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Deux nouveaux cas d'angio-myolipomes rénaux | WMT16 | Scientific |
Lors d'essais cliniques, on n'a pas observé d'interactions entre Thyrogen et les hormones thyroïdiennes triiodothyronine (T3) et thyroxine (T4) administratrés concomitamment. | EMEA_V3 | Medicinal |
Application technologique nouvelle en prothèse complète fonctionnelle : le micro-onde | WMT16 | Scientific |
Dopage sportif à la méthandiénone : intérêt des antennes médicales de prévention du dopage | WMT16 | Scientific |
Influence de l'évolution d'une maigreur nerveuse sur une hyperglycéridémie | WMT16 | Scientific |
vétérinaire CHAPITRE 4 INSPECTIONS CHAPITRE 5 ADMINISTRATION ET ACTIVITES DE SOUTIEN 5. 1 Administration 5. 2 Gestion et édition des documents 5. 3 Service de gestion des réunions et de conférence 5. 4 Technologies de l'information ANNEXES Annexe 1 Membres du conseil d' administration Annexe 2 Membres du comité des spécialités pharmaceutiques Annexe 3 Membres du comité des médicaments vétérinaires Annexe 4 Membres du comité des médicaments orphelins Annexe 5 Représentants des autorités nationales compétentes Annexe 6 Résumés des budgets de l'EMEA 2000 2002 Annexe 7 Avis du CPMP en 2001 sur les médicaments à usage humain Annexe 8 Avis du CVMP en 2001 sur les médicaments à usage vétérinaire 67 Annexe 9 Avis du COMP en 2001 sur la désignation de médicaments orphelins 70 Annexe 10 Lignes directrices et documents de travail en 2001 77 Annexe 11 Points de contact de l'EMEA 82 Le rapport annuel 2001 est présenté au conseil d' administration par le directeur exécutif | EMEA_V3 | Medicinal |
MALADIE DE BOUVERET 'A 'EVOLUTION MALIGNE. A PROPOS DE DEUX CAS, DONT L'UN MORTEL | WMT16 | Scientific |
Traitement endovasculaire d'une fistule artério-veineuse iatrogène. A propos d'un cas | WMT16 | Scientific |
- Comprimés à 15 mg : | EMEA_V3 | Medicinal |
COQUELUSEDAL NOURRISSONS, suppositoire - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 16/06/2017 COQUELUSEDAL NOURRISSONS, suppositoire Grindélia (extrait hydro-alcoolique mou de). 10, 0 mg Gelsemium (extrait hydro-alcoolique mou de). 5, 0 mg Pour un suppositoire Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Population pédiatrique Réservé au nourrisson jusqu'à 30 mois. 1 à 2 suppositoires par jour. Mode d'administration Voie rectale. En raison de la voie d'administration, antécédents récents de lésions ano-rectales. En raison de la voie d'administration : Risque de toxicité locale, d'autant plus fréquente et intense que la durée de traitement est prolongée, le rythme d'administration et la posologie élevés. En raison de la présence de propylèneglycol, risque d'irritation cutanée. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . 3 ans. Plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène) : bote de 6, 10 ou 12 suppositoires. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 34009 375 604-67 : Bote de 10 suppositoires sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène). 34009 375 605-28 : Bote de 12 suppositoires sous plaquettes thermoformées (PVC/Polyéthylène). de première autorisation : {JJ mois AAAA}> de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}> Sans objet. Médicament non soumis à prescription médicale. | BDPM | Medicinal |
Considérations sur la radiologie du système vertébral | WMT16 | Scientific |
QU'EST-CE QU'HUMALOG MIX50 KWIKPEN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE | EMEA_V3 | Medicinal |
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s EU/ 1/ 01/ 184/ 007 (1 seringue préremplie sous plaquette thermoformée) | EMEA_V3 | Medicinal |
Perceptions de l'hypertrophie bénigne de la prostate par le patient et le médecin généraliste - étude Trophée | WMT16 | Scientific |
* p < 0, 05, abatacept versus placebo. * p < 0, 01, abatacept versus placebo. * p < 0, 001, abatacept versus placebo. a Dose fixe d'environ 10 mg/ kg (voir rubrique 4. 2). b Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants : méthotrexate, chloroquine/ hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine et/ ou anakinra. c Une réponse clinique majeure est definie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois. d Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert. | EMEA_V3 | Medicinal |
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ESOMEPRAZOLE BIOGARAN 40 mg, gélule gastro-résistante - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 08/04/2021 ESOMEPRAZOLE BIOGARAN 40 mg, gélule gastro-résistante Chaque gélule contient 40 mg d'ésoméprazole (sous forme d'ésoméprazole magnésium dihydraté). : saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), benzoate de sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement sans sodium . Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Gélule avec une tête jaune opaque et un corps jaune opaque avec une impression en noir 40 mg sur la tête et le corps. La gélule contient des microgranules sphériques jaunâtre à grisâtre. Reflux gastro-œsophagien (RGO) : Traitement de l'œsophagite érosive par reflux. Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison. Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal. Les gélules d'ESOMEPRAZOLE BIOGARAN sont indiquées chez les adolescents à partir de l'âge de 12 ans pour : Reflux gastro-œsophagien (RGO) : traitement de l'œsophagite érosive par reflux. Posologie Adultes Reflux gastro-œsophagien (RGO) : Traitement de l'œsophagite érosive par reflux 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent. Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison La dose initiale recommandée est de 40 mg d'ESOMEPRAZOLE BIOGARAN deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises. Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal. Populations particulières Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'utilisation d'ESOMEPRAZOLE BIOGARAN devra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5. 2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d'ESOMEPRAZOLE BIOGARAN chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5. 2). Sujets âgés Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé. Population pédiatrique Adolescents à partir de l'âge de 12 ans Reflux gastro-œsophagien (RGO) : Traitement de l'œsophagite érosive par reflux 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent. Enfants de moins de 12 ans ESOMEPRAZOLE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en l'absence de données disponibles. Mode d'administration Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles ne doivent pas être mâchées ni croquées. Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuvent aussi être ouvertes et leur contenu dispersé dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entérique peut être dissous. Remuer et boire le liquide avec les granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d'eau et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués. Pour les patients ne pouvant pas avaler, le contenu des gélules peut être dispersé dans de l'eau non gazeuse et administré par sonde gastrique. Pour la préparation et l'administration par sonde gastrique, se reporter à la rubrique 6. 6. L'ésoméprazole ne doit pas être administré de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4. 5). En présence de tout symptôme alarmant suivant (tel que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d'un ulcère gastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être écartée car le traitement avec l'ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic. Utilisation au long cours Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d'un an) doivent être suivis régulièrement. Traitement à la demande Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie. Eradication de En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication de , les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants du traitement d'éradication doivent être prises en considération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc, les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride. Infections gastro-intestinales Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que et (voir rubrique 5. 1). Absorption de vitamine B12 Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d'acides gastriques, l'ésoméprazole peut diminuer l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison de l'hypo-ou de l'achlorhydrie. Cela devra être pris en compte lors d'un traitement au long cours chez des patients ayant une réserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entranant la diminution de l'absorption de la vitamine B12. Hypomagnésémie Des cas d'hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant un an. L'hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients, l'hypomagnésémie s'est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l'IPP. Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d'association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par l'IPP puis régulièrement pendant le traitement. Risque de fractures Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s'ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (>1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium. Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter ESOMEPRAZOLE BIOGARAN. La survenue d'un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons. Associations avec d'autres médicaments L'association de l'ésoméprazole avec l'atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4. 5). Si l'association de l'atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d'ésoméprazole ne doit pas être dépassée. L'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d'un traitement avec l'ésoméprazole, le risque d'interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l'esoméprazole a été observée (voir rubrique 4. 5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l'utilisation concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée. Interférence avec les tests de laboratoire L'augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l'exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par ESOMEPRAZOLE BIOGARAN doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5. 1). Si les taux de CgA et de gastrine ne sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l'arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons. Excipients Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase. Ce médicament contient des parahydroxybenzoates et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées). Ce médicament contient 3, 65 g de sel de benzoate par gélule. Le sel de benzoate peut accrotre le risque d'ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines). Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement sans sodium . Inhibiteurs de protéase Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui se font via l'inhibition du CYP 2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est donc pas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entrané une diminution substantielle des concentrations plasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC, C et C ). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l'atazanavir. L'association d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison à l'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour), a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, C et C du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, C et C de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4. 4), et une administration concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4. 3). Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100 %) a été rapportée en association avec l'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l'amprenavir (associé au ritonavir). Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition à l'amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avec l'oméprazole 40 mg n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé au ritonavir). Méthotrexate Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chez certains patients en cas d'administration concomitante de méthotrexate avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazole peut être nécessaire. Tacrolimus Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH L'inhibition de l'acidité gastrique au cours du traitement avec l'ésoméprazole pourrait diminuer ou augmenter l'absorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique. Comme avec les autres médicaments qui diminuent l'acidité intragastrique, l'absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole, l'itraconazole et l'erlotinib peut être diminuée alors que l'absorption de médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement par ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l'oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu'à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attention particulière doit être portée lorsque l'ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée. Médicaments métabolisés par le CYP2C19 L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande. Diazépam Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entrane une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19. Phénytoïne L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt du traitement avec l'ésoméprazole. Voriconazole L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entrané une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec C et AUC augmentés respectivement de 15 et 41 %. Cilostazol Comme l'oméprazole, l'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à des sujets sains a augmenté la C et l'ASC du cilostazol de 18 % et 26 % respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29 % et 69 % respectivement. Cisapride Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de cisapride conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d'élimination (t ) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observée après administration du cisapride seul n'est pas majorée lors de l'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole (voir rubrique 4. 4). Warfarine Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mg d'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant de l'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques. Clopidogrel Les résultats d'études chez des sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge 300 mg / dose d'entretien de 75 mg par jour) et l'ésoméprazole (40 mg/jour par voie orale), entranant une diminution d'environ 40 % de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel et une diminution d'environ 14 %de l'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire (induite par l'ADP). Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l'exposition d'environ 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de la prise d'une association fixe d'ésoméprazole 20 mg et d'acide acétylsalicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec le clopidogrel seul. Cependant les niveaux maximum d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (induite par l'ADP) chez ces patients étaient identiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel association fixe (ésoméprazole acide acétylsalicylique). Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'une interaction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'évènements cardiovasculaires majeurs ont été observées à partir d'études à la fois observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante de clopidogrel doit être déconseillée. Médicaments étudiés sans interaction cliniquement significative Amoxicilline et quinidine L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine. Naproxène ou rofécoxib Des études à court terme évaluant l'administration concomitante d'ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montré d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4 L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraner une augmentation de plus du double du C et de l'ASC de l'ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entrané une augmentation de l'AUC de l'oméprazole de 280 %. Un ajustement systématique de la dose d'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué. Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4 Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution des taux sériques d'ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l'ésoméprazole. Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Grossesse Les données cliniques lors de grossesses exposées à l'ésoméprazole sont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif embryonnaire/fœtal. Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE BIOGARAN doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse. Une quantité modérée de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né dû à l'ésoméprazole. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5. 3). L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'ésoméprazole chez le nouveau-né / nourrisson. ESOMEPRAZOLE BIOGARAN ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement. Fertilité Des études conduites chez l'animal avec un mélange racémique d'oméprazole, administré par voie orale, n'indiquent pas d'effets sur la fertilité. Résumé du profil de sécurité Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres, les réactions qui ont été les plus fréquemment rapportées dans les études cliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). De plus, le profil de sécurité est similaire quel que soit la formulation, les indications de traitement, les groupes d'âge et les populations de patients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n'a été identifiée. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence : très fréquent 1/10 ; fréquent 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent 1/1000 à < 1/100 ; rare 1/10000 à < 1/1000 ; très rare < 1/10000 ; indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Déclaration des effets indésirables suspectés A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales. L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire. Mécanisme d'action L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, o il inhibe l'enzyme H K -ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Effets pharmacodynamiques Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5 jour, 6 à 7 heures après la prise. Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole. En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée. La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement. Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d' chez environ 90 % des patients. Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal non compliqué. Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodénale confirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9 %, 43 %, 38 % et 10 % des patients) ont été randomisés pour recevoir une solution d'ésoméprazole pour perfusion (n 375) ou un placebo (n 389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d'ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de 8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients recevaient de 40 mg d'ésoméprazole per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d'une récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5, 9 % dans le groupe traité par ésoméprazole, comparé à 10, 3 % dans le groupe placebo. Après 30 jours de traitement, la survenue d'une récidive hémorragique dans le groupe traité par ésoméprazole était de 7, 7 % versus 13, 6 % dans le groupe placebo. Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l'acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l'exploration des tumeurs neuroendocrines. D'après des données publiées, la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d'IPP. Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée à la fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avec l'ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n'ayant pas de signification clinique. Lors d'un traitement au long cours par les médicaments anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et apparaissent réversibles. La diminution de la sécrétion d'acide gastrique, quelle qu'en soit la cause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente dans l'estomac la quantité de bactéries normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourrait augmenter légèrement le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que et et possiblement dues au chez les patients hospitalisés. Efficacité et sécurité clinique Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2. Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2. Population pédiatrique Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgés de moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPP au long cours, 61 % des enfants ont présenté des niveaux faibles d'hyperplasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sans développement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes. Absorption L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. , la conversion en isomère R est négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire de l'ésoméprazole. Distribution Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0, 22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %. Biotransformation L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique. Élimination Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseurs rapides. La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1, 3 heure après administrations répétées d'une prise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour. Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines. Linéarité/non-linéarité La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbe après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone. Populations spécifiques Métaboliseurs lents Environ 2, 9 1, 5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés métaboliseurs lents . Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole. Sexe Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole. Insuffisance hépatique Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour. Insuffisance rénale Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale. Sujet âgé Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans). Population pédiatrique Adolescents 12 - 18 ans Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte des concentrations plasmatiques maximales (t ) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d'ésoméprazole Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs) Hypromellose Diméticone émulsion 35 % (diméticone, parahydroxybenzoate de propyle (E216), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), acide sorbique, benzoate de sodium, monolaurate de sorbitan de polyéthylène glycol, octylphénoxy-polyéthoxy-éthanol et propylèneglycol) Polysorbate 80 Mannitol Monoglycérides diacétylés Talc Dispersion à 30 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1 : 1) (copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, laurilsulfate de sodium et polysorbate 80) Citrate de triéthyle Macrogolglycérides stéariques Enveloppe de la gélule : Oxyde de fer noir (E172) Gomme laque Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171) Gélatine. : 2 ans : Avant ouverture du flacon : 2 ans Après ouverture du flacon : 3 mois. Flacon (PEHD) muni d'un dessiccant (gel de silice) et fermé par un bouchon sécurité-enfant (PP) blanc. Le flacon est scellé par une feuille en aluminium : Botes de 30, 90 ou 98 gélules. Flacon (PEHD) fermé par un bouchon (PP) blanc : Botes de 28 gélules. Plaquettes (PA-Aluminium-PVC/Aluminium) : Botes de 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 140 gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Administration par sonde gastrique : 1. Placer le contenu d'une gélule dans une seringue adaptée et remplir la seringue avec environ 25 ml et environ 5 ml d'air. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperser les granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde. 2. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pour disperser les granules. 3. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pas obstrué par la dispersion. 4. Raccorder la seringue à la sonde en maintenant la position décrite ci-dessus. 5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecter immédiatement 5-10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue embout vers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout vers le haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout). 6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement à nouveau 5-10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que la seringue soit vide. 7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air et répéter l'étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans la seringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Précautions particulières d'élimination Pas d'exigences particulières. 15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE 92700 COLOMBES 34009 497 187 0 2 : 14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes (PA-Aluminium-PVC/Aluminium). 34009 497 188 7 0 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes (PA-Aluminium-PVC/Aluminium). 34009 579 039 5 4 : 50 gélules gastro-résistantes sous plaquettes (PA-Aluminium-PVC/Aluminium). 34009 300 273 0 1 : Flacon (PEHD) de 28 gélules gastro-résistantes. 34009 300 273 1 8 : Flacon (PEHD) de 30 gélules gastro-résistantes. Sans objet. Liste II. | BDPM | Medicinal |
Prenez soin de tirer sur le bouton sans le tourner ; cela pourrait modifier la dose sélectionnée. | EMEA_V3 | Medicinal |
En cas d' effets indésirables sévères ou persistants, | EMEA_V3 | Medicinal |
30 < Clcr < 80 ml/ mn | EMEA_V3 | Medicinal |
L' efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme des comportements perturbateurs a été démontrée au cours d' études contrôlées versus placebo chez environ 240 patients âgés de 5 à 12 ans présentant des Troubles de comportement perturbateur (TCP) selon les critères du DSM-IV et un fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mental léger ou modéré des troubles de l' apprentissage. | EMEA_V3 | Medicinal |
Diète essentielle dans la chirurgie cervico-faciale extensive | WMT16 | Scientific |
Système hématologique et lymphatique : fréquent : leucopénie (1, 3% vs 0%). | EMEA_V3 | Medicinal |
Tumeurs du sein. Anatomie pathologique | WMT16 | Scientific |
Le pied plat convexe congénital. Etude d'une série de 32 cas | WMT16 | Scientific |
Qu' est -ce qu' Enviage et contenu de l' emballage extérieur Enviage 150 mg comprimés pelliculés se présente sous forme de comprimés ronds, biconvexes, roses clairs, portant l' inscription IL sur une face et NVR sur l' autre face. | EMEA_V3 | Medicinal |
Les examens porteront tout particulièrement sur l' hypothyroïdie et l' insuffisance corticosurrénalienne, l' hyperprolactinémie et les tumeurs hypophysaires ou hypothalamiques pour lesquelles des traitements spécifiques seront prescrits. | EMEA_V3 | Medicinal |
Le traitement de l'incontinence urinaire chez l'enfant | WMT16 | Scientific |
Elle a également présenté les résultats d' une étude principale incluant 526 patients souffrant de diabète, qui ont reçu soit les insulines Marvel, soit les insulines Humulin pendant 12 mois. | EMEA_V3 | Medicinal |
La neutropénie et l'agranulocytose sont réversibles à l'arrêt du traitement. | EMEA_V3 | Medicinal |
Etude ultrastructurale de la spermatogenése du Cténaire Beroe ovata | WMT16 | Scientific |
Les marqueurs épidémiologiques des salmonelles Yves Millemann To cite this version : Yves Millemann. Les marqueurs épidémiologiques des salmonelles. Veterinary Research, BioMed Central, 1998, 29 (1), pp. 3-19. hal-00902507 HAL Id : hal-00902507 Submitted on 1 Jan 1998 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Article de synthèse Les marqueurs épidémiologiques des salmonelles Yves Millemann Laboratoire d'écopathologie microbienne, Station de pathologie aviaire et parasitologie, Centre de recherche Inra de Tours, 37380 Nouzilly, France (Reçu le 23 juillet 1997 ; accepté le 25 septembre 1997) Abstract - Epidemiological markers of Salmonella. Salmonellae are enterobacteria responsi- ble for outbreaks of human and animal clinical diseases, with important hygienic and economic consequences. Accurate epidemiological studies require the use of efficient markers, which make it possible to trace the establishment and diffusion of different bacterial strains and also to evaluate the similarities between different isolates. Numerous phenotypic and genotypic mark- ers applicable to Salmonella are available for these epidemiological studies. Nevertheless, the rel- ative interest of those markers depends on the serotypes, and a different hierarchy can be achieved for the Typhimurium and Enteritidis serotypes. © ; Inra/Elsevier, Paris Salmonella / epidemiology / phenotypic marker / genotypic marker Résumé - Les salmonelles sont des entérobactéries responsables d'épisodes cliniques chez l'homme et l'animal, avec d'importantes conséquences d'ordre hygiénique et économique. La réa- lisation d'études épidémiologiques minutieuses nécessite des marqueurs performants, permettant de suivre l'implantation et la diffusion d'une souche bactérienne, mais également de définir le degré de parenté entre différentes souches. Des marqueurs phénotypiques et génotypiques applicables aux salmonelles sont disponibles pour ces études épidémiologiques. L'intérêt relatif de ces mar- queurs varie selon le sérotype considéré, et la hiérarchisation est ainsi différente pour les sérotypes Typhimurium et Enteritidis. © ; Inra/Elsevier, Paris Salmonella / épidémiologie / marqueurs phénotypiques / marqueurs génotypiques Pr6sente adresse : Pathologie du bétail, Legsa, DPASA, Ecole nationale vétérinaire d'Alfort, 94704 Maisons-Alfort cedex, France Tel. : (33) 1 43 96 71 24 ; fax : (33) 1 43 96 70 24 ; courriel : millemannC ! vet-alfort. fr 1. INTRODUCTION Les salmonelles sont des bacilles aéro- anaérobies Gram-négatifs, hôtes facultatifs du tractus digestif et potentiellement pathogènes pour l'homme et les animaux, appartenant à la famille des Enterobacte- riaceae [48]. Le genre Salmonella com- prend deux espèces génomiques, définies d'après de récents travaux d'hybridation ADN/ADN : les noms proposés pour ces deux espèces sont Salmonella enterica [47] et Salmonella bongori [87]. L'espèce S. enterica peut être subdivisée en six sous-espèces, dont la plus couramment isolée chez l'homme et l'animal est S. enterica subsp. enterica, [ 14] seule sous- espèce au sein de laquelle des noms sont donnés aux sérotypes. La contamination par les salmonelles a d'importantes conséquences à la fois pathologiques, hygiéniques et écono- miques, d'une part en raison des pertes induites par la pathologie animale et/ou humaine et d'autre part en raison du coût lié aux mesures de contrôle des contami- nations par Salmonella. Le coût annuel des infections à Salrrconella est estimé à 1 à 2 milliards de dollars aux États-Unis, à 100 millions de marks en Allemagne et à 350 à 500 millions de livres sterling en Angleterre et au Pays de Galles [96, 891. Aucune étude de ce type n'a été menée à ce jour en France. La lutte contre ces bactéries, ubiquistes et souvent multirésistantes aux antibio- tiques, est d'autant plus difficile que le portage sain de salmonelles est fréquent, chez les volailles comme chez d'autres espèces animales, qui constituent ainsi le réservoir animal des infections humaines [55]. Des enquêtes épidémiologiques minu- tieuses et approfondies sont indispensables pour définir au mieux les grands axes de lutte et mettre en évidence les faiblesses des moyens de lutte utilisés [39]. Pour suivre l'implantation et la diffusion d'une souche bactérienne, l'épidémiologiste a besoin d'outils performants. Les mar- queurs épidémiologiques sont des critères permettant de faire la preuve du rôle étio- logique d'un microorganisme dans une épidémie, ou, par extension, de suivre la diffusion géographique d'une souche et de mettre en évidence la persistance de certaines souches dans l'environnement. Ces marqueurs doivent être discriminants, pour distinguer souches épidémiques et souches non épidémiques, et stables dans le temps. La méthode de mise en évidence du marqueur doit de plus être reproduc- tible et aisément applicable. L'ensemble des caractères phénoty- piques et génotypiques utilisés permet de déterminer le degré de similarité des souches et de réaliser un dendrogramme. Les lignées clonales ainsi mises en évi- dence regroupent des bactéries ayant d'importantes similitudes phénotypiques et génotypiques, qui permettent de poser l'hypothèse d'un ancêtre commun proche [78]. Nous allons dans cette revue décrire les différentes approches de caractérisa- tion utilisables dans des enquêtes épidé- miologiques et nous efforcer de les hié- rarchiser en fonction de leur intérêt, particulièrement pour Salmonella Typhi- murium (STm) et Salmonella Enteritidis (SE). Nous décrirons d'abord les mar- queurs phénotypiques, qui reposent sur des caractères exprimés par les bactéries, puis les marqueurs génotypiques reposant sur le matériel génétique des souches. 2. MARQUEURS PHÉNOTYPIQUES 2. 1. Sérotypes La classification des salmonelles en sérotypes repose sur la diversité des anti- gènes 0 (lipopolysaccharide) et H (pro- téine flagellaire) selon le schéma de Kauff- mann et White [48]. À ce jour, 2 422 sérotypes sont reconnus, dont 1 427 dans la sous-espèce enterica ! 83]. La sérotypie permet d'évaluer l'impor- tance de certains sérotypes ou de suivre l'évolution de la fréquence d'isolement de sérotypes particuliers impliqués dans les toxi-infections alimentaires. C'est ainsi que, depuis 1987, l'augmentation de l'inci- dence des infections déterminées par S. enteritidi. s dans le monde a été souli- gnée [ 11, 90]. Les sérotypes retrouvés chez l'animal et chez l'homme peuvent être comparés [34]. Un grand nombre de sérotypes ne sont que rarement isolés chez l'homme et chez l'animal, et ne sont donc pas importants sur le plan épidémiologique. À l'inverse, les sérotypes Typhimurium et Enteritidis sont responsables chaque année à eux seuls de plus de 70 % des salmonelloses humaines en France (tableau 1). La sub- division de ces sérotypes d'importance clinique est donc indispensable pour les enquêtes lors d'épidémies à Salmonella. 2. 2. Biotypes Leur détermination est basée sur des réactions biochimiques caractéristiques du genre Salmonella. La subdivision de Salmonella en espèces et sous-espèces est faite en fonction de la réponse à certains tests biochimiques tels que fermentation du dulcitol, du lactose, présence de géla- tinase. Au sein de l'espèce enterica, six sous-espèces ont ainsi été définies. La détermination des caractères bio- chimiques est également utilisée dans des études épidémiologiques. Un système automatisé de lecture de 16 réactions bio- chimiques a ainsi permis de définir 51 bio- types parmi 100 souches de sérotype Typhimurium non reliées et appartenant à seulement 24 lysotypes [40], et 23 bio- types dans une collection de 86 souches de sérotype Enteritidis [41 ]. La technique est simple et les approches sont empiriques. La discrimination appor- tée par biotypie n'est cependant en géné- ral pas très importante. Ainsi, Jacob et al. [38] n'ont détecté que trois biotypes au sein de 597 STm isolées de bovins en Allemagne. McDonough et al. [61 ont mis en évidence sept biotypes parmi 78 STm sur la base de 17 tests biochi- miques ; dans cette étude, la biotypie, asso- ciée à la lysotypie, a permis de souligner la fréquence et la diffusion de certains clones majeurs et de souligner la parenté de deux lysotypes. Une étude portant sur 318 SE n'a per- mis de détecter que six biotypes à l'aide d'une batterie de 30 tests biochimiques, le biotype majoritaire étant de plus ren- contré dans près de 99 % des souches [82]. Plus récemment, Stubbs et al. [ 1 O 1 ] ont détecté trois biotypes parmi 30 SE PT8, deux souches seulement étant discrimi- nées. Dans notre travail, nous avons mis en oeuvre 23 tests biochimiques. Les 56 STm ont été discriminés en quatre biotypes mais ne différant les uns des autres que par un seul caractère, et 29 souches présentaient le biotype majoritaire. Une seule souche de SE sur 14 étudiées présentait un biotype original [65]. 2. 3. Lysotypes La lysotypie étudie la sensibilité des souches à une série de bactériophages sélectionnés. La plupart des bactério- phages sont sauvages, isolés d'eaux d'égout, mais ils peuvent aussi provenir de bactéries lysogéniques. Plusieurs sché- mas internationaux de lysotypie ont été développés, comme les schémas de Colin- dale, ou de l'Institut Pasteur [ 1, I15], pour Typhimurium ou Enteritidis. Les souches de sérotype Enteritidis les plus fréquem- ment isolées en France sont de lysotype 33 dans le schéma de Vieu utilisé à l'Ins- titut Pasteur, qui semble correspondre au phage type 4, ou PT4, dans le schéma de Ward. Cette méthode nécessite une main- d'oeuvre experte et est généralement réser- vée aux centres de référence. La lysotypie peut être une méthode de choix pour des études épidémiologiques de Salmonella Typhimurium ou Enteriti- dis, o elle peut être très discriminante, reproductible, rapide. Elle constitue une étape incontournable lors de la survenue de toxi-infections alimentaires collectives (TIAC) humaines. En effet, la lysotypie a permis de mettre en évidence la réparti- tion mondiale de certains lysotypes tels SE PT4 en Europe et SE PT8 en Amé- rique du Nord pour Enteritidis [8, 31, 90J. ] . Plus récemment, l'émergence d'un lyso- type DT104 de STm, multirésistant aux antibiotiques, a été relevée dans les TIAC aux États-Unis, en Allemagne et en Grande-Bretagne [ 1 13]. La majorité des souches isolées appartenant à un faible nombre de lysotypes, des méthodes per- mettant de discriminer des souches d'un même lysotype sont donc à rechercher. La lysotypie a été également utilisée pour séparer des souches de Typhimurium isolées dans trois fermes avicoles, avec cinq lysotypes dont un seul représentait 88 ! a des souches étudiées [2]. En Alle- magne, sur une période de 17 ans, 21 lyso- types ont été détectés parmi 597 STm iso- lées de bovins, un nombre limité d'entre eux dominant à certaines périodes [38J. [ . Des lysotypes de SE peuvent en outre être associés à un hôte particulier, homme ou animal notamment, même lorsque la majo- rité des souches est regroupée dans deux lysotypes : PT8 et PT 1 3a [91 [ . Le problème de la stabilité se pose par- fois, le lysotype pouvant être modifié après acquisition d'un plasmide [22, 106, 88] ou d'un phage [86], ou par modification du lipopolysaccharide (LPS) [3, 13 ! . Dans notre étude, la lysotypie de SE nous a permis de confirmer des résultats obtenus avec d'autre marqueurs, séparant en particulier les souches isolées chez les canetons de celles isolées plus tard des adultes [66]. J. 2. 4. Bactériocinotypes La bactériocinotypie, qui repose sur la recherche de la production de bactério- cines ou de la sensibilité aux bactériocines, est d'application aussi réservée que la lyso- typie. Elle a été utilisée notamment dans une étude avec 172 souches de sérotype Typhi- murium [59] mais ne s'est montrée que peu discriminante : cinq souches seule- ment produisaient une colicine. 2. 5. Antibiotypes La résistance aux antibiotiques peut être à support chromosomique, mais, chez les salmonelles, elle est généralement codée par des plasmides maintenus par la pression de sélection liée à l'usage d'anti- biotiques en médecine humaine et vétéri- naire. En raison du caractère instable de certains plasmides et des transposons, l'antibiogramme ne peut pas toujours être considéré comme une méthode satisftii- sante de discrimination au sein des séro- vars, sauf dans le cas de l'émergence d'une résistance à un nouvel antibiotique ou d'un nouveau mécanisme de résistance à un antibiotique déjà largement utilisé. Ils pré- sentent alors un intérêt médical et per- mettent un suivi plus précis des souches. La résistance aux antibiotiques appa- rat moins fréquente chez SE que STm. Les souches SE isolées chez l'homme comme chez l'animal sont généralement sensibles aux antibiotiques, y compris les souches PT4 ou PT8 et la résistance aux antibiotiques n'apparat pas alors comme un marqueur intéressant [91, 101 ]. Cepen- dant, les phénotypes d'antibiorésistance peuvent se révéler intéressants, et facili- ter l'étude de la diffusion de souches épi- démiques de lysotype 24, dérivant de SE PT4 après acquisition d'un plasmide de résistance [ 104]. La fréquence d'antibiorésistance chez des souches STm isolées chez des bovins apparat élevée [7, 56, 57], de même que parmi les souches isolées chez l'homme, notamment les DT104 multirésistantes [113]. Les profils d'antibiorésistance ont ainsi été utilisés lors d'études de souches de salmonelles de sérotype Typhimurium : parmi 172 souches humaines, 87 se sont révélées sensibles à tous les antibiotiques testés, mais 59 étaient résistantes à 3 (ou plus) antibiotiques, surtout tétracycline et streptomycine [59]. Dans une étude por- tant sur 278 souches bovines, McDonough et al. [61] n'en ont trouvé que 23 sensibles à tous les antibiotiques testés, alors que 243 souches étaient résistantes à trois anti- biotiques ou plus : les antibiotypes venaient alors compléter lysotypie et pro- fil plasmidique pour améliorer le suivi de ces souches. Des études récentes ont montré l'émer- gence de souches de salmonelles résis- tantes aux quinolones, aussi bien Enteri- tidis [9, 23) que Typhimurium [7, 56, 57j avec notamment une part grandissante des souches DT104 isolées en Grande-Bre- tagne [ 114]. Dans notre étude, sept STm seulement sur 56 se sont révélées résistantes à l'un au moins des antibiotiques testés, générale- ment chloramphénicol et tétracycline. Une seule souche était résistante aux fluoro- quinolones. Parmi les SE, cinq se sont révélées résistantes aux quinolones ; l'anti- biotype a permis de distinguer quatre souches retrouvées chez les canetons des deux souches isolées ultérieurement chez les adultes dans ce même bâtiment. L'acquisition de la résistance aux quino- lones a été observée dans une souche SE isolée de lapin après un traitement anti- biotique [65]. 3. MARQUEURS GÉNOTYPIQUES La subdivision génotypique de Salmo- nella repose sur l'analyse de l'ADN plas- midique et de l'ADN chromosomique. 3. 1. Plasmides Les salmonelles peuvent héberger des plasmides de tailles très différentes, entre 1 et 200 kb. La caractérisation du profil plasmidique d'une souche comprend la détermination du nombre de plasmides et de leur taille. La comparaison des profils de restric- tion des plasmides accrot la discrimination entre les souches et permet de mesurer le degré de parenté de plasmides de tailles similaires. Les profils plasmidiques ont été employés dans de nombreuses enquêtes afin d'aider à caractériser des souches de Salmonella de divers sérotypes et géné- ralement d'origines diverses [6, 58]. L'étude du contenu plasmidique, renforcé par l'analyse des profils de restriction des plasmides, a permis de caractériser une souche de SE épidémique retrouvée chez des patients et des employés d'un hopital lors d'une infection nosocomiale [97]. Les profils plasmidiques ont permis de discri- miner des souches de sérotype Typhimu- rium de même lysotype ou bien de séro- type Enteritidis PT8, isolées de parquets étroitement reliés et même à l'intérieur d'un parquet 12, 161. Toutefois, dans de nombreuses études, un nombre limité de plasmides était pré- sent, avec souvent un plasmide d'environ 55 kilobases (kb) (38 MDa) chez des souches SE isolées chez l'homme ou l'animal [16, 106] et d'environ 90 kb (60 MDa) chez STm [2, 61, 1051. Dans ces conditions les profils plasmidiques n'appa- raissent pas aussi intéressants que les autres méthodes de typage, comme la lyso- typie [82]. La présence de plasmides addi- tionnels a toutefois permis de relier des souches isolées de parquets de volailles à une infection humaine [16]. Enfin, l'étude des plasmides contenus par des souches SE PT4 [18, 107 ! ou par des souches STm [59, 105] a parfois permis une caractéri- sation plus fine. La corrélation des profils plasmidiques avec les lysotypes a pu être soulignée dans plusieurs études [88, 106]. quelles la méthode CHEF (contour-clam- ped homogenous electrophoretic, field) est la plus utilisée [ 10, 31, 84, 94, 103]. L'analyse du contenu plasmidique seul apparat utile dans quelques études, mais généralement plus d'information est obte- nue lors de son association avec d'autres méthodes de caractérisation. Dans notre travail, 55 des 56 STm étu- diées hébergeaient un plasmide de 90 kb et huit profils plasmidiques ont été mis en évidence ; toutefois, pour les souches iso- lées au sein d'un même bâtiment, une faible diversité de profils a été observée. Toutes les souches SE, de différentes ori- gines animales, hébergeaient un plasmide de 54 kb, avec deux plasmides addition- nels de 50 et 3, 8 kb pour quatre d'entre elles [65]. Les profils de restriction des plasmides de 90 kb et de 54 kb ont suggéré qu'ils étaient étroitement reliés [64]. 3. 2. Profils de restriction de l'ADN génomique 3. 2. 1. Électrophorèse directe : restriction endonuclease analysis et pulsotypes L'ADN chromosomique peut être digéré par des enzymes de restriction. Lorsque celles-ci reconnaissent de fré- quents sites de restriction, plus d'une cen- taine de fragments sont générés et sépa- rés par électrophorèse. La comparaison des profils de restriction obtenus (REA ou restriction endonoclense nnalysis) est dif- ficile en raison du grand nombre de frag- ments obtenus. L'utilisation d'une enzyme reconnais- sant seulement de rares sites de restriction permet d'obtenir un nombre plus limité de fragments (20-30), de grande taille, qui peuvent être séparés par électropho- rèse en champs pulsés ou PFGE (pul. red- field gel electrophoresis). De nombreuses techniques ont été développées, parmi les- Les pulsotypes, ou profils électropho- rétiques de l'ADN génomique après cou- pure par enzymes de restriction et PFGE, ont ainsi permis d'identifier une souche vaccinale de STm, présentant un pulso- type différent de tous ceux rencontrés chez 43 autres souches isolées chez des volailles [94]. La PFGE a été utilisée également afin d'étudier les relations génétiques entre différents lysotypes de STm, soulignant l'hétérogénéité des souches de DT49 et l'homogénéité des souches appartenant respectivement aux DT1 10, 120 et 135 [76]. Avec des souches SE, les pulsotypes se sont révélés parfois un peu moins inté- ressants que les ribotypes, malgré une bonne concordance entre les deux méthodes [ 103 Un pouvoir discriminant équivalent entre les deux approches a été relevé dans une étude visant à évaluer les relations génétiques entre des SE de lyso- types différents isolés pendant le décours de la maladie chez un même patient [851. Récemment, la séparation par électro- phorèse en champs pulsés s'est montrée plus discriminante que la ribotypie sur une collection de 3 SE de différentes origines, apparaissant comme un marqueur parti- culièrement approprié 15 1 ]. La PFGE a permis également de subdiviser 39 souches de lysotype 4, parmi lesquelles 9 pulsotypes distincts ont été identifiés, et est apparue adaptée pour de telles études épidémiologiques [841. Des souches de lysotypes 4 et 8 ont pu également être dis- criminées par PFGE, et l'analyse de ces résultats a également permis de souligner la parenté génétique entre l'ensemble de ces souches, en accord avec l'hypothèse de la diffusion pandémique d'un seul clone, ou de clones très proches, de S. Enteritidis [ 10 ! . 1. Le choix des enzymes appropriées pour les études épidémiologiques apparat par- ticulièrement important. Certains auteurs ont testé jusqu'à 20 enzymes de restric- tion et les plus souvent retenues ont été XbaI, Spel, Notl. 3. 2. 2. Utilisation de sondes Les profils de restriction chromoso- miques peuvent être rendus plus lisibles par la révélation d'un nombre limité de bandes. Des sondes nucléiques spécifiques marquées, qui hybrident avec certains frag- ments d'ADN, peuvent être utilisées. Ceci permet alors de définir le polymorphisme des fragments de restriction ou RFLP (res- trictionfragment length polvmorphi. rm). 3. 2. 2. 1. Ribot ! , l ! e. ç La nature très conservée des gènes codant pour les ARN ribosomaux (ARNr) permet à une seule sonde constituée d'ARN 16 23S d'E. I'cherichia coli d'hybrider avec les gènes correspondants de n'importe quelle bactérie même phy- logéniquement éloignée. Le polymor- phisme des fragments de restriction de l'ADN codant pour les ARNr permet une identification des souches bactériennes, le degré de différenciation dépendant de l'endonueléase utilisée. L'empreinte de chaque souche peut être obtenue en choi- sissant une enzyme appropriée ou en com- binant les profils obtenus avec deux enzymes (ou plus) [25-26]. Dans des conditions standardisées, la méthode de ribotypie est extrêmement reproductible, autorisant des études taxi- nomiques et phylogénétiques, par exemple la caractérisation de souches de salmo- nelles de nombreux sérotypes [191. Pour certains sérotypes, un profil spécifique est observé. Pour d'autres sérotypes, tel que Typhi, une grande hétérogénéité de ribo- types existe, la ribotypie s'avérant dans ce cas plus sensible que la lysotypie [71 ]. Les ribotypes de souches de STm ont per- mis de préciser l'origine animale d'infec- tions humaines 172]. Ils ont également contribué à rechercher les relations géné- tiques entre différents lysotypes de STm [76]. Les ribotypes contribuent aussi à déterminer les relations phylogéniques entre souches de STm [ 100]. La ribotypie s'est également révélée utilisable pour le suivi épidémiologique de souches SE [58, 75, 81, 103 ! . Cette méthode permet éga- lement d'identifier des relations clonales entre des souches de divers lysotypes [85]. Le choix essentiel des enzymes les plus adaptées peut être effectué après des études préliminaires, en vue d'obtenir des profils clairs et distincts. Les plus souvent retenues sont Smal, Sphl et AccI pour SE [46, 32, 58, 75, 109], Smal et HindI pour STm [69. 72, 76]. De nombreux auteurs utilisent le mar- quage non radioactif, avec de la digoxi- génine [ 109], ou de la biotine [52, 81 ] comme alternative au marquage radioac- tif. Aucune différence entre marquage radioactif et non radioactif n'a été rap- portée. Nous avons appliqué la ribotypie à une étude épidémiologique sur des STm et SE isolées d'élevages avicoles, qui présen- taient entre elles de probables liens de clo- nalité. Des enzymes ont été testées lors d'essais préliminaires, et quatre d'entre elles, HindIII, BglII, Pvuli et SmaI ont été choisies. Neuf ribotypes distincts ont été détectés parmi les STm, permettant la défi- nition de liens de clonalité. En revanche, nous n'avons détecté aucune différence parmi les souches SE ! 65] ; une discrimi- nation a toutefois été obtenue entre d'autres souches SE d'origines diverses [64]. 3. 2. 2. 2. / ! n'/7 ! ! Les séquences d'insertion (IS : in. ser- tion seguence) font partie, avec les trans- posons et les épisomes autoréplicables, des éléments transposables du génome des Procaryotes. À ce titre, ce sont des régions du génome moins conservées que les ARNr. Leur utilisation a été suggérée comme marqueur épidémiologique pour discriminer des souches reliées d'espèces bactériennes variées telles que Staphylo- coccus aureus (IS256) [67], et Mycobac- terium tuberculosis (IS986 ou IS6110) [12, III ]. D'autres séquences d'insertion, ISI et IS3, découvertes dans des souches d'Escherichia coli, et IS630 décrite chez Shigella sonnei, ont été également détec- tées dans des sérotypes de Salmonella [5, 60] et pourraient constituer des marqueurs supplémentaires des souches de salmo- nelles. L'IS200 identifiée à l'origine chez des mutants du genre Salmonella [45, 77] a une taille de 700 bp environ. Cette IS est à localisation chromosomique, même si des copies additionnelles peuvent être trou- vées sur un plasmide, notamment chez S. Enteritidis [98] ou bien chez S. Abortu- sovis ! 92[. [ . Cependant aucune copie d'IS200 n'a pu être détectée chez des souches de séro- types Agona, Hadar, Typhisuis ou de la sous-espèce Arizona [45, 116]. L'IS200 a été en revanche détectée chez des souches de Shigella flexneri et Shigella sonnei [24] et d'Escherichia coli 15]. ] . Le nombre de copies de l'IS200 sur le chromosome varie en fonction du séro- type. Pour des souches STm, il est compris généralement entre 6 et 10 [5, 24, 45, 100], 1, alors qu'il apparat limité à deux ou trois copies dans les souches SE [65, 98, 99]. Les enzymes de restriction utilisées ne doivent pas couper dans l'IS200. L'enzyme la plus souvent retenue est PstI, qui donne des profils clairs et lisibles. Néanmoins, BgIII ou Pvull peuvent être également utiles. Le profil de restriction pour l'IS200, ou IS200 type, est un bon indicateur de l'évolution, à l'interface de la phylogénie et de l'épidémiologie pour des souches de salmonelles médicalement importantes comme S. Enteritidis, séparant des souches de lysotype 4 [99] ou de lysotype 8 [1091. En général, les souches peuvent être regroupées dans l'une des trois lignés clo- nales définies par Stanley et al. [98]. J. L'IStypie a aussi permis de séparer des souches de STm d'un même lysotype[4] et d'analyser les relations génétiques entre souches de divers lysotypes [76], de démontrer la persistance d'un clone de STm chez un malade du sida [21 ] et a été utilisée pour caractériser une souche vac- cinale [95J. J. Dans notre étude sur 56STm, sept IStypes avec six à neuf copies de l' IS200 sur le chromosome ont été détectés parmi les Pstl, avec une seule enzyme, et contïr- més avec Bgl]I et Pviill. L'IStypie s'est avérée la mieux adaptée avec la ribotypie au suivi épidémiologique des souches de ce sérotype. En revanche, nous n'avons détecté aucune différence par IStypie entre les souches SE d'origine animale proche. Nous avons mis en évidence trois bandes dans les profils de ces souches conduisant à la proposition d'une lignée clonale ori- ginale (Secliv), ne différant que par une bande additionnelle de 1 kb, de la lignée clonale majoritaire Secli définie par Stan- ley et al. [98] ! 65]. Cette dernière regroupe la majorité des souches pandémiques euro- péennes de PT4. Nous avons pu distin- guer, avec P. stl, des souches SE de diffé- rentes origines [64]. 3. 2. 2. 3. Autre, u sonde. s Des sondes d'ADN plasmidique peu- vent être utilisées pour démontrer, sur des plasmides, la distribution de gènes d'anti- biorésistance ou l'existence d'une région génétique conservée impliquée dans la virulence [27, 119J. La présence ou l'absence de gènes de virulence spv peut être utilisée comme marqueur sur les plas- mides spécifiques de sérotype (serotype- spe(-il'i(- plasmids ou SSPs), et être employée pour affiner les enquêtes épi- démiologiques : elle permet de mettre en évidence des variants du SSP pour un séro- type, et dans certains cas de distinguer des plasmides de taille voisine ne présentant pas de séquence homologue avec les gènes spv [95, 99]. Dans notre étude, les sondes testées, spvR et spvA, ont hybridé avec le plasmide de 90 kb, contenu dans 22 des 23 STm analysées ; cela confirme qu'il s'agit vraisemblablement du plasmide sérotype-spécifique (SSP) de STm [64]. Diverses sondes d'ADN génomique peuvent être aussi utilisées pour le typage de souches de salmonelles, comme par exemple les gènes codant pour le LPS ou la sous-unité majoritaire des fimbriae de type 1 [99]. La recherche d'autres gènes de virulence : invA, pagC [74] peut être menée pour caractériser les souches et rechercher les types associés à une apti- tude pathogène particulière. Dans notre étude, l'hybridation avec la sonde /i7MÂ de l'ADN génomique de 22 souches STm étudiées coupé avec HindIII n'a révélé aucun polymorphisme de restriction [64], en accord avec les résultats de Stanley et al. [991 qui n'avaient détecté des profils de restriction différents que dans trois sous-espèces de Salmonella enterica. D'autres sondes peuvent être utilisées, telles que des sondes clonées au hasard [30, 75]. Cette approche s'est ainsi révélée plus intéressante que l'analyse du contenu plasmidique pour caractériser des souches STm isolées lors d'un épisode de salmo- nellose bovine et équine dans une école vétérinaire américaine [30]. 3. 3. Profils d'amplification de l'ADN génomique (PCR-types) Diverses approches ont été dévelop- pées soit avec des amorces choisies au hasard, soit avec des amorces spécifiques. 3. 3. 1. Amplification au hasard de l'ADN : RAPD Le polymorphisme de l'ADN amplifié par polymérisation en chane peut être uti- lisé comme marqueur épidémiologique. L'analyse du polymorphisme de l'ADN amplifié au hasard ou random amplified polymorphic DNA (RAPD) [1 118 ou AP- PCR (arhitrarily primed-PCR) [ 117], fait appel à des amorces oligonucléotidiques aléatoires. La RAPD ne requiert donc pas la connaissance préalable des séquences nucléotidiques. L'amplification est conduite avec une seule amorce, dans des conditions de faible stringence. Les frag- ments obtenus par PCR sont séparés et visualisés par électrophorèse en gel d'aga- rose. La RAPD est ainsi une méthode simple et rapide à mettre en oeuvre [50, 102]. La principale limite de la RAPD est son manque de reproductibilité. En effet des profils RAPD différents peuvent résul- ter de faibles variations portant sur la concentration des amorces, la concentra- tion du mélange réactionnel en MgC121 le nombre et les conditions des cycles d'amplification [17], la qualité et la concentration de la Taq polymérase [62, 93 la qualité et la concentration de l'échantillon d'ADN [15, 63], ou encore le thermocycleur [62 ! . Ceci implique donc des études préliminaires afin d'optimiser les conditions [33, 108]. Toutefois, dans des conditions uniformes et optimisées, les profils obtenus sont parfaitement repro- ductibles [ 102], ce qui fait de la RAPD un outil moléculaire taxinomique et épidé- miologique intéressant, permettant la mise en évidence de la diversité dans les espèces microbiennes et l'identification indivi- duelle de souches au sein de ces espèces. Les profils d'amplification de l'ADN génomique obtenus par RAPD ont été appliqués à l'analyse de 33 SE différentes d'origine aviaire et humaine, avec diffé- rents lysotypes, et ont permis de discri- miner les souches au sein même d'un lyso- type [20]. Récemment, une collection de 29 SE déjà caractérisées avec d'autres méthodes a été étudiée par RAPD, qui a permis la discrimination des souches d'un même lysotype et la définition de 14 sous- types [52]. Ces études suggèrent l'utilité de la RAPD pour suivre des souches SE iso- lées d'épisodes cliniques humains. En revanche, la RAPD semble moins discri- minante que la lysotypie pour l'étude de souches de sérotype Typhimurium [32]. Le choix préliminaire des amorces uti- lisables apparat crucial. Ainsi Lin et al. [52] en ont retenu six parmi 65 testées, sur la base de l'obtention d'une amplifi- cation, avec des profils clairs, et une dis- crimination au sein de la population étu- diée. Un choix précis de ces amorces lors d'essais préliminaires est un prérequis indispensable pour une utilisation raison- née de la RAPD : lorsque des lots d'amorces adaptées sont identifiés et employés, la RAPD constitue une méthode simple rapide et intéressante pour typer les SE. Dans notre étude, des essais prélimi- naires ont été effectués avec 40 amorces décanucléotidiques sur trois souches de chacun des deux sérotypes étudiés. Deux décanucléotides ont été retenus pour l'étude des SE et trois autres pour STm. La reproductibilité des profils obtenus a été confirmée pour l'ensemble des amorces. Sept RAPDtypes ont été ainsi définis parmi les 56 souches STm avec les trois amorces choisies. Cependant, la discrimination obtenue ne correspondait pas précisément aux résultats de riboty- pie, lesquels étaient en accord avec les commémoratifs. L'utilisation concomi- tante des deux approches doit être recom- mandée, la technique de RAPD consti- tuant seulement une première approche et devant être complétée par la ribotypie, qui demeure la méthode de référence. L'ana- lyse par RAPD a séparé les SE en trois groupes, en accord avec les commémora- tifs et leurs caractéristiques phénotypiques. Ainsi, l'hypothèse de deux lignées clo- nales dans un parquet a été proposée, et confirmée ensuite par lysotypie. La pré- sence de trois souches avec des RAPD- types différents dans un autre bâtiment pouvait suggérer des événements indé- pendants de contamination, probablement liés à un défaut de protection sanitaire. La RAPD apparat ainsi comme une approche intéressante pour améliorer le suivi des souches aviaires de SE [66]. 3. 3. 2. Amplification spécifique à partir de séquences répétées (rep-PCR) Des séquences conservées et répétées du génome bactérien ont été décrites chez les entérobactéries, les séquences Rep (repetitive extragenic palindromic) et les séquences Eric (enterobacterial repetitive intergenic consensus). Des amorces spé- cifiques de ces séquences répétées du génome ont été décrites afin d'amplifier spécifiquement des fragments d'ADN compris entre ces séquences. Elles sont utilisées dans les techniques appelées res- pectivement Rep-PCR et Eric-PCR, et réunies sous le vocable plus général de rep-PCR [112]. Les fragments amplifiés sont séparés par une électophorèse en gel d'agarose. Les profils d'amplification de l'ADN génomique obtenus par Eric-PCR ont été appliqués récemment à une étude épidé- miologique de salmonelles de divers séro- types, suggérant l'existence de profils sérotype-spécifiques [110]. Toutefois, la méthode rep-PCR n'a pas permis de discriminer des souches de S. Dublin [42]. ] . Dans notre étude, après des essais pré- liminaires en vue d'optimiser les condi- tions de réaction, seulement deux profils stables et reproductibles ont été observés parmi les STm et un seul parmi les SE, identique à l'un des profils retrouvés chez les STm. Ce résultat est en contradiction avec ceux de Van Lith et Aarts [110], et suggèrent un intérêt limité à utiliser cette approche dans des études épidémiolo- giques sur Salmonella [66]. 3. 3. 3. PCR ribotypie D'autres méthodes ont été développées, qui amplifient les régions intergéniques 16S-23S [28, 43]. Cette méthode appelée PCR ribotypie, permet de détecter le poly- morphisme dans les régions intergéniques 16S-23S, soit par analyse directe des pro- duits d'amplification, soit après leur diges- tion par des enzymes de restriction. La discrimination s'est révélée proche de celle obtenue par ribotypie sur des souches de sérotype Typhimurium [69]. ] . La PCR-ribotypie appliquée à divers séro- types s'est ainsi montrée discriminante au sein de sérotypes comme Typhimurium, mais non au sein de sérotypes comme Enteritidis [44]. Cependant, récemment, la PCR ribotypie a autorisé la subdivision de souches SE : l'un des PCR-ribotypes était étroitement lié au PT8, alors que onze profils étaient détectés parmi les PT4 et 5 parmi les PTI. Ce travail concluait à la circulation épidémique de multiples clones de SE PT4 [70]. Les mêmes auteurs ont analysé des souches SE isolées de toxi- infections alimentaires chez l'homme, et sont parvenus à subdiviser les SE PT4 ana- lysées en six PCR ribotypes ; mais ils ont souligné que cette approche demeurait pour l'instant d'application réservée à des laboratoires de référence [73]. 4. CONCLUSION De nombreux marqueurs phénoty- piques et génotypiques sont maintenant disponibles pour des études épidémiolo- giques de souches de salmonelles. Des approches différentes ont été proposées comme l'AFLP (amplified, fragmeat length polymorphism). Les différentes qualités des marqueurs utilisés doivent être évaluées afin de déter- miner quels sont les plus adaptés. Ainsi, le pouvoir de discrimination d'un marqueur, capacité à distinguer des souches non reliées, peut être évalué par calcul d'un indice de discrimination [36, 37]. La construction de dendrogrammes montrant les relations génétiques entre lignées clo- nales peut renforcer cette analyse. Ainsi des dendrogrammes construits à l'aide des méthodes single linkage ou UPGMA (unweighted pair group method with arith- metic averages) ont été appliqués à des études épidémiologiques sur des souches de Salmonella [46, 65, 70, 76]. La reproductibilité doit être précisé- ment étudiée avec l'optimisation des conditions techniques, en particulier lorsque des méthodes d'amplification sont utilisées. La qualité des résultats dépend alors des études préliminaires, même si celles-ci sont fastidieuses. La stabilité des marqueurs doit être démontrée par des études tant in vitro qu'in vivo. L'instabilité a en effet été rap- portée pour des marqueurs comme les pro- fils plasmidiques et les lysotypes, et la sta- bilité devra être éprouvée pour les profils de restriction ou d'amplification. Des auteurs ont ainsi testé la stabilité in vitro [68, 111 d'autres se sont intéressés à la stabilité in vivo. Ainsi dans notre travail, la stabilité des différents marqueurs éva- lués a été confirmée à l'aide d'une souche de Salmonella inoculée à des poulets axé- niques élevés en isolateurs et régulière- ment prélevés au cours des 15 semaines d'élevage [65, 66 ! . La plupart des auteurs ont comparé simultanément plusieurs marqueurs, comme le lysotype, le profil plasmidique ou le ribotype, et ont conclu à l'intérêt de la combinaison de plusieurs de ces mar- queurs. Dans notre étude, nous avons égale- ment proposé l'utilisation combinée de plusieurs marqueurs dans des études épi- démiologiques, avec des nuances dans la hiérarchisation en fonction du sérotype. Le ribotype et l'IStype ont semblé bien adaptés à l'étude de souches de sérotype Typhimurium. Nous avons souligné l'inté- rêt des antibiotypes, des profils plasmi- diques et surtout de la RAPD pour amé- liorer le suivi de souches SE aviaires iso- lées sur le terrain. [8J ] REMERCIEMENTS Ce travail est issu d'une thèse de l'Univer- sité Claude-Bernard-Lyon 1 n 185-96, intitu- lée Étude épidémiologique de salmonelles isolées dans des élevages avicoles et évalua- tion de leur pouvoir pathogène . Je tiens tout particulièrement à remercier Mme Elisabeth Chaslus-Dancla (laboratoire d'écopathologie microbienne, Station de pathologie aviaire et parasitologie, Inra Tours, 37380 Nouzilly) pour son accueil chaleureux, ses encouragements et les nombreuses corrections apportées aux dif- férents manuscrits. [9] [IOJ [ I 1 ] RÉFÉRENCES Brown D. J. , Baggesen D. L. , Hansen H. B. , Bisgaard M. , The characterization of Danish isolates by Salmanella enterica serovar Enter- itidis by phage typing and plasmid profiling 1980-1990, Acta. Pathol. Microbiol. Scand. 102 ( 1994) 208-214. Brown J. C. , Thomson C. J. , Amyes S. G. B. , Mutations of the gyrA gene of clinical iso- lates of Salmonella t, )'Phimttrium and three other Salmonella species leading to decreased susceptibilities to 4-quinolone drugs, J. Antiinicrob. Chemother. 37 (1996) 351-356. Buchrieser C. , Brosch R. , Buchrieser O. , Kristl A. , Luchansky J. B. , Kaspar C. 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