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Physiologie de Ganong et Levy | elle de H+ ([Na+] = 140 mEq/L ; [H+] = 40 nEq/L). En raison du faible [H+] des fluides corporels, il est g n ralement exprim sous forme de logarithme n gatif, ou pH. Pratiquement tous les processus cellulaires, tissulaires et organiques sont sensibles au pH. En effet, la vie ne peut exister en dehors d une plage de pH du liquide extracellulaire (ECF) allant de 6,8 7,8 (160 16 nEq/L de H+). Normalement, le pH de l'ECF est maintenu entre 7,35 et 7,45. Comme d crit, le pH du liquide intracellulaire (ICF) est l g rement inf rieur (7,1 7,2) mais galement troitement r gul . Chaque jour, des acides et des alcalis sont ing r s dans l alimentation. De plus, le m tabolisme cellulaire produit un certain nombre de substances qui ont un impact sur le pH des fluides corporels. Sans m canismes appropri s pour g rer cette charge acide et alcaline quotidienne et ainsi maintenir l quilibre acido-basique, de nombreux processus n cessaires la vie ne pourraient pas avoir lieu. Ce chapitre passe en revue le maintien de l quilibre acido-basique de l ensemble du corps. Bien que l accent soit mis sur le r le des reins dans ce processus, les r les des poumons et du foie sont galement pris en compte. De plus, l'impact du r gime alimentaire et du m tabolisme cellulaire sur l' quilibre acido-basique est pr sent . Enfin, les troubles de l' quilibre acido-basique sont consid r s, principalement pour illustrer les processus physiologiques impliqu s. Tout au long de ce chapitre, l'acide est d fini comme toute substance qui ajoute du H+ aux fluides corporels, tandis que l'alcali est d fini comme une substance qui limine le H+ des fluides corporels. Le syst me tampon HCO3 Le bicarbonate (HCO3 ) est un tampon important de l'ECF. Avec un plasma normal [HCO3 ] de 23 25 mEq/L et un volume de 14 L (pour un individu de 70 kg) l'ECF peut potentiellement tamponner 350 mEq de H+ . Le syst me tampon HCO3 diff re des autres syst mes tampons du corps (par exemple le phosphate) car il est r gul la fois par les poumons et les reins. Ceci est mieux appr ci en consid rant la r action suivante : quation 37.1 Comme indiqu , la premi re r action (hydratation/d shydratation du CO2) est l tape limitante. Cette r action normalement lente est grandement acc l r e en pr sence d'anhydrase carbonique. La deuxi me r action, l'ionisation de H2CO3 en H+ et HCO3 , est pratiquement instantan e. aL'anhydrase carbonique (CA) catalyse en fait la r action suivante : (par exemple, le citrate) Fig. 37.1 Aper u de l' quilibre acido-basique. Les poumons et les reins travaillent ensemble pour maintenir l'acide quilibre de base. Les poumons excr tent du CO2 (acide volatil) et l'acide excr t par les reins (excr tion d'acide r nal net [ARNE]) quivalent une production d'acide endog ne (NEAP), qui refl te l'apport alimentaire, le m tabolisme cellulaire et la perte de dalcali acide (par exemple, HCO3 perte d'excr ments) du corps. Voir le texte pour plus de d tails. (From KoeppenBM, StantonBA. Renal Physiology. 5thed. Philadelphia: Elsevier; 2013.) L' quation de Henderson-Hasselbalch est utilis e pour quantifier la mani re dont les changements de CO2 et de HCO3 affectent le pH : quation 37.2. quation 37.3 [HCO3 ]pH = 6 1. + log 0 03. PCO2 Dans ces quations, la quantit de CO2 est d termin e partir de la pression partielle de CO2 (PCO2) et de sa solubilit ( ) en solution. Pour le plasma 37 C, a une valeur de 0,03. De plus, pK est le logarithme n gatif de la constante de dissociation globale pour la r action en q. 37,1 et a une valeur pour le plasma 37 C de 6,1. Alternativement, la relation entre HCO3 et CO2 sur le [H+] peut tre d termin e comme suit : quation 37.4 Inspection des quations. 36.3 et 36.4 montrent que le pH et [H+] varient lorsque [HCO3 ] ou PCO2 sont modifi s. Les perturbations de l quilibre acido-basique r sultant d une modification de [HCO3 ] sont appel es troubles acido-basiques m taboliques, tandis que celles r sultant d une modification de PCO2 sont appel es troubles acido-basiques respiratoires. Ces troubles sont examin s plus en d tail dans une section ult rieure. Les reins sont principalement responsables de la r gulation du [HCO3 ] de l'ECF, tandis que les poumons contr lent le PCO2. Aper u de l quilibre acido-basique L alimentation humaine contient de nombreux constituants acides ou alcalins. De plus, le m tabolisme cellulaire produit des acides et des alcalis. Enfin, l'alcali est normalement perdu chaque jour dans les selles. Comme d crit plus loin, bien que d pendant du r gime alimentaire, l effet net de ces processus est l ajout d acide aux fluides corporels. Pour que l quilibre acido-basique soit maintenu, l acide doit tre excr t par le corps un taux quivalent son ajout. Si l'addition d'acide d passe l'excr tion, ce qui entra ne une acidose. l inverse, si l excr tion d acide d passe l addition, il en r sulte une alcalose. Fig. 37.1, les principaux constituants de l'al |
Physiologie de Ganong et Levy | imentation sont les glucides et les graisses. Lorsque la perfusion tissulaire est ad quate, l'O2 est disponible dans les tissus et l'insuline est pr sente des niveaux normaux, les glucides et les graisses sont m tabolis s en CO2 et H2O. Chaque jour, 15 20 moles de CO2 sont g n r es gr ce ce processus. Normalement, cette grande quantit de CO2 est efficacement limin e du corps par les poumons. Ce CO2 d riv du m tabolisme n a donc aucun impact sur l quilibre acido-basique. Le CO2 est g n ralement appel acide volatil car il a le potentiel de g n rer du H+ apr s hydratation avec H2O (voir q. 36.1 ). L'acide qui ne d rive pas directement de l'hydratation du CO2 est appel acide non volatil (par exemple, acide lactique). Le m tabolisme cellulaire des autres constituants alimentaires a galement un impact sur l quilibre acido-basique. Par exemple, la cyst ine et la m thionine, des acides amin s soufr s, produisent de l'acide sulfurique lorsqu'elles sont m tabolis es, tandis que l'acide chlorhydrique r sulte du m tabolisme de la lysine, de l'arginine et de l'histidine. Une partie de cette charge acide non volatile est compens e par la production de HCO3 via le m tabolisme des acides amin s aspartate et glutamate. En moyenne, le m tabolisme des acides amin s alimentaires produit une production nette d acides non volatils. Le m tabolisme de certains anions organiques (par exemple le citrate) entra ne la production de HCO3 , qui compense dans une certaine mesure la production d'acide non volatil. Globalement, chez les individus ayant un r gime alimentaire contenant de la viande, la production d'acide d passe la production de HCO3 . En revanche, un r gime v g tarien produit moins d acide non volatil. En plus des acides et des alcalis d origine m tabolique, les aliments ing r s contiennent des acides et des alcalis. Par exemple, la pr sence de phosphate (H2PO4 ) dans les aliments ing r s augmente la charge acide alimentaire. Enfin, lors de la digestion, une partie du HCO3 est normalement perdue dans les selles. Cette perte quivaut l ajout d acide non volatil au corps. Chez un individu ing rant un r gime contenant de la viande, l'apport alimentaire, le m tabolisme cellulaire et la perte f cale de HCO3 entra nent une perte suppl mentaire d'environ 0,7 1,0 mEq/kg de poids corporel d'acide non volatil dans le corps chaque jour (50 100 mEq/jour pour la plupart des adultes). Cet acide, appel production nette d acide endog ne (NEAP), entra ne une perte quivalente de HCO3 de l organisme qui doit tre remplac . Lorsque les niveaux d'insuline sont normaux, les glucides et les graisses sont compl tement m tabolis s en CO2 + H2O. Cependant, si les niveaux d'insuline sont anormalement bas (par exemple, diab te sucr ), le m tabolisme cellulaire conduit la production de plusieurs acides c toorganiques (par exemple, l'acide -hydroxybutyrique et l'acide ac toac tique partir d'acides gras). En l'absence de niveaux ad quats d'O2 (hypoxie), le m tabolisme ana robie par les cellules peut galement conduire la production d'acides organiques (par exemple, l'acide lactique) plut t que de CO2+. H2O. Cela se produit fr quemment chez les individus normaux lors d'un exercice vigoureux. Une mauvaise perfusion tissulaire, telle qu'elle se produit avec un d bit cardiaque r duit, peut galement conduire un m tabolisme ana robie par les cellules et donc une acidose. Dans ces conditions, les acides organiques s'accumulent et le pH des liquides corporels diminue (acidose). Dans le cas du diab te) ou un meilleur apport de niveaux ad quats d'O2 aux tissus (par exemple, dans le cas d'une mauvaise perfusion tissulaire) entra ne le m tabolisme de ces acides organiques en CO2 + H2O, qui consomme du H + et aide ainsi corriger le trouble d l'acide. Les acides non volatils ne circulent pas dans tout le corps mais sont imm diatement neutralis s par le HCO3 dans l'ECF. quation 37.5 quation 37.6 Ce processus de neutralisation produit les sels Na+ des acides forts et limine le HCO3 de l'ECF. Ainsi HCO3 minimise l effet de ces acides forts sur le pH de l ECF. Comme indiqu pr c demment, l'ECF contient environ 350 mEq de HCO3 . Si ce HCO3 n tait pas reconstitu , la production quotidienne de les acides non volatils ( 70 mEq/jour) puiseraient l ECF en HCO3 en 5 jours. Pour maintenir l' quilibre acido-basique, les reins doivent reconstituer le HCO3 perdu par la neutralisation des acides non volatils, un processus appel excr tion r nale nette d'acide (ARNE). Excr tion nette d'acide par les reins Dans des conditions d quilibre, le NEAP doit tre gal l ARNE pour maintenir l quilibre acido-basique. Bien que le NEAP varie d'un individu l'autre et d'un jour l'autre chez chaque individu, il n'est pas r glement . Au lieu de cela, les reins r gulent l'ARNE pour qu'il corresponde au NEAP et, ce faisant, reconstituent le HCO3 (nouveau HCO3 ) perdu par la neutralisation des acides non volatils. |
Physiologie de Ganong et Levy | De plus, les reins doivent emp cher la perte de HCO3 dans l'urine. Cette derni re t che est quantitativement plus importante car la charge filtr e de HCO3 est d'environ 4 320 mEq/jour (24 mEq/L 180 L/jour = 4 320 mEq/jour), contre seulement 50 100 mEq/jour n cessaires pour quilibrer le NEAP. . La r absorption du HCO3 filtr et l excr tion de l acide se font via la s cr tion de H+ par les n phrons. Ainsi en une seule journ e les n phrons doivent s cr ter environ 4390 mEq de H+ dans le fluide tubulaire. La majeure partie de ce qui est s cr t sert r absorber la charge filtr e de HCO3. Seulement 50 100 mEq de H+ , soit une quantit quivalente au NEAP, sont excr t s dans les urines. En raison de cette excr tion acide, l urine est normalement acide. Les reins ne peuvent pas excr ter une urine plus acide que le pH 4,0 4,5. M me un pH de 4,0, seulement 0,1 mEq/L de H+ peut tre excr t . Par cons quent, pour excr ter suffisamment d acide, les reins excr tent du H+ avec des tampons urinaires tels que le phosphate (Pi). D autres constituants de l urine peuvent galement servir de tampons (par exemple la cr atinine), bien que leur r le soit moins important que celui du Pi. Collectivement, les diff rents tampons urinaires sont appel s acide titrable. Ce terme est d riv de la m thode par laquelle ces tampons sont quantifi s en laboratoire. En r gle g n rale, un alcali (OH ) est ajout un chantillon d'urine pour titrer son pH celui du plasma (c'est- -dire 7,4). La quantit d'alcali ajout e est gale au H+ titr par ces tampons urinaires et est appel e acide titrable. L'excr tion de H+ en tant qu'acide titrable est insuffisante pour quilibrer la NEAP. Un m canisme suppl mentaire et important par lequel les reins contribuent au maintien de l' quilibre acido-basique est la synth se et l'excr tion d'ammonium (NH4 +). Les m canismes impliqu s dans ce processus sont discut s plus en d tail plus loin dans ce chapitre. En ce qui concerne la r gulation r nale de l' quilibre acido-basique, chaque NH4 + excr t dans les urines entra ne le retour d'un HCO3 dans la circulation syst mique, qui reconstitue le HCO3 perdu lors de la neutralisation des acides non volatils. Ainsi, la production et l'excr tion de NH4+, comme l'excr tion d'acide titrable, sont quivalentes l'excr tion d'acide par les reins. En bref, les reins contribuent l'hom ostasie acido-basique en r absorbant la charge filtr e de HCO3 et en excr tant un b. La r action de titrage est : HPO42 + H+ H2PO4 . Cette r action a un pK d'environ 6,8. quantit d'acide quivalente NEAP. Ce processus peut tre quantifi comme suit : quation 37.7 o (UNH4+ V ) et (UTA V ) sont les taux d'excr tion (mEq/jour) de NH4 + et d'acide titrable (TA), et (UHCO3 V ) est la quantit de HCO3 perdu dans l urine ( quivalent ajouter H+ au corps). Encore une fois, le maintien de l quilibre acido-basique signifie que l excr tion nette d acide doit tre gale la production d acide non volatil. Dans la plupart des conditions, tr s peu de HCO3 est excr t dans l urine. Ainsi, l excr tion nette d acide refl te essentiellement l excr tion d acide titrable et de NH4+. Quantitativement, les acides titrables repr sentent environ un tiers et le NH4+ les deux tiers des ARNE. HCO3 R absorption le long du n phron q. 37.7, l excr tion nette d acide est maximis e lorsque peu ou pas de HCO3 est excr t dans l urine. En effet, dans la plupart des cas, tr s peu de HCO3 appara t dans l urine. tant donn que le HCO3 est librement filtr au niveau du glom rule, environ 4 320 mEq/jour sont d livr s aux n phrons et sont ensuite r absorb s. La figure 37.2 r sume la contribution de chaque segment du n phron la r absorption du HCO3 filtr . Le tubule proximal r absorbe la plus grande partie de la charge filtr e de HCO3 . La figure 37.3 r sume l' quation primaire. Cette quation ignore la petite quantit de H+ libre excr t e dans l'urine. Comme nous l'avons d j not , l'urine avec un pH = 4,0 ne contient que 0,1 mEq/L de H+ . processus de transport impliqu s. La s cr tion de H+ travers la membrane apicale de la cellule se produit la fois par un antiporteur Na+/H+ et par la H+-ATPase (type V). L'antiporteur Na+/H+ (NHE3) est la voie pr dominante de s cr tion de H+ (repr sente les deux tiers de la r absorption de HCO3 ) et utilise le gradient lumi re-cellule [Na+] pour piloter ce processus (c'est- -dire, Fig. 37.2 R absorption segmentaire de HCO3 .La fraction de la charge filtr e de HCO3 r absorb e par les diff rents segments du n phron illustr . Normalement, la totalit de la charge filtr e de HCO3 est r absorb e et peu ou pas de HCO3 appara t dans l'urine. CCD, canal collecteur cortical ; DT, tubule distal ; IMCD, canal collecteur m dullaire interne ; PT, proxi maltubule ; TAL, membre ascendant pais. Figue. 37.3 M canisme cellulaire de r absorption du HCO3 filtr par les cellules du tubule proximal. Seuls les H+ et HCO3 |
Physiologie de Ganong et Levy | primaires les transporteurs sont affich s.ATP, ad nosinetriphosphate; CA, carbonicanhydrase. s cr tion active secondaire de H+). Au sein de la cellule, H+ et HCO3 sont produits dans une r action catalys e par l'anhydrase carbonique (CA-II). Le H+ est s cr t dans le liquide tubulaire, tandis que le HCO3 sort de la cellule travers la membrane basolat rale et retourne dans le sang p ritubulaire. HCO3 le mouvement hors de la cellule travers la membrane basolat rale est coupl d'autres ions. La majorit du HCO3 sort via un symporteur qui couple l'efflux de Na+ avec HCO3 (symporteur bicarbonate de sodium, NBC1). Une partie du HCO3 quitte la cellule par d'autres transporteurs, mais ils ne sont pas aussi importants que le symporteur Na+/HCO3 . Comme indiqu dans Fig. 37.3, l'anhydrase carbonique (CA-IV) est galement pr sente dans la bordure en brosse et la membrane basolat rale de la cellule. L'enzyme de bordure en brosse catalyse la d shydratation du H2CO3 dans le liquide luminal, tandis que l'enzyme localis e sur la membrane basolat rale facilite la sortie du HCO3 de la cellule. Le mouvement du CO2 entrant et sortant de la cellule se produit via AQP1, qui est localis la fois dans les membranes luminale et basolat rale. Le m canisme cellulaire de r absorption de HCO3 par la branche ascendante paisse (TAL) de l anse de Henle est tr s similaire celui du tubule proximal. H+ est s cr t par un antiporteur Na+/H+ et la H+-ATPase. Comme dans le tubule proximal, l antiporteur Na+/H+ (NHE3) est la voie pr dominante de s cr tion de H+. La sortie de HCO3 de la cellule implique la fois un symporteur Na+/HCO3 (NBC1) et un antiporteur Cl /HCO3 ( changeur d'anions, AE-2). Une partie du HCO3 peut galement quitter la cellule par les canaux Cl pr sents dans la membrane basolat rale. Le tubule distal et le canal collecteur r absorbent la petite quantit de HCO3 qui chappe la r absorption par le tubule proximal et l'anse de Henle. La Fig. 37.4 montre le m canisme cellulaire du transport de H+/HCO3 par les cellules intercal es situ es l'int rieur de ces segments (voir aussi Un type de cellule intercal e s cr te H+ (r absorbe HCO3 ) et est appel cellule A-ou -intercal e. Au sein de cette cellule, H+ et HCO3 sont produits par hydratation du CO2 ; cette r action est catalys e par l'anhydrase carbonique (CA-II). H+ est s cr t dans le fluide tubulaire via deux m canismes. Le premier implique une membrane apicale H+-ATPase (type V). La seconde couple la s cr tion de H+ avec la r absorption de via une H+-K+- ATPase similaire celles trouv es dans l'estomac et le c lon (HK 1 et HK 2). HCO3 sort de la cellule travers la membrane basolat rale en change de Cl (via un antiporteur Cl /HCO3 , AE-1) et p n tre dans le sang capillaire p ritubulaire. Une deuxi me population de cellules intercal es s cr te HCO3 plut t que H+ dans le liquide tubulaire ( galement appel B-ou dIci et dans le reste du chapitre, nous nous concentrons sur la fonction des cellules intercal es. La premi re partie du tubule distal, qui ne contient des cellules intercal es, r absorbe galement HCO3 . Le m canisme cellulaire semble impliquer un antiporteur Na+/H+ de la membrane apicale (NHE2) et un antiporteur basolat ral Cl /HCO3 . antiporteur (AE2). cellules -intercal es). Dans ces cellules, la H+-ATPase (type V) est situ e dans la membrane basolat rale et l'antiporteur Cl /HCO3 est situ dans la membrane apicale (voir Figure 37.4). Cependant, l'antiporteur Cl /HCO3 de la membrane apicale est diff rent de celui trouv dans la membrane basolat rale des cellules intercal es s cr tant H+ et a t identifi comme tant la pendrine. L'activit de la cellule intercal e s cr trice de HCO3 est augment e lors de l'alcalose m tabolique, lorsque les reins doivent excr ter un exc s de HCO3 . Cependant, dans la plupart des conditions (par exemple, ingestion d'un r gime alimentaire contenant de la viande), la s cr tion de H+ pr domine dans ces segments. La membrane apicale des cellules du canal collecteur n'est pas tr s perm able H+ et le pH du liquide tubulaire peut donc devenir assez acide. En effet, le fluide tubulaire le plus acide le long du n phron (pH = 4,0 4,5) y est produit. En comparaison, la perm abilit du tubule proximal H+ et HCO3 est beaucoup plus lev e et le pH du liquide tubulaire tombe seulement 6,5 dans ce segment. Comme expliqu plus loin, la capacit du canal collecteur abaisser le pH du liquide tubulaire est d'une importance cruciale pour l'excr tion des acides urinaires titrables et du NH4+. R gulation de la s cr tion H+ De nombreux facteurs influencent la s cr tion de H+ et donc la r absorption du HCO3 filtr par les cellules du n phron. D'un point de vue physiologique, le principal facteur qui r gule la s cr tion de H+ par le n phron est une modification de l' quilibre acido-basique syst mique. Ainsi l acidose stimule les ARNE, alors que les ARNE sont r dui |
Physiologie de Ganong et Levy | ts lors de l alcalose. La r ponse des reins aux changements de l' quilibre acido-basique comprend la fois des changements imm diats dans l'activit et/ou le nombre de transporteurs dans la membrane et des changements plus long terme dans la synth se des transporteurs. Par exemple, dans l acidose m tabolique, la s cr tion de H+ est stimul e par de multiples m canismes, en fonction du segment particulier du n phron. Premi rement, la diminution du pH intracellulaire qui se produit avec l acidose cr era un gradient H+ de cellule liquide tubulaire plus favorable et rendra ainsi la s cr tion de H+ travers la membrane apicale plus favorable sur le plan nerg tique. Deuxi mement, la diminution du pH peut entra ner des modifications allost riques des prot ines de transport, modifiant ainsi leur cin tique. Enfin, les transporteurs peuvent tre achemin s vers la membrane partir de v sicules intracellulaires. Avec l'acidose long terme, l'abondance des transporteurs augmente, soit par une transcription accrue des g nes de transporteur appropri s, soit par une traduction accrue de l'ARNm du transporteur. eUn troisi me groupe de cellules intercal es partage les caract ristiques des cellules intercal es s cr tant H+ et HCO3 . La fonction pr cise de ce type de cellule dans le transport acido-basique n est pas enti rement comprise. fTraditionnellement, on pensait que les cellules intercal es n' taient impliqu es que dans le transport acido-basique. Il existe d sormais de bonnes preuves que la r absorption du NaCl s'effectue galement par des cellules intercal es (type B). La r absorption de NaCl se produit par le fonctionnement en tandem d'une membrane apicale anti-porteur Cl /HCO3 (pendrine) et d'une membrane apicale Na+/HCO3 /2Cl antiporteur (NDCBE). Ce m canisme de r absorption du NaCl est inhib par les diur tiques thiazidiques. Figue. 37.4 M canismes cellulaires de r absorption et de s cr tion de HCO3 par des cellules intercal es dans le tube distal et le conduit collecteur. Seuls les transporteurs primaires H+ et HCO3 sont affich s. ATP, ad nosine triphosphate ; CA, carbonicanhydrase. Figue. 37.5 Exemples de H+ et HCO3 cellulaires capteurs.ATP, ad nosinetriphosphate; AMPc, ad nosinemonophosphate cyclique; GPCR, r cepteur coupl la prot ine G; IRR, r cepteur d'insuline r cepteur associ ; Pyk2, non-r cepteur de tyrosinekinase ; sAC, ad nylylcyclase soluble. (Adapt de : LevinLR, BuckJ. Annu Rev Physiol 2015 ; 77 : 347.) Fig.37.5). Par exemple, un r cepteur H+ coupl aux prot ines G (GPCR GPR4)a t localis dans le conduit collecteur. L'activation de ce r cepteur par une augmentation de l'ECF[H+] stimule la s cr tion de H+. galement dans le conduit collecteur, des cellules intercal es s cr tant du HCO3 (B-ou -IC) expriment de l'insuline basolat rale. r cepteur associ (IRR) qui est la tyrosinekinase. Il est activ par une augmentation de l'ECF [HCO3 ] et stimule la s cr tion de HCO3 par la cellule. Une ad nylylcyclase soluble (sAC) r gul e par l'HCO3 intracellulaire semble galement jouer un r le dans la r gulation du conduit collecteur H+ Dans le tubule proximal, les tyrosinekinases des r cepteurs membranaires basolat raux (ErbB1 et ErbB2) d tectent les changements dans l'ECFPCO2. r absorption. galement dans le tubule proximal, la tyrosinekinase non-r ceptrice (Pyk2) d tecte le [H+] intracellulaire. Lorsqu'elle est activ e par une augmentation du [H+] intracellulaire, la s cr tion de H+/HCO3 la r absorption est stimul e. Enfin, le d clenchement de plusieurs canaux lioniques (par exemple, le canal K+ m dullaire externe r nal [ROMK]) est effectu par des modifications de l'EC ou de l'ICFpH. Ceux-ci ont galement le potentiel de servir de capteurs de base d'acide cellulaire. Bien que certains des effets qui viennent d tre d crits puissent tre directement attribu s l acidose, bon nombre de ces changements dans le transport cellulaire de H+ sont m di s par des hormones ou d autres facteurs. Trois m diateurs connus de la r ponse r nale l'acidose sont l'endoth line, le cortisol et l'angiotensine II. Endoth line (ET-1) Dans le tubule proximal, l'acidose m tabolique augmente la cin tique de transport de l'antiporteur Na+/H+ (NHE3) et augmente l'expression membranaire apicale de l'antiporteur Na+/H+, de la H+- ATPase et du Na+/3HCO3 basolat ral. symporteur (NBCe1). Dans le conduit collecteur, l'acidose conduit l'insertion exocytaire de H+- Avec l'acidose long terme, l'abondance des transporteurs de base d'acide cl est augment e dans le tubule proximal (NHE3 et NBCe1) et dans les cellules intercal es des conduits collecteurs (H+- ATPase et AE1). Enfin, l'acidose diminue l'expression de l'antiporterpendrine Cl /HCO3 HCO3 - s cr tant des cellules intercal es. est produit par les cellules endoth liales et des tubules proximaux. Avec l'acidose, la s cr tion d'ET-1 est am lior e. Dans le tubule proximal, ET-1 stimule la phosphorylation et l'insertion ult rieure de l'a |
Physiologie de Ganong et Levy | ntiporteur Na+/H+ dans la membrane apicale, ainsi que l'insertion du symporteur Na+/3HCO3 dans la membrane basolat rale. L'ET-1 peut galement intervenir dans la r ponse l'acidose dans d'autres segments du n phron. L'acidose stimule galement la s cr tion de cortisol, une hormone glucocortico de, par le cortex surr nalien. Le cortisol augmente l abondance de l antiporteur Na+/H+ et du symporteur Na+/3HCO3 dans le tubule proximal. L'angiotensine II est produite dans les cellules du tubule proximal en r ponse l'acidose. Il est s cr t dans le liquide tubulaire, o il se lie au r cepteur de l'angiotensine I et stimule ainsi la s cr tion de H+/HCO3 r absorption par le tubule proximal. Le cortisol et l angiotensine II stimulent galement la production et la s cr tion de NH4+ par le tubule proximal, qui, comme d crit plus loin, est un l ment important de la r ponse du rein l acidose. L'acidose stimule galement la s cr tion de l'hormone parathyro dienne (PTH). La PTH inhibe la r absorption du phosphate (Pi) par le tubule proximal (voir ). Ce faisant, davantage de Pi est d livr au n phron distal, o il sert de tampon urinaire et augmente ainsi la capacit des reins excr ter l'acide titrable. La r ponse des reins l alcalose est moins bien caract ris e. L'ARNE est diminu en raison de l'augmentation de l'excr tion urinaire de HCO3 et de la r duction de l'excr tion de l'acide titrable et du NH4 +. Les facteurs qui r gulent cette r ponse ne sont pas bien caract ris s. D'autres facteurs, pas n cessairement li s au maintien de l' quilibre acido-basique, peuvent influencer la s cr tion de H+ par les cellules du n phron. tant donn qu un transporteur H+ important dans le n phron est l antiporteur Na+/H+, les facteurs qui modifient la r absorption de Na+ peuvent affecter secondairement la s cr tion de H+. Par exemple, avec une contraction du volume (balance Na+ n gative), la r absorption de Na+ par le n phron est augment e (voir ), y compris la r absorption de Na+ via l'antiporteur Na+/H+. En cons quence, la s cr tion de H+ est am lior e. Cela se produit par plusieurs m canismes. Un m canisme implique le syst me r nine-angiotensinaldost rone, qui est activ par la contraction du volume. Comme indiqu pr c demment, l'angiotensine II agit sur le tubule proximal pour stimuler l'antiporteur Na+/H+ de la membrane apicale ainsi que le symporteur basolat ral Na+/3HCO3 . Dans une moindre mesure, l'angiotensine II stimule la s cr tion de H+ dans le TAL de l'anse de Henle et la partie pr coce du tubule distal, un processus galement m di par l'antiporteur Na+/H+. L'action principale de l'aldost rone sur le tubule distal et le canal collecteur est de stimuler la r absorption de Na+ par les cellules principales (voir ). Cependant, il stimule galement les cellules intercal es dans ces segments s cr ter du H+. Cet effet est la fois indirect et direct. En stimulant la r absorption de Na+ par les cellules principales, l'aldost rone hyperpolarise la tension trans pith liale (c'est- -dire que la lumi re devient plus lectriquement n gative). Ce changement de tension trans pith liale facilite alors la s cr tion de H+ par les cellules intercal es. En plus de cet effet indirect, l'aldost rone (et l'angiotensine II) agissent directement sur les cellules intercal es pour stimuler la s cr tion de H+ via la H+-ATPase et la H+,K+-ATPase. Un autre m canisme par lequel la contraction du volume ECF (ECFV) am liore la s cr tion de H + (HCO3 r absorption) est la modification des forces de Starling capillaires p ritubulaires. Comme d crit dans , la contraction de l'ECFV modifie les forces de Starling capillaires p ritubulaires de telle sorte que la r absorption globale du tubule proximal est am lior e. Gr ce cette r absorption am lior e, une plus grande partie de la charge filtr e de HCO3 est r absorb e. L' quilibre potassique influence la s cr tion de H+ par le tubule proximal. L'hypokali mie stimule et l'hyperkali mie inhibe la s cr tion de H+. On pense que les modifications du pH intracellulaire induites par le K+ sont responsables au moins en partie de cet effet, l'hypokali mie acidifiant et l'hyperkali mie alcalinisant les cellules. L'hypokali mie stimule galement la s cr tion de H+ par le canal collecteur. Cela se produit en raison d une expression accrue de la H+,K+-ATPase dans les cellules intercal es. Formation de nouveau HCO3 - Comme indiqu pr c demment, la r absorption de la charge filtr e de HCO3 est importante pour maximiser les ARNE. Cependant, la r absorption du HCO3 elle seule ne reconstitue pas le HCO3 perdu lors de la neutralisation des acides non volatils produits au cours du m tabolisme. Pour maintenir l quilibre acido-basique, les reins doivent remplacer ce HCO3 perdu par du nouveau HCO3 . La g n ration de nouveau HCO3 se produit par excr tion d'acide titrable et par synth se et excr tion de NH4 + . La production de nouveau HCO3 r sultant de l excr tion d acide titrable |
Physiologie de Ganong et Levy | est repr sent e dans Figure 37.6 . En raison de la r absorption de HCO3 par le tubule proximal et l'anse de Henle, le liquide atteignant le le tubule distal et le canal collecteur contiennent normalement peu de HCO3 . Ainsi, lorsque H+ est s cr t , il se combinera avec des tampons non-HCO3 (principalement Pi) et sera excr t sous forme d'acide titrable. Parce que le H+ a t produit l int rieur de la cellule partir de l hydratation du CO2, un HCO3 est galement produit. Ce HCO3 est renvoy l'ECF sous forme de nouveau HCO3 . Comme indiqu , l'excr tion de Pi augmente avec l'acidose. Cependant, m me avec une augmentation du Pi disponible pour la formation d'acide titrable, cette r ponse est insuffisante pour g n rer la quantit requise de nouveau HCO3 . Le reste de la nouvelle g n ration de HCO3 r sulte de la g n ration et de l'excr tion de NH4 +. Le NH4 + est produit par les reins, et sa synth se et son excr tion ult rieure ajoutent du HCO3 l'ECF. Il est important de noter que ce processus est r gul en r ponse aux besoins acido-basiques du corps. Le NH4+ est produit dans les reins via le m tabolisme de la glutamine. Essentiellement, les reins m tabolisent la glutamine, excr tent du NH4 + et ajoutent du HCO3 au corps. Cependant, la formation de nouveau HCO3 via ce processus d pend de la capacit des reins excr ter NH4 + dans les urines. Si le NH4 + n'est pas excr t dans l'urine mais p n tre dans la circulation syst mique, il est transform en ur e par le foie. Ce processus de conversion g n re du H+ , qui est ensuite tamponn par HCO3 . Ainsi, la production d'ur e partir de NH4 + g n r par les reins consomme du HCO3 et annule la formation de HCO3 par la synth se et l'excr tion de NH4 + par les reins. Cependant, normalement, les reins excr tent du NH4 + dans l'urine et produisent ainsi du nouveau HCO3 . Le processus par lequel les reins excr tent NH4+ est complexe. La figure 37.7 illustre les caract ristiques essentielles de ce processus. Le NH4 + est produit partir de la glutamine dans les cellules du tubule proximal, un processus appel ammoniogen se. Chaque mol cule de glutamine produit deux mol cules de NH4 + et l'anion divalent 2-oxoglutarate2 . Le m tabolisme de cet anion fournit finalement deux mol cules de HCO3 . HCO3 quitte la cellule travers la membrane basolat rale et p n tre dans le sang p ritubulaire sous forme de nouveau HCO3 . NH4 + sort de la cellule travers la membrane apicale et p n tre dans le liquide tubulaire. Le principal m canisme de s cr tion de NH4 + dans le fluide tubulaire implique l'antiporteur Na+/H+, NH4 + rempla ant H+. De plus, une certaine quantit de NH3 peut diffuser hors de la cellule dans le fluide tubulaire, o il est proton en NH4 + . Une partie importante du NH4+ s cr t par le tubule proximal est r absorb e par l'anse de Henle. Le TAL est le site principal de cette r absorption de NH4 +, NH4 + se substituant K+ sur le symporteur 1Na+/1K+/2Cl . De plus, la tension trans pith liale lumi re positive dans ce segment entra ne la r absorption paracellulaire de NH4 + . 678 SECTION7Berne & Levy Physiologie Fig. 37.6 Sch ma g n ral d'excr tion de H+ avec des tampons urinaires non HCO3 (acide titrable). Le tampon urinaire primaire est du phosphate (HPO42 ). L'ATPase titre galement les tampons luminaux.ATP, ad nosinetriphosphate; CA, carbonicanhydrase. Fluide tubulaire Sang Cl CO2 + H2O Tampon + H+ H-Buffer H ATP CA HCO3 HCO3 Le NH4+ r absorb par le TAL de l'anse de Henle s'accumule dans l'interstitium m dullaire. De l , il est ensuite s cr t dans le fluide tubulaire par le conduit collecteur. Les cellules du canal collecteur expriment deux transporteurs membranaires de NH3 appel s glycoprot ines Rh sus (Rh) (RhBG et RhCG). La RhBG est pr sente dans la membrane basolat rale des cellules intercal es et des cellules principales s cr tant du H+, et la RhCG est pr sente la fois dans les membranes apicale et basolat rale de ces cellules. Comme le montre Fig. 37.7, le NH3 est transport travers le conduit collecteur, un processus traditionnellement appel diffusion non ionique. Le NH3 s cr t est proton dans la lumi re tubulaire en raison de la s cr tion intercal e de H+. Parce que la membrane apicale a une faible perm abilit au NH4 +, elle est effectivement pi g e dans la lumi re tubulaire, un processus traditionnellement appel pi geage de diffusion. La s cr tion de H+ par le canal collecteur est essentielle l'excr tion de NH4+. Si la s cr tion du canal collecteur H+ est inhib e, le NH4+ r absorb par le TAL de l anse de Henle ne sera pas excr t dans les urines. Au lieu de cela, il sera renvoy dans la circulation syst mique o , comme d crit pr c demment, il sera converti en ur e par le foie et consommera du HCO3 au cours du processus. Ainsi du nouveau HCO3 est produit lors du m tabolisme de la glutamine par les cellules du tubule proximal. Cependant, le processus global n est pas ter |
Physiologie de Ganong et Levy | min tant que le NH4 + n est pas excr t (c est- -dire que la production d ur e partir du NH4 + par le foie est emp ch e). Ainsi, l'excr tion de NH4+ dans l'urine peut tre utilis e comme marqueur du m tabolisme de la glutamine dans le tubule proximal. L valuation de l excr tion de NH4+ par les reins est effectu e indirectement, car les dosages de NH4+ urinaires ne sont pas syst matiquement disponibles. Prenons par exemple la situation d une acidose m tabolique, dans laquelle la r ponse r nale appropri e consiste augmenter l excr tion d acide net. En cons quence, peu ou pas de HCO3 appara tra dans l'urine, l'urine sera acide et NH4+ L excr tion sera augment e. Pour valuer cela, et notamment la quantit de NH4+ excr t e, la charge nette urinaire ou l cart urinaire peut tre calcul e en mesurant les concentrations urinaires de Na + , K+ et Cl : Le concept d'anion urinaire au cours d'une acidose m tabolique suppose que les cations majoritaires dans l'urine sont Na+, K+ et NH4+ et que l'anion majeur est Cl (avec un pH urinaire < 6,5, pratiquement pas de HCO3 est pr sent). Par cons quent, l espacement de l urine donnera une valeur n gative lorsque NH4+ estexcr t e. En effet, l absence d un anion urinaire porte l existence d une valeur positive indique un d faut ar nal de production et d excr tion de NH4+. gLa RhBG et la RhCG transportent toutes deux le NH3. Il existe des preuves selon lesquelles la RhBG pourrait galement transporter du NH4 + . Figue. 37,7 Production, transport et excr tion de NH4+ par le n phron. La glutamine est m tabolis e en NH4+ et HCO3 dans le tubule primaire. Le NH4+ est s cr t dans la lumi re et le HCO3 p n tre dans le sang. lit dans l'anse de Henle, principalement par le membre pais ascendant, et s'accumule dans l'interstitium m dullaire. NH4+excr t dans l'urine, une amol cule de nouveau HCO3 est rajout e l'ECF.CA, la carbonicanhydrase. Fluide tubulaire Fluide tubulaire CO2 + H2O NH4 + NH4 + 2NH4 + NH4 + NH3 NH3 NH4 + NH4 + NH3 + H+ NH4 + NH4 + NH4 + NH4 + H NH3HCO3 Sang Sang Na+ Na+ H+H+ Glutamine A= 2HCO3 CA Dans le filet, un nouveau HCO3 est renvoy dans la circulation syst mique pour chaque NH4 + excr t dans l'urine. Une caract ristique importante du syst me r nal NH4 + est qu'il est r gul par l' quilibre acido-basique syst mique. Comme d j d crit, les niveaux de cortisol augmentent avec l'acidose, tout comme la s cr tion d'angiotensine II dans la lumi re du tubule proximal. Le cortisol et l'angiotensine II stimulent l'ammoniogen se (c'est- -dire la production de NH4 + partir de la glutamine). Au cours de l'acidose syst mique, les enzymes de la cellule du tubule proximal responsables du m tabolisme de la glutamine sont stimul es. Cela implique la synth se d une nouvelle enzyme et n cessite plusieurs jours pour une adaptation compl te. Avec des niveaux accrus de ces enzymes, la production de NH4 + augmente, permettant une production accrue de nouveau HCO3 . l inverse, le m tabolisme de la glutamine est r duit en cas d alcalose. L'acidose augmente galement l'abondance de RhBG et de RhCG dans le canal collecteur. Ainsi la capacit s cr ter du NH4+ est galement renforc e. R ponse aux troubles acido-basiques Le pH de l'ECF est maintenu dans une plage tr s troite (7,35 7,45). Inspection de q. 37.3 montre que le pH de hPour simplifier la pr sentation dans ce chapitre, la valeur de 7,40 pour le pH des liquides corporels est utilis e comme normale, m me si la plage normale est de 7,35 7,45. De m me, la plage normale de PCO2 est de 35 45 mm Hg. Cependant, une PCO2 de 40 mm Hg est utilis e comme valeur normale. Enfin, une valeur de 24 mEq/L est consid r e comme un ECF normal [HCO3 ], m me si la plage normale est de 22 28 mEq/L. L'ECF varie lorsque [HCO3 ] ou PCO2 sont modifi s. Comme d j indiqu , les perturbations de l quilibre acido-basique r sultant d une modification de [HCO3 ] de l ECF sont appel es troubles acido-basiques m taboliques, tandis que celles r sultant d une modification de la PCO2 sont appel es troubles acido-basiques respiratoires. Les reins sont principalement responsables de la r gulation du [HCO3 ], tandis que les poumons r gulent la PCO2. Lorsqu une perturbation acido-basique se d veloppe, l organisme utilise plusieurs m canismes pour se d fendre contre le changement du pH de l ECF. Ces m canismes de d fense ne corrigent pas la perturbation acido-basique mais minimisent simplement le changement de pH impos par la perturbation. La restauration du pH sanguin sa valeur normale n cessite la correction du ou des processus sous-jacents l origine du trouble acido-basique. Le corps dispose de trois m canismes g n raux pour se d fendre contre les changements du pH des fluides corporels produits par des perturbations acido-basiques : (1) un tampon extracellulaire et intracellulaire, (2) des ajustements de la PCO2 sanguine via des alt rations de la fr quence ventilatoire des poumons, et ( |
Physiologie de Ganong et Levy | 3) ajustements dans RNAE. La premi re ligne de d fense contre les troubles acido-basiques est le tamponnage extracellulaire et intracellulaire. La r ponse des tampons extracellulaires est pratiquement instantan e, alors que la r ponse au tampon intracellulaire est plus lente et peut prendre plusieurs minutes. Les troubles m taboliques r sultant de l'ajout d'acides ou d'alcalis non volatils aux fluides corporels sont tamponn s dans les compartiments extracellulaires et intracellulaires. Le syst me tampon HCO3 est le principal tampon ECF. Lorsqu'un acide non volatil est ajout aux fluides corporels (ou qu'un alcali est perdu du corps), le HCO3 est consomm pendant le processus de neutralisation de la charge acide et le [HCO3 ] de l'ECF est r duit. l inverse, lorsqu un alcali non volatil est ajout aux fluides corporels (ou que l acide est perdu du corps), H+ est consomm , provoquant la production de plus de HCO3 partir de la dissociation du H2CO3. Par cons quent, [HCO3 ] augmente. Bien que le syst me tampon HCO3 soit le principal tampon ECF, le Pi et les prot ines plasmatiques fournissent un tampon extracellulaire suppl mentaire. L'action combin e des processus tampons pour HCO3 , Pi et les prot ines plasmatiques repr sente environ 50 % du tamponnage d'une charge acide non volatile et 70 % d'une charge alcaline non volatile. Le reste du tamponnage dans ces deux conditions se produit au niveau intracellulaire. Le tamponnage intracellulaire implique le mouvement de H+ dans les cellules (pendant le tamponnage d acide non volatil) ou le mouvement de H+ hors des cellules (pendant le tamponnage d alcali non volatil). H+ est titr l int rieur de la cellule par HCO3 , Pi et les groupes histidine sur les prot ines. L'os repr sente une source suppl mentaire de tampon extracellulaire. Cependant, en cas d'acidose, le tamponnage osseux entra ne sa d min ralisation. Lorsque des troubles acido-basiques respiratoires surviennent, le pH des fluides corporels change en raison de modifications de la PCO2. Pratiquement tout le tamponnage dans les troubles acido-basiques respiratoires se produit au niveau intracellulaire. Lorsque la PCO2 augmente (acidose respiratoire), le CO2 p n tre dans la cellule, o il se combine avec H2O pour former H2CO3. H2CO3 se dissocie ensuite en H+ et HCO3 . Une partie du H+ est tamponn e par les prot ines cellulaires, et HCO3 quitte la cellule et augmente l'ECF [HCO3 ]. Ce processus est invers lorsque la PCO2 est r duite (alcalose respiratoire). Dans ces conditions, la r action d'hydratation (H2O + CO2 H2CO3) est d cal e vers la gauche par la diminution de PCO2. En cons quence, la r action de dissociation (H2CO3 H++ HCO3 ) se d place galement vers la gauche, r duisant ainsi l'ECF [HCO3 ]. Les poumons constituent la deuxi me ligne de d fense contre les troubles acido-basiques. Comme l'indique l' quation de Henderson Hasselbalch (voir q. 37.2 ), les modifications de la PCO2 modifient le pH sanguin : une augmentation diminue le pH, et une diminution l'augmente. La fr quence ventilatoire d termine la PCO2. Une ventilation accrue diminue la PCO2, tandis qu'une ventilation r duite l'augmente (Fig. 37.8 ). La PCO2 et le pH sanguins sont d importants r gulateurs de la fr quence ventilatoire. Les chimior cepteurs situ s dans le tronc c r bral (surface ventrale de la moelle) et la p riph rie (corps carotidien et aortique) d tectent les changements de PCO2 et de [H+] et modifient la fr quence ventilatoire de mani re appropri e. Ainsi, lorsque survient une acidose m tabolique, une augmentation du [H+] (diminution du pH) stimule la fr quence ventilatoire. A l inverse, lors d une alcalose m tabolique, une diminution de [H+] (augmentation du pH) r duit la fr quence ventilatoire. Avec une hyperventilation maximale, la PCO2 peut tre r duite environ Fig. 37,8 Effet de la fr quence ventilatoire sur la PCO2 alv olaire et donc sur la PCO2 sanguine art rielle. 10 mmHg. tant donn que l'hypoxie, un puissant stimulateur de la ventilation, se d veloppe galement avec l'hypoventilation, le degr d'augmentation de la PCO2 est limit . Chez un individu par ailleurs normal, l hypoventilation ne peut pas lever la PCO2 au-dessus de 60 mm Hg. La r ponse respiratoire aux perturbations m taboliques acido-basiques peut tre initi e en quelques minutes mais peut n cessiter plusieurs heures. La troisi me et derni re ligne de d fense contre les troubles acido-basiques concerne les reins. En r ponse une modification du pH plasmatique et de la PCO2, les reins effectuent les ajustements appropri s dans l'excr tion des ARNE. La r ponse r nale peut prendre plusieurs jours pour tre compl te, car il faut des heures, voire des jours, pour augmenter la synth se et l'activit des enzymes des tubules proximaux impliqu es dans la production de NH4 +. En cas d'acidose (augmentation de [H+] ou PCO2), la s cr tion de H+ par le n phron est stimul e et la totalit de la charge filtr e de HCO3 es |
Physiologie de Ganong et Levy | t r absorb e. L'excr tion d'acide titrable est augment e et la production et l'excr tion de NH4 + sont galement stimul es, ce qui augmente l'ARNE ( Figure 37.9). Le nouveau HCO3 g n r lors du processus d excr tion nette d acide est ajout au corps et le plasma [HCO3 ] augmente. Lorsqu'une alcalose m tabolique existe (diminution de [H+]), la charge filtr e de HCO3 est augment e (le plasma [HCO3 ] est lev ). En cas d'alcalose respiratoire (diminution de la PCO2), la [HCO3 ] plasmatique est diminu e et donc la charge filtr e est diminu e. Dans les deux conditions, la s cr tion de H+ par le n phron est inhib e. En cons quence, l excr tion de HCO3 est augment e. Dans le m me temps, l'excr tion de l'acide titrable et du NH4 + est diminu e. Ainsi les ARNE sont diminu s et HCO3 appara t dans les urines. De plus, une partie du HCO3 est s cr t e dans l'urine par le HCO3 s cr tant les cellules intercal es du tubule distal et du canal collecteur. Avec une excr tion accrue de HCO3 , le [HCO3 ] plasmatique diminue. Figue. 37,9 R ponse la n phrontoacidose. Pi, phosphate; PTH, hormone parathyro dienne; Rhbg et Rhcg, glycoprot ines rh sus; ARNE, excr tion d'acide r nal; TA, acide titrable; V, d bit urinaire. La perte du contenu gastrique du corps (par exemple, vomissements, aspiration nasogastrique) produit une calose m tabolique secondaire la perte de HCl. Si la perte de liquide gastrique est importante, une contraction de l'ECFV se produit. Dans ces conditions, les reins ne peuvent pas excr ter des quantit s suffisantes de HCO3 pour compenser la calose m tabolique. L incapacit des reins excr ter HCO3 est le r sultat de la n cessit de r duire l excr tion de Na+ pour corriger la contraction de l ECFV. Comme d crit pr c demment (voir pour plus de d tails), la r ponse du rein la contraction volumique consiste r duire le taux de filtration glom rulaire, ce qui r duit la charge filtr e en HCO3 et augmenter le Na+. Comme une grande quantit de r absorption de Na+ se produit via l antiporteur Na+/H+, cela entra ne une augmentation de la s cr tion de H+ (r absorption de HCO3 ) par le tubule proximal. Dans ce r glage, la totalit de la charge filtr e de HCO3 est r absorb e et du nouveau HCO3 La g n ration peut m me tre am lior e. Cette derni re r ponse se produit parce que l aldost rone, dont les niveaux augmentent la contraction du volume, stimule non seulement la r absorption distale de Na+, mais galement de H+. s cr tion par cellules intercal es. Cette stimulation de la s cr tion de H+ g n re de nouveaux HCO3 en am liorant l'acide titrable et le NH4+ Ainsi, chez les individus qui perdent du contenu gastrique, une calose m tabolique et une urine paradoxalement acide se produisent de mani re caract ristique. La correction de l'alcalose ne se produit que lorsque l'euvol mie est r tablie. Le tableau 37.1 r sume les alt rations primaires et les m canismes compensatoires ou de d fense ult rieurs des diff rents troubles acido-basiques simples. Dans tous les troubles acido-basiques, la r ponse compensatoire ne corrige pas le trouble sous-jacent mais r duit simplement l'ampleur du changement de pH. La correction du trouble acido-basique n cessite le traitement de sa cause. Types de troubles acido-basiques L'acidose m tabolique est caract ris e par une diminution de l'ECF [HCO3 ] et du pH. Elle peut se d velopper via l'ajout d'acide non volatil l'organisme (par exemple, acidoc tose diab tique), la perte de base non volatile (par exemple, perte de HCO3 caus e par la diarrh e) ou l'incapacit des reins excr ter l'acide titrable et le NH4 + (par exemple, insuffisance r nale). Comme d crit pr c demment, la mise en m moire tampon de H+ se produit la fois dans les compartiments ECF et ICF. Lorsque le pH baisse, les centres respiratoires sont stimul s et la fr quence ventilatoire augmente (compensation respiratoire). Enfin, dans l'acidose m tabolique, les ARNE sont augment s. Cela se produit via l' limination de tout le HCO3 de l'urine (r absorption am lior e du HCO3 filtr ) et via une augmentation de l'excr tion d'acide titrable et de NH4 + (production accrue de nouveau HCO3 ). Si le processus l origine de la perturbation acido-basique est corrig , l ARNE am lior ram nera finalement le pH et le [HCO3 ] la normale. Apr s correction du pH, la fr quence ventilatoire revient galement la normale. L'alcalose m tabolique est caract ris e par une augmentation de l'ECF [HCO3 ] et du pH. Cela peut se produire via l'ajout d'une base non volatile l'organisme (par exemple, l'ingestion d'antiacides), la suite d'une contraction du volume (par exemple, une h morragie), ou plus commun ment partir d'une perte d'acide non volatil (par exemple, une perte de HCl gastrique en raison d'une hydratation prolong e). vomissement). La mise en m moire tampon se produit principalement dans l'ECF et, dans une moindre mesure, dans le Acidose respiratoire Alcalose respiratoire ECF, |
Physiologie de Ganong et Levy | liquide extracellulaire ; ICF, liquide intracellulaire ; ARNE, excr tion d'acide r nalnet Lorsque des acides non volatils sont ajout s aux fluides corporels, comme chez les diab tiques Dans l'acidose c to, le [H+] augmente (le pH diminue) et le [HCO3 ] diminue. De plus, la concentration de l'ion associ l'acide non volatil augmente. L'anionga repr sente la diff rence entre la concentration du cation ECF majeur (Na+) et des anions ECF majeurs (Cl et HCO3 ) : Dans des conditions normales, l' cart anionique varie de 8 16 mEq/L. Il est important de reconna tre qu'un cart anionique n'existe pas r ellement. Tous les cations sont quilibr s par des anions. L' cart refl te simplement les param tres mesur s. En r alit : Si l anion de l acide non volatil est Cl , l' cart anionique sera normal (c'est- -dire que la diminution de [HCO3 ] correspond une augmentation de [Cl ]). s cr tion) a un cart d'aniong normal. plut t par une augmentation de la concentration de l anion non mesur ). L anionga est augment dans les acides m taboliques une acidoc tose associ e (par exemple, le diab te sucr ) une insuffisance r nale, une acidose lactique ou une ingestion de toxines ou de certains m dicaments (par exemple, de grandes quantit s d'aspirine). L'albumine est une macromol cule charg e n gativement et apporte une contribution consid rable aux dimensions non mesur es. Par cons quent, l' cart anionique doit tre ajust chez les patients qui ont un s rum [albumine] anormal. Pour chaque 1g/dL d' volution du s rum [albumine], l' cart anionique doit tre ajust dans le m me sens de 2,5 mEq/L. ICF. L'augmentation du pH inhibe les centres respiratoires, ce qui r duit la fr quence ventilatoire, donc la PCO2 est lev e (compensation respiratoire). La r ponse compensatoire r nale l alcalose m tabolique consiste augmenter l excr tion de HCO3 en r duisant sa r absorption le long du n phron. Normalement, cela se produit assez rapidement (de quelques minutes quelques heures) et efficacement. L'excr tion r nale accrue de HCO3 ram ne finalement le pH et le [HCO3 ] la normale, condition que la cause sous-jacente du trouble acido-basique initial soit corrig e. Lorsque le pH est corrig , la fr quence ventilatoire revient galement la normale. L'acidose respiratoire est caract ris e par une PCO2 lev e et un pH ECF r duit. Il r sulte d'une diminution des changes gazeux travers les alv oles en raison d'une ventilation inad quate (par exemple, d pression des centres respiratoires induite par un m dicament) ou d'une diffusion alt r e des gaz (par exemple, d me pulmonaire, comme cela se produit dans les maladies cardiovasculaires et pulmonaires). Contrairement aux troubles m taboliques, le tamponnage lors de l'acidose respiratoire se produit presque enti rement dans le compartiment ICF. L'augmentation de la PCO2 et la diminution du pH stimulent la fois la r absorption de HCO3 par le n phron et l'acide titrable et l'excr tion de NH4 + (compensation r nale). Ensemble, ces r ponses augmentent les ARNE et g n rent de nouveaux HCO3 . La r ponse compensatoire r nale met plusieurs jours se produire. Par cons quent, les troubles acido-basiques respiratoires sont g n ralement divis s en phases aigu s et chroniques. Dans la phase aigu , le temps n cessaire la r ponse compensatoire r nale n'est pas suffisant et l'organisme s'appuie sur le tampon ICF pour minimiser le changement de pH. En phase chronique, une compensation r nale se produit. La correction du trouble sous-jacent ram ne la PCO2 la normale et l'ARNE diminue son niveau initial. L'alcalose respiratoire est caract ris e par une PCO2 r duite et une augmentation du pH ECF. Elle r sulte d'une augmentation des changes gazeux dans les poumons, g n ralement caus e par une ventilation accrue due la stimulation des centres respiratoires (par exemple via des m dicaments ou des troubles du syst me nerveux central). L'hyperventilation survient galement haute altitude et la suite d'une anxi t , d'une douleur ou d'une peur. La mise en m moire tampon se situe principalement dans le compartiment ICF. Comme pour l'acidose respiratoire, l'alcalose respiratoire comporte des phases aigu s et chroniques refl tant le temps n cessaire la compensation r nale. La phase aigu de l'alcalose respiratoire refl te un tampon intracellulaire, tandis que la phase chronique refl te une compensation r nale. Avec compensation r nale, le pH lev et la PCO2 r duite inhibent la r absorption de HCO3 par le n phron et r duisent l'excr tion d'acide titrable et de NH4 +. En raison de ces effets, les ARNE sont r duits. La correction du trouble sous-jacent ram ne la PCO2 la normale et l'excr tion r nale d'acide augmente alors jusqu' son niveau initial. Analyse des troubles acido-basiques L'analyse d'un trouble acido-basique vise identifier la cause sous-jacente afin qu'un traitement appropri puisse tre initi . Les ant c dents m dicaux du patient et les consta |
Physiologie de Ganong et Levy | tations physiques associ es fournissent souvent des indices pr cieux sur la nature et l origine d un trouble acido-basique. De plus, l analyse d un chantillon de sang art riel est fr quemment n cessaire. Une telle analyse est simple si elle est abord e syst matiquement. Par exemple, consid rons les donn es suivantes : pH = . Le d sordre acido-basique repr sent par ces valeurs ou tout autre ensemble de valeurs peut tre d termin en utilisant l'approche en trois tapes suivante : 1. Examen du pH. Lorsque le pH est pris en compte en premier, le trouble sous-jacent peut tre class comme une acidose ou une alcalose. Les m canismes de d fense de l organisme ne peuvent pas corriger eux seuls un trouble acido-basique. Ainsi m me si les m canismes de d fense sont totalement op rationnels, le changement de pH indique le trouble acido-basique. Dans l'exemple fourni, le pH de 7,35 indique une acidose. 2. D termination des troubles m taboliques et respiratoires. Les troubles acido-basiques simples sont soit m taboliques, soit R le des reins dans la r gulation de l' quilibre acido-basique respiratoire. Pour d terminer quel trouble est pr sent, le clinicien doit ensuite examiner l'ECF [HCO3 ] et la PCO2. Comme discut pr c demment, l'acidose pourrait tre le r sultat d'une diminution de [HCO3 ] (m tabolique) ou d'une augmentation de PCO2 (respiratoire). Alternativement, l'alcalose pourrait tre le r sultat d'une augmentation de l'ECF [HCO3 ] (m tabolique) ou d'une diminution de la PCO2 (respiratoire). Pour l'exemple fourni, l'ECF [HCO3 ] est r duite par rapport la normale (normale = 24 mEq/L), tout comme la PCO2 (normale = 40 mm Hg). Le trouble doit donc tre une acidose m tabolique ; il ne peut pas s'agir d'une acidose respiratoire car la PCO2 est r duite. 3. Analyse d'une r ponse compensatoire. Les troubles m taboliques entra nent des modifications compensatoires de la ventilation et donc de la PCO2, tandis que les troubles respiratoires entra nent des modifications compensatoires des ARNE et donc de l'ECF [HCO3 ] ( Tableau 37.2 ). Dans une acidose m tabolique correctement compens e, la PCO2 est diminu e, alors qu'elle est lev e dans une alcalose m tabolique compens e. En cas d'acidose respiratoire, la compensation se traduit par une l vation du [HCO3 ]. l inverse, l ECF [HCO3 ] est r duite en r ponse une alcalose respiratoire. Dans cet exemple, la PCO2 est r duite par rapport la normale, et l'ampleur de cette r duction (diminution de 10 mm Hg de la PCO2 pour une diminution de 8 mEq/L de l'ECF [HCO3 ]) est celle attendue (voir Tableau 37.2 ). Le trouble acido-basique est donc une simple acidose m tabolique avec une compensation respiratoire appropri e. Un trouble mixte acido-basique refl te la pr sence de deux ou plusieurs causes sous-jacentes au trouble acido-basique. Par exemple, consid rons les donn es suivantes : pH = 0,6 96 Lorsque l'approche en trois tapes est suivie, il est vident que la perturbation est une acidose qui a la fois une composante m tabolique (ECF [HCO3 ] < 24 mEq/L) et une composante respiratoire (PCO2 > 40 mm Hg). Ce trouble est donc mixte. Des troubles mixtes acido-basiques peuvent survenir, par exemple, chez une personne ayant des ant c dents de maladie pulmonaire chronique telle que l'emphys me (c'est- -dire une acidose respiratoire chronique) et qui d veloppe une maladie gastro-intestinale aigu accompagn e de diarrh e. tant donn que le liquide diarrh ique contient du HCO3 , sa perte par l'organisme entra ne le d veloppement d'une acidose m tabolique. Un trouble mixte acido-basique est galement indiqu lorsqu'un patient pr sente des valeurs anormales de PCO2 et d'ECF [HCO3 ] mais que le pH est normal. Une telle condition peut se d velopper chez un patient ayant ing r une grande quantit d aspirine. L'acide salicylique (principe actif de l'aspirine) produit une acidose m tabolique et stimule en m me temps les centres respiratoires, provoquant une hyperventilation et une alcalose respiratoire. Ainsi le patient a une ECF r duite [HCO3 ] et une PCO2 r duite. (REMARQUE : La PCO2 est inf rieure ce qui se produirait avec une compensation respiratoire normale d'une acidose m tabolique.) 1. Les reins maintiennent l quilibre acido-basique gr ce l excr tion d une quantit d acide gale la quantit d acide non volatil produite par le m tabolisme et la quantit ing r e dans l alimentation (appel e excr tion r nale nette d acide [ARN]). Les reins pr viennent galement la perte de HCO3 dans l urine en r absorbant pratiquement tout le HCO3 filtr au niveau des glom rules. La r absorption du HCO3 filtr et l'excr tion de l'acide sont r alis es par la s cr tion de H+ par les n phrons. L'acide est excr t par les reins sous forme d'acide titrable (principalement sous forme de Pi) et de NH4 + . L'excr tion de l'acide titrable et du NH4 + entra ne la g n ration de nouveau HCO3 , qui reconstitue l'ECF HCO3 perdu lors de la neutralisation des acides |
Physiologie de Ganong et Levy | non volatils. 2. Le corps utilise trois lignes de d fense pour minimiser l impact des troubles acido-basiques sur le pH des fluides corporels : (1) tampon ECF et ICF, (2) compensation respiratoire et (3) compensation r nale. Curthoys NP. Production et excr tion r nale d ions ammonium. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Waltham, MA : Elsevier ; 2013. Dubose TD Jr. Troubles de l' quilibre acido-basique. Dans : Taal MW, et al., d. Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012. Hamm LL, et al. M canismes cellulaires d acidification des tubules r naux. Dans : Alpern RJ, et al., d. Le rein de Seldin et Giebisch : physiologie et physiopathologie. 5e d. Waltham, MA : Elsevier ; 2013. Weiner ID, Verlander JW. M canismes d'acidification r nale. Dans : Taal MW, et al., d. Brenner et Rector's The Kidney. 9e d. Philadelphie : Saunders ; 2012. Berend K, et al. Approche physiologique de l' valuation des perturbations acido-basiques. N Engl J Med. 2014;371 : 1434-1445. 3. Les troubles m taboliques acido-basiques r sultent d'alt rations primaires de l'ECF [HCO3 ], qui leur tour r sultent de l'ajout d'acide ou de la perte d'alcali du corps. En r ponse l'acidose m tabolique, la ventilation pulmonaire est augment e, ce qui diminue la PCO2. La r ponse pulmonaire aux troubles m taboliques acido-basiques se produit en quelques minutes. L'ARNE est galement augment , mais cela prend plusieurs jours. Une augmentation de l'ECF [HCO3 ] provoque une alcalose. Cela diminue rapidement (de quelques minutes quelques heures) la ventilation pulmonaire, ce qui l ve la PCO2 en guise de r ponse compensatoire. L ARNE diminue galement, mais cela prend plusieurs jours. 4. Les troubles acido-basiques respiratoires r sultent d'alt rations primaires de la PCO2. L' l vation de la PCO2 produit une acidose et les reins r agissent par une augmentation des ARN. l inverse, une r duction de PCO2 produit une alcalose et les ARN sont r duits. Les reins r pondent aux troubles acido-basiques respiratoires sur plusieurs heures, voire plusieurs jours. Breton S, Brown D. R gulation de l'acidification liminale par la V-ATPase. Physiologie (Bethesda). 2013;28 : 318-329. Brown D, Wagner CA. M canismes mol culaires de d tection acido-basique dans le rein. J Suis Soc N phrol. 2012;23 : 774-780. Curthoys NP, Moe OW. Fonction du tubule proximal et r ponse l acidose. Clin J Am Soc N phrol. 2014;9 : 1627-1638. Hamm LL, et al. Hom ostasie acido-basique. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10:2232-2242. Levin LR, Buck J. R les physiologiques des capteurs acido-basiques. Ann R v Physiol. 2015;77 : 347-362. Roy A, et coll. Fonction et r gulation des cellules intercal es des conduits collecteurs. Clin J Am Soc N phrol. 2015;10:305-324. Seifter JL. Int gration des troubles acido-basiques et lectrolytiques. N Engl J Med. 2014;371 :1821-1831. Weiner ID, Verlander JW. Transport de l'ammoniac dans le rein par les glycoprot ines rh sus. Suis J Physiol Physiol R nal. 2014;306 : F1107-F1120. SECTION 8Les syst mes endocrinien et reproducteur BRUCE A. WHITE ET JOHN R. HARRISON Chapitre 39 R gulation hormonale du m tabolisme nerg tique Introduction au syst me endocrinien Chapitre 40 R gulation hormonale du m tabolisme du calcium et du phosphate Chapitre 41 L'hypothalamus et l'hypophyse La glande thyro de La glande surr nale Chapitre 44 Les syst mes reproducteurs masculin et f minin la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Nommer les principales glandes endocrines et leur ou leurs produits hormonaux. 2. Cartographiez et diff renciez une boucle de r troaction endocrinienne n gative simple et une autre impliquant l'hypothalamus, l'hypophyse ant rieure et la glande endocrine p riph rique, et r pertoriez les principales glandes endocrines sous chaque type de boucle de r troaction. 3. D finir une hormone de lib ration et une hormone tropique. 4. Expliquer la nature chimique et les caract ristiques des hormones prot iques/peptidiques, des hormones cat cholamines, des hormones st ro des et des iodothyronines (hormones thyro diennes). Incluez des caract ristiques telles que le site de r gulation (synth se ou s cr tion), la forme circulante de l'hormone, la localisation subcellulaire du r cepteur hormonal et la clairance m tabolique. 5. Int grer le concept de conversion p riph rique la fonction/action d une hormone s cr t e. 6. Int grer les tapes intracellulaires associ es une r ponse hormonale dans une cellule cible. La capacit des cellules communiquer entre elles constitue le fondement de la biologie humaine. Comme indiqu dans , la communication de cellule cellule existe diff rents niveaux de complexit et de distance. La signalisation endocrinienne implique (1) la s cr tion r gul e d'une mol cule de signalisation extracellulaire, appel e hormone, dans le liquide extracellulaire ; (2) l |
Physiologie de Ganong et Levy | a diffusion de l hormone dans le syst me vasculaire et sa circulation dans tout le corps ; et (3) diffusion de l'hormone hors du compartiment vasculaire dans l'espace extracellulaire et liaison un r cepteur sp cifique dans les cellules d'un organe cible. En raison de la diffusion des hormones dans tout le corps, une hormone r gule souvent l activit de plusieurs organes cibles. l inverse, les cellules expriment fr quemment des r cepteurs pour plusieurs hormones. Le syst me endocrinien est un ensemble de glandes dont la fonction est de r guler plusieurs organes du corps pour (1) r pondre aux besoins de croissance et de reproduction de l'organisme et (2) r pondre aux fluctuations de l'environnement interne, y compris divers types de stress. Le syst me endocrinien comprend les principales glandes suivantes ( Figure 38.1 Tissus endocriniens du pancr as Glandes parathyro des Glande pituitaire (en association avec les noyaux hypothalamiques) Gonades (testicules ou ovaires) Ces glandes endocrines synth tisent et s cr tent des hormones bioactives et, l'exception des gonades, qui remplissent la fois des fonctions endocriniennes et gam tog nes, sont d di es la production d'hormones ( Tableau 38.1 ). Un organe transitoire, le placenta, remplit galement une fonction endocrinienne majeure. En plus des glandes endocrines d di es, il existe des cellules endocrines au sein d'organes dont la fonction principale n'est pas endocrinienne (voir Tableau 38.1 ). Il s'agit notamment des cellules du c ur qui produisent le peptide natriur tique auriculaire, des cellules h patiques qui produisent le facteur de croissance analogue l'insuline de type 1 (IGF-1), des cellules du rein qui produisent de l' rythropo tine et de nombreux types de cellules du tractus gastro-intestinal qui produisent des hormones gastro-intestinales. Il existe galement des collections de corps cellulaires (appel s noyaux) dans l'hypothalamus qui s cr tent des peptides, appel s neurohormones, dans les capillaires associ s l'hypophyse. Un troisi me sous-ensemble du syst me endocrinien est repr sent par de nombreux types de cellules qui expriment des enzymes intracellulaires, des ectoenzymes ou des enzymes s cr t es qui modifient des pr curseurs inactifs ou des hormones moins actives en hormones hautement actives (voir Tableau 38.1). Un exemple est la g n ration d'angiotensine II partir du polypeptide inactif angiotensinog ne par deux clivages prot olytiques ult rieurs (voir ). Un autre exemple est l activation de la vitamine D par deux r actions d hydroxylation ult rieures dans le foie et les reins pour produire l hormone hautement bioactive 1,25-dihydroxyvitamine D (vitamine D). Configuration des boucles de r troaction dans le syst me endocrinien Le mode pr dominant d une boucle de r troaction ferm e entre les glandes endocrines est la r troaction n gative. Dans une boucle de r troaction n gative, une hormone agit sur un ou plusieurs organes cibles pour induire un changement (soit une diminution, soit une augmentation) des taux circulants d'un composant sp cifique, et le changement de ce composant inhibe alors la s cr tion de l'hormone. Les boucles de r troaction n gative conf rent la stabilit en maintenant un param tre physiologique (par exemple, la glyc mie) dans une plage normale. Il existe galement quelques exemples de retours positifs CHAPITRE 38 Introduction au syst me endocrinien 687 Fig. 38.1 Glandes du syst me endocrinien. dans la r gulation endocrinienne. Une boucle de r troaction positive ferm e, dans laquelle une hormone augmente les niveaux d'un composant et ce composant stimule la s cr tion de l'hormone, conf re une instabilit . Sous le contr le de boucles de r troaction positives, quelque chose doit c der ; par exemple, les boucles de r troaction positive contr lent les processus qui conduisent la rupture d'un follicule travers la paroi ovarienne ou l'expulsion d'un f tus de l'ut rus. Il existe deux configurations de base de boucles de r troaction n gatives au sein du syst me endocrinien : une boucle de r troaction pilot e par la r ponse physiologique (appel e simplement boucle de r troaction pilot e par la r ponse) et une boucle de r troaction pilot e par l'axe endocrinien ( Figure 38.2). La boucle de r troaction induite par la r ponse est observ e dans les glandes endocrines qui contr lent la glyc mie (cellules des lots pancr atiques), les taux sanguins de Ca++ et de Pi (glandes parathyro des, reins), l'osmolarit et le volume sanguins (hypothalamus/hypophyse post rieure) et le Na+ sanguin. Niveaux de K+ et H+ (zone glom ruleuse du cortex surr nalien et des cellules auriculaires). Dans la configuration ax e sur la r ponse, la s cr tion d'une hormone est stimul e ou inhib e par une modification du niveau d'un param tre extracellulaire sp cifique (par exemple, une augmentation du taux de glucose dans le sang stimule la s cr tion d'insuline). Les alt rations des niveaux hormonaux entra nent des modifi |
Physiologie de Ganong et Levy | cations des caract ristiques physiologiques des organes cibles (par exemple, diminution de la glucon ogen se h patique, augmentation de l'absorption du glucose par les muscles) qui r gulent directement le param tre (en l'occurrence, la glyc mie) en question. La modification du param tre (diminution du taux de glucose dans le sang) inhibe alors la s cr tion ult rieure de l'hormone (c'est- -dire que la s cr tion d'insuline diminue mesure que le taux de glucose dans le sang diminue). Une grande partie du syst me endocrinien est organis e en axes endocriniens ; chaque axe est constitu de l'hypothalamus, de l'hypophyse et des glandes endocrines p riph riques (voir Figure 38.2 ). Ainsi, la boucle de r troaction pilot e par l axe endocrinien implique une configuration trois niveaux. Le premier niveau est repr sent par les neurones neuroendocrines hypothalamiques qui s cr tent des hormones de lib ration. Les hormones de lib ration stimulent (ou, dans quelques cas, inhibent) la production et la s cr tion d'hormones tropiques par l'hypophyse (deuxi me niveau). Les hormones tropiques stimulent la production et la s cr tion d'hormones par les glandes endocrines p riph riques (troisi me niveau). Les hormones produites en p riph rie, savoir l'hormone thyro dienne, le cortisol, les st ro des sexuels et l'IGF-1, ont g n ralement des actions pl iotropes (par exemple, des effets ph notypiques multiples) sur de nombreux types de cellules. Cependant, dans la r troaction pilot e par l'axe endocrinien, la boucle de r troaction principale implique une r tro-inhibition des hormones tropiques hypophysaires et des hormones de lib ration hypothalamiques par l'hormone produite de mani re p riph rique. Contrairement au feedback pilot par la r ponse, les r ponses physiologiques l hormone produite de mani re p riph rique ne jouent qu un r le mineur dans la r gulation du feedback au sein des boucles de feedback pilot es par l axe endocrinien. D'un point de vue clinique, les maladies endocriniennes sont d crites comme des maladies primaires, secondaires ou tertiaires (par exemple, hyperthyro die secondaire, hypogonadisme tertiaire). La maladie primaire est une l sion de la glande endocrine p riph rique ; la maladie secondaire est une l sion de l'hypophyse ant rieure; et la maladie tertiaire est une l sion de l'hypothalamus. Un aspect important des axes endocriniens est la capacit des signaux neuronaux descendants et ascendants moduler la lib ration des hormones de lib ration hypothalamiques et ainsi contr ler l'activit de l'axe. Un apport neuronal majeur dans la lib ration des neurones s cr tant des hormones provient d'une autre r gion de l'hypothalamus appel e noyau suprachiasmatique (SCN). Les neurones SCN imposent un rythme quotidien, appel rythme circadien, la s cr tion des hormones hypothalamiques et aux axes endocriniens qu'elles contr lent ( Figure 38.3). Les neurones SCN repr sentent une horloge circadienne intrins que, comme en t moigne le fait qu'ils pr sentent un pic spontan d'activit lectrique au m me moment toutes les 24 25 heures. Le cycle de 24 25 heures peut tre entra n par le cycle environnemental normal lumi re-obscurit cr par la rotation de la Terre, de sorte que la p riodicit de l horloge semble tre contr l e par l environnement ( Figure 38.4 Hormones produites un degr significatif par conversion p riph rique PoumonsAngiotensineIIRein1,25- DihydroxyvitamineD(vitamineD)Adipeux,glandes mammaires,autres organesEstradiol-17 Foie,glande s bac e,autres organesTestost roneG nitalePeau,prostate,autres organes5- Dihydrotestost rone(DHT)De nombreux organesTriiodothyronine Fig. 38.2 Boucles de r troaction n gatives pilot es par la r ponse physiologique et pilot es par l'axe endocrinien. Glande endocrine Glande pituitaire Hormone de lib ration Glande endocrine p riph rique Hormone Hormone R troaction n gative R troaction n gative Composant circulant (par exemple, glucose sanguin) Hormone tropique Effets physiologiques Effets physiologiques Neurones neuroendocrines hypothalamiques Organe(s) cible(s) Organes cibles AXE ENDOCRINE N GATIF R PONSE PHYSIOLOGIQUE R TROACTION N GATIF MOTIV E L'entr e neuronale est g n r e partir de cellules r tiniennes sp cialis es sensibles la lumi re, distinctes des b tonnets et des c nes, ainsi que des signaux envoy s au SCN via le tractus r tinohypothalamique. Cependant, dans des conditions constantes de lumi re ou d'obscurit , l'horloge SCN devient libre et s' loigne l g rement d'un cycle de 24 heures chaque jour. La glande pin ale forme un lien neuroendocrinien entre le SCN et divers processus physiologiques n cessitant un contr le circadien. Cette minuscule glande, proche de l'hypothalamus, synth tise l'hormone m latonine partir du neurotransmetteur s rotonine, dont le tryptophane est le pr curseur. L'enzyme limitant la synth se de la m latonine est la N-ac tyltransf rase. La quantit et l'activit de cette enzyme dans la glande pin a |
Physiologie de Ganong et Levy | le varient consid rablement de mani re cyclique, ce qui explique le cycle de la s cr tion de m latonine et ses taux plasmatiques. La synth se de la m latonine est inhib e par la lumi re et nettement stimul e par l'obscurit (voir Figure 38.4 ). Ainsi, la m latonine peut transmettre l information indiquant que la nuit est arriv e et les fonctions corporelles sont r gul es en cons quence. La r troaction de la m latonine vers le SCN l'aube ou au cr puscule peut galement aider voquer l'entra nement jour-nuit de l'horloge SCN de 24 25 heures. La m latonine a de nombreuses autres actions, notamment l induction du sommeil. Un autre apport important aux neurones hypothalamiques et l'hypophyse est le stress, soit sous forme de stress syst mique (par exemple, h morragie, inflammation), soit sous forme de stress processif (par exemple, peur, anxi t ). Un stress m dical ou chirurgical majeur annule l'horloge circadienne et provoque un sch ma de lib ration hormonale et un m tabolisme persistants et exag r s qui mobilisent les carburants endog nes, tels que le glucose et les acides gras libres, et augmentent leur apport aux organes critiques. En revanche, les processus de croissance et de reproduction sont supprim s. De plus, les cytokines lib r es lors de r ponses inflammatoires ou immunitaires, ou les deux, r gulent directement la lib ration d'hormones de lib ration hypothalamiques et d'hormones hypophysaires. Nature chimique des hormones Les hormones sont class es biochimiquement en prot ines/peptides, cat cholamines, hormones st ro des ou iodothyronines. La nature chimique d une hormone d termine (1) la fa on dont elle est synth tis e, stock e et lib r e ; (2) comment il est transport dans le sang ; (3) sa demi-vie biologique et son mode d' limination ; et (4) son m canisme d'action cellulaire. Les hormones prot iques et peptidiques peuvent tre regroup es en mol cules structurellement apparent es qui sont cod es par des familles de g nes. Les hormones prot iques/peptidiques obtiennent leur sp cificit de leur s quence primaire d'acides amin s et de modifications post-traductionnelles, notamment la glycosylation. tant donn que les hormones prot iques/peptidiques sont destin es tre s cr t es l'ext rieur de la cellule, leur synth se et leur traitement sont diff rents de ceux des prot ines destin es rester dans la cellule ou tre continuellement pr sentes. ajout la membrane ( Figure 38.5 ). Ces hormones sont synth tis es sur le polyribosome sous forme de pr prohormones ou pr hormones plus grosses. Les peptides naissants ont leur extr mit N-terminale un groupe de 15 30 acides amin s appel peptide signal. Le peptide signal interagit avec une particule ribonucl oprot ique, qui dirige finalement la cha ne peptidique en croissance travers un pore. Fig. 38.4 Origine des rythmes circadiens dans la s cr tion des glandes endocrines, des processus m taboliques et de l'activit comportementale. (Modifi partir de TurekFW.Recent Prog Horm Res. 1994; 49: 43.) Une v sicule s cr toire li e la membrane qui est ensuite lib r e dans le cytoplasme. La partie glucidique des glycoprot ines est ajout e dans l'appareil de Golgi. La plupart des hormones sont produites sous forme de prohormones. Les prohormones h bergent la s quence peptidique de l hormone active dans leur s quence primaire. Cependant, les prohormones sont inactives ou moins actives et n cessitent l action d endopeptidases pour liminer les s quences inactives voisines. D Les hormones plasmatiques ACTH prot ines/peptides sont stock es dans la glande sous forme de v sicules s cr toires li es la membrane et sont lib r es par exocytose via la voie de s cr tion r gul e. Ces hormones ne sont donc pas continuellement s cr t es. Au contraire, ils sont s cr t s en r ponse un stimulus via un m canisme de couplage stimulus-s cr tion. L'exocytose r gul e n cessite de l' nergie, du Ca++, un cytosquelette intact (microtubules, microfilaments) et la pr sence de prot ines d'enveloppe qui d livrent sp cifiquement des v sicules s cr toires la membrane cellulaire. L'ultrastructure des cellules productrices d'hormones prot iques est caract ris e par un r ticulum endoplasmique rugueux et des membranes de Golgi abondants et par la pr sence de v sicules s cr toires Fig. 38.3 Un stimulateur cardiaque circadien dirige de nombreuses fonctions endocriniennes et fonctions du corps, chacune avec son propre horaire quotidien. dans le plasma, la m latonine peut m dier certains autres mod les circadiens. L' limination du peptide signal par une signal peptidase g n re une hormone ou prohormone, qui est ensuite transport e des citernes du r ticulum endoplasmique jusqu' l'appareil de Golgi, o elle est conditionn e dans ( Figure 38.6 Les hormones prot iques/peptidiques sont solubles dans les fluides corporels et, l exception notable des IGF et de l hormone de croissance, circulent dans le sang principalement sous une forme non li e et ont donc |
Physiologie de Ganong et Levy | des demi-vies biologiques courtes. Les hormones prot iques sont limin es du sang principalement par endocytose et d gradation lysosomale des complexes hormone-r cepteur (voir la rubrique R ponses cellulaires aux hormones ). De nombreuses hormones prot iques sont suffisamment petites pour appara tre dans l urine sous une forme physiologiquement active. Par exemple, l hormone folliculo-stimulante et l hormone lut inisante sont pr sentes dans l urine. Fig. 38.5 Repr sentation sch matique de la synth se des hormones peptidiques. Dans le noyau, le transcrit du g ne primaire, une mol cule pr curseur d'ARN messager, subit l'excision des introns, l' pissage des exons, le coiffage de l'extr mit 5 et l'ajout d'une polyad nylation (poly-A) l'extr mit 3 . L ARN messager mature qui en r sulte p n tre dans le cytoplasme, o il dirige la synth se d une s quence peptidique de pr prohormone sur les ribosomes. Dans ce processus, le N Le signal terminal est supprim et la prohormone r sultante est transf r e vectoriellement dans le r ticulu m endoplasmique. La prohormone subit un traitement et un conditionnement ult rieurs dans l'appareil de Golgi. Apr s le clivage final de la prohormone dans les granules, ils contiennent l'hormone et les copeptides pr ts tre s cr t s par exocytose. NH2, un midog ne. Fig. 38.6 Ultrastructure d'une cellule productrice d'hormones prot iques. Notez la pr sence de v sicules s cr toires et de r ticulum endoplasmique rugueux dans la cellule s cr trice d'hormone prot ique. (Tir de Kierszenbaum AL. Histologie et biologie cellulaire : introduction la pathologie. 2e dition. Philadelphie : Mosby ; 2007.) Fig. 38.7 Structures chimiques des cat cholamines. Les prot ines/peptides sont facilement dig r s dans le tractus gastro-intestinal s ils sont administr s par voie orale. Ils doivent donc tre administr s par injection ou, dans le cas de petits peptides, travers une muqueuse (sublinguale ou intranasale). tant donn que les prot ines/peptides ne traversent pas facilement les membranes cellulaires, ils transmettent leurs signaux via des r cepteurs membranaires (voir Les cat cholamines sont synth tis es par la m dullosurr nale et les neurones et comprennent la noradr naline, l' pin phrine et la dopamine ( Figure 38.7 ). Les principaux produits hormonaux de la m dullosurr nale sont l pin phrine et, dans une moindre mesure, la noradr naline. Les cat cholamines obtiennent leur sp cificit gr ce des modifications enzymatiques de l'acide amin tyrosine. Les cat cholamines sont stock es dans des v sicules s cr toires qui font partie de la voie de s cr tion r gul e. Ils sont co-emball s avec de l'ad nosine triphosphate, du Ca++ et des prot ines appel es chromogranines. Les chromogranines jouent un r le dans la biogen se des v sicules s cr toires et dans l'organisation des composants au sein des v sicules. Les cat cholamines sont solubles dans le sang et circulent sous forme libre ou faiblement li e l'albumine. Elles sont similaires aux hormones prot iques/peptidiques dans la mesure o elles ne traversent pas facilement les membranes cellulaires et produisent donc leurs actions via les r cepteurs membranaires cellulaires. Les cat cholamines ont une demi-vie biologique courte (1 2 minutes) et sont limin es du sang principalement par absorption cellulaire et modification enzymatique. Les hormones st ro des sont produites par le cortex surr nalien, les ovaires, les testicules et le placenta. Les hormones st ro des de ces glandes appartiennent cinq cat gories : les progestatifs, les min ralocortico des, les glucocortico des, les androg nes et les strog nes. les progestatifs, Les hormones bioactives sont g n r es partir de prohormones par clivage prot olytique de la prohormone par des prohormones ( galement appel es proprot ines) convertases. Cesenzymessontexprim esdansunecellule mani re sp cifique. Par exemple, l'insuline Les cellules productrices (cellules b ta) des lots pancr atiques expriment la fois PC1 et PC2. L'insuline est produite sous forme de pr proinsuline, contenue dans la proinsuline dans le r ticulum endoplasmique, et conditionn e dans des v sicules s cr toires sous forme de proinsuline. Une v sicule s cr toire mature contient et s cr te des quantit s quimolaires d'insuline et de peptide de connexion. Parfois, les sprohormones contiennent la s quence de plusieurs hormones. Par exemple, la prot ine proopiom lanocortine (POM C) contient les s quences d'acides amin s de l'hormone adr nocorticotrope (ACTH) et des hormones stimulant les m lanocytes (MSH). qui contiennent plusieurs copies du m me peptide bioactif. Par exemple, la s quence de l'hormone de lib ration de la thyrotropine est r it r e six fois dans la pr pro-thyrotropine. Des mutations rares dans PC1 ont t identifi es chez l'homme et sont associ es une m ob sit extr me dans l'enfance, des d fauts tels que l'hom ostasie du glucose, de faibles niveaux de glucocortico des, une perte |
Physiologie de Ganong et Levy | des cycles menstruels et un hypogonadisme, ainsi qu' des probl mes de fonction gastro-intestinale. les min ralocico des et les glucocortico des sont des st ro des 21 carbones, tandis que les androg nes sont des st ro des 19 carbones et les strog nes sont des st ro des 18 carbones ( Tableau 38.2 ). Les hormones st ro des comprennent galement le m tabolite actif de la vitamine D (voir ), qui est un s cost ro de (c'est- -dire que l'un des anneaux a une conformation ouverte). Les gonadotrophines sont des hormones hypophysaires, qui sont une hormone lut inisante et un follicule. hormone stimulante. Ces hormones sont des h t rodim res constitu s d une sous-unit commune et d une sous-unit unique (voir L'urine des femmes m nopaus es est une excellente source de gonadotrophines, car les taux s riques de nadotrophines postm nopausiques sont lev s en raison de la perte de r troaction n gative par les st ro des ovariens (voir ), et les hormones sont filtr es et excr t es sous forme de mol cules intactes dans l'urine. ), qui poss de la m me sous-unit commune et la sous-unit sp cifique de l hCG. Il s agit d une hormone extr mement stable et les taux sanguins d hCG doublent tous les 2 jours au cours du premier trimestre. En cons quence, les taux urinaires d hCG augmentent galement rapidement. Tests de grossesse sont bas s sur la d tection immunologique dans l'urine de la sous-unit sp cifique de l'hCG faisant partie de l'h t rodim re de la CCG intacte. Les hormones st ro des sont synth tis es par une s rie de modifications enzymatiques du cholest rol, et un noyau cyclopentanoperhydroph nanthr ne (ou un d riv de celui-ci) leur sert de noyau ( Figure 38.8 ). Les modifications enzymatiques du cholest rol sont de trois types g n raux : r actions d hydroxylation, de d shydrog nation/r duction et de lyase. Le but de ces modifications est de produire un d riv du cholest rol suffisamment unique pour tre reconnu par un r cepteur sp cifique. Ainsi, les progestatifs se lient au r cepteur de la progest rone, les min ralocortico des se lient au r cepteur des min ralocortico des, les glucocortico des se lient au r cepteur des glucocortico des, les androg nes se lient au r cepteur des androg nes, les strog nes se lient au r cepteur des strog nes et le m tabolite actif de la vitamine D se lie au r cepteur de la vitamine D. La complexit de l action des hormones st ro des est augment e par l expression de multiples formes de chaque r cepteur. De plus, il existe un certain degr de non-sp cificit entre les hormones st ro des et les r cepteurs auxquels elles se lient. Par exemple, les glucocortico des se lient au r cepteur min ralocortico de avec une affinit lev e, et les progestatifs, les glucocortico des et les androg nes peuvent tous interagir dans une certaine mesure avec les r cepteurs de la progest rone, des glucocortico des et des androg nes. Comme nous le verrons plus loin, les hormones st ro des sont hydrophobes et traversent facilement les membranes cellulaires. En cons quence, les r cepteurs classiques des hormones st ro des sont localis s au niveau intracellulaire et agissent en r gulant l expression des g nes. Il existe de plus en plus de preuves de la pr sence de r cepteurs membranaires et juxtamembranaires des hormones st ro des qui assurent la m diation des actions rapides et non g nomiques des hormones st ro des. Les types de cellules st ro dog nes sont d finis comme des cellules capables de convertir le cholest rol en pr gn nolone, qui est la premi re r action commune toutes les voies st ro dog nes. Les cellules st ro dog nes ont une certaine capacit de synth se du cholest rol, mais obtiennent souvent du cholest rol partir de lipoprot ines riches en cholest rol (lipoprot ines de basse densit et lipoprot ines de haute densit ). La pr gn nolone est ensuite modifi e par plusieurs r actions enzymatiques. En raison de leur nature hydrophobe, les hormones st ro diennes et leurs pr curseurs peuvent facilement quitter la cellule st ro dog ne et ne sont donc pas stock s. Par cons quent, la st ro dogen se est r gul e au niveau de l absorption, du stockage et de la mobilisation du cholest rol ainsi qu au niveau de l expression et de l activit des g nes des enzymes st ro dog nes. Les st ro des ne sont pas r glement s au Fig. 38.8 A, Structure du cholest rol, pr curseur des hormones st ro des. B, Structure des hormones st ro des. Mitochondries cr tes tubulaires Noyau Fig. 38.9 Ultrastructure d'une cellule st ro dog ne. Notez l'abondance de gouttelettes lipidiques, le r ticulum endoplasmique lisse et les mitochondries avec des cr tes tubulaires. (De mKierszenbaumAL. Histologie et biologie cellulaire : une introduction la pathologie. 2e.Philadelphie:Mosby;2007.) niveau de s cr tion de l'hormone pr form e. Une implication clinique de ce mode de s cr tion est que des niveaux lev s de pr curseurs d hormones st ro diennes sont facilement lib r s dans le sang lorsqu une enzyme st |
Physiologie de Ganong et Levy | ro dog ne au sein d une voie donn e est inactive ou absente. L'ultrastructure des cellules st ro dog nes est distincte de celle des cellules s cr tant des prot ines et des cat cholamines. Les enzymes st ro dog nes r sident dans la membrane mitochondriale interne ou dans la membrane du r ticulum endoplasmique lisse. Ainsi, les cellules st ro dog nes contiennent g n ralement de nombreuses mitochondries et un r ticulum endoplasmique lisse ( Figure 38.9 ). Ces cellules contiennent galement des gouttelettes lipidiques, qui repr sentent une r serve d esters de cholest rol. Une caract ristique importante de la st ro dogen se est que les hormones st ro diennes subissent souvent d'autres modifications (outre celles impliqu es dans la d sactivation et l'excr tion) apr s leur lib ration de la cellule st ro dog ne d'origine. Par exemple, la synth se des strog nes par l ovaire et le placenta n cessite au moins deux types de cellules pour achever la conversion du cholest rol en strog ne. Cela signifie qu une cellule s cr te un pr curseur et qu une seconde cellule convertit le pr curseur en strog ne. Il existe galement une conversion p riph rique consid rable des hormones st ro des actives. Par exemple, les testicules s cr tent peu d strog nes. Cependant, les tissus adipeux, musculaires et autres expriment l enzyme qui convertit la testost rone (un androg ne puissant) en estradiol-17 (un strog ne puissant). Ainsi, la production globale d'une hormone st ro de particuli re quivaut la somme de la s cr tion de cette hormone st ro de partir d'un type de cellule st ro dog ne et de la conversion p riph rique d'autres st ro des en l'hormone st ro de particuli re ( Figure 38.10 ). La conversion p riph rique peut produire (1) une classe d'hormones plus active mais similaire (par exemple, conversion de la 25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D) ; (2) une hormone moins active qui peut tre activ e de mani re r versible par un autre tissu (par exemple, conversion du cortisol en cortisone dans les reins, suivie de la conversion de la cortisone en cortisol dans le tissu adipeux abdominal) ; ou (3) une classe diff rente d'hormone (par exemple, conversion de la testost rone en strog ne). La conversion p riph rique des st ro des joue un r le important dans plusieurs troubles endocriniens (voir En raison de leur nature apolaire, les hormones st ro des ne sont pas facilement solubles dans le sang. Ainsi, les hormones st ro des circulent li es des prot ines de transport, dont l albumine, mais aussi aux prot ines de transport sp cifiques, la globuline liant les hormones sexuelles et la globuline liant les corticost ro des (voir la rubrique Transport des hormones dans la circulation ). L'excr tion des hormones du corps implique g n ralement des modifications inactivantes, suivies d'une conjugaison de glucuronide ou de sulfate dans le foie, qui est souvent coupl e l'excr tion biliaire. Ces modifications augmentent galement la solubilit dans l'eau du st ro de et diminuer son affinit pour les prot ines de transport, permettant ainsi l'hormone st ro de inactiv e d' tre excr t e par les reins. Les compos s st ro des sont assez facilement absorb s dans le tractus gastro-intestinal et peuvent donc tre administr s par voie orale. Les hormones thyro diennes sont des iodothyronines (Fig. 38.11) qui sont produites par le couplage de r sidus de tyrosine iod s via une liaison ther. Leur sp cificit est d termin e par la structure de la thyronine, ainsi que par l'endroit o la thyronine est iod e. Les hormones thyro diennes traversent les membranes cellulaires par Fig. 38.10 Conversion p riph rique des hormones st ro des. 3,5,3 5 -T traiodothyronine (thyroxine ou T4) 3,5,3 -Triiodothyronine (T3) Fig. 38.11 Structure des hormones thyro diennes, qui sont les iodothyronines. syst mes de transports. Ils sont stock s de mani re extracellulaire dans la thyro de en tant que partie int grante de la mol cule glycoprot ique thyroglobuline. Les hormones thyro diennes sont peu solubles dans le sang et les liquides aqueux et sont transport es dans le sang li (> 99 %) aux prot ines liant le s rum. Une prot ine de transport majeure est la globuline liant les hormones thyro diennes. Les hormones thyro diennes ont de longues demi-vies (7 jours pour la thyroxine ; 18 heures pour la triiodothyronine). Les hormones thyro diennes sont similaires aux hormones st ro des dans la mesure o le r cepteur des hormones thyro diennes est intracellulaire et agit comme un facteur de transcription. En fait, le r cepteur des hormones thyro diennes appartient la m me famille de g nes qui comprend les r cepteurs des hormones st ro des et le r cepteur de la vitamine D. Les hormones thyro diennes peuvent tre administr es par voie orale ; la quantit absorb e intacte est suffisante pour que ce soit un mode de th rapie efficace. Transport des hormones dans la circulation Une fraction importante des hormones st ro des et thyro diennes est trans |
Physiologie de Ganong et Levy | port e dans le sang et li e aux prot ines plasmatiques produites de mani re r gul e par le foie. Les hormones prot iques et polypeptidiques sont g n ralement transport es librement dans le sang. Les concentrations d'hormone li e, d'hormone libre et de plasma les prot ines de transport sont en quilibre. Si les niveaux d hormones libres chutent, l hormone sera lib r e par les prot ines de transport. Cette relation peut s'exprimer ainsi : quation 38.1 o [H] = concentration d'hormone libre, [P] = concentration de prot ine de transport plasmatique, [HP] = concentration d'hormone li e et K = constante de dissociation. L'hormone libre est la forme biologiquement active pour l'action sur l'organe cible, le contr le par r troaction et l' limination par absorption cellulaire et m tabolisme. En cons quence, lorsque le statut hormonal est valu , les niveaux d hormones libres doivent parfois tre d termin s en plus des niveaux d hormones totaux. Ceci est particuli rement important car les prot ines de transport des hormones elles-m mes sont r gul es par des tats endocriniens et pathologiques alt r s. La liaison aux prot ines sert plusieurs fins. Il prolonge la demi-vie circulante de l hormone. De nombreuses hormones traversent facilement les membranes cellulaires et p n treraient dans les cellules ou seraient excr t es par les reins si elles n' taient pas li es aux prot ines. L hormone li e repr sente un r servoir d hormones et, en tant que telle, peut servir amortir les changements aigus de la s cr tion hormonale. Certaines hormones, comme les st ro des, sont peu solubles dans le sang et la liaison aux prot ines facilite leur transport. R ponses cellulaires aux hormones Les hormones sont galement appel es ligands, dans le contexte de la liaison ligand-r cepteur, et agonistes, dans le sens o leur liaison au r cepteur est transduite en une r ponse cellulaire. Les antagonistes des r cepteurs se lient g n ralement un r cepteur et le verrouillent dans un tat inactif, dans lequel le r cepteur est incapable d'induire une r ponse cellulaire. Perte ou l'inactivation d'un r cepteur entra ne une r sistance hormonale. L'activation constitutive d'un r cepteur conduit une activation non r gul e et ind pendante des hormones des processus cellulaires. Les hormones r gulent essentiellement tous les aspects majeurs de la fonction cellulaire de chaque syst me organique. Les hormones contr lent la croissance des cellules, d terminant finalement leur taille et leur capacit se diviser. Les hormones r gulent la diff renciation des cellules et leur capacit survivre ou subir une mort cellulaire programm e. Ils influencent le m tabolisme cellulaire, la composition ionique des fluides corporels et le potentiel de la membrane cellulaire. Les hormones orchestrent plusieurs v nements complexes associ s au cytosquelette, notamment la forme des cellules, la migration, la division, l'exocytose, le recyclage/endocytose et l'adh sion cellule-cellule et cellule-matrice. Les hormones r gulent l'expression et la fonction des prot ines cytosoliques et membranaires, et une hormone sp cifique peut d terminer le niveau de son propre r cepteur ou des r cepteurs d'autres hormones. Bien que les hormones puissent exercer un contr le pl iotrope coordonn sur de multiples aspects de la fonction cellulaire, une hormone donn e ne r gule pas toutes les fonctions de chaque type de cellule. Au contraire, une seule hormone contr le un sous-ensemble de fonctions cellulaires uniquement dans les types de cellules qui expriment les r cepteurs de cette hormone. Ainsi, l expression s lective des r cepteurs d termine quelles cellules r pondent une hormone donn e. De plus, l tat diff renci d une cellule d termine la mani re dont elle r pond une hormone. Ainsi, la sp cificit des r ponses hormonales r side dans la structure de l hormone elle-m me, dans le r cepteur de l hormone et dans le type de cellule dans lequel le r cepteur est exprim . Les concentrations s riques d'hormones sont g n ralement extr mement faibles (10 11 10 9 mol/L). Par cons quent, un r cepteur doit avoir une affinit et une sp cificit lev es pour son hormone apparent e. Comment la liaison hormone-r cepteur se transforme-t-elle en une r ponse cellulaire ? La liaison d'une hormone un r cepteur induit des changements conformationnels dans le r cepteur. Ces changements sont collectivement appel s un signal. Le signal est transduit en activation d un ou plusieurs messagers intracellulaires. Les mol cules messag res se lient ensuite aux prot ines effectrices, qui leur tour modifient des fonctions cellulaires sp cifiques. La combinaison de la liaison hormone-r cepteur (signal), de l'activation des messagers (transduction) et de la r gulation d'une ou plusieurs prot ines effectrices est appel e voie de transduction du signal ( galement appel e simplement voie de signalisation), et le r sultat final est appel comme la r ponse cellulaire. Les voies de signalisation so |
Physiologie de Ganong et Levy | nt g n ralement caract ris es par les propri t s suivantes : 1. Plusieurs tapes hi rarchiques dans lesquelles les prot ines effectrices en aval d pendent et sont pilot es par les r cepteurs, transducteurs et prot ines effectrices en amont . Cela signifie que la perte ou l inactivation d un ou plusieurs composants au sein de la voie entra ne une r sistance g n rale l hormone, alors que l activation constitutive ou la surexpression de composants peuvent conduire une voie de mani re non r gul e. 2. Amplification de la liaison initiale hormone-r cepteur. L'amplification peut tre si importante qu'une r ponse maximale une hormone est obtenue lorsque l'hormone se lie un petit pourcentage de r cepteurs. 3. Activation de plusieurs voies, ou au moins r gulation de plusieurs fonctions cellulaires, partir d'un v nement de liaison au r cepteur hormonal. Par exemple, la liaison de l insuline son r cepteur active trois voies de signalisation distinctes. M me dans des voies assez simples (par exemple, activation par le glucagon de l'ad nylate cyclase), des v nements divergents en aval permettent la r gulation de multiples fonctions (par exemple, activation post-traductionnelle de la glycog ne phosphorylase et augmentation de la transcription du g ne de la phospho nolpyruvate carboxykinase). 4. Antagonisme par r actions de r troaction n gatives constitutives et r gul es. Cela signifie qu'un signal est att nu ou interrompu (ou les deux) par des r actions oppos es et que la perte ou le gain de fonction de composants oppos s peut provoquer une activation ind pendante des hormones d'une voie sp cifique ou une r sistance hormonale. Comme indiqu dans , les hormones envoient des signaux aux cellules via des r cepteurs membranaires ou intracellulaires. Les r cepteurs membranaires ont des effets rapides sur les processus cellulaires (par exemple, activit enzymatique, disposition du cytosquelette) qui sont ind pendants de la synth se de nouvelles prot ines. Les r cepteurs membranaires peuvent galement r guler rapidement l'expression des g nes via des kinases mobiles (par exemple, la prot ine kinase d pendante de l'ad nosine monophosphate cyclique [PKA], les prot ines kinases activ es par les mitog nes [MAPK]) ou des facteurs de transcription mobiles (par exemple, un transducteur de signal et un activateur de prot ines de transcription). STATs], Mothers against d capentaplegic homologues [Smads]). Les hormones st ro des ont des effets plus lents et plus long terme qui impliquent un remodelage de la chromatine et des modifications de l'expression des g nes. De plus en plus de preuves indiquent que les hormones st ro des ont galement des effets rapides et non g nomiques, mais ces voies sont encore en cours d lucidation. La pr sence d'un r cepteur fonctionnel est une condition absolue pour l'action hormonale, et la perte d'un r cepteur produit essentiellement les m mes sympt mes que la perte d'hormone. Outre le r cepteur, il existe des voies assez complexes impliquant de nombreux messagers intracellulaires et prot ines effectrices. En cons quence, les maladies endocriniennes peuvent r sulter d une expression anormale ou d une activit anormale, ou des deux, de l un de ces composants de la voie de transduction du signal. Enfin, les signaux hormonaux peuvent tre interrompus de plusieurs mani res, notamment par l'internalisation des hormones/r cepteurs, la phosphorylation/d phosphorylation, la destruction prot osomale du r cepteur et la g n ration d'inhibiteurs de r troaction. Les maladies endocriniennes peuvent tre largement class es comme hyperfonctionnement ou hypofonctionnement d une voie hormonale sp cifique. L hypofonctionnement peut tre caus e par un manque d hormone active ou par une r sistance hormonale. Le syndrome de f minisation testiculaire est une forme dramatique de r sistance hormonale dans laquelle le r cepteur androg ne est mut et ne peut pas tre activ par des androg nes. fabrogationdesr troactionsn gativesentreletesticuleetl'hypophyse.L'augmentationdesniveauxd'androg nes 1. La signalisation endocrinienne implique (1) la s cr tion r gul e d'une mol cule de signalisation extracellulaire, appel e hormone, dans le liquide extracellulaire ; (2) diffusion de l hormone dans le syst me vasculaire et la circulation dans tout le corps ; et (3) diffusion de l'hormone hors du compartiment vasculaire dans l'espace extracellulaire et liaison un r cepteur sp cifique dans les cellules d'un organe cible. 2. Le syst me endocrinien est compos du tissu endocrinien du pancr as, des glandes parathyro des, de l'hypophyse, de la glande thyro de, des glandes surr nales et des gonades (testicules ou ovaires). 3. La r troaction n gative repr sente un m canisme de contr le important qui conf re la stabilit aux syst mes endocriniens. Les rythmes hormonaux sont impos s sur des boucles de r troaction n gatives. 4. Les hormones prot iques/peptidiques sont produites sur les ribosomes et stock es d |
Physiologie de Ganong et Levy | ans les cellules endocrines dans des granules s cr toires li s la membrane. Ils ne traversent g n ralement pas les cellules Bae YJ, Kratzsch J. Globuline liant les corticost ro des : m canismes de modulation de la biodisponibilit du cortisol et ses implications cliniques. Meilleures pratiques Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29 : 761-772. Cependant, les androg nes sont convertis p riph riquement en strog nes. Les individus affect s sont donc g n tiquement masculins (c'est- -dire 46, XY), mais ont un ph notype externe fortement f minis , une identit sexuelle f minine et g n ralement une pr f rence sexuelle pour les hommes (c'est- -dire h t rosexuels par rapport l'identit sexuelle). Le traitement implique l'ablation des testicules hyperstimul s (qui r sident dans l'abdomen et pr sentent un risque de cancer), une th rapie de remplacement des strog nes et des conseils au patient et, s'il en existe, au partenaire/conjoint pour faire face l'infertilit et la d tresse sociale/psychologique. membranes facilement et agissent par l interm diaire de r cepteurs associ s aux membranes cellulaires. 5. Les cat cholamines sont synth tis es dans le cytosol et les granules s cr toires et ne traversent pas facilement les membranes cellulaires. Ils agissent par l interm diaire de r cepteurs associ s la membrane cellulaire. 6. Les hormones st ro des ne sont pas stock es dans les tissus et traversent g n ralement relativement facilement les membranes cellulaires. Ils agissent via des r cepteurs intracellulaires. 7. Les hormones thyro diennes sont synth tis es dans les cellules folliculaires et stock es dans le collo de folliculaire sous forme de thyroglobuline. Ils traversent les membranes cellulaires et s'associent aux r cepteurs nucl aires. 8. Certaines hormones agissent par l interm diaire de r cepteurs membranaires et leurs r ponses sont m di es par des voies de signalisation intracellulaires rapides. 9. D'autres hormones se lient aux r cepteurs nucl aires et agissent en r gulant directement la transcription des g nes. Vija L, Ferlicot S, Paun D. Aspects histologiques et immunohistochimiques testiculaires chez une patiente post-pub re pr sentant un d ficit en 5 alpha-r ductase type 2 : propos d'un cas et revue de la litt rature dans une perspective d' valuation de la fertilit potentielle de ces patientes. Trouble endocrinien BMC. 2014;14:43. A la fin de ce chapitre, l' tudiant doit tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. Expliquer les diff rents besoins et utilisations par diff rentes cellules de carburants pendant la phase digestive par opposition aux phases interdigestive et de je ne. 2. Int grez la structure, la synth se et la s cr tion de l insuline aux niveaux de carburant en circulation, en particulier le glucose. 3. Utiliser les diff rentes voies de signalisation r gul es par l'insuline pour relier l'insuline ses effets cellulaires au niveau mol culaire. 4. Int grez la structure, la synth se et la s cr tion du glucagon aux niveaux de carburants en circulation, d'insuline et de cat cholamines. 5. Cartographiez et int grez les actions de l'insuline sur l'utilisation et le stockage du glucose, des acides gras libres (FFA) et des acides amin s (AA) par les h patocytes, les muscles squelettiques et les adipocytes pendant la phase digestive. 6. Cartographier et int grer les actions des hormones contre-r gulatrices (glucagon, cat cholamines) sur l'utilisation du glucose, l' pargne du glucose et l'utilisation des FFA et AA par les h patocytes, les muscles squelettiques et les adipocytes pendant les phases interdigestives et de je ne. 7. Int grer les changements dans l'utilisation du carburant et la signalisation hormonale dans les h patocytes pendant les phases interdigestives et de je ne qui permettent et favorisent la production h patique de glucose et la c togen se. 8. Comparez les voies de signalisation qui ont des actions orexig nes et anorexig nes via l'hypothalamus. 9. Relient plusieurs pathologies li es au m tabolisme, notamment celles provoqu es par l'absence absolue ou relative d'insuline et par l'ob sit . Offre et demande continues d nergie : le d fi Il existe environ 40 000 milliards de cellules dans le corps humain, sans compter les quelque 40 000 milliards de cellules non humaines qui composent le microbiome humain. Toutes ces cellules doivent continuellement effectuer un travail pour rester en vie. Ce travail comprend le maintien de la composition cellulaire et de l int grit structurelle, ainsi que la synth se et la d gradation int gr es (c est- -dire le renouvellement) des macromol cules et des organites. Ce travail implique galement les fonctions des cellules qui contribuent au corps humain dans son ensemble (ex. : contraction des fibres musculaires du diaphragme). Un travail suppl mentaire est requis de la part des cellules lorsque le corps humain est engag dans diverses activit s, notamment (mais sans s'y limiter) le travail manuel, l'exercic |
Physiologie de Ganong et Levy | e et les jeux en plein air ; pouss e de croissance corporelle et maturation des syst mes reproducteurs la pubert ; grossesse et allaitement; lutter contre une infection grave ou un cancer ; et la gu rison des tissus/organes endommag s (par exemple, une fracture ou une gu rison suite une intervention chirurgicale). En moyenne, le taux m tabolique au repos d un tre humain adulte d tendu, veill , stationnaire et en bonne sant repr sente environ 70 % de sa d pense nerg tique totale quotidienne ( Figure 39.1 Pour effectuer ce travail, les cellules ont besoin de carburants, ainsi que de la capacit de convertir les carburants en nergie chimique potentielle sous forme d ad nosine triphosphate (ATP). Les cellules convertissent ensuite l' nergie contenue dans l'ATP en travail chimique et m canique (voir Figure 39.1 ). Cela signifie que le besoin en ATP est imm diat et infini et que, par cons quent, toutes les cellules vivantes doivent continuellement synth tiser de l ATP. En fait, les humains produisent quotidiennement environ l quivalent de leur poids corporel en ATP. Cela impose au corps de fournir continuellement du carburant, sous une forme ou une autre, toutes les cellules. Tout le carburant provient de l alimentation, mais les humains ne mangent pas sans arr t toute la journ e. Ainsi, la demande cellulaire constante de carburants pour produire de l ATP et effectuer le travail est associ e un apport intermittent de carburants. Les carburants d riv s de l'alimentation sont oxyd s en ATP, mais certains sont galement stock s pour une utilisation future, et certains sont convertis en d'autres carburants pouvant tre utilis s par d'autres types de cellules, en fonction de la phase m tabolique, du type de carburant et du type de cellule en question. En essayant de donner un sens au m tabolisme nerg tique, il est important d organiser sa r flexion autour des l ments suivants : 1. Phases m taboliques. Les phases m taboliques font r f rence aux diff rences horaires et quotidiennes dans la consommation de carburant et le m tabolisme nerg tique, qui sont largement dict es par l'abondance ou la raret de certains carburants et orchestr es par des hormones sp cifiques chaque phase. En g n ral, il y a trois phases m taboliques ( Fig. 39.2 ) : (1) la phase digestive ou d'absorption, qui se produit pendant les 2 3 heures n cessaires la digestion d'un repas ; (2) la phase interdigestive ou post-absorption, qui se produit normalement entre les repas ; et (3) le Sources de combustibles 1. 2. R gime alimentaire : lib ration du carburant stock pendant la phase post-absorption (en particulier pendant le sommeil au quotidien ou lors d'un exercice rapide ou prolong ) Quantit constante d'ATP universelle non stock e Int grit structurelle Fonction diff renci e Croissance et division R ponse aux stimuli et au stress Production 60 % 70 % = Taux m tabolique au repos 25 % 30 % = Mouvement Glucose, FFA, AA, corps c toniques nergie Oxydation des carburants 60 % Chaleur 40 % Figue. 39.1 Aper u du m tabolisme nerg tique. Figue. 39.2 Glyc mie pendant les trois phases m taboliques : D, phase digestive ; F, phase jeun ; I, phase interdigestive. B, petit-d jeuner ; D, d ner ; L, d jeuner. La fl che rouge indique la limite sup rieure de la glyc mie jeun normale ; la fl che verte indique la limite inf rieure de la glyc mie jeun normale. FFB150100 Glyc mie (mg/dL) 50 LDDDDII phase de je ne, qui se produit le plus souvent entre la derni re collation avant le coucher et le petit-d jeuner. (En fait, les m decins appellent une valeur sanguine jeun , par exemple glyc mie jeun , si le patient s'abstient de manger apr s minuit et une prise de sang vers 8 heures du matin ; le je ne prolong et la famine sont des formes de je ne plus extr mes.) L'effort physique, qui impose une demande nerg tique accrue, est un autre type de phase m tabolique qui se produit avec une certaine fr quence et r gularit chez certains individus. Ce chapitre compare principalement la fa on dont le m tabolisme diff re entre la phase digestive et la phase de je ne, et comment diff rentes hormones orchestrent ces diff rences m taboliques. 2, Actions m taboliques des h patocytes, des adipocytes et des myocytes squelettiques. Toutes les cellules sont impliqu es dans le m tabolisme nerg tique, mais ces trois types de cellules ont un impact profond sur le m tabolisme de l ensemble du corps. Les principales caract ristiques du m tabolisme de ces trois types de cellules sont r pertori es dans Tableau 39.1 3, Insuline et hormones contre-r gulatrices. Le m tabolisme pendant la phase digestive est presque enti rement orchestr par l insuline. Pendant la phase de je ne, l insuline chute de faibles niveaux, ce qui permet lui seul certaines des adaptations m taboliques associ es au je ne. De plus, le glucagon et les cat cholamines ( pin phrine, noradr naline) stimulent les voies m taboliques qui int grent la r ponse de l organis |
Physiologie de Ganong et Levy | me l absence de carburants ing r s et absorb s. Ces hormones sont appel es hormones contre-r gulatrices en raison de leur opposition l insuline. L'hormone de croissance (voir ) contribue galement dans une certaine mesure au m tabolisme en phase de je ne. Aper u int gr du m tabolisme nerg tique Les carburants p n trent dans l organisme par l alimentation pendant la phase digestive. Notre alimentation comprend la fois des formes monom res et polym res (ces derni res sont converties en formes monom res lors de la digestion et de l'absorption) des carburants suivants : (1) les monosaccharides, notamment le glucose, le fructose et le galactose ; (2) les acides gras libres longue cha ne (appel s simplement FFA dans ce chapitre) ; et (3) les acides amin s (AA). Le r gime alimentaire peut galement inclure d'autres carburants tels que l' thanol. Glucose, nourri UtilisationpourlaphaseATP Stockagecommeglycog ne Glucose, jeun D gradation du glycog ne et lib ration progressive du glucose dans le sang FFA/TG, phase nourrie Faire des FFA partir du glucose par DNL FFA/TG, jeun UtilisationpourlaphaseATP UtilisationpourproduiredesKBs S cr tion de VLDLAA, phase nourrie Utilisation pour plusieurs anabolisants voiesAA,phase de je ne Utilisation pour la n oglucogen se Utilisation des KB de la c togen se, phase nourrie Doit tre absent des KB, phase de je ne Synth se partir des FFA et de certains AA, acide amin ; ATP, ad nosinetriphosphate ; DNL, d novolipogen se ; FFA, acide gras libre ; G3P, glyc rol-3-phosphate ; KB, corps c tonique ; TG, triglyc ride ; VLDL, lipoprot ine de tr s faible densit . Pendant la phase digestive, les carburants absorb s sont divis s et utilis s diff rentes fins. L'insuline (discut e en d tail plus tard) r gule essentiellement tous les aspects du m tabolisme pendant la phase digestive. Le glucose est le principal carburant utilis pour l' nergie (c'est- -dire la production d'ATP) pendant la phase digestive ( Figure 39.3A ). Le glucose est consid r comme un carburant universel dans la mesure o la plupart des cellules peuvent effectuer les t ches suivantes : 1. 2. pi ge et active le glucose import en convertissant le glucose en glucose-6-phosphate (G6P) gr ce l activit d une ou plusieurs hexokinases. Le G6P ne peut pas passer par les transporteurs GLUT ( pi geage ) et constitue d sormais un substrat pour plusieurs voies enzymatiques ( activation ). 3. m tabolise le G6P en pyruvate via la voie glycolytique, ce qui produit une petite quantit d'ATP sans n cessiter de mitochondries ou d'O2. Les cellules sans mitochondries fermentent le pyruvate en lactate et exportent le lactate sous forme de d chet. La plupart des cellules importent du pyruvate dans les mitochondries, le convertissent en ac tyl-CoA par la pyruvate d shydrog nase, puis condensent l'ac tyl-CoA avec l'oxaloac tate pour former du citrate. Le citrate est recycl travers le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) pour revenir l'oxaloac tate. Ce m tabolisme du pyruvate travers le cycle du TCA lib re du CO2 sous forme de d chet et g n re du guanosine triphosphate (GTP) ainsi que de l'hydrure de flavine ad nine dinucl otide (FADH2) et de l'hydrure de nicotine ad nine dinucl otide (NADH). FADH2 et NADH sont utilis s par le syst me de transport d lectrons et par la phosphorylation oxydative pour finalement g n rer des quantit s relativement importantes d ATP gr ce un processus absolument d pendant de l O2. Les cellules d pourvues ou tr s peu de mitochondries (par exemple, les rythrocytes, les cellules du cristallin de l il) d pendent absolument du glucose pour leur nergie. De plus, le cerveau ne peut utiliser le glucose que dans des conditions normales, dans la mesure o il n a pratiquement aucune capacit d oxydation des FFA et seulement une capacit marginale d utilisation du lactate, des corps c toniques (KB) et des AA comme carburants. Ainsi, dans toutes les phases m taboliques, le maintien de la glyc mie au-dessus d'un certain seuil minimal est absolument n cessaire pour viter les sympt mes li s au syst me nerveux central (SNC), commencer par ceux provoqu s par une r ponse autonome activ e par l'hypoglyc mie (par exemple, naus es, transpiration, arythmies cardiaques). . Si la glyc mie continue de baisser, progression vers des sympt mes provoqu s par une neuroglycop nie (par ex. dysfonctionnement cognitif, perte de la fonction motrice coordonn e et, finalement, m me coma). RBCCNSDietG6PG6P GLY HEPATOADIPOSKM2,4,5 11 2,3 2,4,5 8 7,82,4,52,3,4,5 6 G6P G6P G3G1 1 1 1 G2 G4-mG4-mG4-m ATP A. Phase digestive ATP ATP TG G'OL3P G6P TG GlucoseATP 6 ATP GLY ATP G6P AAs G'OL ATP ATP13 TG 11 11 12 12 FFA A,4,5 GLY ATP RBCSKMG6P KBs CNS2,4,5112 3 HEPATOFFA 9 11 10 KBs A,4,5 A,4,5 B,4, 5 G4-iG4-i B,4,5 ADIPOB,4,5 GLY G6P LACT ATP G6P Glucose PROT G4-iG4-i G1G1 G3G3 G2G2 B. Phase de je ne Fig. 39.3 A, Aper u de l'utilisation du glucose pendant la phase digestive. Transporteurs GLUT : |
Physiologie de Ganong et Levy | G1, GLUT1 ; G2, GLUT2 ; G3, GLUT3 ; G4- m, GLUT4 fonctionnel localis sur la membrane cellulaire. Types de cellules : ADIPO, adipocytes ; SNC, neurones du syst me nerveux central ; phosphate ; TG, triglyc ride. R actions/voies m taboliques : 1, hexokinase/glucokinase ; 2, glycolyse ; 3, lactate hydrog nase ; 4, cycle TCA pyruvatedehydrogenase ; 5, phosphorylation oxydative ; 6, glycogensynth se ; 7, d novolipogen se ; 8, est rification de FFAstoG'OL3PtoformTG.B, Aper u du m tabolisme nerg tique pendant la phase de je ne. Transporteurs GLUT : voir la l gende pour A, plus : G4- I, GLUT4 inactif avec localisation intracellulaire. Types de cellules : voir la l gende pour les m tabolites : voir la l gende pour A, plus : les AA, les minoacides ; FFA, l'acide gras libre ; G'OL, le glyc rol ; les KB, les corps c toniques ; LACT, le lactate ; PROT, la prot ine. s/voies : voir la l gende pour A, plus : 9, glycog nolyse ; 10, glucon ogen se ; 11, G6Pase ; 12, c togen se ; 13, lyse prot olique ; A, -oxydation ; B, c tolyse. et la mort) peuvent survenir. Cela signifie que le m tabolisme du corps entier pendant les phases interdigestives et de je ne doit relever le d fi du maintien de la glyc mie au-dessus de 60 mg/dL (voir Fig. 39.2 , fl che verte). D'autre part, les niveaux de glucose doivent tre maintenus en dessous d'un certain seuil maximal (c'est- -dire une glyc mie jeun < 100 mg/dL) pour viter les r actions secondaires induites par le glucose ( la fois enzymatiques et non enzymatiques) ainsi que les d s quilibres osmotiques qui conduisent de multiples formes. de dommages la fonction cellulaire (voir Fig. 39.2 , fl che rouge). L'endoth lium de la microvascularisation du rein et de la r tine, ainsi que l'endoth lium du vasanervosum du syst me nerveux autonome, sont particuli rement sensibles l'hyperglyc mie. Une glyc mie lev e chronique entra ne des niveaux intracellulaires pathologiquement lev s de glucose dans ces cellules endoth liales, entra nant une alt ration des prot ines et des lipides. structure, stress oxydatif et voies de signalisation alt r es. Ces insultes, collectivement appel es glucotoxicit , provoquent des changements pathologiques dans les composants intracellulaires et membranaires ainsi que dans les mol cules s cr t es qui signalent et/ou constituent la matrice extracellulaire. En effet, la glucotoxicit est la cause profonde de la n phropathie, de la r tinopathie et de la neuropathie p riph rique. qui surviennent dans un diab te sucr mal contr l . Par cons quent, le m tabolisme du corps entier pendant toutes les phases m taboliques doit relever le d fi de minimiser l'ampleur et la dur e de l'augmentation de la glyc mie associ e l'ingestion d'un repas et doit maintenir la glyc mie en dessous d'un maximum de s curit . Un seuil de 100 mg/dL pendant toutes les autres p riodes. Une glyc mie jeun comprise entre 100 et 124 mg/j est indicative d'une tol rance au glucose alt r e, et les valeurs 125 mg/j et ci-dessus sont une preuve de diab te sucr . Le glucose est consomm en permanence par les rythrocytes et le cerveau tout au long de toutes les phases m taboliques. En revanche, les h patocytes, les myocytes squelettiques et les adipocytes utilisent principalement le glucose uniquement pendant la phase digestive. L'insuline stimule la glycolyse et l'entr e du pyruvate (produit final de la glycolyse) dans le cycle du TCA et la phosphorylation oxydative pour la production d'ATP dans les h patocytes, les myocytes squelettiques et les adipocytes (voir Tableau 39.1). Les h patocytes expriment l'isoforme GLUT2 du transporteur de glucose, qui n'est pas r gul e par l'insuline pour son insertion dans la membrane cellulaire. En revanche, les myocytes et les adipocytes squelettiques expriment l isoforme GLUT4. GLUT4 nouvellement synth tis existe dans un tat intracellulaire inactif avec des v sicules de stockage GLUT4 (G4-i dans Figure 39.3B ). L'insuline induit la translocation de GLUT4 vers la membrane cellulaire, o elle peut fonctionner comme un transporteur actif de glucose (G4-m dans Figure 39.3A). Apr s sa phosphorylation en G6P par la glucokinase, les h patocytes convertissent une partie du glucose import en forme de stockage, le glycog ne, pendant la phase digestive (voir Figue. 39.3A). De m me, le muscle squelettique convertit une partie du G6P du glucose import en glycog ne. Les h patocytes ne peuvent stocker qu'une quantit limit e de glucose sous forme de glycog ne. Les h patocytes convertissent galement l exc s de glucose en FFA gr ce au processus de lipogen se de novo (DNL). Ces FFA sont g n ralement est rifi s en glyc rol-3-phosphate (G3P) pour former des triglyc rides (TG), qui s'accumulent sous forme de TG intrah patiques pendant la phase digestive (voir Figure 39.3A ). Comme nous le verrons plus loin pour la signalisation de l insuline, une accumulation excessive de TG intrah patiques (c est- -dire st atose h patique, st atose h patique) peut en |
Physiologie de Ganong et Levy | tra ner une r sistance l insuline. Pendant la phase digestive, les AA sont utilis s dans de multiples voies anabolisantes pour r g n rer les mol cules d grad es, notamment d'autres AA, des prot ines, des nucl otides et des acides nucl iques, du glutathion et des lipides complexes. Les FFA repr sentent le type de carburant le plus efficace en termes de mol cules d ATP produites par carbone du carburant. Cependant, l utilisation des FFA entre en concurrence efficace avec l utilisation du glucose dans les mitochondries. Des niveaux lev s de FFA pendant la phase digestive favoriseraient une plus grande ampleur et une plus grande dur e de la pouss e de glucose, contribuant ainsi l'hyperglyc mie. Ainsi, la plupart des FFA pr sents dans un repas moyen sont emp ch s de p n trer dans la circulation par leur r est rification en TG et leur conditionnement en chylomicrons au sein de l'ent rocyte intestinal. Les chylomicrons sont s cr t s, p n trent dans les vaisseaux lymphatiques et finissent par p n trer dans le sang. Une fois dedans Dans la circulation g n rale, les chylomicrons transportent les FFA (sous forme de TG) vers le tissu adipeux o ils sont lib r s des TG associ s aux chylomicrons par lipolyse, import s par les adipocytes et r est rifi s sous forme de TG intracellulaires pour le stockage (discut en d tail plus tard). Durant la phase digestive, les h patocytes, les myocytes squelettiques et les adipocytes fonctionnent largement ind pendamment les uns des autres. En revanche, les actions de ces trois types de cellules deviennent hautement int gr es pendant la phase de je ne pour maintenir des niveaux de glyc mie ad quats tout en fournissant des substrats nerg tiques alternatifs pour chaque type de cellule (voir Figue. 39.3B Tableau 39.1 Comme indiqu pr c demment, les cellules d pourvues de mitochondries (par exemple les rythrocytes) et les cellules du SNC ont besoin de glucose pour la production d'ATP pendant toutes les phases m taboliques, et le corps doit donc maintenir une glyc mie sup rieure 60 mg/dL m me des jours ou des semaines apr s la derni re ingestion de nourriture. (une exception cette r gle est que le cerveau peut utiliser les KB [discut plus tard] pendant une phase de je ne prolong e). Deux processus g n raux contribuent au maintien de la glyc mie pendant la phase de je ne : la production h patique de glucose et l' pargne du glucose. La production h patique de glucose repose quant elle sur deux voies m taboliques. Le premier est le processus catabolique rapide de la glycog nolyse (voie 9 dans Figure 39.3B ). Les h patocytes expriment l'enzyme glucose-6-phosphatase (G6Pase) (voie 11 dans Fig. 39.3B ), leur permettant de reconvertir le G6P en glucose, qui peut ensuite sortir de la cellule via un transporteur GLUT bidirectionnel. La lib ration de glucose d riv de la glycog nolyse est relativement courte Source de sang Glucon ogen se alimentaire0 Petit-d jeuner 12h00 24h00Glycog nolyse Fig. 39.4 Contributions relatives des trois sources de glyc mie par rapport aux repas et l'heure de la journ e. L'encadr souligne le remplacement de la glycog nolyse par la glucon ogen se pendant la phase de je ne (c'est- -dire le sommeil). (Adapt de Baynes J W, Dominiczak JH [eds]. Medical Biochemistry. 3rded.Philadelphia:Mosby/Elsevier;2009.) a v cu parce que l'approvisionnement en glycog ne du foie s' puise au bout d'environ 8 heures. La deuxi me contribution m tabolique la production h patique de glucose pendant la phase de je ne est la voie progressive de la glucon ogen se (voie 10 dans Figue. 39.3B). Le d but de la glucon ogen se pendant le je ne est plus lent que la glycog nolyse, mais la glucon ogen se se poursuit essentiellement sans interruption tout au long d'une phase de je ne ( Figure 39.4 ). La glucon ogen se n cessite des pr curseurs, notamment le lactate, les AA glucon og nes et le glyc rol. Comment ces pr curseurs sont-ils apport s pendant la phase de je ne ? Le lactate est continuellement produit par les rythrocytes. Le lactate est galement produit par les fibres glycolytiques des muscles squelettiques pendant l'exercice (l'exercice a tendance se produire plus fr quemment pendant les phases interdigestives et de je ne que lorsque l'estomac est plein ), bien qu'une grande partie de ce lactate soit utilis e par les muscles squelettiques a robies et le muscle cardiaque pendant l'exercice. exercice. Mais en plus l'anabolisme global de la phase digestive bascule vers un catabolisme g n ral pendant la phase de je ne (voir Figue. 39.3B). Les TG dans les adipocytes subissent une lipolyse en FFA et en glyc rol, et il existe une prot olyse nette g n rale avec la lib ration d'AA pendant l' tat de je ne. Le glyc rol et les AA glucon og niques sont lib r s des cellules et circulent vers le foie, o ils sont ensuite utilis s pour la glucon ogen se. Ainsi, la glucon ogen se n cessite une int gration des voies cataboliques dans les adipocytes et les myocytes sq |
Physiologie de Ganong et Levy | uelettiques avec une glucon ogen se anabolique dans les h patocytes. La glucon ogen se finit par supplanter la glycog nolyse et peut se poursuivre tant que les pr curseurs affluent dans le foie. L' pargne du glucose repr sente l'autre processus g n ral qui contribue au maintien de niveaux de glucose circulant ad quats pendant la phase de je ne. L' pargne du glucose signifie le passage de l'utilisation du glucose un carburant non glucon og ne dans la plupart des types de cellules, mais en particulier dans le muscle squelettique, qui repr sente le plus grand consommateur potentiel de glucose. Premi rement, l absorption du glucose par les muscles squelettiques et les adipocytes est consid rablement r duite car l isoforme du transporteur GLUT4 existe dans un syst me intracellulaire. CHAPITRE 39 R gulation hormonale du m tabolisme nerg tique Fig. 39.3B) pendant la phase de je ne. Des carburants alternatifs doivent donc tre fournis aux muscles squelettiques et aux adipocytes. Les carburants non glucon og nes (c'est- -dire qui ne peuvent pas tre utilis s pour la glucon ogen se par le foie) sont les FFA et les KB. Les FFA sont 39.3B sont galement lib r s apr s conditionnement des TG intrah patiques dans des cellules ult rieures). Les KB sont produits par les h patocytes partir de l'ac tyle CoA, qui son tour provient des FFA et des c tog nes Les AA, qui deviennent tous deux abondants pendant la phase de je ne. Ainsi, l pargne du glucose d pend du m tabolisme catabolique des adipocytes, qui entra ne la lipolyse des TG stock s et la lib ration des FFA. Les FFA sont import s par les h patocytes, qui les utilisent pour produire de l'ac tyl CoA. La d gradation des prot ines est disponible pour la c togen se. Des niveaux lev s d'ac tyl-CoA intramitochondrial dans l'h patocyte fournissent non seulement suffisamment de carbones pour la synth se de l'ATP, mais servent galement : (1) inhiber la conversion du pyruvate en ac tyl-CoA, (2) favoriser la conversion du pyruvate en oxaloac tate pour la glucon ogen se et (3) favoriser la conversion du pyruvate en oxaloac tate. synth se des KB (voir Figure 39.3B ). Apr s plusieurs jours de je ne, le SNC peut commencer utiliser les KB comme nergie, pargnant ainsi davantage le glucose pour les rythrocytes. De nombreux autres types de cellules contenant des mitochondries utilisent les KB ainsi que les FFA pour la production d'ATP, en particulier les muscles squelettiques. Les hormones qui d terminent la glycog nolyse, la glucon og ne, la lipogen se et la c togen se h patique ainsi que la production de VLDL par le foie pendant la phase de je ne sont le glucagon et les cat cholamines. En pr sence d un faible taux de glucose, les taux d insuline chutent, ce qui supprime l inhibition par l insuline de la s cr tion d une autre hormone pancr atique, le glucagon. Ainsi, une diminution de la glyc mie entra ne une augmentation du rapport glucagon/insuline circulant. Les h patocytes sont le principal organe cible du glucagon, qui pilote directement la glycog nolyse, la glucon ogen se, l'oxydation des FFA et la c togen se par les h patocytes ( Figure 39.5B). de l'innervation sympathique et de l' pin phrine du ) peuvent renforcer les actions du glucagon. Les adipocytes expriment galement le r cepteur du glucagon, ainsi que les r cepteurs 2 et 3-adr nergiques qui r pondent aux cat cholamines en r ponse l'hypoglyc mie, l'effort ou certains stress. Le muscle squelettique n'est pas une cible du glucagon mais r pond la stimulation des cat cholamines via les r cepteurs 2-adr nergiques. Le muscle squelettique est tr s sensible au Ca++ intracellulaire, qui augmente pendant l'activit physique. effort/mouvement, et une augmentation du rapport intracellulaire ad nosine monophosphate (AMP):ATP, qui active l'AMP kinase. Enfin, il est important de comprendre que les voies r gul es positivement pendant la phase de je ne s opposent aux voies insulino-d pendantes qui sont les plus actives pendant la phase digestive (discut es plus tard). Ainsi, l att nuation de la signalisation de l insuline contribue galement la capacit des h patocytes, des myocytes squelettiques et des adipocytes afficher une r ponse int gr e aux d fis m taboliques de la phase de je ne. Figue. 39.5 Les lots de Langerhans(pancr as endocrinien)du rat.A, Pancr ahistologie montrant les acini exocrines o les enzymes digestives sont produites pour tre d livr es au duod num via le canal pancr atique, et un lot endocrinien o l'insuline et le glucagon sont reproduits et d livr s la circulation lors de leur absorption par un lit capillaire riche. Coloration de l' lot endocrinien pour l'insuline dans les cellules b ta ; les types de cellules sont les plus nombreux et sont principalement situ s au centre de l' lot. C, Coloration de l' lot endocrinien du glucagon avec des cellules alpha ; celles-ci sont beaucoup moins nombreuses que les cellules b ta et sont principalement situ es le long de |
Physiologie de Ganong et Levy | la p riph rie de l' lot. Figue. 39,6 La proinsuline est transform e par des prohormones converties en une mol cule d'insuline mature avec deux brins peptidiques li s par des liaisons H et un peptide C. Les deux sont s cr t es en quimolarratios. Liaisons S-S repli es form es R ticulum endoplasmique Granule s cr toire de Golgi A A S S S S S S S S S S S S Les lots de Langerhans constituent le pancr as endocrinien ( Figure 39.6 ). Environ 1 million d' lots repr sentant environ 1 2 % de la masse pancr atique sont r partis dans le pancr as exocrine (voir ). Les lots sont compos s de plusieurs types de cellules, chacune produisant une hormone diff rente. Les cellules b ta repr sentent environ les trois quarts des cellules des lots et produisent l'hormone insuline (voir Figure 39.5B ). Les cellules alpha repr sentent environ 10 % des cellules des lots et s cr tent du glucagon (voir Figure 39.5C ). D'autres types de cellules endocriniennes r sident dans les lots, mais leurs produits hormonaux respectifs sont d'une importance marginale ou peu claire et ne seront donc pas discut s davantage. Le flux sanguin vers les lots est quelque peu ind pendant du flux sanguin vers le tissu pancr atique exocrine environnant. Le flux sanguin travers les lots passe des cellules b ta, qui pr dominent au centre de l' lot, aux cellules alpha et delta, qui pr dominent la p riph rie (voir Figue. 38.5B-C). Par cons quent, les premi res cellules affect es par l'insuline circulante sont les cellules alpha, dans lesquelles l'insuline inhibe la s cr tion de glucagon. L'insuline est la principale hormone anabolisante qui domine la r gulation du m tabolisme pendant la phase digestive. L'insuline est une hormone prot ique qui appartient la famille de g nes qui comprend les facteurs de croissance analogues l'insuline I et II (IGF-I, IGF-II) et la relaxine. Le g ne de l'insuline code pour la pr proinsuline. L'insuline est synth tis e sous forme de pr proinsuline, qui est convertie en proinsuline lorsque l'hormone p n tre dans le r ticulum endoplasmique. La proinsuline est conditionn e dans le CHAPITRE 39 R gulation hormonale du m tabolisme nerg tique 705 4 (-) ATP de la membrane cellulaire Fig. 39.7 Le glucose est le principal stimulus de la s cr tion d'insuline et est renforc par les sulfonylur es ainsi que par les analogues du GLP-1/inhibiteurs de la DPP-4. Voir le texte pour l'explication des tapes num rot es de la s cr tion d'insuline stimul e par le glucose (GSIS). Appareil de Golgi en granules s cr toires li s la membrane. La proinsuline contient la s quence AA de l'insuline ainsi que le peptide C (de connexion). Les prot ases qui clivent la proinsuline (proprot ines convertases) sont conditionn es avec la proinsuline dans des v sicules s cr toires. Le traitement prot olytique limine le peptide C et g n re l'hormone mature, compos e de deux cha nes, une cha ne et une cha ne , reli es par deux ponts disulfure ( Figure 39.7). Un troisi me pont disulfure est contenu dans la cha ne . L'insuline est stock e dans des granules s cr toires dans des cristaux li s au zinc. Lors de la stimulation, le contenu du granule est lib r vers l ext rieur de la cellule par exocytose. Des quantit s quimolaires d'insuline mature et de peptide C sont lib r es, ainsi que de petites quantit s de proinsuline. Le peptide C n'a aucune activit biologique connue mais est utile pour valuer la production d'insuline endog ne. Le peptide C est plus stable dans le sang que l'insuline (ce qui facilite son dosage) et permet de distinguer la production d'insuline endog ne de l'insuline inject e, dans la mesure o cette derni re a t purifi e partir du peptide C. L'insuline a une courte demi-vie d'environ 5 minutes et est rapidement limin e de la circulation. Il est d grad par l enzyme d gradant l insuline (IDE ; galement appel e insulinase) dans le foie, les reins et d autres tissus. L insuline tant s cr t e dans la veine porte h patique, elle est expos e l IDE h patique avant de p n trer dans la circulation p riph rique. Environ la moiti de l insuline est d grad e avant de quitter le foie. Ainsi, les tissus p riph riques sont expos s des concentrations s riques d insuline nettement inf rieures celles du foie. L'insuline humaine recombinante et les analogues de l'insuline pr sentant diff rentes caract ristiques de vitesse d'apparition, de dur e d'action et d'activit maximale sont d sormais disponibles. Les taux d insuline s rique commencent normalement augmenter dans les 10 minutes suivant l ingestion d aliments et atteignent un pic en 30 45 minutes. Le taux d insuline s rique plus lev abaisse rapidement la glyc mie aux valeurs de base. Le glucose est le principal stimulus de la s cr tion d'insuline (les tapes de la s cr tion d'insuline stimul e par le glucose d crites dans la discussion qui suit font r f rence Figure 39.8 ). L'entr e du glucose dans les cellules b ta est facilit e par le trans |
Physiologie de Ganong et Levy | porteur GLUT2 ( tape 1). Une fois que le glucose p n tre dans la cellule b ta, il est phosphoryl en G6P par l hexokinase glucokinase de faible affinit ( tape 2). La glucokinase est appel e capteur de glucose de la cellule b ta car le taux d entr e du glucose est corr l au taux de phosphorylation du glucose, qui son tour est directement li la s cr tion d insuline. Le m tabolisme du G6P par la glycolyse, le cycle du TCA et la phosphorylation oxydative par les cellules b ta augmente le rapport ATP intracellulaire : ADP ( tape 3) et ferme un canal K+ sensible l'ATP ( tape 4). Cela entra ne une d polarisation de la membrane des cellules b ta ( tape 5), qui ouvre les canaux Ca++ voltage-d pendants ( tape 6). L augmentation du [Ca++] intracellulaire active l exocytose m di e par les microtubules des granules s cr toires contenant de l insuline/proinsuline ( tape 7). Le glucose ing r a un effet plus important sur la s cr tion d insuline que le glucose inject . Ce ph nom ne, appel effet incr tine, est d la stimulation par le glucose des hormones incr tines provenant du tractus gastro-intestinal. Une hormone incr tine cliniquement pertinente est le peptide de type glucagon 1 (GLP-1), qui est lib r par les cellules L de l'il on en r ponse au glucose pr sent dans la lumi re il ale ( Figure 39.9 ). En tant qu'hormone, le GLP-1 entre dans la circulation et se lie finalement au r cepteur GLP1 coupl au Gs (GLP1R) sur les cellules b ta. Cette voie de signalisation GLP1R/Gs/ad nylyl cyclase/prot ine kinase A (PKA) amplifie les effets intracellulaires du Ca++ sur la s cr tion d'insuline. Le GLP-1 est rapidement d grad dans la circulation par la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). 706 SECTION8Berne & Levy Physiologie Fig. 39,8 R gulateurs secondaires de la s cr tion d'insuline. Voir le texte pour l'explication des abr viations. Acides amin s sp cifiques (manger un repas) Transporteur AA ATP CA2+ cAMP CELL cAMP M3R (Gq)ACh Innervation parasympathique (Anticipation et ingestion d'un repas) Nor pin phrine, pin phrine Innervation sympathique m dullosurr nale (Exercice, hypoglyc mie) ? 2AR (Gs) 2AR Agonistes 2AR (Gi) 2AR Agonistes Insuline Figure 39.10 ). La s cr tion d'insuline est principalement att nu e par la r gulation autonome sympathique via les r cepteurs 2-adr nergiques. La liaison de la noradr naline ou de l' pin phrine aux r cepteurs 2-adr nergiques diminue l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc), ventuellement en fermant les canaux Ca++ (voir Figure 39.6 ). L'inhibition adr nergique de l'insuline sert prot ger contre l'hypoglyc mie, notamment pendant l'exercice. Les cellules b ta expriment galement des r cepteurs 2-adr nergiques coupl s au Gs, qui jouent normalement un r le mineur dans la promotion de la s cr tion d'insuline. Notez cependant que les agonistes des r cepteurs -adr nergiques s'opposent aux actions de l'insuline sur le m tabolisme global et peuvent s'opposer aux actions de l'insuline administr e chez les diab tiques. l inverse, les -bloquants (c est- -dire les antagonistes des r cepteurs -adr nergiques) peuvent augmenter la gravit des pisodes hypoglyc miques chez les patients recevant de l insuline exog ne. Le canal K+ sensible l ATP est une prot ine octam rique dans un complexe qui contient quatre sous-unit s de liaison l ATP appel es sous-unit s SUR. Ces sous-unit s sont li es par des m dicaments sulfonylur es, qui ferment galement le K+ et sont largement utilis s comme hypoglyc miants oraux pour traiter l'hyperglyc mie chez les patients pr sentant une fonction b ta-llique partiellement alt r e. L'hypoglyc mie est un effet secondaire important des m dicaments sulfonylur s utilis s en exc s ou de mani re incorrecte en association avec d'autres m dicaments, en raison d'une lib ration inappropri e d'insuline. Analogues du GLP-1 r sistants la DPP-4 et inhibiteurs de la DPP-4 sont actuellement approuv s pour le traitement des patients atteints de diab te de type 2 avec une certaine fonction cellulaire b ta. Il est important de noter que ces m dicaments sont permissifs aux actions du glucose sur la cellule b ta et n'augmentent donc que faiblement la s cr tion d'insuline en l'absence de glucose. Ainsi, les analogues du GLP-1 induisent une hypoglyc mie beaucoup moins fr quemment que les sulfonyles et les m dicaments. Le r cepteur de l'insuline (InsR) est un membre de la famille des g nes des r cepteurs tyrosine kinase (RTK) (voir ). La plupart des actions de l insuline sur le m tabolisme impliquent l activation de la prot ine kinase Akt, qui son tour exerce des actions pl iotropes sur le m tabolisme cellulaire. L'InsR est exprim sur la membrane cellulaire sous forme d'homodim re, chaque monom re contenant une tyrosine kinase B InsRec Prot ine IRS Actions m taboliques Actions anabolisantes de l'insuline Utilisation du glucose pour l'ATP et les voies anabolisantes Stockage des FFA sous forme de TG Synth se des prot ines partir |
Physiologie de Ganong et Levy | des AA Synth se macromol culaire (par exemple, ARN, ADN, lipides) Formation d'organelles Prolif ration/renouvellement cellulaire Actions mitog nes Actions m aboliques PIP2PIP3 RAS/ RAF MAPK/ ERK PI3K Akt GLUT 4 Translocation Importation de glucose Glycolyse, Glycogen se, PDH, DNL Glucog nolyse Glucon ogen se FFA oxydation C togen se Lipolyse Prot olyse autophagie Synth se prot ique Gycolyse, PPP, DNL Glucon ogen se, VLDL export Phoshatases prot iques mTORC1 SREBP-1C FOX01 Akt Fig. 39.9 A, Structure du r cepteur d'insuline dim ris dans la membrane cellulaire. B, Sch ma simplifi de la voie Aktkinase et MAPK en aval de l'InsR.C, Actions r sum es de l'Aktkinase activ e par l'insuline/InsR. L'expression des g nes de l'insuline et la biogen se des lots d pendent de plusieurs facteurs de transcription sp cifiques au pancr as, au foie et aux reins. Ces facteurs de transcription comprennent le facteur nucl aire h patocytaire 4 (HNF-4 ), le HNF-1 , le facteur promoteur de l'insuline 1 (IPF-1), le HNF-1 et la diff renciation neurog ne 1/l'activateur trans-box E des cellules b ta 2 ( NeuroD1/ 2). Une mutation nulle h t rozygote d un de ces facteurs entra ne une production progressivement inad quate d insuline et un diab te de maturit du jeune (MODY) avant l ge de 25.MODY se caract rise par une hyperglyc mie non c totique, souvent asymptomatique, qui d bute d s l'enfance ou l'adolescence. En plus des cinq facteurs de transcription, des mutations de la glucokinase donnent galement naissance MODY. Figue. 39.10 Mod les de clivage prot olytique divergents de la mol cule de proglucagon. GLUC, glucagon; GLP, peptide de type glucagon; GRPP, polypeptide apparent au glucagon. domaine du c t cytosolique (voir Figure 39.10A ). La liaison de l'insuline au r cepteur induit une phosphorylation crois e des sous-unit s. Ces r sidus phosphotyrosine sont ensuite li s par les prot ines du substrat du r cepteur de l'insuline (IRS) (c'est- -dire que les prot ines IRS sont recrut es vers l'InsR). Les prot ines IRS elles-m mes sont phosphoryl es par l'InsR sur des tyrosines sp cifiques, qui recrutent ensuite la phosphoinositide-3-kinase (PI3K) vers la prot ine IRS li e l'InsR (voir Figure 39.10B ). PI3K convertit le phosphoinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) en phosphoinositol-3,4,5-trisphosphate (PIP3). PIP3 est un lipide informationnel qui recrute des prot ines dans la membrane. Dans cette voie, PIP3 recrute la prot ine kinase Akt dans la membrane cellulaire o elle est activ e. Cette voie de signalisation pl iotrope de la prot ine kinase Akt orchestre les nombreuses actions m taboliques de l'insuline dans les h patocytes, les muscles squelettiques et les adipocytes, notamment (voir Figure 39.10C 1. translocation du transporteur de glucose GLUT4 vers la membrane cellulaire, permettant ainsi l'importation de glucose dans les myocytes et adipocytes squelettiques ; 2. l'activation des prot ines phosphatases, qui leur tour r gulent l'activit de plusieurs enzymes m taboliques dans toutes les cellules cibles de l'insuline ; 3. activation de la cible m canistique du complexe prot ique du complexe de rapamycine 1 (mTORC1), qui favorise la synth se des prot ines et peut inhiber la d gradation des prot ines m di e par les prot osomes dans les cellules cibles de l'insuline ; 4. activation de la prot ine de liaison 1 l' l ment de r ponse aux st rols du facteur de transcription (SREBP1). SREBP1 est particuli rement important pour les effets de l'insuline sur le foie, o il orchestre la glycolyse et la lipogen se de novo (DNL) pour la production de phospholipides, d'AF et de TG partir d'une ingestion excessive de glucose et de fructose. La signalisation InsR/Akt stimule SREBP1 directement et indirectement via l'activation de mTORC1, qui active galement SREBP1. SREBP1 induit galement l'enzyme qui catalyse la premi re r action dans le bras oxydatif de la voie des pentoses phosphates (PPP). Cette r action g n re la coenzyme NADPH, n cessaire au DNL. 5. inactivation du facteur de transcription FOXO1. La phosphorylation m di e par Akt de FOXO1 favorise l'exclusion nucl aire de FOXO1. En l'absence de signalisation insuline/Akt, FOXO1 induit l'expression de g nes codant pour Assemblage et export VLDL. Toutes ces actions d'Akt seront discut es plus en d tail ult rieurement. L'InsR favorise galement la prolif ration/renouvellement de certaines cellules cibles par la voie Ras/Raf/prot ine kinase activ e par le mitog ne (MAPK) (voir Figure 39.10B ). La voie MAPK participe galement une certaine r gulation m tabolique. Le glucagon est la principale hormone contre-r gulatrice qui augmente la glyc mie, principalement par ses effets sur la production h patique de glucose. Le glucagon am liore galement l'oxydation intramitochondriale des acides gras et la c togen se dans les h patocytes. Le glucagon fait partie de la famille des g nes de la s cr tine. Le pr curseur pr proglucagon h berge les s quences AA du glucag |
Physiologie de Ganong et Levy | on, du GLP-1 et du GLP-2 ( Figure 39.11 ). Le pr proglucagon est cliv prot olytiquement dans la cellule alpha d'une mani re sp cifique la cellule pour produire le peptide glucagon. Le glucagon circule sous forme libre et a une courte demi-vie d'environ 6 minutes. Le site pr dominant de d gradation du glucagon est le foie, qui d grade jusqu' 80 % du glucagon circulant en un seul passage. tant donn que le glucagon p n tre dans la veine porte h patique et est transport vers le foie avant d'atteindre la circulation syst mique, une grande partie de l'hormone n'atteint jamais la circulation syst mique. Le foie est le principal organe cible du glucagon, avec des effets moindres sur les adipocytes. Le muscle squelettique n'exprime pas le r cepteur du glucagon. Le r cepteur du glucagon est un r cepteur coupl la prot ine G li au Gs qui augmente l'activit de l'ad nylyl cyclase et donc les niveaux d'AMPc. Le glucagon exerce de nombreuses actions rapides via la signalisation PKA. Le glucagon exerce galement certains effets de transcription par la phosphorylation et l'activation de facteurs de transcription tels que la prot ine CREB (liaison l' l ment de r ponse AMPc). Le rapport insuline-glucagon d termine l effet net des voies m taboliques sur la glyc mie. Un stimulus majeur pour la s cr tion de glucagon est une baisse de la glyc mie. L'insuline inhibe la s cr tion de glucagon, de sorte qu'une faible glyc mie a un effet CHAPITRE 39 R gulation hormonale du m tabolisme nerg tique 709 effet indirect sur la s cr tion de glucagon par la suppression de l'inhibition de l'insuline cellulaire par l'insuline ( Figure 39.12 ). Certaines preuves r centes indiquent galement qu'un faible taux de glucose a un effet direct sur les cellules alpha (+) pour augmenter la s cr tion de glucagon. Les cat cholamines circulantes, qui inhibent la s cr tion de glucose-insuline via les r cepteurs 2-adr nergiques, stimulent la s cr tion de glucagon via les r cepteurs 2-adr nergiques (voir Fig. 39.12 (Si faible) Les AA s riques favorisent la s cr tion de glucagon. Cela signifie qu'un repas de prot ines de glucose augmentera les niveaux postprandiaux d'insuline et de glucagon (qui prot ge contre l'hypoglyc mie), alors qu'un repas de glucides ne stimule que l'insuline. Cat cholamines : pin phrine ( ) et noradr naline Les autres principaux facteurs de contre-r gulation sont les cat cholamines pin phrine et noradr naline. L' pin phrine est le principal produit de la m dullosurr nale (voir ), tandis que la noradr naline est lib r e par les terminaisons nerveuses sympathiques postganglionnaires (voir ). Les cat cholamines sont lib r es en r ponse une diminution des concentrations de glucose, diverses formes de stress et l'exercice. La diminution des niveaux de glucose (c'est- -dire l'hypoglyc mie) est principalement due la r gulation int gr e de la glyc mie par l'insuline et d tect e par les neurones du SNC, qui d clenchent une int gration des facteurs contre-r gulateurs glucagon et cat cholamines (nor pin phrine, pin phrine). Fructose-1,6-bisP OA Ac tyl CoA Fig. 39.12 Voies m taboliques dans les h patocytes pendant les phases digestives (nombres D ) et de je ne (nombres F ). R actions/voies : 1D, glucokinase ; 1F ; G6Pase ; 2D, synth se du glycog ne ; 2F, glycog nolyse ; 3D, phosphofructokinase 1; 3F, fructose-1,6-bisphosphatase; 4D, glucose-6-phosphate d shydrog nase ; 5D, pyruvate kinase; 6D, pyruvate d shydrog nase; 6F, pyruvate carboxylase; 7F, phospho nolpyruvate carboxykinase; 8D, ATP-citrate lyase ; 9D, ac tyl CoA carboxylase; 9F, malonyl CoA d carboxylase; synthase d'acide gras 10D ; 11D, phosphate de glyc rol/acyl gras CoA transf rase et autres enzymes impliqu es dans l'est rification et la formation de TG ; 12D, inhibition par le malonyl CoA (Mal CoA) du transporteur d'acyle gras CoA, carnitine/palmitoyl transporteur 1 (CPT1) sur la membrane mitochondriale externe ; 13F, mouvement de l'acyl CoA gras dans la mitochondrie via CPT1 et b ta-oxydation en ac tyl CoA. r ponse sympathique via l'hypothalamus. Les actions m taboliques directes des cat cholamines sont m di es principalement par les r cepteurs 1-, 2- et 3-adr nergiques situ s sur les tissus musculaires, adipeux et h patiques (voir plus loin). Comme le r cepteur du glucagon, les r cepteurs -adr nergiques ( 2 et 3) augmentent l'AMPc intracellulaire. Le r cepteur 1-adr nergique est galement exprim par certains organes, notamment le foie. R gulation hormonale de r actions et voies m taboliques sp cifiques Cette section traite des principales voies dans les h patocytes, les myocytes squelettiques et les adipocytes qui contribuent au m tabolisme int gr . Pour une description encore plus d taill e, l' tudiant est renvoy aux manuels de biochimie. M tabolisme h patocytaire : phases digestives et phases de je ne Certaines des tapes m taboliques cl s r gul es par l'insuline et le glucagon (et les cat cholamines) dans le foie sont les |
Physiologie de Ganong et Levy | suivantes (voir Fig. 39.13 pour les r actions num rot es ; D d signe la phase digestive, F d signe la phase de je ne) : 1. Pi geage ou lib ration du glucose intracellulaire. Bien que le glucose p n tre dans les h patocytes via des transporteurs GLUT2 ind pendants de l'insuline, l'insuline augmente la r tention h patique et l'utilisation du glucose en augmentant l'expression de la glucokinase (r action 1D). L'insuline augmente l'expression du g ne de la glucokinase gr ce une expression accrue et l'activation de la prot ine de liaison l' l ment r gulateur des st rols du facteur de transcription 1C (SREBP1C), qui agit comme un interrupteur principal l' tat nourri pour augmenter de mani re coordonn e les niveaux de plusieurs enzymes impliqu es dans l'utilisation du glucose et la TG. synth se. Les h patocytes expriment galement l'enzyme G6Pase (r action 1F), qui reconvertit le G6P en glucose, qui peut ensuite quitter l'h patocyte via le transporteur GLUT2. L insuline pr vient le cycle futile de phosphorylation-d phosphorylation du glucose en r primant l expression g nique de l enzyme G6Pase. Le facteur de transcription FOXO1 stimule l'expression g nique de la G6Pase. L'Akt kinase activ e par l'insuline phosphoryle et inactive FOXO1. Pendant la phase de je ne, FOXO1 est actif et favorise l'expression de la G6Pase, alors que SREBP1C est inactif et ne stimule pas l'expression de la glucokinase. Les r gulations r ciproques de SREBP1C et FOXO1 sont donc r gul es principalement par la pr sence ou l'absence d'insuline. 2. Synth se vs d gradation du glycog ne. L'insuline augmente indirectement la synth se du glycog ne gr ce une expression accrue de la glucokinase, car des niveaux lev s de G6P augmentent de mani re allost rique l'activit de la glycog ne synthase. Gr ce la stimulation de prot ines phosphatases sp cifiques, l'insuline favorise la d phosphorylation et ainsi l'activation de la glycog ne synthase (r action 2D). L'insuline emp che galement le cycle futile de la synth se du glycog ne la glycog nolyse gr ce l'inhibition de la glycog ne phosphorylase (r action 2F). La PKA activ e par le glucagon phosphoryle la phosphorylase kinase, qui son tour phosphoryle et active la glycog ne phosphorylase. 3. Augmentation de la glycolyse. A. Activation de la phosphofructokinase 1 (PFK1) et inhibition de la fructose-2,6-bisphosphatase. L'insuline augmente l'activit de PFK1, qui phosphoryle Fig. 39.13 Insuline et r gulation hormonale contre-r gulatrice de la phosphofructokinase 1 (PFK1; r action 3Din Fig.39.12) et de la fructose-1,6-bisphosphatase (F1,6BPase; r action 3Fin Fig.39.12) en modifiant l'activit de l'enzyme bifonctionnelle phosphofructokinase 2/fructose-2,6-bisphosphatase (PKFBP) et donc les niveaux du m tabolite r gulateur allost rique fructose-2,6-bisphosphate (F 2,6-bisP). Insuline/prot ine phosphatase activ e par l'Akt F-2,6BPase F-1,6BPase F-1,6-bisPATP, citrate AMP PKFBP-P PFK1 ( ) ( ) (+) Glucagon et prot ine kinase A activ e par NE/E (PKA) H patocytescytoplasmePKFBP PFK2 F-2,6-bisP F6P Fig. 39.14 M tabolisme dans les muscles squelettiques pendant les phases digestives (r actions D ) et de je ne (r actions F ). R actions/voies : 1D, translocation du transporteur GLUT4 vers la membrane cellulaire ; 1F, perte de translocation du transporteur GLUT4 vers la cellule membrane ; 2D, glycogensynth se ; 2F, glycog nolyse ; 3D, glycolyse et lactated shydrog nase, ou pyruvatedeh ydrogenase/cycle TCA/phosphorylation oxydative (OxPhos), en fonction du type de fibre musculaire ; 3F, oxydation des FFA suivie par la c tolyse du cycle TCA et OxPhos. GLUT4 Transporteurs GLUT4 FFA, KBs Ac tyl CoAATP V sicule de stockage GLUT4 Membrane cellulaire Glucose Glucose Glycog ne 1D 1F 2F 2D 3D 3F GLUT4 Fructose-6-phosphate (F6P) des myocytes squelettiques en fructose-1,6-bisphosphate (r action 3D). Cette r action est appel e r action d engagement pour la glycolyse. L'insuline inhibe galement la r action inverse, catalys e par l'enzyme glucon og nique fructose-1,6-bisphosphatase. L'insuline r gule ces deux enzymes par un m canisme indirect en deux tapes sch matis dans Figure 39.14 . Ce m canisme implique l'enzyme bifonctionnelle phosphofructokinase-2/fructose bisphosphatase (PKFBP ; voir Figure 39.14 ). Les prot ines phosphatases activ es par l'insuline/Akt favorisent la d phosphorylation de la PKFBP, activant ainsi la fonction kinase et diminuant la fonction phosphatase. Cela phosphoryle le F6P en fructose-2,6bisphosphate (F-2,6-bisP). Le F-2,6-bisP active son tour de mani re allost rique PFK1, entra nant ainsi la glycolyse. Le F-2,6-bisP inhibe galement de mani re comp titive la fructose-1,6bisphosphatase, bloquant ainsi le cycle futile du F6P en fructose-1,6-bisphosphate en F6P. B. L'activation de la pyruvatekinase (PK). La PK catalyse la conversion irr versible du phospho nolpyruvate (PEP) en pyruvate (voir r action 5Din Figue. 39.12 ).Encore une fois, l'activation d |
Physiologie de Ganong et Levy | e l'insuline/Aktkinase d'une prot ine phosphatase d phosphoryle la PK, ce qui active l'enzyme. L'insuline augmente galement l'expression du g ne PK via SREBP1C. Enfin, le fructose-1,6- le bisphosphate (produit de la r action 3D) active allost riquement la PK. 4. Complexe activant la pyruvate d shydrog nase (PDH). La PDH convertit le pyruvate en ac tyl CoA, qui peut ensuite entrer dans le cycle du TCA lors de la condensation avec l'oxaloac tate (OA) pour former du citrate. L'insuline augmente l'activit de la PDH gr ce l'activation de la PDH phosphatase par l'Akt kinase, qui son tour d phosphoryle et active la PDH (r action 6D). 5. Synth se croissante de TG intrah patiques. Pendant la phase digestive, une partie de l'ac tyl CoA est transf r e des mitochondries vers le cytosol sous forme de citrate, qui est ensuite reconverti en ac tyl CoA et en oxaloac tate par l'enzyme cytosolique ATP-citrate lyase (r action 8D). L'insuline augmente l'expression du g ne de l'ATP-citrate lyase via le facteur de transcription SREBP1C. Une fois dans le cytoplasme, l'ac tyl CoA peut entrer dans la synth se des acides gras. La premi re tape implique la conversion de l'ac tyl CoA en malonyl CoA par l'enzyme ac tyl-CoA carboxylase (r action 9D). L'insuline stimule l'expression du g ne de l'ac tyl-CoA carboxylase via le facteur de transcription SREBP1C. L'insuline favorise galement la d phosphorylation de l'ac tyl-CoA carboxylase, qui active l'enzyme. Le malonyl CoA est converti en palmitoyl CoA, un acide gras 16 carbones, par des ajouts r p titifs de groupes ac tyle (contribu s par le malonyl CoA) par le complexe d'acide gras synthase (FASN) (r action 10D). L'expression du g ne FASN est am lior e par l'insuline via le facteur de transcription SREBP1C. L'insuline stimule galement la palmitoyl-CoA d saturase, qui produit des acides gras insatur s, et les glyc rol phosphate-acyl gras transf rases qui est rifient les FFA en G3P pour former des TG intrah patiques. La synth se du palmitate n cessite le coenzyme NADPH. Une source majeure de NADPH est la voie des pentoses phosphates (PPP ; voir Figure 39.12 ). La premi re r action convertit le G6P en 6-phosphogluconolactone par l'enzyme glucose-6-phosphate d shydrog nase (G6PD ; r action 4D). L'insuline augmente l'expression du g ne G6PD via le facteur de transcription SREBP1C. En activant les tapes qui conduisent la g n ration de malonyl CoA, l'insuline inhibe indirectement l'oxydation des FFA. Le Malonyl CoA inhibe l'activit du CPT-I, qui transporte les FFA du cytosol vers les mitochondries (r action 12D). En cons quence, les FFA synth tis s par le DNL ne peuvent pas tre transport s dans les mitochondries, o ils subissent une -oxydation (r action 13F). Ainsi, une augmentation du malonyl CoA emp che le cycle inutile de la synth se des FFA l oxydation des FFA. Les FFA sont convertis en TG par le foie (r action 11D) et sont soit stock s dans le foie, soit transport s vers le tissu adipeux et les muscles sous forme de VLDL (voir plus loin). L'insuline favorise de mani re aigu la d gradation de l'apoprot ine VLDL apoB-100. Cela emp che le foie de s cr ter des VLDL lors d'un repas lorsque le sang est riche en chylomicrons. Ainsi, le lipide produit en r ponse l'insuline lors d'un repas est lib r sous forme de VLDL pendant les phases interdigestive et de je ne et constitue une source d' nergie importante pour les muscles squelettiques et cardiaques. 6. Activation vs inhibition des enzymes glucon og niques pyruvate carboxylase (PC) et phospho nolpyruvate carboxykinase (PEPCK). Le pyruvate peut galement tre converti en OA par PC (r action 6F). Cependant, cette r action est indirectement inhib e par l insuline de plusieurs mani res. Premi rement, l'insuline active la PDH comme nous venons de le voir, d tournant ainsi le pyruvate de la r action PC. De plus, le PC est activ de mani re allost rique par des niveaux lev s d ac tyl-CoA intramitochondrial. L'insuline maintient les niveaux intramitochondriaux d'ac tyl CoA un niveau bas gr ce l'activation du DNL cytosolique, qui favorise l' limination de l'ac tyl CoA via le citrate des mitochondries. Un autre m canisme cl consiste emp cher la -oxydation des FFA dans les mitochondries, qui g n re des niveaux lev s d ac tyl CoA. En stimulant le DNL, l'insuline augmente galement les niveaux de malonyl CoA cytosolique, qui inhibe le transport des FFA dans les mitochondries (r action 12D). De plus, les actions inhibitrices de l'insuline sur la s cr tion de glucagon et sur la lipolyse des TG au sein des adipocytes emp chent la lib ration des FFA par le tissu adipeux et leur importation dans les h patocytes. En revanche, pendant la phase de je ne, un faible taux d insuline associ un taux lev de glucagon et/ou de cat cholamines stimulent la lib ration de FFA par les adipocytes (voir plus loin), ce qui augmente le flux de FFA dans les h patocytes. Le glucagon phosphoryle et active galement l'enzyme malony |
Physiologie de Ganong et Levy | l d carboxylase, qui reconvertit la malonyl CoA en ac tyl CoA (r action 9F). La malonyl CoA d carboxylase am lior e, ainsi qu'un DNL g n ralement faible en raison d'un faible taux d'insuline, r duisent les niveaux de malonyl CoA et suppriment ainsi l'inhibition du transporteur CPT1. Cela permet aux FFA de p n trer dans les mitochondries et de subir une -oxydation (r action 13F), g n rant des niveaux lev s d'ac tyl-CoA intramitochondrial, activant la PC (r action 6F) et inhibant galement de mani re allost rique la PDH (r action 6D).). Les enzymes impliqu es dans la -oxydation sont activ es par la signalisation PKA. Le glucagon active galement le facteur de transcription PPAR , qui induit en outre l'expression d'enzymes impliqu es dans la -oxydation. Les fibrates activent le PPAR , favorisant l oxydation des TG intrah patiques et am liorant la r sistance l insuline. L'insuline r prime galement l'expression g nique de l'enzyme glucon og nique PEPCK (r action 7F), qui convertit le pyruvate (par le biais de la malate transf rase hors des mitochondries) en phospho nolpyruvate. PEPCK est principalement r gul au niveau de la transcription. Semblable ses actions sur G6Pase, FOXO1 stimule la transcription de PEPCK pendant la phase de je ne et la signalisation insuline/Akt kinase inactivent FOXO1 pendant la phase digestive. Le glucagon et les cat cholamines augmentent galement l'expression du g ne PEPCK via la signalisation PKA-CREB pendant la phase de je ne. M tabolisme des muscles squelettiques et du tissu adipeux : phases digestives et phases de je ne 1. Figure 39.15 ). La tol rance au glucose fait r f rence la capacit d'un individu minimiser l'augmentation de la concentration de glucose dans le sang apr s un repas. L un des principaux moyens par lesquels l insuline favorise la tol rance au glucose est l activation des transporteurs de glucose dans le muscle squelettique. L'insuline stimule la translocation des transporteurs GLUT4 pr existants vers la membrane cellulaire (r action 1D). L'insuline favorise galement le stockage du glucose dans le muscle sous forme de glycog ne (r action 2D) et favorise l'oxydation du glucose par glycolyse (r action 3D). Pendant la phase de je ne, un faible taux d'insuline entra ne un faible nombre de transporteurs GLUT4 au niveau de la membrane (r action 1F), de sorte que ces cellules consomment moins de glucose ( pargne du glucose). Les fibres musculaires squelettiques contenant des mitochondries passent l'utilisation des FFA des adipocytes et des KB des h patocytes (r action 3F). Les myocytes squelettiques n'expriment pas les r cepteurs du glucagon. L'absorption des FFA et des KB et leur oxydation en ATP sont largement r gul es positivement par les niveaux intracellulaires de Ca++ et un rapport AMP:ATP lev . L'exercice active galement ces voies, tout comme la glycog nolyse (r action 2F), via la stimulation des r cepteurs adr nergiques. 2. (Fig. 39.16A ). L'insuline stimule galement l'absorption du glucose d pendante de GLUT4 et la glycolyse ult rieure dans le tissu adipeux (r actions 1D et 2D). Le tissu adipeux utilise la glycolyse pour ses besoins nerg tiques mais aussi pour g n rer du G3P (r action 3D), n cessaire l'est rification des FFA en TG (r action 4D). Pendant la phase de je ne, l'insuline est faible, donc le mouvement de GLUT4 vers la membrane cellulaire est bloqu (r action 1F). 2. Adipocytes FFA et TG (voir Figure 39.16B ). L'insuline stimule l'expression de la lipoprot ine lipase (LPL) Fig. 39.15 A, M tabolisme du glucose dans un adipocyte lors des phases digestives (r actions D ) et de je ne (r actions F ). R actions/voies : 1D et 1F (voir aussi Fig.39.14 l gende) ; 2D, glycolyse, pyruvatedehydrogenase/TCAcycle/OxPhos ; 3D, glyc rol-3-phosphated shydrog nase ; 4D, est rification du FFAstoG3P pour former du triglyc ride.B, M tabolisme lipidique dans les adipocytes lors des r actions digestives ( D ) et jeun (r actions F ). tapes. R actions/voies : 1D, synth se de lipoprot ine lipase (LPL) et s cr tion de LPL dans l'espace sous-capillaire, liaison la prot ine ancr e au GPI (encadr rouge), et migration vers le c t luminal des cellules endoth liales capillaires ; 2D, lipolyse des chylomicrons TG et lib ration des FFA libres (apr s digestion, les restes de chylomicrons sont limin s de la circulation par le foie) ; 3D, activation des FFA import s par transfert vers l'ac tylCoA pour former de l'acyl gras CoA ; 4D, est rification de l'acyl gras CoAstoG3 P pour former des TG (les gouttelettes de TG sont r cup r es et tabilis par p rilipines [PL]); 5D, d phosphorylation et inactivation de l'hormone la lipase sensible (HSL), qui favorise le stockage des TG ; 1F, la phosphorylation et l'activation de la HSL, qui contribuent la lipolyse compl te de la TG (ATGL, TGlipase des adipocytes ; HSL, diacylglyc ridelipase ; MGL, monoacylglyc ridelipase) ; 2F, tape finale de la TGlipase par MGL lib re du FFA et du glyc rol |
Physiologie de Ganong et Levy | . 714 SECTION8Berne & Levy Physiologie Fig. 39.16 R le des lipoprot ines dans le m tabolisme nerg tique.A, Phase digestive. B, Phase de je ne. Graisses alimentaires Capillaires adipeux Sucres et glucides alimentaires Glucose fructose CM Capillaires adipeux LPL CR Capillaires du muscle cardiaque LPL FFA FFA A B FFA FFA Capillaire cardiaque et musculaire squelettique LPL Muscle cardiaque et squelettique Cellules st ro dog nes Cellules en croissance FFA TG TG Adipocyte Adipocyte TG Foie VLDL Glucose fructose Muscle cardiaque ATP Muscle squelettique ATP KBs TG Foie ATP CHOL ATP IDL LDL IDL dans les adipocytes et sa migration vers le c t apical de l'endoth lie dans les capillaires adipeux (r action 1D). Cette action de l'insuline permet au LPL d'extraire les FFA des chylomicrons dans les lits capillaires du tissu adipeux (r action 2D). Les restes de chylomicrons (discut s plus tard) sont limin s par le foie. L'insuline stimule galement l'activation des FFA import s par leur conversion en gras acyl CoA (r action 3D). L'insuline stimule la glycolyse dans les adipocytes, qui g n re le G3P n cessaire la r est rification des FFA en TG (r action 4D). L'insuline inhibe directement la lipase hormono-sensible (HSL ; r action 5D), favorisant ainsi le stockage des FFA plut t que leur lib ration. Pendant la phase de je ne, le glucagon et les cat cholamines phosphorylent et activent la HSL (r action 1F), favorisant ainsi la lib ration des FFA et du glyc rol des TG stock es (r action 2F). En l absence d insuline, ces deux produits de lipolyse sont export s dans le sang. M tabolisme des prot ines dans toutes les cellules cibles des hormones : phases digestives et phases de je ne L'insuline favorise la synth se des prot ines dans les muscles et le tissu adipeux en stimulant l'absorption des AA et la traduction de l'ARNm. L'insuline inhibe galement la prot olyse. Bien que le foie utilise les AA pour la synth se de l'ATP, l'insuline favorise galement la synth se des prot ines pendant la phase digestive et att nue l'activit des enzymes du cycle de l'ur e dans le foie. Le glucagon et les cat cholamines activent la d gradation prot osomale des prot ines et la lib ration des AA pendant la phase de je ne. R les m taboliques des lipoprot ines : phases digestives et phases de je ne Cette section traite des lipoprot ines de mani re assez d taill e. Pour plus de d tails, consultez un manuel de biochimie. Les FFA circulent dans le sang principalement li s l albumine. Cependant, les TG, le cholest rol libre, les esters de cholest rol, les phospholipides et certaines vitamines liposolubles, qui sont tous hydrophobes et se r partissent dans les membranes des cellules endoth liales au lieu de circuler, sont transport s dans le sang au sein d'agr gats lipidiques (c'est- -dire un m lange des ci-dessus) li s par des apoprot ines sp cifiques. Ces complexes lipides-prot ines sont appel s lipoprot ines. Les lipoprot ines riches en TG sont les chylomicrons et les VLDL et ont pour fonction principale de d livrer des FFA (sous forme de TG) aux muscles squelettiques et cardiaques pour obtenir de l' nergie et aux adipocytes pour le stockage. Les lipoprot ines riches en cholest rol comprennent les lipoprot ines de basse densit (LDL) et les lipoprot ines de haute densit (HDL), qui d livrent le cholest rol aux cellules en prolif ration, aux cellules st ro dog nes et aux h patocytes producteurs de bile. Les HDL liminent galement l exc s de cholest rol (c est- -dire les cellules mortes englouties par les macrophages) de la p riph rie. Il existe galement des restes de lipoprot ines dont la cargaison lipidique est partiellement dig r e puis limin e de la circulation par le foie. Phase digestive : chylomicrons et restes de chylomicrons Les TG contenus dans un repas sont dig r s par voie enzymatique en FFA et en 2-monoglyc rides dans la lumi re de l'intestin. Figue. 39.17 Leptine et centres hypothalamiques impliqu s dans la r gulation de l app tit. Voir le texte pour les explications des abr viations. Les ent rocytes intestinaux importent ces deux lipides et les r est rifient pour former des TG. Les TG, ainsi que les vitamines liposolubles, le cholest rol, les esters de cholest rol et les phospholipides, sont complex s la prot ine ApoB48 pour former des chylomicrons. Les chylomicrons sont s cr t s, se d placent dans les lymphatiques et finissent par entrer dans la circulation. Dans le sang, d'autres apoprot ines telles que l'ApoE et l'ApoC2 sont transf r es aux chylomicrons partir des particules HDL (l'une des fonctions des HDL est de fournir un r servoir circulant de diverses apoprot ines). Cela convertit les chylomicrons naissants en chylomicrons matures. Lorsque les chylomicrons p n trent dans les capillaires du tissu adipeux lors de la phase digestive, ils sont partiellement dig r s par la lipoprot ine lipase (LPL). La LPL est synth tis e par les adipocytes et s cr t e dans l'espace sous-endoth lial. Le LPL se lie en |
Physiologie de Ganong et Levy | suite la prot ine GPIHBP1 ancr e au GPI de la membrane endoth liale, qui transporte le LPL vers la surface luminale (apicale) de la cellule endoth liale capillaire. Une fois dans cette position, les mol cules LPL entrent en contact avec les chylomicrons. L'ApoC2 au sein des chylomicrons est un activateur de la dim risation et de l'activit du LPL. Les FFA sont lib r s des chylomicrons par lipolyse des TG m di e par le LPL. (Voir la discussion pr c dente et Fig. 39.16B pour une explication du traitement des FFA en TG stock es dans les adipocytes. La LPL est galement exprim e dans les muscles cardiaques et squelettiques. Le muscle cardiaque utilise pr f rentiellement les FFA pour produire de l nergie et obtient la plupart des FFA partir de particules lipoprot iques ( Figure 39.17 ). Ainsi, le muscle cardiaque extrait galement les FFA des chylomicrons pendant la phase digestive. L'activit du LPL dans les cardiomyocytes est fortement r gul e par des facteurs locaux tels que la concentration locale de FFA dans les lits capillaires coronaires. L'activit LPL dans le muscle squelettique est relativement faible pendant la phase digestive. Apr s digestion lipolytique dans les lits capillaires du tissu adipeux, les chylomicrons sont convertis en restes de chylomicrons (CR) plus petits et plus denses qui ont d sormais une teneur r duite en TG. Les particules CR sont capables de p n trer dans la tunique intima des vaisseaux sanguins au niveau des sites pr sentant un dysfonctionnement endoth lial et sont donc ath rog nes. Parce qu ils sont toujours associ s la prot ine ApoE, ils peuvent se lier l un des nombreux r cepteurs membranaires qui reconnaissent l ApoE. Les CR peuvent galement se lier des glycolipides sp cifiques. Les CR li s sont ensuite endocytos s par les h patocytes (voir Figure 39.17 ). Les FFA restants lib r s apr s l'endocytose des CR sont r est rifi s en TG intrah patiques. Phase de je ne : VLDL, IDL et LDL La source des TG circulantes pendant la phase de je ne est principalement le foie (voir Figure 39.17 ). Au cours de la phase digestive, les TG intrah patiques s'accumulent partir de la lipogen se de novo en utilisant les carbones du citrate cytosolique et des CR endocytos s. Les TG intrah patiques, ainsi que d autres lipides, notamment le cholest rol et les esters de cholest rol, sont export s par les h patocytes sous forme de VLDL. Les particules VLDL sont assembl es comme lipides complex s la prot ine ApoB100. L'expression de l'ApoB100, ainsi que d'autres composants impliqu s dans l'assemblage des VLDL, est stimul e par le facteur de transcription FOXO1. FOXO1, son tour, est inhib par la voie de signalisation de l'insuline. Cela signifie que la production h patique de VLDL est minime pendant la p riode o le sang est riche en chylomicrons. Pendant la phase de je ne, les niveaux d insuline sont faibles, donc l activit FOXO1 est lev e et l assemblage et la s cr tion des VLDL reprennent. Une fois que les particules de VLDL entrent dans la circulation, elles acceptent d autres apoprot ines (par exemple ApoE, ApoC2) et deviennent des VLDL matures. Les adipocytes pr sentent une faible activit LPL pendant la phase de je ne, en partie cause des faibles niveaux d'insuline. Cependant, les cardiomyocytes et les myocytes squelettiques expriment le LPL, qui dig re les VLDL et fournit des FFA ces types de cellules musculaires pendant la phase de je ne. L'extraction lipolytique de certains FFA des VLDL g n re une particule r siduelle appel e lipoprot ine de densit interm diaire (IDL). L'IDL circule vers le foie, o il est trait de deux mani res (voir Figure 39.17 ). Environ la moiti de l'IDL se lie l'un des nombreux r cepteurs reconnaissant l'ApoE, subit une endocytose m di e par le r cepteur et est dig r e dans les endolysosomes. Les lipides lib r s peuvent tre r assembl s en particules VLDL et renvoy s dans la circulation pour fournir du carburant aux muscles cardiaques et squelettiques mesure que la phase de je ne progresse. L'autre moiti de l'IDL subit une digestion plus approfondie par la lipase h patique, une enzyme li e au LPL sp cifique aux h patocytes. La lipase h patique extrait la majeure partie des TG restantes dans l'IDL, formant le reste final des VLDL, les LDL. Les LDL sont pauvres en TG mais riches en cholest rol. Il convient de noter que les chylomicrons matures et les VLDL peuvent recevoir du cholest rol suppl mentaire provenant des HDL lorsqu'ils sont en circulation gr ce l'action de la prot ine de transport des esters de cholest rol (CETP), de sorte que la teneur en cholest rol des particules restantes (ChyR, IDL et LDL) peut varier. Dans tous les cas, la particule LDL est une petite particule dense, riche en cholest rol, potentiellement tr s ath rog ne face aux l sions endoth liales. Les particules LDL sont import es en toute s curit dans les cellules via le r cepteur LDL. Il convient de noter que lors de la conversion des IDL en LDL, la prot |
Physiologie de Ganong et Levy | ine ApoE se dissocie de la particule. Cela signifie que seuls les r cepteurs pour lesquels ApoB100 est un ligand peuvent liminer les LDL du sang. Contrairement aux multiples r cepteurs ApoE, un seul r cepteur, le r cepteur LDL, peut reconna tre et lier l ApoB100. Ainsi, la perte ou la diminution d'un r cepteur LDL fonctionnel a des cons quences cliniques significatives (voir la case Cellulaire). Le r cepteur LDL est exprim sur les cellules en prolif ration, y compris certaines cellules canc reuses, qui ont besoin de synth tiser de nouvelles membranes cellulaires. Le r cepteur LDL est galement exprim sur les cellules st ro dog nes, qui utilisent le cholest rol pour fabriquer des hormones st ro des. Le principal site d'absorption des LDL est le foie, qui s cr te du cholest rol ainsi que des acides biliaires base de cholest rol, sous forme de bile dans l'arbre biliaire. Une partie du cholest rol est excr t e par les intestins. Les autres sous-produits du cholest rol (par exemple les hormones st ro des) sont excr t s principalement au niveau des reins. Le tissu adipeux blanc (TAO) est compos de plusieurs types de cellules. La cellule stockant les TG s appelle l adipocyte. Ces cellules se d veloppent partir de pr adipocytes pendant la gestation chez l'homme. Ce processus de diff renciation adipocytaire, qui peut se poursuivre tout au long de la vie, est favoris par plusieurs facteurs de transcription. L un de ces facteurs est SREBP1C, qui est activ par les lipides ainsi que par l insuline et plusieurs facteurs de croissance et cytokines. Un autre facteur de transcription important dans WAT est PPAR . PPAR activ favorise l'expression des g nes impliqu s dans le stockage des TG. Ainsi une augmentation de la consommation alimentaire entra ne l activation de SREBP1C et PPAR , qui augmentent la diff renciation des pr adipocytes en petits adipocytes et la r gulation positive des enzymes au sein de ces cellules pour permettre le stockage de l exc s de graisse. Le tissu adipeux produit des facteurs paracrines et endocriniens, notamment l'adiponectine, le TNF- , la r sistine, l'interleukine-6, l'angiotensinog ne et la prot ine stimulant l'acylation. La leptine est une prot ine d riv e des adipocytes qui transmet des informations l'hypothalamus sur le degr d'adiposit et la nutrition, qui son tour contr le le comportement alimentaire et la d pense nerg tique. Les souris et les humains d ficients en leptine deviennent ob ses morbides. Ces r sultats ont initialement fait na tre l espoir que la th rapie la leptine pourrait tre utilis e pour lutter contre l ob sit morbide. Cependant, l administration de leptine des individus souffrant d ob sit induite par l alimentation n a pas d effet anorexig ne ou nergivore significatif. En fait, les individus ob ses ont d j des taux endog nes circulants lev s de leptine et semblent avoir d velopp une r sistance la leptine. La leptine joue un r le important dans la lipor gulation des tissus p riph riques. La leptine prot ge les tissus p riph riques (par exemple, le foie, les muscles squelettiques, le muscle cardiaque, les cellules b ta) de l'accumulation d'une trop grande quantit de lipides en dirigeant le stockage de l'apport calorique exc dentaire dans le tissu adipeux. Cette action de la leptine, bien que s'opposant aux actions lipog niques de l'insuline, contribue de mani re significative au maintien de la sensibilit l'insuline (telle que d finie par l'absorption insulino-d pendante du glucose) dans les tissus p riph riques. La leptine agit galement comme un signal indiquant que le corps dispose de r serves d nergie suffisantes pour permettre la reproduction et am liorer l rythropo se, la lymphopo se et la my lopo se. Par exemple, chez les femmes souffrant d'anorexie mentale, les taux de leptine sont extr mement faibles et entra nent un faible taux de st ro des ovariens, une am norrh e (absence de saignements menstruels), une an mie due une faible production de globules rouges et un dysfonctionnement immunitaire. Structure, synth se et s cr tion La leptine, une prot ine de 16 kDa s cr t e par les adipocytes matures, est structurellement apparent e aux cytokines. C'est ainsi parfois SREBP2 a t d couvert comme facteur de transcription qui r side dans la membrane du r ticulum endoplasmique (RE). En pr sence d'un taux de cholest rol intracellulaire lev , SREBP2 est retenu dans le RE par une prot ine de d tection des alipides appel e SCAP (clivage SREBP activant la prot ine).En r ponse l' puisement des st rols, SCAP escorte SREBP2 vers le Golgi, o SREBP2 est cliv s quenc par les prot ases et lib r dans le cytoplasme. SREBP2 se transloque ensuite vers le noyau et augmente le trans scriptiondesg nesimpliqu sdanslasynth seetl'absorptionducholest rol.Unmembred couvertplusr cemmentdecettefamilledefacteursdetranscriptionestSREBP1C, qui est fortement exprim dans le tissu adipeux et le foie. Contrairement au SREBP2, le SREBP1C stim |
Physiologie de Ganong et Levy | ule les g nes impliqu s dans la synth se des FA et des TG. La r gulation du SREBP1C se produit au niveau transcriptionnel du SREBP1C. g ne, avec clivage induit par des acides gras polyinsatur s et activation par la voie MAPK. R cepteurs activateurs de la prolif ration des peroxysomes (PPAR) appartiennent la superfamille des r cepteurs d'hormones nucl aires qui comprend galement les r cepteurs d'hormones st ro diennes et les r cepteurs d'hormones thyro diennes. Les PPAR se dim risent avec les r cepteurs X des r tino des (RXR). Contrairement aux r cepteurs des st ro des et des hormones thyro diennes, les PPAR se lient aux ligands dans la gamme micromolaire (c'est- -dire avec une affinit plus faible). Les PPAR se lient aux acides gras satur s et insatur s ainsi qu'aux prostano des naturels et synth tiques. Le PPAR est fortement exprim dans les tissus adipeux et un niveau inf rieur dans le muscle squelettique et le foie. r gule les g nes qui favorisent le stockage des graisses. Il est galement en synergie avec SREBP1C pour favoriser la diff renciation des adipocytes des pr adipocytes. Inactivation tissulaire sp cifique du PPAR chez la souris et du PPAR les mutations n gatives dominantes chez l'humain donnent lieu la lipodystrophie (c'est- -dire le manque de tissu adipeux blanc), ce qui entra ne des d p ts de TG dans les muscles du foie propre (appel st atose), la r sistance l'insuline, le diab te et l'hypertension. appel e adipocytokine. Les niveaux circulants de leptine ont une relation directe avec l'adiposit et l' tat nutritionnel. La production de leptine est augment e par l'insuline, qui pr pare le corps une r partition correcte des nutriments entrants. La leptine est inhib e par le je ne et la perte de poids ainsi que par les signaux lipolytiques (par exemple, augmentation de l'AMPc et des agonistes 3). L'ob sit d'origine alimentaire, l' ge avanc et le DT2 sont associ s la r sistance la leptine. Ainsi, les m canismes qui d sactivent la signalisation de la leptine sont des cibles th rapeutiques potentielles. La quantit d' nergie stock e par un individu est d termin e par l'apport calorique et les calories d pens es en nergie par jour. Chez de nombreux individus, les entr es et les sorties sont en quilibre, le poids reste donc relativement constant. Cependant, l abondance d aliments peu co teux, riches en graisses et en glucides, ainsi que des modes de vie plus s dentaires, contribuent actuellement une pand mie d ob sit et aux s quelles pathologiques de l ob sit , notamment le DT2 et les maladies cardiovasculaires. La pr pond rance de l' nergie stock e est constitu e de graisses, et les individus varient consid rablement en quantit et en pourcentage. Th thiazolidinediones sont des ligands exog nes du PPAR . Bien qu'ils favorisent la prise de poids, des niveaux mod r s de thiazolidinedioness am liorent significativement la sensibilit l'insuline. Le PPAR stimule galement la s cr tion d'adiponectine, qui favorise l'oxydation des lipides dans les graisses propres des muscles et am liore ainsi la sensibilit l'insuline. Le PPAR est abondamment exprim dans le foie et dans une moindre mesure dans le squelette et le muscle cardiaque et les reins propres. Le PPAR favorise l'absorption et l'oxydation des FFA. Le PPAR est donc une mol cule antist atotique. Les fibrates sont des ligands exog nes du PPAR . et sont utilis s pour r duire les d p ts de TG dans les muscles du foie propre, am liorant ainsi la sensibilit l'insuline. Un troisi me membre, le PPAR , favorise de la m me mani re l'oxydation des acides gras dans les tissus adipeux et musculaires. Le PPAR favorise le d veloppement des fibres musculaires oxydantes contraction lente et augmente l'endurance musculaire. a un effet positif sur les lipoprot ines dans le m tabolisme en augmentant la production d'apoprot ines ApoA et le nombre de particules H DL. Une autre famille de facteurs de transcription d tectant les lipides est la famille des r cepteurs X du foie (LXR), qui est compos e de LXR et LXR . LXR est exprim principalement dans les tissus adipeux, le foie, l'intestin et les reins, tandis que LXR est exprim de mani re omnipr sente. lyandh t rodim riseavecRXR.LXRsarecholesterolsensors.Inhigh conditions de cholest rol, LXR r gule l'expression de l'ATP prot ines de cassette de liaison (ABC). Face un exc s de cholest rol, les LXR augmentent galement l'expression de la prot ine ABC dans le tractus gastro-intestinal, ce qui favorise l'efflux du cholest rol partir des froment rocytes vers la lumi re pour l'excr tion. Les mutations de ces transporteurs (ABCG5 et ABCG8) provoquent une itost rol mie, caract ris par une absorption excessive de cholest rol et de st rols v g taux. Dans le foie, LXR favorise la conversion des acides tobiles de cholest rol pour l'excr tion ou des esterols de cholest rol pour le stockage. du poids corporel qui est repr sent par le tissu adipeux. Envi |
Physiologie de Ganong et Levy | ron 25 % de la variation de la graisse corporelle totale semble tre due des facteurs g n tiques. Une influence g n tique sur la masse grasse est tay e par (1) la tendance selon laquelle la masse corporelle des enfants adopt s est mieux corr l e celle de leurs parents biologiques qu' celle de leurs parents adoptifs ; (2) la plus grande similitude des r serves adipeuses chez les jumeaux identiques (monozygotes), qu'ils soient lev s ensemble ou s par ment, que chez les faux jumeaux (dizygotes) ; (3) la plus grande corr lation entre les gains de poids corporel et la graisse abdominale chez les vrais jumeaux que chez les faux jumeaux lorsqu'ils sont nourris avec un exc s calorique ; et (4) la d couverte de plusieurs g nes responsables de l'ob sit . De plus, l environnement gestationnel a un effet profond sur la masse corporelle de l adulte. L effet du r gime alimentaire maternel sur le poids et la composition corporelle de la prog niture est appel programmation f tale. Un faible poids la naissance est corr l un risque accru d ob sit , de maladies cardiovasculaires et de diab te. Ces r sultats sugg rent que l'efficacit du m tabolisme f tal est plasticis e et peut tre alt r e par l'environnement in utero. Le d veloppement d un m tabolisme conome serait avantageux pour un individu n d une m re Diab te sucr est une maladie dans laquelle les niveaux d'insuline ou la r activit des tissus mous l'insuline (ou aux deux) sont insuffisants pour maintenir des niveaux normaux de glucose plasmatique. Bien que le diagnostic du diab te repose principalement sur le glucose plasmatique, le diab te favorise galement les d s quilibres des niveaux circulants de flipides et de lipoprot ines (c'est- -dire la dyslipid mie). Cela inclut l'hyperglyc mie, la polyurie, la polydipsie, la polyphagie, l'atrophie musculaire, la d pl tion lectrolytique et l'acidoc tose (dans le DT1). Avec un je ne normal (c'est- -dire un apport calorique pendant au moins 8 heures), les niveaux de glucose plasmatique devraient tre inf rieurs 1. 10 mg/dL. Un patient est consid r comme ayant un contr le alt r de sa glyc mie si les taux de glucose plasmatique jeun sont compris entre 110 a et 126 mg/dL, et le diagnostic de diab te est pos si le glucose plasmatique jeun d passe 126 mg/dLon 2 jours successifs. s. Une autre approche du diagnostic du diab te est le test oral de tol rance au glucose. Apr s une nuit de je ne, le patient est administr par voie orale un bolus de glucose (g n ralement 75 g) et la glyc mie est mesur e en 2 heures. Une concentration plasmatique de glucose sur 2 heures sup rieure 200 mg/dL sur 2 jours cons cutifs est suffisante pour poser le diagnostic de diab te. Le diagnostic de diab te est galement indiqu si le patient pr sente des sympt mes associ s au diab te et a un taux de glucose plasmatique jeun sup rieur 200 mg/dL. Le diab te sucr est actuellement class comme type 1 (DT1) ou type 2 (DT2). Le DT2 est de loin la forme la plus courante et repr sente 90 % des cas diagnostiqu s. Cependant, le DT2 est g n ralement une maladie volutive qui reste non diagnostiqu e chez un pourcentage important de patients pendant plusieurs ann es. Le DT2 associ atteint des proportions pid miques dans le monde entier. Il existe g n ralement de multiples causes au d veloppement du DT2 chez un individu donn , associ es des d fauts dans la capacit des r serves d'organes cibles r pondre l'insuline (c'est- -dire une r sistance l'insuline), ainsi qu' un certain degr de d ficit en cellules b ta. La sensibilit l'insuline peut tre compromise au niveau de l'Ins Ro ou au niveau de la signalisation post-r cepteur. Le DT2 semble tre la cons quence d'une r sistance l'insuline, suivie d'une hyperinsulin mie r active, mais finalement d'une hypoinsulin mie relative (c'est- -dire d'une lib ration inad quate d'insuline pour compenser la r sistance des organes cibles) et d'une d faillance des cellules b ta. Les causes sous-jacentes de la r sistance l'insuline diff rent selon les patients. Les trois principales causes sous-jacentes de la r sistance l'insuline induite par l'ob sit sont : 1. Diminution de la capacit de l'insuline augmenter l'absorption du glucose m di e par GLUT4, notamment par les muscles squelettiques. Cette fonction, qui fait sp cifiquement partie de la r gulation glucom tabolique par l'insuline, peut tre due une accumulation excessive de TG dans les muscles chez les individus. Un apport calorique excessif induit une ulin mie l'hyperine. La forme du glucose favorise la lipogen se et, par la g n ration du malonylCoA, la r pression des acides gras CoAoxidati Les sous-produits de la synth se des acides gras et des TG (par exemple, diacylglyc rol, c ramide) peuvent s'accumuler et stimuler les voies de signalisation (par exemple, prot ine kinase C voies d pendantes) qui s'opposent la signalisation des prot ines InsR ou IRS, ou des deux. Ainsi, la r sistance l'insuli |
Physiologie de Ganong et Levy | ne dans le muscle keletal des personnes ob ses peut tre due la lipotoxicit . 2. Diminution de la capacit de l'insuline r primer la production h patique de glucose. Le foie fabrique du glucose par glycog nolyse court terme et par glucon ogen se long terme. La capacit de l'insuline r primer les enzymes h patiques cl s dans ces deux voies est att nu e par l'insuline. La r sistance l'insuline dans le foie peut galement tre due une lipotoxicit chez les individus ob ses (par exemple, st atose h patique ou foie). Le tissu adipeux visc ral est susceptible d'affecter la signalisation de l'insuline au niveau du foie plusieurs reprises, en plus de l'effet de flippotoxicit . Par exemple, le tissu adipeux visc ral lib re le facteur de n crose tumorale du cytokin tisme (TNF) - , qui s'est av r antagoniste des voies de signalisation de l'insuline. (peut- tre en raison d une innervation sympathique riche), le foie est donc expos des niveaux lev s d AGL, ce qui exacerbe encore la toxicit de la paticlipotoxicit . 3. Incapacit de l'insuline r primer la lipase hormono-sensible ou augmenter la LPL dans le tissu adipeux (ou les deux). Un HSL lev et un LP faible sont des facteurs majeurs de la dyslipid mie associ e la r sistance l'insuline et au diab te. Bien que les facteurs qui r sistent aux actions de l'insuline sur le HS Land et le LP La ne soient pas enti rement compris, il existe des preuves d'une production accrue de facteurs b tog nes du diab te paracrine dans les tissus adipeux, tels que le TNF. .La dyslipid mie se caract rise par une hypertriglyc rid mie avec de grandes TG Les riches particules de VLDL produites par le foie. En raison de leur forte teneur en TG, les grosses VLDL et IDL sont dig r es tr s efficacement, donnant ainsi naissance des particules de LDL petites et denses, tr s ath rog nes. La dur e de vie des prot ines HDL et ApoA. Il existe donc des niveaux inf rieurs de particules HDL, qui jouent normalement un r le protecteur contre les maladies vasculaires. Le DT1 se caract rise par la destruction des cellules b ta, presque toujours par un m canisme auto-immun. Le DT1 est galement appel diab te sucr insulino-d pendant. Les caract ristiques du DT1 sont : 1. Les personnes atteintes de DT1 ont besoin d insuline exog ne pour maintenir la vie et pr venir la c tose ; pratiquement aucune insuline pancr atique n est produite. 2. Il existe des dommages pathologiques aux cellules b ta pancr atiques. L'insuline avec infiltration de cellules mononucl es pancr atiques est une caract ristique caract ristique au d but du trouble. Les cytokines peuvent tre impliqu es dans la destruction pr coce du pancr as comme. 3. Les personnes atteintes de DT1 sont sujettes l acidose. 4. Neuf pour cent des cas commencent pendant l'enfance, principalement entre 10 et 14 ans. Cette observation courante a conduit une application du terme diab te juv nile. Ce terme n est plus utilis car le DT1 peut appara tre tout moment de la vie, bien que l apparition juv nile soit le mod le typique. 5. Les auto-anticorps des cellules d' lots sont fr quemment pr sents au moment de leur apparition. Si le DT1 est induit par un virus, les auto-anticorps sont transitoires. Parfois, les anticorps persisteront long terme, en particulier s'ils sont associ s d'autres troubles auto-immuns. Environ 50 % des DT1 sont li s des probl mes avec le complexe majeur d'histocompatibilit du chrome. osome6. Il est corr l une fr quence accrue de certains all les de l antig ne leucocytaire humain (HLA). Les types HLA sDR3 et DR4 sont le plus souvent associ s au diab te. qui recevaient une mauvaise alimentation et menaient une vie caract ris e par une sous-alimentation chronique. Une mesure de l'adiposit est l'indice de masse corporelle (IMC). L'IMC d'un individu est calcul comme suit : quation 38.1 L'IMC des individus maigres et en bonne sant varie de 20 25. Un IMC sup rieur 25 indique que l'individu est en surpoids, tandis qu'un IMC sup rieur 30 indique une ob sit . Le surpoids ou l ob sit est un facteur de risque de multiples pathologies, notamment la r sistance l insuline, la dyslipid mie, le diab te, les maladies cardiovasculaires et l hypertension. Le tissu WAT est divis en d p ts sous-cutan s et intra-abdominaux (visc raux). Le WAT intra-abdominal fait principalement r f rence la graisse omentale et m sent rique et est le plus petit des deux d p ts. Ces d p ts re oivent diff rentes r serves de sang qui sont drain es d'une mani re fondamentalement diff rente dans la mesure o le retour veineux de la graisse intra-abdominale m ne au syst me porte h patique. Ainsi, les FFA d origine intra-abdominale sont principalement limin s par le foie, tandis que la graisse sous-cutan e est le principal site d apport des FFA aux muscles pendant l exercice ou le je ne. La r gulation du tissu adipeux intra-abdominal et sous-cutan diff re galement. La graisse abdominale est fortem |
Physiologie de Ganong et Levy | ent innerv e par les neurones autonomes et a un taux de renouvellement plus lev . De plus, ces deux d p ts pr sentent des diff rences dans la production hormonale et l activit enzymatique. Les hommes ont tendance prendre de la graisse dans le d p t intra-abdominal (adiposit andro de [en forme de pomme]), tandis que les femmes ont tendance prendre de la graisse dans le d p t sous-cutan , en particulier au niveau des cuisses et des fesses (adiposit gyn coo de [en forme de poire]). Il est clair qu un exc s de graisse abdominale constitue un facteur de risque plus important pour les pathologies voqu es pr c demment. Ainsi, un autre indicateur de la composition corporelle est la circonf rence de la taille (mesur e en pouces autour du point le plus troit entre les c tes et les hanches, vu de face apr s l'expiration) divis e par la circonf rence des hanches (mesur e au point o les fesses sont les plus grandes lorsque vu de c t ). Ce rapport taille-hanche peut tre un meilleur indicateur de la graisse corporelle que l IMC, notamment en ce qui concerne le risque de d veloppement de maladies. Un rapport taille-hanche sup rieur 0,95 chez les hommes ou 0,85 chez les femmes est li un risque significativement plus lev de d velopper un diab te et une maladie cardiovasculaire. Ces derni res ann es, de nombreuses hormones et neuropeptides ont t impliqu s dans la r gulation chronique et aigu de l'app tit, de la sati t et de la d pense nerg tique chez l'homme. Un CHAPITRE 39 Le mod le simplifi de r gulation hormonale du m tabolisme nerg tique implique deux hormones peptidiques, la leptine Fig. 39.17 ), d j discut . La leptine agit sur au moins deux types de neurones du noyau arqu de l'hypothalamus. Dans le premier cas, la leptine r prime la production du neuropeptide Y (NPY), un tr s puissant stimulateur du comportement de recherche de nourriture (apport nerg tique) et un inhibiteur de la d pense nerg tique. La nor pin phrine, une autre stimulateur de l'app tit, co-localise avec le NPY dans certains de ces neurones. Dans le m me temps, la leptine r prime la production du peptide apparent l'agouti (AGRP), un antagoniste endog ne qui agit sur MC4R, un r cepteur hypothalamique du peptide anorexig ne hormone de stimulation des m lanocytes ( -MSH), qui inhibe la prise alimentaire. Dans un autre type de neurone arqu , la leptine stimule la production de produits proopiom laniques (POMC), dont l -MSH, et la production de transcrits r gul s par la coca ne-amph tamine (CART), qui inhibent tous deux la prise alimentaire. Ainsi, la leptine agit en inhibant simultan ment le NPY et l' -MSH Figure 39.17 ). Ces neuropeptides de second ordre sont transmis et interagissent avec les r cepteurs des neurones du noyau hypothalamique lat ral (neurones faim ). En activit (en particulier coulement sympathique) avec diverses actions endocriniennes sur la fonction, la reproduction et la croissance de la glande thyro de. Un autre r gulateur de l apport alimentaire et des r serves d nergie du corps est l hormone de concentration de m lanine (MCH). Cela contrarie l'effet de sati t de l' -MSH en aval de l'interaction de l' -MSH avec son r cepteur MC4R. L'importance probable de cette mol cule est d montr e par le fait qu'elle est le seul r gulateur dont l'ablation par knock-out g nique entra ne r ellement la maigreur. Pour maintenir l'hom ostasie nerg tique globale, le syst me doit, par exemple, consommer des glucides avec oxydation des glucides. r ponses des neurotransmetteurs aux repas. La s rotonine produit la sati t apr s l'ingestion de glucose. Les hormones gastro-intestinales telles que la chol cystokinine et le GLP-1 produisent la sati t par des effets humoraux, mais leur production locale dans le cerveau peut participer la r gulation des nutriments et des calories. L'hormone ghr line r cemment d couverte est un peptide acyl dot d'une puissante activit orexig ne qui appara t dans les cellules des glandes oxyntiques de l'estomac. Les taux plasmatiques de ghr line augmentent chez les humains dans les 1 2 heures qui pr c dent leurs repas normaux. Les niveaux plasmatiques de ghr line chutent consid rablement jusqu' des valeurs minimales environ 1 heure apr s avoir mang . La ghr line semble stimuler la prise alimentaire en r agissant avec son r cepteur dans les neurones hypothalamiques qui expriment le NPY. 1. Les cellules fabriquent de l'ATP pour r pondre leurs besoins nerg tiques. L'ATP est fabriqu par glycolyse et par le cycle TCA coupl la phosphorylation oxydative. 2. Les cellules peuvent oxyder les glucides (principalement sous forme de glucose), les AA et les FFA pour produire de l ATP. De plus, le foie produit des KB pour que d autres tissus s oxydent et produisent de l nergie en p riode de je ne. 3. Certains types de cellules sont limit s dans les substrats nerg tiques qu ils peuvent oxyder pour produire de l nergie. Le cerveau d pend normalement exclusivement du gluco |
Physiologie de Ganong et Levy | se pour son nergie. Ainsi, la glyc mie doit tre maintenue au-dessus de 60 mg/dL pour une fonction autonome et normale du SNC. l inverse, des niveaux de glucose trop lev s (c est- -dire une glyc mie jeun > 100 mg/dL) favorisent la glucotoxicit et conduisent ainsi aux complications long terme du diab te. 4. Le pancr as endocrinien produit les hormones insuline, glucagon, somatostatine, gastrine et polypeptide pancr atique. 5. L'insuline est une hormone anabolisante qui est s cr t e en p riode de disponibilit excessive de nutriments. Il permet au corps d utiliser les glucides comme sources d nergie et de stocker les nutriments. 6. Les principaux stimuli de la s cr tion d'insuline comprennent une augmentation de la glyc mie et de certains AA. L'activation des r cepteurs cholinergiques (muscariniques) augmente galement la s cr tion d'insuline, tandis que l'activation des r cepteurs 2-adr nergiques inhibe la s cr tion d'insuline. Le tractus gastro-intestinal lib re des hormones incr tines qui stimulent la s cr tion d'insuline pancr atique. Le GLP-1 est particuli rement puissant pour augmenter la stimulation de la s cr tion d'insuline d pendante du glucose (GSIS). Le GLP-1 est d grad par la dipeptidyl peptidase (DPP)-4. Les analogues du GLP-1 r sistants la DPP-4 et les inhibiteurs de la DPP-4 sont actuellement utilis s pour augmenter le GSIS chez les patients atteints de diab te de type 2. 7. L'insuline se lie au r cepteur de l'insuline (InsR), qui est li de multiples voies qui interviennent dans les effets m taboliques (Akt kinase) et sur la croissance (MAPK) de l'insuline. 8. Durant la phase digestive, l'insuline agit sur le foie pour favoriser le pi geage du glucose sous forme de G6P. L'insuline augmente galement la glycogen se, la glycolyse et la lipogen se de novo (DNL) dans le foie. L'insuline inhibe la glucon ogen se, la glycog nolyse et l'assemblage des lipides en VLDL. 9. L'insuline augmente l'absorption du glucose m di e par GLUT4 dans les muscles et le tissu adipeux. 10. L'insuline augmente la glycogen se, la glycolyse et, en pr sence d'un exc s calorique, la lipogen se musculaire. 11. L'insuline augmente la glycolyse et la g n ration de G3P dans les adipocytes. L'insuline induit l'expression du LPL et son transport vers le c t luminal des cellules endoth liales capillaires. L'insuline favorise l'absorption et l'activation des FFA et l'est rification des gras acyl CoA en G3P pour former TG, et il diminue l'activit de la lipase hormono-sensible dans les adipocytes. 12. L'insuline augmente l'absorption des AA et la synth se des prot ines dans les muscles squelettiques, mais aussi dans pratiquement toutes les cellules cibles de l'insuline. La signalisation insuline/Akt kinase active mTORC1 et S6K pour favoriser la synth se des prot ines ribosomales et des prot ines impliqu es dans la traduction de l'ARNm, ainsi que d'autres types de prot ines. L'insuline inhibe la d gradation prot osomale des prot ines. 13. Le glucagon est une hormone contre-r gulatrice catabolique. Sa s cr tion augmente pendant les p riodes de nourriture privation, et il agit pour mobiliser les r serves de nutriments. Il mobilise galement le glycog ne, les graisses et m me les prot ines. 14. Le glucagon est lib r en r ponse une diminution de la glyc mie (et donc une diminution de l'insuline) et une augmentation des taux s riques d'AA et de la signalisation -adr nergique. 15. Le glucagon se lie au r cepteur du glucagon, qui est li aux voies d pendantes de la PKA. Le principal organe cible du glucagon est le foie. Le glucagon augmente la production h patique de glucose en augmentant la glycog nolyse et la glucon ogen se. Il augmente la -oxydation des acides gras et la c togen se. 16. Le glucagon r gule le m tabolisme h patique la fois par la r gulation de l'expression des g nes et par des voies post-traductionnelles d pendantes de la PKA. 17. Les principaux facteurs de contre-r gulation dans les muscles et le tissu adipeux sont l pin phrine, une hormone surr nalienne, et la noradr naline, un neurotransmetteur sympathique. Ces deux facteurs agissent par l interm diaire des r cepteurs 2- et 3-adr nergiques pour augmenter les niveaux d AMPc. L' pin phrine et la noradr naline am liorent la glycog nolyse et l'oxydation des acides gras dans les muscles et augmentent la lipase hormono-sensible dans le tissu adipeux. 18. Le diab te sucr est class en type 1 (DT1) et type 2 (DT2). Le DT1 se caract rise par la destruction des cellules b ta pancr atiques et le traitement n cessite de l'insuline exog ne. Le DT2 peut tre d de nombreux facteurs, mais il est g n ralement caract ris par une r sistance l'insuline coupl e un certain degr de d ficit en cellules b ta. Les patients atteints de DT2 peuvent avoir besoin d'insuline exog ne un moment donn pour maintenir leur glyc mie. 19. Le DT2 associ l'ob sit prend actuellement des proportions pid miques dans le monde entier et |
Physiologie de Ganong et Levy | se caract rise par une r sistance l'insuline due la lipotoxicit , l'hyperinsulin mie et aux cytokines inflammatoires produites par le tissu adipeux. Le DT2 est souvent associ l ob sit , la r sistance l insuline, l hypertension et aux maladies coronariennes. Cette constellation de facteurs de risque est appel e syndrome m tabolique. 20. Les principaux sympt mes du diab te sucr comprennent l'hyperglyc mie, la polyurie, la polydipsie, la polyphagie, l'atrophie musculaire, la d pl tion lectrolytique et l'acidoc tose (dans le DT1). 21. Les complications long terme d'un diab te mal contr l sont dues un exc s de glucose intracellulaire (glucotoxicit ), notamment au niveau de la r tine, des reins et des nerfs p riph riques. Cela conduit une r tinopathie, une n phropathie et une neuropathie. Le juge en chef Bailey et coll. Futurs m dicaments hypoglyc miants pour le diab te de type 2. Lancet Diab te Endocrinol. 2016;4:350-359. Le juge Davidson et coll. Th rapie au glucagon : l aube d une nouvelle re pour les soins du diab te. Diab te Metab Res Rev. 2016;doi:10.1002/dmrr.2773; [Epub avant impression]. Font-Burgada J, et al. Ob sit et cancer : l'huile qui alimente la flamme. M tab cellulaire. 2016;23:48-62. 22. Le tissu adipeux a une fonction endocrinienne, notamment en termes d'hom ostasie nerg tique. Les hormones produites par le tissu adipeux comprennent la leptine et l'adiponectine. La leptine agit sur l'hypothalamus pour favoriser la sati t . Klein MS, Shearer J. M tabolomique et diab te de type 2 : traduire la recherche fondamentale en application clinique. J Diab te R s. 2016 ; 2016 : 3898502. est ce que je:10.1155/2016/3898502 ; [Publication en ligne du 9 novembre 2015]. Marion-Letellier R, et al. Fatty acids, eicosanoids and PPAR gamma. Eur J Pharmacol. 2016;785:44-49. Pawlak M, et coll. M canisme mol culaire de l'action du PPAR et son impact sur le m tabolisme lipidique, l'inflammation et la fibrose dans la st atose h patique non alcoolique. J H patol. 2015;62 :720-733. A la fin de ce chapitre, l' tudiant doit tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. D crire le pool de calcium et de phosphate s riques, y compris ionis s, complex s et li s aux prot ines. D crire les plages de concentrations normales de ces ions et les principales voies d'entr e et de sortie. 2. Discutez du r le de la glande parathyro de dans la r gulation du calcium s rique et expliquez le r le du r cepteur sensible au calcium dans la r gulation de la s cr tion de l'hormone parathyro dienne (PTH). 3. D crire la production de 1,25-dihydroxyvitamine D, y compris les sources de pr curseur de la vitamine D, les sites et les principaux r gulateurs de l'hydroxylation de la vitamine D, ainsi que le transport des m tabolites de la vitamine D dans le sang. 4. num rez les organes cibles de la PTH et d crivez ses effets sur la mobilisation ou la manipulation du calcium et du phosphate au niveau de chacun de ces sites. 5. num rez les organes cibles et les actions cl s de la 1,25-dihydroxyvitamine D. 6. Discutez de la r gulation du m tabolisme du phosphate par le FGF23. 7. Pr disez les r ponses hormonales qui seraient d clench es par des perturbations du calcium et du phosphate s riques ou par une carence en vitamine D, et discutez des cons quences de ces actions hormonales compensatoires. L'alcium (Ca) et le phosphate sont essentiels la vie humaine car ils jouent des r les structurels importants dans les tissus durs (c'est- -dire les os et les dents) et des r les r gulateurs importants dans les voies m taboliques et de signalisation. Dans les syst mes biologiques, le phosphate inorganique (Pi) est constitu d'un m lange de dihydrog ne phosphate (H2PO4 ) et d'hydrog nophosphate (HPO4 ). Les deux principales sources de Ca et Pi circulants sont l alimentation et le squelette ( Figure 40.1 ). Deux hormones, la 1,25-dihydroxyvitamine D ( galement appel e calcitriol) et l'hormone parathyro dienne (PTH), r guler l'absorption intestinale du Ca et du Pi et la lib ration du Ca et du Pi dans la circulation apr s la r sorption osseuse. Les principaux processus d' limination du Ca et du Pi du sang sont l'excr tion r nale et la min ralisation osseuse (voir Figure 40.1 ). La 1,25-dihydroxyvitamine D et la PTH r gulent les deux processus. D autres hormones et facteurs de croissance paracrine r gulent galement l hom ostasie du Ca et du Pi. R les cruciaux du calcium et du phosphate dans la physiologie cellulaire Le Ca est un l ment alimentaire essentiel. En plus d'obtenir du Ca partir de l'alimentation, les humains contiennent une vaste r serve (c'est- -dire > 1 kg) de Ca dans les min raux osseux, qui peuvent tre sollicit s pour maintenir des niveaux circulants normaux de Ca en p riode de restriction alimentaire et pendant les demandes accrues de grossesse et allaitement. Le Ca circulant existe sous trois formes ( Tableau 40.1) : Ca++ ionis libre, Ca li aux prot ines et Ca complex avec d |
Physiologie de Ganong et Levy | es anions (par exemple, phosphates, HCO3 , citrate). La forme ionis e repr sente environ 50 % du Ca circulant. Puisqu il est essentiel de nombreuses fonctions cellulaires, le [Ca++] dans les compartiments extracellulaires et intracellulaires est troitement contr l . Circul Le Ca++ est sous contr le hormonal direct et est normalement maintenu dans une fourchette relativement troite. Un manque de calcium (hypocalc mie ; calcium s rique total < 8,7 mg/dL [2,2 mM]) ou un exc s de Ca (hypercalc mie ; Ca s rique total > 10,4 mg/dL [2,6 mM]) dans le sang peut entra ner un large ventail de probl mes physiopathologiques. changements, notamment dysfonctionnement neuromusculaire, dysfonctionnement du syst me nerveux central, insuffisance r nale, calcification des tissus mous et pathologie squelettique. Le Pi est galement un l ment alimentaire essentiel et il est stock en grande quantit dans les min raux. La plupart du Pi en circulation est sous forme ionis e libre, mais une partie du Pi (<20 %) circule sous forme li e une prot ine ou complex e avec des cations (voir Tableau 40.1 ). tant donn que les tissus mous contiennent 10 fois plus de Pi que de Ca, les l sions tissulaires (par exemple, une blessure par crasement avec mort massive des cellules musculaires) peuvent entra ner une hyperphosphat mie, apr s quoi l'augmentation du Pi se complexe avec le Ca++ pour provoquer une hypocalc mie aigu . Pi est un composant intracellulaire cl . En effet, il forme les liaisons phosphates haute nergie de l ad nosine triphosphate (ATP) qui maintiennent la vie. La phosphorylation et la d phosphorylation des prot ines, des lipides, des seconds messagers et des cofacteurs repr sentent des tapes de r gulation cl s dans de nombreuses voies m taboliques et de signalisation, et le phosphate sert galement de base aux acides nucl iques. Figue. 40.1 DailyCa++ et Piflux. Ca8,5 10,250 %45 %5 %Pi3 4,584 %10 %6 % Ca++ est li (c'est- -dire complex ) divers anions dans le plasma, notamment HCO3 , citrate et SO42 . Pi est complexe diverses cations, notamment Na+ et K+. From KoeppenBM, StantonBA.Renal Physiology. 4 me. Philadelphie : Mosby ; 2007. R gulation physiologique du calcium et du phosphate : hormone parathyro dienne et 1,25-dihydroxyvitamine D C La PTH et la 1,25-dihydroxyvitamine D sont les deux hormones physiologiquement les plus importantes d di es au maintien de Ca et Pi sanguins normaux chez l'homme. En tant que telles, elles sont appel es hormones calciotropes. La structure, la synth se et la s cr tion de ces deux hormones et de leurs r cepteurs seront abord es en premier. Dans la section suivante, les actions d taill es de la PTH et de la 1,25-dihydroxyvitamine D sur les trois sites cl s de l'hom ostasie Ca/Pi (c'est- -dire l'intestin, les os et les reins) sont discut es. Le type de cellule parenchymateuse pr dominant dans la glande parathyro de B est la cellule principale ( galement appel e cellule principale) (Fig. 40.2). La PTH est la principale hormone qui prot ge contre l hypocalc mie. Les principales cibles de la PTH sont les os et les reins. La PTH fonctionne galement dans une boucle de r troaction positive en stimulant la production de 1,25-dihydroxyvitamine D. Figue. 40.2 A et B, histologie des glandes parathyro diennes. A, tissu adipeux dans les glandes parathyro des ; C, capillaires ; O, cellules oxyphiles ; P, cellules principales ou principales. (From YoungBetal. Wheater's Functional Histology. 5 me.Philadelphie : Churchill Livingstone ; 2006.) Structure, synth se et s cr tion La PTH est s cr t e sous forme de polypeptide de 84 acides amin s et est synth tis e sous forme de pr pro-PTH, qui est transform e prot olytiquement en pro-PTH dans le r ticulum endoplasmique, puis en PTH dans le Golgi et les v sicules s cr toires. La PTH a une courte demi-vie dans la circulation (2 minutes), ce qui est coh rent avec son r le dans la r gulation minute par minute du calcium plasmatique. tant donn que le r cepteur de la PTH se lie galement au peptide apparent la PTH (PTHrP), il est g n ralement appel r cepteur PTH/PTHrP. Le r cepteur PTH/PTHrP est exprim sur les ost oblastes des os et dans les tubules proximaux et distaux du rein, et c'est le r cepteur qui m die les actions syst miques de la PTH. Cependant, le r cepteur PTH/PTHrP est galement exprim dans de nombreux organes en d veloppement dans lesquels la PTHrP poss de d importantes fonctions paracrines. Un tel exemple est la r gulation de la prolif ration des chondrocytes dans le cartilage de croissance au cours de la croissance osseuse endochondrale. La vitamine D est une prohormone qui doit subir deux r actions d'hydroxylation successives pour devenir la forme active connue sous le nom de 1,25-dihydroxyvitamine D ou calcitriol ( Figue. 40.5). Cette hormone joue un r le essentiel dans l'absorption du Ca Le [Ca++] extracellulaire est d tect par la cellule principale parathyro dienne via un r cepteur de d tection du c |
Physiologie de Ganong et Levy | alcium (CaSR) membranaire plasmique. Le signal principal qui stimule la s cr tion de PTH est une diminution du [Ca++] circulant ( Fig.40.3). l inverse, augmenter les quantit s de Ca++ extracellulaire se lient au CaSR et stimulent les voies de signalisation qui r priment la s cr tion de PTH. Bien que le CaSR se lie au Ca++ extracellulaire Avec une affinit relativement faible, le CaSR est extr mement sensible aux changements infimes dans le [Ca++] extracellulaire. La relation entre [Ca++] et le taux de s cr tion de PTH est d crite par une courbe sigmo dale inverse abrupte. Une diff rence de 0,2 mM dans le sang [Ca++] couvre toute la plage de la courbe, modifiant la s cr tion de PTH partir de la base (5 % du maximum) oniveaux maximaux( Fig.40.4).Le point de consigne en r gime permanent varie entre les individus, mais se situe g n ralement en dessous du point m dian de la courbe (c'est- -dire une s cr tion de PTH moiti maximale). Ainsi, le CaSR est un r gulateur rapide, robuste et continu de la sortie de PTH en r ponse aux fluctuations subtiles de [Ca++]. En plus d'inhiber la s cr tion de PTH, l'activation du CaSR favorise galement la d gradation de la PTH stock e dans la cellule principale de la parath yro de. En cons quence, des fragments de PTH carboxyterminaux biologiquement inactifs sont s cr t s partir de la parathyro de. terrestres et sont galement produits par le m tabolisme p riph rique de la PTH par le foie et les reins. Par cons quent, la PTH actuelle contient deux anticorps qui reconnaissent les pitopes des deux extr mit s de la mol cule pour mesurer avec pr cision la PTH intacte [1-84]. Sur une p riode plus longue, la production de PTH est galement r gul e au niveau de la stabilit de l'ARNm et de la transcription des g nes (voir Fig. 40.3 ).Une diminution de [Ca++] conduit la production de prot ines qui lient les 3- r gion non traduite de l'ARNm de la PTH et la stabilise, conduisant une traduction accrue de la PTH. La transcription du g ne de la PTH est r prim e par 1,25- dihydroxyvitamineDinune boucle de r troaction n gative (agissant via des l ments de r ponse la vitamine D voir plus loin). La capacit de la 1,25-dihydroxyvitamine D retenir la PTH L expression g nique contr l e est renforc e par la surr gulation coordonn e du CASR expression du g ne par des l ments de r ponse vitaminiques positifs dans la r gion promotrice du g ne CASR (voir Figure 40.3 ).Il convient toutefois de noter que lors d un d fi hypocalc mique, la diminution de [Ca++] annule l effet inhibiteur de 1,25- la transcription de la dihydroxyvitamine DonPTH, permettant ces deux hormones d' tre lev es simultan ment. Figue. ( ) ) ( ) ARNm de PTH Membrane des cellules parathyro diennes Noyau G ne CaSR G ne PTH Fig. 40.4 Relation sigmo dale entre le s rum [Ca++] et le s rum PTH, qui refl te le taux de s cr tion de PTH. maximum) Ca++ libre dans le sang (mM) Patients atteints d'hypercalc mie hypocalciurique familiale b nigne (FHH) Chez ces patients, en raison de la perte compl te ou partielle d'un all le CaSR, des niveaux plus lev s de [Ca++] sont n cessaires pour supprimer la s cr tion de PTH. Cela entra ne une valeur de consigne lev e de [Ca++] pour la s cr tion de PTH, expliquant l'hypercalc mie. altubule, o il inhibe normalement la r absorption du Ca++ dans le sang L'hypocalciurie face l'hypercalc mie dans l'HFH est due la capacit r duite du CaSR dans le rein r pondre une augmentation du sang [Ca++] en augmentant l'excr tion de Ca. Peptide li l'hormone parathyro dienne (PTHrP) est une hormone peptidique paracrine produite par plusieurs tissus adultes (peau, cheveux, sein), o elle peut r guler la prolif ration et la diff renciation. Elle joue galement un r le dans la relaxation des muscles lisses en r ponse l' tirement des vaisseaux sanguins, de l'ut rus et de la vessie. Pendant la lactation, la PTHrP favorise la r sorption osseuse maternelle et le transport du calcium dans le lait. Au cours du d veloppement, la PTHr r gule le transport du calcium travers le placenta et constitue un r gulateur cl de la diff renciation et de la diff renciation des chondrocytes dans le plateau de croissance des os longs. Les 30 acides amin s pr sents sur le N L'extr mit de la PTHrP pr sente une homologie structurelle significative avec la PTH. La PTHrPi n'est pas r gul e par le Ca++ circulant et ne joue normalement pas de r le dans l'hom ostasie du Ca/Pi chez l'adulte. Cependant, certaines tumeurs s cr tent des taux lev s de PTHr P, ce qui provoque une hypercalc mie maligne et des sympt mes qui ressemblent une hyperparathyro die. R gulation hormonale du m tabolisme du calcium et du phosphate 1,25-(OH)2D3 24,25-(OH)2D3 Fig. 40,5 Biosynth se de la 1,25-dihydroxyvitamine D. (Modifi partir de PorterfieldSP, WhiteBA.Endocrine Physiology. 3rded.Philadelphia:Mosby;2007.) et dans une moindre mesure, absorption du Pi par l'intestin gr le. Il r gule galemen |
Physiologie de Ganong et Levy | t le remodelage osseux et la r absorption r nale du Ca et du Pi. Structure, synth se et transport des m tabolites actifs de la vitamine D La vitamine D3 ( galement appel e chol calcif rol) est synth tis e via la conversion du 7-d hydrocholest rol par les ultraviolets B Fig. 40,6 M tabolisme de la vitamine D. (Modifi partir de PorterfieldSP, WhiteBA.Endocrine Physiology. 3rded.Philadelphia:Mosby;2007.)7-D hydrocholest rol Vit D-DBP et Vit D-chylomicron 25 (OH) Vit D-DBP Vit D-chylomicron Lymphatique Vit D-DBP 1 ,25-Dihydroxyvitamine D Sang portail Sang cave Sang p riph rique Vitamine D3 Ent rocytes Vitamine D3 alimentaire et vitamine D2 Vit D UV-B H patocytes Vit D 25-Hydroxyvitamine D 25-Hydroxylase 24-Hydroxylase 24-Hydroxylase25-Hydroxyvitamine D 24,25-Dihydroxyvitamine D 1, 25- Dihydroxyvitamine D 1,24,25 -Trihydroxyvitamine D Effets biologiques sur l'intestin, les os, reins, etc. 1 - Lumi re d'hydroxylase (UVB) dans les couches les plus basales de la peau (Fig. 40.6 ). Chimiquement, la vitamine D3 est un s cost ro de dans lequel l'un des anneaux du cholest rol est ouvert (voir Figure 40.5 ). La vitamine D2 (ergocalcif rol) est produite par les plantes. La vitamine D3 et, dans une moindre mesure, la vitamine D2 sont absorb es par l'alimentation et sont tout aussi efficaces apr s conversion en formes actives hydroxyl es. L quilibre entre la vitamine D3 synth tis e de mani re endog ne d pendante des UVB et l absorption des formes alimentaires de vitamine D devient important dans certaines situations. Les personnes ayant une teneur plus lev e en m lanine dans la peau et vivant des latitudes plus lev es convertissent moins de 7-d hydrocholest rol en vitamine D3 et sont donc plus d pendantes des suppl ments vitaminiques ou des sources alimentaires de vitamine D (naturelles ou enrichies, par exemple le lait). Les patients g s institutionnalis s qui restent l int rieur et vitent les produits laitiers sont particuli rement expos s au risque de d velopper une carence en vitamine D. La vitamine D est transport e dans le sang, de la peau vers le foie. La vitamine D alimentaire atteint le foie directement par transport dans la circulation porte et indirectement via les chylomicrons (voir Figure 40.6 ). Dans le foie, la vitamine D est hydroxyl e en position 25-carbone pour produire la 25-hydroxyvitamine D. La 25-hydroxylase h patique est exprim e de mani re constitutive et non r gul e, de sorte que les niveaux circulants de 25-hydroxyvitamine D refl tent la quantit de pr curseur disponible pour la 25-hydroxylation. . Pour cette raison, et en raison de sa demi-vie relativement longue dans la circulation (2 3 semaines), la mesure des taux de 25-hydroxyvitamine D est utilis e pour valuer le statut en vitamine D. La 25-hydroxyvitamine D subit une hydroxylation suppl mentaire dans le tubule proximal du rein (voir Fig. 40,5 40,6). L'hydroxylation en position 1 g n re de la 1,25-dihydroxyvitamine D, la forme la plus active de vitamine D. L'hydroxylation en position 24 g n re de la 24,25-dihydroxyvitamine D, qui ne joue pas de r le biologique majeur et sert de voie d'inactivation. La 1 -hydroxylase r nale est troitement r gul e par un certain nombre de facteurs ( Figure 40.7). La PTH et l'hypophosphat mie sont les principaux inducteurs de l'activit de la 1 -hydroxylase, ce qui donne la 25(OH)D3 1 -hydroxylase 1,25(OH)2D3 25(OH)D3 CYP27B1 FGFRKIotho Fig. 40.7 R gulation du g ne 1 hydroxylase (CYP27B1) expression dans le tubule proximal, montrant une stimulation par PT et une inhibition par le FGF23 et la 1,25-dihydroxyvitamine D. L'hypophosphat mie stimule probablement 1 hydroxylase en r duisant les niveaux de FGF23 au moins en partie. augmentation des niveaux de 1,25-dihydroxyvitamine D. l'inverse, le [Ca++] et la 1,25-dihydroxyvitamine D, le produit enzymatique, l'inhibent. Le facteur de croissance des fibroblastes (FGF)23, un r gulateur majeur du m tabolisme du Pi (voir plus loin), r prime galement l'activit de la 1 -hydroxylase ; une r duction des taux de FGF23 est probablement l'origine de l'effet de l'hypophosphat mie sur la production de 1,25-dihydroxyvitamine D, au moins en partie. La vitamine D et ses m tabolites circulent dans le sang, principalement li s la prot ine liant la vitamine D (DBP). Le DBP est une glycoprot ine s rique synth tis e par le foie. Le DBP lie plus de 85 % de la 1,25-hydroxyvitamine D et de la 24,25-dihydroxyvitamine D. En raison de sa liaison d autres prot ines, seulement 0,4 % de la 1,25-dihydroxyvitamine D circule sous forme d hormone libre. Le DBP transporte la vitamine D hautement lipophile dans le sang et constitue un r servoir de vitamine D qui prot ge contre les carences en vitamine D. R cepteur de la 1,25-dihydroxyvitamine D La 1,25-dihydroxyvitamine D exerce ses actions principalement en se liant au r cepteur nucl aire de la vitamine D (VDR), qui fait partie de la famille des r cepteurs nucl aires des hormones. Le VDR est un facteur de tra |
Physiologie de Ganong et Levy | nscription d pendant du ligand qui se lie des s quences d'ADN apparent es ( l ments de r ponse la vitamine D) en tant qu'h t rodim re avec le r cepteur r tino de X (RXR). Ainsi, l action principale de la 1,25-dihydroxyvitamine D est de r guler l expression des g nes dans ses tissus cibles, notamment l intestin gr le, les os, les reins et la glande parathyro de. Les actions g nomiques de la 1,25-dihydroxyvitamine D m di es par le VDR se produisent sur une p riode de quelques heures quelques jours. La 1,25-dihydroxyvitamine D a galement des effets rapides (de quelques secondes quelques minutes). Par exemple, la 1,25-dihydroxyvitamine D induit rapidement l absorption du Ca++ par le duod num. Le VDR est galement exprim dans la membrane plasmique des cellules et est li des voies de signalisation rapides (par exemple, les prot ines G, la phosphatidylinositol 3 -kinase). La mod lisation mol culaire actuelle a conduit au d veloppement de ligands qui se lient sp cifiquement R gulation hormonale du m tabolisme du calcium et du phosphate vers le VDR nucl aire par rapport au VDR localis la membrane, ouvrant la voie au traitement s lectif des troubles li s aux actions rapides ou lentes de la 1,25-dihydroxyvitamine D avec des analogues synth tiques de la vitamine D. R gulation de [Ca++] et [Pi] par l'intestin gr le et les os Un aper u de la r gulation de [Ca++] et Pi] par l'action de la PTH et de la 1,25-dihydroxyvitamine D sur l'intestin gr le, les os et les glandes parathyro des est r sum dans Tableau 40.2 et dans les paragraphes suivants. Pour plus de d tails sur la manipulation r nale du Ca++, consultez le chapitre 36. La calcitonine est une hormone peptidique produite par les cellules m dullaires, ou C Les r cepteurs de la calcitonine sont exprim s dans les ost oclastes, o la calcitonine agit rapidement et directement pour inhiber la r sorption osseuse. Cependant, chez l'homme, la calcitonine ne semble pas jouer un r le majeur dans la r gulation du Ca s rique. un exc s de calcitonine ou une absence compl te de calcitonine (par exemple, apr s une thyro dectomie) ne perturbe pas le niveau de calcium s rique s. Des formes plus puissantes de l'hormone (par exemple, la calcitonine de saumon) ont t utilis es des fins th rapeutiques comme anti-r sorbantes dans le traitement de la maladie de Paget. (caract ris e par une r sorption osseuse ost oclastique excessive) et par l'ost oporose. La calcitonine est galement un marqueur histochimique utile du cancer m dullaire de la thyro de. L'apport alimentaire en Ca peut varier consid rablement d'un individu l'autre et d'un jour l'autre. En supposant un apport de 1 000 mg (l'AJR pour les 19 50 ans), 350 mg seraient g n ralement absorb s, contrebalanc s par 150 mg s cr t s par l'intestin, pour un apport net de 200 mg. La majeure partie de l absorption du Ca++ a lieu dans l intestin gr le proximal. Il est important de noter que l absorption du Ca++ est stimul e par la 1,25-dihydroxyvitamine D, de sorte que l absorption est plus efficace face la diminution du Ca++ alimentaire. Le Ca++ est absorb partir du duod num et du j junum par une voie transcellulaire r gul e par le Ca++ et hormonalement r gul e et par une voie paracellulaire passive. La voie transcellulaire de l absorption du Ca++ est r sum e dans Figue. 40.8 . Le mouvement du Ca++ de la lumi re gastro-intestinale vers l'ent rocyte, qui est entra n par des gradients chimiques et lectriques, se produit via des canaux calciques apicaux appel s TRPV5 et TRPV6. Une fois l int rieur de la cellule, les ions Ca++ se lient la calbindine-D9K, qui maintient un faible [Ca++] cytoplasmique, pr servant le gradient favorable de Ca++ de la membrane transluminale. La calbindine-D9K joue galement un r le dans la navette apicale-basolat rale du Ca++, qui est transport travers la membrane basolat rale contre un gradient lectrochimique par l'ATPase de calcium de la membrane plasmique (PMCA). L' changeur Na+/Ca++ (NCX) contribue galement la CASR, r cepteur de d tection du calcium ; M-CSF, colonie de monocytes facteur stimulant ; NPT2, Na+/Picotransporteur ; OPG, ost oprot g rine ; PTH, hormone parathyro dienne ; RANKL, r cepteur activateur du facteur nucl aire -B. Figue. 40,8 Absorption intestinale de Ca++ via la voie transcellulaire. (Modifi partir de PorterfieldSP, WhiteBA.Endocrine Physiology. 3rded.Philadelphia:Mosby;2007.)LuminalsideTRPV5/6SerosalsideCa++Ca++Ca++Ca++-cal indin9KCal indin9KPMCA transport de Ca++ hors des ent rocytes. La 1,25-Dihydroxyvitamine D stimule l'expression de tous les composants impliqu s dans l'absorption du Ca++ par l'intestin gr le. La fraction du Pi alimentaire absorb e par le j junum reste relativement constante environ 70 % et est sous contr le hormonal mineur par la 1,25-dihydroxyvitamine D. Le processus limitant l'absorption transcellulaire du Pi est le transport travers la bordure apicale en brosse, qui est m di par le Cotransporteur N |
Physiologie de Ganong et Levy | a+/Pi (NPT2). Les os stockent de grandes quantit s de Ca et de Pi. Une fois la masse osseuse maximale atteinte chez un adulte, le squelette est constamment remodel gr ce aux activit s concert es des cellules osseuses. Les processus de formation osseuse et de r sorption osseuse sont en quilibre chez un individu en bonne sant , physiquement actif et bien nourri. Sur le kg de Ca immobilis dans les os, environ 500 mg (soit 0,5 %) sont mobilis s et d pos s dans les os chaque jour. Cependant, le processus de remodelage osseux peut tre modul pour fournir un gain ou une perte nette de Ca++ et de Pi dans le sang et est sensible l'activit physique (charge), au r gime alimentaire, l' ge et la r gulation hormonale. Parce que l int grit des os d pend absolument du Ca et du Pi, une d r gulation chronique de ces ions ou des hormones qui les r gulent entra ne des modifications pathologiques des os. Physiologie des os Les processus de formation, de croissance et de remodelage du squelette sont complexes et d passent la port e de ce chapitre. Les l ments cl s n cessaires la compr hension du r le de l'os adulte dans la r gulation hormonale du m tabolisme du Ca et du Pi sont discut s. Chez l'adulte, le remodelage osseux implique (1) la destruction de l'os fatigu ou microendommag avec la lib ration de Ca++, Pi et de fragments hydrolys s de la matrice osseuse dans le sang et (2) la synth se d'ost o de (matrice osseuse encore min raliser) au site de r sorption, suivie d'une min ralisation contr l e de l'ost o de par Ca++ et Pi pour former un nouvel os. Le remodelage osseux se produit continuellement sur environ 2 millions de sites distincts travers le squelette par des paquets de cellules osseuses appel s unit s multicellulaires de base (BMU). Les cellules impliqu es dans le remodelage osseux se r partissent en deux grandes classes : les cellules qui forment l'os (ost oblastes) et les cellules qui d truisent ou r sorbent l'os (ost oclastes). Le processus de remodelage osseux est un processus hautement int gr ( Figure 40.9 ). Les cellules de la lign e des ost oblastes expriment des facteurs qui induisent la diff renciation des ost oclastes. prog niteurs de la lign e monocytes/macrophages et favorisent galement la fonction des ost oclastes matures. Les ost oblastes lib rent le facteur de stimulation des colonies de monocytes (M-CSF), qui se dilate et diff rencie les premiers prog niteurs h matopo tiques (CFU-GM) en pr ost oclastes qui expriment un r cepteur de surface cellulaire appel RANK (r cepteur Fig. 40.9). R gulation ost oblastique de la diff renciation et de la fonction des ost oclastes. (Modifi partir de PorterfieldSP, WhiteBA.Endocri ne Physiology. 3rded.Philadelphia:Mosby;2007.) activateur du facteur nucl aire [NF]- B). Les cellules de la lign e des ost oblastes affichent le ligand RANK (RANKL) la surface de leurs cellules. RANKL se lie ensuite RANK sur les pr ost oclastes et induit l'ost oclastogen se. Ce processus implique la fusion de plusieurs pr curseurs d'ost oclastes, donnant naissance un gros ost oclaste multinucl . Le p rim tre de la membrane des ost oclastes faisant face l'os min ralis adh re troitement l'os et scelle la zone de contact ost oclaste-os (voir Figure 40.9 ). La r gion situ e l int rieur de la zone scell e forme une membrane hautement invagin e appel e bordure ondul e, partir de laquelle sont s cr t s du HCl et des enzymes lysosomales hydrolytiques. Le microenvironnement acide riche en enzymes situ sous l ost oclaste dissout le min ral osseux, lib rant ainsi du Ca++ et du Pi dans le sang, et d grade galement la matrice osseuse. Il existe un composant inhibiteur suppl mentaire du syst me RANK/RANKL. Les cellules de la lign e des ost oblastes peuvent galement produire un facteur soluble appel ost oprot g rine (OPG), qui agit comme un r cepteur leurre pour RANKL et inhibe la diff renciation et la fonction des ost oclastes (voir Figure 40.9 ). Par cons quent, l quilibre entre l expression de RANKL et d OPG par les ost oblastes d termine l ampleur de la diff renciation des ost oclastes et de la r sorption osseuse. Apr s la r sorption osseuse dans la BMU, il y a une br ve phase d'inversion, puis les ost oblastes adjacents migrent dans la zone r sorb e et commencent d poser l'ost o de. Plusieurs composants de l'ost o de (pyrophosphate, phosphatase alcaline, glycoprot ines sp cifiques) favorisent une min ralisation lente et contr l e, un processus qui limine le Ca++ et le Pi du sang. mesure que les ost oblastes sont entour s et pi g s dans l os, ils deviennent des ost ocytes situ s dans de petits espaces appel s lacunes. Les ost ocytes restent interconnect s via des processus cellulaires qui se d roulent dans les canalicules et forment des jonctions communicantes avec les processus cellulaires adjacents. Les nouvelles couches concentriques d'os, ainsi que les ost ocytes interconnect s et le canal central, sont collectivement appel s syst me |
Physiologie de Ganong et Levy | Haversien ou ost on. De nouvelles preuves indiquent que les ost ocytes sont capables de d tecter le stress m canique dans les os et de signaler qu'une formation osseuse locale suppl mentaire est n cessaire. Ils peuvent galement d tecter des microdommages osseux qui servent initier le remodelage cet endroit. En tant qu'hormone calciotropique, la PTH est un puissant r gulateur de la r sorption osseuse chez l'adulte. Les pr cepteurs PTH/PTHr expriment les donost oblastes, mais pas les ost oclastes. La dihydroxyvitamine D stimule galement la r sorption osseuse en r gulant positivement l'expression de RAKL dans les ost oblastes. Il est important de reconna tre que la PTH (avec 1,25- la dihydroxyvitamine D) favorisera la r sorption osseuse lorsque les niveaux de PTH sont lev s (c'est- -dire lors d'un d fi hypocalc mique). Cependant, lorsque les niveaux de PTH sont normaux, le remodelage osseux est un processus contr l localement par lequel les vieux os endommag s sont remplac s. Il est int ressant de noter qu'il a t d montr que l'administration intermittente du flux La dose de PTH favorise la survie des ost oblastes et les fonctions anabolisantes osseuses, augmente la densit osseuse et r duit le risque de fracture chez l'homme. La d couverte du syst me RANK/RANKL/OPG a pr sent de nouvelles opportunit s th rapeutiques pour le traitement de l'ost oporose. Un m dicament antir sorptif biologique base d'anticorps humanis s dirig s contre RANKL est d sormais disponible pour le traitement de l'ost oporose postm nopausique. Il s'est av r tre un traitement efficace qui am liore la densit osseuse et r duit le risque de fracture. Fig.40.10C) produit un d fi hypocalc mique en diminuant l'absorption gastro-intestinale de Ca++ et de Pi. L'adropins rum [Ca++] augmente la PTH compensatoire expression g nique, s cr tion de PTH, prolif ration des cellules parathyro diennes et r gulation positive de la fonction r nale 1- m di e par la PTH. hydroxylase. En l absence d un pr curseur suffisant de la 25-hydroxyvitamine D, cependant, les niveaux de 1,25-dihydroxyvitamine D diminuent. L l vation secondaire de la PTH mobilise le Ca++ des os et des reins, mais favorise la s cr tion r nale de Pi, provoquant une hypophosphat mie. Comme le s rum produit Ca++ Pi est lent, la min ralisation osseuse est alt r e. Chez les enfants, cela conduit au rachitisme, dans lequel la croissance des os longs est anormale et alt r e. La cage thoracique, les poignets et les chevilles pr sentent des caract ristiques Des d formations et une min ralisation alt r e provoquent une courbure des jambes. Chez l'adulte, une carence en vitamine D entra ne une omalacie grave, qui se caract rise par une mauvaise min ralisation de l'ost o de nouvellement form , visible sur les radiographies sous la forme de pseudofractures. Dans les cas graves, l'ost omalacie entra ne une faiblesse, des douleurs osseuses et un risque accru de fracture. PTH 1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3 R gulation du phosphate s rique par le FGF23 L' tude des troubles hypophosphat miques a conduit la d couverte que le FGF23, une hormone peptidique produite par les ost ocytes, est un r gulateur du m tabolisme du Pi. Le FGF23 se lie un complexe r cepteur dans les cellules du tubule proximal et, comme la PTH, inhibe le NPT2 pour favoriser l'excr tion du Pi. Plusieurs maladies sont associ es une production excessive de FGF23, notamment le rachitisme chez l'enfant et l'ost omalacie secondaire une hypophosphat mie chez l'adulte. Dans le rachitisme hypophosphat mique autosomique dominant (ADHR), une mutation du FGF23 emp che son clivage et son inactivation. Le rachitisme hypophosphat mique li l'X (XLHR) est caus par une mutation du g ne PHEX (prot ine pr sentant une homologie avec les endopeptidases sur le chromosome X), qui provoque galement une surproduction de FGF23. Enfin, le FGF23 est parfois produit de mani re ectopique par des tumeurs m senchymateuses occultes croissance lente, provoquant un syndrome paran oplasique hypophosphat mique. En plus de l'inhibition de la r absorption du Pi, le FGF23 inhibe galement l'expression de la 1 -hydroxylase dans le tubule proximal, inhibant ainsi la production de 1,25-dihydroxyvitamine D et exacerbant l'hypophosphat mie. Le r le physiologique de cette voie n'est pas compl tement compris et de nombreuses questions demeurent, absorption de GI 1,25(OH)2D3 Fig. 40.10 R ponse hormonale int gr e aux perturbations du Ca++ (A), du Pi (B) et de la vitamine D (C). y compris comment et o les niveaux Pi sont d tect s. Pi n'est pas aussi troitement r gul que le calcium, que ce soit dans le temps ou en termes de plage de concentrations, mais des preuves r centes sugg rent qu'une l vation long terme de Pi est associ e une production accrue de FGF23. Dans ce qui semble tre une boucle de r troaction n gative mergente, la 1,25-dihydroxyvitamine D diminue la production de FGF23 par les ost ocytes. Les hormones st ro des gonadi |
Physiologie de Ganong et Levy | ques et surr naliennes ont des effets profonds sur les os. Le 17 -Estradiol (E2 ; voir a des effets anabolisants importants sur les os et est un puissant r gulateur de la fonction des ost oblastes et des ost oclastes. L' strog ne favorise la survie des ost oblastes et l'apoptose des ost oclastes, favorisant ainsi la formation osseuse par rapport la r sorption. Les androg nes ont galement des effets anabolisants sur les os, bien que certains Certains de ces effets sont dus la conversion locale de la testost rone en E2 chez l'homme (voir Les effets combin s de la testost rone et de l'E2). E2 explique le pic de masse osseuse plus lev observ chez les hommes. Chez les femmes m nopaus es, la carence en strog nes entra ne une premi re phase de perte osseuse rapide qui dure environ 5 ans, suivie d'une deuxi me phase de perte osseuse plus lente li e l' ge et similaire dans les deux sexes. Pour cette raison, les femmes sont sensibles l'ost oporose postm nopausique. Les glucocortico des doses th rapeutiques lev es favorisent la r sorption osseuse et inhibent l'absorption intestinale du Ca. Cependant, l effet ind sirable le plus critique est l inhibition de la diff renciation des ost oblastes, qui alt re la formation osseuse. Par cons quent, les patients trait s avec des taux lev s de glucocortico des comme m dicament anti-inflammatoire ou immunosuppresseur courent un risque d'ost oporose induite par les glucocortico des et doivent tre surveill s attentivement. R gulation physiologique int gr e du m tabolisme Ca++/Pi La r ponse int gr e de la PTH et de la 1,25-dihydroxyvitamine D une provocation hypocalc mique est pr sent e dans Figure 40.10A . Une diminution du [Ca++] s rique d tect e par le CaSR sur les cellules principales parathyro diennes stimule la s cr tion de PTH. Dans le rein, la PTH augmente la r absorption du Ca++ dans le tubule distal et, dans une moindre mesure, dans la branche distale ascendante paisse de l'anse de Henle. Dans les os, une PTH lev e stimule les cellules de la lign e des ost oblastes exprimer RANKL, ce qui augmente l'activit des ost oclastes et entra ne une augmentation de la r sorption osseuse et de la lib ration de Ca++ et de Pi dans le sang. La PTH stimule l'expression de la 1 -hydroxylase dans le tubule r nal proximal, augmentant ainsi les niveaux de 1,25-dihydroxyvitamine D. La 1,25-dihydroxyvitamine D stimule l'absorption du Ca et du Pi dans l'intestin gr le et r gule positivement l'expression ost oblastique de RANKL, amplifiant ainsi l'effet de la PTH sur la r sorption osseuse. Dans le rein, la PTH inhibe le NPT2 dans le tubule proximal afin de r duire la r absorption du Pi et d'augmenter la clairance du Pi, contrebalan ant ainsi le Pi mobilis dans les os et l'intestin. Bien qu'elles ne soient pas aussi troitement r gul es que le Ca++, les perturbations du Pi s rique provoqueront galement des r ponses hormonales (voir Figure 40.10B ). Un faible Pi s rique stimule la production de 1,25-dihydroxyvitamine D dans le rein, qui son tour mobilisera le Ca et le Pi de l'intestin. L'augmentation du Ca++ supprimera la s cr tion de PTH pour pr venir l'hypercalc mie. Cette baisse de PTH am liorera la r absorption du Pi dans le tubule proximal pour aider restaurer le Pi s rique. Sur une p riode plus longue, une diminution du Pi s rique inhibera la production de FGF23, ce qui favorisera la r absorption du Pi dans le tubule proximal. Ces r ponses int gr es permettront de corriger l'hypophosphat mie tout en maintenant la normocalc mie. Pour conna tre les r ponses hormonales une carence en vitamine D, voir l encadr Dans la clinique et Figure 40.10C Hyperparathyro die primaire estcaus eparuneproductionexcessivedePTHparlesglandesparathyro diennes.Elleestleplus souventcaus eparund nome unique confin l'unedesparathyro des.En raison d'une PTH lev e,les patients atteints d'hyperparathyro dieprimaireontun s rum[Ca++] lev et, dans la plupart des cas, un s rum[Pi faible]. est le r sultat d'une r sorption osseuse, d'une augmentation de l'absorption gastro-intestinale du Ca (m diat e par la 1,25-dihydroxyvitamine D) et d'une augmentation du Ca ++ r nal r absorption. Les principaux sympt mes du trouble sont li s une augmentation de la r sorption osseuse, une hypercalc mie et une hypercalciurie. Ceux-ci comprennent des manifestations radiographiques d'une r sorption osseuse excessive et de troubles psychologiques, en particulier la d pression. Les sympt mes neurologiques progressifs comprennent la fatigue, la confusion mentale et, des niveaux tr s lev s (> 15 mg/dL), le coma. Calculs r naux (n phrolithiase) compos s de phosphate de calcium sont fr quents car l'hypercalc mie conduit une hypercalciurie, et une augmentation de la picl a rance provoque une phosphaturie. Heureusement, le d pistage chimique sanguin de routine au cours des derni res d cennies a permis une d tection plus pr coce de l'hyperparathyro die primaire, emp chant le d veloppe |
Physiologie de Ganong et Levy | ment de sympt mes graves dans la plupart des cas. 1. Le s rum [Ca++] est d termin par le taux de Ca 2. Le s rum [Pi] est d termin par le taux d'absorption du Pi par le tractus gastro-intestinal, des os par le tractus gastro-intestinal, de l'afflux, de la formation et de la r sorption des tissus mous, ainsi que de l'excr tion r nale. . L'efflux s rique, la formation et la r sorption osseuses et le [Ca++] r nal sont normalement maintenus dans une excr tion tr s troite. Le s rum [Pi] fluctue normalement dans une certaine plage. gamme relativement plus large. 3. Les principales hormones physiologiques r gulant le s rum [Ca++] et [Pi] sont la PTH, la 1,25-dihydroxyvitamine D (calcitriol) et le FGF23. 4. La vitamine D est synth tis e partir du 7-d hydrocholest rol dans la peau en pr sence de lumi re UVB ou acquise dans l'alimentation. Il est hydroxyl en 25-hydroxychol calcif rol dans le foie et activ par la 1 -hydroxylase r nale en 1,25-dihydroxyvitamine D. 5. La 1,25-dihydroxyvitamine D favorise l absorption intestinale du Ca++ et augmente l g rement l absorption du Pi. 6. Le flux de Ca++ et de Pi dans et hors de l os est d termin par les taux relatifs d ost oblastes. Bhattacharyya N, et al. Facteur de croissance des fibroblastes 23 : tat du terrain et orientations futures. Tendances Endocrinol Metab. 2012;23:610-618. Boyce, petit ami. Avanc es dans la r gulation des ost oclastes et des fonctions des ost oclastes. J Dent R s. 2013;92 : 860-867. Christakos S, et al. Vitamine D : m tabolisme, m canisme d'action mol culaire et effets pl iotropes. Physiol Rev.2016 ;96 : 365-408. la formation osseuse et la r sorption osseuse ost oclastique. 7. Le r cepteur PTH/PTHrP est exprim sur les ost oblastes et non sur les ost oclastes. La PTH a des actions la fois anabolisantes et cataboliques sur les os en fonction de la dose et du moment de l'administration. La PTH favorise la r sorption osseuse par r gulation positive du M-CSF et du RANKL dans les ost oblastes. 8. La 1,25-dihydroxyvitamine D se lie au VDR dans les ost oblastes pour soutenir la diff renciation des ost oclastes via RANKL et favorise la min ralisation osseuse en maintenant un s rum [Ca++] et [Pi] appropri s. A la fin de ce chapitre, l' tudiant doit tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. D crire la structure et la composition de l'hypophyse ainsi que sa relation structurelle et fonctionnelle avec les neurones hypothalamiques magnocellulaires et parvicellulaires. 2. Discutez des m canismes par lesquels les neurohormones, l'hormone antidiur tique (ADH) et l'ocytocine, sont synth tis es, transport es et lib r es par les neurones magnocellulaires. 3. Sch ma d'un sch ma de base illustrant les composants et les boucles de r troaction d'un axe endocrinien typique, y compris l'entr e centrale, les facteurs de lib ration hypothalamiques, les hormones hypophysaires et une glande endocrine p riph rique. Expliquer le concept de point de consigne. 4. num rez les types de cellules endocriniennes de l ad nohypophyse et les hormones tropiques qu elles produisent, en notant les hormones qui partagent une sous-unit commune. 5. Comparez les axes des somatotropes et des lactotropes avec les axes endocriniens classiques et expliquez en quoi ils diff rent. 6. Discutez des actions de l hormone de croissance (GH) et du facteur de croissance insulino de I (IGF-I) dans la r gulation de la croissance, ainsi que du r le de l hormone de croissance jeun. 7. D crire le r le de la prolactine dans l'initiation et le maintien de la lactation. La glande pituitaire ( galement appel e hypophyse) est une structure endocrinienne petite ( 0,5 g) mais complexe situ e la base du cerveau ant rieur ( Figure 41.1 ). Il est compos d'un composant pith lial appel ad nohypophyse et d'une structure neuronale appel e neurohypophyse. L'ad nohypophyse est compos e de cinq types de cellules qui s cr tent six hormones. La neurohypophyse lib re plusieurs neurohormones. Toutes les fonctions endocriniennes de l'hypophyse sont r gul es par l'hypothalamus et par des boucles de r troaction n gative et positive. L'examen microscopique de l'hypophyse r v le deux types de tissus distincts : pith lial et neural ( Figure 41.2 ). La partie pith liale de l hypophyse humaine est appel e ad nohypophyse. L'ad nohypophyse constitue la partie ant rieure de l'hypophyse et est souvent appel e lobe ant rieur de l'hypophyse, et ses hormones sont appel es hormones hypophysaires ant rieures. L'ad nohypophyse est compos e de trois parties : (1) la pars distalis, qui repr sente environ 90 % de l'ad nohypophyse, (2) la pars tuberalis, qui s'enroule autour de la tige, et (3) la pars intermedia, qui r gresse et est absent chez l homme adulte. La partie neurale de l'hypophyse est appel e neurohypophyse et repr sente une excroissance de l'hypothalamus. La partie la plus inf rieure de la neurohypophyse est appel e pars nervosa, galement appel e lobe post rieur de l'hypophyse |
Physiologie de Ganong et Levy | (ou simplement hypophyse post rieure). l extr mit sup rieure de la neurohypophyse se d veloppe un gonflement en forme d entonnoir appel minence m diane. La partie de la neurohypophyse qui s' tend de l' minence m diane jusqu' la pars nervosa est appel e infundibulum. L'infundibulum et la pars tuberalis constituent la tige pituitaire, une connexion physique entre l'hypothalamus et l'hypophyse (voir 41.2). L'hypophyse (lobes ant rieur et post rieur) est situ e dans une d pression de l'os sph no de appel e selle turcique. G n ralement, les cancers de l hypophyse n ont qu un seul moyen de se propager : vers le cerveau et contre le chiasma optique. Ainsi, toute augmentation de la taille de l hypophyse est g n ralement associ e des anomalies du champ visuel ou de l acuit visuelle et des maux de t te. La selle turcique est isol e du cerveau par une membrane appel e diaphragme selle. La Neurohypophyse La pars nervosa est une structure neurovasculaire qui est le site de lib ration de neurohormones adjacent un riche lit capillaire. Les hormones peptidiques lib r es sont l hormone antidiur tique (ADH ou arginine vasopressine) et l ocytocine. Les corps cellulaires des neurones qui se projettent vers la pars nervosa sont situ s dans les noyaux supraoptiques (SON) et paraventriculaires (PVN) de l'hypothalamus (un noyau fait r f rence un ensemble de corps cellulaires neuronaux r sidant dans le syst me nerveux central (SNC). ; un ganglion est un ensemble de corps cellulaires neuronaux r sidant l'ext rieur du SNC). Les grands corps cellulaires de ces neurones sont d crits comme magnocellulaires et projettent les axones le long de la tige infundibulaire sous forme de voies hypothalamohypophysaires. Les neurones magnocellulaires individuels sont sp cifiques d'hormones et produisent Fig. 41.1 Croix image en coupe de la t te d montrant la proximit de l'hypothalamus et de l'hypophyse et leur connexion par la tige anurohypophysaire (hypophyse). soit l'ADH, soit l'ocytocine. Ces axones se terminent par la pars nervosa ( Figure 41.3 ). En plus des processus axonaux et des terminaisons du SON et du PVN, il existe des cellules de soutien de type gliales appel es pituicytes. L'hypophyse post rieure est largement vascularis e et les capillaires sont fen tr s, facilitant ainsi la diffusion des hormones dans la circulation syst mique. Synth se de l'ADH et de l'ocytocine L'ADH et l'ocytocine sont de petits peptides (neuf acides amin s) qui ne diff rent que par deux acides amin s, mais dont l'activit de chevauchement est limit e. L'ADH et l'ocytocine sont synth tis es sous forme de pr prohormones ( Figure 41.4 ). Chaque prohormone h berge la structure de l'ocytocine ou ADH et un peptide co-s cr t , soit la neurophysine I (associ e l'ADH), soit la neurophysine II (associ e l'ocytocine). Ces pr prohormones sont appel es pr provasophysine et pr prooxyphysine. Le peptide signal N-terminal est cliv lors de son transport dans le r ticulum endoplasmique. Dans les corps cellulaires du SON et du PVN, les prohormones sont conditionn es dans le r ticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi dans des granules s cr toires li s la membrane ( Figure 41.5 ). Les granules s cr toires sont transport s via un m canisme de transport axonal rapide (c'est- -dire en millim tres par heure) d pendant de l'ad nosine triphosphate (ATP) le long de la tige infundibulaire jusqu'aux terminaisons axonales de la pars nervosa. Pendant le transit du granule s cr toire, les prohormones sont cliv es prot olytiquement pour produire des quantit s quimolaires d'hormone et de neurophysine. Les granules s cr toires contenant des peptides enti rement transform s sont stock s dans les terminaisons axonales. Les expansions des terminaisons dues la pr sence de granules s cr toires stock s peuvent tre observ es par microscopie optique et sont appel es corps de hareng. L'ADH et l'ocytocine sont lib r es par la pars nervosa en r ponse des stimuli qui sont principalement d tect s au niveau du corps cellulaire et de ses dendrites dans le SON et le PVN. Ces stimuli se pr sentent principalement sous la forme de neurotransmetteurs lib r s par les interneurones hypothalamiques. Avec un stimulus suffisant, les neurones se d polarisent et propagent un potentiel d'action le long de l'axone. Aux extr mit s axonales, le potentiel d'action augmente intracellulaire [Ca++] et entra ne une r ponse stimulus-s cr tion, avec exocytose de l'ADH ou de l'ocytocine ainsi que des neurophysines dans le liquide extracellulaire de la pars nervosa (voir 41.5). Les hormones et les neurophysines p n trent dans la circulation p riph rique et peuvent toutes deux tre mesur es dans le sang. Actions et r gulation de l'ADH et de l'ocytocine L'ADH agit principalement au niveau des reins pour retenir l'eau (antidiur se). Les actions de l'ADH et la r gulation de la s cr tion d'ADH ont t d crites dans . L'ocytocine agit principalement sur l'ut rus enceinte pour d clencher le |
Physiologie de Ganong et Levy | travail et sur les cellules myo pith liales du sein pour favoriser l' coulement du lait pendant l'allaitement. Les actions et la r gulation de l'ocytocine sont discut es dans L'ad nohypophyse La pars distalis est compos e de cinq types de cellules endocriniennes qui produisent six hormones ( Tableau 41.1 ). En raison des propri t s de coloration histologique des types cellulaires, les corticotropes, les thyrotropes et les gonadotropes sont appel s basophiles hypophysaires, tandis que les somatotropes et les lactotropes sont appel s acidophiles hypophysaires (voir Figure 41.2B Avant de discuter des hormones individuelles de l'ad nohypophyse, il est important de comprendre les structures structurelles de l'ad nohypophyse. 41.2 A, Structure globale de l'hypophyse tissu m pith lial compos d'acidophiles (A) (somatotropes et lactotropes) et basophiles (B) (thyrotropes, gonadotropes et corticotropes). C, le post-hypophysaire est d riv du tissu neuronal et a une apparence histologique de nerfs non my linis s. 3rded.Philadelphie :Elsevier;2005.BandC,FromYoungBetal[eds].Wheater's Functional Histology 5thed.Philadelphia:ChurchillLivingstone;2006.) Fig. 41.3 Neurones magnocellulaires de l'hypothalamus (paraven les noyaux triculaires et supraoptiques) projettent leurs axons vers le bas du processus infundibulaire et se terminent dans la parsnervosa (lobe post rieur), o ils lib rent leurs hormones (soit l'ADHoroxytocine) dans le lit capillaire. (Modifi partir de Lar senPRetal [eds]. Williams Textbook of Endocrinol-ogy. 10thed.Philadelphia:Saunders;2003.)Lit capillaire Lobe ant rieur de l'hypophyse Chiasme optique Hypothalamus Lobe post rieur de l'hypophyse Cellules neuros cr toires magnocellulaires Parce que les hormones posthypophysaires sont synth tis es dans l'hypothalamus plut t que dans l'hypophyse, l'hypophysectomie (l'ablation de l'hypophyse) ne perturbe pas n cessairement de fa on permanente la synth se et la s cr tion de ces hormones. Imm diatement apr s l'hypophysectomie, la s cr tion des hormones diminue. des vacuoles th riques sont observ es et la s cr tion d'hormone reprend partir de cette extr mit proximale. La s cr tion d'hormone peut m me potentiellement revenir des niveaux normaux. et organisation fonctionnelle de l'ad nohypophyse dans le cadre des axes endocriniens ( Figure 41.6 41.1 ). Chaque axe endocrinien est compos de trois niveaux de cellules endocrines : (1) les neurones hypothalamiques, (2) les cellules hypophysaires ant rieures et (3) les glandes endocrines p riph riques. Les neurones hypothalamiques lib rent des hormones de lib ration hypothalamiques sp cifiques (d sign es XRH dans ce sch ma g n rique) qui stimulent la s cr tion d'hormones tropiques hypophysaires sp cifiques (XTH). Dans certains cas, la production d'une hormone tropique hypophysaire est r gul e secondairement par une hormone inhibant la lib ration (XIH). Les hormones hypophysaires tropiques agissent ensuite sur des glandes endocrines p riph riques sp cifiques et les stimulent lib rer des hormones p riph riques (X). L'hormone p riph rique X a deux fonctions g n rales : elle r gule plusieurs aspects de la physiologie humaine et elle se nourrit n gativement de l'hypophyse et de l'hypothalamus pour inhiber respectivement la production et la s cr tion d'hormones tropiques et d'hormones de lib ration (voir Figure 41.6 Des progr s significatifs ont t r alis s dans la compr hension de la diff renciation des cinq cellules endocrines des pars distalis partir d une cellule pr curseur. Le facteur de transcription du domaine hom opathique PROP-1 est exprim peu de temps apr s la formation de la pochette de Rathke (pr curseurs embryonnaires de l'hypophyse de la t te) et favorise les lign es cellulaires des somatotropes, des lactotropes, des thyrotropes et des gonadotropes. Chez l'homme, de rares remutations dans le g ne PROP 1 r sultent d'un type de d ficit combin en hormone hypophysaire. Ces individus pr sentent un nanisme d un manque de GH, des d ficits cognitifs secondaires une hypothyro die et une infertilit due un manque de gonadotrophines. facteur de transcription hom odomaine sp cifique appel POU1F1 (anciennement connu sous le nom de Pit 1) est n cessaire la diff renciation des thyrotropes, des somatotropes et des lactotropes, et il stimule directement la transcription et l'expression de la TSH, de la GH et de la prolactine. Personnes concern es par POU1F1 mutations ras eswarfisandintellectualhandicap.Ler cepteur hormonalnucl aire facteurs de transcription associ s facteur st ro dog ne-1 (SF-1) tait l'origine identifi dans le cortex r nal de la t te et les gonades comme r gulateurs de l'expression des g nes des enzymes st ro dog nes. S F 1 est galement exprim dans les neurones GnRH de l hypothalamus et dans les gonadotropes hypophysaires, o il r gule la transcription de la LHand FSH. un g ne perturbe la fonction adr naline et gonadique, y compris la perte des |
Physiologie de Ganong et Levy | gonadotropes dans l'hypophyse. Le TPIT est un facteur de transcription impliqu dans la diff renciation des corticotropes. Le TPIT, agissant avec d'autres facteurs de transcription, favorise la diff renciation des corticotropes et l'expression de la POMC. (voir la section Corticotropes). Des mutations dans le g ne TPIT humain entra nent un d ficit isol en ACTH. Cela se traduit par une forme d insuffisance surr nalienne secondaire qui n cessite un remplacement vie par des glucocortico des (voir La r gulation hypothalamique de la fonction ant hypophysaire est neurohormonale. Une zone de l'hypothalamus collectivement appel e r gion hypophysiotrope (c'est- -dire stimulante de l'hypophyse) contient des noyaux compos s de petits corps cellulaires ou parvocellulaires qui projettent des axones vers l'hypophyse. Transcription, excision, pissage Fig. 41.4 Synth se et traitement de la pr provasopressine ou de la pr prooxytocine. minence m diane. Ils sont distincts des neurones magnocellulaires du PVN et du SON qui se projettent vers la pars nervosa. Les neurones parvocellulaires s cr tent des hormones de lib ration partir de leurs terminaisons axonales au niveau de l' minence m diane (Fig. 41.7 ). Les hormones lib ratrices p n trent dans un plexus primaire de capillaires fen tr s puis sont achemin es vers un deuxi me plexus capillaire situ dans la pars distalis par les vaisseaux portes hypothalamohypophysaires (un vaisseau porte est d fini comme un vaisseau qui commence et se termine par des capillaires sans passer par le c ur) . Au niveau du plexus capillaire secondaire, les hormones de lib ration diffusent hors du syst me vasculaire et se lient leurs r cepteurs apparent s sur des types de cellules sp cifiques dans la pars distalis. Le lien neurovasculaire (c'est- -dire la tige pituitaire) entre l'hypothalamus et l'hypophyse est quelque peu fragile et peut tre perturb par un traumatisme physique, une intervention chirurgicale ou une maladie hypothalamique. Les dommages caus s la tige et l'isolement fonctionnel ult rieur de l'hypophyse ant rieure entra nent une diminution de toutes les hormones tropiques de l'hypophyse ant rieure, l'exception de la prolactine (discut e plus tard). Les cellules de l'ad nohypophyse constituent le niveau interm diaire des axes endocriniens. L'ad nohypophyse s cr te des hormones prot iques appel es hormones tropiques : hormone adr nocorticotrope (ACTH, galement appel e corticotropine), hormone stimulant la thyro de (TSH), hormone folliculo-stimulante (FSH), hormone lut inisante (LH), hormone de croissance (GH). , et la prolactine (PRL) (voir Tableau 41.1). quelques exceptions pr s, les hormones tropiques se lient leurs r cepteurs apparent s sur les glandes endocrines p riph riques. En raison de cette disposition, les hormones hypophysaires tropiques ne r gulent g n ralement pas directement les r ponses physiologiques (voir Chapitre 38). Les axes endocriniens pr sentent les caract ristiques importantes suivantes : 1. L'activit d'un axe sp cifique est normalement maintenue un point de consigne, qui varie d'un individu l'autre, g n ralement dans une plage normale. Le point de consigne est d termin par l int gration de la stimulation hypothalamique et de la r troaction n gative des hormones p riph riques. Il est important de noter que la r troaction n gative n'est g n ralement pas exerc e par les r ponses physiologiques r gul es par un axe endocrinien sp cifique, mais par l'hormone p riph rique elle-m me agissant sur l'hypophyse et l'hypothalamus (voir Figure 41.6 ). Ainsi, si le niveau d une hormone p riph rique diminue, la s cr tion d hormones de lib ration hypothalamique et d hormones hypophysaires tropiques augmentera. mesure que le niveau d hormone p riph rique augmente, l hypothalamus et l hypophyse diminuent la s cr tion en raison d un retour n gatif. Bien que certains param tres physiologiques non endocriniens (par exemple l'hypoglyc mie aigu ) puissent r guler certains axes endocriniens, ces axes fonctionnent de mani re semi-autonome par rapport aux changements physiologiques qu'ils produisent. Cette configuration signifie qu une hormone p riph rique (par exemple, l hormone thyro dienne) peut r guler plusieurs syst mes organiques sans que ces syst mes organiques n exercent une r gulation concurrente par r troaction n gative de l hormone. Cliniquement, cette autonomie partielle signifie que de multiples aspects de la physiologie d un patient sont la merci de tout d rangement pouvant exister au sein d un axe sp cifique. 2. Les neurones hypophysiotropes hypothalamiques sont souvent s cr t s de mani re pulsatile et sont entra n s aux rythmes quotidiens et saisonniers via l'entr e du SNC. De plus, les noyaux hypothalamiques re oivent diverses informations neuronales provenant des niveaux sup rieurs et inf rieurs du cerveau. Ceux-ci peuvent tre : Fig. 41.5 Synth se, traitement et transport de la pr provasopressine. L'ADH humaine ( galement |
Physiologie de Ganong et Levy | appel e arginine vasopressine [AVP]) est synth tis e dans les corps cellulaires magnocellulaires hypothalamiques et conditionn e dans des granules neuros cr toires. Au cours du transport intraaxonal des granules le long du processus infundibulaire jusqu' la pars nervosa, la provasopressine est cliv e prot olytiquement en l'hormone active (AVP = ADH), la neurophysine (NP) et une glycoprot ine C-terminale (GP). NP s'organise en t tram res qui se lient cinq mol cules d'AVP. Les trois fragments sont s cr t s par les terminaisons axonales de la pars nervosa (hypophyse post rieure) et p n trent dans le sang syst mique. Seule l'AVP (ADH) est biologiquement active. (Modifi de Larsen PR et al [eds]. Williams Textbook of Endocrinology. 10e d. Philadelphie : Saunders ; 2003.) X Maladie endocrinienne primaire (thyro de, cortex surr nalien, gonades, foie) Fig. 41.6 Boucles de r troaction n gatives r gulant la s cr tion d'hormones dans l'hypothalamus typique pituitairep riph riqueglandaxis.X,p riph riqueglandhormone;XIH,hypothalamique hormone inhibitrice ; XRH, hormone de lib ration hypothalamique ; XTH, hormone hypophysaire tropique. apports court terme (par exemple, divers stress/infections) ou long terme (par exemple, d but de la fonction de reproduction la pubert ). Ainsi, l'inclusion de l'hypothalamus dans un axe endocrinien permet l'int gration d'une quantit consid rable d'informations pour fixer ou modifier le point de consigne de cet axe. Cliniquement, cela signifie qu un large ventail d tats neurog nes complexes peuvent alt rer la fonction hypophysaire. Le nanisme psychosocial est un exemple frappant dans lequel les enfants soumis des abus ou un stress motionnel intense ont des taux de croissance plus faibles en raison d'une diminution de la s cr tion d'hormone de croissance par l'hypophyse. 3. Des taux anormalement bas ou lev s d'une hormone p riph rique (par exemple, l'hormone thyro dienne) peuvent tre dus un d faut au niveau de la glande endocrine p riph rique (par exemple, la thyro de), de l'hypophyse ou de l'hypothalamus. Ces l sions sont appel es respectivement troubles endocriniens primaires, secondaires et tertiaires (voir Figure 41.6 ). Une compr hension approfondie des relations de r troaction au sein d'un axe permet au m decin de d terminer o se situe le d faut. Les d ficits endocriniens primaires ont tendance tre les plus graves car ils impliquent souvent une absence totale de l'hormone p riph rique. Fonction endocrinienne de l'ad nohypophyse L'ad nohypophyse est constitu e des types de cellules endocriniennes suivants : corticotropes, thyrotropes, gonadotropes, somatotropes et lactotropes (voir Tableau 41.1 Les corticotropes stimulent le cortex surr nalien dans le cadre de l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien (HPA). Les corticotropes produisent l'hormone ACTH (corticotropine), qui stimule deux zones du cortex surr nalien (voir ). L'ACTH est un peptide de 39 acides amin s synth tis dans le cadre d'une prohormone plus grande appel e proopiom lanocortine (POMC). Ainsi, les corticotropes sont galement appel s cellules POMC. POMC h berge la s quence peptidique de l'ACTH, deux isoformes de l'hormone stimulant les m lanocytes (MSH), des endorphines (opio des endog nes) et des enk phalines ( Figue. 41.8 ). Cependant, le corticotrope humain n'exprime que la pro-hormone convertase-1, qui produit de l'ACTH comme seule hormone active s cr t e par ces cellules. Les autres fragments cliv s du POMC sont le fragment N-terminal et l hormone -lipotropique ( -LPH), dont aucun ne joue de r le physiologique chez l homme. 740 SECTION8Berne & Levy Physiologie Fig. 41,7 Lien neurovasculaire entre l'hypothalamus et le lobe ant rieur (parsdistalis) de l'hypophyse. Les neurones neuros cr teurs parvicellulaires hypophysiotropes au sein de divers noyaux hypothalamiques projettent des axons vers l' minence m diane, o ils s cr tent des hormones de lib ration (RH). vaisseaux portails othalamohypophysaires vers l'hypophyse ant rieure. RH (et lib ration les hormones inhibantes [voir le texte]) r gulent la s cr tion d'hormones tropiques partir des cinq types de cellules de l'hypophyse ant rieure. (From Larsen PRetal [eds]. Williams Textbook of Endocrinology. 10thed.Philadelphia:Saunders;2003.)Cellules s cr tant des hormones Lobe ant rieur de l'hypophyse Lits capillaires Vaisseaux portes hypothalamohypophysaires Hypothalamus minence m diane Cellules neuros cr teuses parvocellulaires Hormones hypophysiotropes lib r es Transport d'hormones dans les axones Transport d'hormones dans le sang Transport d'hormones dans le sang Stimulation ou inhibition de l'hormone hypophysaire ant rieure lib ration Action sur le syst me endocrinien glandes L'ACTH circule sous forme d'hormone non li e et a une courte demi-vie d'environ 10 minutes. Il se lie au r cepteur de la m lanocortine-2 (MC2R) sur les cellules du cortex surr nalien ( Figure 41.9 ). L'ACTH augmente consid rablement la produc |
Physiologie de Ganong et Levy | tion de cortisol et d'androg nes surr naliens en augmentant l'expression des g nes des enzymes st ro dog nes. long terme, l'ACTH favorise la croissance et la survie de deux zones du cortex surr nalien (voir L'ACTH est sous le contr le stimulant de l'hypothalamus. Un sous-ensemble de neurones hypothalamiques parvocellulaires exprime le peptide procorticolib rine (pro-CRH) (voir Tableau 41.1). Le Pro-CRH est transform en CRH, un peptide amid de 41 acides amin s. La CRH stimule intens ment la s cr tion d'ACTH et augmente la transcription du g ne POMC. Les neurones parvocellulaires qui expriment la CRH expriment galement ADH, qui potentialise l'action de la CRH sur les corticotropes. La s cr tion d'ACTH a un profil diurne prononc , avec un pic t t le matin et un nadir. Aux niveaux supraphysiologiques, ACTH provoque un assombrissement de la peau (par exemple, dans la maladie de Cushing). Les k ratinocytes de la couche basale de l' piderme expriment galement le g ne POMC, mais le transforment en -MSH au lieu de l'ACTH. MSH en r ponse la lumi re ultraviolette et MSH agit comme facteur paracrine sur les m lanocytes voisins pour assombrir la peau. L' -MSH se lie au MC1R sur les m lanocytes. des niveaux tr s lev s, l'ACTH peut r agir de mani re crois e avec le r cepteur MC1R sur les m lanocytes cutan s (voir Fig.41.9). L augmentation de la pigmentation cutan e est donc un indicateur d un exc s d ACTH circulant. 41.10). De plus, la s cr tion de CRH et donc la s cr tion d ACTH est pulsatile. Il existe de multiples r gulateurs de l'axe HPA, et nombre d'entre eux sont m di s par le SNC (Fig. 41.11). De nombreux types de stress, la fois neurog nes (par exemple la peur) et syst miques TABLEAU 41.1 Types de cellules d'ad nohypophyse : production et action hormonales, r gulation hypothalamique et r gulation par r troaction Fig. 41,8 Le transcrit g n tique original de la proopiom lanocortine contient des structures de plusieurs compos s bioactifs. L'ACTH, une hormone dr nocorticotrope ; le CLIP, un peptide interm diaire de type corticotropine ; Figue. 41,9 Les niveaux normaux d'ACTH agissent sur le MC2 R pour augmenter le cortisol. Les niveaux supraphysiologiques d'ACTH dus une diminution de la production de corti sol agissent la fois sur les m lanocytes MC2R et MC1 R et provoquent un assombrissement. PKA Corticotrope hypophysaire Expression de POMC S cr tion d'ACTH ACTH (taux physiologiques) Cortisol Effets physiologiques divers ACTH (niveaux supraphysiologiques) En particulier Glyc mie R ponse inflammatoire Liaison de haute affinit au MC2R Liaison de faible affinit au MC1R Perte de feedback dans la maladie d'Addison Physiologique, haute affinit PKA St ro dogen se Croissance cellulaire -MSH Expression de POMC Assombrissement de la peau Lib ration de CRH minence m diane Neurones CRH Cortisol ( ) Cortisol ( ) CRH CRH-R1 Cortex surr nalien PKA La synth se et la dispersion de m lanine (par exemple, infection), stimulent l'ACTH. Les effets du stress sont m di s par la CRH et l'ADH via le SNC. La r ponse de nombreuses formes de stress s v re peut persister malgr les r actions n gatives li es des niveaux lev s de cortisol. Cela signifie que l hypothalamus a la capacit de modifier le point de consigne de l axe HPA en r ponse au stress. Une d pression chronique s v re peut r initialiser l'axe HPA en raison d'une hypers cr tion de CRH et est un facteur de d veloppement de l'hypercortisolisme tertiaire. Le cortisol exerce une r troaction n gative sur l'hypophyse, o il supprime l'expression du g ne POMC et la s cr tion d'ACTH, et sur l'hypothalamus, o il diminue l'expression du g ne pro-CRH et la lib ration de CRH. tant donn que le cortisol a des effets profonds sur le syst me immunitaire (voir ), l'axe HPA et le syst me immunitaire sont troitement li s. De plus, les cytokines, en particulier l'interleukine (IL)-1, l'IL-2 et l'IL-6, stimulent l'axe HPA. Les thyrotropes r gulent la fonction thyro dienne en s cr tant l'hormone TSH (thyrotropine) dans le cadre de l'axe hypothalamo-hypophyso-thyro dien. La TSH est l'une des trois hormones glycoprot iques hypophysaires (voir Tableau 41.1) qui incluent galement FSH et LH (discut s plus tard). La TSH est un h t rodim re compos d'une sous-unit , appel e sous-unit -glycoprot ine ( -GSU), et d'une sous-unit ( -TSH) ( Figure 41.12 ). L' -GSU est commune la TSH, la FSH et la LH, tandis que la sous-unit est sp cifique d'une hormone (c'est- -dire que la TSH, la -FSH et la -LH sont toutes uniques). La glycosylation des sous-unit s augmente leur stabilit dans la circulation et am liore l'affinit et la sp cificit des hormones pour leurs r cepteurs. Les demi-vies de la TSH, de la FSH et de la LH (et d'une hormone glycoprot ique placentaire semblable la LH, la gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) sont relativement longues, allant de plusieurs dizaines de minutes plusieurs heures. La TSH se lie |
Physiologie de Ganong et Levy | au r cepteur TSH situ sur les cellules du follicule thyro dien (voir Chapitre 42). Comme discut dans Chapitre 42, la production d'hormones thyro diennes est un processus complexe en plusieurs tapes, et la TSH stimule essentiellement tous les aspects de la fonction thyro dienne. La TSH a galement un fort effet tropique et stimule l hypertrophie, l hyperplasie et la survie des cellules pith liales thyro diennes. Dans les r gions g ographiques o la disponibilit de l'iodure est limit e (l'iodure est n cessaire la synth se de l'hormone thyro dienne), les taux de TSH sont lev s en raison d'une r troaction n gative r duite. Des niveaux lev s de TSH peuvent produire une croissance spectaculaire de la thyro de, produisant un renflement dans le cou appel goitre. Figue. 41.10 Mod le diurne du s rumACTH. (Modifi partir de Por-terfieldSP,WhiteBA.Endocrine Physiology. 3rded.Philadelphia:Mosby;2007.) Niveau d'ACTH du s rum de sommeil veill Le thyr otrope hypophysaire est stimul par l'hormone de lib ration de la thyrotropine-lib ration (TRH) (voir Tableau 41.1). TRH, produite par un sous-ensemble de parvocellulaires Fig. 41.11 Axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien illustrant les facteurs r gulant la s cr tion de corticotropine hormone de lib ration (CRH).ACTH, hormone adr nocorticotrope. (Modifi partir de PorterfieldSP, WhiteBA.Endocri ne Physiology. 3rded.Philadelphia:Mosby;2007.)CRH Physique Rythmes diurnes motionnel Autres Point de consigne ACTH Corticotrophe R troaction longue (cortisol) R troaction courte (ACTH) Chimique (hypoglyc mie ) Figue. 41.12 Les hormones glycoprot ines hypophysaires. L'hCG est fabriqu e par le placenta (voir ) et se lie au r cepteur LH. FSH, hormone folliculostimulante; hCG, gonadotrophine chorionique humaine; LH, hormone lut inisante; TSH, hormone stimulant la thyro de. FSH LH hCG R cepteur TSH R cepteur FSH R cepteur LH R cepteur LH Plus Sous-unit -glycoprot ine ( -GSU) Ca++ et PKC Synth se de TSH S cr tion de TSH TSH PKA Tous les aspects de la synth se et de la s cr tion des hormones thyro diennes Croissance cellulaire Entr es du SNC Rythme diurne T3 ( ) T4, T 3 T3 ( ) TRH R cepteur de TRH R cepteur de TSH Thyrotrope hypophysaire Cellule pith liale thyro dienne Fig. 41.13 Hypothalamo-hypophysaire thyro deaxis.PKA, prot inekinaseA ; PKC, prot inekinaseC ; T3, triiodothyronine (forme active de l'hormone thyro dienne) ; T4, thyroxine ; TRH, hormone de lib ration de la thyrotropine ; TSH, thyro de hormone stimulante. (ModifiedfromPorterfieldSP,WhiteBA.Endocrine Physiology. 3rded.Philadelphia:Mosby;2007.) neurones hypothalamiques, est un tripeptide avec cyclisation d'une glutamine son extr mit N (pyro-Glu) et une extr mit C amid e. La TRH est synth tis e comme une prohormone plus grande qui contient six copies de TRH dans sa s quence. Il se lie au r cepteur TRH sur les thyrotropes (Fig. 41.13). Les neurones TRH sont r gul s par de nombreux stimuli m di s par le SNC, et la TRH est lib r e selon un rythme diurne (le plus lev pendant la nuit, le plus bas l'heure du d ner). La s cr tion de TRH est galement r gul e par le stress, mais contrairement la CRH, le stress inhibe la s cr tion de TRH. Cela inclut le stress physique, la famine et les infections. La triiodothyronine (T3) et la thyroxine (T4) (cette derni re via une conversion m di e par la d siodinase de type 2 en T3 ; voir ) se r alimentent n gativement sur les thyrotropes hypophysaires et les neurones producteurs de TRH. L'hormone thyro dienne r prime la fois l'expression de la -TSH et la sensibilit des thyr otropes hypophysaires la TRH tout en inhibant la production et la s cr tion de TRH par les neurones parvocellulaires. Au cours du d veloppement embryonnaire, les neurones GnRH migrent vers l'hypothalamus m diobasal partir de la placode nasale. Les patients atteints du syndrome de Kallmann pr sentent un hypogonadisme hypogonadotrope tertiaire, souvent associ une perte de l'odorat (anosmie). Ceci est d une mutation du g ne KAL, qui entra ne une incapacit des pr curseurs neuronaux de la GnRH migrer correctement vers l'hypothalamus et tablir un lien urovasculaire vers le parsdistalis. Le Gonadotrope Le gonadotrope s cr te de la FSH et de la LH (appel es collectivement gonadotrophines) et r gule la fonction des gonades chez les deux sexes. En tant que tel, le gonadotrope joue un r le essentiel dans l axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire et dans l axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Figure 41.14 La FSH et la LH sont s par es en diff rents granules s cr toires et ne sont pas co-s cr t es en quantit s quimolaires (contrairement l'ADH et la neurophysine, par exemple). Cela permet une r gulation et une s cr tion ind pendantes de FSH/LH par les gonadotropes. Les actions de la FSH et de la LH sur la fonction gonadique sont complexes, notamment chez la femme, et seront discut es en d tail dans . En g n ral, les gonadotrophines favorisent la s cr tion de testost ron |
Physiologie de Ganong et Levy | e chez l homme et la s cr tion d strog ne et de progest rone chez la femme. La FSH augmente galement la s cr tion d une hormone prot ique li e au facteur de croissance transformant (TGF)- , appel e inhibine, chez les deux sexes. La s cr tion de FSH et de LH est r gul e par une hormone de lib ration hypothalamique, la gonadolib rine (GnRH ; anciennement appel e LHRH). La GnRH est un peptide de 10 acides amin s produit par un sous-ensemble de neurones GnRH hypothalamiques parvocellulaires (voir Figure 41.14 ). La GnRH est produite sous la forme d'une prohormone plus grande et, dans le cadre de sa transformation en d capeptide, est modifi e avec une glutamine cyclis e (pyro-Glu) son extr mit N-terminale et une extr mit C amid e. La GnRH est lib r e de mani re pulsatile ( Fig. 41.15 ), et tant la s cr tion pulsatile que la fr quence des impulsions ont des effets importants sur le gonadotrope. Une perfusion continue de GnRH r gule n gativement le r cepteur de la GnRH, entra nant ainsi une diminution de la s cr tion de FSH et de LH. En revanche, la s cr tion pulsatile ne d sensibilise pas le gonadotrope la GnRH et la s cr tion de FSH et de LH est normale. A une fr quence d'une impulsion par heure, la GnRH augmente pr f rentiellement la s cr tion de LH ( Figure 41.16 ). une fr quence plus lente d une impulsion toutes les 3 heures, la GnRH augmente pr f rentiellement la s cr tion de FSH. Les gonadotrophines augmentent la synth se des st ro des sexuels (voir Figure 41.14 ). Chez l homme, la testost rone et les strog nes ont une r troaction n gative au niveau de l hypophyse et de l hypothalamus. Ca++, PKC, autres voies ? SlowFast Impulsions GnRH (+) Impulsions GnRH Synth se et s cr tion de LH Synth se et s cr tion de FSH FSHLH PKA Inhibine Lib ration pulsatile de GnRH l' minence m diane Pubert SNC Opio des Stress Prolactine ( )St ro des sexuels Entr es des neurones GnRH (+) ( ) ( ) GnRH St ro des sexuels R cepteur de la GnRH R cepteur de la FSH R cepteur de la LH Hypophyse gonadotrope Types de cellules gonadiques St ro dogen se Gam togen se Fig. 41.14 Hypothalamo-hypophyso-gonadalaxis.FSH, hormone folliculo-stimulante ; GnRH, hormone de lib ration des gonadotrophines ; LH, hormone lut inisante. (Modifi partir de PorterfieldSP, WhiteBA.Endocrine Physiologie. 3e.Philadelphie:Mosby;2007.) La progest rone exog ne inhibe galement la fonction des gonadotrophines chez les hommes et a t consid r e comme un composant possible d'une pilule contraceptive masculine. De plus, l inhibine se r percute n gativement de mani re s lective sur la s cr tion de FSH chez les hommes et les femmes. Chez la femme, la progest rone et la testost rone se r percutent n gativement sur la fonction gonadotrope au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse. faibles doses, les strog nes exercent galement une r troaction n gative sur la s cr tion de FSH et de LH. Cependant, des niveaux lev s d strog nes maintenus pendant 3 jours provoquent une augmentation de la s cr tion de LH et, dans une moindre mesure, de FSH. Cette r troaction positive, essentielle pour favoriser l ovulation, est observ e au niveau de l hypothalamus et de l hypophyse. Au niveau de l'hypothalamus, l'amplitude et la fr quence des impulsions de GnRH augmentent. Au niveau de l'hypophyse, des taux lev s d' strog nes augmentent consid rablement la sensibilit du gonadotrope la GnRH, la fois en augmentant les taux de r cepteurs de la GnRH et en am liorant la signalisation post-r cepteur (voir Le Somatotrope Le somatotrope produit de la GH (somatotropine) et fait partie de l'axe hypothalamo-hypophyso-foie ( Figure 41.17 ). Une cible majeure de la GH est le foie, o elle stimule la production du facteur de croissance insulino de (IGF)-I. La GH est une prot ine de 191 acides amin s similaire au PRL et au lactog ne placentaire humain (hPL) ; il existe donc un certain chevauchement d activit entre ces hormones. Formes multiples de GH 746 SECTION8Berne & Levy Physiologie 1,8 1,2 0,6 0 12 10 8 6 1 200 1 300 1 400 1 500 1 600 Heures GnRH (pg/10 min) LH (ng/mL) Figure 41.15 Fluctuation des niveaux de LH plasmatique dans les veines p riph riques et des niveaux de GnRH dans les veines portes chez des moutons femelles anesth si s et ovariectomis s. Chaque impulsion de LH est coordonn e avec une impulsion de GnRH. 1982;111:1449.) Figure 41.16 Fr quence Une r gulation cod e de la s cr tion de FS et de LH partir de gonadotropes. Une fr quence lev e de GnRH (1 impulsion/heure) stimule pr f rentiellement la s cr tion de LH, tandis qu'une fr quence plus basse de GnRH favorise la s cr tion de FSH. s rum, avec le Forme 191 acides amin s (22 kDa) repr sentant environ 75 % de la GH circulante. Le r cepteur GH fait partie de la famille des r cepteurs cytokines/GH/PRL/ rythropo tine et, en tant que tel, est li la voie de signalisation JAK/STAT (voir ). La GH humaine peut galement agir comme agoniste du r cepteur PRL. Environ 50 % de la forme 22 kDa d |
Physiologie de Ganong et Levy | e GH dans le s rum est li e la prot ine de liaison la GH (GHBP), qui d rive de la partie N-terminale (le domaine extracellulaire) du r cepteur de la GH. Les personnes atteintes du syndrome de Laron, qui manquent de r cepteurs normaux de GH mais ont une s cr tion normale de GH, n'ont pas de GHBP d tectable dans leur s rum. La GHBP r duit la clairance r nale et augmente ainsi la demi-vie biologique de la GH, qui est d'environ 20 minutes. Le foie et les reins sont des sites majeurs de d gradation de la GH. La s cr tion de GH est sous un double contr le positif/n gatif par l'hypothalamus (voir Figure 41.17 ). L'hypothalamus stimule principalement la s cr tion de GH via la croissance peptidique Fig. 41.17 Axe hypothalamo-hypophyso-h patique. SLA, sous-unit acidlabile ; GHBP, hormone de croissance prot ine de liaison; GHRH, hormone de lib ration de l'hormone de croissance; IGFBP, prot ine de liaison du facteur de croissance semblable l'insuline; IGF-I, facteur de croissance semblable l'insuline I; SS, somatostatine. (FromPorterfieldSP, WhiteBA.Endocrine Physiology. 3 me.Philadelphie:Mosby;2007.) hormone de lib ration des hormones (GHRH). Cette hormone fait partie de la famille des polypeptides intestinaux vasoactifs (VIP)/s cr tine/glucagon et est transform e partir d'une prohormone plus grande en un peptide de 44 acides amin s avec une extr mit C-terminale amid e. GHRH am liore la s cr tion de GH et l'expression du g ne GH. L'hypothalamus inhibe la synth se et la lib ration de la GH par l'hypophyse via le peptide somatostatine. Dans l'hypophyse ant rieure, la somatostatine inhibe la lib ration de GH et de TSH. La s cr tion de GH est galement stimul e par la ghr line, qui agit via le r cepteur s cr tagogue de la GH sur les somatotropes. La ghr line est principalement produite par l'estomac mais est galement exprim e dans l'hypothalamus. La ghr line augmente l'app tit et peut servir de signal pour coordonner l'acquisition de nutriments avec la croissance. Le principal feedback n gatif sur le somatotrope est exerc par l'IGF-I (voir 41.17). La GH stimule la production d IGF-I par le foie, et l IGF-I inhibe ensuite la synth se et la s cr tion de GH par l hypophyse et l hypothalamus dans une boucle classique de longue r troaction . De plus, la GH elle-m me exerce une r troaction n gative sur la lib ration de GHRH via une boucle de r troaction courte . La GH augmente galement la lib ration de somatostatine. La s cr tion de GH, comme l'ACTH, pr sente des rythmes diurnes importants, avec un pic de s cr tion survenant t t le matin, juste avant le r veil. Sa s cr tion est stimul e lors du sommeil lent profond (stades III et IV). La s cr tion de GH est la plus faible pendant la journ e. Ce rythme est entra n par des sch mas sommeil- veil plut t que par des sch mas lumi re-obscurit , de sorte qu'un changement de phase se produit chez les personnes qui travaillent de nuit. Comme c est typique pour les hormones ant hypophysaires, la s cr tion de GH est pulsatile. Les niveaux de GH dans le s rum varient consid rablement (0 30 ng/mL, la plupart des valeurs se situant g n ralement entre 0 et 3). En raison de cette variation marqu e et de l h t rog n it de la GH circulante, la mesure des taux s riques de GH est d une utilit clinique limit e. Puisque la s cr tion d'IGF-I est r gul e par la GH et poss de une demi-vie plus longue qui amortit les changements pulsatiles et diurnes de la s cr tion de GH, elle peut tre utilis e pour valuer l' tat de l'axe GH, en particulier chez les jeunes patients. La s cr tion de GH est r gul e diff remment selon l tat physiologique. La GH est class e parmi les hormones du stress et est augment e par le stress neurog ne et physique. Il favorise la lipolyse, augmente la synth se des prot ines et s oppose la capacit de l insuline r duire la glyc mie. Il n est donc pas surprenant que l hypoglyc mie aigu stimule la s cr tion de GH et que la GH soit class e comme hormone hyperglyc mique. Une augmentation de la concentration s rique de certains acides amin s stimule galement la s cr tion de GH ; l'administration d'arginine est utilis e pour tester la s cr tion de GH. En revanche, une augmentation de la glyc mie ou des acides gras libres inhibe la s cr tion de GH. L'ob sit inhibe galement la s cr tion de GH, en partie cause de la r sistance l'insuline (hyperglyc mie relative) et de l'augmentation des acides gras libres circulants. l inverse, l exercice et la famine stimulent la s cr tion de GH. Le mod le de s cr tion de GH au cours de la vie est illustr dans Figue. 41.18 . La s cr tion de GH augmente au cours de la p riode n onatale mesure que la croissance devient d pendante de la GH et de l'IGF-I. Il reste lev tout au long de l enfance et culmine pendant la pubert , lorsque les strog nes (chez les femmes et aussi chez les hommes via l aromatisation) favorisent des taux de s cr tion de GH encore plus lev s. L'hormone thyro dienne am liore |
Physiologie de Ganong et Levy | galement la s cr tion de GH et d'IGF-I pour soutenir la croissance et la maturation osseuse. Les adultes continuent de produire de la GH, conform ment son r le dans le m tabolisme, avant que ses niveaux ne chutent au cours de la s nescence. Les IGF sont des hormones multifonctionnelles qui r gulent la prolif ration, la diff renciation et le m tabolisme cellulaires. Ces hormones prot iques ressemblent l insuline dans leur structure et leur fonction. Les deux hormones de cette famille, IGF-I et IGF-II, sont produites dans de nombreux tissus et ont des actions autocrine, paracrine et endocrinienne. L'IGF-I est la forme majeure produite dans la plupart des tissus adultes. L'IGF-II est la forme principale produite chez le f tus, o il r gule la croissance du f tus et du placenta de mani re ind pendante de la GH. Les deux hormones sont structurellement similaires la proinsuline, l'IGF-I pr sentant une homologie structurelle de 42 % avec la proinsuline. Les IGF et l'insuline pr sentent une r activit crois e des r cepteurs ; Les IGF en concentration lev e imitent les actions m taboliques de l insuline. L'IGF-I et l'IGF-II agissent tous deux par l'interm diaire des r cepteurs IGF de type I, qui sont similaires aux r cepteurs de l'insuline et du facteur de croissance pidermique (EGF) et contiennent une activit intrins que de la tyrosine kinase. Cependant, l IGF-II se lie galement au r cepteur IGF/mannose-6-phosphate de type II. Ce r cepteur ne ressemble pas au r cepteur de l'insuline, n'a pas activit intrins que de la tyrosine kinase et fonctionne probablement pour limiter la signalisation de l'IGF-II via le r cepteur de type I. Les IGF stimulent l absorption du glucose et des acides amin s ainsi que la synth se des prot ines et de l ADN. On les appelait initialement somatom dines en raison de leurs actions de m diation de la croissance sur le cartilage, les os et d autres organes. Il a t initialement propos que l IGF-I soit produit exclusivement dans le foie lors d une stimulation par la GH. Pendant la pubert , lorsque les niveaux de GH augmentent ( Fig. 41.19 ), les taux d'IGF-I augmentent parall lement. Cependant, on sait maintenant que les IGF sont produits dans de nombreux tissus extrah patiques, pr sentant la fois des actions autocrines et paracrines. Certains d entre eux sont sous le contr le de la GH, alors que d autres ne le sont pas. Dans les os, par exemple, l'IGF-I a des effets la fois endocriniens et paracrines sur la croissance lin aire, dont certains sont ind pendants de la GH. Les hormones telles que l'hormone parathyro dienne (PTH) et l'estradiol sont galement des stimuli efficaces pour la production d'IGF-I par les ost oblastes. Dans le m me temps, la GH exerce des effets stimulants sur le cartilage de croissance qui sont ind pendants de l IGF-I. Le foie semble tre la source pr dominante du pool circulant d IGF-I (voir 41.19 Fig. 41.18 Sch ma de s cr tion de GH au cours de la vie. Les niveaux de GH sont plus lev s chez les enfants que chez les adultes, avec une p riode de pointe pendant la pubert . La s cr tion de GH diminue avec le vieillissement. Essentiellement, tous les IGF en circulation sont transport s dans le s rum li aux prot ines de liaison l'IGF (IGFBP). L'IGFBP-3 se lie l'IGF puis s'associe une autre prot ine appel e sous-unit acide labile (ALS) (voir Figure 41.19 ). La GH stimule la production h patique d'IGF-I, d'IGFBP-3 et d'ALS. Le complexe IGFBP-3/ALS/IGF-I assure le transport et la biodisponibilit de l'IGF-I. Bien que les IGFBP inhibent g n ralement l action de l IGF, ils augmentent consid rablement la demi-vie biologique des IGF (jusqu 12 heures). Les prot ases IGFBP d gradent l IGFBP et jouent un r le dans la g n ration locale d IGF libres (c est- -dire actifs). Ceci est int ressant dans le contexte des cancers sensibles l'IGF (par exemple, le cancer de la prostate), qui peuvent surexprimer une ou plusieurs prot ases IGFBP. La GH joue un double r le dans le m tabolisme, fortement d pendant du contexte physiologique. Au risque d'une simplification excessive, son double r le est de : (1) favoriser la croissance et l'anabolisme prot ique lorsque l' tat nutritionnel est favorable, et (2) faire passer la consommation de carburant aux lipides, pargnant ainsi le glucose jeun. Figue. 41.19 Relation entre GGH et IGF I.GH a des actions endocriniennes directes sur la croissance et stimule la production d'IGF-I, d'IGFBP 3 et d'ALS dans le foie. L'IGF-I circulant exerce des actions endocriniennes sur les organes cibles. 1 est galement produit localement dans les os, o il exerce des effets sparacrines. Une partie, mais pas la totalit , de cette production locale d IGF-I d pend de la GH. La GH agit via un r cepteur sp cifique de la GH (GHR) qui fait partie de la famille des r cepteurs de cytokines. Un dim re GHR se lie la GH, ce qui d clenche l'activation de la voie de signalisation JAK/STAT (voir Figure 41.17 ). Cela entra ne une ph |
Physiologie de Ganong et Levy | osphorylation de STAT5b, qui se d place vers le noyau pour stimuler la transcription des g nes sensibles la GH. Les voies de signalisation suppl mentaires activ es par la GH incluent, entre autres, MAPK et PI3K. l tat nourri, la GH est une hormone anabolisante prot ique qui augmente l absorption cellulaire des acides amin s et leur incorporation dans les prot ines. Par cons quent, il produit une r tention d azote (bilan azot positif) et diminue la production d ur e. Il a t propos que la fonte musculaire qui accompagne le vieillissement soit caus e au moins en partie par la diminution de la s cr tion de GH qui se produit pendant la s nescence. Chez les enfants, la GH augmente la croissance squelettique, musculaire et visc rale ; les enfants sans GH pr sentent un retard de croissance ou un nanisme. La GH favorise la croissance du cartilage et la croissance lin aire et appositionnelle des os longs ( Fig. 41.20, pointes de fl ches vertes). Bien que la GH soit un stimulateur efficace de la production d IGF, cette r ponse n cessite de l insuline, qui soutient l expression et la signalisation des r cepteurs de la GH dans les h patocytes. Lorsqu un apport quilibr en nutriments est disponible, des taux s riques lev s de glucose stimulent la s cr tion d insuline et des taux s riques lev s d acides amin s favorisent la s cr tion de GH ( Fig. 41.21, en haut ). Ces conditions sont propices la croissance et la GH stimule son tour la production d IGF-I par le foie. Les IGF sont mitog nes et ont de profonds effets anabolisants sur de nombreux organes et tissus, notamment les muscles, les cartilages et les os. Ensemble, la GH et l'IGF-I favorisent la prolif ration, la diff renciation et l'hypertrophie des chondrocytes au cours du processus d'ossification endochondrale (voir Fig. 41.20, pointes de fl ches vertes). Apr s la fermeture des piphyses, la croissance longitudinale cesse mais la croissance appositionnelle des os longs se poursuit. L'IGF-I stimule la r plication des ost oblastes et la synth se du collag ne et de la matrice osseuse. Il n est pas surprenant que les taux s riques d IGF soient bien corr l s la croissance des enfants. Le r le de la GH change avec l alt ration de l tat nutritionnel. Si le r gime est riche en calories mais pauvre en acides amin s, par exemple, une disponibilit lev e en glucides favorise la s cr tion d'insuline mais de faibles taux s riques d'acides amin s inhibent la production de GH et d'IGF (voir Fig. 41.21, milieu). Ces r ponses permettent de stocker les glucides et les graisses alimentaires, mais les conditions sont d favorables la croissance. En revanche, jeun, lorsque la disponibilit des nutriments diminue, les taux s riques de GH augmentent et les taux s riques d'insuline diminuent en r ponse l'hypoglyc mie (voir Fig. 41.21, en bas). En l'absence d'insuline, l'utilisation p riph rique du glucose diminue, conservant ainsi le glucose pour les tissus essentiels tels que le cerveau. Dans ces circonstances, l'augmentation de 750 SECTION8Berne & Levy Physiology Fig. 41.20 Effets biologiques de la GGH et de l'IGF-I. Croissance anabolique Les effets m taboliques de la GH qui mobilisent les graisses tout en pargnant le glucose et les prot ines pendant le je ne sont indiqu s par des pointes de fl ches rouges. IGFBP, une prot ine de liaison au facteur de croissance semblable l'insuline. Lipolyse Synth se d'ARN Synth se des prot ines Glucon ogen se IGFBP IGF Absorption du glucose Absorption des acides amin s Synth se des prot ines IGF-I l' tat nourri jeun Rein Pancr as Intestin lots Parathyro des Peau Tissu conjonctif Os, c ur, poumon Synth se des prot ines Synth se de l'ARN Synth se de l'ADN Taille et nombre de cellules Absorption des acides amin s Synth se des prot ines Synth se de l'ARN Synth se de l'ADN Collag ne Sulfate de chondro tine Taille et nombre des cellules Croissance lin aire Chondrocytes Taille des organes Fonction des organes Mobilisation calorique (par exemple, lipides) Fig. 41.21 R gulation diff rentielle de la GH, de l'insuline et de l'IGF La s cr tion coordonne la disponibilit des nutriments avec la croissance et l'anabolisme prot ique, le stockage calorique ou la mobilisation calorique (principalement les lipides). La s cr tion de GH est b n fique car elle d place le m tabolisme vers les lipides comme source d' nergie, conservant ainsi les glucides et les prot ines. Cela implique des actions directes et coordonn es de la GH sur le foie, les muscles et le tissu adipeux (voir Fig. 41.20, pointes de fl ches rouges). La GH est une hormone lipolytique. Dans les adipocytes, il mobilise les acides gras et le glyc rol du triacylglyc rol par activation combin e directe et indirecte des lipases adipocytaires. Une action indirecte importante de la GH est la sensibilisation des adipocytes aux actions lipolytiques des cat cholamines, qui sont galement lev es pendant le je ne. Les niveaux s |
Physiologie de Ganong et Levy | riques d acides gras augmentent en raison de l action de la GH et davantage de graisses sont utilis es pour la production d nergie. L'absorption des acides gras et la -oxydation augmentent dans les muscles squelettiques et le foie. La GH peut tre c tog ne en raison de l augmentation de l oxydation des acides gras en l absence d insuline. La GH modifie galement le m tabolisme des glucides, provoquant une augmentation de la glyc mie. Beaucoup de ses actions peuvent tre secondaires une mobilisation et une oxydation accrues des graisses. Par exemple, une augmentation des acides gras libres s riques inhibe l'absorption du glucose dans le squelette. musculaire et tissu adipeux. Les effets hyperglyc miques de la GH sont l gers et plus lents que ceux du glucagon et de l pin phrine. La production h patique de glucose augmente, mais il ne s agit pas d un effet de la GH sur la glycog nolyse. L augmentation de l oxydation des acides gras et donc l augmentation de l ac tyl-CoA h patique stimulent la glucon ogen se. La GH stimule galement directement l expression de l enzyme glucon og nique PEPCK gr ce l activation de STAT5b. Ces actions augmentent la production de glucose par le foie partir de substrats tels que le lactate et le glyc rol. Cette derni re est lib r e dans la circulation suite la lipolyse induite par la GH dans les adipocytes. La GH s'oppose l'action de l'insuline au niveau des postr cepteurs dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux (mais pas dans le foie). L'hypophysectomie (ablation de l'hypophyse) peut am liorer la gestion du diab te car la GH, comme le cortisol, diminue la sensibilit l'insuline. Parce que la GH produit une insensibilit l insuline, elle est consid r e comme une hormone diab tog ne. Par cons quent, lorsqu elle est s cr t e en exc s (par exemple dans l acrom galie), la GH peut provoquer un diab te sucr et les taux d insuline n cessaires au maintien d un m tabolisme normal augmentent. Une s cr tion excessive d'insuline r sultant d'un exc s de GH peut endommager les cellules b ta pancr atiques. En l absence de GH, la s cr tion d insuline diminue. Ainsi, des niveaux normaux de GH sont n cessaires une fonction pancr atique et une s cr tion d insuline normales. Le d ficit en GH chez l adulte est de plus en plus reconnu comme un syndrome pathologique. Si un d ficit en GH survient apr s la fermeture des piphyses, la croissance n est pas alt r e. Le d ficit en GH est l une des nombreuses causes possibles d hypoglyc mie. Des tudes r centes ont montr que des carences prolong es en GH entra nent des modifications de la composition corporelle. La graisse en pourcentage du poids corporel augmente, tandis que la masse maigre diminue. De plus, une faiblesse musculaire et un puisement pr coce sont des sympt mes d un d ficit en GH. L'utilisation de la GH chez les populations g es a suscit un int r t pour inverser le d clin physique et la composition corporelle li s l' ge, mais les tudes men es ce jour ont montr de l gers changements dans la composition corporelle, aucun b n fice fonctionnel et un risque accru d' v nements ind sirables. La GH est n cessaire la croissance avant l' ge adulte. Les carences en GH entra nent de graves d ficits de croissance et les exc s entra nent un gigantisme. L'exc s de GH l' ge adulte apr s la fermeture de l' piphyse provoque une acrom galie, caract ris par une hypertrophie insidieuse des mains et des pieds, une grossissement des traits du visage, une r sistance l'insuline et un diab te. Troubles g n tiques de la GH IGF L axe I provoque de graves troubles de croissance. Les mutations identifi es l origine d un d ficit isol en GH surviennent le plus souvent dans les g nes des r cepteurs GH et GHRH. Ces patients peuvent tre trait s avec de la GH recombinante pour restaurer la fonction de son propre axe de flux. Dans le syndrome de Larons, l amulation du r cepteur GH provoque une r sistance la GH. ne produit pas d IGF-I ; ceci est d un manque de r activit l GH. Ces patients peuvent tre trait s avec de l IGF. I, mais sans les actions directes de la GH, l'efficacit du traitement est limit e. D'autres mutations g n tiques en aval qui ont t signal es incluent celles de STAT5B, de l'IGF-I et de l'ALS. Le Lactotrope Le lactotrope produit l'hormone prolactine, qui est une prot ine cha ne unique de 199 acides amin s. La PRL est structurellement li e la GH et la hPL (voir ). Comme la GH, le r cepteur PRL fait partie de la famille des cytokines coupl es aux voies de signalisation JAK/STAT. Parce que l'action principale du PRL chez l'homme est li e d veloppement et fonction des seins pendant la grossesse et l'allaitement, la r gulation et les actions de la prolactine seront discut es en d tail dans Dans le contexte de l'hypophyse, il convient de comprendre que le lactotrope diff re des autres types de cellules endocrines de l'ad nohypophyse de deux mani res principales : 1. Le lactotrope ne |
Physiologie de Ganong et Levy | fait pas partie d'un axe endocrinien. Cela signifie que le PRL agit directement sur les cellules non endocriniennes (principalement du sein) pour induire des changements physiologiques. 2. La production et la s cr tion de PRL sont principalement sous contr le inhibiteur de l'hypothalamus. Ainsi, la perturbation de la tige pituitaire et des vaisseaux portes hypothalamohypophysaires (par exemple, secondaire une intervention chirurgicale ou un traumatisme physique) entra ne une augmentation des taux de PRL mais une diminution de l'ACTH, de la TSH, de la FSH, de la LH et de la GH. Le PRL circule sans tre li aux prot ines s riques et a donc une demi-vie relativement courte d'environ 20 minutes. Les concentrations s riques basales normales sont similaires chez les hommes et les femmes. La lib ration du PRL se fait normalement sous inhibition tonique par l'hypothalamus. Ceci est exerc par les voies dopaminergiques qui s cr tent de la dopamine dans l' minence m diane. Il existe galement des preuves de l'existence d'un facteur de lib ration de la prolactine (PRF). La nature exacte de ce compos n'est pas connue, bien que de nombreux facteurs, notamment la TRH et les hormones de la famille du glucagon (s cr tine, glucagon, VIP et polypeptide inhibiteur gastrique [GIP]), puissent stimuler la lib ration de PRL. La PRL est l'une des nombreuses hormones lib r es en r ponse au stress. La chirurgie, la peur, les stimuli provoquant l veil et l exercice sont la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. D crire l'anatomie et l'histologie de la glande thyro de, y compris la structure du follicule thyro dien. 2. Expliquer comment les hormones thyro diennes sont synth tis es dans la glande thyro de, y compris les processus d'absorption de l'iode, d'iodation des r sidus de tyrosine dans la thyroglobuline par la peroxydase thyro dienne/double oxydase et le couplage pour former T4 et T3. 3. D crire le processus d'endocytose par lequel la thyroglobuline est extraite de la lumi re folliculaire et trait e pour produire du T3 et du T4, qui sont s cr t s dans la circulation. 4. Repr sentez l axe hypothalamo-hypophyso-thyro dien pour montrer comment la TSH r gule la fonction thyro dienne et comment les hormones thyro diennes r agissent pour r guler l axe. num rez des exemples de la mani re dont une entr e centrale peut modifier le point de consigne de l axe. 5. Discutez du r le des prot ines liant la thyro de dans le transport et la stabilit des hormones thyro diennes, ainsi que du r le des d siodinases p riph riques dans l'activation du T4 en T3 ou l'inactivation pour inverser le T3. Comparez l emplacement cellulaire et la fonction des d siodinases D1 et D2. 6. D crire les m canismes d'action des hormones thyro diennes, y compris la nature et l'emplacement du r cepteur de l'hormone thyro dienne et sa capacit r primer ou activer la transcription du g ne cible. 7. Discutez des actions de l'hormone thyro dienne au cours du d veloppement, en particulier sur le syst me nerveux central (SNC) et le squelette, y compris les cons quences d'une hypothyro die s v re. 8. D crire les effets de l'hormone thyro dienne sur le m tabolisme de base et la thermogen se, sur le syst me cardiovasculaire (fr quence cardiaque, d bit cardiaque, r sistance vasculaire syst mique) et sur d'autres syst mes organiques (peau, muscle squelettique, tube digestif). La glande thyro de produit la prohormone t traiodothyronine (T4, galement appel e thyroxine) et l'hormone active triiodothyronine (T3). La synth se du T4 et du T3 n cessite de l'iode, ce qui peut constituer un facteur limitant dans certaines r gions du monde. Une grande partie du T3 est galement r alis e par conversion p riph rique du T4 en T3. L'hormone thyro dienne agit principalement par l'interm diaire d'un r cepteur nucl aire qui r gule la transcription des g nes. La T3 est essentielle au d veloppement normal du cerveau et des os et a de vastes effets sur le m tabolisme et la fonction cardiovasculaire chez les adultes. Anatomie et histologie de la glande thyro de La glande thyro de est compos e de lobes droit et gauche situ s ant ro-lat ralement la trach e ( 42.1). G n ralement, les deux lobes sont reli s par un isthme m dioventral. La glande thyro de re oit un riche apport sanguin. Il est drain par trois s ries de veines de chaque c t : les veines thyro diennes sup rieure, moyenne et inf rieure. La glande thyro de re oit une innervation sympathique vasomotrice mais non s cr tomotrice. L'unit fonctionnelle de la glande thyro de est le follicule thyro dien, une structure sph rique d'environ 200 300 m de diam tre entour e d'une seule couche de cellules pith liales thyro diennes ( 42.2 ). L' pith lium repose sur une lame basale, la structure la plus externe du follicule, et est entour d'une riche r serve capillaire. La face apicale de l' pith lium folliculaire fait face la lumi re du follicule. La lumi re |
Physiologie de Ganong et Levy | folliculaire elle-m me est remplie de collo de compos de thyroglobuline. Cette grosse prot ine (660 kDa) est s cr t e dans la lumi re et iod e par les cellules pith liales thyro diennes, servant de support la production d'hormones thyro diennes. La taille des cellules pith liales et la quantit de collo des sont des caract ristiques dynamiques qui changent avec l'activit de la glande. La glande thyro de contient un autre type de cellules en plus des cellules folliculaires. Dans la glande se trouvent des cellules parafolliculaires, ou cellules C, qui sont la source de l'hormone polypeptidique calcitonine (voir Production d'hormones thyro diennes Les produits de s cr tion de la glande thyro de sont les iodothyronines ( Fig. 42.3 ), une classe d'hormones form e par le couplage de deux mol cules de tyrosine iod es. Environ 90 % de la production thyro dienne est constitu e de 3,5,3 ,5 -t traiodothyronine (thyroxine ou T4). Le T4 est avant tout une prohormone. Environ 10 % sont de la 3,5,3 -triiodothyronine (T3), qui est la forme active de l'hormone thyro dienne. Moins de 1 % de la production thyro dienne est constitu e de 3,3 ,5 -triiodothyronine (T3 invers e ou rT3), qui est inactive. Normalement, ces trois produits sont s cr t s dans les m mes proportions dans lesquelles ils sont stock s dans la glande. tant donn que le produit principal de la glande thyro de est le T4, mais que la forme active de l'hormone thyro dienne est le T3, l'axe thyro dien d pend fortement de la conversion p riph rique par l'action des d siodinases sp cifiques de la thyronine (voir Figure 42.3 ). Les plus Fig. 42.1 A et B, Anatomie de la glande thyro de. C, Image de l'absorption du pertechn tate par une glande thyro de normale. (Modifi de Drake RL et al. Gray's Anatomy for Students. Philadelphie : Churchill Livingstone ; 2005.) La conversion de T4 en T3 par la d siodinase de type 1 (D1) se produit dans les tissus flux sanguin lev et change rapide avec le plasma, comme le foie. et les reins. Ce processus fournit du T3 basal circulant pour son absorption par d'autres tissus dans lesquels la g n ration locale de T3 est faible ou absente. D1 est galement exprim dans la thyro de (l encore, o la T4 est abondante) et a une affinit relativement faible (c'est- -dire un Km de 1 M) pour la T4. Les niveaux de D1 sont paradoxalement augment s dans hyperthyro die et contribuent aux taux lev s de T3 circulant dans cette maladie. Le cerveau maintient des niveaux intracellulaires constants de T3 gr ce une d siodinase de haute affinit appel e d siodinase de type 2 (D2) qui est exprim e dans les cellules gliales du SNC. D2 a un Km de 1 nM et maintient les concentrations intracellulaires de T3 m me lorsque la T4 en circulation tombe de faibles niveaux. D2 est galement pr sent dans les thyr otropes hypophysaires. L , D2 agit comme un capteur de l axe thyro dien qui m die la capacit du T4 circulant r agir la s cr tion de l hormone stimulant la thyro de (TSH). L'expression de D2 est augment e pendant l'hypothyro die, ce qui aide maintenir des niveaux constants de T3 dans le cerveau. Il existe galement une d siodinase inactivante appel e d siodinase de type 3 (D3). D3 est une d siodinase de l anneau interne de haute affinit qui convertit le T4 en rT3 inactif. La d siodinase de type 3 est augment e au cours de l'hyperthyro die, ce qui contribue att nuer la surproduction de T4. Toutes les formes d iodothyronines sont finalement d siod es en thyronine non iod e. tant donn que l'iodure joue un r le unique dans la physiologie thyro dienne, une description de la synth se des hormones thyro diennes n cessite une certaine compr hension du renouvellement de l'iodure ( Figure 42.4 ). Aux tats-Unis, une moyenne de 400 g d'iodure par personne est ing r e quotidiennement, contre un besoin quotidien minimum de 150 g pour les adultes, de 90 120 g pour les enfants et de 200 g pour les femmes enceintes. l tat d quilibre, la m me quantit , 400 g, est excr t e dans l urine. L'iodure est activement concentr dans la glande thyro de, les glandes salivaires, les glandes gastriques, les glandes lacrymales, les glandes mammaires et le plexus choro de. Environ 70 80 g d'iodure sont absorb s quotidiennement par la glande thyro de partir d'un pool en circulation contenant environ 250 750 g d'iodure. La teneur totale en iodure de la glande thyro de est en moyenne de 7 500 g, dont la quasi-totalit est sous forme d iodothyronine stock e dans la thyroglobuline collo de. l tat d quilibre, 70 80 g d iodure, soit environ 1 % du total, sont lib r s quotidiennement par la glande. De cette quantit , 75 % sont s cr t s sous forme d hormone thyro dienne et le reste sous forme d iodure libre. Le rapport lev (100:1) entre l'iodure stock sous forme d'hormone et la quantit produite quotidiennement prot ge contre une carence en iode pendant environ 2 mois. L'iodure est galement conserv par une r duction marqu |
Physiologie de Ganong et Levy | e de l'excr tion r nale de l'iodure mesure que sa concentration dans le s rum diminue. Figue. 42.2 Histologiedelaglandethyro dienneen bas (panneau sup rieur) et en haut (panneau inf rieur) grossissement.C, collo de ; F, follicules thyro diens ; S, tissus conjonctifssepta. (FromYoungBetal. Wheater's Functional Histology. 5thed.Philadelphia : ChurchillLivingstone ; 2006.) CHAPITRE 42 La glande thyro de Pr sentation de la synth se des hormones thyro diennes Pour comprendre la synth se et la s cr tion des hormones thyro diennes, il faut appr cier la directionnalit de chaque processus en ce qui concerne la cellule pith liale thyro dienne polaris e ( Figure 42.5 ). La synth se de l'hormone thyro dienne n cessite deux pr curseurs : l'iodure et la thyroglobuline. L'iodure est transport travers les cellules, du c t basal (vasculaire) au c t apical (luminal folliculaire) de l' pith lium thyro dien. La thyroglobuline est synth tis e et s cr t e travers la membrane apicale dans la lumi re folliculaire. Ainsi, la synth se implique un mouvement basal-apical de ces pr curseurs dans la lumi re folliculaire (voir Figure 42.5 ). La synth se r elle des iodothyronines se produit de mani re enzymatique dans la lumi re folliculaire, pr s de la membrane apicale des cellules pith liales (voir Synth se des Iodothyronines sur ). La s cr tion d'hormones thyro diennes implique une endocytose de la thyroglobuline iod e et un mouvement apicalto-basal des v sicules endocytotiques, qui fusionnent avec les lysosomes. La thyroglobuline est d grad e enzymatiquement par les enzymes lysosomales, ce qui entra ne la lib ration d'hormones thyro diennes par le squelette de la thyroglobuline. Enfin, les hormones thyro diennes traversent la membrane basolat rale, probablement via un transporteur sp cifique, et finalement p n trent dans le sang. Ainsi, la s cr tion implique un mouvement apical vers basal (voir Figure 42.5 Synth se d'iodothyronines sur un squelette de thyroglobuline L'iodure est activement transport dans la glande contre des gradients chimiques et lectriques par un symporteur d'iodure de sodium (NIS) situ dans la membrane basolat rale des cellules pith liales thyro diennes (voir Figure 42.5 ). Le NIS est fortement exprim dans la glande thyro de, mais il est galement exprim des niveaux inf rieurs dans le placenta, les glandes salivaires et le sein en lactation active. Un ion iodure est transport vers le haut contre un gradient d'iodure tandis que deux ions sodium descendent leur gradient lectrochimique du liquide extracellulaire vers la cellule thyro dienne. La force motrice de ce transporteur actif secondaire est fournie par la Na+,K+-ATPase de la membrane plasmique. L'expression du g ne NIS est inhib e par l'iodure et stimul e par la TSH. Une r duction de l apport alimentaire en iode puise le pool d iode en circulation et am liore consid rablement l activit du pi ge iodure. Lorsque l apport alimentaire en iode est faible, le pourcentage d absorption thyro dienne de l iode peut atteindre 80 90 %. Les tapes de la synth se des hormones thyro diennes sont pr sent es dans Figure 42.6 . Apr s avoir p n tr dans la glande, l'iodure se d place rapidement vers la membrane plasmique apicale des cellules pith liales. De l , l iodure est transport dans la lumi re des follicules par un transporteur d iodure/chlorure ind pendant du sodium appel pendrine. L'iodure est imm diatement oxyd et incorpor aux r sidus de tyrosine au sein de la thyroglobuline (voir Figure 42.5 ). Une seule iodation forme une monoiodotyrosine (MIT) ; une seconde iodation du m me r sidu produit de la diiodotyrosine (DIT) (voir Figure 42.6 ). Apr s iodation, deux mol cules DIT sont coupl es pour former T4 ; un MIT et un DIT sont coupl s pour former T3. Le couplage se produit entre les tyrosines iod es qui font toujours partie de la structure primaire de I I 3,5,3 5 -T traiodothyronine (thyroxine, ou T4) NH2 HO O CH2CHCOOH D siodation de l'anneau ext rieur (activation) D siodation de l'anneau int rieur D iodinases de type 1 et 2 I I D iodinases de type 3 I 3,5,3 - Triiodothyronine (T3 ) I NH2 CH2CHCOOHO (inactivation) I I 3,3 5 -Triiodothyronine (T3 invers ) NH2 CH2CHCOOHHO O Fig. 42.3 Structure des iodothyronines T4, T3 et inverse T3. Figue. 42.4 Distribution et renouvellement de l'iode chez l'homme. HI, iode associ e aux hormones. Selles 10 g HIUrine 390 g ITissues Thyro de Liquide extracellulaire 10 g HI60 g HI80 g I400 g IDalimentation 320 g I20 g I50 g I thyroglobuline. Toute cette s quence de r actions est catalys e par la thyro de peroxydase (TPO), un complexe enzymatique qui traverse la membrane apicale. L'oxydant imm diat (accepteur d' lectrons) de la r action est le peroxyde d'hydrog ne (H2O2). La g n ration de H2O2 dans la lumi re folliculaire est catalys e par des oxydases doubles (DUOX1, DUOX2) galement localis es dans la membrane plasmique apicale. Lorsque la disponibilit de l'iodure est |
Physiologie de Ganong et Levy | restreinte, la formation de T3 est favoris e. tant donn que le T3 est trois fois plus puissant que le T4, cette r ponse fournit plus d'hormones actives par mol cule d'iodure organis . La proportion de T3 augmente galement lorsque la glande thyro de est hyperstimul e par la TSH ou d'autres activateurs. S cr tion d'hormones thyro diennes Une fois la thyroglobuline iod e, elle est stock e dans la lumi re du follicule sous forme de collo de (voir 42.2 ). La lib ration de T4 et T3 dans la circulation sanguine est initi e par l'endocytose du collo de de la lumi re folliculaire par les processus de macro et micropinocytose. Les v sicules endocytotiques fusionnent alors avec les lysosomes et la thyroglobuline est d grad e ( Figue. 42,7 Figure 42.5 ). Les mol cules MIT et DIT, qui sont galement lib r es lors de la prot olyse de la thyroglobuline, sont rapidement d siod es dans la cellule folliculaire par l'enzyme iodotyrosine d siodinase (voir Figure 42.5 ). Cette d siodinase est sp cifique du MIT et du DIT et ne peut pas utiliser le T4 et le T3 comme substrats. L'iodure est ensuite recycl en synth se de T4 et T3. Les acides amin s issus de la digestion de la thyroglobuline r int grent le pool d'acides amin s intrathyro diens et peuvent tre r utilis s pour la synth se des prot ines. Seules de petites quantit s de thyroglobuline intacte quittent la cellule folliculaire dans des circonstances normales. Les T4 et T3 lib r s de mani re enzymatique sont transport s travers la face basale de la cellule et p n trent dans le sang. Figue. 42.5 Synth se et s cr tion d'hormones thyro diennes par la cellule pith liale thyro dienne. I I I I 3,5,3 5 -T traiodothyronine (thyroxine ou T4) NH2 CH2CHCOOHHO O I I NH2 CH2CHCOOHHO O I NH2 CH2CHCOOHHO I NH2 CH2CHCOOH + I I DIT DIT NH2 CH2CHCOOH + I I NH2 CH2CHCOOHHO I Diiodotyrosine (DIT) ou NH2 CH2CHCOOHHO Monoiodotyrosine (MIT) NH2 CH2CHCOOHHO Tyrosine NH2 CH2CHCOOHI2 + HO DIT MIT 3,5,3 -Triiodothyronine (T3) Fig. 42,6 R actions impliqu es dans la g n ration d iodure, MIT, DIT, T3 et T4. Tissus de transport et de m tabolisme en plus d'exercer une r troaction n gative sur l'hypophyse et l'hypothalamus. La principale prot ine de liaison est la thyroxine-binding globulin (TBG), qui est synth tis e. Les T4 et T3 s cr t s circulent dans la circulation sanguine presque dans le foie et se lient une mol cule de T4 ou de T3. Environ 70 % enti rement li s aux prot ines. Normalement, seulement environ 0,03 % des T4 et T3 en circulation sont li s au TBG ; 10 15 % de la T4 plasmatique totale et 0,3 % de la T3 plasmatique totale sont li s une autre prot ine sp cifique de liaison la thyro de appel e tat libre ( Figure 42.8 ). La T3 libre est biologiquement active et transthyr tine (TTR). L'albumine se lie 15 % 20 % et m die les effets de l'hormone thyro dienne sur les 3 % p riph riques qui sont li s aux lipoprot ines. Habituellement, seules des alt rations de ).Les hormones thyro diennes circulantes r agissent sur l'hypophyse pour diminuer la s cr tion de TSH, principalement en r primant l'expression g nique de la sous-unit T SH . L'hypophyse exprime la haute l'affinit D2, qui convertit le T4 entrant dans ces cellules en T3. Ainsi, le feedback dans les thyrotropes m di par le T3r intracellulaire repr sente une mesure int gr e de la T4 et de la T3 libres circulantes (voir tant donn que la variation diurne de la s cr tion de TSH est faible, la s cr tion d'hormones thyro diennes et les concentrations plasmatiques sont relativement constantes. Seules de petites augmentations nocturnes de la s cr tion de TSH se produisent la main. Neurones s cr tant l'hormone de lib ration (TRH). Dans ces neurones, la T3 inhibe l'expression du g ne pr pro-TRH. L'autor gulation du fonctionnement de la glande thyro de est provoqu e par l'iodure lui-m me, qui a une action biphasique. un apport en sodium relativement faible, le taux de synth se des hormones thyro diennes est directement li la disponibilit de l'iodure. Cependant, si l'apport en iodure d passe 2 mg/jour, la concentration intraglandulaire en iode atteint un niveau paradoxalement sup rieur. appuie sur l'activit TPO, bloquant la biosynth se de l'hormone. Ce ph nom ne est connu sous le nom d'effet Wolff-Chaikoff. L'adaptation un apport lev en iode se produit normalement en r duisant l'expression du NIS, ce qui provoque les aliodidies intrathyro diennes. L'activit de la TPO revient ensuite la normale et la synth se des hormones thyro diennes reprend en quelques jours ou semaines. Dans des cas inhabituels, l'incapacit du NIS r guler la baisse le plomb arr te l'inhibition prolong e de la synth se hormonale par l'iodure et l'hypothyro die qui en r sulte. En raison de sa capacit pi ger et incorporer de l'iode dans la thyroglobuline (appel e organisation), l'activit de la thyro de peut tre valu e par l'absorption d'iode radioactif (RAIU). Dans ce test, une dose de 123 I est administr e e |
Physiologie de Ganong et Levy | t le RAIU est mesur en pla ant un d tecteur fabriqu par un gam sur le cou 4 6 heures et 24 heures. Aux tats-Unis, o le r gime est relativement riche en iode, le RAIU est g n ralement d'environ 15 % apr s 6 heures et 25 % apr s 24 heures ( Figure 42.9 ).Un RAIU anormalement lev (> 60 %) apr s 24 heures indique une hyperthyro die. Un RAIU anormalement bas (< 5 %) apr s 24 heures indique une hypothyro die. Chiffre d'affaires valu , le RAIU sur 6 heures sera tr s lev mais le RAIU sur 24 heures sera inf rieur (voir Figure 42.8 ).Un certain nombre d'anions, tels que le thiocyanate (CNS ), le perchlorate (HClO4 ) et le pertechn tate (TcO4 ), sont des inhibiteurs comp titifs ou non comp titifs du transport de l'iodure via NIS. L'iodure ne peut pas tre rapidement incorpor dans la tyrosine (ou d faut de ganification). apr s sa captation par la cellule, l'administration d'un de ces anions va, en bloquant davantage la captation de l'iode, provoquer une lib ration rapide de l'iodure de la glande (voir Figure 42.9 Cette lib ration se produit en raison du gradient de concentration lev du plasma thyro dien. La thyro de peut tre visualis e l'aide d'une cam ra scanner rectiligne apr s l'administration d'un traceur, 123I, 131I, ou du pertechn tate imitant l'iode (99mTc). L'imagerie peut afficher la taille et la forme de la thyro de (voir Figure 42.1C )ainsi que des h t rog n it s de tissus actifs ou inactifs au sein de la glande thyro de. De telles h t rog n it s sont souvent li es au d veloppement de nodules thyro diens, qui sont des r gions de follicules hypertrophi s pr sentant des preuves de changements r gressifs dus des cycles de stimulation et d'involutio n. Nodules chauds (c'est- -dire que les nodules qui affichent un RAIU lev l'imagerie) ne sont g n ralement pas canc reux, mais peuvent conduire une thyr otoxicose (hyperthyro die). Les nodules froids sont 10 fois plus susceptibles d' tre canc reux. De tels nodules peuvent tre chantillonn s pour une analyse pathologique par biopsie par aspiration l'aiguille fine. La thyro de peut galement tre visualis e par chographie, qui est sup rieure en r solution l'imagerie RAIU. L' chographie est utilis e pour guider le m decin et pendant la biopsie par aspiration l'aiguille fine d'un anodule. La plus haute r solution de la thyro de est obtenue avec l'imagerie par r sonance magn tique (IRM). A B Collo de dans les v sicules endocytaires Collo de dans la lumi re du follicule thyro dien Fig. 42,7 Avant (A) et minutes apr s (B) l'induction rapide de l'endocytose de votre roglobuline par la TSH. La concentration de TBG affecte de mani re significative les taux plasmatiques totaux de T4 et de T3. Deux fonctions biologiques importantes ont t attribu s au TBG. Premi rement, il maintient un grand r servoir circulant de T4 qui amortit tout changement aigu dans la fonction de la glande thyro de. Deuxi mement, la liaison des T4 et T3 plasmatiques aux prot ines emp che la perte de ces mol cules hormonales relativement petites dans l urine et aide ainsi conserver l iodure. Le TTR transporte le T4 dans le liquide c phalorachidien et fournit des hormones thyro diennes au SNC. R gulation de la fonction thyro dienne Le r gulateur le plus important de la fonction et de la croissance de la glande thyro de est la lib ration hypothalamo-hypophysaire de la thyro de. Fig. 42,8 Transport du T4 et du T3 dans le s rum par le transport des prot ines et des pourcentages d'hormones li es et libres. S cr tion thyro dienne T4 (99,98 %) et T3 (99,7 %) li s aux prot ines Globuline liant la thyro de (TBG) Transthyr tine (TTR) Albumine R troaction Activation en T3 Inactivation Excr tion Actions tissulaires R troaction Inactivation Excr tion libre T4 (0,02%) et T3 (0,3%) T4 totale 8 g/dL T3 totale 0,14 g/dL T4 libre 1,6 ng/dl T3 libre 0,42 ng/dl T3 T4 123I Absorption (% de la dose) Fig. 42,9 Thyro deglandiodothyronineabsorption tats d'organisation d fectueux. ). La TSH stimule tous les aspects de la fonction thyro dienne. La TSH a des actions imm diates, interm diaires et long terme sur l' pith lium thyro dien. Les actions rapides de la TSH comprennent la pinocytose des gouttelettes collo dales dans le cytoplasme, qui repr sentent la thyroglobuline dans les v sicules endocytaires (voir Figure 42.7 ). La TSH stimule la prot olyse de la thyroglobuline et la lib ration de T4 et T3 par la glande. L'absorption d'iode et l'activit de la TPO augmentent. La TSH stimule galement l'entr e du glucose dans la voie de d rivation de l'hexose monophosphate, qui g n re le nicotinamide ad nine dinucl otide phosphate r duit (NADPH) n cessaire la r action de peroxydase. Les effets interm diaires de la TSH sur la glande thyro de se produisent apr s quelques heures, voire quelques jours, et impliquent la synth se des prot ines et l'expression de nombreux g nes, notamment ceux codant pour le NIS, la thyroglobuline et la |
Physiologie de Ganong et Levy | TPO. Une stimulation soutenue de la TSH entra ne des effets long terme d hypertrophie et d hyperplasie des cellules folliculaires. Les capillaires prolif rent et le flux sanguin thyro dien augmente. Ces actions, qui sont la base des effets de la TSH sur la glande, sont soutenues par la production locale de facteurs de croissance. Une glande thyro de sensiblement hypertrophi e est appel e goitre ( 42.10 ). Le goitre end mique est d un manque d iode dans l alimentation, ce qui entra ne un faible taux d hormones thyro diennes et des taux lev s de TSH. Effets physiologiques de l'hormone thyro dienne L'hormone thyro dienne agit sur pratiquement toutes les cellules et tous les tissus, et les d s quilibres de la fonction thyro dienne constituent certaines des maladies endocriniennes les plus courantes. L hormone thyro dienne a de nombreuses actions directes, mais elle agit galement de mani re plus subtile pour optimiser les actions de plusieurs autres hormones et neurotransmetteurs. courbes pour la normale, l'hypothyro die, l'hyperthyro die et Fig. 42.10 La glande thyro de est situ e dans la face ant rieure du cou, o elle est facilement visualis e lorsqu'elle est agrandie (goitre). Muscle cardiaque Cha ne lourde de myosine Rapport / Na+, K+-ATPase Sarcoplasme Ca-ATPase -Signalisation adr nergique Stimulateur de la prot ine G/ Fig. 42.11 M canismes par lesquels l hormone thyro dienne augmente le d bit cardiaque. Les m canismes indirects sont probablement quantitativement plus importants. La maladie de Basedow est la forme la plus courante d hyperthyro die. Elle survient le plus souvent entre 20 et 50 ans et est 10 fois plus fr quente chez les femmes que chez les hommes. La maladie de Graves est une maladie auto-immune dans laquelle des auto-anticorps activants sont produits contre le r cepteur TSH. ydelaglande.Lescellules pith lialesfolliculairesdeviennentdescellulescolonnairesm talliques,etlecollo demontreunep riph rie festonn edans indicateur d'un chiffre d'affaires rapide. Le principal tat clinique trouv dans la maladie de Graves est la thyr otoxicose. L' tat d'hormones thyro diennes excessives dans le sang et les tissus. Un patient atteint de thyr otoxicose pr sente l'une des images les plus frappantes en m decine clinique. L'augmentation importante du taux m tabolique se manifeste par une perte de poids malgr l'augmentation de la consommation alimentaire. ter. L'augmentation de l'activit dr nergique produit un rythme cardiaque rapide, une hyperkin sie, des tremblements, de la nervosit et un regard carquill . La faiblesse est caus e par une perte de masse musculaire ainsi qu'une alt ration de la fonction musculaire. ession de l' sophage ou de la trach e par l'hypertrophie de la glande thyro de. Le signe cardiovasculaire le plus courant est l'hycardie sinusale. Les actions les plus importantes sur le plan clinique des hormones thyro diennes sont peut- tre celles sur la physiologie cardiovasculaire. La T3 augmente le d bit cardiaque, assurant ainsi un apport suffisant d'O2 aux tissus ( 42.11). La fr quence cardiaque au repos et le volume systolique sont augment s. La vitesse et la force des contractions myocardiques sont am lior es (effets chronotropes et inotropes positifs, respectivement), ainsi que la relaxation diastolique. est une augmentation du d bit cardiaque associ e une pression puls e largie secondaire un effet inotrope positif coupl une diminution de la r sistance vasculaire syst mique. Un signe clinique majeur de la maladie grave est l'exophtalmie (protrusion anormale du globe oculaire) et l' d me p riorbitaire. Ceci est d la liaison automatique d anticorps au r cepteur TSH exprim sur les fibrocytes orbitaux, conduisant la production de cytokines inflammatoires. Les maladies graves sont g n ralement diagnostiqu es par des taux lev s de T4 et T3 sans s rum et total ainsi que par les signes cliniques d'une ndophtalmopathie diffuse du goitre. Les taux s riques de TSH sont faibles car l'hypothalamus et l'hypophyse sont inhib s par les taux lev s de T4 et T3. La pr sence d'immunoglobulines circulantes stimulant la thyro de permettra de distinguer une maladie grave (un trouble primaire) de un marar nome des thyrotrophes hypophysaires (un trouble secondaire) qui produit des niveaux lev s de TSH. Le traitement des maladies graves consiste g n ralement en l'ablation du tissu thyro dien, suivi d'un traitement de remplacement vie par T4. Le tissu thyro dien peut tre retir soit par radioablation au moyen de 131 I, soit par chirurgie. lib ration mena ante d'hormones thyro diennes appel es temp te thyro dienne. Une autre alternative l ablation du tissu thyro dien est l administration de m dicaments antithyro diens qui inhibent l activit de la TPO. le temps est raccourci (effet lusitropique positif). La pression art rielle systolique est l g rement augment e et la pression art rielle diastolique est diminu e. La pression puls e largie qui |
Physiologie de Ganong et Levy | en r sulte refl te les effets combin s de l augmentation du volume systolique et de la r duction de la r sistance vasculaire syst mique secondaire la dilatation des vaisseaux sanguins de la peau, des muscles et du c ur. Ces effets sont leur tour dus en partie l augmentation de la production tissulaire de chaleur et de CO2 induite par l hormone thyro dienne (voir Taux m tabolique basal et thermogen se). De plus, l hormone thyro dienne diminue la r sistance syst mique en dilatant les art rioles de la circulation p riph rique. Le volume sanguin total est augment par l'activation de l'axe r nine-angiotensinaldost rone, augmentant ainsi la r absorption tubulaire r nale du sodium (voir Les effets inotropes cardiaques de la T3 sont la fois directs et indirects. Ces derniers sont dus principalement une r activit accrue aux cat cholamines (voir ). Effets inotropes directs (voir Fig. 42.11) impliquent la r gulation de multiples prot ines qui am liorent la contractilit , notamment l'augmentation de l'expression de la cha ne lourde de l' -myosine et l'inhibition de l' changeur Na+/Ca++ de la membrane plasmique. Le r ticulum sarcoplasmique Ca++-ATPase (SERCA) est augment par T3, tandis que le phospholamban est diminu . En cons quence, la s questration du calcium pendant la diastole est am lior e et le temps de relaxation est raccourci. Augment Les canaux ryanodine Ca++ dans le r ticulum sarcoplasmique favorisent la lib ration de Ca++ du r ticulum sarcoplasmique pendant la systole. Des niveaux d hormones thyro diennes dans la plage normale sont n cessaires pour une performance cardiaque optimale. Une carence en hormone thyro dienne chez l homme r duit le volume de l AVC, la fraction d jection ventriculaire gauche, le d bit cardiaque et l efficacit de la fonction cardiaque. La pression art rielle systolique maximale] est diminu e dans une plus grande mesure que le m tabolisme oxydatif du myocarde. L'augmentation de la r sistance vasculaire syst mique peut contribuer cette d bilit cardiaque. En revanche, un exc s d'hormones thyro diennes am liore le d bit cardiaque en augmentant la fois la fr quence cardiaque et le volume de l'AVC. et une diminution de la pression diastolique en raison d'une diminution de la r sistance vasculaire syst mique. La thyrotoxicose est associ e palpitations, fibrillation auriculaire et prolapsus de la valvule mitrale (voir L utilisation accrue d O2 d pend en fin de compte d un apport accru de substrats pour l oxydation. La T3 augmente l'absorption du glucose par le tractus gastro-intestinal et augmente le renouvellement du glucose (absorption, oxydation et synth se du glucose). Dans le tissu adipeux, l'hormone thyro dienne induit des enzymes pour la synth se des acides gras, notamment l'ac tyl-CoA carboxylase et la synthase des acides gras, et am liore la lipolyse en augmentant le nombre de r cepteurs -adr nergiques (voir Syst me nerveux autonome). L'hormone thyro dienne am liore galement la clairance des chylomicrons. Ainsi, le renouvellement des lipides (lib ration d acides gras libres du tissu adipeux et oxydation) est augment . Le renouvellement des prot ines (lib ration d'acides amin s musculaires, d gradation des prot ines et, dans une moindre mesure, synth se des prot ines et formation d'ur e) est galement augment . La T3 potentialise les effets stimulants respectifs de l' pin phrine, de la noradr naline, du glucagon, du cortisol et de l'hormone de croissance sur la glucon ogen se, CHAPITRE 42 La lipolyse de la glande thyro de, la c togen se et la prot olyse du pool de prot ines labiles. L effet m tabolique global de l hormone thyro dienne a t d crit juste titre comme acc l rant la r ponse physiologique la famine. De plus, l hormone thyro dienne stimule la synth se des acides biliaires partir du cholest rol et favorise la s cr tion biliaire. L effet net est une diminution du pool corporel et des taux plasmatiques de cholest rol total et de lipoprot ines de basse densit . La clairance m tabolique des hormones st ro des surr nales et gonadiques, de certaines vitamines B et de certains m dicaments administr s est galement augment e par l'hormone thyro dienne. Les hormones thyro diennes stimulent la thermogen se en affectant la fois l'utilisation de l'ad nosine triphosphate (ATP) et l'efficacit de la synth se de l'ATP. L'utilisation de l'ATP est renforc e par la r gulation positive de plusieurs processus d pendants de l' nergie, notamment la Na+, K+-ATPase et SERCA, en particulier dans le muscle squelettique, o le cycle du calcium entre le cytoplasme et le r ticulum sarcoplasmique utilise l'ATP et g n re de la chaleur. R cemment, il a t d montr que la graisse brune chez l'homme, autrefois consid r e comme importante uniquement chez les nouveau-n s, semble jouer un r le dans la thermogen se facultative chez les adultes. Des tudes d'imagerie ont d montr la pr sence de graisse brune dans le m diastin, en particulier chez les individus maigres |
Physiologie de Ganong et Levy | , et l'activit m tabolique de la graisse brune est renforc e par l'exposition au froid. La graisse brune exprime la prot ine de d couplage 1 (UCP1), galement appel e thermog nine, qui provoque la dissipation du gradient de protons travers la membrane mitochondriale interne sous forme de chaleur, qui est ensuite diffus e dans le reste du corps par la circulation. UCP1 est r gul e par l'hormone thyro dienne et la graisse brune exprime le D2, assurant la conversion intracellulaire du T4 en T3. La thermogen se de la graisse brune implique une interaction synergique entre les hormones thyro diennes et le syst me nerveux sympathique. Les cat cholamines favorisent la lipolyse et r gulent positivement l'expression de D2. son tour, la T3 r gule positivement les r cepteurs adr nergiques et am liore la r activit aux cat cholamines. L'hyperthyro die s'accompagne d'une intol rance la chaleur, tandis que l'hypothyro die s'accompagne d'une intol rance au froid. L'hormone thyro dienne stimule l'utilisation de l'O2 et am liore son apport. De mani re appropri e, la T3 augmente la fr quence respiratoire au repos, la ventilation minute et la r ponse ventilatoire l'hypercapnie et l'hypoxie. Ces actions maintiennent une PO2 art rielle normale lorsque l'utilisation d'O2 est augment e et une PCO2 normale lorsque la production de CO2 est augment e. De plus, l'h matocrite augmente l g rement pour am liorer le transport d'O2. capacit . Cette augmentation r sulte de la stimulation de la production d' rythropo tine par le rein. Le fonctionnement normal des muscles squelettiques n cessite galement des quantit s optimales d hormones thyro diennes. Cette exigence peut tre li e la r glementation de la production et du stockage d nergie. La glycolyse et la glycog nolyse sont augment es, tandis que le glycog ne et la cr atine phosphate sont r duits par l'exc s d'hormones thyro diennes. L incapacit du muscle absorber et phosphoryler la cr atine entra ne une augmentation de son excr tion urinaire. Effets sur le syst me nerveux autonome et l'action des cat cholamines Comme d j mentionn , il existe une synergie importante entre les cat cholamines et les hormones thyro diennes. Les hormones thyro diennes sont en synergie avec les cat cholamines pour augmenter le taux m tabolique, la production de chaleur, la fr quence cardiaque, l'activit motrice et l'excitation du SNC. La T3 peut am liorer l'activit du syst me nerveux sympathique en augmentant le nombre de r cepteurs -adr nergiques dans le muscle cardiaque et la g n ration de seconds messagers intracellulaires tels que l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc). Un effet majeur de l hormone thyro dienne est de favoriser la croissance et la maturation. Une quantit petite mais cruciale d hormone thyro dienne traverse le placenta et l axe thyro dien f tal devient fonctionnel au milieu de la gestation. L'hormone thyro dienne est extr mement importante pour le d veloppement neurologique normal et la bonne formation osseuse du f tus. Chez le nourrisson, une insuffisance d'hormones thyro diennes f tales provoque une hypothyro die cong nitale, caract ris e par une d ficience intellectuelle irr versible et une petite taille (voir l'encadr Dans la clinique). Effets sur les os, les tissus durs et le derme L'hormone thyro dienne favorise l'ossification endochondrale, la croissance osseuse lin aire et la maturation des centres osseux piphysaires. La T3 am liore la maturation et l'activit des chondrocytes dans la plaque de croissance du cartilage, en partie en augmentant la production et l'action locales des facteurs de croissance. Au cours de la croissance postnatale lin aire, la T3 soutient les actions de l hormone de croissance, du facteur de croissance insulino de (IGF)-I et d autres facteurs de croissance. La T3 soutient galement le remodelage osseux normal chez l'adulte. La progression du d veloppement et de l ruption des dents d pend de l hormone thyro dienne, tout comme le cycle normal de croissance et de maturation de l piderme, de ses follicules pileux et des ongles. Les processus normaux de d gradation de ces tissus structurels et t gumentaires sont stimul s par les hormones thyro diennes. Ainsi, trop ou pas assez d hormones thyro diennes peuvent entra ner une chute des cheveux et une formation anormale des ongles. L'hormone thyro dienne r gule la structure du tissu sous-cutan en inhibant la synth se et en augmentant la d gradation des mucopolysaccharides (glycosaminoglycanes) et de la fibronectine dans le tissu conjonctif extracellulaire (voir description ult rieure du myx d me). Effets sur le syst me nerveux L'hormone thyro dienne r gule le moment et le rythme du d veloppement du SNC. Un d ficit en hormones thyro diennes in utero et au d but de la petite enfance inhibe la croissance du cortex c r bral et c r belleux, la prolif ration des axones et la ramification des dendrites, la synaptogen se, la my linisation et la migration cellulaire. Une d ficien |
Physiologie de Ganong et Levy | ce irr versible du SNC survient lorsqu un d ficit n onatal en hormones thyro diennes n est pas reconnu et trait rapidement. Ces d fauts morphologiques s'accompagnent d'anomalies biochimiques. La diminution des niveaux d'hormones thyro diennes r duit la taille des cellules, la teneur en ARN et en prot ines, les prot ines associ es aux tubulines et aux microtubules, la teneur en prot ines et en lipides de la my line, la production locale de facteurs de croissance critiques et les taux de synth se prot ique. L'hormone thyro dienne am liore galement l' veil, la vigilance, la r activit divers stimuli, le sens auditif, la conscience de la faim, la m moire et la capacit d'apprentissage. De plus, un tonus motionnel normal d pend de la disponibilit ad quate des hormones thyro diennes. De plus, la vitesse et l'amplitude des r flexes nerveux p riph riques sont augment es par l'hormone thyro dienne, tout comme la motilit du tractus gastro-intestinal. Chez les femmes comme chez les hommes, les hormones thyro diennes jouent un r le permissif important dans la r gulation de la fonction reproductive. Le cycle ovarien normal de d veloppement folliculaire, de maturation et d'ovulation, le processus testiculaire homologue de la spermatogen se et le maintien d'un tat de grossesse sain sont tous perturb s par des carts significatifs des taux d'hormones thyro diennes par rapport la normale. Ces effets d l t res peuvent tre caus s en partie par des alt rations du m tabolisme ou de la disponibilit des hormones st ro des. Par exemple, l hormone thyro dienne stimule la synth se h patique et la lib ration de globuline liant les st ro des sexuels. Hypothyro die fait r f rence une production insuffisante d'hormones thyro diennes et peut survenir lors de maladies endocriniennes primaires, secondaires ou tertiaires (voir Dans l'hypothyro die primaire, les niveaux de T4 et de T3 sont anormalement bas et le TSH est lev . Dans l'hypothyro die secondaire et tertiaire, les hormones thyro diennes et le T3 sont faibles. La r ponse des niveaux de TSH la TRH synth tique peut tre utilis e pour distinguer les maladies hypophysaires et hypothalamiques. Figure 42.12 ]).Les individus concern s pr sentent un handicap intellectuel grave, une petite taille, un d veloppement squelettique incomplet, des caract ristiques faciales grossi res et une langue saillante. La cause la plus fr quente de l'hypothyro die chez les enfants dans le monde entier est la d ficience en iodure. Nous sommes dans certaines r gions d Am rique du Sud, d Afrique et d Asie, mais des donn es r centes sugg rent que le probl me s est encore plus r pandu. Cette forme tragique d hypothyro die end mique peuvent tre vit s par des programmes de sant publique qui ajoutent du diodide au sel de table ou fournissent des injections annuelles d'une pr paration de diodide absorption lente. Il s agit d une cause moins fr quente d hypothyro die n onatale/infantile. Dans la plupart des cas, la glande thyro de ne se d veloppe tout simplement pas (dysg n sie de la glande thyro de). Causes moins fr quentes de l'enfance Fig. 42.12 A,Enfant normal de 6 ans ( gauche) et de 17 ans hypothyro dien cong nital ( droite) du m me village dans une zone d'hypothyro die end mique. Notez la petite taille, l'ob sit , les jambes malform es et l'expression terne de l'enfant hypothyro dien mentalement handicap . D'autres caract ristiques sont un abdomen pro minent, un nez plat et large, une mandibule hypoplasique, une peau s che et squameuse, un retard de pubert et une faiblesse musculaire. mettre un enfant normal de 13 ans (B) celui d'un enfant de 13 ans personnes g es souffrant d'hypothyro die (C). Notez que le patient souffrant d'hypothyro die pr sente un retard marqu dans le d veloppement des petits os des mains, des plaques de croissance l'extr mit des doigts et dans la plaque de croissance du rayon distal. 7thed.Philadelphie : Lippincott-Raven ; 1996.B, FromTannerJMetal. valuation de la maturit squelettique et pr diction de la taille adulte (m thode TW2). NewYork:AcademicPress;1975.C,FromAndersenHJ.In:GardnerLI[ed].Maladies endocriniennes et g n tiques de l'enfance et de l'adolescence. Philadelphie : Saunders ; 1975.) L'hypothyro die est une mutation des g nes impliqu s dans la production d'hormones thyro diennes (par exemple NIS, TPO, thyroglobuline, pen drin) ou des anticorps bloquants du r cepteur TSH. La gravit des anomalies neurologiques et squelettiques est troitement li e au moment du diagnostic et au remplacement de l'hormone thyro dienne (T4), un traitement pr coce entra nant une cognition normale. En revanche, si l'hypothyro die la naissance n'est pas trait e pendant seulement 2 4 semaines, le SNC ne m rira pas normalement au cours de la premi re ann e de vie. normale la naissance en raison de la protection par les hormones thyro diennes maternelles. Le d pistage n onatal (taux de T4 et de TSH) a donc jou un r le essentiel dans le diag |
Physiologie de Ganong et Levy | nostic et la pr vention de l'hypothyro die cong nitale. L'hypothyro die chez les adultes non d ficients en iode r sulte le plus souvent d'une autre maladie auto-immune connue sous le nom de maladie de Hashimoto (anciennement appel e maladie lymphocytaire). Contrairement l'effet stimulant des auto-anticorps observ s dans la maladie de Graves, les auto-anticorps thyro diens dans la maladie de Hashimoto (contre la TPO, la thyroglobuline ou le r cepteur TSH) provoquent l'apoptose des cellules thyro diennes et la destruction des follicules thyro diens. buline dans la circulation. La glande thyro de devient infiltr e par les deux lymphocytes de bande T, ce qui peut provoquer une hypertrophie. gementdelaglande. D'autres causes d'hypothyro die comprennent des causes iatrog nes (par exemple, des dommages radiochimiques ou une ablation chirurgicale pour le traitement de l'hyperthyro die), des goitres nodulaires et des maladies hypophysaires ou hypothalamiques. Le traitement des patients avec le m dicament antiarythmique amiodarone, qui contient une grande quantit d'iode, peut provoquer une hypothyro die. ou d'hyperthyro die. La fonction thyro dienne doit tre soigneusement surveill e chez les patients prenant ce m dicament. Le tableau clinique de l hypothyro die chez l adulte est, bien des gards, exactement le contraire de celui observ dans l hyperthyro die. Le taux m tabolique normal entra ne une prise de poids sans augmentation appr ciable de l'apport calorique. La diminution de la thermogen se abaisse la temp rature corporelle et provoque une intol rance au froid, une diminution de la transpiration et une peau s che. L'activit adr nergique est diminu e et, par cons quent, une bradycardie peut survenir. y, une somnolence et un abaissement des paupi res sup rieures (ptosis) se produisent. L'accumulation de mucopolysacches charg s n gativement dans les tissus conjonctifs attire le sodium et les liquides. Il en r sulte un myx d me non piquant. produit des caract ristiques gonfl es, une langue largie, un enrouement, une raideur articulaire, des panchements dans les espaces pleuraux, p ricardiques et p riton aux, ainsi qu'une pression sur les nerfs p riph riques et cr niens pi g s par un exc s de substance terrestre. La constipation, la perte de cheveux, le dysfonctionnement menstruel et l'an mie sont d'autres signes. La siontomographie d montre une r duction g n ralis e du flux sanguin c r bral et du m tabolisme du glucose. Cette anomalie peut expliquer les d ficiences psychomotrices et l'effet d pressif des individus hypothyro diens. Le traitement substitutif avec une dose quotidienne de T4 qui normalise les niveaux de TSH est g n ralement curatif chez les adultes. Chez la plupart des patients, le T3 n'est pas n cessaire car il est g n r selon les besoins par les p riph riques D1 et D2. De plus, l'administration du T3 est compliqu e par sa puissance lev e et sa moiti courte. vie, n cessitant un dosage fr quent et causant des difficult s maintenir des niveaux physiologiques coh rents de T3. L'hormone thyro dienne a galement des effets significatifs sur d'autres parties du syst me endocrinien. La production hypophysaire de l'hormone de croissance est augment e par l'hormone thyro dienne, tandis que celle de la prolactine est diminu e. )ainsi que la clairance m tabolique de cette hormone est stimul e, mais les niveaux de cortisol libre plasmatique restent normaux. Les th rapies oestrog nes en androg nes (voir )est augment e chez les hommes (chez lesquels une hypertrophie peut survenir avec une hyperthyro die). Diminution de la parathyro dhormone et de la 1,25-(OH)2- La production de vitamine D est une cons quence compensatoire des effets de l hormone thyro dienne sur la r sorption osseuse (voir Chapitre 40).Taille du rein, Le d bit plasmatique r nal, le taux de filtration glom rulaire et les taux de transport d'un certain nombre de substances sont galement augment s par l'hormone yro de. Le syndrome de maladie non thyro dienne (NTIS), galement connu sous le nom de syndrome euthyro dien, survient fr quemment chez les patients gravement malades n cessitant une hospitalisation. Le NTIS se caract rise par une diminution des taux d'hormones thyro diennes et de TSH en circulation caus e par la suppression de l'axe hypothalamo-hypophysaire thyro dien m di e par le SNC. De plus, le m tabolisme p riph rique de la T4 en rT3 inactive est galement augment . Un sch ma similaire est observ lors d un je ne prolong . Bien qu'il reste incompl tement compris, il a t propos que le NTIS repr sente une adaptation physiologique conome en nergie une maladie chronique ou la famine. M canisme d action de l hormone thyro dienne Pendant de nombreuses ann es, on a pens que les hormones thyro diennes se diffusaient passivement travers les membranes cellulaires, mais on sait maintenant que cela n cessite des prot ines de transport. Ceux-ci incluent les transporteurs de monocarboxylates MCT8 et MCT |
Physiologie de Ganong et Levy | 10, qui sont capables de transporter la fois T4 et T3 travers la membrane plasmique ( Figue. 42.13 Fig.42.5).R cemment, il a t d montr que des mutations dans MCT8 provoquaient un X syndrome de d veloppement li chez l'homme, caract ris par des niveaux lev s de T3, une hypoplasie musculaire et des d ficiences neurologiques s v res. Un autre transporteur, l'OATP1C1, semble jouer un r le dans le transport du T4 travers la barri re h mato-enc phalique. De nombreuses actions du T3, mais pas toutes, sont m di es par sa liaison l un des membres de la famille des r cepteurs des hormones thyro diennes (TR). La famille TR appartient la superfamille des r cepteurs hormonaux nucl aires (voir aussi ). Chez l'humain, il existe deux g nes de r cepteurs d'hormones thyro diennes, THRA et THRB, situ s respectivement sur les chromosomes 17 et 3, qui codent pour les r cepteurs nucl aires des hormones thyro diennes. THRA code pour sTR , qui est alternativement piss pour former deux isoformes principales. TR 1 est un TR de bonne foi, tandis que l'autre isoforme n'induit pas T3. THRBencode TR 1 et TR 2, qui sont lev s r cepteurs d'affinit pour T3. La distribution tissulaire de TR 1 et de TR 1 est largement r pandue. TR 1 est fortement exprim e dans le c ur et les muscles squelettiques. TR 1 est le principal m diateur de l'action des hormones thyro diennes sur le c ur. lamus, ainsi que la cochl e et la r tine. T3 agissant via TR 2 est responsable de l'inhibition de l'expression du g ne prepro TRH dans les neurones paraventriculaires de l'hypothalamus et du sous-unit TSHg ne dans les thyrotropes hypophysaires.Doncn gatif Les effets de r troaction de l'hormone thyro dienne sur la s cr tion de TR et de TSH sont largement m di s par TR 2. Figue. 42.13 M canismes d'action des hormones thyro diennes, y compris le r le des transporteurs MCT, de la D2d iodinase et des h t rodim res TR RX. CoA, coactivateur; CoR, co-r presseur; RXR, r cepteur X des r tino des. Fig.42.13).Le TR-RXR non ligand se lie aux l ments de r ponse thyro dienne dans les g nes cibles et recrute des r presseurs qui inhibent la transcription des g nes. Lors de la liaison T3, le co les r presseurs sont lib r s et les coactivateurs sont recrut s pour l'hormone complexe r cepteur, induisant la transcription des g nes. Il est important de comprendre les sous-types de TR, car il a t d couvert que des mutations activatrices de TR provoquaient une r sistance aux hormones thyro diennes. syndromes. Les mutations les plus courantes se produisent dans le sous-type TR 2, entra nant un retour n gatif incomplet au niveau hypothalamique. niveau hypophysaire. Ainsi, les niveaux de T4 sont lev s, mais le TS n'est pas supprim . Lorsque la r sistance est principalement au niveau de l'hypothalamique. Au niveau de l'hypophyse, le patient peut pr senter des signes d'hyperthyro die en raison des effets des niveaux lev s d'hormones thyro diennes sur les tissus p riph riques, en particulier sur le c ur, m di s par le TR 1. Les isoformes du TR peuvent galement offrir des objectifs th rapeutiques potentiels. Par exemple, des recherches sont en cours pour d velopper le TR agonistes sp cifiques qui ont des effets b n fiques sur le m tabolisme des lipides et du cholest rol sans risque d effets secondaires cardiovasculaires ind sirables. Il existe de nouvelles preuves d'actions non g nomiques de T3 et T4 qui sont m di es par des r cepteurs agissant dans la membrane plasmique, les mitochondries ou le cytoplasme. Dans certains cas, les versions remodifi es des r cepteurs nucl aires de la thyro de. neffets g nomiques dans les os ou qui se lient au T4 dans le cytoplasme pour r guler l'organisation des microfilaments. Il a galement t rapport qu'une int grine, v 3, peut agir comme r cepteur T4 la surface cellulaire pour r guler la prolif ration cellulaire et l'angioge L interaction entre les actions g nomiques et non g nomiques classiques de l hormone thyro dienne constitue probablement un autre domaine actif de la recherche future. 1. La glande thyro de est situ e sur la face ventrale du cou et est compos e de lobes droit et gauche ant ro-lat raux la trach e et reli s par un isthme. 2. La glande thyro de est la source de t traiodothyronine (thyroxine, T4) et de triiodothyronine (T3). 3. L'unit endocrinienne de base de la glande est un follicule constitu d'une seule couche sph rique de cellules pith liales entourant une lumi re centrale contenant un collo de ou une hormone stock e. 4. L'iodure est absorb dans les cellules thyro diennes par un symporteur sodium-iodure dans la membrane plasmique basolat rale. 5. T4 et T3 sont synth tis s partir de la tyrosine et de l'iodure par le complexe enzymatique de la double oxydase et de la peroxydase thyro dienne. Les r sidus de tyrosine dans la thyroglobuline subissent une iodation, apr s quoi deux mol cules d'iodotyrosine sont coupl es pour donner les iodothyronines. 6. La s cr tion de |
Physiologie de Ganong et Levy | T4 et T3 stock es n cessite la r cup ration de la thyroglobuline de la lumi re folliculaire par endocytose. La thyroglobuline est ensuite d grad e dans les endolysosomes pour lib rer T4 et T3. L'iodure est conserv en recyclant toutes les mol cules d'iodotyrosine qui n'ont pas subi de couplage au sein de la thyroglobuline. 7. La TSH agit sur la glande thyro de via son r cepteur membranaire plasmique pour stimuler toutes les tapes de la production de T4 et T3. Ces tapes comprennent l'absorption de l'iodure, l'iodation et le couplage, ainsi que la r cup ration de la thyroglobuline. La TSH stimule galement l'oxydation du glucose, la synth se des prot ines et la croissance des cellules pith liales. 8. Plus de 99,5% de la T4 et de la T3 circulent li es aux prot ines suivantes : globuline liant la thyro de, Bernal J, et coll. Transporteurs d'hormones thyro diennes fonctions et implications cliniques. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:406-417. Blanc AC. Mini-revue : d chiffrer le code m tabolique pour la signalisation des hormones thyro diennes. Endocrinologie. 2011 ; 152 : 3306-3311. la transthyr tine et l'albumine. Seules les fractions libres de T4 et T3 sont biologiquement actives. 9. La T4 fonctionne en grande partie comme une prohormone dont la disposition est r gul e par trois types de d iodinases. La monod siodation de l'anneau externe produit 75 % de la production quotidienne de T3, qui est le principal actif hormone. Alternativement, la monod siodation de l anneau interne produit du T3 inverse, qui est biologiquement inactif. La proportion de T4 entre T3 et T3 inverse r gule la disponibilit de l'hormone thyro dienne active. 10. L'hormone thyro dienne est un r gulateur positif majeur du m tabolisme de base et de la thermogen se. D autres actions importantes de l hormone thyro dienne sont l augmentation de la fr quence cardiaque, du d bit cardiaque et de la ventilation, ainsi qu une diminution de la r sistance vasculaire syst mique. La mobilisation du substrat et l limination des produits m taboliques sont am lior es. 11. L action des hormones thyro diennes sur le SNC et le squelette est cruciale pour une croissance et un d veloppement normaux. L'absence de l'hormone provoque une hypothyro die cong nitale, caract ris e par un mauvais d veloppement c r bral, une petite taille et un d veloppement squelettique immature. Chez l adulte, l hormone thyro dienne favorise le remodelage osseux et la d gradation de la peau et des cheveux. 12. T3 se lie aux sous-types de r cepteurs d hormones thyro diennes responsables des diverses actions de l hormone thyro dienne. Le r cepteur de l'hormone thyro dienne s'h t rodim rise avec RXR pour r guler les l ments de r ponse thyro dienne sur les g nes cibles, entra nant respectivement une induction ou une r pression en pr sence ou en absence de T3. Brent GA. M canismes d'action des hormones thyro diennes. J Clin Invest. 2012;122 : 3035-3043. de Vries EM, et al. La base mol culaire du syndrome de maladie non thyro dienne. J Endocrinol. 2015 ;225 :R67-R81. Krude H, et al. Traitement du dysfonctionnement cong nital de la thyro de : r alisations et d fis. Meilleures pratiques Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29 : 399-413. A la fin de ce chapitre, l' tudiant doit tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. D crire l'anatomie et l'anatomie microscopique de la glande surr nale, y compris les cellules chromaffines de la m dullosurr nale et les trois zones du cortex surr nalien. 2. Expliquer les r actions enzymatiques impliqu es dans la g n ration de noradr naline et d' pin phrine et int grer ces r actions la r gulation de la synth se et de la s cr tion d' pin phrine par la m dullosurr nale. 3. Utiliser les actions sp cifiques des cat cholamines pour expliquer une r ponse sympathique globale un stress impos au corps. 4. D crire les deux premi res r actions courantes de la voie st ro dog ne, leurs emplacements subcellulaires et la fonction de la prot ine StAR dans la premi re r action. 5. Comparez les voies st ro dog nes au sein de la zone glom rul e, de la zone fascicul e et de la zone r ticulaire en ce qui concerne les r actions courantes et sp cifiques la zone. 6. D crire le m canisme d'action des glucocortico des et des min ralocortico des, y compris la r activit crois e du cortisol avec le r cepteur min ralocortico de, et le m canisme permettant de l'emp cher. 7. Int grer les multiples actions du cortisol dans tout l organisme pour expliquer le r le de l hormone au cours du d veloppement et de la physiologie normale, et d crire les multiples aspects de la physiopathologie de la maladie d Addison et du syndrome de Cushing. 8. Cartographier l axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien, y compris la faille dans les m canismes de r troaction qui conduisent une production excessive d androg nes (par exemple, dans l hyperplasie cong nitale des surr nales) face un d ficit enzymatique sp cifique la zone fascicul e et la synth |
Physiologie de Ganong et Levy | se du cortisol. 9. Revoir la r gulation et les actions de l aldost rone. Chez l'adulte, les glandes surr nales apparaissent comme des structures endocriniennes assez complexes qui produisent deux classes d'hormones structurellement distinctes : les st ro des et les cat cholamines. L' pin phrine, une hormone cat cholamine, agit comme une r ponse rapide aux stress tels que l'hypoglyc mie et l'exercice pour r guler plusieurs param tres physiologiques, notamment le m tabolisme nerg tique et le d bit cardiaque. Le stress est galement un s cr tagogue majeur du cortisol, une hormone st ro de action plus longue, qui r gule l utilisation du glucose, l hom ostasie immunitaire et inflammatoire et de nombreux autres processus. De plus, les glandes surr nales r gulent l hom ostasie du sel et du volume gr ce l hormone st ro de aldost rone. Enfin, la glande surr nale s cr te de grandes quantit s de sulfate de d hydro piandrost rone, pr curseur des androg nes (DHEAS), qui joue un r le majeur dans la synth se des strog nes f toplacentaires et comme substrat pour la synth se p riph rique des androg nes chez la femme. Les glandes surr nales sont des structures bilat rales situ es imm diatement au-dessus des reins (ad, proche ; r nal, rein) ( Figue. 43.1). Chez l homme, on les appelle galement glandes surr nales car elles se situent sur le p le sup rieur de chaque rein. Les glandes surr nales sont similaires l'hypophyse dans la mesure o elles d rivent la fois du tissu neuronal et du tissu pith lial (ou de type pith lial). La partie externe de la glande surr nale, appel e cortex surr nalien ( Fig. 43.2 ), se d veloppe partir de cellules m sodermiques situ es proximit du p le sup rieur du rein en d veloppement. Ces cellules forment des cordons de cellules endocrines pith liales. Les cellules du cortex se transforment en cellules st ro dog nes (voir ). Chez l'adulte, le cortex surr nalien est compos de trois zones : la zone glom ruleuse, la zone fascicul e et la zone r ticulaire qui produisent respectivement des min ralocortico des, des glucocortico des et des androg nes surr naliens (voir Figure 43.2B Peu de temps apr s la formation du cortex, les cellules d riv es de la cr te neurale associ es aux ganglions sympathiques, appel es cellules chromaffines, migrent dans le cortex et sont encapsul es par les cellules corticales. Ainsi, les cellules chromaffines constituent la partie interne de la glande surr nale, appel e m dullosurr nale (voir 43.2). Les cellules chromaffines de la m dullosurr nale ont le potentiel de se d velopper en neurones sympathiques postganglionnaires. Ils sont innerv s par des neurones sympathiques pr ganglionnaires cholinergiques et peuvent synth tiser le neurotransmetteur cat cholamine noradr naline partir de la tyrosine. Cependant, des niveaux lev s de cortisol qui s' coulent dans la moelle partir du cortex surr nalien induisent l'expression de l'enzyme ph nyl thanolamine N-m thyl transf rase (PNMT), qui transf re un groupe m thyle sur la noradr naline pour produire l' pin phrine, l'hormone cat cholamine, le principal produit hormonal du syst me surr nalien. moelle (voir 43.2B). CHAPITRE 43 La glande surr nale 767 Fig. 43.1 Les glandes surr nales se trouvent sur les p les sup rieurs des reins et re oivent un riche apport art riel provenant des art res surr nales inf rieure, moyenne et sup rieure. Les surr nales sont drain es par une seule veine surr nale. (Modifi de Drake RL et al. Gray's Anatomy for Students. Philadelphie : Churchill Livingstone ; 2005.) Au lieu d tre s cr t es proximit d un organe cible et d agir comme neurotransmetteurs, les cat cholamines surr nom dullaires sont s cr t es dans le sang et agissent comme des hormones. Environ 80 % des cellules de la m dullosurr nale s cr tent de l' pin phrine et les 20 % restants s cr tent de la noradr naline. Bien que l pin phrine circulante provienne enti rement de la m dullosurr nale, seulement environ 30 % de la noradr naline circulante provient de la m dullosurr nale. Les 70 % restants sont lib r s par les terminaisons nerveuses sympathiques postganglionnaires et se diffusent dans le syst me vasculaire. La m dullosurr nale n tant pas la seule source de production de cat cholamines, ce tissu n est pas essentiel la vie. Synth se de l' pin phrine Les tapes enzymatiques de la synth se de l' pin phrine sont pr sent es dans Figure 43.4 . La synth se commence par le transport de l'acide amin tyrosine dans le cytoplasme des cellules chromaffines et l'hydroxylation ult rieure de la tyrosine par l'enzyme limitante tyrosine hydroxylase pour produire de la dihydroxyph nylalanine (DOPA). La DOPA est convertie en dopamine par une enzyme cytoplasmique, la d carboxylase des acides amin s aromatiques, puis transport e dans la v sicule s cr toire ( galement appel e granule chromaffine). Dans le granule, toute la dopamine est compl tement convertie en noradr naline par l enzyme dopamine -hydroxylase. Dans la plup |
Physiologie de Ganong et Levy | art des cellules surr nom dullaires, la quasi-totalit de la nor pin phrine diffuse hors du granule chromaffine par transport facilit et est m thyl e par l'enzyme cytoplasmique PNMT pour former de l' pin phrine. La concentration locale lev e de cortisol dans la moelle est maintenue par la configuration vasculaire au sein de la glande surr nale. La capsule externe du tissu conjonctif de la glande surr nale est p n tr e par un riche apport art riel provenant de trois branches art rielles principales : les art res surr nales inf rieure, moyenne et sup rieure (voir 43.1 ). Celles-ci donnent naissance deux types de vaisseaux sanguins qui transportent le sang du cortex vers la moelle (Fig. 43.3 ) : (1) des art rioles m dullaires relativement peu nombreuses, qui fournissent du sang riche en oxyg ne et en nutriments directement aux cellules chromaffines m dullaires, et (2) des sinuso des corticales relativement nombreuses dans lesquelles les cellules corticales s cr tent des hormones st ro des (dont le cortisol). Les deux types de vaisseaux fusionnent pour donner naissance la m dullaire. plexus de vaisseaux qui se jette finalement dans une seule veine surr nale. Ainsi, les s cr tions du cortex surr nalien s'infiltrent travers les cellules chromaffines et les baignent dans de fortes concentrations de cortisol avant de quitter la glande et de p n trer dans la veine cave inf rieure. Le cortisol inhibe la diff renciation neuronale des cellules m dullaires, de sorte qu'elles ne parviennent pas former des dendrites et des axones. De plus, le cortisol induit l'expression de l'enzyme PNMT, qui convertit la noradr naline en pin phrine ( Figure 43.4 ). Les souris knock-out des r cepteurs des glucocortico des ont un cortex largi, mais la taille de la moelle est diminu e et l'activit PNMT est ind tectable. L' pin phrine est ensuite ramen e dans le granule pour tre stock e et subir une exocytose r gul e. La s cr tion d' pin phrine et de noradr naline par la m dullosurr nale est r gul e principalement par des signaux sympathiques descendants en r ponse diverses formes de stress, notamment l'exercice, l'hypoglyc mie et l'hypovol mie h morragique Fig. 43.2 Histologie de la glande r nale de la t te. A, faible grossissement illustrant le cortex externe (C) et la moelle interne (M ; notez la veine intrac rale dans [V]). B, grossissement plus lev illustrant clairement la zonation du cortex. La fonction endocrinienne correspondante et les diff rentes zones du cortex et de la m dullaire sont not es. 5 me.Philadelphie : Churchill Livingstone ; 2006.) Figure 43.5 ). Les principaux centres autonomes qui d clenchent les r ponses sympathiques r sident dans l'hypothalamus et le tronc c r bral, et re oivent des informations du cortex c r bral, du syst me limbique et d'autres r gions de l'hypothalamus et du tronc c r bral. Le signal chimique pour la s cr tion de cat cholamine par la m dullosurr nale est l'ac tylcholine (ACh), qui est s cr t e par les neurones sympathiques pr ganglionnaires et se lie aux r cepteurs nicotiniques des cellules chromaffines (voir Figue. 43.5). L'ACh augmente l'activit de l'enzyme tyrosine hydroxylase limitante dans les cellules chromaffines (voir Figure 43.4 ). Il augmente galement l'activit de la dopamine -hydroxylase et stimule l'exocytose des granules chromaffines. La synth se de l' pin phrine et de la noradr naline est troitement li e la s cr tion, de sorte que les niveaux de cat cholamines intracellulaires ne changent pas de mani re significative, m me face une activit sympathique changeante. M canisme d'action des cat cholamines Les r cepteurs adr nergiques sont g n ralement class s en r cepteurs et -adr nergiques, avec les r cepteurs -adr nergiques Fig. 43.3 Flux sanguin travers la glande surr nale. Les art res capsulaires donnent naissance des vaisseaux sinuso daux qui transportent le sang de mani re centrip te travers le cortex jusqu' la moelle. (Modifi partir de Young B et al. Wheater's Functional Histology. 5e d. Philadelphie : Churchill Livingstone ; 2006.) divis en r cepteurs 1 et 2 et les r cepteurs -adr nergiques divis s en r cepteurs 1, 2 et 3 ( Tableau 43.1 ). Ces r cepteurs peuvent tre caract ris s selon : 1. Puissance relative des agonistes et antagonistes endog nes et pharmacologiques. L' pin phrine et la noradr naline sont de puissants agonistes des r cepteurs et des r cepteurs 1 et 3, tandis que l' pin phrine est plus puissante que la noradr naline pour les r cepteurs 2. Il existe d sormais un grand nombre d'agonistes et d'antagonistes adr nergiques synth tiques, s lectifs et non s lectifs. 2. Voies de signalisation en aval. Le tableau 43.1 montre les principales voies coupl es aux diff rents r cepteurs adr nergiques. Il s agit d une simplification excessive, car les diff rences dans les voies de signalisation pour un r cepteur donn ont t li es la dur e de l exposition l agoniste et au type de cellule. 3. Empl |
Physiologie de Ganong et Levy | acement et densit relative des r cepteurs. Il est important de noter que diff rents types de r cepteurs pr dominent dans diff rents tissus. Par exemple, bien que les r cepteurs et soient exprim s par les cellules b ta des lots pancr atiques, la r ponse pr dominante une d charge sympathique est m di e par les r cepteurs 2. Actions physiologiques des cat cholamines surr nom dullaires La m dullosurr nale tant directement innerv e par le syst me nerveux autonome, les r ponses surr nom dullaires sont tr s rapides. De plus, en raison de l'implication de plusieurs centres du syst me nerveux central (SNC), notamment le cortex c r bral, les r ponses surr nom dullaires peuvent pr c der l'apparition du stress r el (c'est- -dire qu'elles peuvent tre anticip es) (voir Figure 43.5 ). Dans de nombreux cas, la production surr nom dullaire, qui est principalement de l' pin phrine, est coordonn e avec l'activit nerveuse sympathique, d termin e par la lib ration de noradr naline par les neurones sympathiques postganglionnaires. Cependant, certains stimuli (par exemple l hypoglyc mie) provoquent une r ponse surr nom dullaire plus forte que la r ponse nerveuse sympathique et vice versa. De nombreux organes et tissus sont affect s par une r ponse sympatho-surr nalienne ( Tableau 43.2). Un exemple instructif des r les physiologiques majeurs des cat cholamines est la r ponse sympatho-surr nalienne l exercice. L exercice est similaire la r ponse combat ou fuite , mais sans l l ment subjectif de peur, et il implique une plus grande r ponse surr nom dullaire (c est- -dire le r le endocrinien de l pin phrine) qu une r ponse nerveuse sympathique (c est- -dire le r le de neurotransmetteur de la noradr naline). L'objectif global du syst me sympatho-surr nalien pendant l'exercice est de r pondre aux demandes nerg tiques accrues des muscles squelettiques et cardiaques tout en maintenant un apport suffisant d'oxyg ne et de glucose au cerveau. La r ponse l exercice comprend les actions physiologiques majeures suivantes de l pin phrine ( Fig. 43.6) : 1. L'augmentation du flux sanguin vers les muscles est obtenue par l'action int gr e de la noradr naline et de l' pin phrine sur le c ur, les veines et les lymphatiques, ainsi que sur les lits art riolaires non musculaires (par exemple splanchniques) et musculaires. Figue. 43.4 tapes de la synth se et de la s cr tion des cat cholamines partir des cellules chromaffines m dullaires surr naliennes. 2. L' pin phrine favorise la glycog nolyse musculaire. L'exercice musculaire peut galement utiliser des acides gras libres (FFA), et l' pin phrine et la noradr naline favorisent la lipolyse dans le tissu adipeux. L' pin phrine augmente la glyc mie en augmentant la glycog nolyse h patique et la glucon ogen se. La promotion de la lipolyse dans le tissu adipeux est galement coordonn e avec une augmentation de la c togen se h patique induite par l' pin phrine. Enfin, les effets des cat cholamines sur le m tabolisme sont renforc s par le fait qu'elles stimulent la s cr tion de glucagon (r cepteurs 2) et inhibent la s cr tion d'insuline (r cepteurs 2). Production efficace d'ad nosine triphosphate (ATP) pendant un exercice normal Fig. 43.5 Stimule qui am liore la s cr tion de cat cholamines. AMPc, ad nosinemonophosphate cyclique ; DAG, diacylglyc rol. Art riolardilatation : TA Art riolarvasoconstriction ; ( 2)(muscle) BP( 1)(splanchnique,r nal,cutan ,g nital) TA, pression art rielle. (c'est- -dire une s ance d'entra nement d'une heure) n cessite galement un change efficace de gaz avec un apport ad quat d'oxyg ne pour exercer les muscles. Les cat cholamines favorisent cela par la relaxation du muscle lisse bronchiolaire. 3. Les cat cholamines diminuent la demande nerg tique des muscles lisses visc raux. En g n ral, une r ponse sympatho-surr nalienne diminue la motilit globale du muscle lisse des voies gastro-intestinales (GI) et urinaires, conservant ainsi l' nergie l o elle n'est pas imm diatement n cessaire. M tabolisme des cat cholamines Deux enzymes principales sont impliqu es dans la d gradation des cat cholamines : la monoamine oxydase (MAO) et la cat chol-O-m thyltransf rase (COMT). Le neurotransmetteur nor pin phrine est d grad par la MAO et la COMT apr s absorption dans la terminaison pr synaptique. Ce m canisme est galement impliqu dans le catabolisme des cat cholamines surr naliennes circulantes. Cependant, le devenir pr dominant des cat cholamines surr naliennes est la m thylation par COMT dans les tissus non neuronaux tels que le foie et les reins. L'acide vanillylmand lique (VMA) urinaire et la m tan phrine sont parfois utilis s en clinique pour valuer le niveau de production de cat cholamines chez un patient. Une grande partie du VMA urinaire et de la m tan phrine provient des cat cholamines neuronales plut t que surr nales. Ph ochromocytome Il s'agit d'une tumeur de tissu chromaffine qui produit des quantit s excessives de cat cholamin |
Physiologie de Ganong et Levy | es. Il s'agit g n ralement de tumeurs m dullaires surr nales, mais elles peuvent survenir dans d'autres cellules chromaffines du syst me nerveux autonome. ary.Les cat cholamines sont le plus souvent lev es en ph ochromocytomais en noradr naline. Pour des raisons inconnues, les sympt mes d'une s cr tion excessive de cat cholamines sont souvent tenssporadiques plut t que continus. Les sympt mes comprennent l'hypertension, les maux de t te (dus l'hypertension), la transpiration, l'anxi t , les palpitations et les douleurs thoraciques. Les personnes atteintes de ce trouble peuvent pr senter une hypotension orthostatique (malgr la tendance l'hypertension). Cela se produit parce que l'hypers cr tion de cat cholamines peut diminuer la r ponse post-synaptique l'or pin phrine en raison d'une r gulation n gative des r cepteurs (voir ).Par cons quent, la r ponse des baror cepteurs aux transferts sanguins qui se produisent en position debout est mouss e. La zone fascicul e produit le cortisol, une hormone glucocortico de. Cette zone est un tissu activement st ro dog ne compos de cordons droits de grosses cellules. Ces cellules ont un cytoplasme mousseux car elles sont remplies de gouttelettes lipidiques qui repr sentent les esters de cholest rol (EC) stock s. Ces cellules fabriquent du cholest rol de novo mais importent une quantit importante de cholest rol du sang sous forme de lipoprot ines de basse densit (LDL). Les particules LDL se lient leur r cepteur (LDLR) et sont endocytos es. Au sein des endolysosomes, le cholest rol libre (FC) est lib r des CE par une lipase lysosomale, et le FC est transport hors de l'endolysosome par les prot ines Niemann-Pick C (NPC). Le cholest rol libre est stock dans des gouttelettes lipidiques dans le cytoplasme apr s est rification par l'acyl CoA-cholest rol acyltransf rase (ACAT) ( Figure 43.7 ). Le cholest rol stock est continuellement reconverti en cholest rol libre par la lipase hormono-sensible (HSL), un processus qui est augment en r ponse l'hormone adr nocorticotrope (ACTH ; voir R glementation de Toute synth se d'hormones st ro des commence dans les mitochondries, o la premi re enzyme, CYP11A1, est attach e la membrane mitochondriale interne. Bien que plusieurs prot ines semblent impliqu es dans le transfert de FC dans la matrice mitochondriale interne, une prot ine appel e prot ine r gulatrice aigu st ro dog ne (prot ine StAR) est indispensable dans ce processus (voir 43.7). La prot ine StAR est de courte dur e et rapidement activ e de mani re post-traductionnelle (phosphorylation) et transcriptionnellement par les hormones tropiques hypophysaires. Chez les patients pr sentant des mutations inactivatrices de la prot ine StAR, les cellules de la zone fascicul e deviennent excessivement charg es en lipides ( lipo des ) car le cholest rol n'est pas accessible au CYP11A1 dans les mitochondries et n'est pas utilis pour le cortisol Fig. 43,6 Certaines des actions individuelles des cat cholamines qui contribuent la r ponse sympatho-surr nale int gr e l'exercice. ( 2) Motilit Consommation d' nergie Glyc mie C tones sanguines FFA sanguins Lactate sanguin Glyc rol sanguin Adipeux ( 2, 3) Lipolyse Absorption du glucose Foie ( 2) Glycog nolyse Glucon ogen se C togen se Renforcement hormonal Muscle squelettique ( 2) Glycog nolyse Absorption du glucose Cellules ( 2) S cr tion d insuline Cellules ( 2) S cr tion de glucagon Rapport glucagon sanguin/insuline Apport de nutriments aux muscles et apport ad quat d oxyg ne et de glucose au cerveau Flux sanguin vers le tractus gastro-intestinal Flux sanguin vers les muscles squelettiques Art rioles splanchniques ( ) Vasoconstriction Art rioles des muscles squelettiques ( 2) Vasodilatation Veines et lymphatiques ( ) Vasoconstriction Coeur ( 1) (+) ve Inotrope (+) ve Chronotrope (+) ve Lusitropique Fig. 43,7 v nements impliqu s dans les deux premi res r actions de la voie st ro dog ne : conversion du cholest rol en pr gn nolone ; conversion de la pr gn nolone (P5) en toprogest rone (P4) dans les cellules zonafascicul es. ACAT, acylCoA : cholest rol rolacyltran sf rase ; FC, cholest rol libre ; HSL, lipase sensible aux hormones ; LAL, lysosomalacidhydrolase ; LDL, faible densit lipoprot ine ; LDLR, faible densit lipoprot iner cepteur ; P5, pr gn nolone ; StAR, prot ine r gulatrice aigu st ro dog ne. (Modifi partir de Wh iteBA, PorterfieldSP. Physiologie endocrinienne et reproductive. 4thed. Philadelphie : Mosby ; 2013.) Fig. 43.8 R sum des voies st ro dog nes pour chacune des trois zones du cortex r nal de la t te molle. Les r actions enzymatiques sont recolor es dans toutes les zones. sER, r ticulum endoplasmique lisse. De plus, ces individus ne peuvent pas synth tiser d hormones st ro des gonadiques. Le placenta n exprimant pas StAR, ces individus ont donc une production placentaire normale de st ro des in utero. Dans la zone fascicul e, le ch |
Physiologie de Ganong et Levy | olest rol est converti s quentiellement en pr gn nolone, progest rone, 17-hydroxyprogest rone, 11-d soxycortisol et cortisol (Figs. 43.8 43.9). Une voie parall le dans la zone fascicul e implique une voie qui contourne la 17-hydroxylation, dans laquelle la progest rone est convertie en 11-d soxycorticost rone (DOC), puis en corticost rone (voir Figure 43.9C ). Cette voie est mineure chez l'homme, mais en l'absence de CYP11B1 actif (activit 11-hydroxylase), la production de DOC est importante. Parce que le DOC agit comme un min ralocortico de faible (43,3), des niveaux lev s de DOC provoquent une hypertension. Transport et m tabolisme du cortisol Le cortisol est transport dans le sang, principalement li la globuline liant les corticost ro des [CBG] ( galement appel e transcortine), qui lie environ 90 % du cortisol, et l'albumine, qui lie 5 7 % du cortisol. Le foie est le site pr dominant d inactivation des st ro des. Il inactive le cortisol et conjugue les st ro des actifs et inactifs avec du glucuronide ou du sulfate afin qu'ils puissent tre excr t s plus facilement par le rein. Le La demi-vie circulante du cortisol est d environ 70 minutes. Le cortisol est inactiv de mani re r versible par conversion en cortisone. Cette action est catalys e par l enzyme 11 hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2 (11 -HSD2). L'inactivation du cortisol par la 11 -HSD2 se produit dans les cellules qui expriment galement le r cepteur min ralocortico de (MR) et sont Les enzymes st ro dog nes se r partissent en deux superfamilles. La plupart appartiennent la famille des g nes de la monooxydase du cytochrome P-450 et sont donc appel es CYP. Ces enzymes sont situ es soit dans la matrice mitochondriale interne, o elles utilisent un donneur d' lectrons de prot ines mol culaires d'oxyg ne et de saveur, soit dans le r ticulum endoplasmique lisse, o elles ont diff rentes saveurs prot iques et un transfert d' lectrons. Diff rentes enzymes CYP agissent comme des hydroxylases, des lyases (desmolases), des oxydases, des oromatases. Les ymes ont plusieurs fonctions. Le CYP17 a la fois une fonction 17-hydroxylase et 17,20- Fonction lyase (desmolase). Le CYP11B2, galement appel aldost rone synthase, a trois fonctions : 11-hydroxylase, 18-hydroxylase et 18-oxydase. Les autres enzymes impliqu es dans la st ro dogen se appartiennent trois familles d hydroxyst ro des d shydrog nases (HSD). ont deux isoformes qui convertissent le groupe hydroxyle sur le carbone 3 du cycle de cholest rol en tonalit et d placent la double liaison de la position 5-6 ( 5) la position 4-5 ( 4) position. Toutes les hormones st ro des actives doivent tre converties en structures 4 par la 3 -HSD. Les 17 -HSD ont au moins cinq membres et peuvent agir soit sur des oxydases, soit sur des r ductases. Les HSD agissent principalement sur les st ro des sexuels et peuvent tre activ s ou d sactiv s. Enfin, les 11 -HSD ont deux isoformes qui catalysent l' change entre le cortisol (actif) et la cortisone (inactive). Figue. 43,9 A, R action 1, catalys e par le CYP11A1, pour produire du cortisol. B, R actions 2a/bander actions 3a/b, impliquant le CYP17 (fonction 17-hydroxylase) et la 3 -hydroxyst ro ded shydrog nase (3 HSD), dans la fabrication du cortisol. Cette figure montre la voie 5 par rapport 4. Figue. 43.9, suite C, R actions 4 et 5, impliquant la bande CYP21 et CYP11B1, dans lesquelles les deux derni res tapes de la synth se du cortisol sont effectu es. La voie mineure menant la synth se des corticost rones dans la zone fascicul e est galement montr e. (Modifi partir de WhiteBA, Porterfield SP. Physiologie endocrinienne et reproductive. 4thed.Philadelphia:Mosby;2013.) cellules cibles de l'aldost rone (voir ci-dessous). La conversion du cortisol en cortisone emp che la liaison du cortisol au MR et emp che les actions min ralocortico des inappropri es sur ces cellules. L'inactivation du cortisol par la 11 -HSD2 est r versible dans la mesure o une autre enzyme, la 11 -HSD1, reconvertit la cortisone en cortisol. Cette conversion se produit dans les tissus exprimant le r cepteur des glucocortico des (GR), notamment le foie, le tissu adipeux et le SNC, ainsi que dans la peau. M canisme d'action du cortisol Le cortisol agit principalement via le r cepteur des glucocortico des, qui r gule la transcription des g nes (voir ). En l'absence d'hormone, le GR r side dans le cytoplasme dans un complexe stable avec plusieurs chaperons mol culaires, notamment des prot ines de choc thermique et des cyclophilines. La liaison Cortisol-GR favorise la dissociation des prot ines chaperons, suivie de : aToutes les valeurs sont relatives aux puissances glucocortico de et min ralocortico de du cortisol, qui ont chacune t fix es 1,0. Le cortisol n'a en r alit que 1/500 de la puissance de la dost rone min rale naturelle cortico de. 1. translocation rapide du complexe cortisol-GR dans le noyau, 2. dim risation et liaison aux |
Physiologie de Ganong et Levy | l ments de r ponse aux glucocortico des (GRE, la fois GRE positifs et GRE n gatifs ) proximit des promoteurs basaux des g nes r gul s par le cortisol, et 3. recrutement de prot ines coactivatrices et assemblage de facteurs de transcription g n raux conduisant une transcription accrue ou diminu e des g nes cibl s. Dans certains cas, le GR interagit avec d'autres facteurs de transcription, tels que le facteur de transcription du facteur nucl aire proinflammatoire (NF) B, et interf re avec leur capacit activer l'expression des g nes. Actions physiologiques du cortisol Le cortisol a un large ventail d actions et est souvent qualifi d hormone du stress . En g n ral, le cortisol maintient la glyc mie, la fonction du SNC et la fonction cardiovasculaire pendant le je ne et augmente la glyc mie pendant le stress aux d pens des prot ines musculaires. Le cortisol prot ge l organisme contre les effets automutilants des r ponses inflammatoires et immunitaires d brid es. Le cortisol divise galement l' nergie n cessaire pour faire face au stress en inhibant la fonction de reproduction. Comme indiqu plus loin, le cortisol a plusieurs autres effets sur les os, la peau, le tissu conjonctif, le tractus gastro-intestinal et le d veloppement du f tus, ind pendants de ses fonctions li es au stress. Comme l indique le terme glucocortico de, le cortisol est une hormone st ro de du cortex surr nalien qui r gule la glyc mie. Il augmente la glyc mie en stimulant la glucon ogen se ( 43.10 ). Le cortisol am liore l'expression des g nes de l'enzyme glucon og nique h patique cl , la phospho nolpyruvate carboxykinase (PEPCK). Le cortisol diminue galement l'absorption du glucose m di e par GLUT4 dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Durant la p riode interdigestive (faible rapport insuline-glucagon), le cortisol favorise l' pargne du glucose en potentialisant les effets des cat cholamines sur la lipolyse, rendant ainsi les FFA disponibles comme sources d' nergie. Le cortisol inhibe la synth se des prot ines et augmente la prot olyse, en particulier dans les muscles squelettiques, fournissant ainsi une riche source de carbone pour la glucon ogen se h patique. La figure 43.10 met galement en contraste le r le normal du cortisol en r ponse au stress et les effets d'un cortisol chroniquement lev r sultant de conditions pathologiques. Comme nous le verrons plus loin, il existe des diff rences importantes dans les effets m taboliques globaux du cortisol entre ces deux tats, notamment en ce qui concerne le m tabolisme des lipides. Pendant le stress, le cortisol entre en synergie avec les cat cholamines et le glucagon pour favoriser une r ponse m tabolique lipolytique, glucon og nique, c tog ne et glycog nolytique, tout en tant en synergie avec les cat cholamines pour favoriser une r ponse cardiovasculaire appropri e. Lors d'une l vation chronique du cortisol secondaire une surproduction pathologique, le cortisol entre en synergie avec l'insuline dans le contexte de niveaux lev s de glucose (dus un app tit accru) et d'hyperinsulin mie (dus une intol rance lev e au glucose et au glucose) pour favoriser la lipogen se et l'adiposit tronculaire (abdominale/visc rale). Le cortisol renforce ses effets sur la glyc mie par ses effets positifs sur le syst me cardiovasculaire. Le cortisol a des actions permissives sur les cat cholamines en augmentant l'expression des r cepteurs adr nergiques et contribue ainsi au d bit cardiaque et la pression art rielle. Le cortisol stimule la synth se de l' rythropo tine et augmente ainsi la production de globules rouges. L'an mie survient lorsque le cortisol est d ficient et la polycyth mie survient lorsque les niveaux de cortisol sont excessifs. L inflammation et les r ponses immunitaires font souvent partie de la r ponse au stress. Cependant, l inflammation et les r ponses immunitaires peuvent potentiellement causer des dommages importants et entra ner la mort si elles ne sont pas maintenues dans un quilibre hom ostatique. En tant qu'hormone du stress, le cortisol joue un r le important dans le maintien de l'hom ostasie immunitaire. Le cortisol, avec l' pin phrine et la noradr naline, r prime la production de cytokines pro-inflammatoires et stimule la production de cytokines anti-inflammatoires. Stress pendant la p riode interdigestive (par exemple, une personne g e glisse sur la glace et se luxe la hanche) Foie Glycog nolyse Glucon ogen se Les r ponses m taboliques au stress garantissent une nergie suffisante pour r pondre la demande accrue du corps et maintiendront des niveaux de glyc mie ad quats n cessaires une action consciente et d lib r e de la part de l'individu. Les r ponses m taboliques sont soutenues par les r ponses cardiovasculaires, en premier lieu par celles induites par le syst me sympatho-surr nalien. sortie (voir Fig. 43.6) mais aussi par le cortisol, qui optimise la fonction des r cepteurs adr nergiques. Le cortisol contr |
Physiologie de Ganong et Levy | ibuera galement fournir de l nergie pour la r ponse inflammatoire et immunitaire naissante ce stress, mais prot gera galement l individu des dommages potentiels d une inflammation non r gul e. Les r ponses m taboliques un taux de cortisol chroniquement lev chez les patients atteints de la maladie de Cushing qui sont par ailleurs en bonne sant ont tendance favoriser une ob sit localis e (abdominale, cou et visage), accompagn e d une fonte musculaire et d une faiblesse, en particulier au niveau des extr mit s. Notez que l augmentation du cortisol dans ce cas se produit g n ralement dans le contexte d un rapport insuline/glucagon lev . Un cortisol lev stimule l app tit, ce qui augmente le rapport insuline/glucagon. Des niveaux lev s de cortisol s opposent l effet de l insuline sur l absorption du glucose m di e par GLUT-4 dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux, de sorte que l intol rance au glucose est fr quemment un sympt me chez les patients atteints de la maladie de Cushing. Cela contribue en outre l hyperglyc mie et l hyperinsulin mie. Le cortisol et l'insuline favorisent la diff renciation des pr adipocytes en adipocytes et la lipogen se. Niveaux chroniquement lev s de cortisol chez une personne par ailleurs bien nourrie (par exemple, maladie de Cushing) Fig. 43.10 Actions m taboliques du cortisol (int gr aux cat cholamines et au glucagon) en r ponse au stress (panneau sup rieur) et contrast es avec les actions du cortisol chroniquement lev (int gr l'insuline) chez un individu par ailleurs en bonne sant (panneau inf rieur). (Modifi partir de WhiteBA, PorterfieldSP.Endocrine and Reproductive Physiology. 4thed.Philadelphia:Mosby;2013.) La r ponse inflammatoire une blessure consiste en une dilatation locale des capillaires et une augmentation de la perm abilit capillaire, avec pour r sultat un d me local et une accumulation de globules blancs. Ces tapes sont m di es par les prostaglandines, les thromboxanes et les leucotri nes. Le cortisol inhibe la phospholipase A2, une enzyme cl dans la synth se des prostaglandines, des leucotri nes et du thromboxane. Le cortisol stabilise galement les membranes lysosomales, diminuant ainsi la lib ration des enzymes prot olytiques qui augmentent le gonflement local. En r ponse une blessure, les leucocytes quittent normalement le syst me vasculaire et migrent vers le site de la blessure. Ce processus complexe est g n ralement inhib par le cortisol, tout comme l'activit phagocytaire des neutrophiles, bien que la lib ration des neutrophiles par la moelle osseuse soit stimul e. Les analogues des glucocortico des sont fr quemment utilis s en pharmacologie en raison de leurs propri t s anti-inflammatoires. Le cortisol inhibe la r ponse immunitaire et c'est pour cette raison que des analogues de glucocortico des ont t utilis s comme immunosuppresseurs lors des transplantations d'organes. Des niveaux lev s de cortisol diminuent le nombre de lymphocytes T en circulation (en particulier les lymphocytes T auxiliaires) et r duisent leur capacit migrer vers le site de stimulation antig nique. Les glucocortico des favorisent l'atrophie du thymus et d'autres tissus lympho des. Bien que les corticost ro des inhibent l immunit m diation cellulaire, la production d anticorps par les lymphocytes B n est pas alt r e. Effets du cortisol sur les syst mes reproducteurs La reproduction impose un co t anabolique consid rable l'organisme. Chez l homme, le comportement et la fonction reproductifs sont att nu s en r ponse au stress. Le cortisol diminue la fonction de l'axe reproducteur aux niveaux hypothalamique, hypophysaire et gonadique. Effets du cortisol sur les os Les glucocortico des augmentent la r sorption osseuse. Ils ont de multiples actions qui modifient le m tabolisme osseux. Les glucocortico des diminuent l absorption intestinale du Ca++ et la r absorption r nale du Ca++. Les deux m canismes servent abaisser le [Ca++] s rique. mesure que le [Ca++] s rique diminue, la s cr tion de l'hormone parathyro dienne (PTH) augmente et la PTH mobilise le Ca++ des os en stimulant la r sorption osseuse. En plus de cette action, les glucocortico des inhibent directement les fonctions de formation osseuse des ost oblastes (voir ). Bien que les glucocortico des soient utiles pour traiter l inflammation associ e l arthrite, une utilisation excessive entra nera une perte osseuse (ost oporose). Actions du cortisol sur le tissu conjonctif Le cortisol inhibe la prolif ration des fibroblastes et la formation de collag ne. En pr sence de quantit s excessives de cortisol, la peau s amincit et s ab me plus facilement. Le support du tissu conjonctif des capillaires est alt r et les l sions capillaires, ou ecchymoses, sont augment es. Actions du cortisol sur les reins Le cortisol inhibe la s cr tion et l'action de l'hormone antidiur tique (ADH) et constitue donc un antagoniste de l'ADH. En l absence de cortisol, l action de l |
Physiologie de Ganong et Levy | ADH est potentialis e, ce qui rend difficile l augmentation de la clairance de l eau libre en r ponse une charge en eau et augmente le risque d intoxication hydrique. Bien que le cortisol se lie au r cepteur min ralocortico de avec une haute affinit , cette action est normalement bloqu e par l'inactivation de cortisol en cortisone par l'enzyme 11 HSD2. Cependant, l activit min ralocortico de (c est- -dire la r tention r nale de Na+ et H2O, l excr tion de K+ et H+) du cortisol d pend de la quantit relative de cortisol (ou de glucocortico des synth tiques) et de l activit de 11 -HSD2. Certains agents (par exemple, les compos s de la r glisse noire) inhibent la 11 HSD2 et augmentent ainsi l'activit min ralocortico de du cortisol. Le cortisol augmente le taux de filtration glom rulaire en augmentant le d bit cardiaque et en agissant directement sur les reins. Actions du cortisol sur les muscles Lorsque les niveaux de cortisol sont excessifs, la faiblesse musculaire et la douleur sont des sympt mes courants. La faiblesse a plusieurs origines. Cela est en partie d la prot olyse excessive produite par le cortisol. Des niveaux lev s de cortisol peuvent entra ner une hypokali mie (via les actions min ralocortico des), qui peut produire une faiblesse musculaire car elle hyperpolarise et stabilise la membrane des cellules musculaires et rend ainsi la stimulation plus difficile. Actions du cortisol sur le tractus gastro-intestinal Le cortisol exerce un effet trophique sur la muqueuse gastro-intestinale. En l absence de cortisol, la motilit gastro-intestinale diminue, la muqueuse gastro-intestinale d g n re et la production d acides et d enzymes gastro-intestinaux diminue. Le cortisol stimulant l app tit, l hypercortisolisme est fr quemment associ une prise de poids. La stimulation de la s cr tion d'acide gastrique et de pepsine m di e par le cortisol augmente le risque de d veloppement d'ulc res. Effets psychologiques du cortisol Les troubles psychiatriques sont associ s des niveaux excessifs ou d ficients de corticost ro des. Une consommation excessive de corticost ro des peut initialement produire une sensation de bien- tre, mais une exposition excessive et continue conduit finalement une labilit motionnelle et une d pression. Une psychose franche peut survenir en cas d'hormone excessive ou d ficiente. Le cortisol augmente la tendance l insomnie et diminue le sommeil paradoxal (REM). Les personnes d ficientes en corticost ro des ont tendance tre d prim es, apathiques et irritables. Effets du cortisol pendant le d veloppement f tal Le cortisol est n cessaire au d veloppement normal du SNC, de la r tine, de la peau, du tractus gastro-intestinal et des poumons. Le syst me le mieux tudi est celui des poumons, dans lequel le cortisol induit la diff renciation et la maturation des cellules alv olaires de type II. En fin de gestation, ces cellules produisent du surfactant, qui r duit la tension superficielle dans les poumons et permet ainsi le d but de la respiration la naissance. R gulation de la production de cortisol La production de cortisol par la zone fascicul e est r gul e par un axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien standard impliquant la corticolib rine (CRH), l'ACTH et le cortisol (voir ). L'hypothalamus et l'hypophyse stimulent la production de cortisol, et le cortisol se r percute n gativement sur l'hypothalamus et l'hypophyse pour maintenir son point de consigne. Les formes de stress neurog nes (par exemple, peur) et syst miques (par exemple, hypoglyc mie, h morragie, cytokines) stimulent la lib ration de CRH. La CRH est galement soumise une forte r gulation rythmique diurne mergeant du noyau suprachiasmatique, de telle sorte que les niveaux de cortisol augmentent t t avant l'aube et le matin, puis diminuent continuellement tout au long de la journ e et de la soir e. La CRH stimule de mani re aigu la lib ration d'ACTH et augmente de mani re chronique l'expression du g ne de la proopiom lanocortine (POMC), ainsi que l'hypertrophie et la prolif ration des corticotropes. Certains neurones parvicellulaires coexpriment CRH et ADH, ce qui potentialise les actions de CRH. L'ACTH se lie au r cepteur de la m lanocortine 2 (MC2R) situ sur les cellules de la zone fascicul e ( Fig. 43.11 ). Les effets de l'ACTH peuvent tre subdivis s en trois phases : 1. Les effets aigus de l ACTH surviennent en quelques minutes. Le cholest rol est rapidement mobilis partir des gouttelettes lipidiques par activation post-traductionnelle de la cholest rol ester hydrolase et transport vers la membrane mitochondriale externe. L'ACTH augmente rapidement l'expression du g ne de la prot ine StAR et active la prot ine StAR par la phosphorylation d pendante de la prot ine kinase A (PKA). Collectivement, ces actions aigu s de l ACTH augmentent les niveaux de pr gn nolone. 2. Les effets chroniques de l ACTH se manifestent sur une p riode de plusieurs heures. Ces effets impliquent une augmen |
Physiologie de Ganong et Levy | tation de la transcription des g nes codant pour les enzymes st ro dog nes et leurs coenzymes. L'ACTH augmente galement l'expression du r cepteur LDL et du r cepteur pi geur BI (SR-BI ; le r cepteur HDL). 3. Les actions trophiques de l'ACTH sur la zone fascicul e et la zone r ticulaire se produisent sur une p riode de plusieurs semaines et Fig. 43.11 Aper u des actions de l'ACT sur les cellules corticales surr naliennes. Notez que le second messager majeur, l'AMPc, active les m diateurs prot iques imm diats et induit galement la production de m diateurs prot iques plus plats. HDL, lipoprot ine de haute densit ; LDL, lipoprot ine de basse densit . mois. Cet effet est illustr par l'atrophie de la zone fascicul e chez les patients recevant des niveaux th rapeutiques (c'est- -dire supraphysiologiques) d'analogues de glucocortico des pendant au moins 3 semaines. Dans ces conditions, les corticost ro des exog nes r priment compl tement la production de CRH et d'ACTH, entra nant ainsi une atrophie de la zone fascicul e et une baisse de la production endog ne de cortisol ( 43.12 ). la fin du traitement, ces patients doivent tre lentement sevr s des glucocortico des exog nes pour permettre l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien de se r tablir et la zone fascicul e de s'agrandir et de produire des quantit s ad quates de cortisol. Le cortisol inhibe la fois l'expression du g ne POMC au niveau des corticotropes et l'expression du g ne pro-CRH au niveau de l'hypothalamus. Cependant, un stress intense peut annuler les effets de r troaction n gative du cortisol au niveau de l hypothalamus et r initialiser le point de consigne un niveau plus lev . La zone la plus interne, la zone r ticulaire, commence appara tre apr s la naissance, vers l' ge de 5 ans. Les androg nes surr naliens, en particulier la DHEAS, principal produit de la zone r ticulaire, deviennent d tectables dans la circulation vers l' ge de 6 ans. Ce d but de production d'androg nes surr naliens est appel adr narche et contribue l'apparition des poils axillaires et pubiens vers l' ge de 8 ans. Les taux de DHEAS continuent d'augmenter, culminent au milieu de la vingtaine, puis diminuent progressivement avec l' ge. Synth se d'androg nes par la zone r ticulaire La zone r ticulaire diff re de la zone fascicul e de plusieurs mani res importantes en ce qui concerne activit enzymatique st ro dog ne (voir Figure 43.8 ). Premi rement, la 3 -HSD est exprim e des niveaux tr s faibles dans la zone r ticulaire ; ainsi la voie 5 pr domine dans la zone r ticulaire. Deuxi mement, la zone r ticulaire exprime des cofacteurs ou des conditions qui am liorent la fonction 17,20-lyase du CYP17, g n rant ainsi la mol cule pr curseur des androg nes 19 carbones, la d hydro piandrost rone (DHEA) partir de la 17-hydroxypr gn nolone. De plus, la zone r ticulaire exprime la DHEA sulfotransf rase (g ne SULT2A1), qui convertit la DHEA en DHEAS ( 43.13 ). Une quantit limit e d androst nedione androg ne 4 est galement produite dans la zone r ticulaire. Bien que de petites quantit s d'androg nes puissants (par exemple la testost rone) ou d' strog nes 18 carbones soient normalement produites par le cortex surr nalien humain, la plupart des st ro des sexuels actifs sont produits principalement partir de la conversion p riph rique de la DHEAS et de l'androst nedione. M tabolisme et devenir de la DHEAS et de la DHEA La DHEAS peut tre reconvertie en DHEA par les sulfatases p riph riques, et la DHEA et l'androst nedione peuvent tre converties en androg nes actifs (testost rone, dihydrotestost rone) de mani re p riph rique chez les deux sexes. La DHEA se lie l albumine et aux autres globulines du sang avec une faible affinit , elle est donc excr t e efficacement par les reins. La demi-vie de la DHEA est de 15 30 minutes. En revanche, la DHEAS se lie l'albumine avec une tr s haute affinit et a une demi-vie de 7 10 heures. Axe HPA au repos chez un patient soumis un traitement long terme (> 3 semaines) de l'axe HPA normal avec des glucocortico des Hypothalamus CRH ACTH Pituitaire Zona fasciculata Zone fascicul e atrophi e Cortisol Corticost ro de exog ne (niveaux supraphysiologiques) Actions biologiques Actions biologiques et actions th rapeutiques (par exemple, antiinflammatoires ou immunosuppresseurs) Hypothalamus hypophysaire ( ) ( ) ( ) ( ) Fig. 43.12 Comparaison d'une hypothalamo-hypophyse normale L'axe surr nalien (HPA) est apais chez l'individu recevant une corticoth rapie exog ne. Cette derni re provoque une atrophie de la zone fascicul e apr s 3 semaines, n cessitant ainsi un r gime de retrait prudent pour permettre la reconstruction du tissu surr nalien avant l'arr t total de l'administration de corticost ro des exog nes. 4 me.Philadelphie:Mosby;2013.) Actions physiologiques des androg nes surr naliens Chez l homme, la contribution des androg nes surr naliens aux androg nes actifs est n gligeable. Cependant, chez la fe |
Physiologie de Ganong et Levy | mme, les surr nales contribuent environ 50 % des androg nes actifs circulants, n cessaires la croissance des poils axillaires et pubiens et la libido. En plus de fournir des pr curseurs d'androg nes, on ne sait pas clairement quel autre r le, le cas ch ant, joue la zone r ticulaire chez l'homme adulte. La DHEAS est l'hormone circulante la plus abondante chez les jeunes adultes. Il augmente r guli rement jusqu atteindre un sommet au milieu des ann es 25, puis diminue r guli rement par la suite. Le r le possible de la DHEAS dans le processus de vieillissement suscite donc un int r t consid rable. Cependant, la fonction de ce st ro de abondant chez les jeunes adultes et l impact potentiel de sa disparition progressive sur le vieillissement sont encore mal connus. Il convient de noter que la diminution li e l ge de la DHEA et de la DHEAS a conduit l utilisation populaire de ces st ro des comme compl ments alimentaires, m me si des tudes r centes n indiquent aucun effet b n fique. Pendant un exc s d'adr nalandrog nes (par exemple, tumeur surr nalienne, syndrome de Cushing, hyperplasie cong nitale des surr nales), ulinisation masculine des femmes Cela peut se produire. Cela implique une masculinisation des organes g nitaux externes (par exemple, une hypertrophie du clitoris) in utero et une pilosit excessive du visage et du corps (appel e hirsutisme) et de l'acn chez les femmes adultes. variandysovulation (c'est- -dire syndrome polykysticovarien). Un aspect clinique crucial de la r gulation de la zone r ticulaire est que ni les androg nes surr naliens ni leurs m tabolites les plus puissants (par exemple, la testost rone, la dihydrotestost rone, l'estradiol-17 ) n'ont de r troaction n gative sur l'ACTH ou la CRH ( Figue. 43.14 ). Cela signifie qu'un d faut enzymatique associ la synth se du cortisol (par exemple, un d ficit en CYP21B) est associ une augmentation spectaculaire de l'ACTH (r troaction non n gative du cortisol) et des androg nes surr naliens (en raison de l'ACTH lev e). C'est cette chappatoire dans l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien qui donne naissance une surr nale cong nitale. hyperplasie (CAH). R gulation de la fonction de la zone r ticulaire L'ACTH est le principal r gulateur de la zone r ticulaire. La DHEA et l androst nedione affichent le m me rythme diurne que le cortisol (ce n est pas le cas de la DHEAS en raison de sa longue demi-vie en circulation). De plus, la zone r ticulaire pr sente les m mes changements atrophiques que la zone fascicul e dans des conditions caract ris es par peu ou pas de ACTH. Cependant, d autres facteurs doivent r guler la fonction androg ne surr nalienne. L'adr narche se produit face des niveaux constants d'ACTH et de cortisol, et l'augmentation et la diminution de la DHEAS ne sont pas associ es un sch ma similaire de production d'ACTH ou de cortisol. Cependant, les autres facteurs, qu ils soient extra-surr naliens ou intra-surr naliens, restent inconnus. La fine zone la plus externe de la surr nale, la zone glom rul e, produit l'aldost rone min ralocortico de, qui r gule l'hom ostasie du sel et du volume (voir ). La zone glom rul e est peu influenc e par l'ACTH. Il est plut t r gul principalement par le syst me r ninangiotensine, le plasma [K+] et le peptide natriur tique auriculaire (ANP). Une caract ristique importante de la capacit st ro dog ne de la zone glom rul e est qu elle n exprime pas le CYP17. Par cons quent, les cellules de la zone glom ruleuse ne produisent jamais de cortisol ni d androg nes surr naliens sous quelque forme que ce soit. La pr gn nolone est convertie en progest rone et en DOC par la 3 -HSD et Fig. 43.13 Voies st ro dog nes dans la zone r ticulaire. La premi re r action courante dans la voie, la conversion du cholest rol ltopr gn nolone par le CYP11A1, n'est pas repr sent e. S. Le zonar ticulaire produit galement une petite quantit de testost rone et d' strog nes (non illustr s). CYP21, respectivement ( Figure 43.15 ). Trois derni res r actions tout fait uniques du DOC l'aldost rone dans la caract ristique de la zone glom rul e parmi la zone glom rul e st ro dog ne. Ces r actions sont la 11-hydroxylation des glandes et son expression du CYP11B2, qui est r gul e par le DOC pour former de la corticost rone, et la 18-hydroxylation pour se former par diff rentes voies de signalisation. De plus, l'enzyme 18-hydroxycorticost rone et la 18-oxydation pour former l'aldocod par le CYP11B2, l'aldost rone synthase, catalysent la st rone (voir Les figures. 43,8 43,15). Figue. 43.14 La faille dans le syst me hypothalamo-hypophysaire L'ACTH stimule la production de cortiso et d'adr nalandrog nes, mais seul le cortisol se nourrit n gativement de ACTHandCRH. Ainsi, si la production de cortisol est bloqu e (c'est- -dire un d ficit en CYP11B1), les niveaux d'ACTH augmentent en m me temps que les ar nalandrog nes. 4 me.Philadelphie:Mosby;2013.) Le CYP11B1 (exprim uniquement dans la zone |
Physiologie de Ganong et Levy | fascicul e) et le CYP11B2 (exprim uniquement dans la zone glom ruleuse) sont situ s sur le chromosome 8 chez l'homme, affichent une similarit de 95 % et sont s par s l'un de l'autre de seulement environ 50 kilobases. Cela augmente la possibilit de croisement in gal au cours de la gam togen se, avec la formation d'hybridgenes. Il est n cessaire que la r gion promotrice et l'extr mit 5 du g ne CYP11B1 soient fusionn es l'extr mit 3 du g ne CYP11B2. Cet arrangement conduit l'expression de la synth se de l'aldost rone dans la zone fascicul e et r ticulaire sous le contr le de l'ACTH. Parce que l'aldost rone n'est plus sous contr le de r troaction par le syst me de l'angiotensine (voir ), les niveaux d'aldost rone sont lev s et l'hypertension s'ensuit. Cette forme d'aldost ronisme primaire est appel e aldost ronisme curable par les glucocortico des, etelleesth r ditairedemani reautosomaldominante.Cettemaladiepeut treconfirm eparlatechniqueder actionencha nedepolym raseetparmesuredu18-hydroxycortisoet18-oxicortisoline24- chantillon d'urine d'une heure. La maladie est trait e par l'administration de glucocortico des, qui supprime ACTHand donc l'expression du g ne hybride. Transport et m tabolisme de l'aldost rone L'aldost rone se lie l'albumine et aux prot ines liant les corticost ro des dans le sang avec une faible affinit et a donc une demi-vie biologique d'environ 20 minutes. Presque toute l'aldost rone est inactiv e par le foie en un seul passage, conjugu e un groupe glucuronide et excr t e par le rein. M canisme d'action de l'aldost rone L'aldost rone agit un peu comme le cortisol (et d'autres hormones st ro des) dans la mesure o son principal m canisme d'action est m di par la liaison un r cepteur intracellulaire sp cifique (c'est- -dire le r cepteur min ralocortico de [MR]). Apr s dissociation des prot ines chaperons, translocation nucl aire, dim risation et liaison l' l ment de r ponse min ralocortico de (MRE), le complexe aldost rone-MR r gule l'expression de g nes sp cifiques (voir ). Comme indiqu pr c demment, le cortisol se lie au MR avec une affinit significative. Cependant, comme indiqu galement, les cellules qui expriment la MR expriment galement la 11 -HSD2, qui convertit le cortisol en cortisone st ro de inactive ( 43.16 ). La cortisone peut tre reconvertie en cortisol par la 11 -HSD1, qui est exprim e dans plusieurs tissus sensibles aux glucocortico des, notamment le foie et la peau. Des tudes cliniques chez l'homme ont r v l un effet d l t re de l'aldost rone sur la fonction cardiovasculaire, ind pendamment des effets sur la r absorption r nale du sodium et de l'eau. L'aldost rone a un effet pro-inflammatoire et profibrotique sur le syst me cardiovasculaire et provoque une hypertrophie ventriculaire gauche et un remodelage. Cet effet de l'aldost rone est associ une morbidit et une mortalit accrues chez les patients souffrant d'hypertension essentielle. Actions physiologiques de l'aldost rone Les actions et la r gulation de l'aldost rone sont discut es dans CHAPITRE 43 La glande surr nale Fig. 43.15 Voies st ro dog nes dans la zone glom ruleuse. La premi re r action courante dans la voie, la conversion du cholest rol roltopregn nolone par le CYP11A1, n'est pas illustr e. Notez que les trois derni res r actions sont catalys es par le CYP11B2. ogy.4thed.Philadelphia:Mosby;2013.)CH3 CH3 CH3 Pr gn nolone C O 3 -HSD CH3 CH3 CH3 Progest rone C O CYP21B HO CH3 CH3 CH2OH 11-D soxycorticost rone (DOC) C O CYP11B2 CH3 CH3 CH2OH Corticost rone C O CYP11B2 O HO HO CH3 CH3 CH2OH 18(OH) Corticost rone C O CYP11B2 O HO CH3 CH2OH Aldost rone C O O O CH La maladie d'Addison est d finie par une insuffisance surr nalienne primaire, les min rauxocortico des et les glucocortico des tant g n ralement d ficients. En Am rique du Nord et en Europe, la cause la plus r pandue de la maladie d Addison est la destruction auto-immune du cortex surr nalien. En raison du d ficit en cortisol, la s cr tion d'ACTH augmente. Des niveaux lev s d'ACTH peuvent entrer en comp tition avec les MC1 R dans les m la nocytes et provoquer une augmentation de la pigmentation de la peau, en particulier des rides, des cicatrices et des gencives (voir Figure 43.14 La perte de min ralocortico des entra ne une contraction du volume extracellulaire, ce qui produit une hypovol mie circulatoire et donc une baisse de la pression art rielle. Parce que la perte de cortisol diminue la r ponse vasopressive pour cat goriser les olamines, la r sistance vasculaire p riph rique diminue, facilitant ainsi le d veloppement de l'hypotension. Les personnes atteintes de la maladie d'Addison sont galement sujettes l'hypoglyc mie en cas de stress ou de je ne, et une intoxication hydrique peut d velopper un exc s d'eau. Parce que le cortisoli est important pour la fonction musculaire, la faiblesse musculaire se produit galement dans le cadre d'une d ficience en cortis old. 2absorption. L'app tit dimi |
Physiologie de Ganong et Levy | nue avec le d ficit en cortisol, et cette diminution de l'app tit, coupl e la fonction GI, pr dispose ces individus la perte de poids. Ces patients ont souvent des troubles de l'humeur et du comportement et sont plus sensibles la d pression. Figue. 43.16 Le r cepteur min ralocortico de (MR) est prot g de l'activation par le cortisol par l'enzyme 11 hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2 (11 HSD2), qui convertit le cortisol en cortisone inactive. La cortisone peut tre reconvertie en cellules glucocortico des par l'enzyme 11 HSDtype1.GRE, l ment de r ponse aux glucocortico des ; GTF, facteurs de transcription g n raux ; MRE, l ment de r ponse min ralocortico de. (Modifi partir de WhiteBA, PorterfieldSP. Endocrine and Reproductive Physiology. 4thed. Philadelphia: Mosby; 2013.) Aldost rone Aldost rone 11 -HSD2 MR-chaperone complex Chaperons dissoci s Chaperons dissoci s Complexe MR-aldost rone R ponse biologique sp cifique aux min ralocortico des R ponse biologique sp cifique aux glucocortico des Cellule cible min ralocortico de 11 -HSD1 Cellule cible glucocortico de Dim risation Transport nucl aire Liaison aux MRE Recrutement de prot ines coactivatrices et GTF Transcription alt r e des g nes r gul s par l'aldost rone Dim risation Transport nucl aire Liaison aux GRE Recrutement de prot ines coactivatrices et GTF Transcription alt r e des g nes r gul s par le cortisol Cortisol Cortisol Cortisol Complexe GR-chaperone Complexe GR-cortisol Cortisone Cortisone Cortisone Sang L exc s d hormones corticosurr nales est associ au syndrome de Cushing. Pharmacologique L utilisation de corticost ro des exog nes est d sormais la cause la plus fr quente du syndrome de Cushing. La deuxi me cause la plus r pandue est les tumeurs s cr tant de l ACTH. La forme du syndrome de Cushing provoqu e par un ad nome hypophysaire fonctionnel est appel e maladie de Cushing. La quatri me cause la plus fr quente du syndrome de Cushing est l hypercortisolisme primaire. r sultant d'une tumeur surr nalienne fonctionnelle. Si le trouble est primaire ou une ifite r sultant d'un traitement aux corticost ro des, la s cr tion d'ACTH sera supprim e et la pigmentation cutan e accrue ne se produira pas. Cependant, si l'hypers cr tion de la glande r nale est le r sultat d'une ACTH. s cr tant une tumeur non hypophysaire, les niveaux d'ACTH deviennent parfois suffisamment lev s pour augmenter la pigmentation de la peau. L augmentation de la s cr tion de cortisol provoque une prise de poids avec une r partition caract ristique des graisses centrip tes et du buffalohum p . Le visage appara t arrondi (d p t de graisse) et les joues peuvent tre rougies, en partie cause de la polyglobulie. Les membres sont en voie de disparition en raison d'une fonte musculaire squelettique (due une prot olyse accrue) et une faiblesse musculaire est vidente (due une prot olyse musculaire et une hypokali mie). Une faiblesse musculaire proximale est apparente, le patient peut donc avoir des difficult s. L'accumulation de graisse abdominale, coupl e une atrophie des muscles abdominaux et un amincissement de la peau, produit un gros abdomen saillant. e. La fragilit capillaire se produit en raison de dommages au tissu conjonctif qui soutient les capillaires. Les patients sont susceptibles de pr senter des signes d'ost oporose et une mauvaise cicatrisation des plaies. Ils pr sentent des perturbations m taboliques qui incluent le glucose rance, hyperglyc mie et r sistance l'insuline (voir Figure 43.10 ).Un hypercortisolisme prolong peut conduire des manifestations de diab te sucr . En raison de la suppression du syst me immunitaire provoqu e par les glucocortico des, les patients sont plus sensibles aux infections. une tension qui entra ne une hypertension. Une s cr tion excessive d'androg nes chez les femmes peut produire de l'hirsutisme, une maladie masculine et un largissement du clitoris (syndrome adr nog nital). Tout blocage enzymatique qui diminue la synth se du cortisol augmentera la s cr tion d'ACTH et produira une hyperplasie surr nalienne. La forme la plus courante d'hyperplasie surr nalienne cong nitale est due un d ficit de l'enzyme 21-hydroxylase (CYP21). Ces individus ne peuvent pas produire des quantit s normales de cortisol, de d soxycortisol, de DOC, de corticost rone, d'aldost rone orale (voir Les figures. 43,8 43,10C ).En raison d'une production alt r e de cortisol et des taux d'ACTH lev s qui en r sultent, la st ro dogen se est stimul e, en augmentant ainsi les produits de synth se en amont de l'enzyme manquante, ainsi que les produits de la zone r ticulaire. La glande surr nale est compos e d'un cortex d'origine m sodermique et d'une moelle d'origine neuroectodermique. Le cortex produit des hormones st ro des et la moelle produit des cat cholamines. 2. Les enzymes limitant la synth se m dullaire des cat cholamines sont la tyrosine hydroxylase et la dopamine hydroxy |
Physiologie de Ganong et Levy | lase, qui sont induites par une stimulation sympathique, et la ph nyl thanolamine-Nm thyltransf rase, qui est induite par le cortisol. 3. Les cat cholamines augmentent les taux de glucose s rique et d'acides gras. Ils stimulent la glucon ogen se, la glycog nolyse et la lipolyse. Les cat cholamines augmentent le d bit cardiaque mais ont des effets s lectifs sur le flux sanguin vers diff rents organes. 4. Le ph ochromocytome est une tumeur du tissu chromaffine qui produit des quantit s excessives de cat cholamines. Les sympt mes du ph ochromocytome sont souvent sporadiques et comprennent l'hypertension, les maux de t te, la transpiration, l'anxi t , les palpitations, les douleurs thoraciques et l'hypotension orthostatique. 5. Le cortex surr nalien pr sente une zonation structurelle et fonctionnelle claire : la zone glom rul e produit l'aldost rone min ralocortico de, la zone fascicul e produit le cortisol glucocortico de et la zone r ticulaire produit les androg nes faibles DHEA et DHEAS. 6. Le cortisol se lie au r cepteur des glucocortico des. Pendant le stress, le cortisol augmente la glyc mie en augmentant glucon ogen se dans le foie et d gradation des prot ines musculaires pour fournir des pr curseurs glucon og niques. Le cortisol diminue galement l'absorption du glucose par les muscles et le tissu adipeux et exerce des actions permissives sur le glucagon et les cat cholamines. Le cortisol a de multiples effets sur d autres tissus. D'un point de vue pharmacologique, le plus important est l'effet immunosuppresseur/antiinflammatoire. 7. Le cortisol est r gul par l axe CRH-ACTH-cortisol. Le cortisol se r percute n gativement au niveau de l'hypothalamus sur les neurones producteurs de CRH et les corticotropes hypophysaires. La CRH est r gul e par plusieurs f tus qui seront masculinis s. Parce qu'ils sont incapables de produire les min rauxocortico des, l'aldost rone, le DOC et la corti cost rone, les patients atteints de ce trouble ont des difficult s retenir le sel et maintenir le volume extracellulaire. Par cons quent, ils sont susceptibles d' tre hypotendus. Si le blocage est l' tape suivante, la 11 -hydroxylase (CYP11B1), le COD sera form et les niveaux de DOC s'accumuleront (voir Figs.43.8 43.9C ).Parce que DOChassignificantmineralocorticoid activit et ses niveaux deviennent lev s, ces individus ont tendance retenir le sel et l eau et devenir hypertendus. formes de stress, notamment les cytokines pro-inflammatoires, l'hypoglyc mie, le stress neurog ne et les h morragies, ainsi que par les apports diurnes. 8. Les androg nes surr naliens DHEA, DHEAS et androst nedione sont des pr curseurs des androg nes. Ils peuvent tre convertis en androg nes actifs de mani re p riph rique et fournissent environ 50 % des androg nes circulants chez la femme. Chez les hommes, le r le des androg nes surr naliens, le cas ch ant, reste obscur. Chez la femme, les androg nes surr naliens favorisent la croissance des poils pubiens et axillaires et la libido. Un exc s d'androg nes surr naliens chez la femme peut entra ner divers degr s de virilisation et de dysfonctionnement ovarien. 9. La zone glom rul e du cortex surr nalien est le site de production d'aldost rone. L'aldost rone est le min ralocortico de naturel le plus puissant chez l'homme. Il favorise la r absorption du Na+ et de l eau par le tubule distal et le canal collecteur tout en favorisant la s cr tion r nale de K+ et H+. L'aldost rone favorise l'absorption du Na+ et de l'eau dans le c lon et les glandes salivaires. Il a galement un effet proinflammatoire et profibrotique sur le syst me cardiovasculaire et provoque une hypertrophie et un remodelage ventriculaire gauche. 10. Les principales actions de l'angiotensine II sur le cortex surr nalien sont une augmentation de la croissance et de la vascularisation de la zone glom ruleuse, une augmentation de l'activit des enzymes StAR et CYP11B2 et une augmentation de la synth se d'aldost rone. 11. Les principaux stimuli de la production d'aldost rone sont une augmentation de l'angiotensine II et une augmentation du s rum [K+]. Le signal inhibiteur majeur est l ANP. 12. La maladie d Addison est une insuffisance corticosurr nale. Les sympt mes courants comprennent l'hypotension, l'hyperpigmentation, la faiblesse musculaire, l'anorexie, l'hypoglyc mie et l'acidose hyperkali mique. 13. Le syndrome de Cushing r sulte d une hypercortisol mie. Si le trouble est d une augmentation de la s cr tion hypophysaire d adr nocorticotropine, on parle alors de maladie de Cushing. Les sympt mes courants du syndrome de Cushing comprennent une r partition centrip te de la graisse, une fonte musculaire, une faiblesse musculaire proximale, une peau fine avec des stries abdominales, une fragilit capillaire, une r sistance l'insuline et une polyglobulie. 14. L'hyperplasie cong nitale des surr nales est caus e par un d ficit cong nital enzymatique qui bloque la production de cortisol. Le blocage en |
Physiologie de Ganong et Levy | zymatique entra ne une augmentation De Bosscher K, et al. Activation du r cepteur des glucocortico des dans l'inflammation aigu : le concept SEDIGRAM. Tendances Pharmacol Sci. 2016;37 : 4-16. Gu rineau NC, et al. Plasticit fonctionnelle des cellules chromaffines en r ponse au stress : focus sur les canaux nicotiniques, jonction lacunaire et Ca2+ voltage-d pendants. J Mol Neurosci. 2012;48 : 368-386. Namsolleck P, Unger T. Inhibiteurs de l'aldost rone synthase dans les maladies cardiovasculaires et r nales. Greffe de cadran n phrol. 2014 ; 29 (suppl ment 1) : i62-i68. La s cr tion d'ACTH, qui stimule la croissance corticosurr nalienne et la s cr tion des pr curseurs produits avant le bloc. Le d ficit en 21-Hydroxylase (CYP21B) est la forme la plus courante. Rafacho A, et al. Traitement aux glucocortico des et fonction du pancr as endocrinien : implications pour l'hom ostasie du glucose, la r sistance l'insuline et le diab te. J Endocrinol. 2014;223 :R49-R62. Sundahl N, et coll. Modulation s lective des r cepteurs glucocortico des : nouvelles directions avec des chafaudages non st ro diens. Pharmacol Ther. 2015;152 : 28-41. Turcu AF, Auchus RJ. St ro dogen se surr nalienne et hyperplasie surr nalienne cong nitale. Endocrinol Metab Clin Am rique du Nord. 2015;44 : 275-296. Whittier X, Saag KG. Ost oporose induite par les glucocortico des. Rheum Dis Clin Nord Am. 2016;42 : 177-189. la fin de ce chapitre, l' tudiant devrait tre capable de r pondre aux questions suivantes : 1. D crire les composants anatomiques g n raux du syst me reproducteur masculin et f minin. 2. Cartographiez l'organisation du testicule, avec les cellules de Sertoli et les spermatozo des en d veloppement dans le compartiment intralobulaire, ainsi que les cellules de Leydig et le plexus capillaire dans le compartiment interlobulaire/interstitiel. 3. D crire les processus de spermatogen se et de spermiogen se. 4. num rez les fonctions de la cellule de Sertoli. 5. Repr sentez le processus de synth se de la testost rone dans les cellules de Leydig et la conversion p riph rique de la testost rone en estradiol ou dihydrotestost rone. 6. Diagramme de l axe hypothalamus/hypophyse/testicule masculin, y compris tous les types de cellules et hormones impliqu s. 7. Cartographiez l'organisation de l'ovaire et d crivez les diff rentes tapes du d veloppement folliculaire, de l'ovulation et de la formation du corps jaune. 8. num rez les tapes et le contr le de la progression des cellules germinales femelles de l'oogonie l' uf. 9. Cartographiez les voies st ro dog nes dans les types de cellules correspondants qui conduisent la synth se des androg nes, des strog nes et de la progest rone. 10. Repr sentez l axe hypothalamus/hypophyse/ovarien f minin pendant le cycle menstruel, y compris tous les types de cellules et hormones impliqu s. 11. Expliquer les changements survenus dans le tractus f minin, en mettant l'accent sur l'endom tre ut rin, au cours du cycle menstruel. 12. num rez les v nements impliqu s dans la f condation. 13. D crire le d veloppement et la fonction du placenta. 14. D crire le d veloppement et la fonction des glandes mammaires. Les deux composants les plus fondamentaux du syst me reproducteur sont les gonades et l'appareil reproducteur. Les gonades (testicules et ovaires) remplissent une fonction endocrinienne r gul e au sein d'un axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Les gonades se distinguent des autres glandes endocrines dans la mesure o elles effectuent galement la gam togen se. L'appareil reproducteur est impliqu dans plusieurs aspects du d veloppement, de la fonction et du transport des gam tes et, chez la femme, permet la f condation, l'implantation et la gestation. La gam togen se normale des gonades ainsi que le d veloppement et la physiologie de l'appareil reproducteur d pendent absolument de la fonction endocrinienne des gonades. Les ramifications cliniques de cette d pendance hormonale comprennent l'infertilit face une faible production d'hormones sexuelles, des organes g nitaux ambigus dans l'expression d r gul e des hormones ou des r cepteurs, et les cancers hormonaux, en particulier le cancer de l'ut rus et du sein chez la femme et le cancer de la prostate chez l'homme. Le syst me reproducteur masculin a volu pour une gam togen se continue tout au long de la vie, associ e une ins mination interne occasionnelle avec une densit lev e de spermatozo des (> 60 106/mL dans 3 5 ml de sperme). Chez l'homme adulte, les r les fondamentaux des hormones gonadiques sont (1) le soutien de la gam togen se (spermatogen se), (2) le maintien de l'appareil reproducteur masculin et la production de sperme, et (3) le maintien des caract ristiques sexuelles secondaires et de la libido. Il n y a pas de cyclicit globale de cette activit chez les hommes. Le testicule Contrairement aux ovaires, les testicules r sident l'ext rieur de la cavit abdominale, dans le scrotum ( 44.1) |
Physiologie de Ganong et Levy | . Cet emplacement maintient la temp rature testiculaire environ 2 C inf rieure la temp rature corporelle, ce qui est crucial pour le d veloppement optimal des spermatozo des. Le testicule humain est recouvert d'une capsule de tissu conjonctif et divis en environ 300 lobules par des septa fibreux ( Figue. 44.2 ). Dans chaque lobule se trouvent deux quatre boucles de tubules s minif res. Chaque boucle se jette dans un r seau anastomosant de tubules appel rete testis. Le rete testis est continu avec de petits canaux, les canaux eff rents, qui conduisent les spermatozo des hors du testicule vers la t te de l' pididyme sur le p le sup rieur du testicule (voir Figure 44.2 ). Une fois dans l' pididyme, les spermatozo des passent de la t te, au corps, la queue de l' pididyme puis au canal d f rent. Les spermatozo des viables peuvent tre stock s dans la queue de l' pididyme et du canal d f rent pendant plusieurs mois. Fig. 44.1 Anatomie du syst me reproducteur masculin. (Modifi de Drake RL et al. Gray's Anatomy for Students. Philadelphie : Churchill Livingstone ; 2005.) La pr sence des tubes s minif res cr e deux compartiments au sein de chaque lobule : un compartiment intratubulaire, compos de l' pith lium s minif re avasculaire du tube s minif re, et un compartiment p ritubulaire, compos d' l ments neurovasculaires, de cellules du tissu conjonctif, de cellules immunitaires et les cellules interstitielles de Leydig, dont la fonction principale est de produire de la testost rone ( 44.3). Le tubule s minif re est bord par un pith lium s minif re complexe compos de deux types de cellules : les spermatozo des diff rents stades de la spermatogen se et la cellule de Sertoli, qui est une cellule nourrici re en contact intime avec tous les spermatozo des (Fig. 44.4). La spermatogen se implique les processus de mitose et de m iose. Les cellules souches appel es spermatogonies r sident au niveau basal de l' pith lium s minif re (voir Figure 44.4, SA et SB). Les spermatogonies se divisent par mitotique pour g n rer des spermatogonies filles (spermatocytogen se). Une ou plusieurs spermatogonies restent au sein de la population de cellules souches, fermement adh rentes la lame basale. Cependant, la majorit de ces spermatogonies filles entrent dans la division m iotique, ce qui aboutit des spermatozo des haplo des la fin de la m iose. Ces divisions s'accompagnent d'une cytokin se incompl te telle que toutes les cellules filles restent interconnect es par un pont cytoplasmique. Cette configuration contribue la synchronie du d veloppement d'une population clonale de spermatozo des. Les spermatogonies migrent de mani re apicale loin de la lame basale lorsqu'elles entrent dans la premi re prophase m iotique. On les appelle alors spermatocytes primaires (voir Figure 44.4, S1). Au cours de la premi re prophase m iotique, les processus caract ristiques de la reproduction sexu e impliquant la reduplication chromosomique, la synapsis, le croisement et la recombinaison homologue ont lieu. L'ach vement de la premi re division m iotique donne naissance des spermatocytes secondaires, qui ach vent rapidement (c'est- -dire en 20 minutes) la deuxi me division m iotique. Les premiers produits de la m iose sont les spermatides haplo des (voir Figure 44.4, S3). Les spermatides sont de petites cellules rondes qui subissent une m tamorphose remarquable appel e spermiogen se ( Fig. 44.5). Les produits de la spermiogen se sont les spermatozo des rationalis s, voir Figure 44.4, S4). mesure que la spermatide se transforme en spermatozo de, la taille du noyau diminue et une queue pro minente se forme. La queue contient des structures microtubulaires qui propulsent les spermatozo des, semblables un flagelle. Le mat riel chromatinien du noyau du sperme se condense et la majeure partie du cytoplasme est perdue. L'acrosome est une structure entour e d'une membrane situ e sur la t te du spermatozo de qui agit comme un lysosome. CHAPITRE 44 Les syst mes reproducteurs masculin et f minin 789 Vestige ligamentaire du canal d f rent du processus vaginal Septum fibreux T te de l' pididyme Corps de l' pididyme Queue de l' pididyme Fig. 44.3 Histologie d'un lobule testiculaire. (Tir de Young B etal. Wheater's Functional Histology. A Text and Color Atlas. 5e d. Londres : ChurchillLivingstone ; 2006.) et contient des enzymes hydrolytiques importantes pour la fertilisation. Ces enzymes restent inactives jusqu' ce que la r action acrosomale se produise (voir Fig. 44.4, S4) se trouvent la surface luminale du tubule s minif re. La lib ration des spermatozo des, ou spermiation, est contr l e par les cellules de Sertoli. Le processus de Fig. 44.4 Histologie d'un tubule s minif re. M, cellule myo de juste l'ext rieur de la lame basale ; S1, spermatocyte primaire ; S3, spermatide ; S4, spermatide mature ou spermatozo de ; SB et SA, spermatogonies ; St,Sertolicell.(FromYoungBetal.Wheater's Functional Hist |
Physiologie de Ganong et Levy | ology. A Text and Color Atlas.5thed.London:ChurchillLivingstone;2006.) la spermatogen se prend environ 72 jours. Une cohorte de spermatogonies adjacentes entre dans le processus tous les 16 jours, de sorte que le processus est chelonn en un point le long d'un tubule s minif re. De plus, le processus est chelonn le long d'un tube s minif re (c'est- -dire que toutes les spermatogonies n'entrent pas dans le processus de spermatogen se en m me temps le long de la longueur du tube s minif re). sur toute la longueur du tubule ou en synchronisation avec tous les autres tubules ; il y a environ 500 tubules s minif res par testicule ; voir plus loin). tant donn que les tubules s minif res d'un testicule mesurent environ 400 m de long, des spermatozo des sont continuellement g n r s de nombreux endroits du testicule un moment donn . La cellule de Sertoli Les cellules de Sertoli sont les v ritables cellules pith liales de l' pith lium s minif re et s' tendent de la lame basale la lumi re (voir Fig. 44.4 , St). Les cellules de Sertoli entourent les spermatozo des et fournissent un soutien structurel au sein de l' pith lium, et elles forment des jonctions adh rentes et lacunaires avec tous les stades des spermatozo des. Gr ce la formation et la rupture de ces jonctions, les cellules de Sertoli guident les spermatozo des vers la lumi re mesure qu'ils avancent vers les stades ult rieurs de la spermatogen se. La spermiation n cessite la rupture finale des jonctions Sertoli-spermatozo des. Une autre caract ristique structurelle importante des cellules de Sertoli est la formation de jonctions troites entre les cellules de Sertoli adjacentes ( Figure 44.6 ). Ces jonctions d'occlusion des cellules de Sertoli-Sertoli divisent l' pith lium s minif re en un compartiment basal contenant les spermatogonies et les spermatocytes primaires un stade pr coce et un compartiment adluminal contenant les spermatocytes primaires un stade ult rieur et tous les stades ult rieurs des spermatozo des. mesure que les premiers spermatocytes primaires se d placent apicalement du compartiment basal vers le compartiment adluminal, les jonctions serr es doivent tre d mont es et r assembl es. Ces jonctions serr es constituent la base physique de la barri re h mato-testiculaire (voir Fig. 44.6 ), qui cr e un microenvironnement sp cialis immunologiquement s r pour le d veloppement des spermatozo des. En bloquant la diffusion paracellulaire, les jonctions serr es limitent le mouvement des substances entre le sang et les cellules germinales en d veloppement via une voie de transport cellulaire trans-Sertoli et permettent ainsi la cellule de Sertoli de contr ler la disponibilit des nutriments pour les cellules germinales. Le fonctionnement sain des cellules de Sertoli est essentiel la viabilit et au d veloppement des spermatozo des. De plus, la spermatogen se d pend absolument de la testost rone produite par les cellules de Leydig p ritubulaires (voir La cellule de Leydig), mais ce sont les cellules de Sertoli qui expriment le r cepteur des androg nes et r pondent la testost rone, et non les spermatozo des en d veloppement. De m me, l'hormone folliculo-stimulante (FSH) de l'hypophyse est galement n cessaire la production maximale de spermatozo des, et encore une fois, c'est la cellule de Sertoli qui exprime le r cepteur FSH, et non le sperme en d veloppement. Ainsi, ces hormones soutiennent indirectement la spermatogen se en stimulant la fonction des cellules de Sertoli. Les cellules de Sertoli ont plusieurs fonctions suppl mentaires. Ils expriment l'enzyme CYP19 ( galement appel e aromatase), qui convertit la testost rone d riv e des cellules de Leydig en un puissant strog ne, l'estradiol-17 (voir ). Cette production locale d' strog nes peut am liorer la spermatogen se chez l'homme. Les cellules de Sertoli produisent galement une prot ine de liaison aux androg nes (ABP), qui maintient un niveau lev d'androg nes dans le compartiment adluminal, les lumi res des tubules s minif res et la partie proximale de l'appareil reproducteur masculin. Les cellules de Sertoli produisent galement une grande quantit de liquide. Ce liquide constitue un milieu de bain appropri pour les spermatozo des et aide d placer les spermatozo des immobiles du tube s minif re vers l' pididyme. Les cellules de Sertoli remplissent une fonction phagocytaire importante en engloutissant les corps r siduels, qui repr sentent le cytoplasme excr t par les spermatozo des au cours de la spermiogen se. Enfin, la cellule de Sertoli a un r le endocrinien important. Au cours du d veloppement, les cellules de Sertoli produisent de l'hormone antim ll rienne (AMH ; galement appel e substance inhibitrice m ll rienne), qui induit la r gression du canal m ll rien embryonnaire programm pour donner naissance l'appareil reproducteur f minin (discut plus tard). Les cellules de Sertoli produisent galement l hormone inhibine. L'inhibine est une hor |
Physiologie de Ganong et Levy | mone prot ique h t rodim re li e la famille du facteur de croissance transformant . La FSH stimule la production d'inhibine, qui se r percute ensuite n gativement sur les gonadotropes pour inhiber la production de FSH. Ainsi, l'inhibine maintient les niveaux de FSH dans un certain point. Le compartiment p ritubulaire contient la cellule endocrine primaire du testicule, la cellule de Leydig ( Figure 44.7 ). Ce compartiment contient galement les types cellulaires courants de tissu conjonctif l che et un r seau capillaire p ritubulaire extr mement riche qui fournit des nutriments aux tubules s minif res (par le biais de Cellules de Sertoli) tout en vacuant la testost rone des testicules vers la circulation p riph rique. La cellule de Leydig Les cellules de Leydig sont des cellules stromales st ro dog nes. Ces cellules synth tisent le cholest rol de novo, l'acqui rent via les r cepteurs des lipoprot ines de basse densit (LDL) et les r cepteurs des lipoprot ines de haute densit (HDL) ( galement appel s r cepteurs pi geurs BI [SR-BI]), et stockent le cholest rol sous forme d'esters de cholest rol. CHAPITRE 44 Les syst mes reproducteurs masculin et f minin 791 Fig. 44.6 Placement des cellules germinales dans le tube s minif re mesure qu'elles progressent dans la spermatogen se (De Carlson BM. Human Embryology and Developmental Biology. Philadelphie : Mosby ; 2004.) ). Libre de progest rone, la 17-hydroxyprogest rone et l'androst necholest rol sont g n r s par une ester de cholest rol hydrolase et la dione par la 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase (3 -HSD) et transf r s la membrane mitochondriale externe, puis au CYP17 ( 44.8). Le CYP17 de la membrane mitochondriale interne chez un st ro dog ne est une enzyme bifonctionnelle avec une activit r gulatrice aigu de la 17-hydroxylase (StAR) de mani re d pendante de la prot ine. et activit 17,20-lyase. Le CYP17 affiche un niveau robuste Comme dans toutes les cellules st ro dog nes, le cholest rol est converti en deux activit s dans la cellule de Leydig. cet gard, la pr gn nolone par le CYP11A1. La pr gn nolone est ensuite trait e. La cellule de Leydig est similaire la cellule de la zone r ticulaire, sauf qu'elle exprime un niveau plus lev de 3 -HSD, de sorte que la voie 4 est finalement favoris e. Une autre diff rence majeure est que la cellule de Leydig exprime une isoforme sp cifique de la cellule de Leydig de Fig. 44.7 Histologie de l'espace p ritubulaire (entre trois semi niferoustubules) contenant des cellules de Leydig (L) et richement vascularis es par des capillaires p ritubulaires (cap). (Modifi partir de YoungBetal. Wheater's Functional Histology. A Text and Color Atlas. 5thed.London:ChurchillLivingstone;2006.)capS minif retubuleS minif retubuleS minif retubuleLc apS minif retubuleS minif retubuleS minif retubuleL 17 -hydroxyst ro de d shydrog nase (17 HSD type 3), qui convertit efficacement l'androst nedione en testost rone (voir Figure 44.8 Destins et actions des androg nes La testost rone produite par les cellules de Leydig a plusieurs destins et actions multiples. En raison de la proximit des cellules de Leydig avec les tubules s minif res, des quantit s importantes de testost rone diffusent dans les tubules s minif res et se concentrent dans le compartiment adluminal par l'ABP (voir Figure 44.8 ). Des niveaux de testost rone dans les tubes s minif res qui sont plus de 100 fois plus concentr s que les niveaux de testost rone circulante sont absolument n cessaires une spermatogen se normale. Comme mentionn pr c demment, les cellules de Sertoli expriment l enzyme CYP19 (aromatase), qui convertit une petite quantit de testost rone en strog ne tr s puissant, l estradiol-17 . Les spermatozo des humains expriment au moins une isoforme du r cepteur des strog nes, et il existe des preuves provenant d'hommes d ficients en aromatase que cet strog ne produit localement optimise la spermatogen se chez l'homme. Conversion p riph rique en strog ne Dans plusieurs tissus (notamment le tissu adipeux), la testost rone est convertie en strog ne (voir Figure 44.8 ). Des tudes impliquant des hommes pr sentant un d ficit en aromatase ont montr qu'une incapacit produire des strog nes entra ne une grande taille en raison du manque de fermeture piphysaire des os longs, ainsi que de l'ost oporose. Ainsi, les strog nes p riph riques jouent un r le important dans la maturation osseuse et la biologie chez l'homme. Ces tudes ont galement impliqu les strog nes dans la promotion de la sensibilit l'insuline, l'am lioration des profils lipoprot iques (c'est- -dire l'augmentation des HDL, la diminution des triglyc rides et des LDL) et l'exercice d'une r troaction n gative sur les gonadotrophines au niveau de l'hypophyse et de l'hypothalamus. Conversion p riph rique en dihydrotestost rone La testost rone peut galement tre convertie en un puissant androg ne non aromatisable, la 5 -dihydrotestost rone (DHT), par l'enzyme |
Physiologie de Ganong et Levy | 5 -r ductase (voir Figure 44.8 ). Il existe deux isoformes de 5 -r ductase, type 1 et type 2. Les principaux sites d'expression de la 5 -r ductase 2 sont le tractus urog nital masculin, la peau g nitale, les follicules pileux et le foie. La 5 -R ductase 2 g n re de la DHT, qui est n cessaire la masculinisation des organes g nitaux externes in utero et de nombreux changements associ s la pubert , notamment la croissance et l'activit de la prostate (voir ), la croissance du p nis, l'assombrissement et le pliage du p nis. scrotum, croissance des poils pubiens et axillaires, croissance des poils du visage et du corps et augmentation de la masse musculaire ( Figure 44.9 ). Le d but de l expression de la 5 -r ductase 1 se produit la pubert . Cette isozyme s'exprime principalement au niveau de la peau et contribue l'activit des glandes s bac es et l'acn associ e la pubert . tant donn que la DHT a de puissants effets favorisant la croissance (c'est- -dire trophiques) sur ses organes cibles, le d veloppement d'inhibiteurs s lectifs de la 5 r ductase 2 a b n fici au traitement de l'hypertrophie prostatique et du cancer de la prostate. La testost rone a une action directe (c'est- -dire sans conversion en DHT) dans plusieurs types de cellules (voir Fig. 44.9). Comme mentionn pr c demment, la testost rone r gule la fonction des cellules de Sertoli. Il induit le d veloppement du tractus m le partir du canal m son phrique en l'absence de 5 -r ductase. La testost rone a plusieurs effets m taboliques, notamment l'augmentation des lipoprot ines de tr s basse densit (VLDL) et des LDL tout en diminuant les HDL, en favorisant le d p t de tissu adipeux abdominal, en augmentant la production de globules rouges, en favorisant la croissance et la sant osseuses et en exer ant un effet anabolisant des prot ines sur les muscles. La testost rone est suffisante pour maintenir la fonction rectile et la libido. M canisme d'action des androg nes La testost rone et la DHT agissent via le m me r cepteur androg ne (AR). L'AR r side dans le cytoplasme li aux prot ines chaperonnes en l'absence de ligand.Testost rone-AR HO 3 -HSD CYP17 (17-hydroxylase) CH3 CH3 CH3 C O CH3 OH Pr gn nolone OH CH3 CH3 CH3 O C O CH3 CH3 CH3 O H C O Progest rone 17(OH) Progest rone de type III 17 -HSD Dans le tube s minif re T + ABP T ABP (principalement comme T) SHBG + T CH3 CH3 O O Androst nedione CH3 CH3 O OH Testost rone (T) CH3 CH3 O OH Dihydrotestost rone (DHT) Dans la circulation p riph rique CYP19 (tissu adipeux) 5 -R ductase (peau g nitale, prostate) Estradiol-17 Cellule de Leydig HO SHBG T Fig. 44,8 Voie st ro dog ne dans les cellules de Leydig (la premi re tape de la conversion du cholest rol en pr gn nolone est omise). La testost rone est s questr e en se liant aux androg nes. la prot ine de liaison (ABP) dans ces tubules s minif res ou circule dans la circulation p riph rique li e l'hormone sexuelle ou la globuline liant l'argent (SHBG) et peut tre convertie p riph riquement en dihydrotestost rone (DHT) ou en estradiol 17 (E2). (Modifi partir de WhiteBA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4thed.Philadelphia:Mosby;2013.) ou la liaison DHT-AR provoque la dissociation du voisinage du promoteur d'un g ne sp cifique. On ne sait toujours pas comment les prot ines chaperons, suivies par la translocation nucl aire de la testost rone et de la DHT, diff rent dans leur capacit activer le complexe androg ne-AR, la dim risation, la liaison un AR dans le contexte de diff rents types de cellules, bien que l' l ment de r ponse pr -androg ne ( ARE), et le recrutement de diff rentes prot ines coactivatrices dans diff rents types de cellules, prot ines coactivatrices et facteurs de transcription g n raux vers l'est probablement impliqu . De telles prot ines coactivatrices auraient Suppression du feedback de la s cr tion de gonadotrophines Empreinte du profil masculin des gonadotrophines, de la libido, du comportement Fig. 44.9 Spectre des effets de la testost rone (T). Notez que certains effets r sultent de l action de la testost rone elle-m me, tandis que d autres sont m di s par la dihydrotestost rone (DHT) et l estradiol (E2) apr s leur production partir de la testost rone. VLDL, LDL, HDL, lipoprot ines de tr s faible densit , de faible densit et de haute densit , respectivement. diff rentes affinit s pour la configuration de l'AR induite par la testost rone par rapport la configuration de l'AR induite par la DHT. Transport et m tabolisme des androg nes Lorsque la testost rone p n tre dans la circulation p riph rique, elle se lie aux prot ines s riques et atteint rapidement leur quilibre. Environ 60 % de la testost rone en circulation est li e la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), 38 % est li e l albumine et environ 2 % restent sous forme d hormone libre . La testost rone et ses m tabolites sont principalement excr t s dans l'urine. Environ 50 % des androg nes excr t s se trou |
Physiologie de Ganong et Levy | vent sous forme de 17-c tost ro des urinaires, la majeure partie du reste tant constitu e d'androg nes conjugu s ou de d riv s de diol ou de triol. Seulement environ 30 % des 17-c tost ro des pr sents dans l urine proviennent des testicules ; le reste est produit partir d androg nes surr naliens. Les androg nes sont conjugu s au glucuronate ou au sulfate dans le foie, et ces st ro des conjugu s sont excr t s dans l'urine. Le testicule est r gul par un axe endocrinien (Fig. 44.10) impliquant les neurones parvicellulaires de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) et les gonadotropes hypophysaires qui produisent la fois l'hormone lut inisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH). R gulation de la fonction des cellules de Leydig La cellule de Leydig exprime le r cepteur LH, qui agit sur les cellules de Leydig un peu comme l'hormone adr nocorticotrope (ACTH ou corticotropine) le fait sur les cellules de la zone fascicul e du cortex surr nalien (voir ). Les effets rapides incluent l hydrolyse des esters de cholest rol et une nouvelle expression de la prot ine StAR. Les effets moins aigus comprennent une augmentation de l expression des g nes des enzymes st ro dog nes et de l expression des LDL. Sur le long terme, la LH favorise la croissance et la prolif ration des cellules de Leydig. Figue. 44.10 Axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire.Abr viations comme dans d'autres figures.Kisspeptine neurones hypothalamiques GnRH neurones hypothalamiques GnRH Gonadotropes hypophysaires LH FSH Cellule de Sertoli Cellules spermatiques E2 T DHT Cellule de Leydig T ( ) ( ) ( )( ) ( ) Inhibine B La testost rone et l'estradiol produits partir de la conversion p riph rique de la testost rone se r percutent n gativement sur les neurones hypothalamiques GnRH indirectement par l'inhibition des neurones producteurs de kisspeptine (voir Figure 44.10 ). La testost rone et l estradiol ont galement un effet n gatif sur les gonadotropes hypophysaires. La DHT, l autre produit majeur de la conversion p riph rique de la testost rone, a peu d effet sur les taux de LH ou de FSH. R gulation de la fonction cellulaire de Sertoli La cellule de Sertoli est stimul e la fois par la testost rone et la FSH. En plus de stimuler la synth se des prot ines impliqu es dans l aspect cellule infirmi re de la fonction cellulaire de Sertoli (par exemple, l ABP), la FSH stimule la synth se de la prot ine dim re inhibine. L'inhibine est induite par la FSH et se nourrit n gativement du gonadotrope pour inhiber s lectivement la production de FSH (voir Figure 44.10 Une fois que les spermatozo des mergent des canaux eff rents, ils quittent la gonade et p n trent dans l'appareil reproducteur masculin (voir Figure 44.1 ). Les segments du tractus sont les suivants : l' pididyme (t te, corps et queue), le canal d f rent, le canal jaculateur, l'ur tre prostatique, l'ur tre membraneux et l'ur tre p nien. Contrairement au tractus f minin, il existe une lumi re contigu depuis le tubule s minif re jusqu' l'extr mit du tractus masculin (c'est- -dire la pointe de l'ur tre p nien), et l'appareil reproducteur masculin se connecte aux voies urinaires distales (c'est- -dire l'ur tre masculin). En plus de transporter les spermatozo des, les fonctions principales de l'appareil reproducteur masculin sont les suivantes : 1. La maturation des spermatozo des. Les spermatozo des passent environ un mois dans l' pididyme, o ils poursuivent leur maturation. Il existe une lacune importante dans l axe reproductif masculin, bas e sur le fait que les niveaux intratesticulaires de testost rone doivent tre sup rieurs 100-100. les niveaux circulants de l'hormone sont souvent sup rieurs aux niveaux circulants de l'hormone pour maintenir des taux normaux de spermatogen se, mais les niveaux circulants de testost rone (et d'estradiol) sont n anmoins atteints. qui fournissent un retour n gatif l'hypophyse et l'hypothalamus. Cela signifie que l'administration exog ne de testost rone peut augmenter les niveaux circulants de testost rone et d'estradiol, suffisants pour inhiber la LH, mais pas suffisants pour s'accumuler dans le test, la concentration requise pour la spermatogen se normale. Cependant, la diminution du niveau de LH Cela diminuera la production intratesticulaire de testost rone par les cellules de Leydig, ce qui entra nera une r duction des niveaux de spermatogen se (Fig. 44.11). ).Cette lacune est actuellement tudi e comme strat gie possible pour d velopper un contraceptif oral masculin. C'est galement la base de la st rilit dans certains cas d'abus de st ro des chez les hommes. L' pith lium de l' pididyme est s cr toire et ajoute de nombreux composants au liquide s minal. Les spermatozo des qui p n trent dans la t te de l' pididyme sont faiblement mobiles mais sont fortement mobiles de mani re unidirectionnelle au moment o ils sortent de la queue. Les spermatozo des subissent galement le processus de d capaci |
Physiologie de Ganong et Levy | tation, qui implique des modifications de la membrane cellulaire pour emp cher les spermatozo des de subir la r action acrosomique avant le contact avec un ovule (voir plus loin). Les spermatozo des deviennent capacitaires par l'appareil reproducteur f minin au sein de l'oviducte. La fonction de l' pididyme d pend des complexes luminaux testost rone-ABP provenant des tubules s minif res et de la testost rone sanguine. Point de consigne normal d termin par des niveaux relativement faibles de T circulant, et non de T intratesticulaire Fig. 44.11 La diff rence entre les concentrations de testost rone intratesticulaire et circulante et son importance dans l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire. Panneau sup rieur, boucle de r troaction chez un homme adulte normal. Panneau inf rieur, l'administration de testost rone (ou un analogue androg ne) augmente les niveaux de testost rone circulante (androg ne), ce qui son tour augmente les commentaires n gatifs sur la lib ration de LH. La diminution des niveaux de LH diminue l'activit des cellules de Leydig et la production intratesticulaire d'androg nes. 4 me.Philadelphie :Mosby ;2013.) 2. Stockage et mission de spermatozo des. Les spermatozo des sont stock s dans la queue. Le canal d f rent poss de une musculeuse tr s paisse qui est riche de l' pididyme et du canal d f rent pendant plusieurs mois innerv par les nerfs sympathiques. Normalement en r ponse sans perte de viabilit . La fonction principale du canal d f rent lors de la stimulation tactile r p t e du p nis pendant le co t, en plus de fournir un site de stockage, est de propulser la musculeuse du canal d f rent qui re oit des bouff es de symsperme lors des rapports sexuels dans l'ur tre masculin. stimulation path tique qui provoque des contractions p ristaltiques. La vidange du contenu du canal d f rent dans l ur tre prostatique est appel e mission. L' mission pr c de imm diatement l' jaculation, qui est la propulsion du sperme hors de l'ur tre masculin. 3. Production et m lange du sperme avec le contenu s minal. Lors de l' mission, la contraction du canal d f rent co ncide avec la contraction des gaines musculaires des deux glandes sexuelles accessoires, les v sicules s minales (droite et gauche) et la prostate (qui entoure l'ur tre prostatique). ce stade, les spermatozo des se m langent tous les composants du sperme. Les v sicules s minales s cr tent environ 60 % du volume. Ces glandes sont la principale source de fructose, un nutriment essentiel pour les spermatozo des. Les v sicules s minales s cr tent galement des s m nog lines, qui induisent la coagulation du sperme imm diatement apr s l' jaculation. Les s cr tions alcalines de la prostate, qui repr sentent environ 30 % du volume, sont riches en citrate, zinc, spermine et phosphatase acide. L'antig ne sp cifique de la prostate (PSA) est une s rine prot ase qui liqu fie le sperme coagul apr s quelques minutes. Le PSA peut tre d tect dans le sang dans des conditions d infection prostatique, d hypertrophie b nigne de la prostate et de carcinome prostatique et est actuellement utilis comme indicateur de la sant prostatique. Les tampons pr dominants dans le sperme sont le phosphate et le bicarbonate. Une troisi me glande accessoire, les glandes bulbo-ur trales ( galement appel es glandes de Cowper), se vident dans l'ur tre p nien en r ponse l'excitation sexuelle avant l' mission et l' jaculation. Cette s cr tion est riche en mucus, qui lubrifie, nettoie et tamponne l'ur tre. Le nombre moyen de spermatozo des se situe entre 60 et 100 millions/mL de sperme. Les hommes dont le nombre de spermatozo des est inf rieur 20 millions/mL, moins de 50 % de spermatozo des mobiles ou moins de 60 % de spermatozo des normalement conformes sont g n ralement st riles. 4. rection, p n tration et jaculation. L' mission et l' jaculation se produisent pendant le co t en r ponse un arc r flexe qui implique une stimulation sensorielle du p nis (via le nerf pudendal) suivie d'une stimulation motrice sympathique du muscle lisse du tractus masculin et d'une stimulation motrice somatique de la musculature associ e la base du p nis. le p nis. Cependant, pour qu un rapport sexuel ait lieu, l homme doit atteindre et maintenir une rection du p nis. Le p nis a volu comme un organe d'intromission con u pour s parer les parois du vagin, traverser l'espace potentiel de la lumi re vaginale et d poser le sperme l'extr mit distale de la lumi re vaginale, pr s du col de l'ut rus. Ce processus d ins mination interne ne peut tre effectu que si le p nis est raidi suite au processus d rection. L' rection est un v nement neurovasculaire. Le p nis est compos de trois corps rectiles : deux corps caverneux et un corps spongieux (Fig. 44.12A ). L'ur tre p nien traverse le corps spongieux. Ces trois corps sont compos s de tissu rectile un r seau anastomosant d espaces vasculaires caverneux potentiels bord s d endoth liums continus au sein d un support de tiss |
Physiologie de Ganong et Levy | u conjonctif l che. Durant l tat flasque, le flux sanguin vers les espaces caverneux est minime (voir 44.12A). Ceci est d CHAPITRE 44 Les syst mes reproducteurs masculin et f minin du syst me vasculaire (appel s art res h licines) et la d rivation du flux sanguin loin des espaces caverneux. En r ponse l'excitation sexuelle, les nerfs caverneux parasympathiques innervant le muscle lisse vasculaire des art res h licines lib rent de l'oxyde nitrique (NO). Le NO active la guanylyl cyclase, augmentant ainsi la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), ce qui diminue le [Ca++] intracellulaire et provoque une relaxation musculaire (voir Figure 44.12B ). La vasodilatation permet au sang de circuler dans les espaces caverneux pour provoquer un engorgement et une rection. Il exerce galement une pression sur les veines du p nis et r duit le drainage veineux (voir Figure 44.12B Incapacit d'obtenir ou de maintenir une rection ou une dysfonction m r rectile (DE) De multiples facteurs peuvent conduire la dysfonction rectile, notamment une production insuffisante d'androg nes, des dommages neurovasculaires (par exemple, diab te sucr , l sions de la moelle pini re), des dommages structurels au p nis, au p rin e ou au bassin, des facteurs psychog nes (par exemple, d pression, anxi t li e la performance), ainsi que des m dicaments prescrits et des activit s r cr atives. l'alcool et le tabac. Un d veloppement majeur dans le traitement de certaines formes de dysfonction rectile est l'utilisation d'inhibiteurs s lectifs de la phosphodiest rase du GMPc qui aident maintenir une rection (voir Figure 44.12B Il n y a pas d andropause distincte chez l homme. Cependant, mesure que les hommes vieillissent, la sensibilit gonadique la LH diminue et la production d androg nes diminue. Lorsque cela se produit, les taux s riques de LH et de FSH augmentent. Bien que la production de spermatozo des commence g n ralement d cliner apr s 50 ans, de nombreux hommes peuvent maintenir leur fonction de reproduction et leur spermatogen se tout au long de leur vie. Le syst me reproducteur f minin est compos des gonades, appel es ovaires, et de l'appareil reproducteur f minin, qui comprend les oviductes, l'ut rus, le col de l'ut rus, le vagin et les organes g nitaux externes. L'ovaire L'ovaire est situ dans un pli du p ritoine appel ligament large, g n ralement proche de la paroi lat rale de la cavit pelvienne ( 44.13 ). Parce que l'ovaire s' tend dans la cavit p riton ale, les ovules ovul s r sident bri vement dans la cavit p riton ale avant d' tre captur s par les oviductes. L'ovaire est divis en un cortex externe et une moelle interne ( Figure 44.14 ). Les l ments neurovasculaires innervent la moelle ovarienne. Le cortex de l'ovaire est compos d'un stroma dens ment cellulaire. Dans ce stroma r sident les follicules ovariens (voir Fig. 44.14, F ), qui contiennent un ovocyte primaire entour de cellules folliculaires. Le cortex est recouvert d'une capsule de tissu conjonctif, l'albugin e, (tactile, visuelle, auditive, psychique) Effondrement du retour veineux des espaces caverneux Contraction des muscles autour de la base du p nis Fig. 44.12 A, Disposition du syst me vasculaire et du tissu caverneux l'int rieur du p nis. Durant l' tat flasque, le flux sanguin dans les espaces caverneux est limit par la contraction des art res h licines. B, Aper u des v nements neurovasculaires conduisant une rection p nienne. (A, de Bhasun S et al. Dans : Larsen P et al [eds]. Williams Textbook of Endocrinology. 10e d. Philadelphie : Saunders ; 2003.) CHAPITRE 44 Les syst mes reproducteurs masculin et f minin 799 Petites l vres Poche recto-ut rine de Douglas Fig. 44.13 Anatomie de l'appareil reproducteur f minin. (Modifi de Drake RL et al. Gray's Anatomy for Students. Philadelphie : Churchill Livingstone ; 2005.) Fig. 44.14 Histologie de l'ovaire. CL, corps jaune ; F, follicule. (Modifi partir de Young B et al. Wheater's Functional Histology. A Text and Color Atlas. 5e d. Londres : Churchill Livingstone ; 2006.) et une couche d' pith lium simple constitu e de cellules pith liales de surface ovarienne. Aucun canal ne sort de l ovaire pour acheminer ses gam tes vers l appareil reproducteur. Ainsi, le processus d ovulation implique un v nement inflammatoire qui rode la paroi de l ovaire. Apr s l ovulation, les cellules pith liales de la surface ovarienne se divisent rapidement pour r parer la paroi. La majorit des cancers de l'ovaire proviennent de cet pith lium hautement prolif ratif. Croissance, d veloppement et fonction du follicule ovarien Le follicule ovarien est l'unit fonctionnelle de l'ovaire et il exerce la fois des fonctions gam tog nes et endocriniennes. fonctions. Une coupe histologique de l ovaire d une femme cycliste pr m nopaus e contient des structures folliculaires de nombreux stades de d veloppement diff rents. L'histoire de vie d'un follicule peut tre divis e en les |
Physiologie de Ganong et Levy | tapes suivantes : 1. 2. 3. 4. follicule dominant (pr ovulatoire, graafien) 5. follicule dominant pendant la p riode p riovulatoire 6. corps jaune (de menstruation ou de grossesse) 7. Fig. 44.15) repr sentent la structure folliculaire la plus ancienne et la plus simple de l'ovaire. Les follicules primordiaux apparaissent au milieu de la gestation gr ce l'interaction des gam tes et des cellules somatiques. Les cellules germinales primordiales qui ont migr vers la gonade continuent de se diviser par mitose sous forme d'oogonies jusqu'au cinqui me mois de gestation chez l'homme. ce stade, les quelque 7 millions d oogones entrent dans le processus de m iose et deviennent des ovocytes primaires. Pendant ce temps, les ovocytes primaires sont entour s d'un simple pith lium de cellules folliculaires somatiques, cr ant ainsi les follicules primordiaux (voir Figure 44.15 ). Les cellules folliculaires tablissent des jonctions lacunaires entre elles et avec l'ovocyte. Les cellules folliculaires elles-m mes repr sentent un v ritable pith lium avasculaire entour d'une lame basale. Semblable aux interactions cellules de Sertoli-spermatozo des, une sous-population de cellules de la granulosa reste intimement attach e aux ovocytes tout au long de leur d veloppement. Les cellules de la granulosa fournissent des nutriments tels que des acides amin s, des acides nucl iques et du pyruvate pour soutenir la maturation des ovocytes. Figue. 44.15 D veloppement d'un follicule primaire jusqu' un follicule pr antral secondaire. (Modifi partir de WhiteBA, Porterfield SP. En docrine Physiology. 4thed. Philadelphia: Mosby; 2013.) Follicule primordial Ovocyte primaire Lame basale Cellules de pr granulosa V sicule germinale avec nucl ole Zona pellucida Cellules de granulosa cubo dales Follicule primaire Follicule pr antral secondaire Th que Cellules de la granulosa stratifi es Les follicules primordiaux repr sentent la r serve ovarienne de follicules ( 44.16). Cette r serve est r duite d'un nombre initial d'environ 7 millions moins de 300 000 follicules maturit reproductive. Parmi celles-ci, une femme ovulera environ 450 fois entre les premi res r gles (premier cycle menstruel) et la m nopause (arr t des cycles menstruels). la m nopause, il reste moins de 1 000 follicules primordiaux dans l ovaire. Les follicules primordiaux sont perdus principalement la suite de la mort la suite d'une atr sie folliculaire. Cependant, un petit sous-ensemble de follicules primordiaux entrera dans la croissance folliculaire par vagues. tant donn que la r serve folliculaire ovarienne repr sente un nombre fini et fixe, la vitesse laquelle les follicules primordiaux au repos meurent ou commencent se d velopper (ou les deux) d terminera la dur e de vie reproductive d'une femme. L' ge au d but de la m nopause a une forte composante g n tique mais est galement influenc par des facteurs environnementaux. Par exemple, fumer la cigarette puise consid rablement la r serve ovarienne. Une atr sie ou un d veloppement trop rapide puisera la r serve et donnera lieu une insuffisance ovarienne pr matur e. Les gonadotrophines hypophysaires maintiennent une r serve ovarienne normale en favorisant la sant g n rale de l'ovaire. Cependant, la vitesse laquelle les follicules primordiaux au repos entrent dans le processus de croissance semble tre ind pendante des gonadotrophines hypophysaires. La d cision d'un follicule au repos d'entrer dans la phase pr coce de croissance d pend principalement des facteurs paracrines intraovariens produits la fois par les cellules folliculaires et les ovocytes. Le gam te Dans les follicules primordiaux, le gam te d rive des ovogonies entr es dans la premi re division m iotique ; ces ovogonies sont appel es ovocytes primaires. Les ovocytes primaires progressent pendant la majeure partie de la prophase de la premi re division m iotique R serve ovarienne ~300 000 follicules primordiaux la m narche Atr sie ~270 000 follicules primordiaux Croissance ~30 000 follicules primordiaux Atr sie Environ 30 000 follicules primaires, secondaires ou tertiaires Ovulation ~450 follicules dominants Fig. 44.16 Destin des follicules ovariens. (Modifi partir de WhiteBA, PorterfieldSP.Endocrine Physiology. 4thed.Philadelphia:Mosby;2013.) (appel prophase I) sur une p riode de 2 semaines, puis arr t au stade diplot ne. Cette tape est caract ris e par la d condensation de la chromatine, qui favorise la transcription n cessaire la maturation des ovules. L'arr t m iotique ce stade, qui peut durer jusqu' 50 ans, semble tre d une incomp tence de maturation , ou un manque de prot ines du cycle cellulaire n cessaires l'ach vement de la m iose. Le noyau de l ovocyte, appel v sicule germinale, reste intact ce stade. La premi re tape de la croissance folliculaire est pr antrale, qui fait r f rence au d veloppement qui se produit avant la formation d'une cavit antrale remplie de liquide. L un d |
Physiologie de Ganong et Levy | es premiers signes visibles de la croissance folliculaire est l apparition de cellules cubo des de la granulosa. ce stade, le follicule est appel follicule primaire (voir Figure 44.15 ). mesure que les cellules de la granulosa prolif rent, elles forment un pith lium multicouche (c'est- -dire stratifi ) autour de l'ovocyte. A ce stade, le follicule est appel follicule secondaire (voir Figure 44.15 Une fois qu'un follicule secondaire acquiert trois six couches de cellules de la granulosa, il s cr te des facteurs paracrines qui incitent les cellules stromales voisines se diff rencier en cellules th ques pith lio des. Les cellules th cales forment une couche aplatie de cellules autour du follicule. Une fois qu une couche th que se forme, le follicule est appel follicule pr antral mature (voir Figure 44.15 ). Chez l humain, il faut plusieurs mois pour qu un follicule primaire atteigne le stade pr antral mature. Le d veloppement folliculaire est associ un mouvement vers l int rieur du follicule depuis le cortex externe vers le cortex interne, plus pr s du syst me vasculaire de la moelle ovarienne. Les follicules lib rent des facteurs angiog niques qui induisent le d veloppement d'une deux art rioles formant une couronne vasculaire autour du follicule. Le gam te Au stade pr antral, l ovocyte commence cro tre et produire des prot ines cellulaires et s cr t es. L'ovocyte initie la s cr tion de glycoprot ines de la matrice extracellulaire appel es ZP1, ZP2 et ZP3 qui forment la zone pellucide (voir Figure 44.15 ). La zone pellucide augmente en paisseur et fournit un site de liaison sp cifique l'esp ce pour les spermatozo des pendant la f condation (voir ). Il est important de noter que les cellules de la granulosa et l ovocyte maintiennent un contact jonctionnel via des projections cellulaires travers la zone pellucide. L ovocyte continue galement de s cr ter des facteurs paracrines qui r gulent la croissance et la diff renciation des cellules folliculaires. Les cellules de la granulosa expriment le r cepteur FSH pendant cette p riode, mais leur croissance d pend principalement de facteurs provenant de l'ovocyte. Ils ne produisent pas d hormones ovariennes ce stade pr coce du d veloppement folliculaire. Les cellules th cales nouvellement acquises sont analogues aux cellules testiculaires de Leydig dans la mesure o elles r sident l ext rieur des cellules pith liales nourrices , expriment le r cepteur LH et produisent des androg nes. La principale diff rence Figue. 44.17 Le d veloppement d'un follicule antralique pr coce en follicule pr ovulatoire mature. (Modifi partir de WhiteBA, PorterfieldSP.En docrine Physiology. 4thed.Philadelphia:Mosby;2013.) entre les cellules de Leydig et les cellules th cales est que les cellules th cales n'expriment pas des niveaux lev s de 17 -HSD. Ainsi, le principal produit des cellules th ques est l androst nedione, par opposition la testost rone. La production d'androst nedione ce stade est minime. Fig. 44.17 ) sur une p riode d'environ 25 jours, durant laquelle ils grandissent d'un diam tre d'environ 0,1 mm un diam tre de 0,2 mm. Une fois que l' pith lium de la granulosa atteint six sept couches, des espaces remplis de liquide apparaissent entre les cellules et fusionnent dans l'antre. Sur une p riode d'environ 45 jours, cette vague de petits follicules antraux continuera se d velopper pour devenir de grands follicules antraux recrutables de 2 5 mm de diam tre. Cette p riode de croissance est caract ris e par une multiplication par 100 du nombre de cellules de la granulosa (d'environ 10 000 1 000 000 de cellules). Elle se caract rise galement par un gonflement de la cavit antrale, qui divise de plus en plus les cellules de la granulosa en deux populations distinctes : les cellules de la granulosa murale et les cellules du cumulus (voir Figure 44.17 Les cellules de la granulosa murale ( galement appel es stratum granulosum) forment la paroi externe du follicule. La couche basale adh re la lame basale et se trouve proximit imm diate de 802 SECTION8Berne & Levy Physiology Oogonium Ovocyte primaire arr t la prophase I La m iose commence, mais les niveaux de prot ines n cessaires l'ach vement de la m iose sont trop faibles arr ts d'ovocytes la prophase I. mesure que l'ovocyte grandit, il synth tise suffisamment de prot ines (par exemple CDK1, cycline B) pour compl ter la m iose (c'est- -dire la comp tence m iotique), mais les niveaux lev s d'AMPc g n r s par GPR3 maintiennent activement l'arr t. Quelques heures avant l'ovulation, l'ovocyte ach ve la m iose I et extrude le premier globule polaire. Il a synth tis suffisamment de prot ines de la voie MAPK pour s'arr ter la m taphase II. L'ovocyte secondaire termine la m iose lors de la f condation et extrude le deuxi me globule polaire. Ovule haplo de Fig. 44.18 v nements impliqu s dans l'arr t m iotique et la maturation de l'ovocyte. MAPK, prot |
Physiologie de Ganong et Levy | ine kinase activ e par un mitog ne. (Modifi partir de WhiteBA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4thed. Philadelphia: Mosby; 2013.) les couches th cales externes. Les cellules de la granulosa murale deviennent hautement st ro dog nes et restent dans l'ovaire apr s l'ovulation pour se diff rencier en corps jaune. Les cellules cumulus sont les cellules internes qui entourent l ovocyte (elles sont galement appel es cumulus oophorus et corona radiata). La couche la plus interne de cellules cumulus maintient les jonctions d espacement et d adh sion avec l ovocyte. Les cellules cumulus sont lib r es avec l ovocyte (collectivement appel s complexe cumulus-ovocyte) au cours du processus d ovulation. Les cellules cumulus sont cruciales pour la capacit de l extr mit fimbri e de l oviducte capturer et d placer l ovocyte par un m canisme de transport ciliaire le long de l oviducte jusqu au site de f condation (voir Les premiers follicules antraux d pendent de la FSH hypophysaire pour une croissance normale. Les gros follicules antraux deviennent fortement d pendants de la FSH hypophysaire pour leur croissance et leur viabilit durable. Comme nous le verrons plus loin, les follicules de 2 5 mm sont recrut s pour entrer dans une phase de croissance rapide via l'augmentation transitoire de la FSH qui se produit vers la fin du cycle menstruel pr c dent. Le gam te L'ovocyte se d veloppe rapidement dans les premiers stades des follicules antraux ; la croissance ralentit ensuite dans les follicules plus gros. Au cours de la phase antrale, l'ovocyte synth tise des quantit s suffisantes de composants du cycle cellulaire pour devenir comp tent pour achever la m iose I au moment de l'ovulation. (Notez que l'ovule humain s'arr te apr s l'ovulation un deuxi me moment, la m taphase II, jusqu' ce qu'il soit f cond par le sperme.) Ainsi, dans les premiers follicules primaires et secondaires, l'ovocyte ne parvient pas achever la m iose I en raison d'un manque de prot ines sp cifiques associ es la m iose. . Cependant, les follicules antraux plus gros acqui rent une comp tence m iotique mais maintiennent toujours un arr t m iotique jusqu' la pouss e de LH mi-cycle. L'arr t m iotique est obtenu par le maintien de taux lev s d'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc) dans l'ovocyte mature ( Les figures. Figue. 44.19 Mod le de la fa on dont la pouss e de LH entra ne la prise de la m iose.PDE, phosphodiest rase. Cellules de la granulosa et du cumulus ZP GPR3 AMP cAMP PKA PDE 3A ARR T M IOTIQUE ( ) ( ) SURGE LH LHSURGEcGMPcAMPMEIOTICRESUMPTIONGsACPDE3AcGMP cGMP cGMP 44.18 44.19 ). Le r cepteur GPR3 coupl la prot ine Gs, constitutivement actif (c'est- -dire ne n cessitant pas de ligand), maintient un niveau lev d'AMPc. La phosphodiest rase PDE3A sp cifique de l'ovocyte d grade l'AMPc en AMP inactif. Avant la pouss e de LH, la PDE3A est inhib e par le GMPc, qui est produit dans les cellules du cumulus et de la granulosa et p n tre dans l'ovocyte via les jonctions lacunaires. Figue. 44.20 Mod le deux cellules pour la st ro dogen se dans le follicule dominant. Panneau sup rieur : MG, muralgranulosa; T, theca. (ModifiedfromWhiteBA, PorterfieldSP.Endocrine Physiology. 4thed.Philadelphia:Mosby;2013.)R cepteur LH Capture m di e par les LDLR et HDLR du r cepteur FSH Expression du r cepteur LH Expression du r cepteur LH CYP19 (aromatase) Expression FSH et activation de la prot ine StAR Expression des enzymes st ro dog nes Ac tate Cholest rol Pr gn nolone Progest rone 17 (OH) Progest rone Androst nedione Testost rone Cellule th cale Cellule de granulosa Prot ine StAR CYP11A1 CYP17 CYP17 CYP19 CYP19 EstroneAndrost nedione Testost rone Estradiol-17 3 -HSD 17 -HSD 17 -HSD 17 - HSD Vaisseau sanguin Lame basale MG A a C C T Les cellules th cales des gros follicules antraux produisent des quantit s importantes d'androst nedione et moins de testost rone. Les androg nes sont convertis en estradiol-17 par les cellules de la granulosa ( Figure 44.20 ). A ce stade, la FSH stimule la prolif ration des cellules de la granulosa et induit l'expression du CYP19 (aromatase) n cessaire la synth se des strog nes. De plus, les cellules de la granulosa murale des gros follicules antraux produisent des quantit s croissantes d'inhibine au d but de la phase folliculaire. De faibles niveaux d strog nes et d inhibine se r percutent n gativement sur la s cr tion de FSH, contribuant ainsi la s lection du follicule comportant les cellules les plus sensibles la FSH. Comme nous l avons d j mentionn , la fin d un cycle menstruel pr c dent, une r colte de gros follicules antraux (2 5 mm) (voir Fig. 44.17 ) sont recrut s par une augmentation de la FSH pour commencer un d veloppement rapide d pendant des gonadotrophines. Le nombre total de follicules recrut s dans les deux ovaires peut atteindre 20 chez une femme plus jeune (<33 ans), mais diminue rapidement un ge plus avanc . Le nombre de follicules recrut s est r |
Physiologie de Ganong et Levy | duit au quota d'ovulation (un chez l'homme) par le processus de s lection. mesure que les niveaux de FSH diminuent, les follicules croissance rapide subissent progressivement une atr sie jusqu' ce qu'il ne reste plus qu'un follicule. G n ralement, le plus gros follicule poss dant le plus de r cepteurs FSH de la culture recrut e devient le follicule dominant. La s lection se produit au d but de la phase folliculaire. Au milieu du cycle, le follicule dominant devient un grand follicule pr ovulatoire de 20 mm de diam tre et contient environ 50 millions de cellules de la granulosa lors de la pouss e de gonadotrophines en milieu de cycle. Le gam te L'ovocyte est comp tent pour achever la m iose I mais reste arr t dans le follicule dominant jusqu'au pic de LH. La croissance de l'ovocyte se poursuit mais un rythme plus lent jusqu' ce que l'ovocyte atteigne un diam tre d'environ 140 m par l'ovulation (c'est- -dire 20 fois le diam tre d'un rythrocyte). Le follicule nouvellement s lectionn appara t comme une glande st ro dog ne importante. St ro dogen se ovarienne n cessite la fois des cellules de la th que et de la granulosa. Comme indiqu pr c demment, les cellules th cales (voir Fig. 44.20, T ) expriment les r cepteurs de la LH et produisent principalement de l'androst nedione. Les niveaux basaux de LH stimulent l'expression d'enzymes st ro dog nes dans les cellules th cales. Les cellules th cales sont richement vascularis es et ont ainsi acc s au cholest rol au sein des articles lipoprot iques LDL et HDL. La LH favorise l expression des r cepteurs LDL et HDL (SR-B1), qui importent le cholest rol. La LH favorise galement l expression robuste du CYP11A1 (enzyme de clivage de la cha ne lat rale), de la 3 -HSD et du CYP17 avec la fois une activit 17-hydroxylase et une activit 17,20-lyase. Les androg nes (principalement l'androst nedione mais aussi un peu de testost rone) lib r s par la th que se diffusent dans les cellules de la granulosa murale ou p n trent dans le syst me vasculaire entourant le follicule. Les cellules de la granulosa murale (voir Fig. 44.20, MG) du follicule s lectionn poss dent un nombre lev de r cepteurs FSH et sont tr s sensibles la FSH, qui r gule positivement l'expression et l'activit du g ne CYP19 (aromatase). Le CYP19 convertit l'androst nedione en strog ne faible, l' strone, et la testost rone en strog ne puissant, l' stradiol-17 . Les cellules de la granulosa expriment des isoformes activatrices de 17 -HSD, qui convertissent l'estrone la moins active en estradiol17 hautement actif. De plus, la FSH induit l'expression de l'inhibine B pendant la phase folliculaire. Il est important de noter que la FSH induit galement l'expression des r cepteurs de la LH dans les cellules de la granulosa murale au cours de la seconde moiti de la phase folliculaire (voir 44.20). Ainsi, les cellules de la granulosa murale acqui rent la capacit de r pondre la LH, ce qui leur permet de maintenir des niveaux lev s de CYP19 face la baisse des taux de FSH. L'acquisition des r cepteurs de LH garantit galement que les cellules de la granulosa murale r pondent la pouss e de LH. Le follicule dominant pendant la p riode p riovulatoire La p riode p riovulatoire est d finie comme la p riode allant du d but de la pouss e de LH jusqu' l'expulsion du complexe cumulus-ovocyte hors de l'ovaire (c'est- -dire l'ovulation). Ce processus dure de 32 36 heures chez la femme. Au m me moment, et en plus du processus d'ovulation, se produit une modification de la fonction st ro dog ne des cellules de la th que et de la granulosa murale. Ce processus est appel lut inisation et aboutit la formation d un corps jaune capable de produire de grandes quantit s de progest rone, ainsi que d strog nes, quelques jours apr s l ovulation. Ainsi, la pouss e de LH induit l'apparition de processus complexes au cours de la p riode p riovulatoire qui compl tent la fonction gam tog ne de l'ovaire pendant un mois donn et modifient la fonction endocrinienne pour pr parer l'appareil reproducteur f minin l'implantation et la gestation. La pouss e de LH induit des changements structurels spectaculaires dans le follicule dominant qui impliquent sa rupture, l'ovulation du complexe cumulus-ovocyte et la biogen se d'une nouvelle structure appel e corps jaune partir des cellules restantes de la granulosa th cale et murale. Des changements structurels majeurs se produisent au cours de cette transition : 1. Avant l'ovulation, le gros follicule pr ovulatoire appuie contre la surface de l'ovaire et g n re un renflement mal vascularis de la paroi ovarienne appel stigmate. La pouss e de LH induit la lib ration de cytokines inflammatoires et d enzymes hydrolytiques par les cellules de la th que et de la granulosa. Ces composants s cr t s entra nent la destruction de la paroi folliculaire, de la tunique albugin e et de l' pith lium de surface proximit du stigmate ( Figure 44.21 ). A la fin de ce |
Physiologie de Ganong et Levy | processus, la cavit antrale devient continue avec la cavit p riton ale. Figue. 44.21 Ovulation.GVBD, germinalvesiclebreakdown. (ModifiedfromWhiteBA, PorterfieldSP.Endocrine Physiology. 4thed.Philadel-phia:Mosby;2013.) pith lium de surface Tunique albugin eLut inisant la th que Vaisseaux sanguins envahissant la granulosa Lut inisant la granulosa murale sans lame basale Cavit p riton ale Antre rompu Cumulus largi Zona pellucida Premier globule polaire 2 ovocyte apr s GVDB 2. L'attachement des cellules du cumulus aux cellules de la granulosa murale d g n re et le complexe cumulus-ovocyte flotte librement dans la cavit antrale (voir Figure 44.21 ). Les cellules Cumulus r pondent galement la pouss e de LH en s cr tant de l'acide hyaluronique et d'autres composants de la matrice extracellulaire. Ces substances agrandissent l'ensemble du complexe cumulus-ovocyte, un processus appel expansion du cumulus (voir Figure 44.21 ). Ce complexe cumulusocytaire largi est plus facilement captur et transport par l oviducte. Le cumulus expans rend galement le complexe cumulus-ovocyte plus facile trouver pour les spermatozo des. Les spermatozo des expriment une hyaluronidase membranaire qui leur permet de p n trer dans le cumulus expans . Le complexe cumulusoocytaire est lib r travers le stigmate rompu selon un processus relativement lent. 3. La lame basale des cellules de la granulosa murale est d compos e de sorte que les vaisseaux sanguins et les cellules th ques externes peuvent p n trer dans les cellules de la granulosa. Les cellules de la granulosa s cr tent des facteurs angiog niques tels que le facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF), l'angiopo tine 2 et le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF), qui augmentent consid rablement l'apport sanguin au nouveau corps jaune. Le gam te Avant l ovulation, l ovocyte primaire est comp tent pour terminer la m iose, mais il est arr t en prophase I (voir Fig. 44.18 ). La pouss e de LH inhibe la production de GMPc par les cellules de la granulosa et du cumulus, supprimant ainsi l'inhibition de la PDE3A sp cifique de l'ovocyte. PDE3A proc de la d gradation de l'AMPc en AMP inactif, supprimant ainsi le frein la progression m iotique. L'ovocyte progresse ensuite vers la m taphase II puis s'arr te en m taphase II jusqu' la f condation. Les cellules de la th que et de la granulosa murale expriment les r cepteurs de LH au moment de la pouss e de LH. La pouss e de LH induit une diff renciation des cellules de la granulosa, un processus qui se poursuit plusieurs jours apr s l'ovulation. Au cours de la p riode p riovulatoire, le pic de LH induit les changements suivants dans l'activit st ro dog ne des cellules de la granulosa murale (qui se transforment d sormais en cellules lut iques de la granulosa). 1. Inhibition transitoire de l'expression du CYP19 et par cons quent de la production d' strog nes. La diminution rapide des strog nes aide d sactiver la r troaction positive sur la s cr tion de LH. 2. Rupture de la lame basale et vascularisation des cellules de la granulosa. Cela rend le cholest rol LDL et HDL accessible ces cellules pour la st ro dogen se. La pouss e de LH augmente galement l expression des r cepteurs LDL et HDL (SR-BI) dans les cellules de la granulosa. 3. D but de l'expression de la prot ine StAR, du CYP11A1 (enzyme de clivage des cha nes lat rales) et de la 3 -HSD ( Figure 44.22 ). L'expression de ces enzymes est essentielle au d but de la production de niveaux lev s de progest rone par ces cellules. Comme nous le verrons plus loin, une synth se lev e de progest rone est absolument n cessaire au maintien de grossesse. tant donn que l activit du CYP17, en particulier sa fonction 17,20-lyase, est largement absente dans les cellules lut iques de la granulosa, la progest rone n est pas m tabolis e davantage en un autre st ro de mais quitte les cellules et entre dans la circulation. Figue. 44.22 Voies st ro dog nes dans le corps jaune (ModifiedfromWhiteBA, PorterfieldSP.Endocrine Physiology. 4thed.Philadelphia:Mosby;2013.)LH R cepteur LH Absorption m di e par les LDLR et les HDLR Ac tate de cholest rol Stimulation de la st ro dogen se R cepteurs LH LH Absorption m di e par les LDLR et les HDLR Ac tate de cholest rol Stimulation de la st ro dogen se R cepteurs LH LH Absorption m di e par les LDLR et les HDLR Cholest rol Pr gn nolone Stimulation de st ro dogen se Prot ine StAR CYP11A1 Androst nedione Androst nedione Progest rone Estradiol-17 3 -HSD Le corps jaune Apr s l'ovulation, le reste de la cavit antrale se remplit de sang provenant des vaisseaux sanguins endommag s situ s proximit du stigmate. Cela donne lieu un corps h morragique. En quelques jours, les globules rouges et les d bris sont limin s par les macrophages et les fibroblastes remplissent la cavit antrale d'une matrice extracellulaire de type hyalin. Dans le corps jaune mature, les cellules de la granulosa, d sormais ap |
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