OTAR3088/AL_Test_data_IOB · Datasets at Hugging Face

tokens listlengths 0 404	tags listlengths 0 404
[ "depending", "on", "the", "experimental", "protocol", ",", "the", "caco", "-", "2", "cells", "are", "seeded", "in", "multi", "-", "well", "plates", "(", "6", ",", "12", ",", "24", ",", "or", "96", "-", "well", ")", "and", "cultured", "for", "21", "–", "25", "days", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "long", "-", "term", "culture", "of", "caco", "-", "2", "cells", "leads", "to", "their", "spontaneous", "differentiation", "into", "mature", "enter", "##ocyte", "-", "like", "cells", "resembling", "enterocytes", "of", "the", "small", "intestine", "in", "vivo", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "differentiated", "caco", "-", "2", "cells", "exhibit", "functional", "tight", "junctions", "between", "the", "neighboring", "cells", "and", "well", "-", "developed", "microv", "##illi", "on", "the", "apical", "surface", "." ]	[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "caco", "-", "2", "cell", "monolayer", "’", "s", "integrity", "is", "assessed", "with", "trans", "##epithelial", "electrical", "resistance", "(", "tee", "##r", ")", "measurements", ",", "performed", "in", "a", "non", "-", "invasive", "manner", "using", "oh", "##mic", "resistance", "." ]	[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "terr", "values", "in", "the", "caco", "-", "2", "monolayers", "from", "several", "permeability", "tests", "are", "shown", "in", "table", "5", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "tee", "##r", "val", "##es", "in", "the", "range", "of", "500", "–", "1100", "oh", "##ms", "are", "considered", "acceptable", "for", "fully", "differentiated", "cultures", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "the", "data", "presented", "(", "table", "5", ")", "show", "that", "caco", "-", "2", "monolayers", "with", "a", "terr", "of", "at", "least", "300", "oh", "##ms", "are", "commonly", "used", "for", "permeability", "studies", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "according", "to", "the", "bio", "##wa", "##iver", "guidelines", ",", "the", "integrity", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "should", "be", "confirmed", "every", "time", "before", "and", "after", "permeability", "tests", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "permeability", "values", "of", "the", "tested", "compounds", "should", "be", "reported", "only", "if", "the", "tee", "##r", "after", "the", "transport", "experiment", "is", "at", "least", "75", "%", "of", "the", "initial", "value", "(", "before", "the", "experiment", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "additionally", ",", "selecting", "monolayers", "with", "similar", "tee", "##r", "values", "(", "measured", "before", "the", "permeability", "test", "started", ")", "is", "useful", "in", "preventing", "significant", "variations", "in", "the", "determination", "of", "transport", "rates", "due", "to", "unintended", "overgrowth", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "moreover", ",", "the", "literature", "’", "s", "data", "indicate", "the", "possibility", "of", "increasing", "the", "performance", "of", "the", "caco", "-", "2", "in", "vitro", "model", "by", "using", "the", "same", "monolayer", "for", "further", "permeation", "tests", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "to", "restore", "the", "integrity", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "after", "permeability", "tests", ",", "two", "days", "of", "incubation", "in", "a", "culture", "medium", "are", "necessary", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "presented", "protocol", "allows", "for", "two", "additional", "permeability", "determinations", "to", "be", "performed", "using", "the", "same", "caco", "-", "2", "monolayer", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O" ]
[ "the", "permeability", "of", "compounds", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "is", "carried", "out", "in", "two", "transport", "directions", ":", "apical", "-", "to", "-", "basolateral", "(", "a", "–", "b", ")", "and", "basolateral", "-", "to", "-", "apical", "(", "b", "–", "a", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "compounds", "are", "dissolved", "in", "the", "transport", "buffer", "and", "applied", "to", "the", "appropriate", "compartment", "in", "accordance", "with", "the", "tested", "transport", "direction", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "permeability", "studies", "are", "commonly", "performed", "in", "hbss", "and", "hepes", ",", "and", "mes", "or", "pbs", "are", "used", "less", "frequently", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "transport", "experimental", "conditions", "should", "mimic", "the", "actual", "physiological", "environment", "that", "drug", "molecules", "may", "encounter", "in", "the", "gastrointestinal", "tract", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "transport", "buffers", "with", "a", "ph", "of", "6", ".", "5", "(", "duodenum", "and", "jejunum", ")", "and", "7", ".", "4", ".", "(" ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "ileum", "and", "colon", ")", "are", "commonly", "used", "for", "permeability", "tests", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "lee", "and", "al", ".", "showed", "that", "a", "transport", "buffer", "with", "a", "ph", "of", "7", ".", "4", "is", "a", "good", "qualitative", "predictor", "for", "physiological", "intestinal", "permeability", "from", "the", "duodenum", "to", "the", "colon", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "transport", "experimental", "conditions", "should", "be", "established", "on", "the", "basis", "of", "individual", "preliminary", "experiments", "for", "each", "tested", "drug", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "the", "transport", "time", "should", "end", "before", "the", "drug", "concentration", "in", "the", "receiver", "compartment", "has", "reached", "the", "equilibrium", "concentration", "of", "the", "system", "or", "before", "the", "total", "amount", "of", "drug", "has", "been", "removed", "by", "the", "sampling", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "time", "of", "transport", "testing", "should", "be", "adjusted", "to", "the", "physicochemical", "properties", "of", "substances", ",", "including", "their", "lipophilic", "##ity", "and", "the", "number", "of", "hydrogen", "bond", "atoms", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "commonly", ",", "the", "sampling", "time", "ranges", "from", "5", "min", "(", "more", "lipophilic", "substance", ")", "to", "1", "–", "2", "h", "(", "more", "hydrophilic", "substance", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "sampling", "intervals", "should", "be", "selected", "such", "that", "the", "transport", "experiment", "ends", "before", "the", "concentration", "in", "the", "receiver", "exceeds", "10", "%", "of", "the", "donor", "concentration", "per", "time", "interval", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "permeability", "tests", "are", "generally", "performed", "in", "at", "least", "three", "repetitions", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "based", "on", "the", "stand", "##ar", "diz", "at", "##ion", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", ",", "a", "positive", "control", "(", "a", "drug", "from", "the", "high", "-", "permeability", "group", ")", "and", "a", "negative", "control", "(", "drugs", "with", "low", "and", "moderate", "permeability", ")", "should", "be", "selected", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "then", ",", "in", "order", "to", "demonstrate", "the", "suitability", "of", "the", "caco", "-", "2", "model", ",", "permeability", "studies", "of", "the", "tested", "compound", "should", "be", "performed", "in", "the", "presence", "of", "selected", "control", "drugs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "for", "this", "purpose", ",", "it", "is", "recommended", "to", "use", "multi", "-", "well", "plates", "or", "to", "perform", "subsequent", "tests", "on", "the", "same", "caco", "-", "2", "monolayer", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O" ]
[ "the", "positive", "and", "negative", "controls", "selected", "for", "permeability", "testing", "should", "not", "exhibit", "any", "significant", "physical", ",", "chemical", ",", "or", "permeation", "interactions", "with", "the", "tested", "drug", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "moreover", ",", "for", "regulatory", "validation", "purposes", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "bcs", "classification", ")", ",", "an", "additional", "high", "-", "permeability", "internal", "standard", "(", "hp", "-", "is", ")", "and", "low", "-", "permeability", "internal", "standard", "(", "lp", "-", "is", ")", "should", "be", "established", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "hp", "-", "is", "is", "the", "substance", "from", "the", "high", "-", "permeability", "group", "which", "in", "the", "validation", "tests", "has", "the", "lowest", "pap", "##p", "value", "(", "from", "among", "at", "least", "five", "tested", "compounds", "in", "this", "permeability", "group", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "similarly", ",", "the", "lp", "-", "is", "is", "the", "substance", "from", "the", "low", "-", "permeability", "group", "that", "has", "the", "highest", "pap", "##p", "value", "in", "the", "validation", "tests", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "these", "additional", "standards", "define", "the", "lower", "limit", "of", "high", "permeability", "(", "hp", "-", "is", ")", "and", "the", "upper", "limit", "of", "low", "permeability", "(", "lp", "-", "is", ")", ",", "from", "which", "the", "permeability", "of", "the", "tested", "compound", "is", "assessed", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "thus", ",", "the", "test", "drug", "is", "classified", "as", "a", "highly", "permeable", "substance", "when", "its", "pap", "##p", "value", "is", "equal", "to", "or", "greater", "than", "pap", "##p", "of", "the", "selected", "hp", "-", "is", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "selected", "transport", "conditions", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "from", "scientific", "and", "regulatory", "studies", "are", "shown", "in", "table", "6", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "in", "vitro", "transport", "studies", "based", "on", "the", "protocols", "described", "by", "tav", "##elin", "and", "hub", "##ats", "##ch", "are", "widely", "used", "in", "permeability", "research", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "the", "transport", "protocols", "may", "require", "modification", "due", "to", "the", "properties", "of", "the", "tested", "compounds", "and", "the", "heterogeneity", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "as", "previously", "mentioned", ",", "the", "use", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "requires", "the", "development", "of", "an", "experimental", "protocol", "that", "will", "ensure", "the", "efficiency", ",", "consistency", ",", "and", "reliability", "of", "the", "analytical", "methods", "used", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "the", "conditions", "for", "permeability", "tests", "should", "be", "determined", "based", "on", "preliminary", "transport", "experiments", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "the", "presented", "data", "(", "table", "6", ")", "indicate", "that", "the", "transport", "time", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "does", "not", "exceed", "three", "hours", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "for", "preliminary", "tests", ",", "the", "transport", "time", "can", "be", "set", "at", "two", "hours", ",", "with", "samples", "taken", "at", "intervals", "of", "15", "to", "30", "min", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "furthermore", ",", "to", "establish", "transport", "conditions", "through", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", ",", "preliminary", "experiments", "can", "be", "performed", "only", "in", "one", "direction", "(", "b", "–", "a", ")", "in", "a", "transport", "buffer", "at", "a", "ph", "of", "7", ".", "4", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "due", "to", "the", "significant", "increase", "in", "permeability", "studies", "using", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "recent", "years", ",", "the", "need", "to", "stand", "##ar", "diz", "e", "this", "biological", "model", "seems", "justified", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "summary", ",", "in", "this", "review", ",", "we", "presented", "the", "main", "aspects", "to", "consider", "for", "the", "stand", "##ar", "diz", "at", "##ion", "and", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "relation", "to", "the", "pharmaceutical", "guidelines", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "combination", "of", "the", "culture", "conditions", ",", "he", "number", "of", "passages", ",", "cell", "differentiation", ",", "and", "monolayer", "transport", "conditions", "has", "a", "dec", "##isive", "influence", "on", "the", "development", "of", "the", "monolayer", "for", "further", "suitable", "permeability", "studies", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "therefore", ",", "the", "development", "of", "intra", "-", "laboratory", "protocols", "for", "the", "cultivation", "and", "differentiation", "of", "caco", "-", "2", "cells", "is", "necessary", "to", "provide", "consistently", "cultivated", "functional", "cell", "monolayers", "and", "reduce", "in", "-", "house", "variability", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "main", "conclusions", "concerning", "caco", "-", "2", "cell", "line", "cultivation", "and", "permeability", "test", "conditions", "are", "described", "in", "table", "7", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "aspects", "described", "in", "table", "7", "may", "help", "develop", "protocols", "for", "preparing", "the", "cell", "line", "for", "validation", "purposes", "(", "regulatory", "studies", ")", ",", "as", "well", "as", "for", "permeability", "studies", "across", "biological", "membranes", "(", "scientific", "studies", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "although", "the", "caco", "-", "2", "model", ",", "like", "any", "biological", "model", ",", "has", "several", "limitations", ",", "mainly", "concerning", "cell", "line", "heterogeneity", "and", "external", "variability", ",", "its", "appropriate", "stand", "##ar", "diz", "at", "##ion", "may", "provide", "the", "most", "controlled", "conditions", "for", "establishing", "compound", "permeability", "." ]	[ "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "human", "embryonic", "stem", "cells", "(", "hescs", ")", "and", "neural", "progenitor", "(", "np", ")", "cells", "are", "excellent", "models", "for", "recapit", "##ulating", "early", "neuronal", "development", "in", "vitro", ",", "and", "are", "key", "to", "establishing", "strategies", "for", "the", "treatment", "of", "degenerative", "disor", "der", "##s", "." ]	[ "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "while", "much", "effort", "had", "been", "undertaken", "to", "analyze", "transcriptional", "and", "epigenetic", "differences", "during", "the", "transition", "of", "hesc", "to", "np", ",", "very", "little", "work", "has", "been", "performed", "to", "understand", "post", "-", "transcriptional", "changes", "during", "neuronal", "differentiation", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "alternative", "rna", "splicing", "(", "as", ")", ",", "a", "major", "form", "of", "post", "-", "transcriptional", "gene", "regulation", ",", "is", "important", "in", "mammalian", "development", "and", "neuronal", "function", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O" ]
[ "human", "esc", ",", "hesc", "-", "derived", "np", ",", "and", "human", "central", "nervous", "system", "stem", "cells", "were", "compared", "using", "affymetrix", "exon", "arrays", "." ]	[ "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "we", "introduced", "an", "outlier", "detection", "approach", ",", "reap", "(", "regression", "-", "based", "exon", "array", "protocol", ")", ",", "to", "identify", "1", ",", "737", "internal", "exons", "that", "are", "predicted", "to", "undergo", "as", "in", "np", "compared", "to", "hesc", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "experimental", "validation", "of", "reap", "-", "predicted", "as", "events", "indicated", "a", "threshold", "-", "dependent", "sensitivity", "ranging", "from", "56", "%", "to", "69", "%", ",", "at", "a", "specificity", "of", "77", "%", "to", "96", "%", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "reap", "predictions", "significantly", "overlapped", "sets", "of", "alternative", "events", "identified", "using", "expressed", "sequence", "tags", "and", "evolutionarily", "conserved", "as", "events", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "our", "results", "also", "reveal", "that", "focusing", "on", "differentially", "expressed", "genes", "between", "hesc", "and", "np", "will", "overlo", "##ok", "14", "%", "of", "potential", "as", "genes", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "addition", ",", "we", "found", "that", "reap", "predictions", "are", "enriched", "in", "genes", "encoding", "serine", "/", "threonine", "kinase", "and", "helicase", "activities", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "an", "example", "is", "a", "reap", "-", "predicted", "alternative", "exon", "in", "the", "sl", "##k", "(", "serine", "/", "threonine", "kinase", "2", ")", "gene", "that", "is", "differentially", "included", "in", "hesc", ",", "but", "ski", "##pp", "##ed", "in", "np", "as", "well", "as", "in", "other", "differentiated", "tissues", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "lastly", ",", "comparative", "sequence", "analysis", "revealed", "conserved", "intronic", "cis", "-", "regulatory", "elements", "such", "as", "the", "fox", "##1", "/", "2", "binding", "site", "gca", "##ug", "as", "being", "proximal", "to", "candidate", "as", "exons", ",", "suggesting", "that", "fox", "##1", "/", "2", "may", "participate", "in", "the", "regulation", "of", "as", "in", "np", "and", "hesc", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "summary", ",", "a", "new", "methodology", "for", "exon", "array", "analysis", "was", "introduced", ",", "leading", "to", "new", "insights", "into", "the", "complexity", "of", "as", "in", "human", "embryonic", "stem", "cells", "and", "their", "transition", "to", "neural", "stem", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O" ]
[ "author", "summary", "##der", "##iving", "neural", "progenitors", "(", "np", ")", "from", "human", "embryonic", "stem", "cells", "(", "hesc", ")", "is", "the", "first", "step", "in", "creating", "homogeneous", "populations", "of", "cells", "that", "will", "differentiate", "into", "myriad", "neuronal", "subtypes", "necessary", "to", "form", "a", "human", "brain", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O" ]
[ "during", "alternative", "rna", "splicing", "(", "as", ")", ",", "noncoding", "sequences", "(", "introns", ")", "in", "a", "pre", "-", "mrna", "are", "differentially", "removed", "in", "different", "cell", "types", "and", "tissues", ",", "and", "the", "remaining", "sequences", "(", "exons", ")", "are", "joined", "to", "form", "multiple", "forms", "of", "mature", "rna", ",", "playing", "an", "important", "role", "in", "cellular", "diversity", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "authors", "utilized", "affymetrix", "exon", "arrays", "with", "probes", "targeting", "hundreds", "of", "thousands", "of", "exons", "to", "study", "as", "comparing", "human", "es", "to", "np", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "B-CellType", "O", "O", "O" ]
[ "to", "accomplish", "this", ",", "a", "novel", "computational", "method", ",", "reap", "(", "regression", "-", "based", "exon", "array", "protocol", ")", ",", "is", "introduced", "to", "analyze", "the", "exon", "array", "data", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "authors", "showed", "that", "reap", "candidates", "are", "consistent", "with", "other", "types", "of", "methods", "for", "discovering", "alternative", "exons", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "addition", ",", "reap", "candidate", "alternative", "exons", "are", "enriched", "in", "genes", "encoding", "serine", "/", "ther", "##onine", "kinases", "and", "helicase", "activities", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "an", "example", "is", "the", "alternative", "exon", "in", "the", "sl", "##k", "(", "serine", "/", "threonine", "kinase", "2", ")", "gene", "that", "is", "included", "in", "hesc", ",", "but", "excluded", "in", "np", "as", "well", "as", "in", "other", "differentiated", "tissues", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "finally", ",", "by", "comparing", "genomic", "sequences", "across", "multiple", "mammals", ",", "the", "authors", "identified", "do", "##zens", "of", "conserved", "candidate", "binding", "sites", "that", "were", "enriched", "proximal", "to", "reap", "candidate", "exons", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "human", "central", "nervous", "system", "is", "compose", "d", "of", "thousands", "of", "neuronal", "subtypes", "originating", "from", "neural", "stem", "cells", "(", "nscs", ")", "that", "migrate", "from", "the", "developing", "neural", "tube", "." ]	[ "O", "O", "B-Tissue", "B-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue" ]
[ "such", "neuronal", "complexity", "is", "generated", "by", "a", "vast", "repertoire", "of", "molecular", ",", "genetic", ",", "and", "epigenetic", "mechanisms", ",", "such", "as", "the", "active", "retrotranspos", "##ition", "of", "transpos", "##able", "elements", "[", "1", "]", ",", "alternative", "promoter", "usage", ",", "alternative", "rna", "splicing", "(", "as", ")", ",", "alternative", "polyadenylation", ",", "rna", "editing", ",", "post", "-", "translational", "modifications", ",", "and", "epigenetic", "modulation", "[", "2", "]", "." ]	[ "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "understanding", "the", "processes", "that", "generate", "neuronal", "diversity", "is", "key", "to", "gaining", "insights", "into", "neuronal", "development", "and", "pav", "##ing", "new", "avenues", "for", "biomedical", "research", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "human", "embryonic", "stem", "cells", "(", "hescs", ")", "are", "pluripotent", "cells", "that", "propagate", "perpet", "##ually", "in", "culture", "as", "undifferentiated", "cells", "and", "can", "be", "induced", "to", "differentiate", "into", "a", "multitude", "of", "cell", "types", "both", "in", "vitro", "and", "in", "vivo", "[", "3", "]", "." ]	[ "B-CellType", "B-Tissue", "I-CellType", "I-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "as", "hescs", "can", "theoretically", "generate", "all", "cell", "types", "that", "make", "up", "an", "organism", ",", "they", "serve", "as", "an", "important", "model", "for", "understanding", "early", "human", "embryonic", "development", "." ]	[ "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O" ]
[ "in", "addition", ",", "the", "hescs", "are", "a", "nearly", "infinite", "source", "for", "generating", "specialized", "cells", "such", "as", "neurons", "and", "glia", "for", "potential", "therapeutic", "purposes", "[", "4", ",", "5", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "in", "recent", "years", ",", "methods", "have", "been", "introduced", "to", "induce", "hescs", "to", "differentiate", "into", "neural", "progenitors", "(", "nps", ")", "[", "6", ",", "7", "]", "and", "neuronal", "and", "glial", "subtypes", "[", "8", "–", "12", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "therapeutic", "interest", "in", "understanding", "the", "molecular", "basis", "of", "pluripotency", "and", "differentiation", "has", "led", "to", "many", "studies", "comparing", "transcriptional", "profiles", "in", "different", "hesc", "lines", "and", "the", "study", "of", "expression", "changes", "during", "the", "differentiation", "of", "hescs", "to", "various", "lineages", "[", "13", "–", "17", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "nscs", "and", "progenitor", "cells", "(", "nps", ")", "are", "present", "throughout", "development", "and", "persist", "into", "adulthood", "[", "18", "–", "20", "]", "." ]	[ "B-CellType", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "they", "are", "critical", "for", "both", "basic", "research", "and", "developing", "approaches", "to", "treat", "neurological", "disor", "der", "##s", ",", "such", "as", "parkinson", "disease", "and", "amyot", "rop", "##hic", "lateral", "sclerosis", "(", "als", ")", ",", "and", "stroke", "or", "head", "injuries", "[", "21", ",", "22", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "nscs", "and", "npcs", "can", "be", "isolated", "from", "human", "fetal", "brain", "tissue", "[", "23", "–", "26", "]", ",", "as", "well", "as", "from", "several", "regions", "of", "the", "adult", "human", "brain", ",", "such", "as", "the", "cortex", ",", "hippocampus", ",", "and", "the", "sub", "##ventricular", "zone", "(", "svz", ")", "of", "the", "lateral", "ventricles", "[", "26", "–", "35", "]", "." ]	[ "B-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "B-Tissue", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "I-Tissue", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "several", "studies", "have", "explored", "expression", "patterns", "of", "npcs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O" ]
[ "for", "example", ",", "wright", "et", "al", ".", "identified", "“", "expressed", "”", "and", "“", "not", "expressed", "”", "genes", "in", "npcs", "isolated", "from", "the", "human", "embryonic", "cortex", "[", "24", "]", ";", "cai", "et", "al", ".", "used", "the", "massive", "##ly", "parallel", "signature", "sequencing", "profiling", "(", "mps", "##s", ")", "technique", "to", "analyze", "expression", "of", "fetal", "npcs", "in", "comparison", "to", "hescs", "and", "astrocyte", "precursors", "[", "27", "]", ";", "ma", "##ise", "##l", "et", "al", ".", "used", "affymetrix", "gene", "chip", "arrays", "to", "compare", "adult", "and", "fetal", "npcs", "propagated", "in", "neuros", "##pheres", "[", "35", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "B-CellType", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "as", "with", "hescs", ",", "the", "focus", "thus", "far", "has", "been", "primarily", "on", "transcriptional", "differences", ",", "which", "ignore", "##s", "differential", "rna", "processing", "such", "as", "as", ",", "polyadenylation", ",", "degradation", ",", "or", "promoter", "usage", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "as", "is", "frequently", "used", "to", "regulate", "gene", "expression", "and", "to", "generate", "tissue", "-", "specific", "mrna", "and", "protein", "isoforms", "[", "36", "–", "39", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "recent", "studies", "using", "splicing", "-", "sensitive", "microarrays", "suggested", "that", "up", "to", "75", "%", "of", "human", "genes", "undergo", "as", ",", "where", "multiple", "isoforms", "are", "derived", "from", "the", "same", "genetic", "loci", "[", "40", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "this", "functional", "complexity", "underscores", "the", "challenge", "and", "importance", "of", "elucidating", "as", "regulation", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "as", "appears", "to", "play", "a", "dominant", "role", "in", "regulating", "neuronal", "gene", "expression", "and", "function", "[", "41", ",", "42", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "examples", "of", "splicing", "regulators", "that", "are", "enriched", "and", "function", "specifically", "in", "neuronal", "cells", "include", "the", "brain", "-", "specific", "splicing", "factor", "nov", "##a", "[", "43", ",", "44", "]", "and", "neural", "-", "specific", "polyp", "##yr", "##imidine", "tract", "binding", "protein", "(", "np", "##tb", ")", ",", "which", "antagonize", "##s", "its", "paralog", "##ous", "ptb", "to", "regulate", "exon", "exclusion", "in", "neuronal", "cells", "[", "45", "–", "47", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-CellType", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "finally", ",", "an", "early", "report", "estimating", "that", "15", "%", "of", "point", "mutations", "disrup", "t", "splicing", "underscores", "the", "importance", "of", "splicing", "in", "human", "disease", "[", "48", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "indeed", ",", "the", "disrup", "ti", "##on", "of", "specific", "as", "events", "has", "been", "implicated", "in", "several", "human", "genetic", "diseases", ",", "such", "as", "fronto", "##te", "##mp", "##oral", "dementia", "and", "parkinsonism", ",", "fra", "##si", "##er", "syndrome", ",", "and", "atypical", "cystic", "fibrosis", "[", "49", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "while", "insights", "into", "the", "regulation", "of", "as", "have", "come", "predominantly", "from", "the", "molecular", "dissection", "of", "individual", "genes", "[", "36", ",", "49", "]", ",", "it", "is", "becoming", "clear", "that", "molecular", "rules", "can", "be", "identified", "from", "large", "-", "scale", "studies", "of", "both", "constitutive", "splicing", "and", "as", "[", "40", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "most", "systematic", "global", "analyses", "on", "as", "have", "focused", "on", "comparisons", "across", "differentiated", "human", "tissues", "[", "50", "–", "52", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "only", "one", "study", ",", "utilizing", "expressed", "sequence", "tag", "(", "est", ")", "collections", "from", "stem", "cells", ",", "has", "attempted", "to", "find", "as", "differences", "between", "embryonic", "and", "hematopoietic", "stem", "cells", "[", "53", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "B-Tissue", "I-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O" ]
[ "however", ",", "utilizing", "ests", "to", "identify", "as", "has", "intrinsic", "problems", ",", "as", "ests", "tend", "to", "be", "biased", "for", "the", "3", "′", "ends", "of", "genes", ",", "and", "full", "coverage", "of", "the", "genome", "by", "ests", "is", "severely", "limited", "by", "sequencing", "costs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "commercial", "availability", "of", "affymetrix", "exon", "arrays", "provides", "an", "alternative", "approach", "to", "interrogate", "the", "expression", "of", "every", "known", "and", "predicted", "exon", "in", "the", "human", "genome", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "the", "affymetrix", "genechip", "human", "exon", "1", ".", "0", "st", "array", "contains", "∼", "##5", ".", "4", "million", "features", "used", "to", "interrogate", "∼1", "million", "exon", "clusters", "(", "collections", "of", "overlapping", ")", "of", "known", "and", "predicted", "exons", "with", "more", "than", "1", ".", "4", "million", "probes", "##ets", ",", "with", "an", "average", "of", "four", "probes", "per", "exon", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "our", "goal", "was", "to", "identify", "and", "characterize", "as", "events", "that", "disting", "ui", "##sh", "pluripotent", "hescs", "from", "multipotent", "nps", ",", "pav", "##ing", "the", "way", "for", "future", "candidate", "gene", "approaches", "to", "study", "the", "impact", "of", "as", "in", "hescs", "and", "nps", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "B-CellType", "O" ]
[ "however", ",", "as", "different", "hesc", "lines", "were", "established", "under", "different", "culture", "conditions", "from", "embryos", "with", "unique", "genetic", "backgrounds", ",", "we", "expected", "that", "hescs", "and", "their", "derived", "nps", "might", "have", "distinc", "t", "epigenetic", "and", "molecular", "signatures", "[", "54", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "as", "both", "common", "and", "cell", "-", "line", "specific", "alternatively", "spliced", "exons", "are", "likely", "to", "be", "important", "in", "regenerative", "research", ",", "in", "our", "study", "two", "separate", "hesc", "lines", "were", "used", ",", "with", "independent", "protocols", "for", "differentiating", "the", "hescs", "into", "nps", "positive", "for", "sox", "##1", ",", "an", "early", "neuro", "##ect", "##odermal", "marker", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "I-Tissue", "O", "O" ]

[ "depending", "on", "the", "experimental", "protocol", ",", "the", "caco", "-", "2", "cells", "are", "seeded", "in", "multi", "-", "well", "plates", "(", "6", ",", "12", ",", "24", ",", "or", "96", "-", "well", ")", "and", "cultured", "for", "21", "–", "25", "days", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "long", "-", "term", "culture", "of", "caco", "-", "2", "cells", "leads", "to", "their", "spontaneous", "differentiation", "into", "mature", "enter", "##ocyte", "-", "like", "cells", "resembling", "enterocytes", "of", "the", "small", "intestine", "in", "vivo", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "differentiated", "caco", "-", "2", "cells", "exhibit", "functional", "tight", "junctions", "between", "the", "neighboring", "cells", "and", "well", "-", "developed", "microv", "##illi", "on", "the", "apical", "surface", "." ]

[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "caco", "-", "2", "cell", "monolayer", "’", "s", "integrity", "is", "assessed", "with", "trans", "##epithelial", "electrical", "resistance", "(", "tee", "##r", ")", "measurements", ",", "performed", "in", "a", "non", "-", "invasive", "manner", "using", "oh", "##mic", "resistance", "." ]

[ "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "terr", "values", "in", "the", "caco", "-", "2", "monolayers", "from", "several", "permeability", "tests", "are", "shown", "in", "table", "5", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "tee", "##r", "val", "##es", "in", "the", "range", "of", "500", "–", "1100", "oh", "##ms", "are", "considered", "acceptable", "for", "fully", "differentiated", "cultures", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "the", "data", "presented", "(", "table", "5", ")", "show", "that", "caco", "-", "2", "monolayers", "with", "a", "terr", "of", "at", "least", "300", "oh", "##ms", "are", "commonly", "used", "for", "permeability", "studies", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "according", "to", "the", "bio", "##wa", "##iver", "guidelines", ",", "the", "integrity", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "should", "be", "confirmed", "every", "time", "before", "and", "after", "permeability", "tests", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "permeability", "values", "of", "the", "tested", "compounds", "should", "be", "reported", "only", "if", "the", "tee", "##r", "after", "the", "transport", "experiment", "is", "at", "least", "75", "%", "of", "the", "initial", "value", "(", "before", "the", "experiment", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "additionally", ",", "selecting", "monolayers", "with", "similar", "tee", "##r", "values", "(", "measured", "before", "the", "permeability", "test", "started", ")", "is", "useful", "in", "preventing", "significant", "variations", "in", "the", "determination", "of", "transport", "rates", "due", "to", "unintended", "overgrowth", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "moreover", ",", "the", "literature", "’", "s", "data", "indicate", "the", "possibility", "of", "increasing", "the", "performance", "of", "the", "caco", "-", "2", "in", "vitro", "model", "by", "using", "the", "same", "monolayer", "for", "further", "permeation", "tests", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "to", "restore", "the", "integrity", "of", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "after", "permeability", "tests", ",", "two", "days", "of", "incubation", "in", "a", "culture", "medium", "are", "necessary", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "presented", "protocol", "allows", "for", "two", "additional", "permeability", "determinations", "to", "be", "performed", "using", "the", "same", "caco", "-", "2", "monolayer", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O" ]

[ "the", "permeability", "of", "compounds", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "is", "carried", "out", "in", "two", "transport", "directions", ":", "apical", "-", "to", "-", "basolateral", "(", "a", "–", "b", ")", "and", "basolateral", "-", "to", "-", "apical", "(", "b", "–", "a", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "compounds", "are", "dissolved", "in", "the", "transport", "buffer", "and", "applied", "to", "the", "appropriate", "compartment", "in", "accordance", "with", "the", "tested", "transport", "direction", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "permeability", "studies", "are", "commonly", "performed", "in", "hbss", "and", "hepes", ",", "and", "mes", "or", "pbs", "are", "used", "less", "frequently", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "transport", "experimental", "conditions", "should", "mimic", "the", "actual", "physiological", "environment", "that", "drug", "molecules", "may", "encounter", "in", "the", "gastrointestinal", "tract", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "transport", "buffers", "with", "a", "ph", "of", "6", ".", "5", "(", "duodenum", "and", "jejunum", ")", "and", "7", ".", "4", ".", "(" ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "ileum", "and", "colon", ")", "are", "commonly", "used", "for", "permeability", "tests", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "lee", "and", "al", ".", "showed", "that", "a", "transport", "buffer", "with", "a", "ph", "of", "7", ".", "4", "is", "a", "good", "qualitative", "predictor", "for", "physiological", "intestinal", "permeability", "from", "the", "duodenum", "to", "the", "colon", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "transport", "experimental", "conditions", "should", "be", "established", "on", "the", "basis", "of", "individual", "preliminary", "experiments", "for", "each", "tested", "drug", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "the", "transport", "time", "should", "end", "before", "the", "drug", "concentration", "in", "the", "receiver", "compartment", "has", "reached", "the", "equilibrium", "concentration", "of", "the", "system", "or", "before", "the", "total", "amount", "of", "drug", "has", "been", "removed", "by", "the", "sampling", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "time", "of", "transport", "testing", "should", "be", "adjusted", "to", "the", "physicochemical", "properties", "of", "substances", ",", "including", "their", "lipophilic", "##ity", "and", "the", "number", "of", "hydrogen", "bond", "atoms", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "commonly", ",", "the", "sampling", "time", "ranges", "from", "5", "min", "(", "more", "lipophilic", "substance", ")", "to", "1", "–", "2", "h", "(", "more", "hydrophilic", "substance", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "sampling", "intervals", "should", "be", "selected", "such", "that", "the", "transport", "experiment", "ends", "before", "the", "concentration", "in", "the", "receiver", "exceeds", "10", "%", "of", "the", "donor", "concentration", "per", "time", "interval", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "permeability", "tests", "are", "generally", "performed", "in", "at", "least", "three", "repetitions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "based", "on", "the", "stand", "##ar", "diz", "at", "##ion", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", ",", "a", "positive", "control", "(", "a", "drug", "from", "the", "high", "-", "permeability", "group", ")", "and", "a", "negative", "control", "(", "drugs", "with", "low", "and", "moderate", "permeability", ")", "should", "be", "selected", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "then", ",", "in", "order", "to", "demonstrate", "the", "suitability", "of", "the", "caco", "-", "2", "model", ",", "permeability", "studies", "of", "the", "tested", "compound", "should", "be", "performed", "in", "the", "presence", "of", "selected", "control", "drugs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "for", "this", "purpose", ",", "it", "is", "recommended", "to", "use", "multi", "-", "well", "plates", "or", "to", "perform", "subsequent", "tests", "on", "the", "same", "caco", "-", "2", "monolayer", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O" ]

[ "the", "positive", "and", "negative", "controls", "selected", "for", "permeability", "testing", "should", "not", "exhibit", "any", "significant", "physical", ",", "chemical", ",", "or", "permeation", "interactions", "with", "the", "tested", "drug", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "moreover", ",", "for", "regulatory", "validation", "purposes", "(", "e", ".", "g", ".", ",", "bcs", "classification", ")", ",", "an", "additional", "high", "-", "permeability", "internal", "standard", "(", "hp", "-", "is", ")", "and", "low", "-", "permeability", "internal", "standard", "(", "lp", "-", "is", ")", "should", "be", "established", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "hp", "-", "is", "is", "the", "substance", "from", "the", "high", "-", "permeability", "group", "which", "in", "the", "validation", "tests", "has", "the", "lowest", "pap", "##p", "value", "(", "from", "among", "at", "least", "five", "tested", "compounds", "in", "this", "permeability", "group", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "similarly", ",", "the", "lp", "-", "is", "is", "the", "substance", "from", "the", "low", "-", "permeability", "group", "that", "has", "the", "highest", "pap", "##p", "value", "in", "the", "validation", "tests", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "these", "additional", "standards", "define", "the", "lower", "limit", "of", "high", "permeability", "(", "hp", "-", "is", ")", "and", "the", "upper", "limit", "of", "low", "permeability", "(", "lp", "-", "is", ")", ",", "from", "which", "the", "permeability", "of", "the", "tested", "compound", "is", "assessed", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "thus", ",", "the", "test", "drug", "is", "classified", "as", "a", "highly", "permeable", "substance", "when", "its", "pap", "##p", "value", "is", "equal", "to", "or", "greater", "than", "pap", "##p", "of", "the", "selected", "hp", "-", "is", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "selected", "transport", "conditions", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "from", "scientific", "and", "regulatory", "studies", "are", "shown", "in", "table", "6", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "in", "vitro", "transport", "studies", "based", "on", "the", "protocols", "described", "by", "tav", "##elin", "and", "hub", "##ats", "##ch", "are", "widely", "used", "in", "permeability", "research", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "the", "transport", "protocols", "may", "require", "modification", "due", "to", "the", "properties", "of", "the", "tested", "compounds", "and", "the", "heterogeneity", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "as", "previously", "mentioned", ",", "the", "use", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "the", "pharmaceutical", "industry", "requires", "the", "development", "of", "an", "experimental", "protocol", "that", "will", "ensure", "the", "efficiency", ",", "consistency", ",", "and", "reliability", "of", "the", "analytical", "methods", "used", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "the", "conditions", "for", "permeability", "tests", "should", "be", "determined", "based", "on", "preliminary", "transport", "experiments", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "the", "presented", "data", "(", "table", "6", ")", "indicate", "that", "the", "transport", "time", "across", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", "does", "not", "exceed", "three", "hours", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "for", "preliminary", "tests", ",", "the", "transport", "time", "can", "be", "set", "at", "two", "hours", ",", "with", "samples", "taken", "at", "intervals", "of", "15", "to", "30", "min", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "furthermore", ",", "to", "establish", "transport", "conditions", "through", "the", "caco", "-", "2", "monolayer", ",", "preliminary", "experiments", "can", "be", "performed", "only", "in", "one", "direction", "(", "b", "–", "a", ")", "in", "a", "transport", "buffer", "at", "a", "ph", "of", "7", ".", "4", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "due", "to", "the", "significant", "increase", "in", "permeability", "studies", "using", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "recent", "years", ",", "the", "need", "to", "stand", "##ar", "diz", "e", "this", "biological", "model", "seems", "justified", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "summary", ",", "in", "this", "review", ",", "we", "presented", "the", "main", "aspects", "to", "consider", "for", "the", "stand", "##ar", "diz", "at", "##ion", "and", "validation", "of", "the", "caco", "-", "2", "cell", "line", "in", "relation", "to", "the", "pharmaceutical", "guidelines", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "combination", "of", "the", "culture", "conditions", ",", "he", "number", "of", "passages", ",", "cell", "differentiation", ",", "and", "monolayer", "transport", "conditions", "has", "a", "dec", "##isive", "influence", "on", "the", "development", "of", "the", "monolayer", "for", "further", "suitable", "permeability", "studies", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "therefore", ",", "the", "development", "of", "intra", "-", "laboratory", "protocols", "for", "the", "cultivation", "and", "differentiation", "of", "caco", "-", "2", "cells", "is", "necessary", "to", "provide", "consistently", "cultivated", "functional", "cell", "monolayers", "and", "reduce", "in", "-", "house", "variability", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "main", "conclusions", "concerning", "caco", "-", "2", "cell", "line", "cultivation", "and", "permeability", "test", "conditions", "are", "described", "in", "table", "7", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "aspects", "described", "in", "table", "7", "may", "help", "develop", "protocols", "for", "preparing", "the", "cell", "line", "for", "validation", "purposes", "(", "regulatory", "studies", ")", ",", "as", "well", "as", "for", "permeability", "studies", "across", "biological", "membranes", "(", "scientific", "studies", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "although", "the", "caco", "-", "2", "model", ",", "like", "any", "biological", "model", ",", "has", "several", "limitations", ",", "mainly", "concerning", "cell", "line", "heterogeneity", "and", "external", "variability", ",", "its", "appropriate", "stand", "##ar", "diz", "at", "##ion", "may", "provide", "the", "most", "controlled", "conditions", "for", "establishing", "compound", "permeability", "." ]

[ "O", "O", "B-CellLine", "I-CellLine", "I-CellLine", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "human", "embryonic", "stem", "cells", "(", "hescs", ")", "and", "neural", "progenitor", "(", "np", ")", "cells", "are", "excellent", "models", "for", "recapit", "##ulating", "early", "neuronal", "development", "in", "vitro", ",", "and", "are", "key", "to", "establishing", "strategies", "for", "the", "treatment", "of", "degenerative", "disor", "der", "##s", "." ]

[ "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "while", "much", "effort", "had", "been", "undertaken", "to", "analyze", "transcriptional", "and", "epigenetic", "differences", "during", "the", "transition", "of", "hesc", "to", "np", ",", "very", "little", "work", "has", "been", "performed", "to", "understand", "post", "-", "transcriptional", "changes", "during", "neuronal", "differentiation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "alternative", "rna", "splicing", "(", "as", ")", ",", "a", "major", "form", "of", "post", "-", "transcriptional", "gene", "regulation", ",", "is", "important", "in", "mammalian", "development", "and", "neuronal", "function", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O" ]

[ "human", "esc", ",", "hesc", "-", "derived", "np", ",", "and", "human", "central", "nervous", "system", "stem", "cells", "were", "compared", "using", "affymetrix", "exon", "arrays", "." ]

[ "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "we", "introduced", "an", "outlier", "detection", "approach", ",", "reap", "(", "regression", "-", "based", "exon", "array", "protocol", ")", ",", "to", "identify", "1", ",", "737", "internal", "exons", "that", "are", "predicted", "to", "undergo", "as", "in", "np", "compared", "to", "hesc", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "experimental", "validation", "of", "reap", "-", "predicted", "as", "events", "indicated", "a", "threshold", "-", "dependent", "sensitivity", "ranging", "from", "56", "%", "to", "69", "%", ",", "at", "a", "specificity", "of", "77", "%", "to", "96", "%", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "reap", "predictions", "significantly", "overlapped", "sets", "of", "alternative", "events", "identified", "using", "expressed", "sequence", "tags", "and", "evolutionarily", "conserved", "as", "events", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "our", "results", "also", "reveal", "that", "focusing", "on", "differentially", "expressed", "genes", "between", "hesc", "and", "np", "will", "overlo", "##ok", "14", "%", "of", "potential", "as", "genes", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "addition", ",", "we", "found", "that", "reap", "predictions", "are", "enriched", "in", "genes", "encoding", "serine", "/", "threonine", "kinase", "and", "helicase", "activities", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "an", "example", "is", "a", "reap", "-", "predicted", "alternative", "exon", "in", "the", "sl", "##k", "(", "serine", "/", "threonine", "kinase", "2", ")", "gene", "that", "is", "differentially", "included", "in", "hesc", ",", "but", "ski", "##pp", "##ed", "in", "np", "as", "well", "as", "in", "other", "differentiated", "tissues", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "lastly", ",", "comparative", "sequence", "analysis", "revealed", "conserved", "intronic", "cis", "-", "regulatory", "elements", "such", "as", "the", "fox", "##1", "/", "2", "binding", "site", "gca", "##ug", "as", "being", "proximal", "to", "candidate", "as", "exons", ",", "suggesting", "that", "fox", "##1", "/", "2", "may", "participate", "in", "the", "regulation", "of", "as", "in", "np", "and", "hesc", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "summary", ",", "a", "new", "methodology", "for", "exon", "array", "analysis", "was", "introduced", ",", "leading", "to", "new", "insights", "into", "the", "complexity", "of", "as", "in", "human", "embryonic", "stem", "cells", "and", "their", "transition", "to", "neural", "stem", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O" ]

[ "author", "summary", "##der", "##iving", "neural", "progenitors", "(", "np", ")", "from", "human", "embryonic", "stem", "cells", "(", "hesc", ")", "is", "the", "first", "step", "in", "creating", "homogeneous", "populations", "of", "cells", "that", "will", "differentiate", "into", "myriad", "neuronal", "subtypes", "necessary", "to", "form", "a", "human", "brain", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O" ]

[ "during", "alternative", "rna", "splicing", "(", "as", ")", ",", "noncoding", "sequences", "(", "introns", ")", "in", "a", "pre", "-", "mrna", "are", "differentially", "removed", "in", "different", "cell", "types", "and", "tissues", ",", "and", "the", "remaining", "sequences", "(", "exons", ")", "are", "joined", "to", "form", "multiple", "forms", "of", "mature", "rna", ",", "playing", "an", "important", "role", "in", "cellular", "diversity", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "authors", "utilized", "affymetrix", "exon", "arrays", "with", "probes", "targeting", "hundreds", "of", "thousands", "of", "exons", "to", "study", "as", "comparing", "human", "es", "to", "np", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "B-CellType", "O", "O", "O" ]

[ "to", "accomplish", "this", ",", "a", "novel", "computational", "method", ",", "reap", "(", "regression", "-", "based", "exon", "array", "protocol", ")", ",", "is", "introduced", "to", "analyze", "the", "exon", "array", "data", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "authors", "showed", "that", "reap", "candidates", "are", "consistent", "with", "other", "types", "of", "methods", "for", "discovering", "alternative", "exons", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "addition", ",", "reap", "candidate", "alternative", "exons", "are", "enriched", "in", "genes", "encoding", "serine", "/", "ther", "##onine", "kinases", "and", "helicase", "activities", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "an", "example", "is", "the", "alternative", "exon", "in", "the", "sl", "##k", "(", "serine", "/", "threonine", "kinase", "2", ")", "gene", "that", "is", "included", "in", "hesc", ",", "but", "excluded", "in", "np", "as", "well", "as", "in", "other", "differentiated", "tissues", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "finally", ",", "by", "comparing", "genomic", "sequences", "across", "multiple", "mammals", ",", "the", "authors", "identified", "do", "##zens", "of", "conserved", "candidate", "binding", "sites", "that", "were", "enriched", "proximal", "to", "reap", "candidate", "exons", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "human", "central", "nervous", "system", "is", "compose", "d", "of", "thousands", "of", "neuronal", "subtypes", "originating", "from", "neural", "stem", "cells", "(", "nscs", ")", "that", "migrate", "from", "the", "developing", "neural", "tube", "." ]

[ "O", "O", "B-Tissue", "B-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue" ]

[ "such", "neuronal", "complexity", "is", "generated", "by", "a", "vast", "repertoire", "of", "molecular", ",", "genetic", ",", "and", "epigenetic", "mechanisms", ",", "such", "as", "the", "active", "retrotranspos", "##ition", "of", "transpos", "##able", "elements", "[", "1", "]", ",", "alternative", "promoter", "usage", ",", "alternative", "rna", "splicing", "(", "as", ")", ",", "alternative", "polyadenylation", ",", "rna", "editing", ",", "post", "-", "translational", "modifications", ",", "and", "epigenetic", "modulation", "[", "2", "]", "." ]

[ "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "understanding", "the", "processes", "that", "generate", "neuronal", "diversity", "is", "key", "to", "gaining", "insights", "into", "neuronal", "development", "and", "pav", "##ing", "new", "avenues", "for", "biomedical", "research", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "human", "embryonic", "stem", "cells", "(", "hescs", ")", "are", "pluripotent", "cells", "that", "propagate", "perpet", "##ually", "in", "culture", "as", "undifferentiated", "cells", "and", "can", "be", "induced", "to", "differentiate", "into", "a", "multitude", "of", "cell", "types", "both", "in", "vitro", "and", "in", "vivo", "[", "3", "]", "." ]

[ "B-CellType", "B-Tissue", "I-CellType", "I-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "as", "hescs", "can", "theoretically", "generate", "all", "cell", "types", "that", "make", "up", "an", "organism", ",", "they", "serve", "as", "an", "important", "model", "for", "understanding", "early", "human", "embryonic", "development", "." ]

[ "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O" ]

[ "in", "addition", ",", "the", "hescs", "are", "a", "nearly", "infinite", "source", "for", "generating", "specialized", "cells", "such", "as", "neurons", "and", "glia", "for", "potential", "therapeutic", "purposes", "[", "4", ",", "5", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "in", "recent", "years", ",", "methods", "have", "been", "introduced", "to", "induce", "hescs", "to", "differentiate", "into", "neural", "progenitors", "(", "nps", ")", "[", "6", ",", "7", "]", "and", "neuronal", "and", "glial", "subtypes", "[", "8", "–", "12", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "therapeutic", "interest", "in", "understanding", "the", "molecular", "basis", "of", "pluripotency", "and", "differentiation", "has", "led", "to", "many", "studies", "comparing", "transcriptional", "profiles", "in", "different", "hesc", "lines", "and", "the", "study", "of", "expression", "changes", "during", "the", "differentiation", "of", "hescs", "to", "various", "lineages", "[", "13", "–", "17", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "nscs", "and", "progenitor", "cells", "(", "nps", ")", "are", "present", "throughout", "development", "and", "persist", "into", "adulthood", "[", "18", "–", "20", "]", "." ]

[ "B-CellType", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "they", "are", "critical", "for", "both", "basic", "research", "and", "developing", "approaches", "to", "treat", "neurological", "disor", "der", "##s", ",", "such", "as", "parkinson", "disease", "and", "amyot", "rop", "##hic", "lateral", "sclerosis", "(", "als", ")", ",", "and", "stroke", "or", "head", "injuries", "[", "21", ",", "22", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "nscs", "and", "npcs", "can", "be", "isolated", "from", "human", "fetal", "brain", "tissue", "[", "23", "–", "26", "]", ",", "as", "well", "as", "from", "several", "regions", "of", "the", "adult", "human", "brain", ",", "such", "as", "the", "cortex", ",", "hippocampus", ",", "and", "the", "sub", "##ventricular", "zone", "(", "svz", ")", "of", "the", "lateral", "ventricles", "[", "26", "–", "35", "]", "." ]

[ "B-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "B-Tissue", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "I-Tissue", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "several", "studies", "have", "explored", "expression", "patterns", "of", "npcs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O" ]

[ "for", "example", ",", "wright", "et", "al", ".", "identified", "“", "expressed", "”", "and", "“", "not", "expressed", "”", "genes", "in", "npcs", "isolated", "from", "the", "human", "embryonic", "cortex", "[", "24", "]", ";", "cai", "et", "al", ".", "used", "the", "massive", "##ly", "parallel", "signature", "sequencing", "profiling", "(", "mps", "##s", ")", "technique", "to", "analyze", "expression", "of", "fetal", "npcs", "in", "comparison", "to", "hescs", "and", "astrocyte", "precursors", "[", "27", "]", ";", "ma", "##ise", "##l", "et", "al", ".", "used", "affymetrix", "gene", "chip", "arrays", "to", "compare", "adult", "and", "fetal", "npcs", "propagated", "in", "neuros", "##pheres", "[", "35", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "B-CellType", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "as", "with", "hescs", ",", "the", "focus", "thus", "far", "has", "been", "primarily", "on", "transcriptional", "differences", ",", "which", "ignore", "##s", "differential", "rna", "processing", "such", "as", "as", ",", "polyadenylation", ",", "degradation", ",", "or", "promoter", "usage", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "as", "is", "frequently", "used", "to", "regulate", "gene", "expression", "and", "to", "generate", "tissue", "-", "specific", "mrna", "and", "protein", "isoforms", "[", "36", "–", "39", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "recent", "studies", "using", "splicing", "-", "sensitive", "microarrays", "suggested", "that", "up", "to", "75", "%", "of", "human", "genes", "undergo", "as", ",", "where", "multiple", "isoforms", "are", "derived", "from", "the", "same", "genetic", "loci", "[", "40", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "this", "functional", "complexity", "underscores", "the", "challenge", "and", "importance", "of", "elucidating", "as", "regulation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "as", "appears", "to", "play", "a", "dominant", "role", "in", "regulating", "neuronal", "gene", "expression", "and", "function", "[", "41", ",", "42", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "examples", "of", "splicing", "regulators", "that", "are", "enriched", "and", "function", "specifically", "in", "neuronal", "cells", "include", "the", "brain", "-", "specific", "splicing", "factor", "nov", "##a", "[", "43", ",", "44", "]", "and", "neural", "-", "specific", "polyp", "##yr", "##imidine", "tract", "binding", "protein", "(", "np", "##tb", ")", ",", "which", "antagonize", "##s", "its", "paralog", "##ous", "ptb", "to", "regulate", "exon", "exclusion", "in", "neuronal", "cells", "[", "45", "–", "47", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-CellType", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "finally", ",", "an", "early", "report", "estimating", "that", "15", "%", "of", "point", "mutations", "disrup", "t", "splicing", "underscores", "the", "importance", "of", "splicing", "in", "human", "disease", "[", "48", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "indeed", ",", "the", "disrup", "ti", "##on", "of", "specific", "as", "events", "has", "been", "implicated", "in", "several", "human", "genetic", "diseases", ",", "such", "as", "fronto", "##te", "##mp", "##oral", "dementia", "and", "parkinsonism", ",", "fra", "##si", "##er", "syndrome", ",", "and", "atypical", "cystic", "fibrosis", "[", "49", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "while", "insights", "into", "the", "regulation", "of", "as", "have", "come", "predominantly", "from", "the", "molecular", "dissection", "of", "individual", "genes", "[", "36", ",", "49", "]", ",", "it", "is", "becoming", "clear", "that", "molecular", "rules", "can", "be", "identified", "from", "large", "-", "scale", "studies", "of", "both", "constitutive", "splicing", "and", "as", "[", "40", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "most", "systematic", "global", "analyses", "on", "as", "have", "focused", "on", "comparisons", "across", "differentiated", "human", "tissues", "[", "50", "–", "52", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "only", "one", "study", ",", "utilizing", "expressed", "sequence", "tag", "(", "est", ")", "collections", "from", "stem", "cells", ",", "has", "attempted", "to", "find", "as", "differences", "between", "embryonic", "and", "hematopoietic", "stem", "cells", "[", "53", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "B-Tissue", "I-CellType", "I-CellType", "O", "O", "O", "O" ]

[ "however", ",", "utilizing", "ests", "to", "identify", "as", "has", "intrinsic", "problems", ",", "as", "ests", "tend", "to", "be", "biased", "for", "the", "3", "′", "ends", "of", "genes", ",", "and", "full", "coverage", "of", "the", "genome", "by", "ests", "is", "severely", "limited", "by", "sequencing", "costs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "commercial", "availability", "of", "affymetrix", "exon", "arrays", "provides", "an", "alternative", "approach", "to", "interrogate", "the", "expression", "of", "every", "known", "and", "predicted", "exon", "in", "the", "human", "genome", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "the", "affymetrix", "genechip", "human", "exon", "1", ".", "0", "st", "array", "contains", "∼", "##5", ".", "4", "million", "features", "used", "to", "interrogate", "∼1", "million", "exon", "clusters", "(", "collections", "of", "overlapping", ")", "of", "known", "and", "predicted", "exons", "with", "more", "than", "1", ".", "4", "million", "probes", "##ets", ",", "with", "an", "average", "of", "four", "probes", "per", "exon", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "our", "goal", "was", "to", "identify", "and", "characterize", "as", "events", "that", "disting", "ui", "##sh", "pluripotent", "hescs", "from", "multipotent", "nps", ",", "pav", "##ing", "the", "way", "for", "future", "candidate", "gene", "approaches", "to", "study", "the", "impact", "of", "as", "in", "hescs", "and", "nps", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "B-CellType", "O" ]

[ "however", ",", "as", "different", "hesc", "lines", "were", "established", "under", "different", "culture", "conditions", "from", "embryos", "with", "unique", "genetic", "backgrounds", ",", "we", "expected", "that", "hescs", "and", "their", "derived", "nps", "might", "have", "distinc", "t", "epigenetic", "and", "molecular", "signatures", "[", "54", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "as", "both", "common", "and", "cell", "-", "line", "specific", "alternatively", "spliced", "exons", "are", "likely", "to", "be", "important", "in", "regenerative", "research", ",", "in", "our", "study", "two", "separate", "hesc", "lines", "were", "used", ",", "with", "independent", "protocols", "for", "differentiating", "the", "hescs", "into", "nps", "positive", "for", "sox", "##1", ",", "an", "early", "neuro", "##ect", "##odermal", "marker", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CellType", "O", "B-CellType", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-Tissue", "I-Tissue", "I-Tissue", "O", "O" ]