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3640 AE Mijdrecht Pays-Bas | EMEA_V3 | Medicinal |
Note sur le rôle du tabac dans l'intoxication par l'oxyde de carbone | WMT16 | Scientific |
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Les fourmis esclavagistes sont des espèces de fourmis qui volent les larves et les nymphes d'autres espèces de fourmis pour renforcer les effectifs de leurs propres colonies. Les fourmis enlevées au berceau, devenues adultes, servent les fourmis ravisseuses, apportent de la nourriture dans la colonie, dont elles assurent le bon fonctionnement. Le comportement des fourmis dites esclavagistes est analysé aujourd'hui comme une forme de parasitisme.
Deux cent trente espèces pratiquent cet esclavagisme ; les 14 espèces du genre Polyergus (fourmi amazone) ont des ouvrières incapables de s'occuper de leur couvain et doivent donc impérativement capturer des ouvrières lors de raids pour se perpétuer.
Description
Leur comportement a été étudié pour la première fois en 1810 par l'entomologiste suisse Pierre Huber.
Raids et captures
Les fourmis esclavagistes organisent des raids pour capturer les larves. Leur glande de Dufour sécrète alors des phéromones de recrutement pour se rassembler avant l'attaque, puis des phéromones de panique pour disperser les soldats du nid ciblé. Lors de ces raids, les esclavagistes ne tuent pas la reine hôte afin de pouvoir piller de nouveau le nid.
Interactions
Les ouvrières nées des captures développent un programme comportemental normal : elles sortent et ramènent de la nourriture dans le nid de leurs ravisseuses, elles s'occupent de leurs œufs comme si elles appartenaient à leur propre espèce. Selon l'entomologiste Luc Passera, le terme esclavagiste n'est pas le plus approprié car les ouvrières asservies appartiennent à une autre espèce, et il vaudrait mieux, si l'on veut rester dans le registre anthropomorphique, parler de domestication .
Il arrive cependant que les esclaves changent de comportement, se révoltent, et éliminent les larves dont elles ont la charge.
Un cas de parasitisme
Le terme scientifique traditionnellement lié à ce comportement est dulotisme, du grec dulos, esclave. Cependant, la comparaison anthropomorphique a été remise en cause récemment : d'une part, elle est soupçonnée de véhiculer un message politique, justifiant l'assujettissement ; d'autre part, elle empêche une compréhension correcte du comportement des fourmis concernées.
Une fourmi dite esclavagiste se comporte en fait comme un ténia (ver parasite dans les intestins) : elle dépend pour sa survie d'un autre organisme. Mais au lieu de se déplacer d'une victime à une autre, comme le font de nombreux parasites, les fourmis esclavagistes amènent leur victime dans leur nid, o elles peuvent la contrôler.
L'idée que les fourmis ainsi capturées résistent à la domination des ravisseuses n'a pas eu de crédit jusqu'à une époque récente. Il y avait un consensus sur le fait que les esclaves ne pouvaient se rebeller , explique Susanne Foitzik, spécialiste des fourmis. Selon la biologiste Marlene Zuk, la comparaison anthropomorphique de l'esclavagisme a pu empêcher les scientifiques de prendre en considération les révoltes des fourmis exploitées, car les rébellions d'esclaves sont rares, souvent vouées à l'échec. Analysé comme un cas de parasitisme, en revanche, le comportement des fourmis révoltées parat commun et aisément compréhensible : la cible d'un ver parasite, et le ver parasite lui-même à l'intérieur de l'intestin, s'attaquent mutuellement et se défendent en permanence l'un contre l'autre.
Voir aussi
Articles connexes
Cleptoparasitisme
Anthropomorphisme
Liens externes
Marlene Zuk, (en) Anthropomorphism : A Peculiar Institution , sur The Scientist Magazine (consulté le 7 août 2020)
Boris Bellanger, L'incroyable révolte des fourmis esclaves , Science et Vie, juillet 2009, p. 114-119
Références
Portail de l'entomologie Portail de la parasitologie | WIKIPEDIA | Wiki |
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Synthèse à destination du médecin traitant Extraite du Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Myosite à inclusions sporadique Octobre 2021 Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires Synthèse à destination du médecin traitant Myosite à inclusions sporadique Synthèse à destination du médecin traitant La myosite à inclusions sporadique est une affection musculaire lentement progressive, classée parmi le groupe des myopathies inflammatoires idiopathiques. Elle est, toutes causes confondues, la myopathie la plus fréquente chez le sujet âgé de plus de 50 ans. Elle se manifeste par un déficit moteur pur des quatre membres pouvant atteindre également la motricité axiale (camptocormie) et les muscles pharyngés (dysphagie haute, fausses routes). L'évolution est lentement progressive aboutissant à une perte de la marche dans un délai médian de 10 à 15 ans. Il n'y a habituellement pas d'atteinte plurisystémique associée. Les pneumopathies, favorisées par les troubles de déglutition, l'immobilisation et l'atteinte des muscles respiratoires sont la première cause de mortalité, suivies des complications des chutes à répétitions. Le mode de présentation le plus habituel est celui d'un déficit proximal des membres inférieurs, intéressant notamment le quadriceps, indolore, d'évolution insidieuse et entrainant des chutes par dérobement du genou. Plus rarement, le patient peut se plaindre d'une faiblesse distale des membres supérieurs ou des membres inférieurs (steppage) ou de troubles de déglutition. Le diagnostic est évoqué devant une faiblesse musculaire lentement progressive ayant comme particularités : une atteinte sélective (c'est-à-dire, prédominant sur certains muscles alors que d'autres sont préservés) plus marquée sur les quadriceps aux membres inférieurs et sur les fléchisseurs communs profonds des doigts aux membres supérieurs un caractère asymétrique de l'atteinte musculaire la survenue en règle après 50 ans la résistance aux traitements usuels des myopathies inflammatoires (corticoides, immunosuppresseurs) Le diagnostic repose sur les données de l'examen clinique, le taux de créatine phosphokinases (CPK), l'électroneuromyogramme (ENMG), l'imagerie musculaire par IRM et surtout la biopsie musculaire. La biopsie musculaire, qui doit être guidée par la clinique et les données électroneuromographiques et/ou l'imagerie, doit être réalisée et interprétée dans un centre spécialisé en neuropathologie. La formule histologique évocatrice consiste en un infiltrat inflammatoire lymphocytaire endomysial, la présence de vacuoles bordées, une surexpression du complexe majeur d'histocompatiblité (HLA) de classe I et des dépôts protéiques formant des vacuoles bordées (inclusions) dans les fibres musculaires. Ces anomalies sont néanmoins inconstantes. Les critères diagnostiques actuels prennent en compte aussi bien les éléments cliniques qu'anatomopathologiques, ce qui rend la biopsie musculaire indispensable pour exclure les diagnostics différentiels. A ce jour, il n'y a pas de traitement curatif pour cette affection. La prise en charge repose sur une prise en charge pluridisciplinaire : rééducation fonctionnelle, prévention des chutes, adaptation de l'environnement, prévention des fausses routes, surveillance respiratoire. Dans le cas de dysphagie sévère et/ou retentissement pondéral important, il peut être proposé diverses stratégies : rééducation orthophonique, myotomie du cryco-pharyngé, pose de gastrotomie. En cas de suspicion de myosite à inclusions, le médecin traitant doit adresser le patient à un neurologue, interniste, ou rhumatologue, de préférence au sein d'un des centres de référence ou de compétence des maladies neuromusculaires rares de la Filière FILNEMUS ou de la Filière Fai2R, pour le diagnostic et le suivi au long cours. Il conserve un rôle majeur tout au long de la prise en charge du patient pour l'articulation des différents professionnels de santé de proximité intervenants (kinésithérapeutes, orthophonistes, ), la prévention des situations à risque et l'aide au maintien au domicile. Il Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires / Octobre 2021 Synthèse à destination du médecin traitant Myosite à inclusions sporadique devra notamment dépister les complications en lien avec les troubles de déglutition (pneumopathies de déglutition, cachexie) et liées aux chutes. Coordonnées des centres de référence, de compétence et des associations de patients Centres de référence et de compétences neuromusculaires de la Filière de Santé FILNEMUS : 1. Centre de référence des maladies neuromusculaires PACA- Réunion- Rhône Alpes Site coordonnateur : AP-HM - CHU de La Timone Marseille (Pr Shahram Attarian) Sites constitutifs : 1. CHU de La Réunion SUD (Dr Ariane Choumert) 2. HC Lyon (Dr Carole Vuillerot) 3. CHU de Saint-Etienne (Pr Jean Christophe Antoine) 4. CHU de Nice (Pr Sabrina Sacconi) Centres de compétence : 1. CHU de Grenoble (Dr Klaus Dieterich) 2. CH de Cannes (Dr Christophe Perrin) 3. Hôpital d'Enfants - Association Saint François d'Assise Saint Denis La Réunion (Dr Anne Pervillé) 4. Hôpital d'Instruction des Armées de Toulon (Dr Anthony Faivre) 5. CHU de Clermont-Ferrand (Dr Catherine Sarret) 2. Centre de référence des maladies neuromusculaires Nord/Est/Ile de France Site coordonnateur : APHP- Raymond Poincaré Garches (Pr Pascal Lafôret) Sites constitutifs : 1. APHP- Pitié Salpêtrière Paris (Dr Tanya Stojkovic) 2. APHP- Trousseau Paris (Dr Arnaud Isapof) 3. APHP- Pitié Salpêtrière Paris (Pr Bertrand Fontaine) 4. APHP- Necker Paris (Pr Isabelle Desguerre) 5. APHP- Cochin Paris (Dr Karim Wahbi) 6. APHP- Henri Mondor Paris (Dr François Jérôme Authier) 7. CHU de Lille (Pr Sylvie Nguyen The Tich) 8. Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (Dr Aleksandra Nadaj-Pakleza) 9. CHU de Nancy (Dr Marc Debouverie) 10. CHU de Reims (Pr François Constant Boyer) Centres de compétences : 3. APHP- Rothschild Paris (Dr Philippe Thoumie) 4. APHP- Tenon Paris (Pr Sophie Périé) 5. APHP- Hôpital Marin d'Hendaye (Dr Brigitte Soudrie) 6. CHU de Rouen (Dr Lucie Guyant Marechal) 7. CHRU de Tours (Dr Sybille Pellieux) 8. CHU de Côte de Nacre Caen (Dr Nathalie Bach) 9. CHU d'Amiens (Dr Anne Galle Le Moing) 10. CHU de Dijon (Dr Agnès Jacquin-Piques) Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires / Octobre 2021 Synthèse à destination du médecin traitant Myosite à inclusions sporadique 11. CHU de Besançon (Pr Laurent Tatu) 12. Centre de soins de suite et de réadaptation Marc Sautelet de Villeneuve-d'Ascq (Dr Marie Céline Gellez) 13. Centre de référence des maladies neuromusculaires Atlantique Occitanie Caraïbe (AOC) Site coordonnateur : CHU de Bordeaux (Dr Guilhem Solé) Sites constitutifs : 1. CHU de Toulouse (Pr Pascal Cintas) 2. CHU de Montpellier (Pr François Rivier) 3. CHU de Nantes (Pr Yann Péréon) 4. CHU d'Angers (Dr Marco Spinazzi) 5. CHRU de Brest (Dr Sylvain Brochard) 6. CHU de la Martinique (Dr Rémi Bellance) Centres de compétences : 1. CHU de Pointe à Pitre/ Abymes (Pr Annie Lannuzel) 2. CH de la Côte Basque (Dr Olivier Flabeau) 3. CHU de Nmes (Dr Dimitri Renard) 4. CHU de Rennes (Dr Mélanie Fradin) 5. CHRU de Tours (Dr Sylvie Pellieux) 6. CH Bretagne Atlantique Vannes (Dr Florence Demurger) 7. CHU de Poitiers (Pr Jean Philippe Neau) Centres de référence et de compétences de la Filière de Santé Fai2R Centres de référence - sites coordonnateurs et sites constitutifs ADULTES Centre de référence des maladies auto-immunes systémiques rares du Lille, CHU HACHULLA Éric Nord et Nord-Ouest (site coordonnateur) Centre de référence des maladies DEVAUCHELLE- auto-immunes systémiques rares du Brest, CHU Valérie PENSEC Nord et Nord-Ouest (site constitutif) Centre de référence du lupus, syndrome des anticorps antiphospholipides et autres maladies Paris, AP-HP AMOURA Zahir auto-immunes rares (site coordonnateur) Centre de référence du lupus, syndrome des anticorps antipholipides Martinique, DELIGNY Christophe et autres maladies auto-immunes rares CHU (site constitutif) Centre de référence des maladies auto-immunes systémiques rares d'Ile- Paris, AP-HP MOUTHON Luc de-France (site coordonnateur) Centre de référence des maladies Le Kremlin- auto-immunes systémiques rares d'Ile- Bicêtre, AP- MARIETTE Xavier de-France (site constitutif) HP Centre de référence des maladies auto-immunes systémiques rares d'Ile- Paris, AP-HP CACOUB Patrice de-France (site constitutif) Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires / Octobre 2021 Synthèse à destination du médecin traitant Myosite à inclusions sporadique Centre de référence des maladies auto-immunes systémiques rares d'Ile- Paris, AP-HP FARGE-BANCEL Dominique de-France (site constitutif) Centre de référence des maladies auto-immunes systémiques rares de Strasbourg, MARTIN Thierry l'Est et du Sud-Ouest (site CHRU coordonnateur) Centre de référence des maladies Bordeaux, auto-immunes systémiques rares de RICHEZ Christophe CHU l'Est et du Sud-Ouest (site constitutif) Centre de référence des maladies auto-inflammatoires et de l'amylose Paris, AP-HP GRATEAU Gilles inflammatoire CEREMAIA (site constitutif) Centre de référence des maladies auto-inflammatoires et de l'amylose Paris, AP-HP SAADOUN David inflammatoire CEREMAIA (site constitutif) Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires / Octobre 2021 Synthèse à destination du médecin traitant Myosite à inclusions sporadique Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires / Octobre 2021 | HAS | Scientific |
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Imagerie multi-paramétrique par résonance magnétique : outils et méthodes non-invasives pour la pratique clinique Louis Marage To cite this version : Louis Marage. Imagerie multi-paramétrique par résonance magnétique : outils et méthodes non- invasives pour la pratique clinique. Médecine humaine et pathologie. Université Rennes 1, 2020. Français. NNT : 2020REN1B033. tel-03240501 HAL Id : tel-03240501 Submitted on 28 May 2021 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. THESE DE DOCTORAT DE L'UNIVERSITE DE RENNES 1 ECOLE DOCTORALE N 605 Biologie Santé Spécialité : Analyse et Traitement de l'Information et des Images Médicales Par Louis MARAGE Imagerie multi-paramétrique par résonance magnétique : outils et méthodes non-invasives pour la pratique clinique. Thèse présentée et soutenue à Rennes le 02/12/2020 Unité de recherche : INSERM U-1099, Laboratoire du Traitement du Signal et de l'Image, Thèse N : METRologie pour l'Imagerie Quantitative Rapporteurs avant soutenance : Magalie VIALLON Paul-Michael WALKER Composition du Jury : Président : Examinateurs : Matthieu LEPETIT COIFFE Pascal GUGGENBUHL Dir. de thèse : Hervé SAINT-JALMES Co-dir. de thèse : Mathieu LEDERLIN PhD, CHU de Saint-Etienne MCU-PH, Université de Bourgogne Franche-Comté PU-PH, CHU de Rennes PhD, Siemens Healthcare SAS PU-PH, Université de Rennes PU-PH, CHU de Rennes 2 Remerciements Remerciements Je remercie tout d'abord Magalie Viallon et Paul-Michael Walker d'avoir accepté d'apporter leur expertise en tant que rapporteurs de thèse, ainsi que Pascal Guggenbuhl et Matthieu LePetit-Coiffé d'avoir accepté d'examiner cette thèse. Je remercie l'ensemble du personnel du CHU de Rennes, dans sa composante à Pontchaillou avec la plateforme Neurinfo et à l'Hôpital Sud. En particulier, je remercie Jean-Christophe Ferré, investigateur de l'étude OSS-IRM permettant l'inclusion des volontaires sains pour l'ensemble de ces travaux de thèse, Maxime Fondin pour son investissement auprès de ces volontaires, ainsi que les manipulateurs radios qui nous ont accompagné durant nos expérimentations sur les machines cliniques. Je remercie également Marc Lapert qui a été d'une grande aide concernant les détails techniques des séquences utilisées. De la plateforme Neurinfo, je remercie particulièrement Élise Bannier pour son aide lors des acquisitions à la plateforme. Je remercie chaleureusement les membres de l'équipe METRIQ du LTSI mais généralement tous les membres du clan du couloir du sous-sol pour avoir partagé ces 3 années à mes côtés. Merci pour la confiance que m'a accordé l'équipe enseignante pour les cours que j'ai pu donner. Merci pour ces discussions, ces conseils, ces mots fléchés et ces rires. Je remercie particulièrement Jeremy Lasbleiz et Giulio Gambarota sans qui cette thèse n'aurait pas été la même, merci pour ces précieux conseils et cet enthousiasme. Je remercie Erwan Lescene et Léna Gicquiau que j'ai pu encadrer durant leur stage dans l'équipe, pour l'aide qu'ils m'ont apporté grâce à leur sérieux et leur bonne humeur. Je remercie mon co-directeur de thèse Mathieu Lederlin sans qui cette thèse n'aurait pas vu le jour, pour sa disponibilité malgré sa charge de travail et qui m'a aidé à combler mes lacunes en médecine. Enfin, je ne pourrais jamais remercier assez mon directeur de thèse Hervé Saint-Jalmes, alors merci. Merci pour tout, tout simplement. 3 4 Table des matières Table des matières REMERCIEMENTS . 3 TABLE DES MATIERES . 5 INTRODUCTION . 9 CHAPITRE I - IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE . 11 1 GENERALITES 1. 1 RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE 1. 2 RELAXATION 1. 3 RECUPERATION DU SIGNAL RMN 1. 4 SPATIALISATION DU SIGNAL EN IRM 2 SEQUENCES IRM 2. 1 ECHO DE SPIN, MULTI-ECHO DE SPIN 2. 2 ECHO DE GRADIENT BROUILLEE 2. 3 ENCODAGE 3D 2. 4 SEQUENCES A TEMPS D'ECHO ULTRACOURT 3 GESTION DU SIGNAL DE LA GRAISSE EN IRM 3. 1 IMAGERIE DE DEPLACEMENT CHIMIQUE 3. 2 INVERSION RECUPERATION (STIR) 3. 3 SATURATION DE GRAISSE PAR IMPULSION SELECTIVE (CHESS) 3. 4 INVERSION RECUPERATION SELECTIVE (SPAIR) 4 DIFFUSION EN IRM 4. 1 PRINCIPE 4. 2 IMAGERIE ECHO PLANAIRE (EPI) 5 CONCLUSION 11 11 14 16 16 22 23 24 26 27 29 29 33 34 35 36 36 40 44 CHAPITRE II IMAGERIE QUANTITATIVE ET FONCTIONNELLE THORACIQUE . 45 1 2 INTRODUCTION ÉTUDE QUANTITATIVE DES GANGLIONS SOUS-CARINAIRES EN IRM 2. 1 INTRODUCTION 2. 2 PROTOCOLE IRM 2. 3 RESULTATS SUR UN SOUS-GROUPE DE PATIENTS 2. 4 DISCUSSION 2. 5 POINTS ESSENTIELS 3 ÉVALUATION DU PARENCHYME PULMONAIRE EN IRM GRACE A LA SEQUENCE UTE DOUBLE ECHO 5 45 46 46 47 51 52 53 53 3. 1 LE CHALLENGE TECHNIQUE DE L'IMAGERIE DU PARENCHYME PULMONAIRE EN IRM 3. 2 PROTOCOLE 3. 3 RESULTATS 3. 4 POINTS ESSENTIELS 4 EVALUATION DYNAMIQUE DU VOLUME PULMONAIRE 4. 1 EVOLUTION DE METHODES 4. 2 SEQUENCE ET ALGORITHME DE RENDU 3D 4. 3 ETUDE DE LA MOBILITE PULMONAIRE 4. 4 POINTS ESSENTIELS 5 CONCLUSION 53 54 55 59 59 59 59 61 63 63 CHAPITRE III IRM QUANTITATIVE MULTIPARAMETRIQUE DE LA MOELLE OSSEUSE DU RACHIS . 65 1 2 INTRODUCTION CONFOUNDING FACTORS IN MULTI-PARAMETRIC Q-MRI PROTOCOL : A STUDY OF BONE MARROW BIOMARKERS AT 1. 5T 2. 1 INTRODUCTION 2. 2 MATERIALS & METHODS 2. 3 RESULTS 2. 4 DISCUSSION 2. 5 CONCLUSION 2. 6 SUPPLEMENTARY MATERIALS 3 CONCLUSION 65 66 66 67 72 74 79 80 82 CHAPITRE IV MOELLE OSSEUSE DU POIGNET . 85 1 2 INTRODUCTION VOXEL-BASED MAPPING OF FIVE MR BIOMARKERS IN THE WRIST BONE MARROW 2. 1 INTRODUCTION 2. 2 MATERIALS AND METHODS 2. 3 RESULTS 2. 4 DISCUSSION 2. 5 MATÉRIELS SUPPLÉMENTAIRES 3 L'EXPLORATION DE LA MOELLE OSSEUSE AVEC LA SEQUENCE SPIRALE VIBE UTE 3. 1 INTRODUCTION 3. 2 MATERIEL ET METHODES. 3. 3 RESULTATS 3. 4 DISCUSSION 6 85 86 86 87 92 95 99 102 102 103 107 111 4 MESURE DES PARAMETRES IRM IVIM ET CARTOGRAPHIE DE DIFFUSION DANS LA MOELLE OSSEUSE DU POIGNET UTILISANT LA SEQUENCE RESOLVE 4. 1 INTRODUCTION 4. 2 MATERIELS ET METHODES 4. 3 RESULTATS 4. 4 DISCUSSION 5 CONCLUSION 113 113 114 118 119 122 CONCLUSION . 123 REFERENCES . 127 ANNEXES. 139 1 CONTRIBUTIONS SCIENTIFIQUES PUBLICATIONS : COMMUNICATIONS : COLLABORATION HORS SUJET DE THESE : 2 WAFDEV MEMOIRE TECHNIQUE 2. 1 PRESENTATION GENERALE : 2. 2 OUVERTURE ET EXECUTION 2. 3 DATA MANAGEMENT 2. 4 OUTIL DE VISUALISATION PARAMETRIQUE WAFDEV RESUME 139 139 139 140 140 140 141 142 147 159 7 8 Introduction Introduction L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une application majeure de la physique quantique accessible à l'échelle macroscopique. Elle permet, dans le cadre de son utilisation en santé, d'imager les organes internes d'un patient en fournissant des contrastes paramétrables en fonction de la localisation et/ou de la pathologie étudiée. Malgré tout, pour passer de ces images résolues et contrastées à une imagerie quantitative, et donc à une caractérisation tissulaire précise, il va être nécessaire d'effectuer à plusieurs reprises des mesures différentes et de les confronter à des modèles physiques théoriques. Plus ces méthodes de mesure sont nombreuses et diverses, plus le nombre de paramètres décrivant un même tissu sera important. Ceci permet de réaliser, de manière non-invasive, une caractérisation plus complète du tissu grâce à l'IRM multiparamétrique. Dans la pratique clinique néanmoins, l'IRM quantitative, n'est que marginalement utilisée. Cela vient principalement du fait que ces méthodes de caractérisation tissulaire prennent un temps précieux à la fois lors de l'acquisition, mais également pour le post-traitement nécessaire à l'extraction des paramètres quantitatifs. Néanmoins, l'information plus riche et synthétique extraite fera, à terme, gagner un temps précieux au praticien. L'objectif des travaux de thèse est donc de proposer une mise en œuvre de méthodes de quantification qui ne nécessitent pas le recours à des agents de contrastes. Ces méthodes comprennent notamment la quantification des temps de relaxation caractéristiques des tissus, de leurs différentes composantes comme la fraction de graisse, mais également de leurs paramètres de diffusion et de perfusion. Les méthodes de quantification proposées dans ce travail de thèse seront confrontées aux contraintes cliniques et des outils permettant une extraction plus simple et rapide des biomarqueurs quantifiés seront proposés. Après un premier chapitre développant les définitions essentielles trop rapidement évoquées ici, différentes localisations seront explorées. Les trois localisations, correspondant aux différents chapitres de cette thèse, seront l'IRM pulmonaire et thoracique, aux contraintes cliniques importantes, la moelle osseuse du rachis et la moelle osseuse du poignet aux contraintes moindres et pouvant bénéficier d'une caractérisation plus avancée. L'étude des différents biomarqueurs sera placée dans le contexte clinique de la sarcoïdose, du myélome et enfin de de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde respectivement pour les localisations du poumon, du rachis lombaire et du poignet. 9 10 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique 1 Généralités 1. 1 Résonance magnétique nucléaire Pour décrire la résonance magnétique nucléaire (RMN), quelques définitions sont nécessaires. Nucléaire ? En effet cette résonance magnétique , définie peu après, s'applique à l'échelle du spin du noyau d'un atome. Communément, de par son abondance naturelle, c'est le spin du noyau d'hydrogène 1H qui est pris comme exemple (62% du nombre total d'atomes dans le corps humain (John Emsley, The Elements, 1998 [1]). Le spin du proton est également évoqué, celui-ci étant le seul composant de notre noyau de 1H. Dans la suite, implicitement, le spin du noyau d'hydrogène sera considéré. Le spin, ou nombre quantique magnétique de spin, quant à lui est le nombre quantique permettant de caractériser le moment angulaire intrinsèque d'une particule. Dans notre cas du proton 1H, le spin vaut ms 1 . Ces valeurs demi-entières le font entrer dans la famille des 2 fermions. Ce nombre quantique permet en outre de modéliser le comportement d'une particule, notamment lorsqu'elle est soumise à un champ magnétique. En effet, le proton peut être assimilé à un dipôle magnétique quantique. En physique quantique, le comportement magnétique d'une particule est caractérisé par son moment magnétique de spin S S (1. 1) o S est le spin sous sa forme vectorielle et le rapport gyromagnétique propre à chaque particule en rad. s-1. T-1. Dans le cas du proton, 267, 52 106 rad. s-1. T-1. En l'absence de champ magnétique extérieur dans un échantillon de N éléments, les moments magnétiques de spin sont orientés aléatoirement tel que le vecteur d'aimantation macroscopique qui en résulte est nul. M S N (1. 2) 11 Généralités Lorsque ces moments magnétiques de spin sont affectés par un champ magnétique externe B0 , il advient une levée de dégénérescence des niveaux d'énergie du noyau selon les états possibles du spin magnétique du proton, ici ms 1 ou up et ms - 2 1 ou down, tel que 2 0 1 2 0 1 2 0 (1. 3) avec h 2 , h étant la constante de Planck ( 6, 63 1034 . ) et B0 B0 l'intensité de notre champ magnétique en tesla [T] (SI : kg. A-1. s-2). Les spins up possèdent un moment magnétique de spin orienté dans le même sens que B0 , on les dit parallèles. étant positif pour le proton, on montre, par l'équation (1. 3), que ces spin up ont un niveau d'énergie inférieur à celui des spins down, ainsi 0 < 0 (1. 4) Ces spin down possèdent un moment magnétique de spin - orienté dans le sens opposé à B0 , on les dit donc antiparallèles. La probabilité qu'un proton soit dans un état up ou down suit la statistique de Boltzmann tel que (1. 5) avec kb la constante de Boltzmann et T la température de notre échantillon en kelvin K. Ainsi le ratio des probabilités des deux états distincts s'écrit > 1 , < 0 (1. 6) ce qui montre une supériorité du nombre de spins up ( ) par rapport au spins down (- ). Ce qui implique donc un vecteur d'aimantation macroscopique résultante M non nul et parallèle à B0 . Lorsqu'un spin est soumis à un champ magnétique externe B0 , son moment magnétique de spin entre également en précession. La précession est, pour un objet en rotation, le changement de l'orientation de son axe de rotation, ce qui est intuitif pour une toupie ou un gyroscope qui bascule, moins pour la Terre et moins encore pour le moment magnétique d'une particule. Dans le cas justement d'une particule, cette précession est appelée précession de Larmor. Elle se caractérise par la pulsation de Larmor, exprimée en rad. s-1, définie comme 0 0 12 (1. 7) Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique En pratique, on utilise plus souvent la fréquence de Larmor : 0 0 2 (1. 8) exprimée usuellement en MHz. Dans le cas de proton 1H qui nous intéresse, et à 1T, 0 267, 52 106 . 1. 1, ou encore 0 42, 58 . En pratique, il faut donc une impulsion radiofréquence (RF) d'une fréquence de fR 63, 87 MHz pour que les spins, baignés dans un champ magnétique B0 1, 5 T d'un IRM, soient excités. Le niveau d'énergie d'une partie de la population des spins se retrouve ainsi rehaussé, d'une énergie E vers E de plus haute énergie et donc moins stable, rapprochant le ratio N N- de 1 ce qui se traduit par une diminution de l'aimantation macroscopique. Cette population de spins passant d'un état up à un état down est maximum lorsque la fréquence de la RF est égale à la fréquence de Larmor du spin, 0 fR 0. représente en pratique la contribution hors résonance , autrement dit les hétérogénéités du champ 0. En effet, du fait de la nature discrète des états quantiques, le taux de probabilité de passage à un état excité est maximum lorsque l'énergie apporté par la RF est égale, d'après l'équation (1. 4) à | 2 0. Figure I. 1-1 Schématisation d'une population de spins initialement orientée aléatoirement (a). Puis cette population baignant dans un champ magnétique externe B0 levant ainsi la dégénérescence des états quantiques des spins et induisant une aimantation macroscopique M (b). Dans le même milieu que précédemment, l'échantillon est excité par une impulsion radiofréquence faisant basculer une partie des spins de plus basse énergie vers un état excité de plus haute énergie réduisant l'aimantation M . De plus, cette impulsion se traduit par l'application d'un champ magnétique B1 , de faible intensité, B1 B0 , dans le plan transverse à B0 , conventionnellement (Oxy), et dont la fréquence de rotation autour de l'axe (Oz) suit la fréquence de précession du spin fR. Il s'en suit donc un bascule de l'aimantation macroscopique M , jusqu'alors colinéaire à B0 rappelons le, dans le plan transverse (Oxy). L'amplitude de ce basculement est caractérisée par l'angle 13 Généralités de bascule , en radian, qui est proportionnel au rapport gyromagnétique , à l'intensité 1 de l'impulsion RF et à sa durée d'application tel que 1 (1. 9) . 1. 2 Relaxation Le comportement d'une aimantation, M ( Mx My Mz ), perturbée par un champ magnétique extérieur, B0 1 ( Bx() By() () 1 cos( t) 1 sin( t) ) ) ( 0 (1. 10) peut être généralement décrit par les équations de Bloch [2], comme suit sous forme ( Mx() My() Mz() Bx() By() () Mx() My() Mz() Mx() 2 My() 2 (Mz() M0) vectorielle : ) ( ) ( ) (1. 11) ( 1 ) 1 et 2 étant respectivement les temps de relaxation longitudinale (ou spin-réseau) et transversale (ou spin-spin) exprimés en seconde. A l'arrêt de l'impulsion RF, les spins précédemment excités reviennent peu à peu dans leur état initial. Le comportement qui s'en suit de , appelé mouvement de précession libre est décrit par les équations de Bloch qui se simplifient comme : Mx() 2 My() 2 (Mz() M0) 1 ) (1. 12) ( Mx() My() Mz() ) ( 0 0 0 ) ( Mx() My() Mz() ) ( 14 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Il y a donc une repousse de l'aimantation longitudinale selon caractérisé par 1 et, du fait de la perte de cohérence de la phase des spins (jusqu'alors cohérente grâce à 1 ), de décroissance de l'aimantation transverse , caractérisé par 2. Figure I. 1-2 Résultats de la simulation de la résolution des équation de Bloch simplifiées. Sur la première ligne, l'impulsion RF est active, jusqu'à ce que l'aimantation de l'échantillon soit totalement basculée dans le plan transverse. Puis, sur la seconde ligne, l'impulsion RF est stoppée et l'aimantation de nouveau uniquement soumise à B0 revient suivant le mouvement de précession libre à sa valeur et sens initial lié à B0 . Source simulation : G. Di Domenico and A. Weis, Magnetic Resonance and Bloch Equations , En posant une simple condition initiale telle que l'aimantation soit uniquement dans le plan transverse après une impulsion RF d'angle ( 0) 0, les équations de Bloch peuvent se résoudre sous leur forme la plus simple, ou 90, soit ( 0) 0 et 2 dans le plan en rotation à la fréquence de Larmor ou référentiel tournant : () 0 2 () 0 (1 1) (1. 13) (1. 14) De fait, il devient explicite que 1 peut ainsi se définir comme le temps nécessaire pour que retrouve à 63 % ( 1 1) de sa valeur initiale 0 et 2 comme le temps nécessaire pour que ne soit plus qu'à 37 % ( 1) de la valeur de 0. 15 1. 3 Récupération du signal RMN Généralités Cette variation de l'aimantation liée au mouvement de précession au cours du temps induit, comme décrit par les équations de Maxwell, un champ électrique dont le potentiel électrique peut être mesuré par une bobine placée dans le plan transverse à 0. On peut donc mesurer le signal de précession libre (FID pour Free Induction Decay en anglais) de grâce à une bobine. Néanmoins, ce signal ne renseigne pas directement sur le 2 mais sur le temps de < 2. En effet, contrairement au cas idéal présenté à relaxation transversal apparent 2 l'équation (1. 12), le champ 0 présente des hétérogénéités telles que : 0 ( B0x B0y 0 ) (1. 15) ces composantes non nulles dans le plan transverse se traduisent par une accélération du déphasage des spins ce qui vient raccourcir 2 tel que : 1 0 2 1 2 (1. 16) 0 représentant les variations locales du champ 0. Ce signal FID est rarement mesuré directement mais c'est plutôt l'écho de ce signal qui est recueilli. Cet écho est créé lors du processus de spatialisation du signal, qui fait l'objet de la prochaine partie. 1. 4 Spatialisation du signal en IRM Ce signal RMN doit maintenant être spatialisé pour accéder à l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). Des gradients créent des variations de champs magnétiques suivant une direction et pendant un intervalle de temps donné produisant un encodage spatial dans l'espace des données, l'espace de Fourier ou espace-k. Dans un premier temps, en imagerie 2D, ce sont les coupes qui sont discriminées via une variation linéaire de l'intensité du champ 0 selon un axe conventionnellement appelée , tel que (, ) 0 () (1. 17) Ce gradient du champ magnétique se traduit via l'équation (1. 7) en gradient de pulsation des spins dans un plan donné et donc d'après (1. 8) en un gradient de fréquence tel que () 0 2 16 (1. 18) Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique L'épaisseur de la coupe est déterminée par la bande passante de l'impulsion radiofréquence qui permet de sélectionner l'information provenant uniquement des fréquences de [ 2 ] pour l'acquisition d'une coupe à une position donnée via l'équation : 2 2 , (1. 19) Figure I. 1-3 Illustration du gradient de sélection de coupe. Ce gradient de sélection de coupe est appliqué en même temps que l'impulsion RF. Néanmoins, l'application d'un gradient pendant une excitation RF entraine un déphasage, une accumulation de phase dans cette même direction tel que, dans le cas de l'application d'un gradient de sélection de coupe pendant un temps t : (, ) (1. 20) Un rephasage est effectué en appliquant un gradient opposé de même intensité et d'une durée environ deux fois moindre à l'arrêt de l'impulsion RF. Les spins se retrouvent donc de nouveau en phase dans un plan, une coupe, d'une épaisseur donnée. 17 Généralités Figure I. 1-4 Chronogramme d'un gradient de sélection de coupe lors de l'excitation RF avec sa composante inverse nécessaire au rephasage des spins. [3] À des fins de simplification de représentation, on ne considérera par la suite que des coupes sélectionnées dans un plan transverse à 0 . Il est en effet possible, en combinant des gradients dans différentes directions, d'obtenir des coupes dans des directions arbitraires. 18 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Figure I. 1-5 Chronogramme d'une sélection de coupe dans une direction arbitraire. [3] La coupe étant maintenant sélectionnée, l'encodage de l'information dans ce plan spécifique peut être effectué. L'application d'un gradient entraine un cumul de phase, suivant l'équation précédente. Cette propriété peut être utilisée afin de créer un encodage de phase [4]. Dans le plan de l'espace-k orthogonal au gradient de sélection de coupe, un gradient de phase appliqué durant un temps se traduit par une translation sur l'axe des phases tel que (1. 21) Afin d'encoder le plan de Fourier, les fréquences doivent être encodées à leur tour en utilisant un gradient de codage en fréquence, aussi appelé gradient de lecture, orthogonal à la fois au gradient de sélection de coupe et au gradient de phase . Le principe de ce gradient de fréquence est le même que celui précédemment utilisé pour la sélection de coupe. Là o était centré sur l'impulsion RF, ce gradient est centré sur le temps d'écho TE auquel on décide de d'effectuer la mesure du signal. La lecture du signal sur cette ligne isophase se fait au fur et à mesure de l'application du gradient de lecture, d'o son nom, par pas tel que (1. 22) 19 Généralités Figure I. 1-6 Illustration des effets des gradients de phase (a) et (b) et de fréquence (c) et (d) appliqués dans l'espace réel sur un objet théorique homogène. L'effet de ces gradients dans l'espace-k est illustré par l'orientation des spins et le diamètre des cercles rouges pour respectivement la phase (a et b) et la fréquence (c et d) à des amplitudes différentes. Source simulation : Yuncong Ma, Magnetic Resonance Imaging (MRI) , Comme pour le gradient de sélection de coupe, un gradient de lecture opposé est appliqué avant la lecture du signal pour compenser le déphasage entrainé par le gradient de lecture. Cet enchainement de gradients est répété tous les temps de répétition TR afin de couvrir l'ensemble de l'espace-k désiré pour une même coupe. A chaque TR, une nouvelle ligne isophase est encodée en incrémentant le gradient de phase d'un pas . Il en découle un pas de codage selon l'axe des phase tel que (1. 23) Ces pas de codage et déterminent le champ de vue (FOV pour Field Of View) et la résolution dans l'espace réel tel que 20 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique , 1 , , 1 , , (1. 24) , étant la taille de la matrice d'acquisition respectivement en x et en y. Figure I. 1-7 Chronogramme d'enchainement de gradients pour une mesure spatialisée du signal au temps d'écho TE. [3] Le choix de différents jeux de paramètres TR et TE, ainsi que l'angle de l'impulsion RF, permet d'acquérir différentes pondérations de signal, et donc différents contrastes, selon les temps caractéristiques des tissus. Comme l'illustre la Figure I. 1-8, des tissus ayant le même signal en pondération T1 peuvent avoir un signal très différent, et donc un contraste très marqué, en pondération T2. 21 Séquences IRM Figure I. 1-8 Illustration de l'acquisition de 2 pondérations différentes en T1 et en T2. Les TR et TE longs ou courts le sont par rapport aux temps caractéristiques des tissus observés. Rappel : le signal , lié à , ne peut pas être acquit, seul , lié à , le peut après une impulsion RF. Les signaux et sont représentés dans le plan en rotation de Larmor. Le choix de l'ensemble des paramètres précédemment évoqués constitue les caractéristiques d'une séquence IRM, dont les plus basiques et les principales utilisées lors de cette thèse sont présentées dans la prochaine partie. 2 Séquences IRM Une définition d'une séquence IRM la plus générale serait : description de la chronologie de l'application des impulsions RF et des gradients permettant l'acquisition localisée du signal RMN nécessaire à la création d'une image d'IRM. Un type de séquence IRM se caractérise donc par la manière dont s'enchainent, dans un même TR, les impulsions RF (angle de bascule, nombre) et les différents gradients quelle que soit leur nature, i. e. phase et fréquence (ou lecture), leur durée et leur forme. Ces caractéristiques permettent un remplissage du plan de Fourier qui diffère notamment par la forme des gradients. 22 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Nous verrons ici les principales séquences utilisées durant les différents travaux de cette thèse. 2. 1 Echo de spin, multi-écho de spin Les séquences en écho de spin sont les séquences les plus simples à mettre en œuvre mais également les plus longues à acquérir. Elles requièrent deux impulsions RF. Une première RF à 90 et une seconde RF 180 à la moitié du TE désiré, pour rétablir la cohérence entre les spins perdue à cause des hétérogénéités de champ 0 (et non pas dans ce cas à l'application de gradients) et ainsi acquérir un signal insensible à ces hétérogénéités, donc avec 0 0. , mais 2. Ainsi d'après l'équation (1. 16), le signal observé aura une pondération, non plus 2 Figure I. 2-1 Diagramme du signal lors d'une séquence en écho de spin. Le signal recueilli au temps TE et pour un temps de répétition TR peut être décrit, selon les temps de relaxation 1et 2 du tissu, par l'équation : 0 (1 1 ) 2 (2. 25) L'enchainement des gradients se fait comme ci-dessous. On y retrouve tous les gradients nécessaires pour la spatialisation du signal déjà décrit avec la Figure I. 1-7 à la différence près que la polarité du gradient de lecture ne change pas après l'impulsion RF 180. En effet, 23 Séquences IRM l'application de cette RF compense aussi le déphasage entre les spins dû à l'application du gradient. Figure I. 2-2 Chronogramme d'une séquence en écho de spin. [3] Plusieurs échos peuvent être acquis en une seule séquence en écho de spin en appliquant plusieurs impulsions RF 180 dans un même TR. Cela peut permettre, s'il est décidé de créer une image par écho, d'obtenir lors d'une même acquisition plusieurs pondérations T2 et peut permettre de quantifier ce temps caractéristique. Cette séquence est appelée multi spin écho. S'il est décidé cette fois de n'acquérir qu'une seule image, cela permet d'accélérer l'acquisition en remplissant une partie différente du plan de Fourier à chaque écho. Cette séquence est appelée turbo spin écho. 2. 2 Echo de gradient brouillée Les séquences en écho de gradient se caractérisent par le fait que l'écho est non plus créé par une nouvelle impulsion RF mais par l'application d'un premier lobe du gradient de lecture, dont la polarité est opposée au gradient de lecture appliqué lors l'acquisition du signal. Ce premier gradient opposé va en effet venir accélérer la perte de cohérence des spins qui sera ensuite retrouvée avec l'application du gradient de lecture. Le signal recueilli à ce moment est décrit, selon les temps de relaxations 1 et 2 du tissu, par l'équation : 24 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique 0 1 1 1 1 2 (2. 26) Le chronogramme de la séquence en écho de gradient de base a déjà été montré à titre d'exemple avec la Figure I. 1-7. Néanmoins ce cas explicatif n'est pas représentatif des séquences en écho de gradient utilisée usuellement. En pratique, les gradients de rephasage, en sélection de coupe et en lecture, sont appliqués en même temps que l'encodage de phase. À la fin du cycle, un gradient de brouillage est appliqué et la phase de l'impulsion RF suivante est également modifiée afin de s'assurer que l'aimantation transverse est bien nulle à chaque cycle de TR. Sans cela, le signal ne serait pas acquis avec l'angle mais un angle accumulé , étant l'angle résiduel des spins dans la plan transverse s'incrémentant à chaque TR, l'aimantation transverse n'ayant pas eu le temps de revenir totalement à l'équilibre dans le laps de temps . Figure I. 2-3 Chronogramme d'une séquence en écho de gradient brouillé. [3] Les séquences en écho de gradient possèdent l'avantage, comparées au séquences en écho de spin, de permettre des TE et TR courts. En effet, l'absence de seconde impulsion RF en 25 Séquences IRM fait une séquence de prédilection pour une acquisition rapide en pondération T1, grâce à la réduction du temps TR. Néanmoins ce type de séquence souffre d'une plus grande sensibilité à l'hétérogénéité du champ 0 que les séquences en écho de spin. Comme ces dernières, les séquences en écho de gradient peuvent se dériver en multi temps d'écho (multi gradient écho) par l'application dans un même TR de plusieurs gradients. 2. 3 Encodage 3D Une mention doit être faite pour le codage spatial effectué directement en 3D qui se fait toujours grâce à un gradient de fréquence, mais également de phase selon ce même axe. Figure I. 2-4 Chronogramme d'une séquence 3D écho de gradient. [3] Une séquence 3D permet un meilleur contrôle de l'encodage spatial selon l'axe des coupes qu'une séquence 2D. L'échantillonnage en phase permet en effet de réduire les contraintes sur l'intensité et durée de l'impulsion RF sur laquelle doit se calquer le gradient de sélection de coupe. Cela entraine une résolution bien plus modulable ainsi qu'un TE qui peut être réduit. 26 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Cette séquence 3D dans sa version en multi-écho de gradient brouillé sera très utilisée dans ces travaux de thèse. Elle sera dénommée VIBE (pour Volume Interpolated Breath hold Examination) chez le constructeur Siemens. 2. 4 Séquences à temps d'écho ultracourt De nombreux tissus d'intérêt ont des temps de relaxation transversale bien inférieurs à la ~ 0, 5 à 1, 5T [5]) ou du parenchyme milliseconde. C'est notamment le cas de l'os cortical (2 pulmonaire (2 ~ 2 à 1, 5T [6]) dont la densité protonique est également très faible. Or, même si les séquences en écho de gradient permettent d'accéder à des temps d'écho plus courts que les séquences en écho de spin, il est bien difficile de réduire ces temps d'écho sous la milliseconde. Pour réduire encore les temps d'écho, des séquences à temps d'écho ultracourt (UTE pour Ultrashort Echo Time) et des séquences à temps d'écho zéro (ZTE pour Zero Echo Time) ont été développées. Ces deux types de séquences, utilisent un encodage non cartésien du plan de Fourier pour réduire au maximum l'intervalle de temps entre l'excitation RF et le début de l'acquisition du signal. De plus, comme évoqué précédemment, l'encodage 3D, très rapide en UTE et ZTE, permet de gagner du temps par rapport à l'application d'une excitation RF sélective sans que la résolution en pâtisse. C'est ainsi que la majorité des séquences UTE et ZTE se font en 3D. L'étude par Bae et al. explicite les différences entre les deux méthodes [7]. 27 Séquences IRM Figure I. 2-5 Comparaison des séquences UTE (gauche) et ZTE (Droite) en terme de chronogramme (haut) et une coupe axiale thoracique chez une patiente ayant un nodule dans la partie postérieur du poumon droit. DAQ pour Data AQuisition, la récupération du signal [7]. La différence majeure réside dans la stratégie de déclenchement des gradients. Ils sont déclenchés avant même les excitations RF pour les séquences ZTE de telle sorte que les plateaux soient atteints dès l'excitation et les gradients ne varient que très peu avant chaque nouvelle RF. La forme particulière des gradients favorise un remplissage radial du volume de Fourier. L'application constante des gradients de champ magnétique dans les séquences ZTE impose l'utilisation d'impulsions RF de très courte durée afin qu'elles ne soient pas sélectives, les angles de bascule restent donc très faibles. D'un autre côté, les séquences UTE ont une approche plus classique en déclenchant leurs gradients après la fin de la RF. Cette méthode nécessite donc des commutations des gradients très rapides et un remplissage du volume de Fourier en cône ou en spirale pour minimiser le délai avant l'acquisition du signal. Il faut noter dans un contexte de bien-être du patient, que ces variations rapides des gradients des séquences UTE génèrent plus de bruit acoustique que les séquences usuelles et encore bien plus que les séquences ZTE qui, grâce à leur très faible variation d'intensité du gradient par plateaux, sont très silencieuses (bruit acoustique ~ 50 dB pour la ZTE contre ~ 80 dB pour l'UTE) [7]. 28 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique La séquence UTE utilisée lors de ces travaux de thèse fut la Spiral VIBE (pour Volume Interpolated Breath hold Examination), encore en développement et fournie par Siemens Healthcare (Erlangen, Germany). Elle a la spécificité, par rapport à la séquence originelle de laquelle elle est issue (Qian et Boada, MRM, 2008 [8]) d'avoir une impulsion RF non-sélective, qui n'est donc pas couplée avec un gradient de sélection de coupe. L'impulsion est donc plus brève et le gradient de rephasage inutile, ce qui contribue à réduire le délai avant l'acquisition. Cette séquence est également livrée avec la possibilité d'acquérir plusieurs échos en plus du premier ultracourt. De plus, un déclenchement respiratoire intégré, réalisé par une acquisition 1D continue du signal via un élément d'antenne sélectionné en vis-à-vis du dôme du foie, est activable lors d'acquisitions thoraciques. Enfin une accélération dans le plan de coupe itérative via la méthode SPIRiT (pour Self-consistent Parallel imaging Reconstruction iTerative) [9] permet de réduire le temps d'acquisition de manière significative. Les caractéristiques de cette séquence seront développées plus en détail dans le chapitre IV partie 3. 3 Gestion du signal de la graisse en IRM 3. 1 Imagerie de déplacement chimique L'imagerie de déplacement chimique (chemical shift imaging) se base sur la différence de fréquence de précession de Larmor entre l'eau et la graisse. En effet, les protons n'ont pas tout à fait le même environnement magnétique lorsqu'il sont associés à des atomes d'oxygène 16O dans l'eau H2O ou dans un complexe carboné 12C comme la graisse (-CH2). Cela se traduit concrètement par une légère différence de fréquence de précession de Larmor qui est traduite en déplacement chimique en spectroscopie. Ce déplacement est caractérisé par la différence de fréquence de déplacement chimique par rapport à une fréquence de référence prenant en compte la constante de déplacement chimique lié à chaque groupement moléculaire en fonction de la fréquence d'excitation RF tel que (3. 27) Provenant de la spectroscopie, est usuellement exprimée en parties par million (ppm) ainsi () 106 (3. 28) Ainsi pour une IRM 1, 5T, la graisse ayant en moyenne un déplacement chimique de ~ 3, 4 par rapport à l'eau cela correspond à une différence de fréquence de précession de Larmor de ~ 220 par rapport à celle de l'eau. 29 Gestion du signal de la graisse en IRM Figure I. 3-1 Spectre simplifié de la moelle osseuse humaine, organe ayant un fort taux de graisse. La fréquence de l'eau est prise comme référence [3]. Cette différence de fréquence de précession se traduit concrètement dans l'espace temporel par l'effet Dixon [10]. Cet effet montre, qu'en écho de gradient, à un 1 ~ 4, 4 à 1, 5T, les spins de l'eau et de la graisse sont en phase et donc en opposition de phase à 1 2 ~ 2, 2 . De fait, une imagerie en pondération eau et graisse peut être calculée à partir des images en phase (IP pour In Phase) et en opposition de phase (OP pour Opposite Phase) tel que 2 et 2 (3. 29) 30 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Figure I. 3-2 Illustration de l'effet DIXON sur une coupe sagittale d'un rachis. Les pondérations Eau et Graisse (bas) sont calculées à partir des images IP et OP (haut). La graisse a néanmoins une composition plus complexe que celle simplifiée de la Figure I. 3-1 le laisse supposer. L'étude de Hamilton et al. détaille en spectroscopie les différents composants chimiques de la graisse dans le foie, ainsi que leurs abondances relatives à l'ensemble de la graisse [11]. 31 Gestion du signal de la graisse en IRM Figure I. 3-3 Spectre de la graisse dans un foie humain. La localisation des pics ainsi que leurs proportions respectives sont résumées dans le tableau à droite du spectre [11]. La graisse a, de fait, un comportement de relaxation propre et différent de l'eau. Dans un milieu hétérogène à deux compartiments d'eau et de graisse, l'équation du signal acquis avec une séquence en écho de gradient brouillé (équation 2. 26) devient si cette complexité est prise en compte [12] : 0 [(1 ) 1 ( 2 2, ) ] (3. 30) avec 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 32 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique o est l'abondance relative du pème pic de graisse, 2, la différence entre les périodes du pic de l'eau et du pème pic de graisse et la fraction de graisse. Cette méthode est à la base de nombreuses méthodes de quantification de la graisse plus élaborées dont l'une sera décrite aux chapitres suivants. 3. 2 Inversion récupération (STIR) Contrairement à la méthode Dixon qui utilise la particularité du signal de la graisse pour l'isoler a posteriori et qui nécessite donc un post-traitement, il est possible de supprimer, ou du moins fortement réduire, le signal de la graisse dès l'acquisition. Cette méthode de suppression de graisse consiste en l'application, au préalable à tout séquence d'imagerie, d'une excitation RF 180 [13]. La séquence d'imagerie commence néanmoins à un temps spécifique appelé temps d'inversion TI qui dépend du 1 du tissu dont on souhaite supprimer le signal tel que 1 ( 2 1 ) 1 (3. 31) Figure I. 3-4 Chronogramme RF de l'application d'une inversion récupération sur une séquence en écho de spin [3]. Le principal inconvénient de cette méthode est la nécessité d'augmenter le temps de répétition afin de laisser le temps à l'aimantation longitudinale de se rétablir. 33 Gestion du signal de la graisse en IRM Figure I. 3-5 Illustration de différents TI pour la graisse (1 350 ms > TI 240 ms ) et d'un tissu (1 950 ms > TI 550 ms) pour un TR 2000 ms à 1, 5T. 3. 3 Saturation de graisse par impulsion sélective (CHESS) Diffusé initialement sous le nom de CHESS (pour CHEmical Shift Selective) [14], le principe de cette technique, qui utilise la différence de fréquences de précession entre le spin de l'eau et celui de la graisse, a déjà été évoqué précédemment dans la partie 3. 1. Cette différence peut être utilisée pour exciter sélectivement la graisse avec une impulsion RF 90 ayant la fréquence spécifique de la graisse, suivie d'un gradient de brouillage qui détruit l'aimantation transversale de la graisse au préalable de la séquence d'imagerie. L'application de cette excitation RF à la fréquence d'excitation spécifique de la graisse rend la séquence très sensible aux hétérogénéités du champs 0 , qui fait inévitablement varier de sa valeur théorique. 34 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Figure I. 3-6 Chronogramme d'une saturation de signal de la graisse avant une séquence d'imagerie. Le gradient de saturation de graisse est grisé [3]. 3. 4 Inversion récupération sélective (SPAIR) La méthode de suppression de graisse SPAIR (pour SPectral Adiabatic Inversion Recovery), utilisée lors de ces travaux de thèse, combine deux méthodes de suppression de graisse. Le principe repose donc sur une excitation RF 180 à la fréquence spécifique de la graisse puis la séquence d'imagerie elle-même débute après un TI correspondant à l'annulation du signal de la graisse. La méthode est donc sensible aux hétérogénéités de champ 0 mais comme le signal de l'eau est plus important qu'avec la séquence STIR car cette fois l'inversion impacte uniquement le signal de la graisse qui est annulé. Ce dernier point permet l'utilisation d'un TR plus court qu'avec la séquence STIR. 35 Diffusion en IRM Figure I. 3-7 Illustration de la suppression de graisse SPAIR sur une coupe sagittale provenant de la même séquence en écho de spin sans (gauche) et avec suppression SPAIR (droite). La sensibilité aux hétérogénéités de champ 0 est visible en bord de champ dans le sens tête / pied, o il est le moins homogène. 4 Diffusion en IRM 4. 1 Principe 4. 1. 1 Diffusion libre Le principe de diffusion renvoie au mouvement Brownien, ou à la marche aléatoire, des particules dans un milieu à cause de l'agitation thermique. Elle est caractérisée par le 36 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique coefficient de diffusion , exprimé usuellement en mm. s-1, d'une molécule ou d'un atome d'un rayon dans un milieu d'une viscosité et de température tel que 6 (4. 32) appelée également l'équation de Stokes-Einstein o l'on retrouve la constante de Boltzmann. Il advient que la particule en question aura, du fait de cette diffusion naturelle dans son milieu, un déplacement quadratique moyen < 2 > tel que < 2 > 6 (4. 33) Cette diffusion affecte les spins dans notre processus d'acquisition d'image IRM. H. C. Torrey (Physical Review, 1956 [15]) a généralisé les équations de Bloch pour y inclure l'effet de diffusion : ( , ) ( , ) 2 ( , ) (4. 34) o est le Laplacien appliqué à . Cette équation peut se résoudre dans le cas de gradients de diffusion appliqués de part et d'autre de l'impulsion RF 180 [16]. Cette dépendance est caractérisée par un facteur appelé facteur en s. mm-2. Ce facteur est lui-même défini par l'intensité des gradients, la durée d'application des gradients et le délai entre les gradients de diffusion tel que 2 2 2 ( 3 ) (4. 35) 37 Diffusion en IRM Figure I. 4-1 Chronogramme illustrant l'application de gradients de diffusion (grisés) selon la direction de l'encodage en coupe lors d'une séquence en écho de spin. Ces gradients sont représenté habituellement hors des trois direction d'encodage par souci de lisibilité [3]. Ainsi l'équation du signal à après l'application d'un tel gradient peut se résoudre d'après l'équation de Bloch-Torrey : Et donc d'après (4. 35) : ( 0) 2 2 2 2 ( 3 ) 0 , 0 ( 0) 2 (4. 36) (4. 37) Ainsi pour mesurer la diffusion dans un tissu, les séquences pondérées en diffusion sont répétées avec différentes valeurs de . Un ajustement mono-exponentiel permet ensuite d'estimer une valeur de du tissu. Dans le cas le plus simple, une approximation de la diffusion, appelée coefficient de diffusion apparent (ADC pour Apparent Diffusion Coefficient) peut être calculée avec deux valeurs de tel que ) ( 1 2 2 1 (4. 38) 38 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Figure I. 4-2 Illustration d'acquisition d'images pondérées en diffusion à deux valeurs de différentes. Ces deux images permettent de calculer une cartographie d'ADC. Les points représentés sur le graphique sont les intensités prises dans la moelle osseuse du rachis. Néanmoins, cette approche de la diffusion libre ne rend pas compte du caractère hétérogène de la mobilité des protons dans un volume. 4. 1. 2 Perfusion et modèle bi-exponentielle IVIM Les tissus mous sont parcourus de capillaires sanguins les perfusant de nutriments en bout de chaine du réseau vasculaire. La présence de ces capillaires orientés aléatoirement dans un voxel se traduit par une pseudo-diffusion rapide de la fraction du volume occupée par ces capillaires [17]. Cet effet peut se modéliser par un comportement bi-exponentiel comprenant une partie du signal caractérisé par la perfusion et par un coefficient de diffusion rapide, ou pseudo-diffusion, . La seconde partie du modèle reste la diffusion libre, plus lente, toujours caractérisée par tel que 0 ( (1 ) ) , < (4. 39) Ce modèle bi-exponentiel de perfusion et diffusion dans un volume, établi par Le Bihan et al. [17], fut baptisé IVIM (pour IntraVoxel Incoherent Motion). L'estimation de ces nouveaux paramètres via le modèle IVIM nécessite d'acquérir bien plus d'informations. L'acquisition doit donc être faite en appliquant plusieurs facteurs , notamment à des faibles o l'effet de perfusion se manifeste. 39 Diffusion en IRM Figure I. 4-3 Illustration d'acquisition d'images pondérées en diffusion à sept valeurs de diffrérentes. Les points représentés sur le graphique sont les intensités prises dans la moelle osseuse du rachis. 4. 2 Imagerie écho planaire (EPI) 4. 2. 1 Imagerie écho planaire Single shot (SSEPI) L'application de gradients supplémentaires nécessaire à la production de ces images pondérées en diffusion augmente considérablement le temps d'acquisition du plan de Fourier classique. Les séquences d'imagerie écho planaire (SSEPI pour Single Shot Echo Planar Imaging) permettent de pallier ce problème. Elles permettent en effet d'acquérir l'ensemble du plan de Fourier d'une coupe en un seul TR. 40 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Figure I. 4-4 Chronogramme d'une séquence EPI en écho de spin avec un remplissage de l'espace-k écho planaire. Le gradient de phase permet d'effectuer des sauts dans l'encodage de phase [3]. Figure I. 4-5 Illustration du remplissage du plan de Fourier grâce à une séquence EPI ayant 2 ny pas de codage [3]. 41 Diffusion en IRM Le temps d'acquisition est ainsi grandement réduit, les gradients de diffusion étant appliqués qu'une seule fois par coupe. Cette rapidité d'acquisition est obtenue au prix d'une très grande sensibilité aux hétérogénéités de champ 0 du fait de l'absence de rephasage à chaque saut de phase ce qui amène à un glissement de position dépendant de la variation 0 du champ magnétique, induisant in-fine une distorsion géométrique [18]. 4. 2. 2 Imagerie écho planaire segmenté multi shot (RESOLVE) Une acquisition segmentée du plan de Fourier permet de réduire ces distorsions géométriques. La séquence écho planaire RESOLVE (pour REadout Segmentation Of Long Variable Echo train) [19] décrite dans la suite, réalise une telle acquisition par segments. Figure I. 4-6 Chronogramme de la séquence RESOLVE. Les segments sont définis par les gradients de préphasage variables (colorisés) lors du premier écho (écho imageur). Lors du second écho (écho navigateur) le gradient de préphasage est constant et permet l'acquisition du segment central à chaque TR, permettant de cumuler du signal pour les basses fréquences spatiales [19]. 42 Chapitre I - Imagerie par résonance magnétique Figure I. 4-7 Illustration du remplissage du plan de Fourier grâce à la séquence RESOLVE [4-8]. La séquence permet de réduire les distorsions géométriques mais également d'augmenter le signal pour un même temps d'acquisition. Néanmoins le temps d'acquisition minimum pour une séquence SSEPI reste plus court que celui séquence RESOLVE. Figure I. 4-9 Images à b 1000 s. mm-2 de tubes FALCON contenant du gel agar-agar dopé au gadolinium (gris) et une solution à 25 % de polyéthylène glycol (PEG) (blanc) avec les séquences SS-EPI (gauche) et RESOLVE (droite). Les temps d'acquisition sont équivalents pour 7 valeurs de b (4 : 46 SSEPI contre 4 : 41 RESOLVE). 43 Conclusion 5 Conclusion Des principes de bases à la présentation des séquences et méthodes d'acquisition utilisées ou utilisables en clinique, les ressources progressivement introduites seront nécessaires pour pleinement saisir les méthodes de quantification plus avancées qui seront présentées par la suite. Elles seront également utiles pour comprendre les contraintes et les limites des dites méthodes. L'ensemble des biomarqueurs accessibles en IRM ; notamment la fraction de graisse, les temps de relaxation longitudinale et transversale ainsi que les paramètres de diffusion et perfusion ; sont accessibles sans la nécessité d'injecter d'agent de contraste, ni de besoin de matériels supplémentaires. Parmi les nombreuses méthodes de quantification des biomarqueurs proposées dans la littérature, seules seront présentées celles susceptibles d'être adaptées à une pratique clinique. Ceci tant pour l'accessibilité des séquences que pour le durée d'acquisition, mais également pour le large prisme de pathologies pour lesquelles elles seraient susceptibles d'être appliquées. 44 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique 1 Introduction Le contexte clinique de ce chapitre est la sarcoïdose thoracique. La sarcoïdose est une pathologie granulomateuse chronique dont l'étiologie demeure inconnue et dont les mécanismes auto-immunitaires en jeu demeurent mal compris [20, 21]. Elle atteint très majoritairement le thorax (90% des cas), sous la forme d'une pneumopathie infiltrante diffuse, mais aussi d'autres localisations chez la moitié des patients. L'atteinte pulmonaire se décline en différents stades allant de 0 à IV, 0 étant un poumon d'apparence normale et IV un poumon présentant des signes de fibrose pulmonaire irréversible (correspondant à un remplacement du parenchyme pulmonaire par du collagène, ou tissu cicatriciel). Avant d'arriver à cette étape critique, le patient passe par des stades inflammatoires associant adénopathies médiastinales et infiltrats parenchymateux pulmonaires [22]. Le suivi des patients atteints de cette pathologie chronique est nécessaire pour suivre les phases d'activation et de rémission, qui vont déterminer l'introduction, l'intensification ou au contraire l'arrêt des traitements anti-inflammatoires (corticothérapie, immunosuppresseurs). Ce suivi consiste généralement en une consultation avec de l'imagerie, tous les 3 à 6 mois au début de la maladie, puis jusqu'à 3 ans après l'arrêt du traitement ou la rémission. Ce suivi n'est pas anodin car le diagnostic se fait classiquement grâce à des modalités d'imagerie irradiantes telles que la radiographie ou la tomodensitométrie (TDM) thoracique. Pour détecter l'activité inflammatoire de la maladie, la tomographie par émission de positrons (TEP) et l'IRM peuvent être utiles [23, 24]. L'IRM est notamment utilisée dans le cas d'atteintes cardiaques pour discriminer la sarcoïdose d'autres pathologies par la mesure du rehaussement tardif après injection de gadolinium [25]. Dans le cadre de l'atteinte pulmonaire, l'utilisation de la radiographie est privilégiée pour le suivi car peu irradiante. Néanmoins c'est la TDM qui reste la modalité la plus sensible pour détecter les anormalités discrètes au niveau du parenchyme [26]. C'est dans ce contexte que l'étude clinique SARCOLOWDOSE a été mise en place au CHU de Rennes en 2017 (PHRC interrégional ; accords CNIL et CPP obtenus ; ClinicalTrials. gov Identifier : NCT03140644). Cette étude a pour but principal de comparer prospectivement, dans une cohorte de 55 patients avec sarcoïdose thoracique prouvée, la TDM ultra low dose (TULD) et les séquences IRM à temps d'écho ultracourt (UTE) pour l'analyse fine du parenchyme 45 Étude quantitative des ganglions sous-carinaires en IRM pulmonaire. Le diagnostic de ces patients est effectué en amont par leur pneumologue (Pr. Stéphane Jouneau), afin de les catégoriser. En parallèle de cet objectif principal, la réalisation d'IRM thoraciques chez ces patients a suscité d'autres questions telles que : Est-ce que l'IRM quantitative des ganglions médiastinaux pourrait rendre compte de l'activité de la maladie sans utiliser d'injection d'agent de contraste ? La séquence UTE double écho pourrait-elle concurrencer la TDM ? L'IRM dynamique de l'ensemble du volume pulmonaire pourrait-elle servir à évaluer la mobilité du diaphragme et ainsi objectiver les conséquences mécaniques de la fibrose pulmonaire ? La littérature s'étant révélée particulièrement pauvre dans ces champs de recherche, notre démarche a été très exploratoire. Nous présentons dans les paragraphes suivants les résultats préliminaires obtenus concernant ces différentes questions ainsi que les difficultés techniques et méthodologiques rencontrées. L'ensemble des données présentées ici ont été acquises sur une IRM PRISMA 3T (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) et sur un scanner RX Discovery 750 HD CT (General Electric Healthcare, Chicago, Illinois, USA). 2 Étude quantitative des ganglions sous-carinaires en IRM 2. 1 Introduction L'exploration par imagerie des ganglions médiastinaux est généralement réalisée par un scanner thoracique [21]. L'IRM pourrait fournir, de manière non invasive, des informations quantitatives, notamment concernant le caractère inflammatoire ou non de ces ganglions. La littérature est relativement rare dans ce domaine. En 2014, une équipe a identifié le Dark Lymph Node Sign , mais la signification clinique de ce signe n'apparait pas univoque [27]. La mise au point de séquences quantitatives pour l'exploration par IRM des ganglions médiastinaux est un challenge technique à cause de leurs dimensions réduites d'une part, et de leurs déplacements sous l'effet double des mouvements cardiaques et respiratoires d'autre part. L'objectif de cette note est de présenter un protocole d'imagerie quantitative compatible avec la pratique clinique, réalisé à partir de séquences produits disponibles. 46 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique 2. 2 Protocole IRM La Figure II. 2-1 illustre chacune de ces séquences quantitatives optimisées avec un extrait des images sources (à gauche) et la cartographie qui en est issue (à droite). Ces séquences quantitatives étaient accompagnées de séquences anatomiques : une axiale 3D VIBE (Volume Interpolated Breath-Hold Examination) pondérée en T1, permettant notamment la bonne localisation des ganglions, et une coronale 2D HASTE (Half-Fourier-Acquired Single- shot Turbo spin Echo) pondérée en T2, toutes deux acquises en apnée. Le Table II. 2-1 présente les séquences, les biomarqueurs qu'elles permettent de quantifier, les moyens mis en œuvre pour prendre en compte les mouvements et leur temps d'acquisition. Gestion des Temps d'acquisition mouvements Apnée (s) 17 Apnée, synchronisation 13, variable selon cardiaque rythme cardiaque Apnée, synchronisation 11, variable selon cardiaque rythme cardiaque Apnée 17 Séquence Biomarqueur VIBE Dixon 4 Fraction de graisse, R2* T1 T2 Transfert d'aimantation points T1 Map MOLLI FLASH T2 Map FLASH FLASH MT Diffusion RESOLVE ADC Synchronisation cardiaque et respiratoire 90, variable selon rythme cardiaque et respiratoire Table II. 2-1 Résumé des séquences quantitatives utilisées. 2. 2. 1 VIBE Dixon 4 points Cette séquence permet l'estimation directe (calcul intégré par le constructeur) de la fraction de graisse et du temps de relaxation transversale 2 via une cartographie 2 1 . Elle est 2 acquise en une apnée de 17 secondes et possède les paramètres suivants : TR 8 ms ; TE 1, 25 / 3, 45 / 4, 75 / 6, 15 ms ; Angle de bascule 5 ; Résolution 1, 5 x 1, 5 x 4 mm3 sur 64 coupes ; Bande passante 1090 Hz/Px ; Facteur d'accélération CAIPIRINHA de 2 en direction de phase et de 2 en coupe pour un total de 4. 2. 2. 2 T1 Map MOLLI FLASH Cette séquence permet l'estimation du temps de relaxation longitudinale T1 via la méthode MOLLI (MOdified Look-Locker Inversion recovery) sur la base d'une séquence FLASH [28]. 47 Étude quantitative des ganglions sous-carinaires en IRM Elle est acquise en une apnée d'environ 13 secondes (déclenchement prospectif cardiaque via un oxymètre de pouls) et possède les paramètres suivants : TR 417 ms ; TE 2, 4 ms ; TI 142 / 222 / 997 / 1202 / 1882 / 2152 / 2772 / 3597 ms ; Angle de bascule 20 ; Résolution 1, 5 x 1, 5 x 6 mm3 sur une seule coupe ; Bande passante 400 Hz/Px ; Accélération GRAPPA d'un facteur 2 en direction de la phase ; Préparation de l'aimantation par inversion récupération non sélective TI 222 ms. 2. 2. 3 T2 Map FLASH Cette séquence permet l'estimation du temps de relaxation transversale 2 via la méthode de la préparation T2 (T2-prepared) sur la base d'une séquence FLASH [29]. Elle est acquise en une apnée d'environ 13 secondes (déclenchement prospectif cardiaque via un oxymètre de pouls) et possède les paramètres suivants : TR 388 ms ; TE 2, 7 ms ; Angle de bascule 20 ; Résolution 1, 5 x 1, 5 x 6 mm3 sur une seule coupe ; Bande passante 400 Hz/Px ; Accélération GRAPPA d'un facteur 2 en direction de la phase ; Préparation d'aimantation par impulsions adiabatiques non sélectives T2p 0 / 30 / 50 ms. 2. 2. 4 FLASH Transfert d'aimantation Cette séquence permet l'estimation du transfert d'aimantation (MT pour Magnetization Transfer) en utilisant deux séquences FLASH, l'une basée sur une impulsion de saturation de l'aimantation et l'autre non. Le ratio du transfert d'aimantation (MTR pour Magnetization Transfer Ratio) est ensuite calculé à partir des deux images selon la l'expression suivante : 0 0 , avec 0 le signal sans saturation d'aimantation et le signal avec saturation d'aimantation. Ce ratio permet de rendre compte de l'intégrité structurelle et de l'homogénéité d'un tissu [30] Hormis cette impulsion de saturation d'aimantation, les deux séquences sont strictement identiques. Elles sont acquises en une apnée de 17 secondes et possèdent les paramètres suivant : TR 84 ms ; TE 5 ms ; Angle de bascule 20 ; Résolution 1, 5 x 1, 5 x 6 mm3 sur une seule coupe ; Bande passante 380 Hz/Px ; Accélération GRAPPA d'un facteur 2 dans la direction de la phase. 2. 2. 5 Diffusion RESOLVE Cette séquence permet l'estimation du coefficient de diffusion apparent (ADC pour Apparent Diffusion Coefficient) en utilisant une séquence Echo-planar partitionnée et pondérée en diffusion (RESOLVE pour REad-out Segmentation Of Long Variable Echo train). Cette spécificité permet de réduire les distorsions géométriques par comparaison avec les 48 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique séquences pondérées en diffusion classique. Le coefficient de diffusion apparent permet d'estimer le mouvement brownien de l'eau des tissus. La séquence est acquise en environ 1 minute 30 secondes selon la fréquence des déclenchements prospectifs, à la fois respiratoires via un navigateur radiofréquence placé au niveau du dôme du foie, et cardiaques via un oxymètre de pouls. Elle possède les paramètres suivants : TR 350 ms ; TE 47 ms ; Angle de bascule 90 ; Résolution 2, 2 x 2, 2 x 5 mm3 sur 5 coupes ; Bande passante 2400 Hz/Px ; Accélération GRAPPA de 3 en direction de phase ; 7 pondération de diffusion b 0 / 20 / 50 / 100 / 400 / 600 / 800 s. mm-2 avec comme nombre d'excitations respectifs 1 / 1 / 1 / 1 / 2 / 4 / 4. 49 Étude quantitative des ganglions sous-carinaires en IRM Figure II. 2-1 Coupe axiale centrée sur un ganglion sous-carinaire (flèche jaune) chez un patient de 28 ans porteur d'une sarcoïdose. La colonne gauche montre un extrait des images natives utilisées pour calculer les cartographies visibles sur la colonne de droite. La première ligne montre une VIBE (TE 1, 26 ms) (a) et la cartographie de fraction de graisse liée (b). La deuxième ligne, une MOLLI FLASH (TI 142 ms) (c) et la cartographie 1 liée (d). La troisième ligne, une FLASH préparation T2 (T2p 0 ms) (e) et la cartographie 2 liée (f). La quatrième une FLASH avec transfert d'aimantation (g) et la cartographie MTR liée (h). La dernière ligne, une séquence pondérée diffusion RESOLVE (b 0 s. m-2) (i) et la cartographie ADC liée (j). 50 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique 2. 3 Résultats sur un sous-groupe de patients Une cohorte de 17 patients (âge moyen 54 13 ans) issus de l'étude SARCOLOWDOSE a bénéficié du protocole décrit précédemment. La tomodensitométrie était réalisée le même jour que l'examen IRM. Le caractère actif ou non de la sarcoïdose au moment de la réalisation des imageries a été déterminé par le pneumologue référent de l'étude. Parmi ces 17 patients, 8 seulement (dont 4 jugé actifs et 4 jugés inactifs) ont bénéficié d'acquisitions IRM de qualité suffisante pour permettre le traitement des données pour l'ensemble des biomarqueurs mesurés. Les box-plots comparant les biomarqueurs IRM chez les patients avec maladie active et maladie inactive sont exposés dans la Figure II. 2-2. Le faible nombre de patients analysés ne permet pas d'effectuer de test statistique. Néanmoins, les diagrammes présentés dans la Figure II. 2-2 ne semblent pas montrer de différence entre les patients actifs et inactifs , 1, 2 et MTR) sauf pour l'ADC qui parait significativement plus bas pour les patients avec maladie active que pour les patients pour la majorité des paramètres quantitatifs (fraction d'eau, 2 avec maladie inactive. Figure II. 2-2 Diagrammes en bote à moustache comparant les 4 patients ayant une sarcoïdose active (rouge) et les 4 patients avec sarcoïdose non active (vert) pour l'ensemble des biomarqueurs quantifiés. 51 Étude quantitative des ganglions sous-carinaires en IRM 2. 4 Discussion L'analyse quantitative dans cette région d'intérêt est délicate, comme en atteste le fait que seules les données de 8 patients sur 17 aient pu être exploitées. Voici les causes de ces exclusions. 2. 4. 1 Gestion des mouvements Les mouvements respiratoires et cardiaques doivent être compensés. Cela nécessite de réaliser des compromis comme réduire la résolution spatiale ou réduire le nombre de coupes pour recueillir assez de signal dans un temps d'acquisition compatible avec une apnée courte, chez des patient atteints d'une maladie respiratoire parfois sévère. Le fait de n'acquérir qu'une seule coupe fait courir le risque de manquer la région désirée selon les apnées, ce qui était le cas chez 25 % de nos patients. 2. 4. 2 Le problème des calcifications ganglionnaires Les ganglions sont fréquemment calcifiés dans la sarcoïdose (Figure II. 2-3), ce qui correspond à une cicatrice post-inflammatoire, et n'est pas lié au caractère actif ou quiescent de la maladie. Les calcifications ganglionnaires sont donc peu signifiantes sur le plan clinique. En revanche, ces calcifications ganglionnaires perturbent le comportement magnétique du milieu de mesure et sont donc génératrices de biais. Par ailleurs, ces calcifications ne sont pas toujours visibles en IRM. Ainsi, la TDM a été vérifiée systématiquement pour éviter de quantifier un ganglion calcifié, comme le montre la Figure II. 2-3. Dans notre cohorte, ces calcifications étaient présentes chez 40% des patients. Figure II. 2-3 Coupe axiale chez un patient de 66 ans porteur d'une sarcoïdose avec des calcifications visibles en scanner (gauche) au niveau des ganglions sous carinaires (flèches). Les calcifications sont en léger hyposignal sur la VIBE de localisation que ce soit pour la calcification de gauche (flèche pointillée) ou celle de droite (flèche pleine). 52 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique 2. 4. 3 La quantification des ganglions médiastinaux dans la littérature Très peu d'études IRM ont exploré les ganglions médiastinaux, et moins encore dans le cadre de la sarcoïdose. La majorité de ces études portaient sur la quantification de l'ADC des adénopathies médiastinales accompagnant un cancer du poumon [3133]. Les auteurs de ces études rapportent des valeurs d'ADC allant de 1500 à 2000 x 10-6 mm2. s-1, ce qui est proche des valeurs trouvées dans notre étude chez les patients avec maladie active. Les études ayant étudié les temps de relaxation sont anciennes [34, 35]. Le Dark Lymph Node Sign pourrait permettre de détecter une maladie active mais ces données n'ont pas été confirmées, et sont discutables dans la mesure o l'hyposignal pourrait aussi correspondre à une formation fibreuse ancienne [24, 27]. 2. 5 Points essentiels - L'étude des ganglions médiastinaux est un challenge technique pour l'IRM quantitative. - La quantification des ganglions reste très exploratoire. La littérature est peu abondante sur le sujet, et les données de relaxométries rapportées dans certaines études sont trop anciennes pour pouvoir les comparer à nos résultats à 3T. - L'utilisation d'un champ magnétique à 3T mérite un commentaire. Le gain de signal lié à la puissance du champ magnétique est probablement contrebalancé par l'augmentation des artéfacts de susceptibilité magnétique. De plus, l'augmentation du champ a tendance à se traduire par une augmentation du 1 des tissus, ce qui requiert un temps de répétition plus long pour l'optimisation des séquences nécessitant un retour à l'équilibre complet de l'aimantation longitudinale [36]. 3 Évaluation du parenchyme pulmonaire en IRM grâce à la séquence UTE double écho 3. 1 Le challenge technique de l'imagerie du parenchyme pulmonaire en IRM L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) du parenchyme pulmonaire est un challenge du fait : 1) du mouvement respiratoire qui doit être géré soit par une apnée ou une synchronisation ; 2) du faible rapport signal sur bruit (S/B) dû à la fois à la faible densité du parenchyme pulmonaire (0, 1 g. cm-3, en moyenne dix fois moins que les autres tissus) et à la nature très hétérogène des microstructures alvéolaires du parenchyme qui multiplient les interfaces air-tissu (respectivement diamagnétique et paramagnétique) [6]. Ces variations de susceptibilité entre l'air et les tissus ( ~ 9 ppm [37]), font décrotre le signal, avec un temps 53 Évaluation du parenchyme pulmonaire en IRM grâce à la séquence UTE double écho de relaxation transverse apparent 2 du parenchyme, de l'ordre de 2 ms à 1, 5T et de 0, 5 ms à 3T [6]. L'ensemble de ces contraintes réduit l'intérêt de l'IRM en comparaison à la référence qu'est la TDM pour l'évaluation des lésions du parenchyme pulmonaire notamment les lésions à bas contraste telles que le verre dépoli ou l'emphysème. Néanmoins, l'IRM fournit, contrairement à la TDM, une imagerie multi contrastes et non ionisante. Ce dernier point peut être intéressant en pédiatrie ou dans le cas de maladies pulmonaires chroniques telles que la sarcoïdose nécessitant des contrôles réguliers [21]. De plus, les séquences à temps d'écho ultracourt (UTE pour Ultrashort Time Echo) ou temps d'écho zéro (ZTE pour Zero Time Echo) permettent, grâce à un temps d'écho inférieur à quelques dizaines de microsecondes, de visualiser le parenchyme pulmonaire [38]. Enfin, le second écho, à des temps d'écho plus standards, de l'ordre de la milliseconde, sur une séquence UTE pourrait augmenter la sensibilité et la discrimination des lésions parenchymateuses. 3. 2 Protocole La séquence 3D UTE spiral VIBE (3D-USV) est un prototype dérivé d'une séquence 3D écho de gradient, permettant l'acquisition d'images à des temps d'échos ultra-courts [38]. La séquence est utilisée ici en double écho et acquise en coupe coronale. Un déclenchement respiratoire automatique de la séquence permet de réaliser une acquisition de l'ensemble du volume pulmonaire en fin d'expiration, le tout en moins de 3 minutes. Deux méthodes de traitement des images sur console ont été appliquées : une opération de soustraction et une opération d'image OU exclusion (XOR pour Exclusive OR). Le OU exclusif est un opérateur booléen qui, pour son application en imagerie, renvoie une valeur positive uniquement si les intensités entre 2 pixels sont différentes, contrairement au OU simple qui renvoie également une valeur positive si les 2 pixels ont une même valeur positive. Dans la méthode utilisée ici, plus la différence est élevée plus la valeur renvoyée est haute. 54 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique Orientation 3D-USV Coronale TR/TE (ms / ms) 4, 93 / 0, 05 ; 1, 84 Angle de bascule Résolution (mm3) 5 1, 6 x 1, 6 x 1, 6 Champ de vue (mm3) 600 x 600 x 250 Bande passante (Hz/px) Accélération Déclenchement 925 SPIRiT 3 Expiration Temps d'acquisition Selon respiration patient (min : sec) ~ 3 : 00 Table II. 3-1 Paramètres de la séquence 3D-USV. 3. 3 Résultats Les résultats présentés ici sont des exemples illustratifs du potentiel de la séquence 3D-USV à double écho. Parmi les patients inclus dans l'étude clinique, deux hommes de 39 et 26 ans, le premier porteur de nombreuses lésions pulmonaires et le seconde d'aucune lésion, ont été sélectionnés (Figure II. 3-1). La position à l'acquisition de la TDM, bras levé et acquisition en apnée en inspiration bloquée, est différente de celle en IRM, bras le long du corps et acquisition en fin d'expiration. 55 Évaluation du parenchyme pulmonaire en IRM grâce à la séquence UTE double écho Figure II. 3-1 Coupes et reconstructions axiales comparant deux hommes porteurs d'une sarcoïdose pulmonaire. La maladie est à un stade plus avancé chez celui âgé de 39 ans (colonne de gauche) que chez celui de 26 ans (colonne de droite), qui a un poumon d'apparence normale. a et b montrent des coupes TDM avec les flèches matérialisant des lésions de fibrose. On retrouve les flèches correspondantes en IRM avec pour c et d le premier écho (TE 0, 05 ms) de la 3D-USV, pour e et f, son second écho (TE 1, 84 ms), pour g et h, la différence des deux échos, et pour i et j le booléen OU exclusif. 56 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique Les lésions de fibrose sont relativement bien visibles sur le premier écho à 0, 05 ms de la séquence 3D-USV (c) mais seules les lésions les plus volumineuses sont visibles sur le second écho à 1, 84 ms (e). Les lésions redeviennent bien visibles en utilisant les images acquises aux deux temps d'échos, notamment en effectuant un post-traitement basé sur une pondération OU exclusif (XOR pour Exclusive OR) (i). Les images XOR montrent en outre une augmentation générale du signal du poumon pour le patient dont le poumon est pathologique (colonne de gauche) par comparaison avec le patient dont le poumon a une apparence normale (colonne de droite) pour un fenêtrage de contraste identique. Cette augmentation de signal suggère l'existence d'un infiltrat interstitiel pathologique (prolifération lymphocytaire et/ou fibrose collagène) même si une analyse lésionnelle fine reste difficile. Par ailleurs, les lésions de faible densité pourraient également bénéficier des reconstructions XOR (Figure II. 3-2). 57 Évaluation du parenchyme pulmonaire en IRM grâce à la séquence UTE double écho Figure II. 3-2 : Reconstructions coronales TDM (A et E) et TULD (B et F), coupes coronales 3D-USV TE 0, 05 ms (C et G) et image calculée XOR avec la 3D USV TE 1, 84 ms (D et H). Des plages de destruction fibreuse de faible densité sont visibles, l'une dans la partie apicale du poumon droit (ovoïde rouge) et l'autre dans la partie moyenne sous-pleurale (cercle vert). 58 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique 3. 4 Points essentiels - L'imagerie du parenchyme pulmonaire est un challenge en IRM mais semble possible grâce aux nouvelles séquences à temps d'écho ultra court, y compris à 3T. - L'utilisation de différents contrastes IRM (notamment l'acquisition en double écho avec reconstructions XOR) pourrait être prometteuse pour augmenter la sensibilité des séquences UTE dans l'évaluation des lésions interstitielles [39]. - Ces résultats doivent cependant être considérés avec prudence compte-tenu des limites de notre étude, notamment en terme d'effectif. 4 Evaluation dynamique du volume pulmonaire 4. 1 Evolution de méthodes Un des avantages de l'IRM est la possibilité de visualiser la dynamique pulmonaire et du diaphragme grâce à une acquisition volumique ultrarapide (la totalité du volume pulmonaire est acquise en moins d'une seconde) sans ionisation, contrairement à la fluoroscopie diaphragmatique utilisée pour l'étude dynamique du diaphragme [40]. L'étude de la dynamique pulmonaire et particulièrement du diaphragme n'est pas récente en IRM [41] mais son utilisation en clinique reste confidentielle en comparaison à la fluoroscopie et aux ultrasons pour l'étude du mouvement du diaphragme [4247]. Les études quantitatives pour la mesure du volume pulmonaire utilisent des séquences d'écho de gradient optimisées pour atteindre un état d'équilibre de l'aimantation transversale résiduelle (bSSFP pour balanced steady-state free precession, [48]) [49, 50]. Ces séquences ont néanmoins le désavantage d'être acquises en 2D. La séquence présentée dans cette partie bénéficie d'une acquisition en 3D. 4. 2 Séquence et algorithme de rendu 3D 4. 2. 1 Séquence VIDE La séquence 3D écho de gradient VIBE (Volume Interpolated Breathhold Examination), correspond à une acquisition multi-mesures dynamique ce qui est en fait un oxymore, d'o l'utilisation préférentielle de l'acronyme VIDE pour Volume Interpolated Dynamic Examination. Les paramètres d'acquisition sont développés dans la Table II. 4-1. Le principe ici est de minimiser drastiquement le temps de répétition ainsi que de pousser l'interpolation au maximum. Ainsi, l'intervalle de temps est minimum entre les mesures tout en gardant un minimum de résolution et d'information nécessaires à la reconstruction du volume 59 Evaluation dynamique du volume pulmonaire acquis. Trente volumes pulmonaires complets sont acquis pour un temps d'acquisition en respiration libre de 30 secondes. Orientation TR/TE (ms / ms) Angle de bascule Résolution (mm3) VIDE Coronale 1, 86 / 0, 69 5 3, 28 x 3, 28 x 5 Champ de vue (mm3) 406 x 420 x 200 Bande passante (Hz/px) 1530 Accélération CAIPIRINHA 3D 5 Déclenchement Aucun / respiration libre Temps d'acquisition (min : sec) 30 mesures : 0 : 30 Table II. 4-1 Table des paramètres de la VIDE. 4. 2. 2 Algorithme de rendu 3D L'algorithme mis en place par Erwan Lescene lors de son stage de Master 2, a été établi sous Python en utilisant les librairies de visualisation VTK et son interface de visualisation Mayavi. Une segmentation 3D automatique des contours pulmonaires a ainsi pu être effectuée pour chacun des 30 volumes pulmonaires acquis durant la séquence de 30 secondes. Le volume de chaque voxel est déterminé grâce aux informations DICOM permettant ainsi de calculer simplement les volumes pulmonaires droit et gauche à chaque instant. Les volumes pulmonaires sont ensuite lissés grâce à Meshlab à des fins de visualisation (Figure II. 4-1). Figure II. 4-1 Illustration du fonctionnement de l'algorithme de rendu 3D du volume pulmonaire à un instant t depuis la segmentation automatique du volume (A) au rendu lissé (C) en passant par le rendu 3D brut (B). 60 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique 4. 3 Etude de la mobilité pulmonaire La visualisation de la dynamique du diaphragme et des lésions pulmonaires est tout à fait réalisable même sans l'utilisation de logiciel spécifique. La Figure II. 4-2 montre la reconstruction TDM (a) et les coupes IRM coronales (b, c et d) de la partie postérieure des poumons d'un patient. Les images en inspiration complète sont visibles sur la reconstruction TDM (a) et sur la coupe correspondante de la séquence VIDE (c) et celles acquises en expiration complète sur la coupe de la 3D-USV (b) et sur la même coupe de la VIDE mais acquise 7 secondes plus tard (d). Un profil d'intensité (ligne jaune) passant par le dôme du foie et par deux lésions de fibrose pulmonaire a été tracé sur les coupes VIDE et reporté sur les images TDM et 3D-USV. Les profils d'intensité en fin d'inspiration (bleu) et fin d'expiration (orange) sont visibles sur le graphique (e) notamment au niveau du foie (noir), de la lésion 1 (rouge) et de la lésion 2 (jaune foncé). On observe la dilatation et la compression des plages fibreuses en inspiration et expiration respectivement, avec la particularité pour la lésion 2 de se décomposer en deux parties distinctes visibles uniquement en fin d'inspiration. Dans cet exemple précis, une respiration normale a été demandée au patient. Une respiration profonde pourrait être demandée pour obtenir un aperçu plus complet de la mobilité pulmonaire. Cette séquence pourrait servir de complément aux tests d'efforts qui ne donnent pas accès à la visualisation locale de la mobilité pulmonaire, afin éventuellement de démasquer des zones de poumon pathologique à un stade précoce, ou de fournir des informations pronostiques. Elle pourrait également grâce à son temps d'acquisition très court, faire office de localisateur précis prenant en compte la mobilité pulmonaire. 61 Evaluation dynamique du volume pulmonaire Figure II. 4-2 Reconstruction TDM (a) et coupes IRM 3D-USV premier écho (0, 05 ms), VIDE en fin d'inspiration (c) et VIDE en fin d'expiration (d) en vue coronale pour le même patient de 39 ans. Le profil d'intensité (ligne jaune) parcourant le poumon droit est tracé sur le graphique (e) pour la VIDE en fin d'inspiration et expiration en bleu et orange respectivement, en partant du foie (noir), jusqu'à l'apex du poumon o se trouve la lésion 2 (jaune), en passant par la lésion 1 (rouge). Les flèches noires, rouge, et jaune désignent respectivement le foie, la lésion 1 et la lésion 2 et sont reportées, avec le profil d'intensité, sur les images a, b, c et d. L'utilisation du logiciel de segmentation 3D automatique (Figure II. 4-1) permet de visualiser la dynamique pulmonaire mais également les mesures des volumes à chaque instant. A titre d'illustration, cette dynamique chez un patient porteur de sarcoïdose a été comparée à celle d'un volontaire sain de même gabarit acquise via la même séquence pendant 50 secondes (Figure II. 4-3). On remarque sur les rendus surfaciques des irrégularités de forme du poumon chez le patient ainsi qu'une respiration plus erratique que celle du volontaire sain. 62 Chapitre II Imagerie quantitative et fonctionnelle thoracique Figure II. 4-3 Comparaison de volumes lissés d'un volontaire sain (gauche) et un patient (droite) de même gabarit (haut). L'évolution du volume pulmonaire en fonction du temps correspondant est représentée sur 50 secondes pour le volontaire sain et 30 secondes pour le patient (bas). 4. 4 Points essentiels - L'IRM pulmonaire permet d'obtenir rapidement une estimation localisée de la mobilité pulmonaire. Ces données sont encore très préliminaires mais pourraient éventuellement permettre de dépister les lésions de fibrose à un stade précoce, ou encore avoir un intérêt pronostique dans les poumons fibreux rétractiles dont on sait que la mobilité est moindre. Une visualisation dynamique est disponible en matériels supplémentaires dans le fichier Poumon Dynamiques. pptx disponible au lien suivant : rennes1 fr/? e f889k6 5 Conclusion Ces trois applications de l'IRM à l'organe poumon sont exploratoires et encore très éloignées d'une pratique de routine clinique. Elles donnent un aperçu des possibilités de l'IRM 63 Conclusion quantitative pulmonaire, mais aussi des défis techniques à relever, notamment des limites de l'utilisation d'un champ à 3T pour l'imagerie thoracique. Ce haut champ augmente en effet les effets de susceptibilité magnétique qui sont maximum au sein du parenchyme pulmonaire et dégradent la qualité des images même avec les séquences UTE [51]. Les images obtenues sur le médiastin souffrent également, bien qu'à un degré moindre, de ces artefacts de susceptibilité, rendant l'IRM quantitative des ganglions médiastinaux probablement insuffisamment reproductible. L'utilisation des méthodes d'acquisitions rapides comme le compressed sensing autorisant l'acquisition d'images à partir d'un remplissage très partiel du plan de Fourier, permettrait une réduction significative des temps d'acquisition [52, 53]. Ce gain de temps pourrait être mis à profit pour accumuler plus de signal et améliorer la résolution des images en conservant un temps d'acquisition compatible avec une étude clinique. Le compressed sensing combiné à une séquence UTE et une reconstruction rétrospective pourrait aussi améliorer l'IRM dynamique pulmonaire, ainsi que l'a montré l'étude de Feng et al. [54]. Une autre étude très récente a également montré l'intérêt de l'UTE pour la spirométrie par résonance magnétique [55]. Notre méthode pour l'évaluation du volume pulmonaire présente néanmoins l'avantage d'être très rapide et accessible sur toute les machines cliniques actuelles. La séquence 3D-USV double écho pourrait ouvrir des perspectives concernant la détection des lésions fines ou à bas contraste en IRM et ainsi éviter le recours à une TDM irradiante. La du parenchyme pulmonaire, théoriquement possible grâce aux deux quantification du 2 échos, n'est pas réalisable compte-tenu de l'encodage spécifique de la séquence qui biaise le TE effectivement mesuré. Ce point sera détaillé au Chapitre IV. Au total, l'IRM pulmonaire quantitative reste un défi technique notamment à 3T. Les chapitres suivants sont dédiés à l'imagerie quantitative à 1, 5T de la moelle osseuse du rachis et du poignet, qui est préservée des difficultés liées au mouvements ainsi que des effets trop marqués de susceptibilité magnétique. 64 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis 1 Introduction Dans le chapitre précédent, les difficultés de réalisation d'une IRM quantitative des poumons ont été mises en évidence. Ces difficultés sont réduites dans le cas de l'étude quantitative de la moelle osseuse du rachis par IRM. En effet, le rachis est bien plus volumineux et statique que des ganglions, bien que son imagerie puisse être perturbée par les mouvements respiratoires. Par ailleurs, les temps de relaxation sont plus longs que ceux du parenchyme pulmonaire par exemple. En revanche, d'autres contraintes sont à prendre en compte et l'accès à des biomarqueurs complémentaires introduit de nouvelles questions. Mais avant d'aborder ces points en détail, il est nécessaire de décrire brièvement la moelle osseuse. La moelle osseuse, organe primaire du système immunitaire, est hétérogène et sa composition peut évoluer naturellement, que ce soit pour sa composition en tissu adipeux (graisse) et tissu hématopoïétique (cellules souches génératrices notamment de cellules sanguines) [5659]. Ces changements concernent également la vascularisation plus importante lorsque le tissu hématopoïétique est prédominant (moelle rouge) que lorsque le tissu adipeux prédomine (moelle jaune) [60, 61]. L'IRM quantitative peut être mise à contribution dans ce milieu complexe pour en contrôler l'intégrité [62]. Cette intégrité peut se trouver mise à mal à cause de pathologies affectant directement ou non la moelle osseuse telles que la prolifération de cellules tumorales (métastases, leucémies, myélomes) ou l'ostéoporose (diminution progressive de la masse osseuse) [6369]. Les méthodes de mesure des biomarqueurs étudiés dans ce chapitre sont dans la continuité des travaux de thèse de Caroline Le Ster dont ce chapitre et, en cascade, le chapitre suivant découlent directement [70]. Ainsi, un protocole IRM multi-paramétrique regroupant la mesure de la fraction de graisse, des temps de relaxation longitudinale et transversale de l'eau et de la graisse ainsi que les paramètres de diffusion IVIM, la perfusion, la diffusion et la pseudo- diffusion, a été mis en place. Il se base sur les méthodes Dixon à deux angles (le spectre caractéristique de la graisse détaillé par Hamilton et al. [11] est présent également dans la moelle osseuse [62, 71, 72]) et IVIM vues au chapitre I qui peuvent être appliquées dans la 65 Confounding factors in multi-parametric q-MRI protocol : a study of bone marrow biomarkers at 1. 5T moelle osseuse [7375]. Lors de ce travail, deux lignes directrices ont été suivies. La première a été d'assurer la compatibilité des méthodes proposées avec la pratique clinique. La seconde a consisté à minimiser et/ou à prendre en compte les facteurs confondants pouvant intervenir lors de la mesure des différents biomarqueurs cités. Ce chapitre est présenté sous la forme de l'article publié dans le journal Magnetic Resonance Imaging qui a fait suite à deux posters électroniques présentés au cours de l'ISMRM de Mai 2019 à Montréal, Canada. Ce chapitre a également servi à l'établissement du poster pédagogique récemment primé en mention spéciale aux Journées Française de Radiologie d'Octobre 2020. 2 Confounding factors in multi-parametric q-MRI protocol : a study of bone marrow biomarkers at 1. 5T 2. 1 Introduction In recent years, there have been many advances in the field of MR imaging of bone marrow. Among the different sites of the body where bone marrow resides, the vertebrae have particularly attracted the interest of the MRI scientific community. This is because the vertebral bone marrow is a common site of cancer [65, 74]. Furthermore, pathologies such as osteoporosis induce modifications in the vertebral bone marrow microenvironment and are the cause of vertebral fractures [62, 76]. In general, these tissue microstructural changes -caused by myeloma, osteoporosis or other pathologies- can be detected with T1, T2 and T2*-weighted MR imaging with significant sensitivity [7782]. In addition to relaxation-weighted imaging, several studies, mainly presented in the recent review by Karampinos et al. [62], have been dedicated to quantify 1-, 2- and 2 -* relaxation times as well as other vertebral bone marrow biomarkers (VBMBs) such as the proton density fat fraction (PDFF) and the IVIM diffusion and perfusion parameters, namely the diffusion coefficient (D), the pseudo-diffusion coefficient (D*) and the perfusion fraction (f). All these biomarkers are particularly interesting considering myeloma patients follow up [64, 65, 8388]. In addition, since the IVIM perfusion fraction is correlated with enhanced contrast perfusion MRI [74, 85], the use of this biomarker may limit the contrast agents injections. When quantifying VBMBs, and in general bone marrow biomarkers, an important characteristic of this tissue has to be taken into account. Specifically, the bone marrow differs from other tissues of the human body since it contains two major components (water and fat) that are present in comparable proportions, in addition of trabecular bones. This feature has two main 66 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis consequences on the assessment of MRI biomarkers such as the relaxation times, the diffusion coefficients and the perfusion fraction. First, for an improved tissue characterization of bone marrow, the separate assessment of the relaxation times of water and fat is necessary [12, 71, 89]. Secondly, with respect to the quantification of diffusion and perfusion, an efficient fat suppression is necessary to minimize the confounding effects originating from the lipid signal [9092]. But, this fat suppression bring a confounding effect, this time on the perfusion fraction [92]. In the last few years, a number of studies have been conducted to investigate and tackle the two aforementioned points. First, the separate quantification of the 1 of water (1), the 1 of ) and PDFF was achieved using a 3D gradient of water (2 fat (1), the 2 ), the 2 of fat (2 multi-echo VIBE-Dixon sequence, in two breath-hold acquisitions with two different flip angles [12, 71, 93]. Regarding the second aforementioned point, in a very recent study [92] the effects of the lipid signal and different fat suppression techniques on the quantification of the IVIM diffusion and perfusion parameters were assessed using the RESOLVE (read-out segmentation of long variable echo train) sequence. In comparison to the single-shot EPI sequence, typically employed in vertebral bone marrow IVIM studies [19, 7375, 84, 9496], the RESOLVE sequence allows for the acquisition of images with an improved spatial resolution and reduced distortions [19]. Despite these recent progresses and the growing number of MRI studies on VBMBs quantification, little attention, in general, has been paid to the regional variations of VBMBs within a single vertebra. In particular, little is known regarding 1) the VBMBs spatial heterogeneity in a vertebra and 2) the potential of current quantitative MRI methods to assess, when present, this spatial heterogeneity. In the current study we sought to investigate confounding factors when measuring VBMBs. Two regions of interest, the anterior and posterior area of lumbar vertebrae, were chosen for investigation in young volunteers. Measurements of the PDFF, the relaxation times 1, 1, as well as the IVIM diffusion and perfusion parameters D, D* and f were carried out , 2 2 and the values of VBMBs obtained in the anterior area were compared to those in the posterior area. 2. 2 Materials & Methods 2. 2. 1 MR Imaging All experiments were conducted on a group of 14 healthy volunteers (7 women and 7 men, age 24 3 years), according to the procedures approved by the local Institutional Review 67 Confounding factors in multi-parametric q-MRI protocol : a study of bone marrow biomarkers at 1. 5T Board, thus informed consent was obtained from all individual participants included in the study. MRI acquisitions were carried out at 1. 5T (MAGNETOM Aera, Siemens Healthcare, Germany) on the lumbar spine of the volunteers, with the dedicated 32 channels spine coils. The MRI protocol was performed in sagittal orientation and included two sequences : the RESOLVE diffusion-weighted sequence for the measurements of the IVIM parameters and the VIBE-Dixon sequence (3D gradient-echo volumetric interpolated breath-hold examination) acquired at two different flip angles, for the measurements of PDFF, 1, 1, 2 and 2 . In order to assess the reproducibility of the technique, for each volunteer, both the VIBE-Dixon and the RESOLVE sequence were performed twice. The RESOLVE sequence was acquired with the SPAIR (Spectral Attenuated Inversion Recovery) fat suppression module and with the following parameters : TR/TE 2400/58 ms ; bandwidth 1330 Hz/Px ; FOV 400 x 400 mm ; matrix 188 x 188 ; 10 slices of 6 mm ; iPAT 3 ; 3 segments in the readout direction ; 2 averages ; b-values [0, 50, 100, 150, 400, 800, 1000 s/mm]. The acquisition time was 4min 41sec. 68 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis Figure III. 2-1 Sagittal MR Images of RESOLVE sequence (left), b 0 s/mm, and DIXON sequence (right), TE 1. 23 ms and FA 5, of a healthy volunteer. ROIs are shown with cyan and orange circles for anterior and posterior regions, respectively. The VIBE-Dixon sequence was acquired with a TR of 8. 2 ms, four echo times : 1. 2, 2. 4, 4. 4 and 6. 8 ms, bandwidth 1220 Hz/Px, FOV 325 x 400 mm, matrix 179 x 256, partial fourier 6/8, 72 slices of 4 mm and CAIPIRINHA (Controlled Aliasing In Volumetric parallel imaging results in higher acceleration) total acceleration factor of 4 (2 in phase direction and 2 in slice encoding direction). The VIBE-Dixon acquisition was performed at two flip angles, 5 and 15, with each acquisition in breath hold lasting 16 seconds. In order to correct the 1 measurements, each VIBE-Dixon was followed by a TurboFLASH B1-Mapping sequence with the following parameters : TR/TE 2000/1. 5 ms, flip angles 5 and 15, bandwidth 490 Hz/Px, FOV 400 x 400 mm, matrix 64 x 64, and 7 slices of 8 mm, for an acquisition time of 4 seconds. 69 Confounding factors in multi-parametric q-MRI protocol : a study of bone marrow biomarkers at 1. 5T 2. 2. 2 Data Analysis Regions-of-interest (ROIs) were drawn in the anterior and posterior region of the five lumbar vertebrae for each volunteer with ImageJ (NIH, Bethesda, MD, Each ROI had an area of 21 voxels for the images acquired with the RESOLVE sequence, 177 voxels for the VIBE-Dixon. An additional ROI taking the majority of the vertebra volume was also drawn to simulate a standard ROI analysis. The original B1 map obtained from TurboFLASH B1-Mapping sequence while assumed to vary smoothly showed some dependence to the underlying tissue characteristics Thus, after a data normalization to the expected flip angle from original B1 map, a morphological mask was applied to remove the unwanted background noise. Afterward, a 3rd order 3D polynomial was fitted to these data, giving a smooth flip angle map (FA-map). This fitting was done with a weighted LinearModelFit function in Mathematica (Wolfram Research, Champaign, IL, USA), the weights being used in order to avoid outliers during the fitting. This method is similar to a published method for a variable flip angle 1-map correction [97]. Figure III. 2-2 Signal intensity for the anterior region (cyan square) and posterior region (orange triangle) versus the b-value and the bi-exponential fitting in one same lumbar vertebra (L3). The cyan-continuous line represents the fit for the anterior region (f 7 %, D 0. 42 10-3 mm/s, D* 12 10-3 mm/s) and the orange-dashed line represents the posterior one (f 20 %, D 0. 54 10-3 mm/s, D* 12 10-3 mm/s). The values of PDFF, 1, 1, 2 and 2 were obtained by fitting the signal of the multi-echo VIBE-Dixon to a model described in previously published study [12]. In this study, it was shown that 2 angles and 4 echo times was the optimal choice to extract the biomarkers in only two 70 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis breath holds. For the same reason the fat peak at 5. 3 ppm was not taken into account in this study. The values of 1 and 1 were corrected with the actual flip angles provided by the previously described FA-map. To extract the IVIM diffusion and perfusion parameters, a two-step segmented algorithm was used [98]. The diffusion coefficient D was first fitted to a mono-exponential function using the 4 higher b-values : 200, 400, 800, 1000 s/mm. In the second step, using all the b-values and the fixed D value obtained in the first step, the IVIM bi-exponential model was used to extract the f and D* values. Considering the 3 components volume model, given in Lasbleiz et al. [92], the PDFF-corrected perfusion fraction fPDFF is given by fPDFF f (1 PDFF). Data fitting of both RESOLVE and VIBE-Dixon data was performed using the constrained NonlinearModelFit function in Mathematica. Figure III. 2-3 Signal intensity for the 5 (lighter filled circle) and 15 (darker cross) native flip angle acquisitions versus echo time. The models fitting in one lumbar (L3) vertebra for the anterior (top blue continuous line ; PDFF 31%, T1W 730 ms, T1F 256 ms, T2*W 15 ms, T2*F 13 ms) and the posterior region (bottom orange dashed line ; PDFF 37%, T1W 657 ms, T1F 382 ms, T2*W 13 ms, T2*F 10 ms) are shown. 71 Confounding factors in multi-parametric q-MRI protocol : a study of bone marrow biomarkers at 1. 5T 2. 2. 3 Statistical analysis The values of the VBMBs (PDFF, f, fPDFF, 1, 1, 2 , 2 , D and D*) measured in anterior region were compared to those measured in the posterior region, with the Wilcoxon signed- rank test which is a robust statistical test without a priori about the normality of the data distribution. The statistical analysis was performed using the SignedRankTest function in Mathematica. A threshold of p was used to define statistical significance. 2. 3 Results Figure III. 2-1 shows two MR images (RESOLVE, left and VIBE- Dixon, right) of the spine in one volunteer. The ROIs illustrate the anterior and posterior regions (in cyan and orange color, respectively) that were selected for the data analysis of the VBMBs in each lumbar vertebra. Figure III. 2-2 shows two examples of IVIM signal decays of the L3 vertebra, in the same volunteer. One decay corresponds to the L3 anterior region (cyan, squares), the other to the L3 posterior region (orange, triangles). The bi-exponential fitting curves for the anterior (continuous line) and posterior (dashed line) region are also illustrated. These curves show a good agreement between experimental data and fitted values. A higher perfusion fraction in the posterior region is noticeable when observing the IVIM signal at the b-values between 0 and 200 s/mm. Figure III. 2-3 shows the anterior (top graph) and posterior (lower graph) ROI signal, acquired with the multi-echo VIBE-Dixon at 5(filled circle) and 15 (cross) on the same volunteer. The fitted curves are also displayed ; a good agreement between experimental data and fitted values is observed. Visual inspection of these curves suggests a difference between the anterior and posterior region : for instance, when observing the out-phase echoes (2. 4 ms and 6. 8 ms) the difference in signal between the 5 and 15 is more pronounced in the anterior region, compared to the posterior region. Table III. 2-1 summarizes the result of the data analysis of the VBMBs, showing the mean and standard deviation values calculated over all volunteers, in the anterior and posterior region of the lumbar vertebrae. R1 column indicates the values in the first measurement ; and R2 refers to the second one. The p-value from the Wilcoxon signed-rank test is provided in the last column. Those in bold correspond to a p-value less than the significance threshold of 0. 01. The fPDFF p-value (~10-4 in average) is higher than the f one (~10-5 in average). The corrected perfusion fraction fPDFF is smaller than the measured perfusion fraction f value by 30 % and 37 % respectively in anterior and posterior region in average. Two additional tables that compare the measurement in the whole vertebral body and those done in the anterior and the posterior area are available in supplementary material. The differences are significant between the whole area and the anterior one for the fives biomarkers from the double Dixon method. 72 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis Complementary, the differences are significant between the whole area and the posterior one for the IVIM parameters and the fPDFF. Figure III. 2-4 shows the sagittal FA-map fitted from the overlaid raw data (not colorized), masked and normalized to the native flip angle, at the isocenter slice for a native flip angle of 15. The plot profiles (white lines) in the head-foot and anterior-posterior, upper (dot) and lower (triangle) plot respectively, are also visible. We can see both the fitted (blue) and the normalized raw (orange) data points which are in good agreement. The tissue related variation of raw data is mainly visible in the anterior-posterior direction, near the 40th pixel. Anterior Posterior p-value R1 R2 R1 R2 R1 R2 PDFF (%) 30 10 30 8 34 10 34 10 2. 1 10-6 * 2. 5 10-7 * f (%) 14 9 16 10 22 12 21 10 3. 2 10-8 * 6. 7 10-4 * fPDFF (%) 10 6 11 6 14 7 13 6 1. 5 10-5 * 8. 7 10-3 * T1W (ms) 780 190 785 176 768 189 761 189 0. 18 0. 11 T1F (ms) 295 92 308 87 336 99 338 86 2. 9 10-4 * 3. 8 10-3 * T2*W (ms) 13 4 13 4 12 5 12 4 4. 0 10-3 * 8. 5 10-7 * T2*F (ms) 13 20 10 5 11 7 12 7 0. 51 0. 13 D (10-3 mm/s) 0. 39 0. 12 0. 44 0. 26 0. 42 0. 12 0. 49 0. 20 2. 7 10-3 * 6. 7 10-5 * D* (10-3 mm/s) 18 12 18 10 23 15 26 17 0. 01 4. 7 10-4 * Table III. 2-1 Numerical values of VBMBs, expressed as mean standard deviation, for both anterior and posterior region for the first and the second repetition (R1, R2 respectively). The p-value from the paired signed rank Wilcoxon test is given for each parameter. * : p-value < 0. 01. Figure III. 2-5 represents an explicative scheme of the corrected perfusion fraction with proton density fat fraction and its interest. We can consider A and B to be two volumes (ROI or voxel) with 3 compartments namely tissue lipids, tissue water and blood perfusion. The numerical values of PDFF are inspired by the study of Carmona et al. [86] from the L4-S2 highly myelotoxic baseline for A and post-treatment for B. In this example, while the two volumes A and B have the same actual perfusion fraction fPDFF 10 %, the fractions measured with fat 73 Confounding factors in multi-parametric q-MRI protocol : a study of bone marrow biomarkers at 1. 5T suppression, f 17% (A) or 33% (B), are significantly higher than actual perfusion fraction, but also are significantly different from each other. The perfusion fraction value measured with fat suppression is very sensitive to the fat content in the volume of interest. 2. 4 Discussion In the current study, we measured in lumbar vertebral bone marrow of young healthy volunteers the following VBMBs : the proton density fat fraction, the perfusion fraction, the 1 relaxation times of the water and fat components, the diffusion and the pseudo-diffusion and 2 coefficient. The measurement of these VBMBs was performed in the anterior and posterior region of each lumbar vertebra. A significant difference between the anterior and posterior of values of proton density fat fraction, perfusion fraction and its corrected version, 1 of fat, 2 water and diffusion coefficient was observed. 2. 4. 1 Proton density fat fraction and perfusion fraction The proton density fat fraction and the perfusion fraction are important biomarkers in clinical and research settings because of their direct physiological interpretation. Among the VBMBs measured in the current study, these two biomarkers display the largest significant difference between anterior and posterior regions. The proton density fat fraction measured in the posterior region was higher than the one measured in the anterior region. This result is in agreement with physiological fact that, in the young population, yellow bone marrow agglomerates more likely around the large vessel in the posterior region of the vertebra. Again, only present in the young population, this fat pattern is very well illustrated in the study of Ricci et al. [99]. This known regional differences justify the choice of these two regions for the current study on young healthy volunteers. With respect to the values of proton density fat fraction in vertebrae, the review of Karampinos et al. [62] reported values around 30% from several studies, in young volunteers. The vertebral proton density fat fraction measured in the current study is in good agreement with these literature values. The perfusion fraction measured in the posterior region was higher than the one in the anterior region. This result can be readily explained when looking at the anatomical structure of the vertebra, which displays a higher vascularization in the posterior region. The values of the perfusion fraction measured in the current work are in agreement with previous studies performed in young healthy volunteers. Marchand et al. [73] measured a perfusion fraction of 14 6 %, in an ROI that included the whole vertebral body ; Lasbleiz et al. [92] reported a perfusion fraction of 12 3 %, measured in the anterior vertebral region. 74 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis To our knowledge, the IVIM measurement with fat suppression of perfusion fraction measurement was never corrected. Thus, no literature value comparison is available. Nevertheless, fPDFF is still significantly different between anterior and posterior. We are aware that the correction effect is not important due to the small fat fraction difference (~ 4 %) but this correction becomes mandatory in the case of longitudinal studies with strong PDFF variation as shown in the Carmona et al. study [86]. 2. 4. 2 2 relaxation times of water and fat A significant difference was observed in the 2 of water between the anterior and posterior region ; specifically, the 2 of water was shorter in the posterior part of the vertebra. It should be noted that a higher trabecular bone density, which induces microscopic magnetic field inhomogeneity, characterizes the posterior region [100, 101]. These inhomogeneities are most likely the origin of the observed shortening of the 2 of water in the posterior region. No significant difference was observed in the 2 of fat between the anterior and posterior region, despite the fact that the increased microscopic inhomogeneity should have an effect also on the 2 of fat. The 2 of water measured in the current study is in good agreement with two previous studies [12, 71] (13. 7 2. 9 ms and 12. 7 5. 3 ms, in the anterior region), where the same quantification of fat are close to the measurements from those two method was applied. Similarly, the 2 previous studies [12, 71] (11. 4 2. 7ms and 15. 9 3. 8 ms, in the anterior region). 2. 4. 3 1 relaxation times of water and fat, B1 inhomogeneity The B1 inhomogeneity correction is advisable when using variable flip angle method to calculate 1 [102]. The B1 variation remains small in the anterior-posterior direction at the short scale of a single vertebra (~1). On the other hand, this variation is significant through the spine (from 16 at the isocenter to 13 at the lower border of the field of view). The correction must be applied to calculate the mean 1 value of vertebrae or compare vertebra at different locations more accurately. 75 Confounding factors in multi-parametric q-MRI protocol : a study of bone marrow biomarkers at 1. 5T Figure III. 2-4 Flip Angle map overlaid by masked original sagittal B1-map. Plot profiles (white lines) show both the fitting (blue) and the raw data (orange), from head to feet direction (upper, dots style) and from left to right direction (lower, triangle style). The 1 of water displayed no significant difference between the anterior and posterior region. On the other hand, the 1of fat was significantly longer in the posterior region. In a previous study, Hu and Nayak [103] investigated the 1 of water and fat in phantoms and observed a decrease of the 1 of fat with increased proton density fat fraction. In the current study, we observed a longer 1 of fat in the posterior region, which displays a higher proton density fat fraction (34% vs 30% on average) than the anterior region. There is no clear explanation for these findings. It should be pointed out that our experiment was performed in vivo on vertebral bone marrow, which is a tissue more complex than the water-fat phantoms employed by Hu and Nayak. As a matter of fact, the bone marrow includes additional tissue components such as the trabecular bone, which substantially affects the tissue microenvironment. 76 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis In a previous study [12], where a similar quantification method was used, it was observed a 1 701 151 ms and a1 334 113 ms in the anterior region of lumbar vertebrae. These values are slightly different than those observed in the current study. It should be noted that in the current study we performed an additional acquisition, that is, the B1 mapping. The additional information regarding the flip angle was here used to correct the 1 measurement. This newly applied correction could explain the 1 differences between the previous and the current study. Furthermore, 1 values previously measured by Trber et al. [104] (1 882 33 ms and 1 266 2 ms) and Biffar et al. [105] (1 872 129 ms and 1 324 81 ms) in the whole vertebral body and with a different acquisition method are comparable to the values observed in the current study. 2. 4. 4 IVIM diffusion and pseudo diffusion coefficients Regarding the other two IVIM parameters, namely D and D*, a robust IVIM fitting method was applied with fixed D method [98]. The value of D in the anterior region was significantly smaller than in the posterior region. The magnitude of the difference, however, was small and at this stage, its origin is not clear. With the respect to the D value measured in healthy volunteers in previous IVIM studies, Lasbleiz et al. [92] reported a value of 0. 42 0. 07 10-3 mm/s, using the RESOLVE sequence with the same b-values as the current study ; Marchand et al. [73] observed a value of 0. 60 0. 09 10-3 mm/s with a single shot EPI sequence and 5 b-values (0, 50, 100, 200, 600 s/mm). Furthermore, in a literature review by Dietrich et al. [76] an average apparent diffusion coefficient of 0. 45 0. 25 10-3 mm/s, measured in vertebrae using the mono-exponential model, was reported. Overall, the D value observed in the current study is consistent with the previous IVIM studies and mono exponential measurements. 77 Confounding factors in multi-parametric q-MRI protocol : a study of bone marrow biomarkers at 1. 5T Figure III. 2-5 Scheme illustrating the perfusion fraction measurement and its correction fPDFF f * (1 - PDFF). Let A and B be two volumes of interest. If B differs from A by its location or the time of the measurement, a different measured f is observed due to the variation of the PDDF (in space or time), while the perfusion fraction fPDFF is the same for A and B. Similarly to the D value, D* was smaller in the anterior region. In one measurement, the difference anterior vs posterior was statistically significant, whereas in other measurement a p-value of 0. 01 was observed. With the exception of D*, it should be noted that for all other biomarkers measured in the current study, the first and second measurement yielded consistent results with respect to the statistical comparison between the anterior and posterior region. The values of D* measured in the current study are in good agreement with those observed in previous studies (16 6 10-3 mm/s, Lasbleiz et al. [92] ; 28 9 10-3 mm/s, Marchand et al. [73]). Lastly, it should be noted that the measurement of regional variations in the IVIM parameters was feasible thanks to the RESOLVE sequence, which allows for a higher spatial resolution when compared to the single shot EPI sequence. 2. 4. 5 ROI positioning in vertebral bone marrow studies In the current study, we have investigated regional variations of VBMBs and observed a spatial heterogeneity between the anterior and posterior regions in number of biomarkers. In other words, the values of VMBMs change with the ROI positioning or while taking the whole vertebral body, as it is usually the case in quantitative studies [59, 73, 82, 105]. Thus, in longitudinal studies care should be taken in reproducing the same ROI location along the whole study. The approach of choosing the entire vertebral body overcomes this issue of ROI positioning. However, this approach results in an averaging of VBMB values over tissue regions with different characteristics and thus, might yield a potential loss of information. 78 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis 2. 4. 6 Short quantitative protocol for vertebral bone marrow studies We have implemented a quantitative protocol to measure in vertebral bone marrow the following biomarkers : the proton density fat fraction, the perfusion fraction, the 1 and 2 relaxation times of the water and fat components, the diffusion and the pseudo-diffusion coefficient. The advantages of this protocol include the short acquisition time (less than 6 minutes) and the use of clinically available MRI sequences. Thus, it can be used for both research studies and diagnostic examinations. 2. 4. 7 Limitations This study has numbers of limitations. First, a small number of volunteers was examined. Thus, no investigation of gender specific differences was conducted. Secondly, the 2 relaxation time quantification was not quantified. A more complete protocol would include this biomarker, for a complete characterization of vertebral bone marrow. 2. 5 Conclusion In the current study, we investigate confounding factors while measuring vertebral bone marrow biomarkers in healthy volunteers. We showed the complementarity of the IVIM perfusion fraction and the proton density fat fraction measurements in fatty medium. We measured a significant difference in proton density fat fraction, perfusion fraction, 1 of fat, 2 of water and diffusion coefficient between the anterior and posterior region of lumbar vertebrae in young volunteers. This result highlights the importance of knowledge of confounding factors in the measurement of biomarkers in bone marrow, and this is even more important in the case of longitudinal studies. The quantitative protocol presented in this study takes less than 6 minutes and uses clinically available MRI sequences. Thus, it can be applied in both research and clinical settings. 79 Confounding factors in multi-parametric q-MRI protocol : a study of bone marrow biomarkers at 1. 5T 2. 6 Supplementary materials Figure III. 2-6 Sagittal MR Images of the spine acquired with the DIXON sequence at TE 1. 23 ms and FA 15, in a healthy volunteer. The selected ROIs are represented with green, cyan and orange ovoids respectively for the whole, anterior and posterior regions of the vertebrae. 80 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis Whole Anterior p-value R1 R2 R1 R2 R1 R2 PDFF (%) 33 10 33 9 30 10 30 8 7, 8 10-7 * 1, 5 10-7 * f (%) 18 11 18 10 14 9 16 10 2, 8 10-7 * 0, 09 fPDFF (%) 12 7 12 6 10 6 11 6 1, 4 10-5 * 0, 14 T1W (ms) 748 194 746 183 780 190 785 176 5, 9 10-5 * 1, 9 10-6 * T1F (ms) 324 92 332 83 295 92 308 87 1, 4 10-4 * 1, 6 10-4 * T2*W (ms) 12 4 12 4 13 4 13 4 2, 3 10-6 * 8, 6 10-10 * T2*F (ms) 12 6 11 5 13 20 10 5 1 1 D (10-3 mm/s) 0. 39 0. 12 0. 45 0. 18 0. 39 0. 12 0. 44 0. 26 0, 17 0, 06 D* (10-3 mm/s) 17 7 20 9 18 12 18 10 0, 50 0, 09 Table III. 2-2 Numerical values of VBMBs, expressed as mean standard deviation, for whole and anterior regions for the first and the second repetition (R1, R2 respectively). The p-value from the paired signed rank Wilcoxon test is given for each parameter. * : p-value < 0. 01. 81 Whole Posterior p-value R1 R2 R1 R2 R1 R2 Conclusion PDFF (%) 33 10 33 9 34 10 34 10 3, 6 10-3 * 0, 02 f (%) 18 11 18 10 22 12 21 10 5, 5 10-6 * 6, 1 10-4 * fPDFF (%) 12 7 12 6 14 7 13 6 9, 0 10-6 * 1, 5 10-3 * T1W (ms) 748 194 746 183 768 189 761 189 0, 07 0, 13 T1F (ms) 324 92 332 83 336 99 338 86 9, 8 10-3 * 0, 10 T2*W (ms) 12 4 12 4 12 5 12 4 0, 72 0, 04 T2*F (ms) 12 6 11 5 11 7 12 7 0, 32 0, 17 D (10-3 mm/s) 0. 39 0. 12 0. 45 0. 18 0. 42 0. 12 0. 49 0. 20 3, 0 10-3 * 3, 9 10-5 * D* (10-3 mm/s) 17 7 20 9 23 15 26 17 4, 4 10-5 * 1, 7 10-4 * Table III. 2-3 Numerical values of VBMBs, expressed as mean standard deviation, for whole and posterior regions for the first and the second repetition (R1, R2 respectively). The p-value from the paired signed rank Wilcoxon test is given for each parameter. * : p-value < 0. 01. 3 Conclusion Les travaux de thèse de Caroline Le Ster ont permis l'accès à un protocole optimisé de quantification de la moelle osseuse comprenant deux séquences VIBE et RESOLVE permettant la mesure de 8 biomarqueurs (fraction de graisse, relaxométrie de l'eau et de la graisse ainsi que les paramètres IVIM) en moins de 6 minutes d'acquisition. Les objectifs principaux de cette étude ont été d'assurer la compatibilité des méthodes proposées avec la pratique clinique et de minimiser et/ou à prendre en compte les facteurs confondants pouvant intervenir lors de la mesure des différents biomarqueurs cités. L'un deux fut la correction d'angle réalisée via une cartographie du champ 1. Cette correction a été implémentée grâce à une méthode constructeur de contrôle des champs créés par les antennes d'émission en utilisant une séquence FLASH. Cette correction a été appliquée à la méthode DIXON à deux angles. L'application de cette méthode utilisant la cartographie d'angle 82 Chapitre III IRM quantitative multiparamétrique de la moelle osseuse du rachis du constructeur, ne demande que peu de manipulations pour réaliser le post-traitement des acquisitions. Un autre point confondant, qui peut sembler plus trivial, mais est d'importance dans le suivi longitudinal de pathologies, concerne la reproductibilité des placements des zones de mesure. Nous avons démontré dans notre étude que les méthodes utilisées étaient assez sensibles pour détecter des variations locales dans une même vertèbre et une variation significative par rapport aux mesures sur l'ensemble du corps vertébral qui sont faites communément. Enfin nous avons insisté sur l'importance de mesurer et de prendre en compte la fraction de graisse si l'on souhaite effectuer une mesure du paramètre IVIM de perfusion dans un tissu contenant une fraction de graisse non négligeable comme dans la moelle osseuse. La prise en compte de l'ensemble de ces méthodes et corrections est cruciale dans le suivi longitudinal de patients ayant des pathologies affectant la moelle osseuse. Ces études compatibles avec la pratique clinique permettent de réaliser des mesures précises des biomarqueurs sur des régions d'intérêt de quelques dizaines de voxels. En revanche, le rapport signal sur bruit reste encore insuffisant aujourd'hui pour accéder à des cartographies voxel par voxel des biomarqueurs étudiés. Pour accéder à des cartographies voxel par voxel d'une partie au moins des biomarqueurs mesurés, il est nécessaire d'améliorer le rapport signal sur bruit de près d'un ordre de grandeur. Cependant, la moelle osseuse n'est pas uniquement présente dans le rachis, et une autre localisation moins contraignante permettant de réaliser ces cartographies et des études encore plus poussées de la moelle osseuse serait très intéressante à évaluer. C'est ce qui fait l'objet du chapitre suivant. 83 Conclusion 84 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Chapitre IV Moelle osseuse du poignet 1 Introduction Le poignet est une articulation fréquemment atteinte par des pathologies articulaires comme l'arthrose ou la polyarthrite rhumatoïde (PR), dont souffrent respectivement 240 et 25 millions de personnes dans le monde [106]. L'arthrose est une maladie dégénérative causée par la destruction progressive du cartilage, de façon idiopathique ou liée un trauma [107]. La PR est, elle, causée par une réponse auto-immunitaire affectant la membrane synoviale, qui permet la lubrification de l'articulation via le liquide synovial, pouvant créer des pannus synoviaux affectant le cartilage puis l'os [108]. Dans ces deux cas, l'os sous-chondral, qui fait office d'interface entre la moelle osseuse et le cartilage, est affecté [109111]. Considéré jusqu'il y a peu uniquement comme un support mécanique, il s'avère être un acteur dans les échanges chimiques intervenant dans la réponse inflammatoire et la reconstruction osseuse [109]. L'IRM quantitative dans la moelle osseuse des articulations, dont le poignet, pourrait être intéressante pour mieux comprendre ces mécanismes. L'IRM qualitative est d'ors et déjà un examen de référence pour évaluer les dommages causés par la PR. L'OMERACT (pour Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials), la collaboration internationale pour la recherche concernant la PR, a ainsi créé une métrique d'évaluation des symptômes de la PR dans le poignet basée sur un examen IRM [112]. Ces symptômes comprennent la synovite, un épaississement de la membrane synoviale, l'érosion osseuse, lésion nette de l'os. Ils sont tous deux évalués en IRM par une séquence pondérée en 1 après injection d'agent de contraste au gadolinium. Un dernier symptôme évalué est l'œdème osseux, une lésion dans les os trabéculaires, caractérisée par une augmentation de la fraction d'eau dans la moelle osseuse, et évaluée en hypersignal sur des séquences avec suppression de graisse pondérées en T2 ou STIR et hyposignal sur des séquences pondérées en T1 [112, 113]. L'OMERACT, dans ses dernières recommandations, appelle à diriger la recherche dans l'évaluation de la PR vers des nouvelles séquences à pondération de diffusion, à des fins de substitution aux injections d'agents de contraste, mais également vers de nouvelles méthodes quantitatives pour réaliser des études plus approfondies dans l'évaluation précoce de la PR ainsi que la réponse aux traitements [114]. Le protocole d'IRM quantitative de la moelle osseuse proposé dans ce travail correspond parfaitement aux demandes de l'OMERACT et aux potentielles recherches sur l'os sous- chondral. De plus, la localisation du poignet, immobile et pouvant bénéficier d'une antenne dédiée, permet d'améliorer nettement la qualité de l'acquisition. Nous verrons dans ce chapitre 85 Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow comment mettre à contribution cette augmentation du signal par rapport au rachis pour améliorer notre protocole quantitatif lors de son adaptation au poignet et aller plus loin dans la caractérisation de la moelle osseuse. 2 Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow Cette partie est présentée sous la forme de l'article soumis à la revue Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine, qui est accepté sous réserve d'effectuer des révisions mineures. Cette étude propose une méthode fournissant des cartographies voxel par voxel de la fraction de graisse et des relaxométries de l'eau et de la graisse dans le poignet. Ces cartographies sont générées à partir du logiciel WAFDEV (Water And Fat Dixon Extended Viewer) développé dans le cadre de cette thèse et déposé à l'Agence pour la Protection des Programmes (IDDN. FR. 001. 280006. 000. S. P. 2020. 000. 31230). Le mémoire utilisateur du logiciel pour la version 1. 0 est présenté en annexe. WAFDEV permet, outre, le calcul des cartographies, la visualisation 3D de chacune des cartographies ainsi que des images sources Le traitement et l'exportation des informations issues de volumes d'intérêts arbitrairement choisis par l'utilisateur est réalisé par le logiciel. Enfin, un algorithme original tirant parti des deux angles de bascule et de la correction d'angle permet d'éviter, même à forte fraction de graisse, l'inversion eau/graisse. 2. 1 Introduction Bone marrow is a unique composite organ composed by hematopoietic cells and adipocytes nested in trabecular bones. Bone marrow is also a dynamic organ whose composition changes with age and body localization [115, 116]. As an example, in adults, according to location, bone marrow composition varies from ~60% hematopoietic cells and ~40% adipocytes in axial bone marrow such as that from the vertebral bone to ~ 5% hematopoietic cells and ~95% adipocytes in appendicular bone such as in wrists [60, 117, 118]. These compositions correspond respectively to ~40% fat, ~40% water and ~20% protein in red bone marrow, and ~80% fat, ~15% water and ~5% protein in yellow bone marrow [117]. MRI is a powerful method for examining water / fat mixtures, and therefore for studying bone marrow. The interest of MR proton density fat fraction and relaxation times biomarkers have already been demonstrated in bone marrow pathologies [119, 120] such as myeloma [121123] and osteoporosis [66, 124]. On the wrist, MRI is a reliable and accurate method in the detection of bone erosion and edema in rheumatoid arthritis (RA) [125, 126]. MRI is indeed particularly efficient to detect subchondral bone pathologies and physiological changes in longitudinal studies, i. e. bone erosion, bone 86 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet marrow edema and synovitis [127132]. Those studies on RA used the semi-quantitative Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials (OMERACT) RA MRI score (RAMRIS) which was born from an international collaborative effort to provide an objective scoring of RA of the wrist [112, 114]. RAMRIS is mainly a semi quantitative method and there is a need to develop full quantitative methods for RA diagnostic and follow-up like the RAMRIQ project (automated quantitative RA MRI assessment system ; automated RAMRIS) [114, 133]. However, RAMRIQ is based on image analysis and dynamic contrast enhanced MRI, and, to the authors knowledge, no relaxometry study has already been published for RA investigation. The quantification in bone marrow is challenging, due to the difficulties linked to the separate evaluation of the relaxation times of water and fat, which is needed for a better tissue characterization [134]. Most of the quantification methods for bone marrow used localized spectroscopy and, therefore, were barely suitable for clinical routine examinations [119, 120]. A more suitable quantification method for a daily practice, uses two 3D spoiled gradient multipoint Dixon sequences and provides the separate quantification of the T1 of water (T1W), the T1 of fat (T1F), the T2* of water (T2*W), the T2* of fat (T2*F) and the proton density fat fraction (PDFF). This MRI protocol is based on the variable flip angle [93, 135] and multipoint Dixon [136, 137] methods, which has been published recently [71, 138]. In the RA context, the aim of this study was to provide high-resolution multi-parameter voxel-based maps of the aforementioned 5 magnetic resonance biomarkers (MRBs : PDFF, T1W, T1F, T2*W and T2*F) of the wrist. A dedicated homemade quantification software and viewer has been developed in order to facilitate the analysis of those images and render a straightforward quantification of the bone marrow biomarkers. This software follows the recommendations of the OMERACT [114]. A secondary objective of this study was to show the robustness and the accuracy of this software in healthy volunteers before before applying it to patients. 2. 2 Materials AND Methods 2. 2. 1 MR Imaging The experiments were conducted on 14 healthy volunteers (mean age : 24 4), according to the procedures approved by the local Institutional Review Board (Comité Protection des Personnes Ouest V, Rennes, France), thus informed consent was obtained from all individual participants included in the study. MRI acquisitions were carried out at 1. 5 T (MAGNETOM Aera, Siemens Healthcare, Germany) on the wrist of volunteers, with the dedicated 16 channels wrist coil. The MRI protocol was performed in coronal orientation with a VIBE-Dixon sequence (3D gradient-echo volumetric interpolated breath-hold examination) acquired at two different flip angles, for the measurements of MRBs. To assess protocol repeatability, one of 87 Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow the volunteers, a 26-year-old man, was scanned 6 times, while leaving the MRI briefly between each repetition. The 1. 2 x 1. 2 x 1. 2 mm3-isotropic VIBE-Dixon sequence was acquired with a TR of 8. 21 ms, four echo times : 1. 06, 2. 4, 4. 4 and 6. 8 ms, bandwidth 1220 Hz/Px, FOV 250 x 306 mm, matrix 208 x 256, partial Fourier 6/8, 72 slices of 1. 2 mm and CAIPIRINHA (Controlled Aliasing In Volumetric parallel imaging results in higher acceleration) total acceleration factor of 2 (2 in phase direction and 1 in slice encoding direction). The VIBE-Dixon acquisition was performed at two flip angles, 5 and 15, with each acquisition lasting 1 minute 24 seconds. In order to correct the T1 measurements, the VIBE-Dixon were followed by a 2D TurboFLASH B1-Mapping sequence with the following parameters : TR/TE 4750/1. 75 ms, flip angle 15, bandwidth 490 Hz/Px, FOV 306 x 306 mm, matrix 64 x 64, and 20 slices of 4 mm, for an acquisition time of 23 seconds. These 3 sequences were acquired at the same isocenter and with the same orientation. The total acquisition time of the protocol was 3 minutes 11 seconds. Figure IV. 2-1 Coronal view of a right wrist of a 26 years old volunteer for 5 and 15 flip angles (rows) and each of the four echo times (1. 06, 2. 4, 4. 4, 6. 8 ms) (columns). 2. 2. 2 Data Analysis Workflow The entire data analysis was made in Mathematica (Wolfram Research, Champaign, IL, USA) and ran on a desktop computer (4-core, frequency up to 4 GHz, 16 Gbytes of RAM). A homemade software, named WAFDEV (Water And Fat Dixon Extended Viewer), was used for the whole data analysis workflow. A demo version of this software can be found in the supplementary material : WAFDEV-light. cdf. This software is used to load the DICOM images of the protocol and fit the data voxel-by-voxel to produce estimates of the MRBs. The 3D image 88 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet viewer tool embedded in the WAFDEV software allows to visualize the MRBs maps as well as the corresponding native images. In addition, Volumes of Interest (VOI) can be drawn from the user interface with a circular shape that appear to be the best compromise for delineation in 3D. The means of the different signals (different echo times, and actual flip angles) corresponding to these volumes are then fitted to provide robust estimates of the MRBs in these VOIs. Moreover, the VOI data ; i. e. name, coordinate, radius, number of voxels, fitting method, TR, TE, R of the fit, flip angles and means, mean standard error and confidence interval for each parameter ; can be saved and exported to an Excel file for further analysis. The data from 25 VOI were measured from several sites of bone marrow of the wrist located in the distal radius and ulna, the eight carpal bones, bases and head of the meta-carpal bones and the base of first phalanx bones. The VOI positions and names (distal Radius (R), distal Ulna (U), Pisiform (P), Triquetrum (TQM), Lunatum (L), Scaphoid (S), Trapezium (TPM), Trapezoid (TPD), Capitatum (C), Hamatum (H), Metacarpal base I-V (MCBI-V), Metacarpal head I-V (MCHI-V), first phalanx I-V base (P1I-V) are based on the OMERACT scoring system recommendation for bone erosion [114]. Each VOI had a radius of 2 voxels and contained 33 voxels, in order to fit the smallest wrist bone (i. e. the pisiform carpal bone). The measurements were grouped by bone type, i. e. radius, ulna, carpal, metacarpal bases, metacarpal heads and phalanx bases, for the sake of clarity. VOI placements were checked by a radiologist (J. L. 19 years of experience) for each volunteer. This workflow was carried out on the 14 volunteers and repeated 6 times on one of these volunteers for the control of the protocol repeatability. Inter and intra volunteer means, standard deviation and coefficient of variation were measured for each parameter and each VOI. The 6 scans carried out for the purpose of the repeatability study were done the same day and the volunteer went out of the scanner between each scan. The demonstration version of the WAFDEV viewer, as well as the data visualization and details for both the intra and inter multisite study can be found in the supplementary material with the following names, respectively : WAFDEV-light. cdf, WAFDEV-stat intra. cdf and WAFDEV- stat inter. cdf. These files can run with the free of charge Wolfram CDF Player, available at the following address : . 89 Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow Figure IV. 2-2 Three-orthogonal-plane views of quantitative maps (PDFF, T1W, T1F, T2*W and T2*F) with their corresponding colors bars. A reference source image (TE 4. 4 ms, FA 15) is visible at the left top corner of the figure above the PDFF map. Each view is centered on the third metacarpal head bone. 90 2. 2. 3 Data fitting details Chapitre IV Moelle osseuse du poignet The signal model and the fitting method to the data which provided the values of PDFF, T1W, * * T1F, T2 W and T2 F were described in a previously published study [139] [15]. The fitting is based on the following signal equation : S S0 [(1 - PDFF) SW PDFF SF Ape p 1 p i( 2 TE t2, p ) ] with SW SF - TR T1W 1 - e TR T1W cos C - 1 - e - TR T1F 1 - e TR T1F cos C - 1 - e - TE * T2W e sin C - TE * T2F e sin C where the constant parameters are : the relative abundance of the pth peak in the fat spectrum Ap, the period of the pth fat peak in the frame rotating at the frequency of water protons t2, p and the TR ; the variable parameters are : the TE and C, the corrected flip angle ; and the fitted parameters are : S0 the initial magnetization pondered by the receiver gain and * * the MRBs (PDFF, T1W, T1F, T2 W and T2 F). The peak number refers to the Hamilton et al. study [140], in descending order of abundance, i. e. the 1st at 1. 3 ppm (73%), the 2nd at 2. 1 ppm (13%), the 3rd at 0. 9 ppm (9%) and the 4th at 5. 3 ppm (5%). It was shown that two flip angles and four echoes were adequate to measure the MRBs with a good accuracy in a minimum acquisition time [15]. In the current study, some improvements have been made : 1. A flip angle correction was included. Assuming a smooth variation of the B1 field, a third order 3D polynomial was fitted to the masked B1 data as previously published [141]. This method provided corrected flip angle maps using the manufacturer B1 map sequence. The figure IV. 2-6 in supplementary material shows the influences of this angle correction on theT1W and T1F maps as well as in a VOI in the third phalanx base. 2. The fourth fat peak at 5. 3 ppm was taken into account, p [1, 2, 3, 4] in the previous equation. Due to the high PDFF in the bone marrow of the wrist, this fourth fat peak can no longer be overlooked. 3. In order to considerably reduce the computation time, a simple signal normalized difference criterion was derived to avoid water/fat inversion. Hu and Nayak have shown 91 Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow in vitro that T1W and T1F converge towards the same value at a high fat fraction [103]. The same trend for T1W was found in vivo in the study of Le Ster et al. [71]. Thus, we used the 5 and 15 flip angle signal normalized difference in order to obtain an a priori value of the PDFF (i. e. near to 0% or near to 100%) before launching the fitting algorithm with the appropriate constrained fit. Associated with the parallel computing, the computation time is therefore about 0. 01 s by non-null voxel. 2. 3 Results The same slice of MR wrist coronal images of one volunteer corresponding to the four echo times (1. 06 ms, 2. 4 ms, 4. 4 ms and 6. 8 ms) and two flip angles (5 and 15) of the VIBE-Dixon sequences are shown in Figure. IV. 2-1 Images are presented at the same brightness and contrast levels in order to highlight the impact of echo time and flip angle on image intensity and contrast. The most significant qualitative results are the higher contrast between bone marrow and muscle at FA 15 compared to FA 5. The 3D voxel-by-voxel biomarker maps were computed from these different contrast stack images shown in Figure IV. 2-1. These maps are shown in the Figure IV. 2-2. The 3D view is centered on the third metacarpal head. The reference native image sample (FA 15, TE 4. 4 ms) is displayed along with the MRBs maps and their respective color bars. A visual correlation between PDFF and the relaxation times maps can be seen in this figure : T1W and * T2 W maps are more homogeneous in regions of low PDFF and less homogeneous in regions * of high PDFF. Conversely, T1F and T2 F maps are more homogeneous in regions of high PDFF and less homogeneous in regions of low PDFF. The results from the VOI study are shown in Figure IV. 2-3, from the 6 repetitions (left) and from the 14 volunteers (right). Figure IV. 2-3 shows the MRBs values in each VOI of 2 voxels radius (33 voxels volume) located as recommended by OMERACT for bone erosion, and regrouped by bone type in associated box and whisker plots. From the intra-volunteer study (Figure IV. 2- 3-left), the coefficient of variation, available for each single VOI in the Table IV. 2-1, is more * important for water-based relaxation times (T1W and T2 W) than for fat-based relaxation times * (T1F and T2 F), which is consistent with the high PDFF measured in the VOI located in the bone marrow of the wrist. 92 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Figure IV. 2-3 Box and Whisker plots representing the distribution of MRBs measurements for each type of bone (Radius R, Ulna U, Carpal C, Meta-Carpal Base MCB, Meta-Carpal Head MCH, and Phalanx Base PB) for the 6 repetitions intra-volunteer study (left) and 14 volunteers inter-volunteer study (right). 93 Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow In the same manner, Figure IV. 2-3-right shows the MRBs in each VOI from all the 14 healthy volunteers and the MRBs behavior seems to be similar to that of the repetition study (Figure IV. 2-3-left) with a wider range of data. The 3D position and data of the 25 VOIs can be seen in the parametric viewers (WAFDEV-stat intra. cdf, linked to Table IV. 2-1 and WAFDEV- stat inter. cdf, linked to Table IV. 2-2, files) in supplementary material for a single volunteer taken as example. A screenshot of WAFDEV-stat intra. cdf is visible in Figure IV. 2-4 displaying the list of VOIs in the deployed drop-down menu. The related box-and-whisker plots, the three planes view and the data of the 6 repetitions are also highlighted. This interface configuration is the same for WAFDEV-stat inter. cdf, displaying data from the 14 volunteers instead of the repetitions. The time taken to obtain these 25 VOI data was less than 5 min per case. We welcome readers to carry out their own measurements on the proposed data set using the WAFDEV-light. cdf supplementary material. The WAFDEV software user interface is shown in the Figure IV. 2-5. The basic voxel-based viewer allows to switch between quantitative maps and native images (q-Maps / Images) displaying three orthogonal PDFF maps in this example. It also includes a complete VOI navigation and management interface. In this example, the VOI was centered on the distal radius, the corresponding quantification data are displayed in the bottom right corner of the window. These results can be saved, recalled and displayed from the pull-down Saved VOI Table menu. In the same way, the histogram of each biomarker distribution for the current VOI can be found in the drop-down VOI Histograms menu. This histogram of the large number of voxels taken into account in the evaluated VOI is shown at the right of the interface. A WAFDEV demo version (WAFDEV-light. cdf) is freely available to examine all of the software functionalities except the files export management functions. 94 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Figure IV. 2-4 Screenshot of the WAFDEV-stat intra. cdf with its drop-down menu of the measurements location deployed. The box-and-whiskers plots for each MRBs are also visible behind. Next to it, the 3-planes location and the repetition data of the selected VOI are visible. 2. 4 Discussion In the current study, we established a quantitative MRI protocol to generate voxel-based maps for five wrist MRBs including the proton density fat fraction, as well as the longitudinal and transverse relaxation times for both the water and fat. These five MR biomarkers allow us to measure the composition of the wrist subchondral bone marrow where there are implications (edemas, synovitis and erosions) of RA. The multisite bone marrow VOI measurements were also performed for intra and inter volunteer reliability studies. For these two studies, as well as the VOI and voxel-by-voxel analyses, the measurements made in wrist bone marrow in young volunteers are consistent, as we demonstrate below. The wrist bone belongs to the peripheral skeleton, allowing comparisons with the humerus and the femur as in the study of Le Ster et al. [71]. In this study on healthy volunteers at 1. 5T ; MRBs of humerus : 74%, 815 ms, 279 ms, 4. 7 ms, 30. 0 ms, and MRBs of femur : 74%, 697 ms, 256 ms, 5. 2 ms, 23. 1 ms are comparable to the MRBs values of our inter-volunteer study in the wrist : 86 %, 441 ms, 245 ms, 6 ms, 16 ms. The measurements from this study were obtained using a similar approach but without flip angle correction and with 3 fat peaks fitting, 95 Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow instead of 4 in the current study. The flip angle correction increases the T1 measurement accuracy and we can also assume that the T1 of water and fat is lower compared to previous study because of the higher PDFF in the wrist bone marrow [103, 135, 141, 142]. Furthermore, the number of fat peaks taken into account for the fitting also influences the T2 * measurement accuracy [143, 144]. Another study [145] provided the T2 *, without fat and water distinction, in bone marrow of peripheral skeleton on 3 volunteers with an average of 13 ms in epiphysis of * the bone with a 1 fat peak model at 1. 5 T, versus 16 ms for the T2 F in the current study. The * T2 F measurement made in the bone marrow of peripheral skeleton on 3 volunteers has an average of 13 ms in epiphysis of the bone, versus 16 ms for the in the current study. Furthermore, in this same study, the T2 * of the diaphysis is also given and it is significantly higher than in epiphysis, i. e. 28 ms in average in diaphysis versus 13 ms in epiphysis. This * change is visible mostly in the sagittal view of the T2 * W F map in Figure IV. 2-2 whereas the T2 remains quite constant in the bone marrow. This difference of behavior could indicate a greater * sensitivity of T2 F for changes in chemical composition of the bone marrow and / or density of the trabecular bones. Admittedly, the dependence between the value of T2 * and the density of the trabecular bone is very complex [35], but in a simplified way, the higher the trabecular bone density trabecular is, the lower the T2 * is. 96 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Figure IV. 2-5 Screenshot of the WAFDEV user interface in quantitative map proton density fat fraction view mode. The view manager and the VOI manager parameters can be seen on the left side. A summary of the VOI fitting results is displayed in the bottom right corner. The Saved VOI value and VOI histograms pull-down menus located at the bottom of the viewer provide the corresponding information. The current VOI is centered on the distal radius. The distribution histograms of the MRBs calculated from each voxel in the current VOI are displayed to the right of the figure. The T1F of bone marrow seems very constant in the wrist of healthy volunteers. This is confirmed quantitatively with a low coefficient of variation for the intra and inter volunteers VOI studies in bone marrow of wrist (c. f. Tables IV. 2-1 and Table IV. 2-2). In the same way, the heterogeneity of T1W visible in the bone marrow in Figure IV. 2-2 is confirmed by the VOI studies, and is mostly due to the weak water signal arising from this fatty tissue. Again, the weak water signal and hence the low signal to noise ratio for the water fraction explain the poor * reliability of T1W measurement resulting in a wider span of values. The width of the T2 W histograms, shown at the right of the software interface in the Figure IV. 2-4, highlights that this voxel-by-voxel MRBs calculation contains numbers of outliers not visible in histograms, which could be due to the lack of water signal in bone marrow of wrist. We also introduce the WAFDEV dedicated processing and display software, which allowed for the quick analysis of this large amount of data. This software can process chemical shift encoded images from any vendor providing five biomarkers that may have a significant impact on image interpretation [146]. It may also be used in further studies on patients and might be proposed in a next OMERACT recommendation This 3D non-invasive (contrast agent free) quantitative method could be used in addition to contrast enhanced MRI [147150] or 97 Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow automated volume quantification (e. g. RAMRIQ [133]), which are already used on rheumatoid arthritis. This quantitative approach is a promising method for early detection of physiological change in treatment response, where RAMRIS may sometimes struggle [132]. Additionally, while the quantification method provided multicontrast images as shown in Figure IV. 2-1, the proposed protocol, which lasts less than 4 minutes, could replace the existing high resolution DIXON imaging protocol. In the future, the use of the compressed sensing reconstruction method could further reduce the acquisition time or improve the signal quality for the same acquisition time [151, 152]. Furthermore, this quantitative protocol may be adapted and easily performed in other joints localization such as knees or ankles. A number of limitations are worth noting for this study. First, a small number of volunteers were analyzed. In addition, they were young and not pathological. A further work should be a case- control study, matched for age and gender. Nevertheless, the MRB values obtained on a homogeneous population of young healthy volunteers could serve as references or for comparison in subjects suffering, for a near age group, from juvenile idiopathic arthritis [153] at 1. 5 T using the same protocol. The measurement of MRBs suffers from a number of confounding factors. It is therefore preferable to compare the MRBs values from the same protocol, in longitudinal or in case-control studies. Another limitation to consider is that this protocol does not include T2-weighed and quantitative T2 images. A complete relaxometry analysis would include this MR biomarker as well. Finally, the need for separate acquisitions could cause registration issues in case of involuntary movements of the patient. These registration issues should degrade the accuracy of voxel-by-voxel calculation, although in the case of a coil that fits tightly around the wrist these registration errors are of a limited amplitude. In conclusion, the proposed quantitative protocol fulfilled the OMERACT acquisition recommendation and research agenda. The acquisitions are 3D, isotropic with a high native resolution and the whole protocol lasts less than 4 minutes, and is therefore suitable for clinical studies. The proposed protocol provides 5 magnetic resonance biomarkers maps, namely the proton density fat fraction, the T1 of water, the T1 of fat, the T2 * of water and the T2 * of fat, with a good repeatability. A homemade viewer and data analysis software is also proposed to ease the data processing and display. 98 2. 5 Matériels Supplémentaires Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Figure IV. 2-6 T1 of water and fat parameters maps with (right) and without (left) flip angle correction. The correction effect is mostly noticeable at the border of the FOV (red circle). A VOI in the third phalanx base is also shown and the numerical details of the fitting in this VOI are displayed at the lower right corner of each map. 99 Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow VOI PDFF (%) T1W (ms) T1F (ms) * T2 W (ms) * T2 F (ms) R U P 83 1 (2%) 639 46 (7%) 252 5 (2%) 5 0 (7%) 20 1 (6%) 78 2 (2%) 619 68 (11%) 228 6 (3%) 6 1 (16%) 17 2 (11%) 80 2 (2%) 719 165 (23%) 240 35 (15%) 7 1 (19%) 15 1 (5%) TQM 85 1 (1%) 744 170 (23%) 225 11 (5%) 10 2 (17%) 13 0 (3%) L S 84 1 (2%) 721 213 (30%) 249 18 (7%) 9 1 (16%) 13 0 (3%) 82 3 (4%) 766 85 (11%) 238 11 (5%) 9 2 (21%) 14 0 (2%) TPM 87 1 (1%) 603 96 (16%) 247 11 (5%) 9 3 (28%) 14 1 (8%) TPD 91 1 (1%) 458 134 (29%) 244 13 (5%) 8 1 (15%) 14 1 (8%) C H 84 2 (2%) 681 130 (19%) 259 18 (7%) 8 2 (22%) 11 1 (5%) 85 1 (1%) 755 156 (21%) 242 9 (4%) 9 1 (13%) 13 1 (8%) MCBI 88 1 (1%) 565 112 (20%) 258 5 (2%) 6 1 (15%) 17 0 (1%) MCBII 88 1 (1%) 466 37 (8%) 255 5 (2%) 6 1 (14%) 18 1 (7%) MCBIII 86 1 (1%) 461 59 (13%) 247 13 (5%) 5 1 (11%) 19 1 (5%) MCBIV 85 3 (3%) 512 64 (12%) 248 18 (7%) 6 1 (13%) 15 0 (3%) MCBV 86 2 (2%) 445 110 (25%) 252 10 (4%) 7 1 (20%) 15 1 (4%) MCHI 84 1 (1%) 591 97 (16%) 255 7 (3%) 7 1 (11%) 14 0 (3%) MCHII 82 1 (1%) 644 51 (8%) 264 12 (4%) 7 1 (7%) 15 1 (5%) MCHIII 83 1 (2%) 645 65 (10%) 261 8 (3%) 7 1 (12%) 16 1 (5%) MCHIV 81 1 (1%) 706 84 (12%) 242 9 (4%) 6 1 (10%) 15 1 (4%) MCHV 80 1 (2%) 668 46 (7%) 235 6 (2%) 6 1 (10%) 15 0 (3%) P1I P1II 83 1 (2%) 477 68 (14%) 266 11 (4%) 6 0 (8%) 17 2 (13%) 79 2 (2%) 570 75 (13%) 224 31 (14%) 6 0 (6%) 17 2 (9%) P1III 81 1 (1%) 453 60 (13%) 228 32 (14%) 5 1 (14%) 17 2 (12%) P1IV 81 1 (1%) 538 43 (8%) 244 21 (8%) 6 0 (8%) 16 2 (10%) P1V ALL 79 1 (2%) 567 54 (9%) 251 19 (8%) 5 1 (15%) 16 1 (9%) 83 3 (4%) 601 139 (23%) 246 19 (8%) 7 2 (26%) 15 2 (14%) Table IV. 2-1 Multi-site mean standard deviation (coefficient of variation) value for each site and each biomarker for one 26-year-old volunteer over 6 repetitions. (R : distal Radius, U : distal Ulna, P : Pisiform, TQM : Triquetrum, L : Lunatum, S : Scaphoid, TPM : Trapezium, TPD : Trapezoid, C : Capitatum, H : Hamatum, MCBI-V : Metacarpal base I-V, MCHI-V : Metacarpal head I-V, P1I-V : first phalanx I-V base, ALL : every VOI data without distinction). 100 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet VOI PDFF (%) T1W (ms) T1F (ms) * T2 W (ms) * T2 F (ms) R U P 86 2 (2%) 483 119 (25%) 254 16 (6%) 4 1 (20%) 20 2 (10%) 87 2 (3%) 488 113 (23%) 249 21 (9%) 5 1 (16%) 19 2 (10%) 87 3 (3%) 447 195 (44%) 245 19 (8%) 7 2 (23%) 14 2 (12%) TQM 87 2 (3%) 483 128 (27%) 234 18 (8%) 8 2 (24%) 14 2 (14%) L S 87 2 (2%) 469 132 (28%) 247 11 (5%) 7 1 (17%) 15 1 (8%) 87 3 (3%) 471 154 (33%) 235 16 (7%) 7 1 (18%) 15 1 (6%) TPM 88 2 (2%) 461 102 (22%) 244 14 (6%) 6 1 (16%) 15 1 (9%) TPD 88 2 (2%) 450 122 (27%) 250 15 (6%) 6 2 (26%) 14 1 (10%) C H 86 2 (3%) 466 91 (20%) 251 15 (6%) 6 1 (16%) 14 1 (8%) 87 2 (2%) 422 93 (22%) 248 17 (7%) 7 2 (24%) 15 3 (16%) MCBI 87 1 (1%) 439 85 (19%) 250 15 (6%) 6 1 (14%) 16 1 (7%) MCBII 86 5 (5%) 376 67 (18%) 258 20 (8%) 5 1 (17%) 17 2 (14%) MCBIII 87 2 (2%) 388 112 (29%) 253 19 (8%) 6 1 (20%) 16 2 (13%) MCBIV 88 2 (2%) 388 94 (24%) 246 23 (9%) 6 1 (15%) 16 1 (8%) MCBV 88 2 (2%) 388 105 (27%) 246 19 (8%) 6 2 (30%) 17 1 (8%) MCHI 86 2 (2%) 523 106 (20%) 245 15 (6%) 6 1 (16%) 16 2 (12%) MCHII 85 2 (3%) 506 90 (18%) 243 14 (6%) 6 1 (11%) 15 1 (6%) MCHIII 86 2 (2%) 461 82 (18%) 235 20 (9%) 7 1 (19%) 15 1 (7%) MCHIV 85 2 (2%) 491 122 (25%) 240 17 (7%) 6 1 (11%) 16 1 (6%) MCHV 86 3 (3%) 488 122 (25%) 242 23 (10%) 6 1 (17%) 16 1 (9%) P1I P1II P1III P1IV P1V ALL 84 2 (2%) 415 59 (14%) 249 18 (7%) 6 1 (18%) 18 5 (27%) 84 2 (3%) 416 81 (20%) 236 18 (8%) 6 1 (13%) 17 3 (18%) 83 2 (3%) 385 60 (16%) 230 20 (8%) 6 1 (19%) 18 3 (18%) 84 4 (5%) 399 103 (26%) 235 17 (7%) 5 1 (13%) 17 3 (16%) 84 2 (3%) 393 84 (21%) 244 25 (10%) 6 1 (15%) 17 3 (18%) 86 3 (3%) 444 114 (26%) 244 19 (8%) 6 1 (22%) 16 3 (16%) Table IV. 2-2 Volunteers multi-site mean standard deviation (coefficient of variation) value for each site and each biomarker. (R : distal Radius, U : distal Ulna, P : Pisiform, TQM : Triquetrum, L : Lunatum, S : Scaphoid, TPM : Trapezium, TPD : Trapezoid, C : Capitatum, H : Hamatum, MCBI-V : Metacarpal base I-V, MCHI-V : Metacarpal head I-V, P1I-V : first phalanx I-V base, ALL : every VOI data without distinction). 101 L'exploration de la moelle osseuse avec la séquence spirale VIBE UTE Des resources supplémentaires interactives pour cet article ; WAFDEV-Light. cdf, WAFDEV- stat intra. cdf et WAFDEV-stat inter ; sont disponibles au lien suivant : rennes1 fr/? e f889k6 3 L'exploration de la moelle osseuse avec la séquence spirale VIBE UTE 3. 1 Introduction Nous avons vu dans la partie précédente qu'une cartographie voxel par voxel est réalisable lorsque le rapport signal sur bruit est suffisant, c'est notamment le cas en ostéo articulaire, o les antennes dédiées sont très efficaces. Par ailleurs, l'utilisation de séquences à temps d'écho ultracourt permet d'acquérir le signal de tissus à temps de relaxation transversale très court, ce qui a déjà été évoqué notamment dans la chapitre II concernant les poumons. Ce type de séquence serait particulièrement intéressant à utiliser pour l'étude de l'os trabéculaire. En effet, la moelle osseuse est nichée dans les os trabéculaires, particulièrement dans l'épiphyse des os longs et donc proche de la région d'intérêt qui est l'articulation. Il serait donc intéressant d'établir un modèle permettant de quantifier la fraction d'os trabéculaire dans la moelle osseuse grâce à la mesure du signal à des temps d'écho très courts. La fraction du volume occupé par les os trabéculaires est estimée entre 15 et 20 % que ce soit dans les vertèbres et dans l'épiphyse [101, 154], sa mesure semble donc réalisable. Malgré tout, comme signalé précédemment, l'influence des os trabéculaires sur le signal est complexe [155157], par ailleurs, la fraction du signal estimée des os trabéculaires provenant de la moelle ne correspondra pas nécessairement à la fraction de volume occupée. Néanmoins, une discrimination de cette composante osseuse dans le signal pourrait permettre de réduire le facteur confondant qu'est la présence des os trabéculaires lors des mesures de fraction lipidique et des temps de relaxation. In fine, une estimation plus proche de la réalité de ces paramètres pourrait être faite et ainsi permettre d'accéder à une estimation de la densité osseuse dans la moelle. L'hypothèse précédente a récemment trouvé une confirmation partielle dans une étude ex- vivo de la moelle osseuse réalisé à l'aide d'une séquence 3D UTE CONES [158]. Ainsi un modèle à 3 compartiments, comprenant la fraction de graisse, la fraction d'eau interstitielle et 102 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet la fraction d'eau liée, a été créé, permettant également la quantification des 2 liés à ces différentes composantes ainsi que de mettre en évidence une corrélation négative avec la porosité osseuse calculée en micro-tomodensitométrie. Nous proposons d'enrichir la modélisation à deux compartiments de l'eau et de la graisse utilisée au chapitre II en y ajoutant des séquences UTE afin de donner également accès à la mesure de la fraction d'eau liée. Ainsi, ces trois compartiments seraient caractérisés en fractions relatives, temps de relaxation 1 et 2 . Cette partie concernera donc l'étude de la quantification de la fraction de graisse , de la fraction d'eau lié , des temps de relaxation longitudinale de la graisse 1, de l'eau interstitielle 1 et d'eau liée 1, ainsi que des temps de relaxation transversale apparent de la graisse 2 , de l'eau interstitielle 2 et de l'eau liée 2 dans la moelle osseuse du poignet à l'aide de la séquence 3D UTE SPIRAL VIBE (3D-USV) et la limite de cette séquence pour la quantification. 3. 2 Matériel et méthodes. 3. 2. 1 Imagerie Les acquisitions IRM ont été effectuées sur un imageur 1, 5T (MAGNETOM Aera, Siemens HealthCare, Germany) grâce à une antenne poignet 16 canaux. Pour chacun des deux angles de bascule (5 et 15), avec un TR fixé de 13, 9 ms, la séquence à cinq temps d'échos est répétée 3 fois en décalant légèrement le premier temps d'écho. Ainsi, les mesures sont effectuées aux temps d'échos théoriques suivants : 0, 05/0, 1/0, 3 ; 3 x 2, 39 ; 3 x 4, 77 ; 3 x 7, 16 ; 3 x 9, 54 ms. Ces choix sont contraints par la durée minimum d'une acquisition spirale de 1, 2 ms recommandée par le constructeur. Les séquences seront acquises avec une densité de spirales double afin de permettre une accélération spirale d'un facteur 3 et un mode de reconstruction NuFT (pour Non-Uniform Fourier Transformation). La résolution spatiale est isométrique de 0, 85 x 0, 85 x 0, 85 mm3. Le temps d'acquisition total est de 2 x 3 x 2 min 43 s soit 16 min 18 sec. Le chronogramme de la séquence en WIP (Work In Progress) proposée par Siemens basée sur le remplissage 3D en piles de spirales est montré Figure IV. 3-1 [8]. En plus du temps mis par une spirale pour atteindre les bords de l'espace-k (ici 1, 2 ms), ce chronogramme met en évidence le problème potentiel de cette séquence dans des études quantitatives : le TE effectif n'est pas constant lors de l'encodage 3D du volume de Fourier mais minimum, comme déclaré sur la console, au centre du volume de Fourier pour s'allonger lorsque l'encodage progresse vers les bords. Ainsi, le TE effectif (TEeff) est proche du TE initial (TEi) pour les basses fréquences spatiales mais s'en éloigne pour les hautes fréquences spatiales. Une mesure 103 L'exploration de la moelle osseuse avec la séquence spirale VIBE UTE quantitative précise est donc a priori impossible mais une estimation de la variation du TEeff en fonction de la fréquence spatiale peut être effectuée grâce à l'objet test proposé ci-après. De même la répercussion de cette variation sur la quantification du signal des os trabéculaires avec le modèle à 3 composantes peut ainsi être évaluée. Figure IV. 3-1 Chronogramme de la séquence 3D-USV. [159] Afin d'évaluer l'influence de la résolution spatiale sur le TEeff, un objet test a été réalisé. L'évaluation de cette influence a ensuite été effectuée in vivo avec le modèle à 3 composantes dans la moelle osseuse. 3. 2. 2 Etude in vitro. L'influence du gradient d'encodage 3D sur le TEeff qui dépend de la position dans l'espace-k, et donc de la fréquence spatiale de l'objet, a été explorée à l'aide d'un objet test créé à partir de pointes de pipettes largement utilisées en chimie. La forme conique de cet objet parfaitement calibré permet d'explorer une large gamme de fréquences spatiales. 104 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Figure IV. 3-2 Objet test réalisé pour l'étude in vitro. Un zoom indiquant les cotes des pointes de pipettes est visible à droite. Les mesures des diamètres intérieurs ont été effectuées grâce à un pied à coulisse en sectionnant les extrémités des zones 1 et 2 et par soustraction du diamètre extérieur à l'épaisseur de la paroi pour la zone 3. Descriptif de l'objet : Pointe de pipette modèle 10 L de StarLab de 34, 5 mm de long. Séparée en 3 zones de mesure en fonction de leur largeur : - Zone 1 : passant d'un diamètre intérieur de 3, 3 mm à 1, 5 mm sur une longueur de 13 mm - Zone 2 : passant d'un diamètre intérieur de 1, 3 mm à 0, 8 mm sur une longueur de 14 mm - Zone 3 : d'un diamètre intérieur~0, 4 mm sur 7, 5 mm. Deux rangées identiques de 4 x 3 cônes ont été remplis et placé dans l'ordre suivant (de gauche à droite sur la Figure IV. 3-2) : - Eau distillée pure. - 2 volume d'eau distillée pure pour 1 volume de gadolinium (Dotarem 0, 5 mmol. mL-1) : 1G/2E. - 1 volume d'eau distillée pure pour 1 volume de gadolinium : 1G/1E. - 1 volume d'eau distillée pure pour 2 volume de gadolinium : 2G/1E. 105 L'exploration de la moelle osseuse avec la séquence spirale VIBE UTE 3. 2. 3 Modèle à trois composantes A partir du modèle à deux composantes précédemment établi [12], séparant la composante liée, comprenant uniquement la composante eau liée, et celle non liée, comprenant la partie eau interstitielle et la graisse, le modèle du signal peut être traduit par l'équation suivante : 0 { (1 ) [(1 ) 1 ( 2 2, ) ]} (3. 40) Avec 1 1 1 1 2 1 1 1 1 2 1 1 1 1 2 o est l'abondance relative du pème pic de graisse, 2, la différence entre la période du pic de l'eau et celle du pème pic de graisse et la fraction de graisse. La légère différence de ce modèle avec celui de l'étude précédente est que la fraction de graisse et la fraction d'eau interstitielle dépendent uniquement de la fraction du signal qui n'est pas de l'eau liée. Cette dépendance permet d'établir une contrainte physique nécessaire enfin d'éviter que la fraction du signal de la graisse soit retirée de la fraction d'eau liée lors de la prise en compte de celle- ci dans le modèle comme on peut le voir dans l'étude de Jerban et al. [158]. 3. 2. 4 Etude in vivo Une étude sur un volontaire sain de 26 ans a été effectuée grâce au modèle à 3 composantes décrit précédemment. Un modèle d'image qualitative en pondération eau liée (EL) est proposé en appliquant l'opération d'image suivante : EL IPcourt 2 x IPlong, o IPcourt est l'image en phase au temps d'écho minimum accessible (ici 0, 05 ms) et IPlong l'image à l'écho en phase (ici 4, 77 ms). Ce dernier est appliqué 2 fois afin d'obtenir un meilleur contraste entre les tissus à temps d'écho très court (< 1 ms) et ceux en ayant des plus long. Une comparaison qualitative avec un volontaire ostéoporotique de 62 ans a également été effectuée. 106 3. 3 Résultats Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Les mesures des 2 des solutions dans les seringues (le contenant disponible avec le plus grand diamètre et donc la fréquence spatiale la plus faible) ont servi de références avec des 0, 88 , 0, 60 0, 33 respectivement pour les solutions 1G/2E, 1G/1E et valeurs de 2 2G/1E (Figure IV. 3-3). La Figure IV. 3-3 montre de façon qualitative avec les profils d'intensité l'impact de la fréquence spatiale sur l'intensité. L'effet parcourant les solutions à différents 2 de flou sur les solutions les plus concentrées, même pour la zone la plus grande à environ 2 mm de diamètre intérieur illustre l'impossibilité de la séquence à acquérir les hautes faible. Seul le centre du plan de Fourier fréquences spatiales pour un objet hétérogène de 2 est correctement acquis dans ce cas. Figure IV. 3-3 Profils d'intensité pour les 3 zones définies (jaune : Zone 1, rouge : Zone2 et vert : Zone 3) de la solution la plus concentrée en gadolinium à l'eau distillée pure. L'estimation par ajustement du décalage du TEeff par rapport au diamètre intérieur peut être réalisé. Néanmoins, il apparait que les estimations du décalage du TE réalisées ne respectent pas les contraintes physiques, c'est évident notamment pour TEZ3 > TE comme le montre la Figure IV. 3-5 qui synthétise les ajustements effectués à partir des données d'un cône contenant la solution 1G/2E avec comme référence la seringue contenant la même solution. 107 L'exploration de la moelle osseuse avec la séquence spirale VIBE UTE Figure IV. 3-4 Mise en évidence du décalage du TE pour les différentes zones de mesure pour un cône contenant la solution 1G/2E par rapport à la seringue contenant la même solution. Les points avant correction de TE sont représenté avec des triangles et après correction avec des cercles remplis. L'étude in-vivo avec le modèle à trois composantes dans la moelle osseuse (Capitatum) montre une contradiction avec le modèle simulé (Figure IV. 3-5). Une augmentation du signal est en effet attendu à temps d'écho ultracourt avec la présence d'os trabéculaires qui sont pris en compte dans l'équation du signal, or l'inverse est observé. L'ajustement à 2 composantes effectué à partir des mesures à temps d'écho de 2, 39 ms et plus, dans le capitatum a permis l'estimation des paramètres suivant : 65 %, 1 668 , 1 294 , 2 permet d'estimer : FG 80 %, T1E 604 ms, T1G 267 ms, T2E 9 . Alors que l'ajustement à 3 composantes à partir des mêmes données 11, 2 ms, 0, 1 . Ce qui correspond à une perte du signal de 11% du fait que 5, 3 ms, T2G 3 et 2 4 %, 1 3 2 la fraction d'eau liée ne peut pas provenir de la fraction du signal des composantes de graisse et d'eau selon notre modèle. 108 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Figure IV. 3-5 Ajustements effectués sur les données mesurées dans l'os carpien capitatum sur les images acquises avec la 3D-USV. En haut avec l'application du modèle à 2 composantes sans prendre en compte les 3 premiers échos et en bas l'application du modèle à 3 composantes en prenant en compte tous les échos. La simulation reprend les résultats de l'ajustement à 2 composantes ( 65 %, 1 668 , 1 294 , 2 3 , 2 9 ) avec, pour le modèle à 3 composantes, les paramètres théoriques 15%, 1 3 , 2 0, 3 . 109 L'exploration de la moelle osseuse avec la séquence spirale VIBE UTE Cette observation correspond à ce qui a été démontré in vitro avec l'augmentation de TE effectif pour les hautes fréquences spatiales. Il reste néanmoins qualitatif car l'estimation du TE effectif réel reste imprécise. D'autant plus que ce TE effectif est fonction de la fréquence spatiale observée. Malgré la difficulté d'obtenir des marqueurs quantitatifs, le protocole permet malgré tout une visualisation qualitative la densité osseuse. En effet avec l'image pondérée Eau Liée (EL), les tissus les plus denses (dont la corticale osseuse) apparaissent en hypersignal (Figure IV. 3-6). Une différence peut être observée entre le volontaire ostéoporotique et le volontaire sain surtout visible à l'épiphyse du radius. Le radius semble progressivement gagner en signal en allant vers son épiphyse chez le volontaire sain et cette progression semble être bien moins progressive et régulière chez le volontaire ostéoporotique. 110 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Figure IV. 3-6 Coupes coronales de la séquence 3D-USV chez un volontaire sain de 26 ans (ABC) et un volontaire de 62 ans ostéoporotique (DEF). Les images en pondération Eau Liée (C et F) sont obtenues par double soustraction de l'écho En Phase (B et E) au Premier écho ultracourt (A et D). 3. 4 Discussion Nous avons proposé dans cette partie un modèle à 3 composantes de la moelle osseuse grâce à l'ajout des séquences à temps d'écho ultracourt au protocole Dixon à deux angles prenant en compte la présence d'os trabéculaire pour en calculer la fraction de signal et les temps de relaxation spécifiques. Ceci porte le nombre de biomarqueurs accessible avec cette méthode à 8 ceux-ci étant : la fraction de graisse , de la fraction d'eau lié , des temps de relaxation longitudinale de la graisse 1, de l'eau interstitielle 1 et de l'eau liée 1, ainsi que des temps de relaxation transversale apparent de la graisse 2 , de l'eau interstitielle 2 et de 111 L'exploration de la moelle osseuse avec la séquence spirale VIBE UTE l'eau liée 2 . La séquence 3D-USV mise à notre disposition a révélé un biais sur son TE intrinsèque à son encodage spatial en 3D. Ainsi l'impact du TEeff sur un signal à haute résolution spatiale a été montré in vitro ainsi que sur le modèle à 3 composantes in vivo dans le poignet. Figure IV. 3-7 Simulation de la durée du lobe de gradient 3D (Gmax 45 mT. m-1 et vitesse de balayage 200 mT. m-1. ms-1) en fonction de la résolution spatiale. La ligne jaune indique le passage en trapèze du lobe du gradient de lecture. L'étude in vitro montre à la fois qualitativement et quantitativement l'impact de la fréquence . Qualitativement, l'effet de flou marqué pour les solutions spatiale sur le TEeff en fonction du 2 les plus concentrées en gadolinium et donc avec le 2 le plus court montre une influence de la fréquence spatiale même à des épaisseurs de 2 mm. De ce fait les capsules de référence initialement prévues n'avaient pas une fréquence spatiale assez basse pour remplir leur fonction. La référence a dû être directement prise dans les seringues ayant servies à remplir les cônes. Les ajustements effectués sur la solution 1G/2E montrent un écart élevé avec le TEi dès la fréquence spatiale la plus basse (2 mm de diamètre en zone 1) avec un TE TEeff TEi 0, 69 ms. Ce résultat semble élevé en considérant les caractéristiques des gradients de l'Aera sur laquelle les acquisitions ont été effectuées. Il est en effet maximum à 45 mT. m-1 et possède une vitesse de balayage de 200 mT. m-1. ms-1 ce qui correspond à un TEeff maximum de 0, 35 ms pour une résolution de 2 mm (Figure IV. 3-7). Il est fortement probable que ces résultats soient biaisés par la différence de susceptibilité importante entre l'air et l'eau qui diminuerait encore le signal comparé à un modèle réaliste avec des os qui dont la différence de susceptibilité est plus faible ( (air, eau) ~ 9, 4 ppm, (os, eau) ~ 0, 2 ppm [37]). Comme déjà évoqué dans la partie résultats, ceci est flagrant surtout lorsque le TE dépasse le TE le temps inter-écho pour la fréquence spatiale la plus haute. A cette fréquence, en plus de la différence de susceptibilité, la limite de résolution doit jouer également. 112 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Ces résultats in vitro se confirment in vivo, o la tendance reste la même. Ceci amène à une évaluation de la fraction d'eau liée inévitablement bien inférieure à celle attendue (4% dans notre exemple Figure IV. 3-6 contre ~15 20 % dans la littérature [101, 154]). Une sous- évaluation de la densité était attendue car une fraction de signal RMN d'un composant dans un volume n'est pas forcément équivalent la fraction de volume de ce composant, mais pas autant et surtout pas avec un signal qui est réduit dès les premiers TE. Malgré les aléas de la séquence la méthode proposée ici à 3 composantes reste valide. La séquence était intéressante de prime abord car permettait d'acquérir 5 échos dont 1 ultracourt en 1 acquisition. Cela rendait le temps d'acquisition bien plus praticable in vivo (8 min 9 sec pour 15 points de mesures) que la séquence utilisée par Jorgen et al. (35 min pour 20 points de mesures). La séquence pourrait garder un intérêt qualitatif en double écho comme le montre la Figure IV. 3-7 avec les images pondérées en eau liée. De plus si l'on ne garde que les 2 échos (l'ultracourt à 0, 05 et celui en phase à 4, 77 ms) avec le TR minimum, le temps d'acquisition se retrouve réduit à 1 minute 27 secondes. En conclusion, le modèle à 3 composante dans la moelle osseuse avec double écho pour la quantification simultanée de 8 biomarqueurs n'a pas pu être validée avec l'utilisation de la séquence 3D-USV. L'étude montre un impact significatif du biais sur le TE dû à la séquence. La méthode devra trouver sa validation avec un autre séquence UTE, qui serait dans l'idéal toute aussi avantageuse en temps d'acquisition que la 3D-USV mais sans présenter ce biais. 4 Mesure des paramètres IRM IVIM et cartographie de diffusion dans la moelle osseuse du poignet utilisant la séquence RESOLVE Cette partie est présentée sous forme de note technique dans l'objectif d'une soumission après traduction dans la revue Magnetic Resonance in Medecine. Elle porte sur le potentiel clinique de la séquence RESOLVE comparée à la SS-EPI pour la mesure des paramètres IVIM dans la moelle osseuse du poignet en prenant en compte la présence d'une forte fraction de graisse. 4. 1 Introduction L'IRM est une modalité privilégiée dans la détection précoce de la Polyarthrite Rhumatoïde (PR) [125, 126], en particulier dans la détection des symptômes osseux et changements physiologiques tels que l'érosion, les œdèmes de la moelle osseuse et la synovite [127132]. L'OMERACT (pour Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials), regroupant des recommandations diagnostiques en rhumatologie et issu d'une collaboration internationale, 113 Mesure des paramètres IRM IVIM et cartographie de diffusion dans la moelle osseuse du poignet utilisant la séquence RESOLVE recommande un système d'évaluation appelé RAMRIS (pour Rhumatoid Arthritis Magnetic Resonance Imaging Score) pour l'évaluation de la PR en IRM [114]. Une des possibilités d'amélioration de cette métrique souhaitée par l'OMERACT est d'y inclure de nouvelles séquences et méthode quantitatives adaptées à la pratique clinique, sans agent de contraste, notamment à l'aide de séquences en pondération de diffusion et en utilisant le modèle IVIM (pour IntraVoxel Incoherent Motion) [17]. A ce jour, l'imagerie en pondération de diffusion, n'a été que peu utilisée sur le poignet pour l'évaluation de la PR [160164], dont une seule fois avec la quantification des paramètres IVIM [164]. L'imagerie en pondération de diffusion de la moelle osseuse jaune du poignet est en effet un challenge à cause sa proportion élevée en adipocytes (~ 80 % dans le poignet [117]). Ce signal est supprimé ne laissant qu'une faible fraction de signal utile pour de la quantification. De plus la fraction de graisse est un facteur confondant pour la mesure de la perfusion [165]. Les séquences pondérées en diffusion sont généralement acquises avec la méthode d'imagerie écho planaire en simple shot (SS-EPI pour Single Shot Echo Planar Imaging) les rendant très sensibles aux hétérogénéité de champ et entrainant in fine des distorsions géométriques dégradant l'image. Une solution a été proposée avec la séquence écho planaire segmentée multi-shot RESOLVE (pour REadout Segmentation Of Long Variable Echo train) qui permet, avec la contrepartie d'un temps d'acquisition plus élevé, de réduire nettement les distorsions géométriques tout en améliorant le signal [19]. Le but de cette étude est de montrer, en utilisant la séquence RESOLVE et des méthodes d'ajustement IVIM adaptées, qu'une mesure des paramètres IVIM et une cartographie de la diffusion sont possibles dans le poignet. 4. 2 Matériels et Méthodes 4. 2. 1 Imagerie Les acquisitions IRM ont été effectuées sur un imageur 1, 5 T (MAGNETOM Aera, Siemens HealthCare, Germany) grâce à une antenne poignet 16 canaux. Les paramètres des séquences SS-EPI et RESOLVE sont décrits dans la Table IV. 4-1. Il faut noter que les mesures effectuées pour chaque valeur de pour la SS-EPI ont été triplées afin de garder un temps d'acquisition comparable entre les deux séquences : 4 min 41 sec et 4 min 46 sec pour la RESOLVE et la SS-EPI respectivement. Les acquisitions incluent la suppression de graisse SPAIR (pour SPectral Adiabatic Inversion Recovery) qui s'est révélée être la plus appropriée pour la mesure des paramètres IVIM avec la séquence RESOLVE selon une étude précédente [92]. La séquence SS-EPI n'a été utilisée 114 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet que sur les objets tests et un seul volontaire sain à titre de comparaison. La séquence RESOLVE a été effectuée sur l'ensemble des acquisitions. TR / TE (ms) Matrice Coupes Epaisseur de coupe (mm) BP (Hz/px) Orientation RESOLVE 2400 / 58 188 x 188 10 4 1330 Coronale Champ de vue (mm x mm) 376 x 376 Accélération Segments dans le sens de lecture Temps d'acquisition (min : sec) Nombre de mesures Valeur de (s. mm-2) 3 3 4 : 41 2 SS-EPI 2400 / 58 188 x 188 10 4 1330 Coronale 376 x 376 3 1 4 : 46 6 0, 50, 100, 150, 400, 800, 0, 50, 100, 150, 400, 800, 1000 1000 Table IV. 4-1 Paramètres d'acquisition des séquences RESOLVE et SS-EPI. Pour acquérir une cartographie de diffusion plus en phase avec les recommandations de l'OMERACT, une variante de la séquence RESOLVE à 3 valeurs de avec 2 mm d'épaisseur de coupe (amenant à une résolution isométrique de 2 x 2 x 2 mm3) a également été effectuée sur un volontaire à des fins illustratives. Le temps d'acquisition pour ces séquences acquises avec 3 valeurs de au lieu de 7 fut réduit à 1 min 48 sec. 4. 2. 2 Ajustement Le signal modélisé avec modèle IVIM suit une loi bi-exponentielle en fonction des valeurs de tel que 0 ( (1 ) ) (4. 41) 115 Mesure des paramètres IRM IVIM et cartographie de diffusion dans la moelle osseuse du poignet utilisant la séquence RESOLVE , étant la fraction de perfusion , la pseudo-diffusion (ou diffusion rapide) et la diffusion libre (ou lente). Les ajustements des paramètres IVIM ont été effectués en suivant la méthode TrustRegion avec contraintes ( < ) adaptée en cas de signal faible [98]. L'ajustement a également été fait en deux étapes en fixant au préalable la valeur de diffusion , ajusté suivant le modèle mono-exponentiel 0 ne prenant en compte que les 3 dernières valeurs de (400, 800 et 1000 s. mm-2). Les cartographies de diffusion effectuées sur la séquence RESOLVE à 2 mm d'épaisseur de coupe ont été produites avec l'application d'un filtre médian de 1 voxel de rayon au préalable. L'ajustement mono-exponentiel voxel par voxel a été effectué avec 2 jeux de 3 valeurs de , le premier avec 400, 800 et 1000 s. mm-2 et le second 0, 50 et 800 s. mm-2 à des fins de comparaison avec les cartographies ADC des études précédentes [160, 162, 163]. Les résultats ont été produits grâce à un algorithme fait maison sous Mathematica Wolfram Research, Champaign, IL, USA). Les résultats de la mesure pour chaque volontaire ainsi que la localisation de cette mesure peuvent être trouvés en matériels supplémentaires. 4. 2. 3 Objets tests Une première comparaison des séquences RESOLVE et SS-EPI a été effectuée sur des solutions test versées dans six tubes FALCON de 15 ml. Trois des tubes contenaient du gel d'agar-agar dopé au gadolinium (0, 5 mmol/mL) à une concentration de 1 mL/ L d'eau et les trois autres contenaient une solution de PolyEthylène Glycol (PEG) à concentration de 0, 25 L/L d'eau. Ces premières acquisitions sur des objets dépourvus d'une composante de perfusion ont permis de s'assurer que les ajustements sur les images de la séquence RESOLVE n'apportent pas d'artéfact dans la mesure IVIM, notamment aucune composante bi-exponentielle inopportune par rapport à la séquence SS-EPI. La totalité des mesures se trouve dans le fichier IVIM TUBE. pdf dans les matériels supplémentaires ( my. sharepoint. com/ : u : /g/personal/louis marage univ- rennes1 fr/? e f889k6 ). De même, des acquisitions répétées deux fois à la suite sur ces objets tests pour les séquences RESOLVE et SS-EPI ont permis de comparer le rapport signal sur bruit des deux séquences malgré l'utilisation de l'imagerie parallèle : 2 116 (4. 42) Chapitre IV Moelle osseuse du poignet , o est la moyenne du signal mesuré sur la double acquisition et l'écart type mesuré sur la différence de la double acquisition [166, 167]. Figure IV. 4-1 Comparaison des séquences RESOLVE (A) et SS-EPI (B) sur objets tests et l'ajustement mono et bi-exponentiel sous leur image respective pour la région d'intérêt (cercle vert) du premier tube d'AGAR. Les paramètres IVIM issus de l'ajustement furent : f 0, 5 % et D 2, 2 10 -3 mm. s-1 pour la RESOLVE et de f 0, 8 % et D 2, 2 10-3 mm. s-1 pour la SS-EPI. Les 6 tubes ont été placés en rang dans l'antenne afin de créer des hétérogénéités de champ et la température de la pièce était de 23C. 4. 2. 4 Volontaires sains Les mesures in vivo ont été effectuées sur 8 volontaires sains (24 4 ans, 5 hommes et 3 femmes) ayant tous signé un formulaire de consentement dans le cadre de l'étude d'optimisation de séquences IRM OSS-IRM approuvée par le comité d'éthique local. Des Régions d'Intérêt (RI) d'une aire de 13 voxels ont été dessinées dans l'épiphyse distale du radius. L'acquisition a été répétée 4 fois sur un volontaire de 26 ans avec un délai d'au moins 1 semaine entre chaque acquisition afin d'étudier la répétabilité de la mesure des paramètre IVM avec la RESOLVE. 117 Mesure des paramètres IRM IVIM et cartographie de diffusion dans la moelle osseuse du poignet utilisant la séquence RESOLVE Figure IV. 4-2 Images coronales des séquences RESOLVE (A) et SS-EPI (B) à 50 . 2 chez un volontaire sain de 26 ans. La région d'intérêt o sont effectuées les mesures est visible dans l'épiphyse du radius (cercle vert). 4. 3 Résultats La comparaison visuelle des séquences SS-EPI et RESOLVE montre une réduction notable des distorsions géométriques que ce soit sur objets tests (Figure IV. 4-1) ou sur volontaire sain (Figure IV. 4-2) dans le cas de la séquence RESOLVE. Les mesures de signal sur bruit dans les tubes d'agar-agar et de PEG montrent une augmentation d'un facteur 2 pour la RESOLVE par rapport à la SS-EPI dans le gel agar et d'un facteur 1, 4 dans les solutions de PEG (agar- agar : 419 99 et 297 120 pour la RESOLVE et pour la SS-EPI respectivement ; PEG : 604 65 et 291 65 pour la RESOLVE et pour la SS-EPI respectivement). Les tracés en échelle logarithmique des signaux à la Figure IV. 4-1 montrent également qu'il n'y a pas de composante bi-exponentielle parasite introduite avec aucune des deux séquences. L'ensemble des mesures pour les tubes de PEG et d'eau dopée sont disponibles en matériels supplémentaires. Les mesures IVIM avec la RESOLVE in vivo dans l'épiphyse distale du radius ont révélé des variations entre les volontaires sains notamment pour la perfusion comme le montre la Figure IV. 4-3. En moyenne sur les volontaires, les paramètres IVIM furent de 10 3 % (30 %), 0, 20 0, 07 (35 %) 10-3 mm. s-1 et 9 3 (33 %) 10-3 mm. s-1 respectivement pour , et . Les 118 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet mesures des paramètres IVIM pour l'étude de répétabilité sont de : 14 3 % (19 %), 0, 30 0, 07 (24 %) 10-3 mm. s-1 et 9 3 (33 %) 10-3 mm. s-1 respectivement pour , et . Figure IV. 4-3 Graphe de l'intensité normalisée du signal en fonction des valeurs de . Les données proviennent des RI telles que présentées dans la Figure IV. 4-2 chez deux volontaires sains. L'ajustement bi-exponentiel des paramètres IVIM révèle une perfusion plus élevée chez l'un (f 15 %, triangles, orange) que chez l'autre (f 5 %, carré, cyan). Les cartographies de diffusion réalisées à partir de la séquence RESOLVE isométrique 2 x 2 x 2 mm3 calculées avec le modèle mono-exponentiel montrent un rehaussement général attendu de la diffusion lorsque les valeurs de faibles (Figures IV. 4-4, C : 0, 50 et 800 s. mm- 2) sont prises en compte. La cartographie calculée avec uniquement les valeurs de élevées (Figures IV. 4-4, B : 400, 800 et 1000 s. mm-2) est également moins sensible au effets de perfusion, liés notamment aux vaisseaux sanguins, dont un représentant est visible par exemple à gauche du radius en hypersignal sur l'image de la RESOLVE à 0 s. mm-2 . 4. 4 Discussion La démonstration de la faisabilité de la mesure des paramètres IVIM avec la séquence multi- shot écho planaire RESOLVE a été effectuée dans cette étude. Dans un premier temps les performances comparées de la séquence RESOLVE et de la SS-EPI, ont été évaluées grâce à une étude in vitro sans influence de la perfusion. Puis, après un comparatif semblable in vivo, une étude intra et inter volontaire a été effectuée pour attester de la robustesse de méthode d'ajustement associée à la RESOLVE pour la mesures des paramètres IVIM. Une cartographie de diffusion de résolution isométrique 2 x 2 x 2 mm3 n'utilisant que 3 valeurs de et pouvant donc être acquise plus rapidement a également été proposée. Une comparaison 119 Mesure des paramètres IRM IVIM et cartographie de diffusion dans la moelle osseuse du poignet utilisant la séquence RESOLVE de cette cartographie avec un équivalent des cartographies ADC, calculée avec des valeurs de plus couramment utilisées dans la littérature, a finalement été effectuée. Les mesures effectuées in-vitro dans les tubes d'agar-agar et de PEG donnent des résultats similaires (voir dans les matériels supplémentaires IVIM TUBE. pdf) à l'étude effectuée par Marchand et al. : ~2, 1 103 2. 1 pour l'eau (dont la diffusion est la même que dans le gel agar-agar) et ~1, 2 103 2. 1 pour le PEG à la même concentration que dans la présente étude avec la méthode des moindres carrés non négatifs (NNLS pour Non Negative Last Square) [73]. Ceci montre une bonne concordance des résultats obtenus avec la même séquence mais avec deux méthodes d'ajustements différentes dans un cas dépourvu de perfusion. Que ce soit in vitro ou in vivo, la réduction des distorsions géométriques est notable avec la RESOLVE comparée à la SS-EPI, bien qu'il en subsiste notamment en bords de champ de vue. A cela s'ajoute un gain significatif de signal permettant des mesures quantitatives dans la moelle osseuse malgré la suppression de graisse. Concernant cette suppression de graisse, bien que sa proportion dans la moelle ne soit pas calculée dans cette étude, il faut garder en tête qu'elle affecte la valeur réelle de la fraction de perfusion ce qui est crucial à considérer dans les études longitudinales [165], en particulier si la fraction de graisse est importante. Une comparaison avec la littérature pour la mesure des paramètres IVIM spécifiquement dans la moelle osseuse du poignet est délicate car encore jamais effectuée. Fujimori et al. a uniquement exploré les effusions articulaires et la prolifération synoviale dans le poignet. Néanmoins, Khurra et al. ont effectué des mesures de l'ADC (pour Apparent Diffusion Coefficient), dont la valeur se rapproche de , chez des patients atteints d'œdème de la moelle osseuse. Ainsi, pour les patients dont l'œdème est le moins sévère (rang 0 sur l'échelle de RAMRIS) : 0, 26 0, 11 103 2. 1 ce qui est proche de la valeur trouvée dans cette étude 0, 20 0, 07 103 2. 1 pour la mesure inter volontaire. En s'éloignant du poignet, des études précédentes sur la moelle osseuse du rachis ont permis la mesure des paramètres IVIM avec la même séquence RESOLVE [92, 165]. La comparaison des résultats de ces deux études avec des études antérieures sur les paramètres IVIM dans la moelle osseuse vertébrale a été également effectuée sur des volontaires sains ou porteurs de lésions bénignes [7375]. La compilation de ces 4 études donne la moyenne pour les paramètres IVIM : 12 2 %, 0, 48 0, 08 10-3 mm. s-1 et 24 4 10-3 mm. s-1 pour , et respectivement. Toutes les valeurs des paramètres IVIM semblent donc diminuer dans le poignet o la moelle osseuse est jaune comparativement à la moelle osseuse vertébrale qui est rouge et donc plus riche en cellules hématopoïétiques [117]. 120 Chapitre IV Moelle osseuse du poignet Figure IV. 4-4 Image de la séquence RESOLVE de 2 mm d'épaisseur de coupe à 0 . 2 (A) et cartographies de diffusion (B et C) qui sont issues des acquisitions coronales chez un volontaire sain. Les cartographies isométriques 2 x 2 x 2 mm3 effectuées avec 3 valeurs de bénéficient d'un temps d'acquisition réduit à 1 min 48 sec contre 4 min 41 sec à 7 ce qui faciliterait leur utilisation en pratique clinique tout en étant plus en phase avec les recommandations de l'OMERACT en terme de résolution spatiale [114]. Le choix de l'ajustement avec de grandes valeurs de ou incluant la valeur 0 . 2 dépend de l'information que l'on souhaite mettre en évidence, exempte de l'influence de la perfusion ou non. Les ajustements effectués de ces deux manières pourraient se révéler complémentaires pour fournir une estimation rapide et non quantitative de l'effet de la perfusion dans les tissus. Enfin, malgré les gains en signal sur bruit réalisés, notamment grâce à l'antenne poignet, une cartographie voxel par voxel de la fraction de perfusion et de la pseudo-diffusion, n'est pas encore réalisable. Pour conclure, cette étude de la mesure des paramètres IVIM dans le poignet serait intéressante à utiliser pour évaluer la PR, en substitution potentielle à l'injection de gadolinium. La mesure des paramètres IVIM profite également des avantages apportés par les séquences écho planaire multi-segments telles que la RESOLVE tant pour la réduction des distorsions géométriques que pour le gain de signal par rapport aux séquences SS-EPI. Ces améliorations permettent un temps d'acquisition plus compatible avec la pratique clinique pour la quantification des paramètres IVIM ainsi que pour des cartographies de diffusion lente de haute résolution. 121 Conclusion 5 Conclusion Ce chapitre a permis de montrer les possibilités, mais également les limites dans l'exploration de la moelle osseuse avec nos méthodes quantitatives par IRM. Une nette amélioration par l'adaptation du protocole d'IRM quantitative sur le poignet a pu être constatée. En effet, nous avons démontré qu'une cartographie rapide et simultanée de cinq biomarqueurs peut être effectuée grâce à la méthode Dixon à deux angle intégrée dans le logiciel WAFDEV, développé lors de cette thèse. Ce logiciel a pour ambition de faciliter le traitement de la quantité importante d'images (environ 600 images incluant les cartographies pour une acquisition du poignet avec le protocole d'acquisition cité) afin de démocratiser l'IRM quantitative auprès des cliniciens. Une exploration plus approfondie rendue possible grâce à une séquence à temps d'écho ultracourt a également été menée grâce à un modèle de quantification à trois composantes incluant l'eau, la graisse et les os trabéculaires. Elle a montré les limites auxquelles pouvaient se heurter les séquences de ce type tout en laissant des perspectives intéressantes pour ce modèle dans la caractérisation de la moelle osseuse. L'étude portant sur les séquences pondérées en diffusion a montré qu'une quantification des paramètres IVIM était possible dans la moelle osseuse. Elle a montré l'amélioration notable apportée par la séquence RESOLVE comparée aux séquences SS-EPI et la possibilité d'une cartographie de diffusion plus résolue dans le poignet. Que ce soit pour la méthode Dixon à deux angles ou le paramètre de diffusion, les cartographies permettent de nous projeter au-delà même de la moelle osseuse et envisager de nombreuses autres localisations d'application, se rapprochant du domaine ostéo-articulaire ou non. Une prochaine étape serait d'estimer l'impact diagnostic de ce protocole quantitatif, incluant la méthode Dixon à deux angles et IVIM, chez des patients souffrants de PR. Et ce, pas uniquement pour la détection précoce des œdèmes osseux mais également l'évaluation de l'érosion et de la synovite. 122 Conclusion Conclusion L'objectif de ce travail de thèse était de proposer des méthodes de quantification, compatibles avec les contraintes cliniques, de biomarqueurs accessibles en IRM. Ce travail a également débouché sur un outil permettant de faciliter une partie de ces quantifications. L'IRM quantitative est un challenge dans les localisations anatomiques à fortes contraintes comme le thorax. Les mouvements cardiaques et respiratoires doivent, en effet, être pris en compte lors des acquisitions, rendant difficile une imagerie quantitative rapide. Un protocole quantitatif exploratoire a ainsi été développé pour étudier les ganglions médiastinaux dans le contexte de la sarcoïdose. Ce protocole a été construit en utilisant les séquences et traitements des données en ligne fournis pour le constructeur afin d'en simplifier l'utilisation et la diffusion. Ce protocole a permis de balayer un large éventail de biomarqueurs : fraction de , transfert d'aimantation et ADC. L'étude des ganglions se traduit par des graisse, 1, 2 , 2 contraintes supplémentaires qui sont 1) leur taille réduite et 2) leurs calcifications fréquentes chez les patients souffrant de sarcoïdose. Néanmoins des résultats préliminaires concernant la détection de l'activité de la maladie ont pu être tirés de cette étude à la limite des possibilités permises actuellement dans cette localisation. Ces travaux sont à poursuivre, notamment pour la mesure de l'ADC qui a produit des résultats encourageants. Concernant le poumon en lui-même, une quantification du volume pulmonaire en dynamique a été réalisée à l'aide d'une séquence 3D en écho de gradient optimisée pour acquérir un volume thoracique complet en une seconde. Cette séquence est accessible sur la plupart des machines cliniques. Moins disponible car encore au stade de développement, la séquence 3D-USV en double écho comprenant un temps d'écho ultracourt était originalement du parenchyme pulmonaire. Cette sélectionnée pour fournir une estimation du 2 quantification se révélait déjà être un challenge sur une machine à 3T, le 2 étant bien plus court à ce haut champ qu'à 1, 5T. De plus, la séquence elle-même s'est révélée inadaptée pour une quantification fiable des temps de relaxation 2 de structures anatomiques de petites tailles. La séquence a cependant eu un intérêt qualitatif en permettant une détection de lésions de bas contraste grâce à ses deux échos. Un intérêt qualitatif que l'on retrouve pour la visualisation des os trabéculaires dans la moelle osseuse. La moelle osseuse a été le principal sujet d'étude de cette thèse. Une première localisation au niveau du rachis lombaire a, certes, requis une gestion de la respiration mais la quantification multiparamétrique dans ce site fut bien moins contraignante que la localisation thoracique. 123 Bénéficiant des travaux antérieurs de l'équipe sur l'optimisation de mesures quantitatives appliquées à la moelle osseuse, un protocole de quantification de 8 biomarqueurs IRM (fraction de graisse, temps de relaxation longitudinale et transversale de l'eau et de la graisse, la perfusion et les paramètres de diffusion) a été proposé. Ce protocole fut amélioré grâce à l'inclusion d'une cartographie d'angle de basculement atténuant le biais sur la quantification des temps de relaxation longitudinale. Un neuvième biomarqueur, étant la fraction de perfusion corrigée par la mesure de la fraction de graisse fut également inclus réduisant encore les facteurs confondants présents lors de la mesure multiparamétrique et permettant de proposer un protocole rapide et certainement d'intérêt dans les études longitudinales de la moelle osseuse. La diminution des contraintes anatomiques dans le cas du poignet ainsi la qualité du signal nous ont permis d'accéder au Graal de la quantification : la cartographie 3D voxel par voxel isométrique. Ces cartographies ont été obtenues avec un protocole de moins de 4 minutes pour les 5 paramètres quantifiés avec la méthode Dixon à deux angles : la fraction de graisse et les temps de relaxation longitudinale et transversale de l'eau et de la graisse. Elles ont été mises en place en parallèle du développement du logiciel WAFDEV permettant la visualisation des données brutes et des cartographies ainsi que l'estimation des 5 biomarqueurs dans un volume d'intérêt arbitraire. Ce logiciel inclut la correction d'angle de basculement ainsi qu'un algorithme l'inversion eau/graisse. L'objectif de ce logiciel est de rendre accessible, en pratique clinique, la méthode de quantification Dixon à deux angles. La cartographie voxel par voxel n'a pas été possible dans le poignet pour l'ensemble des paramètres IVIM. Cependant, la mesure de ces paramètres dans le poignet n'avait pas encore été effectuée avec la séquence RESOLVE qui a permis des gains qualitatifs et quantitatifs en comparaison à la SS- EPI pour cette localisation notamment. Une méthode de quantification à trois composantes dérivée de la méthode Dixon à deux angles a été proposée. Elle permet, en plus des 5 biomarqueurs, la quantification de la fraction d'eau liée (correspondant aux os trabéculaires dans la moelle osseuse) ainsi que des temps de relaxations longitudinale et transverse de cette composante. Cependant, l'application de ce modèle n'a pas pu aboutir avec la séquence 3D-USV actuellement disponible. Ces travaux ouvrent de nombreuses perspectives pour la suite. Ces perspectives sont méthodologiques avec l'inclusion de séquences permettant la quantification du transfert d'aimantation et du 2 dans les protocoles présentés pour la caractérisation de la moelle osseuse. Elles sont également techniques avec l'introduction attendue de séquences UTE multi-écho moins dépendantes de la fréquence spatiale et avec l'arrivée de séquences IRM rapides basées sur le Compressed Sensing laissant entrevoir une imagerie quantitative 124 Conclusion encore plus adaptée à la pratique clinique. La perspective primordiale est cependant l'application des méthodes et outils de quantification en IRM multiparamétrique développés lors de ce travail sur des patients afin d'en évaluer l'impact en pratique clinique. 125 126 Références [1] Emsley J, Emsley SWRCDJ. The Elements. Clarendon Press ; 1998. [2] Bloch Induction. Nuclear Phys Rev F. Références 1946 ; 70 : 46074. [3] Brown RW, Cheng Y-CN, Haacke EM, Thompson MR, Venkatesan R, editors. Magnetic Resonance Imaging : Physical Principles and Sequence Design. Chichester, UK : John Wiley & Sons Ltd ; 2014. [4] Ljunggren S. A simple graphical representation of fourier-based imaging methods. Journal of Magnetic Resonance (1969) 1983 ; 54 : 33843. 2364(83)90060-4. [5] Robson MD, Gatehouse PD, Bydder M, Bydder GM. Magnetic Resonance : An Introduction to Ultrashort TE (UTE) Imaging : Journal of Computer Assisted Tomography 2003 ; 27 : 82546. [6] Wild JM, Marshall H, Bock M, Schad LR, Jakob PM, Puderbach M, et al. 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Magnetic Resonance Imaging 2020 ; 74 : 96104. [165] Accepté sous réserve de révision mineure. Marage L, Lasbleiz J, Fondin M, Lederlin, M Gambarota G, Saint-Jalmes H. Voxel-based mapping of five MR biomarkers in the wrist bone marrow. Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine. Communications : Louis Marage, Jérémy Lasbleiz, Mathieu Lederlin, Hervé Saint-Jalmes, Giulio Gambarota. Regional differences of IVIM-measured perfusion fraction in vertebral bone marrow at 1. 5 T [abstract]. D-poster presented in the 27th ISMRM Annual Meeting ; 2019 May 11-16 ; Montréal, QC, Canada. Abstract no. 1934. Louis Marage, Jérémy Lasbleiz, Mathieu Lederlin, Giulio Gambarota, Hervé Saint-Jalmes. Correlation between Fat Fraction and MR relaxation times in the vertebral bone marrow at 1. 5 T. [abstract]. D-poster presented in the 27th ISMRM Annual Meeting ; 2019 May 11-16 ; Montréal, QC, Canada. Abstract no. 4969. Louis Marage, Jérémy Lasbleiz, Mathieu Lederlin, Hervé Saint-Jalmes, Giulio Gambarota. Intravoxel Incoherent Motion (IVIM) MRI in wrist bone marrow using the Multishot Readout- Segmented (RESOLVE) echo planar imaging sequence [abstract]. D-poster presented in the 36th ESMRMB Annual Scientific Meeting ; 2019 October 3-5 ; Rotterdam, Netherlands. Abstract no. A-1360. Louis Marage, Jérémy Lasbleiz, Mathieu Lederlin, Giulio Gambarota, Hervé Saint-Jalmes. MRI of wrist bone marrow : isotropic mapping of fat fraction, water and fat T1 and T2*relaxation times [abstract]. D-poster presented in the 36th ESMRMB Annual Scientific Meeting ; 2019 October 3-5 ; Rotterdam, Netherlands. Abstract no. A-1202. L. Marage, L. Jérémy, H. Saint-Jalmes. IRM quantitative de la moelle osseuse. Poster pédagogique présenté au congrès virtuel des Journées Francophones de Radiologie ; 2-5 Octobre 2020. 139 WAFDEV mémoire technique L. Marage, L. Jérémy, H. Saint-Jalmes. WAFDEV (Water And Fat Dixon Extended Viewer) : outil générateur de cartographies de biomarqueurs en IRM. Communication orale accepté congrès virtuel des Journées Francophones de Radiologie, 2-5 Octobre 2020. Présentation retardée et prévue dans le cadre des JFR 365. Collaboration hors sujet de thèse : Largent A, Marage L, Gicquiau I, Nunes J-C, Reynaert N, Castelli J, et al. Head-and-Neck MRI-only radiotherapy treatment planning : From acquisition in treatment position to pseudo- CT generation. Cancer/Radiothérapie 2020 ; 24 : 28897. [168] 2 WAFDEV mémoire technique IDDN. FR. 001. 280006. 000. S. P. 2020. 000. 31230 2. 1 Présentation générale : Le logiciel WAFDEV codé sous Mathematica (Wolfram Research, Champaign, IL, USA), permet la quantification et la visualisation dynamique en 3D de 5 biomarqueurs mesurables grâce à un protocole IRM dédié comportant deux séquences 3D en écho de gradient à deux angles de bascule et quatre temps d'écho. Les cinq biomarqueurs extrait de ces séquences par des ajustements non linéaires sont la fraction de graisse (PDFF) et les temps de relaxation longitudinale et transverse de l'eau et de * * la graisse (T1W, T1F, T2 W, T2 F) et sont calculés voxel par voxel afin de créer des cartographies quantitatives 3D. En plus de ce mode de visualisation, le logiciel permet la visualisation sur les trois plans orthogonaux de l'ensemble des images sources ainsi que le calcul par volume d'intérêt. Des histogrammes de la distribution des valeurs des différents biomarqueurs extraits du volume d'intérêt peuvent être visualisés. Toutes les données de ce volume peuvent être sauvegardées et exportées dans un fichier Excel (. xlsx) avec l'ensemble des données nécessaires au calcul, afin de faciliter le suivi patient et les traitements statistiques. 140 2. 2 Ouverture et execution Annexes 141 WAFDEV mémoire technique 2. 3 Data Management 2. 3. 1 À partir d'un fichier WAFDEV (. wxf) enregistré. Cliquer sur From WXF . Ouvrir le fichier approprié (ici 2020-04-13 WAFDEV LM. wxf). 142 Annexes Continuer au point 3 une fois le chargement terminé. 2. 3. 2 A partir de protocole d'imagerie Création des cartographie et d'un fichier WAFDEV (. wxf) lié. Cliquer sur From Images Dans le dossier d'acquisition des images à partir de la séquence multi-écho de gradient brouillé à l'angle de bascule à 5, sélectionner une des images. 143 WAFDEV mémoire technique Reproduire l'opération 3 fois supplémentaires dans le dossier à l'angle de bascule à 15, pour les images brutes de la séquence de cartographie B1, et la cartographie B1 calculée et liée à ces images. Une fenêtre d'assistant de création de masque s'ouvre automatiquement. Régler les paramètres pour obtenir la base de calcul des données qui convient. Réglages possibles : borne de tolérance d'intensité inférieure et supérieure ( inf et sup , normalisée entre 0 et 1), la dilatation du masque (rayon en pixel) et rayon du filtre médian ( MF range , rayon en pixel). Même procédé que précédemment pour la création de masque sur les acquisitions de cartographie B1. Le logiciel calcule une fonction 3D de correction d'angle uniquement à partir des données masquées de la cartographie B1. L'angle corrigé est ensuite extrapolé à partir de cette fonction pour chaque voxel non nul correspondant au point 2. 2. 3. 144 Annexes Le logiciel calcule ensuite les cartographies de biomarqueurs sur la base des données masquées normalisées. Cela peut prendre un certain temps selon la configuration de la machine utilisée. Compter ~10 ms de calcul par voxel non nul. Une fois terminé, une boite de dialogue apparait. Cliquer sur Yes vous permettra d'enregistrer l'ensemble des opérations effectuées en un unique fichier de données . WXF interprétable par ce même logiciel comme indiqué au point 2. 1. Cliquer sur No vous permettra d'utiliser les données calculées en cache au point 3. Mais celles-ci seront écrasées une fois le logiciel fermé. 145 WAFDEV mémoire technique Si vous avez cliqué sur Yes précédemment, une première fenêtre s'ouvre. Renseigner le dossier de destination du fichier . WXF. Renseigner ensuite le nom du fichier. Ce nom est pré-formaté sous la forme [année-mois- jour] WAFEDEV [Objet entré dans la bote de dialogue]. wxf . 146 2. 4 Outil de visualisation paramétrique WAFDEV 2. 4. 1 Bloc de visualisation L'outil de visualisation WAFDEV est entièrement interactif. Annexes La partie commune de visualisation, à gauche des contrôles View Manager (voir 3. 2) et VOI Manager (voir 3. 3), comporte 3 plans : la coupe native d'acquisition au centre, la reconstruction horizontale en dessous et la reconstruction verticale sur la gauche ; respectivement appelées Z, X et Y. Ces plans servent aussi de navigation dans l'espace par simple clic sur la zone d'intérêt. Le mode de visualisation actuel est visible au-dessus de ces plans. Un résumé de la quantification en temps réel par région d'intérêt (voir 3. 2) est visible en bas à droite des 3 plans avec : le détail du paramètre sélectionné avec son incertitude de mesure, le nombre de voxel compris dans la région en cours d'évaluation, le coefficient de détermination R de l'ajustement du modèle, les angles de bascule (FA) corrigés et un résumé * * des valeurs calculées pour les 5 biomarqueurs (PDFF, T1W, T1F, T2 W, T2 F) dans la région d'intérêt. C'est aussi ici qu'est indiqué si un voxel nul se trouve dans la région évalué (voir ci- dessous). 147 WAFDEV mémoire technique En dessous du plan YZ, les menus déroulant Saved VOI Table et VOI Histograms sont visibles. Saved VOI Table permet la visualisation d'un tableau des valeurs calculées dans les régions d'intérêt sauvegardées. Les valeurs sous exprimées sous la forme moyenne erreur (coefficient de variation). 148 Annexes VOI Histograms permet la visualisation des histogrammes de la distribution des valeurs des voxels dans la région d'intérêt en cours d'évaluation pour chaque biomarqueur. 149 WAFDEV mémoire technique 150 2. 4. 2 View Manager 2. 4. 2. 1 Mode Images , sélectionné dans View Mode Annexes Biomarker permet dafficher la valeur détaillée et l'incertitude sur la mesure du biomarqueur sélectionné (cartouche en bas à droite). TE permet de changer le contraste en fonction du temps d'écho. Le protocole habituel à 1, 5 T, 4 points Dixon, comporte un contraste TE minimum (1, 06 ms), un contraste en phase (4, 4 ms) et deux contraste en opposition de phase (2, 4 et 6, 8 ms) en fonction du déphasage eau/graisse. FA permet de changer le contraste en fonction de l'angle de bascule entre 5 (faible contraste muscle/moelle) et 15 (fort contraste muscle/moelle). Color Scale est désactivé dans ce mode. Magnification permet de changer la taille intrinsèque des éléments de visualisation. 151 2. 4. 2. 2 Mode q-Maps WAFDEV mémoire technique * * Biomarker permet de changer la cartographie générée affichée (PDFF, T1W, T1F, T2 W, T2 F), la barre de légende de couleur associée à droite de la visualisation, ainsi que la valeur détaillée et permet de voir l'incertitude du biomarqueur sélectionné. TE et FA sont désactivés dans ce mode. Color Scale permet de changer l'échelle de couleur de la cartographie et de la barre de légende de couleur associée. Magnification permet de changer la taille intrinsèque des éléments de visualisation. 2. 4. 3 VOI Manager Z , X , Y sont les coordonnées en pixel de la position du centre du volume d'intérêt. Ces valeurs s'actualisent automatiquement en cliquant sur les différents plans ou peuvent être ajustées individuellement via les curseurs. 152 Annexes VOI radius change le rayon en pixel de la région d'intérêt à évaluer. Select VOI permet de sélectionner une région d'intérêt enregistrée. Save the evaluated VOI permet d'enregistrer la région d'intérêt en cours d'évaluation. Une fenêtre s'affiche pour lui attribuer un nom. 153 WAFDEV mémoire technique Note : les boutons suivants sont désactivés si aucune région d'intérêt n'a été enregistrée. Delete the last VOI saved permet de supprimer la dernière région d'intérêt enregistrée. Go to the selected VOI permet de se déplacer à l'emplacement de la région d'intérêt enregistrée. Le rayon de la région est également pris en compte. Update the selected VOI met à jour la région d'intérêt sélectionnée avec celle cours d'évaluation. Un nouveau nom est demandé. Delete the selected VOI supprime la région d'intérêt sélectionnée. Clear All VOI supprime toutes les régions d'intérêt enregistrées. VOI Saved décompte toutes les régions enregistrées. Export VOI data to Excel permet l'exportation des informations détaillées de toutes les régions d'intérêt enregistrées dans un fichier Excel. Un dossier de destination et un nom pré- formaté sous la forme [année-mois-jour] VOI [Objet entré dans la bote de dialogue]. xlsx sont demandés. 154 Annexes Open the last Excel saved permet d'ouvrir le dernier fichier Excel enregistré. Il se présente comme ci-dessous. 155 WAFDEV mémoire technique Chaque onglet correspond à une région. Export to WAFDEV-light demo version permet d'exporter l'outil de visualisation WAFDEV sous une forme de démonstration en format . CDF. L'ensemble des données y sera encapsulé, y compris les volumes d'intérêt enregistrés. Ce format de démonstration garde ses fonctionnalités interactives mais se retrouve privé de toute capacité d'édition ou de création. Il est possible de lire ce format grâce à la licence gratuite de Wolfram Player : Open the WAFDEV-light ouvre le WAFDEV-light généré. 156 Annexes 157 WAFDEV mémoire technique 158 Résumé L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une application majeure de la physique quantique accessible à l'échelle macroscopique. Elle permet, dans le cadre de son utilisation en santé, d'imager les organes internes d'un patient en fournissant des contrastes paramétrables en fonction de la localisation et/ou de la pathologie étudiée. Il est possible de passer de ces images résolues et contrastées à une imagerie quantitative, et donc à une caractérisation tissulaire précise. Dans la pratique clinique néanmoins, l'IRM quantitative, n'est que marginalement utilisée. Cela vient principalement du fait que ces méthodes de caractérisation tissulaire prennent un temps précieux à la fois lors de l'acquisition, mais également pour le post-traitement nécessaire à l'extraction des paramètres quantitatifs. Néanmoins, l'information plus riche et synthétique extraite fera, à terme, gagner un temps précieux au praticien. L'objectif de ces travaux de thèse est donc de proposer une mise en œuvre de méthodes de quantification qui ne nécessitent pas le recours à des agents de contrastes dont l'utilisation peut être contre-indiquée. Ces méthodes comprennent notamment la quantification des temps de relaxation caractéristiques des tissus, de leurs différentes composantes comme la fraction de graisse, mais également de leurs paramètres de diffusion et de perfusion. Les méthodes de quantification proposées dans ce travail de thèse seront confrontées aux contraintes cliniques et des outils permettant une extraction plus simple et rapide des biomarqueurs quantifiés sont proposés. Ces méthodes sont illustrées ici dans des localisations anatomiques de la plus à la moins contraignante, allant de l'imagerie thoracique à celle du poignet en passant par le rachis lombaire. Abstract Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a core application of quantum physics available at the macroscopic scale. This modality, in its field of medical application, is used to image the internal organs of a patient by acquiring different customizable contrasts depending on the localization and/or the pathology of interest. From these spatially resolved and contrasted images, it is possible to access quantitative imaging and therefore precise tissue characterization. In clinical routine, however, quantitative MRI is hardly used. This fact is mainly due to the time required for, on the one hand, longer data acquisition and, on the other hand, the post- processing necessary to extract the quantitative parameters of these acquisitions. However, the additional, complete and synthetic information from quantitative MRI could ultimately save physicians time. The aim of this PhD work was to propose an implementation of quantification methods that do not require the use of contrast agents, their use being sometimes contraindicated. The methods presented allow the quantification of the relaxation times of tissues, as well as their other characteristics such as the proton density fat fraction, their diffusion and perfusion parameters. The quantification methods proposed in this thesis took into account the clinical constraints and tools allowing a simpler and faster extraction of quantified biomarkers were developed. These methods have been applied in anatomical locations ranging from the most to the least demanding, namely in thoracic, lumbar and wrist imaging. 159 Titre : Imagerie multi-paramétrique par résonance magnétique : outils et méthodes non-invasives pour la pratique clinique. Mots clés : IRM ; Quantitative ; Radiologie ; Thorax ; Moelle osseuse contrastées à une Résumé : L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une application majeure de la physique quantique accessible à l'échelle macroscopique. Elle permet, dans le cadre de son utilisation en santé, d'imager les organes internes d'un patient en fournissant des contrastes paramétrables en fonction de la localisation et/ou de la pathologie étudiée. Il est possible de passer de ces images résolues et imagerie quantitative, et donc à une caractérisation tissulaire précise. Dans l'IRM quantitative, n'est que marginalement utilisée. Cela vient principalement du fait que ces méthodes de caractérisation tissulaire prennent un temps précieux à la fois lors de l'acquisition, mais post-traitement nécessaire à l'extraction des paramètres quantitatifs. Néanmoins, l'information plus riche et synthétique extraite fera, à terme, gagner un temps précieux au praticien. la pratique clinique néanmoins, également pour le Ces contre-indiquée. L'objectif de ces travaux de thèse est donc de proposer une mise en oeuvre de méthodes de quantification qui ne nécessitent pas le recours à des agents de contrastes dont l'utilisation peut être méthodes comprennent notamment la quantification des temps de relaxation caractéristiques des tissus, de leurs différentes composantes comme la fraction de graisse, mais également de leurs paramètres de diffusion et de perfusion. Les méthodes de quantification proposées dans ce travail de thèse seront confrontées aux contraintes cliniques et des outils permettant une extraction des biomarqueurs quantifiés sont proposés. Ces méthodes ici dans des localisations anatomiques de la plus à la moins contraignante, allant de l'imagerie thoracique à celle du poignet en passant par le rachis lombaire. illustrées simple rapide sont plus et Title : Multi-parametric Magnetic Resonance Imaging : non-invasive methods and tools for clinical practice. Keywords : MRI ; Quantitative ; Radiology ; Thorax ; Bone Marrow on contrasts depending Abstract : Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a core application of quantum physics available at the macroscopic scale. This modality, in its field of medical application, is used to image the internal organs of a patient by acquiring different customizable the localization and/or the pathology of interest. From these spatially resolved and contrasted images, it is possible to access quantitative imaging and therefore precise tissue characterization. In clinical routine, however, quantitative MRI is hardly used. This fact is mainly due to the time required longer data acquisition and, on the other hand, the post- processing necessary to extract the quantitative parameters of these acquisitions. However, the additional, complete and synthetic information from quantitative MRI could ultimately save physicians time. the one hand, for, on tissues, as well as The aim of this PhD work was to propose an implementation of quantification methods that do not require the use of contrast agents, their use being sometimes contraindicated. The methods presented allow the quantification of the relaxation times of their other characteristics such as the proton density fat fraction, their diffusion and perfusion parameters. The quantification methods proposed in this thesis took into account the clinical constraints and tools allowing a simpler and faster extraction of quantified biomarkers were developed. These methods have been applied in anatomical locations ranging from the most to the least demanding, namely in thoracic, lumbar and wrist imaging. | HAL | Scientific |
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Seuls les composants fournis (un flacon de poudre, une seringue pré-remplie contenant le solvant, un adaptateur pour flacon et un nécessaire de ponction veineuse) doivent être utilisés pour la reconstitution et l' injection car des échecs au traitement ont été observés suite à l' adsorption du facteur VIII humain de coagulation sur la surface interne de certains systèmes de perfusion. | EMEA_V3 | Medicinal |
Introduction Le vieillissement est caractérisé par le déclin de nombreuses fonctions biologiques notamment au niveau du muscle squelettique avec un impact majeur sur la force et la masse des protéines du muscle, processus encore appelé sarcopénie Les conséquences de cette fonte musculaire sont multiples (faiblesse, fatigabilité, risque accru de chutes et donc de fractures, perte d'autonomie) et contribuent au surcoût de dépenses de santé induit par la surmorbidité dans cette population Sur le plan physiopathologique, malgré l'abondance des travaux et des hypothèses dans ce domaine, le mécanisme de la sarcopénie reste encore mal connu Il est toutefois peu discutable que l'apparition d'une fonte protéique musculaire soit le résultat d'un déséquilibre entre la protéolyse et la protéosynthèse L'étude de la protéolyse in vivo chez l'homme s'oppose à plusieurs obstacles d'ordre méthodologiques mais des indicateurs indirects, notamment l'activité des enzymes du système protéasome ubiquitine-dépendant, pourrait suggérer une activation latente de la protéolyse au fur et à mesure de l'avancée en âge En revanche, la protéosynthèse est plus facile à quantifier in vivo grâce à l'incorporation d'acides aminés marqués dans les protéines musculaires Ces méthodologies ont été appliquées à diverses circonstances chez l'homme De ces travaux émerge l'idée que les altérations de la synthèse protéique musculaire qui apparaissent au cours du vieillissement normal proviendraient d'une moindre réponse anabolique du muscle à la prise alimentaire plutôt que d'une perturbation basale du renouvellement protéique musculaire En effet, la capacité de réponse de la synthèse protéique musculaire à différents facteurs nutritionnels, notamment les protéines d'origine alimentaire ou l'administration orale d'acides aminés (AAs), semble altérée au cours du vieillissement aussi bien chez le rat que chez l'homme En d'autres termes, le muscle du sujet âgé parat plus résistant à l'action de facteurs anaboliques tels que les acides aminés ou même l'insuline Dans cet article, nous décrivons le processus de séquestration splanchnique des AAs comme une explication plausible de la sarcopénie De façon complémentaire, nous discutons l'implication des hormones anaboliques et cataboliques Le troisième acteur potentiel est l'exercice physique qui est réduit chez le sujet âgé et ceci est certainement contributif à la sarcopénie De fait, l'exercice physique augmente la synthèse protéique musculaire, la masse et la force musculaires Sur ce point, nous renvoyons le lecteur à l'article de Bonnefoy publié dans ce numéro de la revue L'aminoacidémie postprandiale : clé de la synthèse protéique De nombreux facteurs sont capables de stimuler l'anabolisme protéique postprandial mais le plus puissant est sans aucun doute le facteur protéique alimentaire Ce paramètre inclut aussi bien la qualité des protéines en raison de leur composition en acides aminés que leur quantité Sur le plan métabolique, cet effet est obtenu grâce aux changements des concentrations plasmatiques postprandiales en substrats issus de la digestion alimentaire Parmi ceux-ci, les acides aminés représentent les facteurs anaboliques les plus puissants Cependant, s'ils sont capables de stimuler la synthèse protéique, ils peuvent également agir sur la protéolyse en l'inhibant d'o une potentialisation de l'accrétion protéique nette postprandiale Enfin, les acides aminés stimulent aussi leur propre oxydation limitant ainsi leur accumulation excessive dans le sang Ainsi, l'hyperaminoacidémie postprandiale est un évènement anabolique majeur qu'il faut considérer lors de toute manipulation de l'apport protéique chez l'homme sain ou malade En effet, l'aminoacidémie postprandiale n'est pas uniquement dépendante de la teneur ou de la composition en acides aminés des protéines alimentaire mais elle dépend également de la vitesse d'absorption des protéines alimentaires Ce facteur régulateur est étroitement lié aux propriétés physicochimiques des protéines alimentaires et influence le gain protéique chez l'homme en agissant sur le profil aminoacidémique postprandial Par analogie avec les glucides, les protéines lentes ou rapides , dont les AAs sont plus ou moins vite absorbés, induisent des profils de réponse métabolique extrêmement variables et c'est précisément de la disponibilité plasmatique en AAs que dépend la stimulation de la synthèse protéique Ce nouveau concept a été défini chez l'homme grâce à l'utilisation d'un nouveau traceur des protéines À partir de ces rappels métaboliques, il est tout à fait compréhensible que des évènements préingestifs, ingestifs ou postdigestifs soient capables de limiter la disponibilité en AAs au niveau systémique L'assimilation périphérique des AAs implique un passage obligatoire des produits issus de l'hydrolyse protéique intestinale vers la veine porte, à travers le tissu intestinal, et vers la circulation générale après franchissement du territoire hépatique Ce passage splanchnique constitue un filtre sélectif dans la mesure o les AAs issus de la lumière intestinale sont précisément utilisés pour les besoins métaboliques des tissus splanchniques Ainsi, l'extraction splanchnique des AAs est en moyenne de 50 % mais est en fait extrêmement variable d'un AA à l'autre, allant de plus de 90 % pour le glutamate à 20 % environ pour la leucine Ces variations expliquent qu'une grande partie des AAs à chane ramifiée (AACR) d'origine alimentaire se retrouvent dans la circulation générale et participent à l'anabolisme protéique du muscle o les protéines sont particulièrement riches en AACR La séquestration splanchnique On parle de séquestration splanchnique des AAs lorsque leur extraction relative est significativement augmentée par rapport à la normale Cette séquestration peut se produire dans l'intestin ou le foie, à des fins énergétiques (oxydation) ou pour contribuer à la synthèse de protéines spécifiques Données expérimentales Une étude récente a mis en évidence que l'extraction splanchnique de la leucine est doublée chez les rats âgés (24 mois) étudiés à l'état nourri comparés aux adultes (3 mois) Cette séquestration splanchnique des AAs s'accompagne d'une moindre élévation de l'aminoacidémie postprandiale chez les rats âgés d'o une plus faible disponibilité des AAs en périphérie qui pourrait être impliquée dans la diminution de la synthèse protéique musculaire Une autre étude conforte indirectement l'idée que l'aminoacidémie systémique joue un rôle important dans la protéosynthèse musculaire du rat âgé : lorsqu'une solution d'AAs était perfusée (en présence ou non d'insuline), la stimulation de la vitesse de synthèse protéique (méthode de charge à la 13 C-valine) était identique chez le rat adulte (12 mois) et chez l'animal âgé (24 mois) Cette observation a été confirmée dans le muscle chez l'homme après perfusion IV d'acides aminés Par ailleurs, il semble exister un effet de seuil En effet, lorsqu'un muscle provenant de rat âgé (20 mois) est incubé avec des concentrations croissantes de leucine, la protéosynthèse augmente moins vite que chez l'adulte (68 mois) ; cependant, en présence de concentrations de leucine plus élevées, la sensibilité du muscle est restaurée et les mêmes courbes sont obtenues pour l'activité p70 S6 kinase qui est impliquée dans la transduction du signal généré par l'insuline Enfin, la supplémentation en leucine du régime de rats âgés permet de restaurer l'anabolisme protéique musculaire Données cliniques L'utilisation des AAs par le territoire splanchnique a été mesurée chez l'homme à l'aide de deux types de méthodologies : cathétérismes sus-hépatiques et artériels, et technique de double marquage oral et intraveineux L'extraction splanchnique a été étudiée chez le nouveau-né en situation de restriction, mais aussi chez la personne âgée L'extraction splanchnique de la leucine a été étudiée après la prise d'un repas ou de l'administration continue d'un mélange d'AAs chez des hommes âgés de 70 ans ou plus Que l'AA étudié soit la leucine ou la phénylalanine, l'âge s'accompagne d'un doublement de la séquestration splanchnique des AAs et le niveau de l'extraction de leucine a été directement corrélé au niveau d'extraction splanchnique des acides aminés Cette information est de toute première importance puisqu'on considère qu'un apport protéique équivalent entre sujet jeune et âgé n'induira pas le même débit de passage systémique des AAs alimentaires notamment des AACR Dans la mesure o la biodisponibilité des AAs alimentaires est capable de moduler la réponse anabolique postprandiale, particulièrement dans le muscle, on imagine aisément les conséquences de ce trouble métabolique et son impact possible sur le développement à long terme de la sarcopénie chez le sujet âgé Mécanismes possibles La question est de savoir à quelle fin sont utilisés les acides aminés captés par les territoires splanchniques Sont-ils détournés vers la protéosynthèse ou oxydés ou transformés ? Et quelles sont les cellules concernées (hépatocyte, cellule de Kpffer) ? Il n'existe pas actuellement de réponse à ces questions Il faut noter que des études expérimentales indiquent que la capacité d'extraction (mesurée par la clairance du vert d'indocyanine) est augmentée dans le foie provenant de rats âgés, comparée au foie de rats jeunes Comment résoudre le problème de la séquestration splanchnique ? La plupart des mécanismes évoqués ci-dessus impliquent que le processus de séquestration splanchnique doit être un processus saturable Ainsi, dans le but de surpasser cette barrière digestive représentée par l'extraction splanchnique des AAs, plusieurs stratégies sont envisagées : augmenter les apports protéiques (sachant que la consommation protéique est spontanément réduite) ; supplémenter les repas par des AAs particulièrement impliqués dans une séquestration excessive ; modifier la chronologie d'administration journalière des protéines alimentaires ; utiliser des protéines rapidement digestibles Quelle que soit l'approche, la saturation de la séquestration splanchnique doit permettre l'augmentation de la quantité d'AAs disponibles en périphérie, d'o une amélioration de la synthèse protéique musculaire et un effet de prévention sur la sarcopénie Supplémentation des repas par des AAs particulièrement impliqués dans la séquestration splanchnique La leucine est particulièrement sujette à la séquestration splanchnique et joue un rôle majeur dans le contrôle de l'anabolisme protéique Dardevet et al ont mis en évidence qu'un régime supplémenté en leucine permettait de restaurer la stimulation de la synthèse protéique musculaire chez des rats âgés et que cet effet bénéfique est conservé après dix jours de supplémentation De façon plus générale, Volpi et al , chez l'homme, ont montré que les AAs essentiels sont en fait ceux permettant la stimulation de l'anabolisme protéique musculaire et que l'ajout d'AAs non essentiels n'apporte pas de bénéfice Notons que la démarche inverse (i. e fournir des AAs qui échappent à la séquestration splanchnique) a au moins autant de sens Ainsi, la citrulline n'est pas captée par le foie et est transformée, au niveau rénal, en arginine, laquelle est ensuite utilisée par le reste de l'organisme Il a été récemment montré qu'un régime enrichi en citrulline améliore de façon spectaculaire la synthèse protéique musculaire chez le rat âgé dénutri La charge protéique La répartition des apports protéiques sur la journée peut intervenir dans la régulation nutritionnelle du métabolisme protéique au cours du vieillissement En effet, des études récentes montrent que l'ingestion de 80 % des apports protéiques journaliers au cours du repas de midi augmente l'efficacité de la rétention azotée chez la femme âgée comparativement à un apport étalé sur la journée De plus, l'amélioration de l'anabolisme protéique à l'aide d'un régime de charge n'est pas retrouvée chez le sujet plus jeune , suggérant que l'effet d'une modulation spécifique du métabolisme protéique par le rythme des apports protéiques serait la conséquence du vieillissement plutôt que l'effet du régime Des résultats similaires ont été obtenus chez le rat Sprague-Dawley âgé de 23 mois ayant reçu, pendant trois semaines, leurs apports alimentaires en quatre fractions dont l'une contenait 66 % de l'apport total Comparés à des rats ayant un apport libre (sur 24 heures), ceux bénéficiant de la nutrition pulsée présentaient une synthèse protéique musculaire (méthode de charge à la 13 C-valine) restaurée De plus l'aminoacidémie postprandiale était plus élevée Fast vs Slow protéines La vitesse d'absorption des protéines alimentaires peut jouer un rôle crucial dans la biodisponibilité postprandiale des AAs et donc favoriser une meilleure stimulation de la synthèse protéique musculaire Dans le contexte qui nous intéresse ici, plus l'apparition des AAs dans le sang portal est massive et rapide, plus le processus de séquestration splanchnique a des chances d'être saturé Cette hypothèse a été testée en étudiant l'impact de deux fractions protéiques majeures du lait, les caséines et les protéines du lactosérum En effet, ces deux fractions laitières n'ont pas le même comportement dans le tractus notamment dans l'estomac Ainsi, les protéines du lactosérum, qui restent solubles à pH acide, traversent rapidement l'estomac, puis sont hydrolysées dans le duodénum Leurs AAs constitutifs sont absorbés très rapidement et en quantité importante sur une durée brève À l'inverse, les caséines qui précipitent dans l'estomac sont libérées lentement dans le grêle et induisent une absorption d'AAs lente et prolongée sur plusieurs heures Ces deux protéines ont une excellente valeur biologique et, administrées à des volontaires sains jeunes, induisent un gain protéique postprandial différent à court terme Ingérée seule, la protéine dite lente (caséine) est plus efficace que son homologue rapide Le caractère lent ou rapide d'une protéine persiste même lorsque les protéines sont données au sein d'un repas complet Toutefois, le fait d'ajouter des substrats énergétiques aux protéines modifie la réponse métabolique au repas et amplifie le bilan protéique postprandial, notamment pour le lactosérum qui devient une protéine fortement anabolique Ainsi, la protéine rapide, plutôt défavorisée lorsqu'elle est prise seule, semble plus intéressante pour le gain protéique, notamment chez les sujets âgés Au cours d'un travail récent, nous avons montré qu'une protéine rapide résulte en un meilleur gain protéique postprandial qu'une protéine lente, à l'inverse de ce qui est observé chez le sujet jeune Cette piste est une stratégie nutritionnelle innovante pour lutter contre la perte protéique associée à l'âge Il reste encore à voir quels sont les tissus impliqués dans cet anabolisme et déterminer si l'effet se poursuit à long terme Autres hypothèses Les autres hypothèses considèrent que l'anomalie responsable de la sarcopénie se situe au niveau du muscle, soit du fait d'une perturbation du métabolisme de certains AAs (e. g la glutamine, GLN), soit en rapport avec des anomalies des signaux anaboliques (e. g insuline, hormone de croissance) ou cataboliques (cortisol, cytokines pro-inflammatoires) La glutamine est-elle la fautive ? La GLN, au niveau musculaire, stimule la protéosynthèse et ralentit la protéolyse en situation d'agression et de dénutrition par carence d'apport Il pouvait donc être émis l'hypothèse que la sarcopénie résulte d'une diminution du pool musculaire de la GLN lors du vieillissement Des études expérimentales chez le rat indiquent que non seulement la GLN n'est pas diminuée mais, qu'au contraire, elle est plus élevée chez le rat âgé sain ou agressé que chez les jeunes adultes De plus, chez le rat agressé par l'administration d'un glucocorticoïde, l'activité glutamine synthétase est au moins aussi élevée et l'efflux musculaire de GLN est initialement ralenti chez l'animal âgé vs l'adulte jeune Une hypothèse secondaire serait que l'anomalie siège au niveau de la transduction du signal de la GLN : régulation du volume cellulaire, activation du système MAP kinase, capacité à générer du glutathion À l'appui de cette hypothèse est le fait qu'il existe (comme attendu) une relation entre le poids du muscle gastrocnemius et la concentration en GLN au sein de ce muscle chez le rat adulte mais pas chez l'animal âgé Ces pistes demandent à être explorées La piste hormonale Insuline et IGF-1 L'insuline est une hormone extrêmement puissante sur le plan anabolique dans le muscle Elle agit simultanément sur les deux voies métaboliques impliquées dans la synthèse nette de protéines musculaires En effet, elle stimule le transport des AAs et la synthèse de protéines (bien que cet effet soit encore l'objet de controverse sur la base des travaux menés in vivo) par le biais d'une activation complexe de facteurs d'initiation (PKB, mTOR, 4EBP1, p70S6 K) visant à favoriser la traduction ribosomale des protéines Par ailleurs, l'insuline inhibe la dégradation des protéines en agissant sur les systèmes protéolytiques, notamment le système du protéasome Lors de l'ingestion d'un repas, il semble que l'insuline et les acides aminés aient un effet additif sur la synthèse de protéines musculaires Une résistance à l'action de l'insuline sur l'utilisation du glucose, particulièrement dans le muscle, est bien documentée lors du vieillissement Son mécanisme n'est pas clairement identifié mais la réduction de l'activité physique est un événement capable de favoriser le développement de l'insulinorésistance et du diabète de type 2 dans cette population Il est intéressant de noter que l'impact de l'insulinorésistance sur le métabolisme protéique est un phénomène encore peu connu Pour cette raison, nous avons entrepris une série de protocoles de recherche clinique ayant pour objectif l'étude de l'effet de l'insuline sur le métabolisme protéique corps entier et, plus récemment, dans le muscle de sujets âgés Ces travaux montrent que la dégradation protéique corps entier semble moins sensible à l'effet de l'insuline mais répond toujours à l'action inhibitrice des acides aminés Il reste cependant à préciser si cette altération du contrôle de la protéolyse se produit au niveau du muscle En ce qui concerne la synthèse protéique musculaire totale ou la synthèse de protéines spécifiques du muscle comme les protéines mitochondriales, une anomalie de réponse à l'insuline a été individualisée et une anomalie de la transduction des signaux générés par l'insuline et des AAs lui est associée Ces perturbations métaboliques caractéristiques du sujet âgé évoquent une résistance à l'action de l'insuline dont l'origine est encore à déterminer L'IGF-1 est aussi une hormone particulièrement importante pour le maintien de la trophicité musculaire avec l'avancée en âge Elle stimule la captation des AAs et la synthèse protéique musculaire Il n'existe pas de différence pour ces paramètres entre des rats adultes (68 mois) et des animaux relativement âgés Chez l'homme âgé peu d'essais ont été réalisés bien que son implication dans le développement de la sarcopénie soit discuté Hormone de croissance (GH), testostérone, DHEA La GH est un puissant inducteur de la protéosynthèse au niveau musculaire La sécrétion de GH décline avec l'âge (25 à 50 % selon les études chez le rat âgé vs l'animal jeune) et la correction de ce déficit par l'administration de GH (2 mg/kg par jour) normalise la vitesse de synthèse protéique chez le rat âgé Ces résultats ont été confirmés chez l'homme Cependant, cette thérapie n'est pas dénuée d'effets secondaires La testostérone suit la même dynamique que la GH : effet protéosynthétique, diminution de sécrétion avec l'âge, rétablissement d'une synthèse protéique normale lors d'une supplémentation (100 mg/semaine pendant 1 mois) La concentration plasmatique en déhydroépiandrostérone (DHEA) diminue avec l'âge et ceci est corrélé à l'altération de nombreuses fonctions Cependant, il n'existe pas de preuve d'une relation directe entre DHEA et turnover protéique et l'administration de DHEA (100 mg par jour pendant 6 mois) n'a pas d'effet sur la masse maigre de sujets âgés Cortisol Le cortisol est la principale hormone protéolytique au niveau musculaire et favorise l'efflux tissulaire des acides aminés Chez le rongeur, un hypercorticisme a été décrit dans plusieurs études mais pas dans d'autres De façon plus constante, le retour à la normale de la cortisolémie après un stress provoqué est plus lent chez le rat âgé que chez l'adulte jeune Par ailleurs, l'administration de glucocorticoïdes à dose pharmacologique indique la difficulté du rat âgé, par rapport à l'animal jeune, à récupérer en termes de métabolisme des acides aminés et de synthèse protéique nette Les données chez l'homme suggèrent mais ne prouvent pas que le rétrocontrôle négatif exercé par divers médiateurs sur la sécrétion de cortisol soit perturbé Cytokines pro-inflammatoires Les cytokines pro-inflammatoires, au premier rang desquelles le TNF, l'interleukine (IL)-1 et l'IL-6 sont des médiateurs du catabolisme protéique musculaire soit directement, soit en rapport avec leur interaction avec les glucocorticoïdes Plusieurs études montrent que la production des cytokines pro-inflammatoires augmente avec l'âge : l'IL-1 chez le primate , l'IL-6 chez l'homme, le primate et la souris Probablement plus important, la rétrorégulation exercée par les médiateurs anaboliques, tels que l'insuline, ne semble pas fonctionner correctement chez les sujets âgés Enfin, des données expérimentales indiquent une augmentation de la synthèse protéique dans les territoires splanchniques, en particulier la rate dont l'hypertrophie est liée classiquement à l'inflammation Conclusion La sarcopénie reste un processus mal compris mais les données de la littérature suggèrent fortement l'implication de la séquestration splanchnique des AAs, d'une part, et un déséquilibre in situ entre l'influence des hormones anaboliques et celle des médiateurs cataboliques, d'autre part Ces deux hypothèses ne s'opposent pas : d'abord, on sait qu'une accrétion protéique musculaire optimale nécessite à la fois un stimulus nutritionnel et une imprégnation hormonale adéquate Ensuite, certains médiateurs cataboliques tels que le TNF renforcent l'action catabolique d'hormones (e. g du glucagon) au niveau du foie et ceci est donc susceptible d'expliquer l'intensité de la séquestration splanchnique des AAs chez la personne âgée Enfin, la notion de séquestration splanchnique explique bien l'observation d'une résistance à la renutrition chez l'homme comme chez l'animal âgés Comprendre le mécanisme de la séquestration splanchnique est donc un enjeu important pour mieux prévenir et traiter la sarcopénie Remerciements À Mme S Ngon pour son aide secrétariale. | ISTEX | Scientific |
LA COLIMYCINE DANS LE TRAITEMENT LOCAL DES OTITES EXTERNES ET DANS QUELQUES CAS D'OTORRH'EE TUBAIRE CHRONIQUE | WMT16 | Scientific |
La maternité chez les sportives de haut niveau, une nouvelle compétition ? Laetitia Letz To cite this version : Laetitia Letz. La maternité chez les sportives de haut niveau, une nouvelle compétition ? . Médecine humaine et pathologie. 2006. hal-01892288 HAL Id : hal-01892288 Submitted on 10 Oct 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. AVERTISSEMENT l'ensemble de Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l'utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : ddoc-theses-contact@univ-lorraine. fr LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335. 2- L 335. 10 Université Henri Poincaré, Nancy 1 Ecole de sages-femmes Albert Fruhinsholz La maternité chez les sportives de haut niveau, une nouvelle compétition ? Mémoire présenté et soutenu par LETZ Laetitia Promotion 2002-2006 1 REMERCIEMENTS Je tiens à remercier toutes les personnes ayant contribué à l'élaboration de Madame BEZARD, sage-femme enseignante, pour ses conseils. Madame LE TOULLEC pour son aide et ses encouragements. ce mémoire, et tout particulièrement : présence. j'ai pu passer d'agréables moments. afin de réaliser cette étude. Mickal pour son amour et sa patience durant ces quatre années. Ma famille, et tout particulièrement mes parents pour leur soutien et leur Mes amies de promotion Emeline, Magali, Marilyne, Célia et Elodie avec qui Sans oublier toutes ces sportives qui ont été disponibles et coopérantes 2 SOMMAIRE 3 REMERCIEMENTS . 2 SOMMAIRE. 3 PREFACE . 6 INTRODUCTION . 8 1ERE PARTIE. 11 CHAPITRE 1 : GROSSESSE ET ACCOUCHEMENT CHEZ LES SPORTIVES . 12 IMPACTS D'UNE PRATIQUE INTENSIVE DE SPORT SUR LA FERTILITE . 12 L'IMPACT PSYCHOLOGIQUE D'UNE GROSSESSE CHEZ CES FEMMES. 16 PREVENTION DURANT LA GROSSESSE. 17 LE BASSIN DES SPORTIVES . 19 AU NIVEAU MUSCULAIRE. 20 LE DEROULEMENT DU TRAVAIL ET DE L'ACCOUCHEMENT. 23 1. 1. 1. 2. 1. 3. 1. 4. 1. 5. 1. 6. CHAPITRE 2 : LA PRATIQUE DE SPORT PENDANT LA GROSSESSE . 27 LA GROSSESSE DOPANTE . 27 BENEFICES DU SPORT SUR GROSSESSE. 29 RISQUES REELS ET POTENTIELS DE LA PRATIQUE SPORTIVE SUR LA GROSSESSE. 32 DES CONSEILS POUR UNE BONNE PRATIQUE. 37 RECOMMANDATIONS . 37 LA LISTE DES DIFFERENTS SPORTS . 39 2. 1. 2. 2. 2. 3. 2. 4. 2. 5. 2. 6. 1. 1. 1. 2. 1. 3. 1. 4. 2EME PARTIE. 40 CHAPITRE 1 : PRESENTATION DE L'ETUDE. 41 OBJECTIFS . 41 HYPOTHESES . 41 PROTOCOLE DE L'ETUDE. 42 LE GUIDE DE L'ANALYSE DES QUESTIONNAIRES. 43 CHAPITRE 2 : RESULTATS DE L'ETUDE. 44 TYPE DE POPULATION. 44 PERTURBATIONS HORMONALES . 46 DEROULEMENT DE LA GROSSESSE ET COMPORTEMENT SPORTIF. 47 L'ACCOUCHEMENT. 49 2. 1. 2. 2. 2. 3. 2. 4. 4 1. 1. 1. 2. 1. 3. 2. 1. 2. 2. 3EME PARTIE. 54 CHAPITRE 1 : INTERPRETATION DES RESULTATS ET CONFRONTATION AVEC LA LITTERATURE. 55 LES PERTURBATIONS HORMONALES. 55 LE DEROULEMENT DE LA GROSSESSE . 56 L'ACCOUCHEMENT. 59 CHAPITRE 2 : QUELQUES PROPOSITIONS D'ACTION. 62 VERS UN ENTRETIEN PRENATAL INDIVIDUEL (EPI) PERSONNALISE. 62 VERS UNE PREPARATION PSYCHOPROPHYLACTIQUE ADAPTEE . 63 CONCLUSION . 68 BIBLIOGRAPHIE. 71 ANNEXES. 75 5 PREFACE 6 J'ai choisi comme thème de mémoire L'influence de la pratique intensive d'un sport sur la maternité , car le sport et l'obstétrique sont deux sujets qui m'intéressent de près et de ce fait, j'ai choisi de les associer. Pratiquant un sport depuis mon enfance, et de manière intensive durant De plus, j'ai de nombreuses amies sportives autour de moi qui ont déjà plusieurs années, j'ai souhaité m'intéresser au rôle que celui-ci pouvait avoir sur la physiologie féminine, la grossesse et l'accouchement. accouché, et j'ai pu entendre différentes versions en ce qui concerne l'influence du sport sur la grossesse et surtout sur l'accouchement. Certaines avouent avoir vécu un accouchement facile et d'autres pensent avoir été trahies par leur pratique antérieure de sport. Et j'ai aussi pu remarquer que la plupart d'entre elles ont arrêté toute activité physique dès l'annonce de la grossesse. niveau comme patiente, mais j'avoue que si cela m'était arrivé, je me serai posé de nombreuses questions quant à l'anatomie du bassin, à l'élasticité des tissus du périnée et à la gestion de la douleur. réalisées sont peu nombreuses et de ce fait les conclusions tirées sont difficilement interprétables. Durant mes études, je n'ai pas eu l'occasion d'avoir une sportive de haut La littérature est en outre peu précise sur ces questions, les études 7 INTRODUCTION 8 Le virus du sport atteint les femmes. Il s'agit non seulement du goût de la performance sportive mais aussi du besoin de se sentir bien physiquement. Lors des J. O. de Séoul en 1988, les athlètes féminines ne représentaient que 18% de l'ensemble des athlètes. Cette proportion ne va qu'en augmentant car la société de loisirs qui est la nôtre incite de plus en plus de femmes à pratiquer le sport, et parfois à un très haut niveau. En 2000 à Sydney, on note que 38% des athlètes sont des femmes. Le temps o les Jeux olympiques des Hereia -jeux parallèles pour les femmes- est loin, le sport féminin a rattrapé une grande partie de son retard. une comparaison a été faite entre la cycliste Jeannie Longo et Muriel Hermine - natation synchronisée. En légendant une photographie de cette dernière, le journaliste indiquait : La faute à qui si Longo rime avec macho et Hermine avec féminine ? L'une était conforme au référent normatif de la féminité , l'autre non. musclée, anguleuse, masculine , sont ainsi les deux faces d'une même icône. Mais celles-ci restent des femmes à proprement parler et par conséquent, un jour ou l'autre, elles vont se poser la question de la maternité. qu'elles pourraient le croire ? Leur grossesse est-elle plus pathologique ? Y a-t-il plus de césarienne chez ces patientes ? Leur accouchement est-il plus difficile ? Dans le premier chapitre, nous allons parler de l'influence d'une pratique intensive de sport sur la fertilité puis du déroulement de la grossesse chez ces femmes sportives, l'aspect psychologique qu'elle peut avoir, les modifications anatomiques pouvant avoir une importance sur l'accouchement, le déroulement du travail, l'accouchement et les conduites à tenir devant les différentes étapes. La sportive souriante, dont on vante la féminité , et la sportive dite trop Dernièrement, dans l'Equipe Magazine, au sujet d'un article sur la féminité, Alors quand elles se décident à procréer, est-ce toujours aussi facile 9 Dans un second chapitre, la pratique de sport pendant la grossesse sera traité avec les bénéfices qu'elle provoque, les risques potentiels, les contre- indications et la liste des sports autorisés et ceux interdits. En seconde partie, l'étude réalisée sera présentée avec les modalités de l'enquête ainsi que les résultats obtenus. Enfin, en dernière partie, sera intégré l'interprétation de ces résultats et une confrontation avec la littérature. Puis on discutera de la place que peut avoir la sage-femme vers une prise en charge plus adaptée de la grossesse chez une femme sportive. 10 1ère PARTIE 11 CHAPITRE 1 : GROSSESSE ET ACCOUCHEMENT CHEZ LES SPORTIVES Des doutes peuvent peser sur l'avenir obstétrical des athlètes. En effet, différentes modifications de la physiologie féminine peuvent être observées et ces dernières risquent de rendre une grossesse difficile. Cependant toute femme, athlète ou non, rêve de devenir mère un jour. 1. 1. Impacts d'une pratique intensive de sport sur la fertilité De nombreuses études épidémiologiques1 ont démontré la fréquence des retards pubertaires, des perturbations menstruelles chez les sportives de haut niveau. De plus, il a été montré qu'une importante proportion des athlètes réglées régulièrement présentait également des perturbations de type anovulatoire ou insuffisance lutéale. 1. 1. 1. Physiopathologie de l'axe hypothalamo-hypophyo- gonadique de la femme sportive Pour rappel : la fonction ovarienne est sous le contrôle des gonadotrophines hypophysaires. La LH stimule la sécrétion d'androgènes et la FSH induit la maturation folliculaire et permet la conversion d'androgènes en estrogènes. Ce contrôle fonctionne grâce à un système de reconnaissance spécifique représenté par les récepteurs hormonaux situés à la surface des cellules : récepteurs de LH sur les cellules de la thèque, et après ovulation, de la granulosa, et de FSH sur les 1 PUGEAT M. Physiopathologie de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique de la femme sportive. In : Colloque Médecine et Cyclisme. 20 octobre 2001. Lyon. 12 cellules de la granulosa. La sécrétion de gonadotrophines hypophysaires est pulsatile : elle est sous le contrôle de neurones de l'hypothalamus qui produisent du GnRH avec une rythmique dont la pulsatilité dépend de la sécrétion des gonadotrophines. La pratique du sport de haut niveau et la compétition sont souvent associées à l'arrêt de la fonction ovarienne avec disparition des règles. La diminution puis la disparition de la sécrétion pulsatile de LH est l'événement physiopathologique le plus précoce de l'aménorrhée secondaire généralement observée chez 50% des femmes qui participent au marathon. 1. 1. 2. Troubles ovulatoires Les perturbations les plus fréquentes sont un déplacement de la ménarche, une aménorrhée secondaire, une oligoménorrhée et une insuffisance lutéale. En augmentant l'intensité de l'entranement, il peut être observé également une absence d'ovulation. Ces troubles ont été remarquées chez les coureuses de fond, danseuses, gymnastes et nageuses. Comme cela a été démontré auparavant, le mécanisme final des troubles du cycle est représenté par une perturbation de la sécrétion de GnRH dépendant d'une susceptibilité individuelle ainsi que d'autres facteurs importants (notamment la nature et l'intensité de l'effort physique). Les anomalies de l'ovulation se manifestent cliniquement de différentes manières : - des cycles apparemment normaux et conservés peuvent masquer une insuffisance lutéale, sous la forme soit d'une phase lutéale inadéquate, soit d'une phase lutéale courte objectivée par la courbe thermique - des irrégularités menstruelles, et a fortiori des spanioménorrhées, sont en faveur d'une anovulation épisodique, également bien objectivée par la courbe thermique - des aménorrhées peuvent correspondre à deux situations endocrines totalement différentes, bien qu elles soient toutes les deux sous-tendues par une anovulation. 13 Mais des études1 montrent que la plupart des femmes présentant ces troubles, retrouvent un cycle ovulatoire normal dès qu'elles diminuent l'intensité de l'entranement sportif. permet un rétablissement de la fertilité. En règle générale, la diminution de l'intensité de l'entranement sportif 1. 1. 3. L'aménorrhée de la sportive On parle de triade de la sportive quand il y a association d'une aménorrhée, de troubles du comportement alimentaire et d'une déminéralisation osseuse chez une femme pratiquant une activité sportive. Elle touche plutôt la sportive jeune, nullipare, avec des antécédents d'irrégularités menstruelles, avec une faible masse grasse associée à des erreurs diététiques quantitatives et qualitatives, avec une pratique intense d'une discipline à risque induisant un stress physique et psychologique. Cette aménorrhée serait d'origine hypothalamo-hypophysaire. Elle serait associée à des troubles comme une puberté retardée, une perturbation de la phase lutéale, une oligoménorrhée ou une aménorrhée. Pour certaines il s'agit d'un témoin de dysfonctionnement, pour d'autres ça serait une adaptation fonctionnelle stratégique . Selon certaines études2, on l'a retrouve dans 3 à 66% des jeunes sportives à 2 à 5% dans la population générale. Ces variations sont dues au recrutement (population à risque ou non) et à la définition de l'aménorrhée (absence de flux menstruel depuis 90jours, 180 jours, 1 an). Selon les différentes pratiques 1 MODELENAT P. , PROUST A. , CREQUAT J. Mécanismes des perturbations de l'ovulation des sportives. In : Etre femme et sportive. Paris : Editions Doin, 1991, p. 29-48. 2 BEILLOT J. L'aménorrhée de la sportive existe-t-elle ? Une origine plurifactorielle. Revue du Praticien Médecine Générale, 1995, 9, 15-19 14 sportives, on retrouve : 90 à 100% en gymnastique, 65 à 75% en cyclisme, 40 à 60% en aviron, 40 à 50%en course de fond, 30 à 40% en natation, 20 à 45% en danse. L'hypothèse qui est actuellement retenue définit que l'activité physique n'est pas la seule responsable mais qu'il s'agirait plutôt d'une origine plurifactorielle qui perturbe le fonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophysaire : la composition corporelle : avec une augmentation de l'oligo-aménorrhée avec une perte de poids et une diminution de la masse grasse ; la pratique de discipline à risque : comme la gymnastique, la danse classique, le patinage artistique, la course de fond. A cela se rajoute la nécessité d'un poids et d'une masse grasse faible dans ces disciplines, une augmentation de la température centrale avec un effet potentiel direct sur l'hypothalamus, une hémolyse microtraumatique plus importante (l'aménorrhée est alors considérée comme un mécanisme d'épargne des globules rouges) ; la quantité et l'intensité de l'entranement : l'aménorrhée est fréquente chez celles qui s'entranent beaucoup, car la vitesse d'augmentation de charge de travail c'est-à-dire le pourcentage de consommation maximale d'oxygène ; il faut considérer l'historique des cycles menstruels : avec une puberté retardée, des antécédents de cycles irréguliers ; le stress : le stress physique par l'entranement et le stress psychologique lié à la compétition. Elles ont une fragilité sur le plan psycho-affectif, et ce paramètre a un rôle dans le dysfonctionnement hypothalamique et peut même dans certains cas provoquer l'arrêt total de la fonction de reproduction. les erreurs diététiques : avec le souhait d'être mince, avec des comportements alimentaires pathologiques, voire une anorexie mentale. Dans tous les cas, il faut éliminer une autre cause que le sport comme une grossesse, un excès d'androgènes, une anorexie mentale ou une anomalie organique ovarienne. Enfin il faut rassurer la sportive sur la fertilité retrouvée après une diminution de 10% de l'entranement, une modification du régime (en augmentant 15 les calories et le calcium). Et en dernier recours, il y a de possibles traitements progestatifs (ovules vaginaux), voire même un inducteur d'ovulation si une grossesse est désirée. 1. 2. L'impact psychologique d'une grossesse chez ces femmes Si la vie maritale pose parfois des problèmes aux sportives de haut niveau, la sportive confirmée. La maternité représente le rôle de mère parat presque incompatible avec une pratique intensive. Il faut réfléchir à ce que représentent la grossesse, l'accouchement et la le plein maternité pour épanouissement de la féminité. Certaines sportives ont vu confirmer leurs dons et enrichir leurs palmarès après la naissance de leur enfant. Il n'en reste pas moins que cette étape de la vie d'une sportive n'est pas abordée sans une certaine appréhension, et il importe de saisir leur motivation et de cerner leurs réticences éventuelles. Il peut s'agir de la crainte de ne pas retrouver le niveau antérieur de leurs performances, ou bien de l'appréhension des limitations que la grossesse est considérée comme la fin de la vie sportive ainsi que de la jeunesse du corps et de la disponibilité d'esprit qui y sont liées. Elles redoutent, en effet, de devoir interrompre leurs carrières sportives pendant une année ou définitivement. Toutes ces réflexions, ces doutes ne sont pas toujours explicitement formulés, mais traduisent une certaine anxiété à l'origine de manifestations psychosomatiques. Ces craintes demanderont à être analysées, précisées et expliquées. Cet effort d'ouverture et d'information nécessaire est d'ailleurs identique à celui de la préparation psychoprophylactique et se confond avec lui. Encore faut-il lui consacrer le temps nécessaire, savoir ce que représente la pratique sportive de la patiente, avoir eu l'occasion de vérifier sur le terrain les conditions réelles de la compétition ou de l'entranement pour pouvoir parler le même langage qu'elle. pourtant, comme la majorité des Françaises actuellement, elles souhaitent avoir un Certaines sportives retardent volontairement mariage et maternité ; 16 ou deux enfants. Cependant, en France, l'âge moyen pour avoir un premier enfant est 29 ans et 4 mois. Ce phénomène est la conséquence d'une priorité à la carrière professionnelle. Pour les sportives, la priorité est à la carrière sportive mais le phénomène est le même. 1. 3. Prévention durant la grossesse La grossesse évolue de façon normale chez la sportive. Cependant, une certaine prévention est à mettre en place durant cette période. Une préparation psychoprophylactique doit être systématiquement réalisée pour permettre une bonne relaxation. De plus, une prévention des troubles de la statique pelvienne commence pendant la grossesse par l'éducation et la prise de conscience par les patientes de leur musculature interne et tout particulièrement des releveurs de l'anus. 1. 3. 1. La préparation psychoprophylactique La technique est actuellement bien connue : elle consiste en l'association d'une action psychologique suggestive et de procédés physiques (mouvements respiratoires - relaxation - posture) dont le but est l'indolorisation de la contraction utérine. La douleur engendrée par la contraction utérine est, certes, organique mais aussi conditionnée par la peur du délabrement périnéal inéluctable et de la détérioration du corps. Le déconditionnement de la peur peut être obtenu par une dérivation de l'attention provoquée par les mouvements respiratoires, la relaxation ou certaines postures. 17 NOTTER1 a dit : Ainsi, l'activité physique, sous la dépendance d'une double action psychologique suggestive à la fois du personnel et de l'ambiance de la maternité, peut créer une sorte d'autosuggestion personnelle chez la parturiente. Chez la sportive, comme chez toutes les femmes, il est nécessaire de personnaliser certains points : information détaillée et si possible documentée du mécanisme de l'accouchement et tout particulièrement de la période d'expulsion ; réfutation des risques de délabrement périnéal. Cette information a pour but d'éliminer la peur de l'accouchement. 1. 3. 2. Prévention des troubles de la statique pelvienne Elle débute pendant la grossesse lors de chaque consultation prénatale. Elle consiste à : obésité, disproportion foetopelvienne, macrosomie fœtale, périnée hypoplasique ; - évaluer les facteurs de risque de lésions périnéales : prise de poids, - faire prendre conscience à la gestante de l'existence des muscles des releveurs de l'anus. Dans 30% des cas, il existe en effet une inversion de commande périnéale. Le rôle de la sage-femme est de faire prendre conscience du rôle des muscles releveurs de l'anus par une formation théorique sur l'anatomie et la physiologie du petit bassin et du périnée en s'aidant de schéma corporel et par la mise en tension des faisceaux puborectaux des releveurs de l'anus. Le rôle de verrouillage de ces muscles doit être intégré par la patiente et les exercices répétés au cours de la grossesse. 1 MODELENAT P. , PROUST A. , CREQUAT J. Grossesse et accouchement des sportives In : Etre femme et sportive. Paris : Edition Doin, 1991, p119-129 18 1. 4. Le bassin des sportives Pour qu'un enfant voie le jour, il lui faut, quittant l'abdomen, franchir un défilé constitué par les os du bassin. Chez une femme normale dont le bassin a des dimensions normales et une forme normale, ce passage est facile. Si le détroit supérieur est rétréci ou déformé, si le bassin tout entier est étriqué, l'accouchement peut être laborieux ou voire impossible. Il convient donc d'examiner comment se présente le bassin des sportives. La majorité des auteurs, même ceux qui ont le culte du sport, reconnaissent que les femmes ayant une longue et sérieuse habitude des pratiques sportives ont un bassin rétréci. BENSIDOUN1 pense que l'exercice favorise le développement du bassin et empêche l'apparition des rétrécissements pelviens. LIZZIE HOFFA1 reconnat que les sportives ont un bassin un peu étroit, mais rétorque que la perte de place est compensée par une plus grande mobilité des articulations et par une plus grande puissance de la musculature. WESTMANN1 souligne la fréquence des petits bassins à type masculin. DUNTZEK1 et HELLENDALL1 ont constaté que les bassins des sportives sont plutôt étroits. La fréquence des rétrécissements pelviens chez les sportives est, en somme, bien établie. Reste à savoir s'il faut attribuer ces petites dimensions aux sports ou à un certain virilisme de la sportive. En tout cas, il est manifeste qu'un bassin quelque peu masculin a bien des chances d'être défavorable pour la fonction obstétricale. 1 VIGNES H. Le bassin des sportives. In : Le sport chez la femme Paris : Librairie Radstein, 1948, p75-86. 19 Une suractivité musculaire tend à produire une forme de bassin vicié qu'on appelle bassin plat et qui serait causé par la traction des muscles ; ce risque est d'autant plus élevé que le bassin féminin reste longtemps malléable. L'examen de nombreuses sportives a montré, la fréquence des bassins plats et des bassins rétrécis. Des exercices sportifs excessifs renforcent les muscles insérés aux os pelviens au point de contrarier l'accroissement du bassin et de le déformer en cours de croissance. La possibilité d'une telle transformation serait encore plus grande si, durant les règles, la femme s'entrane fortement. 1. 5. Au niveau musculaire Nous allons évoquer ici la qualité de la contraction utérine chez la sportive ainsi que la contraction des muscles striés de l'abdomen, utiles au moment de l'expulsion. 1. 5. 1. La contraction utérine chez la sportive L'accouchement consiste essentiellement en une série de contractions du muscle utérin. La contraction des parois fait dilater le col utérin ; puis elle expulse ensuite le fœtus au dehors. La contraction peut être viciée par insuffisance ; beaucoup plus souvent, elle est viciée par excès, par contracture : le col n'arrive pas à se dilater, car la contracture le bloque ; le travail se prolonge indéfiniment et il est anormalement douloureux. Certains auteurs admettent que la femme, ayant une sérieuse pratique des sports, a des chances d'améliorer la valeur de sa contraction utérine alors que d'autres ont la notion très formelle que la dilatation est lente chez les filles 20 sportives. De même, LIEPMANN1 conclut que les sportives de compétition sont fort souvent atteintes de troubles de la contractilité utérine. WESTMANN1 dit qu'il faut dissocier l'action du sport sur les muscles striées et leurs nerfs et l'action sur les muscles lisses et leur système nerveux autonome. Une autre étude1 montre que les muscles lisses (tel que le muscle utérin) ne sont pas bien développés lorsque les muscles striés du squelette le sont trop et que, par suite, l'accouchement est lent lorsque le sport a été pratiqué trop énergiquement. Des femmes très adonnées à l'athlétisme ont fréquemment des accouchements très difficiles. SELLHEIM1 a également noté que les femmes dont les fibres musculaires sont inélastiques , telles celles que l'on rencontre parmi les sportives de compétition, présentent très fréquemment une difficulté spéciale de la dilatation. D'autre part, la contraction du muscle utérin est influencée par le système nerveux végétatif et, en particulier, par le nerf sympathique. Certains auteurs1 admettent que la femme ayant une longue et sérieuse pratique des sports a des chances de posséder un équilibre nerveux particulièrement favorable à une bonne contraction utérine. 1. 5. 2. La contraction des muscles striés de l'abdomen L'abdomen et les organes qu'il contient sont entourés par des muscles dont l'ensemble forme un véritable sac musculaire. Ces muscles interviennent dans l'accouchement lorsque, la dilatation étant complète, il s'agit d'expulser le fœtus à l'extérieur. Par les efforts que réalisent ces muscles, l'expulsion est accélérée. 1 VIGNES H. La contraction du muscle lisse utérin chez les sportives. In : Le sport chez la femme Paris : Librairie Radstein, 1948, p. 86-89. 21 Les muscles abdominaux n'ont qu'un rôle d'appoint. Mais cet appoint est important. Il n'est pas niable qu'un diaphragme énergique n'ait un rôle capital pour réaliser les efforts de l'expulsion. WESTMANN1 a dit qu'en fin de grossesse, la sportive présente à la radiographie, un dénivellement respiratoire du diaphragme qui atteint 7 à 8 cm, c'est-à-dire qui est deux ou trois fois supérieur à celui de la femme non entranée. L'expulsion est aussi favorisée par les muscles qui forment une ceinture vivante autour de l'abdomen, le grand droit, les obliques, le transverse. HEBERT fait un tableau idyllique du bon accouchement, rapide et facile, qu'il promet aux femmes ayant entretenu leurs abdominaux. SPIRITO pense que certains accouchements regarderaient l'hypertrophie de ces muscles comme un facteur contraire, en ce sens que les parois abdominales hypertrophiées ou hypertoniques constituent un obstacle à l'expansion de l'utérus gravide, et qu'elles sont inutiles dans l'accouchement, o doivent s'intercaler des phases de contractions et de complet relâchement. Il nous faut considérer un autre muscle, le psoas. Il rétrécit, un peu le détroit supérieur et on suppose qu'il aide la tête à tourner pendant sa descente. KEHRER considère une hypertrophie du psoas comme favorisant la rotation de la tête. 1. 5. 2. Le périnée des sportives Il nous reste à envisager les muscles qui ferment l'abdomen et le bassin par le bas, les muscles du périnée. Ceux-ci vont être distendus par la tête du fœtus lors de l'accouchement. 1 VIGNES H. La contraction des muscles striés de l'abdomen chez les sportives. In : Le sport chez la femme Paris : Librairie Radstein, 1948, p. 89-94. 22 Les auteurs ne sont pas d'accord sur l'influence qu'exerce la pratique des sports vis-à-vis des muscles du périnée. Evidemment, l'activité physique ne peut que renforcer ces muscles. Mais quel est l'effet de ce renforcement sur l'accouchement ? BENSIDOUNdit à bon diaphragme correspond un bon périnée . HECKELattribue les déchirures périnéales à un défaut de tonicité. KAPLANet CHAWOROVCHOVestiment que ces déchirures sont rendues moins fréquentes par le sport. D'autres, tel WESTMANN , tel AUDEBERT, pensent que le sport favorise les périnées trop résistants et trop rigides. Sur 61 femmes sportives que WESTMANN1 a soigné, 31 ont présenté une telle rigidité du périnée que la contraction utérine était mise en échec et que le fœtus s'est trouvé en danger par cet obstacle. Semblables faits ont été observés aux Etats-Unis : accroissement de la durée de l'accouchement ; nombre élevé d'applications de forceps chez les femmes très sportives. Les muscles périnéaux doivent posséder la qualité négative de se relâcher. Mais il existe chez certaines sportives (équitation par exemple), un accroissement de la résistance périnéale lié à une hypertrophie des muscles superficiels du périnée d'o un accroissement du temps d'expulsion. Du fait des parties molles excessivement toniques, il y aurait non seulement un ralentissement de l'expulsion, mais une augmentation de la fréquence des épisiotomies. 1. 6. Le déroulement du travail et de l'accouchement Pour de nombreux athlètes de haut niveau et de nombreux adeptes du sport, l'accouchement est encore considéré comme une épreuve difficile et dangereuse. L'opinion ancienne selon laquelle les accouchements chez les sportives 1 VIGNES H. La contraction des muscles striés de l'abdomen chez les sportives. In : Le sport chez la femme Paris : Librairie Radstein, 1948, p. 89-94. 23 étaient longs et pénibles reste encore bien ancrée dans le milieu des sportifs. Deux explications sont habituellement avancées : l'accouchement est long et difficile car il existe, d'une part, un trouble de la contractilité du muscle utérin secondaire à une anomalie acquise de la fibre musculaire, responsable d'un allongement de la période de dilatation du col utérin et, d'autre part, un accroissement de la résistance périnéale par hypertrophie des muscles superficiels du périnée, responsable d'un allongement de la durée d'expulsion. 1. 6. 1. La durée du travail Plusieurs chercheurs se sont intéressés à l'accouchement des athlètes de haut niveau : PFEIFFER1, PROSTet OSTERBERGER. Toutes ces études montrent que la durée du travail a été inférieure à celle d'une série témoin, qu'il n'y a pas eu de troubles de la dilatation, que la période d'expulsion a été plus courte, que les présentations dystociques n'ont pas été plus fréquentes et que le pourcentage d'interventions (forceps, césarienne) n'était pas plus élevé. ZAHARIEVA, étudiant les accouchements de 12 sélectionnées américaines, adopte des conclusions identiques. La durée moyenne de la première phase de l'accouchement chez une primipare athlète ou chez une primipare non sportive est sensiblement la même mais la phase d'expulsion est 1, 5 fois plus rapide dans le premier groupe. 1. 6. 2. L'accouchement 1. 6. 2. 1. Période de dilatation Elle ne présente aucune particularité chez la parturiente sportive. Elle doit 1 MODELENAT P. , PROUST A. , CREQUAT J. Grossesse et accouchement des sportives. In : Etre femme et sportive. Paris : Edition Doin, 1991, p119-129 24 bien entendu bénéficier d'un environnement analgésique et se réalise sous contrôle de l'enregistrement spontané du rythme cardiaque fœtal et des contractions utérines. 1. 6. 2. 2. Période d'expulsion La sage-femme ne doit pas oublier que la phase d'expulsion est essentielle dans la genèse des troubles de la statique pelvienne chez la femme et particulièrement dans la survenue des prolapsus. En effet, le périnée est le dernier obstacle que doit franchir l'enfant lors de l'accouchement. Or, le périnée joue un rôle essentiel dans le soutien des organes pelviens. Si les efforts expulsifs surviennent avant que la dilatation soit complète, ce système d'amarrage peut se détériorer en même temps que la partie du col encore présente. Tous ces problèmes concourent à la réalisation de facteurs qui conditionnent ultérieurement la réalisation d'un prolapsus. Lors de tout accouchement, il existe une altération de ce système de soutien périnéal d'autant plus importante que la période expulsive est longue, que le poids du fœtus est important- supérieur à 3700 g - et qu'il existe une déchirure importante du système musculaire de soutien. On observe ainsi pour tous les accouchements, surtout chez les primigestes, une distension des éléments périnéaux, un affaiblissement du pouvoir contractile des muscles releveurs et une élongation fibroligamentaire. Lorsque ces lésions sont importantes, elles sont à l'origine d'une détérioration de la statique pelvienne et du mécanisme de la continence urinaire. De ces notions simples d'anatomie et de physiologie obstétricale, il découle que la sage-femme qui réalise l'accouchement d'une primigeste, et tout particulièrement chez une sportive, peut prévenir cette détérioration de la statique pelvienne. En effet, il a été démontré que c'est le premier accouchement par les voies naturelles qui joue un rôle déterminant dans la survenue ultérieure d'un prolapsus et l'apparition d'une incontinence urinaire d'effort. 25 La prévention de ces troubles de la statique pelvienne passe par les impératifs suivants : Ne pas faire pousser la femme lorsque la dilatation du col est incomplète . Ne pas permettre les efforts expulsifs lorsque la vessie est remplie ; il est préférable de faire un sondage vésical. Ne pas faire réaliser une expression abdominale par le personnel de la salle d'accouchement. Eviter la survenue d'une déchirure du périnée ; la pratique d'une épisiotomie joue certainement un rôle préventif essentiel. Choisir une expulsion instrumentale (spatules ou forceps) associée à une épisiotomie plutôt qu'une expulsion spontanée longue, qui entrane toujours une détérioration des muscles du périnée qui passe parfois inaperçue car la peau du périnée reste intacte. Tous ces gestes doivent rester présents à l'esprit des accoucheurs. Ils sont faciles à réaliser et très efficaces quant à la prévention des troubles de la statique pelvienne. 26 CHAPITRE 2 : LA PRATIQUE DE SPORT PENDANT LA GROSSESSE La pratique du sport est devenue pratique intégrante de la vie de beaucoup de femmes. Parmi elles, certaines ne veulent pas renoncer à leur activité sportive pendant la grossesse, y compris parfois à la compétition. Et pourtant, la grossesse n'a pas bonne réputation dans le monde des sportives, surtout dans celui des sportives de haut niveau, o elle est souvent synonyme d'arrêt de la compétition et d'abandon définitif de toute ambition de performance. Autant on peut affirmer avec certitude que sport et grossesse sont parfaitement compatibles et que la femme enceinte peut être soumise à l'effort, autant il est sûr qu'il y a des limites à ne pas franchir et que celles-ci dépendent non seulement du type de sport mais également de chaque femme et de son degré d'entranement préalable. 2. 1. La grossesse dopante Depuis les années 50, plus d'un tiers des athlètes féminines de certains Contrairement à ce que l'on pense généralement, la grossesse ne nuit pas à pays de l'Est étaient enceintes. Ce taux est bien supérieur à celui trouvé dans le reste de la population. Et pourtant, elles ne font pas plus d'enfants que leurs homologues sédentaires la performance sportive Elle l'améliore ! Fin des années 80, la grossesse dopante de nombreuses fois pressentie et évoquée durant 40 ans, explose au grand jour. Des sportives, mises délibérément enceintes en phase d'entranement, se seraient fait avorter quelques jours avant les compétitions. 27 2. 1. 1. Les mécanismes dopants de la grossesse Pendant les trois premiers mois, des changements physiologiques, observés chez la femme enceinte, améliorent les performances sportives. Certains auteurs estiment qu'il existe un surcrot de puissance de 10 à 30% durant les trois premiers mois de grossesse. Bien entendu, cela ne reste vrai qu'à une condition : que la sportive ne soit pas sujette, simultanément, aux handicaps de la grossesse, à savoir nausées, vomissements, asthénie et hypersomnie. ceux provoqués par l'entranement : Les changements physiologiques de la femme enceinte ressemblent un peu à Un surplus naturel de globules rouges riches en hémoglobine ; Une amélioration de la laxité ligamentaire ; Une amélioration du débit cardiaque. Elle permet un débit sanguin utérin correct malgré une vascularisation hétérogène à l'exercice pendant la grossesse ; Une augmentation physiologique du débit d'éjection systolique produit au cours de la grossesse, permet de faire la demande accrue en oxygène des muscles en phase d'effort intensif ; Une augmentation du volume sanguin circulant et notamment le volume plasmique ; Une diminution de la pression artérielle ; Une amélioration de l'oxygénation. L'hyperventilation couplée à une hypocapnie physiologique durant la grossesse va permettre une meilleure oxygénation des muscles durant l'effort. Mais passé trois mois de grossesse, celle-ci devient de toute façon un handicap , à cause, essentiellement, de la prise de poids et tout ce qui en découle. 28 2. 1. 2. Les performances réalisées par des femmes sportives 1952 : Juno IRWIN, une nageuse américaine se classa 3ème de l'épreuve de plongeon de haut vol à Helsinki, à 4 mois de grossesse. 1962 : Marianne JAHN, championne du monde de ski, remporta des courses, à 4 mois de grossesse. 1982 : Marie-France VIVES VAN HELDEN, une patineuse, conserva son titre de championne de France, à Grenoble, à 5 mois de grossesse. 1983 : Ingrid KRISTIANSEN, une marathonienne norvégienne, remporta le marathon de Houston, à 1 mois de grossesse. 2. 2. Bénéfices du sport sur la grossesse Il faut d'emblée insister sur le fait que, quel que soit le sport choisi, il ne pourra être pratiqué que sur la femme saine et ne présentant aucune pathologie obstétricale. 2. 2. 1. Bénéfices maternels De nos jours, il ne manque pas d'arguments en faveur de l'exercice physique modéré au cours de la grossesse. ANNEXE 3 2. 2. 1. 1. Conséquences psychologiques La pratique du sport chez la femme enceinte athlète procure une impression de bien-être, dans sa tête et son corps. La femme se fait plaisir en pratiquant le sport qu'elle aime et qui la détend, ce qui est très positif pour un bon déroulement physiologique de la grossesse. 29 2. 2. 1. 2. Conséquences physiques 2. 2. 1. 2. 1. Une amélioration des problèmes vasculaires L'exercice physique combat les inconvénients de la sédentarité en empêchant la paresse de la circulation. On note une amélioration des problèmes circulatoires et hémodynamiques avec : - une prophylaxie des varices et des thromboses veineuses ; - une diminution des oedèmes malléolaires ; - une meilleure vascularisation utérine. A noter l'effet particulièrement bénéfique de l'exercice en immersion sur les problèmes circulatoires veineux et lymphatiques. 2. 2. 1. 2. 2. Une amélioration des problèmes d'élasticité de la peau On observe l'action positive du sport sur l'apparition des vergetures. 2. 2. 1. 2. 3. Une amélioration des problèmes ostéomusculoligamentaires Le sport maintient la fermeté des muscles abdominaux et périnéaux et il maintient le sens musculaire des muscles distendus par la grossesse en sorte qu'elle leur permet une prompte récupération fonctionnelle dès après l'accouchement. On note : - une amélioration des lordoses ; - une diminution des dorsolombalgies et des névralgies ; - une diminution des crampes . 2. 2. 1. 2. 4. Une amélioration des problèmes digestifs Le sport favorise le bon fonctionnement de l'intestin en diminuant la constipation. 30 2. 2. 1. 2. 5. Une amélioration du sommeil On note une diminution de la fatigue chronique. 2. 2. 1. 2. 6. Un effet sur le diabète et l'hypertension artérielle Une étude1 sur 19 femmes atteintes de diabète gestationnel a montré que la glycémie était moins élevée chez les femmes qui pratiquaient un sport, par rapport aux femmes qui suivaient uniquement un régime sans faire de sport. Une autre étude sur l'exercice en immersion a montré l'effet positif de l'immersion sur la pré-éclampsie. 2. 2. 1. 2. 7. Une modération de la prise de poids On observe un effet positif sur la prise de poids : - Le sport permet de lutter contre la prise de poids ; en effet, le sport diminue la prise de poids, et ce d'autant qu'il est plus intense. - De plus les femmes qui cessent leur activité sportive pendant la grossesse ont une prise de poids plus importante que les femmes sans activité physique ou que celles qui n'interrompent pas leur activité au cours de la grossesse. 2. 2. 2. Bénéfices fœtaux Il est difficile de définir l'influence du sport sur le fœtus car aucune étude n'a été faite. Cependant, on observerait quelques différences avec les autres nouveaux-nés : 1 GAUDIN Sarah. La grossesse et le sport de compétition. Thèse : Médecine. NANCY, 1994, p 95. 31 - Un poids de naissance plus bas pouvant être attribué à une masse de tissu graisseux plus faible ; - Une meilleure tolérance au stress ; - Une maturation comportementale plus avancée. 2. 3. Risques réels et potentiels de la pratique sportive sur la grossesse. l'incidence des avortements spontanés et Le retentissement de l'activité physique et sportive sur le déroulement de la grossesse et le développement fœtal a été évoqué à plusieurs niveaux : une majoration de l'induction d'une tératogénicité par le biais de différents facteurs, l'apparition d'un Retard de Croissance In-Utéro (RCIU) lors des deux derniers trimestres de gestation, responsable d'une hypotrophie néonatale, l'exposition au risque de prématurité et la survenue, pendant ou après l'effort, de manifestations évoquant une souffrance fœtale. Cependant, il est vrai que ces risques existent et peuvent être présents, mais il y a tout de même des limites à tenir devant une grossesse chez une femme sportive, car il ne faut pas en faire une généralité. 2. 3. 1. Risques obstétricaux 2. 3. 1. 1. La Grossesse Extra Utérine (GEU) Il s'agit là d'un risque hypothétique qui a été évoqué chez les femmes pratiquant du sport de haut niveau en période périconceptionnelle. Une hyperoestrogénie, conséquence possible d'une pratique intensive de sport, serait responsable de l'ectopie par le biais d'une perturbation de la dynamique musculaire salpingienne. 32 2. 3. 1. 2. L'avortement spontané Leurs fréquences seraient supérieures à celle de la population générale. Pourtant, ni les variations hormonales de la femme enceinte, ni un facteur mécanique ne peuvent expliquer l'avortement. Et de plus, il faut rappeler que 15% des grossesses débutantes involuent spontanément et qu'il ne faudrait pas attribuer au sport ce pourcentage incompressible qui concerne l'ensemble de la population. En conclusion, l'activité sportive n'est pas responsable des avortements spontanés mais peut-être un facteur déclenchant sur une grossesse largement compromise. 2. 3. 1. 3. Tératogénécité Il y aurait trois étiologies possibles favorisant un risque tératologique : - une hyperthermie induite par l'activité sportive ; - des désordres gazeux plasmatiques lors de la pratique de plongée sous-marine ; - des manipulations hormonales pré- ou périconceptionnelles surtout dans le cas du dopage. 2. 3. 2. Risques maternels Le seul risque maternel est le traumatisme. Donc tout sport comportant un risque traumatique, qu'il soit direct (choc abdominal, existant par exemple dans la boxe, ou suite à une chute de cheval) ou qu'il soit indirect (lors d'un plongeon, d'un saut en longueur ou d'une course à bicyclette par exemple) devrait être interdit durant la grossesse du fait des conséquences néfastes existant pour le fœtus. Les conséquences suite à un choc direct sont : - risque de décollement placentaire, chez les gymnastes par exemple, qui peut conduire à l'interruption de la circulation placentaire suite à la présence d'un hématome ; - risque de rupture utérine après une chute à ski par exemple ; - risque de lésion funiculaire ; 33 - risque de rupture des membranes après des sauts en hauteur ou en longueur ; - risque de lésion fœtale. Tous ces risques peuvent conduire : - soit à une interruption de la grossesse ; - soit à l'immobilisation totale de la femme enceinte. 2. 3. 3. Risques fœtaux On a longtemps incriminé le sport et l'activité physique intense comme causes favorisantes des R. C. I. U. , des prématurités, des modifications du Rythme Cardiaque Fœtal (R. C. F. ) avec une éventuelle souffrance fœtale, des réductions du poids de naissance et une augmentation de la mortalité périnatale. Mais est-ce toujours le cas ? 2. 3. 3. 1. Conséquences sur l'hémodynamique 2. 3. 3. 1. 1. Fréquence Cardiaque Fœtale (F. C. F. ) De nombreuses études1 se sont portées sur la F. C. F. et les nombreuses conclusions qui en ressortent sont difficiles : la corrélation entre les modifications du R. C. F. et la réalité d'une souffrance fœtale objective est délicate à établir dans le cadre large de l'obstétrique. Certains auteurs disent qu'il existe une augmentation de la F. C. F. pendant l'exercice maternel et pendant la récupération. D'autres parlent d'une augmentation uniquement après l'exercice. D'autres affirment qu'il n'existe pas de variations de la F. C. F. au cours de l'exercice. 1 GAUDIN Sarah. La grossesse et le sport de compétition. Thèse : Médecine. NANCY, 1994, p 69-77. 34 D'autres, enfin, rapportent une baisse de la F. C. F. au cours de l'exercice ou après l'exercice uniquement. Les avis sont donc très partagés, très divers, et les conclusions restent Les facteurs influençant ces variations du F. C. F. seraient la durée de la femme enceinte, parfois incertaines. l'exercice, l'insuffisance placentaire infraclinique, ainsi que la normalité de la grossesse. l'intensité de celui-ci, l'entranement de 2. 3. 3. 1. 2. Débit sanguin utérin (D. S. U. ) Lors de l'effort, et surtout si celui-ci est intense, il s'effectue une redistribution du sang vers les territoires cutanés et musculaires, du fait de l'hyperthermie maternelle, pour la thermorégulation. L'irrigation splanchnique, de ce fait, diminue. Elle serait la conséquence de la sécrétion maternelle de catécholamines survenant dès le début de l'effort. La réponse à cette sécrétion pourrait survenir à deux niveaux : - une augmentation vasculaire utéro-placentaire, accentuée lors d'une grossesse anormale, diminuée lors d'un exercice en immersion ; - une hypercontractibilité utérine. En cas de pré-éclampsie, la réponse sympathique peut-être exagérée avec une vasoconstriction supérieure. 2. 3. 3. 2. Risque de prématurité Au terme de la grossesse, la pratique d'une activité sportive fait craindre un risque : des contractions prématurées et efficaces provoquant un accouchement prématuré. 35 Certains auteurs1 rapportent que, les deux derniers mois ; l'activité utérine D'autres auteurs citent l'existence de contractions utérines lors de lors de l'exercice n'est pas augmentée. l'exercice, lors de grossesses normales. Les facteurs influençant les contractions prématurées seraient alors l'intensité de l'exercice et la fréquence, le type d'exercice, l'âge gestationnel, une action chimique de noradrénaline et de catécholamines et l'action mécanique sur le verrou cervico-isthmique. 2. 3. 3. 3. Etat du nouveau-né Pour certains auteurs2, l'influence du sport reste négative sur l'état du nouveau-né, alors que pour d'autres l'influence est nulle voire positive. Le score d'Apgar n'est pas perturbé par la pratique sportive. Il serait même meilleur plus l'exercice est important. L'exercice n'a pas d'effet négatif sur le développement fœtal. Il serait dangereux si l'exercice est intense en raison d'hyperthermie et d'hypoxie, et le développement fœtal devrait être touché à cause de deux mécanismes : la restriction énergétique et la redistribution du flux sanguin. Le sport réduirait le poids de naissance si : - il est intense et régulier ; - il est excessif ; - si la femme pratique du sport de niveau international. Mais cette diminution du poids serait en fait une diminution de la masse des tissus graisseux. 1 GAUDIN Sarah. La grossesse et le sport de compétition. Thèse : Médecine. NANCY, 1994, p 85-86. 2 GAUDIN Sarah. La grossesse et le sport de compétition. Thèse : Médecine. NANCY, 1994, p 86-89. 36 En ce qui concerne la fréquence des complications néonatales, elle est l'effort physique est intense et répétitif, Si identique chez la femme sportive et non sportive. il peut exister une augmentation de la mortalité périnatale, mais cela nécessite encore des études pour être affirmé. Mais dans le cas o il existait un entranement préalable à la conception, il n'y a pas d'augmentation de cette mortalité périnatale. conséquences fœtales de l'activité sportive. En effet, pour des raisons éthiques, la plupart des expériences n'ont pu être réalisées que sur l'animal et non sur l'embryon ou le fœtus, si bien que de nombreuses affirmations restent des hypothèses pour l'espèce humaine. En conclusion, il est donc difficile d'affirmer avec certitude certaines 2. 4. Des conseils pour une bonne pratique L'activité sportive de la femme enceinte doit être maintenue et conseillée, en particulier chez les femmes entranées, pratiquant un sport avant la grossesse, sous réserve de quelques mesures de prudence. ANNEXE 1 2. 5. Recommandations 2. 5. 1. Quand arrêter la compétition ? 2. 5. 1. 1. Si la grossesse est pathologique Si la grossesse se déroule anormalement, soit sur le plan clinique, soit sur le plan hormonal, arrêt conseillé avant la 8ème semaine. 37 2. 5. 1. 2. Si la grossesse est physiologique L'arrêt de la compétition est fortement conseillé à partir de la 8ème semaine, en même temps que la diminution de l'activité physique en général. 2. 5. 1. 2. 1. Avant la 8ème semaine Si la grossesse se déroule normalement et si le sport pratiqué n'est pas trop dangereux , dans ce cas, s'il n'existe aucune contre-indication à l'activité physique, il suffit juste d'avertir la femme des risques ostéoligamentaires accrus par l'hyperlaxité. 2. 5. 1. 2. 2. Après la 8ème semaine Pourquoi diminuer l'activité physique ? - un risque accru de fausse couche dû aux fortes influences hormonales ; - une laxité ligamentaire qui entrane des risques d'entorses et qui diminuent les performances sportives ; - il n'est pas souhaitable de tirailler la région isthmique ; - la congestion pelvienne peut être douloureusement ressentie. Dans tous les cas, il est déconseillé d'augmenter l'intensité d'une activité physique, au cours de la grossesse, par rapport à la pratique antérieure à celle-ci. 2. 5. 2. Quand arrêter l'entranement Du début de la grossesse à 8 mois, l'entranement reste possible, et ce tant que le volume abdominal le permet, mais une grande modération et une grande prudence s'imposent. Dans tous les cas, l'activité physique doit rester modérée, et les sports violents sont à proscrire. 38 A partir du 8ème mois, le volume abdominal ne permet généralement plus une activité physique normale. Quoi qu'il en soit, il est conseillé, à cette date, de se limiter à la pratique de sports doux . 2. 6. La liste des différents sports 2. 6. 1. La liste des différents sports 2. 6. 1. 1. Sports strictement interdits Il n'y en a qu'un seul : il s'agit de la plongée sous-marine, contre-indication formelle chez la femme enceinte. Elle comporte des risques majeurs comme le risque de décollement placentaire et d'anoxie fœtal, le risque de malformations embryofoetales. 2. 6. 1. 2. Sports déconseillés et leurs risques Aucun sport, exceptée la plongée sous-marine, n'est formellement interdit durant la grossesse. Il sera simplement déconseillé dans la mesure o sa pratique expose à différents risques. ANNEXE 2 2. 6. 1. 3. Les sports autorisés Les meilleurs sports sont ceux : - qui plaisent à la femme enceinte ; - qui mobilisent de façon rythmique un grand nombre de muscles ; - qui évitent l'excès de travail en anaérobie ; - qui évitent les chutes et les traumatismes directs. 39 2ème PARTIE 40 CHAPITRE 1 : PRESENTATION DE L'ETUDE 1. 1. Objectifs L'objectif de cette étude est de vérifier si, chez les sportives de haut niveau, on note : une incidence d'une pratique intensive de sport sur le cycle hormonal ; un déroulement de la grossesse semblable à des femmes non sportives, ainsi que le travail, l'accouchement et l'état du bébé à la naissance. De plus, on étudiera les comportements sportifs de ces femmes pendant leur grossesse. 1. 2. Hypothèses Dans la première partie de ce mémoire, j'ai pu émettre plusieurs hypothèses différentes à partir de la littérature. Ce sont ces théories qui m'ont guidées pour l'élaboration de cette enquête. Il en ressort donc : la pratique de sport de haut niveau entranerait des cycles irréguliers avec des anovulations ; un risque d'avortement spontané augmenté par rapport à la moyenne ; la pratique de sport pendant la grossesse augmenterait le risque d'une prématurité et d'une souffrance fœtale, mais diminuerait le risque d'un diabète gestationnel, d'une hypertension gravidique et entranerait une prise de poids harmonieuse ; la durée du travail serait plus courte ; l'accouchement des sportives serait plus laborieux du fait d'un bassin rétréci et d'un périnée plus tonique d'o une augmentation des épisiotomies ; le poids du bébé à la naissance serait inférieur à la normale. 41 1. 3. Protocole de l'étude 1. 3. 1. Choix de la méthode La méthode utilisée est un questionnaire ciblant les problèmes gynécologiques, le déroulement de la grossesse, avec ou sans activités physiques, le travail et l'accouchement. A partir de ce questionnaire, certaines sportives ont préféré enchérir leur réponse en ne se limitant pas qu'à la trame générale distribuée. ANNEXE 4 1. 3. 2. Recrutement Le terme sport de haut niveau a été ici défini par une pratique de sport hebdomadaire supérieure à dix heures et dont le niveau de compétition est au minimum national. De plus les femmes choisies ont toutes accouché au moins une fois. Le recrutement n'a pas été facile du fait du faible nombre de sportives de haut niveau ayant au moins un enfant. De plus, une fois que celles-ci commencent à construire une famille, elles se retrouvent plus ou moins dans une sorte d'anonymat. 1. 3. 2. 1. Points faibles Le point faible de cette étude sera donc le faible échantillon de personnes interrogées. Elles sont au nombre de 23, recrutées dans toute la France. 42 1. 3. 2. 2. Points forts Cependant le point fort de cette étude sera la diversité des domaines sportifs étudiés. Ils sont au nombre de 10. Ce qui peut permettre d'avoir une vision globale de la maternité chez les sportives de haut niveau et ce qui peut être considéré comme satisfaisant pour l'étude engendrée. De plus on note une importante population issue de sports collectifs sûrement due à une diffusion de l'information plus efficace que dans les sports individuels. 1. 3. 3. Procédure d'enquête Les entretiens ont été réalisés par Internet et par téléphone pour les personnes ne faisant pas partie de la région, et ce à partir de la trame générale du questionnaire, qui a aussi été distribuée dans des clubs de sport. De nombreux contacts ont été établis à partir des fédérations nationales de sport, de l'INSEP, des départements Jeunesse et Sport et de certaines connaissances personnelles. L'étude a été menée entre le mois de septembre 2005 et le mois de janvier 2006. 1. 4. Le guide de l'analyse des questionnaires L'analyse de l'étude a été faite autour de cinq axes : 1) Le type de population 2) Les perturbations hormonales 3) Le déroulement de la grossesse 4) Le comportement sportif pendant la grossesse 5) L'accouchement. 43 CHAPITRE 2 : RESULTATS DE L'ETUDE 2. 1. Type de population Age des sportives Les sportives interrogées ont entre 28 et 53 ans. La moyenne d'âge est de 34 ans. Présentation de la population 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 f i t c e f f E 25-30 ans 30-35 ans 35-40 ans 40-45 ans 45-50 ans 50-55 ans Catégories d'âge 44 Typologie des sports Ces femmes pratiquent le cano-kayak ; l'athlétisme, le basket-ball, le handball, le triathlon, la boxe, le volley-ball, la gymnastique, le judo et la danse. On note une forte affluence des sports collectifs dont le phénomène a été expliqué auparavant. Typologie des sports Effectif 6 5 4 3 2 1 0 cano-kayak athlétisme basket-ball triathlon boxe volley-ball handball gymnastique judo danse Sports Age du début de la pratique L'âge du début de la pratique va de l'âge de 3 ans à l'âge de 17 ans. La moyenne de l'âge de début est de 11 ans. 45 2. 2. Perturbations hormonales Régularité des cycles Sur 23 femmes, 7 signalent ne pas avoir de cycles réguliers. Cependant on ne note pas de majorité dans un sport en particulier. Périodes d'aménorrhées Un quart des femmes signalent avoir eu des périodes d'aménorrhées. Et parmi elles, la moitié avait déjà signalé des cycles irréguliers. Fertilité Seules deux femmes sur les 23 interrogées disent avoir eu des difficultés pour mettre une grossesse en route. Ces difficultés n'ont pas du les mener à une assistance médicale de procréation. Avortement spontané On note un tiers des sportives ayant eu au moins un avortement spontané. Et seules deux d'entre elles indiquent en avoir eu deux. Nombre de grossesses évolutives On note entre une et trois grossesses par sportives avec pour moyenne 1, 4 enfant par femme. Dans cette étude, 33 grossesses seront étudiées. 46 2. 3. Déroulement de la grossesse et comportement sportif Complications Aucune sportive n'a été victime d'hypertension gravidique. Seule une d'entre elles a présenté un diabète gestationnel traité sous régime. Quatre sportives nous informent avoir eu des contractions prématurées pendant la grossesse mais elles ont toutes accouché à terme. Une autre sportive indique que son bébé présentait un RCIU, mais celui-ci pesant 2810 à terme, il sera plus considéré comme petit gabarit. D'autres ont souffert de malaises vagaux, de sciatalgies, de nausées, et d'aigreurs d'estomac. Pratique de sport durant la grossesse Une grande majorité des sportives disent avoir arrêté la pratique de leur sport respectif pendant la grossesse et peu ont gardé leur activité physique habituelle pendant cette période. La moitié d'entre elles ont arrêté au premier trimestre de leur grossesse et seules quatre ont décidé d'arrêter au cours du second trimestre. Enfin quatre d'entre elles avaient arrêté la compétition avant la mise en route d'une grossesse. Cet arrêt de pratique a été fait sur les conseils de gynécologues, le sport pratiqué étant considéré trop violent, comme incompatible avec une grossesse ou ayant un risque d'entraner un avortement spontané ou plus tard un accouchement prématuré. Une d'entre elles signifie avoir due arrêter le sport suite aux conseils de son médecin sportif. Enfin, certaines ont décidé d'arrêter par leur propres initiatives à cause d'une angoisse, par souhait de préserver la santé de l'enfant et d'éviter des traumatismes abdominaux, par souhait de vivre au mieux la grossesse et l'absence d'envie de sport 47 Une petite moitié signale avoir remplacé leur activité physique habituelle par une autre pendant leur grossesse. De plus une d'entre elles dit ne pas avoir pratiqué au cours de la première grossesse mais au cours de la deuxième. Les principales activités physiques nommées sont la natation, la marche, la gymnastique douce, le vélo d'appartement et le yoga. Prise de poids pendant la grossesse Sur l'ensemble des sportives interrogées, la prise de poids varie de 9 à 28 kg. En ne tenant compte que de celles qui ont pratiqué une activité physique pendant la grossesse, la prise de poids varie de 9 à 20 kg, mais avec une moyenne de 14, 9 kg. Alors qu'en l'absence d'activité physique, la moyenne est de 16, 5 kg. Aspect psychologique à l'arrêt du sport Une grande majorité des sportives ont été heureuses de devenir mère à l'arrêt du sport. Un bon tiers a eu des difficultés à mettre le sport de côté dont une petite moitié n'a eu ce sentiment que lors de la première grossesse. Un autre tiers a ressenti une anxiété de ne pas retrouver le niveau d'auparavant, dont une faible minorité n'a ressenti ce sentiment que lors de la première grossesse. De plus, sur les 23 interrogées, cinq ont vécu la grossesse comme une nouvelle compétition. Et sur ces 5, une d'entre elles ne l'a évoqué seulement lors de la seconde grossesse. La grossesse est-elle un obstacle à une carrière sportive ? Seules quatre sportives pensent que la grossesse est un obstacle à une carrière sportive. 48 2. 4. L'accouchement Terme de la grossesse On ne note aucun accouchement prématuré, les termes de grossesse allant de 37 à 42 SA. La moyenne de l'âge gestationnel est de 39, 5. Age gestationnel à l'accouchement Effectif 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 37 SA 38 SA 39 SA 40 SA 41 SA 42 SA Age gestationnel Mode d'accouchement Sur les 33 grossesses évolutives étudiées, 22 ont abouti à une voie basse. On note quatre extractions instrumentales, toutes effectuées sur des primipares, dont les étiologies retrouvées sont une non progression de la présentation fœtale incriminée à un périnée trop tonique, des efforts expulsifs insuffisants et des altérations du rythme cardiaque fœtal. Enfin, on note sept césariennes. Ce chiffre peut-être faussé par le fait qu'une des femmes interrogées a subi trois césariennes suite à un bassin rétréci. Les autres causes retrouvées sont : - un échec de déclenchement avec une altération du rythme cardiaque 49 fœtal ; - une stagnation de la dilatation due à un défaut d'engagement au bout de 24h de travail ; - une autre stagnation de la dilatation après 18h, due à un bassin limite retrouvé chez une gymnaste, qui avoue elle-même que cela est due à leur morphotype et l' étroitesse de leur bassin ; - une dyscinésie cervicale après 25h. Mode d'accouchement 7 4 accouchement voie basse extraction instrumentale césarienne 22 Durée du travail En dehors des césariennes, on considère dans un premier temps, la durée du travail lors du premier accouchement. Elle va de 2 à 15 heures, avec pour moyenne 7, 5 heures. 50 Nombre d'heures 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Durée du travail au 1er enfant Effectif En ce qui concerne le deuxième accouchement, la durée varie de 30 minutes à 5 heures, avec comme moyenne 2, 5 heures. 6 5 4 Nombre d'heures 3 2 1 0 Durée du travail au 2ème enfant Effectif 51 Etat du périnée La moitié des sportives ont eu une épisiotomie, en majorité réalisée chez les primipares. On note, de plus, un faible taux de déchirures. Ressenti par rapport à l'accouchement On retrouve des avis partagés par rapport au ressenti de l'accouchement, quant à savoir si celui-ci a été facile, normal ou difficile. De plus tout dépend de la parité. On retrouve un ressenti difficile majoritairement chez les patientes qui ont été césarisées, ce qu'on pourrait également ressortir dans la population générale. Cependant, malgré ce que l'on pourrait croire, on retrouve plusieurs ressentis faciles de l'accouchement chez des primipares. Une sportive accoucherait-elle mieux ? A la question : pensez-vous que les femmes sportives accouchent mieux que les autres , moins de la moitié répondent par l'affirmative. Le oui est argumenté par une possible aptitude à mieux supporter la douleur, et la réponse négative est quant à elle argumentée par des périnées trop toniques. Etat du bébé à la naissance Tous les bébés se portaient bien à la naissance. 52 Poids de naissance du bébé Les bébés pesaient de 2600 à 4340 grammes à la naissance, avec une moyenne de 3344 grammes. Seuls six d'entre eux pesaient moins de 3000g. Poids de naissance 4500 4000 poids(en g) 3500 3000 2500 Nous allons, dans une troisième partie, interpréter les résultats obtenus lors de l'enquête et les confronter à la revue de littérature effectuée dans la première partie. 53 3ème Partie 54 CHAPITRE 1 : INTERPRETATION DES RESULTATS ET CONFRONTATION AVEC LA LITTERATURE 1. 1. Les perturbations hormonales Environ une sportive sur trois a présenté des cycles irréguliers. Nos résultats concordent bien avec la littérature qui précise que l'irrégularité des cycles menstruels est fréquente chez les sportives. Cependant on retrouve une femme ayant eu une intervention chirurgicale pendant sa grossesse due à un kyste de l'ovaire, ce qui peut expliquer ces irrégularités, en dehors de la pratique intensive du sport. Il existe d'autres perturbations hormonales telle que l'aménorrhée. Les auteurs restent flous sur sa fréquence, entre 3 et 66% avec une domination nette dans les sports artistiques tel que la gymnastique. Dans notre étude, on retrouve environ 30% de sportives ayant été aménorrhéiques. De plus une gymnaste signale : j'ai été réglée tardivement à 17 ans, en fin de carrière. Après l'arrêt de la pratique, j'ai eu une période d'aménorrhée de 7 mois. Une danseuse précise : j'ai été réglée tardivement, à l'âge de 19 ans . Enfin, une autre sportive dit : j'ai eu des saignements dans des moments de pratique intensive au milieu de la plaquette de pilule et ma gynécologue mettait cela sur le compte d'une fatigue importante. En ce qui concerne la fertilité, seules deux personnes ont considéré avoir du mal à mettre une grossesse en route mais elles n'ont pas dues avoir recours à la médecine. Certains ouvrages affirment qu'il y a un retour à un cycle hormonal physiologique après une diminution de l'activité physique intense, ce qui a pu être le cas dans ces deux situations. 55 De plus, une des sportives nous raconte : un gynécologue m'avait prédit la nécessité d'envisager une stimulation ovarienne dés lors que je souhaiterais avoir un enfant à cause d'un diagnostic de kystes ovariens relativement épais. C'était dans les environs de mes 22 ans et je pense que ces kystes étaient dus à la pratique intensive que j'avais vécue auparavant. La réalité et les faits quant à la grossesse ont été tout autres que ce discours là, fort heureusement pour moi . L'hypothèse d'un nombre plus important d'avortements spontanés chez les femmes sportives n'est pas confirmée par l'enquête. Est-ce une erreur de la littérature, ou plutôt un problème d'échantillonnage ? On estime entre 15 et 20% le taux d'avortements spontanés dans la population générale. Or ici, sur le nombre de grossesses étudiées, on retrouve un peu moins de 20% d'avortements spontanés. Et on ne retrouve pas de notion de maladie abortive, soit plus de 3 avortements spontanés. 1. 2. Le déroulement de la grossesse Suite à cette étude, le nombre d'enfants moyen par femme, est de 1, 4. Alors qu'actuellement en France, l'indicateur conjoncturel de fécondité est de 1, 9 enfants. Ce taux moindre est-il du à l'aspect psychologique que prend une grossesse chez une sportive de haut niveau ? Malgré une majorité de sportives ayant un sentiment heureux d'être mère, on retrouve quand même majoritairement deux autres préoccupations comme une anxiété de ne pas retrouver son niveau de compétition antérieur et une difficulté à mettre le sport de côté. Or, la littérature a effectivement retrouvé ce phénomène et de ce fait elle propose une préparation psychoprophylactique adaptée. Enfin, on retrouve tout de même une sportive qui dit : L'arrêt du sport a été un moment privilégié dans ma carrière de haut niveau car c'est un arrêt voulu . 56 De plus, seule une faible proportion de femmes interrogées pense que la maternité est un obstacle à une carrière sportive. Cependant, sur celles qui pensent l'inverse, certaines précisent que la notion de l'âge peut intervenir dans la réponse et que la grossesse peut aussi être considérée comme une pause sur le plan sportif . Une des sportives fait référence à l'escrimeuse Laura Flessel : Je pense que la femme a cette chance de vivre la grossesse et le fait d'enfanter. Je trouverais dommage aujourd'hui de se résigner à ne pas avoir d'enfant alors que c'est tout à fait conciliable. Regardez pour exemple l'escrimeuse Laura Flessel, dite la guêpe ! Deux enfants et une grande carrièreJe pense même que la responsabilisation en tant que parent et l'amour que génère l'arrivée d'enfants dans la vie d'un sportif peuvent être des aspects extrêmement positifs à une reprise d'entranement intensif vers de la compétition de haut niveau. L'athlète a cette envie de représenter non seulement son pays, sa nation, sa discipline, son identité propre pour gagner, mais veut également prouver à sa progéniture qu'elle est capable de gagner pour rendre heureux ses enfants dans la victoire, pour leur donner des bases éducatives sur l'esprit combatif, le dépassement de soi, l'énergie développée à bon escient, etc. Une autre dit : Ce qui selon moi m'a le plus avantagé dans l'accouchement, c'est l'importance des abdos dans la poussée. Ces derniers sont très développés en kayak. Je pense aussi, mais cela n'engage que moi, que les sportifs sont plus durs dans la tête et combatifs. Ils ne se plaignent pas dès qu'il y a une petite gêne . Enfin, une d'entre elles restent ambivalente sur la question : Non parce qu'on peut reprendre après, oui parce que c'est difficile de retrouver son niveau, il faut du temps et de la ténacité (kilos toujours en trop), organisation pour faire garder le bébé Nos résultats rejoignent la littérature quant au risque d'accouchement prématuré. Malgré le nombre de quatre menaces d'accouchement prématuré, on n'en note aucun. 57 De plus, une des MAP s'explique par une ablation chirurgicale d'un kyste de l'ovaire à 5 mois de grossesse. Et les trois autres sont survenues malgré l'absence d'activité physique pendant la grossesse. Aucune sportive n'a présenté de l'hypertension artérielle gravidique et de retard de croissance in utero, et ce malgré des pratiques physiques durant la grossesse. On note seulement un cas de diabète gestationnel, on est donc légèrement en dessous des 6% de prévalence de la maladie en France. De plus ce diabète gestationnel n'a pas nécessité une insulinothérapie mais seul un régime. Enfin on retrouve une symptomatologie liée à la grossesse, telle que les malaises, les nausées et les aigreurs d'estomac, mais ceci est comparable à toutes femmes enceintes, sportives ou non. La prise de poids moyenne totale durant la grossesse est entre 11 et 16 kg. Celle-ci est plus importante chez les sportives n'ayant eu aucunes activités physiques durant la grossesse, soit 1, 6 kg de plus en moyenne. Donc la pratique d'activités physiques durant la gestation a une influence positive sur la prise de poids. La majorité des sportives ont arrêté le sport durant la grossesse suite aux conseils de leur obstétricien ou suite à leur propre conscience, pensant nuire à leur maternité. On peut entendre différentes versions : par peur d'un choc lors d'un plongeon ou de recevoir une balle dans le ventre entranant une fausse couche , il y avait un risque que le col s'ouvre et le bébé était trop bas , j'avais trop d'angoisses de tout ce qui pouvait m'arriver , pour vivre au mieux ma grossesse et je n'avais aucun désir pour une pratique sportive , le gynécologue m'a dit que le handball était trop dangereux , je ressentais le besoin d'être tranquille et mon gynécologue m'a déconseillé le sport . 58 Cependant, aucune ne précise avoir eu des conseils par un spécialiste concernant le remplacement de leur activité physique principale par une autre qui serait plus douce. Mais sur celles annonçant avoir arrêté avant la grossesse, quelques unes avouent avoir mis un terme à leur carrière afin de fonder une famille et une autre d'avoir profité d'une période de convalescence suite à une blessure. On en retrouve tout de même quelques unes ayant eu recours à des activités plus douces comme le yoga, la natation ou la marche. De plus une sportive précise : j'avais besoin de me sentir en forme et de bouger et c'était aussi pour me préparer à l'accouchement . 1. 3. L'accouchement La durée moyenne du travail pour une primipare est d'environ 10 heures alors que pour la sportive, on retrouve une moyenne de 7, 5 heures. Pour une multipare, cette durée moyenne est d'environ 6 à 7 heures alors que pour la sportive, elle serait de 2, 5 heures. On peut donc en déduire qu'une sportive a une durée de travail inférieure à la population générale. Suite à notre enquête, on pourrait croire que le nombre de césariennes est plus important chez les femmes sportives par rapport au 18% de la population générale. Cependant, une sportive présente trois césariennes pour bassin rétréci et pourraient donc fausser nos résultats. Donc en considérant seulement les quatre autres césariennes, on pourrait ainsi dire qu'il n'y a pas plus de césariennes chez les sportives. De plus, la patiente ayant l'utérus tri cicatriciel est âgée de 53 ans. On pourrait alors s'interroger sur les conditions de préparations physiques que celle-ci a subi, sachant que celles d'aujourd'hui sont différentes de celles d'avant les années 80. Et nous pouvons du coup nous s'interroger sur les risques potentiels de cette préparation sur la musculature du bassin. 59 Cependant, on retrouve en grande majorité les notions de bassin rétréci comme le remarque la littérature. Ce phénomène serait du à une suractivité musculaire. De plus, on retrouve des échecs de déclenchement, des stagnations de la dilatation et des défauts d'engagement qui peuvent être indirectement liés à un rétrécissement pelvien. Actuellement, le pourcentage de réalisation d'extraction instrumentale se situe entre 15 à 20%. Ce taux est peut-être légèrement moindre chez les sportives, mais les causes incriminées retrouvées sont tout de même des non progression de la présentation fœtale et des efforts expulsifs insuffisants, fort probablement suscités par des périnées trop toniques. Dans la population générale, on retrouve 47% d'épisiotomie effectués en moyenne, soit 68% chez les primipares et 31% chez les multipares. Ces chiffres pourraient correspondre aux résultats obtenus à l'enquête. Cependant, on ne retrouve que très peu de déchirures chez ces femmes. Peut être cela est-il du aux mesures préventives prises par les accoucheurs vis à vis de ces patientes. Hormis les patientes ayant été césarisées, la plupart ont un bon ressenti suite à leur accouchement, qu'elle qualifierait plutôt de facile . Ceci peut être expliqué par une durée de travail moins importante et par conséquent moins pénible, en particulier pour les primipares. Entre autre, une sportive parle de son expérience : Je pense juste, de mon regard, que j'ai su canaliser le mal et l'accepter facilement. J'ai également su positiver, utiliser les méthodes de renforcement positif, d'entranement mental : dialogue interne et visualisation pour que tout se passe au mieux pour l'enfantLe sport est une école de la vie. Même après plusieurs années d'arrêt, je me sers toujours de certains acquis bénéfiques au quotidien pour aborder des scènes de vie. 60 Tous les enfants se portant bien à la naissance, nos résultats peuvent rejoindre certains textes de la littérature affirmant que la pratique sportive n'a aucun effet néfaste sur le fœtus. Certains auteurs affirment que la pratique de sport a une influence sur le poids de naissance de l'enfant, en diminuant la masse des tissus graisseux. Or, l'étude retrouvant un poids moyen de 3344 grammes, avec peu d'enfants ayant un poids inférieur à 3000g, nous ne pouvons pas réaffirmer les hypothèses de ces auteurs. 61 CHAPITRE 2 : QUELQUES PROPOSITIONS D'ACTION 2. 1. Vers un Entretien Prénatal Individuel (EPI) personnalisé Actuellement, un entretien individuel devrait systématiquement être proposé à toutes les femmes enceintes au cours du quatrième mois de grossesse, afin de préparer avec elles les meilleures conditions possibles de la venue au monde de leur enfant. Cet entretien aura pour objectif de favoriser l'expression de leurs attentes, de leurs besoins et de leurs projets. Il doit être l'occasion d'évoquer les questions mal ou peu abordées avec la future mère lors des examens médicaux prénataux : questions sur elle-même, sur les modifications de son corps, sur son environnement affectif, sur sa vie professionnelle, etc. Chez la sportive, ces questions porteront spécifiquement sur la nécessité d'une césarienne d'emblée à cause de l'idée reçue d'un bassin rétréci et sur la systématisation d'une épisiotomie à cause d'une hypertonicité du périnée. De plus, certaines peuvent s'inquiéter des conséquences d'un possible accompagnement pharmacologique dans leur passé sportif. La sage-femme doit aussi bien expliquer à la sportive que la grossesse n'est pas une épreuve sportive, qu'il n'y a pas de recherche de compétence ou de résultat. Le Réseau Périnatal Lorrain, et plus particulièrement la Commission Prévention, a crée une plaquette d'informations à utiliser par les professionnels de la naissance, afin de guider les entretiens. On y retrouve un thème relatant les activités physiques, avec comme précisions d'éviter les sports violents et de privilégier la marche, la relaxation et la décontraction. Or, de par mon expérience durant mes stages en consultations prénatales, j'ai remarqué à de nombreuses reprises, que ce sujet est fort souvent négligé. Ceci 62 conforte donc bien l'idée que l'activité physique est peu présente pendant la grossesse, que ce soit au niveau des patientes ou celui des professionnels de la naissance. A travers les résultats recueillis par l'enquête, on retrouve de nombreuses sportives qui ont été contraintes d'arrêter toute activité physique en début de grossesse, suite aux propos de leur obstétricien ou de leur sage-femme. De plus, aucune d'entre elles n'ont reçu de conseils quant à une pratique sportive adaptée à leur état. Et la majorité reste perplexe devant l'idée d'associer sport et grossesse. Il s'agit donc là de la conséquence d'un manque d'information à ce sujet. Il est bien évident qu'il n'est pas utile d'insister sur ce point pour toutes les femmes. C'est pour cela que j'utilise le terme d'EPI individualisé et comme il est réalisé sous la responsabilité de la sage-femme, c'est elle-même qui devra cibler les patientes, à qui une information approfondie quant à la pratique d'activités sportives durant la grossesse, est nécessaire. 2. 2. Vers une préparation psychoprophylactique adaptée Une préparation à l'accouchement permet d'atténuer les angoisses et les douleurs pendant l'accouchement. Grâce à des méthodes spécifiques, toute la famille se prépare à accueillir le futur bébé. Toutes ces préparations psychologiques et physiques sont des moyens de vivre une grossesse harmonieuse. Il n'y a pas qu'une seule bonne méthode pour accoucher. Elles sont toutes plus ou moins basées sur la respiration, la relaxation et une meilleure connaissance de son corps pour apprendre ce qui se passe pendant la grossesse et l'accouchement. 63 Pour une sportive, on ciblera plus les préparations sur une connaissance de l'anatomie, et plus particulièrement le périnée, les mouvements respiratoires, les postures et la relaxation. De plus, la sage-femme devra expliquer à la sportive que les exercices de respiration enseignés pour l'accouchement ne rejoignent pas totalement ceux utilisés lors d'épreuves sportives. Mais il est possible que la sportive soit plus avantagée dans cet apprentissage suite à son expérience. 2. 2. 1. La préparation classique Elle permet de mieux percevoir le corps, d'être à l'écoute des sensations, à se détendre et à respirer amplement. Dans ce cas, il va falloir accentuer le point sur l'anatomie du périnée et ôter l'idée obsédante d'un délabrement périnéal. Il doit y avoir une initiation aux postures à prendre pour soulager les inévitables douleurs et des exercices de poussées permettant ainsi une meilleure connaissance du périnée. 2. 2. 2. La gymnastique douce Le grand principe de la gymnastique prénatale consiste à dire que plus une femme est anxieuse, plus elle se crispe et contracte ses muscles et donc, plus elle a mal. Cette technique fait prendre conscience du corps, des muscles et de la façon de les contrôler pour prévenir la douleur, ce qui est fort intéressant pour les sportives. De plus cette gym douce permet d'apprendre les différents types de respiration, chacun correspondant à l'une des phases de l'accouchement et de garder une certaine souplesse. Elle permet aussi de lutter contre une éventuelle statique retrouvée au cours de la grossesse et frustrantes pour de nombreuses sportives. 64 2. 2. 3. Le yoga Le yoga permet de retrouver un équilibre physique et psychologique qui permet de renouer un dialogue avec le corps. Il met l'accent sur des mouvements et des étirements simples et sécuritaires visant à raffermir et assouplir la musculature sollicitée au cours de la grossesse et lors de l'accouchement, des exercices de respiration pour faciliter la relaxation et des techniques de relaxation pour soulager des tensions profondes. Il permet aussi d'explorer le bassin et le périnée, utile pour nos athlètes. 2. 2. 4. La préparation en piscine La natation est le sport le plus favorable pour une future maman car elle a des effets sur la circulation, les muscles, la capacité respiratoire et l'élasticité de la peau. Mais surtout, la natation est excellente pour se détendre et se décontracter. La brasse apprend à contrôler la respiration mais provoque aussi une hyperlordose si la technique de nage n'est pas matrisée. Donc les sportives peuvent ainsi retrouver les bienfaits de l'activité physique. 2. 2. 5. La relaxation Il s'agit plus spécifiquement de la sophrologie. Cette technique permet de se mettre dans un état proche du sommeil. Une respiration calme et lente aide à se concentrer et à détendre progressivement tous les muscles. Elle est très proche du yoga, permet d'atteindre une grande détente intérieure et ainsi de pouvoir vivre et matriser plus facilement la douleur des contractions. La douleur, la peur de l'accouchement, la représentation du propre corps et de celui du bébé est le leitmotiv des séances. 65 Elle permet aussi d'apprendre le fonctionnement des organes génitaux, le déroulement des contractions et la place du bébé par rapport au bassin, tout cela au travers d'exercices respiratoires. La sportive a un besoin de prévisualiser les différentes étapes de son épreuve sportive, et donc de même pour son accouchement. De plus cet exercice peut lui être facilité si elle a l'habitude de réaliser des préparations mentales. 2. 2. 6. Sans oublier d'apaiser certaines angoisses Une des angoisses dominantes chez la sportive enceinte est de ne pas retrouver son niveau de compétition antérieur. De ce fait, il va falloir la rassurer sur la possibilité de retrouver ses capacités, sans oublier de souligner que les possibilités ultérieures de performances sportives dépendent beaucoup plus de l'âge que du nombre de grossesses. Cependant, on peut donner l'exemple de quelques femmes ayant amélioré leurs performances après leur accouchement : Evelyn ASHFORD : meilleure sprinteuse en 1986 -dix mois après son accouchement. Valérie BRISCO : 3 médailles d'or aux J. O. de Los Angeles en 1984 sur 200m, 400m et 4x400m -deux ans après son accouchement. Ingrid KRISTIANSEN : 2 records du monde sur 5000 et 10 000m après la naissance de son enfant. Laura FLESSEL : vice championne olympique en escrime à Athènes en 2004 -trois ans après la naissance de sa fille. Christine ARRON : championne du monde relais 4x100m en 2003 -un an après son accouchement. De plus, il me semble important de préciser que comme la gestation dure neuf mois et qu'il est difficile de se décharger d'un enfant de quelques mois, plusieurs heures par semaines, en plus du travail, pour reprendre entranement et 66 compétition, c'est en moyenne après dix-huit mois d'interruption que s'effectuera le retour à la vie sportive. 67 CONCLUSION 68 Contrairement aux idées reçues, la pratique de sport n'a pas d'influence sur la mise en route d'une maternité. Seules l'intensité et la durée peuvent entraner des conséquences. Des modifications hormonales peuvent en effet être observées à type de troubles de l'ovulation, mais généralement, un retour à la normale s'effectue après une diminution de l'intensité de la pratique. De plus, l'aménorrhée de la sportive existe belle et bien, mais on la retrouve majoritairement dans des sports dits artistiques, telles que la gymnastique ou la danse. Les sportives de haut niveau ont donc peu de difficultés à mettre une grossesse en route. Et celle-ci n'est pas considérée à risque comme l'opinion publique pourrait le croire. Il n'y a pas plus d'hypertension artérielle gravidique, de retard de croissance intra-utérin ou de menace d'accouchement prématuré, et ce malgré une pratique modérée. Entre autre, le risque de développer un diabète gestationnel serait plus faible lors d'une pratique physique durant la grossesse, et la prise de poids serait plus harmonieuse. Quant au mode d'accouchement, le taux de césarienne n'est pas plus important mais l'étiologie principale retrouvée est tout de même le rétrécissement pelvien. Il en est de même pour les extractions instrumentales ou les épisiotomies qui ne sont pas plus importantes dans cette population, mais la cause dénoncée reste l'hypertonicité du périnée. Cependant une pratique sportive est considérée comme favorable face à la durée du travail, celle-ci étant diminuée, en particulier chez les multipares. Enfin, on ne retient aucune conséquence sur l'état clinique du nouveau-né. conseils donnés, peu de sportives continuent une activité physique pendant la grossesse. Néanmoins, en conséquence à de fausses idées reçues et suite aux peu de 69 Certes, la cadence de la pratique doit être adapté à l'état de grossesse, mais il est dommage de devoir stopper toute activité sportive, en sachant les bienfaits que celle-ci procure 70 BIBLIOGRAPHIE 71 BAEYENS L. Articles périodiques : 1. 2. BEILLOT J. Problèmes gynécologiques de la jeune sportive. Revue Médicale de Bruxelles, 1994, 15, 184-187 3. 4. L'aménorrhée de la sportive existe-t-elle ? Une origine plurifactorielle. Revue du Praticien Médecine Générale, 1995, 9, 15-19 EMONTS P. Sport et grossesse. Revue Médicale de Liège, 2001, 56, 216-218 NGHIEM TOAN Sport et grossesse Les dossiers de l'obstétrique, 1992, N195, 39-40 5. WIRTHNER D. Grossesse et sports. Revue Médicale de la Suisse Romande, 1993, 113, 787-790 Ouvrages : 6. CARPENTIER C. , FORGET S. , QUINTILLAN G. Sport de haut niveau au féminin Paris : Les cahiers de l'INSEP, 2002, 1 et 2, 32 72 7. 8. GUIDO L. , HAVER G. Images de la femme sportive Paris : Editions Georg, 2003 HEBERT G. Education physique féminine : muscle et beauté plastique. 2ème édition. Paris : Librairie Vuibert, 1921 MODELENAT P. , PROUST A. , CREQUAT J. Etre femme et sportive. Paris : Editions Doin, 1991 9. 10. 11. Thèses : 12. OGLESBY C. Le sport et la femme, du mythe à la réalité Paris : Editions VIGOT, 1982 VIGNES H. Le sport chez la femme. Paris : Librairie Radstein, 1948 GAUDIN Sarah La grossesse et le sport de compétition. Thèse : Médecine : Nancy : 1994 73 FORFELIER Christelle Mémoires : 13. Articles électroniques : 14. ANDRE M. 15. 16. Quels sports pendant la grossesse ? Top santé [en ligne]. Disponible sur : < grossesse&id EMWW-69FNPZ&id rubrique (consulté le 15. 03. 2005) Femmes enceintes et sport. 2001 Medinet [en ligne]. Disponible sur : < > (consulté le 10. 04. 2005) EUSTACHE I. Même enceinte, il faut bouger ! 2006 E-santé [en ligne). Disponible sur : bouger-5737-951-art. htm (consulté le 15. 01. 2006) De la compétition sportive à la maternité, quel parcours ? Mémoire : Sage-Femme : Nancy : 1998 Colloque : 17. PUGEAT M. Physiopathologie de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique de la femme sportive. In : Colloque Médecine et Cyclisme. 20 octobre 2001. Lyon. 74 ANNEXE 1 Les contre-indications à la pratique de sport - antécédent d'avortement spontané à répétition - antécédent de prématurité - menace d'accouchement prématuré - grossesse multiple - béance cervico-isthmique Contre-indications absolues - rupture prématurée des membranes - obstacle praevia - placenta bas inséré - saignements vaginaux - cardiopathie maternelle - pré-éclampsie - souffrance fœtale aigu - grossesse dite précieuse - HTA connue ou gravidique - diabète connu ou gestationnel Contre-indications relatives - obésité importante - anémie - RCIU ou antécédents - affection thyroïdienne - antécédent MFIU ANNEXE 2 Les risques des différents sports Risques - Entorse - Hernie discale - Elongation musculaire - Augmentation soudaine de la température corporelle - Risque de chutes par maladresse - Diminution en apport en oxygène du fait de l'altitude - Risque de chute - Risque de traumatisme direct sur l'abdomen - Risque affaiblissement du périnée Sport Aérobic Gymnastique sportive Alpinisme Sports de combat Athlétisme (courses, sauts). - Risque de chutes, luxations, entorses - Risque augmentation pression intra abdominale d'o risque affaiblissement du périnée - Risques encourus par l'effort intense Lancer poids - Risque pelvien - Risque HTA induite par l'apnée, lors du blocage Cano-kayak - Risque de chutes avec traumatismes pelviens ou généraux - Risque de chocs et de secousses - Malposition de base pour la circulation veineuse maternelle, d'o accentuation des problèmes circulatoires - Risque de rachialgies Hockey sur glace Patinage artistique - Risque de chutes - Risque d'entorse - Risque de choc abdominal Plongée en apnée - Risque hypoxie foetale Sports Risques Plongeon Ski alpin - Risque de pénétration brutale de l'eau dans l'appareil génital - Risque de chuter sur le ventre - Risque de chutes, entorse, luxation, traumatisme abdominal - Difficultés d'adaptation au climat, aux variations rapides de pression atmosphérique - Altitude déconseillée Sports équestres - Risque de chutes - Affaiblissement des muscles du périnée Sports collectifs - Risque entorse - Risque de choc abdominal - Risque d'affaiblissement du périnée ANNEXE 3 Les bienfaits des sports et les précautions à prendre Sports Natation Marche Bienfaits - Sensation de légèreté et de bien-être - Aucune notion d'équilibre nécessaire - Pas de risque de blessures - Effet positif sur circulation veineuse - Effet relaxant - Mise en action des muscles du périnée - Excellent pour le système cardio-vasculaire et pulmonaire - Mise en action de nombreux muscles - Effet de détente Gymnastique d'assouplissement - Améliore la souplesse - Effet de détente Cyclisme - Mise en action des muscles des jambes et du périnée - Effet de détente Précautions - Risque d'hyperthermie ou hypothermie donc vérifier la température de l'eau - Risque d'entorse de la cheville donc rester sur des terrains praticables - Risque de déshydratation donc ne pas partir sous de grosses chaleurs - Risque d'entorse donc ne pas forcer sur les articulations - Risque d'accident de la circulation donc prudence - Risque de secousses donc éviter les routes cahoteuses Précautions - Risque d'entorses donc porter des bonnes chaussures et courir sur un terrain plat - Risque de déshydratation donc pas d'exercices trop poussés, boire et manger régulièrement - Risque de blessures donc s'équiper d'un bon matériel - Risque d'entorses donc éviter les démarrages trop brutaux et les sauts - Risque de coups de chaleur donc boire beaucoup, se méfier du soleil Sports Course Jogging Bienfaits - Mise en action de plusieurs muscles - Effet de détente - Bonne oxygénation de l'organisme - Mise en action de plusieurs muscles - Effet de détente - Bonne oxygénation de l'organisme - Effet de détente - Mise en action de plusieurs muscles - Développement des mouvements et réflexes Ski de fond Tennis Ping-pong ANNEXE 4 Enquête : Incidence de la pratique intensive d'un sport sur la maternité. Quel âge avez-vous ? Quel sport principal pratiquez-vous ? Depuis quel âge le pratiquez-vous ? . Avez-vous des cycles menstruels réguliers (en dehors d'une contraception) ? oui non non oui Avez-vous eu des périodes d'aménorrhées (absence de règles) durant votre pratique ? Avez-vous eu des soucis pour être enceinte ? oui Combien de fois avez-vous déjà été enceinte ? . Avez-vous déjà eu une fausse couche ? oui non non Si oui combien ? . 1ère grossesse 2ème grossesse 3ème grossesse Avez-vous rencontré des problèmes durant votre grossesse tel que : - de l'hypertension ? - une menace d'accouchement prématuré ? -un diabète gestationnel ? - un retard de croissance chez le bébé ? - autres : Combien de kilos avez-vous pris pendant la grossesse ? . Avez-vous arrêté la pratique du sport pendant la grossesse ? 1ère grossesse oui non 2ère grossesse oui non 3ème grossesse oui non Si oui, à quel terme ? . Pourquoi ? Et sur les conseils de qui ? . Avez-vous remplacé cette activité physique par une autre ? 1ère grossesse oui non 2ère grossesse oui non 3ème grossesse oui non Si oui, laquelle ? . Quel a été votre sentiment à l'arrêt du sport : -sentiment heureux d'être mère ? -des difficultés à mettre le sport de côté ? -une anxiété à ne pas retrouver le niveau d'auparavant ? -vivre la grossesse comme une nouvelle compétition ? Pensez-vous que la grossesse est un obstacle à une carrière sportive ? 1ère grossesse 2ère grossesse 3ème grossesse oui non 1ère grossesse 2ère grossesse 3ème grossesse A quel terme avez-vous accouché ? . Quel a été la durée de votre travail ? . Avez-vous : accouché naturellement ? Eu un forceps ou une ventouse ? Pourquoi ? Eu une césarienne ? Pourquoi ? Eu une épisiotomie ? Eu une déchirure ? Qualifiez-vous votre accouchement plutôt comme étant : Pensez-vous que les femmes sportives accouchent mieux que les autres ? -facile ? -normal ? -difficile ? oui non Le bébé se portait bien à la naissance ? 1ère grossesse 2ère grossesse 3ème grossesse oui non oui non oui non Combien pesait-il ? . LETZ Laetitia Née le 27 Août 1983 Mémoire de fin d'études en vue de l'obtention du Diplôme d'Etat de Sage-femme Ecole Albert Fruhinsholz Nancy Promotion 2002-2006 INTITULE La maternité chez les sportives de haut niveau, une nouvelle compétition ? THEMES La place de l'obstétrique dans le sport de haut niveau. La pratique de sport durant la grossesse. MOTS-CLES Modifications hormonales ; bassin ; périnée ; accouchement ; activités physiques ; psychologie. RESUME La femme n'est pas construite pour lutter mais pour procréer On a pu entendre, à maintes reprises, que la femme ne pouvait pas associer une pratique de sport de haut niveau avec une vie de famille, et par conséquent avec une maternité. Mais combien de sportives y sont parvenues et en sont presque devenues un exemple On peut citer parmi tant d'autres Laura Flessel ou Christine Arron. Mais est-ce que leur maternité a été ordinaire ? Leur pratique intensive antérieure a-t-elle pu avoir une influence sur leur grossesse et particulièrement leur accouchement ? Une enquête auprès de sportives de haut niveau a été réalisée afin d'évaluer les données de la littérature, peu précises à ce sujet. De plus cette étude évalue aussi le comportement sportif de ces femmes durant la grossesse. Et suite aux témoignages recueillis, des propositions pour optimiser le suivi de ces femmes ont été élaborées. | HAL | Scientific |
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RECTOGESIC 4 mg/g, pommade rectale - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 15/01/2019 RECTOGESIC 4 mg/g, pommade rectale Trinitrate de glycéryle. Pour 1 g de pommade rectale. Un gramme de pommade rectale contient 4 mg de trinitrate de glycéryle (TNG). La dose libérée à partir de 375 mg de cette préparation est de 1, 5 mg de TNG environ. Excipients à effet notoire : un gramme de pommade contient 36 mg de propylèneglycol et 140 mg de lanoline. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Pommade blanc cassé, opaque et lisse. La pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g, est indiquée chez les adultes pour soulager les douleurs associées à la fissure anale chronique. Au cours du développement clinique du médicament, un effet modéré de l'amélioration a été démontré sur la moyenne quotidienne de l'intensité des douleurs (voir rubrique 5. 1). Voie rectale. Adultes : Pour appliquer la pommade, le doigt peut être recouvert d'un doigtier ou d'un film plastique. Les doigtiers s'achètent dans les pharmacies ou les magasins d'appareillage médical alors que les films plastiques se trouvent dans les magasins de produits à usage domestique. Le doigt recouvert est placé le long de la ligne de dosage de 2, 5 cm qui est imprimée sur le conditionnement extérieur de RECTOGESIC. Une quantité de pommade de la longueur de la ligne de dosage est disposée sur le bout du doigt en pressant doucement sur le tube. La quantité de pommade extraite est d'environ 375 mg (1, 5 mg TNG). Le doigt est alors délicatement inséré dans le canal anal, jusqu'à l'articulation phalangienne distale : le canal anal et son contour sont ainsi recouverts de pommade. Avec une dose de 4 mg/g de pommade, on obtient 1, 5 mg de trinitrate de glycéryle. La dose doit être appliquée toutes les douze heures. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à ce que les douleurs disparaissent, pendant 8 semaines au maximum. RECTOGESIC devra être utilisé après échec aux traitements usuels des symptômes aigus de fissure anale. Personnes âgées (de plus de 65 ans) : Aucune donnée spécifique n'est disponible sur l'utilisation de RECTOGESIC chez les personnes âgées. Patients avec une insuffisance hépatique ou rénale : Aucune donnée spécifique n'est disponible sur l'utilisation de RECTOGESIC chez les personnes présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Enfants et adolescents : La pommade rectale RECTOGESIC ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans en raison du manque de données relatives à la sécurité et à l'efficacité du produit. Association avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), comme le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil et d'autres nitrates organiques donneurs de NO (oxyde nitrique), tels que les autres produits à base de TNG à action prolongée, le dinitrate d'isosorbide et l'amyl- ou le butyl-nitrite (voir rubriques 4. 4 et 4. 5) ; Hypotension orthostatique, hypotension ou hypovolémie non corrigée en raison de la possibilité de survenue d'une hypotension sévère ou d'un choc lors de l'utilisation du trinitrate de glycéryle dans ces conditions ; Hypertension intracrânienne (par traumatisme crânien ou hémorragie cérébrale) ou insuffisance circulatoire cérébrale ; Migraine ou céphalées chroniques ; Sténose aortique ou mitrale ; Cardiomyopathie hypertrophique obstructive ; Péricardite constrictive ou tamponnade péricardique ; Anémie sévère ; Glaucome à angle fermé. RECTOGESIC sera utilisé avec prudence chez les patients qui souffrent d'insuffisance hépatique ou rénale grave. Une hypotension sévère, particulièrement sur de longues périodes, doit être évitée en raison du risque de potentiel d'ischémie, de thrombose et de l'altération du fonctionnement des organes et de ses possibles effets délétères sur le cerveau, le cœur, le foie et les reins dus à une mauvaise perfusion de ces organes. Afin de limiter le risque l'hypotension orthostatique, il est conseillé aux patients de passer lentement de la position allongée à la position assise ou verticale. Ce conseil est particulièrement important pour les patients présentant une hypovolémie et traités par diurétiques. L'hypotension provoquée par le trinitrate de glycéryle peut s'accompagner d'une bradycardie paradoxale et d'une aggravation de l'angor. Les personnes âgées pourraient être plus susceptibles de développer une d'hypotension orthostatique, notamment en se levant rapidement. Il n'existe pas de données spécifiques sur l'utilisation du RECTOGESIC chez les personnes âgées. L'association avec l'alcool peut majorer l'effet hypotenseur du trinitrate de glycéryle. RECTOGESIC doit être utilisé sous surveillance clinique et/ou hémodynamique attentive chez les patients présentant des troubles cardiaques, par exemple infarctus aigu du myocarde ou insuffisance cardiaque congestive, afin d'éviter les risques éventuels d'hypotension et de tachycardie. Si des saignements associés à des hémorroïdes augmentent, le traitement sera arrêté. Ce médicament contient du propylèneglycol et de la lanoline qui peuvent provoquer des irritations cutanées et des réactions cutanées locales (par exemple, dermatite de contact). Si les douleurs anales persistent, un diagnostic différentiel peut être nécessaire afin d'exclure d'autres causes possibles à l'origine de cette douleur. Le traitement par trinitrate de glycéryle peut interférer avec les dosages urinaires des catécholamines et de l'AVM par augmentation de l'excrétion urinaire de ces substances. Le traitement concomitant avec certains autres médicaments devra être effectué avec précaution. Voir la rubrique 4. 5 pour une information complète. L'association avec d'autres substances vasodilatatrices, des antagonistes du calcium, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), des bêta-bloquants, des diurétiques, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques et des anxiolytiques majeurs, ainsi qu'avec l'alcool peut majorer l'effet hypotenseur de RECTOGESIC. Tout traitement concomitant avec ces produits doit donc être étudié avec soin avant d'initier un traitement par RECTOGESIC. L'effet hypotenseur des nitrates organiques est potentialisé en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5 (phosphodiestérase de type 5) comme le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil (voir rubrique 5. 3). RECTOGESIC est contre-indiqué en association avec les donneurs d'oxyde nitrique (NO) comme le dinitrate d'isosorbide et l'amyl- ou le butyl-nitrite (voir rubrique 4. 3). L'acétylcystéine peut augmenter les effets vasodilatateurs du trinitrate de glycéryle. Un traitement associant trinitrate de glycéryle par voie intraveineuse et héparine IV entrane une diminution de l'efficacité de l'héparine. Une surveillance étroite des paramètres de coagulation sanguine est nécessaire et la dose d'héparine doit être adaptée en conséquence. Après l'arrêt de RECTOGESIC une augmentation soudaine du TPT peut survenir. Dans ce cas, la diminution de la dose d'héparine peut être nécessaire. L'administration concomitante de trinitrate de glycéryle IV et d'altéplase peut entraner la diminution de l'activité thrombolytique de l'altéplase. La co-administration de RECTOGESIC et de dihydroergotamine peut augmenter la biodisponibilité de la dihydroergotamine et entraner une vasoconstriction coronarienne. On ne peut exclure la possibilité d'une modification de la réponse thérapeutique à RECTOGESIC en cas d'ingestion d'acide acétylsalicylique et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du trinitrate de glycéryle chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition et le développement postnatal (voir rubrique 5. 3). RECTOGESIC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On ne sait pas si le trinitrate de glycéryle est excrété dans le lait maternel. Compte tenu des effets délétères possibles sur le nourrisson allaité (voir rubrique 5. 3), l'utilisation de RECTOGESIC est déconseillée pendant la période d'allaitement. Fertilité Il n'existe pas de données concernant l'effet de RECTOGESIC sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez le rat n'indiquent pas de risque particulier dans les conditions d'utilisation recommandées (voir rubrique 5. 3). Chez les patients traités par RECTOGESIC, la réaction indésirable la plus fréquente liée au traitement consiste en des céphalées, observées dans 57 % des cas. Les réactions indésirables déduites des études cliniques sont présentées par classe de système organique dans le tableau ci-dessous. Dans la classe de système organique, les effets indésirables sont cités par fréquence en utilisant les groupements suivants : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100). Les effets indésirables rapportés avec le trinitrate de glycéryle sont généralement liés à la dose et presque tous résultent d'une activité vasodilatatrice. La céphalée, qui est parfois intense, est l'effet indésirable le plus souvent rapporté. Dans les essais cliniques de phase III avec la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g, la fréquence des céphalées d'intensité légère, modérée et intense était de 18 %, 25 % et 20 %. Les patients avec des antécédents de migraine ou de céphalées chroniques présentaient un risque plus élevé de développer des céphalées pendant le traitement (voir rubrique 4. 3). La céphalée peut se reproduire avec chaque dose quotidienne, particulièrement avec les concentrations plus élevées. Les céphalées peuvent être traitées par des analgésiques non opioïdes, type paracétamol, et elles disparaissent après l'arrêt du traitement. De rares cas d'événements de type hypotension orthostatique incluant vertiges et sensations vertigineuses ont été rapportés au cours des études cliniques. Aucun lien de cause à effet entre la dose et l'incidence de ces événements n'a été mis en évidence. Les événements de type hypotension orthostatique étaient d'intensité légère dans la majorité des cas et aucun cas d'événement de type hypotension orthostatique sévère n'a été rapporté au cours des études cliniques de phase III. Des sensations vertigineuses et des vertiges ont entrané l'arrêt du traitement par trinitrate de glycéryle dans quelques cas. Expérience post-commercialisation Les réactions suivantes ayant été décrites par le biais de notifications spontanées, leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections du système nerveux : étourdissements, syncope : hypotension, hypotension orthostatique : hypersensibilité, réaction anaphylactoïde : irritation au site d'application, rash au site d'application, douleur au site d'application. Les étourdissements et l'hypotension (incluant l'hypotension orthostatique) peuvent être d'une sévérité telle chez certains patients que l'arrêt du traitement peut être justifié. Effets de classe Dans de très rares cas, des doses habituelles de nitrates organiques ont causé une méthémoglobinémie chez des patients sans pathologie apparente. Des bouffées vasomotrices, un angor instable et une hypertension de rebond peuvent également survenir. La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Un surdosage accidentel de RECTOGESIC peut entraner une hypotension et une tachycardie réflexe. Aucun antagoniste spécifique des effets vasodilatateurs du trinitrate de glycéryle n'est connu et aucune intervention n'a fait l'objet d'une étude contrôlée en tant que thérapie d'un surdosage de trinitrate de glycéryle. Etant donné que l'hypotension associée au surdosage de trinitrate de glycéryle est le résultat de la vénodilatation et de l'hypovolémie artérielle, dans ce genre de situation une thérapie prudente reposant sur l'augmentation du volume circulatoire sera initiée. Une élévation passive des jambes du patient peut suffire mais une perfusion intraveineuse d'une solution salée normale ou d'un liquide analogue peut également être nécessaire. Tout effondrement de la pression artérielle ou tout signe de collapsus doivent justifier une prise en charge par un traitement symptomatique en réanimation. Une dose excessive peut également entraner une méthémoglobinémie. Celle-ci sera traitée par perfusion de bleu de méthylène. MYORELAXANTS, code ATC Mécanisme d'action La principale action pharmacologique du trinitrate de glycéryle est un relâchement des muscles lisses vasculaires déclenchée par la libération de l'oxyde nitrique. Une relaxation du sphincter anal interne est observée après application de la pommade de TNG par voie intra-anale. L'hypertonie du sphincter anal interne mais pas du sphincter anal externe est un facteur favorisant la formation des fissures anales. Le sang circule vers l'anorderme à travers le sphincter anal interne (SAI). Une hypertonie du SAI peut, de ce fait, entraner la diminution du débit sanguin et causer une ischémie dans cette région. La distension du rectum entrane un réflexe inhibiteur ano-rectal et la relaxation du sphincter anal interne. Les nerfs médiateurs responsables de ce réflexe se trouvent dans la paroi de l'intestin. La libération du neurotransmetteur NO à partir de ces nerfs joue un rôle significatif au niveau de la physiologie du sphincter anal interne. Tout particulièrement, NO est le médiateur du réflexe inhibiteur ano-rectal chez l'homme, ce qui entrane la relaxation du SAI. Le lien entre l'hypertonie du SAI, les spasmes et la présence de la fissure anale a été établi. Les patients souffrant d'une fissure anale chronique ont une pression anale moyenne maximale, au repos, significativement supérieure à celle des témoins et, chez les patients souffrant d'une fissure anale chronique, le flux sanguin au niveau de l'anoderme est significativement inférieur à celui des témoins. Chez les patients dont les fissures se sont cicatrisées suite à une sphinctérotomie, on a observé une diminution de la pression anale et une amélioration du flux sanguin au niveau de l'anoderme, ce qui fournit une preuve complémentaire de la nature ischémique de la fissure anale. L'application locale d'un donneur de NO (trinitrate de glycéryle) provoque la relaxation du sphincter anal, ce qui entrane une diminution de la pression anale et une amélioration du flux sanguin au niveau de l'anoderme. Effet sur la douleur Dans trois essais cliniques de Phase III, la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g a démontré qu'elle réduisait l'intensité quotidienne moyenne de la douleur associée à la fissure anale chronique par rapport au placebo, mesurée à l'aide d'une échelle visuelle analogique de 100 mm. Dans la première étude, la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g a réduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 13, 3 mm (valeur de base, 39, 2 mm) par rapport à 4, 3 mm (valeur de base, 25, 7 mm) pour le placebo (p et, en 56 jours, de 18, 8 mm par rapport à 6, 9 mm (p respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique (différence entre le pourcentage de changement pour RECTOGESIC et placebo) de 17, 2 % en 21 jours et de 21, 1 % en 56 jours. Dans la deuxième étude, la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g a réduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 11, 1 mm (valeur de base, 33, 4 mm) par rapport à 7, 7 mm (valeur de base, 34, 0 mm) pour le placebo (p et en 56 jours, de 17, 2 mm par rapport à 13, 8 mm (p respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique de 10, 6 % en 21 jours et de 10, 9 % en 56 jours. Dans la troisième étude, la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g a réduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 28, 1 mm (valeur de base, 55, 0 mm) par rapport à 24, 9 mm (valeur de base, 54, 1 mm) pour le placebo (p et en 56 jours, de 35, 2 mm par rapport à 33, 8 mm (p respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique de 5, 1 % en 21 jours et de 1, 5 % en 56 jours. Effet sur la cicatrisation Dans les trois études, la cicatrisation des fissures anales chez les patients traités par la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g n'était pas statistiquement différente de celle obtenue sous placebo. RECTOGESIC n'est pas indiqué dans la cicatrisation de la fissure anale chronique. Chez six sujets sains, la biodisponibilité moyenne du trinitrate de glycéryle appliqué au canal anal sous forme de pommade à 0, 2 % était d'environ 50 % de la dose de 0, 75 mg. Aucune étude de toxicité systémique n'a été conduite avec RECTOGESIC. Les données publiées semblent indiquer que des doses élevées de trinitrate de glycéryle par voie orale peuvent avoir des effets toxiques (méthémoglobinémie, atrophie testiculaire et aspermatogenèse) lors de traitement à long terme. Toutefois, ces observations ne représentent aucun risque particulier pour l'être humain dans les conditions d'utilisation thérapeutique. Mutagénicité et carcinogénicité Des données issues d'études précliniques avec le TNG indiquent des effets génotoxiques uniquement dans la souche TA1535 à réparation déficiente. L'administration à vie de TNG dans les aliments chez les rongeurs a permis de conclure que le trinitrate de glycéryle n'a pas d'effets cancérogènes pertinents pour l'intervalle de doses thérapeutiques chez l'homme. Toxicité sur la reproduction Des études de toxicité sur la reproduction, chez le rat et le lapin, par l'administration de trinitrate de glycéryle par voie intraveineuse, intrapéritonéale et dermique, n'ont pas démontré d'effets indésirables sur la fertilité ou le développement embryonnaire à des doses qui n'ont pas provoqué de toxicité maternelle. Aucune tératogénicité n'a été observée. Chez le rat, des effets fœtotoxiques (poids de naissance réduit) ont été observés avec des doses supérieures à 1 mg/kg/j (p. i. ) et 28 mg/kg/j (dermique) après une exposition pendant le développement fœtal. 3 ans. Ne pas utiliser au-delà de 8 semaines après l'ouverture. Ne pas congeler. Conserver le tube soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité. 30 g en tube (Aluminium) muni d'un capuchon vissé non transperçable en polyéthylène blanc BLOEMLAAN 2 2132NP HOOFDDORP PAYS-BAS 34009 376 537 0 1 : 30 g en tube (aluminium). Sans objet. Liste II. | BDPM | Medicinal |
Faut-il prescrire une antibiothérapie probabiliste ? | WMT16 | Scientific |
Myosite ossifiante circonscrite non traumatique à localisation cervicale. Apport de la tomodensitométrie | WMT16 | Scientific |
Colite ulcéreuse et déficit primitif en immunoglobulines | WMT16 | Scientific |
Gêne pharyngée Epistaxis | EMEA_V3 | Medicinal |
CARDIOLOGIE Mise au point Septembre 2014 SYNTHESE D'AVIS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE ALPRESS (prazosine à libération prolongée), alpha-bloquant Avis favorable au maintien du remboursement dans le traitement de l'hypertension artérielle MINIPRESS (prazosine à libération immédiate), alpha-bloquant Avis défavorable au maintien du remboursement dans le traitement de l'hypertension artérielle L'essentiel ALPRESS et MINIPRESS ont l'AMM dans le traitement de l'hypertension artérielle. L'efficacité de la prazosine chez les patients avec hypertension artérielle essentielle légère à modérée a été démontrée uniquement sur un critère intermédiaire, la réduction de la pression artérielle. Aucune étude d'efficacité en termes de morbi-mortalité de la prazosine n'est actuellement disponible. Compte-tenu des hypotensions plus fréquemment observées avec la prazosine à libération immédiate (LI) (MINIPRESS) qu'avec la forme à libération prolongée (LP), ALPRESS, cette dernière est recommandée pour le traitement au long cours des patients avec hypertension artérielle. MINIPRESS n'est plus utilisé dans la prise en charge des patients hypertendus. Stratégie thérapeutique Des mesures hygiéno-diététiques sont recommandées chez tous les patients hypertendus quel que soit le niveau tensionnel, avec ou sans traitement pharmacologique associé. Dans l'HTA essentielle non compliquée, certains diurétiques thiazidiques, bêtabloquants, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ont montré un bénéfice sur la prévention des évènements cardiovasculaires et des décès toutes causes. Les médicaments de ces classes sont donc recommandés en première intention dans la prise en charge d'un patient ayant une hypertension artérielle essentielle non compliquée. Chez la majorité des patients hypertendus, les besoins thérapeutiques sont couverts par l'utilisation de ces 5 classes d'antihypertenseurs. Chez les patients non contrôlés par les médicaments de ces cinq classes utilisés seuls ou associés, d'autres classes d'antihypertenseurs ayant démontré leur efficacité uniquement sur la réduction de la pression artérielle peuvent être utilisés : vasodilatateurs, alpha-bloquants, antihypertenseurs centraux. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique Les alpha-bloquants n'ont pas démontré leur efficacité en termes de morbi-mortalité ; ils ne sont recommandés qu'en dernière intention, chez les rares patients ayant des d'effets indésirables lors d'un traitement par l'une des 5 autres classes d'antihypertenseurs ayant démontré leur efficacité sur la morbidité et la mortalité, ou à compter du stade de trithérapie pour aider à atteindre l'objectif tensionnel non atteint. Compte-tenu des hypotensions plus fréquemment observées avec la prazosine LI (MINIPRESS), seules les formes LP (ALPRESS) sont recommandées pour le traitement au long cours des patients avec hypertension artérielle. Haute Autorité de Santé 2015 Données cliniques Les données cliniques permettant d'évaluer l'efficacité de la prazosine LI ou LP en termes de réduction de la pression artérielle reposent sur des études comportant de nombreuses faiblesses méthodologiques (études anciennes réalisées chez des patients pour lesquels la prise en charge n'est pas conforme aux recommandations actuelles, faibles effectifs, absence de bras comparateur, faible durée de suivi). Ainsi, leurs résultats doivent être interprétés avec prudence. Néanmoins, ces études semblent confirmer l'efficacité de la prazosine LI ou LP en termes de réduction de la pression artérielle par rapport au placebo bien que la quantité d'effet observée soit faible. L'efficacité de la prazosine LI et LP chez les patients avec hypertension artérielle essentielle légère à modérée a été démontrée uniquement sur un critère intermédiaire, la réduction de la pression artérielle. Aucune étude dont l'objectif était de démontrer l'efficacité en termes de morbi-mortalité de la prazosine LI et LP n'est actuellement disponible. Bien que les profils pharmacocinétiques d'ALPRESS (prazosine LP) et MINIPRESS (prasozine LI) soient différents, nous ne disposons pas d'études cliniques permettant de différencier les deux formes galéniques en termes d'efficacité sur la pression artérielle. Dans la seule étude comparative disponible ALPRESS (prazosine LP) versus MINIPRESS (prazosine LI), après 2 semaines de traitement, aucune différence n'a été observée en termes de réduction de la pression artérielle ou de taux de répondeurs entre les deux groupes étudiés (test statistique non disponible). L'analyse des dernières données de pharmacovigilance n'a pas révélé de mauvaise tolérance de la prazosine LP. Une étude ayant comparé l'efficacité et la tolérance de six médicaments antihypertenseurs utilisés en monothérapie (hydrochlorithiazide, aténolol, captopril, clonidine, diltiazem et prazosine) à un placebo chez 1 292 adultes avec hypertension légère à modérée. Des hypotensions ont été observées chez 12% des patients traités par prazosine LI versus 8% chez les patients traités par clonidine et 5% des patients sous placebo. Des hypotensions ont été observées également avec la forme LP (ALPRESS) mais leur fréquence a été rare. Intérêt du médicament Le service médical rendu* par ALPRESS (prazosine LP) est important. Avis favorable au maintien remboursement en pharmacie de ville et à la prise en charge à l'hôpital. Le service médical rendu* par MINIPRESS (prazosine LI) est insuffisant. Avis défavorable au maintien du remboursement en pharmacie de ville et à la prise en charge à l'hôpital. Ce document a été élaboré sur la base de l'avis de la Commission de la transparence du 17 septembre 2014 (CT-13110 et CT-13124) disponible sur * Le service médical rendu par un médicament (SMR) correspond à son intérêt en fonction notamment de ses performances cliniques et de la gravité de la maladie traitée. La Commission de la Transparence de la HAS évalue le SMR, qui peut être important, modéré, faible, ou insuffisant pour que le médicament soit pris en charge par la collectivité. * L'amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament par rapport aux traitements existants. La Commission de la transparence de la HAS évalue le niveau d'ASMR, cotée de I, majeure, à IV, mineure. Une ASMR de niveau V (équivalent de pas d'ASMR ) signifie absence de progrès thérapeutique Haute Autorité de Santé 2015 | HAS | Scientific |
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Introduction Depuis vingt-cinq ans, plusieurs stratégies ont été développées qui font largement appel aux oligonucléotides dans différentes perspectives intéressant la biologie et la médecine Ces développements s'appuient sur des progrès simultanés dans les domaines de la biologie moléculaire (séquençage des génomes, amplification par polymerase chain reaction ) et de la synthèse des acides nucléiques sur support solide (méthode aux phosphoramidites) La plus ancienne de ces approches, appelée antisens, permet de réguler l'expression d'un gène prédéterminé Elle a connu une certaine désaffection après avoir suscité un engouement sans doute déraisonnable Basée sur l'appariement entre la séquence antisens et un ARN cible, cette approche resurgit périodiquement au travers de variantes dont la plus récente, les ARNs interférents (ARNi), exploite la découverte de nouveaux processus naturels de régulation posttranscriptionnelle D'une efficacité remarquable, ils restent néanmoins tributaires de certaines limitations des oligonucléotides antisens dont la moindre n'est pas la pénétration dans les cellules Cela n'a cependant pas empêché la mise au point de molécules aujourd'hui administrées chez l'homme La conception d'oligonucléotides antisens, comme celle des ARNi, repose sur des bases rationnelles : la séquence synthétisée est complémentaire de la séquence ARN cible, l'association entre les deux partenaires résultant de la formation de paires dites WatsonCrick comme dans la double hélice d'ADN Ces dernières années ont vu en biologie comme en chimie, la mise en oeuvre d'approches combinatoires Le composé présentant les propriétés désirées est recherché dans des banques produites de façon aléatoire via un processus de criblage La puissance de ces méthodes est en grande partie reliée à la complexité de la banque criblée Intuitivement, on comprend que la probabilité de trouver une molécule d'intérêt est plus grande dans une banque composée d'individus plus nombreux, c'est-à-dire de diversité moléculaire plus importante La diversité des banques de molécules organiques simples utilisées en chimie combinatoire ne dépasse pas quelques milliers de composés La mise en œuvre d'approches biologiques telles le phage display ou les éléments génétiques suppresseurs permet de manipuler de 10 6 à 10 8 individus différents, la limite étant imposée par le crible utilisé (des cellules en culture ) La diversité moléculaire la plus importante est atteinte avec des approches de sélection in vitro de séquences oligonucléotidiques Dans le cas des méthodes de systematic evolution of ligand by exponential enrichment (SELEX) ou de ribosome display , les banques explorées comprennent jusqu'à 10 15 composés différents La relative facilité de mise en œuvre de la méthode SELEX , les propriétés remarquables des aptamères, le nom générique des candidats sélectionnés au terme du processus SELEX et la versatilité de ces molécules qui permet leur manipulation et leur modification a posteriori, expliquent le succès rencontré par ces composés, susceptibles d'applications en biologie fondamentale aussi bien que dans le domaine thérapeutique ou diagnostique, en particulier pour l'imagerie La méthode SELEX L'utilisation d'une méthode combinatoire repose sur la matrise de trois étapes essentielles : la synthèse d'une banque de composés, le criblage de ces composés afin de sélectionner celui (ceux) qui possède(nt) les propriétés désirées et enfin l'identification des candidats sélectionnés La diversité moléculaire de la banque, la finesse du crible et la sensibilité des méthodes analytiques déterminent la puissance de la stratégie pour une banque donnée L'avantage considérable que présentent les oligonucléotides sur d'autres composés est qu'ils contiennent l'information nécessaire à leur copie Après sélection, les candidats sont amplifiés par la méthode classique de PCR Les produits de cette amplification peuvent à nouveau être criblés pour la propriété recherchée L'alternance sélection/amplification permet de diriger l'évolution de la population selon un mode darwinien : dans la population, les molécules les plus aptes sont sélectionnées, d'o le nom aptamères donné aux oligonucléotides présentant le caractère désiré, issus de la sélection Les techniques classiques de génie génétique (clonage, séquençage, expression) permettent aisément d'identifier individuellement ces aptamères, de les caractériser et de les produire ensuite en quantité Cette méthodologie, décrite simultanément par plusieurs équipes au début des années 1990, offre la possibilité de rechercher des ligands spécifiques d'une cible et même d'identifier des séquences douées de propriétés catalytiques éventuellement sans équivalent naturel (La sélection de catalyseurs ne sera pas commentée ici) La banque initiale de candidats est composée de séquences ADN synthétisées chimiquement, chacune comportant une région variable longue de n nucléotides flanquée, en 3 et en 5, de régions fixes identiques pour tous les candidats de la banque Ces régions fixes permettent la manipulation de la partie centrale au cours du SELEX, notamment l'amplification par PCR La taille de la portion variable dicte la diversité de la banque qui est égale à 4 n puisque chaque position peut être occupée par l'un des quatre nucléotides A, T, G ou C Pour des fenêtres de grande taille, on atteint des complexités gigantesques : pour n 50 la diversité théorique est de 4 50 soit 10 30 , une valeur inaccessible en pratique puisqu'elle correspond à plus de 10 5 tonnes pour une banque dans laquelle chaque séquence est représentée une fois La limite expérimentale se situe autour de 10 15 séquences différentes, soit celle d'une banque dans laquelle tous les candidats possédant une région variable de 25 nucléotides sont représentés Si l'on choisit de manipuler une banque comportant une fenêtre de 30 nucléotides dont la diversité théorique est d'environ 10 18 , on n'explorera donc que 1/1000 des possibilités Dans la pratique, cela est généralement suffisant pour obtenir des aptamères possédant les propriétés voulues D'ailleurs, les polymérases utilisées étant infidèles et introduisant des erreurs à un taux de l'ordre de 10 4 , elles contribuent à enrichir significativement la diversité du pool de séquences tout au long du processus SELEX : un candidat sur 100 sera modifié à chaque cycle d'amplification pour une banque avec une région aléatoire de 100 nucléotides, conduisant donc à l'apparition de 10 13 nouveaux candidats pour la banque totale ! La sélection s'opère à chaque tour, par séparation physique entre molécules associées à la cible et molécules libres De multiples techniques peuvent être mises en œuvre (chromatographie, rétention sur filtre, éléctrophorèse) Les conditions de la sélection sont ajustées (concentration relative cible/candidats, concentration ionique, température, lavage) pour qu'une compétition intervienne entre les candidats pour fixation à la cible D'une façon générale, la stringence est augmentée au fil des tours de façon à favoriser la capture des candidats les plus affins Par ailleurs, une contre-sélection est effectuée pour éliminer les candidats qui reconnaissent le support (filtre, billes) Propriétés générales des aptamères Les oligonucléotides sont des oligoanions, chaque motif unitaire possédant une charge à pH neutre, des sites donneurs/accepteurs de liaison hydrogène et un hétérocycle aromatique (la base nucléique) pouvant générer des interactions d'empilement Ces oligomères se replient suite à la formation de paires de bases, pour générer des structures secondaires et tertiaires La banque de séquences initiales est donc une banque de formes tridimensionnelles, chacune correspondant à une distribution de motifs susceptibles d'engager des interactions électrostatiques, de donner naissance à des liaisons H, etc La sélection revient à identifier dans la banque la forme adaptée à la cible, c'est-à-dire celle permettant le plus grand nombre d'interactions, la formation du complexe aptamèrecible le plus stable Pour des cibles de petite taille (colorants, antibiotiques) les aptamères identifiés sont caractérisés par des constantes d'équilibre de dissociation de l'ordre du micromolaire tandis que pour des cibles protéiques les K d 9 M ne sont pas rares Des cibles très variées ont été visées pour générer des aptamères : des acides aminés, des peptides, des protéines ou des enzymes mais aussi des structures complexes comme des virus intacts ou des cellules vivantes On dispose ainsi d'aptamères reconnaissant le virus du sarcome de Rous ou Trypanosoma Dans ce dernier cas, l'aptamère identifié reconnat une protéine de la poche flagellaire On peut donc conduire une sélection contre des cibles en mélange ou incomplètement purifiées Cependant, dans ce cas on ne peut exclure de voir émerger des aptamères contre une impureté La propriété la plus remarquable des aptamères est sans doute la spécificité des interactions engagées avec leur ligand, ce qui en fait des agents de premier plan pour la reconnaissance d'une cible Ainsi un aptamère sélectionné contre la transcriptase inverse (RT) du VIH-1 n'interagit pas avec les enzymes homologues du virus aviaire (AMV), ni avec celles du virus murin (MMLV) Mais il a été possible de sélectionner des aptamères contre les RT d'AMV ou de MMLV qui ne se fixent pas à l'enzyme du rétrovirus humain L'un des exemples les plus démonstratifs de la spécificité est sans doute celui d'un aptamère sélectionné contre un dérivé purique : la théophylline Cet aptamère montre une affinité 10 4 fois plus faible pour la caféine, un autre dérivé purique qui ne diffère de la théophylline que par un groupement méthyle sur la position N(7) Les aptamères peuvent être des oligodésoxy- (ADN) ou des oligoribo-nucléotides (ARN) Dans ce dernier cas, la première étape du SELEX consiste en une transcription de la banque initiale ADN, la partie fixe 5 des candidats comportant une séquence promotrice Après sélection, les candidats sont convertis en ADN par transcription inverse avant d'être amplifiés Des aptamères ARN et ADN ayant des caractéristiques comparables ont été sélectionnés contre une même cible Par exemple, pour la RT du VIH-1 les deux types d'aptamères ont des Kd identiques et des propriétés inhibitrices similaires De plus les deux composés sont inhibiteurs compétitifs l'un de l'autre suggérant un recouvrement des sites d'interaction Pourtant les séquences primaires et les structures secondaires prédites pour les deux aptamères sont totalement différentes Cela est lié au fait que les chanes d'ADN et d'ARN repliées ont des paramètres conformationnels différents Les doubles hélices d'ADN et d'ARN n'ont pas le même nombre de résidus par tour, n'ont pas la même distance interphosphate, n'ont pas les mêmes géométries de sillon, essentiels pour les interactions avec les protéines Pour des molécules sélectionnées sur la forme cela est évidemment critique ; changer de chimie pour une séquence donnée revient à changer la forme et donc les propriétés d'interaction Très généralement un aptamère ADN conduit à une molécule sans affinité pour la cible si la même séquence est synthétisée en ARN et vice versa Cela a des conséquences majeures pour la réalisation d'aptamères chimiquement modifiés Les analogues modifiés Le dévelopement de l'approche antisens a conduit à la synthèse de très nombreux analogues dont certains par exemple confèrent à l'oligomère une résistance aux nucléases, une propriété utile pour une utilisation dans un environnement biologique (milieu de culture cellulaire ou in vivo) Des modifications de la liaison phosphodiester, du sucre ou du squelette phosphatesucre tels les dérivés 2-O-méthyle, locked nucleic acid ou borano-phosphate conduisent à des oligomères résistants aux nucléases Cette propriété peut présenter un intérêt pour les aptamères Cependant, comme mentionné précédemment, le changement complet de structure chimique a posteriori d'un aptamère sélectionné sous forme ARN ou ADN conduit généralement à une diminution voire à une perte des propriétés pour lesquelles il a été sélectionné Cela ne signifie pas qu'il ne soit pas possible d'introduire des modifications à certaines positions Mais il convient d'identifier les positions auxquelles les modifications seront tolérées Cela peut être réalisé par essai de variants ponctuels ou par une approche systématique dite d'interférence chimique qui est une variante de la cartographie par empreinte La modification post-SELEX est un processus lent et fastidieux Il est bien sûr préférable d'opérer directement la sélection d'oligonucléotides non naturels Cela suppose que les nucléosides triphosphates modifiés soient efficacement incorporés et les matrices modifiées correctement lues par les polymérases utilisées au cours du SELEX Un très petit nombre d'analogues satisfont ces exigences Pour ce qui est des dérivés qui confèrent une résistance aux nucléases, les possibilités se limitent aux analogues phosphorothiate , boranophosphate , 2-O-méthyle, 2amino- ou 2fluoro-pyrimidine, ces derniers étant de loin les plus utilisés Les aptamères identifiés dans ce cas ont des nucléosides pyrimidiques modifiés et des résidus puriques non modifiés (2 hydroxyle) Ces molécules présentent une résistance accrue aux nucléases Si nécessaire, des résidus puriques modifiés peuvent être introduits a posteriori, comme indiqué précédemment Par ailleurs, il est possible de sélectionner des oligonucléotides comportant des substituants sur la position C(5) des pyrimidines ou N(7), C(8) des purines Cela n'a pas d'effet sur la sensibilité aux nucléases, mais permet d'ajouter de nouvelles fonctionnalités (hydrophobicité, photoréactivité) Une approche très différente concerne l'utilisation d'isomères optiques Les acides nucléiques naturels sont les isomères D Les analogues L sont résistants aux nucléases mais ne peuvent être produits par les polymérases Selon les lois de l'isomérie optique, un aptamère en série L formera avec sa cible C un complexe ayant les mêmes caractéristiques que le complexe formé par l'isomère en série D et l'énantiomère C de la cible C Dès lors, si l'on peut synthétiser chimiquement le composé C, on l'utilisera pour réaliser la sélection d'un aptamère naturel (D) Une fois identifié, cet aptamère sera synthétisé chimiquement en série L Cet aptamère L sera un ligand de la cible naturelle C Cette stratégie est valorisée par la société Noxxon Pharma qui l'a utilisée avec succès contre des peptides Une autre approche, récemment décrite comme SELEX bidimensionnel, fait intervenir simultanément la sélection in vitro d'oligonucléotides et la chimie combinatoire dynamique (CCD), c'est-à-dire la mise en œuvre d'une réaction réversible entre certains groupes de l'oligonucléotide (des groupements amines) et une banque de composés aldéhydiques La réaction aboutit à la production d'oligonucléotides imines qui sont sélectionnés sur les mêmes principes que pour le SELEX classique Il a ainsi été possible d'identifier pour une cible ARN en épingle des aptamères modifiés qui diffèrent des aptamères naturels Cette approche originale pourrait permettre d'élargir considérablement la diversité fonctionnelle des aptamères Au contraire des modifications de squelette qui peuvent altérer la structure et qui nécessitent que des précautions soient prises avant d'être introduites sous peine de perdre les propriétés d'interaction de l'aptamère avec sa cible, il est simple de conjuguer différents groupements à l'une des extrémités 3 ou 5 de l'oligonucléotide pour le convertir en outil, sonde ou capteur sans perturber ses caractéristiques Cette versatilité constitue d'ailleurs un intérêt important des aptamères, notamment dans des perspectives diagnostiques Applications Les aptamères ont fait l'objet de multiples applications Une part des études initiales a été dédiée à la recherche de motifs reconnus par des protéines qui interagissent naturellement avec les acides nucléiques Quelquefois les motifs identifiés se sont révélés être des ligands plus forts que le motif naturel Cela n'est pas surprenant puisque la fonction biologique ne se satisfait pas du seul critère d'affinité, mais implique généralement une dimension régulation qui suppose un équilibre entre état libre et lié, réglé par une constante d'équilibre en rapport avec les concentrations physiologiques En dehors de cette utilisation du SELEX visant à caractériser des sites de fixation protéiques, de nombreux développements des aptamères ont été et sont encore réalisés dans des perspectives biotechnologiques Régulation de l'expression génique On peut s'attendre à un effet de l'addition d'aptamères qui vont se lier à des protéines qui jouent un rôle dans l'expression des gènes Cela a été observé pour des aptamères ARN dirigés contre les protéines Rev et Tat du VIH-1 De plus, les aptamères isolés in vitro dans le tube à essai peuvent conserver leurs propriétés quand ils sont produits dans la cellule Ainsi, la production dans des embryons de drosophile d'un aptamère dirigé contre la protéine B52 impliquée dans l'épissage induit-elle des modifications phénotypiques caractéristiques Un aptamère produit contre la tige-boucle ARN TAR et qui génère des complexes boucleboucle est capable d'inhiber la trans-activation de la transcription de l'ARN rétroviral médié par le complexe TARTat Un aptamère anti-TAR chimiquement modifié induit une diminution de l'expression dépendante de TAR d'un gène rapporteur dans des cellules en culture De même, une cassette d'expression capable de générer in situ l'aptamère anti-TAR réduit de façon spécifique l'expression de la protéase du VIH-1 consécutive à l'infection de cellules en culture Les aptamères dirigés contre des enzymes peuvent inhiber leur fonction catalytique Un aptamère spécifique de la RNaseH1 humaine permet ainsi de moduler l'effet d'oligonucléotides antisens dont on sait qu'ils nécessitent l'intervention de RNaseH Il a également été possible de contrôler à la demande un gène dans la région 5 non traduite de l'ARNm duquel avait été inséré un aptamère pour un colorant En absence de colorant, le gène est exprimé dans la cellule récipiente Par contre, l'addition de colorant à la culture cellulaire aboutit à la formation d'un complexe aptamèrecolorant dont la stabilité interdit la progression du complexe d'initiation de la traduction jusqu'à l'AUG initiateur et donc la synthèse de la protéine codée par cet ARN Ce dernier mécanisme, qui agit en cis, s'inspire des motifs dits riboswitchs Trouvés chez différentes bactéries, les riboswitchs sont des structures ARN qui correspondent de fait à des aptamères naturels de petites molécules (acides aminés, cofacteurs) La présence de cette petite molécule conduit à un complexe avec le riboswitch qui active/désactive l'expression du gène adjacent, au niveau de la traduction ou de la transcription De façon remarquable, le gène ainsi contrôlé code généralement pour une enzyme impliquée dans une voie métabolique de la petite molécule régulatrice, permettant ainsi une boucle de rétrocontrôle Une variante artificielle de ces riboswitchs permet un contrôle en trans Dans ce cas l'aptamère fait partie d'une construction portant également un antisens d'un gène cible En absence du ligand reconnu par l'aptamère, le repliement de la séquence oligonucléotidique séquestre l'antisens dans une région appariée, le rendant donc inactif L'addition du ligand de l'aptamère induit un changement conformationnel qui libère l'antisens, permet son association à la séquence sens complémentaire et donc l'inhibition du gène cible Capteurs et senseurs L'association d'un ligand à son aptamère s'accompagne très généralement d'un changement de structure de l'oligonucléotide On dispose donc de deux états de la même molécule -l'aptamère- correspondant à deux situations -libre et -liée Si l'on est capable d'associer un signal à ce changement conformationnel, on disposera donc d'un senseur permettant la détection du ligand et, éventuellement, son dosage Cette propriété est largement explorée et a conduit à la conception de nombreux outils Le signal le plus fréquemment utilisé est l'émission de fluorescence, notamment via la conception de balise moléculaire ( molecular beacon ) L'aptamère est conjugué à deux additives : l'un est un fluorophore, l'autre un inhibiteur de fluorescence L'éloignement des deux composés permet une émission de fluorescence, leur rapprochement l'interdit Si le réarrangement structural consécutif à l'association/dissociation du ligand et de l'aptamère provoque une variation de la distance entre flurophore et inhibiteur, on disposera alors d'un senseur qui permettra de détecter la présence du ligand par mesure de l'intensité de fluorescence Un tel senseur a été conçu pour la détection de la cocaïne, par exemple De nombreux formats de ce type de senseur ont été proposés La difficulté réside dans l'introduction post-SELEX des deux additifs (fluorophore et inhibiteur) à des positions sensibles au changement conformationnel sans altérer les propriétés d'interaction du ligand avec l'aptamère Une alternative consiste en l'introduction dans les candidats utilisés pour la sélection, d'un nucléotide modifié portant un groupement fluorescent Des aptamères sensibles à la présence d'adénosine ont ainsi été sélectionnés De nombreuses méthodes de détection ont également utilisé des aptamères immobilisés sur une surface, la détection du ligand associé étant alors réalisée par des mesures de résonance plasmonique de surface, d'électrochimie, etc Des microréseaux ( microarrays ) d'aptamères ont également été développés pour évaluer la présence de protéines dans des échantillons complexes Sondes La facilité avec laquelle il est possible de fonctionnaliser l'une des extrémités d'un aptamère, fait de ces molécules des candidats de choix pour le développement de sondes D'autant que des études antérieures sur les oligonucléotides antisens ont démontré la faible toxicité, la non-immunogénicité et la clairance rapide de cette classe de molécules Des aptamères ont été sélectionnés contre des protéines en solution, des récepteurs membranaires ou même des cellules vivantes, permettant le suivi de cibles choisies comme marqueurs de pathologies et notamment de pathologies tumorales Ces oligonucléotides peuvent être dans un second temps greffés à des fluorophores, marqués au 99 Tc ou au 18 F afin de réaliser des images in vivo Dans ce domaine, l'exemple le plus abouti est sans doute celui de l'aptamère antitenascine , une protéine abondante de la matrice extracellulaire surexprimée lors de l'angiogenèse et de la croissance tumorale Un aptamère a été sélectionné, puis optimisé en paticulier par substitution de 2OH, purines par des 2-O-méthyl, purines faisant de cet oligonucléotide sélectionné avec des 2F, pyrimidines une molécule très résistante aux nucléases Ce dérivé marqué au 99m Tc a permis de réaliser des images de glioblastome et de tumeurs pulmonaires chez la souris En collaboration avec l'équipe du Dr M Allard (CNRS, CHU de Bordeaux) nous développons un aptamère contre la métalloprotéinase de matrice MMP-9 à des fins d'imagerie de tumeurs Les résultats préliminaires sont encourageants Conclusion Depuis maintenant plus de 15 ans, les nombreux développements des aptamères ont apporté la démonstration de leur potentiel élevé La possibilité de sélectionner des aptamères contre une large gamme de cibles, la forte affinité et la spécificité qui caractérisent leur association avec leur cible, leur petite taille (612kDa), leur synthèse facile, leur coût modéré, la facilité d'introduction de divers groupes pour les convertir en outil pour le diagnostic en font aujourd'hui une alternative aux anticorps Un aptamère dirigé contre le VEGF ( vascular endothelial growth factor ) a conduit à une formulation (Macugen) approuvée aux États-Unis pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, par injection intravitréenne La plupart des aptamères sont aujourd'hui obtenus par sélection in vitro (SELEX), une méthode puissante mais relativement lourde, même si elle peut être automatisée La description de méthodes alternatives non-SELEX telles que la séparation de candidats par électrophorèse capillaire pourrait permettre plus rapidement l'identification d'aptamères Ces composés présentent des propriétés intéressantes pour le développement d'une nouvelle classe d'agents pour l'imagerie Remerciements Les travaux réalisés sur les aptamères dans l'unité 869 de l'Inserm sont réalisés avec le soutien du Conseil Régional d'Aquitaine. | ISTEX | Scientific |
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