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Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l sions persistent pendant des ann es et ont tendance se d velopper lentement. Jusqu' 15 % des patients atteints de LED finissent par r pondre aux crit res de l'American College of Rheumatology pour le LED. Cependant, des l sions disco des typiques sont fr quemment observ es chez les patients atteints de LED. La biopsie des l sions DLE montre une hyperk ratose, un colmatage folliculaire, une atrophie de l' piderme, une d g n rescence hydropique des k ratinocytes basaux et un infiltrat de cellules mononucl aires adjacent aux membranes basales pidermiques, annexes et microvasculaires. La microscopie immunofluorescence directe d montre des d p ts d'immunoglobuline(s) et de compl ment au niveau de la zone membranaire basale dans ~90 % des cas. Le traitement est ax sur le contr le de la maladie cutan e locale et consiste principalement en une photoprotection et des glucocortico des topiques ou intral sionnels. Si le traitement local est inefficace, l'utilisation d'agents antipaludiques base d'aminoquinol ine peut tre indiqu e. Les changements cutan s de la scl rodermie (chap. 382) commencent g n ralement sur les mains, les pieds et le visage, avec des pisodes d' d me r current non piquant. La scl rose de la peau commence distalement sur les doigts (scl rodactylie) et se propage proximalement, g n ralement accompagn e d'une r sorption de l'os du bout des doigts, qui peut avoir perfor des ulc res, des cicatrices stellaires ou des zones d'h morragie (Fig. 73-7). Les doigts peuvent en fait r tr cir et PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 73-6 Lupus ryth mateux disco de (cutan chronique). Les plaques atrophiques violac es, hyperpigment es, souvent avec des signes de colmatage folliculaire pouvant entra ner des cicatrices, sont typiques. deviennent en forme de saucisse et, comme les ongles ne sont g n ralement pas affect s, ils peuvent se courber sur le bout des doigts. Les t langiectases p ri-unguales sont g n ralement pr sentes, mais l' ryth me p ri-ungual est rare. Dans les cas avanc s, les extr mit s pr sentent des contractures et une calcinose cutan e. L'atteinte faciale comprend un front lisse et non pliss , une peau tendue sur le nez, un r tr cissement des tissus autour de la bouche et un sillon radial p rioral (Fig. 73-8). Des t langiectases de type mat sont souvent pr sentes, en particulier sur le visage et les mains. La peau impliqu e se sent indur e, lisse et li e aux structures sous-jacentes ; l'hyper et l'hypopigmentation sont galement courantes. Le ph nom ne de Raynaud (c'est- -dire le blanchiment induit par le froid, la cyanose et l'hyper mie r active) est document chez presque tous les patients et peut pr c der de nombreuses ann es le d veloppement de la scl rodermie. La scl rodermie lin aire est une forme limit e de maladie qui se pr sente sous forme de bandes lin aires et a tendance impliquer des couches profondes et superficielles de la peau. La combinaison de la calcinose cutan e, du ph nom ne de Raynaud, de la dysmotilit sophagienne, de la scl rodactylie et de la t langiectasie a t appel e syndrome de la CR TE. Des anticorps centrom res ont t rapport s chez un pourcentage tr s lev de patients atteints du syndrome de la CR TE, mais chez seulement une petite minorit de patients atteints de scl rodermie. La biopsie cutan e r v le un paississement du derme et une homog n isation des faisceaux de collag ne. La microscopie immunofluorescence directe de la peau l sionnelle est g n ralement n gative. Morphea se caract rise par un paississement localis et une scl rose de la peau ; elle domine sur le tronc. Ce trouble peut affecter les enfants ou les adultes. Morphea commence par des plaques ryth mateuses ou de couleur chair qui deviennent scl rotiques, d veloppent une hypopigmentation centrale et ont une FIguRE 73-7 Scl rodermie pr sentant une scl rose acrale et des ulc res digitaux focaux. FIguRE 73-8 La scl rodermie se manifeste souvent par le d veloppement d'un faci s sans expression et semblable un masque. bordure ryth mateuse. Dans la plupart des cas, les patients ont une ou quelques l sions, et la maladie est appel e morph e localis e. Chez certains patients, des l sions cutan es g n ralis es peuvent survenir sans atteinte syst mique (morph e g n ralis e). De nombreux adultes atteints de morph e g n ralis e pr sentent des troubles rhumatismaux ou d'autres troubles auto-immuns concomitants. La biopsie cutan e du morph e est indiscernable de celle de la scl rodermie. La scl rodermie et la morph e sont g n ralement assez r sistantes au traitement. Pour cette raison, une physioth rapie pour pr venir les contractures articulaires et maintenir la fonction est utilis e et est souvent utile. Les options de traitement pour une maladie pr coce et rapidement progressive comprennent la phototh rapie (UVA1 ou PUVA) ou le m thotrexate (15 20 mg/semaine) seul ou en association avec des glucocortico des quotidien
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s. La fasciite diffuse avec osinophilie est une entit clinique qui peut parfois tre confondue avec la scl rodermie. Il y a g n ralement une apparition soudaine de gonflement, d'induration et d' ryth me des extr mit s, souvent apr s un effort physique important. Les parties proximales des extr mit s (bras, avant-bras, cuisses, mollets) sont plus souvent concern es que les mains et les pieds. Lorsque la peau est indur e, elle pr sente g n ralement un aspect bois , alv ol ou pseudocellulite plut t que d' tre li e comme dans la scl rodermie ; des contractures peuvent survenir au d but de l'atteinte fasciale. Ce dernier peut galement provoquer la s paration des groupes musculaires et l'apparition de veines d prim es (c'est- -dire le signe du sillon ). Ces r sultats cutan s s'accompagnent d'une osinophilie du sang p riph rique, d'une augmentation du taux de s dimentation rythrocytaire et parfois d'une hypergammaglobulin mie. Une biopsie profonde des zones touch es de la peau r v le une inflammation et un paississement du fascia profond recouvrant le muscle. Un infiltrat inflammatoire compos d' osinophiles et de cellules mononucl es est g n ralement trouv . Les patients atteints de fasciite osinophilique semblent pr senter un risque accru de d velopper une insuffisance m dullaire ou d'autres anomalies h matologiques. Bien que l' volution finale de la fasciite osinophilique soit incertaine, de nombreux patients r pondent favorablement au traitement par prednisone des doses de 40 60 mg/j. Le syndrome osinophilie-myalgie, un trouble avec un nombre pid mique de cas signal s en 1989 et li l'ingestion de l-tryptophane fabriqu par une seule entreprise au Japon, est un trouble multisyst mique caract ris par des myalgies d bilitantes et une osinophilie absolue en association avec diverses combinaisons d'arthralgies, de sympt mes pulmonaires et d' d me p riph rique. Dans une phase ult rieure (3 6 mois apr s les sympt mes initiaux), ces patients d veloppent souvent des changements cutan s scl rodermiques localis s, une perte de poids et/ou une neuropathie (Chap. 382). La cause pr cise de ce syndrome, qui peut ressembler d'autres affections scl rotiques de la peau, est inconnue. Cependant, les lots de l-tryptophane impliqu s contenaient le contaminant 1,1- thylid ne bis[tryptophane]. Ce contaminant peut tre pathog ne ou peut tre un marqueur d'une autre substance qui provoque le trouble. R actions cutan es aux m dicaments Les preuves sugg rent une base immunologique pour la plupart des ruptions m dicamenteuses aigu s. Les r actions m dicamenteuses peuvent r sulter de la lib ration imm diate de Kanade Shinkai, Robert S. Stern, Bruce U. Wintroub m diateurs (par exemple, urticaire, anaphylaxie), r actions m di es par des anticorps, Les r actions cutan es sont parmi les r actions ind sirables les plus fr quentes aux m dicaments. La plupart sont b nins, mais quelques-uns peuvent mettre la vie en danger. La reconnaissance rapide des r actions graves, le sevrage du m dicament et les interventions th rapeutiques appropri es peuvent minimiser la toxicit . Ce chapitre se concentre sur les r actions cutan es ind sirables aux m dicaments syst miques ; il couvre leur incidence, leurs sch mas et leur pathogen se et fournit des lignes directrices pratiques sur le traitement, l' valuation de la causalit et l'utilisation future des m dicaments. Aux tats-Unis, plus de 3 milliards d'ordonnances pour plus de 60 000 m dicaments, dont plus de 2 000 agents actifs diff rents, sont d livr es chaque ann e. Les patients hospitalis s re oivent eux seuls environ 120 millions de traitements m dicamenteux par an, et la moiti des adultes am ricains re oivent r guli rement des m dicaments sur ordonnance en ambulatoire. De nombreux patients utilisent des m dicaments en vente libre qui peuvent provoquer des r actions cutan es ind sirables. Plusieurs grandes tudes de cohorte ont tabli que la r action cutan e aigu aux m dicaments affectait environ 3 % des patients hospitalis s. Les r actions surviennent g n ralement quelques jours 4 semaines apr s le d but du traitement. De nombreux m dicaments d'usage courant sont associ s un taux de 1 2 % d' ruptions cutan es au cours des essais cliniques pr -commercialisation. Le risque est souvent plus lev lorsque les m dicaments sont utilis s dans des populations g n rales non s lectionn es. Le taux peut atteindre 3 7 % pour l'amoxicilline, le sulfam thoxazole, de nombreux anticonvulsivants et les agents anti-VIH. En plus des ruptions aigu s, diverses maladies de la peau peuvent tre induites ou exacerb es par l'utilisation prolong e de m dicaments (par exemple, prurit, pigmentation, troubles des ongles ou des cheveux, psoriasis, pemphigo de bulleuse, photosensibilit et m me n oplasmes cutan s). Ces r actions m dicamenteuses ne sont pas fr quentes, mais ni leur incidence ni leur impact sur la sant publique n'ont t valu s. Dans
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	une s rie de 48 005 patients hospitalis s sur une p riode de 20 ans, l' ruption cutan e morbilliforme (91 %) et l'urticaire (6 %) taient les r actions cutan es les plus fr quentes. Les r actions graves sont en fait trop rares pour tre d tect es dans de telles cohortes. Bien que rares, les r actions cutan es s v res aux m dicaments ont un impact important sur la sant en raison de s quelles importantes, y compris la mortalit . Les ruptions cutan es ind sirables dues aux m dicaments sont responsables de l'hospitalisation, augmentent la dur e du s jour l'h pital et mettent la vie en danger. Certaines populations pr sentent un risque accru de r actions m dicamenteuses, notamment les patients atteints de maladies vasculaires du collag ne, les receveurs d'une greffe de moelle osseuse et ceux atteints d'une infection aigu par le virus d'Epstein-Barr. La physiopathologie sous-jacente cette association est inconnue, mais peut tre li e une immunod pression ou un d r glement immunitaire. Le risque d'allergie aux m dicaments, y compris les r actions d'hypersensibilit graves, est augment avec l'infection par le VIH ; les personnes atteintes d'une maladie VIH avanc e (par exemple, nombre de lymphocytes T CD4 <200 cellules/ L) ont un risque quarante cinquante fois plus lev de r actions ind sirables au sulfam thoxazole (chap. 226). Des r actions cutan es ind sirables aux m dicaments peuvent survenir la suite de m canismes immunologiques ou non immunologiques. Des exemples de r ponses qui d coulent de m canismes non immunologiques sont les changements pigmentaires li s l'accumulation cutan e de m dicaments ou de leurs m tabolites ; l'alt ration des follicules pileux par les antim tabolites et les inhibiteurs de signalisation ; et la lipodystrophie associ e aux effets m taboliques des m dicaments anti-VIH. Ces effets secondaires sont pour la plupart toxiques, pr visibles et peuvent parfois tre vit s en partie par de simples mesures pr ventives. d p t de complexes immuns et r ponses sp cifiques aux antig nes. Les clones de lymphocytes T sp cifiques aux m dicaments peuvent tre d riv s du sang ou de l sions cutan es de patients souffrant d'une vari t d'allergies aux m dicaments, ce qui sugg re fortement que ces lymphocytes T jouent un r le dans l'allergie aux m dicaments d'une mani re sp cifique l'antig ne. Des clones sp cifiques ont t obtenus avec la p nicilline G, l'amoxicilline, les c phalosporines, le sulfam thoxazole, le ph nobarbital, la carbamaz pine et la lamotrigine (m dicaments qui sont souvent l'origine d' ruptions m dicamenteuses). Des clones CD4 et CD8 ont t obtenus ; cependant, leurs r les sp cifiques dans les manifestations d'allergie n'ont pas t lucid s. La pr sentation du m dicament aux lymphocytes T tait restreinte par le complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) et peut impliquer la reconnaissance du complexe m dicament-peptide par des r cepteurs sp cifiques des lymphocytes T (TCR). Une fois qu'un m dicament a induit une r ponse immunitaire, le ph notype final de la r action d pend probablement de la nature des effecteurs : cellules T cytotoxiques (CD8+) dans les cloques et certaines r actions d'hypersensibilit , chimiokines pour les r actions m di es par les neutrophiles ou les osinophiles, et collaboration avec les cellules B pour la production d'anticorps sp cifiques pour la r action urticarienne. Les r actions immunologiques ont r cemment t class es en d'autres sous-types qui fournissent un cadre utile pour d signer les effets ind sirables des m dicaments en fonction de l'implication de voies immunitaires sp cifiques (Tableau 74-1). R actions imm diates Les r actions imm diates d pendent de la lib ration de m diateurs de l'inflammation par les mastocytes tissulaires ou les basophiles circulants. Ces m diateurs comprennent l'histamine, les leucotri nes, les prostaglandines, les bradykinines, le facteur d'activation plaquettaire, les enzymes et les prot oglycanes. Les m dicaments peuvent d clencher la lib ration du m diateur soit directement (r action anaphylacto de ), soit par le biais d'anticorps sp cifiques aux IgE. Ces r actions se manifestent g n ralement dans la peau et les syst mes gastro-intestinal, respiratoire et cardiovasculaire (chap. 376). Les principaux sympt mes et signes comprennent le prurit, l'urticaire, les naus es, les vomissements, les crampes abdominales, le bronchospasme, l' d me laryng et, occasionnellement, le choc anaphylactique avec hypotension et d c s. Ils se produisent dans les minutes qui suivent l'exposition au m dicament. Les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS), y compris l'aspirine, et les produits de contraste radiologique sont des causes fr quentes de d granulation directe des mastocytes ou de r actions anaphylacto des, qui peuvent survenir lors de la premi re exposition. Les p nicillines et les relaxants musculaires utilis s en anesth sie g n rale sont les causes les plus fr quentes de r actions Ig
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	E-d pendantes aux m dicaments, qui n cessitent une sensibilisation pr alable. La lib ration de m diateurs est d clench e lorsque la prot ine m dicamenteuse polyvalente conjugue des mol cules d'IgE de r ticulation fix es aux cellules sensibilis es. Certaines voies d'administration favorisent des sch mas cliniques diff rents (par exemple, effets gastro-intestinaux par voie orale, effets circulatoires par voie intraveineuse). R actions d pendantes des complexes immuns La maladie s rique est produite par le d p t tissulaire de complexes immuns circulants avec consommation de compl ment. Elle se caract rise par de la fi vre, de l'arthrite, une n phrite, une n vrite, un d me et une ruption urticarienne, papulaire ou purpurique (chap. 385). D'abord d crit apr s l'administration de s rums non humains, il se produit actuellement dans le cadre d'anticorps monoclonaux et d'autres m dicaments similaires. Dans la maladie s rique classique, les sympt mes se d veloppent 6 jours ou plus apr s l'exposition un m dicament, la p riode de latence repr sentant le temps n cessaire la synth se des anticorps. La vascularite cutan e ou syst mique, une complication relativement rare des m dicaments, peut galement tre le r sultat d'un d p t de complexes immuns (chap. 385). La c phalosporine et d'autres m dicaments, y compris les anticorps monoclonaux tels que l'infliximab, le rituximab et l'omalizumab, peuvent tre associ s des r actions de type maladie s rique cliniquement similaires. Le m canisme de cette r action est inconnu mais n'est pas li l'activation du compl ment et la formation de complexes immuns. Hypersensibilit retard e Bien qu'elle ne soit pas compl tement comprise, l'hypersensibilit retard e dirig e par les lymphocytes T sp cifiques aux m dicaments est un m canisme important qui sous-tend les ruptions m dicamenteuses les plus courantes, c'est- -dire les ruptions morbilliformes, ainsi que les formes rares et graves telles que le syndrome d'hypersensibilit m dicamenteuse (DIHS) ( galement connu PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Abr viations : GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ; IFN, interf ron ; IL, interleukine ; TNF, facteur de n crose tumorale. comme une ruption m dicamenteuse avec osinophilie et sympt mes syst miques [DRESS]), une pustulose exanth matique aigu g n ralis e (AGEP), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une n crolyse pidermique toxique (TEN) (Tableau 74-1). Des lymphocytes T sp cifiques au m dicament ont t d tect s dans ces types d' ruptions m dicamenteuses. Par exemple, des lymphocytes T cytotoxiques sp cifiques au m dicament ont t d tect s dans les l sions cutan es d' ruptions m dicamenteuses fixes et de DIX. Dans DIX cas, les l sions cutan es contiennent des lymphocytes T r actifs aux lymphocytes et k ratinocytes autologues dans une voie sp cifique au m dicament, restreinte l'HLA et m di e par la perforine/granzyme. Le ou les m canismes par lesquels les m dicaments entra nent l'activation des lymphocytes T sont inconnus. Deux hypoth ses pr valent : premi rement, que les antig nes l'origine de ces r actions peuvent tre le m dicament natif lui-m me ou des composants du m dicament complex s de mani re covalente avec des prot ines endog nes, pr sent s en association avec des mol cules HLA aux lymphocytes T par la voie classique de pr sentation des antig nes, ou alternativement, par interaction directe du m dicament/m tabolite avec le r cepteur des lymphocytes T ou le HLA charg de peptides (par exemple, l'interaction pharmacologique des m dicaments avec les r cepteurs immunitaires, ou hypoth se p-i). Des donn es r centes de cristallographie aux rayons X caract risant la liaison entre des mol cules HLA sp cifiques des m dicaments particuliers connus pour provoquer des r actions d'hypersensibilit d montrent des alt rations uniques du sillon de liaison aux peptides du CMH, sugg rant une base mol culaire pour l'activation des lymphocytes T et le d veloppement de r actions d'hypersensibilit . Les d terminants g n tiques peuvent pr disposer les individus des r ponses s v res aux m dicaments. Les polymorphismes dans les enzymes du cytochrome P450, l'ac tylation des m dicaments, la m thylation (comme l'activit de la thiopurine m thyltransf rase et l'azathioprine) et d'autres formes de m tabolisme (comme la glucose-6-phosphate d shydrog nase) peuvent augmenter la sensibilit la toxicit ou au sous-dosage des m dicaments, mettant en vidence un r le pour les effets pharmacocin tiques ou pharmacodynamiques diff rentiels. Les associations entre les hypersensibilit s m dicamenteuses et les haplotypes HLA sugg rent galement un r le cl pour les m canismes immunitaires. L'hypersensibilit au m dicament anti-VIH, l'abacavir, est fortement associ e HLAB*57:01 (Chap. 226). Ta wan, au sein d'une population chinoise Han homog ne, une association 100% a t observ e entre le S
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	JS/TEN (mais pas le DIHS) li la carbamaz pine et le HLA-B15:02. Dans la m me population, une autre association de 100 % a t trouv e entre le SJS, le TEN ou le DIHS li l'allopurinol et le HLA-B58:01. Ces associations sont sp cifiques au m dicament et au ph notype ; c'est- -dire que la stimulation des lymphocytes T sp cifiques de l'HLA par des m dicaments entra ne des r actions distinctes et peut expliquer pourquoi les sch mas de r action sont si divers sur le plan clinique. Cependant, les fortes associations constat es Ta wan n'ont pas t observ es dans d'autres pays populations plus h t rog nes. La reconnaissance des associations HLA avec l'hypersensibilit aux m dicaments a t reconnue par des recommandations de d pistage des populations haut risque. Le d pistage g n tique du HLA-B57:01 pour pr venir l'hypersensibilit l'abacavir, qui porte une valeur pr dictive n gative de 100 % lorsque le test picutan est confirm et une valeur pr dictive positive de 55 % g n ralisable toutes les races, devient la norme clinique de soins dans le monde entier (nombre n cessaire pour traiter = 13). La Food and Drug Administration des tats-Unis a r cemment rendu obligatoire un nouvel tiquetage de la carbamaz pine recommandant HLA-B15:02 d pistage des personnes asiatiques avant de recevoir une nouvelle ordonnance du m dicament. L'American College of Rheumatology a recommand le d pistage HLA-B58:01 chez les patients chinois Han qui on a prescrit de l'allopurinol. ce jour, le d pistage d'un seul HLA (mais pas de plusieurs haplotypes HLA) dans des populations sp cifiques a t jug rentable. Plusieurs chercheurs ont propos que des haplotypes HLA sp cifiques associ s l'hypersensibilit aux m dicaments jouent en effet un r le pathog ne ; la stimulation des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sp cifiques de la carbamaz pine dans le contexte de HLA-B15:02 entra ne la production d'un m diateur putatif de la n crose des k ratinocytes chez les TEN. D'autres tudes ont identifi des CTL r actifs la carbamaz pine qui utilisent des r pertoires tr s restreints de TCR V-alpha et V-b ta chez les patients pr sentant une hypersensibilit la carbamaz pine qui ne se trouvent pas chez les personnes tol rantes la carbamaz pine. Bien qu'ils ne soient pas encore disponibles sur le plan clinique, certains chercheurs ont sugg r de combiner des tests g n tiques pour des haplotypes HLA sp cifiques et un d pistage fonctionnel du r pertoire TCR afin de mieux identifier les patients risque. R ACTIONS NON IMMUNE CuTANEOuS Exacerbation ou induction de maladies dermatologiques Une vari t de m dicaments peut exacerber des maladies pr existantes ou parfois induire une maladie qui peut ou non dispara tre apr s l'arr t du m dicament inducteur. Par exemple, les AINS, le lithium, les b ta-bloquants, les antagonistes des cytokines du facteur de n crose tumorale (TNF), l'interf ron (IFN) et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) peuvent exacerber le psoriasis en plaques, tandis que les antipaludiques et le sevrage des glucocortico des syst miques peuvent aggraver le psoriasis pustulaire. La situation des inhibiteurs du TNF- est inhabituelle, car cette classe de m dicaments est utilis e pour traiter le psoriasis ; cependant, dans d'autres cas, ils peuvent induire le psoriasis (en particulier palmo-plantaire) chez les patients trait s pour d'autres affections. L'acn peut tre induite par les glucocortico des, les androg nes, le lithium et les antid presseurs. Des ruptions papulaires ou pustuleuses folliculaires du visage et du tronc, imitant parfois l'acn , se produisent fr quemment avec les antagonistes des r cepteurs du facteur de croissance pidermique (EGF). Dans le cas des antagonistes des r cepteurs de l'EGF, la s v rit de l' ruption est corr l e un meilleur effet anticanc reux. Il peut tre secondairement imp tiginis et pargne souvent les zones de rayonnement ant rieur ou actif. Les antibiotiques t tracyclines, les corticost ro des topiques et les traitements topiques anti-acn iques (tels que le peroxyde de benzoyle et la lotion la clindamycine) sont utiles. Plusieurs m dicaments induisent ou exacerbent les maladies auto-immunes. L'interleukine (IL) 2, l'IFN- et l'anti-TNF- sont associ s un nouveau lupus ryth mateux diss min (LED). Le lupus induit par un m dicament est classiquement marqu par des anticorps antinucl aires et antihistoniques et, dans certains cas, des anticorps anti-ADN double brin (D-p nicillamine, anti-TNF- ) ou p-ANCA (minocycline). La minocycline et les diur tiques thiazidiques peuvent exacerber le LED subaigu ; le pemphigus peut tre induit par la D-p nicillamine et les inhibiteurs de l'ECA. Le furos mide est associ la pemphigo de bulleuse induite par un m dicament. La vancomycine est associ e une dermatite bulleuse IgA lin aire, un trouble cloquant transitoire. D'autres m dicaments peuvent provoquer des r actions cutan es
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tr s s lectives. Le contraste au gadolinium a t associ une fibrose syst mique n phrog nique, une affection de la peau scl rosante avec une atteinte rare des organes internes ; une atteinte r nale avanc e peut tre un facteur de risque important. Le facteur stimulant les colonies de granulocytes peut induire diverses dermatoses neutrophiles, notamment le syndrome de Sweet et le pyoderma gangrenosum. Les glucocortico des syst miques et topiques provoquent une vari t de modifications atrophiques de la peau, y compris l'atrophie et les stries, et, des doses suffisamment lev es, peuvent entraver la cicatrisation des plaies. L'hypoth se selon laquelle un m dicament peut tre responsable doit toujours tre prise en compte, en particulier dans les cas de pr sentation clinique atypique. La r solution de la r action cutan e peut tre retard e l'arr t du m dicament (par exemple, les ruptions de m dicaments lich no des peuvent prendre des ann es se r soudre). ruptions de photosensibilit Les ruptions de photosensibilit sont g n ralement plus marqu es dans les zones expos es au soleil, mais peuvent s' tendre aux zones prot g es du soleil. Le m canisme est presque toujours la phototoxicit . Les r actions phototoxiques ressemblent des coups de soleil et peuvent survenir lors de la premi re exposition un m dicament. Des cloques peuvent survenir dans les pseudoporphyries li es au m dicament, le plus souvent avec les AINS (Fig. 74-1). La gravit des r actions d pend du niveau tissulaire du m dicament, de son efficacit en tant que photosensibilisateur et de l' tendue de l'exposition aux longueurs d'onde activatrices de la lumi re ultraviolette (UV) (chap. 75). Les m dicaments photosensibilisants couramment administr s par voie orale comprennent les fluoroquinolones et les antibiotiques t tracyclines. Les autres m dicaments moins fr quemment rencontr s sont la chlorpromazine, les thiazidiques et les AINS. Le voriconazole peut entra ner une photosensibilit s v re, un vieillissement photo-induit acc l r et une carcinogen se cutan e chez les receveurs de greffe d'organe. Parce que les UV-A et la lumi re visible, qui d clenchent ces r actions, ne sont pas facilement absorb s par les crans solaires non opaques et sont transmis travers les vitres, les r actions de photosensibilit peuvent tre difficiles bloquer. Les r actions de photosensibilit diminuent avec l' limination du m dicament ou du rayonnement UV, l'utilisation d' crans solaires qui bloquent la lumi re UV-A et le traitement de la r action comme un coup de soleil. Rarement, les individus d veloppent une r activit persistante la lumi re, ce qui n cessite d' viter long terme l'exposition au soleil 379. Modifications de la pigmentation Les m dicaments, qu'ils soient syst miques ou topiques, peuvent provoquer une vari t de modifications pigmentaires de la peau. Les contraceptifs oraux peuvent induire un m lasma. La minocycline, la p floxacine et l'amiodarone long terme peuvent provoquer une pigmentation bleu-gris. La ph nothiazine, l'or et le bismuth entra nent une pigmentation gris-brun des zones expos es au soleil. De nombreux agents chimioth rapeutiques contre le cancer peuvent tre associ s des sch mas caract ristiques de pigmentation (par exemple, bl omycine, busulfan, daunorubicine, cyclophosphamide, hydroxyur e et m thotrexate). La clofazimine provoque une lipofuscinose m dicamenteuse avec une coloration rouge-brun caract ristique. L'hyperpigmentation du visage, des muqueuses et des zones pr tibiales et sous-ungu ales se produit avec les antipaludiques. La quinacrine provoque une d coloration jaune cutan e g n ralis e. Des changements de pigmentation peuvent galement se produire dans les muqueuses (busulfan, bismuth), la conjonctive (chlorpromazine, thioridazine, imipramine, clomipramine), les ongles (zidovudine, doxorubicine, cyclophosphamide, bl omycine, fluorouracile, hydroxyur e), les cheveux et les dents (t tracyclines). N crose cutan e due la warfarine Cette r action rare (0,01-0,1 %) survient g n ralement entre le troisi me et le dixi me jour de traitement par la warfarine, g n ralement chez les femmes. Les sites communs sont les seins, les cuisses et les fesses (Fig. 74-2). Les l sions sont nettement d limit es, indur es et ryth mateuses ou purpuriques et peuvent progresser pour former de grandes bulles h morragiques avec une n crose ventuelle et une formation d'escarre gu rison lente. Ces l sions peuvent mettre la vie en danger. Le d veloppement du syndrome n'est pas li la dose de m dicament, et le cours n'est pas modifi par l'arr t du m dicament apr s le d but de l' ruption. L'anticoagulation de la warfarine en cas de carence en prot ine C h t rozygote provoque une chute pr cipit e des taux circulants de prot ine C, permettant l'hypercoagulabilit et la thrombose de la microvasculature cutan e, avec des zones de n crose cons quentes. La n crose induite par l'h parine peut avoir des c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	aract ristiques cliniquement similaires, mais elle est probablement due une agr gation plaquettaire induite par l'h parine avec occlusion ult rieure des vaisseaux sanguins ; elle peut affecter les zones adjacentes au site d'injection ou des sites plus loign s si elle est perfus e. La n crose cutan e induite par la warfarine est trait e avec de la vitamine K, de l'h parine, un d bridement chirurgical et des soins intensifs des plaies. Un traitement avec des concentr s de prot ine C peut galement tre utile. De nouveaux agents tels que le dabigatran etexilate peuvent viter la n crose de la warfarine chez les patients haut risque. Troubles capillaires induits par LES m dicaments DRUG-INDUCED PERTE DE cheveux Les m dicaments peuvent affecter les follicules pileux deux phases diff rentes de leur cycle de croissance : anag ne (croissance) ou t log ne (repos). L'effluvium anag ne se produit dans les jours suivant l'administration du m dicament, en particulier avec l'antim tabolite ou d'autres m dicaments chimioth rapeutiques. En revanche, dans l'effluvium t log ne, le d lai est de 2 4 mois apr s l'initiation d'un nouveau m dicament. Les deux se pr sentent sous la forme d'une alop cie diffuse non cicatrisante le plus souvent r versible apr s l'arr t du traitement FIguRE 74-1 Pseudoporphyrie due des anti-inflammatoires non st ro diens. FIguRE 74-2 N crose warfarine. 380 du mandataire responsable. La pr valence et la gravit de l'alop cie d pendent du m dicament ainsi que de la pr disposition d'un individu. Un nombre consid rable de m dicaments ont t rapport s pour induire la perte de cheveux. Il s'agit notamment d'agents antin oplasiques (agents alkylants, bl omycine, alcalo des vinca, compos s du platine), d'anticonvulsivants (carbamaz pine, valproate), d'antihypertenseurs (b ta-bloquants), d'antid presseurs, d'antithyro diens, d'IFN (en particulier IFN- ), de contraceptifs oraux et d'agents hypocholest rol miants. dRUG-INdUCED HAIR GROWTH Les m dicaments peuvent galement provoquer la croissance des cheveux. L'hirsutisme est une croissance excessive des cheveux terminaux avec un mod le de croissance des cheveux masculins chez une femme, le plus souvent sur le visage et le tronc, en raison de la stimulation androg nique des follicules pileux hormono-sensibles (st ro des anabolisants, contraceptifs oraux, testost rone, corticotrophine). L'hypertrichose est un mod le distinct de croissance des cheveux, et non un mod le masculin, g n ralement situ sur le front et les r gions temporales du visage. Les m dicaments responsables de l'hypertrichose comprennent les anti-inflammatoires, les glucocortico des, les vasodilatateurs (diazoxyde, minoxidil), les diur tiques (ac tazolamide), les anticonvulsivants (ph nyto ne), les agents immunosuppresseurs (cyclosporine A), les psoral nes et la zidovudine. Les changements de couleur ou de structure des cheveux sont des effets ind sirables rares des m dicaments. Une d coloration des cheveux peut survenir avec la chloroquine, l'IFN- , les agents chimioth rapeutiques et les inhibiteurs de la tyrosine kinase. Des changements dans la structure des cheveux ont t observ s chez des patients ayant re u des inhibiteurs du r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGFR), des inhibiteurs de la tyrosine kinase (Fig. 74-3) et de l'acitr tine. Troubles des ongles induits par la drogue Les troubles des ongles li s la drogue impliquent g n ralement les 20 ongles et ont besoin de mois pour se r soudre apr s le retrait de l'agent incrimin . La pathogen se est le plus souvent toxique. Les modifications de l'ongle induites par le m dicament comprennent la ligne de Beau (d pression transversale de la plaque de l'ongle), l'onycholyse (d tachement de la partie distale de la plaque de l'ongle), l'onychomad se (d tachement de la partie proximale de la plaque de l'ongle), la pigmentation et la paronychie (inflammation de la peau p riungu ale). ONYCHOLYSE L'onycholyse se produit avec les t tracyclines, les fluoroquinolones, les ph nothiazines et les psoral nes, ainsi que chez les personnes prenant des AINS, du captopril, des r tino des, du valproate de sodium et de nombreux agents chimioth rapeutiques tels que les anthracyclines ou les taxanes, y compris le paclitaxel et le doc taxel. Le risque d'onycholyse chez les patients recevant des m dicaments cytotoxiques, des t tracyclines, des quinolones, des ph nothiazines et des psoral nes peut tre augment par l'exposition au soleil. ONYCHOMAdESIS L'onychomad se est caus e par un arr t temporaire de l'activit mitotique de la matrice de l'ongle. Les m dicaments courants qui induisent l'onychomad se comprennent la carbamaz pine, le lithium, les r tino des et les agents chimioth rapeutiques tels que le cyclophosphamide et la vincristine. PARONYCHIE Paronychie et granulome pyog nique multiple (Fig. 74-4) avec abc s p ri-ungual progressif et douloureux des doigts et des orteils PARTIE 2 Manifestatio
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ns cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 74-3 Cils dysmorphiques en association avec l'erlotinib. FIguRE 74-4 Granulome pyog nique en association avec l'isotr tino ne. sont des effets secondaires des r tino des syst miques, de la lamivudine, de l'indinavir et des anticorps monoclonaux anti-EGFR (c tuximab, g fitinib). DISCOLORATION des ONGLES Certains m dicaments, notamment les anthracyclines, les taxanes, le fluorouracile, les psoral nes et la zidovudine, peuvent induire une hyperpigmentation du lit des ongles par stimulation m lanocytaire. Il semble r versible et dose-d pendant. ryth me toxique de chimioth rapie et autres r actions de chimioth rapie tant donn que de nombreux agents utilis s en chimioth rapie anticanc reuse inhibent la division cellulaire, les l ments de la peau qui prolif rent rapidement, notamment les cheveux, les muqueuses et les appendices, sont sensibles leurs effets. Un large spectre de toxicit s cutan es li es la chimioth rapie a t rapport , y compris l'hidrosad nite neutrophile eccrine, la cellulite st rile, la dermatite exfoliative et l' ryth me flexural ; bien que pr c demment d sign s comme des ruptions cutan es distinctes, la nomenclature r cente les classe dans le diagnostic unificateur de l' ryth me toxique de la chimioth rapie (ECT). L' ryth me acral, marqu par une dysesth sie et une ruption ryth mateuse et d mateuse des paumes et de la plante des pieds, est caus par la cytarabine, la doxorubicine, le m thotrexate, l'hydroxyur e et le fluorouracile et peut tre att nu par une suppl mentation en pyridoxine. L'introduction r cente de nombreux nouveaux anticorps monoclonaux et de petits inhibiteurs mol culaires de signalisation pour le traitement du cancer s'est accompagn e de nombreux rapports de toxicit cutan e et capillaire ; seuls les plus courants d'entre eux sont mentionn s ici. Le c tuximab et d'autres antagonistes de l'EGFR induisent des ruptions folliculaires et une toxicit pour les ongles apr s un intervalle moyen de 10 jours chez la majorit des patients. La x rose, les ruptions ecz mateuses, les ruptions acn iformes et le prurit sont fr quents. L'erlotinib est associ des modifications marqu es de la texture des cheveux (Fig. 74-3). Le soraf nib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, peut entra ner des ruptions folliculaires et des ruptions palmoplantaires bulleuses avec dysesth sie (Fig. 74-5). Les inhibiteurs du BRAF sont associ s une photosensibilit , une ruption dysk ratosique (semblable celle de Grover), des n oplasmes cutan s b nins hyperk ratosiques et des carcinomes pidermo des de type k ratoacanthome. Des ruptions cutan es, des prurits et des d pigmentations vitiligineuses ont t rapport s en association avec le traitement par ipilimumab (anti-CTLA4). R ACTIONS IMMUNE CUTANEOUS : les ruptions maculopapulaires COURANTES Les ruptions morbilliformes ou maculopapulaires (Fig. 74-6) sont les plus courantes de toutes les r actions induites par le m dicament, elles commencent souvent sur le tronc ou les zones intertriginales et sont constitu es de macules et de papules ryth mateuses sym triques et confluentes. L'implication des muqueuses est inhabituelle ; l' ruption peut tre associ e un prurit et une fi vre mod r s s v res. Le diagnostic est rarement assist par des tests de laboratoire. La biopsie cutan e montre souvent des changements inflammatoires non sp cifiques. Un exanth me viral est la principale consid ration diagnostique diff rentielle, en particulier chez les enfants, et la maladie du greffon contre l'h te est galement une consid ration dans le cadre clinique appropri . L'absence d' nanth mes ; l'absence de sympt mes dans les oreilles, le nez, la gorge et les voies respiratoires sup rieures ; et le polymorphisme des l sions cutan es soutiennent un m dicament plut t qu'une ruption virale. Certains m dicaments pr sentent des taux tr s lev s d' ruption morbilliforme, notamment la n virapine et la lamotrigine, m me en l'absence de r actions d'hypersensibilit . L' ruption cutan e morbilliforme la lamotrigine est associ e des doses initiales plus lev es, une augmentation rapide de la dose, l'utilisation concomitante de valproate (qui augmente les taux de lamotrigine et la demi-vie) et l'utilisation chez les enfants, en particulier avec un trouble pileptique. FIguRE 74-5 Syndrome main-pied associ au soraf nib. Les r actions maculopapuleuses se d veloppent g n ralement dans la semaine suivant le d but du traitement et durent moins de 2 semaines. Parfois, ces ruptions disparaissent malgr l'utilisation continue du m dicament responsable. tant donn que l' ruption peut galement s'aggraver, le m dicament suspect doit tre arr t moins qu'il ne soit essentiel ; il est important de noter que l' ruption peut continuer progresser pendant quelques jours jusqu' une semaine apr s l'arr t du m dicament. Les antihistaminiques oraux et les mollients pe
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	uvent aider soulager le prurit. Des cures courtes de glucocortico des topiques puissants peuvent r duire l'inflammation et les sympt mes. Le traitement syst mique par glucocortico des est rarement indiqu . Prurit Le prurit est associ presque toutes les ruptions m dicamenteuses et, dans certains cas, peut repr senter le seul sympt me de la r action cutan e ind sirable. Il est g n ralement soulag par des antihistaminiques tels que l'hydroxyzine ou la diph nhydramine. Le prurit provenant de m dicaments sp cifiques peut n cessiter un traitement distinct ; le prurit li aux opiac s peut n cessiter des antagonistes s lectifs des opiac s pour obtenir un soulagement. Le prurit est une complication fr quente du traitement antipaludique, survenant chez jusqu' 50 % des patients noirs recevant de la chloroquine, et peut tre suffisamment grave Arr t de traitement Il est beaucoup plus rare chez les Caucasiens prenant de la chloroquine. Un prurit intense, parfois accompagn d'une ruption ecz mateuse, peut survenir chez 20 % des patients recevant de l'IFN et de la ribavirine pour l'h patite C ; l'ajout de l'inhibiteur de prot ase t lapr vir peut augmenter de 381 cette occurrence 50 % des patients trait s. FIguRE 74-6 ruption m dicamenteuse morbilliforme. urticaire/angio- d me/anaphylaxie L'urticaire, le deuxi me type de r action cutan e aux m dicaments le plus fr quent, se caract rise par des papules rouges prurigineuses de taille variable qui durent rarement plus de 24 heures. Il a t observ en association avec presque tous les m dicaments, le plus souvent les inhibiteurs de l'ECA, l'aspirine, les AINS, la p nicilline et les produits sanguins. Cependant, les m dicaments ne repr sentent pas plus de 10 20 % des cas d'urticaire aigu . L' d me profond dans les tissus dermiques et sous-cutan s est connu sous le nom d'angio- d me et peut galement impliquer les muqueuses respiratoires et gastro-intestinales. L'urticaire et l'angio- d me peuvent faire partie d'une r action anaphylactique potentiellement mortelle. L'urticaire induite par les m dicaments peut tre caus e par trois m canismes : un m canisme d pendant des IgE, des complexes immuns circulants (maladie s rique) et une activation non immunologique des voies effectrices. Les r actions urticariennes d pendantes des IgE surviennent g n ralement dans les 36 heures suivant l'exposition au m dicament, mais peuvent survenir en quelques minutes. L'urticaire induite par les complexes immuns associ e des r actions s riques de type maladie survient g n ralement 6 12 jours apr s la premi re exposition. Dans ce syndrome, l' ruption urticarienne (g n ralement des plaques polycycliques) peut tre accompagn e de fi vre, d'h maturie, d'arthralgies, de dysfonctionnement h patique et de sympt mes neurologiques. Certains m dicaments, tels que les AINS, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes de l'angiotensine II, les colorants radiographiques et les opiac s, peuvent induire des r actions urticariennes, un angio- d me et une anaphylaxie en l'absence d'anticorps sp cifiques du m dicament par d granulation directe des mastocytes. Les agents de radiocontraste sont une cause fr quente d'urticaire et, dans de rares cas, peuvent provoquer une anaphylaxie. Les milieux de contraste radioactif forte osmolalit taient environ cinq fois plus susceptibles d'induire une urticaire (1 %) ou une anaphylaxie que les milieux faible osmolalit plus r cents. Environ un tiers des personnes ayant des r actions l g res une exposition ant rieure r agissent la r exposition. Un pr traitement la prednisone et la diph nhydramine r duit les taux de r action. Les personnes ayant une r action un produit de contraste forte osmolalit peuvent recevoir un produit de contraste faible osmolalit si des tudes de contraste ult rieures sont n cessaires. Le traitement de l'urticaire ou de l'angio- d me d pend de la gravit de la r action. Dans les cas graves avec atteinte respiratoire ou cardiovasculaire, l' pin phrine est le pilier du traitement, mais son effet est r duit chez les patients utilisant des b ta-bloquants. Le traitement par glucocortico des syst miques par voie intraveineuse est utile. Pour les patients souffrant d'urticaire sans sympt mes d'angio- d me ou d'anaphylaxie, le sevrage du m dicament et les antihistaminiques oraux sont g n ralement suffisants. L' vitement futur des m dicaments est recommand ; un nouveau d fi, en particulier chez les personnes pr sentant des r actions graves, ne doit se produire que dans un cadre de soins intensifs. R actions anaphylacto des La vancomycine est associ e au syndrome de l'homme rouge, une r action anaphylacto de li e l'histamine caract ris e par des bouff es vasomotrices, une ruption maculopapulaire diffuse et une hypotension. Dans de rares cas, un arr t cardiaque peut tre associ une perfusion IV rapide du m dicament. Dermatite de contact irritante/allergique Les patients utilisant des m d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	icaments topiques peuvent d velopper une dermatite de contact irritante ou allergique au m dicament lui-m me ou un conservateur ou un autre composant de la formulation. Les r actions la chlorhexidine, au sulfate de n omycine et la polymyxine B sont courantes. Une dermatite de contact allergique aux glucocortico des topiques peut galement se produire et est paradoxalement partiellement masqu e par la nature anti-inflammatoire du m dicament lui-m me ; g n ralement, cette allergie est s lective pour l'une des quatre classes de types de glucocortico des, comme subdivis par les propri t s allerg nes. Les tests de patch peuvent tre utiles pour d terminer si un patient est allergique aux st ro des. La d soxim tasone est rarement allerg ne. ruptions m dicamenteuses fixes Ces r actions moins fr quentes sont caract ris es par une ou plusieurs l sions rouge brun terne nettement d limit es, parfois avec bulle centrale (Fig. 74-7). L'hyperpigmentation se produit souvent apr s la r solution de l'inflammation aigu . En cas de rechallenge, la l sion r appara t au m me endroit (par exemple, fixe). Les l sions touchent souvent les l vres, les mains, les jambes, le visage, les organes g nitaux et la muqueuse buccale et provoquent une sensation de br lure. La plupart des patients pr sentent des l sions multiples. Des ruptions m dicamenteuses fixes ont t associ es la pseudo ph drine (souvent une r action non pigment e), la ph nolphtal ine (dans les laxatifs), aux sulfamides, aux t tracyclines, aux AINS et aux barbituriques. FIguRE 74-7 ruption m dicamenteuse fixe. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies R ACTIONS IMMUNE CUTANEOUS : Vascularite RARE ET S V RE La vascularite cutan e des petits vaisseaux se pr sente souvent sous la forme de l sions purpuriques palpables qui peuvent tre g n ralis es ou limit es aux membres inf rieurs ou d'autres zones d pendantes (chap. 385). Des l sions pustuleuses et des cloques h morragiques se produisent galement. La vascularite peut toucher d'autres organes, notamment le foie, les reins, le cerveau et les articulations. Les m dicaments sont impliqu s comme cause de 10 15 % de tous les cas de vasculites de petits vaisseaux. Les infections, les tumeurs malignes et les maladies vasculaires du collag ne sont responsables de la majorit des cas non li s aux m dicaments. Le propylthiouracile induit une vascularite cutan e accompagn e de leucop nie et de spl nom galie. Des changements immunofluorescents directs dans ces l sions sugg rent un d p t de complexe immunitaire. Les m dicaments courants impliqu s dans la vascularite comprennent l'allopurinol, les thiazidiques, les sulfamides, les antimicrobiens et les AINS. La pr sence d' osinophiles dans l'infiltrat p rivasculaire de la biopsie cutan e sugg re une tiologie m dicamenteuse. Pustular Eruptions AGEP est un mod le de r action rare (3 5 cas par million par an) qui est souvent associ l'exposition aux m dicaments (Fig. 74-8). Commen ant g n ralement sur le visage ou les zones intertrigineuses, de petites pustules non folliculaires recouvrant la peau ryth mateuse et oed mateuse peuvent fusionner et entra ner une rosion superficielle. Il peut tre difficile de diff rencier cette ruption de DIX dans ses premiers stades. Une biopsie cutan e est importante et montre des collections de neutrophiles et des k ratinocytes n crotiques clairsem s dans la partie sup rieure de l' piderme au lieu de la n crose pidermique de pleine paisseur qui caract rise le TEN. La fi vre et la leucocytose sont courantes et l' osinophilie survient dans un tiers des cas. Le psoriasis pustuleux aigu est la principale consid ration diagnostique diff rentielle. Les DIHS pr sentant des caract ristiques pustuleuses doivent galement tre cliniquement pris en compte, bien que le moment de l'apparition des DIHS soit distinct (apparition beaucoup plus tardive). L'AGEP commence souvent dans les quelques jours suivant le d but du traitement m dicamenteux, notamment les antibiotiques, mais peut survenir aussi tard que 7 14 jours apr s le d but du traitement. Un large ventail de classes de m dicaments (anticonvulsivants, mercure, colorant de contraste radioactif) et d'infections (virales, mycoplasmes) sont galement associ s l'AGEP. Les tests de patch avec le m dicament responsable entra nent une ruption pustuleuse localis e. Exanth me pustuleux aigu g n ralis Syndrome d'hypersensibilit m dicamenteuse Le syndrome d'hypersensibilit m dicamenteuse (DIHS) est une r action m dicamenteuse multiorganique pr c demment connue sous le nom de DRESS (r action m dicamenteuse avec osinophilie et sympt mes syst miques) ; comme l' osinophilie n'est pas toujours pr sente, le terme DIHS est maintenant pr f r . qui est la cause la plus fr quente, Bien que moins fr quemment prescrit, il a t rapport que l'abacavir provoque des DIHS avec une incidence allant jusqu' 4 8%. Il se pr sente comme une ruption ry
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	th mateuse g n ralis e qui peut devenir purpurique, pustuleuse ou lich no de et s'accompagne de nombreuses caract ristiques suivantes : fi vre, d me du visage, lymphad nopathie, leucocytose (souvent avec lymphocytes atypiques et osinophilie), h patite, myosite (y compris myocardite) et parfois n phrite (avec prot inurie) ou pneumopathie. Des sch mas distincts de calendrier d'apparition et d'atteinte des organes peuvent exister ; par exemple, l'allopurinol induit classiquement un DIHS avec une atteinte r nale. L'atteinte cardiaque et pulmonaire est plus fr quente avec la minocycline ; l'atteinte gastro-intestinale est presque exclusivement observ e avec l'abacavir, et certains m dicaments manquent g n ralement d' osinophilie (abacavir, dapsone, lamotrigine). La r action cutan e commence g n ralement 2 8 semaines apr s le d but du traitement et dure plus longtemps que de l g res ruptions apr s l'arr t du traitement. Les signes et sympt mes peuvent persister pendant plusieurs semaines, en particulier ceux associ s l'h patite. L' ruption se r p te avec rechallenge, et les r actions crois es entre les anticonvulsivants aromatiques, y compris la ph nyto ne, la carbamaz pine et les barbituriques, sont fr quentes. Les autres m dicaments l'origine de ce syndrome comprennent les sulfamides et d'autres antibiotiques. Une hypersensibilit aux m tabolites r actifs des m dicaments, l'hydroxylamine pour le sulfam thoxazole et l'oxyde d'ar ne pour les anticonvulsivants aromatiques peut tre impliqu e dans la pathogen se du DIHS. La r activation des virus de l'herp s, en particulier l'herp svirus 6 et le virus d'Epstein-Barr (EBV), a t fr quemment rapport e dans ce syndrome, bien que le r le causal de l'infection virale ait t d battu. Des recherches r centes sugg rent que l'incitation aux m dicaments peut r activer les virus de l'herp s quiescents, entra nant une expansion des lymphocytes T CD8+ sp cifiques du virus avec des l sions ult rieures des organes terminaux. La r activation virale peut tre associ e un pronostic clinique plus d favorable. Des taux de mortalit aussi lev s que 10 % ont t signal s ; la mortalit est la plus lev e en association avec l'h patite. Les glucocortico des syst miques (prednisone, 1 2 mg/kg par jour) doivent tre initi s avec une diminution progressive sur 8 12 semaines. Un agent pargnant les st ro des, tel que le mycoph nolate mof til, peut tre indiqu en cas de r cidive rapide lors de la diminution progressive des st ro des. Dans tous les cas, le retrait rapide du m dicament suspect est n cessaire. Compte tenu des complications graves long terme de la myocardite, les patients doivent subir une valuation cardiaque si une atteinte cardiaque est suspect e d'hypotension ou d'arythmie. Les patients doivent tre troitement surveill s pour la r solution du dysfonctionnement des organes et le d veloppement d'une thyro dite auto-immune tardive (jusqu' 6 mois). Le syndrome de Stevens-Johnson et la n crolyse pidermique toxique SJS et TEN sont caract ris s par des cloques et un d collement muqueux/ pidermique r sultant d'une n crose pidermique de pleine paisseur en l'absence d'inflammation cutan e importante (Fig. 74-9). Le terme syndrome de Stevens-Johnson d crit des cas avec des cloques se d veloppant sur des l sions cibles, des macules sombre ou purpuriques dans lesquelles l'implication des muqueuses est significative, et des cloques sur la surface totale du corps et un ventuel d tachement dans <10 % des cas. Le terme syndrome de Stevens-Johnson/chevauchement de la n crolyse pidermique toxique est utilis pour d crire les cas avec un d tachement de 10 30%, et TEN est utilis pour d crire les cas avec un d tachement >30%. D'autres ruptions cloquantes avec mucosite associ es des infections peuvent tre confondues avec SJS/TEN. L' ryth me polymorphe (EM) associ au virus de l'herp s simplex est caract ris par une atteinte de la muqueuse et des l sions cibles souvent plus r parties de mani re acrale et avec un d collement cutan limit . L'infection mycoplasme chez les enfants provoque une pr sentation cliniquement distincte avec une mucosite pro minente et des l sions cloquantes limit es ; certains pensent que cette entit clinique est le syndrome d crit l'origine par Stevens et Johnson. FIguRE 74-9 N crolyse pidermique toxique. (Cr dit photo : Lindy Peta Fox, MD, et Jubin Ryu, MD, PhD.) Patients atteints de SJS, SJS/TEN ou TEN initialement pr sents avec apparition aigu de l sions cutan es douloureuses, fi vre >39 C (102,2 F), maux de gorge et conjonctivite r sultant de l sions muqueuses. L'atteinte intestinale et pulmonaire est associ e un mauvais pronostic, tout comme une plus grande tendue du d collement pidermique et un ge plus avanc . Environ 10 % et 30 % des personnes atteintes de SJS et de RTE meurent de leur maladie, respectivement. Les m dicaments qui causent le plus souvent le SJS ou le TEN sont les sulfamides, la n vira
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	pine (1 risque sur 1000 de SJS ou de TEN), l'allopurinol, la lamotrigine, les anticonvulsivants aromatiques et les AINS, en particulier l'oxicam. La biopsie cutan e de section congel e peut aider un diagnostic rapide. l'heure actuelle, le SJS et le TEN n'ont pas de traitement efficace prouv . Les meilleurs r sultats proviennent d'un diagnostic pr coce, de l'arr t imm diat de tout m dicament suspect , d'un traitement de soutien et d'une attention particuli re aux complications oculaires et l'infection. Le traitement syst mique par glucocortico des (prednisone 1 2 mg/kg) peut tre utile au d but de l' volution de la maladie, mais l'utilisation syst mique long terme de glucocortico des a t associ e une mortalit plus lev e. La cyclosporine peut tre un traitement possible pour le SJS/TEN. Apr s l'enthousiasme initial pour l'utilisation de l'immunoglobuline intraveineuse (IVIG) dans le traitement du SJS/TEN, certaines donn es r centes se demandent si l'IVIG est b n fique pour ces patients. Des tudes randomis es visant valuer plus d finitivement le b n fice potentiel des glucocortico des syst miques et des IgIV font d faut et sont difficiles r aliser, mais sont n cessaires. Syndromes d'hypersensibilit de chevauchement Un concept mergent important dans l'approche clinique des ruptions m dicamenteuses graves est la pr sence de syndromes de chevauchement, notamment le DIHS avec des caract ristiques de type TEN, le DIHS avec ruption pustuleuse (de type AGEP) et l'AGEP avec des caract ristiques de type TEN. Dans plusieurs s ries de cas d'AGEP, 50 % des cas pr sentaient des caract ristiques de type TEN ou DRESS, et 20 % des cas pr sentaient une atteinte muqueuse ressemblant un SJS/ TEN. Dans une tude, jusqu' 20 % de toutes les ruptions m dicamenteuses graves pr sentaient des caract ristiques de chevauchement, ce qui sugg re que l'AGEP, le DIHS et le SJS/TEN repr sentent un spectre clinique avec des m canismes physiopathologiques communs. La d signation d'un diagnostic unique bas sur l'atteinte cutan e et extracutan e peut ne pas toujours tre possible en cas d'hypersensibilit . Il y a quatre questions principales r pondre concernant une ruption : 1. S'agit-il d'une r action m dicamenteuse ? 2. S'agit-il d'une ruption s v re ou de l'apparition d'une forme qui peut devenir s v re ? 3. Quel (s) m dicament(s) est/sont suspect (s) et quel (s) m dicament(s) doit/doivent tre retir (s) ? 4. Qu'est-ce qui est recommand pour une utilisation future de m dicaments ? ryth me g n ralis d me facial Douleur cutan e Purpura palpable L sions cibles N crose cutan e Cloques ou d collement pidermique Signe de Nikolsky positif rosion des muqueuses Urticaire Gonflement de la langue Fi vre lev e (temp rature >40 C [>104 F]) Ganglions lymphatiques largis Arthralgies ou arthrite Essoufflement, respiration sifflante, hypotension Lymphocytose avec lymphocytes atypiques Source : Adapt de JC Roujeau, RS Stern : N Engl J Med 331:1272, 1994. La reconnaissance rapide des r actions ind sirables aux m dicaments qui peuvent devenir graves ou mettre la vie en danger est primordiale. Le tableau 74-2 r pertorie les caract ristiques cliniques et de laboratoire qui, si elles sont pr sentes, sugg rent que la r action peut tre grave. Le tableau 74-3 pr sente les principales caract ristiques des r actions cutan es ind sirables les plus graves. L'intensit des sympt mes et la progression rapide des signes devraient faire suspecter une ruption s v re. Tout doute devrait conduire une consultation rapide avec un dermatologue et/ou l'orientation du patient vers un centre sp cialis . La probabilit d' tiologie du m dicament varie avec le sch ma de la r action. Seules les ruptions m dicamenteuses fixes sont toujours induites par le m dicament. Les ruptions morbilliformes sont g n ralement virales chez les enfants et induites par les m dicaments chez les adultes. Parmi les r actions graves, les m dicaments repr sentent 10 20 % de l'anaphylaxie et de la vascularite et entre 70 et 90 % de l'AGEP, du DIHS, du SJS ou du TEN. La biopsie cutan e aide caract riser la r action, mais n'indique pas la causalit du m dicament. Les num rations globulaires et les tests de la fonction h patique et r nale sont importants pour valuer l'atteinte des organes. L'association d'une l g re l vation des enzymes h patiques et d'un nombre lev d' osinophiles est fr quente mais non sp cifique une r action m dicamenteuse. Les tests sanguins qui pourraient identifier une cause alternative, les tests d'anticorps antihistone (pour exclure le lupus induit par un m dicament) et la s rologie ou la r action en cha ne par polym rase pour les infections peuvent tre d'une grande importance pour d terminer une cause. La plupart des cas d' ruptions m dicamenteuses surviennent au cours du premier traitement par un nouveau m dicament. Une exception notable est l'urticaire et l'anaph
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ylaxie m diation IgE qui ont besoin d'une pr sensibilisation et se d veloppent de quelques minutes quelques heures apr s le rechallenge. Les temps caract ristiques d'apparition d'une r action m dicamenteuse sont les suivants : 4 14 jours pour les ruptions morbilliformes, 2 4 jours pour les AGEP, 5 28 jours pour les SJS/TEN et 14 48 jours pour les DIHS. Un tableau des m dicaments, compilant les informations de tous les m dicaments/ suppl ments actuels et pass s et le moment de l'administration par rapport l' ruption cutan e, est un outil de diagnostic cl pour identifier le m dicament incitant. Les m dicaments introduits pour la premi re fois dans le laps de temps pertinent sont les principaux suspects. Deux autres l ments importants pour suspecter une causalit ce stade sont (1) l'exp rience ant rieure avec le m dicament dans la population et (2) des candidats tiologiques alternatifs. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies a La superposition du syndrome de Stevens-Johnson et de la n crolyse pidermique toxique pr sente des caract ristiques des deux et une fixation de 10 30 % de la surface corporelle peut survenir. Source : Adapt de JC Roujeau, RS Stern : N Engl J Med 331:1272, 1994. La d cision de continuer ou d'arr ter tout m dicament d pendra L'utilit des tests de laboratoire pour d terminer la causalit d pend toujours de la gravit de la r action, de la gravit de la maladie primaire, du d bat. De nombreux tests immunologiques in vitro ont t d velopp s, mais le degr de suspicion de causalit et la faisabilit d'une alternative la valeur pr dictive de ces tests n'ont pas t valid s dans un traitement plus s r grande chelle. Dans toute r action m dicamenteuse potentiellement mortelle, la s rie d' limination des patients affect s ; ces tests existent principalement pour la recherche et de tous les m dicaments suspects possibles ou des m dicaments inutiles ne doivent pas tre des fins cliniques. Certaines ruptions cutan es peuvent dispara tre lors du traitement d'une ruption b nigne. Dans certains cas, un nouveau diagnostic peut tre appropri , m me pour une ruption li e au m dicament. La d cision de traiter par des m dicaments d' ruption avec des taux lev s d'effets ind sirables. La d sensibilisation est souvent, cependant, devrait rester l'exception et le retrait de tous les patients infect s par le VIH pr sentant des ruptions morbilliformes au m dicament pect la r gle g n rale. D'autre part, les m dicaments qui ne sont pas des sus-sulfonamides mais qui ne sont pas recommand s chez les patients infect s par le VIH qui ont t piqu s et qui sont importants pour le patient (par exemple, les agents antihypertenseurs) ont manifest une rythrodermie ou une r action bulleuse en r ponse leur g n ralement ne doivent pas tre rapidement retir s. Cette approche emp che une exposition plus pr coce aux sulfonamides. R ticence l'utilisation future de ces agents. Chez les patients ayant des ant c dents sugg rant des r actions imm diates la p nicilline induites par les IgE, le test de piq re cutan e avec des p nicillines ou des c phalosporines s'est av r utile pour identifier les patients risque de r ac anaphylactique. Les objectifs sont (1) de pr venir la r currence de l' ruption m dicamenteuse et (2) les r actions ces agents. Cependant, les tests cutan s eux-m mes comportent un faible risque de ne pas compromettre les traitements futurs en contre-indiquant le contraire d'anaphylaxie. Les tests cutan s n gatifs n'excluent pas totalement les m dicaments utiles m diation IgE. r activit , mais le risque d'anaphylaxie en r ponse l'administration de p nicilline - Commencez par une valuation approfondie de la causalit du m dicament. L'istration de la causalit m dicamenteuse chez les patients dont les tests cutan s sont n gatifs est d'environ 1 %. En revanche, elle est valu e en fonction du moment de la r action, de l' valuation d'autres post-tiers des patients avec un test cutan positif pr sentant des causes allergiques, de l'effet du retrait ou de la poursuite du m dicament et de la r ponse des connaissances lors d'un nouveau d fi. des m dicaments qui ont t associ s la r action observ e. Pour les patients pr sentant une hypersensibilit de type retard , l'utilit cliniqueLa combinaison de ces crit res conduit consid rer la causalit comme des tests cutan s est plus discutable. Au moins une combinaison ded fini, probable, possible ou improbable. Le groupe RegiSCAR a plusieurs tests (piq re, patch et intradermique) positifs dans 50 70 % des cas. Un algorithme utile appel Algorithme de causalit du m dicament est propos pour les patients pr sentant une r action d finitivement attribu e un seul m dicament. N crolyse pidermique (ALDEN) pour d terminer la causalit du m dicament dans le SJS/ Cette faible sensibilit correspond l'observation que readministra-TEN. Un m dicament avec une causalit c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ertaine ou probable devrait tre un m dicament avec un test cutan n gatif ayant entra n des ruptions chez 17 % des cas contre-indiqu s, une carte d'avertissement ou une tiquette d'alerte m dicale (par exemple, un bracelet). doit tre administr au patient, et les m dicaments doivent tre r pertori s dans le dossier m dical du patient comme une allergie. Un m dicament ayant une causalit possible peut tre soumis d'autres tudes de SENSIBILIT CROIS E en fonction du besoin attendu de traitement futur. En raison de la possibilit d'une sensibilit crois e entre les produits chimiques Un m dicament ayant une causalit improbable ou qui a t poursuivi lorsque les m dicaments, de nombreux m decins recommandent d' viter non seulement la r action m dicamenteuse qui s'est am lior e ou qui a t r introduite sans r action peut induire la r action, mais aussi tous les m dicaments de la m me classe pharmaceutique administr s en toute s curit . Il existe deux types de cross match. Des r actions qui d pendent d'une interaction pharmacologique peuvent survenir avec tous les m dicaments qui ciblent la m me voie, qu'ils soient structurellement similaires ou non. C'est le cas de l'angio- d me caus par les AINS et les inhibiteurs de l'ECA. Dans cette situation, le risque de r cidive varie d'un m dicament l'autre dans une classe particuli re ; cependant, il est g n ralement recommand d' viter tous les m dicaments de la classe. La reconnaissance immunitaire des m dicaments structurellement apparent s est le deuxi me m canisme par lequel la sensibilit crois e se produit. Un exemple classique est l'hypersensibilit aux anti pileptiques aromatiques (barbituriques, ph nyto ne, carbamaz pine) avec jusqu' 50 % de r action un deuxi me m dicament chez les patients qui y ont r agi. Pour d'autres m dicaments, des donn es in vitro ainsi qu'in vivo ont sugg r que la r activit crois e n'existait qu'entre des compos s ayant des structures chimiques tr s similaires. Les lymphocytes sp cifiques aux sulfam thoxazoles peuvent tre activ s par d'autres sulfamides antibact riens, mais pas par des diur tiques, des antidiab tiques ou des AINS anti-COX2 avec un groupe sulfonamide. Environ 10 % des patients allergiques la p nicilline d velopperont galement des r actions allergiques aux antibiotiques de la classe des c phalosporines. Des donn es r centes sugg rent que bien que le risque d'une ruption m dicamenteuse un autre m dicament ait t augment chez les personnes ayant une r action ant rieure, la sensibilit crois e n' tait probablement pas l'explication. Par exemple, les personnes ayant des ant c dents de r action allergique la p nicilline taient plus risque de d velopper une r action aux sulfamides antibact riens qu'aux c phalosporines. Ces donn es sugg rent que la liste des m dicaments viter apr s une r action m dicamenteuse devrait tre limit e au (x) m dicament (s) responsable (s) et quelques m dicaments tr s similaires. En raison des preuves croissantes que certaines r actions cutan es graves aux m dicaments sont associ es aux g nes HLA, il est recommand que les membres de la famille au premier degr des patients pr sentant des r actions cutan es graves vitent galement ces m dicaments causals. Cela peut tre plus pertinent pour les sulfamides et les m dicaments anti pileptiques. La d sensibilisation peut tre envisag e chez les personnes ayant des ant c dents de r action un m dicament qui doit tre utilis nouveau. L'efficacit de ces proc dures a t d montr e en cas de r action imm diate la p nicilline et de tests cutan s positifs, de r actions anaphylactiques la chimioth rapie au platine et de r actions retard es aux sulfamides chez les patients atteints du sida. Divers protocoles sont disponibles, y compris des approches orales et parent rales. La d sensibilisation orale semble avoir un risque plus faible de r actions anaphylactiques graves. Cependant, la d sensibilisation comporte un risque d'anaphylaxie quelle que soit la fa on dont elle est effectu e et doit tre effectu e dans des contextes cliniques surveill s tels qu'une unit de soins intensifs. Apr s la d sensibilisation, de nombreux patients pr sentent des r actions ne mettant pas leur vie en danger pendant le traitement par le m dicament responsable. Toute r action grave aux m dicaments doit tre signal e un organisme de r glementation ou des soci t s pharmaceutiques (par exemple, MedWatch, http://www.fda.gov/ Safety/MedWatch/default.htm). tant donn que les r actions graves sont trop rares pour tre d tect es dans les essais cliniques pr -commercialisation, les rapports spontan s sont d'une importance cruciale pour la d tection pr coce d' v nements inattendus mettant la vie en danger. Pour tre utile, le rapport doit contenir suffisamment de d tails pour permettre de d terminer la gravit et la causalit du m dicament. Cela permet de reconna tre des cas similaires qui peuven
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t tre signal s partir de plusieurs sources diff rentes. Nous saluons la contribution du Dr Jean-Claude Roujeau ce chapitre de la 17e dition. Photosensibilit et autres 75 r actions la lumi re Alexander G. Marneros, David R. Bickers La lumi re du soleil est la source de confort la plus visible et la plus vidente dans l'environnement. Le soleil apporte les effets b n fiques de la chaleur et de la synth se de la vitamine D. Cependant, l'exposition aigu et chronique au soleil a galement des cons quences pathologiques. Peu d'effets de l'exposition au soleil autres que ceux affectant la peau ont t identifi s, mais l'exposition cutan e au soleil est la principale cause du cancer de la peau chez l'homme et peut galement avoir des effets immunosuppresseurs. L' nergie du soleil atteignant la surface de la terre est limit e aux composantes du spectre ultraviolet (UV), du spectre visible et de certaines parties du spectre infrarouge. La coupure l'extr mit courte du spectre UV ~290 nm est principalement due l'ozone stratosph rique - form par un rayonnement ionisant hautement nerg tique - qui emp che la p n tration la surface de la terre des longueurs d'onde plus courtes, plus nerg tiques et potentiellement plus nocives du rayonnement solaire. En effet, l'inqui tude suscit e par la destruction de la couche d'ozone par les chlorofluorocarbones rejet s dans l'atmosph re a conduit des accords internationaux visant r duire la production de ces produits chimiques. Les mesures du flux solaire ont montr une variation r gionale de vingt fois dans la quantit d' nergie 300 nm qui atteint la surface de la terre. Cette variabilit est li e aux effets saisonniers, au trajet que la lumi re du soleil traverse travers l'ozone et l'air, l'altitude (une augmentation de 4% pour chaque 300 m d'altitude), la latitude (une intensit croissante avec une latitude d croissante) et la quantit de couverture nuageuse, de brouillard et de pollution. Les principales composantes du spectre d'action photobiologique qui sont capables d'affecter la peau humaine comprennent les longueurs d'onde UV et visible entre 290 et 700 nm. En outre, les longueurs d'onde au-del de 700 nm dans le spectre infrarouge mettent principalement de la chaleur et, dans certaines circonstances, peuvent exacerber les effets pathologiques de l' nergie dans les spectres UV et visible. Le spectre UV atteignant la terre repr sente <10% de l' nergie solaire incidente totale et est arbitrairement divis en deux segments majeurs, UV-B et UV-A, qui constituent les longueurs d'onde de 290 400 nm. UV-B se compose de longueurs d'onde comprises entre 290 et 320 nm. Cette partie du spectre d'action photobiologique est la plus efficace pour produire une rougeur ou un ryth me dans la peau humaine et est donc parfois connue sous le nom de spectre des coups de soleil . Les UV-A comprennent des longueurs d'onde comprises entre 320 et 400 nm et sont ~1000 fois moins efficaces pour produire des rougeurs cutan es que les UV-B. Les longueurs d'onde comprises entre 400 et 700 nm sont visibles l' il humain. L' nergie des photons dans le spectre visible n'est pas capable d'endommager la peau humaine en l'absence d'un produit chimique photosensibilisant. Sans l'absorption d' nergie par une mol cule, il ne peut y avoir de photosensibilit . Ainsi, le spectre d'absorption d'une mol cule est d fini comme la plage de longueurs d'onde qu'elle absorbe, tandis que le spectre d'action d'un effet de rayonnement incident est d fini comme la plage de longueurs d'onde qui voque la r ponse. La photosensibilit se produit lorsqu'un produit chimique absorbant les photons (chromophore) pr sent dans la peau absorbe l' nergie incidente, devient excit et transf re l' nergie absorb e diverses structures ou l'oxyg ne mol culaire. La peau humaine se compose de deux compartiments principaux : l' piderme externe, qui est un pith lium squameux stratifi , et le derme sous-jacent, qui est riche en prot ines matricielles telles que les collag nes et l' lastine. Les deux compartiments sont susceptibles d' tre endommag s par l'exposition au soleil. L' piderme et le derme contiennent plusieurs chromophores capables d'absorber l' nergie solaire incidente, y compris les acides nucl iques, les prot ines et les lipides. La couche pidermique la plus externe, le stratum corneum, est un absorbeur majeur des UV-B, et <10 % des longueurs d'onde UV-B incidentes p n trent travers l' piderme jusqu'au derme. Environ 3 % des rayonnements CHAPITRE 75 Photosensibilit et autres r actions la lumi re 386 en dessous de 300 nm, 20 % du rayonnement en dessous de 360 nm et 33 % du rayonnement visible court atteignent la couche cellulaire basale dans la peau humaine non bronz e. En revanche, les UV-A p n trent facilement dans le derme et sont capables de modifier les prot ines structurelles et matricielles qui contribuent au photovieillissement de l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	a peau expos e de mani re chronique au soleil, en particulier chez les personnes de teint clair. Ainsi, des longueurs d'onde plus longues peuvent p n trer plus profond ment dans la peau. Cibles mol culaires pour les effets cutan s induits par uVR L'ADN pidermique - principalement dans les k ratinocytes et dans les cellules de Langerhans, qui sont des cellules pr sentatrices d'antig ne dendritique - absorbe les UV-B et subit des changements structurels entre les bases pyrimidiques adjacentes (thymine ou cytosine), y compris la formation de dim res de cyclobutane et de 6,4-photoproduits. Ces changements structurels sont potentiellement mutag nes et se retrouvent dans la plupart des carcinomes basocellulaires et pidermo des (BCC et SCC, respectivement). Ils peuvent tre r par s par des m canismes cellulaires qui entra nent leur reconnaissance et leur excision et la restauration de s quences de bases normales. La r paration efficace de ces aberrations structurelles est cruciale, car les personnes pr sentant une r paration d fectueuse de l'ADN courent un risque lev de d velopper un cancer cutan . Par exemple, les patients atteints de x rodermie pigmentaire, un trouble autosomique r cessif, ont une r paration d ficiente variable des photoproduits induits par les UV. La peau de ces patients montre souvent l'apparence s che et coriace d'une peau pr matur ment photo-vieillie, et ces patients ont une fr quence accrue de cancer de la peau d s les deux premi res d cennies de leur vie. Des tudes chez la souris transg nique ont v rifi l'importance des g nes fonctionnels qui r gulent ces voies de r paration dans la pr vention du d veloppement du cancer de la peau induit par les UV. Les dommages l'ADN dans les cellules de Langerhans peuvent galement contribuer aux effets immunosuppresseurs connus des UV-B (voir Photoimmunologie ci-dessous). En plus de l'ADN, l'oxyg ne mol culaire est une cible des rayons UV solaires incidents, ce qui conduit la g n ration d'esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS). Ces ERO peuvent endommager les composants cutan s, tels que les lipides pidermiques, soit les lipides libres dans la couche corn e, soit les lipides de la membrane cellulaire. Les rayons UV peuvent galement cibler les prot ines, entra nant une augmentation de la r ticulation et de la d gradation des prot ines matricielles dans le derme et une accumulation d' lastine cutan e anormale entra nant des changements de photovieillissement connus sous le nom d' lastose solaire. Optique cutan e et chromophores Les chromophores sont des composants chimiques endog nes ou exog nes qui peuvent absorber l' nergie physique. Les chromophores endog nes sont de deux types : (1) les composants normaux de la peau, y compris les acides nucl iques, les prot ines, les lipides et le 7-d shydrocholest rol (le pr curseur de la vitamine D) ; et (2) les composants qui sont synth tis s ailleurs dans le corps et qui circulent dans la circulation sanguine et diffusent dans la peau, tels que les porphyrines. Normalement, seules des traces de porphyrines sont pr sentes dans la peau, mais, dans certaines maladies connues sous le nom de porphyries (chap. 430), les porphyrines sont lib r es dans la circulation en quantit s accrues partir de la moelle osseuse et du foie et sont transport es vers la peau, o elles absorbent l' nergie incidente la fois dans la bande de Soret (environ 400 nm ; courte visible) et, dans une moindre mesure, dans la partie rouge du spectre visible (580-660 nm). Cette absorption d' nergie entra ne la g n ration de ROS qui peuvent induire des dommages structurels la peau, se manifestant par un ryth me, un d me, une urticaire ou la formation de cloques. Il est int ressant de noter que les porphyrines photoexcit es sont actuellement utilis es dans le traitement des cancers de la peau non m lanomes et de leurs l sions pr curseurs, les k ratoses actiniques. Connue sous le nom de th rapie photodynamique, cette modalit g n re des ERO dans la peau, entra nant la mort cellulaire. Les photosensibilisateurs topiques utilis s en th rapie photodynamique sont les pr curseurs de la porphyrine, l'acide 5-aminol vulinique et l'aminol vulinate de m thyle, qui sont convertis en porphyrines dans la peau. On pense que la th rapie photodynamique cible les cellules tumorales pour une destruction plus s lective qu'elle ne cible les cellules non n oplasiques adjacentes. L'efficacit d'un tel traitement n cessite un moment appropri pour l'application de l'aminol vulinate de m thyle ou de l'acide 5-aminol vulinique sur la peau affect e, suivie d'une exposition des sources artificielles de lumi re visible. La lumi re bleue de haute intensit a t utilis e avec succ s pour le traitement des k ratoses actiniques minces. La lumi re rouge a une longueur d'onde plus longue, p n tre plus profond ment dans la peau et est plus b n fique dans le traitement des CBC superficielles. Effets aigus de l'exposition au soleil Les effets aigus
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de l'exposition de la peau la lumi re du soleil comprennent les coups de soleil et la synth se de la vitamine D. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies COUP DE SOLEIL Cette affection cutan e douloureuse est une r ponse inflammatoire aigu de la peau, principalement aux UV-B. En g n ral, la capacit d'un individu tol rer la lumi re du soleil est inversement proportionnelle au degr de pigmentation de la m lanine de cet individu. La m lanine, un polym re complexe de d riv s de la tyrosine, est synth tis e dans des cellules dendritiques pidermiques sp cialis es appel es m lanocytes et est emball e dans des m lanosomes qui sont transf r s par des processus dendritiques dans les k ratinocytes, fournissant ainsi une photoprotection et assombrissant simultan ment la peau. La m lanogen se induite par le soleil est une cons quence de l'augmentation de l'activit de la tyrosinase dans les m lanocytes. Au c ur de la r ponse solaire se trouve le r cepteur de la m lanocortine-1 (MC1R), et les mutations de ce g ne contribuent la grande variation de la couleur de la peau et des cheveux humains ; les personnes aux cheveux roux et la peau claire ont g n ralement une faible activit MC1R. Des tudes g n tiques ont r v l des g nes suppl mentaires qui influencent la variation de la couleur de la peau chez l'homme, tels que le g ne de la tyrosinase (TYR) et les g nes APBA2 [OCA2], SLC45A2 et SLC24A5. Le g ne MC1R humain code pour un r cepteur coupl la prot ine G qui se lie l'hormone stimulant les -m lanocytes, qui est s cr t e dans la peau principalement par les k ratinocytes en r ponse aux rayons UV. L'expression induite par les UV de cette hormone est contr l e par le suppresseur de tumeur p53, et l'absence de p53 fonctionnelle att nue la r ponse au bronzage. L'activation du r cepteur de la m lanocortine entra ne une augmentation de l'activation intracellulaire de l'ad nosine 5 -monophosphate cyclique (AMPc) et de la prot ine kinase A, entra nant une augmentation de la transcription du facteur de transcription associ la microphtalmie (MITF), qui stimule la m lanog n se. tant donn que le pr curseur de l'hormone -m lanocytostimulante, la proopiom lanocortine, est galement le pr curseur des -endorphines, les rayons UV peuvent entra ner non seulement une augmentation de la pigmentation, mais galement une augmentation de la production de -endorphine, un effet qui a t suppos favoriser les comportements de recherche du soleil. La classification Fitzpatrick des phototypes de peau humaine est bas e sur l'efficacit de l'unit piderme-m lanine, qui peut g n ralement tre d termin e en posant deux questions individuelles : (1) Br lez-vous apr s une exposition au soleil ? (2) Est-ce que vous bronzez apr s l'exposition au soleil ? Les r ponses ces questions permettent de diviser la population en six types de peau, variant du type I (toujours br ler, jamais bronzer) au type VI (jamais br ler, toujours bronzer) (Tableau 75-1). L' ryth me par coup de soleil est d une vasodilatation des vaisseaux sanguins dermiques. Il y a un temps de latence (g n ralement de 4 12 heures) entre l'exposition de la peau la lumi re du soleil et le d veloppement de rougeurs visibles. Le spectre d'action pour l' ryth me des coups de soleil comprend les UV-B et les UV-A, bien que les UV-B soient beaucoup plus efficaces que les UV-A pour voquer la r ponse. Cependant, les UV-A peuvent contribuer l' ryth me des coups de soleil midi, lorsque beaucoup plus d'UV-A que d'UV-B est pr sent dans le spectre solaire. L' ryth me qui accompagne la r ponse inflammatoire induite par les UV r sulte de la lib ration orchestr e de cytokines ainsi que de facteurs de croissance et de la g n ration de ROS. En outre, l'activation induite par les UV de la transcription du g ne d pendant du facteur nucl aire B peut augmenter la lib ration de plusieurs cytokines pro-inflammatoires et m diateurs vasoactifs. Ces cytokines et m diateurs s'accumulent localement dans la peau br l e par le soleil, fournissant des facteurs chimiotactiques qui attirent les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes T, qui favorisent la r ponse inflammatoire. Les UV stimulent galement l'infiltration des cellules inflammatoires par l'expression induite de mol cules d'adh sion telles que la E-s lectine et la mol cule d'adh sion intercellulaire 1 sur les cellules endoth liales et les k ratinocytes. Il a galement t d montr que les rayons UV activent la phospholipase A2, entra nant une augmentation des eicosano des tels que la prostaglandine E2, connue pour tre un puissant inducteur de l' ryth me des coups de soleil. Le r le des eicosano des dans cette r action a t v rifi par des tudes montrant que les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) peuvent la r duire. Les changements pidermiques dans les coups de soleil comprennent l'induction de cellules de coups de soleil , qui sont des k ratinocytes subissant une a
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	poptose p53-d pendante comme d fense, avec limination des cellules qui abritent des dommages structurels l'ADN induits par les UV-B. SYNTH SE de la VITAMINE D et PHOTOCHIMIE L'exposition cutan e aux UV-B provoque la photolyse du 7-d shydrocholest rol pidermique, le convertissant en pr -vitamine D3, qui subit ensuite une isom risation d pendante de la temp rature pour former l'hormone stable vitamine D3. Ce compos diffuse dans le syst me vasculaire dermique et circule dans le foie et les reins, o il est converti en l'hormone fonctionnelle dihydroxyl e 1,25-dihydroxyvitamine D3. Les m tabolites de la vitamine D provenant de la circulation et ceux produits dans la peau elle-m me peuvent augmenter la signalisation de la diff renciation pidermique et inhiber la prolif ration des k ratinocytes. Ces effets sont exploit s th rapeutiquement dans le psoriasis avec l'application topique d'analogues synth tiques de la vitamine D. En outre, on pense de plus en plus que la vitamine D a des effets b n fiques dans plusieurs autres affections inflammatoires, et certaines preuves sugg rent que, outre ses effets physiologiques classiques sur le m tabolisme du calcium et l'hom ostasie osseuse, elle est associ e un risque r duit de diverses tumeurs malignes internes. Il existe une controverse concernant le rapport b n fice-risque de l'exposition au soleil dans l'hom ostasie de la vitamine D. l'heure actuelle, il est important de souligner qu'aucune preuve claire ne sugg re que l'utilisation d' crans solaires diminue consid rablement les niveaux de vitamine D. tant donn que le vieillissement diminue galement consid rablement la capacit de la peau humaine produire de la vitamine D3 par photocatalyse, l'utilisation g n ralis e d' crans solaires qui filtrent les UV-B a suscit des inqui tudes selon lesquelles les personnes g es pourraient tre ind ment sensibles une carence en vitamine D. Cependant, la quantit de lumi re solaire n cessaire pour produire suffisamment de vitamine D est faible et ne justifie pas les risques de cancer de la peau et d'autres types de photodommages li s une exposition accrue au soleil ou un comportement de bronzage. La suppl mentation nutritionnelle en vitamine D est une strat gie pr f rable pour les patients pr sentant une carence en vitamine D. Effets chroniques de l'exposition au soleil : non malignes Les caract ristiques cliniques du photovieillissement (dermath liose) comprennent les rides, les taches et la t langiectasie, ainsi qu'un aspect cuiri rugueux, irr gulier et battu par les intemp ries . Les rayons UV sont importants dans la pathogen se du photovieillissement de la peau humaine, et les ROS sont probablement impliqu s. Le derme et sa matrice de tissu conjonctif sont des cibles majeures pour les dommages chroniques associ s au soleil qui se manifestent par l' lastose solaire, une augmentation massive des masses irr guli res paissies de fibres lastiques d'apparence anormale. Les fibres de collag ne sont galement anormalement agglom r es dans le derme profond de la peau endommag e par le soleil. Le ou les chromophores, les spectres d'action et les v nements biochimiques sp cifiques orchestrant ces changements ne sont que partiellement compris, bien que les UV-A plus p n trants semblent tre principalement impliqu s. La peau prot g e contre le soleil chronologiquement g e et la peau photo-vieillie partagent des caract ristiques mol culaires importantes, notamment des l sions du tissu conjonctif et des niveaux lev s de m talloprot inases matricielles (MMP). Les MMP sont des enzymes impliqu es dans la d gradation de la matrice extracellulaire. Les UV-A induisent l'expression de certaines MMP, y compris les MMP-1 et MMP-3, entra nant une d gradation accrue du collag ne. De plus, les UV-A r duisent l'expression de l'ARNm du procollag ne de type I. Ainsi, les UV chroniques modifient la structure et la fonction du collag ne dermique. Sur la base de ces observations, il n'est pas surprenant que la phototh rapie UV-A forte dose puisse avoir des effets b n fiques chez certains patients atteints de maladies fibrotiques localis es de la peau, telles que la scl rodermie localis e. Effets chroniques de l'exposition au soleil : Maligne L'une des principales cons quences connues de l'exposition excessive chronique de la peau la lumi re du soleil est le cancer de la peau non m lanome. Les deux types les plus courants de cancer de la peau non m lanome sont le CBC et le CBC (chap. 105). Un mod le d'induction du cancer de la peau comprend trois tapes majeures : l'initiation, la promotion et la progression. L'exposition de la peau humaine la lumi re du soleil entra ne l'initiation, une tape par laquelle les changements structurels (mutag nes) de l'ADN voquent une alt ration irr versible de la cellule cible (k ratinocyte) qui commence le processus tumorig ne. L'exposition un initiateur tumoral tel que les UV-B est consid r e comme une tape n cessaire ma
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	is non suffisante du processus malin, car les cellules cutan es initi es non expos es aux promoteurs tumoraux 387 ne d veloppent g n ralement pas de tumeurs. La deuxi me tape du d veloppement de la tumeur est la promotion, un processus en plusieurs tapes par lequel l'exposition chronique la lumi re du soleil voque d'autres changements qui aboutissent l'expansion clonale des cellules initi es et provoquent le d veloppement, pendant de nombreuses ann es, de croissances pr malignes connues sous le nom de k ratoses actiniques, dont une minorit peut progresser pour former des CSC. la suite d' tudes approfondies, il semble clair que les UV-B sont un canc rog ne complet, ce qui signifie qu'ils peuvent agir la fois comme initiateur de tumeur et comme promoteur de tumeur. La troisi me et derni re tape du processus malin est la conversion maligne des pr curseurs b nins en l sions malignes, un processus qui n cessiterait des alt rations g n tiques suppl mentaires. Au niveau mol culaire, la carcinogen se cutan e r sulte de l'accumulation de mutations g n tiques qui provoquent l'inactivation des suppresseurs de tumeur, l'activation des oncog nes ou la r activation des voies de signalisation cellulaire qui ne sont normalement exprim es que pendant le d veloppement embryologique pidermique. L'accumulation de mutations dans le g ne suppresseur de tumeur p53 secondaire aux dommages l'ADN induits par les UV se produit la fois dans les SCC et les BCC et est importante dans la promotion de la carcinogen se cutan e. En effet, la majorit des cancers de la peau induits par les UV humains et murins pr sentent des mutations p53 caract ristiques (transitions C T et CC TT). Des tudes chez la souris ont montr que les crans solaires peuvent r duire consid rablement la fr quence de ces mutations de signature dans p53 et inhiber l'induction de tumeurs. Les CBC pr sentent galement des mutations inactivantes dans le g ne suppresseur de tumeur patch , ce qui entra ne l'activation de la voie de signalisation sonique hedgehog et une augmentation de la prolif ration cellulaire. Ainsi, ces tumeurs peuvent manifester des mutations dans les suppresseurs de tumeurs (p53 et patched) ou les oncog nes (smoothened). De nouvelles preuves tablissent galement un lien entre les alt rations de la voie de signalisation Wnt/ cat nine, qui est connue pour tre essentielle au d veloppement du follicule pileux, et le cancer de la peau. Ainsi, les interactions entre cette voie et la voie de signalisation hedgehog semblent tre impliqu es la fois dans la carcinogen se cutan e et dans le d veloppement embryologique de la peau et des follicules pileux. L'analyse clonale dans des mod les murins de CBC a r v l que les cellules tumorales proviennent de cellules prog nitrices r sidentes long terme de l' piderme interfolliculaire et de l'infundibulum sup rieur du follicule pileux. Ces cellules initiatrices de BCC sont reprogramm es pour ressembler des prog niteurs de follicules pileux embryonnaires, dont la capacit initier une tumeur d pend de l'activation de la voie de signalisation Wnt/ -cat nine. L'initiation du CSC se produit la fois dans l' piderme interfolliculaire et dans les populations de cellules souches du renflement du follicule pileux. Dans les mod les murins, la combinaison de K-Ras mutant et de p53 est suffisante pour induire des SCC invasifs partir de ces populations cellulaires. Le facteur de transcription Myc est important pour le maintien des cellules souches dans la peau, et l'activation oncog ne de Myc a t impliqu e dans le d veloppement des CCB et des CCS. Ainsi, le cancer de la peau non m lanome implique des mutations et des alt rations dans de multiples g nes et voies qui se produisent la suite de leur accumulation chronique entra n e par l'exposition des facteurs environnementaux tels que les rayons UV. Des tudes pid miologiques ont tabli un lien entre l'exposition excessive au soleil et un risque accru de cancers non m lanomateux et de m lanome de la peau ; les preuves sont beaucoup plus directes pour les cancers de la peau non m lanomateux (CBC et CSC) que pour le m lanome. Environ 80 % des cancers de la peau non m lanomes se d veloppent sur les zones du corps expos es au soleil, y compris le visage, le cou et les mains. Les principaux facteurs de risque comprennent le sexe masculin, l'exposition au soleil pendant l'enfance, l' ge avanc , la peau claire et la r sidence des latitudes relativement proches de l' quateur. Les personnes la peau pigment e plus fonc e ont un risque de cancer de la peau plus faible que les personnes la peau claire. Plus de 2 millions de personnes aux tats-Unis d veloppent un cancer de la peau non m lanome chaque ann e, et le risque vie qu'une personne la peau claire d veloppe un tel n oplasme est estim ~15 %. L'incidence du cancer de la peau non m lanome dans la population augmente un taux de 2 3% par an. Une explication potentie
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lle est l'utilisation g n ralis e du bronzage d'int rieur. On estime que 30 millions de personnes bronzent l'int rieur aux tats-Unis chaque ann e, dont plus de 2 millions d'adolescents. La relation entre l'exposition au soleil et le d veloppement du m lanome est moins directe, mais des preuves solides soutiennent une association. Coupe rase CHAPITRE 75 Photosensibilit et autres r actions la lumi re Les facteurs 388 comprennent des ant c dents familiaux ou personnels positifs de m lanome et de naevus dysplasiques multiples. Les m lanomes peuvent survenir l'adolescence ; cela implique que la p riode de latence de la croissance tumorale est plus courte que celle du cancer de la peau non m lanome. Pour des raisons qui ne sont que partiellement comprises, les m lanomes figurent parmi les tumeurs malignes humaines qui augmentent le plus rapidement (chap. 105). Des tudes pid miologiques indiquent que le bronzage en int rieur est un facteur de risque de m lanome, ce qui peut contribuer l'incidence croissante de la formation de m lanome. En outre, des tudes pid miologiques sugg rent que la vie dans un climat ensoleill d s la naissance ou la petite enfance peut augmenter le risque de d veloppement d'un m lanome. En g n ral, le risque n'est pas corr l l'exposition cumulative au soleil, mais peut tre li la dur e et l' tendue de l'exposition pendant l'enfance. Cependant, contrairement aux cancers de la peau autres que le m lanome, le m lanome se d veloppe fr quemment dans la peau prot g e du soleil, et les mutations oncog nes dans le m lanome peuvent galement ne pas tre des mutations de signature UVR ; ces observations sugg rent que les facteurs ind pendants des UVR contribuent la m lanomag n se. Une faible activit MC1R conduit la production du pigment de ph om lanine rouge/jaune chez les personnes aux cheveux roux et la peau claire, tandis qu'une activit MC1R lev e entra ne une production accrue d'eum lanine noire/brune. Des exp riences chez la souris sugg rent qu'une teneur lev e en ph om lanine dans la peau (comme chez les personnes aux cheveux roux et la peau claire) entra ne une augmentation ind pendante des UV du risque de m lanome par un m canisme impliquant des dommages oxydatifs. Ainsi, les facteurs d pendants des UV et ind pendants des UV sont susceptibles de contribuer la formation du m lanome. Photoimmunologie L'exposition au rayonnement solaire provoque la fois une immunosuppression locale (par inhibition des r ponses immunitaires aux antig nes appliqu s sur le site irradi ) et une immunosuppression syst mique (par inhibition des r ponses immunitaires aux antig nes appliqu s sur des sites loign s et non irradi s). Par exemple, l'exposition de la peau humaine de modestes doses d'UV-B peut puiser les cellules pr sentatrices d'antig ne pidermique connues sous le nom de cellules de Langerhans, r duisant ainsi le degr de sensibilisation allergique l'application du puissant allerg ne de contact dinitrochlorobenz ne sur le site cutan irradi . Un exemple des effets immunosuppresseurs syst miques de doses plus lev es de rayons UV est la diminution de la r ponse immunologique aux antig nes introduits par voie picutan e ou intracutan e sur des sites loign s du site irradi . Divers facteurs immunomodulateurs et cellules immunitaires ont t impliqu s dans l'immunosuppression syst mique induite par les UV, notamment le facteur de n crose tumorale , l'interleukine 4, l'interleukine 10, l'acide cis-urocanique et les eicosano des. Des preuves exp rimentales sugg rent que la signalisation de la prostaglandine E2 par le sous-type 4 du r cepteur de la prostaglandine E m die l'immunosuppression syst mique induite par les rayons UV en augmentant le nombre de lymphocytes T r gulateurs, et cet effet peut tre inhib par les AINS. Les principaux chromophores de l' piderme sup rieur connus pour initier une immunosuppression induite par les UV comprennent l'ADN, l'acide transurocanique et les composants membranaires. Le spectre d'action de l'immunosuppression induite par les UV imite troitement le spectre d'absorption de l'ADN. Les dim res de pyrimidine dans les cellules de Langerhans peuvent inhiber la pr sentation de l'antig ne. Le spectre d'absorption de l'acide urocanique pidermique imite troitement le spectre d'action de l'immunosuppression induite par les UV-B. L'acide urocanique est un produit m tabolique de l'acide amin essentiel histidine et s'accumule dans l' piderme sup rieur par d gradation de la prot ine filaggrine riche en histidine en raison de l'absence de son enzyme catabolisante dans les k ratinocytes. L'acide urocanique est synth tis sous forme d'isom re trans, et l'isom risation trans-cis induite par les UV de l'acide urocanique dans la couche corn e entra ne une immunosuppression. L'acide cis-urocanique peut exercer ses effets immunosuppresseurs par le biais de divers m canismes, y compris l'inhibition de la pr sentation des antig ne
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s par les cellules de Langerhans. Une cons quence importante de l'exposition chronique au soleil et de l'immunosuppression associ e est un risque accru de cancer de la peau. En partie, les UV-B activent les lymphocytes T r gulateurs qui suppriment les r ponses immunitaires antitumorales via l'expression de l'interleukine 10, alors qu'en l'absence d'exposition lev e aux UV-B, les cellules de Langerhans pidermiques pr sentent des antig nes associ s aux tumeurs et induisent une immunit protectrice, inhibant ainsi la tumorigen se cutan e. Les dommages l'ADN induits par les UV sont un d clencheur mol culaire majeur de cet effet immunosuppresseur. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies La d monstration la plus frappante du r le de l'immunosuppression dans l'augmentation du risque de cancer de la peau non m lanome provient peut- tre d' tudes sur des receveurs de greffes d'organes qui n cessitent des traitements immunosuppresseurs/antirejet vie. Plus de 50 % des greff s d'organes d veloppent des CBC et des CSC, et ces cancers sont les types de tumeurs malignes les plus courants chez ces patients. Les taux de BCC et de SCC augmentent avec la dur e et le degr d'immunosuppression. Id alement, ces patients devraient tre d pist s avant la transplantation d'organe, tre surveill s de pr s par la suite et respecter des mesures de photoprotection rigoureuses, y compris l'utilisation d' crans solaires et de v tements de protection, ainsi que l' vitement du soleil. Notamment, les m dicaments immunosuppresseurs qui ciblent la voie mTOR, tels que le sirolimus et l' v rolimus, peuvent r duire le risque de cancer de la peau non m lanome chez les receveurs de greffe d'organe par rapport celui associ l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine et tacrolimus), qui peuvent contribuer la formation de cancer de la peau non m lanome non seulement par leurs effets immunosuppresseurs, mais galement par la suppression des voies de s nescence des cellules canc reuses p53-d pendantes ind pendantes de l'immunit de l'h te. Le diagnostic de photosensibilit n cessite l' licitation d'une anamn se minutieuse afin de d finir la dur e des signes et sympt mes, la dur e entre l'exposition au soleil et le d veloppement de sympt mes subjectifs, et les modifications visibles de la peau. L' ge d'apparition peut galement tre un indice diagnostique utile ; par exemple, la photosensibilit aigu de la protoporphyrie rythropo tique commence presque toujours dans l'enfance, alors que la photosensibilit chronique de la porphyrie cutan e tardive (PCT) commence g n ralement dans les quatri me et cinqui me d cennies de la vie. Les ant c dents d'exposition d'un patient des m dicaments et des produits chimiques topiques et syst miques peuvent fournir des indices diagnostiques importants. De nombreuses classes de m dicaments peuvent provoquer une photosensibilit sur la base de la phototoxicit ou de la photoallergie. Les parfums tels que l'ambrette de musc qui taient auparavant pr sents dans de nombreux produits cosm tiques sont galement de puissants photosensibilisants. L'examen de la peau peut offrir des indices importants. Les zones anatomiques naturellement prot g es de la lumi re directe du soleil, telles que le cuir chevelu velu, les paupi res sup rieures, les zones r troauriculaires et les r gions infranasale et sous-mentale, peuvent tre pargn es, tandis que les zones expos es pr sentent des caract ristiques du processus pathologique. Ces sch mas de localisation anatomique sont souvent utiles, mais pas infaillibles, pour tablir le diagnostic. Par exemple, les sensibilisants de contact a roport s qui sont souffl s sur la peau peuvent produire une dermatite qui peut tre difficile distinguer de la photosensibilit malgr le fait que ce mat riau peut d clencher une r activit cutan e dans les zones prot g es de la lumi re directe du soleil. De nombreuses affections dermatologiques peuvent tre caus es ou aggrav es par la lumi re du soleil (Tableau 75-2). Le r le de la lumi re dans l' vocation de ces r ponses peut d pendre d'anomalies g n tiques allant de d fauts bien d crits dans la r paration de l'ADN qui se produisent dans xeroderma pigmentosum aux anomalies h r ditaires dans la synth se de l'h me qui caract risent les porphyries. Le chromophore a t identifi dans certaines maladies de photosensibilit , mais l'agent absorbant l' nergie reste inconnu dans la majorit des cas. ruption de lumi re polymorphe Un type courant de maladie de photosensibilit est l' ruption de lumi re polymorphe (PMLE). De nombreuses personnes touch es ne consultent jamais un m decin parce que la maladie est souvent transitoire, se manifestant au printemps avec une exposition initiale au soleil, puis disparaissant spontan ment avec une exposition continue, un ph nom ne connu sous le nom de durcissement . Les principales manifestations de PMLE comprennent (souvent intens ment) de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s papules ryth mateuses prurigineuses qui peuvent fusionner en plaques dans une distribution in gale sur les zones expos es du tronc et des avant-bras. Le visage est g n ralement moins gravement impliqu . Alors que les r sultats morphologiques cutan s restent similaires pour chaque patient avec des r cidives ult rieures, des variations interindividuelles significatives des r sultats cutan s sont caract ristiques (d'o le terme polymorphe ). Une biopsie cutan e et des proc dures de phototest dans lesquelles la peau est expos e de multiples doses ryth mateuses d'UV-A et d'UV-B peuvent aider au diagnostic. Le spectre d'action du PMLE se situe g n ralement dans ces parties du spectre solaire. Alors que le traitement d'une pouss e aigu de PMLE peut n cessiter des glucocortico des topiques ou syst miques, les approches de pr vention de la PMLE sont Les m dicaments externes, les plantes, les aliments importants et comprennent l'utilisation de filtres solaires large spectre haute protection contre les UVA et haute protection contre les SPF, ainsi que l'induction d'un durcissement par l'administration prudente de rayons UV-B ( large bande ou bande troite) et/ou UV-A artificiels ou l'utilisation de psoral ne plus photochimioth rapie UV-A (PUVA) pendant 2 4 semaines avant l'exposition initiale au soleil. Une telle phototh rapie prophylactique ou photochimioth rapie au d but du printemps peut pr venir l'apparition de PMLE tout au long de l' t . Phototoxicit et photoallergie Ces troubles de la photosensibilit sont li s l'administration topique ou syst mique de m dicaments et d'autres produits chimiques. Les deux r actions n cessitent l'absorption d' nergie par un m dicament ou un produit chimique avec pour cons quence la production d'un photosensibilisateur l' tat excit qui peut transf rer son nergie absorb e une mol cule spectatrice ou l'oxyg ne mol culaire, g n rant ainsi des esp ces chimiques destructrices de tissus, y compris les ROS. La phototoxicit est une r action non immunologique qui peut tre caus e par des m dicaments et des produits chimiques, dont certains sont num r s dans le tableau 75-3. Les manifestations cliniques habituelles comprennent un ryth me ressemblant une r action aux coups de soleil qui desquame rapidement, ou p le , en quelques jours. De plus, un d me, des v sicules et des bulles peuvent survenir. La photoallergie est beaucoup moins fr quente et se distingue par le fait qu'il s'agit d'un processus immunopathologique. Le photosensibilisateur l' tat excit peut cr er des radicaux libres hapt niques tr s instables qui se lient de mani re covalente aux macromol cules pour former un antig ne fonctionnel capable d' voquer une r ponse d'hypersensibilit de type retard . Certains m dicaments et produits chimiques pouvant produire une photoallergie sont r pertori s dans le tableau 75-4. Les manifestations cliniques diff rent g n ralement de celles de la phototoxicit en ce sens qu'une dermatite ecz mateuse intens ment prurigineuse tend pr dominer et volue en changements lich nifi s, paissis et coriaces dans les zones expos es au soleil. Un petit sous-ensemble (peut- tre 5 10 %) de patients souffrant de photoallergie peut d velopper une hypersensibilit exquise persistante la lumi re m me lorsque le m dicament ou le produit chimique incrimin est identifi et limin , une condition connue sous le nom de r action la lumi re persistante. Un type tr s rare de photosensibilit persistante est connu sous le nom de dermatite actinique chronique. Les patients touch s sont g n ralement des hommes g s ayant de longs ant c dents de dermatite de contact allergique pr existante ou de photosensibilit . Ces personnes sont g n ralement extr mement sensibles aux UV-B, aux UV-A et aux longueurs d'onde visibles. La phototoxicit et la photoallergie peuvent souvent tre confirm es par des proc dures de phototest. Chez les patients pr sentant une photo-toxicit suspect e, la d termination de la dose ryth mateuse minimale (DEM) pendant que le patient est expos un agent suspect , puis la r p tition de la DEM apr s l'arr t de l'agent peuvent fournir un indice sur le m dicament ou le produit chimique responsable. Des tests de photopatch peuvent tre effectu s pour confirmer le diagnostic de photoallergie. Dans cette variante simple du test picutan ordinaire, une s rie de photoallerg nes connus est appliqu e sur la peau en double, et un ensemble est irradi avec une dose sub ryth male d'UV-A. Le d veloppement de changements ecz mateux sur les sites expos s au sensibilisant et la lumi re est un r sultat positif. Le l'anomalie caract ristique chez les patients pr sentant une r action lumineuse persistante est une diminution du seuil d' ryth me voqu + Salicylanilides halog n s + Hypericine (millepertuis) + + Ambrette musculaire + Piroxicam CHAPITRE 75 Photosensibilit et autres r actions la lumi re 390 par les UV-B. Le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s patients atteints de dermatite actinique chronique manifestent g n ralement un large spectre d'hyperr activit aux UV et n cessitent une photoprotection m ticuleuse, notamment en vitant l'exposition au soleil, en utilisant des crans solaires SPF lev (>30) et, dans les cas graves, une immunosuppression syst mique, comme avec l'azathioprine. La gestion de la photosensibilit des m dicaments implique avant tout l' limination de l'exposition aux agents chimiques responsables de la r action et la minimisation de l'exposition au soleil. Les sympt mes aigus de phototoxicit peuvent tre att nu s par des compresses fra ches et humides, des glucocortico des topiques et des AINS administr s par voie syst mique. Chez les personnes gravement touch es, un traitement rapide par glucocortico des syst miques peut tre utile. L'utilisation judicieuse d'analg siques peut tre n cessaire. Les r actions photoallergiques n cessitent une approche de gestion similaire. De plus, les patients pr sentant une r action persistante la lumi re et une dermatite actinique chronique doivent tre m ticuleusement prot g s contre l'exposition la lumi re. Chez certains patients pour lesquels des glucocortico des syst miques chroniques forte dose pr sentent des risques inacceptables, il peut tre n cessaire d'utiliser un m dicament immunosuppresseur tel que l'azathioprine, le cyclophosphamide, la cyclosporine ou le mycoph nolate mof til. Porphyrie Les porphyries (chap. 430) sont un groupe de maladies qui ont en commun des d rangements h r ditaires ou acquis dans la synth se de l'h me. L'h me est un t trapyrrole ou une porphyrine ch lat e au fer, et les porphyrines ch lat es non m talliques sont de puissants photosensibilisateurs qui absorbent intens ment la lumi re dans les parties courtes (400 410 nm) et longues (580 650 nm) du spectre visible. L'h me ne peut pas tre r utilis et doit tre synth tis en continu. Les deux compartiments du corps ayant la plus grande capacit de production sont la moelle osseuse et le foie. En cons quence, les porphyries proviennent de l'un ou l'autre de ces organes, avec pour r sultat final une production endog ne excessive de puissantes porphyrines photosensibilisantes. Les porphyrines circulent dans la circulation sanguine et diffusent dans la peau, o elles absorbent l' nergie solaire, deviennent photoexcit es, g n rent des ROS et voquent une photosensibilit cutan e. Le m canisme de photosensibilisation la porphyrine est connu pour tre photodynamique, ou d pendant de l'oxyg ne, et est m di par des ROS tels que l'oxyg ne singulet et les anions superoxydes. Porphyria cutanea tarda est le type de porphyrie le plus courant et est associ une diminution de l'activit de l'enzyme uroporphyrinog ne d carboxylase. Il existe deux types fondamentaux de PCT : (1) le type sporadique ou acquis, g n ralement observ chez les personnes ing rant de l' thanol ou recevant des strog nes ; et (2) le type h r ditaire, dans lequel il existe une transmission autosomique dominante d'une activit enzymatique d ficiente. Les deux formes sont associ es une augmentation des r serves h patiques de fer. Dans les deux types de PCT, la caract ristique pr dominante est la photosensibilit chronique caract ris e par une fragilit accrue de la peau expos e au soleil, en particulier des zones soumises des traumatismes r p t s tels que la dorsa des mains, les avant-bras, le visage et les oreilles. Les l sions cutan es pr dominantes sont les v sicules et les bulles qui se rompent, produisant des rosions humides (souvent base h morragique) qui gu rissent lentement, avec des cro tes et une d coloration violac e de la peau affect e. L'hypertrichose, le changement pigmentaire tachet et l'induration semblable la scl rodermie sont des caract ristiques associ es. Le diagnostic peut tre confirm biochimiquement par la mesure de l'excr tion urinaire de porphyrine, le dosage de la porphyrine plasmatique et le dosage de l' rythrocyte et/ou de l'uroporphyrinog ne d carboxylase h patique. De multiples mutations du g ne de l'uroporphyrinog ne d carboxylase ont t identifi es dans des populations humaines. Certains patients atteints de PCT ont des mutations associ es dans le g ne HFE, qui est li l'h mochromatose ; ces mutations pourraient contribuer la surcharge en fer observ e dans le PCT, bien que le statut en fer mesur par la ferritine s rique, les taux de fer et la saturation en transferrine ne soit pas diff rent de celui des patients atteints de PCT sans mutations HFE. Une infection ant rieure par le virus de l'h patite C semble tre un facteur de risque ind pendant de PCT. Le traitement de la PCT consiste en des phl botomies r p t es pour diminuer les r serves excessives de fer h patique et/ou de faibles doses intermittentes de chloroquine et d'hydroxychloroquine. La r mission long terme de la maladie peut tre obtenue si le patient limine l'exposition aux agents porphyrinog nes et l'exposit
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ion prolong e la lumi re du soleil. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies La protoporphyrie rythropo tique prend naissance dans la moelle osseuse et est due une diminution de l'enzyme mitochondriale ferroch latase secondaire de nombreuses mutations g n tiques. Les principales caract ristiques cliniques comprennent une photosensibilit aigu caract ris e par des br lures et des picotements subjectifs de la peau expos e qui se d veloppent souvent pendant ou juste apr s l'exposition au soleil. Il peut y avoir un gonflement de la peau associ et, apr s des pisodes r p t s, une cicatrisation semblable de la cire. Le diagnostic est confirm par la mise en vidence de taux lev s de protoporphyrine rythrocytaire libre. La d tection d'une augmentation de la protoporphyrine plasmatique aide distinguer la protoporphyrie rythropo tique de l'intoxication au plomb et de l'an mie ferriprive, dans lesquelles les niveaux de protoporphyrine rythrocytaire sont lev s en l'absence de photosensibilit cutan e et de niveaux lev s de protoporphyrine plasmatique. Le traitement comprend la r duction de l'exposition au soleil et l'administration orale du carot no de -carot ne, qui est un pi geur efficace des radicaux libres. Ce m dicament augmente la tol rance l'exposition au soleil chez certaines personnes touch es, bien qu'il n'ait aucun effet sur la ferroch latase d ficiente. Un algorithme de prise en charge des patients photosensibles est pr sent la Fig. 75-1. cran de laboratoire Photosensibilit retard e Phototesting Photo Patch Test Arr ter le m dicament Eruption cutan e persiste Ant c dents d'exposition au m dicament photosensibilisant Ant c dents d'association de l' ruption cutan e l'exposition UV-A Photosensibilit imm diate au m dicament Non li e Photosensibilit au m dicament Dermatite de contact photoallergique Plasma porphyrine ANA Ro/La Eruption cutan e dispara t Urticaire solaire UV-B ( UV-A) Lupus ryth mateux dermatomyosite Porphyrie ruption lumineuse polymorphe Lupus ryth mateux Dermatite atopique avec photoaggravation Dermatite actinique chronique + Phototest avec UV-B, UV-A et visible ; lire MED 30 min Phototest avec UV-B, UV-A et visible ; lire MED 24 h + + + + + + FIguRE 75-1 Algorithme pour le diagnostic d'un patient pr sentant une photosensibilit . ANA, anticorps antinucl aire ; MED, dose ryth mateuse minimale ; UV-A et UV-B, segments du spectre ultraviolet comprenant des longueurs d'onde de 320 400 nm et 290 320 nm, respectivement. tant donn que la photosensibilit de la peau r sulte de l'exposition au soleil, il s'ensuit que l' vitement absolu de la lumi re du soleil liminera ces troubles. Cependant, les modes de vie contemporains rendent cette approche peu pratique pour la plupart des individus. Ainsi, de meilleures approches de la photoprotection ont t recherch es. La photoprotection naturelle est assur e par les prot ines structurales de l' piderme, en particulier les k ratines et la m lanine. La quantit de m lanine et sa distribution dans les cellules sont g n tiquement r gul es, et les individus de teint plus fonc (types de peau IV VI) sont moins risque de d velopper des coups de soleil aigus et une tumeur maligne cutan e. D'autres formes de photoprotection comprennent les v tements et les crans solaires. Les v tements fabriqu s partir de tissus de protection solaire troitement tiss s, quelle que soit leur couleur, offrent une protection substantielle. Les chapeaux large bord, les manches longues et les pantalons r duisent tous l'exposition directe. Les crans solaires sont maintenant consid r s comme des m dicaments en vente libre, et une monographie du La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a reconnu les ingr dients de cat gorie I comme s rs et efficaces. Ces ingr dients sont num r s dans le tableau 75-5. Les crans solaires sont valu s pour leur effet photoprotecteur par leur facteur de protection solaire (FPS). Le FPS est simplement un rapport du temps n cessaire pour produire un ryth me de coup de soleil avec et sans application de cr me solaire. Le FPS de la plupart des crans solaires refl te la protection contre les UV-B mais pas contre les UV-A. La monographie de la FDA stipule que les crans solaires doivent tre valu s sur une chelle allant de minimal (FPS ffi2 et <12) mod r (FPS ffi12 et <30) lev (FPS ffi30, tiquet comme 30+). Les crans solaires large spectre contiennent la fois des produits chimiques absorbant les UV-B et des produits chimiques absorbant les UV-A, ces derniers comprenant l'avobenzone et l'ecamsule (acide t r phtalylid ne dicamphre sulfonique). Ces produits chimiques absorbent les rayons UV et transf rent l' nergie absorb e aux cellules environnantes. En revanche, les bloqueurs physiques d'UV (oxyde de zinc et dioxyde de titane) diffusent ou r fl chissent les UV. En plus de l'absorption de la lumi re, un d termin
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ant essentiel de l'effet photoprotecteur soutenu des crans solaires est leur r sistance l'eau. La monographie de la FDA a d fini des crit res de test stricts pour les crans solaires qui pr tendent poss der un degr lev de r sistance l'eau. Un certain degr de photoprotection peut tre obtenu en limitant le temps d'exposition au soleil pendant la journ e. tant donn qu'une grande partie de l'exposition totale au soleil d'une personne au cours de sa vie peut se produire avant l' ge de 18 ans, il est important d' duquer les parents et les jeunes enfants sur les dangers de la lumi re du soleil. Le simple fait d' liminer l'exposition midi r duira consid rablement l'exposition aux rayons UV vie. Les rayons UV peuvent tre utilis s des fins th rapeutiques. L'administration d'UV-B seul ou en combinaison avec des agents appliqu s localement peut induire des r missions de nombreuses maladies dermatologiques, y compris le psoriasis et la dermatite atopique. En particulier, les traitements UV-B bande troite (avec des ampoules fluorescentes mettant un rayonnement ~311 nm) ont une efficacit am lior e par rapport celle obtenue avec les UV-B large bande dans le traitement du psoriasis. La photochimioth rapie dans laquelle les psoral nes appliqu s par voie topique ou administr s par voie syst mique sont associ s aux UV-A (PUVA) est efficace dans le traitement du psoriasis et des premiers stades du lymphome cutan cellules T et du vitiligo. Les psoral nes sont des furocoumarines tricycliques qui, lorsqu'elles sont intercal es dans l'ADN et expos es aux UV-A, forment des adduits avec des bases pyrimidiques et forment ventuellement des liaisons crois es avec l'ADN. On pense que ces changements structurels diminuent la synth se de l'ADN et sont li s l'am lioration du psoriasis. La raison pour laquelle la photochimioth rapie PUVA est efficace dans le lymphome cutan cellules T n'est que partiellement comprise, mais il a t d montr qu'elle induit l'apoptose des populations de lymphocytes T atypiques dans la peau. Par cons quent, le traitement direct des lymphocytes atypiques circulants par photochimioth rapie extracorporelle (photoph r se) a t utilis dans le syndrome de S zary ainsi que dans d'autres maladies syst miques graves avec des lymphocytes atypiques circulants, telles que la maladie du greffon contre l'h te. Outre ses effets sur l'ADN, la photochimioth rapie PUVA stimule l' paississement de l' piderme et la synth se de la m lanine ; cette derni re propri t , associ e ses effets anti-inflammatoires, justifie l'utilisation de la PUVA dans le vitiligo d pigmentant. Le 8-m thoxypsoral ne oral et les UV-A semblent tre les plus efficaces cet gard, mais jusqu' 100 traitements s' tendant sur 12 18 mois peuvent tre n cessaires pour une repigmentation satisfaisante. Sans surprise, les principaux effets secondaires de la phototh rapie UV-B long terme et de la photochimioth rapie PUVA imitent ceux observ s chez les personnes expos es au soleil de mani re chronique et comprennent la s cheresse cutan e, les k ratoses actiniques et un risque accru de cancer de la peau. Malgr ces risques, l'indice th rapeutique de ces modalit s reste excellent. Il est important de choisir l'approche phototh rapeutique la plus appropri e pour une maladie dermatologique sp cifique. Par exemple, il a t rapport dans plusieurs tudes que les UV-B bande troite taient aussi efficaces que la photochimioth rapie PUVA dans le traitement du psoriasis, mais qu'ils pr sentaient un risque plus faible de d veloppement d'un cancer de la peau que la PUVA. CHAPITRE 75 Photosensibilit et autres r actions la lumi re Atlas des manifestations cutan es des maladies internes Thomas J. Lawley, Calvin McCall, Robert A. Swerlick Dans la pratique de la m decine, pratiquement tous les cliniciens rencontrent des patients atteints de maladies cutan es. Les m decins de toutes les sp cialit s sont confront s la t che quotidienne 76e de d terminer la nature et l'implication clinique de la maladie dermatologique. Chez les patients atteints d'une maladie de la peau, le m decin doit se demander si le processus cutan se limite la peau, ce qui repr sente un v nement purement dermatologique, ou s'il s'agit d'une manifestation d'une maladie interne li e l' tat de sant g n ral du patient. L' valuation et le diagnostic pr cis des l sions cutan es sont particuli rement critiques compte tenu de l'augmentation marqu e du m lanome et du cancer de la peau non m lanome. Les affections dermatologiques peuvent tre class es et cat goris es de nombreuses fa ons. Dans cet atlas, un groupe s lectionn d' ruptions cutan es inflammatoires et d'affections n oplasiques sont regroup es de la mani re suivante : maladies et l sions cutan es courantes, (2) cancer de la peau non m lanome, m lanome et l sions pigment es b nignes, (4) maladie infectieuse et peau, (5) maladie cutan e m diation immunologique et (6) manifes
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tations cutan es de maladie interne. (Figs. 76e-1 76e-19) Bien que la plupart de ces maladies inflammatoires courantes de la peau et de ces l sions n oplasiques et r actives b nignes se pr sentent g n ralement comme un processus principalement dermatologique, des associations syst miques sous-jacentes peuvent tre trouv es dans certains contextes. La dermatite atopique est souvent pr sente chez les patients pr sentant une diath se atopique, y compris l'asthme ou la sinusite. Le psoriasis va de plaques limit es sur les coudes et les genoux une atteinte rythrodermique et pustuleuse s v re et l'arthrite psoriasique associ e. Certains patients atteints d'alop cie areata peuvent pr senter une anomalie thyro dienne sous-jacente n cessitant un d pistage. Enfin, m me l'acn vulgaire, l'une des dermatoses inflammatoires les plus courantes, peut tre associ e un processus syst mique tel que le syndrome des ovaires polykystiques. (Figs. 76e-20 76e-27) Dans les populations ethniques peau claire, les taux de cancer de la peau sans m lanome augmentent un rythme alarmant. Le carcinome basocellulaire est le cancer le plus fr quent chez l'homme et est fortement li au rayonnement ultraviolet. Le carcinome pidermo de, y compris le k ratoacanthome, est le deuxi me cancer de la peau le plus fr quent dans la plupart des groupes ethniques et est galement le plus souvent li au rayonnement ultraviolet. Les tumeurs malignes cutan es moins courantes comprennent le lymphome cutan cellules T (mycosis fongo de), le carcinome et le lymphome m tastatique cutan . FIguRE 76e-1 Acn vulgaire, avec papules, pustules et com dons inflammatoires. (Avec la permission de Kalman Watsky, MD.) FIguRE 76e-2 Acn rosac e, avec ryth me facial pro minent, t langiectasies, papules parses et petites pustules. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) FIguRE 76e-3 Psoriasis. A. Le psoriasis typique est caract ris par de petites et de grandes plaques ryth mateuses avec une caille argent e adh rente. B. Des variantes inflammatoires aigu s du psoriasis peuvent pr senter des pustules superficielles r pandues. CHAPITRE 76e Atlas des manifestations cutan es des maladies internes PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 76e-4 Dermatite atopique, avec hyperpigmentation, lich nification et desquamation dans les fosses ant cubitales. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) FIguRE 76e-5 L'ecz ma dyshidrotique, caract ris par des v sicules profondes et un d tartrage des paumes et des doigts lat raux, est souvent associ une diath se atopique. Dermatite s borrh ique FIguRE 76e-6, avec ryth me et tartre dans le pli naso-labial. (Avec la permission de Robert A. Swerlick, MD.) Dermatite stase FIguRE 76e-7, avec des plaques ryth mateuses, squameuses et suintantes sur le bas de la jambe. Plusieurs ulc res de stase sont galement observ s chez cette patiente. Dermatite de contact allergique FIguRE 76e-8. A. Phase aigu , avec des plaques ecz mateuses fortement d limit es, pleureuses, dans une distribution p riorale. B. R action allergique de contact au nickel, phase chronique, avec une plaque ryth mateuse, lich nifi e, pleurant sur la peau expos e de mani re chronique un claquement m tallique. (B : Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) FIguRE 76e-9 Lichen plan, avec de multiples papules et plaques violac es sommet plat. La dystrophie des ongles, comme on le voit dans l'ongle du pouce de ce patient, peut galement tre une caract ristique. (Avec l'aimable autorisation de Robert Swerlick, MD ; avec par mission.) Vitiligo FIguRE 76e-11 dans une distribution acrale typique, avec d pigmentation cutan e frappante la suite d'une perte de m lanocytes. CHAPITRE 76e Atlas des manifestations cutan es des maladies internes Les k ratoses s borrh iques FIguRE 76e-10 sont des papules et des plaques coll es , cireuses et verruqueuses avec une vari t de couleurs allant du beige clair au noir. FIguRE 76e-12 Alopecia areata, caract ris e par une tache circulaire de cuir chevelu fortement d marqu e et compl tement d pourvue de poils. La pr servation des orifices folliculaires est r v latrice d'une alop cie non caressante. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) FIguRE 76e-13 Pityriasis rosea. Plusieurs plaques ryth mateuses rondes ou ovales avec une fine caille centrale sont r parties le long des lignes de tension cutan e sur le tronc. FIguRE 76e-16 Ch lo des r sultant du per age de l'oreille, avec des nodules de tissu cicatriciel de couleur chair exo-phytique ferme ryth mateuse. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 76e-14 A. Urticaire, avec papules et plaques caract ristiques discr tes et confluentes, d mateuses, ryth mateuses. DERMOGRAPHISME L' ryth me et la whealing se sont d velopp s apr s un caressage ferme de la peau. (B : Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) Kys
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tes pidermo des FIguRE 76e-15. Plusieurs nodules kystiques fermes enflamm s et non enflamm s sont observ s chez cette patiente. Souvent, un punctum folliculaire patuleux est observ sur la surface pidermique sus-jacente. FIguRE 76e-17 Les h mangiomes de cerise - papules ryth mateuses multiples violet fonc , g n ralement situ es sur le tronc - sont tr s fr quents et surviennent chez les adultes d' ge moyen plus g . FIguRE 76e-18 Gelure de la main, avec v siculation entour e d' d me et d' ryth me. (Avec la permission de Daniel F. Danzl, MD.) FIguRE 76e-22 Carcinome basocellulaire, avec ulc ration centrale et une bordure tumorale t langiectatique nacr e, roul e. Lymphome non hodgkinien FIguRE 76e-21 impliquant la peau, avec des nodules violac s typiques, de couleur prune . (Avec la permission de Jean Bolognia, MD.) FIguRE 76e-19 Gelure du pied, avec v siculation entour e d' d me et d' ryth me. (Avec la permission de Daniel F. Danzl, MD.) FIguRE 76e-20 Sarcome de Kaposi chez un patient atteint du sida. Les stades du patch, de la plaque et de la tumeur sont indiqu s. CHAPITRE 76e Atlas des manifestations cutan es des maladies internes FIguRE 76e-23 Mycosis fongo de est un lymphome cutan cellules T. Des l sions au stade de plaque sont observ es chez ce patient. (Figs. 76e-28 76e-33) tant donn que le pronostic du m lanome est principalement li la profondeur microscopique de l'invasion et que la d tection pr coce par un traitement chirurgical peut tre curative chez un pourcentage lev de patients, il est essentiel que tous les cliniciens acqui rent une certaine facilit pour valuer les l sions pigment es. Trois sous-types clinicopathologiques de m lanome - propagation superficielle, lentigo maligna et m lanome lentigineux acral - pr sentent g n ralement les caract ristiques not es dans la r gle ABCD : asym trie (une moiti de la l sion varie de l'autre moiti ) ; irr gularit de la bordure (la bordure circonf rentielle pr sente un aspect irr gulier, parfois irr gulier) ; couleur (la l sion pigment e pr sente une coloration et un ton in gaux, avec diverses nuances de brun, noir, rouge et blanc dans diff rentes zones) ; et diam tre (le diam tre est g n ralement >6 mm). Le sous-type le plus rare, le m lanome nodulaire, peut ne pas manifester toutes ces caract ristiques, mais peut plut t se pr senter sous la forme d'une l sion plus sym trique, uniform ment pigment e ou am lanotique. Des naevus m lanocytaires dysplasiques (atypiques) peuvent survenir sous forme de l sions solitaires ou multiples ainsi que dans le contexte d'un m lanome familial. Ces naevus pr sentent un certain degr d'asym trie, d'irr gularit de bordure et de variation de couleur. Les naevus ordinaires peuvent tre acquis ou cong nitaux et sont assez fr quents. FIguRE 76e-24 Le carcinome cutan m tastatique est caract ris par des nodules dermiques inflammatoires, souvent ulc r s. FIguRE 76e-27 Les k ratoses actiniques sont constitu es de papules ryth mateuses-tous hyperk ratosiques et de patchs sur la peau expos e au soleil. Ils surviennent chez les adultes d' ge moyen plus g et ont un certain potentiel de transmission maligne. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 76e-25 Le k ratoacanthome est un carcinome pidermo de de bas grade qui se pr sente sous la forme d'un nodule exophytique avec des d bris k ratiniques centraux. FIguRE 76e-26 Carcinome pidermo de est consid r ici comme une plaque hyperk ratosique, cro t e et quelque peu rod e sur la l vre inf rieure. La peau expos e au soleil de la t te, du cou, des mains et des bras sont d'autres sites typiques d'atteinte. FIguRE 76e-28 Nevi sont des prolif rations b nignes de n vom lanocytes caract ris es par des macules hyperpigment es de forme r guli re ou des papules de couleur uniforme. FIguRE 76e-29 Les naevus dysplasiques sont des l sions n vom lanocytaires pigment es et de forme irr guli re qui peuvent tre associ es un m lanome familial. FIguRE 76e-32 Le m lanome nodulaire se manifeste le plus souvent par un nodule noir croissance rapide, souvent ulc r ou cro t . Courtoisie de. S. Wright Caughman, MD ; avec permission.) CHAPITRE 76e Atlas des manifestations cutan es des maladies internes FIguRE 76e-30 M lanome propagation superficielle, le type de m lanome malin le plus commun, se caract rise par des variations de couleur (noir, bleu, brun, rose et blanc) et des bordures irr guli res. (Figs. 76e-34 76e-58) L'un des r les de la peau est de fonctionner comme une barri re du monde ext rieur. ce titre, une exposition des agents infectieux se produit et des infections bact riennes, virales, fongiques et parasitaires peuvent en r sulter. En outre, la peau peut tre impliqu e de mani re secondaire et fournit des indices diagnostiques d'infections syst miques telles que la m ningococc mie, la fi vre po
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	urpr e des montagnes Rocheuses, la maladie de Lyme et les embolies septiques. La plupart des maladies bact riennes et virales sexuellement transmissibles pr sentent une atteinte cutan e ; par exemple, la syphilis primaire et secondaire, le chancre mou, l'herp s simplex g nital et le condylome acuminatum. (Figs. 76e-59 76e-70) La maladie cutan e m diation immunologique peut tre largement localis e sur la peau et les muqueuses et se manifester par des cloques et des rosions telles que le pemphigus, la pemphigo de et la dermatite herp tiforme. Dans des maladies telles que le lupus ryth mateux diss min , la dermatomyosite et la vascularite, les manifestations cutan es ne sont souvent qu'un l ment d'un processus g n ralis . FIguRE 76e-31 Le m lanome malin de Lentigo se produit sur la peau expos e au soleil sous la forme d'une grande macule ou plaque hyperpigment e avec des pores irr guliers et une pigmentation variable. (Avec la permission d'Alvin Solomon, MD.) FIguRE 76e-33 Le m lanome lentigineux acral est plus fr quent chez les Noirs, les Asiatiques et les Hispaniques et se pr sente sous la forme d'une macule hyperpigment e ou d'une plaque agrandissante sur les paumes ou la plante des pieds. La diffusion lat rale des pigments est pr sente. FIguRE 76e-37 Impetigo contagiosa est une infection superficielle streptocoque ou Staphylococcus aureus constitu e de cro tes de couleur miel et d' rosions ryth mateuses pleureuses. Des l sions bulleuses sont parfois observ es. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 76e-34 L' rysip le est une infection streptococcique du derme superficiel et se compose de plaques bien d limit es, ryth mateuses, oed mateuses et chaudes. FIguRE 76e-38 V sicules tendres et rosions dans la bouche d'un patient atteint de la maladie main-pied-bouche. (Avec la permission de Stephen D. Gellis, MD.) FIguRE 76e-35 Varicelle, avec de nombreuses l sions diff rents stades d' volution : v sicules base ryth mateuse, v sicules ombilic es et cro tes. (Avec la permission de Robert Hartman, MD.) FIguRE 76e-39 ruption r ticulaire lact e de l' ryth me infectieux (cinqui me maladie). FIguRE 76e-36 Le zona est observ chez ce patient infect par le VIH sous forme de v sicules h morragiques et de pustules sur une base ryth mateuse dans une distribution dermatomique. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) FIguRE 76e-40 Molluscum contagiosum est une infection cutan e poxvirus caract ris e par de multiples papules ombilic es de couleur chair ou hypopigment es. (Avec la permission de Yale Resident's Slide Collection.) FIguRE 76e-43 Rocky Mountain spotted fever, with pinpoint pete-chial lesions on the palm and volar aspect of the wrist. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) CHAPITRE 76e Atlas des manifestations cutan es des maladies internes FIguRE 76e-44 L' ryth me migrant, la manifestation cutan e pr coce de la maladie de Lyme, se caract rise par des plaques annulaires ryth mateuses, souvent avec une papule ryth mateuse centrale au site de la piq re de tique. (Avec la permission de Yale Resident's Slide Collection.) FIguRE 76e-41 La leucoplasie poilue buccale se pr sente souvent sous forme de plaques blanches sur la langue lat rale et est associ e une infection par le virus Epstein-Barr. (De K Wolff et al : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 5e d. New York, McGraw-Hill, 2005. www .accessmedicine.com.) FIguRE 76e-42 M ningococcie fulminante, avec des patchs purpuriques angu-lar tendus. (Avec la permission de Stephen D. Gellis, MD.) FIguRE 76e-45 Syphilis primaire, avec un chancre ferme et non genre. (Avec la permission de Gregory Cox, MD.) PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 76e-46 La syphilis secondaire affecte g n ralement les paumes et la plante des pieds, avec des papules cailleuses, fermes et brun-rouge. (Avec la permission d'Alvin Solomon, MD.) FIguRE 76e-47 Condylomata lata sont des plaques inter-trigineuses humides et quelque peu verruqueuses observ es dans la syphilis secondaire. (Avec la permission de Yale Resident's Slide Collection.) FIguRE 76e-49 A. Tinea corporis est une infection fongique superficielle, consid r e ici comme une plaque squameuse annulaire ryth mateuse avec clairi re centrale. B. Une pr sentation courante de l'infection dermatophyte chronique implique les pieds (tinea pedis), les mains (tinea manum) et les ongles (tinea unguium). FIguRE 76e-48 Syphilis secondaire, avec l' ruption tronconique papulo-squameuse caract ristique. FIguRE 76e-50 Gale, avec des papules ryth mateuses typiques et peu de terriers lin aires. FIguRE 76e-51 L sions cutan es caus es par une piq re de Chironex fleckeri. (Avec la permission de V. Pranava Murthy, MD.) FIguRE 76e-53 Condylomata acuminata sont des l sions induites par le papillomavirus humain et chez ce patient
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sont consid r es comme de multiples papules verruqueuses fusionnant en plaques. (Avec la permission de S. Wright Caughman, MD.) CHAPITRE 76e Atlas des manifestations cutan es des maladies internes FIguRE 76e-54 Un patient pr sentant des caract ristiques de l promateux polaire FIguRE 76e-52 Chancro de, avec ulc res p niens caract ristiques et l pre : l sions cutan es nodulaires multiples, notamment du front, ad nite inguinale gauche associ e (bubo). et perte des sourcils. (Avec la permission de Robert Gelber, MD.) PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 76e-55 L sions cutan es de patients neutrop niques. A. Papules h morragiques au pied d'un patient sous traitement pour un my lome multiple. La biopsie et la culture ont d montr des esp ces d'aspergillose. B. Nodule rod sur le palais dur d'un patient subissant une chimioth rapie. La biopsie et la culture ont d montr des esp ces de mucor. C. Ecthyma gangrenosum chez un patient neutrop nique atteint de bact ri mie Pseudomonas aeruginosa. Embolies septiques FIguRE 76e-56, avec h morragie et infarctus dus une endocardite aigu Staphylococcus aureus. (Avec la permission de L. Baden, MD.) FIguRE 76e-57 V g tations (fl ches) dues une endocardite streptococcique viridans impliquant la valve mitrale. (Avec la permission de AW Karchmer, MD.) FIguRE 76e-58 La gonococc mie diss min e dans la peau est consid r e comme des papules et des pustules h morragiques avec des centres purpuriques dans une distribution acrale. (Avec la permission de Daniel M. Musher, MD.) CHAPITRE 76e Atlas des manifestations cutan es des maladies internes FIguRE 76e-60 Lupus ryth mateux disco de. Des plaques et des plaques atrophiques d pigment es entour es d'hyperpigmentation et d' ryth me associ s des cicatrices et une alop cie sont caract ristiques de cette forme cutan e de lupus. FIguRE 76e-59 Lupus ryth mateux. A. Lupus ryth mateux diss min , avec ryth me malaire pro minent et squameux. L'implication d'autres sites expos s au soleil est galement fr quente. B. Lupus ryth mateux aigu sur le haut de la poitrine, avec une coalescence ryth mateuse vive et l g rement d mateuse des papules et des plaques. (B : Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) FIguRE 76e-61 Dermatomyosite. L' ryth me violac p riorbitaire caract rise l' ruption h liotrope classique. (Avec la permission de James Krell, MD.) FIguRE 76e-62 Scl rodermie caract ris e par un faci s typique sans expression et semblable un masque. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 76e-65 L' ryth me polymorphe est caract ris par de multiples plaques ryth mateuses avec une morphologie de cible ou d'iris et repr sente g n ralement une r action d'hypersensibilit aux m dicaments ou aux infections (en particulier le virus de l'herp s simplex). (Avec la permission de Yale Resident's Slide Collection.) Scl rodermie FIguRE 76e-63, avec scl rose acrale et ulc res digitaux focaux. FIguRE 76e-64 La dermatomyosite implique souvent les mains sous forme de papules ryth mateuses dessus plat sur les phalanges (signe de Gottron) et de t langiectasies p ri-unguales. FIguRE 76e-66 Dermatite herp tiforme, se manifestant par des v sicules group es prurigineuses dans un emplacement typique. Les v sicules sont souvent excori es et peuvent galement se produire sur les genoux, les fesses, les coudes et le cuir chevelu d'apr s-guerre. FIguRE 76e-67 Pemphigus vulgaris. A. Des bulles rod es dans le dos. B. La muqueuse buccale est presque invariablement impliqu e, parfois avec des rosions sur la gencive, la muqueuse buccale, le palais, le pharynx post rieur ou la langue. (B : Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) FIguRE 76e-68 L' ryth me noueux est une panniculite caract ris e par des nodules et des plaques tendres et profonds, g n ralement situ s sur les membres inf rieurs. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) Vascularite FIguRe 76e-69. Des papules purpuriques palpables sur le bas des jambes sont observ es chez ce patient atteint de vascularite cutan e des petits vaisseaux. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) CHAPITRE 76e Atlas des manifestations cutan es des maladies internes Pemphigo de bulleuse FIguRE 76e-70, avec v sicules et bulles tendues sur une base ryth mateuse et urticaire. (Avec la permission de Yale Resident's Slide Collection.) (Figs. 76e-71 76e-78) Bien que de nombreuses maladies syst miques pr sentent galement des manifestations cutan es, il existe des marqueurs dermatologiques bien connus des maladies internes, dont certains sont pr sent s dans cette section. Bon nombre de ces marqueurs dermatologiques peuvent pr c der, accompagner ou suivre le diagnostic de maladie syst mique. L'acanthosis nigricans est un processus dermatologique prototypique qui se produit souvent en association avec des anomalies syst miques sous-jacentes, le plus sou
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	vent l'ob sit et la r sistance l'insuline. Il peut galement tre associ d'autres troubles endocriniens et plusieurs syndromes g n tiques rares. L'acanthosis nigricans malin peut survenir en association avec plusieurs tumeurs malignes, en particulier l'ad nocarcinome du tractus gastro-intestinal, du poumon et du sein. D'autres marqueurs de la maladie interne dans cette section comprennent le myx d me pr tibial, qui est associ une maladie thyro dienne, et le syndrome de Sweet, qui peut tre associ des tumeurs h matologiques malignes, des tumeurs solides, des infections ou une maladie inflammatoire de l'intestin. La peau est galement impliqu e dans de nombreuses maladies inflammatoires syst miques telles que la sarco dose, la polyarthrite rhumato de et le lupus ryth mateux. FIguRE 76e-71 Acanthosis nigricans, avec des plaques hyperpigment es typiques sur une surface verruqueuse en velours sur le cou. FIguRE 76e-74 Nodules rhumato des bilat raux des extr mit s sup rieures. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 76e-75 Neurofibromatose, avec de nombreux neurofibromes cutan s de couleur chair. FIguRE 76e-72 Pr tibial myxedema manifesting as waxy, infiltrated plaques in a patient with Graves disease. FIguRE 76e-73 Plaque ryth mateuse indur e de Sweet syn-drome, avec bordure pseudov siculaire. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) FIguRE 76e-76 N crose coumarinique. On voit une n crose cutan e et sous-cutan e d'un sein. D'autres zones graisseuses, telles que les fesses et les cuisses, sont galement des sites d'implication fr quents. (Avec la permission de Kim Yancey, MD.) FIguRE 76e-77 Sarcoid. A. Des papules infiltr es et des plaques de couleur variable sont observ es dans un emplacement paranasal et p riorbitaire typique. B. Papules et plaques coalescentes infiltr es, hyperpigment es et l g rement ryth mateuses sur le haut du bras. (B : Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) FIguRE 76e-78 Pyoderma gangrenosum sur l'aspect dorsal des deux mains. Plusieurs ulc res n crotiques sont entour s d'une bordure violac e et min e. (Avec la permission de Robert Swerlick, MD.) CHAPITRE 76e Atlas des manifestations cutan es des maladies internes PARTIE 2 An mie et polycyth mie John W. Adamson, Dan L. Longo HEMATOPOIESIS AND THE PHYSIOLOgIC BASIS OF RED CELL PRODUCTION Hematopoiesis is the process by which the formed elements of blood are produced. Le processus est r gul par une s rie d' tapes commen ant avec la cellule souche h matopo tique. Les cellules souches sont capables de cellules sanguines pro-rouges. La taille de la masse des globules rouges refl te l' quilibre entre la production et la destruction des globules rouges. La base physiologique de la production et de la destruction des globules rouges permet de comprendre les m canismes qui peuvent conduire l'an mie. Le r gulateur physiologique de la production de globules rouges, l'hormone glycoprot ique EPO, est produit et lib r par les cellules de la muqueuse capillaire p ritubulaire dans le rein. Ces cellules sont des cellules pith liales hautement sp cialis es. Une petite quantit d'EPO est produite par les h patocytes. Le stimulus fondamental pour la production d'EPO est la disponibilit de l'O2 pour les besoins m taboliques des tissus. La cl de la r gulation des g nes de l'EPO est le facteur inductible par l'hypoxie (HIF)-1 . En pr sence d'O2, HIF-1 est hydroxyl e au niveau d'une proline cl 77 SECTion 10 HEMAToLogiC ALTERATionS, permettant HIF-1 d' tre ubiquitin et d grad via les globules rouges producteurs, toutes les classes de granulocytes, monocytes, plaquettes et les cellules du syst me immunitaire. Le m canisme mol culaire pr cis - intrins que la cellule souche elle-m me ou par l'action de facteurs extrins ques - par lequel la cellule souche s'engage dans une lign e donn e n'est pas enti rement d fini. Cependant, des exp riences chez la souris sugg rent que l'ery tor ne se d veloppe pas en l'absence d'expression de la voie du th some GATA-1. Si l'O2 devient limitant, cette tape critique d'hydroxylation ne se produit pas, permettant HIF-1 de s'associer d'autres prot ines, de se translocaliser dans le noyau et de r guler la hausse l'expression du g ne EPO, entre autres. Une alt ration de l'apport d'O2 au rein peut r sulter d'une diminution de la masse des globules rouges (an mie), d'une alt ration de la charge en O2 de la mol cule d'h moglobine ou d'une h moglobine mutante haute affinit pour l'O2 (hypox mie) ou, rarement, d'une alt ration du flux sanguin vers le rein (st nose de l'art re r nale). L'EPO r git la production quotidienne de globules rouges, et les niveaux ambiants de l'hormone peuvent tre mesur s dans le plasma par des dosages immunologiques sensibles - le niveau normal tant de 10 25 U/L. Lorsque la concentration d'h moglobine tombe en dessous de 100 120 g/L (10 1
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	2 g/dL), les niveaux d'EPO plasmatique augmentent proportionnellement la gravit de l'an mie (Fig. 77-2). En circulation, l'EPO a un temps de demi-d douanement de 6 9 h. L'EPO agit en se liant des r cepteurs sp cifiques la surface des pr curseurs rythro des de la moelle, les induisant pro-vie et m rir. Avec la stimulation l'EPO, la production de globules rouges peut tre multipli e par quatre ou cinq sur une p riode de 1 2 semaines, mais seulement en pr sence de nutriments ad quats, en particulier le fer. La capacit fonctionnelle de l' rythron n cessite donc une production r nale normale d'EPO, une moelle rythro de fonctionnelle et un apport ad quat de substrats pour la synth se de l'h moglobine. Un d faut dans l'un de ces composants cl s peut entra ner une an mie. G n ralement, l'an mie est reconnue en laboratoire lorsque le taux d'h moglobine ou d'h matocrite d'un patient est r duit en dessous d'une valeur attendue (la plage normale). La probabilit et la gravit de l'an mie sont d finies en fonction de l' cart de l'h moglobine/h matocrite du patient par rapport aux valeurs attendues pour les sujets normaux appari s selon l' ge et le sexe. La concentration d'h moglobine chez l'adulte a une distribution gaussienne. Les facteurs de transcription et FOG-1 (ami de GATA-1) (Chap. 89e). Apr s l'engagement de la lign e, les cellules prog nitrices et pr curseurs h matopo tiques sont de plus en plus sous l'influence r gulatrice des facteurs de croissance et des hormones. Pour la production de globules rouges, l' rythropo tine (EPO) est la principale hormone de r gulation. L'EPO est n cessaire pour le maintien des cellules prog nitrices rythro des engag es qui, en l'absence de l'hormone, subissent une mort cellulaire programm e (apoptose). Le processus r gul de production de globules rouges est l' rythropo se, et ses l ments cl s sont illustr s dans la Fig. 77-1. Dans la moelle osseuse, le premier pr curseur de la thyro de rythrocytaire morphologiquement reconnaissable est le pronormoblaste. Cette cellule peut subir quatre cinq divisions cellulaires, ce qui entra ne la production de globules rouges matures 16 32. Avec l'augmentation de la production d'EPO, ou l'administration d'EPO en tant que m dicament, le nombre de cellules prog nitrices pr coces est amplifi et, son tour, donne lieu une augmentation du nombre d' rythrocytes. La r gulation de la production d'EPO elle-m me est li e l'oxyg nation des tissus. Chez les mammif res, l'O2 est transport vers les tissus li s l'h moglobine contenue dans les globules rouges circulants. Le globule rouge mature a un diam tre de 8 m, est anucl , de forme disco de et extr mement souple afin de traverser la microcirculation avec succ s ; son int grit membranaire est maintenue par la g n ration intracellulaire d'ATP. La production normale de globules rouges entra ne le remplacement quotidien de 0,8 1% de tous les globules rouges circulants dans le corps, car le globule rouge moyen vit 100 120 jours. L'organe responsable de la production de globules rouges s'appelle l' rythron. L' rythron est un organe dynamique compos d'un pool de cellules pr curseurs rythro des de la moelle qui prolif rent rapidement et d'une grande masse de cellules circulantes matures FIguRE 77-2 Taux d' rythropo tine (EPO) en r ponse l'an mie. Lorsque le taux d'h moglobine tombe 120 g/L (12 g/dL), les taux plasmatiques d'EPO augmentent logarithmiquement. En pr sence de rein chronique Manifestations cardinales et pr sentation de la maladie ou inflammation chronique, les taux d'EPO sont g n ralement plus faibles que pr vu pour le degr d'an mie. mesure que les individus vieillissent, le niveau de L'EPO n cessaire pour maintenir des taux d'h moglobine normaux semble augmenter. FIguRE 77-1 The physiologic regulation of red cell production by (From RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, tension d'oxyg ne tissulaire. H moglobines McGraw-Hill, 2010.) signifie que la valeur de l'h matocrite chez les hommes adultes est de 47 % ( cart type, 7 %) et que chez les femmes adultes, elle est de 42 % ( 5 %). Toute valeur unique d'h matocrite ou d'h moglobine entra ne une probabilit d'an mie associ e. Ainsi, un h matocrite <39 % chez un homme adulte ou <35 % chez une femme adulte n'a qu'environ 25 % de chances d' tre normal. Les taux d'h matocrite sont moins utiles que les taux d'h moglobine pour valuer l'an mie, car ils sont calcul s plut t que mesur s directement. Les faibles valeurs pr sum es d'h moglobine ou d'h matocrite sont plus facilement interpr t es si les valeurs ant rieures pour le m me patient sont connues des fins de comparaison. L'Organisation mondiale de la sant (OMS) d finit l'an mie comme un taux d'h moglobine <130 g/L (13 g/dL) chez les hommes et <120 g/L (12 g/dL) chez les femmes. Les l ments critiques de l' rythropo se - la production d'EPO, la disponibilit en fer, la capacit prolif rati
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ve de la moelle osseuse et la maturation efficace des pr curseurs des globules rouges - sont utilis s pour la classification initiale de l'an mie (voir ci-dessous). PR SENTATION CLINIQUE DE L'AN MIE Signes et sympt mes L'an mie est le plus souvent reconnue par des tests de laboratoire de d pistage anormaux. Les patients pr sentent moins fr quemment une an mie avanc e et les signes et sympt mes qui l'accompagnent. L'an mie aigu est due une perte de sang ou une h molyse. Si la perte de sang est l g re, l'am lioration de l'apport d'O2 est obtenue par des modifications de la courbe de dissociation O2-h moglobine m di es par une diminution du pH ou une augmentation du CO2 (effet Bohr). Avec la perte de sang aigu , l'hypovol mie domine le tableau clinique, et les taux d'h matocrite et d'h moglobine ne refl tent pas le volume de sang perdu. Des signes d'instabilit vasculaire apparaissent avec des pertes aigu s de 10 15% du volume sanguin total. Chez ces patients, le probl me n'est pas l'an mie, mais l'hypotension et la diminution de la perfusion des organes. Lorsque >30 % du volume sanguin est perdu soudainement, les patients sont incapables de compenser avec les m canismes habituels de contraction vasculaire et les changements dans le flux sanguin r gional. Le patient pr f re rester en d cubitus dorsal et pr sentera une hypotension posturale et une tachycardie. Si le volume de sang perdu est >40 % (c'est- -dire >2 L chez l'adulte de taille moyenne), des signes de choc hypovol mique, notamment de confusion, de dyspn e, de diaphor se, d'hypotension et de tachycardie, apparaissent (chap. 129). Ces patients pr sentent des d ficits importants dans la perfusion des organes vitaux et n cessitent un remplacement imm diat du volume. Avec l'h molyse aigu , les signes et les sympt mes d pendent du m canisme qui conduit la destruction des globules rouges. Une h molyse intravasculaire avec lib ration d'h moglobine libre peut tre associ e des maux de dos aigus, une h moglobine libre dans le plasma et l'urine et une insuffisance r nale. Les sympt mes associ s une an mie plus chronique ou progressive d pendent de l' ge du patient et de l'ad quation de l'apport sanguin aux organes critiques. Les sympt mes associ s l'an mie mod r e comprennent la fatigue, la perte d'endurance, l'essoufflement et la tachycardie (en particulier avec l'effort physique). Cependant, en raison des m canismes compensatoires intrins ques qui r gissent la courbe de dissociation O2-h moglobine, l'apparition progressive de l'an mie, en particulier chez les jeunes patients, peut ne pas tre associ e des signes ou des sympt mes jusqu' ce que l'an mie soit s v re (h moglobine <70 80 g/L [7 8 g/dL]). Lorsque l'an mie se d veloppe sur une p riode de jours ou de semaines, le volume sanguin total est normal l g rement augment , et les modifications du d bit cardiaque et du d bit sanguin r gional aident compenser la perte globale de la capacit de transport de l'O2. Les changements dans la position de la courbe de dissociation O2-h moglobine expliquent une partie de la r ponse compensatoire l'an mie. Avec l'an mie chronique, les niveaux intracellulaires de 2,3-bisphosphoglyc rate augmentent, d pla ant la courbe de dissociation vers la droite et facilitant le d chargement de l'O2. Ce m canisme compensatoire ne peut maintenir l'administration d'O2 dans les tissus normaux qu'en cas de d ficit de 20 30 g/L (2 3 g/dL) en concentration d'h moglobine. Enfin, une protection suppl mentaire de l'apport d'O2 aux organes vitaux est obtenue par la d rivation du sang loin des organes qui sont relativement riches en approvisionnement en sang, en particulier les reins, les intestins et la peau. Certains troubles sont couramment associ s l'an mie. Les tats inflammatoires chroniques (par exemple, infection, polyarthrite rhumato de, cancer) sont associ s une an mie l g re mod r e, tandis que les troubles lymphoprolif ratifs, tels que la leuc mie lympho de chronique et certains autres n oplasmes cellules B, peuvent tre associ s une h molyse auto-immune. Approche du patient dyspn ique L' valuation du patient souffrant d'an mie n cessite une anamn se minutieuse et un examen physique. Les ant c dents nutritionnels li s la consommation de drogues ou d'alcool et les ant c dents familiaux d'an mie doivent toujours tre valu s. Certaines origines g ographiques et ethniques sont associ es une probabilit accrue d'un trouble h r ditaire de la mol cule d'h moglobine ou du m tabolisme interm diaire. Le d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase (G6PD) et certaines h moglobinopathies sont observ s plus fr quemment chez les personnes d'origine moyen-orientale ou africaine, y compris les Afro-Am ricains qui pr sentent une fr quence lev e de d ficit en G6PD. D'autres informations qui peuvent tre utiles comprennent l'exposition certains agents toxiques ou m dicaments et les sympt mes li s d'autres troubles couramment associ s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l'an mie. Ceux-ci comprennent des sympt mes et des signes tels que des saignements, de la fatigue, un malaise, de la fi vre, une perte de poids, des sueurs nocturnes et d'autres sympt mes syst miques. Des indices sur les m canismes de l'an mie peuvent tre fournis l'examen physique par des r sultats d'infection, de sang dans les selles, d'ad nopathie, de spl nom galie ou de p t chies. La spl nom galie et la lymphad nopathie sugg rent une maladie lymphoprolif rative sous-jacente, tandis que les p t chies sugg rent un dysfonctionnement plaquettaire. Les mesures de laboratoire ant rieures sont utiles pour d terminer le moment de l'apparition. Chez le patient an mique, l'examen physique peut d montrer un rythme cardiaque puissant, de fortes impulsions p riph riques et un murmure systolique de flux . La peau et les muqueuses peuvent tre p les si l'h moglobine est <80 100 g/L (8 10 g/dL). Cette partie de l'examen physique doit se concentrer sur les zones o les vaisseaux sont proches de la surface, telles que les muqueuses, les lits d'ongles et les plis palmaires. Si les plis palmaires sont plus clairs que la peau environnante lorsque la main est en hyperextension, le taux d'h moglobine est g n ralement <80 g/L (8 g/dL). Le tableau 77-1 r pertorie les tests utilis s dans le bilan initial de l'an mie. Une num ration formule sanguine compl te (CBC) de routine est requise dans le cadre de l' valuation et comprend les indices d'h moglobine, d'h matocrite et de globules rouges : le volume cellulaire moyen (MCV) en femtolitres, l'h moglobine cellulaire moyenne (MCH) en picogrammes par cellule et la concentration moyenne d'h moglobine par volume de globules rouges (MCHC) en grammes par litre (non-SI : grammes par d cilitre). Les indices de globules rouges sont calcul s comme indiqu dans le tableau 77-2, et les variations normales de l'h moglobine et de l'h matocrite avec l' ge sont indiqu es dans le tableau 77-3. Un certain nombre de facteurs physiologiques affectent le CBC, notamment l' ge, le sexe, la grossesse, le tabagisme et l'altitude. Des taux d'h moglobine normaux lev s peuvent tre observ s dans les hommes et les femmes qui vivent en altitude ou qui fument beaucoup. Les l vations de l'h moglobine dues au tabagisme refl tent une compensation normale due au d placement de l'O2 par le CO dans la liaison de l'h moglobine. D'autres informations importantes sont fournies par le nombre de r ticulocytes et les mesures de l'apport en fer, y compris le fer s rique, la capacit totale de fixation du fer (TIBC ; une mesure indirecte de la transferrine s rique) et la ferritine s rique. Les alt rations marqu es des indices de globules rouges refl tent g n ralement des troubles de la maturation ou une carence en fer. Une valuation minutieuse du frottis sanguin p riph rique est importante, et les laboratoires cliniques fournissent souvent une description des globules rouges et blancs, une num ration diff rentielle des globules blancs et la num ration plaquettaire. Chez les patients pr sentant une an mie s v re et des anomalies de la morphologie des globules rouges et/ou un faible nombre de r ticulocytes, une ponction ou une biopsie de moelle osseuse peut aider au diagnostic. D'autres tests de valeur dans le diagnostic d'an mies sp cifiques sont discut s dans les chapitres sur des tats pathologiques sp cifiques. Les composants du CBC aident galement la classification de l'an mie. La microcytose se traduit par un MCV inf rieur la normale (<80), tandis que des valeurs lev es (>100) refl tent la macrocytose. La MCH et la MCHC refl tent des d fauts dans la synth se de l'h moglobine (hypochromie). Les compteurs de cellules automatis s d crivent la largeur de distribution du volume des globules rouges (RDW). Le VGM (repr sentant le pic de la courbe de distribution) est insensible l'apparition de petites populations de macrocytes ou de microcytes. Un technicien de laboratoire exp riment I. \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|Complete blood count (CBC)\|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| A. Taux d' rythrocytes 2. 3. B. Index rythrocytaire 2. 3. 4. C. Num ration des globules blancs 2. Segmentation nucl aire des neutrophiles D. Num ration des plaquettes E. MORPHOLOGIE CELLULAIRE 2. 3. 4. 5. II. A. B. III. A. 1. 2. 3. B. Biopsy (1) 2. Morphologie rapport aM/E, rapport des pr curseurs my lo des aux pr curseurs rythro des. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Concentration moyenne d'h moglobine cellulaire = (h moglobine 33 2 % 10)/h matocrite, ou MCH/MCV TABLEAU 77-3 CHAngES dans noRMAL HEMogLoBin/HEMAToCRiT vALuES wiTH AgE, SEx, AnD PREgnAnCy ge/Sexe H moglobine, g/dL H matocrite, % Source : De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill. FIguRE 77-3 Frottis sanguin normal (coloration de Wright). Champ
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de forte puissance montrant des globules rouges normaux, un neutrophile et quelques plaquettes. (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill, 2010.) sera en mesure d'identifier des populations mineures de grandes ou petites cellules ou de cellules hypochromiques avant que les indices de globules rouges ne changent. Frottis de sang p riph rique Le frottis de sang p riph rique fournit des informations importantes sur les d fauts de production des globules rouges (chap. 81e). En compl ment des indices de globules rouges, le frottis sanguin r v le galement des variations de la taille des cellules (anisocytose) et de la forme (poikilocytose). Le degr d'anisocytose est g n ralement corr l une augmentation du RDW ou de la gamme de tailles de cellules. La po kilocytose sugg re un d faut de maturation des pr curseurs des globules rouges dans la moelle osseuse ou une fragmentation des globules rouges circulants. Le frottis sanguin peut galement r v ler des cellules rouge polychrome l g rement plus grandes que la normale et de couleur bleu gris tre sur la tache de Wright-Giemsa. Ces cellules sont des r ticulocytes qui ont t lib r s pr matur ment de la moelle osseuse, et leur couleur repr sente des quantit s r siduelles d'ARN ribosomique. Ces cellules apparaissent en circulation en r ponse la stimulation de l'EPO ou des dommages architecturaux de la moelle osseuse (fibrose, infiltration de la moelle par des cellules malignes, etc.) qui entra nent leur lib ration d sordonn e de la moelle. L'apparition de globules rouges nucl s, de corps Howell-Jolly, de cellules cibles, de cellules falciformes et d'autres peut fournir des indices sur des troubles sp cifiques (Fig. 77-3 77-11). Comptage des r ticulocytes Un comptage pr cis des r ticulocytes est essentiel la classification initiale de l'an mie. Les r ticulocytes sont des globules rouges qui FIguRE 77-4 An mie ferriprive s v re. Globules rouges microcytaires et hypochromiques plus petits que le noyau d'un lymphocyte associ s une variation marqu e de la taille (anisocytose) et de la forme (poikilocytose). (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill. FIguRE 77-5 Macrocytose. Les globules rouges sont plus gros qu'un petit lymphocyte et bien h moglobin s. Souvent, les macrocytes sont de forme ovale (macro-ovalocytes). FIguRE 77-8 Cellules cibles. Les cellules cibles ont une apparence d' il de taureau et sont observ es dans la thalass mie et dans les maladies du foie. (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill. FIguRE 77-6 Corps Howell-Jolly. En l'absence d'une rate fonctionnelle, les restes nucl aires ne sont pas limin s des globules rouges et restent sous forme de petites inclusions bleues coloration homog ne sur la coloration de Wright. (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill. FIguRE 77-9 Fragmentation des globules rouges. Les globules rouges peuvent se fragiliser en pr sence de corps trangers dans la circulation, tels que des valves cardiaques m caniques, ou dans le cadre d'une l sion thermique. (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill. FIguRE 77-7 Modifications des globules rouges dans la my lofibrose. Le panneau de gauche montre une cellule en forme de larme. Le panneau de droite montre un globule rouge nucl . Ces formes peuvent tre observ es dans la my lofibrose. FIguRE 77-10 Uremia. Les globules rouges dans l'ur mie peuvent acqu rir de nombreuses petites projections pineuses r guli rement espac es. De telles cellules, appel es cellules de bavure ou chinocytes, se distinguent facilement des acanthocytes spiculation irr guli re illustr s dans la Fig. 77-11. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 77-11 Cellules perons. Les perons sont reconnus comme des globules rouges d form s contenant plusieurs projections pineuses irr guli rement r parties. Les cellules pr sentant cette anomalie morphologique sont galement appel es acanthocytes. (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill, 2010.) ont t r cemment lib r s de la moelle osseuse. Ils sont identifi s par coloration avec un colorant supravital qui pr cipite l'ARN ribosomique (Fig. 77-12). Ces pr cipit s apparaissent comme des taches bleues ou noires ponctu es et peuvent tre compt s manuellement ou, actuellement, par mission fluorescente de colorants qui se lient l'ARN. Cet ARN r siduel est m tabolis au cours des 24 36 premi res heures de la dur e de vie du r ticulocyte en circulation. Normalement, le nombre de r ticulocytes varie de 1 2 % et refl te le remplacement quotidien de 0,8 1,0 % de la population de globules rouges en circulation. Une num ration des r ticulocytes corrig e fournit une mesure fiable de la production efficace de globules rouges
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	. Dans la classification initiale de l'an mie, le nombre de r ticulocytes du patient est compar la r ponse r ticulocytaire attendue. En g n ral, si les r ponses de l'EPO et de la moelle rythro de l'an mie mod r e [h moglobine <100 g/L (10 g/dL)] sont intactes, le taux de production de globules rouges augmente de deux trois fois la normale dans les 10 jours suivant l'apparition de l'an mie. Face une an mie tablie, une r ponse r ticulocytaire inf rieure deux trois fois la normale indique une r ponse m dullaire inad quate. Pour utiliser le nombre de r ticulocytes pour estimer la r ponse m dullaire, deux corrections sont n cessaires. La premi re correction ajuste le nombre de r ticulocytes en fonction du nombre r duit de globules rouges en circulation. Avec l'an mie, le pourcentage de r ticulocytes peut tre augment alors que le nombre absolu est inchang . Pour corriger cet effet, le pourcentage de r ticulocytes est multipli par le rapport de l'h moglobine ou de l'h matocrite du patient l'h moglobine/h matocrite attendu FIguRE 77-12 R ticulocytes. La coloration au bleu de m thyl ne pr sente un ARN r siduel dans les globules rouges nouvellement fabriqu s. (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill. Correction n 1 pour l'an mie : Cette correction produit le nombre corrig de r ticulocytes. Chez une personne dont le nombre de r ticulocytes est de 9 %, l'h moglobine de 7,5 g/dL et l'h matocrite de 23 %, le nombre absolu de r ticulocytes = 9 (7.5/15) [ou (23/45)] = 4,5 % Note Cette correction n'est pas effectu e si le nombre de r ticulocytes est indiqu en chiffres absolus (par exemple, 50 000/ L de sang) Correction n 2 pour une dur e de vie plus longue des r ticulocytes lib ration pr matur e dans le sang : Cette correction produit l'indice de production de r ticulocytes. Chez une personne dont le nombre de r ticulocytes est de 9 %, l'h moglobine de 7,5 g/dL et l'h matocrite de 23 %, l'indice de production de r ticulocytes (7.5/15) (h moglobinocorrection) = 9 =2,25 pour l' ge et le sexe du patient (Tableau 77-4). Cela fournit une estimation du nombre de r ticulocytes corrig s de l'an mie. Pour convertir le nombre corrig de r ticulocytes en un indice de production de moelle, une correction suppl mentaire est n cessaire, selon que certains des r ticulocytes en circulation ont t lib r s de la moelle avant la maturit . Pour cette deuxi me correction, le frottis de sang p riph rique est examin pour voir s'il y a pr sence de macrocytes polychromatophiles. Ces cellules, repr sentant des r ticulocytes lib r s pr matur ment, sont appel es cellules de d calage , et la relation entre le degr de d calage et le facteur de correction de d calage n cessaire est montr e dans FIG.77 La correction est n cessaire car ces cellules lib r es pr matur ment survivent en tant que r ticulocytes en circulation pendant >1 jour, fournissant ainsi une estimation faussement lev e de la production quotidienne de globules rouges. Si la polychromasie est augment e, le nombre de r ticulocytes, d j corrig pour l'an mie, doit tre divis nouveau par 2 pour tenir compte du temps de maturation prolong des r ticulocytes. Le deuxi me fac tor de correction varie de 1 3 en fonction de la gravit de l'an mie. En g n ral, une correction de 2 est simplement utilis e. Une correction appropri e est indiqu e dans le tableau 77-4. Si les cellules polychromatophiles ne sont pas visibles sur le frottis sanguin, la deuxi me correction n'est pas n cessaire. Le d sormais doublement 1,5 2,5 FIguRE 77-13 Correction du nombre de r ticulocytes. Pour utiliser le nombre de r ticulocytes comme indicateur de la production efficace de globules rouges, le pourcentage de r ticulocytes doit tre corrig en fonction du niveau d'an mie et de la dur e de vie circulante des r ticulocytes. Les cellules rythro des mettent environ4,5 jours m rir. une h moglobine normale, les r ticulocytes sont lib r s dans la circulation avec environ1 jour restant sous forme de r ticulocytes. Cependant, avec diff rents niveaux d'an mie, les r ticulocytes (et m me les cellules rythro des plus pr coces) peuvent tre lib r s pr matur ment de la moelle. La plupart des patients viennent l'attention clinique avec des h matocrites au milieu des ann es 20, et donc un facteur de correction de 2 est couramment utilis parce que les r ticulocytes observ s vivront pendant 2 jours dans la circulation avant de perdre leur ARN. le nombre corrig de r ticulocytes est l'indice de production de r ticulocytes, et il fournit une estimation de la production de moelle par rapport la normale. Dans de nombreux laboratoires hospitaliers, le nombre de r ticulocytes est rapport non seulement en pourcentage, mais aussi en chiffres absolus. Si c'est le cas, aucune correction pour dilution n'est n cessaire. Un r sum de la r ponse appropri e de la moelle osseuse divers degr s d'an mie
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	est pr sent dans le Tableau 77-5. La lib ration pr matur e des r ticulocytes est normalement due une stimulation accrue de l'EPO. Cependant, si l'int grit du processus de lib ration de la moelle osseuse est perdue par infiltration tumorale, fibrose ou d'autres troubles, l'apparition de globules rouges nucl s ou de macrocytes polychromatophiles devrait toujours entra ner la deuxi me correction des r ticulocytes. La correction de d calage doit toujours tre appliqu e un patient souffrant d'an mie et d'un nombre tr s lev de r ticulocytes pour fournir un v ritable indice de production efficace de globules rouges. Les patients atteints d'an mie h molytique chronique s v re peuvent multiplier par six ou sept la production de globules rouges. Cette seule mesure confirme le fait que le patient a une r ponse appropri e l'EPO, une moelle osseuse qui fonctionne normalement et suffisamment de fer disponible pour r pondre aux demandes de nouvelle formation de globules rouges. Si l'indice de production de r ticulocytes est <2 face une an mie tablie, un d faut de prolif ration ou de maturation de la moelle rythro de doit tre pr sent. Tests d'approvisionnement et de stockage du fer Les mesures de laboratoire qui refl tent la disponibilit du fer pour la synth se de l'h moglobine comprennent le fer s rique, le TIBC et le pourcentage de saturation en transferrine. Le pourcentage de saturation en transferrine est obtenu en divisant le taux s rique de fer ( 100) par le TIBC. Le fer s rique normal varie de 9 27 mol/L (50 150 g/dL), tandis que le TIBC normal est de 54 64 mol/L (300 360 g/dL) ; la saturation normale de la transferrine varie de 25 50 %. Une variation diurne du fer s rique entra ne une variation du pourcentage de saturation en transferrine. La ferritine s rique est utilis e pour valuer les r serves totales de fer dans le corps. Les m les adultes ont des taux de ferritine s rique d'environ100 g/L en moyenne, ce qui correspond des r serves de fer d'environ1 g. Les femelles adultes ont des taux s riques de ferritine plus faibles, en moyenne 30 g/L, refl tant des r serves de fer plus faibles (environ300 mg). Un taux de ferritine s rique de 10 15 g/L indique un puisement des r serves de fer du corps. Cependant, la ferritine est galement un r actif en phase aigu et, en pr sence d'une inflammation aigu ou chronique, peut augmenter de plusieurs fois par rapport aux niveaux de r f rence. En r gle g n rale, une ferritine s rique >200 g/L signifie qu'il y a au moins du fer dans les r serves tissulaires. Examen de la moelle osseuse Un ponction et un frottis de moelle osseuse ou une biopsie l'aiguille peuvent tre utiles dans l' valuation de certains patients atteints d'an mie. Chez les patients pr sentant une an mie hypoprolif rative et un tat normal du fer, une moelle osseuse est indiqu e. L'examen de la moelle peut diagnostiquer des troubles m dullaires primaires tels que la my lofibrose, un d faut de maturation des globules rouges ou une maladie infiltrante (Fig. 77-14 77-16). L'augmentation ou la diminution d'une lign e cellulaire (my lo de vs rythro de) par rapport une autre est obtenue par un d nombrement diff rentiel des cellules nucl es dans un frottis de moelle osseuse (rapport my lo de/ rythro de [M/E]). Un patient pr sentant une an mie hypoprolif rative (voir ci-dessous) et un indice de production de r ticulocytes <2 d montrera un rapport M/E de 2 ou 3:1. En revanche, les patients atteints d'une maladie h molytique et ayant un indice de production >3 auront un rapport M/E d'au moins 1:1. Les troubles de la maturation sont identifi s partir de l' cart entre le rapport M/E et l'indice de production de r ticulocytes (voir ci-dessous). Le frottis de moelle ou la biopsie peuvent tre color s pour d tecter la pr sence de r serves de fer ou de fer dans le d veloppement des globules rouges. Le fer de stockage est sous forme de ferritine ou d'h mosid rine. Sur des frottis de moelle osseuse soigneusement pr par s, de petits granules de ferritine peuvent normalement tre vus sous immersion dans l'huile dans 20 40 % des rythroblastes en d veloppement. Ces cellules sont appel es sid roblastes. FIguRE 77-14 Moelle osseuse normale. Il s'agit d'une vue de faible puissance d'une section d'une biopsie de moelle osseuse normale color e l'h matoxyline et l' osine (H&E). Notez que les l ments cellulaires nucl s repr sentent 40 50% et la graisse (zones claires) repr sente 50 60% de la surface. (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill. FIguRE 77-15 Hyperplasie rythro de. Cette moelle montre une augmentation de la fraction de cellules dans la lign e rythro de comme on pourrait le voir lorsqu'une moelle normale compense une perte de sang aigu ou une h molyse. Le rapport my lo de/ rythro de (M/E) est d'environ 1:1. (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill. FIguRE 77-16 Hyper
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	plasie my lo de. Cette moelle montre une augmentation de la fraction de cellules dans la lign e my lo de ou granulocytaire comme on pourrait le voir dans une moelle normale r pondant l'infection. Le rapport my lo de/ rythro de (M/E) est >3:1. (De RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5e d. New York, McGraw-Hill. Des tests de laboratoire suppl mentaires peuvent tre utiles pour confirmer des diagnostics sp cifiques. Pour plus de d tails sur ces tests et sur leur application dans les troubles individuels, voir CHAPS. 126 130. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies D FINITION ET CLASSIFICATION DE L'AN MIE Classification initiale de l'an mie La classification fonctionnelle de l'an mie comporte trois grandes cat gories. Ce sont (1) des d fauts de production de moelle (hypoprolif ration), (2) des d fauts de maturation des globules rouges ( rythropo se inefficace) et (3) une diminution de la survie des globules rouges (perte de sang/h molyse). La classification est illustr e dans la Fig. 77-17. Une an mie hypoprolif rative est g n ralement observ e avec un faible indice de production de r ticulocytes associ peu ou pas de changement dans la morphologie des globules rouges (une an mie normocytaire normochrome) (chap. 126). Les troubles de la maturation ont g n ralement un indice de production de r ticulocytes l g rement mod r ment lev qui s'accompagne d'un indice macrocytaire (chap. 128) ou microcytaire (chap. Index rythrocytaire L'augmentation de la destruction des globules rouges secondaire l'h molyse entra ne une augmentation de l'indice de production de r ticulocytes au moins trois fois la normale (chap. 129), condition qu'une quantit suffisante de fer soit disponible. L'an mie h morragique n'entra ne g n ralement pas d'indices de production sup rieurs 2,0-2,5 fois la normale en raison des limites impos es l'expansion de la moelle rythro de par la disponibilit du fer. Dans le premier point de branchement de la classification de l'an mie, un indice de production de r ticulocytes >2,5 indique que l'h molyse est la plus probable. Un indice de production de r ticulocytes <2 indique soit une an mie hypoprolif rative, soit un trouble de la maturation. Ces deux derni res possibilit s peuvent souvent tre distingu es par les indices de globules rouges, par l'examen du frottis sanguin p riph rique ou par un examen de la moelle osseuse. Si les indices de globules rouges sont normaux, l'an mie est presque certainement de nature hypoprolif rative. Les troubles de la maturation sont caract ris s par une production inefficace de globules rouges et un faible indice de production de r ticulocytes. Des formes tranges de globules rouges - macrocytes ou microcytes hypochromiques - sont visibles sur le frottis sanguin p riph rique. Avec une an mie hypoprolif rative, pas d' rythro de H molyse/ h morragie Perte de sang H molyse intravasculaire D faut m tabolique Anomalie membranaire H moglobinopathie Destruction immunitaire Fragmentation Hypoprolif rative L sions m dullaires Infiltration/fibrose Aplasie Carence en fer Stimulation Inflammation Trouble de la maturation Anomalies cytoplasmiques Carence en fer Thalass mie An mie sid roblastique Anomalies nucl aires Normochromes normocytaires Morphologie des globules rouges micro ou macrocytaires Indice < 2,5 Indice 2,5 An mie CBC, num ration r ticulocytaire FIguRE 77-17 La classification physiologique de l'an mie. FSC: Formule sanguine comp te / h mogramme l'hyperplasie est not e dans la moelle, alors que les patients avec une production de globules rouges inefficace ont une hyperplasie rythro de et un rapport M/E <1:1. An mies hypoprolif ratives Au moins 75 % de tous les cas d'an mie sont de nature hypoprolif rative. Une an mie hypoprolif rative refl te une insuffisance m dullaire absolue ou relative dans laquelle la moelle rythro de n'a pas prolif r de mani re appropri e pour le degr d'an mie. La majorit des an mies hypoprolif ratives sont dues une carence en fer l g re mod r e ou une inflammation. Une an mie hypoprolif rative peut r sulter d'une l sion m dullaire, d'une carence en fer ou d'une stimulation inad quate de l'EPO. Ce dernier peut refl ter une alt ration de la fonction r nale, une suppression de la production d'EPO par des cytokines inflammatoires telles que l'interleukine 1 ou une r duction des besoins tissulaires en O2 due une maladie m tabolique telle que l'hypothyro die. Ce n'est qu'occasionnellement que la moelle osseuse est incapable de produire des globules rouges un rythme normal, et cela est plus fr quent chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Avec le diab te sucr ou le my lome, le d ficit en EPO peut tre plus marqu que pr vu par le degr d'insuffisance r nale. En g n ral, les an mies hypoprolif ratives sont caract ris es par des globules rouges normocytaires normochromiques, bien que des cellules microcytaires hypochromiques p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	uissent tre observ es avec une l g re carence en fer ou une maladie inflammatoire chronique de longue date. Les principaux tests de laboratoire pour distinguer les diff rentes formes d'an mie hypoprolif rative comprennent la capacit de fixation du fer et du fer s rique, l' valuation de la fonction r nale et thyro dienne, une biopsie ou une aspiration de la moelle pour d tecter les l sions de la moelle ou la maladie infiltrante, et la ferritine s rique pour valuer les r serves de fer. Une tache de fer sur la moelle d terminera le sch ma de distribution du fer. Les patients atteints d'an mie d'inflammation aigu ou chronique pr sentent un profil distinctif de fer s rique (faible), de TIBC (normal ou faible), de saturation en transferrine en pourcentage (faible) et de ferritine s rique (normale ou lev e). Ces changements dans les valeurs de fer sont provoqu s par l'hepcidine, l'hormone de r gulation du fer qui est produite par le foie et est augment e dans l'inflammation (Chap. 126). Une tendance distincte des r sultats est observ e dans la carence en fer l g re mod r e (faible taux de fer s rique, taux lev de TIBC, faible taux de saturation en transferrine, faible taux de ferritine s rique) (chap. 126). Les l sions m dullaires par les m dicaments, les maladies infiltrantes telles que la leuc mie ou le lymphome, ou l'aplasie m dullaire sont diagnostiqu es partir de la morphologie du sang p riph rique et de la moelle osseuse. En cas de maladie infiltrante ou de fibrose, une biopsie de moelle est n cessaire. Troubles de la maturation La pr sence d'une an mie avec un indice de production de r ticulocytes anormalement bas, une macro ou une microcytose au frottis et des indices anormaux de globules rouges sugg re un trouble de la maturation. Les troubles de la maturation sont divis s en deux cat gories : les d fauts de maturation nucl aire, associ s la macrocytose, et les d fauts de maturation cytoplasmique, associ s la microcytose et l'hypochromie, g n ralement dus des d fauts de synth se de l'h moglobine. L'indice de production de r ticulocytes insuffisamment bas est le reflet de l' rythropo se inefficace qui r sulte de la destruction dans la moelle des rythroblastes en d veloppement. L'examen de la moelle osseuse montre une hyperplasie rythro de. Les d fauts de maturation nucl aire r sultent d'une carence en vitamine B12 ou en acide folique, de dommages m dicamenteux ou de my lodysplasie. Les m dicaments qui interf rent avec la synth se de l'ADN cellulaire, tels que le m thotrexate ou les agents alkylants, peuvent produire un d faut de maturation nucl aire. L'alcool, seul, est galement capable de produire une macrocytose et un degr variable d'an mie, mais cela est g n ralement associ une carence en acide folique. Les mesures de l'acide folique et de la vitamine B12 sont essentielles non seulement pour identifier la carence en vitamines sp cifique, mais aussi parce qu'elles refl tent diff rents m canismes pathog n tiques (chap. 128). Les d fauts de maturation cytoplasmique r sultent d'une carence s v re en fer ou d'anomalies de la synth se de globine ou d'h me. La carence en fer occupe une position inhabituelle dans la classification de l'an mie. Si l'an mie ferriprive est l g re mod r e, la prolif ration de la moelle rythro de est mouss e et l'an mie est class e comme hypoprolif rative. Cependant, si l'an mie est s v re et prolong e, la moelle rythro de deviendra hyperplasique malgr l'apport insuffisant en fer, et l'an mie sera class e comme une rythropo se inefficace avec un d faut de maturation cytoplasmique. Dans les deux cas, un indice de production de r ticulocytes insuffisamment bas, la microcytose et un sch ma classique de valeurs de fer rendent le diagnostic clair et distinguent facilement la carence en fer des autres d fauts de maturation cytoplasmique tels que les thalass mies. Les d fauts dans la synth se de l'h me, contrairement la synth se de la globine, sont moins fr quents et peuvent tre acquis ou h rit s (Chap. 430). Les anomalies acquises sont g n ralement associ es la my lodysplasie, peuvent conduire une an mie macro- ou microcytaire et sont fr quemment associ es une charge mitochondriale en fer. Dans ces cas, le fer est absorb par les mitochondries de la cellule rythro de en d veloppement mais n'est pas incorpor dans l'h me. Les mitochondries incrust es de fer entourent le noyau de la cellule rythro de, formant un anneau. Sur la base de la d couverte distinctive de sid roblastes annel s sur la tache de fer m dullaire, les patients sont diagnostiqu s comme ayant une an mie sid roblastique, refl tant presque toujours une my lodysplasie. Encore une fois, les tudes des param tres du fer sont utiles dans le diagnostic diff rentiel de ces patients. Perte de sang/an mie h molytique Contrairement aux an mies associ es un indice de production de r ticulocytes insuffisamment bas, l'h molyse est associ e des indices de production de globules
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rouges 2,5 fois la normale. L' rythropo se stimul e se traduit dans le frottis sanguin par l'apparition d'un nombre accru de macrocytes polychromatophiles. Un examen de la moelle est rarement indiqu si l'indice de production de r ticulocytes est augment de mani re appropri e. Les indices de globules rouges sont g n ralement normocytaires ou l g rement macrocytaires, refl tant l'augmentation du nombre de r ticulocytes. La perte de sang aigu n'est pas associ e une augmentation de l'indice de production de r ticulocytes en raison du temps n cessaire pour augmenter la production d'EPO et, par la suite, la prolif ration m dullaire. Une perte de sang subaigu peut tre associ e une r ticulocytose modeste. L'an mie due une perte de sang chronique se pr sente plus souvent sous la forme d'une carence en fer que sous la forme d'une augmentation de la production de globules rouges. L' valuation de l'an mie h matog ne n'est g n ralement pas difficile. La plupart des probl mes surviennent lorsqu'un patient pr sente un indice de production de globules rouges accru la suite d'un pisode de perte de sang aigu qui n'a pas t reconnu. La cause de l'an mie et de l'augmentation de la production de globules rouges peut ne pas tre vidente. La confirmation d'un tat de r cup ration peut n cessiter des observations sur une p riode de 2 3 semaines, au cours de laquelle la concentration d'h moglobine augmentera et l'indice de production de r ticulocytes diminuera (chap. 129). La maladie h molytique, bien que dramatique, est l'une des formes d'an mie les moins courantes. La capacit maintenir un indice de production de r ticulocytes lev refl te la capacit de la moelle rythro de compenser l'h molyse et, dans le cas de l'h molyse extravasculaire, le recyclage efficace du fer des globules rouges d truits pour soutenir la production de globules rouges. Avec l'h molyse intravasculaire, telle que l'h moglobinurie nocturne paroxystique, la perte de fer peut limiter la r ponse m dullaire. Le niveau de r ponse d pend de la gravit de l'an mie et de la nature du processus pathologique sous-jacent. Les h moglobinopathies, telles que la dr panocytose et les thalass mies, pr sentent un tableau mitig . L'indice de r ticulocytes peut tre lev , mais il est inappropri pour le degr d'hyperplasie rythrocytaire de la moelle (chap. 127). Les an mies h molytiques sont pr sentes de diff rentes mani res. Certains apparaissent soudainement comme un pisode aigu et auto-limit d'h molyse intravasculaire ou extravasculaire, un sch ma de pr sentation souvent observ chez les patients atteints d'h molyse auto-immune ou pr sentant des anomalies h r ditaires de la voie Embden-Meyerhof ou de la voie glutathion r ductase. Les patients pr sentant des troubles h r ditaires de la mol cule d'h moglobine ou de la membrane des globules rouges ont g n ralement des ant c dents cliniques vie typiques du processus de la maladie. Les personnes atteintes d'une maladie h molytique chronique, telle que la sph rocytose h r ditaire, peuvent en fait ne pas pr senter d'an mie, mais une complication r sultant de l'augmentation prolong e de la destruction des globules rouges, telle que des calculs biliaires symptomatiques de bilirubine ou une spl nom galie. Les patients atteints d'h molyse chronique sont galement sensibles aux crises aplasiques si un processus infectieux interrompt la production de globules rouges. Le diagnostic diff rentiel d'un v nement h molytique aigu ou chronique n cessite l'int gration minutieuse des ant c dents familiaux, du sch ma de pr sentation clinique et, que la maladie soit cong nitale ou acquise, de l'examen minutieux du frottis sanguin p riph rique. Un diagnostic pr cis peut n cessiter des tests de laboratoire plus sp cialis s, tels que l' lectrophor se de l'h moglobine ou un d pistage des enzymes rythrocytaires. Les d fauts acquis dans la survie des globules rouges sont souvent m diation immunologique et n cessitent un test direct ou indirect l'antiglobuline ou un titre d'agglutinine froide pour d tecter la pr sence d'anticorps h molytiques ou la destruction des globules rouges par le compl ment (chap. 129). Un principe pr pond rant est d'initier le traitement de l'an mie l g re mod r e uniquement lorsqu'un diagnostic sp cifique est pos . Rarement, dans le contexte aigu, l'an mie peut tre si grave que des transfusions de globules rouges sont n cessaires avant qu'un diagnostic sp cifique ne soit disponible. Que l'an mie soit aigu ou progressive, le choix du traitement appropri est d termin par la ou les causes document es de l'an mie. Souvent, la cause de l'an mie est multifactorielle. Par exemple, un patient atteint de polyarthrite rhumato de s v re qui a pris des anti-inflammatoires peut pr senter une an mie hypoprolif rative associ e une inflammation chronique ainsi qu'une perte de sang chronique associ e des saignements gastro-intestinaux intermittents. En toutes circonstances
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	, il est important d' valuer compl tement l' tat du fer du patient avant et pendant le traitement de toute an mie. La transfusion est discut e au chapitre 138e ; la th rapie par le fer est discut e au chapitre 126 ; le traitement de l'an mie m galoblastique est discut au chapitre 128 ; le traitement d'autres entit s est discut dans leurs chapitres respectifs (an mie falciforme, chapitre 127 ; an mies h molytiques, chapitre 129 ; an mie aplasique et my lodysplasie, chapitre 130). Les options th rapeutiques pour le traitement des an mies se sont consid rablement d velopp es au cours des 30 derni res ann es. La th rapie par composants sanguins est disponible et s re. L'EPO recombinante en compl ment de la prise en charge de l'an mie a transform la vie des patients atteints d'insuffisance r nale chronique sous dialyse et r duit les besoins transfusionnels des patients atteints de cancer an mique recevant une chimioth rapie. terme, les patients pr sentant des troubles h r ditaires de la synth se de la globine ou des mutations du g ne de la globine, tels que la dr panocytose, peuvent b n ficier de l'introduction r ussie d'une th rapie g n tique cibl e (chap. 91e). La polycyth mie est d finie comme une augmentation de l'h moglobine au-dessus de la normale. Cette augmentation peut tre r elle ou seulement apparente en raison d'une diminution du volume plasmatique (polycyth mie fausse ou relative). Le terme rythrocytose peut tre utilis de mani re interchangeable avec la polycyth mie, mais certains tablissent une distinction entre eux : l' rythrocytose implique la documentation d'une augmentation de la masse des globules rouges, alors que la polycyth mie fait r f rence toute augmentation des globules rouges. Souvent, les patients atteints de polycyth mie sont d tect s par une d couverte fortuite de taux lev s d'h moglobine ou d'h matocrite. La crainte que le taux d'h moglobine puisse tre anormalement lev est g n ralement d clench e 170 g/L (17 g/dL) pour les hommes et 150 g/L (15 g/dL) pour les femmes. Taux d'h matocrite >50 % chez les hommes ou >45 % chez les femmes peuvent tre anormaux. Les h matocrites >60 % chez les hommes et >55 % chez les femmes sont presque invariablement associ s une augmentation de la masse des globules rouges. tant donn que la machine qui quantifie les param tres des globules rouges mesure r ellement les concentrations d'h moglobine et calcule les h matocrits, les niveaux d'h moglobine peuvent tre un meilleur indice. Les caract ristiques des ant c dents cliniques qui sont utiles dans le diagnostic diff rentiel comprennent les ant c dents de tabagisme ; la vie actuelle haute altitude ; ou des ant c dents de cardiopathie cong nitale, d'apn e du sommeil ou de maladie pulmonaire chronique. Les patients atteints de polycyth mie peuvent tre asymptomatiques ou pr senter des sympt mes li s l'augmentation de la masse des globules rouges ou au processus sous-jacent de la maladie qui conduit l'augmentation de la masse des globules rouges. Les sympt mes dominants d'une augmentation de la masse des globules rouges sont li s l'hyperviscosit et la thrombose (veineuse et art rielle), car la viscosit sanguine augmente logarithmiquement des h matocrites >55%. Les manifestations vont de l'isch mie num rique au syndrome de Budd-Chiari avec thrombose veineuse h patique. Les thromboses des vaisseaux abdominaux sont particuli rement fr quentes. Des sympt mes neurologiques tels que vertiges, acouph nes, maux de t te et troubles visuels peuvent survenir. L'hypertension est souvent pr sente. Les patients atteints de polycyth mie vera peuvent pr senter un prurit aquag nique et des sympt mes li s une h patospl nom galie. Les patients peuvent avoir facilement des ecchymoses, une pistaxis ou des saignements du tractus gastro-intestinal. ulc re gastroduod nal UGD ulc re de l'estomac Les patients atteints d'hypox mie peuvent d velopper une cyanose un effort minimal ou avoir des maux de t te, une alt ration de l'acuit mentale et de la fatigue. L'examen physique r v le g n ralement un teint vermeil. La spl nom galie favorise la polycyth mie vera comme diagnostic (chap. 131). 400 La pr sence de cyanose ou la mise en vidence d'un shunt de droite gauche sugg re une cardiopathie cong nitale se pr sentant chez l'adulte, notamment une t tralogie du syndrome de Fallot ou d'Eisenmenger (Chap. 236). L'augmentation de la viscosit du sang augmente la pression art rielle pulmonaire ; l'hypox mie peut entra ner une augmentation de la r sistance vasculaire pulmonaire. Ensemble, ces facteurs peuvent produire du cor pulmonaire. La polycyth mie peut tre d'origine fausse (li e une diminution du volume plasmatique ; syndrome de Gaisbock), primaire ou secondaire. Les causes secondaires sont toutes associ es des augmentations des taux d'EPO : soit une l vation appropri e physiologiquement adapt e en fonction de l'hypoxie tissulaire (maladie pulmonaire, haute altitude
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	, intoxication au CO, h moglobinopathie de haute affinit ), soit une surproduction anormale (kystes r naux, st nose de l'art re r nale, tumeurs avec production d'EPO ectopique). Une forme familiale rare de polycyth mie est associ e des taux normaux d'EPO mais des r cepteurs hyperr actifs l'EPO en raison de mutations. Approche du patient dyspn ique PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Comme le montrent les Fig. 77-18, la premi re tape consiste documenter la pr sence d'une masse accrue de globules rouges en utilisant le principe de la dilution isotopique en administrant des globules rouges autologues marqu s au 51Cr au patient et en pr levant un chantillon de radioactivit sanguine sur une p riode de 2 h. Si la masse des globules rouges est normale (<36 ml/kg chez les hommes, <32 ml/kg chez les femmes), la patiente pr sente une polycyth mie fausse ou relative. Si la masse des globules rouges est augment e (>36 ml/kg chez les hommes, >32 ml/kg chez les femmes), les taux s riques d'EPO doivent tre mesur s. Si les taux d'EPO sont faibles ou non mesurables, le patient pr sente tr s probablement une polycyth mie vera. Une mutation de JAK2 (Val617Phe), un membre cl de la voie de signalisation intracellulaire des cytokines, peut tre trouv e chez 90 95 % des patients atteints de polycyth mie vraie. Beaucoup de ceux qui n'ont pas cette mutation JAK2 particuli re ont des mutations dans l'exon 12. En pratique, peu de centres valuent le rouge Dx : rythrocytose relative Mesure de la masse des globules rouges Mesure des taux s riques d'EPO Mesure de la saturation art rielle en O2 lev e lev e H moglobinopathie affinit lev e Dx : O2 lev e normale lev e Dx : Polycyth mie vera Confirmer la mutation JAK2 fumeur ? normal normal Dx : polycyth mie du fumeur normal Augmentation de la hct ou de la hgb faible faible valuation diagnostique d'une maladie cardiaque ou pulmonaire, par exemple, BPCO, haute altitude, AV ou shunt intracardiaque Mesure de l'affinit pour l'h moglobine O2 Mesure des taux de carboxyh moglobine Recherche d'une tumeur comme source d'EPO IVP/ chographie r nale (Ca ou kyste r nal) TDM de la t te (h mangiome c r belleux) TDM du bassin (l iomyome ut rin) TDM de l'abdomen (h patome) non oui FIguRE 77-18 Une approche du diagnostic diff rentiel des patients pr sentant une h moglobine lev e (polycyth mie possible). AV, atrioventriculaire ; BPCO, bronchopneumopathie chronique obstructive ; TDM, tomodensitom trie ; EPO, rythropo tine ; hct, h matocrite ; hgb, h moglobine ; IVP, py logramme intraveineux ; globules rouges, globules rouges. masse cellulaire dans le cadre d'une augmentation de l'h matocrite. Le bilan court consiste mesurer les niveaux d'EPO, rechercher une mutation JAK2 et effectuer une chographie abdominale pour valuer la taille de la rate. Les tests qui soutiennent le diagnostic de polycyth mie vraie comprennent un nombre lev de globules blancs, une augmentation du nombre absolu de basophiles et une thrombocytose. Si les taux s riques d'EPO sont lev s, il faut distinguer si l' l vation est une r ponse physiologique l'hypoxie ou li e la production autonome d'EPO. Les patients pr sentant une faible saturation art rielle en O2 (<92 %) doivent faire l'objet d'une valuation plus approfondie pour la pr sence d'une maladie cardiaque ou pulmonaire, s'ils ne vivent pas haute altitude. Les patients fumeurs ayant une saturation normale en O2 peuvent avoir des taux lev s d'EPO en raison du d placement du CO de l'O2. Si les taux de carboxyh moglobine (COHb) sont lev s, le diagnostic est la polycyth mie du fumeur . Ces patients doivent tre encourag s arr ter de fumer. Ceux qui ne peuvent pas arr ter de fumer ont besoin d'une phl botomie pour contr ler leur polycyth mie. Les patients avec une saturation normale en O2 qui ne fument pas ont soit une h moglobine anormale qui ne d livre pas d'O2 aux tissus ( valu e en trouvant une affinit lev e O2-h moglobine) ou ont une source de production d'EPO qui ne r pond pas l'inhibition de r troaction normale. Un bilan suppl mentaire est dict par le diagnostic diff rentiel des n oplasmes producteurs d'EPO. L'h patome, le l iomyome ut rin et le cancer ou les kystes r naux sont tous d tectables par tomodensitom trie abdomino-pelvienne. Les h mangiomes c r belleux peuvent produire de l'EPO, mais ils pr sentent des signes et sympt mes neurologiques localis s plut t que des sympt mes li s la polycyth mie. Barbara A. Konkle Le syst me h mostatique humain fournit un quilibre naturel entre les forces procoagulantes et anticoagulantes. Les forces procoagulantes comprennent l'adh sion et l'agr gation plaquettaires et la formation de caillots de fibrine ; les forces anticoagulantes comprennent les inhibiteurs naturels de la coagulation et de la fibrinolyse. Dans des circonstances normales, l'h mostase est r gul e pour favoriser la circulation sanguine ; cependant, elle e
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	st galement pr te coaguler rapidement le sang pour arr ter la circulation sanguine et pr venir l'exsanguination. Une fois le saignement arr t avec succ s, le syst me remod le le vaisseau endommag pour r tablir un flux sanguin normal. Les principaux composants du syst me h mostatique, qui fonctionnent de concert, sont (1) les plaquettes et autres l ments form s du sang, tels que les monocytes et les globules rouges ; (2) les prot ines plasmatiques (les facteurs et inhibiteurs de coagulation et fibrinolytiques) ; et (3) la paroi vasculaire. Sur la l sion vasculaire, les plaquettes adh rent au site de la l sion, g n ralement la surface intimale vasculaire d nud e. L'adh sion plaquettaire est principalement m di e par le facteur Von Willebrand (VWF), une grande prot ine multim rique pr sente la fois dans le plasma et dans la matrice extracellulaire de la paroi du vaisseau sous-endoth lial, qui sert de colle mol culaire primaire, offrant une r sistance suffisante pour r sister aux niveaux lev s de contrainte de cisaillement qui tendraient les d tacher avec le flux sanguin. L'adh sion plaquettaire est galement facilit e par la liaison directe au collag ne sous-endoth lial par l'interm diaire de r cepteurs sp cifiques du collag ne de la membrane plaquettaire. L'adh sion plaquettaire entra ne une activation et une agr gation plaquettaires ult rieures. Ce processus est am lior et amplifi par les m diateurs humoraux dans le plasma (par exemple, l' pin phrine, la thrombine) ; les m diateurs lib r s par les plaquettes activ es (par exemple, l'ad nosine diphosphate, la s rotonine) ; et les constituants de la matrice extracellulaire de la paroi vasculaire qui entrent en contact avec les plaquettes adh rentes (par exemple, le collag ne, le VWF). Les plaquettes activ es subissent la r action de lib ration, au cours de laquelle elles s cr tent des contenus qui favorisent davantage l'agr gation et inhibent les facteurs cellulaires endoth liaux naturellement anticoagulants. Au cours de l'agr gation plaquettaire (interaction plaquettaire-plaquettaire), des plaquettes suppl mentaires sont recrut es de la circulation au site de la l sion vasculaire, conduisant la formation d'un thrombus plaquettaire occlusif. Le bouchon plaquettaire est ancr et stabilis par le maillage de fibrine en d veloppement. Le complexe glycoprot ine plaquettaire (Gp) IIb/IIIa ( IIb 3) est le r cepteur le plus abondant la surface des plaquettes. L'activation plaquettaire convertit le r cepteur Gp IIb/IIIa normalement inactif en un r cepteur actif, permettant la liaison au fibrinog ne et au VWF. Parce que la surface de chaque plaquette a environ 50 000 sites de liaison la Gp IIb/IIIa, de nombreuses plaquettes activ es recrut es sur le site de la l sion vasculaire peuvent rapidement former un agr gat occlusif au moyen d'un r seau dense de ponts fibrinog nes intercellulaires. Parce que ce r cepteur est le m diateur cl de l'agr gation plaquettaire, il est devenu une cible efficace pour le traitement antiplaquettaire. Les prot ines de coagulation plasmatique (facteurs de coagulation) circulent normalement dans le plasma sous leurs formes inactives. La s quence des r actions des prot ines de coagulation qui aboutissent la formation de fibrine a t d crite l'origine comme une chute d'eau ou une cascade. Deux voies de coagulation sanguine ont t d crites dans le pass : la voie dite extrins que, ou facteur tissulaire, et la voie dite intrins que, ou activation par contact. Nous savons maintenant que la coagulation est normalement initi e par l'exposition aux facteurs tissulaires (TF) et l'activation par la voie extrins que classique, mais avec une amplification d'une importance critique par des l ments de la voie intrins que classique, comme illustr la Fig. 78-1. Ces r actions ont lieu sur des surfaces phospholipidiques, g n ralement la surface des plaquettes activ es. Les tests de coagulation en laboratoire peuvent refl ter d'autres influences en raison de la nature artificielle des syst mes in vitro utilis s (voir ci-dessous). Le d clencheur imm diat de la coagulation est une l sion vasculaire qui expose le sang au TF exprim de mani re constitutive la surface des composants cellulaires sous-endoth liaux de la paroi vasculaire, tels que les cellules musculaires lisses et les fibroblastes. Le TF est galement pr sent dans les microparticules circulantes, probablement limin es par les cellules, y compris les monocytes et les plaquettes. Le TF se lie au facteur VIIa de la s rine prot ase ; le complexe active le facteur X en facteur Xa. Alternativement, le complexe peut indirectement activer le facteur X en convertissant initialement le facteur IX en facteur IXa, qui active ensuite le facteur X. La participation du facteur XI l'h mostase ne d pend pas de son activation par le facteur XIIa mais plut t de sa r troaction positive. FIguRE 78-2 Formation et dissolution de fibrine. (A) Le fibrinog ne est un
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e structure trinodulaire compos e de deux domaines D et d'un domaine E. L'activation de la thrombine entra ne un assemblage lat ral ordonn des protofibrilles (B) avec des associations non covalentes. Le facteur XIIIa r ticule les domaines D sur les mol cules adjacentes (C). La lyse de la fibrine et du fibrinog ne (non repr sent e) par la plasmine se produit sur des sites discrets et entra ne des produits interm diaires de d gradation de la fibrine(og ne) (non repr sent s). Les D-Dim res sont le produit de la lyse compl te de la fibrine (D), en maintenant les domaines D r ticul s. vation par la thrombine. Ainsi, le facteur XIa fonctionne dans la propagation et l'amplification, plut t que dans l'initiation, de la cascade de coagulation. Le facteur Xa peut tre form par l'action du complexe TF/ facteur VIIa ou du facteur IXa (avec le facteur VIIIa comme cofacteur) et convertit la prothrombine en thrombine, la prot ase pivot du syst me de coagulation. Le cofacteur essentiel de cette r action est le facteur Va) Comme le facteur VIIIa homologue, le facteur Va est produit par prot olyse limit e du facteur V. La thrombine est une enzyme multifonctionnelle qui convertit le fibrinog ne plasmatique soluble en une matrice de fibrine insoluble. La polym risation de la fibrine implique un processus ordonn d'associations intermol culaires (Fig. 78-2). La thrombine active galement le facteur XIII (facteur de stabilisation de la fibrine) en facteur XIIIa, qui se r ticule de mani re covalente et stabilise ainsi le caillot de fibrine. L'assemblage des facteurs de coagulation sur les surfaces des membranes cellulaires activ es acc l re consid rablement leurs vitesses de r action et sert galement localiser la coagulation sanguine sur les sites de l sions vasculaires. Les composants critiques de la membrane cellulaire, les phospholipides acides, ne sont normalement pas expos s sur les surfaces de la membrane cellulaire au repos. Cependant, lorsque la l sion des vaisseaux TFPI IX IX XI VIIIa IXa (prothrombine) Thrombine (IIa) Fibrinog ne Fibrine XIaX Va Xa II X VIIa les plaquettes, les monocytes et les cellules endoth liales sont activ s par une l sion vasculaire ou FIguRE 78-1 La coagulation est initi e par l'exposition au facteur tissulaire (TF), qui, avec le facteur (F) VIIa, des stimuli inflammatoires, le procoagulant active FIX et FX, qui leur tour, avec FVIII et FV comme cofacteurs, respectivement, entra ne des groupes de t te de thrombine de la formation anionique membranaire et la conversion ult rieure du fibrinog ne en fibrine. La thrombine active le FXI, le FVIII et le FV, les phospholipides sont translocalis s pour amplifier le signal de coagulation. Une fois le complexe TF/FVIIa/FXa form , la voie du facteur tissulaire la surface de ces cellules ou de l'inhibiteur lib r (TFPI) inhibe la voie TF/FVIIa, rendant la coagulation d pendante de l'amplification dans le cadre des microparticules, les faisant passer en boucle par FIX/FVIII. La coagulation n cessite du calcium (non repr sent ) et se produit sur les phospholipides disponibles pour soutenir et promouvoir les surfaces, g n ralement la membrane plaquettaire activ e. R actions de coagulation plasmatique. Plusieurs m canismes antithrombotiques physiologiques agissent de concert pour pr venir la coagulation dans des circonstances normales. Ces m canismes fonctionnent pour pr server la fluidit du sang et limiter la coagulation sanguine des sites focaux sp cifiques de l sions vasculaires. Les cellules endoth liales ont de nombreux effets antithrombotiques. Ils produisent de la prostacycline, de l'oxyde nitrique et de l'ectoADPase/ CD39, qui agissent pour inhiber la liaison, la s cr tion et l'agr gation plaquettaires. Les cellules endoth liales produisent des facteurs anticoagulants, y compris les prot oglycanes h paranes, l'antithrombine, l'inhibiteur de la voie TF et la thrombomoduline. Ils activent galement les m canismes fibrinolytiques par la production de l'activateur tissulaire du plasminog ne 1, de l'urokinase, de l'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne et de l'annexine-2. Les sites d'action des principales voies antithrombotiques physiologiques sont repr sent s sur la Fig. 78-3. L'antithrombine (ou antithrombine III) est le principal inhibiteur de la prot ase plasmatique de la thrombine et des autres facteurs de coagulation dans la coagulation. L'antithrombine neutralise la thrombine et d'autres facteurs de coagulation activ s en formant un complexe entre le site actif de l'enzyme et le centre r actif de l'antithrombine. Le taux de formation de ces complexes inactivants augmente d'un facteur de plusieurs milliers en pr sence d'h parine. L'inactivation de la thrombine et d'autres facteurs de coagulation activ s par l'antithrombine se produit physiologiquement sur les surfaces vasculaires, o les glycosoaminoglycanes, y compris les h paranes sulfates, sont pr sents pour catalyser ces r actions. Les carences quantitatives o
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	u qualitatives h r ditaires en antithrombine entra nent une pr disposition vie la thromboembolie veineuse. La prot ine C est une glycoprot ine plasmatique qui devient un anticoagulant lorsqu'elle est activ e par la thrombine. L'activation de la prot ine C induite par la thrombine se produit physiologiquement sur la thrombomoduline, un site de liaison transmembranaire du prot oglycane pour la thrombine sur les surfaces des cellules endoth liales. La liaison de la prot ine C son r cepteur sur les cellules endoth liales la place dans PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 78-3 Sites d'action des quatre principales voies antithrombotiques physiologiques : antithrombine (AT) ; prot ine C/S (PC/PS) ; inhibiteur de la voie des facteurs tissulaires (TFPI) ; et le syst me fibrinolytique, compos de plasminog ne, d'activateur du plasminog ne (PA) et de plasmine. PT, prothrombine ; Th, thrombine ; FDP, produits de d gradation de la fibrine(og ne). (Modifi partir de BA Konkle, AI Schafer, dans DP Zipes et al [eds] : Braunwald's Heart Disease, 7th ed. Philadelphia, Saunders, 2005.) proximit du complexe thrombine-thrombomoduline, am liorant ainsi son efficacit d'activation. La prot ine C activ e agit comme un anticoagulant en clivant et en inactivant les facteurs V et VIII activ s. Cette r action est acc l r e par un cofacteur, la prot ine S, qui, comme la prot ine C, est une glycoprot ine qui subit une modification post-traductionnelle d pendante de la vitamine K. Les carences quantitatives ou qualitatives en prot ine C ou en prot ine S, ou la r sistance l'action de la prot ine C activ e par une mutation sp cifique son site de clivage cible en facteur Va (facteur V Leiden), conduisent des tats hypercoagulables. L'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) est un inhibiteur de la prot ase plasmatique qui r gule la voie de coagulation extrins que induite par le TF. La TFPI inhibe le complexe TF/facteur VIIa/facteur Xa, d sactivant essentiellement l'initiation de la coagulation TF/facteur VIIa, qui devient alors d pendante de la boucle d'amplification via l'activation du facteur XI et du facteur VIII par la thrombine. La TFPI est li e la lipoprot ine et peut galement tre lib r e par l'h parine des cellules endoth liales, o elle est li e aux glycosaminoglycanes, et des plaquettes. La lib ration de TFPI par l'h parine peut jouer un r le dans les effets anticoagulants des h parines non fractionn es et de faible poids mol culaire. Toute thrombine qui chappe aux effets inhibiteurs des syst mes anticoagulants physiologiques est disponible pour convertir le fibrinog ne en fibrine. En r ponse, le syst me fibrinolytique endog ne est ensuite activ pour liminer la fibrine intravasculaire et ainsi maintenir ou r tablir la perm abilit de la circulation. Tout comme la thrombine est l'enzyme prot ase cl du syst me de coagulation, la plasmine est la principale enzyme prot ase du syst me fibrinolytique, agissant pour dig rer la fibrine en produits de d gradation de la fibrine. Le sch ma g n ral de la fibrinolyse et de son contr le est illustr la Fig. 78-4. Les activateurs du plasminog ne, l'activateur du plasminog ne de type tissulaire (tPA) et l'activateur du plasminog ne de type urokinase (uPA), clivent la liaison Arg560-Val561 du plasminog ne pour g n rer l'enzyme active plasmine. Les sites de liaison la lysine de la plasmine (et du plasminog ne) lui permettent de se lier la fibrine, de sorte que la fibrinolyse physiologique est sp cifique de la fibrine . Le plasminog ne (par ses sites de liaison la lysine) et le tPA poss dent tous deux une affinit sp cifique pour la fibrine et se lient ainsi s lectivement aux caillots. L'assemblage d'un complexe ternaire, compos de fibrine, de plasminog ne et de tPA, favorise l'interaction localis e entre le plasminog ne et le tPA et acc l re consid rablement le taux d'activation du plasminog ne en plasmine. De plus, la d gradation partielle de la fibrine par la plasmine expose de nouveaux sites de liaison au plasminog ne et au tPA dans la lysine carboxy-terminale FIguRE 78-4 Sch ma de principe du syst me fibrinolytique. L'activateur tissulaire du plasminog ne (tPA) est lib r des cellules endoth liales, se lie au caillot de fibrine et active le plasminog ne en plasmine. L'exc s de fibrine est d grad par la plasmine en produits de d gradation distincts (FDP). Toute plasmine libre est complex e avec l' 2-antiplasmine ( 2Pl). PAI, inhibiteur de l'activateur du plasminog ne ; UPA, activateur du plasminog ne de type urokinase. des r sidus de fragments de fibrine pour renforcer davantage ces r actions. Cela cr e un m canisme tr s efficace pour g n rer de la plasmine de mani re focale sur le caillot de fibrine, qui devient ensuite le substrat de la plasmine pour la digestion en produits de d gradation de la fibrine. La plasmine clive la fibrine des sites distincts de la mol cul
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e de fibrine, ce qui conduit la g n ration de fragments de fibrine caract ristiques au cours du processus de fibrinolyse (Fig. 78-2). Les sites de clivage de la plasmine de la fibrine sont les m mes que ceux du fibrinog ne. Cependant, lorsque la plasmine agit sur la fibrine r ticul e de mani re covalente, les d-dim res sont lib r s ; par cons quent, les d-dim res peuvent tre mesur s dans le plasma en tant que test relativement sp cifique de la d gradation de la fibrine (plut t que du fibrinog ne). Les dosages de d-dim res peuvent tre utilis s comme marqueurs sensibles de la formation de caillots sanguins et ont t valid s pour une utilisation clinique afin d'exclure le diagnostic de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire dans des populations s lectionn es. En outre, la mesure du d-dim re peut tre utilis e pour stratifier les patients, en particulier les femmes, pour le risque de thromboembolie veineuse r currente (TEV) lorsqu'elle est mesur e 1 mois apr s l'arr t de l'anticoagulation administr e pour le traitement d'un v nement idiopathique initial. Les taux de d-dim re peuvent tre lev s en l'absence de TEV chez les personnes g es. La r gulation physiologique de la fibrinolyse se produit principalement trois niveaux : (1) les inhibiteurs de l'activateur du plasminog ne (PAI), en particulier PAI-1 et PAI-2, inhibent les activateurs physiologiques du plasminog ne ; (2) l'inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine (TAFI) limite la fibrinolyse ; et (3) l' 2-antiplasmine inhibe la plasmine. PAI-1 est le principal inhibiteur du tPA et de l'uPA dans le plasma. Le TAFI clive les r sidus de lysine N-terminaux de la fibrine, ce qui aide localiser l'activit de la plasmine. L' 2-Antiplasmine est le principal inhibiteur de la plasmine dans le plasma humain, inactivant toute plasmine non associ e un caillot de fibrine. Approche du patient dyspn ique Les troubles de l'h mostase peuvent tre h r ditaires ou acquis. Des ant c dents personnels et familiaux d taill s sont essentiels pour d terminer la chronicit des sympt mes et la probabilit que le trouble soit h rit , ainsi que pour fournir des indices sur les conditions sous-jacentes qui ont contribu l' tat h morragique ou thrombotique. En outre, les ant c dents peuvent donner des indices sur l' tiologie en d terminant (1) le site du saignement (muqueux et/ou articulaire) ou de la thrombose (art rielle et/ ou veineuse) et (2) si une tendance sous-jacente au saignement ou la coagulation a t renforc e par une autre affection m dicale ou l'introduction de m dicaments ou de compl ments alimentaires. Ant c dents h morragiques Les ant c dents h morragiques sont le facteur pr dictif le plus important du risque h morragique. Lors de l' valuation d'un patient pour un trouble de la coagulation, des ant c dents de situations risque, y compris la r ponse des chirurgies ant rieures, doivent tre valu s. Le patient a-t-il des ant c dents de saignements spontan s ou provoqu s par un traumatisme/une intervention chirurgicale ? Les h marthroses spontan es sont une caract ristique des d ficits mod r s et s v res en facteurs VIII et IX et, dans de rares cas, d'autres d ficits en facteurs de coagulation. Les sympt mes de saignement des muqueuses sont plus vocateurs de troubles plaquettaires sous-jacents ou de la maladie de Von Willebrand (VWD), appel s troubles de l'h mostase primaire ou de la formation de bouchons plaquettaires. Les troubles affectant l'h mostase primaire sont pr sent s dans le tableau 78-1. Un score de saignement a t valid comme outil pour pr dire les patients plus susceptibles d'avoir une MVT DE type 1 (International Society on Thrombosis and Haemostasis Bleeding Assessment Tool [www.isth .org/resource/resmgr/ssc/isth-ssc_bleeding_assessment.pdf ]). C'est l'outil le plus utile pour exclure le diagnostic d'un trouble de la coagulation et viter ainsi les tests inutiles. Une tude a r v l qu'un faible score de saignement ( 3) et un temps de thromboplastine partiel activ (TCA) normal avaient une valeur pr dictive n gative de 99,6 % pour le diagnostic de la MVW. Les sympt mes h morragiques qui semblent tre plus fr quents chez les patients atteints de troubles de la coagulation comprennent des saignements prolong s avec une intervention chirurgicale, des proc dures dentaires et des extractions, et/ou un traumatisme, une m norragie ou une h morragie post-partum, et de grandes ecchymoses (souvent d crites avec des grumeaux). D fauts de l'agr gation plaquettaire Thrombasth nie de Glanzmann (absence ou dysfonctionnement de la glycoprot ine plaquettaire [Gp] IIb/IIIa) D fauts de la s cr tion plaquettaire M dicament induit (aspirine, agents anti-inflammatoires non st ro diens, thi nopyridines) H rit D fauts s cr toires h r ditaires non sp cifiques Effets m dicamenteux non sp cifiques Enrobage des plaquettes d'ur mie (par exemple, paraprot ine, p nicilline) D faut de l'act
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ivit coagulante plaquettaire Les ecchymoses et les m norragies faciles sont des plaintes courantes chez les patients avec et sans troubles de la coagulation. Les ecchymoses faciles peuvent galement tre un signe de conditions m dicales dans lesquelles il n'y a pas de coagulopathie identifiable ; au lieu de cela, les conditions sont caus es par une anomalie des vaisseaux sanguins ou de leurs tissus de soutien. Dans le syndrome d'Ehlers-Danlos, il peut y avoir des saignements post-traumatiques et des ant c dents d'hyperextensibilit articulaire. Le syndrome de Cushing, l'utilisation chronique de st ro des et le vieillissement entra nent des changements dans la peau et le tissu sous-cutan , et des saignements sous-cutan s se produisent en r ponse un traumatisme mineur. Ce dernier a t appel purpura s nile. L' pistaxis est un sympt me courant, en particulier chez les enfants et dans les climats secs, et peut ne pas refl ter un trouble h morragique sous-jacent.Cependant, il s'agit du sympt me le plus courant dans la t langiectasie h morragique h r ditaire et chez les gar ons atteints de MV.Les indices que l' pistaxis est un sympt me d'un trouble h morragique sous-jacent comprennent l'absence de variation saisonni re et des saignements qui n cessitent une valuation ou un traitement m dical, y compris la caut risation. Des saignements avec ruption des dents primaires sont observ s chez les enfants pr sentant des troubles de la coagulation plus graves, tels que l'h mophilie mod r e s v re. Il est rare chez les enfants pr sentant des troubles de la coagulation l gers. Les patients pr sentant des troubles de l'h mostase primaire (adh sion plaquettaire) peuvent pr senter une augmentation des saignements apr s des nettoyages dentaires et d'autres proc dures impliquant une manipulation des gencives. La m norragie est d finie quantitativement comme une perte de sang >80 ml par cycle, en fonction de la quantit de perte de sang n cessaire pour produire une an mie ferriprive. Une plainte de r gles abondantes est subjective et a une faible corr lation avec une perte de sang excessive. Les facteurs pr dictifs de la m norragie comprennent les saignements entra nant une an mie ferriprive ou un besoin de transfusion sanguine, le passage de caillots >1 pouce de diam tre et le changement d'un tampon plus d'une fois par heure. La m norragie est un sympt me fr quent chez les femmes pr sentant des troubles h morragiques sous-jacents et est signal e chez la majorit des femmes atteintes de MV, des femmes pr sentant un d ficit en facteur XI et des porteuses symptomatiques de l'h mophilie. Les femmes atteintes de troubles h morragiques sous-jacents sont plus susceptibles d'avoir d'autres sympt mes h morragiques, y compris des saignements apr s des extractions dentaires, des saignements postop ratoires et des saignements post-partum, et sont beaucoup plus susceptibles d'avoir une m norragie d butant la m narche que les femmes atteintes de m norragie due d'autres causes. L'h morragie post-partum (HPP) est un sympt me fr quent chez les femmes pr sentant des troubles h morragiques sous-jacents. Chez les femmes atteintes de MVT de TYPE 1 et porteuses symptomatiques de l'h mophilie A chez lesquelles les taux de FVW et de facteur VIII se normalisent g n ralement pendant la grossesse, l'HPP peut tre retard e. Les femmes ayant des ant c dents d'HPP pr sentent un risque lev de r cidive lors de grossesses ult rieures. Des cas de rupture de kystes ovariens avec h morragie intraabdominale ont galement t rapport s chez des femmes pr sentant des troubles h morragiques sous-jacents. L'amygdalectomie est un d fi h mostatique majeur, car des m canismes h mostatiques intacts sont essentiels pour pr venir les saignements excessifs du lit amygdalien. Les saignements peuvent survenir t t apr s la chirurgie ou environ 7 jours apr s l'op ration, avec perte de l'escarre au site op ratoire. Un saignement retard similaire est observ apr s la r section du polype colique. Les saignements gastro-intestinaux (GI) et l'h maturie sont g n ralement dus une pathologie sous-jacente, et des proc dures pour identifier et traiter le site de saignement doivent tre entreprises, m me chez les patients pr sentant des troubles de la coagulation connus. LA MV, en particulier les types 2 et 3, a t associ e une angiodysplasie de l'intestin et des saignements gastro-intestinaux. Les h marthroses et les h matomes musculaires spontan s sont caract ristiques d'une d ficience cong nitale mod r e ou s v re en facteur VIII ou IX. Ils peuvent galement tre observ s dans les carences mod r es et s v res en fibrinog ne, en prothrombine et en facteurs V, VII et X. Les h marthroses spontan es se produisent rarement dans d'autres troubles h morragiques, l'exception de la MVV s v re, avec des taux de facteur VIII associ s <5 %. Les saignements musculaires et des tissus mous sont galement fr quents en cas de d ficit en facteur VIII acquis. Le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	saignement dans une articulation entra ne une douleur et un gonflement s v res, ainsi qu'une perte de fonction, mais est rarement associ une d coloration due des ecchymoses autour de l'articulation. Les sites de saignement potentiellement mortels comprennent des saignements dans l'oropharynx, o les saignements peuvent obstruer les voies respiratoires, dans le syst me nerveux central et dans le r trop ritoine. Les saignements du syst me nerveux central sont la principale cause de d c s li s aux saignements chez les patients pr sentant de graves d ficiences en facteurs cong nitaux. Effets proh morragiques des m dicaments et des compl ments alimentaires L'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) qui inhibent la cyclooxyg nase 1 alt rent l'h mostase primaire et peuvent exacerber les saignements d'une autre cause ou m me d masquer un trouble h morragique l ger pr c demment occulte tel que la MVW. Tous les AINS, cependant, peuvent pr cipiter des saignements gastro-intestinaux, qui peuvent tre plus graves chez les patients pr sentant des troubles de la coagulation sous-jacents. L'effet de l'aspirine sur la fonction plaquettaire tel qu' valu par agr gom trie peut persister jusqu' 7 jours, bien qu'il soit fr quemment revenu la normale 3 jours apr s la derni re dose. L'effet des autres AINS est plus court, car l'effet inhibiteur est invers lorsque le m dicament est retir . Les thi nopyridines (clopidogrel et prasugrel) inhibent l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP et, comme les AINS, peuvent pr cipiter ou exacerber les sympt mes h morragiques. De nombreux suppl ments base de plantes peuvent alt rer la fonction h mostatique (Tableau 78-2). Certains sont associ s de mani re plus convaincante un risque h morragique que d'autres. Les suppl ments d'huile de poisson ou d'acides gras om ga-3 concentr s alt rent la fonction plaquettaire. Ils modifient la biochimie plaquettaire pour produire plus de PGI3, un inhibiteur plaquettaire plus puissant que la prostacycline (PGI2), et plus de thromboxane A3, un activateur plaquettaire moins puissant que le thromboxane A2. En fait, les r gimes naturellement riches en acides gras om ga-3 peuvent entra ner un temps de saignement prolong et des tudes d'agr gation plaquettaire anormales, mais le risque h morragique r el associ n'est pas clair. La vitamine E semble inhiber l'agr gation plaquettaire m di e par la prot ine kinase C et la production d'oxyde nitrique. Chez les patients pr sentant des ecchymoses ou des saignements inexpliqu s, il est prudent d'examiner tout nouveau m dicament ou suppl ment et d'arr ter ceux qui peuvent tre associ s des saignements. maladies syst miques sous-jacentes qui causent ou exacerbent une tendance h morragique Les troubles h morragiques acquis sont g n ralement secondaires ou associ s une maladie syst mique. L' valuation clinique d'un patient ayant une tendance h morragique doit donc inclure une valuation approfondie des signes de maladie sous-jacente. Des ecchymoses ou des saignements des muqueuses peuvent tre la cause de la maladie du foie, de l'insuffisance r nale s v re, de l'hypothyro die, des paraprot in mies ou de l'amylose, et des affections causant une insuffisance m dullaire. Tous les facteurs de coagulation sont synth tis s dans le foie, et l'insuffisance h patique entra ne des d ficiences en facteurs combin s. Ceci est souvent aggrav par une thrombocytop nie due une spl nom galie due un port PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Herbes avec activit antiplaquettaire potentielle () Ail (Allium sativum) Bilberry (Vaccinium myrtillus) Ginger (Gingiber officinale) Dong quai (Angelica sinensis) Feverfew (Tanacetum parthenium) Asian ginseng (Panax ginseng) American ginseng (Panax quinquefolius) Siberian ginseng/eleuthero (Eleutherococcus senticosus) Curcuma (Circuma longa) Meadowsweet (Filipendula ulmaria) Willow (Salix spp.) Hypertension la camomille (Matricaria recutita, Chamaemelum mobile). Facteurs de coagulation II, VII, IX et X et prot ines C, S et Z d pendent de la vitamine K pour la modi fication post-traductionnelle. Bien que la vitamine K soit n cessaire dans les processus procoagulants et anticoagulants, le ph notype de la carence en vitamine K ou l'effet de la warfarine sur la coagulation est le saignement. La num ration plaquettaire normale est de 150 000 450 000/ L. La thrombocytop nie r sulte d'une diminution de la production, d'une augmentation de la destruction et/ou de la s questration. Bien que le risque de saignement varie quelque peu selon la raison de la thrombocytop nie, le saignement se produit rarement dans une thrombocytop nie isol e des taux <50 000/ L et g n ralement pas avant <10 000-20 000/ L. Les coagulopathies coexistantes, comme on le voit dans l'insuffisance h patique ou la coagulation diss min e ; infection ; toutes augmentent le risque de saignement chez le patient thrombocytop n
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ique. La plupart des proc dures peuvent tre effectu es chez des patients ayant un taux de plaquettes de 50 000/ L. Le niveau n cessaire pour une intervention chirurgicale majeure d pendra du type d'intervention chirurgicale et de l' tat m dical sous-jacent du patient, bien qu'un nombre d'environ 80 000/ L soit probablement suffisant. Le risque de thrombose, comme celui de saignement, est influenc la fois par des influences g n tiques et environnementales. Le principal facteur de risque de thrombose art rielle est l'ath roscl rose, tandis que pour la thrombose veineuse, les facteurs de risque sont l'immobilit , la chirurgie, les affections m dicales sous-jacentes telles que la malignit , les m dicaments tels que l'hormonoth rapie, l'ob sit et les pr dispositions g n tiques. Les facteurs qui augmentent les risques de thromboses veineuses et la fois veineuses et art rielles sont pr sent s dans le tableau 78-3. Le point le plus important dans une histoire li e au bosis thrombotique veineux est de d terminer si l' v nement thrombotique tait un v nement idiopathique. Chez les patients sans tumeur maligne sous-jacente, le fait d'avoir un v nement idiopathique est le pr dicteur le plus fort de la r currence de la TEV. Chez les patients qui ont des ant c dents vagues de thrombose, des ant c dents de traitement par la warfarine sugg rent une TVP pass e. L' ge est un facteur de risque important de thrombose veineuse - le risque de TVP augmente par d cennie, avec une incidence approximative de 1/100 000 par an dans la petite enfance 1/200 par an chez les octog naires. Les ant c dents familiaux sont utiles pour d terminer s'il existe une pr disposition g n tique et quel point cette pr disposition semble tre forte. Une thrombophilie g n tique qui conf re un risque accru relativement faible, comme le fait d' tre un rozygote het pour la mutation de la prothrombine G20210A ou du facteur V Leiden, peut tre un d terminant mineur du risque chez une personne g e ge Thrombose pr c dente Immobilisation Chirurgie majeure Grossesse et puerp ralit Hospitalisation Ob sit Infection R sistance aux APC, tabagisme non g n tique l vation des facteurs II, IX, XI l vation des taux de TAFI Faible taux de TFPI aImpossible de savoir si le risque est h r ditaire ou acquis. Abr viations : APC, prot ine C activ e ; TAFI, inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine ; TFPI, inhibiteur de la voie des facteurs tissulaires. subir une intervention chirurgicale haut risque. Comme l'illustre la Fig. 78-5, un v nement thrombotique a g n ralement plus d'un facteur contributif. Les facteurs pr disposants doivent tre soigneusement valu s pour d terminer le risque de thrombose r currente et, en tenant compte du risque de saignement du patient, d terminer la dur e de l'anticoagulation. FIguRE 78-5 Risque thrombotique dans le temps. Le risque thrombotique d'un individu au fil du temps est sch matis . Une mutation sous-jacente du facteur V de Leiden fournit un risque th oriquement constant accru. Le risque thrombotique augmente avec l' ge et, par intermittence, avec l'utilisation d'un contraceptif oral (PCO) ou d'un traitement hormonal substitutif (THS) ; d'autres v nements peuvent augmenter davantage le risque. un moment donn , le risque cumulatif peut augmenter jusqu'au seuil de thrombose et entra ner une thrombose veineuse profonde (TVP). Remarque : L'ampleur et la dur e du risque repr sent es dans la figure sont donn es titre d'exemple uniquement et peuvent ne pas refl ter pr cis ment le risque relatif d termin par l' tude clinique. (De BA Konkle, A Schafer, dans DP Zipes et al [eds] : Braunwald's Heart Disease, 7th ed. Philadelphie, Saunders, 2005 ; modifi avec la permission de FR Rosendaal : Thrombose veineuse : une maladie multicausale. Lancet 353:1167, 1999.) Une attention similaire doit tre accord e la d termination de la n cessit , le cas ch ant, de tester le patient et les membres de sa famille pour d tecter les thrombophilies. Une prise d'ant c dents minutieuse et un examen clinique sont des l ments essentiels dans l' valuation du risque h morragique et thrombotique. L'utilisation de tests de laboratoire du compl ment de coagulation, mais ne peut se substituer l' valuation clinique. Il n'existe aucun test fournissant une valuation globale de l'h mostase. Le temps de saignement a t utilis pour valuer le risque de saignement ; cependant, il ne pr dit pas le risque de saignement avec la chirurgie et il n'est pas recommand pour cette indication. Le PFA-100, un instrument qui mesure la coagulation plaquettaire-d pendante dans des conditions d' coulement, est plus sensible et sp cifique la MV que le temps de saignement ; cependant, il n'est pas assez sensible pour exclure des troubles de saignement l gers. Les temps de fermeture du PFA-100 sont prolong s chez les patients pr sentant certains troubles plaquettaires h r ditaires, mais pas tous. En outre, s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	on utilit pour pr dire le risque h morragique n'a pas t d termin e. Pour les tests pr op ratoires et pr op ratoires de routine, un temps de prothrombine anormal (TP) peut d tecter une maladie du foie ou une carence en vitamine K qui n'avait pas t appr ci e auparavant. Les tudes n'ont pas confirm l'utilit d'un TCA dans les valuations pr op ratoires chez les patients ayant des ant c dents h morragiques n gatifs. L'utilisation principale des tests de coagulation doit tre de confirmer la pr sence et le type de trouble h morragique chez un patient ayant des ant c dents cliniques suspects. En raison de la nature des tests de coagulation, une acquisition et une manipulation appropri es des chantillons sont essentielles pour obtenir des r sultats valides. Chez les patients pr sentant des tests de coagulation anormaux qui n'ont pas d'ant c dents h morragiques, des tudes r p t es portant sur ces facteurs aboutissent fr quemment des valeurs normales. La plupart des tests de coagulation sont effectu s dans du plasma anticoagul au citrate de sodium recalcifi pour le test. Parce que l'anticoagulant est en solution liquide et doit tre ajout au sang proportionnellement au volume plasmatique, des tubes de pr l vement sanguin mal remplis ou mal m lang s donneront des r sultats erron s. Les tubes Vacutainer doivent tre remplis plus de 90 % du remplissage recommand , ce qui est g n ralement indiqu par une ligne sur le tube. Un h matocrite lev (>55 %) peut entra ner une fausse valeur en raison d'une diminution du rapport plasma/anticoagulant. Tests de d pistage Les tests de d pistage les plus couramment utilis s sont le TP, le TCA et la num ration plaquettaire. Le PT value les facteurs I (fibrinog ne), II (prothrombine), V, VII et X (Fig. 78-6). Le PT mesure le temps de formation du caillot du plasma citrat apr s recalcification et ajout de thromboplastine, un m lange de TF et de phospholipides. La sensibilit du dosage varie selon la source de thromboplastine. La relation entre les anomalies de l'h mostase secondaire (formation de fibrine) et les anomalies du test de coagulation est pr sent e dans le tableau 78-4. Pour tenir compte de cette variabilit , la sensibilit globale des diff rentes thromboplastines la r duction des facteurs de coagulation d pendants de la vitamine K II, VII, IX et X chez les patients anticoagulants est maintenant exprim e par l'indice international de sensibilit (IIS). Il existe une relation inverse entre l'ISI et la sensibilit la thromboplastine. Le rapport normalis international (INR) est ensuite d termin sur la base de la formule : INR = (PTpatient/PT )ISI. L'INR a t d velopp pour valuer la stabilit de l'anticoagulation en raison de la r duction des facteurs de coagulation d pendants de la vitamine K ; il est couramment utilis dans l' valuation des patients atteints d'une maladie du foie. Bien qu'elle permette une comparaison entre les laboratoires, la sensibilit des r actifs utilis e pour d terminer l'ISI n'est pas la m me dans les maladies du foie qu'avec l'anticoagulation la warfarine. De plus, l'insuffisance h patique progressive est associ e des changements variables des facteurs de coagulation ; le degr de prolongation du TP ou de l'INR ne pr dit que grossi rement le risque h morragique. Il a t d montr que la g n ration de thrombine tait normale chez de nombreux patients pr sentant un dysfonctionnement h patique l ger mod r . tant donn que le PT ne mesure qu'un aspect de l'h mostase affect e par un dysfonctionnement h patique, nous surestimons probablement le risque h morragique d'un INR l g rement lev dans ce contexte. Le TCA value les voies de coagulation intrins ques et communes ; les facteurs XI, IX, VIII, X, V et II ; le fibrinog ne ; la pr kallikr ine ; HMWK PK FXII FXI FIX FVIII FVII FX FV Prothrombin (FII) Fibrinogen (FI) aPTTPTFIguRE 78 6 Coagulation factor activity tested in the activated partial thromboplastin time (aPTT) in red and prothrombin time (PT) in green, or both. F, facteur ; HMWK, kininog ne de haut poids mol culaire ; PK, pr kallikr ine. Pas de saignement clinique - facteur XII, kininog ne de haut poids mol culaire, pr kallicr ine Variable, mais g n ralement l g re, saignement - facteur XI, facteur VIII et facteur IX l gers D ficits graves et fr quents en h parine des facteurs VIII et IX et en kininog ne de poids mol culaire lev des inhibiteurs directs de la thrombine ; et en facteur XII (Fig. 78-6). Le r actif aPTT contient des phospholipides d riv s de sources animales ou v g tales qui fonctionnent comme un substitut plaquettaire dans les voies de coagulation et comprend un activateur du syst me de coagulation intrins que, tel que l'acide ellagique non particulaire ou les activateurs particulaires kaolin, c lite ou silice micronis e. La composition en phospholipides des r actifs aPTT varie, ce qui influence la sensibilit des r actifs individuels aux d ficits en facteur
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s de coagulation et aux inhibiteurs tels que l'h parine et les anticoagulants du lupus. Ainsi, les r sultats du TCA varieront d'un laboratoire l'autre, et la plage normale dans le laboratoire o le test a lieu doit tre utilis e dans l'interpr tation. Les laboratoires locaux peuvent relier leurs valeurs d'aPTT l'anticoagulation th rapeutique l'h parine en corr lant les valeurs d'aPTT avec des mesures directes de l'activit de l'h parine (dosages de titration anti-Xa ou protamine) dans des chantillons de patients h parin s, bien que la corr lation entre ces dosages soit souvent faible. La sensibilit du r actif aPTT variera en fonction des d ficiences individuelles en facteurs et se prolongera g n ralement avec des d ficiences individuelles en facteurs de 30 50 %. tudes mixtes Les tudes mixtes sont utilis es pour valuer un TCA prolong ou, plus rarement, un TP, pour faire la distinction entre un d ficit en facteurs et un inhibiteur. Dans ce test, le plasma normal et le plasma du patient sont m lang s dans un rapport de 1:1, et l'APTT ou le PT est d termin imm diatement et apr s incubation 37 C pendant des temps variables, g n ralement 30, 60 et/ou 120 min. Avec des d ficiences isol es en facteurs, le TCA corrigera avec le m lange et restera corrig avec l'incubation. Avec un allongement du TCA d un anticoagulant du lupus, le m lange et l'incubation ne montreront aucune correction. Dans les anticorps du facteur neutralisant acquis, notamment un inhibiteur du facteur VIII acquis, le test initial peut ou non corriger imm diatement apr s le m lange, mais il prolongera ou restera prolong avec une incubation 37 C. L'absence de correction avec le m lange peut galement tre due la pr sence d'autres inhibiteurs ou substances interf rentes telles que l'h parine, les produits base de fibrine et les paraprot ines. Tests de facteurs sp cifiques Les d cisions de proc der des tests de facteurs de coagulation sp cifiques seront influenc es par la situation clinique et les r sultats des tests de d pistage de la coagulation. Un diagnostic pr cis et une gestion efficace des d ficits de coagulation h r ditaires et acquis n cessitent une quantification des facteurs pertinents. Lorsque le saignement est grave, des tests sp cifiques sont n cessaires de toute urgence pour guider le traitement appropri . Les dosages de facteurs individuels sont g n ralement effectu s en tant que modifications de l' tude de m lange, o le plasma du patient est m lang avec du plasma d ficient en facteur tudi . Cela corrigera toutes les carences en facteur >50 %, rendant ainsi la prolongation de la formation de caillots due une carence en facteur d pendante du facteur manquant dans le plasma ajout . Test des anticorps antiphospholipides Les anticorps dirig s contre les phospholipides (cardiolipine) ou les prot ines liant les phospholipides ( 2-microglobuline et autres) sont d tect s par dosage immuno-enzymatique (ELISA). Lorsque ces anticorps interf rent avec les tests de coagulation d pendants des phospholipides, ils sont appel s anticoagulants du lupus. Le TCA pr sente une sensibilit variable aux anticoagulants du lupus, en partie en fonction des r actifs TCA utilis s. Un dosage utilisant un r actif sensible a t appel LA-PTT. Le test de venin de vip re de Russell dilu (dRVVT) et le test d'inhibition de la thromboplastine tissulaire (TTI) sont des modifications des tests standard avec le r actif phospholipidique diminu , augmentant ainsi la sensibilit aux anticorps qui interf rent avec le composant phospholipidique. Les tests, cependant, ne sont pas sp cifiques aux anticoagulants du lupus, car les carences en facteurs ou d'autres inhibiteurs entra neront galement une prolongation. La documentation d'un anticoagulant du lupus n cessite non seulement la prolongation d'un test de coagulation d pendant des phospholipides, mais galement l'absence de correction lorsqu'il est m lang avec du plasma normal et la correction avec l'ajout de membranes plaquettaires activ es ou de certains phospholipides (par exemple, phase hexagonale). PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies D ficit en facteur VII D ficit en vitamine K - Anticoagulation pr coce la warfarine Inhibiteurs directs de la Xa (rivaroxaban, apixaban) D ficit en facteur II, V, X ou en fibrinog ne D ficit en vitamine K - Inhibiteurs directs de la thrombine tardive H parine ou inhibiteurs de type h parine Inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, dabigatran, argatroban, bivalirudine) Saignements l gers ou non - dysfibrinog n mie Saignements fr quents et graves - afibrinog n mie PT et/ou aPTT prolong s non corrig s par le m lange avec un plasma normal Inhibiteur du facteur sp cifique l'h morragie Aucun sympt me, ou coagulation et/ou perte de grossesse-lupus anticoagulant Coagulation intravasculaire diss min e H parine ou inhibiteur direct de la thrombine D ficit en 2-antiplasmine ou inhibit
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	eur de l'activateur du plasminog ne 1 Traitement par th rapie fibrinolytique Autres tests de coagulation Le temps de thrombine et le temps de reptilase mesurent la conversion du fibrinog ne en fibrine et sont prolong s lorsque le taux de fibrinog ne est faible (g n ralement <80 100 mg/dL) ou qualitativement anormal, comme dans les dysfonctionnements h r ditaires ou acquis, ou lorsque les produits de d gradation de la fibrine/du fibrinog ne interf rent. Le temps de thrombine, mais pas le temps de reptilase, est prolong en pr sence d'h parine. Le temps de thrombine est nettement prolong en pr sence de l'inhibiteur direct de la thrombine, le dabigatran ; un temps de thrombine dilu peut tre utilis pour valuer l'activit du m dicament. La mesure de l'activit inhibitrice plasmatique anti-facteur Xa est un test fr quemment utilis pour valuer les taux d'h parine de faible poids mol culaire (HBPM), comme mesure directe de l'activit de l'h parine non fractionn e (HNF), ou pour valuer l'activit des nouveaux inhibiteurs directs de Xa rivaroxaban ou apixaban. Le m dicament dans l' chantillon du patient inhibe la conversion enzymatique d'un substrat chromog ne sp cifique de Xa en produit color par le facteur Xa. Les courbes standard sont cr es en utilisant plusieurs concentrations de m dicament et sont utilis es pour calculer la concentration de l'activit anti-Xa dans le plasma du patient. Tests de laboratoire pour la thrombophilie Les tests de laboratoire pour d tecter les tats thrombophiles comprennent les diagnostics mol culaires et les tests immunologiques et fonctionnels. Ces dosages varient dans leur sensibilit et leur sp cificit pour l'affection test e. En outre, la thrombose aigu , les maladies aigu s, les affections inflammatoires, la grossesse et les m dicaments affectent les niveaux de nombreux facteurs de coagulation et de leurs inhibiteurs. L'antithrombine est diminu e par l'h parine et dans le cadre d'une thrombose aigu . Les taux de prot ines C et S peuvent tre augment s en cas de thrombose aigu et sont diminu s par la warfarine. Les anticorps antiphospholipides sont souvent positifs de fa on transitoire dans les maladies aigu s. Le d pistage des thrombophilies g n tiques ne doit, en g n ral, tre effectu que lorsqu'il existe de solides ant c dents familiaux de thrombose et que les r sultats affecteraient la prise de d cision clinique. tant donn que les valuations de la thrombophilie sont g n ralement effectu es pour valuer la n cessit de prolonger l'anticoagulation, les tests doivent tre effectu s l' tat d' quilibre, distance de l' v nement aigu. Dans la plupart des cas, l'anticoagulation la warfarine peut tre arr t e apr s les 3 6 premiers mois de traitement, et les tests peuvent tre effectu s au moins 3 semaines plus tard. En tant que marqueur sensible de l'activation de la coagulation, le dosage quantitatif du d-dim re, effectu 4 semaines apr s l'arr t de l'anticoagulation, peut tre utilis pour stratifier le risque de thrombose r currente chez les patients pr sentant un v nement idiopathique. Mesures de la fonction plaquettaire Le temps de saignement a t utilis pour valuer le risque de saignement ; cependant, il n'a pas t trouv pour pr dire le risque de saignement avec la chirurgie, et son utilisation n'est pas recommand e pour cette indication. Les instruments PFA-100 et similaires qui mesurent la coagulation plaquettaire dans des conditions d' coulement sont g n ralement plus sensibles et sp cifiques aux troubles plaquettaires et la MV que le temps de saignement ; cependant, les donn es sont insuffisantes pour tayer leur utilisation pour pr dire le risque de saignement ou surveiller la r ponse au traitement, et ils seront normaux chez certains patients atteints de troubles plaquettaires ou de MV L G RE. Lorsqu'ils sont utilis s dans l' valuation d'un patient pr sentant des sympt mes h morragiques, des r sultats anormaux, comme le temps de saignement, n cessitent des tests sp cifiques, tels que des tests VWF et/ou des tudes d'agr gation plaquettaire. tant donn que tous ces tests de d pistage peuvent passer c t de patients pr sentant des troubles de la coagulation l gers, d'autres tudes sont n cessaires pour d finir leur r le dans les tests d'h mostase. Pour l'agr gation plaquettaire classique, divers agonistes sont ajout s au plasma riche en plaquettes du patient et l'agr gation plaquettaire est mesur e. Les tests de s cr tion plaquettaire en r ponse aux agonistes peuvent galement tre mesur s. Ces tests sont affect s par de nombreux facteurs, y compris de nombreux m dicaments, et l'association entre les d fauts mineurs d'agr gation ou de s cr tion dans ces tests et le risque de saignement n'est pas clairement tablie. Robert I. Handin, MD, a contribu ce chapitre dans la 16e dition, et certains l ments de ce chapitre ont t conserv s ici. AUGM VOLUME GANGL LYMPHATIQUES Patrick H. Henry, Dan L. Longo C
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e chapitre est destin servir de guide pour l' valuation des patients qui pr sentent une hypertrophie des ganglions lymphatiques (ad nopathie) ou de la rate (spl nom galie). La lymphad nopathie est une constatation clinique assez courante dans les milieux de soins primaires, alors que la spl nom galie palpable l'est moins. La lymphad nopathie peut tre une constatation fortuite chez les patients examin s pour diverses raisons, ou elle peut tre un signe ou un sympt me de la maladie du patient. Le m decin doit ventuellement d cider si l'ad nopathie est une constatation normale ou si elle n cessite une tude plus approfondie, allant jusqu' la biopsie. Les ganglions sous-mandibulaires mous et plats (<1 cm) sont souvent palpables chez les enfants et les jeunes adultes en bonne sant ; les adultes en bonne sant peuvent avoir des ganglions inguinaux palpables allant jusqu' 2 cm, qui sont consid r s comme normaux. Une valuation plus approfondie de ces n uds normaux n'est pas justifi e. En revanche, si le m decin estime que le (s) ganglion(s) est (sont) anormal (s), alors la poursuite d'un diagnostic plus pr cis est n cessaire. Approche du patient dyspn ique La lymphad nopathie peut tre une manifestation primaire ou secondaire de nombreux troubles, comme le montre le tableau 79-1. Bon nombre de ces troubles sont des causes peu fr quentes d'ad nopathie. Dans la pratique des soins primaires, plus des deux tiers des patients atteints d'ad nopathie ont des causes non sp cifiques ou des maladies des voies respiratoires sup rieures (virales ou bact riennes), et <1 % ont une tumeur maligne. Dans une tude, 84 % des patients r f r s pour l' valuation de la lymphad nopathie avaient un diagnostic b nin . Les 16 % restants pr sentaient une tumeur maligne (lymphome ou ad nocarcinome m tastatique). Parmi les patients atteints d'ad nopathie b nigne, 63 % avaient une tiologie non sp cifique ou r active (aucun agent causal trouv ), et le reste avait une cause sp cifique d montr e, le plus souvent une mononucl ose infectieuse, une toxoplasmose ou une tuberculose. Ainsi, la grande majorit des patients atteints d'ad nopathie auront une tiologie non sp cifique n cessitant peu de tests de diagnostic. Le m decin sera aid dans la recherche d'une explication de l'ad nopathie par des ant c dents m dicaux minutieux, un examen physique, des tests de laboratoire s lectionn s et peut- tre une biopsie des ganglions lymphatiques excisionnels. Les ant c dents m dicaux doivent r v ler le contexte dans lequel la lymphad nopathie se produit. Les sympt mes tels que mal de gorge, toux, fi vre, sueurs nocturnes, fatigue, perte de poids ou douleur dans les ganglions doivent tre recherch s. L' ge, le sexe, la profession, l'exposition aux animaux de compagnie, le comportement sexuel et l'utilisation de m dicaments tels que la diph nylhydanto ne sont d'autres points historiques importants. Par exemple, les enfants et les jeunes adultes pr sentent g n ralement des troubles b nins (c'est- -dire non malins) qui expliquent l'ad nopathie observ e, tels que les infections virales ou bact riennes des voies respiratoires sup rieures, la mononucl ose infectieuse, la toxoplasmose et, dans certains pays, la tuberculose. En revanche, apr s 50 ans, l'incidence des troubles malins augmente et celle des troubles b nins diminue. L'examen physique peut fournir des indices utiles tels que l' tendue de l'ad nopathie (localis e ou g n ralis e), la taille des ganglions, la texture, la pr sence ou l'absence de sensibilit ganglionnaire, les signes d'inflammation sur le ganglion, les l sions cutan es et la spl nom galie. Un examen approfondi des oreilles, du nez et de la gorge (ORL) est indiqu chez les patients adultes CHAPITRE 79 largissement des ganglions lymphatiques et de la rate 1. Maladies infectieuses a. Syndromes de mononucl ose virale infectieuse (EBV, CMV), h patite infectieuse, herp s simplex, herp svirus-6, virus varicelle-zona, rub ole, rougeole, ad novirus, VIH, k ratoconjonctivite pid mique, vaccine, herp svirus-8 b. Streptocoques bact riens, staphylocoques, maladie des griffes du chat, brucellose, tular mie, peste, chancre mou, m lio dose, morve, tuberculose, infection mycobact rienne atypique, syphilis primaire et secondaire, dipht rie, l pre, Bartonella c. Histoplasmose fongique, coccidio domycose, paracoccidio domycose d. Chlamydia-lymphogranulome v n rien, trachome e. Toxoplasmose parasitaire, leishmaniose, trypanosomiase, filariose f. Typhus Rickettsial-scrub, rickettsialpox, fi vre Q 2. Affections du syst me immunitaire b. c. d. e. f. g. h. Hypersensibilit aux m dicaments - diph nylhydanto ne, hydralazine, allopurinol, primidone, or, carbamaz pine, etc. i. j. k. l. m. Syndrome lymphoprolif ratif auto-immun n Maladie li e aux IgG4 o. maladies malignes Maladie h matologique de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens, leuc mie lympho
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de aigu ou chronique, leuc mie tricholeucocytes, histiocytose maligne, amylose b. 4. Maladies du stockage des lipides - Gaucher, Niemann-Pick, Fabry, Tanger 5. 6. a. b. c. d. e. f. Histiocytose sinusale avec ad nopathie massive (maladie de Rosai-Dorfman) g. h. i. g. k. Transformation vasculaire des sinus l. Pseudotumeur inflammatoire des ganglions lymphatiques m. Insuffisance cardiaque congestive Abr viations : CMV, cytom galovirus ; EBV, virus d'Epstein-Barr. avec une ad nopathie cervicale et des ant c dents de tabagisme. L'ad nopathie localis e ou r gionale implique l'atteinte d'une seule zone anatomique. L'ad nopathie g n ralis e a t d finie comme l'atteinte de trois zones ganglionnaires non contigu s ou plus. De nombreuses causes d'ad nopathie (tableau 79-1) peuvent produire une ad nopathie localis e ou g n ralis e, cette distinction est donc d'une utilit limit e dans le diagnostic diff rentiel. N anmoins, la lymphad nopathie g n ralis e est fr quemment associ e des troubles non malins tels que PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies mononucl ose (virus d'Epstein-Barr [EBV] ou cytom galovirus [CMV]), toxoplasmose, sida, autres infections virales, lupus ryth mateux diss min (LED) et maladie mixte du tissu conjonctif. Les leuc mies lymphocytaires aigu s et chroniques et les lymphomes malins produisent galement une ad nopathie g n ralis e chez l'adulte. Le site de l'ad nopathie localis e ou r gionale peut fournir un indice utile sur la cause. L'ad nopathie occipitale refl te souvent une infection du cuir chevelu, et l'ad nopathie pr auriculaire accompagne les infections conjonctivales et la maladie des griffures de chat. Le site le plus fr quent d'ad nopathie r gionale est le cou, et la plupart des causes sont des infections respiratoires b nignes sup rieures, des l sions buccales et dentaires, une mononucl ose infectieuse ou d'autres maladies virales. Les principales causes malignes comprennent le cancer m tastatique de la t te et du cou, du sein, du poumon et des primitives thyro diennes. L' largissement des ganglions supraclaviculaires et scal niques est toujours anormal. Parce que ces n uds drainent les r gions du poumon et de l'espace r trop riton al, ils peuvent refl ter des lymphomes, d'autres cancers ou des processus infectieux survenant dans ces zones. Le ganglion de Virchow est un ganglion supraclaviculaire gauche hypertrophi infiltr par un cancer m tastatique partir d'une primitive gastro-intestinale. Des m tastases aux ganglions supraclaviculaires se produisent galement dans les cancers du poumon, du sein, des testicules ou de l'ovaire. La tuberculose, la sarco dose et la toxoplasmose sont des causes non n oplasiques de l'ad nopathie supraclaviculaire. L'ad nopathie axillaire est g n ralement due des blessures ou des infections localis es du membre sup rieur ipsilat ral. Les causes malignes comprennent le m lanome ou le lymphome et, chez les femmes, le cancer du sein. La lymphad nopathie inguinale est g n ralement secondaire des infections ou un traumatisme des membres inf rieurs et peut accompagner des maladies sexuellement transmissibles telles que le lymphogranulome v n rien, la syphilis primaire, l'herp s g nital ou le chancre mou. Ces ganglions peuvent galement tre impliqu s par des lymphomes et un cancer m tastatique provenant de l sions primaires du rectum, des organes g nitaux ou des membres inf rieurs (m lanome). La taille et la texture du ou des ganglions lymphatiques et la pr sence de douleur sont des param tres utiles pour valuer un patient atteint d'ad nopathie. Les n uds <1,0 cm2 (1,0 cm 1,0 cm ou moins) sont presque toujours secondaires des causes r actives b nignes et non sp cifiques. Dans une analyse r trospective de patients plus jeunes (9 25 ans) ayant subi une biopsie des ganglions lymphatiques, un diam tre maximal >2 cm a servi de discriminant pour pr dire que la biopsie r v lerait une maladie maligne ou granulomateuse. Une autre tude a montr qu'une taille de ganglion lymphatique de 2,25 cm2 (1,5 cm 1,5 cm) tait la meilleure limite de taille pour distinguer l'ad nopathie maligne ou granulomateuse des autres causes d'ad nopathie. Les patients pr sentant un ou des ganglions 1,0 cm2 doivent tre observ s apr s exclusion de la mononucl ose infectieuse et/ou de la toxoplasmose, moins qu'il n'y ait des sympt mes et des signes d'une maladie syst mique sous-jacente. La texture des ganglions lymphatiques peut tre d crite comme molle, ferme, caoutchouteuse, dure, discr te, mate, tendre, mobile ou fixe. La sensibilit est retrouv e lorsque la capsule est tir e lors d'une hypertrophie rapide, g n ralement secondaire un processus inflammatoire. Certaines maladies malignes telles que la leuc mie aigu peuvent provoquer une hypertrophie rapide et des douleurs dans les ganglions. Les n uds impliqu s par le lymphome ont tendance tre gra
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nds, discrets, sym triques, caoutchouteux, fermes, mobiles et non tendres. Les n uds contenant un cancer m tastatique sont souvent durs, non sensibles et non mobiles en raison de leur fixation aux tissus environnants. La coexistence d'une spl nom galie chez le patient atteint d'ad nopathie implique une maladie syst mique telle qu'une mononucl ose infectieuse, un lymphome, une leuc mie aigu ou chronique, un LED, une sarco dose, une toxoplasmose, une maladie des griffes du chat ou d'autres troubles h matologiques moins courants. L'histoire du patient doit fournir des indices utiles sur la maladie syst mique sous-jacente. Les pr sentations non superficielles (thoraciques ou abdominales) d'ad nopathie sont g n ralement d tect es la suite d'un bilan diagnostique ax sur les sympt mes. L'ad nopathie thoracique peut tre d tect e par radiographie thoracique de routine ou pendant le bilan de l'ad nopathie superficielle. Cela peut galement tre d au fait que le patient se plaint d'une toux ou d'une respiration sifflante due une compression des voies respiratoires ; d'un enrouement d une atteinte r currente du nerf laryng ; d'une dysphagie due une compression de l' sophage ; ou d'un gonflement du cou, du visage ou des bras secondaire une compression de la veine cave sup rieure ou de la veine sous-clavi re. Le diagnostic diff rentiel de l'ad nopathie m diastinale et hilaire comprend les troubles pulmonaires primaires et les maladies syst miques qui impliquent typiquement des ganglions m diastinaux ou hilaires. Chez les jeunes, l'ad nopathie m diastinale est associ e une mononucl ose infectieuse et une sarco dose. Dans les r gions end miques, l'histoplasmose peut provoquer une atteinte unilat rale des ganglions lymphatiques paratrach aux qui imite le lymphome. La tuberculose peut galement provoquer une ad nopathie unilat rale. Chez les patients plus g s, le diagnostic diff rentiel comprend le cancer primitif du poumon (en particulier chez les fumeurs), les lymphomes, le carcinome m tastatique (g n ralement pulmonaire), la tuberculose, l'infection fongique et la sarco dose. Les ganglions intraabdominaux ou r trop riton aux largis sont g n ralement malins. Bien que la tuberculose puisse se pr senter sous forme d'ad nite m sent rique, ces masses contiennent g n ralement des lymphomes ou, chez les jeunes hommes, des tumeurs germinales. L'investigation en laboratoire des patients atteints d'ad nopathie doit tre adapt e pour lucider l' tiologie suspect e partir des ant c dents et des r sultats physiques du patient. Une tude d'une clinique de m decine familiale a valu 249 patients plus jeunes atteints de ganglions lymphatiques hypertrophi s, non infect s ou de lymphad nite . Aucune tude de laboratoire n'a t obtenue dans 51 % des cas. Lorsque les tudes ont t r alis es, les plus courantes taient une num ration formule sanguine compl te (NFS) (33 %), une culture de gorge (16 %), une radiographie pulmonaire (12 %) ou un test monospot (10 %). Seuls huit patients (3 %) ont subi une biopsie ganglionnaire, et la moiti d'entre eux taient normaux ou r actifs. Le CBC peut fournir des donn es utiles pour le diagnostic de leuc mies aigu s ou chroniques, de mononucl ose EBV ou CMV, de lymphome composante leuc mique, d'infections pyog niques ou de cytop nies immunitaires dans des maladies telles que le LED. Les tudes s rologiques peuvent mettre en vidence des anticorps sp cifiques aux composants de l'EBV, du CMV, du VIH et d'autres virus ; Toxoplasma gondii ; Brucella ; et ainsi de suite. En cas de suspicion de LED, des tudes d'anticorps antinucl aires et anti-ADN sont justifi es. La radiographie pulmonaire est g n ralement n gative, mais la pr sence d'un infiltrat pulmonaire ou d'une ad nopathie m diastinale sugg rerait une tuberculose, une histoplasmose, une sarco dose, un lymphome, un cancer primitif du poumon ou un cancer m tastatique et n cessite une enqu te plus approfondie. Une vari t de techniques d'imagerie (tomodensitom trie [TDM], imagerie par r sonance magn tique [IRM], chographie, chographie Doppler couleur) ont t utilis es pour diff rencier les ganglions lymphatiques b nins des ganglions lymphatiques malins, en particulier chez les patients atteints d'un cancer de la t te et du cou. La tomodensitom trie et l'IRM sont relativement pr cises (65 90 %) dans le diagnostic des m tastases aux ganglions lymphatiques cervicaux. L' chographie a t utilis e pour d terminer l'axe long, l'axe court et un rapport entre l'axe long et l'axe court (L/S) dans les ganglions cervicaux. Un rapport L/S <2,0 a une sensibilit et une sp cificit de 95 % pour distinguer les ganglions b nins et malins chez les patients atteints d'un cancer de la t te et du cou. Ce rapport a une plus grande sp cificit et sensibilit que la palpation ou la mesure de l'axe long ou court seul. Les indications pour la biopsie des ganglions lymphatiques sont impr cises, mais c'est un outil de di
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	agnostic pr cieux. La d cision de faire une biopsie peut tre prise t t dans l' valuation d'un patient ou retard e jusqu' 2 semaines. Une biopsie rapide doit avoir lieu si les ant c dents et les r sultats physiques du patient sugg rent une tumeur maligne ; par exemple, un ganglion cervical solitaire, dur et non sensible chez un patient plus g qui est un utilisateur chronique de tabac ; une ad nopathie supraclaviculaire ; et une ad nopathie solitaire ou g n ralis e qui est ferme, mobile et vocatrice d'un lymphome. Si un cancer primaire de la t te et du cou est suspect comme tant la base d'un ganglion cervical dur et solitaire, un examen ORL minutieux doit tre effectu . Toute l sion de la muqueuse suspecte d'un processus n oplasique primaire doit d'abord tre biopsi e. Si aucune l sion de la muqueuse n'est d tect e, une biopsie par excision du plus gros ganglion doit tre effectu e. L'aspiration l'aiguille fine ne doit pas tre effectu e comme premi re proc dure de diagnostic. La plupart des diagnostics n cessitent plus de tissu qu'une telle aspiration ne peut en fournir, et cela retarde souvent un diagnostic d finitif. L'aspiration l'aiguille fine doit tre r serv e aux nodules thyro diens et la confirmation de la rechute chez les patients dont le diagnostic principal est connu. Si le m decin principal ne sait pas s'il doit proc der une biopsie, une consultation avec un h matologue ou un oncologue m dical devrait tre utile. Dans les pratiques de soins primaires, <5 % des patients atteints d'ad nopathie n cessiteront une biopsie. Ce pourcentage sera consid rablement plus lev dans les pratiques de r f rence, c'est- -dire l'h matologie, l'oncologie ou l'ORL. Deux groupes ont signal des algorithmes qui, selon eux, identifieront plus pr cis ment les patients atteints d'ad nopathie qui devraient subir une biopsie. Les deux rapports taient des analyses r trospectives dans les pratiques de r f rence. La premi re tude portait sur des patients g s de 9 25 ans ayant subi une biopsie ganglionnaire. Trois variables ont t identifi es qui pr disaient les jeunes patients atteints d'ad nopathie p riph rique qui devraient subir une biopsie ; la taille des ganglions lymphatiques >2 cm de diam tre et une radiographie thoracique anormale avaient des valeurs pr dictives positives, tandis que les sympt mes ORL r cents avaient des valeurs pr dictives n gatives. La deuxi me tude a valu 220 patients atteints d'ad nopathie dans une unit d'h matologie et a identifi cinq variables (taille des ganglions lymphatiques, emplacement [supraclaviculaire ou non supraclaviculaire], ge [>40 ans ou <40 ans], texture [non dure ou dure] et sensibilit ) qui ont t utilis es dans un mod le math matique pour identifier les patients n cessitant une biopsie. Une valeur pr dictive positive a t trouv e pour l' ge >40 ans, la localisation supraclaviculaire, la taille des ganglions >2,25 cm2, la texture dure et l'absence de douleur ou de sensibilit . La valeur pr dictive n gative tait vidente pour l' ge <40 ans, la taille des ganglions <1,0 cm2, la texture non dure et les ganglions sensibles ou douloureux. Quatre-vingt-onze pour cent des personnes n cessitant une biopsie ont t correctement class es par ce mod le. tant donn que ces deux tudes taient des analyses r trospectives et que l'une tait limit e aux jeunes patients, on ne sait pas dans quelle mesure ces mod les seraient utiles s'ils taient appliqu s de mani re prospective dans un contexte de soins primaires. La plupart des patients atteints d'ad nopathie ne n cessitent pas de biopsie, et au moins la moiti ne n cessitent aucune tude de laboratoire. Si les ant c dents et les r sultats physiques du patient indiquent une cause b nigne d'ad nopathie, un suivi attentif un intervalle de 2 4 semaines peut tre utilis . Le patient doit tre invit revenir pour une r valuation s'il y a une augmentation de la taille des n uds. Les antibiotiques ne sont pas indiqu s pour l'ad nopathie moins que des preuves solides d'une infection bact rienne ne soient pr sentes. Les glucocortico des ne doivent pas tre utilis s pour traiter l'ad nopathie car leur effet lympholytique occulte certains diagnostics (lymphome, leuc mie, maladie de Castleman) et ils contribuent retarder la gu rison ou l'activation des infections sous-jacentes. Une exception cette affirmation est l'obstruction pharyng e potentiellement mortelle par un tissu lympho de largi dans l'anneau de Waldeyer qui est parfois observ e dans la mononucl ose infectieuse. CHAPITRE 79 largissement des ganglions lymphatiques et de la rate La rate est un organe r ticulo-endoth lial qui a son origine embryologique dans le m sogastre dorsal environ 5 semaines de gestation. Il appara t dans une s rie de collines, migre vers son emplacement adulte normal dans le quadrant sup rieur gauche (LUQ), et est attach l'estomac via le ligament gastro-li nal et au rein via le ligament lienor nal. Lorsque
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	les buttes ne parviennent pas s'unifier en une seule masse tissulaire, la rate accessoire peut se d velopper chez environ 20 % des personnes. La fonction de la rate a t insaisissable. Galien croyait que c' tait la source de la bile noire ou de la m lancolie, et le mot hypocondrie (litt ralement, sous les c tes) et l'idiome vacuer sa rate attestent de la croyance que la rate avait une influence importante sur la psych et les motions. Chez l'homme, ses r les physiologiques normaux semblent tre les suivants : 1. Maintien du contr le de la qualit des rythrocytes dans la pulpe rouge par limination des globules rouges s nescents et d fectueux. La rate remplit cette fonction gr ce une organisation unique de son parenchyme et de son syst me vasculaire (Fig. 79-1). 2. Synth se des anticorps dans la pulpe blanche. 3. L' limination des bact ries enrob es d'anticorps et des cellules sanguines enrob es d'anticorps de la circulation. Une augmentation de ces fonctions normales peut entra ner une spl nom galie. La rate est compos e de pulpe rouge et de pulpe blanche, qui sont les termes de Malpighi pour les sinus rouges remplis de sang et les r ticulo-endoth liaux Follicule secondaire avec centre germinal (zone des cellules B) PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 79-1 Structure sch matique de la rate. La rate comprend de nombreuses unit s de pulpe rouge et blanche centr es autour de petites branches de l'art re spl nique, appel es art res centrales. La pulpe blanche est de nature lympho de et contient des follicules de lymphocytes B, une zone marginale autour des follicules et des zones riches en lymphocytes T qui recouvrent les art rioles. Les zones de pulpe rouge comprennent les sinus de pulpe et les cordons de pulpe. Les cordons sont des impasses. Afin de retrouver l'acc s la circulation, les globules rouges doivent traverser de minuscules ouvertures dans la paroi sinuso dale. Les globules rouges raides, endommag s ou anciens ne peuvent pas p n trer dans les sinus. RE, r ticulo-endoth liale. (Partie inf rieure de la figure de RS Hillman, KA Ault : Hematology in Clinical Practice, 4e d. New York, McGraw-Hill, 2005.) cordons doubl s de cellules et les follicules lympho des blancs dispos s dans la matrice de la pulpe rouge. La rate est dans la circulation portale. La raison en est inconnue, mais peut tre li e au fait qu'une pression art rielle plus basse permet un coulement moins rapide et minimise les dommages aux rythrocytes normaux. Le sang s' coule dans la rate un d bit d'environ 150 ml/min travers l'art re spl nique, qui se ramifie finalement en art rioles centrales. Un peu de sang va des art rioles aux capillaires, puis aux veines spl niques et hors de la rate, mais la majorit du sang des art rioles centrales s' coule dans les sinus et les cordons bord s de macrophages. Le sang p n trant dans les sinus rentre dans la circulation par les veinules spl niques, mais le sang p n trant dans les cordons est soumis une sorte d'inspection. Pour retourner la circulation, les cellules sanguines des cordons doivent passer travers les fentes de la doublure du cordon pour p n trer dans les sinus qui m nent aux veinules. Les rythrocytes vieux et endommag s sont moins d formables et sont retenus dans les cordons, o ils sont d truits et leurs composants recycl s. Corps d'inclusion des globules rouges tels que les parasites (Chaps. 248 et 250e), les r sidus nucl aires (corps de Howell-Jolly, voir Fig. 77-6) ou l'h moglobine d natur e (corps de Heinz) sont pinc s lors du passage travers les fentes, un processus appel piq re. L' limination des cellules mortes et endommag es et le piq rage des cellules avec des inclusions semblent se produire sans retard significatif car le temps de transit du sang travers la rate n'est que l g rement plus lent que dans d'autres organes. La rate est galement capable d'aider l'h te s'adapter son environnement hostile. Il a au moins trois fonctions adaptatives : (1) l' limination des bact ries et des particules du sang, (2) la g n ration de r ponses immunitaires certains agents pathog nes et (3) la g n ration de composants cellulaires du sang dans des circonstances o la moelle est incapable de r pondre aux besoins (c.- -d. h matopo se extram dullaire). Cette derni re adaptation est une r capitulation de la fonction h matopo tique que joue la rate pendant la gestation. Chez certains animaux, la rate joue galement un r le dans l'adaptation vasculaire au stress, car elle stocke les globules rouges (souvent h moconcentr s des h matocrites plus lev s que la normale) dans des circonstances normales et se contracte sous l'influence d'une stimulation -adr nergique pour fournir l'animal une autotransfusion et une capacit am lior e de transport de l'oxyg ne. Cependant, la rate humaine normale ne s questre ni ne stocke les globules rouges et ne se contracte pas en r ponse des stim
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	uli sympathiques. La rate humaine normale contient environ un tiers des plaquettes corporelles totales et un nombre important de neutrophiles margin s. Ces cellules s questr es sont disponibles en cas de besoin pour r pondre un saignement ou une infection. Approche du patient dyspn ique Les sympt mes les plus fr quents produits par les maladies impliquant la rate sont la douleur et une forte sensation dans le LUQ. Une spl nom galie massive peut provoquer une sati t pr coce. La douleur peut r sulter d'un gonflement aigu de la rate avec tirement de la capsule, d'un infarctus ou d'une inflammation de la capsule. Pendant de nombreuses ann es, on a cru que l'infarctus spl nique tait cliniquement silencieux, ce qui, parfois, est vrai. Cependant, Soma Weiss, dans son rapport classique de 1942 sur les auto-observations d'un tudiant en m decine de Harvard sur l' volution clinique de l'endocardite bact rienne subaigu , a document que de graves LUQ et des douleurs thoraciques pleuritiques peuvent accompagner l'occlusion thromboembolique du flux sanguin spl nique. L'occlusion vasculaire, avec infarctus et douleur, est fr quemment observ e chez les enfants atteints de crises dr panocytaires. Une rupture de la rate, due un traumatisme ou une maladie infiltrante qui rompt la capsule, peut entra ner des saignements intrap riton aux, un choc et la mort. La rupture elle-m me peut tre indolore. Une rate palpable est le signe physique majeur produit par les maladies affectant la rate et sugg re un largissement de l'organe. La rate normale p se <250 g, diminue de taille avec l' ge, se trouve normalement enti rement l'int rieur de la cage thoracique, a un diam tre maximal de c phalocaudade de 13 cm par chographie ou une longueur maximale de 12 cm et/ou une largeur de 7 cm par balayage radionucl idique, et n'est g n ralement pas palpable. Cependant, une rate palpable a t trouv e chez 3% des 2200 tudiants asymptomatiques de premi re ann e. Un suivi 3 ans a r v l que 30 % de ces l ves avaient encore une rate palpable sans augmentation de la pr valence de la maladie. Un suivi de dix ans n'a r v l aucune preuve de tumeurs malignes lympho des. En outre, dans certains pays tropicaux (par exemple, la Nouvelle-Guin e), l'incidence de la spl nom galie peut atteindre 60 %. Ainsi, la pr sence d'une rate palpable n' quivaut pas toujours la pr sence d'une maladie. M me en pr sence d'une maladie, la spl nom galie peut ne pas refl ter la maladie primaire mais plut t une r action celle-ci. Par exemple, chez les patients atteints de la maladie de Hodgkin, seuls les deux tiers des rates palpables montrent une implication du cancer. L'examen physique de la rate utilise principalement les techniques de palpation et de percussion. L'inspection peut r v ler une pl nitude dans le LUQ qui descend sur l'inspiration, une constatation associ e une rate massivement largie. L'auscultation peut r v ler un bourdonnement veineux ou un frottement par friction. La palpation peut tre accomplie par palpation bimanuelle, vote et palpation par le haut (man uvre de Middleton). Pour la palpation bimanuelle, qui est au moins aussi fiable que les autres techniques, le patient est en d cubitus dorsal avec des genoux fl chis. La main gauche de l'examinateur est plac e sur la cage thoracique inf rieure et tire la peau vers la marge costale, permettant au bout des doigts de la main droite de sentir le bout de la rate lorsqu'elle descend pendant que le patient inspire lentement, doucement et profond ment. La palpation commence avec la main droite dans le quadrant inf rieur gauche avec un mouvement progressif vers la marge costale gauche, identifiant ainsi le bord inf rieur d'une rate massivement largie. Lorsque la pointe de la rate est ressentie, la d couverte est enregistr e en centim tres sous la marge costale gauche un point arbitraire, c'est- -dire 10 15 cm, du milieu de l'ombilic ou de la jonction xiphisternale. Cela permet aux autres examinateurs de comparer les r sultats ou l'examinateur initial de d terminer les changements de taille au fil du temps. La palpation bimanuelle en d cubitus lat ral droit n'ajoute rien l'examen du dos. La percussion pour la matit spl nique est accomplie avec l'une des trois techniques d crites par Nixon, Castell ou Barkun : 1. M thode de Nixon : Le patient est plac sur le c t droit de sorte que la rate se trouve au-dessus du c lon et de l'estomac. La percussion commence au niveau inf rieur de la r sonance pulmonaire dans la ligne axillaire post rieure et se poursuit en diagonale le long d'une ligne perpendiculaire vers la marge costale moyenne inf rieure. La bordure sup rieure de la matit est normalement de 6 8 cm au-dessus de la marge costale. La ternissure >8 cm chez un adulte est pr sum e indiquer une hypertrophie spl nique. 2. M thode de Castell : Avec le patient en d cubitus dorsal, la percussion dans l'espace intercostal le plus bas de la ligne axill
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	aire ant rieure (huiti me ou neuvi me) produit une note r sonnante si la rate est de taille normale. Cela est vrai lors de l'expiration ou de l'inspiration compl te. Une note de percussion terne sur l'inspiration compl te sugg re une spl nom galie. 3. Percussion de l'espace semi-lunaire de Traube : Les bords de l'espace de Traube sont la sixi me c te sup rieure, la ligne m dio-axillaire gauche lat ralement et la marge costale gauche inf rieure. La patiente est en d cubitus dorsal avec le bras gauche l g rement enlev . Pendant la respiration normale, cet espace est percutant des marges m dianes aux marges lat rales, produisant un son r sonnant normal. Une note de percussion terne sugg re une spl nom galie. Des tudes comparant les m thodes de percussion et de palpation un standard d' chographie ou de scintigraphie ont r v l une sensibilit de 56-71% pour la palpation et de 59 82% pour la percussion. La reproductibilit chez les examinateurs est meilleure pour la palpation que pour les percussions. Les deux techniques sont moins fiables chez les patients ob ses ou les patients qui viennent de manger. Ainsi, les techniques d'examen physique de palpation et de percussion sont au mieux impr cises. Il a t sugg r que l'examinateur effectue d'abord la percussion et, si elle est positive, proc de la palpation ; si la rate est palpable, alors on peut tre raisonnablement confiant que la spl nom galie existe. Cependant, toutes les masses LUQ ne sont pas des rate hypertrophi es ; les tumeurs gastriques ou du c lon et les kystes ou tumeurs pancr atiques ou r naux peuvent imiter la spl nom galie. La pr sence d'une hypertrophie de la rate peut tre d termin e plus pr cis ment, si n cessaire, par balayage des radionucl ides du foie et de la rate, tomodensitom trie, IRM ou chographie. Cette derni re technique est actuellement la proc dure de choix pour l' valuation de routine de la taille de la rate (normale = un diam tre maximum de c phalocaudade de 13 cm) car elle a une sensibilit et une sp cificit lev es et est s re, non invasive, rapide, mobile et moins co teuse. Les scans de m decine nucl aire sont pr cis, sensibles et fiables, mais ils sont co teux, n cessitent plus de temps pour g n rer des donn es et utilisent un quipement immobile. Ils ont l'avantage de mettre en vidence un tissu spl nique accessoire. La tomodensitom trie et l'IRM permettent de d terminer avec pr cision la taille de la rate, mais l' quipement est immobile et les proc dures sont co teuses. L'IRM ne semble offrir aucun avantage par rapport la tomodensitom trie. Les modifications de la structure de la rate telles que les l sions de masse, les infarctus, les infiltrats non homog nes et les kystes sont plus facilement valu es par tomodensitom trie, IRM ou chographie. Aucune de ces techniques n'est tr s fiable dans la d tection de l'infiltration in gale (par exemple, la maladie de Hodgkin). De nombreuses maladies associ es la spl nom galie sont r pertori es dans le tableau 79-2. Ils sont regroup s selon les m canismes de base pr sum s responsables de l' largissement des organes : 1. Hyperplasie ou hypertrophie li e une fonction spl nique particuli re telle que l'hyperplasie r ticulo-endoth liale (hypertrophie du travail) dans des maladies telles que la sph rocytose h r ditaire ou les syndromes de thalass mie qui n cessitent l' limination d'un grand nombre de globules rouges d fectueux ; hyperplasie immunitaire en r ponse une infection syst mique (mononucl ose infectieuse, endocardite bact rienne subaigu ) ou des maladies immunologiques (thrombocytop nie immunitaire, LED, syndrome de Felty). 2. Congestion passive due une diminution du flux sanguin de la rate dans des conditions produisant une hypertension portale (cirrhose, syndrome de Budd-Chiari, insuffisance cardiaque congestive). 3. Maladies infiltrantes de la rate (lymphomes, cancer m tastatique, amylose, maladie de Gaucher, troubles my loprolif ratifs avec h matopo se extram dullaire). Les possibilit s de diagnostic diff rentiel sont beaucoup moins nombreuses lorsque la rate est massivement largie , palpable plus de 8 cm en dessous de la marge costale gauche ou a un poids drain de 1000 g (Tableau 79-3). La grande majorit de ces patients auront un lymphome non hodgkinien, une leuc mie lympho de chronique, une leuc mie tricholeucocytes, une leuc mie my lo de chronique, une my lofibrose avec m taplasie my lo de ou une polycyth mie vraie. Les principales anomalies biologiques accompagnant la spl nom galie sont d termin es par la maladie syst mique sous-jacente. Le nombre d' rythrocytes peut tre normal, diminu (syndromes majeurs de thalass mie, LED, cirrhose avec hypertension portale) ou augment (polycyth mie vera). Le nombre de granulocytes peut tre normal, diminu (syndrome de Felty, spl nom galie congestive, leuc mies) ou augment (infections ou maladies inflammatoires, troubles my loprolif ratifs). De m me, la nu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	m ration plaquettaire peut tre normale, diminu e en cas de s questration ou de destruction accrue des plaquettes dans une rate hypertrophi e (spl nom galie congestive, maladie de Gaucher, thrombocytop nie immunitaire), ou augment e dans les troubles my loprolif ratifs tels que la polycyth mie vraie. Le CBC peut r v ler une cytop nie d'un ou plusieurs types de cellules sanguines, ce qui devrait sugg rer un hyperspl nisme. Cette affection est caract ris e par une spl nom galie, une cytop nie(s), une moelle osseuse normale ou hyperplasique et une r ponse la spl nectomie. Cette derni re caract ristique est moins pr cise car l'inversion de la cytop nie, en particulier la granulocytop nie, n'est parfois pas soutenue apr s la spl nectomie. Les cytop nies r sultent d'une destruction accrue des l ments cellulaires secondaire une r duction du flux sanguin travers des cordons dilat s et congestionn s (spl nom galie congestive) ou des m canismes m diation immunitaire. Dans l'hyperspl nisme, divers types de cellules ont g n ralement une morphologie normale sur le frottis sanguin p riph rique, bien que les globules rouges puissent tre sph rocytaires en raison de la perte de surface au cours de leur transit plus long travers la rate largie. L'augmentation de la production de globules rouges dans la moelle osseuse doit se traduire par une augmentation de l'indice de production de r ticulocytes, bien que la valeur puisse tre inf rieure celle attendue en raison de la s questration accrue des r ticulocytes dans la rate. La n cessit d' tudes de laboratoire suppl mentaires est dict e par le diagnostic diff rentiel de la maladie sous-jacente dont la spl nom galie est une manifestation. La spl nectomie est rarement pratiqu e des fins diagnostiques, en particulier en l'absence de maladie clinique ou d'autres tests diagnostiques sugg rant une maladie sous-jacente. Le plus souvent, la spl nectomie est r alis e pour le contr le des sympt mes chez les patients pr sentant une spl nom galie massive, pour le contr le de la maladie chez les patients pr sentant une rupture spl nique traumatique, ou pour la correction des cytop nies chez les patients pr sentant un hyperspl nisme ou une destruction m diation immunitaire d'un ou plusieurs l ments sanguins cellulaires. La spl nectomie est CHAPITRE 79 largissement des ganglions lymphatiques et de la rate largissement en raison de la demande accrue pour la fonction spl nique PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Hyperplasie du syst me r ticulo-endoth lial (pour l' limination des rythrocytes d fectueux) R ponse l'infection (virale, bact rienne, fongique, parasitaire) largissement du paludisme d un flux sanguin spl nique ou portail anormal H matopo se extra-m dullaire My lofibrose L sions m dullaires par toxines, radiations, infiltration m dullaire de strontium par tumeurs, leuc mies, maladie de Gaucher Leuc mies (aigu s, chroniques, lympho des, my lo des, monocytaires) Syndromes my loprolif ratifs (p. ex., polycyth mie vera, Tumeurs m tastatiques (le m lanome est le plus fr quent) H mangiomes, fibromes, lymphangiomes n cessaires la stadification des patients atteints de la maladie de Hodgkin uniquement chez ceux atteints d'une maladie de stade clinique I ou II chez lesquels la radioth rapie seule est envisag e comme traitement. La stadification non invasive de la rate dans la maladie de Hodgkin n'est pas une base suffisamment fiable pour les d cisions de traitement, car un tiers des rates de taille normale seront impliqu es dans la maladie de Hodgkin et un tiers des rates hypertrophi es seront sans tumeur. L'utilisation g n ralis e du traitement syst mique pour tester tous les stades de la maladie de Hodgkin a rendu la laparotomie par stadification avec spl nectomie aLa rate s' tend >8 cm en dessous de la marge costale gauche et/ou p se >1000 g. amortie constante. Bien que la spl nectomie dans la leuc mie my lo de chronique (LMC) n'affecte pas l'histoire naturelle de la maladie, l'ablation de la rate massive rend g n ralement les patients beaucoup plus l'aise et simplifie leur prise en charge en r duisant consid rablement les besoins transfusionnels. Les am liorations du traitement de la LMC ont r duit le besoin de spl nectomie pour le contr le des sympt mes. La spl nectomie est un traitement secondaire ou tertiaire efficace pour deux leuc mies chroniques cellules B, la leuc mie tricholeucocytes et la leuc mie prolymphocytaire, et pour le tr s rare lymphome cellules du manteau spl nique ou zone marginale. La spl nectomie dans ces maladies peut tre associ e une r gression tumorale importante dans la moelle osseuse et d'autres sites de la maladie. Des r gressions similaires de la maladie syst mique ont t observ es apr s une irradiation spl nique dans certains types de tumeurs lympho des, en particulier la leuc mie lympho de chronique et la leuc mie prolymphocytaire.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	C'est ce qu'on appelle l'effet abscopal. De telles r ponses tumorales syst miques au traitement local dirig contre la rate sugg rent qu'une hormone ou un facteur de croissance produit par la rate peut affecter la prolif ration des cellules tumorales, mais cette conjecture n'est pas encore tay e. Une indication th rapeutique courante pour la spl nectomie est la rupture spl nique traumatique ou iatrog ne. Chez une fraction de patients pr sentant une rupture spl nique, l'ensemencement p riton al de fragments spl niques peut entra ner une spl nose - la pr sence de multiples restes de tissu spl nique non connect s la circulation portale. Ce tissu spl nique ectopique peut causer de la douleur ou une obstruction gastro-intestinale, comme dans l'endom triose. Un grand nombre de causes h matologiques, immunologiques et congestives de la spl nom galie peuvent entra ner la destruction d'un ou de plusieurs l ments cellulaires du sang. Dans la majorit de ces cas, la spl nectomie peut corriger les cytop nies, en particulier l'an mie et la thrombocytop nie. Dans une grande s rie de patients vus dans deux centres de soins tertiaires, l'indication de la spl nectomie tait diagnostique chez 10 % des patients, th rapeutique chez 44 %, stadification de la maladie de Hodgkin chez 20 % et accessoire une autre intervention chez 26 %. La seule contre-indication la spl nectomie est peut- tre la pr sence d'une insuffisance m dullaire, dans laquelle l'hypertrophie de la rate est la seule source de tissu h matopo tique. L'absence de rate a des effets minimes long terme sur le profil h matologique. Dans la p riode post-pl nectomie imm diate, la leucocytose (jusqu' 25 000/ L) et la thrombocytose (jusqu' 1 106/ L) peuvent se d velopper, mais dans les 2 3 semaines, le nombre de cellules sanguines et la survie de chaque lign e cellulaire sont g n ralement normaux. Les manifestations chroniques de la spl nectomie sont une variation marqu e de la taille et de la forme des rythrocytes (anisocytose, poikilocytose) et la pr sence de corps de Howell-Jolly (restes nucl aires), de corps de Heinz (h moglobine d natur e), de pointill s basophiles et d'un rythrocyte nucl occasionnel dans le sang p riph rique. Lorsque de telles anomalies rythrocytaires apparaissent chez un patient dont la rate n'a pas t enlev e, il faut suspecter une infiltration spl nique par une tumeur qui a interf r avec sa fonction normale d' limination et de piq re. La cons quence la plus grave de la spl nectomie est une sensibilit accrue aux infections bact riennes, en particulier celles avec des capsules telles que Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et certains organismes ent riques Gram n gatif. Les patients de moins de 20 ans sont particuli rement sensibles une septic mie crasante avec S. pneumoniae, et le risque actuariel global de septic mie chez les patients dont la rate a t enlev e est d'environ 7 % en 10 ans. Le taux de l talit pour la septic mie pneumococcique chez les patients spl nectomis s est de 50 80 %. Environ 25 % des patients sans rate d velopperont une infection grave un moment donn de leur vie. La fr quence est la plus lev e dans les 3 premi res ann es apr s la spl nectomie. Environ 15 % des infections sont polymicrobiennes, et les poumons, la peau et le sang sont les sites les plus courants. Aucun risque accru d'infection virale n'a t observ chez les patients qui n'ont pas de rate. La sensibilit aux infections bact riennes est li e l'incapacit d' liminer les bact ries opsonis es de la circulation sanguine et un d faut de fabrication d'anticorps contre les antig nes ind pendants des lymphocytes T tels que les composants polysaccharidiques des capsules bact riennes. Le vaccin antipneumococcique doit tre administr tous les patients 2 semaines avant la spl nectomie lective. Le Comit consultatif sur les pratiques de vaccination recommande que ces patients re oivent une nouvelle vaccination 5 ans apr s la spl nectomie. L'efficacit n'a pas t prouv e pour ce groupe, et la recommandation carte la possibilit que l'administration du vaccin puisse effectivement r duire le titre d'anticorps pneumococciques sp cifiques. Un vaccin conjugu antipneumococcique plus efficace impliquant les lymphocytes T dans la r ponse est maintenant disponible (Prevenar, 7-valent). Le vaccin contre Neisseria meningitidis doit galement tre administr aux patients chez lesquels une spl nectomie lective est pr vue. Bien que les donn es d'efficacit du vaccin contre H. influenzae de type b ne soient pas disponibles pour les enfants plus g s ou les adultes, il peut tre administr aux patients qui ont subi une spl nectomie. Les patients spl nectomis s doivent tre duqu s pour consid rer toute fi vre inexpliqu e comme une urgence m dicale. Des soins m dicaux rapides avec une valuation et un traitement de la bact ri mie suspect e peuvent sauver des vies. La chimioprophylaxie de routine par la p nicilline
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	orale peut entra ner l' mergence de souches pharmacor sistantes et n'est pas recommand e. En plus d'une sensibilit accrue aux infections bact riennes, les patients spl nectomis s sont galement plus sensibles la bab siose parasitaire. Le patient spl nectomis doit viter les zones o le parasite Babesia est end mique (par exemple, Cape Cod, MA). L'ablation chirurgicale de la rate est une cause vidente d'hypospl nisme. Les patients atteints de dr panocytose souffrent souvent d'autospl nectomie la suite de la destruction spl nique par les nombreux infarctus associ s aux crises dr panocytaires pendant l'enfance. En effet, la pr sence d'une rate palpable chez un patient atteint de dr panocytose apr s l' ge de 5 ans sugg re une h moglobinopathie coexistante, par exemple, la thalass mie ou l'h moglobine C. De plus, les patients qui re oivent une irradiation spl nique pour une maladie n oplasique 413 ou auto-immune sont galement fonctionnellement hypospl niques. Le terme hypospl nisme est pr f r aspl nisme en se r f rant aux cons quences physiologiques de la spl nectomie, car l'aspl nie est une anomalie cong nitale rare, sp cifique et fatale dans laquelle le c t gauche de la cavit coelomique (qui comprend l'anlag ne spl nique) ne se d veloppe pas normalement. Les nourrissons atteints d'aspl nie n'ont pas de rate, mais c'est le moindre de leurs probl mes. Le c t droit de l'embryon en d veloppement est dupliqu gauche, il y a donc un foie o la rate devrait tre, il y a deux poumons droits et le c ur comprend deux oreillettes droites et deux ventricules droits. Troubles des granulocytes et Steven M. Holland, John I. Gallin Les leucocytes, les principales cellules comprenant des r ponses inflammatoires et immunitaires, comprennent les neutrophiles, les lymphocytes T et B, les cellules tueuses naturelles (NK), les monocytes, les osinophiles et les basophiles. Ces cellules ont des fonctions sp cifiques, telles que la production d'anticorps par les lymphocytes B ou la destruction des bact ries par les neutrophiles, mais dans aucune maladie infectieuse, le r le exact des types de cellules n'est compl tement tabli. Ainsi, alors que les neutrophiles sont traditionnellement consid r s comme essentiels pour la d fense de l'h te contre les bact ries, ils peuvent galement jouer un r le important dans la d fense contre les infections virales. Le sang d livre des leucocytes aux diff rents tissus de la moelle osseuse, o ils sont produits. Le nombre normal de leucocytes dans le sang est de 4,3 10,8 109/L, les neutrophiles repr sentant 45 74 % des cellules, les bandes 0 4 %, les lymphocytes 16 45 %, les monocytes 4 10 %, les osinophiles 0 7 % et les basophiles 0 2 %. Les variations entre les individus et entre les diff rents groupes ethniques peuvent tre importantes, avec un nombre de leucocytes plus faible pour certains groupes ethniques afro-am ricains. Les diff rents leucocytes sont d riv s d'une cellule souche commune dans la moelle osseuse. Les trois quarts des cellules nucl es de la moelle osseuse sont d di es la production de leucocytes. La maturation des leucocytes dans la moelle est sous le contr le r glementaire d'un certain nombre de facteurs diff rents, appel s facteurs de stimulation des colonies (LCR) et interleukines (IL). tant donn qu'une alt ration du nombre et du type de leucocytes est souvent associ e des processus pathologiques, le nombre total de globules blancs (globules blancs) (cellules par L) et le nombre diff rentiel sont informatifs. Ce chapitre se concentre sur les neutrophiles, les monocytes et les osinophiles. Les lymphocytes et les basophiles sont discut s dans CHAPS. 372e et 376, respectivement. CHAPITRE 80 Troubles des granulocytes et des monocytes Les v nements importants de la vie des neutrophiles sont r sum s dans la Fig. 80-1. Chez l'homme normal, les neutrophiles ne sont produits que dans la moelle osseuse. Le nombre minimum de cellules souches n cessaires pour soutenir l'h matopo se est estim 400 500 tout moment. Les monocytes sanguins humains, les macrophages tissulaires et les cellules stromales produisent des LCR, des hormones n cessaires la croissance des monocytes et des neutrophiles dans la moelle osseuse. Le syst me h matopo tique produit non seulement suffisamment de neutrophiles (~ 1,3 1011 cellules par personne de 80 kg par jour) pour effectuer des fonctions physiologiques, mais poss de galement une grande r serve stock e dans la moelle, qui peut tre mobilis e en r ponse une inflammation ou une infection. Une augmentation du nombre de neutrophiles sanguins est appel e neutrophilie, et la pr sence de cellules immatures est appel e un d placement vers la gauche. Une diminution du nombre de neutrophiles sanguins est appel e neutrop nie. Les neutrophiles et les monocytes voluent partir de cellules souches pluripotentes sous l'influence de cytokines et de LCR (Fig. 80-2). La phase de pro
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lif ration travers le m tamy locyte prend environ 1 semaine, tandis que la phase de maturation du m tamy locyte au neutrophile mature prend PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies 02. OH,C3acell Diap d se Activation d'autres membres de la d fense de l'h te Rougeur (Rubor) O2 , H2 d me (Tumeur) Douleur (Dolor) Chaleur (Calor) Chimiokines, autres chimioattractants Fi vre HOCl (eau de Javel) Macrophages IL-1, TNF- IL-8, TNF- , IL-12 Int grines Augmentation de l'adh sivit endoth liale S lectines Vasodilatation Fluide Fuite Recrutement S cr tion de cytokines v nements sch matiques FIguRE 80-1 dans la production, le recrutement et l'inflammation des neutrophiles. Les quatre signes cardinaux de l'inflammation (rubor, tumor, calor, dolor) sont indiqu s, de m me que les interactions des neutrophiles avec d'autres cellules et cytokines. G-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; IL, interleukine ; PMN, leucocyte polymorphonucl aire ; TNF- , facteur de n crose tumorale . FIguRE 80-2 Stades de d veloppement des neutrophiles sch matis s. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GM-CSF) sont essentiels ce processus. L'identification des caract ristiques cellulaires et des marqueurs sp cifiques de la surface cellulaire est r pertori e pour chaque stade de maturation. CD33, CD13, CD15 CD33, CD13, CD15 CD33, CD13, CD15, CD14, CD11b CD33, CD13, CD15, CD14, CD11b CD33, CD13, CD15, CD14, CD11b CD10, CD16 CD33, CD13, CD15, CD14, CD11b CD10, CD16 Noyau condens en forme de bande Noyau condens , multilob Granule secondaire. Donnez-lui une autre semaine. Le my loblaste est la premi re cellule pr curseur reconnaissable et est suivi par le promy locyte. Le promy locyte volue lorsque les granules lysosomaux classiques, appel s granules primaires, ou azurophiles, sont produits. Les granules primaires contiennent des hydrolases, de l' lastase, de la my loperoxydase, de la cathepsine G, des prot ines cationiques et des prot ines bact ricides/augmentant la perm abilit , ce qui est important pour tuer les bact ries gram-n gatives. Les granul s d'azurophile contiennent galement des d fensines, une famille de polypeptides riches en cyst ine ayant une large activit antimicrobienne contre les bact ries, les champignons et certains virus envelopp s. Le promy locyte se divise pour produire le my locyte, une cellule responsable de la synth se des granules sp cifiques ou secondaires, qui contiennent des constituants uniques (sp cifiques) tels que la lactoferrine, la prot ine de liaison la vitamine B12, les composants membranaires de la nicotinamide-ad nine dinucl otide phosphate (NADPH) oxydase r duite n cessaire la production de peroxyde d'hydrog ne, l'histaminase et les r cepteurs de certains chimioattractifs et facteurs favorisant l'adh rence (CR3) ainsi que les r cepteurs du composant membranaire basal, la laminine. Les granules secondaires ne contiennent pas d'hydrolases acides et ne sont donc pas des lysosomes classiques. Le conditionnement du contenu des granules secondaires pendant la my lopo se est contr l par la prot ine de liaison CCAAT/enhancer- . Le contenu des granules secondaires est facilement lib r extracellulairement, et leur mobilisation est importante pour moduler l'inflammation. Au cours des derni res tapes de la maturation, aucune division cellulaire ne se produit et la cellule passe par le stade m tamy locytaire, puis par le neutrophile en bande avec un noyau en forme de saucisse (Fig. 80-3). Au fur et mesure que la cellule de la bande m rit, le noyau prend une configuration lobul e. Le noyau des neutrophiles contient normalement jusqu' quatre segments (Fig. 80-4). Une segmentation excessive (plus de cinq lobes nucl aires) peut tre une manifestation d'une carence en folate ou en vitamine B12 ou du syndrome de neutrop nie cong nitale des verrues, de l'hypogammaglobulin mie, des infections et de la my lokathexis (WHIM) d crit ci-dessous. L'anomalie de Pelger-H et (Fig. 80-5), un trait h r ditaire b nin dominant peu fr quent, se traduit par des neutrophiles avec des noyaux bilob s distinctifs qui doivent tre distingu s des formes en bandes. Les noyaux bilob s acquis, pseudo anomalie de Pelger-H et, peuvent survenir avec des infections aigu s ou dans des syndromes my lodysplasiques. Le r le physiologique du noyau multilob normal des neutrophiles est inconnu, mais il peut permettre une grande d formation des neutrophiles lors de la migration dans les tissus aux sites d'inflammation. Dans le cas d'une infection bact rienne aigu s v re, des granules cytoplasmiques neutrophiles pro minents, appel s granulations toxiques, sont parfois observ s. Les granulations toxiques sont des granules d'azurophile immatures ou pr sentant une coloration anormale. Les inclusions cytoplasmiques, galement appel es corps de D hle (Fig. 80-3),
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	peuvent tre observ es pendant l'infection et sont des fragments de r ticulum endoplasmique riche en ribosomes. Les grandes vacuoles neutrophiles sont souvent pr sentes dans les infections bact riennes aigu s et repr sentent probablement une membrane pinocytaire (internalis e). FIguRE 80-3 Bande de neutrophiles avec corps de D hle. Le neutrophile avec un noyau en forme de saucisse au centre du champ est une forme de bande. Les corps de D hle sont des zones non granulaires discr tes, color es en bleu, que l'on trouve la p riph rie du cytoplasme du neutrophile dans les infections et autres tats toxiques. Ils repr sentent des agr gats de r ticulum endoplasmique rugueux. FIguRE 80-4 Granulocyte normal. Le granulocyte normal a un noyau segment avec de la chromatine lourde et agglom r e ; de fins granules neutrophiles sont dispers s dans tout le cytoplasme. Les neutrophiles sont h t rog nes en fonction. Des anticorps monoclonaux ont t d velopp s qui ne reconnaissent qu'un sous-ensemble de neutrophiles matures. La signification de l'h t rog n it neutrophile n'est pas connue. La morphologie des osinophiles et des basophiles est illustr e la Fig. 80-6. Des signaux sp cifiques, notamment l'IL-1, le facteur de n crose tumorale (TNF- ), les LCR, les fragments de compl ment et les chimiokines, mobilisent les leucocytes de la moelle osseuse et les d livrent dans le sang dans un tat non stimul . Dans des conditions normales, ~90 % du pool de neutrophiles se trouve dans la moelle osseuse, 2-3 % dans la circulation et le reste dans les tissus (Fig. 80-7). Le bassin circulant existe en deux compartiments dynamiques : l'un coulant librement et l'autre marginalis . Le bassin qui coule librement est d'environ la moiti des neutrophiles l' tat basal et est compos de ces cellules qui sont dans le sang et qui ne sont pas en contact avec l'endoth lium. Les leucocytes margin s sont ceux qui sont en contact physique troit avec le CHAPITRE 80 Troubles des granulocytes et des monocytes Anomalie FIguRE 80-5 Pelger-H et. Dans ce trouble b nin, la majorit des granulocytes sont bilob s. Le noyau a souvent une configuration semblable un spectacle, ou pince-nez . FIguRE 80-6 osinophile normal (gauche) et basophile (droite). L' osinophile contient de gros granules orange vif et g n ralement un noyau bilob . Le basophile contient de gros granules noir-violet qui remplissent la cellule et obscurcissent le noyau. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation de l'endoth lium des maladies (Fig. 80-8). Dans la circulation pulmonaire, o il existe un lit capillaire tendu (~1000 capillaires par alv ole), la marginalisation se produit parce que les capillaires ont peu pr s la m me taille qu'un neutrophile mature. Par cons quent, la fluidit et la d formabilit des neutrophiles sont n cessaires pour effectuer le transit travers le lit pulmonaire. L'augmentation de la rigidit des neutrophiles et la diminution de la d formabilit entra nent une augmentation du pi geage et de la marginalisation des neutrophiles dans les poumons. En revanche, dans les veinules post-capillaires syst miques, la margination est m di e par l'interaction de mol cules sp cifiques de surface cellulaire appel es s lectines. Les s lectines sont des glycoprot ines exprim es sur les neutrophiles et les cellules endoth liales, entre autres, qui provoquent une interaction de faible affinit , entra nant le roulement du neutrophile le long de la surface endoth liale. Sur les neutrophiles, la mol cule L-s lectine (d terminant de cluster [CD] 62L) se lie aux prot ines glycosyl es sur les cellules endoth liales (par exemple, la mol cule d'adh sion cellulaire d pendante de la glycosylation [GlyCAM1] et CD34). Les glycoprot ines sur les neutrophiles, surtout le sialyl-Lewisx (SLex, CD15s), sont des cibles pour la liaison des s lectines exprim es sur les cellules endoth liales (E-s lectine [CD62E] et P-s lectine [CD62P]) et FIguRE 80-7 R partition sch matique des neutrophiles et cin tique entre les diff rents bassins anatomiques et fonctionnels. autres leucocytes. En r ponse des stimuli chimiotactiques provenant de tissus l s s (par exemple, le compl ment C5a, le leucotri ne B4, IL-8) ou de produits bact riens (par exemple, la N-formylm thionylleucylph nylalanine [f-metleu-phe]), l'adh rence des neutrophiles augmente par la mobilisation des prot ines d'adh sion intracellulaires stock es dans des granules sp cifiques la surface cellulaire, et les cellules adh rent l'endoth lium par le biais des int grines. Les int grines sont des glycoprot ines leucocytaires qui existent sous forme de complexes d'une cha ne CD18 commune avec CD11a (LFA-1), CD11b (appel Mac-1, CR3 ou r cepteur C3bi) et CD11c (appel p150,95 ou CR4). CD11a/CD18 et CD11b/CD18 se lient des r cepteurs endoth liaux sp cifiques (mol cules d'adh sion intercellulaire [ICAM] 1 et 2). Lors de la stimulation cellulaire, la L-s lectine
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	est limin e des neutrophiles et la E-s lectine augmente dans le sang, probablement parce qu'elle est limin e des cellules endoth liales ; les r cepteurs des chimioattractifs et des opsonines sont mobilis s ; et les phagocytes s'orientent vers la source de chimioattractif dans l'espace extravasculaire, augmentent leur activit mobile (chimiokin se) et migrent directionnellement (chimiotaxie) dans les tissus. Le processus de migration dans les tissus est appel diap d se et implique le rampement des neutrophiles entre les cellules endoth liales postcapillaires qui ouvrent les jonctions entre les cellules adjacentes pour permettre le passage des leucocytes. La diap d se implique une mol cule d'adh sion plaquettaire/endoth liale (PECAM) 1 (CD31), qui est exprim e la fois sur le leucocyte migrant et sur les cellules endoth liales. Les r ponses endoth liales (augmentation du flux sanguin due une augmentation de la vasodilatation et de la perm abilit ) sont m di es par les anaphylatoxines (par exemple, C3a et C5a) ainsi que par des vasodilatateurs tels que l'histamine, la bradykinine, la s rotonine, l'oxyde nitrique, le facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF) et les prostaglandines E et I. Les cytokines r gulent certains de ces processus (par exemple, induction du VEGF par le TNF- , inhibition de la prostaglandine E par l'interf ron [IFN] ). Chez l'adulte en bonne sant , la plupart des neutrophiles quittent le corps par migration travers la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal. Normalement, les neutrophiles passent peu de temps dans la circulation (demi-vie, 6 7 h). Les neutrophiles s nescents sont limin s de la circulation par les macrophages dans les poumons et la rate. Une fois dans les tissus, les neutrophiles lib rent des enzymes, telles que la collag nase et l' lastase, qui peuvent aider tablir des cavit s d'abc s. Les neutrophiles ing rent des mati res pathog nes qui ont t opsonis es par IgG et C3b. La fibronectine et la tuftsine t trapeptidique facilitent galement la phagocytose. La phagocytose entra ne une explosion de la consommation d'oxyg ne et l'activation du shunt hexose-monophosphate. Une NADPH oxydase associ e la membrane, constitu e de composants membranaires et cytosoliques, est assembl e et catalyse la r duction univalente de l'oxyg ne en anion superoxyde, qui est ensuite convertie par la superoxyde dismutase en peroxyde d'hydrog ne et autres produits oxyg n s toxiques (par exemple, un radical hydroxyle). Le peroxyde d'hydrog ne + chlorure + my loperoxydase neutrophile g n rent de l'acide hypochloreux (eau de Javel), de l'hypochlorite et du chlore. Ces produits oxydent et halog nent les micro-organismes et les cellules tumorales et, lorsqu'ils ne sont pas contr l s, peuvent endommager les tissus de l'h te. Les prot ines fortement cationiques, les d fensines, l' lastase, les cathepsines et probablement l'oxyde nitrique participent galement la destruction microbienne. La lactoferrine ch late le fer, un facteur de croissance important pour les micro-organismes, en particulier les champignons. D'autres enzymes, telles que le lysozyme et les prot ases acides, aident dig rer les d bris microbiens. Apr s 1 4 jours dans les tissus, les neutrophiles meurent. L'apoptose des neutrophiles est galement r gul e par les cytokines ; le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et l'IFN- prolongent leur dur e de vie. Dans certaines conditions, comme dans l'hypersensibilit de type retard , l'accumulation de monocytes se produit dans les 6 12 heures suivant le d but de l'inflammation. Les neutrophiles, les monocytes, les micro-organismes dans divers tats de digestion et les cellules tissulaires locales modifi es constituent l'exsudat inflammatoire, le pus. La my loperoxydase conf re la couleur verte caract ristique au pus et peut participer l'arr t du processus inflammatoire en inactivant les chimioattractifs et en immobilisant les cellules phagocytaires. Les neutrophiles r pondent certaines cytokines (IFN- , facteur de stimulation des colonies de granulocyt macrophages [GM-CSF], IL-8) et produisent des cytokines et des signaux chimiotactiques (TNF- , IL-8, prot ine inflammatoire des macrophages [MIP] 1) qui modulent la r ponse inflammatoire. En pr sence de fibrinog ne, le f-met-leu-phe ou le leucotri ne B4 induit la production d'IL-8 par les neutrophiles, fournissant une amplification autocrine de l'inflammation. Les chimiokines (cytokines chimioattractantes) sont de petites prot ines CHAPITRE 80 Troubles des granulocytes et des monocytes Diap d se CD18 CD11a,b CD31 Le d placement des neutrophiles travers les capillaires pulmonaires FIguRE 80-8 d pend de la d formabilit des neutrophiles. La rigidit des neutrophiles (par exemple, caus e par C5a) am liore le pi geage pulmonaire et la r ponse aux agents pathog nes pulmonaires d'une mani re qui n'est pas si d pendante des r cepteurs de surface cellulaire. Les facteur
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s chimiotactiques intraalv olaires, tels que ceux caus s par certaines bact ries (par exemple, Streptococcus pneumoniae), conduisent la diap d se des neutrophiles des capillaires pulmonaires dans l'espace alv olaire. L'interaction des neutrophiles avec l'endoth lium des veinules postcapillaires syst miques d pend des mol cules de fixation. Les neutrophiles roulent le long de l'endoth lium l'aide de s lectines : les CD15 neutrophiles (sialyl-Lewisx) se lient CD62E (E- s lectine) et CD62P (P-s lectine) sur les cellules endoth liales ; CD62L (L-s lectine) sur les neutrophiles se lie CD34 et d'autres mol cules (par exemple, GlyCAM-1) exprim es sur l'endoth lium. Les chimiokines ou d'autres facteurs d'activation stimulent l'adh rence serr e m di e par l'int grine : CD11a/CD18 (LFA 1) et CD11b/CD18 (Mac-1, CR3) se lient CD54 (ICAM-1) et CD102 (ICAM-2) sur l'endoth lium. La diap d se se produit entre les cellules endoth liales : CD31 (PECAM-1) exprim par le neutrophile migrant interagit avec CD31 exprim la jonction cellule-cellule endoth liale. CD, d terminant de cluster ; GlyCAM, mol cule d'adh sion cellulaire d pendante de la glycosylation ; ICAM, mol cule d'adh sion intercellulaire ; PECAM, mol cule d'adh sion plaquettaire/endoth liale. produits par de nombreux types de cellules diff rents, y compris les cellules endoth liales, les fibroblastes, les cellules pith liales, les neutrophiles et les monocytes, qui r gulent le recrutement et l'activation des neutrophiles, des monocytes, des osinophiles et des lymphocytes. Les chimiokines transduisent leurs signaux par l'interm diaire de r cepteurs h t rotrim riques li s la prot ine G qui ont sept domaines couvrant la membrane cellulaire, le m me type de r cepteur de surface cellulaire qui m die la r ponse aux chimioattractifs classiques f-met-leu-phe et C5a. Quatre grands groupes de chimiokines sont reconnus en fonction de la structure de la cyst ine pr s de la terminaison N : C, CC, CXC et CXXXC. Les cytokines CXC telles que l'IL-8 attirent principalement les neutrophiles ; les chimiokines CC telles que MIP-1 attirent les lymphocytes, les monocytes, les osinophiles et les basophiles ; la lymphotactine C de la chimiokine est tropicale pour les lymphocytes T ; la fractalcine de la chimiokine CXXXC attire les neutrophiles, les monocytes et les lymphocytes T. Ces mol cules et leurs r cepteurs r gulent non seulement le trafic et l'activation des cellules inflammatoires, mais des r cepteurs sp cifiques aux chimiokines servent galement de co-r cepteurs pour l'infection par le VIH (chap. 226) et jouent un r le dans d'autres infections virales telles que l'infection du Nil occidental et l'ath rogen se. Les anomalies du cycle de vie des neutrophiles peuvent entra ner un dysfonctionnement et compromettre les d fenses de l'h te. L'inflammation est souvent d prim e et le r sultat clinique est souvent des infections bact riennes et fongiques graves et r currentes. Les ulc res aphteux des muqueuses (ulc res gris sans pus) et la gingivite et la maladie parodontale sugg rent un trouble des cellules phagocytaires. Les patients pr sentant des anomalies phagocytaires cong nitales peuvent avoir des infections au cours des premiers jours de vie. Les infections de la peau, des oreilles, des voies respiratoires sup rieures et inf rieures et des os sont fr quentes. La septic mie et la m ningite sont rares. Dans certains troubles, la fr quence de l'infection est variable et les patients peuvent rester pendant des mois, voire des ann es, sans infection majeure. La prise en charge agressive de ces maladies cong nitales a prolong la dur e de vie des patients bien au-del de 30 ans. Neutrop nie Les cons quences de l'absence de neutrophiles sont dramatiques. La sensibilit aux maladies infectieuses augmente fortement lorsque le nombre de neutrophiles tombe en dessous de 1000 cellules/ L. Lorsque le nombre absolu de neutrophiles (PNN ; formes de bandes et neutrophiles matures combin s) tombe <500 cellules/ L, le contr le de la flore microbienne endog ne (par exemple, la bouche, l'intestin) est alt r ; lorsque le PNN est <200/ L, le processus inflammatoire local est absent. La neutrop nie peut tre due une production d prim e, une destruction p riph rique accrue ou un regroupement p riph rique excessif. Une baisse du nombre de neutrophiles ou une diminution significative du nombre de neutrophiles en dessous des niveaux d' quilibre, ainsi qu'un chec augmenter le nombre de neutrophiles dans le cadre d'une infection ou d'un autre d fi, n cessitent une enqu te. La neutrop nie aigu , telle que celle caus e par la chimioth rapie anticanc reuse, est plus susceptible d' tre associ e un risque accru d'infection que la neutrop nie de longue dur e (des mois des ann es) qui s'inverse en r ponse l'infection ou l'administration soigneusement contr l e d'endotoxines (voir Diagnostic et prise en charge en laboratoire ci-dessous). Certaines cau
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ses de neutrop nie h r ditaire et acquise sont r pertori es dans le tableau 80-1. Les neutrop nies les plus courantes sont iatrog nes, r sultant de l'utilisation de traitements cytotoxiques ou immunosuppresseurs pour la malignit ou le contr le des troubles auto-immuns. Ces m dicaments provoquent une neutrop nie car ils entra nent une diminution de la production de cellules prog nitrices (souches) de la moelle croissance rapide. Certains antibiotiques tels que le chloramph nicol, le trim thoprime-sulfam thoxazole, la flucytosine, la vidarabine et le m dicament antir troviral zidovudine peuvent provoquer une neutrop nie en inhibant la prolif ration des pr curseurs my lo des. L'azathioprine et la 6-mercaptopurine sont m tabolis es par l'enzyme thiopurine m thyltransf rase (TMPT), des polymorphismes hypofonctionnels pr sents chez 11 % des blancs et pouvant entra ner une accumulation de 6-thioguanine et une toxicit m dullaire profonde. La suppression m dullaire est g n ralement li e la dose et d pend de l'administration continue du m dicament. L'arr t de l'agent incrimin et du G-CSF humain recombinant inverse g n ralement ces formes de neutrop nie. Un autre m canisme important de la neutrop nie iatrog ne est l'effet des m dicaments qui servent d'hapt nes immunitaires et sensibilisent les neutrophiles ou les pr curseurs de neutrophiles la destruction p riph rique m diation immunitaire. Cette forme de neutrop nie induite par le m dicament peut tre observ e dans les 7 jours suivant l'exposition au m dicament ; avec une exposition ant rieure au m dicament, entra nant des anticorps pr existants, la neutrop nie peut survenir quelques heures apr s Agents alkylants induits par les m dicaments (moutarde azot e, busulfan, chlorambucil, cyclophosphamide) ; antim tabolites (m thotrexate, 6-mercaptopurine, 5-flucytosine) ; agents non cytotoxiques (antibiotiques [chloramph nicol, p nicillines, sulfonamides], ph nothiazines, tranquillisants [m probamate], anticonvulsivants [carbamaz pine], antipsychotiques [clozapine], certains diur tiques, anti-inflammatoires, antithyro diens, bien d'autres) Maladies h matologiques-idiopathiques, neutrop nie cyclique, syndrome de Ch diak-Higashi, an mie aplasique, troubles g n tiques infantiles (voir texte) Invasion tumorale Carence nutritionnelle - vitamine B12, folate (en particulier les alcooliques) Infection-tuberculose, fi vre typho de, brucellose, tular mie, rougeole, mononucl ose infectieuse, paludisme, h patite virale, leishmaniose, sida Affections auto-immunes - Syndrome de Feelty, polyarthrite rhumato de, lupus ryth mateux M dicaments sous forme d'hapt nes-aminopyrine, -m thyldopa, ph nylbutazone, diur tiques mercuriels, certaines ph nothiazines Granulomatose avec polyang ite (Wegener) administration du m dicament. Bien que tout m dicament puisse causer cette forme de neutrop nie, les causes les plus fr quentes sont les antibiotiques couramment utilis s, tels que les compos s contenant des sulfates, les p nicillines et les c phalosporines. La fi vre et l' osinophilie peuvent galement tre associ es des r actions m dicamenteuses, mais souvent ces signes ne sont pas pr sents. La neutrop nie induite par le m dicament peut tre grave, mais l'arr t du m dicament sensibilisant est suffisant pour la r cup ration, qui est g n ralement observ e dans les 5 7 jours et est termin e dans les 10 jours. La r administration du m dicament sensibilisant doit tre vit e, car une neutrop nie brutale en r sultera souvent. Pour cette raison, le d fi diagnostique doit tre vit . Les neutrop nies auto-immunes caus es par des anticorps anti-nutrophiles circulants sont une autre forme de neutrop nie acquise qui entra ne une destruction accrue des neutrophiles. Une neutrop nie acquise peut galement tre observ e avec des infections virales, y compris une infection par le VIH. La neutrop nie acquise peut tre de nature cyclique, survenant des intervalles de plusieurs semaines. La neutrop nie cyclique ou stable acquise peut tre associ e une expansion des grands lymphocytes granulaires (LGL), qui peuvent tre des lymphocytes T, des cellules NK ou des cellules de type NK. Les patients atteints de lymphocytose granulaire de grande taille peuvent pr senter une lymphocytose mod r e du sang et de la moelle osseuse, une neutrop nie, une hypergammaglobulin mie polyclonale, une spl nom galie, une polyarthrite rhumato de et une absence de lymphad nopathie. Ces patients peuvent avoir une volution chronique et relativement stable. Les infections bact riennes r currentes sont fr quentes. Des formes b nignes et malignes de ce syndrome se produisent. Chez certains patients, une r gression spontan e s'est produite m me apr s 11 ans, sugg rant un d faut immunor gulateur comme base d'au moins une forme du trouble. Les glucocortico des, la cyclosporine et le m thotrexate sont couramment utilis s pour g rer ces cytop nies. Neutrop nies h r ditaires Les neutrop nies h r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ditaires sont rares et peuvent se manifester d s la petite enfance par une neutrop nie ou une agranulocytose profonde et constante. Les formes cong nitales de neutrop nie comprennent le syndrome de Kostmann (nombre de neutrophiles <100/ L), qui est souvent mortel et d des mutations du g ne antiapoptotique HAX-1 ; la neutrop nie chronique s v re (nombre de neutrophiles de 300 1500/ L) due des mutations de l' lastase neutrophile (ELANE) ; la neutrop nie cyclique h r ditaire, ou, plus pr cis ment, l'h matopo se cyclique, galement due des mutations de l' lastase neutrophile (ELANE) ; le syndrome d'hypoplasie cartilagineuse et capillaire d des mutations de l'endoribonucl ase mitochondriale de traitement de l'ARN RMRP ; le syndrome de Shwachman-Diamond associ une insuffisance pancr atique due des mutations du g ne SBDS du syndrome DE Shwachman-Bodian-Diamond ; le WHIM (warts, hypogammaglobulin mie, PART 2 Cardinal Manifestations and Presentation of Diseases infections, myelokathexis [retention of WBCs in the marrow]) syndrome, characterized by neutrophil hypersegmentation and bone marrow myeloid arrest due to mutations in the chemokine receptor CXCR4 ; and neutropenias associated with other immune defects, such as X-linked agammaglobulinemia, Wiskott-Aldrich syndrome, and CD40 ligand deficiency. Des mutations du r cepteur G-CSF peuvent se d velopper dans la neutrop nie cong nitale s v re et sont li es la leuc mie. L'absence de cellules my lo des et lympho des est observ e dans la dysg n se r ticulaire, en raison de mutations de l'enzyme mitochondriale ad nylate kinase-2 (AK2) cod e par le g nome nucl aire. Des facteurs maternels peuvent tre associ s une neutrop nie chez le nouveau-n . Le transfert transplacentaire d'IgG dirig es contre des antig nes sur les neutrophiles f taux peut entra ner une destruction p riph rique. Les m dicaments (par exemple, les thiazidiques) ing r s pendant la grossesse peuvent provoquer une neutrop nie chez le nouveau-n par une production d prim e ou une destruction p riph rique. Dans le syndrome de Felty, la triade de la polyarthrite rhumato de, de la spl nom galie et de la neutrop nie (chap. 380), les anticorps produits par la rate peuvent raccourcir la dur e de vie des neutrophiles, tandis que les gros lymphocytes granulaires peuvent attaquer les pr curseurs des neutrophiles de la moelle osseuse. La spl nectomie peut augmenter le nombre de neutrophiles dans le syndrome de Felty et diminuer le taux s rique d'IgG liant les neutrophiles. Certains patients atteints du syndrome de Felty pr sentent galement une neutrop nie associ e une augmentation du nombre de LGL. Une spl nom galie avec pi geage p riph rique et destruction des neutrophiles est galement observ e dans les maladies du stockage lysosomal et dans l'hypertension portale. Neutrophilie La neutrophilie r sulte d'une augmentation de la production de neutrophiles, d'une augmentation de la lib ration de moelle osseuse ou d'une marge d fectueuse (tableau 80-2). La cause aigu la plus importante de neutrophilie est l'infection. La neutrophilie due une infection aigu repr sente la fois une augmentation de la production et une augmentation de la lib ration de moelle osseuse L'augmentation de la production est galement associ e une inflammation chronique et certaines maladies my loprolif ratives. La lib ration et la mobilisation accrues de la moelle du pool leucocytaire margin sont induites par les glucocortico des. La lib ration d' pin phrine, comme avec l'exercice vigoureux, l'excitation ou le stress, d marginalisera les neutrophiles dans la rate et les poumons et doublera le nombre de neutrophiles en quelques minutes. Le tabagisme peut lever le nombre de neutrophiles au-dessus de la normale. La leucocytose avec un nombre de cellules de 10 000 25 000/ L se produit en r ponse une infection et d'autres formes d'inflammation aigu et r sulte la fois de la lib ration du pool marginalis et de la mobilisation des r serves de moelle. Une neutrophilie persistante avec un nombre de cellules 30 000-50 000/ L est appel e une r action leuc mo de, un terme Glucocortico des idiopathiques induits par les m dicaments, G-CSF Infection-bact rienne, fongique, parfois virale Inflammation-l sion thermique, n crose tissulaire, infarctus du myocarde et du poumon, tats d'hypersensibilit , maladies vasculaires du collag ne Maladies my loprolif ratives-leuc mie my locytaire, m taplasie my lo de, polycyth mie vera M dicaments : pin phrine, glucocortico des, anti-inflammatoires non st ro diens Stress, excitation, exercice vigoureux D ficit en adh sion leucocytaire de type 1 (CD18) ; d ficit en adh sion leucocytaire de type 2 (ligand s lectine, CD15s) ; d ficit en adh sion leucocytaire de type 3 (FERMT3) Troubles m taboliques - acidoc tose, insuffisance r nale aigu , clampsie, carie aigu Autre carcinome m tastatique, h morragie aigu ou h molyse Abr viation : G-CSF, facteur
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de stimulation des colonies de granulocytes. Cause du dysfonctionnement indiqu Adh rence-agr gation Aspirine, colchicine, alcool, glucocorti- tat n onatal, h modialyse D ficit en adh sion leucocytaire de types 1, 2, coids, ibuprof ne, piroxicam et 3 D formabilit Leuc mie, tat n onatal, diab te sucr , neutrophiles immatures Chimiokin sie-chimiotaxie Glucocortico des (dose lev e), auranofine, l sion thermique, malignit , malnutrition, syndrome de Ch diak-Higashi, neutrophilcolchicine (effet faible), maladie ph nylbu-p riodontale, tat n onatal, carence syst mique en granules sp cifiques, hyper IgE-recurtazone, naprox ne, indom thacine, lupus ryth mateux, polyarthrite rhumato de, syndrome d'infection loyer (Job) (chez certains patients atteints de diab te sucr interleukine 2, septic mie, virus de la grippe), syndrome de Down, infection -mannosidase, infection par le virus de l'herp s simplex, carence, carences en adh sion leucocytaire, acrodermatite ent ropathique, syndrome de Wiskott-Aldrich sida Activit microbicide Colchicine, cyclophosphamide, gluco-Leuc mie, an mie aplasique, certain syndrome neutrope-Ch diak-Higashi, neutrophiles-specortico des (dose lev e), nias bloquant le TNF- , carence en tuftsine, l sion thermique, septic mie, carence en granules cific, tat n onatal d'anticorps de granulome chronique, diab te sucr , maladie malnutri-toute, anomalies de l'axe IFN /IL-12, sida IL, interleukine ; TNF- , facteur de n crose tumorale alpha. souvent utilis pour distinguer ce degr de neutrophilie de la leuc mie. Dans une r action leuc mo de, les neutrophiles circulants sont g n ralement matures et non d riv s clonalement. Fonction neutrophile anormale Les anomalies h r ditaires et acquises de la fonction phagocytaire sont r pertori es dans le tableau 80-3. Les maladies qui en r sultent sont mieux consid r es en termes de d fauts fonctionnels d'adh rence, de chimiotaxie et d'activit microbicide. Les caract ristiques distinctives des troubles h r ditaires importants de la fonction phagocytaire sont pr sent es dans le tableau 80-4. dISORdERS D'ADHESION Trois principaux types de d ficit d'adh sion leucocytaire (LAD) ont t d crits. Tous sont autosomiques r cessifs et entra nent l'incapacit des neutrophiles sortir de la circulation vers les sites d'infection, entra nant une leucocytose et une sensibilit accrue l'infection (Fig. 80-8). Les patients atteints de LAD 1 pr sentent des mutations dans CD18, le composant commun des int grines LFA-1, Mac-1 et p150,95, conduisant un d faut d'adh rence troite entre les neutrophiles et l'endoth lium. L'h t rodim re form par CD18/CD11b (Mac-1) est galement le r cepteur de l'opsonine C3bi (CR3) d riv e du compl ment. Le g ne CD18 est situ sur le chromosome distal 21q. La gravit du d faut d termine la gravit de la maladie clinique. L'absence totale d'expression des int grines leucocytaires entra ne un ph notype s v re dans lequel les stimuli inflammatoires n'augmentent pas l'expression des int grines leucocytaires sur les neutrophiles ou les cellules T et B activ es. Les neutrophiles (et les monocytes) des patients atteints de LAD 1 adh rent mal aux cellules endoth liales et aux surfaces rev tues de prot ines et pr sentent une propagation, une agr gation et une chimiotaxie d fectueuses. Les patients atteints de LAD 1 pr sentent des infections bact riennes r currentes impliquant la peau, les muqueuses buccales et g nitales et les voies respiratoires et intestinales ; une leucocytose persistante (nombre de neutrophiles au repos de 15 000 20 000/ L) parce que les cellules ne se marginalisent pas ; et, dans les cas graves, des ant c dents de s paration retard e du moignon ombilical. Les infections, en particulier de la peau, peuvent devenir n crotiques avec un largissement progressif des fronti res, une cicatrisation lente et le d veloppement de cicatrices dysplasiques. Les bact ries les plus courantes sont Staphylococcus aureus et les bact ries gram-n gatives ent riques. LAD 2 est caus e par une anomalie de la fucosylation de SLex (CD15s), le ligand sur les neutrophiles qui interagit avec les s lectines sur les cellules endoth liales et est responsable du roulement des neutrophiles le long de l'endoth lium. La sensibilit l'infection chez le LAD 2 semble tre moins s v re que chez le LAD 1. LAD 2 est galement connu sous le nom de trouble cong nital de la glycosylation IIc (CDGIIc) d une mutation dans un transporteur GDP-fucose (SLC35C1). LAD 3 est caract ris e par une susceptibilit l'infection, une leucocytose et une h morragie p t chiale due une alt ration de l'activation de l'int grine caus e par des mutations dans le g ne FERMT3. dISORdERS OF NEUTROPHIL gRANULES The most common neutrophil defect is myeloperoxidase deficiency, a primary granule defect inherited as an autosomal recessive trait ; the incidence is ~1 in 2000 persons. Une carence isol e en my loperoxydase n'est pas associ e des d f
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	enses cliniquement compromises, probablement parce que d'autres syst mes de d fense tels que la g n ration de peroxyde d'hydrog ne sont amplifi s. L'activit microbicide des neutrophiles est retard e mais non absente. La carence en my loperoxydase peut rendre d'autres d ficiences acquises de la d fense de l'h te plus graves, et les patients atteints de carence en my loperoxydase et de diab te sont plus sensibles aux infections Candida. Une forme acquise de d ficit en my loperoxydase se produit dans la leuc mie my lomonocytaire et la leuc mie my lo de aigu . Le syndrome de Ch diak-Higashi (CHS) est une maladie rare h r dit autosomique r cessive due des d fauts de la prot ine de transport lysosomique LYST, cod e par le g ne CHS1 1q42. Cette prot ine est n cessaire pour l'emballage et le d caissement normaux des granul s. Les neutrophiles (et toutes les cellules contenant des lysosomes) des patients atteints du SHC ont g n ralement de gros granules (Fig. 80-9), ce qui en fait une maladie syst mique. Les patients atteints du SHC pr sentent un nystagmus, un albinisme oculocutan partiel et un nombre accru d'infections r sultant de nombreux agents bact riens. Certains patients atteints de SHC d veloppent une phase acc l r e dans l'enfance avec un syndrome h mophagocytaire et un lymphome agressif n cessitant une greffe de moelle osseuse. Les neutrophiles et les monocytes du SHC pr sentent une chimiotaxie alt r e et des taux anormaux de destruction microbienne en raison de la lenteur des taux de fusion des granules lysosomaux avec les phagosomes. La fonction des cellules NK est galement alt r e. Les patients atteints de SHC peuvent d velopper une neuropathie p riph rique invalidante s v re l' ge adulte qui peut conduire l'alitement. La d ficience sp cifique en granules est une maladie autosomique r cessive rare dans laquelle la production de granules secondaires et leur contenu, ainsi que les d fensines du composant granulaire primaire, sont d fectueux. Le d faut de tuer conduit des infections bact riennes graves. Un type de d ficit granulaire sp cifique est d une mutation de la prot ine de liaison CCAAT/enhancer- , un r gulateur de l'expression des composants granulaires. Une mutation dominante dans C/EBP- a galement t d crite. MALADIE granulomateuse chronique (CGD) est un groupe de troubles du m tabolisme oxydatif granulocytaire et monocytaire. Bien que la CGD soit rare, avec une incidence d'environ1 personne sur 200 000, il s'agit d'un mod le important de m tabolisme oxydatif neutrophile d fectueux. Chez environ les deux tiers des patients, la CGD est h rit e en tant que trait r cessif li l'X ; 30 % des patients h ritent de la maladie selon un sch ma r cessif autosomique. Les mutations dans les g nes des cinq prot ines qui s'assemblent au niveau de la membrane plasmique repr sentent tous les patients atteints de CGD. Deux prot ines (une prot ine de 91 kDa, anormale dans la CGD li e l'X, et une prot ine de 22 kDa, absente dans une forme de CGD r cessive autosomique) forment le cytochrome h t rodim re b-558 dans la membrane plasmique. Trois autres prot ines (40, 47 et 67 kDa, anormales dans les autres formes autosomiques r cessives de CGD) sont d'origine cytoplasmique et interagissent avec le cytochrome apr s activation cellulaire pour former la NADPH oxydase, n cessaire la production de peroxyde d'hydrog ne. Les leucocytes des patients atteints de CGD ont une production de peroxyde d'hydrog ne s v rement diminu e. Les g nes impliqu s dans chacun des d fauts ont t clon s et s quenc s et les emplacements chromosomiques identifi s. Les patients atteints de CGD ont g n ralement un nombre accru d'infections CHAPITRE 80 Troubles des granulocytes et des monocytes Maladies granulomateuses chroniques (70 % li es l'X, 30 % autosomiques r cessives) Infections graves de la peau, des oreilles, des poumons, du foie et des os avec des micro-organismes catalases positifs tels que Staphylococcus aureus, le complexe Burkholderia cepacia, Aspergillus spp., Chromobacterium violaceum ; organisme souvent difficile cultiver ; inflammation excessive avec granulomes, suppuration fr quente des ganglions lymphatiques ; les granulomes peuvent obstruer les voies GI ou GU ; gingivite, ulc res aphtesux, dermatite s borrh ique Pas d' clatement respiratoire en raison de l'absence de l'un des cinq tests DHR ou NBT ; pas de sous-unit s superoxyde et H2O2 NADPH oxydase dans les neutrophiles, les monocytes, la production par les neutrophiles ; immunoblot et osinophiles pour les composants NADPH oxydase ; g n tique PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Infections r currentes de la peau, des oreilles et du tractus sinopulmonaire ; Chimiotaxie anormale, clatement respiratoire alt r Absence de granules secondaires (sp cifiques) dans la cicatrisation retard e des plaies ; diminution de l'inflammation ; h morragie et destruction bact rienne, incapacit
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r guler la hausse les neutrophiles chimiotactiques (coloration de Wright), absence de tic de diath se neutrophile et de r cepteurs d'adh sion avec stimulation, teneur en granules sp cifiques aux d fauts (c'est- -dire lactoferrine), absence de transcription des prot ines des granules ; d faut de d fensines CEBPE, anomalie des granules plaquettaires ; d tection g n tique Cliniquement normal, sauf chez les patients pr sentant une dis-No my loperoxydase sous-jacente due une peroxydase pr - et posttransla-No chez les neutrophiles ; une d tection g n tique telle que le diab te sucr ; puis une candidose ou d'autres d fauts r gionaux dans les infections fongiques par carence en my loperoxydase Type 1 : S paration retard e du cordon ombilical, alt ration soutenue de l'adh rence des phagocytes, agr gation, neutrophilie, infections r currentes de la peau et des muqueuses, propagation du gin, chimiotaxie, phagocytose de la givite enrob e de C3bi, particules de maladie parodontale ; production d fectueuse de la sous-unit CD18 commune aux int grines leucocytaires Type 2 : Retard mental, petite taille, Bombay (hh) D ficience phagocytaire roulant le long de l'endoth lium ; ph notype sanguin d , infections r currentes, neutrophilie des d fauts du transporteur de fucose Type 3 : H morragie p t chiale, infections r currentes Alt ration de la signalisation de l'activation de l'int grine entra nant une alt ration de l'adh sion due une mutation de FERMT3 R duction de l'expression la surface des phagocytes des int grines contenant CD18 avec des anticorps monoclonaux contre LFA-1 (CD18/ CD11a), Mac-1 ou CR3 (CD18/CD11b), p150,95 (CD18/CD11c) ; d tection g n tique R duction de l'expression de Sialyl-Lewisx la surface des phagocytes, avec des anticorps monoclonaux contre les CD15 ; d tection g n tique Abr viations : C/EBP , CCAAT/enhancer binding protein- ; DHR, dihydrorhodamine (test d'oxydation) ; DOCK8, dedicatedator of cytokinesis 8 ; GI, gastrointestinal ; GU, genitourinary ; HPV, human papilloma virus ; HSV, herpes simplex virus ; IFN, interferon ; IL, interleukin ; IRAK4, IL-1 receptor associated kinase 4 ; LFA-1, leukocyte function associated antigen 1 ; MyD88, myeloid differentiation primary response gene 88 ; NADPH, nicotinamide-adenine dinueleotide phosphate ; NBT, nitroblue tetrazolium (dye test) ; NEMO, NF- B essential modulator ; NF- B, nuclear factor- B ; NK, natural killer ; STAT1-3, signal transducer and activator of transcription 1 3 ; TLR, Toll-like receptor ; TNF, tumor necrosis factor. Maladie de Chediak-Steinbrinck-Higashi Les granulocytes contiennent d' normes granules cytoplasmiques form s partir de l'agr gation et de la fusion de granules azurophiles et sp cifiques. De gros granules anormaux se trouvent dans d'autres cellules contenant des granules dans tout le corps. en raison de micro-organismes positifs pour la catalase (organismes qui d truisent leur propre peroxyde d'hydrog ne) tels que les esp ces S. aureus, Burkholderia cepacia et Aspergillus. Lorsque les patients atteints de CGD sont infect s, ils ont souvent des r actions inflammatoires tendues, et la suppuration des ganglions lymphatiques est fr quente malgr l'administration d'antibiotiques appropri s. Des ulc res aphtes et une inflammation chronique des narines sont souvent pr sents. Les granulomes sont fr quents et peuvent obstruer les voies gastro-intestinales ou g nito-urinaires. L'inflammation excessive est due l'incapacit r guler la baisse l'inflammation, ce qui refl te l'incapacit inhiber la synth se, la d gradation ou la r ponse aux chimioattractants ou aux antig nes r siduels, conduisant une accumulation persistante de neutrophiles. L' limination alt r e des micro-organismes intracellulaires par les macrophages peut entra ner une activation immunitaire persistante m diation cellulaire et la formation de granulomes. Les complications auto-immunes telles que le purpura thrombocytop nique immunitaire et la polyarthrite rhumato de juv nile sont galement augment es dans la MCG. De plus, pour des raisons inexpliqu es, le lupus disco de est plus fr quent chez les porteurs li s l'X. Les complications tardives, y compris l'hyperplasie r g n rative nodulaire et l'hypertension portale, sont de plus en plus reconnues chez les survivants long terme de CGD s v re. dISORdERS OF PHAgOCYTE ACTIVATION Phagocytes depend on cell-surface stimulation to induce signals that evoke multiple levels of the inflammatory response, including cytokine synthesis, chemotaxis, and antigen presentation. Des mutations affectant la principale voie de signalisation par NF- B ont t not es chez des patients pr sentant divers syndromes de sensibilit aux infections. Si les d fauts sont un stade tr s avanc de la transduction du signal, dans la prot ine critique pour l'activation de NF- B connue sous le nom de modulateur essentiel de NF- B (NEMO), alors les m les affect s d veloppent une dysplasie
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ectodermique et un d ficit immunitaire s v re avec une sensibilit aux bact ries, aux champignons, aux mycobact ries et aux virus. Si les d fauts d'activation de NF- B sont plus proches des r cepteurs de surface cellulaire, dans les prot ines transduisant les signaux des r cepteurs de type Toll, la kinase 4 associ e au r cepteur IL-1 (IRAK4) et le g ne de r ponse primaire de diff renciation my lo de 88 (MyD88), alors les enfants ont une sensibilit marqu e aux infections pyog niques t t dans la vie, mais d veloppent une r sistance l'infection plus tard. Le syst me phagocytaire mononucl aire est compos de monoblastes, de promonocytes et de monocytes, en plus des macrophages tissulaires structurellement divers qui constituent ce que l'on appelait auparavant le syst me r ticulo-endoth lial. Les macrophages sont des cellules phagocytaires 421 longue dur e de vie capables de nombreuses fonctions des neutrophiles. Ce sont galement des cellules s cr trices qui participent de nombreux processus immunologiques et inflammatoires distincts des neutrophiles. Les monocytes quittent la circulation par diap d se plus lentement que les neutrophiles et ont une demi-vie dans le sang de 12 24 h. Une fois que les monocytes sanguins arrivent dans les tissus, ils se diff rencient en macrophages ( grands mangeurs ) avec des fonctions sp cialis es adapt es des emplacements anatomiques sp cifiques. Les macrophages sont particuli rement abondants dans les parois capillaires du poumon, de la rate, du foie et de la moelle osseuse, o ils fonctionnent pour liminer les micro-organismes et autres l ments nocifs du sang. Les macrophages alv olaires, les cellules de Kupffer du foie, les macrophages spl niques, les macrophages p riton aux, les macrophages de la moelle osseuse, les macrophages lymphatiques, les cellules microgliales du cerveau et les macrophages dendritiques ont tous des fonctions sp cialis es. Les produits s cr t s par les macrophages comprennent le lysozyme, les prot ases neutres, les hydrolases acides, l'arginase, les composants du compl ment, les inhibiteurs d'enzymes (plasmine, 2-macroglobuline), les prot ines de liaison (transferrine, fibronectine, transcobalamine II), les nucl osides et les cytokines (TNF- ; IL-1, -8, -12, -18). IL-1 (Chaps. 23 et 372e) a de nombreuses fonctions, notamment l'initiation de la fi vre dans l'hypothalamus, la mobilisation des leucocytes de la moelle osseuse et l'activation des lymphocytes et des neutrophiles. Le TNF- est un pyrog ne qui reproduit de nombreuses actions de l'IL-1 et joue un r le important dans la pathogen se du choc gram-n gatif (chap. 325). Le TNF- stimule la production de peroxyde d'hydrog ne et d'esp ces toxiques apparent es de l'oxyg ne par les macrophages et les neutrophiles. De plus, le TNF- induit des changements cataboliques qui contribuent l' maciation profonde (cachexie) associ e de nombreuses maladies chroniques. D'autres produits s cr t s par les macrophages comprennent les m tabolites r actifs de l'oxyg ne et de l'azote, les lipides bioactifs (m tabolites de l'acide arachidonique et facteurs d'activation des plaquettes), les chimiokines, les LCR et les facteurs stimulant la prolif ration des fibroblastes et des vaisseaux. Les macrophages aident r guler la r plication des lymphocytes et participent la destruction des tumeurs, des virus et de certaines bact ries (Mycobacterium tuberculosis et Listeria monocytogenes). Les macrophages sont des cellules effectrices cl s dans l' limination des micro-organismes intracellulaires. Leur capacit fusionner pour former des cellules g antes qui fusionnent en granulomes en r ponse certains stimuli inflammatoires est importante dans l' limination des microbes intracellulaires et est sous le contr le de l'IFN- . L'oxyde nitrique induit par l'IFN- est un effecteur important contre les parasites intracellulaires, y compris la tuberculose et la leishmaniose. Les macrophages jouent un r le important dans la r ponse immunitaire (Chap. 372e). Ils traitent et pr sentent l'antig ne aux lymphocytes et s cr tent des cytokines qui modulent et dirigent le d veloppement et la fonction des lymphocytes. Les macrophages participent aux ph nom nes auto-immuns en liminant les complexes immuns et d'autres substances de la circulation. Les polymorphismes des r cepteurs des macrophages pour l'immunoglobuline (Fc RII) d terminent la sensibilit certaines infections et maladies auto-immunes. Dans la cicatrisation des plaies, ils liminent les cellules s nescentes et contribuent au d veloppement de l'ath rome. L' lastase des macrophages intervient dans le d veloppement de l'emphys me d au tabagisme. De nombreux troubles des neutrophiles s' tendent aux phagocytes mononucl s. La monocytose est associ e la tuberculose, la brucellose, l'endocardite bact rienne subaigu , la fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses, au paludisme et la leishmaniose visc rale (kala azar). La monocytose se produi
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t galement avec des tumeurs malignes, des leuc mies, des syndromes my loprolif ratifs, des an mies h molytiques, des neutrop nies idiopathiques chroniques et des maladies granulomateuses telles que la sarco dose, l'ent rite r gionale et certaines maladies vasculaires du collag ne. Les patients atteints de LAD, de syndrome d'infection hyperimmunoglobuline E r currente (Job), de SHC et de CGD pr sentent tous des anomalies du syst me phagocytaire mononucl aire. La production ou la r ponse des cytokines monocytaires est alt r e chez certains patients atteints d'une infection mycobact rienne non tuberculeuse diss min e qui ne sont pas infect s par le VIH. Les d fauts g n tiques dans les voies r gul es par l'IFN- et l'IL-12 entra nent une destruction alt r e des bact ries intracellulaires, des mycobact ries, des salmonelles et de certains virus (Fig. 80-10). CHAPITRE 80 Troubles des granulocytes et des monocytes IL-2RCD14IL-1518 ?TLRLPSIL-12IL-2IFN TNF IFN RTNF R 1 2AFBSalm.T/NKM STAT1GATA2ISG1512NRAMP1NEMOIRF8 PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies FIguRE 80-10 Interactions lymphocytes-macrophages sous-jacentes la r sistance aux mycobact ries et d'autres agents pathog nes intracellulaires tels que Salmonella, Histoplasma et Coccidioides. Les mycobact ries (et d'autres) infectent les macrophages, ce qui conduit la production d'IL-12, qui active les cellules T ou NK par l'interm diaire de son r cepteur, ce qui conduit la production d'IL-2 et d'IFN- . L'IFN- agit par l'interm diaire de son r cepteur sur les macrophages pour r guler la hausse le TNF- et l'IL-12 et tuer les agents pathog nes intracellulaires. D'autres mol cules d'interaction critiques comprennent le transducteur de signal et l'activateur de la transcription 1 (STAT1), le facteur de r gulation de l'interf ron 8 (IRF8), GATA2 et ISG15. Des formes mutantes des cytokines et des r cepteurs indiqu s en gras ont t trouv es dans des cas graves d'infection mycobact rienne non tuberculeuse, de salmonellose et d'autres pathog nes intracellulaires. AFB, bacilles acido-r sistants ; IFN, interf ron ; IL, interleukine ; NEMO, modulateur essentiel du facteur nucl aire B ; NK, tueur naturel ; TLR, r cepteur de type Toll ; TNF, facteur de n crose tumorale. Certaines infections virales alt rent la fonction phagocytaire mononucl aire. Par exemple, l'infection par le virus de la grippe provoque une chimiotaxie monocytaire anormale. Les phagocytes mononucl aires peuvent tre infect s par le VIH en utilisant CCR5, le r cepteur des chimiokines qui agit comme un co-r cepteur avec CD4 pour le VIH. Les lymphocytes T produisent de l'IFN- , qui induit l'expression et la phagocytose du FcR et stimule la production de peroxyde d'hydrog ne par les phagocytes mononucl aires et les neutrophiles. Dans certaines maladies, telles que le sida, la production d'IFN- peut tre d ficiente, tandis que dans d'autres maladies, telles que les lymphomes cellules T, une lib ration excessive d'IFN- peut tre associ e une rythrophagocytose par les macrophages spl niques. Les maladies auto-inflammatoires se caract risent par une r gulation anormale des cytokines, entra nant une inflammation excessive en l'absence d'infection. Ces maladies peuvent imiter les syndromes infectieux ou immunod ficients. Les mutations du gain de fonction dans le r cepteur du TNF- provoquent un syndrome p riodique associ au r cepteur du TNF- (TRAPS), qui se caract rise par une fi vre r currente en l'absence d'infection, due une stimulation persistante du r cepteur du TNF- (Chap. 392). Les maladies avec une r gulation anormale de l'IL-1 entra nant de la fi vre comprennent la fi vre m diterran enne familiale due des mutations de PYRIN. Les mutations du syndrome auto-inflammatoire induit par le froid 1 (CIAS1) entra nent une maladie auto-inflammatoire multisyst mique d'apparition n onatale, une urticaire familiale au froid et un syndrome de Muckle-Wells. Le syndrome de la pyodermite gangreneuse, de l'acn et de l'arthrite pyog nique st rile (syndrome de PAPA) est caus par des mutations de PSTPIP1. Contrairement ces syndromes de surexpression de cytokines pro-inflammatoires, le blocage du TNF- par les antagonistes infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab ou tanercept a t associ des infections s v res dues la tuberculose, aux mycobact ries non tuberculeuses et aux champignons (chap. 392). La monocytop nie survient avec des infections aigu s, avec le stress et apr s un traitement par glucocortico des. Les m dicaments qui suppriment la production de neutrophiles dans la moelle osseuse peuvent provoquer une monocytop nie. Une monocytop nie circulante s v re persistante est observ e dans le d ficit en GATA2, m me si les macrophages se trouvent sur les sites de l'inflammation. La monocytop nie se produit galement dans l'an mie aplasique, la leuc mie tricholeucocytes, la leuc mie my lo de aigu et en cons quence directe des m
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	dicaments my lotoxiques. Les osinophiles et les neutrophiles partagent une morphologie similaire, de nombreux constituants lysosomaux, une capacit phagocytaire et un m tabolisme oxydatif. Les osinophiles expriment un r cepteur chimioattractant sp cifique et r pondent une chimiokine sp cifique, l' otaxine, mais on sait peu de choses sur leur r le requis. Les osinophiles vivent beaucoup plus longtemps que les neutrophiles, et contrairement aux neutrophiles, les osinophiles tissulaires peuvent recirculer. Lors de la plupart des infections, les osinophiles semblent sans importance. Cependant, dans les infections helminthiques invasives, telles que l'ankylostome, la schistosomiase, la strongylo dose, la toxocariose, la trichinose, la filariose, l' chinococcose et la cysticercose, l' osinophile joue un r le central dans la d fense de l'h te. Les osinophiles sont associ s l'asthme bronchique, aux r actions allergiques cutan es et d'autres tats d'hypersensibilit . La caract ristique distinctive du granule osinophile coloration rouge (coloration de Wright) est son noyau cristallin constitu d'une prot ine riche en arginine (prot ine de base majeure) avec une activit histaminase, importante dans la d fense de l'h te contre les parasites. Les granules osinophiles contiennent galement une peroxydase osinophile unique qui catalyse l'oxydation de nombreuses substances par le peroxyde d'hydrog ne et peut faciliter la destruction des micro-organismes. La peroxydase osinophile, en pr sence de peroxyde d'hydrog ne et d'halog nure, initie la s cr tion de mastocytes in vitro et favorise ainsi l'inflammation. Les osinophiles contiennent des prot ines cationiques, dont certaines se lient l'h parine et r duisent son activit anticoagulante. La neurotoxine d riv e des osinophiles et la prot ine cationique osinophile sont des ribonucl ases qui peuvent tuer le virus respiratoire syncytial. Le cytoplasme osinophile contient la prot ine cristalline de Charcot-Leyden, un cristal bipyramidal hexagonal d'abord observ chez un patient atteint de leuc mie, puis dans les expectorations de patients asthmatiques ; cette prot ine est la lysophospholipase et peut fonctionner pour d toxifier certains lysophospholipides. Plusieurs facteurs am liorent la fonction de l' osinophile dans la d fense de l'h te. Les facteurs d riv s des lymphocytes T am liorent la capacit des osinophiles tuer les parasites. Le facteur chimiotactique de l'anaphylaxie (ECFa) osinophile d riv des mastocytes augmente le nombre de r cepteurs du compl ment osinophile et am liore la destruction des parasites par les osinophiles. Les LCR osinophiles (par exemple, IL-5) produits par les macrophages augmentent la production d' osinophiles dans la moelle osseuse et activent les osinophiles pour tuer les parasites. L' osinophilie est la pr sence de >500 osinophiles par L de sang et est fr quente dans de nombreux contextes en plus de l'infection parasitaire. Une osinophilie tissulaire importante peut survenir sans num ration globulaire lev e. Une cause fr quente d' osinophilie est la r action allergique aux m dicaments (iodures, aspirine, sulfamides, nitrofuranto ne, p nicillines et c phalosporines). Des allergies telles que le rhume des foins, l'asthme, l'ecz ma, la maladie s rique, la vascularite allergique et le pemphigus sont associ es l' osinophilie. L' osinophilie survient galement dans les maladies vasculaires du collag ne (par exemple, la polyarthrite rhumato de, la fasciite osinophile, l'angiite allergique et la p riart rite noueuse) et les tumeurs malignes (par exemple, la maladie de Hodgkin ; mycosis fongo de ; la leuc mie my lo de chronique ; et le cancer du poumon, de l'estomac, du pancr as, de l'ovaire ou de l'ut rus), ainsi que dans le syndrome de Job, le d ficit en DOCK8 (voir ci-dessous) et la CGD. L' osinophilie est couramment pr sente dans les infections helminthiques. L'IL-5 est le facteur de croissance osinophile dominant. L'administration th rapeutique des cytokines IL-2 ou GM-CSF conduit fr quemment une osinophilie transitoire. Les syndromes hyper osinophiliques les plus dramatiques sont le syndrome de Loeffler, l' osinophilie pulmonaire tropicale, l'endocardite de Loeffler, la leuc mie osinophilique et le syndrome hyper osinophilique idiopathique (50 000-100 000/ L). L'IL-5 est le facteur de croissance osinophile dominant et peut tre sp cifiquement inhib avec l'anticorps monoclonal m polizumab. Groupe h t rog ne de pathologies dont la caract ristique est une osinophilie prolong e d' tiologie inconnue associ e un dysfonctionnement de divers organes comprenant le c ur, le syst me nerveux central, les reins, les poumons, le tube digestif et la peau. Le nombre des osinophiles sanguins s'accro t massivement en simulant une leuc mie puis ces derniers infiltrent les organes pr cit s de mani re extensive. La moelle osseuse est impliqu e chez toutes les personnes touch es, mais les compl
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ications les plus graves concernent le c ur et le syst me nerveux central. Les manifestations cliniques et le dysfonctionnement des organes sont tr s variables. Les osinophiles se trouvent dans les tissus impliqu s et causent probablement des dommages aux tissus par le d p t local de prot ines osinophiles toxiques telles que la prot ine cationique osinophile et la prot ine de base majeure. Dans le c ur, les changements pathologiques entra nent une thrombose, une fibrose endocardiaque et une endomyocardiopathie restrictive. Les dommages aux tissus dans d'autres syst mes d'organes sont similaires. Certains cas sont dus des mutations impliquant le r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes, et celles-ci sont extr mement sensibles l'inhibiteur de la tyrosine kinase imatinib. Les glucocortico des, l'hydroxyur e et l'IFN- ont tous t utilis s avec succ s, tout comme les anticorps th rapeutiques contre l'IL-5. Les complications cardiovasculaires sont g r es de mani re agressive. Le syndrome osinophilie-myalgie est une maladie multisyst mique, avec des manifestations cutan es, h matologiques et visc rales pro minentes, qui volue fr quemment vers une volution chronique et peut parfois tre fatale. Le syndrome est caract ris par une osinophilie (nombre d' osinophiles >1000/ L) et des myalgies invalidantes g n ralis es sans autres causes reconnues. Une fasciite osinophilique, une pneumopathie et une myocardite ; une neuropathie aboutissant une insuffisance respiratoire ; et une enc phalopathie peuvent survenir. La maladie est caus e par l'ingestion de contaminants dans des produits contenant du L-tryptophane. Les osinophiles, les lymphocytes, les macrophages et les fibroblastes s'accumulent dans les tissus affect s, mais leur r le dans la pathogen se n'est pas clair. L'activation des osinophiles et des fibroblastes et le d p t de prot ines toxiques d riv es des osinophiles dans les tissus affect s peuvent y contribuer. L'IL-5 et le facteur de croissance transformant ont t impliqu s en tant que m diateurs potentiels. Le traitement est le retrait des produits contenant du L-tryptophane et l'administration de glucocortico des. La plupart des patients se r tablissent compl tement, restent stables ou se r tablissent lentement, mais la maladie peut tre mortelle chez jusqu' 5 % des patients. Les n oplasmes osinophiles sont discut s au chapitre 135e. L' osinop nie survient avec le stress, comme une infection bact rienne aigu , et apr s un traitement par glucocortico des. Le m canisme de l' osinop nie de l'infection bact rienne aigu est inconnu, mais il est ind pendant des glucocortico des endog nes, car il se produit chez les animaux apr s une surr nalectomie totale. Il n'y a pas d'effet ind sirable connu de l' osinop nie. Le syndrome d'infection hyperimmunoglobuline E r currente, ou syndrome de Job, est une maladie multisyst mique rare dans laquelle les syst mes immunitaire et somatique sont affect s, notamment les neutrophiles, les monocytes, les lymphocytes T, les lymphocytes B et les ost oclastes. Les mutations autosomiques dominantes dans le transducteur de signal et l'activateur de la transcription 3 (STAT3) conduisent l'inhibition de la signalisation STAT normale avec des effets larges et profonds. Les patients ont un faci s caract ristique avec un nez large, une cyphoscoliose et de l'ecz ma. Les dents primaires clatent normalement mais ne d cident pas, n cessitant souvent une extraction. Les patients d veloppent des infections sinopulmonaires et cutan es r currentes qui ont tendance tre beaucoup moins enflamm es qu'il n'est appropri pour le degr d'infection et ont t appel s abc s froids . De mani re caract ristique, les pneumonies cavitent, conduisant des pneumatoc les. Les an vrismes des art res coronaires sont fr quents, tout comme les plaques c r brales d my linis es qui s'accumulent avec l' ge. Il est important de noter que les lymphocytes T producteurs d'IL-17, qui sont consid r s comme responsables de la protection contre les infections extracellulaires et muqueuses, sont profond ment r duits dans le syndrome de Job. Malgr des taux d'IgE tr s lev s, ces patients ne pr sentent pas de taux lev s d'allergie. Un syndrome important avec un chevauchement clinique avec un d ficit en STAT3 est d des d fauts r cessifs autosomiques du d diateur de la cytokin se 8 (DOCK8). En cas de d ficit en DOCK8, l' l vation des IgE est associ e une allergie grave, une sensibilit virale et une augmentation des taux de cancer. Les tudes initiales sur les globules blancs et l'examen diff rentiel et souvent un examen de la moelle osseuse peuvent tre suivies d'une valuation des r serves de moelle osseuse (test de provocation aux st ro des), du pool circulant marginalis de cellules (test de provocation l' pin phrine) et de la capacit de marginalisation (test de provocation aux endotoxines) (Fig. 80-7). L' valuation in vivo de l'inflammation
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	est possible avec un test de la fen tre cutan e Rebuck ou un test de cloque cutan e in vivo, qui mesure la capacit 423 des leucocytes et des m diateurs inflammatoires s'accumuler localement dans la peau. Tests in vitro d'agr gation phagocytaire, d'adh rence, de chimiotaxie, de phagocytose, de d granulation et d'activit microbicide (pour S. aureus) peut aider localiser les l sions cellulaires ou humorales. Les d ficiences du m tabolisme oxydatif sont d tect es soit par le test du colorant nitrobleu t trazolium (NBT), soit par le test d'oxydation de la dihydrorhodamine (DHR). Ces tests sont bas s sur la capacit des produits du m tabolisme oxydatif modifier les tats d'oxydation des mol cules rapporteuses afin qu'elles puissent tre d tect es au microscope (NBT) ou par cytom trie de flux (DHR). Les tudes qualitatives de la production de superoxyde et de peroxyde d'hydrog ne peuvent en outre d finir la fonction oxydative des neutrophiles. Les patients atteints de leucop nie ou de dysfonctionnement leucocytaire ont souvent des r ponses inflammatoires retard es. Par cons quent, les manifestations cliniques peuvent tre minimes malgr une infection crasante, et des infections inhabituelles doivent toujours tre suspect es. Les premiers signes d'infection exigent une culture rapide et agressive des micro-organismes, l'utilisation d'antibiotiques et le drainage chirurgical des abc s. Des traitements antibiotiques prolong s sont souvent n cessaires. Chez les patients atteints de MCG, les antibiotiques prophylactiques (trim thoprime-sulfam thoxazole) et les antifongiques (itraconazole) diminuent consid rablement la fr quence des infections potentiellement mortelles. Les glucocortico des peuvent soulager l'obstruction gastro-intestinale ou g nito-urinaire par les granulomes chez les patients atteints de CGD. Bien que les agents bloquant le TNF- puissent nettement soulager les sympt mes inflammatoires de l'intestin, une extr me prudence doit tre exerc e dans leur utilisation dans la maladie inflammatoire de l'intestin CGD, car elle augmente profond ment la sensibilit d j accrue de ces patients l'infection. L'IFN- humain recombinant, qui stimule de mani re non sp cifique la fonction des cellules phagocytaires, r duit de 70 % la fr quence des infections chez les patients atteints de CGD et r duit la gravit de l'infection. Cet effet de l'IFN- dans la CGD est additif l'effet des antibiotiques prophylactiques. La dose recommand e est de 50 g/m2 par voie sous-cutan e trois fois par semaine. L'IFN- a galement t utilis avec succ s dans le traitement de la l pre, des mycobact ries non tuberculeuses et de la leishmaniose visc rale. Une hygi ne buccale rigoureuse r duit mais n' limine pas l'inconfort de la gingivite, de la maladie parodontale et des ulc res aphtesux ; le rince-bouche la chlorhexidine et le brossage des dents avec une p te de peroxyde d'hydrog ne-bicarbonate de sodium aident de nombreux patients. Les antifongiques oraux (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) ont r duit la candidose cutan o-muqueuse chez les patients atteints du syndrome de Job. Les androg nes, les glucocortico des, le lithium et le traitement immunosuppresseur ont t utilis s pour restaurer la my lopo se chez les patients atteints de neutrop nie due une alt ration de la production. Le G-CSF recombinant est utile dans la prise en charge de certaines formes de neutrop nie dues une production d prim e de neutrophiles, y compris celles li es la chimioth rapie anticanc reuse. Les patients atteints de neutrop nie chronique avec des signes d'une bonne r serve de moelle osseuse n'ont pas besoin de recevoir d'antibiotiques prophylactiques. Les patients dont le nombre de neutrophiles chroniques ou cycliques est <500/ L peuvent b n ficier d'antibiotiques prophylactiques et de G-CSF pendant les p riodes de neutrop nie. Le trim thoprime-sulfam thoxazole oral (160/800 mg) deux fois par jour peut pr venir l'infection. Aucune augmentation du nombre d'infections fongiques n'est observ e chez les patients atteints de CGD sous ce r gime. Les quinolones orales telles que la l vofloxacine et la ciprofloxacine sont des alternatives. Dans le cadre d'une chimioth rapie cytotoxique avec un dysfonctionnement lymphocytaire s v re et persistant, le trim thoprime-sulfam thoxazole pr vient la pneumonie Pneumocystis jiroveci. Ces patients, ainsi que les patients pr sentant un dysfonctionnement des cellules phagocytaires, doivent viter une forte exposition au sol en suspension dans l'air, la poussi re ou aux mati res en d composition (paillis, fumier), qui sont souvent riches en Nocardia et en spores d'Aspergillus et d'autres champignons. La restriction des activit s ou des contacts sociaux n'a pas de r le prouv dans la r duction du risque d'infection par des d fauts phagocytaires. Bien que des soins m dicaux agressifs pour de nombreux patients atteints de troubles phagocytaires puissent leur permettr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e de rester pendant des ann es sans infection potentiellement mortelle, il peut encore y avoir des effets retard s d'antimicrobiens prolong s et d'autres complications inflammatoires. La gu rison de la plupart des anomalies phagocytaires cong nitales est possible par greffe de moelle osseuse, et les taux de r ussite s'am liorent (chap. 139e). L'identification de d fauts g n tiques sp cifiques chez les patients atteints de LAD 1, de CGD et d'autres immunod ficiences a conduit des essais de th rapie g nique dans un certain nombre de troubles g n tiques des globules blancs. CHAPITRE 80 Troubles des granulocytes et des monocytes Atlas d'h matologie et d'analyse des frottis sanguins p riph riques Dan L. Longo Certains des r sultats pertinents dans le sang p riph rique, les ganglions lymphatiques hypertrophi s et la moelle osseuse sont illustr s dans ce chapitre. L'examen tologique syst matique his-81e de la moelle osseuse et des ganglions lymphatiques d passe le cadre d'un manuel de m decine g n rale. Cependant, chaque interniste doit savoir comment examiner un frottis sanguin p riph rique. L'examen d'un frottis de sang p riph rique est l'un des exercices les plus instructifs qu'un m decin puisse effectuer. Bien que les progr s de la technologie automatis e aient fait en sorte que l'examen d'un frottis sanguin p riph rique par un m decin semble moins important, la technologie ne remplace pas compl tement l'interpr tation d'un frottis sanguin par un professionnel de la sant qualifi qui conna t galement les ant c dents cliniques, les ant c dents familiaux, les ant c dents sociaux et les r sultats physiques du patient. Il est utile de demander au laboratoire de g n rer un frottis de sang p riph rique tach de Wright et de l'examiner. Le meilleur endroit pour examiner la morphologie des cellules sanguines est le bord plumes du frottis sanguin o les globules rouges se trouvent en une seule couche, c te c te, se touchant peine mais ne se chevauchant pas. L'approche de l'auteur est de regarder les plus petits l ments cellulaires, les plaquettes, d'abord et de se frayer un chemin jusqu'aux globules rouges, puis aux globules blancs. En utilisant une lentille immersion dans l'huile qui grossit les cellules de 100 fois, on compte les plaquettes dans cinq six champs, on fait la moyenne du nombre par champ et on multiplie par 20 000 pour obtenir une estimation approximative du nombre de plaquettes. Les plaquettes ont g n ralement un diam tre de 1 2 m et ont un aspect granul bleu. Il y a g n ralement 1 plaquette pour environ 20 globules rouges. Bien s r, le compteur automatis est beaucoup plus pr cis, mais les disparit s flagrantes entre les comptages automatis s et manuels doivent tre valu es. Les grosses plaquettes peuvent tre un signe de renouvellement rapide des plaquettes, car les jeunes plaquettes sont souvent plus grosses que les vieilles ; alternativement, certains syndromes h r ditaires rares peuvent produire de grosses plaquettes. L'agglutination plaquettaire visible sur le frottis peut tre associ e une num ration plaquettaire automatis e faussement faible. De m me, la fragmentation des neutrophiles peut tre une source de num ration plaquettaire automatis e faussement lev e. Ensuite, on examine les globules rouges. On peut valuer leur taille en comparant le globule rouge au noyau d'un petit lymphocyte. Les deux font normalement environ 8 m de large. Les globules rouges qui sont plus petits que le noyau des petits lymphocytes peuvent tre microcytaires ; ceux qui sont plus grands que le noyau des petits lymphocytes peuvent tre macrocytaires. Les cellules macrocytaires ont galement tendance tre de forme plus ovale que sph rique et sont parfois appel es macroovalocytes. Le volume corpusculaire moyen automatis (VMC) peut aider tablir une classification. Cependant, certains patients peuvent pr senter la fois une carence en fer et en vitamine B12, ce qui produira un MCV dans la plage normale, mais une grande variation de la taille des globules rouges. Lorsque la taille des globules rouges varie consid rablement, on dit que l'anisocytose est pr sente. Lorsque la forme des globules rouges varie consid rablement, on dit que la poikilocytose est pr sente. Le compteur de cellules lectroniques fournit une valuation ind pendante de la variabilit de la taille des globules rouges. Il mesure la plage des volumes de globules rouges et rapporte les r sultats en tant que largeur de distribution des globules rouges (RDW). Cette valeur est calcul e partir du MCV ; ainsi, la largeur de la cellule n'est pas mesur e, mais le volume de la cellule l'est. Le terme est d riv de la courbe affichant la fr quence des cellules chaque volume, galement appel e distribution. La largeur de la courbe de distribution du volume des globules rouges est ce qui d termine le RDW. Le RDW est calcul comme suit : RDW = ( cart type du MCV MCV moyen) 100. En pr sence d'anisocytose
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	morphologique, RDW (normalement 11 14%) augmente 15 18%. Le RDW est utile dans au moins deux contextes cliniques. Chez les patients atteints d'an mie microcytaire, le diagnostic diff rentiel se situe g n ralement entre la carence en fer et la thalass mie. Dans la thalass mie, les petits globules rouges sont g n ralement de taille uniforme avec un petit RDW normal. En cas de carence en fer, la variabilit de la taille et le RDW sont importants. De plus, un RDW important peut sugg rer une an mie dimorphique lorsqu'une gastrite atrophique chronique peut produire la fois une malabsorption de la vitamine B12 pour produire une an mie macrocytaire et une perte de sang pour produire une carence en fer. Dans de tels contextes, RDW est galement important. Un niveau lev Le RDW a galement t signal comme facteur de risque de mortalit toutes causes confondues dans les tudes bas es sur la population 81e-1 (Patel KV et al : Arch Intern Med 169:515, 2009), une conclusion qui est actuellement inexpliqu e. Apr s avoir valu la taille des globules rouges, on examine la teneur en h moglobine des cellules. Ils sont soit de couleur normale (normochromique), soit de couleur p le (hypochromique). Ils ne sont jamais hyperchromiques . Si plus que la quantit normale d'h moglobine est produite, les cellules deviennent plus grosses - elles ne deviennent pas plus fonc es. En plus de la teneur en h moglobine, les globules rouges sont examin s pour les inclusions. Les inclusions de globules rouges sont les suivantes : 1. Les piq res basophiles - diffusent des points bleus fins ou grossiers dans les globules rouges repr sentant g n ralement des r sidus d'ARN - sont particuli rement fr quentes dans l'intoxication au plomb 2. 3. Les cellules rouges nucl iques peuvent tre lib r es ou expuls es pr matur ment de la moelle avant l'extrusion nucl aire, ce qui implique souvent un processus my lophthisique ou une r ponse troite et vigoureuse l'an mie, g n ralement l'an mie h molytique 4. (Chap. 250e) 5. Polychromatophilie - le cytoplasme des globules rouges a une teinte bleu tre, refl tant la persistance des ribosomes qui produisent encore activement de l'h moglobine dans un jeune globule rouge Les taches vitales sont n cessaires pour voir l'h moglobine pr cipit e appel e corps de Heinz. Les globules rouges peuvent prendre une vari t de formes diff rentes. Tous les globules rouges de forme anormale sont des poikilocytes. Les petits globules rouges sans p leur centrale sont des sph rocytes ; ils peuvent tre observ s dans la sph rocytose h r ditaire, les an mies h molytiques d'autres causes et la septic mie clostridiale. Les dacrocytes sont des cellules en forme de larme qui peuvent tre observ es dans les an mies h molytiques, la carence s v re en fer, les thalass mies, la my lofibrose et les syndromes my lodysplasiques. Les schistocytes sont des cellules en forme de casque qui refl tent une an mie h molytique microangiopathique ou une fragmentation sur une valve cardiaque artificielle. Les chinocytes sont des globules rouges spicul s avec les pointes uniform ment espac es ; ils peuvent repr senter un artefact de s chage anormal du frottis sanguin ou refl ter des changements dans le sang stock . Ils peuvent galement tre observ s dans l'insuffisance r nale et la malnutrition et sont souvent r versibles. Les acanthocytes sont des globules rouges spicul s dont les pointes sont r parties de mani re irr guli re. Ce processus a tendance tre irr versible et refl te une maladie r nale sous-jacente, une ab talipoprot in mie ou une spl nectomie. Les elliptocytes sont des globules rouges de forme elliptique qui peuvent refl ter un d faut h r ditaire de la membrane des globules rouges, mais ils sont galement observ s dans la carence en fer, les syndromes my lodysplasiques, l'an mie m galoblastique et les thalass mies. Les stomatocytes sont des globules rouges dans lesquels la zone de p leur centrale prend la morphologie d'une fente au lieu de la forme ronde habituelle. Les stomatocytes peuvent indiquer un d faut h r ditaire de la membrane des globules rouges et peuvent galement tre observ s dans l'alcoolisme. Les cellules cibles ont une zone de p leur centrale qui contient un centre dense, ou il de taureau. Ces cellules sont observ es classiquement dans la thalass mie, mais elles sont galement pr sentes dans la carence en fer, la maladie cholestatique du foie et certaines h moglobinopathies. Ils peuvent galement tre g n r s artificiellement par une fabrication incorrecte de diapositives. Une derni re caract ristique des globules rouges valuer avant de passer aux globules blancs est la distribution des globules rouges sur le frottis. Chez la plupart des individus, les cellules se trouvent c te c te en une seule couche. Certains patients ont un amas de globules rouges (appel agglutination) dans lequel les globules rouges s'empilent les uns sur les autres ; on le voit dans certaines para
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	prot in mies et an mies h molytiques auto-immunes. Une autre distribution anormale implique des globules rouges dispos s en rang es de cellules simples les unes sur les autres comme des piles de pi ces de monnaie. C'est ce qu'on appelle la formation de rouleaux et qui refl te des niveaux anormaux de prot ines s riques. Enfin, on examine les globules blancs. Trois types de granulocytes sont g n ralement pr sents : les neutrophiles, les osinophiles et les basophiles, en fr quence d croissante. Les neutrophiles sont g n ralement les globules blancs les plus abondants. Ils sont ronds, mesurent 10 14 m de large et contiennent un noyau lobul avec deux cinq lobes reli s par un mince fil de chromatine. Les bandes sont des neutrophiles immatures qui n'ont pas termin la condensation nucl aire et ont un noyau en forme de U. Les bandes refl tent un changement gauche dans la maturation des neutrophiles dans le but de fabriquer plus de cellules plus rapidement. CHAPITRE 81e Atlas d'h matologie et d'analyse des frottis sanguins p riph riques 81e-2 Les neutrophiles peuvent fournir des indices sur une vari t de conditions. Les neutrophiles vacuolis s peuvent tre un signe de septic mie bact rienne. La pr sence d'inclusions cytoplasmiques bleues de 1 2 m, appel es corps Dle, peut refl ter des infections, des br lures ou d'autres tats inflammatoires. Si les granules de neutrophiles sont plus gros que la normale et tachent un bleu plus fonc , des granulations toxiques seraient pr sentes, et elles sugg rent galement une inflammation syst mique. La pr sence de neutrophiles avec plus de cinq lobes nucl aires sugg re une an mie m galoblastique. De gros granules difformes peuvent refl ter le syndrome h r ditaire de Ch diak-Higashi. Les osinophiles sont l g rement plus gros que les neutrophiles, ont des noyaux bilob s et contiennent de gros granules rouges. Les maladies des osinophiles sont associ es un trop grand nombre d'entre elles plut t qu' un changement morphologique ou qualitatif. Ils totalisent normalement moins d'un trenti me du nombre de neutrophiles. Les basophiles sont encore plus rares que les osinophiles dans le sang. Ils ont de gros granules bleu fonc et peuvent tre augment s dans le cadre de la leuc mie my lo de chronique. Les lymphocytes peuvent tre pr sents sous plusieurs formes morphologiques. Les plus courants chez les individus en bonne sant sont les petits lymphocytes avec un petit noyau sombre et un cytoplasme rare. En pr sence d'infections virales, plus de lymphocytes sont plus gros, de la taille des neutrophiles, avec un cytoplasme abondant et une chromatine nucl aire moins condens e. Ces cellules sont appel es lymphocytes r actifs. Environ 1 % des lymphocytes sont plus gros et contiennent des granules bleus dans un cytoplasme bleu clair ; ils sont appel s grands lymphocytes granulaires. Dans la leuc mie lympho de chronique, les petits lymphocytes sont augment s en nombre, et beaucoup d'entre eux sont rompus en faisant le frottis sanguin, laissant une tache de mati re nucl aire sans cytoplasme ou membrane cellulaire environnante ; ils sont appel s cellules de tache et sont rares en l'absence de leuc mie lympho de chronique. Les monocytes sont les plus gros globules blancs, allant de 15 22 m de diam tre. Le noyau peut prendre diverses formes mais semble g n ralement pli ; le cytoplasme est gris. Des cellules anormales peuvent appara tre dans le sang. Le plus souvent, les cellules anormales proviennent de n oplasmes de cellules d riv es de la moelle osseuse, y compris des cellules lympho des, des cellules my lo des et parfois des globules rouges. Plus rarement, d'autres types de tumeurs peuvent avoir acc s la circulation sanguine, et des cellules malignes pith liales rares peuvent tre identifi es. Les chances de voir de telles cellules anormales sont augment es en examinant les frottis sanguins faits partir de buffy coats, la couche de cellules qui est visible au-dessus des globules rouges s dimentants lorsque le sang est laiss dans le tube essai pendant une heure. Les frottis faits partir de b tonnets de doigts peuvent inclure des cellules endoth liales rares. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Figure 81e-1 Frottis sanguin p riph rique normal. Petit lymphocyte au centre du champ. Notez que le diam tre des globules rouges est similaire au diam tre du noyau des petits lymphocytes. Figure 81e-3 An mie microcytaire hypochromique due une carence en fer. Les petits lymphocytes sur le terrain aident valuer la taille des globules rouges. Figure 81e-2 Pr paration du nombre de r ticulocytes. Ce nouveau frottis sanguin color au bleu de m thyl ne montre un grand nombre de r ticulocytes fortement color s (les cellules contenant les pr cipit s d'ARN color s au bleu fonc ). Figure 81e-4 An mie ferriprive c t des globules rouges normaux. Les microcytes (panneau droit) sont plus petits que les globules rouges
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	normaux (diam tre des cellules <7 m) et peuvent ou non tre mal h moglobin s (hypochromes). Figure 81e-5 Polychromatophilie. Notez les grands globules rouges avec une coloration violet clair. Figure 81e-8 Sph rocytose. Notez les petites cellules hyperchromatiques sans la zone claire habituelle au centre. CHAPITRE 81e Atlas d'h matologie et d'analyse des frottis sanguins p riph riques Figure 81e-6 Macrocytose. Ces cellules sont la fois plus grandes que la normale (volume corpusculaire moyen >100) et de forme quelque peu ovale. Certains morphologues appellent ces cellules des macroovalocytes. Figure 81e-9 Formation des rouleaux. Petit lymphocyte au centre du champ. Ces globules rouges s'alignent en piles et sont li s une augmentation des taux de prot ines s riques. Figure 81e-7 Neutrophiles hypersegment s. Les neutrophiles hypersegment s (leucocytes polymorphonucl aires multilob s) sont plus gros que les neutrophiles normaux avec cinq lobes nucl aires segment s ou plus. Ils sont fr quemment observ s avec une carence en acide folique ou en vitamine B12. Figure 81e-10 Agglutination des globules rouges. Petit lymphocyte et neutrophile seg-ment en haut gauche au centre. Notez des collections irr guli res de globules rouges agr g s. Figure 81e-11 rythrocytes fragment s. Valve cardiaque. Figure 81e-14 Elliptocytose. Petit lymphocyte au centre du champ. La forme elliptique des globules rouges est li e une structure membranaire affaiblie, g n ralement due des mutations de la spectrine. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Figure 81e-12 Dr panocytose. Dr panocytose homozygote SS Un globule rouge nucl et un neutrophile sont galement sur le terrain. Figure 81e-15 Stomatocytose. Globules rouges caract ris s par une large fente transversale ou stomie. Ceci est souvent consid r comme un artefact dans un frottis sanguin de d shydrat . Ces cellules peuvent tre observ es dans les an mies h molytiques et dans les conditions o les globules rouges sont surhydrat s ou d shydrat s. Figure 81e-13 Cellules cibles. Les cellules cibles sont reconnues par l'apparence de l' il de taureau de la cellule. Un petit nombre de cellules cibles est observ avec une maladie du foie et une thalass mie. De plus grands nombres sont typiques de la maladie de l'h moglobine C. Figure 81e-16 Acanthocytose. Les globules rouges spicul s sont de deux types : les acanthocytes sont des cellules denses contract es avec des projections membranaires irr guli res qui varient en longueur et en largeur ; les chinocytes ont des projections membranaires petites, uniformes et uniform ment espac es. Les acanthocytes sont pr sents dans les maladies h patiques s v res, chez les patients atteints d'ab talipoprot in mie et chez les patients rares du groupe sanguin McLeod. Les chinocytes se trouvent chez les patients atteints d'ur mie s v re, de d fauts enzymatiques des globules rouges glycolytiques et d'an mie h molytique microangiopathique. Figure 81e-17 Corps Howell-Jolly. Les corps Howell-Jolly sont de minuscules restes nucl aires qui sont normalement enlev s par la rate. Ils apparaissent dans le sang apr s une spl nectomie (d faut d'ablation) et avec des troubles de la maturation/dysplasiques (production excessive). Figure 81e-20 Tache de r ticuline de la my lofibrose m dullaire. Tache d'argent d'une moelle my lofibrotique montrant une augmentation des fibres de r ticuline (fils de coloration noire). Figure 81e-18 Cellules de larme et globules rouges nucl s caract ristiques de la my lofibrose. Un globule rouge en forme de goutte (panneau de gauche) et un globule rouge nucl (panneau de droite) comme on le voit g n ralement avec la my lofibrose et l'h matopo se extram dullaire. CHAPITRE 81e Atlas d'h matologie et d'analyse des frottis sanguins p riph riques Figure 81e-21 Cellules rouges piqu es dans l'intoxication au plomb. Hypochromie l g re. Globule rouge grossi rement pointill . Figure 81e-19 My lofibrose de la moelle osseuse. Remplacement total des pr curseurs de moelle et des cellules adipeuses par un infiltrat dense de fibres r ticu-lines et de collag ne (coloration H&E). Figure 81e-22 Corps de Heinz. Sang m lang une solution hypotonique de cristal violet. Le mat riau color est un pr cipit d'h moglobine d natur e dans les cellules. Figure 81e-23 Plaquettes g antes. Des plaquettes g antes, ainsi qu'une augmentation marqu e du nombre de plaquettes, sont observ es dans les troubles my loprolif ratifs, en particulier la thrombocyt mie primaire. Figure 81e-26 osinophiles normaux. Le film a t pr par partir de la couche bouffie du sang d'un donneur normal. E, osinophile ; L, lymphocyte ; N, neutrophile. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Figure 81e-27 Basophile normal. Le film a t pr par partir de la couche bouffie du sang d'un donneur normal. B, basophile ; L, lymphocyte. Figur
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e 81e-24 Granulocytes normaux. Le granulocyte normal a un noyau segment avec de la chromatine lourde et agglom r e ; de fins granules neutrophiles sont dispers s dans tout le cytoplasme. Figure 81e-25 Monocytes normaux. Le film a t pr par partir de la couche bouffie du sang d'un donneur normal. L, lymphocyte ; M, monocyte ; N, neutrophile. Figure 81e-28 Anomalie de Pelger-Ht. Dans ce trouble b nin, la majorit des granulocytes sont bilob s. Le noyau a souvent une configuration semblable un spectacle, ou pince-nez . Figure 81e-29 Corps Dle. Bande de neutrophiles avec corps de D hle. Le neutrophile avec un noyau en forme de saucisse au centre du champ est une forme de bande. Les corps de D hle sont des zones non granulaires discr tes et color es au bleu que l'on trouve la p riph rie du cytoplasme du neutrophile dans les infections et autres tats toxiques. Ils repr sentent des agr gats de r ticulum endoplasmique rugueux. Figure 81e-32 An mie aplasique de la moelle osseuse. Les cellules pr curseurs h matopo tiques normales sont pratiquement absentes, laissant derri re elles des cellules adipeuses, des cellules reticu-loendoth liales et la structure sinuso dale sous-jacente. CHAPITRE 81e Atlas d'h matologie et d'analyse des frottis sanguins p riph riques Figure 81e-30 Maladie de Ch diak-Higashi. Notez les granules g ants dans les neutrophiles. Figure 81e-33 Cancer m tastatique de la moelle osseuse. chantillon de biopsie de moelle infiltr avec un cancer du sein m tastatique et une fibrose r active (coloration H&E). Figure 81e-31 Moelle osseuse normale. Vue de faible puissance de la moelle adulte normale (coloration l'h matoxyline et l' osine [H&E]), montrant un m lange de cellules adipeuses (zones claires) et de cellules h matopo tiques. Le pourcentage de l'espace constitu de cellules h matopo tiques est appel cellularit m dullaire. Chez l'adulte, la cellularit normale de la moelle osseuse est de 35 40 %. Si des demandes d'augmentation de la production de moelle se produisent, la cellularit peut augmenter pour r pondre la demande. mesure que les gens vieillissent, la cellularit de la moelle diminue et la graisse de la moelle augmente. Les patients >70 ans peuvent avoir une cellularit m dullaire de 20 30 %. Figure 81e-34 Lymphome de la moelle osseuse. Le lymphome nodulaire (folliculaire) s'infiltre dans un chantillon de biopsie de moelle osseuse. Notez la localisation paratrab culaire caract ristique des cellules du lymphome. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Figure 81e-35 Hyperplasie rythro de de la moelle. chantillon d'aspirat de moelle avec un rapport my lo de/ rythro de (rapport M/E) de 1:1 2, typique d'un patient souffrant d'an mie h molytique ou se remettant d'une perte de sang. Figure 81e-36 Hyperplasie my lo de de la moelle. Sp cimen d'aspi-rate de moelle pr sentant un rapport my lo de/ rythro de 3:1, sugg rant soit une perte de pr curseurs des globules rouges, soit une expansion des l ments my lo des. Figure 81e-37 rythropo se m galoblastique. Vue haute puissance des pr curseurs des globules rouges m galoblastiques d'un patient souffrant d'an mie macrocytaire. La maturation est retard e, les normoblastes tardifs pr sentant un noyau d'apparence plus immature avec un motif en treillis avec une maturation cytoplasmique normale. Figure 81e-38 Coloration au bleu de Prusse des r serves de fer m dullaire. Les magasins de fer peuvent tre class s sur une chelle de 0 4+. A. Une moelle avec des r serves de fer excessives (>4+) ; B. des r serves normales (2 3+) ; C. des r serves minimales (1+) ; et D. des r serves de fer absentes (0). Figure 81e-39 Sid roblaste annel . Un normoblaste orthochromatique avec un collier de granules bleus (mitochondries incrust es de fer) entourant le noyau. Figure 81e-42 rythroleuc mie aigu . Notez les rythroblastes dysmorphiques g ants ; deux sont binucl s et un est multinucl . Figure 81e-40 Leuc mie my lo de aigu . My loblaste leuc mique avec tige Auer. Notez deux quatre gros nucl oles pro minents dans chaque cellule. Figure 81e-43 Leuc mie lymphoblastique aigu . CHAPITRE 81e Atlas d'h matologie et d'analyse des frottis sanguins p riph riques Figure 81e-41 Leuc mie promy locytaire aigu . Notez des granules cytoplasmiques pro minents dans les cellules leuc miques. Figure 81e-44 Leuc mie de Burkitt, leuc mie lymphoblastique aigu . Figure 81e-45 Leuc mie my lo de chronique dans le sang p riph rique. Figure 81e-48 Leuc mie cellules T de l'adulte. Frottis de sang p riph rique montrant des cellules leuc miques avec un noyau typique en forme de fleur . PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Figure 81e-46 Leuc mie lympho de chronique dans le sang p riph rique. Figure 81e-49 Lymphome folliculaire dans un ganglion lymphatique. L'architecture nodale normale est effac e par les expansions n
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	odulaires des cellules tumorales. Les nodules varient en taille et contiennent principalement de petits lymphocytes avec des noyaux cliv s ainsi qu'un nombre variable de cellules plus grandes avec de la chromatine v siculaire et des nucl oles pro minents. Figure 81e-47 Syndrome de S zary. Lymphocytes noyaux fr quemment convolu s (cellules S zary) chez un patient atteint de mycosis fongo de avanc . Figure 81e-50 Lymphome diffus grandes cellules B dans un ganglion lymphatique. Les cellules n oplasiques sont des cellules h t rog nes mais principalement de grande taille avec de la chromatine v siculaire et des nucl oles pro minents. Figure 81e-51 Lymphome de Burkitt dans un ganglion lymphatique. Le lym-phoma de Burkitt l'aspect ciel toil . Les zones plus claires sont des macrophages qui tentent d' liminer les cellules mortes. Figure 81e-54 Cellule lacunaire ; Variante des cellules de Reed-Sternberg dans la maladie de Hodgkin scl rosante nodulaire. Vue haute puissance d'une seule cellule lacunaire mononucl aire avec cytoplasme r tract chez un patient atteint de la maladie de Hodgkin avec scl roses nodulaires. CHAPITRE 81e Atlas d'h matologie et d'analyse des frottis sanguins p riph riques Figure 81e-52 rythrophagocytose accompagnant un lymphome agressif. Le macrophage central ing re des globules rouges, des neutrophiles et des plaquettes. (Avec la permission du Dr Kiyomi Tsukimori, Universit de Kyushu, Fukuoka, Japon.) Figure 81e-55 Cellule plasma normale. Figure 81e-53 Maladie de Hodgkin. Une cellule de Reed-Sternberg est pr sente pr s du centre du champ ; une grande cellule avec un noyau bilob et des nucl oles pro minents donnant une apparence d'yeux de hibou . La majorit des cellules sont des lymphocytes normaux, des neutrophiles et des osinophiles qui forment un infiltrat cellulaire pl iomorphe. Figure 81e-56 My lome multiple. PARTIE 2 Manifestations cardinales et pr sentation des maladies Figure 81e-57 Couleur du s rum dans l'h moglobin mie. La coloration rouge distinctive du plasma (h moglobin mie) dans un chantillon de sang fil chez un patient pr sentant une h molyse intravasculaire. RemerciementsLes chiffres de cet e-chapitre ont t emprunt s Williams Hematology, 7 me dition, M Lichtman et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2005 ; Hematology in General Practice, 4e dition, RS Hillman, KA Ault, New York, McGraw-Hill, 2005. 425partie 3 : Les g nes, l'environnement et la maladie du g nome (et de l' pig nome) dans diverses tumeurs malignes a conduit aux principes de la g n tique humaine de nouvelles connaissances fondamentales en biologie du cancer et r v le que le profil g nomique des mutations est dans de nombreux cas plus important dans J. Larry Jameson, Peter Kopp d terminant la chimioth rapie appropri e que l'organe dans lequel La pr valence des maladies g n tiques, combin e leur gravit potentielle et leur nature chronique, impose de lourdes charges humaines, sociales et financi res la soci t . La g n tique humaine fait r f rence l' tude des g nes individuels, de leur r le et de leur fonction dans la maladie et de leur mode d'h ritage. La g nomique fait r f rence l'ensemble des informations g n tiques d'un organisme, au g nome, la fonction et l'interaction de l'ADN dans le g nome, ainsi qu' des facteurs environnementaux ou non g n tiques, tels que le mode de vie d'une personne. Avec la caract risation du g nome humain, la g nomique compl te la g n tique traditionnelle dans nos efforts pour lucider l' tiologie et la pathogen se de la maladie et pour am liorer les interventions et les r sultats th rapeutiques. Suite aux progr s impressionnants de la g n tique, de la g nomique et des technologies de l'information sur les soins de sant , les cons quences de cette richesse de connaissances pour la pratique de la m decine sont profondes et jouent un r le de plus en plus important dans le diagnostic, la pr vention et le traitement des maladies (Chap. 84). La m decine personnalis e, la personnalisation des d cisions m dicales un patient individuel, repose fortement sur l'information g n tique. Par exemple, les caract ristiques g n tiques d'un patient (g notype) peuvent tre utilis es pour optimiser le traitement m dicamenteux et pr dire l'efficacit , les v nements ind sirables et le dosage de m dicaments s lectionn s (pharmacog n tique) (chap. 5). Le profil mutationnel d'une tumeur maligne permet de s lectionner des th rapies qui ciblent des mol cules de signalisation mut es ou surexprim es. Bien qu'encore exp rimentaux, des mod les de pr diction du risque g nomique pour les maladies courantes commencent merger. La g n tique a traditionnellement t vue travers la fen tre de maladies monog niques relativement rares. Ces troubles repr sentent ~10 % des admissions p diatriques et de la mortalit infantile. Historiquement, la g n tique s'est concentr e principalement sur les troubles chromosomiqu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es et m taboliques, refl tant la disponibilit de longue date de techniques pour diagnostiquer ces conditions. Par exemple, des affections telles que la trisomie 21 (syndrome de Down) ou la monosomie X (syndrome de Turner) peuvent tre diagnostiqu es l'aide de la cytog n tique (chap. 83e). De m me, de nombreux troubles m taboliques (par exemple, ph nylc tonurie, hypercholest rol mie familiale) sont diagnostiqu s l'aide d'analyses biochimiques. Les progr s du diagnostic ADN ont tendu le domaine de la g n tique pratiquement toutes les sp cialit s m dicales et ont conduit l' lucidation de la pathogen se de nombreux troubles monog niques. En outre, il est vident que pratiquement toutes les affections m dicales ont une composante g n tique. Comme il ressort souvent des ant c dents familiaux d'un patient, de nombreux troubles courants tels que l'hypertension, les maladies cardiaques, l'asthme, le diab te sucr et les maladies mentales sont consid rablement influenc s par le contexte g n tique. Ces troubles polyg niques ou multifactoriels (complexes) impliquent les contributions de nombreux g nes diff rents, ainsi que des facteurs environnementaux qui peuvent modifier le risque de maladie (Chap. 84). Les tudes d'association l' chelle du g nome (GWAS) ont lucid de nombreux loci associ s la maladie et fournissent de nouvelles informations sur l'architecture all lique des traits complexes. Ces tudes ont t facilit es par la disponibilit de catalogues complets d'haplotypes de polymorphisme mononucl otidique humain (SNP) g n r s par le projet HapMap. Le s quen age de g nomes entiers ou d'exomes (les exons au sein du g nome) est de plus en plus utilis dans le domaine clinique afin de caract riser les individus atteints d'affections complexes non diagnostiqu es ou de caract riser le profil mutationnel des tumeurs malignes avanc es afin de s lectionner des th rapies mieux cibl es. Le cancer a une base g n tique car il r sulte de mutations somatiques acquises dans les g nes contr lant la croissance, l'apoptose et la diff renciation cellulaire (Chap. 101e). De plus, le d veloppement de nombreux cancers est associ une pr disposition h r ditaire. Caract risation de l'origine de la tumeur. Par cons quent, le profilage mutationnel complet des tumeurs malignes a un impact croissant sur la taxonomie du cancer, le choix des th rapies cibl es et l'am lioration des r sultats. Les approches g n tiques et g nomiques se sont r v l es inestimables pour la d tection des agents pathog nes infectieux et sont utilis es cliniquement pour identifier les agents difficiles cultiver tels que les mycobact ries, les virus et les parasites, ou pour suivre les agents infectieux localement ou globalement. Dans de nombreux cas, la g n tique mol culaire a am lior la faisabilit et la pr cision des tests de diagnostic et commence ouvrir de nouvelles voies pour la th rapie, y compris la th rapie g nique et cellulaire (Chaps. 90e et 91e). La g n tique mol culaire a galement fourni l'occasion de caract riser le microbiome, un nouveau domaine qui caract rise la dynamique des populations de bact ries, de virus et de parasites qui coexistent avec les humains et les autres animaux (Chap. 86e). Les donn es mergentes indiquent que le microbiome a des effets significatifs sur la physiologie normale ainsi que sur divers tats pathologiques. La biologie mol culaire a consid rablement modifi le traitement des maladies humaines. Les hormones peptidiques, les facteurs de croissance, les cytokines et les vaccins peuvent maintenant tre produits en grandes quantit s en utilisant la technologie de l'ADN recombinant. Les modifications cibl es de ces peptides fournissent au praticien des outils th rapeutiques am lior s, comme l'illustrent les analogues d'insuline g n tiquement modifi s avec une cin tique plus favorable. Enfin, il y a lieu de croire qu'une meilleure compr hension de la base g n tique des maladies humaines aura galement un impact croissant sur la pr vention des maladies. La vitesse tonnante laquelle de nouvelles informations g n tiques sont g n r es cr e un d fi majeur pour les m decins, les prestataires de soins de sant et les chercheurs de base. Bien que de nombreux aspects fonctionnels du g nome restent inconnus, il existe de nombreuses situations cliniques o des preuves suffisantes existent pour l'utilisation des informations g n tiques et g nomiques afin d'optimiser les soins et le traitement des patients. Une grande partie de l'information g n tique r side dans des bases de donn es ou est publi e dans des revues scientifiques de base. Les bases de donn es offrent un acc s facile aux informations en expansion sur le g nome humain, les maladies g n tiques et les tests g n tiques (tableau 82-1). Par exemple, plusieurs milliers de troubles monog niques sont r sum s dans un grand recueil en constante volution, appel catalogue Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) (Tableau 82-1). Le raffinement con
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tinu de la bioinformatique simplifie l'analyse et l'acc s cette quantit redoutable de nouvelles informations. THE HUMAN GENOME Structure of the Human Genome Human Genome Project Le Human Genome Project a t lanc au milieu des ann es 1980 dans le but ambitieux de caract riser l'ensemble du g nome humain. Bien que la perspective de d terminer la s quence compl te du g nome humain semblait d courageante il y a plusieurs ann es, les progr s techniques dans le s quen age de l'ADN et la bioinformatique ont conduit l'ach vement d'un projet de s quence humaine en 2000 et l'ach vement de la s quence d'ADN pour le dernier des chromosomes humains en mai 2006. Actuellement, facilit par la diminution rapide des co ts des analyses de s quences compl tes et l'am lioration des pipelines bioinformatiques pour l'analyse des donn es, le s quen age des g nomes entiers et des exomes est utilis de plus en plus fr quemment en milieu clinique. La port e d'une analyse de s quence de g nome entier peut tre illustr e par l'analogie suivante. Humain L'ADN se compose d'environ3 milliards de paires de bases (pb) d'ADN par g nome haplo de, soit pr s de 1000 fois plus que celui du g nome d'Escherichia coli. Si la s quence d'ADN humain tait imprim e, elle correspondrait environ 120 volumes des Principes de m decine interne de Harrison. En plus du g nome humain, les g nomes de nombreux organismes ont t s quenc s compl tement (~4000) ou partiellement (~10 000) (Genomes Online Database [GOLD] ; Tableau 82- 1). Ils comprennent, entre autres, des eucaryotes tels que la souris (Mus musculus), Chapitre 82 Principes de la g n tique humaine Catalogue des tudes d'association publi es l' chelle du g nome Bureau des activit s de biotechnologie, National Institutes of Health ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) ASHG (American Society of Human Genetics) MITOMAP, une base de donn es du g nome mitochondrial humain Dolan DNA Learning Center, Cold Spring Harbor Laboratories Les bases m taboliques et mol culaires des maladies h r ditaires en ligne. The Jackson Laboratory http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ http://www.genome.gov/ http://www.genome.gov/ GWAStudies/http://www.ensembl.org http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ omim http://oba.od.nih.gov/oba http://www.acmg.net/ http://www.ashg.org http://cgap.nci.nih.gov/ http://www.genetests.org/ http://www.genomesonline.org/ http://www.genenames.org/ http://www.mitomap.org/ http://www.hapmap.org/ http://www.genome.gov/10005107 http://www.dnalc.org/ http://www.ommbid.com/ http://omia.angis.org.au/ http://www.jax.org/ http://www.informatics.jax.org Large acc s aux informations biom dicales et g nomiques, la litt rature (PubMed), aux bases de donn es de s quences, aux logiciels d'analyse des nucl otides et des prot ines Liens tendus vers d'autres bases de donn es, ressources g nomiques et tutoriels Un institut des National Institutes of Health ax sur la recherche g nomique et g n tique ; liens fournissant des informations sur la s quence du g nome humain, les g nomes d'autres organismes et la recherche g nomique Cartes et informations sur la s quence des g nomes eucaryotes Compendium en ligne des troubles mend liens et des g nes humains causant des troubles g n tiques Informations sur l'ADN recombinant et le transfert de g nes ; questions m dicales, thiques, juridiques et sociales soulev es par les tests g n tiques ; questions m dicales, thiques, juridiques et sociales soulev es par la x notransplantation Liens tendus vers d'autres bases de donn es pertinentes pour le diagnostic, le traitement et la pr vention des maladies g n tiques Informations sur les progr s de la recherche g n tique, de l' ducation professionnelle et publique, des politiques sociales et scientifiques Informations sur les profils d'expression g nique des cellules normales, pr canc reuses et canc reuses R pertoire international des laboratoires de tests g n tiques et des cliniques de diagnostic pr natal ; revues et mat riel ducatif Noms et symboles de g nes Un recueil de polymorphismes et de mutations de l'ADN mitochondrial humain Catalogue des haplotypes dans diff rents groupes ethniques pertinents pour les tudes d'association et la pharmacog nomique Encyclop die des l ments d'ADN ; catalogue de tous les l ments fonctionnels du g nome humain Mat riel ducatif sur certains troubles g n tiques, l'ADN, l'eug nisme et l'origine g n tique Version en ligne du texte complet sur les bases m taboliques et mol culaires des maladies h r ditaires Compendium en ligne des troubles mend liens chez les animaux Informations sur les mod les murins et le g nome de la souris Informatique du g nome de la souris Remarque : les bases de donn es voluent constamment. Les informations pertinentes peuvent tre trouv es en utilisant les liens r pertori s dans les quelques bases de donn es s lectionn es. Saccharomyces cerevisiae
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	, Caenorhabditis elegans et Drosophila melanogaster ; bact ries (par exemple, E. coli) ; et Archaea, virus, organelles (mitochondries, chloroplastes) et plantes (par exemple, Arabidopsis thaliana). Les informations g nomiques des agents infectieux ont un impact significatif pour la caract risation des pid mies et des pid mies infectieuses. D'autres ramifications d coulant de la disponibilit des donn es g nomiques comprennent, entre autres, (1) la comparaison de g nomes entiers (g nomique comparative), (2) l' tude de l'expression grande chelle des ARN (g nomique fonctionnelle) et des prot ines (prot omique) pour d tecter les diff rences entre divers tissus dans la sant et la maladie, (3) la caract risation de la variation entre les individus en tablissant des catalogues de variations de s quence et de SNP (projet HapMap), et (4) l'identification des g nes qui jouent un r le critique dans le d veloppement de troubles polyg niques et multifactoriels. cHromosomes Le g nome humain est divis en 23 chromosomes diff rents, dont 22 autosomes (num rot s de 1 22) et les chromosomes sexuels X et Y (Fig. 82-1). Les cellules adultes sont diplo des, ce qui signifie qu'elles contiennent deux ensembles homologues de 22 autosomes et une paire de chromosomes sexuels. Les femelles ont deux chromosomes X (XX), tandis que les m les ont un chromosome X et un chromosome Y (XY). En cons quence de la m iose, les cellules germinales (spermatozo des ou ovocytes) sont haplo des et contiennent un ensemble de 22 autosomes et l'un des chromosomes sexuels. Au moment de la f condation, le g nome diplo de est reconstitu par appariement des chromosomes homologues de la m re et du p re. chaque division cellulaire (mitose), les chromosomes sont r pliqu s, appari s, s gr gu s et divis s en deux cellules filles. la structure de l'ADN ADN est une h lice double brin compos e de quatre bases diff rentes : l'ad nine (A), la thymidine (T), la guanine (G) et la cytosine (C). L'ad nine est appari e la thymidine, et la guanine est appari e la cytosine, par des interactions de liaison hydrog ne qui couvrent la double h lice (Fig. 82-1). L'ADN pr sente plusieurs caract ristiques remarquables qui le rendent id al pour la transmission d'informations g n tiques. Il est relativement stable, et la nature double brin de l'ADN et sa caract ristique de compl mentarit stricte des paires de bases permettent une r plication fid le pendant la division cellulaire. La compl mentarit permet galement la transmission d'informations g n tiques partir de la prot ine ARN de l'ADN (Fig. 82-2). L'ARNm est cod par le soi-disant brin sens ou codant de la double h lice de l'ADN et est traduit en prot ines par les ribosomes. La pr sence de quatre bases diff rentes offre une diversit g n tique surprenante. Dans les r gions des g nes codant pour les prot ines, les bases de l'ADN sont organis es en codons, un triplet de bases qui sp cifie un acide amin particulier. Il est possible d'agencer les quatre bases en 64 codons triples diff rents (43). Chaque codon sp cifie 1 des 20 acides amin s diff rents, ou un signal tel que l'initiation et l'arr t de la traduction. Parce qu'il y a plus de codons que d'acides amin s, le code g n tique est d g n r ; c'est- -dire que la plupart des acides amin s peuvent tre sp cifi s par plusieurs codons diff rents. En disposant les codons en diff rentes combinaisons et en Noyau nucl osomique Histone H2A, H2B, H4 p, bras court Centrom re Sol no de q, bras long FIGURE 82-1 Structure de la chromatine et des chromosomes. La chromatine est compos e d'ADN double brin qui est enroul autour des prot ines histone et non histone formant des nucl osomes. Les nucl osomes sont en outre organis s en structures sol no des. Les chromosomes assument leur structure caract ristique, avec des bras courts (p) et longs (q) au stade de la m taphase du cycle cellulaire. de diff rentes longueurs, il est possible de g n rer l' norme diversit de la structure des prot ines primaires. La longueur de l'ADN est normalement mesur e en unit s de 1000 pb (kilobases, kb) ou 1 000 000 pb (m gabases, Mb). Tous les ADN ne codent pas les g nes. En fait, les g nes ne repr sentent que ~10 15% de l'ADN. Une grande partie de l'ADN restant est constitu e de s quences, souvent de nature hautement r p titive, dont la fonction est mal comprise. Ces r gions d'ADN r p titives, ainsi que des s quences non r p titives qui ne codent pas les g nes, jouent, en partie, un r le structurel dans l'empaquetage de l'ADN dans la chromatine (c'est- -dire l'ADN li aux prot ines histoniques et aux chromosomes) et exercent des fonctions r gulatrices (Fig. 82-1). G nes Un g ne est une unit fonctionnelle qui est r gul e par la transcription (voir ci-dessous) et code pour un produit ARN, qui est le plus souvent, mais pas toujours, traduit en une prot ine qui exerce une activit l'int rieur ou l'ext rieur de la cellule (Fig. 82-3). Historiquement, les
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	g nes ont t identifi s car ils conf raient des traits sp cifiques qui se transmettaient d'une g n ration l'autre. De plus en plus, ils sont caract ris s en fonction de l'expression dans divers tissus (transcriptome). La taille des g nes est assez large ; certains g nes ne repr sentent que quelques centaines de paires de bases, tandis que d'autres sont extraordinairement grands (2 Mb). Le nombre de g nes sous-estime grandement la complexit de l'expression g n tique, car les g nes uniques peuvent g n rer de multiples produits (isoformes) d'ARN messager piss (ARNm), qui sont traduits en prot ines soumises des modifications post-traductionnelles complexes telles que la phosphorylation. Les exons font r f rence la partie des g nes qui sont ventuellement piss s pour former l'ARNm. Les introns font r f rence aux r gions d'espacement entre les exons qui sont piss s partir des ARN pr curseurs pendant le traitement de l'ARN. Le locus du g ne comprend galement des r gions qui sont n cessaires pour contr ler son expression (Fig. 82-2). Les estimations actuelles de 427 pr disent 20 687 g nes codant pour des prot ines dans le g nome humain avec une moyenne d'environ quatre transcrits de codage diff rents par g ne. Remarquablement, l'exome ne constitue que 1,14% du g nome. De plus, des milliers de transcrits non codants (ARN de diff rentes longueurs tels que les microARN et les longs ARN non codants), qui fonctionnent, au moins en partie, comme r gulateurs transcriptionnels et posttranscriptionnels de l'expression g nique, ont t identifi s. Il a t constat que l'expression aberrante des microARN joue un r le pathog ne dans de nombreuses maladies. sinGle-nucleotiDe PolymorPHisms Un SNP est une variation d'une seule paire de bases dans l'ADN. L'identification des ~10 millions de SNP estim s dans le g nome humain a g n r un catalogue de variantes g n tiques communes qui se produisent chez les tres humains d'origines ethniques distinctes (Fig. 82-3). Les SNP sont le type de variation de s quence le plus courant et repr sentent environ90 % de toutes les variations de s quence. Elles se produisent en moyenne toutes les 100 300 bases et sont la principale source d'h t rog n it g n tique. Remarquablement, cependant, la s quence d'ADN primaire des humains a ~ 99,9 % de similitude par rapport celle de tout autre humain. Les SNP qui sont proximit imm diate sont h rit s ensemble (par exemple, ils sont li s) et sont appel s haplotypes(Fig. 82-4). L'HapMap d crit la nature et l'emplacement de ces haplotypes SNP et comment ils sont r partis entre les individus au sein et entre les populations. Les informations cartographiques haplotypiques, appel es HapMap, facilitent grandement les GWAS con us pour lucider les interactions complexes entre plusieurs g nes et facteurs de style de vie dans les troubles multifactoriels (voir ci-dessous). De plus, les analyses haplotypiques sont utiles pour valuer les variations des r ponses aux m dicaments (pharmacog nomique) et aux facteurs environnementaux, ainsi que la pr diction de la pr disposition la maladie. variations du nombre de coPy Les variations du nombre de copies (CNV) sont des r gions g nomiques relativement grandes (1 kb plusieurs Mb) qui ont t dupliqu es ou supprim es sur certains chromosomes (Fig. 82-5). Il a t estim que jusqu' 1500 CNV, dispers s dans tout le g nome, sont pr sents chez un individu. Lorsque l'on compare les g nomes de deux individus, environ 0,4-0,8 % de leurs g nomes diff rent en termes de CNV. Il est noter que des CNV de novo ont t observ s entre des jumeaux monozygotes, qui ont par ailleurs des g nomes identiques. Certains CNV ont t associ s une sensibilit ou une r sistance la maladie, et les CNV peuvent tre lev s dans les cellules canc reuses. R plication de l'ADN et mitose Les informations g n tiques dans l'ADN sont transmises aux cellules filles dans deux circonstances diff rentes : (1) les cellules somatiques se divisent par mitose, permettant au g nome diplo de (2n) de se r pliquer compl tement en conjonction avec la division cellulaire ; et (2) les cellules germinales (spermatozo des et ovules) subissent une m iose, un processus qui permet la r duction de l'ensemble des chromosomes diplo des (2n) l' tat haplo de (1n). Avant la mitose, les cellules sortent de l' tat de repos, ou tat G0, et entrent dans le cycle cellulaire (chap. 101e). Apr s avoir travers un point de contr le critique dans G1, les cellules subissent une synth se d'ADN (phase S), au cours de laquelle l'ADN de chaque chromosome est r pliqu , donnant deux paires de chromatides s urs (2n 4n). Le processus de synth se de l'ADN n cessite une fid lit rigoureuse afin d' viter de transmettre des erreurs aux g n rations suivantes de cellules. Les anomalies g n tiques du m sappariement/r paration de l'ADN comprennent le x rodermie pigmentaire, le syndrome de Bloom, l'ataxie t langiectasie et le cancer du c lon h r ditaire sans
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	polypose (HNPCC), entre autres. Beaucoup de ces troubles pr disposent fortement la n oplasie en raison de l'acquisition rapide de mutations suppl mentaires (chap. 101e). Une fois la synth se de l'ADN termin e, les cellules entrent dans G2 et progressent travers un deuxi me point de contr le avant d'entrer dans la mitose. ce stade, les chromosomes se condensent et sont align s le long de la plaque quatoriale en m taphase. Les deux chromatides soeurs identiques, maintenues ensemble au centrom re, se divisent et migrent vers les p les oppos s de la cellule. Apr s la formation d'une membrane nucl aire autour des deux ensembles s par s de chromatides, les cellules se divisent et deux cellules filles se forment, r tablissant ainsi l' tat diplo de (2n). Assortiment et s gr gation des g nes pendant la m iose La m iose ne se produit que dans les cellules germinales des gonades. Il partage certaines caract ristiques avec la mitose, mais implique deux tapes distinctes de division cellulaire qui r duisent le nombre de chromosomes l' tat haplo de. De plus, il existe une recombinaison active qui g n re une diversit g n tique. Au cours de la premi re division cellulaire, deux Chapitre 82 Principes de la g n tique humaine R gulation de l'activit des g nes FIGURE 82-2 Flux d'informations g n tiques. De multiples signaux extracellulaires activent des cascades de signaux intracellulaires qui entra nent une r gulation alt r e de l'expression des g nes par l'interaction des facteurs de transcription avec les r gions r gulatrices des g nes. L'ARN polym rase transcrit l'ADN en ARN qui est transform en ARNm par excision de s quences introniques. L'ARNm est traduit en une cha ne polypeptidique pour former la prot ine mature apr s avoir subi un traitement post-traductionnel. CBP, prot ine de liaison au CREB ; CoA, co-activateur ; COOH, carboxyterminus ; CRE, l ment r actif l'AMP cyclique ; CREB, prot ine de liaison l' l ment de r ponse l'AMP cyclique ; GTF, facteurs de transcription g n raux ; HAT, histone ac tyl transf rase ; NH2, aminoterminus ; RE, l ment de r ponse ; TAF, facteurs associ s au TBP ; TATA, bo te TATA ; TBP, prot ine de liaison au TATA. des chromatides s urs (2n 4n) sont form es pour chaque paire de chromosomes et il y a un change d'ADN entre les chromosomes paternels et maternels homologues. Ce processus implique la formation de chiasmas, structures qui correspondent aux segments d'ADN qui se croisent entre les homologues maternels et paternels (Fig. 82-6). Habituellement, il y a au moins un croisement sur chaque bras chromosomique ; la recombinaison se produit plus fr quemment dans la m iose f minine que dans la m iose masculine. Par la suite, les chromosomes se s gr gent au hasard. Parce qu'il y a 23 chromosomes, il existe 223 (>8 millions) combinaisons possibles de chromosomes. Avec les changes g n tiques qui se produisent au cours de la recombinaison, la s gr gation chromosomique g n re une norme diversit , et chaque gam te est g n tiquement unique. Le processus de recombinaison et la s gr gation ind pendante des chromosomes fournissent la base pour effectuer des analyses de liaison, par lesquelles on tente de corr ler l'h ritage de certaines r gions chromosomiques (ou g nes li s) avec la pr sence d'une maladie ou d'un trait g n tique (voir ci-dessous). Apr s la premi re division m iotique, qui aboutit deux cellules filles (2n), les deux chromatides de chaque chromosome se s parent lors d'une seconde division m iotique pour donner quatre gam tes l' tat haplo de (1n). Lorsque l'ovule est f cond par des spermatozo des, les deux ensembles haplo des sont combin s, r tablissant ainsi l' tat diplo de (2n) dans le zygote. REGULATION DE L'EXPRESSION GENIQUE REGULATION par les facteurs DE transcription L'expression des g nes est r gul e par des prot ines de liaison l'ADN qui activent ou r priment la transcription. Le nombre de s quences d'ADN et de facteurs de transcription qui r gulent la transcription est beaucoup plus important que pr vu initialement. La plupart des g nes contiennent au moins 15 20 l ments r gulateurs discrets moins de 300 pb du site de d but de transcription. Cette r gion promotrice dense contient souvent des sites de liaison pour des facteurs de transcription ubiquitaires tels que la CAAT box/enhancer binding protein (C/EBP), la prot ine de liaison des l ments de r ponse l'AMP cyclique (CREB), le facteur promoteur s lectif 1 (Sp-1) ou la prot ine activatrice 1 (AP-1). Cependant, les facteurs impliqu s dans l'expression sp cifique des cellules peuvent galement se lier ces s quences. Les l ments r gulateurs cl s peuvent galement r sider une grande distance du promoteur proximal. Les g nes de globine et d'immunoglobuline, par exemple, contiennent des r gions de contr le de locus qui sont plusieurs kilobases des s quences structurelles du g ne. Des groupes sp cifiques de facteurs de transcription qui se lient ces s quences
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	promotrices et amplificatrices fournissent un code combinatoire pour r guler la transcription. De cette mani re, des facteurs relativement omnipr sents interagissent avec des facteurs plus restreints pour permettre chaque g ne d' tre exprim et r gul d'une mani re unique qui d pend de l' tat de d veloppement, du type de cellule et de nombreux stimuli extracellulaires. Les facteurs r gulateurs se lient galement au sein du g ne lui-m me, en particulier dans les r gions introniques. Les facteurs de transcription qui se lient l'ADN ne repr sentent en fait que le premier niveau de contr le r glementaire. D'autres prot ines - co-activateurs et co-r presseurs - interagissent avec les facteurs de transcription de liaison l'ADN pour g n rer de grands complexes r gulateurs. Ces complexes sont soumis un contr le par de nombreuses voies de signalisation cellulaire et enzymes, conduisant la phosphorylation, l'ac tylation, la sumoylation et l'ubiquitination. En fin de compte, les facteurs de transcription recrut s interagissent avec, et stabilisent, les composants du complexe de transcription basale qui s'assemble au site de la bo te TATA et de la r gion initiatrice. Ce complexe de facteur de transcription basal se compose de plus de 30 prot ines diff rentes. La transcription g nique se produit lorsque l'ARN polym rase commence synth tiser l'ARN partir de la matrice d'ADN. Un grand nombre de maladies g n tiques identifi es impliquent des facteurs de transcription (Tableau 82-2). Le domaine de la g nomique fonctionnelle est bas sur le concept selon lequel la compr hension des alt rations de l'expression g nique dans diverses conditions physiologiques et pathologiques donne un aper u du r le fonctionnel sous-jacent du g ne. En r v lant des profils d'expression g nique sp cifiques, ces connaissances peuvent tre d'une pertinence diagnostique et th rapeutique. L' tude grande chelle des profils d'expression, qui tire parti des technologies des micror seaux et des r seaux de billes, est galement appel e transcriptomique 429 G nes connus (1260) SNP (612 977) p22.3 p22.1p21.3 p21.1 p15.3 p15.1 p14.3 p14.1 p13 p12.3 p12.1 p11.2 q11.21 q 11.22 q 11.23 q21.11 p21.13 q21.3 q22.1q22.3q31.1 q31.2 q31.31 q31.33 q32.1 q36.1 q36.3 in 7q31.2 contenant le g ne CFTR est pr sent ci-dessous. Le g ne CFTR contient 27 exons. Plus de 1900 mutations de ce g ne ont t trouv es chez des patients atteints de mucoviscidose. Une r gion de 20 kb englobant les exons 4 9 est encore amplifi e pour illustrer les SNP dans cette r gion. Chapitre 82 Principes de la g n tique humaine FIGURE 82-4 L'origine des haplotypes est due des v nements de recombinaison r p t s survenant sur plusieurs g n rations. Au fil du temps, cela conduit des haplotypes distincts. Ces blocs d'haplotypes peuvent souvent tre caract ris s par le g notypage de polymorphismes mononucl otidiques (SNP) s lectionn s par Tag, une approche qui facilite la r alisation d' tudes d'association l' chelle du g nome (GWAS). parce que le compl ment d'ARNm transcrit par le g nome cellulaire s'appelle le transcriptome. La plupart des tudes sur l'expression des g nes se sont concentr es sur les l ments r gulateurs de l'ADN des g nes qui contr lent la transcription. Cependant, il convient de souligner que l'expression des g nes n cessite une s rie d' tapes, y compris le traitement de l'ARNm, la traduction des prot ines et les modifications post-traductionnelles, qui sont toutes activement r gul es (Fig. 82-2). R gulation pig n tique de l'expression g nique L' pig n tique d crit les m canismes et les changements ph notypiques qui ne r sultent pas d'une variation de la s quence nucl otidique primaire de l'ADN, mais qui sont caus s par des modifications secondaires de l'ADN ou des histones. Ces modifications comprennent des changements h r ditaires tels que l'inactivation X et l'empreinte, mais elles peuvent galement r sulter de modifications dynamiques des prot ines post-traductionnelles en r ponse des influences environnementales telles que l'alimentation, l' ge ou les m dicaments. Les modifications pig n tiques entra nent une alt ration de l'expression de g nes individuels ou de loci chromosomiques englobant plusieurs g nes. Le terme pig nome d crit la constellation de modifications covalentes de l'ADN et des histones qui ont un impact sur la structure de la chromatine, ainsi que les transcrits non codants qui modulent l'activit transcriptionnelle de l'ADN. Bien que la s quence d'ADN primaire soit g n ralement identique dans toutes les cellules d'un organisme, les changements sp cifiques aux tissus dans l' pig nome contribuent d terminer la signature transcriptionnelle d'une cellule (transcriptome) et donc le profil d'expression des prot ines (prot ome). M caniquement, les modifications de l'ADN et des histones peuvent entra ner l'activation ou le silence de l'expression g nique (Fig. 82-7). La m thylation de l'ADN implique l'ajout
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	d'un groupe m thyle aux r sidus de cytosine. Ceci est FIGURE 82-5 Les variations du nombre de copies (CNV) englobent des r gions relativement grandes du g nome qui ont t dupliqu es ou supprim es. Le chromosome 8 est repr sent avec CNV d tect e par hybridation g nomique. Une augmentation de la force du signal indique une duplication, une diminution refl te une d l tion des r gions chromosomiques couvertes. des deux copies du chromosome X pr sentes chez les femelles. FIGURE 82-6 Croisement et recombinaison g n tique. Au cours de la formation du chiasma, l'une ou l'autre des deux chromatides s urs sur un chromosome s'apparie avec l'une des chromatides du chromosome homologue. La recombinaison g n tique se produit par croisement et entra ne des segments chromosomiques recombinants et non recombinants dans les gam tes. Avec la s gr gation al atoire des chromosomes maternels et paternels, la recombinaison contribue la diversit g n tique et constitue la base du concept de liaison. g n ralement limit es aux cytosines des dinucl otides CpG, qui sont abondantes dans tout le g nome. On pense que la m thylation de ces dinucl otides repr sente un m canisme de d fense qui minimise l'expression des s quences qui ont t incorpor es dans le g nome telles que les s quences r trovirales. Les dinucl otides CpG existent galement dans les les dites CpG, des tendues d'ADN caract ris es par une teneur lev e en CG, que l'on trouve dans la majorit des promoteurs de g nes humains. Les lots de CPG dans les r gions promotrices sont g n ralement non m thyl s, et le manque de m thylation facilite la transcription. La m thylation des histones implique l'ajout d'un groupe m thyle aux r sidus de lysine dans les prot ines histones (Fig. 82-7). En fonction du r sidu de lysine sp cifique m thyl , cela modifie la configuration de la chromatine, soit en la rendant plus ouverte, soit en la tassant. L'ac tylation des prot ines histoniques est un autre m canisme bien caract ris qui se traduit par une configuration de chromatine ouverte, ce qui favorise la transcription active. L'ac tylation est g n ralement plus dynamique que la m thylation, et de nombreux complexes d'activation transcriptionnelle ont une activit histone ac tylase, tandis que les complexes r presseurs contiennent souvent des d sac tylases et liminent les groupes ac tyle des histones. D'autres modifications des histones, dont les effets sont incompl tement caract ris s, comprennent la phosphorylation et la sumoylation. Enfin, les ARN non codants qui se lient l'ADN peuvent avoir un impact significatif sur l'activit transcriptionnelle. Physiologiquement, les m canismes pig n tiques jouent un r le important dans plusieurs cas. Par exemple, l'inactivation X fait r f rence au silence relatif d'un Le processus d'inactivation est une forme de compensation posologique telle que les femmes (XX) n'expriment g n ralement pas deux fois plus de produits g niques chromosomiques X que les hommes (XY). Dans une cellule donn e, le choix du chromosome inactiv se fait au hasard chez l'homme. Mais une fois que le chromosome X maternel ou paternel est inactiv , il restera inactif, et cette information est transmise chaque division cellulaire. Le g ne du transcrit sp cifique X-inactif (Xist) code pour un grand ARN non codant qui induit le silen age du chromosome X partir duquel il est transcrit en l'enrobant d'ARN Xist. Le chromosome X inactif est hautement m thyl et pr sente de faibles niveaux d'ac tylation des histones. L'inactivation pig n tique des g nes se produit galement sur certaines r gions chromosomiques des autosomes, un ph nom ne appel empreinte g nomique. Gr ce ce m canisme, un petit sous-ensemble de g nes n'est exprim que de mani re monoall lique. L'empreinte est h r ditaire et conduit l'expression pr f rentielle de l'un des all les parentaux, qui s' carte de l'expression biall lique habituelle observ e pour la majorit des g nes. Remarquablement, l'empreinte peut tre limit e un sous-ensemble de tissus. L'empreinte est m di e par la m thylation de l'ADN de l'un des all les. Les marques pig n tiques sur les g nes imprim s sont maintenues tout au long de la vie, mais pendant la formation du zygote, elles sont activ es ou inactiv es d'une mani re sp cifique au sexe (r initialisation de l'empreinte) (Fig. 82-8), ce qui permet un mod le d'expression diff rentiel dans l' uf f cond et les divisions mitotiques ult rieures. L'expression appropri e des g nes imprim s est importante pour le d veloppement normal et les fonctions cellulaires. Les d fauts d'impression et la disomie uniparentale, qui est l'h ritage de deux chromosomes ou r gions chromosomiques du m me parent, sont l'origine de plusieurs troubles du d veloppement tels que le syndrome de Beckwith-Wiedemann, le syndrome de Silver-Russell, le syndrome d'Angelman et le syndrome de Prader-Willi (voir ci-dessous). Des mutations monoall liques de perte de fonction dans le g
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ne GNAS1 conduisent l'ost odystrophie h r ditaire d'Albright (AHO). La transmission paternelle des mutations GNAS1 conduit un ph notype AHO isol (pseudo-hypoparathyro die), tandis que la transmission maternelle conduit une AHO en combinaison avec une r sistance hormonale l'hormone parathyro dienne, la thyrotropine et aux gonadotrophines (pseudo-hypoparathyro die de type IA). Ces diff rences ph notypiques s'expliquent par l'empreinte tissulaire sp cifique du g ne GNAS1, qui s'exprime principalement partir de l'all le maternel de la thyro de, des gonadotropes et du tubule r nal proximal. Dans la plupart des autres tissus, le g ne GNAS1 est exprim de mani re biall lique. Abr viations : CREB, cAMP responsive element binding protein ; HNF, hepatocyte nuclear factor ; PML, promyelocytic leukemia ; RAR, retinoic acid receptor ; SRY, sex-determining region Y ; VHL, von Hippel Lindau. Chez les patients pr sentant une r sistance r nale isol e l'hormone parathyro dienne (pseu-It est caus e par des mutations du g ne MECP2, qui code pour une m thyldohypoparathyro die de type IB), une empreinte d fectueuse de la prot ine de liaison GNAS1. La m thylation aberrante qui s'ensuit entra ne une anomalie du g ne entra nant une diminution de l'expression de Gs dans les tubules r naux proximaux. L'expression du g ne dans les neurones, qui sont normalement d velopp s autrement. Le syndrome de Rett est un trouble dominant li l'X qui entra ne des diff rences pig n tiques de d veloppement. De mani re remarquable, des diff rences pig n tiques se produisent galement entre la r gression opmentale monozygote et les mouvements st r otyp s de la main chez les filles affect es. Bien que les jumeaux soient pig n tiquement indiscernables pendant la FIGURE 82-7 Modifications pig n tiques de l'ADN et des histones. La m thylation des r sidus de cytosine est associ e au silen age g nique. La m thylation de certaines r gions g nomiques est h r ditaire (empreinte), et elle est impliqu e dans le silen age de l'un des deux chromosomes X chez la femme (inactivation X). Des alt rations de la m thylation peuvent galement tre acquises, par exemple, dans les cellules canc reuses. Les modifications post-traductionnelles covalentes des histones jouent un r le important dans l'alt ration de l'accessibilit de l'ADN et de la structure de la chromatine et donc dans la r gulation de la transcription. Les histones peuvent tre modifi es de mani re r versible dans leurs queues amino-terminales, qui d passent de la particule centrale du nucl osome, par ac tylation de la lysine, phosphorylation de la s rine, m thylation des r sidus lysine et arginine et sumoylation. L'ac tylation des histones par les histones ac tylases (HAT), par exemple, entra ne le d roulement de la chromatine et l'accessibilit aux facteurs de transcription. Inversement, la d sac tylation par les histones d sac tylases (HDAC) entra ne une structure chromatine compacte et un silen age de la transcription. premi res ann es de la vie, les jumeaux monozygotes plus g s pr sentent des diff rences dans le contenu global et la distribution g nomique de la m thylation de l'ADN et de l'ac tylation des histones, qui devraient modifier l'expression des g nes dans divers tissus. Dans le cancer, l' pig nome est caract ris par des pertes et des gains simultan s de m thylation de l'ADN dans diff rentes r gions g nomiques, ainsi que par des modifications r pressives des histones. L'hyper et l'hypom thylation sont associ es des mutations dans les g nes qui contr lent la m thylation de l'ADN. On pense que l'hypom thylation limine les m canismes de contr le normaux qui emp chent l'expression des r gions d'ADN r prim es. Elle est galement associ e une instabilit g nomique. L'hyperm thylation, en revanche, entra ne le silen age des lots de CPG dans les r gions promotrices des g nes, y compris les g nes suppresseurs de tumeurs. Les alt rations pig n tiques sont consid r es comme plus facilement r versibles par rapport aux modifications g n tiques, et la modification de l' pig nome avec des agents d m thylants et des histone d sac tylases est explor e dans des essais cliniques. Plusieurs organismes ont t largement tudi s comme mod les g n tiques, notamment M. musculus (souris), D. melanogaster (mouche des fruits), C. elegans (n matode), S. cerevisiae (levure boulang re) et E. coli (bact rie colique). La capacit d'utiliser ces organismes loign s sur le plan de l' volution comme mod les g n tiques pertinents Cellule somatique maternelle Cellule somatique paternelle ses cons quences fonctionnelles. Certaines mutations peuvent tre l tales, d'autres sont moins d l t res, et certaines peuvent conf rer un avantage volutif. Des mutations peuvent se produire dans la lign e germinale (spermatozo des ou ovocytes) ; elles peuvent tre transmises la prog niture. Alternativement, des mutations peuvent se produire pendant l'embryogen se ou dans les tissus s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	omatiques. Les mutations qui se produisent au cours du d veloppement conduisent au mosa cisme, une situation dans laquelle les tissus sont compos s de cellules avec des constitutions g n tiques diff rentes. Si la lign e germinale est en mosa que, une mutation peut tre transmise certains descendants mais pas d'autres, ce qui conduit parfois une confusion dans l' valuation du sch ma h r ditaire. Des mutations somatiques qui n'affectent pas la survie cellulaire peuvent parfois tre d tect es en raison d'effets ph notypiques variables dans les tissus (par exemple, des l sions pigment es dans le syndrome de McCune-Albright). D'autres mutations somatiques sont associ es la n oplasie car elles conf rent un avantage de croissance aux cellules. Les v nements pig n tiques peuvent galement influencer l'expression des g nes ou faciliter les dommages g n tiques. l'exception des r p titions nucl otidiques triples, qui peuvent se d velopper (voir ci-dessous), les mutations sont g n ralement stables. Les mutations sont structurellement diverses - elles peuvent impliquer l'ensemble du g nome, comme dans la triplo die (un ensemble suppl mentaire de chromosomes), ou des alt rations num riques ou structurelles grossi res dans les chromosomes ou les g nes individuels (Chap. 83e). Les d l tions importantes peuvent affecter une partie d'un g ne ou un g ne entier, ou, si plusieurs g nes sont impliqu s, elles peuvent conduire un g ne contigu Syndrome zygotique. Les croisements in gaux entre les g nes homologues peuvent entra ner des mutations du g ne de fusion, comme l'illustre le daltonisme. Les mutations impliquant des nucl otides uniques sont appel es mutations ponctuelles. Les substitutions sont appel es transitions si une purine est remplac e par une autre base purique (A G) ou si une pyrimidine est remplac e par une autre pyrimidine (C T). Les changements d'une purine une pyrimidine, ou vice versa, sont appel s transversions. Si le changement de s quence d'ADN se produit dans une r gion codante et modifie un acide amin , on parle de mutation faux-sens. Selon les cons quences fonctionnelles d'une telle mutation faux-sens, les substitutions d'acides amin s dans diff rentes r gions de la prot ine peuvent conduire des Tapis m thyl inactif Actif Non m thyl FIGURE 82-8 Quelques r gions g nomiques sont imprim es d'une mani re sp cifique au parent. Les r gions chromosomiques non m thyl es sont activement exprim es, tandis que les r gions m thyl es sont r duites au silence. Dans la lign e germinale, l'empreinte est r initialis e de mani re sp cifique au parent : les deux chromo-somes sont non m thyl s dans la lign e germinale maternelle (mat) et m thyl s dans la lign e germinale paternelle (pat). Dans le zygote, le motif d'impression r sultant est identique au motif dans les cellules somatiques des parents. la physiologie humaine refl te une conservation surprenante des voies g n tiques et de la fonction des g nes. Les mod les de souris transg niques ont t particuli rement utiles, car de nombreux g nes humains et de souris pr sentent une structure et une fonction similaires et parce que la manipulation du g nome de la souris est relativement simple par rapport celle d'autres esp ces de mammif res. Les strat gies transg niques chez la souris peuvent tre divis es en deux approches principales : (1) l'expression d'un g ne par insertion al atoire dans le g nome, et (2) la d l tion ou la mutagen se cibl e d'un g ne par recombinaison homologue avec le g ne endog ne natif (knock-out, knock-in). Les versions pr c dentes de ce chapitre fournissent plus de d tails sur les principes techniques qui sous-tendent le d veloppement des animaux g n tiquement modifi s. Plusieurs bases de donn es fournissent des informations compl tes sur les mod les animaux naturels et transg niques, les ph notypes associ s et les donn es g n tiques, g nomiques et biologiques int gr es (tableau 82-1). TRANSMISSION DE LA MALADIE G N TIQUE Origines et types de mutations Une mutation peut tre d finie comme tout changement dans la s quence nucl otidique primaire de l'ADN, quels que soient les ph notypes. Des mutations peuvent se produire dans tous les domaines d'un g ne (Fig. 82-9). Une mutation ponctuelle se produisant dans la r gion codante conduit une substitution d'acides amin s si le codon est modifi (Fig. 82-10). Les mutations ponctuelles qui introduisent un codon d'arr t pr matur entra nent une prot ine tronqu e. Les d l tions importantes peuvent affecter une partie d'un g ne ou un g ne entier, tandis que les petites d l tions et insertions modifient le cadre de lecture si elles ne repr sentent pas un multiple de trois bases. Ces mutations de d calage de cadre conduisent une terminaison carboxy enti rement modifi e. Des mutations dans les s quences introniques ou dans les jonctions d'exon peuvent d truire ou cr er des sites donneurs ou accepteurs d' pissure. Des mutations peuvent galement tre trouv
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es dans les s quences r gulatrices des g nes, entra nant une transcription r duite ou am lior e des g nes. Certaines s quences d'ADN sont particuli rement sensibles la mutagen se. Les r sidus de pyrimidine successifs (par exemple, T-T ou C-C) sont soumis la formation de photoadduits induits par la lumi re ultraviolette. Si ces dim res de pyrimidine ne sont pas r par s par la voie de r paration de l'excision nucl otidique, des mutations seront introduites apr s la synth se de l'ADN. Le dinucl otide C-G, ou CpG, est galement un point chaud pour un type sp cifique de mutation. Dans ce cas, la m thylation de la cytosine est associ e FIGURE 82-9 Mutations ponctuelles causant la -thalass mie comme exemple d'h t rog n it all lique. Le g ne de la -globine est situ dans le groupe de g nes de la globine. Les mutations ponctuelles peuvent tre localis es dans le promoteur, le site CAP, la r gion 5 non traduite, le codon d'initiation, chacun des trois exons, les introns ou le signal de polyad nylation. De nombreuses mutations introduisent des mutations faux-sens ou non-sens, tandis que d'autres provoquent un pissage d fectueux de l'ARN. Les mutations de d l tion du g ne de la -globine ou les d l tions plus importantes du locus de la globine qui peuvent galement entra ner une thalass mie ne sont pas repr sent es ici. , mutations du promoteur ; *, site CAP ; , 5 UTR ; 1 , codon d'initiation ; , traitement de l'ARN d fectueux ; , faux sens et non-sens Chapitre 82 Principes de la g n tique humaine A, signal Poly A. un taux accru de d samination en uracile, qui est ensuite remplac par de la thymine. Cette transition C T (ou G A sur le brin oppos ) repr sente au moins un tiers des mutations ponctuelles associ es aux polymorphismes et aux mutations. Outre le fait que certains types de mutations (C T ou G A) sont relativement fr quents, la nature du code g n tique entra ne galement une surrepr sentation de certaines substitutions d'acides amin s. Les polymorphismes sont des variations de s quence qui ont une fr quence d'au moins 1 %. Habituellement, ils n'entra nent pas de ph notype perceptible. Souvent, ils consistent en des substitutions d'une seule paire de bases qui ne modifient pas la s quence codante de la prot ine en raison de la nature d g n r e du code g n tique (polymorphisme synonyme), bien qu'il soit possible que certaines puissent modifier la stabilit de l'ARNm, la traduction ou la s quence d'acides amin s (polymorphisme non synonyme) (Fig. 82-10). La d tection de variants de s quence pose un probl me pratique car les mutations sont beaucoup plus importantes dans la lign e germinale m le que dans la lign e germinale femelle, o les taux d'aneuplo die sont augment s (Chap. 83e). Ainsi, l'incidence de nouvelles mutations ponctuelles dans la spermatogonie augmente avec l' ge paternel (par exemple, achondrodysplasie, syndrome de Marfan, neurofibromatose). On estime qu'environ 1 spermatozo de sur 10 porte une nouvelle mutation d l t re. Les taux de nouvelles mutations sont calcul s le plus facilement pour les troubles autosomiques dominants et li s l'X et sont d'environ10 5 10 6/locus par g n ration. tant donn que la plupart des maladies monog niques sont relativement rares, les nouvelles mutations repr sentent une fraction importante des cas. Ceci est important dans le contexte du conseil g n tique, car une nouvelle mutation peut tre transmise la personne affect e, mais n'implique pas n cessairement que les parents risquent de transmettre la maladie d'autres enfants. Une exception cette r gle est lorsque la nouvelle mutation survient au d but du d veloppement de la lign e germinale, entra nant un mosa cisme gonadique. il est souvent difficile de savoir s'il cr e 433 une mutation avec des cons quences fonctionnelles ou un polymorphisme b nin. Dans cette situation, l'alt ration de la s quence est d crite comme une variante de signification inconnue (VU). taux de mutation Les mutations repr sentent une cause importante de la diversit g n tique ainsi que de la maladie. Les taux de mutation sont difficiles d terminer chez l'homme car de nombreuses mutations sont silencieuses et parce que les tests ne sont souvent pas ad quats pour d tecter les cons quences ph notypiques. Les taux de mutation varient selon les g nes, mais on estime qu'ils se produisent un taux d'environ10 10/pb par division cellulaire. Les taux de mutation des lign es germinales (par opposition aux mutations somatiques) sont pertinents dans la transmission des maladies g n tiques. Parce que la population d'ovocytes est tablie tr s t t dans le d veloppement, seulement ~20 divisions cellulaires sont n cessaires pour compl ter l'oogen se, alors que la spermatogen se implique ~30 divisions au moment de la pubert et 20 divisions cellulaires chaque ann e par la suite. Par cons quent, la probabilit d'acqu rir un nouveau point 1 bp Suppression avec framehift FIGURE 82-10 A. Exemples
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de mutations. Le brin codant est repr sent avec la s quence d'acides amin s cod e. B. Chromatogrammes des analyses de s quence apr s amplification de l'ADN g nomique par r action en cha ne de la polym rase. crossinG-over in gal Normalement, la recombinaison de l'ADN dans les cellules germinales se produit avec une fid lit remarquable pour maintenir les sites de jonction pr cis pour les s quences d'ADN chang es (Fig. 82- 6). Cependant, un mauvais appariement des s quences homologues conduit un croisement in gal, avec une duplication g nique sur l'un des chromosomes et une d l tion g nique sur l'autre chromosome. Une fraction importante des d l tions du g ne de l'hormone de croissance (GH), par exemple, implique un croisement in gal (chap. 402). Le g ne GH est membre d'un grand groupe de g nes qui comprend un g ne variant GH ainsi que plusieurs g nes et pseudog nes de la somatomammotropine chorionique structurellement apparent s (parents hautement homologues mais fonctionnellement inactifs d'un g ne normal). tant donn que ces grappes de g nes contiennent plusieurs s quences d'ADN homologues dispos es en tandem, elles sont particuli rement sujettes la recombinaison et, par cons quent, aux g nes duplication ou suppression. D'autre part, la duplication du g ne PMP22 en raison d'un croisement in gal entra ne une augmentation du dosage du g ne et de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type IA. Le croisement in gal entra nant la d l tion de PMP22 provoque une neuropathie distincte appel e responsabilit h r ditaire la paralysie de pression (chap. 459). L'aldost ronisme gu ri par les glucocortico des (GRA) est caus par une fusion ou un r arrangement de g nes impliquant les g nes qui codent l'aldost rone synthase (CYP11B2) et la st ro de 11 - hydroxylase (CYP11B1), normalement dispos es en tandem sur le chromosome 8q. Ces deux g nes sont identiques 95 %, pr disposant la duplication et la d l tion des g nes par croisement in gal. Le produit g nique r arrang contient les r gions r gulatrices de la 11 -hydroxylase fusionn es la s quence codante de l'aldost rone synth tase. Par cons quent, cette derni re enzyme est exprim e dans la zone d pendante de l'hormone surr nocorticotrope (ACTH) de la glande surr nale, entra nant une surproduction de min ralocortico des et une hypertension (Chap. 406). La conversion g nique fait r f rence un change non r ciproque d'informations g n tiques homologues. Il a t utilis pour expliquer comment une partie interne d'un g ne est remplac e par un segment homologue copi partir d'un autre all le ou locus ; ces alt rations g n tiques peuvent aller de quelques nucl otides quelques milliers de nucl otides. En raison de la conversion des g nes, il est possible que de courts segments d'ADN de deux chromosomes soient identiques, m me si ces s quences sont distinctes chez les parents. Une cons quence pratique de ce ph nom ne est que des substitutions de nucl otides peuvent se produire lors de la conversion de g nes entre des g nes apparent s, alt rant souvent la fonction du g ne. Dans les tats pathologiques, la conversion g nique implique souvent un change interg nique d'ADN entre un g ne et un pseudog ne apparent . Par exemple, le g ne de la 21-hydroxylase (CYP21A2) est adjacent un pseudog ne non fonctionnel (CYP21A1P). Bon nombre des substitutions nucl otidiques qui se trouvent dans le g ne CYP21A2 chez les patients atteints d'hyperplasie cong nitale des surr nales correspondent des s quences qui sont pr sentes dans le pseudog ne CYP21A1P, sugg rant la conversion du g ne comme une cause de mutagen se. En outre, la conversion du g ne mitotique a t sugg r e comme un m canisme pour expliquer le mosa sme r vertant dans lequel une mutation h r ditaire est corrig e dans certaines cellules. Par exemple, les patients atteints d' pidermolyse bulleuse b nigne atrophique r cessive autosomique ont acquis des mutations inverses dans l'un des deux all les COL17A1 mut s, conduisant des plaques cutan es cliniquement non affect es. insertions et suppressions Bien que de nombreux cas d'insertions et de suppressions se produisent la suite d'un croisement in gal, il existe galement des preuves de duplication interne, d'inversion ou de suppression de s quences d'ADN. Le fait que certaines d l tions ou insertions semblent se produire plusieurs reprises en tant qu' v nements ind pendants indique que des r gions sp cifiques de la s quence d'ADN pr disposent ces erreurs. Par exemple, certaines r gions du g ne DMD, qui code pour la dystrophine, semblent tre des points chauds pour les d l tions et entra ner une dystrophie musculaire (Chap. 462e). Certaines r gions du g nome humain sont des points chauds de r arrangement et conduisent des CNV. erreurs dans la r apparition de l'ADN Parce que les mutations caus es par des d fauts dans la r paration de l'ADN s'accumulent au fur et mesure que les cellules somatiques se divisent, ces types de mutatio
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ns sont particuli rement importants dans le contexte des troubles n oplasiques (Chap. 102e). Plusieurs troubles g n tiques impliquant des enzymes de r paration de l'ADN soulignent leur importance. Les patients atteints de x rodermie pigmentaire pr sentent des d fauts dans la reconnaissance des l sions de l'ADN ou dans la voie d'excision et de r paration des nucl otides (chap. 105). La peau expos e est s che et pigment e et est extraordinairement sensible aux effets mutag nes de l'irradiation ultraviolette. Il a t d montr que plus de 10 g nes diff rents provoquent les diff rentes formes de xeroderma pigmentosum. Cette constatation est coh rente avec la classification ant rieure de cette maladie en diff rents groupes de compl mentation dans lesquels la fonction normale est sauv e par la fusion de cellules d riv es de deux formes diff rentes de xeroderma pigmentosum. L'ataxie t langiectasie provoque de grandes l sions t langiectasiques du visage, une ataxie c r belleuse, des d fauts immunologiques et une hypersensibilit aux rayonnements ionisants (chap. 450). La d couverte du g ne de l'ataxie t langiectasie mut e (ATM) r v le qu'il est homologue aux g nes impliqu s dans la r paration de l'ADN et le contr le des points de contr le du cycle cellulaire. Les mutations du g ne ATM entra nent des d fauts dans la m iose ainsi qu'une sensibilit accrue aux dommages caus s par les rayonnements ionisants. L'an mie de Fanconi est galement associ e un risque accru de multiples anomalies g n tiques acquises. Elle se caract rise par diverses anomalies cong nitales et une forte pr disposition d velopper une an mie aplasique et une leuc mie my lo de aigu (chap. 132). Les cellules de ces patients sont sensibles aux cassures chromosomiques caus es par un d faut de recombinaison g n tique. Au moins 13 groupes de compl mentation diff rents ont t identifi s, et les loci et g nes associ s l'an mie de Fanconi ont t clon s. Le HNPCC (syndrome de Lynch) est caract ris par une transmission autosomique dominante du cancer du c lon, un jeune ge (<50 ans) de pr sentation, une pr disposition aux l sions du gros intestin proximal et des tumeurs malignes associ es telles que le cancer de l'ut rus et le cancer de l'ovaire. HNPCC est principalement caus e par des mutations dans l'un des diff rents g nes de r paration des m sappariements (MMR), y compris l'homologue 2 de MutS (MSH2), les homologues 1 et 6 de MutL (MLH1, MLH6), MSH6, PMS1 et PMS2 (chap. 110). Ces prot ines sont impliqu es dans la d tection des m sappariements nucl otidiques et dans la reconnaissance des r p titions trinucl otidiques brin gliss . Les mutations germinales de ces g nes entra nent une instabilit des microsatellites et un taux de mutation lev dans le cancer du c lon. Les tests de d pistage g n tique de ce trouble sont maintenant utilis s pour les familles consid r es comme risque (chap. 84). La reconnaissance des HNPCC permet un d pistage pr coce par coloscopie et la mise en uvre de strat gies de pr vention l'aide d'anti-inflammatoires non st ro diens. s quences d'ADN instables Les r p titions de trinucl otides peuvent tre instables et s' tendre au-del d'un nombre critique. M caniquement, on pense que l'expansion est caus e par une recombinaison in gale et un mauvais appariement gliss . Une pr mutation repr sente une petite augmentation du nombre de copies de trinucl otides. Dans les g n rations suivantes, la r p tition largie peut augmenter encore en longueur et entra ner un ph notype de plus en plus grave, un processus appel mutation dynamique (voir ci-dessous pour la discussion de l'anticipation). L'expansion des trinucl otides a d'abord t reconnue comme une cause du syndrome de l'X fragile, l'une des causes les plus courantes de d ficience intellectuelle. D'autres troubles d coulant d'un m canisme similaire comprennent la maladie de Huntington (chap. 448), l'atrophie musculaire spinobulbaire li e l'X (chap. 452) et la dystrophie myotonique (chap. 462e). Les cellules malignes sont galement caract ris es par une instabilit g n tique, indiquant une rupture des m canismes qui r gulent la r paration de l'ADN et le cycle cellulaire. Cons quences fonctionnelles des mutations Sur le plan fonctionnel, les mutations peuvent tre g n ralement class es comme des mutations de gain de fonction et de perte de fonction. Les mutations de gain de fonction sont g n ralement dominantes (par exemple, elles entra nent des alt rations ph notypiques lorsqu'un seul all le est affect ). Les mutations inactivatrices sont g n ralement r cessives, et un individu affect est homozygote ou h t rozygote compos (par exemple, porteur de deux all les mutants diff rents du m me g ne) pour les mutations pathog nes. Alternativement, une mutation dans un seul all le peut entra ner une haploinsuffisance, une situation dans laquelle un all le normal n'est pas suffisant pour maintenir un ph notype normal. L'haploinsuffisance est un m canisme couramment o
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	bserv dans les maladies associ es des mutations des facteurs de transcription (Tableau 82-2). Remarquablement, les caract ristiques cliniques chez les patients pr sentant une mutation identique d'un facteur de transcription varient souvent de mani re significative. Un m canisme sous-jacent cette variabilit consiste en l'influence de g nes modificateurs. L'haploinsuffisance peut galement affecter l'expression des enzymes limitant la vitesse. Par exemple, l'haploinsuffisance en enzymes impliqu es dans la synth se de l'h me peut provoquer des porphyries (Chap. 430). Une augmentation de la posologie d'un produit g nique peut galement entra ner une maladie, comme l'illustre la duplication du g ne DAX1 dans l'inversion sexuelle sensible la posologie (chap. 410). La mutation dans un seul all le peut galement entra ner une perte de fonction en raison d'un effet dominant n gatif. Dans ce cas, l'all le mut interf re avec la fonction du produit g nique normal par l'un de plusieurs m canismes diff rents : (1) une prot ine mutante peut interf rer avec la fonction d'un complexe prot ique multim rique, comme illustr par des mutations dans les g nes du collag ne de type 1 (COL1A1, COL1A2) dans l'ost ogen se imparfaite (Chap. 427) ; (2) une prot ine mutante peut occuper des sites de liaison sur des prot ines ou des l ments de r ponse du promoteur, comme illustr par la r sistance aux hormones thyro diennes, un trouble dans lequel le r cepteur inactiv de l'hormone thyro dienne se lie aux g nes cibles et fonctionne comme un antagoniste des r cepteurs normaux (Chap. 405) ; ou (3) une prot ine mutante peut tre cytotoxique comme dans le d ficit en 1 antitrypsine (Chap. 314) ou le diab te insipide neurohypophysaire autosomal dominant (Chap. 404), dans lequel les prot ines anormalement repli es sont pi g es dans le r ticulum endoplasmique et causent finalement des dommages cellulaires. G notype et Phnotype all les, GenotyPes, anD HaPlotyPes Un trait observ est appel ph notype ; l'information g n tique d finissant le ph notype est appel e g notype. Les formes alternatives d'un g ne ou d'un marqueur g n tique sont appel es all les. Les all les peuvent tre des variants polymorphes d'acides nucl iques qui n'ont aucun effet apparent sur l'expression ou la fonction des g nes. Dans d'autres cas, ces variants peuvent avoir des effets subtils sur l'expression des g nes, conf rant ainsi des avantages adaptatifs associ s la diversit g n tique. D'autre part, les variants all liques peuvent refl ter des mutations qui modifient clairement la fonction d'un produit g nique. La mutation commune de la dr panocytose Glu6Val (E6V) dans le g ne de la -globine et la d l tion F508 de la ph nylalanine (F) dans le g ne CFTR sont des exemples de variantes all liques de ces g nes qui entra nent une maladie. Parce que chaque individu a deux copies de chaque chromosome (une h rit e de la m re et une h rit e du p re), il ou elle ne peut avoir que deux all les un locus donn . Cependant, il peut y avoir de nombreux all les diff rents dans la population. L'all le normal ou commun est g n ralement appel type sauvage. Lorsque les all les un locus donn sont identiques, l'individu est homozygote. L'h r dit de copies identiques d'un all le mutant se produit dans de nombreux troubles autosomiques r cessifs, en particulier dans des circonstances de consanguinit ou dans des populations isol es. Si les all les sont diff rents sur la copie maternelle et paternelle du g ne, l'individu est h t rozygote ce locus (Fig. 82-10). Si deux all les mutants diff rents sont h rit s un locus donn , l'individu est dit tre un h t rozygote compos . Hemizygous est utilis pour d crire les m les avec une mutation dans un g ne chromosomique X ou une femelle avec une perte d'un locus chromosomique X. Les g notypes d crivent les all les sp cifiques un locus particulier. Par exemple, il existe trois all les communs (E2, E3, E4) du g ne de l'apolipoprot ine E (APOE). Le g notype d'un individu peut donc tre d crit comme APOE3/4 ou APOE4/4 ou tout autre variant. Ces d signations indiquent quels all les sont pr sents sur les deux chromosomes du g ne APOE au locus 19q13.2. Dans d'autres cas, le g notype peut se voir attribuer des nombres arbitraires (par exemple, 1/2) ou des lettres (par exemple, B/b) pour distinguer diff rents all les. Un haplotype fait r f rence un groupe d'all les qui sont troitement li s entre eux au niveau d'un locus g nomique (Fig. 82-4). Les haplotypes sont utiles pour suivre la transmission des segments g nomiques au sein des familles et pour d tecter des preuves de recombinaison g n tique, si l' v nement de croisement se produit entre les all les (Fig. 82-6). titre d'exemple, divers all les au niveau de l'antig ne du locus d'histocompatibilit (HLA) sur le chromosome 6p sont utilis s pour tablir des haplotypes associ s certains tats pathologiques. Par exemple, la carence en 21-hydroxylase, la carence en com
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	pl ment et l'h mochromatose sont chacune associ es des haplotypes HLA sp cifiques. Il est maintenant reconnu que ces g nes se trouvent proximit imm diate du locus HLA, ce qui explique pourquoi les associations HLA ont t identifi es avant m me que les g nes de la maladie ne soient clon s et localis s. Dans d'autres cas, des associations HLA sp cifiques avec des maladies telles que la spondylarthrite ankylosante (HLA-B27) ou le diab te sucr de type 1 (HLA-DR4) refl tent le r le de variants all liques HLA sp cifiques dans la sensibilit ces maladies auto-immunes. La caract risation des haplotypes SNP communs dans de nombreuses populations de diff rentes parties du monde travers le projet HapMap fournit un nouvel outil pour les tudes d'association con ues pour d tecter les g nes impliqu s dans la pathogen se de troubles complexes 435 (Tableau 82-1). La pr sence ou l'absence de certains haplotypes peut galement devenir pertinente pour le choix personnalis des th rapies m dicales (pharmacog nomique) ou pour les strat gies pr ventives. La corr lation g notype-ph notype d crit l'association d'une mutation sp cifique et du ph notype r sultant. Le ph notype peut diff rer en fonction de l'emplacement ou du type de mutation dans certains g nes. Par exemple, dans la maladie de von Hippel Lindau, une maladie multisyst mique autosomique dominante qui peut inclure le carcinome cellules r nales, les h mangioblastomes et les ph ochromocytomes, entre autres, le ph notype varie consid rablement et l'identification de la mutation sp cifique peut tre cliniquement utile pour pr dire le spectre ph notypique. h t roG n it all lique L'h t rog n it all lique fait r f rence au fait que diff rentes mutations dans le m me locus g n tique peuvent provoquer un ph notype identique ou similaire. Par exemple, de nombreuses mutations diff rentes du locus de la -globine peuvent provoquer une -thalass mie (Tableau 82-3) (Fig. 82-9). Essentiellement, l'h t rog n it all lique refl te le fait que de nombreuses mutations diff rentes sont capables de modifier la structure et la fonction des prot ines. Pour cette raison, les cartes des mutations inactivantes dans les g nes montrent g n ralement une distribution quasi al atoire. Les exceptions comprennent (1) un effet fondateur, dans lequel une mutation particuli re qui n'affecte pas la capacit de reproduction peut tre attribu e un seul individu ; (2) des points chauds pour les mutations, dans lesquels la nature de la s quence d'ADN pr dispose une mutation r currente ; et (3) la localisation des mutations dans certains domaines qui sont particuli rement critiques pour la fonction des prot ines. L'h t rog n it all lique cr e un probl me pratique pour les tests g n tiques car il faut souvent examiner l'ensemble du locus g n tique pour d tecter des mutations, car celles-ci peuvent diff rer chez chaque patient. Par exemple, il y a actuellement 1963 mutations rapport es dans le g ne CFTR (Fig. 82-3). L'analyse mutationnelle peut initialement se concentrer sur un panel de mutations particuli rement fr quentes (prenant souvent en compte l'origine ethnique du patient), mais un r sultat n gatif n'exclut pas la pr sence d'une mutation ailleurs dans le g ne. Il faut galement tre conscient que les analyses mutationnelles se concentrent g n ralement sur la r gion codante d'un g ne sans tenir compte des r gions r gulatrices et introniques. tant donn que les mutations pathog nes peuvent tre situ es en dehors des r gions codantes, les r sultats n gatifs doivent tre interpr t s avec prudence. L'av nement de technologies de s quen age plus compl tes facilite grandement les analyses mutationnelles concomitantes de plusieurs g nes apr s enrichissement cibl , voire l'analyse mutationnelle de l'ensemble de l'exome ou du g nome. Cependant, un s quen age complet peut entra ner des d fis diagnostiques importants car la d tection d'une alt ration de la s quence elle seule n'est pas toujours suffisante pour tablir qu'elle a un r le causal. PHenotyPic HeteroGeneity L'h t rog n it ph notypique se produit lorsque plus d'un ph notype est caus par des mutations all liques (par exemple, diff rentes mutations dans le m me g ne) (Tableau 82-3). Par exemple, les laminopathies sont des troubles multisyst miques monog niques qui r sultent de mutations dans le g ne LMNA, qui code pour les lamines nucl aires A et C. Douze troubles autosomiques dominants et quatre troubles autosomiques r cessifs sont caus s par des mutations dans le g ne LMNA. Ils comprennent plusieurs formes de lipodystrophies, la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, les syndromes prog riens, une forme de maladie neuronale de Charcot-Marie-Tooth (type 2B1) et un groupe de syndromes qui se chevauchent. De mani re remarquable, l'analyse hi rarchique en grappes a r v l que les ph notypes varient en fonction de la position de la mutation (corr lation g notype-ph notype). De m me, des mutations identiques dans le g ne
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	FGFR2 peuvent entra ner des ph notypes tr s distincts : syndrome de Crouzon (synostose craniofaciale) ou syndrome de Pfeiffer (acroc phalopolysyndactylie). locus ou h t rog nicit non-all lique et D PHenocoPies L'h t rog n it non-all lique ou locus fait r f rence la situation dans laquelle un ph notype de maladie similaire r sulte de mutations diff rents locus g n tiques (tableau 82-3). Cela se produit souvent lorsque plus d'un produit g nique produit diff rentes sous-unit s d'un complexe en interaction ou lorsque diff rents g nes sont impliqu s dans la m me cascade g n tique ou la m me voie physiologique. Par exemple, l'ost ogen se imparfaite peut r sulter de mutations dans deux g nes procollag nes diff rents (COL1A1 ou COL1A2) qui sont situ s sur des chromosomes diff rents, et au moins huit autres g nes (Chap. 427). Les effets de l'inactivation des mutations dans ces deux g nes sont similaires car les produits prot iques comprennent des sous-unit s diff rentes Chapitre 82 Principes de la g n tique humaine de la fibre de collag ne h lico dale. De m me, les syndromes de dystrophie musculaire peuvent tre caus s par des mutations dans divers g nes, compatibles avec le fait qu'ils peuvent tre transmis de mani re li e l'X (Duchenne ou Becker), autosomique dominante (dystrophie musculaire des ceintures des membres de type 1) ou autosomique r cessive (dystrophie musculaire des ceintures des membres de type 2) (chap. 462e). Les mutations du g ne DMD li l'X, qui code pour la dystrophine, sont la cause la plus fr quente de dystrophie musculaire. Cette caract ristique refl te la grande taille du g ne ainsi que le fait que le ph notype est exprim chez les m les h mizygotes car ils ne poss dent qu'une seule copie du chromosome X. La dystrophine est associ e un grand complexe prot ique li au cytosquelette associ la membrane dans le muscle. Des mutations dans plusieurs composants diff rents de ce complexe prot ique peuvent galement provoquer des syndromes de dystrophie musculaire. Bien que les caract ristiques ph notypiques de certains de ces troubles soient distinctes, le spectre ph notypique caus par des mutations dans diff rents g nes se chevauche, conduisant ainsi une h t rog n it non all lique. Il convient de noter que les mutations de la dystrophine provoquent galement une h t rog n it all lique. Par exemple, des mutations dans le g ne DMD peuvent causer la dystrophie musculaire de Duchenne ou la dystrophie musculaire de Becker moins s v re, selon la gravit du d faut prot ique. La reconnaissance de l'h t rog n it non all lique est importante pour plusieurs raisons : (1) la capacit d'identifier les locus de la maladie dans les tudes de liaison est r duite en incluant des patients pr sentant des ph notypes similaires mais des troubles g n tiques diff rents ; (2) les tests g n tiques sont plus complexes car plusieurs g nes diff rents doivent tre pris en compte ainsi que la possibilit de mutations diff rentes dans chacun des g nes candidats ; et (3) de nouvelles informations sont obtenues sur la fa on dont les g nes ou les prot ines interagissent, fournissant des informations uniques sur la physiologie mol culaire. Les ph nocopies font r f rence des circonstances dans lesquelles des conditions non g n tiques imitent un trouble g n tique. Par exemple, les caract ristiques des syndromes neurologiques induits par les toxines ou les m dicaments peuvent ressembler celles observ es dans la maladie de Huntington, et les causes vasculaires de la d mence partagent des caract ristiques ph notypiques avec les formes familiales de la d mence d'Alzheimer (chap. 448). Comme dans l'h t rog n it non all lique, la pr sence de ph nocopies a le potentiel de confondre les tudes de liaison et les tests g n tiques. Les ant c dents du patient et les diff rences subtiles de ph notype peuvent souvent fournir des indices qui distinguent ces troubles des affections g n tiques connexes. variable exPressivity andD incomPlete Penetrance La m me mutation g n tique peut tre associ e un spectre ph notypique chez diff rents individus affect s, illustrant ainsi le ph nom ne d'expressivit variable. Cela peut inclure diff rentes manifestations d'un trouble impliquant diff rents organes (par exemple, une n oplasie endocrinienne multiple [HOMMES]), la gravit du trouble (par exemple, la fibrose kystique) ou l' ge d'apparition de la maladie (par exemple, la d mence d'Alzheimer). MEN 1 illustre plusieurs de ces caract ristiques. Dans ce syndrome de tumeur autosomique dominante, les personnes touch es sont porteuses d'une mutation germinale inactivante qui est h rit e de mani re autosomique dominante. Apr s inactivation somatique de l'all le alternatif, ils peuvent d velopper des tumeurs de la glande parathyro de, du pancr as endocrinien et de l'hypophyse (chap. 408). Cependant, le sch ma des tumeurs dans les diff rentes glandes, l' ge auquel les tumeurs se d veloppent et les types d'hormones produite
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s varient selon les individus touch s, m me au sein d'une famille donn e. Dans cet exemple, la variabilit ph notypique survient, en partie, en raison de la n cessit d'une deuxi me mutation somatique dans la copie normale du g ne MEN1, ainsi que du grand nombre de types cellulaires diff rents qui sont sensibles aux effets des mutations du g ne MEN1. En partie, l'expression variable refl te l'influence des g nes modificateurs, ou du contexte g n tique, sur les effets d'une mutation particuli re. M me chez des jumeaux identiques, chez lesquels la constitution g n tique est essentiellement la m me, on peut parfois voir l'expression variable d'une maladie g n tique. Les interactions avec l'environnement peuvent galement influencer l' volution d'une maladie. Par exemple, les manifestations et la gravit de l'h mochromatose peuvent tre influenc es par l'apport en fer (chap. 428), et l' volution de la ph nylc tonurie est affect e par l'exposition la ph nylalanine dans l'alimentation (chap. 434e). D'autres troubles m taboliques, tels que les hyperlipid mies et la porphyrie, entrent galement dans cette cat gorie. De nombreux m canismes, y compris les effets g n tiques et les influences environnementales, peuvent donc conduire une expressivit variable. En conseil g n tique, il est particuli rement important de reconna tre cette variabilit , car on ne peut pas toujours pr dire l' volution de la maladie, m me lorsque la mutation est connue. La p n tration fait r f rence la proportion d'individus avec un g notype mutant qui expriment le ph notype. Si tous les porteurs d'un mutant expriment le ph notype, la p n trance est compl te, alors qu'elle est dite incompl te ou r duite si certains individus ne pr sentent pas de caract ristiques du ph notype. Les conditions dominantes avec une p n trance incompl te sont caract ris es par le saut de g n rations avec des porteurs non affect s transmettant le g ne mutant. Par exemple, la cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMH) caus e par des mutations dans le g ne de la prot ine C liant la myosine est un trouble dominant avec des caract ristiques cliniques chez seulement un sous-ensemble de patients porteurs de la mutation (chap. 283). Les patients porteurs de la mutation mais sans preuve de la maladie peuvent toujours transmettre le trouble aux g n rations suivantes. Dans de nombreuses conditions d'apparition postnatale, la proportion de porteurs de g nes touch s varie avec l' ge. Ainsi, pour d crire la p n trance, il faut pr ciser l' ge. Par exemple, pour des troubles tels que la maladie de Huntington ou la scl rose lat rale amyotrophique familiale, qui surviennent plus tard dans la vie, le taux de p n tration est influenc par l' ge auquel l' valuation clinique est effectu e. L'empreinte peut galement modifier la p n tration d'une maladie. Par exemple, chez les patients atteints d'ost odystrophie h r ditaire d'Albright, les mutations de la sous-unit Gs (g ne GNAS1) ne sont exprim es cliniquement que chez les individus qui h ritent de la mutation de leur m re (chap. 424). sexe-influenceD PH notypePes Certaines mutations affectent les hommes et les femmes de mani re tr s diff rente. Dans certains cas, c'est parce que le g ne r side sur les chromosomes sexuels X ou Y (troubles li s l'X et troubles li s l'Y). En cons quence, le ph notype des g nes mut s li s l'X sera enti rement exprim chez les m les mais de mani re variable chez les femelles h t rozygotes, en fonction du degr d'inactivation de l'X et de la fonction du g ne. Par exemple, la plupart des femelles h t rozygotes porteuses d'une d ficience en facteur VIII (h mophilie A) sont asymptomatiques car suffisamment de facteur VIII est produit pour pr venir un d faut de coagulation (chap. 141). D'autre part, certaines femelles h t rozygotes pour le d faut de stockage des lipides li s l'X caus par un d ficit en -galactosidase A (maladie de Fabry) pr sentent des manifestations l g res de neuropathie douloureuse, ainsi que d'autres caract ristiques de la maladie (chap. 432e). Parce que seuls les m les ont un chromosome Y, des mutations dans des g nes tels que SRY, qui provoque une inversion sexuelle m le-femelle, ou DAZ (d l t dans l'azoospermie), qui provoque des anomalies de la spermatogen se, sont uniques aux m les (Chap. 410). D'autres maladies sont exprim es de mani re sexuellement limit e en raison de la fonction diff rentielle du produit g nique chez les hommes et les femmes. L'activation de mutations dans le r cepteur de l'hormone lut inisante provoque une pubert pr coce masculine dominante chez les gar ons (Chap. 411). 437 Le ph notype est unique aux m les car l'activation du r cepteur induit la production de testost rone dans le testicule, alors qu'il est fonctionnellement silencieux dans l'ovaire immature. Les mutations inactivatrices biall liques du r cepteur de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) provoquent une insuffisance ovarienne primaire chez la femme car les folli
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	cules ne se d veloppent pas en l'absence d'action de la FSH. En revanche, les m les affect s ont un ph notype plus subtil, car la production de testost rone est pr serv e (permettant la maturation sexuelle) et la spermatogen se n'est que partiellement alt r e (Chap. 411). Dans l'hyperplasie cong nitale des surr nales, le plus souvent caus e par un d ficit en 21-hydroxylase, la production de cortisol est alt r e et la stimulation de la glande surr nale par l'ACTH entra ne une augmentation de la production de pr curseurs androg nes (chap. 406). Chez les femmes, l'augmentation du taux d'androg nes provoque des organes g nitaux ambigus, qui peuvent tre reconnus au moment de la naissance. Chez les hommes, le diagnostic peut tre pos sur la base d'une insuffisance surr nalienne la naissance, car l'augmentation du taux d'androg nes surr naliens ne modifie pas la diff renciation sexuelle, ou plus tard dans l'enfance, en raison du d veloppement de la pubert pr coce. L'h mochromatose est plus fr quente chez les hommes que chez les femmes, probablement en raison des diff rences dans l'apport alimentaire en fer et des pertes associ es aux menstruations et la grossesse chez les femmes (chap. 428). Troubles chromosomiques Les troubles chromosomiques ou cytog n tiques sont caus s par des aberrations num riques ou structurelles dans les chromosomes. Pour une discussion d taill e des troubles du nombre et de la structure des chromosomes, voir Chap. 83e. Les d viations du nombre de chromosomes sont des causes fr quentes d'avortements, de troubles du d veloppement et de malformations. Les syndromes g n tiques contigus (par exemple, de grandes d l tions affectant plusieurs g nes) ont t utiles pour identifier l'emplacement de nouveaux g nes pathog nes. En raison de la taille variable des d l tions de g nes chez diff rents patients, une comparaison syst matique des ph notypes et des emplacements des points de rupture de d l tion permet de cartographier les positions de g nes particuliers dans la r gion g nomique critique. Troubles mend liens monog niques Les maladies humaines monog niques sont souvent appel es troubles mend liens car elles ob issent aux principes de transmission g n tique nonc s l'origine dans le travail classique de Gregor Mendel. Le catalogue OMIM continuellement mis jour r pertorie plusieurs milliers de ces troubles et fournit des informations sur le ph notype clinique, la base mol culaire, les variants all liques et les mod les animaux pertinents (tableau 82-1). Le mode d'h ritage pour un trait ph notypique ou une maladie donn e est d termin par l'analyse du pedigree. Tous les individus affect s et non affect s de la famille sont enregistr s dans un pedigree l'aide de symboles standard (Fig. 82-11). Les principes de la s gr gation all lique et de la transmission des all les des parents aux enfants sont illustr s dans la Fig. 82-12. Un all le dominant (A) et un all le r cessif (a) peuvent pr senter trois modes d'h r dit mend liens : autosomique dominant, autosomique r cessif et li l'X. Environ 65 % des troubles monog niques humains sont autosomiques dominants, 25 % sont autosomiques r cessifs et 5 % sont li s l'X. Les tests g n tiques sont maintenant disponibles pour bon nombre de ces troubles et jouent un r le de plus en plus important en m decine clinique (chap. 84). disorDers autosomiques dominants Ces troubles rev tent une importance particuli re car les mutations d'un seul all le sont suffisantes pour provoquer la maladie. Contrairement aux troubles r cessifs, dans lesquels la pathogen se de la maladie est relativement simple en raison de la perte de la fonction g nique, les troubles dominants peuvent tre caus s par divers m canismes pathologiques, dont beaucoup sont uniques la fonction de la voie g n tique impliqu e. Dans les troubles autosomiques dominants, les individus sont affect s par g n rations successives ; la maladie ne survient pas chez la prog niture des individus non affect s. Les m les et les femelles sont affect s fr quence gale car le g ne d fectueux r side sur l'un des 22 autosomes (Fig. 82-13A). Les mutations autosomiques dominantes modifient l'un des deux all les un locus donn . Parce que les all les se s parent al atoirement la m iose, la probabilit qu'une prog niture soit affect e est de 50 %. moins qu'il n'y ait une nouvelle mutation germinale, une personne affect e a un parent affect . Les enfants de g notype normal ne transmettent pas la maladie. En raison de diff rences de p n tration ou d'expressivit (voir ci-dessus), le Chapitre 82 Principes de la g n tique humaine H t rozygote H t rozygote Femme m le porteuse d'un trait li l'X FIGURE 82-11 Symboles de pedigree standard. les manifestations cliniques des troubles autosomiques dominants peuvent tre variables. En raison de ces variations, il est parfois difficile de d terminer le mod le d'h ritage. Il convient toutefois de reconna tre que certaines personne
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s acqui rent un g ne mut d'un parent non affect . Les mutations germinales de novo se produisent plus fr quemment lors des divisions cellulaires ult rieures de la gam togen se, ce qui explique pourquoi les fr res et s urs sont rarement affect s. Comme indiqu pr c demment, de nouvelles mutations germinales se produisent plus fr quemment chez les p res d' ge avanc . Par exemple, l' ge moyen des p res avec de nouvelles mutations germinales qui causent le syndrome de Marfan est d'environ37 ans, alors que les p res qui transmettent la maladie par h ritage ont un ge moyen de 30 ans. les DisorDers autosomiques r cessifs Dans les troubles r cessifs, les all les mut s entra nent une perte de fonction compl te ou partielle. Ils impliquent souvent des enzymes dans les voies m taboliques, les r cepteurs ou les prot ines dans les cascades de signalisation. Dans une maladie autosomique r cessive, la personne affect e, qui peut tre de l'un ou l'autre sexe, est un homozygote ou un h t rozygote compos pour un d faut d'un seul g ne. quelques exceptions pr s, les maladies autosomiques r cessives sont rares et surviennent souvent dans le contexte de la consanguinit parentale. La fr quence relativement lev e de certains troubles r cessifs tels que la dr panocytose, la mucoviscidose et la thalass mie, s'explique en partie par un avantage biologique s lectif pour l' tat h t rozygote (voir ci-dessous). Bien que les porteurs h t rozygotes d'un all le d fectueux soient g n ralement cliniquement normaux, ils peuvent pr senter des diff rences subtiles de ph notype qui ne deviennent apparentes qu'avec des tests plus pr cis ou dans le contexte de certaines influences environnementales. Chez la faucille, la prog niture des parents avec un all le dominant (A) et un all le r cessif (a). La distribution des all les parentaux leur prog niture d pend de la combinaison pr sente chez les parents. Symboles remplis = personnes affect es. B Autosomique r cessif Autosomique r cessif avec pseudodominance FIGURE 82-13 (A) H ritage dominant, (B) r cessif, (C) li l'X et (D)mitochondrial (matrilin aire). l'an mie cellulaire, par exemple, les h t rozygotes sont normalement asymptomatiques. Cependant, dans les situations de d shydratation ou de diminution de la pression d'oxyg ne, des crises dr panocytaires peuvent galement se produire chez les h t rozygotes (chap. 127). Dans la plupart des cas, un individu affect est la prog niture de parents h t rozygotes. Dans cette situation, il y a 25% de chance que la prog niture ait un g notype normal, 50% de probabilit d'un tat h t rozygote et 25% de risque d'homozygotie pour les all les r cessifs (Fig. 82-10, 82-13B). Dans le cas d'un parent h t rozygote non affect et d'un parent homozygote affect , la probabilit de maladie augmente 50% pour chaque enfant. Dans ce cas, l'analyse du pedigree imite un mode d'h ritage dominant autosomique (pseudodominance). Contrairement aux troubles autosomiques dominants, de nouvelles mutations dans les all les r cessifs se manifestent rarement car elles entra nent g n ralement un tat porteur asymptomatique. x-linkeD DisorDers Les m les n'ont qu'un seul chromosome X ; par cons quent, une fille h rite toujours du chromosome X de son p re en plus de l'un des deux chromosomes X de sa m re. Un fils h rite du chromosome Y de son p re et d'un chromosome X maternel. Ainsi, les caract ristiques de l'h ritage li l'X sont (1) l'absence de transmission p re-fils, et (2) le fait que toutes les filles d'un homme affect sont des porteuses obligatoires de l'all le mutant (Fig. 82-13C). Le risque de d velopper une maladie due un g ne chromosomique X mutant diff re selon les deux sexes. Comme les m les n'ont qu'un seul chromosome X, ils sont h mizygotes pour l'all le mutant ; ils sont donc plus susceptibles de d velopper le ph notype mutant, que la mutation soit dominante ou r cessive. Une femelle peut tre h t rozygote ou homozygote pour l'all le mutant, qui peut tre dominant ou R cessif Les termes X-linked dominant ou X-linked r cessif ne sont donc applicables qu' l'expression du ph notype mutant chez la femme. De plus, l'expression des g nes chromosomiques X- est influenc e par l'inactivation du chromosome X. y-linkeD DisorDers Le chromosome Y a un nombre relativement faible de g nes. L'un de ces g nes, le facteur Y d terminant la r gion sexuelle (SRY), qui code pour le facteur d terminant les testicules (TDF), est crucial pour le d veloppement normal des hommes. Normalement, il y a peu d' changes de s quences sur le chromosome Y avec le chromosome X. La r gion SRY est adjacente la r gion pseudo-autosomique, un segment chromosomique sur les chromosomes X et Y avec un haut degr d'homologie. Un v nement de croisement implique occasionnellement la r gion SRY avec l'extr mit distale du chromosome X pendant la m iose chez le m le. Les translocations peuvent entra ner des femelles XY avec le chromosome Y d pourvu du g ne SRY ou XX m le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s h bergeant le g ne SRY sur l'un des chromosomes X (Chap. 410). Les mutations ponctuelles dans le g ne SRY peuvent galement entra ner chez les individus un g notype XY et un ph notype f minin incomplet. La plupart de ces mutations se produisent de novo. Les hommes atteints d'oligospermie/azoospermie pr sentent fr quemment des microd l tions sur le bras long du chromosome Y qui impliquent un ou plusieurs g nes du facteur d'azoospermie (AZF). Exceptions aux sch mas d'h r dit mend liens simples mitocHonDrial DisorDers L'h r dit mend lienne fait r f rence la transmission de g nes cod s par l'ADN contenu dans les chromosomes nucl aires. De plus, chaque mitochondrie contient plusieurs copies d'un petit chromosome circulaire (Chap. 85e). L'ADN mitochondrial (ADNmt) est d'environ 16,5 kb et code pour les ARN de transfert et ribosomiques et 13 prot ines de base qui sont des composants de la cha ne respiratoire impliqu s dans la phosphorylation oxydative et la g n ration d'ATP. Le g nome mitochondrial ne se recombine pas et est h rit par la lign e maternelle car le sperme ne contribue pas de mani re significative aux composants cytoplasmiques du zygote. Une r gion non codante du chromosome mitochondrial, appel e boucle D, est hautement polymorphe. Cette propri t , associ e l'absence de recombinaison de l'ADNmt, en fait un outil pr cieux pour les tudes retra ant la migration et l' volution humaines, et elle est galement utilis e pour des applications m dico-l gales sp cifiques. Les troubles mitochondriaux h r ditaires sont transmis de mani re matrilin aire ; tous les enfants d'une m re affect e h riteront de la maladie, mais elle ne sera pas transmise d'un p re affect ses enfants (Fig. 82-13D). Les alt rations de l'ADNmt qui impliquent les enzymes n cessaires la phosphorylation oxydative entra nent une r duction de l'approvisionnement en ATP, la g n ration de radicaux libres et l'induction de l'apoptose. Plusieurs troubles syndromiques r sultant de mutations dans le g nome mitochondrial sont connus chez l'homme et ils affectent la fois les g nes codant pour les prot ines et les g nes d'ARNt (Chap. 85e). Le large spectre clinique implique souvent des (cardio) myopathies et des enc phalopathies en raison de la forte d pendance de ces tissus la phosphorylation oxydative. L' ge d'apparition et l' volution clinique sont tr s variables en raison des m canismes inhabituels de transmission de l'ADNmt, qui se r plique ind pendamment de l'ADN nucl aire. Au cours de la r plication cellulaire, la proportion de mitochondries sauvages et mutantes peut d river entre diff rentes cellules et tissus. L'h t rog n it qui en r sulte dans la proportion de mitochondries avec et sans mutation est appel e h t roplasmie et sous-tend la variabilit ph notypique caract ristique des maladies mitochondriales. On pense que les mutations somatiques acquises dans les mitochondries sont impliqu es dans plusieurs troubles d g n ratifs d pendants de l' ge affectant principalement les muscles et le syst me nerveux p riph rique et central (par exemple, les maladies d'Alzheimer et de Parkinson). Il est difficile d' tablir qu'une alt ration de l'ADNmt est causale pour un ph notype clinique en raison du degr lev de polymorphisme de l'ADNmt et de la variabilit ph notypique caract ristique de ces troubles. Certains traitements pharmacologiques peuvent avoir un impact sur les mitochondries et/ou leur fonction. Par exemple, le traitement avec le compos antir troviral azidothymidine (AZT) provoque une myopathie mitochondriale acquise par puisement de l'ADNmt musculaire. mosa cisme Le mosa cisme fait r f rence la pr sence de deux ou plusieurs lign es cellulaires g n tiquement 439 distinctes dans les tissus d'un individu. Elle r sulte d'une mutation qui survient au cours du d veloppement embryonnaire, f tal ou extra-ut rin. Le stade de d veloppement auquel la mutation survient d terminera si les cellules germinales et/ou les cellules somatiques sont impliqu es. Le mosa cisme chromosomique r sulte de la non disjonction une division mitotique embryonnaire pr coce, conduisant la persistance de plus d'une lign e cellulaire, comme en t moignent certains patients atteints du syndrome de Turner (chap. 410). Le mosa cisme somatique se caract rise par une r partition in gale des cellules somatiques g n tiquement modifi es. Le syndrome de McCune-Albright, par exemple, est caus par l'activation de mutations de la prot ine G stimulatrice (Gs ) qui surviennent au d but du d veloppement (chap. 424). Le ph notype clinique varie en fonction de la distribution tissulaire de la mutation ; les manifestations comprennent des kystes ovariens qui s cr tent des st ro des sexuels et provoquent une pubert pr coce, une dysplasie fibreuse polyostotique, une pigmentation cutan e caf -au-lait, des ad nomes hypophysaires s cr tant de l'hormone de croissance et des nodules thyro diens autonomes hypers cr tant (chap. 412). x-inactivation,

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