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Obstétrique de Williams	le facteur de von Willebrand (44A). jLes valeurs de r f rence proviennent de Bacq et al : Tests de la fonction h patique pendant la grossesse normale : une tude prospective de 102 femmes enceintes et 102 t moins appari s (5). Les valeurs de r f rence proviennent de et al : Cr atine kinase et son isoenzyme MB au troisi me trimestre et au p ripartum (41). Les valeurs de r f rence proviennent de Dunlop : Changements en s rie de l'h modynamique r nale pendant la grossesse humaine normale (1r9). L'annexe est une gracieuset de Mina Abbassi-Ghanavati et Laura G. Greer. ANNEXE II. Mesures chocardiographiques maternelles IVSd (mm) 7,3 1,0 7,4 1,1 7,8 1,2 7,1 0,9LVEDD (mm) 45-47,8 47-48,9 47-49,6 46-48,8LVESD (mm) 28-30 29-30,1 30-30,8 28-30,6 PWd 6,3 0,7 6,6 0,7 6,9 1,0 6,1 0,6RVT 0,26-0,36 0,27-0,37 0,28-0,38 0,25-0,35PW paississement (%) 66 16 72 16 74 16 71 14 VCFC (circ/sec) 1,15-0,3 1,18-0,16 1,18-0,12 1,18-0, 12 Onde mitrale E (m/s) 0,85 0,13 0,84 0,16 0,77 0,15 0,77 0,11Onde A mitrale (m/s) 0,5 0,09 0,5 0,1 0,55 0,1 0,46 0,1Les valeurs sont des plages ou des moyennes cart-type. Circ = circonf rence ; d = diastolique ; ESS = contrainte de la paroi terminale systolique ; FS = raccourcissement fractionnel ; IVRT = temps de relaxation isovolumique ; IVSd = septum-diastole interventriculaire ; VG = ventricule let ; LVEDD = dimension ventriculaire gauche en fin de diastolique ; LVESD = dimension ventriculaire terminale-systolique ; PW = paroi post rieure ; RWT = paississement relatif de la paroi ; SW = paroi septale ; VCFC = vitesse moyenne ajust e au taux de l' paississement des fibres circonf rentielles. Donn es de Savu (62A) et Vitarelli (71A). APPENDICE III. Mesures chographiques f tales TABLEAU 111-1. Diam tre moyen du sac gestationnel et longueur de la couronne et de la croupe et ge menstruel correspondant 32 4,6 3 34 4,9 5 36 5,1 6 38 5,4 8 10 0,2 42 6,0 12 OJ5 44 6J 14 0,5 46 6,6 16 0,7 48 6,9 18 0,9 50 7,1 1r,0 52 7,4 22 1,2 54 7,7 24 1,4 56 8,0 58 8,3 27 1,8 60 8,6 29 2,0 8,9 31 2,2 64 9,1 33 2,4 66 9,4 2,6 2,9 70 10,0 3.1 74 10.6 3.7 76 10.9 4.0 78 11.1 47 4.2 80 11.4 49 4.6 12.0 53 5.4 Donn es de Nyberg, 1992 ; Hadlock, 1992 ; 1975; Daya, 1991r. TABLEAU 111-2. percentiles moyens de l' ge gestationnel correspondant aux mesures de la longueur de la couronne et de la croupe (LCR) TABLEAU 111-3. Percentiles de poids f tal selon l' ge gestationnelAdapt avec la permission de Hadlock, 1991n. TABLEAU 111-4. Percentiles de poids la naissance liss s pour les jumeaux avec placentation dichorioniqueGA = ge gestationnel. Reproduit avec la permission d'Ananth, 1998.TABLEAU 111-5. Percentiles de poids la naissance liss s pour des jumeaux avec placentation monochorionique Reproduit avec la permission d'Ananth, 1998.TABLEAU 111-6. Mesures de la circonf rence thoracique f tale (cm) selon l' ge gestationnel ge (semaine) N 2,5 5 10 25 50 75 90 95 97,5 16 6 6,4 7,0 8,0 9,1 10,3 11. 3 11,9 12,4 8,9 10,0 11,2 12,2 12,8 13,3 22 6,8 8,2 8,8 9,8 1 '1,0 12,1 13,1 13,7 14,2 19 21 8,6 9,7 10,7 11,9 13,0 14,0 14,6 15,1 20 9,6 10,0 10,6 11,7 12,8 13,9 15,0 15,5 16,0 30 10,4 11,0 11,6 12,6 13,7 14,8 15,8 16,4 16,9 18 11,3 11,9 12,5 13,5 14,6 15,7 16,7 17,3 17,8 12,2 12,8 13,4 14,4 15,5 16,6 17,6 18,2 18,8 27 13,2 13,7 14,3 15,3 16,4 17,5 18,5 19,1 19,7 20 14,1 14,6 15,2 16,2 17,3 18,4 19,4 20,0 20,6 25 15,0 15,5 16,1 17,1 18,2 19,3 21n.0 21n.5 27 24 15,9 16,4 17,0 18,0 19,1 20,2 21,3 21,9 22,4 24 16,8 17,3 18,9 20,0 21,2 22,2 22,8 23,3 24 17,7 18,2 18,8 19,8 21,0 22,1 23,1 23,7 24,2 18,6 19,1 19,7 21n.9 23,0 24,0 24,6 25,1 24 19,5 20,0 20,6 21,6 22,8 23,9 24,9 25,5 26,0 20,9 32 28 21n.5 22,6 23,7 24,8 25,8 26,4 26,9 21,3 21,8 22,5 23,5 24,6 25,7 27,3 27,8 28,2 28,722,2 22,8 23,4 24,4 25,5 26,6 27,6 20 23,1 23,7 24,3 25,3 26,4 27,5 28,5 29,1 29,6 23 24,0 24,6 25,2 26,2 27,3 28,4 29,4 30,0 30,6 37 22 24,8 25,5 26,1 27,1 28,2 29,3 30,3 30,9 31,5 25,9 26,4 27.0 28.0 29.1 30.2 31.2 31.9 32.4 39 7 26.8 27.3 27.9 30.0 31.1 32.2 32.8 33.3 6 27.7 28.2 28.8 29.8 30.9 32.1 33.1 33.7 34.2 Reproduit avec la permission de Chitkara, 1987.Reproduit avec la permission de Jeanty, 1983,TABLEAU 111-8. Param tres oculaires selon l' ge gestationnelAdapt avec la permission de Romero R, 1988.TABLEAU 111-9. Mesures du diam tre c r belleux transversal selon l' ge gestationnel ge (semaine) 10 25 50 75.. 90 23 21,5 28 28 29 40,5 43 38 40 40 48,5 52 55Adapt avec la permission de Goldstein, 1987. TABLEAU 111-10. Valeurs de r f rence pour les indices Doppler de l'art re ombilicale 23 0,63 2,71 0,73 3,73 0,83 24 0,62 2,64 0,72 3,59 0,82 25 0,61 2,57 0,71 3,46 0,81 5,28 26 0,60 2,50 0,70 0,80 5,01 27 0,59 244 0,69 3,22 0,79 4,76 28 0,58 2,38 0,68 3,1N2 0,78 29 0,57 2,32 0,67 3,02 0,77 30 0,56 2,26 0,66 2,93 0,76 4. 14 31 0,55 2,21 0,65 2,84 0,75 32 0,54 2,1n6 0,64 2,76 0,74 3,81 0,53 2,1n1 0,63 2,68 0,73 3,66 0,52 2,07 0,62 2,61 0,72 3,53 0,51 2,03 0,61 2,54 0,71 340 36 0,50 1n.98 0,60 2,47
Obstétrique de Williams	0,70 3,29 37 049 1n.94 0,59 2,41 0,69 3,18 38 0,47 1,90 0,57 2,35 0,67 3,08 39 0,46 1n.87 0,56 2,30 0,66 2,98 40 0n45 1,83 0,55 2,24 0,65 2,89 0,44 1,80 0,54 2,1n9 0,64 2,81 0,43 1,76 0,53 2,14 0,63 2,73 GA = ge gestationnel. Adapt avec la permission de Kofnas AD, 1992.1.Acromite MT, Mantzoros CS, Leach E, et al : Androg nes dans la pr clampsie. mJ Obstet Gynecol 180:60, 1999 2. Alvarez S1, Castanon SG, Ruata MLC, et al : Mise jour des niveaux normaux de cuivre, de zinc et de s l nium dans le s rum des femmes enceintes. J trace elem med BioI 21(Sl) :49, 200 2A. Ananth CV, Vintzileos, Shen-Schwarz S, et al : Normes de poids la naissance dans les gestations rwin. Obstet Gynecol 91 :917, 1998 3. Ardawi MSM, Nasrat HAN, BA'Aqueel HS : Hormones r gulatrices du calcium et peptide li aux hormones parathyro diennes dans la grossesse humaine normale et le post-partum : une tude longitudinale. Eur J Endocrinol 13 :402, 1997 3A. Aslam N, Ong C, Woelfer B, et al : Serum CA ] 25 11-14 semaines de gestation chez les femmes ayant des ovaires morphologiquement normaux. BJOG 107(5) : 689, 2000 4. Aziz Karim S, Khurshid M, Rizvi JH, et al : Plaquettes et num ration des leucocytes pendant la grossesse. J Pak Med Assoc 42:86, 1992 5. Bacq Y, Zarka 0, Brechot JF, et al : Tests de la fonction h patique pendant la grossesse normale : une tude prospective de 102 femmes enceintes et 102 t moins appari s. H patologie 23 : 1 030, 1996 6. Balloch AJ, Cauchi MN : Plages de r f rence pour les param tres h matologiques pendant la grossesse d riv es des populations de patients. Clin Lab HaematoIt15:7, 1993 7. Beguin Y, Lipscei G, Thourmsin H, et al : Production d' rythropo tine mouss e et diminution de l' rythropo se en d but de grossesse. Sang 78(1) :89, 1991 8. Belo L, Cas lake M, Gafney 0, et al : Changements dans la taille des LDL et la concentration de HDL dans les grossesses normales et pr clamptiques. Ath roscl rose 162:425,t2002 9. Belo L, Santos-Silva A, Rocha S, et al : Fluctuations de la concentration de prot ine C-r active et de l'activation neurrophile pendant la grossesse humaine normale. Eur J obstet gynecol reprod BioI 123:46, 2005 10. Bianco I, Mastropietro F, D'Aseri C, et al : Taux s riques d' rythropo tine et de r cepteur soluble de la transferrine pendant la grossesse chez les femmes non j-thalass miques et j-thalass miques. Haematologica 85:902, 2000 11. Borghi CB, Esposti DO, Immordino V, et al : Relation entre l'h modynamique syst mique, la structure et la fonction du ventricule gauche et les concentrations plasmatiques de peptides natriur tiques pendant la grossesse compliqu e par une pr clampsie. Am J Obstet Gynecol 183:140,2000 12. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al (eds) : Annexes. Dans Harrison's Principles of Internal Medicine, 15e d. New York, McGraw-Hili, 2001, p A-I 12A. Burlingame J, Hyeong JA, Tang WHW : Changements dans les biomarqueurs cardiovasculaires tout au long de la grossesse et de la p riode post-partum distance. Am J Obstet Gynecol 208 :S9 ,t2013 13. Carranza-Lira S, Hernandez F, Sanchez M, et al : S cr tion de prolactine dans la grossesse molaire et normale. Int J Gynaecol Obstet 60 : 137, 1998 14. Carter J : Acides biliaires s riques pendant la grossesse normale. B]OG 98:540,t1991 15. Cerneca F, Ricci G, Simeone R, et al : Les changements de coagulation et de fibrinolyse lors d'une grossesse normale ont augment les niveaux de procoagulants et r duit les niveaux d'inhibiteurs pendant la grossesse induisent un tat d'hypercoagulabilit , combin une ibrinolyse r active. Eur J Obstet Gynecol Reprod BioI 73:31, 1997 15A. Chitkara J, Rosenberg], Chervenak FA, et al : valuation chographique pr natale du thorax f tal : valeurs normales. AmJ Obstet GynecoIt156:1069, 16. Choit], Pai SH : Les niveaux d'activateurs tissulaires du plasminog ne changent avec les concentrations plasmatiques d'ibinog ne pendant la grossesse. Ann Hematol 81:611, 2002 17. Davison ]B, Vallotton MB, Lindheimer MD : Osmolalit plasmatique et concentration et dilution urinaires pendant et apr s la grossesse : preuve que le d cubitus lat ral inhibe la capacit maximale de concentration urinaire. B]OG 88:472,t1981 18. Desoye G, Schweditsch MO, Pfeifer KP, et al : Corr lation des hormones avec les niveaux de lipides et de lipoprot ines pendant la grossesse normale et le post-partum. J C1in Endocrinol Metab 64:704, 1987 19. Dunlop W : Changements en s rie de l'h modynamique r nale au cours d'une grossesse humaine normale. B]OG 88:1,t1981 20. Dux S, Yaron A, Carmel A, et al : R nine, aldost rone et activit de l'enzyme de conversion s rique pendant la grossesse normale et hypertensive. Gynecol Obstet Invest 17:252, 1984 21. Elsheikh A, Creatsas G, Mastorakos G, et al : Le syst me r nine-aldost rone pendant la grossesse normale et hypertendue. Arch Gynecol Obstet 264 : 182, 2001 22. Ezimokhai M, Davison JM, Philips PR, et al : Changements en s rie non posturaux de la fonction r nale au cour
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Chirurgie de Schwartz	Partie IConsid rations de baseBrunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 129/01/19 10:58 AM Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 229/01/19 10:58 AMCette page est intentionnellement laiss e vierge Leadership en chirurgie Stephen Markowiak, Hollis Merrick, Shiela Beroukhim, Jeremy J. Laukka, Amy Lightner, Munier Nazzal, Lee Hammerling, James R. Macho et F. Charles Brunicardi 1 chapitre INTRODUCTION Le domaine de la chirurgie a consid rablement volu depuis ses racines et la chirurgie chirurgicale La pratique requiert d sormais la ma trise des principes et des comp tences modernes en mati re de leadership, tout autant que l acquisition de connaissances m dicales et de techniques chirurgicales. Historiquement, les chirurgiens assumaient l'enti re responsabilit de leurs patients et dirigeaient les proc dures dans la salle d'op ration avec une autorit absolue, en utilisant un style de leadership de commandement et de contr le. La pratique chirurgicale moderne a d sormais volu , passant de soins dispens s par un seul prestataire une approche bas e sur une quipe, qui n cessite des comp tences en leadership collaboratif. Les soins chirurgicaux b n ficient de la collaboration de chirurgiens, anesth siologistes, internistes, radiologues, pathologistes, radio-oncologues, infirmi res, pharmaciens, travailleurs sociaux, th rapeutes, personnel hospitalier et administrateurs. Occupant un r le central au sein de l quipe de soins, les chirurgiens1 ont le potentiel d am liorer les r sultats pour les patients, de r duire les erreurs m dicales et d am liorer la satisfaction des patients gr ce leur leadership au sein de l quipe multidisciplinaire. Ainsi, dans le paysage des syst mes de sant modernes, il est imp ratif que les programmes de formation chirurgicale incluent un enseignement formel sur les principes et les comp tences en leadership pour d velopper les capacit s de leadership de leurs stagiaires. De nombreuses communaut s m dicales et chirurgicales, y compris les programmes de formation en r sidence, reconnaissent la n cessit d'am liorer les comp tences des m decins. direction. Plus pr cis ment, les r sidents en chirurgie interrog s ressentaient un manque de confiance dans plusieurs domaines du leadership, en particulier dans la r solution des conflits.2 Les stagiaires en chirurgie consid rent les comp tences en leadership comme importantes, mais ils se d clarent non comp tents ou peu comp tents cet gard.2, 3 Bien qu'un petit nombre de programmes de formation en chirurgie aient mis en uvre des programmes d' tudes formels ax s sur l'enseignement des principes de leadership, il est d sormais imp ratif que tous les programmes de formation en chirurgie enseignent ces comp tences importantes leurs stagiaires.4,5 Les entretiens avec les directeurs universitaires ont identifi plusieurs r ussites essentielles en mati re de leadership. facteurs6, notamment la ma trise de la vision, de la communication, de la gestion du changement, de l intelligence motionnelle, de la constitution d quipes, des comp tences commerciales, de la gestion du personnel et de la pens e syst mique. Ces pr sidents ont d clar que la capacit de l'intelligence motionnelle tait fondamentale pour leur r ussite et que son absence tait la cause de leurs checs , quelles que soient les connaissances m dicales.6 Ainsi, les programmes de r sidence doivent inclure une formation en leadership pour pr parer les futurs chirurgiens r ussir dans la prestation de soins de sant modernes. Aux tats-Unis, l'Accreditation Council for Graduate Medical Education (ACGME) a d fini six comp tences de base : soins aux patients, connaissances m dicales, apprentissage et am lioration bas s sur la pratique, comp tences interpersonnelles et de communication, professionnalisme et pratiques bas es sur les syst mes (tableau 1-1)4 qui contiennent chacune des principes de leadership. L'ACGME a rendu obligatoire l'enseignement de ces comp tences de base, mais n'a pas tabli de guide formel sur la mani re d'enseigner les comp tences en leadership d crites dans les comp tences de base. Par cons quent, ce chapitre propose une revue des principes fondamentaux du leadership et une introduction au concept d'un programme de formation en leadership pour les futurs chirurgiens. D FINITIONS DU LEADERSHIP De nombreuses d finitions diff rentes du leadership ont t d crites. L ancienne Premi re Dame Rosalynn Carter a observ un jour : Un leader emm ne les gens l o ils veulent aller. Un grand leader prend les gens Introduction 3D finitions du leadership 3Niveaux de leadership / 4Principes fondamentaux du leadership 4Vision / 5G n rer la croyance en votre vision / 6Volont / 7Gestion du temps / 10Prendre soin de soi et bien- tre / 11Recrutement / 11Cr er une culture d'empathie, de soins centr s sur le patient et la famille, et chirurgie personnalis e / 11Pourquoi nous dirigeons 11Choisir de devenir un leader / 11 L'effet du leadership sur les co ts des soins de sant et le
Chirurgie de Schwartz	s r sultats cliniques / 11 L'importance de la diversit et du leadership 12 Styles de leadership 12 Programmes formels de formation en leadership en chirurgie 13 Historique de la formation en leadership et questionnaire multifactoriel sur le leadership / 13 Conception du programme / 14 Pratiquer les comp tences en leadership et valuer formellement le leadership avec des objectifs structur s Examen Clinique (ECOS) et Simulation / 14Evaluation du Chirurgien Performance / 16Mentorat et d veloppement 18Mentorat / 18Mod lisation du leadership pour les tudiants en m decine et programme d tudes cach / 18Outils pour mesurer les r sultats en mati re de leadership dans le domaine des soins de sant / 19Formation en leadership pour le futur chirurgien / 20D veloppement en d but de carri re et tablissement de soi 20Formation des professeurs sup rieurs : transition vers le leadership et l h ritage d partemental B timent 21Conclusion 21Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 329/01/19 10:58 4Tableau 1-1Comp tences de base du Conseil d'accr ditation pour l'enseignement m dical sup rieurCOMP TENCE DE BASEDESCRIPTIONSoins aux patients tre en mesure de fournir des soins de sant compatissants et efficaces dans l'environnement de soins de sant moderneConnaissances m dicalesAppliquer efficacement les connaissances m dicales actuelles aux soins aux patients et tre capable d'utiliser des outils m dicaux (c.- -d. PubMed) rester jour en mati re de formation m dicaleApprentissage et am lioration bas s sur la pratiqueAssimiler et valuer de mani re critique et syst matique les informations afin d'am liorer les pratiques de soins aux patientsInterpersonnelles et comp tences en communicationD montrer des comp tences de communication suffisantes qui permettent un change efficace d'informations dans les interactions m decin-patient et en tant que membre d'une quipe de soins de sant ProfessionnalismeD montrer les principes de comportement thique (c.- -d. consentement clair , confidentialit du patient) et d'int grit qui favorisent le plus haut niveau de soins m dicauxSyst mes- pratique bas e sur la pratiqueReconna tre et comprendre que chaque pratique individuelle fait partie d'un syst me de prestation de soins de sant plus vaste et tre en mesure d'utiliser le syst me pour soutenir les soins aux patientsPoints cl s1 Un leadership chirurgical efficace am liore les soins aux patients, la s curit et les r sultats cliniques.2 Un principe fondamental du leadership est fournir une vision laquelle les gens peuvent tre la hauteur, fournissant ainsi une orientation et un objectif la communaut .3 Les leaders chirurgicaux ont la volont de diriger gr ce un engagement actif et passionn envers la vision.4 Les leaders chirurgicaux ont la volont de s'engager dans l'apprentissage tout au long de la vie.5 Les dirigeants chirurgicaux ont la volont de communiquer efficacement et de r soudre les conflits.6 Les dirigeants chirurgicaux doivent pratiquer une gestion efficace du temps.7 Diff rents styles de leadership sont des outils utiliser en fonction de la dynamique de l' quipe.8 Les stagiaires en chirurgie peuvent apprendre les principes de leadership dans le cadre de programmes formels de formation en leadership. pour am liorer leur capacit diriger.9 Le mentorat apporte la sagesse, les conseils et la perspicacit essentiels au d veloppement r ussi d'un chef d'entreprise chirurgical. En entreprise, les processus de satisfaction client, de d veloppement de produits et d efficacit organisationnelle sont l quivalent de la satisfaction des patients, du progr s m dical et de la prestation efficace des soins. Jim Collins, auteur de Good to Great, a tudi le succ s et les styles de leadership des entreprises Fortune 500 sur une p riode de 30 ans. Il a constat que le leadership est fortement corr l la r ussite de l'entreprise et, plus important encore pour notre tude, que la force du leadership peut tre d compos e par niveau et par caract ristique (voir figure 1-1).8 Parmi les 11 organisations particuli rement remarquables identifi es, un grand leadership tait le principal caract ristique d terminante qui les distinguait de leurs pairs. Ces organisations taient dirig es par ce que Collins appelait le leader de niveau 5 , dont l'humilit personnelle et la volont professionnelle taient les moteurs du succ s de l' quipe. Dans le cadre de ce syst me d' tude du leadership, les chirurgiens leaders commencent au niveau le plus bas et, gr ce l' tude, au travail acharn et au d veloppement professionnel, progressent jusqu'au niveau ultime du leadership.8 PRINCIPES FONDAMENTAUX DU LEADERSHIP Le leadership est un concept complexe. Les chirurgiens doivent s'efforcer d'adopter des qualit s de leadership qui fournissent les meilleurs r sultats pour leurs patients, sur la base des principes fondamentaux suivants : vision, volont , gestion du temps, r solution des conflits, l o ils ne veulent pas n cessairement aller, mais l o
Chirurgie de Schwartz	ils devraient tre. Le leadership ne doit pas toujours provenir d une position d autorit . L ancien pr sident am ricain John Quincy Adams a d clar : Si vos actions incitent les autres r ver davantage, apprendre davantage, faire plus et devenir plus, vous tes un leader. Une autre d finition est que le leadership est le processus d'utilisation de l'influence sociale pour obtenir l'aide et le soutien des autres dans une t che commune.7Niveaux de leadershipLorsque l'on travaille au succ s organisationnel, un leadership fort est un l ment essentiel. La meilleure tude de la relation entre les comp tences en leadership et la r ussite organisationnelle se situe dans le domaine. NIVEAU 5 EX CUTIF Construit une grandeur durable gr ce une combinaison paradoxale d'humilit personnelle et de volont professionnelle. NIVEAU 4 LEADER EFFICACE Catalyse l'engagement et la poursuite vigoureuse d'une vision claire et convaincante ; stimule le groupe atteindre des normes de performance lev es. MANAGER COMP TENT NIVEAU 3 Organise les personnes et les ressources en vue de la poursuite efficace et efficiente des objectifs pr d termin s. MEMBRE DE L' QUIPE CONTRIBUANT NIVEAU 2 Contribue l'atteinte des objectifs du groupe ; travaille efficacement avec les autres dans un contexte de groupe. NIVEAU 1 INDIVIDU HAUTEMENT CAPABLE Apporte des contributions productives gr ce son talent, ses connaissances, ses comp tences et ses bonnes habitudes de travail. Figure 1-1. Niveaux de leadership tels que d finis par Jim Collins dans Good to Great. (Reproduit avec la permission de Collins J : Good to Great. Boston, MA : Harper Collins ; 2011.)Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 429/01/19 10:58 AM 5LEADERSHIP EN CHIRURGIECHAPITRE 1recrutement et culture (voir tableau 1-2) . Les chirurgiens-leaders d velopperont une quipe compos e de professeurs, de r sidents et d autres personnels de sant align s sur la mission, la vision et les valeurs. L quipe et le leader doivent tre dispos s r soudre des probl mes complexes gr ce une communication honn te et des comp tences bien d velopp es en r solution de conflits. Une culture doit tre tablie dans laquelle les professeurs et le personnel travailleront l'avancement du les arts m dicaux et le bien g n ral de la soci t .9VisionLe principe premier et le plus fondamental du leadership est d' tablir une vision que les gens peuvent respecter, fournissant ainsi une direction et un but la circonscription. Cr er une vision est une d claration sur un avenir proche qui inspire et suscite la motivation.10 Un exemple classique d une vision puissante qui a eu un impact efficace est la d claration du pr sident Kennedy en 1961 selon laquelle . . . cette nation devrait s engager atteindre l objectif, avant la fin de cette d cennie, de faire atterrir un homme sur la lune et de le ramener sain et sauf sur terre. Apr s avoir d clar cette vision et fix un calendrier pour la r aliser, les tats-Unis ont d ploy un effort unifi remarquable et, la fin de la d cennie, Neil Armstrong a entrepris sa c l bre marche et la vision a t r alis e (Fig. 1-2). Au quotidien, les chirurgiens sont anim s par une vision forte : celle que nos soins chirurgicaux am lioreront la vie des patients. Les grands pionniers de la chirurgie, tels que Hunter, Lister (Fig. 1-3), Halsted, von Langenbeck, Billroth, Kocher (Fig. 1-4), Carrel, Gibbon, Blalock, Wangensteen, Moore, Rhoads, Huggins, Murray, Kountz, Longmire, Starzl et DeBakey (Fig. 1-5) poss daient chacun une vision qui r volutionnait le domaine de la chirurgie. Au XIXe si cle, Joseph Lister a chang la pratique de la chirurgie en appliquant la th orie des germes de Pasteur. Il a constat une fracture ouverte de la jambe d'un jeune gar on, une pathologie entra nant un taux de mortalit de 90 % 2Figure 1-2. Promenade sur la lune du module lunaire Apollo 11. L'astronaute Edwin Buzz Aldrin passe devant le pied du module lunaire Apollo 11, juillet 1969. (Reproduit avec la permission d'AP Photo/NASA. 2018 The Associated Press.)Figure 1-3. Joseph Lister dirige l'utilisation d'un spray d'acide carbolique dans l'une de ses premi res op rations chirurgicales antiseptiques, vers 1865. (Utilis avec la permission de Getty Images.) taux cette poque, en utilisant des pansements l'acide carbolique et une technique chirurgicale aseptique. Le gar on s'est r tabli et Lister a rassembl neuf autres patients. Sa c l bre publication sur l utilisation de la technique aseptique a introduit l re moderne de la technique st rile. Emil Theodor Kocher fut le premier ma triser la thyro dectomie, op ration consid r e l' poque comme impossible, et r alisa ensuite des milliers de thyro dectomies avec une mortalit inf rieure 1 %. Il a re u le prix Nobel de physiologie ou m decine en 1909 pour avoir d crit le r le physiologique de la thyro de dans le m tabolisme. La vision puissante de Michael E. DeBakey a conduit au d veloppement de nombreuses proc dures r vol
Chirurgie de Schwartz	utionnaires qui ont contribu faire uvre de pionnier dans le domaine de la chirurgie cardiovasculaire. Par exemple, envisageant une art re artificielle pour les op rations de pontage art riel, le Dr DeBakey a invent la greffe en Dacron, qui a aid des millions de patients souffrant de maladies vasculaires et a permis le d veloppement de la chirurgie endovasculaire. Le Dr Frederick Banting, le plus jeune r cipiendaire du prix Nobel de physiologie ou m decine, avait pour vision de d couvrir le lien biochimique entre le diab te et l'hom ostasie du glucose. Sa vision et sa pers v rance ont conduit la d couverte de l'insuline.11 R trospectivement, la puissance et la clart de leurs visions taient remarquables, et leur volont et leur d vouement taient une source d'inspiration. En tudiant leur carri re et leurs r alisations, les stagiaires en chirurgie peuvent tre inspir s par l'impact potentiel d'une vision bien d velopp e. au quotidien ainsi qu' des fins long terme.Communication efficace tablir un forum ouvert, respectueux et sans jugement pour la communication entre les diff rents membres du l' quipe de soins de sant et avec le patient.Volont de dirigerAssumer l'enti re responsabilit des soins aux patients et rester thique, professionnel et engag malgr les rigueurs particuli rement difficiles de rejoindre le domaine de la chirurgie.Volont d'apprendreUn engagement envers l'apprentissage tout au long de la vie des derni res avanc es scientifiques, mises jour m dicales et chirurgicales pour offrir des soins optimis s aux patients.R solution des conflitsL'art de r soudre les conflits de mani re pacifique et thique en quipe.Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 529/01/19 10:58 6BASIQUE CONSID RATIONSPART IFigure 1-5. Michael E. DeBakey. (Reproduit avec la permission d'AP Photo/David J. Phillip. 2018 The Associated Press.) G n rer une croyance en votre vision Les leaders chirurgicaux dot s de grandes visions auront in vitablement besoin de l'aide de coll gues, d'autres professionnels de la sant , de scientifiques, d'administrateurs, de patients et de personnel non m dical. Pour obtenir cette aide, les responsables chirurgicaux doivent inspirer leur quipe et comprendre la motivation. Pour le chirurgien-leader, il est essentiel de savoir que les gens ne suivent pas les dirigeants cause de ce qu ils font ; les gens suivent les dirigeants en raison de la raison pour laquelle ils font ce qu ils font. Les personnes qui aident le leader mettre en uvre sa vision sont davantage motiv es par ses convictions et ses attitudes que par sa politique ou son programme. Ce concept, bas sur Start With Why de Simon Sinek, est ancr dans la compr hension de l'anatomie et de la fonction du cerveau humain.13 Voir figure 1-6. Par exemple, prenons un chirurgien-leader qui souhaite mettre en uvre une nouvelle liste de contr le p riop ratoire. pour r duire les erreurs chirurgicales. Le quoi est tr s simple : une liste de contr le pour r duire les erreurs. L' quipe du bloc op ratoire peut prendre la d cision rationnelle d'adapter la liste de contr le ; cependant, il est galement possible que la liste de contr le soit per ue comme un autre document administratif et rejet e, ou que sa mise en uvre soit contest e, sap e, retard e ou ignor e. Un chirurgien-leader qui ne comprend pas la motivation des gens pourrait argumenter de mani re rationnelle, en disant l' quipe que la liste de contr le a t cr e avec le plus grand soin, que toutes les meilleures preuves ont t incorpor es dans sa cr ation et que la liste de contr le est courte et efficace. C est le comment et, une fois de plus, il fait appel au c t rationnel et analytique de l quipe. Avec ces arguments, la vision du chirurgien-leader reste susceptible d tre rejet e pour plusieurs des m mes raisons. Un leader qui comprend comment motiver une quipe vers une vision commencera par pourquoi . Avant de discuter de la liste de contr le en d tail avec l' quipe, le leader parlera de sa mission commune d'offrir les meilleurs soins possibles aux patients, demandera l' quipe d'imaginer comment elle pourrait souhaiter qu'un membre de la famille soit trait et soulignera qu'une erreur d'inattention pourrait conduire pr judice au patient et embarras pour l quipe. Avec ces arguments, qui constituent un appel motionnel au syst me de croyance de l quipe, le leader peut s attendre ce que cette vision d une meilleure prise en charge des patients via une nouvelle liste de contr le chirurgical soit adapt e par l quipe. L quipe sera r ceptive la mise en uvre d une nouvelle liste de contr le, non pas parce qu elle croit en la liste de contr le en tant qu outil, mais parce qu elle croit en la vision du chirurgien-leader en mati re d optimisation des soins aux patients. Il y a une raison biologique pour laquelle ce concept fonctionne. Pourquoi , comment et quoi sont corr l s aux fonctions de la figure 1-4. Emil Th odore Kocher. (Reproduit ave
Chirurgie de Schwartz	c la permission de la National Library of Medicine.) Les dirigeants doivent apprendre d velopper une vision pour donner une orientation leur quipe. La vision peut tre aussi simple que fournir des soins de qualit ou aussi noble que d finir un nouveau domaine de la chirurgie, comme la chirurgie atomique et la m decine personnalis e. On peut commencer d velopper une telle vision en r fl chissant aux r ponses deux questions simples : Quelle maladie faut-il gu rir ? et Comment peut-on gu rir ? 12 Les r ponses repr sentent une vision et doivent tre consign es succinctement dans un cahier ou un journal de laboratoire. Prendre la plume sur papier permet au stagiaire en chirurgie de d finir sa vision d'une mani re qui peut tre partag e avec d'autres. la vision sera adopt e. La persuasion utilisant le quoi et le comment fait appel au n ocortex et est plus facilement rejet e.Figure 1-6. Lorsque les dirigeants cherchent susciter la confiance en leur vision, il est pr f rable de faire appel l quipe avec des d clarations pourquoi . (Donn es de Sinek S. Commencez par pourquoi : comment les grands leaders inspirent tout le monde agir. Londres : Portfolio/Penguin ; 2013.)Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 629/01/19 10:58 AM 7LEADERSHIP EN CHIRURGIECHAPITRE 1 des niveaux anatomiques distincts dans le cerveau humain. Le n ocortex est, au cours de l volution, la zone la plus r cente de notre cerveau et il est responsable des pens es et des d cisions analytiques et rationnelles que nous prenons. Cela correspond au quoi et au comment . Lorsque le chirurgien-leader de l exemple pr c dent a commenc avec la liste de contr le et ses arguments rationnels, le leader a fait appel au n ocortex de son quipe et la vision a t rejet e. Cependant, lorsque le chirurgien a commenc par expliquer le pourquoi , la vision d une meilleure prise en charge des patients a t accept e motionnellement par l quipe, qui est devenue r ceptive la liste de contr le comme outil pour r aliser la vision.13La chirurgie est un domaine qui n cessite un d vouement extraordinaire et une grande expertise personnelle. sacrifier. La nature m me de la vision avancer vers un avenir meilleur implique que des changements et un travail difficile seront exig s du leader. Voir la figure 1-7. Pour cette raison, les chirurgiens leaders doivent tablir des visions qui les passionnent et s engagent profond ment, de sorte que lorsque des obstacles sont rencontr s, le leader ait la force de volont d avancer. Les dirigeants doivent tre s lectifs quant aux options qu ils poursuivent. Chaque opportunit et id e n cessite de gros efforts pour tre ex cut e ; en fin de compte, seuls quelques-uns pourront tre men s bien. Par cons quent, les dirigeants doivent comprendre ce qui motive le moteur conomique de leur organisation : les id es et les opportunit s qui apporteront de meilleurs soins aux patients, attireront plus de patients l'organisation et cr eront de nouveaux traitements, etc. Des milliers d'h pitaux, d'entreprises, d'innovateurs et de m decins s'attaquent de nombreux probl mes. les m mes probl mes en mati re de soins de sant , tels que le fardeau croissant des maladies chroniques, le vieillissement de la population et la hausse des co ts de sant . Les meilleures opportunit s se trouvent l o les talents et les capacit s s'alignent, de sorte que les dirigeants et les organisations doivent tre conscients du choix des projets pour lesquels ils ont le potentiel d' tre les meilleurs au monde . Une fois la vision d finie et le projet choisi, c'est au leader de g n rer une dynamique. La dynamique est soit un effet cumulatif d' tapes continues vers l'am lioration, soit, alternativement, dans le sens n gatif, des mouvements vers l' chec ou la stagnation. L' effet volant , repr sent sur la figure 1-8, d montre la cr ation d'une dynamique avec (a) des premiers pas en avant, (b) une accumulation de r sultats visibles, (c) un r alignement de l' quipe dans la nouvelle direction ( prenant en compte de nouvelles informations et donn es), puis (d) une accumulation de dynamique suivie par davantage de fait des pas en avant. Il est essentiel d accorder une attention particuli re aux principes susmentionn s pour b tir une carri re, un d partement ou une division chirurgicale r ussie.8L effet volant de la construction et de la Maintenir l' lanUn pas en avantR sultats visiblesL' lan se construitL' quipe s'aligne et s'ajusteFigure 1-8. L effet volant . (Donn es de Collins J : Good to Great. Boston, MA : Harper Collins ; 2011.) CE QUI VOUS PASSIONNE PROFOND MENT, CE QUI MOTEUR VOTRE MOTEUR CONOMIQUE CE QUE VOUS POUVEZ TRE LE MEILLEUR AU MONDE DANS Figure 1-7. Les dirigeants doivent tre s lectifs quant aux domaines dans lesquels ils d ploient leurs efforts, comme le d montre Jim Collins dans Good to Great . (Reproduit avec la permission de Collins J : Good to Great. Boston, MA : Harper Collins ; 2011.) Volont Le p
Chirurgie de Schwartz	rincipe de volont repr sente l'engagement actif du leader envers sa vision. Pour ce faire, un leader chirurgical doit tre pr t diriger, s'engager dans un apprentissage continu, communiquer efficacement et r soudre les conflits. Une caract ristique cl de tous les grands leaders est la volont de servir de leader. Le Dr Martin Luther King Jr, qui a d fendu le mouvement des droits civiques avec une vision puissante de l' galit pour tous bas e sur un engagement en faveur de m thodes non violentes14, l'a fait une poque o l'expression de cette vision garantissait le harc lement, l'emprisonnement et les menaces de violence. contre lui-m me, ses coll gues, sa famille et ses amis (Fig. 1-9). King, un jeune pasteur tr s instruit, b n ficiait de la s curit de son emploi et de sa famille, mais tait pr t accepter d' normes responsabilit s et des risques personnels et il l'a fait afin de conduire une nation vers sa vision des droits civiques, pour laquelle il a re u le prix Nobel de la paix en 1964. La volont de diriger est une n cessit chez toute personne souhaitant devenir chirurgien. En entrant dans la salle d'op ration, un chirurgien accepte la responsabilit de soigner et d'op rer les patients, malgr les risques et les charges que cela implique. Ils le font, croyant pleinement l am lioration de la qualit de vie qui peut tre obtenue. Les chirurgiens doivent assumer la responsabilit de diriger des quipes chirurgicales qui soignent leurs patients, ainsi que de diriger les stagiaires en chirurgie pour qu'ils deviennent de futurs chirurgiens. Un norme sacrifice est n cessaire pour pouvoir apprendre soigner les patients. Les stagiaires en chirurgie acceptent les difficult s de la r sidence, avec leur courbe d'apprentissage abrupte, leur anxi t , leurs longues heures de travail et le temps pass loin de leur famille et de leurs amis. L'engagement actif et passionn envers d'excellents soins aux patients refl te une volont naturelle de diriger bas e sur l'altruisme et un sens du devoir envers ceux qui re oivent des soins. Ainsi, pour garantir la prestation de soins du plus haut niveau, les stagiaires en chirurgie doivent s engager d velopper et perfectionner leurs comp tences en leadership. Ces comp tences comprennent un engagement envers l'apprentissage tout au long de la vie, une communication efficace et la r solution des conflits. Les chirurgiens et les stagiaires en chirurgie, en tant que leaders, doivent tre dispos s s'engager dans une formation continue. La chirurgie moderne est un domaine en constante volution avec des syst mes de sant dynamiques et en volution ainsi que des d couvertes et des innovations scientifiques constantes. La science fondamentale et translationnelle relative aux soins chirurgicaux se d veloppe un rythme exponentiel. Le s quen age du 3Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 729/01/19 10:58 AM 8BASIC humain CONSIDERATIONSPART Igenome et les normes progr s de la biologie mol culaire et des voies de signalisation conduisent la transformation de la m decine de pr cision et de la chirurgie personnalis e au 21e si cle (voir chapitre 15).15 R aliser des mastectomies prophylactiques avec reconstruction imm diate pour les mutations BRCA1 et les thyro dectomies avec Le remplacement des hormones thyro diennes pour les mutations du proto-oncog ne RET sont deux des nombreux exemples d informations g nomiques guidant les soins chirurgicaux. Les progr s technologiques dans la chirurgie mini-invasive et la chirurgie robotique ainsi que les enregistrements lectroniques et autres technologies de l'information r volutionnent le m tier de chirurgien. L expansion de la chirurgie mini-invasive et endovasculaire au cours des trois derni res d cennies a oblig les chirurgiens se recycler dans de nouvelles techniques en utilisant de nouvelles comp tences et de nouveaux quipements. Dans ce court laps de temps, la laparoscopie et les op rations endovasculaires sont d sormais reconnues comme la norme de soins pour de nombreuses maladies chirurgicales, ce qui se traduit par un s jour hospitalier plus court, une r cup ration plus rapide et une mani re plus douce de pratiquer la chirurgie. Remarquablement, au cours du si cle dernier, le domaine de la chirurgie a progress un rythme exponentiel et continuera de le faire avec l'av nement de l'utilisation d'analyses g nomiques pour concevoir des cellules canc reuses avec des agents d'imagerie mol culaire qui guideront la chirurgie personnalis e, ce qui transformera le domaine de la chirurgie. chirurgie au cours de ce si cle. Par cons quent, la formation au leadership chirurgical doit mettre l accent et faciliter la recherche continue des connaissances. La volont d apprendre englobe l engagement du chirurgien apprendre tout au long de sa vie. Cela a t illustr par les chirurgiens des derni res d cennies qui ont consacr leurs ann es de pratique maximales au perfectionnement de la chirurgie mini-invasive. Figure 1-9. Le Dr
Chirurgie de Schwartz	Martin Luther King Jr remercie la foule au Lincoln Memorial pour son J'ai un r ve . discours lors de la marche sur Washington, D.C., le 28 ao t 1963. (Reproduit avec la permission d'AP Photo. 2018 The Associated Press.) techniques, y compris l'utilisation de la chirurgie robotique. Le terrain continue progresser, offrant de nombreux avantages aux patients, notamment une r cup ration plus rapide, parfois une diminution de la douleur selon le type d'intervention et des s jours hospitaliers plus courts.16-18Heureusement, les organisations et soci t s chirurgicales offrent aux chirurgiens et aux stagiaires en chirurgie un moyen d'acqu rir de nouvelles connaissances sur un base continue. Il existe de nombreuses r unions locales, r gionales, nationales et internationales d'organisations chirurgicales qui offrent des cr dits de formation m dicale continue, galement requis pour le renouvellement de la plupart des licences m dicales. L'American Board of Surgery exige que tous les chirurgiens suivent une formation m dicale continue significative pour conserver leur certification.19 Ces soci t s et organismes de r glementation permettent aux chirurgiens et aux stagiaires en chirurgie de s'engager dans un apprentissage continu et de garantir leur comp tence dans un domaine dynamique et en croissance rapide. B n ficiez de l expansion rapide de l ducation bas e sur le Web ainsi que de la technologie portable. Il s agit d outils puissants permettant de minimiser les temps non productifs l h pital et de rendre accessibles l apprentissage et le renforcement des connaissances m dicales. Actuellement, les ressources bas es sur le Web offrent un acc s rapide une vaste collection de textes chirurgicaux, de litt rature et de vid os chirurgicales. Les chirurgiens et les stagiaires d di s l apprentissage continu doivent bien conna tre l utilisation de ces technologies de l information pour maximiser leur formation. La prochaine volution du mat riel ducatif chirurgical lectronique comprendra probablement une formation par simulation similaire aux modules de formation sur les appareils laparoscopiques et Da Vinci. L'ACGME, reconnaissant l'importance des comp tences d'apprentissage tout au long de la vie et de la modernisation des m thodes de transmission et d'acc s l'information, les a incluses dans les exigences du programme d'accr ditation de la r sidence. Communiquer efficacement. La complexit des syst mes modernes de prestation de soins de sant n cessite un niveau de communication plus lev et un style collaboratif. Une communication efficace a un impact direct sur les soins aux patients. En 2000, l Institut am ricain de m decine a publi To Err Is Human: Building a Safer Health System, qui a sensibilis l ampleur des erreurs m dicales. Ces travaux ont pr sent les erreurs m dicales comme la huiti me cause de d c s aux tats-Unis, avec environ 100 000 d c s par an.20 Des tudes ult rieures examinant les erreurs m dicales ont identifi les erreurs de communication comme l'une des causes les plus courantes d'erreurs m dicales.21-23. En fait, la Commission mixte identifie les probl mes de communication comme la principale cause des v nements sentinelles. Les erreurs de transfert d informations et de communication entra nent des retards dans les soins aux patients, font perdre du temps aux chirurgiens et au personnel et provoquent de graves v nements ind sirables pour les patients.23 Une communication efficace entre les chirurgiens, les infirmi res, le personnel auxiliaire et les patients est non seulement un l ment crucial pour am liorer les r sultats pour les patients, mais elle conduit galement moins de litiges m dicaux.24-26 Il existe une forte corr lation entre la communication et les r sultats pour les patients. L' tablissement d'une atmosph re de collaboration est important puisque les erreurs de communication menant des incidents m dicaux ne sont pas simplement des checs de transmission d'informations. Les erreurs de communication sont beaucoup plus complexes et sont li es aux diff rences hi rarchiques, aux pr occupations li es l influence ascendante, aux r les conflictuels et l ambigu t des r les, ainsi qu au pouvoir et aux conflits interpersonnels. 22,27-29 Les erreurs proviennent souvent de canaux de communication per us comme limit s et hostiles. environnements critiques. Pour surmonter ces obstacles, les chirurgiens et les stagiaires en chirurgie doivent apprendre communiquer de mani re ouverte et universellement comprise et rester r ceptifs aux pr occupations des membres de l quipe. Une enqu te men e aupr s de m decins, d'infirmi res et de personnel auxiliaire a identifi une communication efficace comme un l ment cl du succ s d'un leader. un style de communication ouvert, efficace et collaboratif peut r duire les erreurs et am liorer soins. Un bon exemple est qu une communication r ussie des objectifs quotidiens de soins aux patients par le chef d quipe am liore les r sult
Chirurgie de Schwartz	ats pour les patients. Dans une tude r cente, le simple fait d noncer explicitement des objectifs quotidiens de mani re standardis e a consid rablement r duit la dur e du s jour des patients en unit de soins intensifs et a am lior la compr hension des r sidents et des infirmi res des objectifs de soins.31 Mettre en uvre des s ances d information quotidiennes standardis es pour les quipes dans les services et en pr op ratoire. Les unit s ont entra n une am lioration des taux de roulement du personnel, de la satisfaction des employ s et de la pr vention des interventions chirurgicales au mauvais site.27 En chirurgie cardiaque, l'am lioration de la communication dans la salle d'op ration et de la transition vers l'unit de soins post-anesth sie tait un domaine identifi pour r duire le risque de r sultats ind sirables.32 Comportements associ s une communication inefficace, y compris l'absence de la salle d'op ration en cas de besoin, la lecture de musique forte, les commentaires inappropri s et le fait de parler aux autres voix haute ou sur un ton condescendant, ont t identifi s comme des dangers pour les patients ; l'inverse, les comportements associ s une communication collaborative efficace, tels que la direction du processus de temporisation et la technique de communication en boucle ferm e, ont entra n de meilleurs r sultats pour les patients. Un mod le pour garantir une communication ouverte consiste standardiser les protocoles tablis. Un protocole commun ment accept est le temps mort d sormais requis dans les salles d op ration modernes. Au cours du protocole de temps mort, tous les membres de l' quipe se pr sentent et noncent un ensemble d'informations critiques n cessaires pour mener bien l'op ration pr vue en toute s curit . Cette m me standardisation peut tre enseign e en dehors du bloc op ratoire. Dans le syst me Kaiser, certaines expressions ont re u une signification universelle : J ai besoin de toi maintenant par les membres de l quipe est un niveau d urgence compris et g n re une r ponse rapide du m decin dans 100 % des cas.27 Comme mentionn pr c demment, les formulaires standardis s peuvent tre des outils utiles pour garantir une communication universellement comprise lors de la d connexion. L'effet b n fique d'une communication d' quipe standardis e d montre en outre comment une communication efficace peut am liorer les soins aux patients et est consid r e comme une comp tence de leadership vitale. Une communication efficace avec les patients l' re moderne n cessite de comprendre que de nombreux patients acc dent aux informations de sant via Internet et que les patients sont souvent mal quip s pour valuer la source individuelle.33,34 Des carts existent entre la capacit per ue du chirurgien communiquer et la satisfaction r elle du patient. L'interaction per ue par un patient avec son m decin a un impact norme sur les r sultats de sant du patient, les fautes professionnelles et le remboursement financier ;35-40 plus pr cis ment, l'association entre une mauvaise communication m decin-patient et la perception d'un patient que son m decin ne se soucie pas de eux. Il a t d montr qu une bonne attitude au chevet du patient r duit les litiges, m me dans les situations d erreur ou de r sultat ind sirable.39-40 Les m decins qui font preuve d inqui tude, connaissent activement leurs patients et partagent la responsabilit de la prise de d cision sont plus susceptibles de b n ficier de la confiance de leurs patients. 26,41,42 Des relations m decin-patient solides et des comp tences de communication efficaces ont t encourag es par l'Agence pour la recherche et la qualit des soins de sant et les Centers for Medicare & Medicaid Services travers leur valuation des consommateurs hospitaliers des prestataires et des syst mes de soins de sant . (HCAHPS) et les programmes d' valuation clinique et collective des prestataires et des syst mes de sant (CGCAHPS), qui mesurent la satisfaction des patients.43To Resolve Conflict. Les grands leaders sont capables de r aliser leur vision gr ce leur capacit r soudre les conflits. La prestation de soins chirurgicaux modernes est complexe ; De nombreux conflits surviennent quotidiennement lorsque les chirurgiens et les stagiaires en chirurgie prodiguent des soins de qualit . Par cons quent, les techniques de r solution des conflits sont essentielles pour les responsables chirurgicaux. Pour utiliser correctement les techniques de r solution des conflits, il est important que le chirurgien et le stagiaire en chirurgie restent toujours objectifs et recherchent la flexibilit personnelle et la conscience de soi. Le foss entre la perception de soi et la perception des autres peut tre profond ; Dans une tude sur la coop ration et la collaboration entre le personnel des salles d'op ration, la qualit de leur propre collaboration a t valu e 80 % par les chirurgiens, alors qu'elle n'a t valu e qu' 48 % par l
Chirurgie de Schwartz	es infirmi res des salles d'op ration.44 Inclusion syst matique de m thodes modernes de r solution des conflits qui int grent les points de vue de tous les membres d une quipe multidisciplinaire contribuent maintenir l objectivit . La r flexion est souvent n glig e dans la formation en r sidence en chirurgie, mais elle constitue un l ment essentiel de l apprentissage des comp tences en r solution de conflits. L'introspection permet au chirurgien de comprendre l'impact de ses actions et de ses pr jug s. L'objectivit est la base d'une r solution efficace des conflits, qui peut am liorer la satisfaction des membres de l' quipe et aider prodiguer des soins optimaux aux patients. Les techniques modernes de r solution des conflits sont bas es sur l'objectivit , la volont d' couter et la recherche de solutions fond es sur des principes. 45 Par exemple, un style efficace de r solution de conflits consiste utiliser le mod le de la mentalit d abondance , qui tente de parvenir une solution qui profite toutes les personnes impliqu es et qui est bas e sur les valeurs fondamentales de l organisation, par opposition l utilisation de la traditionnel mod le de recherche de fautes, qui identifie les parties comme ayant raison ou tort.46 L application de la mentalit d abondance en chirurgie l ve le conflit au-dessus des parties concern es et se concentre sur l objectif unificateur sup rieur de l am lioration des soins aux patients. Les conf rences Am lioration de la qualit (anciennement ou alternativement Morbidit et mortalit ) sont g r es dans ce style et ont pour objectif d'am liorer la pratique et la qualit globale des soins au sein du syst me, par opposition culpabiliser ou bl mer le chirurgien ou les stagiaires en chirurgie. pour la complication examin e. Le style traditionnel de technique de commandement et de contr le bas sur la peur et l'intimidation n'est plus le bienvenu dans aucun syst me de sant et peut conduire des sanctions, des poursuites et la suppression des privil ges hospitaliers ou de la position de leadership. Une autre m thode intuitive qui peut aider les stagiaires en chirurgie apprendre r soudre les conflits est le mod le historique et physique de r solution des conflits. Ce mod le est bas sur les sept tapes de prise en charge d'un patient chirurgical bien connues du stagiaire en chirurgie47 : (a) l'histoire est l' quivalent de la collecte d'informations subjectives aupr s des parties impliqu es avec une empathie et une coute appropri es ; (b) les laboratoires/ tudes quivalent la collecte de donn es objectives pour valider les informations subjectives ; (c) un diagnostic diff rentiel est tabli partir des causes profondes possibles du conflit ; (d) l' valuation/le plan est labor dans le meilleur int r t de toutes les parties concern es ; le plan, y compris les risques et les avantages, est discut ouvertement dans un style de communication empreint de compassion ; (e) pr op ratoire la pr paration comprend l'acquisition de consultations appropri es pour les autorisations, l'examen des quipements et des fournitures n cessaires la mise en uvre, et le consentement clair des parties impliqu es ; (f) l' op ration est la mise en uvre effective du plan convenu, y compris un temps mort ; (g) et les soins postop ratoires impliquent la communication du r sultat op ratoire, un suivi postop ratoire r gulier et la correction de toute complication qui survient. Cette m thode en sept tapes est un exemple de m thode objective et respectueuse de r solution de conflits.47 Pratiquer diff rents styles de r solution de conflits et de communication efficace devant l'ensemble du groupe de Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 929/01/19 10 : 58 AM 10 CONSID RATIONS DE BASE PART Les stagiaires en chirurgie qui suivent le programme de formation en leadership sont un moyen efficace d'enseigner les conflits. techniques de r solution.Gestion du tempsIl est important que les dirigeants pratiquent une gestion efficace du temps. Le temps est la ressource la plus pr cieuse, car il ne peut tre achet , conomis ou stock . Ainsi, la gestion du temps est essentielle pour une vie productive et quilibr e pour les membres de l organisation. Il est pr f rable d utiliser efficacement son temps gr ce un programme formel de gestion du temps visant am liorer sa capacit diriger en fixant des priorit s et en faisant des choix pour atteindre les objectifs. L utilisation efficace de son temps contribue am liorer la fois la productivit et la qualit de vie.48-50Il est important que les chirurgiens et les stagiaires en chirurgie apprennent et utilisent un programme formel de gestion du temps. Les chirurgiens et les stagiaires en chirurgie sont de plus en plus exigeants pour prodiguer des soins de la plus haute qualit dans des environnements hautement r glement s. En outre, des r glementations strictes sur la limitation des heures de travail
Chirurgie de Schwartz	exigent que les stagiaires en chirurgie apprennent soigner les patients dans un laps de temps limit .48-50 Au total, ces exigences sont extr mement stressantes et peuvent conduire l' puisement professionnel, l'abus de drogues et/ou d'alcool et une mauvaise sant . performance.48-50 Une tude temps-mouvement men e aupr s de stagiaires en chirurgie g n rale a analys les enregistrements de temps d clar s par les r sidents afin de d terminer le temps consacr par les r sidents aux activit s ducatives/li es aux services (Fig. 1-10).50 tonnamment, les r sidents g s consacrent 13,5 % de leur temps des activit s n cessitant peu de services et de faible valeur ducative. Ce temps, correctement g r , pourrait tre utilis soit pour r duire les heures de travail, soit pour am liorer l'efficacit de l'enseignement dans le contexte de nouvelles restrictions sur les heures de travail. Il est donc essentiel que le temps soit utilis judicieusement pour atteindre efficacement ses objectifs. La loi de Parkinson, propos e en 1955 par l'analyste politique et historien britannique Cyril Northcote Parkinson, stipule que le travail s' tend pour remplir le temps disponible pour son ach vement, conduisant ainsi les individus consacrer la majorit de leur temps des t ches insignifiantes.51 Le principe 80/20 de Pareto stipule que 80 % des objectifs sont atteints gr ce 20 % d'efforts et que parvenir aux 20 % finaux n cessite 80 % de leurs efforts. Par cons quent, une bonne planification pour atteindre un objectif doit inclure une analyse de l effort n cessaire pour accomplir la t che.49 Les programmes formels de gestion du temps aident les chirurgiens et les stagiaires en chirurgie mieux comprendre comment leur temps est d pens , leur permettant ainsi d augmenter leur productivit . et parvenir un mode de vie plus quilibr . Diverses techniques d'attribution du temps ont t d crites.49 Une technique de base fr quemment utilis e est la liste de priorit s , galement connue sous le nom de technique ABC. Les individus r pertorient et attribuent des 6Faibles tudesFaible serviceService lev ducation lev eTime Motion StudyFaible ducation, faible valeur de service (Ex : attente pendant un appel interne obligatoire) ducation lev e, faible valeur de service (Ex : conf rences d'enseignement) ducation lev e, valeur de service lev e (Ex : travailler avec un mentor) Faible niveau d' ducation, valeur de service lev e (Ex : effectuer plusieurs reprises des valeurs d'histoire et de physique) pour leurs t ches. L'utilisation des listes et des cat gories sert uniquement de rappel et ne parvient donc pas aider l'utilisateur r partir judicieusement son temps. Une autre technique est la technique matricielle de gestion du temps .49 Cette technique trace les activit s selon deux axes : l'importance et l'urgence, ce qui donne quatre quadrants (Fig. 1-11). Conforme au principe 80/20 de Pareto et la loi de Parkinson, la technique matricielle de gestion du temps canalise les efforts vers les activit s du quadrant II (importantes mais non urgentes). Les activit s de ce quadrant sont haut rendement et comprennent la planification, les activit s cr atives, l' tablissement de relations et le maintien de la productivit . Trop souvent, les chirurgiens consacrent la majorit de leur temps des t ches du quadrant I (importantes et urgentes). Les t ches du quadrant I comprennent les urgences et les situations impr vues ou d sorganis es qui n cessitent des efforts intensifs et souvent inefficaces. Alors que la plupart des chirurgiens et des stagiaires en chirurgie doivent faire face des urgences, ils prennent souvent l'habitude d'attribuer de mani re inappropri e des activit s au quadrant I ; le temps excessif consacr aux t ches du quadrant I entra ne du stress ou de l' puisement professionnel pour le chirurgien et le d tourne des objectifs long terme. Une gestion efficace du temps permet aux chirurgiens et aux stagiaires en chirurgie d' tre proactifs en transf rant l' nergie des t ches du quadrant I au quadrant II, en mettant l'accent sur la planification pr alable et la cr ativit plut t que de toujours s'occuper du probl me le plus important, en fonction de son importance et non de son urgence. les six domaines d'int r t sont un mod le alternatif de gestion du temps efficace qui peut aider les chirurgiens et les stagiaires en chirurgie atteindre leurs objectifs, mener une vie plus quilibr e et am liorer la qualit de leur travail. vies.49 Le Le processus commence par la r alisation d'une tude temps-mouvement dans laquelle les activit s par incr ments de 6 heures au cours d'une semaine de routine sont relat es. A la fin de la semaine, la liste des activit s est analys e pour d terminer comment les 168 heures d'une semaine ont t d pens es. Le stagiaire en chirurgie s lectionne ensuite six grandes cat gories de domaines d'int r t ImportantUrgentQuadrant IQuadrant IIIQuadrant IIQuadrant IVNonurgentTime M
Chirurgie de Schwartz	anagement MatrixNonimportantFigure 1-11. Gestion du temps. (Donn es de Covey S. The Seven Habits of Highly Effective People. New York, NY : Simon & Schuster ; 1989.)Figure 1-10. tude sur le mouvement du temps des r sidents en chirurgie.Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 1029/01/19 10:58 AM 11LEADERSHIP EN CHIRURGIECHAPITRE 1 (c.- -d. famille, soins cliniques, ducation, sant , services communautaires, loisirs) et fixe un objectif d'activit unique dans chaque cat gorie chaque jour et v rifie si ces objectifs sont atteints. Cette technique est simple et am liore la qualit de vie en fixant et en atteignant un ensemble quilibr d objectifs d int r t personnel, tout en liminant les activit s qui font perdre du temps. Un programme formel de gestion du temps est essentiel pour le leadership moderne. La pratique et l'utilisation de strat gies de gestion du temps peuvent aider les chirurgiens et les stagiaires en chirurgie atteindre et maintenir leurs objectifs d'excellents soins cliniques pour leurs patients, tout en maintenant un mode de vie plus quilibr . Soins personnels et bien- tre Les d fis de l'exercice de la m decine imposent un stress unique aux chirurgiens. Un programme d partemental visant am liorer le bien- tre et enseigner les soins personnels peut aider att nuer ce stress. Reconna tre ces stress est une tape importante pour tout dirigeant souhaitant aider ses pairs risque. Les enqu tes sur la qualit de vie ont identifi des facteurs de protection individuels qui peuvent tre mis en uvre titre prophylactique. Ces facteurs permettant d'am liorer les soins personnels et le bien- tre comprennent des programmes d'exercices r guliers, le maintien des soins m dicaux de routine et des examens de sant . Ce qui suit peut ne pas s'appliquer tous les m decins : cependant, les pratiques religieuses, l criture r fl chie et la maximisation de l quilibre travail-vie personnelle se sont galement r v l es protectrices.52 Les chirurgiens et les m decins connaissent globalement des taux accrus de suicide, de d pression, de toxicomanie, de probl mes conjugaux et familiaux et d autres probl mes de sant li s au stress. effets par rapport la population g n rale. Les taux de suicide chez les m decins sont plus lev s chez ceux qui sont divorc s, veufs ou jamais mari s. La d pression est un probl me courant, avec des taux pouvant atteindre 30 % parmi les stagiaires, et plus encore si l'on prend en compte le risque vie. L'abus de drogues et d'alcool parmi les m decins est l'image de la population g n rale ; cependant, les m decins ont des taux plus lev s d abus de m dicaments sur ordonnance. La capacit de s'auto-m dicamenter contribue probablement l'abus de m dicaments d'ordonnance par les m decins. Le malheur du divorce et du mariage chez les m decins a t attribu la psychologie du report , des traits de personnalit compulsifs qui sont renforc s et s lectionn s pendant la formation m dicale et au manque d quilibre entre vie professionnelle et vie priv e. Les r sidents, en raison de leur inexp rience, peuvent courir un risque plus lev que les m decins en exercice. Pour les m decins qui ne sollicitent pas l aide d un professionnel, la crainte de perdre leur licence m dicale est la raison la plus fr quemment invoqu e. Les programmes d partementaux de bien- tre peuvent constituer une source alternative de soutien pour ces chirurgiens.52-54Les dix derni res ann es ont vu une attention accrue port e la question du bien- tre des m decins. Le bien- tre des m decins est devenu un enjeu qui transcende les sp cialit s et qui donne lieu d importantes recherches. La cr ation de programmes de bien- tre et de soins personnels au sein des d partements repr sente une opportunit pour les chirurgiens de d montrer leurs qualit s de leadership.52-54RecrutementLes d fis de la m decine moderne et des centres m dicaux de plus en plus grands ont cr une r alit dans laquelle aucun chirurgien-dirigeant ne peut lui seul exercer un contr le total. n cessite une quipe de dirigeants partageant une vision, une mission et des objectifs communs. cette fin, le leader de niveau 5 voqu pr c demment, qui incarne l humilit personnelle et la volont professionnelle, est essentiel.8 Les g n rations pr c dentes, dont les dirigeants et les d partements taient compos s de g ants autoproclam s, dominaient et supprimaient les points de vue alternatifs, la communication, et l'innovation. Ces derni res ann es, on a assist une volution vers la constitution d' quipes compos es de dirigeants authentiques, dot s de normes thiques lev es et de comp tences non techniques bien d velopp es, qui pr chent par l'exemple et ne compromettent jamais l'excellence. Le chirurgien-leader doit constituer une quipe o les individus talentueux sont plac s dans le poste adapt leurs comp tences. L essence d un leader est celui qui permet aux autres de r ussir. Le travail d quipe est imp ratif pour changer, et la confia
Chirurgie de Schwartz	nce est l l ment d cisif. En termes simples, les quipes qui se font confiance fonctionnent bien, et les quipes qui ne se font pas confiance ne fonctionnent pas bien.9Cr er une culture d'empathie, de soins centr s sur le patient et la famille et d'une chirurgie personnalis eCr er la bonne culture est le plus grand d fi de tous. t ches du sur-geon-leader. Les services de chirurgie modernes devraient se concentrer sur la cr ation d une culture d empathie, de soins centr s sur le patient et la famille et d une chirurgie personnalis e. Inculquer une culture positive n cessite la fois discipline et coh rence, car le changement de la fa on dont les gens pensent, ressentent et se comportent peut prendre un temps consid rable.9,55,56 La culture organisationnelle est construite autour de la vision et des valeurs du leader. Inventer des valeurs fortes n cessite un v ritable engagement. Un leader doit r aliser que rester fid le ses valeurs peut s'av rer difficile lorsque des conflits surviennent.57POURQUOI NOUS DIRIGEONSChoisir de devenir un leaderDevenir un leader pr sente de nombreux avantages. L humanit se demande depuis des mill naires si les leaders sont n s ou sont faits. Les meilleures preuves ce jour indiquent que les leaders sont la fois n s et cr s. Le potentiel de leadership est une comp tence avec laquelle toute personne est n e, dans une certaine mesure, et qui peut tre formellement form e, apprise par l'observation et perfectionn e par la pratique.13 Les effets positifs d'un leader sur les autres sont innombrables, y compris les effets positifs d'un leader sur les autres. influence sur l innovation, la diversit , la culture et la qualit . Pour les chirurgiens modernes, les comp tences en leadership sont essentielles la prestation de soins de qualit aux patients ; par cons quent, il est du devoir du chirurgien d tudier le leadership. Pour que le chirurgien tudie pour devenir un meilleur leader, un leadership efficace pr sente galement de nombreux avantages individuels, notamment la reconnaissance de ses pairs, la promotion et l autonomie. Les dirigeants modernes doivent de plus en plus faire preuve d'humilit l' gard de leurs r alisations afin de r ussir et d' tre efficaces.8 Au-del de la reconnaissance, de la promotion et de l'autonomie, les chirurgiens ont davantage de raisons altruistes de d sirer faire preuve de leadership. Le leadership est un outil pour aider faire la diff rence. Le leadership est une bonne voie vers une carri re d ducateur, qui offre au leader un sentiment d accomplissement et de satisfaction de voir les autres r ussir. Certains choisissent de devenir leaders par sens du service d sint ress , en assumant le leadership au profit des autres ou par d sir de r soudre des probl mes. Le leadership peut s accompagner de r compenses mat rielles, notamment de richesse et de pouvoir, qui motivent certains. Quelle que soit la motivation, les chirurgiens, dans leur r le de dirigeants d quipes de soins aux patients, ont le devoir de d velopper certaines comp tences en leadership. Il serait pr f rable pour les individus, les services et les patients que tous les chirurgiens cherchent d velopper des comp tences en leadership et une exp rience dans certains domaines de l'administration, des soins aux patients, de l' ducation ou de la recherche. Les avantages pour l individu sont nombreux. Effet du leadership sur les co ts des soins de sant et les r sultats cliniques Une grande attention a t , juste titre, accord e l impact des dirigeants historiques sur l humanit . Les leaders chirurgicaux du pass ont apport de grandes contributions sur lesquelles nous pouvons nous appuyer. Tous les chirurgiens ont la responsabilit d' tre des leaders, que ce soit au niveau de l' quipe ou au sein d'une capacit administrative ou organisationnelle. cette fin, il convient de noter les avantages d une formation formelle en leadership. De vastes tudes observationnelles faisant appel des observateurs qualifi s ont valu les effets de diff rents styles de leadership chirurgical sur des cas op ratoires. La coh sion de l quipe et l efficacit collective taient r duites lorsque les dirigeants utilisaient des m thodes de supervision abusives ou de contr le excessif. La supervision abusive elle seule tait associ e une diminution de la s curit psychologique .58 Les chirurgiens per us comme ayant des caract ristiques de leadership positives par leur personnel ont une mortalit toutes causes confondues 30 jours plus faible.59 Cela est probablement d la cr ation d'une culture de s curit dans laquelle le personnel peut s'exprimer. s'ils remarquent une erreur et estiment qu'ils ont la latitude n cessaire pour faire ce qui est le mieux pour le patient, rapidement et de mani re autonome.59,60Avec une reconnaissance et une attention accrues l' gard de l'erreur humaine, les comp tences non techniques, y compris le leadership, jouent un r le dans la s curit des patients. L t
Chirurgie de Schwartz	ude phare To Err Is Human estime que pr s de 100 000 personnes meurent chaque ann e cause d erreurs m dicales.20 En milieu chirurgical, 40 50 % des erreurs peuvent tre attribu es une rupture de communication. Le questionnaire de leadership multifactoriel value les sujets en fonction de leur d monstration de comportements de leadership transformationnel. Les leaders transformationnels font preuve de charisme, de motivation inspir e, de stimulation intellectuelle et de consid ration individualis e. Dans l'analyse vid o d'op rations chirurgicales complexes, les chirurgiens obtenant m me un point plus lev sur le score de leadership transformationnel ont montr 3 fois plus de comportements de partage d'informations, 5 fois plus de comportements vocaux positifs et 10 fois plus de comportements de soutien, tout en affichant de mauvais comportements 12,5. fois moins fr quemment que leurs pairs.60 Montrer les caract ristiques du leadership transformationnel a clairement beaucoup offrir au chirurgien-leader dans la pr vention des erreurs graves.58-60Le domaine de la traumatologie contient le plus grand corpus d tudes formelles d montrant les effets positifs du leadership sur les r sultats cliniques. De solides comp tences en leadership am liorent la fois la rapidit de la r animation et l'ach vement de l' valuation initiale du traumatisme.61-63 Il n'existe pas de style de leadership optimal couvrant toutes les situations ; certains appellent un style de leadership plus responsabilisant tandis que d autres appellent un style de leadership plus directif. Le style de leadership optimal varie en fonction de la composition de l' quipe, les quipes moins exp riment es r pondant mieux au style directif, tandis que les quipes plus exp riment es travaillent plus rapidement avec confiance et un style responsabilisant. Le leader chirurgical formellement instruit devrait tre capable de basculer facilement entre les styles en fonction de la situation.56,58,60-64Les styles de leadership affectent les r ponses aux pr occupations en mati re de s curit des patients et prot gent l'organisation dans son ensemble. Le chef chirurgical adopte une capacit d encadrement tout en cr ant une culture de s curit . Plus pr cis ment, le personnel de premi re ligne doit tre encourag participer l'am lioration de la s curit . L appropriation de la s curit par le personnel doit tre tablie et maintenue. Afin de garantir cela r sultat, les lanceurs d alerte doivent tre prot g s. Une culture de s curit psychologique, d quit organisationnelle et d apprentissage continu est n cessaire. Les subordonn s ont besoin d une autorit , d une autonomie et d une latitude appropri es pour faire leur travail et prendre soin des patients.60 La formation formelle en leadership a t bien tudi e au sein du syst me d administration de la sant des anciens combattants en utilisant le programme d am lioration des soins chirurgicaux. Il a par exemple t d montr que le programme de formation de l' quipe m dicale entra ne une diminution de 18 % de la mortalit 30 jours65 et une diminution de 17 % de la morbidit 30 jours.66 Au niveau organisationnel galement, les dirigeants utilisant un style d'autonomisation peuvent am liorer processus de protocoles de soins et accro tre l efficacit . Il a t d montr en particulier que les d lais de rotation des salles d'op ration sont r ductibles.67 Les crit res d'achat bas s sur la valeur, tels que les infections nosocomiales, qui affectent le remboursement, peuvent tre r duits ou limin s selon la mesure.68,69 Les erreurs m dicales peuvent tre r duites et des erreurs m dicales importantes peuvent voir leurs effets att nu s. La satisfaction des patients peut tre am lior e. La performance financi re globale de l' tablissement peut tre affect e de mani re positive.69,70Il existe des corr lations positives entre le respect mutuel, le leadership clinique et la s curit chirurgicale. Le style de leadership traditionnel de commandement et de contr le a un impact n gatif sur la s curit psychologique, ce qui entra ne le d veloppement de styles de leadership plus modernes. Les meilleurs processus cliniques peuvent s'effondrer lorsqu'il existe un environnement de travail toxique et un manque de s curit psychologique au sein de l' quipe. L'importance de la diversit et du leadership Le dernier quart de si cle a vu une augmentation constante de la diversit dans le domaine de la chirurgie. En 2015, les femmes repr sentaient 38 % des stagiaires en chirurgie et 10 % des professeurs universitaires, mais leur repr sentation a doubl au cours des 20 derni res ann es.71 Certains domaines, comme la chirurgie de la t te et du cou et la chirurgie plastique72, ont tudi leurs propres groupes de sous-sp cialit . avec des r sultats similaires. Les Afro-Am ricains repr sentent la fois 6 % des dipl m s des facult s de m decine, 6 % des stagiaires en chirurgie et 2 4 % des professeurs de chirurgie dans tout
Chirurgie de Schwartz	le pays.73 Les Hispaniques repr sentent 5 % des tudiants dipl m s en m decine, 9 % des stagiaires en chirurgie g n rale et 4 % des tudiants en m decine. 5 % des personnes tous les niveaux de chirurgie universitaire.73 La diversit des m decins est cruciale et peut contribuer r duire les disparit s dans les d terminants sociaux de la sant .74 Des tudes indiquent que un goulet d tranglement dans la diversit se produit au niveau du bassin de candidatures aux facult s de m decine, qui son tour est caus par des lacunes ducatives aux niveaux primaire, secondaire et coll gial.73,75-78 Pour tenter de r soudre le probl me, l Universit du Michigan a d velopp un pipeline qui associe des tudiants des coles primaires et secondaires des m decins pour un apprentissage exp rientiel et le d veloppement du mentorat, des comp tences de pr sentation et du r seautage.75 Il est important que les d partements de chirurgie laborent un programme de diversit pour le recrutement des r sidents et des professeurs. . Des tudes multi-institutionnelles en aveugle indiquent que la mise en uvre d'une formation formelle en leadership et en diversit am liore le leadership en mati re de diversit et la gestion strat gique des ressources humaines.74,78STYLES DE LEADERSHIPLes principes du leadership peuvent tre mis en pratique dans une vari t de styles. Tout comme il existe de nombreuses d finitions du leadership, il existe galement de nombreuses classifications de styles. Une tude historique r alis e par Daniel Goleman dans la Harvard Business Review a identifi six styles de leadership distincts, bas s sur diff rentes composantes de l'intelligence motionnelle.79 L'intelligence motionnelle est la capacit de reconna tre, de comprendre et de contr ler les motions des autres et de nous-m mes. En apprenant diff rents styles, les chirurgiens et les stagiaires peuvent reconna tre leur propre style de leadership et son effet sur la dynamique de l' quipe. En outre, il enseigne quand la situation peut exiger un changement de style pour obtenir le meilleur r sultat. Les six styles de leadership identifi s sont coercitif, autoritaire, affili , d mocratique, pionnier et coaching. Le leader coercitif exige une conformit imm diate. Ce style refl te le style de commandement et de contr le qui a historiquement domin la chirurgie. Un leadership coercitif excessif rode le sens des responsabilit s, la motivation, le sentiment de participation des membres de l quipe une vision partag e et, en fin de compte, la performance. La phrase Faites ce que je vous dis ! fait penser au leader coercitif. Cependant, il est efficace en temps de crise de donner des instructions claires et concises. Ce style doit tre utilis avec parcimonie et convient mieux aux situations d urgence. Le leader faisant autorit incarne l expression Viens avec moi , en se concentrant sur la mobilisation de l quipe vers une vision commune et grandiose. Ce type de leader donne l' quipe la libert d'innover, d'exp rimenter et de concevoir ses propres moyens. Les recherches de Goleman indiquent que ce style est souvent le plus efficace. Ces dirigeants font preuve de confiance en eux, d empathie et d aptitude lancer de nouvelles id es et diriger les gens dans une nouvelle direction. Ceci est mieux utilis lorsqu'un changement de paradigme est n cessaire. Le leader affili cr e l'harmonie et construit des liens motionnels. Cela n cessite de faire preuve d empathie, d tablir des relations et de mettre l accent sur la communication. Un leader affili donne souvent des commentaires positifs. Ce style peut permettre que de mauvaises performances ne soient pas corrig es si trop peu de conseils constructifs/critiques sont donn s. Le leadership affili est particuli rement utile pour motiver les gens dans des circonstances stressantes ou pour apaiser les divisions au sein d'une quipe. Le style de leadership de coaching se concentre sur le d veloppement des personnes pour l'avenir. Le coaching est un leadership par le biais du mentorat. Le coach confie aux membres de l quipe des t ches stimulantes, les conseille, les encourage et les d l gue. Contrairement au leader affili qui se concentre sur les commentaires positifs, le coach aide les gens identifier leurs faiblesses et am liorer leurs performances, et associe leur travail leurs aspirations professionnelles long terme. Ce style de leadership renforce les capacit s de l' quipe en aidant les apprenants motiv s s'am liorer. Cependant, ce style ne fonctionne pas bien lorsque les membres de l' quipe sont provocants et peu dispos s changer ou apprendre, ou si le leader manque de comp tence. Le leader d mocrate forge un consensus gr ce la participation. Ce style de leadership coute et valorise la contribution de chaque membre. Ce n'est pas le meilleur choix dans une situation d'urgence, lorsque le temps est limit ou lorsque les co quipiers ne peuvent pas fournir des conseils clair s
Chirurgie de Schwartz	au leader. Cela peut galement tre exasp rant si une vision claire ne d coule pas du processus collaboratif. Ce style est le plus appropri lorsqu'il est important d'obtenir un consensus au sein de l' quipe, d'apaiser les conflits ou de cr er l'harmonie. Le leader qui donne le ton fixe des normes lev es en mati re de performance et les illustre. Ces dirigeants identifient les mauvais l ves et exigent davantage d eux. Cependant, contrairement l entra neur, le meneur ne d veloppe pas les comp tences de ceux qui ne suivent pas le rythme. Au lieu de cela, un leader soit assumera lui-m me la t che, soit d l guera la t che un autre membre de l' quipe. Ce style peut tre mieux r sum par la phrase Faites ce que je fais, maintenant . Ce style de leadership fonctionne bien lorsqu il est important d obtenir des r sultats de haute qualit et qu il existe une quipe motiv e et comp tente. Cependant, les pionniers peuvent facilement devenir des micromanagers qui ont du mal d l guer des t ches aux membres de l' quipe, ce qui conduit l' puisement professionnel de la part du leader. De plus, les membres de l quipe peuvent se sentir d pass s et d moralis s par les exigences d excellence sans contrepoids empathique. Chacun des styles de leadership ci-dessus pr sente des forces et des faiblesses. Il est important de noter que les dirigeants qui r ussissent le mieux ne s appuient pas uniquement sur un seul style de leadership. Ils en utilisent plusieurs de mani re transparente en fonction de la situation et des membres de l' quipe concern s. Par cons quent, plus un leader ma trise de styles, mieux c'est, avec un accent particulier sur les styles autoritaire, affili , d mocratique et de coaching. Chaque style de leadership est un outil qui est finalement utilis pour guider une quipe vers la r alisation d'une vision ou d'un objectif. Ainsi, les programmes de formation en leadership devraient enseigner l'utilisation appropri e de tous les styles de leadership tout en adh rant aux principes du leadership.7PROGRAMMES FORMELS DE FORMATION EN LEADERSHIP EN CHIRURGIEHistorique de la formation en leadership et du questionnaire multifactoriel sur le leadershipPuisqu'il a t d montr qu'un leadership efficace peut am liorer les r sultats pour les patients, les principes et comp tences en leadership devraient tre enseign s aux stagiaires en chirurgie l aide de programmes formels de formation en leadership. L importance de l enseignement des comp tences en leadership se refl te dans les comp tences de base mandat es par l ACGME (voir tableau 1-1). Cependant, les stagiaires en chirurgie, notamment les r sidents en chef, se retrouvent dans divers r les de leadership sans jamais avoir suivi une formation formelle en leadership, ce qui s'est av r entra ner un manque de capacit de leadership auto-per u.2 Lorsqu'ils ont t interrog s sur 18 comp tences de base en leadership. (Tableau 1-3), 92 % des r sidents ont jug les 18 comp tences importantes, mais plus de la moiti se sont jug s peu comp tents ou incomp tents dans 10 des 18 comp tences.2 De plus en plus, les r sidents et les jeunes professeurs demandent une formation en leadership et souhaitent combler l' cart entre le besoin per u de formation et la mise en uvre de programmes formels de formation en leadership.80-86Un certain nombre d'ateliers de leadership ont t cr s. Les programmes de leadership parascolaires ont t con us pour la plupart Tableau 1-3Dix-huit modules de formation en leadershipCOMP TENCESIMPORTANCE SCORE MOYENCOMP TENCE SCORE MOYEND veloppement de programmes acad miques3.22.4Formation en leadership3.82.3Th orie du leadership3.22.1Communication efficace3.72.7R solution des conflits3.83Gestion principes3.72.7N gociation3.72.8Gestion du temps42.8Pratique priv e ou universitaire, soins g r s3.62Principes d'investissement3.52.2* thique3.63.2Facturation, codage et conformit 3.51.7Am lioration du programme32R daction de propositions3.32.2R daction de rapports3 .42.4Public prise de parole3.72.7Pr sentations efficaces3.72.7Gestion des risques3.52.1Total3.62.5*P <0,001 par test t de Student entre les scores d'importance moyenne et de comp tence moyenne. Reproduit avec la permission d'Itani KMF, Liscum K, Brunicardi FC : Leadership des m decins est un nouveau mandat en formation chirurgicale, Am J Surg. 2004 Mar;187(3):328-331.Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 1329/01/19 10:58 AM 14CONSIDERATIONS DE BASE Ipour les m decins poss dant un MBA ou une formation en gestion mais n'ayant pas t int gr s au programme de formation de base en r sidence.80 galement , de nombreuses institutions ont publi des exp riences de retraites de leadership ou s minaires pour les r sidents ou les jeunes m decins.81-84 L'ACGME organise de multiples ateliers sur les comp tences en leadership pour les r sidents en chef, principalement destin s aux p diatres, m decins de famille et psychiatres.85 De m me, l American College of Surgeons organise une conf r
Chirurgie de Schwartz	ence annuelle sur le leadership de trois jours ax e sur les attributs du leadership, l laboration de consensus, la constitution d quipes, la r solution de conflits et la traduction des principes de leadership dans la pratique clinique.86 -87 Ces pro Les grammes ont tous t bien accueillis par les participants et repr sentent un appel un programme de leadership formel pour tous les stagiaires en chirurgie. Un programme de leadership innovant mis en uvre pour la premi re fois en 2000, avant les restrictions sur les heures de travail, a enseign aux stagiaires en chirurgie g n rale des comp tences de leadership collaboratif une poque o le le style de leadership traditionnel de commandement et de contr le pr dominait.2,89,90 Les r sidents en chirurgie ont particip des modules de 18 heures bas s sur les principes et comp tences de leadership num r s dans le tableau 1-2, enseign s par la facult de chirurgie. Un certain nombre de techniques de leadership, notamment les techniques de gestion du temps et les techniques appliqu es de r solution de conflits d crites pr c demment, ont t con ues et mises en uvre dans le cadre de ce programme de formation en leadership. Dans les six mois suivant la mise en uvre, l'engagement total des r sidents envers les normes personnelles et professionnelles les plus lev es, leurs comp tences en communication, la visualisation de missions claires de soins aux patients et le leadership des autres envers cette mission ont augment de mani re significative.2,89,90 Remarquablement. , l'impact positif de ce programme de leadership tait significatif lorsqu'il tait mesur l'aide d'outils tels que le questionnaire de leadership multifactoriel (MLQ), l'inventaire des comp tences sociales, l'inventaire de la personnalit et la carte de pointage des forces internes.2,89,90 Le MLQ est un instrument bien valid qui quantifie objectivement les convictions en mati re de leadership et les r sultats auto-per us dans les disciplines m dicales et non m dicales. D apr s le MLQ, les r sidents en chirurgie utilisent plus souvent un style de leadership d vitement passif qui met l accent sur la prise de mesures correctives uniquement lorsqu un probl me est important et vident . Cet outil peut galement tre utilis pour suivre les progr s vers des styles de leadership plus efficaces et collaboratifs. Ces tudes ont d montr la capacit de mesurer le comportement de leadership des stagiaires en chirurgie dans un format standardis et quantifiable.2,89,90 Prises ensemble, ces tudes soutiennent le concept selon lequel les comp tences en leadership peuvent et doivent tre enseign es aux stagiaires en chirurgie, et l sont des outils valid s pour mesurer les r sultats. Conception du programme Le succ s dans la conception d'un programme formel de d veloppement du leadership peut tre obtenu gr ce la m thode suivante. Tout d abord, s lectionnez les bons participants au bon moment de leur carri re. Les chirurgiens juniors qui d butent dans la pratique sont id aux ; cependant, ils devraient avoir la possibilit de faire d coller leurs int r ts cliniques et de recherche avant de leur demander de diriger d autres. Les candidats doivent tre dispos s assumer des r les de leadership et poss der la bonne combinaison d'introspection et d'humilit propice au d veloppement professionnel. Des conf renciers de grande qualit issus des mondes des affaires, du droit, de la cr ation et de la m decine devraient tre invit s en tant que conf renciers invit s. Les sujets peuvent inclure le leadership en g n ral, la strat gie, la finance, les comp tences en gestion, le feedback et le coaching. Les critiques constructives sont essentielles car les dirigeants potentiels auront besoin de conseils et de mentorat. Les chirurgiens qui ont suivi un programme formel de formation en leadership deviendront comp tents en mati re de constitution d' quipe et de gestion et deviendront des individus autonomes.918La formation formelle en leadership ne se limite pas aux seuls professeurs. La formation en leadership doit commencer t t et se poursuivre tout au long de la r sidence. Les styles de leadership des r sidents en chirurgie ont t tudi s dans des environnements o ils sont confi s un assistant pour les superviser, comme s ils taient titulaires. La plupart des r sidents ont t capables de s'adapter des d fis op rationnels difficiles, dans ce contexte, en offrant un style de leadership plus dirig leurs assistants. Lorsqu ils taient confront s une t che moins difficile ou lorsque la confiance du r sident en chirurgie tait particuli rement lev e, leur score en leadership tait galement lev . Pour le r sident en chirurgie qui se pr pare passer au niveau de soins, de telles comp tences sont n cessaires d velopper.92 Les comp tences chirurgicales non techniques, telles que le leadership, d montrent un certain nombre d'effets souhait s pour l' quipe op ratoire. La s curit des patients, y compri
Chirurgie de Schwartz	s la mortalit toutes causes confondues 30 jours, est am lior e par des comp tences non techniques plus solides.59 Le d veloppement d'une communication claire et efficace, d'une conscience de la situation, des comp tences d' quipe et de la prise de d cision sont tous corr l s une r duction des erreurs chirurgicales. Les interruptions, comme le fait de devoir r pondre une page pendant une op ration, sont les seuls facteurs non techniques d'erreur chirurgicale qui ne sont pas directement imputables au style de leadership.93 Les dirigeants chirurgicaux ont la responsabilit de prendre des d cisions thiques. l'heure actuelle, il n'existe aucun programme standard pour former formellement les r sidents en chirurgie l' thique, malgr l'int r t de la majorit des directeurs de programmes de r sidence.94-97 Plusieurs solutions ont t propos es. Une approche de la formation en thique bas e sur des cas semble avoir un certain m rite, dans laquelle des dilemmes thiques d'une heure mensuelle sont discut s dans un cadre informel et non hi rarchique.98 Dans une autre tude, un mod le de simulation bas sur les soins intensifs s'est r v l prometteur pour l'enseignement de la compassion et de la fin des tudes. thique de vie aux r sidents en chirurgie. Dans ce mod le, les r sidents en chirurgie ont leurs premi res conversations en fin de vie avec des patients standardis s simulant l'environnement des soins intensifs chirurgicaux.99,100 Pratiquer les comp tences en leadership et valuer formellement le leadership avec Examen clinique objectif structur (ECOS) et simulationLa derni re d cennie a vu une augmentation d montrable de nos connaissances sur la fa on de d velopper des comp tences en leadership, en particulier gr ce la simulation, ainsi que de l' valuation du leadership au moyen de l'ECOS et d'autres outils. Plusieurs groupes ont valu des quipes multidisciplinaires, g n ralement compos es d'infirmi res, de groupes d'anesth sie et de chirurgiens, pour valuer les comp tences non techniques associ es au leadership en mati re de communication, de travail d' quipe et de connaissance de la situation. Gr ce des instruments et des outils d valuation de plus en plus valid s, il est apparu que ces comp tences non techniques peuvent tre form es.101 L OSCE a t tablie comme la r f rence102 pour la formation et l valuation d un large ventail de comp tences cliniques et non techniques avec une fiabilit et une validit lev es. 103-106L'OSCE a t d velopp e par Harden, l'h pital Ninewells de Dundee, en cosse, et publi e pour la premi re fois en 1975.107 Il a ensuite invent le terme OSCE dans son Publication de 1979 valuation de la comp tence clinique l'aide d'un examen clinique objectif structur (ECOS) .108 L'objectif de l'ECOS tait de rem dier au manque de m thode fiable pour valuer les capacit s cliniques des m decins et pr sentait un valuation des comp tences en mati re d anamn se et d examen physique. Les premi res versions valuaient galement les comp tences non techniques, l'interaction avec les patients et le professionnalisme. Depuis sa cr ation, l'ECOS a m ri, a t soumis des tests rigoureux de fiabilit et de validit et a t largement adopt .109-111Les ECOS demeurent une partie essentielle de l' valuation des r sidents. Ils ont t bien valid s pour enseigner les comp tences en leadership dans Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 1429/01/19 10:58 AM 15LEADERSHIP IN CHIRURGIECHAPITRE 1traumatisme et interagir avec des patients simul s dans des sc narios difficiles. Les ECOS peuvent tre adapt s diverses circonstances, notamment s entra ner annoncer de mauvaises nouvelles ou discuter des soins de fin de vie, faire face des patients en col re ou agressifs et simuler des d saccords avec d autres prestataires ou des membres de la famille.109-112 Le potentiel des ECOS pour former, tester , et des comp tences non techniques parfaites, comme le leadership, sont extraordinaires. Un projet pilote pour le Conseil m dical du Canada a t men par l'Universit de Toronto et publi en 1988 d crivant l'utilisation d'un ECOS pour valuer les comp tences cliniques des m decins internationaux. les dipl m s postulant la r sidence au Canada.113 Une communication efficace et la ma trise de la langue sont des l ments cl s depuis le d but. Un examen approfondi de ce programme deux ans plus tard a confirm la fiabilit et la validit de l'utilisation d'un ECOS cette fin.114 Le Conseil m dical du Canada a par la suite rendu obligatoire une valuation de l'ECOS pour tous les dipl m s internationaux postulant des postes au Canada. . En place depuis deux d cennies, le programme a assur une ma trise de base des comp tences, des attitudes, des connaissances et d'autres comp tences non techniques.115Les ECOS ont rapidement t accept es comme un outil tabli pour valuer les apprenants de mani re globale et sont devenues l'inspiration pour la cr ation de l'examen USMLE Step 2 Clinical Ski
Chirurgie de Schwartz	lls (CS), requis pour tous les tudiants en m decine am ricains avant d'obtenir leur permis.116 En effet, les tudiants en m decine dont les coles utilisent l'OSCE comme pratique r ussissent mieux l'USMLE Step 2.117 L'examen USMLE Step 2 CS r pond aux crit res, abord s dans la section suivante, pour un examen OSCE approfondi et bien con u, en raison de sa conception en 12 stations qui prend 8 heures. Il s'est av r qu'il s'agit d'une valuation valide et compl te des capacit s cliniques d'un tudiant, certes un co t norme pour les tudiants en m decine.118 Aux tats-Unis, les tudiants en m decine ost opathique passent l' valuation de performance de niveau 2 de type OSCE.119 Bien que le nombre de stations et la dur e totale ne sont pas enti rement convenues, les donn es indiquent que l'examen OSCE devrait durer entre 3 et 6 heures et durer entre 8 et 10 stations afin d'obtenir des r sultats fiables (r = 0,7). comp tences en communication, en histoire et en examen physique. Une ligne directrice tait qu'au moins sept cas taient n cessaires dans n'importe quel domaine pour garantir la fiabilit . La p riode de test peut tre tal e sur plusieurs sessions constituant une note globale afin d'en maintenir la validit . De nombreuses facult s de m decine pr parent leurs tudiants la pratique clinique avec des examens de type OSCE tout au long de l'ann e qui, pris ensemble, constituent le r sum d'un OSCE valide, multistation et de haute qualit . Les listes de contr le sont g n ralement les outils de notation standard ; cependant, les listes de contr le elles seules pourraient ne pas tre aussi fiables qu un examen plus complet effectu par des cliniciens plus exp riment s, en particulier lors de l valuation d tudiants et de r sidents plus avanc s.120 Tous les examens d autorisation d exercice voqu s pr c demment r pondent aux crit res d un ECOS bien con u, bas sur sur le nombre de stations et la dur e. partir de 2003, l'ACGME a rendu obligatoire l'utilisation des ECOS dans les programmes de r sidence. l poque, les habitants se m fiaient de son adoption, craignant notamment son utilisation comme outil de d termination des promotions. Au fil du temps, la perception des r sidents l gard de l examen a chang pour refl ter une acceptation de son utilisation pour valuer les comp tences techniques et non techniques.121-123 Aux tats-Unis, l OSCE value les comp tences techniques et non techniques de mani re pr cise et valide. L'OSCE d montre une progression rapide des comp tences techniques hautement corr l es une ann e de troisi me cycle, alors que les comp tences cliniques s'am liorent un rythme plus mod r 121 (Fig. 1-12).10,5123Score PGY Level45z0 0,5 1Stations techniquesStations cliniquesFigure 1-12. valuation des r sidents par ann e de formation par l'OSCE. L' valuation des comp tences techniques d montre une progression rapide et continue au cours de 5 ann es de formation, alors que les valuations cliniques ne montrent qu'une am lioration modeste sur la m me p riode. (Donn es de Turner JL, Dankoski ME. Examens cliniques structur s objectifs : une revue critique, Fam Med. 2008 Sep;40(8):574-578.)Les 2 3 derni res ann es ont vu une explosion de la technologie de simulation et recherche. Dans une tude particuli rement solide, plusieurs quipes ont t valu es pour les h morragies et les urgences des voies respiratoires. L outil Non-Technical Skills for Surgeons (NOTSS) a t utilis pour valuer les quipes avant et pendant la simulation. Pour les chirurgiens, des scores NOTSS plus lev s taient associ s une r solution plus rapide de la crise de la simulation.125 Des progr s sont r alis s dans l'utilisation de la simulation pour r soudre des comp tences d'examen physique difficiles enseigner, telles que la d tection d'une masse mammaire et les cancers de la prostate ou du rectum.126,127 Des tudes valuant ces r sultats de nouveaux outils de simulation ont galement indiqu que de nombreux chirurgiens titulaires b n ficieraient d'une pratique continue de la simulation, la fois pour maintenir jour leurs comp tences op ratoires et pour pr venir le d clin des comp tences en mati re d'examen physique, par exemple pendant le temps consacr la recherche.126-128L'objectif L' valuation structur e des comp tences techniques (OSATS) a t initialement d velopp e comme un examen en station-service. Elle a ensuite t appliqu e l' valuation des comp tences perop ratoires et semble tre une option suppl mentaire pour les programmes recherchant une m thode valid e et fiable pour m langer l' valuation des comp tences techniques des simulations d'exercices non techniques afin de cr er une simulation plus r elle .129-133. L accent r cemment mis sur les tapes importantes et la promotion bas e sur les comp tences, par rapport la promotion bas e sur le temps des r sidents, il est n cessaire d valuer de mani re fiable les comp tences perop ratoires.134 La num risation et l informatique
Chirurgie de Schwartz	moderne ont cr de nouveaux opportunit s de simulation et d ducation. L une des m thodes propos es est un syst me Web mobile en temps r el permettant une valuation coh rente et pr cise des performances des r sidents. La plate-forme a permis d'enregistrer les donn es en temps opportun, a t efficace en termes de temps n cessaire pour effectuer une valuation (en moyenne 2 minutes) et, du point de vue de la validit , a globalement bien volu au cours de l'ann e de troisi me cycle des r sidents. Le syst me lui-m me remplissait le mandat de l'ACGME et de l'American Board of Surgery en mati re d' valuation des performances des r sidents en salle d'op ration.134 Les comp tences non techniques s' rodent souvent lors d' v nements stressants, en particulier en chirurgie o les saignements, la complexit de l'op ration, les contraintes de temps et d' quipement les probl mes peuvent avoir un effet n gatif. De plus, les obstacles li s aux assurances et d autres tiers, les maladies graves et l annonce de mauvaises nouvelles ajoutent diff rents types de stress.135 En effet, l analyse vid o d op rations r elles indique que les chirurgiens traitants prennent g n ralement le relais, changent de style de leadership et diminuent leur enseignement en salle d'op ration lorsque des v nements inattendus se produisent.136Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 1529/01/19 10:58 AM 16 CONSID RATIONS DE BASE PART IBen utilisant des patients simul s, des mod les centr s sur le patient et une formation intensive et immersive, les comp tences non techniques, y compris la communication, peuvent am liorer les techniques d'entretien.137,138 La formation post-communication aux comp tences en communication lors du suivi de 12 mois a d montr que la formation tait efficace, et avec une v ritable pratique clinique apr s la formation, les comp tences en communication se sont encore am lior es.139 Enfin, il semble y avoir une boucle de r troaction positive reliant les comp tences de leadership non techniques aux prouesses en salle d op ration auto-per ues. Les chirurgiens qui accordent une grande importance leurs propres comp tences techniques sont galement plus susceptibles de faire preuve de leadership positif, notamment d'enseigner en salle d'op ration, de g rer des situations difficiles et de fournir des instructions plus claires.140 La simulation peut tre particuli rement cruciale pour pr venir les probl mes techniques. diminution des comp tences des r sidents affect s du temps de recherche d di ou des chirurgiens traitants dont les t ches de recherche, cliniques ou administratives diminuent le temps qu'ils peuvent passer en salle d'op ration. La simulation repr sente l avenir de la m decine et une excellente opportunit pour la recherche et le d veloppement. La m decine, y compris la chirurgie, a beaucoup de retard rattraper en mati re de formation par simulation par rapport d autres domaines haut risque, comme le militaire, l espace ou l a ronautique. Les dirigeants chirurgicaux modernes devraient reconna tre la simulation chirurgicale comme un l ment essentiel au succ s de leur organisation. valuation des performances des chirurgiens Plusieurs organisations valuent les comp tences techniques et non techniques des chirurgiens en temps r el. Nous avons inclus cette liste compl te d'organisations (tableau 1-4) avec une br ve description de leur objectif et de leurs m canismes d' valuation. Plusieurs d'entre elles impliquent des valuations de comp tences techniques et la plupart impliquent des valuations non techniques. Tableau 1-4 Plusieurs organisations ont t cr es pour valuer la fois les comp tences techniques et non techniques des chirurgiens. Prestataires et syst mes de soins de sant (HCAHPS)A initiative de reporting public qui mesure le point de vue des patients et leur satisfaction l' gard des soins hospitaliers en fonction des qualit s de soins de sant que les patients consid rent comme importantes. Communication avec les infirmi res, communication avec les m decins, r activit du personnel hospitalier, gestion de la douleur, communication sur les m dicaments, informations de sortie, transition des soinsNonOuiClinique et Group Consumer Assessment of Healthcare Providers and Systems (CGCAHPS) Une initiative de reporting public qui mesure le point de vue des patients et leur satisfaction l' gard des soins prodigu s en cabinet, en fonction des qualit s des soins de sant que les patients consid rent comme importantes. Acc s aux soins, communication avec les prestataires, r sultats des tests, bureau personnel, valuation globale des prestatairesNonOuiDatix, rapports d'incidentsUne base de donn es d'incidents qui am liore la fiabilit des m decins en am liorant les taux de signalement, en favorisant l'appropriation des erreurs et en am liorant la s curit des patients. Probl mes de syst me, probl mes de s curit et de qualit des patients, comportement des prestataires, style de leadershipOuiOuiSyst me de r
Chirurgie de Schwartz	eporting de d fense des patients ( PARS) Un syst me qui compile les plaintes des patients dans un index des plaintes pour chaque m decin afin de les comparer avec d'autres membres du groupe m dical et d'aider identifier les m decins haut risque de faute professionnelle qui pourraient b n ficier de l'aide de leurs pairs. intervention. Comportement non professionnel consid r comme irrespectueux et grossier. dangereuxOuiOui(Suite)Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 1629/01/19 10:58 AM 17LEADERSHIP EN CHIRURGIECHAPITRE 1Tableau 1-4Plusieurs organisations ont t cr es pour valuer la fois les comp tences techniques et non techniques des chirurgiens141NOM DE L'ORGANISATIONDESCRIPTIONPrincipales comp tences, conditions ou qualit s VALUATIOND VALUATION DES COMP TENCES TECHNIQUES ? VALUATION DES COMP TENCES NON TECHNIQUES ?Programme de maintien de la certification (MOC) de l'American Board of Surgery (ABS)Un programme qui documente l'engagement continu d'un chirurgien envers le professionnalisme, l'apprentissage tout au long de la vie et l'am lioration de la pratique par le biais de l'auto- valuation.Restrictions sur la licence m dicale, restrictions sur les privil ges hospitaliers, la formation m dicale continue, l'auto- valuation de la formation m dicale continue, l'expertise cognitive, la participation continue un programme d' valuation de la qualit pertinent pour le chirurgien. pratiqueOuiOuiHospital CompareUne base de donn es qui fait partie de l'Initiative pour la qualit des h pitaux des Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) et fournit des informations sur les performances des h pitaux et la qualit des soins en fonction des perspectives des consommateurs afin que les patients puissent valuer et comparer les h pitaux.Hospital Compare est bas sur les donn es de HCAHPS et value les h pitaux selon les m mes directives que le HCAHPSNonOuiFederation of State Medical Boards (FSMB)Une organisation repr sentant tous les conseils m dicaux et ost opathiques des tats aux tats-Unis qui autorise les m decins et sponsorise l'examen de licence m dicale des tats-Unis.Connaissances m dicales, plaintes des patients, violations de la loiOuiOuiScores cliniques sur InternetUne base de donn es d'opinions directes des m decins sur les patients, fournies par diverses sources, notamment Healthgrades.com, RateMDs.com et Yelp.Professionnalisme, communication, rapidit NonOuiProgramme de r duction des affections acquises l'h pitalUn programme gouvernemental qui incite les h pitaux r duire le nombre d'affections ind sirables des patients r sultant de leur s jour dans le h pital et cela aurait pu tre vit en ajustant les tarifs de remboursement hospitaliers en cons quence. Objets trangers retenus apr s une intervention chirurgicale, embolie gazeuse, incompatibilit sanguine, escarres, chutes, mauvais contr le glyc mique, infections associ es au cath ter, infections du site op ratoire, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire , pneumothoraxOuiNonProgramme national d'am lioration de la qualit chirurgicale de l'American College of Surgeons (ACS NSQIP)Programme qui collecte des informations sur les maladies vitables et fournit un classement ajust en fonction du risque. taux de complications chirurgicales pour encourager les prestataires am liorer les soins.Taux de complications chirurgicales, infections du site op ratoire, infections des voies urinaires, taux de r admission, r sultats chirurgicauxOuiNonCenters for Medicare & Medicaid Services Surgical Care Improvement Project (CMS SCIP)Une organisation de soins de sant collaborative qui collecte des donn es sur les complications chirurgicales taux bas s sur des lignes directrices tablies. Taux d'infection, de thromboembolie cardiaque, veineuse, vasculaire et respiratoire, complications de chirurgieOuiNon(Suite)Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 1729/01/19 10:58 AM 18CONSIDERATIONS DE BASEPART IComp tences. De plus, la plupart ont t li s des valuations de performance et m me un salaire et des mesures disciplinaires pouvant aller jusqu' la perte du permis d'exercice. notre connaissance, il s'agit de la premi re liste compl te des diff rentes agences qui valuent les chirurgiens performance.141MENTORAT ET D VELOPPEMENTMentoratUn programme formel de formation en leadership destin aux stagiaires en chirurgie devrait inclure le mentorat. Le mentorat est le processus actif par lequel une personne exp riment e et empathique guide une autre personne dans le d veloppement et l'auto-reconnaissance de sa propre vision, l apprentissage, les comp tences de base et le d veloppement professionnel. Halstead a tabli le concept d'un mentor chirurgical qui fournissait directement aux stagiaires des conseils professionnels et techniques. Le concept de Halstead allait au-del d un simple poste de pr ceptorat en mettant l accent sur la prise de d cision clinique fond e sur des preuves scientifiques. Son objectif tait de former des chirurgiens qui deviend
Chirurgie de Schwartz	raient des leaders et des innovateurs exceptionnels dans le domaine. Bien que la chirurgie ait radicalement chang depuis l poque de Halstead, le mentorat reste crucial dans la formation chirurgicale. En plus d'enseigner les comp tences techniques, le jugement clinique et la recherche scientifique, les mentors d'aujourd'hui doivent galement faire preuve d'efficacit en mati re de communication, d'empathie, d'humanisme et de priorisation des activit s professionnelles et personnelles concurrentes. Le mentor doit galement tre un conseiller de confiance engag dans la r ussite du mentor . Un plus grand niveau de confiance et d engagement distingue le mentor de l enseignant. Plus qu'un enseignant, un mentor est un coach. L objectif d un enseignant est de transmettre un niveau de connaissances d fini pour chaque tape de la formation d un l ve. Le principe sous-jacent est un niveau d avancement limit pour l tudiant. L'entra neur, quant lui, a pour seul objectif de faire de son l ve le meilleur dans son jeu, avec un niveau d'avancement illimit . Le mentorat des hommes modernes implique un partenariat entre le mentor et l'homme-t . Les pr sidents et directeurs de programmes de r sidence en chirurgie doivent recruter et former des coachs universitaires pour encadrer les r sidents afin d optimiser leur potentiel. Le Dr Paul Ward, pr sident m rite de chirurgie de la t te et du cou de l'Universit de Californie Los Angeles, l'a tr s bien dit : Nous nous effor ons de former des dipl m s de notre programme de r sidence qui font partie de ceux qui changent notre fa on de penser et de pratiquer. 142 Ayant plus de 25 anciens r sidents devenus directeurs de programmes universitaires de chirurgie de la t te et du cou, le Dr Ward a incarn le r le de coach du chirurgien. Les responsabilit s d'un mentor efficace sont r sum es par Barondess : Le mentorat, pour tre efficace, requiert de la part du mentor empathie, maturit , confiance en soi, ing niosit et volont de consacrer du temps et de l' nergie autrui. Le mentor doit tre capable d offrir des conseils pour une vie professionnelle nouvelle et volutive, de stimuler et de mettre au d fi, d encourager la r alisation de soi, de favoriser la croissance et de rendre plus compr hensible le paysage dans lequel se situe le prot g . 143L un des L'objectif principal des mentors est d' valuer les aptitudes et les capacit s des mentor s en ce qui concerne la pertinence de leur vision pour leur carri re chirurgicale. Une s lection appropri e du mentor appropri peut apporter au mentor la sagesse, les conseils et les ressources dont il a tant besoin et peut largir la port e de sa vision. De plus, le mentor peut affiner les comp tences en leadership enseign es aux mentor s dans le cadre de programmes de formation formels. Les chirurgiens qui r ussissent le plus ont souvent eu d excellents mentors chirurgicaux. Il est impressionnant de constater que plus de 50 % des laur ats du prix Nobel aux tats-Unis ont servi sous la direction d'autres laur ats du prix Nobel en qualit d' tudiant, de boursier postdoctoral ou de collaborateur junior.144 En m decine universitaire, des tudes fond es sur des donn es probantes ont montr des avantages pour les mentor s. qui incluent une productivit de recherche am lior e, une probabilit plus lev e d'obtenir des subventions de recherche et une plus grande r ussite dans l'obtention des postes souhait s dans la pratique ou dans les tablissements universitaires.145 Le mentorat offre des avantages aux mentors eux-m mes, notamment le perfectionnement de leurs propres comp tences personnelles en leadership et un fort sentiment de satisfaction et d'accomplissement. Le mentorat est essentiel pour r ussir le d veloppement des stagiaires en chirurgie et pour les aider cultiver leur vision. Par cons quent, les programmes formels de formation en leadership dont l objectif est de former les futurs leaders en chirurgie devraient inclure le mentorat. Mod lisation du leadership pour les tudiants en m decine et programme cach Les tudiants en m decine entrent l cole avec beaucoup d empathie, d enthousiasme, d optimisme et une vision id aliste. Ils ont choisi eux-m mes d'exercer une profession de gu risseur et ont r ussi acc der un programme de formation sup rieure tr s convoit et dot de plusieurs si cles de tradition. Pourtant, ces tudiants en m decine sont na fs quant la pratique r elle de la m decine et ses normes professionnelles. En devenant m decin, de nombreux tudiants en m decine perdent une partie de leur optimisme, de leur empathie et de leur enthousiasme, en particulier au cours de leurs premi re et troisi me ann es d' cole. Certains tudiants en viennent consid rer la relation patient-m decin comme une r flexion apr s coup la prestation de soins.145,146 Gr ce au programme d tudes cach , une formation formelle en leadership et une mod lisation du comportement professionnel, les r sidents en chirurgie et l
Chirurgie de Schwartz	es assistants peuvent aider les tudiants en m decine r aliser leur vision de devenir des m decins empathiques. Traditionnellement, les facult s de m decine et les professeurs se sont appuy s, sans le savoir, sur un programme d' tudes cach pour transformer ces tudiants id alistes en professionnels comp tents. Le programme cach est constitu des normes sociales informelles apprises implicitement par les tudiants, sur la base de leurs observations du comportement des r sidents et des participants. Le programme cach a toujours t pr sent dans l ducation, pour le meilleur ou pour le pire, et peut tre d masqu et tudi , mais il ne peut tre limin . Les tudiants en m decine s'engagent activement dans la recherche de mentors et se tournent naturellement et inconsciemment vers leurs hommes pour trouver des indices sur la fa on de se comporter en tant que m decins. mani re dont un enfant apprend se comporter aupr s d'un parent ou d'un fr re ou d'une s ur plus g . Que le comportement observ soit ou non un exemple positif de professionnalisme, l l ve commencera percevoir ce comportement comme normal et acceptable. Pour le meilleur ou pour le pire, les normes professionnelles de la m decine (le serment d Hippocrate, le respect des patients et des coll gues, la conduite thique, la responsabilit personnelle, l empathie et l altruisme) sont model es dans chaque rencontre personnelle. Il est imp ratif que tous les chirurgiens r sidents et traitants comprennent que les tudiants en m decine les observent de pr s. Lorsque les chirurgiens r sidents et traitants mod lisent le comportement professionnel, le programme d' tudes cach devient un outil utile pour le d veloppement professionnel.147-150 Cette mod lisation coh rente du comportement professionnel est une composante n cessaire du leadership. Au cours de leurs ann es cliniques, les tudiants en m decine connaissent la fois une croissance exponentielle en connaissances et une baisse mesurable de l'empathie envers leurs patients. Au d part, les tudiants en m decine sont remplis d enthousiasme et d merveillement lors de leurs premi res rencontres avec des patients. Le rythme rapide du travail clinique, l acquisition des connaissances et les exp riences intenses cr ent du stress chez l tudiant, tant positivement que n gativement. Entrer dans la salle d'op ration, assister au d c s d'un patient, aider accoucher et tudier pour les conseils d'administration sont des tapes marquantes que chaque tudiant vit en quelques mois. En raison des d fis de leur travail, les tudiants ont naturellement des doutes sur leurs propres choix de carri re et leurs capacit s, m me s'ils connaissent la croissance et le succ s. Cependant, mesure que les tudiants acqui rent des connaissances et des capacit s, ils en viennent galement consid rer les probl mes cliniques couramment rencontr s comme un travail de routine. mesure que la familiarit et l aisance avec les probl mes cliniques augmentent, l enthousiasme et l merveillement ressentis par l tudiant diminuent. C est cette p riode que se produit un d clin de l empathie des tudiants, g n ralement au cours de leur troisi me ann e de facult de m decine.151 En m decine, m me le travail clinique de routine n cessite encore une attention extraordinaire aux d tails, et des soins empreints de compassion doivent tre prodigu s chaque patient, chaque fois. Cette attention aux d tails et la prestation de soins avec compassion sont la marque du vrai professionnel. Il est important que les r sidents en chirurgie et les assistants donnent toujours l exemple d un comportement positif. Auparavant, les facult s de m decine enseignaient aux tudiants l anatomie, la physiologie, la pathologie et la m decine clinique, mais laissaient l acquisition du professionnalisme dans le cadre d un programme informel cach . Le rapport Carnegie, publi en 2010 l'occasion du 100e anniversaire du rapport Flexner, appelait ce que la formation m dicale favorise la formation progressive de l'identit professionnelle du m decin .152 cette fin, de nombreuses facult s de m decine l' chelle nationale mettent l'accent sur une formation professionnelle et un programme d tudes int gr . Le Comit de liaison sur l' ducation m dicale (LCME) tablit des normes pour le leadership administratif et professoral qui g rent le mod le curriculaire et les affaires ducatives des tudiants ; cependant, une formation formelle en leadership n est pas explicitement requise pour le moment. Cependant, l'exploration de carri re, le mentorat et le conseil sont des responsabilit s d terminantes de chaque facult de m decine et une exigence du LCME. L tablissement d un programme de leadership perp tuel et coexistant au sein d un programme d tudes int gr soutiendra cet effort.153 Un programme de leadership longitudinal commen ant d s le d but de la facult de m decine peut tablir un mod le de comportement thique, de professionnalisme, d quilibre. bo te
Chirurgie de Schwartz	outils d' valuationM THODE DE MESURE DU LEADERSHIPDESCRIPTIONQuestionnaire de leadership multifactoriel (MLQ)Le MLQ est un questionnaire bas sur les diff rences entre les approches transformationnelles et transactionnelles du leadership. Il identifie les qualit s de leadership travers les convictions de l' valuateur concernant un leadership efficace. NEO Five-Factor Personality Inventory (NEO) NEO explore diff rentes facettes de cinq traits de personnalit diff rents : n vrosisme, extraversion, ouverture l'exp rience, agr ment et conscience, travers un questionnaire. Leadership du chirurgien Inventaire (SLI)Le SLI est un questionnaire bas sur la litt rature sur le leadership en chirurgie et les comportements de leadership des chirurgiens observ s en salle d'op ration. Il comprend huit l ments du leadership du chirurgien en salle d'op ration, savoir le maintien des normes, la gestion des ressources, la prise de d cisions, la direction, la formation, le soutien aux autres, la communication et la gestion de la pression. Commentaires des patients Les plaintes des patients sont inversement li es l'efficacit du leadership et peuvent donc tre utilis comme opportunit d'am lioration et comme mesure de leadership. Examen clinique objectif structur (ECOS) L'ECOS peut tre administr dans un environnement contr l avec une r troaction sur divers aspects du leadership abord s dans les cas pratiques. Les s ances enregistr es sur vid o offrent d'autres opportunit s d'am lioration, car les r sidents pourront plus tard observer leurs propres comportements et r fl chir aux moyens d'am liorer leur approche du cas pr sent . valuation par les consommateurs des prestataires et des syst mes de sant (CAHPS) Les enqu tes CAHPS sont bas es sur des aspects des soins de sant qui sont les plus importants pour les patients, comme la communication avec le m decin. Les r sultats sont rendus publics et peuvent tre utilis s pour la lumi re sur les domaines de leadership que les m decins peuvent am liorer pour uvrer une approche des soins centr e sur le patient. Reproduit avec la permission de Jacobs LA : thique pratique pour le chirurgien. Philadelphie, Pennsylvanie : Wolters Kluwer ; 2018.bien- tre et caract re fort. En effet, de nombreuses facult s de m decine s orientent vers un nouveau programme d tudes int gr dont la norme est le d veloppement professionnel pr coce.154 Ce chapitre a soulign , de mani re intentionnelle, l importance d tablir une vision et des objectifs. Tout au long du processus pour devenir m decin, les tudiants en m decine changeront une partie de leur id alisme et de leur optimisme contre une vision raffin e et un ensemble d objectifs qui feront partie de leur identit professionnelle. Cette vision nouvellement m rie guidera l avenir cr par ces tudiants. Les futurs leaders de la m decine et de la chirurgie sont les tudiants en m decine actuels. Pour favoriser un climat de professionnalisme et d empathie, les tudiants en m decine devraient suivre une formation formelle en leadership, d s le premier jour de leurs tudes de m decine jusqu l obtention de leur dipl me. En plus de la formation en leadership, les tudiants en m decine acquerront in vitablement certains traits et habitudes de leurs mentors r sidents et participants gr ce au programme d' tudes cach . De cette fa on, la mod lisation des comportements professionnels par les r sidents en chirurgie et les assistants peut servir renforcer le professionnalisme et peut aider pr venir le d clin de l'empathie v cu par les tudiants en m decine au cours de leurs ann es cliniques. Outils pour mesurer les r sultats en mati re de leadership dans les soins de sant Il est prouv que la formation en leadership am liore qualit des soins de sant . L'ACGME, via ses comp tences de base, a reconnu les comp tences techniques, le jugement chirurgical et les comp tences non techniques comme des qualit s essentielles d velopper chez les r sidents.155,156 La mesure objective des comp tences non techniques est difficile. Le tableau 1-5 comprend une liste de m thodes d' valuation des comp tences non techniques actuellement utilis es par certains programmes de r sidence. L'enqu te Consumer Assessment of Healthcare Providers and Systems (CAHPS) en est aux premi res phases d'application aux m decins individuels, mais elle est appliqu e l'ensemble des h pitaux depuis plusieurs ann es.Brunicardi_Ch01_p0001- p0026.indd 1929/01/19 10 h 58 20 CONSID RATIONS DE BASEPART ILeadership peut tre valu l'aide d'instruments tels que le leadership multifactoriel. Questionnaire, l inventaire cinq facteurs NEO et l inventaire du leadership du chirurgien. Le Multifactor Leadership Questionnaire (MLQ) analyse l aptitude au leadership comme un style transactionnel ou transformationnel.157 Le leadership bas sur la transaction se concentre sur l accomplissement et la r compense des t ches, tandis que le leadership bas sur la transformation se concentre dav
Chirurgie de Schwartz	antage sur la motivation pour accomplir les t ches. et met l'accent sur un environnement de travail positif et encourageant pour l' quipe.158,159 Dans une tude appliquant le questionnaire cinq chirurgiens dans un seul h pital, les chirurgiens ayant obtenu des r sultats plus lev s dans la section transformationnelle taient davantage ax s sur la promotion d'un environnement ouvert pour tous les assistants, r sidents, infirmi res et autres membres du personnel de la salle d'op ration. Ce style transformationnel tait corr l une meilleure communication. Ces r sultats sont importants car ils montrent que le manque de communication est souvent un facteur majeur d erreurs chirurgicales. L utilisation d un MLQ en 2008 pour tudier les r sidents en chirurgie a montr une association significative entre le leadership transformationnel et l efficacit globale per ue de l quipe et la satisfaction des r sidents.158 -159 Le questionnaire a galement r v l que les r sidents, en tant que leaders, accordaient moins d'importance aux besoins individuels de leurs coll gues, refl tant peut- tre un sentiment lev d'ind pendance et des changements fr quents dans les quipes en raison des rotations entre les services. Cette d couverte a permis d'identifier un domaine de formation en leadership sur lequel le programme peut se concentrer pour contribuer d velopper davantage une atmosph re d' quipe plus solidaire parmi les r sidents. En 2011, une tude a administr le NEO Five Factor Personality Inventory (NEO) un groupe de r sidents en chirurgie. NEO, qui value la personnalit selon cinq grands crit res, dont le n vrosisme, l'ouverture d'esprit, l'amabilit , l'extraversion et la conscience, a constat que les chirurgiens avaient obtenu des r sultats sup rieurs la moyenne nationale pour la plupart des facteurs test s, mais inf rieurs la moyenne pour l'amabilit . Il s agit d une mesure d altruisme et de tol rance, entre autres facteurs connexes. Ce r sultat correspondait au MLQ administr au m me groupe de r sidents et mettait donc en vidence les domaines de leadership qui n cessitaient des modifications.158,159Le Surgeon's Leadership Inventory (SLI) est un guide utile pour les programmes de r sidence.160 Le SLI note les chirurgiens sur huit l ments diff rents. de leadership, comme indiqu dans le tableau 1-6. Comme pour les questionnaires MLQ et NEO, le SLI peut tre utilis pour valuer la croissance de la capacit de leadership des r sidents en chirurgie. Le tableau 6 fournit une liste et une description des diff rents l ments valu s par le SLI.141 FORMATION EN LEADERSHIP POUR LE CHIRURGIEN FUTUR Les futurs chirurgiens tels que les tudiants en m decine et les tudiants en pr m decine n'ont peut- tre pas de meilleure source pour d velopper les qualit s personnelles n cessaires une carri re r ussie que les chirurgiens actuels en chirurgie. et les r sidents actuels. Lorsqu ils ont t interrog s, ces m decins ont soulign que la responsabilit , la r silience et des normes personnelles lev es taient des outils essentiels. Il est conseill aux futurs chirurgiens de rechercher le perfectionnisme et d' tre autocritique, mettant en garde contre une pouss e excessive de ces traits vers un comportement n vrotique. Les comp tences essentielles en leadership, en travail d' quipe et en apprentissage de la prise d'initiative sont obligatoires dans la m decine moderne et doivent tre acquises t t. L innovation est hautement souhaitable.162Les r sidents, en revanche, sont plus pr s de devenir ind pendants. Dans une certaine mesure, ils ont d j t s lectionn s pour leur leadership, leur innovation et leur r silience tout au long du processus. Tableau 1-6 Inventaire du leadership des chirurgiens (SLI) L MENTDESCRIPTIONMaintenir les normesPratiquer des soins s rs et de qualit aux patients en suivant les protocoles tablis et en demandant de l'aide en cas de besoinPrendre des d cisionsPrendre des jugements clair s et communiquer les d cisions avec le personnel concern G rer les ressourcesAttribuer de mani re appropri e les ressources et les t ches aux membres de l' quipeDirigerCommuniquer clairement les attentes et les instructions et faire preuve de confiance dans le leadership capacit Formation duquer et former les membres de l' quipe lorsque l'occasion se pr senteSoutenir les autresOffrir une assistance le cas ch ant et encourager l'ouverture communicationCommuniquerPartager des informations en temps opportun et encourager les contributions des autresFaire face la pressionFaire preuve de flexibilit lorsque cela est n cessaire pour atteindre les objectifsLes donn es corr lant les plaintes des patients dans un grand nombre d'h pitaux montrent qu'un meilleur leadership est associ un meilleur climat hospitalier, de meilleures performances et un nombre inf rieur de plaintes.161Reproduit avec la permission de Jacobs LA : thique pratique pour le chirurgien. Philadelphie, Pennsylvanie : Wolters Kluwer ; 2018.d
Chirurgie de Schwartz	u match. Lors de la formation, leur progression de novice expert est forc ment rapide. Un outil gradu pour toutes les sp cialit s bas es sur des proc dures, y compris la chirurgie OpTrust a t r cemment valid pour faciliter la transition du r sident vers le leadership dans cinq domaines, notamment le questionnement, la planification, l'instruction, la r solution de probl mes et le leadership.163 Comme soulign tout au long de ce chapitre, le concept de formation pr coce aux comp tences en leadership s'applique particuli rement aux jeunes professeurs et aux r sidents. La conf rence r sident-chirurgien-gestionnaire est un mod le permettant d'int grer des membres du d partement de diff rents niveaux d'exp rience dans une conf rence de leadership ax e sur les r sultats. Lors de cette conf rence, diverses parties prenantes, notamment des avocats, des personnes ayant une exp rience en affaires et des experts en gestion des risques, sont invit s en tant que participants. Les exercices taient immersifs et comprenaient des discussions bas es sur des cas, des jeux de r le, des simulations et des cours interactifs. Les sujets comprenaient le travail d' quipe, l'apprentissage des techniques de n gociation, la gestion du temps, la gestion des risques, l' quilibre, le feedback et la cr ation de plans d'action imm diats ax s sur des objectifs. chirurgiens. Le speed mentoring des bin mes de 10 minutes entre chirurgiens seniors et juniors r pondant des questions pr d finies ont t tudi s lors de conf rences nationales avec des r sultats prometteurs. Ces s ances pourraient tre tal es sur plusieurs jours et int gr es au travail d un chirurgien tr s occup . planning.164Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 2029/01/19 10:58 AM 21LEADERSHIP EN CHIRURGIECHAPITRE 1Une tude men e aupr s de directeurs de d partement et de chirurgiens-scientifiques prim s a identifi la pers v rance et les comp tences en leadership d' quipe comme des facteurs critiques pour le d veloppement du jeune chirurgien traitant. Les pr sidents ont pr conis un temps r serv la recherche, un soutien financier et un mentorat en tant que soutien au niveau d partemental que le chirurgien scientifique devrait activement rechercher son premier poste. Le chirurgien-g ologue, compar au clinicien pur, est confront un ensemble de d fis diff rents, en particulier le d fi financier du financement de la recherche et des t ches cliniques, en concurrence pour le temps et l'attention avec les int r ts de la recherche.165Une tude a port sur le comportement des chirurgiens en salle d'op ration afin d' valuer le style de leadership. le plus associ un leadership fort. Sur la base de cette tude, les chirurgiens form s pour collaborer, consulter les autres de mani re appropri e, tre polis (simples s'il vous pla t et merci ) et cr er un espace s r pour que le personnel de leur salle d'op ration puisse exprimer leurs pr occupations feront preuve d'un bon leadership. Cependant, les chirurgiens qui font preuve de critiques non constructives, d humour destructeur, d tournent la conversation du cas en cours et expriment leur frustration seront per us comme faisant preuve d un mauvais leadership. Dans le cadre de ce syst me, le comportement du chirurgien peut tre cat goris chef d orchestre, lucidateur, d l gant, facilitateur d engagement, donneur de ton, tre humain et cr ateur d espace s r afin de fournir une r troaction individuelle pour le d veloppement professionnel. B TIMENTLa pr sence de chirurgiens acad miques exp riment s et confirm s au sein d'un service repr sente une opportunit . L laboration formelle d un plan de transition en fin de carri re, passant de postes de direction minist riels jusqu au statut m rite, initie naturellement un processus constructif lorsqu elle est r fl chie des ann es l avance. Le plan doit tre accept par le membre principal du corps professoral en question ainsi que par les dirigeants du d partement et les intervenants de l'h pital. Une fois en place, le chirurgien universitaire principal et Le d partement prosp rera tous deux gr ce une vision partag e, une compr hension mutuelle et des objectifs et des points de transition clairs. Les dirigeants du d partement peuvent utiliser le plan de transition pour envisager l'avenir de leur d partement dans les ann es venir.167 La reconnaissance des chirurgiens universitaires senior avec un leadership d partemental, des promotions et un statut m rite est un privil ge gagn par l'acad micien au cours de sa vie. travail; cependant, pour le d partement, cela repr sente une opportunit de fa onner les valeurs et la culture du corps professoral dans son ensemble. La visibilit , le mod le et l influence continus de ces dirigeants auront un effet de retomb e sur le reste du d partement. Les dirigeants chirurgicaux font partie d un vaste et extraordinaire r seau facilit par le mentorat des hommes et des d cennies de collaboration professionnelle. Les chirur
Chirurgie de Schwartz	giens universitaires de haut niveau exceptionnels peuvent souvent subir l effet multiplicateur par lequel un excellent leader en forme plusieurs, qui continuent en former plusieurs autres jusqu ce que la culture chirurgicale l chelle nationale soit influenc e.168 Bien qu il n y ait pas d ge obligatoire pour les chirurgiens devant prendre leur retraite comme dans d autres Dans certaines professions, telles que celles de pilote de ligne, la question du vieillissement et du moment o cesser l'exercice est controvers e. Il existe quelques rapports, quoique peu nombreux, de m decins exer ant apr s le d clin de leurs comp tences et devenant dangereux. Dans son ensemble, la profession n a pas pu emp cher cela. l chelle nationale, de 1975 2015, le nombre de m decins exer ant apr s 65 ans a augment de 374 %. Certains h pitaux et organismes de soins de sant ont mis en place des valuations cognitives et physiques obligatoires comme condition de pratique continue. En l absence d initiatives professionnelles plus robustes, notre domaine pourrait faire l objet d une surveillance l gislative l avenir.169 Les auteurs estiment qu une transition formellement planifi e mettant l accent sur les valeurs de leadership et de construction d un h ritage offre une alternative plus acceptable. CONCLUSION Bien qu il existe plusieurs d finitions de le leadership et une vari t de styles de leadership partagent tous l objectif commun d am liorer les soins aux patients l re moderne. Toutes les formes de leadership n cessitent une vision et une volont : la volont d assumer la responsabilit de diriger, de continuer apprendre, de mettre en pratique des styles de communication efficaces et de r soudre les conflits. Un leadership efficace peut changer les services de chirurgie et am liorer les soins aux patients gr ce l innovation. De plus en plus de preuves sugg rent que la ma trise du leadership n cessite une pratique par le biais de programmes d' tudes intentionnels et un renforcement par le biais du mentorat. Le leadership chirurgical se d veloppe travers ses programmes de formation. Ainsi, l'innovation dans les programmes de formation chirurgicale est n cessaire pour am liorer le d veloppement des comp tences de leadership des stagiaires en chirurgie, pour les pr parer la pratique dans les syst mes de sant modernes et pour optimiser les soins aux patients, ainsi que le respect des exigences tablies par les r glementations. institutions r gissant la chirurgie et l enseignement chirurgical. Un nombre croissant de publications soutiennent la valeur d'un leadership efficace pour am liorer les soins aux patients, la productivit et l'environnement de travail, tout en validant la capacit de mesurer l'impact de la formation en leadership. Par cons quent, il est d une importance primordiale d enseigner les principes et comp tences de leadership modernes aux stagiaires en chirurgie afin de cr er une nouvelle g n ration de chirurgiens leaders qui fa onneront l re moderne de la chirurgie dans le contexte d une science, d une technologie et de syst mes de prestation de soins de sant en volution rapide. .REFERENCESEntries surlign es en bleu vif sont des r f rences cl s. 1. Levinson W, Chaumeton N. Communication entre chirurgiens et patients lors des visites de routine au cabinet. Chirurgie. 1999;125(2):127-134. 2. Itani KM, Liscum K, Brunicardi FC. Le leadership m dical est un nouveau mandat dans la formation chirurgicale. Suis J Surg. 2004;187(3):328-331. 3. Jensen AR, Wright A, Lance A et al. L'intelligence motionnelle des r sidents en chirurgie : une tude descriptive. Suis J Surg. 2008;195(1):5-10. 4. Lee L, Brunicardi FC, Scott BG et coll. Impact d'un nouveau programme d'enseignement sur la formation chirurgicale au sein d'un programme de formation acad mique. J Surg R s. 2008;145(2):308-312. 5. Larkin AC, Cahan MA, Whalen G et al. motion humaine et r ponse en chirurgie (HEARS) : un programme bas sur la simulation pour les comp tences en communication, la pratique bas e sur les syst mes et le professionnalisme dans la formation en r sidence en chirurgie. J Am Coll Surg. 2010;211(2):285-292. 6. Lobas JG. Leadership en m decine universitaire : capacit s et conditions de r ussite organisationnelle. Suis J Med. 2006;119(7):617-621. 7. Chemers MM. Une th orie int grative du leadership. Mahwah, New Jersey : Lawrence Erlbaum Associates ; 1997 : 200. 8. Collins J. De bon excellent : pourquoi certaines entreprises font le grand saut. . . et d autres non. Londres : Random House ; 2001. 9. Souba WW. Les 3 responsabilit s essentielles : une histoire de leadership. Arch Surg. 2010;145(6):540-543.Brunicardi_Ch01_p0001-p0026.indd 2129/01/19 10:58 AM 22CONSID RATIONS DE BASEPART I 10. Gifle S. Enterre mon c ur dans la salle de conf rence B : l'impact imbattable de managers v ritablement engag s . New York : Portfolio Penguin ; 2010 : 234. 11. NobelPrize.org. Frederick G. Banting : Biographie. Disponible sur : https
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Chirurgie de Schwartz	ulation pig n tique de la transcription / 53 R gulation de la traduction de l'expression g nique inflammatoire / 53 R ponse inflammatoire m diation cellulaire 54 Neutrophiles / 54 Monocytes/macrophages / 54 Lymphocytes et immunit des cellules T / 55 Cellules dendritiques / 55 Plaquettes / 56 Mastocytes / 56 L sion m di e par l'endoth lium 56 Endoth lium vasculaire / 56 Interaction neutrophile-endoth lium / 56 Chimokines / 57 Oxyde nitrique / 58 Prostacycline / 58 Endoth lines / 59 Facteur d'activation plaquettaire / 59 Peptides natriur tiques / 60 M tabolisme chirurgical 60 M tabolisme pendant Je ne / 60 M tabolisme apr s une blessure / 62 M tabolisme des lipides apr s une blessure / 63 C togen se / 64 M tabolisme des glucides / 65 M tabolisme des prot ines et des acides amin s / 66 Nutrition chez le patient chirurgical 66 Estimation des besoins nerg tiques / 66 Vitamines et min raux / 68 Suralimentation / 68 Nutrition ent rale 68 Justification de l administration ent rale Nutrition / 68 Alimentation pr coce ou tardive / 68 Alimentation ent rale intermittente ou continue / 69 Formules ent rales / 69 Acc s au soutien nutritionnel ent rale / 71 Nutrition parent rale 72 Justification de la nutrition parent rale / 73 Nutrition parent rale totale / 73 Nutrition parent rale p riph rique / 73 Initiation la nutrition parent rale / 73 Complications de la nutrition parent rale / 74Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 2701/03/19 6:49 PM 28a t appliqu ce groupe.1 Des donn es r centes sugg rent que les patients gravement bless s qui sont destin s mourir des suites de leurs blessures, que ce soit tard dans leur parcours hospitalier ou apr s leur sortie, diff rent des survivants. uniquement dans le degr et la dur e de leur r ponse inflammatoire aigu d r gul e.1-3Comme le traumatisme est la principale cause de mortalit et morbidit chez les individus de moins de 45 ans, il est n cessaire de comprendre les voies complexes qui r gulent la r ponse inflammatoire locale et syst mique suite une blessure traumatique grave pour d velopper des strat gies th rapeutiques appropri es et cibl es qui am lioreront les r sultats pour ces patients. nous passerons en revue ce que l'on sait des effecteurs solubles et cellulaires de la r ponse inflammatoire induite par une blessure, comment les signaux sont d tect s, transduits et modul s, et comment leur d r gulation est associ e des alt rations du syst me immunitaire. syst me. Nous discuterons galement de la mani re dont ces v nements sont surveill s et r gul s par le syst me nerveux central. Enfin, nous examinerons comment une blessure reprogramme le m tabolisme cellulaire, dans le but de mobiliser l' nergie et les r serves structurelles pour relever le d fi de la restauration de l'hom ostasie. LA D TECTION DES BLESSURES CELLULAIRES La d tection des blessures est m di e par les membres de la famille des mod les mol culaires associ s aux dommages. le syst me immunitaire inn pour produire une r ponse inflammatoire syst mique (RIS) dans le but de limiter les dommages et de restaurer l hom ostasie. Il comprend deux r ponses g n rales : (a) une r ponse pro-inflammatoire aigu r sultant de la reconnaissance des ligands par le syst me immunitaire inn , et (b) une r ponse anti-inflammatoire qui peut servir moduler la phase pro-inflammatoire et diriger un retour l'hom ostasie (Fig. 2-1). Ceci s accompagne d une suppression de l immunit adaptative.4 Plut t que de se produire de mani re s quentielle, des donn es r centes indiquent que les trois r ponses sont induites simultan ment et rapidement la suite d une blessure traumatique grave.3 Le degr de r ponse inflammatoire syst mique suite un traumatisme est proportionnel la blessure. gravit et constitue un indicateur ind pendant du dysfonctionnement ult rieur d un organe et de la mortalit qui en r sulte. Des travaux r cents ont permis de mieux comprendre les m canismes par lesquels l'activation immunitaire est d clench e dans ce contexte. Les caract ristiques cliniques de la r ponse inflammatoire syst mique induite par une blessure, caract ris e par une augmentation de la temp rature corporelle, de la fr quence cardiaque, de la respiration et du nombre de globules blancs, sont similaires celles observ es en cas d'infection (Tableau 2-1). Cependant, il est largement admis que l'inflammation syst mique cons cutive un traumatisme est st rile et r sulte de mol cules endog nes produites la suite de l sions tissulaires ou d'un stress cellulaire.5 Appel s mod les mol culaires associ s aux dommages (DAMP) ou alarmines, les DAMP interagissent avec des r cepteurs cellulaires sp cifiques. qui sont situ s la fois la surface des cellules et au niveau intracellulaire.6Les DAMP traumatiques sont structurellement divers mol cules endog nes immunologiquement actives. Le tableau 2-2 comprend une liste partielle des DAMP qui sont lib r s soit passivement par des cellules n crotiques/endommag es, soit activement par des cellu
Chirurgie de Schwartz	les physiologiquement stress es par r gulation positive ou surexpression. Une fois l'ext rieur de la cellule, les DAMP favorisent l'activation des cellules immunitaires inn es, ainsi que le recrutement et l'activation des cellules pr sentatrices d'antig nes, qui participent la d fense de l'h te.7 Le DAMP le mieux caract ris avec des preuves pr cliniques significatives de lib ration post-traumatique, ainsi qu'un lien direct avec la r ponse inflammatoire syst mique, est la prot ine de groupe haute mobilit B1 (HMGB1). Des preuves suppl mentaires concernant d'autres mol cules DAMP importantes qui participent l'inflammation post-jury sont galement pr sent es. Prot ine B1 du groupe haute mobilit . Le DAMP le mieux caract ris dans le contexte de la r ponse inflammatoire associ e une blessure est la prot ine du groupe B1 haute mobilit (HMGB1). HMGB1 est hautement conserv entre les esp ces. Il s'agit d'une prot ine chromosomique non histone, exprim e de mani re constitutive, qui participe divers v nements nucl aires, notamment la r paration et la transcription de l'ADN. La signalisation inflammatoire peut rediriger HMGB1 vers le cytosol dans les monocytes et les macrophages, la suite d'une modification post-traductionnelle. HMGB1 est lib r passivement par les cellules endommag es ou n crotiques et est d tect rapidement dans la circulation dans les 30 minutes suivant la blessure. Il peut galement tre activement s cr t par des cellules immunocomp tentes stimul es par des lipoprot ines d'origine bact rienne (par exemple, l'endotoxine) ou par des cytokines inflammatoires (par exemple, le facteur de n crose tumorale). Par exemple, les macrophages lib rent HMGB1 suite l activation des inflammasomes.8,9 Points cl s1 Des mod les mol culaires associ s des dommages endog nes (DAMP) sont produits la suite de l sions tissulaires et cellulaires. Ces mol cules interagissent avec les r cepteurs des cellules immunitaires et non immunitaires pour initier une r ponse inflammatoire syst mique st rile suite une blessure traumatique grave.2 Dans de nombreux cas, les mol cules DAMP sont d tect es par des r cepteurs de reconnaissance de formes (PRR), qui sont les m mes r cepteurs que ceux utilis s par les cellules. d tecter les agents pathog nes envahisseurs. Ceci explique en partie le tableau clinique similaire de l'inflammation syst mique observ chez les patients bless s et/ou septiques.3 Le syst me nerveux central re oit des informations concernant l'inflammation induite par une blessure via des m diateurs solubles ainsi que des projections neuronales directes qui transmettent des informations aux r gulateurs. zones du cerveau. Le r flexe neuro-endocrinien qui en r sulte joue un r le modulateur important dans la r ponse immunitaire.4 Les signaux inflammatoires activent des r ponses cellulaires cl s au stress (la r ponse au stress oxydatif ; la r ponse prot ique de choc thermique ; la r ponse prot ique d pli e ; l'autophagie ; la pyroptose), qui servent mobiliser d fenses et ressources cellulaires dans le but de restaurer l'hom ostasie.5 Les cellules, m diateurs, m canismes de signalisation et voies qui composent et r gulent la r ponse inflammatoire syst mique sont troitement mis en r seau et troitement r gul s par les m canismes transcriptionnels. v nements ainsi que par des m canismes pig n tiques, des modifications post-traductionnelles et la synth se de microARN.6 La prise en charge des patients gravement malades ou bless s est optimis e gr ce l'utilisation d'une th rapie fond e sur des preuves et bas e sur des algorithmes.7 Des valuations nutritionnelles, qu'elles soient guid es par un clinique ou un laboratoire, et une intervention doivent tre envisag es un stade pr coce chez tous les patients chirurgicaux et gravement malades. Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 2801/03/19 6:49 PM LTACMauvaise qualit de vieMort indolente tat cataboliqueInflammation persistanteImmunosuppression progressiveAnti-inflammatoirePro inflammatoireR cup ration rapideMaladie grave chroniqueTempsSans complication volution cliniqueFigure 2-1. La r ponse syst mique post-l sionnelle peut suivre plusieurs trajectoires. MOF = d faillance multivisc rale ; PICS = syndrome d'inflammation persistante, d'immunosuppression et de catabolisme ; LTAC = tablissement de soins de longue dur e. (Reproduit avec la permission de Loftus TJ, Mira JC, Ozrazgat-Baslanti T, et al : Investigateurs du Sepsis and Critical Illness Research Center : protocoles et proc dures op ratoires standard pour une tude de cohorte prospective sur le sepsis chez des patients chirurgicaux gravement malades, BMJ Open. 1er ao t 2017;7(7):e015136.)Tableau 2-1Spectre clinique des infections et syndrome de r ponse inflammatoire syst mique (SIRS)TERMDEFINITIONInfectionSource identifiable d'agression microbienneSIRSDeux ou plusieurs des crit res suivants sont remplis : Temp rature 38 C (100,4 F) ou 36 C (96,8 F) Fr quence cardiaque 90 bat
Chirurgie de Schwartz	tements par minute Fr quence respiratoire 20 respirations par minute ou Paco2 32 mmHg ou ventilation m canique Nombre anormal de globules blancs ( 12 000/ L ou 4 000/ L ou 10 % de formes de bandes immatures) Sepsis Source d'infection identifiable + SIRS Sepsis s v re Sepsis + dysfonctionnement d'un organe Choc septique Sepsis + collapsus cardiovasculaire (n cessitant un soutien vasopresseur) Paco2 = pression partielle de dioxyde de carbone art riel. Tableau 2-2 Dommages -les mod les mol culaires associ s (DAMP) et leurs r cepteursMOL CULE HUMIDE R CEPTEUR(S) PUTATIVE(S)HMGB-1TLRs (2,4,9), RAGEProt ines de choc thermiqueTLR2, TLR4, CD40, CD14,SiglecsProt ine S100TLR4, RAGEADN mitochondrialTLR9HyaluranTLR2, TLR4, CD44BiglycaneTLR2 et TLR4Peptides formyl (mitochondrial)Peptide formyl r cepteur 1IL-1 R cepteur IL-1Une fois l'ext rieur de la cellule, il a t d montr que HMGB1 met un signal via les r cepteurs de type Toll (TLR2, TLR4, TLR9), le r cepteur des produits finaux de glycosylation avanc e (RAGE), CD24 et autres. L'activation des TLR par HMGB1 se produit principalement dans les cellules my lo des, alors que RAGE est consid r comme la cible du r cepteur de HMGB1 dans les cellules endoth liales. Les diverses r ponses biologiques proinflammatoires r sultant de la signalisation de HMGB1 comprennent : (a) la lib ration de cytokines et de chimiokines. partir de macrophages/monocytes et de cellules dendritiques ; (b) activation des neutrophiles et chimiotaxie ; (c) des alt rations de la fonction de barri re pith liale, notamment une perm abilit accrue ; et (d) une activit procoagulante accrue sur les surfaces des plaquettes ; entre autres.10 De plus, la liaison de HMGB1 TLR4 d clenche la lib ration de cytokines pro-inflammatoires qui m die le comportement de maladie .11 La fonction biologique de HMGB1 est r gul e par son tat r dox. Par exemple, un thiol en C106 est n cessaire pour que HMGB1 favorise la lib ration de TNF par les macrophages, tandis qu'une liaison disulfure entre C23 et C45 conf re des propri t s pro-inflammatoires. Avec les trois cyst ines l' tat thiol (r duit), HMGB1 perd sa fonction DAMP, mais acquiert la capacit de servir de m diateur chimiotactique. Il est important de noter que des changements entre les tats r dox ont t d montr s et indiquent que la dynamique des tats r dox est un r gulateur important des niveaux de HMGB1.12Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 2901/03/19 6:49 PM 30 CONSID RATIONS DE BASEPART IHMGB1 chez les sujets humains suite une blessure corr l e avec le score de gravit des blessures et l'activation du compl ment, ainsi que tout comme l'augmentation des m diateurs inflammatoires circulants tels que le facteur de n crose tumorale.13 L'administration exog ne de HMGB1 des animaux normaux produit de la fi vre, une perte de poids, un dysfonctionnement de la barri re pith liale et, ventuellement, la mort. Renfor ant davantage le r le de HMGB1 dans l'inflammation st rile, il a t d montr que les l sions c r brales traumatiques (TCC) induites par un mod le de l sion corticale entra nent des l sions pulmonaires aigu s avec une augmentation des h morragies alv olaires, une infiltration de neutrophiles et une mauvaise oxyg nation. Cette l sion pulmonaire aigu (ALI) s'est accompagn e d'un doublement des concentrations s riques de HMGB1 ainsi que de preuves selon lesquelles les cellules c r brales n ocorticales taient une source de HMGB1 apr s un traumatisme cr nien.14 Plus r cemment, dans un mod le animal de choc h morragique, la lib ration de HMGB1 par l' pith lium intestinal tait li e une l sion pulmonaire aigu .15 Enfin, il a t d montr que l'augmentation des taux plasmatiques de HMGB1 est corr l e une suppression immunitaire et un risque accru d'infection chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures.16 L'identification du r cepteur des produits finaux de glycation avanc e en tant que r cepteur de HMGB1 dans ce contexte a permis d'identifier une nouvelle strat gie th rapeutique pour am liorer l'ALI suite au TBI.17A R le des DAMP mitochondriaux dans la r ponse inflammatoire m di e par une blessure. Les prot ines mitochondriales et/ou l ADN peuvent agir comme des DAMP en d clenchant une r ponse inflammatoire la n crose cellulaire et au stress. Plus pr cis ment, l'ADN mitochondrial (ADNmt) lib r par des mitochondries endommag es ou dysfonctionnelles conduit la fois l'activation de l'inflammasome et l'activation du stimulateur de la voie g nique de l'interf ron (STING).18 Il a t d montr que l'ADNmt acellulaire (cf-ADNmt) est des milliers de fois plus lev chez les patients traumatis s que chez les volontaires normaux. De plus, l'injection directe de lysats de mitochon-dria dans un mod le animal provoque des l sions d'organes distance, notamment une inflammation du foie et des poumons.19 Ces donn es sugg rent qu'en cas de stress cellulaire ou de l sion tissulaire, l'ADNmt cf lib r par les mitochon
Chirurgie de Schwartz	dries endommag es/stress es contribue la r ponse inflammatoire st rile chez les patients bless s. D un point de vue volutif, tant donn que les mitochondries eucaryotes sont d origine bact rienne, il serait logique qu elles conservent des caract ristiques bact riennes capables de provoquer une forte r ponse g n ralement associ e un d clencheur pathog ne. De plus, le facteur de transcription mitochondrial A (TFAM), une prot ine mitochondriale tr s abondante, est fonctionnellement et structurellement homologue HMGB1. Il a galement t d montr qu'il est lib r en grande quantit partir de cellules endommag es o il agit en conjonction avec l'ADNmt pour activer la signalisation TLR9.20 Apr s un traumatisme, les niveaux d'ADNmt cf semblent tre plus lev s chez les non-survivants que chez les survivants et sont en corr lation avec le d veloppement des deux SIRS. et la septic mie apr s une blessure.21,22 L'ADNmt Cf a galement t li la fois ex vivo et in vivo la formation de pi ges extracellulaires neutrophiles, qui sont galement associ s une inflammation st rile et sont une cause possible de l sions tissulaires secondaires.23,24 La r duction de l ADNmt cf, peut- tre en ciblant les enzymes capables de dig rer l ADNmt en circulation, est une option th rapeutique int ressante pour pr venir le d veloppement de complications inflammatoires d un traumatisme.25Choc thermique Des prot ines comme les DAMP. Les prot ines de choc thermique (HSP) constituent une famille vaste et diversifi e de prot ines intracellulaires qui s expriment en p riode d inflammation et de stress oxydatif ou la suite d une l sion tissulaire.26 Tr s hautement conserv es d une esp ce l autre, les HSP fonctionnent comme des chaperons mol culaires pour surveiller et maintenir un repliement appropri des prot ines. 27 Ils accomplissent cette t che en favorisant le repliement des prot ines, en ciblant les prot ines mal repli es pour leur d gradation ou en s questrant les prot ines partiellement repli es pour leur d placement vers la membrane appropri e. compartiments. Les HSP sont galement capables de se lier des prot ines trang res et fonctionnent ainsi comme chaperons intracellulaires pour des ligands tels que l'ADN bact rien et l'endotoxine. Les HSP sont pr sum s prot ger les cellules des effets du stress traumatique et, lorsqu'elles sont lib r es par des cellules endommag es, alertent le syst me immunitaire du tissu. dommages en activant la fois l immunit inn e et acquise.28 Les HSP sont galement lib r es des cellules intactes via une voie de s cr tion non classique, la fois via les lysosomes s cr toires ainsi que par l interm diaire des cellules intactes. voie exosomale. Par exemple, les exosomes contenant HSP70 ont t impliqu s dans l inflammation post-choc.29 Une fois hors de la cellule, les HSP libres peuvent se lier aux r cepteurs de reconnaissance de formes (PRR) ainsi qu d autres r cepteurs de la surface cellulaire pour moduler la r ponse inflammatoire. R cemment, le r le des propri t s proinflammatoires m di es par les HSP libres via TLR2 et TLR4 a t remis en question, car il a t sugg r que la pr sence d'endotoxines contaminantes dans les pr parations de HSP produites par des bact ries pourrait expliquer au moins certains de ces effets inflammatoires.30 Cependant , des preuves suppl mentaires sugg rent que les propri t s immunostimulatrices pourraient d pendre de la mani re dont les HSP arrivent l'ext rieur de la cellule. Dans le contexte de dommages cellulaires massifs ou d une lib ration importante d exosomes, les HSP peuvent servir de DAMP proinflammatoires. En revanche, les HSP lib r es par s cr tion active peuvent exercer des signaux anti-inflammatoires d'amortissement immunitaire (Tableau 2-3).31,32 De nouveaux r cepteurs pour les HSP ont t identifi s et font partie des lectines de type immunoglobuline liant l'acide sialique (siglecs). ce qui peut expliquer ces effets. Deux membres de la famille, Siglec-5 et Siglec-14, avec des sites de liaison similaires pour HSP70, pr sentent des v nements intracellulaires oppos s en r ponse la liaison de HSP, tant soit pro-(Siglec 14), soit anti-(Siglec-5). .33,34D'un point de vue clinique, il a t d montr que les HSP extracellulaires sont lev es presque imm diatement apr s une blessure chez les patients polytraumatis s (jusqu' 10 fois la normale), le degr d' l vation tant corr l es la gravit de la maladie.35 De plus, dans le contexte d'un polytraumatisme, il a t d montr que les taux plasmatiques de HSP70 sont inversement corr l s l'expression de HLA-DRA, un marqueur de l'immunosuppression.36Les mol cules de la matrice extracellulaire agissent comme des DAMP. Des travaux r cents ont explor le r le des prot ines de la matrice extracellulaire (ECM) dans la r ponse inflammatoire m di e par le TLR qui suit une l sion tissulaire. Ces mol cules, s questr es dans des conditions normales, peuvent tre lib r es sous forme soluble lors d
Chirurgie de Schwartz	e la digestion prot olytique de la MEC. Les prot oglycanes, les glycosaminoglycanes et les glycoprot ines telles que la fibronectine ont tous t impliqu s en tant qu'acteurs cl s dans l'interaction DAMP/TLR. Il a galement t d montr que les prot oglycanes, en particulier, activent les inflammations intracellulaires qui d clenchent une inflammation st rile. Ces mol cules, qui consistent en un noyau prot ique avec une ou plusieurs cha nes de glycosaminoglycanes attach es de mani re covalente, peuvent tre li es la membrane, s cr t es ou cliv es prot olytiquement et limin es de la surface cellulaire. Le biglycane est l'un des premiers prot oglycanes tre d crit comme un ligand du TLR. .37 Il se compose d'un noyau prot ique contenant des r gions r p t es riches en leucine, avec deux cha nes lat rales de glycosaminoglycane (GAG) (sulfate de chondro tine ou dermatane sulfate). Bien que le biglycane existe g n ralement sous une forme li e la matrice, en cas de l sion tissulaire, il est lib r de la MEC sous une forme soluble o il interagit avec TLR2 ou TLR4 pour g n rer une r ponse inflammatoire imm diate. Diverses cytokines et chimiokines proinflammatoires, notamment le facteur de n crose tumorale (TNF )- et l'interleukine (IL)-1 sont Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 3001/03/19 6:49 PM 31 R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUE CHAPITRE 2 mol cules effectrices en aval de la signalisation biglycane/TLR2/4. Parmi ceux-ci, le m canisme de synth se autonome m di e par le biglycane et de s cr tion d IL-1 mature est unique. Habituellement, la lib ration d'IL-1 mature par la cellule n cessite deux signaux : un qui est n cessaire pour initier la synth se ( m diation par TLR2/4) et l'autre pour transformer la pro-IL-1 en sa forme mature ( m diation par l'inflammasome). Comment le biglycane peut-il fournir les deux signaux ? Les preuves actuelles indiquent que lorsque le biglycane soluble se lie au TLR, il sert simultan ment de ligand pour un r cepteur purinergique, ce qui facilite l'activation de l'inflammasome requise pour le traitement de l'IL-1 .38 Ces donn es soutiennent l'id e selon laquelle les signaux m di s par le DAMP peuvent initier un processus robuste. r ponse inflammatoire. Prot ines S100 sous forme de DAMP. Les prot ines S100 sont un groupe de prot ines liant le calcium qui participent la r gulation du calcium intracellulaire. Il y a au moins 25 membres identifi s ce jour, avec diverses fonctions d pendantes du type de cellule. Alors que la r gulation et la gestion du stockage du calcium constituent une fonction principale des prot ines S100, d autres r les sp cialis s incluent l organisation du cytosquelette, le trafic des prot ines et la r gulation transcriptionnelle. Elles sont vaguement regroup es en fonction de leur capacit fonctionnelle : celles qui agissent exclusivement l'int rieur de la cellule, l'ext rieur de la cellule ou aux deux endroits.8,39 Semblables HMGB1 et HSP, les prot ines S100 sont lib r es passivement par les cellules endommag es ainsi qu'activement. via des m canismes de s cr tion de prot ines non classiques. Par exemple, S100A8/A9 ( galement appel e calprotectine) est lib r e par les neutrophiles et les macrophages activ s, bien que les m canismes exacts qui r guler la lib ration active des prot ines S100 restent floues.40 De plus, la s cr tion de S100A8/A9 est li e la lib ration de pi ges extracellulaires neutrophiles (NET), une matrice fibrillaire d'ADN et de prot ines granulaires qui sont extrud es partir des neutrophiles activ s et qui servent une fonction antimicrobienne.41 Semblables HMGB1, les fonctions de la prot ine S100 peuvent tre modul es par leur tat redox.Extracellulaire S100A8/A9 fonctionne comme un agoniste endog ne pour lier TLR4 et RAGE, servant ainsi de puissant m diateur pro-inflammatoire. Il peut induire la fois la production de cytokines inflammatoires et l activation de la migration des leucocytes, ainsi que favoriser l apoptose et l autophagie dans des types de cellules distincts. S100A8/A9 est augment la suite d'un polytraumatisme et, dans certaines tudes, des niveaux plus lev s de S100A8/A9 ont t corr l s la survie des patients.9 Des travaux plus r cents portant sur une deuxi me cohorte de patients gravement bless s (ISS m dian de 39) ont montr que les patients les plus gravement bless s ont d montr une augmentation globale significativement plus faible de S100A8/A9 par rapport aux autres patients, et que des niveaux plus faibles de S100A8/A9 taient associ s un risque infectieux.42A seconde La prot ine de la famille S100, S100B, est fortement exprim e dans les astrocytes et constitue un biomarqueur important des l sions c r brales traumatiques. Lorsqu'il est valu dans les 3 heures suivant la blessure, il s'agit d'un marqueur tr s sensible qui est utile pour identifier les patients pr sentant un traumatisme cr nien l ger qui ne n cessitent pas d'imagerie.43 Dans une cohorte r cente de 1
Chirurgie de Schwartz	00 patients pr sentant un traumatisme cr nien grave, les taux s riques de S100B taient significativement plus lev s. chez les patients qui ont eu une volution d favorable 3 mois apr s la blessure par rapport ceux qui s' taient bien r tablis. Les patients d c d s pr sentaient galement des taux de S100B significativement plus lev s que les survivants.8,44H me sous forme de DAMP. L'h me est le fragment liant l'oxyg ne pr sent dans l'h moglobine et d'autres h moprot ines des muscles et des mitochondries. C'est une mol cule tr s hautement conserv e compos e d'un cycle t trapyrrole entourant un seul fer. Lorsque les globules rouges sont endommag s, l'h moglobine est lib r e, o elle est li e par des prot ines plasmatiques telles que l'haptoglobine. leur tour, les complexes h moglobine-haptoglobine sont r cup r s par le syst me r ticuloendoth lial du foie et de la rate pour former la bilirubine comme produit final. Lorsque la quantit d h moglobine libre d passe la capacit de liaison de l haptoglobine et d autres prot ines de liaison sp cialis es, elle est faiblement li e aux autres prot ines plasmatiques o elle peut tre facilement oxyd e. En fin de compte, cela peut entra ner la lib ration du groupe h me proth tique de l'h moglobine, g n rant ainsi de l'h me labile, qui est un pro-oxydant.45 Des exp riences in vitro d montrent que l'h me labile induit une activation cellulaire, via des processus d pendants de TLR4 et de l'inflammasome, ce qui entra ne lib ration de cytokines.46,47 De plus, le tableau 2-3Les fonctions immunomodulatrices des prot ines de choc thermique (HSP)EMPLACEMENT DES CELLULES RECONNU COMME FONCTION DAMPIMMUNOMODULATOIREHSP90Cytoplasme, r ticulum endoplasmiquePeut fonctionner la fois l'int rieur et l'ext rieur de la cellulePeut agir comme chaperon HUMIDE pour activer la r ponse immunitaire inn eSe lie et optimise l'action de l'ARN polym rase II pour r guler la transcription des g nesStabilise le r cepteur des glucocortico des dans le cytoplasmeImportant pour le traitement et l'expression membranaire du TLRLes chaperons incluent IKKFacilite la pr sentation de l'antig ne aux cellules dendritiquesHSP70Can fonctionne la fois l'int rieur et l'ext rieur de la cellule L'homologue du r ticulum endoplasmique est BiPExog ne HSP70 provoque un flux de calcium cellulaire, l'activation de NF- B et la production de cytokinesPeut avoir des actions anti-inflammatoires lorsque l'expression est augment eInhibe la production de cytokines m di e par le TLR via NF- BR duit la capacit des cellules dendritiques pour la stimulation des lymphocytes TBiP s questre les prot ines importantes pour la r ponse prot ique d pli eHSP60MitochondriesExog nes HSP60 inhibe l'activation de NF- BJoue un r le dans le trafic intracellulaire des prot inesModule la synth se des cytokinesBiP = prot ine de liaison des immunoglobulines ; DAMP = mod le mol culaire associ aux dommages ; IKK = I B kinase ; NF- B, facteur nucl aire- B ; TLR = R cepteur de type TollBrunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 3101/03/19 18:49 32BASIC CONSIDERATIONSPART L'activation des neutrophiles induite par l'h me entra ne la lib ration de pi ges extracellulaires (TNE) via un m canisme d pendant des esp ces r actives de l'oxyg ne.48 Cependant, contrairement aux autres DAMP discut s, l'h me labile peut galement avoir des effets cytotoxiques directs sur les cellules par une interaction directe avec les phospholipides membranaires et la catalyse de la peroxydation lipidique membranaire, conduisant la mort cellulaire programm e. Dans les macrophages, l'h me labile peut induire une n croptose plut t qu'une apoptose.45 Les DAMP sont des ligands pour les r cepteurs de reconnaissance de formes. La r ponse inflammatoire qui se produit la suite d'une blessure traumatique est similaire celle observ e lors d'une exposition un agent pathog ne. Sans surprise, les r cepteurs de surface et cytoplasmiques qui m dient la r ponse immunitaire inn e l infection microbienne ont galement t impliqu s dans l activation de l inflammation st rile. l'appui de cette id e, des g nes ont t identifi s qui sont d r gul s de mani re aigu la fois en r ponse un ligand microbien administr des volontaires humains et en r ponse une blessure traumatique chez une large population de patients.49 Les classes de r cepteurs qui sont importantes pour d tecter les cellules endommag es et les d bris cellulaires font partie du groupe plus large des r cepteurs de reconnaissance de formes (PRR) cod s par la lign e germinale. Le meilleur les ligands d crits pour ces r cepteurs sont des composants microbiens, les mod les mol culaires associ s aux agents pathog nes (PAMP). Les PRR du syst me immunitaire inn sont vari s et comprennent les r cepteurs de type Toll (TLR), les r cepteurs de lectine (CLR) d pendants du calcium (type C), le domaine de liaison aux nucl otides et les r cepteurs de r p tition riches en leucine (NBD-LRR). prot ines (NLR ; galement r cepteurs d
Chirurgie de Schwartz	e type NOD (domaine de liaison aux nucl otides et d'oligom risation), r cepteurs des produits finaux de glycation avanc e (RAGE) et r tino ques g ne inductible par l'acide (RIG) - r cepteurs de type I (RLR). Apr s la ligature des r cepteurs, la signalisation intracellulaire module les v nements transcriptionnels et post-traductionnels n cessaires la d fense de l'h te en coordonnant la synth se et la lib ration de cytokines et de chimiokines pour initier ou supprimer la r ponse inflammatoire. Les mieux d crits de ces r cepteurs, les TLR, NLR, CLR et RAGE, sont discut s dans la section suivante. R cepteurs Toll-Like. Les r cepteurs Toll-like sont des prot ines transmembranaires de type 1 conserv es au cours de l' volution qui sont les PRR les mieux caract ris s dans les cellules de mammif res. Ils ont t identifi s pour la premi re fois chez la drosophile, o une mutation du g ne Toll a conduit son identification comme l ment cl de leur d fense immunitaire contre les infections fongiques. Le premier TLR humain, TLR4, a t identifi peu de temps apr s. Aujourd hui, plus de 10 membres de la famille des TLR humains ont t identifi s, avec des ligands distincts comprenant des composants lipidiques, glucidiques, peptidiques et acides nucl iques de divers agents pathog nes. Les TLR sont exprim s par les cellules immunitaires et non immunitaires. Au d but, on pensait que l expression du TLR tait isol e dans des cellules professionnelles pr sentatrices d antig nes telles que les cellules dendritiques et les macrophages. Cependant, l'ARNm des membres de la famille TLR a t d tect dans la plupart des cellules de la lign e my lo de, ainsi que dans les cellules NK.50 De plus, l'activation des cellules T augmente leur expression de TLR et induit leur survie et leur expansion clonale. L engagement direct du TLR dans les cellules Treg favorise leur expansion et les reprogramme pour se diff rencier en cellules T auxiliaires, qui leur tour aident les cellules effectrices. De plus, les lymphocytes B expriment un sous-ensemble distinct de la famille des TLR qui d termine leur capacit r pondre aux DAMP ; cependant, l'importance de l'expression restreinte du TLR dans ces cellules n'est pas encore claire. Tous les TLR sont constitu s d'un domaine de liaison au ligand, caract ris par de multiples r p titions riches en leucine (LRR), et d'un Toll/interleukine intracellulaire carboxy-terminal. (IL) 1 domaine du r cepteur (TIR). Les domaines LRR reconnaissent les PAMP bact riens et viraux dans l'environnement extracellulaire (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 et TLR11) ou dans les endolysosomes (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 et TLR10). Bien que le r le des TLR dans le sepsis ait t bien d crit, des donn es plus r centes indiquent qu'un sous-ensemble de TLR, le TLR4 en particulier, reconna t galement les DAMP lib r s par les cellules et les tissus bless s.51 Parmi les ligands DAMP des TLR de surface figurent HMGB1, HSP, prot ines S100 et plusieurs autres. Les ligands endosomiques du TLR comprennent l'ADNmt et d'autres prot ines mitochondriales. Ce que nous savons sur les v nements de signalisation du TLR provient en grande partie de la r ponse m di e par le TLR aux agents pathog nes bact riens. Cependant, il est largement admis que les adaptateurs intracellulaires requis pour la transmission du signal par les TLR sont galement conserv s et utilis s pour la d tection des dommages des ligands endog nes ( auto ).52,53 La structure du domaine intracellulaire des TLR est galement hautement conserv et caract ris par un domaine d'homologie cytoplasmique Toll/IL-1R (TIR). La liaison du ligand au r cepteur donne naissance un dim re du r cepteur, soit un homodim re (par exemple, TLR4/TLR4) ou un h t rodim re (par exemple, TLR2/TLR1), qui recrute un certain nombre de prot ines adaptatrices dans les domaines TIR via l'interaction TIR-TIR. .54 une exception pr s (TLR3), la prot ine adaptatrice universelle centrale au complexe de signalisation TLR est le facteur de diff renciation my lo de 88. (MyD88), un membre de la sous-famille des r cepteurs de l'interleukine-1. MyD88 fonctionne gr ce au recrutement d'un deuxi me adaptateur contenant le TIR, la prot ine de type adaptateur MyD88 (Mal, galement appel e prot ine adaptatrice contenant le r cepteur Toll/interleukine-1, ou TIRAP) dans le contexte de la signalisation TLR4 et TLR2, qui sert de pont entre MyD88 et les TLR activ s pour initier la transduction du signal. Il est int ressant de noter que la fonction adaptatrice de Mal n cessite le clivage de la partie carboxy-terminale de la prot ine par la caspase-1, un effecteur cl de l'inflammasome.55 Cette d couverte sugg re une synergie importante entre les TLR et l'inflammasome qui pourrait potentialiser la signalisation m di e par le TLR. La signalisation via la voie d pendante de MyD88 se produit une fois que le r cepteur est ligatur la surface cellulaire.54 Ligation, dim risation et recrutement des r cepteurs le complexe
Chirurgie de Schwartz	MyD88/Mal entra ne l'activation de nombreuses prot ines kinases cytoplasmiques, y compris les kinases associ es au r cepteur de l'IL-1, entra nant une interaction avec le facteur 6 associ au r cepteur du facteur de n crose tumorale (TRAF6). TRAF6, une ubiquitine ligase E3, forme un complexe avec deux autres prot ines qui, ensemble, activent le complexe qui phosphoryle ensuite la I B kinase (IKK) - et les MAP kinases (MAPK). A terme, la phosphorylation de I B conduit sa d gradation, ce qui lib re NF- B et permet sa translocation vers le noyau et la transcription des g nes cibles de NF- B. Simultan ment, l'activation de la MAP kinase est essentielle l'activation du facteur de transcription activateur prot ine-1 (AP-1), et donc production de cytokines inflammatoires. Deux autres prot ines adaptatrices contenant le domaine TIR, l'interf ron inducteur d'adaptateur (TRIF) et la mol cule adaptatrice li e au TRIF (TRAM), sont importantes pour les v nements de signalisation TLR impliqu s dans le MyD88. -Voies de signalisation ind pendantes, activ es par TLR3 et TLR4. Une distinction entre la signalisation TLR d pendante et ind pendante de MyD88 est que la transduction TLR4/TRIF commence apr s l'int riorisation du complexe de signalisation dans les endosomes. La voie ind pendante de MyD88 agit via TRIF pour activer NF- B, de mani re similaire la voie d pendante de MyD88. Cependant, le TRIF peut galement recruter d'autres mol cules de signalisation pour phosphoryler le facteur r gulateur de l'interf ron 3 (IRF3), qui induit l'expression des g nes de l'IFN de type I.5422Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 3201/03/19 6:49 PM SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2L'initiation de la transcription par activation du TLR conduit la r gulation positive d'une large cohorte de g nes cibles qui comprennent les interf rons et (IFN / ), l'oxyde nitrique synthase 2 (NOS2A) et le facteur de n crose tumorale (TNF), qui jouent un r le essentiel dans l'initiation r ponses immunitaires inn es aux l sions cellulaires et au stress. Compte tenu de l importance du d clenchement par le TLR de la r ponse immunitaire inn e l hom ostasie immunitaire, il n est pas surprenant que le processus soit troitement r gul . La signalisation des TLR est contr l e plusieurs niveaux, la fois post-transcriptionnellement via l'ubiquitination, la phosphorylation et les actions des micro-ARN qui affectent la stabilit de l'ARNm, et par la localisation des TLR et de leurs complexes de signalisation dans la cellule. L'expression des TLR est consid rablement augment e suite une blessure traumatique contondante. .50,51 Une tude r cente portant sur des patients subissant des interventions chirurgicales haut risque a examin les param tres immunitaires, y compris l'expression du TLR, qui taient associ s au d veloppement du SIRS. Les enqu teurs ont d montr que les patients ayant d velopp un SIRS postop ratoire pr sentaient une expression accrue de TLR4 et TLR5 sur un sous-groupe de monocytes CD14+ par rapport aux patients dont la gu rison s'est d roul e sans incident.56 De plus, la r gulation positive du TLR chez ces patients tait associ e une expression accrue de l'IL. -6. Il est int ressant de noter que les auteurs mettent l'hypoth se qu'en pr op ratoire, un sous-ensemble de monocytes pourrait d j tre pr par agir de cette mani re et pourrait ainsi identifier un groupe de patients vuln rables. Famille de r cepteurs de type Nucleotide-Binding Oligomerization Domain (NOD) (NLR). Les r cepteurs de type domaine d'oligom risation (NLR) de liaison aux nucl otides sont une grande famille de prot ines compos es de PRR intracellulaires qui d tectent les mol cules la fois endog nes (DAMP) et exog nes (PAMP) pour d clencher l'activation immunitaire inn e. Le NLR le mieux caract ris est le domaine pyrine de la famille NLR contenant 3 (NLRP3), qui est fortement exprim dans les leucocytes du sang p riph rique. Il constitue le composant cl de d tection du complexe inflammatoire multiprot ique plus grand, compos de NLRP3 ; la prot ine de type tache associ e l'apoptose de la prot ine adaptatrice contenant une CARD (ASC) ; et la prot ine effectrice, la caspase 1.57. L'activation de l'inflammasome NLRP3 est troitement r gul e, la fois au niveau transcriptionnel et au niveau post-traductionnel. Un v nement d amor age initial (g n ralement via les signaux TLR/facteur nucl aire [NF]- B) r gule positivement l expression de NLRP3. Le r cepteur r side alors dans le cytoplasme sous une forme inactive en raison d'une interaction interne entre deux domaines adjacents. Lorsque les DAMP phagocyt s sont d tect s par NLRP3, ce deuxi me v nement lib re l'auto-r pression. La prot ine peut alors oligom riser et recruter d autres membres du complexe. Le r sultat net est l'auto-activation de la pro caspase 1 en caspase 1. Cet v nement est essentiel toutes les voies de signalisation connues de l'inflammasome.57,58 Les produits de la caspase-1 s'ass
Chirurgie de Schwartz	emblent pour former l'enzyme de conversion de l'IL-1 (ICE), qui clive les formes d'IL 1 , d'IL-18 et d'IL-33 pour former leurs formes actives et matures n cessaires la s cr tion de la cellule.59Le les cytokines activ es par l'inflammasome, IL-1 et IL-18, sont de puissantes mol cules proinflammatoires qui favorisent les r ponses immunitaires cl s essentielles la d fense de l'h te. L IL-1 et l IL-18 sont d pourvues d une s quence signal, g n ralement n cessaire la s cr tion de prot ines cellulaires. Plus de 20 prot ines, en plus de l'IL-1 et de l'IL-18, subissent une s cr tion de prot ines non conventionnelles ind pendante du RE et de Golgi, y compris un certain nombre de mol cules DAMP.60 Actuellement, les m canismes responsables de la s cr tion de prot ines non conventionnelles ne sont pas compris ; cependant, le processus est galement vident chez la levure dans des conditions de stress cellulaire. Il est logique, du point de vue de l' volution, qu'un m canisme de s cr tion rapide de prot ines stock es essentielles la r ponse au stress soit hautement conserv . Les preuves sugg rent que les variations g n tiques du g ne NLRP3 pourraient affecter l'ampleur des r ponses immunitaires inflammatoires suite un traumatisme. Les polymorphismes d'un seul nucl otide au sein du g ne NLRP3 se sont av r s associ s un risque accru de sepsis et de MODS chez les patients ayant subi un traumatisme majeur.61 Dans un mod le animal de br lure, une activation pr coce d'une certaine inflammation a t d tect e dans diverses cellules immunitaires. (cellules NK, cellules T CD4/CD8 et cellules B), comme d termin par l' valuation du clivage de la caspase 1 par cytom trie en flux.62 De plus, l'inhibition de l'activit de la caspase 1 in vivo entra ne augmentation de la mortalit par br lure, ce qui sugg re que l'activation de l'inflammasome pourrait jouer un r le protecteur impr vu r le dans la r ponse de l'h te une blessure qui peut tre li e une production accrue de cytokines sp cifiques. Un traumatisme du SNC induit une activation de l'inflammasome dans le syst me nerveux. De plus, les exosomes contenant une cargaison de prot ines inflammatoires sont s cr t s dans le liquide c phalo-rachidien et peuvent tre d tect s chez les patients atteints de TBI.63 Dans un mod le animal de TBI, impact cortical contr l , des exosomes contenant des prot ines inflammatoires sont d tect s dans le s rum et semblent tre li s au TBI. -l sions pulmonaires aigu s li es. R cepteurs de lectine et de type 64C de type Lectine. Les macrophages et les cellules dendritiques poss dent des r cepteurs qui d tectent les mol cules lib r es par les cellules endommag es ou mourantes afin de r cup rer et de traiter les antig nes pour la pr sentation des lymphocytes T. Une famille cl de r cepteurs qui dirigent ce processus est la famille des r cepteurs de lectine de type C (CLR) et de type lec- tain-like (CTLR), qui comprend les familles de r cepteurs de la s lectine et du mannose. Le CLR et le CTLR se lient aux glucides de mani re la fois d pendante du calcium (CLR) et ind pendante (CTLR). Mieux d crits pour leur d tection des PAMP, les CLR peuvent galement agir pour favoriser l'endocytose et l' limination des d bris cellulaires, qui peuvent tre trait s et pr sent s aux cellules T.65,66 Reconnaissance des r cepteurs CTLR des DAMP d'origine intracellulaire, tels que F -actine et la ribonucl oprot ine SAP-130 peuvent d clencher plusieurs voies de signalisation menant au NF- B, l'interf ron de type I (IFN) et/ou l'activation de l'inflammasome. L'expression du CTLR, MINCLE (lectine de type C inductible par les macrophages), est augment e apr s une exposition des stimuli pro-inflammatoires ou un stress cellulaire. Lorsque MINCLE d tecte des l sions auto-inflig es en association avec une l sion d'isch mie-reperfusion, il favorise la production de cytokines, de chimiokines et d'oxyde nitrique proinflammatoires.67 R cepteur des produits finaux de glycation avanc e (RAGE). Un autre acteur cl de la r ponse inflammatoire st rile une blessure est le r cepteur transmembranaire, le r cepteur des produits finaux de glycation avanc e, ou RAGE. Hautement conserv entre les esp ces, RAGE est un membre de la superfamille des immunoglobulines qui est exprim e de mani re constitutive des niveaux lev s dans les poumons, avec une expression faible voire absente dans d'autres types de cellules adultes. Cependant, les stimuli pro-inflammatoires et la pr sence de ligands RAGE peuvent augmenter l'expression de RAGE sur les cellules immunitaires telles que les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes.68 RAGE existe galement sous une forme soluble (sRAGE) compos e uniquement du domaine extracellulaire, qui peut se lie aux ligands RAGE et les s questre, sans v nements de signalisation cons quents. RAGE lie divers ligands, notamment HMGB1 et S100, ainsi que des composants de la matrice extracellulaire telle que le collag ne. En tant que r cept
Chirurgie de Schwartz	eur, RAGE reconna t la structure tridimensionnelle de ses ligands qui lui permettent de se lier un r pertoire diversifi de mol cules, ind pendamment de leur s quence d'acides amin s. Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 3301/03/19 6:49 PM 34CONSID RATIONS DE BASEPART ISLa signalisation via RAGE est m di e par de multiples voies conduisant l'activation transcriptionnelle et la lib ration de m diateurs pro-inflammatoires.69 Des mod les animaux ont li RAGE une l sion pulmonaire aigu dans l'isch mie-reperfusion mod les.70 Dans les tudes cliniques, des niveaux lev s de sRAGE ont tre li s une ventilation m canique prolong e apr s une transplantation pulmonaire ainsi qu' de pires r sultats suite une l sion pulmonaire aigu associ e un TBI.42 Ces v nements repr sentent probablement un r le pour un axe HMGB1-RAGE dans ces processus pathologiques.Mol cules de reconnaissance de formes solubles : les pentraxines. 68 Les mol cules solubles de reconnaissance de formes (PRM) sont un groupe mol culairement diversifi de mol cules qui partagent un mode d'action conserv d fini par l'activation, l'agglutination et la neutralisation du compl ment, et l'opsonisation. Les PRM les mieux d crites sont les pentraxines. Les PRM peuvent tre synth tis s sur les sites de l sions et d'inflammation par les macrophages et les cellules dendritiques, tandis que les neutrophiles peuvent stocker les PRM et les lib rer rapidement apr s leur activation. De plus, les tissus pith liaux (le foie en particulier) servent de r servoir pour la lib ration massive syst mique. La pentraxine courte, la prot ine C-r active (CRP), a t la premi re PRM tre identifi e. La prot ine amylo de s rique (SAP), qui pr sente une similarit de s quence de 51 % avec la CRP humaine, contient galement la signature mol culaire de la pentraxine. Les taux plasmatiques de CRP et de SAP sont faibles ( 3 mg/L) dans des circonstances normales. Cependant, la CRP est synth tis e par le foie en r ponse l'interleukine-6, augmentant ainsi les taux s riques de plus de 1 000 fois. Ainsi, la CRP est consid r e comme faisant partie de la r ponse prot ique en phase aigu chez l homme. Pour cette raison, la prot ine C-r active a t tudi e comme marqueur de la r ponse pro-inflammatoire dans de nombreux contextes cliniques, notamment l'appendicite, la vascularite et la colite ulc reuse. La CRP et le SAP sont d'anciennes mol cules immunitaires qui partagent de nombreuses propri t s fonctionnelles avec les anticorps : elles se lient aux polysaccharides bact riens, aux composants de la MEC, aux cellules apoptotiques et aux mati res nucl aires, ainsi qu'aux trois classes de r cepteurs Fc (Fc R). Les deux mol cules participent galement l activation et la r gulation des voies du compl ment. De cette mani re, les pentraxines courtes peuvent relier les cellules immunitaires au syst me du compl ment.71 Enfin, des donn es significatives soutiennent le r le de la pen-traxine 3 (PTX3), un membre long de la famille des pentraxines, dans la r ponse inflammatoire st rile associ e aux cellules. stresser. Alors que la CRP est produite uniquement dans le foie, la PTX3 est produite par diverses cellules des tissus p riph riques, notamment les cellules immunitaires. Les concentrations plasmatiques de PTX3 augmentent rapidement diverses conditions inflammatoires, y compris la septic mie. De plus, dans une tude prospective r cente portant sur des patients polytraumatis s, les concentrations s riques de PTX3 taient tr s lev es, culminant 24 heures. De plus, les concentrations de PTX3 l'admission taient associ es la gravit des blessures, tandis que des concentrations s riques plus lev es de PTX3 24 heures apr s l'admission taient corr l es une probabilit plus faible de survie.72 R GULATION DU SYST ME NERVEUX CENTRAL DE L'INFLAMMATION EN R PONSE UNE BLESSURELe syst me nerveux central (SNC) communique avec le corps gr ce des syst mes ordonn s de neurones sensoriels et moteurs, qui re oivent et int grent des informations pour g n rer une r ponse coordonn e. Plut t que d' tre un organe immunitaire privil gi , des travaux r cents indiquent que le SNC re oit des informations concernant l'inflammation induite par une blessure la fois via des m diateurs solubles ainsi que par des projections neuronales directes qui transmettent des informations aux zones r gulatrices du cerveau (Fig. 2-2). Comment fonctionne le TNFIL-1Syst me nerveux centralACTHglucocortico desVagus sensorielSympathiqueParasympathique(Moteur vague)Ac tylcholineBlessureinflammationInflammatoirecascadeSite de la blessureEPI, NOREPIFigure 2-2. Circuit neuronal relayant les messages de l sion localis e au cerveau (noyau tractus solitarius). Le cerveau suit par une lib ration d'hormones (hormone adr nocorticotrope [ACTH], glucocortico des) dans la circulation syst mique et par r ponse sympathique. La r ponse vagale induit rapidement une lib ration d'ac tylcholine dirig e vers le site de la l s
Chirurgie de Schwartz	ion afin de freiner la r ponse inflammatoire provoqu e par les immunocytes activ s. Cette r ponse vagale se produit en temps r el et est sp cifique au site. EPI = pin phrine ; IL-1 = interleukine-1 ; NOREPI = nor pin phrine ; TNF = facteur de n crose tumorale. (Adapt avec la permission de Tracey KJ : The inflammatoire reflex, Nature. 2002 Dec 19-26;420(6917):853-859.)Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 3401/03/19 6:49 PM 35R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET LA M TABOLIQUE SUPPORTCHAPITRE 2Sens SNC inflammation? Les DAMP et les mol cules inflammatoires transmettent des signaux de stimulation au SNC via de multiples voies. Par exemple, des mol cules de signalisation inflammatoires solubles provenant de la p riph rie peuvent atteindre les neurones et les cellules gliales directement travers l'endoth lium fenestr des organes circonventriculaires (CVO) ou via une barri re h mato-enc phalique qui fuit dans des contextes pathologiques suite un traumatisme cr nien. .73 De plus, les stimuli inflammatoires peuvent interagir avec les r cepteurs situ s sur les cellules endoth liales du cerveau pour g n rer divers m diateurs pro-inflammatoires (cytokines, chimiokines, mol cules d'adh sion, prot ines du syst me du compl ment et r cepteurs immunitaires) qui impactent directement le parenchyme c r bral. Il n est pas surprenant que cette r ponse soit contr e par une puissante signalisation anti-inflammatoire, dont une partie est fournie par l axe HPA et la lib ration de glucocortico des syst miques. Les stimuli inflammatoires dans le SNC entra nent des changements de comportement, tels qu'une augmentation du sommeil, une l thargie, une r duction de l'app tit et la caract ristique la plus courante de l'infection, la fi vre. Les informations concernant l'inflammation p riph rique et les l sions tissulaires peuvent galement tre signal es au cerveau via des neurones aff rents. fibres naturelles, en particulier celles du nerf vague.74 Ces fibres aff rentes peuvent s'interconnecter avec des neurones qui se projettent vers l'hypothalamus pour moduler l'axe HPA. De plus, les influx nerveux vagaux aff rents modulent les cellules du tronc c r bral, au niveau du noyau moteur dorsal du vague, partir duquel proviennent les parasympathiques eff rents pr gangli-oniques. Les axones de ces cellules, qui constituent la composante visc romotrice du nerf vague, forment un r flexe inflammatoire qui se r percute vers la p riph rie pour r guler les v nements de signalisation inflammatoire.75 Un aper u m caniste du r flexe inflammatoire a t fourni par l observation de plusieurs syst mes mod les exp rimentaux, que la stimulation vagale r duisait la production de cytokines proinflammatoires de la rate.75,76 Cet effet d pendait la fois des signaux eff rents vagaux et des signaux spl niques. fibres nerveuses cat cholaminergiques originaires du plexus coeliaque et termin es dans la zone riche en lymphocytes T de la rate. Les fibres eff rentes vagales qui se terminaient dans le ganglion coeliaque se synapsaient sur les corps cellulaires des nerfs spl niques cat cholaminergiques. La stimulation vagale a entra n l'activation de ces nerfs adr nergiques, entra nant l'activation des r cepteurs 2-adr nergiques sur un sous-ensemble de cellules T productrices d'ac tylcholine (ACh). L'ACh lib r e par cette population de lymphocytes T cible les r cepteurs nicotiniques -7 de l'ACh (a7nAChR) exprim s par les macrophages spl niques.77 La ligature du r cepteur ACh des macrophages bloque l'activation cellulaire, inhibant la production de cytokines et d pla ant les macrophages vers un ph notype anti-inflammatoire M2. De plus, la liaison au r cepteur ACh inhibe la signalisation intracellulaire, notamment la translocation nucl aire de NF- B et l'activation de l'inflammasome. Dans un mod le de choc h morragique avec reperfusion chez le rat, la stimulation du nerf vagal apr s une blessure a entra n une diminution de la r ponse inflammatoire l'h morragie.78 R ponse neuroendocrinienne une blessure Une blessure traumatique entra ne une signalisation neuroendocrinienne complexe du cerveau qui sert renforcer la d fense immunitaire et mobiliser rapidement substrats n cessaires pour r pondre aux besoins nerg tiques et structurels essentiels. Les deux principales voies neuroendocrines qui orchestrent la r ponse de l'h te sont l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien (HPA), qui entra ne la lib ration d'hormones gluco-cortico des, et le syst me nerveux sympathique, qui entra ne la lib ration des cat cholamines, de l' pin phrine (EPI) et de la noradr naline. (PEV). Pratiquement toutes les hormones de l'axe HPA influencent la r ponse physiologique aux blessures et au stress (Tableau 2-4), mais certaines ont une influence directe sur l'inflammation. hormoneHormone de lib ration de l'hormone de croissanceHormone de lib ration de lut inisanteAnt hypophyse R gulationHormone adr nocorticotropeCortisolStimulant la thyro de hormoneThyroxineTriiodothyr
Chirurgie de Schwartz	onineHormone de croissanceGonadotrophinesHormones sexuellesFacteur de croissance analogue l'insulineSomatostatineProlactineEndorphinesR gulation de l'hypophyse post rieureVasopressineOxytocineSyst me autonomeNoradr naline pin phrineAldost roneR nine-angiotensine La r ponse du syst me insuline glucagon enk phalines ou l'impact clinique imm diat sont mis en vidence ici, y compris l'hormone de croissance (GH), le facteur inhibiteur des macrophages (MIF), l'aldost rone et l'insuline. L'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien. L un des principaux m canismes par lesquels le cerveau r pond au stress associ une blessure est l activation de l axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien (HPA). Apr s une blessure, la corticolib rine (CRH) est s cr t e par le noyau paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus. Cette action est m di e en partie par les cytokines circulantes produites la suite de la r ponse immunitaire inn e une blessure. Ceux-ci incluent le facteur de n crose tumorale (TNF- ), l'IL-1 , l'IL-6 et les interf rons de type I (IFN- / ). Les cytokines produites la suite de la r ponse immunitaire adaptative (IL-2 et IFN- ) sont galement capables d'augmenter la lib ration de cortisol. L'entr e neuronale directe via les fibres vagales aff rentes qui s'interconnectent avec les neurones se projetant vers l'hypothalamus peut galement d clencher la lib ration de CRH. La CRH agit sur l'hypophyse ant rieure pour stimuler la s cr tion de l'hormone adr nocorticotropine (ACTH) dans la circulation syst mique. Il est int ressant de noter que les cytokines qui agissent sur l'hypothalamus sont galement capables de stimuler la lib ration d'ACTH par l'hypophyse ant rieure, de sorte que des l vations marqu es de l'ACTH et du cortisol peuvent se produire, proportionnelles en ampleur la gravit de la blessure. De plus, la douleur, l'anxi t , la vasopressine, l'angiotensine II, la chol cystokinine, le peptide intestinal vasoactif et les cat cholamines contribuent tous la lib ration d'ACTH chez le patient bless . Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 3501/03/19 6:49 PM la zone fascicul e du glandes surr nales pour synth tiser et s cr ter des glucocortico des (Fig. 2-3). Le cortisol est le principal glucocortico de chez l'homme et est essentiel la survie lors d'un stress physiologique important. L'augmentation des niveaux de cortisol qui en r sulte la suite d'un traumatisme a plusieurs actions anti-inflammatoires importantes. Le cortisol suscite ses nombreuses actions via un r cepteur cytosolique, le r cepteur des glucocortico des (GR). Parce qu'il est liposoluble, le cortisol peut diffuser travers la membrane plasmique pour interagir avec son r cepteur, qui est s questr dans le cytoplasme dans un complexe avec les prot ines de choc thermique (Fig. 2-4). Lors de la liaison du ligand, le GR est activ et peut utiliser un certain nombre de m canismes pour moduler la transcription des g nes pro-inflammatoires et les v nements de signalisation, avec un effet anti-inflammatoire net .79 Par exemple, le complexe GR activ peut interagir avec des facteurs de transcription pour les s questrer. dans le cytoplasme, favorisent leur d gradation ou les inhibent par d'autres m canismes. Les g nes cibles affect s comprennent les cytokines pro-inflammatoires, les facteurs de croissance, les mol cules d'adh sion et l'oxyde nitrique. De plus, les glucocortico des peuvent affecter n gativement l'acc s du facteur de transcription, le facteur nucl aire- B (NF- B), aux r gions promotrices de ses g nes cibles via un m canisme impliquant l'histone d sac tylase 2. De cette mani re, les glucocortico des peuvent inhiber un facteur majeur. m canisme par lequel la ligature du TLR induit l'expression de g nes pro-inflammatoires.80 Le complexe GR peut galement se lier des s quences nucl otidiques sp cifiques (appel es l ments de r ponse glucocortico des) pour favoriser la 17- -OH-progest rone11- D soxycortisolCortisolCholest rolACTHPr gn nolone17- -OH Pr gn noloneD hydro piandrost roneAndrost nedioneTestost roneEstradiolSt ro des sexuelsGlucocortico de11- D soxycorticost roneCorticost roneAldost roneMin ralocortico deProgest roneFigure 2-3. Synth se de st ro des partir du cholest rol. L'hormone adr nocorticotrope (ACTH) est l'un des principaux r gulateurs de la synth se des st ro des. Les produits finaux sont des min ralocortico des, des glucocortico des et des st ro des sexuels.HSPRProt ine synth seMembrane cytoplasmiqueADNmARNSRSSSSSSSHSPRSNucl eFigure 2-4. Sch ma simplifi du transport des st ro des dans le noyau. Les mol cules st ro des (S) diffusent facilement travers les membranes cytoplasmiques. Au niveau intracellulaire, les r cepteurs (R) sont rendus inactifs en tant coupl s la prot ine de choc thermique (HSP). Quand S et R se lient, HSP se dissocie et le complexe S-R p n tre dans le noyau, o le complexe S-R induit la transcription de l'ADN, entra nant la synth se des prot ines. ARNm = ARN messager.Brunicardi_Ch02_p00
Chirurgie de Schwartz	27- p0082.indd 3601/03/19 6:49 PM 37R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2transcription de g nes, qui ont des fonctions anti-inflammatoires. Ceux-ci incluent les antagonistes des r cepteurs de l interleukine-10 et de l interleukine-1. De plus, l'activation du complexe GR peut influencer indirectement l'activit du TLR via une interaction avec des voies de signalisation telles que la prot ine kinase activ e par un mitog ne et les voies de la kinase-1 activ e par le facteur de croissance transformant (TAK1). Enfin, un rapport r cent a d montr que les GC ciblent le suppresseur de la signalisation des cytokines 1 (SOCS1) et les interf rons de type 1 pour r guler les v nements de signalisation induits par le TLR.81 L'insuffisance surr nale repr sente un syndrome clinique mis en vidence en grande partie par des quantit s insuffisantes de cortisol et d'aldost rone en circulation. Classiquement, l'insuffisance surr nalienne est d crite chez les patients pr sentant une atrophie des glandes surr nales provoqu e par l'administration de st ro des exog nes et qui subissent un facteur de stress tel qu'une intervention chirurgicale. Ces patients manifestent par la suite des signes et sympt mes tels que tachycardie, hypotension, faiblesse, naus es, vomissements et fi vre. Cependant, il est maintenant vident qu'une blessure traumatique grave associ e une r ponse proinflammatoire prolong e peut augmenter le risque d'insuffisance corticost ro de li e une maladie grave, ou CIRCI. Dans le contexte post-l sionnel, CIRCI d crit un ph nom ne dans lequel une r ponse proinflammatoire exag r e est associ e. avec une r ponse corticosurr nale mouss e.82 Les facteurs qui ont t li s au CIRCI comprennent une d r gulation de l'axe HPA avec une synth se surr nale alt r e du cortisol, une alt ration du cortisol le m tabolisme et la r sistance des tissus aux corticost ro des avec une activit insuffisante des r cepteurs des glucocortico des. En cons quence, les niveaux de cortisol s av rent insuffisants par rapport la gravit du stress. Les enqu teurs ont d termin que le CIRCI chez les patients traumatis s se produit plus fr quemment qu'on ne le pensait auparavant.83 Dans une tude r cente, le CIRCI s'est produit chez 38 des 70 patients pr sentant des blessures multiples. Dans la plupart des cas, le diagnostic a t pos dans les 48 heures suivant la blessure.84 Les r sultats de laboratoire en cas d'insuffisance surr nalienne comprennent une hypoglyc mie due une diminution de la glucon ogen se, une hyponatr mie due une alt ration de la r sorption tubulaire r nale du sodium et une hyperkali mie due une diminution de la kaliur se. Les lignes directrices recommand es pour diagnostiquer CIRCI comprennent la mesure du delta cortisol (changement du cortisol de base 60 min de <9 g/dL) apr s l'administration de cosyntropine (250 g) et d'un cortisol plasmatique al atoire <10 g/dL. Les strat gies de traitement restent controvers es dans le contexte d'un traumatisme.85,86Le facteur inhibiteur de la migration des macrophages module la fonction du cortisol. Le facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF) est une cytokine pro-inflammatoire exprim e par diverses cellules et tissus, notamment l'hypophyse ant rieure, les macrophages et les lymphocytes T. Le MIF est galement class comme une chimiokine atypique qui se lie au r cepteur CXC4.87 Plusieurs fonctions importantes du MIF dans les r ponses immunitaires inn es et adaptatives et dans l'inflammation ont t d crites, confortant l'id e selon laquelle le MIF pourrait fonctionner pour contrecarrer les effets anti-inflammatoires. activit des glucocortico des.88 Par exemple, il a t rapport que le MIF joue un r le central dans l exacerbation de l inflammation associ e une l sion pulmonaire aigu , o il a t d tect dans les poumons affect s et dans les macrophages alv olaires. Il a galement t rapport que le MIF r gule positivement l'expression du r cepteur Toll-like 4 (TLR4) dans les macrophages89, et une augmentation pr coce du MIF plasmatique a t d tect e chez des patients gravement bless s et s'est av r e en corr lation avec la translocation de NF- B et les troubles respiratoires. clatement de PMN provenant de patients gravement bless s. De plus, il a t d montr que les non-survivants pr sentaient des concentrations s riques de MIF plus lev es que les survivants peu apr s la blessure.90 Ces donn es sugg rent que le ciblage du MIF avec des inhibiteurs petites mol cules disponibles pourrait constituer une nouvelle strat gie th rapeutique pour pr venir l'activation pr coce des PMN et la d faillance d'organes ult rieure chez les patients gravement bless s. Hormone, facteur de croissance analogue l'insuline et ghr line. L'hormone de croissance (GH) est une neurohormone exprim e principalement par l'hypophyse et qui a des effets la fois m taboliques et immunomodulateurs. La GH favorise la fois la synth se des prot ines et la
Chirurgie de Schwartz	r sistance l insuline tout en am liorant la mobilisation des r serves de graisse. La s cr tion de GH est r gul e positivement par l hormone hypothalamique de lib ration de la GH et r gul e n gativement par la somatostatine. La GH exerce principalement ses effets en aval par l'interaction directe avec les r cepteurs de la GH et par la synth se h patique am lior e du facteur de croissance analogue l'insuline-1 (IGF-1), un facteur de croissance anabolisant connu pour am liorer le taux m tabolique, la muqueuse intestinale. fonction et perte de prot ines apr s une blessure traumatique. Moins de 5 % de l'IGF-1 circule librement dans le plasma, le reste tant principalement li l'une des six prot ines de liaison l'IGF (IGFBP), la majorit l'IGFBP-3. Dans le foie, l'IGF-1 stimule la synth se des prot ines et la glycogen se ; dans le tissu adipeux, il augmente l'absorption du glucose et l'utilisation des lipides ; et dans les muscles squelettiques, il intervient dans l'absorption du glucose et la synth se des prot ines. En plus de ses effets sur le m tabolisme cellulaire, la GH am liore l activit phagocytaire des immu-nocytes gr ce une production accrue de superoxyde lysosomal. Il augmente galement la prolif ration des populations de lymphocytes T.91 L tat catabolique qui suit une blessure grave a t associ la suppression de l axe hormone de croissance-IGF-IGFBP, car une maladie grave est associ e une diminution des taux d IGF-1 circulants. Il n est pas surprenant que l administration de GH humaine recombinante exog ne (rhGH) ait t tudi e dans un essai prospectif randomis aupr s de patients gravement malades, o elle tait associ e une mortalit accrue, une d pendance prolong e au respirateur et une susceptibilit accrue l infection.92 Plus r cemment, Les taux de GH circulants ont t examin s l admission chez 103 patients adultes cons cutifs gravement malades. Dans cette tude, les taux de GH en circulation taient multipli s par sept chez les 24 non-survivants par rapport aux survivants, et ils constituaient un pr dicteur ind pendant de mortalit , au m me titre que les scores APACHE II/SAPS II. En revanche, l effet de l administration de rhGH chez les enfants gravement br l s, tant de mani re aigu que suite un traitement prolong , s est av r b n fique. Les patients p diatriques br l s recevant de la rhGH ont d montr une croissance et une masse maigre nettement am lior es, tandis que l'hyperm tabolisme tait significativement att nu .93 Cette d couverte tait associ e des augmentations significatives de la GH s rique, de l'IGF-I et de l'IGFBP-3. La ghr line, un ligand naturel de la rhGH. Le r cepteur GH-s cr togue 1a (GHS-R1a) est un stimulant de l'app tit s cr t par l'estomac. Le GHS-R1a est exprim dans divers tissus diff rentes concentrations, notamment les cellules immunitaires, les lymphocytes T de bande et les neutrophiles. La ghr line semble jouer un r le dans la promotion de la s cr tion de GH, ainsi que dans l'hom ostasie du glucose, le m tabolisme des lipides et la fonction immunitaire. Dans un mod le d'isch mie/reperfusion intestinale de rongeur, l'administration de ghr line inhibe la lib ration de cytokines pro-inflammatoires, r duit l'infiltration de neutrophiles, am liore le dysfonctionnement de la barri re intestinale, att nue les l sions organiques et am liore la survie. Il est int ressant de noter que cet effet d pendait d'un nerf vague intact et que l'injection intrac r broventriculaire de ghre-lin tait galement protectrice.94 Ces donn es sugg rent que l'effet de la ghr line est m di par le syst me nerveux central, tr s probablement par l'interm diaire du syst me anticholinergique . -voie inflammatoire. Des taux lev s de ghr line ont t d montr s chez des patients gravement malades par rapport des t moins sains, ind pendamment de la pr sence de marqueurs inflammatoires Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 3701/03/19 6:49 PM. De plus, les niveaux lev s de ghr line taient un pr dicteur positif de la survie en soins intensifs chez les patients septiques, correspondant aux r sultats pr c dents des mod les animaux. Sur la base de ces donn es, la ghr line semble exercer des effets anti-inflammatoires m di s par diverses voies. Des travaux r cents ont li la ghr line une nouvelle voie m di e par la r gulation positive de la prot ine de d couplage 2 (UCP2), en particulier dans le contexte d'un traumatisme cr nien.95Le r le des cat cholamines dans l'inflammation post-l sionnelle. L'activation du syst me nerveux sympathique induite par une blessure entra ne la s cr tion d'ac tylcholine par les fibres sympathiques pr ganglionnaires innervant la m dullosurr nale. La m dullosurr nale est un cas particulier d innervation autonome et est consid r e comme un neurone postganglionnaire modifi . Ainsi, la signalisation de l'ac tylcholine vers les cellules chromaffines r sidentes garantit qu'une pouss e de lib ration d' pin phrine (EPI) et de noradr naline (NE) dans
Chirurgie de Schwartz	la circulation se produit dans un rapport troitement r gul par des m canismes centraux et p riph riques. Les niveaux circulants d EPI et de NE sont trois quatre fois plus lev s, un effet qui persiste pendant une p riode prolong e. La lib ration d'EPI peut tre modul e par la r gulation transcriptionnelle de la ph nyl thanolamine N-m thyl-transf rase (PNMT), qui catalyse la derni re tape de la voie de biosynth se de la cat- cholamine, m thylant la NE pour former l'EPI. La transcription PNMT, une tape cl dans la r gulation de la production d' pin phrine, est activ e en r ponse au stress et l'hypoxie tissulaire par le facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF1A). La lib ration de cat cholamines pr pare presque imm diatement le corps la r ponse combat ou fuite avec effets d crits sur les syst mes cardiovasculaire et pulmonaire, ainsi que sur le m tabolisme. Ceux-ci incluent une augmentation de la fr quence cardiaque, de la contractilit du myocarde, de la vitesse de conduction et de la pression art rielle ; la redirection du flux sanguin vers les muscles squelettiques ; augmentation du m tabolisme cellulaire dans tout le corps; et la mobilisation du glucose du foie via la glycog nolyse, la glucon ogen se, la lipolyse et la c togen se. Pour aggraver l'hyperglyc mie qui en r sulte, la lib ration d'insuline est diminu e principalement par la stimulation des r cepteurs pancr atiques -adr nergiques. L hyperglyc mie, comme nous le verrons, contribue la r ponse pro-inflammatoire et un dysfonctionnement mitochondrial accru. L objectif de cette r ponse cat cholaminergique bien orchestr e est de r tablir et de maintenir l hom ostasie des syst mes, y compris le syst me immunitaire inn . Les cat cholamines circulantes peuvent influencer directement la production de cytokines inflammatoires.96 Les donn es indiquent que les niveaux basaux d'EPI conditionnent l'activit et la r activit des cellules s cr tant des cytokines, ce qui peut expliquer la grande variabilit interindividuelle des profils inn s de cytokines observ e apr s une blessure. Il a t d montr que la perfusion d' pin phrine des doses plus lev es inhibe la production du facteur de n crose tumorale (TNF)-alpha in vivo et am liore la production de la cytokine anti-inflammatoire interleukine IL-10.97 De plus, des tudes in vitro indiquent que les niveaux de stress de les glucocortico des et l' pin phrine, agissant de concert, peuvent inhiber la production d'IL-12, un puissant stimulateur des r ponses Th1. De plus, il a t d montr in vitro qu ils diminuent la production de cytokines Th1 et augmentent la production de cytokines Th2 un degr significativement plus lev que l une ou l autre hormone surr nalienne seule. Ainsi, les cat cholamines s cr t es par les surr nales, en particulier l pin phrine, jouent un r le la fois dans la r gulation inn e des cytokines pro-inflammatoires et dans les r ponses adaptatives Th, et peuvent agir de concert avec le cortisol pendant la r ponse la blessure pour moduler l activit des cytokines.98Comment ces effets s expliquent-ils ? Il est bien tabli qu'une vari t de cellules immunitaires humaines (par exemple, les cellules mononucl es, les macrophages et les granulocytes) expriment des r cepteurs adr nergiques qui sont membres de la famille des r cepteurs coupl s aux prot ines G qui agissent par l'activation de seconds messagers intracellulaires tels que sous forme d afflux d ions AMPc et calcium (discut plus en d tail dans la section suivante). Ces seconds messagers peuvent r guler diverses fonctions des cellules immunitaires, notamment la lib ration de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Le syst me nerveux sympathique poss de galement des propri t s immunomodulatrices directes via son innervation des tissus lympho des qui contiennent des cellules immunitaires au repos et activ es. La proximit troite des terminaisons nerveuses sympathiques avec les cellules immunitaires r pondant aux antig nes (par exemple dans la rate) permet de localiser une concentration lev e de noradr naline dans le microenvironnement des cellules immunitaires activ es par les antig nes. La nor pin phrine peut alors interagir avec les r cepteurs b2-adr nergiques exprim s par les lymphocytes T et B CD4+, dont beaucoup expriment galement des r cepteurs 2-adr nergiques. De plus, l expression de cat cholamines endog nes a t d tect e dans ces cellules (cellules T CD4+ CD25+ et phagocytes), tout comme la machinerie de synth se des cat cholamines. Par exemple, les monocytes contiennent un ARNm inductible pour les enzymes g n ratrices de cat cholamines, la tyrosine-hydroxylase et la dopamine-b-hydroxylase, et certaines donn es sugg rent que les cellules peuvent r guler leur propre synth se de cat cholamines en r ponse des signaux extracellulaires. La lib ration de NE par les cellules immunitaires permet aux cellules d'exercer une r gulation suppl mentaire de l'activation des cellules inflammatoires. Par exem
Chirurgie de Schwartz	ple, les cellules dendritiques matures expriment la fois les types de r cepteurs et b-adr nergiques (AR) fonctionnels, tout comme les monocytes et les macrophages d riv s de monocytes, tandis que les cellules B et les cellules Th1 expriment exclusivement le b2-AR.99 L'exposition des PBMC la NE d clenche un g ne g n tique distinct. profil qui indique une modulation de la fonction des cellules Th. Ainsi, la stimulation de l'AR entra ne des v nements de signalisation vari s pour r guler la fois le ph notype des cellules immunitaires ainsi que la fonction des cellules matures.100Aldost rone. L'aldost rone est un min ralocortico de lib r par la zone glom ruleuse du cortex surr nalien. Il se lie au r cepteur min ralocortico de (MR) des principales cellules du canal collecteur du rein o il peut stimuler l'expression de g nes impliqu s dans la r absorption du sodium et l'excr tion du potassium afin de r guler le volume extracellulaire et la pression art rielle. Il a galement t d montr que les r cepteurs min ralocortico des (MR) ont des effets sur le m tabolisme cellulaire et l immunit . Par exemple, des tudes r centes montrent que l'aldost rone interf re avec les voies de signalisation de l'insuline et r duit l'expression des facteurs de sensibilisation l'insuline, l'adiponec- tain et le r cepteur activ par les prolif rateurs de peroxysomes- (PPAR- ), qui contribuent la r sistance l'insuline. Dans le syst me immunitaire, il a t d montr que les monocytes, les lymphocytes, les cellules dendritiques et les neutrophiles poss dent tous une MR qui se lie l'aldost rone avec une sp cificit lev e, r gulant les flux de sodium et de potassium, ainsi que l'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne 1 et l'expression de phox p22 dans ces cellules. .101 Dans les cellules dendritiques, l'activation de la MR par l'aldoste-rone induit la s cr tion de cytokines proinflammatoires. De plus, l'aldost rone inhibe l'activation du NF- B m di e par les cytokines dans les neutrophiles, qui poss dent galement une MR.Insuline fonctionnelle. L'hyperglyc mie et la r sistance l'insuline sont des caract ristiques de blessures et de maladies graves dues aux effets cataboliques des m diateurs circulants, notamment les cat cholamines, le cortisol, le glucagon et l'hormone de croissance. L augmentation de ces facteurs proglyc miques circulants, en particulier l pin phrine, induit une glycog nolyse, une lipolyse et une production accrue de lactate ind pendamment de l oxyg ne disponible dans un processus appel glycolyse a robie . Bien qu'il y ait une augmentation de la production d'insuline au niveau du Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 3801/03/19 6:49 PM 39R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN METABOLIQUECHAPITRE 2Dans le m me temps, un stress s v re est fr quemment associ la r sistance l'insuline, entra nant une diminution de l'absorption du glucose dans le corps. le foie et la p riph rie contribuant l hyperglyc mie aigu . L'insuline est une hormone s cr t e par le pancr as, qui m die un tat anabolique global de l'h te par la glycogen se et la glycolyse h patiques, l'absorption p riph rique du glucose, la lipogen se et la synth se des prot ines.102 Le r cepteur de l'insuline (IR) est largement exprim et se compose de deux isoformes, qui peuvent former des homo ou des h t ro-dim res avec liaison l'insuline. La dim risation conduit l'autophosphorylation du r cepteur et l'activation de l'activit intrins que de la tyrosine kinase. Les v nements de signalisation en aval d pendent du recrutement des prot ines adaptatrices, du substrat du r cepteur de l'insuline (IRS-1) et de Shc dans le IR. La r sistance syst mique l'insuline r sulte probablement de signaux pro-inflammatoires, qui modulent la phosphorylation de l'IRS-1 pour affecter sa fonction. L'hyperglyc mie au cours d'une maladie grave est pr dictive d'une mortalit accrue chez les patients gravement traumatis s.103 Elle peut moduler la r ponse inflammatoire en modifiant les fonctions des leucocytes. et les diminutions qui en r sultent dans les activit s de phagocytose, de chimiotaxie, d'adh sion et d' clatement respiratoire sont associ es un risque accru d'infection. De plus, l administration de glucose entra ne une augmentation rapide de l activation de NF- B et de la production de cytokines pro-inflammatoires. L'insulinoth rapie pour g rer l'hyperglyc mie est de plus en plus populaire et s'est av r e associ e la fois une diminution de la mortalit et une r duction des complications infectieuses dans certaines populations de patients. Cependant, la tendance vers un contr le glyc mique strict dans l unit de soins intensifs n a pas montr de b n fice lorsqu elle a t examin e dans plusieurs revues.104 Ainsi, la plage id ale de glyc mie dans laquelle maintenir les patients gravement malades et viter l hypoglyc mie reste d terminer. R PONSES AU STRESSEsp ces r actives de l'oxyg ne et r ponse au stress oxydatifLes esp ces r acti
Chirurgie de Schwartz	ves de l'oxyg ne et de l'azote (ROS, RNS, respectivement) sont de petites mol cules tr s r actives en raison de la pr sence d' lectrons non appari s sur leur orbite externe. Ils peuvent causer des l sions cellulaires aux cellules h tes et envahir des agents pathog nes par l oxydation des substrats de la membrane cellulaire, des prot ines cellulaires et de l ADN. Il a galement t d montr que les ROS jouent un r le important en tant que messagers de signalisation, en particulier dans le syst me immunitaire.105,106Les radicaux d'oxyg ne (anion superoxyde, radical hydroxyle, peroxyde d'hydrog ne) sont produits comme sous-produit du m tabolisme de l'oxyg ne. Les principaux domaines de production de ROS sont les processus oxydatifs impliquant la cha ne de transport d' lectrons mitochondriaux ainsi que ceux m di s par les NADPH oxydases (NOX), une grande classe d'enzymes produisant des ROS. D'autres enzymes m taboliques telles que les lipoxyg nases, les cytochromes P-450 et b5 et les cyclooxyg nases produisent galement des ROS comme sous-produits de leurs r actions.107 La synth se des ROS est r gul e plusieurs points de contr le et via des m canismes de signalisation complexes, notamment la signalisation Ca2+, la phosphorylation, et une petite activation de la prot ine G, qui influence la fois le recrutement des mol cules n cessaires la fonction NOX et la synth se des ROS dans les mitochondries. Il n est pas surprenant que l activation des NOX soit d clench e par un certain nombre de m diateurs inflammatoires (par exemple, le TNF, les chimiokines, les lysophospholipides, le compl ment et les leucotri nes). Les cellules h tes sont prot g es des effets n fastes des ROS gr ce un certain nombre de m canismes. La mieux d crite d'entre elles est la r gulation positive et/ou l'activation d'enzymes antioxydantes endog nes telles que les superoxydes dismutases, les catalases et les glutar doxines. La pyruvate kinase fournit galement une r troaction n gative pour la synth se des ROS, tout comme les mol cules qui r agissent de mani re non enzymatique avec les ROS. Dans des conditions physiologiques normales, la production de ROS est efficacement quilibr e par ces strat gies antioxydantes. En cons quence, les ROS peuvent agir comme des mol cules de signalisation gr ce leur capacit moduler les r sidus de cyst ine par oxydation, et ainsi influencer la fonctionnalit des prot ines cibles.108 Les ROS peuvent galement contribuer l'activit transcriptionnelle la fois indirectement par leurs effets sur la dur e de vie des facteurs de transcription et directement par le biais de leurs effets sur la dur e de vie des facteurs de transcription. l'oxydation de l'ADN. Le r le des ROS a t bien d crit dans les phagocytes, qui utilisent ces petites mol cules pour tuer les agents pathog nes. Un deuxi me r le important des ROS est la r gulation de l inflammation. Comme indiqu pr c demment, l'inflammasome intervient dans l'activation des capsases inflammatoires conduisant la production et la s cr tion de cytokines matures dans les macrophages.109 Il est important de noter que l'inflammasome le mieux d crit, NLRP3, est sensible au r dox. L augmentation des ROS intracellulaires permet l assemblage du complexe prot ique.110 Les ROS semblent galement tre impliqu es dans l immunit adaptative en influen ant la r ponse des cellules immunitaires.106 Les ROS peuvent modifier les tats oxydatifs du groupe thiol la surface des cellules et, leur tour, affecter la signalisation cellulaire. De plus, les ROS intracellulaires peuvent inhiber la transcription de l ADN. Les ROS ont t d crites comme une source principale d'activation de la phosphatase dans les lymphocytes B et T, qui peuvent r guler la fonction des r cepteurs cl s et des mol cules de signalisation intracellulaires dans ces cellules en affectant les v nements de phosphorylation. Enfin, de grandes quantit s de ROS non seulement suppriment la fonction cellulaire, mais peuvent galement entra ner la mort cellulaire.111La r ponse prot ique non pli eLes prot ines s cr t es, li es la membrane et sp cifiques aux organites se replient dans la lumi re du r ticulum endoplasmique (RE) o elles re oivent galement leur modifications post-traductionnelles. Le stress cellulaire perturbe le contr le qualit requis pour ce processus, conduisant l'accumulation de prot ines mal repli es ou non repli es. Ces v nements sont d tect s par un ensemble hautement conserv de prot ines de signalisation dans le RE qui tentent de r tablir un repliement appropri , tout en diminuant la synth se prot ique.112 Les prot ines importantes impliqu es dans ce processus comprennent l'inositol n cessitant l'enzyme 1 (IRE1 ), l'ARN de la prot ine kinase (PKR) comme l'ER kinase (PERK) et l'activation du facteur de transcription 6 (ATF6). Ensemble, ces prot ines forment un complexe qui g n re la r ponse prot ique non pli e (UPR). L'UPR est un m canisme par lequel les signaux de d tresse ER s
Chirurgie de Schwartz	ont envoy s au noyau pour moduler la transcription pour tenter de restaurer l hom ostasie. Bien qu'il soit videmment important pour les cellules pith liales s cr toires, l'UPR est galement important pour les cellules du syst me immunitaire.113 Un mauvais repliement important des prot ines entra ne un signal d'alarme qui, s'il n'est pas trait , peut entra ner la mort cellulaire. Les g nes activ s dans l'UPR entra nent non seulement l'inhibition de la traduction, mais galement d'autres v nements potentiellement immunomodulateurs, notamment l'induction de la r ponse en phase aigu , l'activation de NF- B et la g n ration de cellules B productrices d'anticorps.114 L'activation de l'UPR est galement un m canisme alternatif d'activation de l'inflammasome115 et peut augmenter la production de cytokines proinflammatoires.116Les marqueurs du stress des urgences au cours d'une maladie grave ont t d montr s de mani re concluante chez les patients br l s,114,117 et dans des mod les animaux, ils ont t d tect s la suite d'un choc h morragique, en corr lation avec le degr de dysfonctionnement des organes. Les br lures, en particulier, entra nent une r duction marqu e des niveaux de calcium dans le RE et l'activation des prot ines de d tection UPR. De plus, des donn es r centes sur une s rie de patients br l s associent fortement l'UPR la r sistance l'insuline et l'hyperglyc mie chez ces patients.117 Ainsi, une meilleure compr hension de l'UPR, qui est d clench e par une inflammation s v re, pourrait permettre l'identification de nouvelles cibles th rapeutiques. pour la r sistance l'insuline associ e une blessure.118Le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21), une hormone r cemment identifi e qui r gule l'hom ostasie m tabolique syst mique, est r gul positivement la suite de l sions mitochondriales et peut tre fait partie d'une r ponse au stress int gr e qui inclut le stress du RE et l'UPR.119 Dans les mod les animaux, l'induction du stress du RE avec des facteurs de stress chimiques du RE entra ne une expression accrue du FGF21. Une tude r cente examinant le FGF21 chez des patients gravement malades a d montr que les concentrations s riques de FGF21 taient huit fois plus lev es chez les patients gravement malades que chez les t moins appari s, quelle que soit la pr sence d'un sepsis. Bien que les concentrations de FGF21 aient progressivement diminu au fil du temps, elles sont rest es tr s lev es tous les moments tudi s et sont corr l es la mortalit des patients.120 Ces donn es soutiennent l'id e selon laquelle l'UPR peut jouer un r le important dans la r ponse une blessure grave.AutophagieDans des circonstances normales, les cellules doivent pouvoir se d barrasser des organites endommag s et des agr gats de d bris trop gros pour tre g r s par d gradation prot osomale. Afin d accomplir cette t che m nag re, les cellules utilisent un processus appel macroautophagie (autophagie), dont on pense que son origine est une r ponse au stress.121 Les tapes de l autophagie comprennent l engloutissement du cytoplasme/organite par un membrane d'isolation , galement appel e phagophore. Les bords du phagophore fusionnent ensuite pour former l'autophagosome, une v sicule double membrane qui s questre le mat riel cytoplasmique et constitue un trait caract ristique de l'autophagie. L'autophagosome fusionne ensuite avec un lysosome pour former un autolysosome, dont le contenu, ainsi que la membrane interne, sont d grad s. Ce processus est contr l par de nombreux g nes sp cifiques de l'autophagie et par la kinase sp cifique, cible mammif re de la rapamycine (mTOR). Comme indiqu pr c demment, l'autophagie est un processus cellulaire normal qui se produit dans les cellules au repos pour le maintien cellulaire. Cependant, dans des conditions d'hypoxie et de faible nergie cellulaire, l'autophagie est induite dans le but de fournir des nutriments suppl mentaires pour la production d' nergie. L'induction de l'autophagie favorise le passage de la respiration a robie la glycolyse et permet aux composants cellulaires de l'autophagosome d' tre hydrolys s en substrats nerg tiques. Des niveaux accrus d'autophagie sont typiques des cellules immunitaires activ es et constituent un m canisme d' limination des ROS et des d bris phagocyt s. Des donn es r centes soutiennent l'id e selon laquelle l'autophagie joue un r le important dans la r ponse immunitaire.122 L'autophagie est stimul e par les cytokines Th1 et avec activation du TLR dans les macrophages mais inhib e par les cytokines Th2. Il est galement reconnu comme un r gulateur important de la s cr tion de cytokines, en particulier les cytokines de la famille IL-1 qui d pendent du traitement inflammatoire pour leur activation. Par exemple, les autophagosomes peuvent s questrer et d grader les composants pro-IL-1 et inflammasomes. Dans les mod les animaux de sepsis, l'inhibition de l'autophagie entra ne une augmentation des niveaux d
Chirurgie de Schwartz	e cytokines proinflammatoires qui sont en corr lation avec une mortalit accrue.123 Ces donn es sugg rent que l'autophagie est un m canisme de protection par lequel la cellule peut r guler les niveaux de production de cytokines.ApoptoseApoptose (cellule r gul e mort) est un m canisme organis et d pendant de l nergie permettant d liminer les cellules s nescentes ou dysfonctionnelles, notamment les macrophages, les neutrophiles et les lymphocytes, sans favoriser une r ponse inflammatoire. Cela contraste avec la n crose cellulaire, qui entra ne une s quence d sorganis e de lib rations mol culaires intracellulaires suivie d'une activation immunitaire et d'une r ponse inflammatoire. L'inflammation syst mique module la signalisation apoptotique dans les immunocytes actifs, ce qui influence ensuite la r ponse inflammatoire par la perte de cellules effectrices. L'apoptose se d roule principalement par deux voies : la voie extrins que et la voie intrins que. La voie extrins que est activ e par la liaison des r cepteurs de mort (par exemple, Fas, TNFR), ce qui conduit au recrutement de la prot ine du domaine de mort associ e Fas et l'activation ult rieure de la caspase 3 (Fig. 2-5). Lors de l'activation, les caspases sont les effecteurs de la signalisation apoptotique car elles interviennent dans la d gradation organis e de l'ADN nucl aire. La voie intrins que passe par des m diateurs prot iques (par exemple, Bcl-2, promoteur de mort associ Bcl-2, prot ine X associ e Bcl-2, Bim) qui influencent la perm abilit de la membrane mitochondriale. L'augmentation de la perm abilit membranaire conduit la lib ration du cytochrome C mitochondrial, qui active finalement la caspase 3 et induit ainsi l'apoptose. Ces voies ne fonctionnent pas de mani re compl tement autonome car il existe une interaction et une diaphonie significatives entre les m diateurs des voies extrins ques et intrins ques. L'apoptose est modul e par plusieurs facteurs r gulateurs, notamment les inhibiteurs des prot ines de l'apoptose et les caspases r gulatrices (par exemple, les caspases 1, 8, 10). L'apoptose au cours d'un sepsis peut influencer la comp tence ultime de la r ponse immunitaire acquise. Dans un mod le murin de sepsis p riton al, une apoptose accrue des lymphocytes tait associ e la mortalit , ce qui pourrait tre d une diminution r sultante de la lib ration d'IFN- . Dans l'analyse post-mortem de patients d c d s la suite d'une septic mie grave, il y avait une augmentation de l'apoptose des lymphocytes, alors que l'apoptose des macrophages ne semblait pas tre affect e. Les essais cliniques ont observ une association entre le degr de lymphop nie et la gravit de la maladie en cas de sepsis. De plus, apr s la phagocytose des cellules apoptotiques par les macrophages, des m diateurs anti-inflammatoires tels que l'IL-10 sont lib r s, ce qui peut exacerber la suppression immunitaire lors d'un sepsis. L'apoptose des neutrophiles est inhib e par les produits inflammatoires, notamment le TNF, l'IL-1, l'IL-3, l'IL-6, le GM-CSF et l'IFN- . Ce retard dans la mort cellulaire r gul e peut prolonger et exacerber les l sions secondaires dues la lib ration de radicaux libres neutrophiles, car la clairance des cellules s nescentes est retard e.124N croptoseLa n crose cellulaire fait r f rence la mort pr matur e et incontr l e des cellules des tissus vivants, g n ralement provoqu e par une exposition accidentelle des facteurs externes, tels que isch mie, inflammation ou traumatisme, qui entra nent un stress cellulaire extr me. La n crose est caract ris e par la perte de l'int grit de la membrane plasmique et l'effondrement cellulaire avec extrusion du contenu cytoplasmique, mais les noyaux cellulaires restent g n ralement intacts. Des donn es r centes ont d fini un processus par lequel la n crose se produit travers une s rie d' tapes bien d crites qui d pendent d'une voie de signalisation impliquant le complexe prot ine kinase interagissant avec le r cepteur (RIPK). Appel e n croptose , elle survient en r ponse des stimuli sp cifiques, tels que les signaux m di s par le TNF et le TLR.125 Par exemple, la ligature du r cepteur 1 du facteur de n crose tumorale (TNFR1) dans des conditions dans lesquelles la caspase-8 est inactiv e (par exemple, par des mesures pharmacologiques). Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 19/03/4001 18:49 41R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2agents) entra ne une surg n ration de ROS et un effondrement m tabolique. Le r sultat net est une n crose programm e (n croptose). L effet de la mort cellulaire par n croptose sur la r ponse immunitaire n est pas encore connu. Cependant, il est probable que la nature de signature DAMP qui se produit en r ponse la mort cellulaire n croptotique contribue de mani re importante la r ponse inflammatoire syst mique. Les preuves l'appui de ce concept ont t fournies par des enqu teurs qui ont examin le r le de la n croptose dans le mod
Chirurgie de Schwartz	le murin de sepsie. Ils ont d montr que les souris Ripk3 / taient capables de mieux r cup rer leur temp rature corporelle, pr sentaient des niveaux de DAMP circulant plus faibles et survivaient des taux plus lev s que leurs camarades de la port e WT.126 Ces donn es sugg rent que les dommages cellulaires qui se produisent avec la n crose programm e exacerbent la septic mie. -inflammation syst mique associ e r ponse.PyroptoseLa pyroptose est une forme de mort cellulaire r gul e qui d pend de l'activit des enzymes caspases proinflammatoires associ es l'inflammasome et est donc une forme inflammatoire de mort cellulaire.127 La pyropotose partage certaines caract ristiques avec l'apopotose, notamment la fragmentation de l'ADN. et coloration positive l'annexine V, entre autres. Cependant, elle est associ e l activation de la caspase-1 et la formation de pores d pendants de la caspase-1 qui permettent une perm abilisation pr coce de la membrane cellulaire, le mouvement des lectrolytes dans les cellules et, enfin, la lyse osmotique de la cellule.128 En tant que forme de mort cellulaire, la pyroptose semble tre largement observ e dans les macrophages, les cellules dendritiques et les neutrophiles, bien qu'elle ait galement t document e dans d'autres cellules, surtout si elles expriment des taux lev s. de la caspase-1. Comme indiqu , la pyroptose est li e l activation de l inflammasome, qui peut survenir en r ponse divers signaux d alarme cellulaire, notamment les DAMP. Il n est pas surprenant que le m canisme de mort cellulaire conduise la lib ration de DAMP intracellulaires suppl mentaires, notamment les prot ines HMGB1 et S100. Une tude r cente a examin la pyroptose dans les cellules mononucl es du sang p riph rique dans une cohorte de 60 patients traumatis s.129 Les enqu teurs ont constat que les pourcentages de pyroptose Les PBMC taient significativement plus lev es chez les patients traumatis s que chez les patients sains. CD95TNFR-1(p55)TNFR-2(p75)FADDDDDDDDDEDDDDEDDDDEDDEDFADDCaspase 8Caspase 2CaspaseCascadeApoptosisNIKI- B/NF- BNF- BMEKK1JNKc- JunRIPRAIDDTRAF2IAPTRADDDDDDDDTRADDDDDDDDDFADDRecruitedTRAF1TRAF2IAPFigure 2-5. La voie de signalisation du r cepteur 1 du facteur de n crose tumorale (TNFR-1) (55 kDa) et du TNFR-2 (75 kDa) se produit par le recrutement de plusieurs prot ines adaptatrices dans le complexe r cepteur intracellulaire. Une activit de signalisation optimale n cessite une trim risation des r cepteurs. TNFR-1 recrute initialement le domaine de mort associ au TNFR (TRADD) et induit l'apoptose gr ce aux actions d'enzymes prot olytiques appel es caspases, une voie partag e par un autre r cepteur appel CD95 (Fas). CD95 et TNFR-1 poss dent des s quences intracellulaires similaires appel es domaines de mort (DD), et tous deux recrutent les m mes prot ines adaptatrices connues sous le nom de domaines de mort associ s Fas (FADD) avant d'activer la caspase 8. TNFR-1 induit galement l'apoptose en activant la caspase 2 via le recrutement de prot ines interagissant avec les r cepteurs (RIP). RIP poss de galement un composant fonctionnel qui peut initier l activation du facteur nucl aire B (NF- B) et de c-Jun, favorisant tous deux la survie cellulaire et les fonctions pro-inflammatoires. TNFR-2 ne poss de pas de composant DD mais recrute des prot ines adaptatrices connues sous le nom de facteurs 1 et 2 associ s au TNFR (TRAF1, TRAF2) qui interagissent avec RIP pour m dier l'activation de NF- B et de c-Jun. TRAF2 recrute galement des prot ines suppl mentaires anti-apoptotiques, appel es prot ines inhibitrices de l'apoptose (IAP). DED = domaine effecteur de la mort ; I- B = inhibiteur de B ; I- B/NF- B = complexe inactif de NF- B qui s'active lorsque la partie I- B est cliv e ; JNK = kinase N-terminale c-Jun ; MEKK1 = prot ine activ e par un mitog ne/prot ine r gulatrice extracellulaire kinase kinase kinase-1 ; NIK = kinase induisant NF- B ; RAIDD = enzyme de conversion de l'interleukine-1b associ e RIP et prot ine de type ced-homologue-1 avec domaine de mort, qui active les caspases pro-apoptotiques. (Adapt avec la permission de Vincent JL : Marshall JC, Cohen J : Update in Intensive Care and Emergency Medicine : Vol. 31 : Immune Response in Critical Illness. Berlin : Springer Verlag ; 2002.)Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 4101/03/19 18:49 42CONSID RATIONS DE BASEPART Icommandes et corr l e la gravit des blessures. De plus, l'augmentation des PBMC pyroptotiques tait significativement corr l e des taux lev s de cytokines (IL-10, IL-18 et MCP-1) et constituait un puissant pr dicteur du d veloppement de la septic mie. M DIATEURS DE L'INFLAMMATION Cytokines Les cytokines sont une classe de compos s de signalisation prot iques essentiels pour les r ponses immunitaires inn es et adaptatives. Les cytokines m dient une large s quence de r ponses cellulaires, notamment la migration cellulaire, la r plication de l'ADN, le renouvellement cellulaire et la prolif
Chirurgie de Schwartz	ration des immunocytes (Tableau 2-5). Lorsqu'elles fonctionnent localement sur le site de la blessure et de l'infection, les cytokines assurent l' radication des micro-organismes envahisseurs et favorisent galement la cicatrisation des plaies. Cependant, une r ponse exag r e des cytokines pro-inflammatoires des stimuli inflammatoires peut entra ner une instabilit h modynamique (c'est- -dire un choc septique) et des perturbations m taboliques (c'est- -dire une fonte musculaire). Des cytokines anti-inflammatoires sont galement lib r es, au moins en partie, comme une influence oppos e sur la cascade pro-inflammatoire. Ces m diateurs anti-inflammatoires peuvent galement entra ner un dysfonctionnement des immunocytes et une immunosuppression de l h te. La signalisation des cytokines apr s un stimulus inflammatoire peut tre mieux repr sent e comme un quilibre finement r gl d influences oppos es et ne doit pas tre simplifi e l extr me comme une r ponse pro-inflammatoire/anti-inflammatoire en noir et blanc . Une br ve discussion des mol cules de cytokines importantes est incluse ci-dessous. Tumor Necrosis Factor- . Le facteur de n crose tumorale (TNF- ) est un puissant m diateur inflammatoire qui est rapidement mobilis en r ponse des facteurs de stress tels que les blessures et les infections. Il est principalement synth tis par les cellules immunitaires, telles que les macrophages, les cellules den-dritiques et les lymphocytes T, et est g n r sous une forme pr curseur exprim e sous forme de trim re la surface des cellules activ es. Apr s avoir t trait e par la m talloprot inase, l'enzyme de conversion du TNF- (TACE, galement connue sous le nom d'ADAMS 17), une forme plus petite et soluble de TNF est lib r e, qui m die ses activit s biologiques par l'interm diaire des r cepteurs du TNF de types 1 et 2 (TNFR- 1; TNFR-2).130 Le TNF- transmembranaire se lie galement aux TNFR-1 et -2, mais ses activit s biologiques sont probablement m di es par le TNFR-2. Bien que les deux r cepteurs partagent une homologie dans leurs r gions de liaison au ligand, il existe des diff rences distinctes qui r gulent leur fonction biologique. Par exemple, TNFR-1 est exprim par une grande vari t de cellules, mais il est g n ralement s questr dans le Golgi. Suite une signalisation cellulaire appropri e, le TNFR-1 est mobilis la surface cellulaire, o il sensibilise les cellules au TNF ou il peut tre cliv de la surface sous la forme d'un r cepteur soluble qui peut neutraliser le TNF.131 En revanche, le TNFR L'expression de -2 se limite principalement aux cellules immunitaires o elle r side dans la membrane plasmique. Les deux r cepteurs du TNF sont capables de se lier des prot ines adaptatrices intracellulaires qui conduisent l'activation de processus de signalisation complexes et m dient les effets du TNF. Bien que la demi-vie circulante du TNF soluble soit br ve, il agit sur presque tous les types de cellules diff renci es, suscitant un large spectre. de r ponses cellulaires importantes. De plus, c est l une des premi res cytokines lib r es suite un traumatisme. En particulier, le TNF suscite de nombreuses activit s m taboliques et immunomodulatrices. Il stimule la d gradation musculaire et la cachexie gr ce un catabolisme accru, r sistance l'insuline et redistribution des acides amin s vers la circulation h patique comme substrats nerg tiques. Le TNF intervient galement dans l'activation de la coagulation, la migration cellulaire et la phagocytose des macrophages et am liore l'expression des mol cules d'adh sion, de la prostaglandine E2, du facteur d'activation plaquettaire, des glucocortico des et des eicosano des. Le TNF- augmente la perm abilit des cellules endoth liales et active les macrophages, les cellules NK et les lymphocytes pour induire la s cr tion de diverses cytokines. Bien que le TNF joue clairement un r le dans l'inflammation induite par une blessure, les rapports sont contradictoires quant savoir si les concentrations de TNF apr s la blessure sont en corr lation avec le d veloppement du syndrome de dysfonctionnement de plusieurs organes.132Famille de l'interleukine-1. La famille de prot ines IL-1 contient 11 membres. Les antagonistes des r cepteurs de l'IL-1 et de l'IL-1 et de l'IL-1 (IL-1Ra) les mieux tudi s, mais les cytokines membres comprennent galement l'IL-18, l'IL-33, l'IL-36, l'IL-3,7 et l'IL. -38. L'IL-1 et l'IL-1 , qui sont cod es par deux g nes distincts de l'IL-1, partagent des fonctions biologiques similaires malgr une homologie de s quence limit e. Ils utilisent le m me r cepteur de surface cellulaire, appel r cepteur IL-1 de type 1 (IL-1RI), pr sent sur presque toutes les cellules. Une fois li e son r cepteur, l'IL-1 initie des v nements de signalisation qui aboutissent la synth se et la lib ration de divers m diateurs inflammatoires. Les membres de la famille IL-1 sont exprim s sous forme de proformes (pIL-1) qui m rissent par clivag
Chirurgie de Schwartz	e enzymatique. Le pr curseur de l IL-1 est exprim et stock de mani re constitutive dans diverses cellules saines, notamment l pith lium et l endoth lium, et son expression peut tre augment e en r ponse des stimuli pro-inflammatoires ou associ s au stress.133Les formes pr curseur et mature de l IL- ont presque activit s biologiques identiques, mesur es par leur capacit d clencher la lib ration d'IL-6 et de TNF. Avec des signaux appropri s, l IL-1 peut se d placer la fois vers la membrane cellulaire, o elle peut agir sur les cellules adjacentes portant l IL-1R, et vers le noyau, o elle peut stimuler la transcription des g nes. La Pro-IL-1 peut galement tre lib r e passivement par les cellules endommag es sous sa forme active. De cette mani re, on pense que l IL-1 fonctionne comme un DAMP, qui favorise la synth se de m diateurs inflammatoires, tels que les chimiokines et les eicosano des. Ces m diateurs attirent les neutrophiles vers le site l s , facilitent leur sortie du syst me vasculaire et favorisent leur activation. Une fois qu'ils ont atteint leur cible, la dur e de vie des neutrophiles est prolong e par la pr sence d'IL-1 .8,134L'IL-1 est une cytokine proinflammatoire multifonctionnelle dont l'expression et la synth se sont troitement r gul es et confin es aux cellules activ es, telles que les monocytes, les tissus. les macrophages et les cellules dendritiques.134 Contrairement l'IL-1 , l'IL-1 est synth tis e sous la forme d'un pr curseur inactif, la pro-IL-1 , qui est trait par l'inflammasome en r ponse divers stimuli, notamment des cytokines et des agents pathog nes trangers, via des r cepteurs de reconnaissance de formes tels que TLR4 ainsi que ROS. L'IL-1 mature est ensuite lib r e de la cellule via une voie de s cr tion non conventionnelle.135 L'IL-1 a un spectre d'effets pro-inflammatoires qui sont largement similaires ceux induits par le TNF, et l'injection d'IL-1 seule est suffisante pour induire un effet pro-inflammatoire. r ponse inflammatoire aigu . Des doses lev es d'IL-1 ou de TNF sont associ es un profond compromis h modynamique. Il est int ressant de noter que de faibles doses d IL-1 et de TNF administr es ensemble provoquent des v nements h modynamiques similaires ceux provoqu s par des doses lev es de l un ou l autre m diateur, ce qui sugg re un effet synergique. Il existe deux principaux types de r cepteurs pour l IL-1 : l IL-1R1 et IL-1R2. L'IL-1R1 est largement exprim e et intervient dans la signalisation inflammatoire lors de la liaison du ligand. L'IL-1R2 est cliv e prot olytiquement de la surface de la membrane en forme soluble lors de l'activation et sert ainsi d'autre m canisme de comp tition et de r gulation de l'activit de l'IL-1. L'IL-1 ou l'IL-1 se lient d'abord l'IL-1R1, qui est consid r e comme la cha ne de liaison au ligand. Ceci est suivi par le recrutement d'un co-r cepteur transmembranaire, appel 5Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 4201/03/19 6:49 PM 43R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2Tableau 2-5Les cytokines et leurs sourcesCYTOKINESOURCECOMMENTTNFMacrophages/monocytesCellules de KupfferNeutrophilesCellules NKAstrocytesCellules endoth lialesLymphocytes TCorticale surr nale cellulesAdipocytesK ratinocytesOst oblastesMastocytesCellules dendritiquesParmi les premiers intervenants apr s une blessure ; demi-vie <20 min ; active les r cepteurs TNF 1 et 2 ; induit un choc et un catabolisme importantsIL 1Macrophages/monocytesLymphocytes B et TCellules NKCellules endoth lialesCellules pith lialesK ratinocytesFibroblastesOst oblastesCellules dendritiquesAstrocytesCellules corticales surr naliennesM gacaryocytesPlaquettesNeutrophilesCellules neuronalesDeux formes (IL-1 et IL-1 ) ; effets physiologiques similaires ceux du TNF ; induit de la fi vre gr ce l'activit des prostaglandines dans l'hypothalamus ant rieur ; favorise la lib ration de endorphine par l'hypophyse ; demi-vie <6 minLymphocytes IL-2TFavorise la prolif ration des lymphocytes, la production d'immunoglobulines et l'int grit de la barri re intestinale ; demi-vie <10 min ; une production att nu e apr s une perte de sang importante entra ne une immunod pression ; r gule l'apoptose des lymphocytesIL-3T lymphocytesMacrophages osinophilesMastocytesLymphocytes IL-4TMastocytesBasophilesMacrophagesLymphocytesB osinophilesCellules stromalesInduit la production par les lymphocytes B d'IgG4 et d'IgE, m diateurs de r ponse allergique et anthelminthique; r gule la baisse les lymphocytes TNF, IL-1, IL-6, IL-8IL-5T osinophilesMastocytesBasophilesFavorise la prolif ration des osinophiles et l'inflammation des voies respiratoiresIL-6MacrophagesB lymphocytesNeutrophilesBasophilesMastocytesFibroblastesCellules endoth liales licit par pratiquement toutes les cellules immunog nes ; longue demi-vie; niveaux de circulation proportionnels la gravit de la blessure ; prolonge la survie des neutrophiles activ s (Suite)Brunicardi_Ch02_p0027-
Chirurgie de Schwartz	p0082.indd 4301/03/19 6:49 PM 44CONSID RATIONS DE BASEPART ITTableau 2-5Les cytokines et leurs sourcesCYTOKINESOURCECOMMENTAstrocytesSynovial cellulesAdipocytesOst oblastesM gacaryocytesCellules chromaffinesK ratinocytesIL-8Macrophages/monocytesLymphocytes TBasophilesMastocytesCellules pith lialesPlaquettesChimoattractif pour les neutrophiles, les basophiles, les osinophiles, les lymphocytesIL-10Lymphocytes TLymphocytes BMacrophagesBasophilesMastocytesK ratinocytesCytokine anti-inflammatoire pro minente; r duit la mortalit dans les mod les de sepsis animal et de SDRAIL-12Macrophages/monocytesNeutrophilesK ratinocytesCellules dendritiquesLymphocytes BFavorise la diff renciation Th1 ; activit synergique avec les lymphocytes IL-2IL-13TFavorise la fonction des lymphocytes B ; structurellement similaire l'IL-4 ; inhibe l'oxyde nitrique et l'activation endoth lialeIL 15Macrophages/monocytesCellules pith lialesEffet anti-inflammatoire ; favorise l'activation des lymphocytes; favorise la phagocytose des neutrophiles dans les infections fongiquesIL-18MacrophagesCellules de KupfferK ratinocytesCellules corticales surr nalesOst oblastesSimilaire l'IL-12 en fonction ; niveaux lev s dans le sepsis, en particulier dans les infections Gram positif ; niveaux lev s trouv s dans les d c s cardiaquesLymphocytes IFN- TCellules NKMacrophagesM dia la fonction de l'IL-12 et de l'IL-18 ; demi-vie en jours ; trouv dans les plaies 5 7 jours apr s la blessure ; favorise les lymphocytes ARDSGM-CSFTFibroblastesCellules endoth lialesCellules stromalesFavorise la cicatrisation des plaies et l'inflammation gr ce l'activation des leucocytesLymphocytes IL-21TS cr t de pr f rence par les cellules Th2 ; structurellement similaire l'IL-2 et l'IL-15 ; active les cellules NK, les lymphocytes B et T ; influence adaptative immunit HMGB1Monocytes/lymphocytesProt ine chromosomique de bo te de groupe haute mobilit ; Facteur de transcription d'ADN ; m diateur tardif (en aval) de l'inflammation (SDRA, perturbation de la barri re intestinale) ; induit un comportement de maladie SDRA = syndrome de d tresse respiratoire aigu ; GM-CSF = facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages ; IFN = interf ron ; Ig = immunoglobuline ; IL = interleukine ; NK = tueur naturel ; Th1 = sous-type 1 de lymphocytes T auxiliaires ; Th2 = sous-type 2 de lymphocytes T auxiliaires ; TNF = facteur de n crose tumorale. (Suite) prot ine accessoire (IL-1RAcP). Un complexe est form d IL-1RI plus IL-1 plus le cor cepteur. Le signal est initi par le recrutement de la prot ine adaptatrice MyD88 dans les domaines du r cepteur Toll-IL-1 (TIR) du complexe r cepteur et par la transduction du signal via des interm diaires, qui sont homologues la cascade de signaux initi e par les TLR. Ces v nements aboutissent l'activation de NF-kB et sa translocation nucl aire.136Des tudes animales r centes ont impliqu l'IL-1 post-l sionnelle dans l'exacerbation d'un traumatisme cr nien.137 Dans un mod le murin de polytraumatisme, qui comprenait la fois une l sion c r brale corticale et une fracture tibiale, les souris ayant subi les deux blessures ont pr sent une neuroinflammation, des l sions c r brales et des d ficits comportementaux accrus par rapport aux souris ayant re u un TBI isol . Ces changements taient corr l s une augmentation des taux d IL-1 dans le cerveau. Traitement Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 4401/03/19 6:49 PM 45R PONSE SYST MIQUE UNE BLESSURE ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2avec un antagoniste de l'IL-1R apr s une blessure, une perte de volume r duite dans le cortex bless ainsi que des marqueurs de l sion axonale, entra nant une am lioration des r sultats dans ces animaux.IL-18 est galement membre de la superfamille IL-1 des cytokines.138 Remarqu e pour la premi re fois comme un facteur inducteur d'IFN- produit par les macrophages stimul s par le LPS, l'expression de l'IL-18 se trouve la fois dans les cellules immunitaires et dans les cellules non immunitaires des niveaux faibles interm diaires. Cependant, les macrophages activ s et les cellules de Kupffer produisent de grandes quantit s d'IL-18 mature. Semblable l'IL-1 , l'IL-18 est synth tis e et stock e sous forme de pr curseur inactif (pro-IL-18), et l'activation n cessite l'activation de l'inflammasome r sultant du traitement de la pro-IL-18 par la caspase-1.139. sort de la cellule par une voie de s cr tion non traditionnelle. Le r cepteur IL-18 (IL-18R) est compos de deux sous-unit s, IL-18R et IL-18R , et fait partie de la superfamille IL-1R dont les domaines cytoplasmiques sont structurellement similaires ceux du TLR. Une propri t biologique unique de l'IL-18 est sa capacit , en conjonction avec l'IL-12, favoriser la r ponse Th1. L'IL-18 induit la production d'IFN par les lymphocytes T CD4+. L IFN , son tour, active les macrophages pour produire des cytokines inflammatoires. Ind pendamment de sa capacit induire l'in
Chirurgie de Schwartz	terf ron, l'IL-18 peut agir de la m me mani re que d'autres cytokines pro-inflammatoires en agissant directement pour augmenter l'expression des mol cules d'adh sion cellulaire, la synth se de l'oxyde nitrique et la production de chimiokines par les macrophages.140Dans une cohorte de patients gravement malades pr sentant une l sion pulmonaire aigu et le SDRA, les transcrits d'ARNm li s l'inflammasome (CASP1, IL1B et IL18) ont augment dans le sang p riph rique. De plus, l IL-18 plasmatique tait galement lev e. et a servi de marqueur du risque de mortalit .141 Des tudes r centes sugg rent que le traitement par l'IL-18 pourrait tre prometteur en tant que traitement efficace pour favoriser la r cup ration immunitaire apr s un stress chirurgical s v re.142 L'IL-33, un deuxi me membre important de la famille de l'IL-1, est principalement exprim dans l' pith lium de surface et l'endoth lium, o il est normalement li via un motif de liaison la chromatine N-terminal.143 La localisation nucl aire est importante pour sa fonction et peut- tre pour sa r gulation. L'expression chez la souris d'une IL-33 d pourvue de la s quence de localisation nucl aire entra ne une inflammation mortelle, ce qui sugg re que la localisation nucl aire agit pour emp cher la lib ration extracellulaire non r gul e.144 Semblable HMGB1 et d'autres membres de la famille IL-1, l'IL-33 manque une s quence signal pour la s cr tion active de sorte que sa lib ration d pend de la blessure. Une fois lib r e des cellules endommag es, l'IL-33 compl te est biologiquement active, mais elle peut tre transform e par des prot ases inflammatoires en une forme mature qui pr sente une activit jusqu' trente fois sup rieure. L'Il-33 peut se lier un membre de la famille IL-1R, ST2, conduisant l'activation d' v nements transcriptionnels m di s par NF-kB. Les cellules ST2+ comprennent les macrophages, les mastocytes, les cellules Th2 et les cellules T r gulatrices des tissus (Tregs) qui sont d'importants contr leurs de l'hom ostasie immunitaire. Famille de l'interleukine-2. L'interleukine-2 (IL-2) est une cytokine multifonctionnelle produite principalement par les lymphocytes T CD4+ apr s activation de l'antig ne, qui joue un r le central dans la r ponse immunitaire. D'autres sources cellulaires d'IL-2 comprennent les lymphocytes T CD8+ et NK, les mastocytes et les cellules dendritiques activ es. D couverte comme facteur de croissance des lymphocytes T, l'IL-2 favorise galement l'activit cytolytique des lymphocytes T CD8+ et des cellules tueuses naturelles et module les programmes de diff renciation des lymphocytes T en r ponse l'antig ne. Ainsi, l IL-2 favorise la diff renciation des cellules T CD4+ na ves en cellules T helper 1 (Th1) et T helper 2 (Th2) tout en inhibant la diff renciation des cellules T helper 17 (Th17) et T folliculaire help (Tfh). De plus, l'IL-2 est essentielle au d veloppement et au maintien des cellules T r gulatrices (Treg) et la mort cellulaire induite par l'activation, m diant ainsi la tol rance et limitant les r actions immunitaires inappropri es. La r gulation positive de l'IL-2 n cessite une signalisation par le calcium ainsi que par la prot ine kinase C, ce qui conduit l'activation de facteurs de transcription tels que le facteur nucl aire des cellules T activ es (NFAT) et NF- B. Les microARN jouent galement un r le dans la r gulation de l'expression de l'IL-2. La 145IL-2 se lie aux r cepteurs de l'IL-2 (IL-2R), qui sont exprim s sur les leucocytes. Les IL-2R sont form es de diverses combinaisons de trois sous-unit s du r cepteur : IL-2R , IL-2R et IL 2R . Ces sous-unit s se forment sous des formes d'affinit faible, moyenne et lev e du r cepteur en fonction de la combinaison de sous-unit s. L'IL-2R a t renomm e cha ne commune du r cepteur de cytokine ( c), qui est maintenant connue pour tre partag e par l'IL-2, l'IL-4, l'IL-7, l'IL-9, l'IL-15 et l'IL-21. L'expression constitutive du r cepteur de l'IL-2 est faible et peut tre induite par la ligature du r cepteur des lymphocytes T et la stimulation des cytokines. Il est important de noter que la transcription de chaque sous-unit du r cepteur est r gul e individuellement via un processus complexe permettant de contr ler troitement l expression de surface. Une fois le r cepteur ligatur , les principales voies de signalisation de l'IL-2 engag es comprennent le transducteur de signal Janus Kinase (JAK) et activateur de transcription (STAT), Shc-Ras-MAPK et la phosphoinositol-3-kinase (PI3-K). -AKT. En partie cause de sa courte demi-vie de <10 minutes, l'IL-2 n'est pas facilement d tectable apr s une blessure aigu . Le blocage des r cepteurs de l'IL-2 induit des effets immunosuppresseurs et peut tre utilis pharmacologiquement pour la transplantation d'organes. L'expression att nu e de l'IL-2 observ e lors d'une blessure majeure ou d'une transfusion sanguine peut contribuer l' tat relativement immunod prim du patient chirurgical.146Famille
Chirurgie de Schwartz	de l'interleukine-6. Apr s une br lure ou une blessure traumatique, les mod les mol culaires associ s aux dommages (DAMP) provenant de cellules endommag es ou mourantes stimulent les TLR produire de l'IL-6, une cytokine pro-inflammatoire qui joue un r le central dans la d fense de l'h te. Les niveaux d'IL-6 dans la circulation sont d tectables 60 minutes apr s la blessure, culminent entre 4 et 6 heures et peuvent persister jusqu' 10 jours. De plus, les taux plasmatiques d IL-6 sont proportionnels au degr de l sion. Dans le foie, l'IL-6 induit fortement un large spectre de prot ines en phase aigu telles que la prot ine C-r active (CRP) et le fibrinog ne, entre autres, tout en r duisant l'expression de l'albumine, du cytochrome P 450 et de la transferrine. Dans les lymphocytes, l'IL-6 induit la maturation des cellules B en cellules productrices d'immunoglobulines et r gule l' quilibre Th17/Treg. L'IL-6 module le comportement des lymphocytes T en induisant le d veloppement de cellules Th17 et en inhibant la diff renciation des cellules Treg en conjonction avec le facteur de croissance transformant . L'IL-6 favorise galement l'angiogen se et l'augmentation de la perm abilit vasculaire, qui sont associ es des r ponses inflammatoires locales. ce jour, dix cytokines de la famille IL-6 ont t identifi es, dont l'IL-6, l'oncostatine M, la neuropo tine, l'IL-11, l'IL-27 et l'IL-31.147Le r cepteur de l'interleukine-6 (IL-6R, gp80) est exprim sur h patocytes, monocytes, cellules B et neutrophiles chez l'homme. Cependant, de nombreuses autres cellules r pondent l IL-6 par un processus connu sous le nom de transsignalisation.148 Dans ce cas, des IL-6R solubles (sIL-6R) existent dans le s rum et se lient l IL-6, formant un IL-6/ Complexe sIL-6R. Le r cepteur soluble est produit par clivage prot olytique partir de la surface des neutrophiles dans un processus stimul par la prot ine C-r active, les facteurs du compl ment et les leu-kotri nes. Le complexe IL6/sIL6R peut alors se lier au r cepteur gp130, qui est exprim omnipr sent sur les cellules. Lors de la stimulation par l'IL-6, la gp130 transduit deux voies de signalisation majeures : la voie JAK STAT3 et la voie SHP2-Gab-Ras-Erk-MAPK, qui est r gul e par le suppresseur cytoplasmique de la signalisation des cytokines (SOCS3). Ces v nements de signalisation peuvent conduire une expression accrue de mol cules d adh sion ainsi que de chimiokines et cytokines pro-inflammatoires. Des taux plasmatiques lev s d'IL-6 ont t associ s la mortalit au cours de Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 4501/03/19 6:49 PM 46CONSID RATIONS DE BASEPARTIE Sepsis intra-abdominal.149 De plus, une l vation prolong e (plus de 3 jours) des concentrations d'IL-6 a Il a t rapport qu'il y avait une corr lation avec la survenue de complications et de mortalit la suite d'un traumatisme traumatique grave. Plus r cemment, une m ta-analyse a analys la valeur pr dictive de l'IL-6 pour le d veloppement de complications et de mortalit apr s un traumatisme et a r v l que la concentration d'IL-6 dans les 24 heures suivant le traumatisme tait pr dictive pour le d veloppement d'une d faillance multivisc rale et de la mort.150Famille Interleukine-10. Nous avons parl presque exclusivement des facteurs qui d clenchent la r ponse pro-inflammatoire suite un stress ou une blessure cellulaire. Le r tablissement de l hom ostasie immunitaire suite ces v nements n cessite la r solution de l inflammation et l initiation des processus de r paration tissulaire. L'interleukine-10 (IL-10) joue un r le central dans cette r ponse anti-inflammatoire en r gulant la dur e et l'ampleur de l'inflammation chez l'h te.151La famille IL-10 compte actuellement six membres, dont l'IL-10, l'IL-10 et l'IL-10. 19, IL-20, IL-22, IL-24 et IL-26. L'IL-10 est produite par diverses cellules immunitaires d'origine my lo de et lympho de. Sa synth se est r gul e positivement en p riode de stress et d inflammation syst mique ; cependant, chaque type de cellule qui produit l'IL-10 le fait en r ponse diff rents stimuli, permettant ainsi un contr le strict de son expression. L'IL-10 exerce des effets en se liant au r cepteur de l'IL-10 (IL-10R), qui est un t tram re form de deux sous-unit s distinctes, l'IL-10R1 et l'IL-10R2. Plus pr cis ment, l IL-10 se lie d abord la sous-unit IL10R1, qui recrute ensuite l IL-10R2, permettant ainsi la formation du complexe r cepteur. Alors que l'IL-10R2 est largement exprim e, l'expression de l'IL-10R1 est confin e aux leucocytes, de sorte que les effets de l'IL-10 sont confin s au syst me immunitaire. Une fois la ligature du r cepteur effectu e, la signalisation se d roule par l'activation de JAK1 et STAT3. En particulier, STAT3 en association avec l'IL-10 est absolument n cessaire la transcription des g nes responsables de la r ponse anti-inflammatoire (AIR). L'IL-10 inhibe la s cr tion de cytokines pro-inflammatoires, notamment le TNF et l'IL-1, en partie par l
Chirurgie de Schwartz	a r gulation n gative du NF- B et fonctionne ainsi comme un r gulateur r troaction n gative de la cascade inflammatoire.151 Dans les macrophages, l'IL-10 supprime la transcription de 20% de tous les g nes induits par le LPS. De plus, des mod les exp rimentaux d'inflammation ont montr que la neutralisation de l'IL-10 augmente la production de TNF et la mortalit , tandis que la restitution de l'IL-10 en circulation r duit les niveaux de TNF et les effets d l t res qui en d coulent. Des taux plasmatiques accrus d'IL-10 ont galement t associ s la mortalit et la gravit de la maladie apr s une blessure traumatique. Famille Interleukine-12. L'interleukine-12 (IL-12) est unique parmi les cytokines car elle est la seule cytokine h t rodim re. Cette famille, qui comprend l'IL-12, l'IL-23, l'IL-27 et l'IL-35, est constitu e d'une cha ne structurellement similaire la cytokine IL-6 et d'une cha ne similaire la classe I. r cepteur des cytokines. Les membres individuels de la famille IL-12 sont form s de diverses combinaisons de sous-unit s et . Malgr le partage de sous-unit s individuelles et les similitudes de leurs r cepteurs, les cytokines IL-12 ont des fonctions biologiques diff rentes. L'IL-12 et l'IL-23 sont consid r es comme des cytokines pro-inflammatoires et stimulantes jouant un r le cl dans le d veloppement des sous-ensembles Th1 et Th17 de cellules T auxiliaires. En revanche, l IL-27 et l IL-35 semblent avoir des fonctions immunor gulatrices associ es l inhibition des cytokines dans des populations sp cifiques de cellules Treg, en particulier les cellules Th17.152 Les effets de ces cytokines n cessitent des cha nes de r cepteurs sp cifiques qui sont galement partag es entre les cyto-kines. La complexit de la signalisation est mise en vidence par le fait que ces cha nes r ceptrices peuvent fonctionner la fois comme dim res et comme monom res. La ligature des r cepteurs de l'IL-12 d clenche des v nements de signalisation via la voie JAK-STAT. La synth se et la lib ration de l'IL-12 sont augment es pendant l'endotox mie et la septic mie.153 Avec l'IL-18, elle stimule les lymphocytes pour augmenter la s cr tion d'IFN- y. L'IL-12 stimule galement la cytotoxicit des cellules NK et la diff renciation des cellules T auxiliaires dans ce contexte. La lib ration d'IL-12 est inhib e par l'IL-10 et son d ficit inhibe la phagocytose des neutrophiles. Dans des mod les exp rimentaux de stress inflammatoire, la neutralisation de l'IL-12 a conf r un b n fice en termes de mortalit chez les souris pendant l'endotox mie. L'IL-23, un membre important de la famille de l'IL-12, est une cytokine h t rodim re compos e d'une sous-unit p19 unique li e une sous-unit p40. sous-unit commune avec l IL-12. L'IL-23 semble tre un signal de survie important pour un sous-ensemble sp cifique de cellules T auxiliaires (Th), les cellules Th-17, o elle fournit un stimulus secondaire pour la diff renciation Th-17.152 La population de cellules Th-17 a Il a r cemment t d montr qu'elle se d veloppe la suite d'une blessure traumatique et peut marquer un changement ph notypique pr coce dans la population cellulaire qui a une signification pronostique.154,155Famille de l'interleukine-17. L'IL-17A ( galement appel e IL-17) est le cytokine effectrice majeure produite principalement par un sous-ensemble de cellules T auxiliaires, les cellules T auxiliaires (Th)-17.156 C'est le membre fondateur de la famille des cytokines IL-17, qui comprend l'IL-17A F. L'activit originale d crite l'IL-17A tait de favoriser la diff renciation des cellules prog nitrices de la moelle osseuse le long de la lign e granulopo tique. Des tudes ult rieures ont confirm que l'IL-17A est n cessaire pour augmenter le nombre de neutrophiles en circulation suite un stress. Dans le contexte d une infection, on sait maintenant que l IL-17 agit en conjonction avec l IL-23 pour r guler positivement le facteur de stimulation des colonies de granulocytes afin de favoriser la granulopo se. Il a galement t d montr que l IL-17A r gule la production de chimiokines sp cifiques dans les cellules pith liales de l intestin et du poumon et peut ainsi moduler la fois l migration des neutrophiles dans ces tissus et leur activation sur le site. L'IL-17 induit galement l'expression de m talloprot inases matricielles, ce qui peut rendre la matrice extracellulaire plus accessible pour le recrutement des cellules immunitaires.156L'IL-17 a la capacit d'induire l'expression de cytokines pro-inflammatoires importantes, notamment l'IL-1 , l'IL-6, et le TNF des macrophages et d'autres cellules, et cr e ainsi une boucle auto-entretenue qui am liore sa propre production et renforce ses effets globaux.157 Donn es r centes soutient le r le central de l'IL-17 dans la r ponse immunitaire post-traumatique et a identifi des associations entre une expression accrue de l'IL-17 associ e aux r sultats de la r ponse immunitaire Th17 suite un traumatisme conton
Chirurgie de Schwartz	dant.154Interf rons. Les interf rons ont t reconnus pour la premi re fois comme des m diateurs solubles qui inhibaient la r plication virale gr ce l'activation de g nes antiviraux sp cifiques dans les cellules infect es. Les interf rons sont class s en trois types en fonction de la sp cificit du r cepteur et de l'homologie de s quence. Les deux principaux types, le type I et le type II, sont abord s dans la section suivante. La famille des interf rons de type I est compos e de vingt prot ines distinctes. Ceux-ci incluent l'IFN- , l'IFN- et l'IFN- , qui sont structurellement apparent s et se lient un r cepteur commun.158 Ils sont probablement produits par la plupart des types de cellules et de tissus apr s la d tection des PAMP/DAMP par voie cytosolique ou membranaire. r cepteurs, y compris le TLR dans les macrophages et les cellules dendritiques. Les IFN de type 1 se lient au r cepteur 1 de l'interf ron ( et ) transmembranaire h t rodim re, entra nant l'activation de STAT et la translocation nucl aire. Dans le noyau, les STAT dim res recrutent un facteur transcriptionnel suppl mentaire pour former un complexe capable de se lier des l ments de r ponse stimul s par l'interf ron, induisant des centaines d'IFN. -g nes stimul s. Influence des interf rons de type I r ponses immunitaires adaptatives en induisant la maturation des cellules dendritiques et en stimulant l expression du CMH de classe I. L'IFN- et l'IFN- am liorent galement les r ponses immunitaires en augmentant la cytotoxicit des cellules tueuses naturelles en culture et in vivo. De plus, ils ont t impliqu s dans l am lioration de la synth se des chimiokines, en particulier celles qui recrutent les cellules my lo des et lympho des. Ainsi, la signalisation IFN/STAT a des effets importants sur la mobilisation, le recrutement tissulaire et l activation des cellules immunitaires qui composent l infiltrat inflammatoire. En revanche, les IFN de type I semblent inhiber l'activit de l'inflammasome, ventuellement via l'IL-10.159. L'interf ron unique de type II, l'IFN- , est s cr t par diverses cellules T, cellules NK et cellules pr sentatrices d'antig nes en r ponse aux antig nes bact riens et aux cytokines. Il fonctionne comme un r gulateur cl de l'activation des macrophages vers le ph notype pro-inflammatoire M1 .160 En r ponse l'IFN- , les macrophages produisent des niveaux lev s de cytokines proinflammatoires telles que l'Il-1 , l'IL-12, l'IL-23 et le TNF. - ainsi que des esp ces r actives d'azote et d'oxyg ne. En cons quence, les macrophages d montrent une phagocytose et une destruction accrues. De plus, la signalisation IFN- g n re des cytokines et des facteurs inflammatoires suppl mentaires pour maintenir l'inflammation et aider maintenir les r ponses Th1. La r gulation par l'IFN- de l'activit des macrophages peut contribuer des l sions pulmonaires aigu s apr s une intervention chirurgicale ou un traumatisme majeur. Une diminution du taux d IFN , comme observ chez les souris knock-out, est associ e une sensibilit accrue aux agents pathog nes viraux et bact riens. De plus, l'IFN- favorise la diff renciation des lymphocytes T en lymphocytes T auxiliaires sous-type 1 et am liore galement le passage de l'isotype des lymphocytes B l'immunoglobuline G.158. Les r cepteurs de tous les sous-types d'IFN appartiennent la classe II des r cepteurs de cytokines et utilisent la voie de signalisation JAK-STAT. pour la signalisation nucl aire, bien que diff rentes activations de STAT (par exemple, STAT1 et STAT2) soient favoris es par les r cepteurs individuels. Granulocytes Macrophages Famille des facteurs de stimulation des colonies/Interleukine-3/Interleukine-5. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages (GM-CSF), l'IL-3 et l'IL-5 composent une petite famille de cytokines qui r gulent la croissance et l'activation des cellules immunitaires. Ce sont en grande partie les produits de cellules T activ es qui, une fois lib r es, stimulent le comportement des cellules my lo des en induisant l'expression de cytokines et la pr sentation d'antig nes. De cette mani re, le GM-CSF, l IL-3 et l IL-5 sont capables de relier les r ponses immunitaires inn es et acquises. l'exception des osinophiles, les GM-CSF/IL-3/IL-5 ne sont pas essentiels au fonctionnement constitutif des cellules h matopo tiques. Au contraire, ils jouent un r le important lorsque l'h te est stress en servant augmenter le nombre de cellules activ es et sensibilis es n cessaires pour renforcer la d fense de l'h te.161 Actuellement, le GM-CSF fait l'objet d'essais cliniques pour tre administr des enfants pr sentant un score de gravit des blessures > 10 suite un traumatisme contondant ou p n trant. Le but de l' tude est de fournir des preuves de l'efficacit du GM-CSF en tant qu'agent capable d'am liorer la suppression immunitaire post-traumatique. Les r cepteurs de la famille de cytokines GM-CSF/IL-3/IL-5 sont exprim s un niv
Chirurgie de Schwartz	eau tr s faible sur cellules h matopo tiques. Semblables aux autres r cepteurs de cytokines voqu s, ce sont des h t rodim res compos s d'une sous-unit sp cifique la cytokine et d'une sous-unit commune ( c), partag e par les trois r cepteurs et n cessaire la transduction du signal de haute affinit . La liaison de la cytokine son r cepteur active les v nements de signalisation m di s par JAK2-STAT, MAPK et PI3-K pour r guler une vari t de comportements cellulaires importants, y compris la fonction effectrice dans les cellules matures.Eicosano desOmega-6 M tabolites des graisses polyinsatur es : Acide arachidonique. Les eicosano des sont d riv s principalement de l'oxydation du phospholipide membranaire, l'acide arachidonique (AA), qui est relativement abondant dans les lipides membranaires des cellules inflammatoires. Le principal pr curseur de l acide arachidonique est l acide linol nique, acide gras polyinsatur (AGPI) om ga-6 (n-6), dont l huile de soja est une source majeure. Il n est pas surprenant qu un exc s d acide linol nique favorise l inflammation via une disponibilit accrue des AA et, par cons quent, des eicosano des. Les eicosano des g n r s par les AA comprennent les prostaglandines, les thromboxanes et les leucotri nes. Lorsqu'une cellule d tecte le stimulus appropri , l'AA est lib r des phospholipides ou des diacylglyc rols par l'activation enzymatique de la phospholipase A2 (Fig. 2-6A). Les prostano des, qui regroupent l'ensemble des prostaglandines (PG) et les thromboxanes, r sultent de l'action s quentielle de l'enzyme cyclooxy-g nase (COX) et des synth tases terminales sur l'acide arachidonique. En revanche, l'acide arachidonique peut tre oxyd le long de la voie de la lipoxyg nase via l'enzyme centrale 5-lipoxyg nase, pour produire plusieurs classes de leucotri nes et de lipoxines, qui ont des fonctions anti-inflammatoires. En g n ral, les effets des eicosano des sont m di s par des r cepteurs sp cifiques, qui sont membres d'une superfamille de r cepteurs coupl s aux prot ines G. Les eicosano des ne sont pas stock s dans les cellules mais sont plut t g n r s rapidement en r ponse de nombreux stimuli pro-inflammatoires, notamment les l sions hypoxiques, l sion tissulaire directe, endotoxine (lipo-polysaccharide), noradr naline, vasopressine, angiotensine II, bradykinine, s rotonine, ac tylcholine, les cytokines et l'histamine. Ils jouent un large ventail de r les physiologiques, notamment la neurotransmission et la r gulation vasomotrice. Les eicosano des sont galement impliqu s dans la r gulation des cellules immunitaires (Tableau 2-6), en modulant l'intensit et la dur e des r ponses inflammatoires. Les glucocortico des, les AINS et les inhibiteurs des leucotri nes peuvent bloquer avec succ s les produits finaux des voies des eicosano des pour moduler l'inflammation. La production d'eicosano des est cellule et stimulus sp cifique. Par cons quent, les v nements de signalisation d clench s d pendront des concentrations et des types d eicosano des g n r s, ainsi que du compl ment unique de r cepteurs exprim s par leurs cellules cibles. Par exemple, la prostaglandine E2 (PGE2) supprime la fonction effectrice des macrophages (c'est- -dire la phagocytose et la destruction des pathog nes intracellulaires) via un m canisme qui d pend de l'augmentation des niveaux d'AMPc. La PGE2 module galement la production de chimiokines et am liore l'accumulation locale de cellules T r gulatrices et de cellules suppressives d riv es des my lo des. Prostacy-clin (PGI2) a un effet inhibiteur sur les r ponses immunitaires m di es par Th1 et Th2, tout en am liorant la diff renciation Th17 et la production de cytokines. Les leucotri nes sont de puissants m diateurs de fuite capillaire ainsi que de l'adh rence des leucocytes, de l'activation des neutrophiles, de la bronchoconstriction et de la vasoconstriction. Le leucotri ne B4 est synth tis partir de l'acide arachidonique en r ponse la signalisation aigu Ca2+ induite par des m diateurs inflammatoires.162 Les r cepteurs des leucotri nes de haute affinit (BLT1) sont exprim s principalement dans les leucocytes, notamment les granulocytes, les osinophiles, les macrophages et les cellules T diff renci es, alors que les r cepteurs de faible affinit Le r cepteur est exprim dans de nombreux types de cellules. Les leucotri nes, notamment le leu-kotri ne B4 (LTB4), ont t impliqu s dans le d veloppement de l sions pulmonaires aigu s et de l sions r nales aigu s suite un choc h morragique dans des mod les animaux.163,164Brunicardi_Ch02_p0027- p0082.indd 4701/03/19 6:49 PM 48BASIQUE CONSID RATIONSPART IPhospholipidePhospholipase A2Corticost ro desCyclooxyg naseLipoxyg naseProstaglandinesPGD2PGE2PGF2 PGI2ThromboxaneTXA2Acide hydroxyeicosat tra no que (HETE)Leucotri nesLTA4LTB4LTC4LTD4LTE4Acide hydroperoxyeicosat tra no que (HPETE)Cyclique Endoperoxydes (PGG2, PGH2) Acide arachidonique A Acide eicosapenta no que libre Cyclooxyg nase Lipoxyg
Chirurgie de Schwartz	nase Prostaglandines de la s rie 3 Leucotri nes de la s rie 5 PGG3LTA5LTC5LTB5PGH35- HPEPE Anti-inflammatoires et r solution de l'inflammation R solvines de la s rie E B Figure 2-6. Diagramme sch matique du m tabolisme de (A) l acide arachidonique et (B) de l acide eicosapenta no que. LT = leucotri ne ; PG = prostaglandine ; TXA2 = thromboxane A2 ; HPEPE = acide hydroperoxyeicosapenta no que. M tabolites gras polyinsatur s om ga-3 : acide All-cis-5, 8, 11, 14, 17-eicosapenta no que. La deuxi me grande famille d AGPI est celle l'acide gras om ga-3, l'acide -linol nique, que l'on trouve principalement dans les poissons d'eau froide. L'acide -linol nique est le pr curseur m tabolique de l'acide eicosapenta no que (EPA) et de l'acide docosahexa no que (DHA). Les AGPI om ga-3 sont galement des substrats pour les enzymes cyclooxyg nase et lipoxyg nase qui produisent les eicosano des, mais les m diateurs produits ont une structure diff rente de celle des m diateurs d riv s de l'AA, ce qui influence leurs actions (Fig. 2-6B). Par exemple, les acides gras om ga-3 auraient des effets anti-inflammatoires sp cifiques, notamment l inhibition de l activit de NF- B, la lib ration de TNF par les cellules h patiques de Kupffer, ainsi que l adh sion et la migration des leucocytes. Des d riv s cl s des AGPI om ga-3 ont galement t identifi s et synth tis s. Ceux-ci incluent les r solvines, les protectorines et les mar sines. Dans une vari t de syst mes mod les, il a t d montr que les r solvines att nuent les ph notypes inflammatoires d'un certain nombre de cellules immunitaires en diminuant le recrutement des neutrophiles, en r duisant la synth se de cytokines pro-inflammatoires et en r gulant l'activation des facteurs de transcription.165,166Le rapport des om ga-6 alimentaires aux AGPI om ga-3 se refl te dans la composition membranaire de diverses cellules, y compris les cellules du syst me immunitaire, ce qui a des implications potentielles sur la r ponse inflammatoire. Par exemple, une alimentation riche en AGPI om ga-6 donnera naissance des cellules dont les membranes seront riches en AGPI om ga-6 . Lorsque les AGPI om ga-6 sont le principal lipide de la membrane plasmique disponible pour l activit phospholipase, davantage d AGPI proinflammatoires (c est- -dire les prostaglandines de la s rie 2) sont g n r s. De nombreuses pr parations lipidiques sont base de soja et donc principalement compos es d'acides gras om ga-6. On pense que ceux-ci am liorent l inflammation . La suppl mentation nutritionnelle en acides gras om ga-3 a le potentiel d att nuer l inflammation en modifiant la composition de la membrane cellulaire en facteur d AGPI om ga-3. Dans une tude portant sur des patients chirurgicaux, une suppl mentation pr op ratoire en acides gras om ga-3 a t associ e une r duction du besoin de ventilation m canique, une diminution de la dur e du s jour l'h pital et une diminution de la mortalit avec un bon profil de s curit .167Plasma Contact SystemComplement. Apr s une blessure traumatique, il y a une activation presque imm diate du syst me du compl ment, qui est un m canisme effecteur majeur du syst me immunitaire inn . On pensait que le syst me du compl ment agissait initialement comme la premi re ligne de d fense n cessaire de l h te contre les agents pathog nes, en les liant et en les liminant de la circulation. Des donn es r centes indiquent que Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 4801/03/19 6:49 PM 49R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2repr sent comme un processus lin aire dans lequel des voies parall les sont activ es, il fonctionne en r alit davantage comme un n ud central troitement en r seau avec d'autres syst mes. Ensuite, en fonction du signal d'activation, plusieurs v nements d'initiation et de r gulation agissent de concert pour renforcer la surveillance immunitaire. L'activation du compl ment se d roule via des voies distinctes. L'initiation de la voie se produit par la liaison et l'activation d'une unit de reconnaissance sp cifique son ligand d sign . La voie classique, souvent qualifi e de d pendante des anticorps , est initi e par la liaison directe du C1q ses ligands communs, qui comprennent les agr gats IgM/IgG. Alternativement, C1q peut activer le compl ment en se liant des mol cules de reconnaissance de formes solubles telles que les pentraxines (par exemple, la prot ine C-r active [CRP]). Au cours d une s rie d tapes ult rieures d activation et d amplification, la voie conduit finalement la g n ration de C3a et C5a, qui sont de puissantes anaphylotoxines, en plus de C3b, qui agit comme une opsonine. Un produit suppl mentaire, C5b, initie la formation du complexe d'attaque de la membrane, qui s'ins re dans la membrane cellulaire pour former un pore lytique. L effet ult rieur de la signalisation du compl ment est l activation des neutrophiles conduisant la production de ROS, ainsi qu la s cr tion de prot ases et de m d
Chirurgie de Schwartz	iateurs vasoactifs.168 La cascade du compl ment entra ne galement la lib ration de cytokines pro-inflammatoires en synergie avec la signalisation TLR, qui contribue l inflammation syst mique. et fuite capillaire g n ralis e suite une blessure grave. Un moyen suppl mentaire d'activation du compl ment via la voie des lectines est initi par les lectines liant le mannose (MBL) ou les ficolines, qui lient des structures glucidiques sp cifiques. Cette voie a t suppos e tre un m canisme majeur d'activation du compl ment apr s une blessure par des interactions avec des fragments matriciels et des DAMP mitochondriaux. De plus, les prot ases faible pH et les s rine prot ases de la cascade de coagulation peuvent contribuer l activation du compl ment. En cons quence, des niveaux lev s de composants activ s du compl ment peuvent contribuer continuer provoquer une inflammation syst mique apr s une blessure.169Syst me Kallikr ine-Kinine. Le syst me kallicr ine-kinine, galement appel syst me de contact , est un groupe de prot ines qui contribuent la fois la coagulation et l inflammation. La pr kalli-kr ine circule dans le plasma li e au kininog ne de haut poids mol culaire (HK). Une vari t de stimuli conduisent la liaison du complexe pr kallicr ine-HK au facteur Hageman (facteur XII) pour initier la cascade intrins que de la coagulation. Cela entra ne la formation de la s rine prot ase kallicr ine, qui est la fois pro-inflammatoire et procoagulante. La HK est cliv e par la kallikr ine pour former la bradykinine (BK). Les kinines (par exemple, BK) interviennent dans plusieurs processus physiologiques, notamment la vasodilatation, l'augmentation de la perm abilit capillaire, l'absorption des tissus. d me et chimiotaxie des neutrophiles.170 Ils augmentent galement la vasodilatation r nale et r duisent par cons quent la pression de perfusion r nale. Les r cepteurs kinines font partie de la famille des rhodopsines, des r cepteurs coupl s aux prot ines G, et sont situ s sur l'endoth lium vasculaire et les cellules musculaires lisses. Les r cepteurs de la kinine sont rapidement r gul s positivement suite la signalisation du TLR4 et des cytokines et semblent avoir des effets importants la fois sur le comportement des cellules immunitaires et sur les m diateurs immunitaires.171 Par exemple, l'activation du r cepteur de la kinine, B1, entra ne une augmentation de la chimiomotaxis des neutrophiles, tandis qu'une augmentation L'expression du r cepteur B2 provoque l'activation des voies arachidonique-prostaglandine. Les taux de bradykinine et de kallicr ine augmentent suite un choc h morragique et une l sion tissulaire. Le degr d' l vation des niveaux de ces m diateurs a t associ l'ampleur des blessures et de la mortalit .Tableau 2-6Actions syst miques stimulantes et inhibitrices des eicosano desORGANE/FONCTIONSTIMULATEURINHIBITEURPancr as S cr tion d'insuline stimul e par le glucose S cr tion de glucagon12-HPETEPGD2, PGE2PGE2Production h patique de glucose stimul e par le glucagon PGE2Graisse Lipolyse stimul e par les hormones PGE2Bone R sorptionPGE2, PGE-m, 6-K-PGE1, PGF1 , PGI2 Hypophyse Prolactine Hormone lut inisante Hormone stimulant la thyro de Hormone de croissancePGE1PGE1, PGE2, 5- HETEPGA1, PGB1, PGE1, PGE1PGE1 Parathyro de Hormone parathyro diennePGE2PGF2Bronchoconstriction pulmonairePGF2 TXA2, LTC4, LTD4, LTE4PGE2Rein Stimulation de la s cr tion de r ninePGE2, PGI2 Syst me gastro-intestinal Effet cytoprotecteurPGE2 R ponse immunitaire Suppression de l'activit lymphocytairePGE2 Syst me h matologique Agr gation plaquettaireTXA2PGI25-HETE = acide 5-hydroxyeicosat tra no que ; 12-HPETE = acide 12-hydroxyperoxyeicosat tra no que ; 6-K-PGE1 = 6-c toprostaglandine E1 ; LT = leucotri ne ; PG = prostaglandine ; PGE-m = 13,14-dihydro-15-c to-PGE2 (m tabolite urinaire majeur de la PGE2) ; TXA2 = thromboxane A2. Ce compl ment participe galement l' limination des complexes immuns ainsi que des cellules endommag es et mortes. De plus, le compl ment est reconnu comme contribuant la mobilisation des cellules souches/prog nitrices h matopo tiques (HSPC) et au m tabolisme des lipides.168 Bien que l'activation du compl ment soit g n ralement Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 4901/03/19 6:49 PM 50CONSID RATIONS DE BASEPART IS rotonineS rotonine est un neurotransmetteur monoamine (mine 5-hydroxytrypta ; 5-HT) d riv e du tryptophane. La s rotonine est synth tis e par les neurones du SNC ainsi que par les cellules ent rochromiques des nageoires intestinales, qui constituent la principale source de 5-HT plasmatique. Une fois dans le plasma, la 5-HT est rapidement absorb e par les plaquettes via le transporteur de s rotonine (SERT), o elle est soit stock e dans les granules denses des concentrations millimolaires, soit cibl e pour tre d grad e. Il est int ressant de noter que l expression superficielle du SERT sur les plaquettes est sensible aux taux plasmatiques de 5-HT, qui leur tour
Chirurgie de Schwartz	modulent la teneur en 5-HT des plaquettes. Les r cepteurs de la s rotonine sont largement distribu s en p riph rie et se trouvent dans le tractus gastro-intestinal, le syst me cardiovasculaire et certaines cellules immunitaires.172 La s rotonine est un puissant vasoconstricteur et module galement l'inotropie et la chronotropie cardiaques par les voies non adr nergiques de l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc). La s rotonine est lib r e au niveau des l sions, principalement par les plaquettes. Des travaux r cents ont d montr le r le important de la 5-HT plaquettaire dans la r ponse inflammatoire locale une blessure. En utilisant des souris d pourvues de l'isoforme non neuronale de la tryptophane hydroxylase (Tph1), l' tape limitante de la synth se de 5-HT en p riph rie, les chercheurs ont d montr que moins de neutrophiles roulaient sur les veinules m sent riques.173 Tph1-/souris, en r ponse une r action inflammatoire. stimulus, a galement montr une diminution de l extravasation des neutrophiles. Ensemble, ces donn es indiquent un r le important de la 5-HT non neuronale dans le recrutement des neutrophiles vers les sites d'inflammation et de l sion. Histamine L'histamine est une amine endog ne courte dur e d'action qui est largement distribu e dans tout le corps. Il est synth tis par l'histidine d carboxylase (HDC), qui d carboxyle l'acide amin his-tidine. L'histamine est soit rapidement lib r e, soit stock e dans les neurones, la peau, la muqueuse gastrique, les mastocytes, les basophiles et les plaquettes, et les taux plasmatiques augmentent en cas de choc h morragique, de traumatisme, de l sion thermique et de septic mie.174 Sans surprise, les cytokines circulantes peuvent renforcer le syst me immunitaire. l'expression cellulaire de HDC pour contribuer davantage la synth se de l'histamine. Il existe quatre sous-types de r cepteurs d'histamine (HR) avec des r les physiologiques variables, mais ils appartiennent tous la famille des rhodopsines, des r cepteurs coupl s aux prot ines G. La liaison H1R intervient dans la vasodilatation, la bronchoconstriction, la motilit intestinale et la contractilit myocardique. Les souris knock-out H1R pr sentent des d fauts immunologiques importants, notamment une alt ration des r ponses des lymphocytes B et T. La liaison H2R est mieux d crite pour sa stimulation de la s cr tion acide des cellules pari tales gastriques. Cependant, H2R peut galement moduler une s rie d activit s du syst me immunitaire, telles que la d granulation des mastocytes, la synth se d anticorps, la production de cytokines Th1 et la prolif ration des lymphocytes T. H3R a t initialement class comme auto-r cepteur pr synaptique du syst me nerveux p riph rique et central (SNC). Cependant, les donn es utilisant des souris knock-out H3R d montrent qu'elles participent galement l'inflammation du SNC. H3R les souris knock-out pr sentent une gravit accrue des maladies neuroinflammatoires, ce qui est en corr lation avec une d r gulation de la perm abilit de la barri re h mato-enc phalique et une expression accrue de la prot ine inflammatoire des macrophages 2, de la prot ine 10 inductible par l'IFN et du CXCR3 par les cellules T p riph riques. H4R est exprim principalement dans la moelle osseuse, mais il a galement t d tect dans les leucocytes, notamment les neutrophiles, les osinophiles, les mastocytes, les cellules dendritiques, les lymphocytes T et les basophiles. H4R appara t comme un modulateur important de la chimioattraction et de la production de cytokines dans ces cellules. Ainsi, il est clair que les cellules de la r ponse immunitaire inn e et adaptative peuvent tre r gul es par l'histamine, qui est r gul e positivement apr s une blessure.175R PONSE CELLULAIRE AUX BLESSURESFamilles de r cepteurs de cytokines et leurs voies de signalisationLes cytokines agissent sur leurs cellules cibles en se liant des r cepteurs membranaires sp cifiques. . Ces familles de r cepteurs ont t organis es par motifs structurels et comprennent les r cepteurs de cytokines de type 1, les r cepteurs de cytokines de type II, les r cepteurs de chimiokines, les r cepteurs du facteur de n crose tumorale (TNFR) et les r cepteurs du facteur de croissance transformant (TGFR). De plus, il existe des r cepteurs de cytokines qui appartiennent aux superfamilles des r cepteurs d immunoglobulines. Plusieurs de ces r cepteurs sont associ s des voies de signalisation caract ristiques. Celles-ci seront bri vement examin es dans la section suivante. Signalisation JAK-STAT Un sous-groupe majeur de cytokines, comprenant environ 60 facteurs, se lie des r cepteurs appel s r cepteurs de cytokines de type I/II. Les cytokines qui se lient ces r cepteurs comprennent les IFN de type I, l'IFN , de nombreuses interleukines (par exemple, IL-6, IL-10, IL-12 et IL-13) et des facteurs de croissance h matopo tiques. Ces cytokines jouent un r le essentiel dans l'initiation, le maintien et la modulation de l'i
Chirurgie de Schwartz	mmunit inn e et adaptative pour la d fense de l'h te. Tous les r cepteurs de cytokines de type I/II s'associent s lectivement aux Janus kinases (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), qui repr sentent une famille de tyrosine kinases qui assurent la m diation de la transduction du signal pour ces r cepteurs. En tant que telle, la voie de signalisation JAK-STAT est consid r e comme un centre de communication central pour le syst me immunitaire. Les JAK 176 sont li es de mani re constitutive aux r cepteurs des cytokines et, lors de la liaison du ligand et de la dim risation du r cepteur, les JAK activ es phosphorylent le r cepteur pour recruter un transducteur de signal et un activateur de mol cules de transcription (STAT) (Fig. 2-7). Les prot ines STAT activ es se dim risent et se d placent davantage dans le noyau o elles modulent la transcription des g nes cibles. Plut t que d tre une voie strictement lin aire, il est probable que les cytokines individuelles activent plusieurs combinaisons JAK-STAT. Les implications mol culaires en termes de signalisation des cytokines sont encore lucider, mais le d veloppement d inhibiteurs sp cifiques de JAK (jakinibs) fait progresser rapidement le domaine.177 Il est int ressant de noter que la liaison STAT-ADN peut tre observ e quelques minutes apr s la liaison des cytokines. Il a galement t d montr que les STAT modulent la transcription des g nes via des m canismes pig n tiques. Ainsi, les JAK et les STAT sont des acteurs centraux dans la r gulation du fonctionnement cl des cellules immunitaires, en fournissant une plateforme de signalisation pour les cytokines pro-inflammatoires (IL-6 via JAK1 et STAT3) ; cytokines anti-inflammatoires (IL-10 via STAT3) et int gration des signaux n cessaires au d veloppement et la diff renciation des lymphocytes T auxiliaires et r gulateurs. La voie JAK/STAT est inhib e par l'action de la phospha-tase, l'exportation des STAT depuis le noyau, ainsi que l'interaction de prot ines antagonistes.178 La signalisation JAK/STAT a galement t impliqu e dans la fonte musculaire secondaire qui se produit avec inflammation chronique et persistante.179Suppresseurs de la signalisation des cytokinesLes mol cules suppresseurs de la signalisation des cytokines (SOCS) sont une famille de prot ines qui fonctionnent comme un boucle de r troaction pour les r cepteurs de cytokines de types I et II en mettant fin la signalisation JAK/STAT. Il existe actuellement huit membres de la famille (SOCS1-7 et CIS [prot ine contenant SH2 inductible par les cytokines]) qui sont associ s la signalisation des r cepteurs des cytokines. Les r cepteurs de reconnaissance de formes, y compris les r cepteurs TLR et les r cepteurs de lectine de type C, activent galement SOCS.180 Il est int ressant de noter que l'induction des prot ines SOCS est galement obtenue gr ce aux activateurs de la signalisation JAK/STAT, cr ant une boucle de r troaction inhibitrice travers laquelle les cytokines Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 5001 /03/19 18:49 51R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET CHAPITRE SOUTIEN M TABOLIQUE 2JAKJAKPPJAKJAKPSTATPPPSTATPSTATSTATSTATOCSPSTATNucl aire translocationNucleusR ceptordim risationFigure 2-7. La voie de signalisation Janus kinase/transducteur de signal et activateur de transcription (JAK/STAT) n cessite galement une dim risation des unit s monom res. Les mol cules STAT poss dent des sites d accueil qui permettent la dim risation de STAT. Les complexes STAT se transf rent dans le noyau et servent de facteurs de transcription g n tique. L'activation de JAK/STAT se produit en r ponse des cytokines (par exemple, l'interleukine-6) et des facteurs de stress cellulaires, et s'est av r e induire la prolif ration cellulaire et la fonction inflammatoire. Des mol cules intracellulaires qui inhibent la fonction STAT, appel es suppresseurs de la signalisation des cytokines (SOCS), ont t identifi es. P = phosphate. Peut s'autor guler efficacement en teignant son propre signal. Les mol cules SOCS peuvent influencer positivement et n gativement l'activation des macrophages et des cellules dendritiques et sont cruciales pour le d veloppement et la diff renciation des lymphocytes T.181 Toutes les prot ines SOCS sont capables de r guler signalisation des r cepteurs par le recrutement de composants de d gradation prot asomale vers leurs prot ines cibles, que la cible soit un r cepteur sp cifique ou une mol cule adaptatrice associ e. Une fois associ es au complexe SOCS, les prot ines cibles sont facilement ubiquin es et cibl es pour la d gradation prot asomale. SOCS1 et SOCS3 peuvent galement exercer un effet inhibiteur sur la signalisation JAK-STAT via leur domaine N-terminal de r gion inhibitrice de la kinase (KIR), qui agit comme un pseudo-substrat pour JAK. Il a t d montr que SOCS3 est un r gulateur positif des r ponses TLR4 dans macrophages via l'inhibition de l'activation de STAT3 m di e par le r cepteur de l'IL-6.181,182 Un d ficit de l'activit
Chirurgie de Schwartz	SOCS peut rendre une cellule hypersensible certains stimuli, tels que comme les cytokines inflammatoires et les hormones de croissance. Il est int ressant de noter que dans un mod le murin, l'inactivation du SOCS a entra n un ph notype mortel, en partie cause de la signalisation non r gul e de l'interf ron. Les r cepteurs de chimiokines sont membres de la famille des r cepteurs coupl s aux prot ines G. Tous les r cepteurs de chimiokines sont membres de la famille des sept transmembranaires coupl s aux prot ines G. r cepteurs (GPCR), qui constituent l une des familles de prot ines membranaires les plus vastes et les plus diversifi es. Les GPCR fonctionnent en d tectant un large spectre de signaux extracellulaires, notamment des photons, des ions, de petites mol cules organiques et des prot ines enti res. Apr s la liaison du ligand, les GPCR subissent des changements de conformation, provoquant le recrutement de prot ines G h t rotrim riques la surface cytoplasmique (Fig. 2-8). Les prot ines G h t rotrim riques sont compos es de trois sous-unit s, G , G et G , chacune comportant de nombreux membres, ce qui ajoute la complexit de la signalisation. Cependant, lors de la signalisation, les prot ines G fonctionnent fonctionnellement comme des dim res car le signal est communiqu soit par la sous-unit G , soit par le complexe G . La famille des GPCR comprend les r cepteurs des cat cholamines, des bradykinines et des leucotri nes, en plus de divers autres ligands importants pour la r ponse inflammatoire.183 En g n ral, les GPCR peuvent tre class s en fonction de leurs propri t s pharmacologiques en quatre familles principales : Un glutamate/ph romone m tabotropique de classe B, de type rhodopsine, de type s cr tine de classe B et des r cepteurs fris s. Comme indiqu ci-dessus, l'activation du GPCR par liaison du ligand entra ne un d placement du domaine extracellulaire, qui est ensuite transmis la partie cytoplasmique du r cepteur pour faciliter le couplage ses principales mol cules effectrices, les prot ines G h t rotrim riques. Bien qu'il existe plus de 20 sous-unit s Ga connues, elles ont t divis es en quatre familles sur la base de la similarit des s quences, ce qui a servi d finir la fois le couplage des r cepteurs et des effecteurs. Ceux-ci incluent G s et G i, qui signalent par l'activation (G s) ou l'inhibition (G i) de l'ad nylate cyclase pour augmenter ou diminuer les niveaux d'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc), respectivement. Une augmentation de l'AMPc intracellulaire peut activer la transcription des g nes gr ce l'activit de transducteurs de signaux intracellulaires tels que la prot ine kinase A. Les sous-unit s Ga incluent galement la voie Gq, qui stimule la phospholipase C- pour produire les messagers intracellulaires inositol triphosphate et diacylglyc rol. L'inositol triphosphate d clenche la lib ration de calcium partir des r serves intracellulaires, tandis que le diacylglyc rol recrute la prot ine kinase C dans la membrane plasmique pour son activation. Enfin, G 12/13 semble agir via la signalisation m di e par Rho et Ras. Superfamille du facteur de n crose tumoraleLa voie de signalisation du r cepteur 1 du facteur de n crose tumorale (TNFR-1) (55 kDa) et du TNFR-2 (75 kDa) se produit par le recrutement de sev -prot ines adaptatrices g n rales au complexe r cepteur intracellulaire. Une activit de signalisation optimale n cessite une trim risation du r cepteur. TNFR-1 recrute initialement le domaine de mort associ au TNFR (TRADD) et induit l'apoptose gr ce l'action d'enzymes prot olytiques appel es caspases, une voie partag e par un autre r cepteur, CD95 (Fas). CD95 et TNFR-1 poss dent des s quences intracellulaires similaires appel es domaines de mort (DD), et tous deux recrutent les m mes prot ines adaptatrices (domaines de mort associ s au Fas [FADD]) avant d'activer la caspase 8. TNFR-1 induit galement l'apoptose en activant la caspase 2 via le recrutement de prot ines agissant en interaction avec les r cepteurs (RIP). RIP poss de galement un composant fonctionnel qui peut initier l activation du facteur nucl aire kB (NF-kB) et de c-Jun, favorisant tous deux la survie cellulaire et les fonctions pro-inflammatoires. TNFR-2 ne poss de pas de composant DD mais recrute des prot ines adaptatrices connues sous le nom de facteurs 1 et 2 associ s au TNFR (TRAF1, TRAF2) qui interagissent avec RIP pour m dier l'activation de NF-kB et de c Jun. TRAF2 recrute galement des prot ines suppl mentaires anti-apoptotiques, connues sous le nom d'inhibiteurs des prot ines de l'apoptose (IAP). activit s conservatrices. Plus pr cis ment, des donn es r centes indiquent que le TGF- est Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 5101/03/19 6:49 PM 52CONSID RATIONS DE BASE Iessentiel pour l'hom ostasie des lymphocytes T, car les souris d ficientes en TGF- 1 d veloppent une maladie inflammatoire auto-immune multiorganique et meurent quelques semaines apr s la naissance, un effet qui
Chirurgie de Schwartz	d pend de la pr sence de T matures cellules. Les r cepteurs des ligands du TGF- appartiennent la superfamille des r cepteurs du TGF- , qui sont des prot ines transmembranaires de type I qui contiennent une activit s rine/thr onine kinase intrins que. Ces r cepteurs comprennent deux sous-familles, les r cepteurs de type I et de type II qui sont se distingue par la pr sence d'un domaine membranaire riche en glycine/s rine pr sent dans les r cepteurs de type I. Chaque ligand du TGF- se lie une combinaison caract ristique de r cepteurs de type I et de type II, tous deux n cessaires la signalisation. Le fait que le r cepteur de type I ou de type II se lie en premier d pend du ligand, et le deuxi me r cepteur de type I ou de type II est ensuite recrut pour former un complexe de signalisation h t rom re. Lorsque le TGF- se lie au TGF- R, l'h t rodim risation active le r cepteur qui recrute et active ensuite directement un Smad associ au r cepteur (Smad 2 ou 3) par phosphorylation. Un Smad commun suppl mentaire est alors recrut . Le complexe Smad activ se d place dans le noyau et, avec d'autres cofacteurs nucl aires, r gule la transcription des g nes cibles. Le TGF- peut galement induire l'activation rapide de la voie de signalisation de la kinase r gul e par le signal extracellulaire Ras (ERK) en plus d'autres voies MAPK (JNK, p38MAPK). Comment le TGF- inhibe-t-il les r ponses immunitaires ? L un des effets les plus importants est la suppression de la production d interleukine-2 par les lymphocytes T. Il inhibe galement la prolif ration des lymphocytes T.184 Plus r cemment, il a t not que le TGF- pouvait r guler la maturation des cellules dendritiques diff renci es et les r ponses des lymphocytes T m di es par les cellules dendritiques. Il est important de noter que le TGF- peut induire des macrophages d activation alternative , appel s macrophages M2, qui expriment un large ventail de mol cules anti-inflammatoires, notamment l IL-10 et l arginase1. examin la r ponse transcriptionnelle des leucocytes circulants chez une large s rie de patients souffrant de graves contusions traumatisme. Ce travail a identifi un nombre crasant de 5GRELigandProt ine kinaseCactivationCA2+lib rationRGESSecond messagers (AMPc, IP3)LigandERMembrane cellulaireCytoplasmeR cepteurs de la prot ine G (polypeptides vasoactifs, mitog nes, phospholipides, neurotransmetteurs, prostaglandines)Figure 2-8. Les r cepteurs coupl s aux prot ines G sont des prot ines transmembranaires. Les r cepteurs de la prot ine G r pondent des ligands tels que l'adr naline et la s rotonine. Lors de la liaison du ligand au r cepteur (R), la prot ine G (G) subit un changement de conformation par conversion guanosine triphosphate guanosine diphosphate et active son tour le composant effecteur (E). Le composant E active ensuite les seconds messagers. Le r le de l'inositol triphosphate (IP3) est d'induire la lib ration de calcium du r ticulum endoplasmique (RE). AMPc = ad nosine triphosphate cyclique.changement dans le transcriptome leucocytaire, avec plus de 80 % des fonctions et voies cellulaires d montrant une certaine alt ration de l'expression des g nes. En particulier, les changements dans l'expression des g nes pour les voies impliqu es dans les r ponses immunitaires inflammatoires syst miques, immunitaires inn es, anti-inflammatoires compensatoires et adaptatives taient simultan s et marqu s. De plus, ils se produisaient rapidement (en 4 12 heures) et se prolongeaient pendant des jours et des semaines. Lorsque diff rentes blessures (c.- -d. traumatisme contondant, br lure, mod le humain d'endotox mie) ont t compar es, les mod les d'expression des g nes taient tonnamment similaires, ce qui sugg re que la r ponse au stress la fois la blessure et l'inflammation est hautement conserv e et peut suivre une voie universelle. qui comprend des d nominateurs communs. Enfin, le retard de r cup ration clinique et les l sions d'organes n' taient pas associ s un mod le distinct d' l ments de r ponse transcriptionnelle.3 Ces donn es d crivent un nouveau paradigme bas sur l'observation d'une r ponse transcriptionnelle rapide et coordonn e une l sion traumatique grave qui implique la fois l'inn et le syst me immunitaire adaptatif. En outre, les donn es soutiennent l id e selon laquelle les individus destin s mourir des suites de leurs blessures se caract risent principalement par le degr et la dur e de leur r ponse inflammatoire d r gul e plut t que par une signature unique indiquant un deuxi me coup . Expression des g nesDe nombreux g nes sont r gul s au moment de la transcription de l'ADN et influencent ainsi l'expression de l'ARN messager (ARNm) et de son produit ult rieur (Fig. 2-9). L'expression des g nes repose sur l'action coordonn e de facteurs de transcription et de coactivateurs (c'est- -dire des prot ines r gulatrices), qui sont des complexes qui se lient des s quences d'ADN hautement sp cifiqu
Chirurgie de Schwartz	es en amont du g ne cible, appel es r gion promotrice. Les s quences amplificatrices de l'ADN m dient l'expression des g nes, tandis que les s quences r pressives sont des r gions non codantes qui se lient aux prot ines pour inhiber l'expression des g nes. Par exemple, le facteur nucl aire B (NF- B), l'un des facteurs de transcription les mieux d crits, joue un r le central dans la r gulation des produits g niques exprim s apr s des stimuli inflammatoires (Fig. 2-10). La famille de facteurs de transcription NF- B est compos e de cinq membres partageant un domaine commun. Ils forment de nombreux homo ou h t rodim res qui sont normalement retenus dans le cytosol via Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 5201/03/19 6:49 PM 53R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2TranscriptionDNAmARNARNmProt ineInactifARNmInactifprot ineCytoplasmeMembrane cellulaireNoyauFigure 2-9. L expression des g nes et la synth se des prot ines peuvent se produire sur une p riode de 24 heures. Le processus peut tre r gul diff rentes tapes : transcription, traitement de l ARN messager (ARNm) ou encapsidation des prot ines. A chaque tape, il est possible d'inactiver l'ARNm ou la prot ine, rendant ces mol cules non fonctionnelles.Ligand(ex. : TNF, IL-1)PI- B kinaseD gradation de I- BUbiquitinisationI- Bp65p50I- Bp65p50I- Bp65p50Pp65p50Translocation nucl aireNucl usNF- Activation BFigure 2-10. L'inhibiteur de la liaison de B (I- B) aux sous-unit s p50-p65 du facteur nucl aire B (NF- B) inactive la mol cule. La liaison du ligand au r cepteur active une s rie de mol cules de signalisation en aval, dont la kinase I- B. Le complexe NF- B phosphoryl subit en outre une ubiquitinisation et une d gradation prot osomique de I- B, activant NF- B, qui se d place dans le noyau. La resynth se rapide de I- B est une m thode d'inactivation du complexe p50-p65. IL-1 = interleukine-1 ; P = phosphate ; TNF = facteur de n crose tumorale. La liaison inhibitrice de l'inhibiteur de B (I- B). En r ponse un stimulus inflammatoire (par exemple TNF, IL-1 ou DAMP), une s quence de r actions de phosphorylation de m diateurs intracellulaires conduit la d gradation de I- B et la lib ration ult rieure de NF- B pour permettre la translocation nucl aire et l'initiation de la transcription. R gulation pig n tique de la transcriptionL'acc s l'ADN des machineries prot iques impliqu es dans les processus de transcription est troitement r gul par les histones, qui sont une famille de prot ines basiques associ es l'ADN dans le noyau. Les prot ines histones aident condenser l ADN en nucl osomes tr s compacts qui limitent la transcription. De nouvelles preuves indiquent que l'activation transcriptionnelle de nombreux g nes proinflammatoires n cessite un remodelage des nucl osomes, un processus r gul par les enzymes modifiant les histones.185 Il existe au moins sept modifications de la chromatine identifi es, notamment l'ac tylation, la m thylation, la phosphorylation, l'ubiquitinylation, la sumoylation et la ribosylation de l'ADP. , d simination et isom risation de la proline. La modification de l'emballage de la chromatine de cette mani re rend l'ADN plus ou moins accessible pour la transcription. R cemment, le d veloppement de l immunopr cipitation de la chromatine (ChIP) coupl la technologie de s quen age massivement parall le de l ADN (ChIP-Seq) a permis la cartographie des modifications des histones dans les cellules vivantes. De cette mani re, cela a permis d identifier le grand nombre de modifications post-traductionnelles des histones qui sont crites et effac es par les enzymes modifiant les histones. Le r le des modifications des histones dans la r gulation de l'expression des g nes est appel contr le pig n tique . L'ajout d'un groupe ac tyle aux r sidus lysine sur les tons histones est une marque pig n tique associ e l'activation des g nes. Ces groupes ac tyle sont maintenus de mani re r versible par les histones ac tyltransf rases (HAT) et les histones d sac tylases (HDAC).186 Il a t d montr que le choc h morragique modifie l'ac tylation des prot ines histones via un d s quilibre de l'activit HDAC/HAT dans le c ur, les poumons et le foie. selon un mod le sp cifique au tissu. Chez les mod les animaux, l administration post-choc de l acide valpro que, un inhibiteur des HDAC, a am lior la survie globale.187 L acide valpro que fait actuellement l objet d essais cliniques de phase 2 pour le traitement du choc h morragique.188R gulation de la traduction de l expression des g nes inflammatoiresUne fois les transcrits d ARNm g n r s, ils peuvent galement tre r gul par divers m canismes, notamment (a) l' pissage, qui peut cliver l'ARNm et liminer les r gions non codantes ; (b) le coiffage, qui modifie les extr mit s 5' de la s quence d'ARNm pour inhiber la d gradation par les exonucl ases ; (c) et l'ajout d'une queue polyad- nyl e, qui ajoute une s quence non codante l'ARNm, pour r guler la dem
Chirurgie de Schwartz	i-vie du transcrit. Des donn es r centes ont identifi les microARN (miARN) comme d'importants r gulateurs traductionnels de l'expression g nique via leur liaison des s quences partiellement compl mentaires dans la r gion 3'- non traduite (3'-UTR) des transcrits d'ARNm cibles.189 Liaison du miARN au Brunicardi_Ch02_p0027-p0082. indd 5301/03/19 18:49 54BASIC CONSIDERATIONSPART L'ARNm entra ne g n ralement l'inactivation des g nes. Les microARN sont des ARN endog nes simple brin d'une longueur d'environ 22 nucl otides qui sont hautement conserv s chez les eucaryotes. Les microARN sont cod s individuellement ou peuvent tre transcrits dans des groupes polycistroniques et produits par un m canisme d'expression et de traitement labor . Une fois qu'une transcription primaire de miARN est g n r e par l'ARN polym rase II ou III, elle est trait e dans le noyau pour produire une courte transcription de miARN pr curseur en pingle cheveux. Le pr curseur est ensuite transport dans le cytoplasme o le miARN mature final est g n r par une prot ine appel e Dicer. Le miARN double brin mature est ensuite incorpor dans le complexe de silen age induit par l'ARN (RISC) dans le cytoplasme. Une fois programm avec un petit ARN, RISC peut faire taire les g nes cibl s par l'un des nombreux m canismes distincts, travaillant (a) le niveau de synth se des prot ines par inhibition de la traduction, (b) le niveau de transcription par d gradation de l'ARNm, ou (c) le niveau de le g nome lui-m me par formation d'h t rochromatine ou par limination de l'ADN. Les miARN sont impliqu s dans la signalisation du TLR dans le syst me immunitaire inn en ciblant plusieurs mol cules dans les voies de signalisation du TLR.190 Les l sions c r brales traumatiques modifient les profils s riques des miARN qui peuvent tre utiles la fois comme biomarqueurs des traumatismes cr niens graves et comme agents th rapeutiques. cibles.189R PONSE INFLAMMATOIRE M DIATION CELLULAIRENeutrophilesLes neutrophiles (PMN) sont parmi les premiers intervenants sur les sites d'infection et de blessure et, en tant que tels, sont de puissants m diateurs de l'inflammation aigu .191 La mobilisation des PMN partir de la moelle osseuse est facilit e par la r duction de l'expression de la moelle osseuse. du facteur 1 d riv des cellules stromales (SDF1, galement CXCL12) et expression ult rieure de SDF1 et de son r cepteur CXCR4 dans les tissus cibles.192 Ce m diateur chimiotactique et d'autres induisent l'adh sion du PMN l'endoth lium vasculaire et favorisent une ventuelle migration cellulaire dans le tissu bless . Les premiers signaux de recrutement de PMN incluent des mol cules endog nes du soi lib r es par des tissus endommag s, comme les DAMP d crits pr c demment, ainsi que des prot ines histones ainsi que du triphosphate d'ad nosine. Les mol cules DAMP peuvent galement induire la s cr tion de chimiokines puissantes telles que l'IL-8 (CXCL8), qui peuvent se lier aux glycosaminoglycanes tissulaires, cr ant ainsi un gradient de migration des PMN. Les PMN ont g n ralement des demi-vies courtes (4 10 heures). Cependant, les signaux inflammatoires peuvent favoriser leur long vit dans les tissus cibles, ce qui peut contribuer leurs effets n fastes potentiels et aux blessures ult rieures des spectateurs. De plus, la suite d un traumatisme st rile, un grand nombre de PMN immatures sont recrut s partir de la moelle osseuse dans la circulation.193Une fois amorc s et activ s par des stimuli inflammatoires, notamment le TNF, l IL-1 et des agents pathog nes microbiens, les PMN sont capables d amplifier l inflammation. ainsi que la lib ration d'effecteurs toxiques tels que les ROS et les enzymes prot olytiques dans l'espace extracellulaire.193 Les neutrophiles peuvent galement d verser leurs granules contenu dans l espace extracellulaire, et bon nombre de ces prot ines ont galement des effets importants sur les r ponses immunitaires inn es et adaptatives. Lorsqu ils sont fortement activ s, les neutrophiles peuvent extruder un r seau de fibres chromatiniennes, compos d ADN et d histones d cor s de contenus granulaires. Appel s pi ges extracellulaires neutrophiles ou NET, ils ont t d crits pour la premi re fois comme un m canisme efficace par lequel les neutrophiles peuvent immobiliser les bact ries pour faciliter leur destruction. Dans le cas d'une l sion tissulaire, les NETS peuvent permettre une pr sentation continue d'auto-antig nes au syst me immunitaire de l'h te, ce qui peut contribuer d'autres l sions tissulaires.194 Les NETS peuvent galement servir amorcer les lymphocytes T, r duisant ainsi leur seuil d'activation. Les neutrophiles facilitent le recrutement de monocytes dans les tissus enflamm s. Ces cellules recrut es sont capables de phagocyter les neutrophiles apoptotiques pour contribuer la r solution de la r ponse inflammatoire et favoriser la r paration des tissus.195 Cependant, au moins une partie de la population de neutr
Chirurgie de Schwartz	ophiles du site de la l sion est capable de r int grer la circulation sanguine et retour dans la moelle osseuse selon un processus r gul par le r cepteur de la chimiokine CXC 4.196 Il faut d terminer si la migration inverse des neutrophiles est b n fique pour l'h te ou est susceptible de provoquer des l sions d'organes distance. investigation.Monocytes/MacrophagesLes Monocytes et les macrophages sont des phagocytes mononucl s qui jouent un r le essentiel dans l'inflammation et la r ponse aux blessures.197 Les monocytes sont des leucocytes d riv s de prog niteurs de la moelle osseuse qui circulent dans la circulation sanguine et qui, sous l'effet des stimuli appropri s, sortent du syst me vasculaire et se diff rencient. en macrophages d riv s de monocytes (par exemple, macrophages alv olaires ou cellules de Kupffer) lors de leur migration dans les tissus appropri s. Les macrophages repr sentent le grand nombre de phagocytes r sidant dans les tissus au repos. Distincts des monocytes, ils d rivent de pr curseurs embryonnaires et peuvent se repeupler soit par auto-renouvellement, soit partir de monocytes d riv s de la moelle osseuse.198 Ensemble, les monocytes/macrophages sont les principales cellules effectrices qui d tectent et r pondent aux signaux de danger . principalement par des m canismes qui incluent la phagocytose des d bris cellulaires, la lib ration de m diateurs inflammatoires et le recrutement de cellules immunitaires suppl mentaires sur les sites de l sions. De plus, ces cellules remplissent des r les hom ostatiques au-del de la d fense de l'h te en remplissant des fonctions importantes dans le remodelage des tissus, tant au cours du d veloppement que chez l'animal adulte. SDF1 a galement t impliqu dans le recrutement de monocytes sur les sites de l sions tissulaires.199 Il est important de noter que SDF1 forme un complexe avec HMGB1, une mol cule DAMP, qui augmente puissamment sa fonction chimiotactique. En conjonction avec CXCR4, le complexe SDF1-HMGB1 induit une migration pr coce des monocytes dans les tissus l s s, o ils jouent un r le important dans la coordination entre l'immunit inn e et adaptative. Dans les tissus, les phagocytes mononucl s sont au repos. Cependant, ils r pondent des signaux externes (par exemple, PAMP, DAMP, lymphocytes activ s) en modifiant leur ph notype.200 En r ponse divers signaux, les macrophages peuvent subir une activation classique de M1 (stimul e par les ligands TLR et l'IFN- ). ) ou une activation M2 alternative (stimul e par les cytokines de type II IL-4/IL 13) ; ces tats refl tent la polarisation Th1 Th2 des cellules T d crite dans la section suivante. Le ph notype M1 est caract ris par l'expression de niveaux lev s de cytokines proinflammatoires, comme le TNF- , l'IL-1 et l'IL-6, en plus de la synth se de ROS et de RNS. Les macrophages activ s peuvent galement s cr ter HMGB1 et ainsi recruter des macrophages suppl mentaires pour former une boucle auto-activatrice. En revanche, les macrophages M2 sont consid r s comme impliqu s dans la promotion de la r paration des plaies et la restauration de l'hom ostasie immunitaire gr ce leur expression de l'arginase-1 et de l'IL-10, en plus d'une vari t de PRR (par exemple, des mol cules pi geuses).201 En v rit , ce syst me de classification est trop simpliste. En fait, les macrophages sont tr s h t rog nes et poss dent des propri t s sp cialis es pr cis ment adapt es aux tissus individuels. Ainsi, ils sont susceptibles de poss der galement une r ponse individualis e aux tissus locaux. Damage.197Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 5401/03/19 6:49 PM 55R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2TH1Gravit des blessures : IL-12, IL-18, IFN-, TNF, IL-1, IL-21, TGF- IL4, IL-5, IL-6, IL-10, (Glucocortico des)IL-2IL-3IL-6IL-12IFN-TNF- GM-CSFTNF- IL-3IL-4IL-5IL-6IL-9IL-10IL 13TNF- GM -CSFCImmunit m diation cellulaireM di e par anticorpsImmunit moins s v replus s v reTH2Figure 2- 11. Immunit sp cifique m di e par les lymphocytes T auxiliaires du sous-type 1 (TH1) et du sous-type 2 (TH2) apr s une blessure. Une r ponse TH1 est favoris e dans les blessures mineures, avec une immunit intacte m diation cellulaire et en anticorps opsonisants contre les infections microbiennes. Cette immunit m diation cellulaire comprend l'activation des monocytes, des lymphocytes B et des lymphocytes T cytotoxiques. Un changement vers la r ponse TH2 partir de cellules T auxiliaires na ves est associ des blessures de plus grande ampleur et n'est pas aussi efficace contre les infections microbiennes. Une r ponse TH2 comprend l activation des osinophiles, des mastocytes et la production d immunoglobuline 4 des lymphocytes B et d immunoglobuline E. (Les stimulants primaires et les principaux produits cytokiniques de ces r ponses sont indiqu s en caract res gras.) L'interleukine-4 (IL-4) et l'IL-10 sont des inhibiteurs connus de la r ponse TH1. L'interf ron- (IFN- ) est un inhibite
Chirurgie de Schwartz	ur connu de la r ponse TH2. Bien qu ils ne soient pas des cytokines, les glucocortico des sont de puissants stimulants de la r ponse TH2, qui peuvent contribuer en partie aux effets immunosuppresseurs du cortisol. GM-CSF = facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages ; IL = interleukine ; TGF = facteur de croissance transformant ; TNF = facteur de n crose tumorale. (Adapt avec la permission de Lin E, Calvano SE, Lowry SF. Inflammatory cytokines and cell response in Surgery, Surgery 2000 Feb;127(2):117-126.)Dans un mod le murin de choc/reperfusion h morragique, les mac-rophages jouent un r le cl dans le recrutement de cellules souches h matopo tiques de la moelle osseuse en s cr tant le facteur de stimulation des granulocytes-monocytes (GM-CSF) dans r ponse au HMGB1.202 circulant Dans les poumons, les macrophages alv olaires d tectent les DAMP et les fragments de matrice extracellulaire via des r cepteurs de reconnaissance de formes. En r ponse, ils r gulent positivement leur expression de TLR4, ce qui pr pare la cellule r agir contre une infection potentielle.203 Dans le m me temps, ils lib rent des cytokines pro-inflammatoires et des ROS, qui contribuent aux l sions des cellules pith liales alv olaires. Plus r cemment, des donn es indiquent qu'un d s quilibre des populations de macrophages M1/M2 dans les poumons contribue aux l sions pulmonaires aigu s suite un choc h morragique (HS).204 Dans cette tude, les chercheurs ont d montr que l'HS/la r animation entra nait une diminution significative des macrophages de ph notype M2, avec une augmentation retard e de M1. L'augmentation de la population M2 avant la blessure a r duit le degr de l sion pulmonaire, tel qu' valu histologiquement. Lymphocytes et immunit des cellules T L'expression des g nes associ s la r ponse immunitaire adaptative est rapidement modifi e la suite d'un traumatisme contondant grave.3 En fait, une blessure importante est associ e une r ponse immunitaire adaptative. suppression immunitaire caract ris e par une immunit m diation cellulaire alt r e. Cela est en corr lation la fois avec une diminution du nombre total de lymphocytes ainsi qu'avec l' quilibre entre les populations de lymphocytes NK et T. Les lymphocytes T205 CD4+ (auxiliaires) jouent un r le central dans le fonctionnement du syst me immunitaire gr ce leurs effets sur les anticorps anti-cellules B. production, leur am lioration des fonctions sp cifiques des cellules TReg et leur assistance l'activation des macrophages. Les cellules Th CD4+ sont fonctionnellement divis es en sous-ensembles, qui comprennent les cellules Th1, Th2 et Th17. Chacun de ces groupes produit des cytokines effectrices sp cifiques qui sont sous un contr le transcriptionnel unique. Les fonctions sp cifiques de ces cellules comprennent la reconnaissance et la destruction des agents pathog nes intracellulaires (immunit cellulaire, cellules Th1) ; r gulation de la production d'anticorps (immunit humorale, cellules TH2) ; et le maintien de l'immunit muqueuse et de l'int grit de la barri re (cellules Th17). Historiquement, les activit s ont t caract ris es respectivement comme pro-inflammatoires (Th1) et anti-inflammatoires (Th2), comme d termin par leurs signatures cytokiniques distinctes (Fig. 2-11). Compte tenu de l action pro-inflammatoire de l IL-17A produite par les cellules Th17, elles pourraient galement tre class es dans cette cat gorie. Cependant, il est clair que la diff renciation Th17 est plus complexe et peut impliquer deux ph notypes distincts, un ph notype pathog ne caract ris par une production accrue d'IL-17 et un ph notype plus r gulateur dans lequel l'expression de l'IL-10 est augment e.206Des preuves r centes sugg rent que la population des cellules Th17 est alt r e suite une blessure traumatique grave. La cytom trie de masse par temps de vol (CyTOF) a t utilis e pour collecter des donn es de ph notypage unicellulaire sur les cellules mononucl es du sang p riph rique en circulation provenant d'une cohorte de patients gravement bless s traumatis s.155 Les enqu teurs ont identifi une expansion des cellules Th17 tous les moments suivant- blessure et tait associ e une augmentation du profil de cytokines associ e un ph notype Th17. Cela confirme des travaux ant rieurs d montrant galement une r ponse immunitaire robuste de type 17 pr coce (dans les premi res 24 heures) chez les non-survivants, qui ont galement identifi un profil Th17 plus coh rent avec les cellules Th17 pathog nes .154. La gu rison r ussie d'une blessure d pend galement d'un Th1 quilibr . /R ponse Th2. Cependant, apr s une blessure, il y a une r duction de la diff renciation des cellules Th1 et de la production de cytokines en faveur d'une population accrue de lymphocytes Th2 et de leurs produits de signalisation. En cons quence, l activation des macrophages et la synth se des cytokines pro-inflammatoires sont inhib es. Ce d s quilibre, qui peut
Chirurgie de Schwartz	tre associ une diminution de la production d'IL-12 par les monocytes/macrophages activ s, a t associ un risque accru de complications infectieuses suite une intervention chirurgicale et un traumatisme. Quels sont les m canismes syst miques responsables de ce changement ? Plusieurs v nements ont t impliqu s, notamment l effet direct des glucocortico des sur la production d IL-12 par les monocytes et l expression du r cepteur de l IL-12 des lymphocytes T. De plus, il a galement t d montr que la production de cat cholamines sympatho-surr naliennes r duit la production d'IL-12 et la synth se de cytokines proinflammatoires. Enfin, des travaux plus r cents ont impliqu des cellules my lo des immatures circulantes, appel es cellules my lo des suppressives, qui ont une activit immunosuppressive, en particulier gr ce leur expression accrue d'arginase.208 Ces cellules ont le potentiel d' puiser le microenvironnement de l'argi-nine, conduisant dysfonctionnement suppl mentaire des lymphocytes T.Cellules dendritiquesDes tudes r centes se sont concentr es sur les composants cellulaires du syst me immunitaire dans le contexte du polytraumatisme. Bien que l'activation des granulocytes et des monocytes/macrophages suite un traumatisme ait t bien d crite, des travaux plus r cents ont d montr que les cellules dendritiques (DC) sont galement activ es. en r ponse aux signaux de dommages, pour stimuler la fois le syst me immunitaire inn et adaptatif Les cellules dendritiques sont les cellules pr sentatrices d'antig nes (APC) les plus importantes pour initier les r ponses des lymphocytes T contre les antig nes prot iques. Les principaux signaux de danger reconnus et activ s par les DC comprennent les d bris de cellules endommag es ou mourantes (par exemple, HMGB1, les acides nucl iques, y compris les nucl otides uniques, et les produits de d gradation de la matrice extracellulaire). Les CD sont souvent appel es APC professionnelles puisque leur fonction principale est de capturer, traiter et pr senter des antig nes endog nes et exog nes, qui, avec leurs mol cules co-stimulatrices, sont capables d'induire une r ponse immunitaire primaire chez des sujets na fs au repos. Lymphocytes T. De plus, ils ont la capacit de r guler davantage la r ponse immunitaire, la fois positivement et n gativement, gr ce la r gulation positive et la lib ration de mol cules immunomodulatrices telles que la chimiokine CCL5 (RANTES) et la chimiokine CXC CXCL5. Enfin, ils ont t impliqu s la fois dans l'induction et le maintien de la tol rance immunitaire ainsi que dans l'acquisition de la m moire immunitaire.209 Il existe des classes et des sous-ensembles distincts de DC, qui sont fonctionnellement h t rog nes. Diff rents niveaux de r cepteurs sensibles aux dommages (par exemple, TLR) qui dictent une r ponse pr f rentielle aux DAMP sur ce site. Bien que leur nombre soit relativement faible par rapport la population totale de leucocytes, la r partition diversifi e des CD dans pratiquement tous les tissus corporels souligne leur potentiel de collaboration dans l'initiation de la r ponse inflammatoire syst mique st rile induite par un traumatisme. Les donn es soutiennent une alt ration ph notypique de ces cellules suite une blessure traumatique.210PlaquettesLes plaquettes sont de petits fragments (2 m) circulants d'un pr curseur cellulaire plus grand, le m gacaryocyte, situ principalement dans la moelle osseuse. Bien que les plaquettes soient d pourvues de noyau, elles contiennent la fois de l ARNm et un grand nombre de prot ines cytoplasmiques et de surface qui les quipent pour diverses fonctionnalit s. Bien que leur r le dans l'h mostase soit bien d crit, des travaux plus r cents sugg rent que les plaquettes jouent un r le dans les r ponses inflammatoires locales et syst miques, en particulier apr s une reperfusion isch mique. Les plaquettes expriment des r cepteurs fonctionnels pi geurs et Toll-like (TLR) qui sont d'importants d tecteurs la fois d'agents pathog nes et de mol cules associ es aux dommages .211 Sur le site de la l sion tissulaire, des interactions complexes entre les plaquettes, les cellules endoth liales et les leucocytes en circulation facilitent le d veloppement cellulaire. activation par les nombreux alarmins locaux et m diateurs immunitaires. Par exemple, l'activation du TLR4 sp cifique aux plaquettes peut amener les thrombocytes se lier aux neutrophiles et les activer pour qu'ils extrudent leur ADN pour former des pi ges extracellulaires neutrophiles ou TNE, une action qui facilite la capacit du syst me immunitaire inn pi ger les bact ries, mais conduit galement des r actions locales. dommages aux cellules endoth liales.212Une fois activ es, les plaquettes adoptent un ph notype pro-inflammatoire initial en exprimant et en lib rant diverses mol cules d'adh sion, des cytokines, et d'autres modulateurs immunitaires, notamment la prot ine du groupe 1 haute mobil
Chirurgie de Schwartz	it (HMGB1), l'interleukine (IL)-1 et le ligand CD40 (CD40L, CD154). Cependant, les plaquettes activ es expriment galement de grandes quantit s du facteur immunosuppresseur, le facteur de croissance transformant (TGF ), qui a t impliqu dans l'hom ostasie des cellules Treg. R cemment, dans un grand mod le animal de Apr s une h morragie, les taux de TGF-b ont augment de mani re significative 2 heures apr s la blessure, ce qui sugg re un m canisme possible de dysfonctionnement immunitaire li la blessure.213 Et, bien que le CD154 soluble n'ait pas augment apr s une h morragie et un traumatisme cr nien dans cette tude, dans une tude mod le murin d'isch mie m sent rique l sion de reperfusion, l'expression plaquettaire de CD40 et CD154 a t li e des l sions d'organes distants. MastocytesLes mastocytes sont importants dans la r ponse primaire une blessure car ils sont situ s dans les tissus. La lib ration de TNF par les mastocytes s'est av r e cruciale pour le recrutement des neutrophiles et l' limination des agents pathog nes. Les mastocytes sont galement connus pour jouer un r le important dans la r ponse anaphylactique aux allerg nes. Lors de l'activation par des stimuli, notamment la liaison d'un allerg ne, une infection et un traumatisme, les mastocytes produisent de l'histamine, des cytokines, des eicosano des, des prot ases et des chimiokines, ce qui entra ne une vasodilatation, une fuite capillaire et un recrutement d'immunocytes. On pense que les mastocytes sont d'importantes cellules effectrices de cosignalisation du syst me immunitaire via la lib ration d'IL-3, d'IL-4, d'IL-5, d'IL-6, d'IL-10, d'IL-13 et d'IL-14, ainsi que migration des macrophages facteur inhibiteur.214 BLESSURES M DI ES PAR L'ENDOTH LIUMEndoth lium vasculaireDans des conditions physiologiques, l'endoth lium vasculaire poss de d'importantes propri t s anticoagulantes et forme une barri re essentielle pour r guler la migration tissulaire des cellules en circulation. Apr s une blessure, les cellules endoth liales sont modul es de mani re diff rentielle, ce qui entra ne un changement procoagulant pouvant conduire une microthrombose et des l sions d'organes. Des travaux r cents ont associ un dysfonctionnement vasculaire post-l sionnel (endoth liopathie traumatique) des taux circulants de synd can-1, un marqueur de substitution pour la perturbation du glycocalyx des cellules endoth liales.215 Dans une cohorte de plus de 400 patients gravement bless s, des mesures plus lev es de synd can-1 taient corr l es avec les taux d'ISS et de cat cholamines plasmatiques et, finalement, avec la mortalit dans ce groupe. Les auteurs mettent l'hypoth se que la perturbation accrue du glycocalyx endoth lial entra ne des l sions des cellules endoth liales et une alt ration du ph notype entra nant un tat prothrombotique conduisant une thrombose microvasculaire et un dysfonctionnement des organes qui en r sulte. Interaction entre les neutrophiles et l'endoth lium La r ponse inflammatoire r gul e l'infection facilite la migration des neutrophiles et d'autres immunocytes. aux r gions compromises gr ce aux actions d'une perm abilit vasculaire accrue, d'agents chimioattractants et d'une augmentation de l'endoth lial des facteurs d'adh sion appel s s lectines qui sont labor s la surface des cellules (Tableau 2-7). En r ponse aux stimuli inflammatoires lib r s par les leucocytes sentinelles dans les tissus, notamment les chimiokines, le throm-bin, les leucotri nes, l'histamine et le TNF, l'endoth lium vasculaire est activ et l'expression de ses prot ines de surface est alt r e. En 10 20 minutes, les r servoirs pr stock s de la mol cule d'adh sion P-s lectine sont mobilis s vers la surface cellulaire o elle peut assurer le recrutement des neutrophiles (Fig. 2-12). Apr s 2 heures, les processus de transcription des cellules endoth liales fournissent une expression de surface suppl mentaire de la E-s lectine. La s lectine E et la s lectine P se lient au ligand-1 de la glycoprot ine P-s lectine (PSGL-1) sur les neutrophiles pour orchestrer la capture et le roulement de ces leucocytes et permettre une extravasation cibl e des immunocytes. Les chimiokines immobilis es sur la surface endoth liale cr ent un gradient chimiotactique pour am liorer davantage le recrutement des cellules immunitaires.216 Les interactions secondaires leucocytes-leucocytes dans lesquelles la liaison de la PGSL-1 et de la L-s lectine facilitent davantage l'attachement des leucocytes. Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 5601/03/19 6:49 PM 57R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2Tableau 2-7Mol cules m diatrices de l'adh sion leucocytaire-endoth liale, class es par familleMOL CULE D'ADH SIONACTIONORIGINEINDUCTEURS DE L'EXPRESSIONCIBLE CELLSS lectines L-s lectine P-s lectine E-s lectineRoulement rapideRoulement lentRoulement tr s lentLeucocytesPlaquettes et endoth liumEndoth liumNatifThrombine, histamineCytokinesEndoth lium, pl
Chirurgie de Schwartz	aquettes, osinophilesNeutrophiles, monocytesNeutrophiles, monocytes, lymphocytesImmunoglobulines ICAM-1 ICAM-2 VCAM-1 PECAM-1Adh sion ferme/transmigrationAdh sion ferme/transmigrationAdh sion/ transmigrationEndoth lium, leucocytes, fibroblastes, pith liumEndoth lium, plaquettesEndoth liumEndoth lium, plaquettes, leucocytesCytokinesNativeCytokinesNativeLeucocytesLeucocytesMonocytes, lymphocytesEndoth lium, plaquettes, leucocytes 2-(CD18) Int grines CD18/11a CD18/11b (Mac-1) CD18/11cAdh sion/transmigration fermeAdh sion/transmigration fermeAdh renceLeucocytesNeutrophiles, monocytes, cellules tueuses naturellesNeutrophiles, monocytes, tueuses naturelles cellulesActivation des leucocytesActivation des leucocytesActivation des leucocytesEndoth liumEndoth liumEndoth lium 1-(CD29) Int grines VLA-4Adh sion ferme/transmigrationLymphocytes, monocytesActivation des leucocytesMonocytes, endoth lium, pith liumICAM-1 = mol cule d'adh sion intercellulaire-1 ; ICAM-2 = mol cule d'adh sion intercellulaire-2 ; Mac-1 = antig ne macrophage 1 ; PECAM-1 = mol cule d'adh sion plaquettes-cellules endoth liales-1 ; VCAM-1 = mol cule d'adh sion des cellules vasculaires-1 ; VLA-4 = antig ne-4 tr s tardif. Bien qu'il existe des propri t s distinctes parmi s lectines individuelles dans le roulement des leucocytes, un roulement efficace implique tr s probablement un degr important de chevauchement fonctionnel.217ChemokinesLes chimiokines sont une famille de petites prot ines (8 13 kDa) qui ont t identifi es pour la premi re fois gr ce leurs effets chimiotactiques et activateurs sur les cellules inflammatoires. Ils sont produits des niveaux lev s la suite de presque toutes les formes de l sions dans tous les tissus, o ils constituent des attractifs cl s pour l'extravasation des cellules immunitaires. Il existe plus de 50 chimiokines diff rentes et 20 r cepteurs de chimiokines identifi s. Les chimiokines sont lib r es par les cellules endoth liales, les mastocytes, les plaquettes, les macrophages et les lymphocytes. Ce sont des prot ines solubles qui, une fois s cr t es, se lient aux glycosaminoglycanes pr sents la surface des cellules ou dans la matrice extracellulaire. De cette mani re, les chimiokines peuvent former un gradient chimique fixe qui favorise la sortie des cellules immunitaires vers les zones cibles. Soutenant l'id e de leur importance dans le recrutement des leucocytes apr s une blessure, un sous-ensemble de chimiokines est lev t t apr s une blessure traumatique chez les survivants et les non-survivants.218 Les chimiokines se distinguent (en g n ral) des cytokines en raison de leurs r cepteurs, qui sont membres de la superfamille des r cepteurs coupl s aux prot ines G. La plupart des r cepteurs de chimiokines reconnaissent plus d'un ligand de chimiokine, ce qui entra ne une redondance dans la signalisation des chimiokines. Les chimiokines sont subdivis es en familles en fonction de leurs s quences d'acides amin s leur extr mit N-terminale. Par exemple, les chimiokines CC contiennent deux r sidus cyst ine N-terminaux qui sont imm diatement adjacents (d'o la d signation C-C ) tandis que les cyst ines N-terminales des chimiokines CXC sont s par es par un seul acide amin . Les chimiokines CXC sont particuli rement importantes pour la fonction pro-inflammatoire des neutrophiles (PMN). Les membres de la famille des chimiokines CXC, qui comprennent l'IL-8 (CXCL8), induisent la migration des neutrophiles et la s cr tion de contenus granulaires et de m tabolites cytotoxiques. D'autres familles de chimiokines incluent les chimiokines Cand CX3C.216Des tudes r centes soutiennent l'id e selon laquelle un sous-ensemble de chimiokines, la monokine induite par l'interf ron (MIG), la prot ine chimiotactique 1 des monocytes (MCP-1) et les prot ines induites par l'interf ron 10 (IP-10) peut agir de concert pour r guler la r ponse inflammatoire apr s une blessure et peut servir de biomarqueurs pour les r sultats cliniques chez les patients traumatis s.218,219 Ces chercheurs proposent que MIG, MCP-1 et IP-10 fonctionnent comme un commutateur de chimiokine dans lequel les niveaux relatifs de chaque chimiokine peuvent favoriser sa propre expression, ce qui supprime l'expression de la deux autres selon la gravit et le type de blessure.220 De cette mani re, les auteurs proposent que l' quilibre entre ces trois chimiokines, en r gulant la production de m diateurs inflammatoires (par exemple, IL-6), puisse aider pour tablir une corr lation avec les r sultats long terme.Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 5701/03/19 6:49 PM 58BASIC CONSID RATIONSPARTIE ICaptureRapideRoulement lentArrest50 150 m/sec20 50 m/sec10 20 m/sec0 10 m/secVelocity:LeucocyteSecondes0Velocity ( m/second)1501000501234Endoth liumFigure 2-12. S quence simplifi e d interaction neutrophile-endoth lium m di e par la s lectine apr s un stimulus inflammatoire. CAPTURE (tethering), principalement m di e par la L-s lectine cellulaire avec la
Chirurgie de Schwartz	contribution de la P-s lectine endoth liale, d crit la reconnaissance initiale entre les leucocytes et l'endoth lium, dans laquelle les leucocytes circulants se marginalisent vers la surface endoth liale. LE ROULEMENT RAPIDE (20 50 m/s) est une cons quence de l excr tion rapide de la L-s lectine partir des surfaces cellulaires et de la formation de nouvelles liaisons L-s lectine en aval avec l endoth lium, qui se produisent en tandem. LE LAMINAGE LENT (10 20 m/s) est principalement m di par les P-s lectines. Le roulement le plus lent (3 10 m/s) avant l'arr t est principalement m di par les s lec-tines E, avec la contribution des s lectines P. L'ARREST (adh sion ferme) conduisant la transmigration est m di par les -int grines et la famille des immunoglobulines de mol cules d'adh sion. En plus d'interagir avec l'endoth lium, les leucocytes activ s recrutent galement d'autres leucocytes sur le site inflammatoire par des interactions directes, m di es en partie par les s lectines. (Adapt avec la permission de Lin E, Calvano SE, Lowry SF. Neutralisation de la s lectine : est-ce que cela a un sens biologique ? Crit Care Med. 1999 Sep; 27(9):2050-2053.) Oxyde nitrique L'oxyde nitrique (NO) tait initialement connu sous le nom de Facteur relaxant d riv de l'endoth lium en raison de son effet sur le muscle lisse vasculaire. La relaxation normale des cellules musculaires lisses vasculaires est maintenue par une production constante de NO qui est r gul e dans l'endoth lium par les v nements m di s par le flux et les r cepteurs. Le NO peut galement r duire la microthrombose en r duisant l'adh sion et l'agr gation des plaquettes (Fig. 2-13) et en interf rant avec l'adh sion des leucocytes l'endoth lium. Le NO traverse facilement les membranes cellulaires et a une courte demi-vie de quelques secondes. La formation endog ne de NO d rive en grande partie de l action de la NO synthase (NOS), qui est exprim e de mani re constitutive dans les cellules endoth liales (NOS3, eNOS). L'oxyde nitrique synthase g n re du NO en catalysant la d gradation de la L-arginine en L-citrulline et NO, en pr sence d'oxyg ne et de NADPH. Il existe deux isoformes suppl mentaires de NOS : la NOS neuronale (NOS1, nNOS) et la NOS inductible (iNOS/NOS2), qui s'exprime en r ponse aux cytokines et aux produits bact riens. Les effets vasodilatateurs du NO sont m di s par la guanylyl cyclase, une enzyme pr sente dans les cellules musculaires lisses vasculaires et la plupart des autres cellules du corps. Lorsque le NO est form par l endoth lium, il se diffuse rapidement dans les cellules adjacentes o il se lie la gua-nylyl cyclase et l active. Cette enzyme catalyse la d phosphorylation du GTP en GMPc, qui sert de second messager pour de nombreuses fonctions cellulaires importantes, en particulier pour signaler la relaxation des muscles lisses. La synth se de NO est augment e en raison de la r gulation positive de l'expression d'iNOS en r ponse des m diateurs pro-inflammatoires tels que le TNF. - et IL-1 , ainsi que des produits microbiens.221,222 En fait, des tudes sur des mod les animaux et humains ont montr que des l sions syst miques graves et les h morragies associ es produisent une r gulation positive pr coce de l'iNOS dans le foie, les poumons, la rate et le syst me vasculaire. Dans ces circonstances, le NO fonctionnerait comme un immunor gulateur, capable de moduler la production de cytokines et le d veloppement des cellules immunitaires.223 En particulier, des donn es r centes soutiennent le r le de l'iNOS/eNOS dans la r gulation du dysfonctionnement des lymphocytes T. dans le contexte d'un traumatisme, comme en t moigne la lib ration supprim e de cytokines prolif ratives et TH1. En particulier, la formation de S-nitrosothiols, qui peuvent servir de commutateur mol culaire pour r guler les fonctions des prot ines, peut expliquer de nombreux effets de signalisation du NO d riv d'iNOS et d'eNOS dans le syst me immunitaire en ce qui concerne l'activation et la signalisation des lymphocytes T via le r cepteur des lymphocytes T. Dans les cellules T, les effets du NO ont t impliqu s dans la r gulation de la synapse immunitaire ainsi que dans la r gulation de la bio nerg tique mitochondriale, ce qui indique que le NO pourrait jouer un r le important en tant que lien entre l'immunit inn e et adaptative.224 L'inhibition de la production de NO semblait initialement tre un probl me. strat gie prometteuse chez les patients atteints de sepsis s v re. Cependant, un essai clinique randomis men chez des patients souffrant de choc septique a d termin que le traitement avec un inhibiteur non s lectif de la NOS tait associ une augmentation de la mortalit par rapport au placebo.225 Des donn es plus r centes utilisant un mod le ovin de p ritonite ont d montr que l'inhibition s lective de l'iNOS r duisait la pul- l'hypertension art rielle monaire et les troubles des changes gazeux et ont favoris un flux sanguin plus
Chirurgie de Schwartz	lev dans les organes visc raux, co ncidant avec des concentrations plasmatiques plus faibles de cytokines.226 Ces donn es sugg rent que le ciblage sp cifique de l'iNOS dans le contexte d'un sepsis peut rester une option th rapeutique viable. Des travaux r cents utilisant un mod le animal de traumatisme cr nien (TCC) ont montr que le TCC aigu entra ne un dysfonctionnement endoth lial dans un lit vasculaire loign .227 Les enqu teurs ont li l'effet du TCC une production alt r e d'oxyde nitrique (NO). et galement avec une augmentation de l'activit de l'arginase art rielle, impliquant la d pl tion de la L-arginine par l'arginase avec une diminution de la production de NO.ProstacyclineLes effets immunitaires de la prostacycline (PGI2) ont t discut s pr c demment. Les effets les mieux d crits de la PGI2 se situent cependant dans le syst me cardio-vasculaire, o elle est produite par les cellules endoth liales vasculaires. La prostacycline est un puissant vasodilatateur qui inhibe galement l'agr gation plaquettaire. Dans le syst me pulmonaire, la PGI2 r duit la pression art rielle pulmonaire ainsi que l hyperr activit bronchique. Dans les reins, la PGI2 module le d bit sanguin r nal et le d bit de filtration glom rulaire. La prostacycline agit par l interm diaire de son r cepteur (un r cepteur coupl aux prot ines G de la famille des rhodopsines) pour stimuler l enzyme, l ad nylate cyclase, permettant la synth se de l ad nosine monophosphate cyclique (AMPc) partir de l ATP. Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 5801/03/19 6:49 PM 59R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2cAMPcAMPcGMPcGMPNONOPGI2AAPlateletETETTPGI2Big ETL-arginineEndoth liumMuscle lisseRelaxationFigure 2-13. Interaction endoth liale avec les cellules musculaires lisses et avec les plaquettes intraluminales. La prosta-cycline (prostaglandine I2 ou PGI2) est d riv e de l'acide arachidonique (AA) et l'oxyde nitrique (NO) est d riv de la L-arginine. L'augmentation de l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc) et de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) entra ne une relaxation des muscles lisses et une inhibition de la formation de thrombus plaquettaire. Les endoth lines (ET) sont d riv es du gros ET et contrecarrent les effets de la prostacycline et du NO. Cela conduit une diminution du calcium intracellulaire m di e par l'AMPc et une relaxation ult rieure des muscles lisses. Au cours de l'inflammation syst mique, l'expression de la prostacycline endoth liale est alt r e, et donc l'endoth lium favorise un profil plus procoagulant. Des analogues exog nes de la prostacycline, intraveineux et inhal s, ont t utilis s pour am liorer l'oxyg nation chez les patients pr sentant une l sion pulmonaire aigu . Les premi res tudes cliniques sur la prostacycline ont donn des r sultats encourageants.228 Cependant, une tude r cente examinant l'administration d' po-prost nol dans le contexte d'une blessure grave et d'un traumatisme cr nien a d montr que l'att nuation de la r ponse inflammatoire mesur e par des marqueurs s rologiques n'avait aucun effet sur le long terme. r sultat.229Endoth linesLes endoth lines (ET) sont de puissants m diateurs de la vasoconstriction. L'ET-1, synth tis e principalement par les cellules endoth liales, est le plus puissant vasoconstricteur endog ne, et on estime qu'il est 10 fois plus puissant que l'angiotensine II. La lib ration d'ET est r gul e la hausse en r ponse l'hypotension, au LPS, aux blessures, la thrombine, au TGF-b, l'IL-1, l'angiotensine II, la vasopressine, aux cat cholamines et l'anoxie. La lib ration des ET est r gul e par la transcription et se produit du c t ablu-minal des cellules endoth liales. Tr s peu de choses sont stock es dans les cellules ; ainsi, une augmentation plasmatique de l'ET est associ e une augmentation marqu e de la production. Trois r cepteurs de l'endoth line ont t identifi s et fonctionnent via le m canisme des r cepteurs coupl s la prot ine G. Les r cepteurs ETB sont associ s une production accrue de NO et de prostacycline, qui peut servir de m canisme de r troaction. L'activation du r cepteur auriculaire ETA a t associ e une augmentation de l'inotropie et de la chronotropie. La perfusion d'ET-1 est associ e une augmentation de la r sistance vasculaire pulmonaire et un d me pulmonaire et peut contribuer des anomalies pulmonaires en cas de sepsis. de faibles niveaux, en conjonction avec le NO, les ET r gulent le tonus vasculaire. Cependant, des concentrations accrues, les ET peuvent perturber le flux et la distribution sanguins normaux et compromettre l apport d oxyg ne aux tissus. Des donn es r centes tablissent un lien entre l'expression de l'endoth line dans le syst me vasculaire pulmonaire et une inflammation persistante associ e au d veloppement de l'hypertension pulmonaire.230 L'expression de l'endoth line est li e l'initiation post-traductionnelle et transcriptionnelle de la r ponse prot ique d
Chirurgie de Schwartz	ploy e dans les cellules affect es, ce qui entra ne la production de substances inflammatoires. cytokines.231 La stimulation persistante de l'endoth line-1 peut jouer un r le dans la diminution de la r activit vasculaire qui est vidente apr s une h morragie choc.232Facteur d activation plaquettaireLa phosphotidylcholine est un constituant lipidique majeur de la membrane plasmique. Son traitement enzymatique par la phospholipase A2 cytosolique (cPLA2) ou la phospholipase A2 ind pendante du calcium (iPLA2) g n re de puissantes petites mol cules lipidiques, qui fonctionnent comme des seconds messagers intracellulaires. L un d eux est l acide arachi-donique, la mol cule pr curseur des eicosano des. Un autre facteur est le facteur d activation plaquettaire (PAF). Lors d'une inflammation aigu , le PAF est lib r par les cellules immunitaires suite l'activation du PLA2. Le r cepteur du PAF (PAFR), qui est exprim de mani re constitutive par les plaquettes, les leucocytes et les cellules endoth liales, est un r cepteur coupl la prot ine G de la famille des rhodopsines. La liaison du ligand au PAFR favorise l'activation et l'agr gation des plaquettes et des leucocytes, l'adh sion des leucocytes, la motilit , la chimiotaxie et l'invasion, ainsi que la g n ration de ROS.233 De plus, l'activation du PAF des PMN humains induit l'extrusion de pi ges extracellulaires (TNE) des neutrophiles. tandis que l'activation plaquettaire induit l'IL-1 via un nouveau m canisme post-transcriptionnel. Enfin, la ligature du PAFR entra ne non seulement la r gulation positive de nombreux g nes pro-inflammatoires, notamment COX-2, iNOS et IL-6, mais galement la g n ration d'interm diaires lipidiques tels que l'acide arachidonique et les lysophospholipides via Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 5901/ 19/03 18:49 60BASIQUE CONSID RATIONSPARTIE IBC r bralRBCWBCNerfReinMuscleC urReinMuscleAcides amin sGlyc rol16gAcide gras160g40gAcide gras120gC tone60gGlucose180g36g144g36gLactate + PyruvateFOIEGlycog ne75gGlucon ogen seOxydationUtilisation du carburant chez l'homme jeun court terme (70 kg)Prot ines musculaires75gStocks de graissetriglyc rides160gFigure 2-14. Utilisation de carburant chez un homme de 70 kg pendant un je ne de courte dur e avec une d pense nerg tique basale approximative de 1 800 kcal. En cas de famine, les prot ines musculaires et les r serves de graisse fournissent du carburant l'h te, cette derni re tant la plus abondante. RBC = globule rouge ; WBC = globule blanc. activation de la phospholipase A2. Il a t d montr exp rimentalement que les antagonistes des r cepteurs du PAF att nuent les effets de l'isch mie et des l sions de reperfusion. Il convient de noter que la septic mie humaine est associ e une r duction des niveaux de PAF-ac tylhydrolase, qui inactive le PAF en liminant un groupe ac tyle. En effet, l'administration de PAF-ac tylhydrolase chez des patients atteints de sepsis s v re a entra n une certaine r duction du dysfonctionnement de plusieurs organes et de la mortalit 234 ; cependant, des essais cliniques de phase III plus vastes n'ont pas r ussi en d montrer les b n fices. synth tis par l'intestin, les reins, le cerveau, les glandes surr nales et l'endoth lium. Les formes fonctionnellement actives des peptides sont des fragments C-terminaux d'une prohormone plus grande, et les deux fragments N et C-terminaux sont d tectables dans le sang (appel s respectivement pro-BNP et pro-ANF N-terminaux). L'ANF et le BNP partagent la plupart des propri t s biologiques, notamment les propri t s diur tiques, natriur tiques, vasorelaxantes et de remodelage cardiaque, qui sont affect es par la signalisation via un r cepteur commun : le r cepteur de la guanylyl cyclase (GC-) A. Ils sont tous deux augment s en cas de troubles cardiaques ; cependant, les preuves indiquent certaines distinctions dans le contexte de l'inflammation. Par exemple, un taux lev de proBNP a t d tect chez des patients septiques en l absence de dysfonctionnement myocardique et semble avoir une signification pronostique.235 Plus r cemment, des chercheurs ont examin les modifications du pro-BNP N-terminal (NT-proBNP) dans une cohorte de patients gravement bless s. et d termin qu'un niveau lev et persistant de NT-proBNP chez les patients traumatis s majeurs est r v lateur d'un mauvais r sultat.236M TABOLISME CHIRURGICALLes premi res heures apr s une blessure chirurgicale ou traumatique sont m taboliquement associ une r duction de la d pense nerg tique totale du corps et des voies urinaires gaspillage d azote. Avec une r animation et une stabilisation ad quates du patient bless , une red finition des priorit s d'utilisation du substrat s'ensuit pour pr server la fonction des organes vitaux et favoriser la r paration des tissus bless s. Cette phase de r cup ration est galement caract ris e par des fonctions qui participent la restauration de l'hom ostasie, telles qu'une augmentation des taux m taboliques et de la con
Chirurgie de Schwartz	sommation d'oxyg ne, une pr f rence enzymatique pour des substrats facilement oxydables tels que le glucose et une stimulation du syst me immunitaire. La compr hension des alt rations collectives du m tabolisme des acides amin s (prot ines), des glucides et des lipides caract ristiques du patient chirurgical constitue la base sur laquelle un soutien m tabolique et nutritionnel peut tre mis en uvre. M tabolisme pendant le je ne comme norme laquelle sont compar es les alt rations m taboliques apr s une blessure aigu ou une maladie grave (Fig. 2-14). Pour maintenir ses besoins m taboliques de base (c'est- -dire au repos et jeun), un adulte normal en bonne sant a besoin d'environ 22 25 kcal/kg par jour provenant de sources de glucides, de lipides et de prot ines. Ce besoin peut augmenter consid rablement lors d' tats de stress s v res, tels que ceux observ s chez les patients souffrant de br lures. Chez l'adulte en bonne sant , les principales sources de carburant pendant le je ne de courte dur e (<5 jours) proviennent des prot ines musculaires et de la graisse corporelle, la graisse tant la source d nergie la plus abondante (tableau 2-8). Le corps adulte normal contient 300 400 g de glucides sous forme de glycog ne, dont 75 100 g sont stock s dans le foie. Environ 200 250 g de glycog ne sont stock s dans les cellules squelettiques, cardiaques et musculaires lisses. Les plus grandes r serves de glycog ne dans le muscle ne sont pas facilement disponibles pour une utilisation syst mique en raison d'un d ficit en glucose-6-phosphatase, mais sont disponibles pour r pondre aux besoins nerg tiques des cellules musculaires. Par cons quent, jeun, les r serves h patiques de glycog ne sont rapidement et pr f rentiellement puis es, ce qui entra ne une chute de la concentration s rique de glucose en quelques heures (<16 heures). Pendant le je ne, un adulte en bonne sant de 70 kg utilisera 180 g de glucose par jour. pour soutenir le m tabolisme des cellules glycolytiques obligatoires telles que les neurones, les leucocytes, les rythrocytes et la moelle r nale. Les autres tissus qui utilisent le glucose comme carburant sont les muscles squelettiques, la muqueuse intestinale, les tissus f taux et les tumeurs solides. Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 6001/03/19 6:49 PM 2RBCWBCNerfReinMuscleMuscleProt inepyruvateC toneLactate + PyruvateAcide grasGlucoseC toneGlucoseAlanineCycle glucose-alanineCori cycleFOIEGluc ogen seFigure 2-15. Le recyclage du lactate p riph rique et du pyruvate pour la glucon ogen se h patique est r alis par le cycle de Cori. L'alanine pr sente dans les muscles squelettiques peut galement tre utilis e comme pr curseur de la glucon ogen se h patique. Pendant la famine, ces acides gras fournissent des sources de carburant pour la fonction enzymatique h patique basale. RBC = globule rouge ; WBC = globule blanc. Le glucagon, la noradr naline, la vasopressine et l'angiotensine II peuvent favoriser l'utilisation des r serves de glycog ne (glycog nolyse) pendant le je ne. Bien que le glucagon, l' pin phrine et le cortisol favorisent directement la glucon ogen se, l' pin phrine et le cortisol favorisent galement la navette du pyruvate vers le foie pour la glucon ogen se. Les pr curseurs de la glucon ogen se h patique comprennent le lactate, le glyc rol et les acides amin s tels que l'alanine et la glutamine. Le lac-tate est lib r par la glycolyse dans les muscles squelettiques, ainsi que par les rythrocytes et les leucocytes. Le recyclage du lactate et du pyruvate pour la glucon ogen se est commun ment appel cycle de Cori, qui peut fournir jusqu' 40 % du glucose plasmatique pendant la famine (Fig. 2-15). La production de lactate partir du muscle squelettique est insuffisante pour maintenir les besoins syst miques en glucose pendant la famine. je ne court terme (simple famine). Par cons quent, des quantit s importantes de prot ines doivent tre d grad es quotidiennement (75 g/j pour un adulte de 70 kg) pour fournir le substrat d acides amin s pour la glucon ogen se h patique. La prot olyse pendant la famine, qui r sulte principalement d'une diminution de l'insuline et d'une augmentation de la lib ration de cortisol, est associ e une excr tion urinaire lev e d'azote allant de 7 10 g/j normaux jusqu' 30 g ou plus par jour.237 Bien que la prot olyse pendant la famine se produise principalement dans muscles squelettiques, une d gradation des prot ines dans les organes solides se produit galement. En cas de famine prolong e, la prot olyse syst mique est r duite environ 20 g/j et l'excr tion urinaire d'azote se stabilise entre 2 et 5 g/j (Fig. 2-16). Cette r duction de la prot olyse refl te l'adaptation des organes vitaux (par exemple, le myocarde, le cerveau, le cortex r nal et les muscles squelettiques) l'utilisation des corps c toniques comme principale source de carburant. Lors d'un je ne prolong , les corps c toniques deviennent une source de carburant importante pou
Chirurgie de Schwartz	r le cerveau apr s 2 jours et deviennent progressivement la principale source de carburant au bout de 24 jours. Une d samination accrue des acides amin s pour la glucon ogen se pendant la famine augmente par cons quent l'excr tion r nale des ions ammonium. Les reins participent galement la glucon ogen se par l'utilisation de glutamine et de glutamate et peuvent devenir la principale source de glucon ogen se lors d'une famine prolong e, repr sentant jusqu' la moiti de la production syst mique de glucose.Tableau 2-8A. R serves de carburant corporel chez un homme de 70 kg et B. quivalent nerg tique du substrat oxydationA. COMPOSANTMASSE (kg) NERGIE (kcal)JOURS DISPONIBLESEau et min raux4900Prot ines6.024,00013.0Glycog ne0.28000.4Graisse15.0140,00078.0Total70.2164,80091.4B. SUBSTRATO2 CONSOMM (L/g)CO2 PRODUIT (L/g)QUOTIENT RESPIRATOIREkcal/g BESOIN JOURNALIER RECOMMAND Glucose0.750.751.04.07.2 g/kg par jourDextrose 3.4 Lipide2.01.40.79.01.0 g/kg par dayProtein1.00.80.84.00.8 g/kg par jourBrunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 6101/03/19 18:50 62BASIC CONSID RATIONSPARTIE IWOUNDRBCWBCNerfReinMuscleC urReinMuscleAcides amin sGlyc rol17gF acide atty170g40gGras acide130gC tone60gGlucose360g180g180gLactate+PyruvateREINSGlucon ogen seGlucon ogen seFOIE OxydationUtilisation du carburant apr s un traumatismeMuscleProt ines250gMagasins de graisseTriglyc rides170gFigure 2-17. Les blessures aigu s sont associ es des modifications significatives de l'utilisation du substrat. Il y a une perte accrue d azote, r v latrice d un catabolisme. La graisse reste la principale source de carburant dans ces circonstances. RBC = globule rouge ; WBC = globules blancs. Utilisation de carburant chez l'homme jeun long terme (70 kg)C urReinMuscleAcides amin sGlyc rol18gAcide gras180g45gGras acide135gC tone68gGlucose80g44g36gLactate + PyruvateREINSGlucon ogen se15g5g40g40g10g (100 mEq) dans l'urine44g36g58gMuscleProt ines20gGraisse r servesTriglyc rides180gCerveauRBCWBCNerfReinMuscleFOIEGlycog neGluc ogen seOxydationFigure 2-16. Utilisation de carburant en cas de famine prolong e. Les r serves h patiques de glycog ne sont puis es et il existe une r duction adaptative de la prot olyse comme source de carburant. Le cerveau utilise les c tones comme carburant. Les reins deviennent des acteurs importants de la glucon ogen se. RBC = globule rouge ; WBC = globule blanc. Les r serves lipidiques du tissu adipeux fournissent 40 % ou plus de la d pense calorique en cas de famine. Les besoins nerg tiques des fonctions enzymatiques et musculaires basales (par exemple, glucon ogen se, transmission neuronale et contraction cardiaque) sont satisfaits par la mobilisation des triglyc rides du tissu adipeux. Chez une personne de 70 kg au repos et jeun, environ 160 g d acides gras libres et de glyc rol peuvent tre mobilis s chaque jour partir du tissu adipeux. La lib ration d acides gras libres est stimul e en partie par une r duction des taux s riques d insuline et en partie par l augmentation du glucagon et de la cat cholamine circulants. Ces acides gras libres, comme les corps c toniques, sont utilis s comme carburant par des tissus tels que le c ur, les reins (cortex r nal), les muscles et le foie. La mobilisation des r serves lipidiques pour produire de l' nergie diminue consid rablement le taux de glycolyse, de glucon ogen se et de prot olyse, ainsi que les besoins globaux en glucose pour nourrir l'h te. De plus, les corps c toniques pargnent l'utilisation du glucose en inhibant l'enzyme pyruvate d shydrog nase. M tabolisme apr s une blessure Les blessures ou les infections induisent des r ponses neuroendocriniennes et immunologiques uniques qui diff rencient le m tabolisme de la blessure de celui du je ne non stress (Fig. 2-17). L'ampleur de la d pense m tabolique au fil du temps semble tre directement proportionnelle la gravit de l'agression, les blessures thermiques et les infections graves ayant les besoins nerg tiques les plus lev s (Fig. 2-18). Il convient de noter que les premiers jours qui suivent une septic mie et un traumatisme ne sont pas des tats hyper-m taboliques, les insultes les plus graves tant associ es une hibernation m tabolique accrue. Cependant, partir de la deuxi me semaine, la d pense nerg tique totale augmente consid rablement.238 L'augmentation Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 6201/03/19 6:50 PM 63R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 201020304050% REE100752550125150175200225Jours apr s la blessureBr lures majeuresSepsie/p ritoniteTraumatisme squelettiqueNormalGammeChirurgie lectiveInanit Figure 2-18. Influence de la gravit des blessures sur le m tabolisme au repos (d pense nerg tique au repos, ou REE). La zone ombr e indique un REE normal. (Reproduit avec la permission de Long CL, Schaffel N, Geiger JW, et al : R ponse m tabolique aux blessures et aux maladies : estimation des besoins nerg tiques et prot iques partir de la calorim tique indirecte et
Chirurgie de Schwartz	du bilan azot , JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1979 novembre-d cembre ; 3 (6): 452-456.) Triglyc rides alimentaires Lumi re intestinale Lymphatique canalPancreaticlipaseGutent rocyteMonoglyc ridesTriglyc ridesMonoglyc ride + 2 Acides grasI-CoAFacides grasChylomicron+ Prot ineFigure 2-19. La lipase pancr atique situ e dans les bordures de la brosse de l'intestin gr le hydrolyse les triglyc rides en monoglyc rides et en acides gras. Ces composants diffusent facilement dans les ent rocytes intestinaux, o ils sont r est rifi s en triglyc rides. Les triglyc rides resynth tis s se lient aux prot ines porteuses pour former des chylomicrons, qui sont transport s par le syst me lymphatique. Les triglyc rides plus courts (ceux comportant <10 atomes de carbone) peuvent contourner ce processus et entrer directement dans la circulation porte pour tre transport s vers le foie. CoA = coenzyme A. La d pense nerg tique est m di e en partie par l'activation sympathique et la lib ration de cat cholamines, qui ont t reproduites par l'administration de cat cholamines des sujets humains en bonne sant . Le m tabolisme des lipides apr s une blessure est intentionnellement abord en premier car ce macronutriment devient la principale source d' nergie pendant les tats de stress.239M tabolisme des lipides apr s une blessureLes lipides ne sont pas simplement des sources de carburant non prot iques et non glucidiques qui minimisent le catabolisme des prot ines chez le patient bless . Le m tabolisme lipidique influence potentiellement l int grit structurelle des membranes cellulaires ainsi que la r ponse immunitaire lors d une inflammation syst mique. Les r serves adipeuses dans le corps (triglyc rides) constituent la source d nergie pr dominante (50 80 %) en cas de maladie grave et apr s une blessure. La mobilisation des graisses (lipolyse) se produit principalement en r ponse au stimulus cat cholamine de la triglyc ride lipase hormono-sensible. D'autres influences hormonales qui potentialisent la lipolyse comprennent l'hormone adr nocorticotrope (ACTH), les cholamines du chat, l'hormone thyro dienne, le cortisol, le glucagon, la lib ration d'hormone de croissance et la r duction des niveaux d'insuline.240 Absorption des lipides. Bien que le processus soit mal compris, le tissu adipeux fournit du carburant l h te sous forme d acides gras libres et de glyc rol en cas de maladie grave ou de blessure. L'oxydation de 1 g de graisse produit environ 9 kcal d' nergie. Bien que le foie soit capable de synth tiser les triglyc rides partir des glucides et des acides amin s, les sources alimentaires et exog nes constituent la principale source de triglyc rides. Les lipides alimentaires ne sont pas facilement absorbables dans l'intestin mais n cessitent une lipase pancr atique et une phospholipase dans le duod num pour hydrolyser les triglyc rides en acides gras libres et monoglyc rides. Les acides gras libres et les monoglyc rides sont ensuite facilement absorb s par les ent rocytes intestinaux, qui resynth tisent les triglyc rides par est rification des monoglyc rides avec l'acyl-coenzyme gras A (acyl-CoA) (Fig. 2-19). Les triglyc rides longue cha ne (LCT), d finis comme ceux contenant 12 carbones ou plus, subissent g n ralement ce processus d'est rification Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 6301/03/19 6:50 PM 64CONSIDERATIONS DE BASE I et entrent dans la circulation travers le syst me lymphatique comme chy-lomicrons. Les cha nes d'acides gras plus courtes p n trent directement dans la circulation porte et sont transport es vers le foie par les transporteurs d'albumine. Les h patocytes utilisent les acides gras libres comme source de carburant pendant les tats de stress, mais peuvent galement synth tiser des phospholipides ou des triglyc rides (c'est- -dire des lipoprot ines de tr s faible densit ) pendant les tats nourris. Les tissus syst miques (par exemple, les muscles et le c ur) peuvent utiliser les chylomicrons et les triglyc rides comme carburant par hydrolyse avec la lipoprot ine lipase la surface luminale de l'endoth lium capillaire.241 Un traumatisme ou une septic mie supprime l'activit de la lipoprot ine lipase dans le tissu adipeux et le muscle, vraisemblablement m di e par le TNF. Lipolyse et oxydation des acides gras. Les p riodes de demande nerg tique s'accompagnent d'une mobilisation des acides gras libres provenant des r serves adipeuses. Ceci est m di par des influences hormonales (par exemple, cat cholamines, ACTH, hormones thyro diennes, hormone de croissance et glucagon) sur la triglyc ride lipase via une voie AMPc (Fig. 2-20). Dans les tissus adipeux, la triglyc ride lipase hydrolyse les triglyc rides en acides gras libres et en glyc rol. Les acides gras libres p n trent dans la circulation capillaire et sont transport s par l'albumine vers les tissus n cessitant cette source de carburant (par exemple le c ur et les muscles squelettiques). L'insuline inhibe la lipolyse et favorise la synth se
Chirurgie de Schwartz	des triglyc rides en augmentant l'activit de la lipoprot ine lipase ainsi que les niveaux intracellulaires de glyc rol-3-phosphate. L'utilisation du glyc rol comme carburant d pend de la disponibilit de la glyc rokinase tissulaire, qui est abondante dans le foie et les reins. Les acides gras libres absorb s par les cellules se conjuguent l'acyl-CoA dans le cytoplasme. Le transport de l'acyl-CoA gras de la membrane mitochondriale externe travers la membrane mitochondriale interne s'effectue via la navette carnitine (Fig. 2-21). Les triglyc rides cha ne moyenne (MCT), d finis comme ceux de 6 12 carbones de longueur, contournent la navette carnitine et traversent facilement les membranes mitochondriales. Cela explique en partie le fait que les MCT sont oxyd s plus efficacement que les LCT. Id alement, l oxydation rapide des MCT les rend moins sujets au d p t de graisse, en particulier dans les cellules immunitaires et le syst me r ticu-loendoth lial une constatation courante avec les perfusions de lipides en nutrition parent rale.242 Cependant, l utilisation exclusive des MCT comme carburant dans les tudes animales a t associ des demandes m taboliques et une toxicit plus lev es, ainsi qu' une carence en acides gras essentiels. Dans les mitochondries, l'acyl-CoA gras subit une oxydation b ta, qui produit de l'ac tyl-CoA avec chaque passer par le cycle. Chaque mol cule d'ac tyl-CoA entre ensuite dans le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) pour une oxydation suppl mentaire afin de produire 12 mol cules d'ad nosine triphosphate (ATP), du dioxyde de carbone et de l'eau. Les mol cules d ac tyl CoA en exc s servent de pr curseurs la c togen se. Contrairement au m tabolisme du glucose, l oxydation des acides gras n cessite proportionnellement moins d oxyg ne et produit moins de dioxyde de carbone. Ceci est fr quemment quantifi comme le rapport entre le dioxyde de carbone produit et l'oxyg ne consomm pour la r action et est connu sous le nom de quotient respiratoire (RQ). Un QR de 0,7 impliquerait une plus grande oxydation des acides gras pour le carburant, tandis qu'un QR de 1 indiquerait une plus grande oxydation des glucides (suralimentation). Un QR de 0,85 sugg re l'oxydation de quantit s gales d'acides gras et de glucose.C togen seL' puisement des glucides ralentit l'entr e de l'ac tyl-CoA dans le cycle du TCA secondaire l' puisement des interm diaires du TCA et de l'activit enzymatique. L'augmentation de la lipolyse et la r duction de la disponibilit syst mique des glucides pendant la famine d tournent l'exc s d'hormone ac tyl-CoA- activation des r cepteursCapillaireCellule adipeuseFFAcAMPProt ine kinaseTriglyc ride lipaseTriglyc rideDiglyc rideMonoglyc rideGlyc rolFFAFFAFFAFigure 2-20. Mobilisation des graisses dans le tissu adipeux. L'activation de la triglyc ride lipase par stimulation hormonale des cellules adipeuses se produit par la voie de l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc). Les triglyc rides sont hydrolys s en s rie, ce qui entra ne une lib ration d'acides gras libres (FFA) chaque tape. Les FFA se diffusent facilement dans le lit capillaire pour le transport. Les tissus contenant de la glyc rokinase peuvent utiliser le glyc rol comme carburant en formant du glyc rol-3-phosphate. Le glyc rol-3-phosphate peut s'est rifier avec les FFA pour former des triglyc rides ou peut tre utilis comme pr curseur pour la glucon ogen se r nale et h patique. Les muscles squelettiques et les cellules adipeuses ont peu de glyc rokinase et n'utilisent donc pas le glyc rol comme carburant.Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 6401/03/19 6:50 PM 65R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2Carnitineacyltransf rase ITransportprot ineCytosolMitochondriesFFAAc tyl-CoABeta OxydationCarnitineCarnitineacyltransf rase IICoACarnitineMitochondrialmembraneORCCarnitineORCCoAROCCoAORCCarnitineCoAFigure 2-21. Les acides gras libres (FFA) dans les cellules forment une acyl-coenzyme grasse A (CoA) avec la CoA. L'acyl-CoA gras ne peut pas p n trer dans la membrane mitochondriale interne et n cessite la carnitine comme prot ine porteuse (navette carnitine). Une fois l int rieur des mitochondries, la carnitine se dissocie et l acyl-CoA gras se reforme. La mol cule de carnitine est ramen e dans le cytosol pour tre r utilis e. L'acyl-CoA gras subit une -oxydation pour former de l'ac tyl-CoA pour entrer dans le cycle de l'acide tri-carboxylique. R repr sente une partie du groupe acyle de l'acyl-CoA.vers la c togen se h patique. Un certain nombre de tissus extrah patiques, mais pas le foie lui-m me, sont capables d utiliser les c tones comme carburant. La c tose repr sente un tat dans lequel la production h patique de c tone d passe l'utilisation extrah patique de la c tone. Le taux de c togen se semble tre inversement li la gravit de la blessure. Un traumatisme majeur, un choc grave et une septic mie att nuent la c togen se en augmentant les niveaux d'insuline et en
Chirurgie de Schwartz	provoquant une oxydation rapide des acides gras libres dans les tissus. Les blessures et infections mineures sont associ es de l g res l vations des concentrations plasmatiques d acides gras libres et de la c togen se. Cependant, dans les tats de stress mineurs, la c togen se ne d passe pas celle d'une famine non stress e. M tabolisme des glucides Les glucides ing r s et ent raux sont principalement dig r s dans l'intestin gr le, o les enzymes pancr atiques et intestinales r duisent les glucides complexes en unit s dim res. Les disaccharidases (par exemple, la sucrase, la lactase et la maltase) pr sentes dans les brosses intestinales d mantelent les glucides complexes en unit s hexoses simples, qui sont transport es dans la muqueuse intestinale. Le glucose et le galactose sont principalement absorb s par un transport actif d pendant de l' nergie coupl la pompe sodium. L'absorption du fructose se fait cependant par diffusion facilit e en fonction de la concentration. Ni le fructose et le galactose dans la circulation, ni le mannitol exog ne (pour les l sions neurologiques) n' voquent une r ponse insulinique. L'administration intraveineuse de faibles doses de fructose chez les humains jeun a t associ e la conservation de l'azote, mais l'utilit clinique de l'administration de fructose dans les l sions humaines reste d montrer. La discussion sur le m tabolisme des glucides se r f re principalement l'utilisation du glucose. L'oxydation de 1 g de glucides donne 4 kcal, mais les solutions sucr es telles que celles trouv es dans les liquides intraveineux ou dans la nutrition parent rale n'apportent que 3,4 kcal/g de dextrose. En cas de famine, la production de glucose se fait aux d pens des r serves de prot ines (c'est- -dire des muscles squelettiques). Par cons quent, l objectif principal de l administration d entretien de glucose chez les patients chirurgicaux est de minimiser la fonte musculaire. L'administration exog ne de petites quantit s de glucose (environ 50 g/j) facilite l'entr e des graisses dans le cycle du TCA et r duit la c tose. Contrairement la famine chez les sujets sains, il n'a jamais t d montr que chez les patients septiques ou traumatis s, l'apport de glucose exog ne supprime compl tement la d gradation des acides amin s pour la glucon ogen se. Cela sugg re que pendant les p riodes de stress, d autres m diateurs hormonaux et pro-inflammatoires ont une profonde influence sur le taux de d gradation des prot ines et qu un certain degr de fonte musculaire est in vitable. Il a cependant t d montr que l'administration d'insuline inverse le catabolisme des prot ines lors d'un stress s v re en stimulant la synth se des prot ines dans les muscles squelettiques et en inhibant la d gradation des prot ines h patocytaires. L'insuline stimule galement l'incorporation de pr curseurs l mentaires dans les acides nucl iques en association avec la synth se d'ARN dans les cellules musculaires. Dans les cellules, le glucose est phosphoryl pour former du glucose-6-phosphate. Le glucose-6-phosphate peut tre polym ris pendant la glycogen se ou catabolis lors de la glycog nolyse. Le catabolisme du glucose se produit par clivage en pyruvate ou en lactate (voie de l'acide pyruvique) ou par d carboxylation en pentoses (shunt des pentoses) (Fig. 2-22). L'exc s de glucose r sultant d'une suralimentation, refl t par des QR > 1,0, peut entra ner des conditions telles que la glycosurie. , la thermogen se et la conversion en graisse (lipogen se). Une administration excessive de glucose entra ne une production lev e de dioxyde de carbone, qui peut tre d l t re chez les patients pr sentant une fonction pulmonaire sous-optimale, ainsi qu'une hyperglyc mie, qui peut contribuer risque infectieux et suppression immunitaire. Les blessures et les infections graves induisent de mani re aigu un tat d'intol rance p riph rique au glucose, malgr une production importante d'insuline des niveaux plusieurs fois sup rieurs la valeur de base. Cela peut se produire en partie en raison de la r duction de l'activit de la pyruvate d shydrog nase des muscles squelettiques apr s une blessure, ce qui diminue la conversion du pyru-vate en ac tyl-CoA et l'entr e ult rieure dans le cycle du TCA. Les trois structures carbon es (par exemple, le pyruvate et le lactate) qui s'accumulent par cons quent sont d riv es vers le foie comme substrat pour la glucon ogen se. De plus, des tudes r gionales de cath t risme tissulaire et de dilution isotopique ont montr une augmentation de la production nette de glucose splanchnique de 50 60 % chez les patients septiques et une augmentation de 50 100 % chez les patients br l s.242 L'augmentation des taux de glucose plasmatique est proportionnelle la gravit de la blessure, et on pense que cette r ponse glucon og nique h patique nette est sous l'influence du glucagon. Contrairement au sujet non stress , chez le patient hyperm tabolique et gravement malade, la r
Chirurgie de Schwartz	ponse glucon og nique h patique une blessure ou une septic mie ne peut pas tre supprim e par une administration exog ne ou excessive de glucose, mais persiste. La glucon ogen se h patique, r sultant principalement du catabolisme de l'alanine et de la glutamine, fournit une source de carburant imm diate pour les tissus tels que ceux du syst me nerveux, les plaies et les rythrocytes, qui n'ont pas besoin d'insuline pour le transport du glucose. Les concentrations lev es de glucose fournissent galement une source d' nergie n cessaire aux leucocytes dans les tissus enflamm s et dans les sites d'invasions microbiennes.Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 6501/03/19 6:50 PM 66BASIC CONSID RATIONSPARTIE ILe d tournement du glucose des organes non essentiels tels que les muscles squelettiques et les tissus adipeux est m di par les cholamines de chat. Des exp riences de perfusion de cat cholamines et de glucagon chez des animaux ont d montr des taux plasmatiques lev s de glucose en raison d'une augmentation de la glucon ogen se h patique et d'une r sistance p riph rique l'insuline. Il est int ressant de noter que bien que la perfusion de glucocortico des elle seule n'augmente pas les taux de glucose, elle prolonge et augmente les effets hyperglyc miques des cat cholamines et du glucagon lorsque les glucocortico des sont administr s en m me temps que ces derniers. Les r serves de glycog ne dans les muscles squelettiques peuvent tre mobilis es par l'activation de l' pin phrine de b. -les r cepteurs adr nergiques, les prot ines de liaison au GTP (prot ines G), qui activent ensuite le deuxi me messager, l'AMPc. L'AMPc active la phosphorylase kinase, ce qui conduit la conversion du glycog ne en glucose-1-phosphate. La phosphorylase kinase peut galement tre activ e par le deuxi me messager, le calcium, par la d gradation du phosphate de phos-phatidylinositol, ce qui est le cas dans la glycog nolyse h patique m di e par la vasopressine.243 M tabolisme des prot ines et des acides amin s L'apport moyen en prot ines chez les jeunes adultes en bonne sant varie de 80 120 g/j, et chaque 6 g de prot ines produit environ 1 g d azote. La d gradation de 1 g de prot ines produit environ 4 kcal d' nergie, ce qui est similaire au rendement du m tabolisme des glucides. Apr s une blessure, la prot olyse syst mique initiale, m di e principalement par les glucocortico des, augmente l'excr tion urinaire d'azote des niveaux sup rieurs 30 g/j, ce qui correspond peu pr s une perte de masse maigre de 1,5 % par jour. Une personne bless e qui ne re oit pas de nutrition pendant 10 jours peut th oriquement perdre 15 % de sa masse maigre. Par cons quent, les acides amin s ne peuvent pas tre consid r s comme une r serve de carburant long terme, et en effet, un appauvrissement excessif en prot ines (c'est- -dire 25 30 % du poids corporel maigre) n'est pas compatible avec le maintien de la vie.244 Le catabolisme des prot ines apr s une blessure fournit des substrats pour la glucon ogen se et pour la synth se des prot ines en phase aigu . Les tudes d incorporation d acides amin s radiomarqu s et les analyses de prot ines confirment que les muscles squelettiques sont pr f rentiellement puis s de mani re aigu apr s une blessure, tandis que les tissus visc raux (par exemple le foie et les reins) restent relativement pr serv s. L'excr tion acc l r e de l'ur e apr s une blessure est galement associ e l'excr tion d' l ments intracellulaires tels que le soufre, le phosphore, le potassium, le magn sium et la cr atinine. l inverse, l utilisation rapide d l ments tels que le potassium et le magn sium pendant la r cup ration apr s une blessure grave peut indiquer une p riode de gu rison des tissus. Les changements nets dans le catabolisme et la synth se des prot ines correspondent la gravit et la dur e de la blessure (Fig. 2-23). . Les op rations lectives et les blessures mineures entra nent une synth se prot ique plus faible et une d gradation mod r e des prot ines. Les traumatismes graves, les br lures et la septic mie sont associ s une augmentation du catabolisme des prot ines. L'augmentation de l'azote urinaire et le bilan azot n gatif peuvent tre d tect s t t apr s la blessure et culminent au bout de 7 jours. Cet tat de catabolisme des prot ines peut persister pendant 3 7 semaines. L tat physique ant rieur et l ge du patient semblent influencer le degr de prot olyse apr s une blessure ou une septic mie. L'activation du syst me ubiquitine-prot osome dans les cellules musculaires est l'une des principales voies de d gradation des prot ines lors d'une blessure aigu . Cette r ponse est accentu e par l'hypoxie tissulaire, l'acidose, la r sistance l'insuline et des taux lev s de glucocortico des. NUTRITION CHEZ LE PATIENT CHIRURGICAL L'objectif du soutien nutritionnel chez le patient chirurgical est de pr venir ou d'inverser les effets cataboliques d'une maladie ou d'une blessure. Bien que plusieurs par
Chirurgie de Schwartz	am tres biologiques importants aient t utilis s pour mesurer Pour l'efficacit des r gimes nutritionnels, la validation ultime du soutien nutritionnel chez les patients chirurgicaux devrait tre l'am lioration des r sultats cliniques et la restauration de la fonction. Estimation des besoins nerg tiques Tous les patients admis l'h pital doivent voir leur tat nutritionnel valu . Une valuation nutritionnelle globale est entreprise pour 7GlycogenGlucoseGlucose-6-Phosphate6- PhosphogluconatePyruvicacideAcidelactiquePentosemonophosphateshuntAcide tricarboxyliqueFigure 2-22. Sch ma simplifi du catabolisme du glucose par la voie pen-tose monophosphate ou par d gradation en pyruvate. Le glucose-6-phosphate devient un carrefour important pour le m tabolisme du glucose.Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 6601/03/19 6:50 PM 67R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2Excr tion d'azote (g/j)128041620242832JoursBr lures majeuresS v res sepsisTraumatisme squelettiqueInfection010203040Chirurgie lectiveFamine partielleFamine totaleFigure 2-23. L'effet de la gravit des blessures sur le gaspillage d'azote. (Reproduit avec la permission de Long CL, Schaffel N, Geiger JW, et al : R ponse m tabolique aux blessures et aux maladies : estimation des besoins nerg tiques et prot iques partir de la calorim trie indirecte et du bilan azot , JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1979 novembre d cembre ; 3 (6 ):452-456.)d terminer la gravit des carences ou des exc s de nutriments et aider pr dire les besoins nutritionnels. Les informations pertinentes sont obtenues en d terminant la pr sence d'une perte de poids, de maladies chroniques ou d'habitudes alimentaires qui influencent la quantit et la qualit de l'apport alimentaire. Les habitudes sociales pr disposant la malnutrition et l'utilisation de m dicaments susceptibles d'influencer la prise alimentaire ou la miction doivent galement tre tudi es. L'examen physique vise valuer la perte de tissus musculaires et adipeux, le dysfonctionnement d'organes et les changements subtils de la peau, des cheveux ou de la fonction neuromusculaire refl tant une carence nutritionnelle franche ou imminente. Des donn es anthropom triques (c.- -d. changement de poids, paisseur du pli cutan et zone musculaire du tour de bras) et des d terminations biochimiques (c.- -d. excr tion de cr atinine, taux d'albumine, taux de pr albumine, nombre total de lymphocytes et taux de transferrine) peuvent tre utilis es pour justifier les ant c dents du patient et les r sultats physiques. Ces informations, associ es la notation de l' valuation des risques nutritionnels, peuvent identifier les patients susceptibles de b n ficier d'un soutien nutritionnel pr coce. Pour les patients gravement malades ou bless s, des syst mes de notation valid s tels que le Nutritional Risk Screening (NRS)245 ou le Nutrition Risk in the Le score NUTRIC 246 doit tre utilis pour effectuer cette d termination et doit tre effectu en conjonction avec l' valuation de la fonction du tractus gastro-intestinal et du risque d'aspiration. L'appr ciation des stress et de l'histoire naturelle du processus pathologique, associ e l' valuation nutritionnelle, reste la base de l'identification des patients ayant un besoin aigu ou anticip d'un soutien nutritionnel. Actuellement, la nutrition ent rale sp cialis e peut tre vit e chez les patients consid r s comme pr sentant un faible risque nutritionnel et une faible gravit de la maladie pendant une p riode pouvant aller jusqu' une semaine. Cependant, leur tat nutritionnel doit tre r valu r guli rement.247 L un des objectifs fondamentaux du soutien nutritionnel est de r pondre aux besoins nerg tiques n cessaires aux processus m taboliques essentiels et la r paration des tissus. Le fait de ne pas fournir des sources d nergie non prot iques ad quates entra nera une consommation de r serves de tissus maigres. Les besoins en nergie peuvent tre mesur s par calorim trie indirecte, qui constitue la r f rence chez les patients hospitalis s et est recommand e pour les patients gravement malades.243 Cependant, l'utilisation de la calorim trie indirecte, en particulier chez les patients gravement malades, peut ne pas tre disponible ou r alisable dans ce param tre. De plus, cela peut conduire une surestimation des besoins caloriques, qui a t associ e un risque accru de complications infectieuses.248 En l'absence de calorim trie indirecte, la d pense nerg tique au repos peut galement tre estim e l'aide d'une quation pr dictive publi e. Ajust es au type de stress chirurgical, ces quations conviennent pour estimer les besoins nerg tiques de la majorit des patients hospitalis s. Alternativement, une simple quation bas e sur le poids de 25 30 kcal/kg (en utilisant le poids corporel sec ou habituel) par jour est appropri e avec un faible risque de suralimentation et est conforme aux recommandations actuelles de l'ASPEN (American Society of Par
Chirurgie de Schwartz	enteral and Enteral). Nutrition) en soins intensifs.247 Apr s un traumatisme ou une septic mie, les besoins en substrat nerg tique augmentent pendant la phase de r cup ration et peuvent n cessiter des calories non prot iques plus importantes que la d pense nerg tique calcul e (Tableau 2-9). Ces calories non prot iques suppl mentaires fournies apr s une blessure sont g n ralement 1,2 2,0 fois sup rieures la d pense nerg tique au repos calcul e, selon le type de blessure. Il est rarement appropri de d passer ce niveau d apport nerg tique non prot ique au plus fort de la phase catabolique. Actuellement, la nutrition ent rale standard fournit 49 53 % des calories sous forme de glucides et 29 30 % des calories sous forme de graisses, ce qui est conforme aux recommandations actuelles. Pour la nutrition parent rale, des solutions m res contenant du dextrose sont pr par es et disponibles en diff rentes concentrations. Le pourcentage de calories apport es par le dextrose doit tre d termin pour chaque patient en fonction de la gravit de la blessure/maladie et des besoins caloriques estim s. mulsions lipidiques peut tre inclus dans le m lange total ou tre administr s par ment dans des solutions 10 % ou 20 % avec respectivement 1,1 kcal/ml et 2 kcal/ml. Le deuxi me objectif du soutien nutritionnel est de r pondre aux besoins en substrat pour la synth se des prot ines. Le soutien nutritionnel en prot ines est particuli rement important pour maintenir la fonction immunitaire et la masse maigre et est plus troitement li aux r sultats positifs que l apport calorique total. Bien que le besoin moyen en prot ines des individus en bonne sant soit d fini 0,8 g/kg par jour par le Food and Nutrition Board du National Research Council des tats-Unis, les recommandations actuelles en mati re de dosage de prot ines d passent ce chiffre. Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 6701/03/19 6:50 PM 68CONSID RATIONS DE BASEPART Iquantit (1,2 2 g de prot ines/kg par jour), en particulier pour le gravement malade et bless . Un apport plus lev en prot ines semble favoriser un meilleur quilibre azot et un soutien nutritionnel riche en prot ines est actuellement recommand pour les patients ayant un indice de masse corporelle > 30,247. Vitamines et min raux. Les besoins en vitamines et en oligo- l ments essentiels peuvent g n ralement tre facilement satisfaits chez le patient moyen souffrant d'une maladie. -cours postop ratoire compliqu . Par cons quent, les vitamines ne sont g n ralement pas administr es en l absence de carences pr op ratoires. Les patients soumis un r gime l mentaire ou une hyperalimentation parent rale n cessitent une suppl mentation compl te en vitamines et min raux. Les r gimes ent raux commerciaux contiennent des quantit s variables de min raux et de vitamines essentiels. Il est n cessaire de s assurer qu un remplacement ad quat soit disponible dans l alimentation ou par suppl mentation. De nombreuses pr parations commerciales de vitamines sont disponibles pour une utilisation intraveineuse ou intramusculaire, bien que la plupart ne contiennent pas de vitamine K et certaines ne contiennent pas de vitamine B12 ou d'acide folique. Des oligo- l ments suppl mentaires peuvent tre administr s par voie intraveineuse via des pr parations commerciales. Une suppl mentation en acides gras essentiels peut galement tre n cessaire, en particulier chez les patients pr sentant un puisement des r serves adipeuses. Suralimentation La suralimentation r sulte g n ralement d'une surestimation des besoins caloriques, comme cela se produit lorsque le poids corporel r el est utilis pour calculer le BEE chez des populations de patients telles que les patients gravement malades surcharge hydrique importante et les personnes ob ses. La calorim trie indirecte peut tre utilis e pour quantifier les besoins nerg tiques mais surestime fr quemment le BEE de 10 15 % chez les patients stress s, en particulier s'ils re oivent une assistance ventilatoire. Dans ces cas-l , le poids sec estim doit tre obtenu partir des dossiers ant rieurs la blessure ou des membres de la famille. Le poids corporel maigre ajust peut galement tre calcul . La suralimentation peut contribuer une d t rioration clinique via une consommation accrue d'oxyg ne, une production accrue de dioxyde de carbone et un besoin prolong d'assistance ventilatoire, une st atose h patique, une suppression de la fonction leucocytaire, une hyperglyc mie et un risque accru d'infection. NUTRITION ENT RALE Justification de la nutrition ent rale La nutrition ent rale (EN) est pr f r e la nutrition ent rale (EN) nutrition parent rale (NP) bas e sur le co t inf rieur de l'alimentation ent rale et les risques associ s la voie intraveineuse, y compris les complications de l'acc s vasculaire.249 Les cons quences de la nutrition parent rale (PN) doivent tre examin es plus en d tail. la d su tude du tractus gastro-intestinal, qui comprend une diminuti
Chirurgie de Schwartz	on de la production d'IgA solubles et de la production de cytokines, ainsi qu'une prolif ration bact rienne et une alt ration de la fonction de barri re muqueuse et des d fenses immunitaires. l appui de cette id e, une m ta-analyse r cente a d montr une r duction significative des complications infectieuses chez les patients gravement malades ou bless s recevant une EN par rapport la PN ainsi que la dur e du s jour en USI.250 Cependant, aucune augmentation de la survie globale n a t observ e. not . Bien que l'EN soit recommand comme premier choix pour le soutien nutritionnel chez les patients qui peuvent le tol rer, un r cent grand essai men en Europe comparant l'EN isocalorique pr coce la PN chez des patients adultes gravement malades en tat de choc n'a pas r duit la mortalit ou le risque d'infections secondaires, mais a t associ e un risque plus lev de complications digestives, notamment d'isch mie intestinale.251Les b n fices de l'alimentation ent rale chez les patients subissant une intervention chirurgicale lective semblent tre li s leur tat nutritionnel pr op ratoire. Des tudes historiques comparant la nutrition ent rale et parent rale postop ratoire chez des patients subissant une chirurgie gastro-intestinale ont d montr une r duction des complications infectieuses et de la production de prot ines en phase aigu chez ceux nourris par voie ent rale. Pourtant, des tudes prospectives randomis es portant sur des patients ayant un tat nutritionnel ad quat (albumine 4 g/dL) subissant une chirurgie gastro-intestinale ne d montrent aucune diff rence en termes de r sultats et de complications entre ceux qui ont re u une nutrition ent rale et ceux qui ont re u uniquement des liquides intraveineux d'entretien dans les premiers jours apr s la chirurgie.252Pr coce vs . Alimentation tardive Les recommandations actuelles soutiennent la nutrition ent rale pr coce (dans les 48 heures) chez les patients gravement malades, mais avec une mise en garde.253 Une nutrition compl te pr coce est susceptible d' tre nocive et. est associ e un taux d infection plus lev . L'objectif est donc un objectif calorique inf rieur la d pense nerg tique r elle, dans le but de fournir progressivement > 80 % des objectifs nerg tiques totaux estim s sur 3 4 jours. L EN pr coce peut prot ger la fonction de barri re pith liale ent rale et aider maintenir la diversit du microbiome. Bien qu'une limitation calorique pr coce semble b n ficier au patient gravement malade par rapport une suralimentation, la restriction cr e probablement un d ficit important dans l'apport en prot ines, compte tenu du faible rapport prot ines/calories de la plupart des produits ent raux.254 cet gard, il est important de distinguer la sous-alimentation permissive dans laquelle les calories totales fournies en moyenne 1 500 kcal/j avec 40 g/j de prot ines de la nutrition hypocalorique qui a le m me total de calories avec 140 g/j de prot ines. La nutrition hypocalorique est actuellement recommand e pour les patients ob ses gravement malades, mais certains chercheurs soutiennent que cette strat gie nutritionnelle peut galement b n ficier aux patients non ob ses, en particulier pendant le tableau 2-9. Ajustements caloriques au-dessus de la d pense nerg tique basale (BEE) dans des conditions hyperm taboliques. kg PAR JOURNONCALORIES PROT IQUES : AZOTENormal/mod r malnutrition25 301.11.0150:1Stress l ger25 301.21.2150:1Stress mod r 301.41.5120:1Stress s v re30 351.62.090 120:1Br lures35 402.02.590 100:1Brunicardi_Ch02_p0027-p0082.indd 6801/03/19 6:50 PM 69R PONSE SYST MIQUE AUX BLESSURES ET SOUTIEN M TABOLIQUECHAPITRE 2la p riode aigu pr coce d'une maladie grave.255 Cette recommandation exclut les patients dont la perte de poids avant l'USI indique qu'ils souffrent de malnutrition. le patient entre dans la p riode de gu rison de sa maladie, total Les besoins en prot ines et en calories vont probablement augmenter consid rablement. D'apr s notre compr hension de la famine, un apport extrins que accru de calories et de prot ines sera probablement n cessaire pendant cette p riode. Pour les patients subissant une intervention chirurgicale lective, les patients en bonne sant sans malnutrition qui subissent une intervention chirurgicale simple peuvent tol rer 10 jours de famine partielle (c'est- -dire , solut s intraveineux d'entretien uniquement) avant qu'un catabolisme prot ique cliniquement significatif ne se produise. Une intervention pr coce est probablement indiqu e pour les patients chez lesquels une malnutrition prot ino-calorique pr op ratoire a t identifi e. D'autres sc narios cliniques pour lesquels les b n fices d'un soutien nutritionnel ont t d montr s comprennent une d ficience neurologique permanente, un dysfonctionnement oropharyng , un syndrome de l'intestin court et une transplantation de moelle osseuse. L'initiation de la nutrition ent rale doit avoir lieu d s que possible apr s une r animation
Chirurgie de Schwartz	ad quate, le plus facilement possible. d termin par un d bit urinaire ad quat. La pr sence de bruits intestinaux et l' mission de flatulences ou de selles ne sont pas des conditions pr alables absolues pour l'initiation d'une nutrition ent rale, mais dans le cas d'une gastropar sie, l'alimentation doit tre administr e en aval du pylore. Des r sidus gastriques de 200 ml ou plus sur une p riode de 4 6 heures ou une distension abdominale n cessitent l'arr t de l'alimentation et un ajustement du d bit de perfusion. Une d compression gastrique concomitante avec une alimentation distale de l'intestin gr le peut tre appropri e chez certains patients, tels que les patients souffrant d'un traumatisme cr nien ferm et de gastropar sie. Il n existe aucune preuve appuyant l abstention de l alimentation ent rique chez les patients apr s une r section intestinale ou chez ceux pr sentant des fistules ent rocutan es faible d bit < 500 mL/j. En fait, une r cente revue syst matique des tudes sur l'alimentation ent rale pr coce (dans les 24 heures suivant une chirurgie gastro-intestinale) n'a montr aucun effet sur les fuites anastomotiques et une r duction de la mortalit . Une alimentation ent rale pr coce est galement associ e une incidence r duite de formation de fistule chez les patients pr sentant un abdomen ouvert. Une alimentation ent rale doit galement tre propos e aux patients pr sentant un syndrome de l'intestin court ou une malabsorption clinique, mais les calories, les min raux essentiels et les vitamines n cessaires doivent tre compl t s par des modalit s parent rales. Alimentation ent rale intermittente ou continue La nutrition ent rale peut tre administr e de mani re continue ou intermittente ; cependant, le choix standard pour les adultes gravement bless s est l'alimentation ent rale continue (CEF) en raison des taux de complications plus faibles.247 Les donn es sugg rent galement que le CEF peut favoriser l'anabolisme prot ique en inhibant la d gradation des prot ines.256Formules ent ralesPour la plupart des patients gravement malades, le choix de la pr paration ent rale sera d termin par un certain nombre de facteurs et comprendra un jugement clinique quant la meilleure ad quation aux besoins des patients. En g n ral, les pr parations alimentaires consid rer sont les suivantes : favorisant la tol rance gastro-intestinale, anti-inflammatoires, immunomodulatrices, de soutien aux organes et nutrition ent rale standard. De plus, les lignes directrices des soci t s professionnelles de nutrition identifient certaines populations de patients qui peuvent b n ficier de formulations contenant des pharmaconutriments sp cifiques.257 Pour beaucoup d'autres, chaque m decin doit utiliser son propre jugement clinique pour d terminer quelle formule r pondra le mieux aux besoins du patient. du tractus gastro-intestinal d termine le type de solutions ent rales utiliser. Les patients dont le tractus gastro-intestinal est intact tol reront des solutions complexes, mais les patients qui n'ont pas t nourris via le tractus gastro-intestinal pendant des p riodes prolong es sont moins susceptibles de tol rer des glucides complexes. Chez les patients qui ont des difficult s tol rer les pr parations ent rales standards, les pr parations base de peptides et de triglyc rides cha ne moyenne contenant des pr biotiques peuvent att nuer les probl mes de tol rance gastro-intestinale. De plus, chez les patients pr sentant des probl mes de malabsorption d montr s, tels que les maladies inflammatoires de l'intestin ou le syndrome de l'intestin court, les lignes directrices actuelles approuvent la fourniture de formules de prot ines hydrolys es pour am liorer l'absorption. Aucune ligne directrice n a encore t labor e concernant la teneur en fibres des pr parations ent rales. Cependant, des donn es r centes indiquent que la suppl mentation des pr parations ent rales avec les fibres alimentaires solubles peuvent tre b n fiques pour am liorer la consistance des selles chez les patients souffrant de diarrh e. Les facteurs qui influencent le choix de la formule ent rale comprennent galement l' tendue du dysfonctionnement d'un organe (par exemple r nal, pulmonaire, h patique ou gastro-intestinal), les nutriments n cessaires pour restaurer une fonction et gu rison, ainsi que le co t de produits sp cifiques. Il n'existe toujours pas de donn es concluantes permettant de recommander une cat gorie de produits plut t qu'une autre, et les comit s de soutien nutritionnel laborent g n ralement le formulaire ent ral le plus rentable pour les cat gories de maladies les plus fr quemment rencontr es au sein de l' tablissement. Comme discut en d tail dans les premi res sections de ce chapitre, Apr s, la chirurgie et les traumatismes entra nent une r ponse inflammatoire st rile importante qui a un impact sur le syst me immunitaire inn et adaptatif. L apport de nutriments immunomodulateurs, appel immunonutrition ,
Chirurgie de Schwartz	est un m canisme par lequel la r ponse immunitaire peut tre soutenue et une tentative de r duire le risque infectieux. l heure actuelle, les nutriments immunitaires les mieux tudi s sont la glutamine, l arginine et les AGPI om ga-3. Immunonutriments . Comme nous l avons expliqu en d tail dans les premi res sections de ce chapitre, la chirurgie et les traumatismes entra nent une r ponse inflammatoire st rile importante qui affecte la fois le syst me immunitaire inn et adaptatif. L apport de nutriments immunomodulateurs, appel immunonutrition , est un m canisme par lequel la r ponse immunitaire peut tre soutenue et une tentative de r duire le risque infectieux. Des tudes ont montr qu'une vari t de nutriments, notamment les acides amin s (glutamine et arginine) ; lipides (AGPI om ga-3) ; et les micronutriments (par exemple, la vitamine C et le s l nium) peuvent soutenir le syst me immunitaire. Bien que les preuves actuelles ne soutiennent pas leur utilisation universelle, des b n fices peuvent exister pour chaque patient.258 l'heure actuelle, les nutriments immunitaires les mieux tudi s sont la glutamine, l'arginine et les AGPI om ga-3. La glutamine est l'acide amin le plus abondant dans le corps humain, comprenant pr s des deux tiers du pool d acides amin s intracellulaires libres. Consid r e comme un acide amin non essentiel, la glutamine est un substrat n cessaire la synth se des nucl otides dans la plupart des cellules en division et constitue donc une source majeure de carburant pour les ent rocytes. Il sert galement de source de carburant importante pour les immunocytes. Pendant les tats de stress, les r serves p riph riques de glutamine s' puisent rapidement et l'acide amin est pr f rentiellement d tourn comme source de carburant vers les organes visc raux et les tumeurs, respectivement.259 Ces situations cr ent, au moins exp rimentalement, un environnement appauvri en glutamine avec des cons quences immunitaires potentielles, suscitant ainsi un int r t pour la suppl mentation en glutamine ent rale et parent rale. Cependant, des donn es r cemment rapport es provenant de deux grands essais cliniques contr l s randomis s dans lesquels des patients gravement malades ont re u une suppl mentation en glutamine ont d montr une mortalit accrue 6 mois chez les patients ayant re u de la glutamine.260 Par cons quent, la suppl mentation en glutamine chez le patient gravement malade n'est pas actuellement recommand .247L'arginine, galement un acide amin non essentiel chez les sujets sains, a d'abord attir l'attention pour ses propri t s d'am lioration du syst me immunitaire, ses avantages en mati re de cicatrisation des plaies et son association avec une survie am lior e dans des mod les animaux de sepsis et de blessures.261 Cependant, l'arginine peut tre m tabolis e l'oxyde nitrique, via l'oxyde nitrique synthase (NOS). Si la NOS est r gul e positivement, avec l'arginine comme substrat disponible, la production de NO peut galement augmenter, ce qui peut avoir un impact n gatif sur le patient gravement malade. Comme pour la glutamine, les avantages d une suppl mentation exp rimentale en arginine pendant les tats de stress sont divers. Dans des tudes cliniques impliquant des patients gravement malades ou bless s et des patients ayant subi une intervention chirurgicale pour certaines tumeurs malignes, l'administration ent rale d'arginine a conduit une r tention nette d'azote et une synth se de prot ines, contrairement aux r gimes isonizot s. Certaines de ces tudes fournissent galement des preuves in vitro d une fonction immunitaire am lior e. L'utilit clinique de la suppl mentation en arginine pour am liorer les r sultats globaux des patients reste un domaine d'investigation.262 Comme indiqu pr c demment, les acides gras polyinsatur s om ga-3 (AGPI, huile de canola ou huile de poisson) d placent les acides gras om ga-6 dans les membranes cellulaires, ce qui r duit th oriquement la r ponse pro-inflammatoire due la production de prostaglandines. Par cons quent, la r duction du rapport entre les om ga-6 et les om ga-3 suscite un int r t consid rable. Les donn es concernant la suppl mentation de l'alimentation ent rale avec de l'huile de poisson comme source d'AGPI om ga-3 ont toutefois t mitig es, sans am lioration d montr e des complications respiratoires chez les patients gravement traumatis s ni b n fice possible chez les patients atteints de sepsis l ger.166 Formules polym res standard. La plupart des formules polym res offrent une densit calorique de 1 2 kcal/mL, et environ 1 500 1 800 mL sont n cessaires pour r pondre aux besoins quotidiens. Ces compositions fournissent des glucides de base, des prot ines, des lectrolytes, de l'eau, des graisses et des vitamines liposolubles (certaines ne contiennent pas de vitamine K). Ceux-ci ne contiennent pas de fibres et laissent donc un minimum de r sidus. Ces solutions sont g n ralement consid r es comme les f
Chirurgie de Schwartz	ormules standard ou de premi re intention pour les patients stables pr sentant un tractus gastro-intestinal intact. Une fonction digestive normale est requise pour cette formule.Contenant des fibres Formules. Les formules isotoniques contenant des fibres contiennent des fibres solubles et insolubles, le plus souvent base de soja. Physiologiquement, les solutions base de fibres retardent le temps de transit intestinal et peuvent r duire l'incidence de la diarrh e par rapport aux solutions sans fibres. cet gard, il est particuli rement b n fique chez les patients qui ont un nombre lev de selles molles.263 Les fibres stimulent l'activit de la lipase pancr atique et sont d grad es par les bact ries intestinales en acides gras cha ne courte (AGCC), un carburant important pour les colo-nocytes. Des donn es r centes ont galement d montr l'expression de r cepteurs SCFA sur les leucocytes, sugg rant que la fermentation des fibres par le microbiome colique pourrait r guler indirectement la fonction des cellules immunitaires. Un autre avantage potentiel des formules contenant des fibres est l'inclusion de fibres pr biotiques dans le but d'avoir un impact positif sur les cibles bact riennes dans l'intestin ainsi que sur la fonction de barri re intestinale. Bien qu'il y ait eu peu de recherches dans ce domaine pour d terminer l'impact possible sur les r sultats cliniques, l'ajout de ces additifs de fibres solubles fermentescibles est quelque chose qui devrait tre envisag chez le patient en soins intensifs comme une mesure pouvant aider au maintien ou la restauration d'un tat de sant . quilibre sain des bact ries intestinales commensales. Formules am liorant le syst me immunitaire. Les formules renfor ant le syst me immunitaire sont enrichies de nutriments sp ciaux cens s am liorer divers aspects de la fonction immunitaire ou des organes solides, comme indiqu pr c demment. Ces additifs comprennent la glutamine, l'arginine, les acides gras om ga-3 et les nucl otides.264 Bien que plusieurs essais aient propos qu'un ou plusieurs de ces additifs r duisent les complications chirurgicales et am liorent les r sultats, ces r sultats n'ont pas t uniform ment corrobor s par d'autres essais. . Les lignes directrices de pratique clinique canadiennes ne recommandent actuellement pas l'ajout de suppl ments d'arginine chez les patients gravement malades en raison du risque potentiel d'effets nocifs lorsqu'ils sont utilis s chez des patients septiques.265 Les r sultats des AGPI om ga-3 de l' tude EDEN-Omega ont d montr que l'administration ent rale deux fois par jour la suppl mentation en acides gras n-3, en acide -linol nique et en antioxydants n'a pas am lior le crit re d' valuation principal des jours sans ventilateur ni d'autres r sultats cliniques chez les patients pr sentant une l sion pulmonaire aigu et peut tre nocif.266 La suppl mentation en glutamine doit tre strictement guid e par l' tat individuel du patient pour les raisons voqu es pr c demment. Formules riches en calories. La principale distinction des formules riches en calories est une valeur calorique plus lev e pour le m me volume. La plupart des produits commerciaux de cette vari t fournissent 1,5 2 kcal/mL et conviennent donc aux patients n cessitant une restriction hydrique ou ceux incapables de tol rer des perfusions de grand volume. Comme pr vu, ces solutions ont une osmolalit plus lev e que les formules standard et conviennent aux alimentations intragastriques. Formules riches en prot ines/Formules bariatriques. Les formules riches en prot ines sont disponibles en m langes isotoniques et non isotoniques et sont propos es aux patients gravement malades ou traumatis s ayant des besoins lev s en prot ines. Ces formules ont des ratios calories non prot iques/azote compris entre 80:1 et 120:1. Bien que certaines tudes d'observation montrent de meilleurs r sultats avec des apports en prot ines plus lev s chez les patients gravement malades, les donn es limit es provenant d'essais randomis s emp chent de tirer des conclusions d finitives sur la dose de prot ines chez les patients gravement malades. Comme indiqu pr c demment, il y a eu un soutien pour une alimentation hypocalorique et riche en prot ines chez les patients ob ses. A ce titre, des formules ent rales dites formules bariatriques ont t d velopp es. titre d exemple, un produit contient 1 kcal/mL de formule, dont 37 % des calories proviennent de prot ines. Comme les preuves d'une alimentation hypocalorique riche en prot ines sont de faible qualit , il n'est pas clair si les r sultats cliniques en termes de survie et de complications infectieuses sont am lior s, et davantage de donn es sont n cessaires pour une recommandation d finitive.267 Formules l mentaires. Les formules l mentaires contiennent des nutriments pr dig r s et apportent des prot ines sous forme de petits peptides. Les glucides complexes sont limit s et la teneur en graisses, sous forme de M

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