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Robbins et Cotran. Pathologie générale	d'une hypoplasie des lymphatiques. Le lymph d me secondaire ou obstructif provient de l'accumulation de liquide interstitiel derri re un lymphe obstru et auparavant normal ; Une telle obstruction peut r sulter des troubles ou des conditions suivants : Tumeurs impliquant les canaux lymphatiques ou les ganglions lymphatiques r gionauxInterventions chirurgicales qui sectionnent les connexions lymphatiques (par exemple, les ganglions lymphatiques axillaires dans la mastectomie radicale) Quelle qu'en soit la cause, le lymph d me augmente la pression hydrostatique dans les lymphatiques distaux l'obstruction et provoque un d me. L' d me chronique peut son tour entra ner un d p t de MEC et une fibrose, produisant une induration muscl e ou une apparence peau d'orange de la peau sus-jacente (comme cela peut se produire dans la peau recouvrant un carcinome mammaire). Finalement, une perfusion tissulaire inad quate peut entra ner une ulc ration cutan e. La rupture des lymphatiques dilat s, g n ralement la suite d'une obstruction par une masse tumorale infiltrante, peut entra ner des accumulations laiteuses de lymphe dans divers espaces d sign s ascite chyleuse (abdomen), chylothorax et chylop ricarde. Les tumeurs des vaisseaux sanguins et lymphatiques comprennent des h mangiomes b nins (extr mement fr quents), localement agressifs http://ebooksmedicine.net Tableau 10.5 Classification des tumeurs vasculaires et des affections semblables des tumeurs qui m tastasent les angiosarcomes peu fr quents et tr s malins ( Tableau 10.5 Les n oplasmes vasculaires proviennent soit de l'endoth lium (par exemple, h mangiome, lymphangiome, angiosarcome), soit des cellules qui soutiennent ou entourent les vaisseaux sanguins (par exemple, la tumeur du glome). Les tumeurs primaires des gros vaisseaux (aorte, art re pulmonaire et veine cave) sont peu fr quentes et sont principalement des sarcomes. Bien qu'un h mangiome b nin ne puisse pas tre confondu avec un angiosarcome anaplasique, des l sions de malignit incertaine sont parfois observ es. Les malformations cong nitales ou d veloppementales et les prolif rations vasculaires r actives non n oplasiques (par exemple, l'angiomatose bacillaire) peuvent galement se manifester par des l sions tumorales qui peuvent pr senter des d fis diagnostiques. En g n ral, les n oplasmes vasculaires b nins et malins se distinguent par les caract ristiques suivantes : Les tumeurs b nignes sont g n ralement compos es de canaux vasculaires remplis de cellules sanguines ou de lymphe qui sont tapiss s d'une monocouche de CE d'apparence normale. Les tumeurs malignes sont plus cellulaires, pr sentent une atypie cytologique, sont prolif ratives et ne forment g n ralement pas de vaisseaux bien organis s ; la confirmation de la d rivation endoth liale de ces prolif rations peut n cessiter la d tection immunohistochimique de marqueurs sp cifiques de la CE. L'ectasie est un terme g n rique d signant toute dilatation locale d'une structure, tandis que la t langiectasie est utilis e pour d crire une dilatation permanente de petits vaisseaux pr existants (capillaires, veinules et art rioles, g n ralement dans la peau ou les muqueuses) qui forme une l sion rouge discr te. Ces l sions peuvent tre cong nitales ou acquises et ne sont pas de v ritables n oplasmes. Le naevus flammeus (une tache de naissance ), la forme la plus courante d'ectasie vasculaire, est une l sion plate rose clair violet fonc sur la t te ou le cou compos e de vaisseaux dilat s. La plupart finissent par r gresser spontan ment. La soi-disant tache de vin est une forme particuli re de naevus flammeus. Ces l sions ont tendance se d velopper pendant l'enfance, paissir la surface de la peau et ne pas s'estomper avec le temps. De telles l sions survenant dans la distribution du nerf trijumeau sont associ es au syndrome de Sturge-Weber ( galement appel angiomatose enc phalotrig minale). Cette maladie cong nitale rare est associ e des n vus faciaux de Porto, des angiomes veineux ipsilat raux dans les leptom ninges corticaux, un retard mental, des convulsions, une h mipl gie et des opacit s radiologiques du cr ne. Ainsi, une grande t langiectasie faciale chez un enfant atteint de d ficiences mentales peut indiquer la pr sence de malformations vasculaires suppl mentaires. Les t langiectasies araign es sont des l sions vasculaires non n oplasiques. Ces l sions se manifestent par des r seaux radiaux, souvent pulsatiles, d'art res sous-cutan es dilat es ou d'art rioles (les pattes de l'araign e) autour d'un noyau central (le corps de l'araign e) qui blanchit sous la pression. Les t langiectasies araign es apparaissent g n ralement sur le visage, le cou ou le haut de la poitrine et sont le plus souvent associ es des tats hyper strog niques (par exemple, chez les femmes enceintes ou les patients atteints de cirrhose). La t langiectasie h morragique h r ditaire (maladie d'Osler-Weber-Rendu) est une
Robbins et Cotran. Pathologie générale	maladie autosomique dominante caus e par des mutations dans les g nes codant pour des composants de la voie de signalisation TGF- dans les CE. Les t langiectasies sont des malformations compos es de capillaires et de veines dilat s qui sont pr sentes la naissance. Ils sont largement r partis sur la peau et les muqueuses buccales, ainsi que dans les voies respiratoires, gastro-intestinales et urinaires. Les l sions peuvent se rompre spontan ment, provoquant une pistaxis grave (saignement de nez), des saignements gastro-intestinaux ou une h maturie. Les h mangiomes sont des tumeurs tr s courantes compos es de vaisseaux remplis de sang Ces l sions constituent 7% de toutes les tumeurs b nignes de la petite enfance et de l'enfance ; La plupart sont pr sents d s la naissance et augmentent initialement en taille, mais beaucoup finissent par r gresser spontan ment ( Fig. 10.28 ). Bien que les h mangiomes soient g n ralement des l sions localis es confin es la t te et au cou, ils peuvent parfois tre plus tendus (angiomatose) et peuvent survenir l'int rieur. Pr s d'un tiers de ces l sions internes se trouvent dans le foie. La transformation maligne est rare. Plusieurs variantes histologiques et cliniques ont t d crites : Les h mangiomes capillaires sont le type le plus courant ; Ceux-ci se produisent dans la peau, les tissus sous-cutan s et les muqueuses des cavit s buccales et des l vres, ainsi que dans le foie, la rate et les reins ( Fig. 10.28A). Histologiquement, ils sont compos s de capillaires paroi mince avec peu de stroma ( Fig. 10.28B Les h mangiomes juv niles (appel s h mangiomes fraise ) de la peau du nouveau-n sont extr mement fr quents (1 naissance sur 200) et peuvent tre multiples. Ceux-ci se d veloppent rapidement pendant quelques mois puis s'estompent vers l' ge de 1 3 ans, avec une r gression compl te vers l' ge de 7 ans dans la grande majorit des cas. Les granulomes pyog nes sont des h mangiomes capillaires qui se manifestent par des l sions p doncul es rouges croissance rapide sur la peau, la gencive ou la muqueuse buccale. Au microscope, ils ressemblent un tissu de granulation exub rant. Ils saignent http://ebooksmedicine.net Fig. 10.28 H mangiomes. (A)H mangiome de la langue. (B)Aspect histologique chez l'h mangiome capillaire juv nile. (C)Py og nicgranulome de la l vre. (D)Aspect histologiqueh mangiome incaverneux. (A et D, avec l'aimable autorisation de John Sexton, MD, Beth Israel Hospital, Boston, Massachusetts. B, avec l'aimable autorisation de Christopher D.M. Fletcher, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts. C, avec l'aimable autorisation de Thomas Rogers, MD, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.) Fig. 10.28C ). Environ un quart des l sions se d veloppent apr s un traumatisme et atteignent une taille de 1 2 cm en quelques semaines. Le curetage et la caut risation sont g n ralement curatifs. La tumeur de grossesse (granulome gravidique) est un granulome pyog ne qui survient rarement dans la gencive des femmes enceintes. Ces l sions peuvent r gresser spontan ment (surtout apr s une grossesse) ou subir une fibrose, mais n cessitent parfois une ex r se chirurgicale. Les h mangiomes caverneux sont compos s de gros canaux vasculaires dilat s. Par rapport aux h mangiomes capillaires, les h mangiomes caverneux sont plus infiltrants, impliquent souvent des structures profondes et ne r gressent pas spontan ment. l'examen histologique, la masse est nettement d finie mais non encapsul e et est compos e de grands espaces vasculaires remplis de sang s par s par un stroma de tissu conjonctif ( Fig. 10.28D ). La thrombose intravasculaire et la calcification dystrophique sont fr quentes. Ces l sions peuvent tre localement destructrices, et une ex r se chirurgicale est n cessaire dans certains cas. Le plus souvent, les tumeurs ont peu de signification clinique, mais elles peuvent tre esth tiquement g nantes et sont vuln rables l'ulc ration traumatique et aux saignements. Les h mangiomes c r braux sont probl matiques, car ils peuvent provoquer des sympt mes li s la compression des tissus adjacents ou la rupture. Les h mangiomes caverneux constituent une composante de la maladie de von Hippel-Lindau (chapitre 23), dans laquelle des l sions vasculaires sont couramment trouv es dans le cervelet, le tronc c r bral, la r tine, le pancr as et le foie. Dans certains cas, les h mangiomes caverneux c r braux sont familiaux, caus s par des mutations dans l'un des trois g nes suppresseurs de tumeurs appel s CCM1, CCM2 ou CCM3 Les lymphangiomes sont la contrepartie lymphatique b nigne des h mangiomes. Les lymphangiomes simples (capillaires) sont des l sions l g rement sur lev es ou parfois p doncul es atteignant 1 2 cm de diam tre qui apparaissent principalement dans la t te, le cou et les tissus sous-cutan s axillaires. Histologiquement, les lymphangiomes sont compos s de r seaux d'espaces tapiss s d'endoth lium qui n
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e se distinguent des canaux capillaires que par l'absence de cellules sanguines. Les lymphangiomes caverneux (hygromes kystiques) se trouvent g n ralement dans le cou ou l'aisselle des enfants, et plus rarement dans le r trop ritoine. Les lymphangiomes caverneux peuvent tre volumineux (jusqu' 15 cm), remplir l'aisselle ou produire des d formations grossi res du cou. Ces l sions sont compos es d'espaces lymphatiques massivement dilat s tapiss s d'EC et s par s par un stroma de tissu conjonctif interm diaire contenant des agr gats lympho des. Les marges tumorales sont indistinctes et non encapsul es, ce qui rend difficile la r section d finitive. Il convient de noter que les lymphangiomes caverneux du cou sont fr quents dans le syndrome de Turner. http://ebooksmedicine.net Les tumeurs glomiques sont des tumeurs b nignes et extr mement douloureuses r sultant de CML sp cialis s des corps glomiques, des structures art rioveineuses impliqu es dans la thermor gulation. La distinction avec les h mangiomes caverneux est bas e sur les caract ristiques cliniques et la coloration immunohistochimique des marqueurs musculaires lisses. Ils se trouvent le plus souvent dans la partie distale des doigts, en particulier sous les ongles. L'excision est curative. L'angiomatose bacillaire est une prolif ration vasculaire chez des h tes immunod prim s (par exemple, les patients atteints du sida) caus e par des bacilles Gram n gatif opportunistes de la famille des Bartonella. Les l sions peuvent impliquer la peau, les os, le cerveau et d'autres organes. Deux esp ces ont t mises en cause : Bartonella henselae, dont le principal r servoir est le chat domestique ; Cet organisme provoque la maladie des griffes du chat (une inflammation granulomateuse n crosante des ganglions lymphatiques) chez les h tes immunocomp tents. Bartonella quintana, qui est transmise par les poux du corps humain ; ce microbe a t la cause de la fi vre des tranch es pendant la Premi re Guerre mondiale. Les l sions cutan es se pr sentent sous la forme de papules et de nodules rouges, ou de masses sous-cutan es arrondies. Histologiquement, il y a une prolif ration de capillaires tapiss s d' pith lio des pro minents, qui pr sentent une atypie nucl aire et des mitoses ( Fig. 10.29 ). D'autres caract ristiques comprennent l'infiltration de neutrophiles, de d bris nucl aires et de collections granulaires violac es des bact ries responsables. Les bact ries incitent les tissus de l'h te produire du facteur 1 induit par l'hypoxie (HIF-1 ), qui stimule la production de VEGF et la prolif ration vasculaire. Les infections (et les l sions) sont gu ries par un traitement antibiotique. Le sarcome de Kaposi (SK) est une tumeur vasculaire caus e par le virus de l'herp s du sarcome de Kaposi (KSHV, galement connu sous le nom d'herp svirus humain-8, ou HHV-8). Bien qu'il se produise dans un certain nombre de contextes, il est plus fr quent chez les patients atteints du sida ; En effet, sa pr sence sert de crit re de diagnostic. Quatre formes de SK, fond es sur la d mographie de la population et les risques, sont reconnues : Le SK classique est un trouble des hommes g s d'origine m diterran enne, moyen-orientale ou d'Europe de l'Est (en particulier les Juifs ashk nazes) ; il est rare aux tats-Unis. Il peut tre associ une tumeur maligne ou une immunit alt r e, mais n'est pas associ l'infection par le VIH. Le SK classique se manifeste par de multiples plaques ou nodules cutan s rouge-violet, g n ralement sur les membres inf rieurs distaux ; Ceux-ci augmentent progressivement en taille et en nombre et se propagent proximit . Bien que persistantes, les tumeurs sont g n ralement asymptomatiques et restent localis la peau et au tissu sous-cutan . Le SK end mique en Afrique survient g n ralement chez les personnes s ron gatives s ron gatives plus jeunes (moins de 40 ans) et peut suivre une volution indolente ou agressive ; Il implique des ganglions lymphatiques beaucoup plus fr quemment que dans la variante classique. En combinaison avec le SK associ au SIDA (voir plus loin), le SK est aujourd'hui la tumeur la plus fr quente en Afrique centrale. Une forme particuli rement s v re, avec ganglion lymphatique pro minent et atteinte visc rale, survient chez les enfants pr pub res ; Le pronostic est sombre, avec une mortalit de pr s de 100% dans les 3 ans. Le SK associ la transplantation se produit chez les receveurs d'une greffe d'organe solide dans le cadre de l'immunosuppression des lymphocytes T. Chez ces patients, le risque de SK est multipli par 100. Il poursuit une volution agressive et implique souvent des ganglions lymphatiques, des muqueuses et des visc res ; Les l sions cutan es peuvent tre absentes. Les l sions r gressent souvent avec l'att nuation de l'immunosuppression, mais au risque de rejet d'organe. Le SK associ au sida ( pid mie) est une maladie d finissant le sida ; dans le monde entier, il repr sente la tumeur malig
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ne li e au VIH la plus courante (chapitre 5). Bien que l'incidence du SK ait chut de plus de 80 % avec l'av nement de la th rapie antir trovirale, il survient toujours chez les personnes infect es par le VIH avec une incidence 1000 fois plus lev e que dans la population g n rale, et touche 2 3 % des personnes infect es par le VIH Population des tats-Unis. Le SK associ au sida implique souvent les ganglions lymphatiques et se propage largement vers les visc res d s le d but Fig. 10.29 Bacillaryangiomatose. (A)L sion cutan e caract ristique. (B)Les caract ristiques histologiques sont celles de l'inflammation aigu et de la prolif ration capillaire. Encadr , Modifiedsilver(Warthin- Starry)stainstandsclustersoftangledbacilli(black). (A, avec l'aimable autorisation de Richard Johnson, MD, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts. B et en m daillon, avec l'aimable autorisation de Scott Granter, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) http://ebooksmedicine.net cellules inflammatoires, contenant parfois de l'h mosid rine. Ceux-ci dans son cours. La plupart des patients finissent par mourir de l sions opportuaires qui peuvent tre difficiles distinguer du tissu de granulation. infections nistic plut t que du SK. Avec le temps, les l sions s' tendent proximalement et s' largissent, vio- Pratiquement toutes les l sions du SK sont infect es par le KSHV (HHV-8). Comme le virus d'Epstein-Barr, le KSHV est un -herp svirus. Il se transmet la fois par contact sexuel et potentiellement par les s cr tions buccales et les expositions cutan es (il convient de noter que la pr valence du SK end mique en Afrique est inversement proportionnelle au port de chaussures). Le KSHV et l'immunit alt r e des lymphocytes T sont probablement n cessaires au d veloppement du SK ; chez les personnes g es, la diminution de l'immunit des lymphocytes T peut tre li e au vieillissement. Il est galement probable que les mutations somatiques acquises dans les cellules d'origine contribuent au d veloppement et la progression de la tumeur. Le KSHV provoque des infections lytiques et latentes chez les CE, qui sont probablement toutes deux importantes dans la pathogen se du SK. Une prot ine G cod e par le virus induit la production de VEGF, stimulant la croissance endoth liale, et les cytokines produites par les cellules inflammatoires recrut es sur les sites d'infection lytique cr ent galement un milieu prolif ratif local. Dans les cellules infect es de mani re latente, les prot ines cod es par le KSHV perturbent les contr les normaux de la prolif ration cellulaire (par exemple, par la synth se d'un homologue viral de la cycline D) et pr venir l'apoptose en inhibant p53. Ainsi, l'environnement inflammatoire local favorise la prolif ration cellulaire, et les cellules infect es de mani re latente ont un avantage de croissance. ses d buts, seules quelques cellules sont infect es par le KSHV, mais avec le temps, pratiquement toutes les cellules prolif rantes sont porteuses du virus. Comme pour l'infection par l'EBV, les l sions pr coces sont polyclonales mais avec l'accumulation de mutations, les tumeurs deviennent monoclonales. MORPHOLOGIEDansle Kaposisarcome(et parfoisdansd'autres variantes),le l sions cutan es progressent travers trois stades :patch, plaque et nodule. Les patchs sont roses, rouges ou violets, g n ralement confin s aux membres inf rieurs distals ( Fig.10.30A ). L'examen microscopique r v le des vaisseaux sanguins dilat s, irr guliers et angul s, bord s d'ecsandan et d'un nfiltrat de plaques chroniques en relief ( Fig.10.30A )compos de canaux vasculaires dermiques dilat s et d chiquet stapiss s et entour s de cellules fusiformes dodues. Parmi les autres caract ristiques importantes, citons les globules rouges extravas s, les macrophages charg s d'h mosid rine et d'autres cellules mononucl aires. Des l sions finalement nodulaires, de surcro t n oplasiques, apparaissent. Il s'agit de cellules fusiformes prolif rantes, principalement situ es dans le dermisor ou les probl mes sous-cutan s ( Figue. 10.30B ),souvent avec des espaces intercal s comme des fentes. Les cellules fusiformes expriment la fois des marqueurs EC et SMC. L'h morragie et la position de la sid rine-h mologique sont plus prononc es et les figures mitotiques sont courantes. Le stade th odulaire s'accompagne souvent d'une atteinte nodale et visc rale, en particulier dans les variantes africaines et associ es au sida. L' volution de la maladie varie consid rablement selon le milieu clinique. La plupart des infections primaires par le KSHV sont asymptomatiques. Le SK classique est, du moins au d but, largement limit la surface du corps, et la r section chirurgicale est g n ralement ad quate pour un excellent pronostic. La radioth rapie peut tre utilis e pour des l sions multiples dans une zone restreinte, et la chimioth rapie donne des r sultats satisfaisants pour les maladies plus diss min es, y c
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ompris l'atteinte ganglionnaire. Dans le SK associ l'immunosuppression, l'arr t du traitement (avec ou sans chimioth rapie ou radioth rapie d'appoint) est souvent efficace. Dans le cas du SK associ au sida, le traitement antir troviral contre le VIH est g n ralement b n fique, avec ou sans traitement suppl mentaire. Les inhibiteurs de l'IFN- et de l'angiogen se se sont galement r v l s plus ou moins efficaces. Les h mangioendoth liomes comprennent un large spectre de n oplasmes vasculaires limites avec des comportements cliniques interm diaires entre ceux des h mangiomes b nins et bien diff renci s et des angiosarcomes malins agressifs Fig. 10.30 Kaposisarcome. (A)Caract ristiquescoalescentcutan srouge-violet-plaques de sable. (B)Vue histologique du stade th nogulaire, mettant en vidence des feuilles de cellules fusiformes dodues et prolif rantes et des espaces vasculaires ressemblant des fentes. (Avec l'aimable autorisation de Christopher D.M. Fletcher, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) http://ebooksmedicine.net L'h mangioendoth liome pith lio de est une tumeur de l'adulte apparaissant en association avec des veines de taille moyenne grande. L' volution clinique est tr s variable. Alors que l'ex r se est curative dans la majorit des cas, jusqu' 40% des tumeurs r cidivent ; 20% 30% finissent par m tastaser et 15% des patients meurent de leurs tumeurs. Les angiosarcomes sont des n oplasmes endoth liales malins allant de tumeurs hautement diff renci es ressemblant des h mangiomes des l sions sauvagement anaplasiques. Les personnes g es sont plus souvent touch es, sans pr dilection pour le sexe ; Les l sions peuvent survenir n'importe quel endroit, mais elles touchent le plus souvent la peau, les tissus mous, le sein et le foie. Cliniquement, les angiosarcomes sont des tumeurs agressives qui envahissent localement et m tastasent. Les taux de survie actuels 5 ans ne sont que d'environ 30 %. Les angiosarcomes peuvent survenir dans le cadre d'un lymph d me, classiquement dans le membre sup rieur ipsilat ral plusieurs ann es apr s une mastectomie radicale (c.- -d. avec r section ganglionnaire) pour un cancer du sein. Dans de tels cas, la tumeur provient probablement de vaisseaux lymphatiques (lymphangiosarcome). Les angiosarcomes peuvent galement tre induits par les radiations et sont rarement associ s des corps trangers demeure long terme (des ann es) (par exemple, des cath ters). Les angiosarcomes h patiques sont associ s certains agents canc rig nes, notamment les pesticides base d'arsenic et le chlorure de polyvinyle (l'un des exemples les plus connus de canc rogen se chimique chez l'homme). Plusieurs ann es s' coulent g n ralement entre l'exposition et le d veloppement ult rieur de la tumeur. MORPHOLOGIELes nodules angiosarcomes commencent par tre petits, nettement d limit s, asymptomatiques. Les l sions de Morea dvancedsont de grandes masses charnues-tantogris-blanc( Fig.10.31A )avec des marges qui se fondent imperceptiblement dans les structures environnantes. La n crose et l'h morragie sont fr quentes. Lors de l'examen microscopique, l' tendue de la diff renciation est extr mement variable, allant de la dermatite panache aux canaux vasculaires ( Fig.10.31B ) des tumeurs cellules fusiformes indiff renci es sans vaisseaux sanguins discernables. L'origine de la CE peut tre d montr e dans les tumeurs faiblement diff renci es par la coloration des marqueurs CEC31 et le facteur de Willebrand( Fig.10.31C Les vascularectasies ne sont pas des n oplasmes, mais plut t des dilatations de vaisseaux existants. Les n oplasmes vasculaires peuvent provenir soit de vaisseaux sanguins, soit de lymphatiques, et peuvent tre compos s de CE (par exemple, h mangiome, lymphangiome, angiosarcome) ou d'autres cellules de la paroi vasculaire (par exemple, glomustumor). La plupart des tumeurs vasculaires sont b nignes (par exemple, h mangiome) ; certains ont un comportement interm diaire, localement agressif (par exemple, le kaposisarcome) ; et d'autres sont tr s malins (par exemple, l'angiosarcome). Les tumeurs b nignes forment g n ralement des canaux vasculaires videntstapiss s de CE d'apparence normale.Les tumeurs malignes sont plus souvent solides et cellulaires, pr sentent une cytologicatypie et des vaisseaux mal d finis. Fig. 10.31 Angiosarcome. (A)Angiosarcome du ventricule droit. (B)Angiosarcome mod r ment diff renci avec des cellules denses et possofatypiquestapissantune lumi re vasculaire distincte. (C)Coloration immunohistochimique de l'angiosarcome avant le marqueur cellulaire doth lialCD31. http://ebooksmedicine.net Les changements morphologiques qui se produisent dans les vaisseaux la suite d'une intervention th rapeutique angioplastie par ballonnet, pose d'une endoproth se ou pontage r capitulent bon nombre des changements qui se produisent dans le cadre d'autres formes de l sions vasculaires. Un traumatisme local (d la pose
Robbins et Cotran. Pathologie générale	d'une endoproth se), une thrombose vasculaire (apr s une angioplastie) et des forces m caniques anormales (par exemple, une veine saph ne ins r e dans la circulation art rielle comme un pontage aorto-coronarien) induisent tous les m mes r ponses de gu rison st r otyp es : l sions hyperplasiques intimales fibromusculaires compos es de CML et d'ECM. Ainsi, tout comme pour l'ath roscl rose, les interventions qui endommagent l'endoth lium ont galement tendance induire un paississement intimal en recrutant des CMS et en favorisant le d p t de MEC. Les st noses art rielles (en particulier celles des art res coronaires et carotides) peuvent tre dilat es en gonflant transitoirement une cath ter ballonnet des pressions suffisantes pour rompre la plaque d'occlusion (angioplastie par ballonnet) ; Ce faisant, une dissection art rielle limit e est galement induite. L'angioplastie peut tre compliqu e par une refermeture brutale r sultant d'une compression de la lumi re par une dissection circonf rentielle ou longitudinale tendue, ou par une thrombose. Compte tenu de cela, plus de 90 % des proc dures coronariennes endovasculaires impliquent la fois une angioplastie et la pose simultan e d'une endoproth se coronaire. Les stents coronaires sont des tubes expansibles en treillis m tallique. Ils fournissent une lumi re plus grande et plus r guli re, fixent les lambeaux et les dissections intimales qui se produisent lors de l'angioplastie et limitent m caniquement les spasmes vasculaires. N anmoins, la suite d'une l sion endoth liale, la thrombose est une complication imm diate importante apr s la pose d'une endoproth se ; Les patients doivent recevoir des agents antithrombotiques puissants (principalement des antagonistes plaquettaires) pour pr venir les occlusions thrombotiques catastrophiques aigu s jusqu' ce que la r gion endoth lialis e de l'endoth lial. Le succ s long terme de l'angioplastie est limit par le d veloppement d'une rest nose prolif rative dans l'endoproth se. Un tel paississement intial entra ne une occlusion luminale cliniquement significative chez jusqu' un tiers des patients dans les 6 12 mois suivant la pose d'une endoproth se (Fig. 10.32 ). La derni re g n ration d'endoproth ses lution m dicamenteuse est con ue pour viter cette complication en lib rant des m dicaments antiprolif ratifs (par exemple, le paclitaxel, le sirolimus) dans la paroi vasculaire adjacente qui bloquent l'activation de la SMC. L'utilisation de tels stents r duit l'incidence de la rest nose 1 an de 50% 80%. Les greffes vasculaires synth tiques ou autologues sont couramment utilis es pour remplacer les vaisseaux endommag s ou contourner les art res malades. Parmi les greffons synth tiques, les conduits de gros calibre (12 18 mm de diam tre) fonctionnent bien dans les endroits fort d bit tels que l'aorte, tandis que les greffes artificielles de petit calibre (8 mm ou moins de diam tre) chouent g n ralement la suite d'une thrombose aigu ou d'une hyperplasie intimale tardive, principalement la jonction du greffon et du syst me vasculaire natif. Par cons quent, lorsqu'un remplacement de vaisseau de petit calibre est n cessaire (par exemple, pour les pontages aorto-coronariens), les greffons sont fabriqu s soit partir d'une veine saph ne autologue (pr lev e sur la propre jambe du patient), soit partir de l'art re mammaire interne gauche. La perm abilit long terme des greffes de veine saph ne n'est que de 50% 10 ans ; Ces greffons s'obstruent par thrombose (g n ralement pr coce), paississement intimal (des mois des ann es apr s l'op ration) et ath roscl rose du greffon veineux. En revanche, plus de 90 % des greffes d'art re mammaire interne sont brevet es apr s 10 ans. BA*. Fig. 10.32 Restenosis, apr s la pose d'une endoproth se angioplastique. (A)Grossview mettant en vidence une plaque ath roscl reuse r siduelle (fl ches) et une l sion prolif rative intimale r tiduale. (B)La vue histologique montre une n ointima paissie qui surplombe les fils (diamant noir indiqu par la fl che), qui empi te sur la lumi re (ast risque). (B, reproduit de Schoen FJ, Edwards WD : Pathologie des interventions cardiovasculaires, y compris les th rapies endovasculaires, la revascularisation, le remplacement vasculaire, l'assistance/le remplacement cardiaque, le contr le de l'arythmie et la cardiopathie cong nitale r par e. Dans Silver MD, et al., diteurs : Cardiovascularpathology, ed 3, Philadelphia, 2001, Churchill Livingstone.) Bhutani M, Polizzotto MN, Uldrick TS, et al : Tumeurs malignes associ es l'herp svirus associ es au sarcome de Kaposi : pid miologie, pathogen se et progr s dans le traitement, Semin Oncol 42 : 247, 2015. [Un examen solide et approfondi.] Coffman TM : Sous pression : la recherche des m canismes essentiels de l'hypertension, Nat Med 17:1402, 2011. [Une revue bien crite de l' tat actuel du domaine, y compris les r centes avanc es translationnelles.] Fishbein MC,
Robbins et Cotran. Pathologie générale	Fishbein GA : Art rioscl rose : faits et fantaisie, Cardiovasc Pathol 24:335, 2015. [Une revisite amusante et stimulante des sujets de la sagesse conventionnelle cardiovasculaire.] Gillis E, Van Laer L, Loeys BL : G n tique de l'an vrisme de l'aorte thoracique : la crois e de la signalisation transformante facteur de croissance et de la contractilit des cellules musculaires lisses vasculaires, Circ Res 113:327, 2013. [Une discussion actualis e sur les bases mol culaires et cellulaires des an vrismes et des dissections thoraciques.] Gimbrone MA Jr, Garcia-Carde a G : Endoth lium vasculaire, h modynamique et pathobiologie de l'ath roscl rose, Cardiovasc Pathol 22:9, 2013. [Une revue bien crite sur les r ponses endoth liales aux forces m caniques de l'un des principaux groupes dans le domaine.] Grebe A, Latz E : Cristaux de cholest rol et inflammation, Curr Rheumatol Rep 15 : 313, 2013. [Une revue de l'activation de l'inflammasome par les cristaux de cholest rol et de son r le dans l'ath roscl rose.] Hansson GK, Libby P, Tabas I : Inflammation et vuln rabilit la plaque, J Intern Med 278:483, 2015. [Une revue jour des concepts actuels liant l'inflammation et la vuln rabilit la plaque.] Inoue T, Croce K, Morooka T, et al : Inflammation vasculaire et r paration : implications pour la r endoth lialisation, la restenose et la thrombose de l'endoproth se, JACC Cardiovasc Interv 4:1057, 2011. [Un excellent aper u des voies inflammatoires qui influencent les r sultats des interventions percutan es sur les vaisseaux.] Jaffe R, Strauss B : Thrombose tardive et tr s tardive des stents lution de m dicament : concepts et perspectives volutifs, J Am Coll Cardiol 50:119, 2007. [Une discussion impartiale sur les complications suite la pose d'une endoproth se coronaire.] Jennette J, Falk R : Nosologie de la vascularite primitive, Curr Opin Rheumatol 19:10, 2007. [Une classification de la vascularite bas e sur les voies pathog nes et les vaisseaux impliqu s ; fournit une bonne organisation un aspect complexe et potentiellement d routant de la pathologie vasculaire.] Jennette JC, Falk RJ : Pathogen se de la maladie m di e par les auto-anticorps cytoplasmiques antineutrophiles, Nat Rev Rheumatol 10:463, 2014. [Un aper u bien crit et bien organis de la vue d'ensemble de la vascularite ANCA.] Kim FY, Marhefka G, Ruggiero NJ, et al : Maladie du greffon de veine saph ne : examen de la physiopathologie, de la pr vention et du traitement, Cardiol Rev 21 : 101, 2013. [Un bon aper u de la pathogen se et des probl mes cliniques de la greffe de veine saph ne, de l'occlusion aigu et de la st nose chronique.] Libby P, Lichtman AH, Hansson GK : M canismes effecteurs immunitaires impliqu s dans l'ath roscl rose : de la souris l'homme, Immunity 38:1092, 2013. [Une superbe revue de la litt rature exp rimentale et clinique d crivant le r le de l'immunit sp cifique et adaptative dans la pathogen se de l'ath roscl rose.] MacAlpin RN : Quelques observations et controverses sur le spasme art riel coronarien, Int J Cardiol 181:389, 2015. [Un bon aper u clinique du spasme coronarien et de ses s quelles.] Michel JB, Martin-Ventura JL, Egido J, et al : Nouveaux aspects de la pathogen se des an vrismes de l'aorte abdominale chez l'homme, Cardiovasc Res 90 : 18, 2011. [Une bonne discussion sur les voies mol culaires sous-jacentes la formation de l'an vrisme de l'aorte abdominale humaine.] Monahan-Earley R, Dvorak AM, Aird WC : Origines volutives du syst me vasculaire sanguin et de l'endoth lium, J Thromb Haemost 11(Suppl 1) : 46, 2013. [Une discussion int ressante sur la base volutive du d veloppement vasculaire, y compris des explications convaincantes de l'h t rog n it endoth liale.] Penel N, Marr aud S, Robin YM, et al : Angiosarcome : tat de l'art et perspectives, Crit Rev Oncol Hematol 22 : 1266, 2011. [Un r sum clinique complet de cette tumeur vasculaire agressivement maligne.] Ridker P : De la prot ine C-r active l'interleukine-6 l'interleukine-1 : remonter le courant pour identifier de nouvelles cibles d'ath roprotection, Circ Res 118:145, 2016. [Un article d'opinion bien crit sur la fa on dont la CRP se lie d'autres m diateurs inflammatoires et identifie potentiellement des cibles th rapeutiques.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com Autres causes de maladie du myocarde Effets cardiaques des n oplasmes non cardiaques Le c ur est un organe vraiment remarquable, battant plus de 40 millions de fois par an et pompant plus de 7500 litres de sang par jour ; Au cours d'une dur e de vie typique, sa production cumul e remplirait trois superp troliers. Le syst me cardiovasculaire est le premier syst me d'organe devenir fonctionnel in utero ( environ 8 semaines de gestation) ; Sans un c ur battant et un apport vasculaire, le d veloppement ne peut pas se poursuivre et l'embryon meurt. Lorsque le c ur est d faillant pendant la vie postnatale, les r sultats sont tout aussi catastrophiques
Robbins et Cotran. Pathologie générale	. En effet, les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalit dans le monde et repr sentent un d c s sur quatre aux tats-Unis, soit environ 1 d c s par minute, soit 610 000 d c s par an (un taux de mortalit sup rieur celui de toutes les formes de cancer combin es). L'impact conomique annuel des maladies cardiaques d passe les 200 milliards de dollars, dont plus de la moiti . De plus, environ un tiers de ces d c s sont pr matur s et surviennent chez des personnes de moins de 75 ans. Ainsi, un fardeau conomique suppl mentaire est impos par les ann es de productivit perdues. Bien qu'un large ventail de maladies puissent affecter le syst me cardiovasculaire, les voies physiopathologiques qui entra nent un c ur bris se r sument six m canismes principaux : D faillance de la pompe. Dans la situation la plus courante, le muscle cardiaque se contracte faiblement et les cavit s ne peuvent pas se vider correctement, ce qu'on appelle la dysfonction systolique . Dans certains cas, le muscle ne peut pas se d tendre suffisamment pour permettre le remplissage ventriculaire, ce qui entra ne un dysfonctionnement diastolique. Obstruction l' coulement. Les l sions qui emp chent l'ouverture de la valve (par exemple, la st nose calcifiante de la valve aortique) ou provoquent une augmentation de la pression dans la chambre ventriculaire (par exemple, l'hypertension syst mique ou la coarctation aortique) peuvent surcharger le myocarde, qui doit pomper contre l'obstruction. coulement r gurgissant. La pathologie valvulaire qui permet le reflux sanguin entra ne une augmentation de la charge de travail volumique et peut submerger la capacit de pompage des chambres affect es. coulement shunt . Les anomalies (cong nitales ou acquises) qui d tournent le sang de mani re inappropri e d'une chambre une autre, ou d'un vaisseau un autre, entra nent des surcharges de pression et de volume. Troubles de la conduction cardiaque. Des impulsions cardiaques non coordonn es ou des voies de conduction bloqu es peuvent provoquer des arythmies qui ralentissent les contractions ou emp chent compl tement le pompage efficace. Rupture du c ur ou d'un vaisseau majeur. La perte de continuit circulatoire (par exemple, une blessure par balle travers l'aorte thoracique) peut entra ner une perte de sang massive, un choc hypotenseur et la mort. http://ebooksmedicine.net L'insuffisance cardiaque, souvent appel e insuffisance cardiaque congestive (ICC), est le crit re d' valuation commun de nombreuses formes de maladies cardiaques et est g n ralement une affection progressive avec un mauvais pronostic. Rien qu'aux tats-Unis, plus de 5 millions de personnes sont touch es, ce qui entra ne plus d'un million d'hospitalisations par an et un fardeau financier de plus de 32 milliards de dollars. Environ la moiti des patients meurent dans les 5 ans suivant l'obtention d'un diagnostic d'ICC, et 1 d c s sur 9 aux tats-Unis inclut l'insuffisance cardiaque comme cause contributive. L'ICC se produit lorsque le c ur ne peut pas g n rer une production suffisante pour r pondre aux demandes m taboliques des tissus, ou ne peut le faire qu' des pressions de remplissage sup rieures la normale ; Dans une minorit de cas, l'insuffisance cardiaque est la cons quence d'une augmentation consid rable des demandes tissulaires, comme dans l'hyperthyro die, ou d'une diminution de la capacit de transport d'oxyg ne, comme dans l'an mie ( chec haut rendement). L'apparition de l'ICC est parfois brutale, comme dans le cadre d'un infarctus du myocarde important ou d'un dysfonctionnement valvulaire aigu. Dans la plupart des cas, cependant, l'ICC se d veloppe progressivement et insidieusement en raison des effets cumulatifs d'une surcharge de travail chronique ou d'une perte progressive du myocarde. L'insuffisance cardiaque peut r sulter d'un dysfonctionnement systolique ou diastolique. La dysfonction systolique r sulte d'une fonction contractile myocardique inad quate, g n ralement la suite d'une cardiopathie isch mique ou d'une hypertension. La dysfonction diastolique fait r f rence une incapacit du c ur se d tendre et se remplir ad quatement, ce qui peut tre la cons quence d'une hypertrophie ventriculaire gauche massive, d'une fibrose myocardique, d'un d p t amylo de ou d'une p ricardite constrictive. Environ la moiti des cas d'ICC sont attribuables une dysfonction diastolique, avec une fr quence plus lev e chez les personnes g es, les patients diab tiques et les femmes. L'insuffisance cardiaque peut galement tre caus e par un dysfonctionnement valvulaire (par exemple, en raison d'une endocardite) ou peut survenir la suite d'une augmentation rapide du volume sanguin ou de la pression art rielle, m me si le c ur est normal. Lorsque le c ur d faillant ne peut plus pomper efficacement le sang, il y a une augmentation des volumes ventriculaires de fin de diastole, une augmentation des pressions de fin de dias
Robbins et Cotran. Pathologie générale	tolique et des pressions veineuses lev es. Ainsi, un d bit cardiaque insuffisant appel chec vers l'avant s'accompagne presque toujours d'une congestion accrue de la circulation veineuse, c'est- -dire d'une d faillance vers l'arri re. Bien que le probl me fondamental de l'ICC soit g n ralement une fonction cardiaque d ficiente, pratiquement tous les autres organes sont finalement affect s par une combinaison d'insuffisance avant et arri re. Le syst me cardiovasculaire tente de compenser la r duction de la contractilit myocardique ou l'augmentation de la charge h modynamique par plusieurs m canismes hom ostatiques : Le m canisme de Frank-Starling. L'augmentation des volumes de remplissage en fin de diastolique dilate le c ur et provoque une augmentation de l' tirement des myofibres cardiaques ; Ces fibres allong es se contractent plus fort, augmentant ainsi le d bit cardiaque. Si le ventricule dilat est capable de maintenir le d bit cardiaque par ce moyen, on dit que le patient est en insuffisance cardiaque compens e. Cependant, la dilatation ventriculaire se fait au d triment de l'augmentation de la tension de la paroi et amplifie les besoins en oxyg ne d'un myocarde d j compromis. Avec le temps, le muscle d faillant n'est plus en mesure de propulser suffisamment de sang pour r pondre aux besoins de l'organisme, et le patient d veloppe une insuffisance cardiaque d compens e. Activation des syst mes neurohumoraux : La lib ration du neurotransmetteur noradr naline par le syst me nerveux autonome augmente la fr quence cardiaque et augmente la contractilit myocardique et la r sistance vasculaire. L'activation du syst me r nine-angiotensine-aldost rone stimule la r tention d'eau et de sel (augmentation du volume circulatoire) et augmente le tonus vasculaire. La lib ration du peptide natriur tique auriculaire agit pour quilibrer le syst me r nine-angiotensine-aldost rone par la diur se et la relaxation des muscles lisses vasculaires. Modifications structurelles du myocarde, y compris l'augmentation de la masse musculaire. Les myocytes cardiaques s'adaptent l'augmentation de la charge de travail en assemblant de nouveaux sarcom res, un changement qui s'accompagne d'une hypertrophie des myocytes ( Fig. 11.1Dans les tats de surcharge de pression (par exemple, hypertension ou st nose valvulaire), de nouveaux sarcom res ont tendance tre ajout s Parall le l'axe long des myocytes, adjacent aux sarcom res existants. L'augmentation du diam tre des fibres musculaires entra ne donc une hypertrophie concentrique : l' paisseur de la paroi ventriculaire augmente sans augmentation de la taille de la chambre. Dans les tats de surcharge volumique (par exemple, r gurgitation valvulaire ou shunts), les nouveaux sarcom res sont ajout s en s rie avec les sarcom res existants, de sorte que la longueur de la fibre musculaire augmente. Par cons quent, le ventricule a tendance se dilater et l' paisseur de la paroi qui en r sulte peut tre augment e, normale ou diminu e ; Ainsi, le poids du c ur, plut t que l' paisseur de la paroi, est la meilleure mesure de l'hypertrophie dans les c urs surcharg s. L'hypertrophie compensatoire a un co t. Les besoins en oxyg ne du myocarde hypertrophique sont amplifi s en raison de l'augmentation de la masse cellulaire myocardique. Parce que le lit capillaire myocardique ne se dilate pas au m me rythme que l'augmentation des demandes en oxyg ne du myocarde, le myocarde devient vuln rable aux l sions isch miques. L'hypertrophie est galement g n ralement associ e des mod les modifi s d'expression g nique rappelant les myocytes f taux, tels que des changements dans la forme dominante de la cha ne lourde de myosine produite. L'expression g nique alt r e peut contribuer des changements dans la fonction des myocytes qui entra nent une augmentation de la fr quence cardiaque et de la force de contraction, ce qui am liore le d bit cardiaque, mais entra ne galement une augmentation de la consommation d'oxyg ne cardiaque. Face l'isch mie et l'augmentation chronique de la charge de travail, d'autres changements pathologiques finissent par survenir, notamment l'apoptose des myocytes, les alt rations du cytosquelette et l'augmentation du d p t de matrice extracellulaire (MEC). L'hypertrophie cardiaque compensatoire pathologique est corr l e une augmentation de la mortalit ; En effet, l'hypertrophie cardiaque est un facteur de risque ind pendant de mort subite d'origine cardiaque. En revanche, l'hypertrophie volumique induite par l'exercice a robique r gulier (hypertrophie physiologique) s'accompagne g n ralement d'une augmentation de la densit capillaire, avec une diminution de la fr quence cardiaque au repos et de la http://ebooksmedicine.net sanguine Fig. 11.1 Hypertrophie ventriculaire gauche. (A)Hypertrophie de la pression due une obstruction de l' coulement ventriculaire gauche. Le ventricule gauche se trouve dans la partie inf rieure droite de cette vue apicale
Robbins et Cotran. Pathologie générale	quatre chambres du c ur. (B)Hypertrophie ventriculaire gauche avec et sans dilatation, vue dans des cellules cardiaques transversales. Par rapport un c ur normal (au centre), les c urs hypertrophi s la pression ( gauche et en A) ont augment la masse et la paroi ventriculaire gauche paisse, tandis que le c ur hypertrophi et dilat ( droite) a augment la masse et l' paisseur normale de la paroi. (C)Myocarde normal. (D)Myocarde hypertrophi (les panneaux C et D sont des photomicrographies la m me grosseur). On note l'augmentation de la taille cellulaire et de la taille nucl aire des myocytes hypermorphiques. (A et B, reproduit avec la permission d'Edwards WD : Anatomie cardiaque et examen des chantillons cardiaques. Dans Emmanouilides GC, et al, diteurs : MossandAdamsheartdisease chez les nourrissons, les enfants et les adolescents : y compris le f tusles jeunes adultes, ed 5, Philadelphie, 1995, Williams & Wilkins, p 86.) pression. Ces adaptations physiologiques r duisent globalement MORPHOLOGIEmorbidit et mortalit cardiovasculaires. En comparaison, l'exercice statique (par exemple, l'halt rophilie) est associ l'hypertrophie de la pression et peut ne pas avoir les m mes effets b n fiques. L'insuffisance cardiaque peut affecter principalement le c t gauche ou droit du c ur ou peut impliquer les deux c t s. Les causes les plus courantes d'insuffisance cardiaque gauche sont la cardiopathie isch mique (cardiopathie isch mique), l'hypertension syst mique, la maladie de la valve mitrale ou aortique et les maladies primaires du myocarde (par exemple, l'amylose). Les effets morphologiques et cliniques de l'ICC du c t gauche proviennent d'une diminution de la perfusion syst mique et d'une contre-pression lev e dans la circulation pulmonaire. C ur. Les r sultats cardiaques macroscopiques d pendent du processus pathologique sous-jacent, par exemple, un infarctus du myocarde ou une malformation valvulaire. l'exception d'une d faillance, d'une t nose valvulaire du tomitrale ou d'une cardiomyopathie restrictive (voir plus tard), le ventricule gauche est g n ralement hypertrophi et canbedil , parfois massivement. Ventriculaire gauchedilati L'hypertrophie interauriculaire gauche est associ e une incidence accrue de la fibrillation auriculaire. Les modifications microscopiques de l'insuffisance cardiaque ne sont pas sp cifiques et consistent principalement en une hypertrophie myocytaire avec fibrose interstitielle de diff rentes gravit s. Se superposent ce contexte d'autres l sions qui contribuent au d veloppement de l'affection cardiaque (par exemple, infarctus myocardial r cent ou ancien). Poumons. Insuffisance cardiaque aigu du c t gauche, augmentation de la pression dans les veines pulmonaires, finalement transmise aux capillaires et aux extr mit s des poumons, entra nant une congestion et un d me ainsi qu'une perfusion de la pl vre pleurale, due une augmentation de la pression hydrostatique dans les veines de la pl vre visc rale. Les poumons sont lourds et mar cageux etpr sentent au microscope des transsudats p rivasculaires et intelectoraux, un septal m me alv olaire et une accumulation de liquide d mique dans les espaces alv olaires. Insuffisance cardiaque chronique, un nombre variable de globules rouges s'extravasent des capillaires fuyants vers les cellules alv olaires, o ils sont phagocyt s par les macrophages. La d gradation subs quente des globules rouges et de l'h moglobine conduit l'apparition de macrophages v olaires h mosid rins-ladenaux appel s cellules d'insuffisance cardiaque qui refl tent les pisodes ant rieurs d' d me pulmonaire. http://ebooksmedicine.net La dyspn e (essoufflement) l'effort est g n ralement le sympt me le plus pr coce et le plus important de l'insuffisance cardiaque gauche ; La toux est galement fr quente la suite de la transsudation des fluides dans les espaces a riens. Au fur et mesure que l' chec progresse, les patients pr sentent une dyspn e en position couch e (orthopn e) ; Cela se produit parce que la position couch e augmente le retour veineux des membres inf rieurs et l ve galement le diaphragme. L'orthopn e est g n ralement soulag e en position assise ou debout, de sorte que les patients dorment g n ralement en position semi-assise. La dyspn e paroxystique nocturne est une forme d'essoufflement particuli rement dramatique, r veillant les patients du sommeil avec une dyspn e extr me fr lant la sensation d' touffement. D'autres manifestations de l'insuffisance ventriculaire gauche comprennent une hypertrophie du c ur (cardiom galie), une tachycardie, un troisi me bruit cardiaque (S3) et de fines l sions la base des poumons, caus es par l'ouverture d'alv oles pulmonaires d mateuses. Avec la dilatation ventriculaire progressive, les muscles papillaires sont d plac s vers l'ext rieur, provoquant une r gurgitation mitrale et un souffle systolique. La dilatation chronique ult rieure de l'oreillette gauche peut provoquer un
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e fibrillation auriculaire, se manifestant par un rythme cardiaque irr guli rement irr gulier . De telles contractions auriculaires non coordonn es et chaotiques r duisent la contribution auriculaire au remplissage ventriculaire, r duisant ainsi le volume de l'AVC ventriculaire. La fibrillation auriculaire provoque galement une stase du sang (en particulier dans l'appendice auriculaire), conduisant fr quemment la formation de thrombus qui peuvent excr ter des emboles et provoquer des accidents vasculaires c r braux et des manifestations d'infarctus dans d'autres organes. La diminution du d bit cardiaque entra ne une diminution de la perfusion r nale qui, son tour, d clenche l'axe r nine-angiotensine-aldost rone, augmentant le volume et les pressions intravasculaires (chapitres 4 et 10). Malheureusement, avec un c ur d faillant, ces effets compensatoires exacerbent l' d me pulmonaire. Avec la progression ult rieure de l'ICC, une azot mie pr r nale peut survenir, avec une alt ration de l'excr tion des d chets azot s et une augmentation du d r glement m tabolique. Dans l'ICC s v re, la diminution de la perfusion c r brale peut se manifester par une enc phalopathie hypoxique caract ris e par de l'irritabilit , une diminution de la cognition et une agitation pouvant voluer vers la stupeur et le coma. Le traitement de l'ICC est g n ralement ax du moins au d but sur la correction de la cause sous-jacente, par exemple une anomalie valvulaire ou une perfusion cardiaque inad quate. Au lieu de telles options, l'approche clinique comprend une restriction en sel ou des agents pharmacologiques qui r duisent diversement la surcharge volumique (par exemple, les diur tiques), augmentent la contractilit myocardique (appel s inotropes positifs ) ou r duisent la postcharge (blocage adr nergique ou inhibiteurs des enzymes de conversion de l'angiotensine). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine semblent tre b n fiques pour les patients non seulement en s'opposant la r tention de sel et d'eau m di e par l'aldost rone, mais aussi en limitant l'hypertrophie des cardiomyocytes et le remodelage par des m canismes incertains. Bien que la th rapie de resynchronisation cardiaque (stimulation exog ne des ventricules droit et gauche) et la contractilit cardiaque modulation (stimulation exog ne du muscle cardiaque) ont r cemment augment l'arsenal du cardiologue, l'ICC reste une cause grave de morbidit et de mortalit humaines. L'insuffisance cardiaque du c t droit est g n ralement la cons quence de l'insuffisance cardiaque du c t gauche, car toute augmentation de la pression dans la circulation pulmonaire produit in vitablement une charge accrue sur le c t droit du c ur. Par cons quent, les causes de l'insuffisance cardiaque du c t droit comprennent toutes celles qui induisent l'insuffisance cardiaque du c t gauche. L'insuffisance cardiaque droite isol e est peu fr quente et survient g n ralement chez les patients atteints de l'un des divers troubles affectant les poumons ; C'est pourquoi il est souvent appel Cor Pulmonale. Outre les maladies pulmonaires parenchymateuses, le cancer pulmonaire peut galement survenir la suite de troubles qui affectent le syst me vasculaire pulmonaire, par exemple, l'hypertension pulmonaire primitive (chapitre 13), la thromboembolie pulmonaire r currente ou des affections provoquant une vasoconstriction pulmonaire (apn e obstructive du sommeil). La caract ristique commune de ces troubles est l'hypertension pulmonaire (discut e plus loin), qui entra ne une hypertrophie et une dilatation du c t droit du c ur. Dans le c ur pulmonaire, l'hypertrophie et la dilatation du myocarde sont g n ralement confin es au ventricule droit et l'oreillette, bien que le renflement du septum ventriculaire vers la gauche puisse r duire le d bit cardiaque en provoquant une obstruction de la voie d' jection. Les principaux effets morphologiques et cliniques de l'insuffisance cardiaque droite pure diff rent de ceux de l'insuffisance cardiaque gauche en ce sens que l'engorgement des syst mes veineux syst mique et porte est g n ralement prononc et que la congestion pulmonaire est minime. MORPHOLOGIELe syst me de liver et de portique. Le foie est g n ralement augment en taille et en poids (h patom galie congestive). Une section d'incision pr sente une congestion passive pro minente, un motif li au foie de noix de muscade (chapitre 4) ; Les zones centrilobulaires encombr es sont entour es d'un parenchyme p riph rique plus p le et non congestionn . Lorsqu'une insuffisance cardiaque du c t gauche est galement pr sente, une hypoxie centrale s v re produit une n crose centrolobulaire en plus de la congestion sinuso dale. Avec une insuffisance cardiaque s v re du c t droit de longue date, les zones centrales peuvent devenir fibrotiques, cr ant ce que l'on appelle une cirrhose cardiaque. Insuffisance cardiaque du c t droit, pression lev e dans la veine porte et ses affluen
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ts (hypertension portale), avec congestion vasculaire produisant une tension, une hypertrophie de la rate (spl nom galie congestive). Une congestion passive chronique s v re et l' smoque intestinale qui l'accompagne peuvent interf rer avec l'absorption des nutriments et des m dicaments. http://ebooksmedicine.net Espaces pleural, p ricardial et p riton al. La congestion veineuse syst mique due l'insuffisance cardiaque du c t droit peut entra ner des transsudats ( panchements) dans la pl vre et les espaces p ricardaux, mais ne provoque g n ralement pas de parenchymaled me pulmonaire. Les perfusions pleurales sont les plus prononc es lorsqu'il y a une insuffisance cardiaque combin e du c t droit et du c t gauche, entra nant une l vation des orteils, des pressions pulmonaires et veineuses syst miques. Une combinaison de congestion h patique (sans ou sans diminution de l'albuminsynth se) et d'hypertension portale peut conduire des transsudats p riton aux (comme indiqu ). Des panchements tr s compliqu s associ s des cellules inflammatoires lackofinatoires du c t droit. Tissus sous-cutan s. L' d me ou la partie molle du corps, en particulier les pieds et la partie inf rieure des jambes, est une caract ristique de la sant du c t droit. Contrairement l'insuffisance cardiaque gauche, l'insuffisance cardiaque droite pure n'est g n ralement pas associ e des sympt mes respiratoires. Au lieu de cela, les manifestations cliniques sont li es une congestion veineuse syst mique et portale et comprennent une hypertrophie h patique et spl nique, un d me p riph rique, un panchement pleural et une ascite. La congestion veineuse et l'hypoxie des reins et du cerveau dues l'insuffisance cardiaque du c t droit peuvent produire des d ficits comparables ceux caus s par l'hypoperfusion de l'insuffisance cardiaque du c t gauche. Il convient de noter que la d compensation cardiaque est souvent marqu e par l'apparition d'une ICC biventriculaire, englobant les caract ristiques de l'insuffisance cardiaque droite et gauche. Au fur et mesure que l'ICC progresse, les patients peuvent devenir franchement cyanosiques et acidotiques, en raison d'une diminution de la perfusion tissulaire r sultant la fois d'une diminution du d bit cardiaque et d'une congestion croissante. L'ICC survient lorsque le c ur n'est pas en mesure de fournir une perfusion ad quate pour r pondre aux exigences aboliques des probl mes p riph riques ; Un d bit cardiaque insuffisant s'accompagne g n ralement d'une congestion de la circulation veineuse. L'insuffisance cardiaque gaucheestle plus souvent secondairecardiaque, l'hypertension syst mique, la maladie mitra-ora-allergique ou les maladies primaires du myocarde ; Les sympt mes sont principalement une cons quence de la congestion pulmonaire et de l' d me, bien que l'hypoperfusion syst mique puisse provoquer un dysfonctionnement c r bral. L'insuffisance cardiaque du c t droit est due le plus souvent l'insuffisance cardiaque du c t gauche et, moins fr quemment, aux troubles pulmonaires primaires ; Les signes et les sympt mes sont principalement li s la congestion visc rale. Les cardiopathies cong nitales sont des anomalies du c ur ou des grands vaisseaux pr sentes la naissance. Elles repr sentent de 20 % 30 % de toutes les anomalies cong nitales et comprennent une large Tableau 11.1 Fr quence des malformations cardiaques cong nitales* *R sum de 44 tudes publi es. Donn es de HoffmanJI,Kap lanS : L'incidence des maladies cardiaques cong nitales,J Am Coll Cardiol 39:1890,2002. Spectre de malformations, allant d'anomalies s v res incompatibles avec la survie intra-ut rine ou p rinatale, des l sions qui produisent peu ou pas de sympt mes, dont certaines passent compl tement inaper ues au cours de la vie. Les cardiopathies cong nitales touchent pr s de 1 % des nouveau-n s (soit environ 40 000 nourrissons par an aux tats-Unis). L'incidence est plus lev e chez les pr matur s et les mort-n s, dont environ un quart pr sentent des malformations cardiaques importantes. Les anomalies qui permettent la naissance vivante n'impliquent g n ralement que des cavit s ou des r gions uniques du c ur. Douze entit s repr sentent 85 % des cardiopathies cong nitales ; leurs fr quences sont indiqu es en Tableau 11.1 Gr ce aux progr s chirurgicaux, le nombre de patients survivant avec une cardiopathie cong nitale augmente rapidement et est actuellement estim plus de 2 millions de personnes rien qu'aux tats-Unis. Bien que la chirurgie puisse corriger les anomalies h modynamiques, le c ur r par peut ne pas tre compl tement normal, car l'hypertrophie myocardique et le remodelage cardiaque provoqu s par l'anomalie cong nitale peuvent tre irr versibles ; De plus, pratiquement toutes les chirurgies cardiaques entra nent un certain degr de cicatrisation myocardique. De tels changements peuvent entra ner secondairement des arythmies et un dysfonctionnement myocardique, qui apparaissent parfo
Robbins et Cotran. Pathologie générale	is plusieurs ann es apr s la correction chirurgicale. Les cardiopathies cong nitales surviennent le plus souvent cause d'une embryogen se d fectueuse au cours des semaines de gestation 3 8, lorsque les principales structures cardiovasculaires se d veloppent. La cause est inconnue dans pr s de 90% des cas. Parmi les facteurs tiologiques accept s, les expositions environnementales, y compris la rub ole cong nitale, les t ratog nes et le diab te maternel, ainsi que les facteurs g n tiques sont les mieux caract ris s. Les facteurs g n tiques comprennent des loci sp cifiques impliqu s dans les formes familiales de cardiopathie cong nitale et certaines anomalies chromosomiques (par exemple, les trisomies 13, 15, 18 et 21 et le syndrome de Turner). http://ebooksmedicine.net La morphogen se cardiaque implique plusieurs g nes qui travaillent ensemble pour chor graphier une s rie complexe d' v nements troitement r gul s. Les tapes cl s comprennent l'engagement des cellules prog nitrices dans la lign e myocardique, la formation et la boucle du tube cardiaque, la segmentation et la croissance des cavit s cardiaques, la formation des valves cardiaques et la connexion des gros vaisseaux au c ur. L'orchestration correcte de ces transformations remarquables d pend de r seaux de facteurs de transcription et de plusieurs voies de signalisation et mol cules, notamment le Wnt, le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), la prot ine morphog n tique osseuse (BMP), le facteur de croissance transformant- (TGF- ), le facteur de croissance des fibroblastes et les voies Notch. La force m canique conf r e par le sang pulsatile qui circule, qui est d tect e par les cellules du c ur et des vaisseaux en d veloppement, est galement essentielle la morphogen se cardiaque. tant donn que la fabrication d'un c ur normal implique de nombreuses tapes, m me des perturbations subtiles peuvent influencer n gativement le r sultat. La plupart des d fauts g n tiques connus sont des mutations autosomiques dominantes provoquant la perte (ou parfois le gain) de la fonction d'un facteur particulier. Plusieurs mutations impliquent des facteurs de transcription. Par exemple, les communications interauriculaires (TSA) et les communications interventriculaires (VSD) et/ou les d fauts de conduction peuvent tre caus es par des mutations des facteurs de transcription, telles que les mutations TBX5 dans le syndrome de Holt-Oram. D'autres troubles (par exemple, le syndrome de Noonan) sont associ s des mutations dans les cascades de signalisation intracellulaire qui provoquent l'activation constitutive. Les microARN, ainsi que les changements pig n tiques (par exemple, la m thylation de l'ADN), sont galement de plus en plus reconnus comme des contributeurs importants. Il est probable que m me des stress environnementaux transitoires des moments critiques au d but de la grossesse puissent provoquer des changements subtils dans l'activit des facteurs de transcription qui peuvent r capituler les d fauts produits par des mutations h r ditaires. Les diff rentes anomalies structurelles des cardiopathies cong nitales peuvent tre class es en trois grands groupes en fonction de leurs cons quences h modynamiques et cliniques : (1) malformations provoquant une d rivation gauche-droite ; (2) malformations provoquant une d rivation de droite gauche (cardiopathies cong nitales cyanotiques) ; et (3) des malformations causant une obstruction. Une d rivation est une communication anormale entre des chambres ou des vaisseaux sanguins. En fonction des relations de pression, les shunts permettent la circulation du sang du c t gauche vers le c t droit du c ur (ou vice versa). Avec un shunt de droite gauche, il en r sulte un bleu sombre de la peau (cyanose) parce que la circulation pulmonaire est contourn e et que le sang mal oxyg n recueilli dans le syst me veineux p n tre dans la circulation art rielle syst mique. En revanche, les shunts de gauche droite augmentent le flux sanguin dans la circulation pulmonaire et ne sont pas associ s (du moins au d but) la cyanose. Cependant, ils exposent la circulation pulmonaire basse pression et faible r sistance des pressions lev es et des volumes accrus ; Ces alt rations entra nent des changements adaptatifs qui augmentent la r sistance vasculaire pulmonaire pour prot ger le lit pulmonaire, entra nant une hypertrophie ventriculaire droite et, finalement, une d faillance du c t droit. Avec le temps, une r sistance pulmonaire accrue peut galement provoquer une inversion de shunt (de droite gauche) et une cyanose tardive. Certaines anomalies cong nitales obstruent le flux vasculaire en r tr cissant les chambres, les valves ou les principaux vaisseaux sanguins. Une malformation caract ris e par une obstruction compl te est appel e atr sie. Dans certains troubles (par exemple, la t tralogie de Fallot), une obstruction (st nose pulmonaire) est galement associ e un shunt (de
Robbins et Cotran. Pathologie générale	droite gauche, par le biais d'un VSD). L'h modynamique alt r e de la cardiopathie cong nitale conduit g n ralement une dilatation de la chambre ou une hypertrophie de la paroi. Cependant, certains d fauts entra nent une r duction de la masse musculaire ou de la taille de la chambre ; On parle d'hypoplasie si elle survient avant la naissance et d'atrophie si elle se d veloppe apr s la naissance. Les troubles associ s aux d rivations gauche-droite sont les types les plus courants de malformations. Ils comprennent les communications interauriculaires (TSA), les communications interventriculaires (VSD) et la persistance du canal art riel (PCA) ( Figue. 11.2 ). Les TSA n'augmentent g n ralement que les volumes d' coulement ventriculaire droit et pulmonaire, tandis que les VSD et les PDA provoquent la fois une augmentation du d bit sanguin pulmonaire et de la pression. Les manifestations de ces d rivations vont de l'insuffisance cardiaque compl tement asymptomatique l'insuffisance cardiaque fulminante. La cyanose n'est pas une caract ristique pr coce de ces d fauts. Cependant, comme nous l'avons vu pr c demment, une d rivation prolong e de gauche droite peut ventuellement donner lieu une hypertension pulmonaire et une d rivation de droite gauche du sang non oxyg n dans la circulation syst mique, un changement marqu par l'apparition d'une cyanose (syndrome d'Eisenmenger). Une fois qu'une hypertension pulmonaire importante se d veloppe, les d fauts structurels de la cardiopathie cong nitale sont consid r s comme irr versibles. C'est la raison d' tre d'une intervention pr coce, dans la plupart des cas chirurgicale. Fig. 11.2 Causes cong nitales courantes des chasses de gauche droite (les fl ches indiquent la direction du flux sanguin). (A)Communication interauriculaire (ASD). (B)Communication ventriculaire (VSD). (C)Persistance du canal art riel (PCA). Ao, Aorta ; LA, oreillette gauche ;VG, ventricule gauche ;PT, tronc pulmonaire ; RA, oreillette droite ; RV, ventricule droit. http://ebooksmedicine.net Au cours du d veloppement cardiaque normal, la perm abilit est maintenue entre les oreillettes droite et gauche par une s rie de fenestrations (ostium primum et ostium secundum) qui finissent par devenir le foramen ovale. Cette disposition permet au sang oxyg n de la circulation maternelle de s' couler de l'oreillette droite l'oreillette gauche, soutenant ainsi le d veloppement du f tus. Aux stades ult rieurs du d veloppement intra-ut rin, des lambeaux de tissu (septum primum et septum secundum) se d veloppent pour occlure le foramen ovale, et dans 80 % des cas, les pressions plus lev es du c t gauche dans le c ur qui se produisent la naissance fusionnent de fa on permanente les septa contre le foramen ovale. Dans les 20 % des cas restants, il en r sulte un foramen ovale perm able ; bien que le lambeau soit de taille ad quate pour couvrir le foramen, les septa non scell s peuvent permettre une circulation sanguine transitoire de droite gauche, comme avec une man uvre de Valsalva pendant les ternuements ou un effort pendant les selles. Bien que cela ait g n ralement peu d'importance, il se manifeste parfois par une embolie paradoxale, d finie comme une embolie veineuse (par exemple, provenant de veines profondes de la jambe) qui p n tre dans la circulation art rielle syst mique via une anomalie du foramen ovale. Contrairement au foramen ovale perm able, un ASD est une ouverture fixe anormale dans le septum auriculaire qui permet un flux sanguin sans restriction entre les chambres auriculaires. La majorit (90 %) des TSA sont des anomalies dites ostium secundum dans lesquelles la croissance du septum secundum est insuffisante pour obstruer le deuxi me ostium. MORPHOLOGIE Les TSA Ostium secundum (90 % des TSA) sont des anomalies paroi lisse proches du foram novale, g n ralement sans autres anomalies cardiaques associ es. H modynamiquetoutes les l sions significatives accompagn es d'une dilatation auriculaire et ventriculaire droite, d'une hypertrophie ventriculaire droite et d'une dilatation de l'art re pulmonaire, refl tant l'effet d'une augmentation chronique de la charge volumique. Les TSA Ostium primum (qui repr sentent 5 % de ces anomalies) se produisent dans la partie la plus basse du septum auriculaire et peuvent tre associ s des anomalies valvulaires ralandtricuspides, refl tant la relation troite entre le d veloppement de ces l sions pr menstruelles et les coussinets endocardaux. Dans les cas plus graves, d'autres anomalies peuvent inclure un VSDet un canal auriculo-ventriculaire commun. Les TSA du sinus veineux (repr sentant 5 % des cas) sont situ s un niveau lev dans le septum auriculaire et, souvent, accompagn s d'un drainage anormal des veines pulmonaires dans l'oreillette droite ou le veine caveau sup rieur. Les TSA sont g n ralement asymptomatiques jusqu' l' ge adulte. Bien que les VSD soient plus fr quents, beaucoup se ferment spontan me
Robbins et Cotran. Pathologie générale	nt. Par cons quent, les TSA, qui sont moins susceptibles de se fermer spontan ment, sont les anomalies les plus courantes tre diagnostiqu es pour la premi re fois chez les adultes. Les TSA provoquent initialement des shunts de gauche droite, en raison de pressions plus faibles dans la circulation pulmonaire et le c t droit du c ur. En g n ral, ces d fauts sont bien tol r s, surtout s'ils ont moins de 1 cm de diam tre ; M me les l sions plus importantes ne produisent g n ralement aucun sympt me dans l'enfance. Au fil du temps, cependant, des surcharges chroniques de volume et de pression peuvent provoquer une hypertension pulmonaire. La fermeture chirurgicale ou intravasculaire d'un TSA est ainsi r alis e pour pr venir le d veloppement d'une insuffisance cardiaque, d'une embolisation paradoxale et d'une maladie vasculaire pulmonaire irr versible. La mortalit est faible et la survie postop ratoire est comparable celle d'une population non atteinte. Les anomalies de la cloison ventriculaire permettent une d rivation de gauche droite et constituent l'anomalie cardiaque cong nitale la plus fr quente la naissance (voir Tableau 11.1 Fig. 11.3 ). Le septum ventriculaire est normalement form d'une cr te musculaire qui se d veloppe vers le haut partir de l'apex du c ur, fusionnant avec une cloison membraneuse plus mince qui se d veloppe vers le bas partir des coussinets endocardiques. La r gion basale (membraneuse) est la derni re partie du septum se d velopper et est le site d'environ 90 % des CIV. La plupart des CIV se ferment spontan ment dans l'enfance, mais seulement 20 30 % des CIV surviennent de mani re isol e ; Les autres sont associ s d'autres malformations cardiaques. Fig.11.3 ), allant de minuscules d fauts dans le septum int gral des d fauts plus importants impliquant pratiquement toute la paroi interventrale de l'ut rus. Ind fauts associ s une chasse importante de gauche droite, le ventricule droit est hypertrophi et souvent dilat . Le diam tre de l'art re pulmonaire augmente en raison de l'augmentation du d bit ventriculaire droit et des pressions plus lev es du c t droit. Les modifications vasculaires typiques de l'hypertension pulmonaire sont fr quentes (Chapitre 13). Fig. 11.3 Malformation septale ventriculaire du type embrasif (fl che). (Courtoisie de William D. Edwards, MD, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.) http://ebooksmedicine.net Les petits VSD peuvent tre asymptomatiques ; La moiti de ceux qui se trouvent dans la partie musculaire du septum se ferment spontan ment pendant la petite enfance ou l'enfance. Cependant, des anomalies plus importantes entra nent une d rivation chronique de gauche droite, souvent compliqu e par l'hypertension pulmonaire et l'ICC. L'hypertension pulmonaire progressive, avec l'inversion du shunt et la cyanose qui en r sulte, survient plus t t et plus fr quemment avec les TSA qu'avec les TSA. Une correction chirurgicale pr coce est donc indiqu e pour de telles l sions. Les anomalies de petite ou moyenne taille qui produisent des l sions de jais dans le ventricule droit causent des l sions endoth liales et augmentent le risque d'endocardite infectieuse. Le canal art riel na t de l'art re pulmonaire gauche et rejoint l'aorte juste distale l'origine de l'art re sous-clavi re gauche. Au cours de la vie intra-ut rine, il permet au sang de circuler de l'art re pulmonaire vers l'aorte, en contournant les poumons non oxyg n s. Dans les 1 2 jours suivant la naissance chez les nourrissons n s terme et en bonne sant , le canal se contracte et se ferme ; ces changements se produisent en r ponse une oxyg nation art rielle accrue, une diminution de la r sistance vasculaire pulmonaire et une baisse des niveaux locaux de prostaglandine E2. L'oblit ration compl te se produit au cours des premiers mois de la vie extra-ut rine, ne laissant qu'un brin de tissu fibreux r siduel connu sous le nom de ligamentum arteriosum. La fermeture canalaire peut tre retard e (voire absente) chez les nourrissons atteints d'hypoxie (li e une d tresse respiratoire ou une maladie cardiaque). Les PCA repr sentent environ 7 % des l sions cardiaques cong nitales (voir Tableau 11.1Fig. 11.2 ); La grande majorit d'entre eux (90%) sont des d fauts isol s. Les PDA sont des shunts haute pression de gauche droite qui produisent des souffles durs, semblables ceux d'une machine . Une petite PCA ne provoque g n ralement aucun sympt me, bien que des anomalies plus importantes puissent ventuellement conduire au syndrome d'Eisenmenger avec cyanose et insuffisance cardiaque congestive. Les shunts haute pression pr disposent galement les patients d velopper une endocardite infectieuse. Bien que les PCA isol es doivent tre ferm es le plus t t possible dans la vie, la pr servation de la perm abilit canalaire (par l'administration de prostaglandine E) peut sauver la vie lorsqu'une PCA est le seul moyen de maintenir le flux sanguin syst mique ou pul
Robbins et Cotran. Pathologie générale	monaire (par exemple, chez les nourrissons atteints d'atr sie aortique ou pulmonaire). Les malformations cardiaques associ es des d rivations de droite gauche se distinguent par une cyanose pr coce. Cela se produit parce que le sang mal oxyg n du c t droit du c ur s' coule directement dans la circulation art rielle. Deux des affections les plus importantes associ es la cardiopathie cong nitale cyanotique sont la t tralogie de Fallot et la transposition des gros vaisseaux ( Fig. 11.4 ). Les cons quences cliniques d'une cyanose syst mique s v re comprennent un clubbing de l'extr mit des doigts et des orteils (ost oarthropathie hypertrophique), une polyglobulie et une embolisation paradoxale. T tralogie de Fallot La t tralogie de Fallot est la cause la plus fr quente de cardiopathie cong nitale cyanos e. Il repr sente environ 5 % de l'ensemble des Fig.11.4 D rivations cong nitales courantes de droite gauche (cyanotiquecardiopathie cong nitale). (A)T tralogie de Fallot (la fl che indique la direction du flux sanguin). b)TranspositionofthegreatvesselswithandwithoutVSD.Ao, Aorta ; LA, oreillette gauche ;VG, ventricule gauche ;PT, tronc pulmonaire ; RA, oreillette droite ; RV, ventricule droit. Tableau 11.1 ). Les quatre caract ristiques cardinales sont ( Fig. 11.4A Neutralisation de la CIV par l'aorte Toutes les caract ristiques de la t tralogie de Fallot r sultent d'un d placement ant rosup rieur du septum infundibulaire conduisant une septation anormale entre le tronc pulmonaire et la racine aortique. MORPHOLOGIELe c ur est largi et en forme de bottine en cons quence de l'hypertrophie ventriculaire droite ; le proximal est dilat , tandis que le tronc pulmonaire est hypoplasique. Les chambres cardiaques de la partie gauche sont de taille normale, tandis que la paroi ventriculaire droite est nettement hypertrophi e, d passant parfois l' paisseur du ventricule gauche. La CIV est g n ralement large et se trouve proximit de la partie embras e du septum interventriculaire ; la valve aortique se trouve imm diatement au-dessus de la VSD (dominant l'aorte) et constitue le principal site de sortie pour l' coulement du sang des deux ventricules. L'obstruction de l' coulement ventriculaire droit est due de mani re att nuante un r tr cissement de l'infundibulum (st nose sous-pulmonaire), mais peut galement tre due une t nose des valves pulmonaires ou une atr sie compl te des articulations pulmonaires et des voies respiratoires proximales. Dans de tels cas, une MP persistante Les art res bronchiques sont la seule voie d'acc s du sang aux poumons. http://ebooksmedicine.net Les cons quences h modynamiques de la t tralogie de Fallot sont la d rivation de droite gauche, la diminution du d bit sanguin pulmonaire et l'augmentation des volumes aortiques. La gravit clinique d pend en grande partie du degr d'obstruction de l' jection pulmonaire ; M me s'ils ne sont pas trait s, certains patients peuvent survivre jusqu' l' ge adulte. Ainsi, si le L'obstruction pulmonaire est b nigne, la condition ressemble une VSD isol e car la pression lev e du c t gauche ne provoque qu'un shunt de gauche droite sans cyanose. Le plus souvent, les degr s plus graves de st nose pulmonaire provoquent une cyanose pr coce. De plus, mesure que l'enfant grandit et que le c ur augmente en taille, l'orifice pulmonaire ne se dilate pas proportionnellement, ce qui entra ne une aggravation progressive de la st nose. Par chance, la st nose pulmonaire prot ge le syst me vasculaire pulmonaire des surcharges de pression et de volume, de sorte que l'hypertension pulmonaire ne se d veloppe pas et que l'insuffisance ventriculaire droite est rare. N anmoins, les patients d veloppent les s quelles typiques de la cardiopathie cyanotique, telles que l'ost oarthropathie hypertrophique et la polyglobulie (due l'hypoxie) avec l'hyperviscosit qui l'accompagne ; Le shunt de droite gauche augmente galement le risque d'endocardite infectieuse et d'embolisation syst mique. Une r paration chirurgicale compl te est possible avec la t tralogie classique de Fallot mais est plus compliqu e dans le cadre d'une atr sie pulmonaire. Transposition des grandes art res La transposition des grandes art res est une connexion discordante des ventricules leur coulement vasculaire. L'anomalie embryologique est une formation anormale des septa tronculaire et aortopulmonaire, de sorte que l'aorte provient du ventricule droit et que l'art re pulmonaire mane du ventricule gauche ( Fig. 11.4B ). Les connexions de l'oreillette au ventricule, cependant, sont normales (concordantes), l'oreillette droite rejoignant le ventricule droit et l'oreillette gauche se vidant dans le ventricule gauche. Le r sultat fonctionnel est la s paration des circulations syst mique et pulmonaire, une condition incompatible avec la vie postnatale moins qu'un shunt (tel qu'un VSD) ne permette l'apport de sang oxyg n l'aorte. En effet, les VSD surviennent
Robbins et Cotran. Pathologie générale	dans un tiers des cas (voir Fig. 11.4, B ). Il y a une hypertrophie ventriculaire droite marqu e, puisque cette chambre fonctionne comme le ventricule syst mique ; Le ventricule gauche est hypoplasique, car il ne pompe que vers la circulation pulmonaire faible r sistance. Certains nouveau-n s avec transposition des grandes art res ont un foramen ovale perm able ou PDA qui permet au sang oxyg n d'atteindre l'aorte, mais ceux-ci ont tendance se fermer ; Ces nourrissons n cessitent g n ralement une intervention chirurgicale urgente dans les premiers jours de leur vie. La manifestation dominante est la cyanose, le pronostic d pendant de l'ampleur de la d rivation, du degr d'hypoxie tissulaire et de la capacit du ventricule droit maintenir les pressions syst miques. Sans chirurgie (m me avec une d rivation stable), la plupart des patients avec une transposition non corrig e des grandes art res meurent dans les premiers mois de leur vie. Cependant, l'am lioration des techniques chirurgicales permet aujourd'hui une r paration d finitive, et ces patients survivent souvent jusqu' l' ge adulte. L'obstruction cong nitale de la circulation sanguine peut se produire au niveau des valves cardiaques ou plus distalement l'int rieur d'un gros vaisseau. L'obstruction peut galement se produire proximit de la valve, comme dans le cas de la st nose sous-pulmonaire dans la t tralogie de Fallot. Des exemples relativement courants d'obstructions cong nitales sont la st nose valvulaire pulmonaire, la st nose ou l'atr sie de la valve aortique et la coarctation de l'aorte. La coarctation (r tr cissement ou constriction) de l'aorte est une forme courante de cardiopathie cong nitale obstructive (voir Tableau 11.1 ). Les hommes sont deux fois plus touch s que les femmes, bien que les femmes atteintes du syndrome de Turner aient fr quemment une coarctation. Il existe deux formes classiques (Fig. 11.5 Forme pr ductale infantile caract ris e par une hypoplasie de l'arc aortique proximal une PCA Forme postductale adulte constitu e d'un repliement discret de l'aorte en forme de cr te, adjacent au ligamentum art rien La coarctation peut se pr senter sous la forme d'un d faut solitaire, mais dans plus de la moiti des cas, elle s'accompagne d'une valve aortique bicuspide. Une st nose de la valve aortique, un TSA, un VSD ou une r gurgitation mitrale peuvent galement tre pr sents. Coarctation de l'aorte Fig. 11.5 Coarctation de l'aorte avec la forme infantile ou pr ductale) et sans un conduit perm able art riel (PDA) ( adulte ou forme postductale) ; La fl che indique la direction du flux sanguin. Ao, Aorta ; LA, oreillette gauche ;VG, ventricule gauche ;PT, tronc pulmonaire ; RA, oreillette droite ; RV, ventricule droit. http://ebooksmedicine.net Fig. 11.6 Coarctation de l'aorte, type postductal. Il s'agit d'un r tr cissement segmental de l'aorte (fl che). Telle l sion se manifeste typiquement plus tard dans la vie que dans les coarctations pr ductales. L'aorte ascendante dilat e et le grand branchement se trouvent gauche de la coarctation. Les membres inf rieurs sont principalement perfus s par des canaux ralliques dilat s et tortueux. (Avec l'aimable autorisation de Sid Murphree, MD, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) MORPHOLOGIELa coarctation r ductrice est caract ris e par un r tr cissement circonf rentiel du segment aortique entre l'art re sous-clavi re gauche et le canal art riel ; Le ductus est typiquement perm able et constitue la principale source de sang (non oxyg n ) achemin vers le distalus ou l'AT. Le tronc pulmonaire est dilat pour s'adapter l'augmentation du flux sanguin ; Parce que le c t droit du c ur perfore maintenant le corps distaltalement au segment r tr ci ( coarct ), le ventricule droit est typiquement hypertrophi . Dans la coarctation postductale adulte plus fr quente, l'aorte est fortement r tr cie par une cr te tissulaire adjacente au ligamentumarteriosum non patent. Fig.11.6 ). Le segment r tr ci est compos de muscles lisses et de fibres lastiques d riv es des m dias aortiques. Proximal la coarctation, l'artome aortique et son vaisseau ramifi sont dirig s, et le ventricule gauche est hypertrophi . Les manifestations cliniques d pendent de la gravit du r tr cissement et de la perm abilit du canal art riel. La coarctation pr ductale avec une PCA se pr sente g n ralement t t dans la vie, classiquement sous la forme d'une cyanose localis e la moiti inf rieure du corps ; En l'absence d'intervention, la plupart des nourrissons touch s meurent au cours de la p riode n onatale. La coarctation postductale sans PCA est g n ralement asymptomatique et la maladie peut rester non d tect e jusqu' l' ge adulte. Classiquement, il y a une hypertension des membres sup rieurs associ e des pouls faibles et une hypotension relative dans les membres inf rieurs, associ e des sympt mes de claudic
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ation et de froideur. Une circulation collat rale exub rante autour de la coarctation se d veloppe souvent travers des art res intercostales et mammaires internes nettement largies ; L'expansion du flux travers ces vaisseaux peut entra ner une encoche radiographiquement visible des c tes. Dans la plupart des cas, des coarctations importantes sont associ es des souffles systoliques et parfois des sensations fortes palpables. La dilatation par ballonnet et la pose d'un stent ou la r section chirurgicale avec anastomose de bout en bout (ou le remplacement du segment aortique affect par une greffe proth tique) donnent d'excellents r sultats. Cardiopathie cong nitalerepr sente des anomalies de la chambre cardiaquelegrosvaisseaux ; Ceux-ci entra nent soit une chasse au sang entre la circulation droite et la circulation gauche, soit provoquent des obstructions de l' coulement. Les l sions vont de relativement asymptomatiques rapidement mortelles. Les malformations associ es la chasse de gauche droite sont les plus courantes et comprennent les TSA, les VSD et la PDA. La d rivation entra ne une surcharge de volume du c t droit qui finit par provoquer une hypertension pulmonaire et, avec une inversion, une d rivation de droite gauche, une cyanose (syndrome d'Eisenmenger). Les malformations associ es aux d rivations de droite gauche comprennent la t tralogie de Fallot et la transposition des grandes art res. Ces l sions provoquent une s quences, une synonose pr coce, une ost oarthropathie hypertrophique et une embolisation paradoxale. Les l sions obstructives comprennent : la formation d'une coarctation ou d'une coarctation ; La s v rit clinique de ces l sions d pend du degr de fst nose et de la perm abilit du ductus art riel. La cardiopathie isch mique (cardiopathie isch mique) est un terme g n ral englobant plusieurs syndromes troitement li s caus s par l'isch mie myocardique, c'est- -dire un d s quilibre entre l'apport sanguin cardiaque (perfusion) et les besoins en oxyg ne et en nutrition du myocarde. tant donn que les myocytes cardiaques g n rent de l' nergie presque exclusivement par phosphorylation oxydative mitochondriale, la fonction cardiaque d pend strictement du flux continu de sang oxyg n dans les art res coronaires. Malgr des am liorations spectaculaires de la th rapie au cours du dernier quart de si cle, la cardiopathie isch mique sous ses diff rentes formes reste la principale cause de mortalit aux tats-Unis et dans d'autres pays d velopp s, repr sentant 7,5 millions de d c s dans le monde chaque ann e. Dans plus de 90 % des cas, la cardiopathie isch mique est la cons quence d'une r duction du d bit sanguin coronaire secondaire une maladie vasculaire ath roscl reuse obstructive (chapitre 10). Ainsi, sauf indication contraire, la cardiopathie isch mique est g n ralement synonyme de maladie coronarienne (CAD). Dans la plupart des cas, les diff rents syndromes de cardiopathie isch mique sont les cons quences d'une ath roscl rose coronarienne qui progresse progressivement depuis des d cennies (commen ant m me dans l'enfance ou l'adolescence). Dans les autres cas, l'isch mie cardiaque peut tre le r sultat d'une demande accrue (p. ex., avec une augmentation de la fr quence cardiaque ou de l'hypertension) ; diminution du volume sanguin (par ex. en cas d'hypotension ou de choc) ; une diminution de l'oxyg nation (p. ex., en raison d'une pneumonie ou d'une ICC) ; ou une diminution de la capacit de transport d'oxyg ne (p. ex., en raison de l'an mie ou d'une intoxication au monoxyde de carbone). http://ebooksmedicine.net Les manifestations de la cardiopathie isch mique sont une cons quence directe de l'insuffisance de l'apport sanguin au c ur. Le tableau clinique peut inclure un ou plusieurs des syndromes cardiaques suivants : Angine de poitrine (litt ralement, douleur thoracique ). L'isch mie induit de la douleur mais est insuffisante pour provoquer la mort des myocytes. L'angine de poitrine peut tre stable (se produisant de mani re pr visible certains niveaux d'effort), peut tre caus e par un spasme vasculaire (angine de Prinzmetal) ou peut tre instable (survenant avec une diminution progressive de l'effort ou m me au repos). Infarctus du myocarde (IM). Cela se produit lorsque la gravit ou la dur e de l'isch mie est suffisante pour provoquer la mort des cardiomyocytes. Cardiopathie isch mique chronique avec ICC. Cette d compensation cardiaque progressive, qui survient apr s un infarctus du myocarde aigu ou la suite de petites atteintes isch miques accumul es, finit par pr cipiter la d faillance de la pompe m canique. Mort subite d'origine cardiaque (SCD). Cela peut se produire la suite de l sions tissulaires dues l'infarctus du myocarde, mais r sulte le plus souvent d'une arythmie l tale sans n crose myocytaire (voir " " plus loin dans le chapitre). Le terme syndrome coronarien aigu s'applique l'une des trois manifestations catastrophiques
Robbins et Cotran. Pathologie générale	de la cardiopathie isch mique : angine instable, infarctus du myocarde et dr panocytose. Plus de 700 000 Am ricains souffrent d'un infarctus du myocarde chaque ann e, et environ la moiti des personnes touch es en meurent. Aussi troublant que soit ce bilan, il repr sente une avanc e spectaculaire ; depuis le pic atteint en 1963, la mortalit li e la cardiopathie isch mique aux tats-Unis a diminu de 50 %. L'am lioration est en grande partie attribu e aux interventions qui ont diminu les facteurs de risque cardiaque (comportements ou conditions qui favorisent l'ath roscl rose ; (Chapitre 10), en particulier les programmes de sevrage tabagique, le traitement de l'hypertension et du diab te et l'utilisation d'agents hypocholest rol miants. Dans une moindre mesure, les progr s diagnostiques et th rapeutiques y ont galement contribu ; il s'agit notamment de la prophylaxie l'aspirine, d'un meilleur contr le de l'arythmie, de la mise en place d'unit s de soins coronariens, de la thrombolyse pour l'infarctus du myocarde, de l'angioplastie et de la pose d'endoproth ses, ainsi que du pontage aortocoronarien. Il sera particuli rement difficile de maintenir cette tendance la baisse de la mortalit compte tenu de la long vit pr vue des baby-boomers , ainsi que de l' pid mie d'ob sit qui balaie les tats-Unis et d'autres parties du monde. La cardiopathie isch mique est la cons quence d'une perfusion coronaire inad quate par rapport la demande myocardique, g n ralement la suite d'une occlusion ath roscl reuse pr existante ( fixe ) des art res coronaires et d'une nouvelle thrombose et/ou d'un vasospasme superpos s. Le r tr cissement ath roscl rotique peut affecter n'importe quelle art re coronaire (descendante ant rieure gauche (LAD), circonflexe gauche (LCX) et art re coronaire droite (RCA) seule ou en combinaison. Les plaques cliniquement significatives ont tendance se former dans les premiers centim tres du d collage du DAL et du LCX partir de l'aorte, et sur toute la longueur de l'ACR. Parfois, des branches secondaires sont galement impliqu es (c'est- -dire des branches diagonales du LAD, des branches marginales obtuses du LCX ou une branche descendante post rieure du RCA). Les obstructions fixes qui obstruent moins de 70 % de la lumi re d'un vaisseau coronaire sont g n ralement asymptomatiques, m me avec un effort. En comparaison, les l sions qui obstruent plus de 70 % de la lumi re d'un vaisseau entra nant ce qu'on appelle une st nose critique provoquent g n ralement des sympt mes dans le cadre d'une demande accrue ; Avec la st nose critique, certains niveaux d'effort provoquent de mani re pr visible des douleurs thoraciques, et on dit que le patient a une angine de poitrine stable. Une st nose fixe qui obstrue 90 % ou plus d'une lumi re vasculaire peut entra ner un flux sanguin coronaire insuffisant avec des sympt mes m me au repos l'une des formes d'angine instable (voir plus loin dans le chapitre). Il est important de noter que si une l sion ath roscl reuse obstrue progressivement une art re coronaire un rythme suffisamment lent au fil des ans, d'autres vaisseaux coronaires peuvent subir un remodelage et fournir un flux sanguin compensatoire vers la zone risque ; une telle perfusion collat rale peut par la suite prot ger contre l'infarctus du myocarde, m me si le vaisseau d'origine est compl tement occlus. Malheureusement, en cas de blocage coronarien aigu, le flux collat ral n'a pas le temps de se d velopper et l'infarctus en r sulte. Les l ments suivants contribuent au d veloppement et aux cons quences de l'ath roscl rose coronarienne : L'inflammation joue un r le essentiel tous les stades de l'ath roscl rose, de son apparition la rupture de la plaque (Chapitre 10). Elle commence par l'interaction des cellules endoth liales et des leucocytes circulants, ce qui entra ne le recrutement et l'activation des lymphocytes T et des macrophages. Ces cellules entra nent l'accumulation et la prolif ration ult rieures de cellules musculaires lisses, avec la production de matrice associ e, superpos e un noyau ath romateux de lipides, de cholest rol, de calcifications et de d bris n crotiques. des stades ult rieurs, la d stabilisation de la plaque d'ath roscl rose peut se produire par la s cr tion de m talloprot inase des macrophages. La thrombose associ e une plaque rod e ou rompue d clenche les syndromes coronariens aigus. L'occlusion vasculaire partielle par un thrombus nouvellement form sur une plaque d'ath roscl rose perturb e peut cro tre et diminuer avec le temps et entra ner une angine instable ou une mort subite ; Alternativement, m me une occlusion luminale partielle par un thrombus peut compromettre suffisamment le flux sanguin pour provoquer un infarctus de la zone la plus interne du myocarde (infarctus sous-endocardique). L'organisation des thrombus produit de puissants activateurs de la prolif ration des muscles lisses, ce qui peut contribuer l
Robbins et Cotran. Pathologie générale	a croissance des l sions ath roscl rotiques. Les thrombus muraux dans une art re coronaire peuvent galement emboliser ; En effet, de petites embolies peuvent tre trouv es dans la circulation intramyocardique distale (avec les micro-infarctus associ s) lors de l'autopsie de patients atteints d'angine instable. Dans le cas le plus grave, un thrombus compl tement obstructif sur une plaque perturb e peut provoquer un IM massif. La vasoconstriction compromet directement le diam tre de la lumi re ; De plus, en augmentant les forces de cisaillement m caniques locales, les spasmes vasculaires peuvent potentialiser la rupture de la plaque. La vasoconstriction des plaques d'ath roscl rose peut tre stimul e par les l ments suivants : D s quilibre entre les facteurs de relaxation des cellules endoth liales (par exemple, l'oxyde nitrique) et les facteurs de contraction (par exemple, l'endoth line) en raison d'un dysfonctionnement endoth lial http://ebooksmedicine.net L'apparition de l'isch mie myocardique d pend non seulement de l' tendue et de la gravit de la maladie ath roscl reuse fixe, mais aussi des changements dynamiques de la morphologie de la plaque coronarienne. Chez la plupart des patients, l'angine de poitrine instable, l'infarctus et la mort cardiaque subite surviennent en raison d'un changement brusque de la plaque suivi d'une thrombose, d'o le terme de syndrome coronarien aigu ( Fig. 11.7 L' v nement initiateur est g n ralement une perturbation soudaine (allant de l' rosion la rupture) d'une plaque partiellement occlusive. Plus d'un m canisme de blessure peut tre impliqu : la rupture, la fissuration ou l'ulc ration des plaques OBSTRUCTION/? EMBOLI (infarctus du myocarde transmural aigu (angine de poitrine instable, infarctus aigu ou mort subite), infarctus du myocarde sous-endocardique ou mort subite) Fig. 11.7 Sch ma de la progression s quentielle des l sions coronariennes conduisant divers syndromes coronariens aigus. (Modifi et redessin d'apr s Schoen FJ : Interventionalandsurgicalcardiovascularpathology : clinicalcorrelations and basic principles, Philadelphie, 1989, Saunders, p 63.) constituants hautement thrombog nes ou membrane basale sous-endoth liale sous-jacente, entra nant une thrombose rapide. De plus, l'h morragie au c ur des plaques peut augmenter le volume de la plaque, exacerbant ainsi de mani re aigu le degr d'occlusion luminale. Les facteurs qui d clenchent l' rosion en plaque comprennent les l sions endoth liales et l'apoptose, probablement attribuables une combinaison d'expositions inflammatoires et toxiques. La rupture aigu de la plaque, en revanche, implique des facteurs qui influencent la susceptibilit de la plaque la perturbation par le stress m canique. Il s'agit notamment des aspects intrins ques de la composition et de la structure de la plaque (chapitre 10) et des facteurs extrins ques, tels que la pression art rielle et la r activit plaquettaire : Les plaques qui contiennent de gros noyaux d'ath rome ou qui ont de minces capuchons fibreux sus-jacents sont plus susceptibles de se rompre et sont donc qualifi es de vuln rables. Des fissures se produisent fr quemment la jonction de la coiffe fibreuse et du segment art riel normal adjacent sans plaque, o les contraintes m caniques sont les plus lev es et la coiffe fibreuse est la plus mince. Les capuchons fibreux se remod lent galement continuellement ; Leur quilibre global entre la synth se et la d gradation du collag ne d termine la r sistance m canique et la stabilit de la plaque. Le collag ne est produit par les cellules musculaires lisses et d grad par l'action des m talloprot ases labor es par les macrophages. Par cons quent, les l sions ath roscl reuses avec une p nurie de cellules musculaires lisses ou un grand nombre de cellules inflammatoires sont vuln rables la rupture. Il est int ressant de noter que les statines (inhibiteurs de l'hydroxym thylglutaryl Co-A r ductase, une enzyme cl dans la synth se du cholest rol) peuvent apporter des avantages suppl mentaires dans la coronaropathie et la cardiopathie isch mique en r duisant l'inflammation de la plaque et en augmentant la stabilit de la plaque, effets distincts de leur activit hypocholest rol miante principale. Les influences extrins ques la plaque sont galement importantes. La stimulation adr nergique peut exercer un stress physique sur la plaque en provoquant de l'hypertension ou un vasospasme local. En effet, l'augmentation de la stimulation adr nergique associ e au r veil et au lever peut sous-tendre l'observation selon laquelle l'incidence de l'IM aigu est la plus lev e entre 6 h et 12 h. Un stress motionnel intense entra ne galement une stimulation adr nergique, ce qui explique le association de catastrophes naturelles telles que les tremblements de terre et les inondations avec des vagues secondaires d'IM chez les individus sensibles. Dans la majorit des cas, la l sion coupable chez les patients qui souff
Robbins et Cotran. Pathologie générale	rent d'un IM n' tait pas st nos e critique ou m me symptomatique avant sa rupture. Comme indiqu pr c demment, les sympt mes angineux se manifestent g n ralement par des l sions fixes pr sentant une occlusion chronique sup rieure 70 %. Des tudes pathologiques et cliniques montrent que les deux tiers des plaques rompues sont st nos es 50 % ou moins avant la rupture de la plaque, et 85 % pr sentent une occlusion st nos e initiale inf rieure ou gale 70 %. Ainsi, la conclusion inqui tante est qu'un grand nombre d'adultes asymptomatiques courent un risque important d' v nement coronarien catastrophique. l'heure actuelle, il est impossible de pr dire la rupture de la plaque chez un patient donn . La rupture de la plaque et la thrombose non occlusive qui s'ensuit sont galement des complications courantes, r p titives et souvent cliniquement silencieuses des ath romes. La gu rison d'une telle rupture subclinique de la plaque et d'une thrombose sous-jacente est un m canisme important par lequel les l sions ath roscl reuses s' largissent progressivement ( Fig. 11.7 http://ebooksmedicine.net L'angine de poitrine est une douleur thoracique intermittente caus e par une isch mie myocardique transitoire et r versible. La douleur est une cons quence de la lib ration induite par l'isch mie d'ad nosine, de bradykinine et d'autres mol cules qui stimulent les nerfs autonomes. Les trois variantes suivantes sont reconnues : L'angine de poitrine typique ou stable est une douleur thoracique pisodique pr visible associ e des niveaux particuliers d'effort ou une autre demande accrue (par exemple, tachycardie). La douleur est d crite comme une sensation d' crasement ou de compression sous-sternale qui irradie souvent le long du bras gauche ou vers la m choire gauche (douleur r f r e). La douleur est g n ralement soulag e par le repos (r duction de la demande) ou par des m dicaments tels que la nitroglyc rine, un vasodilatateur qui augmente la perfusion coronaire. L'angine de poitrine se produit au repos et est caus e par un spasme de l'art re coronaire. Bien que de tels spasmes se produisent g n ralement sur ou proximit des plaques d'ath roscl rose existantes, un vaisseau tout fait normal peut tre affect . L'angine de poitrine r pond g n ralement rapidement aux vasodilatateurs tels que la nitroglyc rine et les inhibiteurs calciques. L'angine instable (aussi appel e crescendo angina) se caract rise par des douleurs de plus en plus fr quentes, pr cipit es par une diminution progressive de l'effort ou survenant m me au repos. L'angine instable est associ e une rupture de la plaque et une thrombose superpos e, une embolisation distale du thrombus et/ou un vasospasme ; il peut tre un signe avant-coureur d'un infarctus du myocarde, pr sageant une occlusion vasculaire compl te. L'infarctus du myocarde (IM), galement appel crise cardiaque , est une n crose du muscle cardiaque r sultant d'une isch mie. La principale cause sous-jacente de la cardiopathie isch mique est l'ath roscl rose ; Bien que les infarctus du myocarde puissent survenir pratiquement n'importe quel ge, leur fr quence augmente progressivement avec l' ge et l'augmentation des facteurs de risque d'ath roscl rose (chapitre 10). N anmoins, environ 10 % des infarctus du myocarde surviennent avant l' ge de 40 ans et 45 % avant l' ge de 65 ans. Les Noirs et les Blancs sont galement touch s. Les hommes sont plus risque que les femmes, bien que l' cart se r tr cisse progressivement avec l' ge. En g n ral, les femmes ont tendance tre prot g es contre l'infarctus du myocarde pendant leurs ann es de reproduction. Cependant, la m nopause, avec une baisse de la production d' strog nes, est associ e l'exacerbation de la maladie coronarienne, et la cardiopathie isch mique est la cause la plus fr quente de d c s chez les femmes g es. La grande majorit des infarctus du myocarde sont caus s par une thrombose aigu dans les art res coronaires ( Fig. 11.7 ). Dans la plupart des cas, la perturbation ou l' rosion de la plaque d'ath roscl rose pr existante sert de nidus pour la g n ration de thrombus, l'occlusion vasculaire et l'infarctus ult rieur du myocarde perfus . Dans 10 % des infarctus du myocarde, cependant, l'infarctus transmural se produit en l'absence d'occlusif maladie vasculaire ath roscl reuse ; De tels infarctus sont principalement attribu s un vasospasme de l'art re coronaire ou une embolisation due des thrombus muraux (par exemple, dans le cadre d'une fibrillation auriculaire) ou des v g tations valvulaires. Parfois, en particulier avec des infarctus limit s au myocarde le plus interne (sous-endocardique), les thrombus ou les emboles sont absents. Dans de tels cas, une ath roscl rose coronarienne fixe s v re entra ne une perfusion marginale du c ur. Dans ce contexte, une p riode prolong e de demande accrue (par exemple, en raison de la tachycardie ou de l'hypertension) peut entra ner une n crose isch mique de l'endom
Robbins et Cotran. Pathologie générale	yocarde, la partie du c ur qui est la plus distale par rapport aux vaisseaux picardiques. Enfin, l'isch mie sans ath roscl rose d tectable ou maladie thromboembolique peut tre caus e par des troubles des petites art rioles intramyocardiques, y compris la vascularite, le d p t amylo de ou la stase, comme dans la dr panocytose. Dans un IM typique, la s quence d' v nements suivante se d roule : Une plaque d'ath rome est rod e ou soudainement perturb e par une l sion endoth liale, une h morragie intraplaque ou des forces m caniques, exposant le collag ne sous-endoth lial et le contenu de la plaque n crotique au sang. Les plaquettes adh rent, s'agr gent et sont activ es, lib rant du thromboxane A2, de l'ad nosine diphosphate (ADP) et de la s rotonine, provoquant une agr gation plaquettaire suppl mentaire et un vasospasme (Chapitre 4). L'activation de la coagulation par l'exposition au facteur tissulaire et d'autres m canismes s'ajoute au thrombus en croissance. En quelques minutes, le thrombus peut voluer pour obstruer compl tement la lumi re de l'art re coronaire. Les preuves de ce sc nario proviennent d' tudes d'autopsie de patients mourant d'un infarctus du myocarde aigu, ainsi que d' tudes d'imagerie d montrant une fr quence lev e d'occlusion thrombotique au d but de l'infarctus du myocarde. L'angiographie r alis e dans les 4 heures suivant le d but de l'infarctus du myocarde d montre une thrombose coronaire dans pr s de 90 % des cas. Cependant, lorsque l'angiographie est effectu e 12 24 heures apr s l'apparition des sympt mes, des signes de thrombose ne sont observ s que chez 60 % des patients, m me sans intervention. Ainsi, au moins certaines occlusions disparaissent spontan ment par lyse du thrombus ou relaxation du spasme. Cette s quence d' v nements dans un infarctus du myocarde typique a galement des implications th rapeutiques : une thrombolyse pr coce et/ou une angioplastie peuvent tre tr s efficaces pour limiter l' tendue de la n crose myocardique. La perte d'approvisionnement en sang a de profondes cons quences fonctionnelles, biochimiques et morphologiques pour le myocarde. Dans les secondes qui suivent l'obstruction vasculaire, le m tabolisme a robie cesse, entra nant une chute de l'ad nosine triphosphate (ATP) et une accumulation de m tabolites potentiellement nocifs (par exemple, l'acide lactique) dans les myocytes cardiaques. La cons quence fonctionnelle est une perte rapide de contractilit , survenant dans la minute qui suit le d but de l'isch mie. Des changements ultrastructurels (y compris la relaxation myofibrillaire, l' puisement du glycog ne, le gonflement cellulaire et mitochondrial) sont galement observ s. Ces premiers changements sont r versibles. Seule une isch mie prolong e d'au moins 20 40 minutes provoque des dommages irr versibles et une n crose coagulative des myocytes (Chapitre 2). Avec des p riodes d'isch mie plus longues, des l sions vasculaires s'ensuivent, entra nant une thrombose microvasculaire superpos e. Ainsi, si le flux sanguin est r tabli avant qu'une l sion irr versible ne se produise, le myocarde peut tre pr serv ; C'est l'objectif d'un diagnostic pr coce et d'une intervention rapide par thrombolyse ou angioplastie. Cependant, comme nous le verrons plus loin, la reperfusion peut avoir des effets d l t res. M me si la reperfusion est opportune, le myocarde postisch mique peut tre profond ment dysfonctionnel pendant un certain nombre de jours en raison d'anomalies persistantes de la biochimie cellulaire qui entra nent un tat non contractile (myocarde tourdi). Un tel tourdissement peut tre suffisamment grave pour produire une insuffisance cardiaque transitoire mais r versible. http://ebooksmedicine.netPulmonaryarteryAortaLeft art re coronaire circonflexe Art re coronaire droite Ant rieure gauche descendante art re coronaire Occlusion art rielle coronaire aigu Zone de perfusion (zone risque) Section transversale du myocarde Art re coronaire obstru e Endocarde Zone de perfusion (zone risque) Zone de n crose Zone de n crose Infarctus complet impliquant presque toute la zone risque 0 h 2 h 24 h Fig. 11.8 Progression de la n crose myocardique apr s occlusion coronarienne. Un segment transmural de myocarde qui est pendenton sur le vaisseau occlus pour la perfusion constitue une zone risque (d crite). La n crose commence dans la r gion sous-endocardiale au centre de la zone isch mique etavec le temps, elle s' tend toute l' paisseur de la paroi. Notez que la zone tr s troite du myocarde imm diatement sous l'endocarde est pargn e par la n crose parce qu'elle peut tre oxyg n e par diffusion partir de l' v nementricule. L'isch mie myocardique contribue galement aux arythmies, probablement en provoquant une instabilit lectrique (irritabilit ) des r gions isch miques du c ur. Bien que des l sions myocardiques massives puissent entra ner une d faillance m canique fatale, la mort cardiaque subite dans le cadre d'une isch mie myocar
Robbins et Cotran. Pathologie générale	dique est le plus souvent (dans 80 90 % des cas) due une fibrillation ventriculaire caus e par une irritabilit myocardique. Les l sions irr versibles des myocytes isch miques se produisent d'abord dans la zone sous-endocardique ( Fig. 11.8 ). Comme nous l'avons d j mentionn , cette r gion est particuli rement sensible l'isch mie car c'est la derni re zone recevoir le sang d livr par les vaisseaux picardiques, et aussi parce qu'elle est expos e des pressions intramurales relativement lev es, qui agissent pour entraver l'afflux de sang. Avec une isch mie plus prolong e, un front d'onde de mort cellulaire se d place travers d'autres r gions du myocarde, entra n par un d me tissulaire progressif et des esp ces r actives de l'oxyg ne d riv es du myocarde et des m diateurs inflammatoires. Un infarctus atteint g n ralement sa pleine tendue en 3 6 heures ; En l'absence d'intervention, un infarctus caus par l'occlusion d'un vaisseau picardique peut toucher toute l' paisseur de la paroi (infarctus transmural). Une intervention clinique dans cette fen tre de temps critique peut r duire l'ampleur de l'infarctus dans le territoire risque . L'emplacement, la taille et les caract ristiques morphologiques d'un infarctus aigu du myocarde d pendent de plusieurs facteurs : Taille et distribution du vaisseau impliqu (Fig. 11.9Taux de d veloppement et dur e de l'occlusion Demandes m taboliques du myocarde (affect es, par exemple, par la pression art rielle et la fr quence cardiaque) tendue de l'approvisionnement collat ral L'occlusion aigu de l'art re descendante ant rieure gauche proximale (DAL) est la cause de 40 50 % de tous les IM et http://ebooksmedicine.net Fig. 11.9 D pendance de l'infarctus myocardial par rapport l'emplacement et la nature de la perfusion diminu e. gauche, Mod les d'infarctus transmural r sultant d'une occlusion d'une art re coronaire majeure.Le ventricule droit peut tre impliqu dans une occlusion de l'art re coronaire principale droite (non repr sent e). droite, Sch mas d'infarctus r sultant d'une occlusion partielle ou transitoire (en haut), d'une hypotension globale superpos e et d'une maladie trois vaisseaux fixes (au milieu), d'une orocclusion de petits vaisseaux intramyocardiques (en bas). Post rieur R tablissement de l' coulement (reperfusion) LVRV Occlusion permanente de la branche descendante ant rieure gauche Obstruction transitoire/partielle Infarctus sous-endocardique r gional. Occlusion permanente de la branche circonflexe gauche. Hypotension globale, infarctus circum-endocardique. Occlusion permanente de la branche descendante post rieure de l'art re coronaire droite. Petites occlusions de vaisseaux intra-murmuraux, micro-infarctus Ant rieur : Entra ne g n ralement un infarctus de la paroi ant rieure du ventricule gauche, les deux tiers ant rieurs du septum ventriculaire et la majeure partie de la apex du c ur ; Une occlusion plus distale du m me vaisseau peut n'affecter que l'apex. De m me, l'occlusion aigu de l'art re circonflexe gauche proximale (LCX) (observ e dans 15 20 % des IM) provoque une n crose du ventricule lat ral gauche, et l'occlusion de l'art re coronaire droite proximale (RCA) (30 % 40 % des IM) affecte une grande partie du ventricule droit. L'occlusion coronaire dans l'art re descendante ant rieure gauche proximale a t surnomm e le fabricant de veuves parce qu'une grande partie du territoire myocardique est perfus e par ce vaisseau et que les obstructions aigu s sont souvent mortelles. Le tiers post rieur du septum et le ventricule gauche post rieur sont perfus s par l'art re descendante post rieure. L'art re descendante post rieure peut provenir soit de l'ACR (chez 90% des individus), soit de la LCX. Par convention, l'art re coronaire (RCA ou LCX) qui donne naissance l'art re descendante post rieure et perfuse ainsi des parties du ventricule gauche, inf rieur et post rieur et du tiers post rieur du septum est consid r e comme le vaisseau dominant. Ainsi, dans un c ur dominant droit, l'occlusion de l'ACR peut entra ner une l sion isch mique de la cloison septale post rieure et de la paroi post rieure. En comparaison, dans un c ur dominant gauche, o l'art re descendante post rieure provient de l'art re circonflexe, l'occlusion de la LCX affecte g n ralement la paroi lat rale gauche ainsi que le tiers post rieur du septum et les parois inf rieure et post rieure du ventricule gauche. Des occlusions peuvent galement se produire dans des branches secondaires, telles que les branches diagonales de l'art re LAD ou les branches marginales de l'art re LCX. Il est int ressant de noter que l'ath roscl rose est principalement une maladie des vaisseaux picardiques ; L'ath roscl rose ou la thrombose significative des branches intramyocardiques p n trantes des art res coronaires est rare, bien que celles-ci puissent tre affect es par une vascularite ou un vasospasme, et peuvent tre obstru es par l'embolisation. M
Robbins et Cotran. Pathologie générale	me si les trois principales art res coronaires sont des art res terminales, ces vaisseaux picardiques sont interconnect s par de nombreuses anastomoses intercoronaires (circulation collat rale). Bien que ces canaux soient normalement ferm s, le r tr cissement progressif d'une art re permet au sang de circuler des zones de haute basse pression travers les canaux collat raux. De cette mani re, la dilatation collat rale progressive peut fournir une perfusion ad quate aux zones du myocarde malgr l'occlusion d'un vaisseau picardique. En fonction de la taille du vaisseau impliqu et du degr de circulation collat rale, les infarctus du myocarde peuvent prendre l'un des sch mas suivants : Les infarctus transmuraux impliquent toute l' paisseur du ventricule et sont caus s par l'occlusion des vaisseaux picardiques par une combinaison d'ath roscl rose chronique et de thrombose aigu ; ces infarctus du myocarde transmuraux entra nent g n ralement des l vations du segment ST sur l' lectrocardiogramme (ECG) et peuvent avoir des ondes Q n gatives avec perte d'amplitude de l'onde R. Ces infarctus sont galement appel s IM lev s du segment ST (STEMI). Les infarctus sous-endocardiques sont des IM limit s au tiers interne du myocarde ; ces infarctus ne pr sentent g n ralement pas d' l vation du segment ST ou d'ondes Q sur le trac de l'ECG (appel s MI lev s sans l vation du segment ST ou INSTEMI ), bien qu'ils puissent pr senter des d pressions du segment ST ou des anomalies de l'onde T. Comme mentionn pr c demment, la r gion sous-endocardique est la plus vuln rable l'hypoperfusion et l'hypoxie. Ainsi, dans le cadre d'http://ebooksmedicine.net maladie coronarienne grave, une diminution transitoire de l'apport d'oxyg ne (comme cause de l'hypotension, de l'an mie ou de la pneumonie) ou une augmentation de la demande d'oxyg ne (comme dans le cas de la tachycardie ou de l'hypertension) peut provoquer une l sion isch mique sous-endocardique. Ce sch ma peut galement se produire lorsqu'un thrombus occlusif se lyse avant qu'un infarctus de pleine paisseur ne se d veloppe. Les infarctus microscopiques se produisent dans le cadre d'occlusions de petits vaisseaux et peuvent ne pas montrer de modifications diagnostiques de l'ECG. Ceux-ci peuvent survenir dans le cadre d'une vascularite, d'une embolisation de la v g tation valvulaire ou de thrombus muraux, ou d'un spasme vasculaire d une l vation des cat cholamines, comme cela peut se produire en cas de stress motionnel extr me, avec certaines tumeurs (par exemple, ph ochromocytome), ou la suite de la consommation de coca ne. MORPHOLOGIELes infarctus transmuraux (impliquant 50 % ou plus de l' paisseur du coricule d' ventualit ) affectent au moins un port du septum ventrinettoy /ou interventriculaire gauche. Environ 15 30 % des MI qui impliquent la paroi roseptale post rieure ou postale s' tendent galement dans le ventricule droit. Isol infarctus du ventricule droitne survenant que dans 1 3 % des cas. Eveni ninfarctus transmuraux, un bord troit (environ 0,1 mm) de myocarde sous-endocardial viable est pr serv par di une fusion d'oxyg ne et de nutriments partir de la lumi re d' ventricule. L'aspect grossier et microscopique d'un MI d pend de l' ge de la l sion. Les zones endommag es progressent par une s quence tr s caract ristique de modifications morphologiques allant de la n crose coagulative, l'inflammotion aigu puis chronique, la fibrose ( Tableau 11.2 ). La myocardian crose aboutit invariablement une carformation sans r g n ration significative ; Des tudes visant d terminer si les cellules souches tissulaires peuvent tre utilis es pour r g n rer le myocarde fonctionnel sont en cours, mais n'ont pas encore port de fruits. Reconnaissance grossi re et/ou microscopique d'un myocardial tr s r cent dans un tat critique, en particulier lorsqu'elle se produit en quelques heures. Les infarctus du myocarde datant de moins de 12 heures ne sont g n ralement pas grossi rement apparents. Cependant, des infarctus de plus de 3 heures peuvent tre visualis s en exposant le myocarde des taches vitales, telles que le chlorure d' trazolium, un substrat pour lactateehydrog nase. Parce que cette enzyme est puis e dans la zone de n crose isch mique (elle s' chappe des cellules endommag es), la zone infarctus n'est pas tach e (p le), tandis que les cicatrices anciennes apparaissent blanches et les cicatrices gli tourdies ( Fig.11.10 ). Dans les 12 24 heures suivant l'infarctus du myocarde, un infarctus peut g n ralement tre grossi rement identifi par une d coloration rouge-bleu caus e par du sang stagnant et pi g . Par la suite, les infarctus sont devenus progressivement mieux d limit s en zones molles, jaunes-bronz es ; De 10 14 jours, les infarctus sont li s par des tissus de granulation hyper miques (hautement vascularis s). Au cours des derni res semaines, les tissus infarctus voluent vers une cicatrice fibreuse. Tableau11.2
Robbins et Cotran. Pathologie générale	Fig.11.11 ). Les caract ristiques typiques de la n crose coagulative (chapitre 2) deviennent d tectables en 4 12 heures d'infarctus. Les wavyfi bers peuvent galement tre pr sents au bord du gouffre ; Ceux-ci refl tent l' tirement et le flambage des arbres morts non contractiles. Sous-l thalisch mie canalo-induire une vacuolisation intracellulaire des myocytes ; Ces myocytes sont viables, mais se contractent souvent mal. Le myocarde n crotique d clenche une inflammation de l'astragle (g n ralement la plus pro minente de 1 3 jours apr s l'infarctus du myocarde), suivie d'une vague de macrophages qui liminent les myocytes n crotiques et les neutrophiles Tableau 11.2 volution des changements morphologiques lors de l'infarctus du myocarde de 2 8 semainesCicatrice grise-blanche, progressive partir d'une augmentation de la d position de collag ne, avec diminution de la bordure vers le noyau de l'infarctus cellulaire y http://ebooksmedicine.net Fig. 11.10 Myocardial aigu inflig au ventricule gauche post rolat ral d montr par l'absence de coloration au chlorure de triph nylt trazolium dans les zones de n crose (fl che) ; L'absence de coloration est due une fuite d'enzymes apr s la mort cellulaire. Notez la cicatrice ant rieure (pointe de fl che), indicative d'un infarctus distance. L'h morragie yocardiale sur le bord droit de l'infarctus (ast risque) est due une rupture ventriculaire et a t la cause aigu de d c s chez ce patient (l' chantillon est orient avec la paroi post rieure au sommet). fragments(le plus prononc 5 10jours apr sMI). La zone infarctus est progressivement remplac e par la granulationniste (la plus importante de 1 2 semaines apr s l'IM), qui forme son tour l' chafaudage provisoire sur lequel se forme un collage dense. Dans la plupart des cas, la cicatrisation est bien avanc e la fin de la sixi me semaine, mais l'efficacit des cicatrices r par es est due la taille de la l sion d'origine et la capacit de gu rison du tissu h te. La cicatrisation n cessite la migration des cellules infl ammatoires et la croissance de nouveaux vaisseaux partir des marges infarctues. Ainsi, un petit pays de ses fronti res vers l'entr e et les grands tablissements peuvent ne pas gu rir aussi rapidement qu'un petit. De plus, la malnutrition, le paludisme re,orexog neanti-inflammatoirest ro de scanimpedeinfarctscarring(Chapitre 3). Une fois que le mois est compl tement gu ri, il est impossible de le faire pendant 8 semaines ou 10 ans, les cicatrices fibreuses se ressemblent. L'objectif th rapeutique de l'infarctus du myocarde aigu est la restauration de la perfusion tissulaire le plus rapidement possible (d'o l'adage le temps est myocarde ). Une telle reperfusion est obtenue par thrombolyse (dissolution du thrombus par l'activateur tissulaire du plasminog ne), angioplastie ou pontage art riel coronarien. Fig. 11.11 Caract ristiques microscopiques de l'infarctus du myocardial et de sa r paration. (A)Ancien d'un jour, montrant une n crose coagulative et des fibres ondul es, compar es aux fibres normales adjacentes ( droite). Les cellules n crotiques sont s par es par un d me liquide. (B)Dense infiltr dans la zone d'un infarctus vieux de 2 3 jours. (C) limination presque compl te des myocytes n crotiques par les macrophages phagocytaires (7 10 jours). (D)Granulation tissucaract ris e par un tissu conjonctif l che et des capillaires abondants. (E)Cicatris myocardeinfarctus tingofadensecicatrice de collag ne. Quelques cellules musculaires cardiaques r siduelles sont pr sentes. (D) et (E) sont le trichromest de Masson, qui tache le bleu de collag ne. http://ebooksmedicine.net Malheureusement, bien que la pr servation d'un c ur viable (mais risque) puisse am liorer les r sultats court et long terme, la reperfusion n'est pas une b n diction absolue. En effet, la restauration tardive du flux sanguin dans les tissus isch miques peut provoquer des dommages locaux plus importants que ceux qui auraient pu se produire autrement ce que l'on appelle les l sions de reperfusion . Les facteurs qui contribuent aux l sions de reperfusion sont les suivants : Dysfonctionnement mitochondrial. L'isch mie modifie la perm abilit de la membrane mitochondriale, ce qui permet aux prot ines de se d placer dans les mitochondries. Cela conduit un gonflement et une rupture de la membrane externe, lib rant le contenu mitochondrial qui favorise l'apoptose. Hypercontracture myocytaire. Pendant les p riodes d'isch mie, les niveaux intracellulaires de calcium sont augment s en raison de l'alt ration du cycle calcique et des l sions sarcolemmales. Apr s la reperfusion, la contraction des myofibrilles est augment e et incontr l e, provoquant des l sions cytosquelettiques et la mort cellulaire. Les radicaux libres, y compris l'anion superoxyde ( O 2 ), le peroxyde d'hydrog ne (H2O2), l'acide hypochloreux (HOCl), le peroxynitrite d riv de l'oxyde nitrique et les radicaux hydroxyles (
Robbins et Cotran. Pathologie générale	OH). Ceux-ci sont produits dans les minutes qui suivent la reperfusion et endommagent les myocytes en modifiant les prot ines membranaires et les phospholipides. L'agr gation leucocytaire peut obstruer la microvascularisation et contribuer au ph nom ne de non-reflux . De plus, les leucocytes laborent des prot ases et des lastases qui provoquent la mort cellulaire. L'activation des plaquettes et du compl ment contribue galement aux l sions microvasculaires. On pense que l'activation du compl ment joue un r le dans le ph nom ne de non-reflux en blessant l'endoth lium. L'aspect typique du myocarde reperfus dans le cadre d'un infarctus du myocarde aigu est illustr chez Graphique 11.12 . Ces infarctus sont h morragiques la suite de l sions vasculaires et de fuites. Au microscope, les myocytes irr versiblement endommag s apr s reperfusion d veloppent une n crose de la bande de contraction ; Dans ce processus pathologique, des bandes osinophiliques intenses de sarcom res hypercontract s sont cr es par un afflux de calcium travers les membranes plasmiques qui augmente les interactions actine-myosine. En l'absence d'ATP, les sarcom res ne peuvent pas se d tendre et restent coinc s dans un tat t tanique agonal. Ainsi, si la reperfusion peut sauver des cellules endommag es de mani re r versible, elle modifie galement la morphologie des cellules endommag es de mani re irr versible. L'infarctus du myocarde classique se manifeste par une douleur (ou une pression) sous-sternale s v re et crasante dans la poitrine qui peut irradier vers le cou, la m choire, l' pigastre ou le bras gauche. Contrairement l'angine de poitrine, la douleur associ e dure g n ralement de quelques minutes quelques heures et n'est pas soulag e par la nitroglyc rine ou le repos. Cependant, chez une minorit substantielle de patients (10 15 %), les IM pr sentent des signes et des sympt mes atypiques, voire sont totalement asymptomatiques. De tels infarctus silencieux sont particuli rement fr quents chez les patients atteints de diab te sucr sous-jacent (chez qui la neuropathie autonome peut emp cher la perception de la douleur) et chez les personnes g es. Le pouls est g n ralement rapide et faible, et les patients sont souvent diaphor tiques (transpiration) et naus eux (en particulier avec les infarctus du myocarde de la paroi post rieure). La dyspn e est fr quente, r sultant d'une alt ration de la contractilit myocardique et d'un dysfonctionnement de l'appareil de la valve mitrale, avec pour cons quence une congestion pulmonaire aigu et un d me. Avec les IM massifs (impliquant plus de 40% du ventricule gauche), un choc cardiog nique se d veloppe. Les anomalies lectrocardiographiques sont importantes pour le diagnostic de l'IM ; il s'agit notamment des ondes Q, des modifications du segment ST et des inversions de l'onde T (ces deux derni res repr sentant des anomalies de la repolarisation myocardique). Les arythmies caus es par des anomalies lectriques dans le myocarde isch mique et le syst me de conduction sont fr quentes ; en effet, la mort cardiaque subite due une arythmie l tale est responsable de la grande majorit des d c s li s l'infarctus du myocarde survenant avant l'hospitalisation. L' valuation en laboratoire de l'infarctus du myocarde est bas e sur la mesure des taux sanguins de macromol cules qui s' chappent des cellules myocardiques l s es travers les membranes cellulaires endommag es ( Fig. 11.13 ). Ces mol cules comprennent la myoglobine, les troponines cardiaques T et I (TnT, TnI), la cr atine kinase (CK ; Fig. 11.12 Infarctus myocardial perfus . (A)La tranche transverse du c ur (tach e au chlorure de triph nylt trazolium) pr sente un infarctus myocardial de la paroi ant rieure plus large qui est h morragique en raison d'un saignement de vaisseaux endommag s. Thep osteriorwallisatthetop. (B)Des h morragies et des bandes de contraction, visibles comme des stries crois es hyper osinophiles pro minentes couvrant les myofibres (fl che), sont observ es au microscope. http://ebooksmedicine.netRelative concentration (= multiples de la limite sup rieure de r f rence) Heures apr s l'apparition de la douleur thoracique Fig. 11.13 Augmentation aigu de la troponine I d riv e du myocarde, de la myocardialcr atitinekinase (CK-MB) et de la myoglobine la suite de l'infarctus du myocarde. La cin tique de l' l vation enzymatique a t utilis e pour estimer le moment de l'IM. La myoglobine canale a t mesur e, mais elle est nettement moins sensible et sp cifique la forme d'une l sion cardiaque. plus pr cis ment l'isoforme myocardique, CK-MB) et la lactate d shydrog nase. Les troponines (et dans une moindre mesure CK-MB) ont une sp cificit et une sensibilit lev es pour les l sions myocardiques. CK-MB a longtemps t le biomarqueur des l sions myocardiques, mais est maintenant test moins fr quemment au profit des troponines cardiaques plus sensibles. L'activit totale de la CK n'est pas un mar
Robbins et Cotran. Pathologie générale	queur fiable de l sion cardiaque, car diverses isoformes de la CK se trouvent dans les tissus non cardiaques. Cependant, l'isoforme CK-MB principalement d riv e du myocarde, mais galement pr sente de faibles niveaux dans le muscle squelettique est un indicateur plus sp cifique de l sions cardiaques. L'activit CK-MB commence augmenter dans les 2 4 heures suivant l'infarctus du myocarde, atteint un pic entre 24 et 48 heures et revient la normale dans les 72 heures environ. TnI et TnT ne se trouvent normalement pas dans la circulation ; cependant, apr s un infarctus du myocarde aigu, les deux sont d tectables dans les 2 4 heures, les taux culminant 48 heures et restant lev s pendant 7 10 jours. Persistance de des taux lev s de troponine permettent de diagnostiquer un infarctus du myocarde aigu longtemps apr s que les taux de CK-MB soient revenus la normale. Avec la reperfusion, les taux de troponine et de CK-MB peuvent culminer plus t t en raison d'un lavage plus rapide de l'enzyme du tissu n crotique. Cons quences et complications de l'infarctus du myocarde Des progr s extraordinaires ont t r alis s dans l'am lioration des r sultats pour les patients apr s un infarctus du myocarde aigu. le taux global de mortalit l'h pital pour l'infarctus du myocarde est d'environ 7 % 8 %, l'infarctus du myocarde associ une l vation du segment ST (environ 10 % de mortalit ) affichant des taux de mortalit plus lev s que ceux qui n'en ont pas (environ 6 %). Malheureusement, la mortalit extra-hospitali re est nettement plus faible : un tiers des personnes atteintes d'un STEMI meurent, g n ralement d'une arythmie dans l'heure suivant l'apparition des sympt mes, avant de recevoir les soins m dicaux appropri s. De telles statistiques rendent d'autant plus inqui tante l'augmentation du taux de maladies coronariennes dans les pays en d veloppement o les installations hospitali res sont rares. Pr s des trois quarts des patients pr sentent une ou plusieurs des complications suivantes apr s un infarctus du myocarde aigu ( Fig. 11.14 Dysfonctionnement contractile. En g n ral, les infarctus du myocarde affectent le fonctionnement de la pompe ventriculaire gauche proportionnellement au volume des dommages. Dans la plupart des cas, il y a un certain degr d'insuffisance ventriculaire gauche se manifestant par une hypotension, une congestion pulmonaire et un d me pulmonaire. Une d faillance de la pompe s v re (choc cardiog nique) se produit chez environ 10 % des patients atteints d'IM transmural et est g n ralement associ e des infarctus qui endommagent 40 % ou plus du ventricule gauche. Dysfonctionnement musculaire papillaire. Bien que les muscles papillaires se rompent rarement apr s un infarctus du myocarde, ils sont souvent dysfonctionnels et peuvent tre mal contractiles la suite d'une isch mie, entra nant une r gurgitation mitrale post-infarctus. Beaucoup plus tard, la fibrose et le raccourcissement des muscles papillaires ou la dilatation ventriculaire globale peuvent galement provoquer une insuffisance de la valve mitrale. Infarctus ventriculaire droit. Bien que l'infarctus ventriculaire droit isol ne se produise que dans 1 3 % des infarctus du myocarde, le ventricule droit est affect par des occlusions de l'ACR conduisant un infarctus du septal post rieur ou du ventricule gauche. Dans les deux cas, l'insuffisance cardiaque du c t droit est un r sultat courant, entra nant une accumulation de sang dans la circulation veineuse et une hypotension syst mique. Rupture myocardique. La rupture ne complique que 1 5 % des infarctus du myocarde, mais elle est souvent mortelle lorsqu'elle se produit. La rupture de la paroi libre du ventricule gauche est la plus fr quente, entra nant g n ralement un h mop ricarde rapidement mortel et une tamponnade cardiaque ( Fig. 11.14A ). La rupture septale ventriculaire cr e une CIV avec d rivation gauche-droite ( Fig. 11.14B ), et la rupture du muscle papillaire entra ne une r gurgitation mitrale s v re ( Fig. 11.14C ). La rupture se produit le plus souvent dans les 3 7 jours suivant l'infarctus, c'est- -dire le moment du processus de gu rison o la lyse du myocarde n crotique est maximale et o une grande partie de l'infarctus a t convertie en tissu de granulation mou et friable. Les facteurs de risque de rupture de la paroi libre comprennent l' ge sup rieur 60 ans, les infarctus de la paroi ant rieure ou lat rale, le sexe f minin, l'absence d'hypertrophie ventriculaire gauche et le premier infarctus du myocarde (car les cicatrices associ es aux infarctus du myocarde ant rieurs ont tendance limiter le risque de d chirure du myocarde). Arythmies. Les infarctus du myocarde entra nent une irritabilit myocardique et des troubles de la conduction qui peuvent entra ner une mort subite. Environ 90 % des patients d veloppent une forme de trouble du rythme, l'incidence tant plus lev e chez les STEMI que chez les NSMI. Les arythmies a
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ssoci es l'IM comprennent un bloc cardiaque de degr variable (y compris l'asystolie), une bradycardie, des tachyarythmies supraventriculaires, des contractions pr matur es ventriculaires ou tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire. Le risque d'arythmies graves (par exemple, la fibrillation ventriculaire) est le plus lev au cours de la premi re heure et diminue par la suite. P ricardite. Les IM transmuraux peuvent provoquer une p ricardite fibrinoh morragique ; Il s'agit d'une manifestation picardique de l'inflammation myocardique sous-jacente ( Fig. 11.14D ). Se manifestant par une douleur thoracique ant rieure et une http://ebooksmedicine.net p ricardique Fig. 11.14 Complications de l'infarctus du myocardial. (Cr dit : AtoC)Rupture cardiaque. (A)Ant rieureparoi libreRupture myocardiale (fl che). ( B)Rupture septale ventriculaire (fl che). (C)Rupture papillaire des muscles. (D)P ricardite fibrineuse, avec h morragie, ou ughenedepicardialsurfacerecouvrant anacuteinfarctus. (E)Extension r cente d'un cancer ant ro-apical, avec tirement et amincissement des murs (fl che) et thrombus mural. (F)Grand an vrisme ventriculaire gauche(fl che). (A E, reproduit avec la permission de Schoen FJ : Interventionalandsurgicalcardiovascularpathology : clinicalcorrelations and basic principles, Philadelphie, 1989, Saunders ; F, avec l'aimable autorisation de William D. Edwards, MD, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.) La p ricardite appara t g n ralement 2 3 jours apr s l'infarctus, puis se r sout progressivement au cours des jours suivants. Des infarctus tendus ou une inflammation p ricardique s v re peuvent parfois entra ner de gros panchements ou peuvent s'organiser pour former des adh rences denses qui finissent par se manifester par une l sion constrictive. Dilatation de la chambre. En raison de l'affaiblissement du muscle n crotique, il peut y avoir un tirement, un amincissement et une dilatation disproportionn s de la r gion infarctus (en particulier avec les infarctus ant roseptaux). Fresque thrombus. Avec n'importe quel infarctus, la combinaison d'une contractilit myocardique att nu e (provoquant une stase), d'une dilatation de la chambre et de l sions endocardiques (provoquant une surface thrombog ne) peut favoriser la thrombose murale ( Fig.11.14E ), conduisant finalement une thromboembolie du c t gauche. An vrisme ventriculaire. Complication tardive, les an vrismes du ventricule r sultent le plus souvent d'un infarctus ant roseptal transmural important qui gu rit avec la formation d'une paroi amincie de tissu cicatriciel ( Fig. 11.14F ). Bien que les an vrismes ventriculaires donnent souvent lieu la formation de thrombus muraux, d'arythmies et d'insuffisance cardiaque, ils ne se rompent pas. Insuffisance cardiaque progressive. Ceci est discut ci-dessous. Le risque de complications et le pronostic global d pendent de la taille, du site et du type d'infarctus (infarctus sous-endocardique ou infarctus transmural). Ainsi, les infarctus transmuraux importants sont associ s une probabilit plus lev e de choc cardiog nique, d'arythmies et d'ICC tardif, et les patients atteints d'IM transmural ant rieur sont les plus risque de rupture de paroi libre, d'expansion, de formation d'an vrisme et de thrombus muraux. En revanche, les infarctus transmuraux post rieurs sont plus susceptibles d' tre compliqu s par des blocs de conduction, une atteinte ventriculaire droite ou les deux ; Lorsque des ruptures septales ventriculaires se produisent dans cette zone, elles sont plus difficiles g rer. Dans l'ensemble, les patients atteints d'infarctus ant rieur ont un pronostic beaucoup plus r serv que ceux atteints d'infarctus post rieurs. Avec les infarctus sous-endocardiques, des thrombus peuvent se former la surface endocardique, mais une p ricardite, une rupture et des an vrismes se produisent rarement. En plus de la cicatrisation susmentionn e, le myocarde viable restant tente de compenser la perte de masse contractile. Les r gions non infarctus subissent une hypertrophie et une dilatation ; En combinaison avec la cicatrisation et l'amincissement des zones infarctuses, les changements sont collectivement appel s ventriculaires remodelage. L'hypertrophie compensatoire initiale du myocarde non infarctus est b n fique sur le plan h modynamique. Cependant, l'effet adaptatif du remodelage peut tre submerg et la fonction ventriculaire peut d cliner dans le cadre de la formation d'un an vrisme ventriculaire. http://ebooksmedicine.net Le pronostic long terme apr s un infarctus du myocarde d pend de nombreux facteurs, dont les plus importants sont la qualit de la fonction ventriculaire gauche et la gravit du r tr cissement ath roscl rotique des vaisseaux perfusant le myocarde viable restant. Le taux de mortalit global au cours de la premi re ann e est d'environ 30 %, y compris les d c s survenus avant que le patient n'arrive l'h pital. Par la suite, le taux de mortalit annue
Robbins et Cotran. Pathologie générale	l des patients ayant subi un IM est de 3 % 4 %. La cardiomyopathie isch mique chronique, galement appel e cardiomyopathie isch mique, est une insuffisance cardiaque progressive secondaire une l sion myocardique isch mique. Dans la plupart des cas, il existe des ant c dents cliniques connus d'infarctus du myocarde. Apr s un infarctus ant rieur, la cardiopathie isch mique chronique appara t lorsque les m canismes compensatoires (par exemple, l'hypertrophie) du myocarde r siduel commencent d faillir. Dans d'autres cas, une coronaropathie s v re peut provoquer un dysfonctionnement myocardique diffus, voire un micro-infarctus et une fibrose de remplacement, sans qu'aucun pisode cliniquement vident d'infarctus franc ne soit vident. L'insuffisance cardiaque de la cardiopathie isch mique chronique est g n ralement s v re et est parfois ponctu e de nouveaux pisodes d'angine de poitrine ou d'infarctus. Les arythmies, l'ICC et l'infarctus du myocarde intercurrent sont responsables de la majeure partie de la morbidit et de la mortalit associ es. MORPHOLOGIELes patients atteints d'ischio-maladie chronique pr sentent g n ralement une dilatation et une hypertrophie du ventricule gauche, souvent avec des zones de cicatrices gris-blanc provenant d'infarctus gu ris ant rieurs. Invariablement, il y a une h roscl rose mod r e s v re des art res coronaires, parfois avec une occlusion totale. L'endocarde pr sente g n ralement un paississement in gal et fibreux etune lthrombi. Les r sultats microscopiques comprennent une hypertrophie myocardique, une vacuolisation myocytaire sous-endocardiale diffuse et une fibrose due un infarctus pr c dent. En raison de la morbidit grave associ e la cardiopathie isch mique, on s'int resse beaucoup la possibilit d'utiliser des cellules souches cardiaques pour remplacer le myocarde endommag . Bien que la r g n ration cardiaque chez les m tazoaires (tels que les tritons et les poissons-z bres) soit bien d crite, les myocytes cardiaques d'animaux d'ordre sup rieur sont classiquement consid r s comme une population de cellules post-mitotiques sans potentiel de r plication. Cependant, de plus en plus de preuves indiquent la pr sence de pr curseurs d riv s de la moelle osseuse ainsi qu'une petite population de cellules souches r sidentes dans le myocarde capables de repeupler le c ur des mammif res. Ces cellules expriment un groupe de marqueurs de surface cellulaire qui permettent leur isolement et leur purification, et comme toutes les autres cellules souches tissulaires, elles se produisent tr s faible fr quence. Outre l'auto-renouvellement, ces cellules souches cardiaques peuvent g n rer toutes les lign es cellulaires observ es dans le myocarde. Ils ont un taux de prolif ration intrins que lent, qui est le plus lev chez les nouveau-n s et diminue avec l' ge. Il est int ressant de noter que le nombre de cellules souches et la descendance augmentent galement apr s une l sion myocardique ou une hypertrophie, bien que dans une mesure limit e, car les c urs qui souffrent d'un infarctus du myocarde ne r cup rent clairement aucune fonction significative dans la zone n crotique. N anmoins, le potentiel de stimulation de la prolif ration de ces cellules in vivo est all chant car il pourrait faciliter la r cup ration de la fonction myocardique apr s un IM aigu ou une cardiopathie isch mique chronique. L'expansion ex vivo et l'administration ult rieure de telles cellules apr s un infarctus du myocarde constituent un autre domaine d'investigation vigoureux. Malheureusement, les r sultats jusqu' pr sent n'ont pas t tr s excitants. Dans la grande majorit des cas, la cardiopathie est due l'ath roscl rose coronarienne ; vasospasme, vascularite, et mbolismest des causes rares. La cardiacisme r sulte d'une inad quation entre l'offre coronarienne et la demande myocardiale et se manifeste par diff rents loyers, bien que des syndromes se chevauchent : L'angine de poitrine est une douleur thoracique due une perfusion inad quate etesttypiquement due une maladie ath roscl reuse causant une st nose fixe de 70 % (dite st nose critique ). L'angine de poitrine instable se caract rise par des douleurs de plus en plus fr quentes, pr cipit es par une diminution progressive de l'effort ou m me par un repos. Il en r sulte une romanosion rosion, une rupture d'une plaque oscl reuse, d clenchant l'agr gation plaquettaire, la vasoconstriction et la formation d'un thrombus mural qui n'a pas n cessairement besoin d' tre occlusif. L'infarctus aigu du myocarde r sulte g n ralement d'une thrombose aigu apr s une rupture de la plaque ; La majorit se produisent dans des plaques qui n' taient pas auparavant une st nose critique. La mort cardiaque subite r sulte g n ralement d'une arythmie fatale, g n ralement sans l sions myocardiales aigu s significatives. La cardiomyopathie isch mique est une insuffisance cardiaque progressive, due une l sion isch mique, soit un infarctus ant r
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ieur, soit une isch mie chronique. L'isch mie myocardiale entra ne une perte de fonction des myocytes en 1 2 minutes, mais provoque la mort apr s seulement 30 40 minutes. L'infarctus du myocarde est diagnostiqu la base des sympt mes, des modifications lectrocardiographiques et des biomarqueurs de mesure tels que les troponines ascardiaques. Les changements grossiers et histologiques de l'infarctus n cessitent des heures aujourd'hui pour se d velopper. L'infarctus peut tre modifi par une intervention th rapeutique (par exemple, thrombolyse ou tente), qui sauve le myocarde, mais peut galement induire des l sions li es la perfusion. Les complications de l'infarctus comprennent la rupture ventriculaire, la rupture des muscles papillaires, la formation an vristique, le muralthro mbus, l'arythmie, la p ricardite et l'ICC. Les rythmes aberrants peuvent tre initi s n'importe o dans le syst me de conduction, du n ud sino-auriculaire (SA) jusqu'au niveau d'un myocyte individuel ; Ils sont g n ralement d sign s comme provenant de l'oreillette (supraventriculaire) ou dans le myocarde ventriculaire. Les anomalies de la conduction myocardique peuvent tre http://ebooksmedicine.net persistantes ou sporadiques (paroxystiques). Ils peuvent se manifester par une tachycardie (fr quence cardiaque rapide), une bradycardie (fr quence cardiaque lente), un rythme irr gulier avec une contraction ventriculaire normale, une d polarisation chaotique sans contraction ventriculaire fonctionnelle (fibrillation ventriculaire) ou une absence totale d'activit lectrique (asystole). Les patients peuvent ne pas tre conscients d'un trouble du rythme, ou peuvent remarquer un c ur qui bat la chamade ou des palpitations (rythme irr gulier) ; La perte d'un d bit cardiaque ad quat due une arythmie soutenue peut produire des tourdissements (quasi-syncope), une perte de conscience (syncope) ou une mort cardiaque subite (voir plus loin). Les l sions isch miques sont la cause la plus fr quente de troubles du rythme, soit par des l sions directes, soit par la dilatation des cavit s cardiaques qui alt re la conduction du signal. Si le ganglion SA est endommag (par exemple, le syndrome du sinus malade), d'autres fibres ou m me le ganglion auriculo-ventriculaire (AV) peuvent prendre en charge la fonction du stimulateur cardiaque, bien qu' un rythme intrins que beaucoup plus lent (provoquant une bradycardie). Si les myocytes auriculaires deviennent irritables et se d polarisent ind pendamment et sporadiquement (comme c'est le cas avec la dilatation auriculaire), les signaux sont transmis de mani re variable travers le n ud AV, conduisant la fr quence cardiaque al atoire irr guli re de la fibrillation auriculaire. Si le ganglion AV est dysfonctionnel, des degr s variables de bloc cardiaque se produisent, allant de la simple prolongation de de l'intervalle P-R sur l'ECG (bloc cardiaque du premier degr ), la transmission intermittente du signal (bloc cardiaque au deuxi me degr ), l' chec complet (bloc cardiaque au troisi me degr ). Certaines affections h r ditaires (heureusement rares) peuvent galement provoquer des arythmies. Il est important de les reconna tre parce qu'ils peuvent alerter les m decins sur la n cessit d'une intervention pour pr venir la mort subite d'origine cardiaque (voir plus loin) chez le proband et les membres de leur famille. Certains de ces troubles sont associ s des anomalies anatomiques reconnaissables (par exemple, anomalies cong nitales, cardiomyopathie hypertrophique, prolapsus de la valve mitrale). Cependant, d'autres troubles h r ditaires pr cipitent les arythmies et la mort subite en l'absence de pathologie cardiaque structurelle (ce que l'on appelle les troubles lectriques primaires ). Ces syndromes ne peuvent tre diagnostiqu s que par des tests g n tiques, qui sont effectu s chez les personnes ayant des ant c dents familiaux positifs ou une arythmie non l tale inexpliqu e. Les plus importantes d'entre elles sont les canalopathies, qui sont caus es par des mutations dans les g nes n cessaires au fonctionnement normal des canaux Na+, K+ et Ca+. tant donn que les canaux ioniques sont responsables de la conduction des courants lectriques qui interviennent dans la contraction du c ur, il n'est pas surprenant que des d fauts dans ces canaux puissent provoquer des arythmies. Le prototype est le syndrome du QT long, caract ris par une prolongation du segment QT dans les ECG et une susceptibilit aux arythmies ventriculaires malignes. Des mutations dans plusieurs g nes diff rents expliquent les cas de syndrome du QT long, KCNQ1 tant le plus courant ; Il en r sulte une diminution des courants de potassium. La mort subite d'origine cardiaque (SCD) est d finie comme une mort inattendue due une arythmie mortelle telle qu'une asystole ou une fibrillation ventriculaire soutenue. Environ 400 000 personnes sont victimes de dr panocytose chaque ann e aux tats-Unis. La mala
Robbins et Cotran. Pathologie générale	die coronarienne est la principale cause de dr panocytose, tant responsable de 80% 90% des cas. Malheureusement, la dr panocytose peut tre la premi re manifestation de la cardiopathie isch mique. Il est int ressant de noter que l'autopsie montre g n ralement une maladie ath roscl reuse s v re sans signe de perturbation aigu de la plaque. Ainsi, dans la grande majorit des cas, il n'y a pas d'infarctus du myocarde associ ; 80 % 90 % des patients qui souffrent de dr panocytose mais qui sont r anim s avec succ s ne pr sentent aucun signe enzymatique ou ECG de n crose myocardique, m me si la cause est la cardiopathie isch mique ! Les IM distance gu ris sont pr sents dans environ 40% des cas. Chez les jeunes victimes de dr panocytose, les causes non ath roscl reuses sont plus fr quentes, notamment les suivantes : Anomalies h r ditaires (canalopathies) ou acquises du syst me de conduction cardiaque Hypertrophie myocardique. L'augmentation de la masse cardiaque est un facteur de risque ind pendant de la dr panocytose ; Ainsi, chez certains jeunes individus qui meurent subitement, y compris les athl tes, l'hypertrophie hypertensive ou l'augmentation inexpliqu e de la masse cardiaque est le seul r sultat pathologique. Bien que les l sions isch miques (et d'autres conditions pathologiques) puissent affecter directement les principaux composants du syst me de conduction, la plupart des cas d'arythmie mortelle sont d clench s par l'irritabilit lectrique du myocarde loign e du syst me de conduction. Le pronostic de nombreux patients risque de dr panocytose, y compris ceux atteints de cardiopathie isch mique chronique, est nettement am lior par l'implantation d'un stimulateur cardiaque ou d'un d fibrillateur automatique automatique, qui d tecte et contrecarre lectriquement un pisode de fibrillation ventriculaire. La relation entre la maladie coronarienne et les divers param tres cliniques discut s pr c demment est d crite dans Fig. 11.15 L'arythmie est due des modifications isch micorstructurelles du syst me de conduction ou la capacit lectrique des myocytes. Les cardiaques instructurellement normaux, les arythmies sont plus souvent dues des mutations des canaux d'inion qui causent une repolarisation ou une d polarisation. La SCD est le plus souvent due une maladie coronarart rielle conduisant une sch mie.Myocardialirritabilit typiquer sultatsfr omnonlethalischemiaoudefibrose pr existante de l sion myocardique. SCDlessest souvent une rupture duetoacutepla avec thrombose qui induit une arythmie fatale rapide. La cardiopathie hypertensive (HDH) est une cons quence de l'augmentation des sollicitations exerc es sur le c ur par l'hypertension, provoquant une surcharge de pression et une hypertrophie ventriculaire. Comme nous l'avons vu au chapitre 10, l'hypertension est un trouble courant associ une morbidit consid rable et affectant de nombreux organes, notamment le c ur, le cerveau et les reins. Les commentaires ici se concentreront sp cifiquement sur les principales complications cardiaques de l'hypertension, qui r sultent d'une surcharge de pression et d'une hypertrophie ventriculaire. L'hypertrophie myocytaire est une r ponse adaptative la surcharge de pression ; Cependant, il y a des limites la capacit d'adaptation myocardique, et l'hypertension persistante peut ventuellement aboutir un dysfonctionnement, une dilatation cardiaque, une ICC et m me une mort subite. Bien que la cardiopathie hypertensive affecte le plus souvent le c t gauche du c ur secondaire l'hypertension syst mique, l'hypertension pulmonaire peut galement provoquer des changements hypertensifs du c t droit, appel s cor pulmonale . http://ebooksmedicine.net Fig. 11.15 Voies d' volution de la cardiopathie isch mique montrant les relations entre les maladies coronariennes et les s quelles majeures. MALADIE CORONARIENNE Cardiopathie isch mique chronique Insuffisance cardiaque congestive Isch mie myocardique Changement aigu de la plaque ; thrombose art rielle coronaire INFARCTION myocardique avec perte musculaire et arythmies Remodelage ventriculaire Cicatrisation de l'infarctus Hypertrophie, dilatation du muscle viable Isch mie myocardique de gravit et de dur e accrues MORT SUBITE CARDIAQUE Les crit res de diagnostic de l'hypertension cardiaque syst mique sont (1) l'hypertrophie ventriculaire gauche en l'absence d'autre pathologie cardiovasculaire (par exemple, la st nose valvulaire) et (2) des ant c dents ou des signes pathologiques d'hypertension. L' tude cardiaque de Framingham a tabli sans quivoque que m me une hypertension l g re (sup rieure 140/90 mm Hg), si elle est suffisamment prolong e, induit une hypertrophie ventriculaire gauche. Environ 25 % de la population am ricaine souffre d'au moins ce degr d'hypertension. Comme nous l'avons vu plus haut, l'hypertension syst mique impose une surcharge de pression sur le c ur et est associ e des modifications macroscopiques quelque peu
Robbins et Cotran. Pathologie générale	distinctes de celles caus es par la surcharge volumique. La caract ristique essentielle de la maladie cardiaque hyperchronique est l'hypertrophie ventriculaire gauche, g n ralement sans dilatation ventriculaire jusqu' ce que le processus soit tr s tardif ( Fig.11.16A ). Le poids cardiaque peut d passer 500 g (normal pour 60 70 kg individuellement, soit 320 360 g), et l' paisseur de la paroi ventriculaire gauche peut d passer 2,0 cm (normale est de 1,2 1,4 cm). Avec moi, l'augmentation de l' paisseur de la paroi ventriculaire gauche conf re une rigidit qui alt re le remplissage diastolique et peut entra ner une dilatation gauche. Maladie cardiaque hypertensive syst mique de longue dateconduisant une insuffisance congestive, le ventricule gauche hypertrophique est g n ralement dilat . Au microscope, le diam tre transversal de la myocytesse augmente et il y a une hypertrophie nucl aire et une hyperchromasie pro minentes (carnucl i),ainsi qu'une fibrose intercellulaire (voir aussi Fig.11.1D Fig. 11.16 Cardiopathie hypertensive. (A)Cardiopathie hypertensive syst mique (c t gauche). Il y a un paississement concentrique marqu de la paroi ventriculaire gauche, ce qui entra ne des r ducteurs sur la taille de l'appareil. L'atrium gauche est visible droite dans cette vue quatre chambres du c ur. L'apacemaker est pr sent incidemment dans le ventricule droit (fl che). Notez galement que l'ilation auriculaire gauche (ast risque) duetostification du ventricule gauche a une relaxation diastolique alt r e, conduisant une surcharge volumique auriculaire. (B)Corpulmonal chronique. Le ventricule droit (montr gauche) est nettement dilat et hypertrophi avec une paroi libre paissie et des trab cules hypertrophi es. La forme et le volume l'ensemble du ventricule gauche a t d form par l' largissement du ventricule droit. http://ebooksmedicine.net L'HDD compens e est g n ralement asymptomatique et n'est suspect e qu' partir de la d couverte d'une pression art rielle lev e lors d'un examen physique de routine, ou d'un ECG ou d'une chocardiographie d'hypertrophie ventriculaire gauche. Chez certains patients, la maladie est signal e avec l'apparition d'une fibrillation auriculaire (secondaire une hypertrophie auriculaire gauche) et/ou d'une ICC. Les m canismes par lesquels l'hypertension conduit l'insuffisance cardiaque ne sont pas compl tement compris ; On peut supposer que les myocytes hypertrophiques ne se contractent pas efficacement, peut- tre en raison d'anomalies structurelles dans les sarcom res nouvellement assembl s et parce que l'approvisionnement vasculaire est insuffisant pour r pondre aux exigences de l'augmentation de la masse musculaire. En fonction de la gravit et de la dur e de l'affection, de la cause sous-jacente de l'hypertension et de l'ad quation du contr le th rapeutique, les patients peuvent (1) jouir d'une long vit normale et mourir de causes non li es, (2) d velopper une cardiopathie isch mique en raison des effets de l'hypertension sur la potentialisation de l'ath roscl rose coronaire, (3) souffrir de l sions r nales ou d'un accident vasculaire c r bral, ou (4) souffrir d'insuffisance cardiaque congestive. Le risque de dr panocytose est galement accru. Un contr le efficace de l'hypertension peut pr venir ou conduire la r gression de l'hypertrophie cardiaque et des risques qui en d coulent. Le cortex pulmonaire consiste en une hypertrophie et une dilatation du ventricule droit, souvent accompagn es d'une insuffisance cardiaque du c t droit, caus es par une hypertension pulmonaire attribuable des troubles primaires du parenchyme pulmonaire ou du syst me vasculaire pulmonaire ( Tableau 11.3 ). La dilatation et l'hypertrophie du ventricule droit caus es par une insuffisance ventriculaire gauche (ou par une cardiopathie cong nitale) sont nettement plus fr quentes, mais sont exclues par cette d finition. Le syndrome pulmonaire peut tre aigu dans son apparition, comme dans le cas de l'embolie pulmonaire, ou peut avoir un d but lent et insidieux en raison d'une surcharge de pression prolong e dans le cadre d'une maladie pulmonaire et vasculaire pulmonaire chronique (voir Tableau 11.3 MORPHOLOGIELe ventricule droit ne pr sente g n ralement qu'une dilatation ; En cas d'embolie qui provoque une mort soudaine, le c ur peut m me tre de taille normale. Le cancer pulmonaire chronique se caract rise par une hypertrophie ventriculaire droite (et souvent auriculaire droite). Dans les cas extr mes, l' paisseur de la paroi intertriculaire droite peut tre comparable, voire sup rieure celle du ventricule gauche ( Fig.11.16B ). Lorsqu'une insuffisance ventriculaire se d veloppe, le datrium ventripropre droit est souvent dilat . Parce quel'hypertension pulmonaire chronique se produit dans le cadre de l'hypertension pulmonaire, les art res pulmonaires contiennent souvent des l sions plaques-ath romateuses, refl tant des l vations de pression de longue date. La valvulop
Robbins et Cotran. Pathologie générale	athie peut entra ner une st nose, une insuffisance (r gurgitation ou incomp tence), ou les deux. La st nose est l'incapacit d'une valve s'ouvrir compl tement, obstruant le flux vers l'avant. La st nose valvulaire est presque Tableau 11.3 Troubles pr disposant au Cor Pulmonale Art rite pulmonaire tendue (par exemple, granulomatose avec polyang ite) Obstruction vasculaire induite par des m dicaments, des toxines ou des radiations La cardiopathie hypertensive peut affecter soit le ventricule gauche, soit le ventricule droit ; Dans ce dernier cas, la maladie est le plus souvent en raison d'une maladie pulmonaire primitive et est appel cou pulmonaire. Des pressions lev es induisent une hypertrophie myocytaire et une fibrose interstitielle qui augmente l' paisseur et la rigidit de la paroi. La surcharge de pression chronique de l'hypertension syst mique provoque une hypertrophie concentrique du ventricule gauche, souvent associ e une dilatation de l'oreille gauche due une insuffisance diastolique de l' nticule. Une pression lev e persistante peut provoquer une insuffisance ventriculaire avec dilatation. Le corpulmon r sulte d'une hypertension pulmonaire due un parenchyme pulmonaire primaire ou des troubles vasculaires. dilatationpeut galement tre observ e lorsque l' chec survient. toujours en raison d'une anomalie cuspidale primitive r sultant d'un processus chronique (par exemple, calcification ou cicatrisation valvulaire). L'insuffisance r sulte de l'incapacit d'une valve se fermer compl tement, permettant ainsi une r gurgitation (reflux) du sang. L'insuffisance valvulaire peut r sulter soit d'une maladie intrins que des cuspides valvulaires (par exemple, l'endocardite), soit d'une perturbation des structures de soutien (par exemple, l'aorte, l'anneau mitral, les cordons tendineux, les muscles papillaires ou la paroi libre ventriculaire) sans l sion cuspide primaire. Elle peut appara tre brusquement, comme dans le cas d'une rupture d'un cordon, ou insidieusement la suite d'une cicatrisation et d'une r traction des folioles. La st nose ou la r gurgitation peuvent survenir seules ou ensemble dans la m me valve. La valvulopathie peut impliquer une seule valve (la valve mitrale tant la cible la plus courante) ou plus d'une valve. L' coulement turbulent travers les valves malades produit g n ralement des bruits cardiaques anormaux appel s souffles ; Les l sions s v res peuvent m me tre palp es de l'ext rieur sous forme de sensations fortes. Selon la valve impliqu e, les souffles sont mieux entendus diff rents endroits sur la paroi thoracique ; De plus, la nature (r gurgitation ou st nose) et la gravit de la maladie valvulaire d terminent la qualit et le moment du souffle (par exemple, des souffles systoliques s v res ou des souffles diastoliques doux). http://ebooksmedicine.net L'issue de la valvulopathie d pend de la valve impliqu e, du degr d'alt ration, du rythme de son d veloppement et de l'efficacit des m canismes compensatoires. Par exemple, la destruction rapide de la cuspide d'une valve aortique par une infection peut provoquer une r gurgitation massive et l'apparition soudaine d'une insuffisance cardiaque. En revanche, la st nose mitrale rhumatismale progresse g n ralement au fil des ann es et ses effets cliniques sont bien tol r s jusqu' la fin de l' volution. Les anomalies valvulaires peuvent tre cong nitales ou acquises. De loin, la l sion valvulaire cong nitale la plus courante est une valve aortique bicuspide, ne contenant que deux cuspides fonctionnelles au lieu des trois normales ; cette malformation se produit avec une fr quence de 1 2 % de toutes les naissances vivantes et a t associ e un certain nombre de mutations, y compris celles affectant les prot ines de la voie de signalisation Notch. Les deux cuspides sont de taille in gale, la plus grande cuspide pr sentant un raph m dian r sultant d'une s paration cuspide incompl te ( Fig. 11.17B ). Les valves aortiques bicuspides ne sont g n ralement ni st nos es ni incomp tentes au d but de la vie ; Cependant, ils sont plus sujets une calcification d g n rative pr coce et progressive qui donne lieu une st nose (voir plus loin). Les causes les plus importantes de maladies valvulaires acquises sont r sum es dans Tableau 11.4 ; Les st noses acquises des valves aortique et mitrale repr sentent environ les deux tiers de toutes les maladies valvulaires. La valvulopathie d g n rative est un terme utilis pour d crire les changements qui affectent l'int grit de la MEC valvulaire. Les changements d g n ratifs comprennent les suivants : Calcifications, qui peuvent tre cuspides (g n ralement dans la valve aortique) ( Fig. 11.17A et B ) ou annulaires (dans la valve mitrale) ( Fig. 11.17C et D). La calcification annulaire mitrale est g n ralement asymptomatique moins qu'elle n'empi te sur le syst me de conduction adjacent. Modifications de l'ECM. Dans certains cas, les changements consistent en une
Robbins et Cotran. Pathologie générale	augmentation du prot oglycane et une diminution du collag ne fibrillaire et de l' lastine (d g n rescence myxomateuse) ; Dans d'autres cas, la valve devient fibreuse et cicatris e. Modifications de la production de m talloprot inases matricielles ou de leurs inhibiteurs Les modifications d g n ratives des valves cardiaques sont probablement un aspect in vitable du vieillissement li aux contraintes m caniques r p titives auxquelles les valves sont soumises 40 millions de battements par an, chaque ouverture et fermeture normales n cessitant une d formation substantielle de la valve. La d g n rescence aortique calcifiante est la cause la plus fr quente de st nose aortique. Dans la plupart des cas, la d g n rescence calcifiante est asymptomatique et n'est d couverte qu'incidemment par l'observation Tableau 11.4 tiologie de la valvulopathie cardiaque acquise (myocardite, cardiomyopathie dilat e)Calcification de l'anneau cardiaque Fen-phen, Fenfluramine-phentermine. Donn es de SchoenFJ :Pathologie chirurgicale des valves naturelles et proth tiques enlev es,Hum Pathol 18:558,1987. Fig. 11.17 D g n rescence calcificvalvulaire. (A)Calcificaorticstenosisofaauparavant valve normale (vue d'en haut de la valve) . Des masses nodulaires de calcium sont entass es dans les sinus de Valsalva (fl che). Il convient de noter que les commissures ne sont pas fusionn es, car la st nose valvulaire rhumatismale aortique (voir Figue. 11.19C ). (B)St nose calcificaortiquesurvenuenacong nitalement bicuspidevalve.Onecusphasapartialfusionatitscenter, calle daraphhe (fl che). (CandD)Calcification mitrale, avec nodules calcifiants l'int rieur de l'anneau (marge d'attache) des folioles mitrales (fl ches). (C)Vue de gauche. (D)Coupe d montrant l'extension de la calcification dans le myocarde sous-jacent. L'implication de structures adjacentes proximit du septum interventriculaire peut affecter le syst me de conduction. http://ebooksmedicine.net calcifications lors d'une radiographie thoracique de routine ou lors de l'autopsie. Chez d'autres patients, la scl rose valvulaire et/ou la calcification peuvent tre suffisamment graves pour provoquer une st nose, n cessitant une intervention chirurgicale. L'incidence de la st nose aortique calcifiante augmente au rythme de la long vit . Dans les valves anatomiquement normales, elle commence g n ralement se manifester lorsque les patients atteignent 70 et 80 ans ; L'apparition des valves aortiques bicuspides se fait un ge beaucoup plus pr coce (souvent de 40 50 ans). Bien que l'usure progressive associ e l' ge soit souvent invoqu e pour expliquer le processus, la fibrose cuspile et la calcification peuvent galement tre consid r es comme les homologues valvulaires de l'art rioscl rose li e l' ge. Ainsi, les l sions chroniques dues l'hyperlipid mie, l'hypertension, l'inflammation et d'autres facteurs impliqu s dans L'ath roscl rose a t propos e comme contribuant aux changements d g n ratifs valvulaires, mais les preuves solides manquent. ouverture(Fig. 11.17Aet B ) ; La commissuralfusion (g n ralement le signe d'une inflammation ant rieure) est une caract ristique typique d'une st nose aortique d g n rative, bien que l'on pense que les sympt mes peuvent devenir secondairement fibros s et paissis. Auparavant, l' tape h modynamiquement incons quente du processus de calcification est appel e scl rose valvulaire aortique. Dans les cas graves de la maladie, les orifices valvulaires peuvent tre compromis de 70 80 % ( partir d'une zone normale d'environ 4 cm2). Le d bit cardiaque n'est maintenu qu'en raison de l'hypertrophie ventriculaire gauche concentrique ; l'obstruction chronique de l' coulement peut entra ner des pressions ventriculaires gauches 200 mm Hg ou plus. Le myocarde hypertrophi est sujet l'isch mie et une angine de poitrine peut se d velopper. La dysfonction systolique et diastolique s'associent pour provoquer une ICC, et une d compensation cardiaque finit par s'ensuivre. Le d veloppement d'une angine de poitrine, d'une ICC ou d'une syncope dans la st nose aortique annonce l' puisement de l'hyperfonction cardiaque compensatoire et engendre un mauvais pronostic ; Sans intervention chirurgicale, 50 80 % des patients meurent dans les 2 3 ans. Dans la d g n rescence myxomateuse de la valve mitrale, l'un ou les deux feuillets mitrals sont souples et prolapsus ils regonflent dans l'oreillette gauche pendant la systole. Le prolapsus primitif de la valve mitrale est une forme de d g n rescence mitrale myxomateuse qui touche environ 0,5 % 2,4 % des adultes ; C'est donc l'une des formes les plus courantes de valvulopathie, les femmes tant touch es pr s de 7 fois plus souvent que les hommes. l'inverse, la d g n rescence mitrale myxomateuse secondaire affecte autant les hommes que les femmes et peut survenir dans l'un des nombreux contextes o la r gurgitation mitrale est caus e par une autre cause sous-jacente (par exemple, la cardiop
Robbins et Cotran. Pathologie générale	athie isch mique). La base de la d g n rescence myxomateuse primitive de la valve mitrale est inconnue. N anmoins, un d faut intrins que sous-jacent ( ventuellement syst mique) de la synth se ou du remodelage du tissu conjonctif est probable. Ainsi, la d g n rescence myxomateuse de la valve mitrale est une caract ristique commune du syndrome de Marfan (due des mutations de la fibrilline-1, chapitre 7) et se produit occasionnellement dans d'autres troubles du tissu conjonctif. Chez certains patients atteints d'une maladie primaire, des indices suppl mentaires d'anomalies structurelles syst miques du tissu conjonctif, notamment une scoliose et un palais tr s arqu , peuvent tre observ s. Des d fauts subtils dans les prot ines structurelles (ou les cellules qui les fabriquent) peuvent provoquer une MEC d fectueuse dans les tissus conjonctifs riches en microfibrilles et en lastine (par exemple, les valves cardiaques). La modification myxomateuse secondaire r sulte probablement d'une l sion des myofibroblastes valvulaires, impos e par des forces h modynamiques chroniquement aberrantes. Fig.11.18 ). Les folioles affect es sont largies, redondantes, paisses et caoutchouteuses ; Les cordons tendineux avaient galement tendance tre allong s, se d tacher et, parfois, se rompre. En cas de maladie mitrale primitive, l'atteinte concomitante de la valve tricuspide est r currente (20 40 % des cas) ; Moins fr quemment, les valves aortiques et pulmonaires peuvent galement tre touch es. D'un point de vue histologique, le changement essentiel est l'amincissement de la couche valvulaire, connu sous le nom de couche fibrose de la valve, dont d pend l'int grit structurelle de la foliole, accompagn e d'une expansion de la couche m diane de pongiose due un d p t accru de mat riel myxomateux (muco de). Les m mes changements se produisent, que la d g n rescence totale soit due une anomalie ECM intrins que (primaire), caus e par la r gurgitation secondaire un autre processus tiologique (par exemple, isch mique). Fig. 11.18 D g n rescence myxo-comateuse de la valve itrale.Il y a un capuchon pro minent avec prolapsus de la fl che post rieure de la mitrale post rieure (fl che) dans l'oreillette gauche ; l'atriumest galement dilat , r fl chissant de longue datevalvulaireinsuffisantcyandesurcharge volumique. Le ventricule gauche n'est montr que le droit dans cette vue quatre chambres. (Avec l'aimable autorisation de William D. Edwards, MD, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.) http://ebooksmedicine.net La plupart des patients sont asymptomatiques et l'anomalie valvulaire est d couverte fortuitement. Dans une minorit de cas, les patients se plaignent de palpitations, de dyspn e ou de douleurs thoraciques atypiques. L'auscultation r v le un clic m diosystolique, caus par une tension brusque sur les feuillets valvulaires redondants et les cordes tendin es lorsque la valve tente de se fermer ; Il y a parfois un souffle r gurgitant associ . Bien que dans la plupart des cas, l'histoire naturelle et l' volution clinique soient b nignes, environ 3 % des patients d veloppent des complications telles qu'une r gurgitation mitrale h modynamiquement significative et une ICC, en particulier si les chordae ou les feuillets valvulaires se rompent. Les patients atteints de d g n rescence myxomateuse primitive pr sentent galement un risque accru de d velopper une endocardite infectieuse (voir plus loin), ainsi qu'une dr panocytose due des arythmies ventriculaires. L'accident vasculaire c r bral ou d'autres infarctus syst miques peuvent rarement survenir la suite d'une embolie ou d'un thrombus form dans l'oreillette gauche. Le rhumatisme articulaire aigu est une maladie inflammatoire aigu , m diation immunologique et multisyst mique qui survient apr s des infections streptococciques -h molytiques du groupe A (g n ralement une pharyngite, mais aussi parfois des infections d'autres endroits, comme la peau). La cardiopathie rhumatismale est la manifestation cardiaque du rhumatisme articulaire aigu. Il est associ une inflammation de toutes les parties du c ur, mais l'inflammation valvulaire et la cicatrisation produisent les caract ristiques cliniques les plus importantes. La maladie valvulaire prend principalement la forme d'une st nose mitrale fibrotique d formante ; En effet, les cardiopathies rhumatismales sont essentiellement la seule cause de st nose mitrale acquise. L'incidence du rhumatisme articulaire aigu (et donc des cardiopathies rhumatismales) a consid rablement diminu dans de nombreuses r gions du monde occidental au cours des derni res d cennies en raison d'une combinaison d'une am lioration des conditions socio- conomiques, d'un diagnostic et d'un traitement rapides de la pharyngite streptococcique et d'un d clin fortuit (et inexpliqu ) de la virulence de nombreuses souches de streptocoques du groupe A. N anmoins, dans les pays en d veloppement et les zones urbaines conomiquement d favoris es de
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s tats-Unis, le rhumatisme articulaire aigu et les cardiopathies rhumatismales restent d'importants probl mes de sant publique. Le rhumatisme articulaire aigu est une r action d'hypersensibilit classiquement attribu e des anticorps dirig s contre des mol cules streptococciques du groupe A qui r agissent de mani re crois e avec les antig nes myocardiques de l'h te (voir galement le chapitre 5). En particulier, les anticorps dirig s contre les prot ines M de certaines souches de streptocoques se lient aux prot ines du myocarde et des valves cardiaques et causent des l sions par l'activation des cellules porteuses du compl ment et des r cepteurs Fc (y compris les macrophages). Les lymphocytes T CD4+ qui reconnaissent les peptides streptococciques peuvent r agir de mani re crois e avec les antig nes de l'h te et provoquer des r ponses inflammatoires m di es par les cytokines. Le retard caract ristique de 2 3 semaines dans l'apparition des sympt mes apr s l'infection s'explique par le temps n cessaire pour g n rer une r ponse immunitaire ; Les streptocoques sont compl tement absents des l sions. tant donn que seule une petite minorit de patients infect s d veloppent un rhumatisme articulaire aigu (estim 3 %), une susceptibilit g n tique au d veloppement de r ponses immunitaires crois es est probable chez les personnes touch es. Les l sions fibrotiques d formantes sont la cons quence pr visible de la cicatrisation et de la cicatrisation associ es la r solution de l'inflammation aigu . MORPHOLOGIELe fi vre rhumatismale aigu se caract rise par des foyers inflammatoires discrets dans une vari t de tissus. Les l sions inflammatoires de Themyocardial appel es corps d'Aschoff sont pathognomoniques pour la fi vre rhumatismale ( Fig.11.19B ) ; Il s'agit d'une collection de lymphocytes (principalement des cellules T), de cellules plasmatiques dispers es et de macrophages dodus appel s cellules d'Anitschkow associ es des zones offibrino dn crose. Les cellules d'Anitschkow ont un cytoplasme et des noyaux abondants avec du chroma tin, c'est- -dire condens au centre en un ruban mince et ondul (appel cellules de chenille ). Au cours de la fi vre aigu eumatique, des corps d'Aschoff peuvent tre trouv s dans l'une des trois couches du c ur : p ricarde, myocarde ou endocarde (y compris les valves). Par cons quent, on dit que la fi vre rhumatismale est l'origine de la pancardite, avec les caract ristiques saillantes suivantes : Le p ricarde peut pr senter un exsudat fibrineux qui se r sout g n ralement sans s quelles. L'atteinte yyocardiale myocardite prend la forme de corps d'Aschoff dispers s dans le tissu conjonctif interstitiel. Fig.11.19A )formation de v g tations de 1 2 mm verrucae qui causent peu de perturbationsincardiacfonction. La cardiopathie rhumatismale chronique se caract rise par l'organisation d'une inflammation aigu et de cicatrices ult rieures. Les corps d'Aschoff sont remplac s par des l sions de sorte que ces l sions sont rarement observ es dans les maladies chroniques. De mani re plus caract ristique, les valves et les folioles s' paississent et se tractent en permanence. Classiquement, les valves th tritrales pr sentent un paississement des folioles, une fusion commissurale et un raccourcissement, ainsi qu'un paississement et une fusion des chordes tendineuses ( Fig.11.19CtoE ). Fibreux travers les commissures valvulaires et la calcificationcr er des st nose en bouche de poisson ou boutonni re ( Fig.11.19C ). L'examen microscopique met en vidence une n ovascularisation (visiblement visible sur la figure 11.19D) et une fibrose diffuse qui efface l'architecture normale de la notice. La cons quence fonctionnelle la plus importante de la cardiopathie rhumatismale est la st nose valvulaire et la r gurgitation ; st nosetendstopredominer. La soupape th rale seule est impliqu e dans 70 % des cas et, combin e, la mitralandaorticdie est att nu e chez 25 % des autres ; la valve tricuspide est moins fr quemment (et moinss v rement) impliqu e ; et la valve pulmonaire chappe presque toujours aux blessures. En cas de st nose mitrale serr e, l'oreillette gauche se dilate progressivement, le semis la pression sur charge, pr cipitant une fibrillation auriculaire. La combinaison de la dilatation et de la fibrillation est un substrat fertile pour la rombose et la formation de thrombies muraux de grande ampleur. La congestion veineuse passive de longue dur e donne une l vation topulmonairevasculaire etparenchymalesdes changements typiques de l'insuffisance cardiaque du c t gauche. Avec le temps, cela a conduit une hypertrophie ventriculaire droite et un chec. Dans le cas d'une st nose mitrale pure, l'infricale gauche est g n ralement normale. Le rhumatisme articulaire aigu survient le plus souvent chez les enfants ; La principale manifestation clinique est la cardite. N anmoins, http://ebooksmedicine.net Fig. 11.19 Cardiopathie rhumatismale. (A)La vulite
Robbins et Cotran. Pathologie générale	aigu aigu mitralvallovale se superpose aux maladies cardiaques rhumatismales chroniques. Les pisodes ant rieurs de valvulite rhumatismale ont provoqu un paississement fibreux et une fusion des chordaetendineae. (B)M icroscopiqueaspect d'un corps d'Aschoffincarcardite h monomique ; Il existe une n crose centrale associ e un ensemble de cellules inflammatoires mononucl aires, y compris certains macrophages activ s avec des nucl oles pro minents et une chromatine centrale ondul e (chenille) (fl ches). (CandD)St nose mitrale avec paississement et distorsion fibreux diffus des feuillets valvulaires, fusion commissurale (arro ws), paississement et raccourcissement des chordaetendineae. Il est marqu une dilatation auriculaire gauche situ e au-dessus de l'alve(C). (D)Feuille ant rieureletofan ouverterh atismale mitralvalve ; RemarqueLa n ovascularisation (fl che). (E)Pr l vement chirurgical d'un chantillon de st nose rhumatismale de l'aorte, mettant en vidence un paississement et une d formation des cuspides avec une ssuralfusion compulsive. (E, de Schoen FJ, St John-Sutton M : Probl mes contemporains dans la pathologie de la maladie cardiaque valvulaire, HumPathol18:568, 1967.) Environ 20 % des premi res crises surviennent chez les adultes, l'arthrite tant la caract ristique pr dominante. Dans tous les groupes d' ge, les sympt mes apparaissent g n ralement 2 3 semaines apr s l'infection streptococcique, et sont annonc s par la fi vre et la polyarthrite migratrice - une grosse articulation apr s l'autre devient douloureuse et enflure pendant quelques jours, suivie d'une disparition spontan e sans incapacit r siduelle. Bien que les cultures soient n gatives pour les streptocoques au moment de l'apparition des sympt mes, les titres s riques d'anticorps dirig s contre un ou plusieurs antig nes streptococciques (par exemple, la streptolysine O ou la DNAase) sont g n ralement lev s. Les signes cliniques de la cardite comprennent des frottements p ricardiques et des arythmies ; la myocardite peut tre suffisamment grave pour provoquer une dilatation cardiaque et une insuffisance mitrale fonctionnelle et une ICC qui en r sulte. N anmoins, moins de 1% des patients meurent d'un rhumatisme articulaire aigu. Le diagnostic de rhumatisme articulaire aigu est pos sur la base de signes s rologiques d'infection streptococcique ant rieure en conjonction avec deux ou plusieurs des crit res de Jones : (1) cardite ; (2) polyarthrite migratrice des grosses articulations ; (3) nodules sous-cutan s ; (4) ruption annulaire ryth mateuse ( ryth me marginal) dans la peau ; et (5) la chor e de Sydenham, un trouble neurologique caract ris par des mouvements involontaires et rapides sans but ( galement appel danse de Saint-Guy). Des crit res mineurs tels que la fi vre, les arthralgies, les modifications de l'ECG ou l' l vation des r actifs de la phase aigu peuvent galement aider tayer le diagnostic. Apr s une attaque initiale et la g n ration d'une m moire immunologique, les patients sont de plus en plus vuln rables la r activation de la maladie avec toute infection streptococcique ult rieure. Carditis est susceptible de s'aggraver chaque r cidive, et les dommages sont cumulatifs. Cependant, la cardite rhumatismale chronique n'est g n ralement cliniquement vidente que des ann es, voire des d cennies, apr s l' pisode initial de rhumatisme articulaire aigu. ce moment-l , les signes et sympt mes de la maladie valvulaire d pendent de la ou des valves cardiaques impliqu es. En plus de divers souffles cardiaques, de l'hypertrophie et de la dilatation cardiaques et de l'ICC, les patients atteints de cardiopathie chronique pr sentent souvent des arythmies (en particulier la fibrillation auriculaire dans le cadre d'une st nose mitrale) et des complications thromboemboliques dues des thrombus muraux auriculaires. De plus, les valves cicatricielles et d form es sont plus sensibles l'endocardite infectieuse. Le pronostic long terme est tr s variable. Dans certains cas, un cycle implacable de d formation valvulaire s'ensuit, entra nant une anomalie h modynamique, qui engendre une fibrose d formante suppl mentaire. La r paration chirurgicale ou le remplacement des valves malades valvuloplastie mitrale a consid rablement am lior les perspectives des patients atteints de cardiopathie rhumatismale. http://ebooksmedicine.net L'endocardite infectieuse (IE) est une infection microbienne des valves cardiaques ou de l'endocarde mural qui entra ne la formation de v g tations compos es de d bris thrombotiques et d'organismes, souvent associ e la destruction des tissus cardiaques sous-jacents. L'aorte, les sacs an vrismaux, d'autres vaisseaux sanguins et les proth ses peuvent galement tre infect s. Bien que les champignons, les rickettsies (agents de la fi vre Q) et les esp ces de chlamydia puissent provoquer une endocardite, la grande majorit des cas sont caus s par des bact ries extracellulaires. L'endocardit
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e infectieuse est class e en formes aigu s et subaigu s en fonction du rythme et de la gravit de l' volution clinique ; Les distinctions sont li es la virulence du microbe responsable et la pr sence ou non d'une maladie cardiaque sous-jacente. Il convient de noter qu'il n'est pas toujours possible de d limiter clairement l'endocardite aigu et subaigu , et de nombreux cas se situent quelque part dans le spectre entre les deux formes. L'endocardite aigu fait r f rence des infections tumultueuses et destructrices, impliquant souvent un organisme tr s virulent attaquant une valve auparavant normale. Elle est associ e une morbidit et une mortalit importantes, m me avec une antibioth rapie et/ou une intervention chirurgicale appropri es. L'endocardite subaigu fait r f rence des infections par des organismes de faible virulence affectant un c ur pr c demment anormal, en particulier des valves cicatricielles ou d form es. La maladie appara t g n ralement insidieusement et, m me si elle n'est pas trait e, suit une volution prolong e de quelques semaines quelques mois ; La plupart des patients se r tablissent apr s une antibioth rapie appropri e. L'endocardite infectieuse peut se d velopper sur des valves auparavant normales, mais les anomalies cardiaques pr disposent de telles infections ; cardiopathie rhumatismale, prolapsus de la valve mitrale, valves aortiques bicuspides et valvulaire calcifiante Les st nose sont tous des substrats courants. Les valves cardiaques proth tiques (dont nous parlerons plus loin) repr sentent maintenant 10 20 % de tous les cas d'EI. Les d p ts st riles de fibrine plaquettaire aux sites des lignes de stimulateur cardiaque, les cath ters vasculaires demeure ou les l sions de l'endocarde par des jets de flux r sultant d'une maladie cardiaque pr existante peuvent tous tre des foyers d'ensemencement bact rien et de d veloppement de l'endocardite. Les facteurs de l'h te tels que la neutrop nie, l'immunod ficience, la malignit , le diab te sucr et l'abus d'alcool ou de drogues par voie intraveineuse augmentent galement le risque d'EI et affectent n gativement les r sultats. Les organismes responsables diff rent selon les facteurs de risque sous-jacents ; 50 60 % des cas survenant sur des valves endommag es ou d form es sont caus s par Streptococcus viridans, un groupe relativement banal de la flore buccale normale. En revanche, le S. aureus plus virulent (commun la peau) peut attaquer les valves saines comme les valves d form es et est responsable de 10 20 % des cas globaux ; C'est galement le principal responsable des infections chez les toxicomanes par voie intraveineuse. D'autres agents bact riens comprennent les ent rocoques et le soi-disant groupe HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella et Kingella), tous commensales dans la cavit buccale. Plus rarement, des bacilles Gram n gatif et des champignons sont impliqu s. Dans environ 10 % de tous les cas d'endocardite, aucun organisme n'est isol du sang (endocardite culture n gative ) en raison d'une antibioth rapie ant rieure, de la difficult isoler l'agent incrimin ou parce que les organismes profond ment enfouis dans la v g tation en expansion ne sont pas facilement lib r s dans le sang. Le premier des facteurs pr disposant l'endocardite est l'ensemencement du sang avec des microbes. Le m canisme ou la porte d'entr e de l'agent dans la circulation sanguine peut tre une infection vidente ailleurs, une intervention dentaire ou chirurgicale qui provoque une bact ri mie transitoire, l'injection de mat riel contamin directement dans la circulation sanguine par des toxicomanes par voie intraveineuse, une source occulte de l'intestin, ou de la cavit buccale, ou des l sions triviales. La reconnaissance des substrats anatomiques pr disposants et des conditions cliniques l'origine de la bact ri mie permet une antibioprophylaxie appropri e. MORPHOLOGIELes maladies molles, friables, volumineuses et potentiellement destructrices contiennent de la fibrine, des cellules inflammatoires et des micro-organismes sont pr sents sur les valves cardiaques ( Figs.11.20 11.21 ). Les valves aortique et mitrale sont les sites d'infection les plus courants, bien que la valve tricuspide soit une cible fr quente dans le cadre de l'abus de drogues par voie intraveineuse. Les v g tations peuvent tre uniques ou multipleset peuvent impliquer plus d'une soupape ; Ils peuvent parfois roder dans l'erlying myocarde pour produire une cavit (abc s annulaire) ( Fig.11.21B ). L'excr tion d'embolies est fr quente en raison de la nature friable des v g tations. tant donn que les v g tations fragment es contiennent un grand nombre d'organismes, des abc s se d veloppent souvent sur les sites o se logent les embolis, conduisant au d veloppement d'infarctus septiques et de an vrismes r sultant d'une infection bact rienne de la paroi art rielle (an vrismes mycosiques). Lors de l'examen
Robbins et Cotran. Pathologie générale	microscopique, les v g tations de l'endocardite subaigu pr sentent souvent des tissus de granulation leur base (sugg rant une chronicit ), favorisant le d veloppement d'infiltrats inflammatoires chroniques, de fibrose et de calcification au fil du temps. La fi vre est le signe le plus fr quent d'une endocardite infectieuse. Cependant, dans la maladie subaigu (en particulier chez les personnes g es), la fi vre peut tre absente et les seules manifestations peuvent tre une fatigue non sp cifique, une perte de poids et un syndrome pseudo-grippal ; La spl nom galie est galement fr quente dans les cas subaigus. En revanche, l'endocardite aigu se manifeste souvent par une fi vre qui se d veloppe rapidement, des frissons, une faiblesse et une lassitude. Des souffles sont pr sents chez 90% des patients pr sentant des l sions du c t gauche. Chez ceux qui ne sont pas trait s rapidement, des microemboles se forment, ce qui peut entra ner des p t chies, des h morragies du lit de l'ongle ( chardes), des h morragies r tiniennes (taches de Roth), des l sions ryth mateuses indolores de la paume ou de la semelle (l sions Janeway) ou des nodules douloureux au bout des doigts (ganglions d'Osler) ; Le diagnostic est confirm par des h mocultures positives et des r sultats chocardiographiques. Le pronostic d pend de l'organisme infectieux et du d veloppement de complications. Les s quelles ind sirables commencent g n ralement dans les premi res semaines suivant le d but du processus infectieux et peuvent inclure une glom rulon phrite due au pi geage glom rulaire de complexes antig ne-anticorps, avec http://ebooksmedicine.net Fig. 11.20 Principales formes d'endocardite v g tative. La phase de fi vre aigu eumatique de la cardiopathie rhumatismale (RHD) est marqu e par l'apparition d'une v g tation petite, verruqueuse et inflammatoire le long des lignes de fermeture des valves ; comme l'inflammatoire se r sout, substantiellement cicatrisation peut r sulter. L'endocardite infectieuse (IE) se caract rise par des masses importantes, irr guli res et souvent destructrices qui se terminent ensuite par des feuillets valvulaires vers des structures adjacentes (par exemple, chordaeou myocarde). L'endocardite thrombotique non bact rienne (NBTE) se manifeste g n ralement par une v g tation de petite moyenne taille, fade et non destructrice au niveau de la ligne de fermeture de la valve. L'endocardite de Libman-Sacks (LSE) se caract rise par des v g tations inflammatoires de taille petite moyenne qui peuvent tre fix es de part et d'autre des folioles valvulaires ; Ceux-ci gu rissentavecdes cicatrices. h maturie, albuminurie ou insuffisance r nale (chapitre 14). Les signes cliniques d'une septic mie, d'arythmies (sugg rant une extension du myocarde et du syst me de conduction sous-jacents) et d'une embolisation syst mique sont de mauvais augure pour le patient. Non trait e, l'EI est g n ralement mortelle. Cependant, avec une antibioth rapie long terme appropri e (6 semaines ou plus) et/ou un remplacement valvulaire, la mortalit est r duite. Pour les infections des organismes peu virulents (p. ex. Streptococcus viridans ou Streptococcus bovis), le taux de gu rison est de 98 %, et pour les infections ent rocoques et Staphylococcus aureus, les taux de gu rison varient de 60 % 90 % ; Cependant, les infections par des bacilles a robies Gram n gatif ou des champignons sont associ es un taux de l talit d'environ 50 %. L'endocardite thrombotique non bact rienne (NBTE) se caract rise par le d p t de thrombus st riles sur les valves cardiaques, g n ralement chez celles pr sentant un tat d'hypercoagulabilit sous-jacent. Bien que l'ETNB puisse survenir chez des personnes par ailleurs en bonne sant , une grande vari t de maladies associ es une d bilit g n rale ou l' maciation sont associ es un risque accru d'ETNB, d'o le terme alternatif d'endocardite marantique. Contrairement l'endocardite infectieuse, les l sions valvulaires st riles de l'ETNB sont non destructives ( Fig. 11.22 La v g tation de l'ETNB est g n ralement petite (de 1 5 mm de diam tre) et les dommages valvulaires ne sont pas une condition pr alable. En effet, la condition survient g n ralement sur des valves auparavant normales. Au contraire, les tats d'hypercoagulabilit sont le pr curseur habituel de l'ETNB ; Ces affections comprennent la coagulation intravasculaire diss min e chronique, les tats hyper strog niques et ceux associ s une tumeur maligne sous-jacente, en particulier les ad nocarcinomes mucineux. Cette derni re association est probablement li e l'effet procoagulant de la mucine circulante et/ou du facteur tissulaire labor par ces tumeurs. Les traumatismes endocardiques, tels que ceux caus s par un cath ter demeure, sont galement une condition pr disposante bien connue. Bien que l'effet local sur la valve soit g n ralement n gligeable, les l sions NBTE peuvent devenir cliniquement significatives en donnant lieu
Robbins et Cotran. Pathologie générale	des embolies pouvant provoquer des infarctus dans le cerveau, le c ur et d'autres organes. Le NBTE peut galement servir de nidus potentiel pour la colonisation bact rienne et le d veloppement ult rieur d'une endocardite infectieuse. Fig. 11.21 Endocardite infectieuse. (A)Endocardite subaigu caus e par Streptococcus viridans auparavantmyxomatousmitralvalve. Les grandes v g tations friables sont d sign es par des fl ches. (B)Endocardite aigu caus e par Staphylococcus aureus onacong nitalementbicuspididaortique valve avec destruction cuspalscopique tendue et abc s annulaire (fl che). http://ebooksmedicine.net Fig. 11.22 Endocardite thrombotique non bact rienne (NBTE). (A)V g tation thrombotique de petite taille le long de la ligne de fermeture des folioles alvalves (fl ches). (B)Photomicrographie de la l sion NBTE, montrant un thrombus fade, avec pratiquement aucune inflammation dans la cuspide valvulaire (C) ou le d p t thrombotique (t). Le thrombus n'est que faiblement attach la cuspide (fl che). Endocardite dans le lupus ryth mateux diss min : endocardite de Libman-Sacks L'endocardite de Libman-Sacks est caract ris e par la pr sence de v g tations st riles sur les valves de patients atteints de lupus ryth mateux diss min . Il survient chez environ 10% des patients atteints de LED. Les l sions se d veloppent probablement la suite d'un d p t de complexe immunitaire et pr sentent donc une inflammation associ e, souvent avec n crose fibrino de de la valve adjacente la v g tation ; Une fibrose ult rieure et une d formation grave peuvent entra ner des l sions qui ressemblent une cardiopathie rhumatismale chronique. Ceux-ci peuvent survenir n'importe o la surface de la valve, sur les cordons ou m me sur l'endocarde auriculaire ou ventriculaire (voir Fig. 11.20 ). Des l sions similaires peuvent survenir dans le cadre du syndrome des anticorps anti-phospholipides (Chapitre 4). Valvepathologiecanleadtooclusion (st nose) et/ou r gurgitation (insuffisance) ; acquisLa st nose des valves dorticiennes ou mitrales repr sente environ les deux tiers de la maladie des valves de chute. Calcification valvulairetypiqueaboutsinst nose ; une matrice anormale, la synth se et le renouvellementstomyxomatous, une nerration et une insuffisance r nales. Maladies musculo-squelettiques inflammatoiresN ovascularisation post-inflammatoire et cicatrisation.Maladies cardiaques rhumatismales r sultant d'anticorps anti-streptocococcaux qui r agissent de mani re crois e avec des probl mes cardiaques ; Elle affecte le plus souvent la valve et est responsable de presque tous les cas de st nose dmitralique. L'endocardite infectieuse peut d truire rapidement les valves normales, ou peut tre indolente et peu destructrice des valves pr c demment anormales. L'embolisation syst mique peut produire des septicinfarcts. Une endocardite thrombotique non bact rienne se produit auparavantsasale normale r sultat d' tats hypercoagulables ; em bolizationisanune complication importante. Les maladies cardiaques dues un dysfonctionnement myocardique intrins que sont appel es cardiomyopathies (litt ralement, maladies du muscle cardiaque ) ; Celles-ci peuvent tre primaires, c'est- -dire principalement confin es au myocarde, ou secondaires, se pr sentant comme la manifestation cardiaque d'un trouble syst mique. Les cardiomyopathies sont donc un groupe diversifi qui comprend des troubles inflammatoires (par exemple, la myocardite), des maladies immunologiques (par exemple, la sarco dose), des troubles m taboliques syst miques (par exemple, l'h mochromatose), des dystrophies musculaires et des troubles g n tiques des fibres myocardiques. Dans de nombreux cas, la cardiomyopathie est d' tiologie inconnue et est donc qualifi e d'idiopathique ; Cependant, il a t d montr qu'un certain nombre de cardiomyopathies auparavant idiopathiques taient la cons quence d'anomalies g n tiques sp cifiques dans le m tabolisme de l' nergie cardiaque ou dans les prot ines structurelles et contractiles. Les cardiomyopathies peuvent tre class es selon une vari t de crit res, y compris la base g n tique sous-jacente du dysfonctionnement ; En effet, certaines des canalopathies induisant l'arythmie qui sont incluses dans certaines classifications de la cardiomyopathie ont t voqu es plus t t. Cependant, aux fins du diagnostic g n ral et du traitement, trois profils cliniques, fonctionnels et pathologiques s culaires sont reconnus ( Fig. 11.23 Tableau 11.5 Des trois principaux sch mas, la CMD est la plus fr quente (90% des cas), et la cardiomyopathie restrictive est la moins fr quente. l'int rieur de chaque mod le, il existe un spectre de gravit clinique et, dans certains cas, les caract ristiques cliniques se chevauchent entre les groupes. De plus, chacun de ces mod les peut tre caus par une cause identifiable sp cifique, ou peut tre idiopathique (voir Tableau 11.5 La cardiomyopathie dilat e (CMD) est caract ris e par une dilatatio
Robbins et Cotran. Pathologie générale	n cardiaque progressive et un dysfonctionnement contractile (systolique), g n ralement avec une hypertrophie concomitante ; Quelle que soit la cause, les sch mas clinicopathologiques sont similaires. http://ebooksmedicine.net Fig. 11.23 Les trois principales formes de cardiomyopathie.La cardiomyopathie dilat e conduit principalement une dysfonction systolique, d'o une cardiomyopathie restrictive et hypertrophique entra ne une dysfonction indiastolique. Notez les changements dans l' paisseur de la paroi triale et/ou ou intriculardilatoire et inventiculaire. Ao, Aorta ; LA, atrium gauche, VG, ventricule gauche. Bien que de nombreuses personnes atteintes de CMD aient une forme familiale (g n tique), la CMD peut galement r sulter de diverses agressions myocardiques acquises. Il s'agit notamment des l ments suivants : Myocardite (un trouble inflammatoire qui pr c de le d veloppement de la cardiomyopathie dans au moins certains cas, et qui est parfois caus par des infections virales) Tableau 11.5 Cardiomyopathies : profils fonctionnels, causes Toxicit s, y compris les effets ind sirables des agents chimioth rapeutiques et l'alcoolisme chronique, dont les ant c dents peuvent tre d clench s chez 10 20 % des patients La grossesse, ce qu'on appelle la cardiomyopathie p ripartum Au moment o elle est diagnostiqu e, la CMD a souvent d j progress vers une maladie en phase terminale ; Le c ur est dilat et mal contractile, et lors de l'autopsie ou de la transplantation cardiaque, il ne r v le aucune caract ristique pathologique sp cifique. N anmoins, des tudes g n tiques et pid miologiques sugg rent qu'au moins cinq voies g n rales peuvent conduire une CMD en phase terminale ( Fig. 11.24 Causes g n tiques. La CMD a un caract re h r ditaire dans 20 50 % des cas. Plus de 50 g nes sont connus pour tre mut s dans cette forme de cardiomyopathie, l'h r dit autosomique dominante tant le mod le pr dominant ; Les mutations affectant les prot ines du cytosquelette ou les prot ines qui lient le sarcom re au cytosquelette (par exemple, l'actine -cardiaque) sont les plus souvent impliqu es. La CMD li e l'X est le plus souvent associ e des mutatonnes dans la dystrophine, une prot ine membranaire cellulaire qui couple physiquement le cytosquelette intracellulaire la MEC (Chapitre 22). Les formes peu courantes de CMD sont caus es par des mutations des prot ines mitochondriales impliqu es dans la phosphorylation oxydative ou la -oxydation des acides gras, conduisant probablement une g n ration d fectueuse d'ATP. D'autres formes g n tiques de CMD comprennent celles pr sentant des mutations dans les prot ines du cytosquelette telles que la desmine (la principale prot ine de filament interm diaire dans les myocytes cardiaques) et les lamines nucl aires A et C. tant donn que les myocytes contractiles et les fibres de conduction partagent une voie de d veloppement commune, des anomalies de conduction cong nitales peuvent galement tre une caract ristique des formes h r ditaires de CMD. Infection. Les empreintes d'acides nucl iques du coxsackievirus B et d'autres ent rovirus peuvent parfois tre d tect es dans le myocarde chez des patients atteints de CMD un stade avanc . De plus, des biopsies endomyocardiques s quentielles ont document des cas o la myocardite infectieuse a volu vers la CMD. Trouver simplement viral ou la mise en vidence de titres lev s d'anticorps antiviraux peut suffire provoquer une myocardite qui n'a pas t observ e ses d buts. Par cons quent, de nombreux cas de CMD sont attribu s des infections virales, m me si l'inflammation est absente du c ur en phase terminale. Exposition l'alcool ou d'autres substances toxiques. L'abus d'alcool est fortement associ au d veloppement de la CMD. Alcool et http://ebooksmedicine.net Toxique (p. ex., alcool) 20 50 % de causes g n tiques Diverses prot ines (membrane cellulaire, cytosquelette, sarcom re, enveloppe nucl aire ou mitochondriale) D faut de g n ration de force, de transmission de force et/ou de signalisation myocytaire D faut de transfert d' nergie des mitochondries vers le sarcom re et/ou dysfonctionnement sarcom rique direct Hypertrophie, marqu e Fibrose interstitielle et remplacement Hypertrophie Dilatation Fibrose interstitielle Thrombus intracardiaque Ph notype de cardiomyopathie dilat e Insuffisance cardiaque Mort subite Fibrillation auriculaire Accident vasculaire c r bral Clinique Fig. 11.24 Causes et cons quences d'une cardiomyopathie dilat e ethypertrophique. Les cardiomyopathies dilat es peuvent tre caus es par des mutations dans les prot ines cytosquelettiques, sarcom riques, nucl aires et ormitochondriales ; Les cardiomyopathies hypertrophiques sont g n ralement caus es par des mutations sarcom r tiques. Bien que les deux formes de cardiomyopathie diff rent par la cause et la morphologie, elles ont des oints.LV cliniques communes, le ventricule gauche. Ses m tabolites
Robbins et Cotran. Pathologie générale	(en particulier l'ac tald hyde) ont un effet toxique direct sur le myocarde. De plus, l'alcoolisme chronique peut tre associ une carence en thiamine, introduisant un l ment de maladie cardiaque du b rib ri (Chapitre 8). La CMD peut galement se d velopper apr s une exposition d'autres agents toxiques, tels que le cobalt, et en particulier la doxorubicine (Adriamycin), un m dicament chimioth rapeutique. La cardiomyopathie p ripartum survient tard dans la gestation ou plusieurs semaines quelques mois apr s l'accouchement. L' tiologie est multifactorielle, y compris l'hypertension associ e la grossesse, la surcharge volumique, la carence nutritionnelle, les troubles m taboliques (par exemple, le diab te gestationnel) et/ou les r ponses immunologiques. Des travaux r cents sugg rent que le d faut primaire est une angiogen se alt r e dans le myocarde conduisant une l sion isch mique. Des produits antiangiog niques de clivage de l'hormone prolactine (qui augmente tard dans la grossesse) et des antagonistes du VEGF d riv s du placenta ont t impliqu s. Heureusement, environ la moiti de ces patients r cup rent spontan ment une fonction normale. La surcharge en fer dans le c ur peut r sulter soit d'une h mochromatose h r ditaire (Chapitre 16), soit de plusieurs transfusions. La surcharge en fer peut galement provoquer une cardiomyopathie restrictive due la fibrose interstitielle, mais la CMD est la manifestation la plus courante ; On l'a attribu une interf rence avec des syst mes enzymatiques d pendants des m taux ou des l sions caus es par la production d'esp ces r actives de l'oxyg ne par le fer. MORPHOLOGIELe c ur de la DCM est typiquement largi (jusqu' deux trois fois le poids normal) et s'affaisse par, avec dilatation de toutes les chambres ( Fig.11.25 ). En raison de l'amincissement des parois qui accompagne la dilatation, l' paisseur ventuelle peut tre inf rieure la normale. Les thrombus muraux sont souvent pr sents et peuvent tre une source de thromboemboles. Par d finition, les l sions valvulaires et vasculaires (par exemple, l'ath rosque rotiquecoronaropathie) qui peuvent provoquer une dilatation cardiaquesecondairementabsente. Les anomalies histologiques caract ristiques de la DCM ne sont pas sp cifiques. La plupart des myocytes pr sentent une hypertrophie avec des noyaux largis, mais de nombreuses zones sont att nu es, tir es et irr guli res. Il existe galement une fibrose interstitielle et endocale, avec des zones dispers es de fibrose de remplacement ; Ce dernierPr c dentMyocyteischemicnecroseCau sedbyhypoperfusion, oupeutils-ils tre l'empreinteAuparavant"Myocardite. Dans le cas d'une surcharge en fer secondaire, il y a une accumulation marqu e d'h mosid rine intramyocardique, qui est d montr e par coloration au bleu de Prusse. Le d faut fondamental de la DCM est une contraction inefficace. Ainsi, dans la CMD terminale, la fraction d' jection cardiaque est g n ralement inf rieure 25 % (la normale est de 50 % 65 %). Une r gurgitation mitrale secondaire et des rythmes cardiaques anormaux sont fr quents, et une embolie due des thrombus intracardiaques (muraux) peut survenir. La CMD est le plus souvent diagnostiqu e entre 20 et 50 ans. Elle se manifeste g n ralement par des signes d'ICC lentement progressive, notamment une dyspn e, une fatigabilit facile et une faible capacit d'effort. La moiti des patients meurent dans les 2 ans et seulement 25 % survivent plus de 5 ans ; La mort est g n ralement due une insuffisance cardiaque progressive ou une arythmie. La transplantation cardiaque est le seul traitement d finitif, bien que l'implantation de dispositifs d'assistance ventriculaire long terme soit de plus en plus utilis e ; Chez certains patients, une cure d'assistance m canique peut produire une r gression durable de la dysfonction cardiaque. http://ebooksmedicine.net Fig. 11.25 Cardiomyopathie dilat e (DCM). (A)La dilatation quatre chambres et l'hypertrophie sont videntes. Un petit thrombus mural peut tre vu au sommet du ventricule gauche (un rrow). (B)Puis, sur une image histologique sp cifiqueDCM typique, avec hypertrophie myocytaire et fibrose interstitielle. (Coll agenisblue dans cette pr paration teint e de massontrichrome.) La cardiomyopathie arythmog ne ventriculaire droite est une maladie autosomique dominante qui se manifeste classiquement par une insuffisance cardiaque du c t droit et des troubles du rythme, qui peuvent entra ner une mort cardiaque subite. Sa pr valence dans la population adulte g n rale est proche de 1 sur 5000 dans une tude men e en Italie. Une pr valence similaire est probable aux tats-Unis, o elle semble tre sous-d clar e. Pr s de 10% des cas de morts subites chez les athl tes ont t attribu s cette entit . Morphologiquement, la paroi ventriculaire droite est fortement amincie en raison du remplacement des myocytes par infiltration graisseuse et d'une moindre fibrose ( Fig. 11.26 ). De nombreuses m
Robbins et Cotran. Pathologie générale	utations causales impliquent des g nes codant pour des prot ines jonctionnelles desmosomiques au niveau du disque intercalaire (par exemple, la plakoglobine), ainsi que des prot ines qui interagissent avec le desmosome (par exemple, le filament interm diaire desmin). On pense que la mort des myocytes est caus e par un d tachement desmosomal, en particulier lors d'exercices intenses. La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) se caract rise par une hypertrophie myocardique, un remplissage diastolique d fectueux et, dans un tiers des cas, une obstruction de l' coulement ventriculaire. Le c ur est paroi paisse, lourd et hypercontractile, en contraste frappant avec le c ur flasque et peu contractile de la CMD. La fonction systolique est g n ralement pr serv e dans la CMH, mais le myocarde ne se d tend pas et pr sente donc un dysfonctionnement diastolique primaire. Sur le plan clinique, la CMH doit tre distingu e des troubles entra nant une rigidit ventriculaire (par exemple, un d p t amylo de) et une hypertrophie ventriculaire (par exemple, une st nose aortique et une hypertension). La plupart des cas de CMH sont caus s par des mutations faux-sens dans l'un des nombreux g nes codant pour des prot ines qui forment l'appareil contractile. Le mode de transmission habituel est autosomique dominant, avec une expression variable. Bien que plus de 400 mutations causales dans neuf g nes diff rents aient t identifi es, toutes ont une caract ristique unificatrice : elles affectent toutes les prot ines sarcom riques et augmentent la fonction des myofilaments. Il en r sulte une hypercontractilit des myocytes, une augmentation de la consommation d' nergie et un bilan nerg tique n gatif net. Parmi les diff rentes prot ines sarcom riques, la cha ne lourde -myosine est la plus fr quemment impliqu e, suivie de la cha ne lourde de myosine. Les mutations de ces trois g nes repr sentent 70 80 % de tous les cas de CMH. Certains des g nes mut s dans la CMH sont galement mut s dans la CMD (par exemple, la b ta-myosine), mais dans la CMD, les mutations d priment la fonction motrice par opposition au gain de fonction observ dans la CMH. http://ebooksmedicine.net Fig. 11.26 Cardiomyopathie arythmog ne ventraculaire. (A)Le ventre droit est nettement dilat avec une focale, presque un remplacement mural de la paroi libre par le tissu adipeux et la fibrose. Le ventricule gauche a une apparence globalement normale dans ce c ur ; il peut tre impliqu dans certaines situations. (B)Le myocarde ventriculaire droit est remplac de mani re focale par du tissu conjonctif fibreux (bleu, fl che) et de la graisse (massontrichrome). Fig.11.27A). Classiquement, il y a un paississement disproportionn de la cloison septulaire eventrale par rapport la paroi libre du ventricule gauche (hypertrophie septale asym trique) ; n anmoins, dans environ 10 % des cas de CMH, l'hypertrophie concentrique. Sur les sections longitudinales, la cavit lamentriculaire perd sa forme habituelle ronde ovo de et est comprim e dans une configuration banane . La foliole ant rieure mitrale entre en contact avec celle-ci au cours de la systole ventriculaire, produisant une plaque dans la voie d' coulement ventriculaire gauche et un paississement de la foliole itrale ; Ces changements sont corr l s avec l'obstruction fonctionnelle de la voie d' coulement triculaire gauche due au mouvement systolic rien de la valve. Les caract ristiques histologiques de l'HCMsont une hypertrophie myocytaire marqu e, un d sordre al atoire des myocytes (et des myofibres) et une fibrose interstitielle ( Fig.11.27B Bien que la CMH puisse se pr senter tout ge, elle se manifeste g n ralement pendant la pouss e de croissance postpub re. Les sympt mes cliniques peuvent tre mieux compris dans le contexte des anomalies fonctionnelles. Elle se caract rise par une hypertortorie ventriculaire gauche massive associ e (paradoxalement) une r duction marqu e du volume systolique. Ce dernier se produit la suite d'un remplissage diastolique alt r et d'une taille globale de chambre plus petite. De plus, environ 25 % des patients pr sentent une obstruction dynamique de l' coulement ventriculaire gauche par le feuillet ant rieur de la valve mitrale. Une r duction du d bit cardiaque et une augmentation secondaire de la pression veineuse pulmonaire provoquent une dyspn e l'effort, avec un souffle d' jection systolique s v re. La combinaison d'une hypertrophie massive, d'une pression ventriculaire gauche lev e et d'art res intramurales compromises entra ne fr quemment une isch mie myocardique (avec angine de poitrine), m me en l'absence de coronaropathie concomitante. Les principaux probl mes cliniques comprennent la fibrillation auriculaire avec formation d'un thrombus mural, la fibrillation ventriculaire entra nant une mort cardiaque subite, l'endocardite infectieuse de la valve mitrale et l'ICC. La plupart des sympt mes des patients sont am lior s par une th rapie qui favorise
Robbins et Cotran. Pathologie générale	la relaxation ventriculaire ; L'excision chirurgicale partielle ou l'infarctus contr l du muscle septal induit par l'alcool peuvent galement soulager l'obstruction de la voie d' vacuation. Comme mentionn pr c demment, la CMH est une cause importante de mort cardiaque subite. Dans pr s d'un tiers des cas de mort subite cardiaque chez les athl tes de moins de 35 ans, la cause sous-jacente est la CMH. La cardiomyopathie restrictive se caract rise par une diminution primaire de la compliance ventriculaire, entra nant une alt ration du remplissage ventriculaire pendant la diastole (en termes simples, la paroi est plus rigide). Cette forme de cardiomyopathie peut tre idiopathique ou associ e des maladies syst miques qui affectent le myocarde, par exemple, la fibrose radique, l'amylose, la sarco dose ou les produits d'erreurs inn es du m tabolisme. Trois formes de cardiomyopathie restrictive m ritent d' tre bri vement mentionn es :L'amylose est caus e par le d p t de prot ines extracellulaires avec une pr dilection pour la formation d'insolubles feuilles pliss es (chapitre 5). L'amylose cardiaque peut survenir dans le cadre d'une amylose syst mique (par exemple, le my lome multiple) ou peut tre principalement limit e au c ur (par exemple, l'amylose cardiaque s nile). Dans ce dernier cas, le d p t de formes normales (ou mutantes) de transthyr tine (une prot ine circulante synth tis e par le foie qui transporte la thyroxine et le r tinol) dans le c ur de patients g s entra ne une cardiomyopathie restrictive. Quatre pour cent des Afro-Am ricains sont porteurs d'une mutation sp cifique de la transthyr tine qui multiplie par quatre le risque d'amylose cardiaque dans cette population. En plus de se d poser sous forme amylo de, les cha nes l g res d'immunoglobulines dans l'amylo de de type AL sont galement directement cardiotoxiques et peuvent induire un dysfonctionnement myocardique. La fibrose endomyocardique est principalement une maladie des enfants et des jeunes adultes en Afrique et dans d'autres r gions tropicales. C'est http://ebooksmedicine.net Fig. 11.27 Cardiomyopathie hypertrophique avec hypertrophie septale asym trique. (A)Le muscle septal gonfle dans la voie d' coulement du ventre, donne une lumi re ventriculaire en forme de banane et l'atriumium gauche s'est largi. La foliole ant rieure mitrale a t d plac e de l'eseptum pour r v ler une plaque endocardicale fibreuse (fl che) (voir texte). (B)Aspect histologique d montrant un d sarroi, une hypertrophie extr me et une ramification caract ristique des myocytes, ainsi qu'une fibrose interstitielle. caract ris e par une fibrose diffuse dense de l'endocarde ventriculaire et du sous-endocarde, impliquant souvent les valves tricuspide et mitrale. Le tissu fibreux diminue consid rablement le volume et la compliance des chambres affect es, ce qui entra ne une physiologie restrictive. La fibrose endomyocardique a t associ e des carences nutritionnelles et/ou une inflammation li e des infections helminthiques (par exemple, hyper osinophilie) ; Dans le monde entier, c'est la forme la plus courante de cardiomyopathie restrictive. L'endomyocardite de Loeffler pr sente galement une fibrose endocardique, g n ralement associ e la formation de grands thrombus muraux. Il n'a pas de pr dilection g ographique ou d mographique. Elle se caract rise par une hyper osinophilie p riph rique et des infiltrats tissulaires osinophiles ; La lib ration du contenu des granules d' osinophiles, en particulier des prot ines de base majeures, engendre probablement une n crose endocardique et myocardique, suivie d'une cicatrisation, d'une stratification de l'endocarde par un thrombus et enfin d'une organisation du thrombus. Il est int ressant de noter que certains patients pr sentent une tumeur my loprolif rative hyper osinophilique sous-jacente entra n e par des r arrangements g niques qui conduisent l'expression de tyrosine kinases constitutivement actives (Chapitre 12). Le traitement de ces patients avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase peut entra ner une r mission h matologique et une inversion des l sions endomyocardiques. MORPHOLOGIEDans la cardiomyopathie restrictive, les theventricles sont de taille peu pr s normale ou l g rement plus grandes, les cavit s ne sont pas dilat es et le yocarde est ferme. Cependant, les bothatries sont g n ralement dilat sdasaconseque nce, un remplissage ventriculaire restreint et des surcharges de pression. L'examen microscopique r v le des degr s variables de fibrose intelligale. Bien que les r sultats morphologiques macroscopiques soient similaires pour la cardiomyopathie restrictive ou les causes disparates, la biopsie endomyocardiale peut souvent r v ler une tiologie sp cifique. La myocardite englobe un groupe diversifi d'entit s cliniques dans lesquelles des agents infectieux et/ou des processus inflammatoires ciblent le myocarde. Il est important de distinguer la myocardite d'affections telles que
Robbins et Cotran. Pathologie générale	la cardiopathie isch mique, o le processus inflammatoire est secondaire une autre cause de l sion myocardique. Aux tats-Unis, les infections virales sont la cause la plus fr quente de myocardite, les virus Coxsackie A et B et d'autres ent rovirus repr sentant la majorit des cas. Le cytom galovirus (CMV), le virus de l'immunod ficience humaine (VIH), le virus de la grippe et d'autres sont des agents pathog nes moins courants. Les agents incrimin s peuvent tre identifi s par des tudes s rologiques qui montrent une augmentation des titres d'anticorps ou par des techniques de diagnostic mol culaire utilisant des tissus infect s. Bien que certains virus provoquent la mort cellulaire directe, dans la plupart des cas, les l sions r sultent d'une r ponse immunitaire dirig e contre les cellules infect es par des viraux ; c est analogue aux dommages inflig s par les lymphocytes T sp cifiques du virus aux cellules h patiques infect es par le virus de l'h patite (chapitre 16). Dans certains cas, les virus d clenchent une r action contre des prot ines r action crois e telles que la cha ne lourde de myosine. Les causes infectieuses non virales de la myocardite couvrent toute la gamme du monde microbien. Le protozoaire Trypanosoma cruzi est l'agent de la maladie de Chagas. Bien que rare dans l'h misph re nord, la maladie de Chagas touche jusqu' la moiti de la population dans les zones end miques d'Am rique du Sud, avec une atteinte myocardique dans la grande majorit . Environ 10 % des patients meurent au cours d'une crise aigu ; d'autres peuvent entrer dans une phase immunitaire chronique avec l'apparition de signes progressifs d'ICC et d'arythmie 10 20 ans plus tard. Toxoplasma gondii (les chats domestiques sont le vecteur le plus courant) peut galement provoquer une myocardite, en particulier chez les personnes immunod prim es. http://ebooksmedicine.netTrichinosis'est la maladie helminthique la plus courante associ e une atteinte cardiaque. La myocardite survient chez environ 5 % des patients atteints de la maladie de Lyme, une maladie syst mique caus e par le spiroch te bact rien Borrelia burgdorferi (Chapitre 9). La myocardite de Lyme se manifeste principalement par une maladie du syst me de conduction auto-r solutive, n cessitant fr quemment l'insertion temporaire d'un stimulateur cardiaque. Les causes non infectieuses de la myocardite comprennent les maladies syst miques d'origine immunitaire, telles que le lupus ryth mateux diss min et la polymyosite. Des r actions d'hypersensibilit m dicamenteuse affectant le c ur (hypersensibilit , myocardite) peuvent survenir lors de l'exposition un large ventail d'agents ; ces r actions sont g n ralement b nignes et n'entra nent que dans de rares circonstances une ICC ou une mort subite. MORPHOLOGIELa myocardite inacut , le c ur peut sembler normal ou dilat ; Aux stades avanc s, le yocarde est souvent tachet par des zones p les et h morragiques. Muralthrombimaybepresent. Au microscope, la myocardite se caract rise par un d me, des infiltrats inflammatoires interstitiels et des l sions myocytaires (Fig.11.28). L'infiltrat lymphocytaire adiffus est le plus fr quent (voir Fig.11.28A ),bien que l'atteinte inflammatoire soit souvent in gale, elle peut tre manqu e lors d'une biopsie endomyocardique. Si le patient survit la phase aigu de myocardite, les l sions peuvent dispara tre sans s quelles significatives ou tre gu ries par une fibrose progressive. Inhypersensibilit myocardite, interstitiale et infiltrats p rivasculaires sont compos s de lymphocytes, de macrophages et d'une forte proportion d' osine ophiles ( Fig.11.28B ). La myocardite cellules g antes est une entit morphologiquement distinctivecaract ris e par des infiltrats de cellules inflammatoires largement r pandus contenant des cellules g antes multiniques ucl es (form es par macrophagefusion). La myocardite cellules g antes repr sente probablement l'endocardite agressive du spectre de la myocardite lympho de et il existe une n crose au moins focale et souvent tendue (Fig.11.28C). Cette variante engendre un mauvais pronostic. La myocardite de Chagas se caract rise par la parasitisation de myofibres dispers es, de bytrypanosomesac, accompagn e d'un filtrat inflammatoire de neutrophiles, de lymphocytes, de macrophages et, occasionnellementd'al sinophiles( Fig.11.28D Le spectre clinique de la myocardite est large ; D'un c t , la maladie est asymptomatique et les patients se r tablissent sans s quelles. l'autre extr me, il y a l'apparition pr cipit e d'une insuffisance cardiaque ou d'arythmies, parfois avec une mort subite. Entre ces extr mes se trouvent de nombreux niveaux d'implication associ s une vari t de signes et de sympt mes, notamment la fatigue, la dyspn e, les palpitations, la douleur et la fi vre. Les caract ristiques cliniques de la myocardite peuvent imiter celles de l'IM aigu. Une progression clinique de la myocardite la CMD est parfois observ e.
Robbins et Cotran. Pathologie générale	Les complications cardiaques du traitement du cancer sont un probl me clinique important. La cardiotoxicit peut tre associ e des agents chimioth rapeutiques conventionnels, des m dicaments cibl s tels que les inhibiteurs de la tyrosine kinase et certaines formes d'immunoth rapie (par exemple, le blocage des points de contr le immunitaires pour le cancer). Les anthracyclines doxorubicine et daunorubicine sont les agents chimioth rapeutiques les plus fr quemment associ s des l sions myocardiques toxiques, qui prennent souvent la forme d'une cardiomyopathie dilat e et d'une insuffisance cardiaque. La toxicit des anthracyclines est dose-d pendante (la cardiotoxicit devient progressivement plus fr quente au-del d'une dose totale de 500 mg/m2) et est attribu e principalement la peroxydation des lipides dans les membranes myocytaires. De nombreux autres agents, tels que le lithium, les ph nothiazines et la chloroquine, ont t impliqu s dans des l sions myocardiques et parfois une mort subite. Les signes courants dans les c urs bless s par bon nombre de ces produits chimiques et m dicaments (y compris l'exotoxine de dipht rie et la doxorubicine) sont un gonflement des myofibres, une vacuolisation cytoplasmique et une modification graisseuse. L'arr t de ces agents peut conduire une r solution compl te, sans s quelles apparentes. Parfois, cependant, des l sions plus tendues produisent une n crose des myocytes et entra nent une cardiomyopathie dilat e. Des foyers de n crose myocardique avec bandes de contraction, souvent associ s un infiltrat inflammatoire mononucl aire clairsem (principalement des macrophages), peuvent survenir chez les individus atteints de ph ochromocytome, une tumeur qui labore des cat cholamines (Chapitre 20). Des changements similaires peuvent se produire avec une vari t d'agents endog nes ou exog nes sous la rubrique de l'effet cat cholamine . Il s'agit notamment de la coca ne, de fortes doses d' ph drine (un agent adr nergique dans de nombreuses formulations contre le rhume et les allergies), d'une stimulation autonome intense secondaire des l sions intracr niennes ou d'agents vasopresseurs tels que la dopamine. Le m canisme de la cardiotoxicit des cat cholamines est incertain, mais semble tre li soit une toxicit directe des cat cholamines sur les myocytes cardiaques via une surcharge calcique, soit une vasoconstriction face une augmentation du rythme cardiaque. L'infiltrat de cellules mononucl es est probablement une r action des foyers microscopiques de mort cellulaire myocytaire. Cardiomyopathie r f rente-intrinsicocardiale musculaire ; Il peut y avoir des causes sp cifiques, ou peut- tre idiopathiques. Les trois cat gories physiopathologiques g n rales de cardiomyopathie sont h r ditaires (90 % des cas), hypertrophiques et restrictives (les moins fr quentes). La DCM entra ne un dysfonctionnement systolique (contractile). Les causes comprennent la myocardite, les expositions toxiques (par exemple, l'alcool) et la pauvret . Dans 20 50 % des cas, des mutations affectant les prot ines cytosquelettiques sont responsables. HCMr sultatsdysfonctionnement indiastolique (relaxation). Pratiquement tous les cas sont dus des mutations autosomiques dominantes dans les prot ines qui composent l'appareil contractile, en particulier la cha ne lourde -myosinique. La cardiomyopathie restrictive entra ne des d positions inastiffes, non conformes du myocarde et de la canbedue (par exemple, l'amylose d), une augmentation de la fibrose interstitielle (par exemple, due la radioth rapie) ou une cicatrisation endomyocardique. http://ebooksmedicine.net Fig. 11.28 Myocardite. (A)Myocardite lymphocytaire, avec d me et l sion myocytaire associ e. (B)Hypersensibilit myoclite rdite, caract ris e par des infiltrats inflammatoires p rivasculaires osinophiliens. (C)Myocardite cellules g antes, avec infiltrats de lymphocytes et de macrophages, extensive l sions ocytaires et multinucl scellules g antes. (D)Une myofibre distendue par des trypanosomes (arr ow) est pr sente, ainsi qu'une inflammation mononucl aire et une n crose des myofibres. Arythmog ne droit-ventriculairecardiomyopathie est une maladie autosomique dominante du muscle cardiaque qui se manifeste par une insuffisance cardiaque du c t droit et des troubles du rythme qui peuvent provoquer une mort soudaine chez les athl tes. La myocardite est un trouble inflammatoire caus par des infections ou des r actions immunitaires.Les virus Coxsackie et Bareth sont les agents pathog nes les plus courants aux tats-Unis.Cliniquement, la myocardite peut tre symptomatique, donner lieu une d faillance aigu ou voluer vers une CMD. Les l sions p ricardiques sont g n ralement associ es un processus pathologique ailleurs dans le c ur ou les structures environnantes, ou sont secondaires un trouble syst mique. Les troubles p ricardiques comprennent des panchements et des affections inflammatoires, entra n
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ant parfois une constriction fibreuse. Normalement, le sac p ricardique contient moins de 50 cc de liquide fin, clair et de couleur paille. Dans diverses circonstances, le sac p ricardique peut tre distendu par des accumulations de liquide s reux ( panchement p ricardique), de sang (h mop ricarde) ou de pus (p ricardite purulente). Les panchements p ricardiques et leurs causes sont les suivants :S reux : insuffisance cardiaque congestive, hypoalbumin mie de toute causeS rosanguin : traumatisme thoracique contondant, malignit , rupture de l'IM ou dissection aortique Chylous : obstruction lymphatique m diastinale En cas d'hypertrophie cardiaque de longue date ou d'accumulation lente de liquide, le p ricarde a le temps de se dilater. Cela permet aux panchements p ricardiques chroniques de devenir assez importants sans interf rer avec la fonction cardiaque. Ainsi, avec des panchements chroniques d'un volume inf rieur 500 cc, la seule signification clinique est une hypertrophie globulaire caract ristique de l'ombre du c ur sur la radiographie thoracique. En revanche, des collections de liquide qui se d veloppent rapidement d'aussi peu que 200 300 cc (par exemple, en raison de l'h mop ricarde caus par une rupture de l'IM ou une dissection aortique) peuvent produire une compression cliniquement d vastatrice des oreillettes et des veines caves paroi mince, ou des ventricules eux-m mes ; Le remplissage cardiaque est ainsi limit , produisant une tamponnade cardiaque potentiellement mortelle. La p ricardite primitive est rare. Elle est g n ralement due une infection virale (souvent accompagn e d'une myocardite concomitante), http://ebooksmedicine.net bien que des bact ries, des champignons ou des parasites puissent galement tre impliqu s. Dans la plupart des cas, la p ricardite est secondaire un infarctus du myocarde aigu ou une chirurgie cardiaque (ce qu'on appelle le syndrome de Dressler ), une radioth rapie au m diastin ou des processus impliquant d'autres structures thoraciques (par exemple, une pneumonie ou une pleur sie). L'ur mie est le trouble syst mique le plus fr quent associ la p ricardite. Les causes secondaires moins fr quentes comprennent le rhumatisme articulaire aigu, le lupus ryth mateux diss min et les tumeurs malignes m tastatiques. La p ricardite peut (1) entra ner des complications h modynamiques imm diates si elle provoque un panchement important (entra nant une tamponnade cardiaque), (2) se r soudre sans s quelles significatives, ou 3) voluer vers un processus de fibrose chronique. MORPHOLOGIELes patients atteints d'isorur mie p ricardique virale aigu ont g n ralement une apparence fibrineuse, irr guli re et hirsude la surface p ricardiale (p ricardite dite dite pain et beurre ). P ricardite bact rienne aigu , l'exsudatest fibrinopurulente (suppurative), souvent avec des zones de franc-pus ( Fig.11.29 ) ; La p ricardite tuberculeuse peut pr senter des zones de cas ation. La p ricardite due l'alignement des tomopathiques est souvent associ e un exsudaton xub rant, fibrineux hirsutif et un panchement sanglant ; m tastases saccressergrossi rement videntes Ces derniers peuvent tre tr s inapparents, en particulier dans le cas de la leuc mie. Dans la plupart des cas, la p ricardite aigu fibrineuse ou fibrinopurulente se r sout sans s quelles. Cependant, avec une surpuration ou une cas ation extensive, la gu rison peut entra ner une fibrose (p ricardite chronique). La p ricardite chronique peut tre associ e des adh rences d licates ou des cicatrices denses et fibrotiques qui oblit rent l'espace p ricardique. Dans les cas inextr mes, le c ur est si compl tement envelopp d'une fibrose dense qu'il ne peut pas se d velopper normalement pendant la diastole, ce qui entra ne une p ricardite constrictive. La p ricardite se manifeste classiquement par une douleur thoracique atypique (non li e l'effort et aggrav e en cas de d cubitude) et un frottement par friction pro minent. Lorsqu'elle est associ e une accumulation importante de liquide, la p ricardite aigu peut provoquer une tamponnade cardiaque, ce qui entra ne une baisse du d bit cardiaque et un choc cons quent. La p ricardite constrictive chronique produit une combinaison de distension veineuse droite et de faible d bit cardiaque, similaire au tableau clinique de la cardiomyopathie restrictive. Les tumeurs cardiaques primitives sont rares ; De plus, la plupart sont aussi (heureusement) b nins. Les cinq plus courantes n'ont pas de potentiel malin et repr sentent 80% 90% de toutes les tumeurs cardiaques primaires. Par ordre d croissant de fr quence, il s'agit des myxomes, des fibromes, des lipomes, des fibro lastomes papillaires et des rhabdomyomes. Les angiosarcomes constituent la tumeur maligne primitive du c ur la plus courante. Seuls les myxomes et les rhabdomyomes m ritent d' tre mentionn s ici. Fig. 11.29 P ricardite aigu aigu (purulente, exsudative), caus e par l'extension d'u
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ne pneumonie. Les myxomes sont les tumeurs primaires les plus courantes du c ur adulte (Fig. 11.30 ). Environ 90 % sont auriculaires, l'oreillette gauche repr sentant 80 % d'entre eux. Les rhabdomyomes sont les tumeurs primitives du c ur les plus fr quentes chez les nourrissons et les enfants ; Ils sont fr quemment d couverts en raison d'une obstruction valvulaire ou de l' coulement sortant. Les rhabdomyomes cardiaques surviennent avec une fr quence lev e chez les patients atteints de scl rose tub reuse caus e par des mutations dans les g nes suppresseurs de tumeurs TSC1 ou TSC2 ; la perte d'activit de TSC-1 et TSC-2 entra ne une prolif ration des myocytes. Parce qu'ils r gressent souvent spontan ment (pour des raisons inconnues), les rhabdomyomes sont parfois consid r s comme des hamartomes plut t que de v ritables n oplasmes. Dans cette optique, tous les rhabdomyomes cardiaques qui surviennent chez les patients atteints de scl rose tub reuse ne sont pas clonaux. MORPHOLOGIELes yxomes sont presque toujours uniques, classiquement survenus dans la r gion de la fossaovale (septum auriculaire). Ils peuvent tre petits (moins de 1 cm de diam tre) ou massifs (jusqu' 10 cm de diam tre), sessiles ou p doncul s ( Fig.11.30A ),se manifestant le plus souvent par des l sions molles, translucides, villositaires avec un aspect alatin. Les formes p doncul es sont suffisamment mobiles pour se balancer dans la valve tricuspide pendant la systole, provoquant une obstruction intermittente ou un effet de boule de d molition qui endommage les folioles de la valve. Histologiquement, les myxomales sont compos s de cellules myxomatiques stellaires, souvent multinucl es (g n ralement avec des noyaux hromatiques hypercalys), m lang s des cellules pr sentant une diff renciation endoth liale, musculaire lisse et/ou fibroblastique ; Tous les types de cellules r sultent de la diff renciation des cellules tumorales m senchymateuses potentiel multiple. Les cellules sont int gr esdedinanab undantacidmucopolysaccharidesubstance fondamentale ( Fig.11.30B ). Des h morragies, des thrombus mal organis s et une inflammation mononucl aire sont galement g n ralement pr sentes. http://ebooksmedicine.net Fig. 11.30 Atrialmyxome. (A)Une l sion p doncul e largie provient de la r gion de la fosse ovale et s' tend dans l'alv ole l vrale. (B)Abondantematrice extracellulaire amorphecontient des cellules myxomatiques multinucl es dispers es (fl che) groupements invariables, y compris des formations vasculaires anormales (fl che). Les rhabdomyomes sont des masses gris-blanc pouvant atteindre plusieurs centim tres de diam tre qui font saillie dans les chambres d'eventricule. L'examen histologique montre une population mixte de cellules ; Cependant, les cellules les plus grandes et arrondies sont de grandes cellules polygonales qui contiennent de nombreuses vacuoles charg es de glycog ne s par es par des brins de cytoplasme allant de la membrane plasmatique au noyau central EUS, appel es cellules araign es . Les principales manifestations cliniques des myxomes sont dues une obstruction valvulaire de la valve bille, une embolisation ou un syndrome de signes et sympt mes constitutionnels, notamment la fi vre et le malaise. Ce syndrome est caus par l' laboration de la cytokine interleukine-6 par les cellules tumorales, un m diateur majeur de la r ponse en phase aigu . L' chocardiographie est la modalit diagnostique de choix, et la r section chirurgicale est presque uniform ment curative. Avec l'am lioration de la survie des patients gr ce aux progr s diagnostiques et th rapeutiques, les effets cardiovasculaires importants des n oplasmes non cardiaques et de leur traitement sont de plus en plus fr quents ( Tableau 11.6 ). Les cons quences pathologiques comprennent des m tastases tumorales directes ou une infiltration, des effets de m diateurs circulants et des complications th rapeutiques. Les tumeurs m tastatiques les plus fr quentes impliquant le c ur sont les carcinomes du poumon et du sein, les m lanomes, les leuc mies et les lymphomes. Les m tastases peuvent atteindre le c ur et le p ricarde par extension lymphatique r trograde (carcinomes), par ensemencement h matog ne (nombreuses tumeurs), par extension contigu directe (carcinome primitif du poumon, du sein ou de l' sophage) ou par extension veineuse (tumeurs du rein ou du foie). Les sympt mes cliniques sont le plus souvent associ s une propagation p ricardique, qui peut provoquer des panchements p ricardiques symptomatiques ou un effet de masse suffisant pour limiter le remplissage cardiaque. Le carcinome bronchog ne ou le lymphome malin peut s'infiltrer largement dans le m diastin, provoquant l'enveloppement, la compression ou l'invasion de la veine cave sup rieure et une obstruction de la circulation sanguine de la t te et des membres sup rieurs (syndrome de la veine cave sup rieure). Le carcinome cellules r nales envahit souvent la veine r nale et peut se d v
Robbins et Cotran. Pathologie générale	elopper comme une colonne continue de tumeur le long de la veine cave inf rieure et dans l'oreillette droite, bloquant le retour veineux vers le c ur. Les tumeurs non cardiaques peuvent galement affecter la fonction cardiaque indirectement, parfois par le biais de substances d riv es de tumeurs en circulation. Les cons quences comprennent une endocardite thrombotique non bact rienne, une cardiopathie carcino de, des l sions myocardiques associ es au ph ochromocytome et une amylose de type AL associ e au my lome. Les complications de la chimioth rapie ont t abord es plus haut dans ce chapitre. La radioth rapie utilis e pour traiter les n oplasmes du sein, du poumon ou du m diastinal peut provoquer une p ricardite, un panchement p ricardique, une fibrose myocardique et des troubles p ricardiques chroniques. D'autres effets cardiaques de la radioth rapie comprennent une maladie coronarienne acc l r e et une fibrose endocardique murale et valvulaire. Le syndrome carcino de r sulte de compos s bioactifs tels que la s rotonine lib r e par les tumeurs carcino des (Chapitre 15) ; Les manifestations syst miques comprennent des bouff es vasomotrices, de la diarrh e, une dermatite et une bronchoconstriction. La cardiopathie carcino de fait r f rence la manifestation cardiaque caus e par les compos s bioactifs et survient chez la moiti des patients chez qui le syndrome syst mique se d veloppe. Les l sions cardiaques ne se produisent g n ralement pas avant qu'il n'y ait une charge m tastatique h patique massive, car le foie inactive normalement les m diateurs circulants avant qu'ils ne puissent affecter le c ur. Classiquement, l'endocarde et les valves du c ur droit sont Principalement touch s puisqu'ils sont les premiers tissus cardiaques baign s par les m diateurs lib r s par les tumeurs carcino des gastro-intestinales. Le c t gauche du c ur b n ficie d'une certaine protection parce que le lit vasculaire pulmonaire d grade les m diateurs. Cependant, les l sions carcino des cardiaques gauches peuvent survenir dans le cadre de communications interauriculaires ou ventriculaires et d'un coulement de droite gauche, ou elles peuvent survenir en association avec des tumeurs carcino des pulmonaires primitives. Tableau 11.6 Effets cardiovasculaires des tumeurs non cardiaques modifi s partir de Schoen FJ,etal :Effets cardiaques des tumeurs non cardiaques,Cardiol Clin 2:657,1984. http://ebooksmedicine.net Fig. 11.31 Cardiopathie cancino de. (A)L sion endocardialfibrotique (gris clair) recouvrant la valve tricuspide droite et s' tendant sur les chordaetendineae. (B)Aspect microscopique de l'endocarde paissi, qui contient des cellules musculaires lisses et des harides mucopolysacc acides abondants (bleu-vert dans cette tache de Movat, qui colore le tissu endocellulaire sous-jacent en noir). Les m diateurs labor s par les tumeurs carcino des comprennent la s rotonine (5-hydroxytryptamine), la kallikr ine, la bradykinine, l'histamine, les prostaglandines et les tachykinines. Bien qu'il ne soit pas clair lequel de ces facteurs est causal, les taux plasmatiques de s rotonine et l'excr tion urinaire du m tabolite de la s rotonine, l'acide 5-hydroxyindoleac tique, sont corr l s avec la gravit des l sions cardiaques du c t droit. Les plaques valvulaires dans le syndrome carcino de sont galement similaires aux l sions qui se produisent lors de l'administration de fenfluramine (un coupe-faim) ou d'alcalo des de l'ergot (pour les migraines) ; Il est int ressant de noter que ces agents affectent le m tabolisme syst mique de la s rotonine ou se lient directement aux r cepteurs de l'hydroxytryptamine sur les valves cardiaques. MORPHOLOGIELes l sions cardio-vasculaires associ es au syndrome carcino de sont distinctives, blanches scintillantes, intimales, plaquantes, s' paississant sur la surface endocardique, la chambre h cardiaque molle et les feuillets valvulaires ( Fig.11.31 ). Les l sions sont compos es de cellules musculaires lisses etde fibres de collag ne clairsem esinanacidemucopolysaccha ride-richmatrix. Les structures sous-jacentes sont intactes. Avec une atteinte du c t droit, les signes typiques sonttricuspidesininsuffisants, cyandpulmonicst nose. Bien que l'implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire permanente soit de plus en plus une option pour la prise en charge des maladies cardiaques en phase terminale, la transplantation cardiaque reste le traitement de choix pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque r fractaire. Sans transplantation, l'insuffisance cardiaque terminale prise en charge m dicalement entra ne un taux de mortalit de 50 % 1 an, et moins de 10 % des patients survivent 5 ans. Plus de 5000 proc dures de transplantation cardiaque sont effectu es chaque ann e dans le monde, principalement pour la CMD et la cardiopathie isch mique. Les principales complications de la transplantation cardiaque sont le rejet cardiaque aigu et l'art riopathie par allogreffe. L'im
Robbins et Cotran. Pathologie générale	munosuppression n cessaire la survie de l'allogreffe augmente galement le risque d'infections opportunistes et de certaines tumeurs malignes (p. ex., lymphome associ au virus d'Epstein-Barr). Le rejet est caract ris par une inflammation lymphocytaire interstitielle, des l sions myocytaires et un sch ma histologique similaire celui observ dans la myocardite virale. Les r ponses des lymphocytes T et des anticorps l'allogreffe sont impliqu es dans la r action de rejet. L'art riopathie par allogreffe est la limitation long terme la plus importante de la transplantation cardiaque. Elle est caract ris e par une prolif ration intimale tardive, progressive et st nosante diffuse dans les art res coronaires, entra nant une l sion isch mique. Malgr ces probl mes, les perspectives pour les receveurs de greffe sont g n ralement bonnes, avec un taux de survie 1 an de 90 % et un taux de survie 5 ans de plus de 70 %. Azaouagh A, Churzidse S, Konorza T, et al : Cardiomyopathie / dysplasie ventriculaire droite arythmog ne : une revue et une mise jour, Clin Res Cardiol 100 : 383, 2011. [Un excellent regard sur cette entit et ses causes g n tiques.] Bruneau BG : La g n tique du d veloppement des cardiopathies cong nitales, Nature 451:943, 2008. [Un aper u succinct des relations entre le d veloppement cardiaque et les cardiopathies cong nitales.] Cerrone M, Priori SG : G n tique de la mort subite : focus sur les canalopathies h r ditaires, Eur Heart J 32:2109, 2011. [Une description bien organis e des troubles connus des canaux ioniques qui causent la mort cardiaque subite.] Cooper LT Jr : Myocardite, N Engl J Med 360:1526, 2009. [Une belle revue de l' tiologie, de la pathogen se et des caract ristiques cliniques.] Grozinsky-Glasberg S, Grossman AB, Gross DJ : Cardiopathie carcino de : de la physiopathologie au traitement quelque chose dans la fa on dont a bouge Neuroendocrinology 101:263, 2015. [Une bonne revue de la physiopathologie, du diagnostic et du traitement de cette entit .] Guilherme L, K hler KF, Kalil J : Cardiopathie rhumatismale : m diation par des v nements immunitaires complexes, Adv Clin Chem 53:31, 2011. [Une discussion bien crite et rudite sur les m canismes pathog nes concernant les cardiopathies rhumatismales.] Hausenloy DJ, Yellon DM : L sion d'isch mie-reperfusion myocardique : une cible th rapeutique n glig e, J Clin Invest 123:92, 2013. [Une belle discussion http://ebooksmedicine.net sur les m canismes et les approches th rapeutiques possibles dans les l sions d'isch mie-reperfusion.] Heusch G, Libby P, Gersh B, et al : Remodelage cardiovasculaire dans la maladie coronarienne et l'insuffisance cardiaque, Lancet 383 : 1933, 2014. [Une excellente revue des changements physiopathologiques qui se produisent lorsque les c urs isch miques d veloppent une ICC.] Hill EE, Herijgers P, Herregods MC, et al : Tendances volutives de l'endocardite infectieuse, Clin Microbiol Infect 12 : 5, 2006. [Un bon aper u clinique des d veloppements dans les micro-organismes, le diagnostic et les th rapies pour l'endocardite infectieuse.] Huang JB, Liu YL, Sun PW, et al : M canismes mol culaires des cardiopathies cong nitales, Cardiovasc Pathol 19 :e183, 2010. [Un examen complet des g nes et des voies sous-jacentes aux cardiopathies cong nitales.] Li C, Xu S, Gotlieb AI : La r ponse aux l sions valvulaires. Un paradigme pour comprendre la pathogen se de la maladie des valves cardiaques, Cardiovasc Pathol 20:183, 2011. [Un bon aper u des concepts pathologiques dans la maladie valvulaire.] Mann DL, Zipes DP, Libby P, et al, diteurs : La maladie cardiaque de Braunwald : un manuel de m decine cardiovasculaire, ed 10, Philadelphie, 2015, Else-vier. [Un texte exceptionnel et faisant autorit , avec d'excellentes sections sur l'insuffisance cardiaque et les maladies cardiovasculaires ath roscl rotiques.] Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al : D finitions et classification contemporaines des cardiomyopathies : une d claration scientifique de l'American Heart Association du Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee ; Groupes de travail interdisciplinaires sur la qualit des soins et la recherche sur les r sultats et la g nomique fonctionnelle et la biologie translationnelle ; et Conseil de l' pid miologie et de la pr vention, Circulation 113:1807, 2006. [Un document de consensus concernant une classification mise jour des cardiomyopathies, fortement pond r e en fonction des tiologies g n tiques plut t que des manifestations physiopathologiques.] Mitchell RN : Maladie vasculaire du greffon : la r ponse immunitaire rencontre la paroi du vaisseau, Annu Rev Pathol 4:19, 2009. [Un aper u complet de l'art riopathie par allogreffe, y compris les mod les animaux, les m canismes pathog nes, le diagnostic clinique et le traitement.] New SE, Aikawa E : Aper u de l'imagerie mol culaire dans les stades inflammatoires pr coces de la calcification des valves art riell
Robbins et Cotran. Pathologie générale	es et aortiques, Circ Res 108:1381, 2011. [Un bon aper u des m canismes conduisant la calcification d g n rative sur les valves et les vaisseaux.] Ovize M, Baxter GF, Di Lisa F, et al : Postconditioning et protection contre les l sions de reperfusion : o en sommes-nous ? Prise de position du Groupe de travail sur la biologie cellulaire du c ur de la Soci t europ enne de cardiologie, Cardiovasc Res 87:406, 2010. [Un bon aper u des m canismes et des interventions th rapeutiques potentielles pour les l sions d'isch miareperfusion et pour le pr conditionnement isch mique dans la limitation de la taille de l'infarctus.] Patten IS, Rana S, Shahul S, et al : Le d s quilibre angiog nique cardiaque conduit la cardiomyopathie p ripartum, Nature 485 : 333, 2012. [Une nouvelle perspective sur les m canismes sous-jacents la cardiomyopathie associ e la grossesse.] Rasmussen TL, Raveendran G, Zhang J, et al : Aller au c ur des cellules souches myocardiques et de la th rapie cellulaire, Circulation 123:1771, 2011. [Un aper u bien crit des d fis et de l' tat actuel de l'art concernant les th rapies base de cellules souches dans les maladies cardiaques.] Seidman CE, Seidman JG : Identification des mutations du g ne sarcom re dans la cardiomyopathie hypertrophique : une histoire personnelle, Circ Res 108:743, 2011. [Un aper u bien crit et faisant autorit de la g n tique et de la physiopathologie de la cardiomyopathie hypertrophique de l'un des principaux groupes au monde.] Watkins H, Houman A, Redwood C : Cardiomyopathies h r ditaires, N Engl J Med 364:1643, 2011. [Une excellente revue de la base mol culaire des cardiomyopathies.] Wu JC, Child JS : Troubles cardiaques cong nitaux courants chez les adultes, Curr Probl Cardiol 29 : 641, 2004. [Un aper u complet des cardiopathies cong nitales observ es dans la population adulte, souvent la suite de l'am lioration des th rapies p diatriques.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com An miePerte de sang :H morragieTraumatisme aux globules rougesAn mie de l'inflammation chroniqueMicroangiopathies thrombotiques :Purpura thrombotique thrombocytop nique et syndrome h molytique et ur mique D ficiences du complexe de facteurs VIII von Willebrand Complications des troubles transfusionnels de la rate et du thymus Les syst mes h matopo tique et lympho de sont touch s par un large ventail de maladies. Une fa on utile d'organiser ces troubles est de d terminer s'ils affectent principalement les globules rouges, les globules blancs ou le syst me de coagulation, qui comprend les plaquettes et les facteurs de coagulation. Les troubles les plus courants des globules rouges sont ceux qui conduisent l'an mie, un tat de carence en globules rouges. Les troubles des globules blancs, en revanche, sont le plus souvent associ s une prolif ration excessive r sultant d'une transformation maligne. Des troubles de la coagulation sanguine peuvent entra ner des diath ses h morragiques (troubles de la coagulation). Enfin, la spl nom galie, une caract ristique de nombreux maladies, est abord e la fin du chapitre, tout comme les tumeurs du thymus. Bien que ces divisions soient utiles, en r alit , la production, la fonction et la destruction des globules rouges, des globules blancs et des composants du syst me h mostatique sont troitement li es, et les d rangements affectant principalement un type de cellule ou un composant du syst me entra nent souvent des alt rations dans d'autres. Par exemple, dans certaines conditions, les lymphocytes B fabriquent des auto-anticorps contre les composants de la membrane des globules rouges. Les globules rouges opsonis s sont reconnus et d truits par les phagocytes de la rate, qui s'agrandit. L'augmentation de la destruction des globules rouges provoque une an mie, qui son tour entra ne une hyperplasie compensatoire des prog niteurs des globules rouges dans la moelle osseuse. D'autres niveaux d'interaction et de complexit d coulent de la nature anatomiquement dispers e du syst me h matolympho de et de la capacit des globules blancs normaux et malins circuler entre divers compartiments. Par cons quent, un patient diagnostiqu avec un lymphome par biopsie des ganglions lymphatiques peut galement avoir des cellules lympho des n oplasiques dans la moelle osseuse et le sang. Le clone malin des cellules lympho des dans la moelle peut supprimer l'h matopo se, entra nant une baisse du nombre de cellules sanguines (cytop nies), et la diss mination des cellules tumorales dans le foie et la rate peut conduire une organom galie. Ainsi, dans les troubles h matolympho des b nins et malins, une seule anomalie sous-jacente peut entra ner diverses manifestations syst miques. En gardant ces complexit s l'esprit, nous utiliserons la classification s culaire des troubles h matolympho des bas e sur l'implication pr dominante des globules rouges, des globules blancs et du syst me h mostatique. http://ebooksmedicine.net Les troubles des globu
Robbins et Cotran. Pathologie générale	les rouges peuvent entra ner une an mie ou, moins fr quemment, une polyglobulie (une augmentation des globules rouges galement connue sous le nom d' rythrocytose). L'an mie est d finie comme une r duction de la capacit de transport de l'oxyg ne dans le sang, r sultant d'une diminution de la masse des globules rouges des niveaux inf rieurs la normale. L'an mie peut provenir d'un saignement, d'une destruction accrue des globules rouges ou d'une diminution de la production de globules rouges. Ces m canismes servent de base la classification de l'an mie (tableau 12.1). Dans certaines entit s, le chevauchement se produit, par exemple dans la thalass mie, o la r duction de la production de cellules rouges et la destruction pr coce contribuent l'an mie. l'exception de l'an mie caus e par une insuffisance r nale chronique ou une inflammation chronique (d crite Tableau 12.1 Classification de l'an mie selon le m canisme sous-jacent Aigu :traumatismeChronique :tractus gastro-intestinall sions,troubles gyn cologiques Anomalies membranairesSquelette membranaireprot ines :sph rocytose,elliptocytoseLipides :oprot in mie ab talip d ficiences enzymatiquesEnzymesofhexosemonophosphateshunt :glucose-6-phosphated shydrog nase,glutathionsynth taseGlycolytiquesenzymes :pyruvatekinase,hexokinaseTroubles de l'h moglobinsynth seStructurellement anormal(h moglobinopathies) :dr panocytose,h moglobines instablesGlobinsynth se d ficiente :thalass miesyndromes Anomalie membranaire :paroxysmalnocturnalh moglobinurie Isoh magglutinines m di es par les anticorps :r actions de transfusion,immunohydrops(Rhmaladie du nouveau-n )Auto-antibodie s :idiopathique(primaire),associ eaux m dicamenteuses,syst miquelupuseryth mateuxCellules traumatis esMicroangiopathichemolytican mies :t hromboticthrombocytop niquepurpura,diss minationintravasculairecoagulationD fectueusevalves cardiaquesInfectio ns :paludisme Perturbation de la prolif ration et de la diff renciation des cellules souches : aplastican mie, cellaplasie rouge pure Perturbation de la prolif ration et de la maturation des rythroblastesSynth se de l'ADN d fectueuse :d ficience ou alt ration de l'utilisation de l'amine B12 et de l'acide folique(m galoblastic mies)An mie-insuffisance r nale(d ficit en rythropo tine)An mie-hypoglobo-nicpathie(s questration,mythropo tine relative)An miedetroubles endocriniensH moglobinsynth se d fectueuse Th me d ficiensynth se :carence en fer,sid roblastic miesGlobinsynth se :thalas mieRemplacement de la moelle :n oplasmes h matopo tiques primaires(acut l uc mie,syndromes my lodysplasiques)Infiltrati de moelle osseuse sur(my lophtis mie) :n oplasmes m tastatiques,maladie granulomateuse plus tard), la diminution de la tension d'oxyg ne tissulaire qui accompagne l'an mie d clenche une production accrue du facteur de croissance rythropo tine partir de cellules sp cialis es dans le rein. Cela entra ne son tour une hyperplasie compensatoire des pr curseurs rythro des dans la moelle osseuse et, dans l'an mie s v re, l'apparition d'une h matopo se extram dullaire dans les organes h matopo tiques secondaires (le foie, la rate et les ganglions lymphatiques). Chez les personnes bien nourries qui deviennent an miques en raison d'une h morragie aigu ou d'une destruction accrue des globules rouges (h molyse), la r ponse compensatoire peut multiplier par cinq huit la production de globules rouges. L'augmentation de la production de moelle osseuse est signal e par l'apparition d'un nombre accru de globules rouges nouvellement form s (r ticulocytes) dans le sang p riph rique. En revanche, l'an mie caus e par une diminution de la production de globules rouges (an mie ar g n rative) est associ e un nombre de r ticulocytes inf rieur la normale (r ticulocytop nie). L'an mie peut galement tre class e sur la base de la morphologie des globules rouges, qui indique souvent des causes particuli res. Les caract ristiques qui fournissent des indices tiologiques comprennent la taille, la couleur et la forme des globules rouges. Ceux-ci sont jug s subjectivement par l'inspection visuelle des frottis p riph riques et sont galement exprim s quantitativement l'aide des indices suivants : Volume cellulaire moyen (VGM) : le volume moyen par globule rouge, exprim en femtolitres (microns cubes) H moglobine cellulaire moyenne (MCH) : la masse moyenne d'h moglobine par globule rouge, exprim e en picogrammes Concentration moyenne d'h moglobine cellulaire (MCHC) : concentration moyenne d'h moglobine dans un volume donn de globules rouges emball s, exprim e en grammes par d cilitre Largeur de distribution des globules rouges (RDW) : le coefficient de variation du volume des globules rouges Les indices de globules rouges sont mesur s directement ou calcul s automatiquement par des instruments sp cialis s dans les laboratoires cliniques. Les m mes instruments d terminent galement le nombre de r ticulocytes, une mesure simple qui permet de distinguer l'an
Robbins et Cotran. Pathologie générale	mie h molytique de l'an mie ar g n rative. Les plages de r f rence pour les adultes pour ces tests sont indiqu es dans Tableau 12.2 . Selon le diagnostic diff rentiel, un certain nombre d'autres tests sanguins peuvent galement tre effectu s pour valuer l'an mie, notamment (1) les indices de fer s rique (taux de fer, capacit de liaison du fer, saturation de la transferrine et concentrations de ferritine), qui aident distinguer l'an mie microcytaire caus e par une carence en fer, l'inflammation chronique et la thalass mie ; (2) les taux plasmatiques de bilirubine non conjugu e, d'haptoglobine et de lactate d shydrog nase, qui sont anormaux dans l'an mie h molytique ; (3) les concentrations s riques et rythrocytaires de folate et de vitamine B12, qui sont faibles dans l'an mie m galoblastique ; (4) l' lectrophor se de l'h moglobine, qui est utilis e pour d tecter l'h moglobine anormale ; et (5) le test de Coombs, qui est utilis pour d tecter les anticorps ou le compl ment li s aux globules rouges dans les cas suspects d'an mie h molytique m di e par des anticorps. Dans l'an mie isol e, les tests effectu s sur le sang p riph rique suffisent g n ralement tablir la cause. En revanche, lorsque l'an mie survient en m me temps qu'une thrombocytop nie et/ou une granulocytop nie, elle est beaucoup plus susceptible d' tre associ e une aplasie ou une infiltration de moelle osseuse ; Dans de tels cas, un examen de la moelle osseuse est g n ralement justifi . Comme nous le verrons plus loin, les cons quences cliniques de l'an mie sont d termin es par sa gravit , sa rapidit d'apparition et ses http://ebooksmedicine.net sous-jacentes Tableau 12.2 Plages de r f rence pour les globules rouges chez l'adulte H moglobine (Hb)g/dL 13,2 16,711,9 15,0 11,5 14,8 aPlages de r f rence dans les laboratoires de Varyamong.Les plages de r f rence fournies par le laboratoire fournissant le r sultat devraient tre utilis es de toutes mani res pour interpr ter un essai en laboratoire. m canisme pathog ne. Si l'apparition est lente, le d ficit de capacit de transport d'O2 est compens par une augmentation du d bit cardiaque, de la fr quence respiratoire et du 2,3-diphosphoglyc rate de globules rouges (DPG), une voie glycolytique interm diaire qui am liore la lib ration d'O2 par l'h moglobine. Ces changements adaptatifs att nuent les effets de l'an mie l g re mod r e chez les personnes par ailleurs en bonne sant , mais sont moins efficaces chez celles dont la fonction pulmonaire ou cardiaque est compromise. La p leur, la fatigue et la lassitude sont communes toutes les formes d'an mie. L'an mie caus e par la destruction pr matur e des globules rouges (an mie h molytique) est associ e l'hyperbilirubin mie, la jaunisse et aux calculs biliaires pigmentaires (si l'h molyse est chronique), tous li s une augmentation du renouvellement de l'h moglobine. L'an mie qui d coule d'une h matopo se inefficace (la mort pr matur e des prog niteurs rythro des de la moelle osseuse) est associ e une augmentation inappropri e de l'absorption du fer par l'intestin, ce qui peut entra ner une surcharge en fer (h mochromatose secondaire) avec des dommages cons quents aux organes endocriniens et au c ur. Si elle n'est pas trait e, une an mie cong nitale grave telle que la -thalass mie majeure entra ne in vitablement un retard de croissance, des anomalies squelettiques et une cachexie. Microcytaire (carence en fer, thalass mie) Normocytaire mais avec des formes anormales (sph rocytose h r ditaire, dr panocytose) Aigu : essoufflement, d faillance d'un organe, chocP leur, fatigue, lassitudeAvec h molyse : jaunisse et calculs biliaires Intra-efficace rythropo se : surcharge en fer, insuffisance cardiaque et endocrinienne Grave et cong nitale : retard de croissance, d formations osseuses dues une hyperplasie r active de la moelle osseuse AN MIE de perte de sang : h morragie L'an mie de perte de sang peut tre divis e en an mie caus e par une h morragie aigu (h morragie) et en an mie caus e par une perte de sang chronique (d crite plus loin). Les effets de l'h morragie aigu sont principalement dus la perte de volume intravasculaire, qui, si elle est massive, peut entra ner un collapsus cardiovasculaire, un choc et la mort. Si la perte de sang d passe 20 % du volume sanguin, la menace imm diate est un choc hypovol mique plut t qu'une an mie. Si le patient survit, l'h modilution commence imm diatement et atteint son plein effet en 2 3 jours ; Ce n'est qu' ce moment-l que l'on d couvre toute l' tendue de la perte de globules rouges. L'an mie est normocytaire et normochrome. La r cup ration de l'an mie est favoris e par une augmentation compensatoire du taux d' rythropo tine, ce qui stimule l'augmentation de la production de globules rouges et la r ticulocytose dans un d lai de 5 7 jours. Avec une perte de sang chronique, les r serves de fer s' puisent progressivement. Le fer est essentiel la synth se de l'h moglobine et
Robbins et Cotran. Pathologie générale	l' rythropo se, et sa carence entra ne une an mie chronique de sous-production. L'an mie ferriprive peut galement survenir dans d'autres contextes cliniques ; Elle est d crite plus loin avec d'autres formes d'an mie caus e par une diminution de la production de globules rouges. Les an mies h molytiques sont un groupe diversifi de troubles qui ont pour caract ristique commune d'acc l rer la destruction des globules rouges (h molyse). Par d finition, la dur e de vie des globules rouges est r duite moins de 120 jours normales, souvent de mani re marqu e. Quelle qu'en soit la cause, de faibles niveaux d'O2 dans les tissus d clenchent une lib ration accrue d' rythropo tine par les reins, ce qui stimule son tour la croissance des l ments rythro des et la lib ration accrue de r ticulocytes de la moelle osseuse. Ainsi, l'hyperplasie rythro de et la r ticulocytose sont des caract ristiques de toutes les an mies h molytiques. Dans les an mies h molytiques s v res, la pulsion rythropo tique peut tre si prononc e que l'h matopo se extram dullaire appara t dans le foie, la rate et les ganglions lymphatiques. Il existe plusieurs fa ons d'organiser les an mies h molytiques. Une approche les regroupe selon que l'anomalie pathog ne des globules rouges est intrins que (intracorpusculaire) ou extrins que (extracorpusculaire) (voir Tableau 12.1 ). Une deuxi me approche, plus utile sur le plan clinique, regroupe les an mies h molytiques selon que l'h molyse est principalement extravasculaire ou intravasculaire. L'h molyse extravasculaire est caus e par des anomalies qui augmentent la destruction des globules rouges par les phagocytes, en particulier dans la rate. La rate contient un grand nombre de macrophages, la principale cellule responsable de l' limination des globules rouges endommag s ou enrob s d'anticorps de la circulation. tant donn que des modifications extr mes de la forme sont n cessaires pour que les globules rouges naviguent dans les sinuso des spl niques, toute r duction de la d formabilit des globules rouges rend ce passage difficile, et les globules rouges qui deviennent coinc s sont reconnus et phagocyt s par les macrophages spl niques r sidents. Comme d crit plus loin dans le chapitre, la diminution de la d formabilit est une cause majeure de destruction des globules rouges dans plusieurs an mies h molytiques. Des r sultats relativement sp cifiques pour l'h molyse extravasculaire http://ebooksmedicine.net Fig. 12.1 Pathogen se de la sph rocytose h r ditaire. (Panneau de gauche) Organisation normale des principales prot ines du squelette de la membrane des globules rouges. Les mutations de la -spectrine, de la -spectrine, de l'ankyrine, de la bande 4.2 et de la bande 3 qui affaiblissent l'association du squelette membranaire avec la membrane plasmique sus-jacente font que les globules rouges perdent des v sicules membranaires et se transforment en sph rocytes (panneau de droite). Les sph rocytes ind formables sont pi g s dans les cordons spl niques et phagocyt s par les macrophages. GP, glycophorine. (par rapport l'h molyse intravasculaire) comprennent les l ments suivants : Hyperbilirubin mie et jaunisse, r sultant de la d gradation de l'h moglobine dans les macrophages Degr s variables de spl nom galie due une hyperplasie du travail des phagocytes dans la rate S'il s'agit d'une lithiase persistante, formation de calculs biliaires riches en bilirubine (calculs pigmentaires) et risque accru de chol lithiase L'h molyse intravasculaire, en revanche, se caract rise par des l sions si graves que les globules rouges clatent litt ralement dans la circulation. L'h molyse intravasculaire peut r sulter de forces m caniques (p. ex., turbulences cr es par une valve cardiaque d fectueuse) ou d'agents biochimiques ou physiques qui endommagent gravement la membrane des globules rouges (p. ex., fixation du compl ment, exposition des toxines clostridiennes ou la chaleur). Les signes qui distinguent l'h molyse intravasculaire de l'h molyse extravasculaire comprennent la pr sence des l ments suivants : H moglobin mie, h moglobinurie et h mosid rinurie. L'h moglobine lib r e dans la circulation est suffisamment petite pour passer dans l'espace urinaire. Ici, il est partiellement r sorb par les cellules tubulaires r nales et transform en h mosid rine, qui est ensuite perdue dans l'urine lorsque les cellules tubulaires r nales sont limin es. Perte de fer, qui peut entra ner une carence en fer si l'h molyse est persistante. En revanche, le recyclage du fer par les phagocytes est tr s efficace, et la carence en fer n'est donc pas une caract ristique des an mies h molytiques extravasculaires. Une derni re caract ristique de l'h molyse intravasculaire et extravasculaire est une diminution des taux s riques d'haptoglobine, Une prot ine plasmatique qui lie l'h moglobine libre et est ensuite retir e de la circulation. Apparemment, les macrophages r gurgitent suffisamment d'h moglo
Robbins et Cotran. Pathologie générale	bine lors de la consommation de globules rouges pour faire chuter les taux d'haptoglobine, m me lorsque l'h molyse est enti rement extravasculaire. Nous nous tournons maintenant vers certaines des an mies h molytiques courantes. Ce trouble provient de d fauts h r ditaires (intrins ques) de la membrane des globules rouges qui conduisent la formation de sph rocytes, des cellules ind formables tr s vuln rables la s questration et la destruction de la rate. La sph rocytose h r ditaire est g n ralement transmise sur le mode autosomique dominant ; Une forme autosomique r cessive plus s v re de la maladie touche une petite minorit de patients. La sph rocytose h r ditaire est caus e par des d fauts h r ditaires du squelette membranaire, un r seau de prot ines qui stabilise la bicouche lipidique du globule rouge ( Fig. 12.1 ). La principale prot ine du squelette membranaire est la spectrine, un h t rodim re long et flexible qui s'auto-associe une extr mit et se lie de courts filaments d'actine l'autre extr mit . Ces contacts cr ent un maillage bidimensionnel qui est connect aux prot ines transmembranaires de la bande 3 et de la glycophorine via les prot ines de liaison ankyrine, la bande 4.2 et la bande 4.1. Les mutations qui causent la sph rocytose h r ditaire impliquent le plus souvent l'ankyrine, la bande 3 ou la spectrine. La caract ristique commune des mutations pathog nes est qu'elles affaiblissent les interactions verticales entre le squelette membranaire et les prot ines membranaires intrins ques des globules rouges. Ce d faut d stabilise la bicouche lipidique des globules rouges, qui lib rent des v sicules membranaires dans la circulation en vieillissant. Une petite quantit de cytoplasme est perdue au cours du processus et, par cons quent, le rapport surface/volume diminue progressivement avec le temps jusqu' ce que les cellules deviennent sph riques ( Fig. 12.1 Le r le critique de la rate dans la sph rocytose h r ditaire est illustr par l'effet b n fique de la spl nectomie ; Bien que l'anomalie des globules rouges et les sph rocytes persistent, l'an mie est corrig e. Les globules rouges doivent subir des degr s extr mes de d formation pour passer travers les cordons spl niques. La forme disco de molle des globules rouges normaux offre une latitude consid rable pour les changements de forme. En revanche, les sph rocytes ont une d formabilit limit e et sont s questr s dans les cordons spl niques, o ils sont d truits par les nombreux macrophages r sidents. Sur les frottis, les sph rocytes sont rouge fonc et n'ont pas de p leur centrale Fig. 12.2). La destruction excessive des globules rouges et les g niteurs qui en r sultent dans la moelle et une augmentation de la production de globules rouges marqu s par la r ticulocytose. La spl nom galie est plus fr quente et plus importante dans la sph rocytose h r ditaire que dans toute autre forme d'h molytican mie. Le poids de la spleni se situe g n ralement entre 500 et 1000 g. L' largissement r sulte d'une congestion marqu e des cordons spl niques et d'une augmentation du nombre de macrophages. Des cellules rouges phagocyt es sont observ es l'int rieur des macrophages qui tapissent le sable sinuso dal, en particulier l'int rieur des cordons. D'autres caract ristiques g n rales de l'h molytican mie sont galement pr sentes, notamment l'ol lithiase, qui survient chez 40 50 % des patients atteints de sph rocytose h r ditaire. Fig. 12.2 Sph rocytose h r ditaire - frottis sanguin p riph rique. Remarquela th anisocytose et plusieursph rocytes hyperchromiques. Les corps de Howell-Jolly (petits restes nucl aires) sont galement pr sents dans les cellules de ce patient aspl nique. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Caract ristiques cliniques. Les traits caract ristiques sont l'an mie, la spl nom galie et la jaunisse. L'an mie est gravit variable, allant de subclinique profonde ; Le plus souvent, il est de degr mod r . En raison de leur forme sph rique, les globules rouges dans la sph rocytose h r ditaire pr sentent une fragilit osmotique accrue lorsqu'ils sont plac s dans des solutions salines hypotoniques, une caract ristique qui peut aider tablir le diagnostic. L' volution est g n ralement stable mais peut tre ponctu e de crises aplasiques, dont les plus graves sont d clench es par une infection par le parvovirus B19. Ce virus pr sente un tropisme marqu pour les rythroblastes, qui subissent l'apoptose lors de la r plication virale. Jusqu' ce que la r ponse immunitaire contr le l'infection (g n ralement en 10 14 jours), la moelle osseuse peut tre pratiquement d pourvue de prog niteurs de globules rouges. En raison de la dur e de vie raccourcie des globules rouges dans la sph rocytose h r ditaire, un manque de production de globules rouges, m me pendant quelques jours, entra ne une aggravation rapide d
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e l'an mie. Des transfusions sanguines peuvent tre n cessaires pour soutenir les patients jusqu' ce que l'infection soit limin e. Il n'existe pas de traitement sp cifique. La spl nectomie am liore l'an mie en supprimant le principal site de destruction des globules rouges. Les avantages de la spl nectomie doivent tre mis en balance avec le risque accru d'infections bact riennes graves, en particulier chez les enfants. La spl nectomie partielle gagne en popularit chez les enfants car cette approche produit une am lioration h matologique tout en maintenant la protection contre la septic mie. L'inconv nient est que, comme la rate partiellement r s qu e finit par retrouver sa taille, de nombreux patients auront besoin d'une deuxi me r section. L'espoir est que cela puisse tre retard jusqu' l' ge adulte, lorsque le risque d'infection grave est plus faible. Les h moglobinopathies sont un groupe de troubles h r ditaires caus s par des mutations h r ditaires qui entra nent des anomalies structurelles de l'h moglobine. L'an mie falciforme, l'h moglobinopathie prototypique, est caus e par une mutation de la -globine qui cr e l'h moglobine falciforme (HbS). De nombreuses autres h moglobinopathies ont t d crites, mais elles sont peu fr quentes et d passent le cadre de cette discussion. L'an mie falciforme est l'an mie h molytique familiale la plus courante. Dans les r gions d'Afrique o le paludisme est end mique, la fr quence des g nes approche les 30 % en raison d'un effet protecteur contre le paludisme Plasmodium falciparum. Aux tats-Unis, environ 8 % des Noirs sont des porteurs h t rozygotes de l'HbS et environ 1 sur 600 souffre d'an mie falciforme. L'an mie falciforme est caus e par une substitution d'un seul acide amin dans la -globine qui entra ne une tendance de l'HbS d soxyg n e s'auto-associer dans les polym res. Les h moglobines normales sont des t tram res compos s de deux paires de cha nes similaires. En moyenne, le globule rouge adulte normal contient 96 % d'HbA ( 2 2), 3 % d'HbA2 ( 2 2) et 1 % d'Hb f tale (HbF, 2 2). Chez les patients atteints d'an mie falciforme, l'HbA est compl tement remplac e par l'HbS, alors que chez les porteurs h t rozygotes, seulement la moiti environ est remplac e. L'HbS diff re de l'HbA par la pr sence d'un r sidu de valine au lieu d'un r sidu de glutamate la position du 6e acide amin dans la -globine. Lors de la d soxyg nation, les mol cules d'HbS subissent un changement de conformation qui permet aux polym res de se former via des contacts intermol culaires impliquant le r sidu de valine anormal. Ces polym res d forment le globule rouge, qui prend une forme allong e en croissant ( Fig. 12.3 La dr panocytose des globules rouges est initialement r versible lors de la r oxyg nation. Cependant, la distorsion membranaire produite par chaque pisode de dr panocytose entra ne un afflux de calcium, ce qui entra ne une perte de potassium et d'eau et endommage galement le squelette membranaire. Avec le temps, ces dommages cumulatifs cr ent des cellules falciformes irr versibles qui subissent rapidement une h molyse. Trois facteurs sont particuli rement importants pour d terminer si une polym risation cliniquement significative de l'HbS se produit chez les patients : Les niveaux intracellulaires d'h moglobines autres que l'HbS. Chez les h t rozygotes, environ 40 % de l'Hb est de l'HbS et le reste est de l'HbA, qui n'interagit que faiblement avec l'HbS d soxyg n e. Parce que l'HbA retarde consid rablement la polym risation de l'HbS, les globules rouges des h t rozygotes de l'HbS ont peu de Tendance la faucille in vivo. On dit que ces personnes ont un trait dr panocytaire. De m me, parce que l'h moglobine f tale (HbF) interagit faiblement avec l'HbS, les nouveau-n s atteints d'an mie falciforme ne manifestent pas la maladie jusqu' ce que l'HbF tombe son niveau adulte, g n ralement vers l' ge de 5 6 mois. L'h moglobine C (HbC), une autre -globine mutante, a un r sidu lysine au lieu du r sidu normal de l'acide glutamique en position 6. Environ 2,3 % des Noirs am ricains sont des porteurs h t rozygotes de l'HbC et environ 1 nouveau-n sur 1250 sont des h t rozygotes compos s HbC/HbS. L'HbC a une plus grande tendance s'agr ger l'HbS que l'HbA et, par cons quent, les h t rozygotes compos s de l'HbS/HbC souffrent d'une dr panocytose symptomatique appel e maladie HbSC. http://ebooksmedicine.net Fig. 12.3 Dr palan mie frottis sanguin p riph rique. (A)Le faible grossissement montre les cellules falciformes, l'anisocytose, la po kilocytose et les cellules cibles. (B)La grossissement montre une cellule irr versiblement falciforme au centre. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) La concentration intracellulaire d'HbS. La polym risation de l'HbS d soxyg n e d pend fortement de la concentration. Ainsi, la d shydratation des globules rou
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ges, qui augmente la concentration en Hb, facilite la dr panocytose. l'inverse, la coexistence de la -thalass mie (d crite plus loin), qui diminue la concentration en Hb, r duit la dr panocytose. Le temps n cessaire aux globules rouges pour passer travers la microvascularisation. Les temps de transit normaux des globules rouges travers les lits capillaires sont trop courts pour qu'une polym risation significative de l'HbS d soxyg n e se produise. Par cons quent, les tissus les plus susceptibles d' tre obstru s par la dr panocytose sont ceux dans lesquels la circulation sanguine est normalement lente, comme la rate et la moelle osseuse. Cependant, la dr panocytose peut survenir dans d'autres lits microvasculaires face des facteurs qui retardent le passage des globules rouges, notamment l'inflammation. Rappelons que l'inflammation ralentit le flux sanguin en augmentant l'adh sion des leucocytes et des globules rouges l'endoth lium et en induisant l'exsudation de liquide travers les vaisseaux qui fuient (Chapitre 4). De plus, les globules rouges falciformes ont une plus grande tendance que les globules rouges normaux adh rer aux cellules endoth liales, apparemment parce que des pisodes r p t s de dr panocytose causent des l sions membranaires qui rendent les globules rouges collants. Ces facteurs contribuent prolonger les temps de transit des globules rouges dr panocytaires, augmentant ainsi la probabilit d'une dr panocytose cliniquement significative. La falciforme des globules rouges a deux cons quences pathologiques majeures : l'an mie h molytique chronique mod r ment s v re, produite par des l sions des membranes des globules rouges, et les obstructions vasculaires, qui entra nent des l sions tissulaires isch miques et des crises douloureuses ( Fig. 12.4 ). La dur e de vie moyenne des globules rouges dans l'an mie falciforme n'est en moyenne que de 20 jours (un sixi me de la normale), et la gravit de l'h molyse est corr l e la fraction de cellules irr versiblement falciformes pr sentes dans le sang. La vasoocclusion, en revanche, n'est pas corr l e avec le nombre de cellules irr versiblement falciformes et semble plut t r sulter de facteurs superpos s tels que l'infection, l'inflammation, la d shydratation et l'acidose, qui renforcent tous la tendance des globules rouges la faucille dans le syst me microvasculaire. MORPHOLOGIELes alt rations anatomiques de la dr panocytose d coulent(1) d'une h molytican mie chronique s v re,(2) d'une d gradation accrue de l'h m tobilirubine et(3) d'obstructions microvasculaires, qui provoquent une isch mie tissulaire et une infarction. Des frottis p riph riques, allong s, fusiformes, ou en forme de bateauDes globules rouges falciformes irr versibles sont vidents ( Fig.12.3 ). L'an mie et la stase vasculaire conduisent toutes deux des modifications graisseuses induites par l'hypoxie dans le c ur, le foie et les tubules andr naux. Il y a une hyperplasie compensatoire des prog niteurs rythro des inthemarrow. La prolif ration cellulaire dans la fl che provoque souvent une r sorption osseuse et une nouvelle formation osseuse secondaire, entra nant une coloration pro minente des pommettes et des modifications du cr ne ressemblant une coupe d' quipage dans les radiographies. L'h matopo se dullaire extrame peut appara tre dans le foie et la rate. Chez les enfants, il y a une pl nom galie mod r e (poids spl nique jusqu' 500 g) due une congestion de la pulpe caus e par le pi geage de cellules rouges falciformes. Cependant, la pl nicrythrostase chronique produit des l sions hypoxiques et des infarctus, ce qui, avec le temps, r duit les tissus fibreux nubbino-n fastes. Ce processus, appel autospl nectomie, est achev l' ge adulte. La congestion vasculaire, la thrombose et l'infarctus peuvent affecter n'importe quel organe, y compris les os, le foie, les reins, la r tine, le cerveau, les poumons et la peau. La moelle osseuse est particuli rement pron to sch mique en raison de sa lenteur sanguine et de son taux lev de m tabolisme. Priapisme, un autre proble fr quent m, canleadtopenilefibrosisanderectiledysfonction. De m me, les h molytican mies, l'h mosid rose et les calculs biliaires pigmentaires sont fr quents. Caract ristiques cliniques. D s son apparition, la maladie suit une course incessante ponctu e de crises soudaines. La dr panocytose homozygote est g n ralement asymptomatique jusqu' l' ge de 6 mois, lorsque le passage de l'HbF l'HbS est termin . L'an mie est mod r e s v re ; La plupart des patients pr sentent des h matocrites de 18 % 30 % (plage normale, 38 % 48 %). Le http://ebooksmedicine.net Oxyg nation Cycles suppl mentaires de d soxyg nation Ca2+, K+, H2O Cellules falciformes irr versibles Cellules pr sentant d shydratation et l sions membranaires tendues L sions membranaires tendues D soxyg nation, temps de transit prolong s R versible Fig. 12.4 Physiopathologie de la dr panocytose. L'h molyse chronique est
Robbins et Cotran. Pathologie générale	associ e une hyperbilirubin mie et une r ticulocytose compensatoire. Les crises vasoocclusives, qui sont g n ralement associ es la douleur et entra nent souvent des l sions tissulaires et une morbidit et une mortalit importantes, sont beaucoup plus graves. Parmi les plus fr quentes et les plus graves de ces crises vasoocclusives, on peut citer les suivantes : Le syndrome main-pied, r sultant d'un infarctus des os des mains et des pieds, est le sympt me le plus courant chez les jeunes enfants. Syndrome thoracique aigu, dans lequel une circulation sanguine lente dans un poumon enflamm (par exemple, une zone de pneumonie) entra ne une dr panocytose dans les lits pulmonaires hypox miques. Cela exacerbe le dysfonctionnement pulmonaire, cr ant un cercle vicieux d'aggravation de l'hypox mie pulmonaire et syst mique, de la dr panocytose et de la vasoocclusion. Le syndrome thoracique aigu peut galement tre d clench par une embolie graisseuse manant d'un infarctus osseux. L'accident vasculaire c r bral, qui survient parfois dans le cadre du syndrome thoracique aigu. L'accident vasculaire c r bral et le syndrome thoracique aigu sont les deux principales causes de d c s li s l'isch mie. La r tinopathie prolif rative, cons quence de vasoocclusions dans l' il pouvant entra ner une perte d'acuit visuelle et la c cit . Un autre v nement aigu, la crise aplasique, est caus par une diminution soudaine de la production de globules rouges. Comme dans la sph rocytose h r ditaire, celle-ci est g n ralement d clench e par l'infection des rythroblastes par le parvovirus B19 et, bien que s v re, elle est spontan ment r solutive. En plus de ces crises, les patients atteints de dr panocytose sont sujets aux infections. Les enfants et les adultes atteints de dr panocytose sont fonctionnellement aspl niques, ce qui les rend sensibles aux infections caus es par des bact ries encapsul es, telles que les pneumocoques. Chez les adultes, la base de l'hypospl nisme est l'auto-infarctus. Dans la phase pr coce de l'hypertrophie spl nique de l'enfance, la congestion caus e par les globules rouges falciformes pi g s interf re apparemment avec la s questration et la destruction bact riennes ; Par cons quent, m me les enfants ayant une rate hypertrophi e sont risque de d velopper une septic mie mortelle. Les patients atteints de dr panocytose sont galement pr dispos s Ost omy lite Salmonella, peut- tre en partie cause de d fauts acquis mal compris de la fonction du compl ment. Dans la dr panocytose homozygote, des globules rouges irr versiblement falciformes sont observ s dans les frottis sanguins p riph riques de routine. Dans le trait dr panocytaire, la dr panocytose peut tre induite in vitro en exposant les cellules une hypoxie marqu e. Le diagnostic pr natal de la dr panocytose peut tre r alis par l'analyse de l'ADN f tal obtenu par amniocent se ou biopsie des villosit s choriales. L' volution clinique de la dr panocytose est tr s variable. Gr ce l'am lioration des soins de soutien, un nombre croissant de patients survivent jusqu' l' ge adulte. Environ 50 % des patients survivent aujourd'hui au-del de la cinqui me d cennie. Le traitement prophylactique la p nicilline pour pr venir les infections pneumocoque, en particulier chez les enfants de moins de 5 ans, est particuli rement important. L'hydroxyur e, un inhibiteur doux de la synth se de l'ADN, est un pilier de la th rapie. L'hydroxyur e r duit les crises de douleur et diminue l'an mie gr ce plusieurs effets, notamment (1) une augmentation des niveaux d'HbF ; (2) un effet anti-inflammatoire en raison de l'inhibition de la production de globules blancs ; (3) une augmentation de la taille des globules rouges, ce qui abaisse la concentration d'h moglobine intracellulaire ; et (4) son m tabolisme en NO, un puissant vasodilatateur et inhibiteur de l'agr gation plaquettaire. Des r sultats encourageants ont galement t obtenus avec l'allogreffe de moelle osseuse, qui est potentiellement curative. Les thalass mies sont des troubles h r ditaires caus s par des mutations dans les g nes de la globine qui diminuent la synth se de la ou de la -globine. La diminution de la synth se d'une globine entra ne non seulement une carence en Hb, mais galement des dommages aux globules rouges caus s par des pr cipit s form s partir de cha nes de globine normales non appari es en exc s. Les mutations l'origine de la thalass mie sont particuli rement fr quentes dans les r gions m diterran ennes, africaines et asiatiques o le paludisme est end mique. Comme pour l'HbS, on suppose que les mutations de la globine associ es la thalass mie prot gent contre le paludisme P. falciparum. Un ensemble diversifi de mutations de la -globine et de la -globine sous-tend les thalass mies, qui sont des conditions autosomiques codominantes. Comme d crit pr c demment, l'h moglobine adulte, ou HbA, est un t tram re compos de deux cha nes et de deux cha n
Robbins et Cotran. Pathologie générale	es . Les cha nes sont cod es par deux -globine http://ebooksmedicine.net Tableau 12.3 Classification clinique et g n tique des g nes des thalass mies situ s en tandem sur le chromosome 16, tandis que les cha nes sont cod es par un seul g ne de la -globine situ sur le chromosome 11. Les caract ristiques cliniques varient consid rablement en fonction de la combinaison sp cifique d'all les mut s h rit s par le patient ( Tableau 12.3), comme d crit ci-dessous. Les mutations associ es la -thalass mie se divisent en deux cat gories : (1) 0, dans lequel aucune cha ne de globine n'est produite ; et (2) +, dans lequel il y a une synth se r duite (mais d tectable) de -globine. Le s quen age des g nes de la -thalass mie a montr plus de 100 mutations causales diff rentes, la majorit consistant en des modifications d'une seule base. Les personnes h ritant d'un all le anormal ont une -thalass mie mineure ( galement connue sous le nom de trait -thalass mie), qui est asymptomatique ou l g rement symptomatique. La plupart des personnes h ritant de deux all les 0 et + ont une -thalass mie majeure ; Parfois, les personnes h ritant d'au moins un all le + ont une maladie plus b nigne appel e -thalass mie interm diaire. Contrairement la -thalass mie (d crite plus loin), les d l tions de g nes sous-tendent rarement la -thalass mie ( Tableau 12.3 Les mutations responsables de la -thalass mie sont diverses et perturbent la synth se de la -globine de plusieurs mani res diff rentes. Les mutations les plus courantes entra nent un pissage anormal de l'ARN, tandis que d'autres se situent dans le promoteur du g ne de la globine ou dans les r gions codantes. La nature sp cifique de la mutation d termine si l'issue est un all le + ou 0. La synth se d fectueuse de la -globine dans la -thalass mie contribue l'an mie par deux m canismes : (1) une formation inad quate d'HbA, entra nant de petits globules rouges (microcytaires) et peu h moglobinis s (hypochromes) ; et (2) en permettant l'accumulation de cha nes de -globine non appari es, qui forment des pr cipit s toxiques qui endommagent gravement les membranes des globules rouges et des pr curseurs rythro des. Une fraction lev e des pr curseurs rythro des sont si gravement endommag s qu'ils meurent par apoptose ( Fig. 12.5 ), un ph nom ne appel rythropo se inefficace, et les quelques globules rouges qui sont produits ont une dur e de vie raccourcie. Une h matopo se inefficace a un autre effet ind sirable ; Il est associ une augmentation inappropri e de l'absorption du fer alimentaire, ce qui, sans intervention m dicale, entra ne in vitablement une surcharge en fer. L'augmentation de l'absorption du fer est caus e par un taux d'hepcidine inappropri , qui est un r gulateur n gatif de l'absorption du fer (voir plus loin). Contrairement la -thalass mie, la -thalass mie est principalement caus e par des d l tions impliquant un ou plusieurs des g nes de la -globine. La gravit de la maladie est proportionnelle au nombre de g nes de la -globine qui sont supprim s ( Tableau 12.3 ). Par exemple, la perte d'un seul g ne de la -globine produit un tat de porteur silencieux, tandis que la d l tion des quatre g nes de la -globine est mortelle in utero car les globules rouges n'ont pratiquement aucune capacit de distribution d'oxyg ne. Avec la perte de trois g nes de la -globine, il y a un exc s relatif de cha nes de -globine ou (t t dans la vie) de -globine. L'exc s de cha nes de -globine et de -globine forme des t tram res 4 et 4 relativement stables connus sous le nom de HbH et Hb Bart, respectivement, qui causent moins de dommages la membrane que les cha nes de -globine libres que l'on trouve dans la -thalass mie ; En cons quence, l' rythropo se inefficace est moins prononc e dans la -thalass mie. Malheureusement, l'HbH et l'Hb Bart ont toutes deux une affinit anormalement lev e pour l'oxyg ne, ce qui les rend inefficaces pour fournir de l'oxyg ne aux tissus. MORPHOLOGIELa gamme de morphologies observ e, en fonction de la l sion mol culaire sous-jacente sp cifique. l'une des extr mit s du spectre se trouve la -thalas mie mineure et la physiopath mie -thalas, dans lesquelles les anomalies sont confin es au sang p riph rique. Les cellules tach es sont petites (micro-ovocytaires) et p les (hypochromes), mais r guli res. On observe souvent des cellules cibles, des cellules avec un rapport surface/volume accru qui permet au cytoplasme de s'accumuler dans une flaque d'eau centrale, rouge fonc . l'autre extr mit du spectre, la thalass mie majeure pr sente une microcytose, une hypochromie, une po kilocytose (variation de la forme cellulaire) et une anisocytose (variation de la taille des cellules). Des globules rouges nucl s (normoblastes) sont galement observ s, qui refl tent l' rythropo tie sous-jacente e. -thalass mie interm diaire et http://ebooksmedicine.net R duction de la synth se de la globine, avec exc s r
Robbins et Cotran. Pathologie générale	elatif de globine Agr gat insoluble de globine HbA Destruction des globules rouges contenant des agr gats dans la rate Fig.12.5 Pathogen se de la -thalass mie majeure. Notez que les agr gats d'exc s de -globine ne sont pas visibles sur les frottis sanguins de routine. Les transfusions sanguines constituent une arme double tranchant, diminuant l'an mie et ses complications associ es, mais ajoutant galement la surcharge syst mique en fer. Les maladies HbH sont associ es des r sultats de frottis p riph riques qui se situent entre ces deux extr mes. Les changements anatomiques de la -thalass mie majeure sont de m me nature que ceux observ s dans d'autres an mies h molytiques, mais sont profonds. Une rythropo se et une h molyse inefficaces entra nent une hyperplasie frappante des prog niteurs rythro des, avec un d calage vers formes anciennes. La moelle rythropo tique largie peut remplir compl tement l'espace intram dullaire du squelette, envahir le cortex osseux, entraver la croissance osseuse et produire des d formations squelettiques. L'h matopo se extram dullaire et l'hyperplasie des mononucl ocytes entra nent une spl nom galie, une h patom galie et une lymphad nopathie pro minentes. Les pr curseurs rythropo tiques inefficaces consomment des nutriments et produisent un retard de croissance et un degr de cachexie rappelant celui observ chez les patients canc reux. moins que des mesures ne soient prises pour pr venir la surcharge en fer, une h mosid rose s v re se d veloppe au cours des ann es (Fig. 12.5). L'HbH et la -thalass mie interm diaire sont galement associ es la spl nom galie, l'hyperplasie rythro de et au retard de croissance li s l'an mie, mais ceux-ci sont moins graves que dans la -thalass mie majeure. Caract ristiques cliniques. Le trait de -thalass mie et le trait de -thalass mie sont g n ralement asymptomatiques. Il n'y a g n ralement qu'une l g re an mie hypochrome microcytaire ; G n ralement, ces patients ont une esp rance de vie normale. L'an mie ferriprive est associ e une apparence similaire des globules rouges et doit tre exclue par des tests de laboratoire appropri s (d crits plus loin). -thalass mie majeure se manifeste postnatalement par une diminution de la synth se de l'HbF. Les enfants atteints souffrent d'un retard de croissance qui commence d s la petite enfance. Ils sont soutenus par des transfusions sanguines, qui am liorent l'an mie et r duisent les d formations squelettiques associ es une rythropo se excessive. Avec les transfusions seules, la survie jusqu' la deuxi me ou la troisi me d cennie est possible, mais une surcharge syst mique en fer se d veloppe progressivement en raison d'une absorption inappropri e du fer de l'intestin et de la charge en fer dans les globules rouges transfus s. moins que les patients ne soient trait s agressivement avec des ch lateurs de fer, un dysfonctionnement cardiaque d l'h mochromatose secondaire se d veloppe in vitablement et est souvent mortel dans la deuxi me ou la troisi me d cennie de la vie. Lorsque cela est possible, la greffe de cellules souches h matopo tiques un jeune ge est le traitement de choix. La maladie HbH et la -thalass mie interm diaire ne sont pas aussi graves que la -thalass mie majeure, car le d s quilibre dans la synth se de la cha ne de globine et n'est pas aussi important et l'h matopo se est plus efficace. L'an mie est de gravit mod r e et les patients n'ont g n ralement pas besoin de transfusions. Ainsi, la surcharge en fer qui est si fr quente dans la -thalass mie majeure est rarement observ e. Le diagnostic de -thalass mie majeure peut tre fortement suspect sur des bases cliniques. L' lectrophor se de l'Hb montre une r duction profonde ou l'absence d'HbA et une augmentation des niveaux d'HbF. Le taux d'HbA2 peut tre normal ou lev . Des changements similaires mais moins s v res sont not s chez les patients atteints de -thalass mie interm diaire. Le diagnostic pr natal de la -thalass mie est difficile, mais peut tre fait dans des centres sp cialis s par analyse de l'ADN. En fait, la thalass mie a t la premi re maladie diagnostiqu e par des tests bas s sur l'ADN, ouvrant la voie au domaine du diagnostic mol culaire. Le diagnostic de -thalass mie mineure est pos par lectrophor se de l'Hb, qui montre g n ralement un taux r duit d'HbA ( 2 2) et un taux accru d'HbA2 ( 2 2). La maladie HbH peut tre diagnostiqu e par la d tection des t tram res 4 par lectrophor se. Les globules rouges sont constamment expos s des oxydants endog nes et exog nes, qui sont normalement inactiv s par le glutathion r duit (GSH). Les anomalies affectant les enzymes responsables de la synth se du GSH rendent les globules rouges vuln rables aux l sions oxydatives et l'h molyse. La plus courante de ces affections est de loin le d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase (G6PD). Le g ne G6PD se trouve sur le chromosome X. Plus de 400 variants du G6PD ont t identif
Robbins et Cotran. Pathologie générale	i s, mais seuls quelques-uns sont associ s la maladie. L'un d'eux est le G6PD A , qui est port par environ 10 % des hommes noirs aux tats-Unis. G6PD A a une activit enzymatique normale mais une demi-vie r duite. Parce que les globules rouges ne synth tisent pas de prot ines, les anciens globules rouges G6PD A deviennent progressivement d ficients en activit enzymatique et en GSH. Cela rend les vieux globules rouges plus sensibles aux dommages oxydants. Le d ficit en G6PD est associ des pisodes transitoires d'h molyse intravasculaire caus s par l'exposition un facteur environnemental (g n ralement des agents infectieux ou des m dicaments) qui produit un stress oxydant. Les m dicaments incrimin s comprennent les antipalud ens (p. ex. la primaquine), les sulfamides, la nitrofuranto ne, la ph nac tine, l'aspirine ( fortes doses) et les d riv s de la vitamine K. Le plus souvent, les pisodes d'h molyse sont d clench s par une infection, qui induit phagocytes pour g n rer des oxydants dans le cadre de la r ponse de l'h te. Ces oxydants, tels que le peroxyde d'hydrog ne, sont normalement absorb s par le GSH, qui est converti en GSH oxyd dans le processus. Parce que la r g n ration du GSH est alt r e dans les cellules d ficientes en G6PD, les oxydants sont libres d' attaquer d'autres composants des globules rouges, y compris les cha nes de globine. L'h moglobine oxyd e se d nature et pr cipite, formant des inclusions intracellulaires appel es corps de Heinz, qui peuvent endommager la membrane des globules rouges si gravement qu'il en r sulte une h molyse intravasculaire. D'autres cellules moins endommag es perdent leur d formabilit et subissent d'autres l sions lorsque les phagocytes spl niques tentent d' arracher les corps de Heinz, cr ant ainsi des cellules de morsure ( Fig. 12.6 ). Ces cellules sont pi g es lors de la recirculation vers la rate et sont d truites par les phagocytes (h molyse extravasculaire). Fig. 12.6 D ficit en glucose-6-phosphated shydrog nase apr s exposition un m dicament oxydant frottis sanguin p riph rique. (En m daillon)Des globules rouges avec des pr cipit s de globine d natur e (Heinzbodies) montr s par des ainings supravitaux. Asthesplenicmacrophagespluckouttheseinclusions, bitecells similaires celles de cette ann e, dit par le Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.) Caract ristiques cliniques. L'h molyse se d veloppe g n ralement 2 ou 3 jours apr s l'exposition au m dicament et est de gravit variable. Parce que la G6PD est li e l'X, les globules rouges des hommes atteints sont uniform ment d ficients et vuln rables aux l sions oxydantes. En revanche, l'inactivation al atoire d'un chromosome X chez les femelles h t rozygotes (chapitre 7) cr e deux populations de globules rouges, l'une normale et l'autre d ficiente en G6PD. La plupart des femelles porteuses ne sont pas affect es, l'exception de celles qui pr sentent une grande proportion de globules rouges d ficients (une situation fortuite connue sous le nom de lyonisation d favorable). Dans le cas de la variante G6PD A , ce sont principalement les globules rouges plus anciens qui sont sensibles la lyse. Parce que la moelle compense l'an mie en augmentant sa production de nouveaux globules rouges avec des niveaux ad quats de G6PD, l'h molyse diminue m me si l'exposition au m dicament se poursuit. Dans d'autres variants tels que G6PD M diterran e, que l'on trouve principalement au Moyen-Orient, le d ficit enzymatique et l'h molyse qui se produisent lors de l'exposition aux oxydants sont plus graves. L'h moglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une an mie h molytique qui d coule de mutations acquises de PIGA, un g ne n cessaire la synth se du glycane phosphatidylinositol (PIG), qui sert d'ancrage membranaire pour de nombreuses prot ines. Parce que PIGA est li l'X, les cellules normales n'ont qu'un seul g ne PIGA actif, dont une mutation est suffisante pour provoquer une carence en PIGA. Les mutations pathog nes de l'HPN se produisent dans un prog niteur h matopo tique pr coce capable de donner naissance aux globules rouges, aux leucocytes et aux plaquettes. La descendance du clone mut par PIGA n'a pas la capacit de fabriquer des prot ines queue de cochon , dont plusieurs limitent l'activit du compl ment ; en cons quence, les globules rouges d riv s de pr curseurs d ficients en PIGA sont excessivement sensibles la lyse par le complexe d'attaque membranaire du compl ment C5b-C9. Les leucocytes partagent la m me carence mais sont moins sensibles au compl ment que les globules rouges, et les globules rouges sont donc les plus touch s par l'attaque. L'h molyse nocturne qui donne son nom l'HPN se produit parce que la fixation du compl ment est renforc e par la diminution du pH sanguin qui accompagne le sommeil (en raison de la r tention de CO2). Cependant, la plupart des patients pr sentent de mani re m
Robbins et Cotran. Pathologie générale	oins dramatique une an mie et une carence en fer r sultant d'une h molyse intravasculaire chronique. http://ebooksmedicine.net La complication la plus redout e de l'HPN est la thrombose, qui survient souvent dans les vaisseaux abdominaux tels que la veine porte et la veine h patique. L' tat prothrombotique est galement li d'une mani re ou d'une autre une activit excessive du compl ment, car l'Eculizimab, un anticorps qui se lie C5 et inhibe l'assemblage du complexe d'attaque membranaire C5b-C9, r duit consid rablement l'incidence de la thrombose ainsi que le degr d'h molyse intravasculaire. L' culizimab n'a aucun effet sur les stades pr coces de la fixation du compl ment, et les patients trait s continuent de pr senter des degr s variables d'h molyse extravasculaire en raison du d p t de C3b la surface des globules rouges. La perte d'activit C5b-C9 chez les patients recevant de l'Eculizimab pr sente un risque d'infections Neisseria, en particulier de septic mie m ningocoques ; Ainsi, tous les patients trait s doivent tre vaccin s contre N. meningococcus. L'an mie immunoh molytique est caus e par des anticorps qui se lient des d terminants sur les membranes des globules rouges. Ces anticorps peuvent appara tre spontan ment ou tre induits par des agents exog nes tels que des m dicaments ou des produits chimiques. L'an mie immunoh molytique est rare et est class e en fonction (1) de la nature de l'anticorps et (2) de la pr sence de conditions pr disposantes (r sum es dans Tableau 12.4 Le diagnostic d pend de la d tection d'anticorps et/ou de compl ment sur les globules rouges. Cela se fait avec le test de Coombs direct, dans lequel les globules rouges du patient sont incub s avec des anticorps contre l'immunoglobuline humaine ou le compl ment. Dans un r sultat de test positif, ces anticorps provoquent l'agglutination des globules rouges du patient. Le test indirect de Coombs, qui value la capacit du s rum du patient agglutiner les globules rouges du test portant des d terminants de surface d finis, peut ensuite tre utilis pour caract riser la cible de l'anticorps. Dans cette entit , l'h molyse r sulte de la liaison d'auto-anticorps de haute affinit aux globules rouges, qui sont ensuite retir s de la circulation par les phagocytes dans le Tableau 12.4 Classification des an mies immunoh molytiques Secondaire :Tumeurs Bcell(par exemple, leuc mie lymphocytaire chronique),troubles auto-immuns (par exemple, h mateux syst mique),m dicaments (par exemple, -m thyldopa,p nicilline,quinidine) Aigu : infection mycoplasmes, mononucl ose infectieuse Chronique :idiopathique,lympholympho de (par exemple, lymphoplasme cytaire) rate et ailleurs. En plus de l' rythrophagocytose franche, la consommation incompl te ( grignotage ) de globules rouges enrob s d'anticorps par les macrophages limine la membrane et transforme les globules rouges en sph rocytes, qui sont rapidement d truits dans la rate, tout comme dans la sph rocytose h r ditaire (d crite pr c demment). L'an mie immunoh molytique anticorps chauds est caus e par des immunoglobulines G (IgG) ou (rarement) des anticorps IgA qui sont actifs 37 C. Plus de 60 % des cas sont idiopathiques (primaires), tandis que 25 % sont secondaires un trouble immunologique sous-jacent (par exemple, le lupus ryth mateux diss min ) ou sont induits par des m dicaments. La gravit clinique est variable, mais la plupart des patients pr sentent une an mie chronique l g re et une spl nom galie mod r e et ne n cessitent aucun traitement. Les m canismes d'h molyse induits par les m dicaments sont vari s et dans certains cas mal compris. Des m dicaments tels que la -m thyldopa induisent des auto-anticorps contre les constituants intrins ques des globules rouges, en particulier les antig nes du groupe sanguin Rh. On peut supposer que le m dicament modifie d'une mani re ou d'une autre l'immunog nicit des pitopes natifs et contourne ainsi la tol rance des lymphocytes T (chapitre 5). D'autres m dicaments tels que la p nicilline agissent comme des hapt nes, qui induisent une r ponse anticorps en se liant de mani re covalente aux prot ines de la membrane des globules rouges. Parfois, les anticorps reconnaissent un m dicament dans la circulation et forment des complexes immuns qui se d posent sur les globules rouges. Ici, ils peuvent fixer le compl ment ou agir comme des opsonines, ce qui peut conduire l'h molyse. L'an mie immunoh molytique par anticorps froids est g n ralement caus e par des anticorps IgM de faible affinit qui ne se lient aux membranes des globules rouges qu' des temp ratures inf rieures 30 C, comme c'est le cas dans les parties distales du corps (par exemple, les oreilles, les mains et les orteils) par temps froid. Bien que les IgM li s fixent le compl ment, les derni res tapes de la cascade du compl ment se produisent de mani re inefficace des temp ratures inf rieures 37 C. En cons quence, la plupart des cellules avec
Robbins et Cotran. Pathologie générale	des IgM li es captent une partie de C3b mais ne sont pas lys es par voie intravasculaire. Lorsque ces cellules se d placent vers des zones plus chaudes, l'anticorps IgM faiblement li est lib r , mais l'enrobage de C3b reste. Parce que C3b est une opsonine (Chapitre 2), les cellules sont phagocyt es par les macrophages, principalement dans la rate et le foie ; Par cons quent, dans la plupart des cas, l'h molyse est principalement extravasculaire. La liaison des IgM pentavalentes r ticule-t-elle galement les globules rouges et provoque pour qu'ils s'agglutinent. La boue de sang dans les capillaires cause de l'agglutination produit souvent un ph nom ne de Raynaud dans les extr mit s des individus atteints. Les agglutinines froides apparaissent parfois aussi de mani re transitoire pendant la gu rison d'une pneumonie caus e par Mycoplasma spp. et la mononucl ose infectieuse, produisant une an mie l g re de peu d'importance clinique. Plus important encore, les formes chroniques d'an mie h molytique agglutinine froide se produisent en association avec certains n oplasmes cellules B ou en tant qu'affection idiopathique. L'h molyse des globules rouges due leur exposition des forces m caniques anormales se produit dans deux contextes majeurs. L'h molyse traumatique cliniquement significative est parfois produite par des proth ses valvulaires cardiaques d fectueuses, qui peuvent cr er un flux sanguin suffisamment turbulent pour cisailler les globules rouges (effet m langeur). Le plus souvent, il se produit accidentellement lors d'une activit impliquant des mart lements physiques r p t s d'une ou de plusieurs parties du corps (par exemple, une course de marathon, un karat , un bongo). L'an mie h molytique microangiopathique est observ e dans des tats pathologiques dans lesquels les petits vaisseaux sont partiellement obstru s ou r tr cis par des l sions qui pr disposent les globules rouges passag res des dommages m caniques. La plus fr quente de ces affections est la coagulation intravasculaire diss min e (CIVD) (voir plus loin), dans laquelle les vaisseaux sont r tr cis par le d p t intravasculaire de fibrine. Les autres causes d'an mie h molytique microangiopathique comprennent l'hypertension maligne, le lupus ryth mateux diss min , le purpura thrombotique thrombocytop nique (PTT), le syndrome h molytique et ur mique (SHU) et le cancer diss min . La fragmentation m canique des globules rouges (schistocytose) entra ne l'apparition de cellules de bavure , de cellules casque et de cellules triangulaires caract ristiques dans les frottis sanguins p riph riques ( Figue. 12.7 ). Bien que l'h molyse microangiopathique ne soit g n ralement pas un probl me clinique majeur en soi, elle indique souvent une affection sous-jacente grave. http://ebooksmedicine.net Fig. 12.7 Microangiopathichemolytican mie - frottis sanguin p riph rique. Cet chantillon d'un patient atteint d'un syndrome h molytiur mique contient plusieursfragment de cellules edredcells. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) On estime que le paludisme touche 500 millions de personnes et tue plus d'un million de personnes par an, ce qui en fait l'une des maladies les plus graves de l'humanit . Le paludisme est end mique en Asie et en Afrique, mais avec la g n ralisation des voyages en avion, des cas sont maintenant observ s dans le monde entier. Elle est caus e par l'un des cinq types de protozoaires. Parmi ceux-ci, le plus important est Plasmodium falciparum, qui provoque le paludisme tertien (falciparum malaria), une maladie avec un taux de mortalit lev . Les quatre autres esp ces de Plasmodium qui infectent les humains Plasmodium malariae, Plasmodium vivax, Plasmodium knowlesi et Plasmodium ovale causent une maladie relativement b nigne. Toutes les formes sont transmises par la piq re de moustiques anoph les femelles, et l'homme est le seul r servoir naturel. Le cycle de vie des plasmodes est complexe ( Fig. 12.8 ). Comme les moustiques se nourrissent de sang humain, les sporozo tes sont introduits partir de la salive et infectent en quelques minutes les cellules h patiques. Ici, les parasites se multiplient rapidement pour former un schizont contenant des milliers de m rozo tes. Apr s une p riode de quelques jours plusieurs semaines qui varie selon l'esp ce Plasmodium, les h patocytes infect s lib rent les m rozo tes, qui infectent rapidement les globules rouges. Les parasites intra- rythrocytaires poursuivent leur reproduction asexu e pour produire plus de m rozo tes ou donnent naissance des gam tocytes capables d'infecter le prochain moustique affam . Au cours de leur reproduction asexu e dans les globules rouges, chacune des quatre formes de paludisme se d veloppe en trophozo tes. La phase asexu e est termin e lorsque les trophozo tes donnent naissance de nouveaux m rozo tes, qui s' chappent en
Robbins et Cotran. Pathologie générale	lysant les globules rouges. Le paludisme mortel P. falciparum implique souvent les petits vaisseaux du cerveau, une complication connue sous le nom de paludisme c r bral. Normalement, les globules rouges portent des surfaces charg es n gativement qui interagissent mal avec les cellules endoth liales. L'infection des globules rouges par P. falciparum induit l'apparition de boutons de surface charg s positivement contenant des prot ines cod es par le parasite, qui se lient aux mol cules d'adh sion exprim es sur l'endoth lium activ . Plusieurs mol cules d'adh sion des cellules endoth liales, y compris la mol cule d'adh sion intercellulaire-1 (ICAM-1), semblent tre l'origine de cette interaction, ce qui conduit au pi geage des globules rouges dans les veinules postcapillaires. Chez une minorit malheureuse de patients, principalement des enfants, ce processus implique des vaisseaux c r braux, qui deviennent engorg s et occlus. Fig. 12.8 Cycle de vie de Plasmodium falciparum. ICAM-1, mol cule d'adh sion intercellulaire-1 ; RBC, globules rouges. (Dessin par le Dr Jeffrey Joseph, D partement de pathologie, Beth Israel Deaconess Hospital, Boston, Massachusetts.) http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes cellules compos es de trophozo tes de chaque esp ce de Plasmodium ont une apparence quelque peu distinctive, ce qui permet un observateur expert de d terminer quelle esp ce est responsable d'une infection partir de l'examen d' paisses taches de sang p riph rique correctement color es. La destruction des globules rouges entra ne une an mie stoh molytique, avec ses caract ristiques et ses r sultats de laboratoire. Un pigment brun caract ristique du paludisme d riv de l'h moglobine appel e h matine est lib r partir des cellules rompues et produit une d coloration de la rate, du foie, des ganglions lymphatiques et des os et de l'os. Des gerbes de nouveaux m rozo tes sont lib r es des globules rouges des intervalles d'environ 24 heures pour P. knowlesi, de 48 heures pour P. vivax, P. ovale et P. falciparum, et de 72 heures pour P. malariae. Des tremblements pisodiques, des frissons et de la fi vre co ncident avec cette sortie. L'an mie h molytique de gravit variable est une caract ristique constante. Le paludisme c r bral associ P. falciparum progresse rapidement ; Les convulsions, le coma et la mort surviennent g n ralement dans les jours ou les semaines qui suivent. Heureusement, le paludisme P. falciparum poursuit plus souvent une volution chronique qui peut tre ponctu e tout moment par la fi vre des eaux noires. Le d clencheur de cette complication peu fr quente, associ e une h molyse intravasculaire massive, une h moglobin mie, une h moglobinurie et un ict re, est obscur. Avec une chimioth rapie appropri e, le pronostic des patients atteints de la plupart des formes de paludisme est bon ; Cependant, le paludisme P. falciparum devient plus difficile traiter en raison de l' mergence de souches r sistantes aux m dicaments. En raison des cons quences potentiellement graves de la maladie, un diagnostic et un traitement pr coces sont importants. La solution ultime est un vaccin efficace, qui est longtemps recherch mais qui reste insaisissable. Maladie autosomique dominante caus e par des mutations qui affectent le squelette de la membrane cellulaire, conduisant la perte de l' treinte et la conversion ventuelle des globules rouges en sph rocytes, qui sont phagocyt s et limin s dans la rate Se manifestant par une an mie, une spl nom galie L'obstruction des vaisseaux par des cellules falciformes provoque une crise et un infarctus tissulaire, en particulier une fl che et une rate Maladies autosomiques dominantes caus es par des mutations de la globine qui r duisent la synth se de l'h moglobine, entra nant une hypochrom mie microcytaire. In -thalass mie, non appari e - globinchains forment des agr gats qui endommagent les pr curseurs de cellules rouges et d'autres impairerythropo se. Troubles li s l'X caus s par des mutations qui d stabilisent le G6PD, rendant les globules rouges sensibles aux dommages oxydants Les an mies de diminution de l' rythropo se comprennent celles caus es par un apport alimentaire insuffisant en nutriments, en particulier en fer, en acide folique et en vitamine B12. D'autres an mies de ce type sont associ es une insuffisance m dullaire (an mie aplasique), une inflammation syst mique (an mie d'une inflammation chronique) ou la moelle osseuse Infiltration par des cellules tumorales ou inflammatoires (an mie my lophtisique). Dans cette section, quelques exemples courants d'an mies de ces types sont discut s individuellement. La carence en fer est la carence nutritionnelle la plus courante dans le monde et entra ne des signes et sympt mes cliniques qui sont principalement li s l'an mie. Environ 10 % des personnes vivant dans les pays d velopp s et 25 50 % de celles vivant dans les pays en d veloppement sont an miques, et dans les deux cas, l
Robbins et Cotran. Pathologie générale	a cause la plus fr quente est la carence en fer. Les facteurs responsables de la carence en fer diff rent selon les populations et sont mieux compris dans le contexte d'un m tabolisme normal du fer. La masse ferrique totale normale du corps est d'environ 2,5 g pour les femmes et 3,5 g pour les hommes. Environ 80 % du fer fonctionnel du corps est pr sent dans l'h moglobine, le reste se trouvant dans la myoglobine et les enzymes contenant du fer (par exemple, la catalase, les cytochromes). Le r servoir de stockage du fer, compos de fer li l'h mosid rine et la ferritine dans le foie, la rate, la moelle osseuse et les muscles squelettiques, contient en moyenne 15 20 % du fer corporel total. Parce que la ferritine s rique est en grande partie d riv e de ce pool de stockage, le taux de ferritine s rique est une bonne mesure des r serves de fer. L' valuation du fer dans la moelle osseuse est une autre m thode fiable, mais plus invasive, pour estimer les r serves de fer. Le fer est transport dans le plasma li la prot ine transferrine. Chez les personnes normales, la transferrine est satur e d'environ 33 % en fer, ce qui donne des taux de fer s rique qui sont en moyenne de 120 g/dL chez les hommes et de 100 g/dL chez les femmes. Ainsi, la capacit totale normale de fixation du fer du s rum est de 300 350 g/dL. http://ebooksmedicine.net Conform ment la pr valence lev e de la carence en fer, les pressions volutives ont donn naissance des voies m taboliques fortement biais es en faveur de la r tention du fer. Le fer est perdu un taux de 1 2 mg/jour par l' limination des cellules pith liales de la muqueuse et de la peau, et cette perte doit tre compens e par l'absorption du fer alimentaire, qui est troitement r gul (d crit plus loin). Le r gime alimentaire occidental quotidien normal contient 10 20 mg de fer. La majeure partie se trouve dans l'h me dans la viande et la volaille, le reste tant pr sent sous forme de fer inorganique dans les l gumes. Environ 20 % du fer h mique et 1 2 % du fer non h minique sont absorbables ; par cons quent, le r gime occidental moyen contient suffisamment de fer pour quilibrer les pertes quotidiennes fixes. La r gulation de l'absorption du fer se produit dans le duod num (Fig. 12.9). Apr s r duction par la ferrique r ductase, les m taux ferreux Fig. 12.9 R gulation de l'absorption du fer. Absorption cellulaire duod nale pith liale de l'h m d ne non h m nique discut e dans le texte est d pici . Lorsque le site de stockage est rempli de fer et que l'activit thropo tique est normale, l'hepcidine plasmatique quilibre l'absorption et la perte de fer pour maintenir l'h m ostaste du fer par la r gulation vers le bas de la ferroportine et la limitation de l'absorption du fer (panneau interm diaire). L'hepcidine augmente dans le cadre de l'inflammation syst mique et lorsque les niveaux de fer sont lev s, ce qui diminue l'absorption de fer et augmente la perte de fer par l' limination des duod nocytes (panneau de droite) et ses chutes dans le cadre de l' coulement plasmatique ou de l'h mochromatose primaire, ce qui entra ne une augmentation de l'absorption de fer (panneau d'acier) avec une r duction de la perte de fer. DMT1, Divalentmetaltransporter-1. http://ebooksmedicine.net fer (Fe2+) est transport travers la membrane apicale par le transporteur de m tal divalent-1 (DMT1). Un deuxi me transporteur, la ferroportine, transporte ensuite le fer du cytoplasme au plasma travers la membrane basolat rale. Le fer nouvellement absorb est ensuite oxyd par l'h phaestine et la c ruloplasmine en fer ferrique (Fe3+), la forme de fer qui se lie la transferrine. La DMT1 et la ferroportine sont toutes deux largement distribu es dans l'organisme et sont galement impliqu es dans le transport du fer dans d'autres tissus. Comme le montre la Fig. 12.9 (panneau du milieu), une partie du fer qui p n tre dans les ent rocytes est d livr e la transferrine par la ferroportine, tandis que le reste est incorpor dans la ferritine cytoplasmique et est perdu par l'exfoliation des cellules de la muqueuse. La fraction de fer absorb e est r gul e par l'hepcidine, un petit peptide synth tis et s cr t par le foie de mani re d pendante du fer. En g n ral, des niveaux lev s de fer dans le plasma augmentent la production d'hepcidine, tandis que de faibles niveaux de fer la suppriment. Cependant, la production d'hepcidine est galement sensible l'inflammation et aux facteurs lib r s par les rythroblastes dans la moelle osseuse. Plus pr cis ment, les taux d'hepcidine augmentent face l'inflammation syst mique en raison des effets directs de m diateurs inflammatoires tels que l'IL-6 sur les h patocytes, et dans le cadre d'une h matopo se inefficace, qui est marqu e par une augmentation du nombre d' rythroblastes dans la moelle osseuse. L'hepcidine circule vers le duod num, o elle se lie la ferroportine et induit son internalisation et sa d gradation. Ainsi, lorsque l
Robbins et Cotran. Pathologie générale	es concentrations d'hepcidine sont lev es ( Fig. 12.9, panneau de droite), par exemple lorsque les taux de fer s rique sont lev s ou qu'il y a une inflammation syst mique, les taux de ferroportine chutent et une plus grande quantit de fer est incorpor e dans la ferritine cytoplasmique et est perdue par excr tion. l'inverse, lorsque les taux d'hepcidine sont faibles ( Fig. 12.9 , panneau de gauche), par exemple en cas de carence en fer, d'h matopo se inefficace ou de d fauts g n tiques conduisant l'h mochromatose primaire (Chapitre 16), le transport basolat ral du fer est augment . En cas de carence en fer, la suppression de l'hepcidine est b n fique car elle sert aider corriger la carence, mais des niveaux ind ment bas d'hepcidine, comme dans l'h mochromatose primaire, finissent par entra ner une surcharge syst mique en fer. La carence en fer survient dans divers contextes : La perte de sang chronique est la cause la plus importante de l'an mie ferriprive dans le monde occidental. Les sources de saignement les plus courantes sont le tractus gastro-intestinal (par exemple, les ulc res gastro-duod naux, le cancer du c lon, les h morro des) et l'appareil g nital f minin (par exemple, la m norragie, la m trorragie, le cancer de l'endom tre). Dans les pays en d veloppement, un faible apport et une faible biodisponibilit en raison d'un r gime alimentaire principalement v g tarien sont les causes les plus courantes de carence en fer. Aux tats-Unis, un faible apport alimentaire est un coupable peu fr quent, mais il est parfois coupable chez les nourrissons nourris exclusivement au lait, chez les pauvres, chez les personnes g es et chez les adolescents qui vivent principalement de malbouffe. Dans le monde entier, des besoins accrus non satisfaits par un apport alimentaire normal se produisent pendant la grossesse et la petite enfance. Une malabsorption peut survenir en cas de maladie c liaque ou apr s une gastrectomie (Chapitre 15). Fig. 12.10 An mie ferriprive - frottis sanguin p riph rique. Notez l'augmentation de la pallorescence centrale de la plupart des cellules parpill es, enti rement h moglobulis es, provenant d'une transfusion sanguine r cente, se d marquant par contraste. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Quelle qu'en soit la cause, la carence en fer se d veloppe insidieusement. Les r serves de fer sont d'abord puis es, marqu es par une baisse de la ferritine s rique et l'absence de fer colorable dans la moelle osseuse. Ces changements sont suivis d'une diminution du fer s rique et d'une augmentation de la transferrine s rique. En fin de compte, la capacit de synth tiser l'h moglobine, la myoglobine et d'autres prot ines contenant du fer est diminu e, ce qui entra ne une an mie microcytaire, une alt ration des performances professionnelles et cognitives, et m me une r duction de l'immunocomp tence. Caract ristiques cliniques. Dans la plupart des cas, l'an mie ferriprive est b nigne et asymptomatique. Des manifestations non sp cifiques, telles que la faiblesse, l'apathie et la p leur, peuvent tre pr sentes dans les cas graves. Dans le cas d'une an mie de longue date, des anomalies des ongles, y compris l'amincissement, l'aplatissement et le glissement la cuill re , peuvent Appara tre. Une complication neurocomportementale curieuse mais caract ristique est le pica, la scrupule consommer des substances non alimentaires telles que la salet ou l'argile. Dans les frottis p riph riques, les globules rouges sont microcytaires et hypochromes ( Fig. 12.10 ). Les crit res diagnostiques comprennent l'an mie, les indices de globules rouges hypochromes et microcytaires, les faibles taux s riques de ferritine et de fer, la faible saturation en transferrine, l'augmentation de la capacit totale de liaison du fer et, finalement, la r ponse au traitement par le fer. Pour des raisons peu claires, le nombre de plaquettes est souvent lev . Les niveaux d' rythropo tine sont lev s, mais la r ponse de la moelle est mouss e par la carence en fer ; Ainsi, la cellularit de la moelle n'est g n ralement que l g rement augment e. Les gens meurent souvent d'an mie ferriprive, mais pratiquement jamais de celle-ci. Un point important est que chez les personnes bien nourries, l'an mie hypochrome microcytaire n'est pas une maladie mais plut t un sympt me d'un trouble sous-jacent. Souvent appel e an mie des maladies chroniques, l'an mie associ e l'inflammation chronique est la forme la plus courante d'an mie chez les patients hospitalis s. Elle ressemble superficiellement l'an mie de carence en fer, mais r sulte plut t de la suppression de l' rythropo se par une inflammation syst mique. Il survient dans une vari t de troubles associ s une inflammation soutenue : Infections microbiennes chroniques, telles que l'ost omy lite, l'endocardite bact rienne et l'abc s pulmonair
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e http://ebooksmedicine.net Troubles immunitaires chroniques, tels que la polyarthrite rhumato de et l'ent rite r gionale N oplasmes, tels que le lymphome hodgkinien et les carcinomes du poumon et du sein L'an mie de l'inflammation chronique provient de niveaux lev s d'hepcidine plasmatique, qui bloque le transfert du fer vers les pr curseurs rythro des en r gulant la baisse la ferroportine dans les macrophages. Les niveaux lev s d'hepcidine sont caus s par des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6, qui augmentent la synth se h patique de l'hepcidine. De plus, l'inflammation chronique freine la synth se de l' rythropo tine par le rein, ce qui r duit la production de globules rouges par la moelle. Les avantages fonctionnels de ces adaptations face l'inflammation syst mique ne sont pas clairs ; Ils peuvent servir inhiber la croissance des micro-organismes d pendants du fer ou augmenter certains aspects de l'immunit de l'h te. Caract ristiques cliniques. Comme dans l'an mie de carence en fer, les taux de fer s rique sont g n ralement faibles dans l'an mie de maladie chronique, et les globules rouges peuvent tre l g rement hypochromes et microcytaires. Cependant, contrairement l'an mie ferriprive, le stockage du fer dans la moelle osseuse et la ferritine s rique sont augment s et la capacit totale de fixation du fer est r duite. L'administration d' rythropo tine et de fer peut am liorer l'an mie, mais seul un traitement efficace de l'affection sous-jacente est curatif. Les deux principales causes de l'an mie m galoblastique sont la carence en folate et la carence en vitamine B12. Les deux vitamines sont n cessaires la synth se de l'ADN et les effets de leur carence sur l'h matopo se sont essentiellement identiques. Cependant, les causes et les cons quences d'une carence en folate et en vitamine B12 diff rent de mani re importante. Nous passerons d'abord en revue certaines des caract ristiques communes, puis nous aborderons celles qui sont sp cifiques la carence en folate et en vitamine B12. L'an mie m galoblastique provient de d fauts m taboliques qui conduisent une biosynth se inad quate de la thymidine, l'un des l ments constitutifs de l'ADN. Comme nous le verrons, l'acide folique et la vitamine B12 sont tous deux des facteurs essentiels la synth se du thymidylate, qui est n cessaire la r plication de l'ADN. La carence en thymidine provoque des anomalies dans les cellules qui se divisent rapidement dans tout le corps, mais la moelle h matopo tique est la plus gravement touch e. Parce que la synth se de l'ARN et des l ments cytoplasmiques se d roule un rythme normal et d passant ainsi celle du noyau, les pr curseurs h matopo tiques pr sentent une asynchronie nucl aire-cytoplasmique (d crite plus loin). Ce d rangement de la maturation contribue l'an mie de plusieurs fa ons. De nombreux prog niteurs de globules rouges sont si d fectueux dans la synth se de l'ADN qu'ils subissent une apoptose dans la moelle (h matopo se inefficace). D'autres se transforment en globules rouges, mais le font apr s moins de divisions cellulaires, ce qui diminue encore la production de globules rouges. Les pr curseurs des granulocytes et des plaquettes sont galement touch s (bien que moins s v rement) et la plupart des patients pr sentent une pancytop nie (an mie, thrombocytop nie et granulocytop nie). Fig. 12.11 M galoblastic mie.Un frottis sanguin p riph rique montre un neutrophile hyper-segment avec un noyau six lobes. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) MORPHOLOGIELes caract ristiques morphologiques persistantes sont communes toutes les formes de m galoblastic mie. L'os moelle osseuse est nettement hypercellulaire et contient de nombreux prog niteurs m galoblasticerythro des. Les m galoblasts sont plus grands que les prog niteurs rythro des normaux (normoblastes) et ont des chromati n nucl aires d licats et finement r ticul s (indiquant une immaturit nucl aire). Les asm galoblastes diff rencient et acqui rent l'h moglobine, puis le noyau conserve une chromatine incorrectement distribu e et choue sous le chromat, y compris l'agglutination typique des normoblastes, un exemple classique de synchronisation fnucl aire-cytoplasmique. Les pr curseurs granulocytaires d montrent galement une synchronie nucl aire-cytoplasmique, produisant des m tamy locytes g ants. Les m gacaryocytes peuvent galement tre anormalement grands et avoir des noyaux multilob s bizarres. Fig.12.11 ),qui apparaissent avant l'onsetofanemie. Les neutrophiles normauxont trois ou quatre lobes nucl aires, mais dans les m galobes, ils en ont souvent cinq ou plus. Les cellules comprennent g n ralement de grands macroovalocytes en forme d' uf ; le MCV est souvent sup rieur 110 fL (normal, 82-96 fL). Bien que les macrocytes semblent hyperchromiques, en r alit , leur teneur en h moglobine est n
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ormale. De grandes plaquettes difformes peuvent galement tre vues. Des hanges morphologiques dans d'autres syst mes, en particulier dans le tractus gastro-intestinal, se produisent galement, donnant la trace grise certaines des manifestations cliniques. La carence en folate est g n ralement le r sultat d'un apport alimentaire insuffisant, parfois compliqu par une augmentation des demandes m taboliques. Bien que l'acide folique soit pr sent dans presque tous les aliments, il est d truit par 10 15 minutes de cuisson et, par cons quent, les r serves d'acide folique sont marginales chez un nombre surprenant de personnes en bonne sant . Le risque de carence manifeste en folate est le plus lev chez les personnes ayant une mauvaise alimentation (les personnes conomiquement d munies, les indigents et les personnes g es) ou celles ayant des besoins m taboliques accrus (femmes enceintes et patients atteints d'an mies h molytiques chroniques, telles que la dr panocytose). http://ebooksmedicine.net Une carence peut galement provenir de probl mes d'absorption ou de m tabolisme. Les folates alimentaires sont principalement sous forme de polyglutamate et doivent tre divis s en monoglutamates pour tre absorb s, une conversion inhib e par les aliments acides et les substances pr sentes dans les haricots et autres l gumineuses. Certains m dicaments, comme la ph nyto ne (dilantin), interf rent galement avec l'absorption du folate, tandis que d'autres, comme le m thotrexate, inhibent le m tabolisme du folate. Les troubles malabsorptifs, tels que la maladie c liaque et la sprue tropicale, qui affectent le tiers sup rieur de l'intestin gr le o le folate est absorb , peuvent galement nuire l'absorption du folate. Le m tabolisme et les fonctions de l'acide folique sont complexes. Ici, il suffit de noter que sa conversion au sein des cellules du dihydrofolate au t trahydrofolate par la dihydrofolate r ductase est particuli rement importante. Le t trahydrofolate agit comme accepteur et donneur d'unit s un carbone dans plusieurs r actions n cessaires la synth se de la d soxythymidine monophosphate (dTMP). Si les r serves intracellulaires de folate diminuent, la synth se de dTMP est insuffisante et la r plication de l'ADN est bloqu e, ce qui entra ne une an mie m galoblastique. Caract ristiques cliniques. L'apparition de l'an mie due une carence en folate est insidieuse, car elle est associ e des sympt mes non sp cifiques tels que la faiblesse et la fatigabilit facile. Le tableau clinique peut tre compliqu par la carence concomitante d'autres vitamines, en particulier chez les alcooliques. Parce que les cellules qui tapissent le tractus gastro-intestinal, comme le syst me h matopo tique, se renouvellent rapidement, les sympt mes li s au tube digestif, tels que la langue douloureuse, sont courants. Contrairement la carence en vitamine B12 (d crite plus loin), les anomalies neurologiques ne se produisent pas. Le diagnostic d'une an mie m galoblastique se fait facilement partir de l'examen des frottis de sang p riph rique et de moelle osseuse. L'an mie due une carence en folate est mieux distingu e de celle d'une carence en vitamine B12 en mesurant les taux s riques et globulaires rouges d'acide folique et de vitamine B12. La vitamine B12 est largement pr sente dans les aliments, r siste la cuisson et l' bullition, et est m me synth tis e par la flore intestinale. Ainsi, contrairement l'acide folique, la carence en vitamine B12 n'est pratiquement jamais caus e par un apport insuffisant, sauf chez les v g tariens qui vitent scrupuleusement le lait et les ufs. Au lieu de cela, les carences r sultent g n ralement d'une anomalie qui interf re avec l'absorption de la vitamine B12, un processus complexe impliquant les tapes suivantes : 1. La digestion gastroduod nale lib re de la vitamine B12 alimentaire, ce qui lui permet de se lier une prot ine salivaire appel e haptocorrine. 2. Lors de l'entr e dans le duod num, les complexes haptocorrine-B12 sont trait s par les prot ases pancr atiques ; cela lib re de la B12, qui se fixe au facteur intrins que s cr t par les cellules pari tales de la muqueuse fundique gastrique. 3. Les complexes facteur intrins que-B12 passent l'il on distal et se fixent la cubiline, un r cepteur du facteur intrins que, et sont absorb s dans les ent rocytes. 4. La vitamine B12 absorb e est transf r e travers les membranes basolat rales des ent rocytes la transcobalamine plasmatique, qui d livre la vitamine B12 au foie et d'autres cellules du corps. Apr s absorption, le corps g re tr s efficacement la vitamine B12. Il est stock dans le foie, qui contient normalement des r serves suffisantes pour couvrir les besoins corporels pendant 5 20 ans. En raison de ces grandes r serves h patiques, les pr sentations cliniques d'une carence en vitamine B12 font g n ralement suite des ann es de malabsorption non reconnue. La cause la plus fr quente de caren
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ce en vitamine B12 est l'an mie pernicieuse, qui r sulterait d'une attaque auto-immune de la muqueuse gastrique qui supprime la production de facteur intrins que. Histologiquement, il existe une gastrite atrophique chronique caract ris e par une perte de cellules pari tales, un infiltrat pro minent de lymphocytes et de plasmocytes, et des modifications m galoblastiques des cellules muqueuses similaires celles trouv es dans les pr curseurs rythro des. Le s rum de la plupart des patients atteints contient plusieurs types d'auto-anticorps qui bloquent la liaison de la vitamine B12 au facteur intrins que ou emp chent la liaison du complexe facteur intrins que-vitamine B12 la cubiline. Les auto-anticorps sont utilis s pour le diagnostic, mais on ne pense pas qu'ils soient la cause principale de la pathologie gastrique ; il semble plut t qu'une r ponse autor active des lymphocytes T initie une l sion de la muqueuse gastrique et d clenche la formation d'auto-anticorps. Lorsque la masse de cellules s cr tant des facteurs intrins ques tombe en dessous d'un seuil (et que les r serves de vitamine B12 stock es sont puis es), l'an mie se d veloppe. D'autres causes de malabsorption de la vitamine B12 comprennent la gastrectomie (entra nant la perte de cellules productrices de facteur intrins que), la r section il ale (entra nant la perte de cellules absorbant le facteur intrins que B12) et les troubles qui perturbent la fonction de l'il on distal (tels que la maladie de Crohn, la grappe tropicale et la maladie de Whipple). En particulier chez les personnes g es, l'atrophie gastrique et l'achlorhydrie peuvent interf rer avec la production d'acide et de pepsine, qui sont n cessaires pour lib rer la vitamine B12 de sa forme li e dans les aliments. Les d fauts m taboliques responsables de l'an mie due la carence en vitamine B12 sont troitement li s au m tabolisme de l'acide folique. La vitamine B12 est n cessaire au recyclage du t trahydrofolate, qui, comme d crit pr c demment, est la forme de folate n cessaire la synth se de l'ADN. Conform ment cette relation, l'an mie de la carence en vitamine B12 est invers e avec l'administration de folate. En revanche, l'administration de folate ne pr vient pas et peut en fait aggraver certains sympt mes neurologiques sp cifiques la carence en vitamine B12. Les principales l sions neurologiques associ es une carence en vitamine B12 sont la d my linisation des colonnes post rieure et lat rale de la moelle pini re, d butant parfois dans les nerfs p riph riques. Avec le temps, une d g n rescence axonale peut survenir. La gravit des manifestations neurologiques n'est pas li e au degr d'an mie. En effet, une maladie neurologique peut survenir en l'absence d'an mie m galoblastique manifeste. Caract ristiques cliniques. Les manifestations d'une carence en vitamine B12 ne sont pas sp cifiques. Comme pour toutes les an mies, les signes comprennent une p leur, une fatigabilit facile et, dans les cas graves, une dyspn e et m me une insuffisance cardiaque congestive. La destruction accrue des prog niteurs rythro des en raison d'une rythropo se inefficace peut donner lieu un ict re l ger, et des changements m galoblastiques dans l' pith lium de l'oropharynx peuvent produire une langue rouge et muscl e. La maladie de la moelle pini re commence par un engourdissement sym trique, des picotements et des br lures dans les pieds ou les mains, suivis d'une d marche instable et d'une perte du sens de la position, en particulier dans les orteils. Bien que l'an mie r ponde de fa on spectaculaire la vitamine B12 parent rale, les manifestations neurologiques ne se r solvent souvent pas. Comme nous l'avons vu au chapitre 15, les patients atteints d'an mie pernicieuse pr sentent un risque accru de d velopper un carcinome gastrique. http://ebooksmedicine.net Les r sultats l'appui du diagnostic de carence en vitamine B12 sont (1) de faibles taux s riques de vitamine B12, (2) des taux s riques normaux ou lev s de folates, (3) une an mie macrocytaire mod r e s v re, (4) une leucop nie avec granulocytes hypersegment s et (5) une r ponse r ticulocytaire spectaculaire (dans les 2 3 jours) l'administration parent rale de vitamine B12. L'an mie pernicieuse est associ e tous ces r sultats ainsi qu' la pr sence d'anticorps s riques contre le facteur intrins que. L'an mie aplasique est une maladie dans laquelle les cellules souches my lo des multipotentes sont supprim es, entra nant une insuffisance m dullaire et une pancytop nie. La moelle est souvent pratiquement d pourvue d' l ments h matopo tiques reconnaissables. Il faut la distinguer de l'aplasie rythro de pure, dans laquelle seuls les prog niteurs rythro des sont touch s et l'an mie est la seule manifestation. La pathogen se de l'an mie aplasique n'est pas enti rement comprise, mais deux tiologies majeures ont t invoqu es : une suppression extrins que m diation immunitaire des prog niteurs de la moelle osseuse e
Robbins et Cotran. Pathologie générale	t une anomalie intrins que des cellules souches. Des tudes exp rimentales se sont concentr es sur un mod le dans lequel les lymphocytes T activ s suppriment les cellules souches h matopo tiques. On suppose que les cellules souches sont d'abord modifi es antig niquement par l'exposition des m dicaments, des agents infectieux ou d'autres agressions environnementales non identifi es. Cela provoque une r ponse immunitaire cellulaire, au cours de laquelle les cellules TH1 activ es produisent des cytokines telles que l'interf ron- (IFN- ) et le TNF qui suppriment et tuent les prog niteurs h matopo tiques. Ce sc nario est tay par l'exp rience d'un traitement immunosuppresseur dirig contre les lymphocytes T, qui r tablit l'h matopo se chez 60 70 % des patients. Alternativement, l'id e que l'an mie aplasique r sulte d'une anomalie intrins que des cellules souches est tay e par des observations montrant que de 5% 10% des patients ont des d fauts h r ditaires de la t lom rase, ce qui, comme mentionn pr c demment, est n cessaire au maintien et la stabilit des chromosomes. On suppose que le d faut de la t lom rase entra ne une s nescence pr matur e des cellules souches h matopo tiques. D'autres points int ressants, Dans 50 % des cas, les cellules de la moelle osseuse ont des t lom res anormalement courts, peut- tre en raison de d fauts non encore d couverts de la t lom rase ou d'une r plication excessive des cellules souches h matopo tiques. Ces deux m canismes ne s'excluent pas mutuellement, car les cellules souches g n tiquement modifi es (par exemple, celles dont les t lom res sont anormaux) peuvent galement exprimer des n oantig nes qui servent de cibles pour une attaque des lymphocytes T. Caract ristiques cliniques. L'an mie aplasique touche des personnes de tous ges et des deux sexes. L'an mie lentement progressive provoque le d veloppement insidieux de la faiblesse, de la p leur et de la dyspn e. La thrombocytop nie se manifeste souvent par des p t chies et des ecchymoses. La neutrop nie peut ouvrir la voie des infections graves. Il est important de s parer l'an mie aplasique de l'an mie caus e par l'infiltration de la moelle osseuse (an mie my lophtique), la leuc mie aleucul mique et les maladies granulomateuses, qui peuvent avoir des pr sentations cliniques similaires, mais qui sont facilement distingu es par l'examen de la moelle osseuse. L'an mie aplasique ne provoque pas de spl nom galie ; S'il y en a, un autre diagnostic doit tre recherch . Le pronostic est impr visible. Le sevrage d'un m dicament incitatif conduit parfois une r mission, mais c'est l'exception. La greffe de cellules souches h matopo tiques est souvent curative, en particulier chez les patients de moins de 40 ans non transfus s. La transfusion sensibilise les patients aux alloantig nes, produisant un taux lev d' chec de la greffe ; Ainsi, elle doit tre minimis e chez les personnes ligibles la transplantation. Une transplantation r ussie n cessite un conditionnement par une radioth rapie immunosuppressive ou une chimioth rapie, ce qui renforce l'id e que l'auto-immunit joue un r le important dans la maladie. Comme nous l'avons mentionn pr c demment, les patients qui sont de mauvais candidats la transplantation b n ficient souvent d'un traitement immunosuppresseur. L'an mie my lophtique est caus e par une infiltration importante de la moelle osseuse par des tumeurs ou d'autres l sions. Il est le plus souvent associ un cancer m tastatique du sein, du poumon ou de la prostate. D'autres tumeurs, la tuberculose avanc e, les troubles du stockage des lipides et l'ost oscl rose peuvent produire un tableau clinique similaire. Les principales manifestations sont l'an mie et la thrombocytop nie ; En g n ral, la s rie des globules blancs est moins touch e. Des globules rouges difformes caract ristiques, certains ressemblant des larmes, sont observ s dans le sang p riph rique. Des pr curseurs granulocytaires et rythrocytaires immatures peuvent galement tre pr sents (leuco rythroblastose) ainsi qu'une leucocytose l g re. Le traitement vise l'affection sous-jacente. AN MIEOU rythropo seInstabilit de la d marche et perte du sens de la position, en particulier dans les orteils. Bien que l'an mie r ponde de fa on spectaculaire l'instabilit de la d marche et la perte du sens de la position, en particulier dans les orteils. Bien que l'an mie r ponde de fa on spectaculaire Caus e par une h morragie chronique ou un apport insuffisant en iron ; R sultatsinsuffisancesynth se de l'h moglobineethypochro, microcytairescellules rouges An mie de l'inflammation chronique Caus e par des cytokines inflammatoires, qui augmentent les niveaux d'hepcidine et, par cons quent, la s quest rom riron dans les macrophages, et d'une suppression de la production d' rythropo tine Entra ne une hypertrophie des pr curseurs h matopo tiques anormaux (m galoblastes), une h matopo se inefficace, une n mie macrocytai
Robbins et Cotran. Pathologie générale	re et(dans la plupart des cas) une pancytop nie http://ebooksmedicine.net Caus e par une insuffisance m dullaire (hypocellularit ) r sultant de diverses causes,y compris l'exposition la stotoxine et l'adh sion,des actions idiosyncraticres aux m dicaments et aux virus,et des anomalies h r ditairesintelom rase et r paration de l'ADN La polyglobulie, ou rythrocytose, d signe une augmentation du nombre de globules rouges par unit de volume de sang p riph rique. Elle peut tre absolue (d finie comme une augmentation de la masse totale des globules rouges) ou relative. La polyglobulie relative r sulte d'une d shydratation, comme cela se produit avec la privation d'eau, les vomissements prolong s, la diarrh e ou l'utilisation excessive de diur tiques. La polyglobulie absolue est d crite comme primaire lorsque l'augmentation Tableau 12.5 Classification physiopathologique de la polyglobulie prolif ration anormale de cellules souches my lo des, normales ou inf rieurestaux de thropo tine (polyglobuliavre) ; h r ditairea stimulantmutationsintheerythropo tiner cepteur (rare) Adaptatif : Maladie pulmonaire, vie en haute altitude, cardiopathie cyanotique Paran oplasiques : tumeurs s cr tant de l' rythropo tine (par exemple, carcinome r nal, carcinome h patomacellulaire, c r belleuxh mangioblastome) Subreptice : La masse des globules rouges chez les athl tes d'endurance r sulte d'une prolif ration autonome de prog niteurs rythro des, et secondaire lorsque la prolif ration excessive provient de niveaux lev s d' rythropo tine. La polyglobulie primitive (polycythemia vera) est une tumeur my lo de clonale examin e plus loin dans ce chapitre. Les augmentations de l' rythropo tine qui causent les formes secondaires de polyglobulie absolue comprennent diverses causes ( Tableau 12.5 Les troubles des globules blancs comprennent des d ficiences (leucop nies) et des prolif rations, qui peuvent tre r actives ou n oplasiques. La prolif ration r active en r ponse une maladie primaire, souvent microbienne, est courante. Les troubles n oplasiques, bien que moins courants, sont plus inqui tants : ils sont l'origine d'environ 9 % de tous les d c s par cancer chez les adultes et de 40 % chez les enfants de moins de 15 ans. On trouvera ci-dessous de br ves descriptions de certaines affections non n oplasiques, suivies d'une r flexion plus d taill e sur les prolif rations malignes des globules blancs. La leucop nie r sulte le plus souvent d'une diminution des granulocytes, les globules blancs circulants les plus nombreux. La lymphop nie est beaucoup moins fr quente ; il est associ des maladies rares d'immunod ficience cong nitale, une infection avanc e par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) et un traitement fortes doses de corticost ro des. Seules les leucop nies de granulocytes les plus courantes sont abord es ici. Une r duction du nombre de granulocytes dans le sang est connue sous le nom de neutrop nie ou, lorsqu'elle est s v re, d'agranulocytose. Les personnes neutrop niques sont sensibles aux infections bact riennes et fongiques graves et potentiellement mortelles. Le risque d'infection augmente fortement lorsque le nombre de neutrophiles tombe en dessous de 500 cellules/ L. Les m canismes sous-jacents la neutrop nie peuvent tre divis s en deux grandes cat gories : Diminution de la production de granulocytes. Les r ductions cliniquement importantes de la granulopo se sont le plus souvent caus es par une hypoplasie de la moelle osseuse (comme cela se produit de mani re transitoire avec la chimioth rapie anticanc reuse et de mani re chronique avec l'an mie aplasique) ou un remplacement tendu de la moelle par une tumeur (comme avec la leuc mie). Alternativement, la production de neutrophiles peut tre supprim e alors que les autres lign es sanguines ne sont pas affect es. Celle-ci est le plus souvent caus e par certains m dicaments ou par des prolif rations n oplasiques de lymphocytes T cytotoxiques et de cellules tueuses naturelles (NK) (ce que l'on appelle la leuc mie lympho de granulaire gros grains ). Augmentation de la destruction des granulocytes. Cela peut se produire dans le cas de l sions m diation immunitaire (d clench es dans certains cas par des m dicaments) ou dans des infections bact riennes, fongiques ou rickettsiales crasantes r sultant d'une utilisation accrue des p riph riques p riph riques. La spl nom galie peut galement conduire la s questration et l' limination acc l r e des neutrophiles. MORPHOLOGIELes alt rations de la moelle osseuse d pendent de la cause sous-jacente. Les m dicaments qui suppriment s lectivement la granulocytopo se sont associ s une diminution du nombre de pr curseurs granulocytaires et la pr servation des l ments rythro des et des m gacaryocytes, tandis que les m dicaments my lotoxiques base de chimiocytopo se r duisent le nombre d' l ments de toutes les lign es. http://ebooksmedicine.net Caract ristiques cliniques. Les infect
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ions constituent le principal probl me. Ils prennent g n ralement la forme de l sions ulc reuses et n crosantes de la gencive, du plancher de la bouche, de la muqueuse buccale, du pharynx ou d'autres sites de la cavit buccale (angine agranulocytaire). En raison de l'absence de leucocytes, ces l sions contiennent souvent de grandes masses ou des feuillets de micro-organismes. En plus de l'inflammation locale, des sympt mes syst miques sont g n ralement pr sents, notamment un malaise, des frissons et de la fi vre. En raison du danger de septic mie, les patients commencent prendre des antibiotiques large spectre couvrant les infections bact riennes et fongiques d s les premiers signes d'infection. Selon le contexte clinique, les patients peuvent galement tre trait s avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), un facteur de croissance qui acc l re la r cup ration du nombre de neutrophiles. Une augmentation du nombre de globules blancs dans le sang est fr quente dans une vari t d' tats inflammatoires caus s par des stimuli microbiens et non microbiens. Les leucocytoses sont relativement non sp cifiques et sont class es en fonction de la s rie de globules blancs particuli re qui est affect e (tableau 12.6). Comme nous le verrons plus loin, dans certains cas, la leucocytose r active peut imiter la leuc mie. De telles r actions leuc miques doivent tre distingu es Tableau 12.6 Causes de la leucocytose Infections bact riennes aigu s (en particulier celles caus es par des organismes pyog nes) ; inflammation st rile provoqu e par, par exemple, la su n crose (infarctus du myocarde, br lures) Troubles allergiques tels que l'asthme, le rhume des foins, les maladies allergiques de la peau (par exemple, pemphigus, dermatite, herp tiforme) ; infestations parasitaires ; r actions m dicamenteuses ; certaines tumeurs malignes (p. ex., lymphome hodgkinien et certains lymphomes non hodgkiniens) ; collag ne-troubles vasculaireset certains vascularitides ; Maladie ath roembolique (transitoire) Rare, souvent r v lateur d'une tumeur amy loprolif rative (par exemple, leuc mie my lo de chronique) Infections chroniques (par exemple, tuberculose), endocardite bact rienne, rickettsiose et paludisme ; maladies vasculaires du collag ne (par exemple, lupuserythematosus syst mique) ; et inflammatoiremaladies intestinales (par exemple, colite ulc reuse) Accompagne la monocytose dans de nombreux troubles associ s une stimulation immunologique chronique (par exemple, tuberculose, brucellose) ; infections virales (p. ex., h patite A, cytom galovirus, virus d'Epstein-Barr) ; Infection Bordetella pertussis due de v ritables tumeurs malignes des globules blancs. La mononucl ose infectieuse m rite d' tre examin e part car elle donne lieu un syndrome distinctif associ la lymphocytose. La mononucl ose infectieuse est une maladie aigu et spontan ment r solutive des adolescents et des jeunes adultes, caus e par le virus d'Epstein-Barr (VEB), un membre de la famille des herp svirus. L'infection se caract rise par (1) de la fi vre, des maux de gorge et une lymphad nite g n ralis e et (2) une lymphocytose des lymphocytes T CD8+ activ s. Il convient de noter que l'infection cytom galovirus induit un syndrome similaire qui ne peut tre diff renci que par des m thodes s rologiques. L'EBV est omnipr sent dans toutes les populations humaines. Dans les pays en d veloppement, l'infection par le VEB dans la petite enfance est presque universelle. M me si les enfants infect s d veloppent une r ponse immunitaire (d crite plus loin), la plupart restent asymptomatiques et plus de la moiti continuent d'excr ter le virus, g n ralement vie. En revanche, dans les pays d velopp s o les normes d'hygi ne sont meilleures, l'infection est g n ralement retard e jusqu' l'adolescence ou au d but de l' ge adulte et l'infection symptomatique est beaucoup plus fr quente. Pour des raisons peu claires, seulement environ 20 % des personnes s ropositives en bonne sant dans les pays d velopp s excr tent le virus, et seulement environ 50 % des personnes expos es au virus contractent l'infection. La transmission un cousin qui s'embrasse s ron gatif implique g n ralement un contact oral direct. On suppose que le virus infecte d'abord les cellules pith liales de l'oropharynx, puis se propage au tissu lympho de sous-jacent (amygdales et v g tations ad no des), o les lymphocytes B matures sont infect s. L'infection des lymphocytes B prend l'une des deux formes suivantes. Dans une minorit de cellules, l'infection est lytique, entra nant une r plication virale et la lib ration de virions. Le plus souvent, l'infection est improductive et le virus persiste sous forme latente sous la forme d'un pisome extrachromosomique. Les lymphocytes B infect s de mani re latente par l'EBV deviennent activ s et prolif rent sous l'effet de l'action de plusieurs prot ines virales (Chapitre 6). Ces cellules se ds tendent dans la
Robbins et Cotran. Pathologie générale	circulation et s cr tent des anticorps aux sp cificit s inhabituelles, notamment les anticorps qui reconnaissent les globules rouges de mouton qui sont d tect s dans les tests de diagnostic de la mononucl ose. Lors d'infections aigu s, l'EBV est excr t dans la salive ; on ne sait pas si la source de ces virions est les cellules pith liales oropharyng es ou les lymphocytes B. La r ponse des lymphocytes T de l'h te contr le la prolif ration des lymphocytes B infect s par l'EBV et la propagation du virus. Au d but de l'infection, des anticorps IgM se forment contre les antig nes de la capside virale. Plus tard, la r ponse s rologique se transforme en anticorps IgG, qui persistent toute la vie. Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques sont plus importants dans le contr le de la prolif ration des lymphocytes B positifs pour l'EBV. Les lymphocytes T CD8+ sp cifiques du virus apparaissent dans la circulation sous forme de lymphocytes atypiques, une constatation caract ristique de la mononucl ose. Chez les personnes par ailleurs en bonne sant , les r ponses humorales et cellulaires pleinement d velopp es l'EBV agissent comme des freins l'excr tion virale. Dans la plupart des cas, cependant, un petit nombre de lymphocytes B positifs au VEB infect s de mani re latente chappent la r ponse immunitaire et persistent toute la vie du patient. Comme d crit plus loin, l'immunit alt r e des lymphocytes T expose les patients un risque lev de prolif ration des lymphocytes B induits par l'EBV. http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes alt rations majeures concernent le sang, les ganglions lymphatiques, la rate, le foie etparfois d'autres organes. Il y a une leucocytose sanguine p riph rique ; Le nombre de cellules blanches se situe g n ralement entre 12 000 et 18 000 cellules/ L. En g n ral, plus de la moiti de ces cellules sont de grands lymphocytes atypiques, de 12 16 min, avec un noyau anoval, dentel ou pli et un cytoplasme abondant avec quelques nules d'azurophiles ( Fig.12.12 ). Ces lymphocytes atypiques, qui sont suffisamment distinctifs pour sugg rer le diagnostic, sont principalement des lymphocytes T CD8+. La lymphad nopathie est fr quente et plus pro minente dans les r gions cervicales, axillaires et de l'aine. Lors de l'examen histologique, les n uds largis sont inond s de lymphocytes atypiques, qui occupent les zones paracorticales (Tcell). Quelques cellules ressemblant des cellules de Reed-Sternberg (RS), la marque du lymphome hodgkinien, sont souvent observ es. En raison de ces caract ristiques atypiques, des ests particuliers sont parfois n cessaires pour distinguer les modifications actives de la mononucl ose du lymphome. La rate est hypertrophi e dans la plupart des cas, pesant entre 300 et 500 g, et pr sente une forte infiltration de lymphocytes atypiques. R sultat de l'augmentation rapide de la taille des cellules et de l'infiltration des trab cules et de la capsule par les lymphocytes, les extr mit s sont fragiles et susceptibles de se rompre apr s un traumatisme, m me mineur. Des cellules apoptotiques dispers es ou une n crose parenchymalienne associ e un infiltrat lymphocytaire peuvent galement tre pr sentes, une image qui peut tre difficile distinguer de celle d'autres formes d'h patite virale. Caract ristiques cliniques. La mononucl ose infectieuse se manifeste classiquement par de la fi vre, des maux de gorge et une lymphad nite, mais les pr sentations atypiques ne sont pas inhabituelles. Parfois, il y a peu ou pas de fi vre et il n'existe que de la fatigue et une lymphad nopathie, soulevant le spectre du lymphome ; fi vre d'origine inconnue, non associ e lymphad nopathie ou autres signes localis s ; l'h patite difficile diff rencier de l'un des syndromes viraux h patotropes (chapitre 16) ; ou une ruption f brile ressemblant la rub ole. En d finitive, le diagnostic d pend des l ments suivants, par ordre croissant de sp cificit : (1) la pr sence de lymphocytes atypiques dans le sang p riph rique ; (2) une r action h t rophile positive (test Monospot) ; et (3) une augmentation du titre d'anticorps sp cifiques des antig nes de l'EBV. Chez la plupart des patients, la mononucl ose dispara t en 4 6 semaines, mais parfois la fatigue dure plus longtemps. Parfois, une ou plusieurs complications surviennent. Le plus courant d'entre eux est peut- tre un dysfonctionnement h patique, associ une jaunisse, des taux lev s d'enzymes h patiques, des troubles de l'app tit et, rarement, m me une insuffisance h patique. D'autres complications touchent le syst me nerveux, les reins, la moelle osseuse, les poumons, les yeux, le c ur et la rate (y compris une rupture mortelle de la rate). Fig. 12.12 Lymphocytes atypiquesmononucl ose infectieuse. L'EBV est un puissant virus transformant qui joue un r le dans la pathogen se d'un certain nombre de tumeurs malignes humaines, y compris plusieurs types de lymphome cellules B (chapitre 6). Une complication grave chez les perso
Robbins et Cotran. Pathologie générale	nnes d pourvues d'immunit aux lymphocytes T est la prolif ration sans entrave des lymphocytes B induite par l'EBV. Ce processus peut tre initi par une infection aigu ou par la r activation d'une infection latente cellules B et commence g n ralement par une prolif ration polyclonale qui se transforme en lymphome monoclonal cellules B manifeste au fil du temps. La reconstitution de l'immunit (par exemple, par l'arr t des m dicaments immunosuppresseurs) est parfois suffisante pour provoquer une r gression compl te de la prolif ration des lymphocytes B, qui est uniform ment mortelle si elle n'est pas trait e. L'importance de la r ponse immunitaire cellulaire dans le contr le de l'infection par l'EBV est galement mise en vidence par le syndrome lymphoprolif ratif li l'X (XLP), une immunod ficience h r ditaire rare caract ris e par une r ponse inefficace l'EBV. La plupart des gar ons touch s pr sentent des mutations dans le g ne SH2D1A, qui code pour une prot ine de signalisation qui participe l'activation des cellules T et NK. Dans plus de 50 % des cas, l'EBV provoque une infection aigu accablante, souvent compliqu e par une lymphohistiocytose h mophagocytaire (LHH, d crite plus loin), tandis que d'autres patients succombent un lymphome induit par l'EBV ou des infections secondaires li es une hypogammaglobulin mie, dont le fondement n'est pas compris. Les infections et les stimuli inflammatoires non microbiens activent souvent les cellules immunitaires r sidant dans les ganglions lymphatiques, qui agissent comme des barri res d fensives. Toute r ponse immunitaire contre des antig nes trangers peut entra ner une hypertrophie des ganglions lymphatiques (lymphad nopathie). Les infections l'origine de lymphad nites sont vari es et nombreuses, et peuvent tre aigu s ou chroniques. Dans la plupart des cas, l'aspect histologique de la r action ganglionnaire n'est pas sp cifique. Une forme quelque peu distinctive de lymphad nite qui survient avec la maladie des griffes du chat est d crite s par ment plus loin. Cette forme de lymphad nite peut tre isol e dans un groupe de ganglions drainant une infection locale, ou tre g n ralis e, comme dans les tats infectieux et inflammatoires syst miques. MORPHOLOGIELes lymphad nites non sp cifiques sont enfl es, gris-rouge, et engorg es. Histologiquement, il existe de grands centres germinaux contenant de nombreuses figures miot tiques. Lorsque la cause est un organisme apyog ne, un infiltration neutrophilique se d veloppe dans les follicules et l'int rieur des sinus lympho des. En cas d'infections graves, les centres offollicl tiques sont atteints de crose, ce qui entra ne la formation d'un abc s. http://ebooksmedicine.net Les ganglions affect s sont sensibles et peuvent devenir fluctuants. La peau sus-jacente est fr quente et peut d velopper des sinus drainants. Avec le contr le de l'infection, les ganglions lymphatiques peuvent revenir une apparence restigeante ou, s'ils sont endommag s, subir des cicatrices. Selon l'agent causal, la lymphad nite chronique non sp cifique peut prendre l'un des trois mod les suivants : hyperplasie folliculaire, hyperplasie paracorticale ou histiocytose sinusale. MORPHOLOGIELomasie olliculaire. Ce sch ma se produit avec des infections ou des processus inflammatoires qui activent les cellules B, qui migrent vers les follicules cellulaires et cr ent la r action folliculaire (ou centre germinal). Les follicules r actifs contiennent de nombreuses cellules B activ es, des lymphocytes T dispers s, des macrophages phagocytaires contenant des d bris de noyaux (macrophages corps variable), et un r seau d'antig nes pr sentant des cellules folliculardendritiques. Les causes de l'hyperplasie offolliculaire comprennent la polyarthrite rhumato de, la toxoplasmose et l'infection pr coce par le VIH. Cette forme de lymphad nite doit tre distingu e du lymphome folliculaire (voir plus loin). Les r sultats qui favorisent l'hyperplasie folulaire sont(1)la pr servation de l'architecture ganglionnaire ; (2) la variation de la forme et de la taille des centres nerg tiques ; (3)la pr sence d'un m lange de lymphocytes germinaux de formes et de tailles variables ; et(4)pr ominentphagocyticandmitoticactivityingerminalcenters. Hyperplasie paracorticale. Ce sch ma est caus par des r actions immunitaires impliquant les r gions des lymphocytes T du ganglion lymphatique. Lorsqu'elles sont activ es, les lymphocytes T parafolliculaires se transforment en immunoblastes prolif rants de grande taille qui peuvent fl chir les follicules Bcell. L'hyperplasie paracorticale est rencontr e lors d'infections virales (telles que l'EBV), apr s certaines vaccinations (par exemple, la variole) et de r actions immunitaires induites par des m dicaments (en particulier la ph nyto ne). Histiocytose sinusale. Ce sch ma r actif est caract ris par la distension et la pro minence des sinuso des lymphatiques, en raison d'une pertrophie marqu e des cell
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ules endoth liales de la paroi et d'un infiltrat de macrophages (histiocytes). Il est souvent rencontr dans les ganglions lymphatiquesdrainant le cancer et peut repr senter une r ponse immunitaire la tumeur ou ses produits La maladie des griffes du chat est une lymphad nite spontan ment r solutive caus e par la bact rie Bartonella henselae. Il s'agit principalement d'une maladie de l'enfance ; 90% des patients ont moins de 18 ans. Elle se manifeste par une lymphad nopathie r gionale, le plus souvent l'aisselle et au cou. L'hypertrophie ganglionnaire appara t environ 2 semaines apr s une gratignure f line ou, moins fr quemment, apr s une blessure une charde ou une pine. Un nodule, une v sicule ou une escarre inflammatoire est parfois visible sur le site de la l sion cutan e. Chez la plupart des patients, l'hypertrophie ganglionnaire r gresse sur une p riode de 2 4 mois. Dans de rares cas, une enc phalite, une ost omy lite ou une thrombocytop nie peuvent se d velopper chez les patients. MORPHOLOGIELes changements h nodauxincat-scratchdisease sonttout fait caract ristiques. Initialement, des granulomes de type sarco de se forment, mais ceux-ci subissent ensuite une n crologie centrale associ e un infiltrat de neutrophiles. Ces granulomes n crosants stellaires irr guliers sont similaires en apparence ceux observ s dans un nombre limit d'autres infections, telles que le lymphogranulomav n re m. Le microb est extracellulaire et peut tre visualis avec des taches d'argent. Le diagnostic est bas sur les ant c dents d'exposition aux chats, les r sultats cliniques caract ristiques, les r sultats positifs des tests rologiques pour les anticorps contre Bartonella et les modifications morphologiques distinctives des ganglions lymphatiques. La LHH est un trouble rare dans lequel une infection virale ou d'autres expositions pro-inflammatoires d clenchent l'activation des macrophages dans tout le corps, entra nant une phagocytose des cellules sanguines et de leurs pr curseurs, des cytop nies et des sympt mes li s l'inflammation syst mique et au dysfonctionnement des organes. Des d fauts h r ditaires dans plusieurs g nes qui r gulent la fonction des cellules immunitaires sont associ s un risque consid rablement lev de LHH. Les g nes et les prot ines impliqu s sont divers, mais ils partagent une caract ristique commune en ce sens qu'ils sont n cessaires la fonction cytolytique des lymphocytes T CD8+ et des lymphocytes NK. En raison de ce d faut dans les lymphocytes tueurs , les lymphocytes cytotoxiques sont incapables de tuer leurs cibles (par exemple, les cellules infect es par le virus) et restent engag s avec les cellules cibl es plus longtemps que la normale, ce qui entra ne une lib ration excessive de cytokines, telles que l'interf ron gamma, qui activent les macrophages. L'activation d brid e des macrophages entra ne la lib ration de niveaux toxiques de cytokines pro-inflammatoires suppl mentaires, telles que le TNF et l'IL-6, produisant des signes et des sympt mes qui ressemblent beaucoup ceux associ s la septic mie et d'autres affections qui conduisent la syndrome de r ponse inflammatoire syst mique (SIRS) (chapitre 4). La LHH se produit dans plusieurs contextes distincts. Il est plus fr quent chez les nourrissons et les jeunes enfants pr sentant des d fauts homozygotes dans les g nes n cessaires la fonction des lymphocytes cytotoxiques, tels que le g ne PRF1, qui code pour la perforine, un composant essentiel des granules cytotoxiques. Dans ce contexte, le d clencheur peut tre une infection virale infantile normalement anodine. D'autres fois, la LHH survient chez les enfants plus g s de sexe masculin et les adolescents atteints d'un trouble lymphoprolif ratif li l'X, dans lequel le d clencheur est l'infection par l'EBV. Chez les personnes touch es, des d fauts h r ditaires d'une mol cule de signalisation appel e prot ine associ e SLAM (SAP) entra nent une destruction inefficace des lymphocytes B infect s par l'EBV. La LHH peut galement compliquer d'autres troubles inflammatoires syst miques, tels que les affections rhumatologiques. Au moins un sous-ensemble de ces individus pr sente des d fauts h t rozygotes dans les g nes n cessaires la fonction des lymphocytes cytotoxiques, cr ant un patrimoine g n tique qui augmente la probabilit de LHH. Enfin, la LHH peut tre consid r e comme un ph nom ne secondaire chez les patients atteints de lymphomes T p riph riques. Le m canisme pr cis dans ce contexte est incertain ; une production aberrante de cytokines par les lymphocytes T malins entra nant une d r gulation des lymphocytes cytotoxiques non n oplasiques est suspect e. Quelle qu'en soit la cause, les patients atteints de LHH pr sentent g n ralement de la fi vre, une spl nom galie et une pancytop nie. Dans les cas graves, une CIVD et une d faillance d'organe peuvent survenir. Un examen de la moelle osseuse montre que les macrophages phagocytent les globules
Robbins et Cotran. Pathologie générale	rouges, les plaquettes et les cellules nucl es de la moelle osseuse. Les anomalies de laboratoire comprennent g n ralement un taux de ferritine tr s lev (>10 000 g/L), une hypertriglyc rid mie, des taux s riques lev s de r cepteurs IL2 solubles et de faibles taux de cellules NK circulantes et de lymphocytes T cytotoxiques. De concert, ces r sultats sont assez sensibles et sp cifiques la LHH. Le traitement varie en fonction de la cause sous-jacente, mais il est g n ralement m diocre. Chez les personnes atteintes de LHH r sultant de malformations h r ditaires, la greffe de cellules souches h matopo tiques offre une chance de gu rison. http://ebooksmedicine.net Les troubles les plus importants des globules blancs sont les n oplasmes. Pratiquement toutes ces tumeurs sont consid r es comme malignes, mais elles pr sentent un large ventail de comportements, allant de certains des cancers les plus agressifs de l'homme des tumeurs si indolentes qu'elles n'ont t reconnues que r cemment comme de v ritables n oplasmes. Les h mopathies malignes surviennent tous les ges et comprennent des troubles qui affectent pr f rentiellement les nourrissons, les enfants et les jeunes adultes, ainsi que les personnes tr s g es. En tant que groupe, ils sont assez courants ; Au total, environ 150 000 nouvelles h mopathies malignes sont diagnostiqu es chaque ann e aux tats-Unis. Les syst mes actuels de classification des n oplasmes de globules blancs reposent sur un m lange de crit res morphologiques et mol culaires, y compris des marqueurs prot iques sp cifiques la lign e et des r sultats g n tiques. Nous organiserons notre discussion en divisant les n oplasmes des globules blancs en quatre grandes cat gories bas es sur l'origine et l' tat de diff renciation des cellules tumorales, comme suit : Les n oplasmes lympho des, qui comprennent certaines leuc mies et les lymphomes non hodgkiniens et hodgkiniens. Dans de nombreux cas, ces tumeurs sont compos es de cellules ressemblant un stade normal de diff renciation lymphocytaire, une caract ristique qui sert de l'une des bases de leur classification. Un groupe particulier de n oplasmes lympho des sont les n oplasmes plasmocytaires et les entit s apparent es, dans lesquels de nombreuses manifestations cliniques proviennent d'immunoglobulines anormales qui sont synth tis es et s cr t es partir des cellules n oplasiques. Les n oplasmes my lo des, qui comprennent certaines leuc mies, les syndromes my lodysplasiques (SMD) et les n oplasmes my loprolif ratifs. Ces tumeurs ont en commun une origine d'une cellule souche h matopo tique ou d'un autre prog niteur h matopo tique tr s pr coce, et elles impliquent g n ralement la moelle osseuse. N oplasmes histiocytaires, qui comprennent des l sions prolif ratives des macrophages et des cellules dendritiques. Un spectre de prolif rations de cellules de Langerhans (histiocytoses cellules de Langerhans) est particuli rement int ressant. Les nombreux n oplasmes lympho des varient consid rablement dans leur pr sentation clinique et leur comportement, et pr sentent donc des d fis pour les tudiants et les cliniciens. Certains se manifestent de mani re caract ristique par des leuc mies, avec une atteinte de la moelle osseuse et du sang p riph rique. D'autres ont tendance se pr senter sous forme de lymphomes, des tumeurs qui produisent des masses dans les ganglions lymphatiques ou d'autres tissus. Les tumeurs plasmocytaires apparaissent g n ralement dans les os et se manifestent sous forme de masses discr tes, provoquant des sympt mes syst miques li s la production d'une immunoglobuline monoclonale compl te ou partielle. Bien que ces tendances se refl tent dans les noms donn s des entit s particuli res, en r alit , tous les n oplasmes lympho des ont le potentiel de se propager aux ganglions lymphatiques et d'autres tissus, en particulier le foie, la rate, la moelle osseuse et le sang p riph rique. En raison de leur comportement clinique chevauchant, le diagnostic des n oplasmes lympho des est bas sur les caract ristiques morphologiques et mol culaires des cellules tumorales. En d'autres termes, des fins de diagnostic et de pronostic, il est tr s important de se concentrer sur le type de cellule dont la tumeur est compos e, et non sur l'endroit o la tumeur r side chez le patient. Deux groupes de lymphomes sont reconnus : les lymphomes hodgkiniens et les lymphomes non hodgkiniens. Bien que les deux apparaissent le plus souvent dans les tissus lympho des, le lymphome hodgkinien se distingue par la pr sence de cellules g antes n oplasiques distinctives (voir plus loin), qui sont g n ralement largement d pass es en nombre par les cellules inflammatoires non n oplasiques. Le comportement biologique et le traitement clinique du lymphome hodgkinien sont galement diff rents de ceux des LNH, d'o l'importance pratique. Un groupe international de pathologistes, de biologistes mol culaires et de cliniciens travaillant pour le
Robbins et Cotran. Pathologie générale	compte de l'Organisation mondiale de la sant (OMS) a formul un syst me de classification largement accept pour les n oplasmes lympho des et les n oplasmes my lo des (discut plus loin) qui repose sur une combinaison de caract ristiques morphologiques, ph notypiques, g notypiques et cliniques. En toile de fond de l'analyse ult rieure de cette classification, certains principes importants m ritent d' tre pris en consid ration : Les tumeurs cellules B et T sont souvent compos es de cellules qui sont arr t es un stade sp cifique de la diff renciation lymphocytaire normale ( Fig. 12.13 ). Le diagnostic et la classification de ces tumeurs reposent en grande partie sur des tests (immunohistochimie ou cytom trie en flux) qui d tectent les antig nes sp cifiques de la lign e (par exemple, les marqueurs des cellules B, des cellules T et des cellules NK) et les marqueurs de maturit . Par convention, beaucoup de ces marqueurs sont identifi s par leur num ro de groupe de diff renciation (CD). Le changement de classe et l'hypermutation somatique sont des formes d'instabilit g nomique r gul e sujettes aux erreurs qui exposent les lymphocytes B du centre germinatif un risque relativement lev de mutations potentiellement transformatrices. Les lymphomes les plus courants sont d riv s de lymphocytes B qui ont migr vers les centres germinaux la suite d'une stimulation antig nique. Cette conclusion est tir e d'analyses montrant que la plupart des lymphomes cellules B ont subi une hypermutation somatique, un v nement confin aux cellules B du centre germinal. Les lymphocytes B du centre germinatif normal subissent galement un changement de classe d'immunoglobulines, ce qui permet aux lymphocytes B d'exprimer des immunoglobulines autres que les IgM. Bon nombre des translocations chromosomiques r currentes observ es dans les tumeurs malignes matures des lymphocytes B impliquent les loci des immunoglobulines et semblent provenir d' accidents lors d'une tentative de diversification des g nes des immunoglobulines. En revanche, les lymphocytes T matures, qui sont g nomiquement stables, donnent rarement naissance un lymphome et n'ont que tr s rarement des translocations chromosomiques impliquant les loci du r cepteur des lymphocytes T. http://ebooksmedicine.net Comme d'autres cancers, les n oplasmes lympho des sont d riv s d'une seule cellule transform e et sont donc clonaux. Comme d crit au chapitre 5, les cellules B et T pr curseurs r organisent leurs g nes de r cepteur antig nique par un m canisme qui garantit que chaque lymphocyte fabrique un r cepteur antig nique unique et unique. tant donn que le r arrangement des g nes du r cepteur de l'antig ne pr c de presque toujours la transformation, les cellules filles d riv es d'un prog niteur malin donn partagent la m me configuration du g ne du r cepteur de l'antig ne et synth tisent des prot ines de r cepteur de l'antig ne identiques (immunoglobulines ou r cepteurs des lymphocytes T). Ainsi, l'analyse des g nes des r cepteurs antig niques et de leurs produits prot iques peut tre utilis e pour diff rencier les n oplasmes lympho des (qui sont clonaux) des r actions immunitaires (qui sont polyclonales). Les n oplasmes lympho des perturbent souvent la fonction immunitaire normale. L'immunod ficience (mise en vidence par une susceptibilit accrue aux infections) et l'auto-immunit peuvent tre observ es, parfois chez le m me patient. Ironiquement, les patients atteints d'immunod ficiences h r ditaires ou acquises courent un risque lev de d velopper certains n oplasmes lympho des, en particulier ceux associ s l'infection par l'EBV. Bien que les LNH se manifestent souvent un site tissulaire particulier, des tests mol culaires sensibles montrent g n ralement que la tumeur est largement diss min e au moment du diagnostic. Par cons quent, quelques exceptions pr s, seules les th rapies syst miques sont curatives pour les personnes atteintes d'un LNH. En revanche, le lymphome hodgkinien appara t souvent un seul endroit et se propage de mani re pr visible des groupes de ganglions lymphatiques contigus. La classification OMS des n oplasmes lympho des ( 12.7 ) prend en compte la morphologie, la cellule d'origine (d termin e par immunoph notypage), les caract ristiques cliniques et le g notype (par exemple, caryotype, pr sence de g nomes viraux) de chaque entit . Comme on peut le constater, les entit s diagnostiques sont nombreuses. Nous concentrerons notre discussion sur un sous-ensemble qui est particuli rement important sur le plan clinique ou illustratif sur le plan pathog ne : Tableau 12.7 Classification OMS des n oplasmes lympho desMycosis fongo des/syndrome de S zary Lymphome T p riph rique, non sp cifi NK, Tueur naturel ; OMS, Organisation mondiale de la sant .aEntr esinitalics areamongthemostcommonlymphoidtumors. Ensemble, ces n oplasmes constituent plus de 90% des tumeurs lympho des observ es aux tats-Unis. Les principales caract ris
Robbins et Cotran. Pathologie générale	tiques des leuc mies lympho des, des lymphomes non hodgkiniens et des tumeurs plasmocytaires les plus courantes sont r sum es dans Tableau 12.8 et sont abord s dans les sections suivantes. Nous aborderons ensuite le lymphome hodgkinien et terminerons en mentionnant bri vement quelques entit s peu communes pr sentant des caract ristiques clinicopathologiques distinctives. Les leuc mies/lymphomes aigus lymphoblastiques (LAL) sont des n oplasmes compos s de cellules B (pr -B) ou T (pr -T) immatures, appel es lymphoblastes. Environ 85 % sont des LAL-B, qui se manifestent g n ralement par des leuc mies aigu s chez l'enfant. Les LAL-T moins courantes ont tendance se pr senter chez les adolescents sous forme de lymphomes thymiques. Il existe cependant un chevauchement consid rable dans le comportement clinique de la LAL-Band ; par exemple, de nombreux LAL-T pr sentent une image leuc mique ou voluent vers celle-ci. En raison de leurs similitudes morphologiques et cliniques, les diff rentes formes de LAL seront consid r es ici ensemble. La LAL est le cancer le plus fr quent chez les enfants. Environ 2500 nouveaux cas sont diagnostiqu s chaque ann e aux tats-Unis, la plupart survenant chez des personnes de moins de 15 ans. La LAL est presque trois fois plus fr quente chez les Blancs que chez les Noirs, et est l g rement plus fr quente chez les gar ons que chez les filles. Les Hispaniques ont la plus forte incidence de tous les groupes ethniques. L'incidence de la LAL B atteint un sommet vers l' ge de 3 ans, peut- tre parce que le nombre de cellules pr -B normales de la moelle osseuse (la cellule d'origine) est le plus lev tr s t t dans la vie. De m me, l'incidence maximale de la LAL-T se situe l'adolescence, l' ge o le thymus atteint sa taille maximale. De nombreuses aberrations chromosomiques observ es dans la LAL d r glent l'expression et la fonction des facteurs de transcription n cessaires la diff renciation normale des prog niteurs des lymphocytes B et T. Jusqu' 70 % des LAL-T pr sentent des mutations de gain de fonction dans NOTCH1, un g ne essentiel la diff renciation des lymphocytes T, tandis qu'une fraction lev e de LAL-B pr sente des mutations de perte de fonction dans des g nes n cessaires la diff renciation des lymphocytes B, tels que PAX5. Ces mutations vari es semblent favoriser l'arr t de la maturation et l'augmentation de l'auto-renouvellement, une caract ristique des cellules immortalis es, qui, comme nous l'avons mentionn , est l'une des caract ristiques des cancers. Conform ment aux origines en plusieurs tapes du cancer, les mutations dans les g nes des facteurs de transcription ne sont pas suffisantes pour produire la LAL, et les aberrations qui stimulent la croissance cellulaire, telles que les mutations qui augmentent l'activit de la tyrosine kinase et la signalisation RAS, sont galement courantes. Le s quen age en profondeur en cours des g nomes de ALL comble rapidement les lacunes restantes. Les premiers r sultats sugg rent que moins de 10 mutations sont suffisantes pour produire une LAL part enti re ; par cons quent, par rapport aux tumeurs solides, la LAL est une tumeur g n tiquement simple. MORPHOLOGIELes repr sentations leuc miques, la moelle osseuse est hypercellulaire et remplie de lymphoblastes, qui remplacent les l ments normaux de la moelle. Des masses m diastinales apparaissent dans 50 70 % des LAL T, qui sont galement plus susceptibles d' tre associ es une lymphad nopathie et une spl nom galie. Dans la LAL B et T, les cellules tumorales ont un cytoplasme basophile et des noyaux d licats et finement pointill s de chromatine et de cl ole nunule ( Fig.12.14A ). En raison du comportement clinique agressif, le taux de th mitotique est lev . L'apparition de la re-bande blastique est pr -TAL et n'est pas suffisamment caract ristique pour exclure l'autre sous-type majeur de la t l uc mie aigu , l' mie my lo de aigu (LMA, dont il sera question plus loin). Pour cette raison, le diagnostic d finitif repose sur des colorations r alis es avec des anticorps sp cifiques des antig nes BandTcell( Figue. 12.14B C ). Les colorants histochimiques sont galement utiles, dans la mesure o (contrairement aux my loblastes) les lymphoblastes sont my loperoxydase n gatifs et contiennent souvent des granules de glycog ne p riodiquesacides de Schiff positifs. http://ebooksmedicine.net Tableau 12.8 Caract ristiques des leuc mies lympho des, des lymphomes non hodgkiniens et des tumeurs plasmocytaires les plus courants Entit clinique Fr quence Morphologie saillante Cellule d'origine Commentaires Les r sultats sanguins p riph riques sont tr s variables. Le nombre de cellules blanches peut tre sup rieur 100 000 cellules/ Lbutinab sur la moiti des patients est inf rieur 10 000 cellules/ L.Quelques patients pr sentent des blastes circulants (aleuc mie). Un mi mie est presque toujours pr sent, et le nombre de plaquettes est g n ralement inf rieur 100 000/
Robbins et Cotran. Pathologie générale	L. G n tique. Environ 90 % des LAL pr sentent des anomalies caryotypiques non al atoires. Les tumeurs pr -B chez l'enfant sont l'hyperdiplo die (plus de 50 chromosomes/cellule) et une (12 ; 21) la translocation impliquant les g nes ETV6 et RUNX1, cr ant un g ne de fusion codant pour un facteur de transcription aberrant, alors qu'environ 25 % des tumeurs pr -B adultes ont un (9 ; 22) translocation impliquant les g nes ABL et BCR. Les tumeurs pr -T sont associ es diverses aberrations chromosomiques, y compris des translocations fr quentes impliquant les loci du r cepteur des cellules T et certains g nes de facteur de transcription, ainsi que des mutations qui inactivent les g nes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN (conduisant une augmentation de la signalisation pro-croissance) et CDKN2A, qui code un r gulateur n gatif du cycle cellulaire et un r gulateur positif de p53. Immunoph notype. Comme nous l'avons mentionn , l'immunoph notypage est tr s utile pour sous-typer les LAL et les distinguer de la LAM. La d soxynucl otidyltransf rase terminale (TdT), une enzyme sp cifiquement exprim e dans les cellules pr -B et pr -T, est pr sente dans plus de 95 % des cas. Le sous-typage ult rieur de la LAL en types de cellules pr -B et pr -T repose sur des colorations pour les marqueurs sp cifiques de la lign e, tels que le marqueur de cellules B CD19 et le marqueur de cellules T CD3. Caract ristiques cliniques. La LAL est une maladie agressive et la plupart des patients se manifestent quelques semaines apr s l'apparition des sympt mes. Parmi les signes et sympt mes les plus importants, citons les suivants : Sympt mes li s la d pression de la fonction de la moelle osseuse, y compris la fatigue r sultant de l'an mie ; fi vre, refl tant des infections secondaires la neutrop nie ; et saignements dus une thrombocytop nie Effets de masse caus s par l'infiltration n oplasique, y compris les douleurs osseuses r sultant de l'expansion de la moelle osseuse et de l'infiltration du sous-p rioste ; lymphad nopathie g n ralis e, spl nom galie et h patom galie ; et dans la LAL-T, complications li es la compression des gros vaisseaux et des voies respiratoires dans le m diastin Manifestations du syst me nerveux central r sultant de la propagation de la m ninge, telles que maux de t te, vomissements et paralysie nerveuse Malgr son histoire naturelle tr s maligne, la LAL p diatrique est l'une des grandes r ussites de l'oncologie. Avec une chimioth rapie agressive, environ 95 % des enfants atteints de LAL obtiennent une r mission, et 75 % 85 % sont gu ris. Cela donne r fl chir http://ebooksmedicine.net Fig. 12.14 Leuc mie aigu lymphoblastique (LAL). (A)Lymphoblastes avec chromatine nucl aire condens e, petits nucl oles et cytoplasme tagranulaire de balayage. (B)et(C)showflowcytom trieresults fortheALLshownin(A). Les cellules tumorales sont positives pour les marqueurs Bcell CD1 9 et CD22 ; CD10(amarker exprim dans un sous-ensemble de LALs) et TdT (ADN polym rase sp cialis , exprim dans les cellules pr -T). (A, avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas. BandC, avec l'aimable autorisation du Dr Louis Picker, Oregon Health Science Center, Portland, Oregon.) de consid rer cependant que la LAL reste la premi re cause de d c s par cancer chez les enfants, et que seulement 35% 40% des adultes touch s sont gu ris. Plusieurs facteurs sont associ s un pronostic plus sombre : (1) un ge inf rieur 2 ans, en grande partie parce que ces tumeurs sont g n tiquement distinctes, souvent associ es des translocations impliquant le g ne MLL ; (2) la pr sentation l'adolescence ou l' ge adulte ; et (3) le nombre de blastes sanguins p riph riques sup rieur 100 000. Les marqueurs pronostiques favorables comprennent (1) un ge compris entre 2 et 10 ans, (2) un faible nombre de globules blancs et (3) une hyperdiplo die. La d tection mol culaire d'une maladie r siduelle apr s le traitement est galement pr dictive d'une aggravation de l'issue de la LAL bande T et est utilis e pour guider le traitement. Bien que la plupart des aberrations chromosomiques dans la LAL modifient la fonction des facteurs de transcription, le t(9 ; 22) cr e plut t un g ne de fusion codant pour une tyrosine kinase BCR-ABL constitutivement active (d crite plus loin sous leuc mie my lo de chronique). Traitement de t(9 ; Les LAL positives l'enzyme 22) avec des inhibiteurs de la kinase BCR-ABL en association avec la chimioth rapie conventionnelle sont tr s efficaces et ont am lior l'issue de ce sous-type de LAL-B chez les enfants et les adultes. Des tests visant identifier d'autres tyrosine kinases mut es ciblables dans les LAL d pourvues de BCR-ABL sont en cours de d veloppement. Les perspectives pour les adultes atteints de LAL restent prudentes, en partie cause des diff rences dans la pathogen se mol culaire de la LAL chez l'a
Robbins et Cotran. Pathologie générale	dulte et celle de l'enfant, et aussi parce que les personnes g es ne peuvent pas tol rer les r gimes de chimioth rapie intensive qui sont curatifs chez les enfants. La leuc mie lympho de chronique (LLC) et le lymphome petits lymphocytes (SLL) sont essentiellement identiques, ne diff rant que par l' tendue de l'atteinte du sang p riph rique. De mani re quelque peu arbitraire, si le nombre de lymphocytes du sang p riph rique d passe 5000 cellules/ L, le patient est diagnostiqu avec La plupart des cas correspondent aux crit res diagnostiques de la LLC, qui est la leuc mie la plus courante chez les adultes dans le monde occidental. En revanche, les SLL ne repr sentent que 4 % des LNH. Pour des raisons peu claires, la LLC/SLL est beaucoup moins fr quente en Asie. La LLC/SLL est une tumeur indolente croissance lente dans laquelle l'augmentation de la survie des cellules tumorales semble tre plus importante que la prolif ration des cellules tumorales en soi. Conform ment cette id e, les cellules LLC/SLL contiennent des niveaux lev s de BCL2, une prot ine qui inhibe l'apoptose (chapitres 1 et 6). L'un des m canismes de la surexpression de BCL2 semble tre les d l tions chromosomiques qui entra nent la perte de g nes codant pour des micro-ARN qui sont des r gulateurs n gatifs de BCL2. Les signaux g n r s par l'immunoglobuline de surface (le r cepteur des lymphocytes B, ou BCR) sont galement d'une importance cruciale. Les signaux BCR circulent par un interm diaire appel tyrosine kinase de Bruton (BTK) qui contribue finalement l'expression de g nes favorisant la survie des cellules LLC/SLL. La LLC/SLL provoque galement une dysr gulation immunitaire, en particulier des lymphocytes B normaux. Par des m canismes peu clairs, l'accumulation de cellules LLC/SLL supprime la fonction normale des lymphocytes B, entra nant souvent une hypogammaglobulin mie. Paradoxalement, environ 15 % des patients d veloppent des auto-anticorps contre leurs propres globules rouges ou plaquettes. Lorsqu'ils sont pr sents, les auto-anticorps sont fabriqu s par des lymphocytes B non malins, ce qui indique que les cellules LLC/SLL alt rent d'une mani re ou d'une autre la tol rance immunitaire. MORPHOLOGIELes ganglions lymphatiques sont expos s des feuilles de petits lymphocytes et des foyers mal d finisde cellules plus grandes et activement en division ( Fig.12.15A ). Les cellules pr dominantes sont de petits lymphocytes au repos, noyaux ronds et fonc s, et cytoplasme peu lev (Fig. 12.15B ). Les cellules fociofmitotiquement actives sont appel es centres de prolif ration, qui sont pathognomoniques pour la LLC/SLL. En plus des ganglions lymphatiques, de la moelle osseuse, de la rate et de la vie rare, il y a presque tous les cas. Chez la plupart des patients, il existe une lymphocytose absolue caract ris e par des lymphocytes de petite taille et d'apparence mature. Ces cellules circulantes sont fragiles et, au cours de la pr paration des frottis, nombre d'entre elles sont perturb es, produisant des caract ristiques qui brouillent les cellules. Des nombres variables de lymphocytes activ s plus grands sont galement g n ralement pr sents dans les frottis sanguins. Immunoph notype et g n tique. La LLC/SLL est un n oplasme de lymphocytes B matures exprimant le CD20 et les immunoglobulines de surface. Les cellules tumorales expriment galement CD5. Cette http://ebooksmedicine.net Fig. 12.15 Lymphome petits lymphocytes/lymphocytes chroniques ganglions lymphatiques. (A)La vue faible puissance montre l'effacement diffus de l'architecture nodale. (B) haute puissance, la majorit des cellules tumorales ont l'apparence de petits lymphocytes ronds. Un prolymphocyte , une cellule plus grande avec un nucl ole plac au centre, est galement pr sent dans ce champ (fl che). (A, avec l'aimable autorisation du Dr Jos Hernandez, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) est un indice diagnostique utile, car parmi les lymphomes cellules B, seuls les LLC/SLL et les lymphomes cellules du manteau (discut s plus loin) expriment couramment CD5. Environ 50% des tumeurs pr sentent des anomalies caryotypiques, dont les plus courantes sont la trisomie 12 et les d l tions impliquant des parties des chromosomes 11, 13 et 17. Contrairement d'autres n oplasmes cellules B, les translocations chromosomiques sont rares. Caract ristiques cliniques. Lorsqu'elle est d tect e pour la premi re fois, la LLC/SLL est souvent asymptomatique. Les signes et sympt mes les plus courants ne sont pas sp cifiques et comprennent la fatigabilit facile, la perte de poids et l'anorexie. Une ad nopathie g n ralis e et une h patospl nom galie sont pr sentes chez 50 60 % des patients. Le nombre de leucocytes peut n'augmenter que l g rement (dans le cas du SLL) ou d passer 200 000 cellules/ L. L'hypogammaglobulin mie se d veloppe chez plus de 50 % des patients, g n ralement un stade tardif de l
Robbins et Cotran. Pathologie générale	' volution, et entra ne une susceptibilit accrue aux infections bact riennes. Moins fr quemment, une an mie h molytique auto-immune et une thrombocytop nie sont observ es. L' volution et le pronostic de la LLC/LPL sont tr s variables et d pendent du stade de la maladie et des r sultats g n tiques. Par exemple, la pr sence d'anomalies dans le g ne suppresseur de tumeur TP53 est associ e une survie globale inf rieure 30 % 10 ans, tandis que les anomalies isol es du chromosome 13q sont associ es une survie globale qui n'est pas significativement diff rente de celle du g ne g n ral appari . population. Les connaissances sur la pathogen se mol culaire de la LLC/SLL ont conduit la mise au point de nouveaux m dicaments efficaces qui inhibent diversement la signalisation BCR (par exemple, en ciblant BTK) ou la fonction BCL2. Cependant, la gu rison ne peut tre obtenue qu'avec une greffe de cellules souches h matopo tiques, qui est r serv e aux patients relativement jeunes qui chouent aux th rapies conventionnelles. Une petite fraction des tumeurs se transforme en tumeurs agressives ressemblant un lymphome diffus grandes cellules B (transformation de Richter) ; Apr s transformation, la survie m diane est inf rieure 1 an. Cette tumeur relativement courante constitue 40% des LNH adultes aux tats-Unis. Comme la LLC/SLL, elle est beaucoup moins fr quente dans les populations asiatiques. Plus de 85 % des lymphomes folliculaires pr sentent une caract ristique (14 ; 18) la translocation qui fusionne le g ne BCL2 sur le chromosome 18 avec le locus IgH sur le chromosome 14. Ce r arrangement chromosomique entra ne une surexpression inappropri e de la prot ine BCL2, dont vous vous souviendrez qu'elle est un inhibiteur de l'apoptose qui contribue la survie cellulaire (chapitres 1 et 6). Le s quen age du g nome entier des lymphomes folliculaires a identifi des mutations suppl mentaires dans les g nes codant pour des prot ines modifiant les histones dans environ un tiers des cas, ce qui sugg re que les changements pig n tiques contribuent galement la gen se de ces tumeurs. Fig.12.16A ). Le plus souvent, les cellules n oplasiques pr dominantes sont appel es centrocytes , cellules l g rement plus grandes que les lymphocytes au repos qui ont des noyaux anguleux cliv s avec des indentations de promine et des repliements lin aires ( Fig.12.16B ). Les chromatiques nucl aires, grossiers et condens s, et les nucl oli sontindistincts. Ces centrocytes sont m lang s un nombre variable de centroblastes, des cellules plus grandes avec la v sicularchromatine, plusieurs nucl oles et des quantit s modestes de cytopl asm. Dans la plupart des tumeurs, les centroblastes sont une composante mineure de la cellularit globale, la mitosesarine fr quente et les cellules lenecrotiques (cellules subissant l'apoptose) ne sont pas observ es. Ces caract ristiques aident distinguer le lymphome folliculaire et l'hyperplasie folliculaire, dans laquelle la mitose et l'apoptose sont pr dominantes. Rarement, les grandes cellules pr dominent, un sch ma histologique qui est en corr lation avec un comportement clinique plus agressif. Immunoph notype. Ces tumeurs expriment des marqueurs de cellules B tels que CD20 et les marqueurs de cellules B du centre germinatif CD10 et BCL6 ; Il convient de noter que BCL6 est un facteur de transcription n cessaire la g n ration de lymphocytes B du centre germinal. Caract ristiques cliniques. Le lymphome folliculaire survient principalement chez les adultes de plus de 50 ans et touche autant les hommes que les femmes. Elle se manifeste g n ralement par une lymphad nopathie g n ralis e indolore. La moelle osseuse est touch e au moment du diagnostic dans environ 80 % des cas. Bien que l'histoire naturelle soit prolong e (survie m diane globale, environ 10 ans), le lymphome folliculaire n'est pas gu rissable, une caract ristique malheureuse partag e avec la plupart des autres tumeurs malignes lympho des relativement indolentes. Par cons quent, le traitement par des m dicaments cytotoxiques et le rituximab (anticorps anti-CD20) est r serv aux personnes atteintes d'une maladie volumineuse et symptomatique. Les inhibiteurs de BTK et BCL2 sont galement actifs dans cette maladie et sont en cours d' valuation dans des essais cliniques. Chez environ 30 40 % des patients, le lymphome folliculaire volue vers un lymphome diffus grandes cellules B. Cette transformation est un v nement inqui tant, car les tumeurs r sultant de telles conversions sont beaucoup moins curables que les lymphomes diffus grandes cellules B de novo, d crits plus loin. http://ebooksmedicine.net Fig. 12.16 Lymphome folliculaire ganglion lymphatique. (A)Des agr gats nodulaires de cellules de lymphome sont pr sents partout. (B) fort grossissement, de petites cellules pho des avec de la chromatine condens e et des contours nucl aires irr guliers ou cliv s (centrocytes) sont m lang s l'apopulation de cellule
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s plus grandes avec des nucl oles (centroblastes). (A, avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Le lymphome cellules du manteau est compos de cellules ressemblant aux lymphocytes B na fs trouv s dans les zones du manteau des follicules lympho des normaux. Il repr sente environ 6 % de tous les LNH et survient principalement chez les hommes de plus de 50 ans. Presque toutes les tumeurs ont un (11 ; 14) la translocation qui fusionne le g ne de la cycline D1 avec le locus IgH. Cette translocation conduit une surexpression de la cycline D1, qui stimule la croissance en favorisant la progression des cellules de la phase G1 la phase S du cycle cellulaire (Chapitre 6). MORPHOLOGIELMantlecell lymphomamayimpliquer des lymphganglions de mani re diffuse ou vaguement nodulaire.Les centres de prolif ration sont absents, une caract ristique qui aide distinguer le lymphome cellules du mantquel de la LLC/SLL. Les cellules tumorales ont g n ralement des lymphocytes l g rement plus grands que la normale et ont un noyau irr gulier, des nucl oles discrets et une faible cytople. Moins fr quemment, les cellules sont plus grandes et ressemblent morphologiquement des lymphoblastes. La moelle osseuse est touch e dans presque tous les cas et le sang p riph rique dans environ 20 % des cas. La tumeur survient parfois dans le trac gastro-intestinal, se manifestant souvent par des sous-mucosalnodules multifocaux qui ressemblent grossi rement des polypes (polypose lymphomato dienne). Immunoph notype. Les cellules tumorales expriment les IgM et IgD de surface, l'antig ne des lymphocytes B CD20 et CD5, et elles contiennent des niveaux lev s de prot ine cycline D1. Caract ristiques cliniques. La plupart des patients pr sentent une fatigue et une lymphad nopathie et pr sentent une maladie g n ralis e impliquant la moelle osseuse, la rate, le foie et (souvent) le tractus gastro-intestinal. Ces tumeurs sont mod r ment agressives et incurables. La survie m diane est de 4 6 ans. l'instar des cellules LLC/SLL, les cellules du lymphome cellules du manteau d pendent des signaux g n r s par la BTK pour survivre, et on esp re que les inhibiteurs de la BTK nouvellement disponibles am lioreront les r sultats cliniques. Cette tumeur indolente cellules B appara t le plus souvent dans les tissus pith liaux tels que l'estomac, les glandes salivaires, l'intestin gr le et le gros intestin, les poumons, l'orbite et le sein. Le lymphome de la zone marginale extraganglionnaire est un exemple de cancer qui survient dans l'inflammation chronique et qui est entretenu par celle-ci. Il a tendance se d velopper dans les tissus qui sont impliqu s par une inflammation chronique d clench e par des troubles auto-immuns (comme la glande salivaire dans le syndrome de Sj gren et la glande thyro de dans la thyro dite de Hashimoto) ou qui sont les sites d'une infection chronique (comme la gastrite H. pylori). Dans le cas du lymphome de la zone marginale gastrique associ H. pylori, l' radication de H. pylori par une antibioth rapie entra ne souvent une r gression des cellules tumorales, qui d pendent des cytokines inflammatoires s cr t es par les lymphocytes T sp cifiques de H. pylori pour leur croissance et leur survie. Sur la base de ces observations, on suppose que la maladie est initi e dans le cadre d'une r action immunitaire polyclonale. Avec l'acquisition de mutations initiales encore inconnues, un clone de lymphocyte B merge qui d pend des lymphocytes T auxiliaires stimul s par l'antig ne pour les signaux qui stimulent la croissance et la survie. ce stade, le retrait de l'antig ne responsable provoque une involution tumorale. Comme la poursuite de l' volution clonale conduit une plus grande autonomie des cellules tumorales, une propagation des sites distants peut se produire. Ce th me de la transition polyclonale monoclonale au cours de la lymphomagen se s'applique galement la pathogen se du lymphome induit par l'EBV (discut e au chapitre 6). http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes cellules B clonales infiltrent de mani re caract ristique l' pith lium des tissus impliqu s, s'accumulant souvent dans des mallagg rats appel s l sions lympho pith liales. Dans certaines tumeurslescellules tumorales accumulent un cytoplasme p le abondant ou pr sentent une diff renciation cellulaire plasmatique, caract ristique qui sont caract ristiques mais non pathognomoniques. Immunoph notype. Il s'agit d'une tumeur de lymphocytes B matures exprimant CD20 et une immunoglobuline de surface, g n ralement des IgM. Caract ristiques cliniques. Ces tumeurs se pr sentent souvent sous la forme d'un gonflement de la glande salivaire, de la thyro de ou de l'orbite ou sont d couverte fortuitement dans le cadre d'une gastrite induite par H. pylori ou d'une proc dure d'imagerie. Lorsqu'elles sont localis es, elles sont souvent gu ries pa
Robbins et Cotran. Pathologie générale	r une simple excision suivie d'une radioth rapie. Le lymphome diffus grandes cellules B est le type de lymphome le plus courant chez l'adulte, repr sentant environ 35 % des LNH chez l'adulte. Il comprend plusieurs sous-types qui partagent une histoire naturelle agressive. Environ un tiers des lymphomes diffus grandes cellules B pr sentent des r arrangements du g ne BCL6, situ sur 3q27, et une fraction encore plus lev e de tumeurs pr sentent des mutations ponctuelles activatrices dans le promoteur BCL6. Les deux aberrations entra nent une augmentation des niveaux de prot ine BCL6, un r gulateur transcriptionnel important de l'expression des g nes dans les cellules B du centre germinal. Un autre 30% des tumeurs ont un (14 ; 18) translocation impliquant le g ne BCL2 qui entra ne une surexpression de la prot ine BCL2. Certaines de ces tumeurs peuvent repr senter des lymphomes folliculaires transform s . Les tumeurs restantes pr sentent d'autres mutations motrices, telles que des translocations impliquant le g ne MYC. MORPHOLOGIELes cellules B n oplasiques sont grandes (au moins trois quatre fois la taille des lymphocytes au repos) et leur apparence varie d'une tumeur l'autre. Dans de nombreuses tumeurs, cellules aux contours nucl aires arrondis, chromatine dispers e, plusieurs nucl oles distincts et une quantit modeste de cytoplasme pr dominent ( Fig.12.17 ). Dans d'autres tumeurs, les cellules ont, autour ou multilobatev siculaire, un ou deux lus nuclaires pro minents plac s au centre, et un cytoplasme pal orbasophile abondant. Parfois, les cellules tumorales sont fortement anaplastiques et comprennent des cellules tumultueuses ou g antes ressemblant des cellules RS, les cellules align es du lymphome hodgkinien. Immunoph notype. Ces tumeurs expriment l'antig ne des lymphocytes B CD20. Beaucoup expriment galement des IgM et/ou des IgG de surface. D'autres antig nes (p. ex., CD10, BCL2) sont exprim s de mani re variable. Fig. 12.17 Lymphome cellules B diffus grande chelle - ganglion lymphatique. Les cellules tumorales ont de gros noyaux avec de la chromatine ouverte et des nucl oles pro minents. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Sous-types sp ciaux. Plusieurs sous-types clinicopathologiques distincts sont inclus dans la cat gorie du lymphome diffus grandes cellules B. Les lymphomes diffus grandes cellules B associ s l'EBV surviennent dans le cadre du sida, de l'immunosuppression iatrog ne (par exemple, chez les receveurs de greffe) et des personnes g es. Dans le cadre post-transplantation, ces tumeurs commencent souvent par des prolif rations de cellules B polyclonales induites par l'EBV qui peuvent r gresser si la fonction immunitaire est restaur e. L'herp svirus du sarcome de Kaposi (KSHV), galement appel herp svirus humain de type 8 (HHV-8), est associ des lymphomes primitifs rares, qui peuvent survenir dans la cavit pleurale, le p ricarde ou le p ritoine. Ces tumeurs sont infect es de mani re latente par le KSHV, qui code pour des prot ines homologues plusieurs oncoprot ines connues, dont la cycline D1. Comme pour les lymphomes li s l'EBV, la plupart des patients atteints sont immunod prim s. Le lymphome m diastinal grandes cellules B survient le plus souvent chez les jeunes femmes et montre une pr dilection pour la propagation aux visc res abdominaux et au syst me nerveux central. Caract ristiques cliniques. Bien que l' ge m dian au moment de la pr sentation soit d'environ 60 ans, le lymphome diffus grandes cellules B peut survenir tout ge ; Il constitue environ 15 % des lymphomes infantiles. Les patients pr sentent g n ralement une masse qui s'agrandit rapidement, souvent symptomatique, un ou plusieurs sites. Les pr sentations extraganglionnaires sont courantes. Le tractus gastro-intestinal est le site extraganglionnaire le plus courant, mais les tumeurs peuvent appara tre dans pratiquement n'importe quel organe ou tissu. Contrairement aux lymphomes plus indolents (par exemple, le lymphome folliculaire), l'atteinte du foie, la rate et la moelle osseuse ne sont pas courantes au moment du diagnostic. En l'absence de traitement, les lymphomes diffus grandes cellules B sont agressifs et rapidement mortels. Avec une chimioth rapie combin e intensive et une immunoth rapie anti-CD20, des r missions compl tes sont obtenues chez 60 80 % des patients ; Environ 50 % d'entre eux restent indemnes de la maladie et semblent gu ris. Pour ceux qui n'ont pas cette chance, d'autres traitements agressifs (p. ex. la chimioth rapie forte dose et la greffe de cellules souches h matopo tiques) offrent un peu d'espoir. http://ebooksmedicine.net Le lymphome de Burkitt est end mique dans certaines r gions d'Afrique et survient sporadiquement dans d'autres zones g ographiques, y compris aux tats-Unis. Histologiquement, les maladies africaines et
Robbins et Cotran. Pathologie générale	non end miques sont identiques, bien qu'il existe des diff rences cliniques et virologiques. Le lymphome de Burkitt est fortement associ des translocations impliquant le g ne MYC sur le chromosome 8 qui entra nent une surexpression du facteur de transcription MYC. Comme mentionn au chapitre 6, MYC est un r gulateur principal du m tabolisme de Warburg (glycolyse a robie), une caract ristique du cancer associ e une croissance cellulaire rapide. Conform ment cette association, le lymphome de Burkitt serait la tumeur humaine la croissance la plus rapide. La plupart des translocations fusionnent MYC avec le g ne IgH sur le chromosome 14, mais des translocations variantes impliquant les loci de la cha ne l g re ou sont galement observ es. Le r sultat net de chacun est le m me : la d r gulation et la surexpression de MYC. Dans la plupart des cas end miques et environ 20 % des cas sporadiques, les cellules tumorales sont infect es de mani re latente par l'EBV, une relation galement discut e au chapitre 6. Fig.12.18). Il existe une quantit mod r e de cytoplasme basophile oramphophile qui contient souvent de petites vacuoles remplies de lipides (une caract ristique appr ciant les frottis). Des taux tr s lev s de prolif ration et d'apoptose sont caract ristiques, ce dernier expliquant la pr sence de nombreux macrophages tissulaires contenant des d bris nucl aires ing r s. Ces macrophages sont souvent entour s d'un espace d gag , cr ant un motif de ciel toil . Fig. 12.18 Lymphome de Burkitt ganglion lymphatique. Les cellules tumorales et leurs nucl iaires sont assez uniformes, donnant un aspect monotone. Notez l'activit lofmitotique lev e (pointes de fl ches) et les nucl oles pro minents. Le motif ciel toil produit par, entrecoup , l g rement colorant, normalmacrophagesi smieuxappr cier, les donn esgrossissement inf rieur. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Immunoph notype. Ces tumeurs expriment les IgM de surface, le marqueur de cellules B CD20 et les marqueurs de cellules B du centre germinatif CD10 et BCL6. Caract ristiques cliniques. Les formes sporadiques end miques et non end miques touchent principalement les enfants et les jeunes adultes. Le lymphome de Burkitt repr sente environ 30 % des LNH chez l'enfant aux tats-Unis. La maladie survient g n ralement au niveau des sites extraganglionnaires. Les tumeurs end miques se manifestent souvent par des masses maxillaires ou mandibulaires, tandis que les tumeurs abdominales impliquant l'intestin, le r trop ritoine et les ovaires sont plus fr quentes en Am rique du Nord. Des pr sentations leuc miques se produisent parfois et doivent tre distingu es de la LAL, qui est trait e par diff rents sch mas m dicamenteux. Le lymphome de Burkitt est tr s agressif ; Cependant, avec des r gimes de chimioth rapie tr s intensifs, la majorit des patients peuvent tre gu ris. Ces prolif rations de lymphocytes B contiennent des plasmocytes n oplasiques qui s cr tent presque toujours une immunoglobuline monoclonale ou un fragment d'immunoglobuline, qui servent de marqueurs tumoraux et ont souvent des cons quences pathologiques. Collectivement, les tumeurs plasmocytaires et les troubles connexes repr sentent environ 15 % des d c s caus s par les tumeurs lympho des. Le plus courant et le plus mortel de ces n oplasmes est multiple my lome, dont il y a environ 15 000 nouveaux cas par an aux tats-Unis. Une immunoglobuline monoclonale identifi e dans le sang est appel e prot ine M, en r f rence au my lome. Parce que les prot ines M compl tes ont des poids mol culaires de 160 000 ou plus, elles sont limit es au plasma et au liquide extracellulaire et exclues de l'urine en l'absence de l sions glom rulaires. Cependant, les plasmocytes n oplasiques synth tisent souvent des cha nes l g res d'immunoglobulines en exc s avec des immunoglobulines compl tes. Dans des cas inhabituels, les tumeurs peuvent ne produire que des cha nes l g res, qui sont d tect es et quantifi es dans le sang et l'urine par des tests tr s sensibles. Les termes utilis s pour d crire les immunoglobulines anormales associ es aux n oplasmes plasmocytaires comprennent la gammapathie monoclonale, la dysprot in mie et la paraprot in mie. Ces prot ines anormales sont associ es plusieurs entit s clinicopathologiques : Le my lome multiple (my lome plasmocytaire), le n oplasme le plus important, se pr sente g n ralement sous la forme de masses tumorales dispers es dans tout le syst me squelettique. Le plasmocytome solitaire est une variante peu fr quente qui se pr sente sous la forme d'une masse unique dans l'os ou les tissus mous. Le my lome latent est une autre variante rare d finie par une absence de sympt mes et une composante M plasmatique lev e. La gammapathie monoclonale de signification ind termin e (MGUS) est appliqu e aux patients sans signes ni sympt mes qui
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ont des composants M petits mod r ment importants dans le sang. La MGUS est tr s fr quente chez les personnes g es et pr sente un taux de transformation faible mais constant en une gammapathie monoclonale symptomatique, le plus souvent un my lome multiple. L'amylose primitive ou associ e aux immunocytes r sulte d'une prolif ration monoclonale de plasmocytes s cr tant des cha nes l g res qui se d posent sous forme d'amylo de. Certains http://ebooksmedicine.net patients ont un my lome multiple manifeste, mais d'autres n'ont qu'une population clonale mineure de plasmocytes dans la moelle osseuse. La macroglobulin mie de Waldenstr m est un syndrome dans lequel des taux lev s d'IgM entra nent des sympt mes li s l'hyper-viscosit du sang. Il survient chez les personnes g es, le plus souvent en association avec un lymphome lymphoplasmocytaire (d crit plus loin). Dans ce contexte, nous nous tournons maintenant vers certaines des entit s clinicopathologiques sp cifiques. L'amylose primaire a t abord e avec d'autres troubles du syst me immunitaire au chapitre 5. Le my lome multiple est l'une des tumeurs malignes lympho des les plus courantes ; environ 20 000 nouveaux cas sont diagnostiqu s aux tats-Unis chaque ann e. L' ge m dian au moment du diagnostic est de 70 ans, et il est plus fr quent chez les hommes et chez les personnes d'origine africaine. Il implique principalement la moelle osseuse et est g n ralement associ des l sions lytiques dans tout le syst me squelettique. La prot ine M la plus fr quemment produite par les cellules my lomateuses est l'IgG (60 %), suivie des IgA (20 % 25 %) ; les prot ines IgM, IgD ou IgE M ne sont que rarement observ es. Dans les autres cas, les plasmocytes ne produisent que des cha nes l g res ou . Parce que les cha nes l g res libres sont de petite taille, elles sont galement excr t es dans l'urine, o elles sont appel es prot ines de Bence Jones. Dans de nombreux cas, les plasmocytes malins s cr tent la fois des immunoglobulines compl tes et des cha nes l g res libres et produisent ainsi la fois des prot ines M et des prot ines de Bence Jones. Comme d crit plus loin, les cha nes l g res en exc s ont des effets pathog nes importants. Comme pour la plupart des autres tumeurs malignes cellules B, le my lome pr sente souvent des translocations chromosomiques qui fusionnent le locus IgH du chromosome 14 avec des oncog nes tels que les g nes de la cycline D1 et de la cycline D3. Comme on peut le deviner, la d r gulation des cyclines D est fr quente dans le my lome multiple et on pense qu'elle contribue l'augmentation de la prolif ration cellulaire. La prolif ration des cellules my lomateuses est galement soutenue par la cytokine interleukine 6 (IL-6), qui est produite par les fibroblastes et les macrophages dans le stroma de la moelle osseuse. Vers la fin de l' volution, des translocations impliquant MYC sont parfois observ es, en particulier chez les patients atteints d'une maladie agressive. Le my lome multiple a un certain nombre d'effets ind sirables sur le squelette, le syst me immunitaire et les reins, qui contribuent tous la morbidit et la mortalit : Les facteurs produits par les plasmocytes n oplasiques interviennent dans la destruction osseuse, la principale caract ristique pathologique du my lome multiple. D'une importance particuli re, les facteurs d riv s du my lome r gulent la hausse l'expression de l'activateur du r cepteur du ligand NF- B (RANKL) par les cellules stromales de la moelle osseuse, qui leur tour activent les ost oclastes. D'autres facteurs lib r s par les cellules tumorales sont de puissants inhibiteurs de la fonction des ost oblastes. L'effet net est une augmentation de la r sorption osseuse, entra nant une hypercalc mie et des fractures pathologiques. Le my lome provoque des d fauts de l'immunit humorale. Par des m canismes encore incertains, les cellules my lomateuses compromettent la fonction des lymphocytes B normaux. Ironiquement, bien que le plasma ait des niveaux lev s d'immunoglobulines en raison de la pr sence d'une prot ine M, la production d'anticorps fonctionnels est souvent profond ment d prim e. En cons quence, les patients courent un risque lev d'infections bact riennes. La dysfonction r nale d coule de plusieurs effets pathologiques du my lome qui peuvent survenir seul ou en combinaison. Les plus importants sont les pl tres prot iques obstructifs, qui se forment souvent dans les tubules distaux alv ol s et les canaux collecteurs. Les moulages sont principalement constitu s de prot ines de Bence Jones ainsi que de quantit s variables d'immunoglobuline compl te, de prot ine de Tamm-Horsfall et d'albumine. Le d p t de cha nes l g res dans les glom rules ou l'interstitium, sous forme de d p ts amylo des ou lin aires, peut galement contribuer aux l sions r nales. L'hypercalc mie, qui peut entra ner une d shydratation et des calculs r naux, ainsi que des pisodes fr quents de py lon phrite
Robbins et Cotran. Pathologie générale	bact rienne, qui d coulent en partie de l'hypogammaglobulin mie, sont compl t s par l'assaut. MORPHOLOGIELe my lome ultipl lique se manifeste g n ralement par des l sions squelettiques destructrices multifocales qui impliquent le plus souvent la colonne vert brale, les c tes, le cr ne, le bassin, le f mur, la clavicule et l'omoplate. Les l sions apparaissent dans la cavit dullaire, rodent, d sactivent l'os etd truisent progressivement le cortex osseux. La destruction osseuse conduit souvent des fractures stopathologiques, le plus souvent dans la colonne vert brale ou le f mur. Les l sions osseuses apparaissent g n ralement comme des d fauts perfor s de 1 4 cm de diam tre ( Fig.12.19A ). L'examen microscopique de ces fl ches montre une augmentation du nombre de cellules plasmatiques, qui constituent g n ralement plus de 30 % de la cellularit . My lomeLes cellules peuvent ressembler des cellules plasmatiques normales, mais pr sentent plus souvent des exploits anormauxtels que des inclusions cytoplasmiques pro minentes ou anormales contenant des immunoglobulines ( Fig.12.19B ). En cas de progression de la maladie, les cellules my lomateuses peuvent se propager aux visc res et d'autres sites des tissus mous, et une image leuc mique au stade terminal peut merger. L'atteinte r nale (n phrose my lomateuse) est associ e des moulages prot iques compos s principalement de prot ines de Jones qui obstruent les dtubules convulut s distaux et les canaux collecteurs. Des cellules g antes multinucl es d riv es de macrophages entourentg n ralement les pl tres. Tr s souvent, les cellules pith liales adjacentes aux pl tres se n crosent ou s'atrophient en raison des effets toxiques des prot ines de BenceJones. D'autres processus pathologiques courants impliquant le rein comprennent la calcification m tastatique r sultant de la r sorption osseuse et de l'hypercalc mie ; amylose cha nes l g res (AL), impliquant les glom rules et les parois des vaisseaux ; et la py lon phrite bact rienne, secondaire la susceptibilit accrue aux infections bact riennes. Rarement, les infiltrats des cellules plasmaplasmatiques n oplasiques sont voir nintherenalinterstitium. Caract ristiques cliniques. Les signes cliniques proviennent principalement de (1) les effets des plasmocytes sur le squelette ; (2) la production excessive d'immunoglobulines, qui ont souvent des propri t s physicochimiques anormales ; et (3) la suppression de l'immunit humorale. La r sorption osseuse entra ne souvent des fractures pathologiques et des douleurs chroniques. L'hypercalc mie qui l'accompagne peut donner lieu des manifestations neurologiques, telles que la confusion, la faiblesse et la l thargie, et contribue la dysfonction r nale. La diminution de la production d'immunoglobulines normales ouvre la voie des infections bact riennes r currentes. L'insuffisance r nale, qui n'est devanc e que par les infections comme cause de d c s, est d'une grande importance. L'insuffisance r nale survient chez jusqu' 50 % des patients et est fortement associ e la pr sence et au niveau de prot inurie de Bence Jones, soulignant l'importance des cha nes l g res libres dans les maladies r nales. Certaines cha nes l g res sont galement susceptibles de provoquer une amylose de type AL (chapitre 5), qui peut exacerber la dysfonction r nale et se d poser dans d'autres tissus. http://ebooksmedicine.net Fig. 12.19 My lome multiple. (A)Radiographie du cr ne, vue lat rale. Les d fauts de l'os tranchant sont les plus vidents dans la calvaria. (B)Les cellules normales de la moelle osseuse sont largement remplac es par des cellules plasmatiques, y compris des formes atypiques noyaux multiples, des nucl oles pro minents et des gouttelettes cytoplasmiques contenant des immunoglobulines. Les analyses de laboratoire montrent g n ralement une augmentation des taux d'immunoglobulines dans le sang et/ou de prot ines de Bence Jones dans l'urine. Des cha nes l g res libres et un composant prot ique M sont observ s ensemble dans 60 70 % des cas, alors que chez environ 20 % des patients, seules des cha nes l g res libres sont pr sentes. Environ 1 % des my lomes sont non s cr toires ; par cons quent, l'absence de composante M d tectable n'exclut pas compl tement le diagnostic. Le diagnostic repose sur les r sultats radiologiques et de laboratoire. Elle peut tre fortement suspect e lorsque les tudes d'imagerie montrent des l sions osseuses typiques, mais le diagnostic d finitif n cessite un examen de la moelle osseuse. L'atteinte m dullaire donne souvent lieu une an mie normochrome normocytaire, parfois accompagn e d'une leucop nie mod r e et d'une thrombocytop nie. Le pronostic est variable. Les patients pr sentant de multiples l sions osseuses, s'ils ne sont pas trait s, survivent rarement plus de 6 12 mois, tandis que les patients atteints d'un my lome latent peuvent tre asymptomatiques pendant de nombreuses ann es. La survie m diane est de 4 7 ans.
Robbins et Cotran. Pathologie générale	Bien qu'il n'y ait pas encore de rem des, de nouvelles th rapies offrent de l'espoir. Les cellules my lomateuses sont sensibles aux inhibiteurs du prot asome, un organite cellulaire qui d grade les prot ines ind sirables et mal repli es. Comme nous l'avons vu au chapitre 2, les prot ines mal repli es activent les voies apoptotiques, et les cellules my lomateuses sont sujettes l'accumulation de cha nes d'immunoglobulines mal repli es et non appari es. Les inhibiteurs du prot asome induisent probablement la mort cellulaire du my lome en exacerbant cette tendance inh rente. Le l nalidomide, un compos semblable la thalidomide, est galement efficace dans le traitement du my lome, mais par un m canisme diff rent qui implique sa capacit stimuler la d gradation de prot ines sp cifiques ayant des activit s oncog nes. Les biphosphonates, des m dicaments qui inhibent la r sorption osseuse, r duisent les fractures pathologiques et limitent l'hypercalc mie. La greffe de cellules souches h matopo tiques prolonge la vie, mais ne s'est pas encore av r e curative. Le lymphome lymphoplasmocytaire est une tumeur cellules B des personnes g es qui se manifeste habituellement dans la sixi me ou la septi me d cennie de la vie. Bien qu'il pr sente une ressemblance superficielle avec la LLC/SLL, il diff re en ce qu'une fraction substantielle des cellules tumorales subit une diff renciation terminale en plasmocytes. Le plus souvent, le composant des plasmocytes s cr te des IgM monoclonaux, souvent en quantit s suffisantes pour provoquer un syndrome d'hyperviscosit connu sous le nom de macroglobulin mie de Waldenstr m. Contrairement au my lome multiple, les complications d coulant de la s cr tion de cha nes l g res libres (par exemple, l'insuffisance r nale et l'amylose) sont relativement rares et il n'y a pas de destruction osseuse. Pratiquement tous les cas de lymphome lymphoplasmocytaire sont associ s des mutations acquises dans MYD88. Le g ne MYD88 code pour une prot ine adaptatrice qui participe aux v nements de signalisation qui activent NF- B et augmentent galement les signaux en aval du complexe BCR (Ig), qui peuvent tous deux favoriser la croissance et la survie des cellules tumorales. MORPHOLOGIELe fl che contient un infiltrat de lymphocytes, de cellules plasmatiques et d'ovocytes lymphatiques cyto des plasmatiquesde proportions variables, souvent accompagn s d'hyperplasie mastocellaire. Certaines tumeurs contiennent galement une population de cellules lympho des plus grandes avec de la chromatine nucl aire plus v siculaire et des nucl oles pro minents. Des inclusions p riodiques positives l'acide Schiff contenant des immunoglobulines sont fr quemment observ es dans le cytoplasme (corps de Russell) ou dans le noyau (corps de Dutcher) de certaines cellules plasmatiques. Au moment du diagnostic, la tumeur s'est g n ralement propag e aux ganglions lymphatiques, la rate et au foie. L'inflammation des racines nerveuses, des m ninges et, plus rarement, du canal c r bral se produit avec une progression de la maladie. http://ebooksmedicine.net Immunoph notype. Le composant lympho de exprime des marqueurs de lymphocytes B tels que CD20 et l'immunoglobuline de surface, tandis que le composant plasmocytaire s cr te la m me immunoglobuline qui est exprim e la surface des cellules lympho des. Dans presque toutes les tumeurs, l'immunoglobuline s cr t e est une IgM. Caract ristiques cliniques. Les principales plaintes pr sent es ne sont pas sp cifiques et comprennent la faiblesse, la fatigue et la perte de poids. Environ la moiti des patients souffrent d'ad nopathie, d'h patom galie et de spl nom galie. L'an mie caus e par l'infiltration de la moelle osseuse est fr quente. Environ 10 % des patients pr sentent une h molyse auto-immune caus e par des agglutinines froides, des anticorps IgM qui se lient aux globules rouges des temp ratures inf rieures 37 C. Les patients atteints de tumeurs s cr tant des IgM pr sentent des signes et sympt mes suppl mentaires d coulant des propri t s physicochimiques des IgM. En raison de sa grande taille, des concentrations lev es, les IgM augmentent consid rablement la viscosit du sang, donnant lieu un syndrome d'hyperviscosit caract ris par les l ments suivants : D ficience visuelle associ e la congestion veineuse, qui se traduit par une tortuosit frappante et une distension des veines r tiniennes ; Les h morragies et les exsudats r tiniens peuvent galement contribuer des probl mes de vision Probl mes neurologiques tels que maux de t te, tourdissements, surdit et stupeur, tous r sultant d'un flux sanguin veineux lent Saignements li s la formation de complexes entre les macroglobulines et les facteurs de coagulation ainsi qu' l'interf rence avec la fonction plaquettaire Cryoglobulin mie r sultant de la pr cipitation de macroglobulines basse temp rature, qui produit des sympt mes tels que le ph nom ne de Raynaud et l'urticaire au froid Le lymphom
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e lymphoplasmocytaire est une maladie volutive incurable. tant donn que la plupart des IgM sont intravasculaires, les sympt mes caus s par les taux lev s d'IgM (par exemple, l'hyperviscosit et l'h molyse) peuvent tre att nu s temporairement par la plasmaph r se. La croissance tumorale peut tre contr l e avec de faibles doses de m dicaments chimioth rapeutiques et une immunoth rapie avec des anticorps anti-CD20, et des travaux r cents ont montr que les inhibiteurs de BTK sont galement efficaces. La transformation en lymphome grandes cellules se produit, mais elle est rare. La survie m diane est d'environ 4 ans. Le lymphome hodgkinien englobe un groupe distinctif de n oplasmes qui sont caract ris s par la pr sence d'une cellule g ante tumorale, la cellule RS. Contrairement la plupart des LNH, les lymphomes hodgkiniens apparaissent dans un seul ganglion lymphatique ou une cha ne de ganglions lymphatiques et se propagent g n ralement de fa on progressive des ganglions anatomiquement contigus. Bien que les lymphomes hodgkiniens soient maintenant consid r s comme des tumeurs inhabituelles d'origine B, ils se distinguent des LNH par leurs caract ristiques pathologiques et cliniques inhabituelles. Fig. 12.20 Lymphome hodgkinien ganglion lymphatique. Cellule de Reed-Sternberg abincl e avec de grands nucl oles semblables des inclusions et un cytoplasme abondant entour de lymphocytes, de macrophages et de n osinophiles. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Classification. Cinq sous-types de lymphome hodgkinien sont reconnus : (1) la scl rose nodulaire, (2) la cellularit mixte, (3) la richesse en lymphocytes, (4) la d pl tion lymphocytaire et (5) la pr dominance lymphocytaire. Dans les quatre premiers sous-types, les cellules RS partagent certaines caract ristiques morphologiques et immunoph notypiques (d crites plus loin), ce qui a conduit certains chercheurs regrouper ces entit s sous la rubrique du lymphome hodgkinien classique. Le type pr dominance lymphocytaire se distingue par l'expression des marqueurs des lymphocytes B du centre germinatif par les cellules RS. Ce sous-type et les deux formes les plus courantes de lymphome hodgkinien classique, la scl rose nodulaire et les types de cellularit mixte, sont abord s ci-dessous. Fig.12.20 ),cellule moyennement grande (15 45 min de diam tre) avec un cytoplasme multiloba-t nucl us exceptionnellement pro minent et abondant, g n ralement l g rement osinophile. Caract ristiques particuli res, sont les cellules avec deux noyaux en miroir ou lobes nucl aires, chacun contenant un grand nucl ole acidophile (semblable une inclusion) entour d'une zone claire, caract ristiques qui ont une apparence oculaire incomparable. Les cellules et les variantes typiques de la RS ont un immunoph notype caract ristique, car elles expriment CD15 et CD 30 et ne parviennent pas exprimer CD45 (antig ne commun leucocytaire), Bcellantig nes et antig nes Tcell. Comme nous le verrons, les cellules RS classiques sont courantes dans le sous-type de cellularit r duite, peu fr quentes dans le sous-type de scl rose th nodulaire et, raresdans le sous-type de pr dominance lymphocytaire ; dans ces deux derniers sous-types, d'autres caract ristiques des variantes cellulaires pr dominent. La scl rose nodulaire Le lymphome hodgkinien est la forme la plus courante. Il est tout aussi fr quent chez les hommes et chez les femmes et pr sente une propension frappante impliquer les ganglions lymphatiques rcervicals, supraclaviculaires et m diastinaux. La plupart des patients sont http://ebooksmedicine.net Fig. 12.22 Lymphome hodgkinien, scl rose nodulairetype ganglion lymphatique. Une vue faible puissance montre des bandes bien d finies de collag ne cellulaire rose qui ont subdivis les cellules tumorales en nodules. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Fig. 12.21 Lymphome hodgkinien, scl rose nodulairetype ganglion lymphatique. Une cellule lacunaire distinctive avec un noyau multilob contenant de nombreux petits nucl olis s se trouvant dans un espace vide cr par la r traction de son cytoplasme. Itisentour de lymphocytes. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) adolescents ou jeunes adultes, et le pronostic g n ral est excellent. Il est caract ris morphologiquement par les l ments suivants : Fig.12.21 ),une variante cellulaire RS particuli re qui pr sente un seul multilobatenucleus,plusieurs petits nucl oles,et un cytoplasme abondant,p le. Dans les sections de tissus fix s au formol, le cytoplasme est souvent arrach , laissant le cytoplasme se trouver dans un espace vide (alacune). L' notype immunoph mique des va
Robbins et Cotran. Pathologie générale	riantes lacunaires est dentitique celui d'autres cellules RS trouv es dansdes sous-types classiques. Bandes de collag ne, qui divisent le tissu lympho de impliqu en nodules circonscrits ( Fig.12.22 ). La fibrose peut tre abondante et l'infiltrat cellulaire contientdes proportions variables de lymphocytes, de nophiles, d'histiocytes et de cellules lacunaires. Le lymphome hodgkinien cellules mixtes est la forme la plus courante de lymphome hodgkinien chez les patients g s de plus de 50 ans et comprend environ 25 % de l'ensemble des patients. Les cellules RS classiques sont abondantes au sein d'infiltrats inflammatoires h t rog nes contenant de petits lymphocytes, osinophiles, cellules plasmatiques et macr ophages( Fig.12.23 ). Ce sous-type est plus susceptible d' tre diss min et d' tre associ des manifestations syst miques que le sous-type de la scl rose th nodulaire. Le lymphome hodgkinien pr dominance lymphocytaire, qui repr sente environ 5 % des cas, est caract ris par la pr sence de cellules RS variantes lymphohistiocytaires (L&H) qui ont un d licat noyau multilob et gonfl ressemblant du ma s souffl ( popcorncell ). Les variants L&H sont g n ralement l'int rieur de nodules plus grands contenant principalement de petites cellules B m lang es un nombre variable de macrophages ( Fig.12.24 ). D'autres cellules r actives, telles que les osinophiles, sont peu nombreuses ou absentes, et les cellules RS typiques sont rares. Contrairement aux variants RS du lymphome hodgkinien classique, les variants L&H expriment des marqueurs Bcell (par exemple, CD20) et, g n ralement, n'expriment pas CD15 et C D30. La plupart des patients pr sentent une ad nopathie cervicale ou axillaire isol e, et le pronostic est g n ralement excellent. Il semble que le lymphome hodgkinien s' tende un large ventail de mod les histologiques qui simulent souvent un processus inflammatoire actif. Quel que soit le sous-type, le diagnostic repose sur l'identification d finitive de cellules RS ou de variants dans le contexte appropri de cellules r actives. L'immunoph notypage joue un r le important dans la distinction entre le lymphome hodgkinien et les affections r actives et les formes de lymphome. Dans tous les sous-types, l'atteinte de la rate, du foie, de la moelle osseuse et d'autres organes peut survenir et prendre la forme de nodules irr guliers qui composent un m lange de cellules RS et de cellules actives, de m me que l'on observe dansles ganglions lymphatiques. Fig. 12.23 Lymphome hodgkinien, cellules mixtestype : ganglion lymphatique. Adiag-nostique, binucl Reed-Sternbergcellis entour d' osinophiles, de lymphocytes et d'histiocytes. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Fig. 12.24 Lymphome hodgkinien, nodulairelymphocytaire pr dominant-ganglionnaire. Nombreuxlymphocytes d'apparence matureentour , dispers s, grands, p les, variants lymphocytaires et histiocytaires (cellules popcorn ). (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) http://ebooksmedicine.net L'origine des cellules RS est rest e myst rieuse pendant la majeure partie du XXe si cle, mais a finalement t r solue par d' l gantes tudes r alis es sur des cellules RS microdiss qu es uniques. Ceux-ci ont montr que chaque cellule RS d'un cas donn poss de les m mes r arrangements du g ne de l'immunoglobuline et que ces g nes d'immunoglobuline r arrang s ont subi une hypermutation somatique. En cons quence, il est maintenant convenu que Le lymphome hodgkinien est un n oplasme qui se d veloppe partir des lymphocytes B du centre germinal. Un autre indice de l' tiologie du lymphome hodgkinien provient de l'implication fr quente de l'EBV. L'EBV est pr sent dans les cellules RS dans jusqu' 70 % des cas du sous-type de cellularit mixte et une plus petite fraction d'autres formes classiques de lymphome hodgkinien. La structure du g nome de l'EBV est identique dans toutes les cellules RS dans un cas donn , ce qui indique que l'infection pr c de (et peut donc tre li e ) la transformation et l'expansion clonale. Ainsi, l'infection par l'EBV est probablement l'une des nombreuses tapes contribuant au d veloppement de la tumeur, en particulier du sous-type de cellularit mixte. L'infiltrat cellulaire inflammatoire non n oplasique caract ristique est g n r par un certain nombre de cytokines. Quelques d'entre eux sont s cr t s par des cellules RS, y compris l'IL-5, un chimioattractant pour les osinophiles ; le facteur de croissance transformant , un facteur fibrog ne ; et l'IL-13, qui peut stimuler la croissance des cellules RS par un m canisme autocrine. l'inverse, les cellules inflammatoires r pondantes, plut t que d' tre des spectateurs innocents, produisent des facteurs suppl mentaires qui aident la cro
Robbins et Cotran. Pathologie générale	issance et la survie des cellules RS et contribuent davantage la r action tissulaire. Le lymphome hodgkinien est un exemple cardinal d'une tumeur qui chappe la r ponse immunitaire de l'h te en exprimant des prot ines qui inhibent la fonction des lymphocytes T. Les cellules RS du lymphome hodgkinien classique expriment des niveaux lev s de ligands, facteurs qui antagonisent les r ponses des lymphocytes T. Dans de nombreuses tumeurs, la r gion du chromosome 9 contenant les g nes codant pour les deux ligands,-L1 et-L2, est amplifi e, une alt ration qui semble contribuer leur surexpression. L'importance de l'expression des ligands de la a t prouv e dans des essais cliniques d'anticorps qui bloquent-1, qui est le r cepteur des lymphocytes T pour les ligands de la (Chapitre 6). La plupart des tumeurs, m me celles qui sont r sistantes toutes les autres th rapies, sont sensibles aux anticorps-1, probablement en raison de la r activation d'une r ponse latente de l'h te qui a t touff e par l'axe de signalisation ligand/-1. Caract ristiques cliniques. Le lymphome hodgkinien, comme le LNH, se manifeste g n ralement par une lymphad nopathie indolore. Bien qu'une distinction d finitive de la LNH ne puisse tre faite que par Tableau 12.9 Diff rences cliniques entre les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens Plus souventlocalis e une seuleAtteinte plus fr quente d'un groupe axial de ganglions (cervical, multiple, p riph rique, non desm diastinal, paraaortique), l'examen d'une biopsie tissulaire, plusieurs caract ristiques cliniques favorisent le diagnostic de lymphome hodgkinien ( Tableau 12.9 ). Une fois le diagnostic tabli, la stadification sert orienter le traitement et tablir le pronostic ( Tableau 12.10 ). Les patients plus jeunes avec des sous-types plus favorables ont tendance pr senter une maladie de stade I ou II et sont g n ralement exempts de ce que l'on appelle les sympt mes B (fi vre, perte de poids, sueurs nocturnes). Les patients atteints d'une maladie avanc e (stades III et IV) sont plus susceptibles de pr senter des sympt mes B ainsi qu'un prurit et une an mie. En raison des complications long terme de la radioth rapie, m me les patients atteints d'une maladie de stade I sont maintenant trait s par chimioth rapie syst mique. Les maladies plus avanc es sont g n ralement trait es par chimioth rapie, parfois en association avec une radioth rapie de terrain impliqu e. Les perspectives, m me pour les personnes atteintes d'une maladie avanc e, sont tr s bonnes. Le taux de survie 5 ans des patients atteints d'une maladie de stade I-A ou II-A est sup rieur 90 %. M me en cas de maladie avanc e (stade IV-A ou IV-B), le taux global de survie sans maladie 5 ans est d'environ 50 %. Parmi les survivants long terme trait s par radioth rapie, un risque plus lev de certaines tumeurs malignes, notamment le cancer du poumon et le cancer du sein, ainsi que des maladies cardiovasculaires, a t signal . Ces r sultats d cevants ont stimul le d veloppement de nouveaux sch mas th rapeutiques qui minimisent l'utilisation de la radioth rapie et utilisent une chimioth rapie moins toxique. Comme nous l'avons d j mentionn , les anticorps anti--1 ont produit d'excellentes r ponses chez les patients atteints de Tableau 12.10 Stadification clinique des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens (classification d'Ann Arbor) R partition des stades de la maladie IIIIl'implication d'une r gion ganglionnaire des deux c t s d'un diaphragme mou (III), qui peut inclure la rate (IIIS), limite un organou un site extralymphatique contigu (IIIE), ou les deux (IIIES), tous les stades sont divis s en fonction de l'absence(A) ou de la pr sence(B) des sympt mes syst miques suivants et des signes suivants :fi vre importante, sueurs nocturnes, perte inexpliqu e de plus de 10 % du poids corporel normal. De CarbonePT,etal :S ymposium(AnnArbor) :stataginla dans la maladie de Hodgkin.Cancer Res 31:1707,1971. http://ebooksmedicine.net maladie r fractaire et repr sentent une th rapie immunitaire prometteuse. Parmi les nombreuses autres formes de n oplasie lympho de de la classification de l'OMS, plusieurs pr sentant des caract ristiques distinctives ou cliniquement importantes m ritent une br ve discussion. Leuc mie tricholeucocytes. La leuc mie tricholeucocytes est une tumeur cellules B indolente peu fr quente caract ris e par la pr sence de fines projections cytoplasmiques ressemblant des cheveux. Les cellules tumorales expriment les marqueurs des lymphocytes B (CD20), l'immunoglobuline de surface et les CD11c et CD103 ; les deux derniers antig nes ne sont pas pr sents sur la plupart des autres tumeurs cellules B, ce qui les rend utiles pour le diagnostic. Pratiquement tous les cas sont associ s des mutations activatrices de la s rine/thr onine kinase BRAF, qui est galement mut e dans divers autres cancers (chapitre 6). La leuc mie tricholeucocytes survient principalement chez les hommes
Robbins et Cotran. Pathologie générale	g s et ses manifestations r sultent d'une infiltration de la moelle osseuse et de la rate. La spl nom galie, souvent massive, est la constatation la plus fr quente et parfois seulement physique. La pancytop nie, r sultant d'une infiltration de moelle osseuse et d'une s questration spl nique, est observ e dans plus de la moiti des cas. L'atteinte des ganglions lymphatiques est rare. La leucocytose est rare, n' tant pr sente que chez 15 20 % des patients, mais des cellules poilues dispers es peuvent tre identifi es dans le frottis sanguin p riph rique dans la plupart des cas. La maladie est indolente mais progressive si elle n'est pas trait e ; La pancytop nie et les infections sont les principaux probl mes cliniques. Contrairement la plupart des autres n oplasmes lympho des indolents, la leuc mie tricholeucocytes est extr mement sensible aux agents chimioth rapeutiques, en particulier aux nucl osides puriques. Des r ponses compl tes et durables sont la r gle et le pronostic global est excellent. Les tumeurs qui chouent au traitement conventionnel ont d'excellentes r ponses aux inhibiteurs de BRAF, qui peuvent finalement devenir le traitement de choix. Mycosis fongo de et syndrome de S zary. Ces tumeurs des lymphocytes T CD4+ n oplasiques abritent la peau ; par cons quent, ils sont souvent appel s lymphome cutan cellules T. Le mycosis fongo de se manifeste g n ralement par une ruption rythrodermique non sp cifique qui progresse avec le temps vers une phase de plaque puis vers une phase tumorale. Histologiquement, les lymphocytes T n oplasiques, souvent d'aspect c r briforme produit par un repliement marqu des membranes nucl aires, s'infiltrent dans l' piderme et le derme sup rieur. Avec la progression de la maladie, une diss mination ganglionnaire et visc rale appara t. Le syndrome de S zary est une variante clinique caract ris e par (1) une rythrodermie exfoliative g n ralis e et (2) des cellules tumorales (cellules de S zary) dans le sang p riph rique. Les cellules tumorales circulantes sont galement pr sentes dans jusqu' 25% des cas de mycosis fongo de en phase tumorale. Les patients diagnostiqu s avec un mycosis fongo de en phase pr coce survivent souvent de nombreuses ann es, tandis que les patients atteints d'une maladie en phase tumorale, d'une maladie visc rale ou du syndrome de S zary survivent en moyenne 1 3 ans. Leuc mie/lymphome cellules T de l'adulte. Ce n oplasme des lymphocytes T CD4+ est caus par un r trovirus, le virus de la leuc mie cellules T humaines de type 1 (HTLV-1). L'infection par le HTLV-1 est end mique dans le sud du Japon, dans le bassin des Cara bes et en Afrique de l'Ouest, et se produit sporadiquement ailleurs, y compris dans le sud-est des tats-Unis. La pathogen se de cette tumeur est discut e au chapitre 6. En plus des tumeurs malignes lympho des, l'infection HTLV-1 peut galement provoquer une parapar sie spastique tropicale, une maladie d my linisante progressive affectant le syst me nerveux central et la moelle pini re. La leuc mie/lymphome cellules T de l'adulte est g n ralement associ e des l sions cutan es, une lymphad nopathie, une h patospl nom galie, une hypercalc mie et une lymphocytose variable. En plus de CD4, les cellules leuc miques expriment des niveaux lev s de CD25, la cha ne du r cepteur IL-2. Dans la plupart des cas, la tumeur est tr s agressive et r pond mal au traitement. La dur e m diane de survie est d'environ 8 mois. Lymphome cellules T p riph riques. Ce groupe h t rog ne de tumeurs repr sente environ 10 % des LNH chez l'adulte. Bien que plusieurs sous-types distincts rares entrent dans cette cat gorie, la plupart des tumeurs de ce groupe sont inclassables. En g n ral, il s'agit de tumeurs agressives qui r pondent mal au traitement. De plus, comme il s'agit de tumeurs de lymphocytes T fonctionnels, les patients souffrent souvent de sympt mes li s aux produits inflammatoires d riv s de la tumeur, m me lorsque la charge tumorale est relativement faible. Avant de terminer notre examen des n oplasmes lympho des, il vaut la peine de s'arr ter pour r sumer la mani re dont les mutations conductrices communes dans des entit s sp cifiques produisent des changements dans le comportement cellulaire qui illustrent caract ristiques particuli res du cancer ( Fig. 12.25 ). De telles alt rations mettent non seulement en vidence des principes pathog nes importants, mais sont de plus en plus la cible de th rapies efficaces, telles que les anticorps qui bloquent-1 (lymphome hodgkinien) et les m dicaments qui antagonisent BCL2 (lymphome folliculaire et autres tumeurs cellules B). tumeurs tr s agressives qui se manifestent par des signes et des sympt mes d'insuffisance m dullaire, ou une masse en croissance rapide Les cellules tumorales contiennent des l sions g n tiques qui bloquent la diff renciation, conduisant l'accumulation de blastes immatures et non fonctionnels Indolent, g n ralement associ des anomalies
Robbins et Cotran. Pathologie générale	immunitaires, y compris une susceptibilit accrue l'infection et des troubles auto-immuns http://ebooksmedicine.net Lymphome cellules du manteau De nombreux exemples Translocations de la cycline D1 (p. ex., perte de CDKN2A dans la LAL) Lymphomes cellules B du centre germinatif Changement de classe, hypermutation somatiqueRelativement peu important en raison de la capacit intrins que des cellules lympho des envahir et circuler Fig. 12.25 Caract ristiques du cancer illustr es par des tumeurs lympho des particuli res.Quelques-uns des anismes pathog nes les mieux caract ris s dans les tumeurs malignes lympho des sont r sum s ici, y compris la d r gulation du lymphome de Burkitt (conduisant au m tabolisme de Warburg et la croissance cellulaire rapide) ; d r gulation du lymphome infolliculaire BCL2 (conduisant r sister une ncetoapoptose) ; -1ligandamplification g nique dans le lymphome hodgkinien (conduisant l' vasion de l'immunit de l'h te) ; v nements conduisant une perte du contr le du cycle cellulaire (r arrangements de la cycline D1 dans le lymphome cellulaire du mantcelle et perte de la LGELA lymphoblastique CDKN2A[LAL]) ; mutationsinvarifacteurs de transcription, en particulier dans la LAL, qui blo la diff renciation et l'am lioration de l'auto-renouvellement des cellules leuc miques ; et immunostimulation chronique, lymphome de zone marginale. En revanche, parce que les cellules lympho des circulent g n ralement dans tout le corps, il y a relativement peu de pression s lective dans les tumeurs malignes lympho des pour une augmentation de l'angiogen se ou l'activation de l'invasion et des m tastases. Tumeur Bcell mature qui se manifeste g n ralement par une maladie avanc e impliquant les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse et les odes oculaires externes tels que l'intestin Associ (11 ; 14)la translocation qui entra ne une surexpression de la cycline D1, un r gulateur de la progression du cycle cellulaire Tumeur cellules B matures s' levant des sites extraganglionnaires impliqu s par une inflammation chronique r sultant d'une auto-immunit ou d'une infection (par exemple, H. pylori) Tumeur Bcell inhabituellecompos e principalement de lymphocytes r actifs, de macrophages et de cellules stromales Les cellules malignes RS constituent une partie mineure de la masse tumorale. Les n oplasmes my lo des proviennent de prog niteurs h matopo tiques et donnent g n ralement lieu des prolif rations qui impliquent la moelle osseuse et remplacent les l ments normaux de la moelle osseuse. Il existe trois grandes cat gories de n oplasie my lo de : Dans la leuc mie my lo de aigu (LMA), les cellules n oplasiques sont bloqu es un stade pr coce du d veloppement des cellules my lo des. Les cellules my lo des immatures (blastes) s'accumulent dans la moelle osseuse et remplacent les l ments normaux, et circulent fr quemment dans le sang p riph rique. http://ebooksmedicine.net Dans les n oplasmes my loprolif ratifs, le clone n oplasique continue de subir une diff renciation terminale mais pr sente une croissance accrue ou d r gul e. G n ralement, ceux-ci sont associ s une augmentation d'un ou plusieurs des l ments form s (globules rouges, plaquettes et/ou granulocytes) dans le sang p riph rique. Dans les syndromes my lodysplasiques (SMD), la diff renciation terminale se produit mais de mani re d sordonn e et inefficace, conduisant l'apparition de pr curseurs dysplasiques de la moelle osseuse et de cytop nies du sang p riph rique. Bien que ces trois cat gories constituent un point de d part utile, les divisions entre les n oplasmes my lo des s'estompent parfois. Les SMD et les n oplasmes my loprolif ratifs se transforment souvent en LAM, et certains n oplasmes pr sentent des caract ristiques la fois de la my lodysplasie et des n oplasmes my loprolif ratifs. tant donn que tous les n oplasmes my lo des proviennent de prog niteurs multipotents pr coces, la relation troite entre ces troubles n'est pas surprenante. Il est galement maintenant reconnu que la LAM et le SMD r sultent souvent d'un pr curseur asymptomatique appel h matopo se clonale de pronostic ind termin (CHIP) La CHIP est caract ris e par une num ration globulaire normale malgr la pr sence d'une ou plusieurs mutations conductrices acquises par clonale dans les cellules my lo des du sang et de la moelle osseuse. La puce volue vers un n oplasme bact rien manifeste une fr quence d'environ 1 % par an et semble tre un facteur de risque important de maladie cardiovasculaire (chapitre 10). La LAM touche principalement les personnes g es ; L' ge m dian est de 50 ans. Il est tr s h t rog ne, comme nous le verrons plus loin. Les signes et sympt mes cliniques ressemblent beaucoup ceux produits par la LAL et sont g n ralement li s au remplacement des l ments normaux de la moelle osseuse par des blastes leuc miques. La fatigue, la p leur, les saignements anormaux et les infections sont fr quents chez l
Robbins et Cotran. Pathologie générale	es patients nouvellement diagnostiqu s, qui se manifestent g n ralement quelques semaines apr s l'apparition des sympt mes. La spl nom galie et la lymphad nopathie sont g n ralement moins importantes que dans la LAL, mais en de rares occasions, la LMA imite un lymphome en se manifestant sous la forme d'une masse tissulaire discr te (un sarcome granulocytaire ). Le diagnostic et la classification de la LAM sont bas s sur les r sultats morphologiques, histochimiques, immunoph notypiques et caryotypiques. Parmi ceux-ci, le caryotype est le plus pr dictif de l'issue. La plupart des LMA h bergent des mutations dans les g nes codant pour des facteurs de transcription n cessaires la diff renciation normale des cellules my lo des. Ces mutations interf rent avec la diff renciation des cellules my lo des pr coces, conduisant l'accumulation de pr curseurs my lo des (blastes) dans la moelle. Le (15 ; 17) dans la leuc mie promy lo de aigu , qui entra ne la fusion du g ne RARA (r cepteur de l'acide r tino que ) sur le chromosome 17 et du g ne PML sur le chromosome 15. Le g ne chim rique produit une prot ine de fusion PML/RARA qui bloque la diff renciation my lo de au stade promy locytaire, probablement en partie en inhibant la fonction des r cepteurs normaux de l'acide r tino que. Remarquablement, les doses pharmacologiques d'acide r tino que tout-trans (ATRA), un analogue de la vitamine A (chapitre 7), surmontent ce blocage et induisent les promy locytes n oplasiques se diff rencier rapidement en neutrophiles. Parce que les neutrophiles meurent apr s une dur e de vie moyenne de 6 heures, le traitement ATRA limine rapidement la tumeur. L'effet est tr s sp cifique ; Les AML sans transferts impliquant RARA ne r pondent pas l'ATRA. Plus r cemment, il a t not que la combinaison de l'ATRA et du trioxyde d'arsenic, un sel qui induit la d gradation de la prot ine de fusion PML/RARA, est encore plus efficace que l'ATRA seul, produisant des gu risons chez plus de 80% des patients. Il s'agit d'un exemple important d'une th rapie tr s efficace ciblant un d faut mol culaire sp cifique la tumeur. D'autres travaux sur des souris ont montr que les mutations des facteurs de transcription trouv es dans la LAM ne sont pas suffisantes pour provoquer la maladie. Des mutations collaboratrices pr sum es dans plusieurs autres g nes de la tyrosine kinase et dans le g ne RAS ont t d tect es. Le s quen age des g nomes de la LMA a galement permis d'identifier des mutations fr quentes dans les g nes qui ont un impact direct sur l' pig nome, ce qui sugg re que les alt rations pig n tiques jouent un r le central dans la LAM. Par exemple, environ 15 % 20 % des LAM sont associ es des mutations de l'isocitrate d shydrog nase (IDH). Dans de telles tumeurs, un oncom tabolite synth tis par la prot ine IDH mut e bloque la fonction des enzymes qui r gulent l' pig nome et interf re avec la diff renciation des cellules my lo des (discut au chapitre 6). Les inhibiteurs de l'IDH mutante emp chent la production de l'oncom tabolite et produisent souvent des r missions dans ce sous-type mol culaire particulier de LAM. MORPHOLOGIELes blastes my lo des ou promy locytes repr sentent plus de 20 % de la cellularit de la moelle osseuse. Les my loblastes (pr curseurs des granulocytes) ont une chromatine nucl aire d licate, trois cinq nucl oles et des granules lectroniques de cytoplasme azurophile fin( Fig.12.26 ). Tiges auer, structures distinctives en forme de b tonnets de coloration rouge, peut- tre pr sentes dans des my loblastes ou des cellules plus diff renci es ; Elles sont particuli rement nombreuses : leuc mie promy locytaire ( Fig.12.27 ). Les auerrods sont sp cifiques pour les my loblastes n oplasiques et donc l'espace, un indice de diagnostic utile lorsqu'il est pr sent. Classification. Les LAM sont diverses en termes de g n tique, de lign e cellulaire et de degr de maturation. La classification de l'OMS s'appuie sur l'ensemble de ces caract ristiques pour diviser la LAM en quatre cat gories ( Tableau 12.11 : (1) Les LAM associ es des aberrations g n tiques sp cifiques, qui sont importantes parce qu'elles pr disent l'issue et guident le traitement ; (2) les LAM avec dysplasie, dont beaucoup d coulent de SMD ; (3) les LAM survenant apr s une chimioth rapie g notoxique ; et (4) les AML d pourvues de l'une des caract ristiques pr c dentes. Les LAM de la derni re cat gorie sont sous-class es en fonction de la ligne de diff renciation pr dominante que pr sente la tumeur. Immunoph notype. L'expression des marqueurs immunologiques est h t rog ne dans la LAM. La plupart des tumeurs expriment une combinaison d'antig nes associ s aux my lo des, tels que CD13, CD14, CD15, CD64 ou CD117 (KIT). CD34, un marqueur des cellules souches h matopo tiques, est souvent pr sent sur les my loblastes. De tels marqueurs sont utiles pour distinguer les http://ebooksmedicine.net de lutte contre le blanchiment d'argent Fig. 12.26 Leuc mie
Robbins et Cotran. Pathologie générale	acut miy lo de (LAM). (A)My loblastes chromatine nucl aire d licate, nucl oles pro minents et granules cytoplasmiques ophiles finazur. (B)et(C)showflowcytom trieresultsfortheAMLshownin(A). Les cellules tumorales sont pr sentes avant le marqueur cellulaire CD34 et les marqueurs sp cifiques de la lign e ch lo de CD33 et CD15 (sous-ensemble). (A, avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas. BandC, avec l'aimable autorisation du Dr Louis Picker, Oregon Health Science Center, Portland, Oregon.) de la LAL et l'identification des LAM avec une diff renciation minimale. Caract ristiques cliniques. La plupart des patients se manifestent dans les semaines ou les quelques mois suivant l'apparition des sympt mes avec des plaintes li es l'an mie, la neutrop nie et la thrombocytop nie, notamment la fatigue, la fi vre et les saignements muqueux et cutan s spontan s. Comme nous l'avons mentionn pr c demment, ces r sultats sont tr s similaires ceux produits par la LAL. La thrombocytop nie entra ne une diath se h morragique. Les p t chies et les ecchymoses cutan es, les h morragies s reuses dans les muqueuses des cavit s corporelles et des visc res, et les h morragies muqueuses dans les gencives et les voies urinaires sont courantes. Les procoagulants et les facteurs fibrinolytiques lib r s par les cellules leuc miques, en particulier dans la LAM avec le t(15 ; 17), exacerbent la tendance l'h morragie. Les infections sont fr quentes et sont souvent caus es par des opportunistes tels que les champignons, les Pseudomonas et les commensaux. Les signes et sympt mes li s l'atteinte des tissus mous sont g n ralement moins frappants dans la LAM que dans la LAL, mais les tumeurs diff renciation monocytaire s'infiltrent souvent dans la peau (leuc mie cutan e) et la gencive. La propagation du syst me nerveux central se produit, mais elle est galement moins fr quente que dans la LAL. La LMA reste une maladie d vastatrice. Les tumeurs pr sentant des anomalies caryotypiques bon risque (t[8 ; 21], inv[16]) sont associ s une probabilit de 50 % de survie long terme sans maladie, mais la survie globale chez tous les patients n'est que de 15 % 30 % avec la chimioth rapie conventionnelle. La LAM associ e aux mutations de TP53 est apparue comme un sous-type de pronostic particuli rement sombre. Un point positif est l'am lioration des r sultats de la leuc mie promy lo de aigu provoqu e par un traitement cibl avec de l'ATRA et des sels d'arsenic. Les inhibiteurs de l'IDH ont galement produit des r sultats encourageants, apparemment (comme l'ATRA) en induisant la diff renciation des blastes de LAM. Un nombre croissant de patients atteints de LAM sont trait s par des approches plus agressives, telles que la greffe allog nique de cellules souches h matopo tiques, qui peut tre curative chez certains patients. Fig. 12.27 Leuc mie aigu promy locytaire aspiration de moelle osseuse. Les promy locytes n o-plastiques ontdes granules azurophiles anormalement grossiers et nombreux. D'autres r sultats caract ristiques se trouvent notamment au centre du champ avec de multiples tiges d'Auerrods en forme d'aiguilles. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Le terme syndrome my lodysplasique (SMD) d signe un groupe de maladies clonales des cellules souches caract ris es par le tableau 12.11 Classification OMS de la LAMwitht(15 ; 17) q22 ; q21.1) ; PML/RARA fusiongeneFavorableII. LAM avec dysplasie multilign e III. LMA, li e au traitement IV. LAM, non classifi es ailleurs Sous-classes d finies par l' tendue et le type de diff renciation interm diaire (par exemple, my locytaire, monocytaire) LMA, leuc mie acuty lo dienne ; SMD, syndrome my lodysplasique ; NPM1, nucl ophosmine1 ; OMS, Organisation mondiale de la sant . http://ebooksmedicine.net des d fauts de maturation associ s une h matopo se inefficace et un risque lev de transformation en LAM. Dans les SMD, la moelle osseuse est partiellement ou enti rement remplac e par la descendance clonale d'une cellule souche multipotente transform e qui conserve la capacit de se diff rencier en globules rouges, granulocytes et plaquettes, mais d'une mani re la fois inefficace et d sordonn e. En cons quence, la moelle osseuse est g n ralement hypercellulaire ou normocellulaire, mais le sang p riph rique pr sente une ou plusieurs cytop nies. Le clone anormal de cellules souches dans la moelle osseuse est g n tiquement instable et sujet l'acquisition de mutations suppl mentaires et la transformation ventuelle en LAM. La plupart des cas sont idiopathiques, mais certains se d veloppent apr s une chimioth rapie avec des agents alkylants ou une exposition une radioth rapie ionisante. De nouvelles connaissances importantes sont venues du s quen a
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ge approfondi des g nomes des MDS, qui a permis d'identifier un certain nombre de g nes mut s de mani re r currente. Ces g nes peuvent tre regroup s en trois grandes cat gories fonctionnelles, comme suit : Facteurs pig n tiques. Des mutations fr quentes sont observ es impliquant bon nombre des m mes facteurs pig n tiques qui sont mut s dans la LAM, y compris des facteurs qui r gulent la m thylation de l'ADN et les modifications des histones ; ainsi, l'instar de la LMA, la d r gulation de l' pig nome semble tre importante dans la gen se du SMD. Facteurs d' pissage de l'ARN. Un sous-ensemble de tumeurs pr sente des mutations impliquant la machinerie d' pissage de l'ARN qui sont propos es pour conduire la transformation en modifiant le traitement de l'ARN, Ils sont g n ralement associ s aux sid roblastes en anneau, une forme classique de dysplasie observ e dans un sous-ensemble de MDS. Facteurs de transcription. Ces mutations affectent les facteurs de transcription n cessaires la my lopo se normale et peuvent contribuer la diff renciation d rang e qui caract rise les SMD. De plus, environ 10 % des cas de SMD pr sentent des mutations de perte de fonction dans le g ne suppresseur de tumeur TP53, qui sont en corr lation avec la pr sence d'un caryotype complexe et des r sultats cliniques particuli rement m diocres. Les SMD primaires et les SMD li s au traitement sont associ s des anomalies chromosomiques r currentes similaires, notamment les monosomies 5 et 7, les d l tions de 5q, 7q et 20q et la trisomie 8. MORPHOLOGIEDans les SMD, la fl che est peupl e de pr curseurs h matopo tiques d'apparence anormale. Parmi les anomalies les plus courantes, citons les pr curseurs rythro des m galoblasto des ressemblant ceux observ s dans les pan mies galoblastiques, les formes rythro des avec des d p ts de fer dans leurs mitochondries (sid roblastes annulaires), les pr curseurs de granulocytes avec des granules anormaux ou la maturation nucl aire, et les petits m gacaryocytes avec un seul petit noyau ou plusieurs noyaux s par s. Caract ristiques cliniques. Le SMD est souvent d crit comme rare, mais il est en fait peu pr s aussi fr quent que la LAM, affectant jusqu' 15 000 patients par an aux tats-Unis. La plupart des patients se pr sentent entre 50 et 70 ans. la suite des cytop nies, de nombreuses personnes souffrent d'infections, de sympt mes li s l'an mie et d'h morragies. La r ponse la chimioth rapie conventionnelle est g n ralement faible, peut- tre parce que le SMD survient dans un contexte de l sions des cellules souches. La transformation en LAM se produit chez 10 40 % des patients. Le pronostic est variable ; la dur e m diane de survie varie de 9 29 mois et est plus grave dans les cas associ s une augmentation des blastes de moelle osseuse, des anomalies cytog n tiques ou des mutations TP53. La caract ristique pathog ne commune des n oplasmes my loprolif ratifs est la pr sence de tyrosine kinases mut es et activ es constitutivement ou d'autres aberrations acquises dans les voies de signalisation qui conduisent l'ind pendance du facteur de croissance. Cette id e fournit une explication satisfaisante de la surproduction observ e de cellules sanguines et est importante sur le plan th rapeutique en raison de la disponibilit des inhibiteurs de la tyrosine kinase. Les prog niteurs n oplasiques ont tendance ensemencer des organes h matopo tiques secondaires (la rate, le foie et les ganglions lymphatiques), ce qui entra ne une h patospl nom galie (caus e par une h matopo se extram dullaire n oplasique). Quatre principales entit s diagnostiques sont reconnues : la leuc mie my lo de chronique (LMC), la polycyth mie vraie, la my lofibrose primitive et la thrombocyt mie essentielle. Leurs caract ristiques distinctives sont num r es ci-dessous : La LMC est s par e des autres par son association une anomalie caract ristique, le g ne de fusion BCR-ABL, qui produit une tyrosine kinase BCR-ABL constitutivement active. Les anomalies g n tiques les plus courantes dans les n oplasmes my loprolif ratifs BCRABL-n gatifs sont des mutations activatrices de la tyrosine kinase JAK2, qui se produisent dans pratiquement tous les cas de polycyth mie vraie et dans environ 50 % des cas de my lofibrose primitive et de thrombocyt mie essentielle Certains n oplasmes my loprolif ratifs rares sont associ s des mutations activatrices dans d'autres tyrosine kinases, telles que le r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes et le r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes . De plus, tous les n oplasmes my loprolif ratifs ont des propensions variables se transformer en une phase puis e ressemblant une my lofibrose primitive ou en une crise blastique identique la leuc mie aigu , toutes deux vraisemblablement d clench es par l'acquisition d'autres mutations somatiques. Seules la LMC, la polycyth mie vraie et la my lofibrose primitive sont pr sent es ici, car
Robbins et Cotran. Pathologie générale	les autres n oplasmes my loprolif ratifs sont trop peu fr quents pour tre m rit s discussion. La LMC touche principalement les adultes g s de 25 60 ans. L'incidence maximale se situe dans les quatri me et cinqui me d cennies de la vie. Environ 4500 nouveaux cas sont diagnostiqu s par an aux tats-Unis. La LMC se distingue des autres n oplasmes my loprolif ratifs par la pr sence d'un g ne BCR-ABL chim rique d riv de parties du g ne BCR sur le chromosome 22 et du g ne ABL sur le chromosome 9. Dans environ 95 % des cas, le g ne BCR-ABL est le produit d'un quilibre (9 ; 22) translocation qui d place l'ABL du chromosome 9 vers une position sur le chromosome 22 adjacente au BCR. Dans les http://ebooksmedicine.net 5 % restants, un g ne de fusion BCR-ABL est cr par des r arrangements cytog n tiquement cryptiques ou complexes impliquant plus de deux chromosomes. Le g ne de fusion BCR-ABL est pr sent dans les pr curseurs granulocytaires, rythro des, m gacaryocytaires et B, et dans certains cas galement dans les pr curseurs des lymphocytes T, indiquant que la tumeur provient d'une cellule souche h matopo tique transform e. Bien que le chromosome Ph soit tr s caract ristique de la LMC, il est galement pr sent dans 25 % des LAL cellules B chez l'adulte et dans un petit sous-ensemble de LAM. Comme d crit au chapitre 6, le g ne BCR-ABL code pour une prot ine de fusion compos e de parties de BCR et du domaine tyrosine kinase d'ABL. Les prog niteurs my lo des normaux d pendent des signaux g n r s par les facteurs de croissance et leurs r cepteurs pour la croissance et la survie. La d pendance des prog niteurs de la LMC en mati re de facteurs de croissance est consid rablement diminu e par les signaux constitutifs g n r s par la BCR-ABL qui imitent les effets de l'activation des r cepteurs du facteur de croissance. Il est important de noter que, comme la BCR-ABL n'inhibe pas la diff renciation, l' volution pr coce de la maladie est marqu e par une production excessive de cellules sanguines relativement normales, en particulier de granulocytes et de plaquettes. MORPHOLOGIELes r sultats sanguins p riph riques sont tr s caract ristiques. Le taux de leucocytes d passe souvent les 100 000 cellules/ L. Les cellules circulantes sont principalement des neutrophiles, des m tamy locytes et des my locytes ( Fig.12.28 ), mais les basophiles et les osinophiles sont galement pro minents et les plaquettes sont g n ralement augment es. La moelle osseuse est hypercellulaire et s'attaque une augmentation des engourdissements des pr curseurs granulocytaires et m gacaryocytaires en cours de maturation. La pulpe de la rate largie ressemble une fl che osseuse en raison de la pr sence d'une h matopo se extram dullaire tendue. Cette prolif ration naissante compromet souvent l'approvisionnement local en sang, conduisant des infarctus spl niques. L'apparition de la LMC est insidieuse, car les sympt mes initiaux sont g n ralement non sp cifiques (p. ex., fatigabilit facile, faiblesse, perte de poids). Parfois, le premier sympt me est une sensation de tra n e dans l'abdomen caus e par une spl nom galie. l'occasion, il peut tre n cessaire de distinguer la LMC d'une r action l ch mo de, une l vation spectaculaire du nombre de granulocytes en r ponse une infection, au stress, une inflammation chronique et certains n oplasmes. Cette distinction peut tre obtenue d finitivement en testant la pr sence du g ne de fusion BCR-ABL, ce qui peut tre fait par caryotype, hybridation in situ en fluorescence ou test PCR. Fig. 12.28 LMC frottis sanguin p riph rique. Des formes granulocytaires sont pr sentes diff rents stades de diff renciation. (Avec l'aimable autorisation du Dr Robert W. McKenna, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) L'histoire naturelle de la LMC est initialement celle d'une progression lente. M me sans traitement, la survie m diane est de 3 ans. Apr s une p riode variable (et impr visible), environ la moiti des cas de LMC entrent dans une phase acc l r e marqu e par une augmentation de l'an mie et de nouvelles thrombocytop nies, l'apparition d'anomalies cytog n tiques suppl mentaires, et enfin la transformation en un tableau ressemblant une leuc mie aigu (blast crisis). Dans les 50 % des cas restants, la crise d'explosion survient brusquement, sans phase acc l r e. noter, dans Dans 30 % des cas, la crise blastique ressemble la LAL pr curseurs B, attestant ainsi de l'origine de la LMC partir de cellules souches h matopo tiques. Dans les 70 % des cas restants, la crise de l'explosion ressemble la lutte contre le blanchiment d'argent. Moins fr quemment, la LMC volue vers une phase de fibrose tendue de la moelle osseuse ressemblant une my lofibrose primitive. Heureusement pour les personnes touch es, l'histoire naturelle de la LMC a t consid rablement modifi e par l' mergence du traitement cibl . Le traitement par inhibite
Robbins et Cotran. Pathologie générale	urs de la tyrosine kinase, en particulier chez les patients atteints d'une maladie pr coce, induit des r missions durables avec une toxicit g rable et pr vient la progression vers une crise explosive, apparemment en supprimant la pulsion prolif rative qui conduit l'acquisition de mutations suppl mentaires. Lorsque les patients sous inhibiteurs de la tyrosine kinase rechutent, leurs tumeurs pr sentent souvent des mutations acquises dans le domaine kinase de BCR-ABL qui emp chent les m dicaments de se lier. La croissance s lective de ces cellules s'explique par les puissants effets antitumoraux des inhibiteurs de BCR-ABL, et indique que de nombreuses tumeurs r sistantes sont encore d pendantes des signaux de procroissance cr s par BCR-ABL. Dans certains cas, les tumeurs r sistantes peuvent tre trait es avec des inhibiteurs de BCR-ABL de troisi me g n ration . Pour d'autres, la greffe de cellules souches h matopo tiques offre une chance de gu rison, mais comporte des risques substantiels, en particulier chez les personnes g es. La polycyth mie vraie est fortement associ e des mutations ponctuelles activatrices de la tyrosine kinase JAK2. JAK2 agit normalement dans les voies de signalisation en aval du r cepteur de l' rythropo tine et d'autres r cepteurs du facteur de croissance. La mutation JAK2 la plus courante r duit consid rablement la d pendance des cellules h matopo tiques vis- -vis des facteurs de croissance pour la croissance et la survie. Cela produit une prolif ration excessive d' l ments rythro des, granulocytaires et m gacaryocytaires (panmy lose), mais la plupart des signes et sympt mes cliniques sont li s une augmentation absolue de la masse des globules rouges. La polycyth mie vraie doit tre distingu e de la polyglobulie relative, qui r sulte de l'h moconcentration. Contrairement aux formes r actives de polyglobulie absolue, la polycyth mie vraie est associ e de faibles niveaux d' rythropo tine s rique, ce qui est le reflet du facteur de croissance ind pendant de la croissance du clone n oplasique. http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes modifications anatomiques majeures de la polyglobulie v hiculaire r sultent d'une augmentation du volume sanguin et de la viscosit provoqu e par la polyglobulie. Congestion de nombreux tissus. La vie est grande et contient souvent de petits foyers d'h matopo se extram dullaire. La rate est g n ralement l g rement largie (250 300 g) en raison de la congestion vasculaire. En raison de l'augmentation de la viscosit et des stases vasculaires, les thromboses et les infarctus sont fr quents, en particulier dans le c ur, la rate et les reins. Des h morragies surviennent galement chez environ un tiers des patients. Celles-ci affectent le plus souvent le tractus gastro-intestinal, l'oropharynx ou le cerveau et peuvent survenir spontan ment ou la suite d'une proc dure chirurgicale mineure. Les plaquettes produites partir du clone n oplasique sont souvent dysfonctionnelles, ce qui contribue un risque accru de thrombose et d'h morragie. AsinCML, le sang p riph rique montre souvent une basophile a. La moelle osseuse est hypercellulaire et due un nombre accru de formes rythro des, my lo des et m gacaryocytaires. En outre, un certain degr de fibrose de la moelle osseuse est pr sent chez 10 % des patients au moment du diagnostic. Chez un sous-groupe de patients, celle-ci progresse vers une phase o leur fl che est largement remplac e par le fibroblaste et le collag ne. La polycyth mie vraie appara t insidieusement, g n ralement la fin de l' ge moyen. Les patients sont pl thoriques et souvent quelque peu cyanos s. L'histamine lib r e par les basophiles n oplasiques peut contribuer au prurit et peut galement expliquer l'incidence accrue de l'ulc ration gastroduod nale. D'autres affections peuvent tre li es aux tendances thrombotiques et h morragiques ainsi qu' l'hypertension. Les maux de t te, les tourdissements, les sympt mes gastro-intestinaux, l'h mat m se et le m l na sont courants. En raison du taux lev de renouvellement cellulaire, la goutte symptomatique est observ e dans 5 10 % des cas. Le diagnostic est g n ralement pos en laboratoire. Le nombre de globules rouges varie de 6 10 millions/ L, et l'h matocrite est souvent de 60 % ou plus. Le nombre de granulocytes peut atteindre 50 000 cellules/ L, et le nombre de plaquettes est souvent sup rieur 400 000/ L. La basophilie est courante. Les plaquettes sont fonctionnelles anormaux dans la plupart des cas, et des plaquettes g antes et des fragments de m gacaryocytes sont souvent observ s dans le sang. Environ 30 % des patients d veloppent des complications thrombotiques, affectant g n ralement le cerveau ou le c ur. La thrombose de la veine h patique l'origine du syndrome de Budd-Chiari (Chapitre 15) est une complication rare mais grave. Les h morragies mineures (p. ex., pistaxis et saignements des gencives) sont des h morragies courantes et potentiellement mortelles
Robbins et Cotran. Pathologie générale	qui surviennent chez 5 10 % des patients. Chez ceux qui ne re oivent aucun traitement, la mort survient des suites de complications vasculaires en quelques mois ; Cependant, la survie m diane est augment e environ 10 ans en abaissant le nombre de globules rouges un niveau proche de la normale par des phl botomies r p t es. Malheureusement, une survie prolong e a montr une propension la polycyth mie vraie voluer vers une phase puis e ressemblant une my lofibrose primitive. Apr s un intervalle moyen de 10 ans, 15 20 % des cas subissent une telle transformation. En raison de la fibrose tendue de la moelle osseuse, l'h matopo se se d place vers la rate, qui s'agrandit consid rablement. Les inhibiteurs qui ciblent JAK2 ont t approuv s pour le traitement de la phase puis e de la polycyth mie vraie et entra nent une certaine am lioration chez la plupart des patients. La transformation en une crise explosive identique la LMC se produit galement, mais beaucoup moins fr quemment que dans la LMC. La my lofibrose primitive se caract rise par le d veloppement d'une fibrose oblit rative de la moelle osseuse, qui r duit l'h matopo se de la moelle osseuse et conduit des cytop nies et une h matopo se extram dullaire tendue. Histologiquement, l'aspect est identique la phase puis e qui survient parfois tardivement dans l' volution d'autres troubles my loprolif ratifs. Cette similitude s' tend galement la pathogen se sous-jacente. La signalisation JAK-STAT semble tre le moteur sous-jacent dans presque tous les cas. Ainsi, les mutations JAK2 sont pr sentes dans 50 60 % des cas et les mutations activatrices du MPL, le r cepteur de la thrombopo tine, sont observ es dans 1 5 % des cas suppl mentaires. La plupart des cas restants pr sentent d'autres mutations, dont on suppose galement qu'elles stimulent une augmentation de la signalisation JAK-STAT. On ne comprend pas pourquoi les mutations de JAK2 sont associ es la polycyth mie vraie chez certains patients et la my lofibrose primitive chez d'autres. Des diff rences dans la cellule d'origine et les ant c dents g n tiques l'origine de ces deux troubles sont suspect es. On pense que la fibrose caract ristique de la moelle osseuse est caus e par la lib ration inappropri e de facteurs fibrog nes partir de m gacaryocytes n oplasiques. Deux facteurs synth tis s par les m gacaryocytes ont t impliqu s : le facteur de croissance d riv des plaquettes et le TGF- . Comme vous vous en souvenez, le facteur de croissance d riv des plaquettes et le TGF- sont des mitog nes de fibroblastes. De plus, le TGF- favorise le d p t de collag ne et provoque l'angiogen se, deux ph nom nes observ s dans la my lofibrose. Au fur et mesure que la fibrose de la moelle progresse, les cellules souches h matopo tiques d plac es s'installent dans des niches dans les organes h matopo tiques secondaires, tels que la rate, le foie et les ganglions lymphatiques, entra nant l'apparition d'une h matopo se extram dullaire. Pour des raisons incompl tement comprises, la production de globules rouges aux sites extram dullaires est d sordonn e. Ce facteur et la suppression concomitante de la fonction m dullaire entra nent une an mie mod r e s v re. Fig.12.29 ). Les globules rouges pr sentent souvent des formes bizarres (pokilocytes, cellules en forme de larme) etles pr curseurs rythro des nucl s sont couramment observ s avec des globules blancs immatures (my locytes et tamy locytes), une combinaison de r sultats appel e leuco rythroblastose. Plaquettes anormalement grandesadoucissante pr sente. La moelle osseuse des cas avanc s est hypocellulaire et fibrotique diffuse, tandis qu'au d but de la cour, elle peut tre hypercellulaire et n'avoir que des zones focales de fibrose. Tout au long de l' volution, les m gacaryocytes moelle sont pr sents en grappes et ont des noyaux hyperchromatiques caract ristiques avec des contours nuageux . Une pl nom galie marqu e r sultant d'une h matopo se extram dullaire tendue, souvent associ e des infarctus sous-capsulaires, est galement typique. La rate peut peser jusqu' 4000 g, soit environ vingt fois son poids normal. L'h patome mod r est galement due l'h matopo se extram dullaire. Les ganglions lymphatiques sont galement touch s par une ryh matopo se extra-m dullaire, mais pas un degr suffisant pour provoquer une hypertrophie appr ciable. http://ebooksmedicine.net Fig. 12.29 My lofibrose primitive - frottis sanguin p riph rique. Deux pr curseurs rythro des nucl s et plusieurs redcellules (dacryocytes) en forme de larme sont vidents. Des cellules my lo des immatures taient pr sentes dans d'autres domaines. La my lofibrose primitive survient g n ralement chez les personnes de plus de 60 ans qui attirent l'attention en raison d'une an mie progressive et d'une spl nom galie. Des sympt mes non sp cifiques tels que la fatigue, la perte de poids et les sueurs nocturnes sont courants. L'hyperuric mie et
Robbins et Cotran. Pathologie générale	la goutte secondaire r sultant d'un taux lev de renouvellement cellulaire sont galement fr quemment observ es. Les tudes de laboratoire montrent g n ralement une an mie normochrome normocytaire mod r e s v re accompagn e d'une leuco rythroblastose. Le nombre de globules blancs est g n ralement normal ou l g rement r duit, mais peut tre lev au d but de l' volution. La num ration plaquettaire est g n ralement normale ou lev e au moment du diagnostic, mais une thrombocytop nie survient souvent mesure que la maladie progresse. Ces r sultats sanguins ne sont pas sp cifiques et la biopsie de la moelle osseuse est essentielle pour le diagnostic. La my lofibrose primitive est plus difficile traiter que la polycyth mie vraie et la LMC. La survie m diane est de l'ordre de 4 5 ans. Les menaces pour la vie comprennent l'infection, la thrombose et les saignements li s des anomalies plaquettaires, et la transformation en LAM, qui se produit dans 5 20 % des cas. Les inhibiteurs de JAK2 sont efficaces pour diminuer la spl nom galie et les sympt mes constitutionnels, m me chez ceux qui ne sont pas porteurs de mutations JAK2, probablement parce que l'augmentation de la signalisation JAK/STAT est commune tous les sous-types mol culaires. La greffe de cellules souches h matopo tiques peut tre curative chez les jeunes et suffisamment en forme pour r sister la proc dure. Les tumeurs my lo des surviennent principalement chez l'adulte et se r partissent en trois grands groupes : Tumeurs agressives compos es de blastes de lign e my lo de immatures, qui les remplacent et suppriment la lh matopo se de norma Associ es diverses mutations acquises qui conduisent l'expression de facteurs de transcription anormaux, qui interf rent avec la diff renciation my lo de Tumeurs my lo des dans lesquelles la production d' l ments my lo des form s estinitialement augment e, conduisant une num ration globulaire lev e et une h matopo se extram dullaire Commun mentassoci s des mutations acquises qui conduisent l'activation constitutive des tyrosinekinases, quimimi signale des facteurs de croissance normaux. Les pathogenickinases les plus courantes sont la BCR-ABL (associ e la LMC) et la mutation de JAK2 (associ e la polycyth mie et la my lofibrose primitive). Tout peut transformer la t l uc mie et la phase aspente de la fibrose de la moelle associ e l'an mie, l'infection thrombocytop et la pl nom galie. Le terme histiocytose est une d signation parapluie pour une vari t de troubles prolif ratifs des cellules dendritiques ou des macrophages. Certains, comme les lymphomes histiocytaires tr s rares, sont des n oplasmes tr s malins. D'autres, comme la plupart des prolif rations histiocytaires dans les ganglions lymphatiques, sont compl tement b nignes et r actives. Entre ces deux extr mes se trouve un groupe de tumeurs relativement rares compos de cellules de Langerhans, les histiocytoses cellules de Langerhans. Comme d crit au chapitre 5, les cellules de Langerhans sont des cellules dendritiques immatures pr sentes dans l' piderme ; Des cellules similaires se trouvent dans de nombreux autres organes, et elles fonctionnent pour capturer les antig nes et les afficher aux lymphocytes T. Les prolif rations de cellules de Langerhans prennent diff rentes formes cliniques, mais on pense qu'elles sont toutes des variations du m me trouble de base. Les cellules de Langerhans en prolif ration expriment les antig nes du CMH de classe II, CD1a et la lang rine. Langerin est une prot ine transmembranaire pr sente dans les granules de Birbeck, tubulaire cytoplasmique pentalaminaire en forme de b tonnet structures qui, en micrographie lectronique, ont une p riodicit caract ristique et parfois une extr mit terminale dilat e (aspect raquette de tennis ). Au microscope optique, les cellules de Langerhans prolif rantes ne ressemblent pas leurs homologues dendritiques normales. Au lieu de cela, ils ont un cytoplasme abondant, souvent vacuolis , et des noyaux v siculaires, une apparence plus proche de celle des macrophages tissulaires (appel s histiocytes par les morphologues) - d'o le terme d'histiocytose cellules de Langerhans. Les histiocytoses cellules de Langerhans peuvent tre regroup es en deux grandes entit s clinicopathologiques relativement distinctes. L'histiocytose multisyst mique cellules de Langerhans (maladie de Letterer-Siwe) survient g n ralement chez les enfants de moins de 2 ans. Elle se manifeste g n ralement par des l sions cutan es multifocales qui ressemblent grossi rement des ruptions cutan es s borrh iques et sont compos es de cellules de Langerhans. La plupart des patients atteints pr sentent une h patospl nom galie, une lymphad nopathie, des l sions pulmonaires et (plus tard dans l' volution) des l sions osseuses ost olytiques destructrices. Une infiltration importante de la moelle osseuse entra ne souvent une pancytop nie et pr dispose le patient des infect
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ions bact riennes r currentes. La maladie est rapidement mortelle si elle n'est pas trait e. Avec une chimioth rapie intensive, 50% des patients survivent 5 ans. http://ebooksmedicine.net L'histiocytose cellules de Langerhans unisyst mique (granulome osinophile) peut tre unifocale ou multifocale. Elle se caract rise par une accumulation croissante de cellules de Langerhans, g n ralement dans les cavit s m dullaires des os ou, moins fr quemment, dans la peau, les poumons ou l'estomac. Les cellules de Langerhans sont m lang es un nombre variable de lymphocytes, de plasmocytes, de neutrophiles et d' osinophiles, qui sont g n ralement pro minents. Pratiquement n'importe quel os peut tre touch ; La calvaire, les c tes et le f mur sont les plus souvent touch s. La maladie unifocale implique le plus souvent un seul os. Il peut tre asymptomatique ou provoquer des douleurs, une sensibilit et une fracture pathologique. Il s'agit d'un trouble indolent qui peut gu rir spontan ment ou tre gu ri par excision ou irradiation locale. La maladie unisyst mique multifocale affecte g n ralement les enfants et se manifeste g n ralement par de multiples masses osseuses rosives qui s' tendent parfois dans les tissus mous. Dans environ 50 % des cas, l'atteinte de la tige hypophysaire post rieure de l'hypothalamus conduit un diab te insipide. La combinaison d'anomalies osseuses calvaires, de diab te insipide et d'exophtalmie est appel e la triade Hand-Sch ller-Christian. De nombreux patients connaissent des r gressions spontan es ; D'autres sont trait s efficacement par chimioth rapie. Un indice de la pathogen se des tumeurs cellules de Langerhans r side dans la d couverte que les diff rentes formes cliniques sont fr quemment associ es une mutation acquise de la s rine/thr onine kinase BRAF, qui conduit une hyperactivit de la kinase. Cette m me mutation se retrouve dans une vari t d'autres tumeurs, y compris la leuc mie tricholeucocytes (d crite pr c demment), le n vus b nin, le m lanome malin, le carcinome papillaire de la thyro de et certains cancers du c lon (chapitre 6). BRAF est un composant de la voie de signalisation RAS qui stimule la prolif ration cellulaire et la survie, effets qui contribuent probablement la croissance des cellules n oplasiques de Langerhans. Les troubles de la coagulation sont caract ris s cliniquement par des saignements anormaux, qui peuvent appara tre spontan ment ou la suite d'un v nement d clencheur (par exemple, un traumatisme ou une intervention chirurgicale). Comme d crit au chapitre 4, la coagulation normale implique la paroi du vaisseau, les plaquettes et les facteurs de coagulation. Il s'ensuit que des anomalies dans l'un de ces composants peuvent entra ner des saignements cliniquement significatifs. Un examen des tests de laboratoire utilis s dans l' valuation des patients pr sentant une suspicion de trouble de la coagulation, ainsi que les principes impliqu s, sont pr sent s ensuite, suivis de la prise en compte de troubles sp cifiques de la coagulation. Nous terminons par une discussion de quelques complications cliniquement importantes de la transfusion de produits sanguins. Les tests les plus importants pour l'investigation des coagulopathies suspect es sont les suivants : Temps de prothrombine (TP). Ce test value les voies de coagulation extrins que et courante. Il mesure le temps (en secondes) n cessaire la coagulation du plasma apr s l'ajout de thromboplastine tissulaire (par exemple, extrait de cerveau) et d'ions Ca2+. Un PT prolong peut r sulter d'une carence en facteur V, VII ou X ; prothrombine; ou le fibrinog ne ou la pr sence d'un inhibiteur acquis (g n ralement un anticorps) qui interf re avec la voie extrins que. Temps de thromboplastine partielle (PTT). Ce test value les voies de coagulation intrins ques et courantes. Il mesure le temps (en secondes) n cessaire la coagulation du plasma apr s l'ajout de kaolin, de c phaline et de Ca2+. Le kaolin active le facteur XII d pendant du contact et les substituts de la c phaline aux phospholipides plaquettaires. L'allongement du PTT peut tre caus par une d ficience des facteurs V, VIII, IX, X, XI ou XII ; prothrombine; ou le fibrinog ne ou la pr sence d'un inhibiteur acquis qui interf re avec la voie intrins que. Num ration plaquettaire. Celle-ci est obtenue sur du sang anticoagulant l'aide d'un compteur de particules lectronique. La plage de r f rence est de 150 000 450 000/ L. Les num rations en dehors de cette plage doivent tre confirm es par une inspection visuelle d'un frottis sanguin p riph rique. Tests de la fonction plaquettaire. l'heure actuelle, aucun test unique ne fournit une valuation ad quate des fonctions complexes des plaquettes. Les tests d'agr gation qui mesurent la r ponse des plaquettes certains agonistes et les tests qualitatifs et quantitatifs du facteur de von Willebrand (vWF) (dont vous vous souviendrez qu'il est n cessaire pour l'adh rence plaquettair

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