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Principes de neurologie d'Adams et Victor	al, peuvent m me passer pour normaux. Mais plus long terme, ils sont vagues et pr occup s par leurs propres pens es. Ils semblent incapables de penser dans l'abstrait, de comprendre des nonc s enti rement figuratifs, ou sont incapables de s parer les donn es pertinentes des donn es non pertinentes. Il y a ce qu'on a appel une circonstancialit et une tangentialit dans leur pens e et leurs remarques. Ils ne parviennent pas communiquer clairement leurs id es. Leur pens e ne respecte plus les limites logiques du temps et de l'espace, de sorte que des parties d'id es sont confondues avec le tout, ou sont regroup es ou condens es de mani re illogique. Dans l'analyse d'un probl me ou d'une situation, il y a une tendance tre trop inclusif plut t que pas assez inclusif (comme c'est le cas dans la d mence). Dans la conversation et l' crit, la tendance d'une dispute ou d'une s quence de pens e est souvent interrompue brusquement, ce qui entra ne un trouble de la communication verbale. De tels troubles de la pens e se refl tent dans le comportement du patient. Au fil du temps, il y a une d t rioration g n rale du fonctionnement, un retrait social et des actions bizarres, l' gocentrisme et l'absence de but. Chez les patients schizophr nes plus s v rement atteints, la pens e est encore plus d sint gr e. Ils semblent tre totalement pr occup s par leur vie psychique int rieure (d'o l'utilisation pr coce du terme autisme) et peuvent se contenter de prononcer une s rie de phrases ou de n ologismes d nu s de sens, ou leur discours peut tre r duit une salade de mots absurde. Ils sont incapables de s'occuper d'une t che ou de se concentrer, et leur performance est interrompue par un blocage soudain ou par l'insertion d'une id e trang re ou d'un acte inexplicable, un peu comme celui observ chez un patient gravement confus ou d lirant. Parfois, ces patients sont bavards et pr sentent un comportement trange ; d'autres fois, ils sont silencieux et inactifs. l'extr me, les patients sont muets ou adoptent et maintiennent des postures impos es ou restent immobiles (catalepsie). Avec la r mission, ils peuvent se souvenir d'une grande partie de ce qui s'est pass ou n'avoir que des souvenirs fragmentaires des v nements qui se sont produits. La schizophr nie est typique de l'expression par le patient d'exp riences et d'id es remarquablement inhabituelles. Le patient peut exprimer la pens e que son corps est en quelque sorte s par de son esprit, qu'il ne se sent pas lui-m me, que son corps appartient quelqu'un d'autre, ou qu'il n'est pas s r de sa propre identit ou m me de son sexe. Ces exp riences ont t appel es d personnalisation. L'insertion de pens e, dans laquelle il semble au patient qu'une id e a t implant e dans son esprit, ou le retrait de pens e, dans lequel une id e a t extraite de son esprit par un agent ext rieur, sont d'autres parties de ce probl me. troitement li es et caract ristiques de la schizophr nie, sont les id es d' tre sous le contr le d'une agence ext rieure ou d' tre amen parler ou agir d'une mani re dict e par d'autres, souvent par le biais du radar, de la t l pathie ou d'Internet (sentiments de passivit ). La projection de la pens e, l'id e que les l ments externes de l'environnement sont contr l s par l'esprit du patient, est similaire. Souvent, il y a des id es de r f rence, c'est- -dire que les remarques ou les actions des autres s'adressent subtilement ou ouvertement au patient. Enfin, le patient peut avoir l'impression que le monde qui l'entoure est chang ou contre nature, ou que sa perception du temps peut tre alt r e, non pas dans un bref pisode comme le jamais vu d'une crise du lobe temporal, mais continuellement ; C'est le ph nom ne de la d r alisation. Cependant, la bizarrerie de ces d lires, autrefois consid r e comme un trait caract ristique, a t retir e des crit res diagnostiques de la schizophr nie dans la derni re r cursivit du DSM (American Psychiatric Association) en raison de sa non-sp cificit et de la difficult d terminer exactement ce qui constitue bizarre. Les hallucinations auditives sont fr quentes et constituent une caract ristique essentielle de la maladie typique. Il s'agit de voix qui commentent le caract re et les activit s du patient et qui sont g n ralement accusatrices, mena antes ou revendiquant le contr le des actions du patient. Les voix peuvent tre reconnues ou non ; ils peuvent appartenir 1 personne ou 2 personnes ou plus qui conversent avec le patient ou les uns avec les autres. Il est rare que les voix puissent tre localis es l'ext rieur du patient. Au lieu de cela, ils semblent venir de l'int rieur, de sorte qu'ils ne peuvent pas tre distingu s de ses propres sentiments et pens es. Certaines hallucinations et d lires somatiques peuvent pr dominer chez un individu. Des hallucinations visuelles, olfactives et autres se produisent galement, mais sont beaucoup moins fr quentes. Le patient croit en la r al
Principes de neurologie d'Adams et Victor	it de ces hallucinations et les tisse souvent dans un syst me d lirant. Il convient de rappeler ici que les hallucinations sont une caract ristique d'un certain nombre de processus neurologiques, mais chez la plupart des gens, les hallucinations visuelles pr dominent, tandis que les hallucinations auditives sont davantage la marque de la schizophr nie. cet gard, il est int ressant de noter le rapport sur le recensement des hallucinations de Sidgwick en 1894 qui sugg rait (cit par Frith) que pr s d'un r pondant sur 10, apparemment normal, a eu des hallucinations, principalement visuelles. Les principales maladies dans lesquelles les hallucinations et les d lires sont pr dominants, par exemple, l'ingestion de drogues hallucinog nes et le syndrome de Charles Bonnet (voir chap. 12), ont t examin es par Frith. L'affirmation tardive de l'importance des sympt mes n gatifs dans la schizophr nie a suscit l'int r t. Liddle et Barnes, examinant objectivement tous les aspects de la pens e et du comportement schizophr niques, les ont divis s en 4 groupes : (1) affect plat, diminution des gestes expressifs, latence de r ponse, r duction des mouvements spontan s, apathie, activit s r cr atives restreintes, incapacit se sentir intime ou proche, et retard moteur ; Ces sympt mes n gatifs, qui ressemblent des syndromes comportementaux du lobe frontal, sont corr l s une r duction du flux sanguin dans les lobes frontaux et un mauvais pronostic ; (2) d sorganisation de la pens e, incoh rence, affect inappropri , illogique, comportement bizarre, agression, agitation et tangentialit ; Ces anomalies sont non frontales ; (3) des hallucinations et des d lires indiquant que l'esprit du patient est lu et que les pens es sont extraites de son esprit ou sont contr l es ou diffus es, probablement li es la fonction du lobe temporal ; et (4) la suspicion, l'hostilit et les illusions de r f rence. Ces auteurs ont galement constat que les 4 syndromes peuvent coexister dans diverses combinaisons. Quelle que soit la validit de ces subdivisions, elles attirent l'attention sur l'anatomie fonctionnelle et la physiologie de syst mes neuronaux particuliers dans le cerveau (voir plus loin ; aussi Friston et al). Le comportement du schizophr ne qui prouve ces id es et ces sentiments est modifi en cons quence. Au d but de l' volution de la maladie, les activit s normales peuvent tre ralenties ou interrompues. Le patient ne fonctionne plus correctement l' cole ou au travail. Les associ s et les parents sont susceptibles de trouver les plaintes et les id es du patient troublantes. Le patient peut tre inactif pendant de longues p riodes, pr occup par des ruminations int rieures, et peut se retirer socialement. Une panique ou une fr n sie d'excitation peut conduire une visite aux urgences (un degr lev d'anxi t survenant pour la premi re fois chez une jeune personne devrait faire soup onner le d veloppement d'une schizophr nie), ou le patient peut devenir muet et immobile, c'est- -dire catatonique. Les crises de catatonie sont peu fr quentes, mais le manque de volont , d'entrain, d'affirmation de soi et d'activit motrice sont caract ristiques de la maladie. En fin de compte, il se produit un tat d t rior et d labr , ce qui aboutit l'extr me un tat n glig et mal nourri auquel le public associe malheureusement la schizophr nie. Les individus de ce type errent dans les rues et vivent dans des conditions pouvantables en marge de la soci t o ils sont soumis au comportement criminel d'autrui. Le fait que la schizophr nie de tous types comporte un risque important de suicide n'est pas largement appr ci par les praticiens non psychiatres. Dans une tude de suivi sur des patients schizophr nes et bipolaires, Winokur et Tsuang ont constat que dans chaque groupe, la proportion de patients qui s' taient suicid s tait la m me (environ 10 pour cent). Le suicide survient le plus souvent chez les jeunes patients schizophr nes vivant loin de leur famille, effray s et d pass s par leurs sympt mes et qui prouvent les difficult s d'une existence ind pendante. Parfois, le suicide est une r ponse des hallucinations vocales terrifiantes et imposantes. Le patient schizophr ne peut galement tre homicide, agissant g n ralement sur la base d'un d lire qu'il a t l s ou qu'il est menac par la victime. Les incidents de ce type sont impr visibles, mais la pr sence d'une parano a croissante devrait tre un avertissement. Enfin, la question de savoir si une v ritable d mence r sulte d'une schizophr nie chronique a fait l'objet de nombreux d bats au fil des ans. La notion de ce type de d mence pr coce a t cart e, mais les cliniciens continuent de rencontrer des cas de d ficience intellectuelle g n ralis e progressive, et parfois s v re, dans les cas de schizophr nie aigu et de longue date ; Cela a t vrai avant et apr s l' re moderne des th rapeutiques. Le probl me a t mis en vidence par de Vries et ses coll gues
Principes de neurologie d'Adams et Victor	qui ont analys ce qu'ils consid raient comme un type de d mence frontotemporale chez huit patients apr s 9 30 ans de schizophr nie ; ils ont trouv des changements mineurs sur la TDM et une hypoperfusion frontale ou temporale sur l'imagerie fonctionnelle. Les premi res d finitions de la maladie, tant de Kraepelin que de Bleuler, comprenaient une personnalit pr morbide caract ristique, une apparition insidieuse des sympt mes les plus flagrants l'adolescence ou au d but de la vie adulte, et une volution chronique mais fluctuante avec une tendance la d t rioration progressive. Ces deux premiers chercheurs consid raient les hallucinations et les d lires comme des sympt mes secondaires qui pouvaient tre absents, comme dans leur cat gorie de schizophr nie simple . Dans leurs deux d finitions, ils contenaient le concept de maladie caract ris e par un mauvais pronostic et, comme nous l'avons d j dit, une constellation unique de sympt mes diff rents de ceux du d lire, de la confusion, de la d pression, de la manie et de la d mence, qui sont des manifestations des maladies du cerveau. Beaucoup de leurs id es fondamentales, et d'autres discut es ci-dessous, ont t conserv es, mais la plupart ont t cart es des crit res de diagnostic modernes. N anmoins, ils ont tabli un lexique pour la description clinique et la classification des troubles schizophr niques et tous les progr s ult rieurs ont essentiellement consist affiner ces id es. Pour cette raison, ils sont r sum s ici afin que l' tudiant puisse appr cier la nature volutive des crit res de diagnostic, tels qu'exprim s travers le DSM, actuellement dans sa cinqui me r cursivit . Les tentatives d'appliquer les premiers crit res ont d'abord rencontr des difficult s, surtout en l'absence d'hallucinations et de d lires. Pour pallier cela, Schneider a propos d'abandonner la distinction entre manifestations primaires et accessoires. Il attachait plus d'importance et de fiabilit la survenue d'hallucinations auditives, de d lires perceptuels (mauvaise interpr tation de ce que le patient entend et ressent) et de troubles de la pens e (exp riences d'ali nation et d'influence). Cette constellation de sympt mes, qui tait plus pr cise et plus facile reconna tre, est devenue connue comme les sympt mes de premier rang de la schizophr nie active de Schneider. Les crit res diagnostiques de Schneider, lorsqu'ils taient appliqu s un groupe de patients admis l'h pital avec un diagnostic de schizophr nie, servaient distinguer ceux dont le pronostic tait meilleur et celui qui tait moins bon (Taylor). Ceux qui n'avaient pas d'hallucinations, de d lires et de contr le de la pens e ou de projection ont r agi plus mal au traitement et ont eu besoin d'une p riode plus prolong e l'h pital et de doses plus lev es de neuroleptiques que ceux pr sentant ces caract ristiques. Les 2 groupes correspondent troitement deux cat gories de troubles schizophr niques s par s plus tard par Robins et Guze sur la base du pronostic. La schizophr nie de Schneider positif et de mauvais pronostic ( galement appel e schizophr nie nucl aire ou schizophr nie des proc d s dans la litt rature ancienne) correspondait troitement la schizophr nie kraepelinienne, tandis que de nombreux patients de Schneider n gatif de bon pronostic souffraient probablement d'une autre maladie non schizophr nique telle que la maladie bipolaire (voir chap. 48). Cela dit, il faut reconna tre que les nouvelles classifications de la schizophr nie donnent moins de cr dibilit ces distinctions et mettent en vidence des diff rences marginales dans les r sultats et les r ponses au traitement. Feighner et ses coll gues, qui ont labor un ensemble de crit res diagnostiques pour la recherche sur les principaux syndromes psychiatriques (qui ont ensuite t incorpor s, jusqu' r cemment, dans les ditions successives du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM]), ont d clar que le diagnostic de schizophr nie n'est d fendable qu'en pr sence (1) d'une maladie chronique d'une dur e d'au moins 6 mois et d'un chec (apr s un pisode aigu) revenir au niveau pr morbide de l'ajustement, (2) des d lires ou des hallucinations sans confusion ou d sorientation significative (c'est- -dire sans obscurcissement de la conscience), (3) des productions verbales qui sont si illogiques et d routantes qu'elles rendent la communication difficile (si le patient est muet, le diagnostic doit tre diff r ), et (4) au moins trois des manifestations suivantes : (a) chez les adultes, l'absence d'un partenaire ou d'un conjoint ; b) une mauvaise adaptation sociale pr morbide ou des ant c dents professionnels ; c) ant c dents familiaux de schizophr nie ; ou (d) l'apparition d'une maladie avant l' ge de 40 ans. Les exclusions importantes de la certitude dans le diagnostic de la schizophr nie comprennent l'absence d'ant c dents familiaux de maladie bipolaire, l'absence d'une maladie ant rieure avec des sympt
Principes de neurologie d'Adams et Victor	mes d pressifs ou maniaques, et l'absence d'alcoolisme, de toxicomanie ou d'une autre maladie organique. Bien que les crit res de Feighner soient si stricts qu'ils excluent certains patients atteints d'une maladie schizophr nique, les patients inclus constituent un groupe assez homog ne. Morrison et ses coll gues, qui ont utilis ces crit res, ont not qu'apr s une p riode de 10 ans, il n' tait pratiquement pas n cessaire de changer le diagnostic pour une autre cat gorie de maladie mentale ; En d'autres termes, ils avaient s par de mani re fiable la schizophr nie de la psychose schizophr niforme (dans laquelle seul le syndrome d lirant-hallucinatoire aigu tait pr sent) et de la psychose bipolaire. Les nouveaux crit res de diagnostic ne sont pas moins raffin s, mais permettent d'obtenir de la clart en indiquant qu'un patient doit pr senter au moins un des sympt mes de d lires, d'hallucinations et de discours d sorganis (ne pas penser). Le DSM-5 a galement mis jour la suppression de la n cessit pour les d lires d' tre bizarres et pour qu'il y ait certains l ments des sympt mes de premier rang de Schneider, savoir une exp rience auditive de 2 voix ou plus conversant. Sous-types de schizophr nie Dans le pass , les psychiatres avaient s par un certain nombre de sous-types de schizophr nie, bien que l'utilit de ces distinctions ait t remise en question au cours des derni res d cennies et que la derni re dition du DSM-5 les limine enti rement parce qu'elles se sont av r es avoir une importance clinique et th rapeutique limit e. En effet, les diff rents types peuvent se chevaucher ou changer au cours de la maladie. Et il existe de nombreux cas qui ne sont pas enti rement conformes aux sous-types conventionnels ou qui pr sentent des caract ristiques de plus d'un type (appel s types indiff renci s ou mixtes). Ils sont bri vement examin s ici en raison de leur int r t historique et parce que leur limination dans les travaux modernes signale une volont du domaine d'aller de l'avant avec la classification des maladies mentales sur la base de distinctions biologiques et th rapeutiques d montr es. Cependant, ils permettent d'expliquer les sympt mes et les signes les plus int ressants de la schizophr nie qui sont enti rement descriptifs mais sont toujours instructifs et conservent un int r t clinique. Dans ce qu'on avait appel la schizophr nie simple, la forme la moins fleurie, le patient pr sente un trouble de la pens e, un affect fade, un retrait social et une r duction de la parole et du mouvement, qui nuisent tous la performance au travail. La pauvret de l'activit psychomotrice est la caract ristique dominante et les hallucinations et les d lires sont absents. Ces patients peuvent attirer l'attention au coll ge et au lyc e parce qu'ils se comportent de mani re trange, ont tendance rester seuls ( solitaires ), ne faisant aucun effort pour s'adapter un groupe social l' cole ou pour trouver du travail, avoir des rendez-vous ou, plus tard, pour fonder une famille. La schizophr nie catatonique reste le type le plus facilement identifiable en raison du syndrome frappant de la catatonie, et bien qu'elle soit encore distinctive, elle s'av re maintenant, pour des raisons peu claires, assez peu fr quente. Dans la plupart des cas, le d but est relativement aigu. Chez d'autres, apr s un long prodrome d'int r t rel ch , d'apathie et de pr occupation r veuse, un tat de stupeur sourde survient, avec mutisme, inactivit , refus de la nourriture et une tendance maintenir une position comme une momie (catalepsie). Comme d'autres formes de catatonie, ce type de schizophr nie tait celui qui se caract risait le plus par le maintien d'une posture : si un membre est soulev par l'examinateur, il sera maintenu dans cette position pendant des heures (flexibilitas cerea). Le patient peut avoir besoin d'une alimentation par sonde (ou manger m caniquement) et doit tre habill et d shabill . La piq re d' pingle ou le pincement n'induit aucune r action. Un n gativisme extr me, c'est- -dire une r sistance chaque commandement, caract rise certains cas. Pourtant, ces patients peuvent tre pleinement conscients de ce qui leur est dit ou de ce qui se passe autour d'eux et reproduiront une grande partie de cette information lors d'une r mission spontan e ult rieure ou induite par l'amytal de sodium ou le midazolam intraveineux. M me s'il n'est pas trait , le patient, apr s des semaines ou des mois dans cet tat, commence parler et agir plus normalement et il y a alors une r cup ration rapide. Dans certaines phases de la catatonie, il peut y avoir une p riode d'excitation et d'impulsivit , au cours de laquelle le patient peut tre suicidaire ou homicide. La catatonie est actuellement reconnue comme une caract ristique d'autres maladies mentales et est plus fr quente dans la d pression involutive s v re que dans la schizophr nie (l' tat catatonique est discut plus en d tail au chapitre 16 sur le
Principes de neurologie d'Adams et Victor	coma et les troubles connexes de la conscience). La schizophr nie d sorganis e, ou h b phr ne, tait consid r e par Kraepelin comme une forme particuli rement maligne. Il avait tendance se produire un ge plus pr coce que les autres vari t s, d'o le pr fixe hebe ( jeunesse ). Le trouble de la pens e est prononc il y a une incoh rence frappante des id es et un affect grossi rement inappropri ; L'apparition fr quente d'hallucinations et de d lires laisse peu de doute sur le fait que le patient est psychotique. Kraepelin remarqua le caract re changeant, fantastique et bizarre des d lires. Les sympt mes moteurs, sous forme de grimaces, de mani rismes st r otyp s et d'autres bizarreries de comportement, sont pro minents. Chez les patients h b phr nes, depuis le d but de la vie, il est probable qu'il y ait eu des ant c dents de crises de col re et d' tre excessivement pieux, timide, craintif, solitaire, consciencieux et id aliste des traits qui ont pu marquer ces individus comme tranges. Ce dernier tat correspond ce que l'on a appel plus haut une personnalit schizo de, mais pourrait tout aussi bien repr senter la phase pr coce de la maladie elle-m me (voir Chap. 47). La schizophr nie parano de reste l'un des types les plus fr quents et les plus circonscrits, m me si elle est maintenant d tach e de la schizophr nie dans les crit res de diagnostic du DSM-5. L' ge moyen d'apparition est au d but de la quarantaine, beaucoup plus tard que celui des types pr c dents (Winokur). La caract ristique centrale est la pr occupation d'un ou plusieurs d lires li s un seul ou un ensemble limit de th mes, accompagn e d'hallucinations auditives. Le plus souvent, le contenu hallucinatoire d lirant est pers cutoire, mais il peut aussi tre de nature religieuse, d pressive, grandiose ou bizarrement hypocondriaque. On peut ajouter une jalousie d lirante. Beaucoup de ces patients s'installent dans une psychose hallucinatoire chronique avec des troubles de la pens e caract ris s par la m fiance et la m fiance. Ils semblent froids, distants et indiff rents. Certains psychiatres europ ens, impressionn s par l'absence de traits schizo des dans la p riode pr morbide et l'apparition tardive, ont insist sur le fait que la schizophr nie parano de est une maladie part. Les tudes de Rosenthal et de ses coll gues et les tudes cliniques et familiales de Winokur tendent les confirmer en ce que les types simples, catatoniques et h b phr nes ont des caract ristiques diff rentes de la schizophr nie parano de. Par cons quent, les classifications modernes consid rent qu'il n'est pas align avec la schizophr nie et qu'il s'agit plut t d'un trouble parano aque-d lirant isol d crit dans une section ult rieure. Il existe, en outre, une forme particuli re de trouble d lirant dans laquelle l'individu est consum par un seul syst me d lirant pers cutoire, grandiose ou amoureux sans aucun autre trouble de la pens e. Une forme exotique est connue sous le nom de folie deux, dans laquelle deux personnes troitement li es partagent un syst me d lirant. Ces types de d lires sont discut s plus loin dans ce chapitre. volution de la schizophr nie Certains patients schizophr nes sont sujets des exacerbations p riodiques de leur maladie, parfois intervalles r guliers, comme s'il s'agissait d'un trouble m tabolique. Les r missions qui permettent un certain degr de fonctionnement dans la soci t sont plus fr quentes et plus durables lorsque des m dicaments sont administr s et qu'une institutionnalisation prolong e est vit e. Une petite proportion de patients (environ 10 %), apr s un pisode schizophr nique aigu, ont une r mission durable et assez compl te avant de tomber dans une forme chronique de la maladie. Malheureusement, ces derniers patients, au moment de leur psychose aigu , ne peuvent tre distingu s de ceux qui auront une r mission permanente. Les programmes th rapeutiques modernes ont consid rablement r duit le nombre de patients dans les h pitaux psychiatriques. Cependant, les taux de r admission ont galement augment (ph nom ne de la porte tournante) et le nombre total de patients tr s jeunes et tr s g s dans les h pitaux a m me l g rement augment . L'esp rance de vie des patients schizophr nes est quelque peu r duite, peut- tre en raison de la malnutrition, de la n gligence et de l'exposition aux infections qui se produisent dans certaines institutions publiques et de la vie dans la rue ou dans des circonstances marginales. La plupart de ces aspects de la maladie ont t lucid s il y a plusieurs d cennies par Langfeldt (1937 et 1969). Les premi res d couvertes de Kraepelin et de Bleuler, selon lesquelles de nombreux patients schizophr nes, apr s un examen d taill , pr senteront des anomalies neurologiques, ont t corrobor es par Stevens, Kennard, Hertzig et Birch, Tucker et ses coll gues, et Woods. Ils ont tous trouv une fr quence plus lev e de signes neurologiques mous chez les patients schizophr nes
Principes de neurologie d'Adams et Victor	que dans une population en bonne sant . Les signes auxquels ils se r f rent comprennent l'impersistance dans les t ches motrices et mentales assign es, l'ast r ognose et la graphesth sie, l'extinction sensorielle, l'hyperr flexie et l'hypor flexie, une l g re tendance la pr hension, une l g re alt ration de la coordination et des troubles de l' quilibre, des mouvements anormaux (chor iformes), des anomalies de l'activit motrice, des mouvements fortuits et de d bordement, une anisocorie, une l g re sotropie et des d fauts d'int gration auditive visuelle. Des caract ristiques de ce type ont t not es chez 50% des patients et corr l es avec le degr de trouble cognitif. Chez environ la moiti des patients schizophr nes, on observe galement des d fauts subtils dans les mouvements de suivi oculaire (Levin et al). Celles-ci prennent principalement la forme d'une poursuite ralentie et douce et d'intrusions de saccades pendant la poursuite ; Certains parents de patients schizophr nes pr sentent galement ces signes oculaires lorsqu'ils sont soigneusement test s. En revanche, les signes neurologiques durs (tels que les d fauts moteurs ou sensoriels unilat raux) ne sont pas observ s moins qu'ils ne soient le r sultat d'une maladie neurologique greff e. Des anomalies lectroenc phalographiques (EEG) ont t d tect es chez environ un tiers des patients, mais elles sont g n ralement mineures ; Leur signification est incertaine, surtout s'ils sont survenus apr s une longue p riode de gestation et la naissance de patients schizophr nes. L'observation faite par plusieurs groupes selon laquelle dans les latitudes nordiques, plus de personnes schizophr nes naissent pendant les mois d'hiver et chez les femmes qui ont t expos es la grippe au milieu de la grossesse, ce qui laisse supposer qu'une infection virale aurait pu endommager le cerveau du f tus. Mortensen et ses coll gues ont constat que le fait d' tre n dans une r gion urbaine, en particulier en f vrier ou en mars, comportait un risque plus lev de d velopper la maladie que d'avoir un parent ou un fr re ou une s ur affect . Ils ont sugg r que ces caract ristiques d mographiques inexplicables repr sentaient plus de cas que l'h r dit . Parmi les 5 362 nourrissons qui ont t suivis prospectivement depuis leur naissance en 1946 par Jones et ses coll gues, les 30 individus qui ont d velopp plus tard une schizophr nie avaient t retard s dans l'atteinte des tapes motrices et de la parole et avaient montr un plus grand retrait social et une anxi t en classe ainsi qu'une r ussite scolaire plus faible. Ainsi, il semble que les patients schizophr nes ne soient pas tout fait normaux dans la petite enfance, mais il n'a pas t d termin si leurs anomalies sont d j des manifestations pr coces de la schizophr nie ou des facteurs de risque de la maladie. R sultats neuropathologiques, d'imagerie c r brale et neurophysiologiques Les donn es neuropathologiques font d faut dans les rapports sur les changements d veloppementaux dans la schizophr nie. Dunlap, en 1928, dans une analyse critique, a r pudi toutes les interpr tations ant rieures des alt rations cellulaires qui avaient t rapport es dans le cerveau des patients schizophr nes. Il a soulign que beaucoup d'entre eux, tels que les cellules nerveuses scl rotiques sombres, taient des artefacts et que la pr sence de lipofuscine tait un changement d' ge non sp cifique. Il a galement affirm que la perte neuronale d crite par la maladie d'Alzheimer tait bas e sur l'impression et ne pouvait pas tre corrobor e par des m thodes quantitatives. De m me, l'affirmation d'Oscar Vogt selon laquelle la perte neuronale dans le cortex aurait t rejet e par ses contemporains, Spielmeyer et Scholz, qui n'ont pas t en mesure de trouver une anomalie cellulaire coh rente dans la schizophr nie. Spielmeyer, dans une tude critique du probl me en 1930, a conclu que les changements d crits jusqu'alors ne pouvaient pas tre clairement distingu s de la normale, et que les changements les plus marqu s dans certains cas taient dus des causes co ncidentes. Corsellis, sur la base d'un autre examen approfondi des donn es neuropathologiques en 1976, n'a trouv aucune raison de s' carter du point de vue de Spielmeyer. Les r sultats neuropathologiques incertains ont t responsables de la cat gorisation nigmatique de la schizophr nie comme un trouble fonctionnel , c'est- -dire un trouble sans fondement structurel. N anmoins, il y a eu un sentiment g n ral que si le nombre de neurones dans la mati re grise est normal, les cellules pyramidales sont plus petites et plus dens ment tass es, ce qui entra ne un amincissement des lames II et III. Ces modifications cytoarchitectoniques ont t les plus difficiles interpr ter et confirmer. Des m thodes capricieuses telles que la coloration rapide de Golgi indiquent que la densit des pines dendritiques est diminu e dans le cortex frontal et temporal des patients schizo
Principes de neurologie d'Adams et Victor	phr nes chroniques. Un certain nombre de rapports plus contemporains utilisant des tudes sp ciales de marquage cellulaire ont trouv des anomalies cytoarchitectoniques dans le cerveau de patients schizophr nes. Par exemple, Akbarian et ses coll gues, la suite de r sultats similaires ant rieurs, ont d crit une distribution aberrante des neurones interstitiels dans la substance blanche du lobe frontal. Ces cellules ont leur origine dans la sous-plaque embryologique qui guide la migration neuronale, et l'inf rence est que les cellules anormalement migrantes ont form des connexions neuronales aberrantes. Benes et ses coll gues ont observ que le nombre de petits neurones tait r duit dans au moins 1 couche (g n ralement la couche II) du cortex cingulaire ant rieur. Il s'agit de neurones (inhibiteurs) lib rant de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Benes et ses coll gues ont galement not que les r seaux de macrocolonnes de neurones corticaux taient plus petits dans les lobes occipitaux (les axones verticaux ont augment en nombre). Des tudes plus r centes d crivent galement une p nurie d'interneurones gabanergiques et inhibiteurs (cellules appel es cellules de chandelier) dans le cortex pr frontal (Woo et al). Ces observations sugg rent une l sion d veloppementale plut t qu'acquise. L'absence de gliose soutient mais ne prouve pas que le trouble du d veloppement survient avant la naissance. L'av nement de la tomodensitom trie et par la suite de l'IRM du cerveau a fourni un nouveau stimulus l' tude anatomique de la schizophr nie. Johnstone et ses coll gues ont t les premiers d crire l'hypertrophie ventriculaire et l' largissement du sillon chez 18 patients et corr ler ces r sultats avec l'affaiblissement de l'intellect et de l'affect. Dans une tude portant sur 58 schizophr nes chroniques de moins de 50 ans, Weinberger et ses coll gues (1979) ont constat une hypertrophie des ventricules lat raux chez 40 pour cent. Dans 9 des 11 tudes de TDM, le troisi me ventricule tait largi et dans 14 des 17 tudes sur les sillons. Chez 15 paires de jumeaux monozygotes, dont l'un souffrait de schizophr nie, l'hippocampe ant rieur tait plus petit et les ventricules lat raux et troisi me plus grands chez le jumeau affect (Suddath et al). Shenton et ses coll gues ont d montr une r duction du volume de mati re grise dans la partie post rieure du gyrus temporal sup rieur gauche, qui comprend le gyri de Heschl et le planum temporale. Le degr de r duction volum trique tait corr l peu pr s avec la gravit du trouble de la pens e. Une r duction du volume du gyrus temporal sup rieur a galement t associ e l'apparition d'hallucinations auditives (Barta et al). D'autres tudes IRM ont montr un changement volum trique de la mati re grise de l'hippocampe gauche, du gyrus parahippocampique et de l'amygdale (chez les patients droitiers). Tout aussi convaincante est la d couverte que les jeunes individus ayant 2 parents ou plus atteints de la maladie, et donc risque de d velopper une schizophr nie, ont certains changements c r braux volum triques d tect s par des tudes d'imagerie (Lawrie et al). Chez les parents non atteints, la r gion hippocampe-amygdalo de gauche tait plus petite que chez les personnes en bonne sant , mais l g rement plus grande que chez les parents atteints. Dans une tentative d'organiser les r sultats de l'imagerie, Murray et ses coll gues ont soulev la possibilit qu'il existe deux types de cette maladie : l'un avec une hypertrophie ventriculaire et des ant c dents familiaux n gatifs et l'autre avec des ventricules normaux et des ant c dents familiaux positifs. Dans le premier groupe de schizophr nie sporadique acquise , les facteurs environnementaux, tels que les l sions la naissance et les anomalies de l'EEG (voir dans le texte suivant) taient consid r s comme plus fr quents. En r sumant les nombreux changements c r braux observ s chez les patients schizophr nes, Harrison a conclu que plusieurs sont assez coh rents. Il s'agit notamment d'une l g re hypertrophie du ventricule lat ral et du troisi me ventricule ; diminution du volume cortical, peut- tre disproportionn e dans le lobe temporal ; au microscope, diminution de la taille des neurones corticaux et hippocampiques ; une diminution du nombre de neurones dans le thalamus dorsal ; et une absence notable de gliose. Les donn es EEG, pour la plupart inutiles, ont t voqu es plus t t. Des tests neuropsychologiques d taill s ont r v l des d ficits d'attention et des anomalies des ondes P300 (potentiels corticaux li s aux v nements ). Ces d ficits sont corr l s une activit d'activation cognitive r duite dans l'IRM fonctionnelle. Il n'est pas clair, cependant, si ces changements repr sentent des d fauts primaires ou sont secondaires un manque de motivation inh rent. L'attention a galement t attir e sur les alt rations r gionales du flux sanguin c r bral chez les patients schizophr nes stables chroniques, telles
Principes de neurologie d'Adams et Victor	que r v l es par la tomographie par mission de positons (TEP) et l'IRM fonctionnelle. Weinberger et ses coll gues (1986) et Liddle et Barnes ont signal une diminution du flux sanguin dans les zones pr frontales pendant les t ches cognitives. Friston et ses associ s ont trouv des anomalies constantes dans la r gion parahippocampique gauche dans toutes les formes de schizophr nie chronique. Des tudes sur le m tabolisme r gional du glucose et des mesures post-mortem de la noradr naline ont donn des donn es quivoques, bien que la plupart des patients montrent une r duction du m tabolisme du glucose dans le thalamus et le cortex frontal. Plusieurs pistes d'investigation indiquent que la partie m diale du lobe temporal gauche et les syst mes limbiques et frontaux associ s sont au centre d'une anomalie du d veloppement (voir Tsuang et al et Friston et al pour des r f rences pertinentes). Selon Sabri et ses coll gues, les r sultats incoh rents de l'imagerie fonctionnelle peuvent s'expliquer par des corr lations entre certains mod les de flux sanguin et des sympt mes sp cifiques. Par exemple, le trouble de la pens e formelle correspondait une augmentation du d bit dans les r gions frontale et temporale, tandis que les d lires et les hallucinations taient associ s une r duction du flux dans les zones cingulaires, frontales gauches et temporales. Notre coll gue Silbersweig et ses coll gues ont effectu des tudes TEP chez des patients schizophr nes alors qu'ils souffraient d'hallucinations auditives et ont constat une augmentation du flux sanguin principalement dans le thalami, l'hippocampe gauche et le striatum droit, mais aussi dans les zones parahippocampique, orbitofrontale et cingulaire. L'un de leurs patients na fs de m dicament avec des hallucinations visuelles et auditives a montr une activation dans ces r gions. Lorsque certains hallucinog nes, tels que la mescaline et le di thylamide de l'acide lysergique (LSD), ont t observ s pour la premi re fois comme induisant des hallucinations et des anomalies de la pens e, on esp rait qu'ils pourraient fournir des mod les exp rimentaux de schizophr nie. Cet espoir ne s'est jamais r alis , mais il existe des cas, difficiles interpr ter, o ces m dicaments ont provoqu une rechute prolong e chez un patient schizophr ne. La psychose caus e par ces drogues implique les syst mes de s rotonine (5-HT2A), une id e maintenant ressuscit e comme indiqu ci-dessous. De m me, lorsque la m thionine, une source puissante de groupes m thyles, a t observ e pour exacerber les sympt mes de certains patients schizophr nes, on a pens qu'un d faut m tabolique primaire avait t d couvert. L'hypoth se de la dopamine, qui tait auparavant dominante, tait bas e en grande partie sur la r ponse des sympt mes psychotiques la ph nothiazine et aux m dicaments apparent s, ce qui implique le syst me dopaminergique du lobe temporal (voir l'analyse de Carlsson). Les preuves de ce ph nom ne ont t circonstancielles, mais elles sont tay es par des observations selon lesquelles les m dicaments antipsychotiques r duisent l'activit lectrique des neurones dopaminergiques m solimbiques dans des mod les exp rimentaux. De plus, il y a eu plusieurs d monstrations d'augmentation des concentrations de dopamine ou de son m tabolite, l'acide homovanillique, dans des cerveaux schizophr nes obtenus l'autopsie. La d couverte que les r cepteurs de la dopamine sont organis s en 2 syst mes, l'un limbique et l'autre cortical, a conduit une hypoth se largie mais sp culative selon laquelle un exc s d'activit dopaminergique dans le syst me m solimbique donne lieu aux sympt mes positifs de la schizophr nie c'est- -dire la psychose tandis qu'une activit diminu e dans le syst me m socortical explique les sympt mes n gatifs. L'implication du syst me m solimbique, qui joue un r le dans l'attention, a suscit d'autres sp culations selon lesquelles le trouble de la pens e de la schizophr nie est attribuable une d faillance du filtrage normal des stimuli atteignant la cognition. Comme mentionn pr c demment, il a t constat qu'une variante du g ne de la COMT qui am liore le m tabolisme de la dopamine est surrepr sent e dans la schizophr nie, incriminant davantage un trouble de la neurotransmission dopaminergique dans la physiopathologie de cette maladie (Egan et al). Comme soulign dans l'examen de Freedman, cependant, l'hypoth se de la dopamine pr sente des faiblesses, dont la plus importante est l'inefficacit relative des m dicaments bloquant la dopamine pour att nuer de nombreux aspects de la maladie. La complexit des syst mes dopaminergiques et leur interaction avec d'autres circuits de neurotransmetteurs rendent peu probable un m canisme simpliste. Les modifications de l'hypoth se de la psychose de la dopamine ont inclus une d ficience du GABA ou des r cepteurs NMDA, deux l ments de l' quilibre des syst mes dopaminergique (et glutamate). Plus r cemment, une hypoth se bas e s
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ur des modifications du syst me s rotoninergique a de nouveau t propos e. Comme pour le mod le dopaminergique, l'attention a t attir e sur les m canismes li s une nouvelle classe d'antipsychotiques (clozapine, risp ridone), qui ont des effets majeurs sur le syst me s rotoninergique et se sont av r s am liorer la psychose. Plusieurs groupes ont signal des alt rations des r cepteurs de la s rotonine dans le cerveau de patients schizophr nes (voir plus loin). Un autre lien est bas sur la d couverte par Williams et ses coll gues d'une variation all lique du g ne sur le chromosome 13 codant pour un r cepteur de la s rotonine (5-HT2A) qui conf re une susceptibilit la schizophr nie. La variation de ce g ne est insuffisante pour expliquer la pr sence de la maladie chez un individu, ne serait-ce que pour la raison que de nombreux patients homozygotes pour l'all le suspect ne d veloppent pas de schizophr nie. Peut- tre qu'une r gion voisine li e au r cepteur peut tre en cause par un d s quilibre de liaison (voir le commentaire de Harrison et Geddes). Une troisi me hypoth se biochimique actuellement privil gi e d coule du syndrome de psychose produit par l'ingestion chronique de phencyclidine (PCP), un antagoniste du N-m thyl-d-aspartate (NMDA). Cela implique le syst me glutaminergique, mais il faut souligner que les syst mes dopaminergique et glutaminergique convergent vers certains neurones corticaux et que la lib ration glutaminergique est modul e plusieurs endroits du cerveau par la dopamine. Ces diverses hypoth ses neurochimiques sont r sum es par Lieberman et First. Une grande vari t de diff rences physiologiques et endocriniennes entre les sujets schizophr nes et sains ont t revendiqu es. Aucun ne s'est av r significatif. Parce que les psychoses peuvent compliquer l'administration de corticost ro des et certains troubles endocriniens (syndrome de Cushing, thyrotoxicose, voir plus loin), il y a eu de nombreuses tentatives pour d couvrir de telles anomalies chez le patient schizophr ne. Tous ont chou . L'id e que les facteurs psychosociaux jouent un r le important dans la gen se de la schizophr nie tait un th me r current dans les anciens crits psychiatriques, mais on lui accorde aujourd'hui moins de cr dit. Dans ces premiers crits, Freud convainquait que le processus schizophr nique repr sentait une fixation un stade auto rotique pr coce du d veloppement sexuel. Il n'y a aucun moyen d'affirmer ou de r futer cette proposition. Il en va de m me pour les nombreuses suggestions selon lesquelles les relations intrafamiliales perturb es engendrent des traits schizophr niques ou peuvent provoquer une psychose chez les personnes g n tiquement vuln rables. Derri re toutes ces suggestions se trouvait l'id e que les relations interpersonnelles perturb es dans la famille interf raient d'une mani re ou d'une autre avec la maturation normale de la personnalit . Il n'est pas possible de d terminer dans quelle mesure ces aberrations des relations familiales sont primaires ou secondaires. Les observations souvent cit es de Harlow sur les effets d l t res de la privation maternelle et de la privation par les pairs chez les primates ont ouvert la possibilit que des privations similaires chez l'homme puissent tre responsables du d veloppement de la schizophr nie. Cependant, de tels degr s graves de privation familiale ont rarement t document s chez l'homme et, lorsqu'ils l' taient, comme chez certains orphelins, les effets n' taient que transitoires. D'un point de vue neurologique, la principale distinction initiale faire est entre une psychose aigu de type schizophr nie et une maladie chronique, la schizophr nie. La maladie schizophr niforme aigu prend la forme d'un syndrome d lirant-hallucinatoire dans lequel il y a peu ou pas de perturbation de la conscience. Bien qu'un tel syndrome soit caract ristique de la schizophr nie, il peut survenir dans la phase maniaque de la maladie bipolaire, de l'enc phalite, de l' pilepsie du lobe temporal, de l'intoxication chronique aux amph tamines, du sevrage de l'alcool apr s une crise prolong e de l'alcool. p riode d'intoxication, et le plus souvent aux urgences, par le PCP, la poussi re d'ange, le LSD et d'autres intoxications m dicamenteuses. En de rares occasions, on le voit avec la psychose post-partum (voir plus loin) et avec certains troubles endocriniens et m taboliques dans lesquels la conscience n'est pas alt r e. Ainsi, chaque fois que ce syndrome est reconnu, ces diff rentes causes doivent tre diff renci es. Sur nos services, moins de 1 sur 5 des psychoses schizophr niformes aigu s s'est av r e tre le r sultat de la maladie schizophr nie. Cette distinction est faite par l'histoire pr morbide et l' volution de la maladie. Si le patient a t reclus, renferm et socialement inadapt et ne semble pas se remettre compl tement de la psychose aigu , alors le diagnostic de schizophr nie est plus probable. En l'absence de ces caract ristiques, et en p
Principes de neurologie d'Adams et Victor	articulier avec une r mission compl te, on suppose l'apparition d'une hypomanie ou d'une psychose toxico-m tabolique, qui peut tre d tect e par le d pistage en laboratoire de m dicaments et de maladies endocriniennes. Seulement 10 % des patients atteints de schizophr nie classique auront un tel pisode aigu. Le respect des crit res num r s pr c demment, en particulier de ceux con us par Feighner et ses coll gues, permettra d' viter la plupart des erreurs de diagnostic. Les auteurs sont d'avis que l' tat de la schizophr nie aigu et des tats dits schizothymiques et schizo-affectifs met en lumi re un probl me nosologique crucial. La s paration traditionnelle de la maladie d pressive, de la maladie bipolaire et de la schizophr nie est-elle biologiquement valable ? L'id e est qu'ils sont li s d'une mani re ou d'une autre par ces formes transitionnelles. Les neurologues doivent garder l'esprit ouvert sur ces probl mes et d'autres probl mes th oriques qui manquent d'une base g n tique et neuropathologique solide. En plus de la psychose schizophr niforme aigu d crite pr c demment, les auteurs ont rencontr les plus grandes difficult s dans le diagnostic de la schizophr nie dans les situations cliniques suivantes : 1. Un patient avec une famille saine et des ant c dents pr morbides avec une maladie aigu pr sentant de nombreuses caract ristiques typiques de la schizophr nie mais associ e la confusion, l'oubli et/ou l'obscurcissement de la conscience. Ainsi, la maladie combine les caract ristiques de la schizophr nie et d'un tat confusionnel. Ce syndrome est caract ristique de l'enc phalite auto-immune, en particulier d'une forme caus e par des anticorps anti-NMDA (Chap. 30), de l'usage de drogues hallucinog nes, en particulier l'intoxication la phencyclidine, la psychose cortico de (induite par les m dicaments ou maladie de Cushing) et la psychose thyr otoxique. Habituellement, la gu rison est compl te avec un traitement appropri , et la schizophr nie est exclue par le fait que le patient reste en bonne sant . 2. Les adolescents et les jeunes adultes dont les relations sociales sont d sorganis es et qui sont exceptionnellement sensibles, rancuniers, rebelles, craintifs, d courag s, qui ont des d m l s avec les autorit s scolaires et la justice, et qui consomment des drogues. Ces patients peuvent tre class s comme ayant une personnalit limite ou une sociopathie qui semble remonter plusieurs ann es. Ces types de troubles de la personnalit et d'inadaptation sociale s'av rent ne pas tre de la schizophr nie. 3. Il existe un autre type de probl me diagnostique connexe, survenant chez un individu qui n'a t que marginalement comp tent en raison de probl mes de personnalit et de nombreux sympt mes n vrotiques et hypocondriaques vagues, n cessitant souvent une psychoth rapie prolong e. Beaucoup de ces individus seront en effet atteints de schizophr nie simple (forme pseudo-n vrotique). 4. Dans un tat d lirant-hallucinatoire chronique chez un patient alcoolique chronique (hallucinose alcoolique chronique), il sera g n ralement r v l que la maladie a commenc lorsque l'alcool a t retir , apr s une p riode de consommation prolong e d'alcool, et a d'abord pris la forme d'une hallucinose auditive aigu caract ris e par des hallucinations auditives mena antes et ext rioris es auxquelles la r action motionnelle du patient tait appropri e. Ce n'est que plus tard que quelques-uns de ces patients sombrent dans un tat hallucinatoire silencieux, l g rement parano aque, avec un affect plut t fade. Les signes de personnalit schizo de pr psychotique ne peuvent pas tre d tect s et il n'y a g n ralement pas d'ant c dents familiaux de schizophr nie. Les cas de ce type que nous connaissons ont commenc entre 45 et 50 ans, c'est- -dire beaucoup plus tard que l' ge habituel d'apparition de la schizophr nie. 5. Un patient qui est confus ou stuporeux et apparemment catatonique-n gativiste, refusant ou incapable de parler, d'ex cuter des ordres ou d' tre activ de quelque mani re que ce soit. En l'absence de signes de maladie c r brale focale ou du tronc c r bral, on est tent de poser un diagnostic de schizophr nie catatonique, sans se rendre compte que la catatonie en tant que ph nom ne peut tre indiscernable du mutisme akin tique (voir chap. 15). Elle peut galement se manifester par une maladie g n ralis e des cortex associatifs et, comme mentionn pr c demment, par une d pression s v re, certains tats confusionnels et une hyst rie. Les auteurs ont vu des cas d'enc phalopathies hypoxiques et d'autres enc phalopathies m taboliques, de maladie de Schilder, de certaines maladies de surcharge et de maladie de Creutzfeldt-Jakob confondus avec la schizophr nie en raison du non-respect de ce principe. 6. Un patient atteint d' pilepsie du lobe temporal qui, en plus des crises psychomotrices intermittentes, a de longues p riodes (semaines ou mois) d'hallucinations, de d lires, de comportement bizarre et de d s
Principes de neurologie d'Adams et Victor	organisation de la pens e. Un tel trouble mental refl te la pr sence d'un tat persistant de crises du lobe temporal ( tat de mal pileptique du lobe temporal), qui, dans certains cas, a t d montr par des lectrodes de profondeur comme provenant de l'amygdalo de ou d'autres zones temporales m diales. La nature des troubles de l' motivit et de la mentalit chez de tels patients, sujet quelque peu controvers , est discut e dans les chapitres. 15 et 24. 7. Les patients schizophr nes pr sentant des sympt mes d pressifs pro minents qui ont fait des tentatives de suicide r p t es posent un probl me exceptionnellement difficile. Ils taient autrefois qualifi s de schizothymiques et, ce jour, il n'est pas certain qu'ils souffrent de schizophr nie, d'une maladie d pressive chronique (dysthymie) ou des deux ( schizo-affectifs ). En r mission, les patients atteints de troubles affectifs sont g n ralement normaux, contrairement ceux atteints de schizophr nie. 8. Il faut toujours h siter poser un diagnostic de schizophr nie pendant l'enfance, bien qu'un tel diagnostic ait t envisag chez des enfants qui ont divers probl mes de d veloppement et d'adaptation et qui, un moment donn , deviennent psychotiques, c'est- -dire qu'ils deviennent excit s, d prim s ou hallucinatoires et expriment des id es bizarres. Il n'y a aucune preuve que ces enfants souffrent de schizophr nie plus tard dans la vie. Et bien que ce que l'on pense tre des traits schizo des puisse tre reconnu dans l'enfance, une psychose franche n'est presque jamais enregistr e cet ge. Il est particuli rement important chez ces enfants d'exclure la pr sence d'erreurs m taboliques, d'un retard mental ou d'une maladie d pressive pr coce. De m me, l'autisme infantile et en particulier ses formes les plus b nignes, comme le syndrome d'Asperger discut au chapitre 38, ne doivent pas tre confondus avec la schizophr nie. Le fait que l'incidence de la schizophr nie n'augmente pas dans les familles d'enfants autistes soutient l'id e que les 2 sont des maladies distinctes. 9. Le probl me sp cial de la manie qui se manifeste pour la premi re fois sous la forme d'un tat confusionnel-enc phalopathique a t discut au chapitre 48. Les objectifs du traitement sont de supprimer les sympt mes psychotiques, d'am liorer le trouble de la pens e et l' tat apathique, de pr venir les rechutes et d'optimiser l'adaptation sociale. Il est souvent possible, une fois que le diagnostic de schizophr nie est tabli et que le r gime m dicamenteux optimal est d cid , qu'un m decin g n raliste partage la responsabilit du suivi du patient avec un travailleur social ou une infirmi re psychiatrique. Le m decin s'habitue rapidement au mod le particulier du comportement psychotique du patient et peut aider le patient et sa famille pendant les p riodes difficiles. La rechute avec d compensation psychotique exige un traitement m dicamenteux, et s'il y a un risque de blessure ou de suicide ou une difficult de prise en charge domicile, l'hospitalisation devient n cessaire. De nombreux h pitaux g n raux et tablissements psychiatriques sp cialis s disposent d'installations pour la prise en charge de ces patients ; Les h pitaux publics et d'autres institutions sont en mesure de fournir un traitement long terme. Le but de l'hospitalisation est de prot ger le patient, de soulager la famille de la n cessit d'une vigilance et d'une surveillance constantes, et d'assurer l'administration des m dicaments jusqu' ce que l'exacerbation se d s gre. Plus tard, au lieu de simples soins de garde, le patient a besoin d'un programme supervis d'activit s planifi es, de th rapie professionnelle et de th rapie de milieu, souvent dans une maison de transition , o le patient est un membre actif pendant les phases les plus chroniques de la maladie. Si les m dicaments r ussissent pr venir la d compensation progressive, le patient peut souvent retourner dans la famille et la communaut . Il est inestimable d'avoir un travailleur social ou une infirmi re comp tente pour maintenir un contact fr quent avec le patient et sa famille et assurer la continuit de la m dication. Ces derni res ann es, une tendance d'intervention pr coce avec un premier pisode psychotique a gagn en popularit . Cela comprend une valuation m dicale plus approfondie que celle qui avait g n ralement t men e dans le pass et une approche d' quipe pour r orienter le patient en fournissant une th rapie cognitive, comportementale ou psychologique simple et des conseils familiaux. Dans certains syst mes, cela a apparemment r duit l'incidence des rechutes. L' re moderne du traitement de la schizophr nie a commenc en 1952, avec la d monstration fortuite par le chirurgien fran ais Henri Laborit des propri t s antipsychotiques de la chlorpromazine. Par la suite, un grand nombre d'autres ph nothiazines ont t utilis es pour traiter la psychose chronique et aigu . Le traitement consiste essentiellement en l'administrati
Principes de neurologie d'Adams et Victor	on de l'un des nombreux m dicaments antipsychotiques similaires. Les diff rentes classes de m dicaments antipsychotiques, leur mode d'action et les effets secondaires neurologiques ( neuroleptiques ) sont examin s au chapitre 41. La deuxi me g n ration de m dicaments antipsychotiques non ph nothiazines atypiques qui ont des effets complexes sur les syst mes dopaminergique et s rotoninergique est maintenant utilis e de pr f rence aux antagonistes standard de la dopamine, les ph nothiazines et les butyroph nones. Ils sont atypiques en ce sens que leurs effets secondaires extrapyramidaux sont bien moindres que ceux des ph nothiazines. Ils servent tous calmer le patient, mousser les r ponses motionnelles et r duire l'hallucinose et les comportements agressifs et impulsifs, laissant les fonctions cognitives relativement intactes. Les principaux effets secondaires, qui concernent principalement le groupe des ph nothiazines, sont r sum s dans le tableau 49-1 et dans le chapitre 41 (voir aussi l'analyse de Freedman et le chapitre de Baldessarini). L'action antipsychotique de ces m dicaments est plus impressionnante court et moyen terme qu' long terme, bien que certaines donn es sugg rent qu'ils sont galement utiles pour pr venir les rechutes. Les sympt mes n gatifs (apathie et sevrage) r pondent moins bien que les sympt mes positifs, et il est g n ralement reconnu que 10 20 % des patients r pondent peu ou pas du tout aux m dicaments. La clozapine, l'olanzapine, la risp ridone, la qu tiapine et d'autres num r s dans le tableau 49-2 sont les m dicaments atypiques les plus r cemment introduits dont les propri t s pharmacologiques ne sont pas compl tement d finies, mais dont les affinit s sont plus troites pour certains r cepteurs. En plus de leurs effets secondaires moteurs r duits, ils produisent une am lioration clinique chez environ la moiti des patients qui se sont av r s insensibles d'autres m dicaments antipsychotiques. Ces m dicaments se lient aux r cepteurs de la s rotonine et, dans une certaine mesure, aux r cepteurs de la dopamine et les inhibent (Meltzer et Nash), mais ont une affinit beaucoup plus faible pour les r cepteurs de la dopamine striatal, offrant ainsi un avantage majeur : l'absence d'effets secondaires extrapyramidaux imm diats ou tardifs. Cela a conduit la plupart des psychiatres utiliser l'un des m dicaments les plus r cents, plut t que les ph nothiazines, comme premier choix. L'ajout d'un deuxi me m dicament, combinant sp cifiquement la clozapine et la risp ridone, n'a pas t jug utile dans l'essai men par Honer et ses coll gues. De plus, dans un autre des essais d'efficacit parrain s par les National Institutes of Mental Health, Lieberman et ses coll gues (chercheurs de CATIE) ont constat que la majorit des schizophr nes chroniques ont cess de prendre leurs m dicaments antipsychotiques dans les 18 mois. Parmi les m dicaments qu'ils ont compar s, l'olanzapine tait l g rement plus efficace que la qu tiapine, la risp ridone et la ziprasidone ; De m me, la ph nothiazine perph nazine tait quivalente en efficacit et en tol rabilit aux 3 derniers m dicaments de deuxi me g n ration (atypiques). Environ 1 % des patients trait s avec l'un des m dicaments les plus efficaces, la clozapine, d veloppent une leucop nie, qui peut s'av rer mortelle ; Il y a moins de risque avec l'agent apparent , l'olanzapine, mais une leucop nie et une agranulocytose ont galement t signal es dans de rares cas. L'hypotension orthostatique, la tachycardie, la fi vre et l'hypersalivation peuvent tre g nantes dans les premiers jours et les premi res semaines du traitement par n'importe quel agent de cette classe. La risp ridone est un puissant antagoniste des r cepteurs de la s rotonine et de la dopamine. De faibles doses att nueraient les sympt mes n gatifs de la schizophr nie (apathie, repli motionnel, manque d'interaction sociale) et l'incidence des effets secondaires extrapyramidaux est faible condition que la dose soit maintenue en dessous de 6 mg par jour. Le tableau 49-2 r sume les doses typiques de ces antipsychotiques. Dans les gammes de doses plus lev es, des caract ristiques parkinsoniennes peuvent n anmoins appara tre. Les dyskin sies tardives, cependant, sont peu fr quentes. Cependant, tous les m dicaments de la classe ont en commun une prise de poids variable et des aspects du syndrome m tabolique , y compris l'hyperlipid mie et l'hyperglyc mie. Avec un traitement long terme, cela peut s'accumuler jusqu' 20 % du poids initial du patient. Dans quelques cas, les antipsychotiques de nouvelle g n ration ont induit des sympt mes obsessionnels compulsifs. Selon Leucht et ses coll gues, qui ont effectu une m ta-analyse des sympt mes extrapyramidaux et de divers m dicaments, les antipsychotiques de premi re g n ration de faible puissance ( l'exclusion de l'halop ridol) peuvent pr senter des complications comparables celles de la nouvelle g n ration de m di
Principes de neurologie d'Adams et Victor	caments lorsque des quantit s quivalentes de dose sont administr es. La plupart des cliniciens ne semblent pas d'accord avec cette perspective. Plusieurs s ries ont galement sugg r que les m dicaments antipsychotiques atypiques pr sentent un risque d'arythmie ventriculaire et de mort subite par rapport aux m dicaments conventionnels. Cependant, la s rie recueillie par Ray et ses coll gues indique que la fr quence de ces complications, bien qu'elle ait augment d'environ deux fois par rapport aux non-utilisateurs, est la m me pour les m dicaments plus anciens et plus r cents lorsqu'elle est ajust e en fonction de la dose de m dicament. La dose quotidienne optimale pour le traitement d'un pisode psychotique aigu est de l'ordre de 10 20 mg par jour d'halop ridol, la quantit quivalente (400 800 mg) d'une ph nothiazine telle que la chlorpromazine, ou des doses croissantes des agents atypiques, num r s dans le tableau 49-2. L'administration de doses beaucoup plus lev es de ph nothiazines ou d'halop ridol est populaire chez certains psychiatres, mais cette pratique comporte de s rieux risques et les avantages n'ont pas t d montr s dans les essais contr l s (voir Kane et Marder). Des tentatives sont faites pour individualiser et ventuellement r duire la dose jusqu' ce que le comportement du patient sugg re qu'une rechute est imminente. Des antid presseurs et du lithium ont galement t utilis s chez les patients schizophr nes pr sentant des sympt mes affectifs importants. L' lectroconvulsivoth rapie (ECT) est maintenant rarement utilis e, sauf chez les patients catatoniques ou s v rement agit s ou qui pr sentent des sympt mes affectifs importants. Dans une certaine mesure, les effets secondaires extrapyramidaux de l'halop ridol et des ph nothiazines peuvent tre pr venus ou du moins minimis s par l'administration parent rale simultan e de m dicaments antihistaminiques par exemple, la diph nhydramine, 25 mg de tid et des m dicaments anticholinergiques utilis s dans le traitement de la maladie de Parkinson par exemple, la benztropine, de 0,5 1 mg deux fois par jour. Cependant, ces derniers m dicaments doivent tre administr s avec prudence car ils peuvent interf rer avec l'action des m dicaments antipsychotiques et, s'ils sont administr s fortes doses, induisent eux-m mes un tat confusionnel toxique. S'il devient n cessaire de traiter les effets secondaires extrapyramidaux, il est g n ralement possible d' liminer les m dicaments anticholinergiques apr s 2 3 mois sans retour des sympt mes moteurs. Chez les patients trait s de mani re chronique, dont 20 40 % d veloppent des dyskin sies tardives, une dose accrue du m dicament antipsychotique peut supprimer la dyskin sie, mais seulement temporairement. La complication la plus redout e de la pharmacoth rapie est le syndrome malin des neuroleptiques. La nature et la prise en charge de cette complication et du probl me plus fr quent des dyskin sies tardives sont discut es au chapitre 41. Gr ce la pharmacoth rapie moderne et la prise en charge psychiatrique de soutien, 60 % des patients schizophr nes se r tabliront suffisamment pour rentrer chez eux et s'adapteront socialement des degr s divers (environ la moiti de ce groupe peut exercer une profession). Environ 30 % restent gravement handicap s et 10 % restent hospitalis s. Le terme parano aque (para = c t , nous = esprit) signifie litt ralement un esprit hors de lui-m me. Il d signe les patients qui pr sentent des soup ons fixes, des d lires de pers cution, des id es dominantes ou des tendances grandioses labor es logiquement et dans le respect de la r alit une fois que l'interpr tation ou la pr misse fausse a t accept e. D'autres caract ristiques qui diff rencient la parano a pure de la schizophr nie typique sont une conduite formellement correcte, des r actions motionnelles ad quates et la coh rence du train de la pens e. En d'autres termes, dans la parano a pure (trouble d lirant dans le DSM-IV), il n'est cens pas y avoir de d faut mental autre que le syst me d lirant pas de d mence, d'hallucinations ou de troubles motionnels. Au cours des derni res ann es, un grand nombre de malades mentaux ont t class s comme parano aques. Mais avec l'avancement des connaissances sur la maladie mentale, un nombre d croissant d'entre eux ont t laiss s dans cette cat gorie. Le mal que les psychiatres ont pris pour formuler cette d finition en n gatifs implique que la parano a est fr quemment une caract ristique d'autres formes de maladies mentales, notamment la schizophr nie, la maladie bipolaire, la maladie d'Alzheimer, la maladie corps de Lewy, la psychose toxique ou alcoolique et la par sie g n rale. Ce fait sur la parano a tait connu d s le d but, lorsque Heinroth l'a d crite pour la premi re fois en 1818 et l'a class e comme un trouble limit de l'intellect. Kraepelin, en accord avec les id es de Kahlbaum, a fait la distinction entre la parano a et la d mence pr coce,
Principes de neurologie d'Adams et Victor	mais a remarqu qu'environ 40 % des patients qui ont d velopp la parano a t t dans la vie sont devenus schizophr nes. Dans le DSM-IV, ce trouble est class comme trouble d lirant (parano aque) et d fini comme un d lire persistant qui ne fait partie d'aucun autre trouble mental. De plus, les d lires ne sont pas bizarres, c'est- -dire que, bien qu'improbables, ils impliquent des situations qui pourraient se produire dans la vie r elle, comme tre suivi, empoisonn , infect , aim distance, tromp par un conjoint ou avoir une maladie. Les chiffres sur la fr quence de la parano a isol e ne sont probablement pas fiables car ils sont n cessairement bas s sur les dossiers hospitaliers. Il ne fait aucun doute qu'il y a beaucoup de personnes atteintes de formes b nignes de la maladie qui n'ont jamais franchi le seuil d'un h pital psychiatrique. Ces individus sont relativement inoffensifs et, dans leurs communaut s, ils sont jug s comme tant d cal s , excentriques ou simplement tranges. Les m les et les femelles sont galement touch s. Parmi les patients des h pitaux psychiatriques, la v ritable parano a isol e est rare (0,1 % des admissions, selon Winokur). Il serait difficile de rendre compte de toutes les nombreuses fa ons dont se comportent les patients parano aques. Un simple amalgame suffira, celui d'un homme d' ge moyen, de nature inconfortable, maussade, asociale, excentrique, qui d veloppe peu peu une id e dominante ou une croyance de sa propre importance, d'avoir en sa possession des pouvoirs sp ciaux qui le rendent jaloux de ceux qui s'acharnent le pers cuter. Au fur et mesure que l'illusion grandit, il devient plus pr occup , moins efficace et de plus en plus m fiant envers les autres, avec une tendance interpr ter chacune de leurs paroles, gestes ou actions comme ayant une r f rence lui-m me. En examinant une telle personne, on est impressionn par sa capacit raisonner soigneusement, trahissant m me une bonne intelligence. Quel que soit le th me d lirant rotomaniaque (une illusion qu'une autre personne, g n ralement de statut sup rieur, est amoureuse du patient), grandiose, jaloux, pers cuteur ou somatique, ce dernier tant le plus courant les arguments du patient sont logiques et tay s de mani re convaincante par des preuves. Les patients expriment leurs fausses croyances avec certitude et conviction et sont totalement incapables d'accepter tous les arguments qui mettent en cause leur rationalit . De plus, les points de vue de ces patients sur des questions autres que leurs d lires peuvent tre tout fait raisonnables. Les patients querelleurs atteints de parano a sont les plus probl matiques. Ils restent dans la communaut , inondant le courrier de copies de documents accusant faussement les gens de divers m faits, crivant sans cesse aux journaux et exprimant leurs opinions sur tout et n'importe quoi. Au fil des ann es, le patient change peu, bien que quelques-uns de ces patients puissent plus tard s'effondrer et commencer avoir des hallucinations et finalement se retrouver dans un tat d t rior semblable celui de la schizophr nie. Cette tendance soutient l'opinion de Bleuler selon laquelle la maladie est une variante de la schizophr nie. En ce qui concerne la causalit , il y a eu plusieurs id es compl tement inv rifiables. L' cole freudienne attribuait la parano a l'homosexualit refoul e et la fixation narcissique. Meyer a invoqu un trouble de la personnalit de longue date, la constitution parano aque, utilisant le terme pour d signer une tendance tout au long de la vie avoir des opinions biais es, tre trop pr occup par ce que les autres pensent de l'individu et attribuer des intentions d lib r es des actions indiff rentes. Manschreck a pr sent une discussion d taill e des m canismes psychologiques propos s de la parano a. L'exp rience des auteurs avec la parano a pure dans un h pital g n ral a t plut t limit e. On voit des patients tromp s, bien s r, mais g n ralement leurs id es anormales se sont concentr es sur l'auto-pers cution, la sant et les fonctions corporelles, l'infid lit d'un conjoint, le vol de biens, etc. L'affirmation selon laquelle l'intoxication par le monoxyde de carbone a laiss la personne avec des d fauts mal d finis dans la concentration et d'autres fonctions mentales ou la croyance qu'il existe une infestation cutan e parasitaire non observable ont t les d lires les plus courants dans notre exp rience. Il n'est pas clair si les croyances in branlables sur la maladie de Lyme, les toxines environnementales ou les allergies multiples imaginaires entrent dans cette cat gorie, mais l'attention et la pr occupation de plusieurs d cennies pour ces th mes et d'autres similaires chez certaines personnes rendent probable qu'elles souffrent de ce trouble. L'une de nos patientes, qui fonctionnait normalement de toutes les autres mani res, portait l'id e in branlable que des gens se faufilaient dans sa maison la nuit pendant son
Principes de neurologie d'Adams et Victor	absence et r organisaient les meubles. Elle a tr s bien fonctionn jusqu' ses quatre-vingts ans, mais avait une s ur schizophr ne. De plus, plusieurs m decins sous nos soins ont tiss des id es d lirantes tendues autour de th ories scientifiques t nues ; Ces id es se sont appliqu es des v nements de la vie personnelle ainsi qu' des sympt mes physiques et psychologiques et, dans certains cas, ont abouti des r gimes bizarres d'autom dication. Rarement, un patient vient l'h pital pour une autre raison m dicale et on d couvre qu'il ou elle vit tranquillement dans la communaut , pr occup par un syst me d lirant bizarre mais ne semblant ni d prim ni schizophr ne. Certes, on voit souvent des d lires chez les patients d prim s qui d compensent mesure que leur d pression s'approfondit. Nettement s par s des troubles d lirants plus ou moins purs, sont ceux qui se produisent dans le cadre d'un tat confusionnel ou d lire. Les d lires qui se produisent dans ce dernier cadre sont typiquement bizarres, changeants, mal syst matis s et, de rares exceptions pr s, transitoires et sont associ s de nombreuses autres aberrations de la fonction mentale. On peut dire la m me chose des d lires qui surviennent dans les premiers stades d'une maladie d mente. De tels v nements sont courants, bien s r, chez les personnes g es atteintes d'une d mence naissante ou bien compens e ( d mence obscurcie ; voir chap. 19). Rarement, l'une des maladies d mentes d g n ratives du milieu et de la fin de la vie (Alzheimer, Huntington et surtout corps de Lewy) se manifeste par un trouble d lirant. Des personnes en bonne sant sans maladie mentale connue peuvent conna tre un bref pisode d lirant, notamment apr s une intervention chirurgicale ou l'administration de s datifs. Dans la plupart des cas, il n'y a pas de probl mes mentaux ult rieurs, mais une proportion de ces patients g s d veloppera plus tard une d mence. Il y a aussi le probl me fr quent de d lires vari s avec tats maniaques qui font partie du trouble bipolaire discut au chapitre 48. Ici, les id es ont tendance ne pas tre toujours aussi clairement pers cutoires, sont g n ralement multiples et d connect es les unes des autres, et refl tent souvent une erreur d'identification ou une distorsion des souvenirs. Certaines drogues ont tendance produire de la parano a chez des individus par ailleurs non psychotiques ; Les corticost ro des, la phencyclidine, l'amph tamine et la coca ne sont les principaux contrevenants observ s chez les patients arrivant aux urgences, et les m dicaments anticholinergiques sont souvent responsables chez les patients hospitalis s. Ces illusions organiques ont t discut es par Cummings. Nous avons galement l'exp rience de quelques patients qui sont devenus profond ment d prim s apr s l'utilisation de l'interf ron pour la scl rose en plaques et qui ont d plac certaines pens es d lirantes. Les m thodes et les objectifs de la psychoth rapie pour la parano a sont discut s en d tail par Manschreck. Nous n'avons aucun moyen de d cider si la psychoth rapie a influenc cet tat. Dans un h pital g n ral, o la plupart de nos patients parano aques ont t d prim s, maniaques ou d ments, nous avons t plusieurs fois satisfaits par les effets des antid presseurs ou des antipsychotiques. Dans le traitement des patients atteints de jalousie pathologique, Mooney a trouv que les m dicaments base de ph nothiazine taient utiles. D'apr s ce qui a t dit, l'analyse clinique des patients atteints de d lires n cessite une tude minutieuse de l'humeur et de l'intelligence pour exclure la maladie bipolaire et la d mence. Si l'un ou l'autre de ces deux tats existe, le traitement se d roule selon les lignes examin es dans les chapitres. 20 et 48. Une question d'importance pratique est que le m decin value soigneusement la nature des id es d lirantes et essaie de juger si le patient est homicide ou suicidaire. l'occasion, des m decins et d'autres personnes ont t tu s ou mutil s par des patients parano aques qui pensaient tre maltrait s. La parturition, associ e de nombreux troubles biologiques tels que les effets, les m dicaments, l' clampsie, l'h morragie, l'infection et, peut- tre le plus important, un ajustement hormonal brusque, est fr quemment associ e un trouble de l'humeur. Les obst triciens ont observ maintes reprises que la femme peut se sentir extraordinairement bien imm diatement apr s l'accouchement, pour tomber dans un tat de larmes et de d pression dans lequel elle peut tre angoiss e par le manque de sensibilit pour son nouveau-n . Habituellement, cela ne dure que quelques jours ( blues post-partum ), apais par le retour la maison, la responsabilit de l'enfant et l'allaitement. Chez certains patients, les sympt mes d pressifs persistent pendant des mois (voir plus loin). La d pression pendant la grossesse peut tre une entit distincte et est not e au chapitre 48 ainsi que dans la revue de Stewart. La p
Principes de neurologie d'Adams et Victor	riode qui suit l'accouchement est galement une p riode au cours de laquelle il y a une forte disposition la psychose. L'opinion varie quant savoir s'il existe une psychose puerp rale ou post-partum particuli re. La plupart des psychiatres croient que la rupture psychotique qui peut survenir ce moment-l est soit un tat confusionnel-d lirant, soit une psychose schizophr niforme ou d pressive, et que ces maladies ne diff rent pas de celles qui surviennent d'autres moments de la vie. Comme nous l'avons mentionn dans le chapitre pr c dent, certains auteurs ont remis en question l'existence d'une maladie d pressive particuli re li e la p riode post-partum, une opinion qui n'est pas tay e par notre exp rience clinique (voir Brockington). De plus, il a t d crit une psychose post-partum qui ne peut pas tre facilement class e. Habituellement, il appara t entre 48 et 72 heures apr s un accouchement qui peut avoir t compliqu par des saignements excessifs ou une infection. Le patient alterne entre des p riodes d'hyperactivit bruyante et de mutisme et d'inactivit . Elle est d sorient e et incapable de penser clairement. Le b b est parfois rejet comme n'appartenant pas elle (les cas d'infanticide ne sont pas rares). Bien que la maladie pr sente certaines caract ristiques de d lire, elle peut fusionner avec un type de psychose schizophr nique ou d pressive qui persiste pendant des mois. Dans une s rie de cas de ce type, Boyd a constat qu'environ 40 % taient principalement affectifs, 20 % schizophr nes et le reste taient des psychoses confusionnelles auto-limit es du type d crit pr c demment. Chez certains patients, une maladie d pressive typique a suivi chacune des grossesses, invalidant la patiente pendant des semaines ou des mois la fois. Certaines femmes atteintes d'une maladie bipolaire n'ont eu leurs premi res crises d pressives qu'apr s l'accouchement. Dans le diagnostic de la psychose post-partum, il faut galement garder l'esprit la possibilit d' clampsie, les cons quences de l'infarctus de l'hypophyse, de la thrombose veineuse c r brale ou de l'accident vasculaire c r bral transitoire de type art riel, de la psychose induite par l'ergot et des l sions c r brales hypotensives-hypoxiques. Le traitement de ces patients suit les m thodes d crites au chapitre 48 et dans le texte suivant. L'une des observations les plus provocantes de la psychiatrie contemporaine est que des individus apparemment en bonne sant peuvent devenir psychotiques lorsqu'ils d veloppent une hyperthyro die ou une hypothyro die ou un syndrome de Cushing, ou moins souvent, une insuffisance surr nalienne, ou lorsqu'ils re oivent des doses th rapeutiques de corticost ro des. Si ces conditions n' taient rien de plus que des exemples de psychose induite par la drogue, elles seraient assez int ressantes. Le fait est, cependant, qu'ils diff rent consid rablement des d lires toxiques habituels ou des tats confusionnels. Le syndrome comprend des caract ristiques qui sugg rent une psychose bipolaire ou une schizophr nie d'une part et une psychose confusionnelle d'autre part. Ces psychoses endocriniennes ont une signification m dicale d'une grande port e, car elles fournissent des mod les artificiels et une perspective neurologique des psychoses cr es par la manipulation de facteurs m taboliques et par des facteurs exog nes. Il est appropri qu'ils soient dans le dernier chapitre d'un livre sur la neurologie. D crits pour la premi re fois chez des patients arthritiques trait s par la cortisone, ces syndromes sont aujourd'hui beaucoup moins fr quents qu'au moment de l'introduction des corticost ro des dans la pratique m dicale. La psychose se d veloppe g n ralement sur une p riode de quelques jours apr s que le patient a re u l'hormone pendant une semaine ou plus. Les caract ristiques sont extr mement variables. La d pression et l'insomnie sont les sympt mes pr coces les plus fr quents, mais certains patients deviennent exalt s, agit s, excit s et bavards, comme s'ils taient sous pression pour parler, tandis que d'autres sont muets ; ou la r ponse motionnelle dominante peut tre celle de l'anxi t et de la panique. La pens e peut tre l g rement illogique, tangentielle ou incoh rente. Des hallucinations et des malentendus sensoriels peuvent appara tre. Cependant, l'obscurcissement du sensorium et la d sorientation, caract ristiques du d lire et des psychoses confusionnelles, ont t moins importants. N anmoins, l' tat de conscience n'est pas tout fait normal, et parfois le patient est franchement d concert . Si l'administration de l'hormone est interrompue d s l'apparition des sympt mes, la psychose dispara t, mais seulement progressivement sur plusieurs jours quelques semaines, avec une gu rison compl te. Chez les patients atteints de la maladie de Cushing, les changements mentaux sont fr quents. Chez certains patients, il existe une combinaison de trouble affectif et d'alt ration de la fonction cognitive, g n
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ralement apparente lors des tests d' tat mental. De plus, parmi les athl tes prenant des st ro des anabolisants, certains d veloppent des sympt mes affectifs et psychotiques : sommeil r duit, irritabilit , agressivit , d lires parano aques, hallucinations auditives et euphorie ou d pression. Les changements mentaux dans la maladie d'Addison sont fr quents mais vari s. L'irritabilit , la confusion, la d sorientation et les convulsions, avec ou sans sympt mes d'hypoglyc mie, sont les principales caract ristiques. Les m canismes ne sont pas bien compris. Le m canisme de la psychose st ro dienne aigu est obscur. Des quelques tudes disponibles, il a t appris que l'apparition de la psychose n'est pas li e la personnalit pr morbide. Bien que la dose d'hormone adr nocorticotrope (ACTH) ou de corticost ro de ait g n ralement t lev e, il n'y a pas eu de corr lation d finitive entre la posologie et l'apparition, la gravit et la dur e de la psychose. Dans une tude sur des patients atteints de lupus ryth mateux diss min par Chau et Chi, 5% des patients sont devenus psychotiques avec un traitement aux st ro des, et pour une raison obscure, seule l'hypoalbumin mie a t trouv e par l'analyse statistique comme un facteur associ . Des ant c dents d'anxi t ou des ant c dents familiaux de maladie psychiatrique n'avaient qu'une valeur pr dictive marginale de la psychose induite par les st ro des. L'id e de nombreux neurologues selon laquelle la dexam thasone est moins fr quemment associ e la psychose que les autres corticost ro des n'est pas prouv e. Le lithium est souvent efficace pour contr ler les sympt mes maniaques, permettant la poursuite de la corticoth rapie si n cessaire pour la condition m dicale sous-jacente. La dose est la m me que pour les tats maniaques (voir Falk et al). On a beaucoup parl des effets envahissants d'une fonction thyro dienne anormale sur tous les organes, y compris l'appareil neuromusculaire et le syst me nerveux central. Celles-ci sont discut es au chapitre 39 avec d'autres maladies m taboliques acquises du syst me nerveux, mais les changements mentaux associ s ces endocrinopathies ne sont pas aussi fr quents ou importants que pour les troubles surr naliens. Le patient hyperthyro dien pr sente des changements mineurs dans les motions et la mentalit . L'agitation, l'irritabilit , l'appr hension, la labilit motionnelle et parfois m me l'agitation et une chor e g n ralis e peuvent survenir. L'une ou l'autre des deux tendances peut tre observ e chez le patient thyrotoxique relativement rare qui d veloppe une psychose. Il peut y avoir un l ger tat maniaque, avec son augmentation caract ristique de l'activit psychomotrice, un bavardage excessif et une fuite des id es, ou il peut y avoir une d pression, avec son humeur sombre, ses pleurs et son anxi t . Des hallucinations visuelles et auditives peuvent tre pr sentes dans les deux groupes. Habituellement, il y a quelque chose de plus qu'une simple manie ou une d pression agit e, c'est- -dire une obscurcissement du sensorium par la perplexit et la confusion, sugg rant un d lire. On dit que la condition est li e la personnalit pr morbide, certains types de personnalit tant plus vuln rables, mais cela est contest . On peut affirmer que les changements psychiatriques ne sont pas directement li s la gravit de la thyrotoxicose. Le traitement de l'hyperthyro die n'entra ne pas l'arr t rapide du trouble psychique ; La r cup ration se d roule g n ralement sur une p riode de plusieurs mois. Il faut distinguer cette maladie d'autres types de psychoses r currentes qui co ncident avec l'hyperthyro die ou qui sont pr cipit es par celle-ci, ainsi que de l'enc phalopathie sensible aux st ro des appel e enc phalopathie de Hashimoto mentionn e ci-dessous. Avec le myx d me, il y a une lenteur et une paisseur caract ristiques de la parole, de la somnolence, de l'hypothermie, de l'apathie mentale, de l'apathie et de l'apathie, de l'irritabilit et parfois de la m fiance. Le patient peut dormir la plupart du temps, devant tre r veill pour les repas. Un trouble de la m moire et l'absence de sympt mes authentiques de la d pression, tels que des sentiments de d sespoir et de perte d'estime de soi, aident distinguer le trouble mental du myx d me de celui d'une maladie d pressive. N anmoins, moins que l'on ne pense myx d me en cas de retard psychomoteur, le diagnostic passera c t . Une r duction du flux sanguin c r bral et du m tabolisme a t constat e dans le myx d me ; Avec un traitement sp cifique, ces fonctions sont r tablies la normale en 2 3 semaines. Un tout autre type de trouble mental caract ris par un d lire intermittent et une stupeur, souvent associ la myoclonie et de nature auto-immune, peut survenir chez les patients atteints de thyro dite ( enc phalopathie de Hashimoto , chap. 39). La maladie est sensible aux glucocortico des. Le diagnostic est confirm par la d couverte d'anticorps circulants con
Principes de neurologie d'Adams et Victor	tre la thyroglobuline et la peroxydase thyro dienne, mais il existe des taux lev s de tests faussement positifs, en particulier chez les femmes d' ge moyen et les femmes g es. Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, et al : Maldistribution des neurones interstitiels dans la substance blanche pr frontale du cerveau des patients schizophr nes. Arch Gen Psychiatry 53:425, 1996. American Foundation : Medical Research : A Mid-Century Survey. Boston, Little, Brown, 1956. American Psychiatric Association : Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e d. (DSM-5). Washington, DC, APA, 2013. Andreasen NC : Sympt mes, signes et diagnostic de la schizophr nie. Lancet 346:477, 1995. Baldessarini RJ : Psychopharmacologie. Dans : Nicholi AM Jr (ed) : The Harvard Guide to Psychiatry, 3e d. Cambridge, MA, Belknap Harvard University Press, 1999, pp 444-496. Barta PE, Pearlson GD, Powers RE, et al : Hallucinose auditive et volume gyral temporal sup rieur plus petit dans la schizophr nie. Am J Psychiatry 147:1457, 1990. Benes FM, Davidson J, Bird ED : tudes cytoarchitecturales quantitatives du cortex c r bral des schizophr nes. Arch Gen Psychiatry 43:31, 1986. Bleuler E : D mence pr coce ou le groupe des schizophr nies. Zinkin J (trad). New York, International Universities Press, 1950. Boyd DA : Troubles mentaux lors de la procr ation. Am J Obstet Gynecol 43:148, 1942. Brockington I : Troubles psychiatriques post-partum. Lancet 363:303, 2004. Carlsson A : L' tat actuel de l'hypoth se de la dopamine de la schizophr nie. Neuropsychopharmacologie 1:179, 1988. Carpenter WT, Buchanan RW : Schizophr nie. N Engl J Med 330:681, 1994. Charlson FJ, Ferrari AJ, Santomauro DF, et al : pid miologie mondiale et fardeau de la schizophr nie : r sultats de l' tude mondiale sur le fardeau de la maladie 2016. Schizophr Bull 44:1195, 2018. Chau SY, Chi CM : Facteurs pr dictifs de la psychose corticost ro de chez les patients atteints de lupus ryth mateux diss min . Neurologie 61:104, 2003. Corsellis JAN : Psychoses de pathologie obscure. Dans : Blackwood W, Corsellis JAN (eds) : Neuropathologie de Greenfield. Londres, Edward Arnold, 1976, p. 903-915. Cummings JL : D lires organiques. Br J Psychiatry 46:184, 1985. Cutting J : La m moire dans les psychoses fonctionnelles. J Neurol Neurosurg Psychiatry 42:1031, 1979. de Vries PJ, Honer WG, Kemp PM, et al : La d mence comme complication de la schizophr nie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:588, 2001. Dunlap CR : La pathologie du cerveau dans la schizophr nie. Res Publ Assoc Res Nerv ment Dis 5:371, 1928. Egan MF, Goldber TE, Kolachana BS, et al : Effet du g notype COMT Val108/158 Met sur le dysfonctionnement du lobe frontal et le risque de schizophr nie. Proc Natl Acad Sci U S A 98:6917, 2001. Falk WE, Manke MW, Poskanzer DC : Prophylaxie au lithium de la psychose induite par la corticotrophine. JAMA 241:1011, 1979. Feighner JP, Robins E, Guze SB, et al : Crit res de diagnostic utiliser dans la recherche psychiatrique. Arch Gen Psychiatry 26:57, 1972. Flor-Henry P : Dysfonctionnement temporo-limbique lat ralis et psychopathologie. Ann N Y Acad Sci 280:777, 1976. Freedman R : Schizophr nie. N Engl J Med 349:1738, 2003. Friston KJ, Liddle PF, Frith CD, et al : La r gion temporale m diale gauche et la schizophr nie : une tude TEP. Cerveau 115:367, 1992. Frith C : La pathologie de l'exp rience. Cerveau 127:239, 2004. Goodwin DW, Guze SB : Diagnostic psychiatrique, 5e d. New York, Oxford University Press, 1996. Harlow H : Apprendre aimer. New York, Jason Aronson, 1974. Harrison PJ : La neuropathologie de la schizophr nie. Un examen critique des donn es et de leur interpr tation. Cerveau 122:593, 1999. Harrison PJ, Geddes JR : La schizophr nie et le g ne du r cepteur 5-HT2A. Lancet 347:1274, 1996. Hertzig MA, Birch HC : Organisation neurologique chez les patients psychiatriquement perturb s. Arch Gen Psychiatry 19:528, 1968. Honer WG, Thornton AE, Chen EY, et al : Clozapine seule par rapport la clozapine et la risp ridone avec la schizophr nie r fractaire. N Engl J Med 354:472, 2006. Jablensky A : pid miologie de la schizophr nie : une perspective europ enne. Schizophr Bull 12:52, 1986. Johnstone EC, Crow TJ, Frith CD, et al : La d mence de la d mence pr coce. Acta Psychiatr Scand 57:305, 1978. Jones P, Rodgers B, Murray R, Marmot M : Facteurs de risque de d veloppement de l'enfant pour la schizophr nie adulte dans la cohorte de naissance britannique de 1946. Lancet 344:1398, 1994. Kallmann FJ : La th orie g n tique de la schizophr nie : une analyse de 691 familles d'indices jumeaux. Am J Psychiatry 103:309, 1946. Kane JM, Marder SR : Traitement psychopharmacologique de la schizophr nie. Schizophr Bull 19:287, 1993. Kennard M : Valeur des signes quivoques dans le diagnostic neurologique. Neurologie 10:753, 1960. Kraepelin E : Robertson GM (ed) : D mence pr coce et paraphr nie. Barclay RM (trad). dimbourg, Royaume-Uni, Livingstone, 1919. Lan
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Physiologie de Ganong et Levy	Nous sommes heureux que les auteurs de la section suivante aient continu faire partie de l' quipe de la septi me dition : Drs. Kalman Rubinson et Eric Lang (syst me nerveux), Dr James Watras (muscle), Dr Achilles Pappano (syst me cardiovasculaire), Drs. Michelle Cloutier et Roger Thrall (syst me respiratoire), Drs. Kim Barrett et Helen Raybould (syst me gastro-intestinal) et Dr Bruce White (syst mes endocrinien et reproducteur). Nous accueillons galement les auteurs suivants : Dr Withrow Gil Wier (syst me cardiovasculaire) et Dr John Harrison (syst mes endocrinien et reproducteur). Comme dans les ditions pr c dentes de ce manuel, nous avons tent de mettre l'accent sur des concepts g n raux et de minimiser la compilation de faits isol s. Chaque chapitre a t r dig pour rendre le texte aussi clair, pr cis et actuel que possible. Nous avons inclus des informations cliniques et mol culaires dans chaque , car les commentaires sur ces caract ristiques ont indiqu que ces informations servent fournir un contexte clinique et de nouvelles connaissances sur les ph nom nes physiologiques aux niveaux cellulaire et mol culaire. La nouveaut de cette dition est une liste de sources que le lecteur peut consulter pour plus d'informations sur les sujets abord s dans chaque chapitre. Nous esp rons que vous trouverez cet ajout pr cieux au livre. Le corps humain est constitu de milliards de cellules organis es en tissus (par exemple, muscles, pith liums et tissus nerveux) et en syst mes organiques (par exemple nerveux, cardiovasculaire, respiratoire, r nal, gastro-intestinal, endocrinien et reproducteur). Pour que ces tissus et syst mes organiques fonctionnent correctement et permettent ainsi aux humains de vivre et de r aliser leurs activit s quotidiennes, plusieurs conditions g n rales doivent tre remplies. Avant tout, les cellules du corps doivent survivre. La survie n cessite un approvisionnement nerg tique cellulaire ad quat, le maintien d'un milieu intracellulaire appropri et une d fense contre un environnement externe hostile. Une fois la survie cellulaire assur e, la cellule peut alors remplir sa fonction d sign e ou sp cialis e (par exemple, contraction par les cellules des muscles squelettiques). En fin de compte, la fonction des cellules, des tissus et des organes doit tre coordonn e et r gul e. Toutes ces fonctions sont l'essence m me de la discipline de la physiologie et sont pr sent es tout au long de cet ouvrage. Ce qui suit est une br ve introduction ces concepts g n raux. Les cellules ont besoin d un apport constant d nergie. Cette nergie provient de l'hydrolyse de l'ad nosine triphosphate (ATP). S il n est pas reconstitu , l approvisionnement cellulaire en ATP serait puis dans la plupart des cellules en moins d une minute. Ainsi, l ATP doit tre synth tis en continu. Cela n cessite son tour un approvisionnement constant en carburants cellulaires. Cependant, les carburants cellulaires (par exemple le glucose, les acides gras et les acides c to) sont pr sents dans le sang des niveaux qui ne peuvent soutenir le m tabolisme cellulaire que pendant quelques minutes. Les niveaux sanguins de ces carburants cellulaires sont maintenus gr ce l ingestion de pr curseurs (c est- -dire les glucides, les prot ines et les graisses). De plus, ces carburants peuvent tre stock s puis mobilis s lorsque l ingestion des pr curseurs n est pas possible. Les formes de stockage de ces carburants sont les triglyc rides (stock s dans le tissu adipeux), le glycog ne (stock dans le foie et les muscles squelettiques) et les prot ines. Le maintien de niveaux ad quats de carburants cellulaires dans le sang est un processus complexe impliquant les tissus, organes et syst mes organiques suivants : Foie : convertit les pr curseurs en formes de stockage de carburant (par exemple, glucose glycog ne) lorsque de la nourriture est ing r e, et convertit les formes de stockage en carburants cellulaires pendant le je ne (par exemple, glycog ne glucose et acides amin s glucose). Muscle squelettique : comme le foie, stocke le carburant (glycog ne et prot ines) et convertit le glycog ne et les prot ines en carburants (par exemple, glucose) ou en interm diaires de carburant (par exemple, prot ines acides amin s) pendant le je ne. Tractus gastro-intestinal : dig re et absorbe les pr curseurs du carburant. Tissu adipeux : stocke le carburant pendant l'alimentation (par exemple, acides gras triglyc rides) et lib re les carburants pendant le je ne. Syst me cardiovasculaire : Achemine les carburants vers les cellules et vers et depuis leurs sites de stockage. Syst me endocrinien : Maintient les niveaux sanguins des carburants cellulaires en contr lant et en r gulant leur stockage et leur lib ration du stockage (par exemple, insuline et glucagons). Syst me nerveux : surveille les niveaux d'oxyg ne et la teneur en nutriments dans le sang et, en r ponse, module les syst mes cardiovasculaire, pulmonaire et end
Physiologie de Ganong et Levy	ocrinien et induit des comportements d'alimentation et de boisson. En plus du m tabolisme nerg tique, les cellules du corps doivent maintenir un environnement intracellulaire relativement constant pour survivre. Cela comprend l'absorption des carburants n cessaires la production d'ATP, l'exportation des d chets cellulaires depuis la cellule, le maintien d'un environnement ionique intracellulaire appropri , l' tablissement d'un potentiel membranaire au repos et le maintien d'un volume cellulaire constant. Toutes ces fonctions sont assur es par des prot ines de transport membranaires sp cifiques. La composition du liquide extracellulaire (ECF) qui baigne les cellules doit galement tre maintenue relativement constante. De plus, le volume et la temp rature de l'ECF doivent tre r gul s. Les cellules pith liales des poumons, du tractus gastro-intestinal et des reins sont responsables du maintien du volume et de la composition du FCE, tandis que la peau joue un r le majeur dans la r gulation de la temp rature. Au quotidien, de l eau et de la nourriture sont ing r es et les composants essentiels sont absorb s par les cellules pith liales du tractus gastro-intestinal. Cet apport quotidien de solut s et d eau doit tre compens par l excr tion du corps, maintenant ainsi un quilibre stable. Les reins jouent un r le essentiel dans le maintien de l' quilibre l' tat d' quilibre de l'eau et de nombreux composants de l'ECF (par exemple, Na+ , K+ , HCO3 , pH, Ca++ , solut s organiques). Les poumons assurent un apport ad quat d O2 pour br ler les carburants cellulaires n cessaires la production d ATP et excr ter les principaux d chets de ce processus (c est- -dire le CO2). tant donn que le CO2 peut affecter le pH de l ECF, les poumons travaillent avec les reins pour maintenir le pH de l ECF. tant donn que les humains habitent de nombreux environnements diff rents et se d placent souvent d un environnement l autre, le corps doit tre capable de s adapter rapidement aux d fis impos s par les changements de temp rature ambiante et la disponibilit de nourriture et d eau. Une telle adaptation n cessite la coordination du fonctionnement des cellules des diff rents tissus et organes ainsi que leur r gulation. Les syst mes nerveux et endocrinien coordonnent et r gulent le fonctionnement des cellules, des tissus et des organes. La r gulation fonctionnelle peut se produire rapidement (de quelques secondes quelques minutes), comme c'est le cas pour les niveaux de carburants cellulaires dans le sang, ou sur des p riodes beaucoup plus longues (de quelques jours quelques semaines), comme c'est le cas pour l'acclimatation lorsqu'un individu passe de un environnement frais chaud ou le passage d'un r gime riche en sel un r gime pauvre en sel. Le fonctionnement du corps humain repr sente des processus complexes plusieurs niveaux. Ce livre explique ce que l'on sait actuellement sur ces processus. Bien que l'accent soit mis sur le fonctionnement normal du corps humain, la discussion sur les maladies et les fonctions anormales est galement appropri e, car celles-ci illustrent souvent des processus et des principes physiologiques extr mes. Les auteurs de chaque section ont pr sent ce qu'ils pensent tre les m canismes les plus probables responsables des ph nom nes consid r s. Nous avons adopt ce compromis par souci de concision, de clart et de simplicit . Bruce M. Koeppen, MD, Ph.D. Bruce A. Stanton, Ph.D. 29Laphasegastriquedelar ponseint gr eaurepas,529 30LaPhaseIntestinaleGr leDeLaR ponseInt gr eAuRepas,541 31Laphasecoloniquedelar ponseint gr eaurepas,559 32Transportetfonctionsm taboliquesdufoie,568 Section 7 : Le syst me r nal, 580 37R le des reins dans la r gulation de l' quilibre acido-basique, 670 Section 8 : Les syst mes endocrinien et reproducteur, 685 SECTION 1Physiologie cellulaire BRUCE M. KOEPPEN ET BRUCE A. STANTON la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Quels organites trouve-t-on dans une cellule eucaryote typique et quelle est leur fonction ? 2. Quelle est la composition de la membrane plasmique ? 3. Quelles sont les principales classes de prot ines de transport membranaire et comment transportent-elles des mol cules et des ions biologiquement importants travers la membrane plasmique ? 4. Qu'est-ce que le gradient lectrochimique et comment est-il utilis pour d terminer si le transport d'une mol cule ou d'un ion travers la membrane plasmique est actif ou passif ? 5. Quelles sont les forces motrices du mouvement de l eau travers la membrane cellulaire et la paroi capillaire ? De plus, l' tudiant doit tre capable de d finir et de comprendre les propri t s suivantes des solutions et fluides physiologiquement importants : Le corps humain est compos de milliards de cellules. Bien que les cellules puissent remplir diff rentes fonctions, elles partagent certains l ments communs. Ce chapitre donne un aper u d
Physiologie de Ganong et Levy	e ces l ments communs et se concentre sur la fonction importante du transport des mol cules et de l'eau vers et hors de la cellule travers sa membrane plasmique. Pr sentation des cellules eucaryotes Les cellules eucaryotes se distinguent des cellules procaryotes par la pr sence d'un noyau d limit par une membrane. l exception des globules rouges humains matures et des cellules du cristallin de l il, toutes les cellules du corps humain contiennent un noyau. La cellule est donc effectivement divis e en deux compartiments : le noyau et le cytoplasme. Le cytoplasme est une solution aqueuse contenant de nombreuses mol cules organiques, des ions, des l ments du cytosquelette et un certain nombre d'organites. De nombreux organites sont des compartiments entour s d'une membrane qui remplissent une fonction cellulaire sp cifique. Une cellule eucaryote id alis e est repr sent e dans La figure 1.1 et la fonction principale de certains composants et compartiments de la cellule sont r sum es dans la figure . Les lecteurs qui souhaitent une pr sentation plus approfondie de ce mat riel sont encourag s consulter l'un des nombreux manuels de biologie cellulaire et mol culaire actuellement disponibles. La membrane plasmique Les cellules du corps sont entour es d une membrane plasmique qui s pare le contenu intracellulaire de l environnement extracellulaire. En raison des propri t s de cette membrane et notamment de la pr sence de prot ines membranaires sp cifiques, la membrane plasmique est impliqu e dans un certain nombre de fonctions cellulaires importantes, parmi lesquelles : Transport s lectif de mol cules vers et hors de la cellule. Une fonction assur e par les prot ines de transport membranaire. Reconnaissance cellulaire gr ce l'utilisation d'antig nes de surface cellulaire. Communication cellulaire via les r cepteurs de neurotransmetteurs et d hormones et via les voies de transduction du signal. Organisation des tissus, comme les jonctions cellulaires temporaires et permanentes, et interaction avec la matrice extracellulaire, avec l'utilisation d'une vari t de mol cules d'adh sion cellulaire. Activit enzymatique d pendante de la membrane. D termination de la forme cellulaire par liaison du cytosquelette la membrane plasmique. Dans ce chapitre, la structure et la fonction de la membrane plasmique des cellules eucaryotes sont examin es. Plus pr cis ment, le chapitre se concentre sur le transport des mol cules et de l'eau travers la membrane plasmique. Seuls les principes du transport membranaire sont pr sent s ici. Des d tails suppl mentaires relatifs des cellules sp cifiques sont pr sent s dans les diff rentes sections et chapitres de ce livre. La membrane plasmique des cellules eucaryotes est constitu e d'une bicouche lipidique de 5 nm d' paisseur avec des prot ines associ es ( Fig.1.2 ). Certaines des prot ines associ es la membrane sont int gr es dans la bicouche lipidique ; d'autres sont plus l chement attach s au CHAPITRE 1 Principes du fonctionnement des cellules et des membranes 3 Fig. 1.1 Dessin sch matique d'une cellule eucaryote. La partie sup rieure de la cellule est omise pour illustrer le noyau et divers organites intracellulaires. Voir le texte pour plus de d tails. Fonctions principales de certains composants et compartiments cellulaires eucaryotes 1.1 CytosolM tabolisme, synth se prot ique (ribosomes libres)CytosqueletteForme et mouvement cellulaire, transport intracellulaireNoyauG nome (22 autosomes et 2 chromosomes sexuels), synth se d'ADN et d'ARNMitochondriesSynth se d'ATP par phosphorylation oxydative, stockage de Ca2+R ticulum endoplasmique lisseSynth se des lipides, stockage de Ca2+Ribosomes libresTraduction de l'ARNm en cytosolique prot inesR ticulum endoplasmique rugueuxTraduction de l'ARNm en prot ines associ es la membrane ou pour s cr tion hors de la celluleLysosomeD gradation intracellulaireEndosomeCapture cellulaire du cholest rol, limination des r cepteurs de la membrane plasmique, absorption de petites mol cules et d'eau dans la cellule, internalisation de grosses particules (par exemple, bact ries, d bris cellulaires )Appareil de GolgiModification, tri et conditionnement de prot ines et de lipides pour livraison d'autres organites l'int rieur ATP, ad nosine triphosphate ; ARNm, ARN messager. surfaces int rieures ou ext rieures de la membrane, souvent en liant des mol cules contenant un hydrophile charg (ou polaire) aux prot ines membranaires int grales. t te et deux cha nes d'acyle gras hydrophobes (non polaires) ( Figue. 1.3). La nature amphipathique de la mol cule phospholipidique des lipides membranaires est essentielle la formation de la bicouche : Les lipides hydrophobes Les principaux lipides de la membrane plasmique sont les phospholipides, les cha nes acyles grasses forment le noyau de la bicouche, les polaires et les phosphoglyc rides. Les phospholipides sont des groupes de t tes amphipathiques expos s la surface. Fig. 1
Physiologie de Ganong et Levy	.2 Diagramme sch matique de la membrane plasmique cellulaire. Les radeaux lipidiques ne sont pas repr sent s. Voir le texte pour plus de d tails. (Modifi de Cooper GM. La cellule Une approche mol culaire. 2e d. Washington, DC : Sinauer ; 2000, fig. 12.3.) Phospholipide Glycolipide (par exemple, phosphatidylcholine) (par exemple, galactosylc ramide) Cholest rol Sucre (par exemple, galactose) Fig. 1.3 Mod les des principales classes de lipides de la membrane plasmique, illustrant les r gions hydrophiles et hydrophobes des mol cules. Les mol cules sont dispos es telles qu'elles existent dans un feuillet de la bicouche. Le d pliant oppos n'est pas repr sent . L'une des cha nes acyles grasses de la mol cule phospholipidique est insatur e. La pr sence de cette double liaison produit une courbure dans la cha ne acyle grasse, ce qui emp che un tassement serr des lipides membranaires et augmente la fluidit de la membrane. (Modifi de Hansen JT, Koeppen BM : Netter's Atlas of Human Physiology. Teterboro, NJ : Icon Learning Systems ; 2002.) La majorit des phospholipides membranaires ont une longueur de carbones de glyc rol et peuvent tre satur s ou insatur s (c'est- -dire que le squelette auquel sont attach es les cha nes acyles grasses contient une ou plusieurs doubles liaisons). et un alcool est li au glyc rol via un groupe phosphate. La composition phospholipidique de la membrane. Les alcools courants sont la choline, l' thanolamine, la s rine, varient selon les diff rents types de cellules et m me entre l'inositol et le glyc rol. Un autre phospholipide important, les folioles bicouches. Par exemple, dans le plasma rythrocytaire, la sphingomy line a pour membrane l'aminoalcool sphingosine, la phosphatidylcholine et la sphingomy line sont la colonne vert brale au lieu du glyc rol. num re ces l ments communs que l'on trouve principalement dans le feuillet externe de la membrane, les phospholipides. Les cha nes acyles grasses sont g n ralement au nombre de 14 20, tandis que la phosphatidyl thanolamine, la phosphatidyls rine et le phosphatidylinositol se trouvent dans le feuillet interne. , le phosphatidylinositol joue un r le important dans la transduction du signal et sa localisation dans le feuillet interne de la membrane facilite ce r le de signalisation. La mol cule de st rol, le cholest rol, est galement un composant essentiel de la bicouche (voir Fig.1.3 ). On le retrouve dans les deux feuillets et sert stabiliser la membrane temp rature corporelle normale (37 C). Jusqu 50 % des lipides pr sents dans la membrane peuvent tre du cholest rol. Les glycolipides sont un composant lipidique mineur de la membrane plasmique. Ces lipides, comme leur nom l'indique, sont constitu s de deux cha nes acyles grasses li es des groupes de t tes polaires constitu s de glucides (voir Figue. 1.3). Comme indiqu dans la section , un glycolipide, le glycosylphosphatylinositol (GPI), joue un r le important dans l'ancrage des prot ines au feuillet externe de la membrane. Le cholest rol et les glycolipides, comme les phospholipides, sont amphipathiques et sont orient s avec leurs groupes polaires sur la surface externe du feuillet dans lequel ils se trouvent. Leur partie hydrophobe est ainsi situ e l'int rieur de la bicouche. La bicouche lipidique n est pas une structure statique. Les lipides et les prot ines associ es peuvent diffuser dans le plan de la membrane. La fluidit de la membrane est d termin e par la temp rature et par sa composition lipidique. mesure que la temp rature augmente, la fluidit de la membrane augmente. La pr sence d'acyle gras insatur Les cha nes dans les phospholipides et les glycolipides augmentent galement la fluidit membranaire. Si une cha ne acyle grasse est insatur e, la pr sence d'une double liaison introduit un pli dans la mol cule (voir Fig.1.3). Cette torsion emp che la mol cule de s'associer troitement aux lipides environnants et, par cons quent, la fluidit de la membrane est augment e. Bien que la bicouche lipidique soit fluide , le mouvement des prot ines dans la membrane peut tre contraint ou limit . Par exemple, les prot ines membranaires peuvent tre ancr es des composants du cytosquelette intracellulaire, ce qui limite leur mouvement. Les domaines membranaires peuvent galement tre isol s les uns des autres. Un exemple important de ceci peut tre trouv dans les tissus pith liaux. Les complexes jonctionnels (par exemple, les jonctions serr es) s parent la membrane plasmique des cellules pith liales en deux domaines : apical et basolat ral (voir ). La localisation cibl e des prot ines membranaires dans l'un ou l'autre de ces domaines permet aux cellules pith liales de transporter CHAPITRE 1 Principes de la cellule et de la membrane Fonctionnement du transport vectoriel de substances d'un c t de l' pith lium vers le c t oppos . La capacit d effectuer un transport vectoriel est cruciale pour le fonctionnement de plusie
Physiologie de Ganong et Levy	urs syst mes organiques (par exemple le tractus gastro-intestinal et les reins). De plus, certaines r gions de la membrane contiennent des lipides (par exemple la sphingomy line et le cholest rol) qui s agr gent dans ce que l on appelle des radeaux lipidiques. Ces radeaux lipidiques sont souvent associ s des prot ines sp cifiques, qui diffusent dans le plan de la membrane comme une unit discr te. Les radeaux lipidiques semblent remplir un certain nombre de fonctions. Une fonction importante de ces radeaux est de s parer les mol cules de signalisation. Jusqu' 50 % de la membrane plasmique est compos e de prot ines. Ces prot ines membranaires sont class es comme int grales, ancr es dans les lipides ou p riph riques. Les prot ines membranaires int grales sont int gr es dans la bicouche lipidique, o les r sidus d'acides amin s hydrophobes sont associ s aux cha nes d'acyle gras hydrophobes des lipides membranaires. De nombreuses prot ines membranaires int grales couvrent la bicouche ; ces prot ines sont appel es prot ines transmembranaires. Les prot ines transmembranaires poss dent des r gions la fois hydrophobes et hydrophiles. La r gion hydrophobe, souvent sous la forme d'une h lice , s' tend sur la membrane. Les r sidus d'acides amin s hydrophiles sont ensuite expos s au milieu aqueux de chaque c t de la membrane. Les prot ines transmembranaires peuvent traverser la membrane plusieurs fois. Il existe une superfamille de prot ines membranaires qui servent de r cepteurs de nombreuses hormones, neurotransmetteurs et de nombreux m dicaments. Ces r cepteurs sont coupl s des prot ines G h t rotrim riques et appel s r cepteurs coupl s aux prot ines G (voir ). Ces prot ines couvrent la membrane avec sept domaines h lico daux. Le site de liaison de chaque ligand se trouve soit sur la partie extracellulaire de la prot ine (grands ligands), soit dans la membrane. Cette superfamille de prot ines membres constitue la troisi me plus grande famille de g nes chez l'homme. Pr s de la moiti des m dicaments non antibiotiques sur ordonnance sont destin s aux r cepteurs coupl s la prot ine G. Une prot ine peut galement tre attach e la membrane via des ancres lipidiques. La prot ine est attach e de mani re covalente une mol cule lipidique, qui est ensuite int gr e dans un feuillet de la bicouche. Le glycosylphosphatidylinositol (GPI) ancre les prot ines au feuillet externe de la membrane. Les prot ines peuvent tre attach es au feuillet interne via leur extr mit amino par des acides gras (par exemple, myristate ou palmitate) ou via leur extr mit carboxyle par des ancres pr nyles (par exemple, farn syle ou g ranylg ranyle). Les prot ines p riph riques peuvent tre associ es aux groupes de t tes polaires des lipides membranaires, mais elles se lient plus g n ralement aux prot ines int grales ou ancr es dans les lipides. Dans de nombreuses cellules, certains des lipides des feuillets externes, ainsi que de nombreuses prot ines expos es sur la surface externe de la membrane, sont glycosyl s (c'est- -dire qu'ils sont attach s de courtes cha nes de sucres, appel es oligosaccharides). Collectivement, ces glycolipides et glycoprot ines forment ce qu'on appelle le glycocalyx. Selon la cellule, ces glycolipides et glycoprot ines peuvent tre impliqu s dans la reconnaissance cellulaire (par exemple, les antig nes de surface cellulaire) et la formation d'interactions cellule-cellule (par exemple, la fixation des neutrophiles aux cellules endoth liales vasculaires). Bien que les prot ines membranaires plasmiques remplissent de nombreuses fonctions cellulaires importantes, comme indiqu pr c demment, le reste de ce chapitre se concentre sur un groupe de prot ines membranaires plasmiques : le transport membranaire. prot ines ou transporteurs. On estime qu environ 10 % des g nes humains ( 2 000) codent pour des transporteurs. Ils sont galement la cible de nombreux m dicaments. Le fonctionnement normal des cellules n cessite le mouvement continu de l eau et des solut s entrant et sortant de la cellule. Les fluides intracellulaires et extracellulaires sont principalement compos s de H2O, dans lequel des solut s (par exemple des ions, du glucose, des acides amin s) sont dissous. La membrane plasmique, avec son noyau hydrophobe, constitue une barri re efficace au mouvement de pratiquement tous ces solut s biologiquement importants. Cela limite galement le mouvement de l eau travers la membrane. La pr sence de transporteurs membranaires sp cifiques dans la membrane est responsable du mouvement de ces solut s et de l'eau travers la membrane. Les transporteurs membranaires ont t class s de plusieurs mani res diff rentes. Dans ce chapitre, les transporteurs sont divis s en quatre groupes g n raux : les canaux hydriques, les canaux ioniques, les transporteurs de solut s et les transporteurs d pendants de l'ad nosine triphosphate (ATP). r pertorie ces groupes de transporteurs membranaires, leurs modes de tra
Physiologie de Ganong et Levy	nsport et des estimations des vitesses auxquelles ils transportent des mol cules ou des ions travers la membrane. Les canaux d'eau, ou aquaporines (AQP), sont les principales voies de circulation de l'eau vers et hors de la cellule. Ils sont largement distribu s dans tout le corps (par exemple, le cerveau, les poumons, les reins, les glandes salivaires, le tractus gastro-intestinal et le foie). Les cellules expriment diff rentes isoformes AQP, et certaines cellules expriment m me plusieurs isoformes. Par exemple, les cellules des canaux collecteurs des reins expriment AQP3 et AQP4 dans leur membrane basolat rale et AQP2 dans leur membrane apicale. De plus, l abondance d AQP2 dans la membrane apicale est r gul e par l hormone antidiur tique ( galement appel e arginine vasopressine), qui est cruciale pour la capacit des reins concentrer l urine (voir Bien que toutes les isoformes de l'AQP permettent le mouvement passif du H2O travers la membrane, certaines isoformes permettent galement d'autres mol cules telles que le glyc rol, l'ur e, le mannitol, les purines, les pyrimidines, le CO2 et le NH3 de traverser la membrane. tant donn que le glyc rol a t l'une des premi res mol cules identifi es comme traversant la membrane via certains AQP, ce groupe d'AQP est collectivement appel aquaglyc roporines (voir aussi ). La r gulation de la quantit de H2O pouvant entrer ou sortir de la cellule via les AQP se produit principalement en modifiant le nombre d AQP dans la membrane. Chaque mol cule AQP se compose de six domaines s' tendant sur la membrane et d'un syst me d'eau centrale. transportant les pores. Quatre monom res AQP s'assemblent pour former un homot tram re dans la membrane plasmique, chaque monom re fonctionnant comme un canal d'eau. Les canaux ioniques se trouvent dans toutes les cellules et sont particuli rement importants pour le fonctionnement des cellules excitables (par exemple les neurones et les cellules musculaires). Les canaux ioniques sont class s selon leur s lectivit , leur conductance et leur m canisme de d clenchement des canaux (c'est- -dire leur ouverture et leur fermeture). La s lectivit est d finie comme la nature des ions qui traversent le canal. un extr me, les canaux ioniques peuvent tre tr s s lectifs, dans le sens o ils ne laissent passer qu un ion sp cifique. l autre extr me, ils peuvent tre non s lectifs, laissant passer tout ou un groupe de cations ou d anions. La conductance du canal fait r f rence au nombre d'ions qui traversent le canal et est g n ralement exprim e en picosiemens (pS). La plage de conductance est consid rable : certains canaux ont une conductance de seulement 1 2 pS, tandis que d'autres ont une conductance de plus de 100 pS. Pour certains canaux, la conductance varie en fonction de la direction dans laquelle l'ion se d place. Par exemple, si le canal a une conductance plus grande lorsque les ions entrent dans la cellule que lorsqu ils en sortent, on dit que le canal est un redresseur vers l int rieur. De plus, les canaux ioniques fluctuent entre un tat ouvert et un tat ferm , un processus appel gating ( Fig.1.4 ). Les facteurs qui peuvent contr ler le d clenchement comprennent la tension membranaire, les agonistes ou antagonistes extracellulaires (par exemple, l'ac tylcholine est un agoniste extracellulaire). les mitochondries et les canaux d'eau (c'est- -dire les aquaporines) qui fonctionnent comme contr lant le d clenchement d'un cation- canal s lectif dans l'apore. ATP, ad nosinetriphosphate. plaque d'extr mit motrice des cellules musculaires squelettiques ; voir Chapitre 6), les messagers intracellulaires (par exemple, Ca++, ATP, guanosine cyclique CHAPITRE 1 Principes du fonctionnement des cellules et des membranes Fig. 1.4 Enregistrement du flux de courant travers un seul canal ionique. Les canaux fluctuent spontan ment entre un tat ouvert et un tat ferm . L'amplitude du courant est d'environ 2 pA (2 10 12 amp res) ; soit 12,5 millions d'ions/seconde traversant la membrane. monophosphate) et l tirement m canique de la membrane plasmique. Les canaux ioniques peuvent tre r gul s par une modification du nombre de canaux dans la membrane ou par une activation des canaux. Les porteurs de solut s (not s SLC par le comit de nomenclature des g nes HUGO) repr sentent un grand groupe de transporteurs membranaires class s en plus de 50 familles ; pr s de 400 transporteurs sp cifiques ont t identifi s ce jour. Ces transporteurs peuvent tre divis s en trois groupes selon leur mode de transport. Un groupe, les uniporteurs (ou transporteurs facilit s), transporte une seule mol cule travers la membrane. Le transporteur qui am ne le glucose dans la cellule (transporteur de glucose 1 [GLUT-1] ou SLC2A1) est un membre important de ce groupe. Le deuxi me groupe, les symporteurs (ou cotransporteurs), couple le mouvement de deux ou plusieurs mol cules/ions travers la membrane. Comme son nom l indique, les mol cu
Physiologie de Ganong et Levy	les/ions sont transport s dans la m me direction. Le symporteur Na+,K+,2Cl (NKCC) pr sent dans le rein (NKCC2, ou SLC12A1), qui est crucial pour la dilution et la concentration de l'urine (voir ), fait partie de ce groupe. Le troisi me groupe, les antiporteurs (ou transporteurs d' change), couple galement le mouvement de deux ou plusieurs mol cules/ions travers la membrane ; dans ce cas, cependant, les mol cules/ions sont transport s dans des directions oppos es. L antiporteur Na+-H+ fait partie de ce groupe de porteurs de solut s. Une isoforme de cet antiporteur (NHE-1 ou SLC9A1) se trouve dans toutes les cellules et joue un r le important dans la r gulation du pH intracellulaire. Les transporteurs d pendants de l ATP, comme leur nom l indique, utilisent l nergie de l ATP pour piloter le mouvement des mol cules/ions travers la membrane. Il existe deux groupes de transporteurs d pendants de l'ATP : les transporteurs d'ions ATPase et les transporteurs de cassettes de liaison l'ATP (ABC). Les transporteurs d'ions ATPase sont subdivis s en ATPases de type P et ATPases de type V. Les ATPases de type P sont phosphoryl es pendant le cycle de transport. Na+,K+-ATPase est un exemple important d ATPase de type P. Avec l'hydrolyse de chaque mol cule d'ATP, il transporte trois ions Na+ hors de la cellule et deux ions K+ dans la cellule. La Na+,K+-ATPase est pr sente dans toutes les cellules et joue un r le essentiel dans l tablissement des gradients ioniques et lectriques cellulaires, ainsi que dans le maintien du volume cellulaire (voir Les H+-ATPases de type V se trouvent dans les membranes de plusieurs organites intracellulaires (par exemple, les endosomes, les lysosomes) ; par cons quent, elles sont galement appel es H+-ATPases vacuolaires. Un autre type d'ATPases, les ATPases de type F, se trouve dans les mitochondries et est responsable de la synth se de l'ATP. Ils ne sont pas pris en compte dans ce chapitre. Na+,K+-ATPase ( galement appel e pompe Na+,K+ ou simplement la pompe Na+) se trouve dans toutes les cellules et est responsable de l' tablissement des gradients de Na+ et de K+ travers la membrane plasmique. Ces gradients fournissent leur tour de l' nergie pour plusieurs fonctions cellulaires essentielles (voir ).Na+, K+- L'ATPase est compos e de trois sous-unit s ( , et ) et la prot ine existe dans la membrane avec une position toechiom trique de 1 , 1 , 1 . La sous-unit contient des sites de liaison pour Na+, K+ et l'ATP. C'est galement la sous-unit qui se lie aux glycosides cardiaques (par exemple, l'ouaba ne), qui inhibent sp cifiquement l'enzyme. Elle comporte un domaine transmembranaire et trois domaines intracellulaires : la phosphorylation (domaine P), la liaison aux nucl otides (N- domaine), et l'actionneur (domaine A). Bien que le La sous-unit est la sous-unit fonctionnelle de l'enzyme (c'est- -dire qu'elle hydrolyse l'ATP, lie Na+ et K+ et les transloque travers la membrane), elle ne peut pas fonctionner sans la sous-unit . La sous-unit est responsable du ciblage de l'enzyme . sous-unit la membrane et semble galement moduler l'affinit de la Na+, K+ -ATPase pour Na+ et K+. Les sous-unit s et peuvent effectuer le transport de Na+ et K+ en l'absence de la sous-unit . Cependant, la sous-unit semble jouer un r le r gulateur. La sous-unit fait partie d'une famille de prot ines appel es prot ines FXYD. (du nom de la s quence d'acides amin s FXYD trouv e dans la prot ine). La H+-ATPase pr sente dans la membrane plasmique joue un r le important dans l acidification urinaire (voir Les transporteurs ABC repr sentent un grand groupe de transporteurs membranaires. On les trouve dans les cellules procaryotes et eucaryotes et poss dent des domaines d'acides amin s qui se lient l'ATP (c'est- -dire les domaines ABC). Sept sous-groupes de transporteurs ABC chez l'homme et plus de 40 transporteurs sp cifiques ont t identifi s ce jour. Ils transportent un groupe diversifi de mol cules/ions, notamment le Cl , le cholest rol, les acides biliaires, les m dicaments, le fer et les anions organiques. tant donn que les mol cules biologiquement importantes entrent et quittent les cellules via des transporteurs membranaires, le transport membranaire est sp cifique et r gul . Bien que certains transporteurs membranaires soient exprim s de mani re omnipr sente dans toutes les cellules (par exemple Na+,K+-ATPase), l expression de nombreux autres transporteurs est limit e des types de cellules sp cifiques. Cette sp cificit d'expression adapte la fonction de la cellule au syst me organique dans lequel elle se trouve (par exemple, les transporteurs SGLT-1 et SGLT-2 li s au sodium-glucose dans les cellules pith liales des intestins et des tubules proximaux r naux). De plus, la quantit d une mol cule transport e travers la membrane peut tre r gul e. Une telle r gulation peut avoir lieu en modifiant le nombre de transporteurs dans la membrane ou en mo
Physiologie de Ganong et Levy	difiant le taux ou la cin tique de transporteurs individuels (par exemple, la dur e pendant laquelle un canal ionique reste l' tat ouvert ou ferm ), ou les deux. Le solut et l eau peuvent tre introduits dans la cellule par un processus d endocytose et lib r s de la cellule par le processus d exocytose. L'endocytose est le processus par lequel un morceau de la membrane plasmique se d tache et Fibrose kystique est une maladie autosomique r cessive caract ris e par des infections pulmonaires chroniques, une insuffisance pancr atique et une infertilit chez les gar ons et les hommes. La mort survient g n ralement en raison d'une insuffisance respiratoire. n onchromosome 7 qui code pour un transporteur ABC. ce jour, plus de 1000 mutations dans le g ne ont t d tect es. La mutation la plus courante est la d l tion d'une ph nylalanine en position 508 (F508del). La d gradation de la prot ine par la r ticulumine endoplasmique est renforc e et, par cons quent, le transporteur ne fonctionne pas sur la membrane plasmique. Ce transporteur, appel r gulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), fonctionne normalement comme du Cl canal et r gule galement d'autres transporteurs membranaires (par exemple, le Na+ pith lial canal [ENaC]). Ainsi, chez les individus atteints de mucoviscidose, le transport pith lial est d fectueux, ce qui est responsable du processus physiopathologique. Les cellules transportent ensuite le mat riel pi g hors des poumons, un processus appel transport mucociliaire (voir pour plus de d tails). Patients hospitalis s atteints de fibrose kystique, incapacit s cr ter Cl , Na+ Les cils ne peuvent donc pas transporter les bact ries pi g es et les autres pathog nes hors des poumons. Cela conduit son tour stocker les infections pulmonaires actuelles et chroniques. Le processus inflammatoire qui accompagne ces infections d truit finalement le tissu pulmonaire, provoquant une insuffisance respiratoire. eetla mort.En2015,le La FoodandDrug Administration des tats-Unis a approuv le lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), un m dicament qui augmente la quantit de F508delCFTRdans les cellules pith liales de la membrane plasmique. est internalis e l'int rieur de la cellule, et l'exocytose est le processus par lequel les v sicules l'int rieur de la cellule fusionnent avec la membrane plasmique. Dans ces deux processus, l int grit de la membrane plasmique est maintenue et les v sicules permettent le transfert du contenu entre les compartiments cellulaires. Dans certaines cellules (par exemple, les cellules pith liales tapissant le tractus gastro-intestinal), l'endocytose travers une membrane de la cellule est suivie d'une exocytose travers la membrane oppos e. Cela permet le transport de substances l int rieur des v sicules travers l pith lium, un processus appel transcytose. L'endocytose se produit selon trois m canismes. La premi re est la pinocytose, qui consiste en l absorption non sp cifique de petites mol cules et d eau dans la cellule. La pinocytose est une caract ristique importante des cellules endoth liales qui tapissent les capillaires et est responsable d'une partie des changes de fluides qui se produisent dans ces vaisseaux. La deuxi me forme d'endocytose, la phagocytose, permet l'int riorisation cellulaire de grosses particules (par ex. bact ries, d bris cellulaires). Ce processus est une caract ristique importante des cellules du syst me immunitaire (par exemple les neutrophiles et les macrophages). Souvent, mais pas toujours, la phagocytose est un processus m di par les r cepteurs. Par exemple, CHAPITRE 1 Principes du fonctionnement des cellules et des membranes 9 Les prot ines pr sentes dans la membrane plasmique des cellules sont constamment limin es et remplac es par des prot ines nouvellement synth tis es. En cons quence, les prot ines membranaires sont constamment remplac es. Un m canisme par lequel les prot ines membranaires sont marqu es pour leur remplacement est l attachement de l ubiquitine la partie cytoplasmique de la prot ine. L'ubiquitine est une prot ine de 76 acides amin s attach e de mani re covalente la prot ine membranaire (g n ralement la lysine) par une classe d'enzymes appel es prot ines ligases de l'ubiquitine. Un groupe important de ces ligases est la famille de type prot ine 4 (Nedd4)/Nedd4, r gul e n gativement au niveau du d veloppement. Une fois qu'une prot ine membranaire est ubiquitin e, elle subit une endocytose et est d grad e soit par les lysosomes, soit par le prot osome. Les cellules contiennent galement des enzymes d subiquitinantes (DUB). Ainsi, la dur e pendant laquelle une prot ine reste dans la membrane plasmique d pend de la vitesse laquelle les groupes d'ubiquitine sont ajout s par les ligases par rapport la vitesse laquelle ils sont limin s par les DUB. Par exemple, la r absorption de Na+ par les canaux collecteurs des reins est stimul e par l'hormone surr nale aldo
Physiologie de Ganong et Levy	st rone (voir ). L une des actions de l aldost rone est d inhiber Nedd4-2. Cela emp che l'ubiquitination de l'ENaC dans la membrane apicale des cellules pith liales. Ainsi, les canaux sont retenus plus longtemps dans la membrane et, par cons quent, davantage de Na+ p n tre dans la cellule et est ainsi r absorb . les macrophages ont des r cepteurs leur surface qui se lient la partie Fc des immunoglobulines. Lorsque les bact ries envahissent le corps, elles sont souvent recouvertes d anticorps, un processus appel opsonisation. Ces bact ries s'attachent ensuite la membrane des macrophages via la partie fragment cristallisable (Fc) de l'immunoglobuline, subissent une phagocytose et sont d truites l'int rieur de la cellule. Le troisi me m canisme d'endocytose est l'endocytose m di e par les r cepteurs, qui permet l'absorption de mol cules sp cifiques dans la cellule. Dans cette forme d'endocytose, les mol cules se lient aux r cepteurs situ s la surface de la cellule. L'endocytose implique un certain nombre de prot ines accessoires, notamment l'adaptine, la clathrine et la dynamine GTPase ( Figure 1.5 L'exocytose peut tre soit constitutive, soit r gul e. La s cr tion constitutive se produit, par exemple, dans les plasmocytes s cr tant des immunoglobulines ou dans les fibroblastes s cr tant du collag ne. La s cr tion r gul e se produit dans les cellules endocrines, les neurones et les cellules glandulaires exocrines (par exemple, les cellules acineuses pancr atiques). Dans ces cellules, le produit s cr toire (par exemple, hormone, neurotransmetteur ou enzyme digestive), apr s synth se et traitement dans le r ticulum endoplasmique rugueux et l'appareil de Golgi, est stock dans le cytoplasme sous forme de granules s cr toires. jusqu' ce qu'un signal appropri de s cr tion soit re u. Ces signaux peuvent tre hormonaux ou neuronaux. Une fois que la cellule re oit le stimulus appropri , la v sicule s cr toire fusionne avec la membrane plasmique et lib re son contenu dans le liquide extracellulaire. La fusion de la v sicule avec la membrane est m di e par un certain nombre de prot ines accessoires. Un groupe important est celui des prot ines SNARE (r cepteurs de prot ines de fusion sensibles au N- thylmal imide [NSF] solubles). Ces prot ines membranaires aident cibler le syst me s cr toire R cepteur Formation de Formation de v sicules enrob es de fosses enrob es Dynamin V sicule non recouverte, pr te fusionner V sicule (par exemple, lysosome) non recouverte Fig. 1.5 Endocytose m di e par les r cepteurs. Les r cepteurs la surface de la cellule se lient au ligand. Une fosse recouverte de clathrine est form e avec l'adaptine reliant les mol cules r ceptrices la clathrine. Dynamin, une guanosine triphosphatase (GTPase), aide la s paration de la v sicule endocytaire de la membrane. Une fois l int rieur de la cellule, les mol cules de clathrine et d adaptine se dissocient et sont recycl es. La v sicule non recouverte est alors pr te fusionner avec d autres organites de la cellule (par exemple les lysosomes). (Adapt de Ross MH, Pawlina W : Histology. 5e d. Baltimore : Lippincott Williams & Wilkins ; 2006.) Le cholest rol est un composant important des cellules (par exemple, c'est un composant cl des membranes). Cependant, la plupart des cellules sont incapables de synth tiser le cholest rol et doivent donc l obtenir partir du sang. Normalement, le cholest rol est ing r dans l alimentation et est transport dans le sang en association avec les lipoprot ines. Les lipoprot ines de basse densit (LDL) pr sentes dans le sang transportent le cholest rol vers les cellules, o elles se lient aux r cepteurs LDL de la membrane plasmique. Une fois que les r cepteurs se sont li s aux LDL, ils se rassemblent dans des fosses recouvertes et subissent une endocytose sous forme de v sicules recouvertes de clathrine. Une fois l int rieur de la cellule, les endosomes lib rent du LDL puis recyclent les r cepteurs LDL vers la surface cellulaire. l int rieur de la cellule, les LDL sont ensuite d grad es en lysosomes et le cholest rol est mis disposition de la cellule. Des d fauts du r cepteur LDL emp chent l absorption cellulaire des LDL. Les personnes atteintes de ce d faut ont des taux sanguins lev s de LDL, souvent appel s mauvais cholest rol , car ils sont associ s au d veloppement de plaques contenant du cholest rol dans la couche musculaire lisse des art res. Ce processus, l'ath roscl rose, est associ un risque accru de crise cardiaque en raison de l'occlusion des art res coronaires. v sicule la membrane plasmique. Le processus de s cr tion est g n ralement d clench par une augmentation de la concentration de Ca++ intracellulaire ([Ca++]). Il existe cependant deux exceptions notables cette r gle g n rale : (1) la s cr tion de r nine par les cellules juxtaglom rulaires du rein se produit avec une diminution du Ca++ intracellulaire (voir ), tout comme (2) la s cr tion d'hormone
Physiologie de Ganong et Levy	parathyro dienne par la glande parathyro de (voir Principes de base du transport des solut s et de l'eau Comme nous l'avons d j not , la membrane plasmique, avec son noyau hydrophobe, constitue une barri re efficace au mouvement de pratiquement toutes les mol cules biologiquement importantes entrant ou sortant de la cellule. Ainsi, les prot ines de transport membranaire fournissent la voie qui permet le transport vers et hors des cellules. Cependant, la pr sence d un chemin ne suffit pas pour que le transport ait lieu ; une force motrice appropri e est galement n cessaire. Dans cette section, les principes de base de la diffusion, du transport actif et passif et de l'osmose sont pr sent s. Ces sujets sont abord s plus en profondeur, le cas ch ant, dans les autres sections du livre. La diffusion est le processus par lequel les mol cules se d placent spontan ment d'une zone de forte concentration vers une zone de faible concentration. Ainsi, partout o un gradient de concentration existe, la diffusion des mol cules de la r gion de forte concentration vers la r gion de faible concentration dissipe le gradient (comme nous le verrons plus tard, l' tablissement de gradients de concentration pour les mol cules n cessite une d pense d' nergie). La diffusion est un processus al atoire entra n par le mouvement thermique des mol cules. La premi re loi de diffusion de Fick quantifie la vitesse laquelle une mol cule diffuse du point A au point B : quation 1.1 o J = le flux ou taux de diffusion par unit de temps D = le coefficient de diffusion A = zone travers laquelle la diffusion se produit C = la diff rence de concentration entre les points A et B X = la distance sur laquelle la diffusion se produit Le coefficient de diffusion prend en compte l' nergie thermique de la mol cule, sa taille et la viscosit du milieu travers lequel s'effectue la diffusion. Pour les mol cules sph riques, D est approxim par l' quation de Stokes-Einstein : quation 1.2 o k = constante de Boltzmann T = temp rature en degr s Kelvin r = rayon de la mol cule = viscosit du milieu D'apr s les quations. 1.1 et 1.2, le taux de diffusion sera plus rapide pour les petites mol cules que pour les grosses mol cules. De plus, les vitesses de diffusion sont lev es des temp ratures lev es, en pr sence de gradients de concentration importants et lorsque la diffusion se produit dans un milieu de faible viscosit . Toutes les autres variables tant maintenues constantes, le taux de diffusion est lin airement li au gradient de concentration. L quation de Fick peut galement tre appliqu e la diffusion de mol cules travers une barri re, telle qu une bicouche lipidique. Appliqu la diffusion d'une mol cule travers une bicouche, le coefficient de diffusion (D) int gre les propri t s de la bicouche et notamment la capacit de la mol cule diffuser travers la bicouche. Pour quantifier l'interaction de la mol cule avec la bicouche, le terme coefficient de partage ( ) est utilis . Pour une mol cule qui se dissout galement dans le fluide baignant la bicouche lipidique (par exemple l eau) et dans la bicouche lipidique, = 1. Si la mol cule se dissout plus facilement dans la bicouche lipidique, > 1 ; et si elle se dissout moins facilement dans la bicouche lipidique, < 1. Pour une bicouche lipidique simple, plus la mol cule est liposoluble, plus le coefficient de partage est grand, et donc le coefficient de diffusion - donc le taux de diffusion de la mol cule travers la bicouche est plus grande. Dans cette situation, C repr sente la diff rence de concentration travers la membrane, A est la surface de la membrane et X est l' paisseur de la membrane. Une autre quation utile pour quantifier la diffusion de mol cules travers la membrane plasmique (ou n importe quelle membrane) est la suivante : quation 1.3 J = PC( i Co), o J = le flux ou taux de diffusion travers la membrane P = est le coefficient de perm abilit Ci = concentration de la mol cule l'int rieur de la cellule Co = la concentration de la mol cule l'ext rieur de la cellule Cette quation est d riv e de l' quation de Fick ( quation 1.1 ). P int gre D, X, A et le coefficient de partage ( ). P est exprim en unit s de vitesse (par exemple, centim tres par seconde) et C en unit s de moles/cm3. Ainsi, les unit s de flux sont des moles par centim tre carr par seconde (mol/cm2/sec). Les valeurs de P peuvent tre obtenues exp rimentalement pour n importe quelle mol cule et bicouche. Comme indiqu , la partie phospholipidique de la membrane plasmique repr sente une barri re efficace contre de nombreuses mol cules biologiquement importantes. Par cons quent, la diffusion travers la phase lipidique de la membrane plasmique n est pas un processus efficace pour le mouvement de ces mol cules travers la membrane. Il a t estim que pour une cellule de 20 m de diam tre, avec une membrane plasmique compos e uniquement de phospholipides, la diss
Physiologie de Ganong et Levy	ipation d'un gradient d'ur e impos travers la membrane prendrait environ 8 minutes. Des gradients similaires pour le glucose et les acides amin s prendraient environ 14 heures pour se dissiper, alors que les gradients ioniques mettraient des ann es se dissiper. Comme indiqu pr c demment, la grande majorit des mol cules biologiquement importantes traversent les membranes cellulaires via transporteurs membranaires sp cifiques, plut t qu'en diffusant travers la partie lipidique de la membrane. N anmoins, l' q. 1.3 peut tre et a t utilis pour quantifier la diffusion de mol cules travers de nombreuses membranes biologiques. Lorsque cela est fait, la valeur du coefficient de perm abilit (P) refl te les propri t s de la voie (par exemple, transporteur membranaire ou, dans certains cas, transporteurs multiples) que la mol cule utilise pour traverser la membrane. Malgr les limites de l'utilisation de la diffusion pour d crire et comprendre le transport de mol cules travers les membranes cellulaires, elle est galement importante pour comprendre les changes gazeux dans les poumons (voir ), le mouvement des mol cules travers le cytoplasme de la cellule et le mouvement des mol cules entre cellules du liquide extracellulaire. Par exemple, l une des r ponses physiologiques des muscles squelettiques l exercice est le recrutement ou l ouverture de capillaires qui ne sont pas perfus s au repos. Cette ouverture de capillaires pr c demment ferm s augmente la densit capillaire et r duit ainsi la distance de diffusion entre le capillaire et la fibre musculaire afin que l'oxyg ne et les carburants cellulaires (par exemple, les acides gras et le glucose) puissent tre d livr s plus rapidement la fibre musculaire en contraction. Dans le muscle au repos, la distance moyenne entre une fibre musculaire et un capillaire est estim e 40 m. Cependant, avec l exercice, cette distance diminue jusqu 20 m ou moins. Le gradient lectrochimique ( galement appel diff rence de potentiel lectrochimique) est utilis pour quantifier la force motrice agissant sur une mol cule pour la faire traverser une membrane. Le gradient lectrochimique pour toute mol cule ( x) est calcul comme suit : quation 1.4 x = RTln + zFV ,[X]o xm o R = la constante du gaz T = temp rature en degr s Kelvin Ln = logarithme naturel [X]i = la concentration de X l'int rieur de la cellule [X]o = la concentration de X l'ext rieur de la cellule zx = la valence des mol cules charg es F = la constante de Faraday Vm = le potentiel de membrane (Vm = Vi Vo) Le gradient lectrochimique est une mesure de l nergie libre disponible pour effectuer le travail utile de transport de la mol cule travers la membrane. Il comporte deux composants : Un composant repr sente l' nergie dans le gradient de concentration pour X travers la membrane (potentiel chimique). Par convention, les tensions de membrane sont d termin es et rapport es par rapport l'ext rieur de la cellule. Dans une cellule typique, le potentiel de membrane au repos ( Vm) est n gatif. Des valeurs positives de Vm peuvent tre observ es dans certaines cellules excitables au sommet d'un potentiel d'action. CHAPITRE 1 Principes de diff rence de fonction cellulaire et membranaire). Le deuxi me composant (diff rence de potentiel lectrique) repr sente l' nergie associ e au d placement de mol cules charg es (par exemple, des ions) travers la membrane lorsqu'un potentiel de membrane sort (c'est- -dire Vm 0 mV). Ainsi, pour le mouvement du glucose travers une membrane, seules les concentrations de glucose l'int rieur et l'ext rieur de la cellule doivent tre prises en compte (Fig. 1.6A). Cependant, le mouvement du K+ travers la membrane, par exemple, serait d termin la fois par les concentrations de K+ l'int rieur et l'ext rieur de la cellule et par la tension membranaire (voir Figure 1.6B q. 1.4 peut tre utilis pour d river l quation de Nernst pour la situation dans laquelle une mol cule est en quilibre travers la membrane (c est- -dire = 0) : quation 1.5a quation 1.5b La valeur de Vm calcul e avec l' quation de Nernst repr sente la condition d' quilibre et est appel e potentiel d' quilibre de Nernst (Ex, le Vm auquel il n'y a pas de transport net de la mol cule travers la membrane). Il devrait tre vident que le potentiel d' quilibre de Nernst quantifie l' nergie dans un gradient de concentration et exprime cette nergie en millivolts. Par exemple, pour la cellule repr sent e dans Fig. 1.6B, l' nergie dans le gradient K+ (d riv e du potentiel d' quilibre de Nernst pour K+ [EK+]) est proportionnelle 90,8 mV (ce qui fait sortir K+ de la cellule). Ceci est oppos et d une ampleur sup rieure l nergie de la tension de membrane (Vm = 60 mV), qui fait entrer le K+ dans la cellule. En cons quence, le gradient lectrochimique est tel que le mouvement net du K+ travers la membrane se fera hors de la cellule. Une autre fa on de dire cela est que la
Physiologie de Ganong et Levy	force motrice nette pour K+ (Vm EK+) est de 30,8 mV (chassant K+ hors de la cellule). Ceci est d crit plus en d tail dans L' quation de Nernst, 37 C, peut s' crire comme suit en rempla ant la fonction logarithme n p rien par la fonction logarithme base 10 : quation 1.6a 61 5. mV [X]i quation 1.6b 615. mV [X]E = log o x zx [X]i Fig. 1.6 D grad s lectrochimiques et transport cellulaire de mol cules. A, tant donn que le glucose n'est pas charg , le gradient lectrochimique est d termin uniquement par le gradient de concentration du glucose travers la membrane cellulaire. Comme indiqu , le gradient de concentration du glucose devrait entra ner le glucose dans la cellule. B, car K + est charg , le gradient lectrochimique est d termin la fois par le gradient de concentration et par la tension de la membrane (Vm). Le potentiel d' quilibre de Nern pour K + (EK +), calcul avec l' quation 1,5a, est de 90,8 mV (EK + = Vm l' quilibre). L' nergie dans le gradient de concentration, qui entra ne K + La tension de membrane de 60 mV entra ne K+ dans la cellule. Ainsi, le gradient lectrochimique, ou force motrice nette, est de 2,97 kJ/mol ( quivalent 30,8 mV), ce qui entra ne K+ hors de la cellule. Ce sont les formes les plus couramment utilis es de l quation de Nernst. Dans ces quations, il appara t que pour un ion univalent (par exemple Na+, K+, Cl ), un gradient de concentration de 10 travers la membrane quivaut en nergie une diff rence de potentiel lectrique de 61,5 mV ( 37 C). , et un gradient de 100 fois quivaut une diff rence de potentiel lectrique de 123 mV. De m me, pour un ion divalent (par exemple Ca++), un gradient de concentration de 10 fois quivaut une diff rence de potentiel lectrique de 30,7 mV, car z en quations. 1,6a et 1,6b est gal 2. Lorsque le mouvement net d une mol cule travers une membrane se produit dans la direction pr dite par le gradient lectrochimique, ce mouvement est appel transport passif. Ainsi pour les exemples donn s dans Fig. 1.6, le mouvement du glucose dans la cellule et le mouvement du K+ hors de la cellule seraient consid r s comme un transport passif. Le transport passif est parfois appel transport descendant ou transport gradient lectrochimique . En revanche, si le mouvement net d une mol cule travers la membrane est oppos celui pr dit par le gradient lectrochimique, ce mouvement est appel transport actif, un processus qui n cessite un apport d nergie (par exemple, ATP). Le transport actif est parfois appel transport ascendant ou transport contre-courant du gradient lectrochimique . Dans les diff rentes classes de prot ines de transport membranaire plasmique, le mouvement de H2O travers les canaux hydriques est un processus passif (voir discussion ult rieure), tout comme le mouvement des ions travers les canaux ioniques et le transport de mol cules via des monoporteurs (par exemple, le transport du glucose via GLUT-1). Les transporteurs d pendants de l'ATPase peuvent utiliser l' nergie de l'ATP pour piloter le transport actif de mol cules (par exemple, les transporteurs Na+, K+-ATPase, H+-ATPase ou ABC). Le transport tant directement coupl l hydrolyse de l ATP, on l appelle transport actif primaire. Les porteurs de solut qui couplent le mouvement de deux mol cules ou plus (par exemple, l'antiporteur 3Na+, Ca++) transportent souvent une ou plusieurs mol cules (une mol cule de Ca++ dans cet exemple) contre leur gradient lectrochimique respectif gr ce l'utilisation de l' nergie dans le processus lectrochimique. gradient de la ou des autres mol cules (trois Na+ dans cet exemple). Lorsque cela se produit, la ou les mol cules transport es contre leur gradient lectrochimique sont dites transport es par des m canismes de transport actifs secondaires ( Figure 1.7 Le mouvement de l eau travers les membranes cellulaires se produit par le processus d osmose. Le mouvement de l eau est passif, la force motrice de ce mouvement tant la diff rence de pression osmotique travers la membrane cellulaire. La figure 1.8 illustre le concept d'osmose et la mesure de la pression osmotique d'une solution. La pression osmotique est d termin e par le nombre de mol cules de solut dissoutes dans la solution. Cela ne d pend pas de facteurs tels que la taille des mol cules, leur masse ou leur nature chimique (par exemple la valence). La pression osmotique ( ), mesur e en atmosph res (atm), est calcul e par la loi de Van't Hoff comme suit : quation 1.7 = nCRT, CHAPITRE 1 Principes du fonctionnement des cellules et des membranes Antiporteur K+ Na+ 3Na+ Na+, K+ -ATPase 3Na+-Ca++ Concentrations intracellulairesConcentrations extracellulaires3Na+ Na+ : 145 mEq/L K+ : 4 mEq/L Glucose : 5 mmol/L Ca++ : 2,5 mEq/L (ionis ) Na+ : 12 mEq/L K+ : 120 mEq/L Glucose : 2 mmol/L Ca++ : 0,001 mEq /L (ionis ) Ca++ Transport actif secondaire de Ca++ Transport actif primaire de Na+ et K+ Transport passif Canal
Physiologie de Ganong et Levy	Na+ Canal K+ Glucose uniporteur Glucose 2K+ ATP Fig. 1.7 Exemples de plusieurs transporteurs membranaires, illustrant le transport actif primaire, passif et actif secondaire. Voir le texte pour plus de d tails. ATP, ad nosine triphosphate. Le glucose est transport par les cellules pith liales qui tapissent le tractus gastro-intestinal (intestin gr le) et par les cellules qui forment les tubules proximaux des reins. Dans le tractus gastro-intestinal, le glucose est absorb par les aliments ing r s. Dans le rein, le tubule proximal r absorbe le glucose qui a t filtr travers les capillaires glom rulaires et ainsi l'emp che d' tre perdu dans l'urine. L'absorption du glucose dans la cellule pith liale partir de la lumi re de l'intestin gr le Le n et partir de la lumi re du tubule proximal est un processus actif secondaire impliquant les transporteurs li s au glucose-sodium SGLT-1 et SGLT-2. Le SGLT-2 transporte une mol cule de glucose avec un ion Na+ et l' nergie dans le gradient lectrochimique pour Na+. (dans la cellule) entra ne l'absorption active secondaire du glucose. Selon l' quation suivante, pour calculer le gradient lectrochimique, et si le potentiel membranaire (Vm) est de 60 mV et qu'il existe un gradient de 10 fois [Na +] travers la membrane, un gradient de glucose d'environ 100 fois pourrait tre g n r par SGLT 2 : [Glucose] i [Na + ] o V 615. mV Ainsi, si la concentration intracellulaire de glucose tait de 2 mmol/L, la cellule pourrait abaisser le taux de concentration de glucose extracellulaire environ 0,02 mmol/L. Cependant, en augmentant le nombre de Na+ Les ions transport s avec le glucose de un deux, le SGLT-1 peuvent g n rer un gradient de glucose d'un facteur 10 000 : 615, mV Encore une fois, si la concentration intracellulaire de glucose est de 2 mmol/L, SGLT 1 pourrait liminer pratiquement tout le glucose de la lumi re de l'intestin gr le ou de la lumi re du tubule proximal (c'est- -dire la concentration luminale de glucose 0,0002mmol/L). o les mol cules 37 C peuvent exercer une pression osmotique de 2,54 n = nombre de particules dissociables par mol cule 10 2 atm, tel que calcul avec l' q. 1,7 et les valeurs suivantes C = valeurs de concentration totale en solut : R = constante du gaz n = 1 T = temp rature en degr s Kelvin C = 0,001 mol/L Pour une mol cule qui ne se dissocie pas dans l'eau, comme R = 0,082 atm L/mol K de glucose ou d'ur e, une solution contenant 1 mmol/L de ceux-ci T = 310 K Fig. 1.8 Repr sentation sch matique du mouvement de l'eau osmotique et de la g n ration d'une pression anosmotique. Le compartiment A et le compartiment nu sont s par s par une membrane semi-perm able (c'est- -dire que la membrane est hautement perm able l'eau mais imperm able au solut ). Le compartiment A contient du solut , tandis que le compartiment B ne contient que du distill . Au fil du temps, l'eau se d place par osmose du compartiment B vers le compartiment A. (Remarque : ce mouvement de l'eau est entra n par le gradient de concentration de l'eau. En raison de la pr sence de particules solut es dans le compartiment A, le co La concentration de l'eau dans le compartiment A est inf rieure celle du compartiment B. Par cons quent, l'eau se d place travers cette membrane miperm able du compartiment B vers le compartiment A en descendant son gradient de concentration.) Cela provoque une augmentation du niveau de liquide dans le compartiment A et une diminution dans le compartiment B. l' quilibre, la pression hydrostatique eexerc e par la colonne d'eau (h) arr te le mouvement net de l'eau du compartiment B vers A. Ainsi, l' quilibre, la pression hydrostatique est gale et oppos e la pression osmotique exerc e par les particules solut es dans le compartiment A. (Redessin de KoeppenBM, Stanton BA. Renal Physiology. 4thed. St. Louis: Mosby; 2006.) tant donn que 1 atm quivaut 760 mm Hg au niveau de la mer, pour cette solution peut galement tre exprim par 19,3 mm Hg. Alternativement, la pression osmotique est exprim e en termes d'osmolarit (voir la section suivante). Quelle que soit la mol cule, une solution contenant 1 mmol/L de mol cule exerce donc une pression osmotique proportionnelle 1 mOsm/L. Pour les mol cules qui se dissocient dans une solution, n de l' q. 1,7 aura une valeur autre que 1. Par exemple, une solution de NaCl 150 mmol/L a une osmolarit d'environ 300 mOsm/L car chaque mol cule de NaCl se dissocie en un ion Na+ et un ion Cl (c'est- -dire n = 2 ). Si la dissociation d une mol cule en ses ions composants n est pas compl te, n ne sera pas un nombre entier. En cons quence, l'osmolarit de toute solution peut tre calcul e comme suit : quation 1.8 Osmolarit = concentration nombre de particules dissociables mOsm/L = mmol/L nombre de particules Les termes osmolarit et osmolalit sont souvent confondus et incorrectement interchang s. L'osmolarit fait r f rence la pression osmotique g n r e par le
Physiologie de Ganong et Levy	s mol cules de solut dissoutes dans 1 L de solvant, tandis que l'osmolalit est le nombre de mol cules dissoutes dans 1 kg de solvant. Pour une solution dilu e, la diff rence entre l'osmolarit et l'osmolalit est que le cNaCl ne se dissocie pas compl tement dans l'eau. La valeur de n est 1,88 au lieu de 2. Cependant, par souci de simplicit , la valeur 2 est le plus souvent utilis e. insignifiant. Les mesures de l'osmolarit d pendent de la temp rature car le volume du solvant varie avec la temp rature (c'est- -dire que le volume est plus grand des temp ratures plus lev es). En revanche, l osmolalit , bas e sur la masse du solvant, est ind pendante de la temp rature. Pour cette raison, l'osmolalit est le terme pr f r pour d signer les syst mes biologiques et est utilis tout au long de ce livre. Parce que le solvant dans les solutions biologiques et Les fluides corporels sont de l'eau et, en raison de la nature dilu e des solutions biologiques et des solutions corporelles, les osmolalit s sont exprim es en milliosmoles par kilogramme d'eau (mOsm/kg H2O). La tonicit d'une solution est li e l'effet de la solution sur le volume d'une cellule. Les solutions qui ne modifient pas le volume d une cellule sont dites isotoniques. Une solution hypotonique fait gonfler une cellule, tandis qu'une solution hypertonique fait r tr cir une cellule. Bien que li e l'osmolalit , la tonicit explique galement la capacit des mol cules en solution traverser la membrane cellulaire. Consid rons deux solutions : une solution de saccharose 300 mmol/L et une solution d'ur e 300 mmol/L. Les deux solutions ont une osmolalit de 300 mOsm/kg H2O et sont donc dites isosmotiques (c'est- -dire qu'elles ont la m me osmolalit ). Lorsque les globules rouges, qui dans le cadre de cette illustration ont galement un une osmolalit du liquide intracellulaire de 300 mOsm/kg H2O - sont plac s dans les deux solutions, ceux de la solution de saccharose maintiennent leur volume normal, tandis que ceux plac s dans l'ur e gonflent et finissent par clater. Ainsi la solution de saccharose est isotonique et la solution d'ur e est hypotonique. L'effet diff rentiel de ces solutions sur CHAPITRE 1 Principes du fonctionnement des cellules et des membranes Le volume des globules rouges est li la perm abilit de la membrane plasmique des globules rouges au saccharose et l'ur e. La membrane des globules rouges contient des uniporteurs d'ur e. Ainsi, l ur e traverse facilement la membrane cellulaire (c est- -dire que la cellule est perm able l ur e), en fonction du gradient de concentration (c est- -dire concentration extracellulaire en ur e > concentration intracellulaire en ur e). En revanche, la membrane des globules rouges ne contient pas de transporteurs de saccharose et le saccharose ne peut pas p n trer dans la cellule (c'est- -dire que la cellule est imperm able au saccharose). Pour exercer une pression osmotique travers une membrane, une mol cule ne doit pas traverser la membrane. La membrane des globules rouges tant imperm able au saccharose, elle exerce une pression osmotique gale et oppos e la pression osmotique g n r e par le contenu du globule rouge (dans ce cas, 300 mOsm/kg H2O). En revanche, l ur e est facilement capable de traverser la membrane des globules rouges et ne peut pas exercer une pression osmotique pour quilibrer celle g n r e par les solut s intracellulaires des globules rouges. Par cons quent, le saccharose est qualifi d osmole efficace, alors que l ur e est une osmole inefficace. Pour prendre en compte l effet de la capacit d une mol cule p n trer la membrane sur la pression osmotique, il est n cessaire de r crire l quation. 1.7 comme suit : quation 1.9 e = (nCRT), o est le coefficient de r flexion (ou coefficient osmotique) et est une mesure de la capacit relative de la mol cule traverser la membrane cellulaire, et e est la pression osmotique effective . Pour une mol cule qui peut traverser librement la membrane cellulaire, comme l'ur e dans l'exemple pr c dent, = 0, et aucune pression osmotique efficace n'est exerc e (par exemple, l'ur e est une osmole inefficace pour les globules rouges). En revanche, = 1 pour un solut qui ne peut pas traverser la membrane cellulaire (dans l'exemple pr c dent, le saccharose). Une telle substance est consid r e comme une osmole efficace. De nombreuses mol cules ne sont ni compl tement capables ni totalement incapables de traverser les membranes cellulaires (c'est- -dire 0 < < 1) et g n rent une pression osmotique qui ne repr sente qu'une fraction de celle attendue de la concentration des mol cules en solution. La pression oncotique est la pression osmotique g n r e par les grosses mol cules (en particulier les prot ines) en solution. Comme illustr dans Fig. 1.9, l ampleur de la pression osmotique g n r e par une solution de prot ine n est pas conforme la loi de Van t Hoff. La cause de cette relation anormale entre la concentra
Physiologie de Ganong et Levy	tion en prot ines et la pression osmotique n est pas enti rement comprise, mais elle semble tre li e la taille et la forme de la mol cule prot ique. Par exemple, la corr lation avec la loi de Van t Hoff est plus pr cise avec les petites prot ines globulaires qu avec les mol cules prot iques plus grosses. La pression oncotique exerc e par les prot ines du plasma humain a une valeur normale d'environ 26 28 mm Hg. Bien que cette pression semble faible par rapport la pression osmotique (28 mm Hg 1,4 mOsm/kg H2O), c'est une force importante impliqu e dans le mouvement des fluides travers les capillaires (voir Fig. 1.9 Relation entre la concentration de plasmapro La concentration en prot ines s'exprime en millilitres par d cilitre. La concentration normale en prot ines plasmatiques est indiqu e. Notez comment la pression r elle g n r e d passe celle pr vue par la loi de Van't Hoff. Loi de Van t Hoff Plasma normal Pression osmotique actuelle (g/dL) La concentration totale de toutes les mol cules dans une solution peut galement tre mesur e en tant que densit . La densit sp cifique est d finie comme le poids d'un volume de solution divis par le poids d'un volume gal d'eau distill e. Ainsi, la densit de l eau distill e est de 1. Parce que les fluides biologiques contiennent un certain nombre de diff rentes mol cules, leur densit est sup rieure 1. Par exemple, le plasma humain normal a une densit comprise entre 1,008 et 1,010. La gravit sp cifique de l'urine est parfois mesur e dans des contextes cliniques et utilis e pour valuer la capacit de concentration de l'urine des reins. La gravit sp cifique de l'urine varie en proportion de son osmolalit . Cependant, comme la gravit sp cifique d pend la fois du nombre de mol cules et de leur poids, la relation entre la gravit sp cifique et l'osm La qualit de l'information n'est pas toujours pr visible. Par exemple, les patients hospitalis s ayant re u une injection de colorant radiocontraste (poids molaire > 500 g/mole) pour x Dans les tudes sur les rayons, les valeurs de la gravit sp cifique de l'urine peuvent tre lev es (1,040 1,050), m me si l'osmolalit de l'urine est similaire celle du plasma (par exemple, 300 mOsm/kg H2O). La membrane plasmique est une bicouche lipidique compos e de phospholipides et de cholest rol, dans laquelle sont incorpor es une large gamme de prot ines. Une classe de ces prot ines membranaires (prot ines de transport membranaire ou transporteurs) est impliqu e dans le transport s lectif et r gul des mol cules vers et hors de la cellule. Ces transporteurs comprennent les canaux hydriques (aquaporines), les canaux ioniques, les transporteurs de solut s et les transporteurs d pendants de l'ATP. Le mouvement des mol cules travers la membrane plasmique travers les canaux ioniques et les porteurs de solut est d termin par les gradients de concentration chimique ainsi que par les gradients de concentration chimique et les diff rences de potentiel lectrique (mol cules charg es uniquement). Le gradient lectrochimique est utilis pour quantifier cette force motrice. Les transporteurs d pendants de l'ATP utilisent l' nergie de l'ATP pour transporter des mol cules travers la membrane et tablissent souvent le produit chimique. Alberts B, et al. Biologie cellulaire essentielle. 4e d. New York : Garland Science ; 2014. Altenberg GA, Ruess L. M canismes de transport de l'eau travers les membranes cellulaires et les pith liums. Dans : Alpern R, Moe O, Kaplan M, d. Le rein Physiologie et physiopathologie de Seldin et Giebisch. 5e d. New York : Presse acad mique ; 2013. Hediger MA, et al. L'ABC des transporteurs membranaires dans la sant et la maladie (s rie SLC) : introduction. Mol Aspects Med. 2013 ; 34 : 95-107. et des gradients lectriques qui entra nent ensuite le transport d'autres mol cules travers les canaux et par les porteurs de solut . Le mouvement de l eau travers les aquaporines est provoqu par une diff rence de pression osmotique travers la membrane. Le transport travers la membrane est class comme passif ou actif. Le transport passif est le mouvement des mol cules comme pr vu par le gradient lectrochimique de cette mol cule. Le transport actif repr sente le transport contre le gradient lectrochimique. Le transport actif est divis en transports actifs primaires et actifs secondaires. Le transport actif primaire est directement coupl l'hydrolyse de l'ATP (par exemple, les transporteurs d pendants de l'ATP). Le transport actif secondaire se produit avec des porteurs de solut coupl s, pour lesquels le mouvement passif d'une ou plusieurs mol cules entra ne le transport actif d'autres mol cules (par exemple, le symporteur Na+-glucose, l'antiporteur Na+-H+). Pawlina W. Histologie : un texte et un atlas de biologie cellulaire et mol culaire corr l e. 7e d. Alpes de la r gion, Pays-Bas : Wolters Kluwer ; 2016. Rojeck A, et al. Une vision actuelle des aquaglyc ro
Physiologie de Ganong et Levy	porines de mammif res. Ann R v Physiol. 2008;70 : 301-327. Ruess L, Altenberg GA. M canismes de transport des ions travers les membranes cellulaires. Dans : Alpern R, Moe O, Kaplan M, d. Le rein Physiologie et physiopathologie de Seldin et Giebisch. 5e d. New York : Presse acad mique ; 2013. A la fin de ce chapitre, l' tudiant doit tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Qu est-ce que l quilibre l tat d quilibre et, avec l quilibre hydrique comme exemple, quels sont les l ments n cessaires pour atteindre l quilibre l tat d quilibre ? 2. Quels sont les volumes des compartiments de fluides corporels et comment voluent-ils dans diverses conditions ? 3. En quoi les compartiments de fluides corporels diff rent-ils en termes de composition ? 4. Qu est-ce qui d termine le potentiel membranaire au repos des cellules ? 5. Comment les cellules r gulent-elles leur volume dans les solutions isotoniques, hypotoniques et hypertoniques ? 6. Quelles sont les caract ristiques structurelles des cellules pith liales, comment effectuent-elles le transport vectoriel et quels sont les m canismes g n raux par lesquels le transport est r gul ? La fonction cellulaire normale n cessite que la composition intracellulaire en ce qui concerne les ions, les petites mol cules, l eau, le pH et une foule d autres substances soit maintenue dans une plage troite. Ceci est accompli par le transport de nombreuses substances et d'eau dans et hors de la cellule via des prot ines de transport membranaire, comme d crit dans . De plus, chaque jour, de la nourriture et de l eau sont ing r es et des d chets sont excr t s par le corps. Chez un individu en bonne sant , ces processus se produisent sans changements significatifs ni dans le volume des compartiments de fluides corporels ni dans leur composition. Le maintien d'un volume et d'une composition constants des compartiments des fluides corporels (et de leur temp rature chez les animaux sang chaud et les humains) est appel hom ostasie. Le corps humain poss de de multiples syst mes con us pour atteindre l hom ostasie, dont les d tails sont expliqu s dans les diff rents chapitres de ce livre. Dans ce chapitre, les principes de base qui sous-tendent le maintien de l'hom ostasie sont d crits. De plus, le volume et la composition des diff rents compartiments de fluides corporels sont d finis. Concept d quilibre l tat d quilibre Le corps humain est un syst me ouvert , ce qui signifie que des substances sont ajout es au corps chaque jour et, de la m me mani re, des substances sont perdues chaque jour. Les quantit s ajout es ou perdues par le corps peuvent varier consid rablement en fonction de l environnement, de l acc s la nourriture et l eau, des processus pathologiques et m me des normes culturelles. Dans un tel syst me ouvert, l hom ostasie se produit gr ce au processus d quilibre l tat stationnaire. Pour illustrer le concept d' quilibre en r gime permanent, consid rons une rivi re sur laquelle un barrage est construit pour cr er un lac synth tique. Chaque jour, l'eau p n tre dans le lac depuis les diff rents ruisseaux et rivi res qui l'alimentent. De plus, l'eau est ajout e par les sources souterraines, la pluie et la neige. Dans le m me temps, l eau est perdue par les d versoirs du barrage et par le processus d vaporation. Pour que le niveau du lac reste constant (c'est- -dire un quilibre stable), la vitesse laquelle l'eau est ajout e, quelle que soit la source, doit correspondre exactement la quantit d'eau perdue, encore une fois quel que soit le parcours. Parce que l ajout d eau n est pas facile contr ler et la perte par vaporation ne peut tre contr l e, la seule fa on de maintenir un niveau constant du lac est de r guler la quantit perdue par les d versoirs. Pour comprendre l quilibre l tat d quilibre tel qu il s applique au corps humain, les concepts cl s suivants sont importants. 1. Il doit y avoir un point de consigne pour que les carts par rapport cette r f rence puissent tre surveill s (par exemple, le niveau du lac dans l'exemple pr c dent, ou le r glage de la temp rature dans une pi ce en ajustant le thermostat). 2. Le ou les capteurs qui surveillent les carts par rapport au point de consigne doivent g n rer des signaux effecteurs qui peuvent entra ner des changements dans l'entr e ou la sortie, ou les deux, pour maintenir le point de consigne souhait (par exemple, des signaux lectriques pour ajuster le d versoir dans l'analogie du barrage). , ou des signaux lectriques envoy s la fournaise ou au climatiseur pour maintenir la temp rature ambiante appropri e). 3. Les organes effecteurs doivent r pondre de mani re appropri e aux signaux effecteurs g n r s par le moniteur de point de consigne (c'est- -dire que les vannes du d versoir doivent fonctionner et que la fournaise ou le climatiseur doivent s'allumer). 4. La sensibilit du syst me (c'est- -dire l'ampleur de l' cart par rapport au
Physiologie de Ganong et Levy	point de consigne tol r ) d pend de plusieurs facteurs, notamment la nature du capteur (c'est- -dire l'ampleur de l' cart par rapport au point de consigne n cessaire pour que le capteur d tecte l' cart), le temps n cessaire la g n ration des signaux effecteurs et la rapidit avec laquelle les organes effecteurs r pondent aux signaux effecteurs. 1. 2. 1. 2. 3. 4. Figue. 2.1 quilibre hydrique l tat d quilibre du corps entier. Voir le texte pour plus de d tails.ADH,hormone antidiur tique ( galement appel e argininevasopressine);SNC,syst me nerveux central;GI,g astro-intestinal. Il est important de reconna tre que des carts par rapport l quilibre d quilibre se produisent. Lorsque les intrants sont sup rieurs la production, un tat de solde positif existe. Lorsque les intrants sont inf rieurs aux extrants, il existe un tat de solde n gatif. Bien que des p riodes transitoires de d s quilibre puissent tre tol r es, les tats prolong s de solde positif ou n gatif sont g n ralement incompatibles avec la vie. La figure 2.1 illustre plusieurs concepts importants pour le maintien du bilan hydrique l' tat d' quilibre (d tails li s au maintien du bilan hydrique l' tat d' quilibre sont pr sent s dans ). Comme le montre Fig. 2.1, il existe de multiples entr es et sorties d'eau, dont beaucoup peuvent varier mais ne peuvent n anmoins pas tre r gul es. Par exemple, la quantit d eau perdue par les poumons d pend de l humidit de l air et du rythme respiratoire (par exemple, une faible humidit et une respiration rapide augmentent la perte d eau des poumons). De m me, la quantit d eau perdue sous forme de sueur varie en fonction de la temp rature ambiante et de l activit physique. Enfin, la perte d'eau via le tractus gastro-intestinal peut passer d'un niveau normal de 100 200 ml/jour plusieurs litres en cas de diarrh e aigu . Parmi ces entr es et sorties, les deux seules qui peuvent tre r gul es sont l augmentation de l ingestion d eau en r ponse la soif et les modifications du d bit urinaire par les reins (voir Chapitre 35). L' quilibre hydrique d termine l'osmolalit des fluides corporels. Les cellules de l'hypothalamus du cerveau surveillent l'osmolalit des fluides corporels pour d tecter les carts par rapport au point de consigne (plage normale : 280 295 mOsm/kg H2O). Lorsque des carts sont d tect s, deux signaux effecteurs sont g n r s. L un est neuronal et concerne la sensation de soif de l individu. L autre est hormonale (hormone antidiur tique, galement appel e arginine vasopressine), qui r gule la quantit d eau excr t e par les reins. Avec des r ponses appropri es ces deux signaux, l'apport d'eau, le d bit d'eau, ou les deux, sont ajust s pour maintenir l' quilibre et ainsi maintenir l'osmolalit des fluides corporels au point de consigne. Volumes et composition des compartiments de liquides corporels Les organismes unicellulaires maintiennent leur volume et leur composition gr ce des changes avec l'environnement dans lequel ils habitent (par exemple l'eau de mer). Les milliards de cellules qui constituent le corps humain doivent galement conserver leur volume et leur composition, mais leur t che est bien plus difficile. Ce d fi, ainsi que sa solution, ont t formul s pour la premi re fois par le physiologiste fran ais Claude Bernard (1813-1878). Il a reconnu que m me si les cellules du corps ne peuvent pas maintenir leur volume et leur composition gr ce des changes avec l environnement, elles peuvent le faire gr ce des changes avec l environnement fluide qui les entoure (c est- -dire le liquide extracellulaire). Bernard faisait r f rence au fluide extracellulaire sous le nom de milieu int rieur ( l'environnement int rieur ). Il a galement reconnu que les syst mes organiques du corps sont con us et fonctionnent pour maintenir un milieu int rieur constant ou un environnement interne constant . Cela permet toutes les cellules de maintenir leur volume et leur composition gr ce des changes avec le liquide extracellulaire r sultant du transport membranaire (voir Le transport par les cellules pith liales du tractus gastro-intestinal, des reins et des poumons constitue l interface du corps avec le CHAPITRE 2 Hom ostasie : Volume et composition des compartiments de fluides corporels environnement externe et contr lent la fois l'absorption et l'excr tion de nombreuses substances, ainsi que de l'eau. Le syst me cardiovasculaire fournit des nutriments aux cellules et aux tissus, en limine les d chets et maintient le liquide extracellulaire bien m lang . Enfin, les syst mes nerveux et endocrinien assurent la r gulation et l'int gration de ces fonctions importantes. Pour fournir le contexte de l' tude de tous les syst mes organiques, ce chapitre pr sente un aper u du volume et de la composition normaux des compartiments de fluides corporels et d crit comment les cellules maintiennent leur composition et leur volume intracellulaires. Inclus est u
Physiologie de Ganong et Levy	ne pr sentation sur la fa on dont les cellules g n rent et maintiennent un potentiel membranaire, qui est fondamental pour comprendre la fonction des cellules excitables (par exemple, les neurones et les cellules musculaires). Enfin, tant donn que les cellules pith liales jouent un r le central dans le processus de r gulation du volume et de la composition des fluides corporels, les principes du transport des solut s et de l'eau par les cellules pith liales sont galement pass s en revue. D finition et volumes des compartiments de liquides corporels L eau repr sente environ 60 % du poids corporel ; la variabilit entre les individus est fonction de la quantit de tissu adipeux. tant donn que la teneur en eau du tissu adipeux est inf rieure celle des autres tissus, des quantit s accrues de tissu adipeux r duisent la fraction d'eau dans le poids corporel total. Le pourcentage du poids corporel attribu l eau varie galement avec l ge. Chez les nouveau-n s, c'est environ 75 %. Ce chiffre diminue jusqu' la valeur adulte de 60 % l' ge de 1 an. Fig. 2.2, l'eau corporelle totale est r partie entre deux compartiments principaux divis s par la membrane cellulaire. Le compartiment du liquide intracellulaire (ICF) est le plus grand compartiment et contient environ les deux tiers de l eau corporelle totale. Le tiers restant est contenu dans le compartiment du liquide extracellulaire (ECF). Exprim s en pourcentage du poids corporel, les volumes d eau corporelle totale, ICF et ECF sont les suivants : Eau corporelle totale = 0 6. (poids corporel) ICF = 0 4. (poids corporel) ECF = 0 2. (poids corporel) Le compartiment ECF est subdivis en liquide interstitiel et plasma. L'ECF comprend galement le liquide contenu dans les os et le tissu conjonctif dense, ainsi que le liquide c phalo-rachidien. Le liquide interstitiel entoure les cellules des diff rents tissus du corps et constitue les trois quarts du volume du LCE. Le plasma est contenu dans le compartiment vasculaire et repr sente le quart restant de l'ECF. Dans certaines conditions pathologiques, du liquide suppl mentaire peut s accumuler dans ce que l on appelle un troisi me espace. Les collections de fluides du troisi me espace font partie de l'ECF ; an aDans ces calculs et tous les calculs ult rieurs, il est suppos que 1 L de fluide (par exemple, ICF et ECF) a une masse de 1 kg. Bien que 1 L de l'ICF et de l'ECF ait une masse l g rement sup rieure 1 kg, cette simplification permet la conversion des mesures du poids corporel en volume de fluides corporels. Eau corporelle totale (TBW) 0,6 x poids corporel 42 L Liquide extracellulaire (ECF) 0,2 x poids corporel 14 L Liquide intracellulaire (ICF) 0,4 x poids corporel 28 L Membrane cellulaire Liquide interstitiel 3/4 d'ECF 10,5 L Plasma 1/4 d'ECF 3,5 L Fig. 2.2 Relation entre les volumes des diff rents compartiments de fluides corporels. Les valeurs r elles indiqu es concernent un individu pesant 70 kg. (Modifi partir de LevyMN, KoeppenBM, StantonBA. Berne & Levy's Principles of Physiology.4thed. St. Louis: Mosby; 2006.) L'exemple est l'accumulation de liquide dans la cavit p riton ale (ascite) d'individus atteints d'une maladie du foie. Mouvement de l'eau entre les compartiments de fluides corporels Fig. 2.2, l'eau se d place entre les compartiments ICF et ECF travers les membranes plasmiques des cellules, et elle se d place entre les compartiments vasculaire (plasma) et interstitiel travers les parois capillaires. Les voies et les forces motrices de ce mouvement de l eau sont diff rentes travers les membranes cellulaires, par rapport aux parois capillaires. Le mouvement de l'eau entre les compartiments ICF et ECF, travers les membranes cellulaires, se produit via les aquaporines exprim es dans la membrane plasmique (voir Chapitre 1). La force motrice de ce mouvement de l eau est une diff rence de pression osmotique. La pression osmotique de l'ICF et de l'ECF est d termin e par les mol cules/ions pr sents dans ces fluides. Par souci de simplicit , ceux-ci peuvent tre divis en (1) mol cules de faible poids mol culaire (par exemple, glucose) et ions (par exemple, Na+) et (2) macromol cules (par exemple, prot ines). Les pressions osmotiques de l'ICF et de l'ECF sont comprises entre 280 et 295 mOsm/kg H2O. Pour l ECF, les mol cules et les ions de faible poids mol culaire repr sentent la quasi-totalit de cette pression car la pression osmotique apport e par les prot ines n est que de 1 2 mOsm/kg H2O. Les mol cules/ions contribuant la pression osmotique dans la cellule sont moins bien compris, mais ils comprennent galement des mol cules de faible poids mol culaire (par exemple le glucose), des ions (par exemple Na+) et des macromol cules (par exemple les prot ines). Le fait que le volume cellulaire reste constant lorsque l osmolalit de l ECF est constante signifie que la pression osmotique l int rieur des cellules est gale celle de l ECF. S il existait une diff
Physiologie de Ganong et Levy	rence de pression osmotique, les cellules gonfleraient ou r tr ciraient, comme d crit dans la section R gulation du volume cellulaire non isotonique . Le mouvement de l'eau entre le compartiment vasculaire (plasma) et le compartiment du liquide interstitiel se produit travers la paroi capillaire. La quantit d'eau qui traverse la paroi capillaire et le m canisme de mouvement de l'eau varient en fonction du capillaire. Par exemple, dans les sinuso des capillaires du foie, les cellules endoth liales sont souvent s par es par de grands espaces (capillaire discontinu). En cons quence, l eau et tous les composants du plasma (et certains l ments cellulaires) peuvent facilement traverser la paroi. D'autres capillaires sont tapiss s de cellules endoth liales qui contiennent des fenestrations allant jusqu' 80 100 nm de diam tre (par exemple dans les reins). Ces fenestrations permettent tous les composants du plasma (seuls les l ments cellulaires du sang ne peuvent pas passer travers les fenestrations) de traverser la paroi capillaire. Certains capillaires (par exemple dans le cerveau) forment une barri re relativement tanche l'eau et aux petites mol cules et ions, et le mouvement de l'eau se produit travers de petits pores la surface des cellules endoth liales ou travers des fentes entre les cellules endoth liales adjacentes. Ces pores et fentes laissent passer l eau et les mol cules de taille inf rieure 4 nm. De plus, une petite quantit d eau traverse la paroi capillaire via la pinocytose des cellules endoth liales. Les forces motrices du mouvement du fluide (eau) travers la paroi capillaire sont la pression hydrostatique et la pression oncotique (c'est- -dire la pression osmotique g n r e par les prot ines). Collectivement, celles-ci sont appel es les forces Starling. Le mouvement du liquide capillaire est discut en d tail dans la section suivante : la pression hydrostatique l'int rieur du capillaire (r sultant du pompage du c ur et de l'effet de la gravit sur la colonne de sang dans les vaisseaux alimentant un capillaire) est une force qui fait circuler le liquide. sortir du capillaire. La pression hydrostatique dans le tissu interstitiel environnant s'oppose l'effet de la pression hydrostatique capillaire. La pression oncotique du plasma dans le capillaire a tendance attirer le liquide de l'interstitium vers le capillaire. La pression oncotique du liquide interstitiel s'y oppose. Ainsi, la quantit de fluide traversant la paroi du capillaire est d termin e comme suit : quation 2.1 Kf = constante de filtration (mesure de la surface + en i = pression oncotique du liquide interstitiel. En fonction de l'ampleur de ces forces, le liquide peut sortir du capillaire ou entrer dans le capillaire. Les compositions des diff rents compartiments de fluides corporels diff rent ; cependant, comme d crit plus loin, les osmolalit s du fluide l'int rieur de ces compartiments sont essentiellement identiques. Les compartiments sont donc en quilibre osmotique . De plus, tout changement dans l osmolalit d un compartiment entra ne rapidement une redistribution de l eau dans tous les compartiments, ce qui les ram ne l quilibre osmotique. En raison de cette redistribution rapide de l'eau, la mesure de l'osmolalit du plasma ou du s rum, facile r aliser, r v le l'osmolalit des autres compartiments des fluides corporels (c'est- -dire le liquide interstitiel et le liquide intracellulaire). Comme d crit plus loin, Na+ est un constituant majeur de l'ECF. En raison de sa concentration lev e par rapport d autres mol cules et ions, Na+ (et ses anions associ s, principalement Cl et HCO3 ) est le principal d terminant de l osmolalit de ce compartiment. En cons quence, il est possible d'obtenir une estimation approximative de l'osmolalit de l'ECF en doublant simplement la concentration en sodium [Na+]. Par exemple, si un sang Si l' chantillon est pr lev chez un individu et que le [Na+] du s rum est de 145 mEq/L, son osmolalit peut tre estim e comme suit : quation 2.2 Contrairement l'eau, le mouvement des ions travers les membranes cellulaires est plus variable d'une cellule l'autre et d pend de la pr sence de prot ines de transport membranaires sp cifiques (voir la section Composition du compartiment des fluides corporels ). Par cons quent, en essayant de comprendre la physiologie des d placements de fluides entre les compartiments des fluides corporels, on peut supposer que m me si l eau se d place librement entre les compartiments, il y a peu de mouvement net des solut s. Pour la plupart des situations, il s agit d une hypoth se raisonnable. Pour illustrer les caract ristiques physiologiques des d placements de fluides, consid rons ce qui se passe lorsque des solutions contenant diverses quantit s de NaCl sont ajout es l'ECF. Exemple 1 : Ajout de chlorure de sodium isotonique au liquide extracellulaire Ajout d'une solution isotonique de NaCl (ex. : perfusion in
Physiologie de Ganong et Levy	traveineuse de NaCl 0,9 % : osmolalit 290 mOsm/kg H2O) bCertaines exceptions existent. Le liquide c phalo-rachidien fait partie du LCE, mais son osmolalit est l g rement sup rieure celle du LEC ailleurs dans le corps. En outre, les r gions du rein peuvent pr senter des osmolalit s inf rieures ou sup rieures celles de l'ECF. Cependant, ces volumes sont faibles ( 150 mL) par rapport au volume total de l'ECF ( 12 L). cLe s rum est d riv du sang coagul . Ainsi le s rum diff re du plasma par l absence de facteurs de coagulation. En ce qui concerne l'osmolalit et les concentrations d'autres mol cules et ions, l'osmolalit et les concentrations dans le plasma et le s rum sont pratiquement identiques. Les fluides sont g n ralement administr s par voie intraveineuse. Lorsque les solutions lectrolytiques sont perfus es par cette voie, l quilibre entre le plasma et le liquide interstitiel est rapide (c est- -dire quelques minutes) en raison de la perm abilit lev e de nombreuses parois capillaires l eau et aux lectrolytes. Ainsi, ces fluides sont essentiellement ajout s l ensemble de l ECF. eUne solution de NaCl 0,9 % (0,9 g NaCl/100 mL) contient 154 mmol/L de NaCl. tant donn que le NaCl ne se dissocie pas compl tement en solution (c'est- -dire 1,88 Osm/mol), l'osmolalit de cette solution est de 290 mOsm/kg H2O, ce qui est tr s similaire celle de l'ECF normal. CHAPITRE 2 Hom ostasie : volume et composition des compartiments de fluides corporels Dans certaines situations cliniques, il est possible d'obtenir une estimation plus pr cise de la molalit s rique, et donc des osmolalit s de l'ECF et de l'ICF, en consid rant galement les osmoles apport es par le glucose et l'ur e, car celles-ci sont les solut s les plus stables dans l'ECF (les autres composants de l'ECF ne contribuent que quelques millions de moles suppl mentaires). Ordinairement, la mosmolalit s rique peut tre estim e comme suit : 18 28. Lesconcentrations de glucose et d'ur e sont exprim es en unit s de milligrammes par d cilitre (divis es par 18 pour le glucose et 2,8 pour permet la conversion partir des unit s de milligrammes par d cilitre en millimoles par litre et donc en milliiosmoles par kilogramme d'H2O). Cette estimation de la molalit s rique est particuli rement utile pour traiter les patients qui ont une concentration s rique lev e de glucose secondaire au diab te sucr , ainsi que les patients souffrant d'insuffisance r nale chronique, dont la concentration s rique d'ur e est lev e en raison d'une diminution de l'excr tion r nale. ,la capacit d unesubstance provoquerled placementdel eau traverslamembraneplasmatiquedelacelluled pend du fait quelasubstanceelle-m metraverselamembrane.Rappel Eq.1.9 o e = la pression osmotique effective et = Le coefficient de r flexion de la substance. Pour de nombreuses cellules, le glucose et l'ur e travers la membrane cellulaire. Bien que l'y contribue l'osmolalit s rique, telle que mesur e par un osmom tre de laboratoire o toutes les mol cules sont efficaces En revanche, Na+ est une osmole efficace pour le mouvement de l eau travers la membrane plasmique de pratiquement toutes les cellules. L quation 2.2 donne la meilleure estimation de l osmolalit efficace du s rum. *L'heureaconcentrationdansleplasmaestmesur eparl'azoteintheureamol culeoul'ur e sanguine (BUN). l'ECF augmente le volume de ce compartiment du volume de liquide administr . tant donn que ce fluide a la m me osmolalit que l'ECF, et donc l'ICF, il n'y a aucune force motrice pour le mouvement du fluide entre ces compartiments et le volume de l'ICF reste inchang . Bien que Na+ puisse traverser les membranes cellulaires, il est effectivement limit l'ECF par l'activit de la Na+,K+-ATPase, pr sente dans la membrane plasmique de toutes les cellules (voir la rubrique Composition ionique des cellules ). Par cons quent, il n y a pas de mouvement net de la solution isotonique de NaCl infus e dans les cellules. Exemple 2 : Ajout de chlorure de sodium hypotonique au liquide extracellulaire Ajout d'une solution hypotonique de NaCl l'ECF (par exemple, perfusion intraveineuse de NaCl 0,45 % ; osmolalit 145 mOsm/kg H2O) diminue l'osmolalit de ce compartiment fluide, ce qui entra ne le mouvement de l'eau dans Les interventions neurochirurgicales et les accidents vasculaires c r braux (accidents vasculaires c r braux) entra nent souvent une accumulation de liquide interstitiel dans le cerveau (c'est- -dire un d me) et un gonflement des neurones. Parce que le cerveau est enferm dans le cr ne, un d me peut se produire dans la pression tracr nienne et perturber ainsi la fonction neuronale, ce qui entra ne le coma et la mort. La barri re c r brale, qui s pare le liquide c phalo-rachidien et le liquide interstitiel c r bral du sang, peut tre p n tr e librement par l'eau, mais pas par la plupart des autres substances. En cons quence, l'exc s de liquide dans les tissus c r braux peut tre
Physiologie de Ganong et Levy	limin en imposant un gradient anosmotique dans le sang. barri re c r brale. Le mannitol peut tre utilis cette fin. Le mannitol est un sucre (poids mol culaire, 182 g/mol) qui ne traverse pas facilement le sang. la barri re c r brale et les membranes des cellules (neurones et autres cellules du corps). Par cons quent, la mannitolise est une osmole efficace et la perfusion intraveineuse entra ne le mouvement du liquide interstitiel hors du cerveau par osmose. l'ICF. Apr s quilibrage osmotique, les osmolalit s de l'ICF et de l'ECF sont nouveau gales mais inf rieures celles d'avant la perfusion, et le volume de chaque compartiment est augment . L augmentation du volume ECF est sup rieure l augmentation du volume ICF. Exemple 3 : Ajout de chlorure de sodium hypertonique au liquide extracellulaire Ajout d'une solution hypertonique de NaCl l'ECF (par exemple, perfusion intraveineuse de NaCl 3 % : osmolalit 1000 mOsm/kg H2O) augmente l'osmolalit de ce compartiment, ce qui entra ne le mouvement de l'eau hors des cellules. Apr s quilibrage osmotique, les osmolalit s de l'ECF et de l'ICF sont nouveau gales mais sup rieures celles d'avant la perfusion. Le volume de l'ECF est augment , tandis que celui de l'ICF est diminu . Composition des compartiments de fluides corporels Les compositions de l ECF et de l ICF diff rent consid rablement. L'ICF contient beaucoup plus de prot ines et de macromol cules que l'ECF. Il existe galement des diff rences dans les concentrations de nombreux ions. La composition de l'ICF est maintenue par l'action d'un certain nombre de prot ines sp cifiques de transport membranaire cellulaire. Le principal de ces transporteurs est la Na+,K+ad nosine triphosphatase (Na+,K+-ATPase), qui convertit l' nergie de l'ATP en gradients ioniques et lectriques, qui peuvent leur tour tre utilis s pour piloter le transport d'autres ions et mol cules au moyen de canaux ioniques et de porteurs de solut s (par exemple, symporteurs et antiporteurs). Les compositions des compartiments du plasma et du liquide interstitiel de l'ECF sont similaires car ces compartiments ne sont s par s que par l'endoth lium capillaire, une barri re que les ions et les petites mol cules peuvent traverser. La principale diff rence entre le liquide interstitiel et le plasma est que ce dernier contient nettement plus de prot ines. Bien que cette concentration diff rentielle de prot ines puisse affecter la Les troubles liquidiens et lectrolytiques sont g n ralement observ s en pratique clinique (par exemple, chez les patients hospitalis s souffrant de vomissements ou de diarrh e, ou les deux). Dans la plupart des cas, ces troubles sont eux-m mes limit e, et la correction du trouble se produit sans intervention n cessaire. Cependant, des troubles plus graves ou prolong s peuvent n cessiter une th rapie de remplacement des fluides. Une telle th rapie peut tre administr e par voie orale, avec des solutions lectrolytiques sp ciales, ou par voie intraveineuse, avec des fluides. Les solutions intraveineuses sont disponibles dans de nombreuses formulations. Le type de liquide administr un patient particulier est d termin en fonction des besoins du patient. Par exemple, si une augmentation du volume vasculaire du patient est n cessaire, une solution contenant des substances qui ne traversent pas facilement la paroi capillaire est perfus e (par exemple, 5 % de prot ines ou des solutions d extrans). La pression otique g n r e par les mol cules d'albumine provoque la r tention de liquide dans le compartiment vasculaire, ce qui augmente son volume. L'expansion des ECFi est r alis e le plus souvent avec des solutions salines isotoniques (par exemple, une solution Ringer actionn e par NaCl 0,9 %). Comme d j indiqu , l'administration d'une solution anisotonique de NaCl n'entra ne pas le d veloppement ment d'un gradient de pression anosmotique travers la membrane plasmique des cellules. Par cons quent, tout le volume de la solution inject e reste dans l'ECF. Les patients dont les liquides corporels sont hyperosmotiques ont besoin de solutions hypotoniques. Ces solutions peuvent tre du NaCl hypotonique (par exemple, 0,45 % de NaCl) ou du dextrose 5 % dans l'eau (D5W). mes de l'ICF et de l'ECF. De plus, les patients dont les liquides corporels sont hypotoniques ont besoin de solutions hypertoniques. Il s'agit g n ralement de NaCl. Ces solutions augmentent le volume de l'ECF mais diminuent le volume de l'ICF. D'autres constituants, tels que des lectrolytes (par exemple, K+) ou des m dicaments, peuvent tre ajout s aux solutions intraveineuses pour adapter la th rapie aux besoins liquidiens, lectrolytiques et m taboliques du patient. r partition des cations et des anions entre ces deux compartiments par effet Gibbs-Donnan (voir la section pour plus de d tails), cet effet est faible, et les compositions ioniques du liquide interstitiel et du plasma peuvent tre consid r es comme identiques.
Physiologie de Ganong et Levy	Maintien de l'hom ostasie cellulaire Le fonctionnement cellulaire normal n cessite que la composition ionique de l ICF soit troitement contr l e. Par exemple, l activit de certaines enzymes d pend du pH ; par cons quent, le pH intracellulaire doit tre r gul . De plus, la composition intracellulaire des autres lectrolytes est galement maintenue dans une plage troite. Ceci est n cessaire l' tablissement du potentiel membranaire, une propri t cellulaire particuli rement importante pour le fonctionnement normal des cellules excitables (par exemple, les neurones et les cellules musculaires) et pour la signalisation intracellulaire (par exemple, intracellulaire [Ca++] ; voir pour plus de d tails). Enfin, le volume des cellules doit tre maintenu car le r tr cissement ou le gonflement des cellules peut entra ner des dommages ou la mort des cellules. La r gulation intracellulaire K+ 3,5-5,0 mEq/L120-150 mEq/L Ca++ 2,1-2,8 (total) mmol/L 1,1-1,4 (ionis ) 10 7 M (ionis ) Pi1,0-1,4 (total) mmol/L 0,5-0,7 (ionis )0,5-0,7 (ionis ) *Ca++ et Pi (H2PO4 /HPO4 2) sont li s des prot ines et d'autres mol cules organiques. De plus, de grandes quantit s de Ca++ peuvent tre s questr s dans les cellules. De grandes quantit s de Pi sont pr sentes dans les cellules en tant que partie de mol cules organiques, telles que l'ad nosi n triphosphate (ATP). La composition et le volume cellulaire sont obtenus gr ce l'activit de transporteurs sp cifiques dans la membrane plasmique des cellules. Cette section passe en revue les m canismes par lesquels les cellules maintiennent leur environnement ionique intracellulaire et leur potentiel membranaire et par lesquels elles contr lent leur volume. Composition ionique des cellules La composition ionique intracellulaire des cellules varie d'un tissu l'autre. Par exemple, la composition intracellulaire des neurones est diff rente de celle des cellules musculaires, toutes deux diff rentes de celle des cellules sanguines. N anmoins, il existe des tendances similaires, pr sent es dans . En comparaison avec l'ECF, l'ICF se caract rise par un [Na+] faible et un [K+] lev . C'est le r sultat de l'activit de la Na+,K+-ATPase, qui transporte 3 ions Na+ hors de la cellule et 2 ions K+ dans la cellule pour chaque mol cule d'ATP hydrolys e. Comme discut plus loin dans ce chapitre, l activit de la Na+,K+-ATPase est non seulement importante pour tablir les gradients cellulaires Na+ et K+, mais elle est galement impliqu e dans la d termination, indirectement, des gradients cellulaires pour de nombreux autres ions et mol cules. Il est important de noter que le gradient cellulaire de K+ g n r par l activit de la Na+,K+-ATPase est un d terminant majeur de la tension membranaire en raison de la fuite de K+ hors de la cellule travers les canaux s lectifs K+ (voir la section Potentiel membranaire ). Ainsi, la Na+,K+-ATPase convertit l nergie de l ATP en gradients ioniques (c est- -dire Na+ et K+) et en gradient de tension (c est- -dire tension membranaire). Les gradients lectriques et ioniques g n r s par la Na+,K+-ATPase sont utilis s pour piloter le transport d autres ions et mol cules vers ou hors de la cellule ( Figure 2.3 ). Par exemple, comme d crit dans , un certain nombre de porteurs de solut couplent le transport de Na+ celui d'autres ions ou mol cules. Les symporteurs Na+-glucose et Na+-acides amin s utilisent l' nergie du gradient lectrochimique Na+, dirig pour amener Na+ CHAPITRE 2 Hom ostasie : Volume et composition des compartiments de fluides corporels Fig. 2.3 Mod le cellulaire illustrant la mani re dont les gradients cellulaires et le potentiel membranaire (Vm) sont tablis. (1) Le Na+, K+- ATPase diminue le [Na+] intracellulaire et augmente le [K+ intracellulaire]. Certains K+ quittent la cellule via des canaux s lectifs K+- et g n rent le Vm (l'int rieur de la cellule est lectriquement n gatif). .(3) Le Vm chasse le Cl de la cellule via des canaux s lectifs pour le Cl . (4) La Ca++-ATPase et les antiporteurs 3Na+-Ca++ maintiennent le faible niveau intracellulaire de [Ca++]. dans la cellule, pour piloter l absorption cellulaire active secondaire du glucose et des acides amin s. De m me, le gradient de Na+ dirig vers l int rieur entra ne l extrusion active secondaire de H+ de la cellule et contribue ainsi au maintien du pH intracellulaire. L'antiporteur 3Na+-Ca++, ainsi que la Ca++-ATPase membranaire plasmique, extrudent le Ca++ de la cellule et contribuent ainsi au maintien d'un faible [Ca++] intracellulaire. De plus, la tension membranaire chasse le Cl de la cellule via des canaux s lectifs pour le Cl , abaissant ainsi la concentration intracellulaire en dessous de celle de l'ECF. Comme d crit pr c demment, les canaux s lectifs Na+, K+-ATPase et K+ dans la membrane plasmique sont des d terminants importants du potentiel membranaire (Vm) de la cellule. Pour toutes les cellules du corps, le Vm au repos est orient avec l int rieur de la cel
Physiologie de Ganong et Levy	lule lectriquement n gatif par rapport l ECF. Cependant, le l'ampleur du Vm peut varier consid rablement. Pour comprendre ce qui d termine l ampleur de la Vm, il est important de reconna tre que tout transporteur qui transf re une charge travers la membrane a le potentiel d influencer la Vm. De tels transporteurs sont dits fDans les cellules musculaires, dans lesquelles la contraction est r gul e par le [Ca++] intracellulaire, le maintien d'un faible [Ca++] intracellulaire pendant l' tat de relaxation implique non seulement l'activit de l'antiporteur 3Na+-Ca++ de la membrane plasmique et le Ca++-ATPase mais aussi une mol cule Ca++-ATPase situ e dans le r ticulum endoplasmique lisse (voir Chapitres 12 14 lectrog nes. Comme on pouvait s'y attendre, la contribution des divers transporteurs lectrog niques au Vm est tr s variable d'une cellule l'autre. Par exemple, le canal Na+,K+-ATPase transporte trois ions Na+ et deux ions K+ et transf re ainsi une charge positive nette travers la membrane. Cependant, la contribution directe de la Na+,K+-ATPase au Vm de la plupart des cellules n est que de quelques millivolts au maximum. De m me, la contribution d autres transporteurs lectrog niques, tels que l antiporteur 3Na+-Ca++ et le symporteur Na+-glucose, est minime. Les principaux d terminants du Vm sont les canaux ioniques. Le type (par exemple, la s lectivit ), le nombre et l'activit (par exemple, le d clenchement) de ces canaux d terminent l'ampleur du Vm. Comme d crit dans , des changements rapides dans l'activit des canaux ioniques sont la base du potentiel d'action des neurones et d'autres cellules excitables, telles que celles des muscles squelettiques et cardiaques (voir Lorsque les ions traversent la membrane via un canal, ils g n rent un courant. Comme d crit dans , ce courant peut tre mesur , m me au niveau d'un seul canal. Par convention, le courant g n r par le mouvement des cations dans la cellule, ou par le mouvement des anions hors de la cellule, est d fini comme un courant n gatif. l inverse, le mouvement des cations hors de la cellule, ou le mouvement des anions dans la cellule, est d fini comme un courant positif. Par convention galement, la grandeur de la Vm est exprim e par rapport l'ext rieur de la cellule ; ainsi pour une cellule avec un Vm de 80 mV, l'int rieur de la cellule est lectriquement n gatif par rapport l'ext rieur de la cellule. Le courant transport par les ions se d pla ant dans un canal d pend de la force motrice de cet ion et de la conductance du canal. Comme d crit dans , la force motrice est d termin e par l' nergie du gradient de concentration de l'ion travers la membrane (Ei), telle que calcul e par l' quation de Nernst ( quation 1.5a) et le Vm : quation 2.3 Force motrice = Vm Non. Ainsi, tel que d fini par la loi d Ohm, le courant ionique traversant le canal (Ii) est d termin comme suit : quation 2.4 o gi est la conductance du canal. Pour une cellule, la conductance de la membrane un ion particulier (Gi) est d termin e par le nombre de canaux ioniques dans la membrane et par la dur e pendant laquelle chaque canal est l' tat ouvert. Fig. 2.4, la Vm est la tension laquelle il n'y a pas de flux net d'ions entrant ou sortant de la cellule. Ainsi, pour une cellule dot e de canaux ioniques s lectifs pour Na+ , K+ et Cl , quation 2.5 quation 2.6 + [(Vm E ) G ]= 0. Figue. 2.4 Relation courant-tension d'une cellule hypoth tique contenant des canaux s lectifs Na+-, K+- et Cl . Les courants membranaires sont trac s sur une plage de tensions membranaires (c'est- -dire les relations de tension actuelle). Chaque courant est calcul avec l'utilisation de la loi d'Ohm, le fort potentiel d' quilibre de Nern heion (ECl, EK et ENa) et la conductance membranaire de l'ion. La relation de tension pour l'ensemble de la cellule est galement affich e. Le courant total de la cellule (Icell) a t calcul avec l' quation de conduction de corde (voir Eq.2.7). Parce que 80 % de la conductance cellulaire est due au K+ , la tension de membrane au repos (Vm) de 64,4 mVi est proche de celle du potentiel d' quilibre de Nern pour K+ . quation 2.7 o G = G ++ G ++ G . Inspection de q. 2.7, souvent appel e quation de conductance des cordes, r v le que le Vm sera proche du potentiel d' quilibre de Nernst de l'ion pour lequel la membrane a la conductance la plus lev e. Dans Fig. 2.4 , 80 % de la conductance membranaire est attribuable au K+ ; en cons quence, Vm est proche du potentiel d quilibre de Nernst pour K+ (EK+). Pour la plupart des cellules au repos, la membrane a une conductance lev e au K+, et donc le Vm se rapproche de EK+. De plus, le Vm est fortement influenc par l ampleur de EK+, qui son tour est fortement influenc e par les changements du [K+] de l ECF. Par exemple, si le [K+] intracellulaire est de 120 mEq/L et le [K+] extracellulaire est de 4 mEq/L, EK+ a une valeur de 90,8 mV. Si le [K+] extracellulaire est
Physiologie de Ganong et Levy	augment 7 mEq/L, EK+ serait de 79,9 mV. Ce changement de EK+ d polarise le Vm (c'est- -dire que Vm est moins n gatif). l inverse, si le [K+] extracellulaire diminue 2 mEq/L, EK+ devient 109,4 mV et le Vm s hyperpolarise (c est- -dire que le Vm est plus n gatif). Figue. 2.5 Potentiel d'action nerveuse montrant les changements dans les conductances Na+ et K+ (respectivement G et GK+) et la membrane Potentiel (Vm). Au repos,lamembraneaunK+ lev conductance, et V mal proche du potentiel d' quilibre de Nern pour K + (EK + ).Avec l initiation du potentiel d action, il y a une forte augmentation du Na+ conductancedelamembrane,etleVms'approchedupotentield' quilibredeNernpourNa+ (ENa+).L'augmentationdelaconductanceNa+esttransitoire,etleK+ La conductance augmente alors au-dessus de sa valeur avant le potentiel d'action. Cela hyperpolarise les cellules alors que Vm se rapproche de esEK+. Lorsque le K+ la conductance revient sa valeur de base, Vm revient sa valeur de repos de 70 mV. (Modifi partir de LevyMN, Koepp enBM, StantonBA. Berne & Levy's Principles of Physiology. 4thed.St.Louis: Mosby; 2006.) Les modifications du [K+] extracellulaire peuvent avoir des effets importants sur les cellules excitables, en particulier celles du c ur. Une diminution du [K+] extracellulaire (hypokali mie) hyperpolarise le Vm des myocytes cardiaques et, ce faisant, rend l'initiation d'un potentiel d'action plus difficile, car il faut utiliser un courant d polarisant plus important pour atteindre le seuil (voir ).En cas de gravit , l'hypokali mie peut entra ner des arythmies cardiaques et ventuellement le c ur peut cesser de se contracter (asystole). Une augmentation du [K+] extracellulaire (hyperkali mie) En cas d'hyperkali mie, le V est mal d polaris et il est plus facile d'initier un potentiel d'action. Cependant, une fois le potentiel d'action d clench , les canaux deviennent inactiv s et ne peuvent pas initier un autre potentiel d'action, jusqu' ce qu'ils soient r activ s par une repolarisation normale de la Vm. En cas d'hyperkali mie, les canaux restent dans un tat activ . Ainsi, la d polarisation de la Vm avec hyperkali mie peut entra ner des arythmies cardiaques et une perte de contraction musculaire cardiaque. q. 2.7 d finit galement les limites du potentiel de membrane. Dans l'exemple repr sent dans Fig. 2.4, il appara t que le Vm ne peut pas tre plus n gatif que EK+ ( 90,8 mV), comme ce serait le cas si la membrane n' tait conductrice qu'au K+. A l inverse, le Vm ne pourrait pas tre plus positif que ENa+ (66,6 mV); une telle condition serait remplie si la membrane tait conductrice uniquement vers Na+. La d pendance du Vm sur la conductance de la membrane des ions sp cifiques est la base par laquelle les potentiels d'action dans les cellules excitables sont g n r s ( Figure 2.5). Comme indiqu pr c demment, dans toutes les cellules excitables, le CHAPITRE 2 Hom ostasie : Volume et composition des compartiments de fluides corporels La membrane au repos est principalement conductrice du K+, et donc Vm est proche de EK+. Lorsqu'un potentiel d'action est initi , les canaux Na+- s'ouvrent et la membrane est d sormais conductrice principalement vers Na+. En cons quence, Vm se rapproche d sormais de ENa+. La g n ration de potentiels d'action est discut e plus en d tail dans L' tablissement de la Vm n cessite la s paration des charges travers la membrane plasmique. Cependant, le nombre de rofions qui doivent se d placer travers la membrane est une petite fraction du nombre total d'ions dans la cellule. Par exemple, consid rons une cellule asph rique d'un diam tre de 20 m et de Vm de 80 mV. De plus, supposons que cette Vm de 80 m Visther r sulte de la diffusion de K+ hors de la cellule et que le [K+] intracellulaire est de 120 mmol/L. La quantit de K+ il faudrait diffuser hors de la cellule pour tablir le Vm de 80 mVis puis calcul comme suit. Tout d'abord, la s paration des charges travers la membrane doit tre calcul e. Ceci est effectu en sachant que la membrane plastique se comporte lectriquement comme un condensateur, dont la capacit (C) est d'environ 1 F/cm2, et o Q = charge et est exprim e en unit s de coulombs. Si la surface de la cellule est de 4 r2 ou 1,26 10 5 cm2, la capacit de la cellule est calcul e comme suit : 1 10 F/cm . 10 cm = . 10 126 126 F. Ainsi, la s paration des charges travers la membrane est calcul e comme suit : 1 01 10 12 coulombs. Parce qu'1mole de K+ contient 96 480 coulombs, la quantit de K+ qu'il fallait diffuser travers la membrane pour tablir la Vm de 80 mVis calcul e comme suit : . coul = 1 05. 10 mole de K , ombs/mol Avec un volume de cellule de 4,19 10 12 L (volume = 4 r3/3) et du [K+] intracellulaire de 120 mmol/L, la teneur totale en K+ intracellulaire 4 19 10 . mol/L = 5 03 . 012. 10 montant Par cons quent, la diffusion de 1,05 10 17moles de K+ hors de la cellule ne repr sente qu
Physiologie de Ganong et Levy	'un changement de 0,002 % dans la teneur intracellulaire en K+ : . mol 13 0 002. % 5 03 10 es . mole Ainsi, le[K+]intracellulaire de la cellule n est pas sensiblement modifi par la diffusion du K+ hors de la cellule. R gulation du volume cellulaire Comme nous l avons d j indiqu , les modifications du volume cellulaire peuvent entra ner des dommages cellulaires et leur mort. Les cellules ont d velopp des m canismes pour r guler leur volume. La plupart des cellules sont tr s perm ables l eau en raison de la pr sence d aquaporines dans leurs membranes plasmiques. Comme discut dans Chapitre 1, les gradients de pression osmotique travers la membrane cellulaire qui sont g n r s par des osmoles efficaces provoquent le d placement de l'eau vers l'int rieur ou vers l'ext rieur de la cellule, ce qui entra ne des modifications du volume cellulaire. Ainsi les cellules gonflent lorsqu elles sont plac es dans des solutions hypotoniques et r tr cissent lorsqu elles sont plac es dans des solutions hypertoniques (voir la rubrique ). Cependant, m me lorsqu'une cellule est plac e dans une solution isotonique, le maintien du volume cellulaire est un processus actif n cessitant la d pense d'ATP et sp cifiquement l'activit de la Na+,K+-ATPase. L'importance de la Na+,K+-ATPase dans la r gulation du volume cellulaire isotonique peut tre appr ci e par l'observation que les globules rouges gonflent lorsqu'ils sont refroidis (c'est- -dire, synth se r duite d'ATP) ou lorsque le Na+,K+- L'ATPase est inhib e par les glycosides cardiaques (par exemple, l'ouaba ne, la digoxine [Lanoxin]). La n cessit d'une d pense nerg tique pour maintenir le volume cellulaire dans une solution isotonique est le r sultat de l'effet des prot ines intracellulaires sur la distribution des ions travers la membrane plasmique : ce qu'on appelle l'effet Gibbs-Donnan ( Figure 2.6 L'effet Gibbs-Donnan se produit lorsqu'une membrane s parant deux solutions peut tre travers e par certaines mol cules en solution, mais pas par toutes. Comme indiqu pr c demment, cet effet explique les petites diff rences dans les compositions ioniques du plasma et du liquide interstitiel. Dans ce cas, l'endoth lium capillaire repr sente la membrane et les prot ines plasmatiques sont les mol cules dont la capacit traverser le capillaire est limit e. Pour les cellules, la membrane est la membrane plasmique et les mol cules imperm ables sont les prot ines intracellulaires et les mol cules organiques. Fig. 2.6, la pr sence de mol cules imperm ables (par exemple, une prot ine) dans un compartiment entra ne, au fil du temps, l'accumulation de mol cules/ions perm ables dans le m me compartiment. Cela augmente le nombre de particules osmotiquement actives dans le compartiment contenant les anions imperm ables, ce qui son tour augmente la pression osmotique, et l'eau p n tre ainsi dans ce compartiment. Pour les cellules, l effet Gibbs-Donnan augmenterait le nombre de particules osmotiquement actives dans la cellule, et entra nerait un gonflement cellulaire. Cependant, l'activit de la Na+,K+-ATPase contrecarre l'effet Gibbs-Donnan en extrudant activement les cations (trois ions Na+ sont extrud s, tandis que deux ions K+ sont introduits dans la cellule). De plus, le gradient K+ tabli par la Na+,K+-ATPase permet le d veloppement du Vm (dans lequel l int rieur de la cellule est lectriquement n gatif), qui son tour chasse le Cl et d autres anions hors de la cellule. Ainsi, gr ce l'activit de la Na+,K+-ATPase, le nombre de particules intracellulaires osmotiquement actives est B la pression osmotique intracellulaire et r tablit ainsi le volume cellulaire la normale. l inverse, avec le r tr cissement des cellules, une r ponse r gulatrice d augmentation du volume transporte les osmolytes dans la cellule, augmentant ainsi la pression osmotique intracellulaire et r tablissant ainsi le volume cellulaire la normale. Ces osmolytes comprennent des ions et des mol cules organiques telles que les polyols (sorbitol et myo-inositol), les m thylamines (glyc rophosphorylcholine et b ta ne) et certains acides amin s (taurine, glutamate et -alanine). Si la cellule est expos e l'ECF non isotonique pendant une p riode prolong e, la cellule modifie les niveaux intracellulaires des osmolytes organiques par le biais de processus m taboliques. Figue. 2.6 L'effet Gibbs-Donnan. En haut, deux solutions sont s par es par une membrane perm able par Na+ ,Cl , et H2O mais non perm able par la prot ine (P ). L osmolalit de la solution Ai est identique celle de la solution B. En bas, Cl diffuse du compartiment B vers le compartiment A selon son gradient de concentration. Cela fait que le compartiment A devient lectriquement n gatif par rapport au compartiment B. La tension de la membrane entra ne ensuite la diffusion de Na + du compartiment B au compartiment A. L accumulation de Na+ et Cl suppl mentaires dans le compartiment A augmente son osmolalit et fait coule
Physiologie de Ganong et Levy	r l'eau du compartiment B vers le compartiment A (Remarque : l'augmentation du volume du compartiment entra ne une diminution de [P ]). Si le r cipient contenant les deux solutions tait scell en haut afin que l'eau ne puisse pas passer du compartiment B au compartiment A, la pression dans le compartiment Aw Cela pourrait augmenter mesure que le nombre de particules osmotiquement actives augmente dans ce compartiment. r duit par rapport ce qui serait caus par l'effet Gibbs-Donnan, et le volume cellulaire est maintenu dans les solutions isotoniques. La plupart des cellules du corps sont baign es d'ECF isotonique, dont la composition est troitement r glement e (voir ). Cependant, certaines r gions du corps ne sont pas isotoniques (par exemple, la moelle du rein), et en cas de troubles de l' quilibre hydrique, l'ECF peut devenir soit hypotonique, soit hypertonique. Lorsque cela se produit, les cellules gonflent ou r tr cissent. Le gonflement ou le r tr cissement des cellules peut entra ner des dommages ou la mort des cellules, mais de nombreuses cellules disposent de m canismes qui limitent le degr de modification du volume cellulaire. Ces m canismes sont particuli rement importants pour les neurones, dans lesquels un gonflement dans l'espace confin du cr ne peut entra ner de graves probl mes. dommages neurologiques. En g n ral, lorsqu'une cellule est expos e un ECF non isotonique, les r ponses de r gulation du volume sont activ es en quelques secondes ou quelques minutes pour restaurer le volume cellulaire ( Figure 2.7 ). Avec le gonflement cellulaire, une r ponse r gulatrice de diminution du volume transporte les particules osmotiquement actives (osmolytes) hors de la cellule, r duisant ainsi L'ECF des individus pr sentant des troubles de l' quilibre hydrique peut tre hypotonique (bilan hydrique positif) ou hypertonique ( quilibre hydrique n gatif). Avec une diminution de la fosmolalit de l'EC, les neurones et les cellules gliales gonflent et l'eau p n tre dans la cellule. Pour minimiser ce gonflement, les neurones et les cellules gliales r duisent les osmolytes intracellulaires. c'est- -dire qu'ils augmentent trop rapidement, les neurones et les cellules gliales r tr cissent alors en raison du nombre r duit d'os molytes intracellulaires. Cette r ponse une correction rapide de la fosmolalit EC peut entra ner des dommages cellulaires. La taille de la my line dans le cerveau peut entra ner une d my linisation. Cette r ponse la d my linisation, le syndrome de d my linisation termedosmotique, peut affecter n importe quelle mati re blanche du cerveau, mais surtout les r gions du pont. Ces effets sont souvent irr versibles. Par cons quent, la correction des troubles de l quilibre hydrique est g n ralement effectu e lentement pour viter cette grave complication neurologique. La r ponse r gulatrice d augmentation du volume se traduit par une absorption rapide de NaCl et d un certain nombre d osmolytes organiques. Pour augmenter le volume cellulaire, il y a une activation de l antiporteur Na+-H+ (NHE-1), du symporteur 1Na+,1K+,2Cl (NKCC1) et d un certain nombre de canaux s lectifs pour les cations, qui ensemble am nent NaCl dans la cellule. La Na+,K+-ATPase extrude ensuite le Na+ en change de K+, de sorte qu'en fin de compte, la teneur en KCl de la cellule augmente. Plusieurs transporteurs d'osmolytes organiques sont galement activ s pour augmenter le volume cellulaire. Ceux-ci incluent un symporteur 3Na+,1Cl -taurine, un symporteur 3Na+,2Cl -b ta ne, un symporteur 2Na+ myo inositol et un symporteur Na+ acide amin . Ces transporteurs utilisent l nergie des gradients Na+ et Cl pour piloter l absorption active secondaire de ces osmolytes organiques dans les cellules. La r ponse r gulatrice de diminution du volume entra ne la perte de KCl et d osmolytes organiques de la cellule. La perte de KCl se produit par l'activation d'une large gamme de canaux s lectifs K+, s lectifs Cl et s lectifs pour les anions (les canaux sp cifiques impliqu s varient en fonction de la cellule), ainsi que par l'activation de symporteurs K+-Cl . Certains des osmolytes organiques semblent quitter la cellule via des canaux anioniques (par exemple, des canaux osmolytes-anions organiques sensibles au volume). Plusieurs m canismes interviennent dans l activation de ces diff rents transporteurs lors de la r gulation volumique CHAPITRE 2 Hom ostasie : Volume et composition des compartiments de fluides corporels 2Cl Na+, Cl Na+ + Fig. 2.7 R gulation du volume des cellules dans les milieux hypotoniques et hypertoniques. Haut, Lorsque les cellules sont expos es un milieu hypotonique, elles gonflent puis subissent un volume La diminution de la r gulation (RVD). La RVD implique la perte des smolytes organiques KCland de la cellule. Lorsque les cellules sont expos es un milieu hypertonique, elles r tr cissent puis subissent une augmentation de r gulation de volume (RVI). Au cours de l'IVR, des smolytes org
Physiologie de Ganong et Levy	aniques NaC et organiques p n trent dans la cellule. L'augmentation de l'activit de Na +, K + -ATPase (non repr sent e) am liore l' change Na + contre K + afin que le K + La teneur en (et Cl ) de la cellule est augment e. L'augmentation du KCl cellulaire, parall lement l'apparition des smolytes organiques intracellulaires, augmente la pression osmotique intracellulaire, ce qui ram ne l'eau dans la cellule, et le volume cellulaire retourne son volume d'origine. , la pression oncotique l'int rieur de la cellule. r ponses. Les modifications du volume cellulaire semblent tre surveill es par le cytosquelette, par les modifications de l'encombrement macromol culaire et de la force ionique du cytoplasme, ainsi que par les canaux dont le d clenchement est influenc , directement ou indirectement, par l' tirement de la membrane plasmique (par exemple, le cation activ par l' tirement). cha nes). Un certain nombre de syst mes de seconds messagers peuvent galement tre impliqu s dans ces r ponses (par exemple, intracellulaire [Ca++], calmoduline, prot ine kinase A et prot ine kinase C), mais les m canismes pr cis n'ont pas t compl tement d finis. Principes du transport pith lial Les cellules pith liales sont dispos es en feuilles et constituent l'interface entre le monde ext rieur et l'environnement interne (c'est- -dire l'ECF) du corps. Selon leur emplacement, les cellules pith liales remplissent de nombreuses fonctions importantes, telles que l' tablissement d'une barri re contre les micro-organismes (poumons, tractus gastro-intestinal et peau), la pr vention de la perte d'eau du corps (peau) et le maintien d'un environnement interne constant ( poumons, tractus gastro-intestinal et reins). Cette derni re fonction r sulte de la capacit des cellules pith liales effectuer un transport vectoriel r gul (c'est- -dire le transport d'un c t de la feuille de cellules pith liales vers le c t oppos ). Dans cette section, les principes du transport pith lial sont pass s en revue. Les fonctions de transport de cellules pith liales sp cifiques sont discut es dans les chapitres appropri s de ce livre. La figure 2.8 montre une repr sentation sch matique d'une cellule pith liale. La surface libre de la couche pith liale est appel e membrane apicale. Il est en contact avec l'environnement ext rieur (par exemple, l'air pr sent dans les alv oles et les voies respiratoires plus larges des poumons et le contenu du tractus gastro-intestinal) ou avec des fluides extracellulaires (par exemple, le filtrat glom rulaire dans les n phrons des reins et les s cr tions des conduits). du pancr as ou des glandes sudoripares). La face basale de l' pith lium repose sur une lame basale s cr t e par les cellules pith liales, qui est son tour attach e au tissu conjonctif sous-jacent. Les cellules pith liales sont reli es entre elles et au tissu conjonctif sous-jacent par un certain nombre de jonctions sp cialis es (voir Figure 2.8 ). La jonction adh rente, les desmosomes et les h midesmosomes assurent une adh sion m canique en reliant entre eux le cytosquelette des cellules adjacentes (jonction adh rente et desmosome) ou au tissu conjonctif sous-jacent (h midesmosome). La jonction lacunaire et la jonction serr e jouent des r les physiologiques importants. Les jonctions Gap fournissent des connexions faible r sistance entre les cellules. L'unit fonctionnelle de la jonction lacunaire est le connexon. Le connexon est compos de six jonctions gGap int grales qui ne se limitent pas aux cellules pith liales. Un certain nombre d'autres cellules poss dent galement des jonctions lacunaires (par exemple, les myocytes cardiaques et les cellules musculaires lisses). Figue. 2.8 Sch ma d'une cellule pith liale, illustrant les diff rentes jonctions adh rentes. La jonction serr e s pare la membrane apicale de la membrane basolat rale (voir le texte pour plus de d tails). sous-unit s prot iques membranaires appel es connexines. Un connexon dans une cellule est align avec le connexon dans la cellule adjacente, formant un canal. Le canal peut tre ferm et, lorsqu'il est ouvert, il permet le mouvement des ions et des petites mol cules entre les cellules. En raison de leur faible r sistance lectrique, ils couplent efficacement lectriquement une cellule la cellule adjacente. La jonction serr e remplit deux fonctions principales. Il divise la cellule en deux domaines membranaires (apical et basolat ral) et, ce faisant, restreint le mouvement des lipides et des prot ines membranaires entre ces deux domaines. Cette fonction dite de barri re permet aux cellules pith liales d'effectuer un transport vectoriel d'une surface de la cellule vers la surface oppos e en s parant les transporteurs membranaires vers l'un ou l'autre des domaines membranaires. Ils servent galement de voie pour le mouvement de l eau, des ions et des petites mol cules travers l pith lium. Cette voie entre les cellules est appel e voie paracellulaire,
Physiologie de Ganong et Levy	par opposition la voie transcellulaire travers les cellules. La surface apicale des cellules pith liales peut pr senter des caract ristiques structurelles sp cifiques. L une de ces caract ristiques est la pr sence de microvillosit s (Fig. 2.9A). Les microvillosit s sont de petites projections (g n ralement de 1 3 m de longueur) immobiles de la membrane plasmique apicale qui servent augmenter la surface. Ils sont g n ralement situ s sur des cellules qui doivent transporter de grandes quantit s d ions, d eau et de mol cules (par exemple, les cellules pith liales tapissant l intestin gr le et les cellules du tubule proximal r nal). Le noyau des microvillosit s est compos de filaments d'actine et d'un certain nombre de prot ines accessoires. Ce noyau d'actine est connect au cytosquelette de la cellule via le r seau terminal (un r seau de fibres d'actine Jonctions serr es des cellules pith liales ( galement appel es zonula occludens) sont compos s de plusieurs prot ines membranaires int grales, notamment les occludines, les claudines et plusieurs membres de la superfamille des immunoglobulines (par exemple, la mol cule d'adh sion jonctionnelle [JAM]). Les prot ines de liaison cytoplasmiques (par exemple, la prot ine jonction troite [Z O-1, ZO-2 et ZO-3]) lient ensuite les prot ines s' tendant la membrane au cytosquelette de la cellule. Parmi ces prot ines de jonction, les claudines semblent jouer un r le important dans la d termination des caract ristiques de perm abilit de la jonction troite, notamment en ce qui concerne les cations et les anions. ce jour, 27 g nes de claudines de mammif res ont t identifi s, et 26 se trouvent dans le g nome humain (le g ne de la claudine 13 n'est pas trouv chez l'homme). des prot ines barri res qui restreignent le mouvement des ions travers la jonction serr e, tandis que d'autres forment un pore qui facilite le mouvement des ions travers la jonction. Ainsi, les caract ristiques de perm abilit de la jonction troite de l'anepith lium sont d termin es par le compl ment de claudines exprim par la cellule. L'isterm de r nal est un pith lium perm able , dans lequel l'eau et les solut s (par exemple Na+) se d placent travers la jonction. La claudine 4a et la claudine 10 sont exprim es dans la jonction troite des cellules des tubules proximaux. sconsid r comme un pith lium serr , avec un mouvement restreint des ions travers la jonction troite. Les cellules des conduits collecteurs expriment les claudines 3, 4, 7, 8, 10 et 18. La fonction des claudines peut tre r gul e plusieurs niveaux, y compris l'expression des g nes, la modification post-traductionnelle, les interactions avec les prot ines d' chafaudage cytoplasmiques et les interactions avec d'autres claudines dans la m me membrane (interaction cis), ainsi qu'avec les claudines de cellules adjacentes (trans interaction).L hormone min ralelocortico dealdost ronestimuleNa+ r absorption par les segments distaux du n phron r nal (voir ). En plus de l effet de l hormone sur les transporteurs Na+ dans la cellule, l aldost rone r gule galement la hausse l expression de la claudine 8 dans la jonction troite. L expression accrue de la claudine 8 r duit la capacit de Na+ pour impr gner la jonction tanche, ce qui r duit ensuite la fuite vers l'arri re de Na + de l interstitium dans la lumi re du tubule, permettant ainsi une r absorption plus efficace du Na+ par l pith lium. Les mutations du g ne qui code pour la claudine 16 entra nent une condition autosomique r cessive connue sous le nom d'hypomagn s mie familiale, d'hypercalcurie et de n phrocalcinose. (FHHNC).La claudine 16 se trouve dans la jonction troite de la partie paisse et ascendante de la boucle de Henle dans la route du rein de Sandser vesas pour la r absorption paracellulaire du Ca++ et du Mg++ Les individus atteints de FHHNC manquent de copies fonctionnelles de la claudine 16 et la r absorption de ces divisions est ainsi r duite, ce qui entra ne une hypomagn s mie, une hypercalcurie et une n phrocalcinose. CHAPITRE 2 Hom ostasie : volume et composition des compartiments de fluides corporels 29 Fig. 2.9 Illustration des sp cialisations de la membrane apicale des cellules pith liales (non dessin es l' chelle). A, Les microvillosit s de 1 3 m de longueur servent augmenter la surface de la membrane apicale (par exemple celles des cellules pith liales de l'intestin gr le). B, les st r ocils peuvent mesurer jusqu' 120 m de longueur (par exemple, ceux de l' pididyme de l'appareil reproducteur masculin). Les microvillosit s et les st r ocils ont une structure centrale compos e principalement d'actine, avec un nombre de prot ines associ es. Les deux sont immobiles. (Redessin de Pawlina, W. Histology : A Text and Atlas, with Corrated Cell and Molecular Biology. 7e d. Philadelphie : Wolters Kluwer Health, 2016.) la base des microvillosit s) et fournit un support structurel aux microvillosi
Physiologie de Ganong et Levy	t s. Une autre caract ristique de surface est les st r ocils (voir Figure 2.9B ). Les st r ocils sont de longues projections membranaires non mobiles (jusqu' 120 m) qui, comme les microvillosit s, augmentent la surface de la membrane apicale. On les retrouve dans l pididyme du testicule et dans les cellules cili es de l oreille interne. Leur noyau contient galement des filaments d'actine et des prot ines accessoires. Une troisi me caract ristique de la membrane apicale est constitu e des cils ( Figure 2.10 ). Les cils peuvent tre mobiles (appel s cils secondaires) ou non mobiles (appel s cils primaires). Les cils mobiles contiennent un noyau de microtubules dispos selon un motif caract ristique 9+2 (neuf paires de microtubules autour de la circonf rence du cil et une paire de microtubules au centre). La dyn ine est le moteur mol culaire qui entra ne le mouvement du cil. Les cils mobiles sont des l ments caract ristiques des cellules pith liales qui tapissent les voies respiratoires. Ils pulsent de mani re synchronis e et servent transporter le mucus et les particules inhal es hors des poumons, un processus appel transport mucociliaire (voir Chapitre 26). Les cils non mobiles servent de m canor cepteurs et sont impliqu s dans la d termination de l'asym trie gauche-droite des organes au cours du d veloppement embryonnaire, ainsi que dans la d tection du d bit de liquide dans le n phron des reins (voir ). Un seul cil non mobile se trouve dans la membrane apicale des cellules. Les cils non mobiles ont un noyau de microtubules (arrangement 9+0 ) et sont d pourvus de prot ine motrice. Comme indiqu pr c demment, la jonction serr e divise effectivement la membrane plasmique d'une cellule pith liale en deux domaines : une surface apicale et une surface basolat rale. La membrane basolat rale de nombreuses cellules pith liales est repli e ou invagin e. C'est particuli rement vrai pour les cellules pith liales qui ont des taux de transport lev s. Ces invaginations servent augmenter la surface membranaire pour accueillir le grand nombre de transporteurs membranaires (par exemple, Na+,K+-ATPase) n cessaires dans la membrane. Parce que la jonction serr e divise la membrane plasmique en deux domaines (c'est- -dire apical et basolat ral), les cellules pith liales sont capables de transport vectoriel, gr ce auquel un ion ou une mol cule peut tre transport d'un c t de la feuille pith liale vers le c t oppos ( Figure 2.11 ). La r alisation du transport vectoriel n cessite que des prot ines de transport membranaires sp cifiques soient cibl es et restent dans l'un ou l'autre des domaines membranaires. Dans l'exemple pr sent dans Fig. 2.11 , le canal Na+ est pr sent uniquement dans la partie apicale Fig. 2.10 Les cils sont des sp cialisations de membrane apicale de certaines cellules pith liales. Les cils mesurent 5 10 min de longueur et contiennent des r seaux de microtubules, comme illustr dans ces diagrammes en coupe transversale. Le cil primaire poss de neuf r seaux de microtubules p riph riques. Il est non mobile et sert de m canor cepteur (par exemple, les cellules du canal collecteur r nal). le cil secondaire, la prot ine motrice indyne est associ e aux r seaux de microtubules et est donc mobile. Comme une seule cellule peut avoir des milliers de cils secondaires sur sa surface apicale (par exemple, les cellules pith liales des voies respiratoires). Archiv.2009;458:179.), tandis que les canaux Na+,K+-ATPase et K+ sont confin s la membrane basolat rale. Le fonctionnement du canal Na+,K+-ATPase et la fuite de K+ hors de la cellule travers la membrane basolat rale tablissent un gradient lectrochimique important pour que Na+ p n tre dans la cellule travers la membrane apicale via le canal Na+ (intracellulaire [Na+] < extracellulaire [Na+] et Vm qui est orient avec l'int rieur de la cellule lectriquement n gatif par rapport l'ext rieur de la cellule). Le Na+ est ensuite pomp hors de la cellule par la Na+,K+-ATPase et le transport vectoriel du c t apical de l' pith lium vers le c t basolat ral de l' pith lium se produisent. Le transport du c t apical vers le c t basolat ral d'un pith lium est appel absorption ou r absorption : par exemple, l'absorption de nutriments depuis la lumi re du tractus gastro-intestinal est appel e absorption, tandis que le transport de NaCl et d'eau depuis la lumi re du tractus gastro-intestinal est appel absorption. Les n phrons sont appel s r absorption. Le transport du c t basolat ral de l pith lium vers le c t apical est appel s cr tion. Comme indiqu pr c demment, les canaux s lectifs Na+, K+-ATPase et K+ jouent un r le important dans l tablissement des gradients ioniques cellulaires pour Na+ et K+ et dans la g n ration du Vm. Dans toutes les cellules pith liales, l'exception du plexus choro de et de l' pith lium pigmentaire r tinien, le canal Na+,K+-ATPase est situ dans la membrane basolat rale de la cellule. De
Physiologie de Ganong et Levy	nombreux canaux s lectifs K+ se trouvent dans les cellules pith liales et peuvent tre situ s dans l un ou l autre domaine membranaire. Gr ce l' tablissement de ces gradients chimiques et de tension, le transport d'autres ions et solut s peut tre pilot (par exemple, symporteur Na+-glucose, antiporteur Na+-H+, symporteur 1Na+,1K+,2Cl , symporteur 1Na+-3HCO3 ). La direction du transport trans pith lial (r absorption ou s cr tion) d pend simplement du domaine membranaire dans lequel se trouvent les transporteurs. En raison de la d pendance l' gard de la Na+,K+-ATPase, le transport pith lial n cessite une d pense d' nergie. D'autres transporteurs d pendants de l'ATP, tels que la H+-ATPase, la H+,K+-ATPase et une multitude de transporteurs ABC, tels que la glycoprot ine P (PGP) et la prot ine 2 associ e la multir sistance aux m dicaments (MRP2), qui transportent les x nobiotiques (m dicaments) , et le r gulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), qui transporte Cl , sont impliqu s dans le transport pith lial. hLe plexus choro de est situ dans les ventricules du cerveau et s cr te le liquide c phalo-rachidien. Le canal Na+,K+-ATPase est situ dans la membrane apicale de ces cellules. CHAPITRE 2 Hom ostasie : Volume et composition des compartiments de fluides corporels Fig. 2.11 Cellules asym triques (A ; Par exemple, les globules rouges), les prot ines de transport membranaire sont r parties sur toute la surface de la cellule. Cellules pith liales (B), En contraste, une zone asym trique et cible diverses prot ines de transport membranaire vers la membrane apicale ou basolat rale. Lorsque les transporteurs sont confin s un domaine membranaire, un transport vectoriel peut se produire. Dans la cellule indiqu e, Na + est transport de la surface apicale la surface basolat rale. ATP, ad nosine triphosphate. Les solut s et l'eau peuvent tre transport s travers un pith lium en traversant la fois les membranes apicale et basolat rale (transport transcellulaire) ou en se d pla ant entre les cellules travers la jonction serr e (transport paracellulaire). Le transport du solut via la voie transcellulaire est un processus en deux tapes, dans lequel la mol cule du solut est transport e travers la membrane apicale et basolat rale. L'absorption dans la cellule, ou le transport hors de la cellule, peut tre un processus passif ou actif. G n ralement, l une des tapes est passive et l autre est active. Pour l'exemple pr sent dans Fig. 2.11B, l'absorption de Na+ dans la cellule travers la membrane apicale via le canal s lectif de Na+ est passive et pilot e par le gradient lectrochimique de Na+. La sortie de Na+ de la cellule travers la membrane basolat rale est un transport actif primaire via le canal Na+,K+-ATPase. Parce qu'un gradient trans pith lial pour Na+ peut tre g n r par ce processus (c'est- -dire que le [Na+] dans le compartiment apical peut tre r duit en dessous de celui du compartiment basolat ral, le processus global de transport trans pith lial de Na+ est dit actif). Tout solut activement transport travers un pith lium doit tre transport via la voie transcellulaire. Selon l' pith lium, la voie paracellulaire est une voie importante pour le transport trans pith lial du solut et de l'eau. Comme indiqu , les caract ristiques de perm abilit de la voie paracellulaire sont d termin es en grande partie par les claudines sp cifiques exprim es par la cellule. Ainsi, la jonction tanche peut avoir une faible perm abilit aux solut s, l'eau ou aux deux, ou elle peut avoir une perm abilit lev e. Pour les pith liums dans lesquels il existe des taux lev s de transport trans pith lial, Fig. 2.12 Le profil lectrique travers un pith lial Cellule. L'ampleur des tensions membranaires et la tension trans pith liale sont d termin es par les diff rentes prot ines de transport membranaire dans les membranes apicale et basolat rale. La tension trans pith liale est gale la somme des tensions membranaires apicale et basolat rale (voir le texte pour plus de d tails). les jonctions serr es ont g n ralement une perm abilit lev e (c'est- -dire qu'elles fuient). Des exemples de tels pith liums comprennent le tubule proximal du n phron r nal et les premiers segments de l'intestin gr le (par exemple, le duod num et le j junum). Si l' pith lium doit tablir de grands gradients trans pith liaux pour les solut s, l'eau ou les deux, les jonctions serr es ont g n ralement une faible perm abilit (c'est- -dire qu'elles sont tanches). Des exemples de ce type d' pith lium comprennent le canal collecteur du n phron r nal, la vessie et la partie terminale du c lon. De plus, la jonction serr e peut tre s lective pour certains solut s (par exemple, s lective entre cations et anions). Tout transport de solut qui s effectue par la voie paracellulaire est de nature passive. Les deux forces motrices de ce transport sont le gradient de concentration trans
Physiologie de Ganong et Levy	pith liale du solut et, si le solut est charg , la tension trans pith liale (Fig. 2.12). La tension trans pith liale peut tre orient e avec la surface apicale lectriquement n gative par rapport la surface basolat rale, comme indiqu dans Fig. 2.12, ou bien il peut tre orient avec la surface apicale lectriquement positive par rapport la surface basolat rale. La polarit et l'ampleur de la tension trans pith liale sont d termin es par les transporteurs membranaires sp cifiques des membranes apicale et basolat rale, ainsi que par les caract ristiques de perm abilit de la jonction serr e. Il est important de reconna tre que les processus de transport transcellulaire tablissent les gradients chimiques et de tension trans pith liaux, qui leur tour peuvent piloter le transport paracellulaire. Ceci est illustr dans Fig. 2.13 pour un pith lium qui r absorbe le NaCl et pour un pith lium qui s cr te du NaCl. Dans les deux pith liums, la tension trans pith liale est orient e avec la surface apicale lectriquement n gative par rapport la surface basolat rale. Pour l pith lium r absorbant le NaCl, la tension trans pith liale est g n r e par la r absorption transcellulaire active de Na+. Cette tension entra ne son tour la r absorption du Cl par la voie paracellulaire. En revanche, pour l' pith lium s cr tant du NaCl, la tension trans pith liale est g n r e par la s cr tion transcellulaire active de Cl . Na+ est ensuite s cr t passivement via la voie paracellulaire, sous l impulsion du voltage trans pith lial n gatif. Le mouvement de l'eau travers les pith liums est passif et entra n par des gradients de pression osmotique trans pith liale. Le mouvement de l'eau peut se produire par une voie transcellulaire impliquant des aquaporines dans les membranes apicale et basolat rale. De plus, l eau peut galement circuler par la voie paracellulaire. Dans l' pith lium r absorbant le NaCl repr sent dans Fig. 2.13A, la r absorption de NaCl du compartiment apical abaisse la pression osmotique dans ce compartiment, tandis que l'ajout de NaCl au compartiment basolat ral augmente la pression osmotique dans ce compartiment. En cons quence, un gradient de pression osmotique trans pith liale s tablit qui entra ne le mouvement de l eau du compartiment apical vers le compartiment basolat ral (c est- -dire la r absorption). L inverse se produit avec les pith liums s cr tant du NaCl (voir Fig. 2.13B ), dans lequel la s cr tion trans pith liale de NaCl tablit un gradient de pression osmotique trans pith liale qui entra ne la s cr tion d'eau. Dans certains pith liums (par exemple, le tubule proximal du n phron r nal), le mouvement de l'eau travers l' pith lium via la voie paracellulaire peut entra ner le mouvement d'un solut suppl mentaire. Ce processus est appel tra n e de solvant et refl te le fait que les solut s dissous dans l eau traverseront la jonction tanche avec l eau. Comme c'est le cas pour l' tablissement de gradients de concentration et de tension trans pith liaux, l' tablissement de gradients de pression osmotique trans pith liale n cessite le transport transcellulaire des solut s par les cellules pith liales. iDiff rentes isoformes de l'aquaporine sont souvent exprim es dans la membrane apicale et basolat rale. De plus, plusieurs isoformes peuvent tre exprim es dans un ou plusieurs domaines membranaires. CHAPITRE 2 Hom ostasie : volume et composition des compartiments de fluides corporels R absorption du NaCl Fig. 2.13 Le r le de la voie paracellulaire dans l pith lium Transport. Le transport A, Na+ travers la cellule g n re un trans pith lial B, le transport de Cl travers la cellule g n re une tension trans pith liale qui entra ne ensuite le transport passif de Na+ travers la jonction serr e. R gulation du transport pith lial Le transport pith lial doit tre r gul pour r pondre aux besoins hom ostatiques de l'individu. Selon l' pith lium, cette r gulation fait intervenir des m canismes neuronaux ou hormonaux, voire les deux. Par exemple, le syst me nerveux ent rique du tractus gastro-intestinal r gule le transport des solut s et de l'eau par les cellules pith liales qui tapissent l'intestin et le c lon. De m me, le syst me nerveux sympathique r gule le transport par les cellules pith liales du n phron r nal. L'aldost rone, une hormone st ro de produite par le cortex surr nalien (voir ), est un exemple d'hormone qui stimule le transport du NaCl par les cellules pith liales du c lon, du n phron r nal et des canaux sudoripares. Le transport des cellules pith liales peut galement tre r gul par des substances produites et agissant localement, un processus appel r gulation paracrine. La stimulation de la s cr tion de HCl dans l estomac par l histamine est un exemple de ce processus. Les cellules situ es proximit des cellules pith liales de l'estomac lib rent de l'histamine, qui agit sur les cellules s cr tant du HCl de l'estomac (cellules pari tales) et l
Physiologie de Ganong et Levy	es stimule s cr ter du HCl. Lorsqu'elle est sollicit e par un signal r gulateur, la cellule pith liale peut r pondre de plusieurs mani res diff rentes, notamment : R cup ration de transporteurs de la membrane, par endocytose, ou insertion de transporteurs dans la membrane partir d'un pool v siculaire intracellulaire, par un processus appel Modification de l'activit des transporteurs membranaires (par exemple, canalisation) Synth se de transporteurs sp cifiques et leur insertion dans la membrane Na+ Les deux premiers m canismes peuvent se produire assez rapidement (de quelques secondes quelques minutes), mais la synth se des transporteurs prend un temps suppl mentaire (de quelques minutes plusieurs jours). Le corps maintient un quilibre stable en eau et en un certain nombre de solut s importants. Cela se produit lorsque l entr e dans le corps est gale la sortie du corps. Pour chaque solut et eau, il existe un point de consigne normal. Les carts par rapport ce point de consigne sont surveill s (c'est- -dire lorsque l'entr e la sortie) et des m canismes effecteurs sont activ s pour r tablir l' quilibre. Cet quilibre est obtenu par ajustement de l'apport ou de l'excr tion d'eau et de solut s. Par la suite, les entr es et les sorties sont nouveau gales pour maintenir l quilibre. Les canaux s lectifs Na+, K+-ATPase et K+ sont d une importance cruciale dans l tablissement et le maintien de la composition intracellulaire, du potentiel membranaire (Vm) et du volume cellulaire. Na+,K+-ATPase convertit le nergie dans Altenberg GA, Ruess L. M canismes de transport de l'eau travers les membranes cellulaires et les pith liums. Dans : Alpern R, Moe O, Kaplan M, d. Le rein Physiologie et physiopathologie de Seldin et Giebisch. 5e d. New York : Presse acad mique ; 2013. G nzel D, YuASL. Claudins et modulation de la perm abilit des jonctions serr es. Physiol Rev.2013;93:525-569. Hoffman EK, et al. Physiologie de la r gulation du volume cellulaire chez les vert br s. Physiol Rev.2009 ;89 : 193-277. Lang F. Contr le du volume cellulaire. Dans : Alpern R, Moe O, Kaplan M, d. Le rein de Seldin et Giebisch Physiologie et physiopathologie. 5e d. New York : Presse acad mique ; 2013. ATP en nergie potentielle des gradients ioniques et du potentiel de membrane. Les gradients ioniques et lectriques cr s par ce processus sont ensuite utilis s pour piloter le transport d'autres ions et d'autres mol cules, notamment par les porteurs de solut s (c'est- -dire les symporteurs et les antiporteurs). Les cellules pith liales constituent l'interface entre le monde ext rieur et l'environnement interne de l'organisme. Le transport vectoriel des solut s et de l eau travers les pith liums aide maintenir un quilibre stable pour l eau et un certain nombre de solut s importants. Parce que l'environnement ext rieur change constamment et que l'apport alimentaire en nourriture et en eau est tr s variable, le transport par les pith liums est r gul pour r pondre aux besoins hom ostatiques de l'individu. Pawlina W. Histologie : un texte et un atlas, avec biologie cellulaire et mol culaire corr l e. 7e d. Philadelphie : Wolters Kluwer Health ; 2016. Pedersen SF, Kapus A, Hoffmann EK. M canismes osmosensoriels dans la r gulation du volume cellulaire et syst mique. J Suis Soc N phrol. 2011;22 : 1587-1597. Sackin H, Palmer LG. Analyse lectrophysiologique du transport trans pith lial. Dans : Alpern R, Moe O, Kaplan M, d. Le rein Physiologie et physiopathologie de Seldin et Giebisch. 5e d. New York : Presse acad mique ; 2013. 3 Transduction du signal, r cepteurs membranaires, seconds messagers et r gulation de l'expression des g nes la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Comment les cellules communiquent-elles entre elles ? 2. Quelles sont les quatre classes de r cepteurs et quelles voies de transduction du signal sont associ es chaque classe de r cepteurs ? 3. Comment les hormones st ro des et thyro diennes, l ad nosine monophosphate cyclique et les r cepteurs tyrosine kinases r gulent-ils l expression des g nes ? Le corps humain est compos de milliards de cellules, chacune ayant une fonction distincte. Cependant, la fonction des cellules est troitement coordonn e et int gr e par des signaux chimiques externes, notamment les hormones, neurotransmetteurs, facteurs de croissance, substances odorantes et produits du m tabolisme cellulaire qui servent de messagers chimiques et assurent la communication de cellule cellule. Les stimuli m caniques et thermiques ainsi que la lumi re sont des signaux physiques externes qui coordonnent galement la fonction cellulaire. Les messagers chimiques et physiques interagissent avec les r cepteurs situ s dans la membrane plasmique, le cytoplasme et le noyau. L'interaction de ces messagers avec les r cepteurs d clenche une cascade d' v nements de signalisation qui m dient la r ponse
Physiologie de Ganong et Levy	chaque stimulus. Ces voies de signalisation garantissent que la r ponse cellulaire aux messagers externes est sp cifique, amplifi e, troitement r gul e et coordonn e. Ce chapitre donne un aper u de la fa on dont les cellules communiquent via des messagers externes et une discussion des voies de signalisation qui traitent les informations externes en une r ponse cellulaire hautement coordonn e. Dans les chapitres suivants, les d tails des voies de signalisation dans le syst me nerveux, le syst me musculaire, le syst me cardiovasculaire, le syst me respiratoire, le syst me gastro-intestinal, le syst me r nal et le syst me endocrinien sont abord s plus en d tail. L importance des voies de signalisation en m decine est illustr e par la courte liste suivante de m dicaments populaires qui agissent en r gulant les voies de signalisation. Les d tails de ces voies sont pr sent s plus loin dans ce chapitre et dans d autres chapitres. L'aspirine, le premier produit pharmaceutique (1899), inhibe la cyclooxyg nase-1 (COX1) et la cyclooxyg nase-2 (COX2) et est donc antithrombotique (c'est- -dire qu'elle r duit la formation de caillots sanguins). Les agonistes et antagonistes des r cepteurs -adr nergiques sont utilis s pour traiter diverses conditions m dicales. Les 1-Agonistes augmentent la contractilit cardiaque et la fr quence cardiaque chez les patients souffrant d'hypotension art rielle. Les 2-agonistes dilatent les bronches et sont utilis s pour traiter l asthme et les maladies pulmonaires obstructives chroniques. En revanche, les antagonistes -adr nergiques sont utilis s pour traiter l'hypertension, l'angine de poitrine, les arythmies cardiaques et l'insuffisance cardiaque congestive (voir Chapitre 18). La fluox tine (Prozac) est un antid presseur qui inhibe la recapture du neurotransmetteur s rotonine dans la cellule pr synaptique, ce qui entra ne une activation accrue des r cepteurs de la s rotonine (voir Plusieurs anticorps monoclonaux sont utilis s pour traiter le cancer provoqu par l'activation des r cepteurs du facteur de croissance dans les cellules canc reuses. Par exemple, le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal utilis pour traiter le cancer du sein m tastatique chez les femmes qui surexpriment HER2/neu, un membre de la famille des r cepteurs du facteur de croissance pidermique (EGF), qui stimulent la croissance et la diff renciation cellulaire. Le c tuximab (Erbitux) et le bevacizumab (Avastin) sont des anticorps monoclonaux utilis s pour traiter le cancer colorectal m tastatique et les cancers de la t te et du cou. Ces anticorps se lient au r cepteur EGF et l'inhibent et inhibent ainsi la croissance cellulaire induite par l'EGF dans les cellules canc reuses. Les m dicaments qui inhibent la phosphodiest rase de type 5 sp cifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), tels que le sild nafil (Viagra), le tadalafil (Cialis) et le vard nafil (Levitra), prolongent les effets vasodilatateurs de l'oxyde nitrique et sont utilis s pour traiter la dysfonction rectile et les troubles art riels pulmonaires. hypertension (voir Chapitre 17). Un aper u de la fa on dont les cellules communiquent entre elles est pr sent dans Figure 3.1 . Les cellules communiquent en lib rant des mol cules de signalisation extracellulaires (par exemple des hormones et des neurotransmetteurs) qui se lient aux prot ines r ceptrices situ es dans la membrane plasmique, le cytoplasme ou le noyau. Ce signal se traduit par l'activation, ou l'inactivation, d'un ou plusieurs messagers intracellulaires en interagissant avec des r cepteurs. Les r cepteurs interagissent avec diverses prot ines de signalisation intracellulaires, notamment les kinases, les phosphatases et les prot ines de liaison la guanosine triphosphate (GTP) (prot ines G). Ces prot ines de signalisation interagissent avec les prot ines cibles et r gulent leur activit , modulant ainsi la fonction cellulaire. Les prot ines cibles comprennent, sans s'y limiter, les canaux ioniques et autres prot ines de transport, les enzymes, prot ines du cytosquelette, prot ines r gulatrices des g nes et prot ines du cycle cellulaire qui r gulent la croissance et la division cellulaire. Les voies de signalisation sont caract ris es par (1) plusieurs tapes hi rarchiques ; (2) l'amplification de l' v nement de liaison signal-r cepteur, qui amplifie la r ponse ; (3) activation de plusieurs voies et r gulation de plusieurs fonctions cellulaires ; m canismes, qui minimisent la r ponse et assurent un contr le r glementaire strict sur ces voies de signalisation. Une br ve description de la fa on dont les cellules communiquent suit. Les lecteurs qui souhaitent une pr sentation plus approfondie de ce mat riel sont encourag s consulter l'un des nombreux manuels de biologie cellulaire et mol culaire actuellement disponibles. Les cellules des animaux sup rieurs lib rent dans l espace extracellulaire des centaines de produits chimiques, notamment (1) des pept
Physiologie de Ganong et Levy	ides et des prot ines (par exemple l insuline) ; (2) des amines (par exemple pin phrine et noradr naline); (3) les hormones st ro des (par exemple, l'aldost rone, les strog nes) ; et (4) de petites mol cules, notamment des acides amin s, des nucl otides, des ions (par exemple, Ca++) et des gaz, tels que l'oxyde nitrique et le dioxyde de carbone. La s cr tion de mol cules de signalisation est Fig. 3.1 Un aper u de la fa on dont les cellules communiquent. Une mol cule de signalisation (c'est- -dire une hormone ou un neurotransmetteur) se lie un r cepteur, qui peut se trouver dans la membrane plasmique, le cytosol ou le noyau. La liaison du ligand un r cepteur active les prot ines de signalisation intracellulaires, qui interagissent avec et r gulent l'activit d'une ou plusieurs prot ines cibles pour modifier la fonction cellulaire. Les mol cules de signalisation r gulent la croissance, la division et la diff renciation cellulaire et influencent le m tabolisme cellulaire. De plus, ils modulent la composition ionique intracellulaire en r gulant l activit des canaux ioniques et des prot ines de transport. Les mol cules de signalisation contr lent galement les v nements associ s au cytosquelette, notamment la forme, la division et la migration des cellules, ainsi que l adh sion de cellule cellule et de cellule matrice. (Tir de Alberts B et al : Molecular Biology of the Cell. 6e d. New York : Garland Science ; 2015.) CHAPITRE 3 Transduction du signal, r cepteurs membranaires, seconds messagers et r gulation de l'expression g nique 37 sp cifique au type de cellule. Par exemple, les cellules b ta du pancr as lib rent de l insuline, ce qui stimule l absorption du glucose dans les cellules. La capacit d'une cellule r pondre une mol cule de signalisation sp cifique d pend de l'expression de r cepteurs qui se lient la mol cule de signalisation avec une affinit et une sp cificit lev es. Les r cepteurs sont situ s dans la membrane plasmique, le cytosol et le noyau ( Figure 3.2 Figure 3.3). La signalisation d pendante du contact, dans laquelle une mol cule de signalisation li e la membrane d'une cellule se lie directement un r cepteur membranaire plasmique d'une autre cellule, est importante au cours du d veloppement, dans les r ponses immunitaires et dans le cancer (voir Figure 3.3A ). Les mol cules lib r es et agissant localement sont appel es paracrine (voir Figure 3.3B Fig. 3.3C ) hormones. Les signaux paracrines sont lib r s par un type de cellule et agissent sur un autre type ; ils sont g n ralement absorb s par les cellules cibles ou rapidement d grad s (au sein de la membrane plasmique). Les mol cules de signalisation, en particulier celles qui sont hydrophiles et ne peuvent pas traverser la membrane plasmique, se lient directement leurs r cepteurs apparent s dans la membrane plasmique (A). y compris les hormones st ro des, les triiodothyronines, les acides r tino ques et la vitamine D, se lient aux prot ines porteuses du sang et se diffusent facilement travers la membrane plasmique, o elles se lient aux r cepteurs nucl aires apparent s dans le sang. cytosol ou noyau (B). D'autres mol cules de signalisation, notamment l'oxyde nitrique, peuvent diffuser sans prot ines porteuses et traverser la membrane pour agir sur les cibles prot iques intracellulaires (B). Les deux classes de r cepteurs, lorsqu'elles sont li es au ligand, r gulent la transcription des g nes. ARN messager (tir de Alberts B, et al : Molecular Biology of the Cell. 6e d. New York : Garland Science ; 2015.) minutes) par des enzymes. Par exemple, les cellules de type ent rochromaffine de l'estomac s cr tent de l'histamine, qui stimule la production d'acide par les cellules pari tales voisines (voir pour plus de d tails). La signalisation autocrine implique la lib ration d'une mol cule qui affecte la m me cellule ou d'autres cellules du m me type (par exemple, les cellules canc reuses). Dans la signalisation synaptique (voir Fig. 3.3D ), les neurones transmettent des signaux lectriques le long de leurs axones et lib rent des neurotransmetteurs au niveau des synapses qui affectent le fonctionnement d'autres neurones ou de cellules loign es du corps cellulaire neuronal. La relation physique troite entre la terminaison nerveuse et la cellule cible garantit que le neurotransmetteur est d livr une cellule sp cifique. Les d tails sur la signalisation synaptique sont discut s dans Chapitre 6. Les signaux endocriniens sont des hormones s cr t es dans le sang et largement dispers es dans l'organisme (voir Fig. 3.3E ). Les d tails sur la signalisation endocrinienne sont discut s dans En plus de la signalisation paracrine, autocrine, endocrinienne et synaptique, la communication de cellule cellule se produit galement via des jonctions lacunaires qui se forment entre les cellules adjacentes (voir ). Les jonctions lacunaires sont des jonctions sp cialis es qui permettent aux mol cules de signalisation intrac
Physiologie de Ganong et Levy	ellulaires, g n ralement de taille inf rieure 1 200 D, de diffuser du cytoplasme d'une cellule vers une cellule adjacente. La perm abilit des jonctions lacunaires est r gul e par le [Ca++], le [H+] cytosolique et l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc) ainsi que par le potentiel membranaire. Les jonctions lacunaires permettent galement aux cellules d' tre lectriquement coupl es, ce qui est d'une importance vitale pour l'activit coordonn e des cellules cardiaques et musculaires lisses (voir La vitesse de r ponse un signal extracellulaire d pend du m canisme d'administration. Les signaux endocriniens sont relativement lents (de quelques secondes quelques minutes) car il faut du temps pour la diffusion et le flux sanguin vers la cellule cible, alors que la signalisation synaptique est extr mement rapide (en millisecondes). Si la r ponse implique des changements dans l activit des prot ines dans la cellule, la r ponse peut se produire en quelques millisecondes ou quelques secondes. Cependant, si la r ponse implique des changements dans l expression des g nes et la synth se de novo des prot ines, la r ponse peut prendre des heures et une r ponse maximale peut prendre des jours. Par exemple, l effet stimulant de l aldost rone sur le transport du sodium par les reins n cessite des jours pour se d velopper pleinement (voir La r ponse une mol cule de signalisation particuli re d pend galement de la capacit de la mol cule atteindre une cellule particuli re, de l'expression du r cepteur apparent (c'est- -dire des r cepteurs qui reconnaissent une mol cule de signalisation ou un ligand particulier avec un degr lev de sp cificit ) et de la mol cules de signalisation cytoplasmiques qui interagissent avec le r cepteur. Ainsi, les mol cules de signalisation ont souvent de nombreux effets diff rents qui d pendent du type de cellule. Par exemple, le neurotransmetteur ac tylcholine stimule la contraction du muscle squelettique mais diminue la force de contraction du muscle cardiaque. En effet, les cellules des muscles squelettiques et du c ur expriment diff rents r cepteurs de l ac tylcholine. aLe r cepteur de l'ac tylcholine dans le muscle squelettique est appel nicotinique car la nicotine peut imiter cette action du neurotransmetteur. En revanche, le r cepteur de l'ac tylcholine dans le muscle cardiaque est appel muscarinique car cet effet est imit par la muscarine, un alcalo de d riv du champignon. Amanite muscaria Fig. 3.3 La communication de cellule cellule est m di e par cinq m canismes de base : d pendant du contact (A), paracrine (B), autocrine (C), synaptique (D) et signalisation endocrinienne (E). Ces m canismes sont d crits en d tail dans le texte. (Tir de Alberts B et al : Molecular Biology of the Cell. 6e d. New York : Garland Science ; 2015.) CHAPITRE 3 Transduction du signal, r cepteurs membranaires, seconds messagers et r gulation de l'expression des g nes R cepteurs nucl aires Ligand extracellulaire : GABA ACh (muscle) ATP Glutamate : NMDA Ligand intracellulaire : Neurotransmetteurs (ACh) Peptides (PTH, ocytocine) Odorants Cytokines, lipides ANP TGF- Insuline, EGF Interleukine-6, rythropo tine Hormones st ro des : Hormones diverses : Courants membranaires : Cl Na+ , K+ , Ca++ Ca++ , Na+ , K+ Na+ , K+ , Ca++ Les sous-unit s K+ Na+, K+ Ca++ activent les canaux ioniques. La sous-unit active les enzymes : Cyclases qui g n rent de l'AMPc, du GMPc, des phospholipases qui g n rent de l'InsP3 et du diacylglyc rol, et des phospholipases qui g n rent de l'acide arachidonique et ses m tabolites. Prot ines G monom res R cepteur de la guanylyl cyclase R cepteur de la s rine/thr onine kinase R cepteur de la tyrosine kinase R cepteur associ la tyrosine kinase Se lie aux s quences r gulatrices de l'ADN et augmente ou Se lier aux s quences r gulatrices de l'ADN et augmenter ou diminuer la transcription des g nes ACh, ac tylcholine; ANP, peptide natriur tique auriculaire ; ATP, ad nosine triphosphate ; AMPc, ad nosine monophosphate cyclique ; cGMP, guanosine monophosphate cyclique ; EGF, facteur de croissance pidermique ; GABA, acide gamma-aminobutyrique ; InsP3, inositol 1,4,5-triphosphate ; NMDA, N-m thyl-D-aspartate; PTH, hormone parathyro dienne ; TGF, facteur de croissance transformateur. Toutes les mol cules de signalisation se lient des r cepteurs sp cifiques qui agissent comme des transducteurs de signaux, convertissant ainsi un v nement de liaison ligand-r cepteur en signaux intracellulaires qui affectent la fonction cellulaire. Les r cepteurs peuvent tre divis s en quatre classes de base en fonction de leur structure et de leur m canisme d'action : (1) les canaux ioniques d pendants du ligand, (2) les r cepteurs coupl s aux prot ines G (GPCR), (3) les r cepteurs li s aux enzymes et ( 4) r cepteurs nucl aires ( Tableau 3.1 Les figures. 3.4 3.5). Figure 3.4A). Les neurotransmetteurs se lient aux r cepteurs et ouvrent ou ferment les canaux ioniques, mo
Physiologie de Ganong et Levy	difiant ainsi la perm abilit ionique de la membrane plasmique et modifiant le potentiel membranaire. Pour des exemples et plus de d tails, voir Les GPCR r gulent l'activit d'autres prot ines, telles que les enzymes et les canaux ioniques (voir Fig. 3.4B). Dans l'exemple de Sur la figure 3.4B, l'interaction entre le r cepteur et la prot ine cible est m di e par des prot ines G h t rotrim riques, compos es de sous-unit s , et . La stimulation des prot ines G par les r cepteurs li s au ligand active ou inhibe les prot ines cibles en aval qui r gulent les voies de signalisation si la prot ine cible est une enzyme ou modifie la perm abilit ionique de la membrane si la prot ine cible est un canal ionique. Les r cepteurs li s aux enzymes fonctionnent comme des enzymes ou sont associ s des enzymes et les r gulent (voir Figure 3.4C ). La plupart des r cepteurs li s aux enzymes sont des prot ines kinases ou sont associ s des prot ines kinases, et la liaison du ligand am ne les kinases phosphoryler un sous-ensemble sp cifique de prot ines sur des acides amin s sp cifiques, ce qui son tour active ou inhibe l'activit des prot ines. Les r cepteurs nucl aires sont de petites mol cules hydrophobes, notamment les hormones st ro des, les hormones thyro diennes, les r tino des et la vitamine D, qui ont une longue demi-vie biologique (de quelques heures quelques jours), diffusent travers la membrane plasmique et se lient aux r cepteurs nucl aires ou aux r cepteurs cytoplasmiques qui , une fois li s leur ligand, migrent vers le noyau (voir Figue. 3.5). Certains r cepteurs nucl aires, comme ceux qui lient le cortisol Mol cule signal sous forme de dim re Mol cule signal Fig. 3.4 Trois des quatre classes de r cepteurs membranaires plasmiques. Voir le texte pour plus de d tails. (Tir de Alberts B, et al : Molecular Biology of the Cell. 6e d. New York : Garland Science ; 2015.) et l'aldost rone, sont situ s dans le cytosol et p n trent dans le noyau apr s s' tre li s l'hormone, alors que d'autres r cepteurs, y compris le r cepteur des hormones thyro diennes, sont situ s dans le noyau. Dans les deux cas, les r cepteurs inactifs sont li s aux prot ines inhibitrices et la liaison de l hormone entra ne la dissociation du complexe inhibiteur. La liaison hormonale am ne le r cepteur se lier aux prot ines coactivatrices qui activent la transcription des g nes. Une fois activ , le complexe hormone-r cepteur r gule la transcription de g nes sp cifiques. L'activation de g nes sp cifiques se produit g n ralement en deux tapes : une r ponse primaire pr coce ( 30 minutes), qui active des g nes qui stimulent d'autres g nes pour produire une r ponse secondaire retard e (de quelques heures quelques jours) (voir Figure 3.5). Chaque hormone provoque une r ponse sp cifique bas e sur l'expression cellulaire du r cepteur apparent , ainsi que sur l'expression sp cifique au type cellulaire de prot ines r gulatrices des g nes qui interagissent avec le r cepteur activ pour r guler la transcription d'un ensemble sp cifique de g nes (voir pour en savoir plus). d tails). En plus des r cepteurs st ro diens qui r gulent l expression des g nes, les preuves sugg rent galement l existence de r cepteurs st ro diens membranaires et juxtamembranaires qui m dient les effets rapides et non g nomiques des hormones st ro des. Certaines prot ines membranaires ne correspondent pas la d finition classique des r cepteurs, mais elles remplissent une fonction similaire celle des r cepteurs dans la mesure o elles reconnaissent les signaux extracellulaires et les transduisent en un second messager intracellulaire qui a un effet biologique. Par exemple, lors de l'activation par un ligand, certaines prot ines membranaires subissent une prot olyse intramembranaire r gul e (RIP), qui labore un fragment peptidique cytosolique qui p n tre dans le noyau et r gule l'expression des g nes ( Figure 3.6 ). Dans cette voie de signalisation, la liaison du ligand un r cepteur de la membrane plasmique conduit l'excr tion d'ectodomaines, facilit e par les membres de la famille des m talloprot inases-d sint grines, et produit un fragment carboxy-terminal qui est le substrat de la -s cr tase. La -s cr tase induit le RIP, provoquant ainsi la lib ration d'un domaine intracellulaire de CHAPITRE 3 Transduction du signal, r cepteurs membranaires, seconds messagers et r gulation de l'expression des g nes 41 Fig. 3.5 Les hormones st ro des stimulent la transcription des g nes r ponse pr coce et des g nes r ponse tardive. Voir le texte pour plus de d tails. (Tir de Alberts B, et al : Molecular Biology of Cell. 6e d. New York : Science des guirlandes ; 2015.) Translocation vers le noyau Fig. 3.6 Prot olyse intramembranaire r gul e. Voir le texte pour plus de d tails. (Tir de Alberts B et al : Molecular Biology of the Cell. 6e d. New York : Garland Science ; 2015.) la prot ine qui p n tre dans le noyau et r gule la transcription (voir
Physiologie de Ganong et Levy	Figure 3.6 ). L'exemple le mieux caract ris de RIP est la prot ine de liaison aux l ments r gulateurs des st rols (SREBP), une prot ine transmembranaire exprim e dans la membrane du r ticulum endoplasmique. Lorsque les niveaux de cholest rol cellulaire sont faibles, SREBP subit une RIP et le fragment cliv prot olytiquement est transloqu dans le noyau, o il active par transcription les g nes qui favorisent la biosynth se du cholest rol. Lorsque les hormones se lient aux r cepteurs de la membrane plasmique, les signaux sont relay s aux prot ines effectrices via des voies de signalisation intracellulaires. Lorsque les hormones se lient aux r cepteurs nucl aires ou cytosoliques, elles relaient des signaux principalement via la r gulation de l'expression des g nes. Les voies de signalisation peuvent amplifier et int grer les signaux, mais peuvent galement les r guler n gativement et les d sensibiliser, r duisant ou mettant fin la r ponse, m me en pr sence continue d'hormones. La maladie d Alzheimer, une maladie c r brale neurod g n rative progressive caract ris e par la formation de plaques amylo des, touche environ 44 millions de personnes dans le monde. Dans la maladie d Alzheimer, la prot olyse intramembranaire r gul e du pr curseur de la prot ine -amylo de (APP) provoque l accumulation de la prot ine -amylo de (A ), qui forme des plaques amylo des qui contribuent la pathogen se de la maladie d Alzheimer. L'APP est une prot ine transmembranaire de type I (c'est- -dire qu'elle ne traverse la membrane qu'une seule fois). Apr s l excr tion de l ectodomaine, sa prot olyse s quentielle par la -s cr tase et la -s cr tase produit les peptides A 40 et A 42 qui sont normalement produits tout au long de la vie mais s accumulent chez les individus atteints de la maladie d Alzheimer. Les mutations faux-sens des pr s nilines, prot ines qui r gulent l'activit de la -s cr tase prot ase, am liorent la production d'A 42, qui est plus hydrophobe et sujette l'agr gation en fibrilles amylo des que la prot ine A 40, plus abondante. Les mol cules de signalisation intracellulaires, appel es seconds messagers (le premier messager du signal est le ligand qui se lie au r cepteur), comprennent de petites mol cules telles que l'AMPc, le GMPc, le Ca++ et le diacylglyc rol. Les voies de signalisation comprennent souvent des dizaines de petites mol cules qui forment des r seaux complexes au sein de la cellule (Fig. 3.7). Certaines prot ines des voies de signalisation intracellulaires relaient le signal en transmettant le message directement une autre prot ine (par exemple, en phosphorylant une cible, ou en se liant et provoquant un changement allost rique). De telles prot ines de signalisation intracellulaires agissent comme des commutateurs mol culaires r versibles : lorsqu'un signal est re u, elles passent d'une forme inactive une forme active ou vice versa, jusqu' ce qu'une autre mol cule de signalisation inverse le processus. Ce principe de r versibilit est au c ur de nombreuses voies de signalisation. Dans de nombreux cas, l activation est obtenue en inversant l inhibition : par exemple, le r cepteur de l hormone thyro dienne est li une prot ine inhibitrice en l absence de signal. Les complexes de signalisation, compos s de plusieurs prot ines qui interagissent physiquement, am liorent la vitesse, l'efficacit et la sp cificit de la signalisation. De nombreuses prot ines, g n ralement des enzymes ou des canaux ioniques, transduisent le signal sous une forme chimique diff rente et amplifient simultan ment le signal soit en produisant de grandes quantit s de mol cules de signalisation suppl mentaires, soit en activant un grand nombre de prot ines de signalisation en aval. Par exemple, l'ad nylyl cyclase, l'enzyme qui produit l'AMPc, transduit un signal (activation des r cepteurs des prot ines G) et amplifie le signal en g n rant de grandes quantit s d'AMPc. D'autres types de prot ines de signalisation incluent celles qui int grent plusieurs signaux. D'autres prot ines transportent le signal d'une r gion de la cellule une autre : par exemple, en effectuant une translocation du cytosol vers le noyau. Les cellules peuvent s adapter rapidement aux signaux changeants. Les cellules peuvent r agir rapidement et de mani re graduelle des concentrations croissantes d hormones, et l effet d une mol cule de signalisation peut tre de longue ou de courte dur e. Les cellules peuvent galement ajuster leur sensibilit un signal par d sensibilisation, gr ce laquelle une exposition prolong e une hormone diminue la r ponse cellulaire au fil du temps. La d sensibilisation est un processus r versible qui peut impliquer une r duction du nombre de r cepteurs exprim s dans la membrane plasmique, une inactivation des r cepteurs ou des modifications des prot ines de signalisation qui interviennent dans l'effet en aval des r cepteurs. La d sensibilisation homologue implique une r duction de la r ponse uniquement la
Physiologie de Ganong et Levy	mol cule de signalisation qui a provoqu la r ponse (par exemple, d pendance et tol rance aux opio des), tandis que la d sensibilisation h t rologue se produit lorsqu'un ligand d sensibilise le r ponse un autre ligand. Le tableau 3.1 r sume les quatre classes g n rales de r cepteurs et fournit quelques exemples des voies de transduction du signal associ es chaque classe de r cepteurs. Cette classe de r cepteurs transduit un signal chimique en signal lectrique, ce qui provoque une r ponse. Par exemple, le r cepteur de la ryanodine, situ dans la membrane du r ticulum sarcoplasmique du muscle squelettique, est activ par le Ca++, la caf ine, l'ad nosine triphosphate (ATP) ou les m tabolites de l'acide arachidonique pour lib rer du Ca++ dans le cytosol, ce qui facilite la contraction musculaire (voir pour plus de d tails). Dans les synapses glutamergiques dans lesquelles des niveaux lev s d'activit synaptique ant rieure ont conduit une d polarisation partielle de la membrane, l'activation du r cepteur N-m thyl-D-aspartate par le glutamate stimule l'afflux de Ca++, important pour la plasticit synaptique. Il existe deux classes de prot ines liant le GTP (c'est- -dire les GTPases, qui doivent leur nom leur capacit hydrolyser le GTP en guanosine diphosphate [GDP] et en un phosphate inorganique) : les prot ines G monom res de faible poids mol culaire et les prot ines G h t rotrim res compos es de Sous-unit s , et . La liaison au GTP active, tandis que l'hydrolyse du GTP en GDP inactive les prot ines se liant au GTP (Fig. 3.8A). Toutes les GTPases sont contr l es par des prot ines r gulatrices, notamment des prot ines activatrices de la GTPase, qui induisent l'hydrolyse du GTP en GDP et inactivent ainsi la GTPase, et des facteurs d' change de nucl otides guanine (GEF) qui provoquent la lib ration par la GTPase du GDP, qui est rapidement remplac par le GTP. , activant ainsi la GTPase (voir Figure 3.8B Les prot ines G monom res sont compos es d'une seule prot ine de 20 40 kDa et peuvent tre li es la membrane en raison de l'ajout de lipides apr s la traduction. Les prot ines G monom res ont t class es en cinq familles (Ras, Rho, Rab, Ran et Arf), jouent un r le central dans de nombreuses voies de r cepteurs li es aux enzymes et r gulent l'expression des g nes ainsi que la prolif ration, la diff renciation et la survie cellulaire. Les Rho GTPases r gulent l'organisation du cytosquelette de l'actine, la progression du cycle cellulaire et l'expression des g nes. Les Rab GTPases r gulent le transport intrav siculaire et le trafic des prot ines entre les organites dans les voies s cr toires et endocytaires. Les Ran GTPases r gulent le transport nucl ocytoplasmique de l'ARN et CHAPITRE 3 Transduction du signal, r cepteurs membranaires, seconds messagers et r gulation de l'expression des g nes 43 Fig. 3.7 Illustration de la fa on dont les signaux intracellulaires sont amplifi s et int gr s. Les voies de signalisation comprennent souvent des dizaines de prot ines et de petites mol cules qui forment des r seaux complexes au sein de la cellule. Certaines prot ines de signalisation relaient le signal en transmettant le message une autre prot ine. De nombreuses prot ines amplifient le signal soit en produisant de grandes quantit s de mol cules de signalisation suppl mentaires, soit en activant un grand nombre de prot ines de signalisation en aval. D'autres prot ines transportent le signal d'une r gion de la cellule une autre. Voir le texte pour plus de d tails. (Tir de Alberts B, et al : Molecular Biology of the Cell. 6e d. New York : Garland Science ; 2015.). Fig. 3.8 Prot ines de liaison au GTP. La liaison au GTP s'active tandis que l'hydrolyse du GTP en GDP inactive les prot ines de liaison au GTP (A). Toutes les GTPase sont contr l es par des prot ines r gulatrices, notamment les prot ines activatrices de la GTPase (GAP), qui induisent l'hydrolyse du GTP en GDP, inactivant ainsi la GTPase, et les facteurs d' change de nucl otides guanine (GEF), qui provoquent la lib ration de GDP par la GTPase. est rapidement remplac par le GTP, activant ainsi la GTPase (B). (Tir de Kantrowitx ER, Lipscomb WN. Escherichia coli aspartate transcarbamoylase : la base mol culaire d'une transition allost rique concert e. Trends Biochem Sci. 1990;15:53-59.) prot ines. Les Ras GTPases sont impliqu es dans de nombreuses voies de signalisation qui contr lent la division, la prolif ration et la mort cellulaire. Les Arf GTPases, comme les Rab GTPases, r gulent le transport v siculaire. Les prot ines G h t rotrim riques se couplent plus de 1 000 r cepteurs diff rents et assurent ainsi la m diation de la r ponse cellulaire un ensemble incroyablement diversifi de mol cules de signalisation, notamment des hormones, des neurotransmetteurs, des peptides et des odorants. Comme les prot ines G monom res, elles peuvent tre li es la membrane en raison de l ajout de lipides apr s la traduction. Les complexe
Physiologie de Ganong et Levy	s h t rotrim riques sont compos s de trois sous-unit s : , et . Il existe 16 sous-unit s , 5 sous-unit s et 11 sous-unit s , qui peuvent s'assembler en des centaines de combinaisons diff rentes et ainsi interagir avec un nombre vari de r cepteurs et d'effecteurs. L'assemblage des sous-unit s et l'association avec les r cepteurs et effecteurs d pendent du type cellulaire. Un aper u de l activation de la prot ine G h t rotrim rique est illustr dans Figure 3.9 . En l'absence de ligand, ces prot ines G sont inactives et forment un complexe h t rotrim rique dans lequel GDP se lie la sous-unit . La liaison d'une mol cule signal un GPCR inactif induit un changement de conformation dans la prot ine G qui favorise la lib ration du GDP et la liaison ult rieure du GTP la sous-unit . La liaison du GTP la sous-unit stimule la dissociation de la sous-unit du complexe h t rotrim rique et entra ne la lib ration de la sous-unit du dim re , dont chacun peut interagir avec et r guler les effecteurs en aval tels que l'ad nylyl cyclase et les phospholipases (voir Figure 3.9 ). L'activation des effecteurs en aval par la sous-unit et le dim re prend fin lorsque la sous-unit hydrolyse le GTP li en GDP et en phosphate inorganique (Pi). La sous-unit li e au PIB s'associe au dim re et termine l'activation des effecteurs. Une autre fa on d'att nuer ou de mettre fin la signalisation via un GPCR implique la d sensibilisation et l' limination endocytaire des r cepteurs de la membrane plasmique. La liaison de l'hormone un GPCR augmente la capacit des kinases GPCR phosphoryler le domaine intracellulaire des GPCR, qui recrute des prot ines appel es -arrestines pour se lier au GPCR. Les -Arrestines inactivent le r cepteur et favorisent l'activit endocytaire. CHAPITRE 3 Transduction du signal, r cepteurs membranaires, seconds messagers et r gulation de l'expression des g nes 45 Fig. 3.9 Activation d'un r cepteur coupl aux prot ines G (GPCR) et activation d'un effecteur. En l absence de ligand, les prot ines G h t rotrim riques sont dans un tat inactif car le GDP se lie la sous-unit . La liaison d'une mol cule signal un r cepteur coupl la prot ine G (GPCR) inactif induit un changement conformationnel de la prot ine G qui favorise la lib ration du GDP et la liaison ult rieure du GTP la sous-unit . La liaison du GTP la sous-unit stimule la dissociation de la sous-unit du complexe h t rotrim rique et entra ne la lib ration de la sous-unit du dim re , dont chacun peut interagir avec et r guler les effecteurs en aval. (Tir de Alberts B, et al : Molecular Biology of the Cell. 6e d. New York : Science des guirlandes ; 2015.) retrait du GPCR de la membrane plasmique. L'inactivation des GPCR kinase/ -arrestine avec endocytose des GPCR est un m canisme important par lequel les cellules r gulent n gativement (d sensibilisent) une r ponse lors d'une exposition prolong e des taux d'hormones lev s. L un des principaux avantages des b tabloquants, administr s dans le traitement de l insuffisance cardiaque congestive, est qu ils inversent la d sensibilisation chronique et la r cup ration associ e de la r activit adr nergique. Les sous-unit s activ es de la prot ine G se couplent diverses prot ines effectrices, notamment l'ad nylyl cyclase, les phosphodiest rases et les phospholipases (A2, C et D). Un effecteur en aval tr s courant des prot ines G h t rotrim riques est l'ad nylyl cyclase, qui facilite la conversion de l'ATP en AMPc ( Fig. 3.10 ). Lorsqu'une mol cule signal se lie un GPCR qui interagit avec une prot ine G compos e d'une sous-unit de la classe s, l'ad nylyl cyclase est activ e, ce qui provoque une augmentation des niveaux d'AMPc et, par cons quent, l'activation de la prot ine kinase A (PKA). . En phosphorylant des r sidus sp cifiques de s rine et de thr onine sur les prot ines effectrices en aval, la PKA r gule l'activit des prot ines effectrices. En revanche, lorsqu un ligand se lie un r cepteur qui interagit avec une prot ine G compos e d une sous-unit de la classe i, l ad nylyl cyclase est inhib e, ce qui entra ne une r duction des taux d AMPc et, par cons quent, de l activit de la PKA. Certaines prot ines effectrices, telles que les canaux ioniques, sont galement r gul es directement par l'AMPc. L'AMPc est d grad CREB phosphoryl activ par l'AMP Fig. 3.10 Stimulation par GPCR de l'ad nylyl cyclase, de l'AMPc et de la prot ine kinase A. La liaison d'une mol cule signal un GPCR m die la stimulation Gs de l'ad nylyl cyclase, qui augmente l'AMPc cytosolique, qui son tour active la prot ine kinase A (PKA). La PKA activ e phosphoryle un certain nombre de prot ines cibles pour provoquer de nombreux effets. La PKA p n tre galement dans le noyau o elle phosphoryle le CREB (prot ine de liaison l' l ment de r ponse l'ad nosine monophosphate cyclique [AMP cyclique]). Le CREB phosphoryl recrute le coactivateur CBP, qui
Physiologie de Ganong et Levy	stimule la transcription des g nes. (Tir de Alberts B, et al : Molecular Biology of the Cell. 6e d. New York : Garland Science ; 2015.) par les phosphodiest rases AMPc, qui sont inhib es par le caf et le phosphorylate et activent le facteur de transcription feine et d'autres m thylxanthines. Ainsi, en interf rant avec la prot ine de liaison aux l ments de r ponse l'AMPc (CREB) (voir un signal off constitutif, la caf ine peut prolonger la dur e de vie cellulaire). Fig. 3.10 ). La prot ine phospho-CREB augmente la transcripresponse m di e par l'AMPc et la PKA. tant donn que ces effets sur de nombreux g nes, qui peuvent leur tour produire un ensemble distinct de prot ines cibles existantes, ils peuvent tre extr mement rapides (par exemple, des r ponses avec une cin tique beaucoup plus lente. Par cons quent, l'AMPc a une r ponse l'adr naline). En plus de la signalisation cytoplasmique, de nombreux effets cellulaires, y compris les effets directs et indirects sur la sous-unit catalytique de la PKA, peuvent p n trer dans le noyau des cellules m di s par la PKA. CHAPITRE 3 Transduction du signal, r cepteurs membranaires, seconds messagers et r gulation de l'expression des g nes La toxine chol rique, s cr t e par Vibrio cholera, catalyse la ribosylation de l'ADP de la sous-unit s de la prot ine G, ce qui inhibe l'activit GTPase de l' s. Ainsi, l' s reste dans son tat activ , li au GTP, ce qui provoque son tour l'activation de l'ad nylyl cyclase et une augmentation des niveaux d'AMPc/PKA. Dans les intestins, des niveaux lev s de PKA augmentent la s cr tion de chlorure m di e par le r gulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), ce qui entra ne une diarrh e s cr toire et une perte importante de liquides, caract ristiques du chol ra. Bordetella pertussis, la bact rie responsable de la coqueluche, s cr te la toxine coquelucheuse, dont l'ADP ribosyle la sous-unit i. Dans ce cas, la ribosylation inactive l' i, r duisant l'inhibition de l'ad nylyl cyclase et conduisant ainsi galement une augmentation des niveaux d'AMPc/PKA. Les prot ines G h t rotrim riques r gulent galement la phototransduction. Dans les cellules en b tonnets de l' il, l'absorption de la lumi re par la rhodopsine active la transducine de la prot ine G, qui, via la sous-unit t, active la phosphodiest rase GMPc. L'activation de cette phosphodiest rase abaisse la concentration de GMPc et ferme ainsi un canal cationique activ par le GMPc. Le changement qui s ensuit dans l activit des canaux cationiques modifie la tension membranaire. La sensibilit exquise des b tonnets la lumi re (les b tonnets peuvent d tecter un seul photon de lumi re) est due l'abondance de rhodopsine dans les b tonnets et l'amplification du signal (un photon de lumi re) par la voie de signalisation prot ine G-phosphodiest rase-cGMPc-canal GMPc ( voir pour plus de d tails). Les prot ines G h t rotrim riques r gulent galement les phospholipases, une famille d'enzymes qui modulent diverses voies de signalisation. Les ligands qui activent les r cepteurs coupl s la sous-unit q stimulent la phospholipase C, une enzyme qui convertit le phosphatidylinositol 4,5-biphosphate en inositol 1,4,5-triphosphate (InsP3) et en diacylglyc rol. InsP3 est un deuxi me messager qui diffuse vers le r ticulum endoplasmique, o il active un canal Ca++ activ par un ligand pour lib rer du Ca++ dans le cytosol, tandis que le diacylglyc rol active la prot ine kinase C, qui phosphoryle les prot ines effectrices. Comme indiqu pr c demment, le Ca++ et la prot ine kinase C influencent les prot ines effectrices, ainsi que d'autres voies de signalisation, pour provoquer des r ponses. La liaison du ligand aux GPCR peut galement activer la phospholipase A2, une enzyme qui lib re l'acide arachidonique des phospholipides membranaires. L'acide arachidonique, qui peut galement tre lib r du diacylglyc rol via une voie indirecte, peut tre lib r des cellules et r guler ainsi les cellules voisines ou stimuler l'inflammation. Il peut galement tre retenu dans les cellules, o il est incorpor dans la membrane plasmique ou m tabolis dans le cytosol pour former des seconds messagers intracellulaires qui affectent l'activit des enzymes et des canaux ioniques. Dans une voie, les cyclooxyg nases cytosoliques facilitent le m tabolisme de l'acide arachidonique en prostaglandines, thromboxanes et prostacyclines. Les prostaglandines interviennent dans l'agr gation des plaquettes, provoquent une constriction des voies respiratoires et induisent une inflammation. Les thromboxanes induisent galement l'agr gation plaquettaire et resserrent les vaisseaux sanguins, tandis que la prostacycline inhibe l'agr gation plaquettaire et provoque une dilatation des vaisseaux sanguins. Dans une deuxi me voie du m tabolisme de l'acide arachidonique, l'enzyme 5-lipoxyg nase initie la conversion de l'acide arachidonique en leucotri nes, qui participent aux r ponses alle
Physiologie de Ganong et Levy	rgiques et inflammatoires, notamment celles provoquant l'asthme, la polyarthrite rhumato de et les maladies inflammatoires de l'intestin. La troisi me voie du m tabolisme de l'acide arachidonique est initi e par l' poxyg nase, une enzyme qui facilite la g n ration d'acide hydroxyeicosat tra no que (HETE) et d'acide cis- poxyeicosatri no que (cis-EET). HETE et cis-EET et leurs m tabolites augmentent la lib ration de Ca++ du r ticulum endoplasmique, stimulent la prolif ration cellulaire et r gulent les r ponses inflammatoires. Le Ca++ est galement un messager intracellulaire qui provoque des effets cellulaires via des prot ines liant le Ca++, notamment la calmoduline (CaM). Lorsque Ca++ se lie CaM, sa conformation est modifi e et le changement structurel de CaM lui permet de se lier et de r guler d'autres prot ines de signalisation, notamment la phosphodiest rase AMPc, une enzyme qui d grade l'AMPc en AMP, qui est inactive et incapable d'activer la PKA. En se liant aux kinases d pendantes de CaM, la CaM phosphoryle galement des r sidus s rine et thr onine sp cifiques dans de nombreuses prot ines, y compris la kinase de la cha ne l g re de la myosine, ce qui facilite la contraction des muscles lisses (voir Les prot ines phosphatases et les phosphodiest rases neutralisent l'activation des nucl otides kinases cycliques Il existe deux mani res de mettre fin un signal initi par l'AMPc et le GMPc : l'am lioration de la d gradation de ces nucl otides cycliques par les phosphodiest rases et la d phosphorylation des effecteurs par les prot ines phosphatases. Les phosphodiest rases facilitent la d gradation de l'AMPc et du GMPc en AMP et GMP, respectivement, et sont activ es par l'activation du ligand des GPCR. Les phosphatases d phosphorylent les prot ines effectrices qui ont t phosphoryl es par des kinases telles que la PKA. L' quilibre entre la phosphorylation m di e par la kinase et la d phosphorylation m di e par la phosphatase permet une r gulation rapide et exquise de l' tat phosphoryl et donc de l'activit des prot ines de signalisation. Il existe plusieurs classes de r cepteurs ayant une activit enzymatique ou intimement associ s des prot ines ayant une activit enzymatique. Quatre de ces classes sont discut es ensuite, y compris les r cepteurs qui interviennent dans les r ponses cellulaires au peptide natriur tique auriculaire (ANP) et l'oxyde nitrique (r cepteurs de la guanylyl cyclase) ; le facteur de croissance transformant- (TGF- ; r cepteurs thr onine/s rine kinase) ; EGF, facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF) et insuline (r cepteurs de la tyrosine kinase) ; et les interleukines (r cepteurs associ s la tyrosine kinase). Il existe deux isoformes de cyclooxyg nase : COX1 et COX2. Lorsqu'elle est activ e dans les cellules endoth liales, la COX1 facilite la production de prostacyclines, qui inhibent la formation de caillots sanguins (thrombine). Dans les cellules musculaires lisses vasculaires et les plaquettes, la COX1 facilite la production de thromboxane A2, qui est prothrombotique. La sant cardiovasculaire d pend donc en partie de l quilibre entre les prostacyclines et le thromboxane A2, g n r s par des types cellulaires distincts. De faibles doses d'aspirine, un anti-inflammatoire non st ro dien (AINS), r duisent la production de thromboxane A2 par les plaquettes avec peu d'effet sur la production de prostacycline endoth liale. Ainsi, l'aspirine faible dose est antithrombotique (c'est- -dire qu'elle r duit les caillots sanguins). La COX2 est activ e par des stimuli inflammatoires. Ainsi, la capacit des AINS (par exemple, l'aspirine, l'ibuprof ne, le naprox ne, l'ac taminoph ne, l'indom tacine) supprimer la r ponse inflammatoire est due l'inhibition de la COX2. COX1 et COX2 facilitent la production de prostano des qui prot gent l'estomac. Plusieurs sources de donn es sugg rent que COX1 et COX2 doivent tre inhib es pour provoquer des dommages au tractus gastro-intestinal. Par cons quent, les effets n gatifs des AINS sur la muqueuse gastrique (par exemple, une incidence accrue d h morragie gastro-intestinale) sont tr s probablement dus l inhibition de la COX1 et de la COX2 par ces inhibiteurs non s lectifs de la COX. Les inhibiteurs s lectifs de la COX2 (par ex. c l coxib, rof coxib) sont tr s efficaces pour inhiber s lectivement la COX2 et sont largement utilis s pour r duire la r ponse inflammatoire. Parce que l on pense que les inhibiteurs de la COX2 n ont pas les effets n gatifs provoqu s par les AINS sur le tractus gastro-intestinal, leur utilisation a consid rablement augment . Cependant, en 2005, la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a annonc que les inhibiteurs s lectifs de la COX2, ainsi que les AINS non s lectifs, augmentent le risque de crise cardiaque et d'accident vasculaire c r bral et a exig que les AINS s lectifs et non s lectifs de la COX2 portent une tiquette d'avertissement sur l'emballage du produit mettant en videnc
Physiologie de Ganong et Levy	e le risque accru d' v nements cardiovasculaires ind sirables et d'accidents vasculaires c r braux. En outre, bien que de nombreuses preuves sugg rent que les inhibiteurs s lectifs de la COX2 ne provoquent pas d'h morragie gastro-intestinale, la FDA a galement demand en 2005 l'industrie pharmaceutique d'ajouter l' tiquette d'avertissement des m dicaments s lectifs de la COX2 une mise en garde concernant le risque accru d'h morragie gastro-intestinale. En 2015, la FDA a renforc les avertissements selon lesquels les AINS s lectifs et non s lectifs pour la COX2 augmentent le risque de crise cardiaque et d accident vasculaire c r bral. bVoir la Food and Drug Administration des tats-Unis. Communication de la FDA sur la s curit des m dicaments : La FDA renforce l'avertissement selon lequel les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) sans aspirine peuvent provoquer des crises cardiaques ou des accidents vasculaires c r braux. < http://www.fda.gov/ M dicaments/DrugSafety/ucm451800.htm > ; 2015 Consult le 25.07.16. L'ANP se lie au domaine extracellulaire de la guanylyl cyclase du r cepteur membranaire plasmique et induit un changement de conformation dans le r cepteur qui provoque la dim risation du r cepteur et l'activation de la guanylyl cyclase, qui m tabolise le GTP en GMPc. Le GMPc active la prot ine kinase d pendante du GMPc, qui phosphoryle les prot ines sur des r sidus s rine et thr onine sp cifiques. Dans le rein, l'ANP inhibe la r absorption du sodium et de l'eau par le canal collecteur (voir L'oxyde nitrique active un r cepteur soluble, la guanylyl cyclase, qui convertit le GTP en GMPc, ce qui d tend les muscles lisses. Parce que la nitroglyc rine augmente les concentrations sanguines de Les Ras GTPases, prot ines G monom res, sont impliqu es dans de nombreuses voies de signalisation qui contr lent la division, la prolif ration et la mort cellulaire. De nombreuses mutations de prot ines dans la voie de signalisation Ras sont oncog nes (causant le cancer) ou inactivent les suppresseurs de tumeurs. Les mutations des g nes Ras qui inhibent l'activit de la GTPase, ainsi que la surexpression des prot ines Ras r sultant de l'activation transcriptionnelle, conduisent une prolif ration cellulaire continue, une tape majeure dans le d veloppement du cancer dans de nombreux organes, notamment le pancr as, le c lon et les poumons. De plus, les mutations et la surexpression des GEF, qui facilitent l' change du GTP contre le GDP, et des prot ines activant la GTPase, qui acc l rent l'hydrolyse du GTP, peuvent galement tre oncog nes (voir Fig. 3.8B L'oxyde nitrique, qui augmente le GMPc et d tend ainsi les muscles lisses des art res coronaires, est utilis depuis longtemps pour traiter l'angine de poitrine (c'est- -dire les douleurs thoraciques caus es par un flux sanguin insuffisant vers le muscle cardiaque ; voir Le r cepteur TGF- est une thr onine/s rine kinase qui poss de deux sous-unit s. La liaison du TGF- la sous-unit de type II l'incite phosphoryler la sous-unit de type I sur des r sidus s rine et thr onine sp cifiques, ce qui son tour phosphoryle d'autres prot ines effectrices en aval sur les r sidus s rine et thr onine et provoque ainsi des r ponses cellulaires, y compris la croissance cellulaire, la croissance cellulaire. diff renciation et apoptose. Il existe deux classes de r cepteurs tyrosine kinase. Les r cepteurs du facteur de croissance nerveuse (NGF) sont des exemples typiques d une classe. La liaison du ligand deux r cepteurs NGF facilite leur dim risation et permet ainsi au domaine cytoplasmique tyrosine kinase de chaque monom re de phosphoryler et d'activer l'autre monom re. Une fois que l autre monom re est phosphoryl , les domaines cytoplasmiques peuvent recruter des GEF tels que la prot ine 2 li e au r cepteur du facteur de croissance la membrane plasmique, qui son tour active Ras et les kinases en aval qui r gulent les programmes de transcription g nique importants pour la survie et la prolif ration cellulaire. L'activation du r cepteur de l'insuline (qui est t tram re et compos de deux sous-unit s et deux ) par l'insuline est un exemple de l'autre type de r cepteur de tyrosine kinase. Liaison de l'insuline aux sous-unit s produit un changement conformationnel qui facilite l'interaction entre les deux paires et . La liaison de l'insuline son r cepteur provoque l'autophosphorylation des r sidus tyrosine dans les domaines catalytiques des sous-unit s , et le r cepteur activ phosphoryle ensuite les prot ines cytoplasmiques pour initier ses effets cellulaires, notamment en stimulant l'absorption du glucose du sang dans les muscles squelettiques et les tissus adipeux. Les r cepteurs associ s la tyrosine kinase n'ont pas d'activit kinase intrins que mais s'associent des prot ines qui en ont. CHAPITRE 3 Transduction du signal, r cepteurs membranaires, seconds messagers et r gulation de l'activit de la tyrosine kinase de l'expression g n
Physiologie de Ganong et Levy	ique, y compris les tyrosine kinases de la famille Src et de la famille Janus. Les r cepteurs de cette classe se lient plusieurs cytokines, dont l'interleukine-6, une cytokine pro-inflammatoire n cessaire la r sistance aux infections bact riennes, et l' rythropo tine, qui stimule la production de globules rouges. Les sous-unit s du r cepteur associ es la tyrosine kinase s'assemblent en homodim res ( ), h t rodim res ( ) ou h t rotrim res ( ) lorsque les ligands se lient. L'assemblage de sous-unit s am liore la liaison des tyrosine kinases, ce qui induit une activit kinase et phosphoryle ainsi les r sidus tyrosine sur les kinases, ainsi que sur le r cepteur. La plupart des facteurs de croissance polypeptidiques se lient aux r cepteurs associ s la tyrosine-kinase. R gulation de l'expression des g nes par les voies de transduction du signal Les hormones st ro des et thyro diennes, l'AMPc et les r cepteurs tyrosine kinases sont des facteurs de transcription qui r gulent l'expression des g nes et participent ainsi aux voies de transduction du signal. Cette section traite de la r gulation de l'expression des g nes par les hormones st ro des et thyro diennes, l'AMPc et les r cepteurs tyrosine kinases. La famille des r cepteurs nucl aires comprend plus de 30 g nes et a t divis e en deux sous-familles sur la base de leur structure et de leur m canisme d'action : (1) les r cepteurs des hormones st ro diennes et (2) les r cepteurs qui se lient l'acide r tino que, aux hormones thyro diennes (iodothyronines) et vitamine D. Lorsque les ligands se lient ces r cepteurs, le complexe ligand-r cepteur active les facteurs de transcription qui se lient l'ADN et r gulent l'expression des g nes (voir Les figures. 3.2B, 3.5 et 3.7 L'emplacement des r cepteurs nucl aires varie. Les r cepteurs des glucocortico des et des min ralocortico des sont situ s dans le cytoplasme, o ils interagissent avec des chaperons (c'est- -dire des prot ines de choc thermique ; voir Figure 3.2B ). La liaison de l'hormone ces r cepteurs entra ne un changement de conformation qui provoque la dissociation des chaperons du r cepteur, r v lant ainsi un motif de localisation nucl aire qui facilite la translocation du complexe r cepteur li l'hormone vers le noyau. Les r cepteurs des strog nes et de la progest rone sont situ s principalement dans le noyau, tandis que les r cepteurs des hormones thyro diennes et de l'acide r tino que sont situ s dans le noyau, li s l'ADN. Lorsqu'ils sont activ s par la liaison hormonale, les r cepteurs nucl aires se lient des s quences d'ADN sp cifiques dans les r gions r gulatrices de g nes sensibles appel s l ments de r ponse hormonale. La liaison ligand-r cepteur l ADN provoque un changement conformationnel de l ADN qui initie la transcription. Les r cepteurs nucl aires r gulent galement l expression des g nes en agissant comme r presseurs transcriptionnels. Par exemple, les glucocortico des suppriment la prot ine activatrice de transcription-1 (AP-1) et le facteur nucl aire B, qui stimulent l expression des g nes responsables de l inflammation. Par ce m canisme, les glucocortico des r duisent l inflammation. Comme indiqu pr c demment, l AMPc est un deuxi me messager important. En plus de son importance dans l'activation de la PKA, qui phosphoryle des r sidus s rine et thr onine sp cifiques sur les prot ines, l'AMPc stimule la transcription de nombreux g nes, y compris ceux qui codent pour des hormones, notamment la somatostatine, le glucagon et le polypeptide intestinal vasoactif (voir Fig. 3.10 ). De nombreux g nes activ s par l'AMPc ont un l ment de r ponse l'AMPc (CRE) dans leur ADN. Les augmentations de l'AMPc stimulent la PKA, qui agit non seulement dans le cytoplasme, mais peut galement se d placer vers le noyau, o elle phosphoryle le CREB et augmente ainsi son affinit pour la prot ine de liaison au CREB (CBP). Le complexe CREB-CBP active la transcription. La r ponse prend fin lorsque la PKA phosphoryle une phosphatase qui d phosphoryle CREB (voir 3.10). De nombreux facteurs de croissance, notamment l'EGF, le PDGF, le NGF et l'insuline, se lient et activent les r cepteurs li s aux enzymes qui ont une activit tyrosine kinase. L'activation des tyrosine kinases initie une cascade d' v nements qui renforcent l'activit de la petite prot ine Ras liant le GTP, qui, dans une s rie d' tapes et de prot ines interm diaires, phosphoryle la prot ine kinase activ e par les mitog nes, qui se d place ensuite vers le noyau et stimule la transcription des g nes qui stimulent croissance cellulaire. Les r cepteurs associ s la tyrosine kinase, comme indiqu pr c demment, sont activ s par diverses hormones, notamment les cytokines, l'hormone de croissance et l'interf ron. Bien que ces r cepteurs n'aient pas d'activit tyrosine kinase, ils sont associ s aux prot ines de la famille Janus, qui poss dent une activit tyrosine kinase. Une fois activ s, les r cepteurs associ s l'hormone ty
Physiologie de Ganong et Levy	rosine kinase activent la prot ine de la famille Janus, qui phosphoryle les facteurs de transcription latents appel s transducteurs de signal et activateurs de transcription (STAT). Lorsqu'ils sont phosphoryl s sur des r sidus tyrosine, les STAT se dim risent puis p n trent dans le noyau et r gulent la transcription. 1. La fonction des cellules est troitement coordonn e et int gr e par des signaux chimiques externes, notamment des hormones, des neurotransmetteurs, des facteurs de croissance, des substances odorantes et des produits du m tabolisme cellulaire qui servent de messagers chimiques et assurent la communication de cellule cellule. Les signaux chimiques et physiques interagissent avec les r cepteurs situ s dans la membrane plasmique, le cytoplasme et le noyau. L'interaction de ces signaux avec les r cepteurs d clenche une cascade d' v nements qui m dient la r ponse chaque stimulus. Ces voies garantissent que la r ponse cellulaire aux signaux externes est sp cifique, amplifi e, troitement r gul e et coordonn e. 2. Il existe deux classes de prot ines se liant au GTP : les prot ines G monom res et les prot ines G h t rotrim riques compos es de sous-unit s , et . Les prot ines G monom res r gulent l'organisation du cytosquelette d'actine, la progression du cycle cellulaire, le transport v siculaire intracellulaire et l'expression des g nes. Les prot ines G h t rotrim riques r gulent les canaux ioniques, l'ad nylyl cyclase et la voie de signalisation AMPc-PKA, les phosphodiest rases (qui r gulent galement les voies de signalisation AMPc et GMPc), et Cheung E, Kraus WL. Analyses g nomiques de la signalisation hormonale et de la r gulation des g nes. Ann R v Physiol. 2010;72 : 191-218. Huang P, Chandra V, Rastinejad F. Aper u structurel de la superfamille des r cepteurs nucl aires : aper us de la physiologie et de la th rapeutique. Ann R v Physiol. 2010;72 : 247-272. Levin ER. Les r cepteurs extranucl aires des st ro des sont essentiels l action des hormones st ro des. Ann R v Med. 2015;66 : 271-280. Riccardi D, Kemp P. Le r cepteur d tectant le calcium au-del de l'hom ostasie extracellulaire du calcium : conception, d veloppement, physiologie adulte et maladie. Ann R v Physiol. 2012;74 : 271-297. Wu H. Assemblages d'ordre sup rieur dans un nouveau paradigme de transduction du signal. Cellule. 2013;153 : 287-292. les phospholipases, qui r gulent la production de prostaglandines, de prostacyclines et de thromboxanes. 3. Il existe quatre sous-types de r cepteurs li s aux enzymes qui m dient la r ponse cellulaire une grande vari t de signaux, notamment l'ANP, l'oxyde nitrique, le TGF- , le PDGF, l'insuline et les interleukines. 4. Il existe deux types de r cepteurs nucl aires : (1) un type qui, en l'absence de ligand, est situ dans le cytoplasme et, lorsqu'il est li au ligand, se d place vers le noyau et (2) un autre type qui r side en permanence dans le noyau. Les deux classes de r cepteurs r gulent la transcription des g nes. Cantley L. Transduction du signal. Dans : Boron WF, Boulpaep EL, d. Physiologie m dicale. 3e d. Philadelphie : Elsevier ; 2016 [Chapitre 3]. Caplan MJ. Organisation fonctionnelle de la cellule. Dans : Boron WF, Boulpaep EL, d. Physiologie m dicale. 3e d. Philadelphie : Elsevier ; 2016 [Chapitre 2]. Gu rir la signalisation des cellules R. Dans : Alberts B, Johnson A, Lewis J et al., d. Biologie mol culaire de la cellule. 6e d. New York : Garland Science ; 2015 [Chapitre 15]. Igarashi P. R gulation de l'expression des g nes. Dans : Boron WF, Boulpaep EL, d. Physiologie m dicale. 3e d. Philadelphie : Elsevier ; 2016 [Chapitre 4]. SECTION 2Le syst me nerveux ERIC J. LANG ET KALMAN RUBINSON Chapitre 4 Le syst me nerveux : introduction aux cellules et aux syst mes Chapitre 5 G n ration et conduction de potentiels d'action Le syst me somatosensoriel Les sens sp ciaux Organisation de la fonction motrice Chapitre 10 Fonctions int gratives du syst me nerveux Chapitre 11 Le syst me nerveux autonome et son contr le central la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Quels sont les principaux types de cellules des syst mes nerveux central et p riph rique ? 2. Quels sont les principaux composants d un neurone et quels sont leurs r les fonctionnels ? 3. Quels sont les r les fonctionnels des principaux types de cellules gliales ? 4. Quelles sont les principales divisions du syst me nerveux central ? 5. Comment et o se forme le liquide c phalo-rachidien, comment circule-t-il et sort-il du syst me ventriculaire ? 6. Comment le transport axonal est-il li la r ponse de l axone la transection ? Le syst me nerveux est un r seau de communication et de contr le qui permet un organisme d'interagir rapidement et de mani re adaptative avec son environnement, o l'environnement comprend la fois l'environnement externe (le monde ext rieur au corps) et l'environnement interne (les composa
Physiologie de Ganong et Levy	nts et les cavit s du corps). Pour remplir sa fonction, le syst me nerveux capte des informations sensorielles provenant de diverses sources l'aide de capteurs sp cialis s (r cepteurs), int gre ces informations aux informations pr c demment obtenues stock es sous forme de m moires et aux objectifs et motivations intrins ques de l'organisme qui ont t int gr s dans son syst me nerveux. syst me nerveux travers l' volution, d cide d'un plan d'action, puis envoie des commandes aux organes effecteurs (muscles et glandes) pour ex cuter la r ponse comportementale choisie. De plus, presque toutes les r ponses comportementales n cessitent la coordination de nombreuses parties du corps. Par exemple, m me un simple mouvement d'extension du bras peut n cessiter la coactivation des muscles axiaux et ventuellement des muscles des membres inf rieurs pour maintenir la posture et l' quilibre, qui peuvent eux-m mes tre surveill s par jusqu' trois syst mes sensoriels diff rents (vision, vestibulaire et proprioceptif). dont les informations doivent tre int gr es. De plus, les mouvements peuvent modifier l environnement interne et n cessiter ainsi des modifications compensatoires des fr quences cardiaque et respiratoire, du diam tre des vaisseaux sanguins et d autres processus internes. Toutes ces variables sont surveill es et contr l es par diff rents sous-syst mes sp cialis s du syst me nerveux, qui doivent tous travailler ensemble pour que l'organisme puisse effectuer des mouvements et plus g n ralement survivre. Les chapitres suivants d criront ces principaux sous-syst mes individuellement ; cependant, il ne faut pas oublier qu'en r alit leur activit est int gr e pour g n rer un comportement normal. Pour commencer, il est utile de diviser le syst me nerveux en parties centrales et p riph riques. Le syst me nerveux central (SNC) est constitu du cerveau et de la moelle pini re. Le syst me nerveux p riph rique (SNP) est constitu de nerfs et de ganglions (petits groupes de neurones) qui innervent toutes les parties du corps et assurent une interface entre l'environnement et le SNC. La transition entre le SNC et le SNP se produit sur les radicelles dorsales et ventrales pr s de leur point d' mergence de la moelle pini re et sur les fibres nerveuses cr niennes pr s de leur point d'origine du cerveau. Composants cellulaires du syst me nerveux Le syst me nerveux est constitu de cellules, de tissu conjonctif et de vaisseaux sanguins. Les principaux types de cellules sont les neurones (cellules nerveuses) et les cellules gliales (neuroglia = colle nerveuse ). Dans sa forme la plus g n rale, la fonction d un neurone peut tre d finie comme la g n ration de signaux ( envoyer d autres neurones ou cellules effectrices [par exemple, les cellules musculaires]) bas s sur une int gration de ses propres propri t s lectriques avec des signaux lectrochimiques provenant d autres neurones. Les points o se produit une communication sp cifique neurone neurone sont appel s synapses, et le processus de transmission synaptique est essentiel la fonction neuronale (voir ). La n vroglie, ou simplement la glie, est traditionnellement caract ris e comme des cellules de soutien qui soutiennent les neurones la fois m taboliquement et physiquement, isolent les neurones individuels les uns des autres et aident maintenir le milieu interne du syst me nerveux ; cependant, on sait maintenant qu ils jouent galement un r le important dans la r gulation du flux d activit dans le syst me nerveux. Le neurone typique est constitu de trois compartiments cellulaires principaux : un corps cellulaire ( galement appel p ricaryon ou CHAPITRE 4 Le syst me nerveux : Introduction aux cellules et aux syst mes Fig. 4.1 Diagramme sch matique d'un neurone id alis et de ses principaux composants et connexions. A, entr e aff rente provenant d'axones d'autres cellules se termine dans des synapses sur les dendrites et le corps cellulaire. se termine sur deux neurones post-synaptiques en formant des terminaux synaptiques. B, Les n uds de Ranvier sont les espaces entre les segments my niques o la membrane axonale est expos e l'espace extracellulaire. C, Sup rieur vue agrandie de la synapse. (Redessin partir de BlumenfeldH.Neuroanatomy Through Clinical Cases. 2nded.Sunderland, MA:SinauerAssociates;2010.) soma), un nombre variable de processus qui s' tendent partir du soma appel s dendrites et un axone ( Figure 4.1 ). Il existe un tr s grand nombre de variantes morphologiques de ce mod le de base, y compris des cas o des dendrites ou un axone peuvent tre absents ( Figure 4.2 ). Ces variations ne se produisent pas de mani re al atoire mais sont plut t li es aux propri t s fonctionnelles distinctes de chaque classe neuronale. En effet, les neurones ayant des morphologies similaires caract risent souvent des r gions sp cifiques du SNC et refl tent le traitement neuronal distinct effectu dans chaque r gion du SNC. Le corps cellulair
Physiologie de Ganong et Levy	e est le principal centre g n tique et m tabolique du neurone. En cons quence, il contient le noyau et le nucl ole de la cellule et poss de galement un appareil biosynth tique bien d velopp pour fabriquer des constituants membranaires, des enzymes synth tiques et d'autres substances chimiques n cessaires aux fonctions sp cialis es des cellules nerveuses. L'appareil biosynth tique neuronal comprend des corps de Nissl, qui sont des empilements de r ticulum endoplasmique rugueux, et un appareil de Golgi pro minent. Le soma contient galement de nombreuses mitochondries et l ments du cytosquelette, notamment des neurofilaments et des microtubules. Le corps cellulaire est galement une r gion dans laquelle le neurone re oit des signaux synaptiques (c'est- -dire des signaux lectriques et chimiques provenant d'autres neurones). Bien que quantitativement, l'apport synaptique vers le soma soit g n ralement bien inf rieur celui vers les dendrites, il diff re souvent qualitativement des apports dendritiques, et en raison de la proximit du soma avec l'axone, les apports vers le soma peuvent supplanter ceux vers les dendrites (voir Les dendrites sont des extensions effil es et ramifi es du soma et sont les principaux r cepteurs directs des signaux provenant d'autres neurones. Ils peuvent tre consid r s comme un moyen d tendre et de sp cialiser la surface d un neurone et, en effet, ils peuvent repr senter plus de 90 % de la surface disponible pour le contact synaptique (soma plus dendrites). Les dendrites peuvent tre divis es en dendrites primaires (celles qui s' tendent directement partir du soma) et en dendrites d'ordre sup rieur (branches filles s' tendant partir d'une branche plus proximale, dans la Fig. 4.2). A, Purkinjecell.B, Pyramidalcell.C, Golgicell.D, Granulecell.E, Lowerolivecells.F, Bipolarcells. (A, avec l'aimable autorisation de Bori sBarbour.B, avec l'aimable autorisation de T.F. Fletcher, de http://vanat.cvm.umn.edu /neurHistAtls/pages/neuron3.html .C, la figure a t fournie par Court Hulland Wade Regehr, D partement de neurobiologie, Harvard Medical School. D, de Delvendahl Ietal. Front Cell Neurosci 2015;9:93,Fig.1A.E,FromMathyA,ClarkBA.In:MantoMetal[eds].Manuel du cervelet et des troubles c r belleux. Dordrecht, Pays-Bas : SpringerScience+BusinessMediaDordrecht ; 2013.F, FromLiW, DeVriesSH.Nat Neurosci 2006;9 : 669-675, Fig.2.) qui fait r f rence la proximit du soma). Les principaux organites cytoplasmiques des dendrites sont les microtubules et les neurofilaments ; cependant, les dendrites primaires peuvent galement contenir des corps de Nissl et des parties de l'appareil de Golgi. L ensemble des dendrites d un neurone est appel son arbre dendritique. Les arbres dendritiques diff rent norm ment entre les diff rents types de neurones en termes de taille, de nombre et d organisation spatiale des dendrites. Un arbre dendritique peut tre constitu de quelques dendrites non ramifi es ou de nombreuses dendrites hautement ramifi es. Les dendrites individuelles peuvent mesurer plus de 1 mm ou seulement 10 20 m de longueur. Une autre variation morphologique majeure est de savoir si une dendrite poss de ou non des pines, qui sont de petites protub rances en forme de champignon ou de sucette provenant de la dendrite principale. Les pines sont des sites sp cialis s pour le contact synaptique (g n ralement, mais pas toujours) partir d'entr es excitatrices. La forme et la taille de l'arbre dendritique, ainsi que la population et la r partition des canaux dans la membrane dendritique, sont tous des d terminants importants de la mani re dont l'entr e synaptique affectera le neurone (voir Chapitre 6). L'axone est une extension de la cellule qui transmet le signal de sortie de la cellule d'autres neurones ou, dans le cas d'un motoneurone, galement aux cellules musculaires. En g n ral, chaque neurone ne poss de qu un seul axone, et celui-ci est g n ralement de diam tre uniforme. La longueur et le diam tre des axones varient selon le type neuronal. Certains axones ne s tendent pas bien au-del de la longueur des dendrites, tandis que d autres peuvent mesurer un m tre ou plus. Les axones peuvent avoir des branches orthogonales en passant, mais elles se terminent souvent par une gerbe de branches appel e arborisation terminale (repr sent e par les quatre branches terminales et leurs terminaisons synaptiques en Figure 4.1A ). La taille, la forme et l'organisation de l'arborisation terminale d terminent les autres cellules avec lesquelles elle entrera en contact. La premi re partie de l'axone est connue sous le nom de segment initial et provient du soma (ou parfois d'une dendrite proximale) dans une r gion sp cialis e appel e la butte de l'axone. L'axone diff re du soma et des dendrites proximales en ce qu'il manque de r ticulum endoplasmique rugueux, de ribosomes libres et d'appareil de Golgi. Le segment initial est g n ralement le site o les potentiels d'action (pointes) qui se
Physiologie de Ganong et Levy	propagent le long de l'axone sont initi s (voir ). Un axone peut se terminer par une synapse et/ou former des synapses sur toute sa longueur. Les synapses seront d crites en d tail dans CHAPITRE 4 Le syst me nerveux : Introduction aux cellules et aux syst mes Fig. 4.3 Transport axonal. Sch ma des neurones et de l' largissement du m canisme de transport axonal. Le transport axonal d pend du mouvement du mat riau le long des filaments de transport tels que les microtubules. Les composants transport s se fixent aux filaments de transport au moyen de croix diff rents objets sont transport s de mani re ant rograde (du corps cellulaire vers le terminal axon) et d'autres de mani re r trograde (vers le corps cellulaire). La direction du transport r trograde et ant rograde est d termin par des prot ines sp cifiques telles que la dyn ine et la kin sine, respectivement. Les neurones sont sp ciaux en raison de leur capacit contr ler l lectricit et y r agir. De plus, les m canismes de r ponse et de contr le de chaque partie d un neurone sont distincts de ceux des autres parties. Cette sp cialisation intraneuronale est une cons quence de la morphologie particuli re et de la composition des canaux ioniques de chaque partie du neurone. Par exemple, les dendrites ont des canaux ioniques d pendants du ligand qui permettent aux neurones de r pondre aux produits chimiques lib r s par d'autres neurones, et leur sch ma de ramification caract ristique permet l'int gration de plusieurs signaux d'entr e. En revanche, l'axone a g n ralement une grande longueur et une forte concentration de canaux d pendants de la tension qui lui permettent de transmettre rapidement des signaux lectriques (potentiels d'action) sur de longues distances sans alt ration. Le soma tant le moteur m tabolique du neurone, les substances n cessaires au fonctionnement axonal et synaptique y sont synth tis es. Ces substances doivent tre distribu es pour reconstituer les mati res s cr t es ou inactiv es le long de l'axone et notamment jusqu'aux terminaisons pr synaptiques. La plupart des axones sont trop longs pour permettre un mouvement efficace des substances du soma vers les terminaisons synaptiques par simple diffusion. Ainsi, des m canismes de transport axonaux sp ciaux ont volu pour accomplir cette t che ( Figure 4.3). Une cons quence de cette d pendance m tabolique est que les axones d g n rent lorsqu'ils sont d connect s du corps cellulaire, un fait qui a t utilis par les scientifiques qui tudient les voies neuronales ; ils couperaient un chemin axonal et d termineraient ensuite o les axones d g n ratifs se projetaient en aval de la coupure. Il existe plusieurs types de transport axonal. Les organites et les mitochondries li s la membrane sont transport s relativement rapidement par transport axonal rapide. Les substances dissoutes dans le cytoplasme (par exemple les prot ines) sont d plac es par un transport axonal lent. Chez les mammif res, le transport axonal rapide s'effectue aussi rapidement que 400 mm/jour, alors que le transport axonal lent se produit environ 1 mm/jour. V sicules synaptiques, qui voyagent par voie axonale rapide transport, peut voyager du soma d un motoneurone dans la moelle pini re une jonction neuromusculaire dans le pied d une personne en 2,5 jours environ. En comparaison, le d placement de certaines prot ines solubles sur la m me distance peut prendre pr s de 3 ans. Le transport axonal n cessite de l nergie m tabolique et implique des ions calcium. Les microtubules fournissent un syst me de fils guides le long desquels se d placent les organites li s la membrane (voir Figue. 4.3 ). Les organelles s'attachent aux microtubules via une liaison similaire celle entre les filaments pais et minces des fibres musculaires squelettiques. Le Ca++ d clenche le mouvement des organites le long des microtubules. Des prot ines motrices sp ciales associ es aux microtubules, appel es kin sine et dyn ine, sont n cessaires au transport axonal. Le transport axonal s'effectue dans les deux sens. Le transport du soma vers les terminaisons axonales est appel transport axonal ant rograde. Ce processus implique la kin sine et permet la reconstitution des v sicules synaptiques et des enzymes responsables de la synth se des neurotransmetteurs dans les terminaisons synaptiques. Le transport dans la direction oppos e, entra n par la dyn ine, est appel transport axonal r trograde. Ce processus renvoie la membrane des v sicules synaptiques recycl es au soma pour la d gradation lysosomale. Certains virus et toxines peuvent tre transport s par transport axonal le long des nerfs p riph riques. Par exemple, le zona, le virus de la varicelle, envahit les cellules des ganglions radiculaires dorsaux. transport le long des axones sensoriels jusqu' la peau, provoquant un zona, une maladie tr s douloureuse. Un autre exemple est le transport axonal de la toxine t tanique. Clostridium tetani les bact ries peuve
Physiologie de Ganong et Levy	nt se d velopper dans une plaie sale, et si la personne n'a pas t vaccin e contre la toxine t tanique, la toxine peut tre transport e de mani re r trograde dans les axones des motoneurones. La toxine peut s' chapper dans l'espace extracellulaire de la corne ventrale de la corde spinale et bloquer les r cepteurs synaptiques des acides amin s inhibiteurs. Les principaux l ments cellulaires non neuronaux du syst me nerveux sont les cellules gliales ( Figure 4.4 ). Les cellules gliales du SNC humain sont bien plus nombreuses que les neurones : il y a environ 1 013 cellules gliales et 1 012 neurones. Les cellules gliales du SNC comprennent les astrocytes, les oligodendrocytes, les microglies et les cellules pendymaires (voir Figure 4.4 ); dans le SNP, les cellules gliales sont des cellules de Schwann et des cellules satellites. Traditionnellement, les cellules gliales taient consid r es comme des cellules de soutien et, conform ment cette conception, leurs fonctions incluent la r gulation du microenvironnement et la my linisation des axones. Les cellules gliales sont d sormais galement reconnues comme tant des d terminants importants du flux de signaux travers les circuits neuronaux et, en relation avec cela, elles agissent pour moduler la transmission synaptique et non synaptique et jouent un r le important dans la synaptogen se et la maintenance. Les astrocytes (du nom de leur forme en toile) aident r guler le microenvironnement du SNC, la fois dans des conditions normales et en r ponse des l sions du syst me nerveux. Les astrocytes poss dent un corps cellulaire partir duquel naissent plusieurs branches principales. Gr ce des ramifications r p t es, ces processus principaux donnent naissance des centaines, voire des milliers de rameaux. Les processus astrocytes contactent les neurones et entourent les terminaisons synaptiques, les isolant des synapses adjacentes et de l'espace extracellulaire g n ral. Les astrocytes ont aussi un pied Fig. 4.4 Repr sentation sch matique des l ments cellulaires dans le SNC. Deux astrocytes se terminent par un neurone soma et dendrite. Les astrocytes entrent galement en contact avec la surface piale ou les capillaires sorbants. N,neurone.(RedrawnfromWilliamsPL,WarwickR.Functional Neuroanatomy of Man. Edinburgh:ChurchillLivingstone;1975.) processus qui entrent en contact avec les capillaires et le tissu conjonctif la surface du SNC, la pie-m re (voir Figure 4.4 ). Ces processus du pied peuvent aider faciliter l entr e de substances dans le SNC. Les astrocytes peuvent absorber activement les ions K+ et les substances neurotransmetteurs, qu ils m tabolisent, biod gradent ou recyclent. Ainsi, les astrocytes servent tamponner l environnement extracellulaire des neurones en ce qui concerne la fois les ions et les neurotransmetteurs. Le cytoplasme des astrocytes contient des filaments gliaux qui fournissent un support m canique au tissu du SNC. Apr s une l sion, les astrocytes subissent divers changements pour devenir des astrocytes r actifs. Un exemple est une classe d'astrocytes r actifs qui agissent pour former une cicatrice gliale autour d'une zone de l sion focale, qui s pare le tissu endommag et permet ainsi aux processus inflammatoires d'agir de mani re s lective sur le site de l sion, minimisant ainsi l'impact sur les tissus normaux environnants. Les astrocytes peuvent galement affecter les propri t s de la transmission synaptique, ce qui est discut dans Les oligodendrocytes et les cellules de Schwann sont essentiels au fonctionnement des axones. De nombreux axones sont entour s d'une gaine de my line, qui est une enveloppe multicouche en spirale de la membrane des cellules gliales ( 4.5A B ). Dans le SNC, la my line est form e par les oligodendrocytes, tandis que dans le SNP, les cellules de Schwann forment la my line. La my line augmente la vitesse de conduction du potentiel d'action, en partie en limitant la CHAPITRE 4 Le syst me nerveux : Introduction aux cellules et aux syst mes Fig. 4.5 Associations axonales/gliales.A,axones my linis s dans le SNC. Un seul oligodendrocyte (G) met plusieurs processus, chacun s'enroulant en spirale autour d'un axone pour former un segment d'y line. L'axone est repr sent en coupe. L'axone nu entre eux est le n ud de Ranvier (N. B). Micrographie lectronique de mon axon linis dans le SNP montr en coupe transversale. ell'scytoplasmicmembrane.Le Schwanncellsoma(SC)esten haut droite.mes, m saxon,interne et externe. C, Micrographie lectronique des axones my linis s dans le SNP. Neuf axones (ast risques) la coupe transversale est visible int gr e dans une cellule de Schwann dont le noyau est au centre (N). En bas droite, une partie de l'axonis amy linis est visible. 2e.B le,Suisse:SpringerInternational;2015.) Les astrocytes sont coupl s les uns aux autres par des jonctions lacunaires telles qu'ils forment un syncytium travers lequel les petites mol cules et les ions peuvent se
Physiologie de Ganong et Levy	redistribuer le long de leur gradient de concentration en absorbant le flux de courant. Lorsque l'activit neuronale normale donne lieu une augmentation locale du [K +] extracellulaire, ce r seau coupl peut permettre une redistribution spatiale du K + sur une vaste zone via le flux de courant dans de nombreux astrocytes. Dans des conditions d'hypoxie, telles que celles qui pourraient tre associ es une isch mie secondaire au blocage d'une art re (c'est- -dire un accident vasculaire c r bral), le [K+] dans l'espace extracellulaire de la r gion c r brale peut augmenter d'un facteur de 20. Cela d polarisera les neurones et les terminaisons synaptiques et entra nera la lib ration de transmetteurs tels que le glutamate, ce qui entra nera une lib ration suppl mentaire de fK+. des neurones. La lib ration suppl mentaire ne fait qu exacerber le probl me et peut entra ner la mort neuronale. Dans de telles conditions, les astroglies locales absorberont probablement l exc s de K+ par K+-Cl symport plut t que par tampon spatial, car l l vation du [K +] extracellulaire a tendance tre g n ralis e plut t que locale. flux de courant ionique vers de petites parties non my linis es de l'axone entre les cellules gliales adjacentes, les n uds de Ranvier (voir ). Bien que les deux agissent pour augmenter la vitesse de conduction, il existe plusieurs diff rences dans la relation entre les axones et les oligodendrocytes ou les cellules de Schwann. Une diff rence majeure est qu un seul oligodendrocytes aide g n ralement my liniser plusieurs axones dans le SNC, alors que chaque cellule de Schwann aide my liniser un seul axone dans le SNP. Une deuxi me diff rence est que dans le SNC, les axones non my linis s sont nus, alors que dans le SNP, les axones non my linis s ne le sont pas. Ils sont plut t entour de processus cellulaires de Schwann ; la cellule de Schwann, cependant, ne forme pas un rev tement multicouche (c'est- -dire la my line), mais tend plut t des processus qui entourent des parties de plusieurs axones (la cellule de Schwann avec son ensemble d'axones non my linis s est appel e un faisceau de Remak) (voir Figure 4.5C Les cellules satellites encapsulent les cellules ganglionnaires de la racine dorsale et des nerfs cr niens et r gulent leur microenvironnement d une mani re similaire celle des astrocytes. Les microglies proviennent de cellules souches rythromy lo des qui migrent vers le SNC au d but du d veloppement. Ils jouent un r le important dans les r ponses immunitaires du SNC. Lorsque le SNC est endommag , les microglies aident liminer les produits cellulaires endommag s par phagocytose. Elles sont assist es par d'autres cellules gliales et par d'autres phagocytes qui envahissent le SNC depuis la circulation. En plus de leur r le dans les r ponses immunitaires, des preuves r centes sugg rent qu ils sont galement actifs dans les tissus c r braux sains et pourraient jouer un r le important dans le d veloppement et le fonctionnement normal du cerveau, notamment en liminant les synapses exc dentaires form es au cours du d veloppement et de la plasticit synaptique. Les cellules pendymaires forment l' pith lium tapissant les espaces ventriculaires du cerveau, qui contiennent du LCR (liquide c phalo-rachidien). Le LCR est s cr t en grande partie par les cellules pendymaires sp cialis es des plexus choro des situ s dans le syst me ventriculaire. De nombreuses substances diffusent facilement travers l pendyme, situ entre l espace extracellulaire du cerveau et le LCR. La plupart des neurones du syst me nerveux adulte de la t te sont des cellules postmitotiques (bien que certaines cellules souches puissent galement rester dans certains sites du cerveau). De nombreuses cellules pr curseurs gliales sont pr sentes dans le cerveau adulte de la t te, et elles peuvent encore se diviser et se diff rencier. Ainsi, les l ments cellulaires qui donnent naissance la plupart des tumeurs c r brales intrins ques dans le cerveau ultime de la t te sont les cellules gliales. Les tumeurs c r brales peuvent tre d riv es d'astrocytes (dont la malignit varie de l'astrocytomate croissance lente d'autres glioblastomes multiformes apidement mortels), d'oligodendrogliomes (oligodendrogliomes) ou de cellules pendymaires (epen Les cellules m ning es peuvent galement donner lieu des tumeurs croissance lente (m ningiomes) qui compriment le tissu c r bral, tout comme les cellules de Schwann (par exemple, les schwannomes acoustiques, qui sont des tumeurs form es par des cellules de Schwann du huiti me nerf cr nien). ve).Chez le cerveau du nourrisson, les neurones qui sont encore en division peuvent parfois donner lieu des neuroblastomes toniques (par exemple, du toit du quatri me ventricule) ou des r tinoblastomes (dans l' il). Le syst me nerveux p riph rique Le PNS fournit une interface entre l'environnement et le SNC, la fois pour les informations sensorielles circulant vers le SNC et pou
Physiologie de Ganong et Levy	r les commandes motrices mises par le SNC. Il comprend les neurones sensoriels (ou aff rents primaires), les motoneurones somatiques et les motoneurones autonomes. Les voies sensorielles menant au syst me nerveux commencent par un r cepteur, qui peut tre simplement une partie sp cialis e d'un axone du SNP ou inclure des cellules suppl mentaires. Chaque r cepteur sensoriel est organis de mani re transduire un type sp cifique d nergie en signal lectrique. Ils peuvent donc tre class s en fonction du type d' nergie ils transduisent (par exemple, les photor cepteurs transduisent la lumi re, les m canor cepteurs transduisent le d placement et la force). Ils peuvent galement tre class s en fonction de la source de l'entr e (par exemple, les ext rocepteurs signalent des v nements externes, les propriocepteurs signalent l' tat d'une partie du corps telle que l'angle du coude et les int rocepteurs signalent la distension de l'intestin). Le processus de transduction conduit une r ponse lectrique dans l'aff rent primaire appel e potentiel de r cepteur, qui d clenche des potentiels d'action dans les fibres aff rentes primaires innervant le r cepteur. Ces actions les potentiels contiennent des informations sur le stimulus sensoriel qui sont transmis au SNC via l'aff rent primaire. Les motoneurones somatiques et autonomes transmettent les signaux du SNC leurs cibles effectrices respectives. Les motoneurones somatiques innervent les muscles squelettiques dans tout le corps. Leurs corps cellulaires se trouvent dans la corne ventrale (ou dans des noyaux quivalents du tronc c r bral) et font saillie hors du SNC via une racine ventrale ou un nerf cr nien. Les d tails de leur relation avec les muscles sont trait s dans . La voie motrice autonome est charg e de contr ler le fonctionnement des organes, des muscles lisses et des glandes. Il s'agit en fait d'une voie deux neurones et ses propri t s sont couvertes dans Chapitre 11. Le syst me nerveux central Le SNC est constitu des l ments cellulaires que nous venons de d crire et comprend la moelle pini re et le cerveau ( Figure 4.6A ). Ces l ments cellulaires sont connect s de diverses mani res complexes pour former les sous-syst mes qui sont la base de la multitude de fonctions ex cut es par le SNC. La physiologie de ces syst mes est couverte dans ; cependant, une connaissance de base de l anatomie du SNC est n cessaire pour comprendre la physiologie des syst mes et sera bri vement discut e ici. Les r gions du SNC contenant de fortes concentrations de voies axonales (et tr s peu de neurones) sont appel es substance blanche car les gaines de my line axonale des axones sont tr s r fringentes la lumi re. Les r gions contenant de fortes concentrations de neurones et de dendrites sont en revanche appel es mati re grise. A noter que les axones sont galement pr sents dans la mati re grise. Ces axones peuvent tre li s un traitement local (c'est- -dire qu'ils proviennent de neurones locaux ou se terminent sur ceux-ci) ou peuvent tre des fibres de passage. Ainsi, les effets des dommages caus s une zone peuvent refl ter soit une perte de fonction locale, soit une d connexion. CHAPITRE 4 Le syst me nerveux : introduction aux cellules et aux syst mes pallidus Fimbria du temporal (fornix) caud Noyau de la corne inf rieure du ventricule lat ral (queue) du corps mamillaire OpticB P doncule c r bral du tractus hypothalamus Hippocampe Fig. 4.6 A, Sch ma des principaux composants du SNC pr sent dans une vue longitudinale de la ligne m diane. B F, Coupes repr sentatives du cerveau et de la moelle pini re, avec les principaux points de rep re tiquet s. B, Cerveau et th alamus ; C, m senc phale ; D, pont ; E, moelle pini re ; F, moelle pini re cervicale. Notez que de nombreuses voies (par exemple, fibres corticospinales) les croisements (decussate) lorsqu'ils voyagent travers le SNC, mais ces discussions ne sont pas indiqu es dans la figure (voir les chapitres 7 et 9 pour plus de d tails sur les croisements de voies motrices et sensorielles). la zone qui a t endommag e. Dans le SNC, les axones se d placent souvent en faisceaux ou en faisceaux. Les noms appliqu s aux tracts d crivent g n ralement leur origine et leur fin. Par exemple, les voies spinoc r belleuses transmettent les informations de la moelle pini re au cervelet. Le terme voie est similaire tract mais est g n ralement utilis pour sugg rer une fonction particuli re (par exemple, la voie auditive : une s rie de liaisons neurone neurone travers plusieurs synapses qui transmettent et traitent les informations auditives). La mati re grise existe sous deux configurations principales dans le SNC. Un noyau est un groupe de neurones dans le SNC (dans le SNP, un tel groupe est appel ganglion). Les exemples incluent les noyaux des nerfs thalamiques, c r belleux et cr niens. Un cortex est constitu de neurones organis s en couches et g n ralement situ s la surface du SNC. Les
Physiologie de Ganong et Levy	plus importants sont les cortex c r bral et c r belleux, qui recouvrent respectivement la surface des h misph res c r braux et du cervelet ( Figure 4.7 Dans la plupart des noyaux et cortex, on peut classer les neurones en deux grandes cat gories : les cellules de projection et les interneurones locaux. Les cellules de projection sont des neurones qui envoient leur axone vers une autre r gion et sont ainsi l'origine des diff rentes voies du syst me nerveux. En revanche, les interneurones locaux ont des axones qui se terminent par la m me structure neuronale que leur cellule d'origine et sont impliqu s dans des calculs locaux plut t que de transmettre des signaux d'une r gion une autre. Ces cat gories ne sont pas exclusives ; de nombreux neurones poss dent des axones qui mettent des branches locales et se projettent vers une ou plusieurs r gions distantes. Fig. 4.7 Vue lat rale du cerveau humain montrant l'h misph re c r bral gauche, le cervelet, le pont et la moelle. Notez la division des lobes du cerveau (frontal, pari tal, occipital et temporal) et les deux fissures majeures (lat rale et temporale). central). (D'apr s Nolte J, Angevine J. Le cerveau humain en photographies et diagrammes. 2e d. St Louis : Mosby ; 2000.) Anatomie r gionale du SNC La moelle pini re peut tre subdivis e en une s rie de r gions (voir Fig. 4.6A ), chacun compos d'un certain nombre de segments nomm s d'apr s les vert bres o entrent ou sortent leurs racines nerveuses : 8 cervicales, 12 thoraciques, 5 lombaires, 5 sacr es et 1 coccygienne. Chaque partie conserve son aspect tubulaire, m me si sa lumi re, le canal rachidien, peut ne pas rester perm able. Au sein de la mati re grise, la corne dorsale re oit et traite les informations sensorielles provenant des racines dorsales, tandis que la corne ventrale est avant tout une structure motrice et contient les motoneurones dont les axones se projettent via les racines ventrales ( Figure 4.8 La substance blanche environnante est constitu e de nombreuses zones reliant les niveaux de la moelle pini re et permettant la communication avec le cerveau. Les trois principaux sont le tractus corticospinal lat ral (moteur), le tractus spinothalamique/syst me ant rolat ral (sensoriel) et la voie du lemnisque m dial de la colonne dorsale (sensoriel) (voir Figure 4.6F Le tronc c r bral est constitu de la moelle, du pont et du m senc phale ( Figure 4.9 Figure 4.6 ). En plus des voies longitudinales interconnect es avec la moelle pini re, le tronc c r bral contient des noyaux et de nombreuses voies suppl mentaires qui varient selon le niveau. Ces structures ont de nombreuses fonctions, dont certaines sont analogues celles de la moelle pini re (par exemple, transmettre des informations sensorielles de base et des commandes motrices) et d'autres li es diverses autres fonctions c r brales, telles que le contr le cardiaque et l' tat de conscience. Le tronc c r bral re oit galement des informations et envoie des signaux moteurs via les nerfs cr niens ( Tableau 4.1 Le cervelet est situ dorsalement par rapport au pont et la moelle. Il re oit des informations de la moelle pini re, du tronc c r bral et du cortex c r bral et se projette vers bon nombre de ces m mes structures. Le cervelet est essentiel la coordination motrice, mais il est de plus en plus reconnu comme jouant un r le cl dans d'autres fonctions cognitives. Fig. 4.8 Sch ma de la moelle pini re, des racines spinales et du nerf spinal. Le nerf spinal commence l o les racines dorsale et ventrale fusionnent et comporte de multiples branches (rami), le dont quelques premiers sont repr sent s. Un neurone aff rent primaire est repr sent avec son corps cellulaire dans le ganglion de la racine dorsale et ses processus centraux et p riph riques distribu s, respectivement, la mati re grise de la moelle pini re et un r cepteur sensoriel dans la peau. Il est d montr qu'un motoneurone a son corps cellulaire dans la mati re grise de la moelle pini re et projette son axone hors de la racine ventrale pour innerver une fibre musculaire squelettique. CHAPITRE 4 Le syst me nerveux : introduction aux cellules et aux syst mes Massa intermedia du Thalamus Foramen interventriculaire Fornix Commissure ant rieure R cessus infundibulaire Lamina terminalis Plexus choro de du troisi me ventricule Fig. 4.9 Vue sagittale m diane du cerveau montrant les troisi me et quatri me ventricules, le aqueduc c r bral du m senc phale et le plexus choro de. Le LCS form par le plexus choro de dans les ventricules lat raux entre dans cette circulation via le foramen d'intervention. Notez galement l'emplacement du corps calleux et d'autres commissions. 3 me.Philadelphie:ChurchillLivingstone;2006.) Le thalamus se situe l extr mit sup rieure du tronc c r bral et est entour par le cerveau avec lequel il est fortement interconnect (voir Figure 4.6B ). quelques exceptions pr s, l information ascendante parvient d abord au tha
Physiologie de Ganong et Levy	lamus, qui la transmet au cortex c r bral. Ces structures jouent un r le majeur dans de nombreuses fonctions, notamment la conscience, la volont , la m moire et le langage. En plus du cortex, le cerveau contient un groupe de noyaux profonds, les noyaux gris centraux, qui sont interconnect s avec le cortex et le thalamus et dont la fonction sera d crite dans Les principales fonctions des diff rentes parties du SNC sont r pertori es dans Tableau 4.1 Le LCR remplit le syst me ventriculaire, une s rie d espaces interconnect s dans le cerveau, ainsi que l espace sous-arachno dien entourant directement le cerveau. Le LCR intraventriculaire refl te la composition de l espace extracellulaire du cerveau via un change libre travers l pendyme, et le cerveau flotte dans le LCR sous-arachno dien pour minimiser l effet des forces m caniques externes. Le volume de LCR dans les ventricules c r braux est d'environ 30 ml et celui dans l'espace sous-arachno dien est d'environ 125 ml. tant donn qu'environ 0,35 ml de LCR sont produits chaque minute, le LCR est retourn plus de trois fois par jour. Le LCR est un filtrat de sang capillaire form en grande partie par les plexus choro des, qui comprennent la pie-m re, les capillaires invaginants et les cellules pendymaires sp cialis es pour le transport. Les plexus choro des sont situ s dans les ventricules lat ral, troisi me et quatri me (voir Figure 4.9 ). Les ventricules lat raux sont situ s dans les deux h misph res c r braux. Ils se connectent chacun au troisi me ventricule par l'un des foramens inter-ventriculaires (de Monro). Le troisi me ventricule se situe sur la ligne m diane entre le dienc phale des deux c t s. L'aqueduc c r bral (de Sylvius) traverse le m senc phale et relie le troisi me ventricule au quatri me ventricule. Le quatri me ventricule est un espace d fini par le pont et la moelle en dessous et le cervelet au-dessus. Le canal central de la moelle pini re continue caudalement partir du quatri me ventricule, bien que chez l'homme adulte, le canal ne soit pas enti rement perm able et continue de se fermer avec l' ge. Le LCR s' chappe du syst me ventriculaire par trois ouvertures ou foramens (un foramen m dial de Magendie et deux foramens lat raux de Luschka) situ s dans le toit du quatri me ventricule. Apr s avoir quitt le syst me ventriculaire, le LCR circule dans l'espace sous-arachno dien qui entoure le cerveau et la colonne vert brale. corde. Les r gions o ces espaces sont largis sont appel es citernes sous-arachno diennes. Un exemple est la citerne lombaire, qui entoure les racines vert brales lombaires et sacr es en dessous du niveau de terminaison de la moelle pini re. La citerne lombaire est la cible de la ponction lombaire, une proc dure clinique permettant de pr lever du LCR. Une grande partie du LCR est limin e par coulement massif travers les granulations valvulaires arachno diennes jusqu'aux sinus veineux duraux du cr ne. tant donn que le liquide extracellulaire du SNC communique avec le LCR, la composition de ce dernier est un indicateur utile de la composition de l'environnement extracellulaire des neurones du cerveau et de la moelle pini re. Les principaux constituants du LCR dans la citerne lombaire sont r pertori s dans Tableau 4.2. A titre de comparaison, les concentrations des m mes constituants dans le sang sont galement indiqu es. Le LCR a une concentration plus faible de K+, de glucose et de prot ines, mais une concentration plus lev e de Na+ et de Cl que le sang. De plus, le LCR ne contient pratiquement aucune cellule sanguine. La concentration accrue de Na+ et Cl permet au LCR d' tre isotonique au sang. La pression dans la colonne LCR est d'environ 120 180 mm H2O lorsqu'une personne est couch e. La vitesse laquelle le CSF se forme est relativement ind pendante de la pression dans le Na+ (mEq/L)148136 145K+ (mEq/L)2,93,5 5Cl (mEq/L)120 130100 106Glucose(mg/dL)50 7570 100Prot ines (mg/dL)15 456,8 103pH7 .3 FromWillisWD, GrossmanRG. Neurobiologie m dicale. 3 me.StLouis:Mosby;1981. ventricules et espace sous-arachno dien, ainsi que la pression art rielle syst mique. Cependant, le taux d absorption du LCR est directement fonction de la pression du LCR. L'obstruction de la circulation du LCR entra ne une augmentation de la pression du LCR et une hydroc phalie, une accumulation anormale de liquide dans le cr ne. Dans l'hydroc phalie, les ventricules deviennent distendus et si l'augmentation de la pression est maintenue, des substances c r brales sont perdues. Si l obstruction se situe dans l espace sous-arachno dien ou dans les villosit s arachno diennes, on parle d hydroc phalie communicante. La barri re h mato-enc phalique L'environnement local de la plupart des neurones du SNC est contr l de telle sorte que les neurones sont normalement prot g s des variations extr mes de la composition du liquide extracellulaire qui les baigne. Une partie de ce contr le est assur e par la pr sence d'u
Physiologie de Ganong et Levy	ne barri re h mato-enc phalique (d'autres m canismes sont les fonctions tampons de la glie, la r gulation de la circulation du SNC et l' change de substances entre le LCR et le liquide extracellulaire du SNC). Le mouvement des grosses mol cules et des ions hautement charg s du sang vers le cerveau et la moelle pini re est s v rement restreint. Cette restriction est au moins en partie due l'action barri re des cellules endoth liales capillaires du SNC et aux jonctions troites entre elles. Les astrocytes peuvent galement contribuer limiter le mouvement de certaines substances. Par exemple, les astrocytes peuvent capter des ions potassium et ainsi r guler le [K+] dans l espace extracellulaire. Certains agents pharmaceutiques, comme la p nicilline, sont limin s du SNC par des m canismes de transport. R actions des tissus nerveux une blessure Les l sions du tissu nerveux provoquent des r ponses des neurones et des cellules gliales. Une blessure grave entra ne la mort cellulaire. Sauf cas particuliers, une fois perdu, un neurone ne peut plus tre remplac car, en g n ral, CHAPITRE 4 Le syst me nerveux : introduction aux cellules et aux syst mes 63 La barri re h mato-enc phalique peut tre perturb e par une pathologie c r brale. Par exemple, les tumeurs c r brales peuvent permettre des substances qui seraient autrement exclues de p n trer dans le cerveau depuis la circulation. Les radiologues peuvent exploiter ce ph nom ne en introduisant dans la circulation une substance qui ne peut normalement pas p n trer la barri re h mato-enc phalique. Si la substance peut tre visualis e, sa fuite dans la r gion occup e par la tumeur c r brale peut tre utilis e pour d montrer la distribution de la tumeur. les neurones sont des cellules postmitotiques. Chez les animaux, deux exceptions sont les neurones du bulbe olfactif et de l'hippocampe ; cependant, chez l'homme, ce n'est que pour l'hippocampe que des niveaux significatifs de neurogen se ont t observ s dans le SNC adulte. Lorsqu un axone est sectionn , le soma du neurone peut pr senter une chromatolyse, ou r action axonale . Normalement, les corps Nissl se colorent bien avec les colorants basiques l'aniline, qui s'attachent l'ARN des ribosomes ( Figure 4.10A ). Apr s une blessure au Fig. 4.10B), le neurone tente de r parer l'axone en fabriquant de nouvelles prot ines structurelles, et les citernes du r ticulum endoplasmique rugueux se distendent avec les produits de la synth se prot ique. Les ribosomes semblent d sorganis s et les corps de Nissl sont faiblement color s par les colorants basiques l'aniline. Ce processus, appel chromatolyse, modifie le sch ma de coloration (voir Figure 4.10C ). De plus, le soma peut gonfler et s arrondir et le noyau peut prendre une position excentrique. Ces changements morphologiques refl tent les processus cytologiques qui accompagnent l'augmentation de la synth se prot ique. Parce qu'il ne peut pas synth tiser de nouvelles prot ines, l'axone distal par rapport la transection meurt (voir Figure 4.10C ). En quelques jours, l axone et toutes les terminaisons synaptiques associ es se d sint grent. Si l axone avait t un axone my linis dans le SNC, la gaine de my line se fragmenterait galement et serait ventuellement limin e par phagocytose. Cependant, dans le SNP, les cellules de Schwann qui formaient la gaine de my line restent viables et subissent en fait une division cellulaire. Cette s quence d v nements a t d crite l origine par Waller et est appel e d g n rescence wall rienne. Si les axones qui fournissent l'entr e synaptique unique ou pr dominante un neurone ou une cellule effectrice sont interrompus, le Fig. 4.10 A, Motoneurone normal innervant une fibre musculaire squelettique. B, Un axone moteur a t sectionn et le motoneurone subit une chromatolyse. C, Ceci est associ dans le temps la germination et, en D, la r g n ration de l'axone. Les pousses en exc s d g n rent. E, Lorsque la cellule cible est r innerv e, la chromatolyse n'est plus pr sente. et m me la mort. L exemple le plus connu est l atrophie des fibres musculaires squelettiques apr s interruption de leur innervation par les motoneurones. Cependant, si seulement un ou quelques axones innervants sont retir s, les autres axones survivants peuvent produire des terminaisons suppl mentaires, occupant ainsi l'espace synaptique des axones endommag s et augmentant leur influence sur la cellule postsynaptique. Dans le SNP, apr s la perte d un axone suite une blessure, de nombreux neurones peuvent r g n rer un nouvel axone. Le moignon proximal de l'axone endommag d veloppe des germes (voir Fig. 4.10C ), ces pousses s'allongent et se d veloppent le long du trajet du nerf d'origine si cette route est disponible (voir Figure 4.10D ). Les cellules de Schwann du moignon distal du nerf non seulement survivent la d g n rescence wall rienne, mais prolif rent galement et forment des rang es le long du parcours pr c demment
Physiologie de Ganong et Levy	suivi par les axones. Les c nes de croissance des axones en germination se frayent un chemin le long de ces rang es de cellules de Schwann et peuvent ventuellement r innerver les structures cibles p riph riques d'origine (voir Figue. 4.10E ). Les cellules de Schwann remy linisent ensuite les axones. Le taux de r g n ration est limit par le taux de transport axonal lent environ 1 mm/jour. Dans le SNC, des axones sectionn s poussent galement. Cependant, les pousses ne sont pas correctement guid es, en partie parce que les oligodendrogliales ne forment pas un chemin le long duquel les pousses peuvent se d velopper. Cette limitation peut tre une cons quence du fait qu'une seule cellule oligodendrogliale my linise de nombreux axones centraux, alors qu'une seule cellule de Schwann ne fournit de la my line qu' un seul axone en p riph rie. De plus, diff rents signaux chimiques peuvent affecter diff remment les tentatives de r g n ration p riph riques et centrales. D'autres obstacles une r g n ration r ussie du SNC comprennent la formation d'une cicatrice gliale par les astrocytes et le manque d'influences trophiques guidant les trajectoires axonales au cours du d veloppement. 1. Les fonctions du syst me nerveux comprennent l'excitabilit , la d tection sensorielle, le traitement de l'information et le comportement. 2. Le SNC comprend la moelle pini re et le cerveau. Le cerveau comprend la moelle, le pont, le cervelet, le m senc phale, le thalamus, l'hypothalamus, les noyaux gris centraux et le cortex c r bral. 3. Le neurone est l'unit fonctionnelle du syst me nerveux. Les neurones comportent trois compartiments principaux : les dendrites, le corps cellulaire et l'axone. Les deux premiers re oivent et int grent des signaux, et l'axone transmet les signaux de sortie du neurone aux autres cellules. 4. Le SNP comprend les neurones aff rents primaires et les r cepteurs sensoriels qu'ils innervent, les axones des motoneurones somatiques et les neurones autonomes. 5. L'information est v hicul e travers les circuits neuronaux par les potentiels d'action dans les axones des neurones et par transmission synaptique entre les axones et les dendrites et somas d'autres neurones ou entre les axones et les cellules effectrices. 6. Diff rents types de neurones sont sp cialis s en raison de leur morphologie individuelle et de la r partition des canaux ioniques dans la membrane cellulaire de leur soma, de leurs dendrites et de leurs axones. 7. Les r cepteurs sensoriels comprennent les ext rocepteurs, les int rocepteurs et les propriocepteurs. Les stimuli sont des v nements environnementaux qui excitent les r cepteurs sensoriels, les r ponses sont les effets des stimuli et la transduction sensorielle est le processus par lequel les stimuli sont d tect s en transformant leur nergie en signaux lectriques. 8. Les r cepteurs sensoriels peuvent tre class s en fonction du type d nergie qu ils transduisent ou de la source de l entr e. Les voies centrales sont g n ralement nomm es par leur origine et leur terminaison ou par le type d'informations v hicul es. 9. Les substances chimiques sont distribu es le long des axones par transport axonal rapide ou lent. La direction du transport axonal peut tre ant rograde ou r trograde. 10. Les cellules gliales comprennent les astrocytes (r gulent le microenvironnement du SNC), les oligodendroglies (forment la my line du SNC), les cellules de Schwann (forment la my line du SNP), les cellules pendymaires (rayent les ventricules) et les microglies (macrophages du SNC). Les gaines de my line augmentent la vitesse de conduction des axones. 11. Le plexus choro de forme le LCR. Le LCR diff re du sang par une concentration plus faible de K+, de glucose et de prot ines et une concentration plus lev e de Na+ et Cl ; Le LCR manque normalement de cellules sanguines. 12. La composition du liquide extracellulaire du SNC est r gul e par le LCR, la barri re h mato-enc phalique et les astrocytes. 13. Les dommages l'axone d'un neurone provoquent une r action axonale (chromatolyse) dans le corps cellulaire et une d g n rescence wall rienne de l'axone distal par rapport la blessure. La r g n ration des axones du SNP est plus probable que la r g n ration des axones du SNC. Squire L, Berg D. Neurosciences fondamentales. 4e d. Waltham, Massachusetts : Kiernan JA, Rajakumar N. Barr, Le syst me nerveux humain : une presse acad mique ; 2012. Point de vue anatomique. 10e d. Philadelphie : Lippincott Williams Vanderah T, Le cerveau humain de Gould D. Nolte : une introduction son & Wilkins ; 2013. Anatomie fonctionnelle. 7e d. Saint-Louis : Mosby ; 2015. A la fin de ce chapitre, l' tudiant doit tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Quelle est la r ponse d une membrane nerveuse des stimuli de petite amplitude, comme un circuit lectrique passif comprenant des piles, des r sistances et des condensateurs ? 2. Quels facteurs d terminent les constantes de
Physiologie de Ganong et Levy	temps et de longueur d une membrane nerveuse ? Comment ces constantes fa onnent-elles les r ponses lectriques de la membrane nerveuse ? 3. En quoi un potentiel d action diff re-t-il des r ponses inf rieures au seuil d une membrane (c est- -dire les r ponses passives et locales) ? 4. Quelle est la s quence de conductances qui sous-tend le potentiel d action ? 5. En quoi les r ponses des canaux Na+ et K+ la d polarisation membranaire sont-elles similaires ? Comment la pr sence de la porte d inactivation du canal Na+ entra ne-t-elle une diff rence dans les r ponses ? 6. Comment les propri t s de d clenchement des canaux Na+ et K+ sont-elles li es aux p riodes r fractaires absolues et relatives du potentiel d'action ? 7. Comment le potentiel d action se propage-t-il sans d cr mentation ? Quels sont les facteurs qui d terminent sa vitesse de propagation ? 8. Quelles sont les propri t s structurelles de la my line qui sous-tendent sa capacit augmenter la vitesse de conduction ? 9. tant donn la nature tout ou rien des potentiels d action, comment le syst me nerveux central distingue-t-il les caract ristiques des diff rents stimuli ? Le potentiel d'action n est un changement rapide, tout ou rien, du potentiel membranaire, suivi d'un retour au potentiel membranaire de repos. Ce chapitre d crit comment les potentiels d'action sont g n r s par les canaux ioniques d pendants de la tension dans la membrane plasmique et se propagent avec la m me forme et la m me taille le long d'un axone. Les influences de la g om trie des axones, de la distribution des canaux ioniques et de la my line sont discut es et expliqu es. La mani re dont l'information est cod e par la fr quence et le mod le de potentiels d'action dans des cellules individuelles et dans des groupes de cellules nerveuses est galement d crite. Enfin, tant donn que le syst me nerveux fournit des informations importantes sur le monde ext rieur via des r cepteurs sensoriels sp cifiques, les principes g n raux de la transduction et du codage sensoriels sont introduits. Des informations plus d taill es sur ces m canismes et syst mes sensoriels sont fournies dans d autres chapitres. Lorsqu une micro lectrode (diam tre de la pointe <0,5 m) est ins r e travers la membrane plasmique d un neurone, une diff rence de potentiel est observ e entre la pointe de la micro lectrode l int rieur de la cellule et une lectrode plac e l ext rieur de la cellule. L' lectrode interne est d'environ 70 mV n gative par rapport l' lectrode externe, et cette diff rence est appel e potentiel de membrane au repos ou, simplement, potentiel de repos (voir pour plus de d tails sur la base du potentiel de repos). (Par convention, les potentiels membranaires sont exprim s comme le potentiel intracellulaire moins le potentiel extracellulaire.) Les neurones ont un potentiel de repos qui se situe g n ralement autour de 70 mV. L une des caract ristiques distinctives des neurones est leur capacit modifier rapidement leur potentiel membranaire en r ponse un stimulus appropri . Deux de ces classes de r ponses sont les potentiels d'action et les potentiels synaptiques, qui sont d crits respectivement dans ce chapitre et le suivant. Les connaissances actuelles sur les m canismes ioniques des potentiels d'action proviennent d'exp riences r alis es avec de nombreuses esp ces. L'un des plus tudi s est le calmar car le grand diam tre (jusqu' 0,5 mm) de l'axone g ant du calmar en fait un excellent mod le pour la recherche lectrophysiologique avec des lectrodes intracellulaires. La r ponse passive Pour comprendre comment un potentiel d action est g n r et pourquoi il est n cessaire, il est n cessaire de comprendre les propri t s lectriques passives de la membrane des cellules nerveuses. Le terme propri t s passives fait r f rence au fait que les composants de la membrane cellulaire se comportent de mani re tr s similaire certains l ments passifs des circuits lectriques, notamment les batteries, les r sistances et les condensateurs. Ceci est tr s utile car les propri t s de ces l ments sont bien comprises. En particulier, un morceau de membrane contenant des canaux ioniques r agit aux changements de tension ses bornes de la m me mani re qu'un circuit contenant une r sistance et un condensateur en parall le (circuit RC parall le) : les canaux ioniques correspondent la r sistance et la bicouche lipidique agit comme un condensateur. Lorsqu'une batterie est connect e pour la premi re fois aux deux bornes d'un circuit RC parall le, tout le courant circule travers la branche du circuit avec le condensateur, provoquant un changement de tension ses bornes (rappelez-vous que pour un condensateur, I dV/ dt). Cependant, avec le temps, le courant traversant le condensateur diminue, tandis que celui traversant la r sistance augmente. Lorsque cela se produit, le taux de variation de tension aux bornes du condensateur (et de la r sistance) ralentit et la tension se rap
Physiologie de Ganong et Levy	proche d'une valeur stable. Ce changement de tension a une volution temporelle exponentielle dont les caract ristiques sp cifiques d pendent de la r sistance (R) et de la capacit (C) de la r sistance et du condensateur. De plus, une constante de temps, , pour ce circuit peut tre d finie par l' quation = R * C, et elle est gale au temps n cessaire pour que la tension augmente (ou diminue) de mani re exponentielle d'environ 63 % de la diff rence entre sa tension initiale. et les valeurs finales. En ce qui concerne la fa on dont un axone r pond r ellement la stimulation lectrique, La figure 5.1 illustre les r sultats d'une exp rience dans laquelle le potentiel de membrane d'un axone est modifi par le passage d'impulsions rectangulaires de d polarisation (ascendantes 1,0 0,89 0,44 0,22 0,11 0,11 0,22 0,44 0,89 1,0 0 5 10 15 20 25 Changement de tension par rapport la ligne de base (mV) Pente 4,6 M gaOhms Plage lin aire D viation vers le haut due l'activation de la conductance Na 1,0 0,0 1,0 1,0 0,5 0,0 0,5 1,0 Fig. 5.1 (A) R ponses en tension d'impulsions anaxonrectangulaires d'un courant hyperpolarisant (nombres n gatifs) ou d'un courant d polarisant (nombres positifs) telles qu'inject es et enregistr es partir d'une lectrode intracellulaire. Les changements dans le potentiel transmembranaire sont des images miroir des impulsions de petite amplitude. 1.0), il y a 50 : 50 de chance de revenir au potentiel de repos ou de g n rer un potentiel d'action. Pour plus de clart , seule la phase actuelle du potentiel d'action est affich e. B, Courant-tension (I V) trac d riv des donn es dans A. L'amplitude d'impulsion actuelle est trac e sur l'ex l'axe, et la r ponse en tension (mesur e sur une ligne pointill e) est trac e sur eux Notez l' cart de lin arit avec de grandes d polarisations, qui est d l'activation de conductances d pendantes de tension. membrane. L'injection de charge positive est d polarisante car elle rend la cellule moins n gative (c'est- -dire diminue la diff rence de potentiel travers la membrane cellulaire). l inverse, l injection de charge n gative rend le potentiel membranaire plus n gatif, et ce changement de potentiel est appel hyperpolarisation. Plus le courant inject est important, plus la variation du potentiel de membrane sera importante. Les r ponses aux impulsions de courant hyperpolarisantes et d polarisantes de petite amplitude (voir Fig. 5.1A ) ont tous la m me forme fondamentale en raison des propri t s passives de la membrane. En revanche, les formes des r ponses aux impulsions de stimulus d polarisantes plus importantes diff rent de celles des r ponses aux impulsions de stimulus d polarisantes plus importantes. des impulsions de courant hyperpolarisantes et d polarisantes de petite amplitude, car les stimuli plus importants activent les l ments non passifs de la membrane. Pour les r ponses aux impulsions de courant hyperpolarisantes, une fois qu'un temps suffisamment long s'est coul depuis le d but de l'impulsion de courant pour permettre la tension de la membrane de se stabiliser (essentiellement plusieurs fois ), pratiquement tout le courant inject circule travers la r sistance de la membrane. Si la diff rence entre les tensions initiale et stable est trac e en fonction de l'amplitude de l'impulsion de courant (voir Fig. 5.1B ), une relation lin aire est observ e pour les impulsions hyperpolarisantes, ce qui est exactement ce que l'on attend de la loi d'Ohm (V = I * R) pour le courant circulant travers une r sistance. La pente de cette ligne ( V/ I) est appel e r sistance d'entr e de la cellule (Rin) et est d termin e exp rimentalement, exactement comme on vient de le d crire. Rin est li la r sistance membranaire (rm) de la cellule, mais la relation exacte d pend de la g om trie de la cellule et est complexe dans la plupart des cas. Ensuite, notez que bien que le courant soit inject sous forme d'impulsions rectangulaires, avec des fronts montants et descendants verticaux, la forme des r ponses en tension de la membrane juste apr s le d but et la fin des impulsions pr sente des mont es et des descentes plus lentes. De plus, en ce qui concerne uniquement les r ponses aux impulsions de courant hyperpolarisantes et d polarisantes de petite amplitude (voir Fig. 5.1A ), la chute et la mont e de la tension membranaire ont des formes exponentielles. Cela montre que la membrane r pond ces impulsions de courant comme le ferait un circuit RC parall le ; c'est- -dire que le stimulus ne provoque aucun changement dans la r sistance ou la capacit de la membrane (cm), et donc l' volution temporelle de la mont e et de la chute de la tension est la m me dans tous les cas car elle est r gie par la m me constante de temps de la membrane ( ). Les relations entre tension et courant qui viennent d' tre d crites montrent que dans une certaine plage de stimulation, la membrane cellulaire d'une r gion de l'axone peut tre mod lis e par
Physiologie de Ganong et Levy	un circuit RC passif. Cependant, ce mod le de circuit, dot d'une seule r sistance et d'un seul condensateur, ne tient pas compte du fait que les axones sont des structures spatialement tendues et que, de ce fait, la r sistance de l'espace intracellulaire est un facteur important dans la fa on dont les v nements lectriques dans une r gion affectent d'autres r gions. Autrement dit, si les axones n avaient pas de r sistance intracellulaire, leur espace intracellulaire serait iso lectrique et des changements de tension, comme ceux qui viennent d tre d crits, dans une partie de la membrane axonale se produiraient instantan ment dans toutes les r gions. Dans ce cas, il n'y aurait pas besoin d'un CHAPITRE 5 G n ration et conduction de potentiels d'action m canisme sp cial (c'est- -dire le potentiel d'action) pour propager activement les signaux le long de l'axone. En r alit , les axones (et les neurones en g n ral) sont des structures spatialement tendues avec une r sistance significative au flux de courant entre diff rentes r gions (c'est l'une des raisons pour lesquelles la relation entre Rin et rm est compliqu e). Par cons quent, il est important de comprendre comment le courant inject en un point le long de l axone affecte le potentiel de membrane en d autres points, car cela aide la fois expliquer pourquoi les potentiels d action sont n cessaires et expliquer certaines de leurs caract ristiques. Lorsque des impulsions de courant qui suscitent uniquement des r ponses passives traversent la membrane plasmique, l'ampleur du changement de potentiel enregistr d pend de la distance entre l' lectrode d'enregistrement et le point de passage du courant ( Figure 5.2). Plus l lectrode d enregistrement est proche du site de passage du courant, plus le changement de potentiel est important et abrupt. L'ampleur du changement de potentiel diminue de fa on exponentielle avec la distance entre 0,0 mm et 0,5 mm. Modification du potentiel de membrane 1,0 mm (mV) 1,5 2,0 2,5 mm 4,5 mV Fig. 5.2 R ponses d'un anaxon d'un crabe c tier une impulsion de courant rectangulaire inf rieure au seuil par une lectrode extracellulaire appliqu e proximit de sa surface et situ e diff rentes distances du courant mesure que l' lectrode d'enregistrement s' loigne du point de stimulation, la r ponse du potentiel de mbrane du th me est plus faible et plus petite. courant, et le changement de potentiel refl terait une conduction passive ou lectrotonique. De tels changements de potentiel conduits passivement ne se propagent pas tr s loin le long de la membrane avant de devenir insignifiants. Comme le montre Fig. 5.2, un signal conducteur lectrotonique s' teint sur une distance de quelques millim tres. La distance sur laquelle le changement de potentiel diminue jusqu' 1/e (37 %) de sa valeur maximale est appel e constante de longueur ou constante d'espace (o e est la base des logarithmes naturels et est gal 2,7182). Une longueur constante de 1 3 mm est typique des axones des mammif res, qui peuvent mesurer plus d'un m tre de long, ce qui rend vidente la n cessit d'un m canisme permettant de propager les informations sur les v nements lectriques g n r s au niveau du soma jusqu' l'extr mit de l'axone. La constante de longueur peut tre li e aux propri t s lectriques de l'axone selon la th orie des c bles, car les fibres nerveuses poss dent de nombreuses propri t s d'un c ble lectrique. Dans un c ble parfait, l'isolation entourant le conducteur central emp che toute perte de courant dans le milieu environnant, de sorte qu'un signal est transmis le long du c ble avec une intensit intacte. Si l on compare une fibre nerveuse non my linis e (discut e plus tard) un c ble lectrique, la membrane plasmique quivaut l isolation et le cytoplasme au r le de conducteur central, mais la membrane plasmique n est pas un isolant parfait. Ainsi, la propagation des signaux d pend du rapport entre la r sistance membranaire et la r sistance axiale du cytoplasme axonal (ra). Lorsque le rapport rm sur ra est lev , moins de courant est perdu travers la membrane plasmique par unit de longueur axonale, l'axone peut mieux fonctionner comme un c ble et la distance sur laquelle un signal peut tre transmis lectrotoniquement sans diminution significative est plus longue. Une analogie utile consiste consid rer l axone comme un tuyau d arrosage perc de trous. Plus il y a de trous dans le tuyau, plus d'eau s' coule sur toute sa longueur (ce qui quivaut une plus grande perte de courant lorsque rm est faible) et moins d'eau est d livr e sa buse. Selon la th orie des c bles, la constante de longueur peut tre li e la r sistance axonale et est gale rm/ra . Cette relation peut tre utilis e pour d terminer comment les changements de diam tre axonal affectent la constante de longueur et, par cons quent, comment varie la d croissance des potentiels lectrotoniques. Une augmentation du diam tre de l axone r duit la fo
Physiologie de Ganong et Levy	is ra et rm. Cependant, rm est inversement proportionnel au diam tre (car il est li la circonf rence de l'axone), alors que ra varie inversement au carr du diam tre (car il est li la section transversale de l'axone). Ainsi, ra diminue plus rapidement que rm mesure que le diam tre axonal augmente, et la constante de longueur augmente donc ( Fig. 5.3 = Distance sur laquelle la r ponse d cro t jusqu' 1 ou ~ 37 % de la taille originale (Vo) Vo/e Vo/e Vo/e Vo/e L'axone de grand diam tre ra est faible et lev Vo = 3 mm = 1 mm 1. 2. Figue. 5.3 Comparaison de la constante de longueur au diam tre de l'axone. Notez que l augmentation du diam tre est associ e une diminution de la r sistance axiale du cytoplasme axonal (ra) et une augmentation de la constante de longueur ( ). (Tir de Blankenship J. Neurophysiology. Philadelphie : Mosby ; 2002.) CHAPITRE 5 G n ration et conduction de potentiels d'action En r sum , dans le domaine passif, la r ponse de la membrane aux stimuli lectriques est essentiellement identique celle d'un circuit compos d' l ments lectriques passifs, et elle peut ainsi tre caract ris e par la longueur et les constantes de temps de la membrane, qui d termineront dans quelle mesure et la rapidit avec laquelle les signaux lectriques en un point de la cellule se propagent d autres parties. La r ponse locale En ce qui concerne l'exp rience pr sent e dans Fig. 5.1, si des impulsions de courant d polarisant plus importantes sont inject es, la r ponse en tension de la membrane ne ressemble plus celle d'un circuit RC passif. Ceci est plus facilement observ avec des impulsions qui provoquent des d polarisations juste en dessous ou jusqu'au potentiel de membrane seuil pour un potentiel d'action mais ne parviennent pas voquer un potentiel d'action (trac s 0,89 et 1,0 ; le potentiel de membrane seuil peut tre d fini comme la tension laquelle la probabilit d' voquer un potentiel d'action est de 50 %). Dans ces cas, la forme de la r ponse en tension est modifi e par rapport celle des r ponses passives car le stimulus a suffisamment modifi le potentiel de membrane pour provoquer l'ouverture d'un nombre important de canaux Na+ sensibles la tension (d crit plus loin). Notez galement l' cart vers le haut par rapport la lin arit pour les points correspondants de la courbe I-V (voir Figure 5.1B ). L ouverture de ces canaux sensibles la tension modifie la r sistance de la membrane et permet au Na+ d entrer plus facilement, sous l effet de son gradient lectrochimique. Cette entr e de charge positive (courant Na+) renforce la d polarisation en s'ajoutant l'impulsion de courant d livr e par l' lectrode. La d polarisation qui en r sulte est appel e r ponse locale. La r ponse locale r sulte de changements actifs dans les propri t s de la membrane (en particulier sa conductance Na+), alors que dans une r ponse lectrotonique passive, la conductance aux divers ions reste constante. N anmoins, la r ponse locale ne s auto-r g n re pas mais, l encore, diminue en amplitude avec la distance. Le changement dans les propri t s de la membrane est insuffisant pour g n rer un potentiel d action. R ponse supra-seuil : le potentiel d action Les r ponses locales augmenteront en taille mesure que l'amplitude de l'impulsion de courant d polarisant augmente, jusqu' ce que le potentiel de membrane seuil soit atteint, auquel cas un autre type de r ponse, le potentiel d'action (ou pic), peut se produire. La valeur seuil est g n ralement proche de 55 mV. Normalement, lorsque le potentiel de membrane d passe cette valeur, un potentiel d'action est toujours d clench . La figure 5.4 montre la forme typique d'un potentiel d'action. Lorsque la membrane est d polaris e au-del du seuil, la d polarisation devient explosive et d passe de telle sorte que le potentiel membranaire passe du n gatif au positif et s'approche, mais n'atteint pas, du potentiel d' quilibre de Nernst pour Na+ (ENa ; voir ). Le potentiel membranaire revient alors vers le potentiel membranaire de repos (repolarise) presque aussi rapidement qu'il a t d polaris , et en g n ral, il s'hyperpolarise au-del de son potentiel de repos (l'apr s-hyperpolarisation). La phase principale du potentiel d'action (de l'apparition au retour au potentiel de repos) a typiquement une dur e de 1 2 msec, mais apr s l'hyperpolarisation, elle peut persister Fig. 5.4 Composantes du potentiel d'action en fonction du temps et de la tension. Les marqueurs indiquent les p riodes r fractaires absolues et relatives. Notez que l' chelle de temps des premi res millisecondes a t tendue pour plus de clart . RMP, potentiel de membrane de repos. (Redessin de Blankenship J. Neurophysiology. Philadelphie: Mosby; 2002.) de quelques 100 ms, en fonction du type particulier de neurone. Le potentiel d'action diff re des r ponses sous-seuil et passives de trois mani res importantes : (1) Il s'agit d'une r ponse d'amplitude beaucoup plus gran
Physiologie de Ganong et Levy	de, dans laquelle la polarit du potentiel de membrane d passe en r alit 0 mV (l'int rieur de la cellule devient positif par rapport l'ext rieur). ). (2) Le potentiel d'action se propage g n ralement sur toute la longueur de l'axone sans d cr mentation (c'est- -dire qu'il conserve sa taille et sa forme car il est r g n r lors de son d placement le long de l'axone). (3) Il s'agit d'une r ponse tout ou rien, ce qui signifie qu'un stimulus produit normalement un potentiel d'action de taille r elle ou ne parvient pas en produire un. Cette nature du tout ou rien contraste la fois avec la nature gradu e des r ponses passives et locales d crites pr c demment et avec les r ponses synaptiques (voir Base ionique des potentiels d'action Rappelons que le potentiel de membrane au repos est d termin principalement par la moyenne pond r e des potentiels de Nernst pour Na+ (ENa) et K+ (EK), telle que d finie par l' quation de conductance des cordes (voir ). Les facteurs de pond ration sont la conductance (g = 1/r sistance) de chaque ion. Au repos, la conductance au K+ (gK) est lev e par rapport celle du Na+ (gNa), et donc le potentiel de membrane au repos (Vr) est plus proche de EK (Vr 70 mV). Toutefois, si les conductances relatives de ces ions devaient changer, cela entra nerait une modification correspondante du potentiel de membrane. Par exemple, une augmentation de gK hyperpolariserait la membrane, alors qu'une diminution de gK d polariserait la membrane car EK est d'environ -100 mV. l inverse, une augmentation de gNa d polariserait la membrane et, si elle tait d une ampleur suffisante, entra nerait m me une inversion de la polarit de la membrane car ENa est d environ +65 mV. Un potentiel d'action axonique est, en fait, le r sultat d'une s quence rapide de changements transitoires de gNa ou de gK, ou des deux. Dans tous les axones, il y a une br ve augmentation du gNa, suivie d'un retour aux niveaux de base. Dans certains axones, ce changement de gNa se produit par rapport un gK au repos fixe (en raison de canaux de fuite, qui ne sont pas d pendants du potentiel ; discut plus tard). Cependant, dans de nombreux autres cas, gNa et gK changent. Ainsi, comme pour le potentiel de membrane au repos, le potentiel d'action d pend des tendances oppos es de (1) le gradient Na+ pour amener le potentiel de membrane au repos vers le potentiel de Nernst pour Na+ et (2) le gradient K+ pour amener le potentiel de membrane au repos vers le potentiel de Nernst. Potentiel de Nernst pour K+ ; mais contrairement au neurone au repos, le rapport gK/gNa n est pas constant mais change continuellement. Une diff rence suppl mentaire est que, comme le potentiel de membrane change, un courant capacitif existe galement, et cela doit galement tre pris en compte pour d crire quantitativement le potentiel de membrane lors d'un potentiel d'action (en corollaire, notez que l' quation de conductance de corde n'est valable que lorsque le potentiel de membrane est constant car alors il n'y a pas de courant capacitif). La phase pr coce du potentiel d'action (la d viation positive du potentiel de membrane vers ENa) est le r sultat d'une augmentation rapide de gNa et donc du courant Na+ (INa). Ces changements font voluer le potentiel membranaire vers le potentiel d quilibre pour Na+. Le pic du potentiel d'action n'atteint pas ENa car l'augmentation de gNa n'est pas infinie (c'est- -dire que le rapport gK/gNa ne tombe pas z ro). En raison de la nature des canaux Na+ sous-jacents (d crits plus loin), l augmentation de gNa avec d polarisation est transitoire. De plus, dans de nombreux cas, la d polarisation entra ne une augmentation de gK. Ces deux facteurs font que le rapport gK/gNa cesse de baisser et commence augmenter ; en cons quence, le potentiel de membrane est repouss vers EK et se repolarise ainsi vers sa valeur de repos. Dans les cas o la repolarisation implique une augmentation de gK, le potentiel membranaire s'hyperpolarise temporairement au-del de sa valeur de repos normale (si gK ne change pas, la baisse de gNa fait simplement revenir la membrane son potentiel de repos). Cette post-hyperpolarisation se produit parce que gK reste lev pendant un certain temps apr s le potentiel d'action. Lorsque gK revient son niveau de base, le potentiel de membrane revient sa valeur de repos. Ces changements de conductance peuvent s expliquer par les propri t s des canaux ioniques Na+ et K+, qui sont d crites ci-dessous. Les premi res tudes sur le m canisme sous-jacent aux potentiels d'action ont indiqu que les courants ioniques traversent des canaux Na+ et K+ distincts, chacun ayant des caract ristiques distinctes, dans la membrane cellulaire. Des recherches ult rieures ont soutenu cette interpr tation. Les s quences d'acides amin s des prot ines des canaux et de nombreuses caract ristiques fonctionnelles et structurelles des canaux sont d sormais connues en d tail. La structure d'un canal Na+ d pendant du poten
Physiologie de Ganong et Levy	tiel ( Fig. 5.5 ) se compose de quatre sous-unit s et de deux sous-unit s . La sous-unit comporte quatre motifs r p t s, chacun de six h lices transmembranaires qui entourent un pore ionique central. Les parois des pores sont en partie form es par les six h lices de chaque motif. La plupart des canaux K+ voltage-d pendants sont compos s de quatre sous-unit s distinctes, chacune constitu e d'un polypeptide avec six segments traversant la membrane, similaires aux motifs qui composent le canal K+. Sous-unit du canal Na+. Une caract ristique importante de certains canaux, tels que ceux qui sous-tendent le potentiel d action, est qu ils sont d clench s par la tension membranaire. Ces canaux d pendants du potentiel d tectent le potentiel travers la membrane et agissent ensuite pour ouvrir ou fermer les pores en fonction du potentiel de la membrane. Les portes sont form es par des groupes de r sidus d'acides amin s charg s, et la d pendance en tension des portes des canaux Na+ et K+ peut expliquer les changements complexes de gNa et gK qui se produisent lors d'un potentiel d'action. Les caract ristiques des canaux Na+ et K+ expliquent les changements de conductance au cours du potentiel d'action L'utilisation d'un enregistrement intracellulaire standard ainsi que de techniques de tension-clamp a permis aux enqu teurs de caract riser les courants ioniques sous-jacents et les changements de conductance. CHAPITRE 5 G n ration et conduction des potentiels d'action 71 Fig. 5.5 Un mod le du canal Na+ d pendant de la tension. A, les grands l ments rouges repr sentent les quatre sous-unit s et les deux l ments jaunes sont des sous-unit s avec les sites r cepteurs de la toxine de scorpion (ScTX) et de la t trodotoxine (TTX) indiqu s. B, les sous-unit s 1 et 2 flanquant une les sous-unit s sont pr sent es avec leurs h lices transmembranaires. (Redessin de CatterallWA: Structureandfunctionofvolta ge-gatedsodiumchannelsatatomicresolution.Exp Physiol. 2014;99:35-51.) associ es au potentiel d'action. Des analyses statistiques d taill es de ces enregistrements ont galement permis de tirer des conclusions remarquables sur la nature des canaux qui transmettaient ces courants Na+ et K+. Le d veloppement de l enregistrement des patchs a cependant permis d observer directement le comportement de chaque canal. Dans cette technique, une micro lectrode de forme sp ciale est plac e contre la surface d une cellule et une aspiration est appliqu e la micro lectrode. En cons quence, un joint haute r sistance est form entre la membrane et la pointe de la micro lectrode (Fig. 5.6A ), ce qui permet d'enregistrer l'activit des canaux qui se trouvent dans la zone de membrane qui se trouve l'int rieur du joint. . Dans des conditions id ales, seul un ou quelques canaux ioniques d un m me type sont pr sents dans le patch membranaire. Les enregistrements de patch montrent que de nombreux canaux ioniques basculent spontan ment entre des tats de conductance ouverts et ferm s, comme s'ils avaient des portes qui ouvrent et ferment l'entr e de leurs pores. Dans le cas des canaux d pendants du potentiel, la grille est sensible la tension aux bornes de la membrane, et donc le temps qu'une grille passe dans chaque tat est une fonction probabiliste du potentiel de membrane. Un enregistrement patch d'un canal K+ d montre ce comportement probabiliste (voir Figure 5.6B ). mesure que le potentiel de membrane est limit des niveaux plus d polaris s, le canal passe plus de temps dans son tat ouvert, ce qui refl te la d pendance en tension de la probabilit que le canal s'ouvre (voir Figure 5.6C ). De plus, l'amplitude du courant l' tat ouvert augmente avec le niveau de d polarisation ; en effet, la force motrice du K+ est plus grande des niveaux plus d polaris s (c'est- -dire que le potentiel de membrane est plus loign du potentiel de Nernst du K+). Le comportement d'un canal Na+ est plus complexe que celui du canal K+. Comme le canal K+, il poss de un canal ionique A 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 C Po 80 60. 40 20 200 mV D Temps (1 ms/division)B 50 0 50 Potentiel de membrane (mV) 1,0 0 Densit de courant Na+ (mA/cm2) CHAPITRE 5 G n ration et conduction des potentiels d'action Fig. 5,6 A, Unemicropipetteestappliqu esurlamembranecellulaireetuneaspirationsuffisanteestappliqu epourisoler lectriquementlecanal l'extr mit .Unamplificateurenregistrelecourantquitraverselecanal.B, Chaque ligne montre le courant pass par un K+ Le canal s'ouvre spontan ment. Notez que lorsque la tension transmembranaire est progressivement d polaris e (de haut en bas), la probabilit que le canal s'ouvre et l'amplitude du courant sont augment es. C, Un graphique de la probabilit que le canal s'ouvre par rapport la d polarisation membranaire. D, Un graphique de la tension transmembranaire (tra age inf rieur, droite chelle lat rale) et la densit de courant d'une population de canaux Na+ (tra age sup rieur, chelle lat ral
Physiologie de Ganong et Levy	e gauche) isol es dans des patchs similaires ceux de A (sauf qu'elle contient plusieurs Na + Avec une d polarisation 0 mV, il y a un courant Na+ vers l'int rieur qui est r duit m me pendant que la d polarisation continue. Ceci est d la fermeture des portes d'inactivation des canaux. plus petit et plus bref car la plupart des portes activation lente ne sont pas ouvertes. (B, C et D sont tir s de http://www.physiologymodels.info/electrophysiology porte sensible la tension (porte d'activation) dont la probabilit d' tre ouverte augmente avec la d polarisation. Cependant, contrairement aux canaux K+, d polarisation maintenue, les canaux Na+ ne s'ouvrent qu'au d but de la d polarisation puis restent ferm s. Cela sugg re que les canaux Na+ poss dent une deuxi me porte (porte d'inactivation) dont la probabilit d' tre ouverte diminue mesure que la membrane est d polaris e. Ainsi tout courant Na+ conduit par ces canaux sera transitoire (voir Fig. 5.6D ), car le m me stimulus (d polarisation) augmente la fois les probabilit s que la porte d'activation s'ouvre et que la porte d'inactivation se ferme. A noter que le canal Na+ a ainsi deux tats ferm s, un dans lequel la porte d'activation est ferm e, et le canal est dit ferm , et un dans lequel la porte d'inactivation est ferm e, et le canal est dit inactiv . . La raison pour laquelle le canal est dit inactiv lorsque la deuxi me porte se ferme est qu une fois cette porte ferm e, elle le restera jusqu ce que la membrane soit repolaris e. La porte d activation, en revanche, peut s ouvrir et se fermer tous les potentiels de membrane, avec des probabilit s diff rentes. Gr ce la connaissance du comportement de d clenchement des canaux Na+ et K+ qui vient d' tre voqu , nous pouvons comprendre comment le potentiel d'action est g n r par l'interaction de ces canaux (dans ce qui suit, nous supposons que gNa et gK changent au cours du potentiel d'action). Comme indiqu pr c demment, le potentiel d'action commence par une augmentation rapide de la conductance Na+ (gNa ; Figure 5.7 ). Cette augmentation de la conductance Na+ refl te l'ouverture de nombreux canaux Na+ en r ponse la d polarisation. Les canaux ouverts permettent l afflux d ions Na+, et ce courant a pour effet de d polariser davantage la membrane. Notez qu il s agit d une boucle de r troaction positive, qui explique la nature explosive du potentiel d action : le courant Na+ d polarise la membrane, ce qui provoque l ouverture d un plus grand nombre de canaux Na+, ce qui son tour augmente le courant Na+. En r sum , l ouverture des canaux Na+ en fonction de la tension et l action d polarisante du courant Na+ expliquent la phase ascendante du potentiel d action. La fin de la phase ascendante et la phase descendante (repolarisation) ult rieure du potentiel d'action sont le r sultat de deux processus : une r duction de gNa et une augmentation de gK. L'augmentation de gK est simplement une cons quence de la d polarisation membranaire, qui augmente la probabilit que le canal K+ soit ouvert. La diminution de gNa r sulte de deux Fig. 5.7 Le potentiel d'action, la conductance et les courants qui sous-tendent le Potentiel d action en fonction du temps. Notez que l augmentation de la conductance pour Na+ (gNa), ainsi que son flux vers l int rieur, est associ e la phase ascendante du potentiel d action, tandis que l augmentation plus lente de la conductance pour K+ (gK), ainsi que son coulement vers l'ext rieur, est associ la repolarisation de la membrane et l'apr s hyperpolarisation. La r duction du Na+ Le courant (INa) avant le pic du potentiel d'action (m me si gNest toujours lev ) est d l'inactivation des canaux Na+. (Redessin de SquiresLR, etal: Fundamental Neuroscience. 2e.SanDiego,CA:AcademicPress;2002.) facteurs. Premi rement, les canaux Na+ sont inactiv s suite la fermeture de la porte d inactivation avec d polarisation. Contrairement la porte d'activation, qui peut basculer entre M me lorsque la membrane est d polaris e, la porte d'inactivation, une fois ferm e, reste ferm e jusqu' ce qu'une repolarisation significative se produise. Deuxi mement, mesure que le rapport gK/gNa augmente (en raison la fois de l inactivation des canaux Na+ et de l ouverture des canaux K+), la membrane commence se repolariser, et cette repolarisation agit pour fermer la porte d activation du canal Na+. La fermeture des canaux Na+ et K+ d pendants du potentiel pendant la phase descendante ram ne la membrane son tat de repos. Si seuls les canaux Na+ s' taient ouverts pendant le potentiel d'action (comme c'est le cas pour certains axones), la membrane reviendrait simplement son potentiel de repos. Si les canaux K+ d pendants du potentiel s' taient galement ouverts pendant le potentiel d'action, une post-hyperpolarisation serait pr sente car ces canaux K+ se ferment lentement en r ponse l'hyperpolarisation. La connaissance de la structure mol culaire des
Physiologie de Ganong et Levy	canaux a am lior la compr hension de la base de leurs propri t s. Par exemple, la plupart des canaux sont hautement s lectifs pour une particularit . Premi rement, si les parois des canaux sont bord es de charges positives ou n gatives, alors les cations ou les anions peuvent tre exclus ; Cette s lectivit suppl mentaire semble tre le r sultat de la n cessit de d shydrater les l ments lorsqu'ils traversent la partie la plus troite d'un canal, appel e filtre de s lectivit . Les ions en solution sont hydrat s (sont entour s d une coquille de mol cules H2) et le rayon de cette coquille d hydratation est diff rent pour chaque type d ion. InNa+ et K+ canaux, pour rendre la d shydratation nerg tiquement possible, les pores du canal sont tapiss s de substituants d acide ami polaris s n gativement d une g om trie particuli re, et ces substituants remplacent les mol cules d eau. Une telle substitution, cependant, n cessite une correspondance troite de la taille du filtre la coquille d hydratation de l ion. Coquille de taille ent, un canal particulier permettra le passage d une esp ce ionique particuli re. La t trodotoxine (TTX), l'un des poisons les plus puissants connus, bloque sp cifiquement le canal Na+. La TTX se lie au c t extracellulaire du canal sodium (voir Fig.5.5A ).Le t tra thylammonium (TEA+), un autre poison, bloque les canaux K+. TEA+ entre dans le canal K+ par le c t cytoplasmique et bloque le canal car TEA+ Les ovaires de certaines esp ces de poissons-globes, galement appel s poissons-globes, contiennent du TTX. Le poisson-globe cru est un mets d licat tr s pris au Japon. Les connaisseurs de poissons-globes appr cient l'engourdissement des l vres caus par les quantit s minuscules de TTX pr sentes dans la chair. Le gouvernement a demand pr parer le poisson-globe. Malgr ces pr cautions, plusieurs personnes meurent chaque ann e cause de la consommation de poisson-globe mal pr par . La saxitoxine est un autre bloqueur de Na+ canaux produits par les dinoflagell s rouge tres qui en sont responsables Les coquillages chauffent les dinoflagell s et concentrent l'axitoxine dans leurs tissus. Une personne qui mange ces poissons de l'enfer peut souffrir d'une paralysie potentiellement mortelle dans les 30 minutes qui suivent le repas. Lorsqu'un nerf est d polaris tr s lentement, le seuil normal peut tre d pass sans d clenchement d'un potentiel d'action ; ce ph nom ne s'appelle l'accommodation. Les canaux Na+ et K+ sont impliqu s dans l accommodation. En r ponse la d polarisation membranaire, gNa augmente d abord puis, peu de temps apr s, diminue. Ceci est d l'ouverture des portes d'activation et la fermeture des portes d'inactivation des canaux Na+. Normalement, la d polarisation membranaire jusqu'au seuil ou au-del d clenche un potentiel d'action ; cependant, la d polarisation explosive du potentiel d'action ne peut se produire que si un nombre critique de canaux Na+ est recrut . Ainsi, si une cellule est lentement d polaris e, les canaux Na+ peuvent devenir inactiv s m me sans l'apparition d'un potentiel d'action, et le pool de canaux Na+ non inactiv s disponibles (c'est- -dire les canaux l' tat ferm ) peut tre r duit au point o un stimulus pour peut ne pas tre en mesure de recruter un nombre suffisant de canaux Na+ pour g n rer un potentiel d action. Un autre facteur provoquant l accommodation est que les canaux K+ s ouvrent lentement en r ponse la d polarisation. L'augmentation de gK a tendance s'opposer la d polarisation de la membrane, ce qui la rend encore moins susceptible de d clencher un potentiel d'action. Lorsqu'une cellule est r fractaire, soit elle est compl tement incapable de d clencher un potentiel d'action, soit elle n cessite beaucoup stimulation plus forte que d habitude. Pendant une grande partie du potentiel d'action, la cellule est compl tement r fractaire car elle ne d clenchera pas un autre potentiel d'action, quelle que soit la force avec laquelle elle est stimul e. Cette p riode r fractaire absolue (voir Fig. 5.4 ) se produit lorsqu'une grande partie des canaux Na+ sont inactiv s et ne peuvent donc pas tre rouverts tant que la membrane n'est pas repolaris e. Durant cette p riode, le nombre critique de canaux Na+ requis pour produire un potentiel d'action ne peut pas tre recrut . Dans un trouble h r ditaire appel paralysie hyperkali mique primaire, Les patients pr sentent des pisodes de contractions musculaires spontan es douloureuses suivis de p riodes de paralysie des muscles affect s. Ces sympt mes sont accompagn s d'une augmentation du [K +] dans le plasma et du liquide extracellulaire. Certains patients atteints de ce trouble pr sentent des mutations du Na + voltage-d pendant. canaux qui entra nent une diminution du taux de tension lors de l'activation. potentiels d action durables dans les cellules musculaires squelettiques et efflux accru de K+ pendant chaque potentiel d'action, qui peut augmenter le [K+] ext
Physiologie de Ganong et Levy	racellulaire. L' l vation du [K+] extracellulaire provoque une d polarisation des cellules musculaires squelettiques. Initialement, la d polarisation rapproche les cellules musculaires du seuil, et des potentiels d'action et des contractions spontan es sont plus susceptibles de se produire. mesure que l' polarisation des cellules devient plus marqu e, les cellules deviennent r fractaires en raison du nombre croissant de Na + Les canaux deviennent inactiv s. Par cons quent, les cellules deviennent incapables de d clencher des potentiels d action et ne peuvent pas r agir en r ponse aux potentiels d action de leurs axones moteurs. Pendant la derni re partie du potentiel d'action et pendant la p riode post-hyperpolarisation, la cellule est capable de d clencher un deuxi me potentiel d'action, mais un stimulus plus fort que la normale est n cessaire. Cette p riode est appel e p riode r fractaire relative. Au d but de la p riode r fractaire relative, avant le CHAPITRE 5 G n ration et conduction des potentiels d'action Le potentiel de membrane est revenu au niveau de potentiel de repos, certains canaux Na+ sont toujours inactiv s par tension, mais il y en a suffisamment l' tat ferm (et ont donc le potentiel de s'ouvrir lorsque la membrane est d polaris e) pour soutenir la g n ration d un potentiel d action s ils sont stimul s s ouvrir. Cependant, un stimulus plus fort que la normale est n cessaire pour recruter le nombre critique de canaux Na+ n cessaires pour d clencher un potentiel d'action (c'est- -dire que la r duction du nombre total de canaux Na+ disponibles est contr e en augmentant la probabilit d'ouverture). Tout au long de la p riode r fractaire relative, la conductance au K+ est lev e, ce qui s'oppose la d polarisation de la membrane. Cette augmentation de la conductance K+ se poursuit tout au long de l'apr s-hyperpolarisation et repr sente la majeure partie de la dur e de la p riode r fractaire relative. Conduction des potentiels d'action La transmission d informations le long des voies neuronales est essentielle au fonctionnement du syst me nerveux. Pour ce faire, les neurones g n rent des potentiels d'action qui se propagent le long de leur axone sans d cr menter leur taille afin de d clencher la lib ration de neurotransmetteurs par les terminaisons pr synaptiques. Comment agir les potentiels se propagent le long d'un axone et la fa on dont les caract ristiques de l'axone affectent cette propagation sont discut es dans cette section. La fa on dont ils d clenchent la lib ration de l' metteur est expliqu e dans Potentiel d action comme signal auto-renforc La conduction passive ne transportera pas de signal d'une extr mit l'autre d'un axone moins que l'axone ne soit tr s court (c'est- -dire de l'ordre de sa longueur constante) car la taille des signaux conduits passivement diminue rapidement avec la distance de leur origine. Il existe des neurones avec des axones aussi courts ; par exemple, dans la r tine de l' il, la distance d'un neurone l'autre est si petite que la conduction lectrotonique (passive) est suffisante. Cependant, dans la plupart des cas, les axones sont plusieurs fois plus longs que leur longueur constante. En fait, ils peuvent mesurer jusqu 1 m ou plus de longueur (par exemple ceux des motoneurones) et donc des centaines de fois leur longueur constante. N anmoins, si les chercheurs devaient enregistrer partir de points le long d un axone typique, ils constateraient que lorsque le potentiel d action arrive aux points successifs voyageant le long de l axone, sa forme et sa taille restent constantes. En effet, le potentiel d'action se r g n re lorsqu'il est conduit le long de la fibre et est donc dit se propageant activement. La figure 5.8 montre comment, dans une r ponse locale, le courant qui traverse une partie de la membrane agit pour d polariser la membrane voisine. La m me chose se produit lorsque les canaux Na+ sont ouverts par un potentiel d'action en un site le long de l'axone, sauf que dans ce cas, le courant sera suffisamment important pour d polariser les zones de chaque c t au-del du seuil et ainsi g n rer des potentiels d'action dans ces canaux voisins. zones. Le courant Na+ entrant dans ces zones peut alors fournir le courant n cessaire pour d polariser leurs voisins au-del du seuil afin qu'ils g n rent leur tour des potentiels d'action, Fig. 5.8 M canisme de propagation lectrotonique de la d polarisation. A, L'inversion de polarit membranaire qui se produit avec la d polarisation locale. B, Les courants locaux qui circulent pour d polariser les zones adjacentes de la membrane et permettre la conduction de la d polarisation. B + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + et ainsi de suite. En bref, la propagation du potentiel d'action le long d'un axone implique des cycles r currents de d polarisation pour fournir un flux de courant local s
Physiologie de Ganong et Levy	uffisant pour g n rer un potentiel d'action dans une r gion adjacente de la membrane cellulaire. Ainsi, le potentiel d action se propage le long de l axone, de nouveaux potentiels d action tant g n r s sur toute sa longueur. De cette fa on, le potentiel d action peut se propager sur toute la longueur de l axone tout en conservant la m me taille et la m me forme. Normalement, les potentiels d action sont d abord g n r s au niveau du segment initial de l axone (c est- -dire l o l axone est attach au corps cellulaire du neurone ou la dendrite proximale), puis conduits jusqu l extr mit terminale. La raison en est que le segment initial a une tr s haute densit de canaux Na+ d pendants du potentiel et qu'il a donc un seuil de dopage plus bas que le soma ou les dendrites. Cependant, les axones ne sont pas des conducteurs intrins quement unidirectionnels. Par exemple, comme le sugg rent les circuits locaux illustr s dans Fig. 5.8, un potentiel d'action g n r par une d polarisation au milieu d'un axone est conduit simultan ment dans les deux sens depuis son site d'initiation. Pourquoi un pic qui commence au segment initial ne se propage-t-il pas dans les deux sens ? En fait, c est le cas. En plus de se propager dans l'axone, le courant circulant du segment initial vers le soma peut provoquer la g n ration d'un pic dans le soma, car le soma poss de galement des canaux Na + d pendants du potentiel. Cependant, aucun pic de r tropropagation suppl mentaire partir de l'axone ne se produit, et le pic somatique ne provoque pas non plus un deuxi me d clenchement du segment initial de l'axone (et envoie ainsi un autre pic dans l'axone et d marre un cycle r p titif). Cela ne se produit pas car la p riode r fractaire de la membrane rend toute zone d j expos e un pic incapable de d clencher un deuxi me pic pendant une courte p riode. Ainsi, pour un pic qui a commenc au niveau du segment initial et a commenc descendre dans l'axone, le courant circulant au niveau du site du pic d polarise la membrane des deux c t s de ce site. Cependant, le c t le plus proche du corps cellulaire, qui a r cemment d clench un pic, ne peut pas r pondre cette d polarisation car ses canaux Na+ sont toujours inactiv s. Au moment o les canaux Na+ sont d sactiv s (ils sont revenus leur tat ferm et pourraient s'ouvrir), la d polarisation de la membrane sur ce site est termin e (car le potentiel d'action ne dure que 1 ms). Ainsi, la porte d'inactivation du canal Na+ permet non seulement de d terminer la dur e du potentiel d'action mais elle est galement responsable de sa propagation singuli re et unidirectionnelle depuis son origine au segment initial. La vitesse de conduction dans une fibre nerveuse est d termin e par les propri t s lectriques du cytoplasme et de la membrane plasmique qui entoure la fibre, ainsi que par sa g om trie. Dans les fibres non my linis es, la vitesse de conduction est proportionnelle la racine carr e du diam tre transversal (Fig. 5.9). Cet effet est li aux changements de ra et rm avec le diam tre. mesure que le diam tre d'une fibre augmente, ra diminue avec le carr du diam tre et rm n'augmente que lin airement avec le diam tre ; en cons quence, la r sistance au courant Fig. 5.9 Vitesses de conduction des l ments non my linis s (bleu) et my linis s (rouge) Les axones f lins en fonction du diam tre de l'axone. Les lignes pleines repr sentent les donn es mesur es. Les lignes pointill es repr sentent des extrapolations qui montrent l'avantage de ma linisation en augmentant simplement le diam tre de l'axone comme m canisme pour une vitesse de conduction accrue. (De Schmidt-Nielsen K. Physiologie animale : adaptation et environnement. 5thed.Cambridge,UK:CambridgeUniversityPress;1997.) le flux descendant dans l'axone diminue plus que le flux actuel travers la membrane. Cela augmente la constante de longueur (voir Fig. 5.3), ce qui signifie qu'une plus grande quantit de courant entrant dans un site est d livr e aux r gions voisines de l'axone, ce qui am ne ces r gions au seuil plus rapidement, et ainsi le potentiel d'action est conduit plus rapidement le long des fibres de grand diam tre. Cependant, l augmentation du diam tre augmente galement la surface de la membrane plasmique sur laquelle les charges n gatives internes et positives externes sont maintenues les unes aux autres. La d charge de cette capacit accrue a tendance ralentir la conduction et att nuer l'augmentation de la vitesse de conduction obtenue en augmentant le diam tre. Chez les vert br s, de nombreuses fibres nerveuses sont recouvertes de my line et on dit que ces fibres sont my linis es. La my line est constitu e des membranes plasmiques des cellules de Schwann (dans le syst me nerveux p riph rique) ou des oligodendroglies (dans le syst me nerveux central [SNC]), qui enveloppent et isolent la fibre nerveuse ( Fig. 5.10A et B ). La gaine de my line est constitu e de plusieurs plus de 100 couches
Physiologie de Ganong et Levy	de membrane plasmique de cellules gliales. Des espaces d'environ 1 2 m de large, appel s n uds de Ranvier, s parent la contribution d'une cellule de Schwann (ou oligodendrocyte) de celle d'une autre. Pour tous les axones, l'exception des axones de plus petit diam tre, un axone my linis a une vitesse de conduction beaucoup plus grande qu'une fibre non my linis e du m me calibre, car la gaine de my line augmente la r sistance effective de la membrane de l'axone, diminue la capacit de la membrane de l'axone et limite la g n ration de potentiels d'action aux n uds de Ranvier. Bref, la my linisation modifie grandement les propri t s lectriques de l axone. Parce que les nombreux enveloppes de membrane autour de l'axone augmentent la r sistance effective de la membrane rm/ra et la constante de longueur est beaucoup plus grande. La r sistance accrue de la membrane signifie que moins de courant est perdu travers la membrane par longueur d'axone, et donc l'amplitude d'un signal conduit diminue moins avec la distance le long de l'axone et doit tre r g n r e (en ouvrant des canaux Na+) moins souvent. De plus, la membrane envelopp e de my line, plus paisse, entra ne une s paration des charges beaucoup plus grande que celle qui existe travers la membrane nue d'un axone, de sorte que les charges qui la traversent sont beaucoup moins troitement li es les unes aux autres. Ceci est analogue au cas o les plaques d un condensateur sont cart es et r duisent sa capacit . tant donn que la capacit membranaire a pour effet de ralentir la vitesse laquelle le potentiel membranaire peut tre modifi , la capacit r duite des axones my linis s signifie que la d polarisation se produit plus rapidement. Pour toutes ces raisons, la vitesse de conduction est consid rablement augment e par la my linisation, et le courant g n r un n ud de Ranvier est conduit grande vitesse vers le suivant (voir Figure 5.10 Dans les axones my linis s, les canaux Na+ qui g n rent un potentiel d'action sont tr s concentr s. CHAPITRE 5 G n ration et conduction des potentiels d'action Fig. 5,10 A, Illustrations sch matiques, en coupe transversale et en coupe longitudinale travers un n ud de Ranvier, d'un emballage de cellule Schwann edautour d'un axon pour former la my line. Notez que l'axone est expos l'espace extracellulaire uniquement au niveau du n ud de Ranvier .B, Vue des deux n uds et de l'entre-n ud interm diaire de la my line. C, Conduction saltatoire dans un axone my linis avec un trac de l'allocation du potentiel d'action le long de l'axone (axe x) en fonction du temps (y Notez le peu de temps n cessaire au potentiel d'action pour parcourir la grande distance entre les n uds (lignes faible pente). sur la parcelle) en raison de la r sistance lev e et de la faible capacit de la r gion internodale. En revanche, le potentiel d'action ralentit lorsqu'il traverse chaque n ud (segments de ligne forte pente). (B, RedrawnfromSquiresLRetal:Fundamental Neuroscience. 2nded.SanDiego,CA:AcademicPress;2002.C, RedrawnfromBlankenshipJ:Neurophysiology. Philadelphie: Mosby;2002.) aux n uds de Ranvier et ne se retrouvent pas entre eux. Ainsi, le potentiel d'action est r g n r uniquement au niveau des n uds de Ranvier (espac s de 0,3 2 mm) plut t que d' tre r g n r en continu le long de la fibre, comme c'est le cas dans une fibre non my linis e. La r sistance au flux d'ions travers les nombreuses couches qui composent la gaine de my line est si lev e que les courants transmembranaires sont largement limit s aux courtes tendues de membrane plasmique nue pr sentes au niveau des n uds de Ranvier (voir Figure 5.10C ). Par cons quent, le potentiel d action est r g n r chaque n ud successif. Les courants locaux entrant dans le n ud sont presque enti rement conduits d'un n ud au n ud suivant, amenant chaque n ud au seuil en 20 s environ. Ainsi, le potentiel d action semble sauter d un n ud de Ranvier au suivant, et le processus est appel conduction saltatoire (du mot latin saltare, sauter ). Figure 5.11 Cons quences fonctionnelles de la my linisation Les cons quences fonctionnelles de la my linisation peuvent tre mises en vidence par une comparaison des axones de calmars et de mammif res. Bien que les fibres nerveuses humaines aient un diam tre beaucoup plus petit que celui des axones g ants du calmar, les axones humains se conduisent des vitesses comparables, voire plus rapides, en raison de la my linisation. L'axone g ant du calmar non my linis a un diam tre de 500 m et une vitesse de conduction d'environ 20 m/sec. Chez les mammif res, les diam tres des axones varient d'environ 0,2 20 m, et toutes les fibres dont le diam tre est sup rieur 1 2 m sont my linis es. Une fibre nerveuse de mammif re non my linis e, qui a un diam tre inf rieur 1 2 m, a une vitesse de conduction inf rieure 2 m/s (voir Fig. 5.9 ), comme pr vu en raison de son diam tre plus petit par rapport l'axone g an
Physiologie de Ganong et Levy	t du calmar. En revanche, une fibre my linis e de mammif re de 10 m a une vitesse de conduction de l ordre de 50 m/sec, soit plus du double de celle de l axone g ant du calmar de 500 m, bien qu elle mesure 1/50 de son diam tre. Ainsi, la vitesse de conduction lev e avec des axones beaucoup plus troits obtenue par la my linisation permet une augmentation consid rable de la connectivit neuronale sans augmenter norm ment le volume du SNC. C est certainement l un des facteurs qui ont permis l volution du syst me nerveux des mammif res, dot d un grand nombre de neurones capables de tout g n rer, depuis des r flexes rapides jusqu un traitement mental efficace et complexe. Pour recevoir des informations sur le monde, le SNC contient une grande vari t de r cepteurs sensoriels, chacun tant sp cialis Fig. 5.11 Comparaison de la conduction du potentiel d'action dans un axone non my linis et dans un axone my linis . l'heure initiale (A et C), un potentiel d'action est g n r sur le c t gauche de chaque axe. Notez que le courant entrant dans l'axone non my linis (A) d polarise une partie adjacente, tandis que le courant entrant dans l'axone my linis (C) d polarise toute la membrane vers le n ud suivant. et D), le potentiel d'action dans l'axone non my linis (B) a t g n r dans la partie adjacente en t te, tandis que le potentiel d'action dans l'axone my linis (D) a t g n r dans les n uds suivants et est d j d polarisant le dernier n ud droite. (Redessin de Castr oA, etal: Neuroscience: An Outline Approach. Philadelphie: Mosby; 2002.) Dans certaines maladies connues sous le nom de troubles d my linisants, la gaine de y line se d t riore. Dans la scl rose en plaques, une d my linisation progressive dispers e des axones dans le SNC entra ne une perte du contr le moteur et des d ficits sensoriels. L'uropathie, fr quente dans les cas graves de diab te sucr , est caus e par la d my linisation des axones p riph riques. Par cons quent, le potentiel d'action perd de l'amplitude lorsque la s lection est effectu e d'un n ud de Ranvier au suivant. pour d tecter un type particulier d nergie (stimulus). Lorsqu'un stimulus active un r cepteur sensoriel, il d clenche un processus appel transduction sensorielle par lequel les informations sur le stimulus (par exemple son intensit et sa dur e) sont converties en signaux lectriques locaux. Ces signaux locaux sont appel s Les potentiels d action de mes axones linis s peuvent ne pas avoir de potentiel post rieur hyperpolarisant ni de p riode de r f rence relative prolong e en raison de leur K+ Les canaux sont d plac s des n uds vers les paranodes de flanc partiellement expos s. Cela augmente la vitesse laquelle ils se d placent rapidement. Les axones conducteurs peuvent tirer. Mes axones linis s sont galement plus efficaces m taboliquement que les axones non my linis s. Na +, K + -ATPase extrude le Na + qui p n tre dans la cellule et provoque le K + Cela laisse la cellule accumuler des potentiels d'action. Dans les axones my linis s, les courants ioniques sont limit s une petite fraction de la surface de la membrane au niveau des n uds de Ranvier. Les enqu teurs peuvent enregistrer un potentiel d'action avec une micro lectrode sans p n trer dans l'axone en pla ant deux lectrodes spa ce sur sa surface et en comparant la charge lectrique en chaque point. Une lectrode situ e l o il y a un potentiel d'action produirait un signal quelque peu n gatif par rapport une lectrode o il n'y a pas de pot d'action. Lorsque le potentiel d'action est conduit vers la deuxi me lectrode, la polarit de l'enregistrement s'inverse. Cette technique est utilis e en clinique pour valuer la fonction nerveuse. Les nerfs p riph riques et de nombreuses voies centrales sont constitu s d'une population d'axones de diff rents diam tres (Fig. 5.12). Par cons quent, les potentiels d'action se d placent des vitesses diff rentes dans les axones individuels. La valeur clinique d'un tel enregistrement r side dans sa capacit , dans certains tats pathologiques, r v ler le dysfonctionnement d'un groupe particulier de axons associ s des fonctions sp cifiques, ainsi que la nature non invasive de la technique, car elle peut tre r alis e avec des lectrodes de surface cutan e (potentiels r cepteurs ou g n rateurs). Les potentiels r cepteurs peuvent ensuite tre transform s en mod les de potentiels d'action qui sont conduits sur un ou plusieurs axones dans le SNC. Pour que cela se produise, le stimulus doit produire des potentiels de r cepteur suffisamment grands pour modifier les niveaux de pointe d'une ou plusieurs fibres aff rentes primaires connect es au r cepteur. Des intensit s de stimulation plus faibles peuvent produire des potentiels de r cepteur inf rieurs au seuil, mais de tels stimuli ne modifient pas l'activit des neurones sensoriels centraux et ne sont donc pas d tect s. Le seuil de stimulus est donc d fini comme le stimulus le plus faible pouvan
Physiologie de Ganong et Levy	t tre d tect de mani re fiable. Les v nements environnementaux qui voquent une transduction sensorielle peuvent tre m caniques, thermiques, chimiques ou autres formes d' nergie. Cependant, les types d'informations utilis es par un CHAPITRE 5 G n ration et conduction de potentiels d'action un organisme particulier d pend de son ensemble de r cepteurs sensoriels. Par exemple, les humains ne peuvent pas d tecter les champs lectriques ou magn tiques, mais d autres animaux peuvent ressentir de tels stimuli. En particulier, de nombreux poissons poss dent des lectror cepteurs, et divers poissons et oiseaux utilisent le champ magn tique terrestre pour s orienter pendant la migration. Le processus de transduction varie selon le type de stimulus environnemental d tect . La figure 5.13 montre trois exemples de la fa on dont les stimuli peuvent modifier les propri t s membranaires des r cepteurs sensoriels sp cifiques qui transduisent ces stimuli 0246 (des d tails suppl mentaires sur chacun de ces exemples sont donn s dans d'autres chapitres sur 36 72 108 m/s). La figure 5.13A illustre comment un chimior cepteur, tel que A, utilis pour le go t et l'odorat, pourrait r agir lorsqu'un stimulant chimique r agit avec les mol cules r ceptrices situ es sur la membrane plasmique du r cepteur sensoriel. Reliure de la Fig. 5.12 La r partition des axones, par taille et vitesse de conduction, dans le nerf mixte (musculaire) (A) et le nerf cutan (B). Notez le nombre accru de fibres de petit diam tre et l'absence de fibres A dans le nerf cutan . (From Haines DE[ed]. Fundamental Neuroscience for Basic and Clinical Applications. 3rd. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2006.) Un stimulant chimique vers la mol cule r ceptrice ouvre un canal ionique, qui permet l'afflux d'un courant ionique qui d polarise le nerf cutan . cellule r ceptrice sensorielle. (Ceci est similaire ce qui est d crit pour les canaux d pendants du ligand dans Chapitre 6.) Fig. 5.13B, le canal ionique d'un m canor cepteur, tel que ceux de la peau, s'ouvre en r ponse l'application d'une force m canique le long de la membrane, ce qui permet un afflux de courant pour d polariser le r cepteur sensoriel. Dans Fig. 5.13C, le canal ionique d'une cellule photor ceptrice r tinienne (ainsi appel parce qu'il r agit la lumi re) est ouvert dans l'obscurit et ferm lorsqu'un photon est absorb par un pigment sur une membrane discale interne. Dans ce cas, un afflux de courant se produit dans l obscurit ; le courant cesse lorsque la lumi re est appliqu e. Lorsque le courant s'arr te, le photor cepteur s'hyperpolarise. (Comme la capture du photon est loign e du canal ionique qu il influence, ce processus doit impliquer un m canisme de second messager intracellulaire.) La nature du r cepteur peut galement varier. Dans la situation la plus simple, un r cepteur n'est qu'une partie sp cialis e d'un axone, A N/A8-1344-78Fibres musculaires squelettiques extrafusalesA N/A2-812-48Fibres musculaires intrafusalesBN/A1-36- 18Fibres autonomes pr ganglionnairesCN/A0.2-20.5-2Fibres autonomes postganglionnaires FromHainesDE (ed). Neurosciences fondamentales pour les applications fondamentales et cliniques. 3 me dition.Philadelphie : Churchill Livingstone ; 2006. N/A, sans objet. Figue. 5.13 Mod les de m canismes de transducteurs dans trois types de r cepteurs. A, chimior cepteur.B, m canor cepteur.C, photor cepteur. auquel cas la transduction d un stimulus en potentiel r cepteur et la traduction de ce potentiel en train de pointes ont toutes lieu dans la m me cellule. Par exemple, un stimulus m canique, tel qu'une pression sur la peau d'un doigt, peut d former la membrane d'un axone qui fait partie d'un m canor cepteur, comme le montre l'exemple ci-dessous. Figure 5.14A . Cette distorsion provoque un flux de courant entrant l extr mit de l axone et un flux de courant longitudinal et sortant le long des parties voisines de l axone. Le courant sortant produit une d polarisation (le potentiel du r cepteur) qui pourrait d passer le seuil d'un potentiel d'action (voir Figure 5.14B ). Si tel est le cas, un ou plusieurs potentiels d'action sont voqu s et voyagent ensuite le long de cette fibre aff rente primaire jusqu'au SNC et transmettent ainsi des informations sur le stimulus m canique. Dans de nombreux autres cas, le r cepteur est compos de plusieurs cellules. Dans cette situation, la transduction se produit dans une cellule, mais des pics sont g n r s dans d'autres cellules qui sont Fig. 5,14 A, flux de courant (fl ches fines) produit par stimulation (fl che paisse) d'un m canor cepteur la pointe de l'anaxon. Une lectrode d'enregistrement intracellulaire est plac e au premier n ud de Ranvier. B, Le potentiel du r cepteur produit par le courant et un potentiel d'action qui se superposerait au potentiel du r cepteur s'il d passait le seuil au premier n ud de Ranvier. y est connect synaptiquement (voir ). Par exemple, dans la cochl e, les
Physiologie de Ganong et Levy	fibres aff rentes primaires re oivent un apport synaptique des cellules cili es m canor ceptrices. La transduction sensorielle dans ces organes sensoriels peut tre plus complexe dans cet arrangement. De plus, dans les photor cepteurs, le potentiel du r cepteur est hyperpolarisant, comme mentionn pr c demment, et l'interruption du courant d'obscurit est l' v nement signal. Les informations sur chacun de ces m canismes sont discut es dans Chapitre 8. Bien que les m canismes de transduction sensorielle varient selon les types de stimulus, le r sultat final est g n ralement un potentiel de r cepteur dans la cellule r ceptrice ou dans le neurone aff rent primaire (c'est- -dire le premier neurone d'une voie sensorielle) qui poss de une synapse avec la cellule r ceptrice. La relation entre la localisation d'un stimulus et l'activation de neurones sensoriels particuliers est un th me majeur dans le domaine de la physiologie sensorielle. Le champ r cepteur d un neurone sensoriel est la r gion qui, lorsqu elle est stimul e, affecte l activit de ce neurone. Par exemple, un r cepteur sensoriel pourrait tre activ par l indentation d une petite zone de peau seulement. Cette zone est le champ r cepteur excitateur du r cepteur sensoriel. De plus, un neurone du SNC peut avoir un champ r cepteur plusieurs fois plus grand que celui d un r cepteur sensoriel, car il peut recevoir des informations de nombreux r cepteurs sensoriels, chacun ayant un champ r cepteur l g rement diff rent. Le champ r cepteur de ce neurone du SNC est donc la somme des champs r cepteurs des r cepteurs sensoriels qui l'influencent. L'emplacement du champ r cepteur est d termin par l'emplacement de l'appareil de transduction sensorielle charg de signaler les informations sur le stimulus au neurone sensoriel. En g n ral, les champs sensoriels r cepteurs sont excitateurs. Cependant, un neurone sensoriel central peut avoir un champ r cepteur excitateur ou inhibiteur ou, bien s r, un champ r cepteur complexe comprenant des zones qui l'excitent et des zones qui l'inhibent. Des exemples de champs r cepteurs aussi complexes sont discut s dans Codage des informations par potentiels d action Au c ur du fonctionnement du SNC se trouve la transmission d informations entre les neurones. Ceci est accompli principalement gr ce aux potentiels d'action, qui se propagent le long de l'axone jusqu'aux terminaisons pr synaptiques et provoquent la lib ration de neurotransmetteurs, signalant les cellules postsynaptiques. Comme d j expliqu , la nature r g n ratrice des potentiels d'action leur permet de transporter des signaux quelle que soit la longueur de l'axone, alors que les signaux locaux, tels que les potentiels r cepteurs ou synaptiques (voir ), d croissent avec la distance et ne sont donc pas adapt s cet effet. Le compromis, cependant, est que la nature tout ou rien des potentiels d action signifie que leur forme et leur taille ne transmettent g n ralement pas d informations comme le font les gradations des potentiels locaux. Au lieu de cela, les variations du rythme ou du timing des potentiels d action semblent tre utilis es principalement comme codes pour la transmission de l information entre les neurones. Le codage de fr quence fait r f rence aux informations cod es dans la cadence de d clenchement d'un neurone, o la cadence de d clenchement est d finie comme le nombre de pointes d clench es par unit de temps, g n ralement exprim e en pointes/seconde, galement appel e hertz (Hz). Par exemple, la force d un stimulus m canique sur la peau peut tre cod e dans la cadence de d clenchement du neurone aff rent primaire qui innerve la peau ; plus la force appliqu e la peau est grande, plus le potentiel de r cepteur r sultant dans le neurone aff rent primaire sera grand et, par cons quent, plus le taux de potentiels d'action d clench s par le potentiel de r cepteur sera rapide. La recherche a montr que de nombreux neurones emploient codage de d bit dans le sens o la cadence de d clenchement d'un neurone montre une relation coh rente avec des param tres particuliers de stimuli sensoriels, de mouvements venir ou d'autres aspects du comportement. La quantit d'informations contenues dans ces codes tarifaires est limit e par plusieurs facteurs. L un des facteurs est la plage de cadences de d clenchement d un neurone. La limite sup rieure de cette plage est fix e par la fr quence maximale laquelle un neurone peut d clencher des potentiels d'action, qui est d termin e par la dur e des p riodes r fractaires absolues et relatives (voir Fig. 5.4 ) et d passe rarement 1000 Hz. La limite inf rieure de la plage de d clenchement est bien entendu 0 Hz, car les neurones ne peuvent pas se d clencher des fr quences n gatives. Pour viter ce probl me, de nombreux neurones ont des niveaux d activit spontan s. Celles-ci peuvent tre assez lev es (par exemple, certaines cellules de Purkinje se d clenchent spontan ment 100 Hz) et permettent une ce
Physiologie de Ganong et Levy	llule d'augmenter ou de diminuer son activit sur une plage similaire en r ponse aux entr es. Un deuxi me facteur contraignant est la variabilit de la cadence de d clenchement des neurones, qui d termine la r solution du codage des informations du neurone. CHAPITRE 5 G n ration et conduction de potentiels d'action Le timing, ou codage temporel, fait r f rence aux codes de pointes dans lesquels le timing sp cifique des pointes plut t que la cadence de d clenchement globale code les informations. Une version souvent tudi e du codage temporel est la synchronisation des pointes entre les neurones. Il a t d montr que la synchronisation des pics neuronaux se produit dans un certain nombre de r gions du cerveau et a t li e au fonctionnement dans un certain nombre de cas. Un avantage du codage temporel est qu'il peut transmettre des informations plus rapidement que le codage s quentiel, dans la mesure o il ne n cessite pas de moyenne, ce qui prend du temps. De plus, le codage cadence et le codage temporel ne s'excluent pas mutuellement, dans la mesure o les cadences de tir globales peuvent varier tandis que des v nements synchrones se superposent. Un tel multiplexage de codes peut augmenter la capacit de transmission d'informations des voies neuronales. Les neurones sensoriels codent des informations sur les stimuli. Dans le processus de transduction sensorielle, un ou plusieurs aspects du stimulus doivent tre cod s de mani re pouvoir tre interpr t s par le SNC. Les informations cod es sont une abstraction bas e sur (1) les r cepteurs sensoriels qui sont activ s, (2) les r ponses des r cepteurs sensoriels au stimulus et (3) le traitement de l'information dans la voie sensorielle. Certains param tres de stimulus pouvant tre cod s incluent la modalit sensorielle, l emplacement, l intensit , la fr quence et la dur e. D'autres aspects des stimuli cod s sont d crits en relation avec des syst mes sensoriels particuliers dans les chapitres suivants. Une modalit sensorielle est une classe de sensation. Par exemple, des stimuli m caniques soutenus appliqu s sur la peau entra nent des sensations de toucher ou de pression, et des stimuli m caniques transitoires peuvent voquer des sensations de battement ou de vibration. D'autres modalit s cutan es incluent le froid, la chaleur et la douleur. La vision, l'audition, le go t et l'odorat sont des exemples de modalit s sensorielles non cutan es. Les r cepteurs sensoriels sp cifiques d finissent l' nergie normale associ e la modalit d'une voie sensorielle. Par exemple, la voie visuelle comprend les photor cepteurs, les neurones de la r tine, le noyau g nicul lat ral du thalamus et les zones visuelles du cortex c r bral (voir ). Le moyen normal d activer la voie visuelle est la lumi re frappant la r tine. Cependant, la stimulation m canique (par exemple, la pression sur le globe oculaire) ou la stimulation lectrique des neurones de la voie visuelle produisent galement une sensation visuelle. Ainsi, les neurones du syst me visuel peuvent tre consid r s comme une ligne marqu e qui, lorsqu'elle est activ e par quelque moyen que ce soit, entra ne une sensation visuelle. La localisation d'un stimulus est signal e par l'activation d'une population particuli re de neurones sensoriels dont les champs r cepteurs sont affect s par le stimulus. Les informations peuvent tre cod es dans le SNC sous forme de carte neuronale. Par exemple, une carte somatotopique est form e de r seaux de neurones dans le cortex somatosensoriel qui re oivent des informations provenant d'emplacements correspondants sur la surface du corps (voir ). Dans le syst me visuel, les points de la r tine sont repr sent s par des r seaux neuronaux qui forment des cartes r tinotopiques (voir L'intensit peut tre cod e de plusieurs mani res. Parce que les potentiels d'action ont une ampleur uniforme, certains neurones sensoriels codent l'intensit par leur fr quence de d charge (codage de taux). La relation entre l intensit du stimulus et la r ponse peut tre trac e sous la forme d une fonction stimulus-r ponse. Pour beaucoup neurones sensoriels, la fonction stimulus-r ponse se rapproche d'une courbe exponentielle avec un exposant qui peut tre inf rieur, gal ou sup rieur 1. Les fonctions stimulus-r ponse avec des exposants fractionnaires caract risent de nombreux m canor cepteurs. Les thermor cepteurs, qui d tectent les changements de temp rature, ont des courbes stimulus-r ponse lin aires (exposant de 1). Les nocicepteurs, qui d tectent les stimuli douloureux, peuvent avoir des fonctions stimulus-r ponse lin aires ou acc l ration positive (c'est- -dire que l'exposant de ces courbes est de 1 ou plus). Les fonctions de stimulation-r ponse positivement acc l r es des nocicepteurs aident expliquer l urgence ressentie mesure que la sensation de douleur augmente. Une autre mani re de coder l intensit du stimulus est celle du nombre de r cepteurs sensoriels activ s. Un stimulus au seu
Physiologie de Ganong et Levy	il de perception peut activer seulement un ou seulement quelques neurones aff rents primaires d'une classe appropri e, alors qu'un stimulus puissant du m me type peut recruter de nombreux r cepteurs similaires. Les neurones sensoriels centraux qui re oivent des informations provenant des r cepteurs sensoriels de cette classe particuli re seraient plus puissamment affect s mesure que davantage de neurones aff rents primaires se d chargeraient. Une plus grande activit dans les neurones sensoriels centraux peut tre per ue comme un stimulus plus fort. Des stimuli d intensit s diff rentes peuvent galement activer diff rents ensembles de r cepteurs sensoriels. La limite de la cadence de d clenchement des potentiels d action d un neurone peut galement limiter sa plage de r ponse un stimulus. Cependant, les m canor cepteurs avec des seuils diff rents peuvent surmonter ce probl me : ceux avec des seuils faibles peuvent signaler sur une plage de faibles intensit s d'entr e, tandis que d'autres avec des seuils plus lev s peuvent signaler des intensit s d'entr e plus lev es. Ensemble, ils permettent une r solution fine sur une plage tendue d'intensit s. De plus, des intensit s encore plus lev es pourraient recruter des nocicepteurs, ce qui modifierait galement la qualit per ue du stimulus. La fr quence des stimuli peut parfois tre cod e par des potentiels d'action dont les intervalles entre les pointes correspondent exactement aux intervalles entre les stimuli (par exemple, des intervalles correspondants). sont les d charges des fibres aff rentes primaires pendant le stimulus d'acc l ration et de maintien illustr es dans D. A, la r ponse d'un r cepteur adaptation lente qui signale l'ampleur et la dur e du d placement. B, la r ponse d'un r cepteur adaptation rapide dont les sorties signalent la vitesse du d placement. C, la r ponse d'un r cepteur adaptation rapide diff rent qui r pond l'acc l ration. p, d placement; R, r ponse; t, temps. celle d'une vibration basse fr quence). Cependant, ce m canisme est limit par les limites de cadence de d charge des neurones, comme indiqu pr c demment. Lorsque des fr quences plus lev es doivent tre cod es (par exemple, le syst me auditif, qui chez l'homme est capable de d tecter des fr quences allant jusqu' 20 000 Hz ; voir ), d'autres strat gies sont n cessaires. D'autres codes candidats d pendent des mod les spatio-temporels de d clenchement dans les populations de neurones. La dur e ainsi que le d but et le d calage des v nements sont cod s par diff rentes populations de neurones sensoriels. Par exemple, l adaptation lente des r cepteurs cutan s produit une d charge r p titive lors d un stimulus prolong . Cependant, les r cepteurs qui s adaptent rapidement produisent des pics au d but (ou au d calage) du m me stimulus. La figure 5.15 montre les r ponses de trois types de r cepteurs la lente d viation de la peau, repr sent e dans le graphique en bas de la figure. L'implication fonctionnelle est que diff rentes caract ristiques temporelles d'un stimulus peuvent tre signal es par des r cepteurs ayant des taux d'adaptation diff rents. 1. Les canaux ioniques sont des prot ines membranaires int grales dot es de pores s lectifs pour les ions. Un canal ionique a g n ralement deux tats : une conductance lev e (ouvert) et une conductance nulle (ferm ). Diff rentes r gions d une prot ine de canal ionique agissent comme des portes pour ouvrir et fermer le canal. Le canal bascule spontan ment entre les tats ouvert et ferm . 2. Pour un canal d pendant de la tension, la fraction de temps que le canal passe l' tat ouvert est fonction de la diff rence de potentiel transmembranaire. 3. Le potentiel d'action est g n r par l'ouverture rapide et l'inactivation ult rieure de la tension des canaux Na+ d pendants de la tension et par l'ouverture et la fermeture retard es des canaux K+ d pendants de la tension. 4. Les p riodes r fractaires absolues et relatives r sultent de l'inactivation en tension des canaux Na+ et de la fermeture retard e des canaux K+ en r ponse la repolarisation membranaire. Ces p riodes r fractaires limitent la cadence de d clenchement des potentiels d'action. 5. Les signaux inf rieurs au seuil et les potentiels d'action sont conduits le long d'une cellule par des courants de circuit locaux. Les signaux inf rieurs au seuil sont conduits uniquement de mani re lectrotonique et diminuent donc avec la distance. 6. Le potentiel d'action est propag plut t que simplement conduit ; il se r g n re au fur et mesure de son d placement le long de l'axone. De cette fa on, un potentiel d action conserve la m me taille et la m me forme lorsqu il se d place le long de l axone. 7. Un axone de grand diam tre a une plus grande vitesse de propagation car l augmentation du diam tre de l axone r duit la r sistance axiale et permet de plus grandes quantit s de courant de circuler plus loin dans l axone. 8. La my linisation augmente
Physiologie de Ganong et Levy	consid rablement la vitesse de conduction d'un axone nerveux car la my line augmente la r sistance membranaire et diminue la capacit membranaire. La my linisation permet un potentiel d'action de Fain GL. Physiologie mol culaire et cellulaire des neurones. 2e d. Cambridge, MA : Harvard University Press ; 2014. Hille B. Canaux ioniques des membranes excitables. 3e d. Sunderland, MA : Sinauer Associates ; 2001. Hodgkin AL, Huxley AF. Une description quantitative du courant membranaire et son application la conduction et l'excitation dans les nerfs. J Physiol. 1952;117 :500-544. CHAPITRE 5 La g n ration et la conduction des potentiels d'action soient conduites tr s rapidement d'un n ud de Ranvier au suivant. Cela donne l impression que le potentiel d action saute de n ud en n ud dans une forme de conduction appel e conduction saltatoire. 9. Un r cepteur r pond pr f rentiellement une forme particuli re d nergie de stimulation. Son champ r cepteur est la partie d'un domaine sensoriel dans laquelle l' nergie peut affecter le r cepteur. 10. Les potentiels des r cepteurs sont le r sultat de la transduction de stimuli sensoriels. Ces potentiels refl tent les param tres sp cifiques du stimulus et, s'ils d passent le seuil, modifient les sch mas de d clenchement du potentiel d'action des neurones aff rents. Johnston D, Wu SM-S. Fondements de la neurophysiologie cellulaire. Cambridge, MA : MIT Press ; 1994. Sakmann B, Neher E. Enregistrement monocanal. 2e d. Philadelphie : Springer ; 1995. la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Quelles sont les caract ristiques des synapses lectriques ? 2. Quelles sont les sp cialisations trouv es dans les l ments pr synaptiques et postsynaptiques d une synapse chimique ? 3. Quelle s quence d' v nements relie l'arriv e du potentiel d'action au niveau de la terminaison pr synaptique l'entr e du calcium ? 4. Quelle s quence d' v nements relie l'entr e du calcium au terminal pr synaptique la lib ration du neurotransmetteur ? 5. Quelle est l hypoth se quantique de la transmission synaptique, et comment la pr sence de potentiels de plaques d extr mit miniatures conforte-t-elle cette hypoth se ? 6. Pourquoi le potentiel d'inversion d'un EPSP typique est-il proche de 0 mV ? 7. Qu'est-ce qui distingue les EPSP et les IPSP en termes de conductances ioniques sous-jacentes, d'effet sur le potentiel membranaire et de probabilit de d clenchement neuronal ? 8. Comment un IPSP peut-il encore inhiber un neurone lorsque son potentiel d inversion est gal ou sup rieur au potentiel de repos du neurone ? 9. Quels sont les m canismes par lesquels les effets synaptiques peuvent voluer au fil du temps ? 10. Quels sont les crit res permettant de d terminer qu une substance est un neurotransmetteur, et quels sont les principaux neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs ? 11. Quelles sont les principales classes de r cepteurs de neurotransmetteurs ? La transmission ynaptique est le processus majeur par lequel les signaux lectriques sont transf r s entre les cellules du syst me nerveux (ou entre les neurones et les cellules musculaires ou les r cepteurs sensoriels). Dans le syst me nerveux, la transmission synaptique est g n ralement con ue comme une interaction entre deux neurones qui se produit point point au niveau de jonctions sp cialis es appel es synapses. On distingue deux grandes classes de synapses : lectriques et chimiques. Cependant, mesure que la liste des neurotransmetteurs chimiques s allongeait et que la compr hension de leurs m canismes d action s am liorait, la d finition et la conception de ce qui constitue la transmission synaptique ont d tre affin es et largies. Nous ne consid rons plus la transmission synaptique comme un processus impliquant uniquement les neurones, mais nous r alisons d sormais que les cellules gliales constituent un l ment important de la synapse et que la signalisation se produit entre les neurones et les cellules gliales. De plus, dans certains cas, le neurotransmetteur lib r au niveau d une synapse agira sur un territoire tendu plut t que simplement au niveau de la synapse d o il est lib r . Ainsi, nous devons soit g n raliser la d finition de la transmission synaptique, soit consid rer la transmission synaptique classiquement d finie comme l un des nombreux m canismes par lesquels les cellules du syst me nerveux communiquent entre elles. Dans ce chapitre, nous d crivons d'abord la conception classique de la transmission synaptique ( lectrique et chimique), puis introduisons certains des neurotransmetteurs non traditionnels et discutons de la mani re dont ils ont forc des modifications dans notre conception de la communication chimique entre les cellules du syst me nerveux. Bien que leur existence dans le syst me nerveux central (SNC) des mammif res soit connue depuis longtemps, on pensait que les synapses lectriques, ou jonctions lacunaires, e
Physiologie de Ganong et Levy	ntre les neurones avaient relativement peu d'importance pour le fonctionnement du SNC des mammif res adultes. Ce n est que r cemment qu il est devenu vident que ces synapses sont assez courantes et qu elles pourraient tre l origine d importantes fonctions neuronales. Une synapse lectrique est en fait une voie faible r sistance entre les cellules qui permet au courant de circuler directement d'une cellule l'autre et, plus g n ralement, permet l' change de petites mol cules entre les cellules. Des synapses lectriques sont pr sentes dans le SNC des animaux, des invert br s aux mammif res. Ils sont pr sents entre les cellules gliales ainsi qu entre les neurones. Le couplage lectrique des neurones a t d montr pour la plupart des r gions du cerveau, notamment l'olive inf rieure, le cervelet, la moelle pini re, le n ocortex, le thalamus, l'hippocampe, le bulbe olfactif, la r tine et le striatum. Une jonction lacunaire est le corr lat morphologique d'une synapse lectrique (voir aussi ). Ces jonctions sont des structures en forme de plaques dans lesquelles les membranes plasmiques des cellules coupl es se rapprochent troitement (l'espace intercellulaire se r tr cit 3 nm) et se remplissent d'un mat riau dense aux lectrons (Fig. 6.1). Les micrographies lectroniques par cong lation-fracture des jonctions lacunaires pr sentent des r seaux r guliers de particules intramembranaires qui correspondent aux prot ines qui forment les canaux intercellulaires reliant les cellules. Le diam tre typique du canal est grand (1 2 nm), ce qui le rend perm able non seulement aux ions mais galement d'autres petites mol cules jusqu' environ 1 kDa. 0,28 m Fig. 6.1 Structure de jonction lacunaire. A, vue sch matique de la jonction lacunaire montrant le r tr cissement du espace intercellulaire jusqu' 3,5 nm au niveau de la jonction. La jonction d'espacement comporte plusieurs canaux, chaque canal tant form par deux h mi-canaux de connexion. Chaque connexon comprend son tour six sous-unit s de connexine. B, Micrographie lectronique d'une partie d'un arrangement synaptique complexe appel aglom rule que l'on trouve dans l'olive inf rieure et dans certaines autres r gions du SNC. Deux pines dendritiques sont coupl es par une jonction agap (petites fl ches noires). Un terminal anaxon rempli de v sicules synaptiques remplit la partie sup rieure droite du panneau. Les pointes de fl ches pointent vers le mat riau dense aux lectrons qui marque les zones actives. Les points noirs sont un marquage immuno-or pour le GABA, identifiant ainsi ces bornes comme GABAergiques. Les t tes de fl ches rouges pointent vers des v sicules synaptiques. (Tir de DeZeeuwCIetal.J Neurosci 1996 ; 16 : 3420. Copyright 1996 par la SocietyforNeuroscience.) Chaque canal de jonction lacunaire est form par deux h micanaux (appel s connexions), un apport par chaque cellule. Chaque co nnexon, son tour, est un hexam re de prot ine de connexion dans des sous-unit s, qui sont cod es pour par la famille des g nes d'au moins 21 membres diff rents chez les mammif res. ie.) Les jonctions d'espacement form es par diff rentes connexions ont des propri t s biophysiques distinctes (d clenchement et conductance) et Bien qu'au moins 10 types de connexions soient exprim s dans le SNC, la connexine 36 (les connexines sont situ es dans l'ar ne moyenne en fonction de leur poids mol culaire ; ainsi, le nombre fait r f rence au poids mol culaire approximatif des connexions en kilos) est la principale connexion neuronale dans le SNC adulte. Les fonctions entre les cellules gliales ou sont principalement exprim es de mani re transitoire au cours du d veloppement. Les synapses lectriques sont rapides (essentiellement pas de retard synaptique) et bidirectionnelles (c'est- -dire que le courant g n r dans l'une ou l'autre cellule peut traverser la jonction lacunaire pour influencer l'autre cellule). De plus, ils agissent comme des filtres passe-bas. Autrement dit, les v nements lectriques lents sont beaucoup plus facilement transmis que les signaux rapides tels que les potentiels d'action. Un r le important des jonctions lacunaires neuronales semble tre la synchronisation de l activit du r seau. Par exemple, l'activit des neurones olivaires inf rieurs est normalement synchronis e mais n'est plus corr l e lorsque des bloqueurs pharmacologiques des jonctions lacunaires sont inject s dans l'olive inf rieure. Il appara t galement que les mod les de couplage lectrique par les jonctions lacunaires peuvent tre tr s sp cifiques. Par exemple, les interneurones n ocorticaux se couplent presque exclusivement des interneurones du m me type. Ce mod le sp cifique de couplage de jonctions lacunaires sugg re que plusieurs r seaux d'interneurones ind pendants et lectriquement coupl s peuvent coexister travers le n ocortex. Enfin, bien que les synapses lectriques soient g n ralement consid r es comme relativement simples et statiques par rapport aux syna
Physiologie de Ganong et Levy	pses chimiques, elles peuvent en r alit tre des entit s assez dynamiques. Par exemple, les propri t s des synapses lectriques peuvent tre modul es par plusieurs facteurs, notamment la tension, le pH intracellulaire et le [Ca++]. De plus, ils sont soumis la r gulation par les r cepteurs coupl s aux prot ines G et les connexines (les sous-unit s prot iques qui forment une jonction lacunaire, voir At The Cellular ) contiennent des sites de phosphorylation. Ces facteurs peuvent modifier le couplage entre les cellules en provoquant des modifications de la conductance d'un canal unique, la formation de nouvelles jonctions lacunaires ou la suppression de celles existantes. La transmission chimique synaptique a t d montr e pour la premi re fois entre le nerf vague et le c ur par une simple exp rience r alis e par Otto Loewi. Le nerf vague d'une grenouille a t stimul pour ralentir la fr quence cardiaque tandis que la solution perfusant le c ur tait collect e. Cette solution a ensuite t utilis e pour perfuser un deuxi me c ur, dont les battements ont alors galement ralenti, d montrant que la stimulation du nerf vagal avait provoqu la lib ration d'un produit chimique dans la solution. Le produit chimique responsable s'est av r tre l'ac tylcholine, dont nous savons maintenant qu'elle est galement un neurotransmetteur au niveau de la jonction neuromusculaire et au niveau d'autres synapses des syst mes nerveux p riph rique et central. Contrairement la situation des synapses lectriques, au niveau des synapses chimiques, il n y a pas de communication directe entre le cytoplasme des deux cellules. Au lieu de cela, les membranes cellulaires sont s par es par une fente synaptique d environ 20 nm et l interaction entre les cellules se produit via des interm diaires chimiques appel s neurotransmetteurs. Les synapses chimiques sont g n ralement unidirectionnelles et on peut donc se r f rer aux l ments pr synaptiques et post-synaptiques sch matis s dans Figure 6.2. L' l ment pr synaptique est souvent la partie terminale d'un axone et est rempli de petites v sicules dont la forme et la taille exactes varient en fonction du neurotransmetteur qu'elles contiennent. De plus, la membrane pr synaptique appos l' l ment postsynaptique poss de des r gions, appel es zones actives, de mat riau dense aux lectrons qui correspondent aux prot ines impliqu es dans la lib ration du transmetteur (voir Figure 6.1B). De plus, les mitochondries et le r ticulum endoplasmique rugueux se trouvent g n ralement dans la terminaison pr synaptique. La membrane postsynaptique est galement caract ris e par un mat riau dense aux lectrons, qui correspond dans ce cas aux r cepteurs du neurotransmetteur. Des synapses chimiques se produisent entre diff rentes parties des neurones. Traditionnellement, l'accent a t mis sur les synapses form es par un axone sur les dendrites ou le soma d'une deuxi me cellule (synapses axodendritiques ou axosomatiques), et notre description sera bas e principalement sur ces synapses. Cependant, il existe de nombreux autres types de synapses chimiques, telles que les synapses axoaxoniques (axone axone), dendrodendritiques (dendrite dendrite) et dendrosomatiques (dendrite soma). De plus, des arrangements synaptiques complexes sont possibles, tels que des synapses mixtes, dans lesquelles les cellules forment entre elles des synapses lectriques et chimiques ; les synapses en s rie, dans lesquelles une synapse axoaxonique est cr e sur la terminaison axonale et influence l'efficacit de la synapse de cette terminaison avec encore un troisi me l ment ; et des synapses r ciproques, dans lesquelles les deux cellules peuvent lib rer un metteur pour influencer l'autre. La figure 6.1B montre un arrangement synaptique complexe appel glom rule qui implique la fois des synapses chimiques et lectriques parmi les l ments participants. Une grande partie de ce que nous savons sur les synapses chimiques provient de l' tude de deux pr parations classiques, la jonction neuromusculaire de grenouille (la synapse d'un motoneurone sur une fibre musculaire) et la synapse g ante de calmar (la synapse d'un neurone de deuxi me ordre sur une fibre musculaire). ordonner les neurones qui innervent le muscle du manteau du calmar, c'est- -dire les motoneurones dont les axones ont t utilis s pour caract riser les conductances sous-jacentes au potentiel d'action ; ]). Les principes r gissant la transmission au niveau de ces synapses s'appliquent galement principalement aux synapses du SNC des mammif res, du moins en ce qui concerne les synapses utilisant ce que l'on appelle les neurotransmetteurs classiques (voir la section mitters). Ainsi, une grande partie de la discussion suivante sera bas e sur les r sultats de ces deux pr parations ; cependant, certaines diff rences dans les synapses du SNC seront galement soulign es. 3 Transmetteurs gazeux Arginine NO synthase Citrulline Mitochondries Les peptides diffu
Physiologie de Ganong et Levy	sent dans l'espace extracellulaire et se lient aux r cepteurs synaptiques et extrasynaptiques du complexe prot ique G. Les transmetteurs gazeux diffusent hors de la cellule d'origine et directement dans d'autres cellules. Ils peuvent agir l int rieur de la cellule d origine ou dans des cellules loign es du point de lib ration R cepteurs coupl s aux prot ines G NO Active diverses enzymes R cepteurs ionotropiques et coupl s aux prot ines G Ac tyl CoA + Choline Recapture par le transporteur 1 Neurotransmetteurs petites mol cules AChAc tyl cholinest rase Autres petites mol cules neurotransmetteursLes neurotransmetteurs petites mol cules diffusent travers la fente synaptique et se lient aux r cepteurs postsynaptiques. Le transporteur de v sicules concentre le neurotransmetteur dans v sicules Cellule postsynaptique Canaux Ca++ terminaux pr synaptiques Grosses v sicules denses aux lectrons NO O2 Oxyde d'azote (inactif) 2 Neuropeptides Fig. 6.2 Sch ma d'un terminal synaptique chimique lib rant les trois classes principales de neurotransmetteurs. Pour chacun, les m canismes de lib ration, les sites d'action et les m canismes de terminaison de l'activit sont repr sent s. De v ritables synapses lib rent un transmetteur d'une ou plusieurs classes. La transmission synaptique au niveau d'une synapse chimique peut tre r sum e comme suit. La transmission synaptique est initi e par l'arriv e du potentiel d'action au terminal pr synaptique. Le potentiel d'action d polarise le terminal, ce qui provoque l'ouverture des canaux Ca++. L'augmentation ult rieure du [Ca++] au sein du terminal d clenche la fusion des v sicules contenant le neurotransmetteur avec la membrane plasmique. L' metteur est ensuite expuls dans la fente synaptique, s'y diffuse et se lie des r cepteurs sp cifiques de la membrane postsynaptique. La liaison de l' metteur aux r cepteurs provoque alors l'ouverture (ou moins souvent, la fermeture) des canaux ioniques dans la membrane postsynaptique, ce qui entra ne des modifications du potentiel et de la r sistance de la membrane postsynaptique qui modifient l'excitabilit de la cellule. Les modifications du potentiel membranaire de la cellule postsynaptique sont appel es potentiels postsynaptiques excitateurs et inhibiteurs (EPSP et IPSP) ( Fig. 6.3 ), selon qu ils augmentent ou diminuent respectivement l excitabilit de la cellule, qui peut tre d finie comme sa probabilit de d clencher des potentiels d action. L' metteur n'agit que pendant une dur e tr s courte (millisecondes) car les m canismes de recapture et de d gradation liminent rapidement l' metteur de la fente synaptique. Les sections suivantes d velopperont des points sp cifiques de ce r sum . Cependant, il convient de mentionner ce stade que certains types non classiques de neurotransmetteurs (par exemple, les neuropeptides et les neurotransmetteurs gazeux tels que l'oxyde nitrique) et la d couverte des r cepteurs m tabotropiques ont n cessit des modifications de plusieurs aspects de cette conception de base. (Alors qu'un r cepteur ionotropique contient g n ralement le canal ionique comme partie int grante de lui-m me, un r cepteur m tabotropique ne contient pas de canal ionique mais est plut t coupl une prot ine G qui initie des cascades de seconds messagers qui peuvent finalement affecter les canaux ioniques.) les diff rences entre les transmetteurs classiques et peptidiques sont r pertori es dans Tableau 6.1 . Plus de d tails sur les propri t s des transmetteurs peptidiques et gazeux sont fournis dans les parties pertinentes de la section de ce chapitre, et les r cepteurs m tabotropiques sont trait s dans la section R cepteurs. L entr e de calcium est le signal de lib ration de l metteur La d polarisation de la membrane pr synaptique par le potentiel d'action provoque l'ouverture des canaux Ca++ voltage-d pendants, ce qui permet au Ca++ de s' couler dans le terminal et de d clencher la lib ration de l' metteur. Cependant, Ca++ n entrera dans le terminal que s il existe un gradient lectrochimique favorable pour le faire. Rappelons que c'est la combinaison des gradients de concentration et de tension qui d termine la direction du flux d'ions travers les canaux ouverts. Le [Ca++] extracellulaire est lev par rapport au [Ca++] intracellulaire, ce qui favorise l'entr e dans le terminal ; cependant, lors du pic du potentiel d'action, le potentiel de membrane est positif et le gradient de tension s'oppose l'entr e du Ca++ en raison de sa charge positive. Ainsi, au sommet du potentiel d action, relativement peu de Ca++ p n tre dans le terminal car, bien que la membrane soit hautement perm able au Ca++, la force motrice globale est faible. En fait, en utilisant une pince de tension, on peut exp rimentalement rendre le potentiel de membrane positif et gal au potentiel d' quilibre de Nernst pour Ca++. Si cela est fait, aucun Ca++ n'entrera dans le terminal malgr l'ouverture des canaux Ca++, et par cons quent aucun met
Physiologie de Ganong et Levy	teur n'est lib r et aucune r ponse postsynaptique n'est observ e. Cette tension est connue sous le nom de potentiel de suppression. Si le potentiel de membrane redevient rapidement n gatif (en raison soit de la fin du potentiel d'action, soit du r glage de la pince de tension), le Ca++ se pr cipite dans la borne en raison de la grande force motrice (qui appara t instantan ment lors de la repolarisation) et de la forte force motrice. perm abilit membranaire au Ca++ (qui reste lev e car il faut plusieurs millisecondes aux canaux Ca++ pour se fermer en r ponse au nouveau potentiel membranaire), entra nant ainsi la lib ration du transmetteur et une r ponse postsynaptique ( 6.4 Fig. 6.3 Les IPSP et les EPSP sont enregistr s avec une micro lectrode dans un neurone moteur spinal du chat en r ponse la stimulation des fibres aff rentes t p riph riques appropri es. Quarante traces sont superpos es. Notez que ces IPSP sont hyperpolarisantes, mais dans certains cas, les IPSP peuvent tre d polarisantes - voir le texte pour une explication. 1959;145:529.) V sicules synaptiques et nature quantique de la lib ration de l' metteur La mani re dont le neurotransmetteur est stock et comment il est lib r sont des questions fondamentales pour la transmission synaptique. La r ponse ces questions a commenc par deux observations. La premi re a t la d couverte de petits organites ronds ou de forme irr guli re appel s v sicules synaptiques dans les terminaisons pr synaptiques par microscopie lectronique (voir Les figures. 6.1B 6.2 ). La deuxi me observation provenait d'enregistrements de r ponses postsynaptiques au niveau de la jonction neuromusculaire. Normalement, un potentiel d'action dans un motoneurone provoque une d polarisation importante dans le muscle postsynaptique, appel potentiel de plaque terminale (EPP), qui quivaut un EPSP dans un neurone. Cependant, dans des conditions de faible [Ca++] extracellulaire, l'amplitude de l'EPP est r duite (car le courant pr synaptique de Ca++ est r duit, conduisant une augmentation plus faible du [Ca++] intracellulaire, et la lib ration de l' metteur est proportionnelle [Ca++]). Dans cette condition, l EPP fluctue entre des valeurs discr tes ( Figure 6.5 ). De plus, de petites d polarisations spontan es de la membrane postsynaptique, appel es potentiels de plaque terminale miniature (mEPP), sont observables. L'amplitude du mEPP ( 1 mV) correspond celle du plus petit EPP voqu sous un faible [Ca++], et les amplitudes des autres EPP se sont r v l es tre des multiples entiers de l'amplitude du mEPP ; ainsi, il a t propos que chaque mEPP corresponde Synth tis et conditionn dans le terminal nerveux Synth tis et conditionn dans le corps cellulaire ; transport vers le terminal nerveux par un transport rapide v sicules denses lib r es dans une fente synaptique peuvent tre lib r es une certaine distance de la cellule post-synaptique Il n'y a peut- tre pas de puits structure synaptique d finieAction de plusieurs termin e en raison de l'absorption par une action pr synaptique termin e par une prot olyse ou par le peptide diffusant des terminaux via Na + - transport actif aliment G n ralement, l'action a une latence et une dur e courtes (ms) L'action peut avoir une latence longue et peut persister pendant plusieurs secondes Fig. 6.4 Pr synaptiqueCa++ courant et sa relation avec la r ponse post-synaptique. A, Sch ma de pr paration d'une synapse g ante. Les lectrodes 1 et 2 sont utilis es pour la tension. Fixez la borne pr synaptique et enregistrez sa tension et son courant. (Notez que la tetrodotoxine et le t tra thylammonium taient pr sents pour bloquer la conductance Na+ et K+ afin d'isoler le Ca++. conductance.) L' lectrode 3 enregistre le potentiel membranaire du axe post-synaptique. La borne pr synaptique tait fix e en tension des niveaux de plus en plus d polaris s (traces bleues). Avec une petite d polarisation (B), une petite Ca++ Le courant d marre peu de temps apr s l' tape de tension, continue de cro tre pendant toute la dur e de l' tape (sur courant), puis diminue de fa on exponentielle apr s sa fin (hors courant arri re). Un chelon de tension plus grand (C) augmente la fois les composants activ s et d sactiv s du Ca++ courant, et maintenant les r ponses distinctes et les offres sont observ es dans la r ponse post-synaptique. D, le pas de tension est le potentiel de Nernst pour Ca ++, donc il n'y a pas de Ca ++ courant pendant l' tape, mais un courant de queue important et une r ponse sont observ s (bas sur les donn es de Llinas Retal. Biophys J 1981; 33: 323.) la lib ration de l' metteur partir d'une seule v sicule et que les PPE repr sentaient la lib ration simultan e combin e de l' metteur partir de plusieurs v sicules. Cette liaison des mEPP et des v sicules implique que chaque mEPP est provoqu par l action de nombreuses mol cules de neurotransmetteurs se liant aux r cepteurs postsynaptiques. L'altern
Physiologie de Ganong et Levy	ative selon laquelle chaque mEPP pourrait tre provoqu e par une seule mol cule mettrice se liant et ouvrant un seul r cepteur postsynaptique a t rejet e, en partie parce que des r ponses d'amplitude inf rieure celles des mEPP pourraient tre g n r es exp rimentalement en appliquant directement des solutions dilu es d'ac tylcholine au muscle. En fait, il a t calcul que les mEPP taient provoqu s par l action d environ 10 000 mol cules, ce qui correspond bien aux estimations du nombre de mol cules de neurotransmetteurs contenues dans une seule v sicule. De nombreuses tudes suppl mentaires ont confirm l hypoth se d une lib ration de neurotransmetteur par les v sicules. Par exemple, des tudes biochimiques ont montr que le neurotransmetteur est concentr dans les v sicules et que la fusion des v sicules avec la membrane plasmique et leur appauvrissement dans le cytoplasme terminal apr s que les potentiels d'action ont t d montr s par des techniques de microscopie lectronique. 3,6 mV 47 ms A 1 mV 20 ms B Fig. 6,5 A, Spontan mEPPsenregistr donn esjonctionneuromusculairedansfibreoffrogextensordigitorumlongus.B, EPPvokedbynervestimulationunderlow- Conditions [Ca++], qui r duisent la probabilit de lib ration de l' metteur. L'amplitude des PPE voqu s dans ces conditions varie en amplitude par tape de la m me mani re, o la taille de l' tape est gale au plus petit EPP, qui son tour est gal la taille des EPP. (Notez que dans ces conditions, le stimulus ne parvient souvent pas voquer une r ponse, comme l'indique une r ponse plate.) 1952 ; 117 : 109.) Les petites v sicules contenant des neurotransmetteurs non peptidiques ne peuvent fusionner avec la membrane pr synaptique qu' des sites sp cifiques appel s zones actives. Pour devenir capable de fusionner avec la membrane pr synaptique au niveau d'une zone active, une petite v sicule doit d'abord s'amarrer la zone active, puis subir un processus d'amor age. Une fois amorc e, la v sicule peut fusionner et lib rer son metteur dans la fente synaptique en r ponse une augmentation du [Ca++] cytoplasmique local. Environ 25 prot ines peuvent jouer un r le dans l amarrage, l amor age et la fusion. Certaines de ces prot ines sont cytosoliques, tandis que d'autres sont des prot ines associ es la membrane v siculaire ou la membrane plasmique pr synaptique. Les fonctions de la plupart de ces prot ines ne sont pas compl tement comprises ; cependant, la connaissance des d tails mol culaires de la lib ration du transmetteur a consid rablement augment ces derni res ann es. Comme pour d'autres processus exocytotiques, la lib ration de neurotransmetteurs implique les prot ines SM (de type sec1/Munc18) et SNARE (r cepteur de la prot ine d'attachement du facteur sensible au N- thyl mal imide soluble) : v-SNARES dans la membrane de la v sicule et t-SNARES dans la (cible) membrane plasmique pr synaptique. Les interactions de type fermeture clair entre la synaptobrevine (un v-SNARE) et la syntaxine et SNAP-25 (les deux sont des t-SNARES) avec l'aide de prot ines SM rapprochent la membrane v siculaire et la membrane plasmique pr synaptique avant la fusion. Les prot ines SNARE sont des cibles pour diverses toxines botuliques, qui perturbent la transmission synaptique, d montrant ainsi leur r le critique dans ce processus. N anmoins, ils ne lient pas le Ca++, donc une autre prot ine doit tre le capteur Ca++ qui d clenche l v nement de fusion proprement dit. Les preuves indiquent qu'une prot ine synaptotagmine est presque certainement le capteur Ca++ et, plus pr cis ment encore, que le deuxi me de ses deux domaines cytoplasmiques contient le site de liaison Ca++. Il est int ressant de noter que les synaptotagmines diff rent dans leur cin tique et que les r gions du cerveau varient quant au membre de la famille des synaptotagmines qui agit comme capteur de Ca++ pour la fusion v siculaire. Ainsi, l'expression diff rentielle des g nes synaptotagmines dans les neurones peut constituer un m canisme permettant d'adapter la cin tique de lib ration des v sicules et ainsi d'adapter les caract ristiques sp cifiques de la transmission synaptique aux besoins fonctionnels de chaque r gion du SNC. Les canaux calciques sont situ s dans la membrane de la zone active sur des sites adjacents aux v sicules ancr es. Lorsqu'ils s'ouvrent, une petite zone de [Ca++] lev e, un microdomaine est cr au niveau de la zone active. Cette forte concentration locale (qui dure moins d'une milliseconde) permet la liaison rapide du Ca++ la synaptotagmine, d clenchant la fusion d'une v sicule ancr e et permettant la lib ration de son neurotransmetteur. Malgr les multiples tapes impliqu es, le processus de lib ration v siculaire au niveau d une synapse est extr mement rapide en raison de la proximit des appareils mol culaires impliqu s les uns par rapport aux autres. En effet, le temps coul entre l afflux de Ca++ et la fusion des v sicules est d environ 0,2 ms. Pool R ser
Physiologie de Ganong et Levy	ve Maturation des comp tences Fusion et effondrement R cup ration des v sicules enrob es Pool Recyclage Docked Amorc (?) (2) (2') (3') ? ? (1) (3) (4) (5) Arm (?) Tir arm ! ? ? Piscine facilement largable (RRP) Kiss... Run ! Phosphorylations par fusion Kiss-and-run, assemblage de machines fusion Ca++ ? ?? Ca++ Fig. 6.6 Voies de recyclage des v sicules. On a pens utiliser les v sicules synaptiques avec la membrane tout en vidant leur contenu, puis les recycler en formant des fosses recouvertes de clathrine qui sont endocytos es pour former des v sicules enrob es (1 [2 ou 2 ] 3 1).Une voie alternative pouvant permettre un recyclage plus rapide des v sicules a t propos e. Cette voie, appel e kiss and run , implique uniquement une fusion transitoire de la v sicule la membrane pr synaptique pour former un pore travers lequel le contenu de la v sicule peut tre vid , suivie d'un d tachement de la v sicule de la membrane (1 2 3 4 5 1).(Redessin de ValtortaF, MeldolesiJ, FesceR.Trends Cell Biol 2001;11:324.) Lors de la transmission synaptique, les v sicules doivent fusionner avec la membrane plasmique pour lib rer leur contenu dans la fente synaptique. Cependant, il doit y avoir un processus inverse ; sinon, non seulement il serait difficile de maintenir la population de v sicules, mais la surface de la membrane pr synaptique augmenterait galement chaque pisode de transmission synaptique, et son contenu mol culaire et sa fonctionnalit changeraient galement (car, comme nous venons de le dire, la teneur en prot ines de la membrane v siculaire est distincte de celle de la membrane v siculaire. membrane terminale). Il semble exister deux m canismes distincts par lesquels les v sicules sont r cup r es apr s la lib ration de leur contenu en neurotransmetteurs (Fig. 6.6). L un des m canismes est la voie endocytotique que l on retrouve couramment dans la plupart des types de cellules. Des puits enrob s se forment dans la membrane plasmique, qui se pincent ensuite pour former des v sicules enrob es dans le cytoplasme de la terminaison pr synaptique. Ces v sicules perdent ensuite leur enveloppe et subissent d'autres transformations (c'est- -dire qu'elles acqui rent le bon compl ment de prot ines membranaires et sont remplies de neurotransmetteurs) pour redevenir des v sicules synaptiques pr tes tre lib r es. Des preuves d'un deuxi me m canisme de recyclage plus rapide ont t obtenues (voir Figure 6.6 ). Cela implique une fusion transitoire de la v sicule avec la membrane synaptique et a t appel baiser et courir . Dans ce cas, la fusion de la v sicule avec la membrane synaptique conduit la formation d un pore travers lequel l metteur est expuls , mais il n y a pas d effondrement total de la v sicule dans la membrane. Au lieu de cela, la dur e de la fusion est tr s br ve, apr s quoi la v sicule se d tache de la membrane plasmique et se referme. Ainsi, la membrane de la v sicule conserve son identit mol culaire. Son contenu peut alors simplement tre reconstitu , rendant ainsi la v sicule pr te l'emploi nouveau. L importance relative de ces deux m canismes fait encore l objet de d bats. Cependant, au niveau des synapses centrales, qui ont tendance tre petites et contenir relativement peu de v sicules par rapport la jonction neuromusculaire, l' volution rapide du m canisme de baiser et de fuite peut aider viter le probl me de l' puisement des v sicules et l' chec de la transmission synaptique qui en r sulte. pendant les p riodes de forte activit (de nombreux neurones du SNC peuvent afficher des fr quences de d clenchement de plusieurs centaines de hertz, et quelques types de neurones peuvent se d clencher des fr quences de 1 000 Hz). Apr s la fusion des v sicules, les mol cules de neurotransmetteurs sont lib r es et diffusent travers la fente synaptique (un processus tr s rapide) et se lient aux r cepteurs de la membrane postsynaptique. Cette liaison conduit l ouverture (ou moins souvent la fermeture) des canaux ioniques. Ces canaux sont appel s ligand-d pendants car leur ouverture et leur fermeture sont principalement contr l es par la liaison du neurotransmetteur. Ce m canisme peut tre contrast avec celui des canaux d pendants du potentiel sous-jacents au potentiel d'action, dont l'ouverture et la fermeture sont d termin es par le potentiel de membrane. Cependant, certains canaux, notamment le canal NMDA (N-m thyl-Daspartate), sont la fois ligands et d pendants du potentiel. Il convient galement de noter ici que ce qui suit dans cette section fait r f rence ce qui se produit lorsque le neurotransmetteur se lie des r cepteurs dans lesquels le canal ionique fait partie du r cepteur lui-m me. Ces r cepteurs sont appel s r cepteurs ionotropes et sont l origine de ce que l on appelle d sormais la transmission synaptique rapide . Il existe galement une transmission synaptique lente , m di e par ce que
Physiologie de Ganong et Levy	l'on appelle les r cepteurs m tabotropiques, dans laquelle le r cepteur et le canal ionique ne font pas partie de la m me mol cule, et la liaison du neurotransmetteur au r cepteur initie des cascades biochimiques qui conduisent des potentiels post-synaptiques apparition lente. (voir la section R cepteurs pour plus de d tails). Malgr les volutions temporelles diff rentes, bon nombre des m mes principes de base s appliquent aux deux types de potentiel postsynaptique. EPSP. Comme indiqu pr c demment, la liaison du neurotransmetteur modifie g n ralement le potentiel membranaire de la cellule postsynaptique, et ces changements sont appel s EPSP lorsqu'ils augmentent l'excitabilit du neurone et IPSP lorsqu'ils emp chent le neurone de d clencher des potentiels d'action. Les EPSP sont toujours des potentiels d polarisants et les IPSP sont g n ralement hyperpolarisants. Une fois qu'un canal d pendant du ligand est ouvert, la direction du courant qui le traverse est d termin e par la force motrice lectrochimique du ou des ions perm ants. Il s av re que les pores de la plupart des canaux qui sous-tendent les EPSP sont relativement grands et permettent donc le passage de la plupart des cations avec la m me facilit . En tant que Par exemple, consid rons le canal ac tylcholinen qui est ouvert la jonction neuromusculaire. Na+ et K+ sont les cations majeurs pr sents (Na+ extracellulaire et K+ intracellulaire) ; par cons quent, le courant net traversant le canal est approximativement la somme des courants Na+ et K+ (Inet = INa + IK). Rappelons que le courant traversant un canal provenant d'un ion particulier d pend de deux facteurs : la conductance du canal par rapport l'ion et la force motrice sur l'ion. Cette relation est exprim e par l' quation quation 6.1 o gx est la conductance du canal l'ion x, Vm est le potentiel de membrane et Ex est le potentiel d' quilibre de Nernst pour l'ion x. Dans ce cas, gx est similaire pour Na+ et K+ , donc le principal d terminant du courant net est les forces motrices relatives (Vm Ex). Si la membrane est son potentiel de repos (typiquement autour de 70 mV), il existe une forte force motrice (Vm ENa) pour que Na+ entre dans la cellule car ce potentiel est loin du potentiel Na+ de Nernst (environ +55 mV), alors qu'il n'y a qu'une petite force motrice pour que K+ quitte la cellule car Vm est proche du potentiel de Nernst K+ (environ -90 mV). Ainsi, si les canaux d clench s par l'ac tylcholine s'ouvrent lorsque la membrane est son potentiel de repos, un courant Na+ entrant important et un petit courant K+ sortant circuleront travers le canal ac tylcholine, entra nant ainsi un courant entrant net, qui agit pour d polariser la membrane. Le courant entrant net r sultant de l ouverture de ces canaux est appel courant post-synaptique excitateur (EPSC). La figure 6.7A met en contraste l' volution temporelle de l'EPSC et l'EPSP r sultant pour une transmission synaptique rapide. L'EPSC est beaucoup plus court (dur e 1 2 ms) et correspond au temps pendant lequel les canaux sont r ellement ouverts. La courte dur e de l'EPSC est due au fait que le neurotransmetteur lib r ne reste que peu de temps dans la fente synaptique avant d' tre d grad enzymatiquement ou absorb par la glie ou les neurones. La liaison et la dissociation d'un neurotransmetteur son r cepteur s'effectuent rapidement. Ainsi, une fois que sa concentration chute dans la fente, les canaux r cepteurs postsynaptiques se ferment galement rapidement et mettent fin l'EPSC. Notez comment la fin de l'EPSC correspond au pic de l'EPSP, qui est suivi d'une longue queue. La dur e de la queue et le taux de d croissance de l'amplitude de l'EPSP refl tent les propri t s membranaires passives de la cellule (c'est- -dire ses propri t s RC) (voir ). Dans la transmission synaptique lente, la dur e de l'EPSP refl te davantage l'activation et la d sactivation des processus biochimiques que les propri t s membranaires. La longue dur e des EPSP, m me rapides (par rapport aux EPSC et aux potentiels d'action) est fonctionnellement importante car elle permet aux EPSP de se chevaucher et ainsi de s'additionner. Une telle sommation est au c ur des propri t s int gratives des neurones (voir la section suivante, Normalement, un EPSP d polarise la membrane et si cette d polarisation atteint un seuil, un potentiel d'action est g n r . Cependant, consid rons ce qui se passe si les canaux sous-jacents au potentiel d'action sont bloqu s et que la membrane de la cellule postsynaptique est d polaris e exp rimentalement en injectant un courant travers une lectrode intracellulaire. Parce que le potentiel de membrane est maintenant plus positif, la force motrice pour Na+ est diminu e et celle pour K+ a augment . Si la synapse est activ e ce stade, le courant net traversant le canal r cepteur (l'EPSC) sera plus faible en raison des changements dans la force motrice relative. Cela implique que si le potentiel de membrane es
Physiologie de Ganong et Levy	t suffisamment d polaris , il y aura un point auquel les courants Na+ et K+ travers le canal seront gaux et oppos s, et donc il n'y aura pas de courant net ni d'EPSP. Si la membrane est d polaris e au-del de ce point, il y a un courant net sortant travers les canaux r cepteurs et la membrane s'hyperpolarisera (c'est- -dire que l'EPSP sera n gatif). Ainsi, le potentiel auquel il n y a pas d EPSP (ou EPSC) est appel potentiel d inversion. Pour les synapses excitatrices, le potentiel d'inversion est g n ralement d'environ 0 mV ( 10 mV), selon la synapse (voir Les figures. 6.7B C Il convient de noter qu'un potentiel d'inversion est un crit re cl pour d montrer la nature chimique plut t que tensionnelle d'une r ponse synaptique, car les courants traversant les canaux tensionnels ne s'inversent pas, sauf au potentiel de Nernst de l'ion pour lesquels ils sont s lectifs (et seulement si le canal est ouvert ce potentiel). Par cons quent, au-del d'un certain potentiel de membrane, aucun le courant circulera dans les canaux d pendants de la tension car ils seront ferm s. En revanche, les canaux d pendants du ligand peuvent tre ouverts n importe quel potentiel de membrane et peuvent donc toujours tre travers s par un courant net, sauf une tension sp cifique, le potentiel d inversion. 0,1 msec/div Potentiels d'action d clench s par EPSP 5 mV V Fig. 6.7 Propri t s des EPSP.A, Evolution temporelle d'un EPSP rapide par rapport celle de l'EPSC sous-jacent. Dans de nombreux cas, comme celui-ci, l'EPSC est beaucoup plus court que l'EPSP ; cependant, parfois l'EPSC peut avoir une queue assez tendue. B, Les EPSP enregistr s intracellulairement diff rents niveaux de d polarisation. Le nombre gauche de chaque trace indique le potentiel de membrane induit par l'injection de courant travers l' lectrode. Aux potentiels de membrane initiaux de 42 et 60 mV, l'EPSP a d clench un potentiel d'action. des niveaux plus d polaris s, les canaux Na+ sont inactiv s, un pic de sono se produit. Pour d terminer le potentiel d'inversion de l'EPS, le potentiel de membrane initial est trac en fonction de la taille de l'EPSP ( V). Cet EPS est invers 7 mV. (A, donn es de CurtisDR, EcclesJC.J Physiol 1959 ; 145 : 529 ; B, donn es de CoombsJSetal.J Physiol 1955 ; 130 : 374.) IPSP. Comme les EPSP, les IPSP sont d clench s par la liaison d'un potentiel d'action (sinon cela augmenterait la probabilit de neurotransmetteur aux r cepteurs sur la capacit postsynaptique de la cellule et serait par d finition un EPSP). Il peut sembler contre-intuitif que quelque chose qui d polarise la perm abilit la suite de l'ouverture de la membrane d pendante du ligand puisse toujours tre consid r comme inhibiteur, mais s'il s'agit de canaux. Ils diff rent en ce que les canaux IPSP sont perm ables, ce qui diminue la probabilit de pic, alors il s'agit bien d'une seule esp ce ionique, soit Cl ou K+ . Ainsi, les IPSP inhibiteurs (une explication plus d taill e est donn e dans le Synaptic auront un potentiel d'inversion gal la section d'int gration du potentiel de Nernst). de l ion transportant le courant sous-jacent. En r sum , partir du potentiel de membrane au repos, le potentiel de Nernst pour ces ions est quelque peu n gatif. Les EPSP relatifs sont toujours d polarisants, les IPSP peuvent tre soit d polarisants par rapport au potentiel de repos, donc lorsque les canaux IPSP s'ouvrent, il y a une hyperpolarisation ou une hyperpolarisation, et un potentiel hyperpolarisant Il s'agit d'un flux de courant sortant travers eux qui aboutit toujours un IPSP. Ainsi, la distinction cl entre l hyperpolarisation inhibitrice de la membrane (voir Figure 6.3 ). et les synapses excitatrices (et les IPSP et EPSP) sont la fa on dont ils Cependant, dans certaines cellules, l'activation d'un inhibiteur affecte la probabilit que la cellule d clenche un potentiel d'action : la synapse peut ne produire aucun changement de potentiel (si les mem-EPSP augmentent la probabilit , alors que les IPSP diminuent le potentiel de brane, ce qui est gal au potentiel de Nernst pour Cl ou K+) ou probabilit . peut en fait entra ner une petite d polarisation. N anmoins, facteur de s curit . Les synapses entre les cellules varient en force et dans ces deux cas, le potentiel d'inversion de l'IPSP donc en taille de la PSP g n r e dans la cellule postsynaptique. est toujours n gatif en ce qui concerne le seuil de d clenchement. De nombreux facteurs d terminent la force synaptique, notamment la taille et le nombre de contacts synaptiques entre deux cellules, son niveau d'activit et ses ant c dents, ainsi que la probabilit de fusion des v sicules pour la synapse. Pour les synapses excitatrices, la force de la synapse peut tre quantifi e par ce que l'on appelle son facteur de s curit (le rapport entre l'amplitude de l'EPSP et l'amplitude n cessaire pour atteindre le seuil permettant de d clencher un potentiel d'action). La plupart des synapses ont
Physiologie de Ganong et Levy	de faibles facteurs de s curit (<1), et il faut donc la somme des EPSP de plusieurs synapses actives pour d clencher un potentiel d'action dans le neurone postsynaptique. Ce processus de sommation est au c ur de l int gration synaptique, qui est abord e dans la section suivante. Il existe cependant des synapses avec des facteurs de s curit lev s (> 1), et la jonction neuromusculaire en est un exemple frappant. Lorsqu'un potentiel d'action d'un motoneurone d clenche la lib ration d'un neurotransmetteur au niveau de la jonction neuromusculaire, un potentiel de plaque terminale (EPP ; l' quivalent d'un EPSP dans un neurone) est g n r dans la fibre musculaire. L'EPP est si grand que, dans des circonstances normales, il d polarise le sarcolemme bien au-dessus du seuil du potentiel d'action et d clenche ainsi toujours un pic, conduisant une contraction de la cellule musculaire. Un facteur de s curit lev est logique pour la jonction neuromusculaire, car chaque cellule musculaire n'est contact e que par un seul motoneurone, et si ce motoneurone se d clenche, le syst me nerveux a essentiellement pris la d cision de contracter ce muscle. Dans certaines maladies de la jonction neuromusculaire, comme la myasth nie grave et le syndrome de Lambert-Eaton, les PPE sont r duites de telle sorte que le facteur de s curit peut tomber en dessous de 1, et ainsi les PPE ne parviennent parfois pas d clencher des potentiels d'action dans les fibres musculaires, conduisant une faiblesse. L'effet global d'une synapse particuli re d pend de son emplacement. Pour bien comprendre ce concept, nous devons d abord rappeler que les potentiels d action sont g n ralement g n r s au niveau du segment initial de la cellule car il poss de la plus grande densit de canaux Na+ d pendants du potentiel et donc le seuil le plus bas pour l initiation d un pic. Ainsi, ce sont les amplitudes additionn es des potentiels synaptiques ce stade, le segment initial, qui sont critiques pour la d cision de pointe. Les EPSP g n r es par les synapses proches du segment initial (c'est- -dire les synapses sur le soma ou les dendrites proximales) entra neront une d polarisation plus importante au niveau du segment initial que les EPSP g n r es par les synapses sur les dendrites distales ( Figue. 6.8Un potentiel d'action unique dans l'axone 2 contre 1). En effet, la membrane cellulaire pr sente des fuites et les courants synaptiques sont g n r s localement au niveau de la synapse. Ainsi, m me si deux synapses g n rent un EPSC local de m me taille, une moindre quantit de courant initial arrivera au segment initial depuis la synapse la plus distale que depuis la synapse la plus distale. le plus proximal, entra nant ainsi la g n ration d'un EPSP plus petit au niveau du segment initial par la synapse distale (voir la discussion sur la constante de longueur dans ). Ainsi, la localisation spatiale de la synapse dans l arbre dendritique est un d terminant important de son efficacit . Cependant, comme d j mentionn , les EPSP g n r es par la plupart des synapses du SNC, m me celles situ es dans des positions favorables (c'est- -dire proches du segment initial), sont trop petites elles seules pour atteindre la Fig. 6.8 Int gration synaptique des EPSP enregistr s au niveau de la butte axonale adjacente au segment initial. A, Comparaison des EPSP voqu s par les synapses proximales et distales (2 versus 1). B, Sommation temporelle. EPSP en r ponse deux pointes dans le m me axe se produisant en succession rapide (axone 2). C, Sommation spatiale. R ponses voqu es par des synapses lectriquement loign es l'une de l'autre (1 et 3). le seuil de dopage dans la cellule postsynaptique, comme illustr dans Fig. 6.8A, o un potentiel d'action dans l'axone 1 (distal) ou 2 (proximal) produit tous deux des EPSP trop petits pour d clencher un pic. Ainsi, g n ralement, les EPSP additionn s de plusieurs synapses sont n cessaires pour atteindre le seuil et d clencher un pic. La n cessit de cumuler plusieurs EPSP afin de d clencher un pic est ce qui rend la dur e relativement longue des EPSP si importante. La sommation temporelle fait r f rence au fait que les EPSP qui sont s par s par une latence inf rieure leur dur e peuvent s'additionner. Ceci est illustr dans Figue. 6.8B, o la m me synapse est activ e plusieurs fois de suite (les axones peuvent d clencher des potentiels d'action des fr quences bien sup rieures 100 Hz) ; dans cette situation, les EPSP successifs seront espac s de moins de 10 ms et donc se chevaucheront et s'additionneront. Notez l'amplitude plus lev e du deuxi me pic. La sommation spatiale fait r f rence au fait que les potentiels synaptiques g n r s par diff rentes synapses peuvent interagir. Par exemple, dans Fig. 6.8, supposons que les axones 1 et 3 d clenchent chacun un potentiel d'action mais des moments tr s loign s. Chacun produit un EPSP qui d polarise la cellule mais est trop petit pour atteindre le seuil (voir Fi

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