉDECINE ET DES PROFESSIONS PARAMÉDICALES THÈSE D'EXERCICE pour le DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE par ATENZA Alba Présentée et soutenue publiquement le 28/02/2020 UTILISATION DU RITUXIMAB PAR VOIE SOUS-CUTANEE DANS LE TRAITEMENT DES SYNDROMES NEPHROTIQUES IDIOPATHIQUES A LESIONS GLOMERULAIRES MINIMES ET DE LA HYALINOSE SEGMENTAIRE ET FOCALE PRIMITIVE CHEZ L'ADULTE : ETUDE PILOTE Directeur de thèse : Mme TAMAIN Mathilde, Docteur, CH Vichy, Service de Néphrologie. Président du jury : Mme HENG Anne Elisabeth, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand. Membres du jury : Mr DETEIX Patrice, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mr KEMENY Jean Louis, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mme SAUTON Valérie, Professeur, UFR de Pharmacie Mr PEIRERA Bruno, Biostatisticien, CHU Clermont-Ferrand 1 2 N UNIVERSITÉ CLERMONT AUVERGNE UFR DE MÉDECINE ET DES PROFESSIONS PARAMÉDICALES THÈSE D'EXERCICE pour le DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE par ATENZA Alba Présentée et soutenue publiquement le 28/02/2020 UTILISATION DU RITUXIMAB PAR VOIE SOUS-CUTANEE DANS LE TRAITEMENT DES SYNDROMES NEPHROTIQUES IDIOPATHIQUES A LESIONS GLOMERULAIRES MINIMES ET DE LA HYALINOSE SEGMENTAIRE ET FOCALE PRIMITIVE CHEZ L'ADULTE : ETUDE PILOTE Directeur de thèse : Mme TAMAIN Mathilde, Docteur, CH Vichy, Service de Néphrologie. Président du jury : Mme HENG Anne Elisabeth, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand. Membres du jury : Mr DETEIX Patrice, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mr KEMENY Jean Louis, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mme SAUTON Valérie, Professeur, UFR de Pharmacie Mr PEIRERA Bruno, Biostatisticien, CHU Clermont-Ferrand 3 4 5 6 7 8 9 DESTINEES AUX MEMBRES DU JURY Madame le Professeur Anne Elisabeth HENG, Votre disponibilité, votre accessibilité et votre écoute ont été pour moi déterminantes dans mon évolution professionnelle, et je tiens à vous remercier vivement d'avoir accepté la présidence de cette thèse. A ma directrice de thèse, Madame le Docteur Mathilde TAMAIN, Ce sujet de thèse te doit beaucoup, notre complicité professionnelle et personnelle m'a permis de travailler avec toi dans la bonne humeur et la rigueur nécessaire à tout travail de thèse. Merci pour particulièrement marquée. tes encouragements, merci pour ce compagnonnage qui m'a Monsieur le Professeur Patrice DETEIX, Dans le monde scientifique nous reconnaissons les grands professeurs par leurs disponibilités, leurs capacités d'écoute, leurs lectures attentives et critiques. Je tiens à exprimer ici toute ma reconnaissance. Monsieur le Professeur Jean Louis KEMENY, Je vous remercie chaleureusement pour avoir accepter si promptement de faire parti de mon jury de thèse. Merci pour votre disponibilité et votre bienveillance. La pédagogie dont vous faites preuve tous les vendredis matin est et restera appréciée de tous. Madame le Professeur Valérie SAUTOU, Merci d'avoir accepté d'être membre de mon jury. Mon sujet de thèse méritait une collaboration entre pharmaciens et médecins, vous apportez ici j'en suis certaine ce regard interdisciplinaire. Monsieur Bruno PEREIRA, Votre connaissance aige de la biostatistique, votre matrise parfaite du numérique m'ont éclairé et permis de produire des résultats probants. Je vous remercie chaudement pour vos nombreuses explications et votre implication pour l'aboutissement de ce travail. 10 DEDICACES PERSONNELLES Merci à ma famille et mes amis : A mes parents qui m'ont transmis les valeurs cardinales comme l'engagement, la rigueur, le courage et la générosité. Merci de m'avoir soutenue et encouragée durant ces longues années d'études, toujours présents dans les moments les plus difficiles. A ma sœur Lisa pour ses précieux conseils, son aide, sa compétence en anglais tout cela sans compter son temps. A Cyril mon compagnon de vie, qui par son amour m'a toujours accompagné en ayant un regard décalé et relatif, il a toujours trouvé les mots justes pour matriser mon stress. A ma petite Julia qui est arrivée au moment idoine et qui m'apporte chaque jour beaucoup de bonheur. A Marion, Clémence, Amélie et Morgane, des amies de toujours, de belles personnes qui savent pratiquer l'altérité avec beaucoup d'hédonisme. Au cours de ces six années d'externat on se forge une amitié solide, une tranche de vie intense, Lucie et Manon sont les protagonistes toujours bienveillantes de cette belle aventure. A Michel et Julien qui ont transformé la PACES en une réussite heureuse. Nous étions un trouple complice et fraternel. A Camille Lanaret et Clémence Deville, plus que des co-internes, au cours de ces quatre dernières années, vous êtes devenues des amies et des collègues estimées. Pour former un médecin, l'internat demeure un moment fort, tant professionnellement que personnellement, je tiens à saluer et remercier vivement tous mes co-internes de stages : Marion, Camille. D, Aurore/ Noémie/ Melissa, Lara, Emily/ Benjamin, Vianney, Raphael, Morgane, Rémi / JC/ Emily, Clara, Jordan/ Juliette, Valentin, Clément, Christina/ Cécile, Alexandre, Youcef, Mack/ et tous ceux que j'oublie : merci pour tous ces bons moments de solidarité et de partage. Au Docteur Aurélien TIPLE, merci pour ta pédagogie active, bienveillante, tu trouves toujours le temps pour expliquer l'essentiel en toute exhaustivité. Une mention toute particulière au Docteur Cyril GARROUSTE, merci pour ta disponibilité, ton soutien et ton implication dans ma formation de future néphrologue. Avec toute mon affection. 11 Table des matières LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES. 14 TABLEAUX . 14 FIGURES . 14 LISTE DES ABREVIATIONS . 15 INTRODUCTION . 16 MATERIELS ET METHODES . 18 Méta-analyse . 18 a) Critères d'inclusion des études . 18 b) Critère d'inclusion des patients . 18 c) Critères de jugement . 18 d) Définitions 9 . 18 e) Stratégie de recherche des articles dans la littérature . 19 f) Evaluation de la qualité des études : . 20 Patients traités par RTX au sein du service de Néphrologie du CHU de Clermont-Ferrand . 20 a) Critères d'inclusion . 21 b) Critères de jugement . 21 c) Modalités d'administration du traitement . 21 d) Données recueillies . 22 Analyse statistique . 23 RESULTATS . 24 Méta-analyse . 24 a) Caractéristiques des études (Tableaux Ia, Ib et Ic) . 24 b) Caractéristiques des patients (Tableau III) . 25 c) Rémission complète (Tableau II ; Figures 1a, 1b, 1c) . 25 d) Rechute (Tableau II ; Figures 2 et 3a) . 25 e) Traitement concomitant par corticoïdes . 26 Etude rétrospective de l'utilisation du RTX par voie IV dans notre centre (Tableaux II et III) . 26 a) Caractéristiques des patients (Tableau II et III) . 26 b) Rémission complète (Tableau III) . 27 c) Rechute (Tableau III, Figure 3c) . 27 d) Traitement concomitant . 27 Etude rétrospective de l'utilisation du RTX par voie SC dans notre centre : (Tableaux II et IV) . 28 a) Caractéristiques des patients (Tableaux II et IV) . 28 12 b) Rémission complète (Tableau II) . 28 c) Rechute (Tableau II, Fig 3c) . 29 d) Déplétion CD19/CD20 . 29 e) Traitement concomitant . 30 DISCUSION . 30 CONCLUSION . 34 Tableau I a : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études prospectives de la méta-analyse . 35 Tableau I b : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études rétrospectives de la méta analyse . 36 Tableau I c : Caractéristiques, résultats et évaluation de la qualité des cases reports . 37 Tableau II : Efficacité du traitement par rituximab dans le traitement des SNLGM et HSFP chez l'adulte . 38 Tableau III : Etude des patients traités par rituximab par voie intraveineuse . 39 Tableau IV : Etude des patients traités par rituximab par voie sous cutanée . 40 Figure 1 Taux de rémission complète après traitement par RTX IV . 42 1a. Etudes prospectives . 42 1b : Etudes rétrospectives avec cases reports . 43 1c : Etudes rétrospectives sans cases reports . 43 Figure 2 : Taux de rechute après traitement par RTX IV . 44 2a. Etudes prospectives . 44 2b Etudes rétrospectives avec case report . 45 2c Etudes rétrospectives hors case report . 45 Figure 3 : Délai avant rechute . 46 3a : Comparaison RTX IV dans études prospectives, rétrospectives et RTX SC . 46 3b Comparaison RTX IV et RTX SC. 46 3c Comparaison RTX IV patients clermontois et RTX SC . 47 REFERENCES . 48 SERMENT D'HIPPOCRATE . 53 13 LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES TABLEAUX Tableau I a : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études prospectives de la méta-analyse Tableau I b : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études rétrospectives de la méta-analyse Tableau I c : Caractéristiques, résultats et évaluation de la qualité des cases reports Tableau II : Efficacité du traitement par rituximab dans le traitement des SNLGM et HSFP chez l'adulte Tableau III : Etude des patients traités par rituximab par voie intraveineuse Tableau IV : Etude des patients traités par rituximab par voie sous cutanée FIGURES Figure 1 Taux de rémission complète après traitement par RTX IV 1a. Etudes prospectives 1b Etudes rétrospectives avec case report 1c Etudes rétrospectives hors case report Figure 2 : Taux de rechute après traitement par RTX IV 2a. Etudes prospectives 2b Etudes rétrospectives avec case report 2c Etudes rétrospectives hors case report Figure 3 : Délai avant rechute 3a : Comparaison RTX IV dans études prospectives, rétrospectives et RTX SC 3b Comparaison RTX IV et RTX SC. 3c Comparaison RTX IV patients clermontois et RTX SC 14 LISTE DES ABREVIATIONS ASM : sphingomyélinase acide CKD EPI : chronic kidney disease epidemiology collaboration Ciclo : ciclosporine CYC : cyclophosphamide DFG : débit de filtration glomérulaire HSFP : hyalinose segmentaire et focale primitive ICN : inhibiteurs de calcineurines IV : intraveineux MDRD : modification of diet in renal disease MMF : mycophénolate mofetil SC : sous cutané SNI : syndrome néphrotique idiopathique SNLGM : syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes RC : rémission complète RP : rémission partielle RTX : rituximab VIH : virus immunodéficience acquise VHB : virus hépatite B VHC : virus hépatite C SMPDL3b : protéine sphingomyéline phosphodiestérase acide like 3b TTT : traitement 15 INTRODUCTION Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) représente 25 à 30% des néphropathies glomérulaires de l'adulte et comprend principalement deux entités : le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM) et la hyalinose segmentaire et focale primitive (HSFP). 1 Les mécanismes physiopathologiques du SNI sont incomplètement élucidés, mais il est admis qu'il existe une hyperperméabilité de la barrière de filtration glomérulaire avec une altération podocytaire qui peut être d'origine génétique ou dysimmunitaire. 2 3 Les hypothèses pathogéniques explicatives de l'origine dysimmunitaire sont une dysfonction des lymphocytes T 4, 5 mais également des lymphocytes B 6, 7 et l'existence d'un facteur de perméabilité circulant. 8 Le traitement de première intention du SNI chez l'adulte est la corticothérapie par voie orale. 9 Environ 80 % des patients avec SNLGM et 50 % des patients avec HSFP sont corticosensibles. 1 Toutefois il existe un risque de rechute dans les deux tiers des cas lors de la décroissance ou de l'arrêt des corticoïdes. 1 Dans ces situations ou en cas de contre-indication ou d'intolérance aux corticoïdes, il est possible d'utiliser en seconde intention un traitement immunosuppresseur parmi les inhibiteurs de calcineurine (ICN), le cyclophosphamide (CYC), ou le mycophénolate mofetil (MMF). 9 Environ 15 % des patients avec SNLGM et 50% des patients avec HSFP sont corticorésistants. 1 Dans cette situation, des traitements de fond immunosuppresseurs (ICN, CYP ou MMF) permettent parfois d'obtenir une rémission qu'elle soit complète (RC) ou partielle (RP). L'inefficacité des traitements immunosuppresseurs doit faire suspecter une étiologie génétique. 9 Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre les CD20 qui permet la déplétion des lymphocytes B. 10 Son efficacité a été initialement montrée dans le traitement des hémopathies lymphoïdes puis dans le traitement de 16 certaines maladies de système avec une bonne tolérance et peu d'effets indésirables. 11, 12, 13, 14. Des études prospectives contrôlées randomisées ont montré l'efficacité du RTX chez l'enfant dans le traitement des SNI corticodépendants ou avec rechute fréquente. 15, 16, 17, 18 Son utilisation a également été rapportée dans les SNI pédiatriques en cas de cortico-résistance et dans les SNI de l'adulte. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 Toutefois, il n'existe pas d étude prospective contrôlée randomisée permettant de définir la place du RTX dans l'arsenal thérapeutique du SNI de l'adulte. L'utilisation du rituximab par voie sous-cutanée (SC) a été étudiée en hématologie dans le traitement des lymphomes B folliculaires et des lymphomes diffus à grandes cellules B. Le RTX par voie SC semble aussi efficace avec un temps d'administration réduit et une meilleure satisfaction du patient. 27, 28, 29 Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du RTX par voie SC dans le traitement des SNI. L'objectif de notre étude pilote était d'évaluer l'efficacité du traitement par RTX par voie SC dans le traitement du SNI chez 15 patients adultes. Afin de comparer les données d'efficacité des patients traités par voie SC à ceux traités par voie IV, nous avons au préalable conduit une méta-analyse pour préciser l'efficacité du traitement par RTX par voie IV dans les SNI de l'adulte. 17 MATERIELS ET METHODES Méta-analyse Nous avons réalisé une méta-analyse afin de définir le taux de rémission complète, le taux de rechute et le délai avant rechute après un traitement par RTX par voie IV dans le traitement du SNLGM et de la HSFP de l'adulte. a) Critères d'inclusion des études Etaient éligibles les essais contrôlés randomisés, les études observationnelles et les case report évaluant l'efficacité du RTX par voie IV dans le traitement des SNLGM ou des HSFP chez l'adulte. Neuf études ont été publiées par l'équipe de Tokyo Women's Medical University. Il ne nous a pas été pas possible d'évaluer si des patients étaient inclus de manière redondante dans ces études. Nous avons donc réalisé une analyse de sensibilité en excluant ces 9 études afin de vérifier l'absence de biais sur les résultats. b) Critère d'inclusion des patients Nous avons inclus les patients de plus de 18 ans présentant un SNLGM ou une HSFP traités par RTX par voie IV dans les données de la littérature et au sein du service de Néphrologie de Clermont-Ferrand de juin 2011 à juillet 2019. Ont été exclus les patients de moins de 18 ans et/ou présentant une cause secondaire au syndrome néphrotique. c) Critères de jugement Le critère de jugement principal était le taux de rémission complète. Les critères de jugements secondaires étaient le taux de rechute, le délai avant rechute et la possibilité de sevrage des corticoïdes associés. d) Définitions 9 La rémission complète était définie par une réduction de la protéinurie 18 associée à une créatinine plasmatique normale et une albumine >35g/l. 9 La rémission partielle était définie par la réduction de la protéinurie de 0, 3 à 3, 5g/jour ou une baisse de la protéinurie de plus de 50% associée à une créatinine plasmatique stable (changement de 9 La corticodépendance était définie par la présence de deux rechutes pendant la décroissance ou dans les 2 semaines après la fin de la corticothérapie. 9 La corticorésistance était définie par la persistance d'une protéinurie malgré une corticothérapie de 1mg/kg/jour pendant plus de 4 mois. 9 La rechute était définie par une réapparition ou par une augmentation de plus de 25% de la protéinurie après obtention d'une rémission. 1 e) Stratégie de recherche des articles dans la littérature Nous avons réalisé une recherche exhaustive de l'ensemble des articles de la littérature publiés sur les bases de données PubMed, Cochrane, Central, Embase, Google Scholar et Science Direct de décembre 2006 à mars 2019 à partir des mots clés suivants : Rituximab , anti CD20 anticorps associé à syndrome néphrotique idiopathique , hyalinose segmentaire et focale , lésions glomérulaires minimes et adulte . Nous avons limité notre recherche aux articles rédigés en anglais et français. Le type d'étude nétait pas discriminant. Nous n'avons pas imposé de limite concernant l'origine ethnique. Une recherche manuelle complémentaire a été conduite afin d'identifier des articles qui auraient pu être omis par la recherche informatique. Alba Atenza et Mathilde Tamain ont mené le processus de recherche, collecté les abstracts et évalué indépendamment l'éligibilité des articles à la méta-analyse selon les critères d'inclusion et ont extrait les données suivantes : caractéristiques de l'étude (nom de famille du premier auteur, année de publication), schéma de l'étude, 19 caractéristiques des participants (critères d'éligibilité, données cliniques et biologiques soit l'âge, le sexe, la maladie rénale initiale, les antécédents de prise d'immunosuppresseurs et de corticoïdes, le statut corticodépendant ou résistant, le schéma d'administration du RTX, la protéinurie initiale), indicateurs de résultat (rémission complète ou partielle, rechute, délai avant rechute, possibilité ou non d'arrêt des corticoïdes et des traitements immunosuppresseurs et si oui, délai avant leur arrêt) et de suivi ( le nombre de perdu de vue, la durée de suivi) . f) Evaluation de la qualité des études : Il n'existe pas d'échelle appropriée pour évaluer la qualité des études observationnelles à un groupe. 30 Nous avons détaillé dans les tableaux Ia et Ib le niveau de preuve des études selon l'annexe B de SIGN 50 (Scottish Intercollegiate Guidlines Network) 30 L'échelle de David J Pierson31 a été utilisée pour l'évaluation de la qualité des cases reports à partir de 5 items (documentation, unicité, valeur pédagogique, objectivité, interprétation) ; permettant de donner un score de 0 (qualité médiocre) à 10 ( très bonne qualité). (Tableau II) Patients traités par RTX au sein du service de Néphrologie du CHU de Clermont-Ferrand L'objectif de notre étude était d'évaluer l'efficacité du traitement par RTX par voie SC dans le traitement du SNLGM et de la HSFP chez l'adulte. Nous avons comparé les données d'efficacité du traitement par RTX par voie SC à celles du traitement par RTX par voie IV préalablement définies par notre méta-analyse. 20 a) Critères d'inclusion Ont été inclus les patients de plus de 18 ans traités par du RTX pour une première poussée ou une rechute d'un SNLGM ou HSFP au sein du service de néphrologie du CHU de Clermont-Ferrand de juin 2011 à juillet 2019. Ont été exclus les patients présentant des infections systémiques ou une cause secondaire au syndrome néphrotiques : sérologies VIH, VHB, VHC positives, maladies systémiques, néoplasies ou hémopathies associées. Les patients traités pour une récurrence du syndrome néphrotique après transplantation rénale ont été également exclus. Cette étude a été approuvée par le comité de recherche éthique ( Comité de protection des Personnes Sud-Est VI ) Deux groupes ont été réalisés : le groupe des patients traités par RTX par voie IV dont les données ont été intégrées à la méta-analyse et le groupe des patients traités par RTX par voie SC. b) Critères de jugement Le critère de jugement principal était le taux de rémission complète. Les critères de jugements secondaires étaient le taux de rechute, le délai avant rechute et la possibilité de sevrage des corticoïdes associés. c) Modalités d'administration du traitement Le choix de la voie d'administration IV ou SC était au libre choix du néphrologue en charge du patient. - RTX par voie IV Le schéma d'administration (posologie et fréquence) était au libre choix du néphrologue en charge du patient. Afin de minimiser les réactions liées à l'injection, la perfusion IV était précédée par : cetirizine 10mg, méthylprednisolone 60 mg et 1 21 gramme de paracétamol. En cas de première injection, le débit initial était de 50ml/heure puis augmenté de 50ml toutes les demi-heures jusqu'à 400ml/heure. Pour les perfusions suivantes, le débit initial était débuté à 100ml/h puis augmenté de 100ml toutes les demi-heures jusqu'à 400ml/heure. En cas de réaction allergique non grave, la perfusion était suspendue jusqu'à disparition des symptômes puis reprise à un débit plus faible. En cas de réaction allergique grave, la perfusion était interrompue. - RTX par voie SC Le choix de l'administration SC était laissé au choix du patient après information. Les patients n'ayant jamais reçu de traitement par RTX auparavant recevaient initialement une injection de RTX par voie IB à la posologie de 375mg/m2. Puis les injections suivantes se faisaient par voie SC au niveau de l'abdomen à la posologie de 1400 mg. Le nombre d'injections était guidé par l'efficacité du traitement et le taux de CD19/CD20 (réinjection si >10/l avec un maximum de 3 injections). Chaque injection était espacée de 10 jours. d) Données recueillies - Données cliniques : L'âge du patient au moment du diagnostic, l'âge au moment du traitement par rituximab, le sexe, le type de pathologie SNLGM ou HSFP, la surface corporelle, les résultats anatomopathologiques, le bilan étiologique initial, les traitements immunosuppresseurs antérieurs ou associés, l'utilisation antérieure du RTX par voie IV et son schéma d'administration, le nombre de rechutes antérieures, le délai depuis la dernière rechute, le statut cortico sensible ou cortico résistant, la nécessité d'une épuration extrarénale, la présence d'une insuffisance rénale aigue, la présence de corticoïde et/ou de traitement immunosuppresseurs associés et leur délai de sevrage, 22 ont été recueillis. - Données biologiques : La protéinurie (g/24h ou en g/g de créatininurie), la créatinine plasmatique (mol/l) associée à une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) par chronic kidney disease epidemiology collaboration (CKD EPI)32 ou Modification of Diet in Renal Disease 4 (MDRD4)33 (ml/min/1, 73m2), l'albuminémie (g/l) ont été recueillies au moment du traitement par RTX (M0), puis à M1, M3, M9 et M12. Les taux de CD19 et CD20 plasmatiques (/l) étaient recueillis si 3 semaines après la première injection de RTX (M0) puis à M1, M3, M6, M9 et M12 pour les patients traités par voie SC. La concentration plasmatique de RTX (g/ml), la présence ou non d'anticorps anti-RTX (ng/ml) étaient également recueillis au moment du traitement par RTX (M0) puis à M1, M3, M6, M9 et M12. Analyse statistique L'analyse statistique a été effectuée avec le logiciel Stata (version 13, StataCorp, College Station, USA). Les caractéristiques de chacune des études considérées dans le cadre de cette méta-analyse ont été résumées et présentées sous la forme de moyennes écart-type et nombre (%). Des modèles à effets aléatoires (approche de DerSimonian et Laird) ont été considérés afin d'estimer le taux de rémission et le taux de rechute, et les intervalles de confiance à 95%, dans un contexte de méta-analyse de données non individuelles. L'hétérogénéité statistique entre les essais a été évaluée par l'examen des forest plot, des intervalles de confiance et du test d'hétérogénéité reposant sur le critère le plus couramment utilisé pour mesurer l'importance de l'hétérogénéité entre les études à savoir la statistique I. La valeur de 23 I est comprise entre 0 % et 100 % et est généralement considérée comme suit : faible si I %, modeste si 25 % et I % et élevée si 50%. Des analyses de sensibilité ont été proposées pour étudier les estimations des taux de rémission et de rechute, en retirant des études au regard de leur qualité méthodologique (notamment si un doute existait quant à l'utilisation des mêmes patients pour différents articles). Dans un second temps, une méta-analyse de données individuelles a été réalisée pour étudier la survenue de rechute, considérée comme une donnée censurée. Lorsque les données n'étaient pas disponibles, les auteurs ont été contactés ou une estimation a été proposée, au regard des informations renseignées dans les articles. L'estimation a considérée l'approche de Kaplan-Meier, et le modèle marginal de Cox a été mis en œuvre pour effectuer les analyses comparatives (IV vs. SC, en considérant le type d'étude : prospective ou rétrospective) prenant en compte l'effet aléatoire étude. Quand approprié, la correction du risque d'erreur de 1ère espèce de Sidak a été appliquée afin de prendre en compte les comparaisons multiples. RESULTATS Méta-analyse a) Caractéristiques des études (Tableaux Ia, Ib et Ic) Nous avons identifié 37 études : 11 études observationnelles prospectives, 12 études observationnelles rétrospectives et 14 cases reports. Neuf études avaient été publiées par la même équipe (Tokyo Women's Medical University) et des redondances de patient ne pouvaient être exclues. Nous avons donc réalisé une analyse de sensibilité en excluant ces 9 études afin de vérifier l'absence de biais sur les résultats. Les caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études prospectives sont présentés dans le Tableau Ia, des études rétrospectives dans le Tableau Ib et les 24 caractéristiques, résultats et l'évaluation de la qualité des case report sont présentés dans le tableau Ic. b) Caractéristiques des patients (Tableau III) Au total, 444 patients ont été inclus : 286 hommes (68%), 134 femmes (32%) et 24 dont le sexe n'était pas précisé. Trois cent soixante-quinze patients (84%) étaient atteints de SNLGM et 69 patients (16%) d'HSFP. Trois cent soixante-cinq patients (82%) étaient cortico sensibles, 43 patients (18%) était cortico résistants, et la réponse aux corticoïdes n'était pas connue chez 36 patients. c) Rémission complète (Tableau II ; Figures 1a, 1b, 1c) Quatre-vingt-quatre pour cent des patients ont obtenu une rémission complète après le traitement par RTX dans les études prospectives (95% CI [0, 64-0, 97] ; I2 0, 88) (Fig. 1a), 88% dans les études rétrospectives comprenant les cases reports (95% CI [0, 73-0, 99] ; I2 0, 72) (Fig. 1b), et 79% dans les études rétrospectives hors cases report (95% CI [0, 71-0, 86] ; I2 0, 26) (Fig. 1c). L'analyse de sensibilité excluant les études de l'équipe Tokyo Women's Medical University, a retrouvé dans les études prospectives et rétrospectives incluant les cases reports une rémission complète respectivement chez 70% (95% CI [0, 41-0, 93]) et 85% (95% CI [0, 69-0, 96]) des patients. Plus le nombre de patients atteints d'HSF était important dans les études moins le taux de rémission complète était haut, quel que soit le statut cortico-dépendant ou résistant. (p 0, 035 dans les études prospectives, p 0, 091 dans les études rétrospectives) d) Rechute (Tableau II ; Figures 2 et 3a) Vingt-cinq pour cent des patients ont rechuté dans les études prospectives (95% CI [0, 17-0, 33] ; I2 0, 12) (Fig. 2a), 25% dans les études rétrospectives 25 comprenant les cases reports (95% CI [0, 13-0, 38] ; I2 0, 31) (Fig. 2b), et 31% dans les études rétrospectives hors case report (95% CI [0, 21-0, 41] ; I2 0, 5) (Fig. 2c). L'analyse de sensibilité excluant les études de l'équipe Tokyo Women's Medical University, a retrouvé dans les études prospectives et rétrospectives incluant les cases reports une rechute respectivement chez 32 % (95% CI [0, 20-0, 45]) et 26% (95% CI [0, 14-0, 39]) des patients. Concernant les patients ayant rechuté, le délai médian avant rechute était de 12 mois [7 ; 19], dans les études prospectives et de 12. 8 mois dans les études rétrospectives [8, 5 ; 22]. (Fig. 3a) e) Traitement concomitant par corticoïdes Dans les études prospectives, 196 patients sur 207 (94, 6%) avaient une corticothérapie concomitante initiale, stoppée lors du suivi chez 76, 5% des patients. Dans les études rétrospectives, 212 patients sur 262 (81%) avaient une corticothérapie concomitante initiale stoppée lors du suivi chez 65% des patients. Les données quant à l'arrêt ou non de la corticothérapie étant manquantes pour 8 patients. Etude rétrospective de l'utilisation du RTX par voie IV dans notre centre (Tableaux II et III) a) Caractéristiques des patients (Tableau II et III) Vingt-six patients (8 femmes et 18 hommes) ont été traités par RTX par voie IV. L'âge médian lors de l'injection de RTX était de 49 ans [22 ; 56]. Le suivi médian était de 29. 5 mois [10 ; 49]. Dix-sept patients (65%) étaient atteints de SNLGM et 9 (35%) d'HSFP. Dix-huit patients étaient corticosensibles (69%), 4 étaient cortico résistants (15, 5%) et pour 4 patients la réponse à la corticothérapie n'était pas connue. 26 La créatinine plasmatique médiane initiale était 92. 15mol/l [68, 3 ; 126] et le DFG estimé médian initial était 78. 55 ml/min/1. 73m2 [52 ; 90]. La protéinurie médiane initiale au moment de l'injection de était de 3, 19 g/g [0, 08 ; 5, 18]. Les données individuelles (caractéristiques des patients, schéma d'administration du RTX, efficacité du traitement) sont présentées dans le tableau III. b) Rémission complète (Tableau III) Soixante-treize pour cent des patients ont obtenu une rémission complète après traitement par RTX IV (95% CI [0, 54 0, 86]). c) Rechute (Tableau III, Figure 3c) Trente pour cent des patients ont présenté une rechute (95% CI [0, 16-0, 51]). , dans un délai médian de 16 mois [15 ; 21]. (Fig. 3c) d) Traitement concomitant Vingt patients (76, 9%) avaient une corticothérapie concomitante initiale. Elle a pu être arrêtée chez 19 patients (95%) après une durée moyenne de 71, 3 jours. Onze patients (42%) avaient initialement un traitement immunosuppresseur associé autre que corticoïdes : ciclosporine (9 patients), tacrolimus (1 patient) et MMF (1 patient). Dix patients (90, 9%) ont pu l'arrêter. 27 Etude rétrospective de l'utilisation du RTX par voie SC dans notre centre : (Tableaux II et IV) a) Caractéristiques des patients (Tableaux II et IV) Quinze patients (5 femmes et 10 hommes) ont reçu un traitement par du RTX par voie SC. Le suivi médian était de 23 mois [18 ; 33]. L'âge médian lors de l'injection de RTX était de 38 ans [23 ; 61]. Douze patients (80%) étaient atteints de SNLGM et 3 patients (20%) d'HSFP. Dix patients (66%) étaient corticosensibles, 4 patients (26%) étaient cortico résistants et la réponse à la corticothérapie n'était pas connue chez 1 patient. La créatinine plasmatique médiane initiale était 79mol/l [67 ; 96. 1] et le DFG estimé médian initial était 101ml/min/m2 [67, 8 ; 125]. La protéinurie médiane initiale était de 2. 81 g/g [2, 03 ; 7. 33]. Un seul patient a été traité pour une première poussée de la maladie. Les quatorze autres patients avaient déjà rechuté antérieurement, sept d'entre eux (46, 6%) avaient été traités par du RTX par voie IV. Les patients avaient une moyenne de 7, 21 rechutes antérieures (1 à 21 rechutes). Le délai médian depuis la dernière rechute était de 23 mois [13 ; 29]. En moyenne les patients ont reçu 2483 mg (1950 à 4200mg) de RTX cumulé (IV et SC). Deux patients ont développé des anticorps anti-RTX à M9 après l'injection de RTX par voie SC. Un de ces deux patients a rechuté précocement à M9 mais une nouvelle cure de RTX par voie SC a permis d'obtenir une rémission maintenue de plus de 12 mois. b) Rémission complète (Tableau II) Quatre-vingt-six pour cent des patients ont obtenu une rémission complète après le traitement par RTX par voie SC (95% CI [0, 59-0, 98]). Deux patients étaient 28 non répondeurs : un patient atteint d'HSFP corticorésistante et un autre de SNLGM corticorésistante. c) Rechute (Tableau II, Fig 3c) Cinq patients (38%) ont présenté une rechute (95% CI [0, 13 ; 0, 68]) dans un délai médian de 12 mois [9 ; 12]. (Fig. 3c) Parmi ces 5 patients, 3 avaient été traités antérieurement par du RTX par voie IV. Le délai avant rechute après le traitement par RTX par voie SC était de 12 mois pour le premier patient contre 15 mois après un traitement par RTX par voie IV, 9 mois pour le second patient contre 24 mois après un traitement par RTX par voie IV, 21 mois pour le troisième patient contre 44 mois après un traitement par RTX par voie IV. Le second patient a rechuté à nouveau 6 mois après une nouvelle cure de RTX IV. Un patient traité pour la première fois par RTX a rechuté 9 mois après l'injection de RTX par voie SC, mais a obtenu une rémission complète sans rechute à la fin du suivi de 24 mois après une nouvelle cure de RTX par voie SC. d) Déplétion CD19/CD20 (tableau IV) Les 15 patients ont eu une déplétion des CD19 et CD20 ( après le traitement par RTX par voie SC. Chez 6 patients cette déplétion a été obtenue après une injection de RTX par voie IV suivie d'une injection de RTX par voie SC (patients 2, 4, 8, 9, 13 et 15). Chez 2 patients cette déplétion a été obtenue après une injection de RTX par voie IV suivie de deux injections de RTX par voie SC (patients 3 et 12). Chez 4 patients cette déplétion a été obtenue après deux injections de RTX par voie SC (patients 1, 5, 6 et 7). Chez 2 patients cette déplétion a été obtenue après une seule injection de RTX par voie SC (patients 10 et 14). Chez 1 patients, la déplétion en CD19 et CD20 a été obtenu après trois injections (patient 11). Chez les patients ayant rechuté lors du suivi, les CD19 et CD20 étaient à nouveau détectables (>10/l) au 29 moment de la rechute. e) Traitement concomitant Huit patients (53%) avaient une corticothérapie concomitante initiale. Celle-ci a pu être stoppée chez tous les patients dans un délai moyen de 141 jours (14 à 365 jours). Trois patients avaient un traitement immunosuppresseur par inhibiteur des anticalcineurines initialement, associé à une corticothérapie chez deux patients et seul chez 1 patient. Celui-ci a pu être stoppé chez tous les patients lors du suivi. DISCUSION Notre méta-analyse a mis en évidence une bonne efficacité du traitement par RTX par voie IV dans le traitement des SNLGM et des HSFP de l'adulte. Le RTX permet une déplétion des lymphocytes B via trois mécanismes : cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps, cytotoxicité dépendante du complément et induction de l'apoptose. 10 Il a été également démontré qu'il se lie à la protéine sphingomyéline phosphodiestérase acide like 3b (SMPDL3b) dans les podocytes glomérulaires et régule l'activité de la sphingomyélinase acide (ASM), stabilisant le cytosquelette d'actine et empêchant l'apoptose des podocytes. 34, 35 Ces mécanismes d'action justifient ainsi son utilisation dans le traitement des glomérulopathies avec une origine dysimmunitaire. Si aucun essai prospectif contrôlé randomisé n'a évalué l'efficacité du traitement par RTX dans le traitement du SNI chez l'adulte, plusieurs études non contrôlées rétrospectives, et prospectives ont montré son efficacité dans le traitement des SNLGM et dans une moindre mesure dans la HSFP de l'adulte. 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 Dans les recommandations françaises de l'adulte de novembre 2014 et dans les 30 révisions des recommandations internationales (KDIGO : Kidney Disease : Improving Global Outcomes), le RTX est recommandé dans les SNLGM corticodépendants de l'adulte au même titre que les ICN, le CYC, et le MMF ; et son utilisation est citée dans le traitement de la HSFP. 36, 37 L'utilisation du RTX dans les SNI a été étudiée de manière plus approfondie en pédiatrie, o son efficacité a été rapportée dans le traitement des SNI corticodépendants ou avec rechute fréquente en permettant une épargne des corticoïdes dans des essais contrôlés randomisés. 15, 16, 17, 18 Son utilisation a également été rapportée dans les cas de SNI avec cortico-résistance de l'enfant. 19, 38 Les recommandations françaises pédiatriques d'avril 2016 proposent l'utilisation précoce du RTX dans les SNI corticodépendant de l'enfant. 39 Le traitement par RTX peut favoriser le sevrage de la corticothérapie et/ou des traitements immunosuppresseurs associés, qui ont pu être stoppés dans la majorité des cas après l'injection de RTX. Ceci est intéressant car le taux élevé de rechute dans le SNI implique une prise prolongée et répétée de corticoïdes et de traitements immunosuppresseurs à l'origine de multiples effets secondaires (retard de croissance, diabète, développement de cancer, ostéoporose, gonadotoxicité, néphrotoxicité des ICN). 40, 41 Le traitement par RTX semble toutefois moins efficace chez les patients atteints d'HSFP. Ceci est cohérent avec les données de la littérature et peut-être expliqué par l'existence de HSFP d'origine génétique ou secondaire inclus dans ces études et ne répondent pas aux traitements immunosuppresseurs. 42, 43 Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté suite à l'utilisation du RTX dans notre étude. Les effets indésirables du RTX rapportés sont des en rapport avec un relargage cytokinique (fièvre, asthénie, céphalée, nausées), une hypogammaglobulinémie et plus rarement des complications infectieuses (réactivation 31 du virus de l'hépatite B, pneumocystoses et LEMP à JC virus. ). 44, 45, 46, 47, 48 Les limites de notre méta-analyse sont la qualité des études incluses qui étaient pour la plupart des études observationnelles, une hétérogénéité des indications et des modalités de traitement ainsi que la présence de données manquantes. En effet certains patients étaient inclus en rémission, d'autres en rechute. De plus la réponse à la corticothérapie n'était pas toujours précisée. Le taux de rechute a pu être sous- estimé par une durée de suivi insuffisante dans certaines études. Qui plus est, 9 études de la même équipe ont été inclus dans la méta-analyse avec potentiellement la présence de patient doublons. Cependant, une analyse de sensibilité a été réalisée et n'a pas trouvé de différence significative dans le taux de rémission, et de rechute et le délai avant rechute en excluant ces études de l'analyse. Notre étude est la première à avoir étudié l'efficacité du RTX par voie SC dans le traitement des SNLGM et des HSFP chez l'adulte. Le RTX par voie SC semble aussi efficace que le RTX par voie IV avec un taux de rémission complète, un taux de rechute et un délai médian avant rechute équivalents. Seulement 2 patients n'ont pas répondu au traitement par RTX par voie SC. L'origine dysimmunitaire du SNI peut être discutée chez ces patients : le premier présentait une HSF cortico-résistante et le deuxième une SNLGM cortico-résistante mais avec une ponction biopsie rénale non contributive par manque de matériel. Cette efficacité équivalente du RTX par voie SC a été préalablement mise en évidence en hématologie dans le traitement des lymphomes B folliculaires et des lymphomes diffus à grand cellules. 28 La voie SC permettait d'obtenir des concentrations sériques du RTX équivalentes à la voie IV. 27 Le RTX par voie SC a permis d'obtenir une déplétion satisfaisante des CD19 et CD20 avec de 1 à 3 injections selon les patients. Le monitorage des CD19 et CD20 32 peut-être utile dans la décision de réinjection de RTX afin d'optimiser son efficacité. 49, 26, 50 Le traitement par RTX par voie SC a été très bien toléré dans notre étude. Ceci a également été constaté en hématologie avec un taux d'effets secondaires équivalent à la voie IV. 28 Deux patients ont développé des anticorps anti-rituximab mais n'ayant pas entravé l'efficacité du traitement par RTX. La satisfaction du patient semble meilleure pour cette voie d'administration d'après une étude en cours de réalisation par les pharmaciens de notre centre, comme ceci a été également rapporté en hématologie. 29 Elle apporte un net gain de temps puisqu'il s'administre en 4 à 5 min seulement. En outre, cette voie d'administration peut s'avérer intéressante lorsqu'il existe des problématiques d'accès vasculaires ce qui est fréquent en néphrologie. Les limites de notre étude étaient l'effectif restreint avec des indications de traitement hétérogènes : SNLGM ou HSFP, corticosensible ou corticoresistant, première poussée ou rechute. De plus, certains patients n'ont pas été traités exclusivement par voie SC puisque nous avons suivi le protocole réalisé en hématologie qui préconise une première injection par voie IV afin de tester la tolérance. Néanmoins nous disposions de nombreuses données avec un suivi prolongé. 33 CONCLUSION Le RTX est un traitement intéressant dans les SNI de l'adulte puisqu'il induit dans une grande majorité des cas une rémission complète prolongée, et peut ainsi favoriser une épargne des corticoïdes et des traitements immunosuppresseurs notamment des anti-calcineurines. Son utilisation est sûre avec peu d'effets secondaires rapportés. Son administration par voie SC semble être une alternative efficace et bien tolérée à la voie IV, avec l'avantage d'être plus simple de réalisation. 34 Tableau I a : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études prospectives de la méta-analyse Etudes prospectives Nb de patients Age médian Protéinurie initiale (Mois) médiane (g/g) Rémission complète n (%) Rechute Suivi médian Niveau n (%) (Mois) de preuve H. Sugiura et al, 201123 E. Hoxha et al, 201150 T. Takei et al, 201251 T. Kisner et al, 201252 A. Bruchfeld et al, 201421 Y. Iwabuchi et al, 201424 Y. Miyabe et al, 201553 E. Papakrivopoulou et al, 201625 D. Roccatello et al, 201743 H. Ren et al, 201754 R. Ramachandran et al, 201955 14 6 25 5 16 25 54 15 8 15 24 26, 5 [24 ; 38] 3, 3, 4(0, 1-10, 3) 9 (64) 1 (7) 6 [6 ; 6] 22, 5 [20 ; 32] 2, 83 [1, 48 ; 7, 29] 5 (83) 3 (50) 17. 5 [12 ; 21] 26 [20 ; 39] 2, 53, 5 25(100) 4 (16) 12 [12 ; 12] 47 [32 ; 50] 3, 25 [1, 292 ; 4, 297] 2 (40) 2 (40) 8 [3 ; 22] 36 [28 ; 49] 3. 092 [1, 0075 ; 7. 805] 13 (81) 7 (43) 43. 5 [16, 5 ; 57. 5] 25[21 ; 36] 0 [0. 12 ; 3. 53] 25 (100) 8 (32) 41 [39 ; 46] 28, 2 /-10, 4 1, 0, 3 54 (100) 12 (22) 24 27 (18-46) 0, 043 0, 0237 15 (100) 5 (33) 20 [17 ; 31] 61. 5 [51 ; 70. 5] 3, 9 [3, 7 ; 7] 0 (0) 0 (0) 29, 8, 8(24-42) 25 (16-54) 1, 567 (0, 048-5, 758) 13 (86) 2 (13) 8 (3-36) 24, 29 /-9, 10(17- 0, 23 [0, 23 ; 0, 23] 18 (75) 8 (33) 30, 589, 24 48) 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 35 Tableau I b : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études rétrospectives de la méta analyse Nb de patie nts 8 11 17 41 13 10 Etudes rétrospectives G. Fernandez-Fresnedo et al, 200956 W. Y. Kong et al, 201157 H. Munyentwali et al, 201320 J. Guitard et al, 201458 C. King et al, 201659 L. C. Brown et al, 201722 I. DaSilva et al, 201760 R. Fenoglio et al, 201861 T. Katsuno et al, 201862 I. R. Rao et al, 201749 Y. Iwabuchi et al, 201863 F. B. Cortazar et al, 201826 Age médian Protéinurie initiale (Mois) médiane (g/g) Rémission complète n (%) Rechute Suivi médian Niveau n (%) (Mois) de preuve 26 [19, 5 ; 42. 5] 12, 8 [10, 9 ; 16, 25] 0 (0) 0 (0) 14, 5 [12 ; 21] 36 [25 ; 56] nd 7 (63) 3 (27) 19 [13 ; 44] 23 [19 ; 33] 0, 84 [0, 10 ; 2, 78] 17 (100) 6(35) 22, 5 [19, 1 ; 34. 5] 26 (15-83) 1, 3(0-23) 32 (78) 18 (56) 44(6-82) 23 (19-83) 0, 585 (0-3, 81) 12 (92) 7 (53) 20 (6-85) 53. 5 [25 ; 63] 6, 455 [3, 67 ; 8, 28] 9 (90) 2 (20) 39, 5 [32 ; 46] 26 2519 (1, 3-67) 0, 769 [0, 037 ; 2, 714] 21 (80) 4 (15) 149 6 8 5 51 20 63, 5 [59 ; 72] 7, 6 [5, 5 ; 22] 5 (83) 0 (0) 21[9 ; 34] 43 [30 ; 49. 5] 0, 95 [0, 15 ; 0, 415] 8 (100) 3 (37) 13, 9 [11, 65 ; 19, 95] 34 [20 ; 35] 3, 62 [3, 6 ; 4] 5 (100) 1(20) 18 [8 ; 18] 30, 69, 9 0, 09 (0-0, 78) 51 (100) nd 24 53. 5[37 ; 63] 8, 7[5, 3 ; 15, 65] 12 (60) 4(20) 35[26, 5 ; 57. 5] 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 36 Tableau I c : Caractéristiques, résultats et évaluation de la qualité des cases reports Etudes H. Francois et al, 200764 J. M. Hofstra et al, 200765 T. Yang et al, 200866 Y. Sawara et al, 200967 N. Kurosu et al, 200968 A. Beco et al, 200969 A. Ochi et al, 201170 N. Amemyiya et al, 201171 A. Kronbichler et al, 201272 M. Marasà et al, 201473 I. M. Rood et al, 201574 R. Ramachandran et al, 201375 G. W. Leng et al, 201876 M. Yamazaki et al, 201977 Abréviations : N : non, O : oui Nb de patients Age médian Protéinurie initiale (Mois) (g/g) Rémission complète (Oui, non) Rechute (Oui, Suivi médian Qualité non) (Mois) des études 1 1 1 1 1 1 4 1 5 1 1 1 1 1 22 20 40 23 23 19 10 5, 22 15 4 0, 17 O N O O O O N N N N N N 28 4 12 12 12 12 25, 5 [23 ; 26, 5] 8, 15 [5, 05 ; 11, 4] O : 2/4 O : 2/4 21, 5 [10, 5 ; 31, 5] 27 O O 30 31 [26 ; 32] 0, 042 [0, 027 ; 6. 135] O : 5/5 O : 1/5 20 [20 ; 29] 22 65 19 21 41 4, 5 6 4 1, 5 0 O N N O O O O N O N 48 33 18 24 24 9 7 8 9 8 8 6 9 9 7 7 8 7 9 37 Tableau II : Efficacité du traitement par rituximab dans le traitement des SNLGM et HSFP chez l'adulte Nb de patient (n) SNLGM / HSFP, n (%) Corticodépendant / Corticorésistant, n (%) RTX IV méta analyse RTX IV étude RTX SC étude 444 375 (84%) / 69(15%) 365(82%) / 43(9%) 26 15 17(65%) / 9(34%) 19(73%) / 4(15%) 12(80%) / 3(20%) 10(66%) / 4(26%) Age médian (années) Protéinurie médiane initiale (g/g) Créatininémie médiane initiale (mol/l) Taux de RC nd nd nd 49 [22 ; 56] 3, 19 [0, 08 ; 5, 18]. 92. 15 [68, 3 ; 126] 38 [23 ; 61] 2. 81 [2, 03 ; 7. 33] 79 [67 ; 96. 1] Prospectives : 0, 84 Rétrospectives : 0, 88 0, 73 0, 86 0, 38 Taux de rechute Prospectives et rétrospectives : 0, 25 0, 30 Délai médian de rechute (mois) Patients avec CTC concomitante initiale n (%) Patients avec poursuite CTC après RTX, n (%) Prospectives : 12 [7 ; 19] Rétrospectives : 12. 8 [8, 5 ; 22] Prospectives : 196 (94, 68) Rétrospectives : 212 (81) Prospectives : 46 (22) Rétrospectives : 79 (30) 16 [15 ; 21] 12 [9 ; 12] 20 (77) 8 (53) 1 (4) 0 Abréviations : CTC : corticothérapie, RC : rémission complète, RTX : rituximab, SNLGM : syndrome néphrotique à lésions glomérulaire minimes, HSFP : hyalinose segmentaire et focale primitive 38 Tableau III : Etude des patients traités par rituximab par voie intraveineuse N patient Age / Sexe Pathologie Statut CTC Ttt associés initiaux Schéma RTX Dose cumulée mg Protéinurie initiale g/g Réponse Ttt Rechute Délai de rechute` (mois) Suivi (mois) associés en fin de suivi - - - - - CT 5mg ciclo 375mg/m2 x2 1gx2 1gr 375mg/m2 x2 CT40mg MMF CT20mg 1gx2 1gx2 CT20mg ciclo CT60mg 1grx2 1gr 1grx2 1grx2 0 9, 71 3, 6 19, 7 0 375mg/m2 x2 375mg/m2 x3 CS CS CS CS CS CS CS CS CR CR CR CS CS CT5mg ciclo CT80mg ciclo 0, 22 4, 82 4, 89 3, 42 11, 88 CT60mg CT30mg CT15mg CT80mg LGM LGM HSF LGM LGM LGM LGM HSF HSF HSF LGM HSF LGM HSF HSF HSF LGM LGM HSF LGM LGM LGM LGM LGM LGM LGM 18 / H 51 / F 91 / H 19 / H 36 / F 57 / H 48 / H 53 / H 56 / F 58 / F 22 / H 66 / H 51 / F 53 / H 66 / H 20 / H 47 / H 19 / H 50 / H 19 / F 62 / H 17 / H 33 / H 53 / F 22 / F 27 / H 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Abréviations ; F : féminin M : Masculin, SNLGM : syndrome néphrotique à lésions glomérulaire minimes, HSFP : hyalinose segmentaire et focale primitive. CS : corticosensible, CR : corticorésistant. RC : rémission complète. RP : rémission partielle. NR : non répondeur. O : oui, N : non. Ciclo : ciclosporine. RTX : rituximab, MMF : mycophenolate mofetil, Ttt : traitement 1200 2000 1000 1600 2000 1000 2000 2000 1300 1800 2000 2000 1200 1350 1000 1000 2000 1500 3000 1200 1800 2000 1200 1200 1200 1000 49 1 47 35 48 6 10 52 11 30 88 83 29 61 14 2 100 24 63 36 7 8 10 24 36 3 RC RC RC RC RC RC NR RP RC NR RC RP RC RC NR RC RC RP RP RC RC RC RC RC RC RC O N N N N N O N O O O N N O N O N N N N N N N CT75mg ciclo CT80mg ciclo CT2, 5mg ciclo 375mg/m2 x2 375mg/m2 x2 375mg/m2 x2 0, 2 5, 18 12, 5 4, 14 5, 41 3, 38 1, 9 0, 68 CS CS CR CS CS CS CS CS CS CS CT10mg ciclo CT50mg ciclo 375mg/m2 x2 375mg/m2 x2 375mg/m2 x2 375mg/m2 x2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 0, 08 1, 65 8 0, 08 0, 08 CT60mg Tacrolimus 375mg/m2 x2 375mg/m2x4 15 18 15 28 500mgx2 1gr 1grx2 CT60mg 1grx2 CT60mg CT5mg CT5mg 11 16 21 1gr 0 0 39 Tableau IV : Etude des patients traités par rituximab par voie sous cutanée N patient Age/Sexe Pathologie Statut CTC Ttt associés initiaux Schéma RTX Dose Protéinurie Réponse Ttt cumulée initiale mg g/g associés fin de suivi Rechute Délai de rechute Suivi (mois) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 22/ H 37 / H 55 / F 23/H 52 /H 30 / H 21 / F 38 /H 94 / F 67 / F 33 / H 47 / F 19 /H 73 / H 61 / H LGM LGM LGM LGM LGM LGM LGM LGM LGM HSF HSF HSF LGM LGM LGM CS CR CS CS CR CS CS CR CS CS CR - CS CS CS CT 60mg 1400mg SC x2 CT80mg ciclo 700mg IV 1400mg SC CT50mg CT80mg CT20mg 500mg IV 1400mg SC x2 600mg IV 1400mg SC 1400mg SC x2 1400mg SC x2 1400mg SC x2 CT5mg ciclo CT30mg 800mg IV 1400mg SC 550mg IV 1400mg SC 1400mg SC 1400mg SC x3 ciclo 600mg IV 1400mg SC x 2 600mg IV 1400mg SC 1400mg SC CT60mg 700mg IV 1400mg SC 2800 2100 3300 2000 2800 2800 2800 2200 1950 1400 4200 3400 2000 1400 2100 14, 76 2, 34 7, 33 17, 52 1, 48 6, 63 1, 46 2, 81 6, 37 2, 03 2, 58 8, 33 2, 76 0, 89 6, 82 RC RC RC RC RC RC RC NR RC RC NR RC RC RC RC - - - - - - - - - - - - - - - O N O N O N O N N O N N N 12 12 21 9 9 33 34 28 27 23 19 19 21 18 33 33 30 12 12 15 Abréviations : SNLGM : syndrome néphrotique à lésions glomérulaire minimes, HSFP : hyalinose segmentaire et focale primitive CS : corticosensible, CR : corticorésistant. RC : rémission complète. RP : rémission partielle. NR : non répondeur. O : oui, N : non. Ciclo : ciclosporine, tacro : tacrolimus 40 41 Figure 1 Taux de rémission complète après traitement par RTX IV 1a. Etudes prospectives 42 1b : Etudes rétrospectives avec cases reports 1c : Etudes rétrospectives sans cases reports 43 Figure 2 : Taux de rechute après traitement par RTX IV 2a. Etudes prospectives 44 2b Etudes rétrospectives avec case report 2c Etudes rétrospectives hors case report 45 Figure 3 : Délai avant rechute 3a : Comparaison RTX IV dans études prospectives, rétrospectives et RTX SC p 0, 32 3b Comparaison RTX IV et RTX SC p 0, 7 46 3c Comparaison RTX IV patients clermontois et RTX SC p 0, 67 47 REFERENCES 1. Sahali D, Audard V, Rémy P, Lang P. Syndromes néphrotiques idiopathiques : physiopathologie et prise en charge thérapeutique spécifique chez l'adulte. Néphrologie & Thérapeutique. 2012 ; 8(3) : 180-192. 2. Sahali D, Sendeyo K, Mangier M, et al. 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J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis(e) dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j'y manque. 53 SERMENT D'HIPPOCRATE En présence des Matres de cette FACULTE et de mes chers CONDISCIPLES, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'Honneur et de la Probité dans l'exercice de la Médecine. Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et je n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail. Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime. Respectueux et reconnaissant envers mes MATRES, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères. Que les HOMMES m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'OPPROBRE et méprisé de mes confrères si j'y manque. 54 l'adulte : Etude Pilote Idiopathiques A Lesions Glomerulaires Minimes Et De La Hyalinose Segmentaire Et Focale Primitive Chez Utilisation Du Rituximab Par Voie Sous-Cutanee Dans Le Traitement Des Syndromes Nephrotiques Résumé : CONTEXTE Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) de l'adulte est traité en première intention par une corticothérapie parfois prolongée. Le rituximab (RXT) semble être une alternative intéressante. Son administration par voie sous-cutanée (SC) s'est développée en hématologie. OBJECTIF Evaluer l'efficacité du RTX en IV dans le SNI de l'adulte à l'aide d'une méta-analyse. Puis comparer son efficacité par voie SC dans le traitement du SNI. METHODE Nous avons réalisé une méta-analyse pour définir le taux de rémission complète (RC), de rechute et le délai avant rechute du RTX IV dans le SNI de l'adulte, dont 26 patients inclus du service de néphrologie de Clermont- Ferrand. Nous avons ensuite évalué l'efficacité du RTX par voie SC dans le traitement du SNI sur ces mêmes critères chez 15 patients du service de néphrologie de Clermont-Ferrand. RESULTATS Le taux de RC était 0, 84 dans les études prospectives (95% CI [0, 64-0, 97] ; I2 0, 88), 0, 88 dans les rétrospectives (95% CI [0, 73-0, 99] ; I2 0, 72), 0, 73 (95% CI [0, 54 0, 86]) chez les patients clermontois traités par voie IV et 0, 86 (95% CI [0, 59-0, 98]) chez ceux traités par voie SC. Le taux de rechute était 0, 25 (95% CI [0, 13-0, 38] ; I2 0, 31) dans les études prospectives et rétrospectives, 0, 30 (95% CI [0, 16-0, 51]) chez les patients clermontois traités par voie IV et 0, 38 (95% CI [0, 13 ; 0, 68]) chez ceux traités par voie SC. Le délai médian avant rechute était 12 mois [7 ; 19] dans les études prospectives, 12. 8 mois [8, 5 ; 22] dans les rétrospectives, 16 mois [15 ; 21] chez les patients clermontois traités par voie IV et 12 mois [9 ; 12] chez ceux traités par voie SC. CONCLUSION Le RTX est un traitement efficace du SNI de l'adulte. La voie SC est une alternative efficace et bien tolérée à la voie IV, avec une réalisation plus simple. Mots-clés : - Rituximab sous cutané - - Syndromes néphrotiques idiopathiques Syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes - - Méta-analyse - Hyalinose segmentaire et focale primitive 55 | HAL | Scientific |
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Approche phénoménologique de l'hystérie Matthieu Beaumont To cite this version : Matthieu Beaumont. Approche phénoménologique de l'hystérie. Sciences du Vivant [q-bio]. 2017. dumas-01808203 HAL Id : dumas-01808203 Submitted on 5 Jun 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE FACULTE DE MEDECINE D'AMIENS ANNEE 2017 N2017-71 APPROCHE PHENOMENOLOGIQUE DE L'HYSTERIE THESE POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN MEDECINE (DIPLOME D'ETAT, SPECIALITE PSYCHIATRIE) PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE JEUDI 29 JUIN 2017 PAR Matthieu BEAUMONT Président du Jury : Monsieur le Professeur Alain DERVAUX Membres du Jury : Monsieur le Professeur Jean-Marc GUILE Monsieur le Professeur Jean-Michel MACRON Monsieur le Professeur Fabrice WALLOIS Directeur de Thèse : Monsieur le Docteur Leonardo ESPEJO-FLORES 2 UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE FACULTE DE MEDECINE D'AMIENS ANNEE 2017 N2017-71 APPROCHE PHENOMENOLOGIQUE DE L'HYSTERIE THESE POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN MEDECINE (DIPLOME D'ETAT, SPECIALITE PSYCHIATRIE) PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE JEUDI 29 JUIN 2017 PAR Matthieu BEAUMONT Président du Jury : Monsieur le Professeur Alain DERVAUX Membres du Jury : Monsieur le Professeur Jean-Marc GUILE Monsieur le Professeur Jean-Michel MACRON Monsieur le Professeur Fabrice WALLOIS Directeur de Thèse : Monsieur le Docteur Leonardo ESPEJO-FLORES 3 4 A Monsieur le Professeur Alain DERVAUX Professeur des Universités- Praticien Hospitalier Psychiatrie Adultes Vous me faites l'honneur de présider cette soutenance de thèse. Veuillez trouver ici l'expression de ma sincère gratitude et soyez assuré de ma plus grande considération. 5 6 A Monsieur le Professeur Fabrice WALLOIS Professeur des Universités- Praticien Hospitalier (Physiologie) Responsable du groupe de Recherches sur l'Analyse Multimodale de la Fonction Cérébrale Chef du Service d'Explorations Fonctionnelles du Système Nerveux Pédiatrique Chevalier de l'Ordre des Palmes Académiques Avec gentillesse, vous avez accepté d'estimer ce travail. Veuillez trouver ici l'expression de mes respectueux re- merciements. 7 8 A Monsieur le Professeur Jean-Marc GUILE Professeur des Universités- Praticien Hospitalier (Pédopsychiatrie) Coordonnateur régional du DES de Psychiatrie Vous m'honorez en évaluant ce travail. Veuillez trouver ici l'expression de ma sincère gratitude et soyez assuré de ma plus profonde considéra- tion. 9 10 A Monsieur le Professeur Jean-Michel MACRON Professeur des Universités- Praticien Hospitalier (Physiologie) Chef du Service Explorations Fonctionnelles du Système Nerveux Pôle Autonomie Avec amabilité, vous m'avez fait l'honneur d'accepter de juger ce travail. Veuillez trouver ici l'expression de ma sincère gratitude et soyez assuré de ma plus profonde considération. 11 12 A Monsieur le Docteur Leonardo ESPEJO-FLORES Praticien Hospitalier Responsable de l'Hôpital de Jour de Psychiatrie Adulte Centre Hospitalier d'Abbeville Vous avez accepté de diriger ce travail et je vous en re- mercie. Grâce à vous, j'ai pu découvrir des contrées de la psychiatrie qui m'étaient inconnues. Merci de vos conseils et de votre temps. Podemos seguir cazando ballenas (Pardonnez mon espagnol googliens) 13 14 A toi, ma Clarisse, pour ta présence, ton soutien, tes conseils, tes relectures (oups pour les fautes ! ). Sans toi, jamais je n'aurais pu faire ce travail. Je ne sais comment te remercier. Merci d'avoir été là, de m'avoir supporté dans les moments o j'étais particulièrement teigneux et ronchon. A nous le début d'une nouvelle vie en Corrèze Je t'aime, je t'aime, je t'aime ma mouette ! A mes deux kawiks, Pierre et Madeleine, mes deux enfants chéris ! Vous m'avez donné la force de faire ce travail avec vos rires et vos câlins ! Je vous aime plus que tout. A mes parents, vous avez toujours été là pendant toutes ces années d'études qui se terminent bientôt. Sans vous, je n'en serais pas là aujourd'hui. Merci pour tout ! Je vous aime tous les deux ! A Hamza et Marie, merci d'avoir pris le temps de relire ce travail et de m'avoir apporté vos conseils ! En espérant que vous nous suiviez dans nos aventures corréziennes ! A Gatan et Carolina, mes deux meilleurs co-internes. Vous êtes devenus pour moi des amis proches ! Merci de tous ces moments passés ensemble. A très vite chez nous, à Brive. A mon frère Olivier et ma sœur Stéphanie, vous aussi avez toujours cru en moi. Je vous aime fort tous les deux. Aux Docteurs Yon et Tirel, vous m'avez beaucoup appris sur la psychiatrie mais aussi sur les pa- tients. Je vous en remercie. En espérant vous revoir à Brive ! A nos patients, qui nous enseignent chaque jour. 15 16 L'hystérique est comme une actrice en scène, mais ne le lui repro- chons jamais, car elle ne sait pas qu'elle joue Dubois de Berne 17 18 TABLE DES MATIERES TABLE DES MATIERES . 19 INTRODUCTION . 23 A) HISTOIRE DE L'HYSTERIE . 25 I) INTERET D'UNE REVUE HISTORIQUE . 25 II) L'ANTIQUITE . 25 a) b) c) d) e) Hippocrate et Platon . 25 Arétée de Cappadoce . 26 Soranus . 27 Galien . 28 L'héritage médico-philosophique . 29 III) LE MOYEN AGE . 29 IV) DE LA RENAISSANCE (XVème XVIème siècle) A MESMER . 30 a) Sydenham . 30 b) Mesmer . 32 V) LA PERIODE ROMANTIQUE ET POST-ROMANTIQUE (FIN XVIIIème PREMIERE MOITIE DU XIXème) . 32 a) b) c) Les aliénistes : Pinel et Esquirol . 33 Briquet . 33 Lasègue . 34 VI) LA SECONDE MOITIE DU XIXème SIECLE . 35 Charcot . 35 Bernheim . 38 Janet . 38 Babinski . 39 19 a) b) c) d) VII) FREUD . 39 VIII) L'HYSTERIE DANS LES CLASSIFICATIONS . 42 B) PSYCHOPATHOLOGIE PSYCHANALYTIQUE . 44 I) LA CONVERSION . 44 II) THEORIE DE LA FIXATION . 45 III) QUESTIONS EMANANT DE L'OEDIPE . 46 IV) LES PSYCHANALYSTES POST FREUDIENS. 47 C) POUR UNE CONCEPTION PHENOMENOLOGIQUE DE L'HYSTERIE . 49 I) GENERALITES . 49 II) PHENOMENOLOGIE ET PSYCHIATRIE . 50 III) L'HYSTERIE DANS LES MANUELS DE PSYCHIATRIE . 52 IV) UNE QUESTION D'IDENTITE . 53 a) b) L'identité comme idem . 54 Qu'est-ce que l'ipséité ? . 55 V) LE LIEN AVEC L'HYSTERIE . 56 a) b) Une défaillance de la dialectique ipse-idem . 56 Un défaut de l'attestation . 57 VI) L'INAUTHENTICITE . 58 a) b) La Soumission au On . 58 Temporalité et identité . 60 VII) HYSTERIE ET HYPER-EXPRESSION . 60 VIII) UNE IMPULSIVITE HYSTERIQUE ? . 62 IX) QUID DES MANIFESTATIONS CORPORELLES DE L'HYSTERIE ? . 63 X) HYSTERIE ET SEXUALITE . 63 XI) LIMITES DU CONCEPT . 64 XII) UN TYPE HYSTERIQUE ? . 65 XIII) L'HYSTERIE N'EST PAS SYNONYME DE PATHOLOGIE . 67 20 DISCUSSION . 68 CONCLUSION . 71 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES . 72 21 22 INTRODUCTION Depuis des milliers d'années, les hommes, médecins ou non, se sont retrouvés confrontés à l'hystérie. En fonction des époques et des croyances, les médecins ou psychiatres, ont tenté d'en fournir des théories explicatives afin d'en déchiffrer l'ensemble des manifestations cli- niques. De nos jours, évoquer l'hystérie fait jaillir de nombreux sentiments, comme le rejet, la fausseté. De nombreuses personnes, parfois mêmes averties, désignent le sujet hystérique en des propos péjoratifs. Le terme est tombé dans le domaine public et a subi une altération de son sens. En effet, celui-ci tend même à perdre sa neutralité scientifique pour reprendre un statut péjoratif d'insulte ou d'injure populaire. Pour les psychiatres également, l'hystérie est devenue un concept flou. Elle est séparée en plusieurs syndromes autonomes par les découpages catégoriels et nosographiques qui font partie des classifications des troubles mentaux. Parfois même, le diagnostic d'hystérie sert encore à expliquer de manière expéditive un tableau clinique, un comportement déplaisant et à rejeter un malade embarrassant. Il est vrai que la dénomination d'hystérie ne semble plus pertinente et ne corresponde plus, à l'heure actuelle, à une dénomination scientifique de cette entité nosographique, et des multiples manifestations qu'elle comporte. Néanmoins, cette ap- pellation reste présente dans la culture et le vocabulaire quotidien des médecins, et c'est pour cette raison que nous garderons cette expression comme référence au travers de ce travail. L'hystérie fait allusion, avant tout, à une façon d'être, à un mode de présence, à un mode d'interaction, à un fonctionnement révélateur d'un être au monde. Dans notre pratique de cli- niciens, ces éléments sont toujours présents. En effet, ce personnage, cet hystérique, joue l'acteur. L'histrion est ce mauvais acteur mais il reste quoiqu'il en soit acteur. Et qui dit ac- teur dit jeux de rôles, emprunt des traits d'autres personnages. Dans son théâtre de vie, cette figure humaine exprime une souffrance. Cette figuralité hystérique, nous y reviendrons, cette expressivité est une sorte d'appel au monde. Cette présence hystérique exprime un noyau existentiel qui n'est pas décrit par tous les cou- rants et approches théoriques qui font référence en psychopathologie. La phénoménologie psychiatrique apparait être une approche assez singulière, qui a permis une meilleure compré- hension des troubles psychiatriques, notamment en ce qui concerne la psychose. Nous avons 23 souhaité prendre cette approche comme référence, à partir des apports de certains théoriciens, pour appréhender et proposer un abord phénoménologique de la clinique de l'hystérie. Mais en premier lieu, afin de pouvoir repérer les traits constants de l'hystérie malgré ses mé- tamorphoses, nous allons effectuer un voyage à travers le temps, en revisitant ce qu'a été l'hystérie jusqu'à récemment. 24 A) HISTOIRE DE L'HYSTERIE I) INTERET D'UNE REVUE HISTORIQUE Afin de pouvoir mieux appréhender l'actuel, il est nécessaire de comprendre d'o nous par- tons. Le présent se construit sur une base de données issue du passé, de l'histoire du sujet. Il apparait nécessaire de comprendre quelles ont été les constructions sociales à partir desquelles se forge le contemporain, et en l'occurrence, notre vision et compréhension de l'hystérie. L'histoire de la médecine, c'est aussi l'histoire de l'hystérie, à partir du jour o quelqu'un a pris en compte les souffrances de ses semblables. Nous allons retracer les cheminements de la conception de l'hystérie au travers des époques et des courants de pensée. Ce retour sur le passé souligne le caractère changeant de cette grande névrose mais évoque aussi les diffé- rentes théories étiologiques. Ces conceptions se transforment, migrent au gré des siècles et des hypothèses échafaudées par les hommes. Savoir, connaitre, comprendre sont des qualités exigibles de tous scientifiques, y compris des médecins. Or, l'hystérique bouleverse le confort du savoir et la sécurité des connaissances. En effet, c'est l'hystérique qui nous enseigne et nous renvoie à l'insuffisance de tout savoir. Cela conduit trop souvent à des situations complexes, parfois désastreuses entre quelqu'un qui af- firme le savoir, le médecin, et l'hystérique qui nous montre que savoir n'est que lacune et incomplétude. II) L'ANTIQUITE a) Hippocrate et Platon Le terme d'hystérie provient du grec hystera signifiant matrice ou utérus . Les pre- mières descriptions de ce qui sera nommée hystérie apparaissent environ deux millénaires 25 avant J-C. , en Egypte ancienne [1]. Les troubles décrits, variés, étaient attribués à la migration de l'utérus vers le haut du corps. Hippocrate a repris cette idée, à savoir que l'utérus est un organisme vivant analogue à un animal doué d'une certaine autonomie et d'une possibilité de déplacement à la faveur de certaines circonstances. Il explique cette migration par la suffo- cation de la matrice , due à l'absence de rapport sexuel, soulignant un lien possible entre le symptôme et ce qui allait devenir, bien plus tard, la théorie sexuelle des névroses. Quand la matrice est au foie et aux hypochondres et produit la suffocation, le blanc des yeux se renverse, la femme devient froide, et même quelques fois livide. Elle grince des dents ; la salive afflue dans la bouche et elle ressemble aux épileptiques. Si la matrice reste longtemps fixée au foie et aux hypochondres, la femme succombe étouffée [1]. Même si la description clinique reste rudimentaire, on peut y trouver la préfiguration de la crise hystérique. Dans Le Timée [2], Platon expose une réflexion sur l'origine et la nature du monde phy- sique et de l'âme humaine vues comme les œuvres d'un créateur tout en abordant les ques- tions de la connaissance scientifique. Il va considérablement influencer les théories médicales jusqu'au XVIIème siècle. Selon lui, trois sortes d'âmes se dessinent : immortelle qui siège dans le cerveau, virile qui se trouve dans le thorax et enfin, l'âme animale qui siège dans les vis- cères. La matrice, l'utérus, siège en dessous du bas ventre, nous sommes alors dans l'animalité pure. Comme les animaux, la matrice n'a pas d'âme et n'est donc plus contrôlée par la hiérarchie des âmes. Il y aurait donc, au sein des femmes, un animal qui n'a pas d'âme. On rapproche la femme de l'animalité pour insister sur le fait qu'elle n'est pas l'égale de l'homme. Elle n'est pas une créature de Dieu. Voici le statut de la femme, et notamment de la femme hystérique. L'hystérie pose une énigme au philosophe comme au médecin. Elle ne s'intègre pas dans quelques corps de doctrines. On importe donc des croyances anciennes, des corps étrangers au sein de la doctrine, comme l'utérus l'est au corps de la femme. b) Arétée de Cappadoce Médecin originaire de l'Anatolie centrale, il s'installe à Rome au début du premier siècle après avoir séjourné à Alexandrie. Il a composé plusieurs ouvrages, dont un traité sur les 26 fièvres et les maladies des femmes. Son Traité des signes, causes et de la cure des maladies aigus et chroniques [3] est paru dans sa langue originale à Paris en 1554, et a été repris et traduit en français en 1834. L'auteur y mentionne : Au milieu du bassin de la femme se trouve la matrice, organe sexuel qu'on dirait presque doué d'une vie qui lui est propre. Elle se meut en effet elle-même çà et là dans la région hypogastrique, puis remonte vers la poitrine puis sous le sternum, se portant tantôt vers le côté droit, tan- tôt vers le côté gauche, sur le foie ou tel autre viscère, puis par un pen- chant naturel, redescend vers la partie inférieure. Rien de plus mobile et de plus vagabond que la matrice [3]. Fait nouveau, il distingue le caractère aigu et chronique des maladies. Il classe bien sûr la suffocation de la matrice dans les maladies aigues et la distingue de l'épilepsie. Cependant, il persiste sur l'idée d'une migration de l'organe utérin. Il évoque de manière très succincte la possibilité d'une hystérie masculine qu'il dé- nomme Catoche . Chez Aristote et dans sa forme adjective, ce mot signifie possédé ou inspiré par un démon . Il se dessine les prémisses d'une image maléfique, d'une déposses- sion du sujet non maitrisable selon un ordre religieux établi. Cette représentation sera très présente bien des siècles plus tard, au Moyen Age. c) Soranus Gynécologue-obstétricien, originaire d'Ephèse, Soranos (devenu Soranus en latin) arrive à Rome à la fin du Ier siècle de notre ère. Anatomiste averti, il est le premier à s'opposer à la théorie de l'animal migrateur de l'hystérie : L'utérus n'est pas un animal. Il n'est pas un corps étranger [4]. L'œuvre de Soranus fait figure de prélude aux théories freudiennes, à savoir qu'une pulsion de mort [5] fait partie des propriétés du vivant : la matière vivante tend à retourner à l'inanimé, et ce retour, cette chute de la tension synonyme de vie, s'accompagne de plaisir. 27 Soranus attribue, comme seule cause à cette affection, une constriction de l'organe : Les malades sont atteintes subitement et tombent par terre sans voix, avec une respiration difficile et la perte des sens, les dents s'entrechoquent et deviennent stridentes ; quelquefois il y a des convul- sions des membresCette affection utérine a une grande affinité avec l'épilepsie à cause de la perte de la voix et des sens. [4]. Les travaux de Soranus marquent une étape importante dans l'histoire de l'hystérie. L'utérus n'est donc pas un petit animal vorace. Il fait partie de la femme, il lui appartient. La sexualité n'est plus dominée par cet étrange animal. La femme a des désirs, et notamment celui d'enfanter. Cette évolution décisive est corrélative du grand mouvement de libérations des minorités opprimées, grand mouvement appuyé, suscité ou utilisé par l'idéologie nouvelle : le christianisme. La femme prend possession de la partie de son corps qui lui échappait et non des moindres, et l'hystérie intègre, elle aussi, le corps de la médecine. d) Galien Galien est considéré comme l'un des principaux fondateurs des grands principes de base sur lesquels repose la médecine européenne. Les textes s'intéressant à l'hystérie se trouvent dans son traité Les Lieux affectés [6]. Le terme hystérie n'est pas le terme médical de l'époque. Il s'agit d'un terme vulgaire, réservé aux matrones, pour désigner ce que les médecins appellent suffocation . Galien ne nous laisse qu'une description clinique pauvre, bien qu'il distingue trois formes d'hystérie : la forme léthargique, la suffocation et la forme motrice. Cependant, sa contribution sur le plan étiologique est notable. En plus de confirmer l'hypothèse de Sora- nus sur l'absence de migration de l'utérus, il développe pour la première fois une théorie sexuelle ou séminale de l'hystérie. L'idée de déplacement étant abandonnée, il restait à trouver une explication susceptible de rendre compte des effets à distance : ce sera la rétention de la semence, la femme étant censée émettre une semence analogue au sperme masculin. L'explication étiologique de Galien sou- ligne l'abstinence sexuelle et soulève l'interrogation de la femme devant la sexualité. Insatis- faite de sa sexualité, de ses affects, ses émotions . et de tous les domaines de la vie de rela- tion : une maladie de la relation se dessine. 28 e) L'héritage médico-philosophique L'histoire de l'hystérie est étroitement liée à celle de l'épilepsie. L'épilepsie est masculine. L'hystérie est féminine. A l'opposition des deux sexes répond l'opposition des sièges situés aux deux extrémités du corps. Pour Galien, l'épilepsie est due à la rétention du pneuma psy- chique (vestige de vieilles théories pneumatistes) dans un encéphale encombré par les hu- meurs [1]. De sorte qu'apparat, là encore, une nouvelle symétrie : rétention du pneuma vi- tal en haut ; rétention de la semence féminine en bas, qui désigne en fait l'abstinence sexuelle. Il est encore curieux de constater que ces manifestations, qu'on peut qualifier d'hystériques par anachronisme, se voient attribuer des causes surnaturelles, celles qu'on attribue à l'épilepsie avant Hippocrate. L'hystérie devient, avant l'entrée dans l'ère du Moyen Age, une sorte de mal sacré, analogue à l'épilepsie de l'époque archaïque et anté-médicale. Cet arrêt historique dans l'Antiquité permet d'entrevoir un questionnement important autour du phénomène hystérie . Ces praticiens ont déjà pu remarquer son caractère insaisissable à travers leurs tentatives d'explication. Toutefois, Galien interroge, à demi-mot, le lien entre hystérie et relation, c'est-à-dire ce que ressent l'hystérique lorsqu'il est confronté à l'autre. Peut-être peut-on y voir les prémices d'une vision phénoménologique de la figuralité III) LE MOYEN AGE Comme dit précédemment, l'hystérique devient un mal sacré, le diable, le père de l'hystérie [1]. L'un des atouts du malin est de tromper, et nous montrerons par la suite que, pour Syden- ham, le caractère essentiel de l'hystérique est de tromper le médecin, de simuler des maladies, pour se donner pour ce qu'elle n'est pas. Ces concepts anciens incarnent encore notre pensée actuelle. Au XVème siècle, la chasse aux sorcières [1] reçoit son mode d'emploi (Le Malleus Malefica- rum). Ce livre va servir de bible afin d'identifier et de démontrer la possession démoniaque de 29 ces femmes, dénommées sorcières. La guerre entre théologiens et médecins est à son pa- roxysme. La médecine tente alors de se détacher de la religion. Wier [1] va défendre l'antithèse de cette version diabolique qui fait passer l'hystérique pour vecteur d'un discours dogmatique. Il est certain, en tout cas, que l'œuvre courageuse de Wier n'a pas suffi à freiner l'acharnement des juristes et des théologiens à purifier par le feu les malheureuses femmes ensorcelées . IV) DE LA RENAISSANCE (XVème XVIème siècle) A MESMER La critique historique rétrospective menée par les premiers aliénistes visait à ramener, dans le giron de la science, les faits de possession attribués dans le passé à l'intervention des forces diaboliques. C'était, en somme, faire ce qu'Hippocrate avait fait avec l'épilepsie : désacraliser l'hystérie [1]. Plus tard, à la fin du XIXème siècle, Charcot et ses élèves ont poursuivi et ampli- fié cette recherche historique, montrant que les cas de possession, les convulsions, les épidé- mies de convulsionnaires, les stigmates, les anesthésies, etc. , étaient tout à fait semblables à ce qu'on pouvait observer à la Salpetrière. Ces recherches, dont l'intérêt historique est certain, n'étaient pas entièrement désintéressées. Face à l'école de Nancy, qui prétendait que l'hystérie n'était qu'un produit artificiel de la Salpetrière, l'interprétation de l'histoire prou- vait que l'hystérie n'avait pas attendu Charcot pour exister. Mais pour l'heure, à la fin du XVIIème siècle, on reste devant l'alternative : soigner ou punir. Dans les années 1660-1670, le temps des démonologues , apologistes de la chasse aux sor- cières [1], est bien révolu. Si la sorcellerie se civilise , l'attribut essentiel du diable va se laïciser et fournir le trait dominant de l'hystérie : le pouvoir de tromper. a) Sydenham A la fin du XVIIème siècle, l'hystérie revient au premier plan. Elle prend sa véritable dimen- sion nosographique avec Sydenham dont l'autorité va s'étendre jusqu'au début du XIXème siècle. La nouveauté, un vrai schisme avec les concepts antiques, est proposée par Sydenham : 30 l'hystérie n'est pas une maladie comme une autre [1]. Elle n'entre pas dans le cadre nosogra- phique à côté des autres maladies. Elle se situe au-dessus de toutes les maladies, en superposi- tion sur un plan parallèle et elle les imite toutes ; elle en donne de toutes une image trompeuse. C'est la grande fallace [1], nous dit Sydenham. Cependant, elle reste une maladie, donc dans le domaine de la médecine. Là encore, Sydenham apporte un élément important : l'hystérique donne une image , une représentation figurale, de certaines maladies, à l'observateur, donc aux autres. Peut-être ne veut-il pas montrer ce qu'il exprime unique- ment à l'observateur, mais aussi à lui-même. Nous commençons à entrevoir un élément cons- tant chez l'hystérique, à savoir l'importance qu'il attache à la représentation des autres. Cependant, à cette époque, on lui admet un talent unique : celui de tromper. On s'évertue à rétablir cette aptitude dans l'espace médical, en lui appliquant les théories en cours. Voici la place qui est donnée à l'hystérie, somme toute assez équivoque : une maladie qui n'en est pas une, tout en l'étant On observe une ascension du siège de l'hystérie. Pour la première fois, et en rupture avec la tradition, le siège de la maladie hystérique va émigrer de l'utérus vers le cerveau. La théorie utérine ne va pas disparatre pour autant, puisqu'elle va trouver encore des défenseurs au dé- but du XIXème siècle. En simplifiant, deux groupes d'auteurs peuvent alors être distingués : celui des spécialistes des maladies féminines (gynécologues, accoucheurs), partisans de la théorie utérine, et celui des neurologues (partisans de la théorie cérébrale). La modification du siège de l'hystérie va avoir un retentissement considérable. En quittant l'antre obscur de la fornication, le lieu du plaisir et du péché, l'hystérie va se désexualiser [1]. Se trouvant désormais dans le lieu respectable de la réflexion, elle va se policer, acquérir de bonnes manières, emprunter des expressions qui conviennent aux femmes du monde. Alors que dans la théorie des vapeurs, l'hystérie se traduisait par des manifestations triviales, ces dernières ne sont plus maintenant qu'une sorte de vertige des sens, une émotion trouble mais pudique. En plus de rassembler l'hypochondrie et l'hystérie, Sydenham voit dans cette dernière, une pathologie chronique et pas seulement des crises aigus. Dans le champ de la pathologie chronique o chaque maladie a ses frontières, l'hystérie a le don d'ubiquité : Elle imite presque toutes les maladies qui arrivent au genre humain, car dans quelque partie du corps qu'elle rencontre, elle produit aussitôt 31 les symptômes qui sont propres à cette partie ; et si le médecin n'a pas beaucoup de sagacité et d'expérience, il se trompe aisément et attribue- ra à une maladie essentielle et propre à telle ou telle partie, des symp- tômes qui dépendent uniquement de l'affection hystérique [1]. Les théories de Sydenham transpirent l'antithèse du trop de soufre [1], des pensées lubriques, des désirs inavouables et du trop de concupiscence [1]. Serait-ce une coïncidence si l'absence de référence à tout usage de la sexualité a été faite par Sydenham, compagnon du puritain Cromwell ? b) Mesmer Médecin allemand, précurseur de l'application de l'hypnose, il apporte le magnétisme à l'hystérie. Il soigne le mal par le mal [1], grâce à des courants magnétiques. Il met en scène l'hystérique, notamment Mademoiselle Oesterline [1] : la jeune fille est en syncope et en convulsion . Il établit, face à un médecin perplexe vis-à-vis de ses théories magnétiques, que ce n'est pas l'aimant qui agit mais bien son corps magnétique. Il s'agit des prémices d'un pro- tocole expérimental qui sera utilisé à l'illustre école de la Salpetrière cent ans plus tard. Cette crise, que nous pourrions peut-être nommer spasmophilique par anachronisme, montre la position au monde de l'hystérique : être ici au centre de la scène, au milieu des médecins, là o tout est à vivre avec plus d'intensité. Cette relation centralité-intensité, nous la développe- rons par la suite. V) LA PERIODE ROMANTIQUE ET POST-ROMANTIQUE (FIN XVIIIème PREMIERE MOITIE DU XIXème) Durant cette période, les médecins qui s'intéressent à l'hystérie ne font que rejoindre l'imaginaire romantique en replaçant la femme sur un piédestal ; ils ne font que participer, dans l'exercice de leur art, aux grandes sources d'inspiration de la littérature de l'époque [1] : la femme muse, la femme ange et démon, la mère féconde, la vierge, la femme fragile et pas- 32 sive. Il faut également noter, de façon plus terre à terre, la découverte de l'ovulation par les scientifiques de l'époque et de ce fait, la mise en évidence du rôle créateur et actif de la femme dans la génération. Dans La Femme (1859) [7], Michelet a tracé d'elle un portrait qui rejoint l'image type des descriptions médicales de l'époque. Curieusement, cette femme douce, aimante, séductrice, ravivant le désir de l'homme sans jamais le satisfaire, rejoint les descriptions qu'on donne actuellement de la femme hystérique. a) Les aliénistes : Pinel et Esquirol Pinel distingue l'hystérie de la nymphomanie ou fureur utérine [1]. Cette nymphoma- nie, équivalent féminin du satyriase se rapprocherait plutôt de l'accès maniaque. L'unique compromis, fait par Pinel à ses contemporains, est de classer l'hystérie dans la catégorie des névroses . Pinel continue de voir dans l'utérus le siège de l'hystérie, et d'attribuer, comme le faisaient Hippocrate et Galien, le déclenchement des accès à une continence austère [1]. Selon lui, le mariage est le meilleur remède de la maladie. A l'inverse, certains défendent la thèse neurologique, lui affectant une nouvelle terminologie : névrospasmie cérébrale [1]. L'hystérie réside désormais dans l'appareil cérébro-spinal, siège des émotions et des mouve- ments. On tente de la dénommer encéphalite spasmodique . Cela ne serait sans nous rappe- ler l'actuelle spasmophilie, ou bien ce terme impropre qu'est l' attaque de nerfs . Tout en les différenciant, un rapprochement entre l'hystérie et l'hypochondrie s'effectue, en attribuant à ces deux névroses un fond commun prédisposant à la névropathie protéiforme [1]. b) Briquet Dans tout ce qu'on a écrit, il y a beaucoup plus d'imagination que de véritable nature, vie imaginaire intense dirions-nous de nos jours, ce que d'autres dénommerait fantasmatisa- tion [8]. Briquet insiste sur le fait qu'il s'agit d'une maladie comme une autre, et non d'une maladie honteuse ; ça n'est pas Vénus tout entière à sa propre proie attachée [1] nous dit-il. Il 33 trouve qu'elle constitue une pathologie dont tous les symptômes ont leurs équivalents dans l'état physiologique, et dont il est aisé de comprendre la nature, nature qui obéit à des lois déterminées. Briquet était un généraliste peu accoutumé avec les névroses. Il a été le premier à attribuer un sens à la crise, sens qui est donné par l'histoire de l'hystérique et qui rentre dans son écono- mie personnelle. Il avait perçu l'importance de l'imitation et de la contagion. L'hystérique ne reproduit pas seulement ce qui appartient à sa problématique personnelle, mais elle reproduit aussi et surtout ce qui appartient aux autres. Elle reproduit même ce qui n'appartient à personne, ce qui se véhicule comme représentation collective. Pourrait-on commencer à entrevoir un noyau conceptuel phénoménologique ? En effet, chaque époque est marquée de l'empreinte d'une société déterminée, pourvoyeuse de maladies et attribuant l'amplitude d'acceptation d'une norme. Devant la question : contre quoi lutte l'hystérique ? L'hystérie incarne une des formes de la résistance au monde autoritaire, au monde de l'argent et du pouvoir. Isral parle d'une hystérie normale, libératoire et libératrice, défense contre l'oppression, expression détournée d'un refus, d'une protestation, sinon d'une souffrance [9]. L'image que véhicule la société actuelle n'est-elle pas pourvoyeuse de ses nouvelles formes d'hystérie, de nouvelles formes d'expression, de troubles fonctionnels divers et variés, ex- pression d'un être en souffrance ? c) Lasègue La définition de l'hystérie n'a jamais été donnée et ne le sera jamais. Les symptômes ne sont ni assez constants, ni assez conformes, ni assez égaux, en durée, en intensité, pour qu'un type, même descriptif, puisse comprendre toutes les variétés [1]. L'hystérie se refuse à en- trer dans le cadre de la pathologie générale et dans ceux de la pathologie mentale. Les lois qui commandent aux évolutions pathologiques ne s'y adaptent pas ; l'exception n'y confirme pas la règle, mais elle devient elle-même la règle et la caractéristique [1]. L'image de l'hystérie, un tout, reste éclatée, éparpillée dans toute la pathologie. Cette position prise par Lasègue n'est pas sans nous rappeler la position actuelle face à l'hystérie dans les classifications internationales 34 La tentative infructueuse de Lasègue marque une date dans l'histoire de l'hystérie, du moins en France. Les aliénistes vont écarter la grande névrose de leur champ d'investigation. L'hystérie ne peut entrer dans la pathologie mentale et elle reste à l'écart de la pathologie gé- nérale. A ce désamour, s'ajoute le fait que les hystériques perturbent l'ordre des services d'aliénistes avec leurs crises, leurs caprices, leurs comportements bruyants. Ceci peut nous rappeler les adjectifs péjoratifs que nous utilisons à leurs propos dans les services. On cherche à les écarter, à les mettre ailleurs. On va les réunir dans des lieux de soins séparés, avec une autre catégorie de sujets assez indésirables, eux aussi, les épileptiques. Charcot hérite alors de quartier des épileptiques. Dès lors, l'hystérie abandonnée par les aliénistes, va devenir l'affaire des neurologues. Les aliénistes ne garderont de l'hystérie que les aspects les plus psychiatriques ou psychologistes . L'hystérie va être tirée du côté de l'aliénation [1]. Ainsi s'établit un clivage entre une approche neurologiste et une approche aliéniste, avec la tentative d'isoler, au sein de l'aliénation, une entité : la folie hystérique. Ce clivage, cette double polarité, répondent-ils à une réalité clinique et nosographique ou ne sont-ils que le résultat d'approche différente ? Hystérie insupportable, située entre la médecine d'une part, en tant qu'objet d'expérimentation pour les neurologues, qui s'affairent à décrire des tableaux, et les aliénistes d'autre part, qui n'acceptent que le versant le plus discordant de cette névrose. Personnage protéiforme, tel le caméléon de Sydenham [1] : ne parlons-nous pas de la même chose ? De la même position au monde donnant à voir, au gré d'un interlocuteur neurologue ou alié- nistes ? Quelle sera la contribution de Charcot à la Salpetrière ? VI) LA SECONDE MOITIE DU XIXème SIECLE a) Charcot Charcot, père fondateur de la neurologie, s'attache à la neuropathologie. A l'époque, il s'intéresse aux petits nerveux qui consultent les neurologues, alors que les aliénistes ex- plorent la psyché. Charcot utilise trois procédés dans sa démarche anatomo-clinique de typo- logie des maladies. 35 La photographie, dont l'intérêt au XIXème siècle apparat pour les policiers, les scientifiques, est le premier de ces procédés. Pour Charcot, regarder, c'est comprendre (ou peut-être expli- quer). L'iconographie photographique de la Salpetrière, illustre à quel point la photographie fut une machinerie incitatrice à l'hystérie, à la mise en scène. Le second moyen utilisé par le matre est l'hypnose : L'hystérie est la condition de l'hypnose [1]. Pour lui, si on hypnotise quelqu'un, il s'agit d'un hystérique. Sur cela, l'école de Nancy s'oppose à l'école de Charcot. Enfin la troisième méthode : la présentation de malades. Il s'agit d'une présentation de ma- lades aux leçons du Mardi de la Salpetrière, comme au théâtre. L'iconographie d'André Brouillet illustre le matre et ses disciples. Ce n'est pas sans nous rappeler les traits histrio- niques, de théâtralisme des descriptions contemporaines du Diagnostic and Statistical Manual V (DSM V) [10]. Charcot se retrouve face à l'hystérie, par hasard, lorsqu'il hérite du quartier des épileptiques o se trouvaient également les hystériques. Sous le vocable d'épilepsie simple ou essen- tielle, on entendait celle qui, d'après Delasiauve, ancien médecin responsable de ce quartier, se manifestait seulement par des déviations fonctionnelles, sans lésions, répondant à des simples souffrances nerveuses . Ces dernières constituent, en un mot, une véritable névrose (terme donné par Cullen au XVIIIème) [11]. L'absence de lésions organiques, convulsions généralisées, tels étaient les traits communs des deux grandes névroses. Le caractère de la suggestion se dégage déjà : la promiscuité, o se trouvaient mêlés, épileptiques et hystériques, a fourni à la crise d'hystérie une sémiologie d'emprunt. Le pantomime est en marche, la tendance mimétique de cette névrose va faire le reste. Dès 1870, Charcot dresse le tableau clinique de la grande hystérie , tableau qui va être re- touché, enrichi, passablement compliqué et élargi par ses élèves. Il distingue quatre phases, décrites et reprises par Freud dans la nécrologie qu'il consacre au matre en 1893 [12] : - L'aura (la douleur ovarienne peut-être aussi bien un signe permanent que l'annonce du début de la crise). - L'attaque, proprement dite, avec cri, pâleur, perte de connaissance, chute suivie d'une rigidité musculaire, cette phase est dite épileptique ou épileptoïde. 36 - La phase dite clownique ou clonique vient ensuite. Là, nous dit Charcot, tout est hystérique. Ce sont de grands mouvements, des contorsions à caractère intentionnel, des gesticulations théâtrales mimant les passions, l'effroi, la peur, la haine, . etc. - La phase résolutive, marquée par des sanglots, des pleurs et des rires. La crise est éminemment affective : c'est un drame passionnel qui s'y joue, s'exprime, qui s'extériorise, et se donne à voir. Le génie propre de l'hystérie est de recouvrir toutes les mala- dies. Il suffit de fixer l'attention du sujet sur l'apparition du phénomène pour qu'il se pro- duise. Comme nous l'avions évoquée précédemment, cette attaque de Charcot montre la position au monde de l'hystérique avec ses traits constants : l'hystérique est dépassé par sa quête d'intensité en lien avec l'expérience du contact (par exemple la présentation de ma- lade. ). Crise artificielle, car provoquée par la situation, mais, dans cette flamboyance hysté- rique, Charcot ne nous offre-t-il pas justement l'essence phénoménologique même de la pré- sence hystérique ? Mais revenons à Charcot. Il soumet l'hystérie à la méthode anatomo-clinique, qui la fait ren- trer dans la science. Elle devient objet scientifique, faisant abstraction du sujet. Ce neurologue amène une description rigoureuse des signes positifs et négatifs, à savoir que la topographie des symptômes hystériques n'obéit pas à la distribution anatomique des nerfs. Il s'attèle à définir l'hystérie masculine, rattachée à l'hystérie traumatique, puisque les victimes sont des travailleurs. Les troubles sont attribués à l'inflammation de la moelle d'o la dénomination anglo-saxonne de Railway spine puis de Railway brain, par inflammation du cerveau [1]. De tous les travaux de Charcot sur l'hystérie, c'est incontestablement ceux qu'il a consacré à l'hystérie traumatique qui restent dans l'histoire. L'hystérie traumatique est fondée sur l'hypothèse selon laquelle l'idée suggérée peut vivre dans l'appareil psychique à l'état de pa- rasite, tel un corps étranger décrit par Freud dans Au-delà du principe de plaisir [5]. L'état mental, au moment du choc, est comparé à un état hypnotique. C'est l'enseignement que Freud va retenir de son séjour à Paris. 37 b) Bernheim A Nancy, en s'associant à Liebault (d'avantage guérisseur que médecin), Bernheim s'intéresse à l'hypnose. Ce dernier parle de l'hystérie de la Salpetrière en hystérie de cul- ture [1]. On peut y voir un affrontement entre deux hommes, deux théories, mais aussi le clivage entre un pouvoir parisien centralisé et une province qui tente de s'affranchir de la doc- trine parisienne. Enfin, il nous parait important de souligner l'influence de la culture sur les théories scientifiques, et notamment médicales. Comme nous avons pu le constater, l'hystérie évolue et se lie selon une époque donnée, au gré des théories et des interlocuteurs qu'elle ren- contre. Et la culture de Bernheim est celle du Braïdisme , de l'hypnose, influencée par les théories alambiquées de Liebault [1]. En 1843, Braid invente le mot hypnose , remplaçant désormais celui de magnétisme animal. Les symptômes hystériques sont pour lui le fruit de la suggestion. Cela renvoie au fait que le sujet hystérique serait influencé par l'autre (les autres), se retrancherait dans ce les autres . On distingue en pointillé une idée qui sera développée par Heidegger et que nous reprendrons pour évoquer l'inauthenticité. c) Janet Janet, élève de Charcot, confirme que l'hystérie de ce dernier était une hystérie de culture (rejoignant ainsi Bernheim) [1]. Il renvoie dos à dos ces deux protagonistes de l'hypnose. Entre Charcot et Bernheim, Janet ouvre une troisième voie, dont il veut être le chef de file. Malheureusement pour lui, personne ne le suivra. Janet fait sa thèse de doctorat de lettres sur L'automatisme psychologique [13]. Pour cet auteur, l'hystérie est une maladie ; l'explication de l'hystérie par la suggestion revient à nier ou gommer le caractère pathologique de l'hystérique. Janet s'attache au champ de conscience, cela transparat lorsqu'il distingue l'hystérie (rétrécissement du champ de la conscience) de la psychasthénie (abaissement de la tension psychologique). Il affirme que les accidents hystériques ne sont pas dus à des repré- sentations conscientes. Ce qui détermine ces accès, ce sont les idées subconscientes telles qu'elles apparaissent pendant l'hypnose ou dans le somnambulisme naturel. L'Ecole de la Salpetrière voyait déjà dans la crise hystérique, la reproduction du traumatisme vécu. Insistant sur la dissociation de la conscience, il en rapproche le dédoublement de la personnalité, ce que nous nommons actuellement troubles dissociatifs de l'identité selon le DSM V [10]. 38 d) Babinski Elève de Charcot, il s'attache également à démembrer l'hystérie du matre. Ce démantèlement est similaire à celui effectué par le DSM IV [14]. Il remplace le terme d'hystérie par celui de pithiatisme [1], c'est à dire un ensemble de troubles dont une personne peut être guérie par la suggestion. Il classe les phénomènes morbides susceptibles d'être guéris par la persuasion et constitue un exemple de catégorie nosographique définie par la thérapeutique. On objecte à la théorie de Babinski : que la suggestion et la persuasion entrent dans l'existence de tous les jours ; que quantité de troubles fonctionnels qui n'ont rien d'hystériques peuvent être guéris par la persuasion ; et qu'on ne peut pas définir une classe morbide d'après les relations qui unissent le malade au médecin [15]. Dans Folie à plusieurs [16], Jacobsen reprend cette cri- tique. Il prétend que Freud aurait induit, dans le discours des patientes, ce qu'il cherchait et attendait. Les patientes lui fournissaient ses propres expectatives. Mais ce lien, tentative de communication entre l'hystérique et le médecin, est fondamental, puisqu'il détermine d'un côté un savoir et de l'autre une ignorance. VII) FREUD Il apparait impossible d'évoquer l'hystérie sans évoquer la conception freudienne. L'hystérie est le parangon de la névrose. Elle a permis la création d'un nouveau courant de pensée : la psychanalyse. Ce paradigme s'est forgé au travers des rencontres de Freud, et notamment celle avec le professeur Charcot. Cela a été un moment inaugural pour la psychanalyse car Freud a retenu de nombreuses le- çons de son travail avec son maitre. On note une évolution entre l'approche de Freud, l'écoute et celle de Charcot, le regard. Concernant Charcot, le travail clinique constituait son fer de lance, à savoir, voir et ordonner. N'en est-il pas de même avec notre approche actuelle du DSM : voir et ordonner ? Freud va continuer à enrichir les leçons de Charcot sur l'hystérie. Dans son article Hystéria, il développe une conception originale qui sera reprise par la suite [17]. Les signes phy- siques , présents dans l'hystérie, se distinguent de ceux observés dans les anesthésies ou pa- 39 ralysies d'étiologie organique. On peut voir l'esquisse d'un article, qui ne paraitra qu'en 1893, mais dont le fondement avait pris forme lors de son séjour dans le service de Charcot : J'affirme que les lésions des paralysies hystériques doivent être tout à fait indépendantes de l'anatomie du système nerveux, puisque l'hystérie se comporte dans ses paralysies et autres manifestations comme si l'anatomie n'existait pas, ou comme si elle n'en avait nulle connais- sance [18]. La mobilité du symptôme et sa résolution grâce à la suggestion sont autant d'arguments pour éliminer une origine organique. Mais que dire du versant psychologique de l'hystérique ? La volonté et les sentiments sont tantôt inhibés, tantôt exaltés. Pour Freud, ces variations psycho- logiques seraient des modifications de la distribution dans le système nerveux d'une quanti- té constante d'excitation [18]. Cela préfigure le principe de constance décrit par Freud en 1920 dans Au-delà du Principe du Plaisir [5]. On peut remarquer qu'au travers de l'histoire, l'hypothèse fluidique a été très présente dans les théories explicatives de l'hystérie sous di- verses formulations. Cela va permettre à Freud de parler indifféremment de quantum d'affects ou de quantités d'excitation . Dans les énigmes de la nature, il existe certaines choses auxquelles nous ne pouvons avoir d'accès direct. La réalité du phénomène passe- rait par une métaphore qui traduit la réalité et la reformule [19]. En 1880, la psychanalyse est édifiée à partir de la rencontre historique entre Breuer et Anna O [20]. Anna O. est une patiente dont les symptômes cédaient grâce à l'hypnose. A partir de ce constat, Breuer élabore une méthode thérapeutique : la catharsis. Elle consiste à hypnotiser pour révéler les liens intrapsychiques oubliés. Breuer parle de narration dépuratoire et ajoute que, grâce au récit, l'incident perdit totalement sa nocivité [21]. Freud rencontre à son tour Anna O. Une association voit ainsi le jour entre une patiente talentueuse et un Freud attentif. Cela aboutit à la création d'une méthode. Anna O. a intelligemment appelé ce procé- dé : cure par la parole et ramonage de cheminée [21]. Freud se joint ainsi à la décou- verte de Breuer. Leur coopération voit le jour officiellement via un article, publié et signé conjointement en 1892. Il fait référence dans cet article à la description de la grande at- taque de Charcot. 40 Freud alloue initialement un rôle prééminent à la sexualité. En 1895, il signe conjointement avec Breuer la déclaration suivante : C'est dans la sexualité, source de traumatismes psychiques et facteur motivant du rejet et du refoulement de certaines représentations hors du conscient, qu'incombe dans la pathologie de l'hystérie, un rôle prédo- minant [21]. Freud élabore en une dizaine d'années sa théorie sur l'hystérie. En 1893, dans la communica- tion préliminaire, co-signée avec Breuer, il insiste sur la place centrale de l'hypnose afin d'obtenir la reviviscence des émotions et du traumatisme originaire, et ainsi la disparition du symptôme. En 1893, il introduit dans Pour une théorie de l'attaque d'hystérie [22] des no- tions nouvelles, telles que le clivage de la conscience et le retour au souvenir , préfigu- rant l'inconscient freudien et le refoulement. En 1894, dans les psychonévroses de défense [23], l'hystérie de conversion serait le résultat d'une conversion de l'affect. En 1895, dans les études sur l'hystérie [24], le trouble névrotique nat de l'impossibilité d'abréagir les effets du traumatisme, l'hypnose permettant de remonter au traumatisme et d'en neutraliser les ef- fets. Il confirme le rôle du refoulement et énonce les hystériques souffrent de réminis- cences. Dès 1895, le symptôme serait la transcription d'un conflit psychique sous l'effet de forces psychiques qu'il appelle libido. En 1896, il ajoute le retour du refoulé dans les nou- velles remarques sur les psychonévroses de défense [24]. L'hystérie freudienne ne s'est que très peu développée après 1905. Toutefois, dans les trois essais sur les théories de la sexualité [25], Freud réaffirme la bisexualité du symptôme hystérique. En 1926, le Moi devient le lieu de l'angoisse, et celle-ci engendre le refoulement. Sa théorie sur la sexualité s'est construite, expliquant que le refoulement agissait contre les exigences des désirs infantiles. La place du trauma sexuel va évoluer dans l'esprit de Freud, passant du réel au fantasme. En effet, l'important n'est pas le traumatisme en soi, mais le traumatisme pour soi, c'est à dire la façon dont il a été vécu. Le fait que le fantasme, auquel le sujet donne l'épaisseur de la réalité, ait provoqué le symptôme, prouve bien la force, le poids et le pouvoir de la réalité psy- chique . La réalité psychique est en quelque sorte plus réelle que la réalité factuelle, du moins pour l'hystérique. La problématique bascule alors du côté du sujet. 41 VIII) L'HYSTERIE DANS LES CLASSIFICATIONS Lors de la seconde guerre mondiale, l'implication importante des psychiatres américains, dans les services de recrutement et de santé des armées, a favorisé grandement l'élaboration de nouvelles classifications. L'expérience de guerre des psychiatres a été à l'origine d'un pro- fond changement dans la nosologie psychiatrique et de la création du DSM des troubles men- taux. La première édition a été publiée en 1952, la seconde en 1968. Les premières éditions du DSM (I et II) [26] [27] étaient fortement influencées par la psycho- pathologie psychanalytique et suivaient la structuration entre psychose et névrose. Déjà de nombreuses controverses allaient éclater. C'est dans le DSM III [28], paru en 1980, que le terme d'hystérie disparait. Les raisons invo- quées étaient : que le diagnostic d'hystérie était souvent posé à la légère, l'existence d'une signification péjorative du qualificatif hystérique (connotation avec la simulation, la lubricité, le chantage), et l'absence de corrélation précise entre personnalité hystérique et accidents hys- tériques. L'influence des courants féministes étaient également notables. Se voulant référen- tiel athéorique, cela a conduit à une prise de distance avec les concepts d'origine psychanaly- tique à savoir névrose/psychose. La combinaison de ces différents facteurs à entrainer l'abandon des termes d'hystéries ou hystérique dans les nosographies psychiatriques [14] [28] [29]. En 1992, l'entité hystérique éclate dans le DSM IV [14]. Dans l'axe I, elle apparait d'une part, dans les troubles dits somatoformes (subdivisées en troubles : de somatisation , conver- sion et douloureux ) ; d'autre part, dans l'ensemble des syndromes dissociatifs (amnésie, fugue, trouble de l'identité et transe). Dans l'axe II, elle figure dans la personnalité histrio- nique ). En 2000, cette classification est conservée dans le DSM IV-TR [14]. La Dixième révision de la Classification internationale des maladies (CIM-10) [29] adopte une attitude un peu plus unitaire, en regroupant, sous la dénomination de troubles dissociatifs (de conver- sion), toutes les manifestations motrices, sensitives, amnésiques, stuporeuses, etc. En 2013, la cinquième et dernière version du DSM [10] confirme cet éclatement en gardant ces syndromes autonomes. Cependant, il apparait important de préciser que le trouble de la personnalité histrionique a failli être supprimé (de même que plusieurs autres) dans la pre- mière version proposée par les auteurs. 42 Ainsi notre périple historique nous a permis d'entrevoir le mode de présence hystérique, son expressionisme, à travers les siècles et les différents courants de pensée. D'animal à sorcière, en passant par simulatrice, l'hystérie a subi maintes métamorphoses au gré des époques et a résisté aux tentatives d'explication. Sa dernière métamorphose a été finalement sa disparition de la psychiatrie contemporaine. Mais l'hystérie a-t-elle réellement disparu ? Bien sûr que non, répondront tous les cliniciens. L'hystérie est toujours là, encore faut-il vouloir l'écouter. L'écouter, les psychanalystes ont su le faire et ont pu élaborer des théories explicatives de l'hystérie. Eminemment articulée à la sexualité, il apparait important d'en exposer brièvement le contenu, afin d'essayer d'en proposer une autre image. 43 B) PSYCHOPATHOLOGIE PSYCHANALYTIQUE I) LA CONVERSION Dans un article publié en janvier 1894, Freud essaie de trouver une explication au mystère du saut psychique dans le somatique. Le phénomène de conversion ne peut avoir lieu que lorsque le clivage du contenu de conscience est le fruit de la volonté du patient. Il s'agit de la défense [26] qui entraine l'exclusion, en dehors du conscient, de la représentation inaccep- table (le plus souvent de nature sexuelle). Autrement dit, le refoulement est à l'œuvre dans l'hystérie. Ces cas répondent à ce que Freud appelle l'hystérie de défense [23]. Il convient donc, dans le cas de l'hystérie de défense [23] décrite par Freud, de pouvoir iden- tifier le mécanisme qui conduit à la production d'un symptôme somatique à partir d'une vo- lonté de défense du sujet. Ce mécanisme, utilisé par le Moi, revient à séparer l'affect (un quantum d'excitation) de la représentation ; il consiste à étouffer la représentation en lui re- tranchant son énergie, à savoir l'affect. La représentation inacceptable est rendue inoffensive, et la somme d'excitation [détachée de la représentation] est reportée dans le corporel, pro- cessus pour lequel je propose le nom de conversion [23]. En d'autres termes, la conversion est précédée d'un clivage entre ce qui est physique (l'affect, somme d'excitation) et ce qui est psychique (la représentation). Il n'y a pas de saut du psychique dans le somatique ; il y a une représentation dévitalisée qui passe dans l'inconscient, et une excitation libérée qui passe dans les nerfs. Ce report de l'excitation dans l'innervation corporelle provoque chez l'hystérique les symptômes durables, tels que les paralysies ou les anesthésies. Mais rien n'est joué définitivement, tout reste labile. L'excitation convertie en symptôme peut retourner à la représentation dont elle a été détachée. Dans ce cas, le sujet doit élaborer de nouveau d'autres symptômes de défense ; l'un d'eux se trouve être l'attaque hystérique qui liquide les tensions. Ainsi s'explique l'alternance entre les symptômes de conversion (stigmates durables) et les crises. Bergeret [30] reconsidère la distinction régulièrement mise en avant entre la conversion soma- tique et les symptômes psychiques de l'hystérie. Selon lui, il n'y a pas de rupture entre les symptômes somatiques et psychiques. En effet, ces derniers restent essentiellement des mou- 44 vements du corps qui échappent à leurs auteurs et doivent être perçus comme des conversions somatiques à parts entières. Mais pourquoi vouloir convertir ? Que dissimule l'hystérique ? Dans la nécrologie qu'il consacre à Charcot, Freud précise : L'homme sain serait alors capable de faire savoir quelle impression le tourmente, l'hystérique, lui, répondrait qu'il ne sait pas, et ce problème serait aussitôt posé : d'o vient-il que l'hystérique est soumis à un affect dont il affirme ne rien savoir du motif. Il ne sait rien, peut-être, du motif de cet affect qu'il convertie, mais il révèle le motif sexuel [12] . Mais l'hystérique est paradoxal. S'il oublie tout le temps, c'est pour se prémunir d'une remé- moration continue, contre laquelle il se bat, en lien avec des fantasmes touchants les objets sexuels incestueux. Cela dit, nous précise Bergeret [30], affects et représentations n'ont pas des destins aussi différenciés qu'on pourrait le croire. Tout d'abord, les représentations es- suient les conséquences du refoulement. Il apparait réussi lorsque l'amnésie est complète, c'est la belle indifférence de l'hystérique, du moins dans les accès exhibés ou non de la conversion. Ensuite, les affects sont séparés de la représentation psychique gênante, pour se convertir dans le domaine corporel du symptôme somatique ou dans leurs équivalents psy- chiques. Malgré le refoulement des représentations, ces décharges d'affects conservent un reliquat de leurs origines, d'o le caractère symbolique des conversions somatiques. Tout se passe comme si les représentations sexuelles du système conscient trouvaient des affects et continueraient de parler au niveau des symptômes [30]. II) THEORIE DE LA FIXATION Selon la théorie analytique, la libido passe par les 3 stades de développement psycho affectifs (oral, anal et génital). Un traumatisme affectif, survenant dans l'une de ces périodes, peut en- trainer un arrêt dans ce développement, appelé fixation [31]. Dans l'hystérie, la fixation se ferait au début du stade génital, au premier temps du conflit œdipien. A ce stade, l'enfant découvre qu'il n'est pas le seul objet d'amour de ses parents, qu'ils sont aussi l'un pour l'autre des objets d'amour. Il est donc dans une situation de rivalité. C'est le stade œdipien. La résolution de ce complexe d'Œdipe, s'opère par le dépassement de 45 l'angoisse de castration et l'acceptation d'une situation triangulaire o l'enfant a perdu l'illusion d'être le centre du monde. Cependant, cette résolution heureuse est précédée d'une crise dominée par l'angoisse de castration. La castration œdipienne est différente de la castration phallique, elle apparait moins narcis- sique et plus objecto-centrée. La perte n'est plus uniquement une amputation de soi mais une limitation de sa relation à l'autre. Elle prend son origine dans la constatation de la différence des sexes. Cette angoisse de castration peut revêtir deux aspects (parfois successifs) : la tenta- tion de tuer le rival (au sens métaphorique), pour se protéger de la castration et rester l'unique objet d'amour, et/ou la tentation de séduire pour détourner l'objet du rival. Chez l'hystérique, cette fixation œdipienne explique le besoin d'affection, la séduction et l'érotisation des rapports, mais ce n'est qu'un aspect de la personnalité hystérique. Les autres aspects sont dus au Surmoi qui culpabilise cette tentative d'affection (ce qui explique la fuite lorsque la séduction réussit), et à une activité fantasmatique intense [31]. Pour lutter contre l'angoisse, le Moi utilise le refoulement comme mécanisme défensif, ce qui repousse dans l'inconscient les représentations sources de tension. III) QUESTIONS EMANANT DE L'OEDIPE Comme nous venons de le voir, le complexe d'Œdipe amène un questionnement autour de la différence des sexes, masculin et féminin. Du côté masculin, cela ne suppose pas un change- ment d'objet d'amour (celui-ci étant déjà la mère) mais un changement identificatoire [32]. Du côté féminin, l'objet d'amour change (de la mère vers le père) mais sans modification dans l'identification. Sur le plan identificatoire, le complexe d'Œdipe instaure l'être sur l'avoir (être un homme ou une femme à l'instar des images parentales). Enfin, il permet l'intériorisation des interdits parentaux (inceste), dont le Surmoi est le vestige. Chez l'hystérique, les tendances à l'identification féminine -chez le garçon-, et masculine chez la fille-, secondaires à l'angoisse de castration, sont fortement refoulées et restent très actives [33]. 46 De ce fait, la femme hystérique affiche un refus profond d'être une femme au travers d'une hyperféminité affichée (être une femme implique d'intégrer l'idée d'un corps féminin, dési- rable, ouvert et pénétrable). Elle perçoit l'homme comme un abuseur qui exerce son emprise visant à la châtrer [34]. Chez l'homme hystérique, la problématique est différente : il se pose plutôt la question du viril (notion confondue avec être complet) et désirant (confondu avec être châtré). L'angoisse de castration du petit garçon devient, chez l'homme hystérique, le refus de l'identification au maternel, au féminin sexuel. La résultante de ce conflit identificatoire est le doute : le doute d'être un homme (pour lui), une femme (pour elle). Le monde se partage donc entre dominants, dominés, puissants et im- puissants entrainant de nombreuses difficultés relationnelles. IV) LES PSYCHANALYSTES POST FREUDIENS Pour certains psychanalystes post freudiens comme Lacan, l'hystérie ne peut trouver un sens que lorsqu'on l'envisage comme relation avec l'autre, comme lien à l'autre. L'hystérique veut le désir de l'autre. Il ne faut pas comprendre que l'hystérique veut ce que l'autre désire, mais plutôt qu'il veut s'approprier le désir de l'autre en se conformant, en se transformant en l'objet de son désir inconscient. Mais dans ce processus, en devenant désir de l'autre, il s'annihile en tant que sujet propre. Pour Nasio [35], il existe une oscillation entre un besoin sexuel excessif et un rejet de la sexualité non-moins excessif. Là encore, l'importance de la relation à l'autre est soulignée. L'autre est installé dans une relation de puissance, o l'hystérique va en chercher la faille pour l'en déloger. C'est ce type de lien qui signe l'hystérie. Le désir de l'hystérie reste un désir d'insatisfaction. Nous avons pu voir qu'à travers ces conceptions psychanalytiques, c'est bien la composante sexuelle qui domine dans l'hystérie. Cependant, cette composante sexuelle renvoie, tacitement ou explicitement, à l'identité féminine. 47 Pourquoi précisons-nous hystérie masculine en parlant d'un homme hystérique ? Car juste- ment le terme hystérie s'assimile implicitement à la femme. Il n'y a pas d'hystérie féminine, pas plus qu'il n'y a d'hystérie masculine. Il y a de l'hystérie, avec des expressions féminines et masculine certes, mais qui reste dans le fond la même. Il s'agira de déféminiser l'hystérie, mais déféminiser l'hystérie demande de la désexualiser. Il s'agit de ne pas concevoir l'hystérie comme une désorganisation (par déplacement, excès, saturationetc. ) de la pul- sion sexuelle, autant érotique que maternelle [36], survenant sur des êtres enfantins ou im- matures. Ce n'est pas plus vrai dans l'identité masculine que féminine. En essayant de se dégager de féminin , masculin et donc de la sexualité, nous l'aborderons comme phénomène et nous tenterons d'en dégager un ou plusieurs noyaux con- ceptuels. Par cette approche, nous ne chercherons pas à expliquer les causes de l'hystérie, mais nous essaierons d'appréhender sa position au monde et d'en dégager un sens, d'en dire son com- ment. 48 C) POUR UNE CONCEPTION PHENOMENOLOGIQUE DE L'HYSTERIE I) GENERALITES L'objectif de notre travail est de porter un regard différent sur la psychopathologie de l'hystérie par rapport aux descriptions dites classiques. Nous avons donc souhaité l'aborder d'un point de vue phénoménologique. Nous utilisons les termes point de vue même si ces derniers n'apparaissent pas adéquats pour parler de phénoménologie en tant que courant phi- losophique et approche théorique à l'intérieur de la psychiatrie. Il s'agit d'une conception méthodologique. Elle ne caractérise pas les objets de l'investigation en ce qu'ils sont, ni en ce qu'ils contiennent mais la manière dont s'y prend celle-ci [37]. Dans un premier temps, nous souhaitons présenter très brièvement ce que représente la phé- noménologie en tant que courant philosophique ou courant de pensée et ce à quoi elle aspire. L'expression phénoménologie est composée de deux éléments, à savoir Phénomène et Lo- gos, tous deux issus de termes grecs : phainomenon et logos. Etymologiquement, phainome- non dérive d'un verbe grec qui signifie se montrer, placer en lumière . Sa racine corres- pond à phaos, la lumière, la transparence de la clarté , c'est-à-dire ce qui peut devenir vi- sible de soi-même. Le terme Phénomène veut donc dire : le se-montrant-de-soi-même. La signification fondamentale de Logos est parole . Au sens premier, Logos se ramène à l'idée de rendre manifeste ce dont la parole parle . Aristote l'a caractérisé comme apo- phainestai : le logos fait voir quelque chose (phainestai) à celui qui parle. Le faire voir implique la notion de vérité, de vrai ou de faux. Or, le concept de vérité (aletheia) ne s'entend pas dans le sens d'un accord mais plutôt comme l'être-vrai du logos en tant que : l'étant dont il est parlé à faire voir comme sans-retrait, à le dévoiler. Au contraire, l'être-faux veut dire placer quelque chose devant quelque chose et donc le faire passer pour quelque chose qu'il n'est pas [37]. 49 Puisque vérité a ce sens et que le logos est un mode du faire voir, il ne doit pas être identifié au site premier de la vérité. Ce qui apparait comme vraie, au sens grec, c'est la perception sensible de quelque chose. La phénoménologie veut dire alors : ce qui se montre, tel qu'il se montre de lui-même, le faire voir à partir de lui-même. La phénoménologie veut mettre au jour les structures universelles de l'objectivité. Elle pro- pose une vision dépouillée de tous préjugés naturalistes, très prégnants au XIXème siècle. Fon- dateur de la phénoménologie, Husserl en présente le principe fondamental, à savoir l'intentionnalité. Il s'agit d'un concept que l'on doit à Brentano, et qui désigne le caractère fondamentalement orienté de la conscience vis-à-vis d'un objet. La particularité de la cons- cience est qu'elle est toujours conscience de quelque chose [38]. Ainsi pour Husserl, la phénoménologie prend pour point de départ l'expérience en tant qu'intuition sensible des phénomènes afin d'en extraire les dispositions essentielles et l'essence de ce dont on fait l'expérience. II) PHENOMENOLOGIE ET PSYCHIATRIE L'influence de la phénoménologie va également marquer la psychiatrie. Le rapprochement entre ces deux disciplines qui peut paraitre naturel, ne va pas forcément de soi. Il est l'œuvre de figures importantes de la psychiatrie parmi lesquelles nous citons Jaspers, Boss, Minkows- ki mais dont la figure emblématique reste Binswanger. En effet, il cherche à dépasser l'opposition conscient/inconscient, et sujet/monde. Il s'intéresse aussi à l'étude du monde humain situé dans un contexte et un développement dont la psychanalyse ne rend, selon lui, pas suffisamment compte [39]. Pour les pionniers de la phénoménologie psychiatrique, cette approche propose d'aller vers la recherche du trouble fondamental, du trouble générateur, qui porte tous les autres, tel qu'il s'étale à la surface et peut être l'objet d'une description. Elle a le souci de rendre compte d'une expérience vécue, dans sa densité, et de comprendre les rapports de l'être dans le monde, de l'être avec le monde. 50 On s'éloigne donc des concepts mécanistes et scientistes pour deux raisons : en premier lieu, ces derniers cherchent des causes, remontent aux origines d'un état de conscience ou d'un comportement . Les phénoménologues décrivent des structures, des significations de la conscience. En second lieu, les mécanistes veulent faire entrer les phénomènes psycholo- giques dans la nature universelle, les considérant avec les mêmes méthodes que les phéno- mènes physiques ou chimiques. A l'inverse, les phénoménologues sont sensibles à l'originalité des faits psychiques. Le fait psychique appartient à une autre région du réel, que le fait physique. On ne saurait étudier l'homme avec les méthodes qui servent à analyser les phénomènes matériels [40]. Tandis qu'on explique les faits physiques, on cherche à comprendre les faits humains. Ex- pliquer, c'est trouver de l'extérieur un rapport entre deux choses. Au contraire, quand il s'agit de l'homme, c'est de l'intérieur qu'on saisit une signification, on se met à la place du su- jet , on le comprend. On ne peut expliquer la façon d'être d'un être humain, sa nature en tant qu'individu, comme une chose vue de l'extérieur, mais on peut comprendre son attitude comme signification en communiquant avec son interiorité, avec son être au monde [39]. Binswanger renouvelle la conception de la psychiatrie. Il ne s'agit plus de se faire une idée de la maladie à partir d'une interrogation fondée sur les dires du malade, ou d'une série de con- cepts explicatifs. Il s'agit de pénétrer dans l'univers singulier du malade, de suivre et de re- constituer son expérience phénoménale telle qu'elle se déploie dans l'histoire de sa vie, non pas en tant que biographie pure et simple, mais en tant que sens d'être. Dans ce travail nous avons souhaité reprendre quelques apports de la phénoménologie pour essayer de répondre à la question : quel est l'être au monde de la personnalité hystérique ? Qu'est-ce que la phénoménologie à à faire voir de l'hystérie ? Manifestement quelque chose qui, d'abord et le plus souvent, ne se montre justement pas, qui, à la différence de ce qui se montre d'abord et le plus souvent, est en retrait mais qui est, en même temps, quelque chose qui fait essentiellement corps avec ce qui se montre d'abord et le plus souvent de telle sorte qu'il en constitue le sens et le fond [37]. Ne serait-ce pas sans nous rappeler ce que l'hystérie nous offre à voir au quotidien ? Nous sommes conscients des limites de cette approche mais nous reconnaissons, dans un re- gard phénoménologique, une pertinence et une validité face à la clinique de l'hystérie. 51 Afin d'introduire ce regard phénoménologique sur l'hystérie, nous allons partir de ce que l'approche catégorielle nous propose, à propos de cette clinique, dans les manuels de psychia- trie. III) L'HYSTERIE DANS LES MANUELS DE PSYCHIATRIE Comme nous avons pu le voir dans notre première partie, l'hystérie a été démembrée en des syndromes autonomes. Ainsi, on distingue aujourd'hui dans la CIM-10 [29] : les troubles dis- sociatifs, les troubles somatoformes (trouble : symptômes somatiques et associés dans le DSM V [10]), et enfin le type de personnalité histrionique . Cette dernière est caractérisée par sept grands items : - Le sujet est mal à l'aise dans des situations o il n'est pas le centre de l'attention - Interaction avec les autres souvent caractérisée par un comportement de séduction sexuelle inadaptée ou une attitude provocante - Utilise régulièrement son physique pour attirer l'attention sur soi - Manière de parler subjective et pauvre en détails - Dramatisation, théâtralisme et exagération de l'expression émotionnelle - Suggestibilité, le sujet est facilement influencé par autrui ou par les circonstances - Les relations sont considérées comme plus intimes qu'elles ne le sont en réalité. (À noter que dans le DSM V, un item supplémentaire est présent, à savoir : expression émo- tionnelle superficielle et pauvre en détails) Ces critères sont révélateurs d'un mode de présence hystérique caractérisé par une perception d'hyper . Ce mode de présence est entendu comme la sur-expression d'une émotionnalité, d'une expressivité corporelle et verbale, ainsi que d'une impression d'inauthenticité par rap- port à soi, mais aussi par rapport aux autres. Le trait central des personnalités hystériques est ce comportement démonstratif qui varie selon l'interlocuteur et les circonstances. Il s'agit de la plasticité hystérique [41]. Dans son ouvrage Manuel de Psychiatrie [42], Ey parle éga- 52 lement d'un faux personnage qui vit une fausse existence , tant et si bien que le masque du personnage masque complétement la personne jusqu'à pouvoir parler d'inconsistance de la personne. Cependant, utiliser la notion d'inauthenticité implique de réfléchir sur la question d'identité personnelle, sur la façon dont nous (nous-mêmes et avec les autres) nous forgeons cette iden- tité et les implications avec l'hystérie. Ce faux personnage , cette inauthenticité nous con- duira à interroger la notion de vérité par rapport à soi à l'aide d'un concept qui permet d'en rendre compte. En effet, les notions de vrai ou de faux sont habituellement conçues afin d'être appliquées à des modèles scientifiques permettant d'améliorer la connaissance des objets du monde. Mais le rapport que l'on a avec soi n'est pas transposable à celui que l'on peut entretenir avec des objets. Afin de rendre compréhensible cette proposition, nous allons nous référer à l'herméneutique de soi proposée par Ricoeur [43]. Il s'agit de considérer que notre propre connaissance de nous-même (la connaissance de Soi) n'est pas une chose ac- quise, qu'elle n'est pas la première connaissance que le sujet puisse avoir. En effet, notre pré- sence au monde (l'être-au-monde) serait plus originaire que notre présence à nous-même (à Soi) [37]. Il est donc nécessaire d'avoir un rapport de précompréhension et d'interprétation de nous-même pour progresser dans la connaissance de soi. IV) UNE QUESTION D'IDENTITE Avant de pouvoir avancer dans notre analyse de l'hystérie et de son aspect inauthentique, la question qui sommes-nous ? se pose. De quoi est constituée notre identité ? D'une manière simple, l'identité pourrait se penser comme quelque chose qui se maintient à travers le temps, au-delà des changements. L'identité personnelle, comme rapport de soi à soi, aurait trait au maintien de soi au cours de l'existence. Ainsi, selon Ricœur [43], l'identité per- sonnelle ne peut précisément s'articuler que dans la dimension temporelle de l'existence humaine ; la notion d'identité ne peut donc se penser en dehors de son inscription dans le temps. Il apporte également une perspective nouvelle à la notion d'identité humaine en la pen- sant comme un équilibre permanent entre deux pôles : le pôle de l'identité ipse et celui de l'identité idem . 53 a) L'identité comme idem Ricoeur [43] analyse 4 composantes de l'identité idem : l'identité numérique, l'identité quali- tative, la continuité interrompue et la permanence dans le temps. En premier lieu vient l'iden- tité numérique, consistant en la simple répétition d'une même chose que l'on désigne donc comme une seule et même chose. C'est le contraire de la pluralité. L'opération d'identification correspond ainsi à une reconnaissance du même. On reconnat la même chose n fois, comme le dit Ricoeur, l'important étant le terme même (Ex : le son de sa voix). Puis vient l'identité qualitative. C'est l'exemple, pris par Ricoeur, concernant les cas o l'on dit que X et Y ont le même costume leur costume possède les mêmes qualités et il est in- différent de les échanger, tant ils sont semblables. Ces deux premières déterminations de l'idem ne doivent pas être confondues, mais elles ont néanmoins un lien fort : le temps, qui permet aux événements d'une chose de se répéter, et par-là, de susciter la reconnaissance, est aussi ce qui permet qu'il y ait doute dans l'opération et d'appeler l'identité qualitative au se- cours de la première. Évidemment, pour de grandes distances temporelles, cela ne suffit pas, et il faut faire appel à la notion de continuité ininterrompue de la première à la dernière phase d'un développement individuel, comme, par exemple, dans la croissance et le vieillissement d'un être humain. Les petits changements ordonnés, qui ont lieu dans le temps, ne détruisent pas l'identité. Tout au long de sa vie, l'homme reste le même, malgré ses différences de taille et de poids, mais cha- cun de ces changements constituent, en droit, une menace potentielle de l'identité. Pour se protéger de toute menace, l'identité-idem doit poser un principe de permanence dans le temps qui soit une base formelle , une structure, comme, par exemple, notre code géné- tique individuel. Il s'agit donc d'un invariant relationnel, comme le dit Ricoeur [43], qui per- met de penser le changement qui advient à un quelque chose ou quelqu'un qui, lui, ne change pas. A cette dernière représentation de l'identité idem revient la charge d'assurer une signifi- cation forte à la permanence dans le temps, la structure comme garante de l'identité idem. L'identité idem apparait donc comme multiple mais garde malgré tout son unicité. Ces identi- tés idems ne sont pas acquises, elles nécessitent un travail de constitution qui tient lieu d'expérience. (Par exemple : je suis un garçon, de par la génétique, mais mon identité en tant 54 que garçon se constituera à travers le temps. Il s'agit des identités de rôles que nous occupons qui restent à appréhender) L'idem est le que de Que suis-je ? b) Qu'est-ce que l'ipséité ? L'ipséité ou identité ipse est la pure continuité du Soi. L'ipséité se pense, s'inclut dans une dimension temporelle, dans l'histoire de vie de l'individu. Elle constitue le centre du récit, elle fait conjugaison avec les identités idems. Ricoeur [43] propose de comprendre une de ses ma- nifestations par la formule de la promesse donnée et de la parole tenue. Quand bien même, j'aurais changé du tout au tout, je devrais rester fidèle à la promesse donnée. Dans la parole tenue, le Que disparait au profit du Qui. L'ipséité est le qui de Qui suis-je ? (l'exemple frap- pant est celui de deux jumeaux monozygotes qui exécuteraient le même rôle. Leur idem appa- raitrait identique et donc il serait indiscernable. Ils seraient les mêmes . Or, ce n'est pas le cas. Ce qui nous permet de les discerner, c'est leur ipséité qui fait d'eux des personnes uniques). L'identité serait donc fondamentalement liée au fait de se dire soi-même. La mise en équation de l'identité-idem et de l'identité-ipse passerait donc par le je . Ce dernier viendrait en of- frir une synthèse et garantirait la permanence de l'identité, le maintien de soi à travers le temps, dans un tout cohérent. L'identité serait ainsi assurée par le fait de pouvoir se dire soi- même et se reconnatre dans une histoire dont on compose, on invente, l'unité. C'est ce qui permet, par ailleurs, d'inscrire l'existence au sein d'un ensemble qu'est le monde environnant. En ce sens, Ricœur [43] fait de la théorie narrative une théorie de la constitution du soi. Le récit narratif apparat comme offrant une unité temporelle au caractère discontinu des évè- nements, à leur variabilité, à leur identité-idem. L'identité narrative n'abrase pas le change- ment mais l'intègre dans la cohésion d'une histoire. 55 V) LE LIEN AVEC L'HYSTERIE Qu'en est-il dans l'hystérie ? A la différence de la psychose, il n'y pas d'altération de l'ipséité chez l'hystérique. Il n'y a pas d'altération du principe de réalité. En revanche, l'hystérique n'investit pas son ipséité dans l'expérience. De notre point de vue, la personne hystérique fonctionne sur un mode o la dialectique entre les deux pôles de l'identité n'est pas opéra- tionnelle. Il y a un trouble de la représentation des rôles, de l'intensité et du positionnement dans l'espace intersubjectif (à savoir une centralité). Les manifestations hystériques se lisent donc de manière multiple, à la fois par une défaillance d'engagement de l'ipséité, un surinves- tissement de l'identité idem et une position au monde pathologique [44]. a) Une défaillance de la dialectique ipse-idem Notre identité évolue au fil du temps qui passe, même si nous l'avons vu, tout ne change pas, et c'est même cela qui garantit notre identité et qui nous permet de dire qui nous sommes. Cependant, cette dialectique ipse-idem pourrait faire penser à des changements possibles de manière perpétuelle (en investissant notamment de nouvelles identités de rôle). Cela n'est pas vraiment le cas. Dans le début de notre existence, à savoir l'enfance, l'adolescence voire même le début de l'âge adulte, il est possible de changer de manière importante un certain nombre de déterminations et d'attitudes de vie. La dialectique ipse-idem fonctionne pleine- ment. Nous pouvons nous investir dans de nouvelles possibilités qui peuvent devenir de nou- velles identités de rôle, et les engager de tout notre être. C'est ce qu'on pourrait appeler l'auroralité de la dialectique identitaire [44]. A l'inverse, l'âge avançant, ces perspectives, ces recommencements possibles, s'épuisent. Nous sommes de moins en moins capables de vivre de nouvelles métamorphoses. La dialec- tique ipse-idem s'inverse pour devenir idem-ipse. Nous sommes pris progressivement dans des identités de rôles dont nous ne pouvons plus vraiment décider. A ce moment de la vie, face à la vespéralité de la dialectique identitaire [44], nous sommes obligés d'accepter que la continuité de notre être soit là, en assumant cette identité idem, sans pouvoir penser à un re- commencement. 56 Pour l'hystérique, le problème se situe bien là ! L'hystérique apparait souffrir d'une vespérali- té identitaire précoce, à savoir un surinvestissement perpétuel de son identité idem. Cepen- dant, à la différence de l'évolution identitaire classique, l'hystérique est incapable d'accepter le Soi dans ses idems (acceptation normalement rendue possible grâce à l'engagement de son ipséité à travers le temps). En effet, ces identités-idems sont surinvesties sans lien avec son ipse. Non engagé, son ipse se situe à côté des identités de rôle que l'hystérique tient pour et par les autres. b) Un défaut de l'attestation Ce non engagement hystérique de l'ipséité peut être compris comme une défaillance de l'attestation [44] [45]. Cette notion a été introduite par Ricoeur pour rendre compte de la véri- té par rapport à soi sur le plan de l'ipséité. Rendre compte du vrai de l'identité ipsé repose sur la croyance et la confiance puisque la temporalité de l'existence humaine, et en particulier dans sa dimension de devenir, empêche toute certitude garantie [45]. L'attestation se déploie en quatre points distincts. En premier lieu, sur un plan épistémolo- gique, l'attestation explique le fait que l'on ne peut dépasser le stade de conviction par rapport à sa propre identité (on peut exposer certaines qualités que l'on pense avoir mais on ne peut le prouver. ) Deuxièmement, elle prend appui sur une dimension ontologique qui permet au sujet d'avoir un fond d'être puissant et effectif [43]. C'est le centre d'initiative du sujet. L'attestation s'ancre également sur un fondement profondément phénoménologique qui pro- pose de lier l'interprétation que l'on a de soi à son vécu propre. Et enfin, elle possède une dimension éthique et pratique, qui consiste à se définir soi-même, non plus uniquement par des énoncés ou une simple réflexion, mais en y intégrant les actes réalisés par soi-même. C'est donc autrui qui m'oblige, de façon morale, à agir conformément à ce que je dis être. Dans l'hystérie, on pourra dégager des défaillances sur les plans ontologiques et éthiques/pratiques de l'attestation [45]. Sur le plan ontologique tout d'abord, c'est ce qui rend compte de l'aspect inconsistant de la personne. Ce qui est montré ou exprimé ne fait pas signe vers un centre d'initiative duquel tout proviendrait. La présence de l'hystérique ne s'inscrit pas dans une histoire témoignant d'une identité propre et au travers de laquelle le sujet s'atteste dans sa dimension d'ipséité. 57 Sur les plans éthiques et pratiques, la défaillance s'exprime dans le fait que les actes ou les positions tenus par l'hystérique ne semblent pas s'inscrire dans l'histoire personnelle qu'il raconte. Classiquement, la mise en intrigue de sa propre histoire permet de pouvoir en déga- ger un sens qui nous dirigera vers un acte ou un autre, et ceci avec une continuité de sens par rapport à la mise en intrigue et l'action. Dans l'hystérie, on constate souvent un fossé à ce niveau. Le rapport à autrui est, normalement, constitutif de l'ipséité du sujet. Cela place le sujet dans une position double : celle du sujet responsable, puis celle du sujet qui doit ré- pondre de cette position responsable en tenant parole devant autrui, c'est-à-dire, en réalisant les actes attendus. Chez l'hystérique, c'est cette dernière position qui semble défaillante ex- pliquant ainsi cette étrange impression ressentie d'avoir affaire à un sujet bel et bien respon- sable, et qui pourtant badine avec cette responsabilité [45]. Cette défaillance de l'attestation serait à mettre en lien direct avec le trouble de la représenta- tion des rôles (l'idem), non comme corolaire mais comme association. En effet, l'hystérique surinvestit de manière manifeste pour autrui ses rôles (une de ses identi- tés idems) sans vraiment y croire lui-même. Il veut le faire croire à ceux à qui il adresse ses excès d'émotions, d'affects. Il pense que l'excès d'intensité est un mode de conquête de la vérité. Son identité de rôle n'est tenue que par le rôle. L'hystérique force le rôle pour essayer de créer une adhésion à ce rôle, ce dernier reste toutefois suspendu. Cela afin de ne pas s'engager. C'est là o l'hystérique apparait inauthentique. Il a une fascination pour les figures de représentation des autres. En lui ce sont les autres qui parlent, et qu'il veut faire parler en- core plus fort [44]. VI) L'INAUTHENTICITE a) La Soumission au On Dans les classifications, les critères retrouvés renvoient à cette notion. Mais qu'est-ce que l'inauthenticité d'un point de vue phénoménologique ? Pour Heidegger [37], l'inauthenticité, tout comme l'authenticité, est une des manières d'exister. L'inauthenticité implique d'exister sur le mode de la fuite. Le Dasein (l'existant pour Heidegger) se fuit lui-même car il vit sous 58 la préoccupation et la domination des autres et sous leur emprise. Autrement dit, sous la do- mination anonyme du On [37]. Cependant, et il faut le souligner, le On n'est pas for- cément inconfortable. Au contraire, il peut offrir une certaine sécurité et tranquillité d'esprit. En effet, si le On (les autres) lui a confisqué son être, ils l'en ont également déchargé. En effet, exister comme On lui permet d'échapper à l'angoisse et de penser qu'il vit une exis- tence pleine et authentique [46]. Mais à quelle angoisse s'agit-il d'échapper ? A l'angoisse suscitée par la mort. La mort est une possibilité constitutive de notre être, celle de l'impossibilité d'exister en général. Ainsi, l'existence authentique nécessite de pouvoir assu- mer sa mortalité dans l'angoisse. On retrouve le même raisonnement dans la phénoménologie sartrienne [47], o l'on joue à être un rôle. Ce que Sartre nomme la mauvaise foi , l'exemple du garçon de café l'illustre bien : Il a le geste vif et appuyé, un peu trop précis, un peu trop rapide, il vient vers les consommateurs d'un pas un peu trop vif, il s'incline avec un peu trop d'empressement, sa voix, ses yeux expriment un intérêt un peu trop plein de sollicitude pour la commande du client, enfin le voilà qui revient, en essayant d'imiter dans sa démarche la rigueur inflexible d'on ne sait quel automate, tout en portant son plateau avec une sorte de témérité de funambule. Toute sa con- duite nous semble un jeu. Il joue, il s'amuse. Mais à quoi joue-t-il ? Il ne faut pas l'observer longtemps pour s'en rendre compte : il joue à être garçon de ca- fé. [47] On retrouve bien cela chez l'hystérique : la femme qui joue la féminité et l'homme qui joue la virilité (le macho étant l'exemple parfait). En ce sens, Jaspers le souligne : le caractère fac- tice, théâtral et forcé de la conduite hystérique [48]. Se soumettre au On conduit l'hystérique à rester dans une tentative permanente, et parfois théâtrale, de s'accorder avec les représentations de l'autre, de surinvestir ses identités idem par les représentations des autres. Cependant, il serait erroné de penser que l'hystérique ne tente que de convaincre les autres, de les abuser. Ce qu'il veut c'est plutôt se voir lui-même de la façon dont il a amené les autres à le voir. Finalement, il s'agit de se tromper lui-même. Cette expérience stylistique, cette figuralité [49] semble pouvoir faire partie du noyau hys- térique en lien avec deux autres notions que nous allons introduire par la suite : l'intensité et la centralité [49]. 59 b) Temporalité et identité Une autre forme de mauvaise foi , ou d'inauthenticité peut être décrite dans l'hystérie. Il s'agit d'une mauvaise foi découlant de la temporalité et de sa relation à l'identité [50]. Nous l'avons explicitée, l'identité se construit dans une dimension temporelle. Si je suis (pré- sent), c'est que je mets en lien ce que j'étais (passé) et ce que je serai (futur). Autrement dit, les représentations de soi, différentes selon les périodes temporelles, sont reliées entre elles afin, qu'en effectuant un retour sur le passé, je me construise pour le futur et le présent. A l'inverse, l'hystérique dissocie ces périodes temporelles, et bien sûr les représentations de soi correspondantes. Il les change et échange presque à volonté [50]. Cela aurait pour consé- quence de grandes différences dans le vécu de sa propre valeur. Cela provoquerait également des modifications de l'humeur très fréquentes en fonction des dimensions temporelles préva- lantes dans son vécu, au moment considéré. Les hystériques souhaitent toujours se laisser la possibilité de prendre de nouvelles décisions, et de vivre tout à leurs besoins et à leurs sou- haits du moment. Ils se laissent prendre par leur intensité et leur centralité. Ils se laissent, à contrecœur, déterminés par le passé, ce qui pourrait expliquer le fait que nombre d'hystériques vivent dans l'illusion d'une jeunesse éternelle (d'o l'effondrement lorsque le maintien de cette posture n'est plus possible chez l'hystérique vieillissant). Du coup, ils déci- dent de leurs allures, de leurs actes, non en fonction de leur âge mais de celui qu'ils veulent avoir. On comprend, avec l'étroitesse de cette perspective temporelle, de ce vécu temporel, que l'hystérique se caractérise par une grande disposition à se laisser happer par toutes sortes d'événements qu'il imagine et souhaite voir se réaliser, mais aussi par sa capacité à se mettre dans des positions potentiellement dangereuses. VII) HYSTERIE ET HYPER-EXPRESSION Comme nous l'avons vu dans les critères diagnostiques (DSM V [10] et CIM 10 [29]), on retrouve l'exagération de l'expression émotionnelle, une hyper-expression des affects. Mais que cela signifie-t-il ? Hyper-expressivité est-elle assimilable à hyper-emotionnalité ? Assu- rément, non. 60 L'hystérique engage effectivement beaucoup d'expressions mais en réalité peu d'émotions véritables. En effet, les affects engagés sont adressés aux autres. Ils appartiennent au registre émotionnel mais n'expriment pas sa propre émotion. Pour que de l'émotion véritable soit ma- nifestée, il faudrait qu'une composante de l'ipséité soit engagée dans les transactions hysté- riques. Mais, comme nous l'avons vu précédemment, ce n'est pas le cas. Cette pseudo-hyper-émotionnalité illustre la tentative d'accordage avec un On . Mais, en état manifestement factice et disproportionnée, cette émotivité devient du point de vue phé- noménologique, révélatrice du défaut d'attestation et donc d'un non engagement ipséique. Investissant uniquement son identité idem (ses identités de rôles notamment), l'hystérique exprime principalement des affects (de séduction, d'inquiétude. etc. ). Or, la formation d'une émotion est un processus beaucoup plus long et complexe. En agissant comme il le fait, l'hystérique est donc victime de son intensité [49]. C'est en cela qu'on retrouve l'aspect su- perficiel de l'expression émotionnelle de l'hystérique. L'hystérique est, sur le fond, un in- différent qui vibre sur un registre unique, celui du champ social. Interroger l'émotion de l'hystérique, c'est aussi interroger ce que l'hystérique provoque chez les autres lors de ses manifestations émotionnelles. C'est également questionner la manière dont l'hystérique va faire face aux émotions des autres. Cette question nous fait entrevoir la notion de sympathie telle que Minkowski l'a décrite dans Le Temps Vécu. [51]. Il la décrit comme ce don merveilleux que nous portons en nous de faire nôtres les joies et les peines de nos semblables, de ne faire qu'un avec eux. [51]. Phénomène primordial et élémentaire de la vie, c'est un des traits du contact vital à la réalité pour Minkowski. Au vu ce que nous avons abordé précédemment, l'hystérique serait-il capable de sympathie ? Cela apparait diffi- cile au sens o nous l'entendons. Ce sentiment jaillit d'une personne pour pénétrer l'âme de l'autre et créer une participation singulière entre elles. Cela ne se produit pas chez l'hystérique. Il n'y trouve pas son point d'ancrage. Cela ne veut pas dire que l'hystérique a une perte de contact vital à la réalité comme dans la schizophrénie. En effet, dans certaines situations, l'hystérie se manifeste dans une moindre mesure, voire pas du tout. La personne hystérique est en mesure d'appréhender ce qu'elle fait et ce qui est juste, même si elle ne mai- trise pas ce qu'elle ressent. Une fois dégagée de l'emprise de son instantanéité, l'hystérique est capable de restituer les justes proportions de ses affects, de sorte que sa relation à la réali- té, son contact vital, ne peut être déclaré comme affecté [49]. Cela ne fait pas de l'hystérique 61 un être qui refuserait de partager l'émotion de l'autre. Parfois même, on pourrait retrouver une forme d' hyper-sympathie ou de pseudo-sympathie de l'hystérique à l'égard des autres. Ce n'est qu'une illusion. Mais dans ces cas, l'hystérique ne cherche pas à abuser les autres, à se jouer d'eux. L'hystérique s'abuse lui-même. Cela nous renvoie à la soumission au On , vue précédemment. Le phénomène peut se dérouler dans le sens inverse, c'est-à-dire que l'hystérique ne parvient pas à susciter la sympathie chez l'autre. La raison est la même que précédemment. Ce senti- ment ne peut jaillir de l'hystérique car il n'engage pas son être (son ipséité) pour permettre cette participation mutuelle. Cependant, cela est source d'une grande souffrance chez l'hystérique qui se sent rejeté, incompris voire dénié dans ce qu'il manifeste. VIII) UNE IMPULSIVITE HYSTERIQUE ? Il est vrai que l'hystérique peut parfois agir de manière rapide, brutale, excessive, mais est-ce de l'impulsivité ? Là encore, la réponse apparait négative. L'impulsivité n'est pas préparée par l'intensité mais par une structure d'action qui veut engager et terminer immédiatement l'évènement afin de se libérer de ces contraintes. Ce n'est pas ce qui se joue pour l'hystérique, dont le souhait est de pouvoir vivre le sublime instant indéfiniment [52]. En effet, l'immédiateté hystérique n'est pas du registre de l'action mais plutôt de l'esthétique. L'hystérique déplace le lieu de l'expérience en son point d'apparition plutôt qu'à son point de construction narratologique. Il est happé par une centralité [49] qu'il ne peut maitriser. C'est une pathologie du contact. Ce dernier devient total et entraine l'hyper-expressivité dans l'instant. Pour tout à chacun, le contact n'est pas tout. Il n'est qu'un moment du phénomène. Mais l'hystérique ne peut se dessaisir de l'importance du contact, car il n'intègre pas que chacun (et donc soi-même) ne se résout pas à ce qu'il apparait être de prime abord. 62 IX) QUID DES MANIFESTATIONS CORPORELLES DE L'HYSTERIE ? Ce qui était appelée conversion somatique (aujourd'hui classée dans les troubles somato- formes) n'appartient plus uniquement à l'hystérie classique , mais aussi à des symptoma- tologies anxieuses et phobiques. Si l'on restreint le phénomène de l'hystérie comme une translation sur le plan corporel de la vie de l'individu uniquement, on perd une grande partie des manifestations hystériques. En effet, l'hystérie peut se manifester dans le champ du corps mais aussi dans le champ social. Il est nécessaire d'y maintenir une stricte analogie. Ces champs partagent les mêmes troubles hystériques d'intensité et de centralité. Les attitudes de prestance ou d'affolements, sur fond d'inquiétudes soudaines, se manifestent dans les deux champs, du corps et social : il s'agit de l'exemple de la centralité des hystéries qui se manifestent à l'identique dans les hystéries col- lectives ou les manifestations spasmophiliques. De même, les rumeurs hystériques (de médi- sance, de méfaits ou de bienfaits qui se majorent ou se minorent de manière incontrôlable) trouvent également leur équivalence dans l'hypochondrie avec les rumeurs de maladie issues des discours collectifs, qui sont le lit de l'alerte hystéro-anxieuse et de la fixation démesurée sur un symptôme. Les vécus d'intensité et de centralité se retrouvent dans les discours d'hystéries collectives (discours de maitres et autres discours sur-sophistiqués) qui pétrifient, paralysent l'auditoire. C'est une tétanisation d'intensité. Le discours hypochondriaque fait de même. Il cherche à centraliser l'attention de l'auditoire sur soi. X) HYSTERIE ET SEXUALITE Nous l'avions évoqué, hystérie et sexualité ont été lié historiquement mais aussi de manière psychopathologique. Ce lien est en écho avec la relation entre hystérie et féminité. La fémini- té, tout comme la masculinité (autrement dit l'identité de genre), est chez l'être humain la plus célèbre des identités de rôle. Or, l'hystérique surinvestit, typifie à l'extrême les identités 63 de rôle, et donc également celle de genre. Il détermine les postures de genre [53] qui colorent l'hystérie (le macho chez l'homme en est un exemple, comme la diva chez la femme en est un autre). Cependant, l'identité de genre n'est pas nécessairement sexuelle. Derrière chaque fi- gure se cache quelqu'un, celui-là de non sexuel. Il s'agit de l'ipséité ou de l'altérité. Mais l'hystérique, bloqué dans sa seule dimension esthétique, ne parvient pas à rencontrer l'ipséité d'autrui, car il n'y engage pas la sienne Il est bien trop captif du rôle typifié pour réussir à s'en extraire. Ce point de vue renverse le discours de l'hyper-identification sexuelle comme étant la cause de l'hystérie. La typification sexuelle apparait comme étant la conséquence d'un trouble plus profond de cette relation aux figures types que l'origine de l'hystérie. XI) LIMITES DU CONCEPT Dans le champ théorique des personnalités pathologiques actuelles, celui de l'hystérie s'est rétréci. Afin de mieux pouvoir discerner le phénomène hystérique, il convient d'essayer d'en préciser quelques limites : L'impulsivité, comme nous l'avons vue auparavant, ne fait pas partie du champ de l'hystérie. La dépendance affective peut y être associée mais n'y appartient pas au sens strict. L'immaturité : trop souvent confondue avec l'hystérie. En réalité, les hystériques ne sont pas nécessairement immatures. L'immaturité consiste en un défaut, une carence d'appréhension et d'investissement des identités de rôles (une des composantes de l'identité idem). Les rôles doivent être pensés, délimités afin de pouvoir appréhender les identités de rôle. L'immature ne peut faire ce processus. De même, l'investissement consiste à conceptualiser les rôles et en mesurer les exigences, leur sens dans l'espace commun. Lorsque cet investissement est défaillant, la personne (l'immature) reste alors dans une sorte de monde merveilleux de l'enfance. L'immature ne prête aucun rôle aux personnages de son monde. Ils ne sont que des actants . Il récuse tout être-au-rôle à chacun. Il n'accepte pas le fait de se de- 64 exceptionnaliser . C'est-à-dire de n'être, aux yeux des autres, qu'un certain rôle devant s'assumer seul, et non cet être exceptionnel au-dessus de tout, ce qu'il a cru être pour ses parents pendant son enfance [54]. L'hystérique ne se situe pas foncièrement dans ce registre. Les hystériques surinvestissent leurs identités de rôle. Les rôles sont plutôt trop bien joués . De même, les immatures privilégient les relations interindividuelles alors que les hystériques entretiennent un dialogue précis avec le champ social, car celui-ci peut produire des représentations de rôle bien typées. Tout cela est trop coûteux pour l'immature. XII) UN TYPE HYSTERIQUE ? Après avoir traversé et tenté de comprendre les manifestations hystériques, peut-on en décrire un type ? Mais en premier lieu, qu'est-ce qu'un type ? Tellenbach avait décrit un Typus Mé- lancholicus [55], c'est-à-dire un mode d'être-au-monde précédant l'état mélancolique. Peut- on en faire de même ? A savoir, peut-on décrire un mode d'être-au-monde de l'hystérie ? La définition classique désigne un modèle abstrait réunissant les traits essentiels de tous les êtres ou objets de même nature, les traits caractéristiques d'un groupe. Cependant, Dilthey en reconnait deux significations distinctes [56]. L'une empirique, c'est-à- dire l'ensemble des traits incarnés par un individu qui devient le représentant d'un ensemble d'autres individus (ex : le type méridional qui désigne les hommes du Sud de la France). Cela semble plutôt correspondre à la définition classique. L'autre type, reconnu par Dilthey, est celui qui incarne une essence, et non une réalité observable. Il s'agit du type eidétique. Lar- gement utilisée par Husserl, l'idée de cette typologie eidétique est d'établir les traits d'essence d'une pathologie. Mais quels seraient les traits d'essence, de manière d'être de l'hystérique ? Nous avons pu les évoquer au travers des paragraphes précédents. Il s'agit d'une relation à la centralité spatiale et temporelle tant dans le champ social que dans le champ du corps. Ces traits d'essence de la manière d'être hystérique apparaissent au nombre de trois : l'intensité, la 65 centralité et la figuralité [49]. Ces composantes se lisent ensemble, donnant lieu à une patho- logie du contact : L'intensité : comme nous l'avons vu, l'hystérique apparait excessif. L'exagération hystérique est due à un vécu d'intensité qui est subi, non désiré. L'hystérique est jeté dans l'expérience du contact. Il ne peut ni contenir ni gérer cet excès. Il exprime quelque chose qu'il ressent et qu'il a besoin de dire à l'instant o il est. Il vit intensément l'instant et cherche l'intensité instantanément. C'est une pathologie de l'instant et de l'intensité. Ce vécu d'intensité s'articule avec la position au monde qu'emprunte l'hystérique, à savoir une position de centralité o tout demande à être exprimé. Il vit une situation de contact o tout est plus intense, immédiat. L'hystérique ne simule pas l'intensité, bien qu'il puisse parfois la théâtraliser. Il vit réellement une intensité et ne peut la garder pour lui. La centralité : l'impossibilité hystérique à contenir cette intensité provient de la position, de l'expérience au monde qu'il emprunte, à savoir être au centre, là o selon lui, il y a le maximum de vie et d'émotions. L'hystérique ne conçoit pas le fait qu'il y ait autant d'authenticité de vie à la périphérie qu'au centre. La centralité apparait être pour lui, le lieu de l'évènement. Cette centralité peut être lue de manière spatiale et temporelle : le plan spatial est celui de l'espace intersubjectif (maximum de personnes, d'évènements. ) s'opposant aux périphéries multiples et variées, là o chacun élabore pourtant son propre sens de vie avec d'autres niveaux d'évènements que ceux de l'espace intersubjectif [49] ; mais aussi sur le plan temporel, car si l'hystérie se trouve être une pathologie de l'instant-intensité, elle ne peut donc accepter de se décentrer de soi ce qui entraine inéluctablement une sortie de l'instant. La temporalité de l'hystérique se limite à celle du seul contact. Cette relation intensité-centralité peut s'articuler de manières différentes. En effet, comme nous le disions, cette intensité est parfois recherchée mais très souvent ce n'est pas le cas. Lorsqu'elle est recherchée, nous sommes devant l'excitation hystérique et sa fuite en avant, vers toujours plus d'intensité. Dans le cas o elle n'est pas recherchée, et donc o l'hystérique ne peut soutenir cette intensité, c'est la crise de spasmophilie : trop d'intensité ingérable et l'apparition d'une crainte de s'être trop avancé dans l'expérience. La figuralité : c'est le lien entre les deux autres composantes. L'hystérique ne voit que le général, l'archétype, la figure centrale des rôles, tel qu'il fait icone pour ce rôle [49]. 66 Il est obsédé par les styles du centre. Il veut être la figure type de son identité de rôle ou de toutes les identités, et finalement n'est au fond celle de personne. L'hystérique est un conservateur de notre inconscient figural : il garde en mémoire le sens figural oublié de tous les rôles qui marquent notre inconscient collectif. De ce fait, il se perd dans la figure, dans la charge expressive d'un rôle et y reste figé [53]. XIII) L'HYSTERIE N'EST PAS SYNONYME DE PATHOLOGIE Nous venons de découvrir, tout au long de ce travail, les traits d'essence hystérique nous per- mettant d'expliciter un sens à la présence hystérique. Cependant, cette position au monde qu'emprunte l'hystérique n'est pas forcément pathologique et il convient de le préciser. Il est nécessaire de donner la possibilité à chacun d'être en position hystérique, d'être hystérique dans certaines situations et de parvenir à en sortir. Laissons les beaux ténébreux , les mon- dains déployer leur présence hystérique. Mais dans l'hystérie pathologique, ou reprenons le terme d'Israel [9], d'hystérie dépassée, il se joue autre chose. Ces personnes sont captives de cette position du monde. Elles y revien- nent sans cesse et c'est elle qui donne le sens aux évènements de leur vie. 67 DISCUSSION Appréhender l'hystérie n'est pas chose aisée. En cette période de flou, o l'entité d'hystérie est éclatée dans les classifications internationales, cet aperçu phénoménologique avait pour buts de resituer l'hystérie et d'en dégager un sens pouvant unifier l'ensemble. En effet, l'hystérie a disparu en tant que telle de ces classifications, et pourtant, elle est toujours (et trop souvent) utilisée dans la pratique clinique quotidienne (psychiatrique et somatique). Nous disons trop souvent car nous ne savons plus vraiment de qui ou de quoi nous parlons. L'hystérie s'est elle-même hystérisée. Les approches catégorielles des troubles de la person- nalité n'apportent, à notre sens, qu'une vision très partielle et tronquée de l'hystérie. Nombre de manifestations de l'hystérie ne rentre dans aucune, ou rentre dans toutes les classifications, ce qui entretient son caractère nébuleux. Pour autant, il n'apparait pas pertinent de l'exclure des descriptions. Le rapport au monde hystérique, son expressionisme, est trop proche du mouvement général de la vie pour être ignoré. C'est justement à cause de cette proximité avec la vie esthétique, et son mouvement vital qu'elle ne peut être évincée. Cette approche phénoménologique nous renvoie à d'autres questionnements. Tout d'abord, cela nous conduit à interroger nos pratiques médicales vis-à-vis de l'hystérie. Reprenons les termes de Sydenham, toujours d'actualité : et si le médecin n'a pas beaucoup de sagacité et d'expérience, il se trompe aisément et attribuera à une maladie essentielle et propre à telle ou telle partie, des symptômes qui dépendent uniquement de l'affection hystérique . [1] En effet, parfois par erreur, parfois pour ne pas employer le terme hystérie ou histrionique, nombre d'étiquettes diagnostiques sont posées sur ce qui apparaitrait être l'hystérie. Cepen- dant, le diagnostic posé, quel qu'il soit, offre une identité de rôle de plus à l'hystérique. Nous nous trouvons en plein milieu de la quête de l'hystérique : Dites-moi ce que j'ai ! Ex- pliquez-moi pourquoi je souffre ! . Cette identité (de rôle) de malade, l'hystérique va la su- rinvestir (comme il le fait habituellement). Favorisant, facticement, l'alliance thérapeutique initiale, ces diagnostics, trop souvent posés, semblent plus néfastes sur le long terme car il sera difficile d'en déloger l'hystérique. Cette identité de rôle de malade aura un double effet 68 pour lui : d'une part, être reconnu aux yeux des autres, par les représentations des autres (la problématique principale de l'hystérie), comme souffrant, et d'autre part, elle sera la réponse à sa question fondamentale : De quoi je souffre ? Mais de quoi souffre l'hystérique ? L'hystérique souffre de ne pouvoir Etre, de ne pas réussir à être pleinement. Nous l'avons vu, l'hystérique apparait être au lieu d'être. Parfois, cette souffrance s'exprimera dans des représentations archétypales du mal que notre société actuelle produit et tolère, telle la dépression par exemple. Loin de nous l'idée que l'hystérique ne puisse être déprimé. Cela se peut mais ne constitue pas le fond de sa souf- france. C'est en cela o le traitement échoue. Pour l'hystérique, il est toujours déprimé, car il souffre toujours malgré nos traitements. Il est notre échec, et cela est difficile (impossible ? ) à accepter pour un médecin. Ce mode d'être-au-monde de l'hystérique nous renvoie à nos li- mites et au fait de pouvoir accepter que la médecine ne sait et ne peut pas tout résoudre. Cela implique également de pouvoir le restituer à l'hystérique. Il apparait nécessaire de pouvoir accueillir la souffrance, la difficulté à être-au-monde, de l'hystérique, sans lui imposer (même si cela apparait être sa demande) un diagnostic médical d'emblée. La phénoménologie psy- chiatrique invite donc à développer dans nos pratiques de soins par une approche compré- hensive du patient, ce que Heidegger appelle sollicitude ou être-avec [37]. Si nous pouvons, nous médecins, soignants, accueillir cette souffrance juste pour ce qu'elle est, alors peut être l'hystérique le pourra aussi, car cela revient à accompagner l'autre à se rendre lu- cide sur son souci [37]. En acceptant, un peu, cette souffrance, alors s'acceptera-t-il peut être un peu plus, restaurant ainsi son pouvoir-être existentiel. Un autre questionnement, dégagé par cette approche, se trouve être celui des classifications nosographiques concernant l'étude des troubles de la personnalité. En effet, nous voyons bien que les notions abordées, au cours de ce travail, ne peuvent être saisies par les critères actuels. En effet, certaines échelles d'orientation phénoménologiques telles l'Evaluation des Anoma- lies de l'Expérience de Soi (EASE) [57] sont utilisées dans certaines pathologies (en l'occurrence la schizophrénie) afin de pouvoir mieux saisir les phénomènes vécus par les pa- tients. Il apparaitrait intéressant de poursuivre ce travail afin de pouvoir déterminer si des échelles d'orientation phénoménologiques pourraient être utilisées dans le cas de l'hystérie. Nous sommes, bien sûr, conscients des limites de notre œuvre et de son caractère non exhaus- tif. En effet, les troubles dissociatifs de l'identité, autre partie de l'ancienne hystérie, se doi- vent d'être étudiés en profondeur afin d'appréhender et tenter de dégager un sens à ce phéno- 69 mène. Mais cette esquisse phénoménologique de l'hystérie semble pouvoir être un point de départ à la réalisation de ce travail. 70 CONCLUSION Dans ce travail, nous avons souhaité revisiter la clinique de l'hystérie. De cette visite, es- sayons d'en conserver quelques sobres idées : l'hystérie réduite à son strict noyau générateur, que nous avons pu mettre en évidence, n'est pas nécessairement pathologique. Nous apparais- sons tous être, à cet égard, thérapeutes les uns des autres, face à ce possible écart hystérique, pour autant qu'on en connaisse la possibilité et qu'on le juge comme tel. L'attention que nous pouvons continuer à porter en tant que théoriciens, aux manifestations hystériques ou à la présence hystérique, peut conduire à trouver des nouvelles pistes nous permettant de mieux la comprendre, de mieux être avec elle. C'est en ce sens que la phéno- ménologie psychiatrique nous a paru être l'approche la plus pertinente pour s'approcher de la connaissance des troubles générateurs qui sous-tendent les manifestations psychopatholo- giques hystériques. En effet, lorsque l'hystérie se fige, ne se positionne plus au monde que dans sa manière patho- logique, alors elle devient plus sombre, plus grave. Elle signifie une pauvreté de sens de l'être-au-monde. Accroché au fil du style, du figural, l'hystérique ne peut plus embrasser les possibilités de l'humain, d'être avec les autres. Mais malgré cette position, cette pauvreté, il y a encore un sens au monde. Ce sera donc en partant de ce fil, si fin soit-il, qu'il conviendra d'ouvrir un espace d'écoute à cette souffrance, comme dirait Fedida de découvrir et d'apprendre le dialecte de cette pré- sence au monde [58]. A son contact, le psychiatre sera toujours mis à l'épreuve face à la ques- tion de la finitude humaine. 71 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Trillat E. Histoire de l'Hystérie. Paris : Editions Frison-Roche ; 1986. p. 5-215 [2] Platon. Le Timée. Paris : Les Belles Lettres ; 1925. [3] Arétée de Cappadoce. 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Des bienfaits de la dépression. De l'importance de la psychologie. Paris : Odile Jacob ; 2001. p. 246 75 TITRE : APPROCHE PHENOMENOLOGIQUE DE L'HYSTERIE RESUME : L'hystérie présente un tableau clinique polymorphe regroupant une variété de symptômes importants entre lesquels il est parfois complexe d'établir un lien de continuité. Afin de pouvoir appréhender le mode de présence hystérique, nous avons fait appel à des no- tions de phénoménologie. Elles ont permis d'une part, de rendre compte d'une défaillance dans la construction identitaire, et d'autre part, de mettre en lumière le positionnement central de l'hystérique dans l'espace intersubjectif ainsi que sa relation privilégiée aux types. Cette approche a permis de rassembler la multitude de symptômes hystériques autour d'un sens commun et de réussir à en dégager un noyau conceptuel. MOTS CLES : Hystérie, Phénoménologie, Inauthenticité, Idem, Centralité TITLE : A PHENOMENOLOGICAL APPROACH OF HYSTERIA RESUME : Hysteria presents a polymorphic clinical picture, bringing together a variety of significant symptoms, between which it is sometimes difficult to establish a link. In order to understand the presence of hysteria, we use phenomenological concepts. On the one hand, they made it possible to account for a failure in the construction of identity and, on the other hand, to highlight the central positioning of the hysteric in the intersubjective space as well as its special relationship to others This approach has joined this multitude of hysterical symp- toms around a common meaning and succeeds in identifying a conceptual core. KEYWORDS : Hysteria, Phenomenology, Inauthenticity, Idem, Centrality 76 77 | HAL | Scientific |
Hyperalgésie et anastomoses nerveuses | WMT16 | Scientific |
Si l' un de ces situations s' applique à vous, parlez -en à votre médecin. | EMEA_V3 | Medicinal |
Influence de la patientèle médecin traitant sur la gestion des soins non programmés Laurent Biboulet To cite this version : Laurent Biboulet. Influence de la patientèle médecin traitant sur la gestion des soins non programmés. Médecine humaine et pathologie. 2022. dumas-03565059 HAL Id : dumas-03565059 Submitted on 10 Feb 2022 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance. 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Contact à la Bibliothèque universitaire de Médecine Pharmacie de Grenoble : bump-theses@univ-grenoble-alpes. fr Année : 2022 UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES UFR DE MÉDECINE DE GRENOBLE INFLUENCE DE LA PATIENTÈLE MÉDECIN TRAITANT SUR LA GESTION DES SOINS NON PROGRAMMÉS THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE SPÉCIALITÉ : MÉDECINE GÉNÉRALE Par M. Laurent BIBOULET THÈSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT À LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE GRENOBLE Le 04/02/2022 DEVANT LE JURY COMPOSÉ DE : Président du jury : M. le Professeur Patrick IMBERT Membres : M. le Docteur Farouk BENDAMENE Mme le Docteur Marion CHAUVET (Directrice de Thèse) L'UFR de Médecine de Grenoble n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs. [Données à caractère personnel] Année : 2022 UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES UFR DE MÉDECINE DE GRENOBLE INFLUENCE DE LA PATIENTÈLE MÉDECIN TRAITANT SUR LA GESTION DES SOINS NON PROGRAMMÉS THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE SPÉCIALITÉ : MÉDECINE GÉNÉRALE Par M. Laurent BIBOULET THÈSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT À LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE GRENOBLE Le 04/02/2022 DEVANT LE JURY COMPOSÉ DE : Président du jury : M. le Professeur Patrick IMBERT Membres : M. le Docteur Farouk BENDAMENE Mme le Docteur Marion CHAUVET (Directrice de Thèse) L'UFR de Médecine de Grenoble n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs. 2 [Données à caractère personnel] 3 4 5 6 Remerciements A Monsieur le Professeur Patrick Imbert, Merci de me faire l'honneur de présider mon jury de thèse. Recevez, Monsieur, l'expression de ma profonde reconnaissance. A Monsieur le Docteur Farouk Bendamène, Merci d'avoir accepté de faire parti de mon jury de thèse. Merci pour votre pédagogie en groupe d'échange de pratiques. Veuillez recevoir mes sincères remerciements. A Madame le Docteur Marion Chauvet, directrice de thèse Merci d'avoir répondu à mon appel pour être directrice de thèse. Merci de m'avoir accompagné pendant ces deux années et demie de travail. Merci pour ton soutien malgré les moments de doutes. Merci pour ta disponibilité et ton temps consacré pour cette thèse. A l'URPS Médecins Auvergne-Rhône-Alpes, Merci d'avoir accepté de diffuser le questionnaire de ma thèse. 7 A Céline, merci pour toutes ces années ensemble. Merci de ton amour, de ta générosité et de ta simplicité au quotidien. Tu es la personne la plus importante dans ma vie. Merci pour ta bonne humeur malgré les péripéties de ces derniers mois. Tu es mon âme sœur, ma confidente. J'ai hâte de notre vie future. Je t'aime A mes parents, Maman, merci pour tout l'amour que tu m'as donné et que tu me donnes encore. Merci pour ta bienveillance à toute épreuve malgré les défis d'élever quatre enfants. Tu es un exemple pour moi, d'humilité, de simplicité, de résilience et d'amour. Merci aussi de m'avoir initié aux vertiges ! Papa, merci pour tout. C'est une grande fierté de t'avoir comme papa. Toute la passion et le travail que tu portes pour ton métier sont des valeurs inestimables que tu m'as transmises. A mes sœurs et mon frère, Claire, un jour tu m'as dédicacé ta thèse en disant en attendant de te voir à ton tour réciter le serment d'Hippocrate . Il parait même que je t'ai donné envie d'être docteur à ma naissance. Me voici docteur à mon tour, certainement pas un hasard. Tu as été un modèle pour moi. Merci pour tout ce que tu m'as apporté. Pauline, merci pour tous ces beaux moments passés ensemble. Merci pour ces fous rires à table à en faire pâlir les parents. Merci pour ces week-ends et semaines skis que nous avons partagés. Merci pour ces moments de complicité. Mathieu, merci d'être le grand frère dans toutes ses dimensions. Parfois bagarreur, blagueur, moqueur, conspirateur, protecteur, partenaire de tennis, adversaire à Fifa, ou ennemi à Age of Empire. Merci de m'en avoir fait voir de toutes les couleurs. C'était des années dorées. A mes neveux et nièce, Louise, Paul et Vincent, vous êtes mes rayons de soleil. A Bonne Maman, tu me manques. Je me rappellerai toujours la fierté qu'était la tienne quand je te disais que je voulais devenir médecin, tu étais heureuse que je continue la famille . C'est un honneur pour moi d'être le 8ème médecin de la famille Biboulet. A mes oncles et tantes, cousins et cousines. Merci pour ces moments à vos côtés. A ma belle-famille, Sylvie, Pascal et Nicolas. Merci pour votre accueil. 8 A mes amis, Pierre-Alexandre, à la frontière entre un (beau-)frère et un ami, merci d'être là pour moi. J'ai pu réaliser mon rêve grâce à toi et avec toi, un moment qui a changé ma vie à jamais. J'espère qu'on a encore de nombreuses aventures en montagne (ou autour d'une bouteille de génépi) à partager ! Les Zouzs, JP, Céline et Manon, vous êtes les meilleurs amis que jamais je n'aurais cru rencontrer. Merci pour ces nombreux moments, en vacances, au ski ou en soirée, inoubliables que nous avons partagé. Merci d'avoir répondu présents dans les moments qui comptent. Arnaud, merci pour ces moments en ta compagnie en montagne. Ce n'est que le début ! A mes nombreux co-internes et parfois colocataires rencontrés, notamment Marie, Simon, Denis, Adrien et Yohan. Merci pour ces souvenirs de stages mémorables. 9 A mes matres de stages qui m'ont accueilli et formé dans leurs cabinets, Claire, Jean-Nicolas et Annick, merci de m'avoir initié à la consultation et à l'art de la communication en médecine générale, l'outil diagnostic et thérapeutique le plus puissant qui m'ait été enseigné. Géraldine et Amandine, merci de m'avoir enseigné la gynécologie et la pédiatrie vue par un médecin généraliste. Aux nombreux médecins du groupe médical des Carroz, Pierre, Arnaud, Patrick, Manuella, JB et Laurence, merci pour ce stage très enrichissant tant au niveau de la médecine générale que de la traumatologie du ski. Catherine, Dominique, Florence et Agnès, merci de ce dernier stage à vos côtés. Merci de m'avoir partagé votre expérience précieuse. Merci Florence et Agnès de m'avoir pris comme remplaçant pour débuter mon activité de médecin généraliste. Merci de m'avoir donné mon envol. 10 Table des Matières Remerciements . 7 Liste des abréviations. 13 Résumé . 14 Abstract . 15 I. Introduction . 16 I. 1 Définition d'une demande de soin non programmé . 16 I. 2 Les différentes modalités de réponse aux soins non programmés . 17 I. 3 La notion d'urgence et la modification des comportements des patients . 21 I. 4 Contexte - Etat des lieux sur les soins non programmés . 22 I. 5 Question de recherche . 23 II. Matériel et méthodes . 24 II. 1 Type d'étude . 24 II. 2 Design de l'étude . 24 II. 3 Confidentialité et traitement des données . 26 II. 4 Analyse statistique . 27 III. Résultats . 28 III. 1 Analyse descriptive . 28 III. 2 Analyse univariée . 32 III. 3 Analyse multivariée facteurs associés aux SNP . 36 11 IV. Discussion . 37 IV. 1 Choix de la question de recherche . 37 IV. 2 Choix de la méthodologie . 38 IV. 3 Analyse de la population étudiée . 39 IV. 4 Synthèse et analyse des résultats . 40 IV. 5 Points forts Limites . 44 IV. 6 Ouverture . 45 V. Conclusion . 46 Bibliographie . 48 Table des annexes . 52 12 Liste des abréviations APL : Accessibilité Potentielle Localisée AuRA : Auvergne-Rhône-Alpes CCMU : Classification Clinique des Malades des Urgences CPTS : Communauté Professionnelle Territoriale de Santé CHU : Centre Hospitalier Universitaire ESP : Equipe de Soins Primaires DREES : Direction de la Recherche, des Etudes, de l'Evaluation et des Statistiques MEP : Mode d'Exercice Particulier MG : Médecin Généraliste MT : Médecin Traitant MSP : Maison de Santé Pluriprofessionnelle PDSA : Permanence De Soin Ambulatoire SNP : Soins Non Programmés URPS : Union Régionale des Professionnels de Santé 13 Résumé Contexte : Un soin non programmé (SNP) correspond à une demande de consultation quel qu'en soit le motif, pour le jour même ou le lendemain, adressée au médecin généraliste aux horaires d'ouverture du cabinet. La gestion de ces soins est une problématique d'actualité qui serait en partie responsable de la saturation des services d'urgences en France. Objectif : Déterminer l'influence de la taille de la patientèle médecin traitant sur la gestion des soins non programmés au cabinet médical chez les médecins généralistes d'Auvergne Rhône-Alpes. Méthode : Un auto-questionnaire a été adressé par l'URPS AuRA à tous les médecins généralistes de la région Auvergne Rhône-Alpes dont l'adresse mail était connue Février 2021. Le questionnaire relevait les caractéristiques socio- démographiques des médecins généralistes, l'organisation de leur cabinet et enfin la quantité de soins non programmés effectués sur la semaine du 11 Janvier 2021. Résultats : 220 questionnaires ont été analysés. La patientèle moyenne des médecins généralistes était de 1086 et ils effectuaient en moyenne près de 4 consultations de soins non programmés par demi-journée. Plus la patientèle des médecins était grande, plus le nombre de soins non programmés effectués était important. L'absence de mode d'exercice particulier et une offre de soin en médecine générale insuffisante dans le territoire d'exercice étaient aussi associés à plus de SNP effectués. Conclusion : La taille de la patientèle d'un médecin généraliste influe positivement sur le nombre de soins non programmés effectués. Cependant il reste beaucoup de critères (connus ou non) qui influent aussi sur le nombre de SNP effectués. 14 Abstract Context : Unscheduled care (UC) corresponds to a request for consultation, whatever the reason, for the day or the following day, addressed to a general practitioner during opening hours. The management of UCs is a current issue that might be partly responsible for the saturation of emergency departments in France Objective : To determine the influence of the size of the attending general practitioner's patient base on the management of unscheduled care in Auvergne Rhône-Alpes Methods : A self-questionnaire was sent by the URPS-AuRA to all general practitioners (GPs) in Auvergne Rhône-Alpes who had an email address in February 2021. The questionnaire recorded the sociodemographic characteristics of the GPs, the organization of their practice and finally the quantity of unscheduled care carried out during the week of January 11th 2021. Results : 220 questionnaires were analyzed. The average patient base of the general practitioners was 1086 and they performed an average of almost 4 unscheduled care consultations per half day. The larger the GPs patient base was, the greater the number of unscheduled care consultations were performed. The absence of a specific practice pattern and an insufficient supply of general practice in the practice area were also associated with more UCs visits performed. Conclusion : The size of a GP's patient base has a positive influence on the number of unscheduled care visits performed. However, there are still many criteria (known or unknown) that also influence the number of UCs performed. 15 I. Introduction I. 1 Définition d'une demande de soin non programmé La définition des soins non programmés n'a pas toujours été consensuelle (1). Les soins non programmés pouvaient alors faire référence à des soins demandés dans la journée ou la demi-journée ou bien de manière inhabituellement rapide . Avec les récentes études du Panel d'Observation de la DREES (Direction de la Recherche, des Etudes, de l'Evaluation et des Statistiques), la notion de soins non programmés est définie ainsi : elle correspond aux demandes de consultation, quel qu'en soit le motif, pour le jour même ou le lendemain, adressées aux médecins généralistes pendant les horaires d'ouverture de leurs cabinets. Ceux-ci peuvent y répondre en proposant une consultation dans cet intervalle, qu'elle soit avec ou sans rendez-vous (2). Les soins non programmés peuvent faire référence à une consultation, une téléconsultation ou alors une visite à domicile. Cette notion ne prend pas en compte les demandes de consultations de médecine générale intervenant aux horaires de la permanence de soins ambulatoire (PDSA), c'est-à-dire les soirs de semaine de 20 heures à 8 heures le lendemain, et les week- ends du samedi 12 heures jusqu'au lundi 8 heures, ainsi que les jours fériés. 16 I. 2 Les différentes modalités de réponse aux soins non programmés Tout médecin peut répondre à une demande de soin non programmé. Nous allons ici nous concentrer sur la gestion de ces soins en médecine générale. Le médecin traitant ou un médecin généraliste Le patient peut demander dans un cabinet de médecine générale un rendez-vous. En fonction de l'organisation du cabinet, sa demande peut se voir honorée, reportée (si le motif de consultation est considéré peu urgent) ou refusée. La notion de médecin traitant est importante. Introduite en 2004 avec la loi relative à l'Assurance Maladie, la notion de médecin traitant fait suite à celle de médecin référent (3). Le médecin traitant joue un rôle central dans l'orientation et le suivi du patient tout au long de son parcours de soin. La déclaration d'un médecin traitant garantit à l'assuré un bon remboursement de ses soins médicaux et favorise une bonne coordination des soins. Tout médecin inscrit au conseil de l'Ordre des Médecins peut être médecin traitant. En novembre 2008, 85% des Français avait déclaré un médecin traitant, et pour 99, 5% d'entre eux c'était un médecin généraliste (4). Dans le cadre d'une demande de soins non programmés, le médecin généraliste peut être amené à refuser plus facilement un patient dont il n'est pas le médecin traitant afin de privilégier les soins pour sa patientèle (2). En 2016 en France, la moyenne de patientèle d'un médecin généraliste était de 864 (4). 17 Modes d'exercices et structures de soins non programmés Le médecin généraliste a plusieurs modes d'exercices possible lui permettant de s'organiser pour répondre à une demande de soin non programmé. Ces types de pratiques diffèrent selon l'activité salariée ou libérale, la présence d'acteurs de santé pluriprofessionnels et/ou paramédicaux. L'exercice en groupe semble être une pratique incitée par les gouvernements récents afin de s'organiser vers une prise en charge mutualisée des soins non programmés. Ainsi les jeunes médecins généralistes ont une tendance à s'installer plus souvent en cabinet de groupe que leurs prédécesseurs (5). Voici différents types de regroupements possibles : Les Equipes de Soins Primaires (ESP) Une équipe de soins primaires est un ensemble de professionnels de santé constituée autour de médecins généralistes de premier recours. Elle est composée au minimum d'un médecin généraliste et de deux infirmiers libéraux (6) (7). Certaines équipes de soins primaires s'organisent pour répondre aux demandes de soins non programmés. Maison de Santé Pluriprofessionnelle (MSP) Les maisons de santés pluriprofessionnelles ont été créées en 2007 pour renforcer l'offre de soins de proximité. Il s'agit d'un mode d'exercice collectif et coordonné autour d'un projet commun et d'une patientèle commune. Plusieurs professions de santé médicales (minimum 2 médecins) et paramédicales y sont représentées. Ils exercent à titre libéral et sont autonomes dans la gestion administrative de la MSP. Une MSP peut être mono-site (dans un même local) ou multi-sites (sur différents locaux). 18 Communautés Professionnelles Territoriales de Santé (CPTS) Avec le projet de loi ma santé 2022 a été créée la notion de communautés professionnelles territoriales de santé. Les CPTS regroupent les professionnels (libéraux ou salariés) d'un même territoire qui souhaitent s'organiser autour d'un projet de santé pour répondre à des problématiques communes, dans un but de décloisonnement et d'organisation des soins autour du patient. Une des missions socle dans la création d'une CPTS est d'améliorer la prise en charge des soins non programmés en ville. Les CPTS ont une approche populationnelle et territoriale (8). Association de soins non programmés Certaines associations comme SOS médecins jouent un rôle dans la prise en charge des soins non programmés. Ces structures sont très souvent urbaines ou péri- urbaines et bien que l'activité de certaines de ces associations était initialement dédiée à la permanence de soin ambulatoire, celle-ci tend de plus à plus à une activité 24H/24 et 7J/7, notamment dans les grandes villes (9). Les professionnels exercent à titre libéral. Toute leur activité est dédiée aux soins non programmés. Centres de soins non programmés Avec la baisse d'activité et les difficultés de recrutement de certains services d'urgences de proximité (hospitaliers ou libéraux), certains se sont réorganisés pour devenir des centres de soins non programmés, ne prenant plus en charge les urgences type CCMU 3 et plus, et ne disposant pas d'unité d'hospitalisation ou de surveillance (10). Leur activité est principalement salariée. 19 Centres de santé Les centres de santé sont définis dans le code de la santé publique comme des structures sanitaires de proximité, dispensant des soins de premier recours et de second recours et pratiquant à la fois des activités de prévention, de diagnostic et de soins, au sein du centre, sans hébergement, ou au domicile du patient. Ils assurent, une prise en charge pluriprofessionnelle, associant des professionnels médicaux et des auxiliaires médicaux (11). Certains centres de santé proposent des consultations de médecine générale et s'organisent pour recevoir chaque jour des soins non programmés. Ces centres sont destinés à une patientèle plus précaire. Les médecins sont principalement salariés et la gestion administrative de ces centres est effectuée par les collectivités locales. En 2018, 35 centres de santé dotés de médecins généralistes étaient recensés en Auvergne-Rhône-Alpes (12). Les services d'urgences Enfin les services d'urgences peuvent accueillir un patient quel que soit son motif. La plupart des services d'urgences sont ouverts 7J/7 et 24H/24. Leur mission initiale est la prise en charge de pathologie mettant en jeu le pronostic fonctionnel, vital, ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital des patients. 20 I. 3 La notion d'urgence et la modification des comportements des patients Un point important à la régulation de ces soins non programmés est la notion d'urgence. En effet si la définition d'urgence décrite dans le Larousse fait référence à une situation pathologique dans laquelle un diagnostic et un traitement doivent être réalisés très rapidement (13). Celle-ci n'a pas la même représentation entre un professionnel de santé et les patients d'une part et n'est pas la même entre les patients eux-mêmes d'autre part. En effet, de nombreux facteurs personnels et environnementaux peuvent influer sur la perception de l'urgence pour une personne donnée. La notion d'urgence ressentie a aussi son importance. Cette notion d'urgence ressentie est à mettre en corrélation avec l'évolution des comportements de consommation voire de surconsommation de soins avec un besoin d'immédiateté (14). Une consultation directe dans un service d'urgence est parfois privilégiée par certains patients, pensant pouvoir bénéficier d'une prise en charge gratuite avec des examens paramédicaux voire une consultation spécialisée sans délais (15) (16) (17) (18). 21 I. 4 Contexte - Etat des lieux sur les soins non programmés En mai 2018, à la demande du Ministère des Solidarités et de la Santé, un rapport sur l'organisation des soins non programmés a été établi (12). Ce rapport part du constat inquiétant de la hausse de fréquentation voire de la saturation de certains services d'urgences, avec une augmentation de fréquentation de 3, 5% par an depuis 20 ans avec en 2018 20, 3 millions de passages aux urgences (22 millions en 2019 (19). Il en ressort notamment que 43% des passages aux urgences pourrait relever de la médecine ambulatoire conventionnelle et ne relèvent pas de pathologies urgentes et graves pour lesquelles les services d'urgences ont été initialement créés. Cette situation dépasse le cadre national, elle peut s'observer dans d'autres pays (20). Selon une enquête de la DREES menée en 2004 sur laquelle se base entre autre le rapport du ministère de 2018, le nombre de soins non programmés s'élève à 35 millions soit 12% de l'activité annuelle des généralistes libéraux (21). Plus récemment en 2020, la DREES a publié une nouvelle étude sur les soins non programmés en partenariat avec le Panel d'observation des pratiques en médecine générale (2). Les soins non programmés représentent dans cette étude 30% de l'activité d'une semaine ordinaire pour 4 médecins généralistes sur 10. Environ 8 médecins généralistes sur 10 déclarent s'organiser pour répondre de manière quotidienne à ces demandes et près de 3 sur 10 déclarent y répondre totalement. Certains facteurs sont associés avec une meilleure réponse aux soins non programmés comme le fait d'exercer en groupe et d'autres freinent cette réponse comme la présence d'un secrétariat ou l'exercice dans une zone de démographie médicale en difficultés ou enfin une patientèle importante. 22 Les perspectives concernant l'accès au soin peuvent inquiéter. En effet si déjà 7 médecins généralistes sur 10 estiment que l'offre en médecine générale sur leur territoire est insuffisante, cela pourrait se dégrader dans les prochaines années (22). D'une part, le vieillissement de la population induit une augmentation de la consommation de soins en raison notamment de l'augmentation des pathologies chroniques (23) (24). D'autre part, la démographie médicale est à la baisse depuis plusieurs années et devrait se poursuivre jusqu'en 2025 (25). Tous les soins risquent d'être impactés et il est impératif que les médecins généralistes s'organisent dès à présent dans la gestion de leur soins et des soins non programmés (26). I. 5 Question de recherche Dans le récent rapport de la DREES est mentionné la taille de la patientèle médecin traitant comme un déterminent possible sur la réponse aux soins non programmés. En effet, selon Chaput et al. une plus grande patientèle serait a prioiri associée à une demande plus importante de soins non programmés (2). Il est donc plus difficile d'y répondre sans que cela se fasse au détriment du reste de l'activité. C'est ce que nous allons tenter de déterminer avec cette thèse en essayant de répondre à cette question : quelle est l'influence de la taille d'une patientèle d'un médecin généraliste sur la gestion des soins non programmés ? 23 II. Matériel et méthodes II. 1 Type d'étude Il s'agit d'une enquête analytique de pratique par auto-questionnaire qui a pour objectif de mettre en avant l'influence de la taille de patientèle médecin traitant déclarée sur la gestion des demandes de soins non programmés chez un médecin généraliste en Auvergne Rhône-Alpes. II. 2 Design de l'étude Un questionnaire a été créé pour répondre à cette question de recherche. Certains items ont été repris de l'enquête récente de la DREES afin d'améliorer la comparabilité et la généralisation des résultats obtenus. Ce questionnaire a été créé sur la plateforme en ligne Microsoft Form . Le questionnaire (disponible en annexe nI) est composé de 4 thématiques abordant respectivement les demandes de soins non programmés, l'offre de soins locale, l'organisation du cabinet et enfin des questions générales sur les caractéristiques socio-démographiques des médecins généralistes répondant au questionnaire. La taille de la patientèle médecin traitant était évaluée selon les données disponibles de l'Assurance Maladie consultable sur l'espace professionnel de chaque médecin généraliste (27). L'évaluation du nombre de soins non programmés était calculée en plusieurs étapes. Dans un premier temps il était demandé aux médecins généralistes 24 combien de soins non programmés étaient prévus sur la semaine du 11 au 16 Janvier 2021 (ou une semaine de travail standard s'ils n'avaient pas travaillé cette semaine- là), puis combien en ont-ils rajoutés en plus de ceux initialement prévus. Enfin les soins non programmés étaient calculés par demi-journées de travail afin de prendre en compte le volume de travail hebdomadaire des médecins généralistes. La semaine du 11 au 16 Janvier 2021 a été choisie afin de ne pas correspondre à une semaine de vacances scolaires et d'avoir un délai relativement court par rapport à la diffusion du questionnaire prévue initialement fin janvier début février 2021. Pour connaitre l'organisation du praticien et de son cabinet, il était demandé si le médecin avait un mode d'exercice particulier (MEP, médecins qui déclarent un exercice spécifique, tel l'acupuncture et l'homéopathie, ou des médecins généralistes exerçant une discipline pour laquelle ils ont été qualifiés du fait de l'acquisition d'une compétence, médecin du sport par exemple (28), sa commune d'exercice, la présence d'un ou plusieurs interne(s) et d'un secrétariat entre autres. Il était aussi demandé aux médecins généralistes s'ils estimaient l'offre de soins en médecine générale suffisante ou insuffisante dans leur territoire d'exercice. La diffusion de ce questionnaire a été effectuée via le réseau de l'Union Régionale des Professionnels de Santé Médecins Libéraux - de l'Auvergne Rhône-Alpes (URPS-ML-AuRA) le 11 février 2021 sous forme d'un mail envoyé aux médecins généralistes avec le lien du questionnaire. Il n'y a pas eu de relance. Il était possible de répondre au questionnaire pendant 1 mois suivant l'envoi du mail 25 II. 3 Confidentialité et traitement des données Aucune donnée directement identifiante n'était demandée dans le questionnaire (nom, adresse exacte, adresse électronique, âge précis). Les données ont été anonymisées pour l'analyse statistique avec la classification des communes d'exercices en catégories urbaine ou non urbaine , rendant impossible l'identification du praticien. La zone d'exercice urbaine était définie selon l'exercice au sein d'une d'un pôle de 50 000 habitants ou plus, ou alors d'un chef-lieu d'une unité urbaine supérieure à 50 000 habitants avec un centre hospitalier dans la commune (2 exceptions pour Aix les Bains et St Chamond définis comme urbains). La méthodologie a été validée par la Cellule Informatique et Libertés (CIL) de l'Université de Grenoble-Alpes avec une mise en conformité selon la méthode de référence MR-004 du Règlement Général sur la Protection des Données (RGPD) avant sa diffusion. La diffusion du questionnaire via l'URPS AuRA, s'est faite après une évaluation et une sélection du sujet. L'investigateur principal était indépendant de la liste de diffusion et des modalités de diffusion du questionnaire (choix d'éventuelles relances etc. ) 26 II. 4 Analyse statistique Une fois les données recueillies, elles ont été exportées sur un fichier Excel . L'analyse des données a été faite avec le logiciel XLStat 2021. 4. 1 . Les données ont été traitées afin de supprimer les données aberrantes et/ou non concordantes. Les variables quantitatives sont exprimées en moyenne et en écart type. Les variables qualitatives sont exprimées en valeur absolue et en pourcentage. Une analyse univariée a été réalisée par une régression linéaire simple pour deux variables quantitatives et à l'aide d'un test T de Student lorsqu'il y avait une variable qualitative. L'analyse multivariée a été réalisée par une régression linéaire multiple selon la modélisation ANCOVA (Analyse en Covariances) du logiciel utilisé. Les critères de sélection des variables pour l'analyse multivariée étaient un une p-value inférieure à 0, 05 en univariée ou bien une p-value inférieure à 0, 200 avec une variable jugée pertinente dans l'analyse univariée L'analyse statistique a été réalisée par l'investigateur principal. La méthodologie concernant cette analyse ainsi que les résultats ont été validés auprès du service d'épidémiologie et évaluation médicale du CHU de Grenoble-Alpes par le Pr. François. 27 III. Résultats III. 1 Analyse descriptive Réponse au questionnaire et caractéristiques socio-démographiques des médecins généralistes Le questionnaire a été envoyé par l'URPS Auvergne-Rhône-Alpes le 11 février 2021. Le mail a été ouvert 1763 fois (34, 5%) et 241 personnes ont complété le questionnaire en entier (taux de réponse de 5%). Après traitement des réponses, 220 questionnaires ont été inclus dans l'analyse. (Figure 1). La durée moyenne de réponse au questionnaire était de 10 minutes (Annexe III). Les principales caractéristiques sociodémographiques des médecins ayant répondus sont exposées dans le tableau I. Dans la population étudiée, 63% sont des femmes et plus des deux-tiers sont âgées de moins de 50 ans. Une majorité exercent en groupe avec d'autres médecins généralistes et en milieu urbain. La presque totalité des médecins généralistes sondés disposent d'un secrétariat et sont informatisés. Plus de 90% d'entre eux disposent de plages dédiées aux soins non programmés et les trois- quarts déclarent devoir refuser des nouveaux patients leur demandant d'être leur médecin traitant. Des informations supplémentaires concernant le département d'exercice des médecins interrogés ou l'organisation de leur cabinet sont disponibles en annexe V. 28 5106 mails envoyés le 11 Février 2021 1763 mails ouverts 355 clics sur le lien du questionnaire 241 réponses complètes (entre le 11 Février 2021 et le 18 Mars 2021) 1 patientèle > 5 000 patients MT 4 avec mode d'exercice uniquement sans RDV 2 Lieux d'exercice hors AuRA 8 réponses avec 0 demi-journées travaillées 6 avec plus de 15 SNP effectués par journée 220 Questionnaires inclus dans l'analyse Figure 1 : Diagramme de Flux 29 Tableau I : Caractéristiques sociodémographiques des Médecins Généralistes (n 220) Effectif (%) Homme 81 (37) Femme 139 (63) < 50 ans 153 (70) 50 - 59 ans 60 ans et plus 34 (15) 33 (15) Urbain 127 (58) Non urbain Seul 93 (42) 34 (15) En groupe avec des MG 169 (77) Avec des spécialistes Aves des paramédicaux Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non 7 (3) 63 (29) 57 (26) 163 (74) 22 (10) 198 (90) 82 (37) 138 (63) 191 (87) 29 (13) 215 (98) 5 (2) 200 (91) 20 (9) 95 (43) 125 (57) 20 (9) 200 (91) 210 (95) 10 (5) 64 (29) 156 (71) 44 (20) 108 (49) 68 (31) 117 (53) 103 (47) 165 (75) Caractéristique Sexe Age Zone d'exercice1 Exercice MSP MEP Présence d'un interne Secrétariat Dossier informatisé LAP Présence de SOS-Médecin (ou équivalent) dans la zone d'exercice Plages de sans RDV parfois proposées Plages de consultations dédiées aux SNP Spécialisation dans un domaine Réponse sollicitions des patients Sans difficulté Avec difficulté, mais sans influence sur sa pratique Avec difficulté et avec un impact sur sa pratique Augmenter les délais de rendez-vous Oui Refuser des nouveaux patients MT Non Oui 55 (25) MSP : maison de santé pluriprofessionnelle ; MEP : mode d'exercice particulier ; LAP : logiciel d'aide à la prescription ; SNP : soins non programmés ; MT : médecin traitant. 1. La zone d'exercice est définie selon l'exercice au sein d'une d'un pôle de 50 000 hab. ou plus, ou alors d'un chef-lieu d'une unité urbaine > 50 000 hab. avec un centre hospitalier dans la commune (2 exceptions pour Aix les Bains et St Chamond définis comme urbains). 2. Les professionnels pouvaient exercer avec d'autres MG et/ou spécialistes et ou paramédicaux. Non 30 Soins non programmés et patientèle (Tableau II) Dans la population étudiée, la moyenne de la patientèle médecin traitant est de 1086 patients (détail disponible en Annexe IV). Sur une semaine entière, le nombre de soins non programmés prévus est proche de 22, auquel il faut ajouter 8 consultations rajoutées a posteriori pour une demande de SNP. Rapportés à la demi-journée de travail, il y a au total 3, 92 soins non programmés effectués en moyenne dans la population étudiée (détail disponible en Annexe VIII). Le nombre de demi-journée travaillées était en moyenne de 7, 76 par médecin généraliste. Tableau II : Caractéristiques de la patientèle et des soins non programmés Caractéristique Minimum Maximum Moyenne Ecart-type Patientèle médecin traitant 128 3500 1086, 41 467, 64 Demi-journées travaillées par semaine SNP prévus sur une semaine type Surplus SNP semaine type Total SNP effectués par demi-journée 4 0 0 0 14 110 60 13, 33 7, 76 1, 59 21, 96 15, 26 8, 41 3, 92 9, 94 2, 37 31 III. 2 Analyse univariée Relation entre la taille de la patientèle et la quantité de soins non programmés Le résultat de l'association entre le nombre de soins non programmés effectués et la taille de la patientèle est présenté sur la figure n2. Il existe une corrélation positive entre taille de la patientèle et les soins non programmés effectués (p < 0, 001). Plus la taille de la patientèle est grande, plus la quantité de soins non programmés effectuée est importante. Un médecin généraliste avec une patientèle d'environ 500 patients effectue en moyenne 2, 5 SNP par demi-journée alors qu'un médecin généraliste avec une patientèle de 1500 patients en effectue environ 4. 32 e é n r u o j - i m e d r a p s é u t c e f f e P N S s e d l a t o T 14 12 10 8 6 4 2 0 -500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 -2 -4 Taille de la patientèle médecin-traitant Modèle Intervalle de confiance 95% Intervalle de prédiction 95% Figure 2 - Soins non programmés en fonction de la taille de la patientèle p< 0, 001 33 Autres facteurs associés aux soins non programmés Les principaux résultats de l'analyse univariée sont présentés dans le tableau nIII. Les facteurs significativement associés à une augmentation des soins non programmés effectués sont : le sexe masculin (p 0, 04), l'absence de mode d'exercice particulier (p 0, 03) et une offre de soins en médecine générale sur le territoire insuffisante (p 0, 01). La présence d'une structure comme SOS médecin sur son territoire (p 0, 48), l'exercice en groupe (p 0, 51) ou encore l'exercice en milieu urbain (p 0, 24) ne sont pas associés à la quantité des soins non programmés effectués dans la population étudiée. De même, la situation familiale du médecin généraliste n'influe pas sur la quantité de SNP effectués, quel que soit l'activité du conjoint ou la présence d'enfants en bas âge. Il n'y a pas de relation entre l'accessibilité potentielle localisée (APL) et le nombre soins non programmés effectués en régression linéaire simple (détail disponible en Annexe nIX). D'autres résultats sont présentés en annexe X. Six variables ont été retenues pour effectuer l'analyse multivariée selon le mode de sélection défini (p < 0, 05 ou p < 0, 200 et variable pertinente dans l'analyse univariée) : la patientèle médecin traitant, la présence de plages dédiées aux soins non programmés, l'offre de soins en médecine générale sur son territoire, le mode d'exercice particulier, le sexe et l'âge 34 Tableau III : Facteurs associés aux soins non programmés (analyse univariée) Variable Modalités Moyenne Différence [IC 95%] p- value Age 50 ans et plus 4, 24 0, 47 [-0, 21 ; 1, 15] 0, 175 Moins de 50 ans Zone d'activité Non Urbain Couple Sexe Mode d'exercice particulier Urbain Oui Non Homme Femme Non Oui Offre de soin en médecine générale Insuffisante Suffisante Plage de Soins Non Programmés Plages de consultation sans rendez-vous Secrétariat Enfants < 4 ans Conjoint avec activité à temps plein Présence d'un ou plusieurs interne(s) Exercice au sein d'une MSP Exercice en groupe avec d'autres médecins généralistes Présence de SOS Médecin ou équivalent sur le territoire d'exercice Oui Non Oui Non Non Oui Non Oui Oui Non Non Oui Oui Non Non Oui Non Oui 3, 77 4, 18 3, 73 3, 99 3, 34 4, 35 3, 67 4, 04 2, 86 4, 20 3, 21 3, 97 2, 82 0, 38 [-0, 25 ; 1, 01] 0, 237 0, 65 [-0, 34 ; 1, 64] 0, 196 0, 68 [0, 04 ; 1, 33] 0, 039 1, 18 [0, 13 ; 2, 22] 0, 027 0, 99 [0, 31 ; 1, 68] 0, 005 1, 15 [-0, 35 ; 2, 66] 0, 133 4, 74 0, 91 [- 0, 18 ; 2, 00] 0, 102 3, 83 4, 16 0, 28 [- 0, 66 ; 1, 21] 0, 562 3, 88 3, 98 3, 72 3, 93 3, 90 3, 93 3, 90 4, 00 3, 90 4, 11 3, 86 0, 26 [-0, 48 : 1, 00] 0, 483 0, 03 [-0, 63 ; 0, 70] 0, 926 0, 03 [-0, 63 ; 0, 68] 0, 932 0, 09 [-0, 63 ; 0, 86] 0, 797 0, 25 [-0, 50 ; 0, 10] 0, 512 4, 06 0, 23 [-0, 41 ; 0, 86] 0, 483 3, 79 Tableau 3 - Analyse univariée - Facteurs associés aux soins non programmés 35 III. 3 Analyse multivariée facteurs associés aux SNP En analyse multivariée, la taille de la patientèle médecin traitant est un facteur associé positivement avec la quantité de soins non programmés effectués (p < 0, 001) tout comme l'offre de soins en médecine générale insuffisante sur le territoire (p 0, 021) et le mode d'exercice particulier (p < 0, 047). Les autres caractéristiques telles que la présence de plages dédiées aux soins non programmés, le sexe et l'âge n'influent pas sur la quantité de soins non programmés effectuée (tableau IV). Selon ce modèle d'analyse de covariance, 14 % de la variabilité du paramètre quantité de soins non programmés effectués par demi-journée est expliquée par ces 6 critères combinés. Ce modèle est statistiquement significatif (p < 0, 001). Le critère le plus influent selon ce modèle est la taille de la patientèle médecin traitant. Tableau IV : Facteurs associés aux soins non programmés (analyse multivariée) Variable Valeur* [IC 95%] p-value Patientèle MT 0, 24 [0, 10 ; 0, 38] < 0, 001 Plages de SNP - Oui (Ref. non) 0, 11 [-0, 01 ; 0, 24] Offre en médecine générale - Insuffisante (Ref. suffisante) 0, 15 [0, 02 ; 0, 28] Mode d'exercice particulier - Non (Ref. oui) 0, 13 [0, 01 ; 0, 25] Sexe - Homme (ref. femme) 0, 05 [-0, 08 : 0, 19] Age - 50 ans et plus (Ref. moins de 50 ans) 0, 05 [-0, 09 ; 0, 18] 0, 078 0, 021 0, 047 0, 438 0, 474 *Coefficients normalisés des facteurs associés aux soins non programmés selon une analyse de covariance ANCOVA (R 14%, p < 0, 001) 36 IV. Discussion IV. 1 Choix de la question de recherche La gestion des soins non programmés est un enjeu majeur de santé publique et un sujet d'actualité comme en témoigne certains documents ministériels récents (12). La surcharge continue des services d'urgences et des acteurs de la santé impose une restructuration de la prise en charge des soins non programmés. Cette réorganisation s'effectue notamment à travers les Communautés Professionnelles Territoriales de Santé censées structurer les acteurs en médecine ambulatoire notamment face à ces SNP et avec le projet de loi ma santé 2022 (8). On le constate au niveau individuel, la gestion des soins non programmés est différente d'un cabinet médical à un autre. Certains cabinets sont saturés et la prise de rendez-vous dans les 24h est presque impossible, alors que d'autres cabinets s'organisent pour répondre à ces demandes. La gestion des soins non programmés est un sujet vaste et complexe. Mais quels sont alors les facteurs associés à la réalisation d'un plus grand nombre de soins non programmés ? Comment la taille de la patientèle influe-t-elle sur la gestion des SNP d'un médecin généraliste ? Il peut paraitre évident que plus une patientèle est importante, plus le praticien va avoir une demande de soins non programmés importante. Mais peut-il pour autant augmenter sa capacité à répondre à cette demande ? Avec une augmentation des soins courants en parallèle ? C'est ce que cette étude a tenté de démontrer. 37 IV. 2 Choix de la méthodologie Le choix de l'auto-questionnaire en ligne s'est appuyé sur la rapidité de collecte des données, une méthode de réponse peu contraignante pour les sondés et enfin la possibilité de couvrir un bassin géographie large (29) (30) (31). Sa diffusion par l'URPS-AuRA permet de couvrir tous les médecins généralistes libéraux de la région dont l'adresse mail est connue par l'URPS soit 5 106 pour 7 195 médecin généralistes libéraux recensés en 2018 (32). L'absence de voies alternatives de diffusions via réseaux sociaux, mails directs, bouche à oreille, lien disponible sur un site a été délibérément choisi afin de ne pas ajouter de biais de sélection. Le taux de réponse au questionnaire de 5% est comparable aux taux de réponse habituels via l'URPS AuRA ces dernières années (3, 5% - 5, 5%) (33) (34) (35). Il est néanmoins plutôt faible par rapport à ce qui est recensé dans la littérature (5 20%) (36) (37). Ce taux peut en partie s'expliquer par l'absence de relance qui permet souvent d'augmenter le taux de réponse (38). Enfin l'élaboration du questionnaire a en parti repris certains items du questionnaire établi par le Panel d'Observation des pratiques de la DREES sur lequel se base cette étude afin de pouvoir harmoniser les réponses et avoir des points de comparaisons. 38 IV. 3 Analyse de la population étudiée Concernant l'échantillon de médecins généralistes interrogé, celui-ci est constitué de praticiens sensiblement plus jeunes avec 70 % de médecins de moins de 50 ans alors qu'ils sont 40% en Auvergne-Rhône-Alpes et 44% au niveau national (39) (32). Il en va de même pour la proportion de femmes à plus de 63% dans notre population étudiée alors qu'elle est de 40 % en Auvergne-Rhône-Alpes. Cependant chez les médecins de moins de 50 ans en AuRA, 60% sont des femmes ce qui est plus cohérant avec notre population. La population étudiée avait moins de médecins généralistes exerçant seul (15% vs 35%) et un taux de praticien exerçant un MEP comparable (10% vs 11%) que l'ensemble des MG en AuRA (32). Ces données sont concordantes avec le fait que les jeunes médecins exercent plus souvent en cabinet de groupe (40) (5). Concernant le taux de réponse en fonction du département de la région AuRA, il est globalement comparable à la répartition des médecins généraliste recensés en 2016 avec une légère sur-représentation des médecins isérois (20% vs. 17%) dans notre étude (détail disponible en Annexe nV). Enfin concernant la taille de patientèle médecin traitant, celle-ci est de 1086 dans notre étude contre 864 au niveau national en 2016 (4). Il n'y a pas de données disponibles au niveau régional. 39 IV. 4 Synthèse et analyse des résultats Le résultat principal de cette étude montre que plus un médecin généraliste a une patientèle importante, plus celui-ci s'organise pour prendre en charge les soins non programmés qui en découlent (p < 0, 001). Bien qu'à première vu cela puisse paratre logique, le manque de données dans la littérature à ce sujet justifie cette recherche. Il faut prendre en compte que cette donnée n'est qu'une valeur absolue des SNP effectués. En effet, il n'est pas connu la proportion de SNP effectués sur celle théoriquement nécessaire. L'étude de Chaput et al. (2) a démontré que plus la patientèle des médecins généralistes était importante, moins ils arrivaient à répondre positivement à la totalité des demandes de SNP (4ème quartile 0, 39 [0, 24 ; 0, 63] ORa, ref. 1er quartile). Les résultats de l'étude de la DREES portent sur le ressenti des praticiens à répondre à la totalité des demandes de soins non programmés. Il est en effet très difficile d'évaluer correctement quel est le volume de SNP demandé à un médecin généraliste, certains patients ayant pour habitude de consulter directement dans une structure comme SOS Médecin, attendre l'ouverture d'une maison médicale de garde ou bien consulter directement dans un service d'urgence (17). Concernant les facteurs associés aux soins non programmés, deux autres critères sont ressortis significatifs. L'absence de MEP est associée à plus de soins non programmés effectués (p 0, 047). Ce résultat parait cohérant, étant donné qu'un médecin généraliste exerçant un MEP est plus dédié à cette spécificité et est donc moins porté sur les soins courants et les SNP. Ensuite le fait d'exercer dans une zone avec une offre en médecine générale insuffisante est aussi associé avec plus de SNP effectués. Cela peut s'expliquer par la faculté des praticiens exerçant dans ces zones en tension à augmenter leur volume d'activité afin de répondre au mieux aux demandes des patients et donc de SNP. Les alternatives offertes à ces patients étant 40 plus limitées dans ces territoires. Néanmoins aucune corrélation n'est trouvée entre la quantité de SNP effectués et l'accessibilité potentielle localisée (APL), qui est un indicateur national tenant compte du niveau d'activité des médecins pour mesurer l'offre et du taux de recours différencié par âge des habitants pour mesurer la demande. Il s'agit d'un indicateur local, calculé au niveau de chaque commune mais qui considère également l'offre de médecins et la demande des communes environnantes (41). Ces résultats discordants mettent en avant la complexité à décrire l'offre de soins dans un territoire pouvant différer entre cet indicateur objectif national, et le ressenti des praticiens en activité. A propos des facteurs non associés aux soins non programmés, il peut être surprenant d'observer l'absence de corrélation entre les SNP effectués par un MG dans une zone couverte par un réseau tel que SOS médecin par rapport à une zone sans. Cela aurait pu paratre cohérent que les médecins généralistes organisent leur gestion des SNP différemment dans ces zones pour peut-être privilégier les soins courants d'une part, ou bien que les patients s'orientent en partie vers ces structures spontanément d'autre part. Selon le livre blanc du SAMU, dans les zones urbaines couvertes par SOS- Médecins, 60% de la demande de soins non programmés serait absorbée par SOS- Médecin (42). Cela peut démontrer une volonté de la part des MG à effectuer eux même un maximum de SNP découlant de leur patientèle. La zone d'exercice urbaine ou non urbaine n'est pas non plus associée dans cette étude à une augmentation des SNP effectués. Bien qu'il n'existe pas de données exploitables concernant les SNP réalisées dans ces zones, il peut paratre contradictoire avec la perception d'une activité non urbaine o une part importante de l'activité est consacrée aux soins dits primaires (43). 41 A noter aussi l'absence d'influence concernant la situation familiale d'un praticien sur la quantité de SNP effectués, quel que soit le temps de travail du conjoint ou la présence d'enfants en bas âge au sein du foyer. Cette donnée est concordante avec l'étude de Chaput et Al. selon laquelle le fait d'avoir des enfants en bas âge au foyer n'est pas associé au fait de pouvoir répondre positivement à la totalité des SNP, le médecin étant capable de s'adapter malgré ses contraintes familiales. Un autre paramètre qui pourrait sembler jouer un rôle important dans la gestion des soins non programmés est la présence d'un interne au sein du cabinet médical. En effet, lorsqu'un interne est présent, il est plus sollicité pour des soins non programmés que pour des rendez-vous de soins courants o le médecin généraliste est plus souvent sollicité (44). Dans cette étude, la présence d'un ou plusieurs interne(s) n'influe pas sur la quantité de soins non programmés effectués. Cela peut s'expliquer par le manque de précision proposée dans le questionnaire quant à l'intégration ou non des patients vus par l'interne dans le planning du matre de stage . Enfin si on considère le modèle de l'analyse multivariée, seulement 14% de la variabilité du paramètre SNP est expliquée par nos six variables à savoir : la patientèle médecin traitant, l'offre de soins en médecine générale sur le territoire, la présence de plages de SNP dédiées, le MEP, le sexe et enfin l'âge. Cette donnée est renforcée par la disparité des résidus sur la régression linéaire simple (figure 1. ) Cela met en avant la complexité et probablement la multitude de facteurs (connus ou non) étant associés à la quantité de SNP effectués. Cela peut aussi s'expliquer par l'absence de standardisation des pratiques et d'organisation du cabinet entre les différents médecins généralistes du territoire. Ces différences d'organisation peuvent se situer à plusieurs niveaux. Tout d'abord à la prise de rendez-vous pour un SNP, qui peut être soit directement accessible par le patient, ou alors filtrée par un secrétariat 42 ou le médecin lui-même. Le secrétariat peut être plus ou moins formé pour filtrer les motifs médicaux urgents et légitimes pour un SNP lorsque le planning est déjà bien rempli. Il s'agit d'ailleurs pour certains médecins d'un axe de développement important pour réguler les demandes de soins non programmés (45). Depuis quelques années les plateformes de prise de rendez-vous en ligne ont contribué à adapter la manière dont les patients peuvent prendre leurs rendez-vous avec la possibilité d'y parvenir en ligne sans passer par un secrétariat. Chaque médecin généraliste et chaque cabinet a sa propre organisation des soins non programmés. 43 IV. 5 Points forts Limites Les forces de cette étude sont une méthodologie rigoureuse et reproductible, avec une liste de diffusion unique, non gérée par l'investigateur principal limitant certains biais de sélection. L'étude touche un large panel de médecins généralistes de la région Auvergne-Rhône-Alpes. Le questionnaire de cette étude a été réalisé sans question ouverte et certains items ont été repris d'un questionnaire national du Panel d'observations des pratiques afin d'avoir plus de cohérence et de clarté dans les réponses retenues. Enfin une des forces de cette étude est le recueil des soins non programmés réels effectués, et non seulement des soins non programmés prévus par le médecin généraliste dans son agenda. Cette étude comporte plusieurs limites. Premièrement le taux de réponse de 5% peut paraitre faible même s'il est comparable à celui d'autres études provenant du même diffuseur. Il faut aussi prendre en compte la période de réalisation de cette étude, en Janvier - Février 2021, période largement influencée par la crise sanitaire liée au COVID-19. Le mode d'exercice des médecins généralistes et les pathologies rencontrées à cette époque peuvent ne pas être représentatives des pratiques habituelles des années précédentes, avec notamment une baisse d'activité des médecins généralistes (46) (47). La crise sanitaire a aussi vu la téléconsultation prendre une part plus importante dans les modes de soins délivrés aux patients (48) (49) (50). Il s'agissait aussi d'une période hivernale o certains médecins généralistes ont peut-être dû adapter leur emploi du temps afin de recevoir plus de SNP en comparaison avec un période estivale sans épidémie saisonnière. Cet aspect n'a pas été abordé dans cette étude. Enfin certains critères abordés peuvent être soumis à interprétation comme par exemple l'item o il est demandé aux médecins généralistes si l'offre de soin en médecine générale sur leur territoire est suffisante . Enfin notons 44 aussi l'absence de définition uniciste concernant la segmentation des zones d'exercices en médecine générale, urbaine, semi-rurale et rurale, les critères retenus dans cette étude ne sont pas consensuels (43). IV. 6 Ouverture Plusieurs pistes de recherches peuvent être intéressantes. Tout d'abord il serait pertinent d'effectuer des études similaires dans d'autres régions voire au niveau national, ou bien dans une période moins influencée par la crise sanitaire. Ensuite il peut être intéressant de déterminer s'il existe une différence d'organisation dans la réponse aux SNP en période d'épidémie saisonnière par rapport au reste de l'année. Enfin il serait intéressant d'aborder spécifiquement la question sur l'influence de la présence d'un interne en médecine générale sur la gestion des SNP au sein d'un cabinet médical. 45 V. Conclusion La gestion des soins non programmés est un sujet d'actualité vaste et complexe. La saturation des services d'urgences en France est en partie liée à des motifs de consultations relevant de la médecine générale. Cette gestion des soins non programmés est une préoccupation des gouvernements récents et un enjeu du projet de loi ma santé 2022 . Des rapports récents ont cherché à déterminer les facteurs associés à la gestion des soins non programmés chez le médecin généraliste. L'objectif de cette thèse était de déterminer l'influence de la taille de patientèle médecin traitant sur la gestion des soins non programmés. Les médecins généralistes d'Auvergne-Rhône-Alpes ont été interrogés en Février 2021 par un questionnaire en ligne diffusé par l'URPS-AuRA. Les principaux résultats des 220 questionnaires analysés montrent qu'une augmentation de la taille de la patientèle d'un médecin traitant est associée à une augmentation des soins non programmés effectués par demi-journée. L'absence de mode d'exercice particulier et l'installation dans un zone o l'offre en médecine générale est insuffisante sont aussi associées à une augmentation des soins non programmés effectués. Ces paramètres ne suffisent pas à expliquer totalement les déterminants associés à la réalisation de soins non programmés. L'analyse de ces données montre une hétérogénéité importante dans la gestion des soins non programmés par les médecins généralistes d'AuRA sondés. Il serait intéressant de corréler ces résultats sur d'autres territoires et sur une période non ou moins influencée par la crise sanitaire. 46 47 Bibliographie 1. ORS Pays de la Loire. Fréquence des soins non programmés en médecine générale en France aux heures d'ouverture des cabinets de ville. Revue de littérature. 2017. 2. Chaput H, et al. Plus de 8 médecins généralistes sur 10 s'organisent au quotidien pour prendre en charge les soins non programmés. DREES ; 2020. (Etudes et Résultats). Report No. : 1138. 3. LOI n 2004-810 du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie (1) - Légifrance. 2004-810 août 13, 2004. 4. Caisse Nationale d'Assurance Maladie. Séance Médecin Traitant patientèle. 1 juin 2016 [Internet]. [cité 24 forfait juill 2021]. Disponible sur : 5. Baudier F, Bourgueil Y, Evrard I, Gautier A, Le Fur P, Mousquès J. La dynamique de regroupement des médecins généralistes libéraux de 1998 à 2009. sept 2010 ; (157) : 6. 6. Ministères des Solidarités et de la Santé. 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L'impact de l'épidémie de COVID-19 sur les soins de premier recours en région Provence-Alpes-Côte d'Azur : retour d'expérience sur la mise en place d'un dispositif de surveillance en temps réel à partir des données régionales de l'Assurance maladie. Rev Epidemiol Sante Publique. juin 2021 ; 69(3) : 10515. 51 Table des annexes Annexe I : Questionnaire . 53 Annexe II : Formulaire d'information . 68 Annexe III : Temps de réponse au questionnaire . 71 Annexe IV : Patientèle médecin traitant . 71 Annexe V : Nombre de participants par département . 72 Annexe VI : Mode d'Exercice Particulier . 73 Annexe VII : Domaine de spécialisation de certains médecins généralistes . 73 Annexe VIII : Soins non programmés par demi-journée . 74 Annexe IX : Régression linéaire APL et SNP par demi-journée . 74 Annexe X : Résultats secondaires analyse univariée . 75 Annexe XI : Serment d'Hippocrate . 76 52 Annexe I : Questionnaire 53 Thèse : Influence de la patientèle médecin traitant sur la demande de soins non programmés Bonjour, Je suis interne de Médecine Générale à l'université de Grenoble. Voici un questionnaire de thèse qui a pour but de mettre en avant l'influence de la taille de la patientèle médecin traitant déclarés sur la gestion de la demande des soins non programmés au cabinet médical. Il se décompose en 4 sections concernant respectivement, les soins non programmés, l'offre de soins locale, l'organisation du cabinet et enfin des questions plus générales. Ce questionnaire est anonyme et confidentiel*. La dernière section porte sur des données à caractères personnelles non sensibles (sexe, tranche d'âge, commune d'exercice, nombre d'enfants) nécessaire à une analyse statistique de qualité. Il est possible de se retirer du questionnaire à tout moment. Le temps de réponse estimé se situe entre 5 et 10 minutes. Merci de votre contribution Laurent Biboulet *Conformément à la loi informatique et libertés du 6 janvier 1978 modifiée (Loi n 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés), la déclaration de l'étude a été traitée et portée au registre du CIL de l'Université Grenoble-Alpes L'enquêteur traite les données recueillies pour analyser l'influence de la taille de la patientèle médecin traitant sur la gestion des soins non programmés dans le cadre d'une thèse de médecine générale. Pour en savoir plus sur la gestion de vos données personnelles et pour exercer vos droits, reportez-vous à la notice ci-jointe. Laurent Biboulet Non opposition * En cochant cette case, j'accepte de répondre au questionnaire 54 Soins non programmés Les soins non programmés se définissent selon les modalités suivantes : consultations, téléconsultations ou visites, quel qu'en soit le motif, pour le jour même ou le lendemain, pendant les horaires d'ouvertures du cabinet et hors permanence de soins ambulatoire 1. Combien de patients médecin traitant déclarés avez-vous ? * Selon le site ; une fois connecté vous trouverez sur la colonne de gauche l'intitulé patientèle médecin traitant La valeur doit être un nombre 2. Votre lieu d'exercice est-il dans le territoire d'une structure dédiée aux soins non programmés * Telles que SOS MEDECINS, 7/7 etc. avec activité hors Permanence de Soins Ambulatoires (PDSA) Une seule réponse possible Oui Non 3. Proposez-vous des plages de consultations sans rendez-vous ? * Une seule réponse possible Oui Non (si réponse choisie, aller à question n5) 4. A quelle fréquence ? * Une seule réponse possible Toute votre activité est sans rendez-vous Au moins une fois par jour Plusieurs fois par semaine Une fois par semaine Moins d'une fois par semaine 55 Proposez-vous des plages dédiées aux demandes non programmées ? (Autres que des consultations sans rendez-vous) ? * Par exemple : créneaux d'urgence, créneaux ouverts seulement 24 ou 48h à l'avance, plages libres dans l'emploi du temps etc. Cela peut être une consultation / téléconsultation / visite à domicile. Une seule réponse possible Oui Non (Aller à Q9) 6. A quelle fréquence ? * Une seule réponse possible Quotidiennement Plusieurs fois par semaine Une fois par semaine Moins d'une fois par semaine 7. Ces plages sont-elles . ? * Plusieurs réponses possibles Accessible à la prise de rendez-vous par le patient (dans le cadre des plateformes telles que doctolib, mondocteur etc. Accessible à la prise de rendez-vous par le biais d'un secrétariat téléphonique Accessible uniquement par le biais d'un médecin (que ce soit le médecin effectuant la consultation ou un associé ou autre) 56 8. Cela vous arrive-t 'il de devoir donner vous-même l'accord pour une consultation / téléconsultation non programmée ? * Par n'importe quel biais, appel téléphonique, demande de la secrétaire, via un courriel, patient se présentant directement au cabinet etc. Oui, quotidiennement Oui, plusieurs fois par semaine Oui, une fois par semaine Oui, Moins d'une fois par semaine Non 9. Sur la semaine 2 de l'année 2021 (du 11 au 16 Janvier 2021), combien de consultation / téléconsultations dédiée aux soins non programmés disposiez-vous ? * Si vous ne travailliez pas cette semaine-là, ou que celle-ci n'est pas représentative de votre activité classique, prenez la première semaine type que vous avez effectué qui se rapproche de cette date La valeur doit être un nombre 10. Dans la pratique, recevez-vous en consultations / téléconsultations plus de patients que prévus initialement dans votre planning ? * Ajout entre deux consultations, horaires au cabinet prolongées, pause déjeuner raccourcie etc. Une seule réponse possible Oui, tous les jours ou presque Oui, plusieurs fois par semaine Oui, une à deux fois par semaine Oui, plusieurs fois par mois Oui, Exceptionnellement Non, jamais 57 11. Sur la semaine 2 de l'année 2021 (du 11 au 16 Janvier 2021), combien de consultations / téléconsultations non programmées avez-vous rajouté sur cette semaine ? * Si vous ne travailliez pas cette semaine-là, ou que celle-ci n'est pas représentative de votre activité classique, prenez la première semaine type que vous avez effectué qui se rapproche de cette date La valeur doit être un nombre 12. Effectuez-vous des visites à domicile non programmées ? * Une seule réponse possible Oui Non (Aller à Q14) 13. A quelle fréquence ? * Une seule réponse possible Quotidiennement Plusieurs fois par semaine Une fois par semaine Moins d'une fois par semaine 58 14. Dans le cas o vous êtes amenés à donner votre accord pour recevoir une demande de soins non programmés, êtes-vous amené à refuser un patient dont vous êtes le médecin traitant ? * Une seule réponse possible Non jamais Oui, quotidiennement Oui, plusieurs fois par semaine Oui, une fois par semaine Oui, moins d'une fois par semaine 15. En quelle proportion estimez-vous répondre à la demande de soins non programmés de votre patientèle ? * Une seule réponse possible A la totalité de la demande Entre 75% et 99% Entre 50% et 75% Entre 25% et 74% Moins de 25% 59 Offre de soins locale 16. Estimez-vous que l'offre de médecine générale sur votre territoire est actuellement . * Une seule réponse possible Très insuffisante Plutôt insuffisante Suffisante Tout à fait suffisante 17. Est-ce que l'évolution de l'offre de soins sur votre territoire vous a amené à vous spécialiser plus particulièrement dans certains domaines ? * Une seule réponse possible Oui Non (aller à Q19) 60 18. Le(s)quel(s) ? * Plusieurs réponses possibles Cardiologie Dermatologie Endocrinologie Gériatrie Gynécologie Pédiatrie Pneumologie Psychiatrie Autre 19. Aujourd'hui, parvenez-vous à répondre aux sollicitations des patients ? * Une seule réponse possible Sans difficulté Avec difficulté, mais sans influence sur votre pratique Avec difficulté et avec un impact sur votre pratique 61 20. Actuellement, êtes-vous amenés à . * Plusieurs réponses possibles Refuser de nouveaux patients en tant que médecin traitant Refuser des patients occasionnels en demande de soins Faire des journées plus longues que vous ne le souhaiteriez Raccourcir le temps de consultation par patient Voir moins fréquemment certains patients que vous suivez régulièrement Rogner sur votre temps de formation Déléguer certaines tâches que vous assuriez auparavant Augmenter les délais de rendez-vous 62 Organisation du cabinet 21. Au titre de votre activité libérale principale, exercez-vous ? * Plusieurs réponses possibles Seul En groupe, avec d'autres médecins généralistes En groupe, avec d'autres médecins spécialistes hormis médecine générale En groupe, avec des professionnels paramédicaux 22. Combien le groupe réunit-il de médecins généralistes, vous compris, permanents équivalent temps plein ? * La valeur doit être un nombre 23. Votre structure est-elle reconnue comme maison de santé ? * Une seule réponse possible Oui Non 24. Faites-vous partie d'une équipe de soins primaires (ESP) ? * Une équipe de soins primaires est constituée de professionnels de santé libéraux (dont au moins un médecin généraliste et un paramédical), regroupés ou non sur un même site, et qui souhaitent se mobiliser autour d'une thématique commune bénéficiant à leurs patients Une seule réponse possible Oui Non 63 25. Pratiquez-vous un mode d'exercice particulier (MEP) ? * Une seule réponse possible Oui, de façon exclusive Oui, de façon occasionnelle Non (aller à Q27) 26. Le(s)quel(s) ? * Plusieurs réponses possibles Homéopathie Acupuncture Angiologie, médecine vasculaire Mésothérapie Ostéopathie Echographie SOS médecins Médecine du sport Autre 27. Au titre de votre activité libérale hors MEP, combien de demi-journées effectuez-vous par semaine ? * Sur une semaine type . Entrez un nombre 28. Disposez-vous d'un secrétariat ? * Si vous assurez vous-même le secrétariat de votre cabinet, cochez non Une seule réponse possible Oui Non (aller à Q32) 64 29. De quel type de secrétariat s'agit-t-il ? * Plusieurs réponses possibles Présentiel Téléphonique à distance D'un outil de prise de rendez-vous en ligne (Doctolib, mondocteur. fr . ) Autre 30. Quel est le nombre d'heures d'ouverture par semaine du secrétariat pour accueillir les patients et/ou leur répondre ? * La valeur doit être un nombre 31. Votre secrétariat assure-t-il les tâches suivantes ? * Plusieurs réponses possibles Gestion des rendez vous Evaluation du degré d'urgence d'une demande de consultation pour le jour même ou le lendemain Autre 32. Utilisez-vous dans votre pratique courante ? * Oui Non Un dossier patient informatisé Un logiciel d'aide à la prescription (LAP) 65 33. Etes-vous agrée comme maitre de stage ? * Une seule réponse possible Oui Non 34. Accueillez-vous un interne actuellement ? * Plusieurs réponses possibles Oui, en SASPAS (Stage Ambulatoire 2ème niveau) Oui, en Stage Praticien 1er niveau Oui, SAPSAS et Stage Praticien 1er niveau Non 66 Questions générales 35. Etes-vous ? * Une seule réponse possible Un homme Une femme 36. Vous avez . * Une seule réponse possible Moins de 40 ans Entre 40 et 49 ans Entre 50 et 54 ans Entre 55 et 59 ans Entre 60 ans et 64 ans Plus de 65 ans 37. Vivez-vous en couple ? * Une seule réponse possible Oui Non (aller à Q39) 38. Votre conjoint a-t-il actuellement une activité professionnelle ? * Une seule réponse possible Oui, à temps complet Oui, à temps partiel Non 67 39. Combien d'enfants de moins de 18 ans vivent avec vous ? * La valeur doit être un nombre 40. Dont combien âgés de moins de 4 ans ? * La valeur doit être un nombre 41. Dans quelle commune êtes-vous installé ? * Entrez le nom de la commune ET le Code Postal Ce contenu n'a pas été créé ni n'est approuvé par Microsoft. Les données que vous soumettez sont envoyées au propriétaire du formulaire. Microsoft Forms Annexe II : Formulaire d'information 68 69 70 Annexe III : Temps de réponse au questionnaire f i t c e f f E 35 30 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Temps (en minutes) Annexe IV : Patientèle médecin traitant 60 50 40 f i t c e f f E 30 20 10 0 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 Patientèle médecin traitant déclarée 71 Annexe V : Nombre de participants par département 60 50 40 f i t c e f f E 30 20 10 0 i n A 1 0 Département Effectif (%) dans cette étude Effectif (%) selon le recensement URPS 2016 01 Ain 03 Allier 07 Ardèche 15 Cantal 26 Drôme 38 Isère 42 Loire 43 Haute-Loire 63 Puy de Dôme 69 Rhône 73 Savoie 74 Haute-Savoie 15 (7%) 7 (3%) 6 (3%) 3 (1%) 12 (5%) 44 (20%) 26 (12%) 5 (2%) 14 (6%) 48 (22%) 16 (7%) 24 (11%) 382 (6%) 275 (4%) 260 (4%) 126 (2%) 392 (6%) 1041 (17%) 592 (10%) 183 (3%) 544 (9%) 1373 (22%) 417 (7%) 612 (10%) r e i l l A 3 0 e h c è d r A 7 0 l a t n a C 5 1 e m ô r D 6 2 e r è s I 8 3 e r i o L 2 4 e r i o L - e t u a H 3 4 Modalités e m ô D e d y u P 3 6 e n ô h R 9 6 i e o v a S 3 7 i e o v a S - e t u a H 4 7 72 Annexe VI : Mode d'Exercice Particulier f i t c e f f E 12 10 8 6 4 2 0 Echographie Homéopathie Médecine du Mésothérapie Ostéopathie Autre sport Modalités Annexe VII : Domaine de spécialisation de certains médecins généralistes f i t c e f f E 35 30 25 20 15 10 5 0 Cardiologie Dermatologie Endocrinologie Gériatrie Gynécologie Pédiatrie Pneumologie Psychiatrie Autre Modalités 73 Annexe VIII : Soins non programmés par demi-journée 25 20 15 10 5 0 f i t c e f f E 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Total SNP par 1/2 journée Annexe IX : Régression linéaire APL et SNP par demi-journée e é n r u o j 2 / 1 r a p P N S l a t o T 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Accessibilité Potentielle Localisée Modèle Intervalle de confiance 95% Intervalle lde prédiction 95% p 0, 5, R 0, 002 74 Annexe X : Résultats secondaires analyse univariée Tableau V : Résultats secondaires de l'analyse univariée Caractéristique Modalités Moyenne Différence [IC 95%] p-value Enfant < 18 ans Maitre de Stage Universitaire Logiciel d'Aide à la Prescription Equipe de soins primaires Spécialisation dans un domaine Non Oui Oui Non Non Oui Oui Non Non Oui 3, 95 3, 90 3, 92 3, 91 3, 98 3, 27 3, 97 3, 90 3, 95 3, 83 0, 50 [-0, 60 ; 0, 70] 0, 01 [-0, 62 ; 0, 65] 0, 72 [-0, 38 ; 1, 81] 0, 07 [-0, 68 ; 0, 81] 0, 12 [-0, 57 ; 0, 82] 0, 879 0, 970 0, 199 0, 860 0, 728 75 Annexe XI : Serment d'Hippocrate 76 INFLUENCE DE LA PATIENTÈLE MÉDECIN TRAITANT SUR LA GESTION DES SOINS NON PROGRAMMÉS Laurent BIBOULET né le 26/09/1993 Thèse soutenue à la faculté de Grenoble 04/02/2022 Jury : Monsieur le Professeur Patrick IMBERT (Président du Jury) Madame le Docteur Marion CHAUVET (Directrice de Thèse) Monsieur le Docteur Farouk BENDAMENE Résumé : Contexte : Un soin non programmé (SNP) correspond à une demande de consultation quel qu'en soit le motif, pour le jour même ou le lendemain, adressée au médecin généraliste aux horaires d'ouverture du cabinet. La gestion de ces soins est une problématique d'actualité qui serait en partie responsable de la saturation des services d'urgences en France. Objectif : Déterminer l'influence de la taille de la patientèle médecin traitant sur la gestion des soins non programmés au cabinet médical chez les médecins généralistes d'Auvergne Rhône-Alpes. Méthode : Un auto-questionnaire a été adressé par l'URPS AuRA à tous les médecins généralistes de la région Auvergne Rhône-Alpes dont l'adresse mail était connue Février 2021. Le questionnaire relevait les caractéristiques socio-démographiques des médecins généralistes, l'organisation de leur cabinet et enfin la quantité de soins non programmés effectués sur la semaine du 11 Janvier 2021. Résultats : 220 questionnaires ont été analysés. La patientèle moyenne des médecins généralistes était de 1086 et ils effectuaient en moyenne près de 4 consultations de soins non programmés par demi- journée. Plus la patientèle des médecins était grande, plus le nombre de soins non programmés effectués était important. L'absence de mode d'exercice particulier et une offre de soin en médecine générale insuffisante dans le territoire d'exercice étaient aussi associés à plus de SNP effectués. Conclusion : La taille de la patientèle d'un médecin généraliste influe positivement sur le nombre de soins non programmés effectués. Cependant il reste beaucoup de critères (connus ou non) qui influent aussi sur le nombre de SNP effectués. Mots Clés : Médecine Générale, Soins non programmés, Médecine ambulatoire, Urgences Abstract : Context : Unscheduled care (UC) corresponds to a request for consultation, whatever the reason, for the day or the following day, addressed to a general practitioner during opening hours. The management of UCs is a current issue that might be partly responsible for the saturation of emergency departments in France Objective : To determine the influence of the size of the attending general practitioner's patient base on the management of unscheduled care in Auvergne Rhône-Alpes Methods : A self-questionnaire was sent by the URPS-AuRA to all general practitioners (GPs) in Auvergne Rhône-Alpes who had an email address in February 2021. The questionnaire recorded the sociodemographic characteristics of the GPs, the organization of their practice and finally the quantity of unscheduled care carried out during the week of January 11th 2021. Results : 220 questionnaires were analyzed. The average patient base of the general practitioners was 1086 and they performed an average of almost 4 unscheduled care consultations per half day. The larger the GPs patient base was, the greater the number of unscheduled care consultations were performed. The absence of a specific practice pattern and an insufficient supply of general practice in the practice area were also associated with more UCs visits performed. Conclusion : The size of a GP's patient base has a positive influence on the number of unscheduled care visits performed. However, there are still many criteria (known or unknown) that also influence the number of UCs performed. Key Words : Ambulatory Care, General practice, Unschedulded care, Office Management | HAL | Scientific |
Introduction L'immunodérégulation, polyendocrinopathies, entéropathie, liées au chromosome X (Ipex) a été pour la première fois décrite en tant qu'entité syndromique récessive liée au chromosome X par Powell et al en 1982 Ces derniers avaient étudié l'arbre généalogique d'une famille dans laquelle 17 garçons étaient décédés au cours de leur première année de vie, de complications infectieuses ou vaccinales sévères, de déshydratation secondaire à des diarrhées graves rebelles (diarrhées sécrétoires abondantes et persistantes malgré une alimentation parentérale exclusive) ou de complications aigus de diabète insulinodépendant Ils en avaient conclu qu'il existait probablement un gène situé sur le chromosome X, dont la dysfonction était responsable d'une hyperactivité du système immunitaire Par la suite, suivant les auteurs et les continents, de nombreuses terminologies furent employées pour décrire des cas cliniques proches de l'Ipex par leur symptomatologie dominante L'avancée déterminante ayant permis de les regrouper au sein d'une seule et même entité nosologique fut le rapprochement de ces symptômes humains avec un modèle murin, la souris Scurfy, découverte de façon fortuite en 1949, par Godfrey et al Cette lignée montrait en effet, pour la première fois chez la souris, un caractère récessif dont la transmission était liée au sexe et dont les symptômes, proches du tableau clinique humain, entranaient une mort prématurée L'étude simultanée des familles atteintes et des lignées scurfy permit d'isoler les gènes FOXP3 (gène humain) et foxp3 (gène murin) responsables de ces pathologies Parallèlement, à la fin des années 1990, la notion de lymphocyte T régulateur (Treg) ressuscitait celle de lymphocyte T-suppresseur, bannie dix ans plus tôt du vocabulaire des immunologistes faute de preuve de son existence : de nombreuses études semblaient mettre en évidence le rôle inhibiteur de certains lymphocytes T sur la réponse immunitaire, mais leur phénotype CD4 CD25 , commun à l'ensemble des lymphocytes T4 activés, ne permettait pas de les isoler de façon spécifique Après avoir décrit le syndrome Ipex et le caractère scurfy, nous préciserons comment ont pu être localisés les gènes FOXP3 et foxp3, leur fonction, et comment ils constituent la signature spécifique des lymphocytes T CD4 CD25 régulateurs Enfin, nous envisagerons pourquoi ces lymphocytes jouent un rôle prépondérant dans la physiopathologie de l'Ipex et comment leurs manipulations in et ex vivo constituent des stratégies thérapeutiques prometteuses pour cette pathologie dont le pronostic reste sombre L'Ipex et la souris Scurfy, modèles de syndromes dysimmunitaires L'Ipex, nouveau syndrome dysimmunitaire lié au chromosome X L'Ipex se manifeste classiquement chez un garçon, en période néonatale précoce ou avant l'âge de 4 mois, avec l'apparition : d'une diarrhée profuse (jusqu'à 10 % de sa masse corporelle/jour), liquidienne, sécrétoire (persistance sous nutrition parentérale exclusive), rarement glairosanglante, responsable d'un important retard de croissance staturopondéral ; d'une dermatite de type atopique, diffuse (sans localisation préférentielle) ; d'un diabète insulinodépendant auto-immun (type I) ; de complications infectieuses ou vaccinales D'autres signes cliniques ont été décrits avec une moindre prévalence Les seules caractéristiques cliniques de l'Ipex lui permettent de se distinguer des autres syndromes pédiatriques dysimmunitaires liés au chromosome X Sur le plan anatomopathologique, chaque biopsie d'organe affecté par la maladie présente un important infiltrat lymphocytaire T De façon assez inattendue, le bilan immunitaire des patients atteints d'Ipex est très souvent proche de la normale : une discrète éosinophilie ou une élévation des immunoglobulines E totales peut être observée Cependant, la formule leucocytaire, les sous-populations lymphocytaires B et T, le dosage pondéral des immunoglobulines, le complément, ont habituellement des valeurs normales Une baisse globale des immunoglobulines peut être constatée en cas d'entéropathie majeure avec perte exsudative de protides Le principal signe biologique trouvé lors de bilan exhaustifs est la présence d'autoanticorps circulants pas forcément en rapport avec la symptomatologie clinique Les atteintes hématologiques ne sont pas obligatoires Elles sont essentiellement d'origines auto-immunes (anémies hémolytiques et thrombopénies) De même, d'autres signes biologiques sont secondaires à la destruction auto-immune des organes cibles L'évolution est rapidement fatale en l'absence de traitement symptomatique (rééquilibration hydroélectrolytique intraveineuse, alimentation parentérale exclusive, insulinothérapie si besoin) Scurfy, modèle murin de l'Ipex Le caractère scurfy (sf) apparut de façon spontanée au sein d'une lignée murine de laboratoire en 1949 Il est transmis de façon récessive liée au chromosome X Les mâles hémizygotes pour sf, ainsi que les rares femelles homozygotes, manifestent des signes cliniques à partir de 14j de vie comprenant une ichtyose cutanée diffuse, une érythrose de la papille génitale, une cachexie, une hépatosplénomégalie et des adénopathies Sur le plan anatomopathologique, elles présentent une prolifération lymphohistiocytaire avec infiltration des organes lymphoïdes, du foie et de la peau Biologiquement, les souris Scurfy ont essentiellement des anomalies hématologiques : anémie hémolytique à Coombs , hyperleucocytose, thrombopénie et augmentation polyclonale des immunoglobulines G Les souris Scurfy meurent précocement autour du vingt-quatrième jour de vie Comme dans beaucoup de modèles murins, les signes cliniques de la souris Scurfy diffèrent de ceux retrouvés chez l'homme Cependant, l'atteinte cutanée et digestive est un signe prédominant dans les deux espèces Godfrey et al signalaient dans leur étude biologique des souris Scurfy que celles-ci ne souffraient pas d'un déficit immunitaire stricto sensu puisqu'elles ne présentaient pas d'infection par des germes opportunistes dans un milieu d'élevage traditionnel et ne survivaient pas mieux étant élevées en milieu stérile FOXP3 , gène pivot de l'homéostasie immunitaire Locus FOXP3 À la fin des années 1980, la comparaison du génome humain au génome murin révélait d'importantes homologies de séquences, notamment concernant le chromosome X À chaque caractère murin pouvait donc en théorie correspondre une mutation responsable d'une pathologie humaine sur un gène orthologue Lyon et al soulignaient ainsi que le gène murin du caractère scurfy se situait dans une région homologue à celle contenant chez l'homme le gène WASP dont la mutation est responsable du syndrome de Wiskott-Aldrich Bennett et al localisèrent dans la région Xp11. 2 le gène incriminé pour l'Ipex à partir d'une étude de liaison dans des familles atteintes Ils firent également le rapprochement avec le gene WASP , situé dans la même région Les symptômes communs aux deux syndromes et le syndrome de thrombopénie liée au chromosome X ayant été attribué en 1995 à une autre mutation de ce même gène, on pouvait en effet s'attendre à ce que l'Ipex ne soit qu'un nouveau variant allèlique du gène WASP Il fallut attendre l'année 2000 pour que deux équipes éliminent cette hypothèse En effet l'analyse des gènes WASP chez un garçon atteint d'Ipex et deux femmes vectrices ne montrait pas d'anomalie par rapport au contrôle Ils affinèrent cette localisation par des études de liaison de plus grande envergure et conclurent à une localisation divergente de quelques centimorgans : Xp11. 23 Xq13. 3 et Xp11. 23 Xq21. 1, respectivement C'est en 2001 qu'officiellement, la liaison orthologue entre scurfy et Ipex fut définitivement établie avec la découverte des gènes foxp3 et FOXP3 Dans la même parution de Nature genetics , Brunkow et al , montraient que le gène foxp3 était responsable du caractère scurfy et qu'il existait un gène FOXP3 , orthologue, chez l'homme ; Bennett et al , que la mutation de FOXP3 était responsable de l'Ipex (baptisant ainsi le syndrome) ; et Wildin et al , de conclure que la souris Scurfy était l'équivalent murin du syndrome Ipex Cette découverte synchrone fut le résultat à la fois d'études de liaisons et de clonage positionnel grandement facilité par les nombreux marqueurs séquencés par le programme de séquençage du génome humain En réalité, le gène humain de l'Ipex (dénommé alors XLAAD , cf ) avait été découvert un an plus tôt par Chatila et al sous la dénomination de JM2 Après une étude de liaison, ces derniers avaient sélectionné dans la base de donnée du programme de séquençage du génome humain, un gène candidat, JM2, de fonction indéterminée, situé dans le locus incriminé et qui s'avérait être muté chez les patients atteints Une fois le gène cloné, plusieurs mutations responsables de l'Ipex ont pu être identifiées dans les familles atteintes (voir les références #304790 et *300292 sur la base de données pour une liste des mutations décrites à ce jour) Rôle biologique de la protéine foxp3 Au sein de ses 11 exons, le gène responsable de l'Ipex contient des séquences codant pour des domaines protéiques très conservés au cours de l'évolution L'un d'eux, le domaine forkhead , lui vaut d'appartenir à la superfamille des gènes fox, initialement découverts chez la drosophile ( homeobox ayant un rôle important dans le développement embryonnaire) Ce domaine forkhead , long d'une centaine d'acides aminés, est également appelé winged-helix du fait de la structure tertiaire en hélice du domaine protéique auquel il donne naissance Ce type de conformation ainsi que la présence de séquences de localisation nucléaire dans l'analyse de la protéine foxp3, correspond à une fonction de facteur de transcription En réalité, Scurfin (autre nom donné à la protéine issue de la transcription de foxp3) a une fonction de régulateur de transcription : inhibition de la transcription de facteurs nucléaires et de séquences sous la dépendance de nuclear factor of activated T cells (NFAT) chez des lymphocytes T activés et inhibition de la transcription des cytokines IL-2, IL-4 et IFN- La plupart des mutations responsables de l'Ipex concernent les domaines forkhead , Leucine-zipper (L-zipper) et le domaine riche en proline (Rich-PRO) L'expression phénotypique semble d'autant plus grave cliniquement que le domaine forkhead est affecté par la mutation ; inversement des mutations en amont ou en aval de ce domaine et ne l'affectant pas, semblent donner des phénotypes d'Ipex moins graves, ou avec une survie prolongée Benett et al ont rapporté un cas d'Ipex ayant survécu jusqu'à l'âge de 30 ans ; le type de mutation rapporté, au sein du site polyadénylé en aval de FOXP3 va également dans le sens d'une variabilité de pénétrance des mutations du locus FOXP3 sur le phénotype de l'Ipex L'étude de la protéine scurfin en cristallographie a permis de rendre compte de l'effet de ces mutations sur sa fonctionnalité En effet, les mutations responsables d'Ipex et touchant le domaine forkhead / winged-helix diminuent a priori ses capacités de liaison à l'ADN D'autres mutations concernent le domaine Leucine-zipper ayant probablement un rôle dans la dimérisation de la protéine scurfin La perte de fonctionnalité par inhibition de l'homo-(ou hétéro- ? ) dimérisation de scurfin rend probablement compte d'un tableau clinique comparable aux mutations concernant le domaine de liaison à l'ADN Rôle des lymphocytes T CD4 CD25 foxp3 dans l'homéostasie du système immunitaire FOXP3 , marqueur spécifique des lymphocytes Treg L'exploration du modèle scurfy durant les années 1990 a rapidement permis de mettre en évidence l'implication du thymus et des lymphocytes T CD4 CD8 dans sa physiopathologie : augmentation de la durée de vie des souris Scurfy thymectomisées à la naissance ou CD4 (par anticorps monoclonaux anti-CD4 et lignées transgéniques) ; transfert du caractère scurfy à des souris nude lors de la transplantation de lymphocytes T CD4 CD8 Ces souris Scurfy présentaient au sein des organes cibles des lymphocytes ayant une surexpression des cytokines IL-4, IL-6, IL-7, TNF- et GM-CSF , avec un profil hypersensible, se passant du deuxième signal pour être activés , faisant suspecter une hyperactivité de leur système immunitaire De plus, en 2001, l'analyse de l'expression tissulaire de FOXP3 dans de multiples organes a permis de mettre en évidence une répartition sélective sur les lymphocytes et les organes lymphoïdes Parallèlement, le phénotype CD25 (chane du récepteur à l'IL-2), jusqu'alors considéré comme marqueur d'activation lymphocytaire, s'imposait comme un signe sensible mais non spécifique d'une sous-population de lymphocytes T CD4 CD8 ayant des capacités régulatrices Ce n'est qu'en 2003 que Hori et al firent le rapprochement entre la mutation foxp3 responsable des syndromes Ipex/scurfy et les tableaux cliniques d'auto-immunité chez les souris thymectomisées ou dépourvues de Treg Ils mirent en évidence que l'expression de foxp3 se faisait spécifiquement dans des lymphocytes CD4 CD25 et que cette expression était nécessaire et suffisante pour que ces derniers adoptent un phénotype régulateur En effet, d'une part l'injection in vivo de lymphocytes CD4 CD25 foxp3 chez des souris Scurfy empêchait le développement de la plupart de leurs symptômes et évitait leur mort précoce ; d'autre part l'injection de lymphocytes T CD4 CD25 transduisant le transgène foxp3 supprimait la colite induite par l'injection de CD4 CD25 chez des souris RAG Ainsi, l'expression du gène foxp3 apparaissait comme essentielle au développement et au fonctionnement des Treg Il a récemment été montré que, à l'inverse des souris Scurfy, les patients Ipex semblent conserver une population de lymphocytes CD4 CD25 , voire même foxp3 (selon que le type de mutation permet l'expression d'une protéine mutée ou non) Cependant, certains cas d'Ipex présentent comme chez la souris de faibles taux de CD4 CD25 Ces lymphocytes Treg de patients Ipex présentent de fortes altérations fonctionnelles dans leur capacité à inhiber des lymphocytes T activés Ainsi, la présence d'une protéine foxp3 intègre semble nécessaire aux lymphocytes T pour leur permettre d'acquérir un phénotype régulateur Caractéristiques et fonctions biologiques des Treg Le système immunitaire dispose de processus lui permettant d'éliminer les éléments qui menacent l'intégrité de l'organisme (réactions innées et adaptatives, humorales et cellulaires, vis-à-vis des infections, cellules anormales, etc. ) Pour le maintien de son homéostasie, il a besoin également de dispositifs lui permettant de revenir à un état de repos lorsque la menace est écartée De plus, il doit être capable d'empêcher les réactions vis-à-vis de son propre organisme et de tolérer des antigènes étrangers non pathogènes Certains de ces mécanismes sont connus depuis longtemps, comme l'élimination des lymphocytes trop autoréactifs durant leur maturation thymique Ces processus d'adaptation semblent faire défaut chez les patients souffrant d'Ipex puisque ces derniers présentent de multiples atteintes d'organes auto-immunes ou allergiques et ont une population de lymphocytes CD4 circulants activés anormalement élevée Ainsi, les Treg semblent être un des mécanismes de la tolérance périphérique, soit vis-à-vis de lymphocytes autoréactifs non sélectionnés par le thymus, soit vis-à-vis d'antigènes étrangers non pathogènes (allergènes) Ils semblent partager cette tache avec d'autres lymphocytes T régulateurs dont les caractéristiques sont résumées dans le Les nTreg (habituellement dénommés Treg) représentent 2 à 4 % des lymphocytes circulants chez l'homme Ils expriment CD4 et CD25 et sont tous foxp3 Les nTreg expriment également les autres sous-unités du récepteur à l'IL-2 ( : CD122 et : CD132) ; bien qu'ils ne produisent pas d'IL-2, cette fonctionnalité du récepteur à l'IL-2 des nTreg semble primordiale pour leur développement et leur maintien périphérique in vivo Ils expriment également à leur surface les molécules CTLA4 ( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 ) et GITR ( glucocorticoid-induced TNF receptor family-related gene ) Le granzyme A serait également exprimé avec une capacité de cytotoxicité via la perforine contre des cellules autologues Ils expriment sélectivement les récepteurs toll-like TLR-4, TLR-5, TLR-7 et TLR-8 et le LPS entrane leur prolifération ainsi que leur activité suppressive À la stimulation spécifique de leur TCR ( T-Cell Receptor ) ils présentent une réponse sécrétrice et proliférative de type anergique Cependant, ils présentent la capacité de réaliser une suppression active, TCR spécifique, de la prolifération et de la sécrétion de cytokines des cellules T CD4 CD25, Th1, Th2 et CD8 Le mécanisme par lequel ils exercent leur activité suppressive semble être dépendant d'un contact cellulaire par les molécules inhibitrices de surface telle que CTLA-4 Cependant, la non-participation de facteurs solubles dans les processus d'inhibition est un fait établi in vitro Or il semblerait qu'in vivo, les nTreg puissent également produire de l'IL-10 et du TGF- rendant ainsi leur distinction d'avec les autres T régulateurs plus artificielle De plus, récemment, l'induction de nTreg à partir de lymphocytes périphériques semble avoir été possible : soit in vitro à partir de lymphocytes T CD4 CD25 ; soit in vivo par immunisation orale Cette faculté inductible remettrait ainsi en question leur origine thymique naturelle exclusive Ainsi, les différences entre les i- et nTreg quant à leur développement et leur mode de fonctionnement reposeraient plus sur une dichotomie artificielle issue de résultats obtenus initialement in vitro, que sur des différences phylogéniques correspondant à la réalité in vivo Ces concepts n'étant pas exclusifs, certains Treg pourraient émerger de façon naturelle dans des organes lymphoïdes centraux comme le thymus dès la vie in utero, d'autres lymphocytes pouvant adopter un phénotype identique dans les organes lymphoïdes périphériques Les voies d'inhibition pourraient alors dépendre plus du contexte immunitaire (type d'antigène, organe hôte, cytokines des cellules présentatrices d'antigène) que de leur lignée intrinsèque Quelle prise en charge pour l'Ipex en 2007 ? Comment diagnostiquer un Ipex La découverte néonatale ou précoce (avant quatre mois) d'un diabète de type I ou d'une diarrhée grave rebelle avec eczéma ou d'autres signes d'auto-immunité, doit systématiquement amener à la recherche d'une mutation du gène FOXP3 chez le cas index Dans les familles atteintes, il est possible d'envisager un diagnostic prénatal Cependant, la recherche de mutation FOXP3 reste souvent très longue (plusieurs semaines voire mois) Bien que de nouveaux outils de dépistages se développent (exemple : immunomarquage lymphocytaire foxp3 sur biopsies coliques ), le diagnostic d'Ipex reste souvent un diagnostic clinique En effet, chez un certain nombre de patients atteints syndromes Ipex, on ne trouve pas de mutation de FOXP3 (estimation empirique de 40 % ) Ainsi, d'autres gènes impliqués dans le développement ou le fonctionnement des Treg restent à explorer Notamment par l'exploration des cascades de signalisation en amont ou en aval de foxp3 Ainsi, il a pu être récemment montré qu'un patient atteint d'Ipex sans mutation de FOXP3 présentait en revanche une mutation autosomique récessive de l'antigène de surface CD25 (sous-unité du récepteur à l'IL-2) ) Le bilan diagnostic de première intention chez un enfant suspect d'Ipex devrait contenir au minimum une coloscopie avec biopsies, la recherche d'autoanticorps anti-enthérocytes et du diabète de type I ainsi qu'un dosage pondéral des immunoglobulines E en plus du bilan immunitaire standard (NFS, immunophénotypage lymphocytaire, dosage pondéral des immunoglobulines, complément) pour sa valeur prédictive négative Un bilan auto-immun complet comme cité dans le permettrait d'avoir un statut sérologique au diagnostic, utile pour suivre l'évolution de la maladie Traitements actuels et perspectives thérapeutiques Il est difficile de connatre l'espérance de vie des enfants atteints d'Ipex tant celle-ci repose à la fois sur le type de mutation responsable du syndrome, que sur une prise en charge précoce de ses symptômes, adaptée sur le long terme Passé le cap critique des premières semaines, o la rééquilibration hydroélectrolytique et la nutrition parentérale sont primordiales, le choix de son traitement au long cours reste non consensuel entre immunosuppression médicamenteuse et transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques Les enfants souffrant d'Ipex ne sont pas atteints d'un déficit immunitaire au sens strict En effet, ils ne sont pas sujets aux infections opportunistes (en l'absence de traitement immunosuppresseur) et le pronostic de leur maladie ne serait pas amélioré par un isolement stérile En effet, par leur déficit en Treg, leur système immunitaire : subit une perte de capacité à distinguer le soi du non soi (d'o les atteintes auto-immunes) ; développe une intolérance aux antigènes étrangers non pathogènes (d'o les profils d'hyperréactivité et le tableau clinique d'atopie sévère) ; présente des difficultés à terminer la réaction anti-infectieuse une fois le pathogène éliminé La prise en charge initiale de ces enfants atteints d'Ipex est symptomatique ; l'alimentation parentérale exclusive et l'équilibration hydroélectrolytique sont essentielles Les atteintes endocriniennes auto-immunes (diabète de type I, thyroïdite) doivent être également traitées dès leur apparition Le traitement du mécanisme de la maladie peut faire appel à des agents immunosuppresseurs agissant sur l'activation des lymphocytes T tels que la ciclosporine A ou le tacrolimus éventuellement associés aux corticoïdes à des doses se rapprochant des protocoles de greffe d'organe solide La rapamycine (sirolimus) est une alternative intéressante au tacrolimus En effet, cette molécule présente une efficacité immunosuppressive égale, voire supérieure au tacrolimus et ne présente pas de toxicité rénale Bien que de structure moléculaire proche de celle du tacrolimus, le sirolimus n'est pas un inhibiteur de calcineurine Son action porte sur une autre molécule (TOR, pour target of rapamycin ) qui intervient dans la prolifération induite par les cytokines (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15) ; le résultat est identique (inhibition de la prolifération des lymphocytes activés) De plus, le sirolimus semblerait favoriser une expansion relative des Treg , effet a priori sans intérêt en cas de mutation aboutissant à l'absence de FOXP3 , mais qui pourrait être actif en cas de mutations responsables d'une simple diminution de fonction de FOXP3 et donc du nombre de Treg Le choix des corticoïdes peut être important : dans un cas rapporté par Taddio et al , la betaméthasone s'est avérée bien plus efficace que la prednisone à dose anti-inflammatoire équivalente À mesure que de nouvelles mutations de FOXP3 sont décrites, des variations phénotypiques semblent apparatre, permettant d'espérer une immunosuppression adaptable au type de mutation Ainsi récemment, Tanaka et al ont rapporté une nouvelle mutation chez un patient atteint de syndrome Ipex parfaitement équilibré avec de faibles doses d'immunosuppresseurs Une autre approche thérapeutique est la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) L'allogreffe de CSH permet de guérir ces patients, avec obtention d'un résultat clinique immédiat dès le conditionnement prégreffe grâce à l'aplasie de la lignée blanche Cependant l'allogreffe reste grevée d'une forte morbimortalité iatrogène sur le court, moyen et long terme (toxicité des traitements, maladie du greffon contre l'hôte et infections secondaires à l'immunodépression) Afin d'éviter ou de diminuer l'intensité de ces complications, une alternative a été récemment proposée consistant à utiliser des conditionnements par chimiothérapie à dose non myeloablative ou réduits Cette stratégie permettrait en théorie d'obtenir un résultat équivalent aux conditionnements conventionnels, tout en exposant l'enfant à des doses moins toxiques L'obtention d'un chimérisme incomplet de cellules du donneur pourrait même être un objectif en soi En effet, l'inactivation aléatoire du chromosome X chez des mères d'enfants atteints d'Ipex aboutit à un mélange de lymphocytes circulants ne pouvant exprimer FOXP3 et de lymphocytes normaux (au moins de 50 %) qui suffit à empêcher la maladie À côté du type de conditionnement, des améliorations peuvent être envisagées sur le type de greffon proposé En effet, par analogie avec le modèle murin, une allogreffe compatible ayant subi une immunosélection CD4 CD25 permettrait, en théorie, une résolution des symptômes et éviterait l'apparition d'une réaction du greffon contre l'hôte Elle obligerait cependant à réitérer ce traitement plusieurs fois par an en fonction de la durée de survie des Treg allotransplantés La culture ex vivo et la conservation du phénotype au cours du temps des T CD4 CD25 foxp3 permettrait d'optimiser cette option thérapeutique L'étude des autres Treg (Tr1, Th3) n'a pour le moment jamais été rapportée chez des patients atteints d'Ipex Si ceux-ci existent malgré la mutation de FOXP3 , leur expansion in ou ex vivo à des fins de thérapie cellulaire autologue pourrait avoir un grand intérêt thérapeutique pour ces patients En revanche, leur inexistence serait un argument supplémentaire pour relier entre eux l'ontogénie des différents Treg À plus long terme, la solution curative la plus séduisante serait bien entendue le développement d'une thérapie génique visant à substituer le gène FOXP3 défectueux par un transgène fonctionnel au sein de cellules souches hématopoïétiques autologues de l'enfant atteint Conclusion Par la découverte de FOXP3 et du rôle des Treg, l'Ipex constitue un nouveau modèle pathologique de grand intérêt pour la compréhension du système immunitaire et de son homéostasie Il s'ajoute ainsi à la liste des pathologies pédiatriques dysimmunitaires liées au chromosome X ou autosomiques, ayant permis d'en appréhender sa complexité Cependant, le pronostic très sombre de cette maladie, et ce malgré les traitements actuels, impose la recherche de nouvelles options thérapeutiques L'essor des thérapies cellulaires, en s'affranchissant d'un ordre de grandeur (et donc de complexité) par rapport aux thérapies géniques, permettra d'accéder peut-être plus rapidement à de nouvelles applications afin de soigner, voire guérir, certaines de ces pathologies et notamment l'Ipex L'immunologie apportera ainsi en retour une nouvelle contribution à la pédiatrie. | ISTEX | Scientific |
Le virus a été isolé en 1994 dans le sang d'un boucher atteint d'une maladie grave à Jeddah | ECDC_TM | Medical |
Les kystes post-traumatiques de la rate. Observation d'un cas et revue de la littérature | WMT16 | Scientific |
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Lymphoedema primaire associé aux épanchements pleuraux et aux ongles jaunes (the yellow nails of Samman et White | WMT16 | Scientific |
Resultats de 3000 tests d'exploration fonctionnelle de la thyroïde par l'iode radioactif | WMT16 | Scientific |
Dérivation cutanée continente en neurourologie | WMT16 | Scientific |
L'électuaire (leituaire, lettuaire en ancien français) est une forme galénique pâteuse de médicament, associant jusqu'à plus d'une centaine de substances supposées actives et administrée par voie orale.
Préparé par l'apothicaire, il faisait partie de la polypharmacie médiévale. La thériaque en fut un exemple célèbre.
Les recettes d'électuaire étaient nombreuses (entre décembre 1339 et juillet 1340, Pierre François, apothicaire sous le pontificat de Benot XII, en a livré 69 recettes, tant pour des usages laxatifs que cordiaux (tam usualibus laxativis quam cordialibus) ; elles étaient notamment réunies dans les antidotaria (ou antidotaires) , notamment retrouvés dans le Codex medicamentarius parisiensis de 1638.
Exemples
Pierre de Cerdona, apothicaire à la cour du Pape, parfois prénommé Perrin ou Pétrin (Perrinus ou Petrinus), a pu par exemple y utiliser des feuilles d'or.
Parmi les drogues vendues par les apothicaires à la cour du pape d'Avignon se trouvent
Electuarum cordiale : Electuaire cordial
cum cubebis et auro : avec cubèbes et or
cum feniculo et auro : avec fenouil et or
cum festussis : avec fétuques
cum ruca : avec de la roquette (Eruca)
Electuarum laxativum : Electuaire laxatif
Des électuaires à base d'opium (souvent dits opiats) servaient d'antidotes à certains poisons ou à des venins de serpents. Les plus célèbres (Mithridate et thériaque d'Andromaque) associaient jusqu'à une centaine d'ingrédients (dont de la chair de vipère dans le second cas). Cette polypharmacie demandait un temps de préparation souvent plus long que celui de survie du patient. En 1683 Thomas Sydenham (médecin anglais) a inventé un laudanum liquide bien plus facile à préparer et administrer que les électuaires, aujourd'hui obsolètes[réf. souhaitée].
Composition
L'électuaire était généralement constitué de poudres ou de pulpe, le plus souvent d'origine végétale, mélangées à du sirop ou, plus souvent, à du miel.
Voir aussi
Articles connexes
Thériaque
Bibliographie
Lapeyre, J. B. (1814). Réflexions générales sur les électuaires officinaux : tribut académique présenté et publiquement soutenu à l'École spéciale de Pharmacie de Montpellier par (Doctoral dissertation, Imprimerie de J. -G. Tournel).
Julien, P. (1967). La technique pharmaceutique de l'époque salernitaine : Leonardo Colapinto, Note di tecnica farmaceutica nell'Ars medendi di Cofone, sec. XII, Galeno, 1967. Revue d'Histoire de la Pharmacie, 55(195), 626-626.
Notes et références
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Approche Bayésienne de la survie dans les essais cliniques pour les cancers rares Caroline Brard To cite this version : Caroline Brard. Approche Bayésienne de la survie dans les essais cliniques pour les cancers rares. Santé publique et épidémiologie. Université Paris Saclay (COmUE), 2018. Français. NNT : 2018SACLS474. tel-02388500 HAL Id : tel-02388500 Submitted on 2 Dec 2019 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. 4 7 4 S L C A S 8 1 0 2 : T N N Approche Bayesienne de la survie dans les essais cliniques pour les cancers rares Th`ese de doctorat de l'Universite Paris-Saclay preparee `a l'Universite Paris-Sud Ecole doctorale n570 Ecole Doctorale de Sante Publique (EDSP) Specialite de doctorat : Sante Publique - Biostatistiques Th`ese presentee et soutenue `a Villejuif, le 20 novembre 2018, par CAROLINE BRARD Composition du Jury : Pr Jean-Yves Blay PU-PH, Universite Lyon Bernard Dr Raphael Porcher MCU-PH, Universite Paris Descartes Dr Sarah Zohar DR, INSERM U1138 Equipe 22 Dr David Dejardin PhD, Laboratoire Roche Pr Chantal Guihenneuc-Jouyaux PU, Universite Paris Descartes Pr Laurence Meyer PU-PH, Universite Paris Saclay Dr Marie-Cecile Le Deley MCU-PH, Universite Paris Saclay Dr Gwenael Le Teuff PhD, Universite Paris Saclay President Rapporteur Rapporteur Examinateur Examinateur Examinateur Directeur de th`ese Co-encadrant de th`ese Avant-propos Cette thèse a été préparée au sein du service de biostatistique et d'épidémiologie de Gustave Roussy dirigé par le Dr Ellen Benhamou, et au sein de l'équipe INSERM ONCOSTAT du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des populations (CESP) dirigée par le Dr Stefan Michiels. Ce travail a été réalisé sous la direction du Dr Marie-Cécile Le Deley et du Dr Gwénal Le Teuff, chercheurs de l'équipe INSERM ONCOSTAT du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations, Gustave Roussy, en collaboration avec le Dr Lisa Hampson, associate professor à l'Université de Lancaster et chercheur biostatisticienne pour le laboratoire Novartis. Cette thèse a bénécié d'un nancement du ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche, de la ligue contre le cancer et de l'INSERM. i Remerciements Je remercie le Pr. Jean-Yves Blay d'avoir accepté de présider mon jury de thèse. Je remercie également grandement le Dr. Sarah Zohar et le Dr. Raphal Porcher d'avoir accepté d'être rapporteurs de ma thèse. Je les remercie pour tous leurs précieux commentaires et suggestions. Enn, ma gratitude s'adresse également au Dr. David Dejardin, au Pr. Chantal Guihenneuc-Jouyaux et au Pr. Laurence Meyer pour avoir accepté d'examiner ce travail. Je tiens à remercier le Dr. Marie-Cécile Le Deley et le Dr. Gwénal Le Teuff d'avoir dirigé ce travail pendant quatre ans. Travailler sous leur direction m'a beaucoup apportée, notamment grâce à la complémentarité de leurs compétences. J'ai beaucoup apprécié leur rigueur et je les remercie de m'avoir fait partager leur expertise scientique tout au long de cette aventure. Mes remerciements vont également au Dr. Lisa Hampson pour m'avoir largement épaulé tout au long de ce travail. Je la remercie pour le temps qu'elle m'a consacré, pour ses conseils et son aide précieuse. Je remercie le Dr. Ellen Benhamou de m'avoir accueilli au sein du service de biostatistiques et d'épidémiologie de Gustave Roussy, ainsi que le Dr. Stefan Michiels au sein de l'équipe Oncostat - INSERM U1018 du CESP. J'adresse également mes remerciements à l'ensemble du service de biostatistique et d'épidémiologie de Gustave Roussy pour leur accueil chaleureux. J'ai beaucoup apprécié la bonne humeur et la bonne ambiance qui règne au sein du service. Un grand merci à tous les juniors qui y rendent l'ambiance si agréable. Un très grand merci à mon bureau. C'est en grande partie grâce à votre soutien que j'arrive au bout de ce long chemin ! Raïssa, et Caroline, merci pour vos conseils et votre écoute ii dans les bons et les mauvais moments. Benjamin et Maritina, vous êtes avec moi dans cette aventure depuis l'origine. Votre aide et votre amitié ont été très précieux pour moi pendant cette thèse. Je vous remercie pour m'avoir soutenu pendant ces quatre ans. Enn, je remercie mes parents et mes frères pour leur soutien inébranlable. Merci d'avoir cru en moi jusqu'au bout. Merci également à toi Rémy d'avoir été là chaque jour, et de m'avoir soutenu (supporté). Tu as été mon pilier pendant toutes ces années. Je dédis bien évidemment cette thèse à Arthur, mon plus bel accomplissement. iii Liste des productions scientiques Articles directement issus du travail de thèse Brard C, Le Teuff G, Le Deley M-C, Hampson L. V. Bayesian survival analysis in clinical trials : What methods are used in practice ? Clinical Trials, 2017 Feb ; 14(1) : 78-87. doi : 10. 1177/1740774516673362 Brard C, Hampson L. V, Gaspar N, Le Deley M-C, Le Teuff G. Incorporating individual historical controls and aggregate treatment effect estimates into a Bayesian survival trial : a simulation study. [Soumis au journal BMC-MRM] Brard C, Piperno-Neumann S, Delaye J, Brugière L, Hampson L. V, Le Teuff G, Le Deley M-C, Gaspar N. Sarcome-13/OS2016 trial protocol : a Multicentre, randomised, open-label, phase II trial of mifamurtide combined with post-operative chemotherapy for newly diagnosed high risk osteosarcoma patients. [Soumis au journal BMJ open] Communications orales Brard C, Le Teuff G, Hampson L. V, Le Deley M-C. Bayesian survival analysis in clinical trials : What methods are used in practice ? A systematic review of the literature. 36th Conference of the International Society for Clinical Biostatistics (ISCB), Août 2015, Utrecht (Pays-Bas). Brard C, Hampson L. V, Le Deley M-C, Le Teuff G. Designing a Bayesian randomised controlled trial in osteosarcoma : How to incorporate historical data ? 37th Annual meeting of the Society for Clinical Trials (SCT), Mai 2016, Montréal (Canada). iv Brard C, Hampson L. V, Le Deley M-C, Le Teuff G. Planication d'un essai randomisé Bayésien : spécication du modèle incorporant les données historiques. EPICLIN 10 / 23e Journées des statisticiens des CLCC, Mai 2016, Strasbourg (France). Brard C, Hampson L. V, Le Deley M-C, Le Teuff G. Planication d'un essai randomisé Bayésien : spécication du modèle incorporant des données historiques individuelles et agrégées. Conférence AppliBUGS, Décembre 2016, Paris (France). Communication afchée Brard C, Hampson L. V, Le Deley M-C, Le Teuff G. Incorporating individual historical control and aggregated treatment effect into Bayesian survival clinical trial : a simulation study 38th Conference of the International Society for Clinical Biostatistics (ISCB), Juillet 2017, Vigo (Espagne). v Abréviations ASTERIX Advances in Small Trials dEsign for Regulatory Innovation and eXcellence BMC-MRM BioMed Central Medical Research Methodology BMJ EFS EMA British Medical Journal Event-free survival (survie sans événement) European Medical Agency ESMO European Society for Medical Oncology FDA HR Food and Drug Administration Hazard Ratio IC95% Intervalle de conance à 95% ICr95% Intervalle de crédibilité à 95% IDeAl Integrated Design and Analysis of small population group trial InSPiRe Innovation in Small Populations Research ISCB International Society for Clinical Biostatistics Log(HR) Logarithme du hazard ratio MAMS Multi-arm Multi-stage (Multi-bras Multi-étape) MAP prior Meta-analytic predictive prior MCMC Markov Chain Monte Carlo (Monte Carlo par chanes de Markov) OS Overall Survival (survie globale) PHRC-K Programme Hospitalier de Recherche Clinique en cancérologie RCE RMSE SCT SD SE Rare Cancers Europe Root Mean Square Error (Racine de l'erreur moyenne quadratique) Society for Clinical Trials Standard Deviation (Écart-type) Standard Error (Erreur standard) vi Table des matières 1 Introduction générale 1. 1 Évaluation thérapeutique dans les pathologies rares . . . . . . . . . . . . . . . 1. 1. 1 Contexte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 1. 2 Approches proposées pour les essais dans les pathologies rares . . . . . 1. 2 L'approche Bayésienne dans les essais cliniques comparatifs . . . . . . . . . . 1. 2. 1 Principe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 2. 2 Intérêts de l'approche Bayésienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 2. 3 Distributions a priori et méthodes Bayésiennes . . . . . . . . . . . . . . 1. 2. 4 Expression des résultats et règles de décision . . . . . . . . . . . . . . . 1. 2. 5 Difcultés de l'approche Bayésienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 3 Objectifs de la thèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 2 10 10 13 15 20 21 23 2 L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature 25 2. 1 Bases de données et critères de sélection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 1. 1 Critères de sélection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 1. 2 Organisation de la recherche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 2 Dénition des données extraites des publications . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 3 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 3. 1 Sélection des articles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 3. 2 Caractéristiques générales des essais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 3. 3 Design et conduite des essais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 3. 4 Modélisation Bayésienne de la survie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 25 26 28 30 30 32 34 36 vii Table des matières 2. 3. 5 Choix de la distribution a priori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 3. 6 Règles de décision . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 40 2. 3. 7 Qualité et exhaustivité des résultats de l'analyse Bayésienne de la survie 41 2. 3. 8 Maladies rares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique 3. 1 Essai Sarcome-13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 1. 1 Évaluations pré-existantes du mifamurtide dans l'ostéosarcome . . . . 3. 1. 2 Mise en place de l'essai Sarcome-13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 1. 3 Données historiques individuelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 1. 4 Données historiques agrégées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 2 Construction des distributions a priori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 2. 1 Power prior : Données individuelles sur le bras contrôle . . . . . . . . . 3. 2. 2 Mixture prior : Données agrégées sur l'effet du traitement . . . . . . . . 3. 2. 3 Distribution a priori jointe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 3 Étude de simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 3. 1 Dénition des données individuelles historiques contrôles . . . . . . . 3. 3. 2 Génération des données du nouvel essai . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 3. 3 Stratégie d'analyse des données simulées . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 3. 4 Critères d'évaluation de l'impact des données historiques sur l'effet du traitement estimé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 4 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 44 49 50 51 52 53 55 56 56 58 60 61 61 64 69 71 72 3. 4. 1 Impact de l'inclusion de données historiques agrégées portant sur l'effet du traitement seulement . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 3. 4. 2 Impact de l'inclusion de données historiques individuelles portant sur le bras contrôle seulement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 3. 4. 3 Incorporation de données historiques individuelles contrôles et de données historiques agrégées sur l'effet du traitement . . . . . . . 84 viii Table des matières 3. 4. 4 Impact de l'inclusion de données historiques en cas de conit en matière de distributions de survie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 4. 5 Simulations intégrant des données réelles historiques . . . . . . . . . . 3. 5 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé 4. 1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 89 92 99 99 4. 2 Matériels et méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 4. 2. 1 Applications à des essais randomisés réels en oncologie . . . . . . . . . 100 4. 2. 2 Plan de l'analyse Bayésienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 4. 3 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 4. 3. 1 Analyse Bayésienne avec distribution a priori non-informative . . . . . 107 4. 3. 2 Analyse Bayésienne avec distributions a priori archétipales : analyse de sensibilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 4. 4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 5 Discussion générale 123 5. 1 Synthèse des résultats et apport de la thèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 5. 2 Limites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 5. 3 Conclusion et perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 Bibliographie Annexe A Chapitre 2 : Catégories de Web of Science utilisées Annexe B Chapitre 2 : Spécialités médicales et journaux considérés pour la seconde partie de la recherche Annexe C Chapitre 2 : Formulaire d'extraction de données Annexe D Chapitre 2 : Détails de l'analyse Bayésienne rapportée dans les 28 articles inclus dans la revue de la littérature ix 133 151 153 157 165 Table des matières Annexe E Chapitre 3 : Représentations graphiques des différents scénarios 169 Annexe F Chapitre 3 : Impact de conits en matière de paramètres entre les données historiques et actuelles Annexe G Chapitre 3 : Impact des données historiques pour différentes variances de la composante informative Annexe H Chapitre 3 : Impact d'un conit en matière de distributions de survie entre les données historiques contrôle et les données actuelles Annexe I Chapitre 3 : Impact des données historiques contrôles réelles, scénarios S33-S44 173 181 189 195 x Liste des Tableaux 2. 1 Caractéristiques générales des 28 essais identiés . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 2 Caractéristiques du design et de la conduite des 28 essais identiés . . . . . . 33 35 2. 3 Spécication de l'analyse de survie Bayésienne, globalement et selon son objectif, pour les 28 essais identiés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 4 Rapport et caractérisation des distributions a priori et a posteriori . . . . . . . 3. 1 Paramètres des modèles de Weibull et exponentiel par morceaux selon le jeu de données historiques utilisé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 2 Résumé des 32 scénarios considérés pour l'étude de simulations . . . . . . . . 38 42 62 68 3. 3 Modèle exponentiel par morceaux : impact de 0 en termes de biais pour différentes tailles d'échantillon (scénario S3) . . . . . . . . . . . . . . . . 84 3. 4 Impact d'un conit en matière de distribution de survie entre les données historiques et les actuelles pour le scénario S27 en fonction de 0 . . . . . . . 3. 5 Résumé des 12 scénarios considérant les données réelles SARC-OS . . . . . . 89 91 4. 1 Résultats fréquentistes des essais réanalysés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 4. 2 Distributions a priori du Log(HR) pour chaque essai . . . . . . . . . . . . . . . 105 4. 3 Probabilités a posteriori d'avoir un certain bénéce pour les essais EE99-R2Loc et IALT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 4. 4 Essai EE99-R2Loc : Probabilités a posteriori d'avoir un certain bénéce pour différentes valeurs seuils et selon différentes distributions a priori . . . . 115 xi Liste des Tableaux 4. 5 Essai IALT : Probabilités a posteriori d'avoir un certain bénéce pour différentes valeurs seuils et selon différentes distributions a priori . . . . . . . . . . . . . . 117 4. 6 Essai HERBY : Probabilités a posteriori d'avoir un certain effet du traitement pour différentes valeurs seuils et selon différentes distributions a priori . . . . 118 xii Liste des Figures 2. 1 Diagramme de ux de la revue systématique de la littérature . . . . . . . . . . 31 3. 1 Survie sans événement dans le sous-groupe de patients de l'essai historique OS2006 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 3. 2 Distribution du mixture prior de l'effet du traitement pour différentes valeurs de . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 3. 3 Données historiques individuelles sur le bras contrôle considérées dans l'étude de simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 3. 4 Survie sans événement des données historiques et des données du bras contrôle du nouvel essai selon leur commensurabilité 66 3. 5 Effet de la variance de la composante vague du mixture prior sur la pondération des données historiques sur l'effet du traitement dans le scénario S3 . . . . . 70 3. 6 Impact de 0 et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S1-S4 75 3. 7 Impact de 0 et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S5-S8 76 3. 8 Impact de 0 et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S9-S12 77 3. 9 Impact de , pour différentes variances de la composante informative, pour les scénarios S1-S4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 3. 10 Distribution a posteriori du Log(HR) selon différentes valeurs des paramètres de pondération . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 4. 1 Distribution a posteriori empirique du Log(HR) de l'essai EE99-R2Loc, estimé par un modèle de Cox Bayésien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 xiii Liste des Figures 4. 2 Représentation de la probabilité a posteriori de l'effet du traitement P(Log(HR) < 0), dans l'essai EE99-R2Loc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 4. 3 Distribution a posteriori empirique du Log(HR) de l'essai IALT, estimé par un modèle de Cox Bayésien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 4. 4 Représentation de la probabilité a posteriori de l'effet du traitement P(Log(HR) < 0), dans l'essai IALT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 4. 5 Distribution a posteriori empirique du Log(HR) de l'essai HERBY, estimée par un modèle de Cox Bayésien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 4. 6 Représentation de la probabilité a posteriori de l'effet du traitement P(Log(HR) < 0), dans l'essai HERBY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 4. 7 Représentation de la distribution a priori, de la vraisemblance, et de la distribution a posteriori de l'effet traitement dans l'essai EE99-R2Loc . . . . . . . . . . . . 114 4. 8 Représentation de la distribution a priori, de la vraisemblance, et de la distribution a posteriori de l'effet traitement dans l'essai IALT . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 4. 9 Représentation de la distribution a priori, de la vraisemblance, et de la distribution a posteriori de l'effet traitement dans l'essai HERBY . . . . . . . . . . . . . . . 117 xiv Chapitre 1 Introduction générale 1. 1 Évaluation thérapeutique dans les pathologies rares 1. 1. 1 Contexte Aujourd'hui, on estime que près de 20% des cancers correspondent à des cancers rares (dénis comme ayant une prévalence < 5 cas pour 10 000 ou une incidence 6 pour 100 000 par an en Europe) [13]. Ces derniers représentent un dé pour les statisticiens en particulier dans l'évaluation de nouveaux traitements en raison du faible nombre de patients disponibles, et par conséquent, de l'incertitude quant aux résultats observés. Cette difculté est ancienne pour un certain nombre de sous-spécialités oncologiques, telle que la cancérologie pédiatrique par exemple. En effet, chaque type de cancer de l'enfant est un cancer rare. Cependant, cette problématique est de plus en plus d'actualité en oncologie médicale avec le développement de la médecine personnalisée et des thérapies dites ciblées , qui conduisent à développer des essais d'efcacité sur des groupes de patients de plus en plus restreints. Sur la base des travaux de Fisher [4], il est habituel dans les essais de Phase III de xer le risque de faux positifs (erreur de type I, notée alpha) à 5% de formulation bilatérale. Dans le contexte des pathologies rares, malgré les collaborations multicentriques voire 1 Chapitre 1. Introduction générale internationales, planier un essai thérapeutique visant à évaluer et tester l'efcacité d'un nouveau traitement dans un temps raisonnable selon une approche classique fréquentiste, conduit à des compromis en matière de risques d'erreur. En particulier, en conservant un risque de faux positifs au niveau habituel, il peut s'avérer impossible d'assurer une puissance sufsante pour un effet du traitement raisonnable, et pourtant cliniquement pertinent [5]. De plus, l'interprétation des résultats d'un essai est souvent réduite à une conclusion binaire, classiquement basée sur la p-valeur, conduisant trop souvent à la conclusion d'un essai négatif sans aucune précaution, quand la p-valeur observée est supérieure au seuil alpha xé. Ceci est particulièrement préjudiciable dans le cadre des pathologies rares, compte tenu du manque de puissance. Récemment, plusieurs groupes d'experts ont insisté sur la nécessité d'évaluer le bénéce clinique d'une nouvelle thérapeutique à l'aune de la taille d'effet plus que sur le degré de signication de la différence observée par rapport au traitement standard [68]. Avant de développer le principe de l'approche Bayésienne, qui fait l'objet de ce travail de recherche, nous évoquerons différentes approches proposées pour le développement d'essais cliniques dans le cadre des pathologies rares, l'approche Bayésienne pouvant éventuellement être combinée aux autres approches. 1. 1. 2 Approches proposées pour les essais dans les pathologies rares De nombreux travaux de recherche portent sur la question de l'évaluation thérapeutique dans les pathologies rares. Ainsi, en 2013, la commission européenne a nancé trois projets de recherche internationale an de développer des méthodologies innovantes et d'établir des recommandations pour la recherche sur des populations de petite taille : Le projet IDeAl (Integrated Design and Analysis of small population group trial) [9] a pour but d'explorer de nouvelles méthodes pour la conception et l'analyse des essais cliniques, et de formuler une stratégie efcace pour l'évaluation des essais dans les pathologies rares. 2 1. 1. Évaluation thérapeutique dans les pathologies rares Le projet InSPiRe (Innovation in Small Populations Research) [10] est divisé en quatre domaines : les essais de recherche de dose en phase précoce, la théorie de la décision, les essais conrmatoires de petite taille, et la médecine personnalisée. Le projet ASTERIX (Advances in Small Trials dEsign for Regulatory Innovation and eXcellence) [11] a pour objectif de développer et valider des designs innovants pour des essais cliniques coût-efcaces. Ces projets ont émis des recommandations sur l'utilisation de certains designs et méthodes, permettant de surmonter les difcultés statistiques liées aux petits échantillons [12]. Les méthodes évoquées regroupent notamment les essais non-randomisés, les essais enrichis, les designs adaptatifs, et l'approche Bayésienne [911]. La Food and Drug Administration (FDA) a par ailleurs approuvé l'utilisation d'expérimentations in silico chez l'animal, et semble favorable à leur utilisation chez l'homme en complément des essais traditionnels [13]. L'initiative européenne Rare Cancers Europe (RCE) a également évoqué la possibilité d'utiliser des critères de substitution, ou de relâcher les erreurs de type I et II [14]. Ces différentes approches sont résumées ci-dessous, à la fois pour élargir la présentation du contexte et pour préciser les options que nous avons retenues dans le cadre de mon travail de recherche. Essais in silico Les essais in silico (par opposition aux expérimentations in vitro et in vivo) sont des modèles mathématiques simulant l'effet d'un traitement sur un groupe de patients pour une pathologie donnée sur la base des connaissances acquises sur les mécanismes d'actions. Il est ainsi possible de construire une réalité virtuelle et de réaliser des expérimentations in silico. La génération d'un effet du traitement sur une population virtuelle peut être obtenue après modélisation des mécanismes de progression de la maladie, et de l'effet de la molécule sur les différents processus. Ces essais peuvent représenter un complément intéressant an d'accélérer le développement de nouvelles molécules, et de réduire les essais chez l'homme. Ce type 3 Chapitre 1. Introduction générale d'approche pourrait s'avérer particulièrement utile pour les essais dans les pathologies rares pour lesquels il est difcile de recruter des patients [15, 16]. Cela permettrait également de faciliter le choix du design le plus approprié en fonction de la pathologie, du critère de jugement, et du traitement étudié. Cependant, ce type d'essais est limité par le fait que tout ce qu'un modèle mathématique peut prédire provient des connaissances que nous avons utilisées pour le construire. Par conséquent, aucun résultat inattendu ne peut sortir d'une expérience in silico, contrairement aux essais cliniques réels qui se confrontent à la réalité d'observations aléatoires. Dans le cadre de ce travail de recherche, nous ne considérerons que des études cliniques réelles incluant des patients. Essais non-randomisés Dans les pathologies rares, lorsque le recrutement d'un grand nombre de patients est impossible, un essai non-randomisé peut être implémenté [5]. Ces essais sont particulièrement exposés aux biais de sélection. Ils peuvent poser des problèmes d'interprétation liés à une comparaison implicite historique qui n'est pas toujours able. Baey et al. [17] montrent comment la mauvaise spécication du taux de réponse attendu sous l'hypothèse nulle (H0), dans le cadre d'un essai de phase II selon un plan de Simon, conduit à un mauvais contrôle des erreurs de type I et II. Ainsi, une erreur absolue de 5% dans la détermination de ce taux de réponse attendu, conduit à un taux de faux positifs de 30% lorsqu'il est xé à 10% dans la planication. 4 1. 1. Évaluation thérapeutique dans les pathologies rares De nombreux experts ainsi que le consortium ASTERIX insistent aujourd'hui sur la nécessité de s'orienter, lorsque cela est possible, vers des essais randomisés, même dans les situations de petits échantillons [11, 18]. Nous avons pris l'option, dans le cadre de ce travail de recherche, de ne considérer que des essais comparatifs randomisés, estimant qu'ils apportent la meilleure estimation de l'efcacité de nouveaux traitements. Designs adaptatifs Ce type de designs permet de modier en cours d'essai certains aspects de l'essai an de l'optimiser sur la base de l'analyse des données déjà accumulées [19]. Le développement de nouveaux traitements pourrait ainsi être facilité et accéléré [14]. Des techniques statistiques particulières sont nécessaires an de gérer ce type d'adaptation. Le projet IDeAl, tout en reconnaissant les avantages de ces designs dans le cadre des petits échantillons, a mis en garde la communauté scientique sur le risque d'ination incontrôlée de l'erreur de type I [9]. De plus, leur utilisation devrait être explicitement énoncée et détaillée dans le protocole de l'étude. Parmi les nombreux designs adaptatifs possibles, le design multi-bras multi-étapes (MAMS, Multi-arm multi-stage) a été proposé pour évaluer simultanément, dans le cadre d'un essai de Phase II/III, plusieurs traitements par rapport à un traitement standard. Cela permet ainsi de réduire le nombre de patients nécessaires par rapport à une approche traditionnelle o chaque nouveau traitement est évalué séparément à travers un essai propre. La mise en place d'un design multi-étapes permet d'arrêter un (ou des) bras de traitement à chacune des analyses intermédiaires pour poursuivre l'essai sur les bras les plus prometteurs d'après des règles prédénies [2023]. 5 Chapitre 1. Introduction générale D'autres types d'essais de phase II randomisé de sélection ont été proposés parmi lesquels le design Pick the winner visant à sélectionner quel traitement, parmi une série d'agents, devrait être testé dans le cadre d'un essai de phase III [24]. Le but n'est donc pas de comparer les traitements entre eux, mais de choisir le traitement le plus prometteur. Ce type d'essai peut permettre de réduire le nombre de patients nécessaires pour l'évaluation de traitements. En revanche, plus le nombre de bras augmente, plus la probabilité de sélectionner le meilleur bras diminue. En d'autres termes, la puissance de l'essai diminue. L'erreur de type I est aussi généralement élevée. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes limités à l'évaluation d'essais randomisés en deux groupes parallèles, qu'ils soient de Phase II ou de Phase III, en considérant essentiellement l'approche Bayésienne pour l'analyse nale et non pour les analyses intermédiaires éventuelles. Essais ciblés et essais enrichis Lors de la planication de l'essai, mais également en cours d'essai dans le cadre d'essais adaptatifs, il est possible de sélectionner un sous-groupe de patients pour lequel la détection d'un effet du traitement est plus probable que dans la population globale (stratégie d'enrichissement) [25, 26]. Ce type de design permet d'augmenter la puissance de l'essai. Le consortium InSPiRe [10], ainsi que l'initiative RCE [14], évoquent notamment l'intérêt de cette approche dans le cadre de la médecine personnalisée. Il est cependant difcile d'identier précisément et de façon able les bons répondeurs au cours d'un essai, et d'appliquer cette sélection au cours de l'essai lui même, sans validation. 6 1. 1. Évaluation thérapeutique dans les pathologies rares Nous avons considéré dans ce travail de recherche que la population de l'essai était dénie a priori, au mieux en fonction des connaissances sur la question posée, sans évoquer un possible enrichissement en cours d'essai. Critères de substitution En oncologie, le critère de jugement reconnu par les autorités est la survie du patient (survie globale, OS)[27]. Cependant, ce critère nécessite souvent un suivi prolongé, et un grand nombre de patients an d'obtenir une puissance sufsante. Si un allongement de la survie reste le critère de choix en termes de signication clinique, d'autres critères de jugement se sont développés. Parmi les nombreux critères de jugement alternatifs à la survie globale [28], plusieurs critères censurés sont utilisés tels que, selon le contexte de l'essai, la survie sans progression, la survie sans maladie ou sans rechute, la survie sans événement, qu'ils soient ou non supposés jouer un rôle de critère de substitution de la survie globale. Ces critères de substitution ont l'avantage de pouvoir être mesurés plus précocement et/ou plus facilement [5, 14, 29]. Néanmoins, ces critères nécessitent une validation rigoureuse, démontrant notamment leur bonne corrélation avec le critère nal, avant leur utilisation en tant que critères de substitution. Cette phase de validation est particulièrement délicate dans le cadre des pathologies rares puisqu'elle nécessite de nombreuses données. Il est cependant possible de réaliser des essais en considérant des critères intermédiaires en raison de leur pertinence clinique, bien que l'on n'ait pas démontré qu'il s'agissait de critères de substitution. Les questions abordées dans mon travail de recherche ne porteront pas sur le choix du critère de jugement. En revanche, nous ne considérerons que des critères censurés (survie globale, survie sans progression, survie sans événement). Dans une revue publiée en 2010, les critères censurés restaient prédominants pour obtenir une autorisation de mise sur le marché en oncologie. Ainsi sur 53 autorisations délivrées par la FDA entre Juillet 7 Chapitre 1. Introduction générale 2005 et décembre 2007, 30 reposaient sur une analyse d'un critère censuré [30]. De plus, les recommandations actuelles de l'European Society for Medical Oncology (ESMO) pour évaluer la magnitude bénéce clinique reposent avant tout sur des critères censurés : survie globale, survie sans maladie, ou survie sans progression en fonction du contexte [7, 31]. Relâchement des erreurs de type I et II Dans le cadre habituel des essais fréquentistes, la conclusion est basée sur des tests d'hypothèses. L'erreur de type I (notée alpha) est la probabilité de rejeter l'hypothèse nulle (H0) d'absence d'effet alors que celle-ci est vraie. Dans le cadre des essais de phase III, cette erreur est généralement xée à 5% de formulation bilatérale suite aux travaux de Fisher [4]. L'erreur de type II (notée bêta) est la probabilité de ne pas rejeter H0 alors qu'une certaine hypothèse alternative (H1) est vraie. Il est souvent accepté que cette erreur soit plus importante que l'erreur de type I. Elle est généralement xée à 10 ou 20%, correspondant à une puissance de 90 ou 80%. An de présenter des risques acceptables, il est fréquent de xer un risque d'erreur de type II à 10 ou 20% pour une hypothèse alternative trop optimiste dans les essais portant sur des pathologies rares, ce qui revient à accepter de façon implicite une puissance modérée pour une hypothèse alternative plus raisonnable. Cependant, maintenir le risque alpha à 5% et accepter une erreur de type II plus élevée, ou de façon équivalente cibler un effet du traitement trop optimiste, expose au risque de passer à côté d'un traitement dont l'efcacité est de moindre magnitude mais pourtant cliniquement pertinente [14]. Dans le contexte des pathologies rares, plusieurs auteurs ont prôné un relâchement de l'erreur de type I pour améliorer la puissance d'un essai [5, 32]. Ces recommandations sont soutenues par les travaux de Sposto et al. [33], et Le Deley et al. [34], ouvrant la voie à une nouvelle manière d'évaluer le design des essais. Dans leurs 8 1. 1. Évaluation thérapeutique dans les pathologies rares travaux, l'évaluation des caractéristiques opératoires de l'essai n'est pas centrée sur les erreurs de type I et II, mais sur le bénéce moyen de survie attendu. Les auteurs concluent que la réalisation consécutive de plusieurs essais randomisés de petite taille, acceptant une erreur de type I relâchée, conduit à un meilleur gain de survie à long terme que des essais traditionnels de grande taille, conçus pour maintenir des critères strictes avec un effet attendu faible. Les principales conclusions des auteurs ont été conrmées récemment par Bayar et al. [35]. Cependant, ils attirent notre attention sur le fait que les recommandations ne peuvent être basées sur des tendances générales, mais devraient plutôt être formées au cas par cas en fonction des spécicités de la pathologie considérée. La question des règles de décision et donc du risque de conclusion erronée sera largement évoquée dans ce travail. Approche Bayésienne Plusieurs auteurs défendent l'intérêt de l'approche Bayésienne dans le contexte des essais sur des pathologies rares [14, 29, 3640]. Sa capacité à intégrer des connaissances a priori sur l'effet du traitement dans l'analyse de l'essai, et à exprimer les résultats sous la forme de distributions de probabilités, rend cette approche particulièrement intéressante dans ce contexte [5]. Le consortium ASTERIX [11, 41, 42] évoque en particulier la méthode du power prior, développée par Ibrahim et al. [43], permettant d'intégrer de manière pondérée des données historiques provenant de précédents essais dans l'analyse du nouvel essai. Récemment, le consortium InSPiRe [10] a proposé une méthode an d'incorporer des opinions d'experts a priori dans l'analyse de l'essai [44]. Comme la revue de Biswas et al. [45] l'a rapporté, les méthodes Bayésiennes sont déjà bien implémentées dans la pratique dans les essais cliniques de phase I de recherche de dose. Cependant, cela ne semble pas être le cas pour les essais cliniques de phases II et III, o l'on cherche à évaluer l'efcacité d'un traitement. 9 1. 2 L'approche Bayésienne dans les essais cliniques Chapitre 1. Introduction générale comparatifs 1. 2. 1 Principe L'approche Bayésienne permet de prendre en compte une information externe aux données de l'essai, exprimée sous la forme d'une distribution de probabilité a priori (ou prior) de l'effet du traitement P(), que l'on combine aux données de l'essai à l'aide de la fonction de vraisemblance P(X|), et que l'on divise par la probabilité marginale P(X ), an d'estimer une distribution de probabilité a posteriori de l'effet du traitement P(|X ). En d'autres termes, le principe de l'analyse Bayésienne permet d'actualiser l'information disponible sur l'étendue plausible des valeurs de l'effet traitement avant l'essai (exprimée par une probabilité dite a priori, ou prior) par les données recueillies au cours de l'essai (caractérisées par la fonction de vraisemblance) pour produire une estimation révisée de l'étendue plausible des valeurs de l'effet traitement (exprimée par une probabilité dite a posteriori). La largeur (ou variance) de la distribution a priori représente le niveau de certitude de l'effet traitement. Augmenter la variance de cette distribution correspond à étendre les valeurs possibles de l'effet traitement. L'aire sous la courbe à gauche d'une valeur donnée (distribution cumulée) représente la probabilité que l'effet traitement soit inférieure à cette valeur. Cela se traduit par la formule ci-dessous issue du théorème de Bayes [46] : P(|X ) P(X|)P() P(X ) Quand l'effet du traitement est évalué sur un critère censuré (données de survie), ce qui est le cas dans ce travail, le paramètre d'intérêt est déni comme l'effet relatif du traitement, estimé par le logarithme du rapport des risques instantanés (ou logarithme du hazard ratio, noté (Log(HR). 10 1. 2. L'approche Bayésienne dans les essais cliniques comparatifs Le calcul de la distribution a posteriori peut se faire de manière analytique lorsque les lois a priori et a posteriori sont de la même famille. On parle alors de loi a priori conjuguée, comme nous l'exposerons pour l'analyse de la survie en supposant une loi normale pour le Log(HR) (Chapitre 4, Section 4. 2. 2) [47]. Cette approche hybride consiste à mettre à jour la distribution a priori du Log(HR), qui peut être extrait d'une publication, avec l'estimation du Log(HR) obtenue à partir de l'analyse fréquentiste des données de l'essai. Cette approche présente l'intérêt d'être simple et de ne pas nécessiter de données historiques individuelles. Cependant, elle se limite à l'estimation de la distribution a posteriori de l'effet du traitement intégrant de l'information a priori uniquement sur le Log(HR), et non sur des covariables ou sur la fonction de survie sous-jacente. Cependant, l'analyse Bayésienne nécessite le calcul d'intégrales. Ce calcul ne peut être réalisé de façon analytique lorsque la loi a priori n'est pas conjuguée. Cela nécessite alors de réaliser soit une approximation par intégration numérique, soit une estimation par simulations de Monte Carlo. L'intégration numérique fait référence à des méthodes dans lesquelles l'intégrale d'une fonction continue est évaluée en calculant la valeur de la fonction sur un nombre ni de points. En augmentant le nombre de points o la fonction est évaluée, il est possible d'obtenir la precision souhaitée. Les méthodes stochastiques Monte Carlo par chanes de Markov (Markov Chain Monte Carlo, MCMC) [48] sont des algorithmes d'échantillonnage reposant sur la théorie des chanes de Markov. Elles sont utilisées pour générer des échantillons tirés d'une loi notée . Cette loi peut représenter la loi a posteriori d'un ou plusieurs paramètres. Une chane de Markov est une séquence d'échantillon (x0, x1, x2, . . . , xn) (n : nombre d'échantillons) avec la propriété suivante : la dépendance au passé se limite à la dernière itération. On génère donc un échantillon d'un paramètre, uniquement à partir de l'échantillon précédent, à l'aide d'un opérateur, appelé noyau de la chane de Markov, 11 noté K . Ce noyau est une distribution de probabilité pour passer d'un état à l'état suivant. Chapitre 1. Introduction générale À partir d'une distribution initiale, on tire une valeur x0, et les valeurs suivantes sont tirés de K (xi|xi1). L'échantillon nal ainsi obtenu tend vers la distribution cible , asymptotiquement (n ). Dans ce contexte, les deux algorithmes les plus connus stochastiques sont l'échantillonneur de Gibbs [49, 50] et l'algorithme de Metropolis-Hastings [51, 52]. L'échantillonneur de Gibbs génère une chane de Markov en divisant le vecteur de variable en sous-vecteurs, et en échantillonnant chaque sous-vecteur conditionnellement à la valeur la plus récente des autres éléments de . Ainsi, si l'on considère k sous-vecteurs de ( (1, 2, . , k) : On choisit arbitrairement des valeurs initiales (0) 1 , (0) 2 , . , (0) k restant cohérentes avec la loi a priori, o l'exposant représente le numéro de l'itération (la valeur zéro représentant l'état initial de la chane de Markov). Pour chaque élément de , on échantillonne de nouvelles valeurs de la manière suivante : On échantillonne une nouvelle valeur pour 1, à partir de la distribution conditionnelle complète de 1 en fonction de la valeur la plus récente de tous les autres éléments de et des données (notées y) : (1) 1 p(1|(0) 3 , . , (0) 2 , (0) k , y) On échantillonne une nouvelle valeur (1) 2 pour la seconde composante de , à partir de sa distribution conditionnelle complète p(2|(1) k , y). Une nouvelle valeur pour 1 a déjà été échantillonnée, c'est donc sa valeur la plus récente qui 3 , . , (0) 1 , (0) est utilisée. Cette étape se répète pour chacun des sous-vecteurs. Cela complète une itération de l'échantillonnage de Gibbs. L'algorithme de Metropolis-Hastings [51, 52] échantillonne d'abord des valeurs à partir d'une distribution proposée , notée q( |). Une probabilité d'acceptation est ensuite calculée pour la valeur proposée ( ). Cette probabilité est convertie en une décision d'acceptation ou de rejet. Si la valeur proposée est acceptée alors la chane de Markov passe à cette valeur, sinon elle reste à sa valeur actuelle. La chane de Markov peut donc 12 1. 2. L'approche Bayésienne dans les essais cliniques comparatifs rester à la même place pour un certain nombre d'itérations, en particulier lorsque la distribution proposée n'approxime pas bien la distribution cible. Malgré le fait que la chane contienne plusieurs fois la même valeur, elle peut être utilisée comme si toutes les valeurs avaient été échantillonnées directement, à condition que la chane dispose de sufsamment de temps pour explorer pleinement la distribution cible. Ces méthodes permettent donc de générer des échantillons, dépendants ou non, et identiquement distribués qui convergent plus ou moins rapidement vers la distribution cible . Il est donc important d'évaluer la convergence des échantillons vers cette distribution et l'autocorrélation entre ces échantillons. Des méthodes graphiques (Trace plot, Autocorrelation plot, Running mean plot, Q-Q plot. ) et des tests formels (diagnostic de Geweke [53], diagnostic de Heidelberger-Welch [54], diagnostic de Raftery-Lewis [55], diagnostic de Brooks-Gelman-Rubin [56, 57]) existent. En pratique, ces algorithmes d'échantillonnage génèrent habituellement des échantillons avec une première phase dite de burn-in . An de minimiser l'effet des valeurs initiales sur l'estimation de la distribution cible cette partie initiale de la chane, non stationnaire, est généralement écartée. Ces méthodes permettent de proposer un modèle de Cox Bayésien ou un modèle paramétrique Bayésien pouvant intégrer de l'information a priori, non seulement sur l'effet relatif du traitement, mais également sur l'effet de covariables et sur la fonction de risque de base en cas de modélisation paramétrique. 1. 2. 2 Intérêts de l'approche Bayésienne Nous nous placerons dans le contexte d'un essai clinique avec une perspective opérationnelle : nous souhaitons prendre une décision quant à l'efcacité d'un nouveau traitement en considérant toute l'information disponible. 13 Chapitre 1. Introduction générale Dans cette perspective, l'un des aspects les plus intéressant de l'approche Bayésienne est la possibilité de prendre en compte des informations extérieures pour l'analyse du critère de jugement principal de l'essai, au travers de la distribution a priori [58, 59]. Comme détaillé dans la Section suivante 1. 2. 3, ces informations peuvent être de différents types : Opinions d'experts Données historiques L'utilisation d'une distribution a priori non-informative est également possible. De plus, l'approche Bayésienne permet d'exprimer les résultats sous la forme de probabilités a posteriori et d'intervalle de crédibilité, plus facilement interprétables par le clinicien et le patient qu'une p-valeur ou un intervalle de conance comme mesures d'incertitude de l'effet du traitement considéré. Ainsi, le calcul et l'interprétation de la p-valeur correspondent à un raisonnement par l'absurde [60]. Quand on conclut à une différence signicative entre deux groupes de traitement au seuil 5%, cela signie que les données observées sont très improbables sous l'hypothèse nulle H0 et que l'on peut donc rejeter H0 et conclure à un effet du traitement, au risque de se tromper 5 fois sur 100. Ce concept est loin d'être compris dans la communauté médicale. L'intervalle de conance à 95%, qui permet de donner une mesure de la précision de l'estimation, est également souvent interprété à tort comme l'intervalle de valeurs ayant 95 chances sur 100 de contenir la vraie valeur, ce qui correspond stricto sensu à l'intervalle de crédibilité. Expliquer la signication de l'intervalle de conance est complexe : il correspond à un intervalle tel que, si le même essai était répété 100 fois, 95 des intervalles de conance obtenus contiendraient la vraie valeur de l'estimation. La simplicité d'interprétation de l'intervalle de crédibilité contraste avec la complexité de l'intervalle de conance. 14 1. 2. L'approche Bayésienne dans les essais cliniques comparatifs Par ailleurs, quand les experts proposent de prendre en compte la magnitude du bénéce clinique dans la décision, il nous semble que les règles proposées se dénissent plus facilement dans le cadre Bayésien (cf. Section 1. 2. 4). L'approche Bayésienne peut également être particulièrement intéressante pour monitorer les essais. En effet, elle permet d'arrêter l'essai lorsqu'il y a une forte probabilité d'un effet du traitement cliniquement signicatif [61, 62], ou au contraire lorsque la probabilité que l'effet du traitement soit cliniquement signicatif est faible. Ces dernières années, l'utilisation des méthodes Bayésiennes a été facilitée par l'amélioration et l'implémentation des techniques de calculs, et la disponibilité d'ordinateurs performants. En 1991, un programme informatique appelé BUGS [63], combinant la modélisation graphique à l'utilisation de l'échantillonnage de Gibbs pour effectuer les calculs, a été développé. Un groupe de programmes appelé WinBUGS est aujourd'hui disponible en ligne. Le logiciel JAGS permet de réaliser l'analyse Bayésienne d'un modèle hiérarchique. De plus, le logiciel SAS dispose à présent de plusieurs macros et procédures, et le logiciel R de nombreux packages (LearnBayes, MCMCpack, bayesSurv. ) permettant de réaliser des analyses Bayésiennes. Le langage Stan constitue également un ensemble d'outils pour l'inférence Bayésienne utilisable à travers les logiciels R ou Python par exemple. 1. 2. 3 Distributions a priori et méthodes Bayésiennes La construction de la distribution a priori est une étape importante de l'inférence Bayésienne. Il faut en effet caractériser ce qui est connu, ou ce qui est pensé sur l'effet du traitement. Cette distribution peut être ensuite convertie en pseudo-observations an de mieux visualiser ce que représente la quantité d'information contenue dans cette distribution a priori. 15 La distribution a priori peut être informative ou non-informative. Il existe différents types de distribution a priori informatives et différentes méthodes pour les incorporer. Chapitre 1. Introduction générale Distribution a priori informative La distribution a priori informative peut être constituée d'opinions particulières, sceptiques ou enthousiastes, d'opinions d'un panel d'experts, ou construit à partir de différentes sources telles que des données historiques issues de précédents essais ou études. Ainsi, des distributions informatives de type archétypales (from the shelf en anglais) peuvent être utilisées, choisies pour représenter des opinions sceptiques ou enthousiastes quant à l'effet du traitement [6467]. Concernant la distribution a priori du Log(HR) dans un essai contrôlé randomisé d'efcacité, la pratique traditionnelle est de dénir une distribution a priori sceptique avec une moyenne centrée sur l'absence d'effet du traitement, et une distribution a priori enthousiaste centré sur un HR caractérisant une hypothèse alternative donnée, correspondant le plus souvent à l'hypothèse alternative du calcul du nombre de sujets nécessaire de l'approche fréquentiste. Ainsi, dans le cadre du monitoring d'un essai, on abandonnera un traitement dont l'efcacité s'avèrerait insufsante, même aux yeux des cliniciens enthousiastes, tandis que l'on conclura à son intérêt si on arrive à convaincre les cliniciens sceptiques [64]. Une distribution a priori peut être également basée sur des opinions d'un panel d'experts interrogés dans le contexte de la problématique considérée, opinions qui sont ensuite transformées en distribution mathématique. Cette approche nécessite à la fois une bonne pédagogie de la part du statisticien qui recueille les opinions, et une certaine compréhension des statistiques de la part des experts interrogés. Différents processus pour l'élicitation d'opinions d'experts ont été développés [44, 6877]. Une seule distribution a priori consensuelle peut en être dérivée au 16 1. 2. L'approche Bayésienne dans les essais cliniques comparatifs travers d'une agrégation mathématique, ou comportementale (o les experts sont amenés à un consensus ; par exemple la méthode Delphi). Alternativement, un panel d'opinions peut être enregistré pour capturer la diversité des opinions soutenues par la communauté clinique, conduisant à l'élaboration de plusieurs distributions a priori différentes. Le troisième type de distribution a priori informative repose sur des données dites historiques , extérieures à l'essai, généralement connues au moment de la planication de l'essai. En effet aujourd'hui, de plus en plus de données sont accessibles aux chercheurs. Elles peuvent être sous forme de données individuelles ou d'informations agrégées, extraites de publications. Elles peuvent provenir d'essais cliniques antérieurs ou être générées par des études observationnelles (données de registres, bases de données médico-administratives. ). Elles peuvent porter sur l'effet relatif du traitement expérimental en comparaison au traitement contrôle, ou sur les paramètres d'un des groupes de traitement seulement, en particulier le groupe contrôle. Les informations extérieures sur l'effet possible du nouveau traitement sont généralement utilisées pour justier l'essai et le calcul du nombre de sujets nécessaire : données d'essai de phase II préalable, données d'un essai réalisé sur une population proche, données d'un essai évaluant un traitement présentant de grandes similitudes avec le traitement évalué par exemple. Il est également fréquent de disposer d'informations sur le traitement servant de traitement de référence pour le groupe contrôle. Dès 1976, Pocock a suggéré l'intégration de données historiques sur le groupe contrôle dans l'analyse d'un essai randomisé. Il a proposé six critères pour s'assurer de la pertinence des données contrôles historiques par rapport au nouvel essai [78] sans pour autant garantir une parfaite compatibilité des données. 1. Le groupe contrôle historique doit avoir reçu le même traitement standard que le groupe contrôle du nouvel essai. 2. Le groupe contrôle historique doit faire partie d'un essai clinique récent contenant les mêmes critères d'éligibilité pour les patients. 3. La méthode d'évaluation du traitement doit être la même. 17 Chapitre 1. Introduction générale 4. Les distributions des caractéristiques des patients dans le groupe contrôle historique doivent être comparables avec celles du nouvel essai. 5. L'essai historique doit avoir été réalisé dans la même organisation avec globalement les mêmes investigateurs. 6. Il ne doit pas y avoir d'autres indications laissant penser que les résultats de l'essai historique et du nouvel essai puissent être différents (par exemple un recrutement plus rapide dans la nouvelle étude). Dans le même esprit, Tan et al. [37] proposent une stratégie pour sélectionner les études à inclure dans la construction de la distribution a priori en tenant compte de la pertinence, de la validité et de la précision. Ces études sont alors pondérées en fonction de ces trois critères. Qu'il s'agisse de données historiques sur l'effet relatif du traitement évalué ou de données sur l'un des groupes de traitement, la commensurabilité des données historiques avec les données de l'essai actuel est un point de discussion important au moment de la planication et de la réalisation de l'analyse Bayésienne. À noter que le terme de commensurabilité est largement utilisé dans les articles rapportant des méthodes Bayésiennes sans qu'existe une dénition formelle. On entend ici par commensurabilité entre deux jeux de données le fait que l'on puisse considérer que ces jeux de données historique et actuel sont générés par des processus statistiques reposant sur des paramètres similaires. Le degré de commensurabilité peut être déni a priori par les experts. Il peut également être évalué au travers de tests. Dans le contexte des pathologies rares, pour ce qui est de données historiques pouvant enrichir l'information du groupe contrôle, le traitement standard reste souvent stable au cours du temps puisque les avancées vers de nouvelles options sont plus lentes ; nous pouvons donc attendre une certaine commensurabilité entre la performance du traitement contrôle dans les données historiques et celle dans le nouvel essai si les critères de sélection des patients et d'évaluation restent stables. En 2006, la Food and Drug Administration (FDA) publie ses recommandations pour l'utilisation des statistiques Bayésiennes dans le cadre des essais cliniques portant sur 18 1. 2. L'approche Bayésienne dans les essais cliniques comparatifs les dispositifs médicaux [79]. Ces recommandations soulignent l'avantage apporté par l'intégration de données historiques dans la distribution a priori du paramètre d'intérêt, tout en insistant sur l'importance de pondérer cette information. Une revue récente a identié différentes méthodes Bayésiennes et fréquentistes permettant l'incorporation de données historiques dans l'essai actuel [80]. Concernant les méthodes Bayésiennes, les auteurs distinguent les méthodes dynamiques et les méthodes non dynamiques. Dans les méthodes dynamiques, les données extérieures sont pondérées selon leur commensurabilité avec les données actuelles en utilisant un paramètre aléatoire. Dans les méthodes non-dynamiques, le poids accordé aux données extérieures à l'essai est soit pré-spécié dans le protocole, sur la base d'opinions d'experts ou d'une étude de calibration par simulations, soit xé au moment de l'analyse au vu de la commensurabilité observée [81]. Parmi les méthodes utilisables pour des critères de survie avec le Log(HR) comme paramètre d'intérêt, une possibilité est d'utiliser un power prior, développé par Ibrahim et al. [43] notamment pour les modèles de régression, qui élève à la puissance 0 la vraisemblance de l'essai historique, an de pondérer ces données. La valeur de 0 peut être xe, ou une distribution a priori peut être dénie pour ce paramètre. Dans ce dernier cas, Neuenschwander et al. [82] apportent une correction, proposant ainsi le modied power prior, qui comprend une constante d'intégration manquante dans la version originale du power prior. Par la suite, Hobbs et al. [83, 84] proposent un commensurate power prior pour les modèles hiérarchiques et les modèles linéaires généralisés, introduisant un paramètre supplémentaire, , mesurant la commensurabilité entre les données historiques et actuelles. Cette méthode a ensuite été étendue aux données de survie par Murray et al. [85]. Il est en effet possible de construire un modèle hiérarchique Bayésien permettant de prendre en compte la variabilité inter-essais [86]. Cependant, lorsque la distribution a priori est basée sur un ou deux essais seulement, l'estimation de la variabilité inter-essai devient difcile et mène à une estimation de la variance très instable [87]. Une autre approche possible est de formuler un meta-analytic predictive (MAP) prior dans le cadre des modèles hiérarchiques an de combiner des données à travers plusieurs sources de 19 Chapitre 1. Introduction générale population hétérogène [88, 89]. Cette méthode peut être approximée par une approche combinant des distributions mixtes conjuguées, appelée robust MAP prior [90]. En 2016, Mutsvari et al. [91] étendent cette méthode, qu'ils appellent mixture prior, au contexte d'une loi normale. Distribution a priori non-informative De nombreux cliniciens et statisticiens, ainsi que les autorités de santé, trouvent difcile d'accepter l'inclusion d'une distribution a priori basée sur des éléments subjectifs [92, 93]. L'utilisation d'une distribution a priori non-informative, o toutes les tailles d'effet du traitement sont équiprobables, peut être proposée pour l'analyse principale ou secondaire d'un essai clinique [5]. La distribution a posteriori coïncide alors avec la vraisemblance, ne reétant que ce que les données de l'essai apportent à la connaissance. Elle peut également compléter la distribution a priori informative dans le cadre d'une analyse de sensibilité. 1. 2. 4 Expression des résultats et règles de décision L'approche Bayésienne permet d'enrichir l'approche fréquentiste classique en fournissant une description complète de la distribution de l'effet d'un traitement, permettant de traduire les résultats dans une forme plus facilement interprétable par les cliniciens et les patients (probabilité d'une certaine quantité d'effet du traitement, ou intervalle de crédibilité), et de choisir d'autres règles de décision que le test habituel de rejet de l'hypothèse nulle (absence d'effet traitement) [5, 94]. À la n d'un essai, l'incertitude sur les bénéces et risques d'un traitement peut donc être quantiée, et ainsi contribuer aux futures prises de décision [95]. Récemment, de nombreux experts ont insisté sur la nécessité d'évaluer l'effet d'un traitement non seulement à l'aune de la signicativité du test, mais également de la magnitude de l'effet clinique. Le seuil pour considérer la pertinence clinique peut prendre 20 1. 2. L'approche Bayésienne dans les essais cliniques comparatifs en compte le risque de base de la population à l'étude, la complexité de l'intervention évaluée, le risque d'effets indésirables, et les autres critères cliniques [7, 31, 96]. En 2015, puis en 2017, un groupe d'experts de l'ESMO a formalisé ce concept de pertinence clinique [7, 31]. Ces recommandations ont été établies dans un cadre fréquentiste en comparant, à une certaine valeur seuil, la borne inférieure de l'intervalle de conance à 95% pour prendre en compte ce qu'ils appellent la variabilité du HR. Ainsi, pour un essai utilisant la survie globale comme critère de jugement avec une médiane de survie dans le groupe contrôle de plus de 12 mois, les experts concluent à un bénéce cliniquement pertinent si la borne inférieure de l'intervalle de conance à 95% est inférieure à 0. 7. L'interprétation de cette règle ne nous semble pas immédiate contrairement à une règle Bayésienne basée sur l'expression probabiliste de l'effet du traitement par rapport à un seuil. On pourrait ainsi proposer de considérer comme bénéce cliniquement pertinent un traitement pour lequel la probabilité d'un HR < 0. 7 serait supérieure à 2. 5% (si l'on reste sur une traduction grossière de la règle fréquentiste évoquée ci-dessus, tout autre seuil pouvant être considéré). D'autres règles plus intuitives pourraient également être proposées. Dans le cadre du monitoring des essais, des règles d'arrêt Bayésiennes peuvent être proposées pour les analyses intermédiaires basées sur les probabilités a posteriori de l'effet du traitement [64, 97103]. 1. 2. 5 Difcultés de l'approche Bayésienne Des difcultés techniques existent dans la construction de la distribution a priori, en particulier quand le critère étudié est une donnée censurée. Dans l'analyse habituelle fréquentiste des essais cliniques sur données censurées, un modèle de Cox semi-paramétrique est souvent utilisé pour évaluer l'effet relatif d'un traitement par le hazard ratio (HR). Il ne nécessite pas de modéliser la fonction de survie sous-jacente (risque de base). 21 Chapitre 1. Introduction générale Dans le cadre Bayésien, comme expliqué en Section 1. 2. 1, il est possible de réaliser une analyse Bayésienne simple que nous avons appelée hybride . En effet, en considérant que le Log(HR) suit une loi normale [47], l'utilisation d'une loi a priori conjuguée permet d'intégrer des données historiques sur l'effet relatif du traitement. Cette approche hybride consiste à mettre à jour la distribution a priori, avec l'estimation du Log(HR) obtenue à partir d'une analyse fréquentiste. La distribution a posteriori du paramètre peut alors être déterminée de manière analytique [69, 104]. Le détail de cette méthode sera exposé Chapitre 4 Section 4. 2. 2. En revanche, si l'on souhaite intégrer des informations sur une fonction de survie, par exemple parce que l'on dispose de données historiques individuelles pouvant enrichir l'information sur le groupe contrôle, il devient nécessaire de préciser un processus stochastique particulier, donc de modéliser la fonction de survie ; la spécication du modèle le plus adéquat pour le risque de base peut être difcile en particulier dans le contexte des pathologies rares. Dans le cadre d'essais cliniques visant à évaluer de nouveaux traitements, outre les difcultés techniques pour les statisticiens, la principale difculté pour les destinataires des analyses (communauté médicale et scientique, décideurs. . . ) concerne la subjectivité dans l'interprétation de l'essai. Celle-ci est liée à l'intégration d'une distribution a priori informative pour des paramètres inconnus comme l'effet du traitement, les paramètres du groupe contrôle, ou les effets des covariables. Bien qu'elle reconnaisse l'intérêt de l'approche Bayésienne pour les essais cliniques dans les maladies rares, l'European Medical Agency (EMA) exprime certaines réserves quant à l'incorporation de croyances a priori, et au fort impact qu'elles peuvent avoir sur les résultats et sur la décision nale corrélée [29]. Même si les distributions a priori sont basées sur des données réelles, l'investigateur doit décider quels jeux de données vont être incorporés et comment les pondérer en fonction de leur commensurabilité anticipée ou observée avec les futures données de l'essai [105107]. L'article de l'EMA sur l'extrapolation souligne que l'on devrait quantier l'incertitude sur les différences possibles entre la population source et la 22 1. 3. Objectifs de la thèse population cible [106]. Lorsqu'il n'existe aucun jeu de données pertinent, les distributions a priori peuvent être basées sur des opinions d'experts. Cependant, il peut être difcile de savoir qui considérer comme un expert , et la subjectivité de ce type de distribution a priori est fortement critiquée [93, 108]. 1. 3 Objectifs de la thèse Le premier axe de travail a consisté en une revue systématique de la littérature an de faire un état des lieux de l'utilisation des méthodes Bayésiennes dans l'analyse des essais cliniques ayant pour but d'évaluer l'effet d'un traitement sur un critère censuré (Chapitre 2). Cela a permis de mieux appréhender à la fois l'apport de cette approche, les aspects techniques sous-jacents, et également les difcultés soulevées dans des essais réels. Cette revue de la littérature a fait l'objet d'une présentation orale à l'International Society for Clinical Biostatistics (ISCB) à Utrecht (Pays-Bas) en août 2015 et a abouti à la publication d'un article scientique dans le journal Clinical Trials [109] en février 2017. Le second axe de la thèse a porté sur la proposition d'un design Bayésien avec critère de survie, intégrant des données historiques dans le cadre des ostéosarcomes à haut risque de rechute. Nous avons proposé une approche pour intégrer et pondérer à la fois des données historiques individuelles sur le bras contrôle d'un essai, à travers un power prior [43], et des données historiques agrégées portant sur l'effet du traitement, à travers un mixture prior [91]. An d'évaluer les caractéristiques opératoires de cette approche, et d'aborder la problématique de la commensurabilité entre les données historiques et les données du nouvel essai, et l'impact du choix de la modélisation de la survie de base, une étude de simulations a été réalisée considérant différents scénarios. En effet, les problématiques de la commensurabilité et du choix du meilleur modèle pour le risque de base sont exacerbées dans le cadre des pathologies rares (Chapitre 3). Ce travail a été présenté à la Society for Clinical Trials (SCT) à Montréal (Canada), au congrès Epiclin à Strasbourg en mai 2016, au 23 Chapitre 1. Introduction générale séminaire AppliBUGS à Paris en décembre 2016, et à l'ISCB en juillet 2017. Un article est en cours de révision au journal BioMed Central Medical Research Methodology (BMC-MRM). Par ailleurs, le design Bayésien proposé a été intégré au protocole d'un essai, qui est ouvert aux inclusions depuis septembre 2018, et qui a fait l'objet d'un nancement dans le cadre du Programme Hospitalier de Recherche Clinique en cancérologie 2016 (PHRC-K 2016). Ce protocole a été soumis pour publication au British Medical Journal (BMJ) open. Enn, le troisième axe de la thèse a porté sur l'apport de l'approche Bayésienne dans l'expression des résultats, leur interprétation, et la dénition des règles de décision, illustré à travers la ré-analyse nale de trois essais randomisés avec critère censuré par rapport à l'analyse initiale fréquentiste (Chapitre 4). 24 Chapitre 2 L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature Bien que les travaux méthodologiques portant sur l'analyse Bayésienne d'un critère d'efcacité dans les essais cliniques se multiplient [8385, 8891, 110], et que les outils de calculs se développent, l'implémentation de l'approche Bayésienne dans la pratique reste mal connue. Une revue systématique des essais cliniques utilisant une analyse Bayésienne de la survie nous a permis de décrire quelles distributions a priori et méthodes sont utilisées, et comment ces méthodes sont implémentées et leurs résultats rapportés. 2. 1 Bases de données et critères de sélection 2. 1. 1 Critères de sélection Cette recherche a été réalisée en septembre 2015. Tous les articles publiés en anglais, rapportant des essais cliniques incorporant une analyse Bayésienne de la survie, ont été considérés comme éligibles sans restriction en matière de date de publication. 25 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature An de sélectionner les articles pertinents pour la revue, des critères de recherche ont été dénis. Les articles contenant les termes suivants dans leur titre, résumé ou mots clés ont été considérés éligibles : (Bayes* OR prior distribution*' OR posterior distribution*' OR credib* interval*') AND (trial* OR controlled OR randomi ? ed OR phase*study') AND (survival OR time to' OR failure time'). Les études observationnelles, coût-efcacité, et de recherche de doses ont été exclues en ajoutant les conditions de recherche suivantes : NOT (observational OR epidemio* OR case control') NOT (cost effect*) NOT (dose nding). Les ré-analyses d'essais à des ns cliniques ont été considérées éligibles. Cependant, celles réalisées dans le seul but d'illustrer une nouvelle méthode statistique ont été exclues, tout comme les articles de méthodologie statistique et les méta-analyses. Les articles incluant un critère de survie considéré comme un critère binaire sans données censurées ont également été exclus. 2. 1. 2 Organisation de la recherche La recherche d'articles a été réalisée en deux parties. La première partie de la recherche est une recherche automatique qui s'est concentrée sur les bases de données PubMed et Web of Science. Pour cette dernière, nous avons restreint notre attention aux domaines médicaux et de recherche en statistiques en utilisant le ltre par catégories disponible surWeb of Science (Voir Annexe A). Les titres et résumés (et le texte intégral si nécessaire) de tous les articles identiés par ce processus ont été examinés an de conrmer leur éligibilité pour la revue systématique. 26 2. 1. Bases de données et critères de sélection La seconde partie de cette recherche est une recherche manuelle qui consistait à identier les articles directement sur les sites internet des journaux pour lesquels une recherche dans le texte intégral était possible. Cela nous a permis de sélectionner les articles évoquant une analyse de survie Bayésienne dans le corps du texte mais pas dans le titre, le résumé, ou les mots clés, et donc ignorés par la recherche automatique. Nous avons sélectionné cinq revues médicales généralistes permettant une recherche dans le texte de leurs articles sur leur site internet et ayant les plus forts facteurs d'impact en 2014. De façon similaire, pour chaque domaine médical, nous avons sélectionné le journal spécialisé ayant le plus haut facteur d'impact et permettant une recherche dans le texte intégral des articles (Annexe B). De plus, les journaux contribuant à au moins un article identié lors de la première partie de la stratégie de recherche ont été considérés. Au total, nous avons sélectionné 28 revues médicales pour cette recherche (dont cinq en oncologie). Nous avons examiné le texte intégral de tous les articles identiés par la seconde stratégie de recherche pour conrmer leur inclusion dans la revue systématique. Un second lecteur a examiné indépendamment une sélection aléatoire de 10% des articles identiés par les deux parties de la recherche pour vérier leur éligibilité. Enn, cette recherche à partir des données publiées a été complétée par une recherche sur le site clinicaltrial. gov an de chercher les essais en cours ou nalisés, mentionnant une analyse Bayésienne de la survie dans le résumé publié en ligne. 27 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature 2. 2 Dénition des données extraites des publications Un formulaire comprenant 100 items (Annexe C) a été développé an d'extraire les données suivantes : Caractéristiques générales de l'essai (âge des patients recrutés, rareté de la pathologie considérée 1, durée de recrutement des patients, type de traitement évalué) Design (phase de l'essai, randomisation, aveugle, design adaptatif ou non, taille de l'échantillon prévue, critères principal et secondaire de l'essai) Analyse de survie Bayésienne (objectif de l'analyse Bayésienne, type de critère de jugement utilisé pour l'analyse, règle de décision dénie, modèle utilisé, logiciel utilisé pour l'analyse) Distributions a priori dénies (avis d'experts, distributions a priori archétypales, données historiques, méthodes d'incorporation de l'information a priori, pondération de l'information ou non, analyse de sensibilité réalisée ou non) Qualité et exhaustivité des résultats d'analyse Bayésienne (rapport et/ou représentation des distributions a priori et a posteriori) Les analyses de survie ont été classées selon l'une des approches suivantes : 1. Analyse de survie limitée à un temps donné. 2. Analyse de survie classique utilisant l'ensemble des temps de participation, (appelée ensuite critère de survie continu ), l'approche Bayésienne pouvant être de deux types : (a) Approche basée sur l'estimation du logarithme du hazard ratio (Log(HR), supposée suivre une distribution normale [47]. Cette approche hybride consiste à mettre à jour la distribution a priori du Log(HR) (loi conjuguée), avec 1. Nous avons évalué la rareté de la pathologie considérée sur la base de la prévalence de la maladie, extraite du site web Orphanet (http : / Les maladies ont été classées comme rares si la prévalence estimée était inférieure à 5 pour 10 000 personnes en Europe (dénition de l'EMA) [1] 28 2. 2. Dénition des données extraites des publications l'estimation de la vraisemblance partielle de ce paramètre obtenue à partir d'une analyse fréquentiste [69, 104]. (b) Approche basée sur l'analyse de critère de survie continu utilisant un modèle de régression Bayésien (semi-paramétrique ou paramétrique). Supposant que l'application de l'approche Bayésienne pouvait être différente selon qu'elle est utilisée pour le monitoring de l'essai ou pour l'analyse nale seulement, nous avons donc décidé d'étudier également les caractéristiques des essais selon ces deux types d'analyse. Les données ont été extraites indépendamment par deux lecteurs. En cas de divergence ou d'incertitude quant à l'interprétation, deux autres lecteurs ont revu l'article concerné pour parvenir à un consensus. 29 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature 2. 3 Résultats 2. 3. 1 Sélection des articles À partir de la stratégie de recherche dénie, 662 articles ont été identiés (Figure 2. 1) : 488 à partir de la première partie de la stratégie de recherche (au travers des bases de données PubMed et Web of Science), et 174 à partir de la seconde partie de la recherche (au travers des sites internet des 28 journaux sélectionnés, cités dans l'Annexe B). Après avoir revu le résumé et/ou le texte intégral de chaque article, nous avons exclu : 279 articles rapportant une étude de méthodologie statistique, 105 articles utilisant une approche Bayésienne dans un autre but que celui d'analyser un critère de survie, 94 articles de méta-analyses ou revues systématiques, 63 articles qui mentionnaient les méthodes Bayésiennes sans les utiliser pour leurs analyses, 34 articles rapportant une étude non-interventionnelle, 30 articles qui n'étaient pas des recherches originales (lettre à l'éditeur, commentaire, revue. ), 29 articles rapportant une étude biologique ou environnementale. 30 2. 3. Résultats FIGURE 2. 1 Diagramme de ux de la revue systématique de la littérature (sans limite de date) a La sélection des 28 journaux est détaillée dans l'Annexe B b Ces articles incluaient une analyse Bayésienne mais non appliquée à un critère censuré c Dans la plupart des cas, l'approche Bayésienne était citée en tant que point de discussion, tandis que l'essai était analysé avec une approche fréquentiste 31 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature Aucune divergence n'a été observée entre les deux lecteurs de ces articles. Au total, nous avons identié 28 articles correspondant aux critères de l'étude, 14 à partir de la recherche automatique et 14 à partir de la recherche manuelle. Les caractéristiques principales de ces articles sont détaillées dans le Tableau D1 de l'Annexe D [111138]. La recherche complémentaire dans la base d'essais clinicaltrial. gov n'a pas permis d'identier d'autres essais avec une analyse Bayésienne de la survie. 2. 3. 2 Caractéristiques générales des essais Les 28 articles ont été publiés entre 1994 et 2014, dont 17 publiés au cours des cinq dernières années. Les articles sélectionnés ont été publiés dans huit journaux différents. Au total, 25 articles étaient des rapports originaux d'essais cliniques, tandis que les trois articles restants décrivaient la ré-analyse d'un essai précédemment publié. La majorité des essais sélectionnés étaient en oncologie, même lorsque nous nous sommes restreints aux 14 articles provenant de la recherche automatique via PubMed et Web of Science (11/14). Nous avons classé comme rare la pathologie étudiée pour 13 essais, mais la rareté de la maladie n'était soulignée par les auteurs que dans sept de ces articles (Tableau 2. 1). La majorité des essais évaluait un traitement médicamenteux (24/28), trois des dispositifs médicaux, et un seul la radiothérapie. L'objectif de dix des essais inclus était de comparer l'efcacité de traitements couramment utilisés, sept essais testaient un traitement pour une nouvelle indication, six évaluaient une nouvelle combinaison de traitements, trois une nouvelle modalité de traitement, tandis que deux essais considéraient un nouveau traitement avant l'autorisation de mise sur le marché. 32 2. 3. Résultats Caractéristiques générales de l'essai Promoteur et nanceur Secteur privé seulement Secteur public seulement Secteur privé et public Non spécié Pays Amérique du Nord Europe Asie Amérique du Nord et Europe Mondial Non spéciée Localisation de l'essai International Multicentrique national Multicentrique, localisation non spéciée Centre unique Non spéciée Domaine médical Oncologie Cardiologie Obstétrique Age des patients Adultes uniquement Enfants, adolescents /- adultes Foetus Maladie rare considéréea Oui Non Année de début de recrutement Médiane (min-max) Durée de recrutement Médiane (min-max) Taille d'échantillon rapportée Médiane (min-max) N(%) 12 (43) 6 (21) 7 (25) 3 (11) 13 (46) 7 (25) 2 (7) 1 (4) 2 (7) 3 (11) 11 (39) 11 (39) 1 (4) 3 (11) 2 (7) 25 (89) 2 (7) 1 (4) 24 (86) 3 (11) 1 (4) 13 (46) 15 (54) 2003 (1973-2009) 4 ans (11 mois - 10 ans) 228 (20-3871) TABLEAU 2. 1 Caractéristiques générales des 28 essais identiés a La prévalence estimée des maladies étudiées par les essais a été extraite du site web Orphanet (http : / Dans cette revue, les maladies ont été classées comme rares si la prévalence estimée était inférieure à 5 pour 10 000 personnes en Europe. [1] 33 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature 2. 3. 3 Design et conduite des essais Le Tableau 2. 2 montre que la majorité des essais étaient des phases II ou III. Un seul essai était une phase I avec une modélisation Bayésienne de la survie en analyse secondaire. La survie globale était utilisée comme critère de survie dans 22 essais tandis qu'un critère composite (survie sans progression, survie sans événement. ) était utilisé dans les six autres essais. Quatorze essais ont inclus des analyses intermédiaires Bayésiennes de données de survie (monitoring de l'essai). Pour seulement trois de ces 14 essais, l'analyse nale était également réalisée selon une approche Bayésienne, les 11 autres planiant d'utiliser une approche fréquentiste pour l'analyse nale. L'analyse intermédiaire était non planiée dans le protocole pour cinq des 14 essais. Au total, neuf essais ont été arrêtés précocement pour futilité ou bénéce suite à cette analyse intermédiaire. Quatorze essais utilisaient l'approche Bayésienne pour l'analyse nale mais pas pour les analyses intermédiaires. Cette approche était utilisée pour l'analyse principale d'un essai original dans quatre cas, pour l'analyse secondaire dans sept cas, et pour la ré-analyse d'un essai dans trois cas. Le critère de survie sur lequel se basait l'analyse Bayésienne était la survie globale dans dix essais. L'analyse Bayésienne était réalisée en complément d'une analyse fréquentiste dans dix articles. Moins de la moitié des essais inclus (11/28) justiait l'utilisation des statistiques Bayésiennes. Lorsqu'elle l'était, deux raisons principales étaient avancées : Surmonter les problèmes inhérents à la petite taille de l'échantillon. Quantier l'incertitude autour de l'effet du traitement. 34 2. 3. Résultats Caractéristiques de l'essai Phase de l'essai Phase Ia Phase II Phase III Non spéciée Aveugle Ouvert Double aveugle Design de l'essai Essai randomisé Groupes parallèlesb Plan factoriel Essai non randomisé, simple bras Design adaptatif planiéc Monitoring pour efcacité 1-3 analyses intermédiaires planiées 4 ou plus analyses intermédiaires planiées Nombre d'analyses intermédiaires non spéciées Monitoring pour toxicité Continual Reassessment Methoda Randomisation adaptative Pas de design adaptatif Utilisation de l'analyse Bayésienne de la survie Pour l'analyse nale seulement Pour le monitoring de l'essai seulementd Pour le monitoring et l'analyse nale N(%) 1 (4) 9 (32) 13 (46) 5 (18) 25 (89) 3 (11) 21 (75) 18 3 7 (25) 14 (50) 9 4 1 1 (4) 1 (4) 2 (7) 10 (36) 14 (50) 11 (39) 3 (11) TABLEAU 2. 2 Caractéristiques du design et de la conduite des 28 essais identiés a Phase I avec une modélisation Bayésienne de la survie en analyse secondaire. b Seize essais étaient des groupes parallèles à deux bras et deux essais étaient des groupes parallèles à trois bras. L'un des essais à deux bras avait un design en cross-over o les traitements étaient échangés après progression, le critère de jugement principal étant la survie sans progression. c Incluant une approche fréquentiste ou Bayésienne pour le design adaptatif. d Monitoring planié dans six essais et non planié dans cinq essais. 35 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature Une référence était indiquée pour la méthode Bayésienne utilisée dans 21/28 articles ; les six principales références étant Fayers et al. [104] (N 4, Approche hybride) ; Gelman et al. [139] (N 3, Analyse Bayésienne pour différents types de modèles) ; Thall & Sung [140] (N 2, Monitoring Bayésien) ; Ibrahim et al. [110] (N 2, Analyse de survie Bayésienne) ; et des papiers plus généraux (Berry [58] N 3 ; et Brophy [141] N 2). 2. 3. 4 Modélisation Bayésienne de la survie Une analyse Bayésienne d'un critère de survie continu était décrite dans 24 articles, parmi lesquels 19 étaient des essais contrôlés randomisés et cinq étaient des essais non-comparatifs à simple bras. Deux essais randomisés rapportaient des analyses Bayésiennes de la survie à un temps donné, au sein desquels l'effet du traitement était mesuré en termes d'effet absolu du traitement (différence de taux de survie à un temps donné entre les deux bras de traitement) (Tableau 2. 3). Enn, pour deux essais non randomisés, l'analyse Bayésienne portait sur l'estimation ponctuelle d'un taux de survie. Concernant les analyses Bayésiennes réalisées dans le cadre d'essais randomisés ayant un critère de survie continu (N 19), l'hypothèse des risques proportionnels était mentionnée dans 17 cas. Trois articles utilisaient un modèle Bayésien de survie semi-paramétrique, mais le processus utilisé pour représenter le risque de base n'était spécié que dans un seul cas qui utilisait un processus exponentiel par morceaux. Parmi les neuf articles utilisant un modèle de régression paramétrique ou semi-paramétrique pour un essai randomisé, cinq ajustaient leur modèle sur des covariables et deux d'entre eux incorporaient une interaction entre le traitement et une covariable. 36 2. 3. Résultats Parmi les neuf articles rapportant un essai randomisé ou non randomisé avec un modèle de survie Bayésien paramétrique (modèle exponentiel à un paramètre, modèle log-normal, et modèle paramétrique non détaillé), la sélection du modèle était justiée dans cinq cas, en utilisant le Bayesian Information Criterion pour évaluer la qualité de l'ajustement du modèle [142]. Nous avons fait l'hypothèse que la modélisation Bayésienne pouvait être différente selon qu'elle est utilisée pour le monitoring de l'essai ou pour l'analyse nale seulement. Après analyse des articles retenus, parmi les 14 essais utilisant l'analyse de survie Bayésienne pour le suivi intermédiaire des données d'efcacité, seulement un essai implémentait un modèle Bayésien semi-paramétrique, tandis qu'une approche plus simple était utilisée dans les 13 autres essais (analyse de survie à un temps donné, approche hybride, modèle exponentiel à un paramètre). Parmi les 14 essais utilisant l'approche Bayésienne pour l'analyse nale uniquement, sept ont utilisé un modèle de régression Bayésien. 37 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature Modélisation Bayésienne dans les essais randomisés (N 21) Survie à un temps donné Approche hybride Modèle semi-paramétrique Modèle exponentiel à un paramètre Modèle Log-normal Modèle paramétrique non détaillé Modélisation Bayésienne dans les essais non-randomisés (N 7) Survie à un temps donné Modèle exponentiel à un paramètre Modèle Log-normal Modélisation d'un critère de survie continu non détaillé Analyse Bayésienne Total utilisée pour Analyses Analyse nale intermédiaires seulement N 14a 10 1 5 1 3 - - 4 2 1 - 1 N 14 N (%) 11 1 5 2 - 2 1 3 - - 2 1 21 2 (10) 10 (48) 3 (14) 3 (14) 2 (10) 1 (5) 7 2 (29) 1 (14) 2 (29) 2 (29) Prior de l'effet du traitement (essais randomisés) 10 11 21 Données historiques opinions d'experts non-informatif Données historiques priors archétypaux non-informatif Données historiques seulement Priors archétypaux non-informatif Non-informatif seulement Non spéciée Prior des paramètres du modèle (essais non-randomisés) Non-informatif Non spéciée Effet minimum attendu pré-spécié Oui Non Règle de décision pré-spéciée Oui Non - 1 - 1 4 4 4 - 4 11 3 8 6 1 - 2 - 6 2 3 2 1 5 9 1 13 1 (5) 1 (5) 2 (10) 1 (5) 10 (48) 6 (29) 7 2 (29) 5 (71) 16 (57) 12 (43) 9 (32) 19 (68) TABLEAU 2. 3 Spécication de l'analyse de survie Bayésienne, globalement et selon son objectif (analyses intermédiaires ou analyse nale) pour les 28 essais identiés Les valeurs en gras représentent les totaux et sous-totaux pour chaque catégorie principale a Parmi les 14 essais réalisant une analyse Bayésienne de la survie pour le monitoring de l'essai, trois avaient aussi conduit une analyse nale Bayésienne de la survie 38 2. 3. Résultats 2. 3. 5 Choix de la distribution a priori En ce qui concerne les 21 essais randomisés, seule une distribution a priori non informative était utilisée pour l'effet du traitement dans l'analyse de 11 essais (complétée par des distributions a priori archétypales pour un essai). Parmi les 10 autres essais, quatre incorporaient des données historiques dans la distribution a priori de l'effet du traitement. Trois de ces essais fournissaient les références bibliographiques des essais historiques utilisés, et un seul rapportait le nombre de patients inclus dans l'essai historique. La méthode pour incorporer les données historiques dans l'essai actuel était précisée dans trois de ces articles : ils regroupaient sans pondération les données historiques et actuelles. Deux des quatre essais incorporant des données historiques réalisaient des analyses pour évaluer la sensibilité des résultats au choix de la distribution a priori. Seul un article utilisait, en plus des données historiques, les opinions d'experts pour formuler la distribution a priori de l'effet du traitement, basée sur l'agrégation mathématique de l'opinion de 17 experts. Six articles ne précisaient pas la distribution a priori utilisée pour l'effet du traitement. Aucun des neuf articles rapportant un modèle de régression n'utilisait une distribution informative sur l'effet du traitement (distribution a priori non-informative pour sept essais ; et non spéciée pour deux articles). Pour 16 des 19 essais randomisés analysant un critère de survie continu , l'estimation Bayésienne portait sur l'effet relatif du traitement (HR). Parmi eux, sept utilisaient une distribution normale pour représenter l'information a priori sur l'effet du traitement. Cela contribuait à une analyse hybride dans quatre essais, à une analyse paramétrique basée sur un modèle de survie log-normal dans un essai, à une analyse paramétrique non détaillée dans un essai, et à une analyse semi-paramétrique supposant un processus exponentiel par morceau pour le risque de base dans un essai. Ce dernier article plaçait une distribution gamma non-informative sur la distribution a priori des paramètres du risque de base. Neuf essais (six utilisant une approche hybride, deux utilisant un modèle semi-paramétrique, et 39 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature un utilisant un modèle paramétrique) ne précisaient pas la distribution a priori utilisée. Au total, trois des 19 essais randomisés ont utilisé des modèles exponentiels à un paramètre pour les données du groupe contrôle et du groupe expérimental ; un essai plaçait une distribution gamma sur la distribution a priori du risque de base dans chaque groupe de traitement tandis que les deux essais restants ne précisaient pas la distribution utilisée. Parmi les cinq essais non-randomisés analysant un critère de survie continu , deux dénissaient une distribution normale pour la distribution a priori de l'effet des covariables du modèle de survie tandis que les trois autres essais ne rapportaient pas la distribution a priori utilisée pour les paramètres du modèle. Trois des quatre essais intégrant des données historiques utilisaient l'approche Bayésienne pour l'analyse nale. La plupart des essais utilisant l'approche Bayésienne pour le monitoring ne spéciaient pas la distribution a priori utilisée pour le paramètre d'intérêt : seuls deux essais utilisaient des distributions a priori archétypales, telles que recommandé par Parmar et al. [64], l'un de ces essais utilisant également des données historiques. 2. 3. 6 Règles de décision La majorité des essais utilisant une approche Bayésienne pour le monitoring pré-spéciaient un effet minimum attendu (11/14) et une règle de décision (8/14), tandis qu'un seul des 14 essais utilisant une approche Bayésienne pour l'analyse nale dénissait la règle de décision Bayésienne à l'étape du design de l'essai (Tableau 2. 3). La plupart des essais utilisant les méthodes Bayésiennes pour le monitoring cadraient leurs règles de décision en termes de probabilités prédites (Voir Tableau D1 Annexe D). À noter qu'au moment de l'analyse nale, aucun de ces essais n'a pris en compte le fait d'avoir réalisé des analyses intermédiaires. Onze essais sur 14 présentant une analyse nale Bayésienne, ont utilisé une règle de décision équivalente à la règle fréquentiste : P(HR < 1) ou P(différence entre les traitement) > 97, 5%. 40 2. 3. Résultats 2. 3. 7 Qualité et exhaustivité des résultats de l'analyse Bayésienne de la survie Parmi les 25 articles décrivant des analyses Bayésiennes dans le rapport original de l'essai, sept ne mentionnaient pas l'analyse de survie Bayésienne dans la section Méthodes du papier : cinq d'entre eux utilisaient les méthodes Bayésiennes pour le monitoring de l'essai, et deux les utilisaient pour l'analyse nale secondaire de l'essai. Pour 18 articles, les résultats des analyses Bayésiennes n'étaient pas mentionnés dans le résumé (Abstract) du papier. Comme détaillé dans le Tableau 2. 4, la plupart des articles ne donnaient aucune information sur la distribution a priori, et la description complète de la distribution n'était donnée que dans sept articles. En général, les distributions a posteriori étaient mieux rapportées, avec quelques indications sur ces distributions données dans 25 articles. Cependant, moins de la moitié rapportait une mesure de position de la distribution a posteriori (moyenne, variance), et son intervalle de crédibilité associé. La plupart des articles (19/28) ne précisaient pas le logiciel utilisé pour la réalisation des analyses Bayésiennes. Les logiciels WinBUGS ou OpenBUGS étaient utilisés dans cinq cas (toujours dans le but de réaliser un modèle de régression Bayésien), tandis que le logiciel SAS était utilisé dans deux cas seulement, bien que l'analyse de survie Bayésienne soit possible dans SAS depuis 2009. Le logiciel Fortran était utilisé dans un essai, tout comme le logiciel BUGS. 41 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature Présentation des distributions des paramètres dans les articles N(%) Distribution a priori Dénition mathématique de la distribution Représentation graphique Mesure de position Intervalle de crédibilité Non rapportée Distribution a posteriori Dénition mathématique de la distribution Représentation graphique Intervalle de crédibilité/Intervalle HPDb Probabilités a posteriori/prédites Mesure de position Non rapportée 7 (25) 2 (7) 8 (29) 1 (4) 20 (71) 3 (11) 3 (11) 10 (36) 24 (86) 12 (43) 3 (11) TABLEAU 2. 4 Rapport et caractérisation des distributions a priori et a posterioria a Le total n'est pas de 28 car les différents items de ce tableau ne sont pas exclusifs b HPD : Highest Posterior Density Suivi des recommandations Des recommandations pour le rapport d'analyses Bayésiennes existent (BayesWatch [66] et ROBUST [143]). Elles indiquent notamment que les articles devraient préciser la distribution a priori, le modèle statistique, les techniques de calcul utilisées, ainsi que les distributions a posteriori qui en découlent. Dans notre revue, trois articles spéciaient, justiaient, et rapportaient des analyses de sensibilité de la distribution a priori choisie. Les détails du modèle de survie (justication / dénition du modèle / vérication du modèle) étaient fréquemment manquants. Trois essais ne dénissaient pas le modèle de survie utilisé (un modèle paramétrique sans détails supplémentaires ; deux complètement non spéciés). Par ailleurs, deux des trois essais utilisant un modèle Bayésien semi-paramétrique ne précisaient pas si un processus stochastique était utilisé pour modéliser le risque de base. En matière de sélection du 42 2. 3. Résultats modèle, cinq des neuf essais utilisant un modèle de survie paramétrique décrivaient la manière par laquelle le modèle nal avait été sélectionné. Seuls quatre essais mentionnaient l'utilisation de l'algorithme de Markov Chain Monte Carlo pour les inférences a posteriori, et deux de ces essais spéciaient le nombre de chanes et la longueur du burn-in. Parmi les 17 essais utilisant les méthodes Bayésiennes pour l'analyse nale (analyse nale seule, N 14, ou monitoring avec analyse nale Bayésienne, N 3), 12 rapportaient une mesure de position ou l'intervalle de crédibilité pour la distribution a posteriori. 2. 3. 8 Maladies rares Parmi les articles inclus, 13 rapportaient un essai portant sur une maladie rare. Ces essais étaient majoritairement des essais de phase II (8/13) ; sept étaient des essais randomisés. Les méthodes Bayésiennes étaient utilisées pour l'analyse nale de huit essais (analyse principale, N 2 ; analyse secondaire, N 6), et pour le monitoring de cinq essais. Une analyse Bayésienne d'un critère de survie continu était décrite dans dix articles, tandis que trois articles décrivaient une analyse de survie Bayésienne à un temps donné. Parmi les dix articles rapportant une analyse Bayésienne d'un critère continu , sept décrivaient une modélisation Bayésienne de la survie au travers d'un modèle paramétrique (N 6) ou semi-paramétrique (N 1). Les trois articles restants décrivaient une approche hybride (N 2), ou ne précisaient pas le modèle utilisé (N 1). La majorité des essais utilisaient une distribution a priori non-informative (complétée ou non par des distributions a priori archétypales) pour le paramètre d'intérêt (N 8). Un seul essai utilisait des données historiques pour construire sa distribution a priori, et quatre essais ne spéciaient pas la distribution utilisée. 43 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature 2. 4 Discussion L'étape de sélection des articles nous a permis de conrmer le grand nombre de publications rapportant des développements méthodologiques, comme le note Ashby dans sa revue [144]. Contrastant avec cette littérature abondante, peu d'essais ont implémenté les méthodes Bayésiennes lorsqu'un critère censuré était considéré, et peu d'entre eux ont utilisé une approche Bayésienne pour leur analyse principale. Il est impressionnant de noter que seuls 28 articles ont nalement été retenus comme correspondant à des essais avec une analyse Bayésienne de la survie sur 488 articles pré-sélectionnés, la majeure partie des articles écartés correspondant à des travaux méthodologiques. Lors de cette revue, il a été mis en évidence qu'un certain nombre d'essais (11 des 28 essais, soit 39%) utilisaient les méthodes Bayésiennes pour le monitoring de l'essai mais pas pour l'analyse nale de l'essai. Il est possible que l'attirance envers le Bayésien pour le monitoring de l'essai vienne de sa plus grande exibilité et de son interprétation plus aisée dans le processus de prise de décision comparée à l'approche fréquentiste. Dans le contexte des pathologies rares, de nombreux articles ont exposé les bénéces potentiels des méthodes Bayésiennes pour l'interprétation des essais cliniques, en particulier en augmentant la puissance de ces essais par l'intégration de données historiques pertinentes [29, 3639]. Cette revue de la littérature n'a cependant mis en évidence que 13 essais portant sur des pathologies rares et conduisant des analyses Bayésiennes de la survie et, parmi eux, un seul essai incorporait des données historiques dans la distribution a priori de l'effet du traitement. L'utilisation encore limitée de l'approche Bayésienne (hors essais de phase I) identiés par cette revue est cohérente avec les recherches de Pibouleau & Chevret [145] qui ont évalué l'utilisation des méthodes Bayésiennes dans les essais portant sur les dispositifs médicaux et ont mis en évidence 12 études cliniques. La revue de la littérature réalisée par Chevret [146] sur les essais adaptatifs entre 1982 et 2010 montre que, malgré les recommandations et les nombreux développements méthodologiques, les designs adaptatifs Bayésiens 44 2. 4. Discussion étaient peu utilisés dans la pratique. Une revue d'essais conduits au MD Anderson Cancer Center, connu pour son intérêt particulier pour l'approche Bayésienne, a montré que les méthodes Bayésiennes tendaient à être plus utilisées dans les phases précoces mais étaient rarement utilisées pour les phases II ou III o un critère censuré est plus souvent mesuré [45]. Il serait intéressant d'étendre notre revue de la littérature à d'autres types de critères de jugement an de mettre en lumière les potentielles spécicités des essais avec un critère de jugement censuré. Cependant, dans les revues de la littérature déjà publiées portant sur l'analyse Bayésienne d'essais cliniques, à savoir les essais réalisés au MD Anderson Cancer Center [45], les essais adpatatifs [146], les essais portant sur les dispositis médicaux [145], la question du choix du critère de jugement et de l'impact de ce choix sur le type d'analyse n'est pas discutée. Dans sa revue de la littérature, Chevret a observé une multiplication des articles méthodologiques rapportant des designs adaptatifs Bayésiens à partir de 1992, avec une implémentation plus lente au cours du temps de ces méthodes dans les essais cliniques réels. Dans notre étude, seuls cinq essais Bayésiens avaient été initiés entre 1973 et 1999, 10 entre 2000 et 2004, et neuf entre 2005 et 2009 (quatre articles, publiés entre 2002 et 2010, ne mentionnaient pas leur date de début de recrutement). Même si cette estimation n'est peut être pas able compte tenu du délai possible de publication des articles, en particulier quand il s'agit de critère de survie, nous observons donc également une tendance en faveur d'une plus grande utilisation de l'approche Bayésienne dans les essais avec critère censuré. Par ailleurs, parmi les 28 articles identiés, nous n'avons pas observé de tendance claire quant à l'implémentation de méthodes plus sophistiquées au cours du temps. Cependant le petit nombre d'articles nous oblige à une certaine prudence dans l'interprétation de cette observation. De nombreuses méthodes ont été développées pour incorporer des données historiques dans la distribution a priori d'un paramètre d'intérêt [43, 78, 82, 84, 107], mais elles sont peu utilisées en pratique et, malgré leurs avantages, les auteurs semblent leur préférer les 45 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature distributions a priori non-informatives. Nous sommes conscients que cette revue comporte certaines limites. Seule la moitié des articles inclus a été trouvée via nos recherches au sein de PubMed et Web of Science. Aucun article n'a été identié dans les 23 journaux hors cancérologie explorés directement par la recherche dans le texte des articles. Nous avons essayé d'étendre nos recherches en utilisant le registre de clinicaltrials. gov mais n'avons pas trouvé d'essais supplémentaires. Cependant, malgré nos efforts pour être exhaustifs, il est probable que certains essais nous aient échappé car l'analyse Bayésienne de la survie n'était pas mentionnée explicitement comme telle dans le titre, le résumé, ou les mots-clés de l'article. Il est aussi possible que certains articles aient été omis car l'analyse de survie était référencée selon d'autres mots clés que ceux utilisés dans notre stratégie de recherche. Pour pallier cette difculté, nous avons complété notre recherche automatique par une recherche manuelle dans le corps intégral des articles. Cette recherche manuelle a été fructueuse, puisqu'elle a permis d'identier 14 articles supplémentaires aux 14 identiés par la recherche automatique. À noter que 10 des 15 articles identiés dans Journal of Clinical Oncology, ont échappé à la recherche automatique (via PubMed et Web of Science). Pour huit des 10 articles concernés, ceci s'explique par le fait que l'analyse bayésienne n'était pas l'analyse principale présentée dans le résumé de l'article. Cependant, de façon surprenante, pour deux de ces articles, l'analyse Bayésienne correspondait pourtant à l'analyse principale. Il faut reconnatre que notre recherche manuelle sur le texte intégral des journaux n'a pu être exhaustive car elle se concentrait sur une sélection de journaux dont le contenu des articles était interrogeable en ligne, avec une sur-représentation des journaux en oncologie. Ainsi, comme détaillé en Annexe B, il n'est pas possible d'interroger les journaux tels que le Lancet, et le JAMA par exemple. La décision d'explorer plus de journaux en oncologie que dans les autres spécialités a été prise car 11 des 14 articles identiés par la recherche automatique(via PubMed et Web of Science) décrivaient des essais en oncologie. Des articles dont l'accès au texte intégral n'était pas possible ont pu être omis par cette recherche manuelle tels que l'article princeps rapportant l'essai CHART, publié dans 46 2. 4. Discussion Radiotherapy and Oncology [147], dont les analyses intermédiaires ont été réalisées en utilisant une approche de monitoring Bayésien. De plus, notre recherche manuelle, journal par journal, n'a porté que sur une sélection de journaux à fort facteur d'impact pour des raisons de faisabilité. Cette limite réduit de fait la quantité d'information disponible et on ne peut exclure un biais. Concernant les critères d'exclusion, il est également possible que certains articles décrivant des essais cliniques aient pu mentionner les termes epidemiology ou case-control dans l'introduction de leur résumé et auraient donc été exclus de notre revue à tort. Cependant, nous avons vérié tous les articles satisfaisant nos critères d'exclusion et n'avons pas trouvé de tels articles. Le choix d'exclure les articles présentant une analyse Bayésienne de la survie d'un essai dans le seul but d'illustrer une méthode statistique peut être également jugée regrettable. Ce choix était justié par l'objectif de notre revue qui était d'évaluer l'implémentation de ces méthodes dans la pratique. En dépit de ces limites, nous pensons que cette revue fournit une bonne vue d'ensemble des méthodes utilisées en pratique pour suivre et analyser les essais cliniques dans un contexte Bayésien lorsqu'un critère censuré est considéré. 47 Chapitre 2. L'analyse Bayésienne de la survie dans les essais cliniques : revue de la littérature 48 Chapitre 3 Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Lorsqu'une approche classique fréquentiste est utilisée, on ignore dans l'expression des résultats toutes les données historiques extérieures à l'essai. L'approche Bayésienne peut être vue comme un complément intéressant à l'approche classique fréquentiste, car elle permet d'intégrer, dans l'analyse d'un essai clinique, des données extérieures à l'essai [66, 148151]. Il est ainsi possible de faire une synthèse chiffrée des données historiques que les cliniciens ont en tête. Différentes méthodes existent pour incorporer des données historiques dans la distribution a priori et les pondérer [43, 8284, 88, 90, 91, 152, 153] (voir Chapitre 1, Section 1. 2. 3). Cependant, ces approches sont peu implémentées en pratique comme l'a démontré notre revue de la littérature (Chapitre 2). L'intégration de données historiques est en effet complexe et ouverte à la critique. Cette complexité augmente lorsque l'on souhaite prendre en compte à la fois des données historiques individuelles sur le bras contrôle d'un nouvel essai et des données historiques agrégées, obtenues à partir d'une revue de la littérature, sur l'effet du traitement. 49 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Lors de la planication d'un essai clinique portant sur une pathologie rare, des obstacles méthodologiques s'ajoutent car il y aura peu de données préexistantes permettant de guider les investigateurs, d'une part sur le poids à assigner aux données historiques, et d'autre part sur le modèle de survie le plus approprié pour modéliser le risque de base. L'impact de l'intégration de données individuelles historiques sur le bras contrôle sur l'estimation de l'effet du traitement reste encore à évaluer. Motivé par l'essai Sarcome-13, un essai clinique contrôlé randomisé alors en cours de développement et évaluant un traitement pour les patients atteints d'ostéosarcome à haut risque de rechute, nous proposons un design Bayésien basé sur une approche utilisant un power prior, développé par Ibrahim et al. [43], et un mixture prior, tel que présenté par Mutsvari et al. [91], pour incorporer des informations dérivées de données historiques individuelles et agrégées. Les caractéristiques opératoires de l'analyse Bayésienne de la survie basées sur ces distributions a priori ont été évaluées par une étude de simulations pour différents scénarios représentant différents degrés de commensurabilité entre les données historiques et actuelles. 3. 1 Essai Sarcome-13 L'ostéosarcome est une tumeur maligne des os qui représente moins de 10% de tous les cancers de l'adolescent et du jeune adult. On compte entre 0. 2 et 3 cas d'ostéosarcome par million et par an en Europe. Les patients présentant des métastases ou ayant une mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie néoadjuvante ont, aujourd'hui encore, un pronostic sombre. 50 3. 1. Essai Sarcome-13 3. 1. 1 Évaluations pré-existantes du mifamurtide dans l'ostéosarcome L'intérêt pour le mifamurtide dans le traitement de l'ostéosarcome provient des résultats remarquables obtenus chez le chien, pour lequel l'ostéosarcome spontané est commun et très similaire à l'ostéosarcome chez l'humain. Des études randomisées chez des chiens traités par mifamurtide seul ou en combinaison avec une chimiothérapie ont montré une amélioration signicative de la survie chez les chiens traités par mifamurtide [154, 155]. L'essai de phase III INT-0133 évaluait, à l'aide d'un plan factoriel, le bénéce associé à l'addition de mifamurtide d'une part et d'ifosfamide d'autre part à la chimiothérapie standard pour le traitement des ostéosarcomes chez les patients âgés de moins de 31 ans. Bien que l'essai ait porté sur l'ensemble de la population, l'analyse a été publiée séparémment en deux strates distinctes : les ostéosarcomes localisés [156, 157], et les ostéosarcomes métastatiques [158]. L'effet du mifamurtide sur la survie globale, ainsi que sur la survie sans événement (EFS), était homogène entre les deux strates, même si le bénéce du mifamurtide pour la survie globale était signicatif chez les ostéosarcomes localisés, mais non-signicatif chez les ostéosarcomes métastatiques. De plus, une possible interaction entre l'addition d'ifosfamide et de mifamurtide, rapportée par Meyers et al. dans leur première publication [156] mais non-signicative dans l'analyse suivante, a compliqué l'interprétation des résultats qui ont suivi [157, 158]. À partir de ces résultats, l'EMA a autorisé la mise sur le marché du mifamurtide le 6 mars 2009. Cependant, cette autorisation européenne ne concerne pas les patients atteints d'une maladie métastatique. Aucun consensus clair n'a été établi suite à l'essai INT-0133 parmi les experts du domaine [159]. De plus, aucune autorisation n'a été délivrée aux États-Unis, et le traitement n'est pas remboursé en France. La commission de transparence française a demandé de plus amples investigations avant que le mifamurtide ne soit approuvé et remboursé pour une utilisation standard en première ligne du traitement des patients atteints d'ostéosarcome. 51 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique 3. 1. 2 Mise en place de l'essai Sarcome-13 Dans ce contexte, un nouvel essai contrôlé randomisé (essai Sarcome-13) sera conduit en France an d'évaluer le mifamurtide chez les patients atteints d'un ostéosarcome à haut risque de rechute (métastatique ou ayant une mauvaise réponse histologique à la chiomiothérapie néoadjuvante). L'objectif de cet essai est d'évaluer le bénéce en termes d'EFS du mifamurtide en combinaison avec la chimiothérapie post-opératoire comparé à la chimiothérapie seule chez les patients de moins de 31 ans. Si l'interaction possible détectée par l'essai INT-0133 [156] entre l'ifosfamide et le mifamurtide existe, elle ne devrait pas nuire à l'essai Sarcome-13 puisque l'ifosfamide fait partie de la chimiothérapie standard délivrée à tous les patients de l'essai. L'essai a été planié comme un essai de Phase II randomisé en deux groupes parallèles 1 : 1, en post opératoire entre chimiothérapie seule et chimiothérapie mifamurtide. Étant face à une pathologie rare, nous avons relâché l'erreur alpha du test unilatéral du log-rank à 10% pour l'approche fréquentiste [32, 151], et une cible de recrutement pragmatique a été xée à 105 patients sur 3 ans (avec 2 ans de suivi pour le dernier patient inclus). Si l'objectif de recrutement est atteint, la puissance sera de 80% si le HR est de 0. 55 (basé sur 43 événements), ce qui représente un effet du traitement très optimiste. La puissance chute pour un effet moindre du traitement tel que l'effet observé dans l'essai INT-0133 (effet poolé, cf. Section 3. 1. 4) : pour un HR de 0. 786 (48 événements), qui reste un effet cliniquement pertinent, la puissance est de 33%. Pour un HR moitié moins important que celui observé dans l'essai INT-0133 (HR 0. 886 ; 50 événements) la puissance chute à 20%. L'analyse principale de l'essai sera fréquentiste, basée sur un modèle de Cox à risques proportionnels. 52 3. 1. Essai Sarcome-13 À l'aide d'une analyse Bayésienne, nous cherchons à enrichir les données de l'essai avec des informations historiques pertinentes an d'augmenter sa puissance pour être en mesure de conclure positivement en cas d'effet bénéque modéré, plus plausible. Lors de cette analyse Bayésienne, le mifamurtide associé à la chimiothérapie post-opératoire sera jugé supérieur à la chimiothérapie post-opératoire seule si la probabilité a posteriori d'un HR inférieur à 1 est supérieure à 0. 9 (P(HR < 1) > 0. 9), ce qui est équivalent à la règle fréquentiste dénie dans le protocole de l'essai. 3. 1. 3 Données historiques individuelles La première source de données historiques disponible est représentée par les données individuelles de l'essai OS2006 (NCT00470223) traitant des patients atteints d'un ostéosarcome [160]. En effet, l'essai Sarcome-13 sera réalisé dans les mêmes centres participants, incluant des patients enfants, adolescents ou adultes, et la chimiothérapie qui sera administrée à tous les patients de l'essai Sarcome-13 est la même que la chimiothérapie utilisée dans l'essai OS2006. L'essai OS2006 évaluait l'apport de l'acide zolédronique en association à la chimiothérapie de référence. Au total, 318 patients ont été inclus. Au terme de l'essai, il a été conclu à l'absence de bénéce associé à l'acide zolédronique. Nous avons sélectionné, parmi les patients de l'essai randomisé OS2006, tous ceux qui remplissaient les critères d'éligibilité planiés de l'essai Sarcome-13 : patients de moins de 31 ans au diagnostic, atteints d'un ostéosarcome métastatique ou qui avaient une mauvaise réponse à la chimiothérapie néoadjuvante, qui n'avaient pas eu d'événement lors de la chimiothérapie pré-opératoire, et qui avaient subi une chirurgie de la tumeur primaire. Au total, 165 patients ont été identiés. Ce sous-groupe de 165 patients (et 73 événements) de l'essai OS2006 sera ensuite référencé en tant que SARC-OS. Dans le but de correspondre à la durée de l'essai Sarcome-13, nous avons tronqué les données à 5 ans. La courbe de Kaplan-Meier correspondant à ces patients est présentée en Figure 3. 1. 53 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique FIGURE 3. 1 Survie sans événement dans le sous-groupe de patients de l'essai historique OS2006 (Données SARC-OS) Estimation de la courbe de Kaplan-Meier et estimations paramétriques (modèle de Weibull, modèle exponentiel par morceaux à 3 paramètres et modèle exible de Royston & Parmar) de la survie sans événements pour le sous-groupe de patients de l'essai OS2006 satisfaisant les critères d'éligibilité de l'essai Sarcome-13 (N 165, 73 événements). Dans la perspective d'intégrer ces données historiques à l'analyse Bayésienne du futur essai, nous avons fait le choix d'une modélisation paramétrique de la fonction de survie. Nous avons donc cherché le modèle de survie paramétrique qui ajustait au mieux aux données. En limitant notre attention sur les modèles compatibles avec l'hypothèse des risques proportionnels, nous avons comparé l'ajustement d'un modèle de Weibull à celui d'un modèle exponentiel par morceaux à trois paramètres (cité modèle exponentiel par morceaux dans le suite du manuscrit) avec différents temps de coupure. Le modèle exible de Royston & Parmar [161] avec trois degrés de liberté a aussi été modélisé et pris en tant que modèle de référence. Nous avons fait le choix de ne pas retenir ce modèle pour l'analyse Bayésienne de l'essai futur pour des raisons de simplicité et en raison de la petite 54 3. 1. Essai Sarcome-13 taille des échantillons de SARC-OS et de l'essai futur. En se basant sur le critère d'Akaike [162] (AIC), nous avons sélectionné le modèle exponentiel par morceaux avec des partitions xées à [0, 1[, [1, 2[ et [2, [ années avec un AIC 371. 8. Ce modèle est le plus proche du modèle de référence (AIC 368. 1). 3. 1. 4 Données historiques agrégées Comme mentionné précédemment, la seconde source de données historiques disponible comprend les deux estimations de l'effet relatif du traitement, quantiés par un rapport des risques ou hazard ratio (HR) en anglais, sur l'EFS du mifamurtide associé à la chimiothérapie post-opératoire comparé à la chimiothérapie post-opératoire seule, rapportés par l'essai INT-0133 au sein de deux publications séparées (une pour les ostéosarcomes localisés [157] et une pour les ostéosarcomes métastatiques [158]). Nous n'avons pas eu accès aux données individuelles de ces publications et avons donc travaillé à partir des résultats publiés, ce que nous appellerons ensuite données agrégées . Étant donné les HRs publiés et leur intervalle de conance à 95% pour la survie sans événement obtenus à partir d'un modèle de Cox à risques proportionnels chez les patients atteints d'un ostéosarcome localisé (HR 0. 80 ; IC95%[0. 62-1. 00] ; N 662) [157], et chez les patients atteints d'un ostéosarcome métastatique (HR 0. 72 ; IC95%[0. 42-1. 20] ; N 91) [158], nous avons conclu à l'absence d'hétérogénéité signicative de l'effet du traitement entre les deux strates (Q de Cochrane, p 0. 72 ; Index de Higgins, I2 0). 55 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Par conséquent, une méta-analyse à effet xe avec une pondération par l'inverse de la variance a été utilisée pour obtenir une estimation globale de l'effet du traitement (HR 0. 786 ; IC95%[0. 63-0. 98]). L'estimation correspondante du logarithme du HR ( H ), qui est le paramètre que nous considérerons par la suite, et sa variance (s2), sont 0. 241 et 0. 012 respectivement. Cette variance est approximativement équivalente à ce qu'elle serait si l'estimation était basée sur 329 événements (selon la formule de Schoenfeld [163] s2 4/d o d est le nombre d'événements). 3. 2 Construction des distributions a priori Les distributions a priori portent à la fois sur les paramètres du modèle de survie utilisé et sur l'effet du traitement. Dans le cadre de l'essai Sarcome-13, un power prior a été choisi pour intégrer les données individuelles issues de SARC-OS, contribuant à la modélisation des données de survie du bras contrôle, et un mixture prior pour intégrer les données agrégées issues de l'essai randomisé INT-0133 contribuant à l'estimation de l'effet du traitement. 3. 2. 1 Power prior : Données individuelles sur le bras contrôle Le power prior a été développé par Ibrahim et al. [43] et consiste à élever la vraisemblance des données historiques à la puissance 0, représentant le degré de commensurabilité entre les données historiques et les données du nouvel essai ; 0 contrôle donc l'impact des données historiques sur la distribution a posteriori. Deux versions de cette distribution a priori existent selon que le paramètre 0 est considéré comme xe ou aléatoire. Lorsqu'il est considéré comme xe, 0 peut être déterminé par des experts qui statueront sur la commensurabilité entre les données historiques et les données du nouvel essai, ou encore par une étude de simulations. Nous avons choisi d'utiliser cette version car elle est plus facile à communiquer aux 56 3. 2. Construction des distributions a priori cliniciens et ne réagit pas aux différences observées entre les données historiques et actuelles, sachant que distinguer une vraie hétérogénéité entre l'essai historique et l'essai actuel d'une hétérogénéité aléatoire s'avère difcile voire impossible dans le contexte des pathologies rares. Soit le vecteur de paramètres du modèle de survie choisi pour représenter l'EFS du bras contrôle, et 0() représentant la distribution a priori initiale, c'est-à-dire la distribution a priori de avant que les données individuelles historiques contrôles DH C ne soient observées (o 0() peut par exemple, être le produit de distributions a priori non-informatives indépendantes pour chaque élément de ). Dans notre cas, DH C représente les données individuelles des patients SARC-OS (voir la Section 3. 3. 1). Nous dénissons donc la distribution du power prior de comme : (|D H C , 0) L(|D H C )0 0() (3. 1) o 0 est une constante xée telle que 0 0 1. Lorsque 0 0, (|D H intégrées dans la distribution a priori. C , 0) 0(), ce qui signie que les données historiques ne sont pas Lorsque 0 1, un poids égal est donné à la vraisemblance des données historiques L(|D H a posteriori qui est dénie par : C ) et à la vraisemblance des données du nouvel essai L(|D N C ) dans la distribution (|D N C , 0) L(|D N C ) (|D H C , D H C , 0) (3. 2) o DN C représente les données individuelles des patients du nouvel essai. La dimension de dépendra de la spécication du modèle de survie : pour un modèle de Weibull, W (0, ) comprenant l'intercept (0) et le scale () ; et pour un modèle exponentiel par morceaux, P (1, 2, 3) o j représente la fonction de risque instantané du modèle exponentiel pour le jème intervalle de temps. 57 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique La fonction de vraisemblance des données historiques pour n patients dans le contexte d'un modèle de Weibull est dénie comme : L(0, |D) n i 1 exp{0} 1 1 i t 1 i exp{0}t 1 i exp (3. 3) o t (t1, t2, . . . , tn) représentent les temps de survie, et o i 1 si ti correspond à la survenue d'un événement, et 0 si ti correspond à une donnée censurée. An de construire un modèle exponentiel par morceaux, il est nécessaire de construire un découpage ni du temps, 0 < s1 < s2 < . < sJ , avec sJ > ti pour tout i 1, 2, . , n. Le temps est donc divisé en J intervalles (0, s1], (s1, s2], . , (s(J1), sJ ]. On suppose que le risque de base est constant dans le j ème intervalle, pour t I j (s(j1), s j ]. La fonction de vraisemblance des données historiques pour n patients dans le contexte d'un modèle exponentiel par morceaux est dénie comme : L(|D) n J i 1 j 1 (j )i j i exp i j j (ti s j1) j1 g (sg sg1) (3. 4) g 1 o j avec j 1, . , J est le risque de base pour chaque intervalle, et i 1 si le i ème sujet est en échec ou est censuré dans lej ème intervalle, et 0 sinon. 3. 2. 2 Mixture prior : Données agrégées sur l'effet du traitement Le mixture prior est un mélange pondéré d'une composante informative et d'une composante vague. Cette approche a été présentée dans différents contextes notamment pour incorporer des données historiques dans un nouvel essai [90, 91]. La composante informative peut notamment être une distribution a priori prédictive dérivée d'une méta-analyse d'essais historiques [90]. 58 3. 2. Construction des distributions a priori Un mixture prior à deux composantes, tel que présenté par Mutsvari et al. [91], nous permet de construire la distribution a priori de l'effet du traitement (), déni comme le logarithme du HR. Il s'exprime par : (|D H ET , ) H (|D H ET ) (1 ) v () (3. 5) o H (|D H le paramètre . ET ) est la composante informative résumant l'information historique (DH ET ) sur Nous supposons que la distribution a priori du logarithme du HR est normale [47] : H (|D H publiées de l'essai INT-0133, voir Section 3. 1. 4). H ) avec mH log(0. 786) et s2 ET ) N (mH , s2 H 0. 012 (estimées à partir des données Une analyse de sensibilité a été réalisée en considérant des variances plus élevées, pour représenter des situations dans lesquelles la quantité d'information historique (nombre d'événements) est plus importante, comparable, ou plus faible que l'information attendue s2, 5s2, et15s2 (nombre d'événements dans le nouvel essai. Nous avons déni ces valeurs comme étant s2 H équivalentes à 329, 66, et 22 événements, respectivement attendus calculé selon la formule de Schoenfeld [163]). Les principaux résultats présentés correspondent à s2 H s2, équivalent à 329 événements. v () est la composante vague qui assure une certaine robustesse face à un conit entre les données actuelles et la distribution a priori en rendant les queues de distribution plus lourdes . Enn, [0, 1] reète la plausibilité a priori de la commensurabilité entre l'estimation de l'effet du traitement historique et l'effet du traitement du nouvel essai : 0 indique une distribution a priori vague et 1 indique une distribution a priori informative basée sur les données historiques seulement. La Figure 3. 2 illustre la manière dont la distribution du mixture prior basée sur les données historiques INT-0133 change avec le paramètre . 59 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique FIGURE 3. 2 Distribution du mixture prior de l'effet du traitement pour différentes valeurs de Distribution du mixture prior o la composante informative est H (|D H v () N (0, 10) ET ) N (log (0. 786), 0. 012) et la composante vague est 3. 2. 3 Distribution a priori jointe En supposant que les distributions a priori des paramètres du bras contrôle () et de l'effet du traitement () sont indépendants, la distribution a priori jointe s'écrit comme le produit des distributions, c'est à dire : (, |D H C , D H ET , 0, ) L(|D H C )0 0() [ H (|D H ET ) (1 ) v ()] (3. 6) 60 3. 3. Étude de simulations 3. 3 Étude de simulations L'objectif principal de l'étude de simulations est d'évaluer l'apport de l'approche Bayésienne combinant ou non des données historiques sur le bras contrôle et des données agrégées pour l'effet du traitement. Cette étude permet de mesurer les caractéristiques opératoires de l'analyse Bayésienne de la survie selon les poids (0, ) alloués aux données historiques et ainsi de calibrer ces valeurs pour le nouvel essai. Il est ainsi possible de déterminer les valeurs pour 0 et offrant le meilleur compromis entre augmentation de la puissance et de la précision, et augmentation du biais et de l'erreur de type I, selon différents scénarios représentant différents niveaux de commensurabilité entre les données historiques et les données du nouvel essai. 3. 3. 1 Dénition des données individuelles historiques contrôles Bien que les données historiques observées de l'essai OS2006 soient disponibles (données SARC-OS), nous avons décidé de travailler avec un jeu de données historiques simulé an d'avoir un contrôle total à la fois sur le modèle de survie sous-jacent, mais également sur les paramètres de ce modèle. Cette première étude de simulations, incorporant des données historiques hypothétiques, a été complétée par une deuxième étude utilisant les données observées SARC-OS (cf. Figure 3. 1) qui est détaillée Section 3. 4. 5. Nous avons donc généré deux jeux de données historiques hypothétiques imitant les données de survie des patients SARC-OS mais provenant de deux distributions de survie différentes. Cela nous a permis d'évaluer les caractéristiques opératoires de la conception de l'essai Sarcome-13 dans : la situation idéale, o les données du bras contrôle du nouvel essai sont parfaitement commensurables avec les données historiques, en termes de forme de la distribution de survie. 61 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique la situation o il y a des conits de degré divers entre la distribution des données historiques, et celle des données contrôles du nouvel essai. Ces deux jeux de données hypothétiques ont donc été générés de façon à être proches des données SARC-OS, tout en provenant d'un modèle de Weilbull pour l'un, et d'un modèle exponentiel par morceaux pour l'autre. En raison des variations aléatoires des simulations, en particulier dans le contexte d'échantillons de petite taille, nous avons suivi le processus suivant pour identier ces deux jeux de données hypothétiques. Dans un premier temps, pour chaque type de modèle, nous avons simulé 10 000 jeux de données en utilisant l'estimation du maximum de vraisemblance, obtenue en ajustant les données observés SARC-OS (en conservant la même taille d'échantillon, N 165, voir Figure 3. 1), an de xer les valeurs des paramètres du modèle de simulation. Nous avons ensuite sélectionné de manière empirique une réplication ayant une fonction de survie estimée proche du modèle sous-jacent (similarité graphique), et des paramètres estimés proches de ceux des données historiques observées (voir Tableau 3. 1). Paramètres Données SARC-OS Jeux de données hypothétiquesa Intercept (0) Scale () Risques instantanés 1 2 3 1. 683 1. 100 0. 224 0. 317 0. 082 Weibull 1. 682 1. 098 - - - - Exponentiel par morceaux - - 0. 223 0. 315 0. 082 TABLEAU 3. 1 Paramètres des modèles de Weibull et exponentiel par morceaux selon le jeu de données historiques utilisé a Jeux de données hypothétiques simulés selon un modèle de Weibull ou un modèle exponentiel par morceaux à partir des données SARC-OS 62 3. 3. Étude de simulations Les deux jeux de données hypothétiques retenus sont illustrés dans la Figure 3. 3. Nous ferons référence par la suite à ces jeux de données en tant que HCW (données historiques contrôles générées à partir d'un modèle de Weibull) et HCP (données historiques contrôles générées à partir d'un modèle exponentiel par morceaux). FIGURE 3. 3 Données historiques individuelles sur le bras contrôle considérées dans l'étude de simulations Estimation de Kaplan-Meier des patients SARC-OS, correspondant au sous-groupe de patients de l'essai OS2006 satisfaisant les critères d'éligibilité de l'essai Sarcome-13 (courbe noire pleine), et estimation de Kaplan-Meier des deux jeux de données historiques hypothétiques retenus : l'un simulé à partir d'une distribution de Weibull (courbe marron en tirets) et l'autre simulé à partir d'une distribution exponentielle par morceaux (courbe bleue en tirets-pointillés). 63 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique 3. 3. 2 Génération des données du nouvel essai Les données du nouvel essai ont été générées an de simuler des essais randomisés en deux groupes parallèles équilibrés, incluant 105 patients sur 3 ans avec 2 ans de suivi supplémentaire, avec des temps de survie individuels échantillonnés à partir d'une distribution de Weibull, ou d'une distribution exponentielle par morceaux. Nous avons considéré différents niveaux de commensurabilité entre les données historiques contrôles et les données du nouvel essai, en termes de risque de base du groupe contrôle (pronostic plus ou moins péjoratif, représenté par les paramètres du modèle de survie du groupe contrôle), de taille d'effet du traitement évalué, et de forme du modèle de survie sous-jacent (Weibull versus exponentiel par morceaux). Dans un premier temps (scénarios S1 à S24), nous avons supposé qu'il n'y avait pas de conit de forme entre la distribution des données historiques du bras contrôle et celle des données du nouvel essai. Dans les scénarios S1 à S12 (respectivement, S13-S24), les données historiques HCW (respectivement, HCP) ont été utilisées, et les données du bras contrôle du nouvel essai ont été simulées à partir d'une distribution de Weibull (respectivement, exponentielle par morceaux). Trois cas ont été évalués : Scénarios S1 à S4 (respectivement, S13-S16) : nous avons xé les paramètres du modèle de simulations, W (respectivement, P ), comme étant égaux aux estimations obtenues en ajustant un modèle de Weibull (respectivement, exponentiel par morceaux) aux données SARC-OS (courbes vertes des Figures 3. 4A et 3. 4B). Scénarios S5 à S8 (respectivement, S17-S20) : les paramètres du modèle de simulations ont été xés aux bornes inférieures (respectivement, supérieures) de l'intervalle de conance à 95% pour W (respectivement, P ) obtenues en ajustant les données SARC-OS (courbes rouges des Figures 3. 4A et 3. 4B) ; cette approche crée un conit négatif , o le pronostic des patients contrôles dans le nouvel essai est 64 3. 3. Étude de simulations moins bon que celui des patients contrôles historiques. Scénarios S9 à S12 (respectivement, S21-S24) : les paramètres du modèle de simulations ont été xés aux bornes supérieures (respectivement, inférieures) de l'intervalle de conance à 95% pour W (respectivement, P ) (courbes bleues des Figures 3. 4A et 3. 4B), créant un conit positif , o le pronostic des patients contrôles dans le nouvel essai est meilleur que celui des patients contrôles historiques. Les scénarios S25 à S32 représentent les cas o il existe un conit entre les données historiques contrôles et les données du nouvel essai en matière de distribution de survie. Les scénarios S25 à S28 (respectivement, S29-S32) utilisent les données historiques contrôles générées à partir d'une distribution de Weibull (respectivement, exponentielle par morceaux), tandis que les nouvelles données sont générées à partir d'une distribution exponentielle par morceaux (respectivement, Weibull) (Figures 3. 4C et 3. 4D). Pour ces derniers scénarios les paramètres des fonctions de survie considérés correspondent aux paramètres issus de SARC-OS. 65 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique FIGURE 3. 4 Distribution de la survie sans événement des données historiques et des données du bras contrôle du nouvel essai selon leur commensurabilité Sur chaque gure, la courbe noire représente les données contrôles historiques hypothétiques (estimations de Kaplan-Meier) simulées à partir d'une distribution de Weibull (HCW, Figures de gauche, A et C) et exponentielle par morceaux (HCP, Figures de droite, B et D). Les Figures A et B représentent la situation o il n'y a pas de conit en termes de distribution de survie mais une possible non-commensurabilité en termes de paramètres (courbes vertes, rouges et bleues représentant des données commensurables, un conit négatif, et un conit positif, respectivement). Les Figures C et D représentent une non-commensurabilité en termes de distribution de survie (courbe verte). 66 3. 3. Étude de simulations Concernant l'effet du traitement du nouvel essai (), quatre cas représentant différents degrés de commensurabilité avec les données historiques agrégées (DH ET ) ont été considérés : Pas d'effet traitement : ln(1) Scénarios effet nul : S1, S5, S9, S13, S17, S21, S25, et S29 Effet du traitement inférieur à l'effet du traitement historique dérivé de l'estimation globale de l'essai INT-0133 : 0. 5 H 0. 5 ln(0. 786) ln(0. 886) Scénarios effet décevant : S2, S6, S10, S14, S18, S22, S26, et S30 Effet du traitement égal à celui estimé par les données historiques : H ln(0. 786) Scénarios effet historique : S3, S7, S11, S15, S19, S23, S27, et S31 Effet du traitement égal à l'effet cible du calcul de puissance de l'essai Sarcome-13, effet résolument optimiste, qui est supérieur à l'effet du traitement historique : ln(0. 55) Scénarios effet espéré : S4, S8, S12, S16, S20, S24, S28, et S32 Nous avons donc considéré huit congurations représentant différents types de conits entre la distribution de survie de l'essai futur et des données contrôles historiques. De plus, nous avons évalué quatre situations pour l'effet du traitement dans le nouvel essai, plus ou moins différent de l'effet des données historiques. Au total, nous avons donc établi 32 scénarios de simulations reétant différents degrés de commensurabilité entre les informations historiques, et les données du nouvel essai (Tableau 3. 2, voir Appendix E pour la représentation graphique des différents scénarios). Pour chaque scénario, 5 000 essais ont été simulés avec un échantillon xe de 105 patients, comme cela a été planié dans l'essai Sarcome-13, avec une randomisation équilibrée (1 : 1) entre les bras de l'essai, et un taux de censure uniforme de 5%. 67 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Scénarios Distribution contrôle Génération des nouvelles données historiquea Distribution de survieb Paramètres Bras contrôle Effet traitementc S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 S11 S12 S13 S14 S15 S16 S17 S18 S19 S20 S21 S22 S23 S24 S25 S26 S27 S28 S29 S30 S31 S32 Weibull (HCW) Weibull Exponentielle par morceaux (HCP) Exponentielle par morceaux Contrôles commensurables Conit négatif Conit positif Contrôles commensurables Conit négatif Conit positif Weibull (HCW) Exponentielle par morceaux Contrôles commensurables Exponentielle par morceaux (HCP) Weibull Contrôles commensurables Nul Décevant Historique Espéré Nul Décevant Historique Espéré Nul Décevant Historique Espéré Nul Décevant Historique Espéré Nul Décevant Historique Espéré Nul Décevant Historique Espéré Nul Décevant Historique Espéré Nul Décevant Historique Espéré TABLEAU 3. 2 Résumé des 32 scénarios considérés pour l'étude de simulations a Distribution de survie utilisée pour générer les données historiques contrôles b Distribution de survie utilisée pour générer les données du nouvel essai c Les effets nul, décevant, historique et espéré correspondent à un hazard ratio de 1, 0. 886, 0. 786, et 0. 55 dans le nouvel essai, respectivement HCW : Données historiques contrôles générées à partir d'un modèle de Weibull HCP : Données historiques contrôles générées à partir d'un modèle exponentiel par morceaux 68 3. 3. Étude de simulations 3. 3. 3 Stratégie d'analyse des données simulées Les données générées selon les scénarios S1-S12 et S13-S24, pour lesquelles il n'y avait pas de conit en termes de forme de distribution de survie, ont été analysées en ajustant un modèle Bayésien de Weibull ou exponentiel par morceaux, respectivement. Concernant les scénarios S25-S32, dans lesquels les données historiques contrôles et les données du nouvel essai sont tirées de distributions différentes, nous avons évalué l'impact du modèle d'analyse en comparant les résultats obtenus lorsque les données étaient analysées au travers d'un modèle cohérent, d'une part avec la distribution sous-jacente des données historiques contrôles, et d'autre part avec la distribution utilisée pour générer les données du nouvel essai. Lors de l'analyse de l'essai, nous avons déni les distributions a priori, pour chaque modèle considéré, comme suit : Modèle de Weibull : 0 N (0, 10 000) IGamma(0. 0001, 0. 0001) Modèle exponentiel par morceaux : 1, 2, et 3 (échelle logarithmique) N (0, 10 000) Pour évaluer l'impact de l'incorporation des données historiques nous avons réalisé les analyses sous différentes congurations concernant les poids du power prior et du mixture prior, 0 et : 0 {0, 0. 3, 0. 6, 1} {0, 0. 1, 0. 2, 0. 4, 0. 6, 0. 8, 1} Un pas plus étroit, en particulier sur les petites valeurs, a été choisi pour le paramètre pour évaluer plus nement l'impact de la prise en compte des données historiques portant sur l'effet du traitement. 69 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique An de dénir la variance de la composante vague du mixture prior, nous avons réalisé une première étude de simulations. Plusieurs variances ont été envisagées : 1 000, 100 et 10. Nos simulations ont cependant mis en évidence qu'une variance trop importante ne permettait pas de pondérer correctement les données (voir Figure 3. 5). En effet, dans ce cas, la distribution a priori aura des queues de distribution très lourdes, plaçant la masse de la distribution sur des valeurs de l'effet du traitement très grandes et improbables. C'est la raison pour laquelle nous avons choisi pour nos simulations que : v () N (0, 10). FIGURE 3. 5 Effet de la variance de la composante vague du mixture prior sur la pondération des données historiques sur l'effet du traitement dans le scénario S3 Effet de la variance de la composante vague du mixture prior sur la pondération des données historiques sur l'effet du traitement (exemple de la puissance dans le scénario S3) selon que celle-ci est égale à 10 ou 10 000. 70 3. 3. Étude de simulations Les lois a posteriori des paramètres d'intérêt ont été estimées en utilisant un processus de type Markov Chain Monte Carlo. Nous avons réalisé une chane, en utilisant l'algorithme de Metropolis-Hastings [52] pour 20 000 itérations avec un burn-in de 5 000 itérations, laissant 15 000 itérations pour les inférences a posteriori. La convergence de la distribution a été évaluée par le test diagnostique de Geweke [53]. Au terme de chaque essai analysé selon cette approche, la distribution a posteriori a été résumée par la moyenne et l'écart-type du Log-HR estimé. Nous avons évalué les caractéristiques opératoires fréquentistes du design Bayésien proposé en supposant que la règle suivante sera utilisée pour prendre la décision nale : L'utilisation conjointe du mifamurtide et de la chimiothérapie post-opératoire sera jugée supérieure à la chimiothérapie post-opératoire seule, si la probabilité a posteriori d'un HR inférieur à 1 est supérieure ou égale à 0. 9 (P(HR < 1) 0. 9). 3. 3. 4 Critères d'évaluation de l'impact des données historiques sur l'effet du traitement estimé Pour chaque scénario, nous avons estimé le biais de l'estimation de l'effet du traitement a posteriori comme étant la différence entre la moyenne des 5 000 estimations de a posteriori (moyenne de la loi a posteriori) et le véritable effet du traitement déni dans le scénario. L'écart-type empirique (SD) a été calculé comme une mesure de la dispersion et de la précision de l'estimation de (effet traitement), et la racine carrée de l'erreur quadratique moyenne (RMSE) comme mesure d'exactitude globale (compromis entre le biais et la précision de l'estimation). Ils sont dénis comme : 1 N 1 SD N i 1( i )2 71 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique RMSE E ( )2 En comptant le nombre de conclusions positives parmi les essais simulés, nous avons pu calculer l'erreur fréquentiste de type I de formulation unilatérale (dans les scénarios à effet nul, o HR 1), et la puissance fréquentiste d'une décision Bayésienne (dans tous les autres scénarios, dans lesquels le nouveau traitement est supérieur au contrôle : HR < 1). Toutes les simulations et les analyses Bayésiennes ont été réalisées en utilisant un programme écrit sous R 3. 3. 1 [164], en appelant les packages LearnBayes [165], et MCMCpack [166]. 3. 4 Résultats Dans un premier temps, les résultats des simulations utilisant les jeux de données historiques hypothétiques pour le bras contrôle sont présentés. Dans un deuxième temps, les simulations basées sur les données historiques contrôles réelles (données SARC-OS) sont présentées. 3. 4. 1 Impact de l'inclusion de données historiques agrégées portant sur l'effet du traitement seulement L'impact de l'inclusion de données historiques agrégées sur l'effet du traitement uniquement (excluant les données historiques sur le bras contrôle) peut être évalué en observant les résultats des simulations lorsque 0 0. Les Figures 3. 6 à 3. 8 résument les principaux résultats des simulations pour les scénarios S1 à S12 quant aux erreurs de type I et II, au biais, et à la RMSE de l'estimation de l'effet du traitement a posteriori. Dans ces scénarios, les données historiques contrôles ont été générées à partir d'une distribution de Weibull. Les conits entre le les données historiques et les données du 72 3. 4. Résultats nouvel essai proviennent soit de différences entre les paramètres correspondants des distributions de Weibull, soit de différences entre l'effet réel du traitement du nouvel essai et l'effet du traitement historique. Les résultats détaillés des scénarios S1 à S12 sont disponibles dans les Tableaux F1 à F3 de l'Annexe F. Des résultats similaires ont été observés lorsque les données étaient générées à partir d'une distribution exponentielle par morceaux (scénarios S13 à S24). Ces résultats sont disponibles dans les Tableaux F4 à F6 de l'Annexe F. L'effet de l'augmentation de est illustré par la courbe noire sur les Figures 3. 6 à 3. 8, o 0 0. Dans les scénarios S1-S4, S5-S8 et S9-S12, les données du bras contrôle du nouvel essai ont été générées à partir de modèles de Weibull ayant différents risques de base. Ces différences n'ont pas d'impact majeur. De ce fait, des résultats similaires sont observés parmi les scénarios Effet nul (S1, S5, et S9). La même observation s'applique aux scénarios représentant un Effet décevant (S2, S6, et S10), et un Effet espéré (S4, S8, et S12). Incorporer des données historiques sur l'effet du traitement conduit à des gains de puissance importants, d'une part lorsque l'effet du traitement dans le nouvel essai est inférieur à l'estimation historique (la puissance augmente de 20. 8% pour 0 à 98. 9% pour 1 dans le scénario S2), et d'autre part lorsqu'il est plus important que l'estimation historique (la puissance augmente de 79. 4% pour 0 à 100% pour 1 dans le scénario S4). Dans la plupart des scénarios, les gains de puissance les plus importants sont obtenus en augmentant de 0 à 0. 2 ou 0. 4 ; augmenter au-delà entrane un gain moins important. Les augmentations de puissance observées à travers les différents scénarios doivent être contre-balancées avec le risque d'augmenter l'erreur de type I si, en réalité, le nouveau traitement n'est pas meilleur que le traitement standard dans le nouvel essai : dans le scénario Effet nul S1, l'erreur de type I augmente rapidement avec , pour atteindre 96. 9% pour 1. 73 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Dans le scénario o le nouvel effet du traitement est égal à l'estimation historique (scénario S3), l'incorporation de données historiques sur l'effet du traitement n'entrane pas de biais. Si l'effet du traitement dans le nouvel essai est moins bon que celui estimé dans les données historiques (scénarios S1-S2), le nouvel effet est alors surestimé (biais négatif sur Log (HR) et la magnitude du biais augmente avec . À l'inverse, si l'effet du traitement dans le nouvel essai est supérieur à celui estimé dans les données historiques (scénario S4), l'incorporation de données historiques entrane une sous-estimation (biais positif sur ) du nouvel effet du traitement. Lorsque 0, l'écart-type empirique moyen de l'estimation a posteriori de l'effet du traitement est légèrement différent selon les scénarios en raison des différents nombres d'événements attendus dans le nouvel essai (moins d'événements attendus lorsqu'il y a un effet du traitement plus important, ou lorsque le risque de base de d'événements est plus petit). Malgré cela, dans tous les scénarios, la dispersion moyenne de l'estimation a posteriori diminue avec . En revanche, la manière dont la RMSE change avec dépend du scénario. Par exemple, dans les scénarios S2 et S3 (effet décevant et historique), la RMSE diminue rapidement lorsque augmente : la variation relative de la RMSE est de -59% dans le scénario S2 (due au compromis entre augmentation du biais et diminution de la dispersion de l'estimation) et de -86% dans le scénario S3 lorsque augmente de 0 à 1. Dans le scénario Effet nul (S1), une diminution plus faible de la RMSE est observée (variation relative de -21% lorsque augmente de 0 à 1). Dans le scénario Effet espéré (S4), de légères variations de la RMSE sont observées lorsque varie entre 0 et 1, mais, tandis qu'une faible diminution est observée lorsque augmente de 0 à 0. 2, une petite augmentation est observée lorsque est supérieur à 0. 4, reétant le compromis entre une diminution de la dispersion de l'estimation, et une augmentation du biais. 74 3. 4. Résultats FIGURE 3. 6 Impact de 0 et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S1-S4 Une distribution de Weibull est utilisée pour générer les données historiques contrôles et les données du nouvel essai, avec s2 H équivalent à 329 événements. Dans ces scénarios (S1-S4), les données contrôles historiques et les données contrôles du nouvel essai sont commensurables. 75 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique FIGURE 3. 7 Impact de 0 et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S5-S8 Une distribution de Weibull est utilisée pour générer les données historiques contrôles et les données du nouvel essai, avec s2 H équivalent à 329 événements. Dans ces scénarios (S5-S8), un conit négatif (o les patients du groupe contrôle du nouvel essai ont un moins bon pronostic que les patients du groupe contrôle historique) existe . 76 3. 4. Résultats FIGURE 3. 8 Impact de 0 et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S9-S12 Une distribution de Weibull est utilisée pour générer les données historiques contrôles et les données du nouvel essai, avec s2 H équivalent à 329 événements. Dans ces scénarios (S9-S12), un conit positif (o les patients du groupe contrôle du nouvel essai ont un meilleur pronostic que les patients du groupe contrôle historique) existe. Choix de la valeur de pour l'essai Sarcome-13 Le choix du poids à attribuer aux données historiques sur l'effet du traitement doit être fait en considérant l'impact de l'augmentation de sur le biais, la dispersion (SD), et l'exactitude globale (RMSE) de l'estimateur de l'effet du traitement, ainsi que sur la puissance et l'erreur de type I de l'essai. 77 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Par conséquent, nous recommandons de xer 0. 1 lorsque 0 0, si la variance de la composante informative du mixture prior pour est équivalente à 329 événements. Cette valeur de conduit à une erreur de type I de 21. 6% (S1), tout en permettant un gain substantiel de puissance lorsque augmente de 0 à 0. 1 (de 35. 9% à 54. 5% dans le scénario S3, par exemple), et en exactitude de l'estimation (la RMSE diminue de 0. 275 à 0. 210 dans le scénario S3). Analyse de sensibilité en cas de données historiques moins informatives Différentes recommandations pour peuvent s'appliquer en fonction de la quantité d'informations historiques disponible pour l'effet du traitement. Lorsque s2 H s2, 5s2, ou 15s2 (équivalent à 329, 66 et 22 événements respectivement), nous observons une tendance similaire dans les propriétés de l'estimateur de l'effet du traitement, et des caractéristiques opératoires de l'essai, lorsque augmente de 0 à 1. Néanmoins, l'impact des changements de diminue lorsque s2 H augmente. Cela est particulièrement vrai pour la puissance, comme l'illustre la Figure 3. 9 pour les scénarios s2, la puissance augmente de 35. 9% 5s2, et à 15s2 (les détails des résultats pour tous les scénarios sont disponibles à 99. 7% en augmentant de 0 à 1, alors qu'elle augmente à 54. 2% lorsque s2 H S1 à S4. Par exemple, pour le scénario S3, lorsque s2 H 40. 7% lorsque s2 H dans les Tableaux G1 à G6 de l'Annexe G). Pour toutes valeurs de s2 H , le choix optimal pour doit équilibrer les objectifs concurrents d'augmentation de la puissance, et de contrôle du biais. Par exemple, si l'on suppose que l'information historique sur est telle que s2 H 5s2, alors dans ce cas, si la distribution de survie est telle que spéciée dans les scénarios S2-S4, pour s2, obtenir le même gain de puissance que celui atteint en choisissant 0. 1 lorsque s2 H nous devons xer 1. 78 3. 4. Résultats Cependant, les risques auxquels on s'expose en xant 1 lorsque s2 H 5s2 sont plus s2. En effet, nous observons un biais plus important dans l'estimateur de l'effet du traitement lorsque les données historiques et les élevés que ceux associés à 0. 1 lorsque s2 H données du nouvel essai ne sont pas commensurables. contre -0. 0627 lorsque s2 H Par exemple, dans le scénario S2, le biais est estimé à -0. 0275 lorsque s2 H s2 et 0. 1 5s2 et 1 ; dans le scénario S4, le biais est de 0. 0582 contre 15s2), les gains de puissance possibles en incorporant les informations historiques sur sont négligeables, 0. 2014. Quand la quantité d'information historique est réduite (s2 H bien que le biais augmente toujours avec . Cela contraste avec le fait que des gains en exactitude globale sont toujours possibles en augmentant , même pour de grandes valeurs de la variance s2 H . On observe en effet, pour s2 en augmentant le scénario S3 par exemple, une variation relative de -86% lorsque s2 H 5s2, et de -29% lorsque s2 15s2. de 0 à 1, de -55% lorsque s2 H H 79 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique FIGURE 3. 9 Impact de , pour 0 et pour différentes variances de la composante informative du mixture prior, sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S1-S4 Une distribution de Weibull est utilisée pour les données historiques et les données du nouvel essai, avec différentes valeurs pour s2 H équivalentes à 329, 66, et 22 événements. Nous supposons que les données contrôles historiques et celles du nouvel essai sont commensurables. La ligne horizontale représente la valeur du critère d'évaluation pour 0 0 et 0. 1. 80 3. 4. Résultats 3. 4. 2 Impact de l'inclusion de données historiques individuelles portant sur le bras contrôle seulement Cette section résume tout d'abord les résultats pour les scénarios S1 à S12 (qui supposent que les données historiques et celles du nouvel essai sont générées à partir d'un modèle de Weibull), pour 0, et différentes valeurs de 0. Ces résultats peuvent être lus en observant les ordonnées à l'origine des courbes présentées dans les Figures 3. 6 à 3. 8 (les détails de ces résultats sont disponibles dans les Tableaux F1 à F3 de l'Annexe F). Données contrôles commensurables Lorsque seules les données historiques contrôles sont intégrées dans l'analyse du nouvel essai, cela conduit à une augmentation limitée de la puissance lorsque les données historiques et celles du nouvel essai sont commensurables (scénarios S1-S4, Figure 3. 6). L'importance du gain de puissance possible en augmentant 0 de 0 à 1 dépend de l'effet réel du traitement, avec une augmentation de 20. 8% à 23. 3% dans le scénario S2 ; de 35. 9% à 44. 8% dans le scénario S3 ; et de 79. 4% à 92. 9% dans le scénario S4. La puissance est augmentée en variant 0 de 0 à 0. 3, avec des gains possibles, mais limités, pour des valeurs de 0 plus élevées. L'augmentation de 0 est aussi associée à une légère amélioration du contrôle de l'erreur de type I ; par exemple, le taux de faux positifs diminue de 10% à 8. 7%, lorsque 0 augmente de 0 à 1, dans le scénario S1. Les principaux avantages de l'incorporation de données historiques contrôles sont une diminution de la dispersion, et un gain en termes d'exactitude globale de l'estimation de l'effet du traitement (la RMSE diminue de 0. 275 à 0. 212 dans le scénario S3). De manière inattendue, le biais de l'estimation augmente légèrement avec 0. Cela est probablement expliqué par la taille limitée de l'échantillon du nouvel essai. Pour vérier cette hypothèse, nous avons étendu nos simulations an de considérer le cas o 81 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique le nouvel essai recrutait 2 000 patients (données non présentées). Dans ces scénarios supplémentaires, nous n'avons observé aucune augmentation du biais avec 0, ce qui conrme que le faible biais observé ici, lorsque le nouvel essai ne recrute que 105 patients, est dû à la petite taille de l'échantillon. Conit négatif Concernant à présent les scénarios o la survie des patients du groupe contrôle du nouvel essai est moins bonne que la survie des patients du groupe contrôle historique (scénarios S5 à S8, Figure 3. 7), nous pouvons observer une réduction de la probabilité de conclure à un essai positif dans tous les scénarios, conduisant à un meilleur contrôle de l'erreur de type I (passant de 10. 4% à 1. 4% quand 0 0 et 1, respectivement dans le scénario S5), mais aussi à une perte de puissance dans les autres scénarios. En attribuant plus de poids aux données historiques, on note que la puissance diminue de 22. 4% à 5. 6% (variation relative : -75%), de 38. 2% à 16. 8% (-56%), et de 84. 9% à 81. 1% (-4. 5%), dans les scénarios Effet décevant (S6), Effet historique (S7), et Effet espéré (S8), respectivement. La perte de puissance observée est due à la sous-estimation de l'effet du traitement, l'importance du biais augmentant avec 0. En effet, l'augmentation de 0 revient à augmenter les données du groupe contrôle du nouvel essai avec des pseudo-observations dont le pronostic est meilleur. Cela réduit donc la différence entre les bras expérimental et contrôle dans l'analyse du nouvel essai. La diminution de la dispersion de l'estimation, observée parmi les scénarios S5-S8, est similaire à celle observée dans les scénarios S1-S4, lorsque les données contrôles sont commensurables. L'augmentation du biais et la diminution de la dispersion de l'estimation observées lorsque 0 augmente, entranent une légère amélioration de la RMSE pour 0 0. 3 mais qui disparait pour de plus grandes valeurs de 0. Par conséquent, dans ce contexte, il y a peu d'avantages à intégrer des données historiques contrôles en matière de RMSE et nous observons un effet délétère en matière de puissance. 82 3. 4. Résultats Conit positif Concernant à présent les scénarios o la survie des patients du groupe contrôle du nouvel essai est meilleure que la survie des patients du groupe contrôle historique (scénarios S9 à S12, Figure 3. 8), nous observons des résultats similaires en matière de dispersion de l'estimation de l'effet du traitement. Dans ces scénarios, l'effet du traitement est sur-estimé. En effet, augmenter le nombre d'observations du groupe contrôle du nouvel essai par des données historiques ayant un moins bon pronostic, augmente l'estimation de la différence entre les traitements. Cela conduit à une erreur de type I qui augmente avec 0 de 10. 2% à 19. 4% (Figure 3. 8), et à une puissance qui augmente également. Résultats pour une distribution exponentielle par morceaux Dans l'ensemble, des résultats similaires sont observés lorsque les données historiques et les données du nouvel essai suivent une distribution exponentielle par morceaux (scénarios S13 à S24). Les résultats détaillés sont présentés dans les Tableaux F4 à F6 dans l'Annexe F. Lorsqu'un petit échantillon est considéré, le biais dans l'estimation de l'effet du traitement observé lorsque les données contrôles historiques et celles du nouvel essai sont commensurables est plus marqué lorsque les résultats proviennent d'un modèle exponentiel par morceaux comparativement à un modèle de Weibull. Cependant, ce biais disparait lorsque l'on considère des tailles d'échantillon plus importantes dans le nouvel essai (voir Tableau 3. 3). 83 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique 0 0 0. 3 0. 6 1 Taille d'échantillon N 105 0. 0029 -0. 0251 -0. 0330 -0. 0381 N 2 000 0. 0005 0. 0003 0. 0006 0. 0001 TABLEAU 3. 3 Modèle exponentiel impact de 0 en par morceaux : termes de biais pour différentes tailles d'échantillon (scénario S3) 3. 4. 3 Incorporation de données historiques individuelles contrôles et de données historiques agrégées sur l'effet du traitement Dans un premier temps, les résultats présentés dans cette section suppose que les données historiques contrôles et celles du nouvel essai suivent une distribution de Weibull, et que la variance de la composante informative du mixture prior pour l'effet du traitement est équivalente à l'observation de 329 événements (s2 0. 012). Dans ce contexte, nous supposons que nous incorporons à la fois les données historiques contrôles, et les données historiques sur l'effet du traitement dans l'analyse du nouvel essai en faisant varier 0 et (0 > 0 et > 0). Nous constatons que les changements dans la probabilité de conclure à un essai positif, l'écart-type empirique, et la RMSE de l'estimation a posteriori de l'effet du traitement semblent être largement déterminés par les variations de plutôt que par celles de 0. Cela se traduit par des courbes très similaires lorsque 0 > 0, surtout pour les scénarios S1-S4 (Figures 3. 6 à 3. 8). 84 3. 4. Résultats La manière dont les caractéristiques opératoires changent lorsque augmente est stable parmi les différentes valeurs de 0. Dans de nombreux scénarios, l'impact de 0 sur les performances des critères d'évaluation est moins important lorsque est grand. Cela s'explique par le fait que est directement relié à l'information sur l'effet du traitement. Dans le scénario S3, lorsque toutes les données historiques (groupe contrôle et effet du traitement) sont commensurables avec les données du nouvel essai, la puissance est respectivement de 35. 9% quand 0 0 et 0 ; 44. 8% quand 0 1 et 0 ; et 99. 7% quand 1, indépendamment de la valeur de 0. Par ailleurs, nous observons une ination globale de l'erreur de type I avec l'augmentation de , quel que soit le niveau de commensurabilité entre les données contrôles historiques et celles du nouvel essai, et quelles que soient les valeurs de 0 (scénarios S1, S5, S9 o un Effet nul est observé ; Figures 3. 6 à 3. 8). Nous remarquons toutefois un impact positif de l'augmentation de 0 dans le cas d'un conit négatif (scénario S5) : par exemple, pour 1, l'erreur de type I varie de 95% pour 0 0, à 73% pour 0 1. Cependant, on observe une ination rapide de l'erreur de type I lorsque l'on augmente contrebalançant le faible gain obtenu avec l'augmentation de 0. Choix de la valeur des paramètres de pondération pour l'essai Sarcome-13 En utilisant la conguration 0 0 et 0 comme référence, nous pouvons conclure qu'incorporer des données historiques en xant 0 0. 3 et 0. 1 est un compromis acceptable. Cela augmente la puissance de 20. 8% à 39. 5% dans le scénario effet décevant (S2) ; de 35. 9% à 61. 3% dans le scénario Effet historique (S3) ; et de 79. 4% à 95. 7% dans le scénario Effet espéré (S4). La conguration 0 0. 3 et 0. 1 conduit également à une erreur de type I de 20. 4% (S1) lorsque les données contrôles sont commensurables, mais qui est jugée acceptable dans le cadre de l'essai Sarcome-13. En effet, le scénario d'absence d'effet du mifamurtide sur 85 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique l'EFS est jugé peu probable par les investigateurs. De plus, dans leurs travaux, Bayar et al. [35] concluent que la réalisation consécutive de plusieurs essais randomisés de petite taille, acceptant une erreur de type I relâchée, conduit à un meilleur gain de survie à long terme que des essais traditionnels de grande taille, conçus pour maintenir des critères strictes avec un effet attendu faible. La Figure 3. 10 présente la distribution a posteriori du logarithme du Hazard Ratio suivant une loi normale (i) lorsqu'aucune donnée historique n'est incorporée (0 0 et 0) et de paramètre (m -0. 239 , s2 0. 076), (ii) lorsqu'une certaine quantité de données historiques est incorporée (0 0. 3 et 0. 1) et de paramètre (m -0. 245, s2 0. 042) et (iii)a lorsque toutes les données historiques sont incorporées (0 1 et 1) et de paramètre (m -0. 240, s2 0. 010). 86 3. 4. Résultats FIGURE 3. 10 Distribution a posteriori du Log(HR) selon différentes valeurs des paramètres de pondération dans le contexte du scénario S3 Dans le contexte du scénario S3 (données historiques et données du nouvel essai commensurables), cette gure représente les cas o aucune information historique n'est intégrée (courbe noire pleine), les données historiques sont pondérées selon la paramétrisation choisie pour l'essai Sarcome-13 (courbe rouge en tirets), et o les données historiques sont incorporées sans pondération (courbe bleue en pointillés). Résultats pour une distribution exponentielle par morceaux Des conclusions similaires sont constatées lorsque les données historiques et celles du nouvel essai suivent une distribution exponentielle par morceaux et sont analysées en utilisant un modèle Bayésien exponentiel par morceaux (Tableaux F4 à F6 de l'Annexe F). 87 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique 3. 4. 4 Impact de l'inclusion de données historiques en cas de conit en matière de distributions de survie Le Tableau 3. 4 résume l'impact de l'incorporation des données contrôles historiques uniquement (en xant 0 et en faisant varier 0), lorsque les données historiques suivent une distribution de Weibull et que les données du nouvel essai suivent une distribution exponentielle par morceaux (Scénario S27, effet du traitement du nouvel essai égal à l'effet du traitement historique, avec HR 0. 786). Les données simulées de ce scénario ont été analysées en utilisant soit un modèle de Weibull (W/P/W), soit un modèle exponentiel par morceaux (W/P/P). Dans l'ensemble, le choix du modèle d'analyse a eu un impact limité. Cela peut s'expliquer par le fait que ces jeux de données historiques étaient, par construction, relativement proches même s'ils provenaient de distributions de survie différentes (Figure 3. 3). Cependant, dans le scénario S27, le biais dans l'estimation de l'effet du traitement est légèrement moins important si le modèle d'analyse est cohérent avec la distribution des données du nouvel essai (W/P/P). En effet, lorsque 0 1, le biais est de -0. 070 dans la conguration W/P/P, contre -0. 088 dans la conguration W/P/W, o le modèle d'analyse est cohérent avec la distribution des données historiques mais pas avec la distribution des données du nouvel essai. Comparé au scénario S3, o il n'y a pas de conit entre la distribution de survie des données historiques et celle du nouvel essai, lorsque les données sont analysées avec un modèle de Weibull (W/W/W), l'incorporation de données historiques en cas de conit en matière de distribution de survie conduit à une augmentation du biais et à une perte d'exactitude globale de l'estimation. 88 3. 4. Résultats Des résultats similaires sont observés pour les scénarios S25, S26, S28 pour lesquels l'effet du traitement du nouvel essai diffère des données historiques (Détails des résultats disponibles dans les Tableaux H1 à H2 de l'Annexe H). W/P/W W/P/P W/W/W 0 0 0. 3 0. 6 1 Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance -0. 0142 0. 292 0. 298 -0. 0541 0. 258 0. 255 -0. 0736 0. 245 0. 248 -0. 0883 0. 235 0. 247 0. 358 0. 447 0. 505 0. 554 -0. 0087 0. 287 0. 292 -0. 0366 0. 256 0. 248 -0. 0544 0. 243 0. 240 -0. 0702 0. 235 0. 239 0. 345 0. 416 0. 464 0. 518 0. 0022 0. 275 0. 275 -0. 0070 0. 245 0. 231 -0. 0111 0. 233 0. 218 -0. 0141 0. 223 0. 212 0. 359 0. 396 0. 418 0. 448 TABLEAU 3. 4 Impact d'un conit en matière de distribution de survie entre les données historiques et actuelles pour le scénario S27 en fonction de 0 a Résultats du scénario S27, o une distribution de Weibull est utilisée pour générer les données historiques contrôles, et o une distribution exponentielle par morceaux est utilisée pour générer les données du nouvel essai avec HR 0. 786. Ces données sont analysées, avec 0, soit avec un modèle de Weibull (W/P/W), soit avec un modèle exponentiel par morceaux (W/P/P). Ces résultats sont comparés au scénario S3, pris comme référence, et déni par des données commensurables suivant une distribution de Weibull, et analysées avec un modèle de Weibull (W/W/W). SD : Ecart-type (Standard Deviation) RMSE : Racine carrée de l'erreur quadratique moyenne (Root Mean Square Error) a Lorsque les données historiques suivent une distribution exponentielle par morceaux et que les nouvelles données suivent une distribution de Weibull, les deux types de modèles (Weibull et exponentiel par morceaux) conduisent à des résultats très similaires (Tableau H3 pour P/W/P et Tableau H4 pour P/W/W de l'Annexe H). 3. 4. 5 Simulations intégrant des données réelles historiques Dans la version nale du protocole de l'essai Sarcome-13, de légers changements relatifs aux critères d'éligibilité apportés, par rapport à la version préliminaire utilisée pour cette étude de simulations. Cela a eu pour conséquence de modier l'échantillon de patients historique issu de l'essai OS2006 (de 165 patients et 73 événements, à 256 patients et 116 événements), et d'augmenter l'échantillon de patients planié pour l'essai Sarcome-13 (de 105 initialement à 126 patients dans la version nale du protocole). 89 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Le découpage du temps du modèle exponentiel par morceaux a également été redéni de 1 et 2 ans initialement, à 0. 3 et 1. 6 ans. Par conséquent, nous avons décidé de réaliser de nouvelles simulations en considérant un petit ensemble de scénarios (voir Tableau 3. 5) pour explorer le voisinage du couple de paramètres précédemment déni (0 0. 3, et 0. 1). Nous avons considéré les valeurs suivantes : 0 {0, 0. 1, 0. 2, 0. 3, 0. 4} {0, 0. 05, 0. 1, 0. 15} Les scénarios évalués sont équivalents aux scénarios S13-S24, excepté que les données historiques utilisées sont les données réelles SARC-OS mises à jour (256 patients). Ce nouvel ensemble de scénarios seront appelé S33-S44. Pour chaque scénario, 5 000 essais ont été simulés avec un échantillon de 126 patients et un taux de censure de 5%. Cette étude de simulations a été jointe au protocole et à l'article soumis au journal BMJ Open. 90 3. 4. Résultats Scénarios Données historiques Génération des nouvelles données contrôles Distribution de surviea Paramètres Bras contrôle Effet traitementb S33 S34 S35 S36 S37 S38 S39 S40 S41 S42 S43 S44 Données Sarc-OS Exponentielle par morceaux Contrôles commensurables Conit négatif Conit positif Nul Décevant Historique Espéré Nul Décevant Historique Espéré Nul Décevant Historique Espéré TABLEAU 3. 5 Résumé des 12 scénarios considérant les données réelles SARC-OS a Distribution de survie utilisée pour générer les données du nouvel essai b Les effets nul, décevant, historique et espéré correspondent à un hazard ratio de 1, 0. 886, 0. 786, et 0. 55 dans le nouvel essai, respectivement Lorsque 0 0, nous recommandons de xer 0. 1, comme déterminé précédemment. Cette valeur de conduit à une erreur de type I de 22. 2% (scénario S33) jugée acceptable dans le contexte de l'essai Sarcome-13, tandis qu'elle permet un gain substantiel de puissance en augmentant de 0 à 0. 1 (de 38. 1% à 56. 9% dans le scénario S35 par exemple), et une meilleure exactitude globale (la RMSE diminue de 0. 259 à 0. 196 dans le scénario S35). En utilisant la conguration 0 0 et 0 comme référence, nous avons conclu que l'incorporation de données historiques en xant 0 0. 3 et 0. 1 est un compromis acceptable entre augmentation de la puissance et de la précision, et augmentation de l'erreur de type I et du biais. En effet, ce couple de valeurs permet d'augmenter la puissance de l'essai de 22. 7% à 42. 1% dans le scénario effet décevant (S34) ; de 38. 1% à 63. 8% dans le scénario effet historique (S35) ; et de 82. 4% à 97. 8% dans le scénario effet espéréé (S36). 91 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique La conguration 0 0. 3 et 0. 1 conduit également à une erreur de type I acceptable, dans le contexte de l'essai Sarcome-13, de 21% (scénario S33) lorsque les données contrôles historiques et les données contrôles du nouvel essai sont commensurables. De plus, lorsque ce n'est pas le cas (scénarios S37-S44), les risques de biais, de diminution de la puissance, ou d'ination de l'erreur de type I sont acceptables en xant ces valeurs pour 0 et . Le résultats de cette nouvelle étude de simulations sont donc cohérents avec ceux retrouvés dans l'étude de simulations plus générale (Détails des résultats disponibles dans les Tableaux I1 à I3 de l'Annexe I). 3. 5 Discussion Dans ce travail, nous proposons l'utilisation d'un power prior (avec un paramètre de pondération xe) et d'un mixture prior pour incorporer simultanément des données historiques contrôles individuelles et des données agrégées sur l'effet du traitement dans l'analyse Bayésienne de la survie d'un nouvel essai. Les caractéristiques opératoires de l'essai variaient selon le poids attribué à chaque source d'information historique, la variance des composantes informative et vague du mixture prior, et le niveau de commensurabilité entre les données historiques et celles du nouvel essai. À noter que le choix du paramètre de pondération du mixture prior est conditionné par le choix de la variance de la composante vague de cette distribution a priori. L'incorporation de données historiques sur le bras contrôle dans l'analyse semble n'avoir que peu d'impact sur la puissance lorsque les données historiques et actuelles sont commensurables. Cependant, en cas de non-commensurabilité, le risque de biais dans l'estimation de l'effet du traitement est important. L'intégration de données individuelles sur le bras contrôle pour informer l'estimation de l'effet du traitement d'un essai reste donc un choix discutable. Les gains de puissance et de précision possibles en incorporant ces données lorsqu'elles sont commensurables avec les données du nouvel essai, doivent 92 3. 5. Discussion donc être mis en balance avec le risque de biaiser les estimations, et de perdre en puissance si les données ne sont pas commensurables. Au terme de notre étude de simulations, nous avons identié empiriquement les valeurs pour 0 et qui constituaient un compromis raisonnable entre puissance, biais, et précision, pour une étude de petite taille ayant un cadre similaire à l'essai Sarcome-13. Ce travail de calibration par une étude de simulations nous semble nécessaire. Nous ne pouvons cependant ignorer ni la complexité technique de cette étape préalable à la soumission du protocole, ni le temps de calcul correspondant. Nous avons nalement dû avoir recours à un serveur de 125 coeurs, en parallélisant les analyses avec le logiciel R (package R Parallel [162]) pour réaliser les simulations dans un temps raisonnable. Dans ces conditions, avec la réalisation d'une seule chane pour 20 000 itérations, l'analyse de 28 paires (0, ) pour un scénario donné, évalué au travers de 5 000 essais simulés, nécessite deux heures si l'analyse repose sur un modèle de Weibull Bayésien et plus de dix heures pour un modèle exponentiel par morceaux à 3 paramètres. Outre l'évaluation de l'impact du poids alloué aux données historiques, nous avons également évalué l'impact de l'incertitude du modèle s'ajustant le mieux aux données (lorsque les données individuelles contrôles historiques utilisées pour déterminer le modèle d'analyse s'ajustent mal avec les données contrôles du nouvel essai en matière de forme de distribution de survie). L'intégration de données individuelles contrôles historiques nécessite une modélisation de la survie. La dénition du type de modèle de survie peut être difcile en raison de l'incertitude qui entoure souvent la forme de la distribution dans les pathologies rares. Dans notre étude de simulations, quel que soit le scénario, choisir un modèle exponentiel par morceaux par rapport à un modèle de Weibull pour l'analyse Bayésienne du nouvel essai, n'apportait pas d'avantages en matière de biais, de précision, ou de puissance. Ces résultats peuvent s'expliquer par la similitude entre les distributions des jeux de données historiques hypothétiques et celle du jeu de données généré pour représenter le nouvel essai dans le contexte de l'essai Sarcome-13. 93 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Les résultats présentés dans ce chapitre ont été obtenus à partir d'une approche Bayésienne utilisant deux distributions a priori différentes (power prior et mixture prior) an d'incorporer deux types de données historiques différents (individuelles et agrégées). Nous aurions pu utiliser des distributions a priori similaires pour les deux types de données mais notre approche pragmatique a deux principaux avantages : Appliquer un mixture prior aux données agrégées permet d'avoir une composante robuste à même de mieux répondre au conit entre la distribution a priori et les nouvelles données. Appliquer un power prior (avec un paramètre de pondération xe) aux données historiques individuelles est moins complexe, car un mixture prior nécessiterait une hypothèse asymptotique sur la forme de la distribution a posteriori jointe des paramètres du modèle de survie du groupe contrôle. Étant donné qu'il y aura souvent plusieurs paramètres caractérisant la survie dans le groupe contrôle, le power prior est une manière plus parcimonieuse d'intégrer ces données. L'évaluation de l'incorporation de données historiques du même type dans l'analyse d'un nouvel essai a déjà été réalisée dans le cadre d'un critère binaire [90, 107, 152, 153, 167, 168] et de survie [169], avec des résultats similaires à ceux présentés ici. Dans le cadre d'un critère binaire, Cuffe [167] alerte sur les risques de diminuer la puissance, et de biaiser l'estimation du taux de réponse, en incorporant des données historiques contrôles si celles-ci ne sont pas commensurables avec les nouvelles données, ce qui est en accord avec nos résultats. De plus, il souligne que si nous voulons assurer le contrôle de l'erreur de type I, en prenant en compte un conit possible entre la distribution a priori et les données, nous risquons de ne pas augmenter la puissance ou même de la réduire. Plus récemment, Li et al. [152] présentent une distribution a priori prédictive méta-analytique empirique pour mieux ajuster le poids des données historiques en fonction du degré de commensurabilité entre la distribution a priori et les nouvelles 94 3. 5. Discussion données. Ils comparent leur méthode au meta-analytic predictive prior, et sa version robuste présentée par Schmidli et al. [90]. Ils montrent que leur méthode permet de mieux contrôler l'erreur de type I en cas d'hétérogénéité entre les données historiques et le nouvel essai. Ils soulignent également la difculté de déterminer la valeur du poids dans le meta-analytic predictive prior puisque qu'il serait basé sur la conance des investigateurs dans la pertinence des données historiques. Lorsqu'un seul essai historique est disponible, Gravestock et al. [153] proposent une approche empirique de Bayes pour construire le power prior, an de répondre de façon dynamique au conit potentiel entre la distribution a priori et le nouvel essai. Cette approche a de bonnes performances par rapport à une approche de Bayes complète, ou une approche avec un paramètre de pondération 0 xe dont le choix n'est pas simple. Dans le contexte d'un critère censuré, van Rosmalen et al. [169] comparent différentes méthodes pour inclure les données individuelles du bras contrôle de plusieurs essais historiques. Ils démontrent que prendre en compte l'hétérogénéité entre l'essai historique et actuel est nécessaire pour pleinement tirer parti des données historiques. Plus généralement, Neuenschwander et al. [88], Gsteiger et al. [89], et Schmidli et al. [90] adoptent un modèle méta-analytique pour décrire les différences entre les essais historique et actuel, pour un paramètre d'intérêt. La distribution a priori de ce paramètre est dérivée en supposant l'échangeabilité des données. Comme indiqué dans la Section 3. 2, nous avons choisi de travailler avec des paramètres 0 et xes et n'avons pas tenté de prendre en compte de façon dynamique les différences observées entre les essais historiques et le nouvel essai pour les paramètres d'intérêt. Il était possible d'envisager des priors adaptatifs avec des paramètres sélectionnés dynamiquement lors des analyses en fonction de la commensurabilité des données de l'essai avec les données historiques. Cependant, dans le contexte des pathologies rares, les différences observées entre les données historiques et les données de l'essai actuel peuvent être dues à des variations aléatoires plus qu'à de vraies différences, risquant à tort de conduire à une remise en question de la commensurabilité. 95 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Concernant le mixture prior utilisé pour le logarithme du hazard ratio, sélectionner les valeurs les plus appropriées pour , et pour la variance de la composante vague, n'est pas simple. Les deux valeurs auront une incidence sur les caractéristiques opératoires de l'essai. Dans ce chapitre, toutes les simulations ont été réalisées en dénissant la composante vague comme étant une distribution normale de moyenne zéro et de variance 10. Mutsvari et al. [91] soulignent l'importance du choix de la variance de cette composante an d'assurer une pondération adéquate de l'information historique en cas de conit entre la distribution a priori et les nouvelles données. Si cette variance est trop importante, le mixture prior aura des queues de distribution très lourdes, plaçant la masse de la distribution a priori sur des valeurs de l'effet du traitement très grandes et improbables. Cela entrainerait alors une faible pondération des données historiques, même s'il existe un conit évident entre la distribution a priori et les nouvelles données. C'est pourquoi, après avoir réalisé des simulations, nous avons choisi une variance de 10 permettant une pondération plus progressive. Nous n'avons pas évalué l'impact de différents ratios entre les nombres de patients contrôles historiques et actuels, sur les caractéristiques opératoires de l'essai. Puisque l'impact de l'inclusion de données individuelles contrôles historiques est faible, même lorsque le ratio est proche de 3 (comme dans le cadre de ce chapitre ; c'est-à-dire 52 patients dans le nouvel essai versus 165 patients dans l'essai historique), nous pouvons extrapoler pour conclure que varier ce ratio aurait eu peu d'impact sur les propriétés de l'essai. De plus, nous n'avons pas évalué la manière dont le ratio de randomisation du nouvel essai impacterait l'analyse si l'on recrutait plus de patients dans le bras expérimental. Cependant, dans le contexte de l'essai Sarcome-13, les investigateurs ont préféré maintenir un ratio de randomisation 1 : 1, ce qui est généralement choisi dans les essais portant sur des pathologies rares. 96 3. 5. Discussion An d'évaluer l'apport de l'incorporation des données historiques dans l'analyse de l'essai par rapport à une analyse fréquentiste classique, il nous a semblé nécessaire de spécier une règle de décision pour l'analyse Bayésienne et que cette règle soit proche de celle de l'analyse fréquentiste (P(HR < 1). Il est cependant prévu de décrire la distribution a posteriori de l'effet du traitement et ainsi la probabilité d'avoir une certaine quantité d'effet (et pas seulement un effet non nul). Ceci est présenté dans la publication soumise rapportant le protocole de l'essai. Suivant les recommandations de la FDA dans le cadre des dispositifs médicaux [79], nous avons de plus proposé une analyse fréquentiste des caractéristiques opératoires du design proposé, ce qui peut surprendre dans le contexte Bayésien. En effet la FDA recommande d'évaluer notamment l'erreur de type I, et la puissance. De plus, utiliser le même critère d'évaluation nous permet également de comparer le design proposé à l'approche classique fréquentiste. Pour autant, dans le cadre Bayésien, d'autres métriques d'évaluation ont été proposées telles que la probabilité de succès calculée comme une moyenne pondérée d'une conclusion positive pour différentes valeurs possibles de l'effet traitement. Dans ce travail, notre préoccupation principale était d'intégrer des données historiques pour contribuer à l'estimation de l'effet d'un traitement expérimental. Nous avons choisi une certaine approche Bayésienne. Comme évoqué précédemment, d'autres approches Bayésiennes étaient également possibles. Par ailleurs, une méta-analyse classique permettrait également d'évaluer l'effet du traitement expérimental sur la base de l'essai actuel et des essais passés. Cependant, la nalité d'une méta-analyse est de fournir une estimation globale de l'effet du traitement contrairement à l'approche que nous proposons centrée sur l'estimation de l'effet du traitement sur la base des données de l'essai actuel, à la lumière des données historiques. De plus, le poids apporté aux données historiques est pondéré négativement dans l'approche Bayésienne. Une comparaison formelle des deux approches pourrait être envisagée. 97 Chapitre 3. Proposition d'un design Bayésien avec incorporation de données historiques individuelles et agrégées pour un essai clinique Bien que cette étude de simulations soit basée sur l'essai Sarcome-13, nous avons considéré différents scénarios de simulations an de permettre à nos conclusions d'être informatives pour les statisticiens souhaitant utiliser une approche Bayésienne, dans un essai considérant une pathologie rare. 98 Chapitre 4 Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé 4. 1 Introduction L'objectif de ce 3ème axe est de présenter l'apport d'une analyse Bayésienne par rapport à une analyse classique fréquentiste dans l'analyse nale d'un essai randomisé avec un critère censuré. En effet, il est fréquemment rapporté que l'utilisation de l'approche Bayésienne permet d'enrichir l'interprétation des résultats, même en l'absence de données historiques pertinentes, fournissant une description complète de la distribution de l'effet d'un traitement, et une interprétation des résultats plus facile pour les cliniciens [96, 170, 171]. Enn, cette approche permet de choisir d'autres règles de décision que le rejet de l'hypothèse nulle. On peut ainsi évaluer un traitement à l'aune de la probabilité qu'il soit associé à un effet cliniquement pertinent, en considérant les recommandations des experts pour la dénition des seuils. 99 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé Pour mémoire, le groupe d'experts de l'European Society for Medical Oncology (ESMO), recommande de comparer la borne inférieure de l'intervalle de conance à 95% (IC95%) à une valeur seuil [7]. Nous ne considérerons ici que l'approche Bayésienne dans le cadre de l'analyse nale d'un essai. L'effet du traitement expérimental par rapport au traitement contrôle sera caractérisé par le rapport des risques instantanés, estimé par le hazard ratio. 4. 2 Matériels et méthodes 4. 2. 1 Applications à des essais randomisés réels en oncologie An d'illustrer l'apport de l'approche Bayésienne dans l'expression des résultats, nous présentons trois exemples d'application d'une analyse Bayésienne à des essais réels oncologiques de supériorité, ayant pour critère principal un critère censuré, et dont l'analyse principale a été une analyse classique fréquentiste, et pour lesquels nous disposons des données individuelles. Nous avons choisi de travailler sur les données de deux essais de petite taille dans des pathologies rares (essai EE99-R2Loc dans les sarcomes d'Ewing [172] et essai HERBY dans les gliomes de l'enfant [173]) et d'un essai de grande taille (IALT dans le cancer du poumon non à petites cellules [174]). Ce dernier essai a été choisi pour illustrer les différences entre l'approche fréquentiste classique et l'approche Bayésienne, en fonction de la taille de l'essai. Les résultats des analyses publiées sont présentés dans le Tableau 4. 1. Deux essais ont conclu au bénéce signicatif du traitement évalué sur le critère de jugement principal (essais EE99-R2Loc et IALT) contrairement au troisième (essai HERBY). 100 4. 2. Matériels et méthodes Essai EE99-R2Loc EE99-R2Loc [172] est un essai de phase III randomisé [172], qui évaluait l'effet de la chimiothérapie de consolidation à haute dose par Busulfan-Melphalan (groupe expérimental) en comparaison à la chimiothérapie standard (groupe contrôle), chez des enfants et des adultes de moins de 50 ans, atteints d'un sarcome d'Ewing localisé à haut risque de rechute. Le critère principal de cet essai était la survie sans événement (EFS), la survie globale étant estimée en critère secondaire. Le design de cet essai a été construit an d'assurer une puissance de 80% pour une amélioration de l'EFS à 3 ans de 25% en différence absolue (EFS à 3 ans attendue, 70% versus 55%, équivalent à un HR 0. 60 sous l'hypothèse de proportionnalité des risques) avec un test du logrank réalisé au seuil alpha bilatéral 5%. La taille de l'échantillon initialement prévue était de 328 patients (124 événements). À noter que l'effet du traitement considéré dans l'hypothèse alternative du calcul de nombre de sujets nécessaire était sciemment très optimiste pour des raisons pragmatiques compte tenu de la rareté de la pathologie étudiée. L'analyse principale de l'essai a été réalisée par un modèle de Cox univarié et non stratié. L'essai a été interrompu prématurément sans avoir atteint le nombre de patients initialement prévu (N 328), en raison des difcultés de recrutement. La décision d'arrêt a été prise indépendamment de l'effet du traitement observé. L'analyse publiée est donc considérée comme l'analyse nale et non comme une analyse intermédiaire. L'essai a inclus 240 patients (118 dans le groupe contrôle, et 122 dans le groupe expérimental) entre février 2000 et décembre 2015. Les auteurs ont conclu à un effet positif signicatif de la chimiothérapie de consolidation comparée à la chimiothérapie standard sur la survie sans événement des patients, avec un HR 0. 64 [IC95% : 0. 43-0. 95] p 0. 026. 101 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé Essai IALT L'essai IALT [174] est un essai de phase III randomisé qui évaluait le bénéce apporté par la chimiothérapie adjuvante incluant du Cisplatine (groupe expérimental) en comparaison à un bras observationnel (groupe contrôle), chez des patients âgés de 18 à 75 ans atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules. Le critère principal de cet essai était la survie globale (OS). L'essai a été construit de façon à assurer une puissance de 90% pour une amélioration de la survie à 5 ans de 5% en différence absolue (OS à 5 ans attendue, 50% versus 55%, équivalent à un HR 0. 85 sous l'hypothèse de proportionnalité des risques) avec un test du logrank réalisé au seuil alpha bilatéral 5%. La taille de l'échantillon initialement prévue était de 3 300 patients (1 600 décès). L'analyse principale de l'essai a été réalisée par un modèle de Cox ajusté sur les variables prises en compte dans la randomisation et stratié sur le centre. Il a été décidé d'arrêter le recrutement des patients précocement à cause d'un ralentissement important du taux de recrutement. Là encore, l'analyse réalisée a alors été considérée comme l'analyse nale et non comme une analyse intermédiaire. L'essai a inclus 1 867 patients (932 dans le groupe contrôle, et 935 dans le groupe expérimental) entre février 1995 et décembre 2000. Les auteurs ont conclu à l'effet positif de la chimiothérapie adjuvante sur la survie globale des patients, comparé à l'observation, avec un HR 0. 86 [IC95% : 0. 76-0. 98] p 0. 023. Essai HERBY HERBY est un essai de phase II randomisé [173], qui évaluait l'efcacité du Bevacizumab en association à la radiothérapie Temozolomide (groupe expérimental) versus radiothérapie Temozolomide seul (groupe contrôle), chez des patients âgés de 3 à 18 ans atteints d'un gliome de haut-grade. Le critère principal de cet essai était la survie sans événement, la survie globale étant évaluée en critère secondaire. 102 4. 2. Matériels et méthodes Il était prévu de recruter 120 patients (89 événements) dans cet essai an d'assurer une puissance de 80% pour une amélioration de l'EFS à 1 an de 20% en différence absolue (EFS à 1 an attendu, 62% versus 42%, équivalent à un HR 0. 55 sous l'hypothèse de proportionnalité des risques), avec un test du logrank réalisé au seuil alpha bilatéral 5%. L'analyse de l'essai a été réalisée à l'aide d'un modèle de Cox stratié sur l'âge, la qualité de la résection et le grade de la tumeur. L'essai a inclus 121 patients (59 dans le groupe contrôle, et 62 dans le groupe expérimental) entre octobre 2011 et février 2015. L'analyse présentée correspond à l'analyse nale prévue 1 an après l'inclusion du dernier patient, telle que prévue dans le protocole. Les auteurs ont conclu à l'absence d'efcacité du Bevacizumab associé à la radiothérapie Temozolomide comparé à la radiothérapie Temozolomide seuls, avec un HR 1. 44 [IC95% : 0. 90-2. 30] p 0. 132. Les résultats de l'analyse sur le critère de jugement principal des trois essais sont résumés dans le Tableau 4. 1. Disposant des données individuelles pour ces essais, nous avons pu reproduire les analyses et ainsi récupérer les valeurs précises des estimations dans les modèles correspondants (avec ajustement et stratication le cas échéant). Essais Taille d'effet Nombre Nombre Hazard Ratio p-valeur Log(HR) (se)b attendu (HR)a de patients d'évènements ou de décès recrutés observé [IC95%] EE99-R2Loc IALT HERBY 0. 60 0. 85 0. 55 240 1867 121 observés 105 973 75 0. 64 [0. 43-0. 95] 0. 86 [0. 76-0. 98] 1. 44 [0. 90-2. 30] 0. 026 0. 023 0. 132 -0. 448 (0. 198) -0. 148 (0. 065) 0. 361 (0. 240) TABLEAU 4. 1 Résultats fréquentistes des essais réanalysés a Hazard ratio espéré , utilisé pour dénir la puissance de l'essai (hypothèse alternative, H1) dans le calcul du nombre de sujets nécessaire b Logarithme du Hazard ratio et son erreur standard estimé (dans le modèle correspondant à l'analyse publiée avec ajustement et/ou stratication le cas échéant) 103 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé 4. 2. 2 Plan de l'analyse Bayésienne L'effet du traitement sur le critère de jugement principal étant caractérisé par le rapport des risques instantanés (Hazard Ratio), on suppose que le logarithme du HR (Log(HR) suit une loi normale [47]. Dans un premier temps, une distribution a priori non-informative a été utilisée. Nous avons supposé que le Log(HR) suivait une loi normale de moyenne nulle et d'écart-type 100. Ceci signie qu'aucune contribution n'est apportée par la distribution a priori, la valeur choisie pour la moyenne n'a donc aucun impact. Les résultats de cette analyse coïncideront ainsi avec l'analyse fréquentiste de chaque essai ; cependant, l'approche Bayésienne nous permettra de représenter la distribution de l'effet du traitement. Nous avons par la suite réalisé une analyse en intégrant deux distributions a priori supplémentaires archétipales pour le Log(HR) : Une distribution a priori enthousiaste centrée sur la taille d'effet attendu (utilisée pour le calcul de la puissance de l'essai), représentant l'optimisme face à un certain effet du traitement Une distribution a priori sceptique centrée en zéro (absence d'effet du traitement), représentant le pessimisme face à un quelconque effet du traitement L'écart-type de ces deux distrtibutions a priori a été déni selon la méthode décrite par Freedman et al. [100], ainsi : 0 |Ln(HR1)| z1 (4. 1) o HR1 est le HR considéré pour l'hypothèse alternative (H1), utilisée lors du calcul de la puissance de l'essai, et z1 est le quantile d'ordre 1 d'une loi normale (égal à 1. 645 pour 5%). La quantité est dénie pour les trois essais à 5% et représente la probabilité d'excéder HR1. 104 4. 2. Matériels et méthodes Cet écart-type peut être traduit en nombre de pseudo-événements (N0) an de mieux rendre compte de la quantité d'information contenue dans la distribution a priori. Ce nombre de pseudo-événements est déni comme : d0 z2 1 (z1/2 z1)2 d1 (4. 2) o et représentent l'erreur de type I et l'erreur de type II dénis dans le protocole de l'essai, et d1 est le nombre d'événements nécessaire calculé pour l'essai. Le Tableau 4. 2 présente les différentes distributions a priori utilisées pour chaque essai. Essais Nombre Distributions a priori du Log(HR) d'événements attendus (d1) (en supposant une loi normale N(moyenne, écart-type) Enthousiaste Non-informatif Sceptique EE99-R2Loc IALT HERBY 124 1 600 89 N(0, 100) d0 < 0. 001 N(0, 100) d0 < 0. 001 N(0, 100) d0 < 0. 001 N(0, 0. 311) N(-0. 511, 0. 311) d0 43 N(0, 0. 099) d0 412 N(0, 0. 364) d0 31 d0 43 N(-0. 163, 0. 099) d0 412 N(-0. 598, 0. 364) d0 31 TABLEAU 4. 2 Distributions a priori du logarithme du hazard ratio (Log(HR) pour chaque essai Log(HR) : Logarithme du Hazard Ratio d0 : Nombre de pseudo-événements calculé à partir de la formule 4. 2 issue de l'article de Freedman et al. [100] Les distributions a posteriori de l'effet du traitement Log(HR) pour chaque essai, ont été estimées par un modèle de Cox Bayésien en utilisant un processus de type Monte Carlo par chanes de Markov (Markov Chain Monte Carlo ; MCMC). Nous avons utilisé une chane de Markov et l'algorithme de Metropolis-Hastings [52] pour 25 000 itérations, dont 5 000 burn-in, pour les inférences a posteriori. La convergence des distributions a été évaluée graphiquement, et à l'aide du test diagnostique de Geweke [53]. 105 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé La procédure PROC PHREG du Logiciel SAS a été utilisée pour réaliser les analyses nales selon l'approche fréquentiste et l'approche Bayésienne. Nous avions envisagé initialement une approche hybride (utilisant les lois conjuguées). En effet, la distribution a posteriori du Log(HR) peut s'exprimer de la manière suivante en utilisant une distribution a priori conjuguée : d00 d d0 d , N 4 (d0 d) o 0 est la moyenne (Log(HR) a priori, d0 4/0 est le nombre d'événements a priori et o 0 est l'écart-type a priori, d est le nombre d'événements observés, et est le Log(HR) estimé par maximisation de la vraisemblance partielle (modèle de Cox). Cependant, cette approche n'était pas possible ici car les analyses des essais IALT et HERBY étaient stratiées et/ou ajustées. L'approximation nécessaire de la variance par l'approche proposée par Schoenfeld [163] (2 4/d) ne donnait pas des résultats cohérents. Nous avons donc utilisé un modèle de Cox Bayésien avec une estimation par un processus MCMC pour estimer la loi a posteriori empirique et ses paramètres (moyenne et écart-type). Nous avons ensuite pu calculer la probabilité d'observer un effet du traitement supérieur ou inférieur à différents seuils. Les valeurs seuils considérées correspondent au rejet de l'hypothèse nulle, aux hypothèses alternatives considérées dans le protocole des essais étudiés, et enn à une valeur admise comme cliniquement pertinente (Borne HR 0. 7 comme proposé en Section 1. 2. 4 sur la base des recommandations d'experts (ESMO) [7]). Nous avons considéré que le Log(HR) suivait une distribution normale avec les paramètres (moyenne et écart-type) estimés précédemment à partir de la loi empirique an de représenter graphiquement la distribution a priori, la vraisemblance et la distribution a posteriori. 106 4. 3. Résultats 4. 3 Résultats 4. 3. 1 Analyse Bayésienne avec distribution a priori non-informative L'essai EE99-R2Loc a conclu à l'efcacité du traitement comparé à la chimiothérapie standard avec un HR 0. 64 IC95%[0. 43-0. 95] (p 0. 026). La moyenne de la distribution a posteriori empirique de l'effet du traitement, utilisant une distribution a priori non-informative (Figure 4. 1), est égale à -0. 450, équivalent à un HR 0. 64 avec une erreur standard (se) de 0. 198, permettant de dénir l'intervalle de crédibilité à 95% suivant ICr95%[-0. 842 ; -0. 061] pour le Log(HR), équivalent à un ICr95%[0. 43 ; 0. 94] pour le HR, ce qui est cohérent avec le résultat de l'approche fréquentiste. FIGURE 4. 1 Distribution a posteriori empirique du Log(HR) de l'essai EE99-R2Loc, estimé par un modèle de Cox Bayésien Distribution a posteriori empirique de l'effet du traitement (Log(HR) estimée par un modèle de Cox Bayésien au travers d'un processus MCMC, à partir des données de l'essai EE99-R2Loc et d'une distribution a priori non-informative (Log (HR) N (0, 100). Sur l'axe des représentés les bornes de l'intervalle abscisses sont la médiane de crédibilité à 95% [Log(0. 43) ; Log(0. 94)], (Log(0. 64), et la borne d'absence d'effet traitement (Log(1). 107 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé La Figure 4. 2 représente la distribution d'une loi normale de moyenne ( -0. 450) et d'écart-type ( 0. 198) estimés par l'analyse Bayésienne. À partir de cette distribution, la probabilité a posteriori qu'il y ait un effet bénéque du traitement, c'est-à-dire que l'effet du traitement (Log(HR) soit inférieur à zéro, est de 98. 8% (aire grisée de la Figure 4. 2, Tableau 4. 3), ou de façon équivalente, le probabilité que le Log(HR) soit supérieur ou égal à 0 (donc qu'il n'existe aucun effet bénéque) est de 1. 2%. Cette probabilité est cohérente avec la p-valeur obtenue avec l'analyse fréquentiste qui, elle, correspond à la probabilité d'observer ce résultat sous l'hypothèse nulle d'absence d'effet du traitement (0. 012 2 0. 024, proche de la p-valeur 0. 026 du test bilatéral) FIGURE 4. 2 Représentation de la probabilité a posteriori de l'effet du traitement P(Log(HR) < 0), dans l'essai EE99-R2Loc Probabilité a posteriori de l'effet du traitement (Log(HR) estimée par l'analyse Bayésienne à partir des données de l'essai EE99-R2Loc (fonction de densité d'une loi normale de moyenne -0. 450 et écart-type 0. 198) et d'une distribution a priori non-informative (Log (HR) N (0, 100). Dans cet essai P(HR < 1) 0. 989, ce qui est cohérent avec la p-valeur de 0. 026 de l'analyse fréquentiste (0. 012 2 0. 024). Sur l'axe des abscisses sont représentés les bornes de l'intervalle de crédibilité à 95% [Log(0. 43) ; Log(0. 94)], la médiane (Log(0. 64), et la borne d'absence d'effet traitement (Log(1). 108 4. 3. Résultats L'essai IALT a également conclu à l'efcacité du traitement évalué avec un HR 0. 86 IC95%[0. 76-0. 98] (p 0. 023). La moyenne de la distribution a posteriori de l'effet du traitement, estimée par l'analyse Bayésienne utilisant une distribution a priori non-informative (Figure 4. 3), est égale à -0. 148, équivalent à un HR 0. 86, avec une erreur standard se 0. 065, permettant d'estimer l'intervalle de crédibilité à 95% suivant ICr95%[-0. 276 ; -0. 020] pour le Log(HR), équivalent à un ICr95%[0. 76 ; 0. 98] pour le HR. Distribution a posteriori FIGURE 4. 3 empirique du Log(HR) de l'essai IALT, estimé par un modèle de Cox Bayésien Distribution a posteriori empirique de l'effet du traitement (Log(HR) estimée par un modèle de Cox Bayésien au travers d'un processus MCMC, à partir des données de l'essai IALT et d'une distribution a priori non-informative (Log (HR) N (0, 100). Sur l'axe des abscisses sont représentés les bornes de l'intervalle de crédibilité à 95% [Log(0. 75) ; Log(0. 98)], la médiane (Log(0. 86), et la borne d'absence d'effet traitement (Log(1). 109 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé La Figure 4. 4 représente la distribution d'une loi normale de moyenne ( -0. 148) et d'écart-type ( 0. 065) estimés par l'approche Bayésienne. A partir de cette distribution, la probabilité a posteriori que l'effet du traitement (Log(HR) soit inférieur à zéro est de 98. 8% (aire grisée Figure 4. 4, Tableau 4. 3). Cette probabilité est cohérente avec la p-valeur obtenue avec l'analyse fréquentiste (0. 012 x 2 0. 024, proche de la p-valeur 0. 023 du test bilatéral). FIGURE 4. 4 Représentation de la probabilité a posteriori de l'effet du traitement P(Log(HR) < 0), dans l'essai IALT Probabilité a posteriori de l'effet du traitement (Log(HR) estimée par l'analyse Bayésienne à partir des données de l'essai IALT (fonction de densité d'une loi normale de moyenne -0. 148 et écart-type 0. 065) et d'une distribution a priori non-informative (Log (HR) N (0, 100). Dans cet essai P(HR < 1) 98. 8%, ce qui est cohérent à la p-valeur de 0. 023 de l'analyse fréquentiste (0. 012 2 0. 024). Sur l'axe des abscisses sont représentés les bornes de l'intervalle de crédibilité à 95% [Log(0. 75) ; Log(0. 98)], la médiane (Log(0. 86), et la borne d'absence d'effet traitement (Log(1). 110 4. 3. Résultats Bien que les deux essais aient des p-valeurs proches (p 0. 026 pour l'essai EE99-R2Loc et p 0. 023 pour l'essai IALT), la taille d'effet de chaque traitement est très différente, comme en témoigne déjà l'analyse fréquentiste avec des estimations de HR très différentes, 0. 64 et 0. 88 respectivement (Tableau 4. 1). L'analyse Bayésienne permet de caractériser la taille de l'effet traitement par d'autres mesures. Le Tableau 4. 3 présente les probabilités a posteriori que le HR soit inférieur à différents seuils, avec notamment le seuil équivalent au rejet de l'hypothèse nulle (HR < 1) et les seuils équivalents aux hypothèses alternatives des essais IALT (HR < 0. 85) et EE99-R2Loc (HR < 0. 60). Ainsi, dans l'essai IALT, la probabilité a posteriori d'un effet du traitement inférieur à 0. 85 n'est pas très importante (41. 2%). La principale masse de la distribution se situe entre 1 et 0. 85 (P(1 < HR < 0. 85) 57. 6%) ce qui montre un effet du traitement très modeste. En revanche, l'essai EE99-R2Loc présente une probabilité a posteriori de 68% pour un HR < 0. 7, et de 38. 4% pour un HR < 0. 6, ce qui est très encourageant. Même si l'analyse fréquentiste donne certaines indications sur la taille d'effet, cet exemple démontre que la p-valeur, souvent mal interprétée, ne renseigne en rien le lecteur sur la taille d'effet du traitement et donc sur la probabilité d'un certain bénéce pour le patient. De plus, l'intervalle de conance présenté dans une analyse fréquentiste, même s'il semble être égal à l'intervalle de crédibilité lorsqu'une distribution a priori non-informative est utilisée, ne peut être interprété de la même manière sur le plan formel. Essais P(HR < 1) P(HR < 0. 85) P(HR < 0. 7) P(HR < 0. 6) EE99-R2Loc IALT 0. 988 0. 988 0. 927 0. 412 0. 684 < 0. 001 0. 384 < 0. 001 TABLEAU 4. 3 Probabilités a posteriori d'avoir un certain bénéce pour les essais EE99-R2Loc et IALT 111 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé Au terme de l'essai HERBY, les investigateurs ont conclu à l'inefcacité du traitement, avec une tendance délétère, comparé au traitement contrôle avec un HR 1. 44 IC95%[0. 90-2. 30] (p 0. 132). L'effet du traitement a posteriori, estimé par l'analyse Bayésienne utilisant une distribution a priori non-informative (Figure 4. 5), est égal à 0. 364, correspondant à un HR 1. 44, avec une erreur standard se 0. 241, permettant d'estimer l'intervalle de crédibilité à 95% suivant ICr95%[-0. 105 ; 0. 839] pour le Log(HR), équivalent à ICr95%[0. 90 ; 2. 31]. Distribution a posteriori FIGURE 4. 5 empirique du Log(HR) de l'essai HERBY, estimée par un modèle de Cox Bayésien Distribution a posteriori empirique de l'effet du traitement (Log(HR) estimée par un modèle de Cox Bayésien au travers d'un processus MCMC, à partir des données de l'essai HERBY et d'une distribution a priori non-informative (Log (HR) N (0, 100). Sur l'axe des abscisses sont représentés les bornes de l'intervalle de crédibilité à 95% [Log(0. 90) ; Log(2. 31)], la médiane (Log(1. 43), et la borne d'absence d'effet traitement (Log(1). La Figure 4. 6 représente la distribution d'une loi normale de moyenne ( 0. 364) et d'écart-type ( 0. 241) estimés par l'approche Bayésienne. À partir de cette distribution, la probabilité a posteriori que l'effet du traitement (Log(HR) soit inférieur à zéro est de 6. 5% (aire grisée Figure 4. 6). Cette probabilité est cohérente avec 112 4. 3. Résultats la p-valeur obtenue avec l'analyse fréquentiste 0. 0652 0. 130 proche de la p-valeur 0. 132 du test bilatéral. De plus, la probabilité d'un effet délétère tel que le risque d'événement est augmenté de 20% (HR > 1. 2) est de 77. 5%. Cette probabilité reste même assez élevée (54. 5%) pour un HR > 1. 4 (risque d'événement augmenté de 40%). FIGURE 4. 6 Représentation de la probabilité a posteriori de l'effet du traitement P(Log(HR) < 0), dans l'essai HERBY Probabilité a posteriori de l'effet du traitement (Log(HR) estimée par l'analyse Bayésienne à partir des données de l'essai HERBY (fonction de densité d'une loi normale de moyenne 0. 364 et écart-type 0. 241) et d'une distribution a priori non-informative (Log (HR) N (0, 100). Dans cet essai P(HR < 1) 0. 065, ce qui est cohérent à la p-valeur de 0. 132 de l'analyse fréquentiste (0. 065 2 0. 130). Sur l'axe des abscisses sont représentés les bornes de l'intervalle de crédibilité à 95% [Log(0. 90) ; Log(2. 31)], la médiane (Log(1. 43), et la borne d'absence d'effet traitement (Log(1). 113 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé 4. 3. 2 Analyse Bayésienne avec distributions a priori archétipales : analyse de sensibilité L'analyse de sensibilité, utilisant différentes distributions a priori, nous permet d'évaluer si les résultats de l'essai peuvent être considérés sufsamment persuasifs pour que des cliniciens sceptiques ou enthousiastes soient convaincus. Nous avons donc utilisé une distribution a priori sceptique et enthousiaste an d'estimer la distribution a posteriori de l'effet du traitement. Les résultats de l'analyse avec une distribution a priori non informative présentés dans la partie précédente sont repris ici pour mieux illustrer la contribution d'une distribution a priori informative. Dans le cas de l'essai EE99-R2Loc (Figure 4. 7), qui a montré un effet bénéque du traitement signicatif avec l'analyse fréquentiste, l'objectif de cette analyse Bayésienne avec une distribution a priori archétypale est de convaincre les cliniciens sceptiques. FIGURE 4. 7 Représentation de la distribution a priori, de la vraisemblance, et de la distribution a posteriori de l'effet traitement (Log(HR) dans l'essai EE99-R2Loc Le graphique de gauche représente la distribution a priori sceptique, la vraisemblance, et la distribution a posteriori qui en découle. Le graphique du milieu représente une distribution a priori non-informative, la vraisemblance, et la distribution a posteriori associée. Le graphique de droite représente une distribution a priori enthousiaste, la vraisemblance, et la distribution a posteriori qui en découle. Les graduations de l'axe des abscisses correspondent au Log(HR). 114 4. 3. Résultats La probabilité que le HR soit inférieur à 1, lorsqu'une distribution a priori sceptique est utilisée, est égale à 97. 3% (Tableau 4. 4). De plus, la probabilité d'un effet du traitement cliniquement signicatif (déni ici comme < 0. 7) reste élevée (41. 1%). Grâce à l'analyse Bayésienne, nous pouvons voir que les résultats obtenus dans l'essai EE99-R2Loc peuvent être sufsamment persuasifs pour convaincre des cliniciens sceptiques quant à l'effet du traitement sur la survie sans événement. Dans cette analyse, le poids donné à la distribution a priori peut être exprimé en termes de pseudo-observations (43 pseudo-événements) à comparer aux 105 événements de l'analyse (41%). Ce poids relatif est légèrement supérieur au poids prévu si l'analyse avait été réalisée plus tardivement avec le nombre d'événements initialement prévu (124 événements). Distributions a priori P(HR < 1) P(HR < 0. 7) P(HR < 0. 6) Non-informatif Sceptique Enthousiaste 0. 379 0. 124 0. 400 0. 988 0. 973 0. 997 0. 681 0. 411 0. 746 TABLEAU 4. 4 Essai EE99-R2Loc : Probabilités a posteriori d'avoir un certain bénéce pour différentes valeurs seuils et selon différentes distributions a priori. 115 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé Le cas de l'essai IALT est un peu différent, bien que cet essai ait également montré un effet du traitement signicatif avec l'analyse fréquentiste. L'objectif est, tout comme l'essai précédent, de convaincre les sceptiques (Figure 4. 8). FIGURE 4. 8 Représentation de la distribution a priori, de la vraisemblance, et de la distribution a posteriori de l'effet traitement (Log(HR) dans l'essai IALT Le graphique de gauche représente la distribution a priori sceptique, la vraisemblance, et la distribution a posteriori qui en découle. Le graphique du milieu représente une distribution a priori non-informative, la vraisemblance, et la distribution a posteriori associée. Le graphique de droite représente une distribution a priori enthousiaste, la vraisemblance, et la distribution a posteriori qui en découle. Les graduations de l'axe des abscisses correspondent au Log(HR). Comme le montre le Tableau 4. 5, malgré le fait qu'à première vue les sceptiques seraient convaincus qu'un effet du traitement existe (P(HR < 1) 97. 2%), ils ne seraient probablement pas convaincus qu'un effet cliniquement pertinent existe. En effet, la probabilité que le HR soit inférieur à 0. 85 n'est que de 13. 3%, et inférieur à 0. 001% pour un HR inférieur à 0. 7. 116 4. 3. Résultats Distributions a priori P(HR < 1) P(HR < 0. 85) P(HR < 0. 7) Non-informatif Sceptique Enthousiaste < 0. 001 < 0. 001 < 0. 001 0. 989 0. 972 0. 998 0. 456 0. 133 0. 420 TABLEAU 4. 5 Essai IALT : Probabilités a posteriori d'avoir un certain bénéce pour différentes valeurs seuils et selon différentes distributions a priori Le poids donné à la distribution a priori dans cette analyse peut être exprimé en termes de pseudo-observations (412 pseudo-événements) à comparer aux 973 événements de l'analyse (42%). Ce poids relatif est supérieur au poids prévu si l'analyse avait été réalisée plus tardivement avec le nombre d'événements initialement prévu (1 600 événements). L'essai HERBY (Figure 4. 9) a, lui, échoué à démontrer un effet bénéque du traitement signicatif avec l'analyse fréquentiste, une tendance délétère étant même observée. L'objectif est donc de convaincre les enthousiastes de ce résultat. FIGURE 4. 9 Représentation de la distribution a priori, de la vraisemblance, et de la distribution a posteriori de l'effet traitement (Log(HR) dans l'essai HERBY Le graphique de gauche représente la distribution a priori sceptique, la vraisemblance, et la distribution a posteriori qui en découle. Le graphique du milieu représente une distribution a priori non-informative, la vraisemblance, et la distribution a posteriori associée. Le graphique de droite représente une distribution a priori enthousiaste, la vraisemblance, et la distribution a posteriori qui en découle. Les graduations de l'axe des abscisses correspondent au Log(HR). 117 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé Dans cet essai, la probabilité a posteriori qu'il existe un effet du traitement (probabilité que le HR soit inférieur à 1), lorsqu'une distribution a priori enthousiaste est utilisée, est égale à 35. 6% (Tableau 4. 6). De plus, la probabilité a posteriori d'un effet du traitement délétère cliniquement inquiétant (HR > 1. 1) est de plus de 45%. Grâce à l'analyse Bayésienne, il nous semble que les résultats obtenus dans l'essai HERBY peuvent être sufsamment persuasifs pour convaincre des cliniciens enthousiastes quant à l'inefcacité du traitement, voir à son effet délétère. À noter que, dans cet essai, la distribution a priori sceptique est en réalité plus optimiste que la vraisemblance, puisqu'elle est centrée sur l'absence d'effet (alors que la vraisemblance est centrée sur un HR de 1. 44). Dans ce cas de gure, la probabilité a posteriori d'un effet du traitement délétère supérieur à 1. 2 est de 64% et s'élève à 34% pour un effet du traitement supérieur à 1. 4. Distributions a priori P(HR < 1) P(HR > 1. 1) P(HR > 1. 2) P(HR > 1. 4) Non-informatif Sceptique Enthousiaste 0. 065 0. 103 0. 356 0. 545 0. 338 0. 093 0. 868 0. 785 0. 456 0. 775 0. 638 0. 292 TABLEAU 4. 6 Essai HERBY : Probabilités a posteriori d'avoir un certain effet du traitement pour différentes valeurs seuils et selon différentes distributions a priori Le poids donné à la distribution a priori équivaut à 31 pseudo-événements, à comparer aux 75 événements de l'analyse (41%). Ce poids est légèrement supérieur au poids prévu si l'analyse avait été réalisée plus tardivement avec le nombre d'événements initialement prévu (89 événements). 118 4. 4. Discussion 4. 4 Discussion Nous avons ré-analysé trois essais cliniques, an d'illustrer la manière dont l'approche Bayésienne peut être utilisée pour enrichir l'interprétation des résultats. L'utilisation d'une loi a priori non-informative permet de retrouver des résultats cohérents avec ceux de l'analyse fréquentiste, mais surtout de faire une description complète de la distribution a posteriori de l'effet du traitement, et ainsi de donner la probabilité a posteriori que l'effet relatif du traitement soit supérieur, ou inférieur, à une valeur donnée. Les résultats sont ainsi plus facilement interprétables par le clinicien, qui a une vision sur l'ensemble de la distribution du HR. Cette perspective est particulièrement intéressante si l'on cherche à identier de nouveaux traitements dont l'effet n'est pas simplement non nul , mais associé à un certain effet clinique. L'analyse Bayésienne nous permet également de décrire la possibilité d'un effet délétère du traitement quand le résultat observé est opposé à ce que l'on espérait, comme c'est le cas pour l'essai HERBY. Compléter cette analyse par l'utilisation de distributions a priori sceptique et enthousiaste permet de savoir si un clinicien a priori sceptique ou enthousiaste au début de l'essai serait convaincu par les résultats (en supposant que toute sa conviction repose sur l'analyse du HR). Nous avons vu que dans le cas de l'essai EE99-R2Loc, des cliniciens qui auraient été sceptiques au début de l'essai devraient être convaincus de l'efcacité du traitement expérimental, et même d'un effet cliniquement signicatif. À l'inverse, dans l'essai IALT, même si des cliniciens sceptiques étaient convaincus d'un effet non nul du traitement, ils ne seraient pas convaincus qu'un bénéce cliniquement signicatif existe. Dans cet essai, même des cliniciens a priori enthousiastes, ne seraient pas convaincus d'un bénéce cliniquement pertinent. En ce qui concerne l'essai HERBY, des cliniciens enthousiastes n'auraient pas de difculté à être convaincus de l'absence d'effet du traitement. Dans ce premier travail, nous avons limité l'analyse à un seul paramètre de variance pour les distributions a priori sceptiques et enthousiastes, tel que recommandé par Freedman et al. [100], basé sur les paramètres de design et non sur le nombre d'événements observés. 119 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé Ce choix peut être discuté car son inuence sur les résultats, et donc sur la conclusion de l'essai, peut être importante. Il nous semble indispensable d'estimer le nombre de pseudo-événements (ou pseudo-patients) que représente la variance a priori choisie, et ainsi de le mettre en regard avec le nombre d'événements observés dans l'essai en cours (entre 41 et 42% dans les trois analyses réalysées). Sur la base d'une analyse fréquentiste, il est hélas fréquent de voir les résultats d'un essai réduit à une conclusion binaire, positif versus négatif, à partir de la seule p-valeur en oubliant de discuter la quantité d'effet observé. De plus, la seule estimation du hazard ratio assortie de son intervalle de conance ne rend pas complètement compte de la distribution possible de l'effet du traitement. Grâce à l'analyse Bayésienne complémentaire, en considérant deux essais avec des p-valeurs assez proches en fréquentiste, l'analyse de l'essai IALT permet de conclure à un effet signicatif du traitement, mais relativement faible, sans espoir d'un bénéce clinique important, tandis-que l'essai EE99-R2Loc est associé à un possible effet majeur du traitement. Il nous semble que l'analyse Bayésienne est plus explicite pour décrire l'effet du traitement que l'on peut espérer au terme d'un essai. Comme déjà discuté, plusieurs groupes d'experts ont récemment évoqué la nécessité d'estimer l'importance du bénéce clinique du traitement évalué dans un essai [68]. L'approche Bayésienne pourrait constituer un élément de réponse à ce besoin, particulièrement important dans la prise de décision pour les autorités de santé, qui intègre par ailleurs d'autres éléments. L'approche Bayésienne permettrait également de mieux interpréter les essais classés comme négatifs car non signicatifs au seuil habituel de 5%, que ce soit pour conclure à un possible bénéce mais avec de l'incertitude que l'on quantie, ou à l'inverse, comme c'est le cas pour l'essai HERBY, à un possible effet délétère. Ainsi, en relisant la conclusion des auteurs de l'essai HERBY, l'ajout de bevacizumab n'a pas amélioré la survie sans événement des patients , il nous semble que celle-ci pourrait être enrichie par l'approche 120 4. 4. Discussion Bayésienne. La discussion devrait prendre en compte la probabilité assez élevée d'un effet délétère, ce qui n'est pas mentionné en tant que tel dans la publication princeps de l'article [173]. Parmi les limites de notre travail, nous avons conscience que l'analyse du seul critère de jugement principal est réductrice par rapport à l'ensemble des informations apportées par un essai. D'autres éléments doivent être pris en compte dans l'interprétation d'un essai, tels que l'effet du traitement sur les autres critères d'efcacité et la toxicité, la balance bénéce risque. Il faut également prendre en compte, la qualité de l'essai évaluée par ses biais éventuels et sa validité externe, plus souvent discutés dans les essais de petite taille que dans les grands essais. Par ailleurs, nous n'avons considéré que trois essais ce qui limite la généralisabilité de notre conclusion. Enn, nous avons prévu une restitution des résultats auprès des cliniciens pour discuter de l'apport de cette analyse Bayésienne et de son interprétation. Ceci reste à faire. 121 Chapitre 4. Expression des résultats d'une analyse Bayésienne de la survie d'un essai clinique randomisé 122 Chapitre 5 Discussion générale 5. 1 Synthèse des résultats et apport de la thèse L'objectif de ce travail de recherche était d'évaluer l'apport de l'approche Bayésienne dans la conduite et l'analyse des essais cliniques avec données censurées, en particulier dans le contexte des maladies rares. Après une revue de la littérature visant à faire un état des lieux de l'implémentation dans la pratique des méthodes Bayésiennes dans des essais cliniques avec un critère censuré, nous avons développé un design Bayésien pour un essai randomisé réel dans une pathologie rare permettant d'intégrer des données historiques de différents types. Enn, nous avons exploré la manière dont l'analyse Bayésienne peut compléter l'interprétation des résultats d'une analyse fréquentiste d'un essai randomisé avec critère de survie. Dans la première partie (Chapitre 2), la revue de la littérature a mis en évidence que peu d'essais cliniques ont utilisé les statistiques Bayésiennes pour analyser des données censurées. Contrairement aux nombreux développements méthodologiques en Bayésien, l'utilisation d'une approche Bayésienne pour l'analyse d'un essai clinique en survie reste donc marginale. Ce résultat est cohérent avec les revues de la littérature portant sur l'implémentation de l'approche Bayésienne dans d'autres contextes [145, 146]. Plusieurs raisons peuvent expliquer cette faible utilisation de l'approche Bayésienne. Gnen [40] 123 Chapitre 5. Discussion générale suggère que non seulement les cliniciens mais également les statisticiens ne sont pas familiers de l'approche Bayésienne. Si les outils informatiques permettant les analyses Bayésiennes se sont grandement développés dans les dernières années, leur utilisation reste limitée et des difcultés techniques persistent. De plus, la subjectivité inhérente à l'intégration d'une distribution a priori dans un résultat d'étude reste discutable pour beaucoup, que ce soit les statisticiens eux-mêmes, les cliniciens, ou les régulateurs. Lorsqu'une approche Bayésienne a été utilisée pour l'analyse d'un essai clinique de survie, elle était souvent très peu détaillée. Des recommandations pour le rapport d'analyses Bayésiennes existent (BayesWatch [66] et ROBUST [143]), mais elles ont rarement été suivies dans les articles inclus dans cette revue. Les résultats de cette revue nous amènent à suggérer que le rapport des analyses Bayésiennes dans les essais cliniques pourrait être amélioré, notamment en dénissant mieux la distribution a priori utilisée, en clariant l'information utilisée pour la formuler, en précisant le modèle de survie utilisé, la méthode d'estimation de ses paramètres, et enn en explicitant les règles de décision planiées. Il est possible que les contraintes de nombre de mots imposées par les journaux, aient pu limiter le niveau de détails recommandé ; cependant, cette contrainte est factice compte tenu de la possibilité de fournir des informations supplémentaires dans des annexes. Néanmoins, nous pensons qu'une extension du CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) [175] pour le rapport des essais cliniques Bayésiens pourrait être développée, comprenant des points spéciques en cas d'analyse de la survie. Une meilleure formation et de plus amples recommandations sur les méthodes Bayésiennes pourraient augmenter la qualité du rapport des analyses de survie Bayésiennes dans les essais cliniques. Dans la seconde partie (Chapitre 3), nous avons développé un design original Bayésien incorporant des données historiques pour un essai randomisé réel avec un critère censuré, dans le cadre d'une pathologie rare (ostéosarcome). La distribution a priori intégrait des données historiques agrégées sur l'effet relatif du traitement, mais également des données historiques individuelles sur le bras contrôle. À notre connaissance, l'essai développé est le premier essai clinique de survie intégrant des données historiques de ce type. Bien que 124 5. 1. Synthèse des résultats et apport de la thèse l'intérêt de l'utilisation de données historiques ne soit pas nouvelle [78], leur intégration est complexe, en particulier lorsque le critère considéré est un critère censuré [169] et que plusieurs types de données historiques sont à prendre en compte. Dans l'essai Bayésien proposé, le power prior, développé par Ibrahim et al. [43], et le mixture prior, tel que présenté par Mutsvari et al. [91], ont été utilisés pour incorporer respectivement des informations historiques issues de données individuelles et issues de données agrégées. Nous avons réalisé une étude de simulations pour évaluer les caractéristiques opératoires de ce design et calibrer ses paramètres. De nombreux scénarios ont été considérés pour représenter différents degrés de commensurabilité entre les données historiques et les données de l'essai actuel. Les résultats des simulations nous ont permis de constater que l'incorporation de données historiques sur le bras contrôle semble avoir peu d'impact sur la puissance de l'essai lorsque les données historiques et actuelles sont commensurables. En revanche, le biais potentiel en cas de non-commensurabilité est important. L'incorporation de ce type de données pour informer l'estimation de l'effet du traitement d'un essai reste donc un choix discutable. Par ailleurs, les gains de puissance et de précision possibles en incorporant des informations historiques commensurables avec les données du nouvel essai, doivent être mis en balance avec le risque de biaiser les estimations, et de perdre en puissance si les données ne sont pas commensurables. Le poids alloué aux données historiques doit être choisi avec attention en fonction de ce compromis au travers d'une étude de simulations. À noter que le choix du paramètre de pondération du mixture prior est conditionné par le choix de la variance de la composante vague de cette distribution a priori. Dans la pratique, nous recommandons aux statisticiens planiant d'utiliser un mixture prior pour un nouvel essai clinique Bayésien, de réaliser des simulations an de calibrer la variance de la composante vague, et son poids (1-), pour trouver les valeurs produisant les caractéristiques opératoires les plus favorables. Dans la troisième partie (Chapitre 4), nous nous sommes intéressés à l'expression des résultats issus d'une approche Bayésienne, possible même en l'absence de données 125 Chapitre 5. Discussion générale historiques pertinentes. Cette approche permet non seulement de faire une description complète de la distribution de l'effet du traitement, à partir de laquelle on peut estimer la probabilité que l'effet du traitement soit inférieur à un seuil déni comme cliniquement pertinent, mais elle permet également d'exprimer ces résultats sous une forme facilement compréhensible par les cliniciens. Nous avons illustré cette approche à travers la ré-analyse de trois essais randomisés publiés en oncologie : deux essais concluant à un bénéce signicatif du traitement, au seuil alpha 5%, et un essai ne mettant pas en évidence d'effet bénéque signicatif, mais une tendance délétère. L'analyse Bayésienne donne un aperçu du bénéce possible pour le patient et permet de compléter l'interprétation fréquentiste trop souvent limitée à la p-valeur, classant les résultats en signicatifs/non-signicatifs. L'utilisation de distributions a priori sceptique et enthousiaste en complément de la distribution a priori non-informative, permet de représenter la variété d'opinions de la communauté clinique, et ainsi de rendre compte de l'impact du nouvel essai sur les cliniciens a priori sceptiques ou enthousiastes. Cette analyse de sensibilité permet de compléter la conclusion de l'essai en le confrontant à ces opinions extrêmes . 5. 2 Limites Sans rentrer dans le détail des limites propres à chaque partie de ce travail de thèse, il nous semble important de rappeler certains points de discussion relatifs à l'élaboration ou l'analyse d'un essai Bayésien. Le design Bayésien que nous avons proposé dans le Chapitre 3, utilise des distributions a priori non dynamiques, ce qui est discutable. En effet, nous avons fait le choix d'utiliser des paramètres de pondération (0 et ) xes bien que plusieurs auteurs recommandent l'utilisation de distributions a priori dynamiques an de mieux prendre en compte de potentielles différences entre les données historiques et actuelles [153, 169]. Il est possible que l'utilisation d'un power prior avec un paramètre de pondération dynamique, plutôt 126 5. 2. Limites que xe, aurait amélioré le contrôle de l'erreur de type I puisque l'analyse aurait plus vite répondu à un conit entre les données. Cependant, une version dynamique du power prior pourrait mener à une pénalisation plus importante des données historiques contrôles, dans le cadre des essais de petite taille. En effet, dans ce contexte, des différences entre les données contrôles historiques et actuelles, dues à des variations aléatoires plus qu'à de vraies différences entre les paramètres des études, peuvent être observées [176, 177]. Nous avons tenté de rendre l'étude de simulations évaluant le design Bayésien proposé la plus large possible en considérant différents types de scénarios. Cependant, les scénarios que nous avons évalués restaient tout de même proches de l'essai Sarcome-13. Par conséquent, des simulations supplémentaires sont nécessaires an d'améliorer la généralisation de nos résultats à tous les essais portant sur des pathologies rares, et mesurant un critère censuré. À ce titre, il serait nécessaire d'évaluer l'impact du type de modélisation utilisé en considérant une plus large variété de formes de distributions de survie que celles considérées dans nos jeux de données historiques hypothétiques. Nous n'avons également considéré que deux types de modèles pour l'analyse du nouvel essai (modèle de Weibull et exponentiel piecewise). D'autres modèles de survie exibles [161] n'ont pas été évalués car nous avons estimé qu'ils seraient trop complexes à appliquer aux essais de petites tailles. Nous pensons que le choix de travailler avec les modèles de Weibull et exponentiel piecewise est raisonnable car ils permettent, en faisant varier leurs paramètres, d'ajuster une grande variété de formes de survie différentes. Lors de la conception d'un essai, il faut tenir compte du temps et des ressources nécessaires pour réaliser de telles simulations. Au-delà des questions de temps de calcul et des infrastructures informatiques, il faut également considérer l'expertise biostatistique nécessaire à la réalisation de ce type d'études de calibration. Il reste du travail avant de disposer de packages, intégrant les différentes options, qui soient accessibles à des biostatisticiens non spécialistes du sujet. 127 Chapitre 5. Discussion générale Notre travail sur l'apport de l'approche Bayésienne dans l'expression des résultats s'est limité à la ré-analyse de trois essais cliniques, en considérant les données de l'analyse nale. D'autres exemples seraient nécessaires pour illustrer d'autres situations, telles que celle d'un essai de petite taille avec un résultat non signicatif au seuil 5% mais avec une estimation en faveur d'un bénéce, ou encore les essais de non-infériorité, non couverts par ce travail. Par ailleurs, l'illustration par des exemples ne vaut pas démonstration. Une étude de simulations est nécessaire an d'évaluer de manière plus précise les règles de décision possibles et les caractéristiques opératoires d'essais qui les implémenteraient. De plus, nous n'avons pas évalué dans la pratique auprès des différentes parties prenantes (investigateurs impliqués dans les essais ou cliniciens sans pratique de la recherche clinique, promoteurs, patients. ) la compréhension réelle des résultats d'un essai lorsque ceux-ci sont exprimés au travers de l'approche Bayésienne. En effet, même si les résultats fournis par cette dernière semblent plus abordables du point de vue du statisticien, les concepts de probabilité et de distribution ne sont pas forcément des notions plus accessibles pour les non initiés. Une critique possible de notre travail porte sur la réduction de l'analyse d'un essai à l'estimation du hazard ratio d'événement ou de décès. Tout d'abord, il nous semble que la quantication de l'effet d'un traitement en termes de réduction de relative de risques n'est pas simple d'interprétation. D'autres estimateurs de l'effet d'un traitement pourraient être étudiés pour quantier le bénéce absolu , tels que le gain moyen en survie restreinte, ou méthode restricted mean survival time difference(rmstd) [161]), mais à notre connaissance l'analyse Bayésienne de ce type de mesure n'a pas encore été développée. Par ailleurs, nous avons conscience que la conclusion d'un essai ne se limite pas à la seule analyse du critère principal d'efcacité. Outre les critères secondaires d'efcacité, l'évaluation des risques est essentielle an d'évaluer la balance bénéce-risque, et d'autre éléments participent à la discussion tels que les éventuels biais et problème de validité externe. 128 5. 3. Conclusion et perspectives 5. 3 Conclusion et perspectives Ce travail de recherche a montré que l'approche Bayésienne est peu utilisée en pratique pour l'analyse d'essais cliniques de survie. Dans le cadre des maladies rares, cela peut surprendre lorsque l'on comprend le potentiel apport de cette approche [14, 29, 3640]. Cependant, sa complexité dissuade probablement bon nombre de cliniciens et statisticiens. En effet, comme nous l'avons vu dans le Chapitre 3, intégrer des données historiques dans le cadre d'une pathologie rare est complexe compte tenu de l'incertitude qui entoure la distribution du risque de base et l'estimation de l'effet du traitement. Le choix du poids accordé aux données historiques est un vrai point de discussion, et l'utilisation d'une distribution a priori dynamique dans le cadre des pathologies rares n'est pas simple et sujet à discussion. Il serait nécessaire d'évaluer l'impact de l'utilisation d'une distribution a priori xe par rapport à une distribution a priori dynamique dans ce contexte particulier o un important niveau d'incertitude existe. Bien que potentiellement complexe et sujet à discussion, le principal apport de l'approche Bayésienne repose sur l'intégration possible de données externes. Contrairement aux essais purement fréquentistes dans lesquels les données historiques ne sont utilisées que pour justier la mise en route de l'essai et le calcul du nombre de sujets nécessaire, l'approche Bayésienne permet de traduire de façon formelle les connaissances extérieures pour en faire une synthèse avec les données de l'essai lui-même. Fondamentalement, l'approche Bayésienne nous semble plus cohérente avec la démarche médicale : chaque jour, le médecin prend des décisions sur une base de probabilités a posteriori intégrant de l'information de sources multiples. S'il est classique d'évoquer l'apport possible des données externes dans l'analyse Bayésienne d'un essai clinique, celles-ci se limitent le plus souvent à des données historiques, connues avant l'initiation de l'essai. Une perspective possible à ce travail serait de proposer un design Bayésien intégrant également des données de l'essai lui-même, mais sur des critères secondaires. En effet, pour un même résultat sur le critère de jugement 129 Chapitre 5. Discussion générale principal, en particulier s'il est à la limite de la signicativité dans l'approche classique, la conclusion semble plus solide si elle est corroborée par des résultats cohérents sur les critères secondaires d'efcacité ; à l'inverse, l'effet du hasard est souvent mis en avant quand ce résultat à la limite de la signicativité est observé de façon isolé parmi toutes les analyses réalisées dans l'essai. Quand nous avons décidé d'intégrer des données historiques pour le groupe contrôle, une des perspectives envisagées était d'évaluer ensuite la possibilité de déséquilibrer les effectifs de l'essai. Pour un nombre total possible de patients dans l'essai, l'ajout des pseudo-observations des données historiques aux patients du groupe contrôle permettrait de réduire la taille de ce groupe et donc d'augmenter le nombre de patients dans le groupe expérimental. Cependant, notre étude de simulations a montré un apport limité de l'incorporation de données historiques sur le groupe contrôle, pour des essais avec une randomisation équilibrée. Quoiqu'il soit peu probable que ce résultat soit modié, il serait cependant intéressant d'évaluer l'apport des données historiques sur le groupe contrôle quand la randomisation est déséquilibrée. Actuellement des recommandations sont exprimées par les experts pour prendre en compte la magnitude du bénéce clinique dans la décision au terme d'un essai [7]. Il nous semble qu'une expression Bayésienne des règles de décision proposées serait plus appropriée que la formulation actuelle. Comment expliquer que l'on conclut à un bénéce cliniquement pertinent si la borne inférieure de l'intervalle de conance à 95% du hazard ratio est inférieure à 0. 7 ? Un travail entre experts et biostatisticiens serait nécessaire pour mieux formuler une règle de décision basée sur la distribution de la quantité d'effet. Dans cette perspective, un développement à envisager serait d'étendre l'approche Bayésienne ciblée sur l'estimation du bénéce relatif, exprimée par le hazard ratio, à l'estimation du gain de survie en termes de différence absolue, plus facilement interprétable. Il nous semblerait intéressant d'étudier les possibilités d'estimation Bayésienne de la différence de moyennes de survie restreinte. 130 5. 3. Conclusion et perspectives Dans nos travaux, nous avons supposé que l'expression Bayésienne des résultats était plus immédiatement interprétable que l'expression classique avec la p-valeur et l'intervalle de conance. Cependant, il serait intéressant d'évaluer la compréhension des résultats Bayésiens par les personnes amenées à les interpréter. En conclusion, ce travail nous a permis de mieux appréhender l'apport possible, mais également les difcultés et les limites d'une approche Bayésienne que ce soit dans la construction d'un nouvel essai ou dans l'analyse de résultats pour un critère de survie. Il s'est concrétisé par le développement de l'essai Bayésien Sarcome-13, qui nous l'espérons, encouragera l'implémentation d'autres essais de ce type, particulièrement attendus dans le contexte des pathologies rares. 131 Chapitre 5. Discussion générale 132 Bibliographie 1. EUROPEAN MEDICAL AGENCY. Relevant sources for orphan disease prevalence data. 2014. URL : http : / / www . ema . europa . eu / docs / en GB / document library / Other/2012/07/WC500130297. pdf. 2. EUROPEAN COUNCIL. Council Recommendation of 8 June 2009 on an action in the eld of rare diseases. 2009. URL : http : / / eur - lex . europa . eu / LexUriServ / LexUriServ. do ? uri OJ : C : 2009 : 151 : 0007 : 0010 : EN : PDF. 3. 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Contemp Clin Trials 2011 ; 32 : 84555. 150 Annexe A Catégories de Web of Science utilisées Catégories de la base de données Web of science utilisées pour sélectionner les domaines recherche médical et statistiques. - Anesthesiology - Ophthalmology - Cardiac cardiovascular systems - Clinical neurology - Critical care medicine - Emergency medicine - Pathology - Pediatrics - Peripheral vascular disease - Pharmacology pharmacy - Gastro enterology Hepatology - Respiratory system - Geriatrics Gerontology - Rheumatology - Hematology - Infectious diseases - Statistics probability - Surgery - Medicine general internal - Transplantation - Medicine research experimental - Urology Nephrology - Obstetrics gynecology - Oncology 151 Annexe A. Catégories de Web of Science utilisées 152 Annexe B Spécialités médicales et journaux considérés pour la seconde partie de la recherche 153 Annexe B. Spécialités médicales et journaux considérés pour la seconde partie de la recherche Spécialités médicales Journaux Facteurs d'impact Journaux généraux New England Journal of Medicine The Lancet JAMA British Medical Journal PlosOne Medicine BMC-Medicine Canadian Medical Association Journal Cardiologie Journal of the American college of cardiology Dermatologie Journal of investigative dermatology Médecine d'urgence Annals of emergency medicine Resuscitation Shock Endocrinologie The Lancet diabetes and endocrinology Diabetes Care Gastro-enterologie Gastro-enterology Gérontologie Hématologie Hépatologie Gut The journal of gerontology : series a Blood Hepatology Maladies infectieuses The Lancet infectious diseases Clinical infectious diseases Néphrologie Journal of the American society of nephrology Neurologie The Lancet neurology Annals of neurology Obstétrique Human reproduction update Obstetrics and Gynecology 2014 55. 87 39. 21 35. 30 17. 45 14. 43 7. 36 5. 96 16. 50 7. 22 4. 70 4. 17 3. 05 9. 19 8. 10 16. 72 14. 66 5. 42 10. 45 11. 06 19. 45 9. 34 9. 34 21. 82 9. 98 10. 17 5. 18 Nombre d'articles Identiés1 Inclus2 2 Irréalisable3 Irréalisable 5 2 2 1 9 0 Irréalisable Irréalisable 2 Irréalisable 3 Irréalisable 0 0 8 0 Irréalisable 2 1 Irréalisable 0 0 0 0 - - 0 0 0 0 0 0 - - 0 - 0 - 0 0 0 0 - 0 0 - 0 0 0 154 Spécialités médicales Journaux Facteurs d'impact Oncologie4 The Lancet oncology Journal of Clinical Oncology Journal of the National Cancer Institute Clinical Cancer Research Annals of Oncology European Journal of Cancer Cancer Lung Cancer Ophtalmologie Progress in retinal and eye research Ophtalmology American Journal of ophtalmology Investigate Ophtalmology and visual science Otorhinolaryngologie Ear and hearing Rhumatologie Annals of the Rheumatic Diseases Transplantation Journal of Heart and lung transplantation American Journal of transplantation European Urology Urologie Total 2014 24. 69 18. 43 12. 58 8. 72 7. 04 5. 42 5. 07 3. 96 8. 73 6. 14 3. 87 3. 40 2. 84 10. 38 6. 65 5. 68 13. 94 Nombre d'articles Identiés1 Inclus2 Irréalisable 62 12 20 20 Irréalisable 22 Irréalisable Irréalisable Irréalisable Irréalisable 0 0 0 Irréalisable 1 0 - 10 1 0 0 - 3 - - - - 0 0 0 - 0 0 174 14 Spécialités médicales et journaux considérés pour la seconde partie de la recherche 1 Articles identiés par la recherche réalisée sur le site des 28 journaux sélectionnés exceptés les articles déjà trouvé par la recherche systématique. 2 Article retenus après examen du texte complet an de vérier leur éligibilité. 3 Recherche dans le texte complet des articles impossible dans ces journaux. 4 Nous avons considéré un grand nombre de journaux dans le domaine de l'oncologie car la plupart des articles identiés par la première partie de la recherche rapporté des essais en oncologie. 155 Annexe B. Spécialités médicales et journaux considérés pour la seconde partie de la recherche 156 Annexe C Formulaire d'extraction de données 157 Annexe C. Formulaire d'extraction de données 158 Supplementary Materials 3 : Data extraction form 1. Reference of the article (1st author year of publication) 2. Identified from : PubMed WoS Journal Website Clinicaltrials. gov 3. Are the study results published in a peer-reviewed journal ? Yes No 4. Is the trial protocol publically available ? On clinicatrial. gov another trial registry Published in a journal No details Reference of the trial . 5. Article retained : Yes (Bayesian survival analysis in a clinical trial) No 6. If not, type of article > STOP 6. 1. No Bayesian analysis 6. 2. Clinical trial with a Bayesian analysis of an endpoint other than TTE (CRM, Bayesian adaptive randomisation or monitoring based on a binary outcome, PK-PD) , please specify . 6. 3. No clinical trial (observational study) , please specify . 6. 4. Meta-analysis , please specify . 6. 5. Methodological only study , please specify . 7. If yes to Q5, does the manuscript describe a : 8. If it is a re-analysis, are the primary study results published in a peer-reviewed journal ? Yes No Year of pub . 9. Is the phase of the trial specified in the publication ? Yes No 10. Phase : Phase I Phase I/II Phase II Phase II/III Phase III Phase IV No information 11. What medical field does the study concern ? Oncology Cardiology Pneumology orthopaedics Gynaecology Obstetrics Nephrology Other If other, please state . 12. Please specify the disease to be treated. 13. Is it a rare condition ? Yes No 14. Disease prevalence . Not Applicable 15. Is information about disease prevalence/rarity derived from the article Personal search Both 16. Age range ? Preborn Children/Teenager Adults Children/teenager to adults Not Known 17. Accrual from year . to year . Not Known 18. The trial is evaluating/comparing Medical device Drugs Radiation Surgery Observation Other . 19. Is the control arm the current standard of care ? Yes No No control arm Not specified 20. If drug(s) is (are) evaluated : are treatments combinations of drugs ? Yes No Not known 21. What is (are) the name(s) of the evaluated drug(s) ? . Not applicable 22. Is it a novel drug/medical device/treatment ? Yes No Not applicable 23. If no, what is the novelty ? new formulation new indication new combination new modality or comparative effectiveness of currently used treatments/strategies ? 24. Is it a multicentre trial ? Single centre Multicentre National International Multicentre unsp NK 25. Where are centres located ? USA Canada UK Italy FR Other EU Asia Other if other, specify . 26. Who was responsible for designing and conducting the current statistical analysis ? . 27. Institution of the first author . 28. Institution of the last author . 29. Sponsor of the current study ? Public sector Private sector Not applicable NK 30. Does the current manuscript mention Bayesian methods : in the title in the abstract in the keywords in the text 31. Are the details about Bayesian methods provided ? in the full text in Appendix Both None 32. Are Bayesian results presented in the abstract ? Yes No Clinical trial Re-analysis of a completed trial for a clinical purpose (same objective as the original trial) Re-analysis of a completed trial for a clinical purpose (different objective from the original trial) Re-analysis of a completed trial to illustrate a new methodology 159 Original trial design 33. Blind Single Blind Double Blind Open-label Not known 34. Randomisation level Cluster randomisation Individually randomised Non randomised Not known 35. Randomisation Fixed allocation ratio Adaptive allocation ratio Not Known Not applicable 36. Trial design Parallel group Cross-over Factorial design Single arm Other If other, specify. 37. If an adaptive design is used, what type(s) of adaptation(s) is (are) considered ? Pre-planned group sequential monitoring Sample size re-estimation based on nuisance parameter Sample size adaptation based on ttt effect estimate Interim subgroup selection Interim ttt selection, MAMS, Pick the winner Other Non adaptive If other, specify . 38. Number of planned interim looks . Not specified 39. Main hypothesis/objective Efficacy trial Non-inferiority trial/equivalence Other Not specified 40. How was the sample size calculated ? Frequentist Pragmatic sample size Bayesian method Not known 41. Planned sample size . Not known Attained sample size. Not known 42. Planned number of events . Not known Number of events observed . Not known 43. If the planned sample size > sample size of the published study, was this due to : Slow recruitment Early stopping for benefit Early stopping for futility Early stopping for safety Not Known 44. What is the primary endpoint of the original trial ? OS PFS EFS DFS RFS Other TTE endpoint Non TTE endpoint If other, please specify . 45. Was the primary endpoint an efficacy outcome ? Yes No 46. Type of statistics to be used for the planned primary analysis of the primary endpoint ? Frequentist Bayesian Both 47. If trial re-analysis, do the authors use the same primary endpoint ? Yes No NA If no, detail. 48. Type of statistics to be used for the analysis of the primary outcome considered in the current study ? Frequentist Bayesian Both 49. Secondary endpoints ? OS PFS EFS DFS RFS Other TTE endpoint Non TTE endpoint If other, please specify . 50. Type of statistics to be used for the primary analysis of the secondary outcome(s) ? Frequentist Bayesian Both Bayesian analysis 51. Prior to the original trial, was the Bayesian approach pre-specified for the Primary analysis Secondary analysis Monitoring Selection variable Sensitivity analysis Randomisation Other No Bayesian analyses pre-specified If other, state . 52. Regarding the Bayesian survival analysis performed in this paper, do the authors analyse TTE endpoint Dichotomised TTE endpoint Another endpoint 53. Do the authors justify the use of Bayesian statistics ? Yes No If yes, specify . 54. What Bayesian methods are referenced ? . 55. Was a minimum important efficacy effect pre-specified (which may, or may not, be used for final decision making) ? Yes No Not stated Please detail . 56. If yes, is this MID expressed in terms of Absolute ttt effect Relative ttt effect Both Not stated 57. If yes to Q55, were sample size calculations performed using this MID ? Yes No NA (pragmatic sample size) No Known 58. Was a final decision rule pre-specified for the trial based on the posterior or predictive distribution ? Yes No Not stated Please detail . 59. Was the final decision rule calibrated to control frequentist error rates at nominal values ? Yes No NA 60. Were prior investigations of the trial operating characteristics conducted ? Yes No NA 1 6 0 A n n e x e C . F o r m u l a i r e d ' e x t r a c t i o n d e d o n n é e s If Bayesian analysis of a dichotomised TTE endpoint is performed (Q52) 61. How is the prior distribution defined ? Quantity e. g. treatment effect Details (including enthusiastic, sceptical, neutral) Parameter e. g. delta Details of the distribution e. g. Normal(1, 0. 5) Historical data Expert opinion Reference prior Non-informative prior Not Known Baseline hazard Parameter in the experimental arm Absolute treatment effect (1) Absolute ttt effect (if several priors) (2) Absolute ttt effect (if several priors) (3) Relative treatment effect (1) Relative ttt effect (if several priors) (2) Relative ttt effect (if several priors) (3) Covariate effect Other Unspecified 62. Are multiple types of prior distributions considered regarding parameter of interest ? Yes No 63. If yes to Q62 do the prior distributions cover a range of opinions on the benefit of the experimental treatment ? Yes No 1 6 1 Methods : Bayesian analysis of original TTE endpoint (Q52) 64. What modelling approach is used to analyse the survival data ? Parametric Semiparametric Nonparametric Other Not known If other, please state . 65. If parametric modelling is used, which model is the data assumed to follow ? 1-paramater Exponential Piecewise Exponential Weibull Gamma Log normal Log logistic Cure model Other Not stated If other, specify . 66. Do the authors justify the model used ? Yes No 67. If yes to Q66, how do they justify it ? . 68. If it is a comparative trial, do the authors assume proportional hazards for the treatment effect ? Yes No Not known 69. How is the prior distribution defined ? Quantity Details (including enthusiastic, sceptical, neutral) Parameter e. g. ln(HR) Details of the distribution e. g. Normal(1, 0. 5) Historical data Expert opinion Reference prior Non-informative prior Not Known Control group model parameters Experimental arm model parameters Absolute treatment effect (1) Absolute ttt effect (if several priors) (2) Absolute ttt effect (if several priors) (3) Relative treatment effect (1) Relative ttt effect (if several priors) (2) Relative ttt effect (if several priors) (3) Covariates effect Other Unspecified 70. Total number of parameters of the model . Not specified 71. Number of parameters characterising the treatment effect ? . Not specified 72. Are several prior distributions considered for the treatment effect ? . Yes No 73. If yes to Q72 do the prior distributions cover a range of opinions on the benefit of the experimental treatment ? Yes No Annexe C. Formulaire d'extraction de données 162 74. Historical data : Do priors incorporate historical data ? Yes No Not known 75. Do the authors provide references for the historical data ? Yes No Please detail . 76. From where are the historical data derived ? Randomised controlled trials Other clinical study Case reports Not Known 77. From how many randomised trials/studies are data synthetized ? . Not stated 78. How many historical data (number of patients) are synthetized ? . Not stated 79. How do they do this ? Bayesian random effects meta-analysis Power prior Commensurate prior Bayesian mixture model Pooled datasets Other Not known If other, please state . 80. Are the historical data shifted ? Yes No Not known 81. Are the historical data down-weighted ? Yes No Not known 82. If yes to Q80 or Q81, are the historical data shifted/down-weighted Non-adaptively (/pre-specified approach) Adaptively according to their commensurability with the new trial data ? 83. If yes to Q80 or Q81, which method(s) are used for combine/shift/down-weight the historical data ? Tan & Machin (BMJ 2003) Ibrahim & Chen (Springer 2001) Other If other, please specify . 84. Expert opinions : Do priors incorporate expert opinion ? Yes No Not known 85. How were experts selected ? . Not stated 86. How many experts were interviewed ? . Not stated 87. How were opinions of different experts synthetized ? Delphi Behavioural aggregation Mathematical aggregation Not stated 88. What methods are cited for the expert opinion prior elicitation ? . Not reported 89. Overall, are prior distributions categorised into Sceptical /Neutral /Enthusiastic priors / Not subdivided ? 90. How is (are) the prior distribution(s) reported ? Definition of the distribution Graphical representations Measure of location Credibility intervals Quantiles of the distribution Effective sample size Other Not reported If other, please state . 163 Software 91. Which software/language do the authors use to perform the Bayesian analysis ? SAS R WinBugs OpenBugs Stan Fortran Other Not stated If other, state . Results 92. Type of statistics used for the primary analysis of this endpoint ? Bayesian Bayesian frequentist 93. In the results, is the Bayesian analysis mentioned as part of Primary analysis Secondary analysis Post-hoc analysis Monitoring Selection variable Sensitivity analysis Randomisation Other If other, stated . 94. How is (are) the posterior distribution(s) of the treatment effect reported ? Definition of the distribution Graphical representations Measure of location Credibility intervals Highest Posterior Density intervals Quantiles of the distribution Posterior probabilities of exceeding a value Predictive probabilities of exceeding a value Not reported Other . 95. Do the authors provide graphical comparisons of the prior, posterior and likelihood distributions ? Prior and Posterior Prior, Posterior and Likelihood None 96. Do they perform a sensitivity analysis of the prior distribution ? Yes No 97. If the relative treatment effect is modelled, are the results presented in terms of Relative treatment effect Absolute treatment effect Both None Not specified Please specify . 98. What was the conclusion of the Bayesian analysis ? . 99. Was the Bayesian criterion (from QErreur ! Source du renvoi introuvable. ) for success (i. e. , efficacy/progression to the next stage of development) satisfied ? Yes No Not Applicable 100. If a frequentist analysis was performed, was the frequentist criterion for success met ? Yes No Not Applicable Annexe C. Formulaire d'extraction de données 164 Annexe D Détails de l'analyse Bayésienne utilisée par les 28 articles inclus dans la revue de la littérature 165 Tableau D1. Détails de l'analyse Bayésienne des 28 articles inclus Article Design Utilisation du Bayésien Modélisation Bayésienne Prior du paramètre d'intérêt Règle de décision Règle de décision Simple bras Analyse secondaire Non-spécié Non-spécié Simple bras Monitoring Survie à un temps Non-spécié (1 analyse intermédiaire) xé Analyse nale pour l'analyse intermédiaire pour l'analyse nale - Futilité : Non-spécié Futilité : P(PFS à 6 mois > 0. 6) < 10% P(PFS à 6 mois > 0. 7) < 10% Efcacité : Efcacité : P(PFS à 6 mois > 0. 6) > 40% P(PFS à 6 mois > 0. 7) > 40% (Probabilité prédite) Groupes parallèles Monitoring Semi-paramétrique Non-informatif Futilité : P(HR < 1) > 97. 5% (2 analyses intermédiaires) (Processus exponentiel Analyse nale par morceaux) P(HR > 0. 9) > 90% (Probabilité a posteriori) Succès : P(Essais simulés concluant au succès) > 99% (Probabilité prédite) Simple bras Analyse secondaire Log-normal Non-informatif - P( > 0) (Probabilité a posteriori) Anderson 1994 Chamberlain 2008 Curtis 2013 De Lima 2010 Estey 2002 1 6 6 Simple bras Monitoring Survie à un temps Non-spécié P(Réduction de 0. 15 du taux (nombre d'analyses xé de mortalité précoce) Garcia-Manero 2012 Simple bras non-spécié) Monitoring Exponentiel Non-spécié (3 analyses intermédiaires) à un paramètre Futilité : P(PFS médiane 7 mois) < 2% (Probabilité a posteriori) Genari 2006 Hensley 2013 Kanakry 2014 Groupes parallèles Monitoring Approche hybride Données historiques Futilité (Analyse intermédiaire non planiée) Extrêmes Non-informatif P(amélioration PFS médiane 3 mois) (Probabilité a posteriori) Simple bras Monitoring Non-spécié Non-spécié Non-spécié Simple bras (évaluation continue) Analyse secondaire Log-normal Non-informatif - - - - - P( > 0) (Probabilité a posteriori) Levitt 1996 Lu 2010 Maki 2007 Ménard 2001 Miksad 2009 Morris 2013 Motzer 2014 Muss 2009 1 6 7 Groupes parallèles Analyse post-hoc Survie à un temps Données historiques Groupes parallèles Monitoring (Analyse intermédiaire non planiée) xé Exponentiel à un paramètre Non-spécié P(1 > 2) > 97. 5% (Probabilité prédite) Groupes parallèles Analyse principale Log-normal Non-informatif Groupes parallèles Analyse post-hoc Semi-paramétrique Non-spécié Groupes parallèles Analyse post-hoc Approche hybride Données historiques Opinions d'experts Non-informatif Non-informatif Groupes parallèles (Design cross-over) Groupes parallèles Analyse secondaire Semi-paramétrique Analyse principale Approche hybride Non-informatif Groupes parallèles Monitoring Approche hybride Non-informatif (4 analyses intermédiaires) Article Design Utilisation du Bayésien Modélisation Bayésienne Prior du paramètre d'intérêt Règle de décision Règle de décision pour l'analyse intermédiaire pour l'analyse nale Le Deley Groupes parallèles 2014 Analyse secondaire Approche hybride Données historiques P(HR > 1. 43) P(HR > 1. 25) (Probabilité a posteriori) P(Différence entre les traitements) (Probabilité a posteriori) - P( > 0) (Probabilité a posteriori) P(HR > 1) (Probabilité a posteriori) P(bénéce de survie) (Probabilité a posteriori) P(HR > 1) (Probabilité a posteriori) P(HR 1. 1) 50% P(HR 1. 27) 90% (Probabilité a posteriori) - - - - - - - - - Futilité : P(HR < 0. 8046) 80% après 600 patients P(HR < 0. 8046) 70% après 900 patients P(HR < 0. 8046) 60% après 1200 patients Non-inferiorité : P(HR > 0. 8046) 99% (Probabilité prédite) Article Design Utilisation du Bayésien Modélisation Bayésienne Prior du paramètre d'intérêt Règle de décision Règle de décision pour l'analyse intermédiaire pour l'analyse nale Groupes parallèles Analyse secondaire Log-normal Non-informatif Groupes parallèles Monitoring Survie à un temps Extrêmes - Futilité : (Analyse intermédiaire xé Non-informatif P(Amélioration de 15% Groupes parallèles non planiée) Monitoring (Analyse intermédiaire non planiée) Approche hybride Non-spécié de la PFS à 2 ans) Non-inferiorité : P(HR < 1. 31) (Probabilité prédite) P( > 0) (Probabilité a posteriori) - - Groupes parallèles Analyse secondaire Design factoriel Monitoring Paramétrique non-spécié Exponentiel (5 analyses intermédiaires) à un paramètre Non-informatif - P( > 0) (Probabilité a posteriori) Non-informatif Norman 2009 Pecorelli 2009 Satouchi 2014 Sharma 2012 Shulman 2012 Shulman 2014 Stephenson 2014 Ueno 2013 Von Minckwitz 2013 Wilber 2010 1 6 8 PFS : Survie sans progression HR : Hazard Ratio : Coefcient pour une covariable donnée : Risque de base Design factoriel Monitoring Exponentiel Non-informatif (5 analyses intermédiaires) à un paramètre Groupes parallèles Analyse principale Approche hybride Non-spécié Groupes parallèles Analyse principale Approche hybride Non-informatif Design factoriel Monitoring Approche hybride Non-spécié Groupes parallèles (Analyse intermédiaire non planiée) Monitoring (3 analyses intermédiaires) Analyse nale Efcacité : P(HR 0. 77) > 95% (Probabilité prédite) Non-inferiorité : P(HR > 1. 3) < 5% (Probabilité prédite) - - Non-spécié (Probabilité prédite) - - P(Temps avant progression erlotinib > dinaciclib) (Probabilité a posteriori) P(HR < 1. 15) (Probabilité a posteriori) - Approche hybride Non-spécié Efcacité : P(Ablation de cathéter P(Ablation de cathéter > Antiarrythmique) > 99% > Antiarrhythmique) > 98% (Probabilité a posteriori) Futilité : P(Ablation de cathéter > Antiarrythmique) < 1% (Probabilité prédite) Annexe E Représentations graphiques des diérents scénarios 169 1 7 0 Figure E1 : Représentations graphiques des scénarios S1 à S12 : Pas de conflit en termes de distributions de survie- Distribution Weibull pour les données historiques contrôles et les nouvelles données de l'essai. Les courbes noires représentent l'EFS (Kaplan-Meier) des données historiques contrôles hypothétiques, les courbes en couleur représentent l'EFS dans le groupe contrôle (ligne pleine) et expérimental (ligne en pointillés) du nouvel essai Contrôles Commensurabels Conflit négatif Conflit positif 1 7 1 Figure E2 : Représentations graphiques des scénarios S13 à S24 : Pas de conflit en termes de distributions de survie- Distribution exponentielle par morceaux pour les données historiques contrôles et les nouvelles données de l'essai. Les courbes noires représentent l'EFS (Kaplan-Meier) des données historiques contrôles hypothétiques, les courbes en couleur représentent l'EFS dans le groupe contrôle (ligne pleine) et expérimental (ligne en pointillés) du nouvel essai Contrôles Commensurables Conflit négatif Conflit positif 1 7 2 Figure E3 : Représentations graphiques des scénarios S25 à S32 : Conflit en termes de distribution de survie entre les données historiques et les données du nouvel essai. Les courbes noires représentent l'EFS (Kaplan-Meier) des données historiques contrôles hypothétiques, les courbes en couleur représentent l'EFS dans le groupe contrôle (ligne pleine) et expérimental (ligne en pointillés) du nouvel essai. Données historiques : Weibull/ Nouvelles données : exponentielle par morceuax Données historiques : Exponentielle par morceaux/ Nouvelles données : Weibull Annexe F Impact de conits en matière de paramètres entre les données historiques et actuelles 173 1 7 4 Table F1. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S1 à S4 (Distribution Weibull pour les nouvelles données et les données historiques, bras contrôles commensurables), avec équivalent à 329 évènements Bras contrôles commensurables Effet traitement Paramètres S1 : Effet nul HR 1 S2 : Effet décevant HR 0. 886 S3 : Effet historique HR 0. 786 S4 : Effet espéré HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0024 0. 263 0. 262 0. 100 0. 0015 0. 268 0. 267 0. 208 0. 0022 0. 275 0. 275 0. 359 -0. 0075 0. 304 0. 298 0. 794 0. 1 -0. 0490 0. 240 0. 234 0. 216 -0. 0275 0. 234 0. 213 0. 368 0. 0014 0. 236 0. 210 0. 545 0. 0582 0. 288 0. 289 0. 900 0. 2 -0. 0794 0. 222 0. 223 0. 323 -0. 0439 0. 210 0. 185 0. 491 0. 0008 0. 210 0. 176 0. 655 0. 0999 0. 272 0. 289 0. 944 0. 4 -0. 1189 0. 195 0. 213 0. 499 -0. 0645 0. 178 0. 155 0. 668 0. 0007 0. 176 0. 132 0. 808 0. 1573 0. 244 0. 292 0. 983 0. 6 -0. 1469 0. 171 0. 210 0. 641 -0. 0782 0. 155 0. 136 0. 796 0. 0007 0. 152 0. 102 0. 893 0. 2015 0. 217 0. 298 0. 993 0. 8 -0. 1718 0. 147 0. 208 0. 780 -0. 0894 0. 133 0. 121 0. 897 0. 0007 0. 131 0. 074 0. 958 0. 2432 0. 185 0. 304 0. 997 1 -0. 2035 0. 105 0. 207 0. 969 -0. 1017 0. 106 0. 109 0. 989 0. 0006 0. 107 0. 039 0. 997 0. 3109 0. 110 0. 313 1 0. 3 0 -0. 0058 0. 232 0. 214 0. 084 -0. 0071 0. 238 0. 220 0. 211 -0. 0070 0. 245 0. 231 0. 396 -0. 0158 0. 274 0. 259 0. 883 0. 1 -0. 0598 0. 213 0. 196 0. 204 -0. 0370 0. 205 0. 171 0. 395 -0. 0044 0. 206 0. 170 0. 613 0. 0542 0. 263 0. 260 0. 957 0. 2 -0. 0900 0. 197 0. 191 0. 319 -0. 0526 0. 183 0. 150 0. 528 -0. 0029 0. 183 0. 139 0. 721 0. 0971 0. 251 0. 264 0. 981 0. 4 -0. 1268 0. 174 0. 190 0. 499 -0. 0705 0. 156 0. 128 0. 706 -0. 0014 0. 154 0. 103 0. 859 0. 1552 0. 227 0. 274 0. 995 0. 6 -0. 1519 0. 153 0. 192 0. 643 -0. 0815 0. 136 0. 116 0. 828 -0. 0009 0. 134 0. 078 0. 929 0. 1990 0. 203 0. 283 0. 999 0. 8 -0. 1726 0. 133 0. 195 0. 784 -0. 0899 0. 121 0. 109 0. 917 -0. 0007 0. 119 0. 058 0. 969 0. 2402 0. 174 0. 292 1 1 -0. 1959 0. 102 0. 200 0. 954 -0. 0977 0. 103 0. 105 0. 987 -0. 0006 0. 103 0. 039 0. 997 0. 3023 0. 105 0. 305 1 0. 6 0 -0. 0095 0. 219 0. 200 0. 082 -0. 0108 0. 225 0. 206 0. 222 -0. 0111 0. 233 0. 218 0. 418 -0. 0199 0. 261 0. 248 0. 911 0. 1 -0. 0629 0. 202 0. 186 0. 210 -0. 0401 0. 193 0. 161 0. 408 -0. 0066 0. 195 0. 159 0. 625 0. 0501 0. 253 0. 252 0. 973 0. 2 -0. 0920 0. 187 0. 184 0. 321 -0. 0549 0. 173 0. 141 0. 547 -0. 0046 0. 173 0. 130 0. 752 0. 0925 0. 242 0. 258 0. 988 0. 4 -0. 1275 0. 165 0. 185 0. 500 -0. 0715 0. 147 0. 122 0. 725 -0. 0023 0. 146 0. 096 0. 877 0. 1500 0. 221 0. 268 0. 997 0. 6 -0. 1512 0. 147 0. 188 0. 644 -0. 0815 0. 130 0. 113 0. 840 -0. 0012 0. 129 0. 074 0. 938 0. 1935 0. 198 0. 278 0. 999 0. 8 -0. 1707 0. 129 0. 191 0. 785 -0. 0891 0. 116 0. 107 0. 921 -0. 0008 0. 115 0. 056 0. 971 0. 2344 0. 171 0. 287 1 1 -0. 1920 0. 101 0. 196 0. 944 -0. 0959 0. 101 0. 104 0. 985 -0. 0005 0. 102 0. 040 0. 997 0. 2973 0. 103 0. 300 1 1 0 -0. 0121 0. 210 0. 193 0. 087 -0. 0137 0. 216 0. 200 0. 233 -0. 0141 0. 223 0. 212 0. 448 -0. 0230 0. 252 0. 242 0. 929 0. 1 -0. 0640 0. 194 0. 182 0. 215 -0. 0418 0. 185 0. 156 0. 425 -0. 0086 0. 187 0. 154 0. 653 0. 0459 0. 246 0. 249 0. 980 0. 2 -0. 0923 0. 180 0. 180 0. 325 -0. 0558 0. 166 0. 138 0. 559 -0. 0059 0. 166 0. 126 0. 771 0. 0878 0. 237 0. 255 0. 992 0. 4 -0. 1271 0. 160 0. 182 0. 501 -0. 0719 0. 142 0. 121 0. 733 -0. 0030 0. 141 0. 094 0. 884 0. 1443 0. 217 0. 266 0. 998 0. 6 -0. 1497 0. 143 0. 185 0. 641 -0. 0812 0. 126 0. 111 0. 841 -0. 0012 0. 125 0. 072 0. 939 0. 1874 0. 196 0. 274 0. 999 0. 8 -0. 1685 0. 126 0. 189 0. 776 -0. 0883 0. 114 0. 106 0. 920 -0. 0009 0. 113 0. 056 0. 973 0. 2285 0. 169 0. 283 1 1 -0. 1892 0. 099 0. 194 0. 933 -0. 0945 0. 100 0. 103 0. 983 -0. 0006 0. 100 0. 042 0. 997 0. 2931 0. 101 0. 296 1 1 7 5 Table F2. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S5 à S8 (Distribution Weibull pour les nouvelles données et les données historiques, conflit négatif), avec équivalent à 329 évènements Bras contrôles : Conflit négatif Effet traitement Paramètres S5 : Effet nul HR 1 S6 : Effet décevant HR 0. 886 S7 : Effet historique HR 0. 786 S8 : Effet espéré HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0003 0. 241 0. 243 0. 104 0. 0008 0. 240 0. 243 0. 224 0. 0036 0. 245 0. 247 0. 382 -0. 0024 0. 263 0. 264 0. 849 0. 1 -0. 0494 0. 221 0. 222 0. 215 -0. 0290 0. 208 0. 195 0. 399 0. 0030 0. 208 0. 187 0. 580 0. 0594 0. 254 0. 263 0. 936 0. 2 -0. 0791 0. 206 0. 214 0. 321 -0. 0454 0. 188 0. 172 0. 523 0. 0025 0. 185 0. 155 0. 693 0. 0991 0. 244 0. 266 0. 968 0. 4 -0. 1168 0. 181 0. 208 0. 495 -0. 0651 0. 160 0. 147 0. 692 0. 0019 0. 156 0. 118 0. 832 0. 1541 0. 222 0. 274 0. 989 0. 6 -0. 1429 0. 161 0. 206 0. 646 -0. 0781 0. 140 0. 132 0. 810 0. 0014 0. 136 0. 093 0. 904 0. 1966 0. 200 0. 282 0. 997 0. 8 -0. 1658 0. 141 0. 205 0. 774 -0. 0882 0. 122 0. 120 0. 899 0. 0013 0. 119 0. 071 0. 957 0. 2374 0. 172 0. 291 0. 999 1 -0. 1980 0. 103 0. 203 0. 947 -0. 0994 0. 100 0. 108 0. 986 0. 0013 0. 100 0. 042 0. 995 0. 3024 0. 102 0. 305 1 0. 3 0 0. 0798 0. 216 0. 213 0. 038 0. 0755 0. 217 0. 213 0. 115 0. 0619 0. 223 0. 221 0. 265 0. 0813 0. 243 0. 239 0. 841 0. 1 0. 0184 0. 211 0. 195 0. 104 0. 0289 0. 195 0. 171 0. 261 0. 0598 0. 188 0. 163 0. 470 0. 1419 0. 226 0. 250 0. 937 0. 2 -0. 0180 0. 202 0. 189 0. 181 0. 0029 0. 179 0. 150 0. 389 0. 0485 0. 167 0. 135 0. 608 0. 1772 0. 212 0. 260 0. 971 0. 4 -0. 0650 0. 185 0. 183 0. 328 -0. 0280 0. 156 0. 126 0. 581 0. 0359 0. 142 0. 102 0. 772 0. 2214 0. 187 0. 276 0. 992 0. 6 -0. 0996 0. 166 0. 181 0. 481 -0. 0475 0. 138 0. 111 0. 718 0. 0286 0. 125 0. 080 0. 865 0. 2522 0. 165 0. 288 0. 998 0. 8 -0. 1306 0. 145 0. 180 0. 640 -0. 0629 0. 121 0. 100 0. 833 0. 0234 0. 112 0. 063 0. 935 0. 2781 0. 142 0. 299 1 1 -0. 1739 0. 100 0. 179 0. 878 -0. 0788 0. 099 0. 089 0. 965 0. 0189 0. 099 0. 045 0. 999 0. 3099 0. 100 0. 312 1 0. 6 0 0. 1150 0. 205 0. 216 0. 020 0. 1124 0. 206 0. 216 0. 075 0. 1169 0. 212 0. 224 0. 206 0. 1212 0. 233 0. 245 0. 824 0. 1 0. 0548 0. 206 0. 198 0. 067 0. 0598 0. 191 0. 176 0. 193 0. 0871 0. 181 0. 169 0. 406 0. 1781 0. 212 0. 258 0. 931 0. 2 0. 0178 0. 201 0. 189 0. 126 0. 0304 0. 178 0. 154 0. 313 0. 0710 0. 163 0. 142 0. 548 0. 2094 0. 196 0. 270 0. 964 0. 4 -0. 0327 0. 188 0. 180 0. 251 -0. 0051 0. 157 0. 128 0. 496 0. 0532 0. 140 0. 108 0. 728 0. 2471 0. 171 0. 285 0. 990 0. 6 -0. 0709 0. 172 0. 174 0. 385 -0. 0283 0. 140 0. 110 0. 648 0. 0426 0. 124 0. 087 0. 833 0. 2720 0. 151 0. 297 0. 998 0. 8 -0. 1067 0. 151 0. 171 0. 547 -0. 0472 0. 123 0. 095 0. 775 0. 0352 0. 111 0. 069 0. 911 0. 2921 0. 131 0. 306 0. 999 1 -0. 1607 0. 099 0. 166 0. 805 -0. 0672 0. 098 0. 079 0. 934 0. 0287 0. 098 0. 050 0. 984 0. 3147 0. 099 0. 317 1 1 0 0. 1407 0. 196 0. 224 0. 014 0. 1395 0. 198 0. 225 0. 056 0. 1448 0. 204 0. 233 0. 168 0. 1503 0. 225 0. 255 0. 811 0. 1 0. 0838 0. 202 0. 205 0. 046 0. 0848 0. 188 0. 186 0. 145 0. 1083 0. 177 0. 180 0. 355 0. 2036 0. 202 0. 269 0. 922 0. 2 0. 0474 0. 200 0. 196 0. 093 0. 0535 0. 178 0. 164 0. 257 0. 0888 0. 161 0. 153 0. 499 0. 2314 0. 185 0. 280 0. 961 0. 4 -0. 0041 0. 190 0. 183 0. 193 0. 0150 0. 159 0. 135 0. 429 0. 0676 0. 139 0. 119 0. 677 0. 2639 0. 161 0. 294 0. 989 0. 6 -0. 0448 0. 176 0. 175 0. 311 -0. 0113 0. 143 0. 115 0. 582 0. 0545 0. 124 0. 096 0. 792 0. 2846 0. 142 0. 304 0. 997 0. 8 -0. 0851 0. 156 0. 166 0. 458 -0. 0330 0. 126 0. 096 0. 723 0. 0450 0. 112 0. 077 0. 883 0. 3011 0. 124 0. 312 0. 999 1 -0. 1501 0. 098 0. 156 0. 728 -0. 0577 0. 097 0. 071 0. 900 0. 0368 0. 097 0. 055 0. 971 0. 3188 0. 098 0. 321 1 1 7 6 Table F3. Impact de et sur les caractéristiques opératoire pour les scénarios S9 à S12 (Distribution Weibull les nouvelles données et les données historiques, conflit positif), avec équivalent à 329 évènements Bras contrôles : Conflit positif Effet traitement Paramètres S9 : Effet nul HR 1 S10 : Effet décevant HR 0. 886 S11 : Effet historique HR 0. 786 S12 : Effet espéré HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0009 0. 281 0. 280 0. 102 -0. 0003 0. 280 0. 284 0. 201 0. 0008 0. 286 0. 291 0. 354 -0. 0089 0. 315 0. 315 0. 764 0. 1 -0. 0498 0. 256 0. 248 0. 213 -0. 0301 0. 244 0. 227 0. 354 0. 0007 0. 246 0. 223 0. 538 0. 0447 0. 300 0. 300 0. 882 0. 2 -0. 0801 0. 236 0. 233 0. 326 -0. 0463 0. 219 0. 198 0. 486 0. 0005 0. 219 0. 185 0. 662 0. 0872 0. 285 0. 295 0. 931 0. 4 -0. 1205 0. 205 0. 221 0. 494 -0. 0669 0. 183 0. 164 0. 684 0. 0004 0. 181 0. 139 0. 816 0. 1475 0. 256 0. 294 0. 976 0. 6 -0. 1493 0. 179 0. 215 0. 648 -0. 0808 0. 157 0. 143 0. 801 0. 0003 0. 153 0. 106 0. 902 0. 1947 0. 227 0. 297 0. 994 0. 8 -0. 1744 0. 153 0. 212 0. 791 -0. 0923 0. 133 0. 127 0. 897 0 0. 130 0. 076 0. 959 0. 2402 0. 192 0. 301 0. 999 1 -0. 2075 0. 107 0. 211 0. 975 -0. 1048 0. 102 0. 112 0. 992 0 0. 102 0. 038 0. 998 0. 3125 0. 104 0. 315 1 0. 3 0 -0. 0605 0. 246 0. 237 0. 132 -0. 0640 0. 248 0. 244 0. 274 -0. 0616 0. 256 0. 250 0. 481 -0. 0817 0. 287 0. 286 0. 905 0. 1 -0. 1043 0. 218 0. 214 0. 278 -0. 0799 0. 210 0. 192 0. 472 -0. 0557 0. 217 0. 191 0. 686 -0. 0180 0. 285 0. 279 0. 969 0. 2 -0. 1285 0. 198 0. 207 0. 402 -0. 0877 0. 186 0. 168 0. 620 -0. 0447 0. 192 0. 157 0. 801 0. 0287 0. 277 0. 277 0. 987 0. 4 -0. 1577 0. 171 0. 205 0. 591 -0. 0968 0. 155 0. 144 0. 783 -0. 0315 0. 161 0. 117 0. 910 0. 0957 0. 258 0. 277 0. 999 0. 6 -0. 1770 0. 149 0. 205 0. 734 -0. 1021 0. 135 0. 130 0. 880 -0. 0232 0. 138 0. 089 0. 959 0. 1496 0. 234 0. 280 1 0. 8 -0. 1921 0. 130 0. 207 0. 851 -0. 1061 0. 118 0. 122 0. 949 -0. 0170 0. 120 0. 065 0. 985 0. 2033 0. 202 0. 284 1 1 -0. 2083 0. 103 0. 212 0. 975 -0. 1094 0. 101 0. 116 0. 995 -0. 0110 0. 101 0. 039 0. 999 0. 2954 0. 102 0. 297 1 0. 6 0 -0. 0892 0. 231 0. 234 0. 163 -0. 0938 0. 235 0. 242 0. 336 -0. 0926 0. 243 0. 248 0. 562 -0. 1145 0. 275 0. 287 0. 950 0. 1 -0. 1272 0. 202 0. 214 0. 331 -0. 1012 0. 197 0. 192 0. 550 -0. 0769 0. 208 0. 193 0. 763 -0. 0529 0. 279 0. 283 0. 986 0. 2 -0. 1474 0. 183 0. 208 0. 462 -0. 1046 0. 175 0. 170 0. 685 -0. 0614 0. 185 0. 160 0. 853 -0. 0068 0. 275 0. 280 0. 996 0. 4 -0. 1710 0. 158 0. 207 0. 641 -0. 1082 0. 147 0. 146 0. 825 -0. 0437 0. 156 0. 121 0. 942 0. 0606 0. 260 0. 278 1 0. 6 -0. 1862 0. 139 0. 208 0. 772 -0. 1104 0. 129 0. 134 0. 909 -0. 0326 0. 135 0. 093 0. 973 0. 1169 0. 240 0. 278 1 0. 8 -0. 1980 0. 122 0. 210 0. 879 -0. 1120 0. 114 0. 126 0. 961 -0. 0241 0. 119 0. 069 0. 991 0. 1753 0. 209 0. 279 1 1 -0. 2098 0. 102 0. 214 0. 976 -0. 1131 0. 100 0. 120 0. 995 -0. 0163 0. 100 0. 042 1 0. 2850 0. 101 0. 287 1 1 0 -0. 1108 0. 221 0. 238 0. 194 -0. 1162 0. 226 0. 246 0. 400 -0. 1158 0. 235 0. 253 0. 628 -0. 1391 0. 268 0. 293 0. 971 0. 1 -0. 1433 0. 192 0. 218 0. 378 -0. 1171 0. 190 0. 197 0. 613 -0. 0933 0. 202 0. 199 0. 810 -0. 0809 0. 274 0. 289 0. 993 0. 2 -0. 1603 0. 174 0. 213 0. 503 -0. 1168 0. 168 0. 175 0. 730 -0. 0749 0. 181 0. 167 0. 889 -0. 0363 0. 272 0. 286 0. 998 0. 4 -0. 1804 0. 150 0. 211 0. 677 -0. 1168 0. 142 0. 152 0. 860 -0. 0540 0. 154 0. 128 0. 955 0. 0302 0. 262 0. 282 1 0. 6 -0. 1926 0. 132 0. 212 0. 800 -0. 1168 0. 125 0. 139 0. 927 -0. 0409 0. 135 0. 100 0. 980 0. 0872 0. 245 0. 280 1 0. 8 -0. 2022 0. 118 0. 213 0. 893 -0. 1168 0. 112 0. 130 0. 966 -0. 0307 0. 118 0. 075 0. 993 0. 1487 0. 217 0. 277 1 1 -0. 2116 0. 100 0. 216 0. 973 -0. 1165 0. 099 0. 124 0. 996 -0. 0211 0. 099 0. 046 1 0. 2761 0. 100 0. 279 1 1 7 7 Table F4. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S13 à S16 (Distribution exponentielle par morceaux pour les nouvelles données et les données historiques, bras contrôles commensurables), avec équivalent à 329 évènements Bras contrôles commensurables Effet traitement Paramètres S13 : Effet nul HR 1 S14 : Effet décevant HR 0. 886 S15 : Effet historique HR 0. 786 S16 : Effet espéré HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 -0. 0018 0. 274 0. 280 0. 104 -0. 0050 0. 277 0. 283 0. 211 -0. 0029 0. 287 0. 296 0. 333 -0. 0139 0. 311 0. 320 0. 770 0. 1 -0. 0514 0. 249 0. 248 0. 217 -0. 0333 0. 242 0. 225 0. 364 -0. 0019 0. 248 0. 229 0. 500 0. 0419 0. 296 0. 304 0. 880 0. 2 -0. 0813 0. 230 0. 235 0. 328 -0. 0491 0. 217 0. 195 0. 489 -0. 0018 0. 221 0. 192 0. 639 0. 0843 0. 281 0. 300 0. 935 0. 4 -0. 1205 0. 200 0. 222 0. 508 -0. 0685 0. 182 0. 162 0. 680 -0. 0010 0. 184 0. 146 0. 799 0. 1441 0. 254 0. 300 0. 979 0. 6 -0. 1483 0. 175 0. 216 0. 654 -0. 0813 0. 156 0. 142 0. 808 -0. 0009 0. 157 0. 112 0. 883 0. 1910 0. 226 0. 303 0. 993 0. 8 -0. 1733 0. 148 0. 213 0. 794 -0. 0919 0. 133 0. 126 0. 902 -0. 0007 0. 132 0. 080 0. 953 0. 2367 0. 192 0. 306 0. 998 1 -0. 2070 0. 102 0. 211 0. 972 -0. 1039 0. 102 0. 111 0. 992 -0. 0001 0. 103 0. 038 0. 998 0. 3132 0. 104 0. 315 1 0. 3 0 -0. 0227 0. 241 0. 227 0. 095 -0. 0251 0. 246 0. 233 0. 225 -0. 0251 0. 256 0. 246 0. 385 -0. 0439 0. 283 0. 276 0. 874 0. 1 -0. 0732 0. 218 0. 206 0. 226 -0. 0509 0. 210 0. 181 0. 408 -0. 0177 0. 216 0. 183 0. 598 0. 0280 0. 276 0. 271 0. 951 0. 2 -0. 1016 0. 200 0. 200 0. 341 -0. 0641 0. 187 0. 158 0. 552 -0. 0137 0. 191 0. 151 0. 731 0. 0732 0. 265 0. 273 0. 981 0. 4 -0. 1368 0. 174 0. 197 0. 527 -0. 0791 0. 157 0. 135 0. 734 -0. 0089 0. 160 0. 112 0. 862 0. 1353 0. 242 0. 278 0. 995 0. 6 -0. 1598 0. 152 0. 198 0. 673 -0. 0882 0. 136 0. 122 0. 851 -0. 0060 0. 138 0. 085 0. 932 0. 1833 0. 217 0. 284 0. 998 0. 8 -0. 1796 0. 132 0. 201 0. 812 -0. 0951 0. 119 0. 114 0. 929 -0. 0036 0. 120 0. 062 0. 971 0. 2295 0. 186 0. 291 0. 999 1 -0. 2013 0. 101 0. 205 0. 966 -0. 1017 0. 101 0. 109 0. 991 -0. 0011 0. 101 0. 038 0. 999 0. 3027 0. 102 0. 305 1 0. 6 0 -0. 0299 0. 227 0. 214 0. 096 -0. 0325 0. 233 0. 220 0. 239 -0. 0330 0. 243 0. 234 0. 421 -0. 0510 0. 272 0. 266 0. 906 0. 1 -0. 0791 0. 206 0. 196 0. 234 -0. 0563 0. 198 0. 172 0. 438 -0. 0228 0. 204 0. 173 0. 642 0. 0209 0. 267 0. 264 0. 970 0. 2 -0. 1065 0. 189 0. 193 0. 352 -0. 0683 0. 176 0. 151 0. 579 -0. 0175 0. 181 0. 142 0. 763 0. 0656 0. 258 0. 267 0. 990 0. 4 -0. 1394 0. 165 0. 192 0. 534 -0. 0815 0. 149 0. 130 0. 752 -0. 0116 0. 152 0. 106 0. 881 0. 1276 0. 237 0. 273 0. 997 0. 6 -0. 1614 0. 145 0. 195 0. 680 -0. 0894 0. 130 0. 120 0. 863 -0. 0077 0. 132 0. 081 0. 943 0. 1757 0. 214 0. 279 0. 999 0. 8 -0. 1788 0. 127 0. 198 0. 807 -0. 0952 0. 116 0. 113 0. 933 -0. 0048 0. 117 0. 060 0. 976 0. 2221 0. 184 0. 286 0. 999 1 -0. 1984 0. 100 0. 203 0. 958 -0. 1007 0. 100 0. 108 0. 989 -0. 0020 0. 100 0. 039 0. 998 0. 2973 0. 101 0. 300 1 1 0 -0. 0345 0. 218 0. 208 0. 104 -0. 0376 0. 224 0. 215 0. 255 -0. 0381 0. 234 0. 228 0. 454 -0. 0555 0. 264 0. 261 0. 925 0. 1 -0. 0825 0. 197 0. 193 0. 244 -0. 0596 0. 190 0. 168 0. 459 -0. 0262 0. 197 0. 170 0. 669 0. 0153 0. 261 0. 261 0. 981 0. 2 -0. 1088 0. 182 0. 190 0. 357 -0. 0706 0. 170 0. 148 0. 597 -0. 0202 0. 175 0. 140 0. 783 0. 0595 0. 253 0. 264 0. 992 0. 4 -0. 1403 0. 159 0. 191 0. 541 -0. 0827 0. 144 0. 129 0. 763 -0. 0133 0. 147 0. 105 0. 893 0. 1207 0. 234 0. 271 0. 997 0. 6 -0. 1610 0. 141 0. 193 0. 686 -0. 0898 0. 127 0. 119 0. 867 -0. 0090 0. 129 0. 081 0. 945 0. 1685 0. 212 0. 277 0. 999 0. 8 -0. 1779 0. 124 0. 196 0. 807 -0. 0951 0. 113 0. 113 0. 934 -0. 0056 0. 115 0. 060 0. 977 0. 2154 0. 183 0. 283 0. 999 1 -0. 1963 0. 099 0. 201 0. 949 -0. 1000 0. 099 0. 108 0. 986 -0. 0026 0. 099 0. 041 0. 998 0. 2930 0. 100 0. 295 1 1 7 8 Table F5. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S17 à S20 (Distribution exponentielle par morceaux pour les nouvelles données et les données historiques, conflit négatif), avec équivalent à 329 évènements Bras contrôles : Conflit négatif Effet traitement Paramètres S17 : Effet nul HR 1 S18 : Effet décevant HR 0. 886 S19 : Effet historique HR 0. 786 S20 : Effet espéré HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 -0. 0068 0. 251 0. 254 0. 109 -0. 0046 0. 256 0. 261 0. 219 -0. 0111 0. 262 0. 265 0. 368 -0. 0079 0. 283 0. 286 0. 819 0. 1 -0. 0581 0. 230 0. 228 0. 221 -0. 0318 0. 223 0. 209 0. 387 -0. 0086 0. 224 0. 202 0. 559 0. 0582 0. 271 0. 280 0. 913 0. 2 -0. 0878 0. 212 0. 219 0. 336 -0. 0470 0. 200 0. 183 0. 515 -0. 0074 0. 199 0. 168 0. 688 0. 0997 0. 257 0. 281 0. 954 0. 4 -0. 1255 0. 185 0. 211 0. 511 -0. 0662 0. 170 0. 154 0. 687 -0. 0054 0. 166 0. 127 0. 836 0. 1558 0. 232 0. 286 0. 984 0. 6 -0. 1516 0. 162 0. 209 0. 650 -0. 0786 0. 148 0. 136 0. 808 -0. 0038 0. 144 0. 100 0. 916 0. 1994 0. 207 0. 292 0. 994 0. 8 -0. 1740 0. 139 0. 209 0. 793 -0. 0894 0. 127 0. 122 0. 896 -0. 0025 0. 124 0. 074 0. 963 0. 2408 0. 177 0. 299 0. 998 1 -0. 2030 0. 101 0. 207 0. 966 -0. 1015 0. 101 0. 109 0. 989 -0. 0012 0. 101 0. 040 0. 997 0. 3080 0. 102 0. 310 1 0. 3 0 0. 1096 0. 224 0. 235 0. 028 0. 1107 0. 229 0. 242 0. 088 0. 1041 0. 236 0. 245 0. 216 0. 1019 0. 258 0. 268 0. 764 0. 1 0. 0475 0. 221 0. 213 0. 083 0. 0581 0. 209 0. 196 0. 211 0. 0760 0. 202 0. 185 0. 397 0. 1616 0. 236 0. 273 0. 899 0. 2 0. 0092 0. 214 0. 203 0. 148 0. 0286 0. 194 0. 172 0. 327 0. 0619 0. 180 0. 154 0. 545 0. 1949 0. 218 0. 280 0. 947 0. 4 -0. 0424 0. 197 0. 192 0. 286 -0. 0072 0. 170 0. 144 0. 506 0. 0456 0. 153 0. 118 0. 724 0. 2364 0. 190 0. 292 0. 980 0. 6 -0. 0818 0. 179 0. 186 0. 429 -0. 0312 0. 150 0. 124 0. 655 0. 0357 0. 134 0. 093 0. 833 0. 2651 0. 166 0. 301 0. 992 0. 8 -0. 1188 0. 155 0. 182 0. 588 -0. 0518 0. 131 0. 107 0. 790 0. 0284 0. 118 0. 072 0. 921 0. 2895 0. 142 0. 310 0. 998 1 -0. 1724 0. 100 0. 177 0. 865 -0. 0751 0. 100 0. 085 0. 954 0. 0212 0. 100 0. 045 0. 989 0. 3188 0. 101 0. 321 1 0. 6 0 0. 1542 0. 216 0. 249 0. 014 0. 1543 0. 217 0. 255 0. 055 0. 1473 0. 224 0. 257 0. 164 0. 1430 0. 248 0. 278 0. 735 0. 1 0. 0954 0. 216 0. 228 0. 051 0. 0974 0. 206 0. 212 0. 150 0. 1095 0. 196 0. 200 0. 332 0. 1962 0. 222 0. 283 0. 884 0. 2 0. 0570 0. 213 0. 216 0. 097 0. 0644 0. 194 0. 188 0. 251 0. 0898 0. 177 0. 169 0. 467 0. 2252 0. 203 0. 290 0. 939 0. 4 0. 0029 0. 202 0. 201 0. 204 0. 0237 0. 174 0. 157 0. 411 0. 0671 0. 152 0. 132 0. 653 0. 2600 0. 175 0. 301 0. 975 0. 6 -0. 0407 0. 187 0. 189 0. 321 -0. 0056 0. 155 0. 133 0. 570 0. 0532 0. 134 0. 106 0. 782 0. 2831 0. 154 0. 310 0. 990 0. 8 -0. 0841 0. 165 0. 179 0. 480 -0. 0307 0. 135 0. 110 0. 714 0. 0425 0. 118 0. 083 0. 884 0. 3021 0. 132 0. 317 0. 997 1 -0. 1578 0. 099 0. 163 0. 764 -0. 0625 0. 099 0. 075 0. 908 0. 0318 0. 099 0. 052 0. 977 0. 3237 0. 100 0. 326 0. 999 1 0 0. 1834 0. 211 0. 264 0. 011 0. 1828 0. 209 0. 269 0. 041 0. 1754 0. 216 0. 271 0. 138 0. 1695 0. 240 0. 289 0. 719 0. 1 0. 1287 0. 211 0. 244 0. 035 0. 1252 0. 202 0. 228 0. 121 0. 1328 0. 192 0. 215 0. 291 0. 2177 0. 212 0. 293 0. 867 0. 2 0. 0921 0. 211 0. 231 0. 072 0. 0914 0. 193 0. 204 0. 202 0. 1101 0. 176 0. 185 0. 408 0. 2435 0. 193 0. 299 0. 928 0. 4 0. 0382 0. 204 0. 214 0. 156 0. 0475 0. 176 0. 172 0. 356 0. 0838 0. 153 0. 147 0. 601 0. 2736 0. 167 0. 309 0. 971 0. 6 -0. 0072 0. 192 0. 199 0. 256 0. 0157 0. 160 0. 146 0. 497 0. 0669 0. 135 0. 120 0. 735 0. 2934 0. 146 0. 316 0. 987 0. 8 -0. 0552 0. 172 0. 184 0. 398 -0. 0134 0. 140 0. 119 0. 647 0. 0535 0. 120 0. 094 0. 846 0. 3093 0. 127 0. 322 0. 996 1 -0. 1470 0. 099 0. 153 0. 683 -0. 0533 0. 099 0. 069 0. 865 0. 0395 0. 099 0. 058 0. 959 0. 3272 0. 099 0. 330 0. 999 1 7 9 Table F6. Impact de et sur les caractéristiques opératoire pour les scénarios S21 à S24 (Distribution exponentielle par morceaux les nouvelles données et les données historiques, conflit positif), avec équivalent à 329 évènements Bras contrôles : Conflit positif Effet traitement Paramètres S21 : Effet nul HR 1 S22 : Effet décevant HR 0. 886 S23 : Effet historique HR 0. 786 S24 : Effet espéré HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0015 0. 299 0. 307 0. 108 -0. 0051 0. 307 0. 316 0. 200 -0. 0106 0. 315 0. 323 0. 323 -0. 0186 0. 345 0. 349 0. 707 0. 1 -0. 0481 0. 272 0. 270 0. 203 -0. 0303 0. 269 0. 255 0. 308 -0. 0082 0. 274 0. 251 0. 478 0. 0491 0. 324 0. 328 0. 833 0. 2 -0. 0782 0. 250 0. 253 0. 310 -0. 0453 0. 242 0. 222 0. 469 -0. 0067 0. 244 0. 210 0. 607 0. 0936 0. 305 0. 320 0. 900 0. 4 -0. 1188 0. 216 0. 236 0. 502 -0. 0655 0. 202 0. 182 0. 654 -0. 0050 0. 202 0. 157 0. 775 0. 1555 0. 271 0. 314 0. 962 0. 6 -0. 1487 0. 186 0. 227 0. 659 -0. 0801 0. 171 0. 156 0. 788 -0. 0036 0. 169 0. 120 0. 881 0. 2037 0. 237 0. 314 0. 985 0. 8 -0. 1748 0. 156 0. 220 0. 799 -0. 0919 0. 143 0. 135 0. 892 -0. 0021 0. 140 0. 087 0. 953 0. 2499 0. 197 0. 316 0. 996 1 -0. 2114 0. 103 0. 215 0. 983 -0. 1063 0. 104 0. 112 0. 995 0 0. 104 0. 035 0. 999 0. 3212 0. 105 0. 323 1 0. 3 0 -0. 1517 0. 259 0. 287 0. 214 -0. 1585 0. 268 0. 299 0. 392 -0. 1618 0. 277 0. 309 0. 574 -0. 1670 0. 311 0. 343 0. 926 0. 1 -0. 1749 0. 222 0. 255 0. 392 -0. 1476 0. 227 0. 240 0. 591 -0. 1207 0. 242 0. 244 0. 756 -0. 0919 0. 313 0. 327 0. 971 0. 2 -0. 1871 0. 197 0. 243 0. 537 -0. 1413 0. 200 0. 211 0. 722 -0. 0973 0. 217 0. 206 0. 853 -0. 0408 0. 308 0. 319 0. 989 0. 4 -0. 2017 0. 165 0. 233 0. 728 -0. 1343 0. 166 0. 178 0. 867 -0. 0694 0. 183 0. 159 0. 945 0. 0363 0. 291 0. 310 0. 997 0. 6 -0. 2107 0. 142 0. 229 0. 848 -0. 1299 0. 142 0. 157 0. 936 -0. 0503 0. 157 0. 123 0. 978 0. 1006 0. 266 0. 304 0. 999 0. 8 -0. 2179 0. 123 0. 228 0. 928 -0. 1266 0. 123 0. 143 0. 973 -0. 0355 0. 133 0. 090 0. 993 0. 1683 0. 230 0. 301 1 1 -0. 2244 0. 101 0. 228 0. 993 -0. 1227 0. 102 0. 128 0. 999 -0. 0198 0. 102 0. 042 1 0. 2948 0. 102 0. 297 1 0. 6 0 -0. 2058 0. 245 0. 308 0. 301 -0. 2122 0. 254 0. 320 0. 506 -0. 2147 0. 264 0. 329 0. 700 -0. 2190 0. 298 0. 362 0. 965 0. 1 -0. 2145 0. 205 0. 273 0. 510 -0. 1860 0. 215 0. 261 0. 713 -0. 1611 0. 235 0. 265 0. 854 -0. 1505 0. 308 0. 347 0. 990 0. 2 -0. 2191 0. 182 0. 260 0. 648 -0. 1724 0. 191 0. 231 0. 822 -0. 1312 0. 214 0. 230 0. 922 -0. 1012 0. 307 0. 337 0. 997 0. 4 -0. 2241 0. 152 0. 247 0. 810 -0. 1560 0. 160 0. 195 0. 926 -0. 0951 0. 183 0. 181 0. 974 -0. 0249 0. 298 0. 324 0. 999 0. 6 -0. 2274 0. 133 0. 241 0. 901 -0. 1464 0. 139 0. 173 0. 965 -0. 0714 0. 160 0. 145 0. 990 0. 0418 0. 280 0. 314 1 0. 8 -0. 2295 0. 117 0. 238 0. 953 -0. 1388 0. 121 0. 155 0. 987 -0. 0512 0. 136 0. 106 0. 998 0. 1175 0. 247 0. 304 1 1 -0. 2312 0. 100 0. 234 0. 995 -0. 1311 0. 101 0. 136 0. 999 -0. 0297 0. 101 0. 047 1 0. 2812 0. 101 0. 283 1 1 0 -0. 2394 0. 235 0. 327 0. 373 -0. 2460 0. 245 0. 338 0. 597 -0. 2479 0. 255 0. 347 0. 777 -0. 2513 0. 290 0. 378 0. 981 0. 1 -0. 2386 0. 196 0. 289 0. 593 -0. 2107 0. 210 0. 279 0. 784 -0. 1882 0. 231 0. 285 0. 904 -0. 1892 0. 302 0. 364 0. 997 0. 2 -0. 2381 0. 174 0. 273 0. 722 -0. 1921 0. 188 0. 247 0. 876 -0. 1551 0. 213 0. 249 0. 951 -0. 1439 0. 305 0. 355 0. 998 0. 4 -0. 2377 0. 146 0. 258 0. 857 -0. 1713 0. 159 0. 211 0. 949 -0. 1149 0. 186 0. 200 0. 985 -0. 0706 0. 300 0. 340 1 0. 6 -0. 2374 0. 128 0. 250 0. 925 -0. 1585 0. 139 0. 187 0. 976 -0. 0872 0. 162 0. 163 0. 995 -0. 0023 0. 286 0. 327 1 0. 8 -0. 2370 0. 114 0. 245 0. 966 -0. 1480 0. 121 0. 166 0. 992 -0. 0641 0. 139 0. 124 1 0. 0761 0. 259 0. 312 1 1 -0. 2363 0. 100 0. 240 0. 996 -0. 1375 0. 100 0. 143 0. 999 -0. 0372 0. 100 0. 053 1 0. 2706 0. 100 0. 273 1 180 Annexe G Impact des données historiques pour diérentes variances de la composante informative 181 1 8 2 Table G1. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S1 à S4 (Distribution Weibull pour les nouvelles données et les données historiques, bras contrôles commensurables), avec équivalent à 66 évènements. Bras contrôles commensurables Effet traitement Paramètres S1 : Effet nul HR 1 S2 : Effet décevant HR 0. 886 S3 : Effet historique HR 0. 786 S4 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0024 0. 263 0. 262 0. 100 0. 0015 0. 268 0. 267 0. 208 0. 0022 0. 275 0. 275 0. 359 -0. 0075 0. 304 0. 298 0. 794 0. 1 -0. 0338 0. 246 0. 235 0. 127 -0. 0182 0. 239 0. 226 0. 259 0. 0020 0. 243 0. 225 0. 422 0. 0381 0. 279 0. 277 0. 835 0. 2 -0. 0556 0. 234 0. 221 0. 147 -0. 0297 0. 225 0. 203 0. 289 0. 0015 0. 228 0. 199 0. 460 0. 0706 0. 269 0. 268 0. 854 0. 4 -0. 0825 0. 218 0. 203 0. 174 -0. 0434 0. 207 0. 177 0. 324 0. 0011 0. 209 0. 168 0. 502 0. 1142 0. 250 0. 257 0. 879 0. 6 -0. 0998 0. 205 0. 193 0. 189 -0. 0518 0. 195 0. 161 0. 344 0. 0010 0. 197 0. 149 0. 518 0. 1455 0. 233 0. 250 0. 889 0. 8 -0. 1130 0. 193 0. 184 0. 199 -0. 0578 0. 186 0. 148 0. 354 0. 0009 0. 188 0. 135 0. 532 0. 1719 0. 215 0. 243 0. 895 1 -0. 1250 0. 181 0. 176 0. 204 -0. 0627 0. 178 0. 139 0. 365 0. 0008 0. 181 0. 124 0. 542 0. 2014 0. 186 0. 235 0. 900 0. 3 0 -0. 0058 0. 232 0. 214 0. 084 -0. 0071 0. 238 0. 220 0. 211 -0. 0070 0. 245 0. 231 0. 396 -0. 0158 0. 274 0. 259 0. 883 0. 1 -0. 0405 0. 218 0. 194 0. 114 -0. 0255 0. 214 0. 186 0. 265 -0. 0068 0. 218 0. 188 0. 469 0. 0302 0. 258 0. 243 0. 912 0. 2 -0. 0599 0. 209 0. 184 0. 135 -0. 0349 0. 202 0. 169 0. 296 -0. 0063 0. 205 0. 167 0. 504 0. 0625 0. 249 0. 237 0. 930 0. 4 -0. 0821 0. 195 0. 174 0. 156 -0. 0451 0. 188 0. 151 0. 332 -0. 0042 0. 191 0. 144 0. 545 0. 1047 0. 233 0. 229 0. 944 0. 6 -0. 0954 0. 186 0. 168 0. 169 -0. 0509 0. 180 0. 140 0. 353 -0. 0030 0. 182 0. 131 0. 565 0. 1338 0. 217 0. 224 0. 951 0. 8 -0. 1049 0. 178 0. 164 0. 181 -0. 0546 0. 174 0. 134 0. 366 -0. 0021 0. 176 0. 122 0. 576 0. 1580 0. 201 0. 219 0. 954 1 -0. 1124 0. 171 0. 161 0. 187 -0. 0573 0. 169 0. 129 0. 376 -0. 0014 0. 172 0. 115 0. 588 0. 1829 0. 177 0. 215 0. 955 0. 6 0 -0. 0095 0. 219 0. 200 0. 082 -0. 0108 0. 225 0. 206 0. 222 -0. 0111 0. 233 0. 218 0. 418 -0. 0199 0. 261 0. 248 0. 911 0. 1 -0. 0424 0. 207 0. 183 0. 114 -0. 0277 0. 203 0. 176 0. 278 -0. 0107 0. 208 0. 178 0. 499 0. 0255 0. 248 0. 233 0. 943 0. 2 -0. 0602 0. 198 0. 175 0. 135 -0. 0360 0. 192 0. 161 0. 309 -0. 0082 0. 196 0. 159 0. 537 0. 0574 0. 240 0. 228 0. 953 0. 4 -0. 0805 0. 186 0. 166 0. 154 -0. 0449 0. 180 0. 144 0. 344 -0. 0057 0. 184 0. 138 0. 571 0. 0982 0. 225 0. 221 0. 963 0. 6 -0. 0923 0. 178 0. 161 0. 169 -0. 0499 0. 173 0. 136 0. 363 -0. 0042 0. 176 0. 127 0. 588 0. 1265 0. 211 0. 215 0. 967 0. 8 -0. 1004 0. 172 0. 158 0. 174 -0. 0529 0. 168 0. 130 0. 375 -0. 0031 0. 171 0. 119 0. 604 0. 1499 0. 195 0. 211 0. 969 1 -0. 1068 0. 166 0. 156 0. 183 -0. 0551 0. 165 0. 127 0. 386 -0. 0023 0. 167 0. 114 0. 612 0. 1735 0. 172 0. 206 0. 971 1 0 -0. 0121 0. 210 0. 193 0. 087 -0. 0137 0. 216 0. 200 0. 233 -0. 0141 0. 223 0. 212 0. 448 -0. 0230 0. 252 0. 242 0. 929 0. 1 -0. 0433 0. 198 0. 178 0. 119 -0. 0290 0. 195 0. 171 0. 288 -0. 0124 0. 201 0. 173 0. 522 0. 0217 0. 241 0. 228 0. 957 0. 2 -0. 0600 0. 190 0. 170 0. 137 -0. 0366 0. 186 0. 157 0. 323 -0. 0100 0. 190 0. 155 0. 555 0. 0527 0. 234 0. 223 0. 965 0. 4 -0. 0791 0. 180 0. 163 0. 158 -0. 0445 0. 175 0. 142 0. 356 -0. 0068 0. 178 0. 136 0. 594 0. 0927 0. 219 0. 216 0. 971 0. 6 -0. 0899 0. 172 0. 159 0. 171 -0. 0490 0. 169 0. 134 0. 376 -0. 0050 0. 172 0. 126 0. 612 0. 1203 0. 206 0. 210 0. 972 0. 8 -0. 0972 0. 167 0. 156 0. 177 -0. 0517 0. 164 0. 129 0. 389 -0. 0039 0. 167 0. 119 0. 621 0. 1431 0. 191 0. 205 0. 975 1 -0. 1029 0. 162 0. 154 0. 180 -0. 0536 0. 161 0. 126 0. 395 -0. 0031 0. 164 0. 114 0. 627 0. 1662 0. 169 0. 200 0. 976 1 8 3 Table G2. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S5 à S8 (Distribution Weibull pour les nouvelles données et les données historiques, conflit négatif), avec équivalent à 66 évènements. Bras contrôles : Conflit négatif Effet traitement Paramètres S5 : Effet nul HR 1 S6 : Effet décevant HR 0. 886 S7 : Effet historique HR 0. 786 S8 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0003 0. 241 0. 243 0. 104 0. 0008 0. 240 0. 243 0. 224 0. 0036 0. 245 0. 247 0. 382 -0. 0024 0. 263 0. 264 0. 849 0. 1 -0. 0325 0. 227 0. 221 0. 134 -0. 0217 0. 221 0. 209 0. 277 0. 0035 0. 223 0. 207 0. 448 0. 0456 0. 251 0. 253 0. 882 0. 2 -0. 0528 0. 217 0. 210 0. 151 -0. 0323 0. 209 0. 190 0. 308 0. 0035 0. 211 0. 185 0. 478 0. 0758 0. 242 0. 247 0. 902 0. 4 -0. 0773 0. 202 0. 195 0. 171 -0. 0444 0. 194 0. 169 0. 345 0. 0034 0. 195 0. 160 0. 513 0. 1150 0. 227 0. 240 0. 919 0. 6 -0. 0926 0. 192 0. 186 0. 182 -0. 0515 0. 185 0. 156 0. 362 0. 0034 0. 186 0. 144 0. 534 0. 1425 0. 213 0. 235 0. 927 0. 8 -0. 1042 0. 183 0. 178 0. 192 -0. 0564 0. 178 0. 146 0. 375 0. 0032 0. 179 0. 134 0. 550 0. 1648 0. 198 0. 231 0. 930 1 -0. 1151 0. 173 0. 171 0. 196 -0. 0603 0. 172 0. 139 0. 386 0. 0028 0. 174 0. 124 0. 552 0. 1884 0. 177 0. 224 0. 932 0. 3 0 0. 0798 0. 216 0. 213 0. 038 0. 0755 0. 217 0. 213 0. 115 0. 0619 0. 223 0. 221 0. 265 0. 0813 0. 243 0. 239 0. 841 0. 1 0. 0388 0. 209 0. 190 0. 052 0. 0460 0. 203 0. 181 0. 154 0. 0602 0. 204 0. 189 0. 327 0. 1239 0. 227 0. 239 0. 880 0. 2 0. 0151 0. 202 0. 177 0. 062 0. 0302 0. 194 0. 163 0. 180 0. 0599 0. 193 0. 170 0. 362 0. 1482 0. 217 0. 240 0. 897 0. 4 -0. 0134 0. 191 0. 160 0. 074 0. 0130 0. 182 0. 142 0. 205 0. 0538 0. 181 0. 150 0. 398 0. 1769 0. 202 0. 242 0. 914 0. 6 -0. 0316 0. 182 0. 147 0. 080 0. 0033 0. 174 0. 129 0. 221 0. 0503 0. 174 0. 139 0. 418 0. 1947 0. 190 0. 244 0. 920 0. 8 -0. 0452 0. 174 0. 137 0. 086 -0. 0033 0. 169 0. 120 0. 228 0. 0481 0. 169 0. 131 0. 431 0. 2078 0. 180 0. 245 0. 928 1 -0. 0567 0. 164 0. 127 0. 087 -0. 0082 0. 164 0. 113 0. 236 0. 0465 0. 166 0. 125 0. 441 0. 2192 0. 169 0. 246 0. 928 0. 6 0 0. 1150 0. 205 0. 216 0. 020 0. 1124 0. 206 0. 216 0. 075 0. 1169 0. 212 0. 224 0. 206 0. 1212 0. 233 0. 245 0. 824 0. 1 0. 0739 0. 201 0. 192 0. 030 0. 0796 0. 195 0. 184 0. 107 0. 0991 0. 195 0. 194 0. 264 0. 1593 0. 215 0. 248 0. 867 0. 2 0. 0497 0. 196 0. 176 0. 038 0. 0622 0. 187 0. 166 0. 124 0. 0904 0. 186 0. 177 0. 296 0. 1802 0. 205 0. 250 0. 889 0. 4 0. 0194 0. 186 0. 156 0. 045 0. 0430 0. 177 0. 144 0. 144 0. 0817 0. 175 0. 158 0. 329 0. 2038 0. 191 0. 254 0. 904 0. 6 0. 0001 0. 178 0. 140 0. 050 0. 0320 0. 170 0. 130 0. 155 0. 0768 0. 169 0. 147 0. 348 0. 2178 0. 181 0. 257 0. 911 0. 8 -0. 0143 0. 169 0. 127 0. 050 0. 0247 0. 164 0. 120 0. 162 0. 0736 0. 165 0. 140 0. 359 0. 2277 0. 173 0. 258 0. 917 1 -0. 0271 0. 160 0. 114 0. 054 0. 0191 0. 160 0. 112 0. 168 0. 0713 0. 161 0. 134 0. 368 0. 2359 0. 165 0. 260 0. 918 1 0 0. 1407 0. 196 0. 224 0. 014 0. 1395 0. 198 0. 225 0. 056 0. 1448 0. 204 0. 233 0. 168 0. 1503 0. 225 0. 255 0. 811 0. 1 0. 1006 0. 195 0. 199 0. 019 0. 1054 0. 189 0. 193 0. 080 0. 1243 0. 189 0. 205 0. 218 0. 1849 0. 207 0. 259 0. 853 0. 2 0. 0763 0. 191 0. 183 0. 025 0. 0871 0. 183 0. 175 0. 095 0. 1141 0. 181 0. 188 0. 250 0. 2032 0. 197 0. 262 0. 872 0. 4 0. 0454 0. 183 0. 160 0. 029 0. 0666 0. 173 0. 152 0. 111 0. 1034 0. 171 0. 169 0. 283 0. 2232 0. 184 0. 266 0. 891 0. 6 0. 0251 0. 175 0. 142 0. 032 0. 0546 0. 167 0. 137 0. 121 0. 0975 0. 165 0. 158 0. 296 0. 2347 0. 175 0. 269 0. 900 0. 8 0. 0096 0. 166 0. 127 0. 036 0. 0465 0. 161 0. 126 0. 123 0. 0938 0. 161 0. 151 0. 306 0. 2428 0. 168 0. 270 0. 904 1 -0. 0042 0. 157 0. 110 0. 035 0. 0404 0. 157 0. 116 0. 129 0. 0913 0. 158 0. 145 0. 314 0. 2489 0. 162 0. 272 0. 908 1 8 4 Table G3. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S9 à S12 (Distribution Weibull pour les nouvelles données et les données historiques, conflit positif), avec équivalent à 66 évènements. Bras contrôles : Conflit positif Effet traitement Paramètres S9 : Effet nul HR 1 S10 : Effet décevant HR 0. 886 S11 : Effet historique HR 0. 786 S12 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0009 0. 281 0. 280 0. 102 -0. 0003 0. 280 0. 284 0. 201 0. 0008 0. 286 0. 291 0. 354 -0. 0089 0. 315 0. 315 0. 764 0. 1 -0. 0360 0. 263 0. 250 0. 130 -0. 0221 0. 256 0. 240 0. 252 0. 0008 0. 262 0. 241 0. 412 0. 0430 0. 300 0. 294 0. 796 0. 2 -0. 0584 0. 249 0. 233 0. 152 -0. 0338 0. 240 0. 216 0. 276 0. 0007 0. 245 0. 212 0. 450 0. 0767 0. 288 0. 283 0. 819 0. 4 -0. 0867 0. 230 0. 214 0. 177 -0. 0477 0. 219 0. 186 0. 309 0. 0005 0. 223 0. 177 0. 487 0. 1224 0. 266 0. 270 0. 844 0. 6 -0. 1053 0. 215 0. 201 0. 192 -0. 0567 0. 205 0. 167 0. 332 0. 0004 0. 209 0. 154 0. 510 0. 1557 0. 246 0. 261 0. 861 0. 8 -0. 1198 0. 202 0. 191 0. 201 -0. 0632 0. 195 0. 153 0. 341 0. 0002 0. 198 0. 137 0. 523 0. 1845 0. 226 0. 254 0. 867 1 -0. 1333 0. 187 0. 182 0. 210 -0. 0688 0. 184 0. 141 0. 353 0. 0001 0. 187 0. 123 0. 535 0. 2167 0. 192 0. 247 0. 872 0. 3 0 -0. 0605 0. 246 0. 237 0. 132 -0. 0640 0. 248 0. 244 0. 274 -0. 0616 0. 256 0. 250 0. 481 -0. 0817 0. 287 0. 286 0. 905 0. 1 -0. 0885 0. 227 0. 216 0. 169 -0. 0741 0. 225 0. 208 0. 339 -0. 0489 0. 234 0. 206 0. 524 -0. 0249 0. 279 0. 268 0. 924 0. 2 -0. 1042 0. 215 0. 206 0. 193 -0. 0784 0. 212 0. 190 0. 377 -0. 0416 0. 220 0. 182 0. 560 0. 0121 0. 271 0. 258 0. 938 0. 4 -0. 1218 0. 200 0. 197 0. 220 -0. 0833 0. 196 0. 170 0. 414 -0. 0339 0. 203 0. 155 0. 597 0. 0625 0. 255 0. 242 0. 952 0. 6 -0. 1322 0. 190 0. 192 0. 240 -0. 0858 0. 186 0. 159 0. 433 -0. 0291 0. 192 0. 138 0. 618 0. 0995 0. 237 0. 230 0. 957 0. 8 -0. 1395 0. 183 0. 188 0. 248 -0. 0874 0. 180 0. 151 0. 445 -0. 0261 0. 184 0. 127 0. 629 0. 1321 0. 217 0. 218 0. 960 1 -0. 1452 0. 176 0. 187 0. 260 -0. 0887 0. 175 0. 146 0. 454 -0. 0236 0. 177 0. 118 0. 639 0. 1696 0. 182 0. 203 0. 963 0. 6 0 -0. 0892 0. 231 0. 234 0. 163 -0. 0938 0. 235 0. 242 0. 336 -0. 0926 0. 243 0. 248 0. 562 -0. 1145 0. 275 0. 287 0. 950 0. 1 -0. 1120 0. 213 0. 216 0. 204 -0. 0978 0. 214 0. 209 0. 408 -0. 0739 0. 224 0. 206 0. 605 -0. 0586 0. 271 0. 269 0. 961 0. 2 -0. 1240 0. 203 0. 208 0. 236 -0. 0989 0. 201 0. 192 0. 445 -0. 0642 0. 211 0. 183 0. 642 -0. 0218 0. 265 0. 257 0. 970 0. 4 -0. 1374 0. 189 0. 200 0. 270 -0. 1001 0. 187 0. 174 0. 479 -0. 0532 0. 195 0. 157 0. 676 0. 0296 0. 251 0. 238 0. 979 0. 6 -0. 1450 0. 181 0. 197 0. 289 -0. 1007 0. 179 0. 164 0. 501 -0. 0472 0. 186 0. 141 0. 692 0. 0683 0. 235 0. 222 0. 981 0. 8 -0. 1501 0. 175 0. 195 0. 296 -0. 1011 0. 174 0. 158 0. 509 -0. 0428 0. 179 0. 130 0. 700 0. 1031 0. 215 0. 205 0. 981 1 -0. 1539 0. 170 0. 193 0. 304 -0. 1013 0. 170 0. 154 0. 519 -0. 0397 0. 173 0. 121 0. 707 0. 1448 0. 177 0. 182 0. 983 1 0 -0. 1108 0. 221 0. 238 0. 194 -0. 1162 0. 226 0. 246 0. 400 -0. 1158 0. 235 0. 253 0. 628 -0. 1391 0. 268 0. 293 0. 971 0. 1 -0. 1294 0. 204 0. 221 0. 246 -0. 1158 0. 206 0. 215 0. 467 -0. 0936 0. 217 0. 212 0. 671 -0. 0851 0. 265 0. 275 0. 979 0. 2 -0. 1389 0. 194 0. 213 0. 278 -0. 1149 0. 195 0. 198 0. 499 -0. 0820 0. 205 0. 189 0. 703 -0. 0488 0. 261 0. 261 0. 984 0. 4 -0. 1497 0. 182 0. 207 0. 313 -0. 1136 0. 182 0. 181 0. 535 -0. 0690 0. 191 0. 163 0. 731 0. 0027 0. 248 0. 240 0. 986 0. 6 -0. 1554 0. 175 0. 204 0. 328 -0. 1130 0. 175 0. 172 0. 556 -0. 0618 0. 182 0. 147 0. 743 0. 0423 0. 233 0. 220 0. 988 0. 8 -0. 1592 0. 170 0. 202 0. 338 -0. 1124 0. 170 0. 166 0. 568 -0. 0567 0. 175 0. 136 0. 756 0. 0790 0. 213 0. 200 0. 988 1 -0. 1621 0. 166 0. 200 0. 346 -0. 1120 0. 166 0. 162 0. 574 -0. 0528 0. 169 0. 127 0. 758 0. 1251 0. 173 0. 167 0. 989 1 8 5 Table G4. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S1 à S4 (Distribution Weibull pour les nouvelles données et les données historiques, bras contrôles commensurables), avec équivalent à 22 évènements. Bras contrôles commensurables Effet traitement Paramètres S1 : Effet nul HR 1 S2 : Effet décevant HR 0. 886 S3 : Effet historique HR 0. 786 S4 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0024 0. 263 0. 262 0. 100 0. 0015 0. 268 0. 267 0. 208 0. 0022 0. 275 0. 275 0. 359 -0. 0075 0. 304 0. 298 0. 794 0. 1 -0. 0171 0. 253 0. 244 0. 108 -0. 0048 0. 252 0. 244 0. 213 0. 0021 0. 256 0. 247 0. 375 0. 0170 0. 281 0. 277 0. 809 0. 2 -0. 0292 0. 246 0. 233 0. 112 -0. 0111 0. 245 0. 230 0. 220 0. 0020 0. 248 0. 232 0. 384 0. 0371 0. 274 0. 266 0. 817 0. 4 -0. 0439 0. 238 0. 220 0. 117 -0. 0186 0. 236 0. 215 0. 229 0. 0016 0. 239 0. 215 0. 396 0. 0632 0. 262 0. 250 0. 823 0. 6 -0. 0527 0. 232 0. 212 0. 118 -0. 0229 0. 231 0. 205 0. 232 0. 0014 0. 233 0. 206 0. 401 0. 0803 0. 253 0. 239 0. 826 0. 8 -0. 0588 0. 227 0. 206 0. 121 -0. 0259 0. 227 0. 199 0. 237 0. 0013 0. 230 0. 199 0. 405 0. 0929 0. 245 0. 230 0. 828 1 -0. 0630 0. 224 0. 201 0. 122 -0. 0280 0. 224 0. 195 0. 240 0. 0011 0. 227 0. 194 0. 407 0. 1034 0. 237 0. 223 0. 829 0. 3 0 -0. 0058 0. 232 0. 214 0. 084 -0. 0071 0. 238 0. 220 0. 211 -0. 0070 0. 245 0. 231 0. 396 -0. 0158 0. 274 0. 259 0. 883 0. 1 -0. 0225 0. 225 0. 201 0. 092 -0. 0120 0. 227 0. 203 0. 215 -0. 0069 0. 231 0. 208 0. 415 0. 0069 0. 258 0. 240 0. 896 0. 2 -0. 0324 0. 220 0. 194 0. 097 -0. 0166 0. 221 0. 194 0. 225 -0. 0069 0. 225 0. 197 0. 425 0. 0262 0. 252 0. 231 0. 900 0. 4 -0. 0432 0. 214 0. 186 0. 101 -0. 0217 0. 215 0. 183 0. 233 -0. 0060 0. 218 0. 185 0. 436 0. 0505 0. 242 0. 218 0. 905 0. 6 -0. 0494 0. 210 0. 181 0. 104 -0. 0245 0. 211 0. 178 0. 237 -0. 0052 0. 214 0. 179 0. 447 0. 0658 0. 234 0. 208 0. 907 0. 8 -0. 0535 0. 207 0. 178 0. 107 -0. 0262 0. 209 0. 174 0. 242 -0. 0048 0. 212 0. 174 0. 445 0. 0768 0. 228 0. 201 0. 909 1 -0. 0564 0. 205 0. 176 0. 109 -0. 0275 0. 207 0. 171 0. 242 -0. 0046 0. 210 0. 171 0. 452 0. 0857 0. 221 0. 195 0. 911 0. 6 0 -0. 0095 0. 219 0. 200 0. 082 -0. 0108 0. 225 0. 206 0. 222 -0. 0111 0. 233 0. 218 0. 418 -0. 0199 0. 261 0. 248 0. 911 0. 1 -0. 0246 0. 213 0. 190 0. 090 -0. 0147 0. 215 0. 191 0. 224 -0. 0110 0. 220 0. 198 0. 443 0. 0022 0. 248 0. 230 0. 926 0. 2 -0. 0332 0. 208 0. 184 0. 097 -0. 0188 0. 210 0. 183 0. 235 -0. 0100 0. 215 0. 188 0. 454 0. 0206 0. 242 0. 220 0. 931 0. 4 -0. 0428 0. 203 0. 177 0. 101 -0. 0230 0. 205 0. 174 0. 244 -0. 0084 0. 209 0. 177 0. 466 0. 0440 0. 233 0. 208 0. 934 0. 6 -0. 0480 0. 200 0. 173 0. 103 -0. 0252 0. 202 0. 170 0. 249 -0. 0076 0. 205 0. 171 0. 475 0. 0587 0. 226 0. 199 0. 937 0. 8 -0. 0514 0. 198 0. 171 0. 106 -0. 0267 0. 200 0. 167 0. 252 -0. 0069 0. 203 0. 168 0. 476 0. 0691 0. 220 0. 192 0. 938 1 -0. 0538 0. 196 0. 169 0. 106 -0. 0276 0. 199 0. 165 0. 252 -0. 0066 0. 202 0. 165 0. 477 0. 0772 0. 214 0. 187 0. 939 1 0 -0. 0121 0. 210 0. 193 0. 087 -0. 0137 0. 216 0. 200 0. 233 -0. 0141 0. 223 0. 212 0. 448 -0. 0230 0. 252 0. 242 0. 929 0. 1 -0. 0260 0. 204 0. 184 0. 095 -0. 0167 0. 207 0. 186 0. 236 -0. 0136 0. 212 0. 192 0. 467 -0. 0015 0. 241 0. 225 0. 944 0. 2 -0. 0337 0. 200 0. 179 0. 100 -0. 0202 0. 203 0. 178 0. 245 -0. 0121 0. 207 0. 183 0. 479 0. 0166 0. 235 0. 216 0. 947 0. 4 -0. 0428 0. 196 0. 173 0. 104 -0. 0239 0. 198 0. 170 0. 256 -0. 0102 0. 202 0. 173 0. 491 0. 0390 0. 227 0. 203 0. 949 0. 6 -0. 0474 0. 193 0. 170 0. 106 -0. 0258 0. 195 0. 166 0. 259 -0. 0092 0. 199 0. 168 0. 495 0. 0533 0. 220 0. 194 0. 953 0. 8 -0. 0504 0. 191 0. 167 0. 108 -0. 0270 0. 194 0. 164 0. 262 -0. 0087 0. 197 0. 165 0. 500 0. 0633 0. 214 0. 188 0. 952 1 -0. 0525 0. 190 0. 166 0. 111 -0. 0279 0. 192 0. 162 0. 264 -0. 0083 0. 195 0. 163 0. 502 0. 0710 0. 208 0. 182 0. 954 1 8 6 Table G5. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S5 à S8 (Distribution Weibull pour les nouvelles données et les données historiques, conflit négatif), avec équivalent à 22 évènements. Bras contrôles : Conflit négatif Effet traitement Paramètres S5 : Effet nul HR 1 S6 : Effet décevant HR 0. 886 S7 : Effet historique HR 0. 786 S8 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0003 0. 241 0. 243 0. 104 0. 0008 0. 240 0. 243 0. 224 0. 0036 0. 245 0. 247 0. 382 -0. 0024 0. 263 0. 264 0. 849 0. 1 -0. 0174 0. 233 0. 228 0. 110 -0. 0075 0. 231 0. 225 0. 229 0. 0040 0. 236 0. 227 0. 405 0. 0217 0. 256 0. 251 0. 858 0. 2 -0. 0283 0. 227 0. 219 0. 117 -0. 0132 0. 225 0. 214 0. 237 0. 0040 0. 230 0. 216 0. 414 0. 0394 0. 250 0. 242 0. 864 0. 4 -0. 0411 0. 221 0. 208 0. 122 -0. 0196 0. 219 0. 202 0. 246 0. 0036 0. 223 0. 202 0. 424 0. 0613 0. 241 0. 231 0. 870 0. 6 -0. 0486 0. 216 0. 201 0. 124 -0. 0233 0. 214 0. 195 0. 254 0. 0037 0. 218 0. 195 0. 430 0. 0753 0. 234 0. 223 0. 873 0. 8 -0. 0536 0. 213 0. 197 0. 127 -0. 0258 0. 212 0. 190 0. 255 0. 0038 0. 216 0. 190 0. 432 0. 0853 0. 228 0. 217 0. 877 1 -0. 0572 0. 210 0. 194 0. 128 -0. 0272 0. 210 0. 187 0. 259 0. 0038 0. 214 0. 186 0. 436 0. 0937 0. 223 0. 211 0. 874 0. 3 0 0. 0798 0. 216 0. 213 0. 038 0. 0755 0. 217 0. 213 0. 115 0. 0619 0. 223 0. 221 0. 265 0. 0813 0. 243 0. 239 0. 841 0. 1 0. 0576 0. 211 0. 196 0. 037 0. 0662 0. 211 0. 198 0. 120 0. 0577 0. 216 0. 206 0. 283 0. 1003 0. 235 0. 233 0. 852 0. 2 0. 0457 0. 208 0. 186 0. 041 0. 0585 0. 207 0. 188 0. 127 0. 0554 0. 211 0. 196 0. 291 0. 1135 0. 229 0. 231 0. 861 0. 4 0. 0320 0. 202 0. 175 0. 042 0. 0501 0. 201 0. 177 0. 131 0. 0530 0. 205 0. 187 0. 300 0. 1289 0. 221 0. 228 0. 865 0. 6 0. 0241 0. 199 0. 167 0. 044 0. 0454 0. 198 0. 171 0. 134 0. 0518 0. 202 0. 182 0. 308 0. 1379 0. 216 0. 226 0. 868 0. 8 0. 0188 0. 196 0. 162 0. 044 0. 0425 0. 196 0. 167 0. 137 0. 0510 0. 200 0. 178 0. 310 0. 1442 0. 212 0. 224 0. 871 1 0. 0151 0. 194 0. 159 0. 045 0. 0404 0. 195 0. 164 0. 137 0. 0500 0. 199 0. 174 0. 312 0. 1484 0. 209 0. 223 0. 873 0. 6 0 0. 1150 0. 205 0. 216 0. 020 0. 1124 0. 206 0. 216 0. 075 0. 1169 0. 212 0. 224 0. 206 0. 1212 0. 233 0. 245 0. 824 0. 1 0. 0928 0. 201 0. 198 0. 021 0. 1017 0. 201 0. 202 0. 079 0. 1095 0. 206 0. 209 0. 222 0. 1377 0. 224 0. 242 0. 838 0. 2 0. 0809 0. 198 0. 188 0. 022 0. 0934 0. 197 0. 192 0. 083 0. 1055 0. 202 0. 201 0. 231 0. 1487 0. 219 0. 241 0. 844 0. 4 0. 0670 0. 194 0. 175 0. 023 0. 0843 0. 193 0. 181 0. 090 0. 1013 0. 197 0. 191 0. 241 0. 1611 0. 212 0. 239 0. 849 0. 6 0. 0589 0. 190 0. 167 0. 024 0. 0794 0. 190 0. 175 0. 092 0. 0991 0. 194 0. 187 0. 244 0. 1683 0. 208 0. 239 0. 854 0. 8 0. 0537 0. 188 0. 162 0. 025 0. 0762 0. 189 0. 171 0. 092 0. 0977 0. 193 0. 184 0. 248 0. 1729 0. 204 0. 238 0. 855 1 0. 0498 0. 186 0. 158 0. 024 0. 0740 0. 187 0. 168 0. 093 0. 0968 0. 191 0. 182 0. 252 0. 1763 0. 202 0. 238 0. 857 1 0 0. 1407 0. 196 0. 224 0. 014 0. 1395 0. 198 0. 225 0. 056 0. 1448 0. 204 0. 233 0. 168 0. 1503 0. 225 0. 255 0. 811 0. 1 0. 1189 0. 193 0. 206 0. 013 0. 1280 0. 194 0. 211 0. 059 0. 1361 0. 198 0. 219 0. 182 0. 1650 0. 217 0. 253 0. 822 0. 2 0. 1071 0. 191 0. 195 0. 015 0. 1195 0. 191 0. 202 0. 062 0. 1315 0. 195 0. 211 0. 190 0. 1744 0. 212 0. 253 0. 828 0. 4 0. 0929 0. 187 0. 182 0. 016 0. 1101 0. 187 0. 191 0. 065 0. 1266 0. 191 0. 202 0. 196 0. 1851 0. 205 0. 253 0. 833 0. 6 0. 0848 0. 184 0. 174 0. 016 0. 1049 0. 184 0. 184 0. 068 0. 1240 0. 188 0. 198 0. 202 0. 1909 0. 202 0. 253 0. 837 0. 8 0. 0796 0. 182 0. 168 0. 017 0. 1016 0. 183 0. 180 0. 070 0. 1225 0. 187 0. 195 0. 204 0. 1949 0. 199 0. 253 0. 840 1 0. 0756 0. 183 0. 164 0. 017 0. 0993 0. 181 0. 177 0. 070 0. 1212 0. 186 0. 193 0. 206 0. 1976 0. 197 0. 253 0. 841 1 8 7 Table G6. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S9 à S12 (Distribution Weibull pour les nouvelles données et les données historiques, conflit positif), avec équivalent à 22 évènements. Bras contrôles : Conflit positif Effet traitement Paramètres S9 : Effet nul HR 1 S10 : Effet décevant HR 0. 886 S11 : Effet historique HR 0. 786 S12 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0009 0. 281 0. 280 0. 102 -0. 0003 0. 280 0. 284 0. 201 0. 0008 0. 286 0. 291 0. 354 -0. 0089 0. 315 0. 315 0. 764 0. 1 -0. 0197 0. 270 0. 260 0. 109 -0. 0113 0. 268 0. 259 0. 217 0. 0007 0. 274 0. 263 0. 368 0. 0182 0. 303 0. 296 0. 770 0. 2 -0. 0327 0. 262 0. 247 0. 112 -0. 0180 0. 259 0. 244 0. 223 0. 0006 0. 265 0. 247 0. 378 0. 0398 0. 295 0. 282 0. 777 0. 4 -0. 0489 0. 252 0. 232 0. 117 -0. 0259 0. 249 0. 225 0. 232 0. 0006 0. 254 0. 226 0. 387 0. 0689 0. 281 0. 264 0. 783 0. 6 -0. 0586 0. 245 0. 222 0. 121 -0. 0306 0. 242 0. 214 0. 235 0. 0006 0. 247 0. 214 0. 392 0. 0881 0. 270 0. 251 0. 788 0. 8 -0. 0655 0. 239 0. 215 0. 124 -0. 0338 0. 238 0. 206 0. 235 0. 0005 0. 242 0. 205 0. 398 0. 1028 0. 260 0. 241 0. 791 1 -0. 0706 0. 235 0. 209 0. 125 -0. 0363 0. 234 0. 201 0. 238 0. 0003 0. 239 0. 199 0. 404 0. 1153 0. 250 0. 232 0. 793 0. 3 0 -0. 0605 0. 246 0. 237 0. 132 -0. 0640 0. 248 0. 244 0. 274 -0. 0616 0. 256 0. 250 0. 481 -0. 0817 0. 287 0. 286 0. 905 0. 1 -0. 0739 0. 236 0. 224 0. 141 -0. 0677 0. 237 0. 225 0. 291 -0. 0599 0. 246 0. 230 0. 484 -0. 0489 0. 279 0. 266 0. 909 0. 2 -0. 0820 0. 230 0. 218 0. 147 -0. 0697 0. 231 0. 215 0. 299 -0. 0558 0. 239 0. 217 0. 495 -0. 0256 0. 272 0. 251 0. 914 0. 4 -0. 0907 0. 223 0. 210 0. 154 -0. 0719 0. 223 0. 203 0. 309 -0. 0508 0. 230 0. 201 0. 504 0. 0051 0. 261 0. 230 0. 918 0. 6 -0. 0957 0. 219 0. 206 0. 157 -0. 0732 0. 219 0. 197 0. 317 -0. 0481 0. 225 0. 193 0. 510 0. 0259 0. 251 0. 214 0. 920 0. 8 -0. 0990 0. 216 0. 203 0. 159 -0. 0740 0. 216 0. 193 0. 320 -0. 0463 0. 222 0. 187 0. 515 0. 0416 0. 242 0. 200 0. 921 1 -0. 1012 0. 214 0. 201 0. 162 -0. 0746 0. 214 0. 191 0. 321 -0. 0451 0. 220 0. 183 0. 517 0. 0547 0. 232 0. 188 0. 923 0. 6 0 -0. 0892 0. 231 0. 234 0. 163 -0. 0938 0. 235 0. 242 0. 336 -0. 0926 0. 243 0. 248 0. 562 -0. 1145 0. 275 0. 287 0. 950 0. 1 -0. 0996 0. 223 0. 224 0. 174 -0. 0944 0. 225 0. 225 0. 357 -0. 0878 0. 234 0. 230 0. 566 -0. 0821 0. 269 0. 266 0. 951 0. 2 -0. 1053 0. 218 0. 218 0. 182 -0. 0949 0. 220 0. 216 0. 366 -0. 0823 0. 228 0. 217 0. 573 -0. 0585 0. 263 0. 250 0. 954 0. 4 -0. 1116 0. 212 0. 213 0. 185 -0. 0949 0. 213 0. 206 0. 379 -0. 0757 0. 221 0. 203 0. 585 -0. 0273 0. 252 0. 227 0. 958 0. 6 -0. 1151 0. 208 0. 210 0. 191 -0. 0951 0. 209 0. 201 0. 385 -0. 0724 0. 216 0. 194 0. 594 -0. 0061 0. 243 0. 208 0. 958 0. 8 -0. 1173 0. 206 0. 208 0. 195 -0. 0951 0. 207 0. 198 0. 387 -0. 0700 0. 213 0. 189 0. 594 0. 0102 0. 234 0. 192 0. 958 1 -0. 1189 0. 204 0. 206 0. 194 -0. 0954 0. 206 0. 195 0. 392 -0. 0684 0. 211 0. 185 0. 596 0. 0240 0. 223 0. 177 0. 960 1 0 -0. 1108 0. 221 0. 238 0. 194 -0. 1162 0. 226 0. 246 0. 400 -0. 1158 0. 235 0. 253 0. 628 -0. 1391 0. 268 0. 293 0. 971 0. 1 -0. 1189 0. 214 0. 229 0. 208 -0. 1148 0. 217 0. 231 0. 415 -0. 1092 0. 226 0. 235 0. 632 -0. 1073 0. 262 0. 272 0. 973 0. 2 -0. 1232 0. 209 0. 224 0. 219 -0. 1139 0. 212 0. 222 0. 425 -0. 1028 0. 221 0. 223 0. 640 -0. 0843 0. 257 0. 256 0. 973 0. 4 -0. 1282 0. 204 0. 219 0. 225 -0. 1129 0. 206 0. 213 0. 434 -0. 0956 0. 214 0. 209 0. 650 -0. 0525 0. 247 0. 230 0. 975 0. 6 -0. 1308 0. 201 0. 217 0. 231 -0. 1124 0. 203 0. 208 0. 439 -0. 0914 0. 210 0. 200 0. 657 -0. 0309 0. 237 0. 209 0. 976 0. 8 -0. 1324 0. 199 0. 215 0. 231 -0. 1120 0. 201 0. 204 0. 443 -0. 0887 0. 207 0. 195 0. 661 -0. 0140 0. 228 0. 191 0. 977 1 -0. 1334 0. 197 0. 214 0. 232 -0. 1118 0. 199 0. 202 0. 448 -0. 0868 0. 205 0. 191 0. 665 0. 0004 0. 218 0. 173 0. 977 188 Annexe H Impact d'un conit en matière de distributions de survie entre les données historiques contrôle et les données actuelles 189 1 9 0 Table H1. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S25 à S28 (Distribution Weibull pour les données historiques / exponentielle par morceaux pour les nouvelles données) avec une analyse Bayésienne Weibull (W/P/W) Données historiques : Distribution Weibull / Nouvelles données : Distribution exponentielle par morceaux / Analyse Bayésienne Weibull (W/P/W) Effet traitement Paramètres S25 : Effet nul HR 1 S26 : Effet décevant HR 0. 886 S27 : Effet historique HR 0. 786 S28 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 -0. 0015 0. 277 0. 287 0. 113 -0. 0088 0. 284 0. 294 0. 220 -0. 0142 0. 292 0. 298 0. 358 -0. 0344 0. 326 0. 327 0. 776 0. 1 -0. 0497 0. 253 0. 254 0. 223 -0. 0332 0. 249 0. 236 0. 370 -0. 0109 0. 252 0. 232 0. 521 0. 0315 0. 309 0. 313 0. 880 0. 2 -0. 0788 0. 234 0. 240 0. 331 -0. 0477 0. 224 0. 207 0. 491 -0. 0085 0. 225 0. 195 0. 650 0. 0745 0. 292 0. 308 0. 932 0. 4 -0. 1179 0. 204 0. 226 0. 507 -0. 0667 0. 190 0. 170 0. 676 -0. 0063 0. 188 0. 148 0. 809 0. 1355 0. 262 0. 306 0. 978 0. 6 -0. 1457 0. 179 0. 220 0. 649 -0. 0795 0. 163 0. 147 0. 796 -0. 0041 0. 161 0. 114 0. 894 0. 1834 0. 233 0. 307 0. 991 0. 8 -0. 1716 0. 153 0. 215 0. 791 -0. 0910 0. 139 0. 129 0. 893 -0. 0028 0. 138 0. 082 0. 953 0. 2304 0. 199 0. 310 0. 997 1 -0. 2071 0. 106 0. 211 0. 967 -0. 1045 0. 107 0. 112 0. 992 -0. 0016 0. 108 0. 039 0. 997 0. 3125 0. 112 0. 315 1 0. 3 0 -0. 0387 0. 243 0. 238 0. 120 -0. 0472 0. 250 0. 248 0. 262 -0. 0541 0. 258 0. 255 0. 447 -0. 0784 0. 292 0. 294 0. 893 0. 1 -0. 0849 0. 219 0. 215 0. 259 -0. 0652 0. 214 0. 196 0. 447 -0. 0394 0. 220 0. 193 0. 638 -0. 0076 0. 285 0. 287 0. 958 0. 2 -0. 1108 0. 201 0. 208 0. 377 -0. 0747 0. 191 0. 170 0. 577 -0. 0311 0. 195 0. 159 0. 760 0. 0381 0. 275 0. 286 0. 982 0. 4 -0. 1429 0. 175 0. 204 0. 544 -0. 0863 0. 162 0. 144 0. 750 -0. 0214 0. 164 0. 119 0. 888 0. 1035 0. 253 0. 288 0. 995 0. 6 -0. 1648 0. 153 0. 204 0. 694 -0. 0936 0. 140 0. 130 0. 856 -0. 0153 0. 142 0. 092 0. 942 0. 1558 0. 229 0. 291 0. 999 0. 8 -0. 1830 0. 133 0. 205 0. 816 -0. 0993 0. 123 0. 120 0. 929 -0. 0106 0. 124 0. 066 0. 977 0. 2072 0. 197 0. 294 1 1 -0. 2042 0. 103 0. 208 0. 966 -0. 1054 0. 104 0. 113 0. 992 -0. 0061 0. 104 0. 040 0. 998 0. 2983 0. 107 0. 301 1 0. 6 0 -0. 0563 0. 229 0. 228 0. 138 -0. 0656 0. 236 0. 239 0. 300 -0. 0736 0. 245 0. 248 0. 505 -0. 1001 0. 278 0. 290 0. 932 0. 1 -0. 0994 0. 205 0. 209 0. 286 -0. 0790 0. 201 0. 189 0. 495 -0. 0530 0. 208 0. 187 0. 700 -0. 0310 0. 276 0. 285 0. 976 0. 2 -0. 1230 0. 188 0. 203 0. 407 -0. 0857 0. 179 0. 166 0. 629 -0. 0420 0. 185 0. 156 0. 809 0. 0144 0. 269 0. 284 0. 990 0. 4 -0. 1513 0. 163 0. 201 0. 583 -0. 0938 0. 152 0. 142 0. 781 -0. 0293 0. 157 0. 118 0. 910 0. 0797 0. 252 0. 284 0. 998 0. 6 -0. 1703 0. 144 0. 202 0. 715 -0. 0985 0. 133 0. 129 0. 873 -0. 0212 0. 137 0. 091 0. 957 0. 1331 0. 230 0. 287 1 0. 8 -0. 1859 0. 127 0. 204 0. 829 -0. 1026 0. 118 0. 121 0. 939 -0. 0149 0. 121 0. 067 0. 982 0. 1878 0. 200 0. 289 1 1 -0. 2033 0. 101 0. 208 0. 961 -0. 1067 0. 102 0. 115 0. 991 -0. 0094 0. 102 0. 041 0. 999 0. 2898 0. 104 0. 292 1 1 0 -0. 0695 0. 219 0. 226 0. 153 -0. 0796 0. 227 0. 238 0. 340 -0. 0883 0. 235 0. 247 0. 554 -0. 1168 0. 268 0. 291 0. 953 0. 1 -0. 1092 0. 195 0. 208 0. 310 -0. 0888 0. 193 0. 189 0. 537 -0. 0633 0. 201 0. 188 0. 742 -0. 0500 0. 270 0. 286 0. 985 0. 2 -0. 1306 0. 179 0. 203 0. 433 -0. 0935 0. 172 0. 166 0. 661 -0. 0503 0. 180 0. 157 0. 839 -0. 0058 0. 265 0. 285 0. 994 0. 4 -0. 1573 0. 156 0. 202 0. 601 -0. 0995 0. 146 0. 144 0. 804 -0. 0356 0. 152 0. 120 0. 929 0. 0585 0. 251 0. 285 0. 998 0. 6 -0. 1741 0. 138 0. 203 0. 734 -0. 1027 0. 129 0. 131 0. 889 -0. 0264 0. 134 0. 094 0. 965 0. 1125 0. 231 0. 286 0. 999 0. 8 -0. 1877 0. 123 0. 205 0. 839 -0. 1051 0. 115 0. 123 0. 945 -0. 0193 0. 119 0. 071 0. 986 0. 1688 0. 203 0. 286 1 1 -0. 2031 0. 100 0. 208 0. 957 -0. 1081 0. 101 0. 116 0. 990 -0. 0123 0. 101 0. 043 0. 998 0. 2826 0. 102 0. 285 1 1 9 1 Table H2. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S25 à S28 (Distribution Weibull pour les données historiques / exponentielle par morceaux pour les nouvelles données) avec une analyse Bayésienne exponentielle par morceaux (W/P/P) Données historiques : Distribution Weibull / Nouvelles données : Distribution exponentielle par morceaux / Analyse Bayésienne exponentielle par morceaux (W/P/P) Effet traitement Paramètres S25 : Effet nul HR 1 S26 : Effet décevant HR 0. 886 S27 : Effet historique HR 0. 786 S28 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 -0. 0014 0. 274 0. 280 0. 104 -0. 0056 0. 280 0. 287 0. 212 -0. 0087 0. 287 0. 292 0. 345 -0. 0230 0. 313 0. 321 0. 766 0. 1 -0. 0510 0. 249 0. 248 0. 217 -0. 0316 0. 244 0. 230 0. 366 -0. 0065 0. 247 0. 226 0. 516 0. 0429 0. 298 0. 306 0. 875 0. 2 -0. 0810 0. 230 0. 235 0. 327 -0. 0468 0. 220 0. 200 0. 486 -0. 0047 0. 220 0. 188 0. 643 0. 0859 0. 283 0. 302 0. 932 0. 4 -0. 1202 0. 200 0. 222 0. 508 -0. 0662 0. 185 0. 165 0. 670 -0. 0034 0. 183 0. 142 0. 810 0. 1462 0. 254 0. 302 0. 978 0. 6 -0. 1481 0. 175 0. 216 0. 653 -0. 0793 0. 159 0. 143 0. 798 -0. 0021 0. 155 0. 109 0. 897 0. 1932 0. 225 0. 305 0. 991 0. 8 -0. 1732 0. 148 0. 213 0. 794 -0. 0906 0. 134 0. 127 0. 897 -0. 0009 0. 131 0. 078 0. 953 0. 2388 0. 191 0. 309 0. 998 1 -0. 2070 0. 102 0. 211 0. 972 -0. 1040 0. 102 0. 111 0. 992 -0. 0005 0. 103 0. 038 0. 998 0. 3139 0. 104 0. 316 1 0. 3 0 -0. 0255 0. 241 0. 231 0. 100 -0. 0317 0. 248 0. 241 0. 240 -0. 0366 0. 256 0. 248 0. 416 -0. 0556 0. 285 0. 285 0. 874 0. 1 -0. 0750 0. 218 0. 209 0. 234 -0. 0540 0. 213 0. 188 0. 417 -0. 0262 0. 216 0. 185 0. 618 0. 0158 0. 278 0. 279 0. 956 0. 2 -0. 1028 0. 200 0. 202 0. 348 -0. 0660 0. 190 0. 164 0. 553 -0. 0203 0. 191 0. 152 0. 740 0. 0613 0. 268 0. 280 0. 979 0. 4 -0. 1375 0. 174 0. 199 0. 529 -0. 0801 0. 159 0. 139 0. 731 -0. 0137 0. 160 0. 113 0. 874 0. 1246 0. 245 0. 284 0. 995 0. 6 -0. 1604 0. 153 0. 200 0. 676 -0. 0887 0. 138 0. 125 0. 841 -0. 0092 0. 138 0. 085 0. 938 0. 1742 0. 221 0. 288 0. 999 0. 8 -0. 1800 0. 132 0. 202 0. 809 -0. 0959 0. 120 0. 117 0. 923 -0. 0061 0. 120 0. 063 0. 976 0. 2223 0. 189 0. 294 1 1 -0. 2020 0. 101 0. 206 0. 966 -0. 1028 0. 101 0. 110 0. 992 -0. 0030 0. 101 0. 038 0. 998 0. 3018 0. 102 0. 304 1 0. 6 0 -0. 0410 0. 228 0. 221 0. 114 -0. 0483 0. 235 0. 232 0. 268 -0. 0544 0. 243 0. 240 0. 464 -0. 0766 0. 273 0. 281 0. 919 0. 1 -0. 0873 0. 205 0. 202 0. 256 -0. 0663 0. 200 0. 182 0. 462 -0. 0385 0. 206 0. 179 0. 669 -0. 0060 0. 271 0. 277 0. 973 0. 2 -0. 1133 0. 188 0. 198 0. 376 -0. 0760 0. 179 0. 160 0. 597 -0. 0304 0. 183 0. 148 0. 785 0. 0391 0. 264 0. 277 0. 989 0. 4 -0. 1442 0. 164 0. 197 0. 554 -0. 0865 0. 151 0. 137 0. 759 -0. 0204 0. 153 0. 111 0. 902 0. 1030 0. 245 0. 280 0. 997 0. 6 -0. 1649 0. 145 0. 198 0. 696 -0. 0934 0. 132 0. 125 0. 863 -0. 0147 0. 134 0. 085 0. 951 0. 1540 0. 223 0. 284 0. 999 0. 8 -0. 1818 0. 126 0. 201 0. 816 -0. 0983 0. 116 0. 117 0. 932 -0. 0097 0. 117 0. 063 0. 979 0. 2045 0. 193 0. 289 1 1 -0. 2006 0. 100 0. 205 0. 960 -0. 1036 0. 100 0. 111 0. 990 -0. 0058 0. 100 0. 040 0. 998 0. 2938 0. 101 0. 296 1 1 0 -0. 0546 0. 219 0. 219 0. 133 -0. 0630 0. 226 0. 230 0. 305 -0. 0702 0. 235 0. 239 0. 518 -0. 0949 0. 265 0. 282 0. 941 0. 1 -0. 0979 0. 196 0. 202 0. 282 -0. 0769 0. 192 0. 182 0. 499 -0. 0497 0. 199 0. 180 0. 715 -0. 0265 0. 266 0. 279 0. 982 0. 2 -0. 1214 0. 180 0. 198 0. 400 -0. 0841 0. 171 0. 160 0. 627 -0. 0392 0. 177 0. 149 0. 821 0. 0177 0. 261 0. 279 0. 993 0. 4 -0. 1498 0. 157 0. 197 0. 576 -0. 0924 0. 145 0. 138 0. 785 -0. 0274 0. 150 0. 114 0. 918 0. 0813 0. 245 0. 281 0. 998 0. 6 -0. 1687 0. 139 0. 199 0. 713 -0. 0972 0. 128 0. 126 0. 878 -0. 0196 0. 131 0. 088 0. 960 0. 1333 0. 225 0. 283 1 0. 8 -0. 1836 0. 122 0. 201 0. 823 -0. 1010 0. 114 0. 119 0. 939 -0. 0140 0. 116 0. 066 0. 983 0. 1862 0. 197 0. 286 1 1 -0. 2003 0. 099 0. 205 0. 953 -0. 1050 0. 099 0. 113 0. 988 -0. 0088 0. 099 0. 042 0. 998 0. 2867 0. 100 0. 289 1 1 9 2 Table H3. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S29 à S32 (Distribution exponentielle par morceaux pour les données historiques / Distribution Weibull pour les nouvelles données) avec une analyse Bayésienne par morceaux (P/W/P) Données historiques : Distribution exponentielle par morceaux / Nouvelles données : Distribution Weibull / Analyse Bayésienne par morceaux (P/W/P) Effet traitement Paramètre S29 : Effet nul HR 1 S30 : Effet décevant HR 0. 886 S31 : Effet historique HR 0. 786 S32 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0031 0. 260 0. 261 0. 099 0 0. 265 0. 269 0. 210 -0. 0032 0. 270 0. 274 0. 355 -0. 0161 0. 292 0. 295 0. 798 0. 1 -0. 0493 0. 237 0. 234 0. 203 -0. 0282 0. 231 0. 215 0. 373 -0. 0021 0. 232 0. 209 0. 550 0. 0487 0. 280 0. 286 0. 903 0. 2 -0. 0796 0. 220 0. 224 0. 315 -0. 0440 0. 208 0. 188 0. 503 -0. 0016 0. 207 0. 174 0. 667 0. 0904 0. 267 0. 284 0. 951 0. 4 -0. 1189 0. 192 0. 215 0. 501 -0. 0639 0. 176 0. 157 0. 680 -0. 0012 0. 173 0. 131 0. 805 0. 1486 0. 242 0. 287 0. 983 0. 6 -0. 1465 0. 168 0. 211 0. 653 -0. 0776 0. 152 0. 138 0. 798 -0. 0010 0. 148 0. 101 0. 887 0. 1938 0. 216 0. 292 0. 994 0. 8 -0. 1707 0. 145 0. 209 0. 786 -0. 0889 0. 130 0. 123 0. 887 -0. 0010 0. 127 0. 074 0. 955 0. 2378 0. 185 0. 298 0. 999 1 -0. 2033 0. 101 0. 207 0. 966 -0. 1020 0. 102 0. 110 0. 990 0 0. 102 0. 040 0. 998 0. 3090 0. 103 0. 311 1 0. 3 0 0. 0040 0. 230 0. 210 0. 070 0. 0020 0. 236 0. 217 0. 189 0. 0005 0. 242 0. 224 0. 378 -0. 0051 0. 267 0. 250 0. 873 0. 1 -0. 0525 0. 212 0. 193 0. 186 -0. 0299 0. 203 0. 169 0. 381 0. 0012 0. 203 0. 163 0. 591 0. 0645 0. 258 0. 252 0. 958 0. 2 -0. 0838 0. 197 0. 189 0. 292 -0. 0466 0. 182 0. 148 0. 516 0. 0014 0. 180 0. 132 0. 711 0. 1072 0. 246 0. 257 0. 982 0. 4 -0. 1222 0. 173 0. 188 0. 482 -0. 0659 0. 154 0. 127 0. 700 0. 0016 0. 150 0. 097 0. 852 0. 1643 0. 223 0. 268 0. 995 0. 6 -0. 1478 0. 153 0. 190 0. 638 -0. 0780 0. 135 0. 115 0. 823 0. 0019 0. 131 0. 074 0. 925 0. 2068 0. 199 0. 278 0. 999 0. 8 -0. 1693 0. 132 0. 193 0. 777 -0. 0873 0. 119 0. 109 0. 908 0. 0022 0. 116 0. 056 0. 971 0. 2461 0. 170 0. 288 1 1 -0. 1940 0. 100 0. 198 0. 951 -0. 0961 0. 100 0. 104 0. 988 0. 0027 0. 101 0. 039 0. 998 0. 3030 0. 101 0. 305 1 0. 6 0 0. 0081 0. 217 0. 195 0. 062 0. 0075 0. 224 0. 201 0. 180 0. 0076 0. 231 0. 209 0. 376 0. 0056 0. 256 0. 236 0. 894 0. 1 -0. 0488 0. 202 0. 181 0. 170 -0. 0264 0. 192 0. 157 0. 378 0. 0066 0. 192 0. 150 0. 599 0. 0754 0. 247 0. 243 0. 969 0. 2 -0. 0801 0. 189 0. 179 0. 280 -0. 0437 0. 173 0. 138 0. 518 0. 0059 0. 170 0. 122 0. 729 0. 1173 0. 236 0. 251 0. 987 0. 4 -0. 1182 0. 167 0. 181 0. 464 -0. 0632 0. 147 0. 119 0. 701 0. 0052 0. 143 0. 089 0. 862 0. 1723 0. 213 0. 264 0. 998 0. 6 -0. 1437 0. 148 0. 184 0. 618 -0. 0750 0. 130 0. 110 0. 820 0. 0050 0. 125 0. 069 0. 927 0. 2126 0. 190 0. 275 0. 999 0. 8 -0. 1648 0. 129 0. 187 0. 766 -0. 0840 0. 115 0. 104 0. 906 0. 0048 0. 112 0. 053 0. 969 0. 2495 0. 163 0. 286 1 1 -0. 1885 0. 099 0. 193 0. 940 -0. 0922 0. 099 0. 100 0. 983 0. 0049 0. 100 0. 039 0. 998 0. 3009 0. 100 0. 303 1 1 0 0. 0131 0. 208 0. 187 0. 057 0. 0138 0. 215 0. 192 0. 174 0. 0153 0. 222 0. 201 0. 376 0. 0158 0. 249 0. 230 0. 907 0. 1 -0. 0438 0. 196 0. 175 0. 161 -0. 0218 0. 185 0. 151 0. 372 0. 0123 0. 184 0. 145 0. 607 0. 0849 0. 240 0. 240 0. 972 0. 2 -0. 0748 0. 184 0. 174 0. 266 -0. 0397 0. 167 0. 133 0. 513 0. 0106 0. 163 0. 117 0. 731 0. 1259 0. 228 0. 249 0. 989 0. 4 -0. 1131 0. 163 0. 176 0. 450 -0. 0595 0. 143 0. 115 0. 696 0. 0090 0. 138 0. 086 0. 861 0. 1789 0. 206 0. 264 0. 998 0. 6 -0. 1387 0. 146 0. 179 0. 595 -0. 0717 0. 127 0. 107 0. 815 0. 0081 0. 122 0. 067 0. 927 0. 2174 0. 184 0. 275 0. 999 0. 8 -0. 1598 0. 128 0. 183 0. 741 -0. 0806 0. 114 0. 101 0. 900 0. 0075 0. 110 0. 053 0. 970 0. 2521 0. 158 0. 285 1 1 -0. 1840 0. 099 0. 188 0. 922 -0. 0889 0. 099 0. 098 0. 979 0. 0072 0. 099 0. 041 0. 997 0. 2999 0. 100 0. 302 1 1 9 3 Table H4. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S29 à S32 (Distribution exponentielle par morceaux pour les données historiques / Distribution Weibull pour les nouvelles données) avec une analyse Bayésienne Weibull (P/W/W) Données historiques : Distribution exponentielle par morceaux / Nouvelles données : Distribution Weibull / Analyse Bayésienne Weibull (P/W/W) Effet traitement Paramètres S29 : Effet nul HR 1 S30 : Effet décevant HR 0. 886 S31 : Effet historique HR 0. 786 S32 : Effet anticipé HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0032 0. 262 0. 257 0. 098 0. 0009 0. 268 0. 266 0. 208 0. 0004 0. 275 0. 276 0. 347 -0. 0084 0. 275 0. 294 0. 793 0. 1 -0. 0498 0. 239 0. 231 0. 204 -0. 0273 0. 233 0. 212 0. 376 -0. 0010 0. 235 0. 211 0. 529 0. 0548 0. 288 0. 284 0. 898 0. 2 -0. 0807 0. 222 0. 221 0. 313 -0. 0436 0. 210 0. 185 0. 500 -0. 0007 0. 210 0. 176 0. 658 0. 0966 0. 272 0. 284 0. 949 0. 4 -0. 1199 0. 194 0. 212 0. 499 -0. 0637 0. 178 0. 154 0. 684 -0. 0007 0. 176 0. 133 0. 806 0. 1548 0. 244 0. 287 0. 983 0. 6 -0. 1476 0. 171 0. 209 0. 652 -0. 0776 0. 155 0. 135 0. 798 -0. 0006 0. 151 0. 102 0. 898 0. 1996 0. 218 0. 293 0. 995 0. 8 -0. 1714 0. 147 0. 208 0. 788 -0. 0890 0. 133 0. 122 0. 889 -0. 0003 0. 131 0. 074 0. 959 0. 2422 0. 186 0. 299 0. 999 1 -0. 2033 0. 105 0. 207 0. 968 -0. 1018 0. 106 0. 109 0. 989 0 0. 107 0. 039 0. 998 0. 3099 0. 110 0. 312 1 0. 3 0 0. 0065 0. 232 0. 208 0. 067 0. 0054 0. 238 0. 215 0. 183 0. 0068 0. 245 0. 227 0. 354 0 0. 273 0. 249 0. 870 0. 1 -0. 0505 0. 214 0. 191 0. 181 -0. 0275 0. 205 0. 168 0. 375 0. 0047 0. 205 0. 166 0. 572 0. 0680 0. 261 0. 252 0. 955 0. 2 -0. 0823 0. 199 0. 188 0. 287 -0. 0446 0. 184 0. 147 0. 509 0. 0041 0. 182 0. 136 0. 705 0. 1109 0. 248 0. 258 0. 980 0. 4 -0. 1210 0. 175 0. 187 0. 477 -0. 0647 0. 156 0. 126 0. 695 0. 0037 0. 153 0. 100 0. 851 0. 1678 0. 223 0. 269 0. 995 0. 6 -0. 1469 0. 155 0. 189 0. 637 -0. 0770 0. 137 0. 115 0. 818 0. 0034 0. 133 0. 076 0. 927 0. 2100 0. 198 0. 279 0. 999 0. 8 -0. 1687 0. 135 0. 192 0. 776 -0. 0865 0. 121 0. 108 0. 907 0. 0034 0. 118 0. 057 0. 968 0. 2486 0. 169 0. 289 1 1 -0. 1934 0. 102 0. 197 0. 951 -0. 0954 0. 103 0. 103 0. 987 0. 0033 0. 103 0. 039 0. 998 0. 3036 0. 105 0. 306 1 0. 6 0 0. 0106 0. 219 0. 194 0. 063 0. 0102 0. 225 0. 201 0. 176 0. 0124 0. 232 0. 213 0. 362 0. 0074 0. 260 0. 237 0. 894 0. 1 -0. 0465 0. 204 0. 181 0. 171 -0. 0245 0. 193 0. 157 0. 372 0. 0093 0. 193 0. 155 0. 589 0. 0758 0. 249 0. 244 0. 969 0. 2 -0. 0783 0. 190 0. 179 0. 275 -0. 0421 0. 174 0. 138 0. 514 0. 0081 0. 171 0. 126 0. 717 0. 1176 0. 237 0. 252 0. 987 0. 4 -0. 1168 0. 169 0. 180 0. 463 -0. 0621 0. 149 0. 119 0. 697 0. 0067 0. 145 0. 093 0. 861 0. 1727 0. 214 0. 266 0. 998 0. 6 -0. 1425 0. 150 0. 183 0. 612 -0. 0742 0. 132 0. 109 0. 821 0. 0062 0. 127 0. 072 0. 928 0. 2131 0. 190 0. 276 0. 999 0. 8 -0. 1639 0. 131 0. 187 0. 762 -0. 0833 0. 117 0. 103 0. 904 0. 0058 0. 114 0. 055 0. 971 0. 2496 0. 163 0. 286 1 1 -0. 1880 0. 101 0. 192 0. 939 -0. 0917 0. 101 0. 100 0. 983 0. 0058 0. 102 0. 040 0. 995 0. 3008 0. 103 0. 303 1 1 0 0. 0145 0. 209 0. 188 0. 058 0. 0148 0. 216 0. 193 0. 176 0. 0175 0. 223 0. 207 0. 369 0. 0138 0. 251 0. 231 0. 909 0. 1 -0. 0421 0. 197 0. 176 0. 160 -0. 0210 0. 186 0. 151 0. 370 0. 0133 0. 186 0. 149 0. 594 0. 0815 0. 241 0. 241 0. 973 0. 2 -0. 0734 0. 185 0. 174 0. 267 -0. 0389 0. 168 0. 133 0. 514 0. 0114 0. 165 0. 122 0. 724 0. 1224 0. 230 0. 250 0. 989 0. 4 -0. 1118 0. 165 0. 176 0. 445 -0. 0590 0. 145 0. 116 0. 692 0. 0095 0. 140 0. 090 0. 862 0. 1757 0. 208 0. 264 0. 998 0. 6 -0. 1375 0. 148 0. 179 0. 593 -0. 0712 0. 129 0. 107 0. 813 0. 0085 0. 124 0. 071 0. 926 0. 2145 0. 185 0. 275 0. 999 0. 8 -0. 1590 0. 129 0. 183 0. 739 -0. 0803 0. 115 0. 101 0. 899 0. 0078 0. 112 0. 055 0. 968 0. 2498 0. 159 0. 285 1 1 -0. 1836 0. 100 0. 188 0. 920 -0. 0887 0. 100 0. 097 0. 978 0. 0076 0. 100 0. 041 0. 995 0. 2988 0. 101 0. 301 1 194 Annexe I Impact des données historiques contrôles réelles scénarios S33-S44 195 1 9 6 Table I1. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S33 à S36 (Bras contrôles commensurables). Bras contrôles commensurables Effet traitement Paramètres S33 : Effet Nul HR 1 S34 : Effet décevant HR 0. 886 S35 : Effet historique HR 0. 786 S36 : Effet espéré HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0002 0. 246 0. 251 0. 104 -0. 0068 0. 251 0. 255 0. 227 -0. 0019 0. 257 0. 259 0. 381 -0. 0148 0. 279 0. 283 0. 824 0. 05 -0. 0298 0. 235 0. 236 0. 161 -0. 0234 0. 233 0. 223 0. 313 -0. 0010 0. 236 0. 221 0. 484 0. 0226 0. 274 0. 279 0. 885 0. 1 -0. 0503 0. 225 0. 227 0. 222 -0. 0345 0. 278 0. 203 0. 385 -0. 0011 0. 219 0. 196 0. 569 0. 0504 0. 268 0. 278 0. 922 0. 15 -0. 0666 0. 216 0. 222 0. 279 -0. 0431 0. 206 0. 189 0. 453 -0. 0006 0. 206 0. 178 0. 633 0. 0727 0. 262 0. 279 0. 948 0. 1 0 -0. 0046 0. 229 0. 220 0. 090 -0. 0110 0. 235 0. 226 0. 224 -0. 0058 0. 241 0. 230 0. 397 -0. 0188 0. 265 0. 257 0. 882 0. 05 -0. 0360 0. 219 0. 208 0. 152 -0. 0283 0. 216 0. 196 0. 320 -0. 0046 0. 219 0. 193 0. 513 0. 0206 0. 261 0. 257 0. 929 0. 1 -0. 0575 0. 210 0. 202 0. 214 -0. 0396 0. 202 0. 178 0. 401 -0. 0039 0. 203 0. 169 0. 600 0. 0494 0. 257 0. 259 0. 958 0. 15 -0. 0737 0. 202 0. 199 0. 272 -0. 0478 0. 191 0. 166 0. 474 -0. 0029 0. 190 0. 152 0. 666 0. 0725 0. 251 0. 261 0. 971 0. 2 0 -0. 0069 0. 219 0. 205 0. 089 -0. 0125 0. 225 0. 212 0. 221 -0. 0077 0. 231 0. 216 0. 411 -0. 0202 0. 256 0. 245 0. 906 0. 05 -0. 0385 0. 210 0. 195 0. 146 -0. 0299 0. 207 0. 184 0. 319 -0. 0058 0. 209 0. 180 0. 537 0. 0199 0. 254 0. 246 0. 950 0. 1 -0. 0602 0. 201 0. 190 0. 212 -0. 0415 0. 193 0. 167 0. 412 -0. 0046 0. 193 0. 157 0. 624 0. 0487 0. 250 0. 249 0. 971 0. 15 -0. 0762 0. 194 0. 188 0. 265 -0. 0496 0. 182 0. 155 0. 482 -0. 0037 0. 181 0. 140 0. 689 0. 0716 0. 245 0. 252 0. 982 0. 3 0 -0. 0076 0. 212 0. 196 0. 086 -0. 0131 0. 218 0. 204 0. 227 -0. 0084 0. 225 0. 208 0. 424 -0. 0209 0. 250 0. 238 0. 921 0. 05 -0. 0396 0. 203 0. 187 0. 147 -0. 0308 0. 200 0. 177 0. 332 -0. 0063 0. 203 0. 172 0. 551 0. 0195 0. 249 0. 241 0. 961 0. 1 -0. 0610 0. 195 0. 184 0. 210 -0. 0421 0. 187 0. 160 0. 421 -0. 0049 0. 187 0. 150 0. 638 0. 0482 0. 245 0. 244 0. 978 0. 15 -0. 0771 0. 188 0. 183 0. 264 -0. 0503 0. 176 0. 150 0. 493 -0. 0040 0. 175 0. 134 0. 710 0. 0709 0. 241 0. 247 0. 987 0. 4 0 -0. 0080 0. 207 0. 190 0. 086 -0. 0135 0. 213 0. 200 0. 229 -0. 0085 0. 220 0. 203 0. 434 -0. 0210 0. 246 0. 233 0. 934 0. 05 -0. 0399 0. 199 0. 183 0. 151 -0. 0309 0. 196 0. 173 0. 335 -0. 0062 0. 198 0. 168 0. 560 0. 0190 0. 245 0. 237 0. 968 0. 1 -0. 0613 0. 191 0. 180 0. 208 -0. 0424 0. 182 0. 157 0. 428 -0. 0053 0. 183 0. 146 0. 650 0. 0478 0. 242 0. 241 0. 983 0. 15 -0. 0772 0. 184 0. 179 0. 261 -0. 0502 0. 172 0. 146 0. 500 -0. 0037 0. 171 0. 130 0. 719 0. 0702 0. 237 0. 245 0. 989 1 9 7 Table I2. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S37 à S40 (Conflit négatif). Bras contrôles : Conflit négatif Effet traitement Paramètres S37 : Effet Nul HR 1 S38 : Effet décevant HR 0. 886 S39 : Effet historique HR 0. 786 S40 : Effet espéré HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 0. 0035 0. 235 0. 236 0. 097 -0. 0043 0. 239 0. 245 0. 232 -0. 0002 0. 244 0. 250 0. 382 -0. 0122 0. 265 0. 263 0. 860 0. 05 -0. 0277 0. 225 0. 223 0. 157 -0. 0211 0. 221 0. 216 0. 323 -0. 0002 0. 224 0. 213 0. 495 0. 0255 0. 261 0. 262 0. 910 0. 1 -0. 0491 0. 216 0. 216 0. 215 -0. 0322 0. 207 0. 197 0. 404 -0. 0006 0. 208 0. 189 0. 577 0. 0529 0. 256 0. 263 0. 937 0. 15 -0. 0656 0. 208 0. 212 0. 275 -0. 0411 0. 196 0. 184 0. 476 -0. 0006 0. 196 0. 171 0. 637 0. 0752 0. 250 0. 266 0. 957 0. 1 0 0. 0451 0. 220 0. 213 0. 057 0. 0383 0. 225 0. 221 0. 162 0. 0414 0. 230 0. 228 0. 323 0. 0282 0. 252 0. 242 0. 866 0. 05 0. 0105 0. 215 0. 202 0. 101 0. 0142 0. 209 0. 193 0. 254 0. 0346 0. 210 0. 192 0. 439 0. 0665 0. 246 0. 245 0. 917 0. 1 -0. 0135 0. 209 0. 197 0. 148 -0. 0015 0. 197 0. 177 0. 333 0. 0300 0. 195 0. 169 0. 535 0. 0944 0. 240 0. 249 0. 951 0. 15 -0. 0320 0. 203 0. 193 0. 197 -0. 0130 0. 187 0. 165 0. 409 0. 0268 0. 183 0. 153 0. 600 0. 1155 0. 233 0. 254 0. 970 0. 2 0 0. 0695 0. 210 0. 207 0. 040 0. 0631 0. 216 0. 213 0. 131 0. 0657 0. 221 0. 222 0. 292 0. 0518 0. 243 0. 235 0. 869 0. 05 0. 0343 0. 208 0. 197 0. 072 0. 0358 0. 203 0. 187 0. 214 0. 0544 0. 202 0. 186 0. 406 0. 0903 0. 237 0. 241 0. 922 0. 1 0. 0097 0. 204 0. 191 0. 115 0. 0179 0. 192 0. 171 0. 290 0. 0476 0. 187 0. 164 0. 502 0. 1173 0. 230 0. 247 0. 954 0. 15 -0. 0094 0. 200 0. 188 0. 155 0. 0046 0. 183 0. 160 0. 357 0. 0426 0. 176 0. 148 0. 571 0. 1379 0. 223 0. 252 0. 973 0. 3 0 0. 0857 0. 204 0. 206 0. 030 0. 0798 0. 209 0. 212 0. 112 0. 0818 0. 215 0. 220 0. 273 0. 0675 0. 238 0. 233 0. 867 0. 05 0. 0512 0. 204 0. 196 0. 057 0. 0505 0. 198 0. 186 0. 187 0. 0680 0. 196 0. 185 0. 384 0. 1057 0. 231 0. 240 0. 926 0. 1 0. 0264 0. 201 0. 190 0. 094 0. 0315 0. 189 0. 171 0. 262 0. 0593 0. 183 0. 164 0. 471 0. 1319 0. 223 0. 247 0. 958 0. 15 0. 0074 0. 198 0. 187 0. 129 0. 0174 0. 181 0. 159 0. 325 0. 0532 0. 172 0. 148 0. 549 0. 1515 0. 216 0. 253 0. 973 0. 4 0 0. 0975 0. 199 0. 207 0. 024 0. 0915 0. 204 0. 212 0. 101 0. 0932 0. 211 0. 220 0. 259 0. 0785 0. 234 0. 233 0. 868 0. 05 0. 0633 0. 200 0. 197 0. 051 0. 0611 0. 195 0. 187 0. 171 0. 0776 0. 193 0. 186 0. 369 0. 1165 0. 226 0. 241 0. 930 0. 1 0. 0390 0. 199 0. 191 0. 081 0. 0416 0. 186 0. 171 0. 240 0. 0679 0. 179 0. 165 0. 460 0. 1416 0. 218 0. 248 0. 957 0. 15 0. 0200 0. 197 0. 187 0. 112 0. 0270 0. 179 0. 160 0. 306 0. 0609 0. 169 0. 150 0. 528 0. 1612 0. 211 0. 255 0. 974 1 9 8 Table I3. Impact de et sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios S41 à S44 (Conflit positif). Bras contrôles : Conflit positif Effet traitement Paramètres S41 : Effet Nul HR 1 S42 : Effet décevant HR 0. 886 S43 : Effet historique HR 0. 786 S44 : Effet espéré HR 0. 55 Biais SD RMSE Alpha Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 0 -0. 0042 0. 261 0. 262 0. 100 0. 0084 0. 267 0. 270 0. 195 -0. 0009 0. 274 0. 276 0. 350 -0. 0157 0. 298 0. 299 0. 800 0. 05 -0. 0343 0. 248 0. 244 0. 164 -0. 0092 0. 248 0. 237 0. 284 -0. 0006 0. 252 0. 236 0. 444 0. 0229 0. 292 0. 293 0. 859 0. 1 -0. 0555 0. 237 0. 235 0. 218 -0. 0222 0. 233 0. 216 0. 359 -0. 0001 0. 235 0. 209 0. 531 0. 0514 0. 284 0. 290 0. 899 0. 15 -0. 0723 0. 227 0. 229 0. 275 -0. 0311 0. 221 0. 200 0. 424 -0. 0007 0. 221 0. 188 0. 598 0. 0746 0. 277 0. 290 0. 925 0. 1 0 -0. 0654 0. 242 0. 236 0. 138 -0. 0536 0. 248 0. 242 0. 273 -0. 0612 0. 255 0. 252 0. 458 -0. 0730 0. 282 0. 280 0. 899 0. 05 -0. 0913 0. 226 0. 222 0. 213 -0. 0642 0. 226 0. 210 0. 377 -0. 0511 0. 233 0. 213 0. 566 -0. 0321 0. 281 0. 275 0. 939 0. 1 -0. 1090 0. 213 0. 215 0. 283 -0. 0710 0. 210 0. 190 0. 463 -0. 0445 0. 216 0. 187 0. 653 -0. 0008 0. 278 0. 274 0. 963 0. 15 -0. 1222 0. 202 0. 212 0. 352 -0. 0764 0. 197 0. 177 0. 533 -0. 0395 0. 203 0. 169 0. 721 0. 0240 0. 274 0. 274 0. 975 0. 2 0 -0. 0987 0. 230 0. 232 0. 169 -0. 0880 0. 237 0. 237 0. 331 -0. 0943 0. 244 0. 248 0. 536 -0. 1042 0. 272 0. 277 0. 940 0. 05 -0. 1216 0. 213 0. 220 0. 259 -0. 0929 0. 215 0. 206 0. 444 -0. 0785 0. 224 0. 210 0. 649 -0. 0634 0. 275 0. 273 0. 969 0. 1 -0. 1364 0. 199 0. 214 0. 343 -0. 0965 0. 198 0. 187 0. 536 -0. 0676 0. 208 0. 185 0. 734 -0. 0328 0. 274 0. 271 0. 982 0. 15 -0. 1473 0. 188 0. 212 0. 415 -0. 0985 0. 186 0. 175 0. 608 -0. 0604 0. 195 0. 168 0. 796 -0. 0072 0. 271 0. 271 0. 990 0. 3 0 -0. 1198 0. 223 0. 234 0. 195 -0. 1090 0. 229 0. 238 0. 379 -0. 1148 0. 237 0. 249 0. 592 -0. 1234 0. 266 0. 278 0. 962 0. 05 -0. 1398 0. 204 0. 222 0. 294 -0. 1104 0. 207 0. 207 0. 497 -0. 0953 0. 218 0. 212 0. 707 -0. 0841 0. 270 0. 274 0. 980 0. 1 -0. 1526 0. 191 0. 217 0. 380 -0. 1114 0. 191 0. 189 0. 589 -0. 0824 0. 203 0. 188 0. 784 -0. 0542 0. 271 0. 272 0. 990 0. 15 -0. 1620 0. 180 0. 214 0. 466 -0. 1118 0. 179 0. 177 0. 664 -0. 0732 0. 191 0. 170 0. 838 -0. 0296 0. 270 0. 271 0. 993 0. 4 0 -0. 1344 0. 217 0. 237 0. 216 -0. 1238 0. 224 0. 240 0. 412 -0. 1287 0. 232 0. 251 0. 632 -0. 1366 0. 261 0. 281 0. 972 0. 05 -0. 1521 0. 199 0. 225 0. 321 -0. 1225 0. 202 0. 210 0. 536 -0. 1070 0. 214 0. 215 0. 744 -0. 0985 0. 267 0. 277 0. 988 0. 1 -0. 1636 0. 185 0. 220 0. 417 -0. 1214 0. 186 0. 192 0. 633 -0. 0926 0. 199 0. 191 0. 823 -0. 0695 0. 269 0. 274 0. 993 0. 15 -0. 1717 0. 174 0. 218 0. 504 -0. 1209 0. 175 0. 180 0. 698 -0. 0824 0. 188 0. 174 0. 868 -0. 0449 0. 268 0. 273 0. 996 Titre : Approche Bayesienne de la survie dans les essais cliniques pour les cancers rares Mots cles : Bayesien, Survie, Essais cliniques, Maladies Rares, Distribution a priori, Donnees historiques Resume : L'approche Bayesienne permet d'enri- chir l'information apportee par l'essai clinique, en integrant des informations externes `a l'essai. De plus, elle permet d'exprimer les resultats directement en termes de probabilite d'un certain effet du traitement, plus informative et interpretable qu'une p-valeur et un intervalle de conance. Par ailleurs, la reduction frequente d'une analyse `a une interpretation binaire des resultats (signicatif ou non) est particuli`erement dommageable dans les maladies rares. L'objectif de mon travail etait d'explorer la faisabilite, les contraintes et l'apport de l'approche Bayesienne dans les essais cliniques portant sur des cancers rares lorsque le crit`ere principal est censure. Tout d'abord, une revue de la litterature a conrme la faible implementation actuelle des methodes Bayesiennes dans l'analyse des essais cliniques avec crit`ere de survie. Le second axe de ce travail a porte sur le developpement d'un essai Bayesien avec crit`ere de survie, integrant des donnees historiques, dans le cadre d'un essai reel portant sur une pa- thologie rare (osteosarcome). Le prior integrait des donnees historiques individuelles sur le bras controle et des donnees agregees sur l'effet relatif du trai- tement. Une large etude de simulations a permis d'evaluer les caracteristiques operatoires du design propose, de calibrer le mod`ele, tout en explorant la problematique de la commensurabilite entre les donnees historiques et actuelles. la re-analyse de trois essais cliniques pu- Enn, blies a permis d'illustrer l'apport de l'approche Bayesienne dans l'expression des resultats et la mani`ere dont cette approche permet d'enrichir l'ana- lyse frequentiste d'un essai. Title : Bayesian approach to survival in clinical trials in rare cancers Keywords : Bayesian, Survival, Clinical trials, Rare diseases, Prior distribution, Historical data Abstract : Bayesian approach augments the informa- tion provided by the trial itself by incorporating ex- ternal information into the trial analysis. In addition, this approach allows the results to be expressed in terms of probability of some treatment effect, which is more informative and interpretable than a p-value and a condence interval. In addition, the frequent reduc- tion of an analysis to a binary interpretation of the re- sults (signicant versus non-signicant) is particularly harmful in rare diseases. In this context, the objective of my work was to explore the feasibility, constraints and contribution of the Bayesian approach in clinical trials in rare cancers with a primary censored end- point. A review of the literature conrmed that the imple- mentation of Bayesian methods is still limited in the analysis of clinical trials with a censored endpoint. In the second part of our work, we developed a Baye- sian design, integrating historical data in the setting of a real clinical trial with a survival endpoint in a rare disease (osteosarcoma). The prior incorporated indi- vidual historical data on the control arm and aggre- gate historical data on the relative treatment effect. Through a large simulation study, we evaluated the operating characteristics of the proposed design and calibrated the model while exploring the issue of com- mensurability between historical and current data. Finally, the re-analysis of three clinical trials allowed us to illustrate the contribution of Bayesian approach to the expression of the results, and how this ap- proach enriches the frequentist analysis of a trial. Universite Paris-Saclay Espace Technologique / Immeuble Discovery Route de l'Orme aux Merisiers RD 128 / 91190 Saint-Aubin, France | HAL | Scientific |
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Les technologies surnommées Terminator sont des technologies utilisées pour rendre les plantes génétiquement modifiées stériles. Ces technologies permettent de stopper la dissémination des plantes dans la nature. Elle permet aussi d'empêcher l'utilisation des graines obtenues pour une nouvelle semence (semences de ferme). Ces gènes n'ont pas été intégrés dans des variétés commerciales.
L'intérêt et la justification théorique de cette technologie serait d'éviter que les transgènes ne se répandent dans l'environnement. Intérêt qui reste à démontrer : Ni l'impact environnemental, ni les possibilités de dispersion des transgènes stérilisants par pollinisation croisée ou par dispersion des graines, ni, en somme, la précision de la manipulation génétique en question ne sont connus. Le degré réel de bio-confinement que cette technique fait survenir reste hypothétique.
Historique
Cette technologie a été développée par une équipe du ministère américain de l'agriculture et la firme Delta & Pine Land, qui ont déposé un brevet en mars 1998 sur un système de contrôle de l'expression génétique chez les plantes . Depuis, Monsanto a racheté Delta & Pine Land.
Usage potentiel
Limitation de la dissémination des plantes dans la nature, et notamment limitation de la repousse involontaire l'année suivante des graines tombées dans le champ. En effet, en cas de rotation de culture, la repousse involontaire doit être éliminée.
Dans les pays qui n'ont pas de régime de brevet ni de certificat d'obtention végétale rétribuant la réutilisation des semences, l'obligation de racheter des semences donne tout de même un revenu à l'obtenteur pour chaque utilisation.
Opposition
Dans les pays en développement, le gène Terminator devient le symbole des visées de contrôle des multinationales du Nord. [réf. nécessaire] Le directeur général du Conseil indien pour la recherche agricole affirme nous n'autoriserons pas l'entrée de Terminator dans ce pays . Les anti-OGM dénoncent alors racket sur le vivant opéré par le complexe génético-industriel dans leurs argumentaires contre les OGM, comme le militant d'ATTAC Jean-Pierre Berlan en 1998.
Notes et références
Voir aussi
Articles connexes
Biotechnologie, biologie de synthèse
Brevetabilité du vivant, propriété intellectuelle
Innovation
Bioéthique, biosécurité
Terminateur (génétique)
Liens externes
Du bon usage de la piraterie, Florent Latrive, Ed. Exils, texte complet en Licence Creative Commons.
Haider Rizvi, "BIODIVERSITY : Don't Sell Suicide Seeds, Activists Warn", Inter Press Service News Agency, March 21, 2006.
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Cancer et VIH | WMT16 | Scientific |
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L' ammochosie était le nom donné à un moyen de traiter les corps par le sel pour les déshydrater.
L'ammochosie était présentée en 1752 par le Dictionnaire français-Latin de Trévoux comme suit :
Espèce de remède propre à dessécher le corps, qui consiste à l'enteterer dans du sable de mer extrêmement chaud. Celui de rivière vaut moins que le premier, parce qu'il est trop humide. Mais le sel est beaucoup plus efficace que le sable. Ce remède produit les mêmes effets que l'insolation
Voir aussi
Articles connexes
Liens externes
Bibliographie
Références
Portail de la pharmacie Portail de la médecine | WIKIPEDIA | Wiki |
Purpura thrombopénique aigu associé au fénoprofène | WMT16 | Scientific |
Contribution espagnole à nos connaissances sur l'insuline | WMT16 | Scientific |
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (sans gluten), stéarate de magnésium. | EMEA_V3 | Medicinal |
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