OTAR3088/AL_Test_data_IOB · Datasets at Hugging Face

tokens listlengths 0 404	tags listlengths 0 404
[ "the", "bcs", "class", "##ifies", "drug", "substances", "based", "on", "their", "water", "solubility", "and", "intestinal", "permeability", ",", "the", "main", "factors", "that", "regulate", "the", "rate", "and", "extent", "of", "oral", "drug", "absorption", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "moreover", ",", "the", "bcs", "is", "widely", "used", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "during", "the", "processes", "of", "developing", "drugs", "and", "establishing", "their", "registration", "strategies", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "the", "bio", "##wa", "##iver", "procedure", "in", "the", "registration", "process", "of", "generic", "drugs", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "caco", "-", "2", "(", "cancer", "coli", "-", "2", ")", "cell", "line", "is", "commonly", "used", "to", "assess", "the", "permeability", "of", "compounds", "in", "in", "vitro", "conditions", "." ]	[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "caco", "-", "2", "cells", "were", "isolated", "from", "colon", "tissue", "derived", "from", "a", "72", "-", "year", "-", "old", "in", "the", "1970s", "." ]	[ "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "differentiated", "caco", "-", "2", "cells", "exhibit", "similar", "structural", "and", "functional", "properties", "characteristic", "of", "small", "intestine", "enterocytes", "." ]	[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "towards", "confluence", ",", "they", "begin", "to", "polar", "##ize", ",", "forming", "a", "monolayer", "with", "strong", ",", "tight", "junctions", ",", "apical", "brush", "borders", ",", "and", "microv", "##illi", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "differentiated", "caco", "-", "2", "cells", "express", "the", "typical", "digestive", "enzymes", ",", "membrane", "peptidase", "##s", ",", "and", "dis", "##acchar", "##idases", "of", "the", "small", "intestine", "(", "lact", "##ase", ",", "amino", "##pe", "##pt", "##idase", "n", ",", "suc", "##ras", "##e", "-", "iso", "##mal", "##ta", "##se", ",", "and", "dip", "##eptid", "##yl", "##pe", "##pt", "##idase", "iv", ")", "." ]	[ "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "the", "european", "medicines", "agency", "(", "ema", ")", "and", "food", "and", "drug", "administration", "(", "fda", ")", "have", "recognized", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "as", "a", "reliable", "in", "vitro", "model", "for", "predicting", "the", "ba", "of", "drugs", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "characterized", "by", "high", "internal", "(", "the", "heterogeneity", "of", "cell", "subpopulations", ")", "and", "external", "variability", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "resulting", "from", "intra", "-", "laboratory", "culture", "methods", ")", "." ]	[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "using", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "requires", "the", "validation", "of", "this", "biological", "model", "to", "demonstrate", "its", "suitability", "for", "the", "intended", "purposes", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "classification", "of", "substances", "into", "a", "bcs", "group", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "according", "to", "the", "pharmaceutical", "requirements", ",", "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "based", "on", "demonstrating", "an", "appropriate", "rank", "order", "relationship", "between", "the", "experimental", "permeability", "values", "of", "established", "model", "drugs", "and", "their", "absorption", "in", "human", "subjects", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "fda", "and", "ema", "guidelines", "consider", "the", "complexity", "and", "variability", "of", "biological", "models", ",", "thus", "enabling", "the", "use", "of", "individual", "protocols", "for", "preparing", "cell", "lines", "for", "permeability", "testing", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "to", "demonstrate", "the", "appropriate", "suitability", "and", "functionality", "of", "cultivated", "cell", "lines", ",", "the", "use", "of", "25", "model", "drugs", "is", "required", "for", "formal", "bcs", "studies", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "pharmaceutical", "requirements", "define", "only", "the", "acceptance", "criteria", "for", "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "and", "do", "not", "specify", "the", "protocol", "for", "its", "implementation", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "the", "aim", "of", "this", "study", "is", "to", "review", "the", "conditions", "for", "permeability", "studies", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "reported", "in", "the", "available", "literature", "in", "relation", "to", "the", "validation", "guidelines", "established", "by", "regulatory", "authorities", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "this", "review", ",", "we", "presented", "permeability", "tests", "in", "the", "caco", "-", "2", "model", "used", "for", "both", "scientific", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "drug", "absorption", "prediction", ")", "and", "regulatory", "purposes", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "formal", "classification", "of", "substances", "into", "a", "bcs", "group", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "moreover", ",", "we", "summarized", "the", "main", "aspects", "affecting", "the", "validation", "process", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", ",", "including", "the", "culture", "conditions", ",", "cell", "differentiation", "process", ",", "and", "monolayer", "transport", "conditions", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "according", "to", "ema", "and", "fda", "guidelines", ",", "the", "internal", "stand", "##ar", "diz", "at", "##ion", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "includes", "permeability", "studies", "for", "model", "compounds", "representing", "a", "range", "of", "in", "vivo", "human", "intestinal", "absorption", ",", "with", ",", "respectively", ",", "low", "(", "fa", "<", "50", "%", ")", ",", "moderate", "(", "fa", "=", "50", "–", "84", "%", ")", ",", "and", "high", "permeability", "(", "fa", "≥", "85", "%", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "additionally", ",", "permeability", "studies", "of", "zero", "-", "permeability", "markers", "and", "efflux", "substrates", "should", "be", "determined", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "permeability", "experimental", "data", "for", "model", "drugs", "should", "be", "determined", "using", "the", "apparent", "permeability", "coefficient", "(", "pap", "##p", ")", "values", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "pap", "##p", "value", "determines", "the", "rate", "of", "transport", "of", "the", "substance", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O" ]
[ "according", "to", "the", "protocols", "described", "by", "tav", "##elin", "and", "hub", "##ats", "##ch", ",", "a", "substance", "is", "classified", "as", "a", "high", "-", "permeability", "drug", "if", "its", "pap", "##p", "is", "higher", "than", "10", "×", "10", "cm", "/", "s", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "turn", ",", "the", "low", "-", "permeability", "drugs", "are", "characterized", "by", "a", "pap", "##p", "below", "1", ".", "0", "×", "10", "cm", "/", "s", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "additionally", ",", "drugs", "with", "pap", "##p", "values", "in", "the", "range", "of", "1", "–", "10", "×", "10", "are", "classified", "as", "moderate", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "should", "demonstrate", "the", "correlation", "between", "the", "experimental", "transport", "data", "(", "pap", "##p", ")", "and", "human", "intestinal", "absorption", "(", "fa", ")", "of", "selected", "model", "drugs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "fully", "meet", "the", "pharmaceutical", "criteria", ",", "permeability", "assays", "of", "a", "minimum", "of", "five", "model", "drugs", "from", "each", "presented", "permeability", "group", "(", "25", "model", "drugs", "in", "total", ")", "are", "required", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "use", "of", "25", "model", "drugs", "during", "validation", "is", "intended", "to", "demonstrate", "the", "appropriate", "suitability", "and", "functionality", "of", "an", "in", "vitro", "model", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "finally", ",", "a", "calibration", "curve", "should", "be", "developed", "showing", "the", "correlation", "between", "the", "obtained", "pap", "##p", "values", "and", "the", "fa", "of", "selected", "drugs", "with", "low", ",", "moderate", ",", "and", "high", "permeability", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "pap", "##p", "values", "from", "the", "selected", "experimental", "caco", "-", "2", "permeability", "tests", "and", "the", "selected", "human", "absorption", "of", "all", "model", "drugs", "determined", "by", "the", "fda", "and", "ema", "are", "listed", "in", "table", "1", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "pharmaceutical", "industry", "guidelines", "specify", "the", "model", "drugs", "that", "may", "be", "used", "during", "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "eleven", "model", "drugs", "were", "established", "for", "the", "high", "-", "permeability", "group", "and", "ten", "markers", "each", "for", "the", "moderate", "-", "and", "low", "-", "permeability", "groups", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "additionally", ",", "five", "and", "four", "were", "set", "for", "the", "zero", "-", "permeability", "and", "efflux", "substrate", "groups", ",", "respectively", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "selection", "of", "five", "model", "drugs", "from", "each", "permeability", "group", "to", "validate", "the", "caco", "-", "2", "model", "is", "independent", "and", "can", "be", "determined", "individually", "by", "the", "researcher", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "table", "1", "presents", "selected", "experimental", "data", "on", "the", "permeability", "of", "model", "drugs", "with", "high", ",", "moderate", ",", "and", "low", "permeability", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "high", "-", "permeability", "group", "includes", "model", "drugs", "with", "pap", "##p", "values", "in", "the", "range", "of", "13", ".", "0", "–", "76", ".", "7", "[", "×", "##10", "cm", "/", "s", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "low", "-", "permeability", "group", "includes", "substances", "with", "a", "pap", "##p", "below", "0", ".", "74", "[", "×", "##10", "cm", "/", "s", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "additionally", ",", "the", "moderate", "-", "permeability", "group", "includes", "drug", "models", "with", "pap", "##p", "values", "from", "1", ".", "29", "to", "16", ".", "0", "[", "×", "##10", "cm", "/", "s", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "pap", "##p", "values", "for", "nine", "compounds", "of", "the", "moderate", "group", "are", "within", "the", "range", "of", "1", "–", "10", "×", "10", "cm", "/", "s", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "the", "pap", "##p", "value", "(", "16", ".", "0", "×", "10", "cm", "/", "s", ")", "of", "chlor", "##phen", "##ira", "##mine", "exceeds", "this", "range", "and", "indicates", "the", "high", "permeability", "of", "this", "substance", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "although", "chlor", "##phen", "##ira", "##mine", "is", "recognized", "by", "regulatory", "authorities", "as", "a", "moderate", "permeable", "drug", ",", "the", "permeability", "data", "of", "this", "model", "compound", "require", "further", "investigation", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "cytotoxicity", "of", "compounds", "on", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "is", "one", "of", "the", "crucial", "limitations", "of", "permeability", "assessments", "in", "in", "vitro", "conditions", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "cytotoxic", "effect", "of", "the", "compound", "may", "lead", "to", "leak", "##s", "within", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "or", "the", "reduction", "in", "transporter", "activities", "resulting", ",", "and", "thus", "to", "an", "underestimation", "of", "the", "efflux", "effect", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "thus", ",", "before", "permeability", "studies", ",", "it", "is", "recommended", "to", "determine", "the", "effects", "of", "all", "ex", "##ani", "##mate", "##d", "compounds", "on", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "’", "s", "viability", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "mtt", "test", "(", "3", "-", "(", "4", ",", "5", "-", "dimethyl", "-", "2", "-", "thiaz", "##oly", "##l", ")", "-", "2", ",", "5", "-", "diphenyl", "-", "2h", "-", "tetrazolium", "bromide", ")", "is", "commonly", "used", "to", "determine", "an", "appropriate", "concentration", "of", "the", "analyzed", "substances", "in", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O" ]
[ "the", "viability", "of", "caco", "-", "2", "cells", "exposed", "to", "the", "tested", "compound", "for", "a", "period", "of", "time", "equal", "to", "or", "longer", "than", "the", "conditions", "of", "the", "permeability", "test", "should", "be", "determined", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "highest", "concentration", "of", "the", "test", "compounds", "with", "no", "cytotoxic", "effect", "on", "caco", "-", "2", "cells", "is", "preferred", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "a", "literature", "review", "showed", "that", "the", "results", "of", "cytotoxicity", "tests", "of", "compounds", "on", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "are", "not", "presented", "in", "detail", "in", "scientific", "articles", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "concentrations", "of", "the", "compounds", "used", "in", "permeability", "tests", "are", "usually", "reported", "individually", "for", "each", "drug", "(", "or", "collectively", ")", "without", "detailed", "results", "of", "their", "cytotoxicity", "on", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "several", "available", "data", "regarding", "the", "viability", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "exposed", "to", "the", "bcs", "model", "drugs", "are", "presented", "in", "table", "2", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "concentrations", "of", "compounds", "in", "permeability", "tests", "through", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "should", "be", "determined", "by", "striking", "a", "balance", "between", "their", "solubility", ",", "cytotoxicity", ",", "and", "analytical", "response", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "in", "permeability", "studies", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", ",", "a", "wide", "range", "of", "concentrations", "from", "10", "to", "500", "µm", "(", "or", "higher", ")", "are", "used", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "non", "-", "cytotoxic", "concentrations", "of", "model", "compounds", "on", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "presented", "in", "table", "2", "are", "within", "this", "range", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "the", "concentrations", "of", "the", "substances", "in", "the", "range", "of", "10", "–", "500", "µm", "seem", "appropriate", "to", "assess", "their", "cytotoxicity", "on", "the", "caco", "-", "2", "line", "to", "conduct", "further", "in", "vitro", "permeability", "studies", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "confirm", "the", "viability", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "after", "permeability", "tests", ",", "apoptosis", "assays", "can", "be", "additionally", "performed", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "it", "is", "common", "knowledge", "that", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "heterogeneous", "and", "contains", "cells", "with", "slightly", "different", "properties", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "it", "is", "important", "to", "stand", "##ar", "diz", "e", "the", "cultivation", "conditions", "of", "the", "cell", "line", "to", "retain", "its", "original", "properties", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "minimize", "laboratory", "variability", ",", "it", "is", "recommended", "to", "use", "the", "original", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "obtained", "from", "commercial", "banks", "for", "drug", "permeability", "testing", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "a", "summary", "of", "the", "commercially", "available", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "is", "presented", "in", "table", "3", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "caco", "-", "2", "cells", "used", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "should", "be", "appropriately", "identified", "and", "confirmed", "as", "original", "caco", "-", "2", "cells", "." ]	[ "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O" ]
[ "pharmaceutical", "regulatory", "authorities", "may", "require", "documentation", "of", "the", "origin", "of", "cells", "and", "their", "genetic", "properties", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "the", "documents", "proving", "the", "authentic", "##ity", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "are", "not", "strictly", "specified", "and", "are", "subject", "to", "the", "requirements", "of", "the", "relevant", "regulatory", "authority", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "it", "is", "common", "practice", "to", "provide", "documents", "not", "older", "than", "three", "years", "for", "all", "continuous", "human", "cell", "lines", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "for", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "obtained", "from", "a", "commercial", "source", "such", "as", "the", "atcc", "or", "ec", "##acc", ",", "relevant", "purchase", "orders", "or", "inv", "##oic", "##es", "may", "be", "presented", "for", "authentic", "##ation", "." ]	[ "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "moreover", ",", "the", "authentic", "##ity", "of", "the", "internal", "caco", "-", "2", "cell", "line", "can", "be", "confirmed", "using", "str", "profiling", "(", "ang", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "short", "tandem", "repeats", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "pharmaceu", "##tics", "-", "15", "-", "025", "##23", "-", "t00", "##3", "_", "table", "3t", "##able", "3", "##list", "of", "commonly", "used", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "in", "permeability", "studies", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "organization", "name", "##ca", "##co", "-", "2", "cell", "line", "catalog", "number", "##growth", "medium", "[", "original", "protocol", "]", "incubation", "conditions", "##su", "##b", "##ject", "of", "scientific", "research", "##americ", "##an", "type", "culture", "collection", "(", "atcc", ")", "ht", "##b", "-", "37", "##™", "##ea", "##gl", "##e", "’", "s", "minimum", "essential", "medium", "with", "fetal", "bovine", "serum", "(", "20", "%", "final", "concentration", ")", "95", "%", "air", ",", "5", "%", "co2", ";", "37", "°c", "##class", "##ification", "of", "drug", "into", "bcs", "group", "drug", "absorption", "prediction", "nutrient", "absorption", "studies", "toxicity", "screening", "european", "collection", "of", "authentic", "##ated", "cell", "cultures", "(", "ec", "##acc", ")", "86", "##01", "##02", "##02", "##eme", "##m", "(", "ebs", "##s", ")", "with", "2", "mm", "glutamine", ",", "1", "%", "non", "-", "essential", "amino", "acids", "(", "ne", "##aa", "##s", ")", ",", "and", "10", "%", "fetal", "bovine", "serum", "(", "fbs", ")", "95", "%", "air", ",", "5", "%", "co2", ";", "37", "°c", "##class", "##ification", "of", "drug", "into", "bcs", "group", "drug", "absorption", "prediction", "toxicity", "screening", "deuts", "##che", "sam", "##ml", "##ung", "von", "mik", "##ro", "##organ", "##ism", "##en", "und", "ze", "##ll", "##k", "##ulture", "##n", "(", "dsm", "##z", ")", "acc", "169", "##80", "%", "mem", "(", "with", "earl", "##e", "’", "s", "salts", ")", "with", "20", "%", "heat", "-", "inactivated", "fbs", "and", "1×", "ne", "##aa", "##95", "%", "air", ",", "5", "%", "co2", ";", "37", "°c", "##per", "##me", "##ability", "study", "nutrient", "absorption", "studies", "toxicity", "screening", "list", "of", "commonly", "used", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "in", "permeability", "studies", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "classification", "of", "drug", "into", "bcs", "group", "drug", "absorption", "prediction", "nutrient", "absorption", "studies", "toxicity", "screening", "classification", "of", "drug", "into", "bcs", "group", "drug", "absorption", "prediction", "toxicity", "screening", "permeability", "study", "nutrient", "absorption", "studies", "toxicity", "screening", "each", "of", "the", "presented", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "is", "widely", "used", "in", "research", "related", "to", "the", "absorption", "and", "transport", "of", "substances", "through", "the", "epithelium", "of", "the", "small", "intestine", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "the", "selection", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "for", "permeability", "studies", "depends", "on", "the", "researcher", "’", "s", "preference", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "the", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "delivered", "from", "the", "att", "##c", "are", "most", "frequently", "used", "in", "formal", "studies", "to", "classify", "substances", "into", "bcs", "groups", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "a", "review", "of", "the", "literature", "revealed", "that", "there", "are", "no", "available", "comparisons", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "obtained", "from", "different", "cell", "banks", "in", "the", "context", "of", "the", "validation", "of", "this", "in", "vitro", "model", "for", "pharmaceutical", "industrial", "purposes", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "ya", "##su", "##da", "et", "al", ".", "showed", "slightly", "different", "α", "-", "defe", "##ns", "##in", "5", "secretion", "levels", "in", "differentiated", "caco", "-", "2", "cells", "obtained", "from", "the", "atcc", "and", "the", "dsm", "##z", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "both", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "were", "considered", "models", "for", "screening", "healthy", "food", "components", "and", "drugs", "that", "affect", "α", "-", "defe", "##ns", "##in", "5", "secretion", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "a", "literature", "review", "showed", "that", "the", "composition", "of", "the", "culture", "medium", "for", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "varies", "depending", "on", "the", "suppl", "##ier", ",", "the", "internal", "culture", "protocol", ",", "and", "the", "purpose", "of", "the", "experiment", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "in", "general", ",", "the", "composition", "of", "the", "culture", "medium", "for", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "contains", "the", "basic", "components", "necessary", "for", "the", "growth", "and", "maintenance", "of", "the", "cells", "in", "culture", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "typically", ",", "dulbecco", "’", "s", "modified", "eagle", "’", "s", "medium", "(", "dmem", ")", "culture", "medium", "supplemented", "with", "10", "–", "20", "%", "fetal", "bovine", "serum", "(", "fbs", ")", "is", "used", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "some", "culture", "media", "for", "the", "caco", "-", "2", "line", "may", "contain", "amino", "acids", "(", "1", "%", "none", "##ss", "##ential", "amino", "acid", "mixture", ")", "that", "are", "essential", "for", "cell", "growth", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "prevent", "infections", ",", "antibiot", "ics", "are", "added", "to", "the", "media", ",", "mainly", "with", "amino", "acids", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "2", "mm", "l-glutamine", ",", "100", "u", "/", "ml", "penicillin", ",", "and", "0", ".", "1", "mg", "/", "ml", "streptomycin", "solution", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "literature", "’", "s", "data", "indicate", "that", "glutamine", "is", "an", "essential", "factor", "in", "differentiating", "caco", "-", "2", "cells", "and", "maintaining", "the", "intestinal", "barrier", "function", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "as", "demonstrated", ",", "glutamine", "maintains", "the", "trans", "##epithelial", "resistance", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "and", "reduces", "its", "permeability", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "complete", "culture", "medium", "is", "stored", "at", "4", "°c", ",", "while", "the", "medium", "additives", "are", "stored", "in", "small", "aliquots", "at", "−20", "°c", "(", "to", "reduce", "freeze", "–", "thaw", "cycles", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "caco", "-", "2", "cells", "are", "cultured", "at", "37", "°c", "in", "a", "humidified", "atmosphere", "containing", "5", "%", "co2", "and", "95", "%", "air", "." ]	[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "it", "is", "common", "laboratory", "practice", "to", "replace", "the", "growth", "medium", "every", "other", "day", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "caco", "-", "2", "cells", "are", "passaged", "when", "they", "reach", "approximately", "80", "–", "90", "%", "confluence", "." ]	[ "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "pass", "##aging", "the", "caco", "-", "2", "cells", "in", "the", "indicated", "confluence", "helps", "to", "keep", "the", "cells", "in", "the", "exponential", "growth", "phase", ",", "which", "is", "beneficial", "for", "maintaining", "their", "properties", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "according", "to", "the", "pharmaceutical", "requirements", ",", "internal", "procedures", "for", "the", "cultivation", "and", "maintenance", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "should", "be", "developed", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "additionally", ",", "all", "reagents", "used", "to", "cultiv", "##ate", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "should", "be", "monitored", "and", "reported", "on", "an", "ongoing", "basis", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "data", "should", "include", "the", "name", "of", "the", "reagent", ",", "batch", "/", "lot", "number", ",", "source", "/", "origin", ",", "concentration", "(", "if", "applicable", ")", ",", "retest", "date", "or", "exp", "##iry", "date", ",", "and", "storage", "conditions", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "influence", "of", "factors", "such", "as", "culture", "conditions", "and", "the", "number", "of", "passages", "on", "the", "morphology", "and", "biochemistry", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "has", "been", "reported", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "characterized", "by", "a", "heterogeneous", "population", "demonstrating", ",", "e", ".", "g", ".", ",", "different", "transport", "velocity", "and", "differentiation", "parameters", ",", "including", "shaping", "the", "brush", "border", "." ]	[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "long", "-", "term", "maintenance", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "culture", ",", "and", "thus", "increasing", "the", "number", "of", "passages", ",", "leads", "to", "the", "selection", "of", "faster", "-", "growing", "subpopulations", "of", "cells", "expressing", "different", "subsets", "of", "characteristics", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "literature", "review", "showed", "that", "the", "number", "of", "passages", "has", "a", "strong", "effect", "on", "the", "differentiation", "process", "and", "the", "integrity", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "(", "assessed", "using", "the", "tee", "##r", "value", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "selected", "permeability", "studies", "taking", "into", "account", "the", "number", "of", "passages", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "are", "presented", "in", "table", "4", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "presented", "data", "show", "that", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "used", "for", "permeability", "studies", "with", "a", "passage", "number", "of", "approximately", "20", "–", "50", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "moreover", ",", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "used", "for", "pharmaceutical", "purposes", "is", "performed", "for", "a", "single", "passage", "number", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "a", "review", "of", "the", "literature", "data", "showed", "that", "active", "caco", "-", "2", "cell", "cultures", "should", "be", "maintained", "for", "a", "period", "not", "longer", "than", "three", "months", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "expend", "##ed", "culture", "time", "and", "associated", "cell", "population", "drift", "may", "affect", "comparisons", "with", "historical", "permeability", "data", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "addition", ",", "every", "time", "a", "new", "batch", "of", "caco", "-", "2", "cells", "is", "thawed", ",", "a", "new", "permeability", "calibration", "curve", "must", "be", "generated", "(", "using", "model", "drugs", "for", "each", "group", "’", "s", "permeability", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "for", "the", "transport", "monolayer", "preparation", ",", "the", "caco", "-", "2", "cells", "are", "cultured", "on", "membrane", "inserts", "made", "from", "polyc", "##arbonate", ",", "poly", "##ester", ",", "or", "polyethylene", "ter", "##ep", "##ht", "##hal", "##ate", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "transparent", "filters", "are", "recommended", "for", "monitoring", "the", "differentiation", "process", "in", "an", "inverted", "or", "confocal", "microscope", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "bcs", "class", "##ifies", "drug", "substances", "based", "on", "their", "water", "solubility", "and", "intestinal", "permeability", ",", "the", "main", "factors", "that", "regulate", "the", "rate", "and", "extent", "of", "oral", "drug", "absorption", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "moreover", ",", "the", "bcs", "is", "widely", "used", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "during", "the", "processes", "of", "developing", "drugs", "and", "establishing", "their", "registration", "strategies", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "the", "bio", "##wa", "##iver", "procedure", "in", "the", "registration", "process", "of", "generic", "drugs", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "caco", "-", "2", "(", "cancer", "coli", "-", "2", ")", "cell", "line", "is", "commonly", "used", "to", "assess", "the", "permeability", "of", "compounds", "in", "in", "vitro", "conditions", "." ]

[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "caco", "-", "2", "cells", "were", "isolated", "from", "colon", "tissue", "derived", "from", "a", "72", "-", "year", "-", "old", "in", "the", "1970s", "." ]

[ "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "differentiated", "caco", "-", "2", "cells", "exhibit", "similar", "structural", "and", "functional", "properties", "characteristic", "of", "small", "intestine", "enterocytes", "." ]

[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "towards", "confluence", ",", "they", "begin", "to", "polar", "##ize", ",", "forming", "a", "monolayer", "with", "strong", ",", "tight", "junctions", ",", "apical", "brush", "borders", ",", "and", "microv", "##illi", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "differentiated", "caco", "-", "2", "cells", "express", "the", "typical", "digestive", "enzymes", ",", "membrane", "peptidase", "##s", ",", "and", "dis", "##acchar", "##idases", "of", "the", "small", "intestine", "(", "lact", "##ase", ",", "amino", "##pe", "##pt", "##idase", "n", ",", "suc", "##ras", "##e", "-", "iso", "##mal", "##ta", "##se", ",", "and", "dip", "##eptid", "##yl", "##pe", "##pt", "##idase", "iv", ")", "." ]

[ "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "the", "european", "medicines", "agency", "(", "ema", ")", "and", "food", "and", "drug", "administration", "(", "fda", ")", "have", "recognized", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "as", "a", "reliable", "in", "vitro", "model", "for", "predicting", "the", "ba", "of", "drugs", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "characterized", "by", "high", "internal", "(", "the", "heterogeneity", "of", "cell", "subpopulations", ")", "and", "external", "variability", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "resulting", "from", "intra", "-", "laboratory", "culture", "methods", ")", "." ]

[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "using", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "requires", "the", "validation", "of", "this", "biological", "model", "to", "demonstrate", "its", "suitability", "for", "the", "intended", "purposes", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "classification", "of", "substances", "into", "a", "bcs", "group", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "according", "to", "the", "pharmaceutical", "requirements", ",", "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "based", "on", "demonstrating", "an", "appropriate", "rank", "order", "relationship", "between", "the", "experimental", "permeability", "values", "of", "established", "model", "drugs", "and", "their", "absorption", "in", "human", "subjects", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "fda", "and", "ema", "guidelines", "consider", "the", "complexity", "and", "variability", "of", "biological", "models", ",", "thus", "enabling", "the", "use", "of", "individual", "protocols", "for", "preparing", "cell", "lines", "for", "permeability", "testing", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "to", "demonstrate", "the", "appropriate", "suitability", "and", "functionality", "of", "cultivated", "cell", "lines", ",", "the", "use", "of", "25", "model", "drugs", "is", "required", "for", "formal", "bcs", "studies", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "pharmaceutical", "requirements", "define", "only", "the", "acceptance", "criteria", "for", "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "and", "do", "not", "specify", "the", "protocol", "for", "its", "implementation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "the", "aim", "of", "this", "study", "is", "to", "review", "the", "conditions", "for", "permeability", "studies", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "reported", "in", "the", "available", "literature", "in", "relation", "to", "the", "validation", "guidelines", "established", "by", "regulatory", "authorities", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "this", "review", ",", "we", "presented", "permeability", "tests", "in", "the", "caco", "-", "2", "model", "used", "for", "both", "scientific", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "drug", "absorption", "prediction", ")", "and", "regulatory", "purposes", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "formal", "classification", "of", "substances", "into", "a", "bcs", "group", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "moreover", ",", "we", "summarized", "the", "main", "aspects", "affecting", "the", "validation", "process", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", ",", "including", "the", "culture", "conditions", ",", "cell", "differentiation", "process", ",", "and", "monolayer", "transport", "conditions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "according", "to", "ema", "and", "fda", "guidelines", ",", "the", "internal", "stand", "##ar", "diz", "at", "##ion", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "includes", "permeability", "studies", "for", "model", "compounds", "representing", "a", "range", "of", "in", "vivo", "human", "intestinal", "absorption", ",", "with", ",", "respectively", ",", "low", "(", "fa", "<", "50", "%", ")", ",", "moderate", "(", "fa", "=", "50", "–", "84", "%", ")", ",", "and", "high", "permeability", "(", "fa", "≥", "85", "%", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "additionally", ",", "permeability", "studies", "of", "zero", "-", "permeability", "markers", "and", "efflux", "substrates", "should", "be", "determined", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "permeability", "experimental", "data", "for", "model", "drugs", "should", "be", "determined", "using", "the", "apparent", "permeability", "coefficient", "(", "pap", "##p", ")", "values", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "pap", "##p", "value", "determines", "the", "rate", "of", "transport", "of", "the", "substance", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O" ]

[ "according", "to", "the", "protocols", "described", "by", "tav", "##elin", "and", "hub", "##ats", "##ch", ",", "a", "substance", "is", "classified", "as", "a", "high", "-", "permeability", "drug", "if", "its", "pap", "##p", "is", "higher", "than", "10", "×", "10", "cm", "/", "s", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "turn", ",", "the", "low", "-", "permeability", "drugs", "are", "characterized", "by", "a", "pap", "##p", "below", "1", ".", "0", "×", "10", "cm", "/", "s", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "additionally", ",", "drugs", "with", "pap", "##p", "values", "in", "the", "range", "of", "1", "–", "10", "×", "10", "are", "classified", "as", "moderate", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "should", "demonstrate", "the", "correlation", "between", "the", "experimental", "transport", "data", "(", "pap", "##p", ")", "and", "human", "intestinal", "absorption", "(", "fa", ")", "of", "selected", "model", "drugs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "fully", "meet", "the", "pharmaceutical", "criteria", ",", "permeability", "assays", "of", "a", "minimum", "of", "five", "model", "drugs", "from", "each", "presented", "permeability", "group", "(", "25", "model", "drugs", "in", "total", ")", "are", "required", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "use", "of", "25", "model", "drugs", "during", "validation", "is", "intended", "to", "demonstrate", "the", "appropriate", "suitability", "and", "functionality", "of", "an", "in", "vitro", "model", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "finally", ",", "a", "calibration", "curve", "should", "be", "developed", "showing", "the", "correlation", "between", "the", "obtained", "pap", "##p", "values", "and", "the", "fa", "of", "selected", "drugs", "with", "low", ",", "moderate", ",", "and", "high", "permeability", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "pap", "##p", "values", "from", "the", "selected", "experimental", "caco", "-", "2", "permeability", "tests", "and", "the", "selected", "human", "absorption", "of", "all", "model", "drugs", "determined", "by", "the", "fda", "and", "ema", "are", "listed", "in", "table", "1", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "pharmaceutical", "industry", "guidelines", "specify", "the", "model", "drugs", "that", "may", "be", "used", "during", "the", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "eleven", "model", "drugs", "were", "established", "for", "the", "high", "-", "permeability", "group", "and", "ten", "markers", "each", "for", "the", "moderate", "-", "and", "low", "-", "permeability", "groups", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "additionally", ",", "five", "and", "four", "were", "set", "for", "the", "zero", "-", "permeability", "and", "efflux", "substrate", "groups", ",", "respectively", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "selection", "of", "five", "model", "drugs", "from", "each", "permeability", "group", "to", "validate", "the", "caco", "-", "2", "model", "is", "independent", "and", "can", "be", "determined", "individually", "by", "the", "researcher", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "table", "1", "presents", "selected", "experimental", "data", "on", "the", "permeability", "of", "model", "drugs", "with", "high", ",", "moderate", ",", "and", "low", "permeability", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "high", "-", "permeability", "group", "includes", "model", "drugs", "with", "pap", "##p", "values", "in", "the", "range", "of", "13", ".", "0", "–", "76", ".", "7", "[", "×", "##10", "cm", "/", "s", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "low", "-", "permeability", "group", "includes", "substances", "with", "a", "pap", "##p", "below", "0", ".", "74", "[", "×", "##10", "cm", "/", "s", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "additionally", ",", "the", "moderate", "-", "permeability", "group", "includes", "drug", "models", "with", "pap", "##p", "values", "from", "1", ".", "29", "to", "16", ".", "0", "[", "×", "##10", "cm", "/", "s", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "pap", "##p", "values", "for", "nine", "compounds", "of", "the", "moderate", "group", "are", "within", "the", "range", "of", "1", "–", "10", "×", "10", "cm", "/", "s", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "the", "pap", "##p", "value", "(", "16", ".", "0", "×", "10", "cm", "/", "s", ")", "of", "chlor", "##phen", "##ira", "##mine", "exceeds", "this", "range", "and", "indicates", "the", "high", "permeability", "of", "this", "substance", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "although", "chlor", "##phen", "##ira", "##mine", "is", "recognized", "by", "regulatory", "authorities", "as", "a", "moderate", "permeable", "drug", ",", "the", "permeability", "data", "of", "this", "model", "compound", "require", "further", "investigation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "cytotoxicity", "of", "compounds", "on", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "is", "one", "of", "the", "crucial", "limitations", "of", "permeability", "assessments", "in", "in", "vitro", "conditions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "cytotoxic", "effect", "of", "the", "compound", "may", "lead", "to", "leak", "##s", "within", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "or", "the", "reduction", "in", "transporter", "activities", "resulting", ",", "and", "thus", "to", "an", "underestimation", "of", "the", "efflux", "effect", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "thus", ",", "before", "permeability", "studies", ",", "it", "is", "recommended", "to", "determine", "the", "effects", "of", "all", "ex", "##ani", "##mate", "##d", "compounds", "on", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "’", "s", "viability", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "mtt", "test", "(", "3", "-", "(", "4", ",", "5", "-", "dimethyl", "-", "2", "-", "thiaz", "##oly", "##l", ")", "-", "2", ",", "5", "-", "diphenyl", "-", "2h", "-", "tetrazolium", "bromide", ")", "is", "commonly", "used", "to", "determine", "an", "appropriate", "concentration", "of", "the", "analyzed", "substances", "in", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O" ]

[ "the", "viability", "of", "caco", "-", "2", "cells", "exposed", "to", "the", "tested", "compound", "for", "a", "period", "of", "time", "equal", "to", "or", "longer", "than", "the", "conditions", "of", "the", "permeability", "test", "should", "be", "determined", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "highest", "concentration", "of", "the", "test", "compounds", "with", "no", "cytotoxic", "effect", "on", "caco", "-", "2", "cells", "is", "preferred", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "a", "literature", "review", "showed", "that", "the", "results", "of", "cytotoxicity", "tests", "of", "compounds", "on", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "are", "not", "presented", "in", "detail", "in", "scientific", "articles", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "concentrations", "of", "the", "compounds", "used", "in", "permeability", "tests", "are", "usually", "reported", "individually", "for", "each", "drug", "(", "or", "collectively", ")", "without", "detailed", "results", "of", "their", "cytotoxicity", "on", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "several", "available", "data", "regarding", "the", "viability", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "exposed", "to", "the", "bcs", "model", "drugs", "are", "presented", "in", "table", "2", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "concentrations", "of", "compounds", "in", "permeability", "tests", "through", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "should", "be", "determined", "by", "striking", "a", "balance", "between", "their", "solubility", ",", "cytotoxicity", ",", "and", "analytical", "response", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "in", "permeability", "studies", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", ",", "a", "wide", "range", "of", "concentrations", "from", "10", "to", "500", "µm", "(", "or", "higher", ")", "are", "used", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "non", "-", "cytotoxic", "concentrations", "of", "model", "compounds", "on", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "presented", "in", "table", "2", "are", "within", "this", "range", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "the", "concentrations", "of", "the", "substances", "in", "the", "range", "of", "10", "–", "500", "µm", "seem", "appropriate", "to", "assess", "their", "cytotoxicity", "on", "the", "caco", "-", "2", "line", "to", "conduct", "further", "in", "vitro", "permeability", "studies", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "confirm", "the", "viability", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "after", "permeability", "tests", ",", "apoptosis", "assays", "can", "be", "additionally", "performed", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "it", "is", "common", "knowledge", "that", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "heterogeneous", "and", "contains", "cells", "with", "slightly", "different", "properties", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "it", "is", "important", "to", "stand", "##ar", "diz", "e", "the", "cultivation", "conditions", "of", "the", "cell", "line", "to", "retain", "its", "original", "properties", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "minimize", "laboratory", "variability", ",", "it", "is", "recommended", "to", "use", "the", "original", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "obtained", "from", "commercial", "banks", "for", "drug", "permeability", "testing", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "a", "summary", "of", "the", "commercially", "available", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "is", "presented", "in", "table", "3", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "caco", "-", "2", "cells", "used", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "should", "be", "appropriately", "identified", "and", "confirmed", "as", "original", "caco", "-", "2", "cells", "." ]

[ "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O" ]

[ "pharmaceutical", "regulatory", "authorities", "may", "require", "documentation", "of", "the", "origin", "of", "cells", "and", "their", "genetic", "properties", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "the", "documents", "proving", "the", "authentic", "##ity", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "are", "not", "strictly", "specified", "and", "are", "subject", "to", "the", "requirements", "of", "the", "relevant", "regulatory", "authority", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "it", "is", "common", "practice", "to", "provide", "documents", "not", "older", "than", "three", "years", "for", "all", "continuous", "human", "cell", "lines", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "for", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "obtained", "from", "a", "commercial", "source", "such", "as", "the", "atcc", "or", "ec", "##acc", ",", "relevant", "purchase", "orders", "or", "inv", "##oic", "##es", "may", "be", "presented", "for", "authentic", "##ation", "." ]

[ "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "moreover", ",", "the", "authentic", "##ity", "of", "the", "internal", "caco", "-", "2", "cell", "line", "can", "be", "confirmed", "using", "str", "profiling", "(", "ang", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "short", "tandem", "repeats", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "pharmaceu", "##tics", "-", "15", "-", "025", "##23", "-", "t00", "##3", "_", "table", "3t", "##able", "3", "##list", "of", "commonly", "used", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "in", "permeability", "studies", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "organization", "name", "##ca", "##co", "-", "2", "cell", "line", "catalog", "number", "##growth", "medium", "[", "original", "protocol", "]", "incubation", "conditions", "##su", "##b", "##ject", "of", "scientific", "research", "##americ", "##an", "type", "culture", "collection", "(", "atcc", ")", "ht", "##b", "-", "37", "##™", "##ea", "##gl", "##e", "’", "s", "minimum", "essential", "medium", "with", "fetal", "bovine", "serum", "(", "20", "%", "final", "concentration", ")", "95", "%", "air", ",", "5", "%", "co2", ";", "37", "°c", "##class", "##ification", "of", "drug", "into", "bcs", "group", "drug", "absorption", "prediction", "nutrient", "absorption", "studies", "toxicity", "screening", "european", "collection", "of", "authentic", "##ated", "cell", "cultures", "(", "ec", "##acc", ")", "86", "##01", "##02", "##02", "##eme", "##m", "(", "ebs", "##s", ")", "with", "2", "mm", "glutamine", ",", "1", "%", "non", "-", "essential", "amino", "acids", "(", "ne", "##aa", "##s", ")", ",", "and", "10", "%", "fetal", "bovine", "serum", "(", "fbs", ")", "95", "%", "air", ",", "5", "%", "co2", ";", "37", "°c", "##class", "##ification", "of", "drug", "into", "bcs", "group", "drug", "absorption", "prediction", "toxicity", "screening", "deuts", "##che", "sam", "##ml", "##ung", "von", "mik", "##ro", "##organ", "##ism", "##en", "und", "ze", "##ll", "##k", "##ulture", "##n", "(", "dsm", "##z", ")", "acc", "169", "##80", "%", "mem", "(", "with", "earl", "##e", "’", "s", "salts", ")", "with", "20", "%", "heat", "-", "inactivated", "fbs", "and", "1×", "ne", "##aa", "##95", "%", "air", ",", "5", "%", "co2", ";", "37", "°c", "##per", "##me", "##ability", "study", "nutrient", "absorption", "studies", "toxicity", "screening", "list", "of", "commonly", "used", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "in", "permeability", "studies", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "classification", "of", "drug", "into", "bcs", "group", "drug", "absorption", "prediction", "nutrient", "absorption", "studies", "toxicity", "screening", "classification", "of", "drug", "into", "bcs", "group", "drug", "absorption", "prediction", "toxicity", "screening", "permeability", "study", "nutrient", "absorption", "studies", "toxicity", "screening", "each", "of", "the", "presented", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "is", "widely", "used", "in", "research", "related", "to", "the", "absorption", "and", "transport", "of", "substances", "through", "the", "epithelium", "of", "the", "small", "intestine", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "the", "selection", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "for", "permeability", "studies", "depends", "on", "the", "researcher", "’", "s", "preference", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "the", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "delivered", "from", "the", "att", "##c", "are", "most", "frequently", "used", "in", "formal", "studies", "to", "classify", "substances", "into", "bcs", "groups", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "a", "review", "of", "the", "literature", "revealed", "that", "there", "are", "no", "available", "comparisons", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "obtained", "from", "different", "cell", "banks", "in", "the", "context", "of", "the", "validation", "of", "this", "in", "vitro", "model", "for", "pharmaceutical", "industrial", "purposes", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "ya", "##su", "##da", "et", "al", ".", "showed", "slightly", "different", "α", "-", "defe", "##ns", "##in", "5", "secretion", "levels", "in", "differentiated", "caco", "-", "2", "cells", "obtained", "from", "the", "atcc", "and", "the", "dsm", "##z", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "both", "caco", "-", "2", "cell", "lines", "were", "considered", "models", "for", "screening", "healthy", "food", "components", "and", "drugs", "that", "affect", "α", "-", "defe", "##ns", "##in", "5", "secretion", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "a", "literature", "review", "showed", "that", "the", "composition", "of", "the", "culture", "medium", "for", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "varies", "depending", "on", "the", "suppl", "##ier", ",", "the", "internal", "culture", "protocol", ",", "and", "the", "purpose", "of", "the", "experiment", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "in", "general", ",", "the", "composition", "of", "the", "culture", "medium", "for", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "contains", "the", "basic", "components", "necessary", "for", "the", "growth", "and", "maintenance", "of", "the", "cells", "in", "culture", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "typically", ",", "dulbecco", "’", "s", "modified", "eagle", "’", "s", "medium", "(", "dmem", ")", "culture", "medium", "supplemented", "with", "10", "–", "20", "%", "fetal", "bovine", "serum", "(", "fbs", ")", "is", "used", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "some", "culture", "media", "for", "the", "caco", "-", "2", "line", "may", "contain", "amino", "acids", "(", "1", "%", "none", "##ss", "##ential", "amino", "acid", "mixture", ")", "that", "are", "essential", "for", "cell", "growth", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "prevent", "infections", ",", "antibiot", "ics", "are", "added", "to", "the", "media", ",", "mainly", "with", "amino", "acids", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "2", "mm", "l-glutamine", ",", "100", "u", "/", "ml", "penicillin", ",", "and", "0", ".", "1", "mg", "/", "ml", "streptomycin", "solution", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "literature", "’", "s", "data", "indicate", "that", "glutamine", "is", "an", "essential", "factor", "in", "differentiating", "caco", "-", "2", "cells", "and", "maintaining", "the", "intestinal", "barrier", "function", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "as", "demonstrated", ",", "glutamine", "maintains", "the", "trans", "##epithelial", "resistance", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "and", "reduces", "its", "permeability", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "complete", "culture", "medium", "is", "stored", "at", "4", "°c", ",", "while", "the", "medium", "additives", "are", "stored", "in", "small", "aliquots", "at", "−20", "°c", "(", "to", "reduce", "freeze", "–", "thaw", "cycles", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "caco", "-", "2", "cells", "are", "cultured", "at", "37", "°c", "in", "a", "humidified", "atmosphere", "containing", "5", "%", "co2", "and", "95", "%", "air", "." ]

[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "it", "is", "common", "laboratory", "practice", "to", "replace", "the", "growth", "medium", "every", "other", "day", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "caco", "-", "2", "cells", "are", "passaged", "when", "they", "reach", "approximately", "80", "–", "90", "%", "confluence", "." ]

[ "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "pass", "##aging", "the", "caco", "-", "2", "cells", "in", "the", "indicated", "confluence", "helps", "to", "keep", "the", "cells", "in", "the", "exponential", "growth", "phase", ",", "which", "is", "beneficial", "for", "maintaining", "their", "properties", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "according", "to", "the", "pharmaceutical", "requirements", ",", "internal", "procedures", "for", "the", "cultivation", "and", "maintenance", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "should", "be", "developed", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "additionally", ",", "all", "reagents", "used", "to", "cultiv", "##ate", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "should", "be", "monitored", "and", "reported", "on", "an", "ongoing", "basis", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "data", "should", "include", "the", "name", "of", "the", "reagent", ",", "batch", "/", "lot", "number", ",", "source", "/", "origin", ",", "concentration", "(", "if", "applicable", ")", ",", "retest", "date", "or", "exp", "##iry", "date", ",", "and", "storage", "conditions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "influence", "of", "factors", "such", "as", "culture", "conditions", "and", "the", "number", "of", "passages", "on", "the", "morphology", "and", "biochemistry", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "has", "been", "reported", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "characterized", "by", "a", "heterogeneous", "population", "demonstrating", ",", "e", ".", "g", ".", ",", "different", "transport", "velocity", "and", "differentiation", "parameters", ",", "including", "shaping", "the", "brush", "border", "." ]

[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "long", "-", "term", "maintenance", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "culture", ",", "and", "thus", "increasing", "the", "number", "of", "passages", ",", "leads", "to", "the", "selection", "of", "faster", "-", "growing", "subpopulations", "of", "cells", "expressing", "different", "subsets", "of", "characteristics", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "literature", "review", "showed", "that", "the", "number", "of", "passages", "has", "a", "strong", "effect", "on", "the", "differentiation", "process", "and", "the", "integrity", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "(", "assessed", "using", "the", "tee", "##r", "value", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "selected", "permeability", "studies", "taking", "into", "account", "the", "number", "of", "passages", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "are", "presented", "in", "table", "4", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "presented", "data", "show", "that", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "is", "used", "for", "permeability", "studies", "with", "a", "passage", "number", "of", "approximately", "20", "–", "50", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "moreover", ",", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "used", "for", "pharmaceutical", "purposes", "is", "performed", "for", "a", "single", "passage", "number", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "a", "review", "of", "the", "literature", "data", "showed", "that", "active", "caco", "-", "2", "cell", "cultures", "should", "be", "maintained", "for", "a", "period", "not", "longer", "than", "three", "months", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "expend", "##ed", "culture", "time", "and", "associated", "cell", "population", "drift", "may", "affect", "comparisons", "with", "historical", "permeability", "data", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "addition", ",", "every", "time", "a", "new", "batch", "of", "caco", "-", "2", "cells", "is", "thawed", ",", "a", "new", "permeability", "calibration", "curve", "must", "be", "generated", "(", "using", "model", "drugs", "for", "each", "group", "’", "s", "permeability", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "for", "the", "transport", "monolayer", "preparation", ",", "the", "caco", "-", "2", "cells", "are", "cultured", "on", "membrane", "inserts", "made", "from", "polyc", "##arbonate", ",", "poly", "##ester", ",", "or", "polyethylene", "ter", "##ep", "##ht", "##hal", "##ate", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "transparent", "filters", "are", "recommended", "for", "monitoring", "the", "differentiation", "process", "in", "an", "inverted", "or", "confocal", "microscope", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]