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Physiologie de Ganong et Levy	es peptides courts qui ont des acides amin s acides leur extr mit C et sont donc r sistants la carboxypeptidase A ou B (Fig. 30.13 La phase finale de la digestion des prot ines a lieu au niveau de la bordure des brosses. Les ent rocytes matures expriment diverses peptidases sur leurs bordures en brosse, notamment des amino-peptidases et des carboxypeptidases qui g n rent des produits adapt s une absorption travers la membrane apicale (voir Figue. 30.11). Cependant, il convient de noter que m me avec un compl ment substantiel d enzymes prot olytiques actives, certains peptides alimentaires sont relativement ou totalement r sistants l hydrolyse. En particulier, les peptides contenant soit de la proline, soit de la glycine, sont dig r s tr s lentement. Heureusement, l intestin peut absorber des peptides courts en plus des acides amin s simples. La majorit des peptides absorb s dans l'ent rocyte sous leur forme intacte sont ensuite soumis une tape finale de digestion dans le cytosol de l'ent rocyte pour lib rer leurs acides amin s constitutifs pour une utilisation dans la cellule ou ailleurs dans l'organisme (Fig. 30.14). Cependant, certains di et tripeptides peuvent galement tre transport s dans le sang sous leur forme intacte. Figue. 30.13 Digestion luminale des peptides r sultant d'une prot olyse partielle dans l'estomac. AA, acide amin . SerArg Carboxypeptidase B Ser Arg Fig. 30.14 Une grande vari t de dipeptides et de tripeptides sont transport s travers la membrane de la bordure en brosse par le symporteur coupl des protons appel transporteur de peptide 1 (PepT1) Absorption des peptides et des acides amin s Le corps est galement dot d une s rie de transporteurs membranaires plasmiques capables de favoriser l absorption des produits hydrosolubles issus de la digestion des prot ines. Compte tenu du grand nombre d'acides amin s, il existe un nombre relativement important de transporteurs sp cifiques (voir Les figures. 30.11 30.14 ). Les transporteurs d'acides amin s pr sentent un int r t clinique car leur absence dans divers troubles g n tiques entra ne une diminution de la capacit transporter le ou les acides amin s concern s. Cependant, de telles mutations sont souvent cliniquement silencieuses, du moins d un point de vue nutritionnel, car l acide amin en question peut tre assimil par d autres transporteurs aux sp cificit s recoup es ou sous forme de peptides. Cela n'exclut pas la possibilit d'une pathologie dans d'autres syst mes organiques. La phase de l'intestin gr le de la r ponse int gr e un repas que le transporteur d'int r t peut normalement tre exprim (par exemple, la cystinurie). En g n ral, les transporteurs d'acides amin s ont une sp cificit raisonnablement large et transportent g n ralement un sous-ensemble d'acides amin s (par exemple neutres, anioniques ou cationiques), mais avec un certain chevauchement dans leur affinit pour des acides amin s particuliers. De plus, certains transporteurs d'acides amin s (mais pas tous) sont des symporteurs qui transportent leurs acides amin s substrats en conjonction avec l'absorption obligatoire de Na+. L'intestin gr le se distingue galement par sa capacit absorber les peptides courts (voir Figure 30.14 ). Le principal transporteur responsable d une telle absorption est appel transporteur peptidique 1 (PepT1) et est un symporteur qui transporte les peptides en conjonction avec des protons. Les acides amin s lib r s par ces peptides qui ne sont pas requis par l'ent rocyte sont leur tour export s travers la membrane basolat rale et p n trent dans les capillaires sanguins pour tre transport s vers le foie via la veine porte. PepT1 pr sente galement un int r t clinique car il peut faciliter l absorption de m dicaments dits peptidomim tiques, qui comprennent divers antibiotiques ainsi que des agents chimioth rapeutiques anticanc reux. Les m canismes par lesquels les acides amin s et les m dicaments peptidomim tiques sortent de l'ent rocyte ne sont pas enti rement compris mais sont pr sum s impliquer des prot ines de transport suppl mentaires. La redondance des m canismes d absorption des produits de l indigestion prot ique souligne l importance de ce pro Cessandalesignifiequelesd ficiencesdansl'assimilationdesacidesamin ssp cifiquesdansl'intestinsontrelativementrares.Cependant,danscertainescirconstances,desmutationsdanslesprot inesresponsablesdutransportdesacidesamin ssp cifiquespeuventconduire uneathologietopiquedansd'autresorganes.Unexempleestlamaladiedecyst inurie,quiestunemaladiemol culairementh t rog nedans Il s'agit de mutations dans une vari t de transporteurs d'acides amin s capables de transporter la cyst ine. Parce que les canaux de la cyst ine tant assimil e travers l'intestin sous forme de peptides, les carences nutritionnelles ne se produisent pas malgr le manque de m canismes d'absorption intestinale de cet acide amin particulier. En revanche, la cyst ine ne peut tre que m
Physiologie de Ganong et Levy	al r absorb e par l'urine des patients souffrant de cystinurie, et des calculs r naux peuvent se former parce que cet acide amin est relativement insoluble. hophysiologie peut galement survenir des mutations secondaires dans SLC6A19, aNa+- transporteur ind pendant d'acides amin s neutres, et qui entra ne une affection connue sous le nom de maladie de Hartnup, est une erreur cong nitale relativement rare du m tabolisme qui provoque la perte d'acides amin s neutres dans l'urine, entra nant des troubles psychiatriques, un handicap intellectuel, une petite taille, des maux de t te et une d marche instable, bien qu'il ne s'agisse pas de carences nutritionnelles en soi. Les lipides, d finis comme des substances plus solubles dans les solvants organiques que dans l eau, constituent la troisi me grande classe de macronutriments composant l alimentation humaine. Les lipides fournissent plus de calories par gramme que les prot ines ou les glucides et rev tent donc une importance nutritionnelle majeure ; ils ont galement tendance contribuer l ob sit s ils sont consomm s en quantit s excessives. Les lipides dissolvent galement les compos s volatils qui contribuent au go t et l ar me des aliments. La forme pr dominante de lipides dans l alimentation humaine est le triglyc ride, pr sent dans les huiles et autres graisses. La majorit de ces triglyc rides contiennent des acides gras longue cha ne (cha nes carbon es > 12 carbones) est rifi s au squelette glyc rol. Des lipides suppl mentaires sont fournis sous forme de phospholipides et de cholest rol, provenant principalement des membranes cellulaires. Il est galement important de consid rer que l'intestin re oit quotidiennement non seulement des lipides alimentaires mais galement des lipides provenant du foie dans les s cr tions biliaires, comme d crit plus en d tail dans . En effet, le cholest rol fourni dans la bile d passe celui fourni quotidiennement dans l alimentation, sauf chez les individus les plus friands d ufs. Enfin, bien que pr sentes l tat de traces seulement, les vitamines liposolubles (A, D, E, K) sont des nutriments essentiels qui doivent tre apport s dans l alimentation pour viter les maladies. Ces substances sont presque enti rement insolubles dans l eau et n cessitent donc une manipulation particuli re pour favoriser leur absorption par l organisme. mulsification et solubilisation des lipides Lorsqu'un repas gras est ing r , le lipide se liqu fie la temp rature du corps et flotte la surface du contenu gastrique. Cela limiterait la zone d'interface entre les phases aqueuse et lipidique du contenu gastrique et restreindrait ainsi l'acc s des enzymes capables de d composer les lipides aux formes pouvant tre absorb es. En effet, les enzymes lipolytiques, comme les prot ines, r sident dans la phase aqueuse. L une des premi res tapes de l assimilation des lipides est donc leur mulsification. L'action de m lange de l'estomac transforme les lipides alimentaires en une suspension de fines gouttelettes, ce qui augmente consid rablement la surface de la phase lipidique. L'absorption des lipides est galement facilit e par la formation d'une solution micellaire l'aide des acides biliaires apport s par les s cr tions biliaires. Les d tails de ce processus seront discut s ult rieurement. Digestion des lipides La digestion des lipides commence dans l'estomac. La lipase gastrique est lib r e en grande quantit par les principales cellules gastriques ; il s'adsorbe la surface des gouttelettes de graisse dispers es dans le contenu gastrique et hydrolyse les triglyc rides composants en diglyc rides et acides gras libres. Cependant, une faible assimilation des lipides peut avoir lieu dans l'estomac en raison du pH acide de la lumi re, ce qui entra ne une protonation des acides gras libres lib r s par la lipase gastrique. La lipolyse est galement incompl te dans l'estomac car la lipase gastrique, malgr son activit catalytique optimale pH acide, n'est pas capable d'hydrolyser la deuxi me position de l'ester de triglyc ride, ce qui signifie que la mol cule ne peut pas tre compl tement d compos e en composants pouvant tre absorb s dans le corps. Il y a galement peu ou pas de d gradation des esters de cholest rol ou des esters de vitamines liposolubles. En effet, la lipolyse gastrique est superflue chez les individus sains en raison de l'exc s marqu de enzymes pancr atiques. La majorit de la lipolyse a lieu dans l intestin gr le chez les personnes saines. Le suc pancr atique contient trois enzymes lipolytiques importantes optimis es pour une activit pH neutre. Le premier d entre eux est la lipase pancr atique. Cette enzyme diff re de l enzyme gastrique en ce qu elle est capable d hydrolyser les positions 1 et 2 des triglyc rides pour produire une grande quantit d acides gras libres et de monoglyc rides. pH neutre, les groupes de t te des acides gras libres sont charg s et ces mol cules migrent ainsi vers la surface des g
Physiologie de Ganong et Levy	outtelettes d huile. La lipase pr sente galement un paradoxe apparent dans la mesure o elle est inhib e par les acides biliaires, qui font galement partie du contenu de l'intestin gr le. Les acides biliaires s'adsorbent la surface des gouttelettes d'huile et provoquent la dissociation de la lipase. Cependant, l activit lipase est soutenue par un cofacteur important, la colipase, galement pr sente dans le suc pancr atique. La colipase est une mol cule pontante qui se lie aux acides biliaires et la lipase ; il ancre la lipase la gouttelette d'huile m me en pr sence d'acides biliaires. Le suc pancr atique contient galement deux enzymes suppl mentaires qui jouent un r le important dans la digestion des graisses. La premi re d entre elles est la phospholipase A2, qui hydrolyse les phospholipides tels que ceux pr sents dans les membranes cellulaires. Comme on pouvait s y attendre, cette enzyme serait tr s toxique en l absence de substrats alimentaires et est donc s cr t e sous forme de proforme inactive qui n est activ e que lorsqu elle atteint l intestin gr le. De plus, le suc pancr atique contient une cholest rol est rase relativement non sp cifique qui peut d composer les esters de cholest rol, comme son nom l'indique, ainsi que les esters de vitamines liposolubles et m me les triglyc rides. Il est int ressant de noter que cette enzyme n cessite des acides biliaires pour son activit (contrairement la lipase, voqu e pr c demment) et qu'elle est li e une enzyme produite dans le lait maternel. qui joue un r le important dans la lipolyse chez les nouveau-n s. Au fur et mesure de la lipolyse, les produits sont extraits de la gouttelette lipidique, d'abord dans une phase lamellaire (membranaire), puis dans des micelles mixtes compos es de produits lipolytiques ainsi que d'acides biliaires. Les acides biliaires amphipathiques (c'est- -dire qu'ils ont la fois une face hydrophobe et hydrophile) servent prot ger les r gions hydrophobes des produits lipolytiques de l'eau tout en pr sentant leurs propres faces hydrophiles l'environnement aqueux ( Figure 30.15 ). Les micelles sont v ritablement en solution et augmentent ainsi nettement la solubilit des lipides dans le contenu intestinal. Cela augmente la vitesse laquelle des mol cules telles que les acides gras diffusent vers la surface pith liale absorbante. N anmoins, compte tenu de la tr s grande surface de l'intestin gr le et de la solubilit mol culaire appr ciable des produits de l'hydrolyse des triglyc rides, les micelles ne sont pas indispensables l'absorption des triglyc rides. Ainsi, les patients dont la production d acides biliaires est insuffisante (caus e, par exemple, par un calcul biliaire qui obstrue la production de bile) ne pr sentent normalement pas de malabsorption des graisses. En revanche, le cholest rol et les vitamines liposolubles sont presque totalement insolubles dans l'eau et n cessitent donc l'absorption des micelles m me apr s leur digestion. Ainsi, si les concentrations luminales d acides biliaires tombent en dessous de la concentration micellaire critique, les patients peuvent pr senter une carence en vitamines liposolubles. Figue. 30h15 Repr sentation sch matique des acides biliaires (A) et des micelles mixtes (B). Les acides biliaires en solution sont amphipathiques. Les micelles mixtes sont des assemblages ecylindriques d'acides biliaires avec d'autres lipides alimentaires. Absorption des lipides et manipulation ult rieure On pense que les produits de la digestion des graisses sont capables de traverser facilement les membranes cellulaires en raison de leur caract re lipophile. Cependant, des preuves r centes sugg rent que leur absorption pourrait tre r gul e de mani re alternative ou suppl mentaire via l'activit de transporteurs membranaires sp cifiques. Une prot ine de liaison aux acides gras de la membrane des microvillosit s (MVM-FABP) assure l'absorption des acides gras longue cha ne travers la bordure en brosse. De m me, Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) a r cemment t identifi comme une voie d'absorption du cholest rol dans les ent rocytes et pourrait constituer une cible th rapeutique chez les patients souffrant d'augmentations pathologiques du cholest rol circulant (hypercholest rol mie). Cependant, l absorption globale du cholest rol est relativement inefficace car cette mol cule, avec les st rols v g taux, peut galement tre activement expuls e des ent rocytes. retour dans le cytosol par un complexe h t rodim re de deux transporteurs de cassettes de liaison l'ATP (ABC) appel s ABC G5 et G8. Enfin, le squelette glyc rol des triglyc rides peut tre transport dans les cellules pith liales intestinales par un certain nombre d aquaglyc roporines diff rentes. Un traitement relativement nouveau contre l'hypercholest rol mie cible l'absorption du cholest rol, d riv de la matrice ou du rinbile, travers l' pith lium de l'intestin gr le. L' z timibe est un m dicament qui bloque sp
Physiologie de Ganong et Levy	cifiquement l'absorption cellulaire du cholest rol en inhibant l'activit de la prot ine NPC1L1 exprim e dans la membrane apicale des ent rocytes. navec d'autres m dicaments con us pour lutter contre l'ath roscl rose, cela peut tre un compl ment int ressant dans la mesure o il peut interrompre la circulation ent ro-h patique ainsi que pr venir l'absorption du cholest rol alimentaire. Des tudes cliniques sugg rent que l' z timibe pourrait tre efficace. am liorer de mani re nergique l'efficacit d'autres strat gies con ues pour r duire les niveaux de circulation et la densit de flux des lipoprot ines d'cholest rol qui repr sentent un risque de maladies cardiovasculaires, telles que l'utilisation de m dicaments base de statines. Les lipides diff rent galement des glucides et des prot ines par leur devenir apr s absorption dans l'ent rocyte. Contrairement aux monosaccharides et aux acides amin s, qui quittent l'ent rocyte sous forme mol culaire et p n trent dans la circulation porte, les produits de la lipolyse sont r est rifi s dans l'ent rocyte pour former des triglyc rides, des phospholipides et des esters de cholest rol. Ces v nements m taboliques ont lieu dans le r ticulum endoplasmique lisse. Parall lement, l'ent rocyte synth tise une s rie de prot ines appel es apolipoprot ines dans le r ticulum endoplasmique rugueux. Ces prot ines sont ensuite combin es avec les lipides resynth tis s pour former une structure connue sous le nom de chylomicron, qui consiste en un noyau lipidique (principalement des triglyc rides avec beaucoup moins de cholest rol, de phospholipides et d'esters de vitamines liposolubles) recouvert par les apolipoprot ines. Les chylomicrons sont ensuite export s de l'ent rocyte par un processus d'exocytose. Cependant, en p n trant dans la lamina propria, ils sont trop gros ( 750 5 000 de diam tre) pour p n trer dans les espaces intercellulaires des capillaires muqueux. Au lieu de cela, ils sont capt s dans les lymphatiques de la lamina propria et contournent donc la circulation porte et, au moins pour leur premier passage, le foie. Finalement, les chylomicrons de la lymphe p n trent dans la circulation sanguine via le canal thoracique et servent ensuite de v hicule pour transporter les lipides dans le corps afin qu'ils soient utilis s par les cellules d'autres organes. La seule exception ce transport m di par les chylomicrons concerne les acides gras cha ne moyenne. Ces acides sont relativement solubles dans l eau et peuvent galement p n trer de mani re appr ciable dans les jonctions serr es des ent rocytes, ce qui signifie qu ils contournent les tapes de traitement intracellulaire d crites pr c demment et ne sont pas conditionn s dans des chylomicrons. Ils p n trent donc dans la circulation porte et sont plus facilement accessibles aux autres tissus. Une alimentation riche en triglyc rides cha ne moyenne peut s av rer particuli rement b n fique chez les patients dont les r serves d acides biliaires sont insuffisantes. La description pr c dente de la digestion a soulign que ces processus se d roulent dans l'intestin gr le dans un milieu aqueux. 30.16 quilibre global des fluides dans le tractus gastro-intestinal humain. Environ 1 2 L d'eau est produite et 8 L de diverses s cr tions entrent dans le tractus G. De ce total, la plupart sont absorb es dans l'intestin gr le. Environ 2 L sont transmis au c lon, dont la grande majorit est absorb e par la sant . La fluidit du contenu intestinal, en particulier dans l'intestin gr le, est importante pour permettre au repas d' tre propuls le long de l'intestin et pour permettre aux nutriments dig r s de se diffuser vers leur site d'absorption. Une partie de ce liquide provient de l'apport oral, mais chez la plupart des adultes, il ne s'agit que d'environ 1 2 L/jour provenant la fois de la nourriture et des boissons (Fig. 30.16). Du liquide suppl mentaire est fourni par l estomac et l intestin gr le eux-m mes, ainsi que par les organes qui s coulent dans le tractus gastro-intestinal. Au total, ces s cr tions ajoutent 8 L suppl mentaires, ce qui signifie que l'intestin re oit quotidiennement environ 9 10 L de liquide. Cependant, en bonne sant , seulement 2 L environ de cette charge sont transmis au c lon pour tre r absorb s, et finalement seulement 100 200 mL sortent dans les selles. Ainsi l intestin absorbe globalement l eau. Au cours de la p riode postprandiale, cette absorption est favoris e dans l intestin gr le, principalement via les effets osmotiques de l absorption des nutriments. Un gradient osmotique s' tablit travers l' pith lium intestinal qui entra ne simultan ment le mouvement de l'eau travers les jonctions serr es. Le m canisme g n rique de l absorption de Na+ et d eau induite par les nutriments dans l intestin gr le est sch matis dans Figure 30.17 . De plus, entre les repas, lorsque les nutriments sont absents, l'absorption de liquide peut encore se produire via l'absorption coupl e de N
Physiologie de Ganong et Levy	a+ et Cl m di e par l'interaction coop rative d'un Na+/H+. antiporteur (NHE-3) et un antiporteur Cl / HCO3 (voir Figure 30.17 M me si le transport net d eau et d lectrolytes dans l intestin gr le est principalement absorbant, cela n implique pas que le tissu ne participe pas la s cr tion d lectrolytes. La s cr tion est r gul e en r ponse des signaux provenant du contenu luminal et en r ponse la d formation de la muqueuse et la distension intestinale. Les s cr tagogues critiques comprennent l'ac tylcholine, le VIP, les prostaglandines et la s rotonine. La s cr tion garantit que le contenu intestinal est suffisamment fluide pendant la digestion et l'absorption et est importante pour lubrifier le passage des particules alimentaires le long de l'intestin. Par exemple, certaines preuves cliniques sugg rent que la constipation et l'occlusion intestinale, cette derni re observ e dans la mucoviscidose, peuvent survenir lorsque la s cr tion est anormalement faible. La majorit des intestins Fig. 30.17 M canismes d'absorption du NaCl dans l'intestin gr le. DRA, inad nome r gul n gativement; GLUT2, transport du glucose er2; KCC1, cotransporteur de potassium/chlorure 1; NHE SGLT1, transporteur de sodium/glucose1.SGLT 1H 2K KCC1NHE 3DRA?PAT1?ATPHCO3 GLUT2Le flux s cr toire de glucose du fluide dans la lumi re est entra n par la s cr tion active d'ions chlorure via le m canisme repr sent dans Figure 30.18 . Dans la mucoviscidose, la perte des canaux CFTR Cl peut tre partiellement compens e par des canaux chlorure accessoires, tels que le canal TMEM16A qui est activ par des l vations du calcium cytoplasmique. Certains segments de l'intestin peuvent s'engager dans des m canismes de s cr tion suppl mentaires, tels que la s cr tion d'ions bicarbonate via les m canismes pr sent s dans Figure 30.19. La s cr tion de bicarbonate prot ge l' pith lium, en particulier dans les parties les plus proximales du duod num imm diatement en aval du pylore, des dommages caus s par l'acide et la pepsine. Absorption des min raux et des vitamines hydrosolubles L'intestin gr le est galement un site important pour l'absorption des vitamines hydrosolubles (par exemple, la vitamine C, la cobalamine) et des min raux comme le calcium, le magn sium et le fer. En g n ral, ces substances sont absorb es partir du contenu luminal via l'activit de transporteurs sp cifiques. Leur absorption est Fig. 30.18 M canisme de s cr tion de Cl dans les petits et gros intestins. CFTR, r gulation de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose NKCC1, cotransporteur sodium/potassium/2chlorure1. Notez que des canaux de chlorure suppl mentaires (non repr sent s), r gul s par la concentration de calcium intracellulaire, peuvent galement exister dans la membrane apicale et contribuer au transport global. Ca Cl 2K cAMPNKCC1ATP galement contr l par des m canismes de r troaction qui d tectent la concentration du substrat concern dans la circulation et ajuster l'expression des transporteurs et mol cules accessoires en cons quence. Sch mas moteurs de l'intestin gr le Les couches musculaires lisses de l'intestin gr le produisent des sch mas de motilit qui m langent le chyme aux diverses s cr tions digestives et propulsent le liquide le long de l'intestin afin que les nutriments (ainsi que l'eau et les lectrolytes) puissent tre absorb s. Les sch mas moteurs de l'intestin gr le au cours de la p riode postprandiale sont principalement dirig s vers le m lange et consistent en grande partie en des contractions segmentaires et r tropulsives qui retardent le repas alors que la digestion est toujours en cours. La segmentation est un mod le st r otyp de contractions rythmiques qui s'affiche dans 30.20 et refl te vraisemblablement l'activit programm e du syst me nerveux ent rique superpos e au rythme lectrique de base. Les m diateurs hormonaux de ce mod le de motilit nourrie sont mal d finis, bien que CCK y contribue. La CCK joue galement un r le important en ralentissant la vidange gastrique lorsque le repas a lieu dans l intestin gr le, comme d crit au d but de ce chapitre. Cela est logique en tant que m canisme permettant d adapter l apport de nutriments la capacit disponible pour dig rer et absorber les composants du repas. Figue. 30.19 M canismes de s cr tion de bicarbonates dans le duod num. CA, carbonicanhydrase ; CFTR, r gulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique ; DRA, inad nome r gul n gativement ; NBC 1, cotransporteur de sodium/bicarbonate1 ; NHE-1, changeur de sodium/hydrog ne 1;PAT1, transporteur d'anions putatif1,3Na Na Na H Cl Cl K NBC-1 NHE-1 DRA ? PAT1 ? CFTR ATP CO2 + H2O CA HCO3 HCO3 Une fois le repas dig r et absorb , il est souhaitable d liminer tous les r sidus non dig r s de la lumi re afin de pr parer l intestin pour le prochain repas. Cette clairance est effectu e par p ristaltisme ( Fig. 30.21 ), une s quence coordonn e de contractions se produisant au-dessus d
Physiologie de Ganong et Levy	u contenu intestinal et de relaxation en dessous qui permet au contenu d' tre transport sur des distances consid rables. Le p ristaltisme refl te l'action de l'ac tylcholine et de la substance P lib r es vers un site de distension intestinale, qui sert contracter le muscle circulaire, ainsi que les effets inhibiteurs du VIP et de l'oxyde nitrique du c t caudal. Comme la segmentation, le p ristaltisme appara t lorsque les potentiels d'action g n r s par l'innervation intrins que se superposent aux sites de d polarisation cellulaire dict s par le rythme lectrique de base. De plus, les sch mas moteurs p ristaltiques qui se produisent pendant le je ne sont organis s en une s quence de phases connue sous le nom de complexe moteur migrateur ( Figure 30.22 ). La phase I de la MMC est caract ris e par une relative quiescence, tandis que de petites contractions d sorganis es commencent se produire au cours de la phase II. Durant la phase III, qui dure environ 10 minutes, de grosses contractions qui Fig. 30h20 A, Vue radiographique montrant l'estomac et l'intestin gr le remplis de milieu de contraste baryt chez un individu normal. Notez la segmentation de l'intestin. B, S quence de contractions segmentaires dans l'intestin gr le. Les lignes 1 4 repr sentent des points temporels s quentiels. Les lignes pointill es indiquent o les contractions se produiront ensuite ; les fl ches repr sentent la direction du mouvement du contenu intestinal. (A, From Gardener E Metal. Anatomy: A Regional Study of Structure humaine. 4e dition.Philadelphie : Saunders ; 1975 ; B, redessin de CannonWB. Suis J Physiol 1902;6:251.) Fig. 30.21 La motilit p ristaltique de l'intestin propulse le contenu intestinal le long de la longueur de l'intestin gr le. se propagent le long de l intestin, sont stimul s par l hormone motiline et balayent tout contenu gastrique et intestinal restant dans le c lon. Le pylore et la valvule il o-c cale s'ouvrent compl tement pendant cette phase, de sorte que m me les gros l ments non dig r s peuvent ventuellement sortir du corps. La motilit de l'intestin revient alors la phase I de la MMC, le cycle complet prenant environ 90 minutes chez l'adulte, moins qu'un repas ne soit ing r , auquel cas la MMC est suspendue. Apr s le repas, les niveaux de motiline chutent et la MMC ne peut pas tre reprise tant qu'elle n'a pas augment nouveau. 1. En quittant l estomac, le repas p n tre dans l intestin gr le, qui comprend (s quentiellement) le duod num, le j junum et l il on. La fonction principale de l intestin gr le est de dig rer et d absorber les nutriments contenus dans les repas. 2. La pr sence de chyme dans le duod num retarde la vidange gastrique suppl mentaire, aidant ainsi adapter l'apport de nutriments la capacit de l'intestin gr le dig rer et absorber ces substances. 3. La digestion et l'absorption dans l'intestin gr le sont facilit es par deux sucs digestifs d riv s du pancr as (suc pancr atique) et du foie (bile). Ces s cr tions sont d clench es par des signaux hormonaux et neuronaux activ s par la pr sence du repas dans l'intestin gr le. 4. Les s cr tions pancr atiques proviennent des acini et contiennent diverses prot ines capables de dig rer le repas ou d'agir comme cofacteurs importants. La s cr tion est dilu e et alcalinis e lors de son passage dans les canaux pancr atiques. 5. La bile est produite par le foie et stock e dans la v sicule biliaire jusqu' ce qu'elle soit n cessaire pendant la p riode postprandiale. Les acides biliaires, composants importants de la bile, sont des d tergents biologiques qui solubilisent les produits de la digestion des lipides. Figue. 30.22 La migration des complexes moteurs dans le duod num et le j junum est enregistr e partir d'un sujet humain jeun par manom trie. D1, D2, J1, J2 et J3 indiquent des points d'enregistrement s quentiels le long de la longueur du duod num et du j junum. Les contractions intenses (phase III) se propagent par voie orale. 1998;93:1318.) 6. Les glucides et les prot ines, macromol cules hydrosolubles, sont dig r s et absorb s par des m canismes largement analogues. Les lipides, le troisi me macronutriment, n cessitent des m canismes sp ciaux pour transf rer les produits de la lipolyse vers la surface pith liale o ils peuvent tre absorb s. L intestin gr le absorbe galement les graisses et les vitamines hydrosolubles, ainsi que les min raux comme le calcium, le magn sium et le fer. 7. L intestin gr le transf re quotidiennement de grands volumes de liquide dans et hors de la lumi re pour faciliter la digestion et l absorption des nutriments, gr ce au transport actif d ions et d autres lectrolytes. 8. Les sch mas moteurs de l intestin gr le varient selon qu un repas a t ing r ou non. Imm diatement apr s un repas, la motilit vise retenir le repas dans l'intestin gr le, le m langer avec les sucs digestifs et laisser suffisamment de temps pour l'absorption des nutriments. Pendant
Physiologie de Ganong et Levy	le je ne, un complexe domestique de contractions intenses (le complexe moteur migrateur) balaie p riodiquement l estomac et l intestin gr le pour les d barrasser des r sidus non dig r s. Abumrad NA, Davidson NO. R le de l'intestin dans l'hom ostasie lipidique. Physiol Rev.2012 ;92 : 1061-1085. Argent BE, et al. Physiologie cellulaire des canaux pancr atiques. Dans : Johnson LR, d. Physiologie du tractus gastro-intestinal. 5e d. Waltham, MA : Presse acad mique ; 2012. Barrett KE, Keely SJ. S cr tion et absorption d' lectrolytes dans l'intestin gr le et le c lon. Dans : Podolsky DK, et al., d. Manuel de gastroent rologie de Yamada. 6e d. Hoboken, New Jersey : Wiley Blackwell ; 2015. Bharucha AE, Hasler WL. Motilit de l'intestin gr le et du c lon. Dans : Podolsky DK, et al., d. Manuel de gastroent rologie de Yamada. 6e d. Hoboken, New Jersey : Wiley Blackwell ; 2015. Ganapathy V. Digestion et absorption des prot ines. Dans : Johnson LR, d. Physiologie du tractus gastro-intestinal. 5e d. Waltham, MA : Presse acad mique ; 2012. Liddle RA. R gulation de la s cr tion pancr atique. Dans : Johnson LR, d. Physiologie du tractus gastro-intestinal. 5e d. Waltham, MA : Presse acad mique ; 2012. Wright EM, Sala-Rabanal M, Loo DDF, Hirayama BA. Absorption du sucre. Dans : Johnson LR, d. Physiologie du tractus gastro-intestinal. 5e d. Waltham, MA : Presse acad mique ; 2012. A la fin de ce chapitre, l' tudiant doit tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Quelles sont les structures de l anatomie du c lon et du rectum, et quel est le r le du gros intestin dans le stockage et la dess chement des r sidus d un repas ? 2. Quels sont les sch mas de motilit du c lon qui assurent sa fonction de stockage, et quels r flexes signalent au c lon partir de parties plus proximales du tractus gastro-intestinal ? 3. Quel est le r le des micro-organismes intestinaux dans le m tabolisme et la d fense de l h te ? 4. Quels sont les m canismes qui permettent la d f cation et comment elle peut tre retard e jusqu' ce que cela soit pratique ? Aper u du gros intestin Le segment le plus distal du tractus gastro-intestinal (GI), le gros intestin, comprend le caecum ; parties ascendantes, transversales et descendantes du c lon ; rectum; et l'anus ( Figure 31.1 ). Les fonctions principales du gros intestin sont de dig rer et d'absorber les composants du repas qui ne peuvent pas tre dig r s ou absorb s de mani re plus proximale, de r absorber le liquide restant utilis lors du d placement du repas le long du tractus gastro-intestinal et de stocker les d chets du repas. jusqu' ce qu'ils puissent tre facilement limin s du corps. Pour remplir ces fonctions, le gros intestin utilise des sch mas de motilit caract ristiques et exprime des m canismes de transport qui conduisent l'absorption des liquides, des lectrolytes et d'autres solut s provenant des selles. Le gros intestin contient galement un cosyst me biologique unique connu sous le nom de microbiote, compos de plusieurs milliards de bact ries commensales et d autres micro-organismes qui entretiennent une relation symbiotique permanente avec leur h te humain. Ces micro-organismes peuvent m taboliser les composants du repas qui ne sont pas dig r s par les enzymes de l'h te et rendre leurs produits accessibles l'organisme via un processus appel fermentation. Les bact ries du c lon m tabolisent galement d'autres substances endog nes telles que les acides biliaires et la bilirubine, influen ant ainsi leur limination. De nouvelles preuves montrent que le microbiote colique joue un r le essentiel dans la promotion du d veloppement de l pith lium colique normal et dans la stimulation de ses fonctions diff renci es. De plus, le microbiote peut d toxifier les x nobiotiques (substances provenant de l ext rieur du corps, comme les m dicaments) et prot ger l pith lium colique de l infection par des agents pathog nes invasifs. Enfin, le c lon est la fois le r cepteur et la source de signaux qui lui permettent de communiquer avec les autres segments gastro-intestinaux pour int grer de mani re optimale la fonction. Par exemple, lorsque l'estomac est rempli d'aliments fra chement mastiqu s, la pr sence du repas d clenche un long arc r flexe qui se traduit par une augmentation de la motilit du c lon (le r flexe gastrocolique) et ventuellement une vacuation du contenu du c lon pour laisser la place aux r sidus du prochain. repas. De m me le la pr sence de contenu luminal dans le c lon provoque la lib ration de m diateurs endocriniens et neurocrines qui ralentissent la motilit propulsive et diminuent la s cr tion d' lectrolytes dans l'intestin gr le. Ce m canisme de r troaction n gative adapte le taux de d livrance du contenu du c lon la capacit du segment traiter et absorber les composants utiles. Les d tails des signaux qui interviennent dans cette diaphonie entre le c lon et d'autres composants du syst me gastro-intestinal sont examin
Physiologie de Ganong et Levy	s dans la section suivante. Le c lon est r gul principalement, mais pas exclusivement, par des voies neuronales. La motilit du c lon est influenc e par les r flexes locaux g n r s par le remplissage de la lumi re, initiant ainsi la distension et l'activation des r cepteurs d' tirement. Ces voies de r gulation impliquent exclusivement le syst me nerveux ent rique. Les r flexes locaux d clench s par la distorsion de l' pith lium colique et produits, par exemple, par le passage d'un bolus de mati res f cales stimulent de courtes bouff es de Cl et la s cr tion de liquide m di e par la 5-hydroxytryptamine (5-HT) des cellules ent roendocrines et l'ac tylcholine de la s cr tomotrice ent rique. nerfs. D'autre part, la fonction colique et les r ponses de motilit en particulier sont galement r gul es par de longs arcs r flexes provenant plus proximalement du tractus gastro-intestinal ou d'autres syst mes corporels. Un exemple est le r flexe gastrocolique. La distension de l estomac active une augmentation g n ralis e de la motilit du c lon et un mouvement massif des mati res f cales, comme d crit plus en d tail plus loin. Ce r flexe comporte des composants la fois chimiosensibles et m canosensibles son site d'origine et implique la lib ration de 5-HT et d'ac tylcholine. De m me, le r flexe orthocolique est activ au lever du lit et favorise une envie matinale de d f quer chez de nombreux individus. Le c lon est relativement peu approvisionn en cellules qui lib rent des peptides bioactifs et d autres facteurs r gulateurs. Les exceptions sont les cellules ent rochromaffines, qui lib rent du 5-HT, et les cellules qui synth tisent le peptide YY, ainsi nomm parce que sa s quence contient deux r sidus tyrosine adjacents. Le peptide YY est synth tis par les cellules ent roendocrines localis es dans l'il on terminal et le c lon et est lib r en r ponse aux lipides pr sents dans la lumi re. Il diminue la vidange gastrique et la motilit propulsive intestinale. Le peptide YY r duit galement la s cr tion de Cl et donc de liquide par les cellules pith liales intestinales. Ainsi, le peptide YY a t caract ris comme un frein il al dans le sens o il est lib r si les nutriments, en particulier les graisses, ne sont pas absorb s au moment o le repas atteint l'il on terminal et la partie proximale du c lon. En r duisant la propulsion du contenu intestinal, en partie en limitant sa fluidit et sa motilit induite par la distension, le peptide YY laisse plus de temps au repas pour tre retenu dans l'intestin gr le o ses nutriments constitutifs peuvent tre dig r s et absorb s. Mod les de motilit colique Pour appr cier la motilit du c lon, l'anatomie fonctionnelle de la musculature du c lon sera d'abord pass e en revue, suivie d'une discussion sur la r gulation de la motilit du c lon. Anatomie fonctionnelle de la musculature colique Comme dans d'autres segments de l'intestin, le c lon est constitu de couches fonctionnelles, avec un pith lium cylindrique le plus troitement appos la lumi re, qui est ensuite recouvert par la lamina propria, la s reuse et les couches musculaires. De m me, la muqueuse colique est entour e de couches continues de muscles circulaires qui peuvent obstruer la lumi re. En effet, intervalles Fig. 31.1 Principales subdivisions anatomiques du c lon. C lon sigmo de C cum Rectum Valve il o-caecale Il on terminal Fig. 31.2 Radiographie montrant un motif hausstral pro minent dans le c lon d'un individu normal. (From KeatsTE. An Atlas of Normal Roentgen Variants. 2nded. StLouis: Mosby YearBook; 1979.) le muscle circulaire se contracte pour diviser le c lon en segments appel s haustra. Ces haustra sont facilement appr ci s si le c lon est visualis lors d'une laparotomie ou par imagerie aux rayons X, comme indiqu dans Figure 31.2 . La disposition de la majorit des fibres musculaires longitudinales est cependant distincte de celle de la Fig. 31.3 Anatomie du rectum et du canal anal. celle de l'intestin gr le. Trois bandes non chevauchantes de muscle longitudinal, connues sous le nom de taeniae coli, s' tendent sur toute la longueur du c lon. Bien que les couches musculaires circulaires et longitudinales du c lon soient lectriquement coupl es, ce processus est moins efficace que dans l intestin gr le. Ainsi, la motilit propulsive dans le c lon est moins efficace que dans l intestin gr le. L'activit du syst me nerveux ent rique assure galement les contractions segmentantes qui forment le haustra. Le contenu peut tre d plac d'avant en arri re entre les haustra, ce qui permet de retarder le passage du contenu du c lon et de maximiser son temps de contact avec l' pith lium. En revanche, lorsqu une propulsion rapide est n cessaire, les contractions formant le haustra se rel chent et le contour du c lon est liss . Le c lon se termine par le rectum, qui est reli au c lon selon un angle aigu (la jonction rectosigmo de) (Fig. 31.3). Le rectum est d pourvu de muscle circu
Physiologie de Ganong et Levy	laire et n'est entour que de fibres musculaires longitudinales. C'est un r servoir dans lequel les mati res f cales peuvent tre stock es avant la d f cation. Les contractions musculaires forment galement des valvules fonctionnelles dans le rectum qui retardent le mouvement des selles et jouent un r le important dans le retardement de la perte des selles jusqu' ce que cela soit pratique, du moins chez les adultes. Le rectum rejoint son tour le canal anal, qui se distingue par le fait qu'il est entour non seulement de muscles lisses mais galement de muscles stri s (squelettiques). La combinaison de ces couches musculaires repr sente fonctionnellement deux sphincters cl s qui contr lent l vacuation des d chets solides et des flatulences du corps. Le sphincter anal interne est compos d'une bande paissie de muscles circulaires, tandis que le sphincter anal externe est constitu de trois structures musculaires stri es diff rentes dans la cavit pelvienne qui entourent le canal anal. Ces derniers muscles se distinguent par le fait qu'ils maintiennent un niveau de tonus basal important et peuvent tre contract s davantage, volontairement ou par r flexe, lorsque la pression abdominale augmente brusquement (par exemple, lors du levage d'un objet lourd). Maladie de Hirschsprung Il s'agit d'une affection dans laquelle un segment du c lon reste contract en permanence et entra ne une obstruction. Elle est typiquement diagnostiqu e d s la petite enfance et affecte jusqu' 1 naissance vivante sur 5 000 aux tats-Unis. La base de la maladie est l'incapacit du syst me nerveux ent rique se d velopper normalement pendant la vie f tale. Les neurones ricaux migrent de la cr te neurale et peuplent l'intestin de mani re s quentielle de la bouche l'anus. Chez certains individus, cette migration se termine pr matur ment en raison d'anomalies dans les m canismes qui autrement piloteraient ce processus. le facteur neurotrophique d riv et l'endoth line III, ainsi que dans leurs r cepteurs, ont t d crits chez des individus souffrant de cette maladie, et le segment affect est compl tement d pourvu des plexus du syst me nerveux ent rique et des ganglions associ s. La motilit est nettement alt r e. Chez la plupart des individus, les sympt mes peuvent tre compl tement soulag s par l'excision chirurgicale du segment affect . La contraction des couches musculaires lisses de la partie proximale du c lon est stimul e par l'apport vagal ainsi que par le syst me nerveux ent rique. En revanche, le reste du c lon est innerv par les nerfs pelviens, qui contr lent galement le calibre du sphincter anal interne. L'apport volontaire de la moelle pini re via les branches des nerfs pudendal r gule la contraction du sphincter anal externe et des muscles du plancher pelvien. La capacit de contr ler ces structures s apprend lors de l apprentissage de la propret . Ce contr le volontaire distingue le canal anal de la majeure partie du syst me gastro-intestinal, l'exception du muscle stri de l' sophage qui r gule la d glutition. Conform ment sa fonction premi re, les deux sch mas de motilit pr dominants du gros intestin ne visent pas propulser le contenu du c lon mais plut t m langer le contenu et retarder son mouvement, lui donnant ainsi suffisamment de temps en contact avec l' pith lium. Deux formes distinctes de motilit colique ont t identifi es. La premi re est appel e contractions de courte dur e, con ues pour permettre le m lange. Ces contractions proviennent du muscle circulaire et sont des ondes de pression stationnaires qui persistent en moyenne 8 secondes. En revanche, les contractions de longue dur e sont produites par le taeniae coli, durent de 20 60 secondes et peuvent se propager sur de courtes distances. Notamment, cependant, la propagation peut se d placer aussi bien par voie orale qu'aborale, en particulier dans les segments les plus proximaux du c lon. On pense que les deux mod les de motilit proviennent en grande partie de la r ponse des conditions locales telles que la distension. Notez que le rythme lectrique basal qui r git le taux et les sites d'origine de la contraction des muscles lisses dans l'intestin gr le ne traverse pas la valvule il o-c cale pour continuer dans le c lon. D'un autre c t , probablement en raison d'influences locales et d'arcs r flexes longs, environ 10 fois par jour chez les individus en bonne sant , le c lon s'engage dans un sch ma de motilit de haute intensit et balaie le long du gros intestin partir du caecum. au rectum. De telles contractions, appel es Les contractions se propageant de grande amplitude se d placent exclusivement dans une direction aborale et sont con ues pour vider le c lon de son contenu. Cependant, bien qu un tel sch ma de motilit puisse clairement tre associ la d f cation, il n entra ne pas n cessairement une d f cation pour les raisons voqu es plus loin. Il est galement important de noter qu il existe une variabilit co
Physiologie de Ganong et Levy	nsid rable entre les individus en ce qui concerne la vitesse laquelle le contenu du c lon est transport du caecum vers le rectum. Bien que les temps de transit de l intestin gr le soient relativement constants chez les adultes en bonne sant , le contenu peut tre retenu dans le gros intestin de quelques heures plusieurs jours sans signifier un dysfonctionnement. Cela explique galement une variation significative entre les individus dans leurs sch mas normaux de d f cation et n cessite une enqu te minutieuse sur les ant c dents d un patient avant de diagnostiquer un dysfonctionnement intestinal. M canismes de transport dans le Colon Le r le majeur de l pith lium colique est d absorber ou de s cr ter des lectrolytes et de l eau plut t que des nutriments. La s cr tion, confin e aux cryptes, entretient la st rilit des cryptes, qui autrement pourraient stagner. Ceci est important car les cellules souches qui renouvellent l pith lium sont situ es la base de la crypte. Les cellules souches donnent naissance des cellules filles qui migrent hors des cryptes et acqui rent les propri t s diff renci es des cellules de surface responsables de l'absorption de l'eau et des lectrolytes. L' pith lium du c lon absorbe galement les acides gras cha ne courte r cup r s des glucides non absorb s par les bact ries du c lon. En effet, l un de ces acides gras cha ne courte, le butyrate, constitue une source d nergie essentielle pour les colonocytes. Une r duction des taux de butyrate dans la lumi re (r sultant de modifications du microbiote colique provoqu es par l administration d antibiotiques large spectre) peut induire un dysfonctionnement pith lial. Le c lon re oit 2 L de liquide chaque jour et en absorbe 1,8 L, laissant ainsi 200 mL de liquide perdu dans les selles. Le c lon poss de une capacit de r serve consid rable pour l absorption des liquides et peut absorber jusqu trois fois sa charge liquidienne normale sans perte excessive de liquide dans les selles. Ainsi, toute maladie entra nant une stimulation de la s cr tion active de liquide dans l intestin gr le ne provoquera de diarrh e que lorsque la capacit de r serve de 4 6 L est d pass e. L'absorption et la s cr tion d'eau par le c lon sont des processus passifs entra n s par l'absorption ou la s cr tion d' lectrolytes et d'autres solut s. Quantitativement, l'absorption des liquides par le Syndrome du c lon irritable est le nom donn un ensemble h t rog ne de troubles fonctionnels dont les victimes se plaignent de diarrh e, de constipation ou d'une alternance des deux, souvent accompagn es de douleur et de distension. L' tiologie de ces troubles n'est pas encore enti rement comprise, mais peut impliquer en partie une condition d'hypersensibilit visc rale. dans lequel l'individu per oit un signe normal provenant galement de l'intestin (par exemple, en r ponse une distension) comme une douleur. Cette hypersensibilit peut d passer le niveau du syst me nerveux ent rique ou central (ou les deux) et peut tre d clench e par une vari t de facteurs tels que des infections ant rieures, des abus pendant l'enfance ou des troubles psychiatriques. Un soulagement rapide, mais il y a la promesse de th rapies plus efficaces mesure que nous en apprenons davantage sur les causes sous-jacentes de la maladie. Le traitement des patients souffrant de troubles de l'intestin irritable, qui sont souvent r fractaires la th rapie, constitue une partie importante de la pratique de nombreux gastro-ent rologues. L pith lium du colon se transforme rapidement en bonne sant , limitant ainsi l accumulation de dommages g n tiques. Un renouvellement rapide, ainsi qu'une exposition fr quente/prolong e des toxines de synth se bact rienne ou environnementales, ou aux deux, rendent le gros intestin particuli rement vuln rable aux tumeurs malignes. Le tabagisme et, par cons quent, le cancer du poumon, le cancer du c lon peut prendre une importance encore plus grande. Le cancer du c lon survient lorsque les contr les g n tiques normaux sur le taux de prolif ration pith liale sont renvers s ; le polypan peut ventuellement, s'il n'est pas retir , devenir une tumeur invasive susceptible de m tastaser d'autres parties du corps. la croissance est g n ralement suppressive. Cependant, la mortalit par cancer du c lon peut tre r duite de mani re tr s substantielle par une d tection annuelle l' limination des polypes potentiel malin. Cela a motiv les lignes directrices actuelles pour un d pistage accru des polypes, m me symptomatiques. personnes g es pour des anomalies du c lon par coloscopie (dans laquelle un tube fibre optique flexible est ins r dans le col pour inspecter son int rieur), d pistage de la pr sence de ces anomalies appel sang occulte (ou cach ) dans l'outil d riv d'un polyportum ou d'une technique d'imagerie non invasive telle que la tomodensitom trie. le c lon est pilot par trois processus de transport. Le premier est l absorption lectron
Physiologie de Ganong et Levy	eutre du NaCl, qui est m di e par le m me m canisme qui pilote l absorption du NaCl dans l intestin (voir Figure 30.17 ). L'absorption du NaCl est stimul e par divers facteurs de croissance, tels que le facteur de croissance pidermique, et est inhib e par des hormones et des neurotransmetteurs qui augmentent les niveaux d'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc) dans les cellules pith liales de la surface du c lon. Figue. 31.4 M canisme de court-circuit absorption des acides gras en cha ne (AGCC) par les colonocytes. ATP, ad nosine triphosphate ; SMCT1, transporteur de sodium/monocarboxylateco 1,3 Na SMCT1 SCFA utilis par les colonocytes pour le m tabolisme intracellulaire ATP Le deuxi me processus de transport qui entra ne l absorption des liquides dans le c lon est l absorption des acides gras cha ne courte, notamment l ac tate, le propionate et le butyrate. Ces mol cules sont absorb es depuis la lumi re par les cellules pith liales de surface (et peut- tre de crypte) de mani re d pendante du Na+ par une famille de symporteurs li s au symporteur Na+-glucose dans l'intestin gr le, et connus sous le nom de transporteurs de monocarboxylate de sodium (SMCT). L'absorption des acides gras cha ne courte par les SMCT situ es dans la membrane plasmique apicale est pilot e par le faible [Na+] intracellulaire tabli par la Na+,K+-ATPase basolat rale ( Figure 31.4 ). Ces acides gras cha ne courte sont utilis s comme nergie par les colonocytes. De plus, le butyrate r gule l'expression de g nes sp cifiques dans les cellules pith liales du c lon et peut supprimer le d veloppement d'un ph notype malin. L'expression de SMCT1 ( galement identifi e sous le nom de SLC5A8) est r duite dans certains cancers du c lon, entra nant ainsi une r duction de l'absorption du butyrate, ce qui peut contribuer une transformation maligne. Le troisi me processus d absorption d importance majeure dans le c lon est l absorption de Na+ ( Figure 31.5 ). Ce processus de transport est principalement localis dans la partie distale du c lon et est pilot par le canal pith lial Na+ (ENaC), qui est galement impliqu dans la r absorption du Na+ dans le rein. Lorsque le canal est ouvert en r ponse une activation par des neurotransmetteurs ou des hormones, ou les deux, Na+ s' coule dans le cytosol des colonocytes et est ensuite transport travers la membrane basolat rale par Na+,K+-ATPase. Les ions Cl suivent passivement via les jonctions serr es intercellulaires pour maintenir la neutralit lectrique. L'eau est absorb e travers les jonctions serr es en raison du gradient osmotique trans pith lial d l'absorption des solut s. Ce mode d'absorption de Na+ est le Fig. 31,5 Na+ lectrog ne absorptiondanslec lon.ENaC,canal sodique pith lial. derni re ligne de d fense pour viter une perte excessive d eau dans les selles, compte tenu de son emplacement strat gique dans la partie distale du c lon. En effet, les patients souffrant d inflammation intestinale pr sentent souvent une diminution marqu e expression de ENaC, expliquant peut- tre leurs sympt mes diarrh iques. Nous savons galement que l expression d ENaC peut tre r gul e de mani re aigu en r ponse l quilibre Na+ du corps entier. Ainsi, dans des situations d'apport r duit de Na+, l'hormone aldost rone augmente l'expression d'ENaC la fois dans le c lon et dans les reins, favorisant ainsi la r tention de Na+. Une hydratation ad quate du contenu du c lon est d termin e par l quilibre entre l absorption et la s cr tion d eau. La s cr tion de liquide dans le c lon est pilot e par la s cr tion des ions Cl , par le m me m canisme qui d termine la s cr tion de liquide dans l'intestin gr le, et est soumise la m me r gulation (voir Figure 30.18). En effet, certains cas de constipation peuvent refl ter des anomalies du transport pith lial, et la constipation r sultant d'une motilit anormalement lente peut tre trait e par des agents stimulant la s cr tion de Cl . l inverse, une s cr tion excessive de Cl peut tre l un des m canismes sous-jacents la diarrh e. Les restes de repas p n trant dans le c lon interagissent avec un vaste assortiment de bact ries et autres micro-organismes. Cet cosyst me microbien ent rique s' tablit peu de temps apr s la naissance, m rit mesure que l'enfant grandit et fluctue de mani re pr visible chez les individus en bonne sant en fonction de facteurs tels que le r gime alimentaire ou les rythmes circadiens. Des perturbations plus drastiques du microbiote peuvent tre provoqu es par des antibiotiques ou l introduction d un agent pathog ne agressif et leur r solution peut alors prendre un temps consid rable. L cosyst me bact rien ent rique contribue la physiologie gastro-intestinale d un nombre surprenant de fa ons. En effet, le gros intestin (et dans une moindre mesure la partie distale de l intestin gr le) est un organe inhabituel dans la mesure o il entretient une relation symbiotique avec un microbiote aussi tendu, alo
Physiologie de Ganong et Levy	rs que les autres compartiments de l organisme sont largement st riles. Les maladies diarrh iques sont une cause majeure de mortalit infantile dans le monde et sont g n ralement le r sultat d un acc s inad quat de la nourriture et de l eau potable. M me dans les pays d velopp s, les maladies diarrh iques provoquent des souffrances importantes et un bien- tre occasionnel. Les d c s annonc s et portent un fardeau conomique important en raison de leur pr valence. Les diarrh es infectieuses sont caus es par un certain nombre d'organismes, dont plusieurs (par exemple, le chol ra ou des souches pathog nes d'Escherichia coli) sont capables d' laborer des toxines qui d clenchent des augmentations excessives du Cl La diarrh e peut galement survenir lorsque les nutriments ne sont pas correctement dig r s et absorb s dans l'intestin gr le (par exemple, intol rance au lactose) ou en tant que r sultat d'une inflammation du c lon. Dans la plupart des maladies diarrh iques, l'absorption colique de NaC et de Na+ est r gul e n gativement en m me temps que Cl . La s cr tion peut tre stimul e, aggravant ainsi la perte de liquide. D'un autre c t , les processus d'absorption du Na+ li s aux nutriments restent g n ralement intacts. Cela justifie l'efficacit des solutions de r hydratation orale, qui sont des m langes pr emball s de sel et de glucose. et le glucose de ces solutions, m di s par SGLT1 (voir ), r tablit l'absorption des fluides. Ces solutions sauvent des vies dans les zones o la diarrh e est r pandue et o la capacit de r hydrater les patients avec des solutions intraveineuses st riles est limit e ou absente. Le microbiote colique n est pas essentiel la vie car les animaux lev s dans des conditions sans germes se d veloppent apparemment normalement et sont capables de se reproduire. Cependant, chez ces animaux, le syst me immunitaire de la muqueuse est immature et les cellules pith liales intestinales se diff rencient plus lentement. Il est important de noter que le microbiote colique offre des avantages l h te dans la mesure o les microbes qui le constituent sont capables d effectuer des r actions m taboliques qui n ont pas lieu dans les cellules de mammif res. Les enzymes bact riennes agissent la fois sur des substrats endog nes et exog nes. Ils forment des acides biliaires secondaires et d conjuguent les acides biliaires qui ont chapp l'absorption dans l'il on terminal, afin qu'ils puissent tre r absorb s. Ils convertissent la bilirubine en urobilinog ne (voir ) et r cup rent les nutriments r sistants aux hydrolases pancr atiques et en brosse, comme les fibres alimentaires. Une synth se des apports m taboliques du microbiote colique est fournie dans Tableau 31.1 . Le m tabolisme microbien peut galement tre exploit des fins pharmacologiques. Un m dicament destin le c lon, par exemple, peut tre conjugu de telle mani re qu'il ne deviendra biodisponible qu'apr s l'action des enzymes bact riennes. Les enzymes bact riennes peuvent galement d toxifier certains canc rog nes alimentaires, mais elles peuvent galement g n rer des compos s toxiques ou canc rig nes partir de substrats alimentaires. Les micro-organismes commensaux jouent galement un r le essentiel en limitant la croissance ou l invasion (ou les deux) de micro-organismes pathog nes. Ils remplissent ce r le antimicrobien via un certain nombre de m canismes diff rents : en synth tisant et en s cr tant des compos s qui inhibent la croissance d'organismes concurrents ou qui sont microbicides, en fonctionnant comme une barri re physique pour emp cher la fixation d'agents pathog nes et leur entr e ult rieure dans les cellules pith liales du c lon, et en d clenchant des mod les d'expression g nique dans l' pith lium qui neutralisent les effets n fastes des agents pathog nes sur la fonction pith liale. Ces m canismes permettent de comprendre pourquoi les patients ayant re u des antibiotiques large spectre, qui perturbent temporairement le microbiote du c lon, sont sensibles la prolif ration d organismes pathog nes et aux infections intestinales et syst miques associ es. Ils pourraient galement mettre en lumi re l efficacit des probiotiques, des bact ries commensales s lectionn es pour leur r sistance l acide gastrique et la prot olyse et intentionnellement ing r es pour pr venir ou traiter divers troubles digestifs. Atoxine connue comme toxine thermostable d'E. coli, ou STa, est un agent causal majeur de la diarrh e du voyageur, qui peut tre contract e par la consommation d'aliments ou d'eau infect s. Cette toxine se lie un r cepteur situ sur la surface apicale des cellules pith liales intestinales, appel e guanyyl cyclase C (GC). C). son tour, cette enzyme g n re de grandes quantit s de guanosinemonophosphate cyclique intracellulaire (GMPc) qui d clenchent une augmentation de la s cr tion de Cl via l'activation du canal Cl du r gulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CF
Physiologie de Ganong et Levy	TR). Cependant, on pourrait bien s r se demander pourquoi les humains expriment un r cepteur pour cette toxine dans un site qui serait un En effet, cela a conduit l'hypoth se qu'il existe un ligand natif du GC C qui pourrait jouer un r le physiologique. Les chercheurs ont ensuite purifi et identifi la guanyline, une hormone synth tis e dans la taille de l'intestin. Il s'agit d'un exemple de mim tisme mol culaire dans lequel un produit bact rien d tourne un r cepteur et la signalisation associ e ses propres fins (vraisemblablement pour propager des bact ries productrices d' th toxine vers des h tes suppl mentaires). Le microbiote colique se distingue galement par sa contribution la formation des gaz intestinaux. Bien que de grands volumes d air puissent tre aval s lors des repas, la majorit de ce gaz remonte dans l sophage via des ructations. Cependant, lors de la fermentation des composants alimentaires non absorb s, le microbiote g n re de grands volumes d azote, d hydrog ne et de dioxyde de carbone. Environ 1 L de ces gaz inodores est excr t quotidiennement par l'anus chez tous les individus, m me ceux qui ne se plaignent pas de flatulences. Certaines personnes peuvent g n rer des concentrations appr ciables de m thane. Des traces de compos s odorants sont galement pr sentes, telles que le sulfure d'hydrog ne, l'indole et le skatole. La derni re tape du parcours d'un repas apr s son ingestion est l'expulsion de ses r sidus non digestibles de l'organisme au cours du processus appel d f cation. Les selles contiennent galement les restes de bact ries mortes, de cellules pith liales mortes et mourantes qui ont t desquam es de la muqueuse intestinale, des m tabolites biliaires sp cifiquement cibl s pour l'excr tion (par exemple, des conjugu s de x nobiotiques [voir ]) et une petite quantit d'eau. En bonne sant , les selles contiennent peu ou pas de nutriments utiles. La pr sence de nutriments dans les selles, en particulier de lipides (appel e st atorrh e), signifie une mauvaise digestion, une malabsorption, ou les deux. La graisse pr sente dans les selles est un marqueur sensible du dysfonctionnement de l intestin gr le car elle est mal utilis e par le microbiote colique, mais une perte de glucides et de prot ines dans les selles peut galement tre constat e si l affection sous-jacente s aggrave. Le processus de d f cation n cessite une action coordonn e des couches musculaires lisses et stri es du rectum et de l anus, ainsi que des structures environnantes telles que les muscles du plancher pelvien. Lors du mouvement massif des mati res f cales produit par des contractions se propageant haute amplitude, le rectum se remplit de mati res f cales. L'expulsion de cette mati re du corps est contr l e par les voies anale interne et externe. les sphincters, qui contribuent respectivement environ 70 80 % et 20 30 % du tonus anal au repos. Le remplissage du rectum provoque la relaxation du sphincter anal interne via la lib ration de polypeptide intestinal vasoactif et la g n ration d'oxyde nitrique. La relaxation du sphincter interne permet le m canisme d' chantillonnage anal, qui permet de distinguer si le contenu rectal est de nature solide, liquide ou gazeuse. Apr s l'apprentissage de la propret , les terminaisons nerveuses sensorielles de la muqueuse anale g n rent alors des r flexes qui d clenchent une activit appropri e du sphincter externe pour soit retenir le contenu rectal, soit permettre l'expulsion volontaire (par exemple des flatulences). Si la d f cation n est pas pratique, le sphincter externe se contracte pour emp cher la perte des selles. Puis, avec le temps, le rectum s'adapte son nouveau volume, le sphincter anal interne se contracte nouveau et le sphincter anal externe se d tend ( Figure 31.6 En revanche, lorsque la d f cation est souhait e, l'adoption d'une position assise ou accroupie modifie l'orientation relative de l'intestin et des structures musculaires environnantes en redressant le chemin de sortie des selles solides ou liquides. La relaxation du muscle puborectal augmente galement l angle recto-anal. Apr s un rel chement volontaire du sphincter anal externe, des contractions rectales d placent les mati res f cales hors du corps, parfois suivies par des mouvements massifs suppl mentaires de selles provenant de segments plus proximaux du c lon ( Figure 31.7 ). L' vacuation est facilit e par la contraction simultan e des muscles qui augmentent la pression abdominale, comme le diaphragme. L'expulsion volontaire des flatulences, en revanche, implique une s quence d' v nements similaire, sauf qu'il n'y a pas de rel chement du muscle puborectal. Cela permet aux flatulences d' tre press es au-del de l'angle recto-anal aigu tout en retenant les mati res f cales. Une activit coop rative du sphincter anal externe, du muscle puborectal et des terminaisons nerveuses sensorielles du canal anal est n cessaire pour retarder la d f cation jusqu' ce qu'elle
Physiologie de Ganong et Levy	soit appropri e, m me si le rectum est fortement distendu par les selles ou si la pression intra-abdominale augmente fortement. Ceci explique pourquoi l'incontinence peut se d velopper chez les personnes chez lesquelles l'int grit de ces structures a t compromise, par exemple apr s un traumatisme, des blessures chirurgicales ou obst tricales, un prolapsus du rectum ou des maladies neuropathiques telles qu'un diab te de longue date. Une intervention chirurgicale peut tre n cessaire pour corriger les anomalies musculaires chez les patients souffrant d'incontinence f cale, bien que beaucoup puissent tre aid s augmenter le tonus du sphincter anal externe gr ce l'utilisation d'exercices de biofeedback. Figue. 31,6 R ponses des sphincters anaux internes et externes une distension prolong e du rectum. Notez que les r ponses des sphincters sont transitoires en raison de l'accommodation. 31,7 Motilit desphinctersrectumetanauxenr ponseauremplissagerectaletlorsdelad f cation.Notezqueleremplissagedecetumprovoqueunediminutioninitialeduton du sphincter interne qui est contrebalanc e par la contraction du sphincter externe. rtorelax. Enfin, la d f cation se produit lorsque le sphincter anal externe est rel ch volontairement. Le dernier segment de l intestin travers par le repas est le gros intestin, compos du caecum, du c lon, du rectum et de l anus. Le r le principal du gros intestin est de r cup rer l eau utilis e pendant le processus de digestion et d absorption et de stocker les r sidus du repas jusqu ce que la d f cation soit socialement acceptable. 2. La motilit colique sert principalement m langer et retarder le passage du contenu luminal, sauf lors de contractions p riodiques de grande amplitude qui transportent les mati res f cales vers le rectum. Bharucha AE, Brookes SJR. M canismes neurophysiologiques de la motilit du gros intestin humain. Dans : Johnson LR, d. Physiologie du tractus gastro-intestinal. 5e d. Waltham, MA : Presse acad mique ; 2012. Bharucha AE, Hasler WL. Motilit de l'intestin gr le et du c lon. Dans : Podolsky DK, et al., d. Manuel de gastroent rologie de Yamada. 6e d. Hoboken, New Jersey : Wiley Blackwell ; 2015. 3. Le c lon est tr s actif dans le transport de l eau et des lectrolytes ainsi que des produits r cup r s des composants non dig r s du repas par les bact ries du c lon. 4. Le c lon entretient tout au long de sa vie une relation mutuellement b n fique avec un vaste cosyst me microbien qui m tabolise les substances endog nes, les nutriments et les m dicaments et prot ge l h te contre l infection par des agents pathog nes. 5. La d f cation implique une relaxation la fois involontaire et volontaire des structures musculaires entourant l'anus et des voies r flexes qui contr lent ces structures. Kau AL, et al. Nutrition humaine, microbiome intestinal et syst me immunitaire. Nature. 2011;474 : 327-336. Kendig DM, Grider JR. S rotonine et motilit colique. Neurogastroent rol Motil. 2015;27 : 899-905. Koren A, Ley RE. Le microbiote intestinal et le microbiome humain. Dans : Podolsky DK, et al., d. Manuel de gastroent rologie de Yamada. 6e d. Hoboken, New Jersey : Wiley Blackwell ; 2015. la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Comment le foie contribue-t-il aux fonctions m taboliques, de d toxification et d'excr tion qui sont vitales la vie ? 2. Quels types de cellules composent le foie, quelle est leur disposition inhabituelle et quel est l apport sanguin porte unique du foie ? 3. Quelle est la fonction de la bile en tant que liquide excr teur, quels sont les m canismes qui sous-tendent sa formation et quel est le r le de la circulation ent roh patique ? 4. Comment la bile est-elle stock e et concentr e dans la v sicule biliaire, et quels sont les m canismes qui coordonnent la vidange de la v sicule biliaire avec l ingestion d un repas ? 5. Comment l ammoniac et la bilirubine sont-ils limin s de l organisme ? Aper u du foie et de ses fonctions Le foie est un gros organe multilob situ dans la cavit abdominale dont la fonction est intimement associ e celle du syst me gastro-intestinal. Le foie sert de premier site de traitement de la plupart des nutriments absorb s et s cr te galement des acides biliaires qui, comme nous l'avons appris dans , jouent un r le essentiel dans l'absorption des lipides alimentaires. De plus, le foie est une centrale m tabolique, essentielle pour liminer une vari t de d chets m taboliques et de x nobiotiques du corps en les convertissant sous des formes pouvant tre excr t es. Le foie stocke ou produit de nombreuses substances n cessaires l'organisme, telles que le glucose, les acides amin s et les prot ines plasmatiques. En g n ral, les fonctions cl s du foie peuvent tre divis es en trois domaines : (1) contributions au m tabolisme du corps entier, (2) d toxification et (3) excr tion de d chets li s aux prot ines/lipidiques solubles. Dan
Physiologie de Ganong et Levy	s ce chapitre, nous discutons des caract ristiques structurelles et mol culaires du foie et du syst me biliaire qui assurent ces fonctions, ainsi que de leur r gulation. Bien que le foie contribue de mani re essentielle au maintien de l tat biochimique du corps entier, une discussion compl te de toutes les r actions sous-jacentes d passe la port e de ce chapitre. Nous limiterons notre discussion principalement aux fonctions h patiques li es la physiologie gastro-intestinale. Fonctions m taboliques du foie Les h patocytes contribuent au m tabolisme des principaux nutriments : glucides, lipides et prot ines. Ainsi, le foie joue un r le important dans le m tabolisme du glucose en s'engageant dans la glucon ogen se, la conversion d'autres sucres en glucose. Le foie stocke galement le glucose sous forme de glycog ne en cas d exc s de glucose (par exemple, p riode postprandiale), puis lib re le glucose stock dans la circulation sanguine selon les besoins. Ce processus est appel fonction tampon de glucose du foie. Lorsque la fonction h patique est alt r e, les concentrations de glucose dans le sang peuvent augmenter de mani re excessive apr s l'ingestion de glucides ; l inverse, entre les repas, une hypoglyc mie peut survenir en raison d une incapacit du foie contribuer au m tabolisme des glucides et l interconversion d un sucre en un autre. Les h patocytes participent galement au m tabolisme des lipides. Ils constituent une source particuli rement riche d enzymes m taboliques impliqu es dans l oxydation des acides gras afin de fournir de l nergie d autres fonctions corporelles. Les h patocytes convertissent galement les produits du m tabolisme des glucides en lipides qui peuvent tre stock s dans le tissu adipeux et synth tisent de grandes quantit s de lipoprot ines, de cholest rol et de phospholipides, ces deux derniers tant importants dans la biogen se des membranes cellulaires. De plus, les h patocytes convertissent une partie consid rable du cholest rol synth tis en acides biliaires, ce qui sera discut plus en d tail plus loin dans ce chapitre. Le foie joue galement un r le essentiel dans le m tabolisme des prot ines. Le foie synth tise tous les acides amin s non essentiels (voir ) qui n'ont pas besoin d' tre fournis dans l'alimentation, en plus de participer l'interconversion et la d samination des acides amin s afin que les produits puissent entrer dans les voies de biosynth se pour la synth se des glucides. l'exception des immunoglobulines, le foie synth tise presque toutes les prot ines pr sentes dans le plasma (en particulier l'albumine, qui d termine la pression oncotique plasmatique) ainsi que la plupart des facteurs importants de la coagulation. Les patients souffrant d'une maladie du foie peuvent d velopper un d me p riph rique secondaire une hypoalbumin mie et sont galement sensibles aux troubles de la coagulation. Enfin, le foie est le site critique pour l limination de l ammoniac g n r par le catabolisme des prot ines. Ceci est accompli en convertissant l'ammoniac en ur e, qui est Fig. 32.1 Flux sanguin typique dans la circulation splanchnique chez un humain adulte jeun. excr t par les reins. Les d tails de ce processus seront abord s plus loin dans ce chapitre. Le foie et la d sintoxication Le foie sert la fois de gardien, en limitant l'entr e de substances toxiques dans la circulation sanguine, et d' limination des d chets, en extrayant les produits m taboliques potentiellement toxiques produits ailleurs dans le corps et en les convertissant en formes chimiques pouvant tre excr t es. Le foie remplit ces fonctions en partie parce que de son apport sanguin inhabituel. Contrairement tous les autres organes, la majorit du sang arrivant au foie est de nature veineuse et est achemin via la veine porte depuis l'intestin ( 32.1 ). En tant que tel, le foie est strat giquement situ pour recevoir la fois les nutriments absorb s et les mol cules absorb es potentiellement nocives telles que les m dicaments et les toxines bact riennes. En fonction de l'efficacit avec laquelle ces mol cules sont extraites par les h patocytes et soumises un m tabolisme de premier passage, peu ou pas de substance absorb e peut p n trer dans la circulation syst mique. C est l une des principales raisons pour lesquelles tous les agents pharmaceutiques ne peuvent pas atteindre des concentrations th rapeutiques dans le sang s ils sont administr s par voie orale. CHAPITRE 32 Fonctions de transport et m taboliques du foie Le foie poss de deux niveaux auxquels il limine et m tabolise/d toxifie les substances provenant de la circulation porte. Le premier d entre eux est physique. Le sang arrivant dans le foie s'infiltre parmi les cellules de la lign e des macrophages, appel es cellules de Kupffer. Ces cellules sont phagocytaires et particuli rement importantes pour liminer les particules du sang porte, y compris les bact ries qui peuvent p n trer dans le sang du c lon, m me da
Physiologie de Ganong et Levy	ns des conditions normales. Le deuxi me niveau de d fense est biochimique. Les h patocytes sont dot s d'un large ventail d'enzymes qui modifient les toxines endog nes et exog nes, de sorte que les produits sont en g n ral plus solubles dans l'eau et moins susceptibles d' tre recapt s par l'intestin. Les r actions m taboliques impliqu es sont largement divis es en deux classes. Les r actions de phase I (oxydation, hydroxylation et autres r actions catalys es par les enzymes du cytochrome P450) sont suivies de r actions de phase II qui conjuguent les produits r sultants avec une autre mol cule (par exemple, acide glucuronique, sulfate, acides amin s, glutathion) pour favoriser leur excr tion. Les produits de ces r actions sont ensuite excr t s dans la bile ou renvoy s dans la circulation sanguine pour tre finalement excr t s par les reins. Nous reviendrons sur les m canismes pr cis impliqu s dans la d toxification de certains d chets m taboliques cl s plus loin dans ce chapitre. R le du foie dans l'excr tion Les reins jouent un r le important dans l excr tion des catabolites hydrosolubles, comme indiqu dans la section r nale. Seuls des catabolites hydrosolubles relativement petits peuvent tre excr t s par le processus de filtration glom rulaire. Cependant, les catabolites et mol cules hydrosolubles plus gros li s aux prot ines plasmatiques, notamment les m tabolites lipophiles et les x nobiotiques, les hormones st ro des et les m taux lourds, ne peuvent pas tre filtr s par le glom rule. Toutes ces substances sont potentiellement nocives si elles s accumulent, il doit donc exister un m canisme pour leur excr tion. Le m canisme implique le foie, qui excr te ces substances dans la bile. Les h patocytes absorbent ces substances avec une grande affinit gr ce un ensemble de transporteurs membranaires basolat raux, et les substances sont ensuite m tabolis es au niveau des microsomes et dans le cytosol ( Tableau 32.1 ). En fin de compte, les substances destin es tre excr t es dans la bile sont export es travers la membrane canaliculaire des h patocytes via un ensemble diff rent de transporteurs. Les caract ristiques de la bile permettent la solubilisation m me des substances lipophiles, qui peuvent ensuite tre excr t es dans l'intestin et finalement quitter le corps dans les selles. Caract ristiques structurelles du foie et du syst me biliaire Les h patocytes, le principal type de cellule du foie, sont dispos s en cordons anastomos s qui forment des plaques autour desquelles circulent de grands volumes de sang ( Figure 32.2 ). Le foie re oit un flux sanguin lev , disproportionn sa masse, ce qui garantit que les h patocytes re oivent de grandes quantit s d'O2 et de nutriments. Les h patocytes re oivent plus de 70 % de leur Fig. 32.2 Repr sentation sch matique d'un lobule ah patique. Des plaques d'h patocytes sont dispos es radialement autour d'une veine centrale. Les branches de la veine porte et de la carterie h patique sont situ es la p riph rie du lobule et forment ensemble la triade portaile . (Modifi partir de BloomW, FawcettDW.A Textbook of Histology. 10thed.Philadelphia:Saunders;1975.) apport sanguin au repos via la veine porte (montant plus de 90 % dans la veine porte) p riode postprandiale). Les plaques d'h patocytes qui constituent le parenchyme h patique sont aliment es par une s rie de sinuso des, qui sont des cavit s faible r sistance aliment es par des branches de la veine porte et de l'art re h patique. Les sinuso des ne ressemblent pas aux capillaires qui perfusent d autres organes. Pendant le je ne, de nombreuses sinuso des s'effondrent, mais davantage peuvent tre progressivement recrut es mesure que le flux sanguin portal augmente apr s un repas, lorsque les nutriments absorb s sont transport s vers le foie. La faible r sistance des cavit s sinuso dales signifie que le flux sanguin travers le foie peut augmenter consid rablement sans Fig. 32.3 Interrelations entre les principaux types de cellules du foie. une augmentation concomitante de la pression. Finalement, le sang s coule vers les branches centrales de la veine h patique. Les sinuso des sont galement inhabituelles en termes de cellules endoth liales qui tapissent leurs parois ( 32.3 ). Les cellules endoth liales h patiques contiennent des ouvertures sp cialis es appel es fenestrations suffisamment grandes pour permettre le passage de mol cules aussi grosses que l'albumine. Les cellules endoth liales sinuso dales sont galement d pourvues de membrane basale, qui pourrait autrement constituer une barri re de diffusion. Ces caract ristiques permettent l'acc s des substances li es l'albumine aux h patocytes qui finiront par les absorber. Les sinuso des contiennent galement des cellules de Kupffer. Sous l'endoth lium sinuso dal et s parant l'endoth lium des h patocytes se trouve une fine couche de tissu conjonctif l che appel e espace de Disse, qui, en bonne sant , pr sente galement peu de r s
Physiologie de Ganong et Levy	istance au mouvement de mol cules, m me aussi grosses que l'albumine. L'espace de Disse est galement l'emplacement d'un autre type de cellule h patique important, la cellule toil e. Les cellules toil es servent de sites de stockage pour les r tino des et sont en outre la source de facteurs de croissance cl s pour les h patocytes. Dans des conditions anormales, les cellules toil es sont activ es pour synth tiser de grandes quantit s de collag ne, ce qui contribue au dysfonctionnement h patique. Si la circulation du foie (en particulier ses sinuso des) est comprim e par la fibrose, le foie perd sa capacit s'adapter aux augmentations du flux sanguin qui surviennent apr s un repas sans augmentation concomitante de la pression. Un liquide riche s' coule de la surface du foie dans la cavit abdominale, o il submerge le drainage lymphatique. Cette condition est connue sous le nom d ascite et se refl te dans une augmentation consid rable de la circonf rence de nombreux patients atteints d'une maladie du foie. La pression dans le foie se d veloppe, de nouveaux vaisseaux sanguins collat raux se forment dans une tentative de contourner l'obstruction et de r duire l'hypertension portale. Certains de ces vaisseaux sont dirig s vers les structures abdominales et, en raison de leurs parois minces et faibles, sont susceptibles de se rompre. La pression collat rale de l' sophage, qui peut alors devenir des varices qui saignent dans la lumi re, est tr s difficile contr ler et constitue donc une urgence m dicale. M me en l'absence de saignement, la formation des vaisseaux sanguins collat raux contourne la capacit m tabolique restante du foie et les niveaux de toxines. La quantit d'ammoniac est augment e et peut exercer des effets n fastes ailleurs dans le corps. L'infection du foie par certains virus ou la surexposition des substances toxiques telles que l'alcool tuent les h patocytes et activent les cellules h patiques toil es, qui synth tisent des quantit s excessives de collag ne, ce qui entra ne une apparition histologique ou une effibrose. Les zones cicatricielles fibrotiques envahissent la masse h patocytaire, r duisant ainsi la capacit synth tique, m tabolique et excr trice du foie. Des niveaux r duits d'albumine dans le sang peuvent alors se d velopper, et une ascite peut alors se d velopper, dans laquelle le liquide s'accumule dans la capacit p riton ale secondaire une pression portale accrue. et la jaunisse, aux d mangeaisons et aux complications neurologiques. Si la fonction h patique devient compromise au-del d un certain niveau, le seul traitement efficace est la transplantation h patique. Les h patocytes sont galement le point d origine du syst me biliaire. Bien que les h patocytes soient consid r s comme des cellules pith liales dot es de membranes basolat rales et apicales, la disposition spatiale de ces deux domaines cellulaires diff re de celle observ e dans l' pith lium cylindrique simple, tel que celui tapissant le tractus gastro-intestinal. Au contraire, dans le foie, la surface apicale de l'h patocyte n'occupe qu'une petite fraction de la membrane cellulaire, et les membranes apicales des cellules adjacentes s'opposent pour former un canal entre les cellules appel canalicule (voir 32.3 ). Le r le des canalicules est de drainer la bile du foie, et ces canalicules se drainent dans les canaux biliaires bord s de cellules pith liales cylindriques classiques appel es cholangiocytes. En fin de compte, les canaux biliaires se drainent dans de grandes voies biliaires qui fusionnent dans les canaux h patiques droit et gauche pour permettre la sortie de la bile du foie. Ceux-ci forment leur tour le canal h patique commun, partir duquel la bile peut s' couler soit dans la v sicule biliaire (via le canal cystique), soit dans l'intestin (via le canal biliaire principal). Fig. 32.4 ) sur la base des relations de pression dominantes. Une autre caract ristique de l'organisation structurelle du foie m rite d' tre soulign e en raison de sa signification clinique. Les branches de la veine h patique, de l'art re h patique et des voies biliaires sont parall les dans ce qu'on appelle la triade h patique. Les h patocytes les plus proches de cette triade sont appel s p riportaux ou zone 1 et disposent de la plus grande r serve d oxyg ne et de nutriments. En revanche, les h patocytes les plus proches des branches de la veine h patique sont appel s p ricentrals ou zone 3. Ces derni res cellules sont plus sensibles l'isch mie, tandis que les premi res sont plus sensibles aux l sions oxydatives. Ainsi, l'emplacement des cellules endommag es lors d'une biopsie peut fournir des indices sur la cause d'un cas donn de l sion h patique. Les cellules de la zone 1 sont les plus actives dans les fonctions de d toxification dans des circonstances normales, mais Fig. 32.4 Anatomie fonctionnelle du syst me biliaire. Canaux h patiques droit et gauche partir du foie Canal h patique commun Voie bil
Physiologie de Ganong et Levy	iaire principale Canal cystique Sphincter d'Oddi Duod num V sicule biliaire Des cellules de zone 2 (interm diaire entre les zones 1 et 3) et de zone 3 peuvent tre progressivement recrut es en cas de maladie h patique. l inverse, les cellules de la zone 3 seraient les plus actives dans la synth se des acides biliaires. La bile est le liquide excr teur du foie qui joue un r le important dans la digestion des lipides. La formation de la bile commence dans les h patocytes, qui transportent activement les solut s dans les canalicules biliaires travers leurs membranes apicales. La bile est une solution micellaire dans laquelle les principaux solut s sont les acides biliaires, la phosphatidylcholine et le cholest rol dans un rapport approximatif de 10 : 3 : 1, respectivement. La s cr tion de ces solut s entra ne le mouvement concomitant de l'eau et des lectrolytes travers les jonctions serr es qui relient les h patocytes adjacents pour former la bile canaliculaire. La majorit du flux biliaire est pilot e par la s cr tion d'acides biliaires travers la membrane apicale des h patocytes via un transporteur d'ad nosine triphosphatase (ATPase) connu sous le nom de pompe d'exportation de sels biliaires (BSEP ; voir Tableau 32.1 ). La composition du liquide r sultant peut tre modifi e davantage au fur et mesure qu'il circule dans les canaux biliaires (entra nant la bile h patique) et encore plus lors du stockage dans la v sicule biliaire (bile de la v sicule biliaire). En fin de compte, la bile devient une solution concentr e de d tergents biologiques qui facilite la solubilisation des produits de la digestion des lipides dans l'environnement aqueux de la lumi re intestinale, augmentant ainsi la vitesse laquelle les lipides sont transf r s vers la surface pith liale absorbante. Il sert galement de support dans lequel les d chets m taboliques sont export s du corps. Bien que rares, une vari t de syndromes familiaux qui se manifestent par une cholestase progressive nous ont beaucoup appris sur la nature mol culaire des transporteurs qui d livrent les constituants biliaires dans le canalicule. Par exemple, (PFICII) a t mapp une mutation dans le BSEP cela se traduit par une absence presque totale d'acides biliaires dans la bile. La cholestase se d veloppe chez les patients atteints de ce trouble, mais ils pr sentent relativement peu, voire aucun, signe de l sion des voies biliaires. glutamyltranspeptidase. L'amation de la culpabilit mol culaire qui abolit l'expression de la multir sistance aux m dicaments prot ine 3 (MDR3). En l'absence de ce transporteur, la phosphatidylcholine ne peut plus p n trer dans la bile, illustrant ainsi l'importance de ce slipide pour prot ger les cholangiocytes des effets nocifs des acides biliaires, car les micelles m lang es ne se forment pas en son absence. Les acides biliaires sont produits par les h patocytes en tant que produits finaux du m tabolisme du cholest rol. Le cholest rol est m tabolis s lectivement par une s rie d'enzymes qui entra nent la formation d'acide biliaire ( Figure 32.5 ). L' tape initiale et limitante est l'ajout d'un groupe hydroxyle en position 7 du noyau st ro de par l'enzyme cholest rol 7 -hydroxylase. La cha ne lat rale du produit de cette r action est ensuite raccourcie et une fonction acide carboxylique ajout e par la d shydroxylase C27 pour donner l'acide ch nod soxycholique, un acide biliaire dihydroxy. Alternativement, le produit est encore hydroxyl en position 12, puis trait par la d shydroxylase C27 pour produire de l'acide cholique, un acide biliaire trihydroxyl . La synth se des acides biliaires peut tre r gul e la hausse ou la baisse en fonction des besoins de l organisme (Fig. 32.6 ). Par exemple, si les niveaux d acide biliaire sont r duits dans le sang circulant vers le foie, leur synth se peut tre multipli e par 10. l inverse, l alimentation en acides biliaires supprime profond ment la nouvelle synth se d acides biliaires par les h patocytes. Les m canismes sous-jacents ces modifications de la synth se des acides biliaires sont li s des modifications de l'expression des enzymes impliqu es. Les acides biliaires activent divers r cepteurs de surface cellulaire et nucl aires dans les h patocytes, conduisant finalement l activation de facteurs de transcription sp cifiques qui r gulent l abondance des enzymes. L'acide ch nod soxycholique et l'acide cholique sont d finis comme des acides biliaires primaires car ils sont synth tis s par les h patocytes (voir Figure 32.5 ). Cependant, chacun peut tre m tabolis dans la lumi re du c lon par des enzymes bact riennes pour produire respectivement de l'acide ursod soxycholique et d soxycholique. L'acide ch nod soxycholique est galement converti par des enzymes bact riennes pour former de l'acide lithocholique, qui est relativement cytotoxique. Collectivement, ces trois produits du m tabolisme bact rien sont appel s acides biliaires secondaires. Une autre m
Physiologie de Ganong et Levy	odification biochimique importante se produit la fois pour les acides biliaires primaires et secondaires dans l'h patocyte (voir Figue. 32.5). Ces mol cules sont conjugu es soit la glycine, soit la taurine, ce qui diminue significativement leur pKa. Le r sultat est que les acides biliaires conjugu s sont presque totalement ionis s au pH r gnant dans la lumi re de l intestin gr le et ne peuvent donc pas traverser passivement les membranes cellulaires. Par cons quent, les acides biliaires conjugu s sont retenus dans la lumi re intestinale jusqu' ce qu'ils soient activement absorb s dans l'il on terminal via le transporteur apical des sels biliaires d pendant du sodium (asbt). Les acides biliaires conjugu s qui chappent cette tape d'absorption sont d conjugu s par les enzymes bact riennes du c lon, et les formes non conjugu es qui en r sultent sont passivement r absorb es travers l' pith lium colique car elles ne sont plus charg es. Aspects h patiques de la circulation ent roh patique des acides biliaires Les acides biliaires facilitent la digestion et l'absorption des lipides en agissant comme des d tergents plut t que comme des enzymes. Une masse importante de ces mol cules est donc n cessaire pour solubiliser tous les lipides alimentaires. Via la circulation ent roh patique, les acides biliaires conjugu s activement r absorb s voyagent travers le sang porte jusqu' l'h patocyte, o ils sont efficacement capt s par des transporteurs basolat raux qui peuvent tre d pendants ou ind pendants du Na+ (voir Tableau 32.1 ). De m me, les acides biliaires d conjugu s dans le c lon retournent galement dans les h patocytes, o ils sont reconjugu s pour tre s cr t s dans la bile. De cette fa on, un pool de circulation primaire et secondaire Cholest rol Principaux acides biliaires Acide cholique HO Primaire Secondaire OH OH COOH C27 d shydroxylase 7 - Hydroxylase (12 -hydroxylase) HO HO OH COOH Acide ch nod soxycholique Acide d soxycholique Conjugaison d'acides biliaires HO OH COOH HO OH 3 7 12 OH C O O OH C O H CH2N H Glycine, pKa 3,7 Taurine, pKa 1,5 ou SO2O HN CH2CH2 H HO OH COOH Acide ursod soxycholique HO COOH Acide lithocholique Foie C lon (bact ries) Fig. 32,5 Structures des acides biliaires majeurs primaires et secondaires de la bile. Les acides biliaires primaires sont synth tis s dans le foie. Les acides biliaires secondaires sont produits lorsque les bact ries intestinales agissent sur les acides biliaires primaires. Au bas de la figure, la conjugaison de l'acide cholique avec la glycine ou la taurine est repr sent e. des acides biliaires sont produits, et la synth se quotidienne n'est alors gale qu' la fraction mineure ( 10 %/jour, soit 200 400 mg) qui chappe l'absorption et est perdue dans les selles ( Figure 32.7 ). La seule exception cette r gle est l acide lithocholique, qui est pr f rentiellement sulfat dans l h patocyte plut t que d tre conjugu la glycine ou la taurine. La majorit des conjugu s sulfate sont perdus par l'organisme apr s chaque repas car ils ne constituent pas des substrats pour l'ASTB, vitant ainsi l'accumulation d'une mol cule potentiellement toxique. Certains commentaires devraient galement tre faits concernant le r le des acides biliaires dans l hom ostasie du cholest rol dans l ensemble du corps. Le stock de cholest rol dans le corps refl te sa synth se quotidienne ainsi que la composante relativement mineure d riv e d'une absorption alimentaire inefficace, contrebalanc e par la perte du corps, qui ne peut se produire en bonne sant que via la bile ( Figure 32.8 ). Le cholest rol peut tre excr t sous deux formes, soit sous forme de mol cule native, soit apr s sa conversion en acides biliaires. Ces derniers repr sentent jusqu' un tiers du cholest rol excr t quotidiennement malgr le recyclage ent roh patique. Ainsi, une strat gie pour traiter l hypercholest rol mie consiste interrompre la circulation ent roh patique des acides biliaires, ce qui entra ne une conversion accrue du cholest rol en acides biliaires ; les acides biliaires sont ensuite limin s du corps dans les selles. Comme indiqu pr c demment, la bile contient galement du cholest rol et de la phosphatidylcholine. Le transport du cholest rol travers la membrane canaliculaire est m di au moins en partie par un h t rodim re des transporteurs actifs dont nous avons discut comme participant l'efflux de cholest rol des cellules pith liales de l'intestin gr le, savoir ABC G5 et ABC G8 (voir 32.1). La phosphatidylcholine d rive du feuillet interne de la membrane canaliculaire et est sp cifiquement retourn e travers la membrane par un autre transporteur de la famille ABC appel prot ine de r sistance multidrogue 3 (MDR3). De plus, 5,0 Limite d'absorption intestinale 0,5 30 0,0 0,25 0,5 0,75 1,0 1,25 Alimentation Synth se h patique et extra-h patique la bile Comme aux acides biliaires Comme au cholest rol En sant , apport = sortie Cholest rol (g/jour) 0,5 Fi
Physiologie de Ganong et Levy	g. 32.6 Relation entre les taux de synth se et de s cr tion des acides biliaires. Le taux de s cr tion des acides biliaires est normalement en moyenne de 30 g/24 h, tandis que le taux de synth se est en moyenne de 0,5 g/24 h. Les paires de lignes pointill es verticales et horizontales repr sentent la norme. L'augmentation de la s cr tion (simul e par l'alimentation en acides biliaires) augmente l'esth tisme du retour des acides biliaires au foie via le sang portail, ce qui exerce une r troaction n gative sur la synth se. l'inverse, l'interruption de la circulation ent roh patique, comme apr s une r section il ale, peut augmenter la synth se des valeurs ou ethan10 fois sup rieur la normale. (From CareyMC, CahalaneMJ. Dans: AriasIM tal. [eds]. Le foie: biologie et pathobiologie. 2e. New York: RavenPress; 1988.) Fig. 32,8 quilibre quotidien du cholest rol chez les humains adultes en bonne sant . Figue. 32.9 Voies d'entr e des solut s dans la bile. (Modifi partir de BarrettKE. Gastrointestinal Physiology. New York : McGraw-Hill; 2006.) tant donn que les micelles mixtes compos es d'acides biliaires, de phosphatidylcholine et de cholest rol sont osmotiquement actives et que les jonctions serr es qui relient les h patocytes adjacents sont relativement fuyantes, l'eau est aspir e dans le lumi re canaliculaire, ainsi que d'autres solut s plasmatiques (par exemple, Ca++, glucose, glutathion, acides amin s, ur e) des concentrations essentiellement proches de Fig. 32.7 Quantit s relatives d'acides biliaires dans diff rents bassins corporels et la circulation ent roh patique. Les quantit s relatives sont indiqu es par le largeurdeslignesvertes.Lafigureillustreainsiquelamajorit des le bassin d'acide biliaire circule entre le foie, la v sicule biliaire et les petits Figure 32.9 ). Enfin, la bilirubine conjugu e, qui est soluble dans l'eau, et divers autres compos s organiques et x nobiotiques sont s cr t s dans la bile travers la voie apicale. intestin, plut t que d' tre dans la circulation syst mique.membrane de l'h patocyte. Figue. 32.10 Les principaux processus de transport des cholangiocytes qui s cr tent des substances alcalines fluide riche et r cup ration de substances utiles. AQP, aquaporine ; CFTR, r gulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique ; GGT, glutamyltranspeptidase ; NKCC1, sodium/potassium/2chloridecotransporter1 ; NBC, sodium/bicarbonatecotra nsporter ; NHE1, sodium/ changeur d'hydrog ne1, SGLT-1, sodium glucosecotransporteur1;GLUT1,glucosetransporter1. Les cholangiocytes tapissant les canaux biliaires sont sp cifiquement con us pour modifier la composition de la bile ( Figure 32.10 ). Les solut s utiles (par exemple, glucose, acides amin s) sont r cup r s par l'activit de transporteurs sp cifiques. Les ions chlorure dans la bile sont galement chang s contre du HCO3 , rendant la bile l g rement alcaline et r duisant le risque de pr cipitation de Ca++ . Le glutathion est d compos la surface des cholangiocytes en ses acides amin s constitutifs par l'enzyme -glutamyl transpeptidase (GGT), et les produits sont r absorb s. La bile est galement dilu e cet endroit, de concert avec l'ingestion d'un repas, en r ponse des hormones telles que la s cr tine qui augmentent la s cr tion de HCO3 et stimulent l'insertion des canaux hydriques d'aquaporine dans la membrane apicale du cholangiocyte. Le flux de bile est ainsi augment pendant la p riode postprandiale lorsque les acides biliaires sont n cessaires pour faciliter l'assimilation des lipides. R le de la v sicule biliaire Enfin, la bile p n tre dans les conduits et est achemin e vers l intestin. Cependant, entre les repas, l' coulement est bloqu par la constriction du sphincter d'Oddi, et ainsi la bile est redirig e vers la v sicule biliaire. La v sicule biliaire est un sac musculaire tapiss de cellules pith liales haute r sistance. Pendant le stockage dans la v sicule biliaire, la bile se concentre parce que les ions sodium sont activement absorb s en change de protons, et les acides biliaires, en tant qu'anions majeurs, sont trop gros pour sortir travers les jonctions serr es pith liales de la v sicule biliaire (Fig. 32.11). Cependant, bien que la concentration des acides biliaires puisse tre multipli e par plus de 10, la bile reste isotonique car une Fig. 32.11 M canismes prenant en compte la concentration de la bile pendant le stockage dans la v sicule biliaire. NHE, changeur sodium/hydrog ne ; BA , acide biliaire ; AQP1, aquaporine1. une seule micelle agit comme une seule particule osmotiquement active. Tous les monom res d'acides biliaires suppl mentaires qui deviennent disponibles suite la concentration sont ainsi imm diatement incorpor s dans les micelles mixtes existantes. Cela r duit galement dans une certaine mesure le risque que le cholest rol pr cipite partir de la bile. Cependant, le cholest rol est sursatur dans la bile de nombreux adultes, sa pr ci
Physiologie de Ganong et Levy	pitation tant normalement inhib e par la pr sence de prot ines antinucl antes. Le stockage prolong de la bile augmente le risque de nucl ation, ce qui constitue un bon argument pour ne jamais sauter le petit-d jeuner et explique peut- tre pourquoi la maladie des calculs biliaires est relativement r pandue chez l'homme. Les humains sont exceptionnellement sensibles aux calculs biliaires, qui repr sentent des constituants biliaires pr cipit s qui s'accumulent dans la v sicule biliaire ou ailleurs dans l'arbre biliaire. Tous les calculs biliaires sont compos s principalement de cholest rol ou de Ca++. bilirubinate (respectivement cholest rol et calculs pigmentaires). Leur importance r side dans leur propension obstruer le flux biliaire et entra ne ainsi des douleurs, une mauvaise tol rance aux repas gras, une r tention des constituants biliaires et (si laiss s sans L sions h patiques trait es. Chez les individus insensibles, les m canismes qui emp chent normalement la nucl ation de la bile satur e sont d fectueux ou surmont s, et de petits cristaux se forment et peuvent se d velopper dans des calculs biliaires. Cette pr valence accrue est apparemment due au moins en partie la capacit des strog nes augmenter la s cr tion h patique de cholest rol. Dans les cas graves de calculs biliaires, la v sicule biliaire peut tre retir e chirurgicalement, ce qui est g n ralement r alis par laparoscopie. Les cellules log es dans l'arbre biliaire peuvent parfois tre r cup r es par voie endoscopique en ins rant un petit collet dans le sphincter d'Oddi partir d'un endoscope. La bile est s cr t e par la v sicule biliaire en r ponse des signaux qui d tendent simultan ment le sphincter d'Oddi et contractent le muscle lisse qui entoure l' pith lium de la v sicule biliaire ( Figure 32.12 ). La chol cystokinine est un m diateur essentiel de cette r ponse. De plus, les r flexes neuronaux intrins ques et les voies vagales, dont certains sont eux-m mes stimul s par la capacit de la chol cystokinine se lier aux aff rents vagaux, contribuent galement la contractilit de la v sicule biliaire. Le r sultat net est l jection d un bolus concentr de bile dans la lumi re duod nale, o les micelles mixtes constitutives peuvent faciliter l absorption des lipides. Ensuite, lorsqu ils ne sont plus n cessaires, les acides biliaires sont r cup r s et r int grent la circulation ent roh patique pour recommencer le cycle. Cependant, les autres composants de la bile sont en grande partie perdus dans les selles, permettant ainsi leur excr tion hors de l'organisme. Formation et excr tion de bilirubine par le foie Le foie est galement important pour l excr tion de la bilirubine, qui est un m tabolite de l h me potentiellement toxique pour l organisme. La bilirubine est un antioxydant et sert galement liminer l exc s d h me lib r par l h moglobine des globules rouges s nescents. En effet, les globules rouges repr sentent 80 % de la production de bilirubine, le reste provenant de prot ines suppl mentaires contenant de l'h me dans d'autres tissus tels que les muscles squelettiques et le foie. La bilirubine peut traverser la barri re h mato-enc phalique et, si elle est pr sente des niveaux excessifs, il en r sulte Fig. 32.12 Contr le neurohumoral de la contraction de la v sicule biliaire et de la s cr tion biliaire. La voie implique galement la relaxation du sphincter d'Odditpermit l' coulement de la bile dans le duod num. dans le dysfonctionnement c r bral secondaire la mort des cellules neuronales et l'activation des astrocytes et des microglies ; cela peut tre mortel s il n est pas trait . La bilirubine et ses m tabolites se distinguent galement par le fait qu ils colorent la bile, les selles et, dans une moindre mesure, l urine. De la m me mani re, lorsque la bilirubine s accumule dans la circulation la suite d une maladie du foie, elle est responsable du sympt me courant de la jaunisse ou du jaunissement de la peau et de la conjonctive. La bilirubine est synth tis e partir de l'h me par une r action en deux tapes qui a lieu dans les cellules phagocytaires du syst me r ticuloendoth lial, notamment les cellules de Kupffer et les cellules de la rate ( Figure 32.13 ). L enzyme h me oxyg nase pr sente dans ces cellules lib re le fer de la mol cule d h me et produit le pigment vert biliverdine. Celle-ci peut son tour tre r duite pour former de la bilirubine jaune. La bilirubine tant essentiellement insoluble dans les solutions aqueuses pH neutre, elle est transport e dans le sang en tant li e l'albumine. Lorsque ce complexe atteint le foie, il p n tre dans l'espace de Disse, o la bilirubine est s lectivement capt e travers la membrane basolat rale des h patocytes via un transporteur OATP (voir Tableau 32.1 ). Dans le compartiment microsomal, la bilirubine est ensuite conjugu e une ou deux mol cules d'acide glucuronique pour am liorer sa solubilit aqueuse. La r action est catalys e par l'
Physiologie de Ganong et Levy	UDP glucuronyl transf rase (UGT). Cette enzyme n'est synth tis e que lentement apr s la naissance, ce qui explique pourquoi un ict re l ger est relativement fr quent. commun dans Fig. 32.13 Conversion de l'h m tobilirubine. Les r actions l'int rieur de la bo te en pointill s se produisent dans les cellules du syst me ticuloendoth lial. NADP+, forme oxyd e de nicotinamide ad nine dinucl otide phosphate ; NADPH, forme r duite de nicotinamide ad nine dinucl otide phosphate. les nouveau-n s. Les conjugu s de bilirubine sont ensuite s cr t s dans la bile par une prot ine associ e la multir sistance aux m dicaments (MRP2) situ e dans la membrane canaliculaire. Notamment, les formes conjugu es de bilirubine ne peuvent pas tre r absorb es par l intestin, garantissant ainsi leur limination. Cependant, le transport de la bilirubine travers les h patocytes (et m me son absorption initiale partir de la circulation sanguine) est relativement inefficace, de sorte qu'une certaine bilirubine conjugu e et non conjugu e est pr sente dans le plasma m me dans des conditions normales. Les deux circulent li s l albumine, mais la forme conjugu e est li e de mani re plus l che et peut donc p n trer dans l urine. Dans le c lon, les conjugu s de bilirubine sont d conjugu s par des enzymes bact riennes, apr s quoi la bilirubine lib r e est m tabolis e par les bact ries pour produire de l'urobilinog ne, qui est r absorb , et des urobilines et des stercobilines, qui sont excr t es. L'urobilinog ne absorb peut son tour tre absorb par les h patocytes et reconjugu , donnant ainsi la mol cule une autre chance d' tre excr t e. La mesure de la bilirubine dans le plasma, ainsi que l' valuation de son caract re non conjugu ou conjugu , constituent un outil important dans l' valuation des maladies du foie. La pr sence de bilirubine non conjugu e, qui est essentiellement enti rement li e l'albumine et ne peut pas tre excr t e dans l'urine, refl te soit une perte d'UGT (ou un retard temporaire normal dans sa maturation chez les nourrissons), soit une offre exc dentaire soudaine d'h me qui submerge le m canisme de conjugaison (comme survient lors de r actions transfusionnelles ou chez les nouveau-n s Rh sus incompatibles). La bilirubin mie conjugu e, quant elle, se caract rise par la pr sence de bilirubine dans l'urine, laquelle elle conf re une coloration fonc e. Ceci est r v lateur de d fauts g n tiques dans le transporteur qui assure la m diation de la s cr tion de glucuronide/diglucuronide de bilirubine dans le canalicule, ou cela peut tre d un blocage du flux de bile, peut- tre CHAPITRE 32 Transport et fonctions m taboliques du foie provoqu s par un calcul biliaire obstructif. Dans les deux cas, des conjugu s de bilirubine se forment dans le foie, mais sans aucun moyen de sortie, ils r gurgitent dans le plasma pour tre excr t s dans l'urine. Le syndrome de Crigler-Najjar est une affection associ e des mutations de l'enzyme h patocytaire UGT. Dans le syndrome de type ICrigler-Najjar, une mutation faux-sens cong nitale entra ne une absence totale de cette enzyme, alors que les patients atteints du syndrome de Crigler-Najjar. Le syndrome de Najjar pr sente une mutation plus l g re qui r duit les niveaux d'UGT environ 10 % de ceux observ s chez les individus normaux. Ainsi, avec diff rents degr s de gravit , Crigler Le syndrome de Najjar alt re la capacit des h patocytes conjuguer la bilirubine. La bilirubine non conjugu e r gurgite dans la circulation et se lie l'albumine, avec un risque associ de l sions neurologiques si les niveaux augmentent pr cipitamment. Le syndrome de Najjar est actuellement une transplantation h patique, bien que la th rapie g nique puisse tre une option prometteuse dans un avenir proche. Les personnes atteintes d une maladie de type II peuvent parfois tre prises en charge efficacement gr ce la lumi re bleue. Celle-ci convertit le bilirubine non jugu circulant en des formes plus solubles dans l eau et donc moins fermement li es l albumine, qui peut tre excr t e dans l urine. Manipulation de l'ammoniac par le foie L'ammoniac (NH3) est un petit m tabolite neutre qui r sulte du catabolisme des prot ines et de l'activit bact rienne et qui est hautement perm able aux membranes. Le foie joue un r le essentiel dans la pr vention de l accumulation d ammoniac dans la circulation, ce qui est important car, comme la bilirubine, l ammoniac est toxique pour le syst me nerveux central. Le foie limine l'ammoniac de l'organisme en le convertissant en ur e via une s rie de r actions enzymatiques connues sous le nom de cycle de l'ur e, ou cycle de Krebs-Henseleit (Fig. 32.14). Le foie est le seul tissu du corps capable de convertir l ammoniac en ur e. L'ammoniac provient de deux sources principales. Environ 50 % sont produits dans le c lon par les ur ases bact riennes. La lumi re du c lon tant normalement l g rement acide, une partie de cet ammoniac est convertie en ion
Physiologie de Ganong et Levy	ammonium (NH4 +), ce qui le rend imperm able l' pith lium du c lon et lui permet donc d' tre excr t dans les selles. Cependant, le reste de l ammoniac g n r traverse passivement l pith lium colique et est transport vers le foie via la circulation porte. L'autre source majeure d'ammoniac ( 40 %) est le rein (voir ). Une petite quantit d'ammoniac ( 10 %) provient de la d samination des acides amin s dans le foie, des processus m taboliques dans les cellules musculaires et de la lib ration de glutamine par les globules rouges s nescents. Le bilan de masse pour la manipulation de l'ammoniac chez un adulte en bonne sant est pr sent dans Figure 32.15 . Comme nous venons de le souligner, l ammoniac est une petite mol cule neutre qui traverse facilement les membranes cellulaires sans b n ficier d un transporteur sp cifique, bien que certaines prot ines membranaires transportent l ammoniac, notamment certaines aquaporines. Quel que soit le m canisme de transport, les propri t s physico-chimiques de l'ammoniac assurent son extraction efficace de la circulation porte et syst mique Fig. 32.14 Th ur ecycle.ADP,ad nosinediphosphate;ATP,ad nosinetriphosphate. Si la capacit m tabolique du foie est gravement compromise, le coma et la mort peuvent rapidement s ensuivre. Dans les maladies h patiques chroniques, les patients peuvent pr senter un d clin progressif de la fonction mentale qui refl te l'action de l'ammoniac et d'autres toxines qui ne peuvent pas tre limin es par le foie, dans une affection connue sous le nom d'enc phalopathie h patique. Le d veloppement d'une confusion, d'une d mence et ventuellement d'un coma chez un patient atteint d'une maladie du foie t moigne d'une progression significative, et ces sympt mes peuvent s'av rer mortels s'ils ne sont pas trait s. valuation clinique de la fonction h patique Compte tenu de l importance du foie pour l hom ostasie, les tests de la fonction h patique constituent un pilier du diagnostic clinique. De tels tests ont plusieurs objectifs : (1) valuer si les h patocytes ont t bless s ou fonctionnent mal, (2) d terminer si l'excr tion biliaire a t interrompue et (3) valuer si les cholangiocytes ont t bless s ou fonctionnent mal. Les tests de la fonction h patique sont galement utilis s pour surveiller les r ponses au traitement ou les r actions de rejet apr s une trans h patique. 32h15 Hom ostasie de l'ammoniac en sant . (Redessin partir de BarrettKE. Gastrointestinal Physiology. NewYork: McGraw Hill; 2006.) par les h patocytes, o il entre ensuite dans le cycle de l'ur e pour tre converti en ur e (voir Fig. 32.14 ) et est ensuite ramen dans la circulation syst mique. L'ur e est une petite mol cule neutre qui est facilement filtr e au niveau du glom rule et qui est r absorb e par les tubules r naux de telle sorte qu'environ 50 % de l'ur e filtr e est excr t e dans l'urine (voir ). L'ur e qui p n tre dans le c lon est soit excr t e, soit m tabolis e en ammoniac via les bact ries du c lon, l'ammoniac r sultant tant r absorb ou excr t . plantation. Cependant, tous ces tests ne mesurent pas directement la fonction. N anmoins, les tests de la fonction h patique sont bri vement abord s en raison de leur lien avec la physiologie h patique. Les tests de l sion des h patocytes reposent sur des marqueurs sp cifiques ce type de cellule. Lorsque les h patocytes sont tu s par des r ponses n crotiques une inflammation ou une infection, par exemple, ils lib rent des enzymes qui comprennent l'alanine aminotransf rase (ALT) et l'aspartate aminotransf rase (AST). Ces enzymes, essentielles l'interconversion des acides amin s, sont facilement mesur es dans le s rum et indiquent une l sion des h patocytes, bien que l'AST puisse galement tre lib r e apr s une l sion d'autres tissus, y compris le c ur. Deux autres tests sont des marqueurs de l sions du syst me biliaire. La phosphatase alcaline est exprim e dans la membrane canaliculaire et des l vations de cette enzyme dans le plasma sugg rent une obstruction localis e du flux biliaire. De m me, des niveaux accrus de GGT sont observ s en cas de dommages aux cholangiocytes. La mesure de la bilirubine dans la circulation ou dans l'urine donne galement un aper u de la fonction h patique. De plus, la mesure de l un des autres produits caract ristiques s cr t s par le foie peut tre utilis e pour diagnostiquer une maladie du foie. Cliniquement, les tests les plus courants sont les mesures de l'albumine s rique et d'un param tre de coagulation sanguine, le temps de prothrombine. Si les r sultats de ces tests sont anormaux, lorsqu'ils sont pris en compte avec d'autres aspects du tableau clinique, un diagnostic de foie CHAPITRE 32 Les fonctions de transport et m taboliques de la maladie du foie peuvent tre tablies. Les taux de glyc mie et d'ammoniac sont fr quemment surveill s chez les patients atteints d'une maladie h patique chronique. Enfin, les tests d'imagerie et l'examen histologique des ch
Physiologie de Ganong et Levy	antillons de biopsie du parenchyme h patique, g n ralement obtenus par voie percutan e, sont galement importants pour valuer et surveiller les patients pr sentant une maladie h patique suspect e ou av r e. 1. Les fonctions vitales du foie comprennent le m tabolisme et la synth se des glucides, des lipides et des prot ines ; d sintoxication des substances ind sirables; et l'excr tion de substances circulantes liposolubles et transport es dans le sang li es l'albumine. Le foie synth tise galement la majorit des prot ines plasmatiques, dont l albumine. 2. La fonction h patique d pend de son anatomie unique, des types de cellules qui la composent (en particulier les h patocytes) et de la disposition inhabituelle de son apport sanguin. 3. Les substances sont excr t es par le foie dans la bile. Le flux biliaire est d termin par la pr sence d'acides biliaires, qui sont Feranchak AP. S cr tion biliaire et cholestase. Dans : Podolsky DK, et al., d. Manuel de gastroent rologie de Yamada. 6e d. Hoboken, New Jersey : Wiley Blackwell ; 2015. Kanel GC. Foie : anatomie, structure microscopique et types cellulaires. Dans : Podolsky DK, et al., d. Manuel de gastroent rologie de Yamada. 6e d. Hoboken, New Jersey : Wiley Blackwell ; 2015. produits finaux amphipathiques du m tabolisme du cholest rol produits par les h patocytes. Les acides biliaires circulent entre le foie et l'intestin pour conserver leur masse, et les m tabolites insolubles dans l'eau (par exemple le cholest rol) sont transport s dans la bile sous forme de micelles mixtes. 4. La bile est stock e dans la v sicule biliaire entre les repas, o elle est concentr e et lib r e lorsque des signaux hormonaux et neuronaux contractent simultan ment la v sicule biliaire et d tendent le sphincter d'Oddi. 5. Le foie est essentiel pour liminer certaines substances qui seraient toxiques si elles s accumulaient dans la circulation sanguine, notamment la bilirubine et l ammoniac. Parekh PJ, Balart LA. L'ammoniac et son r le dans la pathogen se de l'enc phalopathie h patique. Clin Foie Dis. 2015;19 : 529-537. Wolkoff AW. Absorption des anions organiques par les h patocytes. Compr Physiol. 2014;4:1715-1735. Wu T et al. Motilit intestinale et s cr tion ent roendocrinienne. Curr Opin Pharmacol. 2013;13:928-934. SECTION 7Le syst me r nal BRUCE A. STANTON ET BRUCE M. KOEPPEN Chapitre 36 : Hom ostasie du potassium, du calcium et des phosphates l ments de la fonction r nale Chapitre 34 Transport de solut et d'eau le long du n phron : fonction tubulaire Chapitre 35 Contr le de l'osmolalit et du volume des liquides corporels Chapitre 37 R le des reins dans la r gulation de l' quilibre acido-basique la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Quelles structures du glom rule constituent des barri res de filtration pour les prot ines plasmatiques ? 2. Quelle est la signification physiologique de l appareil juxtaglom rulaire ? 3. Quels vaisseaux sanguins alimentent les reins ? 4. Quels nerfs innervent les reins ? 5. Quelle est l emplacement des reins et quelles sont leurs caract ristiques anatomiques g n rales ? 6. Quelles sont les diff rentes parties du n phron et quels sont leurs emplacements dans le cortex et la moelle ? 7. Quels sont les principaux composants du glom rule et quels sont les types de cellules situ s dans chaque composant ? 8. Comment utiliser les notions de bilan massique pour mesurer le d bit de filtration glom rulaire (DFG) ? 9. Pourquoi la clairance de l'inuline et la clairance de la cr atinine peuvent-elles tre utilis es pour mesurer le DFG ? 10. Pourquoi la concentration plasmatique de cr atinine est-elle utilis e en clinique pour surveiller le DFG ? 11. Quels sont les l ments de la barri re de filtration glom rulaire et comment d terminent-ils la quantit de prot ines qui p n tre dans l espace de Bowman ? 12. Quelles forces de Starling sont impliqu es dans la formation de l ultrafiltrat glom rulaire et comment les modifications de chaque force affectent-elles le DFG ? 13. Qu est-ce que l autor gulation du d bit sanguin r nal et du DFG, et quels facteurs et hormones sont responsables de l autor gulation ? 14. Quelles hormones r gulent le flux sanguin r nal ? 15. Pourquoi les hormones influencent-elles le flux sanguin r nal malgr l autor gulation ? Aper u de la fonction r nale Le rein pr sente au plus haut degr le ph nom ne de sensibilit , le pouvoir de r agir divers stimuli dans une direction appropri e la survie de l'organisme ; un pouvoir d'adaptation qui donne presque l'impression que ses l ments constitutifs doivent tre dot s d'intelligence. E. STARLING 1909 Certes, l int grit mentale est une condition sine qua non de la vie libre et ind pendante. Mais que la composition de notre environnement interne change, que nos reins ne parviennent plus remplir leurs t ches, m me pour une courte p riode, et que notre int grit mentale, ou p
Physiologie de Ganong et Levy	ersonnalit , soit d truite. HOMER W. SMITH 1939 Comme Starling et Smith l ont reconnu, les reins sont consid r s juste titre comme des organes r gulateurs plut t que des organes excr teurs. Les reins r gulent (1) l osmolalit et les volumes des fluides corporels, (2) l quilibre lectrolytique et (3) l quilibre acido-basique. De plus, les reins excr tent des produits m taboliques et des substances trang res et produisent et s cr tent des hormones. Le contr le de l osmolalit des fluides corporels est important pour le maintien d un volume cellulaire normal dans tous les tissus du corps. Le contr le du volume de liquide corporel est n cessaire au fonctionnement normal du syst me cardiovasculaire. Les reins sont galement essentiels dans la r gulation de la quantit de plusieurs ions inorganiques importants dans le corps, notamment Na+, K+, Cl , le bicarbonate (HCO3 ), l'hydrog ne (H+), le Ca++ et le phosphate inorganique (Pi). L'excr tion de ces lectrolytes doit tre gale l'apport quotidien pour maintenir un quilibre corporel total appropri . Si l'apport d'un lectrolyte d passe son excr tion, la quantit de cet lectrolyte dans le corps augmente et l'individu est en quilibre positif pour cet lectrolyte. A l inverse, si l excr tion d un lectrolyte d passe son apport, son La quantit dans le corps diminue et l individu est en quilibre n gatif pour cet lectrolyte. Pour de nombreux lectrolytes, les reins constituent la seule ou la principale voie d excr tion du corps. Une autre fonction importante des reins est la r gulation de l quilibre acido-basique. De nombreuses fonctions m taboliques du corps sont extr mement sensibles au pH. Ainsi, le pH des fluides corporels doit tre maintenu dans des limites troites. Le pH normal est maintenu par des tampons dans les fluides corporels et par l'action coordonn e des poumons, du foie et des reins. Les reins excr tent un certain nombre de produits finaux du m tabolisme. Ces d chets comprennent l'ur e (provenant des acides amin s), l'acide urique (provenant des acides nucl iques), la cr atinine (provenant de la cr atine musculaire), les produits finaux du m tabolisme de l'h moglobine et les m tabolites des hormones. Les reins liminent ces substances de l organisme un rythme qui correspond leur production. Ainsi, les reins r gulent les concentrations d hormones dans les fluides corporels. Les reins repr sentent galement une voie importante pour l limination des substances trang res telles que les m dicaments, les toxines (par exemple les pesticides) et autres produits chimiques du corps. Enfin, les reins sont des organes endocriniens importants qui produisent et s cr tent de la r nine, du calcitriol et de l' rythropo tine. La r nine n'est pas une hormone mais une enzyme qui active le syst me r nine-angiotensine-aldost rone, qui aide r guler la pression art rielle et l' quilibre Na+ et K+. Le calcitriol, un m tabolite de la vitamine D3, est n cessaire l'absorption normale du Ca++ par le tractus gastro-intestinal et son d p t dans les os (voir ). Chez les patients atteints d insuffisance r nale, la capacit des reins produire du calcitriol est alt r e et les niveaux de cette hormone sont r duits. En cons quence, l absorption du Ca++ par l intestin est diminu e, ce qui, au fil du temps, contribue aux anomalies de formation osseuse observ es chez les patients atteints d insuffisance r nale chronique. Une autre cons quence de nombreuses maladies r nales est une r duction de la production et de la s cr tion d rythropo tine. L' rythropo tine stimule la formation de globules rouges par la moelle osseuse. La diminution de la production d' rythrocytes contribue l'an mie qui survient dans les maladies r nales chroniques (IRC), une perte progressive de la fonction r nale sur une p riode de plusieurs mois ou ann es. Une grande vari t de maladies alt rent la fonction r nale et entra nent une insuffisance r nale. Dans certains cas, l'alt ration de la fonction r nale est transitoire, mais dans de nombreux cas, la fonction r nale diminue progressivement. Les patients chez lesquels le d bit de filtration glom rulaire (DFG) est inf rieur 10 % de la normale seraient atteints d'insuffisance r nale terminale (IRT) et doivent recevoir un traitement de remplacement r nal sous forme de dialyse ou de transplantation r nale pour survivre. Pour comprendre les m canismes qui contribuent la maladie r nale, il faut d abord comprendre la physiologie normale de la fonction r nale. Ainsi, dans les chapitres suivants de cette section du livre, divers aspects de la fonction r nale sont examin s. Anatomie fonctionnelle des reins La structure et la fonction sont troitement li es dans les reins. Par cons quent, une appr ciation des caract ristiques anatomiques et histologiques globales des reins est une condition pr alable la compr hension de leurs fonctions. Les reins sont des organes appari s situ s sur la paroi post rieure de l'abdomen, derri re le p ritoi
Physiologie de Ganong et Levy	ne, de chaque c t de la colonne vert brale. Chez un humain adulte, chaque rein p se entre 115 et 170 g et mesure environ 11 cm de long, 6 cm de large et 3 cm d' paisseur. Les caract ristiques anatomiques globales du rein humain sont illustr es dans Figure 33.1 . La face m diale de chaque rein contient une chancrure travers laquelle passent l'art re et la veine r nales, les nerfs et le bassin. Si un rein tait coup en deux, deux r gions seraient videntes : une r gion externe appel e cortex et une r gion interne appel e moelle. Le cortex et la moelle sont compos s de n phrons (les unit s fonctionnelles du rein), de vaisseaux sanguins, de vaisseaux lymphatiques et de nerfs. Le Les maladies r nales constituent un probl me de sant majeur dans le monde. Aux tats-Unis seulement : L'IRC touche plus de 23 millions de patients et est responsable de plus de 90 000 d c s chaque ann e. Les maladies r nales repr sentent la neuvi me cause de d c s. Le co t des soins de sant pour l IRC chez les patients Medicare lui seul d passe 44 milliards de dollars par an. Chaque ann e, une maladie r nale est diagnostiqu e chez plus de 3 millions de nouveaux patients. Plus de 500 000 personnes sont trait es chaque ann e pour une IRT. Environ 275 000 patients atteints d'IRT sont maintenus sous h modialyse ou dialyse p riton ale. Le diab te et l'hypertension sont les principales causes d'IRT. L'IRT secondaire au diab te augmente un rythme annuel de plus de 11 % par an. Plus de 17 000 transplantations r nales sont r alis es chaque ann e. Malheureusement, plus de 100 000 patients attendent une greffe de rein. Infections des voies urinaires (8,3 millions de visites par an), lithiase urinaire (c'est- -dire calculs r naux et des voies urinaires ; 1,3 million de visites par an), cystite interstitielle (c'est- -dire inflammation de la vessie ; 700 000 patients) et incontinence urinaire (13 millions d'adultes touch s, pour la plupart g s de plus de 65 ans) constituent galement des probl mes de sant majeurs. Les personnes atteintes d'IRT doivent suivre un traitement de remplacement r nal, qui comprend une dialyse p riton ale, une h modialyse et une transplantation r nale. La dialyse p riton ale et l'h modialyse, comme leurs noms l'indiquent, reposent sur la capacit d' liminer du sang de petites mol cules dialysables, y compris les d chets m taboliques normalement limin s par les reins intacts, par diffusion travers une membrane s lectivement perm able dans une solution d pourvue de ces substances, att nuant ainsi la fois leur accumulation et les effets n fastes sur la sant qui y sont associ s. De plus, la dialyse aide r tablir l' quilibre hydrique et lectrolytique via l' limination de l'exc s de liquide, la correction des changements acido-basiques et la normalisation des concentrations plasmatiques d' lectrolytes). En dialyse p riton ale, la membrane p riton ale tapissant la cavit abdominale agit comme une membrane dialysante. Plusieurs litres d'une solution de dialyse d finie sont g n ralement introduits dans la cavit abdominale, et de petites mol cules du sang se diffusent travers la membrane p riton ale dans la solution, qui peut ensuite tre retir e, jet e et remplac e de mani re it rative. En h modialyse, le sang d'un patient est pomp travers un rein artificiel extracorporel dans lequel le sang est s par d'une solution de dialyse d finie par une membrane semi-perm able artificielle qui permet aux petites mol cules de diffuser du sang vers le bas de leur gradient de concentration dans la solution de dialyse, liminant ainsi les petites mol cules. associ des effets n fastes sur la sant s il s accumule chez des patients dont les reins ne fonctionnent pas. Les patients candidats une transplantation r nale sont souvent trait s par dialyse jusqu' ce qu'un rein de donneur appropri puisse tre obtenu. Bien que l'an mie ait toujours t un probl me important chez les patients atteints d'IRT en raison d'une production d' rythropo tine endog ne s v rement r duite, ce probl me peut d sormais tre facilement corrig chez les patients sous dialyse chronique via l'administration d'agents stimulant l' rythropo se (par exemple, l' rythropo tine humaine recombinante). CHAPITRE 33 l ments de la fonction r nale 583 Fig. 33.1 Structure d'un rein humain, ouvert pour montrer les structures internes. (Modifi partir de Boron WF, Boulpaep EL. Medical Physiology. 2e d. Philadelphie : Saunders Elsevier ; 2009.) La moelle m dullaire du rein humain est divis e en masses coniques appel es pyramides r nales. La base de chaque pyramide prend naissance au bord cortico-m dullaire et le sommet se termine par une papille situ e dans un calice mineur. Des calices mineurs recueillent l'urine de chaque papille. Les nombreux calices mineurs se dilatent en deux ou trois poches ouvertes, les calices majeurs. Les calices majeurs leur tour alimenter le bassin. Le bassin repr sente la r gion largie sup rieure de l'uret re,
Physiologie de Ganong et Levy	qui transporte l'urine du bassin vers la vessie. Les parois des calices, du bassin et des uret res contiennent des muscles lisses qui se contractent pour propulser l'urine vers la vessie. Le flux sanguin vers les deux reins quivaut environ 25 % (1,25 L/min) du d bit cardiaque chez les individus au repos. Cependant, les reins repr sentent moins de 0,5 % du poids corporel total. Comme illustr dans Fig. 33.2 ( gauche), l'art re r nale se ramifie progressivement pour former l'art re interlobaire, l'art re arqu e, l'art re interlobulaire et l'art riole aff rente, qui m ne aux capillaires glom rulaires. Les capillaires glom rulaires se r unissent pour former l'art riole eff rente, qui m ne un deuxi me r seau capillaire, les capillaires p ritubulaires, qui irriguent le n phron. Les vaisseaux du syst me veineux sont parall les aux vaisseaux art riels et forment progressivement la veine interlobulaire, la veine arqu e, la veine interlobaire et la veine r nale, qui s' tendent c t de l'uret re. Ultrastructure du N phron L'unit fonctionnelle des reins est le n phron. Chaque rein humain contient environ 1,2 million de n phrons, qui sont essentiellement des tubes creux compos s d'une seule couche de cellules pith liales. Le n phron est constitu d'un corpuscule r nal, d'un tubule proximal, d'une anse de Henle, d'un tubule distal et d'un syst me de canaux collecteurs (Fig. 33.3). Figure 33.2 ). Le corpuscule r nal est constitu de capillaires glom rulaires enferm s dans la capsule de Bowman. Le tubule proximal sort de cette structure et forme initialement plusieurs spirales, suivies d'une pi ce droite qui descend vers la moelle. Le segment suivant est la boucle de Henle, qui est compos e d'un n phron. L'organisation du n phron est en r alit plus compliqu e que celle pr sent e ici. Cependant, pour des raisons de simplicit et de clart de pr sentation dans les chapitres suivants, le n phron est divis en cinq segments. Le syst me de conduits collecteurs ne fait pas r ellement partie du n phron. Cependant, encore une fois par souci de simplicit , nous consid rons le syst me de conduits collecteurs comme faisant partie du n phron. Bien que le corpuscule r nal soit compos de capillaires glom rulaires et de la capsule de Bowman, le terme glom rule est couramment utilis pour d crire le corpuscule r nal. Fig. 33.2 gauche, Organisation du syst me vasculaire du rein humain. 1, art res interlobaires ; 1a, veine interlobaire ; 2, art res arqu es ; 2a, veines arqu es ; 3, art res interlobulaires ; 3a, veines interlobulaires ; 4, veine toil e ; 5, art rioles aff rentes ; 6, art rioles eff rentes ; 7a, 7b, r seaux capillaires glom rulaires ; 8, vasa recta descendant ; 9, vasa recta ascendant. droite, Organisation du n phron humain. Un n phron superficiel est illustr gauche et un n phron juxtam dullaire (JM) est illustr droite. L'anse de Henle comprend la partie droite du tubule proximal (PT), le membre mince descendant (DTL), le membre mince ascendant (ATL) et le membre ascendant pais (TAL). B, capsule de Bowman ; CCD, canal collecteur cortical ; DT, tubule distal ; IMCD, canal collecteur m dullaire interne ; MD, macula dense ; OMCD, canal collecteur m dullaire externe ; P, bassin. (Modifi partir de Kriz W, Bankir LA. Am J Physiol 1988 ; 254 : F1 ; et Koushanpour E, Kriz W. Renal Physiology : Principes, Structure et Fonction. 2e d. New York : Springer-Verlag ; 1986.) partie du tubule proximal, le membre mince descendant (qui se termine par un virage en pingle cheveux), le membre mince ascendant (uniquement dans les n phrons avec de longues boucles de Henle), et le membre ascendant pais. Pr s de l'extr mit de l' paisse branche ascendante, le n phron passe entre les art rioles aff rentes et eff rentes du m me n phron. Ce court segment de l' paisse branche ascendante jouxtant le glom rule est appel macula densa (voir Les figures. 33,2 33,3 ). Le tubule distal commence une courte distance au-del de la macula densa et s' tend jusqu'au point du cortex o deux ou plusieurs n phrons se rejoignent pour former un canal collecteur cortical. Le canal collecteur cortical p n tre dans la moelle et devient le canal collecteur m dullaire externe puis le canal collecteur m dullaire interne. Chaque segment de n phron est constitu de cellules particuli rement adapt es remplir des fonctions de transport sp cifiques (voir Figure 33.3 ). Les cellules du tubule proximal ont une membrane apicale largement amplifi e (c t ultrafiltrat ou urine de la cellule) appel e bordure en brosse, qui n'est pr sente que dans le tubule proximal. La membrane basolat rale (c t interstitiel ou sanguin de la cellule) est fortement invagin e. Ces invaginations contiennent de nombreuses mitochondries. En revanche, les membres minces descendants et ascendants de l anse de Henle ont des surfaces apicales et basolat rales peu d velopp es et peu de mitochondries. Les cellules du membre ascendant pais et du tubule distal poss de
Physiologie de Ganong et Levy	nt des mitochondries abondantes et de vastes replis de la membrane basolat rale. Le canal collecteur est compos de deux types de cellules : les cellules principales et les cellules intercalaires. Les cellules principales ont une membrane basolat rale mod r ment invagin e et contiennent peu de mitochondries (voir Figure 33.3 ). Les cellules principales jouent un r le important dans la r absorption de NaCl (voir ) et la s cr tion de K+ (voir ). Les cellules intercal es, qui jouent un r le important dans la r gulation de l' quilibre acido-basique, poss dent une forte densit de mitochondries (voir Figure 33.3 ). Une population de cellules intercal es s cr te H+ (c'est- -dire r absorbe HCO3 ), et une deuxi me population s cr te HCO3 (voir ). Le dernier segment du n phron, le canal collecteur m dullaire interne, est compos de cellules du canal collecteur m dullaire interne, qui ont des surfaces apicales et basolat rales peu d velopp es et peu de mitochondries. Toutes les cellules du n phron, l'exception des cellules intercal es, ont dans leur membrane plasmique apicale un seul cil primaire non mobile qui fait saillie dans le liquide tubulaire ( 33.4 ). Les cils primaires sont des m canocapteurs (c'est- -dire qu'ils d tectent les changements dans le d bit du liquide tubulaire) et des chimiocapteurs (c'est- -dire qu'ils d tectent ou r pondent aux compos s pr sents dans le liquide environnant), et ils initient des voies de signalisation d pendantes du Ca++, y compris celles qui contr lent les reins. fonction cellulaire, prolif ration, diff renciation et apoptose (c'est- -dire mort cellulaire programm e). Fig. 33.2 ), avec environ 10 n phrons superficiels pour chaque n phron juxtam dullaire. Le 585 Fig. 33.3 Sch ma d'un n phron incluant l'ultrastructure cellulaire. Canal collecteur m dullaire interne Branche fine ascendante Branche ascendante paisse Branche mince descendante Tubule proximal Macula densa Canal collecteur cortical Tubule distal Cellule principale Cellule intercal e M dulla externe M dulla interne Cortex Fig. 33.4 Micrographie lectronique balayage illustrant des cils primaires (C, 2 30 m de long et 0,5 m de diam tre) dans la membrane plasmique apicale des principales cellules de la collection corticale conduit. A noter que les cellules intercal es (IC1 et IC2) ne poss dent pas de cils mais poss dent de nombreuses microvillosit s. CD, cellules principales du canal collecteur avec microvillosit s courtes (t te de fl che) ; les cr tes droites (fl che ouverte) repr sentent les fronti res des cellules entre les cellules principales ; IC1 et IC2, cellules intercal es avec de nombreuses microvillosit s longues dans la membrane apicale. (D'apr s Kriz W, Kaissling B. Organisation structurelle du rein de mammif re. Dans : Seldin DW, Giebisch G [eds]. The Kidney : Physiology and Pathophysiology. 3e d. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins ; 2000.) glom rule de chaque superficiel le n phron est situ dans la r gion externe du cortex. Les boucles correspondantes de Henle sont courtes et les art rioles eff rentes associ es se ramifient en capillaires p ritubulaires qui entourent ses segments de n phrons associ s ainsi que les n phrons adjacents. Ce r seau capillaire transporte l'oxyg ne et les nutriments importants vers les segments de n phrons du cortex, d livre des substances aux segments de n phrons individuels pour la s cr tion (c'est- -dire le mouvement d'une substance du sang vers le liquide tubulaire) et sert de voie pour le retour de l'eau et des solut s r absorb s. au syst me circulatoire. Quelques esp ces, dont les humains, La polycystine 1 (cod e par le g ne PKD1) et la polycystine 2 (cod e par le g ne PKD2) sont exprim es dans la membrane des cils primaires et m dient l'entr e du Ca++ dans les cellules. On pense que PKD1 et PKD2 jouent un r le important dans la s cr tion de K+ d pendante du flux par les cellules principales du canal collecteur. Comme d crit plus en d tail dans Chapitre 36, l'augmentation du d bit de liquide tubulaire dans le canal collecteur est un puissant stimulus pour la s cr tion de K+. L'augmentation du flux plie le cil primaire dans les cellules principales, ce qui active le complexe de canaux conducteurs PKD1/PKD2 Ca++ et permet au Ca++ de p n trer dans la cellule et d'augmenter le [Ca++ intracellulaire]. L'augmentation de [Ca++] active les canaux K+ dans la membrane plasmique apicale, ce qui am liore la s cr tion de K+ de la cellule vers le liquide tubulaire. La maladie polykystique r nale autosomique dominante (PKRAD) est la maladie r nale h r ditaire la plus courante, touchant environ 1 personne sur 1 000. Environ 12,5 millions de personnes dans le monde souffrent de PKD, qui est principalement caus e par des mutations de la PKD1 (85 90 % des cas) ou de la PKD2 ( 15 % des cas). Le ph notype majeur de la PKRAD est l'hypertrophie des reins due la pr sence de centaines ou de milliers de kystes r naux occupant de l'espace et pouvant attein
Physiologie de Ganong et Levy	dre 20 cm de diam tre. Des kystes sont galement observ s dans le foie et d autres organes dans cette condition. Environ 50 % des patients atteints de PKD progressent vers une insuffisance r nale l' ge de 60 ans. Bien que l'on ne sache pas clairement comment les mutations de PKD1 et PKD2 provoquent la PKD, la formation de kystes r naux peut r sulter de d fauts dans l'absorption du Ca++ qui alt rent les voies de signalisation d pendantes du Ca++, notamment ceux qui contr lent la prolif ration, la diff renciation et l apoptose des cellules r nales. poss dent galement des n phrons superficiels tr s courts dont les anses de Henle ne p n trent jamais dans la moelle. Le glom rule de chaque n phron juxtam dullaire est situ dans la r gion du cortex adjacente la moelle (voir 33.2, droite). Compar s aux n phrons superficiels, les n phrons juxtam dullaires diff rent anatomiquement de deux mani res importantes : l'anse de Henle est plus longue et s' tend plus profond ment dans la moelle, et l'art riole eff rente forme non seulement un r seau de capillaires p ritubulaires mais galement une s rie d'anses vasculaires d'accompagnement appel es les vasa recta. Fig. 33.2 ( gauche), les vasa recta descendent dans la moelle, o ils forment des r seaux capillaires qui entourent les canaux collecteurs et les branches ascendantes de l'anse de Henle. Le sang retourne au cortex via les vasa recta ascendants. Bien que moins de 0,7 % du flux sanguin r nal (RBF) p n tre dans les vasa recta, ces vaisseaux remplissent des fonctions importantes dans la moelle r nale, notamment (1) le transport de l'oxyg ne et d'importants substrats m taboliques pour soutenir la fonction du n phron, (2) l'acheminement de substances vers le syst me nerveux central. n phron pour la s cr tion, (3) servant de voie de retour de l'eau r absorb e et des solut s vers le syst me circulatoire, et (4) concentrant et diluant l'urine (concentration et dilution de l'urine sont discut s plus en d tail dans Ultrastructure du Glom rule La premi re tape de la formation de l urine commence par le mouvement passif d un ultrafiltrat plasmatique depuis les capillaires glom rulaires (c est- -dire le glom rule) vers l espace de Bowman. Le terme ultrafiltration fait r f rence ce mouvement passif de fluide de composition similaire celle du plasma, l exception du fait que la concentration en prot ines de l ultrafiltrat est bien inf rieure celle du plasma depuis les capillaires glom rulaires vers l espace de Bowman. Pour appr cier ce processus, il faut comprendre l'anatomie du glom rule, qui est constitu d'un r seau de capillaires aliment s par l'art riole aff rente et drain s par l'art riole eff rente ( Les figures. 33,5 33,6 ). Au cours du d veloppement embryonnaire, les capillaires glom rulaires s enfoncent dans l extr mit ferm e du tubule proximal, formant ainsi la capsule de Bowman. mesure que les cellules pith liales s amincissent sur la circonf rence ext rieure de la capsule de Bowman, elles forment l pith lium pari tal (voir Figure 33.5 ). Les cellules pith liales en contact avec les capillaires s paississent et se transforment en podocytes, qui forment la couche visc rale de la capsule de Bowman ( Les figures. 33,7-33,9 ). Les cellules visc rales font face vers l ext rieur au niveau du p le vasculaire (c est- -dire l o les art rioles aff rentes et eff rentes entrent et sortent de la capsule de Bowman) pour former la couche pari tale de la capsule de Bowman. L espace entre la couche visc rale et la couche pari tale est l espace de Bowman qui, au p le urinaire (c est- -dire l o le tubule proximal rejoint la capsule de Bowman) du glom rule devient la lumi re du tubule proximal. Les cellules endoth liales des capillaires glom rulaires sont recouvertes d'une membrane basale entour e de podocytes. L'endoth lium capillaire, la membrane basale et les processus du pied des podocytes forment ce que l'on appelle la barri re de filtration (voir Les figures. 33.5 et 33.7-33.9 ). L'endoth lium est fen tr Fig. 33.5 Anatomie du glom rule et de l'appareil juxtaglom rulaire. L'appareil juxtaglom rulaire est compos de la macula densa (MD) de la branche ascendante paisse, de cellules m sangiales extraglom rulaires (EGM) et de cellules granulaires productrices de r nine et d'angiotensine II (G) des art rioles aff rentes (AA). BM, membrane basale ; BS, l'espace de Bowman ; EA, art riole eff rente ; FR, cellule endoth liale ; FP, processus du pied du podocyte ; M, cellules m sangiales entre capillaires ; P, corps cellulaire des podocytes (couche de cellules visc rales) ; PE, pith lium pari tal ; PT, cellule du tubule proximal. (Modifi partir de Kriz W, Kaissling B. Organisation structurelle du rein de mammif re. Dans Alpern RJ, Moe OW, Caplan M [ d.] : Seldin et Giebisch's The Kidney, 5e d. Londres, Elsevier, 2013. Figure dans cette source bas e sur Kriz W, Sakai T, et al. [1988]. Aspects morphologiques de la fonction glom rulaire. M. Davison,
Physiologie de Ganong et Levy	Vol. 1, Actes du 10e Congr s international de n phrologie, 323. Bailliere Tindall, Londres.) Fig. 33.6 Micrographie lectronique balayage de l'art re interlobulaire, de l'art riole aff rente (af), de l'art riole eff rente (ef) et du glom rule. Les barres blanches sur les art rioles aff rentes et eff rentes indiquent qu'elles ont un diam tre d'environ 15 20 m. (D'apr s Kimura K et al. Am J Physiol 1990;259:F936.) Fig. 33.7 A, Micrographie lectronique d'un podocyte entourant un capillaire glom rulaire. Le corps cellulaire du podocyte contient un gros noyau avec trois indentations. Les processus cellulaires du podocyte forment les processus interdigit s du pied (FP). Les fl ches dans le cytoplasme du podocyte indiquent l appareil de Golgi bien d velopp et les ast risques indiquent l espace de Bowman. C, lumi re capillaire ; GBM, membrane basale glom rulaire. B, Micrographie lectronique de la barri re de filtration d'un capillaire glom rulaire. La barri re de filtration est compos e de trois couches : l'endoth lium, la membrane basale et les processus du pied des podocytes. Notez le diaphragme fente de filtration qui relie le fond des fentes de filtration (fl ches). CL, lumi re capillaire. (D'apr s Kriz W, Kaissling B : Organisation structurelle du rein de mammif re. Dans : Alpern RJ, Moe OW, Caplan M [ d.] : Seldin et Giebisch's The Kidney, 5e d. Londres, Elsevier, 2013.) (c'est- -dire contient 700 - trous, o 1 = 10 10 m) et librement perm ables l'eau, petits solut s (par exemple Na+, ur e, glucose) et la plupart des prot ines, mais n'est pas perm able aux globules rouges, aux globules blancs ou aux plaquettes. Parce que les cellules endoth liales expriment des glycoprot ines charg es n gativement leur surface, elles minimisent la filtration dans l'espace de Bowman de l'albumine, la prot ine plasmatique la plus abondante, et la plupart des cellules endoth liales. C est la vue qui serait visible depuis l espace de Bowman. Les processus (P) des podocytes partent du corps cellulaire (CB) vers les capillaires, o ils se divisent finalement en processus du pied. L'interdigitation des processus du pied cr e les fentes de filtration. B, Micrographie lectronique balayage de la surface interne (c t sang) d'un capillaire glom rulaire. Cette vue serait visible depuis la lumi re du capillaire. Les fenestrations des cellules endoth liales sont consid r es comme de petits trous de 700 . (D'apr s Kriz W, Kaissling B : Organisation structurelle du rein de mammif re. Dans : Alpern RJ, Moe OW, Caplan M [ d.] : Seldin et Giebisch's The Kidney, 5e d. Londres, Elsevier, 2013.) d'autres prot ines plasmatiques. En plus de leur r le de barri re la filtration, les cellules endoth liales synth tisent un certain nombre de substances vasoactives (par exemple, l'oxyde nitrique [NO], un vasodilatateur, et l'endoth line 1 [ET-1], un vasoconstricteur) qui jouent un r le important dans le contr le r nal. flux de plasma (RPF). Le sous-sol Fig. 33.9 Micrographie lectronique du m sangium, la zone situ e entre les capillaires glom rulaires contenant les cellules m sangiales. C, capillaires glom rulaires ; cGBM, membrane basale glom rulaire capillaire entour e de processus plantaires de podocytes (PO) et de cellules endoth liales ; M, cellule m sangiale qui donne lieu plusieurs processus, certains marqu s par des toiles ; mGBM, membrane basale glom rulaire m sangiale entour e de processus plantaires de podocytes et de cellules m sangiales ; US, espace urinaire. Notez la vaste matrice extracellulaire entour e de cellules m sangiales (triangles) ( 4100). (D'apr s Kriz W, Kaissling B : Organisation structurelle du rein de mammif re. Dans : Alpern RJ, Moe OW, Caplan M [ d.] : Seldin et Giebisch's The Kidney, 5e d. London, Elsevier, 2013.), qui est une matrice poreuse de prot ines charg es n gativement (collag ne de type IV, laminine, les prot oglycanes agrin et perlecan, et fibronectine), constitue une barri re de filtration importante pour les prot ines plasmatiques. On pense que la membrane basale fonctionne principalement comme un filtre s lectif de charge dans lequel la capacit des prot ines traverser le filtre est bas e sur la charge. Les podocytes, qui sont endocytaires, poss dent de longs processus ressemblant des doigts qui encerclent compl tement la surface externe des capillaires (voir Les figures. 33,7 33,8A ). Les processus des podocytes s'interdigisent pour recouvrir la membrane basale et sont s par s par des espaces apparents appel s fentes de filtration (voir Les figures. 33,7 33,8A ). Chaque fente de filtration est combl e par un mince diaphragme contenant des pores d'une dimension de 40 140 . Le diaphragme fente de filtration, qui appara t comme une structure continue lorsqu'on l'observe en microscopie lectronique (voir Fig. 33.7B ), est compos de plusieurs prot ines, dont la n phrine (NPHS1), NEPH-1 et la podocine (NPHS2), et de prot ines intracellulaires qui s'associent au d
Physiologie de Ganong et Levy	iaphragme fente, notamment l' -actinine-4 (ACTN4) et le CD2- PA ( Les figures. 33.10 33.11 ). Les fentes de filtration, qui fonctionnent principalement comme un filtre s lectif en fonction de la taille, minimisent la filtration des prot ines et des macromol cules qui traversent la membrane basale pour emp cher leur p n tration dans l espace de Bowman. tant donn que la membrane basale et les fentes de filtration contiennent toutes deux des glycoprot ines charg es n gativement, certaines prot ines sont retenues (c'est- -dire non filtr es dans l'espace de Bowman) en fonction de leur taille et de leur charge. Pour les mol cules ayant un rayon mol culaire effectif compris entre 18 et 42 , les mol cules cationiques sont filtr es plus facilement que les mol cules anioniques. Un autre composant important du corpuscule r nal est le m sangium, qui est constitu de cellules m sangiales et de la matrice m sangiale (voir Figure 33.9 ). Les cellules m sangiales, qui poss dent de nombreuses propri t s des cellules musculaires lisses, fournissent un support structurel aux capillaires glom rulaires, s cr tent une matrice extracellulaire, pr sentent une activit phagocytaire en liminant les macromol cules du m sangium et s cr tent des prostaglandines et des cytokines proinflammatoires. Parce qu'elles se contractent galement et sont adjacentes aux capillaires glom rulaires, les cellules m sangiales peuvent influencer le DFG en r gulant le flux sanguin travers les capillaires glom rulaires ou en modifiant la surface capillaire. Les cellules m sangiales situ es l ext rieur du glom rule (entre les art rioles aff rentes et eff rentes) sont appel es cellules m sangiales extraglom rulaires. Le syndrome n phrotique est produit par divers troubles et se caract rise par une perm abilit accrue des capillaires glom rulaires aux prot ines et par une perte de la structure normale des podocytes, y compris un effacement (c'est- -dire un amincissement) des processus du pied. La perm abilit accrue aux prot ines entra ne une augmentation de l'excr tion urinaire de prot ines (prot inurie). Ainsi l apparition de prot ines dans les urines peut indiquer une maladie r nale. Les personnes atteintes de ce syndrome d veloppent souvent une hypoalbumin mie en raison de la prot inurie. De plus, un d me g n ralis est fr quemment observ chez les individus n phrotiques. Mutations dans plusieurs g nes codant pour les prot ines du diaphragme fente (voir Les figures. 33.10 33.11), y compris la n phrine, NEPH-1 et la podocine, ou des prot ines intracellulaires qui interagissent fonctionnellement avec les prot ines du diaphragme fente, telles que CD2-AP et -actinine 4 (ACTN4), entra nent une prot inurie et une maladie r nale. Par exemple, des mutations du g ne de la n phrine (NPHS1) dans le syndrome n phrotique cong nital conduisent des diaphragmes fente anormaux ou absents, provoquant une prot inurie massive et une insuffisance r nale. De plus, des mutations du g ne de la podocine (NPHS2) provoquent un syndrome n phrotique autosomique r cessif et r sistant aux st ro des. Ces mutations naturelles et ces tudes d'inactivation chez la souris d montrent que la n phrine, NEPH-1, La podocine, le CD2-AP et l' -actinine-4 jouent un r le cl dans la structure et la fonction normales des podocytes glom rulaires. Fig. 33.10 Anatomie des processus podocytaires du pied. Cette figure illustre les prot ines qui composent le diaphragme fendu entre deux processus adjacents du pied. La n phrine et NEPH1 sont des prot ines transmembranaires qui poss dent de vastes domaines extracellulaires qui interagissent. La podocine, galement une prot ine transmembranaire, organise la n phrine et NEPH1 dans des microdomaines sp cifiques de la membrane plasmique, ce qui est important pour signaler les v nements qui d terminent l'int grit structurelle des processus du pied des podocytes. De nombreuses prot ines qui composent le diaphragme fente interagissent avec des prot ines adaptatrices l int rieur de la cellule, notamment CD2-AP. Les prot ines adaptatrices se lient au cytosquelette d'actine filamenteuse (F-actine), qui son tour se lie directement ou indirectement des prot ines telles que 3 1 et MAGI-1 qui interagissent avec les prot ines exprim es par la membrane basale glom rulaire (GBM). -act-4, -actinine 4 ; 3 1, int grine 3 1 ; -DG, -dystroglycane ; CD2-AP, une prot ine adaptatrice qui relie la n phrine et la podocine aux prot ines intracellulaires ; FAT, une protocadh rine qui organise la polym risation de l'actine ; MAGI-1, une prot ine guanylate kinase associ e la membrane ; NHERF-2, facteur de r gulation de l' changeur Na+- H+ 2 ; P, paxilline; P-Cad, P-cadh rine ; Synpo, synaptopodine ; T, taline ; V, vinculine ; Z, zone occult e. (Adapt de Mundel P, Shankland SJ. J Am Soc Nephrol 2002;13:3005.) Les cellules m sangiales sont impliqu es dans le d veloppement de la maladie glom rulaire m di e par les complexes immuns. Parce
Physiologie de Ganong et Levy	que la membrane basale glom rulaire n entoure pas compl tement tous les capillaires glom rulaires (voir Fig. 33.9 ), certains complexes immuns peuvent s' chapper du sang et p n trer dans le m sangium sans traverser la membrane basale glom rulaire. L'accumulation de complexes immuns induit une infiltration m sangiale des cellules inflammatoires et favorise la production locale de cytokines proinflammatoires et d'autoco des. Ces cytokines et autoco des renforcent la r ponse inflammatoire initi e par le complexe immunitaire, ce qui peut finalement conduire une expansion m sangiale, des cicatrices et l'oblit ration du glom rule. Ultrastructure de l'appareil juxtaglom rulaire L'appareil juxtaglom rulaire est l'un des composants d'un m canisme de r troaction important, le m canisme de r troaction tubuloglom rulaire, d crit plus loin dans ce chapitre. Structures qui composent l'appareil juxtaglom rulaire (voir Fig. 33.5 ) comprennent : 1. la macula dense de la branche ascendante paisse 2. 3. Cellules granulaires productrices de r nine et d'angiotensine II de l'art riole aff rente Le syndrome d'Alport est caract ris par une h maturie (c'est- -dire du sang dans les urines) et une glom rulon phrite progressive (c'est- -dire une inflammation des capillaires glom rulaires) et repr sente 1 2 % de tous les cas d'IRT. Le syndrome d'Alport est caus par des mutations du collag ne de type IV, un composant majeur de la membrane basale glom rulaire. Chez environ 80 % des patients atteints du syndrome d'Alport, la maladie est li e l'X avec des mutations du g ne COL4A5. Environ 15 % des patients pr sentent galement des mutations dans les g nes du collag ne de type IV (COL4A3 et COL4A4) ; six ont t identifi es, mais le mode de transmission est autosomique r cessif. Les 5 % restants des patients atteints du syndrome d'Alport sont atteints d'une maladie autosomique dominante r sultant de mutations h t rozygotes des g nes COL4A3 ou COL4A4. Dans le syndrome d'Alport, la membrane basale glom rulaire devient irr guli re en paisseur et ne parvient pas servir de barri re de filtration efficace pour les cellules sanguines et les prot ines. Les cellules de la macula densa repr sentent une r gion morphologiquement distincte du membre ascendant pais. Cette r gion passe par l'angle form par les art rioles aff rentes et eff rentes d'un m me n phron. Le les cellules de la macula densa entrent en contact avec les cellules m sangiales extraglom rulaires et les cellules granulaires des art rioles aff rentes. Les cellules granulaires des art rioles aff rentes contiennent des myofilaments musculaires lisses et, surtout, fabriquent, stockent et lib rent de la r nine en r ponse aux signaux associ s une diminution de l'efficacit . Les n phrines (rouges) des processus du pied oppos s'interdigisent au centre de la fente. Dans la fente, la n phrine interagit avec NEPH1 et NEPH2 (bleu), FAT1 et FAT2 (vert) et la P-cadh rine. Les domaines intracellulaires de la n phrine, NEPH1 et NEPH2 interagissent avec la podocine et le CD2-AP, qui relient ces prot ines du diaphragme fente ZO-1, l'actinine 4 et l'actine. (Modifi de Tryggvason K et al. N Engl J Med 2006;354:1387.) volume circulant et perfusion r nale r duite. La r nine est impliqu e dans la g n ration prot olytique de l'angiotensine II et finalement dans la s cr tion d'aldost rone (voir ). L'appareil juxtaglom rulaire est l'un des composants du m canisme de r troaction tubuloglom rulaire impliqu dans l'autor gulation du RBF et du GFR. Innervation des reins Les nerfs r naux r gulent le RBF, le GFR et la r absorption de sel et d'eau par le n phron. L'innervation nerveuse des reins est constitu e de fibres nerveuses sympathiques provenant du plexus coeliaque. Il n y a pas d innervation parasympathique correspondante. Les fibres adr nergiques innervant les reins lib rent de la noradr naline et sont adjacentes aux cellules musculaires lisses des principales branches de l'art re r nale (art res interlobaires, arqu es et interlobulaires) ainsi qu'aux art rioles aff rentes et eff rentes. De plus, les nerfs sympathiques innervent les cellules granulaires productrices de r nine des art rioles aff rentes. La s cr tion de r nine est stimul e par une activit sympathique accrue. Les fibres nerveuses innervent galement le tubule proximal, l'anse de Henle, le tubule distal et le canal collecteur ; l'activation de ces nerfs am liore la r absorption de Na+ par ces segments de n phron. valuation de la fonction r nale Les actions coordonn es des diff rents segments du n phron d terminent la quantit finale d une substance qui appara t dans l urine. Cela repr sente trois processus g n raux (1) glom rulaire CHAPITRE 33 l ments de la fonction r nale Cette relation permet de quantifier la quantit de substance x excr t e dans l'urine par rapport la quantit renvoy e dans la circulation syst mique dans le sang veineux r nal. Ainsi, pour toute substance qui n est ni synth t
Physiologie de Ganong et Levy	is e ni m tabolis e, la quantit qui entre dans les reins est gale la quantit qui sort des reins dans l urine plus la quantit qui sort des reins dans le sang veineux r nal. Le principe de la clairance r nale met l'accent sur la fonction excr trice des reins ; il ne consid re que la vitesse laquelle une substance est excr t e dans l'urine et non sa vitesse de retour dans la circulation syst mique dans la veine r nale. Donc en termes de bilan de masse ( q. 33.1 ) le taux d'excr tion urinaire de la substance x (Ux V ) est proportionnel la concentration plasmatique de la substance x ( quation 33.2 Pour assimiler le taux d'excr tion urinaire de la substance x Fig. 33.12 Relations du bilan massique pour le rein. Voir le texte pour la d finition des symboles. Sa concentration plasmatique art rielle r nale, il est n cessaire de d terminer la vitesse laquelle elle est limin e du plasma par filtration, (2) r absorption de la substance par les reins tubulaires. Ce taux d' limination est la clairance (Cx) : le liquide retourne dans le sang et (3) (dans certains cas) la s cr tion de quation 33.3 la substance du sang dans le liquide tubulaire. La premi re tape de la formation d'urine P C = U V par les reins est la production d'un ultrafil-xa x x trat de plasma travers le glom rule. Le processus de glo-If q. 33.3 est r organis et la concentration de filtration m rulaire et de r gulation des substances GFR et RBF x dans le plasma de l'art re r nale ( ) est suppos e tre discut e plus loin dans ce chapitre. Le concept de clairance r nale, qui constitue la base th orique de la mesure du DFG et du RBF, est pr sent dans la section suivante. La r absorption et la s cr tion sont discut es dans les chapitres suivants. Le concept de clairance r nale est bas sur le principe de Fick (c'est- -dire le bilan de masse ou la conservation de la masse). Figue. 33.12 illustre les diff rents facteurs requis pour d crire les relations de bilan de masse d'un rein. L'art re r nale est la seule source d'entr e dans le rein pour les substances non synth tis es par cet organe, tandis que la veine r nale et l'uret re constituent les deux principales voies de sortie. En d'autres termes, une substance non m tabolis e entrant dans la circulation r nale via l'art re r nale ne peut sortir de cette circulation que par la veine r nale (c'est- -dire la fraction non filtr e plus toute quantit filtr e ult rieurement r absorb e dans le sang) ou l'uret re (les fractions combin es filtr es et s cr t es moins toute r absorption tubulaire). L' quation suivante d finit la relation de bilan massique : L' quation 33.1 est identique sa concentration dans un chantillon de plasma provenant de n'importe quel vaisseau sanguin p riph rique (Px), la relation suivante est obtenue : quation 33.4 La clairance a les dimensions volume/temps et repr sente un volume de plasma dont toute la substance a t limin e et excr t e dans l'urine par unit de temps. Ce dernier point est mieux illustr en consid rant l exemple suivant. Si une substance est pr sente dans l'urine une concentration de 100 mg/mL et que le d bit urinaire est de 1 mL/min, le taux d'excr tion de cette substance est calcul comme suit : quation 33.5 Si cette substance est pr sente dans le plasma une concentration de 1 mg/mL, sa clairance selon l' quation. 33.4 est le suivant : L' quation 33.6 repr sente les concentrations de la substance x dans le plasma de l'art re r nale et de la veine r nale, respectivement. RPFa et RPFv sont respectivement les d bits de plasma r naux dans l'art re et la veine. En d'autres termes, 100 ml de plasma seront compl tement Ux est la concentration de substance x dans l'urine d barrass e de la substance x chaque minute. La d finition de clearV est le d bit urinaire en tant que volume de plasma partir duquel toute la substance est extraite. UCR x V Quantit filtr e PCr x GFR = Quantit excr t e UCr x V . Fig. 33.13 Gestion r nale de la cr atinine. La cr atinine est librement filtr e travers le glom rule et n'est, en premi re approximation, ni r absorb e, ni s cr t e, ni m tabolis e par le n phron. Notez que toute la cr atinine arrivant au rein dans l art re r nale n est pas filtr e au niveau du glom rule (normalement, 15 20 % de la cr atinine plasmatique est filtr e). La partie non filtr e est renvoy e dans la circulation syst mique dans la veine r nale. PCr, concentration plasmatique de cr atinine ; RPF, d bit plasmatique r nal ; Ucr, concentration urinaire de cr atinine ; V., d bit urinaire. a t limin et excr t dans l'urine par unit de temps est quelque peu trompeur car il ne s'agit pas d'un volume r el de plasma ; il s'agit plut t d'un volume virtuel. Le concept de clairance est important car il peut tre utilis pour mesurer le DFG et le RPF et d terminer si une substance est r absorb e ou s cr t e le long du n phron. Le GFR est gal la somme des taux de filtration de tous les n phrons fonctionnels. Il s
Physiologie de Ganong et Levy	agit donc d un indice global de la fonction r nale. Une baisse du DFG signifie g n ralement que la maladie r nale progresse, tandis que la gu rison sugg re g n ralement une r cup ration. Ainsi, une valuation en s rie du DFG d un patient est essentielle pour valuer la gravit et l volution de la maladie r nale. La cr atinine est un sous-produit du m tabolisme normal de la cr atine des muscles squelettiques et est librement filtr e travers le glom rule dans l espace de Bowman. Il est normalement g n r par l'organisme un rythme assez constant et, en premi re approximation, il n'est pas sensiblement r absorb , s cr t ou m tabolis par les cellules du n phron apr s sa filtration. En cons quence, la quantit de cr atinine excr t e dans l'urine par minute est assez constante l' tat d' quilibre (c'est- -dire lorsque la [cr atinine] est constante) et est gale la quantit de cr atinine filtr e au niveau du glom rule chaque minute ( Fig. 33.13) : cPour la plupart des substances limin es du plasma par les reins, seule une partie est r ellement limin e et excr t e en un seul passage travers les reins. quation 33.7 o PCr = concentration plasmatique de cr atinine UCr = concentration urinaire de cr atinine V = d bit urinaire q. 33.7 est r solu pour le GFR : quation 33.8 Cette quation a la m me forme que celle du jeu (voir q. 33.4 ). Ainsi, la clairance de la cr atinine (ClCr) mesur e peut tre utilis e en clinique pour d terminer le DFG l' tat d' quilibre. La clairance a les dimensions volume/temps et repr sente un volume quivalent de plasma dont toute la substance a t limin e et excr t e dans l'urine par unit de temps. La cr atinine n est pas la seule substance pouvant tre utilis e pour mesurer le DFG ; toute substance r pondant aux crit res suivants peut servir de marqueur appropri . La substance doit : 1. 2. tre librement filtr travers le glom rule dans l espace de Bowman 3. ne pas tre r absorb ou s cr t par le n phron 4. ne pas tre m tabolis ou produit par le rein 5. La totalit de la cr atinine (ou d'autres substances utilis es pour mesurer le DFG) qui p n tre dans le rein dans le plasma art riel r nal n'est pas filtr e au niveau du glom rule. De m me, tout le plasma entrant dans les reins n est pas filtr . Bien que presque tout le plasma qui p n tre dans les reins par l art re r nale passe par le glom rule, environ 10 % ne le font pas. La portion de plasma filtr est appel e fraction de filtration et est d termin e comme suit : quation 33.9 Dans des conditions normales, la fraction de filtration est en moyenne de 0,15 0,20, ce qui signifie que seulement 15 20 % du plasma qui p n tre dans le glom rule est r ellement filtr . Les 80 85 % restants continuent travers les capillaires glom rulaires et dans les art rioles eff rentes et les capillaires p ritubulaires avant de finalement retourner dans la circulation syst mique via la veine r nale. La premi re tape de la formation de l urine est l ultrafiltration du plasma par le glom rule. Chez les adultes normaux, le DFG varie de 90 140 mL/min chez les hommes et de 80 125 mL/min chez les femmes. Ainsi, en 24 heures, jusqu' 180 L de plasma sont filtr s par les glom rules. L'ultrafiltrat plasmatique est d pourvu d' l ments cellulaires (c'est- -dire globules rouges et blancs et La clairance de la cr atinine (CrCl) est utilis e pour estimer le DFG dans la pratique clinique. Il est synth tis un rythme relativement constant et la quantit produite est proportionnelle la masse musculaire totale. Cependant, la cr atinine n'est pas une substance parfaite pour mesurer le DFG car elle est s cr t e dans une faible mesure par le syst me de s cr tion des cations organiques dans le tubule proximal (voir ). L'erreur introduite par ce composant s cr toire est d'environ 10 %. Ainsi, la quantit de cr atinine excr t e dans l urine d passe de 10 % la quantit attendue de la seule filtration. Cependant, la m thode utilis e pour mesurer la concentration plasmatique de cr atinine (PCr) surestime la valeur r elle de 10 %. Par cons quent, les deux erreurs s annulent et dans la plupart des situations cliniques, la ClCr fournit une mesure raisonnablement pr cise du DFG. Une baisse du DFG peut tre le premier et le seul signe clinique d une maladie r nale. Il est donc important de mesurer le DFG en cas de suspicion de maladie r nale. Une perte de 50 % des n phrons fonctionnels ne r duit le DFG que d'environ 25 %. La baisse du DFG n'est pas de 50 % car les n phrons restants compensent. tant donn que les mesures du DFG sont fastidieuses, la fonction r nale est g n ralement valu e en milieu clinique en mesurant la concentration plasmatique de cr atinine (PCr), qui est inversement proportionnelle au DFG ( Figure 33.14 ). Cependant, comme La Fig. 33.14 montre que le DFG doit diminuer consid rablement avant qu'une augmentation du PCr puisse tre d tect e en milieu clinique. Par exemple, une baisse du DFG de 120 100 mL/min
Physiologie de Ganong et Levy	s'accompagne d'une augmentation du PCr de 1,0 1,2 mg/dL. Cela ne semble pas constituer un changement significatif du PCr, mais le DFG a en fait chut de pr s de 20 %. En milieu clinique, le DFGe estim (DFGe) prend galement en compte plusieurs autres facteurs en plus de la concentration plasmatique de cr atinine, notamment l' ge, le sexe, la taille et la race. Une application gratuite pour calculer l'eGFR peut tre t l charg e sur : https://www.kidney.org/apps/professionals/platelets) et est essentiellement sans prot ines. La concentration Fig. 33.14 Relation entre le DFG et la [cr atinine] plasmatique (Pcr). La quantit de cr atinine filtr e est gale la quantit excr t e ; ainsi GFR PCr = UCr V. La production de cr atinine tant constante, l'excr tion doit tre constante pour maintenir l' quilibre de la cr atinine. Par cons quent, si le DFG passe de 120 60 mL/min, la PCr doit augmenter de 1 2 mg/dL pour maintenir la filtration de la cr atinine et son excr tion gale au taux de production. 1,0 0,8 0,6 0,4 de sels et de mol cules organiques (par exemple glucose, acides amin s) est similaire dans le plasma et l'ultrafiltrat. Les forces de Starling entra nent l'ultrafiltration travers les capillaires glom rulaires, et les changements dans ces forces modifient le DFG. Le GFR et le RPF sont normalement maintenus dans des plages tr s troites par un ph nom ne appel autor gulation. Les sections suivantes de ce chapitre examinent la composition du filtrat glom rulaire, la dynamique de sa formation et la relation entre le RPF et le GFR. De plus, les facteurs qui contribuent l'autor gulation et la r gulation du DFG et du RBF sont discut s. D terminants de la composition de l'ultrafiltrat La barri re de filtration glom rulaire d termine la composition de l'ultrafiltrat plasmatique. Il restreint la filtration des mol cules en fonction de leur taille et de leur charge lectrique ( Figure 33.15 ). En g n ral, mol cules neutres de rayon inf rieur environ 0,2. Fig. 33.15 Influence de la taille et de la charge lectrique du dextrane sur sa filtrabilit . Une valeur de 1 indique qu'il est filtr librement, tandis qu'une valeur de z ro indique qu'il n'est pas filtr . La filtrabilit des dextranes entre environ 18 et 42 d pend de la charge. Les dextranes sup rieurs 42 ne sont pas filtr s quelle que soit la charge, et les dextranes polycationiques et les dextranes neutres inf rieurs 18 sont librement filtr s. Les principales prot ines du plasma sont l'albumine et les immunoglobulines. tant donn que les rayons mol culaires efficaces des immunoglobulines (Ig)G (53 ) et des IgM (> 100 ) sont sup rieurs 42 , ils ne sont pas filtr s. Bien que le rayon mol culaire effectif de l albumine soit de 35 , il s agit d une prot ine polyanionique, elle ne traverse donc pas la barri re de filtration de mani re significative. 18 sont filtr es librement, les mol cules sup rieures environ 42 ne sont pas filtr es et les mol cules comprises entre environ 18 et 42 sont filtr es des degr s divers. La figure 33.15 montre comment la charge lectrique affecte la filtration des macromol cules (par exemple les dextranes) par le glom rule. Les dextranes sont une famille de polysaccharides exog nes fabriqu s en diff rents poids mol culaires. Ils peuvent tre lectriquement neutres ou avoir des charges n gatives (polyanioniques) ou positives (polycationiques). mesure que la taille (c'est- -dire le rayon mol culaire effectif) d'une mol cule de dextrane augmente, la vitesse laquelle elle est filtr e diminue. Pour un rayon mol culaire donn , les mol cules cationiques sont plus facilement filtr es que les mol cules anioniques. Le taux de filtration r duit des mol cules anioniques s'explique par la pr sence de glycoprot ines charg es n gativement la surface de tous les composants de la barri re de filtration glom rulaire. Ces glycoprot ines charg es repoussent les mol cules charg es de la m me mani re. tant donn que la plupart des prot ines plasmatiques sont charg es n gativement, la charge n gative sur la barri re de filtration restreint davantage la filtration des prot ines anioniques que la filtration des prot ines neutres et polyanioniques avec un rayon mol culaire compris entre environ 18 et 42 . Par exemple, l albumine s rique, une prot ine anionique poss dant un rayon mol culaire effectif de 35,5 , est mal filtr e. tant donn que la petite quantit d albumine filtr e est normalement r absorb e avidement par le tubule proximal, presque aucune albumine n appara t dans l urine. L'importance des charges n gatives sur la barri re de filtration dans la restriction de la filtration des prot ines plasmatiques est montr e dans Les figures. 33.15 33.16 . L' limination des charges n gatives de la barri re de filtration entra ne la filtration des prot ines uniquement sur la base de leur rayon mol culaire effectif ( Figure 33.16 ). Ainsi, tout rayon mol culaire compris entre environ 18 et 42
Physiologie de Ganong et Levy	, la filtration des prot ines polyanioniques d passera la filtration qui pr vaut l' tat normal (dans lequel la barri re de filtration comporte des charges anioniques). Dans un certain nombre de maladies glom rulaires, les charges n gatives sur la barri re de filtration sont r duites en raison de dommages immunologiques et d'inflammation. En cons quence, la filtration des prot ines anioniques entre environ 18 et 42 de rayon est augment e. Lorsque les prot ines filtr es d passent la capacit du tubule proximal les r absorber et les cataboliser, des prot ines anioniques commencent appara tre dans l'urine (prot inurie), ce qui est un marqueur de maladie r nale. Dynamique de l'ultrafiltration Les forces responsables de la filtration glom rulaire du plasma sont les m mes que celles des autres lits capillaires. L'ultrafiltration se produit parce que les forces de Starling (c'est- -dire les pressions hydrauliques et oncotiques) se combinent pour chasser le fluide de la lumi re des capillaires glom rulaires travers la barri re de filtration et dans l'espace de Bowman ( Figure 33.17 ). La pression hydraulique l int rieur du capillaire glom rulaire (PGC) est orient e pour favoriser le mouvement du fluide du capillaire glom rulaire vers l espace de Bowman. Parce que l'ultrafiltrat glom rulaire est essentiellement exempt de prot ines dans des conditions normales, en grande partie cause de la raret des prot ines dans le s rum dont le rayon est inf rieur 18 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Fig. 33.16 La r duction des charges n gatives sur la paroi glom rulaire entra ne filtration des prot ines uniquement sur la base de leur taille. Dans cette situation, le parent la filtrabilit des prot ines d pend uniquement du rayon mol culaire. En cons quence, l excr tion de prot ines polyanioniques (18 42 ) dans l urine augmente car davantage de prot ines de cette taille sont filtr es. qui peuvent tre filtr s efficacement, le coefficient de r flexion ( ) des prot ines travers le capillaire glom rulaire est essentiellement de 1. Ainsi, la pression oncotique dans l'espace de Bowman ( BS) est proche de z ro. Le PGC est donc la principale force favorisant la filtration. En revanche, la pression hydraulique dans l espace de Bowman (PBS) et la pression oncotique dans le capillaire glom rulaire ( GC) s opposent toutes deux la filtration. Fig. 33.17, une pression nette d'ultrafiltration (PUF) de 17 mm Hg existe l'extr mit aff rente du glom rule, alors qu' l'extr mit eff rente elle est de 8 mm Hg (o PUF = PGC PBS GC). Deux points suppl mentaires concernant les forces de Starling et ce changement de pression sont importants. Premi rement, la PGC diminue l g rement le long du capillaire en raison de la r sistance l coulement le long du capillaire. Deuxi mement, le GC augmente mesure que le plasma est filtr tandis que les prot ines sont retenues dans le capillaire glom rulaire, augmentant ainsi progressivement la concentration en prot ines le long du capillaire. Le GFR est proportionnel la somme des forces de Starling qui existent travers les capillaires [(PGC PBS) ( GC BS)] multipli e par le coefficient d'ultrafiltration (Kf). C'est- -dire: quation 33.10 Kf est le produit de la perm abilit intrins que du capillaire glom rulaire et de la surface glom rulaire disponible pour la filtration. Le taux de filtration glom rulaire est consid rablement plus lev dans les capillaires glom rulaires que dans les capillaires syst miques, principalement parce que Kf est environ 100 fois plus lev dans les capillaires glom rulaires. De plus, la PGC est environ deux fois sup rieure la pression hydraulique dans les capillaires syst miques. Le GFR peut tre modifi en modifiant Kf ou en modifiant l'une des forces de Starling. Chez les individus normaux, le DFG est r gul par des alt rations du PGC qui sont principalement m di es par des modifications. Fig. 33.17 Capillaire glom rulaire id alis et forces de Starling qui le traversent. Le coefficient de r flexion ( ) des prot ines travers le capillaire glom rulaire est d environ 1. PBS, pression hydraulique dans l espace de Bowman ; PGC, pression hydraulique dans le capillaire glom rulaire ; PUF, pression nette d'ultrafiltration ; BS, pression oncotique dans l espace de Bowman ; GC, pression oncotique dans le capillaire glom rulaire. Les signes n gatifs pour le PBS et le GC indiquent que ces forces s'opposent la formation du filtrat glom rulaire. en r sistance art riolaire aff rente ou eff rente. PGC est affect de trois mani res : 1. Modifications de la r sistance art riolaire aff rente : une diminution de la r sistance augmente la PGC et le DFG, tandis qu'une augmentation de la r sistance diminue la PGC et le DFG. 2. Modifications de la r sistance art riolaire eff rente : une diminution de la r sistance r duit la PGC et le DFG, tandis qu'une augmentation de la r sistance l ve la PGC et le DFG. 3. Modifications de la pression art riolaire
Physiologie de Ganong et Levy	r nale : une augmentation de la pression art rielle augmente de mani re transitoire la PGC (ce qui am liore le DFG), tandis qu'une diminution de la pression art rielle diminue de mani re transitoire la PGC (ce qui r duit le DFG). La circulation sanguine dans les reins remplit plusieurs fonctions importantes : 1. 2. modifie le taux de r absorption du solut et de l'eau par le tubule proximal 3. participe la concentration et la dilution des urines 4. d livre de l'O2, des nutriments et des hormones aux cellules situ es le long du n phron et renvoie le CO2, le liquide r absorb et les solut s dans la circulation g n rale 5. Le flux sanguin travers n importe quel organe peut tre repr sent par l quation suivante : Une r duction du DFG dans les tats pathologiques est le plus souvent due une diminution du Kf en raison de la perte de surface de filtration. Le DFG change galement dans les conditions physiopathologiques en raison de changements dans PGC, GC et PBS. 1. Modifications de Kf : une augmentation de Kf am liore le DFG, tandis qu'une diminution de Kf r duit le DFG. Certaines maladies r nales r duisent Kf en diminuant le nombre de glom rules filtrants (c'est- -dire une surface diminu e). Certains m dicaments et hormones qui dilatent les art rioles glom rulaires augmentent galement le Kf. De m me, les m dicaments et les hormones qui resserrent les art rioles glom rulaires diminuent galement le Kf. 2. Modifications de la PGC : avec une diminution de la perfusion r nale, le DFG diminue parce que la PGC diminue. Comme indiqu pr c demment, une r duction de la PGC est provoqu e par une diminution de la pression art rielle r nale, une augmentation de la r sistance art riolaire aff rente ou une diminution de la r sistance art riolaire eff rente. 3. Modifications de GC : une relation inverse existe entre GC et GFR. Les alt rations du GC r sultent de modifications de la synth se des prot ines en dehors des reins. De plus, la perte de prot ines dans l'urine provoqu e par certaines maladies r nales peut entra ner une diminution de la concentration en prot ines plasmatiques et donc du GC. 4. Modifications du PBS : une augmentation du PBS r duit le DFG, tandis qu'une diminution du PBS am liore le DFG. L'obstruction aigu des voies urinaires (par exemple, un calcul r nal obstruant l'uret re) augmente le PBS. quation 33.11 organe R = r sistance l' coulement travers cet organe En cons quence, le RBF est gal la diff rence de pression entre l'art re r nale et la veine r nale divis e par la r sistance vasculaire r nale : quation 33.12 L'art riole aff rente, l'art riole eff rente et l'art re interlobulaire sont les principaux vaisseaux de r sistance des reins et d terminent ainsi la r sistance vasculaire r nale. Comme la plupart des autres organes, les reins r gulent leur flux sanguin en ajustant la r sistance vasculaire en r ponse aux changements de pression art rielle. Comme le montre Fig. 33.18, ces ajustements sont si pr cis que le flux sanguin reste relativement constant lorsque la pression art rielle varie entre 90 et 180 mm Hg. Le DFG est galement r gul sur la m me plage de pressions art rielles. Le ph nom ne par lequel le RBF et le DFG restent relativement constants entre des pressions art rielles de 90 et 180 mm Hg, savoir l'autor gulation, est obtenu par des modifications de la r sistance vasculaire, principalement par les art rioles aff rentes des reins. Parce que le RBF et le DFG sont r gul s au cours de la Fig. 33.18 Relation entre la pression art rielle et le RBF et entre la pression art rielle et DFG. L'autor gulation maintient le DFG et le RBF relativement constants lorsque la pression art rielle passe de 90 180 mm Hg. m me gamme de pressions et comme le RBF est un d terminant important du DFG, il n'est pas surprenant que les m mes m canismes r gulent les deux flux. Deux m canismes sont responsables de l'autor gulation du RBF et du DFG : un m canisme qui r pond aux changements de pression art rielle et un autre qui r pond aux changements de [NaCl] dans le liquide tubulaire. Les deux r gulent le tonus de l art riole aff rente. Le m canisme sensible la pression, appel m canisme myog nique, est li une propri t intrins que du muscle lisse vasculaire : la tendance se contracter lorsqu'il est tir . En cons quence, lorsque la pression art rielle augmente et que l art riole aff rente r nale est tir e, le muscle lisse se contracte en r ponse. Parce que l augmentation de la r sistance de l art riole compense l augmentation de la pression, le RBF, et donc le DFG, reste constant. (C est- -dire que RBF est constant si P/R reste constant [voir q. 33.11 Le deuxi me m canisme responsable de l'autor gulation du DFG et du RBF est le m canisme d pendant du [NaCl], connu sous le nom de r troaction tubuloglom rulaire. Ce m canisme implique une boucle de r troaction dans laquelle une modification du DFG entra ne une alt ration de la concentration de NaCl dans le
Physiologie de Ganong et Levy	liquide tubulaire, qui est d tect e par la macula densa de l'appareil juxtaglom rulaire et convertie en signaux qui affectent la r sistance art riolaire aff rente et donc le DFG (Fig. . 33.19 ). Par exemple, lorsque le DFG augmente et fait augmenter la [NaCl] dans le liquide tubulaire de l'anse de Henle, davantage de NaCl p n tre dans les cellules de la macula densa de ce segment (Fig. 33.20). Cela conduit une augmentation de la formation et de la lib ration d'ad nosine triphosphate (ATP) et d'ad nosine (un m tabolite de l'ATP) par les cellules de la macula densa, ce qui provoque une vasoconstriction de l'art riole aff rente et une normalisation du DFG. En revanche, lorsque le DFG et le [NaCl] dans le liquide tubulaire diminuent, moins de NaCl p n tre dans les cellules de la macula densa, ainsi que dans l'ATP et l'ad nosine. Fig. 33.19 R troaction tubuloglom rulaire. Une augmentation du DFG (1) augmente le [NaCl] dans le liquide tubulaire de l'anse de Henle (2). L'augmentation de [NaCl] est d tect e par la macula densa et convertie en un signal (3) qui augmente la r sistance de l'art riole aff rente (RA) (4), ce qui diminue le DFG. Une diminution du DFG a les effets inverses. (Modifi de Cogan MG. Fluid and Electrolytes : Physiology and Pathophysiology. Norwalk, CT : Appleton & Lange ; 1991.) d clin de la production et des rejets. La chute de l'[ATP] et de l'[ad nosine] entra ne une vasodilatation art riolaire aff rente, qui ram ne le DFG la normale. Le NO, un vasodilatateur produit par la macula densa, att nue le feedback tubuloglom rulaire, tandis que l'angiotensine II am liore le feedback tubuloglom rulaire. Ainsi, la macula dense peut lib rer la fois des vasoconstricteurs (par exemple, l ATP et l ad nosine) et un vasodilatateur (par exemple, le NO) qui s opposent mutuellement au niveau de l art riole aff rente. La production et la lib ration de vasoconstricteurs ou de vasodilatateurs assurent un contr le exquis du feedback tubuloglom rulaire. La figure 33.20 illustre galement le r le de la macula densa dans le contr le de la s cr tion de r nine par les cellules granulaires de l'art riole aff rente. Cet aspect du fonctionnement de l'appareil juxtaglom rulaire est examin en d tail dans tant donn que les animaux participent de nombreuses activit s susceptibles de modifier la pression art rielle, des m canismes permettant de maintenir le RBF et le DFG relativement constants malgr les modifications de la pression art rielle sont hautement souhaitables. Si le DFG et le RBF devaient augmenter ou diminuer soudainement proportionnellement aux changements de la pression art rielle, l'excr tion urinaire de liquide et de solut changerait galement soudainement. De tels changements dans l'excr tion d'eau et de solut s sans changements comparables dans l'apport modifieraient l' quilibre hydrique et lectrolytique (dont la raison est discut e dans ). En cons quence, l autor gulation du DFG et du RBF constitue un moyen efficace pour dissocier la fonction r nale de la pression art rielle et garantit que l excr tion de liquide et de solut reste relativement constante. Trois points concernant l'autor gulation sont noter : 1. L'autor gulation est absente lorsque la pression art rielle est inf rieure 90 mm Hg. Fig. 33.20 M canisme cellulaire par lequel une augmentation de l'apport de NaCl la macula densa provoque vasoconstriction de l'art riole aff rente du m me n phron (c'est- -dire r troaction tubuloglom rulaire). Une augmentation du DFG l ve la [NaCl] dans le liquide tubulaire au niveau de la macula densa. Cela am liore son tour l'absorption de NaCl travers la membrane cellulaire apicale des cellules de la macula densa via le symporteur 1Na+-1K+-2Cl (NKCC2), ce qui entra ne une augmentation de la lib ration d'[ATP] et d'[ad nosine] (ADO). L'ATP se lie aux r cepteurs P2X et l'ad nosine aux r cepteurs de l'ad nosine A1 dans la membrane plasmique des cellules musculaires lisses entourant l'art riole aff rente, qui augmentent tous deux le [Ca++] intracellulaire. L'augmentation de [Ca++] induit une vasoconstriction de l'art riole aff rente, ramenant ainsi le DFG des niveaux normaux. Notez que l'ATP et l'ad nosine inhibent galement la lib ration de r nine par les cellules granulaires de l'art riole aff rente. Cela r sulte galement d une augmentation du [Ca++] intracellulaire, reflet du couplage lectrique des cellules des muscles lisses granulaires et vasculaires (VSM). Lorsque le DFG est r duit, le [NaCl] dans le liquide tubulaire diminue, tout comme l'absorption de NaCl dans les cellules de la macula densa. Cela diminue son tour la lib ration d'ATP et d'ad nosine par la macula densa, ce qui diminue le [Ca++] intracellulaire dans les cellules musculaires lisses et augmente ainsi le DFG et stimule la lib ration de r nine par les cellules granulaires. De plus, une diminution de l'entr e de NaCl dans les cellules de la macula densa am liore la production de PGE2, qui stimule galement l
Physiologie de Ganong et Levy	a s cr tion de r nine par les cellules granulaires. Comme discut en d tail dans , la r nine augmente le plasma [angiotensine II], une hormone qui am liore le NaCl et la r tention d'eau par les reins. (Modifi partir de Persson AEG et al. Acta Physiol Scand 2004;181:471.) 2. L'autor gulation n'est pas parfaite ; Le RBF et le DFG changent l g rement mesure que la pression art rielle varie. 3. Malgr l'autor gulation, le RBF et le DFG peuvent tre modifi s par plusieurs hormones et par des alt rations de l'activit du nerf sympathique qui changent en r ponse aux alt rations du volume de liquide extracellulaire (ECFV) ( Tableau 33.1 R gulation du d bit sanguin r nal et du taux de filtration glom rulaire Tableau 33.1 ). Comme d j voqu , le m canisme myog nique et le feedback tubuloglom rulaire jouent un r le cl dans le maintien du RBF et du GFR constants lorsque la pression art rielle est sup rieure 90 mm Hg et que l'ECFV est dans la plage normale. Cependant, lorsque l'ECFV modifie les nerfs sympathiques, l'angiotensine II, les prostaglandines, le NO, l'endoth line, la bradykinine, l'ATP et l'ad nosine exercent un contr le majeur sur le RBF et le DFG. Figue. 33.21 montre comment les changements dans la r sistance art riolaire eff rente et aff rente, m di s par les changements dans les hormones r pertori es dans Tableau 33.1, module la fois le RBF et le GFR. Les art rioles aff rentes et eff rentes sont innerv es par des neurones sympathiques ; cependant, le tonus sympathique est minime lorsque l'ECFV est normal (voir ). Lorsque l'ECFV est r duit, les nerfs sympathiques lib rent de la noradr naline et de la dopamine, et l' pin phrine circulante (une noradr naline et une dopamine de type cat cholamine) est s cr t e par la m dullosurr nale. La noradr naline et l' pin phrine provoquent une vasoconstriction par Nerfs sympathiques ECFV Angiotensine II ECFV Endoth line Stretch, A-II, bradykinine, pin phrine ; ECFV Prostaglandines (PGE1, PGE2, PGI2) ECFV ; contrainte de cisaillement, A-II Aucun changement/ Oxyde nitrique (NO) Contrainte de cisaillement, ac tylcholine, histamine, bradykinine, ATP Bradykinine Prostaglandines, ACE Peptides natriur tiques (ANP, BNP) ECFV Aucun changement A-II, angiotensine II ; ACE, enzyme de conversion de l'angiotensine ; ECFV, volume de liquide extracellulaire. Le feedback tubuloglom rulaire (TGF) est absent chez les souris qui n'expriment pas le r cepteur de l'ad nosine (A1). Cela souligne l importance de la signalisation par l ad nosine dans le TGF. Des tudes ont montr que lorsque le DFG augmente et entra ne une augmentation de la concentration de NaCl dans le liquide tubulaire au niveau de la macula densa, davantage de NaCl p n tre dans les cellules via le symporteur 1Na+-1K+-2Cl (NKCC2) situ dans la membrane plasmique apicale (voir Figue. 33.20 ). L'augmentation du [NaCl] intracellulaire stimule son tour la lib ration d'ATP via les canaux ioniques conducteurs d'ATP situ s dans la membrane basolat rale des cellules de la macula densa. De plus, la production d ad nosine est galement am lior e. L'ad nosine se lie aux r cepteurs A1 et l'ATP aux r cepteurs P2X situ s sur la membrane plasmique des cellules musculaires lisses de l'art riole aff rente. Les deux hormones augmentent le [Ca++] intracellulaire, ce qui provoque une vasoconstriction de l'art re aff rente et donc une baisse du DFG. Bien que l'ad nosine soit un vasodilatateur dans la plupart des autres lits vasculaires, elle resserre l'art riole aff rente du rein. se liant aux r cepteurs 1-adr nergiques, situ s principalement dans les art rioles aff rentes. L'activation des r cepteurs 1-adr nergiques diminue le RBF et le DFG. La d shydratation ou de forts stimuli motionnels (par exemple, la peur, la douleur) activent galement les nerfs sympathiques et r duisent le FBR et le DFG. L'angiotensine II est produite de mani re syst mique et locale dans les reins. Il resserre les art rioles aff rentes et eff rentes et diminue la fois le RBF et le DFG. La figure 33.22 montre comment la noradr naline, l' pin phrine et l'angiotensine II agissent ensemble pour diminuer le RBF et le DFG et ainsi l'art riole eff rente est plus sensible que l'art riole aff rente l'angiotensine II. Par cons quent, avec de faibles concentrations d angiotensine II, la constriction de l art riole eff rente pr domine, le DFG augmente et le RBF diminue. Cependant, avec des concentrations lev es d'angiotensine II, une constriction des art rioles aff rentes et eff rentes se produit, et le DFG et le RBF diminuent tous deux (voir Figure 33.21 Les personnes atteintes de st nose de l'art re r nale (r tr cissement de la lumi re de l'art re) caus e par l'ath roscl rose, par exemple, ont souvent une pression art rielle syst mique lev e m di e par le syst me r nine-angiotensine. La pression dans l'art re r nale proximale la st nose est augment e, mais la pression distale par rapport la st nose
Physiologie de Ganong et Levy	est normale ou r duite. L'autor gulation est importante pour maintenir le RBF, le PGC et le GFR en pr sence de cette st nose. L'administration de m dicaments destin s abaisser la tension art rielle syst mique abaisse galement la pression distale par rapport la st nose ; en cons quence, RBF, PGC et GFR chutent. Une h morragie importante diminue l'ECFV et la pression art rielle et active donc l'innervation sympathique des reins via le r flexe baror cepteur ( Figure 33.22 ). La nor pin phrine provoque une vasoconstriction intense des art rioles glom rulaires aff rentes et eff rentes et diminue ainsi la fois le RBF et le DFG. L'augmentation de l'activit sympathique augmente galement la lib ration d' pin phrine et d'angiotensine II, qui provoquent une vasoconstriction suppl mentaire et une baisse du RBF. L'augmentation de la r sistance vasculaire des reins et d'autres lits vasculaires augmente la r sistance p riph rique totale. La tendance l augmentation de la pression art rielle qui en r sulte (pression art rielle = d bit cardiaque r sistance p riph rique totale) compense la tendance la diminution de la pression art rielle en r ponse une h morragie. Par cons quent, ce syst me vise pr server la pression art rielle au d triment du maintien d'un RBF et d'un DFG normaux. augmenter la pression art rielle et l'ECFV (par exemple, comme cela se produirait en cas d'h morragie). Les prostaglandines ne jouent pas un r le majeur dans la r gulation du FBR chez les individus en bonne sant au repos. Cependant, pendant Fig. 33.21 Relation entre les changements s lectifs de r sistance de l'art riole aff rente ou de l'art riole eff rente sur le RBF et le DFG. La constriction de l'art riole aff rente ou eff rente augmente la r sistance et, selon q. 33,11 (Q = P/R), une augmentation de la r sistance (R) diminue le d bit (Q) (c'est- -dire RBF). La dilatation de l'art riole aff rente ou aff rente augmente le d bit (c'est- -dire le RBF). La constriction de l'art riole aff rente (A) diminue la PGC car une moindre pression art rielle est transmise au glom rule, r duisant ainsi le DFG. En revanche, la constriction de l'art riole eff rente (B) l ve la PGC et augmente ainsi le DFG. La dilatation de l'art riole eff rente (C) diminue la PGC et donc le DFG. La dilatation de l'art riole aff rente (D) augmente la PGC car une plus grande partie de la pression art rielle est transmise au glom rule, augmentant ainsi le DFG. (Modifi partir de Rose BD, Rennke KG. Renal Pathophysiology : The Essentials. Baltimore : Williams & Wilkins ; 1994.) des conditions physiopathologiques telles qu'une h morragie et une ECFV r duite, les prostaglandines (PGI2, PGE1 et PGE2) sont produites localement dans les reins et servent pour augmenter le RBF sans modifier le DFG. Les prostaglandines augmentent le RBF en att nuant les effets vasoconstricteurs de l'activation sympathique et de l'angiotensine II. Ces effets sont importants car ils pr viennent une vasoconstriction et une isch mie r nale graves et potentiellement dangereuses. La synth se des prostaglandines est stimul e par la d pl tion de l'ECFV et le stress (par exemple, chirurgie, anesth sie), l'angiotensine II et les nerfs sympathiques. Les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS), tels que l'ibuprof ne et le naprox ne, inhibent puissamment la synth se des prostaglandines. Ainsi, l'administration de ces m dicaments en cas d'isch mie r nale et de choc h morragique est contre-indiqu e car, en bloquant la production de prostaglandines, ils diminuent le RBF et augmentent l'isch mie r nale. Les prostaglandines jouent galement un r le de plus en plus important dans le maintien du RBF et du DFG mesure que les individus vieillissent. En cons quence, les AINS peuvent r duire consid rablement le FBR et le DFG chez les personnes g es. Le NO, un facteur relaxant d riv de l'endoth lium, est un vasodilatateur important dans des conditions basales et neutralise la vasoconstriction produite par l'angiotensine II et les cat cholamines. Lorsque le flux sanguin augmente, une force de cisaillement plus importante agit sur les cellules endoth liales des art rioles et augmente la production de NO. De plus, un certain nombre d'hormones vasoactives, notamment l'ac tylcholine, l'histamine, la bradykinine et l'ATP, facilitent la lib ration de NO par les cellules endoth liales. Une production accrue de NO provoque une dilatation des art rioles aff rentes et eff rentes des reins. Alors que des niveaux accrus de NO diminuent la r sistance p riph rique totale, l inhibition de la production de NO augmente la r sistance p riph rique totale. Une production anormale de NO est observ e chez les personnes souffrant de diab te sucr et d hypertension. La production r nale excessive de NO dans le diab te peut tre responsable d'une hyperfiltration glom rulaire (c'est- -dire d'une augmentation du DFG) et de l sions du glom rule, probl mes caract ristiques de cette maladie. Des niveaux lev s de NO augmente
Physiologie de Ganong et Levy	nt la pression capillaire glom rulaire secondaire une chute de la r sistance de l'art riole aff rente. On pense que l hyperfiltration qui en r sulte provoque des l sions glom rulaires. La r ponse normale une augmentation de l apport alimentaire en sel comprend la stimulation de la production r nale de NO, qui emp che une augmentation de la pression art rielle. Cependant, chez certains individus, la production de NO peut ne pas augmenter de mani re appropri e en r ponse une augmentation de la consommation de sel, ce qui entra ne une augmentation de la pression art rielle. L'endoth line est un puissant vasoconstricteur s cr t par les cellules endoth liales des vaisseaux r naux, les cellules m sangiales et les cellules tubulaires distales en r ponse l'angiotensine II, la bradykinine, l' pin phrine et au stress de cisaillement endoth lial. L'endoth line provoque une profonde vasoconstriction des art rioles aff rentes et eff rentes et diminue le DFG et le RBF. Bien que ce puissant vasoconstricteur puisse ne pas influencer le DFG et le RBF chez les sujets au repos, la production d'endoth line est lev e dans un certain nombre d' tats pathologiques glom rulaires (par exemple, maladie r nale associ e au diab te sucr ). La kallicr ine est une enzyme prot olytique produite dans les reins. La kallicr ine clive le kininog ne circulant en bradykinine, qui est un vasodilatateur qui agit en stimulant la lib ration de NO et de prostaglandines. La bradykinine augmente le RBF et le DFG. 600 SECTION7Berne & Levy Physiologie Fig. 33.22 Voie par laquelle l'h morragie active l'activit du nerf sympathique r nal et stimule la production d'angiotensine II. (Modifi de Vander AJ. Renal Physiology. 2e d. New York : McGraw-Hill ; 1980.) H morragie Pression art rielle RBF et GFR (r cepteurs intrar naux) S cr tion de r nine Plasma et r nine r nale Activit des nerfs sympathiques r naux Angiotensine plasmatique et r nale II Constriction des art rioles r nales Sinus carotidien et crosse aortique r flexes R absorption tubulaire du sodium et de l'eau Excr tion r nale du sodium et de l'eau L'ad nosine est produite dans les reins et provoque une vasoconstriction de l'art riole aff rente, r duisant ainsi le RBF et le DFG. Comme mentionn pr c demment, l'ad nosine joue un r le important dans le feedback tubuloglom rulaire. La s cr tion du peptide natriur tique auriculaire (ANP) par les oreillettes cardiaques et du peptide natriur tique c r bral (BNP) par le ventricule cardiaque augmente lorsque l'ECFV se dilate et que la tension de la paroi myocardique augmente. L'ANP et le BNP dilatent l'art riole aff rente et resserrent l'art riole eff rente. Par cons quent, l ANP et le BNP produisent une augmentation modeste du DFG avec peu de changement du RBF. Les cellules lib rent de l'ATP dans le liquide interstitiel r nal. L'ATP peut avoir des effets bidirectionnels sur le RBF et le GFR. Dans certaines conditions, l'ATP resserre l'art riole aff rente, r duit le RBF et le DFG et peut jouer un r le dans le feedback tubuloglom rulaire. Dans d autres conditions, l ATP peut stimuler la production de NO et avoir des effets directionnels oppos s, augmentant la fois le RBF et le GFR. L'administration de doses th rapeutiques de glucocortico des augmente le DFG et le RBF. La lib ration locale d'histamine module le RBF au repos et pendant l'inflammation et les blessures. L'histamine diminue la r sistance des art rioles aff rentes et eff rentes et augmente ainsi le RBF sans lever le DFG. Le tubule proximal produit la dopamine, une substance vasodilatatrice. La dopamine a plusieurs actions dans le rein, telles que l'augmentation du RBF et l'inhibition de la s cr tion de r nine. Fig. 33.23 Exemples d'interactions de cellules endoth liales avec des cellules musculaires lisses et m sangiales. ACE, enzyme de conversion de l'angiotensine ; AI, angiotensine I ; AII, angiotensine II. (Modifi de Navar LG et al. Physiol Rev 1996;76:425.) Cellule musculaire lisse ou cellule m sangialeVasodilatation PGI2 PGE2 Oxyde nitrique tirement Histamine Ac tylcholine Bradykinine ATP A I A II Endoth line A C E Cellule endoth liale Vasoconstriction Enfin, comme l'illustre Fig. 33.23, les cellules endoth liales jouent un r le important dans la r gulation de la r sistance des art rioles r nales aff rentes et eff rentes en produisant un certain nombre d'hormones paracrines, notamment le NO, la prostacycline (PGI2), l'endoth line et l'angiotensine II. Ces hormones r gulent la contraction ou la relaxation des cellules musculaires lisses des art rioles aff rentes et eff rentes et des cellules m sangiales. Le stress de cisaillement, l'ac tylcholine, l'histamine, la bradykinine et l'ATP stimulent la production de NO, ce qui augmente le DFG et le RBF. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), situ e la surface des cellules endoth liales tapissant les art rioles aff rentes et les capillaires glom rulaires, convertit l'angiotensine I en
Physiologie de Ganong et Levy	angiotensine II, ce qui diminue le DFG et le RBF. L'angiotensine II est galement produite localement par les cellules granulaires de l'art riole aff rente et par les cellules tubulaires proximales. La lib ration de PGI2 et PGE2 par les cellules endoth liales est stimul e la fois par l'activit du nerf sympathique et par l'angiotensine II, ce qui entra ne une augmentation du DFG et du RBF. Enfin, la lib ration d'endoth line par les cellules endoth liales diminue la fois le RBF et le GFR. L'ACE inactive prot olytiquement l'hormone vasodilatatrice bradykinine et convertit l'angiotensine I, une hormone inactive, en angiotensine II, une hormone vasoconstrictrice active. Ainsi, l'ACE augmente les niveaux d'angiotensine II et diminue les niveaux de bradykinine. Les inhibiteurs de l'ECA (par ex. lisinopril, nalapril et captopril) sont utilis s en clinique pour r duire la pression art rielle syst mique chez les patients souffrant d'hypertension en diminuant les taux d'angiotensine II et lever les niveaux de bradykinine. Les deux effets diminuent la r sistance vasculaire syst mique, r duisent la pression art rielle et diminuent la r sistance vasculaire r nale, augmentant ainsi le DFG et le RBF. Les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine II (par exemple le losartan) sont galement utilis s pour traiter l'hypertension. Comme leur nom l indique, ils bloquent la liaison de l angiotensine II au r cepteur de l angiotensine II (AT1). Ces antagonistes bloquent les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II sur l'art riole aff rente ; ils augmentent ainsi le RBF et le GFR. Contrairement aux inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine II n'inhibent pas le m tabolisme des kinines (par exemple la bradykinine). 1. La premi re tape de la formation de l urine est le mouvement passif d un ultrafiltrat plasmatique des capillaires glom rulaires vers l espace de Bowman. Le terme ultrafiltration fait r f rence au mouvement passif d un fluide de type plasma contenant une tr s faible concentration de prot ines depuis les capillaires glom rulaires vers l espace de Bowman. Les cellules endoth liales des capillaires glom rulaires sont recouvertes d'une membrane basale entour e de podocytes. L'endoth lium capillaire, la membrane basale et les processus du pied des podocytes forment ce qu'on appelle la barri re de filtration. 2. L'appareil juxtaglom rulaire est l'un des composants d'un m canisme de r troaction important (c'est- -dire le feedback tubuloglom rulaire) qui r gule le RBF et le DFG. Les structures qui composent l'appareil juxtaglom rulaire comprennent la macula densa, les cellules m sangiales extraglom rulaires et les cellules granulaires productrices de r nine et d'angiotensine II. 3. Cliniquement, le DFG est fr quemment estim l'aide de mesures de plasma [cr atinine] ou de ClCr. 4. L'autor gulation permet au DFG et au RBF de rester constants malgr des modifications de la pression art rielle entre 90 et 180 mm Hg. Lorsque l'ECFV est alt r , les nerfs sympathiques, les cat cholamines, l'angiotensine II, les prostaglandines, le NO, l'endoth line, les peptides natriur tiques, la bradykinine et l'ad nosine exercent un contr le substantiel sur le DFG et le RBF. Patel A. Les canaux calciques primaires du cil et leur r le dans la d tection du flux. Arche de Pflugers. 2015 ; 467 : 157-165. Pollak MR, et al. Le glom rule : la sph re d'influence. Clin J Am Soc N phrol. 2014;9:1461-1469. Schlondorff J. Combien de talons d Achille poss de un podocyte ? Une mise jour sur la biologie des podocytes. Greffe de cadran n phrol. 2015;30 : 1091-1097. Schnermann J. Activation simultan e de plusieurs voies de signalisation vasoactives dans la vasoconstriction caus e par la r troaction tubuloglom rulaire : une valuation quantitative. Ann R v Physiol. 2015;77 : 301-322. Taylor AE, Moore TM. change de fluide capillaire. Adv Physiol duc. 1999;22 :s203-s210. Arendshorst WJ, Navar LG. Circulation r nale et h modynamique glom rulaire. Dans : Schrier RW, et al., d. Maladies des reins et des voies urinaires. 9e d. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins ; 2012. Dworkin LD, et al. Les circulations r nales. Dans : Taal MW, et al., d. Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012. Kriz W, Kaissling B. Organisation structurelle du rein des mammif res. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2012. Lafayette RA, et al. valuation en laboratoire de la fonction r nale. Dans : Schrier RW, et al., d. Maladies des reins et des voies urinaires. 9e d. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins ; 2012. Madsen K, et al. Anatomie du rein. Dans : Taal MW, et al., d. Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012. la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Quels sont les trois processus impliqu s dan
Physiologie de Ganong et Levy	s la production d'urine ? 2. Quelle est la composition de l urine normale ? 3. Quels m canismes de transport sont responsables de la r absorption du NaCl par le n phron ? O se trouvent-ils le long du n phron ? 4. Comment la r absorption de l eau est-elle coupl e la r absorption du NaCl dans le tubule proximal ? 5. Pourquoi les solut s, mais pas l eau, sont-ils r absorb s par l paisse branche ascendante de l anse de Henle ? 6. Quels m canismes de transport sont impliqu s dans la s cr tion d anions et de cations organiques ? Quelle est la pertinence physiologique de ces processus de transport ? 7. Qu est-ce que l quilibre glom rulo-tubulaire et quelle est son importance physiologique ? 8. Quelles sont les principales hormones qui r gulent la r absorption du NaCl et de l eau par les reins ? Quel est le site d action n phron de chaque hormone ? 9. Qu'est-ce que le paradoxe de l'aldost rone ? La formation de l'urine implique trois processus de base : (1) l'ultrafiltration du plasma par le glom rule, (2) la r absorption de l'eau et des solut s de l'ultrafiltrat et (3) la s cr tion de solut s s lectionn s dans le liquide tubulaire. Bien qu'une moyenne de 115 180 L/jour chez les femmes et de 130 200 L/jour chez les hommes essentiellement Le liquide sans prot ines est filtr chaque jour par les glom rules humains, moins de 1 % de l'eau filtr e et du chlorure de sodium (NaCl) et des quantit s variables d'autres solut s sont g n ralement excr t s dans l'urine ( Tableau 34.1 ). Par les processus de r absorption et de s cr tion, les tubules r naux d terminent le volume et la composition de l'urine ( Tableau 34.2 ), qui permet son tour de 1Le d bit de filtration glom rulaire (DFG) normal est en moyenne de 115 180 L/jour chez les femmes et de 130 200 L/jour chez les hommes. Ainsi le volume de l'ultrafiltrat repr sente un volume environ 10 fois sup rieur celui du volume de liquide extracellulaire (ECFV). Par souci de simplicit , nous supposons dans le reste de cette section que le DFG est de 180 L/jour. reins pour contr ler avec pr cision le volume, l osmolalit , la composition et le pH des compartiments liquidiens extracellulaires et intracellulaires. Les prot ines de transport dans les membranes cellulaires du n phron assurent la r absorption et la s cr tion des solut s et de l'eau dans les reins. Environ 5 10 % de tous les g nes humains codent pour des prot ines de transport, et les d fauts g n tiques et acquis des prot ines de transport sont l'origine de nombreuses maladies r nales ( Tableau 34.3 ). De plus, de nombreuses prot ines de transport constituent d importantes cibles th rapeutiques. Ce chapitre traite de la r absorption du NaCl et de l'eau, du transport des anions et cations organiques, des prot ines de transport impliqu es dans le transport du solut et de l'eau, ainsi que de certains facteurs et hormones qui r gulent le transport du NaCl. Des d tails sur le transport acide-base et sur le transport du K+ , Ca++ et du phosphate inorganique (Pi) et leur r gulation sont fournis en 37. R absorption de solut et d eau le long du n phron Les principes g n raux du transport du solut et de l'eau travers les cellules pith liales ont t discut s dans Quantitativement, la r absorption du NaCl et de l'eau repr sente la fonction majeure des n phrons. Environ 25 000 mEq/jour de Na+ et 179 L/jour d'eau sont r absorb s par les tubules r naux (voir Tableau 34.1). De plus, le transport r nal de nombreux autres solut s importants est li directement ou indirectement la r absorption de Na+. Dans les sections suivantes, les processus de transport du NaCl et de l'eau de chaque segment du n phron ainsi que leur r gulation par les hormones et d'autres facteurs sont pr sent s. Le tubule proximal r absorbe environ 67 % de l'eau filtr e, Na+ , Cl , K+ et la plupart des autres solut s. De plus, le tubule proximal r absorbe la quasi-totalit du glucose et des acides amin s filtr s par le glom rule, ainsi que la majeure partie du HCO3 . L l ment cl de la r absorption du tubule proximal est la Na+,K+-ATPase dans la membrane basolat rale. La r absorption de chaque substance, y compris l eau, est li e d une mani re ou d une autre au fonctionnement de la Na+,K+-ATPase. EauL/jour1801.5178.599.2Na+ mEq/jour25,20015025,05099.4K+ mEq/jour72010062086.1Ca++ mEq/jour5401053098.2HCO3 mEq/jour43202431899.9+ Cl mEq/jour18 00015017,85099,2Glucosemmol/jour8000800100,0Ureag/jour56282850,0 aLa quantit filtr e de toute substance est calcul e en multipliant la concentration de cette substance dans l'ultrafiltrat par le d bit de filtration glom rulaire (DFG) ; par exemple, la charge filtr e de Na+ est calcul e comme suit : [Na+]ultrafiltrat (140 mEq/L) GFR (180 L/jour) = 25 200 mEq/jour. La composition et le volume de l urine peuvent varier consid rablement l tat sain. Ces valeurs repr sentent des plages moyennes. L'excr tion normale d'eau se situe g n ralement entre 0,5 et 1,5 L/jou
Physiologie de Ganong et Levy	r. Donn es de Valtin HV. Physiologie r nale. 2e d. Boston : Petit, Brown ; 1983. Na+ est r absorb par diff rents m canismes dans la premi re et la seconde moiti s du tubule proximal. Dans la premi re moiti du tubule proximal, Na+ est r absorb principalement avec le bicarbonate (HCO3 ) et un certain nombre d'autres solut s (par exemple glucose, acides amin s, Pi, lactate). En revanche, dans la seconde moiti , Na+ est r absorb principalement avec Cl . Cette disparit est m di e par des diff rences dans les syst mes de transport du Na+ dans les premi re et seconde moiti s du tubule proximal et par des diff rences dans la composition du liquide tubulaire au niveau de ces deux moiti s. Bilirubine50 130 mEq/L20 70 mEq/L30 50 mEq/L5 12 mEq/L2 18 mEq/L50 130 mEq/L20 40 mEq/L200 400 mmol/L6 20 mmol/L5,0 7,0500 800 mOsm/kgH2O0000000 sites. En termes absolus, la premi re moiti du tubule proximal r absorbe significativement plus de Na+ que la seconde moiti . Dans la premi re moiti du tubule proximal, l'absorption de Na+ dans la cellule est coupl e soit H+, soit des solut s organiques, notamment le glucose (Fig. 34.1). Des prot ines de transport sp cifiques assurent l entr e du Na+ dans la cellule travers la membrane apicale. Par exemple, l antiporteur Na+/H+, NHE3, (voir Fig. 34.1A ) couple l'entr e de Na+ avec l'extrusion de H+ de la cellule. La s cr tion de H+ entra ne la r absorption du bicarbonate de sodium (NaHCO3) (voir ). Na+ p n tre galement dans les cellules du tubule proximal via plusieurs m canismes symporteurs, notamment Na+/glucose (SGLT2), Na+/acide amin , Na+/Pi et Na+/lactate (voir Figure 34.1B ). Le glucose et les autres solut s organiques qui p n trent dans la cellule avec Na+ quittent la cellule travers la membrane basolat rale via des m canismes de transport passifs. Tout Na+ qui p n tre dans la cellule travers la membrane apicale quitte la cellule et p n tre dans le sang via la Na+,K+-ATPase. Ainsi la r absorption de Na+ dans le premier la moiti du tubule proximal est coupl e celle de HCO3 et un certain nombre de mol cules organiques, ce qui g n re une tension trans pith liale n gative travers le tubule proximal qui constitue la force motrice de la r absorption paracellulaire de Cl . La r absorption de nombreuses mol cules organiques, notamment le glucose et le lactate, est si intense qu'elles sont presque compl tement limin es du liquide tubulaire dans la premi re moiti du tubule proximal ( Figure 34.2 ). La r absorption de NaHCO3 et de Na+ solut s organiques travers le tubule proximal tablit un gradient osmotique transtubulaire (c'est- -dire que l'osmolalit du liquide interstitiel baignant le c t basolat ral des cellules est sup rieure de quelques mOsm/L l'osmolalit du liquide tubulaire) qui fournit le moteur de la r absorption passive de l eau par osmose. tant donn que plus d'eau que de Cl est r absorb e dans la premi re moiti du tubule proximal, le [Cl ] dans le liquide tubulaire monte le long du tubule proximal (voir Figure 34.2 Dans la seconde moiti du tubule proximal, la r absorption de Na+ s accompagne largement d une r absorption de Cl via les voies transcellulaires et paracellulaires ( Figure 34.3 ). Na+ est principalement r absorb avec Cl plut t qu'avec des solut s organiques ou HCO3 comme anion qui l'accompagne, car les m canismes de transport de Na+ dans la seconde moiti du tubule proximal Il existe plus de 300 g nes diff rents de transporteurs de solut s qui forment la famille de g nes dits SLC (solute carrier).AD, autosomique dominant ; AR, autosomique r cessif ; TAL, branche ascendante paisse de l anse de Henle ; XLR, X li r cessif. Modifi partir de Nachman RH, Glassock RJ. NephSAP 2010 ;9(3). diff rent de ceux de la premi re moiti , et parce que le liquide tubulaire qui p n tre dans la seconde moiti contient tr s peu de glucose ou d'acides amin s. De plus, le [Cl ] lev (140 mEq/L) Le syndrome de Fanconi, une maladie r nale soit h r ditaire dans le liquide tubulaire, due une r absorption pr f rentielle soit acquise, r sulte d'une capacit alt r e de la partie proximale du Na+ avec HCO3 et des solut s organiques dans la premi re moiti du tubule r absorber HCO3, Pi , des acides amin s, du glucose et du tubule proximal, facilite la r absorption des prot ines Cl de faible poids mol culaire. Parce que d'autres en aval avec Na+ . les segments du n phron ne peuvent pas r absorber ces solut s et Le m canisme de r absorption transcellulaire du Na+ dans la prot ine, le syndrome de Fanconi, entra ne une augmentation de l'excr tion urinaire de HCO3 , des acides amin s, du glucose, du Pi et de la seconde moiti inf rieure du tubule proximal. Fig. 34.3 Prot ines de poids mol culaire. Na+ p n tre dans la cellule travers la membrane luminale principalement via le fonctionnement parall le d'un antiporteur Na+/H+ (NHE3) Fig. 34.1 Processus de transport de Na+ dans la premi re moiti du tubule proximal. Ces m cani
Physiologie de Ganong et Levy	smes de transport sont pr sents dans toutes les cellules de la premi re moiti du tubule proximal mais sont s par s en diff rentes cellules pour simplifier la discussion. A, Fonctionnement de l'antiporteur Na+/H+ (NHE3) dans la membrane apicale et des transporteurs Na+,K+-ATPase et HCO3 , y compris le symporteur Na+/HCO3 (NBC1 ; voir aussi ) dans la membrane basolat rale m die la r absorption de NaHCO3. Le dioxyde de carbone et l'eau se combinent l'int rieur des cellules pour former H+ et HCO3 dans une r action facilit e par l'enzyme anhydrase carbonique (CA). B, Le fonctionnement du symporteur Na+/glucose (SGLT2) dans la membrane apicale, en conjonction avec la Na+,K+-ATPase et le transporteur de glucose (GLUT2) dans la membrane basolat rale, assure la m diation de la r absorption du Na+-glucose. Les mutations inactivatrices du g ne GLUT2 entra nent une diminution de la r absorption du glucose dans le tubule proximal et une glycosurie (c'est- -dire du glucose dans l'urine). Bien que cela ne soit pas illustr , la r absorption de Na+ est galement coupl e d autres solut s, notamment les acides amin s, le Pi et le lactate. La r absorption de ces solut s est m di e par les symporteurs Na+/acide amin , Na+/Pi et Na+/lactate, respectivement, situ s dans la membrane apicale et par les transporteurs Na+,K+-ATPase, acide amin , Pi et lactate, respectivement, situ s dans la membrane basolat rale. Trois classes de transporteurs d'acides amin s ont t identifi es dans le tubule proximal : deux qui transportent Na+ en conjonction avec des acides amin s acides ou basiques et une qui ne n cessite pas de Na+ et transporte des acides amin s basiques. Figue. 34.2 Concentration de solut s dans le liquide tubulaire en fonction de la longueur le long du tubule proximal. [TF] est la concentration de la substance dans le fluide tubulaire ; [P] est la concentration de la substance dans le plasma. Les valeurs sup rieures 100 indiquent que relativement moins de solut que d'eau est r absorb e, et les valeurs inf rieures 100 indiquent que relativement plus de substance que d'eau est r absorb e. Figue. 34.3 Processus de transport de Na+ dans la seconde moiti du tubule proximal. Na+ et Cl p n trent dans la cellule travers la membrane apicale gr ce au fonctionnement d antiporteurs parall les Na+/H+ (NHE3) et Cl -base (par exemple, formiate, oxalate et bicarbonate) (CFEX). Plus d un antiporteur base Cl est impliqu dans ce processus, mais un seul est repr sent . Le H+ et la base s cr t s se combinent dans le fluide tubulaire pour former un complexe de base H qui peut tre recycl travers la membrane plasmique. L'accumulation du complexe de base H dans le fluide tubulaire tablit un gradient de concentration de base H qui favorise le recyclage de la base H travers la membrane plasmique apicale dans la cellule. l int rieur de la cellule, H+ et la base se dissocient et se recyclent travers la membrane plasmique apicale. Le r sultat net est l absorption de NaCl travers la membrane apicale. La base peut tre des ions hydroxyde (OH ), formiate (HCO2 ), oxalate, HCO3 ou sulfate. La tension trans pith liale positive dans la lumi re, indiqu e par le signe plus l'int rieur du cercle dans la lumi re tubulaire, est g n r e par la diffusion de Cl (lumi re vers le sang) travers la jonction serr e. Le [Cl ] lev du fluide tubulaire constitue la force motrice de la diffusion du Cl . Une partie du glucose est galement r absorb e dans la seconde moiti du tubule proximal par un m canisme similaire celui d crit dans la premi re moiti du tubule proximal, sauf que le symporteur Na+/glucose (g ne SGLT1) transporte 2Na+ avec un glucose et a une affinit et une affinit plus lev es. capacit inf rieure celle du symporteur Na+/glucose dans la premi re partie du tubule proximal, illustr e dans Figure 34.1 . De plus, le glucose sort de la cellule travers la membrane basolat rale via GLUT1 plut t que via GLUT2 comme dans la premi re partie du tubule proximal (non repr sent ). KCC, symporteur KCl. aLe peptide natriur tique auriculaire (ANP) et le peptide natriur tique c r bral (BNP) inhibent la perm abilit l'eau stimul e par la vasopressine (AVP). et un ou plusieurs antiporteurs base Cl (par exemple, CFEX). tant donn que le H+ et la base s cr t s se combinent dans le fluide tubulaire et rentrent dans la cellule, le fonctionnement des antiporteurs de base Na+/H+ et Cl quivaut l'absorption de NaCl du fluide tubulaire dans la cellule. Na+ quitte la cellule via Na+,K+-ATPase, et Cl quitte la cellule et p n tre dans le sang via un symporteur K+/ Cl (KCC) et un canal Cl dans la membrane basolat rale. Une partie du NaCl est galement r absorb e dans la seconde moiti du tubule proximal via une voie paracellulaire. La r absorption paracellulaire de NaCl se produit parce que l'augmentation de [Cl ] dans le liquide tubulaire dans la premi re moiti du tubule proximal cr e un gradient de [Cl ] (140 mEq/L dans
Physiologie de Ganong et Levy	la lumi re tubulaire et 105 mEq/L dans l'interstitium). Ce gradient de concentration favorise la diffusion du Cl depuis la lumi re tubulaire travers les jonctions serr es vers l'espace intercellulaire lat ral. Le mouvement du Cl charg n gativement fait que le fluide tubulaire devient charg positivement par rapport au sang. Cette tension trans pith liale positive provoque la diffusion de Na+ charg positivement hors du fluide tubulaire travers la jonction serr e dans le sang. Ainsi, dans la seconde moiti du tubule proximal, une partie du Na+ et du Cl sont r absorb s travers les jonctions serr es via diffusion passive. En r sum , la r absorption de Na+ et Cl dans le tubule proximal se produit via les voies paracellulaires et transcellulaires. Environ 67 % du NaCl filtr chaque jour est r absorb dans le tubule proximal. De cette quantit , les deux tiers traversent la voie transcellulaire, tandis que le tiers restant traverse la voie paracellulaire. Tableau 34.4 Le tubule proximal r absorbe 67 % de l'eau filtr e ( Tableau 34.5 ). La force motrice de la r absorption de l eau est un gradient osmotique transtubulaire tabli par la r absorption du solut (par exemple NaCl, Na+-glucose). La r absorption de Na+ ainsi que des solut s organiques, HCO3 et Cl du fluide tubulaire dans les espaces intercellulaires lat raux r duit l'osmolalit du liquide tubulaire et augmente l'osmolalit de l'espace intercellulaire lat ral. Le gradient osmotique travers le tubule proximal tabli par ces processus de transport n'est que de quelques mOsm/L ( Figure 34.4 ). tant donn que le tubule proximal est hautement perm able l'eau, principalement en raison de l'expression des canaux hydriques de l'aquaporine (AQP1) dans les membranes apicale et basolat rale, l'eau est r absorb e travers les cellules par osmose. De plus, les jonctions serr es du tubule proximal sont galement perm ables l'eau, de sorte qu'une partie de l'eau est galement r absorb e par la voie paracellulaire entre les cellules tubulaires proximales. L'accumulation de liquide et de solut s dans l'espace intercellulaire lat ral augmente la pression hydrostatique dans ce compartiment. L'augmentation de la pression hydrostatique force le fluide et les solut s dans les capillaires. 2De plus, la pression oncotique des prot ines dans les capillaires p ritubulaires ( pc) est lev e en raison du processus de filtration glom rulaire (voir ). Le pc lev facilite l absorption du liquide et du solut dans le capillaire. Figue. 34.4 Voies de r absorption de l'eau et du solut travers le tubule proximal. Le transport de solut s, notamment Na+, Cl et des solut s organiques, dans l'espace intercellulaire lat ral augmente l'osmolalit de ce compartiment, ce qui tablit la force motrice de la r absorption osmotique de l'eau travers le tubule proximal. Cela se produit parce que certaines Na+, K+-ATPase et certains transporteurs de solut s organiques, HCO3 et Cl sont situ s sur les membranes cellulaires lat rales et d posent ces solut s entre les cellules. De plus, une certaine quantit de NaCl p n tre galement dans l espace intercellulaire lat ral par diffusion travers la jonction serr e (c est- -dire la voie paracellulaire). Une cons quence importante du flux d'eau osmotique travers les voies transcellulaires et paracellulaires dans le tubule proximal est que certains solut s, en particulier K+ et Ca++, sont entra n s dans le fluide r absorb et ainsi r absorb s par le processus d'entra nement du solvant. r absorption dans le tubule proximal. Le liquide r absorb est l g rement hyperosmotique par rapport au plasma. Cependant, cette diff rence d'osmolalit est si faible qu'on dit commun ment que la r absorption du tubule proximal est isosmotique (c'est- -dire qu'environ 67 % de la charge filtr e de solut et d'eau sont r absorb s). En effet, il y a peu de diff rence dans l osmolalit du liquide tubulaire au d but et la fin du tubule proximal. Une cons quence importante de l' coulement de l'eau osmotique travers le tubule proximal est que certains solut s, en particulier K+ et Ca++, sont entra n s dans le fluide r absorb et ainsi r absorb s par le processus d'entra nement du solvant (voir Figure 34.4 ). La r absorption de pratiquement tous les solut s organiques, Cl et autres ions, ainsi que de l'eau, est coupl e la r absorption de Na+. Par cons quent, les changements dans la r absorption de Na+ influencent la r absorption de l eau et d autres solut s par le tubule proximal. Ce point sera discut plus tard, notamment dans , et est particuli rement pertinent lors d'une d pl tion vol mique lorsque l'augmentation de la r absorption de Na+ par le tubule proximal s'accompagne d'une augmentation parall le de la r absorption de HCO3 , qui peut contribuer une alcalose m tabolique (c'est- -dire une alcalose de contraction vol mique). Les prot ines filtr es par le glom rule sont r absorb es dans le tubule proximal. Comme mentionn pr c d
Physiologie de Ganong et Levy	emment, les hormones peptidiques, les petites prot ines et de petites quantit s de prot ines plus grosses telles que l'albumine sont filtr es par le glom rule. Dans l ensemble, seul un faible pourcentage de prot ines traverse le glom rule et p n tre dans l espace de Bowman (c est- -dire que la concentration de prot ines dans l ultrafiltrat glom rulaire n est que d environ 40 mg/L). Cependant, la quantit totale de prot ines filtr es par jour est importante car le d bit de filtration glom rulaire (DFG) est tr s lev : quation 34.1 Prot ine filtr e = DFG [Prot ine] dans l'ultrafiltrat = 7200 mg/jour, soit 7,2 g/jour Les prot ines filtr es sont r absorb es dans le tubule proximal par endocytose soit sous forme de prot ines intactes, soit apr s avoir t partiellement d grad es par des enzymes la surface des cellules du tubule proximal. Une fois que les prot ines et les peptides sont l'int rieur de la cellule, les enzymes les dig rent en leurs acides amin s constitutifs, qui quittent ensuite la cellule travers la membrane basolat rale par les prot ines de transport et sont renvoy s dans le sang. Normalement, ce m canisme r absorbe pratiquement toutes les prot ines filtr es et l urine est donc essentiellement exempte de prot ines. Cependant, le m canisme tant facilement satur , une augmentation des prot ines filtr es peut entra ner une prot inurie (apparition de prot ines dans les urines). La perturbation de la barri re de filtration glom rulaire des prot ines augmente la filtration des prot ines et des prot ines. ascorbate, folate Ac tazolamideAcyclovirAmoxicillineCaptoprilChlorothiazideFuros mideLosartanP nicillineProb n cideSalicyla te (aspirine)HydrochlorothiazideSimvastatineBumetanideAntiinflammatoires non st ro diens (AINS) : indom tacine AMPc, ad nosine monophosphate cyclique ; cGMP, guanosine monophosphate cyclique. entra ne une prot inurie, fr quemment observ e en cas de maladie r nale. S cr tion d'anions organiques et de cations organiques Les cellules du tubule proximal s cr tent galement des anions organiques et des cations organiques dans le liquide tubulaire. La s cr tion d'anions et de cations organiques par le tubule proximal joue un r le cl dans la r gulation des taux plasmatiques de x nobiotiques (par exemple, divers antibiotiques, diur tiques, statines, antiviraux, antin oplasiques, immunosuppresseurs, neurotransmetteurs et antiinflammatoires non st ro diens [AINS]) et compos s toxiques d riv s de sources endog nes et exog nes. La plupart des anions et cations organiques ( Encadr s 34.1 34.2 ) s cr t s par le tubule proximal sont des produits finaux du m tabolisme qui circulent dans le plasma. Beaucoup de ces compos s organiques sont li s aux prot ines plasmatiques et ne sont donc pas facilement filtr s. Ainsi, seule une petite fraction de ces substances potentiellement toxiques est limin e de l organisme par excr tion r sultant de la seule filtration. Ainsi, la s cr tion d'anions et de cations organiques, dont de nombreux Les toxines du capillaire p ritubulaire dans le liquide tubulaire favorisent l' limination de ces compos s du plasma p n trant dans les reins. Ces substances sont donc limin es du plasma la fois par filtration et par s cr tion. Il est important de noter que lorsque la fonction r nale est r duite par une maladie, l excr tion urinaire d anions et de cations organiques est s v rement r duite, ce qui peut entra ner une augmentation des taux plasmatiques de x nobiotiques et une accumulation potentiellement toxique d anions et de cations organiques. Les canaux hydriques appel s aquaporines (AQP) assurent la r absorption transcellulaire de l'eau travers de nombreux segments du n phron. A ce jour, 13 aquaporines ont t identifi es. La famille AQP est divis e en deux groupes en fonction de leurs caract ristiques de perm abilit . Un groupe (aquaporines) est perm able l'eau (AQP0, AQP1, AQP2, AQP4, AQP5, AQP6, AQP8, AQP11 et AQP12). L'autre groupe (aquaglyc roporines) est perm able l'eau et aux petits solut s, notamment le glyc rol (AQP3, AQP7, AQP9, AQP10). Les aquaporines forment des t tram res dans la membrane plasmique des cellules, chaque sous-unit formant un canal d'eau. Dans les reins, l AQP1 est exprim e dans les membranes apicale et basolat rale du tubule proximal et dans des parties de la branche mince descendante de l anse de Henle. L importance de l AQP1 dans la r absorption r nale de l eau est soulign e par des tudes dans lesquelles le g ne AQP1 a t inactiv chez la souris. Ces souris pr sentent une production urinaire accrue (polyurie) et une capacit r duite concentrer l urine. De plus, la perm abilit osmotique l eau du tubule proximal est cinq fois moindre chez les souris d pourvues d APQ1 que chez les souris normales. AQP7 et AQP8 sont galement exprim s dans le tubule proximal. L'AQP2 est exprim e dans la membrane plasmique apicale des principales cellules du canal collecteur et son abondance dans la membrane est r gul
Physiologie de Ganong et Levy	e par l'arginine vasopressine (AVP) (voir ). AQP3 et AQP4 sont exprim s dans la membrane basolat rale des cellules principales du canal collecteur, et les souris d ficientes en ces AQP (c'est- -dire les souris knock-out AQP3 et AQP4) pr sentent des d fauts dans la capacit concentrer l'urine (voir ). Les AQP sont galement exprim s dans de nombreux autres organes du corps, notamment les poumons, les yeux, la peau, les glandes s cr toires et le cerveau, o ils jouent des r les physiologiques cl s. Par exemple, l AQP4 est exprim e dans les cellules qui forment la barri re h mato-enc phalique. L'inactivation de l'AQP4 affecte la perm abilit l'eau de la barri re h mato-enc phalique, de sorte que l' d me c r bral est r duit chez les souris d ficientes en AQP4 apr s une charge d'eau aigu et le d veloppement ult rieur d'une hyponatr mie. ATP ATP ADP -KG NaDC3 OAT 1,2,3 OAT4 OA -KG MRP2/4 BCRP K+ Fig. 34,5 S cr tion d'anion organique (OA ) travers le tubule proximal. Les OA p n trent dans la cellule travers la membrane basolat rale par l'un des trois m canismes antiporteurs OA / -c toglutarate ( -KG) (transporteurs d'anions organiques, OAT1, OAT2, OAT3). L'absorption de l' -KG dans la cellule par rapport son gradient de concentration chimique est entra n e par le mouvement du Na+ dans la cellule via le transporteur Na+-dicarboxylate (NaDC3). Le [Na+] l int rieur de la cellule est faible en raison de la Na+,K+-ATPase dans la membrane basolat rale, qui transporte le Na+ hors de la cellule en change du K+. L' -KG se recycle travers la membrane basolat rale des OAT en change d'OA . Les OA quittent la cellule travers la membrane apicale par les prot ines de r sistance multidrogue (MRP2 et 4) et par la prot ine de r sistance au cancer du sein (BCRP), qui n cessitent de l'ATP. OAT4 dans la membrane apicale r absorbe l'urate, un anion organique. L'endocytose des prot ines par le tubule proximal est m di e par des prot ines de la membrane apicale qui se lient sp cifiquement aux prot ines et aux peptides du liquide tubulaire. Ces r cepteurs, appel s r cepteurs endocytaires multiligands, peuvent se lier un large ventail de peptides et de prot ines et ainsi assurer leur endocytose. La m galine et la cubiline assurent l'endocytose des prot ines et des peptides dans le tubule proximal. Les deux sont des glycoprot ines, la m galine tant membre de la famille des g nes des r cepteurs des lipoprot ines de basse densit . La figure 34.5 illustre les m canismes de transport des anions organiques (OA ) travers le tubule proximal. Ces voies de s cr tion ont des taux de transport maximaux, une faible sp cificit (c'est- -dire qu'elles transportent de nombreux OA ) et sont responsables de la s cr tion des OA r pertori s dans Encadr 34.1. Les OA sont absorb s dans la cellule travers la membrane basolat rale contre leur gradient chimique en change de l' -c toglutarate ( -KG) via plusieurs antiporteurs OA / -KG, dont OAT1, OAT2 et OAT3. L' -KG s'accumule l'int rieur des cellules via le m tabolisme du glutamate et par un symporteur Na+/ -KG (c'est- -dire le transporteur Na+/dicarboxylate [NaDC3]) galement pr sent dans la membrane basolat rale. Ainsi, l'absorption de OA dans la cellule contre un gradient lectrochimique est coupl e la L analyse d urine est un outil important et courant pour la d tection d une maladie r nale. Une analyse approfondie de l'urine comprend des valuations macroscopiques, microscopiques et biochimiques. Ceci est r alis par valuation visuelle de l'urine, examen microscopique des s diments urinaires et valuation biochimique de la composition urinaire l'aide de bandelettes r actives. Le test par bandelette est la fois peu co teux et rapide (c'est- -dire <5 minutes) et teste le pH de l'urine et la pr sence de nombreuses substances (par exemple, bilirubine, sang, glucose, c tones, prot ines). Il est normal de trouver des traces de prot ines dans l urine, en particulier dans l urine concentr e. Les prot ines urinaires proviennent de deux sources principales : (1) une filtration d passant la capacit de r absorption du tubule proximal et (2) la synth se et la s cr tion de la glycoprot ine de Tamm-Horsfall par l' paisse branche ascendante de l'anse de Henle. tant donn que le m canisme de r absorption des prot ines se situe en amont de la branche ascendante paisse (c est- -dire dans le tubule proximal), la glycoprot ine Tamm-Horsfall s cr t e appara t dans l urine. Cependant, une prot inurie en quantit s plus grandes que des traces est souvent r v latrice d'une maladie r nale. sortie de l' -KG hors de la cellule, selon son gradient chimique g n r par le m canisme symporteur Na+/ -KG. La sortie des OA travers la membrane luminale dans le liquide tubulaire est m di e par les prot ines de r sistance multidrogue 2 et 4 (MRP2/4) et la prot ine de r sistance au cancer du sein 1 (BCRP), qui n cessitent de l'ad nosine triphosphate (ATP) pour leur fonctionnement. D
Physiologie de Ganong et Levy	es tudes r centes r v lent que l'OAT4 intervient dans la r absorption de l'anion urate organique, le produit final du catabolisme des purines, par le tubule proximal (voir 34.5 Fig. 34,6 S cr tion de cations organiques (OC+) travers le tubule proximal. Les OC+ p n trent dans la cellule travers la membrane basolat rale principalement par OCT2. L'absorption des OC+ dans la cellule par rapport leur gradient de concentration chimique est d termin e par la diff rence de potentiel cellulaire n gatif. Les OC+ quittent la cellule travers la membrane apicale en change avec H+ par des transporteurs multidrogues et toxines lectriquement neutres (MATE1 et MATE2-K) et par une prot ine de r sistance multidrogue (MDR1), qui n cessite de l'ATP. ATP OCT2MATE MDR1 Na+ OC+ OC+ H+ K+ Sang Liquide tubulaire OC+ ATP ADP La figure 34.6 illustre le m canisme de transport des cations organiques (OC+) travers le tubule proximal. Les cations organiques, y compris les x nobiotiques tels que l'agent antidiab tique metformine, l'agent antiviral lamivudine et l'oxaliplatine, un m dicament anticanc reux, ainsi que de nombreux neurotransmetteurs monoamines importants, notamment la dopamine, l' pin phrine, l'histamine et la noradr naline, sont s cr t s par le tubule proximal. Les cations organiques sont absorb s dans la cellule travers la membrane basolat rale, principalement par le transporteur de cations organiques 2 (OCT2). L'absorption de cations organiques d pend de l'ampleur de la diff rence de potentiel cellulaire n gatif travers la membrane basolat rale. Le transport des cations organiques travers la membrane luminale dans le fluide tubulaire, qui est l' tape limitante de la s cr tion, est principalement m di par les transporteurs lectroneutres d'extrusion de plusieurs m dicaments et toxines (MATE) et MDR1 ( galement connu sous le nom de glycoprot ine P), qui n cessite de l'ATP pour son fonctionnement. Ces m canismes de transport ne sont pas sp cifiques et plusieurs cations organiques entrent g n ralement en comp tition pour la s cr tion via une voie de transport donn e. La boucle de Henle r absorbe environ 25 % du NaCl filtr et 15 % de l eau filtr e. R absorption de NaCl tant donn que de nombreux anions organiques sont en comp tition pour les m mes voies de s cr tion, des taux plasmatiques lev s d'un anion transport inhibent souvent la s cr tion des autres. Par exemple, la perfusion d acide p-aminohippurique (HAP) peut r duire la s cr tion de p nicilline par le tubule proximal. tant donn que les reins sont responsables de l' limination de la p nicilline, la perfusion d'HTAP chez les personnes recevant de la p nicilline r duit l'excr tion de la p nicilline et prolonge ainsi sa demi-vie biologique. Pendant la Seconde Guerre mondiale, lorsque la p nicilline tait rare, des hippurates taient administr s avec de la p nicilline pour prolonger son effet th rapeutique. Une comp tition similaire est observ e pour la s cr tion de cations organiques par le tubule proximal, et des taux plasmatiques lev s d'une esp ce de cation transport e peuvent inhiber la s cr tion des autres cations concurrents. Par exemple, la cim tidine, un antagoniste de l histamine H2, est utilis e pour traiter les ulc res gastriques est s cr t via des m canismes de transport de cations organiques dans le tubule proximal. Si la cim tidine est administr e des patients recevant de la proca namide (un m dicament utilis pour traiter les arythmies cardiaques), la cim tidine r duit l'excr tion urinaire de la proca namide ( galement un cation organique) par comp tition directe pour une voie de s cr tion commune. En cons quence, la co-administration de m dicaments cationiques en comp tition pour la m me voie peut augmenter la concentration plasmatique des deux m dicaments des niveaux bien sup rieurs ceux observ s lorsque les m dicaments sont administr s seuls. Cet effet peut entra ner une toxicit m dicamenteuse. Figue. 34.7 M canismes de transport pour la r absorption du NaCl dans la branche ascendante paisse de l'anse de Henle. La tension positive dans la lumi re joue un r le majeur dans la r absorption paracellulaire passive des cations. tant donn que la membrane apicale est principalement conductrice du K+, la tension de la membrane apicale est plus n gative que la tension de la membrane basolat rale, qui est conductrice du K+ et du Cl , ce qui entra ne un potentiel trans pith lial positif pour la lumi re. Les mutations du canal K+ de la membrane apicale (ROMK), du symporteur 1Na+/1K+/2Cl de la membrane apicale (NKCC2) ou du canal Cl basolat ral (ClCNKB) provoquent le syndrome de Bartter (voir l'encadr clinique sur le syndrome de Bartter). CA, anhydrase carbonique. dans l'anse de Henle se produit la fois dans les membres ascendants minces et pais, tandis que le membre mince descendant ne r absorbe pas le NaCl. En revanche, la r absorption d'eau m di e par les canaux hydriques AQP1 est exclusivement limit e au membre m
Physiologie de Ganong et Levy	ince descendant, tandis que le membre ascendant est imperm able l'eau. De plus, les cations divalents (par exemple Ca++ et Mg++) et HCO3 sont galement r absorb s dans la boucle de Henle (voir pour plus d'informations). d tails). La fine branche ascendante r absorbe le NaCl par un m canisme passif. La r absorption de l'eau, mais pas du NaCl, dans le membre mince descendant augmente la [NaCl] dans le liquide tubulaire entrant dans le membre mince ascendant. mesure que le liquide riche en NaCl se d place vers le cortex, le NaCl se diffuse hors de la lumi re tubulaire travers le membre mince ascendant et dans le liquide interstitiel m dullaire, selon un gradient de concentration dirig du liquide tubulaire vers l'interstitium (voir pour plus de d tails). L' l ment cl de la r absorption du solut par la branche ascendante paisse est la Na+,K+-ATPase dans la membrane basolat rale (Fig. 34.7). Comme pour la r absorption dans le tubule proximal, la r absorption de chaque solut par la branche ascendante paisse est li e l'activit Na+,K+-ATPase. Ce transporteur maintient un faible [Na+] intracellulaire, ce qui fournit un gradient chimique favorable au mouvement du Na+ du fluide tubulaire vers la cellule. Ce mouvement de Na+ travers la membrane apicale dans la cellule est m di par le symporteur 1Na+/1K+/2Cl (NKCC2), qui couple le mouvement de 1Na+ avec 1K+ et 2Cl . Utilisant l nergie potentielle lib r e par le mouvement descendant de Na+ et Cl , ce symporteur entra ne le mouvement ascendant de K+ dans la cellule. Les canaux K+ (ROMK et Maxi-K) de la membrane plasmique apicale jouent un r le important dans la r absorption du NaCl par la branche ascendante paisse. Ces canaux K+ permettent au K+ transport dans la cellule via le symporteur 1Na+/1K+/2Cl de se recycler dans le liquide tubulaire. tant donn que le [K+] dans le fluide tubulaire est relativement faible, le recyclage du K+ est n cessaire pour le fonctionnement continu du symporteur 1Na+/1K+/2Cl . Un anti-porteur Na+/H+ (NHE3) dans la membrane cellulaire apicale m die galement la r absorption de Na+ ainsi que la s cr tion de H+ (HCO3 r absorption) dans la branche ascendante paisse (voir aussi ). Le fonctionnement de l'antiporteur Na+/H+ dans la membrane apicale entra ne l'absorption cellulaire de Na+ en change de H+. La production de H+ l int rieur des cellules g n re du HCO3 , qui sort de la cellule travers la membrane basolat rale via un antiporteur Cl /HCO3 (AE2). Na+ quitte la cellule travers la membrane basolat rale via la Na+,K+-ATPase, tandis que K+ et Cl quittent la cellule par des voies distinctes dans la membrane basolat rale (c'est- -dire les canaux K+ et Cl et le symporteur K+/Cl ). 614 SECTION7Berne & Levy Physiologie Fig. 34.8 M canisme de transport pour la r absorption du NaCl dans le segment pr coce du tubule distal. Ce segment est imperm able l'eau. Les mutations du symporteur NaCl (NCC) de la membrane apicale provoquent le syndrome de Gitelman. ATP H2O NCC Na+ K+ K+ K+ Na+ Cl Sang Fluide tubulaire Cl La tension aux bornes de la branche ascendante paisse est importante pour la r absorption de plusieurs cations. Le tubulaire Le liquide est charg positivement par rapport au sang en raison de l'emplacement unique des prot ines de transport dans les membranes apicale et basolat rale. Deux points sont importants : (1) l'augmentation du transport de NaCl par la branche ascendante paisse augmente l'amplitude de la tension positive dans la lumi re, et (2) cette tension est une force motrice importante pour la r absorption de plusieurs cations, notamment Na+, K+, Mg++. , et Ca++ , travers la voie paracellulaire (voir Figure 34.7 ). L'importance de la voie paracellulaire dans la r absorption des solut s est soulign e par l'observation selon laquelle des mutations inactivantes de la prot ine de jonction serr e claudine-16 r duisent la r absorption de Mg++ et de Ca++ par le membre pais ascendant, m me en pr sence d'une tension trans pith liale positive dans la lumi re. En r sum , la r absorption du NaCl travers la branche ascendante paisse se produit via des voies transcellulaires et paracellulaires. Cinquante pour cent de la r absorption du NaCl est transcellulaire et 50 % est paracellulaire. tant donn que l' paisse branche ascendante ne r absorbe pas l'eau, en raison du manque de canaux d'eau (c'est- -dire d'AQP), la r absorption du NaCl et d'autres solut s r duit l'osmolalit du liquide tubulaire moins de 150 mOsm/kg H2O. Ainsi tant donn que la branche ascendante paisse de l anse de Henle produit un liquide dilu par rapport au plasma, ce segment et le tubule distal adjacent (comme nous le verrons ci-apr s) sont souvent collectivement appel s segments de dilution . Le tubule distal et le canal collecteur r absorbent environ 8 % du NaCl filtr , s cr tent des quantit s variables de K+ et H+ et r absorbent une quantit variable d'eau ( 8 % 17 %). Le segment initial du tubule distal
Physiologie de Ganong et Levy	(tube distal pr coce) r absorbe Na+, Cl et Ca++ et est imperm able l'eau ( Figure 34.8 ). L'entr e de NaCl dans la cellule travers la membrane apicale est m di e par un symporteur Na+/Cl , Chapitre 2, les cellules pith liales sont reli es leurs surfaces apicales par des jonctions serr es (zonula occludens). Un certain nombre de prot ines ont maintenant t identifi es comme composants de la jonction serr e, y compris les prot ines qui traversent la membrane d'une cellule et se lient la partie extracellulaire de la m me mol cule dans la cellule adjacente (par exemple, l'occludine et les claudines), ainsi que les prot ines cytoplasmiques. prot ines de liaison (par exemple ZO-1, ZO-2 et ZO-3) qui relient les prot ines transmembranaires au cytosquelette de la cellule. Parmi ces prot ines jonctionnelles, les claudines semblent tre des d terminants majeurs des caract ristiques de perm abilit des jonctions serr es. Par exemple, la claudine-16 et la claudine-19 sont des d terminants essentiels de la perm abilit aux cations divalents des jonctions serr es dans la branche ascendante paisse de l anse de Henle. Les mutations de la claudine-16 et de la claudine19 humaines provoquent une hypomagn s mie familiale (c'est- -dire un faible taux plasmatique de [Mg++]) avec une hypercalciurie (c'est- -dire une augmentation du Ca++ dans l'urine) et une n phrocalcinose (c'est- -dire une calcification du rein). La claudine-2 est perm able l'eau et peut tre responsable de la r absorption paracellulaire de l'eau travers le tubule proximal. Il a t d montr que la claudine-4 dans les cellules r nales en culture contr le la perm abilit de la jonction serr e au Na+, tandis que la claudine-15 d termine si une jonction serr e est perm able aux cations ou aux anions. Ainsi, les caract ristiques de perm abilit des jonctions serr es dans diff rents segments du n phron sont d termin es au moins en partie par les claudines sp cifiques exprim es par les cellules de ce segment. AVP, l'eau est r absorb e. En revanche, en l absence d AVP, le tubule distal tardif et le canal collecteur se r absorbent peu. Le syndrome de Bartter est un ensemble de maladies g n tiques autosomiques r cessives caract ris es par une hypokali mie, une alcalose m tabolique et un hyperaldost ronisme (voir Tableau 34.3 ). Des mutations inactivantes dans le g ne codant pour le symporteur 1Na+/1K+/2Cl (NKCC2), le canal apical K+ (ROMK) ou le canal basolat ral Cl (ClCNKB) diminuent la fois la r absorption de NaCl et la r absorption de K+ par le membre pais ascendant, ce qui provoque son tour une hypokali mie (c'est- -dire un faible taux plasmatique de [K+]) et une diminution de l'ECFV. La chute de l'ECFV stimule la s cr tion d'aldost rone, qui son tour stimule la r absorption de NaCl et la s cr tion de H+ par le tubule distal et le canal collecteur. Figure 34.8 ). Na+ quitte la cellule via l'action de Na+,K+-ATPase, et Cl quitte la cellule par diffusion travers les canaux Cl et un symporteur K+/Cl (KCC4). Ainsi, la dilution du liquide tubulaire commence dans la branche ascendante paisse et se poursuit dans le segment pr coce du tubule distal. Le dernier segment du tubule distal (tube distal tardif) et le canal collecteur sont compos s de trois types de cellules : les cellules principales et deux types de cellules intercal es. Comme illustr dans Fig. 34.9, les cellules principales r absorbent le NaCl et l'eau et s cr tent du K+. La r absorption de Na+ et la s cr tion de K+ par ces cellules d pendent de l'activit de la Na+,K+-ATPase dans la membrane basolat rale. En maintenant un faible [Na+] intracellulaire, la Na+,K+-ATPase fournit un gradient chimique favorable au mouvement du Na+ depuis fluide tubulaire dans la cellule. tant donn que Na+ p n tre dans la cellule travers la membrane apicale par diffusion travers les canaux pith liaux s lectifs de Na+ (ENaC), la tension n gative l'int rieur de la cellule facilite l'entr e de Na+, qui sort ensuite de la cellule et p n tre dans le sang via la membrane basolat rale Na+,K+-ATPase. . La r absorption de Na+ g n re une tension luminale n gative travers le tubule distal tardif et le canal collecteur, qui constitue la force motrice de la r absorption paracellulaire de Cl . Les cellules intercal es s cr tent soit H+, soit HCO3 et jouent un r le important dans l'hom ostasie acido-basique (voir ). La cellule -intercal e (voir Fig. 34.9, au centre) s cr te H+ et r absorbe la fois HCO3 et K+ et joue donc un r le important dans la r gulation de l' quilibre acido-basique (voir ). Les cellules -intercal es r absorbent le K+ par le fonctionnement d une H+,K+-ATPase (HKA) situ e dans la membrane plasmique apicale. En revanche, les cellules -intercal es (voir Fig. 34.9, en bas) s cr tent HCO3 et r absorbent H+ et Cl . Le chlorure p n tre dans la cellule -intercal e travers la membrane apicale via un antiporteur Cl /HCO3 (pendrine) et quitte la cellule travers la mem
Physiologie de Ganong et Levy	brane basolat rale via un canal Cl . Une quantit variable d'eau est r absorb e par les cellules principales du tubule distal tardif et du canal collecteur. La r absorption d'eau dans ces segments est m di e par le canal hydrique AQP2 r gul par l'AVP situ dans la membrane plasmique apicale et par AQP3 et AQP4 situ s dans la membrane basolat rale des cellules principales. En pr sence d'eau (voir Le K+ est s cr t du sang dans le liquide tubulaire par les cellules principales en deux tapes (voir Fig. 34.9, en haut). Premi rement, l absorption du K+ travers la membrane basolat rale est m di e par l action de la Na+,K+-ATPase. Deuxi mement, K+ quitte la cellule par diffusion passive. tant donn que le [K+] l'int rieur des cellules principales est lev ( 150 mEq/L) et que le [K+] dans le liquide tubulaire est faible ( 10 mEq/L), le K+ diffuse selon son gradient de concentration travers les canaux K+ de la membrane cellulaire apicale (ROMK et BK). dans le fluide tubulaire. Bien que le potentiel n gatif l'int rieur de ces cellules favorise la r tention intracellulaire de K+, le gradient lectrochimique travers la membrane apicale favorise la s cr tion de K+ de la cellule dans le liquide tubulaire (voir ). En revanche, la r absorption du K+ par les cellules est m di e par une H+,K+- ATPase (HKA) situ e dans la membrane cellulaire apicale (voir Fig. 34.9 , au centre). En cons quence, ces segments distaux du n phron poss dent la capacit la fois de s cr ter et de r absorber le K+ via des m canismes r gul s ind pendamment, ce qui contraste avec la tendance g n rale r absorber le Na+ le long de la plupart des segments du n phron. R gulation du NaCl et de la r absorption de l'eau Quantitativement, l'angiotensine II, l'aldost rone, les cat cholamines, les peptides natriur tiques et l'uroguanyline sont les hormones les plus importantes r gulant la r absorption du NaCl et donc l'excr tion urinaire de NaCl ( Tableau 34.6). Cependant, d'autres hormones (dont la dopamine et l'adr nom dulline), les forces de Starling et le ph nom ne d' quilibre glom rulo-tubulaire influencent galement la r absorption du NaCl. L'AVP est la seule hormone majeure qui r gule directement la quantit d'eau excr t e par les reins. L'angiotensine II a un puissant effet stimulant sur la r absorption isosmotique du NaCl et de l'eau dans le tubule proximal. Il stimule galement la r absorption de Na+ dans la branche ascendante paisse de l anse de Henle, ainsi que dans le tubule distal tardif et le canal collecteur. Une diminution de l'ECFV active le syst me r nine-angiotensine aldost rone (voir pour plus de d tails), augmentant ainsi la concentration plasmatique d'angiotensine II. L'aldost rone est synth tis e par les cellules glom ruleuses du cortex surr nalien et stimule la r absorption du NaCl par la branche ascendante paisse de l'anse de Henle, le tubule distal tardif et le canal collecteur. La majeure partie de l effet de l aldost rone sur la r absorption du NaCl refl te son action sur le tubule distal tardif et le canal collecteur. L'aldost rone am liore la r absorption du NaCl dans les principales cellules de ces segments par quatre m canismes : (1) augmentant la quantit de Na+,K+-ATPase dans la membrane basolat rale ; (2) expression croissante du canal sodium (ENaC) dans la membrane cellulaire apicale ; (3) l'augmentation des niveaux de Sgk1 (kinase s rique stimul e par les glucocortico des ; voir l'encadr mol culaire), ce qui augmente galement l'expression de ENaC dans la membrane cellulaire apicale ; et (4) stimulant Fig. 34.9 Voies de transport dans les cellules principales, les cellules intercal es et les cellules intercal es du segment tardif du tubule distal et du canal collecteur. CA, anhydrase carbonique. Les cellules principales r absorbent Na+ et s cr tent du K+. K+ est s cr t par deux types de canaux K+ (ROMK et BK) et par un symporteur K+/Cl (KCC1). Les cellules -intercal es s cr tent H+ et r absorbent HCO3 et K+, et les cellules intercal es s cr tent HCO3 et r absorbent H+ et Cl . CO2 + H2O HCO 3 CA Cl Cl H+ -Cellule intercal e Pendrine V-ATPase Sang CAP1 (prot ase activatrice de canal, galement appel e prostatine), une s rine prot ase qui active directement les ENaC par prot olyse. Prises ensemble, ces actions augmentent l absorption du Na+ travers la membrane cellulaire apicale et facilitent la sortie du Na+ de l int rieur des cellules vers le sang. L augmentation de la r absorption de Na+ g n re une tension luminale trans pith liale n gative travers le tubule distal tardif et le canal collecteur. Cette tension n gative dans la lumi re fournit la force motrice lectrochimique pour la r absorption du Cl travers les jonctions serr es. L'aldost rone stimule galement la s cr tion de K+ par le tubule distal tardif et le canal collecteur (collectivement appel s n phron distal sensible l'aldost rone (ASDN) Angiotensine II R ninePT, TAL, DT/CD R absorption de NaCl et H2OAld
Physiologie de Ganong et Levy	ost rone Angiotensine II, [K+]pTAL, DT/CD R absorption de NaCl et H2O ANP, BNP, urodilatine ECFVCD R absorption de H2O et NaClUroguanyline, guanylineIngestion orale de NaClPT, CD H2O et r absorption de NaClNerfs sympathiques ECFVPT, TAL, DT/CD R absorption de NaCl et H2O Dopamine ECFVPT H2O et r absorption de NaClAVP Posm, ECFVDT/CD H2O r absorption aToutes ces hormones agissent en quelques minutes, sauf l'aldost rone, qui exerce son action sur la r absorption de NaCl avec un d lai d'1 heure. L'aldost rone atteint son effet maximal apr s quelques jours.bL'effet sur la r absorption de H2O n'inclut pas la branche ascendante paisse.ANP, peptide natriur tique auriculaire ; BNP, peptide natriur tique c r bral, tension art rielle, tension art rielle ; CD, conduit collecteur ; DT, tubule distal ; ECFV, volume de liquide extracellulaire ; [K+]p, concentration plasmatique de K+ ; Posm, osmolalit plasmatique ; PT, tubule proximal ; TAL, membre ascendant pais. Chapitre 36]). La s cr tion d'aldost rone est augment e par l'hyperkali mie et l'hypovol mie (c'est- -dire une r duction de l'ECFV via une augmentation de l'angiotensine II suite l'activation du syst me r nine-angiotensine [RAS] ; voir pour plus de d tails). La s cr tion d'aldost rone est diminu e par l'hypokali mie et les peptides natriur tiques (discut s plus en d tail ci-apr s). Gr ce sa stimulation de la r absorption du NaCl dans le canal collecteur, l'aldost rone agit galement indirectement augmente la r absorption d'eau par ce segment du n phron. Le paradoxe de l'aldost rone. Comme indiqu pr c demment, l'aldost rone stimule la fois la r absorption de NaCl et la s cr tion de K+ par le canal collecteur. Bien qu'une r duction de l'ECFV (c'est- -dire une hypovol mie, voir ) augmente les niveaux d'aldost rone, la r ponse physiologique des reins diff re dans ces deux conditions. Dans le cas d une d pl tion de l ECFV, l excr tion de NaCl par les reins est r duite pour restaurer l ECFV, sans modification concomitante de l excr tion de K+. En revanche, lors de l'hyperkali mie, l'excr tion de K+ par les reins est augment e pour normaliser le [K+] plasmatique, mais sans modification concomitante de l'excr tion de NaCl. Ce ph nom ne les effets ind pendants apparents de l aldost rone sur l excr tion urinaire de Na+ et de K+ est appel le paradoxe de l aldost rone. Le paradoxe peut s'expliquer par l'observation selon laquelle l' puisement de l'ECFV augmente la lib ration d'aldost rone via l'activation du RAS, alors que l'hyperkali mie stimule directement la lib ration surr nale d'aldost rone sans n cessiter l'activation du RAS. En tant que tel, l'aldost rone augmente dans les deux conditions, alors que les taux d'angiotensine II n'augmentent que pendant la d pl tion de l'ECFV et non pendant l'hyperkali mie. C'est la r gulation diff rentielle des processus de transport dans le tubule distal et le canal collecteur par l'aldost rone et l'angiotensine II qui explique ce paradoxe. La r ponse physiologique int gr e une r duction de l'ECFV est repr sent e dans Figure 34.10A . Durant l'hypovol mie, l'angiotensine II stimule la r absorption du NaCl par le tubule proximal (non montr dans Figure 34.10A ), et par le tubule distal pr coce en activant WNK (sans lysine [K] kinase), ce qui am liore la r absorption de NaCl en activant le symporteur Na+/Cl (NCC). L'aldost rone stimule la r absorption de Na+ m di e par ENaC dans les principales cellules du canal collecteur en activant SGK1, ce qui augmente l'abondance d'ENaC dans la membrane plasmique apicale. En parall le, l'angiotensine II active WNK dans les cellules principales, ce qui inhibe la s cr tion de K+ via ROMK, emp chant ainsi une excr tion accrue de K+ malgr des taux lev s d'aldost rone, ce qui devrait favoriser la s cr tion de K+. La stimulation par l'angiotensine II du NaCl du tubule proximal et la r absorption de l'eau r duisent galement l'apport de NaCl et de liquide au canal collecteur, ce qui supprime galement la s cr tion de K+ dans ce segment (voir pour plus de d tails). La r ponse physiologique int gr e correspondante l'hyperkali mie est d crite dans Figure 34.10B . Au cours de l'hyperkali mie, l'aldost rone stimule la s cr tion de K+ m di e par ROMK par les principales cellules du canal collecteur en activant WNK. tant donn que le tubule distal pr coce ne r pond pas directement l'aldost rone, cette hormone ne stimule pas la r absorption du NaCl dans ce segment. En fait, comme les taux d angiotensine II ne sont pas lev s par l hyperkali mie, l activit basale du WNK dans le tubule distal pr coce est faible, ce qui entra ne une diminution de la r absorption du NaCl via le NCC (voir Figure 34.10B ). Cet effet de WNK sur la r absorption pr coce de NaCl dans le tubule distal compense l'effet stimulateur de l'aldost rone, via SGK1, sur la r absorption de Na+ m di e par ENaC dans les cellules principales du canal collecteur. Le peptide natriur tique auriculaire (ANP) et le pept
Physiologie de Ganong et Levy	ide natriur tique c r bral (BNP) inhibent la r absorption du NaCl et de l'eau. La s cr tion d'ANP par les oreillettes cardiaques et de BNP par les ventricules cardiaques est toutes deux stimul e par une augmentation de l'ECFV et une augmentation de la pression de la paroi myocardique. L'ANP et le BNP r duisent la tension art rielle en diminuant la r sistance p riph rique totale et en am liorant l'excr tion urinaire de NaCl et d'eau, principalement en augmentant le RBF et le DFG. Ces peptides natriur tiques vasodilatent les art rioles aff rentes et vasoconstrictent les art rioles eff rentes, ce qui augmente le DFG et donc la filtration du NaCl, augmentant ainsi l'excr tion de NaCl (voir plus loin la discussion sur l' quilibre glom rulo-tubulaire pour le m canisme). De plus, l'augmentation du RBF diminue la concentration de NaCl dans l'interstitium m dullaire, ce qui son tour r duit la r absorption passive de NaCl par la fine couche ascendante Fig. 34.10 Paradoxe de l'aldost rone (voir le texte pour plus de d tails). +, stimuler ; , inhiber ; AII, angiotensine II; NCC, symporteur de NaCl ; ENaC, canal sodique pith lial ; ROMK, canal K+ ; WNK, sans lysine[K] kinases. Il y a quatre WNK dans le rein ; les d tails ne sont pas donn s dans la figure par souci de clart et parce que certains d tails de la r glementation WNK de NCC, ENaC et ROMK n'ont pas t lucid s. membre de l anse de Henle (voir discussion pr c dente pour plus de d tails sur la r absorption de NaCl par ce segment). ANP et BNP inhibent galement la r absorption de NaCl par la partie m dullaire du canal collecteur et inhibent la r absorption d'eau stimul e par l'AVP travers le canal collecteur. De plus, l'ANP et le BNP r duisent galement la s cr tion d'AVP par l'hypophyse post rieure. Ces actions de l'ANP et du BNP sont m di es par l'activation des r cepteurs membranaires de la guanylyl cyclase, ce qui augmente les niveaux intracellulaires du deuxi me messager cyclique guanine monophosphate (cGMP). L'ANP est un agent natriur tique et diur tique plus profond que le BNP. L'urodilatine et l'ANP sont cod es par le m me g ne et ont des s quences d'acides amin s similaires. L'urodilatine est une hormone de 32 acides amin s qui diff re de l'ANP par l'ajout de quatre acides amin s l'extr mit amin e. L'urodilatine est s cr t e par le tubule distal et le canal collecteur et n'est pas pr sente dans la circulation syst mique ; l'urodilatine n'influence donc que la fonction des reins. La s cr tion d'urodilatine est stimul e par une augmentation de la pression art rielle et une augmentation de l'ECFV. Il inhibe la r absorption du NaCl et de l eau dans la partie m dullaire du canal collecteur. L'urodilatine est une hormone natriur tique et diur tique plus puissante que l'ANP, car une partie de l'ANP qui p n tre dans le sang dans les reins est d grad e par une endopeptidase neutre qui n'a aucun effet correspondant sur l'urodilatine. L'uroguanyline et la guanyline sont produites par les cellules neuroendocrines de l'intestin en r ponse l'ingestion orale de NaCl. Ces hormones p n trent dans la circulation et inhibent la r absorption du NaCl et de l'eau par les reins via l'activation des r cepteurs membranaires de la guanylyl cyclase, qui Sgk1 (kinase s rique stimul e par les glucocortico des), une s rine/thr onine kinase, joue un r le important dans le maintien de l'hom ostasie du NaCl et du K+ en r gulant l'excr tion de NaCl et de K+ par les reins. Des tudes sur des souris knock-out Sgk1 r v lent que cette kinase est n cessaire pour que les animaux survivent une restriction s v re en NaCl et une charge de K+. La restriction en NaCl et la charge en K+ augmentent l'[aldost rone] plasmatique, ce qui augmente rapidement (en quelques minutes) l'expression et la phosphorylation de la prot ine Sgk1. Sgk1 phosphoryl am liore la r absorption de Na+ m di e par ENaC dans le canal collecteur, principalement en augmentant le nombre d'ENaC dans la membrane plasmique apicale des cellules principales et galement en augmentant le nombre de pompes Na+,K+-ATPase dans la membrane basolat rale. Sgk1 phosphoryl inhibe Nedd4-2, une ubiquitine ligase qui monoubiquitinyle les sous-unit s ENaC, les ciblant ainsi pour l' limination endocytaire de la membrane plasmique et la destruction ult rieure dans les lysosomes. L'inhibition de Nedd4-2 par Sgk1 r duit la monoubiquitinylation de ENaC, r duisant ainsi l'endocytose et augmentant le nombre de canaux dans la membrane. Sgk1 induit la translocation des canaux K+ (ROMK) d'un pool intracellulaire vers la membrane plasmique, et am liore ainsi la s cr tion de K+ m di e par ROMK par les cellules principales. Ces effets de Sgk1 pr c dent l'augmentation stimul e par l'aldost rone de l'abondance d'ENaC, de ROMK et de Na+,K+-ATPase, ce qui entra ne une augmentation secondaire retard e (> 4 heures) du transport de NaCl et de K+ par le canal collecteur. Les polymorphismes activants de Sgk1 provoquent une augmentation de la pr
Physiologie de Ganong et Levy	ession art rielle, probablement en am liorant la r absorption du NaCl par le canal collecteur, ce qui augmente l'ECFV et donc la pression art rielle. augmenter le [GMPc] intracellulaire. L implication de ces hormones d riv es de l intestin aide expliquer pourquoi la r ponse natriur tique des reins une charge orale de NaCl est plus prononc e que lorsqu elle est administr e par voie intraveineuse. Les cat cholamines stimulent la r absorption du NaCl. Les cat cholamines lib r es par les nerfs sympathiques (nor pin phrine) et la m dullosurr nale ( pin phrine) stimulent la r absorption du NaCl et de l'eau par le tubule proximal, la branche ascendante paisse de l'anse de Henle, le tubule distal et le canal collecteur. Bien que les nerfs sympathiques ne soient pas actifs lorsque l'ECFV est normal, lorsque l'ECFV diminue (par exemple apr s une h morragie), l'activit des nerfs sympathiques augmente et stimule consid rablement la r absorption de NaCl et d'eau par ces quatre segments de n phron. La dopamine, une cat cholamine, est lib r e par les nerfs dopaminergiques des reins et est galement synth tis e par les cellules du tubule proximal. L'action de la dopamine est oppos e celle de la noradr naline et de l' pin phrine. La s cr tion de dopamine est stimul e par une augmentation de l'ECFV et sa s cr tion inhibe directement la r absorption du NaCl et de l'eau dans le tubule proximal. L'adr nom dulline est une hormone peptidique de 52 acides amin s produite par divers organes, y compris les reins. L'adr nom dulline induit une diur se et une natriur se marqu es, et sa s cr tion est stimul e par l'insuffisance cardiaque congestive et l'hypertension. Le principal effet de l'adr nom dulline sur les reins est d'augmenter le DFG et le d bit sanguin r nal et Le syndrome de Liddle est une maladie g n tique rare caract ris e par une augmentation de la pression art rielle (c'est- -dire une hypertension) secondaire une augmentation de l'ECFV. Le syndrome de Liddle est provoqu par l'activation de mutations dans la sous-unit ou du canal pith lial Na+ (ENaC). Ces mutations augmentent le nombre de canaux Na+ dans la membrane cellulaire apicale des cellules principales et donc la quantit de Na+ r absorb e. Dans le syndrome de Liddle, le taux de r absorption r nale de Na+ est excessivement lev , ce qui entra ne une augmentation de l'ECFV et de l'hypertension. Il existe deux formes diff rentes de pseudohypoaldost ronisme (PHA) (c'est- -dire que les reins r absorbent le NaCl comme ils le font lorsque les niveaux d'aldost rone sont faibles ; cependant, dans le cas de PHA, les niveaux d'aldost rone sont lev s). La forme autosomique r cessive est caus e par des mutations inactivatrices dans la sous-unit , ou de l'ENaC. La cause de la forme autosomique dominante est une mutation inactivante du r cepteur min ralocortico de. Le pseudohypoaldost ronisme est caract ris par une augmentation de l'excr tion de Na+, une r duction de l'ECFV, une hyperkali mie et une hypotension. Certaines personnes pr sentant une expansion de l'ECFV et une pression art rielle lev e sont trait es avec des m dicaments qui inhibent l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (par exemple, le captopril, l' nalapril, le lisinopril) et diminuent ainsi le volume de liquide et la pression art rielle. L'inhibition de l'ECA bloque la d gradation de l'angiotensine I en angiotensine II et abaisse ainsi les taux plasmatiques d'angiotensine II. La diminution de la concentration plasmatique d angiotensine II a trois effets. Premi rement, la r absorption de NaCl et d eau par le n phron (en particulier le tubule proximal) diminue. Deuxi mement, la s cr tion d'aldost rone diminue, r duisant ainsi la r absorption de NaCl dans le membre ascendant pais, le tubule distal et le canal collecteur. Troisi mement, l angiotensine tant un puissant vasoconstricteur, une r duction de sa concentration permet aux art rioles syst miques de se dilater et ainsi d abaisser la pression art rielle. L'ACE d grade galement la bradykinine, une hormone vasodilatatrice ; ainsi les inhibiteurs de l'ECA augmentent la concentration de bradykinine, une hormone vasodilatatrice. Les inhibiteurs de l'ECA diminuent l'ECFV et la pression art rielle en favorisant l'excr tion r nale de NaCl et d'eau et en r duisant la r sistance p riph rique totale. stimule ainsi indirectement l'excr tion de NaCl et d'eau (voir discussion pr c dente sur l'ANP et le BNP). L'arginine vasopressine (AVP) r gule la r absorption de l'eau. C'est l'hormone la plus importante qui r gule la r absorption de l'eau dans les reins (voir ). Cette hormone est s cr t e par l'hypophyse post rieure en r ponse une augmentation de l'osmolalit plasmatique (1 % ou plus) ou une diminution de l'ECFV (> 5 % 10 % de la normale). L'AVP augmente la perm abilit du conduit collecteur l'eau. Il augmente la r absorption de l'eau par le conduit collecteur en raison du gradient osmotique qui existe travers la paroi du
Physiologie de Ganong et Levy	conduit collecteur (voir Chapitre 35). L'AVP a peu d'effet sur l'excr tion urinaire de NaCl. Les forces de Starling r gulent la r absorption du NaCl et de l eau travers le tubule proximal. Comme d crit pr c demment, Na+, Cl , HCO3 , les acides amin s, le glucose et l'eau sont transport s dans l'espace intercellulaire du tubule proximal. Les forces de Starling entre cet espace et les capillaires p ritubulaires facilitent le mouvement du liquide r absorb dans les capillaires. Forces de Starling travers la paroi des capillaires p ritubulaires Fig. 34.11 Les forces de Starling modifient la r absorption du solut du tubule proximal et de l'eau. (1) Le solut et l eau sont r absorb s travers la membrane apicale. Ce solut et cette eau traversent ensuite la membrane cellulaire lat rale. Une partie du solut et de l'eau p n trent nouveau dans le liquide tubulaire (3), et le reste p n tre dans l'espace interstitiel puis s' coule dans le capillaire (2). La largeur des fl ches est directement proportionnelle la quantit de solut et d'eau circulant par les voies 1 3. Les forces de Starling travers la paroi capillaire d terminent la quantit de fluide circulant dans la voie 2 par rapport la voie 3. Les m canismes de transport dans les membranes cellulaires apicales d terminent la quantit de liquide circulant dans les voies 1 3. quantit de solut et d eau entrant dans la cellule (voie 1). Pi, pression hydrostatique interstitielle ; Ppc, pression hydrostatique capillaire p ritubulaire ; i, pression oncotique du liquide interstitiel ; pc, pression oncotique capillaire p ritubulaire. De fines fl ches traversant la paroi capillaire indiquent la direction de mouvement de l'eau en r ponse chaque force. se composent de la pression hydrostatique dans le capillaire p ritubulaire (Ppc) et l'espace intercellulaire lat ral (Pi) et de la pression oncotique dans le capillaire p ritubulaire ( pc) et l'espace intercellulaire lat ral ( i). Ainsi, la r absorption de l'eau r sultant du transport de Na+ du fluide tubulaire vers l'espace intercellulaire lat ral est modifi e par les forces de Starling. Par cons quent: quation 34.2 o J est le flux (les nombres positifs indiquent le flux de l'espace intercellulaire vers le sang). Les forces de Starling qui favorisent le mouvement de l'interstitium vers les capillaires p ritubulaires sont pc et Pi (Fig. 34.11). Les forces oppos es de Starling sont i et Ppc. Normalement, la somme des forces de Starling favorise le mouvement du solut et de l'eau de l'espace interstitiel vers le capillaire. Cependant, certains des solut s et du liquide qui p n trent dans l espace intercellulaire lat ral retournent dans le liquide tubulaire proximal. Les forces de Starling n'affectent pas le transport par l'anse de Henle, le tubule distal et le canal collecteur car ces segments sont moins perm ables l'eau que le tubule proximal. Un certain nombre de facteurs peuvent modifier les forces de Starling travers les capillaires p ritubulaires entourant le tubule proximal. Par exemple, la dilatation de l art riole eff rente augmente la Ppc, alors que la constriction de l art riole eff rente la diminue. Une augmentation de Ppc inhibe la r absorption du solut et de l'eau en augmentant les fuites arri re de NaCl et d'eau travers la jonction serr e, tandis qu'une diminution stimule la r absorption en diminuant les fuites arri re travers la jonction serr e. La pression oncotique capillaire p ritubulaire ( pc) est partiellement d termin e par la vitesse de formation de l'ultrafiltrat glom rulaire. Par exemple, si l on suppose un flux plasmatique constant dans l art riole aff rente, les prot ines plasmatiques deviennent moins concentr es dans le plasma qui p n tre dans l art riole eff rente et le capillaire p ritubulaire mesure que moins d ultrafiltrat se forme (c est- -dire mesure que le DFG diminue). Par cons quent, pc diminue. Ainsi pc est directement li la fraction de filtration (FF = GFR/d bit plasmatique r nal [RPF]). Une baisse du FF r sultant d'une diminution du DFG, RPF constant, diminue pc. Cela augmente son tour le reflux de NaCl et d'eau de l'espace intercellulaire lat ral vers le liquide tubulaire et diminue ainsi la r absorption nette du solut et de l'eau travers le tubule proximal. Une augmentation de FF a l effet inverse. L'importance des forces de Starling dans la r gulation de la r absorption de solut et d'eau par le tubule proximal est soulign e par le ph nom ne d' quilibre glom rulo-tubulaire (G-T). Les changements spontan s du DFG modifient nettement la quantit filtr e de Na+ (Na+ filtr = DFG [Na+] dans le fluide filtr ). Sans ajustements rapides de la r absorption de Na+ pour contrer les changements de filtration de Na+, l'excr tion urinaire de Na+ fluctuerait consid rablement et perturberait l' quilibre Na+ de l'organisme et modifierait ainsi l'ECFV et la pression art rielle (voir pour plus de d tails). Cependant, les modifications s
Physiologie de Ganong et Levy	pontan es du DFG ne modifient pas l'excr tion de Na+ dans l'urine ni l' quilibre de Na+ lorsque l'ECFV est normal en raison du ph nom ne d' quilibre G-T. Lorsque l' quilibre Na+ du corps est normal (c'est- -dire que l'ECFV est normal), l' quilibre G-T fait r f rence au fait que la r absorption de Na+ et d'eau augmente proportionnellement l'augmentation du DFG et de la quantit filtr e de Na+. Ainsi, une fraction constante du Na+ et de l'eau filtr s est r absorb e par le tubule proximal malgr les variations du DFG. Le r sultat net de l quilibre G-T est de r duire l impact des modifications du DFG sur la quantit de Na+ et d eau excr t e dans l urine lorsque l ECFV est normal. Deux m canismes sont responsables de l quilibre G-T. L une est li e aux diff rences de pression oncotique et hydrostatique entre les capillaires p ritubulaires et l espace intercellulaire lat ral (c est- -dire les forces de Starling). Par exemple, une augmentation du DFG ( RPF constant) l ve la concentration en prot ines dans le plasma capillaire glom rulaire au-dessus de la normale. Ce plasma riche en prot ines quitte les capillaires glom rulaires, traverse les art rioles eff rentes et p n tre dans les capillaires p ritubulaires. L augmentation de pc augmente le mouvement de 1. Les quatre segments principaux du n phron (tubule proximal, anse de Henle, tubule distal et canal collecteur) d terminer la composition et le volume de l'urine par les processus de r absorption s lective des solut s et de l'eau et de s cr tion de certains solut s. 2. La r absorption tubulaire des substances filtr es par le glom rule permet aux reins de retenir les substances essentielles et de r guler leurs niveaux dans le plasma en modifiant leur degr de r absorption. La r absorption de Na+ , Cl , d'autres anions et d'anions et cations organiques avec l'eau constitue la fonction majeure du n phron. Environ 25 200 mEq de Na+ et 179 L d'eau sont r absorb s chaque jour. Les cellules du tubule proximal r absorbent 67 % de l ultrafiltrat glom rulaire et les cellules de l anse de Henle r absorbent environ 25 % du NaCl filtr et environ 15 % de l eau filtr e. Les segments distaux du n phron (tubule distal et syst me de canaux collecteurs) ont une capacit de r absorption plus limit e. Cependant, bien que le tubule proximal r absorbe Brown D et coll. Nouvelles connaissances sur la r gulation dynamique de l quilibre hydrique et acido-basique par les cellules pith liales r nales. Suis J Physiol Cell Physiol. 2012;302 : C1421-C1433. Dantzler WH, et al. M canisme de concentration de l'urine dans la moelle interne : fonction des membres fins des anses de Henle. Clin J Am Soc N phrol. 2014;9:1781-1789. solut et liquide de l espace intercellulaire lat ral vers les capillaires p ritubulaires. Cette action augmente la r absorption nette de solut et d eau par le tubule proximal. Le deuxi me m canisme responsable de l quilibre G-T est initi par une augmentation de la quantit filtr e de glucose et d acides amin s. Comme indiqu pr c demment, la r absorption de Na+ dans la premi re moiti du tubule proximal est coupl e celle du glucose et des acides amin s. Le taux de r absorption de Na+ d pend donc en partie de la quantit filtr e de glucose et d'acides amin s. mesure que le DFG et la quantit filtr e de glucose et d acides amin s augmentent, la r absorption de Na+ et d eau augmente galement. En plus de l' quilibre G-T, un autre m canisme minimise les changements dans la quantit filtr e de Na+. Comme indiqu dans , une augmentation du DFG (et donc de la quantit de Na+ filtr e par le glom rule) active le m canisme de r troaction tubuloglom rulaire. Cette action ram ne le DFG et la filtration du Na+ des valeurs normales. Ainsi, les changements spontan s du DFG (par exemple, provoqu s par des changements de posture et de pression art rielle) augmentent la quantit de Na+ filtr e pendant quelques minutes seulement. Les m canismes qui sous-tendent l quilibre G-T maintiennent l excr tion urinaire de Na+ constante et maintiennent ainsi l hom ostasie du Na+ (ainsi que l ECFV et la pression art rielle) jusqu ce que le DFG revienne la normale. la plus grande fraction des solut s filtr s et de l'eau (soit 67 %), les ajustements finaux de la composition et du volume de l'urine et la majeure partie de la r gulation par les hormones et d'autres facteurs se produisent principalement dans le tubule distal et le canal collecteur. 3. La s cr tion de substances du sang dans le liquide tubulaire est un moyen d'excr ter divers sous-produits du m tabolisme et sert galement liminer les anions et cations organiques exog nes (par exemple, les m dicaments) et les toxines du corps. De nombreux anions et cations organiques sont li s aux prot ines plasmatiques et ne sont donc pas disponibles pour l'ultrafiltration. La s cr tion constitue donc leur principale voie d excr tion urinaire. 4. Diverses hormones (dont l'angiotensine II, l'aldost rone, l'AVP, les peptides
Physiologie de Ganong et Levy	natriur tiques [ANP, BNP et urodilatine], l'uroguanyline et la guanyline), les nerfs sympathiques, la dopamine et les forces de Starling r gulent r absorption du NaCl par les reins. L'AVP est la principale hormone qui r gule la r absorption de l'eau. Divers J, Freedman BI. G n tique des maladies r nales en 2013 : g nes de susceptibilit aux troubles r naux et urologiques. Nat R v rend N phrol. 2014;10 :69-70. Hoenig d put , Zeidel ML. Hom ostasie, milieu int rieur et sagesse du n phron. Clin J Am Soc N phrol. 2014;9 : 1272-1281. Knepper MA, et coll. Physiologie mol culaire de l' quilibre hydrique. N Engl J Med. 2015;372 :1349-1358. Kortenoeven ML, et al. R gulation par la vasopressine du transport du sodium dans le n phron distal et le canal collecteur. Suis J Physiol Physiol R nal. 2015;309 : F280-F299. McCormick JA, Ellison DH. Tubule contourn distal. Compr Physiol. 2015;5:45-98. Montez la base de donn es. Branche ascendante paisse de l'anse de Henle. Clin J Am Soc N phrol. 2014;9 : 1974-1986. Palmer, petit ami. R gulation de l'hom ostasie du potassium. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10:1050-1060. Palmer LG, Schnermann J. Contr le int gr du transport de Na le long du n phron. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10:676-687. Pearce D, et al. Principaux processus de transport cellulaire dans les conduits collecteurs et leur r gulation. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10 :135-146. Pelis RM, Wright SH. Transport r nal des anions et cations organiques. Compr Physiol. 2011;1:1795-1835. Pluznick JL, Caplan MJ. Capteurs chimiques et physiques dans la r gulation de la fonction r nale. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10 : 1626-1635. Roy A, et coll. Fonction et r gulation des cellules intercal es des conduits collecteurs. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10:305-324. Theilig F, Wu Q. Cascade de signalisation induite par l'ANP et ses implications dans la physiopathologie r nale. Suis J Physiol Physiol R nal. 2015;308 : F1047-F1055. Weiner ID, et al. M tabolisme de l ur e et de l ammoniac et contr le de l excr tion r nale d azote. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10 : 1444-1458. Brown D, Nielsen S. La biologie cellulaire de l'action de la vasopressine. Dans : Taal MW, et al., d. Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012. Burckhardt G, Koepsell H. Transporteurs organiques d'anions et de cations dans l' limination r nale des m dicaments. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2012. Christensen EI, et al. Filtration r nale, transport et m tabolisme de l'albumine et albuminurie. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2012. Gamba G, Schild L. Transport de chlorure de sodium dans l'anse de Henle, le tube contourn distal et le canal collecteur. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2012. Giebisch G, Satlin L. R gulation de l'excr tion de potassium. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2012. Moe OW, et al. Transport r nal du glucose, des acides amin s, du sodium, du chlorure et de l'eau. Dans : Taal MW, et al., d. Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012. Preisig P, et al. M canismes cellulaires de l'acidification des tubules r naux. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2012. Sands JM, Layton H. Le m canisme de concentration de l'urine et les transporteurs d'ur e. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2012. la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Pourquoi les changements dans l' quilibre hydrique entra nent-ils des alt rations du [Na+] du liquide extracellulaire (ECF) ? 2. Comment la s cr tion d'arginine vasopressine (AVP) est-elle contr l e par les modifications de l'osmolalit des fluides corporels ainsi que du volume et de la pression sanguins ? 3. Quels sont les v nements cellulaires associ s l action de l AVP sur le canal collecteur, et comment conduisent-ils une augmentation de la perm abilit l eau de ce segment du n phron ? 4. Quel est le r le de l anse de Henle dans la production d urine dilu e et concentr e ? 5. Quelle est la composition du liquide interstitiel m dullaire et comment participe-t-il au processus de production d urine concentr e ? 6. Quels sont les r les des vasa recta dans le processus de dilution et de concentration de l urine ? 7. Comment quantifie-t-on la capacit de dilution et de concentration des reins ? 8. Pourquoi les changements dans l quilibre Na+ modifient-ils le volume de liquide extracellulai
Physiologie de Ganong et Levy	re ? 9. Quel est le volume circulant effectif, comment est-il influenc par les modifications de l quilibre Na+ et comment influence-t-il l excr tion r nale de Na+ ? 10. Quels sont les m canismes par lesquels le corps surveille le volume circulant effectif ? 11. Quels sont les principaux signaux agissant sur les reins pour modifier leur excr tion de Na+ ? 12. Comment les modifications du volume de liquide extracellulaire modifient-elles le transport du Na+ dans les diff rents segments du n phron, et comment ces modifications du transport r gulent-elles l excr tion r nale de Na+ ? 13. Quels sont les m canismes impliqu s dans la formation de l d me et quel r le jouent les reins dans ce processus ? Les reins maintiennent l'osmolalit et le volume des fluides corporels dans une plage troite en r gulant respectivement l'excr tion d'eau et de NaCl. Ce chapitre traite de la r gulation de l excr tion r nale d eau (concentration et dilution de l urine) et de l excr tion de NaCl. La composition et les volumes des diff rents compartiments de fluides corporels sont revus dans Contr le de l'osmolalit des liquides corporels : concentration et dilution de l'urine, l'eau constitue environ 60 % du corps humain adulte en bonne sant . L'eau corporelle est divis e en deux compartiments principaux : le liquide intracellulaire (ICF) et le liquide extracellulaire (ECF) - qui sont en quilibre osmotique en raison de la forte perm abilit de la plupart des membranes cellulaires l'eau via les aquaporines (par exemple, AQP1). L apport d eau dans le corps se fait g n ralement par voie orale. Il peut s'agir de l'eau contenue dans les boissons ainsi que de l'eau g n r e lors du m tabolisme des aliments ing r s (par exemple les glucides). Dans de nombreuses situations cliniques, la perfusion intraveineuse constitue une voie d entr e d eau importante. Les reins sont responsables de la r gulation de l quilibre hydrique et, dans la plupart des conditions, constituent la principale voie d limination de l eau du corps ( Tableau 35.1 ). D autres voies de perte d eau du corps comprennent l vaporation des cellules de la peau et des voies respiratoires. Collectivement, la perte d eau par ces voies est appel e perte d eau insensible parce que l individu n en est pas conscient. La production de sueur explique la perte d eau suppl mentaire. La perte d'eau par ce m canisme peut augmenter consid rablement dans un environnement chaud, avec de l'exercice ou en pr sence de fi vre (35,2). Enfin, de l eau peut tre perdue par le tractus gastro-intestinal. La perte d'eau f cale est normalement faible ( 100 mL/jour) mais peut augmenter consid rablement en cas de diarrh e (par exemple, 20 L/jour en cas de chol ra). Les vomissements peuvent galement entra ner des pertes d eau gastro-intestinale. Bien que la perte d'eau due la transpiration, la d f cation et l' vaporation des poumons et de la peau puisse varier en fonction des conditions environnementales ou de conditions pathologiques, la perte d'eau par ces voies ne peut tre r gul e. En revanche, l excr tion r nale d eau est troitement r gul e pour maintenir l quilibre hydrique de tout le corps. Le maintien de l quilibre hydrique n cessite que la consommation et la perte d eau du corps soient pr cis ment adapt es. Si l apport d passe les pertes, un bilan hydrique positif existe. A l'inverse, lorsque les apports sont inf rieurs aux pertes, par exemple (avec ses anions Cl et HCO3 ), ces troubles se traduisent galement par un quilibre l' tat d' quilibre). en alt rations du plasma ou du s rum [Na+] ( 35.2 ). Un Lorsque la consommation d'eau est faible ou que les pertes d'eau augmentent, les reins conservent l'eau en produisant un petit volume d'urine hyperosmotique par rapport au plasma. Lorsque la consommation d eau est lev e, un grand volume d urine hypoosmotique est produit. Chez un individu normal, l'osmolalit urinaire (Uosm) peut varier d'environ 50 1 200 mOsm/kg H2O, et le volume urinaire correspondant peut varier d'environ 18 L/jour 0,5 L/jour. Il est important de noter que les reins peuvent r guler l'excr tion de l'eau s par ment de l'excr tion du solut total ( Figure 35.1 ). La capacit de r guler l'excr tion d'eau s par ment de l'excr tion de solut s (par exemple Na+, K+, ur e, etc.) est n cessaire la survie car elle permet d'atteindre l' quilibre hydrique sans perturber les autres fonctions hom ostatiques des reins. Il est important de reconna tre que les troubles de l quilibre hydrique se manifestent par des alt rations de l osmolalit des fluides corporels, qui sont g n ralement mesur es par les modifications de l osmolalit plasmatique (POSM). Parce que le principal d terminant de l'osmolalit plasmatique est le Na+, l'apport de fluides varie consid rablement pour des raisons la fois sociales et culturelles. L'un des troubles hydro lectrolytiques les plus courants observ s dans la pratique clinique est une alt ration du taux s rique de [Na+]. Lorsqu
Physiologie de Ganong et Levy	un s rum [Na+] anormal est d tect chez un individu, il est tentant de soup onner un probl me d quilibre Na+. Cependant, le probl me concerne le plus souvent l quilibre hydrique et non l quilibre Na+. Comme d crit plus loin, les changements dans l' quilibre Na+ entra nent des modifications du volume de l'ECF, et non de son osmolalit . Les sections suivantes traitent des m canismes par lesquels les reins excr tent de l'urine hypoosmotique (dilu e) ou hyperosmotique (concentr e). Le contr le de la s cr tion d'arginine vasopressine et son r le important dans la r gulation de l'excr tion d'eau par les reins sont galement expliqu s (voir galement Fig. 35.1 Relations entre les taux plasmatiques d'AVP et l'osmolalit urinaire, le d bit urinaire et l'excr tion totale de solut . Max, maximum ; Min, minimum. (De Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) les conditions m t orologiques et lors d'exercices intenses et prolong s, l' quilibre hydrique est maintenu par une ingestion accrue d'eau. La diminution de l'excr tion d'eau par les reins elle seule est insuffisante pour maintenir l' quilibre hydrique. Les reins excr tent 1 L d'eau Les reins excr tent l'hyperosmotique dans l'urine hypoosmotique, l'urine lorsque l'individu boit ramenant le volume 14 L et l'eau, ramenant le volume 14 L r tablissant [Na ] et l'osmolalit et r tablissant [Na ] et l'osmolalit la normale. la normale. Fig. 35.2 R ponse aux changements du bilan hydrique. Les effets de l ajout ou du retrait de 1 L d eau de l ECF d un individu de 70 kg sont illustr s. Bilan hydrique positif : (1) L'ajout de 1 L d'eau augmente l'ECFV et r duit son osmolalit . Le [Na+] est galement diminu (hyponatr mie). (2) La r ponse r nale normale consiste excr ter 1 L d eau sous forme d urine hypoosmotique. (3) Gr ce l'excr tion r nale de l'eau, l'ECFV, l'osmolalit et le [Na+] reviennent la normale. Bilan hydrique n gatif : (4) La perte de 1 L d'eau de l'ECF diminue son volume et augmente son osmolalit . Le [Na+] est galement augment (hypernatr mie). (5) La r ponse r nale consiste conserver l'eau en excr tant un petit volume d'urine hyperosmotique. (6) Avec l'ingestion d'eau, stimul e par la soif, et la conservation de l'eau par les reins, l'ECFV, l'osmolalit et le [Na+] reviennent la normale. La taille des cases indique l ECFV relative. (De Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) En milieu clinique, l'hypoosmolalit (une r duction de l'osmolalit plasmatique) d place l'eau vers les cellules, ce qui entra ne un gonflement des cellules (voir ). Les sympt mes associ s l'hypoosmolalit sont principalement li s au gonflement des cellules c r brales. Par exemple, une chute rapide du Posm peut alt rer la fonction neurologique et provoquer ainsi des naus es, des malaises, des maux de t te, de la confusion, de la l thargie, des convulsions et le coma. Lorsque Posm augmente (c'est- -dire hyperosmolalit ), l'eau est perdue des cellules. Les sympt mes d'une augmentation du Posm sont galement principalement neurologiques et comprennent la l thargie, la faiblesse, les convulsions, le coma et m me la mort. Les sympt mes associ s aux modifications de l'osmolalit des liquides corporels varient en fonction de la rapidit avec laquelle l'osmolalit est modifi e. Les changements rapides d osmolalit (c est- -dire sur plusieurs heures) sont moins bien tol r s que les changements qui se produisent plus progressivement (c est- -dire sur plusieurs jours ou semaines). En effet, les personnes qui ont d velopp des alt rations de l osmolalit de leurs fluides corporels sur une p riode prolong e peuvent tre totalement asymptomatiques. Cela refl te la capacit des cellules, au fil du temps, soit liminer les osmoles intracellulaires, comme cela se produit avec l'hypoosmolalit , soit g n rer de nouvelles osmoles intracellulaires en r ponse l'hyperosmolalit et ainsi minimiser les changements dans le volume cellulaire des neurones (voir plusieurs segments de n phrons exprimant un r cepteur AVP diff rent ( V2) qui r gule la capacit des reins r guler le volume et l'osmolalit de l'urine. Lorsque les taux plasmatiques d'AVP sont faibles, un grand volume d'urine est excr t (diur se) et l'urine. l'osmolalit est inf rieure celle du plasma (c'est- -dire dilu ). Lorsque les taux plasmatiques d'AVP sont lev s, un petit volume d'urine est excr t (antidiur se) et l'osmolalit urinaire est sup rieure celle du plasma (c'est- -dire concentr e). L'AVP est un petit peptide d'une longueur de 9 acides amin s (l'arginine se trouve en position 8). Il est synth tis dans les cellules neuroendocrines situ es dans les noyaux supraoptique et paraventriculaire de l'hypothalamus. L'hormone synth tis e est conditionn e en granules qui sont transport s le long de l'axone de la cellule et stock s dans les terminaisons nerveuses situ es dans la neurohypophyse (hypophyse post rieure). L'anatom
Physiologie de Ganong et Levy	ie de l'hypothalamus et de l'hypophyse est pr sent e dans Figue. 35.3 La s cr tion d'AVP par l'hypophyse post rieure peut tre influenc e par plusieurs facteurs. Les principaux r gulateurs physiologiques de la s cr tion d'AVP sont (1) l'osmolalit des fluides corporels (osmotique) et (2) le volume et la pression du syst me vasculaire (h modynamique ou non osmotique). D'autres facteurs pouvant modifier la s cr tion d'AVP comprennent les naus es (stimulation), les La forme humaine de vasopressine est l'arginine vasopressine (AVP), galement connue sous le nom d'hormone antidiur tique (ADH). L'AVP, agissant via les r cepteurs V1, provoque la contraction des muscles lisses vasculaires. Comme d crit ult rieurement, l'aDiur se est le terme utilis pour d signer l'excr tion d'un grand volume d'urine. Cela peut refl ter soit l'excr tion d'un grand volume d'eau (diur se aqueuse), soit l'excr tion d'une grande quantit de solut (diur se solut ). bLes neurones des noyaux supraoptique et paraventriculaire synth tisent soit l'AVP, soit le peptide apparent , l'ocytocine. Les cellules s cr tant l'AVP pr dominent dans le noyau supraoptique, tandis que les neurones s cr tant de l'ocytocine se trouvent principalement dans le noyau paraventriculaire. 626 SECTION7 Physiologie de Berne & Levy Fig. 35.3 Anatomie de l'hypothalamus et de l'hypophyse (coupe sagittale m diane) illustrant les voies de la section AVP. Sont galement pr sent es les voies impliqu es dans la r gulation de la s cr tion d'AVP. Les fibres aff rentes des baror cepteurs sont transport es dans les nerfs vagues et glossopharyng s. L encadr illustre une vue agrandie de l hypothalamus et de l hypophyse. Nerfs vagues et glossopharyng s Centre vasomoteur (cerveau oblong) Cervelet Entr e des baror cepteurs Hypophyse Lobe post rieur AVP Neurones paraventriculaires Osmor cepteurs Neurones supraoptiques Chiasme optique Peptide natriur tique du lobe ant rieur (inhibe) et angiotensine II (stimule). Un certain nombre de m dicaments, sur ordonnance ou en vente libre, affectent galement la s cr tion d'AVP. Par exemple, la nicotine stimule la s cr tion, alors que l thanol l inhibe. Contr le osmotique de la s cr tion d'AVP Les modifications de l'osmolalit des fluides corporels (des modifications aussi mineures que 1 % suffisent) jouent le r le le plus important dans la r gulation de la s cr tion d'AVP. Les r cepteurs qui surveillent les changements d'osmolalit des fluides corporels (appel s osmor cepteurs) sont distincts des cellules qui synth tisent et s cr tent l'AVP et sont situ s dans l'organum vasculosum de la lamina terminalis (OVLT) de l'hypothalamus. Les osmor cepteurs d tectent les changements dans l'osmolalit des fluides corporels par un r tr cissement ou un gonflement. Des tudes r centes ont fourni la preuve que les canaux cationiques vanillo des potentiels des r cepteurs transitoires (TRVP) sont impliqu s dans la r ponse des cellules aux modifications de l'osmolalit des fluides corporels. Les osmor cepteurs r pondent uniquement aux solut s du plasma qui sont des osmoles efficaces (voir ). Par exemple, l ur e est une osmole inefficace si l on consid re la fonction des osmor cepteurs. Ainsi, l' l vation de la concentration plasmatique d'ur e seule a peu d'effet sur la s cr tion d'AVP. Lorsque l'osmolalit effective du plasma augmente, les osmor cepteurs envoient des signaux aux cellules synth tisant/s cr tant l'AVP situ es dans les noyaux supraoptiques et paraventriculaires de l'hypothalamus, et la synth se et la s cr tion de l'AVP sont stimul es. l inverse, lorsque la cAngiotensine II efficace stimule galement la s cr tion d AVP ; les cellules qui m dient cette r ponse sont situ es dans l'organe sous-fornique (SFO). Le g ne de l'AVP se trouve sur le chromosome 20. Il contient environ 2 000 paires de bases avec trois exons et deux introns. Le g ne code pour une pr prohormone compos e d'un polypeptide signal, de la mol cule AVP, de la neurophysine et d'un glycopeptide (copeptine). Au fur et mesure que la cellule traite la pr prohormone, le peptide signal est cliv dans le r ticulum endoplasmique rugueux. Une fois conditionn e dans des granules neuros cr toires, la pr prohormone est ensuite divis e en mol cules d'AVP, de neurophysine et de copeptine. Les granules neuros cr toires sont ensuite transport s le long de l'axone jusqu' l'hypophyse post rieure et stock s dans les terminaisons nerveuses jusqu' leur lib ration. Lorsque les neurones sont stimul s pour s cr ter de l'AVP, le potentiel d'action ouvre les canaux Ca++ dans la terminaison nerveuse, ce qui soul ve le [Ca++] intracellulaire et provoque l'exocytose des granules neuros cr toires. Les trois peptides sont s cr t s au cours de ce processus. La neurophysine et la copeptine n'ont pas de fonction physiologique identifi e. l'osmolalit du plasma est r duite, la s cr tion est inhib e. L AVP tant rapidement d grad e dans le plasma, les taux circulants peuvent tre r duits z ro quel
Physiologie de Ganong et Levy	ques minutes apr s l inhibition de la s cr tion. En cons quence, le syst me AVP peut r pondre rapidement aux fluctuations de l osmolalit des fluides corporels. La figure 35.4A illustre l'effet des modifications de l'osmolalit plasmatique sur les taux d'AVP circulants. La pente de la relation est assez forte et explique la sensibilit de ce syst me. Le point de consigne du syst me est la valeur d osmolalit plasmatique laquelle la s cr tion d AVP commence augmenter. En dessous de ce point de consigne, pratiquement aucune AVP n'est lib r e. Le point de consigne varie CHAPITRE 35 Le contr le de l'osmolalit et du volume des liquides corporels chez les individus est d termin g n tiquement. Chez les adultes en bonne sant , elle varie de 275 290 mOsm/kg H2O (moyenne 280 285 mOsm/kg H2O). Plusieurs facteurs physiologiques peuvent galement modifier le point de consigne chez un individu donn . Comme nous le verrons plus tard, des modifications du volume sanguin et de la pression peuvent le modifier. De plus, la grossesse est associ e une diminution du point de consigne. Le m canisme responsable du changement du point de consigne pendant la grossesse n'est pas compl tement compris, mais il est probablement d aux taux d'hormones (par exemple, relaxine et gonadotrophine chorionique) qui sont lev s pendant la grossesse. Contr le h modynamique (nonosmotique) de la s cr tion d'AVP Une diminution du volume sanguin ou de la pression sanguine stimule galement la s cr tion d'AVP. Les r cepteurs responsables de cette r ponse sont situ s la fois du c t basse pression (oreillette gauche et gros vaisseaux pulmonaires) et du c t haute pression (vo te aortique et sinus carotidien) du syst me circulatoire. tant donn que les r cepteurs de basse pression sont situ s du c t haute compliance du syst me circulatoire (c'est- -dire veineux) et que la majorit du sang se trouve dans le c t veineux du syst me circulatoire, ces r cepteurs de basse pression peuvent tre consid r s comme r pondant au volume vasculaire global. Les r cepteurs haute pression r pondent la pression art rielle. Les deux groupes de r cepteurs sont sensibles l tirement de la paroi de la structure dans laquelle ils se trouvent (par exemple, cardiaque, auriculaire et crosse aortique) et sont appel s baror cepteurs. Les signaux provenant de ces r cepteurs sont transport s dans les fibres aff rentes des nerfs vagues et glossopharyng s jusqu'au tronc c r bral (noyau du tractus solitaire de la moelle allong e), qui fait partie du centre qui ). Les signaux sont ensuite relay s du tronc c r bral vers le Cellules s cr toires AVP des noyaux hypothalamiques supraoptiques et paraventriculaires. La sensibilit du syst me baror cepteur est inf rieure celle des osmor cepteurs, et une diminution de 5 10 % du volume sanguin ou de la pression est n cessaire avant que la s cr tion d'AVP ne soit stimul e. Ceci est illustr dans Figue. 35.4B. Il a t d montr qu un certain nombre de substances modifient la s cr tion d AVP gr ce leurs effets sur la tension art rielle. Ceux-ci incluent la bradykinine et l'histamine, qui abaissent la pression et stimulent ainsi la s cr tion d'AVP, et la noradr naline, qui augmente la tension art rielle et inhibe la s cr tion d'AVP. Les modifications du volume sanguin et de la pression sanguine affectent galement la r ponse aux changements de l'osmolalit des fluides corporels (voir Fig. 35.4C). Avec une diminution du volume sanguin ou de la pression sanguine, le point de consigne est d plac vers des valeurs d'osmolalit plus faibles et la pente de la relation est plus raide. En termes de survie de l'individu, cela signifie que face un collapsus circulatoire, les reins continueront conserver l'eau, m me si, ce faisant, ils r duisent l'osmolalit des fluides corporels. Avec une augmentation du volume sanguin ou de la pression sanguine, c est l inverse qui se produit. Le point de consigne est d plac vers des valeurs d'osmolalit plus lev es et la pente est diminu e. Actions AVP sur les reins L'action principale de l'AVP sur les reins est d'am liorer l'absorption de l'eau du liquide tubulaire en augmentant le contr le osmotique et h modynamique (non osmotique) de la s cr tion d'AVP. A, Effet des modifications de l'osmolalit plasmatique (volume sanguin et pression constants) sur les taux plasmatiques d'AVP. B, Effet des modifications du volume ou de la pression sanguine (osmolalit plasmatique constante) sur les taux plasmatiques d'AVP. C, Interactions entre les stimuli osmolaires et sanguins, ainsi que les stimuli de pression sur les taux plasmatiques d'AVP. Une lib ration insuffisante d'AVP par l'hypophyse post rieure entra ne l'excr tion d'un grand volume d'urine dilu e (polyurie). Pour compenser cette perte d eau, l individu doit ing rer un grand volume d eau (polydipsie) pour maintenir une osmolalit constante des fluides corporels. Si l individu est priv d eau, les fluides corporels deviendront
Physiologie de Ganong et Levy	hyperosmotiques. Cette condition est appel e diab te insipide central ou diab te insipide hypophysaire. Le diab te insipide central peut tre h r ditaire, bien que cela soit rare. Cela survient plus fr quemment apr s un traumatisme cr nien et en cas de n oplasmes ou d'infections c r brales. Les personnes atteintes de diab te insipide central pr sentent un d faut de concentration de l'urine qui peut tre corrig par l'administration d'AVP exog ne. La forme h r ditaire (autosomique dominante) du diab te insipide central est due de nombreuses mutations dans toutes les r gions du g ne AVP (c'est- -dire AVP, copeptine et neurophysine). Le placenta humain produit une cyst ine aminopeptidase qui d grade l'AVP. Chez certaines femmes, les niveaux de cette vasopressinase entra nent un diab te insipide. La polyurie associ e peut tre trait e par l'administration de la desmopressine, un analogue synth tique de l'AVP (DDAVP). Le syndrome de s cr tion inappropri e d'AVP (ADH) (SIADH) est un probl me clinique courant caract ris par des taux plasmatiques d'AVP lev s au-dessus de ce qui serait attendu sur la base de l'osmolalit des fluides corporels, du volume et de la pression sanguins - d'o le terme d'AVP inappropri e (ADH). ) s cr tion ( galement appel e syndrome d'antidiur se inappropri e [SIAD]). De plus, le canal collecteur surexprime les canaux hydriques (voir ci-dessous), augmentant ainsi l'effet de l'AVP pour stimuler la r tention d'eau par le rein. Les personnes atteintes de SIADH retiennent l'eau et leurs fluides corporels deviennent progressivement hypoosmotiques. De plus, leur urine est plus hyperosmotique que pr vu en raison du faible niveau de liquide corporel. osmolalit . Le SIADH peut tre caus par des infections et des n oplasmes du cerveau, des m dicaments (par exemple des m dicaments antitumoraux), des maladies pulmonaires et un carcinome du poumon. Beaucoup de ces conditions stimulent la s cr tion d'AVP en modifiant l'entr e neuronale des cellules s cr toires d'AVP. En revanche, le carcinome petites cellules du poumon produit et s cr te un certain nombre de peptides, dont l'AVP. R cemment, des antagonistes des r cepteurs de l'AVP (par exemple, les antagonistes non peptidiques conivaptan [Vaprisol] et tolvaptan [Samsca et Jinarc]) ont t d velopp s et peuvent tre utilis s pour traiter le SIADH et d'autres affections dans lesquelles se produit une r tention d'eau par les reins d pendante de l'AVP (par exemple, insuffisance cardiaque congestive et cirrhose h patique). la perm abilit l'eau de la derni re partie du tubule distal et du conduit collecteur. De plus et surtout, l'AVP augmente la perm abilit de la partie m dullaire du canal collecteur l'ur e. Enfin, l AVP stimule la r absorption du NaCl par l paisse branche ascendante de l anse de Henle, le tubule distal et le canal collecteur. En l'absence d'AVP, la membrane apicale des cellules principales (voir ), situ e dans la derni re partie du tubule distal et le long du canal collecteur, est relativement imperm able l'eau. Cela refl te le fait qu'en l'absence d'AVP, la membrane apicale de ces cellules contient peu de canaux hydriques (aquaporines). Ainsi en l absence d AVP, peu d eau est r absorb e par ces segments de n phron. La liaison de l'AVP au r cepteur V2 situ dans la membrane basolat rale des cellules principales entra ne l'insertion de canaux hydriques d'aquaporine (AQP2) dans la membrane apicale, permettant l'eau de p n trer dans la cellule depuis la lumi re du tubule. Cette eau sort ensuite de la cellule travers la membrane basolat rale, qui est toujours librement perm able l'eau en raison de la pr sence des canaux hydriques AQP3 et AQP4. Ainsi, en pr sence d AVP, l eau est r absorb e par la lumi re tubulaire. Le g ne du r cepteur V2 est situ sur le chromosome X. Il code pour une prot ine de 371 acides amin s appartenant la famille des r cepteurs poss dant sept domaines couvrant la membrane et coupl s des prot ines G h t rotrim riques. Comme le montre Fig. 35.5, la liaison de l'AVP son r cepteur sur la membrane basolat rale active l'ad nylcyclase. L'augmentation de l'ad nosine monophosphate cyclique intracellulaire (AMPc) active ensuite la prot ine kinase A (PKA), ce qui entra ne la phosphorylation des canaux hydriques AQP2 et entra ne galement une transcription accrue du g ne AQP2 via l'activation d'un l ment de r ponse l'AMPc (CRE). Les v sicules contenant l'AQP2 phosphoryl e se d placent vers la membrane apicale le long des microtubules entra n s par la dyn ine motrice mol culaire. Une fois proches de la membrane apicale, des prot ines appel es SNARE interagissent avec les v sicules contenant l'AQP2 et facilitent la fusion de ces v sicules avec la membrane. L'ajout d'AQP2 la membrane permet l'eau de p n trer dans la cellule sous l'effet du gradient osmotique (osmolalit de la lumi re <osmolalit cellulaire). L'eau quitte ensuite la cellule travers la membrane basolat rale par les canaux hydriq
Physiologie de Ganong et Levy	ues AQP3 et AQP4, qui sont constitutivement pr sents dans la membrane basolat rale. Lorsque le r cepteur V2 n'est pas occup par l'AVP, les canaux hydriques AQP2 sont retir s de la membrane apicale par endocytose m di e par la clathrine, rendant ainsi la membrane apicale imperm able l'eau. Les mol cules AQP2 endocytos es peuvent tre soit stock es dans des v sicules cytoplasmiques, pr tes tre r ins r es dans la membrane apicale lorsque les niveaux d'AVP dans le plasma augmentent, soit d grad es. L'AVP r gule galement l'expression long terme de l'AQP2 (et de l'AQP3). Lorsque de grands volumes d eau sont ing r s sur une p riode prolong e (par exemple polydipsie psychog ne), l abondance d AQP2 et d AQP3 dans les cellules principales est r duite. En cons quence, lorsque l ingestion d eau est limit e, ces personnes ne peuvent pas concentrer leur urine au maximum. l inverse, dans les tats d ingestion restreinte d eau, l expression des prot ines AQP2 et AQP3 dans les cellules principales augmente, facilitant ainsi l excr tion de l urine la plus concentr e. Il est galement clair que l'expression de l'AQP2 (et dans certains cas galement de l'AQP3) varie dans des conditions pathologiques associ es des perturbations de la concentration et de la dilution de l'urine. L'expression de l'AQP2 est r duite dans un certain nombre de conditions associ es une capacit de concentration urinaire alt r e (par exemple, hypercalc mie, hypokali mie). Par En revanche, dans les conditions associ es la r tention d'eau (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, cirrhose h patique, grossesse), l'expression de l'AQP2 est augment e. CHAPITRE 35 Contr le de l'osmolalit et du volume des liquides corporels 629 Fig. 35.5 Action de l'AVP via le r cepteur V2 sur la cellule principale du tubule distal tardif et du canal collecteur. Voir le texte pour plus de d tails. AC, ad nylcyclase; AMPc, ad nosine monophosphate cyclique ; CREB-P, prot ine de liaison l' l ment de r ponse phosphoryl e de l'AMPc ; CRE, l ment de r ponse AMPc ; P, prot ines phosphoryl es ; AQP2, aquaporine 2 ; AP2, g ne de l'aquaporine 2. (Adapt de Brown D, Nielsen S. La biologie cellulaire de l'action de la vasopressine. Dans : Brenner BM [ d.]. The Kidney. 7e d. Philadelphie : Saunders ; 2004.) L'AVP augmente galement la perm abilit l'ur e de la partie terminale du canal collecteur m dullaire interne. Cela entra ne une augmentation de la r absorption de l'ur e et une augmentation de l'osmolalit du liquide interstitiel m dullaire, qui, comme d crit ci-dessous, est n cessaire pour une concentration urinaire maximale. Les cellules du canal collecteur expriment deux types de transporteurs d'ur e, UT-A1 et UT-A3. UT-A1 est localis sur la membrane apicale et UT-A3 est localis principalement sur la membrane basolat rale. L'AVP, agissant via la cascade AMPc/PKA, augmente l'expression de l'UT-A1 et de l'UT-A3. L'augmentation de l'osmolalit du liquide interstitiel de la moelle r nale augmente galement la perm abilit du canal collecteur m dullaire interne l'ur e. Cet effet est m di par la voie phospholipase C/prot ine kinase C (PKC), qui augmente l'expression de UT-A1 et UT-A3. L AVP stimule galement la r absorption du NaCl par la branche ascendante paisse de l anse de Henle ainsi que par le tubule distal et le segment cortical du canal collecteur. Cette augmentation de la r absorption de Na+ est associ e une abondance accrue de trois transporteurs Na+ : le symporteur 1Na+/1K+/2Cl (membre ascendant pais de l'anse de Henle), le symporteur Na+/Cl (tubule distal) et le canal Na+ (ENaC, dans la derni re partie du tubule distal et du canal collecteur). La stimulation du transport de NaCl des membres ascendants pais peut aider maintenir l'interstitium m dullaire hyperosmotique n cessaire l'absorption de l'eau de la partie m dullaire du canal collecteur (voir ci-dessous). En plus d'affecter la s cr tion d'AVP, les modifications de l'osmolalit plasmatique et du volume ou de la pression sanguine entra nent des alt rations de la perception de la soif. Lorsque l osmolalit des fluides corporels augmente ou que le volume ou la pression sanguine diminue, l individu per oit la soif. Parmi ces stimuli, l hypertonie est le plus puissant. Une augmentation de l'osmolalit plasmatique de seulement 2 3 % produit une forte envie de boire, alors qu'une diminution du volume sanguin et de la pression art rielle de l'ordre de 10 15 % est n cessaire pour produire la m me r ponse. Comme nous l avons d j voqu , il existe un seuil g n tiquement d termin pour la s cr tion d AVP (c est- -dire une osmolalit des fluides corporels au-dessus de laquelle la s cr tion d AVP augmente). De m me, il existe un seuil g n tiquement d termin pour d clencher la sensation de soif. Cependant, le seuil de soif est sup rieur au seuil de s cr tion d AVP. En moyenne, le seuil de s cr tion d'AVP est d'environ 285 mOsm/kg H2O, tandis que le seuil de soif est d'env
Physiologie de Ganong et Levy	iron 295 mOsm/kg H2O. En raison de cette diff rence, la soif est stimul e une osmolalit des fluides corporels o la s cr tion d'AVP est d j maximale. Les centres neuronaux impliqu s dans la r gulation de la consommation d'eau (le centre de la soif) sont situ s dans la m me r gion de l'hypothalamus impliqu e dans la r gulation de la s cr tion d'AVP. Cependant, il n est pas certain que les m mes cellules remplissent les deux fonctions. En effet la r ponse la soif, comme la r gulation de Les conduits collecteurs de certains individus ne r pondent pas normalement l'AVP. Ces personnes ne peuvent pas concentrer leur urine au maximum et souffrent par cons quent de polyurie et de polydipsie. Cette entit clinique est appel e diab te insipide n phrog nique pour la distinguer du diab te insipide central. Le diab te insipide n phrog nique peut r sulter d'un certain nombre de troubles syst miques et survient plus rarement la suite de troubles h r ditaires. De nombreuses formes acquises de diab te insipide n phrog nique sont le r sultat d une diminution de l expression de l AQP2 dans le canal collecteur. Une diminution de l'expression de l'AQP2 a t document e dans les d fauts de concentration urinaire associ s l'hypokali mie, l'ingestion de lithium (35 % des individus qui prendre du lithium pour le trouble bipolaire (d velopper un certain degr de diab te insipide n phrog nique), une obstruction ur t rale, un r gime pauvre en prot ines et une hypercalc mie. Les formes h r ditaires de diab te insipide n phrog nique refl tent des mutations du g ne du r cepteur AVP (r cepteur V2) ou du g ne AQP2. Environ 90 % des formes h r ditaires de diab te insipide n phrog nique sont le r sultat de mutations du g ne du r cepteur V2, les 10 % restants tant le r sultat de mutations du g ne AQP2. tant donn que le g ne du r cepteur V2 est situ sur le chromosome X, ces formes h r ditaires de diab te insipide n phrog nique sont li es l'X. Le g ne codant pour l'AQP2 est situ sur le chromosome 12 et est h rit la fois comme un d faut autosomique r cessif et autosomique dominant. Comme indiqu dans , les aquaporines existent sous forme d'homot tram res. Cette formation d'homot tram re explique la diff rence entre les deux formes de diab te insipide n phrog nique li l'AQP2. Sous forme r cessive, les h t rozygotes produisent la fois des mol cules AQP2 normales et des mol cules AQP2 d fectueuses. Le monom re AQP2 d fectueux est retenu dans le r ticulum endoplasmique de la cellule et les homot tram res qui se forment ne contiennent donc que des mol cules normales. Ainsi, des mutations dans les deux all les sont n cessaires pour produire un diab te insipide n phrog nique. Dans la forme autosomique dominante, les monom res d fectueux peuvent former des t tram res avec des monom res normaux ainsi qu'avec des monom res d fectueux. Cependant, les t tram res contenant des monom res d fectueux sont incapables de circuler vers la membrane apicale. R cemment, on a d couvert que des individus pr sentaient des mutations activatrices (gain de fonction) dans le g ne du r cepteur V2. Ainsi, le r cepteur est activ de mani re constitutive m me en l'absence d'AVP. Ces personnes pr sentent des r sultats de laboratoire similaires ceux observ s dans le SIADH, notamment une osmolalit plasmatique r duite, une hyponatr mie (r duction du plasma [Na+]) et une urine plus concentr e que ce quoi on pourrait s'attendre en raison de l'osmolalit r duite des fluides corporels. Cependant, contrairement au SIADH o les taux circulants d AVP sont lev s et donc responsables de la r tention d eau par les reins, ces individus ont des taux d AVP ind tectables dans leur plasma. Cette nouvelle entit clinique a t appel e syndrome n phrog nique d'antidiur se inappropri e. La s cr tion d'AVP ne se produit qu'en r ponse des osmoles efficaces (par exemple NaCl). On en sait encore moins sur les voies impliqu es dans la r ponse la soif suite une diminution du volume sanguin ou de la pression, mais on pense que ces voies sont les m mes que celles impliqu es dans la r gulation de la s cr tion d'AVP li e au volume et la pression. L'angiotensine II agissant sur les cellules du centre de la soif voque galement la sensation de soif. tant donn que les taux d'angiotensine II augmentent lorsque le volume sanguin et la pression sanguine diminuent, cet effet de l'angiotensine II contribue la r ponse hom ostatique qui r tablit et maintient les liquides corporels leur volume normal. La sensation de soif est satisfaite par l acte de boire, avant m me que suffisamment d eau ne soit absorb e par le tractus gastro-intestinal pour corriger l osmolalit plasmatique. Il est int ressant de noter que l eau froide est plus efficace pour r duire la sensation de soif. Les r cepteurs oropharyng s et gastro-intestinaux sup rieurs semblent tre impliqu s dans cette r ponse. Cependant, le soulagement de la sensation de soif via ces r cepteurs est de courte dur
Physiologie de Ganong et Levy	e et la soif n'est compl tement satisfaite que lorsque l'osmolalit plasmatique ou le volume ou la pression sanguine sont corrig s. Il devrait tre vident que l AVP et les syst mes de soif travaillent de concert pour maintenir l quilibre hydrique. Une augmentation de l'osmolalit plasmatique voque la consommation d'eau et, via l'action de l'AVP sur les reins, la conservation de l'eau. l inverse, lorsque l osmolalit plasmatique diminue, la soif est supprim e et, en l absence d AVP, l excr tion r nale d eau est am lior e. Cependant, la plupart du temps, l apport hydrique est dict par des facteurs culturels et des situations sociales. C'est particuli rement le cas lorsque la soif n'est pas stimul e. Dans cette situation, le maintien d une osmolalit normale des fluides corporels repose uniquement sur la capacit des reins excr ter de l eau. La mani re dont le rein y parvient est discut e en d tail dans les sections suivantes de ce chapitre. M canismes r naux de dilution et de concentration de l'urine Comme nous l avons d j indiqu , l excr tion d eau est r gul e s par ment de l excr tion de solut s. Pour que cela se produise, les reins doivent tre capables d excr ter une urine hypoosmotique ou hyper-osmotique par rapport aux fluides corporels. Cette capacit excr ter de l'urine d'osmolalit variable n cessite son tour que le solut soit s par de l'eau un moment donn le long du n phron. Comme indiqu dans , la r absorption du solut dans le tubule proximal entra ne la r absorption d'une quantit proportionnelle d'eau. Le solut et l eau ne sont donc pas s par s dans cette partie du n phron. De plus, cette proportionnalit entre l eau du tubule proximal et la r absorption des solut s se produit ind pendamment du fait que les reins excr tent de l urine dilu e ou concentr e. Ainsi, le tubule proximal r absorbe une grande partie de la quantit filtr e de solut et d eau, mais il ne produit pas de fluide tubulaire dilu ou concentr . La boucle de Henle, en particulier la branche ascendante paisse, est le site majeur o le solut et l'eau sont s par s. Ainsi, l excr tion de l urine dilu e et concentr e n cessite un fonctionnement normal de l anse de Henle. L excr tion de l urine hypoosmotique est relativement facile comprendre. Le n phron doit simplement r absorber le solut du fluide tubulaire et emp cher la r absorption de l'eau de se produire galement. Comme nous venons de le noter, et comme d crit plus en d tail plus loin, la r absorption du solut sans r absorption concomitante de l eau se produit dans la branche ascendante de l anse de Henle. Dans des conditions appropri es (c'est- -dire en l'absence d'AVP), le tubule distal et le conduit collecteur diluent galement le fluide tubulaire en r absorbant le solut mais pas l'eau. L excr tion de l urine hyperosmotique est plus complexe et donc plus difficile comprendre. Ce processus, en substance Avec un acc s ad quat l eau, le m canisme de la soif peut emp cher le d veloppement de l hyperosmolalit . Ce m canisme est responsable de la polydipsie observ e en r ponse la polyurie du diab te insipide central et n phrog nique. La plupart des individus ing rent de l eau/des boissons m me en l absence de sensation de soif. Normalement, les reins sont capables d excr ter cet exc s d eau car ils peuvent excr ter jusqu 18 L d urine par jour. Cependant, dans certains cas, le volume d eau ing r d passe la capacit des reins excr ter de l eau, surtout sur de courtes p riodes. Lorsque cela se produit, les fluides corporels deviennent hypoosmotiques. La course pied sur de longues distances est un exemple de la mani re dont la consommation d eau peut d passer la capacit des reins excr ter de l eau. Une tude men e aupr s des participants au marathon de Boston a r v l que 13 % des coureurs ont d velopp une hyponatr mie au cours de la course. Cela refl te la pratique de certains coureurs d ing rer de l eau ou d autres boissons hypotoniques pendant la course pour rester bien hydrat s . De plus, l eau est produite partir du m tabolisme du glycog ne et des triglyc rides utilis s comme carburants par les muscles qui s entra nent. Parce qu'au cours de la course, ils ont ing r (et g n r par m tabolisme) plus d'eau que leurs reins ne pouvaient en excr ter ou n'en perdait par la transpiration, une hyponatr mie s'est d velopp e. Chez certains coureurs, l'hyponatr mie tait suffisamment grave pour provoquer les sympt mes neurologiques d crits pr c demment. La quantit maximale d eau pouvant tre excr t e par les reins (par exemple 18 L/jour) d pend de la quantit de solut excr t e, qui son tour d pend de la prise alimentaire. Par exemple, avec une urine dilu e au maximum (Uosm = 50 mOsm/kg H2O), le d bit urinaire maximal de 18 L/jour ne sera atteint que si le taux d excr tion des solut s est de 900 mmol/jour : Si l excr tion de solut s est r duite, comme c est souvent le cas chez les personnes g es ayant un apport alimentaire r d
Physiologie de Ganong et Levy	uit, le d bit urinaire maximal diminuera. Par exemple, si l excr tion de solut s n est que de 400 mmol/jour, un d bit urinaire maximal ( Uosm = 50 mOsm/kg H2O) de seulement 8 L/jour peut tre atteint. Ainsi, les individus dont l apport alimentaire est r duit ont une capacit r duite excr ter de l eau. dAlmond CS et al. Hyponatr mie chez les coureurs du marathon de Boston. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1150-1556. consiste liminer l eau du fluide tubulaire sans solut . Parce que le mouvement de l'eau est passif, entra n par un gradient osmotique, le rein doit g n rer un compartiment hyperosmotique dans lequel l'eau est r absorb e, sans solut , de mani re osmotique partir du fluide tubulaire. Le compartiment hyperosmotique du rein qui remplit cette fonction est l'interstitium de la moelle r nale. L anse de Henle est essentielle la g n ration de l interstitium m dullaire hyperosmotique. Une fois tabli, ce compartiment hyperosmotique entra ne la r absorption de l eau du canal collecteur et concentre ainsi l urine. La figure 35.6 r sume l'osmolalit du liquide tubulaire en plusieurs points le long du n phron, la fois en absence et en pr sence. CHAPITRE 35 Contr le de l'osmolalit des liquides corporels et du volume de l'AVP. Notez que le liquide tubulaire entrant dans l anse de Henle partir du tubule proximal est isoosmotique par rapport au plasma et ce, ind pendamment de l absence ou de la pr sence d AVP. De plus, le liquide tubulaire quittant la branche ascendante paisse est hypoosmotique par rapport au plasma, la fois en l'absence et en pr sence d'AVP. L'osmolalit du liquide tubulaire le long du canal collecteur est hypoosmotique par rapport au plasma en l'absence d'AVP et devient progressivement hyperosmotique (c'est- -dire du cortex la moelle interne) en pr sence d'AVP. L' tablissement et le maintien de l'interstitium m dullaire hyperosmotique sont un sujet d' tude depuis plus de 50 ans. Malgr cette tude intense, le mod le le plus accept sur la fa on dont le gradient osmotique m dullaire est tabli, en particulier dans la moelle interne, est incomplet et ne correspond pas aux d couvertes exp rimentales plus r centes concernant les propri t s de transport des segments de n phron dans cette r gion du rein. Avec l avertissement que le mod le actuel doit tre affin , il est pr sent ici parce qu il incarne certains concepts fondamentaux qui sous-tendent le processus. Dans le mod le actuel, le gradient osmotique interstitiel m dullaire est tabli par un processus appel multiplication contre-courant. Par ce processus, le solut (principalement NaCl) est r absorb sans eau depuis la branche ascendante de l anse de Henle vers l interstitium m dullaire environnant. Cela diminue l'osmolalit dans le liquide tubulaire et augmente l'osmolalit de l'interstitium ce stade. L augmentation de l osmolalit de l interstitium provoque alors la r absorption de l eau de la branche descendante de l anse de Henle, augmentant ainsi l osmolalit du liquide tubulaire dans ce segment. Ainsi, en tout point de l'anse de Henle, le liquide du membre ascendant a une osmolalit inf rieure celle du liquide du membre descendant adjacent. Cette diff rence osmotique est appel e effet unique. En raison du flux contre-courant du liquide tubulaire dans les membres descendant (fluide circulant dans la moelle) et ascendant (fluide sortant de la moelle), cet effet unique pourrait tre multipli , entra nant un gradient osmotique dans l'interstitium m dullaire, o la pointe de la papille a une osmolalit de 1200 mOsm/kg H2O contre 300 mOsm/kg H2O au niveau corticom dullaire jonction. La figure 35.7 repr sente sch matiquement les processus d'excr tion d'une urine dilu e (diur se aqueuse) ainsi que d'une urine concentr e (antidiur se). Trois concepts cl s sous-tendent ces processus : 1. L'urine est concentr e par r absorption de l'eau du canal collecteur d pendante de l'AVP. 2. La r absorption du NaCl de la branche ascendante de l'anse de Henle dilue le liquide tubulaire et g n re en m me temps un taux lev de [NaCl] dans l'interstitium m dullaire (jusqu' 600 mmol/L l'extr mit de la papille), ce qui entra ne alors une r absorption d'eau de le conduit collecteur. 3. L'ur e s'accumule dans l'interstitium m dullaire (jusqu' 600 mmol/L), ce qui permet aux reins d'excr ter l'urine avec la m me concentration lev e d'ur e. Cela permet d'excr ter de grandes quantit s d'ur e avec relativement peu d'eau. Tout d abord, on consid re comment les reins excr tent l urine dilu e (eau diure sis) lorsque les niveaux d AVP sont faibles ou nuls. Les chiffres suivants font r f rence ceux encercl s Fig. 35.7A + AVP : 140 AVP : 140 + AVP : 290 Cortex + AVP : 1200 + AVP : 1200 AVP : 600 AVP : 50 Fig. 35.6 Osmolalit du liquide tubulaire le long du n phron en pr sence (+AVP) et en l'absence ( AVP) de arginine vasopressine. Voir le texte pour plus de d tails. (Adapt de Sands JM et al. Concentration et dilution d'urine.
Physiologie de Ganong et Levy	Dans : Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012.) 1. Le liquide entrant dans la branche mince descendante de l anse de Henle partir du tubule proximal est isosmotique par rapport au plasma. Cela refl te la nature essentiellement isosmotique de la r absorption du solut et de l'eau dans le tubule proximal (voir ). (REMARQUE : l'eau est r absorb e par les segments du tubule proximal via AQP1.) 2. L eau est r absorb e par la fine branche descendante de l anse de Henle. La majeure partie de cette eau est r absorb e dans la moelle externe, limitant ainsi la quantit d'eau ajout e la partie la plus profonde de l'espace interstitiel m dullaire interne et pr servant ainsi l'hyperosmolalit de cette r gion de la moelle. (REMARQUE : L'eau est r absorb e via AQP1.) 3. Dans la moelle interne, la partie terminale du membre mince descendant et l ensemble du membre mince ascendant sont imperm ables l eau. (REMARQUE : AQP1 n'est pas exprim .) Ces m mes segments de n phron expriment le canal Cl CLC-K1, qui m die la r absorption du Cl , suivi de Na+ via la voie paracellulaire. Cette r absorption passive de NaCl sans r absorption concomitante d'eau amorce le processus de dilution du fluide tubulaire. 4. La branche ascendante paisse de l'anse de Henle est galement imperm able l'eau et r absorbe activement le NaCl du fluide tubulaire et le dilue ainsi davantage (voir ). La dilution se produit un tel degr que ce segment est souvent appel segment de dilution du rein. Le liquide sortant de la branche ascendante paisse est hypoosmotique par rapport au plasma (voir Figure 35.6 5. Le tubule distal et la partie corticale du canal collecteur r absorbent activement le NaCl. En l absence d AVP, ces segments ne sont pas perm ables l eau (c est- -dire que l AQP2 n est pas pr sente dans la membrane apicale des cellules). Ainsi, lorsque l'AVP est absente ou pr sente de faibles niveaux (c'est- -dire une osmolalit plasmatique diminu e), l'osmolalit du liquide tubulaire dans ces segments est encore r duite car le NaCl est r absorb sans eau. Dans ces conditions, le liquide quittant la partie corticale du canal collecteur est hypoosmotique par rapport au plasma (voir Figure 35.6 6. Le canal collecteur m dullaire r absorbe activement le NaCl. M me en l'absence d'AVP, ce segment est l g rement perm able l'eau et une partie de l'eau est r absorb e. 7. L'urine a une osmolalit aussi basse qu'environ 50 mOsm/kg H2O et contient de faibles concentrations de NaCl. Le volume d'urine excr t peut atteindre 18 L/jour, soit environ 10 % du d bit de filtration glom rulaire (DFG). Ensuite, nous examinons comment les reins excr tent de l'urine concentr e (antidiur se) lorsque l'osmolalit plasmatique et les taux plasmatiques d'AVP sont lev s. Les chiffres suivants font r f rence ceux encercl s Figure 35.7B : 1 4. Ces tapes sont similaires celles de la production d urine dilu e. Un point important pour comprendre comment une urine concentr e est produite est de reconna tre que tandis que la r absorption du NaCl par les branches ascendantes fines et paisses de l'anse de Henle dilue le liquide tubulaire, le NaCl r absorb s'accumule dans l'interstitium m dullaire et augmente l'osmolalit de celui-ci. compartiment. Fig. 35.7 Sch ma des segments de n phron impliqu s dans la dilution et la concentration de l'urine. Les boucles de Henle de les n phrons juxtam dullaires sont repr sent s. A, M canisme d'excr tion de l'urine dilu e (diur se aqueuse). AVP) est absent et le conduit collecteur est essentiellement imperm able l'eau. Notez galement que lors d'une diur se aqueuse, l'osmolalit de l'interstitium m dullaire est r duite en raison de l'augmentation du flux sanguin des vasa recta et de l'entr e d'une certaine quantit d'ur e dans le canal collecteur m dullaire. B, M canisme d'excr tion d'une urine concentr e (antidiur se). Les niveaux plasmatiques d'AVP sont maximaux et le canal collecteur est hautement perm able l'eau. Dans ces conditions, le gradient interstitiel m dullaire est maximal. Voir le texte pour plus de d tails. L'accumulation de NaCl dans l'interstitium m dullaire est cruciale pour la production d'urine hyperosmotique par rapport au plasma, car elle fournit la force motrice osmotique pour la r absorption de l'eau par le canal collecteur m dullaire. Comme d j not , l AVP stimule la r absorption du NaCl par la branche ascendante paisse de l anse de Henle. On pense que cela maintient le gradient interstitiel m dullaire un moment o de l'eau est ajout e dans ce compartiment partir du canal collecteur m dullaire, ce qui aurait tendance dissiper le gradient. 5. En raison de la r absorption du NaCl par la branche ascendante de l anse de Henle, le liquide atteignant le canal collecteur est hypoosmotique par rapport au liquide interstitiel environnant. Ainsi, un gradient osmotique s tablit travers le canal collecteur. En pr sence d'AVP, qui augmente la perm abilit
Physiologie de Ganong et Levy	l'eau de la derni re partie du tubule distal et du canal collecteur en provoquant l'insertion d'AQP2 dans la membrane luminale des cellules, l'eau se diffuse hors de la lumi re du tubule et l'osmolalit du liquide tubulaire augmente. Cette diffusion de l'eau hors de la lumi re du canal collecteur d clenche le processus de concentration de l'urine. L'osmolalit maximale que le liquide dans le tubule distal et la partie corticale du canal collecteur peut atteindre est d'environ 290 mOsm/kg H2O (c'est- -dire la m me que le plasma), ce qui correspond l'osmolalit du liquide interstitiel et du plasma dans le cortex du rein. . 6. mesure que le liquide tubulaire descend plus profond ment dans la moelle, l'eau continue d' tre r absorb e partir du canal collecteur, augmentant l'osmolalit du liquide tubulaire 1 200 mOsm/kg H2O l'extr mit de la papille. 7. L'urine produite lorsque les niveaux d'AVP sont lev s a une osmolalit de 1 200 mOsm/kg H2O et contient de fortes concentrations d'ur e et d'autres solut s non r absorb s. Dans ces conditions, le volume d urine peut descendre jusqu 0,5 L/jour. En comparant les deux conditions qui viennent d' tre d crites, il devrait tre vident qu'un volume relativement constant de liquide tubulaire dilu est d livr aux parties sensibles l'AVP du n phron (derni re partie du tubule distal et du canal collecteur). Les niveaux plasmatiques d'AVP d terminent ensuite la quantit d'eau r absorb e par ces segments. Lorsque les niveaux d AVP sont faibles, un volume d eau relativement faible est r absorb par ces segments et un volume important d urine hypoosmotique est excr t (jusqu 10 % de l eau filtr e). Lorsque les taux d'AVP sont lev s, un grand volume d'eau est r absorb par ces m mes segments et un petit volume d'urine hyperosmotique est excr t (<1% de l'eau filtr e). Au cours de l'antidiur se, la majeure partie de l'eau est r absorb e dans le tubule distal et les parties corticales et m dullaires externes du canal collecteur. Ainsi, un volume relativement faible de liquide atteint le canal collecteur m dullaire interne o il est ensuite r absorb . Cette r partition de la r absorption d'eau le long du canal collecteur (c'est- -dire cortex > moelle externe > moelle interne) permet de maintenir un environnement interstitiel hyperosmotique dans la moelle interne en minimisant la quantit d'eau entrant dans ce compartiment. Fig. 35.8 Le gradient interstitiel m dullaire comprend principalement du NaCl et de l'ur e. Les concentrations de NaCl et d'ur e repr sent es refl tent celles trouv es dans l' tat antidiur tique (c'est- -dire l'excr tion d'urine hyperosmotique). Voir le texte pour plus de d tails. (Adapt de Sands JM et al. Concentration et dilution de l'urine. Dans : Brenner et Le rein du recteur. 9e d. Philadelphie : Elsevier ; 2012.) 100200300400500600Concentration (mmol/L)CortexO appel llaInnerMed llaUreaNacl Comme indiqu pr c demment, le liquide interstitiel de la moelle r nale joue un r le crucial dans la concentration de l'urine. La pression osmotique du liquide interstitiel fournit la force motrice permettant de r absorber l'eau la fois de la branche mince descendante de l'anse de Henle et du canal collecteur. Les principaux solut s du liquide interstitiel m dullaire sont le NaCl et l'ur e, mais la concentration de ces solut s n'est pas uniforme dans toute la moelle (c'est- -dire qu'il existe un gradient du cortex la papille). D'autres solut s s'accumulent galement dans l'interstitium m dullaire (par exemple, NH4 + et K+), mais les solut s les plus abondants sont le NaCl et l'ur e. Par souci de simplicit , cette discussion suppose que NaCl et l ur e sont les seuls solut s. Fig. 35.8, le NaCl et l'ur e s'accumulent dans la moelle r nale et le liquide interstitiel l'extr mit de la papille de la moelle interne atteint une osmolalit maximale de 1 200 mOsm/kg H2O, avec environ 600 mOsm/kg H2O attribuables au NaCl (300 mOsm/kg H2O). mmol/L) et 600 mOsm/kg H2O attribuables l'ur e (600 mmol/L). L' tablissement du gradient de NaCl est essentiellement termin la transition entre la moelle externe et interne. Le gradient m dullaire de NaCl r sulte de l'accumulation de NaCl r absorb par les segments de n phron dans la moelle lors de la multiplication contre-courant. Le segment le plus important cet gard est la branche ascendante de la boucle de Henle. L'accumulation d'ur e dans l'interstitium m dullaire est plus complexe et se produit plus efficacement lorsque l'urine hyperosmotique est excr t e (c'est- -dire antidiur se). Lorsque de l'urine dilu e est produite, en particulier sur des p riodes prolong es, l'osmolalit de l'interstitium m dullaire diminue (voir Figure 37.7A ). Cette osmolalit r duite est presque enti rement caus e par une diminution de la concentration en ur e. Cette diminution refl te le lessivage par les vasa recta (discut plus tard) et la diffusion de l'ur e de l'interstitium dans le liquide tubulaire si
Physiologie de Ganong et Levy	tu dans la partie m dullaire du canal collecteur, qui est perm able l'ur e m me en l'absence d'AVP. (REMARQUE : Les parties corticales et m dullaires externes du canal collecteur ont une faible perm abilit l'ur e, tandis que la partie m dullaire interne a une perm abilit relativement lev e en raison de la pr sence des transporteurs d'ur e UT-A1 et UT-A3, dont l'expression est augment e par l'AVP.) Une partie de cette ur e r absorb e est s cr t e dans les fines branches descendantes des anses de Henle via le transporteur d'ur e UT-A2, et certains entrent dans le vasa recta via le transporteur UT-B. L ur e s cr t e dans les fines branches descendantes des anses de Henle est ensuite pi g e dans le n phron jusqu ce qu elle atteigne nouveau le canal collecteur m dullaire, o elle peut r int grer l interstitium m dullaire. Ainsi, l'ur e est recycl e de l'interstitium vers le n phron et retourne dans l'interstitium. Ce processus de recyclage de l'ur e facilite l'accumulation de l'ur e dans l'interstitium m dullaire, o elle peut atteindre une concentration l'extr mit de la papille de 600 mmol/L. Comme d crit, la moelle hyperosmotique est essentielle la concentration du liquide tubulaire dans le canal collecteur. tant donn que la r absorption de l'eau du canal collecteur est r gie par le gradient osmotique tabli dans l'interstitium m dullaire, l'urine ne peut jamais tre plus concentr e que celle du liquide interstitiel dans la papille. Ainsi, toute condition r duisant l osmolalit interstitielle m dullaire alt re la capacit des reins concentrer au maximum l urine. L'ur e pr sente dans l'interstitium m dullaire contribue l'osmolalit totale de l'urine. Cependant, comme le canal collecteur m dullaire interne est hautement perm able l ur e, en particulier en pr sence d AVP, l ur e ne peut pas entra ner la r absorption d eau travers ce segment du n phron. Au lieu de cela, l'ur e dans le liquide tubulaire et l'interstitium m dullaire s' quilibrent et un petit volume d'urine avec une concentration lev e d'ur e est excr t . C'est la concentration m dullaire interstitielle de NaCl qui est responsable de la r absorption de l'eau du canal collecteur m dullaire et ainsi de la concentration des solut s de non-ur e (par exemple, sels de NH4 +, sels de K +, cr atinine) dans l'urine. Les vasa recta, les r seaux capillaires qui irriguent la moelle pini re, sont tr s perm ables aux solut s. et de l'eau. Comme pour l'anse de Henle, les vasa recta forment un ensemble parall le de boucles en pingle cheveux l'int rieur de la moelle (voir ). Non seulement les vasa recta apportent des nutriments et de l'oxyg ne aux segments m dullaires du n phron, mais, plus important encore, ils liminent galement l'exc s d'eau et de solut qui est continuellement ajout l'interstitium m dullaire par ces segments m dullaires. Dans un r gime typique, les reins doivent excr ter 450 mmol/ jour d'ur e. une concentration urinaire maximale d'ur e de 600 mmol/L, cette quantit d'ur e peut tre excr t e dans moins de 1 L d'urine. Cependant, si le volume maximal d'urine [ur e] est r duit en raison d'une diminution du liquide interstitiel m dullaire [ur e], un volume d'urine plus important serait n cessaire pour excr ter les 450 mmol/jour d'ur e (par exemple, 2,25 L d'urine seraient n cessaires si l'urine maximale [ur e] n' tait que de 200 mM). CHAPITRE 35 Contr le de l'osmolalit et du volume des fluides corporels. La capacit des vasa recta maintenir le gradient interstitiel m dullaire d pend du d bit. Une augmentation substantielle du flux sanguin des vasa recta dissipe le gradient m dullaire (c'est- -dire l' limination des osmoles de l'interstitium m dullaire). Alternativement, une r duction du flux sanguin r duit l apport d oxyg ne aux segments du n phron dans la moelle. tant donn que le transport du sel et d autres solut s n cessite de l oxyg ne et de l ATP, la r duction du flux sanguin m dullaire diminue le transport du sel et des solut s par les segments du n phron dans la moelle. En cons quence, le gradient osmotique interstitiel m dullaire ne peut pas tre maintenu. valuation de la capacit r nale de dilution et de concentration L' valuation de la manipulation r nale de l'eau comprend des mesures de l'osmolalit urinaire et du volume d'urine excr t e. La plage d'osmolalit urinaire est de 50 1 200 mOsm/kg H2O. La plage correspondante du volume d urine va de 18 L aussi peu que 0,5 L/jour. Ces plages ne sont pas fixes et varient d un individu l autre. Ils peuvent galement tre affect s par des processus pathologiques et, comme indiqu pr c demment, ils d pendent de la quantit de solut que les reins doivent galement excr ter. La capacit des reins diluer ou concentrer l urine n cessite la s paration du solut et de l eau (c est- -dire le seul effet du processus de multiplication contre-courant). Cette s paration du solut et de l eau g n re essentiellement un volume d eau exempt de sol
Physiologie de Ganong et Levy	ut . Lorsque l urine est dilu e, l eau sans solut est excr t e du corps. Lorsque l urine est concentr e, l eau sans solut est renvoy e dans le corps (c est- -dire conserv e). Pour que les reins excr tent au maximum de l eau sans solut (c est- -dire 18 L/jour), les conditions suivantes doivent tre remplies : 1. L'AVP doit tre absent ; sans cela, le conduit collecteur ne r absorbe pas une quantit d'eau significative. 2. Les structures tubulaires qui s parent le solut de l eau (c est- -dire diluent le liquide tubulaire) doivent fonctionner normalement. En l absence d AVP, les segments de n phrons suivants peuvent diluer le liquide luminal : branche fine ascendante de l anse de Henle branche ascendante paisse de l anse de Henle En raison de son taux de transport lev , la branche ascendante paisse est quantitativement le segment de n phron le plus important impliqu dans la s paration du solut et de l'eau. 3. Une quantit ad quate de liquide tubulaire doit tre d livr e aux sites n phroniques susmentionn s pour une s paration maximale du solut et de l'eau. Les facteurs qui r duisent l administration (par exemple, diminution du DFG ou am lioration de la r absorption des tubules proximaux) nuisent la capacit des reins excr ter au maximum l eau sans solut . Des exigences similaires s appliquent galement la conservation de l eau par les reins. Pour que les reins conservent l'eau au maximum (6 8 L/jour), les conditions suivantes doivent tre remplies : 1. Une quantit ad quate de liquide tubulaire doit tre d livr e aux segments du n phron qui s parent le solut de l'eau ; le segment le plus important cet gard est le En r ponse des niveaux lev s d'AVP En r ponse une diminution des niveaux d'AVP, les reins retiennent 1 L d'eau, les reins excr tent 1 L d'osmolalit de retour d'eau et de [Na ] ramenant l'osmolalit et [Na ] la normale, mais augmentant le volume de l'ECF. la normale, mais en r duisant le volume du FEC. Fig. 35.9 Impact des changements dans l' quilibre Na+ sur l'ECFV. (1) L'ajout de NaCl (sans eau) l'ECF augmente le [Na+] et l'osmolalit . (2) L'augmentation de l'osmolalit de l'ECF stimule la s cr tion d'AVP par l'hypophyse post rieure, qui agit ensuite sur les reins pour conserver l'eau. (3) La diminution de l'excr tion r nale d'eau ainsi que l'ingestion d'eau r tablissent l'osmolalit plasmatique et le plasma [Na+] la normale. Cependant, l'ECFV est d sormais augment e de 1 L. (4) L' limination du NaCl (sans eau) de l'ECF diminue le [Na+] plasmatique et l'osmolalit plasmatique. (5) La diminution de l'osmolalit de l'ECF inhibe la s cr tion d'AVP. En r ponse la diminution de l AVP plasmatique, les reins excr tent de l eau. (6) L augmentation de l excr tion r nale d eau ram ne le plasma [Na+] et l osmolalit plasmatique la normale. Cependant, l'ECFV est maintenant diminu de 1 L. Comme illustr , les changements dans l' quilibre Na+ modifient l'ECFV en raison de l'efficacit du syst me AVP maintenir une osmolalit normale des fluides corporels. (Adapt de Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) branche ascendante paisse de l anse de Henle. L apport de liquide tubulaire dans l anse de Henle d pend du DFG et de la r absorption du tubule proximal. 2. La r absorption du NaCl par les segments du n phron doit tre normale ; encore une fois, le segment le plus important est l paisse branche ascendante de l anse de Henle. 3. Un interstitium m dullaire hyperosmotique doit tre pr sent. L osmolalit du liquide interstitiel est maintenue par la r absorption de NaCl par l anse de Henle (conditions 1 et 2) et par une accumulation efficace d ur e. L accumulation d ur e d pend son tour d un apport ad quat en prot ines alimentaires. 4. Des niveaux maximaux d'AVP doivent tre pr sents et le conduit collecteur doit r pondre normalement l'AVP. Contr le du volume de liquide extracellulaire et r gulation de l'excr tion r nale de NaCl Les principaux solut s de l'ECF sont les sels de Na+ (voir aussi le d terminant majeur de l'osmolalit de l'ECF, les modifications de l' quilibre Na+ sont g n ralement suppos es perturber l'osmolalit de l'ECF. Cependant, dans des circonstances normales, ce n'est pas le cas car l'AVP et les syst mes de soif maintiennent le corps osmolalit des fluides dans une plage tr s troite (discut e pr c demment). Fig. 35.9, l'ajout ou le retrait de NaCl de l'ECF modifie le volume de ce compartiment de liquide corporel et non le [Na+] (comparez la condition initiale et les conditions finales). Par exemple, l'ajout de NaCl l'ECF (sans eau) augmente le [Na+] et l'osmolalit de ce compartiment. (L'osmolalit de l'ICF augmente galement en raison de l' quilibre osmotique avec l'ECF.) En r ponse, la s cr tion d'AVP et la soif sont stimul es et, par cons quent, l'eau est ing r e et la perte r nale d'eau est r duite. Cela r tablit l'osmolalit plasmatique (et s rique [Na+]) leurs valeurs initiales, ma
Physiologie de Ganong et Levy	is le volume de l'ECF est d sormais augment . L inverse se produit lorsque le NaCl est perdu dans l ECF. Les modifications du volume de l'ECF (ECFV) peuvent tre surveill es en mesurant le poids corporel, car 1 L d'ECF quivaut 1 kg de ). Parmi ceux-ci, le NaCl est le plus abondant. Parce que NaCl, c'est le poids corporel. Les reins constituent la principale voie d excr tion du NaCl de l organisme. Seulement environ 10 % du Na+ perdu le corps le fait chaque jour par des voies non r nales (par exemple, dans la transpiration et les selles). En tant que tels, les reins jouent un r le crucial dans la r gulation de l ECFV. Dans des conditions normales, les reins maintiennent l'ECFV constant (un tat appel euvol mie) en ajustant l'excr tion de NaCl en fonction de la quantit ing r e dans l'alimentation. Si l'ingestion d passe l'excr tion, l'ECFV augmente au-dessus de la normale (expansion du volume), alors que l'inverse se produit si l'excr tion d passe l'ingestion (contraction du volume). Le r gime alimentaire typique contient environ 140 mEq/jour de Na+ (8 g de NaCl), et donc l'excr tion quotidienne de Na+ dans l'urine est galement d'environ 140 mEq/jour. Cependant, les reins peuvent varier l excr tion de Na+ dans une large gamme. Des taux d excr tion aussi bas que 10 mEq/jour peuvent tre atteints lorsque les individus suivent un r gime pauvre en sel. l inverse, les reins peuvent augmenter leur taux d excr tion jusqu plus de 1 000 mEq/jour lorsqu ils sont sollicit s par l ingestion d un r gime riche en sel. Ces changements dans l excr tion de Na+ peuvent se produire avec seulement des changements modestes dans la teneur en ECFV et en Na+ du corps. La r ponse des reins des changements brusques de l apport en NaCl prend g n ralement plusieurs heures plusieurs jours, selon l ampleur du changement. Pendant cette p riode de transition, l apport et l excr tion de Na+ ne correspondent pas car ils sont l tat d quilibre. Ainsi, l individu pr sente soit un bilan Na+ positif (apport > excr tion), soit un bilan Na+ n gatif (apport < excr tion). Cependant, la fin de la p riode de transition, un nouvel tat d quilibre s tablit et l absorption est nouveau gale l excr tion. Cette section passe en revue la physiologie des r cepteurs qui surveillent l'ECFV et explique les diff rents signaux qui agissent sur les reins pour r guler l'excr tion de NaCl et donc l'ECFV. De plus, les r ponses des diff rentes parties du n phron ces signaux sont prises en compte. Concept de Volume Circulant Efficace, l'ECF est subdivis en deux compartiments : le plasma sanguin et le liquide interstitiel. Le volume plasmatique est un d terminant du volume vasculaire et donc de la pression art rielle et du d bit cardiaque. Le maintien de l quilibre Na+, et donc de l ECFV, implique un syst me complexe de capteurs et de signaux effecteurs qui agissent principalement sur les reins pour r guler l excr tion de NaCl. Comme le montre la d pendance du volume vasculaire, de la pression art rielle et du d bit cardiaque l ECFV, ce syst me complexe est con u pour assurer une perfusion tissulaire ad quate. tant donn que les principaux capteurs de ce syst me sont situ s dans les gros vaisseaux du syst me vasculaire, les modifications du volume vasculaire, de la pression art rielle et du d bit cardiaque sont les principaux facteurs r gulant l'excr tion r nale de NaCl (discut s plus tard). Chez un individu en bonne sant , les modifications de l'ECFV entra nent des modifications parall les du volume vasculaire, de la pression art rielle et du d bit cardiaque. Ainsi, une diminution de l ECFV entra ne une r duction du volume vasculaire, de la pression art rielle et du d bit cardiaque. l inverse, une augmentation de l ECFV entra ne une augmentation du volume vasculaire, de la pression art rielle et du d bit cardiaque. Le degr auquel ces param tres cardiovasculaires CHAPITRE 35 Le contr le de l'osmolalit des fluides corporels et du changement de volume d pend du degr de contraction ou d'expansion de l'ECFV et de l'efficacit des m canismes r flexes cardiovasculaires (voir ). Lorsqu une personne a un bilan Na+ n gatif, l ECFV diminue et l excr tion r nale de NaCl est r duite. l inverse, avec un bilan Na+ positif, il y a une augmentation de l ECFV, ce qui entra ne une augmentation de l excr tion r nale de NaCl (c est- -dire la natriur se). Cependant, dans certaines conditions pathologiques (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, cirrhose h patique), l'excr tion r nale de NaCl ne refl te pas l'ECFV. Dans ces deux situations, le volume de l ECF est augment . Cependant, au lieu d une excr tion r nale accrue de NaCl, comme on pouvait s y attendre, l excr tion r nale de NaCl est r duite. Pour expliquer la manipulation r nale du Na+ dans ces situations, il est n cessaire de comprendre le concept de volume circulant effectif (ECV). Contrairement l ECF, l ECV n est pas un compartiment de fluides corporels mesurable et distinct. L
Physiologie de Ganong et Levy	e volume circulant effectif fait r f rence la partie de l'ECF qui est contenue dans le syst me vasculaire et qui perfuse efficacement les tissus (le volume sanguin effectif et le volume sanguin art riel effectif sont d'autres termes couramment utilis s). Plus sp cifiquement, l'ECV refl te l'activit des capteurs de volume situ s dans le syst me vasculaire (discut plus tard). Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive pr sentent fr quemment une augmentation de l'ECFV qui se manifeste par une augmentation du volume plasmatique et une accumulation de liquide interstitiel dans les poumons ( d me pulmonaire) et les tissus p riph riques ( d me g n ralis ). Cet exc s de liquide est le r sultat de la r tention de NaCl et d eau par les reins. La r ponse des reins (c est- -dire la r tention de NaCl et d eau) est paradoxale car l ECFV est augment e. Cependant, ce liquide ne se trouve pas dans le syst me vasculaire mais plut t dans le compartiment du liquide interstitiel. De plus, la pression art rielle et le d bit cardiaque peuvent tre r duits en raison d une mauvaise performance cardiaque. Par cons quent, les capteurs situ s dans le syst me vasculaire r agissent comme ils le font lors de la contraction de l'ECFV et provoquent une r tention de NaCl et d'eau par les reins. Dans cette situation, l'ECV, telle que surveill e par les capteurs de volume, est diminu e. Chez les individus sains, l'ECV varie directement avec l'ECFV et notamment le volume du syst me vasculaire (art riel et veineux), la pression art rielle et le d bit cardiaque. Toutefois, comme nous l avons indiqu , ce n est pas le cas dans certaines conditions pathologiques. Dans les sections restantes de ce chapitre, la relation entre l'ECFV et l'excr tion r nale de NaCl chez les adultes en bonne sant , o les modifications de l'ECV et de l'ECFV se produisent en parall le, est examin e. L'ECFV (ou ECV) est surveill e par plusieurs capteurs. Un certain nombre de ces capteurs sont situ s dans le syst me vasculaire et surveillent sa pl nitude et sa pression. Ces r cepteurs sont g n ralement appel s r cepteurs du volume vasculaire, ou parce qu'ils r pondent l' tirement induit par la pression des parois de la structure dans laquelle ils se trouvent (par exemple, les vaisseaux sanguins ou les oreillettes et ventricules cardiaques), ils sont galement appel s baror cepteurs. Capteurs de volume dans le circuit cardio-pulmonaire basse pression Les capteurs de volume (c'est- -dire les baror cepteurs) sont situ s dans les parois des oreillettes gauche et droite, du ventricule droit et des gros vaisseaux pulmonaires, et ils r pondent la distension de ces structures (voir 19). tant donn que le c t basse pression du syst me circulatoire pr sente une grande conformit , ces capteurs r agissent principalement la pl nitude du syst me vasculaire. Ces baror cepteurs envoient des signaux au tronc c r bral via les fibres aff rentes des nerfs glossopharyng et vague (nerfs cr niens IX et X). L'activit de ces derniers Les capteurs modulent la fois le flux nerveux sympathique et la s cr tion d'AVP. Par exemple, une diminution du remplissage des vaisseaux pulmonaires et des oreillettes cardiaques augmente l'activit du nerf sympathique et stimule la s cr tion d'AVP. l inverse, la distension de ces structures diminue l activit du nerf sympathique. En g n ral, des changements de 5 10 % du volume sanguin et de la pression sont n cessaires pour provoquer une r ponse. Les oreillettes cardiaques poss dent un m canisme suppl mentaire li au contr le de l'excr tion r nale de NaCl. Les myocytes des oreillettes synth tisent et stockent une hormone peptidique, le peptide natriur tique auriculaire (ANP). Il est lib r lorsque les oreillettes sont distendues et, via les m canismes d crits plus loin dans ce chapitre, r duit la tension art rielle et augmente l'excr tion de NaCl et d'eau par les reins. Les ventricules du c ur produisent galement un peptide natriur tique, le peptide natriur tique c r bral (BNP), ainsi nomm car il a t isol pour la premi re fois du cerveau. Comme l'ANP, le BNP est lib r des myocytes par distension des ventricules. Ses actions sont similaires celles de l'ANP. Capteurs de volume dans le circuit art riel haute pression Les baror cepteurs sont galement pr sents du c t art riel du syst me circulatoire, situ s dans la paroi de la crosse aortique, le sinus carotidien et les art rioles aff rentes des reins. Les baror cepteurs de la crosse aortique et de la carotide envoient des informations au tronc c r bral via des fibres aff rentes dans les nerfs glossopharyng et vague (nerfs cr niens IX et X). La r ponse cette entr e modifie l' coulement sympathique et la s cr tion d'AVP. Ainsi, une diminution de la pression art rielle augmente l activit du nerf sympathique et la s cr tion d AVP. Une augmentation de la pression a tendance r duire l activit du nerf sympathique (et activer l activit du nerf parasympa
Physiologie de Ganong et Levy	thique). La sensibilit des baror cepteurs haute pression est similaire celle du c t basse pression du syst me vasculaire ; 5% 10% des changements de pression sont n cessaires pour susciter une r ponse. L'appareil juxtaglom rulaire (JGA) des reins (voir ), en particulier l'art riole aff rente, r pond. Le foie et le syst me nerveux central disposent galement de capteurs qui r pondent aux changements de pression art rielle et de [Na+], puis signalent aux reins de modifier l'excr tion de NaCl. Ces syst mes ne semblent pas tre aussi importants que les r cepteurs vasculaires pour surveiller les modifications de l'ECFV et effectuer des modifications dans l'excr tion r nale de NaCl et ne sont pas pris en compte ici. directement aux changements de pression. Si la pression de perfusion dans l'art riole aff rente est r duite, la r nine est lib r e des cellules granulaires. En revanche, la s cr tion de r nine est supprim e lorsque la pression de perfusion augmente. Comme d crit plus loin dans ce chapitre, la r nine d termine les taux sanguins d'angiotensine II et d'aldost rone, qui r duisent tous deux l'excr tion r nale de NaCl. La constriction d'une art re r nale (par exemple par une plaque d'ath roscl rose) r duit la pression de perfusion dans ce rein. Cette pression de perfusion r duite est d tect e par l'art riole aff rente de la JGA et entra ne une s cr tion de r nine. Les taux lev s de r nine augmentent la production d'angiotensine II, qui son tour augmente la pression art rielle syst mique via son effet vasoconstricteur sur les art rioles du syst me vasculaire. L'augmentation de la pression art rielle syst mique est d tect e par le JGA du rein controlat ral (c'est- -dire le rein sans st nose de son art re r nale) et la s cr tion de r nine de ce rein est supprim e. De plus, les taux lev s d'angiotensine II inhibent galement la s cr tion de r nine par le rein controlat ral (r troaction n gative). Le traitement des patients pr sentant une constriction des art res r nales comprend la r paration chirurgicale de l'art re st nos e, l'administration d'inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine II ou l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'inhibiteur de l'ECA bloque la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II. Lorsque les capteurs de volume vasculaire ont d tect un changement dans l'ECFV, ils envoient des signaux aux reins, ce qui entra ne un ajustement appropri de l'excr tion de NaCl et d'eau. En cons quence, lorsque l ECFV augmente, l excr tion r nale de NaCl et d eau augmente. l inverse, lorsque l ECFV est contract , l excr tion r nale de NaCl et d eau est r duite. Les signaux impliqu s dans le couplage des capteurs de volume aux reins sont la fois neuronaux et hormonaux. Ceux-ci sont r sum s dans Encadr 35.1, tout comme leurs effets sur l'excr tion r nale de NaCl et d'eau. , les fibres nerveuses sympathiques innervent les art rioles aff rentes et eff rentes du glom rule ainsi que les cellules du n phron. Avec la contraction de l'ECFV, l'activation des baror cepteurs vasculaires basse et haute pression entra ne une stimulation de l'activit nerveuse sympathique, y compris les fibres innervant les reins. Cette stimulation a les effets suivants : 1. Les art rioles aff rentes et eff rentes sont resserr es (m di es par les r cepteurs -adr nergiques). Cette vasoconstriction (l'effet est plus important sur l'art riole aff rente) diminue la pression hydrostatique au sein de la lumi re capillaire glom rulaire, ce qui entra ne une diminution du DFG. Avec cette diminution du GFR, la quantit filtr e de Na+ est r duite. 2. La s cr tion de r nine est stimul e par les cellules des art rioles aff rentes (m diat es par les r cepteurs -adr nergiques). Comme ENCADR 35.1 Signaux impliqu s dans le contr le de l'excr tion r nale de NaCl et de l'eau Nerfs sympathiques r naux ( Activit : r absorption le long du n phron R nine-angiotensine-aldost rone ( S cr tion : II stimule la r absorption de Na+ le long du n phron stimule la r absorption de Na+ dans le tubule distal et canal collecteur et, dans une moindre mesure, dans l paisse branche ascendante de l anse de Henle Peptides natriur tiques : ANP, BNP et urodilatine ( S cr tion : Excr tion de NaCl) et r absorption d'eau par la s cr tion du canal collecteur et inhibition de l'action de l'AVP sur le tubule distal et le canal collecteur AVP ( S cr tion : Excr tion de H2O) R absorption de H2O par le tubule distal et le canal collecteur d crit plus loin, la r nine augmente finalement les taux circulants d'angiotensine II et d'aldost rone, qui stimulent tous deux la r absorption de Na+ par le n phron. 3. La r absorption du NaCl le long du n phron est directement stimul e (par l'interm diaire des r cepteurs -adr nergiques des cellules du n phron). En raison de la grande quantit de Na+ r absorb e par le tubule proximal, l effet de l augmentation de l activit nerveuse sympathique est qua
Physiologie de Ganong et Levy	ntitativement le plus important pour ce segment. En raison de ces actions, l augmentation de l activit du nerf sympathique r nal diminue l excr tion de NaCl, une r ponse adaptative qui permet de r tablir l ECFV la normale. Avec l expansion de l ECFV, l activit du nerf sympathique r nal est r duite. Cela inverse g n ralement les effets que nous venons de d crire. Les cellules des art rioles aff rentes (cellules juxtaglom rulaires, galement appel es cellules granulaires) sont le site de synth se, de stockage et de lib ration de l'enzyme prot olytique r nine. Trois facteurs sont importants pour stimuler la s cr tion de r nine : 1. Pression de perfusion. L'art riole aff rente se comporte comme un baror cepteur haute pression. Lorsque la pression de perfusion dans les reins est r duite, la s cr tion de r nine est stimul e. l inverse, une augmentation de la pression de perfusion inhibe la lib ration de r nine. 2. Activit nerveuse sympathique. L'activation des fibres nerveuses sympathiques qui innervent les art rioles aff rentes augmente la s cr tion de r nine (m diat e par les r cepteurs -adr nergiques). CHAPITRE 35 Contr le de l'osmolalit et du volume des liquides corporels La s cr tion de r nine diminue mesure que l'activit du nerf sympathique r nal diminue. 3. D livrance de NaCl la macula densa. L'administration de NaCl la macula densa r gule le DFG par un processus appel r troaction tubuloglom rulaire (voir ). De plus, la macula dense joue un r le dans la s cr tion de r nine. Lorsque l apport de NaCl la macula densa diminue, la s cr tion de r nine est augment e. l inverse, une augmentation de l apport de NaCl inhibe la s cr tion de r nine. Il est probable que la s cr tion de r nine m di e par la macula densa aide maintenir la pression art rielle syst mique dans des conditions de volume vasculaire r duit. Par exemple, lorsque le volume vasculaire diminue, la perfusion des tissus corporels (y compris les reins) diminue. Cela diminue son tour le GFR et la quantit filtr e de NaCl. L'apport r duit de NaCl la macula densa stimule la s cr tion de r nine, qui agit par l'interm diaire de l'angiotensine II (un puissant vasoconstricteur) pour augmenter la pression art rielle et ainsi maintenir la perfusion tissulaire. Bien que de nombreux tissus expriment la r nine (par exemple, le cerveau, le c ur, la glande surr nale), les cellules juxtaglom rulaires (JG) sont la principale source de r nine circulante ; ils sont situ s dans les art rioles aff rentes des reins. La s cr tion de r nine est stimul e par une diminution du [Ca++] intracellulaire, une r ponse oppos e celle de la plupart des cellules s cr toires, o la s cr tion est stimul e par une augmentation du [Ca++] intracellulaire. La s cr tion de r nine est galement stimul e par une augmentation des taux intracellulaires d'AMPc. l inverse, tout ce qui augmente le [Ca++] intracellulaire inhibera la s cr tion de r nine. La s cr tion de r nine est galement inhib e par l'augmentation du monophosphate de guanosine cyclique intracellulaire (GMPc). L' tirement de l'art riole aff rente, l'angiotensine-II et l'endoth line augmentent le [Ca++] intracellulaire et donc inhiber la s cr tion de r nine par les cellules JG. L'effet stimulant de l'activit du nerf sympathique sur la s cr tion de r nine est m di par la noradr naline, qui augmente l'AMPc intracellulaire (via les r cepteurs -adr nergiques). La prostaglandine E2 augmente galement les niveaux d'AMPc des cellules JG et stimule donc la s cr tion de r nine. Les peptides natriur tiques et l'oxyde nitrique (NO) inhibent la s cr tion de r nine en augmentant le GMPc intracellulaire. Le contr le de la s cr tion de r nine par la macula densa est complexe et semble impliquer plusieurs facteurs paracrines, notamment l'ATP, l'ad nosine et la prostaglandine E2 (voir La figure 35.10 r sume les composants essentiels du syst me r nine-angiotensine-aldost rone (SRAA). La r nine seule n a pas de fonction physiologique ; il fonctionne uniquement comme une enzyme prot olytique. Son substrat est une prot ine circulante, l'angiotensinog ne, produite par le foie. L'angiotensinog ne est cliv par la r nine pour donner un peptide de 10 acides amin s, l'angiotensine I. L'angiotensine I n'a galement aucune fonction physiologique connue et elle est cliv e en un peptide de 8 acides amin s, l'angiotensine II, par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) trouv e sur la surface des cellules endoth liales vasculaires. Les cellules endoth liales pulmonaires et r nales sont des sites importants pour la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II. ACE galement Fig. 35.10 Repr sentation sch matique des composants essentiels du syst me r nine-angiotensine-aldost rone (SRAA). L'activation de ce syst me entra ne une diminution de l'excr tion de Na+ et d'eau par les reins. REMARQUE : L angiotensine I est convertie en angiotensine II par une enzyme de conversion de l angiotensine pr sente sur t
Physiologie de Ganong et Levy	outes les cellules endoth liales vasculaires. Comme indiqu , les cellules endoth liales des poumons jouent un r le important dans ce processus de conversion. Voir le texte pour plus de d tails. d grade la bradykinine, un puissant vasodilatateur. L'angiotensine II a plusieurs fonctions physiologiques importantes : 1. stimulation de la s cr tion d'aldost rone par le cortex surr nalien 2. vasoconstriction art riolaire, qui augmente la pression art rielle 3. stimulation de la s cr tion d'AVP et de la soif 4. am lioration de la r absorption de NaCl par le tubule proximal, la branche ascendante paisse de l'anse de Henle, le tubule distal et le canal collecteur (parmi ces segments, l'effet sur le tubule proximal est quantitativement le plus important.) L'angiotensine II est un s cr tagogue important du rone aldoste. Une augmentation de la concentration plasmatique de K+ est l'autre stimulus important pour la s cr tion d'aldost rone (voir ). L'aldost rone est une hormone st ro de produite par les cellules glom ruleuses du cortex surr nalien et agit de plusieurs mani res sur les reins (voir aussi Chapitres 34, 36 et ). Concernant la r gulation de l'ECFV, l'aldost rone r duit l'excr tion de NaCl en stimulant sa r absorption par plusieurs segments du n phron. Plus important encore, il stimule la r absorption du NaCl dans le n phron distal sensible l'aldost rone (ASDN), qui comprend la derni re partie du tubule distal et le canal collecteur. Dans une moindre mesure, il stimule galement la r absorption du NaCl par la branche ascendante paisse de l anse de Henle et la partie pr coce du tubule distal. La sensibilit l'aldost rone est conf r e par la pr sence de r cepteurs min ralocortico des ainsi que de l'enzyme 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase 2 (11 -HSD2). tant donn que le r cepteur min ralocortico de se lie galement aux glucocortico des, la 11 -HSD2 est n cessaire la sp cificit de l'aldost rone car elle m tabolise les glucocortico des et les emp che ainsi de se lier au r cepteur min ralocortico de. Le n phron distal sensible l'aldost rone exprime la fois le r cepteur min ralocortico de et le 11 -HSD2. ). Dans l'ASDN, il augmente l'abondance et l'activit de l'ENaC dans la membrane apicale des cellules principales. Cela augmente l entr e de Na+ dans les cellules travers la membrane apicale. L'extrusion de Na+ des cellules travers la membrane basolat rale se produit par la Na+,K+-ATPase, dont l'abondance est galement augment e par l'aldost rone. Ainsi, l'aldost rone augmente la r absorption du NaCl du liquide tubulaire par les segments distaux du n phron, tandis que des niveaux r duits d'aldost rone diminuent la quantit de NaCl r absorb e par ces segments. Bien que le principal site d action de l aldost rone soit l ASDN, l aldost rone augmente galement l abondance du symporteur Na+/Cl dans le tubule distal et du symporteur Na+/K+/2Cl dans la branche ascendante paisse de l anse de Henle. Encadr 35.1, l'activation du RAAS, comme cela se produit avec la d pl tion de l'ECFV, diminue l'excr tion de NaCl Les maladies du cortex surr nalien peuvent modifier les niveaux d'aldost rone et ainsi alt rer la capacit des reins maintenir l' quilibre Na+ et l'euvol mie. Avec une diminution de la s cr tion d'aldost rone (hypoaldost ronisme), la r absorption du NaCl, principalement par le n phron distal sensible l'aldost rone, est r duite et le NaCl est perdu dans l'urine. tant donn que la perte urinaire de NaCl peut d passer la quantit de NaCl ing r e dans l alimentation, un bilan Na+ n gatif s ensuit et l ECFV diminue. En r ponse la contraction de l'ECFV, le tonus sympathique est augment et les taux de r nine, d'angiotensine II et d'AVP sont lev s. Avec une s cr tion accrue d'aldost rone (hyperaldost ronisme), les effets sont inverses ; La r absorption du NaCl par le n phron distal sensible l'aldost rone est am lior e et l'excr tion du NaCl est r duite. Par cons quent, l ECFV augmente, le tonus sympathique diminue et les taux de r nine, d angiotensine II et d AVP diminuent. Comme d crit plus loin, les niveaux d'ANP et de BNP sont galement lev s dans ce contexte. par les reins. Le SRAA est supprim avec l'expansion de l'ECFV et l'excr tion r nale de NaCl est donc am lior e. Le corps produit un certain nombre de substances qui agissent sur les reins pour augmenter l'excr tion de NaCl (voir ). Parmi ceux-ci, les peptides natriur tiques produits par le c ur et les reins sont les mieux compris et feront l objet de la discussion suivante. Le c ur produit deux peptides natriur tiques. Les myocytes auriculaires produisent et stockent l'hormone peptidique ANP, et les myocytes ventriculaires produisent et stockent le BNP. Les deux peptides sont s cr t s lorsque le c ur se dilate (c'est- -dire lors d'une expansion vol mique, en cas d'insuffisance cardiaque), ils d tendent les muscles lisses vasculaires et favorisent l'excr tion de NaCl et d'eau par les reins. Les reins produisent galem
Physiologie de Ganong et Levy	ent un peptide natriur tique apparent appel urodilatine. Ses actions se limitent favoriser l'excr tion de NaCl par les reins. En g n ral, les actions de ces peptides natriur tiques en ce qui concerne l'excr tion r nale de NaCl et d'eau s'opposent celles du SRAA. Ces actions comprennent : 1. Vasodilatation des art rioles aff rentes et vasoconstriction des art rioles eff rentes du glom rule. Cela augmente le GFR et la quantit filtr e de NaCl. 2. Inhibition de la s cr tion de r nine par les art rioles aff rentes. 3. Inhibition de la s cr tion d'aldost rone par les cellules glom ruleuses du cortex surr nalien. Cela se produit via deux m canismes : (a) l'inhibition de la s cr tion de r nine par les cellules juxtaglom rulaires, r duisant ainsi la s cr tion d'aldost rone induite par l'angiotensine II, et (b) l'inhibition directe de la s cr tion d'aldost rone par les cellules glom ruleuses du cortex surr nalien. 4. Inhibition de la r absorption du NaCl par le canal collecteur, galement caus e en partie par une r duction des niveaux d'aldost rone. Cependant, les peptides natriur tiques augmentent le GMPc, ce qui inhibe les canaux cationiques dans la membrane apicale des cellules du canal collecteur m dullaire et diminue ainsi la r absorption du NaCl. CHAPITRE 35 Contr le de l'osmolalit et du volume des fluides corporels 5. Inhibition de la s cr tion d'AVP par l'hypophyse post rieure et action de l'AVP sur le canal collecteur. Ces effets diminuent la r absorption d eau par le canal collecteur et augmentent ainsi l excr tion d eau dans les urines. L effet net des peptides natriur tiques est d augmenter l excr tion de NaCl et d eau par les reins. Hypoth tiquement, une r duction des niveaux circulants de ces peptides devrait diminuer l excr tion de NaCl et d eau, mais aucune preuve convaincante n a t rapport e ce sujet. Comme indiqu pr c demment, une diminution de l'ECFV stimule la s cr tion d'AVP par l'hypophyse post rieure. Des niveaux lev s d'AVP diminuent l'excr tion d'eau par les reins, ce qui sert r tablir l'euvol mie. Contr le de l'excr tion de NaCl pendant l'euvol mie Le maintien de l quilibre Na+ et donc de l euvol mie n cessite une ad quation pr cise de la quantit de NaCl ing r e avec la quantit excr t e par l organisme. Comme nous l'avons d j indiqu , les reins constituent la principale voie d'excr tion du NaCl. En cons quence, chez un individu euvol mique, nous pouvons assimiler l excr tion urinaire quotidienne de NaCl l apport quotidien de NaCl. Comme indiqu , la quantit de NaCl excr t e par les reins peut varier consid rablement. Dans des conditions de restriction en sel (c'est- -dire r gime pauvre en NaCl), pratiquement aucun NaCl n'appara t dans l'urine. l inverse, chez les individus qui ing rent de grandes quantit s de NaCl, l excr tion r nale de NaCl peut d passer 1 000 mEq/jour. Le temps n cessaire l ajustement de l excr tion r nale de NaCl varie (de quelques heures quelques jours) et d pend de l ampleur du changement dans l apport de NaCl. L'acclimatation des changements importants dans l'apport en NaCl n cessite un temps plus long que l'acclimatation de petits changements dans l'apport. Les caract ristiques g n rales du transport de NaCl le long du n phron sont illustr es dans Figure 35.11 . La majeure partie (67 %) du Na+ filtr par le glom rule est r absorb e par le tubule proximal. 25 % suppl mentaires sont r absorb s par la branche ascendante paisse de l'anse de Henle, et le reste par le tubule distal et le canal collecteur. Chez un adulte normal, la quantit filtr e (charge) de Na+ est d'environ 25 000 mEq/jour : quation 35.1 Charge filtr e de Na+= (DFG) (Plasma [Na+ ]) = (180 L/jour) (140 mEq/L) , mEq/jour Avec un r gime alimentaire typique, moins de 1 % de cette charge filtr e est excr t e dans l'urine ( 140 mEq/jour). En raison de la grande charge filtr e de Na+, de petits changements dans sa r absorption par le n phron peuvent profond ment affecter l quilibre du Na+ et donc l ECFV. Par exemple, une augmentation de l'excr tion de Na+ de 1 % gLe pourcentage de la charge filtr e excr t e dans l'urine est appel excr tion fractionn e. Dans cet exemple, l'excr tion fractionn e de Na+ est de 140 mEq/jour 25 200 mEq/jour = 0,005, soit 0,5 %. Fig. 35.11 R absorption segmentaire de Na+. Le pourcentage de la charge filtr e de Na+ r absorb e par chaque segment de n phron est indiqu . PT, tubule proximal ; TAL, membre ascendant pais ; DT, tubule distal ; CD, canal collecteur cortical. 3% de la charge filtr e repr sente une perte suppl mentaire d'environ 500 mEq/jour de Na+ . tant donn que la concentration de Na+ dans l'ECF est de 140 mEq/L, une telle perte de Na+ diminuerait l'ECFV de plus de 3 L (c'est- -dire que l'excr tion d'eau serait parall le la perte de Na+ pour maintenir l'osmolalit des fluides corporels constante : 500 mEq/jour 140 mEq/ L = 3,6 L/jour de perte de liquide). Une telle perte de liquide chez un individu de 70
Physiologie de Ganong et Levy	kg repr senterait une diminution de 26 % ECFV. Chez les individus euvol miques, les segments du n phron distaux par rapport l'anse de Henle (tubule distal et canal collecteur) sont les principaux segments du n phron o la r absorption de Na+ est ajust e pour maintenir l'excr tion un niveau appropri pour l'apport alimentaire. Cependant, cela ne signifie pas que les autres parties du n phron ne sont pas impliqu es dans ce processus. tant donn que la capacit de r absorption du tubule distal et du canal collecteur est limit e, ces autres parties du n phron (c'est- -dire le tubule proximal et l'anse de Henle) doivent r absorber la majeure partie de la charge filtr e de Na+. Ainsi lors de l'euvol mie, la manipulation du Na+ par le n phron peut s'expliquer par deux processus g n raux : 1. La r absorption de Na+ par le tubule proximal et l anse de Henle est r gul e de sorte qu une partie relativement constante de la charge filtr e de Na+ soit d livr e au tubule distal. L'action combin e du tubule proximal et de l'anse de Henle r absorbe environ 92 % de la charge filtr e de Na+, et ainsi 8 % de la charge filtr e est d livr e au tubule distal. 2. La r absorption de cette partie restante de la charge filtr e de Na+ par le tubule distal et le canal collecteur est r gul e de mani re ce que la quantit de Na+ excr t e dans l'urine corresponde la quantit ing r e dans l'alimentation. Ainsi, ces derniers segments de n phron effectuent les derniers ajustements dans l'excr tion de Na+ pour maintenir l' tat euvol mique. M canismes pour maintenir une livraison constante de NaCl au tubule distal Un certain nombre de m canismes maintiennent un apport constant de Na+ au d but du tubule distal. Ces processus sont l'autor gulation du DFG (et donc de la charge filtr e de Na+), l' quilibre glom rulo-tubulaire et la d pendance la charge de r absorption de Na+ par l'anse de Henle. L'autor gulation du GFR (voir ) permet le maintien d'un d bit de filtration relativement constant sur une large gamme de pressions de perfusion. Le d bit de filtration tant constant, la charge filtr e de Na+ est galement constante. Malgr le contr le autor gulateur du DFG, de petites variations se produisent. Si ces changements ne sont pas compens s par un ajustement appropri de la r absorption de Na+ par le n phron, l excr tion de Na+ changerait sensiblement. Heureusement, la r absorption de Na+ l tat euvol mique, notamment par le tubule proximal, volue parall lement aux modifications du DFG. Ce ph nom ne est appel quilibre glom rulo-tubulaire. Ainsi, si le DFG augmente, la quantit de Na+ r absorb e par le tubule proximal augmente galement. L inverse se produit si le DFG diminue (voir pour une description plus d taill e de l quilibre glom rulo-tubulaire). Le m canisme final qui aide maintenir une d livrance constante de Na+ au tubule distal et au canal collecteur implique la capacit de l'anse de Henle augmenter son taux de r absorption en r ponse une d livrance accrue de Na+. R gulation de la r absorption du NaCl dans le tube distal et le conduit collecteur Lorsque l apport de Na+ est constant, de petits ajustements de la r absorption de Na+, principalement par l ASDN, suffisent pour quilibrer l excr tion et l apport. L'aldost rone est le principal r gulateur de la r absorption du Na+ par l'ASDN et donc de l'excr tion du NaCl. Lorsque les niveaux d aldost rone sont lev s, la r absorption de Na+ par ces segments est augment e (l excr tion de Na+ est diminu e). Lorsque les niveaux d aldost rone diminuent, la r absorption de Na+ diminue (l excr tion de NaCl est augment e). Il a t d montr que d'autres facteurs modifient la r absorption de Na+ par l'ASDN (par exemple, l'angiotensine II et les peptides natriur tiques), mais leur r le au cours de l'euvol mie n'est pas clair. Tant que les variations de l'apport alimentaire en NaCl sont mineures, les m canismes d crits pr c demment peuvent r guler de mani re appropri e l'excr tion r nale de Na+ et ainsi maintenir l'euvol mie. Cependant, ces m canismes ne peuvent pas g rer efficacement les changements significatifs dans l apport en NaCl. Lorsque l apport en NaCl change de mani re significative, une expansion ou une contraction de l ECFV se produit. Dans de tels cas, des facteurs suppl mentaires agissent sur les reins pour ajuster l excr tion de Na+ et r tablir ainsi l tat euvol mique. Contr le de l'excr tion de NaCl avec expansion du volume Pendant l expansion de l ECFV, les capteurs de volume vasculaire haute et basse pression envoient des signaux aux reins qui entra nent une excr tion accrue de NaCl et d eau. Les signaux agissant sur les reins comprennent : AVP ANP et BNP C ur Cerveau Aldost rone Poumon Glande surr nale Na+, excr tion de H2O R nine Urodilatine Activit sympathique 2 1 3 Angiotensine I Angiotensine II Expansion vol mique UNa+V = GFR PNa+ R Fig. 35.12 R ponse int gr e l expansion de l ECFV. Les nombres font r f rence la de
Physiologie de Ganong et Levy	scription de la r ponse dans le texte. ANP, peptide natriur tique auriculaire ; BNP, peptide natriur tique c r bral ; DFG, d bit de filtration glom rulaire ; PNa+, plasma [Na+] ; R, r absorption tubulaire de Na+ ; Taux d'excr tion UNa+V, Na+. 1. diminution de l'activit des nerfs sympathiques r naux 2. lib ration d'ANP et de BNP par le c ur et d'urodilatine par les reins 3. inhibition de la s cr tion d'AVP par l'hypophyse post rieure et diminution de l'action de l'AVP sur le canal collecteur 4. diminution de la s cr tion de r nine et donc diminution de la production d'angiotensine II 5. diminution de la s cr tion d'aldost rone, provoqu e par des taux r duits d'angiotensine II et des taux lev s de peptide natriur tique. La r ponse int gr e du n phron ces signaux est Figure 35.12 . Trois r ponses g n rales l expansion de l ECFV se produisent (les chiffres correspondent ceux encercl s dans Fig. 35.12 1. Le DFG augmente. Le DFG augmente principalement en raison de la diminution de l'activit du nerf sympathique. Les fibres sympathiques innervent les art rioles aff rentes et eff rentes du glom rule et contr lent leur diam tre. La diminution de l'activit du nerf sympathique entra ne une dilatation art riolaire et une augmentation du d bit plasmatique r nal (RPF). Parce que l'effet semble tre plus important sur les art rioles aff rentes, la pression hydrostatique dans le capillaire glom rulaire est augment e, augmentant ainsi le DFG. tant donn que le RPF augmente davantage que le GFR, la fraction de filtration (GFR/RPF) diminue. Les peptides natriur tiques augmentent galement le DFG en dilatant les art rioles aff rentes et en resserrant les art rioles eff rentes. Ainsi, l augmentation des niveaux de peptide natriur tique qui se produit lors de l expansion de l ECFV contribue cette r ponse. Avec l augmentation du GFR, la charge filtr e de Na+ augmente. 2. La r absorption de Na+ diminue dans le tubule proximal et l anse de Henle. Plusieurs m canismes r duisent la r absorption de Na+ par le tubule proximal. tant donn que l activation des fibres nerveuses sympathiques qui innervent ce segment du n phron stimule la r absorption du Na+ dans le tubule proximal, la diminution de l activit du nerf sympathique r sultant de l expansion de l ECFV diminue la r absorption du Na+. De plus, l angiotensine II stimule directement la r absorption de Na+ par le tubule proximal. tant donn que les niveaux d angiotensine II sont galement r duits dans cette condition, la r absorption de Na+ dans le tubule proximal diminue en cons quence. Les forces de Starling travers le tubule proximal changent galement. La pression hydrostatique lev e dans les capillaires glom rulaires lors de l'expansion de l'ECFV a galement tendance augmenter la pression hydrostatique dans les capillaires p ritubulaires. De plus, la diminution de la fraction de filtration r duit la pression oncotique p ritubulaire. Ces alt rations des forces capillaires de Starling (c'est- -dire hydrostatiques et oncotiques) r duisent l'absorption du solut (par exemple NaCl) et de l'eau de l'espace intercellulaire lat ral et r duisent ainsi la r absorption tubulaire de NaCl (voir pour une description compl te de ce m canisme). L augmentation de la charge filtr e et la diminution de la r absorption de NaCl par le tubule proximal entra nent une lib ration accrue de NaCl dans l anse de Henle. tant donn que l'activation des nerfs sympathiques, de l'angiotensine II et de l'aldost rone stimule la r absorption du NaCl par la branche ascendante paisse de l'anse de Henle, l'activit nerveuse r duite et les faibles taux d'angiotensine II et d'aldost rone qui surviennent avec l'expansion de l'ECFV r duisent la r absorption du NaCl par la branche ascendante paisse. Ainsi, la fraction de la charge filtr e d livr e au tubule distal est augment e. 3. La r absorption de Na+ diminue dans le tubule distal et le canal collecteur. Comme indiqu , la quantit de Na+ d livr e au tubule distal d passe celle observ e l tat euvol mique (c est- -dire que la quantit de Na+ d livr e au tubule distal varie proportionnellement au degr d expansion de l ECFV). Cette charge accrue de Na+ submerge la capacit de r absorption du tubule distal et du canal collecteur, et cette capacit est galement alt r e par des niveaux r duits d'angiotensine II et d'aldost rone, ainsi que par des niveaux accrus de peptides natriur tiques. Le dernier l ment de la r ponse l expansion de l ECFV est une excr tion accrue d eau. mesure que l excr tion de Na+ augmente, l osmolalit plasmatique commence diminuer. Cela diminue la s cr tion d'AVP. La s cr tion d'AVP est galement diminu e en r ponse aux niveaux lev s de peptides natriur tiques. De plus, les peptides natriur tiques inhibent l'action de l'AVP sur le canal collecteur. Ensemble, ces effets diminuent la r absorption d eau par le canal collecteur et augmentent ainsi l excr tion d eau par les reins. Ainsi, l'excr tion de NaCl et
Physiologie de Ganong et Levy	d'eau se produit de concert ; l'euvol mie est r tablie et l'osmolalit des fluides corporels reste constante. L volution temporelle de cette r ponse (de quelques heures quelques jours) d pend de l ampleur de l expansion de l ECFV. Ainsi, si le degr d'expansion de l'ECFV est faible, les m canismes qui viennent d' tre d crits r tablissent g n ralement l'euvol mie dans les 24 heures. Cependant, en cas d expansion importante de l ECFV, la r ponse peut prendre plusieurs jours. En bref, la r ponse r nale l'expansion de l'ECFV implique l'action int gr e de toutes les parties du n phron ; (1) la quantit de Na+ filtr e est augment e, (2) la r absorption de Na+ par le tubule proximal et l'anse de Henle est r duite (l' quilibre glom rulo-tubulaire ne se produit pas dans ces conditions), et (3) la r absorption de Na+ par le tubule distal et la collecte Le canal canalaire est diminu (tandis que l apport de Na+ est augment ), principalement secondaire une r duction de l aldost rone. En r sum , l'expansion de l'ECFV entra ne une r duction de la r absorption de Na+ par le tubule proximal et l'ASDN, ce qui entra ne l'excr tion d'une fraction plus importante du Na+ filtr , r tablissant ainsi l'euvol mie. Contr le de l'excr tion de NaCl avec contraction du volume Pendant la contraction de l'ECFV, les capteurs de volume vasculaire haute et basse pression envoient des signaux aux reins pour r duire l'excr tion de NaCl et d'eau et ainsi restaurer l'ECFV. Les signaux qui agissent sur les reins comprennent : 1. 2. augmentation de la s cr tion de r nine, ce qui entra ne des taux lev s d'angiotensine II et donc une augmentation de la s cr tion d'aldost rone par le cortex surr nalien 3. inhibition de la s cr tion d'ANP et de BNP par le c ur et de la production d'urodilatine par les reins 4. stimulation de la s cr tion d'AVP par l'hypophyse post rieure La r ponse int gr e du n phron ces signaux est illustr e dans Figure 35.13 . La r ponse g n rale est la suivante (les nombres correspondent ceux encercl s sur la figure 35.13) : 1. Le DFG diminue. La constriction art riolaire aff rente et eff rente se produit en raison d'une augmentation r nale activit nerveuse sympathique. L'effet semble tre plus important sur l'art riole aff rente que sur l'art riole eff rente, car la pression hydrostatique dans les capillaires glom rulaires diminue, ce qui diminue le DFG. Parce que le RPF diminue plus que le GFR, la fraction de filtration augmente. La diminution du GFR r duit la quantit filtr e de Na+. 2. La r absorption de Na+ par le tubule proximal et l anse de Henle est augment e. Plusieurs m canismes augmentent la r absorption de Na+ dans le tubule proximal. Par exemple, une activit accrue du nerf sympathique et des taux d angiotensine II stimulent directement la r absorption de Na+. La diminution de la pression hydrostatique dans les capillaires glom rulaires entra ne galement une diminution de la pression hydrostatique dans les capillaires p ritubulaires. De plus, comme nous venons de le noter, l'augmentation de la fraction de filtration entra ne une augmentation de la pression oncotique p ritubulaire. Ces alt rations des forces capillaires de Starling facilitent le mouvement du fluide de l'espace intercellulaire lat ral vers le capillaire et stimulent ainsi la r absorption du NaCl et de l'eau par le tubule proximal (voir pour une description compl te de ce m canisme). Une activit accrue du nerf sympathique ainsi que des taux lev s d'angiotensine II et d'aldost rone stimulent la r absorption de Na+ par la branche ascendante paisse. 3. La r absorption de Na+ par le tubule distal et le canal collecteur est am lior e. La petite quantit de Na+ d livr e l'ASDN, en raison d'une diminution de la filtration et d'une r absorption accrue par le tubule proximal et l'anse de Henle, est presque compl tement r absorb e car le transport dans les segments de l'ASDN est am lior . La stimulation de la r absorption de Na+ par l'ASDN est principalement le r sultat d'une augmentation des taux d'aldost rone, bien qu'une augmentation de l'activit du nerf sympathique et une augmentation des taux d'angiotensine II puissent galement contribuer cette r ponse. Enfin, les niveaux de peptides natriur tiques, qui inhibent la r absorption des canaux collecteurs, sont r duits. Enfin, la r absorption d'eau par la derni re partie du tubule distal et le canal collecteur est renforc e par l'AVP, dont les niveaux sont lev s par l'activation des capteurs de volume vasculaire basse et haute pression ainsi que par les niveaux lev s d'angiotensine II. En cons quence, l excr tion d eau est r duite. Parce que l'eau et le Na+ sont retenus par les reins dans des proportions gales, l'euvol mie est r tablie et AVP ANP et BNP C ur Cerveau Aldost rone Poumon Glande surr nale Na+, excr tion de H2O R nine Activit sympathique 2 1 3 Angiotensine I Angiotensine II Contraction du volume Fig. 35.13 R ponse int gr e la contraction de
Physiologie de Ganong et Levy	l'ECFV. Les nombres font r f rence la description de la r ponse dans le texte. ANP, peptide natriur tique auriculaire ; BNP, peptide natriur tique c r bral ; DFG, d bit de filtration glom rulaire ; PNa+, plasma [Na+] ; R, r absorption tubulaire de Na+ ; Taux d'excr tion UNa+V, Na+. L'osmolalit des fluides corporels reste constante. L' volution temporelle de cette restauration de l'ECFV (heures jours) et le degr auquel l'euvol mie est atteinte d pendent de l'ampleur de la contraction de l'ECFV ainsi que de l'apport alimentaire en Na+. L'euvol mie peut tre r tablie plus rapidement si du NaCl suppl mentaire est ing r dans l'alimentation. En bref, la r ponse du n phron la contraction de l'ECFV implique l'action int gr e de tous ses segments : (1) le 1. La r gulation de l osmolalit des fluides corporels (c est- -dire l quilibre l tat d quilibre) n cessite que la quantit d eau ajout e au corps corresponde exactement la quantit perdue par le corps. L'eau est limin e du corps par plusieurs voies (par exemple, pendant la respiration, avec la transpiration et dans les selles). Les reins sont la seule voie r gul e d excr tion de l eau. L'excr tion d'eau par les reins est r gul e par l'AVP s cr t e par l'hypophyse post rieure. Lorsque les niveaux d AVP sont lev s, les reins excr tent un petit volume d urine hyperosmotique. Lorsque les niveaux d AVP sont faibles, un grand volume d urine hypoosmotique est excr t . 2. Les troubles de l quilibre hydrique alt rent l osmolalit des fluides corporels. Parce que Na+ et ses anions sont les principaux la quantit filtr e d terminante de Na+ est diminu e, (2) la r absorption dans le tubule proximal et l'anse de Henle est am lior e (le DFG est diminu , alors que la r absorption proximale est augment e, et donc l' quilibre glom rulo-tubulaire ne se produit pas dans ces conditions), et (3) l'accouchement de Na+ vers l ASDN est r duit. Cette diminution de l'apport, associ e une meilleure r absorption de Na+ et d'eau par l'ASDN, limine pratiquement le Na+ de l'urine et r duit le volume de l'urine. de l'osmolalit de l'ECF, les troubles de l' quilibre hydrique se manifestent par des modifications de l'ECF [Na+]. Un bilan hydrique positif (apport > excr tion) entra ne une diminution de l osmolalit des liquides corporels et une hyponatr mie. Un bilan hydrique n gatif (apport < excr tion) entra ne une augmentation de l osmolalit des liquides corporels et une hypernatr mie. 3. Le volume de l'ECF est d termin par la quantit de Na+ dans ce compartiment. Pour maintenir un ECFV constant (c'est- -dire une euvol mie), l'excr tion de NaCl doit correspondre l'apport de NaCl. Les reins constituent la principale voie de r gulation de l excr tion du NaCl par l organisme. Des capteurs de volume situ s principalement dans le syst me vasculaire surveillent le volume et la pression. Lorsque l expansion de l ECFV se produit, des signaux neuronaux et hormonaux sont envoy s aux reins pour augmenter l excr tion de NaCl et d eau et restaurer ainsi l euvol mie. Lorsque la contraction de l'ECFV se produit, des signaux neuronaux et hormonaux sont envoy s aux reins pour diminuer l'excr tion de NaCl et d'eau et Berl T. Antagonistes de la vasopressine. N Engl J Med. 2015;372 : 2207-2216. Bichet DG. Polyurie et diab te insipide. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2013. Brown D, Fenton RA. La biologie cellulaire de l'action de la vasopressine. Dans : Taal MW, et al., d. Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012. Dantzler WH, et al. M canisme de concentration de l'urine dans la moelle interne : fonction des membres fins des anses de Henle. Clin J Am Soc N phrol. 2014;9:1781-1789. Danziger J, Zeidel M. Hom ostasie osmotique. J Suis Soc N phrol. 2015;10:852-862. Knepper MA, et coll. Physiologie mol culaire de l' quilibre hydrique. N Engl J Med. 2015;372 :1349-1358. Nielsen S, et coll. Canaux d'eau d'aquaporine dans les reins des mammif res. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2013. Robertson GL. Soif et vasopressine. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2013. Sands JM, et al. Concentration et dilution urinaire. Dans : Taal MW, et al., d. Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012. Sands JM, Layton HE. Le m canisme de concentration de l urine et les transporteurs d ur e. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Philadelphie : Academic Press ; 2013. Sands JM, Layton HE. Progr s dans la compr hension du m canisme de concentration de l urine. Ann R v Physiol. 2014;76 : 387-409. Schrier RW. Vasodilatation art rielle syst mique, vasopressine et vasopres sinase pendant l
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Physiologie de Ganong et Levy	, plusieurs m canismes r gulent le [K+] dans l ECF. Deuxi mement, d autres m canismes maintiennent constante la quantit de K+ dans l organisme en ajustant l excr tion r nale de K+ pour qu elle corresponde l apport alimentaire en K+. Ce sont les reins qui r gulent l'excr tion du K+. Le [K+] corporel total est de 50 mEq/kg de poids corporel, soit 3 600 mEq pour un individu de 70 kg. Quatre-vingt-dix-huit pour cent du K+ pr sent dans le corps se trouve dans les cellules, o le [K+] moyen est de 150 mEq/L. Un [K+] intracellulaire lev est n cessaire de nombreuses fonctions cellulaires, notamment la croissance et la division cellulaires et la r gulation du volume. Seulement 2 % du [K+] total du corps se trouve dans l ECF, o sa concentration normale est d environ 4 mEq/L. Un [K+] dans l'ECF qui d passe 5,0 mEq/L constitue une hyperkali mie. A l inverse, un [K+] dans l ECF inf rieur 3,5 mEq/L constitue une hypokali mie. L'hypokali mie est l'un des troubles lectrolytiques les plus courants en pratique clinique et peut tre observ e chez jusqu' 20 % des patients hospitalis s. Les causes les plus fr quentes d'hypokali mie comprennent l'administration de m dicaments diur tiques, les vomissements subreptices (par exemple, la boulimie) et la diarrh e s v re. Le syndrome de Gitelman (un d faut g n tique du symporteur Na+/Cl dans la membrane apicale des cellules des tubules distaux) provoque galement une hypokali mie (voir chapitre 36). L'hyperkali mie est galement un trouble lectrolytique courant et est observ e chez 1 10 % des patients hospitalis s. L'hyperkali mie survient souvent chez les patients atteints d'insuffisance r nale, chez les patients prenant des m dicaments tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et les diur tiques pargneurs K+, chez les patients souffrant d'hyperglyc mie (c'est- -dire d'hyperglyc mie) et chez les personnes g es. La pseudohyperkali mie, un taux plasmatique faussement lev de [K+], est caus e par une lyse traumatique des globules rouges lors d'une prise de sang. Les globules rouges, comme toutes les cellules, contiennent du K+, et la lyse des globules rouges lib re du K+ dans le plasma, levant ainsi artificiellement le plasma [K+]. La grande diff rence de concentration de K+ travers les membranes cellulaires ( 146 mEq/L) est maintenue par le fonctionnement de la Na+,K+-ATPase. Ce gradient [K+] est important dans Fig. 36.2 lectrocardiographes d'individus avec un plasma variable Fig. 36.1 Effets des variations du plasma [K+] sur le potentiel membranaire au repos du muscle squelettique. L'hyperkali mie rend le potentiel membranaire moins n gatif, ce qui diminue l'excitabilit en inactivant les canaux Na+ rapides responsables de la phase d polarisante du potentiel d'action. L'hypokali mie hyperpolarise le potentiel membranaire et r duit ainsi l'excitabilit car un stimulus plus important est n cessaire pour d polariser le potentiel membranaire jusqu'au potentiel seuil. Le repos indique un potentiel de membrane au repos normal . Le seuil normal indique le potentiel du seuil de membrane. maintenir la diff rence de potentiel travers les membranes cellulaires. Ainsi, le K+ est essentiel l excitabilit des cellules nerveuses et musculaires, ainsi qu la contractilit des cellules cardiaques, squelettiques et musculaires lisses ( Figure 36.1 [K+]. Voir le texte pour plus de d tails. (Modifi de Barker L et al. Principes de m decine ambulatoire. 5e d. Baltimore : Williams & Wilkins ; 1999.) Cette augmentation du [K+] plasmatique, qui pourrait avoir des effets d l t res sur l'activit lectrique du c ur et d'autres tissus excitables, est emp ch e par l'absorption rapide (en quelques minutes) du K+ dans les cellules. Parce que l'excr tion de K+ par les reins Les arythmies cardiaques sont produites la fois par une hypokali mie et une hyperkali mie. L' lectrocardiogramme (ECG; Fig. 36.2 ) surveille l'activit lectrique du c ur et constitue un moyen simple et rapide de d terminer si les modifications du plasma [K+] influencent le c ur et d'autres cellules excitables. En revanche, la mesure du plasma [K+] par le laboratoire clinique n cessite un chantillon de sang et les valeurs ne sont souvent pas imm diatement disponibles. Le premier signe d hyperkali mie est l apparition d ondes T hautes et fines sur l ECG. Des augmentations suppl mentaires du plasma [K+] prolongent l'intervalle PR, abaissent le segment ST et allongent l'intervalle QRS de l'ECG. Enfin, mesure que le plasma [K+] approche 10 mEq/L, l onde P dispara t, l intervalle QRS s largit, l ECG appara t comme une onde sinuso dale et les ventricules fibrillent (c est- -dire manifestent des contractions rapides et non coordonn es des fibres musculaires). L'hypokali mie prolonge l'intervalle QT, inverse l'onde T et abaisse le segment ST de l'ECG. Apr s un repas, le K+ absorb par le tractus gastro-intestinal (GI) p n tre dans l'ECF en quelques minutes (Fig. 36.3).
Physiologie de Ganong et Levy	Si le K+ ing r lors d'un repas normal ( 33 mEq) restait dans le compartiment ECF (14 L), le [K+] plasmatique augmenterait de 2,4 mEq/L (33 mEq ajout s 14 L d'ECF) : quation 36.1 14L = 2 4. mEq apr s un repas est relativement lent (heures), l'absorption de K+ par les cellules est essentielle pour pr venir une hyperkali mie potentiellement mortelle. Le maintien constant du [K+] corporel total n cessite que tout le K+ absorb par le tractus gastro-intestinal soit finalement excr t par les reins. Ce processus n cessite environ 6 heures. R gulation du Plasma [K+] Plusieurs hormones, dont l' pin phrine, l'insuline et l'aldost rone, augmentent l'absorption du K+ dans les muscles squelettiques, le foie, les os et les globules rouges (Encadr 36.1 Fig. 36.3 ) en stimulant la Na+,K+-ATPase, le symporteur 1Na+/1K+/2Cl et le symporteur Na+/Cl dans ces cellules. La stimulation aigu de l'absorption de K+ (c'est- -dire en quelques minutes) est m di e par une activit accrue des transporteurs existants Na+, K+-ATPase, 1Na+/1K+/2Cl et Na+/Cl , alors qu'une augmentation chronique de l'absorption de K+ (c'est- -dire en quelques heures en jours) est m di e par une augmentation de la quantit de Na+,K+-ATPase. L'augmentation du [K+] plasmatique qui suit l'absorption du K+ par le tractus gastro-intestinal stimule la s cr tion d'insuline par le pancr as, la lib ration d'aldost rone par le cortex surr nalien et la s cr tion d' pin phrine par la m dullosurr nale (voir Figure 36.3 ). En revanche, une diminution du [K+] plasmatique inhibe la lib ration de ces hormones. Alors que l insuline et l pin phrine agissent en quelques minutes, l aldost rone a besoin d environ une heure pour stimuler l absorption du K+ dans les cellules. ENCADR 36.1 Principaux facteurs, hormones et m dicaments influen ant la distribution du K+ entre les compartiments liquidiens intracellulaires et extracellulaires Physiologique : garder le plasma [K+] constant Physiopathologique : d placer le plasma [K+] par rapport la normale CHAPITRE 36 Hom ostasie du potassium, du calcium et des phosphates Les cat cholamines affectent la distribution du K+ travers les membranes cellulaires en activant les r cepteurs et 2-adr nergiques. La stimulation des r cepteurs -adr nergiques lib re le K+ des cellules, en particulier dans le foie, tandis que la stimulation des r cepteurs 2-adr nergiques favorise l'absorption du K+ par les cellules. Par exemple, l activation des r cepteurs 2-adr nergiques apr s l exercice est importante pour pr venir l hyperkali mie. L'augmentation du [K+] plasmatique apr s un repas riche en K+ est plus importante si le patient a t pr trait par du propranolol, un antagoniste des r cepteurs -adr nergiques. De plus, lib ration d' pin phrine en cas de stress (par exemple, isch mie myocardique) peut rapidement abaisser le plasma [K+]. L'insuline stimule galement l'absorption du K+ dans les cellules. L'importance de l'insuline est illustr e par deux observations. Premi rement, l augmentation du [K+] plasmatique apr s un repas riche en K+ est plus importante chez les patients atteints de diab te sucr (c est- -dire de d ficit en insuline) que chez les personnes en bonne sant . Deuxi mement, l insuline (et le glucose pour pr venir l hypoglyc mie induite par l insuline) peuvent tre perfus s pour corriger l hyperkali mie. L'insuline est l'hormone la plus importante qui d place le K+ dans les cellules apr s l'ingestion de K+ lors d'un repas. Chez les patients atteints d insuffisance r nale chronique, m me si l absorption du glucose dans les cellules stimul e par l insuline est alt r e, la stimulation par l insuline de l absorption du K+ dans les cellules est normale. Fig. 36.3 Aper u de l'hom ostasie K+. Une augmentation de l'insuline plasmatique, de l' pin phrine ou de l'aldost rone stimule le mouvement du K+ dans les cellules et diminue le [K+] plasmatique, alors qu'une baisse de la concentration plasmatique de ces hormones a l'effet inverse et augmente le [K+] plasmatique. La quantit de K+ dans le corps est d termin e par les reins. Un individu est en quilibre K+ lorsque l apport alimentaire et le d bit urinaire (plus le d bit par le tractus gastro-intestinal) sont gaux. L'excr tion de K+ par les reins est r gul e par le plasma [K+], l'aldost rone et l'AVP. Alimentation 100 mEq de K+/jour F ces 5 10 mEq de K+/jour Urine 90 95 mEq de K+/jour Absorption intestinale 90 mEq de K+/jour Liquide extracellulaire 65 mEq de K+ R serves tissulaires 3435 mEq de K+ Insuline pin phrine Aldost rone Plasma [ K+] AVP Aldost rone L'aldost rone, comme les cat cholamines et l'insuline, favorise galement l'absorption du K+ dans les cellules. Une augmentation des taux d aldost rone (par exemple, l aldost ronisme primaire) provoque une hypokali mie, tandis qu une baisse des taux d aldost rone (par exemple, la maladie d Addison) provoque une hyperkali mie. Comme nous le verrons plus loin et comme illustr dans Figue. 36.3, l'ald
Physiologie de Ganong et Levy	ost rone stimule galement l'excr tion urinaire de K+. Ainsi, l'aldost rone modifie le [K+] plasmatique en agissant sur l'absorption du K+ dans les cellules et en modifiant l'excr tion urinaire de K+. Encadr 36.1 ). Ces facteurs ne sont pas impliqu s dans la r gulation du plasma [K+] mais modifient plut t le mouvement du K+ entre le liquide intracellulaire (ICF) et l'ECF et provoquent ainsi le d veloppement d'une hypokali mie ou d'une hyperkali mie. L'acidose m tabolique augmente le [K+] plasmatique, tandis que l'alcalose m tabolique le diminue. L'alcalose respiratoire provoque une hypokali mie. En revanche, l'acidose respiratoire n'a que peu ou pas d'effet sur le plasma [K+]. L'acidose m tabolique produite par l'ajout d'acides inorganiques (par exemple, HCl, H2SO4) augmente le [K+] plasmatique beaucoup plus qu'une acidose quivalente produite par l'accumulation d'acides organiques (par exemple, acide lactique, acide ac tique, acides c to). Le pH r duit (c'est- -dire l'augmentation de [H+]) favorise le mouvement du H+ dans les cellules et le mouvement r ciproque du K+ hors des cellules pour maintenir l' lectroneutralit . Cet effet de l'acidose se produit en partie parce que l'acidose inhibe les transporteurs qui accumulent le K+ l'int rieur des cellules, notamment la Na+,K+-ATPase et le symporteur 1Na+/1K+/2Cl . De plus, le mouvement de H+ dans les cellules se produit mesure que le tampon cellulaire change dans [H+] de l'ECF (voir Chapitre 37). Lorsque H+ se d place travers les membranes cellulaires, K+ se d place dans la direction oppos e, et ainsi les cations ne sont ni gagn s ni perdus travers les membranes cellulaires. L'alcalose m tabolique a l'effet inverse ; le plasma [K+] diminue mesure que le K+ p n tre dans les cellules et que le H+ en sort. Bien que les acides organiques produisent une acidose m tabolique, ils ne provoquent pas d hyperkali mie significative. Deux explications ont t sugg r es pour la capacit r duite des acides organiques provoquer une hyperkali mie. Premi rement, l anion organique peut p n trer dans la cellule avec H+ et liminer ainsi le besoin d change K+-H+ travers la membrane. Deuxi mement, les anions organiques peuvent stimuler la s cr tion d insuline, qui d place le K+ vers les cellules. Ce mouvement peut contrecarrer l effet direct de l acidose, qui limine le K+ des cellules. L'osmolalit du plasma influence galement la distribution du K+ travers les membranes cellulaires. Une augmentation du L'osmolalit de l'ECF am liore la lib ration de K+ par les cellules et augmente ainsi le [K+] extracellulaire. Le [K+] plasmatique peut augmenter de 0,4 0,8 mEq/L avec une l vation de 10 mOsm/kg H2O de l'osmolalit plasmatique. Chez les patients diab tiques qui ne prennent pas d'insuline, la [K+] plasmatique est souvent lev e, en partie cause du manque d'insuline et en partie cause de l'augmentation du [glucose] plasmatique (c'est- -dire partir d'une valeur normale de 100 mg /dL jusqu' 1200 mg/dL dans certains cas), ce qui augmente l'osmolalit plasmatique. L'hypoosmolalit a l'action inverse. Les alt rations du plasma [K+] associ es aux modifications de l'osmolalit sont li es aux modifications du volume cellulaire. Par exemple, mesure que l osmolalit plasmatique augmente, l eau quitte les cellules en raison du gradient osmotique travers la membrane plasmique (voir Chapitre 1). L'eau quitte les cellules jusqu' ce que l'osmolalit intracellulaire soit gale celle de l'ECF. Cette perte d eau r tr cit les cellules et provoque une augmentation du [K+] dans les cellules. L augmentation du [K+] intracellulaire constitue une force motrice pour la sortie du K+ des cellules. Cette s quence augmente le plasma [K+]. Une baisse de l osmolalit plasmatique a l effet inverse. La lyse cellulaire provoque une hyperkali mie suite l ajout de K+ intracellulaire l ECF. Un traumatisme grave (par exemple, des br lures) et certaines conditions telles que le syndrome de lyse tumorale (c'est- -dire la destruction des cellules tumorales induite par la chimioth rapie) et la rhabdomyolyse (c'est- -dire la destruction du muscle squelettique) d truisent les cellules et lib rent du K+ et d'autres solut s cellulaires dans l'ECF. De plus, les ulc res gastriques peuvent provoquer une infiltration de globules rouges dans le tractus gastro-intestinal. Les cellules sanguines sont dig r es et le K+ lib r par les cellules est absorb et peut provoquer une hyperkali mie. Plus de K+ est lib r par les cellules musculaires squelettiques pendant l exercice que pendant le repos. L'hyperkali mie qui en r sulte d pend du degr d'exercice. Chez les personnes qui marchent lentement, la [K+] plasmatique augmente de 0,3 mEq/L. Avec un exercice vigoureux, la [K+] plasmatique peut augmenter de 2,0 mEq/L ou plus. K+ Excr tion par les reins Les reins jouent un r le majeur dans le maintien de l quilibre K+. Comme illustr dans Fig. 36.3 Les reins excr tent 90 95 % du K+ i
Physiologie de Ganong et Levy	ng r dans l'alimentation. L excr tion est gale l apport m me lorsque l apport augmente jusqu 10 fois. Cet quilibre entre l excr tion urinaire et l apport alimentaire souligne l importance des reins dans le maintien de l hom ostasie du K+. Bien que de petites quantit s de K+ soient perdues chaque jour dans les selles et la sueur ( 5 10 % du K+ ing r dans l'alimentation), sauf en cas de diarrh e s v re, cette quantit est essentiellement constante, n'est pas r gul e et est donc relativement moins importante que le K+ excr t par les reins. La s cr tion de K+ du sang dans le liquide tubulaire par les cellules du tubule distal et du syst me de canaux collecteurs est le facteur cl dans la d termination de l'excr tion urinaire de K+ ( Figure 36.4 CHAPITRE 36 Hom ostasie du potassium, du calcium et des phosphates 3 % 10 % 50 % 9 % 5 % 30 % Fig. 36.4 Transport de K+ le long du n phron. L'excr tion de K+ d pend de la vitesse et de la direction du transport de K+ par le segment tardif du tubule distal et du canal collecteur. Les pourcentages font r f rence la quantit de K+ filtr r absorb e ou s cr t e par chaque segment de n phron. Les fl ches indiquent la direction du transport. gauche, puisement alimentaire en K+. Une quantit de K+ gale 1 % de la charge filtr e de K+ est excr t e. droite, apport alimentaire normal et accru en K+. Une quantit de K+ gale 15 % 80 % de la charge filtr e est excr t e. CCD, canal collecteur cortical ; DT, tubule distal ; IMCD, canal collecteur m dullaire interne ; PT, tubule proximal ; TAL, membre ascendant pais. Les modifications du plasma [K+] induites par l'exercice ne produisent g n ralement pas de sympt mes et s'inversent apr s plusieurs minutes de repos. Cependant, un exercice vigoureux peut entra ner une hyperkali mie potentiellement mortelle chez les personnes (1) souffrant de troubles endocriniens affectant la lib ration d'insuline, d' pin phrine (un agoniste -adr nergique) ou l'aldost rone; (2) dont la capacit excr ter du K+ est alt r e (par exemple, insuffisance r nale) ; ou (3) qui prennent certains m dicaments, tels que les bloqueurs 1-adr nergiques. Par exemple, lors d'un exercice vigoureux, la [K+] plasmatique peut augmenter d'au moins 2 4 mEq/L chez les personnes qui prennent des antagonistes des r cepteurs 1-adr nergiques pour l'hypertension. tant donn que l quilibre acido-basique, l osmolalit plasmatique, la lyse cellulaire et l exercice ne maintiennent pas le [K+] plasmatique une valeur normale, ils ne contribuent pas l hom ostasie du K+ (voir Encadr 36.1 ). La mesure dans laquelle ces tats physiopathologiques modifient le [K+] plasmatique d pend de l'int grit des m canismes hom ostatiques qui r gulent le [K+] plasmatique (par exemple, la s cr tion d' pin phrine, d'insuline et d'aldost rone). Le K+ n tant pas li aux prot ines plasmatiques, il est librement filtr par le glom rule. Lorsque les individus ing rent 100 mEq de K+ par jour, l excr tion urinaire de K+ repr sente environ 15 % de la quantit filtr e. En cons quence, le K+ doit tre r absorb le long du n phron. Toutefois, lorsque l apport alimentaire en K+ augmente, l excr tion de K+ peut d passer la quantit filtr e. Ainsi, K+ peut galement tre s cr t . Le tubule proximal r absorbe environ 67 % du K+ filtr dans la plupart des conditions. Environ 20 % du K+ filtr est r absorb par l anse de Henle et, comme pour le tubule proximal, la quantit r absorb e est une fraction constante de la quantit filtr e. Contrairement ces segments, qui ne peuvent r absorber que le K+, le tubule distal et le canal collecteur sont capables de r absorber ou de s cr ter du K+. Le taux de r absorption ou de s cr tion de K+ par le tubule distal et le canal collecteur d pend de divers facteurs et hormones. Lorsque 100 mEq/jour de K+ sont ing r s, il est s cr t par ces segments de n phrons. Une augmentation de l apport alimentaire en K+ augmente la s cr tion de K+. La s cr tion de K+ peut augmenter la quantit de K+ qui appara t dans l'urine jusqu' ce qu'elle approche 80 % de la quantit filtr e (voir Fig. 36.4 , panneau de droite). En revanche, un r gime pauvre en K+ active la r absorption du K+ le long du tubule distal et du canal collecteur, de sorte que l'excr tion urinaire tombe environ 1 % du K+ filtr par le glom rule (voir Fig. 36.4 , panneau de gauche). Les reins ne peuvent pas r duire l excr tion de K+ aux m mes niveaux bas que ceux de Na+ (c est- -dire 0,2 %). Une hypokali mie peut donc se d velopper chez les individus soumis un r gime d ficient en K+. tant donn que l ampleur et la direction du transport du K+ par le tubule distal et le canal collecteur sont variables, le taux global d excr tion urinaire du K+ est d termin par ces segments tubulaires. M canisme cellulaire de s cr tion de K+ par les cellules principales et les cellules intercal es La Fig. 36.5A illustre les m canismes cellulaires de la s cr tion de K+ par les cellules principales
Physiologie de Ganong et Levy	du segment tardif du segment distal. Fig. 36.5 M canisme cellulaire de la s cr tion de K+ par les cellules principales (A) et les cellules -intercal es (B) dans le segment tardif du segment distal. tubule distal et canal collecteur. Les cellules -intercal es contiennent de tr s faibles niveaux de Na+,K+-ATPase dans la membrane basolat rale (non repr sent e). La d pl tion en K+ augmente la r absorption de K+ par les cellules intercal es en stimulant la H+,K+-ATPase (HKA). Chez les personnes atteintes d une maladie r nale avanc e, les reins sont incapables d liminer le K+ ing r de l organisme. Par cons quent le [K+] du plasma augmente. L'hyperkali mie qui en r sulte r duit le potentiel membranaire au repos (c'est- -dire que la tension devient moins n gative), et ce potentiel r duit diminue l'excitabilit des neurones, des cellules cardiaques et des cellules musculaires en inactivant les canaux Na+ rapides, qui sont essentiels la phase de d polarisation de l'action. potentiel (voir Figure 36.1 ). Des augmentations rapides et s v res du plasma [K+] peuvent entra ner un arr t cardiaque et la mort. En revanche, chez les patients prenant des m dicaments diur tiques contre l hypertension, l excr tion urinaire de K+ d passe souvent l apport alimentaire en K+. En cons quence, le bilan K+ est n gatif et une hypokali mie se d veloppe. Cette diminution du [K+] extracellulaire hyperpolarise la membrane cellulaire au repos (c'est- -dire que la tension devient plus n gative) et r duit l'excitabilit des neurones, des cellules cardiaques et des cellules musculaires. Une hypokali mie s v re peut entra ner une paralysie, des arythmies cardiaques et la mort. L'hypokali mie peut galement alt rer la capacit des reins concentrer l'urine et peut stimuler la production r nale de NH4 + , ce qui affecte l' quilibre acido-basique (voir ). Par cons quent, le maintien d un gradient intracellulaire lev de [K+], d un faible gradient extracellulaire [K+] et d un gradient lev de [K+] travers les membranes cellulaires est essentiel pour un certain nombre de fonctions cellulaires. CHAPITRE 36 Tubule de l'hom ostasie du potassium, du calcium et du phosphate et canal collecteur. La s cr tion du sang dans la lumi re tubulaire est un processus en deux tapes : (1) l'absorption du K+ du sang travers la membrane basolat rale par la Na+,K+-ATPase et (2) la diffusion du K+ de la cellule dans le liquide tubulaire via les canaux K+ (ROMK et BK). Un symporteur K+/ Cl (KCC1) dans la membrane plasmique apicale s cr te galement du K+. Na+,K+-ATPase cr e un [K+] intracellulaire lev qui fournit la force motrice chimique pour la sortie du K+ travers la membrane apicale via les canaux K+. Bien que les canaux K+ soient galement pr sents dans la membrane basolat rale, le K+ quitte pr f rentiellement la cellule travers la membrane apicale et p n tre dans le liquide tubulaire. K+ transport suit cette voie pour deux raisons. Premi rement, le gradient lectrochimique de K+ travers la membrane apicale favorise son mouvement descendant dans le fluide tubulaire. Deuxi mement, la perm abilit de la membrane apicale au K+ est sup rieure celle de la membrane basolat rale. Par cons quent, K+ diffuse pr f rentiellement travers la membrane apicale dans le liquide tubulaire. La s cr tion de K+ travers la membrane apicale via le symporteur K+/Cl est d termin e par le gradient de concentration favorable de K+ entre la cellule et le fluide tubulaire. Les trois principaux facteurs qui contr lent le taux de s cr tion de K+ par le segment tardif du tubule distal et le canal collecteur sont : 1. l'activit de Na+,K+-ATPase 2. la force motrice (gradient lectrochimique pour les canaux K+ et gradient de concentration chimique pour le symporteur K+/Cl ) pour le mouvement du K+ travers la membrane apicale 3. la perm abilit des canaux K+ de la membrane apicale au K+. Tout changement dans la s cr tion de K+ par les cellules principales r sulte d'une alt ration d'un ou plusieurs de ces facteurs (Fig. 36.6 Les cellules -intercal es r absorbent le K+ par un m canisme de transport H+, K+-ATPase (HKA) situ dans la membrane apicale (voir Figure 36.5B ). Ce transporteur assure l'absorption de K+ travers la membrane plasmique apicale en change de H+. La sortie du K+ des cellules intercal es dans le sang est m di e par un canal K+. La r absorption du K+ est activ e par un r gime pauvre en K+. R gulation de la s cr tion de K+ par le tubule distal et le canal collecteur La r gulation de l'excr tion de K+ est obtenue principalement par des alt rations de la s cr tion de K+ par les cellules principales du segment tardif du tubule distal et du canal collecteur. Le plasma [K+] et l'aldost rone sont les principaux r gulateurs physiologiques de la s cr tion de K+. L'ingestion d'un repas riche en K+ stimule galement l'excr tion r nale de K+ par un m canisme impliquant un m canisme inconnu d pendant de l'intestin. L'arginine vasopressine (AVP) st
Physiologie de Ganong et Levy	imule galement la s cr tion de K+ ; cependant, il est moins important que le [K+] plasmatique et l'aldost rone. D'autres facteurs, notamment le d bit du liquide tubulaire et l' quilibre acido-basique, influencent la s cr tion de K+ par le tubule distal et le canal collecteur. Cependant, ce ne sont pas des m canismes hom ostatiques, car ils perturbent l quilibre K+ ( Encadr 36.2 Le plasma [K+] est un d terminant important de la s cr tion de K+ par le tubule distal et le canal collecteur. Hyperkali mie (par exemple, r sultant d'un r gime riche en K+ ou d'une rhabdomyolyse) Fig. 36.6 M canisme cellulaire de s cr tion de K+ par les cellules principales. Les chiffres indiquent o la s cr tion de K+ est r gul e. 1, Na+,K+-ATPase ; 2, gradient lectrochimique de K+ travers la membrane apicale ; 3, perm abilit de la membrane apicale au K+ . Fig. 36.7 Effets de l'aldost rone sur la s cr tion de K+ par les cellules principales du segment tardif du tubule distal et du canal collecteur. Les chiffres font r f rence aux cinq effets de l aldost rone discut s dans le texte. K+ K+ Perm abilit K+ + CAP SGK ENaC Na+,K+-ATPase + + Na+ ATP 2 1 3 4 5 EN CLINIQUE ENCADR 36.2 Principaux facteurs et hormones influen ant l'excr tion de K+ Physiologique : Gardez l' quilibre K+ constant Physiopathologique : d placer l' quilibre K+ D bit du liquide tubulaire Troubles acido-basiques Les glucocortico des stimulent la s cr tion de K+ en quelques minutes. Plusieurs m canismes sont impliqu s. Premi rement, l hyperkali mie stimule la Na+, la K+-ATPase et augmente ainsi l absorption du K+ travers la membrane basolat rale. Cette absorption augmente le [K+] intracellulaire et augmente la force motrice lectrochimique pour la sortie du K+ travers la membrane apicale. Deuxi mement, l hyperkali mie augmente galement la perm abilit de la membrane apicale au K+. Troisi mement, l'hyperkali mie stimule la s cr tion d'aldost rone par le cortex surr nalien qui, comme nous le verrons plus loin, agit en synergie avec le plasma [K+] pour stimuler la s cr tion de K+. Quatri mement, l'hyperkali mie augmente galement le d bit du liquide tubulaire, ce qui, comme nous le verrons plus loin, stimule la s cr tion de K+ par le tubule distal et le canal collecteur. L'hypokali mie (par exemple, caus e par un r gime pauvre en K+ ou par une perte de K+ dans le liquide diarrh ique) diminue la s cr tion de K+ via des actions oppos es celles d crites pour l'hyperkali mie. Par cons quent, l hypokali mie inhibe la Na+,K+-ATPase, diminue la force motrice lectrochimique de l efflux de K+ travers la membrane apicale, r duit la perm abilit de la membrane apicale au K+ et diminue les taux plasmatiques d aldost rone. L'hypokali mie chronique (plasma [K+] < 3,5 mEq/L) survient le plus souvent chez les patients qui re oivent des diur tiques pour l'hypertension. L'hypokali mie survient galement chez les patients qui vomissent, subissent une aspiration nasogastrique, souffrent de diarrh e, abusent de laxatifs ou souffrent d'hyperaldost ronisme. L'hypokali mie se produit parce que l'excr tion de K+ par les reins d passe l'apport alimentaire de K+. Les vomissements, l'aspiration nasogastrique, les diur tiques et la diarrh e peuvent tous diminuer le volume de l'ECF (ECFV), ce qui stimule la s cr tion d'aldost rone (voir ). L'aldost rone stimulant l'excr tion de K+ par les reins, son action contribue au d veloppement de l'hypokali mie. L'hyperkali mie chronique (plasma [K+] > 5,0 mEq/L) survient le plus souvent chez les individus pr sentant un d bit urinaire r duit, de faibles taux plasmatiques d'aldost rone et une maladie r nale dans laquelle le d bit de filtration glom rulaire (DFG) tombe en dessous de 20 % de la normale. Chez ces individus, l'hyperkali mie survient parce que l'excr tion de K+ par les reins est inf rieure l'apport alimentaire de K+. Des causes moins fr quentes d'hyperkali mie surviennent chez les personnes pr sentant des d ficits en s cr tion d'insuline, d' pin phrine et d'aldost rone ou chez les personnes souffrant d'acidose m tabolique caus e par des acides inorganiques. Les taux plasmatiques d'aldost rone chroniquement lev s (c'est- -dire 24 heures) augmentent la s cr tion de K+ dans les cellules principales du segment tardif du tubule distal et du canal collecteur (c'est- -dire le n phron distal sensible l'aldost rone [ASDN]) via cinq m canismes (Fig. 36.7). : (1) en augmentant la quantit de Na+,K+-ATPase dans la membrane basolat rale ; (2) en augmentant l'expression du canal sodique pith lial (ENaC) dans la membrane cellulaire apicale ; (3) en levant les niveaux de SGK1 (kinase stimul e par les glucocortico des s riques), ce qui augmente galement l'expression de ENaC dans la membrane apicale et active les canaux K+ ; (4) en stimulant CAP1 (prot ase activatrice de canal, galement appel e prostatine), qui active directement ENaC ; et (5) en stimulant la perm abilit de la membrane apicale au K+. L'aldost rone a
Physiologie de Ganong et Levy	ugmente la perm abilit de la membrane apicale au K+ en augmentant le nombre de canaux K+ dans la membrane. Cependant, les m canismes cellulaires impliqu s dans cette r ponse ne sont pas compl tement connus. L'expression accrue de Na+,K+-ATPase facilite l'absorption de K+ travers la membrane basolat rale dans les cellules et l ve ainsi le [K+ intracellulaire]. L'augmentation du nombre et de l'activit des canaux Na+ am liore l'entr e de Na+ dans la cellule partir du liquide tubulaire, un effet qui d polarise la tension de la membrane apicale. La d polarisation de la membrane apicale et l'augmentation du [K+] intracellulaire renforcent la force motrice lectrochimique de la s cr tion de K+ de la cellule dans le liquide tubulaire. Prises ensemble, ces actions augmentent l'absorption de K+ dans la cellule travers la voie basolat rale. membrane et am liorent la sortie du K+ de la cellule travers la membrane apicale. La s cr tion d'aldost rone est augment e par l'hyperkali mie et par l'angiotensine II (apr s activation du syst me r nine-angiotensine). La s cr tion d'aldost rone est diminu e par l'hypokali mie et les peptides natriur tiques lib r s par le c ur. CHAPITRE 36 Hom ostasie du potassium, du calcium et des phosphates Bien qu une augmentation aigu (par exemple en quelques heures) des taux d aldost rone am liore l activit de la Na+,K+-ATPase, l excr tion de K+ n augmente pas imm diatement. La raison en est li e l effet de l aldost rone sur la r absorption du Na+ et le flux tubulaire. L'aldost rone stimule la r absorption du Na+ et de l'eau et diminue ainsi le flux tubulaire. La r duction du d bit diminue son tour la s cr tion de K+ (comme discut plus en d tail plus tard). Cependant, la stimulation chronique de la r absorption de Na+ augmente l ECFV et ram ne ainsi le flux tubulaire la normale. Ces actions permettent un effet stimulant direct de l'aldost rone sur l'ASDN pour am liorer l'excr tion de K+. Bien que l AVP n affecte pas l excr tion urinaire de K+, cette hormone favorise la s cr tion de K+ par l ASDN (Fig. 36.8 ). L'AVP augmente la force motrice lectrochimique pour la sortie du K+ travers la membrane apicale des cellules principales en stimulant l'absorption de Na+ travers la membrane apicale de ces cellules. L absorption accrue de Na+ r duit la diff rence de potentiel lectrique travers la membrane apicale (c est- -dire que l int rieur de la cellule devient moins charg n gativement). Malgr cet effet, l AVP ne modifie pas la s cr tion de K+ par ces segments du n phron. La raison en est li e l effet de l AVP sur le d bit de fluide tubulaire. L'AVP diminue le flux de liquide tubulaire en stimulant la r absorption d'eau. La diminution du flux tubulaire r duit son tour la s cr tion de K+ (expliqu plus tard). L'effet inhibiteur de la diminution du d bit de liquide tubulaire compense l'effet stimulant de l'AVP sur la force motrice lectrochimique pour la sortie du K+ travers la membrane apicale (voir Figure 36.8 ). Si l'AVP n'augmentait pas le gradient lectrochimique favorisant la s cr tion de K+, l'excr tion urinaire de K+ diminuerait mesure que les niveaux d'AVP augmenteraient et que les d bits urinaires diminueraient. Par cons quent, l' quilibre K+ changerait en Fig. 36.8 Effets oppos s de l'AVP et du d bit urinaire sur la s cr tion de K+ par l'ASDN. La s cr tion de K+ est stimul e par une augmentation du d bit urinaire et r duite par une baisse des taux d'AVP. En revanche, la s cr tion de K+ est r duite par une diminution du d bit urinaire et augment e par une augmentation des taux d'AVP. Parce que les effets du flux et de l AVP s opposent, la s cr tion nette de K+ n est pas affect e par la diur se hydrique ou les antidiur tiques. D bit urinaire Diur se aqueuse DT/CCD S cr tion de K+ Niveaux d'AVP Equilibre K+ constant D bit urinaire DT/CCD S cr tion de K+ Niveaux d'AVP Antidiur se + _ _ + r ponse aux alt rations du bilan hydrique. Ainsi, les effets de l'AVP sur la force motrice lectrochimique de sortie du K+ travers la membrane apicale et sur le flux tubulaire permettent de maintenir l'excr tion urinaire de K+ constante malgr de larges fluctuations de l'excr tion d'eau. Le plasma [K+], l'aldost rone et l'AVP jouent un r le important dans la r gulation de l' quilibre K+ ; cependant, les facteurs et les hormones discut s ensuite perturbent l' quilibre K+ (voir Encadr 36.2 Flux de fluide tubulaire Une augmentation du d bit de liquide tubulaire (par exemple, avec un traitement diur tique, une expansion de l'ECFV) stimule la s cr tion de K+ en quelques minutes, tandis qu'une diminution (par exemple, une contraction de l'ECFV provoqu e par une h morragie, des vomissements s v res ou une diarrh e) r duit la s cr tion de K+ un stade tardif. segment du RDA. Les augmentations du d bit de liquide tubulaire sont plus efficaces pour stimuler la s cr tion de K+ mesure que l apport alimentaire en K+ augmente. Des tudes r centes sur le cil prim
Physiologie de Ganong et Levy	aire dans les cellules principales ont lucid certains des m canismes par lesquels l'augmentation du flux stimule la s cr tion de K+ ( Figure 36.9 ). L'augmentation du flux plie le cil primaire dans les cellules principales, ce qui active le complexe de canaux conducteurs PKD1/PKD2 Ca++. Cela permet plus de Ca++ de p n trer dans les cellules principales et augmente le [Ca++] intracellulaire. L'augmentation de [Ca++] active les canaux BK K+ dans la membrane plasmique apicale, ce qui am liore la s cr tion de K+ de la cellule vers le liquide tubulaire. Un d bit accru peut galement stimuler la s cr tion de K+ par d autres m canismes. mesure que le d bit augmente, par exemple apr s l'administration de diur tiques ou la suite d'une augmentation de l'ECFV, le [Na+] du liquide tubulaire augmente galement. Cette augmentation de [Na+] facilite l entr e de Na+ travers la membrane apicale des cellules ASDN, diminuant ainsi la K+ K+ Le flux stimule l'entr e de Na+, ce qui r duit Vm Flux La courbure des cils active l'entr e de PKD1/PKD2 et Ca++ Le flux courbe les cils Ca++ active Na+ Ca++ ATP 1 25 4 3 Fig. 36.9 M canisme cellulaire par lequel un d bit accru de liquide tubulaire stimule la s cr tion de K+ par les cellules principales. Voir le texte pour plus de d tails. potentiel de membrane int rieur n gatif. Cette d polarisation du potentiel de la membrane cellulaire augmente la force motrice lectrochimique qui favorise la s cr tion de K+ travers la membrane cellulaire apicale dans le liquide tubulaire. De plus, l'absorption accrue de Na+ dans les cellules active la Na+,K+-ATPase dans la membrane basolat rale, augmentant ainsi l'absorption de K+ travers la membrane basolat rale et levant par cons quent [K+]. Cependant, il est important de noter qu'une augmentation du d bit pendant une diur se aqueuse n'a pas d'effet significatif sur l'excr tion de K+, probablement parce que pendant une diur se aqueuse, le [Na+] du liquide tubulaire n'augmente pas mesure que le d bit augmente. Un autre facteur qui module la s cr tion de K+ est le [H+] de l'ECF. Des modifications aigu s (en quelques minutes ou quelques heures) du pH du plasma influencent la s cr tion de K+ par l'ASDN. L'alcalose (c'est- -dire un pH plasmatique sup rieur la normale) augmente la s cr tion de K+, tandis que l'acidose (c'est- -dire un pH plasmatique inf rieur la normale) la diminue. Une acidose aigu r duit la s cr tion de K+ via deux m canismes : (1) elle inhibe la Na+,K+-ATPase et r duit ainsi le [K+] cellulaire et la force motrice lectrochimique pour la sortie du K+ travers la membrane apicale, et (2) elle r duit la perm abilit de la membrane apicale K+ . L'alcalose a les effets oppos s. L effet de l acidose m tabolique sur l excr tion de K+ d pend du temps. Comme d j not et illustr dans Fig. 36.10, l'acidose m tabolique aigu r duit l'excr tion de K+. Cependant, lorsque l'acidose m tabolique dure plusieurs jours, l'excr tion urinaire de K+ est stimul e (voir Figure 36.10 ). Cela se produit parce que l'acidose m tabolique chronique diminue la r absorption de l'eau et des solut s (par exemple NaCl) par le tubule proximal. ROMK est le canal principal de la membrane apicale des principales cellules qui assure la m diation de la s cr tion de K+. Quatre sous-unit s ROMK constituent un seul canal. De plus, le canal BK K+, qui est activ par des l vations de [Ca++] intracellulaire, est galement exprim dans la membrane apicale. Le canal BK intervient dans l augmentation de la s cr tion de K+, d pendante du flux, voqu e pr c demment. Il est int ressant de noter que l inactivation du g ne KCNJ1 (ROMK) entra ne une excr tion accrue de NaCl et de K+ par les reins, entra nant ainsi une r duction de l ECFV et de l hypokali mie. Bien que cet effet laisse quelque peu perplexe, il convient de noter que la ROMK est galement exprim e dans la membrane apicale de la branche ascendante paisse (TAL) de l'anse de Henle, o elle joue un r le tr s important dans le recyclage du K+ travers la membrane apicale, un effet qui est critique pour le fonctionnement du symporteur Na+/ K+/2Cl (voir Figure 36.7 ). En l'absence de ROMK, la r absorption du NaCl par le TAL est r duite, ce qui entra ne une perte de NaCl dans les urines. La r duction de la r absorption de NaCl par le TAL r duit galement la tension luminale trans pith liale positive, qui est la force motrice de la r absorption du K+ par ce segment du n phron. Ainsi, la r duction de la r absorption paracellulaire de K+ par le TAL augmente l'excr tion urinaire de K+ m me lorsque le canal collecteur cortical est incapable de s cr ter la quantit normale de K+ en raison d'un manque de canaux ROMK. Le canal collecteur cortical, cependant, s cr te du K+ m me chez les souris knock-out ROMK via le flux et le canal BK K+ d pendant du Ca++ exprim dans la membrane apicale des cellules principales. inhibant la Na+,K+-ATPase. Par cons quent, le flux de fluide tubulaire est augment le
Physiologie de Ganong et Levy	long de l ASDN. L'inhibition de la r absorption de l'eau et du NaCl par le tubule proximal diminue galement l'ECFV et stimule ainsi la s cr tion d'aldost rone. De plus, l acidose chronique caus e par les acides inorganiques augmente le [K+] plasmatique, ce qui stimule la s cr tion d aldost rone. L'augmentation du d bit de liquide tubulaire, des taux plasmatiques de [K+] et d'aldost rone compense les effets de l'acidose sur la perm abilit des cellules [K+] et de la membrane apicale, et la s cr tion de K+ augmente. Ainsi, l'acidose m tabolique peut inhiber ou stimuler l'excr tion de K+, selon la dur e de la perturbation. Comme indiqu , l'alcalose m tabolique aigu stimule l'excr tion de K+. L'alcalose m tabolique chronique, en particulier en association avec la contraction de l'ECFV, augmente significativement l'excr tion r nale de K+ en raison de l'augmentation des taux d'aldost rone qui y est associ e. CHAPITRE 36 Hom ostasie du potassium, du calcium et des phosphates Fig. 36.10 Effet aigu versus chronique de l'acidose m tabolique sur l'excr tion de K+. Voir le texte pour plus de d tails. ECV, volume circulant effectif. Activit Na+,K+- ATPase Perm abilit K+ de la membrane apicale Membrane apicale Gradient K+ Acidose m tabolique Aigu Chronique Cellules principales du tubule distal et du canal collecteur Activit Na+,K+-ATPase Perm abilit K+ de la membrane apicale S cr tion K+ Excr tion K+ Muscle squelettique Cellule Cellule du tubule proximal change H+/K+ NaCl et R absorption de H2O ECV Plasma [K+] D bit de liquide tubulaire Cellules principales du tubule distal et du canal collecteur Aldost rone Aldost rone S cr tion de K+ Excr tion de K+ Les glucocortico des augmentent l excr tion urinaire de K+. Cet effet est m di en partie par une augmentation du DFG, qui am liore le d bit urinaire, un puissant stimulus de l'excr tion de K+, et par la stimulation de l'activit SGK1 (voir plus haut). Comme indiqu , le taux d'excr tion urinaire de K+ est fr quemment d termin par des changements simultan s des niveaux d'hormones, de l' quilibre acido-basique ou du d bit de liquide tubulaire (36.1). L'effet puissant du flux am liore ou s'oppose souvent la r ponse de l'ASDN aux hormones et aux changements de l' quilibre acido-basique. Cette interaction peut tre b n fique dans le cas d hyperkali mie, dans laquelle l augmentation du flux am liore l excr tion de K+ et r tablit ainsi l hom ostasie du K+. Cependant, cette interaction peut galement tre pr judiciable, comme dans le cas de l alcalose, dans laquelle les changements de d bit et d tat acido-basique alt rent l hom ostasie du K+. Aper u de l'hom ostasie du calcium et des phosphates inorganiques sont des ions multivalents qui assurent de nombreuses fonctions complexes et vitales. Ca++ est un cofacteur important dans de nombreuses r actions enzymatiques ; c'est un deuxi me messager cl dans de nombreuses voies de signalisation ; il joue un r le important dans la transduction neuronale, la coagulation sanguine et la contraction musculaire ; et c'est un composant essentiel de la matrice extracellulaire, du cartilage, des dents et des os. Pi, comme Ca++, est un composant cl de l'os. Pi est essentiel au m tabolisme. Au pH physiologique, le phosphate inorganique existe sous forme de HPO4 et H2PO4 (pK = 6,8). Par souci de simplicit , nous appelons collectivement ces esp ces ioniques Pi. Modifi partir de Field MJ et al. Dans Narins R ( d.). Manuel de n phrologie : troubles cliniques du m tabolisme des fluides et des lectrolytes. 5e d. New York : McGraw-Hill ; 1994. Les m canismes cellulaires par lesquels les modifications de la teneur en K+ de l'alimentation et de l' quilibre acido-basique r gulent la s cr tion de K+ par le segment pr coce de l'ASDN ont r cemment t lucid s. Un apport lev en K+ augmente la s cr tion de K+ par plusieurs m canismes, tous li s une augmentation du [K+] s rique. L'hyperkali mie augmente l'activit du canal ROMK dans la membrane plasmique apicale des cellules principales. De plus, l'hyperkali mie inhibe la r absorption du NaCl et de l'eau par le tubule proximal, augmentant ainsi le d bit d'ASDN, un puissant stimulus pour la s cr tion de K+. L'hyperkali mie augmente galement l'[aldost rone], ce qui augmente la s cr tion de K+ par trois m canismes. Premi rement, l aldost rone augmente le nombre de canaux K+ dans la membrane plasmique apicale. Deuxi mement, l aldost rone stimule l absorption de K+ travers la membrane basolat rale en augmentant le nombre de pompes Na+,K+-ATPase, am liorant ainsi le gradient lectrochimique entra nant la s cr tion de K+ travers la membrane apicale. Troisi mement, l'aldost rone augmente le mouvement du Na+ travers la membrane apicale, ce qui d polarise la tension de la membrane plasmique apicale et augmente ainsi la gradient lectrochimique, favorisant la s cr tion de K+ . Un r gime pauvre en K+ r duit consid rablement la s cr tion de K+ par l'ASDN
Physiologie de Ganong et Levy	en augmentant l'activit de la prot ine tyrosine kinase, ce qui provoque l'endocytose des canaux ROMK partir de la membrane plasmique apicale, r duisant ainsi la s cr tion de K+. L'acidose diminue la s cr tion de K+ en inhibant l'activit des canaux ROMK, tandis que l'alcalose stimule la s cr tion de K+ en augmentant l'activit des canaux ROMK. processus, y compris la formation d ad nosine triphosphate (ATP), et c est un composant important des nucl otides, des nucl osides et des phospholipides. La phosphorylation des prot ines est un m canisme important de signalisation cellulaire et Pi est un tampon important dans les cellules, le plasma et l'urine. Chez l'adulte, les reins jouent un r le important dans la r gulation du Ca++ et du Pi dans l'ensemble du corps en excr tant la quantit de Ca++ et de Pi qui est absorb e par le tractus intestinal (le remodelage osseux normal n'entra ne aucun ajout net de Ca++ et de Pi, ni aucune lib ration de Ca++ et de Pi par le tractus intestinal). , os). Si les concentrations plasmatiques de Ca++ et de Pi diminuent consid rablement, l'absorption intestinale, la r sorption osseuse (c'est- -dire la perte de Ca++ et de Pi des os) et la r absorption tubulaire r nale augmentent et ram nent les concentrations plasmatiques de Ca++ et de Pi des niveaux normaux. Pendant la croissance et la grossesse, l absorption intestinale d passe l excr tion urinaire et ces ions s accumulent dans les tissus et les os f taux nouvellement form s. En revanche, les maladies osseuses (par exemple l ost oporose) ou une diminution de la masse maigre augmentent la perte urinaire de Ca++ et de Pi sans modification de l absorption intestinale. Ces conditions produisent une perte nette de Ca++ et de Pi du corps. Enfin, lors d une insuffisance r nale chronique, le Pi s accumule dans l organisme car l absorption par le tractus intestinal d passe l excr tion dans les urines. Cela peut entra ner une accumulation de Pi dans le corps et des modifications osseuses (voir l encadr In The Clinic sur l insuffisance r nale chronique). Cette br ve introduction r v le que les reins, conjointement avec le tractus gastro-intestinal et les os, jouent un r le majeur dans le maintien des niveaux plasmatiques de Ca++ et de Pi ainsi que de l' quilibre de Ca++ et de Pi (voir ). En cons quence, cette section du chapitre traite de la gestion du Ca++ et du Pi par les reins, en mettant l'accent sur les hormones et les facteurs qui r gulent l'excr tion urinaire. Les processus cellulaires dans lesquels le Ca++ joue un r le important comprennent la formation osseuse, la division et la croissance cellulaires, la coagulation sanguine, le couplage hormone-r ponse et le couplage stimulus-r ponse lectrique (par exemple, contraction musculaire, lib ration de neurotransmetteurs). Pr s de 99 % du Ca++ est stock dans les os et les dents, environ 1 % se trouve dans l ICF et 0,1 % dans l ECF. La concentration totale de Ca++ ([Ca++]) dans le plasma est de 10 mg/dL (2,5 mM ou 5 mEq/L) et sa concentration est normalement maintenue dans des limites tr s troites. Environ 50 % du Ca++ dans le plasma est ionis , 40 % est li aux prot ines plasmatiques (principalement l'albumine) et 10 % est complex plusieurs anions, dont Pi, HCO3 , le citrate et SO42 (Fig. 36.11). Le pH du plasma influence cette distribution ( 36.12). L'acid mie augmente la CHAPITRE 36 Hom ostasie du potassium, du calcium et des phosphates 1,25 mmol/L E A S 0,25 mmol/L R 1,0 mmol/L D Fig. 36.12 Effet du pH sur le plasma [Ca++]. (D'apr s Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) Fig. 36.11 Distribution du Ca++ dans le plasma. (D'apr s Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) Fig. 36.13 Effet du Ca++ sur l'excitabilit nerveuse et musculaire. (De Koeppen BM, Stanton BA. R nal Physiologie. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) pourcentage de Ca++ ionis au d triment du Ca++ li aux prot ines, alors que l'alcal mie diminue le pourcentage de Ca++ ionis , l encore en modifiant le Ca++ li aux prot ines. Les personnes souffrant d'alcal mie sont sensibles la t tanie (spasmes musculaires toniques), tandis que les personnes souffrant d'acid mie sont moins sensibles la t tanie, m me lorsque les taux plasmatiques totaux de Ca++ sont r duits. L'augmentation de [H+] chez les patients atteints d'acidose m tabolique entra ne la liaison d'une plus grande quantit de H+ aux prot ines plasmatiques, Pi, HCO3 , citrate et SO42 , d pla ant ainsi Ca++ . Ce d placement augmente la concentration plasmatique de Ca++ ionis . En cas d'alcal mie, le [H+] du plasma diminue. Certains ions H+ se dissocient des prot ines plasmatiques, Pi, HCO3 , citrate et SO42 en change de Ca++ , diminuant ainsi la concentration plasmatique. concentration de Ca++ ionis . De plus, la concentration plasmatique d'albumine affecte galement le plasma ionis [Ca++]. L'hypoalbumin mie augmente le [Ca++] ionis , tandi
Physiologie de Ganong et Levy	s que l'hyperalbumin mie diminue le plasma ionis [Ca++]. Le plasma total mesur [Ca++] ne refl te pas le [Ca++] total ionis , qui est la mesure physiologiquement pertinente du plasma [Ca++]. Un plasma faiblement ionis [Ca++] (hypocalc mie) augmente l'excitabilit des cellules nerveuses et musculaires et peut conduire une t tanie hypocalc mique. La t tanie associ e l'hypocalc mie se produit parce que l'hypocalc mie entra ne un d placement du potentiel de seuil vers des valeurs plus n gatives (c'est- -dire plus proches de la tension membranaire au repos) ( Figue. 36.13). Un plasma ionis lev [Ca Fig. 36.14 Aper u de l'hom ostasie du Ca++. PTH, hormone parathyro dienne. (De Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) arythmies, l thargie, d sorientation et m me mort. Cet effet de l'hypercalc mie se produit parce qu'un [Ca++] plasmatique lev entra ne le d placement du potentiel de seuil vers des valeurs moins n gatives (c'est- -dire plus loign es de la tension membranaire au repos). Le [Ca++] plasmatique est r gul dans une plage tr s troite, principalement par l'hormone parathyro dienne (PTH), le calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D), le m tabolite actif de la vitamine D3 et le Ca++ plasmatique, et cette r gulation sera discut e ensuite. Au sein des cellules, le Ca++ est s questr dans le r ticulum endoplasmique et les mitochondries, ou bien il est li des prot ines. Ainsi le [Ca++] libre intracellulaire est tr s faible ( 100 nM). Le grand gradient de concentration de [Ca++] travers les membranes cellulaires est maintenu par une pompe Ca++-ATPase (PMCa1b) dans toutes les cellules et par un changeur 3Na+/Ca++ (NCX1) dans certaines cellules. Aper u de l'hom ostasie du calcium L'hom ostasie du Ca++ d pend de deux facteurs : (1) la quantit totale de Ca++ dans le corps et (2) la r partition du Ca++ entre les os et l'ECF. Le taux de Ca++ corporel total est d termin par les quantit s relatives de Ca++ absorb es par le tractus intestinal et excr t es par les reins (Fig. 36.14). Le tractus intestinal absorbe le Ca++ gr ce un m canisme de transport actif m di par un transporteur qui est stimul par le calcitriol, le m tabolite actif de la vitamine D3 produit dans le tubule proximal des reins. L'absorption nette de Ca++ par l'intestin est normalement de 200 mg/jour, mais elle peut augmenter jusqu' 600 mg/jour lorsque les niveaux de calcitriol augmentent. Chez l'adulte, l'excr tion de Ca++ par les reins est gale la quantit absorb e par le tractus gastro-intestinal (200 mg/jour), et elle volue en bDans la pratique clinique, les termes hypercalc mie et hypocalc mie sont souvent utilis pour d crire respectivement un [Ca++] plasmatique total lev ou faible, m me si cet usage n'est pas l'usage physiologiquement correct de l'hypercalc mie et de l'hypocalc mie. parall lement l absorption intestinale. Ainsi chez l adulte, l quilibre Ca++ est maintenu car la quantit de Ca++ ing r e dans un r gime alimentaire moyen (1 000 mg/jour) est gale la quantit perdue dans les selles (800 mg/jour, la quantit qui chappe l absorption par le tractus intestinal) plus la quantit excr t e. dans les urines (200 mg/jour). Le deuxi me facteur qui contr le l hom ostasie du Ca++ est la r partition du Ca++ entre l os et l ECF (voir Figure 36.14 ). Deux hormones (PTH et calcitriol) r gulent la r partition du Ca++ entre les os et l'ECF et r gulent ainsi, de concert avec les reins, le plasma [Ca++]. La PTH est s cr t e par les glandes parathyro des et sa s cr tion est stimul e par une diminution du plasma [Ca++] (c'est- -dire une hypocalc mie). Le plasma Ca++ est un agoniste du r cepteur sensible au calcium (CaSR), qui est situ dans la membrane plasmique des principales cellules des glandes parathyro des (discut plus tard). L'hypercalc mie active le CaSR, ce qui diminue la lib ration de PTH, tandis que l'hypocalc mie r duit l'activit du CaSR, ce qui augmente la lib ration de PTH. La PTH augmente le plasma [Ca++] en : (1) stimulant la r sorption osseuse, (2) augmentant la r absorption du Ca++ par le tubule distal du rein et (3) stimulant la production de calcitriol, qui son tour augmente l'absorption du Ca++ par le tractus intestinal et facilite la PTH- r sorption osseuse m di e. La production de calcitriol dans les reins est stimul e par l'hypocalc mie et l'hypophosphat mie. Le calcitriol augmente le [Ca++] plasmatique, principalement en stimulant l'absorption du Ca++ par le tractus intestinal. Il facilite galement l action de la PTH sur les os et am liore la r absorption du Ca++ dans les reins en augmentant l expression des prot ines cl s de transport et de liaison du Ca++ dans les reins (d tails discut s plus loin). De plus, la cCalcitonine est s cr t e par les cellules C de la thyro de (cellules parafolliculaires) et sa s cr tion est stimul e par l'hypercalc mie. La calcitonine diminue le [Ca++] plasmatique, principalement en stimulant la formation osseus
Physiologie de Ganong et Levy	e (c'est- -dire le d p t de Ca++ dans les os). Bien qu elle joue un r le important dans l hom ostasie du Ca++ chez les vert br s inf rieurs, la calcitonine ne joue qu un r le mineur dans l hom ostasie du Ca++ chez l homme, elle ne sera donc pas discut e davantage. l hypercalc mie active le CaSR dans le TAL de l anse de Henle, inhibant la r absorption du Ca++ dans ce segment, entra nant une augmentation de l excr tion urinaire de Ca++ et donc une r duction du plasma [Ca++]. L'hypocalc mie a l'effet inverse. Il est important de noter que la r gulation de l excr tion du Ca++ par les reins est l un des principaux moyens par lesquels l organisme r gule le plasma [Ca++]. Les conditions qui abaissent les taux de PTH (c'est- -dire l'hypoparathyro die apr s une parathyro dectomie pour un ad nome) r duisent le [Ca++] plasmatique, ce qui peut provoquer une t tanie hypocalc mique (contractions musculaires intermittentes). Dans les cas graves, la t tanie hypocalc mique peut entra ner la mort par asphyxie. L'hypercalc mie peut galement provoquer des arythmies cardiaques mortelles et une diminution de l'excitabilit neuromusculaire. Cliniquement, les causes les plus fr quentes d hypercalc mie sont l hyperparathyro die primaire et l hypercalc mie associ e une tumeur maligne. L'hyperparathyro die primaire r sulte le plus souvent d'une surproduction de PTH provoqu e par une tumeur b nigne des glandes parathyro des. En revanche, l hypercalc mie associ e une tumeur maligne, qui survient chez 10 20 % de tous les patients atteints de cancer, est caus e par la s cr tion du peptide li l hormone parathyro dienne (PTHrP), une hormone de type PTH s cr t e par les carcinomes dans divers organes. Des niveaux accrus de PTH et de PTHrP provoquent une hypercalc mie et une hypercalciurie. Transport de calcium le long du n phron Le Ca++ disponible pour la filtration glom rulaire est constitu de la fraction ionis e et de la quantit complex e avec les anions. Ainsi, environ 60 % du Ca++ du plasma est disponible pour la filtration glom rulaire. Normalement, 99 % du Ca++ filtr est r absorb par le n phron (Fig. 36.15). Le tubule proximal r absorbe environ 50 60 % du Ca++ filtr . 15 % suppl mentaires sont r absorb s dans l'anse de Henle (principalement la corticale). Fig. 36.15 Aper u du transport du Ca++ le long du n phron. Les pourcentages se r f rent la quantit de Ca++ filtr r absorb e par chaque segment. CCD, canal collecteur cortical ; DT, tubule distal ; IMCD , canal collecteur m dullaire interne ; PT, tubule proximal, membre ascendant pais ; CHAPITRE 36 Potassium, Calcium et Phosphate (partie hom ostasie du TAL), environ 10 15 % sont r absorb s par le tubule distal et moins de 1 % sont r absorb s par le canal collecteur. Environ 1 % (200 mg/jour) est excr t dans l'urine. Cette fraction est gale la quantit nette absorb e quotidiennement par le tractus intestinal. La r absorption du Ca++ par le tubule proximal se produit principalement via la voie paracellulaire. Cette r absorption paracellulaire passive du Ca++ est entra n e par la tension trans pith liale (Vte) positive la lumi re travers la seconde moiti du tubule proximal et par un gradient de concentration favorable de Ca++, tous deux tablis par la r absorption transcellulaire du sodium et de l'eau dans le premi re moiti du tubule proximal (voir La r absorption du Ca++ par l anse de Henle se produit galement principalement via la voie paracellulaire. Comme dans le tubule proximal, les r absorptions de Ca++ et de Na+ dans le TAL sont parall les. Ces processus sont parall les en raison de la composante importante de la r absorption du Ca++ qui se produit via la r absorption paracellulaire passive secondaire la r absorption du Na+ qui g n re un Vte lumi re positive. Les diur tiques de l'anse inhibent la r absorption de Na+ par le TAL de l'anse de Henle et r duisent ainsi l'ampleur de la lumi re. Vte positif (voir ). Cette action inhibe son tour la r absorption du Ca++ via la voie paracellulaire. Ainsi, les diur tiques de l'anse sont utilis s pour augmenter l'excr tion r nale de Ca++ chez les patients atteints d'hypercalc mie. Les mutations de la prot ine de jonction serr e claudine-16 (CLDN16) r duisent la perm abilit de la voie paracellulaire au Ca++ et au Mg++ et r duisent ainsi le mouvement de r absorption diffusif du Ca++ et du Mg++ travers les jonctions serr es de la TAL de l'anse de Henle. L'hypercalciurie hypomagn s mique familiale est caus e par des mutations de la claudine-16, qui est un composant des jonctions serr es des cellules TAL. Ce trouble est caract ris par une excr tion accrue de Ca++ et de Mg++ due une baisse de la r absorption passive de ces ions travers la voie paracellulaire dans le TAL. Les personnes touch es ont des niveaux lev s de Ca++ dans leur urine, ce qui entra ne la formation de calculs (n phrolithiase). Dans le tubule distal o la tension dans la lumi re du tubule est lectriquement n gative par
Physiologie de Ganong et Levy	rapport au sang, la r absorption du Ca++ est enti rement active car le Ca++ est r absorb contre son gradient lectrochimique (Fig. 36.16). Ainsi, la r absorption du Ca++ par le tubule distal est exclusivement transcellulaire. Le calcium p n tre dans la cellule travers la membrane apicale via les canaux ioniques pith liaux perm ables au Ca++ (TRPV5). l int rieur de la cellule, Ca++ se lie la calbindine-D28K. Le complexe calbindine-Ca++ transporte le Ca++ travers la cellule et d livre le Ca++ la membrane basolat rale, o il est extrud de la cellule principalement par l'antiporteur 3Na+/1Ca++ (NCX1) ; cependant, l'isoforme 1b de la Ca++-ATPase de la membrane plasmique (PMCA1b) peut galement y contribuer. L excr tion urinaire de Na+ et Ca++ volue g n ralement en parall le. Cependant, l'excr tion de ces ions ne change pas toujours en parall le, car la r absorption de Ca++ et Na+ par le tubule distal est ind pendante et diff rentielle. Fig. 36.16 M canisme cellulaire de la r absorption de Ca++ par le tubule distal. Le Ca++ est r absorb exclusivement par voie cellulaire. Le Ca++ p n tre dans la cellule travers la membrane apicale via un canal ionique perm able au Ca++ (TRPV5). l int rieur des cellules, le Ca++ se lie la calbindine (calbindine-D28K) et le complexe Ca++-calbindine se diffuse travers la cellule pour d livrer le Ca++ la membrane basolat rale. Le Ca++ est transport travers la membrane basolat rale principalement par un antiporteur 3 (ou 4) Na+/Ca++ (NCX1) et galement par une Ca++-H+-ATPase (PMCa1b). Claudin 8 (CLDN8) est une prot ine jonction serr e qui est imperm able au Ca++ et emp che ainsi la r trodiffusion du Ca++ travers la jonction serr e dans la lumi re du tubule, qui est lectriquement n gative par rapport au c t sang de la cellule. r glement . Par exemple, les diur tiques thiazidiques inhibent la r absorption du Na+ par le tubule distal et stimulent la r absorption du Ca++ par ce segment. En cons quence, les effets nets des diur tiques thiazidiques sont d augmenter l excr tion urinaire de Na+ et de r duire l excr tion urinaire de Ca++. tant donn que les diur tiques thiazidiques r duisent l'excr tion urinaire de Ca++, ils sont souvent administr s pour r duire le [Ca++] urinaire chez les personnes qui produisent des calculs r naux contenant du Ca++. R gulation de l'excr tion urinaire de calcium Tableau 36.2 ). Parmi ceux-ci, la PTH exerce le contr le le plus puissant sur l excr tion r nale de Ca++ ; c'est la principale hormone/facteur responsable du maintien de l'hom ostasie du Ca++. Globalement, cette hormone stimule la r absorption du Ca++ par les reins (c'est- -dire qu'elle r duit l'excr tion du Ca++). Bien que la PTH inhibe la r absorption du NaCl et du liquide, et donc la r absorption du Ca++ par le tubule proximal, la PTH stimule la r absorption du Ca++ par le TAL de l'anse de Henle et du tubule distal. Ainsi, l effet net de la PTH est d am liorer la r absorption r nale du Ca++. Les modifications du plasma [Ca++] r gulent galement l'excr tion urinaire de Ca++, l'hypercalc mie augmentant l'excr tion et l'hypocalc mie la diminuant. L'hypercalc mie augmente l'excr tion urinaire de Ca++ en : (1) r duisant la r absorption du Ca++ dans le tubule proximal (r absorption paracellulaire r duite en raison de l'augmentation du liquide interstitiel [Ca++]) ; (2) inhiber la r absorption du Ca++ par le TAL de l'anse de Henle via l'activation du CaSR situ dans la membrane basolat rale de ces cellules (la r absorption du NaCl est diminu e, r duisant ainsi l'ampleur du Vte lumi re positive) ; et (3) supprimer la r absorption du Ca++ par le tubule distal en r duisant les niveaux de PTH. En cons quence, l excr tion urinaire de Ca++ augmente. L'hypocalc mie a l'effet inverse sur l'excr tion urinaire du Ca++, principalement en augmentant la r absorption du Ca++ par le tubule proximal et le TAL. Le calcitriol am liore la r absorption du Ca++ par le tubule distal, mais il est moins efficace que la PTH. Plusieurs facteurs perturbent l'excr tion du Ca++. Une augmentation de la concentration plasmatique de [Pi] (par exemple, provoqu e par un augmentation de l'apport alimentaire en Pi ou par diminution de la fonction r nale) l ve les taux de PTH la fois directement et en diminuant le plasma ionis [Ca++] et diminue ainsi l'excr tion de Ca++. Une diminution du [Pi] plasmatique (par exemple, caus e par une d pl tion alimentaire en Pi) a l'effet inverse (REMARQUE : avec une fonction r nale normale, des modifications de l'apport alimentaire en Pi sur une plage de sept fois n'ont aucun effet sur le plasma [Pi]). Les modifications de l'ECFV modifient l'excr tion de Ca++ principalement en affectant le NaCl et la r absorption des liquides dans le tubule proximal. La contraction du volume augmente la r absorption du NaCl et de l'eau par le tubule proximal et am liore ainsi la r absorption du Ca++. En cons quence, l excr tion urinaire de Ca++ diminue. L expansion du volume
Physiologie de Ganong et Levy	a l effet inverse. L'acid mie augmente l'excr tion de Ca++, tandis que l'alcal mie diminue l'excr tion. R gulation de la r absorption du Ca++ par le pH CHAPITRE 36 Hom ostasie du potassium, du calcium et des phosphates L'aPTH inhibe la r absorption du Ca++ par le tubule proximal mais stimule la r absorption par le TAL et le tubule distal. Globalement, l effet net est d augmenter la r absorption du Ca++ et ainsi de r duire l excr tion urinaire du Ca++. CaSR, r cepteur sensible au calcium. Modifi partir du Mont DB, Yu A. Transport de solut s inorganiques : sodium, chlorure, potassium, magn sium, calcium et phosphate. Dans : Brenner BM ( d.). Brenner et Rector's The Kidney. 8e d. Philadelphie : Saunders ; 2008. se produit principalement dans le tubule distal. L'alcalose stimule le canal Ca++ de la membrane apicale (TRPV5), augmentant ainsi la r absorption du Ca++. En revanche, l acidose inhibe ce m me canal, r duisant ainsi la r absorption du Ca++. Enfin, comme indiqu pr c demment, les diur tiques de l'anse inhibent la r absorption du Ca++ par le TAL, et les diur tiques thiazidiques stimulent la r absorption du Ca++ par le tubule distal. Le r cepteur sensible au calcium (CaSR) est un r cepteur exprim dans la membrane plasmique des cellules impliqu es dans la r gulation de l'hom ostasie du Ca++ ; il d tecte de petits changements dans le [Ca++] extracellulaire. Le Ca++ se lie aux r cepteurs CaSR dans les cellules s cr tant de la PTH de la glande parathyro de et dans les cellules productrices de calcitriol du tubule proximal. L'activation du r cepteur par une augmentation du [Ca++] plasmatique entra ne une inhibition de la s cr tion de PTH et de la production de calcitriol par le tubule proximal. De plus, la r duction de la s cr tion de PTH contribue galement diminuer la production de calcitriol, car la PTH est un puissant stimulant de la synth se du calcitriol. En revanche, une baisse du [Ca++] plasmatique a l effet inverse sur la s cr tion de PTH et de calcitriol. Le CaSR maintient galement l hom ostasie du Ca++ en r gulant directement l excr tion du Ca++ par les reins. Les CaSR dans le TAL r pondent directement aux changements dans le plasma [Ca++] et r gulent l'absorption du Ca++. Une augmentation du [Ca++] plasmatique active le CaSR dans le TAL et inhibe l'absorption du Ca++, stimulant ainsi l'excr tion urinaire du Ca++. En revanche, une baisse du [Ca++] plasmatique entra ne une augmentation de l absorption du Ca++ par le TAL et une diminution correspondante de l excr tion urinaire du Ca++. Ainsi, l effet direct du plasma [Ca++] sur les CaSR dans le TAL agit de concert avec les modifications de la PTH, qui r gule la r absorption du Ca++ par le tubule distal afin de r guler l excr tion urinaire du Ca++ et ainsi maintenir l hom ostasie du Ca++. Des mutations dans le g ne codant pour CaSR provoquent des troubles de l'hom ostasie du Ca++. L'hypercalc mie hypocalciurique familiale (FHH) est un tat haplo-insuffisant provoqu par une mutation inactivante de CaSR. L'hypercalc mie est caus e par une s cr tion perturb e de PTH r gul e par Ca++ (c'est- -dire que le point de consigne pour la s cr tion de PTH r gul e par Ca++ est modifi de telle sorte que les taux de PTH sont lev s n'importe quel niveau plasmatique [Ca++] et ne sont pas supprim s dans le contexte d'une hypercalc mie) . L'hypocalciurie est caus e par une r absorption accrue du Ca++ dans le TAL et le tubule distal en raison de taux lev s de PTH et d'une r gulation d fectueuse du CaSR par le transport du Ca++ dans les reins. L'hypoparathyro die autosomique dominante est caus e par une mutation activatrice du CaSR. L'activation des CaSR provoque une s cr tion perturb e de PTH r gul e par Ca++ (c'est- -dire que le point de consigne pour la s cr tion de PTH r gul e par Ca++ est modifi de telle sorte que les niveaux de PTH diminuent n'importe quel niveau de plasma [Ca++]). Il en r sulte une hypercalciurie et elle est caus e par une diminution des taux de PTH et un transport d fectueux du Ca++ r gul par le CaSR dans les reins. Pi est un composant important de nombreuses mol cules organiques, notamment l ADN, l ARN, l ATP, les nucl otides, les nucl osides, les phospholipides et les interm diaires des voies m taboliques. Comme le Ca++, c'est un constituant majeur des os. Sa concentration dans le plasma est un d terminant important de la formation et de la r sorption osseuse. De plus, le Pi urinaire est un tampon important (c est- -dire l un des nombreux acides titrables) impliqu dans le maintien de l quilibre acido-basique (voir ). Environ 85 % du Pi se trouve dans les os et les dents, 14 % dans l ICF et 1 % dans l ECF. Plasma normal Fig. 36.17 Aper u de l'hom ostasie de Pi. (De Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) [Pi] est de 3 4 mg/dL (1 1,5 mM). Pi dans le plasma est ionis (45 %), complex (30 %) et li aux prot ines (25 %). Une carence en phosphate provoque une faiblesse muscu
Physiologie de Ganong et Levy	laire, une rhabdomyolyse et une min ralisation osseuse r duite, entra nant le rachitisme (chez les enfants) et l'ost omalacie (chez les adultes). Aper u de l hom ostasie des phosphates Un sch ma g n ral de l'hom ostasie de Pi est pr sent dans Figure 36.17 . Le maintien de l'hom ostasie de Pi d pend de deux facteurs : (1) la quantit de Pi dans le corps et (2) la r partition de Pi entre les compartiments ICF et ECF. Les niveaux de Pi corporels totaux sont d termin s par la quantit relative de Pi absorb e par le tractus intestinal par rapport la quantit excr t e par les reins. Pi l'absorption par le tractus intestinal se fait via des m canismes actifs et passifs ; L absorption du Pi augmente mesure que le Pi alimentaire augmente et elle est stimul e par le calcitriol. Malgr des variations de l'apport en Pi entre 800 et 1 500 mg/jour, chez l'adulte (c'est- -dire l' tat d' quilibre), les reins maintiennent constant l' quilibre du Pi dans l'ensemble du corps en excr tant une quantit de Pi dans l'urine gale la quantit absorb e par le tractus intestinal (normale). le remodelage osseux n'entra ne aucun ajout net de Pi l'os ni aucune lib ration de Pi de l'os). En revanche, pendant la croissance, Pi s accumule dans l organisme. L'excr tion r nale de Pi est le principal m canisme par lequel le corps r gule l' quilibre du Pi et donc l'hom ostasie du Pi. Le deuxi me facteur qui maintient l hom ostasie de Pi est la r partition de Pi entre les os et les compartiments ICF et ECF. La r gulation du plasma [Pi] est contr l e par deux hormones, la PTH et le calcitriol, de concert avec les reins (voir Figure 36.17 ). La lib ration de Pi par les os est stimul e par les m mes hormones (c'est- -dire la PTH et le calcitriol) qui lib rent le Ca++ partir de ce pool. Ainsi, la lib ration de Pi par l os s accompagne toujours d une lib ration de Ca++. Les reins contribuent galement de mani re importante au maintien du [Pi] plasmatique dans une plage troite (1 1,5 mM). L'excr tion de Pi par les reins est r gul e par la PTH et le calcitriol (voir Figure 36.17 ). La PTH augmente l'excr tion de Pi, tandis que le calcitriol inhibe l'excr tion de Pi. Le plasma [Pi] est d termin par : (1) l absorption intestinale, (2) le stockage dans les os et (3) l excr tion de Pi par les reins. Le maintien du plasma [Pi] est essentiel pour la formation optimale du complexe Ca++-Pi n cessaire la min ralisation osseuse sans d p t de Ca++-Pi dans les tissus vasculaires et autres tissus mous. Une augmentation du [Pi] plasmatique stimule directement la synth se et la lib ration de PTH et diminue galement le [Ca++] ionis , qui stimule la lib ration de PTH par son interaction avec le CaSR. La PTH am liore l excr tion urinaire de Pi en inhibant la r absorption du Pi dans le tubule proximal. L'hyperphosphat mie diminue galement la production de calcitriol par le tubule proximal, ce qui entra ne une r duction de l'absorption du Pi par l'intestin. L'augmentation de la PTH et la diminution du calcitriol r duisent le [Pi] plasmatique. Transport de phosphate le long du N phron La figure 36.18 r sume le transport de Pi par les diff rentes parties du n phron. Le tubule proximal r absorbe 80 % du Pi filtr par le glom rule ; l'anse de Henle, le tubule distal et le canal collecteur r absorbent des quantit s n gligeables de Pi. Par cons quent, environ 20 % du Pi filtr travers les capillaires glom rulaires est excr t dans l urine. La r absorption de Pi par le tubule proximal se fait par voie transcellulaire ( Figure 36.19 ). L'absorption de Pi travers la membrane apicale du tubule proximal se produit via deux symporteurs Na+/Pi (IIa et IIc). Le type IIa transporte 3Na+ avec un Pi divalent (HPO42 ) et transporte une charge positive dans la cellule. Le type IIc transporte 2Na+ avec un Pi monovalent (H2PO4 ) et est lectriquement neutre. Pi sort travers la membrane basolat rale par un antiporteur d'anion Pi-inorganique qui n'a pas t caract ris . CHAPITRE 36 Hom ostasie du potassium, du calcium et du phosphate Fig. 36.18 Transport de Pi le long du n phron. Pi est r absorb principalement par le tubule proximal. Les pourcentages font r f rence la quantit de Pi filtr r absorb e par chaque segment de n phron. Environ 20 % du Pi filtr est excr t . CCD, canal collecteur cortical ; DT, tubule distal ; IMCD, canal collecteur m dullaire interne ; PT, tubule proximal ; TAL, membre ascendant pais. Chez les patients souffrant d insuffisance r nale chronique, les reins ne peuvent pas excr ter le Pi. En raison de l absorption continue du Pi par le tractus intestinal, le Pi s accumule dans le corps et le [Pi] plasmatique augmente. L'exc s de Pi se complexe avec le Ca++ et r duit le plasma ionis [Ca++]. L'accumulation de Pi diminue galement la production de calcitriol. Cette r ponse r duit l'absorption du Ca++ par l'intestin, un effet qui r duit encore davantage le [Ca++] plasmatique. Cette r duction du plasma [Ca++] augmente la
Physiologie de Ganong et Levy	s cr tion de PTH et la lib ration de Ca++ par les os. Ces actions entra nent une ost odystrophie r nale (c'est- -dire une r sorption osseuse accrue avec remplacement par du tissu fibreux, ce qui rend l'os plus susceptible la fracture). L'hyperparathyro die chronique (c'est- -dire des taux lev s de PTH dus la chute du plasma [Ca++]) au cours d'une insuffisance r nale chronique peut entra ner des calcifications m tastatiques dans lesquelles le Ca++ et le Pi pr cipitent dans les art res, les tissus mous et les visc res. Les d p ts de Ca++ et de Pi dans le c ur peuvent provoquer une insuffisance myocardique. La pr vention et le traitement de l'hyperparathyro die et de la r tention de Pi comprennent un r gime pauvre en Pi ou l'administration d'un ch lateur de phosphate (c'est- -dire un agent qui forme des sels de Pi insolubles et rend ainsi le Pi indisponible pour l'absorption par le tractus intestinal) dans l'alimentation. Des suppl ments de Ca++ et de calcitriol sont galement prescrits pour augmenter le [Ca++] plasmatique. Fig. 36.19 M canismes cellulaires de r absorption du Pi par le tubule proximal. La voie de transport apicale contient deux symporteurs Na+/Pi, un qui transporte trois Na+ pour chaque Pi (IIa) et un qui transporte deux Na+ pour chaque Pi (IIc). Pi quitte la cellule travers la membrane basolat rale par un m canisme inconnu. ATP, ad nosine triphosphate. Fluide tubulaireSangPiPiK Na 2Na Pi3Na ATPIIaIIc ? Le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF-23) augmente l'excr tion r nale de Pi et contribue ainsi la r gulation du [Pi] plasmatique (voir Figure 36.17 ). Le FGF-23 est s cr t par les ost ocytes et les ost oblastes et inhibe la r absorption du Pi et la production de calcitriol par le tubule proximal. La s cr tion de FGF-23 est stimul e par une hyperphosphat mie soutenue, de la PTH et du calcitriol. Les mutations activatrices du g ne FGF23 provoquent une hypophosphat mie, un faible taux de calcitriol plasmatique et un rachitisme/ost omalacie, tandis que les mutations inactivantes provoquent une hyperphosphat mie, un taux s rique lev de calcitriol et une calcification des tissus mous. R gulation de l'excr tion urinaire de phosphate Tableau 36.3 Figure 36.20 ). L'augmentation du Pi plasmatique r duit TABLEAU R sum des hormones et des facteurs 36.3 affectant la r absorption de Pi par le tubule proximal PTH Diminution du FGF-23 Diminution de la charge en phosphate Diminution de la d pl tion en phosphate Augmentation de l'acidose m tabolique : chronique Diminution de l'alcalose m tabolique : chronique Augmentation de l'expansion de l'ECFV Diminution de la croissance hormone Augmentation Glucocortico des Diminution Fig. 36.20 Aper u des principales hormones r gulant le plasma [Pi]. FGF-23, facteur de croissance des fibroblastes 23 ; PTH, hormone parathyro dienne. Les lignes pointill es indiquent une r troaction n gative. (De Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) plasmatique [Ca++] et augmente donc la PTH plasmatique, ce qui augmente l'excr tion de Pi par les reins. La PTH, l'hormone la plus importante qui contr le l'excr tion de Pi, inhibe la r absorption de Pi par le tubule proximal et augmente ainsi l'excr tion de Pi. La PTH r duit la r absorption du Pi en stimulant l limination endocytaire des transporteurs Na+/Pi de la membrane en brosse du tubule proximal. L'augmentation du Pi plasmatique augmente galement le FGF-23, ce qui inhibe la r absorption du Pi et la production de calcitriol par le tubule proximal. Un Pi plasmatique lev supprime galement la production de calcitriol, ce qui entra ne une diminution de la r absorption intestinale du Pi. L'apport alimentaire en Pi r gule galement l'excr tion de Pi par des m canismes sans rapport avec les changements dans les niveaux de PTH. La charge en Pi augmente l excr tion, tandis que l puisement en Pi la diminue. Les changements dans l'apport alimentaire en Pi modulent le transport du Pi en modifiant le taux de transport de chaque symporteur Na+/Pi et le nombre de symporteurs dans la membrane apicale du tubule proximal. L'ECFV affecte galement l'excr tion de Pi. L'expansion de l'ECF am liore l'excr tion de Pi en : (1) augmentant le DFG et donc la charge filtr e de Pi ; (2) diminuer la r absorption coupl e Na/Pi, ce qui r duit l'ECFV, et (3) r duire le plasma [Ca++], augmentant ainsi la PTH, qui inhibe la r absorption du Pi dans le tubule proximal. L' quilibre acido-basique influence galement l'excr tion de Pi ; L'acidose chronique augmente l'excr tion de Pi et l'alcalose chronique la diminue. Ces effets de l' quilibre acido-basique, comme l'effet de la PTH, sont m di s par des changements d'expression des symporteurs Na/Pi dans la membrane apicale. L'acidose syst mique augmente la s cr tion de glucocortico des et les glucocortico des augmentent l'excr tion de Pi en inhibant la r absorption de Pi par le tubule proximal. Cette inhibition, ainsi que l'effet direct de
Physiologie de Ganong et Levy	l'acidose sur la r absorption du Pi par le tubule proximal, permettent au tubule distal et au canal collecteur de s cr ter plus de H+ sous forme d'acide titrable et de g n rer plus de HCO3 car Pi est un tampon urinaire important. L'hormone de croissance diminue l'excr tion de Pi. Klotho, identifi en 1997, est fortement exprim dans le tubule distal pr coce du rein. Les souris Klotho knock-out ont un ph notype qui ressemble une maladie r nale chronique (IRC), notamment une calcification des tissus mous, une hyperphosphat mie et une l vation du FGF-32 plasmatique. Klotho existe la fois sous forme de prot ine li e la membrane et de prot ine soluble. La forme li e la membrane est un cor cepteur du FGF-23, ainsi Klotho favorise l'excr tion de Pi par les reins et r duit les taux s riques de 1,25-dihydroxyvitamine D3. Le Klotho soluble en circulation a un certain nombre de fonctions suppl mentaires, notamment la modulation du transport ionique et de la transduction du signal Wnt, l'inhibition de la signalisation de la r ninangiotensine et la modulation de la r gulation par le FGF-23 de la production de PTH. Un nombre consid rable de donn es exp rimentales sugg rent que Klotho pourrait tre un biomarqueur de l'IRC et qu'un d ficit en Klotho pourrait contribuer au d veloppement de l'IRC. De plus, les donn es exp rimentales sugg rent galement que la th rapie Klotho pourrait ralentir la progression de l'IRC. CHAPITRE 36 Hom ostasie du potassium, du calcium et des phosphates 667 Fig. 36.21 Aper u des principales hormones r gulant le plasma [Ca++]. Les lignes pointill es indiquent une r troaction n gative. FGF-23, facteur de croissance des fibroblastes 23 ; PTH, hormone parathyro dienne. (De Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) Revue int grative de l'hormone parathyro dienne et du calcitriol sur l'hom ostasie du Ca++ et du Pi Fig. 36.21, la PTH a de nombreux effets sur l'hom ostasie du Ca++ et du Pi. L'hypocalc mie est le principal stimulus de la s cr tion de PTH. La PTH stimule la r sorption osseuse, augmente l'excr tion urinaire de Pi, diminue l'excr tion urinaire de Ca++ et stimule la production de calcitriol, qui stimule l'absorption du Ca++ et du Pi par l'intestin. tant donn que les changements dans la gestion du Pi dans les os, les intestins et les reins ont tendance s' quilibrer, la PTH augmente le [Ca++] plasmatique tout en ayant peu d'effet sur le [Pi] plasmatique. Globalement, une augmentation des taux plasmatiques de PTH en r ponse une hypocalc mie ram ne la [Ca++] plasmatique la normale. Une baisse du [Ca++] plasmatique a l effet inverse. Le calcitriol (la forme active de la vitamine D) joue galement un r le important dans l'hom ostasie du Ca++ et du Pi ( Figure 36.22 L action principale du calcitriol est de stimuler l absorption du Ca++ et du Pi par l intestin. Dans une moindre mesure, il agit avec la PTH pour lib rer le Ca++ et le Pi des os et pour diminuer l'excr tion de Ca++ par les reins. L'effet net du calcitriol est d'augmenter le [Ca++] et le [Pi] plasmatiques. Ainsi, les principaux stimuli de la production de calcitriol sont l hypocalc mie via la PTH et l hypophosphat mie (c est- -dire un faible [Pi] plasmatique). En l absence de glucocortico des (par exemple dans la maladie d Addison), l excr tion de Pi est diminu e, tout comme la capacit des reins excr ter l acide titrable et g n rer du nouveau HCO3 . L'hormone de croissance augmente la r absorption du Pi par le tubule proximal. En cons quence, les enfants en pleine croissance ont un bilan Pi positif et ont un [Pi] plasmatique plus lev que les adultes, et ce [Pi] lev est important pour la formation osseuse. Fig. 36.22 Activation du calcitriol (vitamine D3) et son effet sur l'hom ostasie du Ca++ et du Pi. L'hypocalc mie (via la PTH) et l'hypophosphat mie sont les principaux stimuli du m tabolisme du calcifediol en calcitriol dans les reins. L'effet net du calcitriol est d'augmenter le [Ca++] et le [Pi] plasmatiques. (De Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 5e d. Philadelphie : Elsevier ; 2013.) 1. L'hom ostasie du K+ est maintenue par les reins, qui ajustent l'excr tion du K+ en fonction de l'apport alimentaire en K+, et par les hormones insuline, pin phrine et aldost rone, qui r gulent la distribution du K+ entre les compartiments ICF et ECF. D'autres v nements, tels que la lyse cellulaire, l'exercice et les modifications de l' quilibre acido-basique et de l'osmolalit plasmatique, perturbent l'hom ostasie du K+ et le plasma [K+]. 2. L'excr tion de K+ par les reins est d termin e par la vitesse et la direction du transport du K+ par le tubule distal et le canal collecteur. La s cr tion de K+ par ces segments tubulaires est r gul e par le plasma [K+], l'aldost rone et l'AVP. En revanche, les modifications du d bit du fluide tubulaire et les perturbations acido-basiques perturbent l excr tion de K+ par les reins. Dans les tats appauvris en K+, la s
Physiologie de Ganong et Levy	cr tion de K+ est inhib e et le tubule distal et le canal collecteur r absorbent le K+. 3. Les reins, conjointement avec le tractus intestinal et les os, jouent un r le essentiel dans la r gulation du [Ca++] et du [Pi] plasmatiques. 4. Le plasma [Ca++] est r gul par la PTH et le calcitriol. La calcitonine n'est pas une hormone r gulatrice majeure chez l'homme. L'excr tion de Ca++ par les reins est r gul e par la PTH, le plasma [Ca++] et le calcitriol et est modifi e par les changements de l' tat acido-basique, de l'ECFV et du Pi plasmatique. 5. La r absorption du Ca++ par le TAL et le tubule distal est r gul e par la PTH et le calcitriol, qui stimulent tous deux la r absorption du Ca++, et par le plasma [Ca++]. 6. Le plasma [Pi] est r gul par la PTH, le FGF-23 et le calcitriol. L'excr tion de Pi est r gul e par la PTH, le FGF-23, le phosphate alimentaire et l'hormone de croissance et est modifi e par l' quilibre acido-basique, l'expansion de l'ECFV et les glucocortico des. Les tumeurs osseuses s cr tent du FGF-23, qui am liore l'excr tion r nale de Pi et provoque ainsi hypophosphat mie, hyperphosphat mie et d faut de min ralisation osseuse (c.- -d. ost omalacie). Biber J, et coll. Transporteurs de phosphate et leur fonction. Ann R v Physiol. 2013;75 : 535-550. Christov M, Juppner H. Aper u des troubles g n tiques de l'hom ostasie du phosphate. S min N phrol. 2013;33 : 143-157. Miller T. Contr le de l'excr tion r nale de calcium, de phosphate, d' lectrolyte et d'eau par le r cepteur d tectant le calcium. Meilleures pratiques Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27 : 345-358. Palmer, petit ami. R gulation de l'hom ostasie du potassium. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10 : 1050-1060. Patel A. Les canaux calciques primaires du cil et leur r le dans la d tection du flux. Arche de Pflugers. 2015 ; 467 : 157-165. Pearce D, et al. Principaux processus de transport cellulaire dans les conduits collecteurs et leur r gulation. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10 :135-146. Bernardo JF, Friedman PA. M tabolisme r nal du calcium. Dans. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : CHAPITRE 36 Hom ostasie du potassium, du calcium et des phosphates Physiologie et physiopathologie. 5e d. Waltham, MA : Elsevier ; 2013 : 2225. Berndt TJ, Kumar R. Troubles cliniques de l'hom ostasie du phosphate. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Waltham, MA : Elsevier ; 2013 : 2369. Malnic G, et al. R gulation de l'excr tion de K+. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Waltham, MA : Elsevier ; 2013 : 1659. Murer H, et al. Manipulation tubulaire proximale du phosphate. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Waltham, MA : Elsevier ; 2013 : 2351. Smogorzewski MJ, et al. Troubles de l' quilibre du calcium, du magn sium et du phosphate. Dans : Taal MW, et al., d. Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012 : 689. Wang W, Huang CL. La biologie mol culaire des canaux K+ r naux. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Waltham, MA : Elsevier ; 2013 : 1601. la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Comment le HCO3 fonctionne-t-il comme un tampon et pourquoi est-il un tampon important du liquide extracellulaire ? 2. Comment le m tabolisme des aliments produit-il des acides et des alcalis, et quel effet la composition de l alimentation a-t-elle sur l quilibre acido-basique syst mique ? 3. Quelle est la diff rence entre les acides volatils et non volatils, et qu est-ce que la production nette d acide endog ne (NEAP) ? 4. Comment les reins et les poumons contribuent-ils l quilibre acido-basique syst mique et qu est-ce que l excr tion r nale nette d acide (ARN) ? 5. Pourquoi des tampons urinaires sont-ils n cessaires l excr tion de l acide par les reins ? 6. Quels sont les m canismes de transport de H+ dans les diff rents segments du n phron, et comment ces m canismes sont-ils r gul s ? 7. Comment les diff rents segments du n phron contribuent-ils au processus de r absorption du HCO3 filtr ? 8. Comment les reins produisent-ils du nouveau HCO3 ? 9. Comment l ammonium est-il produit par les reins et comment son excr tion contribue-t-elle l excr tion r nale de l acide ? 10. Quels sont les principaux m canismes par lesquels l organisme se d fend contre les modifications de l quilibre acido-basique ? 11. Quelles sont les diff rences entre les troubles acido-basiques simples m taboliques et respiratoires, et comment sont-ils diff renci s par les mesures des gaz du sang art riel ? La concentration de H+ dans les fluides corporels est faible par rapport celle des autres ions. Par exemple, Na+ est pr sent une concentration environ trois millions de fois sup rieure c

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