OTAR3088/AL_Test_data_IOB · Datasets at Hugging Face

tokens listlengths 0 404	tags listlengths 0 404
[ "in", "biop", "##rod", "##uction", "processes", "for", "pharmaceutical", "proteins", ",", "suspension", "cell", "lines", "enable", "large", "-", "scale", "cultivation", "in", "bioreactor", "##s", ",", "which", "is", "required", "in", "order", "to", "meet", "the", "demands", "for", "marketed", "drugs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "the", "adaptation", "of", "cells", "from", "adherent", "to", "suspension", "growth", "and", "the", "differential", "cultivation", "procedures", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", "induces", "phenotypic", "changes", "to", "the", "cell", "lines", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "order", "to", "develop", "a", "deeper", "understanding", "of", "such", "changes", ",", "we", "evaluated", "differences", "in", "gene", "expression", "levels", "between", "adherent", "and", "suspension", "progeny", "hek293", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O" ]
[ "consensus", "differential", "expression", "results", "were", "found", "related", "to", "up", "-", "regulation", "of", "genes", "associated", "with", "cell", "component", "organization", "such", "as", "membrane", ",", "cytoskeleton", "and", "cell", "junction", "in", "suspension", "compared", "to", "adherent", "cells", "(", "fig", ".", "5a", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "noteworthy", ",", "cell", "adhesion", "was", "found", "up", "-", "regulated", "in", "suspension", "compared", "to", "adherent", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "amongst", "the", "most", "significant", "differentially", "expressed", "genes", "(", "adjusted", "p", "-", "value", "<", "0", ".", "01", ")", "in", "the", "cell", "adhesion", "gene", "set", "(", "supplementary", "table", "s7", ")", ",", "several", "members", "of", "the", "cadherin", "superfamily", ",", "including", "many", "different", "protoc", "##adher", "##ins", "(", "pcdh", ")", ",", "desm", "##ogle", "##in", "2", "(", "ds", "##g2", ")", "and", "desm", "##ocol", "##lin", "2", "(", "dsc", "##2", ")", "were", "found", "significantly", "up", "-", "regulated", "in", "suspension", "cells", "compared", "to", "adherent", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "this", "family", "of", "genes", "are", "involved", "in", "the", "formation", "of", "adherence", "junctions", "between", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "notably", ",", "ds", "##g2", "and", "dsc", "##2", "are", "located", "in", "the", "region", "on", "chromosome", "18", "that", "had", "gained", "genomic", "copies", "in", "all", "progeny", "cell", "lines", "except", "293", "##e", "compared", "to", "the", "parental", "strain", "(", "fig", ".", "2a", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "moreover", ",", "four", "protoc", "##adher", "##in", "members", "showed", "the", "highest", "fold", "-", "change", "of", "up", "-", "regulated", "genes", "in", "suspension", "cells", "(", "supplementary", "table", "s7", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "higher", "expression", "of", "such", "cell", "adhesion", "molecules", "in", "suspension", "cell", "lines", "compared", "to", "adherent", "progeny", "hek293", "cells", "may", "be", "explained", "by", "the", "loss", "of", "culture", "dish", "support", "to", "grow", "on", "in", "case", "of", "suspension", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "upon", "disrup", "ti", "##on", "of", "adhesion", "interactions", "with", "other", "cells", "and", "extracellular", "matrix", ",", "a", "natural", "cellular", "response", "may", "be", "to", "increase", "or", "maintain", "the", "expression", "of", "adhesion", "molecules", "in", "an", "attempt", "to", "restore", "such", "connections", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "ability", "of", "the", "suspension", "cell", "lines", "to", "form", "cell", "aggregates", "during", "suspension", "cultivation", "and", "the", "ease", "of", "the", "cells", "to", "attach", "to", "culture", "dish", "surfaces", "upon", "cultivation", "without", "shaking", ",", "can", "be", "speculated", "to", "support", "these", "findings", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "such", "cell", "adhesion", "molecules", "found", "up", "-", "regulated", "in", "suspension", "cell", "lines", "may", "thus", "be", "appropriate", "cell", "line", "engineering", "targets", "for", "improved", "biop", "##roc", "##ess", "performance", "of", "suspension", "cell", "lines", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "further", "evaluation", "of", "the", "differentially", "expressed", "genes", "between", "adherent", "and", "suspension", "hek293", "progeny", "cell", "lines", ",", "based", "on", "metabolic", "gene", "set", "analysis", ",", "highlighted", "changes", "in", "biosynthesis", "of", "aromatic", "amino", "acids", "and", "pathways", "related", "to", "lipids", "and", "/", "or", "cholesterol", "metabolic", "processes", "(", "fig", ".", "4b", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "these", "metabolic", "changes", "could", "be", "a", "result", "of", "different", "growth", "media", "compositions", "used", "for", "the", "cultivation", "of", "either", "adherent", "or", "suspension", "cells", "that", "may", "imply", "different", "concentrations", "of", "for", "instance", "amino", "acids", ",", "glucose", "or", "serum", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "when", "reducing", "the", "number", "of", "differentially", "expressed", "genes", "to", "those", "that", "consistently", "showed", "differential", "expression", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", "in", "pairwise", "comparisons", "of", "all", "cell", "lines", ",", "the", "cholesterol", "and", "sterol", "biosynthesis", "and", "metabolism", "pathway", "were", "found", "to", "be", "most", "significantly", "different", "between", "the", "cell", "types", "(", "fig", ".", "5b", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "moreover", ",", "five", "of", "the", "consistently", "up", "-", "regulated", "genes", "in", "suspension", "hek293", "compared", "to", "adherent", "encode", "enzymes", "that", "have", "either", "direct", "roles", "in", "the", "cholesterol", "biosynthesis", "pathway", "(", "msm", "##o1", ",", "hmg", "##cs", "##1", "and", "idi", "##1", ")", ",", "or", "proteins", "that", "are", "associated", "with", "cholesterol", "metabolism", "by", "various", "processes", "(", "npc1", "##l1", "and", "ins", "##ig", "##1", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "as", "suspension", "cell", "lines", "are", "cultivated", "under", "serum", "free", "conditions", ",", "the", "increased", "expression", "of", "genes", "associated", "with", "for", "instance", "cholesterol", "in", "suspension", "cell", "lines", "may", "be", "a", "result", "of", "a", "lower", "cholesterol", "content", "in", "the", "medium", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "as", "cholesterol", "is", "a", "major", "component", "of", "the", "cell", "membrane", "and", "has", "an", "important", "function", "for", "membrane", "structure", "and", "cell", "signaling", ",", "the", "differential", "expression", "of", "genes", "associated", "with", "cholesterol", "synthesis", "and", "metabolism", "may", "also", "be", "of", "importance", "for", "the", "different", "morphologies", "between", "adherent", "and", "suspension", "hek293", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O" ]
[ "indeed", ",", "previous", "studies", "have", "shown", "that", "cholesterol", "plays", "a", "critical", "role", "in", "regulating", "the", "formation", "of", "cell", "-", "to", "-", "cell", "interactions", "in", "endothelial", "cells", "and", "that", "depletion", "of", "cholesterol", "reduces", "cell", "adhesion", "and", "increases", "endothelial", "cell", "stiffness", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "increased", "cell", "surface", "stiffness", "has", "been", "reported", "for", "hek293", "cells", "in", "suspension", "compared", "to", "adherent", "state", "as", "a", "result", "of", "up", "-", "regulation", "and", "re", "-", "organization", "of", "the", "actin", "cytoskeleton", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "this", "may", "partly", "be", "a", "result", "of", "altered", "cholesterol", "levels", "in", "the", "cell", "membrane", "since", "cholesterol", "is", "a", "regulator", "of", "the", "actin", "cytoskeleton", "and", "cholesterol", "depletion", "has", "been", "shown", "to", "induce", "actin", "polymerization", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "interestingly", ",", "the", "insulin", "-", "induced", "gene", "1", "protein", "(", "ins", "##ig", "##1", ")", ",", "which", "was", "up", "-", "regulated", "in", "suspension", "compared", "to", "adherent", "hek293", ",", "is", "a", "negative", "regulator", "of", "cholesterol", "synthesis", "and", "important", "for", "cholesterol", "homeostasis", "and", "knockout", "of", "ins", "##ig", "##1", "has", "previously", "been", "shown", "to", "result", "in", "cholesterol", "accumulation", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "notably", ",", "a", "lower", "cholesterol", "biosynthesis", "in", "suspension", "cell", "lines", "compared", "to", "the", "original", "hek293", "strain", "was", "indeed", "predicted", "using", "ipa", "(", "supplementary", "fig", ".", "s7", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "it", "should", "however", "be", "noted", "that", "this", "prediction", "does", "not", "take", "into", "consideration", "the", "effect", "of", "ins", "##ig", "##1", ",", "instead", "the", "predicted", "reduction", "in", "cholesterol", "biosynthesis", "in", "suspension", "cells", "compared", "to", "the", "hek293", "cell", "line", "is", "a", "result", "of", "down", "-", "regulation", "of", "sc", "##5", "##d", "(", "lat", "##ho", "##st", "##ero", "##l", "oxidase", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "from", "a", "biop", "##roc", "##ess", "perspective", ",", "differences", "in", "intracellular", "cholesterol", "synthesis", "and", "metabolism", "may", "also", "be", "of", "interest", "with", "regards", "to", "the", "secretory", "capacity", "of", "a", "cell", "line", "since", "previous", "findings", "has", "shown", "that", "cholesterol", "is", "essential", "for", "er", "to", "golgi", "transport", "within", "the", "secretory", "pathway", "and", "that", "secreted", "productivity", "of", "cho", "cells", "increases", "upon", "elevated", "intracellular", "cholesterol", "levels", ",", "through", "silencing", "of", "ins", "##ig", "##1", ",", "possibly", "due", "to", "increasing", "the", "volume", "of", "the", "golgi", "compartment", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "it", "would", "therefore", "be", "of", "interest", "to", "gain", "further", "knowledge", "about", "the", "cholesterol", "content", "and", "distribution", "within", "hek293", "cell", "lines", "and", "potentially", "evaluate", "if", "this", "pathway", "can", "be", "targeted", "for", "enhanced", "biop", "##rod", "##uct", "##ivity", "without", "having", "a", "deleterious", "impact", "on", "suspension", "growth", "or", "cell", "morphology", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "four", "of", "the", "38", "genes", "(", "id", "##1", ",", "smad", "##7", ",", "tx", "##nip", "and", "lox", ")", "that", "were", "consistently", "differentially", "expressed", "between", "adherent", "and", "suspension", "hek293", "have", "previously", "been", "annotate", "d", "to", "play", "a", "role", "in", "epithelial", "to", "mesenchymal", "transition", "(", "emt", ")", ",", "the", "event", "where", "stationary", "epithelial", "cells", "lose", "their", "cell", "–", "cell", "adhesion", "and", "change", "into", "motile", "and", "invasive", "mesenchymal", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "when", "evaluating", "the", "expression", "of", "common", "markers", "for", "mesenchymal", "and", "endothelial", "phenotypes", "as", "well", "as", "predicting", "the", "outcome", "of", "the", "emt", "pathway", "using", "ipa", ",", "the", "parental", "hek293", "strain", "showed", "the", "most", "mesenchymal", "-", "like", "phenotype", "whereas", "suspension", "cell", "lines", "were", "predicted", "to", "have", "reduced", "transition", "from", "epithelial", "to", "mesenchymal", "phenotype", "compared", "with", "hek293", "(", "supplementary", "fig", ".", "s8", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "these", "results", "indicate", "that", "the", "suspension", "adaptation", "of", "hek293", "lineages", "does", "not", "follow", "the", "emt", "pathway", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "altogether", "nine", "of", "the", "38", "identified", "genes", "(", "lox", ",", "id", "##1", ",", "adamts", "##1", ",", "zi", "##c1", ",", "kcn", "##ma", "##1", ",", "dh", "##rs", "##3", ",", "rar", "##g", ",", "col", "##4a", "##6", "and", "arr", "##dc", "##4", ")", ",", "with", "differential", "expression", "between", "all", "adherent", "and", "suspension", "comparisons", "of", "hek293", "(", "fig", ".", "5a", ")", ",", "were", "shown", "to", "have", "significantly", "different", "expression", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", "also", "in", "an", "extended", "validation", "of", "the", "genes", "in", "a", "set", "of", "63", "human", "cell", "lines", "from", "the", "hpa", "database", "(", "fig", ".", "6c", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "five", "of", "these", "genes", "(", "lox", ",", "id", "##1", ",", "zi", "##c1", ",", "dh", "##rs", "##3", "and", "rar", "##g", ")", "showed", "a", "consistent", "expression", "profile", "(", "same", "direction", "of", "up", "-", "or", "downregulation", ")", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", "compared", "to", "the", "results", "presented", "in", "fig", ".", "5b", ",", "suggesting", "a", "key", "role", "of", "these", "genes", "in", "the", "morphologies", "of", "adherent", "and", "suspension", "human", "cell", "lines", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "support", "of", "this", "hypothesis", ",", "up", "-", "regulation", "of", "id", "##1", ",", "as", "found", "in", "adherent", "cells", "compared", "to", "suspension", "cell", "lines", ",", "has", "been", "associated", "with", "the", "mesenchymal", "-", "to", "-", "epithelial", "transition", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "moreover", ",", "id", "##1", "silencing", "has", "also", "been", "shown", "to", "significantly", "reduce", "adhesion", "of", "neural", "stem", "cells", "and", "conversely", ",", "increased", "id", "##1", "expression", "in", "epithelial", "cells", "has", "been", "related", "to", "increased", "adhesion", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "addition", ",", "lys", "##yl", "oxidase", "(", "lox", ")", ",", "an", "enzyme", "responsible", "for", "the", "covalent", "cross", "-", "linking", "between", "elastin", "and", "collagen", "in", "the", "extracellular", "matrix", ",", "has", "been", "shown", "to", "be", "important", "for", "cell", "–", "matrix", "adhesion", "formation", ",", "supporting", "the", "adherent", "phenotype", "of", "adherent", "cells", "but", "is", "also", "associated", "with", "cell", "invasion", "and", "induction", "of", "emt", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "besides", "the", "emt", "-", "related", "genes", ",", "the", "additional", "three", "genes", "(", "rar", "##g", ",", "zi", "##c1", "and", "dh", "##rs", "##3", ")", ",", "consistently", "up", "-", "regulated", "in", "adherent", "cells", "compared", "to", "suspension", "cell", "lines", ",", "have", "previously", "been", "associated", "with", "increased", "cell", "adhesion", "through", "the", "retinoic", "acid", "signaling", "pathway", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "line", "with", "this", ",", "retinol", "metabolism", "was", "found", "to", "be", "down-regulate", "d", "in", "suspension", "cells", "in", "the", "metabolic", "gene", "set", "analysis", "(", "fig", ".", "4b", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "our", "study", "has", "outlined", "the", "genomic", "and", "transcriptomic", "variations", "between", "six", "industrial", "##ly", "relevant", "hek293", "cell", "lines", ",", "in", "an", "attempt", "to", "improve", "the", "understanding", "of", "their", "respective", "differences", "in", "phenotype", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "we", "report", "a", "selective", "pressure", "to", "develop", "certain", "expression", "profiles", "during", "the", "evolution", "and", "continuous", "cultivation", ",", "evidenced", "by", "the", "numerous", "genes", "and", "pathways", "detailed", "here", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "key", "common", "changes", "between", "hek293", "and", "its", "progeny", "cell", "lines", "involve", "in", "particular", "cell", "membrane", "proteins", "and", "processes", "related", "to", "cell", "adhesion", ",", "motility", "and", "the", "organization", "of", "various", "cellular", "components", "such", "as", "the", "cytoskeleton", "and", "extracellular", "matrix", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "addition", ",", "changes", "associated", "with", "differences", "between", "adherent", "and", "suspension", "cell", "growth", "in", "particularly", "involve", "changes", "in", "cell", "adhesion", "protein", "expression", ",", "cholesterol", "metabolism", "and", "a", "set", "of", "six", "key", "genes", "(", "rar", "##g", ",", "id", "##1", ",", "zi", "##c1", ",", "lox", "and", "dh", "##rs", "##3", ")", "with", "potentially", "key", "roles", "in", "the", "differentiation", "between", "the", "two", "groups", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "these", "results", "could", "be", "of", "importance", "when", "purs", "##uing", "further", "cell", "line", "engineering", "or", "biop", "##roc", "##ess", "optimization", "of", "these", "and", "other", "human", "cell", "lines", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "adherent", "cell", "lines", "hek293", "(", "atcc", "-", "crl", "-", "157", "##3", ")", ",", "hek293t", "(", "atcc", "-", "crl", "-", "321", "##6", ")", "and", "293", "##e", "(", "atcc", "-", "crl", "-", "108", "##52", ")", "were", "obtained", "from", "atcc", "and", "propagated", "in", "dmem", "(", "d6", "##42", "##9", ")", "supplemented", "with", "10", "%", "fbs", "at", "37", "°c", "in", "a", "humidified", "incubator", "with", "5", "%", "co2", "in", "air", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "B-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "suspension", "cell", "lines", "293", "-", "f", ",", "293", "-", "h", "and", "free", "##st", "##yle", "293", "-", "f", "(", "gibco", ")", "were", "obtained", "from", "thermo", "fisher", "scientific", "and", "cultivated", "in", "293", "sf", "##m", "ii", "medium", "(", "gibco", ")", "supplemented", "with", "glutam", "##ax", "at", "a", "final", "concentration", "of", "4", "mm", "(", "gibco", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "suspension", "cells", "were", "cultivated", "in", "125", "-", "ml", "er", "##len", "##me", "##yer", "sha", "##ke", "flasks", "(", "corning", ")", "at", "37", "°c", "and", "120", "rpm", "in", "a", "humidified", "incubator", "with", "8", "%", "co2", "in", "air", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "all", "cells", "were", "propagated", "from", "frozen", "stocks", "for", "no", "longer", "than", "20", "passages", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "adherent", "cells", "were", "detached", "by", "trypsin", "##ization", "and", "both", "adherent", "and", "suspension", "cells", "were", "harvested", "by", "centrifugation", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "genomic", "dna", "was", "extracted", "using", "the", "blood", "and", "cell", "culture", "dna", "mini", "kit", "(", "qiagen", ")", "according", "to", "the", "manufacturer", "’", "s", "guidelines", "and", "concentrations", "were", "determined", "by", "using", "a", "nanodrop", "nd", "-", "1000", "spectrophotometer", "(", "thermo", "scientific", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "genome", "sequencing", "was", "performed", "at", "the", "national", "genomics", "infrastructure", "(", "sci", "##life", "##lab", ",", "sol", "##na", ",", "sweden", ")", "using", "the", "illumina", "hiseq", "x", "platform", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "for", "rna", "extraction", ",", "cells", "grown", "in", "log", "phase", "from", "three", "biological", "replicates", "were", "collected", "(", "derived", "from", "successive", "propagation", "##s", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "cell", "pellets", "were", "resuspended", "in", "rna", "##la", "##ter", "stabilization", "solution", "(", "invitrogen", ")", "according", "to", "the", "manufacturer", "’", "s", "recommendations", "until", "rna", "extraction", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "total", "rna", "was", "extracted", "from", "three", "replicates", "of", "each", "cell", "line", "using", "qiagen", "’", "s", "rneasy", "plus", "mini", "kit", "according", "to", "the", "manufacturer", "’", "s", "instructions", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "concentrations", "were", "determined", "with", "a", "nanodrop", "nd", "-", "1000", "spectrophotometer", "and", "rna", "quality", "was", "assessed", "on", "a", "2100", "bioanalyzer", "(", "agilent", "technologies", ")", "using", "rna", "6000", "nano", "chips", "(", "agilent", "technologies", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "all", "samples", "had", "an", "rna", "integrity", "number", "of", "at", "least", "9", ".", "9", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "rna", "sequencing", "was", "performed", "at", "gat", "##c", "(", "kon", "##st", "##anz", ",", "germany", ")", "using", "the", "inv", "##ie", "##w", "transcriptome", "advance", "service", "and", "an", "illumina", "hiseq", "instrument", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "genome", "sequencing", "reads", "were", "aligned", "to", "the", "reference", "(", "human", "_", "g1", "##k", "_", "v3", "##7", ".", "fast", "##a", ")", "using", "bw", "##a", "(", "0", ".", "7", ".", "12", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "raw", "alignments", "were", "then", "ded", "##up", "##lic", "##ated", ",", "reca", "##lib", "##ra", "##ted", "and", "cleaned", "using", "gat", "##k", "(", "version", "3", ".", "3", "–", "0", "-", "gee", "##e", "##94", "##ec", ",", "gat", "##k", "-", "bundle", "/", "2", ".", "8", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "quality", "control", "information", "was", "gathered", "using", "qual", "##ima", "##p", "(", "v2", ".", "2", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "snvs", "and", "indels", "have", "been", "called", "using", "the", "gat", "##k", "haplotype", "##cal", "##ler", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "these", "variants", "were", "then", "functionally", "annotate", "d", "using", "snp", "##ef", "##f", "(", "4", ".", "1", ")", "and", "snp", "##ef", "##f", "reference", "gr", "##ch", "##37", ".", "75", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "piper", "pipeline", "from", "the", "national", "genomics", "infrastructure", "was", "used", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "correlation", "between", "bam", "files", "was", "assessed", "using", "multi", "##ba", "##ms", "##um", "##mar", "##y", "and", "its", "plot", "##co", "##rr", "##ela", "##tion", "function", "from", "deep", "##tools", "##2", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "spearman", "was", "used", "to", "calculate", "correlation", "coefficients", "between", "samples", ",", "and", "the", "clusters", "are", "joined", "with", "the", "nearest", "neighbor", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "r", "package", "seq", "##cat", "was", "used", "to", "compare", "snvs", "between", "samples", ",", "its", "compare", "_", "profiles", "function", "mode", "parameter", "was", "set", "to", "the", "default", "value", "“", "intersection", "”", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "heatmap", "in", "supplementary", "fig", ".", "s1", "was", "based", "on", "the", "similarity", "scores", "between", "the", "cell", "lines", "and", "euclidean", "distances", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "compare", "the", "large", "t", "antigen", "sequences", "of", "293t", "and", "293", "##e", ",", "unm", "##apped", "reads", "were", "extracted", "to", "new", "bam", "files", "using", "sam", "##tools", ",", "converted", "to", "fast", "##q", "with", "bed", "##tools", ",", "and", "de", "novo", "assembled", "with", "mega", "##hi", "##t", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "ncbi", "blast", "was", "used", "to", "identify", "the", "large", "t", "antigen", "in", "the", "assembled", "contigs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "evaluate", "and", "visualize", "copy", "number", "variations", ",", "cnv", "##kit", "was", "used", "with", "its", "whole", "-", "genome", "sequencing", "method", ",", "cbs", "segmentation", "and", "the", "hek293", "alignment", "as", "reference", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O" ]
[ "go", "enrichment", "analysis", "of", "genes", "with", "high", "or", "moderate", "impact", "snps", "was", "performed", "using", "pant", "##her", "classification", "system", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "kall", "##ist", "##o", "was", "used", "to", "quantify", "transcripts", "by", "pseudo", "-", "alignment", "based", "on", "human", "genome", "assembly", "version", "gr", "##ch", "##37", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "log", "transformed", "normalized", "data", "by", "des", "##eq", "##2", "was", "used", "for", "cell", "line", "clustering", "and", "calculation", "of", "euclidean", "distances", "of", "samples", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "expression", "comparison", "of", "the", "viral", "elements", "was", "based", "on", "normalized", "counts", "from", "des", "##eq", "##2", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "significant", "testing", "of", "differential", "mrna", "expression", "of", "e1a", "/", "b", "elements", "was", "done", "by", "welch", "two", "sample", "t", "-", "test", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "for", "differential", "expression", "analysis", ",", "raw", "count", "data", "from", "kall", "##ist", "##o", "was", "imported", "using", "the", "tx", "##imp", "##ort", "package", "and", "analyzed", "with", "des", "##eq", "##2", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "wald", "tests", "were", "used", "to", "calculate", "p", "-", "values", ",", "and", "the", "bh", "method", "was", "used", "for", "multiple", "testing", "correction", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "throughout", "the", "article", "a", "gene", "is", "considered", "differentially", "expressed", "if", "log2", "-", "fold", "change", ">", "±", "1", "and", "fdr", "<", "0", ".", "05", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "the", "differential", "expression", "analysis", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", ",", "all", "suspension", "cell", "-", "lines", "were", "compared", "to", "all", "adherent", "cell", "-", "lines", ",", "and", "additionally", ",", "all", "pairwise", "combinations", "between", "suspension", "and", "adherent", "cell", "-", "lines", "were", "evaluated", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "for", "evaluating", "differential", "expression", "of", "38", "common", "differentially", "expressed", "genes", "between", "adherent", "and", "suspension", "hek293", "cell", "lines", "in", "a", "set", "of", "63", "human", "cell", "lines", ",", "rna", "-", "seq", "data", "from", "each", "cell", "line", "deposited", "in", "the", "hpa", "database", "was", "used", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "based", "on", "the", "growth", "characteristics", ",", "cells", "were", "divided", "into", "two", "groups", "of", "adherent", "and", "suspension", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "a", "mann", "–", "whitney", "u", "-", "test", "was", "used", "to", "compare", "normalized", "counts", "based", "on", "library", "size", "between", "the", "two", "groups", "for", "each", "of", "the", "38", "differentially", "expressed", "genes", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "discover", "significant", "alterations", "of", "gene", "sets", "and", "metabolic", "pathways", "between", "hek293", "cell", "lines", ",", "the", "pi", "##ano", "package", "in", "r", "was", "used", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "adjusted", "p", "-", "values", "and", "fold", "changes", "from", "the", "differential", "expression", "was", "used", "in", "combination", "with", "a", "gene", "set", "collection", "based", "on", "“", "gos", "##lim", "_", "generic", "biological", "process", "”", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "heatmap", "for", "the", "progeny", "cells", "lines", "vs", ".", "hek293", "was", "based", "on", "the", "consensus", "score", "calculated", "based", "on", "go", "term", "rank", "aggregation", "in", "pi", "##ano", "for", "each", "directionality", "from", "all", "pairwise", "gene", "set", "statistics", "calculations", "with", "wilcoxon", "rank", "-", "sum", "test", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "heatmap", "for", "suspension", "cells", "(", "293", "-", "h", ",", "293", "-", "f", ")", "vs", ".", "adherent", "cells", "(", "293", "##e", ",", "293t", ")", "was", "based", "on", "the", "consensus", "score", "from", "gene", "set", "statistics", "calculations", "with", "mean", ",", "median", ",", "sum", ",", "sto", "##uff", "##er", "and", "tails", "##tre", "##ng", "##th", "tests", "and", "was", "calculated", "with", "pi", "##ano", "’", "s", "consensus", "##hea", "##tm", "##ap", "function", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "produce", "the", "network", "plot", ",", "gene", "sets", "were", "exported", "from", "hm", "##r2", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "for", "finding", "differentially", "expressed", "pathways", "of", "genes", "between", "adherent", "and", "suspension", "cell", "lines", ",", "we", "used", "the", "wilcoxon", "statistical", "test", "and", "filtered", "gene", "sets", "with", "adjusted", "p", "-", "value", "lower", "than", "0", ".", "05", "as", "significantly", "changed", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "addition", ",", "for", "gene", "set", "analysis", "of", "38", "common", "de", "genes", "between", "adherent", "and", "suspension", "cell", "lines", "we", "used", "enrich", "##r", "and", "go", "biological", "process", "as", "gene", "set", "collection", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "order", "to", "predict", "the", "pathway", "changes", "between", "cell", "lines", "based", "on", "differentially", "expressed", "genes", "from", "pairwise", "comparisons", ",", "ingenuity", "pathway", "analysis", "(", "ipa", ",", "qiagen", "inc", ".", ",", ")", "was", "performed", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "consider", "a", "gene", "as", "differentially", "expressed", "we", "used", "log2", "fold", "change", ">", "1", "or", "<", "1", "and", "adjusted", "p", "-", "value", "<", "0", ".", "05", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "for", "filtering", "results", "of", "gene", "set", "analysis", "by", "ipa", "we", "used", "benjamini", "–", "hochberg", "multiple", "testing", "corrected", "p", "-", "values", "lower", "than", "0", ".", "05", "to", "find", "gene", "sets", "with", "a", "different", "expression", "pattern", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "derived", "from", "human", "colon", "carcinoma", "is", "commonly", "used", "to", "assess", "the", "permeability", "of", "compounds", "in", "in", "vitro", "conditions", "." ]	[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "due", "to", "the", "significant", "increase", "in", "permeability", "studies", "using", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "recent", "years", ",", "the", "need", "to", "stand", "##ar", "diz", "e", "this", "biological", "model", "seems", "necessary", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "pharmaceutical", "requirements", "define", "only", "the", "acceptance", "criteria", "for", "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "and", "do", "not", "specify", "the", "protocol", "for", "its", "implementation", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "the", "aim", "of", "this", "study", "is", "to", "review", "the", "conditions", "for", "permeability", "studies", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "reported", "in", "the", "available", "literature", "concerning", "validation", "guidelines", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "we", "summarized", "the", "main", "aspects", "affecting", "the", "validation", "process", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", ",", "including", "the", "culture", "conditions", ",", "cytotoxicity", ",", "cell", "differentiation", "process", ",", "and", "monolayer", "transport", "conditions", ",", "and", "the", "main", "conclusions", "may", "be", "useful", "in", "developing", "individual", "methods", "for", "preparing", "the", "cell", "line", "for", "validation", "purposes", "and", "further", "permeability", "research", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "oral", "administration", "of", "drugs", "is", "a", "common", "administration", "route", "due", "to", "its", "safety", ",", "ease", "of", "ingestion", ",", "and", "versatility", "to", "accommodate", "various", "types", "of", "drugs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "not", "all", "drugs", "can", "be", "administered", "orally", "due", "to", "difficulties", "in", "obtaining", "therapeutic", "concentrations", ",", "e", ".", "g", ".", ",", "due", "to", "the", "first", "-", "pass", "effect", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "to", "determine", "the", "route", "of", "administration", ",", "in", "vitro", "systems", "are", "widely", "used", "to", "predict", "drug", "bioavailability", "(", "ba", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "ba", "of", "a", "drug", "after", "oral", "administration", "is", "largely", "determined", "by", "the", "drug", "’", "s", "dissolution", "rate", ",", "its", "solubility", "characteristics", "in", "gastrointestinal", "fluids", ",", "and", "its", "permeability", "across", "biological", "membranes", "(", "intestinal", "permeability", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "biop", "##har", "##mac", "##eu", "##tics", "classification", "system", "(", "bcs", ")", ",", "as", "defined", "by", "amid", "##on", "et", "al", ".", ",", "is", "a", "widely", "used", "tool", "for", "predicting", "the", "in", "vivo", "ba", "of", "a", "drug", "substance", "in", "in", "vitro", "conditions", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "biop", "##rod", "##uction", "processes", "for", "pharmaceutical", "proteins", ",", "suspension", "cell", "lines", "enable", "large", "-", "scale", "cultivation", "in", "bioreactor", "##s", ",", "which", "is", "required", "in", "order", "to", "meet", "the", "demands", "for", "marketed", "drugs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "the", "adaptation", "of", "cells", "from", "adherent", "to", "suspension", "growth", "and", "the", "differential", "cultivation", "procedures", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", "induces", "phenotypic", "changes", "to", "the", "cell", "lines", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "order", "to", "develop", "a", "deeper", "understanding", "of", "such", "changes", ",", "we", "evaluated", "differences", "in", "gene", "expression", "levels", "between", "adherent", "and", "suspension", "progeny", "hek293", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O" ]

[ "consensus", "differential", "expression", "results", "were", "found", "related", "to", "up", "-", "regulation", "of", "genes", "associated", "with", "cell", "component", "organization", "such", "as", "membrane", ",", "cytoskeleton", "and", "cell", "junction", "in", "suspension", "compared", "to", "adherent", "cells", "(", "fig", ".", "5a", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "noteworthy", ",", "cell", "adhesion", "was", "found", "up", "-", "regulated", "in", "suspension", "compared", "to", "adherent", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "amongst", "the", "most", "significant", "differentially", "expressed", "genes", "(", "adjusted", "p", "-", "value", "<", "0", ".", "01", ")", "in", "the", "cell", "adhesion", "gene", "set", "(", "supplementary", "table", "s7", ")", ",", "several", "members", "of", "the", "cadherin", "superfamily", ",", "including", "many", "different", "protoc", "##adher", "##ins", "(", "pcdh", ")", ",", "desm", "##ogle", "##in", "2", "(", "ds", "##g2", ")", "and", "desm", "##ocol", "##lin", "2", "(", "dsc", "##2", ")", "were", "found", "significantly", "up", "-", "regulated", "in", "suspension", "cells", "compared", "to", "adherent", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "this", "family", "of", "genes", "are", "involved", "in", "the", "formation", "of", "adherence", "junctions", "between", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "notably", ",", "ds", "##g2", "and", "dsc", "##2", "are", "located", "in", "the", "region", "on", "chromosome", "18", "that", "had", "gained", "genomic", "copies", "in", "all", "progeny", "cell", "lines", "except", "293", "##e", "compared", "to", "the", "parental", "strain", "(", "fig", ".", "2a", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "moreover", ",", "four", "protoc", "##adher", "##in", "members", "showed", "the", "highest", "fold", "-", "change", "of", "up", "-", "regulated", "genes", "in", "suspension", "cells", "(", "supplementary", "table", "s7", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "higher", "expression", "of", "such", "cell", "adhesion", "molecules", "in", "suspension", "cell", "lines", "compared", "to", "adherent", "progeny", "hek293", "cells", "may", "be", "explained", "by", "the", "loss", "of", "culture", "dish", "support", "to", "grow", "on", "in", "case", "of", "suspension", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "upon", "disrup", "ti", "##on", "of", "adhesion", "interactions", "with", "other", "cells", "and", "extracellular", "matrix", ",", "a", "natural", "cellular", "response", "may", "be", "to", "increase", "or", "maintain", "the", "expression", "of", "adhesion", "molecules", "in", "an", "attempt", "to", "restore", "such", "connections", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "ability", "of", "the", "suspension", "cell", "lines", "to", "form", "cell", "aggregates", "during", "suspension", "cultivation", "and", "the", "ease", "of", "the", "cells", "to", "attach", "to", "culture", "dish", "surfaces", "upon", "cultivation", "without", "shaking", ",", "can", "be", "speculated", "to", "support", "these", "findings", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "such", "cell", "adhesion", "molecules", "found", "up", "-", "regulated", "in", "suspension", "cell", "lines", "may", "thus", "be", "appropriate", "cell", "line", "engineering", "targets", "for", "improved", "biop", "##roc", "##ess", "performance", "of", "suspension", "cell", "lines", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "further", "evaluation", "of", "the", "differentially", "expressed", "genes", "between", "adherent", "and", "suspension", "hek293", "progeny", "cell", "lines", ",", "based", "on", "metabolic", "gene", "set", "analysis", ",", "highlighted", "changes", "in", "biosynthesis", "of", "aromatic", "amino", "acids", "and", "pathways", "related", "to", "lipids", "and", "/", "or", "cholesterol", "metabolic", "processes", "(", "fig", ".", "4b", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "these", "metabolic", "changes", "could", "be", "a", "result", "of", "different", "growth", "media", "compositions", "used", "for", "the", "cultivation", "of", "either", "adherent", "or", "suspension", "cells", "that", "may", "imply", "different", "concentrations", "of", "for", "instance", "amino", "acids", ",", "glucose", "or", "serum", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "when", "reducing", "the", "number", "of", "differentially", "expressed", "genes", "to", "those", "that", "consistently", "showed", "differential", "expression", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", "in", "pairwise", "comparisons", "of", "all", "cell", "lines", ",", "the", "cholesterol", "and", "sterol", "biosynthesis", "and", "metabolism", "pathway", "were", "found", "to", "be", "most", "significantly", "different", "between", "the", "cell", "types", "(", "fig", ".", "5b", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "moreover", ",", "five", "of", "the", "consistently", "up", "-", "regulated", "genes", "in", "suspension", "hek293", "compared", "to", "adherent", "encode", "enzymes", "that", "have", "either", "direct", "roles", "in", "the", "cholesterol", "biosynthesis", "pathway", "(", "msm", "##o1", ",", "hmg", "##cs", "##1", "and", "idi", "##1", ")", ",", "or", "proteins", "that", "are", "associated", "with", "cholesterol", "metabolism", "by", "various", "processes", "(", "npc1", "##l1", "and", "ins", "##ig", "##1", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "as", "suspension", "cell", "lines", "are", "cultivated", "under", "serum", "free", "conditions", ",", "the", "increased", "expression", "of", "genes", "associated", "with", "for", "instance", "cholesterol", "in", "suspension", "cell", "lines", "may", "be", "a", "result", "of", "a", "lower", "cholesterol", "content", "in", "the", "medium", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "as", "cholesterol", "is", "a", "major", "component", "of", "the", "cell", "membrane", "and", "has", "an", "important", "function", "for", "membrane", "structure", "and", "cell", "signaling", ",", "the", "differential", "expression", "of", "genes", "associated", "with", "cholesterol", "synthesis", "and", "metabolism", "may", "also", "be", "of", "importance", "for", "the", "different", "morphologies", "between", "adherent", "and", "suspension", "hek293", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O" ]

[ "indeed", ",", "previous", "studies", "have", "shown", "that", "cholesterol", "plays", "a", "critical", "role", "in", "regulating", "the", "formation", "of", "cell", "-", "to", "-", "cell", "interactions", "in", "endothelial", "cells", "and", "that", "depletion", "of", "cholesterol", "reduces", "cell", "adhesion", "and", "increases", "endothelial", "cell", "stiffness", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "increased", "cell", "surface", "stiffness", "has", "been", "reported", "for", "hek293", "cells", "in", "suspension", "compared", "to", "adherent", "state", "as", "a", "result", "of", "up", "-", "regulation", "and", "re", "-", "organization", "of", "the", "actin", "cytoskeleton", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "this", "may", "partly", "be", "a", "result", "of", "altered", "cholesterol", "levels", "in", "the", "cell", "membrane", "since", "cholesterol", "is", "a", "regulator", "of", "the", "actin", "cytoskeleton", "and", "cholesterol", "depletion", "has", "been", "shown", "to", "induce", "actin", "polymerization", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "interestingly", ",", "the", "insulin", "-", "induced", "gene", "1", "protein", "(", "ins", "##ig", "##1", ")", ",", "which", "was", "up", "-", "regulated", "in", "suspension", "compared", "to", "adherent", "hek293", ",", "is", "a", "negative", "regulator", "of", "cholesterol", "synthesis", "and", "important", "for", "cholesterol", "homeostasis", "and", "knockout", "of", "ins", "##ig", "##1", "has", "previously", "been", "shown", "to", "result", "in", "cholesterol", "accumulation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "notably", ",", "a", "lower", "cholesterol", "biosynthesis", "in", "suspension", "cell", "lines", "compared", "to", "the", "original", "hek293", "strain", "was", "indeed", "predicted", "using", "ipa", "(", "supplementary", "fig", ".", "s7", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "it", "should", "however", "be", "noted", "that", "this", "prediction", "does", "not", "take", "into", "consideration", "the", "effect", "of", "ins", "##ig", "##1", ",", "instead", "the", "predicted", "reduction", "in", "cholesterol", "biosynthesis", "in", "suspension", "cells", "compared", "to", "the", "hek293", "cell", "line", "is", "a", "result", "of", "down", "-", "regulation", "of", "sc", "##5", "##d", "(", "lat", "##ho", "##st", "##ero", "##l", "oxidase", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "from", "a", "biop", "##roc", "##ess", "perspective", ",", "differences", "in", "intracellular", "cholesterol", "synthesis", "and", "metabolism", "may", "also", "be", "of", "interest", "with", "regards", "to", "the", "secretory", "capacity", "of", "a", "cell", "line", "since", "previous", "findings", "has", "shown", "that", "cholesterol", "is", "essential", "for", "er", "to", "golgi", "transport", "within", "the", "secretory", "pathway", "and", "that", "secreted", "productivity", "of", "cho", "cells", "increases", "upon", "elevated", "intracellular", "cholesterol", "levels", ",", "through", "silencing", "of", "ins", "##ig", "##1", ",", "possibly", "due", "to", "increasing", "the", "volume", "of", "the", "golgi", "compartment", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "it", "would", "therefore", "be", "of", "interest", "to", "gain", "further", "knowledge", "about", "the", "cholesterol", "content", "and", "distribution", "within", "hek293", "cell", "lines", "and", "potentially", "evaluate", "if", "this", "pathway", "can", "be", "targeted", "for", "enhanced", "biop", "##rod", "##uct", "##ivity", "without", "having", "a", "deleterious", "impact", "on", "suspension", "growth", "or", "cell", "morphology", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "four", "of", "the", "38", "genes", "(", "id", "##1", ",", "smad", "##7", ",", "tx", "##nip", "and", "lox", ")", "that", "were", "consistently", "differentially", "expressed", "between", "adherent", "and", "suspension", "hek293", "have", "previously", "been", "annotate", "d", "to", "play", "a", "role", "in", "epithelial", "to", "mesenchymal", "transition", "(", "emt", ")", ",", "the", "event", "where", "stationary", "epithelial", "cells", "lose", "their", "cell", "–", "cell", "adhesion", "and", "change", "into", "motile", "and", "invasive", "mesenchymal", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "when", "evaluating", "the", "expression", "of", "common", "markers", "for", "mesenchymal", "and", "endothelial", "phenotypes", "as", "well", "as", "predicting", "the", "outcome", "of", "the", "emt", "pathway", "using", "ipa", ",", "the", "parental", "hek293", "strain", "showed", "the", "most", "mesenchymal", "-", "like", "phenotype", "whereas", "suspension", "cell", "lines", "were", "predicted", "to", "have", "reduced", "transition", "from", "epithelial", "to", "mesenchymal", "phenotype", "compared", "with", "hek293", "(", "supplementary", "fig", ".", "s8", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "these", "results", "indicate", "that", "the", "suspension", "adaptation", "of", "hek293", "lineages", "does", "not", "follow", "the", "emt", "pathway", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "altogether", "nine", "of", "the", "38", "identified", "genes", "(", "lox", ",", "id", "##1", ",", "adamts", "##1", ",", "zi", "##c1", ",", "kcn", "##ma", "##1", ",", "dh", "##rs", "##3", ",", "rar", "##g", ",", "col", "##4a", "##6", "and", "arr", "##dc", "##4", ")", ",", "with", "differential", "expression", "between", "all", "adherent", "and", "suspension", "comparisons", "of", "hek293", "(", "fig", ".", "5a", ")", ",", "were", "shown", "to", "have", "significantly", "different", "expression", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", "also", "in", "an", "extended", "validation", "of", "the", "genes", "in", "a", "set", "of", "63", "human", "cell", "lines", "from", "the", "hpa", "database", "(", "fig", ".", "6c", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "five", "of", "these", "genes", "(", "lox", ",", "id", "##1", ",", "zi", "##c1", ",", "dh", "##rs", "##3", "and", "rar", "##g", ")", "showed", "a", "consistent", "expression", "profile", "(", "same", "direction", "of", "up", "-", "or", "downregulation", ")", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", "compared", "to", "the", "results", "presented", "in", "fig", ".", "5b", ",", "suggesting", "a", "key", "role", "of", "these", "genes", "in", "the", "morphologies", "of", "adherent", "and", "suspension", "human", "cell", "lines", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "support", "of", "this", "hypothesis", ",", "up", "-", "regulation", "of", "id", "##1", ",", "as", "found", "in", "adherent", "cells", "compared", "to", "suspension", "cell", "lines", ",", "has", "been", "associated", "with", "the", "mesenchymal", "-", "to", "-", "epithelial", "transition", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "moreover", ",", "id", "##1", "silencing", "has", "also", "been", "shown", "to", "significantly", "reduce", "adhesion", "of", "neural", "stem", "cells", "and", "conversely", ",", "increased", "id", "##1", "expression", "in", "epithelial", "cells", "has", "been", "related", "to", "increased", "adhesion", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "addition", ",", "lys", "##yl", "oxidase", "(", "lox", ")", ",", "an", "enzyme", "responsible", "for", "the", "covalent", "cross", "-", "linking", "between", "elastin", "and", "collagen", "in", "the", "extracellular", "matrix", ",", "has", "been", "shown", "to", "be", "important", "for", "cell", "–", "matrix", "adhesion", "formation", ",", "supporting", "the", "adherent", "phenotype", "of", "adherent", "cells", "but", "is", "also", "associated", "with", "cell", "invasion", "and", "induction", "of", "emt", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "besides", "the", "emt", "-", "related", "genes", ",", "the", "additional", "three", "genes", "(", "rar", "##g", ",", "zi", "##c1", "and", "dh", "##rs", "##3", ")", ",", "consistently", "up", "-", "regulated", "in", "adherent", "cells", "compared", "to", "suspension", "cell", "lines", ",", "have", "previously", "been", "associated", "with", "increased", "cell", "adhesion", "through", "the", "retinoic", "acid", "signaling", "pathway", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "line", "with", "this", ",", "retinol", "metabolism", "was", "found", "to", "be", "down-regulate", "d", "in", "suspension", "cells", "in", "the", "metabolic", "gene", "set", "analysis", "(", "fig", ".", "4b", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "our", "study", "has", "outlined", "the", "genomic", "and", "transcriptomic", "variations", "between", "six", "industrial", "##ly", "relevant", "hek293", "cell", "lines", ",", "in", "an", "attempt", "to", "improve", "the", "understanding", "of", "their", "respective", "differences", "in", "phenotype", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "we", "report", "a", "selective", "pressure", "to", "develop", "certain", "expression", "profiles", "during", "the", "evolution", "and", "continuous", "cultivation", ",", "evidenced", "by", "the", "numerous", "genes", "and", "pathways", "detailed", "here", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "key", "common", "changes", "between", "hek293", "and", "its", "progeny", "cell", "lines", "involve", "in", "particular", "cell", "membrane", "proteins", "and", "processes", "related", "to", "cell", "adhesion", ",", "motility", "and", "the", "organization", "of", "various", "cellular", "components", "such", "as", "the", "cytoskeleton", "and", "extracellular", "matrix", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "addition", ",", "changes", "associated", "with", "differences", "between", "adherent", "and", "suspension", "cell", "growth", "in", "particularly", "involve", "changes", "in", "cell", "adhesion", "protein", "expression", ",", "cholesterol", "metabolism", "and", "a", "set", "of", "six", "key", "genes", "(", "rar", "##g", ",", "id", "##1", ",", "zi", "##c1", ",", "lox", "and", "dh", "##rs", "##3", ")", "with", "potentially", "key", "roles", "in", "the", "differentiation", "between", "the", "two", "groups", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "these", "results", "could", "be", "of", "importance", "when", "purs", "##uing", "further", "cell", "line", "engineering", "or", "biop", "##roc", "##ess", "optimization", "of", "these", "and", "other", "human", "cell", "lines", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "adherent", "cell", "lines", "hek293", "(", "atcc", "-", "crl", "-", "157", "##3", ")", ",", "hek293t", "(", "atcc", "-", "crl", "-", "321", "##6", ")", "and", "293", "##e", "(", "atcc", "-", "crl", "-", "108", "##52", ")", "were", "obtained", "from", "atcc", "and", "propagated", "in", "dmem", "(", "d6", "##42", "##9", ")", "supplemented", "with", "10", "%", "fbs", "at", "37", "°c", "in", "a", "humidified", "incubator", "with", "5", "%", "co2", "in", "air", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "B-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "suspension", "cell", "lines", "293", "-", "f", ",", "293", "-", "h", "and", "free", "##st", "##yle", "293", "-", "f", "(", "gibco", ")", "were", "obtained", "from", "thermo", "fisher", "scientific", "and", "cultivated", "in", "293", "sf", "##m", "ii", "medium", "(", "gibco", ")", "supplemented", "with", "glutam", "##ax", "at", "a", "final", "concentration", "of", "4", "mm", "(", "gibco", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "suspension", "cells", "were", "cultivated", "in", "125", "-", "ml", "er", "##len", "##me", "##yer", "sha", "##ke", "flasks", "(", "corning", ")", "at", "37", "°c", "and", "120", "rpm", "in", "a", "humidified", "incubator", "with", "8", "%", "co2", "in", "air", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "all", "cells", "were", "propagated", "from", "frozen", "stocks", "for", "no", "longer", "than", "20", "passages", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "adherent", "cells", "were", "detached", "by", "trypsin", "##ization", "and", "both", "adherent", "and", "suspension", "cells", "were", "harvested", "by", "centrifugation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "genomic", "dna", "was", "extracted", "using", "the", "blood", "and", "cell", "culture", "dna", "mini", "kit", "(", "qiagen", ")", "according", "to", "the", "manufacturer", "’", "s", "guidelines", "and", "concentrations", "were", "determined", "by", "using", "a", "nanodrop", "nd", "-", "1000", "spectrophotometer", "(", "thermo", "scientific", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "genome", "sequencing", "was", "performed", "at", "the", "national", "genomics", "infrastructure", "(", "sci", "##life", "##lab", ",", "sol", "##na", ",", "sweden", ")", "using", "the", "illumina", "hiseq", "x", "platform", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "for", "rna", "extraction", ",", "cells", "grown", "in", "log", "phase", "from", "three", "biological", "replicates", "were", "collected", "(", "derived", "from", "successive", "propagation", "##s", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "cell", "pellets", "were", "resuspended", "in", "rna", "##la", "##ter", "stabilization", "solution", "(", "invitrogen", ")", "according", "to", "the", "manufacturer", "’", "s", "recommendations", "until", "rna", "extraction", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "total", "rna", "was", "extracted", "from", "three", "replicates", "of", "each", "cell", "line", "using", "qiagen", "’", "s", "rneasy", "plus", "mini", "kit", "according", "to", "the", "manufacturer", "’", "s", "instructions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "concentrations", "were", "determined", "with", "a", "nanodrop", "nd", "-", "1000", "spectrophotometer", "and", "rna", "quality", "was", "assessed", "on", "a", "2100", "bioanalyzer", "(", "agilent", "technologies", ")", "using", "rna", "6000", "nano", "chips", "(", "agilent", "technologies", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "all", "samples", "had", "an", "rna", "integrity", "number", "of", "at", "least", "9", ".", "9", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "rna", "sequencing", "was", "performed", "at", "gat", "##c", "(", "kon", "##st", "##anz", ",", "germany", ")", "using", "the", "inv", "##ie", "##w", "transcriptome", "advance", "service", "and", "an", "illumina", "hiseq", "instrument", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "genome", "sequencing", "reads", "were", "aligned", "to", "the", "reference", "(", "human", "_", "g1", "##k", "_", "v3", "##7", ".", "fast", "##a", ")", "using", "bw", "##a", "(", "0", ".", "7", ".", "12", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "raw", "alignments", "were", "then", "ded", "##up", "##lic", "##ated", ",", "reca", "##lib", "##ra", "##ted", "and", "cleaned", "using", "gat", "##k", "(", "version", "3", ".", "3", "–", "0", "-", "gee", "##e", "##94", "##ec", ",", "gat", "##k", "-", "bundle", "/", "2", ".", "8", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "quality", "control", "information", "was", "gathered", "using", "qual", "##ima", "##p", "(", "v2", ".", "2", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "snvs", "and", "indels", "have", "been", "called", "using", "the", "gat", "##k", "haplotype", "##cal", "##ler", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "these", "variants", "were", "then", "functionally", "annotate", "d", "using", "snp", "##ef", "##f", "(", "4", ".", "1", ")", "and", "snp", "##ef", "##f", "reference", "gr", "##ch", "##37", ".", "75", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "piper", "pipeline", "from", "the", "national", "genomics", "infrastructure", "was", "used", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "correlation", "between", "bam", "files", "was", "assessed", "using", "multi", "##ba", "##ms", "##um", "##mar", "##y", "and", "its", "plot", "##co", "##rr", "##ela", "##tion", "function", "from", "deep", "##tools", "##2", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "spearman", "was", "used", "to", "calculate", "correlation", "coefficients", "between", "samples", ",", "and", "the", "clusters", "are", "joined", "with", "the", "nearest", "neighbor", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "r", "package", "seq", "##cat", "was", "used", "to", "compare", "snvs", "between", "samples", ",", "its", "compare", "_", "profiles", "function", "mode", "parameter", "was", "set", "to", "the", "default", "value", "“", "intersection", "”", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "heatmap", "in", "supplementary", "fig", ".", "s1", "was", "based", "on", "the", "similarity", "scores", "between", "the", "cell", "lines", "and", "euclidean", "distances", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "compare", "the", "large", "t", "antigen", "sequences", "of", "293t", "and", "293", "##e", ",", "unm", "##apped", "reads", "were", "extracted", "to", "new", "bam", "files", "using", "sam", "##tools", ",", "converted", "to", "fast", "##q", "with", "bed", "##tools", ",", "and", "de", "novo", "assembled", "with", "mega", "##hi", "##t", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "ncbi", "blast", "was", "used", "to", "identify", "the", "large", "t", "antigen", "in", "the", "assembled", "contigs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "evaluate", "and", "visualize", "copy", "number", "variations", ",", "cnv", "##kit", "was", "used", "with", "its", "whole", "-", "genome", "sequencing", "method", ",", "cbs", "segmentation", "and", "the", "hek293", "alignment", "as", "reference", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O" ]

[ "go", "enrichment", "analysis", "of", "genes", "with", "high", "or", "moderate", "impact", "snps", "was", "performed", "using", "pant", "##her", "classification", "system", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "kall", "##ist", "##o", "was", "used", "to", "quantify", "transcripts", "by", "pseudo", "-", "alignment", "based", "on", "human", "genome", "assembly", "version", "gr", "##ch", "##37", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "log", "transformed", "normalized", "data", "by", "des", "##eq", "##2", "was", "used", "for", "cell", "line", "clustering", "and", "calculation", "of", "euclidean", "distances", "of", "samples", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "expression", "comparison", "of", "the", "viral", "elements", "was", "based", "on", "normalized", "counts", "from", "des", "##eq", "##2", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "significant", "testing", "of", "differential", "mrna", "expression", "of", "e1a", "/", "b", "elements", "was", "done", "by", "welch", "two", "sample", "t", "-", "test", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "for", "differential", "expression", "analysis", ",", "raw", "count", "data", "from", "kall", "##ist", "##o", "was", "imported", "using", "the", "tx", "##imp", "##ort", "package", "and", "analyzed", "with", "des", "##eq", "##2", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "wald", "tests", "were", "used", "to", "calculate", "p", "-", "values", ",", "and", "the", "bh", "method", "was", "used", "for", "multiple", "testing", "correction", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "throughout", "the", "article", "a", "gene", "is", "considered", "differentially", "expressed", "if", "log2", "-", "fold", "change", ">", "±", "1", "and", "fdr", "<", "0", ".", "05", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "the", "differential", "expression", "analysis", "between", "adherent", "and", "suspension", "cells", ",", "all", "suspension", "cell", "-", "lines", "were", "compared", "to", "all", "adherent", "cell", "-", "lines", ",", "and", "additionally", ",", "all", "pairwise", "combinations", "between", "suspension", "and", "adherent", "cell", "-", "lines", "were", "evaluated", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "for", "evaluating", "differential", "expression", "of", "38", "common", "differentially", "expressed", "genes", "between", "adherent", "and", "suspension", "hek293", "cell", "lines", "in", "a", "set", "of", "63", "human", "cell", "lines", ",", "rna", "-", "seq", "data", "from", "each", "cell", "line", "deposited", "in", "the", "hpa", "database", "was", "used", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "based", "on", "the", "growth", "characteristics", ",", "cells", "were", "divided", "into", "two", "groups", "of", "adherent", "and", "suspension", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "a", "mann", "–", "whitney", "u", "-", "test", "was", "used", "to", "compare", "normalized", "counts", "based", "on", "library", "size", "between", "the", "two", "groups", "for", "each", "of", "the", "38", "differentially", "expressed", "genes", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "discover", "significant", "alterations", "of", "gene", "sets", "and", "metabolic", "pathways", "between", "hek293", "cell", "lines", ",", "the", "pi", "##ano", "package", "in", "r", "was", "used", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "adjusted", "p", "-", "values", "and", "fold", "changes", "from", "the", "differential", "expression", "was", "used", "in", "combination", "with", "a", "gene", "set", "collection", "based", "on", "“", "gos", "##lim", "_", "generic", "biological", "process", "”", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "heatmap", "for", "the", "progeny", "cells", "lines", "vs", ".", "hek293", "was", "based", "on", "the", "consensus", "score", "calculated", "based", "on", "go", "term", "rank", "aggregation", "in", "pi", "##ano", "for", "each", "directionality", "from", "all", "pairwise", "gene", "set", "statistics", "calculations", "with", "wilcoxon", "rank", "-", "sum", "test", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "heatmap", "for", "suspension", "cells", "(", "293", "-", "h", ",", "293", "-", "f", ")", "vs", ".", "adherent", "cells", "(", "293", "##e", ",", "293t", ")", "was", "based", "on", "the", "consensus", "score", "from", "gene", "set", "statistics", "calculations", "with", "mean", ",", "median", ",", "sum", ",", "sto", "##uff", "##er", "and", "tails", "##tre", "##ng", "##th", "tests", "and", "was", "calculated", "with", "pi", "##ano", "’", "s", "consensus", "##hea", "##tm", "##ap", "function", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "produce", "the", "network", "plot", ",", "gene", "sets", "were", "exported", "from", "hm", "##r2", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "for", "finding", "differentially", "expressed", "pathways", "of", "genes", "between", "adherent", "and", "suspension", "cell", "lines", ",", "we", "used", "the", "wilcoxon", "statistical", "test", "and", "filtered", "gene", "sets", "with", "adjusted", "p", "-", "value", "lower", "than", "0", ".", "05", "as", "significantly", "changed", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "addition", ",", "for", "gene", "set", "analysis", "of", "38", "common", "de", "genes", "between", "adherent", "and", "suspension", "cell", "lines", "we", "used", "enrich", "##r", "and", "go", "biological", "process", "as", "gene", "set", "collection", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "order", "to", "predict", "the", "pathway", "changes", "between", "cell", "lines", "based", "on", "differentially", "expressed", "genes", "from", "pairwise", "comparisons", ",", "ingenuity", "pathway", "analysis", "(", "ipa", ",", "qiagen", "inc", ".", ",", ")", "was", "performed", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "consider", "a", "gene", "as", "differentially", "expressed", "we", "used", "log2", "fold", "change", ">", "1", "or", "<", "1", "and", "adjusted", "p", "-", "value", "<", "0", ".", "05", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "for", "filtering", "results", "of", "gene", "set", "analysis", "by", "ipa", "we", "used", "benjamini", "–", "hochberg", "multiple", "testing", "corrected", "p", "-", "values", "lower", "than", "0", ".", "05", "to", "find", "gene", "sets", "with", "a", "different", "expression", "pattern", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "derived", "from", "human", "colon", "carcinoma", "is", "commonly", "used", "to", "assess", "the", "permeability", "of", "compounds", "in", "in", "vitro", "conditions", "." ]

[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "due", "to", "the", "significant", "increase", "in", "permeability", "studies", "using", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "recent", "years", ",", "the", "need", "to", "stand", "##ar", "diz", "e", "this", "biological", "model", "seems", "necessary", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "pharmaceutical", "requirements", "define", "only", "the", "acceptance", "criteria", "for", "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "and", "do", "not", "specify", "the", "protocol", "for", "its", "implementation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "the", "aim", "of", "this", "study", "is", "to", "review", "the", "conditions", "for", "permeability", "studies", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "reported", "in", "the", "available", "literature", "concerning", "validation", "guidelines", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "we", "summarized", "the", "main", "aspects", "affecting", "the", "validation", "process", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", ",", "including", "the", "culture", "conditions", ",", "cytotoxicity", ",", "cell", "differentiation", "process", ",", "and", "monolayer", "transport", "conditions", ",", "and", "the", "main", "conclusions", "may", "be", "useful", "in", "developing", "individual", "methods", "for", "preparing", "the", "cell", "line", "for", "validation", "purposes", "and", "further", "permeability", "research", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "oral", "administration", "of", "drugs", "is", "a", "common", "administration", "route", "due", "to", "its", "safety", ",", "ease", "of", "ingestion", ",", "and", "versatility", "to", "accommodate", "various", "types", "of", "drugs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "not", "all", "drugs", "can", "be", "administered", "orally", "due", "to", "difficulties", "in", "obtaining", "therapeutic", "concentrations", ",", "e", ".", "g", ".", ",", "due", "to", "the", "first", "-", "pass", "effect", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "to", "determine", "the", "route", "of", "administration", ",", "in", "vitro", "systems", "are", "widely", "used", "to", "predict", "drug", "bioavailability", "(", "ba", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "ba", "of", "a", "drug", "after", "oral", "administration", "is", "largely", "determined", "by", "the", "drug", "’", "s", "dissolution", "rate", ",", "its", "solubility", "characteristics", "in", "gastrointestinal", "fluids", ",", "and", "its", "permeability", "across", "biological", "membranes", "(", "intestinal", "permeability", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "biop", "##har", "##mac", "##eu", "##tics", "classification", "system", "(", "bcs", ")", ",", "as", "defined", "by", "amid", "##on", "et", "al", ".", ",", "is", "a", "widely", "used", "tool", "for", "predicting", "the", "in", "vivo", "ba", "of", "a", "drug", "substance", "in", "in", "vitro", "conditions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]