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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s pays n'entrent pas sur le march du travail avant d'avoir d pass l' ge de 15 ans, de prendre leur retraite avant l' ge de 65 ans ou de travailler au-del de 65 ans, les ratios r sument des faits importants, en particulier dans les pays o le soutien financier aux retrait s provient partiellement ou principalement de ceux qui sont actuellement sur le march du travail par le biais d'un syst me de retraite formel ou d'un soutien informel de la famille. Alors que de nombreux pays ont encore des syst mes de retraite tr s basiques avec une couverture incompl te, en Europe, les retraites publiques sont assez g n reuses, et ces pays sont confront s des changements spectaculaires dans leurs rapports entre l' ge actif et les populations plus g es. Au cours des 40 prochaines ann es, l'Europe de l'Ouest est confront e une baisse du ratio de 4 2. En d'autres termes, alors qu'en termes bruts, il y a aujourd'hui 4 travailleurs qui supportent les pensions et autres co ts de chaque personne g e, d'ici 2050, il n'y en aura que 2. La Chine est confront e une baisse encore plus forte, passant de 9 personnes en ge de travailler seulement 3, tandis que le Japon passe de 3 seulement 1. M me en Inde, qui devrait devenir le pays le plus peupl , le d clin est assez prononc , passant de 13 5. La baisse spectaculaire du nombre de travailleurs par personne g e (quelle que soit sa d termination) est au c ur du d fi conomique du vieillissement de la population. Les ann es de vie suppl mentaires qui peuvent tre consid r es comme le couronnement de la r ussite en m decine et en sant publique des 150 derni res ann es doivent tre financ es. Le mod le conomique du cycle de vie suppose que les gens sont conomiquement productifs pendant un nombre limit d'ann es et que le produit de leur travail pendant ces ann es doit tre liss pour financer la consommation des ges conomiquement moins productifs, soit au sein des familles, soit par des institutions telles que l' tat afin de subvenir aux besoins des jeunes, des personnes g es et des infirmes. Il existe de nombreuses fa ons de relever le d fi d'une p riode de d pendance prolong e, notamment en augmentant la productivit de la main-d' uvre, en conomisant davantage, en r duisant la consommation, en augmentant le nombre d'ann es travaill es en augmentant l' ge de la retraite, en augmentant les contributions productives non mon taires volontaires des retrait s et en immigrant un tr s grand nombre de jeunes travailleurs dans les vieux pays. Les pressions pour augmenter l' ge de la retraite dans les pays industrialis s et pour r duire les prestations augmentent. Mais aucune de ces mesures ne peut supporter toute la charge de l'adaptation au vieillissement de la population, car les changements devraient tre si graves et perturbateurs qu'ils seraient politiquement impossibles. Plus probablement, il y aura une combinaison de ces mesures. La sant de la population et la capacit de fonctionner au travail et dans la vie quotidienne interagissent de mani re significative avec ces ratios de population. La capacit physique et cognitive de continuer travailler un ge avanc est cruciale si l' ge de la retraite est relev . De m me, la prestation de soins n cessite souvent une endurance physique et motionnelle importante. En outre, les populations g es en meilleure sant ont besoin de moins de soins et de services m dicaux. Il y a peine deux d cennies, la vision pr dominante du vieillissement tait tr s pessimiste. Les pid miologistes ont soutenu que si la m decine moderne pouvait garder les personnes g es en vie, rien ne pouvait tre fait pour pr venir, retarder ou traiter de mani re significative les maladies chroniques d g n ratives du vieillissement. Il en r sulterait que de plus en plus de personnes g es atteintes de maladies chroniques FIGURE 93e-4 Pr valence du handicap, diverses ann es 1982 2005, par groupe d' ge de plus de 65 ans, tats-Unis. (Adapt de KG Manton et al : Proc Natl Acad Sci U S A. 103:18374, 2006.) serait emp ch de mourir, avec l'accumulation cons quente des personnes g es handicap es par une maladie chronique. tonnamment, entre 1984 et environ 2000, la pr valence du handicap dans la population de 65 ans et plus aux tats-Unis a diminu d'environ 25 %, ce qui sugg re qu' cet gard, le vieillissement tait plus plastique qu'on ne le pensait auparavant (Fig. 93e-4). Toutes les causes de ce changement significatif du handicap ne sont pas encore comprises, mais l'augmentation des niveaux d' ducation, l'am lioration du traitement des maladies cardiovasculaires et de la cataracte, une plus grande disponibilit des appareils fonctionnels et des professions moins exigeantes physiquement ont contribu . Un calcul a montr que si le taux d'am lioration pouvait tre maintenu jusqu'en 2050, le nombre de personnes handicap es dans la population g e pourrait tre maintenu constant aux tats-Unis malgr le vieillissement des baby-boomer |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s et le vieillissement de la population elle-m me. Malheureusement, l'augmentation rapide des taux d'ob sit pourrait ralentir et peut- tre m me inverser cette tendance tr s positive. En raison de l'absence de donn es comparables dans d'autres pays, il est moins certain que le m me sch ma d'am lioration des taux d'invalidit (avec une d c l ration r cente) se produise en dehors des tats-Unis. En utilisant les estimations et les projections de la pr valence de la maladie tir es de l' tude mondiale sur la charge de morbidit , la population mondiale de personnes d pendantes et ayant besoin de soins devrait passer d'environ 350 millions en 2010 plus de 600 millions en 2050. Dans le monde, environ la moiti des personnes g es ayant besoin de soins (les deux tiers de la population d pendante g e de 90 ans et plus) souffrent de d mence ou de troubles cognitifs. Un r seau mondial d' tudes longitudinales sur le vieillissement, la sant et la retraite fournit maintenant des donn es comparables qui pourraient permettre des projections plus d finitives sur les tendances de la maladie et de l'invalidit l'avenir. Une estimation (World Alzheimer's Report 2010) pr voyait que les 36 millions de personnes atteintes de d mence dans le monde en 2010 passeraient 115 millions d'ici 2050. Les augmentations les plus importantes se produiraient dans les pays revenu faible et interm diaire o environ les deux tiers vivent d j . Les co ts estim s taient de 604 milliards de dollars en 2010, dont 70 % en Am rique du Nord et en Europe occidentale. Une tude de 2013 utilisant un chantillon am ricain repr sentatif l' chelle nationale a r v l que les co ts annuels de la d mence pourraient atteindre 215 milliards de dollars. Les co ts directs des soins de la d mence ont d pass les co ts directs des maladies cardiaques ou du cancer. Compte tenu de la pr valence de la d mence li e l' ge et de l'augmentation attendue de la population g e, associ es au d clin associ des membres de la famille capables de fournir des soins, les pays doivent planifier une pand mie de personnes n cessitant des soins de longue dur e. Le vieillissement de la population et les changements d mographiques connexes, y compris les changements dans la structure familiale, pourraient affecter le c t offre des soins de longue dur e ainsi que la demande de soins et de soins de sant . Dans tous les pays, les soins de longue dur e pour les personnes handicap es et les malades chroniques d pendent fortement de soignants informels, g n ralement non r mun r s - g n ralement des conjoints ou des enfants ; et de plus en plus dans les pays plus d velopp s, les soignants pour les personnes g es les plus g es sont dans la soixantaine et au d but de la soixantaine. Bien qu'il y ait beaucoup d'hommes qui fournissent des soins, au niveau de la population, les soins informels sont encore principalement dispens s par des femmes. Parce que les femmes vivent plus longtemps que les hommes, le manque de soignant conjoint est particuli rement susceptible d' tre un probl me pour les femmes plus g es. Les hommes et les femmes ont moins d'enfants auxquels ils peuvent faire appel pour des soins informels, en raison de la baisse mondiale des taux de f condit . Une proportion croissante d'hommes plus g s en Europe et en Am rique du Nord ont pass une grande partie ou la totalit de leur vie adulte en dehors de leurs enfants biologiques. La baisse des taux de f condit , les mariages tardifs et l'augmentation des taux de divorce signifient que les personnes approchant de la vieillesse peuvent tre moins susceptibles d'avoir des liens troits avec leurs filles et leurs belles-filles - les adultes qui ont t dans le pass les aidants les plus courants en dehors des conjoints. Les femmes adultes qui, dans le pass , ont fourni des soins non r mun r s (et beaucoup d'autres travaux b n voles essentiels) sont maintenant plus susceptibles que par le pass de travailler pour un salaire et ont donc moins d'heures consacrer aux r les non r mun r s. Ces grandes tendances d mographiques et conomiques ne dictent pas d'adaptations sociales ou de r ponses politiques particuli res, bien s r. On peut imaginer de nombreuses r ponses diff rentes aux d fis de la prise en charge des personnes handicap es - une d pendance accrue l' gard des agences de sant domicile et des communaut s de vie assist e, des communaut s de retraite naturelles dans lesquelles les voisins remplissent de nombreux r les autrefois r serv s aux proches ; des paiements directs priv s ou m me financ s par l' tat pour indemniser les aidants familiaux autrefois non r mun r s (une r forme qui s'est av r e tr s populaire en Allemagne). Ces r ponses et d'autres au d fi des soins de longue dur e sont test es dans des pays vieillissants, et une exp rimentation continue sera sans aucun doute n cessaire. Les am liorations s culaires de l' ge au d c s ont t accompagn es de changements dans les causes de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d c s. Dans les termes les plus g n raux, la proportion de d c s dus aux maladies infectieuses et aux affections associ es la grossesse et l'accouchement a diminu , et la proportion due aux maladies chroniques non transmissibles, telles que les maladies cardiaques et c r brovasculaires, le diab te, les cancers et les maladies neurod g n ratives li es l' ge telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, a augment r guli rement et devrait continuer augmenter. La figure 93e-5 montre les r sultats d'un projet comparatif international qui s'est appuy sur une grande vari t Maladies transmissibles, maternelles, p rinatales et nutritionnelles Maladies non transmissibles Blessures FIGURE 93e-5 Principales causes de charge de morbidit dans les r gions du monde en 2002 et projet es pour 2030. (Adapt de CD Mathers, D Loncar : PLoS Med 3 :e442, 2006.) Remarque : Le fardeau de la maladie prend en compte les ann es de vie perdues en raison du d c s de cette cause et galement une estimation pond r e des ann es pass es avec une invalidit , une douleur ou des d ficiences dues la maladie. Ces estimations ont t agr g es partir de nombreux syst mes de d claration nationaux diff rents et d'enqu tes sp ciales ou de syst mes de surveillance, avec des ajustements pour une couverture incompl te et diff rents syst mes de d claration dans le cadre de l' tude mondiale sur la charge de morbidit 2010 mettant jour les estimations mondiales pr c dentes. BPCO : bronchopneumopathie obstructive Source : CJL Murray et al : Lancet 380:2197, 2013, Fig. 5. des sources de donn es pour fournir des estimations de la charge mondiale de morbidit au d but de ce si cle, avec des projections pour les ann es futures bas es sur les tendances r centes de la pr valence de la maladie et des taux d mographiques. Le fardeau de la maladie dans ces diagrammes circulaires est une mesure composite, qui prend en compte la fois le nombre de d c s dus une maladie ou un tat particulier et le moment de ces d c s - un d c s de nourrisson repr sente une perte de plus d'ann es de vie potentielles v cues que le d c s d'une personne tr s g e. La mort n'est pas non plus le seul r sultat qui compte ; la plupart des maladies ou des affections causent une invalidit et des souffrances importantes m me lorsqu'elles ne sont pas mortelles, de sorte que cette mesure du fardeau capture les r sultats non mortels l'aide d'une pond ration statistique. Comme le montre le tableau 93e-3, les fl aux modernes des maladies chroniques non transmissibles figurent d j parmi les principales causes de d c s pr matur et d'invalidit , m me dans les pays faible revenu. Cela est d une combinaison de facteurs : des taux de f condit plus faibles signifient moins de nourrissons et d'enfants un ge avanc de sensibilit aux infections ; plus de personnes atteignant un ge plus avanc lorsque l'incidence des maladies chroniques est lev e ; et souvent des taux d'incidence changeants en raison d'une exposition accrue au tabac, aux r gimes occidentaux et l'inactivit . Les maladies non transmissibles, autrefois consid r es comme des maladies de la richesse , devraient repr senter plus de la moiti du fardeau de la maladie, m me dans les pays revenu faible et interm diaire, d'ici 2030 (Fig. 93e-5). Le vieillissement de la population est un ph nom ne mondial qui a de profondes implications court et long terme pour les besoins en mati re de sant et de soins de longue dur e, ainsi que pour le bien- tre conomique et social des nations. Le moment et le contexte du vieillissement varient d'une r gion et d'un pays l'autre ; les pays industrialis s sont devenus riches avant de vieillir de mani re significative, tandis que de nombreuses r gions faibles ressources vieilliront avant d'atteindre des niveaux de revenu lev s. La variation la fois au niveau de la population et au niveau individuel indique qu'il y a beaucoup de flexibilit dans le vieillissement r ussi, mais pour relever les d fis, il faudra une planification et une pr paration pr alables. La mesure dans laquelle la recherche peut trouver des solutions qui r duisent le handicap physique et cognitif chez les personnes g es d terminera la mani re dont les pays feront face cette transformation fondamentale. Chapitre 93e D mographie mondiale du vieillissement 94e 5000 La biologie du vieillissement Rafael de Cabo, David G. Le Couteur Taux de mortalit (pour 100 000 personnes) Le vieillissement et la vieillesse sont parmi les d fis les plus importants auxquels la m decine est confront e au cours de ce si cle. Le processus de vieillissement est le principal facteur de risque sous-jacent la maladie et au handicap dans les pays d velopp s, et les personnes g es r agissent diff remment aux th rapies d velopp es pour les jeunes adultes (g n ralement avec moins d'efficacit et plus d'effets ind sirables). La m decine moderne et des modes de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | vie plus sains ont augment la probabilit que les jeunes adultes atteignent maintenant la vieillesse. Cependant, cela a conduit une augmentation rapide du nombre de personnes g es, souvent encombr es de troubles li s l' ge qui devraient submerger les syst mes de soins de sant . L'am lioration de la sant chez les personnes g es et l'extension de la dur e de la sant humaine sont maintenant susceptibles de r sulter principalement d'une meilleure compr hension de la biologie du vieillissement, de la sensibilit la maladie li e l' ge et des facteurs modifiables qui influencent le processus de vieillissement. D finitions du vieillissement Le vieillissement est facile reconna tre mais difficile d finir. La plupart des d finitions du vieillissement indiquent qu'il s'agit d'un processus progressif associ des d clins de structure et de fonction, une alt ration des syst mes d'entretien et de r paration, une sensibilit accrue aux maladies et la mort et une capacit reproductive r duite. Il y a la fois des composantes statistiques et ph notypiques au vieillissement. Comme l'a reconnu Gompertz au XIXe si cle, le vieillissement chez l'homme est associ un risque exponentiel de mortalit avec le temps (Fig. 94e-1), bien que l'on se rende compte maintenant que ce plateau se produit un ge extr mement avanc en raison d'un biais de survie sain. Les composants ph notypiques du vieillissement comprennent les changements structurels et fonctionnels qui sont s par s, quelque peu artificiellement, en changements primaires du vieillissement (par exemple, sarcop nie, cheveux gris, stress oxydatif, r sistance vasculaire p riph rique accrue) ou en maladies li es l' ge (par exemple, d mence, ost oporose, arthrite, r sistance l'insuline, hypertension). Les d finitions du vieillissement reconnaissent rarement la possibilit que certains de ces changements biologiques et fonctionnels avec le vieillissement puissent tre adaptatifs ou m me refl ter une am lioration et un gain. Ils ne soulignent pas non plus l'effet du vieillissement sur les r ponses aux traitements m dicaux. La vieillesse est associ e une vuln rabilit accrue de nombreuses perturbations, y compris les interventions th rapeutiques. Il s'agit d'un probl me critique pour les cliniciens ; le probl me du vieillissement serait plus limit si nos th rapies sp cifiques la maladie conservaient leur quilibre de risque pour b n ficier la vieillesse. Vieillissement et sensibilit aux maladies La vieillesse est le principal facteur de risque ind pendant des maladies chroniques (et de la mortalit associ e) qui sont les plus r pandues dans les pays d velopp s, telles que les maladies cardiovasculaires, les cancers et les troubles neurod g n ratifs (Fig. 94e-2). Par cons quent, FIGURE 94e-2 Les taux de maladies chroniques les plus courantes et de mortalit associ e augmentent avec l' ge. (Donn es des CDC des tats-Unis 2008 2010.) Les personnes g es pr sentent de multiples comorbidit s, g n ralement de l'ordre de 5 10 maladies par personne. La maladie chez les personnes g es est g n ralement multifactorielle avec une forte composante li e au processus de vieillissement sous-jacent. Par exemple, chez les patients plus jeunes atteints de d mence, la maladie d'Alzheimer est un trouble unique confirm par l'examen des tissus c r braux la recherche de plaques et d'enchev trements contenant des prot ines amylo des et tau. Cependant, la grande majorit des personnes atteintes de d mence sont g es, et ici l'association entre la neuropathologie typique d'Alzheimer et la d mence devient moins d finitive. Chez les personnes g es, la pr valence de la pathologie c r brale de type Alzheimer est similaire chez les personnes avec et sans caract ristiques cliniques de la d mence. D'autre part, les cerveaux des personnes g es atteintes de d mence pr sentent g n ralement une pathologie mixte, avec des signes de pathologie d'Alzheimer ainsi que des caract ristiques d'autres d mences telles que des l sions vasculaires, des corps de Lewy et une tauopathie non Alzheimer. Les changements typiques du vieillissement, tels que le dysfonctionnement microvasculaire, les l sions oxydatives et la d ficience mitochondriale, sont la base de nombreux changements pathologiques. La compression du dividende de long vit de la morbidit fait r f rence au concept selon lequel le fardeau de la maladie vie pourrait tre comprim par des interventions m dicales dans une p riode plus courte avant le d c s sans n cessairement augmenter la long vit . Cependant, le d veloppement continu d'interventions th rapeutiques et pr ventives efficaces ax es sur des maladies individuelles est moins efficace chez les personnes g es en raison de comorbidit s multiples, de complications de surtraitement et de causes concurrentes de d c s. Par cons quent, il a t propos que de nouveaux gains en mati re de sant et d'esp rance de vie soient obtenus par une seule |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | intervention qui retarde le vieillissement et la sensibilit aux maladies li es l' ge, plut t que par plusieurs traitements ciblant chacun diff rentes maladies individuelles li es l' ge. C'est ce que l'on appelle le dividende de long vit et qui entra ne une explosion de la recherche sur la biologie du vieillissement et, plus important encore, sur les interventions (g n tiques, 8000 pharmaceutiques et nutritionnelles) qui influencent le taux de vieillissement et retardent les maladies li es l' ge. 4000 Au niveau le plus l mentaire, les tres vivants n'ont que deux approches pour maintenir leur existence : l'immortalit ou la reproduction. Dans un environnement 2000 changeant, la reproduction combin e une dur e de vie limit e s'est av r e tre la strat gie r ussie. Bien s r, la dur e de vie finie n'est pas la m me Les d c s (taux pour 100 000) comme le vieillissement, bien que le vieillissement, par d finition, contribue une dur e de vie finie. De nombreuses th ories volutives li es au vieillissement sont li es par leurs tentatives d'expliquer cette interaction entre la reproduction et la long vit (Fig. 94e-3). La plupart des th ories traditionnelles sur le vieillissement d coulent du fait que FIGURE 94e-1 L' volution des taux de mortalit aux tats-Unis (2010) est motiv e par le succ s reproductif pr coce, alors qu'il y a une mini-augmentation exponentielle du risque de mortalit avec l' ge chronologique. Pression de s lection mal pour la reproduction tardive ou post-productive Changements tissulaires qui pr disposent la maladie Immunosenescence, inflammatoire D sintoxication Syst me endocrinien Syst me vasculaire Vieillissement adaptatif ? Effet grand-m re Senectitude adaptative FIGURE 94e-3 Sch ma reliant l' volution et les changements cellulaires et tissulaires avec le vieillissement. Les bo tes bleues d'appel indiquent les facteurs qui pourraient retarder le processus de vieillissement, y compris les voies de r ponse aux nutriments et, ventuellement, les effets volutifs adaptatifs. survie Le vieillissement est consid r comme la d g n rescence al atoire r sultant de l'incapacit de l' volution la pr venir, c'est- -dire la cons quence non adaptative de la n gligence volutive. Cette conclusion est tay e par des tudes qui ont limit la reproduction la vie ult rieure chez la mouche des fruits, Drosophila melanogaster, permettant ainsi la s lection naturelle d'agir sur les traits de la vie ult rieure et conduisant une augmentation de la long vit . Certaines esp ces de plantes et d'animaux ne semblent pas vieillir, ou du moins elles subissent un processus de vieillissement extr mement lent, appel s nescence n gligeable . Les taux de mortalit de ces esp ces sont relativement constants dans le temps, et elles ne pr sentent pas de changements ph notypiques vidents du vieillissement. Inversement, certains tres vivants subissent une mort programm e imm diatement apr s la reproduction, tels que les plantes annuelles et les animaux semelpares (Fig. 94e-4). Cependant, de nombreux autres tres vivants, de la levure l'homme, subissent un processus de vieillissement progressif menant la mort qui est tonnamment similaire au niveau cellulaire et biochimique travers les taxons. Certaines des principales th ories volutionnistes classiques du vieillissement comprennent les suivantes : Senescence n gligeable Mort rapide post-production (animaux semelpares, plantes annuelles) S baste rougheye Pin bristlecone Saumon du Pacifique Tournesol FIGURE 94e-4 Les caract ristiques typiques du vieillissement (ph notype de vieillissement et augmentation exponentielle du risque de d c s) ne sont pas des r sultats universels dans les choses vivantes. Certains tres vivants (par exemple, le s baste et le pin bristlecone, parfois appel l'arbre Methuselah) subissent une s nescence n gligeable, tandis que d'autres meurent presque imm diatement apr s la reproduction (par exemple, les animaux semelpares et les plantes annuelles). Apoptose La premi re th orie volutive du vieillissement a t propos e par Weissman en 1882. Cette th orie affirme que le vieillissement et la mort sont programm s et ont volu pour liminer les animaux plus g s de la population afin que les ressources environnementales telles que la nourriture et l'eau soient lib r es pour les membres plus jeunes de l'esp ce. Accumulation de mutations. Cette th orie a t propos e par Medawar en 1952. La s lection naturelle est la plus puissante pour les traits qui influencent la reproduction au d but de la vie et, par cons quent, la capacit de l' volution fa onner notre biologie diminue avec l' ge. Les mutations de la lign e germinale qui sont d l t res plus tard dans la vie peuvent s'accumuler simplement parce que la s lection naturelle ne peut pas agir pour les pr venir. Pl iotropie antagoniste George C. Williams a tendu la th orie de Medawar lorsqu'il a propos que l' volution puis |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | se permettre la s lection de g nes pl iotropes, c'est- -dire b n fiques pour la survie et la reproduction au d but de la vie, mais nocifs un ge avanc . Par exemple, les g nes des hormones sexuelles sont n cessaires la reproduction au d but de la vie, mais contribuent au risque de cancer chez les personnes g es. Th orie de l'histoire de vie. L' volution est influenc e par la fa on dont des ressources limit es sont allou es tous les aspects de la vie, y compris le d veloppement, la maturation sexuelle, la reproduction, le nombre de descendants, la s nescence et la mort. Par cons quent, des compromis se produisent entre ces phases de la vie. Par exemple, dans un environnement hostile, la survie est la plus lev e pour les esp ces qui ont un grand nombre de descendants et une courte dur e de vie, tandis que dans un environnement s r et abondant, la survie est la plus lev e pour les esp ces qui investissent des ressources dans un plus petit nombre de descendants et une dur e de vie plus longue. Th orie du soma jetable. Kirkwood et Holliday en 1979 ont combin bon nombre de ces id es dans la th orie du soma jetable du vieillissement. Il existe des ressources limit es disponibles pour le maintien et la r paration des cellules germinales et somatiques, il doit donc y avoir un compromis entre les cellules germinales (c'est- -dire la reproduction) et les cellules somatiques (c'est- -dire la long vit et le vieillissement). Les cellules somatiques sont jetables d'un point de vue volutif, de sorte qu'elles accumulent des dommages qui provoquent le vieillissement tandis que les ressources sont pr f rentiellement d tourn es vers l'entretien et la r paration des cellules germinales. Par exemple, la long vit du ver n matode, Caenorhabditis elegans, est augment e lorsque ses cellules germinales sont ablit es t t dans la vie. Toutes ces th ories supposent que la s lection naturelle a des influences n gligeables ou n gatives sur le vieillissement. Certaines id es postmodernes sugg rent que certains aspects du vieillissement pourraient tre adaptatifs et soul vent la possibilit que l' volution puisse agir sur le processus de vieillissement de mani re positive. Il s'agit notamment des l ments suivants : Hypoth se de la grand-m re L'hypoth se de la grand-m re propos e par Hamilton en 1966 d crit comment l' volution peut am liorer la vieillesse. Chez certains animaux, y compris les humains, la survie de plusieurs enfants d pendants d passe les capacit s et les ressources d'un seul parent. Dans cette situation, la pr sence d'une grand-m re de longue date qui partage la garde de ses petits-enfants peut avoir un impact majeur sur leur survie. Ces enfants partagent certains des g nes de leur grand-m re, y compris ceux qui ont favoris la long vit de leur grand-m re. Mal diction de la m re. La dysfonction mitochondriale est un l ment cl du processus de vieillissement. Les mitochondries contiennent leur propre ADN et ne sont transmises de la m re l'enfant que parce que les spermatozo des ne contiennent presque pas de mitochondries. Par cons quent, la s lection naturelle ne peut agir que sur l' volution de l'ADN mitochondrial chez les femelles. La mal diction de la m re de l'h ritage maternel de l'ADN mitochondrial pourrait expliquer pourquoi les femelles vivent plus longtemps et vieillissent plus lentement que les m les. Senectitude adaptative. De nombreux traits nocifs chez les humains plus jeunes tels que l'ob sit , l'hypertension et le stress oxydatif semblent paradoxalement tre associ s une plus grande survie et une plus grande fonction chez les personnes tr s g es. Peut- tre motiv par l'effet grand-m re, cela pourrait repr senter une s nectitude adaptative ou une pl iotropie antagoniste inverse , selon laquelle certains traits nocifs chez les jeunes deviennent b n fiques chez les personnes g es. Il existe de nombreux processus cellulaires qui changent avec le vieillissement. Ceux-ci sont g n ralement consid r s comme des changements d g n ratifs et stochastiques ou al atoires qui refl tent une sorte de dommage d pendant du temps (Fig. 94e-3). On ne sait pas si l'un d'entre eux est la cause profonde du vieillissement, mais ils contribuent tous au ph notype de vieillissement et la sensibilit la maladie. Stress oxydatif et th orie des radicaux libres du vieillissement Les radicaux libres sont des esp ces chimiques tr s r actives car ils contiennent des lectrons non appari s. Les oxydants sont des radicaux libres base d'oxyg ne qui comprennent le radical libre hydroxyle, le superoxyde et le peroxyde d'hydrog ne. La plupart des oxydants cellulaires sont des d chets g n r s par les mitochondries lors de la production d'ATP partir de l'oxyg ne. Plus r cemment, le r le des oxydants dans la signalisation cellulaire et les r ponses inflammatoires a t reconnu. Non contr l s, les oxydants peuvent g n rer des r actions en cha ne entra nant des dommages tendus a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ux mol cules biologiques. Les cellules contiennent de nombreux m canismes de d fense antioxydants pour pr venir un tel stress oxydatif, notamment des enzymes (superoxyde dismutase, catalase, glutathion peroxydase) et des produits chimiques (acide urique, ascorbate). En 1956, Harman a propos la th orie des radicaux libres du vieillissement , selon laquelle les oxydants g n r s par le m tabolisme ou l'irradiation sont responsables des dommages li s l' ge. Il est maintenant bien tabli que la vieillesse chez la plupart des esp ces est associ e une augmentation du stress oxydatif, par exemple l'ADN (d riv s de la 8-hydroxyguanosine), aux prot ines (carbonyles), aux lipides (lipoperoxydes, malondiald hydes) et aux prostaglandines (isoprostanes). Inversement, de nombreux m canismes de d fense antioxydants cellulaires, y compris les enzymes antioxydantes, diminuent avec l' ge. La th orie des radicaux libres du vieillissement a engendr de nombreuses tudes sur la suppl mentation en antioxydants tels que la vitamine E pour retarder le vieillissement chez les animaux et les humains. Malheureusement, les m ta-analyses des essais cliniques humains effectu s pour traiter et pr venir diverses maladies avec des suppl ments antioxydants indiquent qu'ils n'ont aucun effet sur la mortalit , voire qu'ils peuvent l'augmenter. Dysfonctionnement mitochondrial Le vieillissement est caract ris par une modification de la production mitochondriale d'ATP et de radicaux libres d riv s de l'oxyg ne. Cela conduit un cercle vicieux m di par l'accumulation de l sions oxydatives aux prot ines mitochondriales et l'ADN. Avec l' ge, le nombre de mitochondries dans les cellules diminue, et il y a une augmentation de leur taille (m gamitochondries) associ e d'autres changements structurels, y compris la vacuolisation et les cristae perturb s. Ces changements morphologiques du vieillissement sont li s une diminution de l'activit des complexes mitochondriaux I, II et IV et une diminution de la production d'ATP. De tous les complexes impliqu s dans la production d'ATP 94e-3, l'activit du complexe IV (COX) est g n ralement signal e comme tant la plus alt r e chez les personnes g es. La r duction de la production d' nergie est li e la g n ration de peroxyde d'hydrog ne et de radicaux superoxydes conduisant des l sions oxydatives de l'ADN mitochondrial et l'accumulation de prot ines mitochondriales carbonyl es et de lipoperoxydes mitochondriaux. En plus d' tre impliqu s dans le processus de vieillissement, les syndromes g riatriques courants, y compris la sarcop nie, la fragilit et les troubles cognitifs, sont associ s un dysfonctionnement mitochondrial. Raccourcissement des t lom res et s nescence r plicative Les cellules isol es partir de tissus animaux et cultiv es en culture ne se divisent qu'un certain nombre de fois avant d'entrer dans une phase s nescente. Ce nombre de divisions est connu sous le nom de limite de Hayflick et a tendance tre inf rieur dans les cellules isol es d'animaux plus g s par rapport aux animaux plus jeunes. Il a t sugg r que le vieillissement in vivo pourrait en partie tre secondaire au fait que certaines cellules cessent de se diviser parce qu'elles ont atteint leur limite de Hayflick. Un m canisme de s nescence r plicative concerne les t lom res. Les t lom res sont des s quences r p t es d'ADN l'extr mit des chromosomes lin aires qui raccourcissent d'environ 50 200 paires de bases au cours de chaque division cellulaire par mitose. Une fois que les t lom res deviennent trop courts, la division cellulaire ne peut plus se produire. Ce m canisme contribue la limite de Hayflick et a t appel l'horloge cellulaire. Certaines tudes sugg rent que la longueur des t lom res dans les leucocytes circulants (longueur des t lom res des leucocytes [LTL]) diminue avec l' ge chez l'homme. Cependant, le processus de vieillissement se produit galement dans les tissus qui ne subissent pas de division cellulaire r p t e, tels que les neurones. Alt ration de l'expression des g nes, de l' pig n tique et du microARN Il y a des changements dans l'expression de nombreux g nes et prot ines au cours du processus de vieillissement. Ces changements sont compliqu s et varient selon les esp ces et les tissus. Une telle h t rog n it refl te une d r gulation croissante de l'expression des g nes avec l' ge tout en semblant exclure une r ponse programm e et/ou uniforme. Avec l' ge, il y a souvent des r ductions de l'expression des g nes et des prot ines associ s la fonction mitochondriale et une augmentation de l'expression de ceux qui sont impliqu s dans l'inflammation, la r paration du g nome et le stress oxydatif. Plusieurs facteurs contr lant la r gulation de l'expression des g nes et des prot ines changent avec le vieillissement. Il s'agit notamment de l' tat pig n tique des chromosomes (par exemple, la m thylation de l'ADN et l'ac tylation des histones) et des microARN (miARN). L |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | a m thylation de l'ADN est en corr lation avec l' ge, bien que le mod le de changement soit complexe. L'ac tylation de l'histone est r gul e par de nombreuses enzymes, y compris SIRT1, une prot ine qui a des effets marqu s sur le vieillissement et la r ponse la restriction alimentaire chez de nombreuses esp ces. Les miARN sont un tr s grand groupe de longueurs d'ARN non codantes (18 25 nucl otides) qui inhibent la traduction de plusieurs ARNm diff rents en se liant leurs r gions 3 non traduites (UTR). L'expression des miARN diminue g n ralement avec le vieillissement et est modifi e dans certaines maladies li es l' ge. Les miARN sp cifiques li s aux voies de vieillissement comprennent miR-21 (associ la cible de la voie de la rapamycine) et miR-1 (associ l'insuline/ la voie du facteur de croissance analogue l'insuline 1). Autophagie alt r e Il existe un certain nombre de fa ons dont les cellules peuvent liminer les macromol cules et les organites endommag s, g n rant souvent de l' nergie cellulaire en tant que sous-produit. La d gradation intracellulaire est entreprise par le syst me lysosomal et le syst me prot asomal de l'ubiquitine. Les deux sont alt r s avec le vieillissement, ce qui entra ne l'accumulation de d chets qui alt rent les fonctions cellulaires. Ces d chets comprennent la lipofuscine, un pigment brun autofluorescent pr sent dans les lysosomes de la plupart des cellules g es et souvent consid r comme l'une des caract ristiques histologiques les plus caract ristiques des cellules vieillissantes. Ils comprennent galement des prot ines agr g es caract ristiques des maladies neurod g n ratives li es l' ge (par exemple, tau, -amylo de, -synucl ine). Les lysosomes sont des organites qui contiennent des prot ases, des lipases, des glycases et des nucl otidases qui d gradent les macromol cules intracellulaires, les composants membranaires, les organites et certains agents pathog nes par un processus appel autophagie. Le processus lysosomal le plus alt r avec le vieillissement est la macroautophagie, qui est r gul e par de nombreux g nes li s l'autophagie (ATG). La vieillesse est associ e une certaine alt ration de l'autophagie m di e par les chaperons, alors que l'effet du vieillissement sur le troisi me processus lysosomal, la microautophagie, n'est pas clair. CHAPITRE 94e La biologie du vieillissement Les changements de vieillissement dans certains tissus augmentent la sensibilit aux maladies li es l' ge en tant que ph nom ne secondaire ou en aval (Fig. 94e-3). Chez l'homme, cela comprend, mais sans s'y limiter, le syst me immunitaire (entra nant une augmentation des infections et de l'auto-immunit ), la d sintoxication h patique (entra nant une exposition accrue aux endobiotiques et x nobiotiques pathog nes), le syst me endocrinien (entra nant un hypogonadisme et une maladie osseuse) et le syst me vasculaire (entra nant des changements isch miques segmentaires ou globaux dans de nombreux tissus). Inflammation et immunosenescence La vieillesse est associ e une augmentation des niveaux d'inflammation de fond, y compris des mesures sanguines de la prot ine C-r active (CRP), de la vitesse de s dimentation des rythrocytes (ESR) et des cytokines telles que l'interleukine 6 (IL-6) et le facteur de n crose tumorale (TNF- ). Cela a t qualifi d'inflammatoire. Les lymphocytes T (en particulier les lymphocytes T na fs) sont moins nombreux en raison de l'atrophie du thymus li e l' ge, tandis que les lymphocytes B surproduisent des auto-anticorps, entra nant une augmentation li e l' ge des maladies auto-immunes et des gammopathies. Ainsi, les personnes g es sont g n ralement consid r es comme immunod prim es et ont des r ponses r duites l'infection (fi vre, leucocytose) avec une mortalit accrue. La d sintoxication et le foie La vieillesse est associ e une d sintoxication alt r e de divers endobiotiques pathog nes (par exemple, les lipoprot ines) et x nobiotiques (par exemple, les neurotoxines, les agents canc rig nes), entra nant une exposition syst mique accrue. Chez l'homme, le foie est l'organe principal pour la clairance de ces toxines. La clairance h patique de nombreux substrats est r duite chez les personnes g es en raison d'une r duction du d bit sanguin h patique, d'une alt ration de la microcirculation h patique et, dans certains cas, d'une diminution de l'expression des enzymes m tabolisant les x nobiotiques. Ces changements dans la d sintoxication h patique augmentent galement la probabilit d'une augmentation des taux sanguins et des effets ind sirables des m dicaments. Syst me endocrinien Les changements hormonaux li s au vieillissement font l'objet de recherches sur le vieillissement depuis plus d'un si cle, en partie cause de la croyance erron e selon laquelle la suppl mentation en hormones sexuelles retardera le vieillissement et rajeunira les personnes g es. Il y a des r ductions li es l' ge des st ro des sexuels |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | secondaires l'hypogonadisme et, chez les femmes, la m nopause. Les baisses li es l' ge de l'hormone de croissance et de la d hydro piandrost rone (DHEA) sont bien tablies, tout comme l'augmentation des taux d'insuline et de la r sistance l'insuline associ e. Ces changements hormonaux contribuent certaines caract ristiques du vieillissement telles que la sarcop nie et l'ost oporose, qui peuvent tre retard es par une suppl mentation hormonale. Cependant, les effets ind sirables de la suppl mentation hormonale long terme l'emportent sur les effets b n fiques potentiels sur la dur e de vie. Changements vasculaires Il existe un continuum allant du vieillissement vasculaire la maladie ath roscl reuse, pr sent chez de nombreuses personnes g es, mais pas toutes. Les changements du vieillissement vasculaire se chevauchent avec les premiers stades de l'hypertension et de l'ath roscl rose, avec une rigidit art rielle et une r sistance vasculaire croissantes. Cela contribue l'isch mie myocardique et aux accidents vasculaires c r braux, mais semble galement tre associ des affections g riatriques telles que la d mence, la sarcop nie et l'ost oporose. Dans ces conditions, l' change alt r entre le sang et les tissus est un facteur pathog ne commun. Par exemple, le risque de maladie d'Alzheimer et de d mence est accru chez les patients pr sentant des facteurs de risque de maladie vasculaire, et il existe des preuves pathologiques de changements microvasculaires dans les tudes post-mortem du cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer tablie. De m me, des liens pid miologiques forts ont t trouv s entre l'ost oporose et les facteurs de risque vasculaires standard, alors qu'il y a des changements importants associ s l' ge dans la microcirculation de l'os os ost oporotique. La sarcop nie pourrait galement tre li e aux effets de l' ge sur le syst me vasculaire musculaire, qui est modifi avec l' ge. La microcirculation sinuso dale du foie devient nettement alt r e au cours du vieillissement (pseudocapillarisation), ce qui influence l'absorption h patique des lipoprot ines et d'autres substrats. En fait, il a souvent t n glig que dans son expos original de la th orie des radicaux libres du vieillissement, Harman a propos que la cible principale du stress oxydatif tait le syst me vasculaire et que de nombreux changements de vieillissement taient secondaires un change alt r travers les vaisseaux sanguins endommag s. Il existe une variabilit dans le vieillissement et la dur e de vie des populations d'esp ces g n tiquement identiques telles que les souris qui sont h berg es dans le m me environnement. De plus, l'h ritabilit de la dur e de vie dans les tudes sur les jumeaux humains est estim e seulement 25 % (bien qu'il y ait une plus forte contribution h r ditaire l'extr me long vit ). Ces deux observations indiquent qu'il est peu probable que la cause du vieillissement se situe uniquement dans le code ADN. D'autre part, des tudes g n tiques entreprises initialement chez le ver n matode C. elegans et, plus r cemment, chez des mod les allant de la levure la souris ont montr que la manipulation des g nes peut avoir des effets profonds sur le taux de vieillissement. Peut- tre de mani re surprenante, cela peut souvent tre g n r par la variabilit de g nes uniques, et pour certains m canismes g n tiques, il existe une tr s forte conservation volutive. Syndromes prog ro des g n tiques Il existe quelques tr s rares conditions g n tiques de vieillissement pr matur appel es syndromes prog ro des. Ces conditions r capitulent certaines, mais pas toutes, les maladies li es l' ge et les ph notypes s nescents. Ils sont principalement caus s par une alt ration du g nome et de la maintenance nucl aire. Ces syndromes sont les suivants : syndrome de Werner Il s'agit d'une affection autosomique r cessive caus e par une mutation du g ne WRN. Ce g ne code pour une h licase RecQ, qui d roule l'ADN la fois pour la r paration et la r plication. Il est g n ralement diagnostiqu l'adolescence, et il y a une apparition pr matur e de l'ath roscl rose, de l'ost oporose, des cancers et du diab te, avec un d c s avant l' ge de 50 ans. Syndrome de Hutchinson-Gilford Cela se produit g n ralement sous la forme d'une mutation non h r ditaire de novo dans le g ne de la lamin A (LMNA), conduisant une prot ine anormale appel e prog rine. LMNA est n cessaire pour la lame nucl aire, qui fournit un soutien structurel au noyau. Il y a des changements de d veloppement marqu s vidents dans la petite enfance avec l'apparition ult rieure de l'ath roscl rose, de l'insuffisance r nale et des caract ristiques semblables la scl rodermie et de la mort au cours de l'adolescence. Nanisme prog ro de Cela comprend un certain nombre de troubles autosomiques r cessifs avec des caract ristiques telles qu'une alt ration de la croissance neurologique, une photosensibilit (x rodermie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pigmentaire) et la mort pendant l'enfance. Ces troubles sont caus s par des mutations dans les g nes des prot ines de r paration de l'excision de l'ADN, ERCC-6 et ERCC-8. tudes de g nes chez les humains longue dur e de vie Les principaux g nes qui ont t syst matiquement associ s une long vit accrue dans les tudes de g nes candidats humains sont APOE et FOXO3A. L'apoE est une apoprot ine pr sente dans les chylomicrons, tandis que l'isoforme ApoE4 est un facteur de risque de maladie d'Alzheimer et de maladie cardiovasculaire, ce qui pourrait expliquer son association avec une dur e de vie r duite. FOXO3A est un facteur de transcription impliqu dans la voie insuline/IGF-I, et son homologue chez C. elegans, daf16, a un impact substantiel sur le vieillissement chez ces n matodes. Les tudes d'association l' chelle du g nome (GWAS) des centenaires ont confirm l'association de la long vit avec L'APOE. Les GWAS ont t utilis s pour identifier une gamme d'autres polymorphismes mononucl otidiques (SNP) qui pourraient tre associ s la long vit , y compris les SNP dans les g nes de la sirtuine et les g nes du syndrome prog ro de, LMNA et WRN. L'analyse de l'ensemble des g nes des tudes GWAS a montr que la voie de signalisation insuline/IGF-I et la voie d'entretien des t lom res sont associ es la long vit . Les personnes atteintes de nanisme de type Laron pr sentent un int r t particulier. Ces personnes ont des mutations dans le r cepteur de l'hormone de croissance, ce qui provoque une r sistance s v re l'hormone de croissance. Chez la souris, un knock-out similaire du r cepteur de l'hormone de croissance (souris GHRKO, souris Methuselah) est associ une dur e de vie extr mement longue. Par cons quent, les sujets atteints du syndrome de Laron ont t soigneusement tudi s et il a t constat qu'ils pr sentaient de tr s faibles taux de cancer et de diab te sucr et, ventuellement, une dur e de vie plus longue. Voies de d tection des nutriments De nombreux tres vivants ont volu pour r pondre aux p riodes de p nurie nutritionnelle et de famine en augmentant la r silience cellulaire et en retardant la reproduction jusqu' ce que l'approvisionnement alimentaire redevienne abondant. Cela augmente les chances de succ s reproductif et de survie de la prog niture. La p nurie alimentaire vie, souvent appel e restriction calorique (ou restriction alimentaire), augmente la dur e de vie et retarde le vieillissement chez de nombreux animaux, probablement en tant qu'effet secondaire non adaptatif de cette r ponse la famine. De nombreux g nes et voies qui r gulent la fa on dont les cellules r agissent un approvisionnement nutritionnel insuffisant ont t identifi s, initialement chez la levure et C. elegans. En g n ral, la manipulation de ces voies (par knock-out g n tique ou surexpression ou agonistes et antagonistes pharmacologiques) modifie les avantages du vieillissement de la restriction calorique et, dans certains cas, la dur e de vie des animaux suivant un r gime alimentaire normal. Ces voies sont toutes des commutateurs cellulaires tr s influents qui contr lent un large ventail de fonctions cl s, notamment la traduction des prot ines, l'autophagie, la fonction mitochondriale et la bio nerg tique, ainsi que le m tabolisme cellulaire des graisses, des prot ines et des glucides. La d couverte de ces voies de d tection des nutriments a conduit des cibles pour l'allongement pharmacologique de la dur e de vie. Les principales voies de d tection des nutriments qui influencent le vieillissement et les r ponses la restriction calorique sont les suivantes : SIRT1. Les sirtuines sont une classe d'histone d sac tylases qui inhibent l'expression des g nes. Le principal membre sensible aux nutriments de cette classe chez les mammif res est SIRT1. L'activit de SIRT1 est r gul e par des niveaux r duits de nicotinamide ad nine dinucl otide (NAD+), qui sont augment s lorsque les r serves d' nergie cellulaire sont puis es. Les cibles importantes en aval comprennent PGC1a et NRF2, qui agissent sur la biogen se mitochondriale. Cible de la rapamycine (TOR, ou mTOR chez les mammif res). mTOR est activ par des acides amin s cha ne ramifi e, fournissant un lien avec l'apport en prot ines alimentaires. C'est un complexe qui orchestre deux voies (TORC1 et TORC2). Les principales cibles en aval de mTOR pertinentes pour le vieillissement comprennent la prot ine de la scl rose tub reuse (TSC) et la 4EBP1, qui influencent la production de prot ines. AMP-Activated Protein Kinases L'AMPK est activ par des niveaux accrus d'AMP, qui refl tent l' tat nerg tique cellulaire. Signalisation de l'insuline et IGF-I/hormone de croissance. Ces deux voies sont g n ralement consid r es ensemble car elles sont les m mes chez les animaux inf rieurs et n'ont diverg que chez les animaux sup rieurs. L'insuline r pond l'apport en glucides. Une cible importante en aval de cette voie est un fa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cteur de transcription appel daf16 chez les vers et FOXO chez les mammif res et la mouche des fruits. G nes mitochondriaux La fonction mitochondriale est influenc e par des g nes situ s la fois dans les mitochondries (ADNmt) et dans le noyau. L'ADNmt est consid r comme ayant une origine procaryote et est hautement conserv dans tous les taxons. Il forme une boucle circulaire de 16 569 nucl otides chez l'homme. Le vieillissement est associ une fr quence accrue de mutations dans l'ADNmt en raison de sa forte exposition aux radicaux libres d riv s de l'oxyg ne et des machines de r paration de l'ADN relativement inefficaces. L'ADN nucl aire code environ 1000 1500 g nes pour la fonction mitochondriale, y compris les g nes impliqu s dans la phosphorylation oxydative, les voies m taboliques mitochondriales et les enzymes n cessaires la biogen se. On pense que ces g nes proviennent de l'ADNmt, mais qu'ils ont ensuite t transloc s dans le noyau, et contrairement aux g nes de l'ADNmt, leur s quence est stable avec le vieillissement. La manipulation g n tique des g nes mitochondriaux chez les animaux influence le vieillissement et la dur e de vie. Chez C. elegans, de nombreux mutants dont la fonction de la cha ne de transfert d' lectrons est d fectueuse ont une dur e de vie accrue. Les souris mutantes ADNmt, qui n'ont pas l'enzyme de relecture de l'ADNmt, ont augment les mutations de l'ADNmt et le vieillissement pr matur , tandis que la surexpression des prot ines de d couplage mitochondriales entra ne une dur e de vie plus longue. Chez l'homme, la variabilit h r ditaire de l'ADNmt est associ e des maladies (mitochondriopathies telles que la maladie de Leigh) et au vieillissement. Par exemple, chez les Europ ens, l'haplogroupe J de l'ADN mitochondrial (les haplogroupes sont des combinaisons de variants g n tiques qui existent dans des populations sp cifiques) est associ la long vit , et l'haplogroupe D est surrepr sent chez les centenaires asiatiques. Le vieillissement est une caract ristique intrins que de la vie humaine dont la manipulation fascine les humains depuis qu'ils ont pris conscience de leur propre existence. Des rapports r cents et la litt rature scientifique fa onnent une image o diff rents r gimes de restriction alimentaire et interventions d'exercice 94e-5 peuvent am liorer le vieillissement en bonne sant chez les animaux de laboratoire. Plusieurs interventions exp rimentales long terme (par exemple, le resv ratrol, la rapamycine, la spermidine, la metformine) peuvent ouvrir la voie des strat gies pharmacologiques correspondantes. tonnamment, la plupart des interventions efficaces sur le vieillissement propos es ne convergent que sur quelques voies mol culaires : la signalisation des nutriments, la prot ostase mitochondriale et la machinerie autophagique. La dur e de vie s'accompagne in vitablement d'un d clin fonctionnel, d'une augmentation constante d'une pl thore de maladies chroniques et, finalement, de la mort. Depuis des mill naires, l'humanit r ve de prolonger la fois la dur e de vie et la dur e de vie en bonne sant . Les pays d velopp s ont profit des am liorations m dicales et de leur transfert aux syst mes publics de soins de sant , ainsi que de meilleures conditions de vie d riv es de leur pouvoir socio- conomique, pour atteindre des augmentations remarquables de l'esp rance de vie au cours du si cle dernier. Aux tats-Unis, le pourcentage de la population g e de 65 ans ou plus devrait passer de 13 % en 2010 19,3 % en 2030. Cependant, la vieillesse reste le principal facteur de risque de troubles majeurs potentiellement mortels, et le nombre de personnes souffrant de maladies li es l' ge devrait presque doubler au cours des deux prochaines d cennies. La pr valence des pathologies li es l' ge repr sente une menace majeure ainsi qu'un fardeau conomique qui n cessite d'urgence des interventions efficaces. Les mol cules, les m dicaments et d'autres interventions susceptibles de ralentir les processus de vieillissement continuent de susciter l'int r t du grand public et des scientifiques de tous les domaines biologiques et m dicaux. Au cours des deux derni res d cennies, cet int r t s'est enracin dans le fait que de nombreux m canismes mol culaires sous-jacents au vieillissement sont interconnect s et li s aux voies qui causent des maladies, notamment le cancer et les troubles cardiovasculaires et neurod g n ratifs. Malheureusement, parmi les nombreuses interventions propos es sur le vieillissement, seules quelques-unes ont elles-m mes atteint un certain ge. Les r sultats manquent souvent de reproductibilit en raison d'un probl me inh rent simple : les interventions dans la recherche sur le vieillissement prennent toute une vie. Les exp riences qui durent toute la vie des mod les animaux sont susceptibles de d velopper des artefacts, ce qui augmente les possibilit s et les fen tres temporelles pour les divergences exp rimentales. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Certaines incoh rences sur le terrain d coulent de la surinterpr tation des mod les et des sc narios de raccourcissement de la dur e de vie comme tant li s au vieillissement acc l r . De nombreuses substances et interventions ont t revendiqu es comme anti-vieillissement tout au long de l'histoire et jusqu' aujourd'hui. Dans les sections suivantes, les interventions seront limit es celles qui r pondent aux crit res hautement s lectifs suivants : (1) promotion de la dur e de vie et/ou de la sant , (2) validation dans au moins trois organismes mod les et (3) confirmation par au moins trois laboratoires diff rents. Ces interventions comprennent (1) des r gimes de restriction calorique et de je ne, (2) certaines pharmacoth rapies (resv ratrol, rapamycine, spermidine, metformine) et (3) de l'exercice. Restriction calorique L'une des interventions les plus importantes et les plus robustes qui retarde le vieillissement est la restriction calorique. Ce r sultat a t enregistr chez les rongeurs, les chiens, les vers, les mouches, les levures, les singes et les procaryotes. La restriction calorique est d finie comme une r duction de l'apport calorique total, g n ralement d'environ 30 % et sans malnutrition. La restriction calorique r duit la lib ration de facteurs de croissance tels que l'hormone de croissance, l'insuline et l'IGF-I, qui sont activ s par les nutriments et dont il a t d montr qu'ils acc l rent le vieillissement et augmentent la probabilit de mortalit dans de nombreux organismes. Pourtant, les effets de la restriction calorique sur le vieillissement ont t d couverts pour la premi re fois par McCay en 1935 bien avant que les effets de ces hormones et facteurs de croissance sur le vieillissement ne soient reconnus. Les voies cellulaires qui m dient cette r ponse remarquable ont t explor es dans de nombreux mod les exp rimentaux. Il s'agit notamment des voies de d tection des nutriments (TOR, AMPK, insuline/IGF-I, sirtuines) et des facteurs de transcription (FOXO chez D. melanogaster et daf16 chez C. elegans). Le facteur de transcription Nrf2 semble conf rer la plupart des propri t s anticanc reuses de la restriction calorique chez la souris, m me s'il est dispensable de prolonger la dur e de vie. Deux tudes ont rapport les effets de la restriction calorique chez les singes avec des r sultats diff rents : une tude a observ une dur e de vie prolong e, tandis que l'autre ne l'a pas fait. Cependant, les deux tudes ont confirm que la restriction calorique augmente la dur e de vie en r duisant le risque de diab te, de maladies cardiovasculaires CHAPITRE 94e La biologie de la maladie du vieillissement et du cancer. Chez l'homme, la restriction calorique est associ e une augmentation de la dur e de vie et de la dur e de vie en bonne sant . Cela est d montr de la mani re la plus convaincante Okinawa, au Japon, o r side l'une des populations humaines les plus anciennes. Par rapport au reste de la population japonaise, les habitants d'Okinawa combinent g n ralement une quantit d'exercice quotidienne sup rieure la moyenne avec un apport alimentaire inf rieur la moyenne. Cependant, lorsque les familles d'Okinawa d m nagent au Br sil, elles adoptent un mode de vie occidental qui affecte la fois l'exercice et la nutrition, entra nant une augmentation du poids et une r duction de l'esp rance de vie de pr s de deux d cennies. Dans le projet Biosph re II, o les volontaires ont v cu ensemble pendant 24 mois en subissant une restriction calorique s v re impr vue, il y a eu des am liorations de l'insuline, de la glyc mie, de l'h moglobine glyqu e, du taux de cholest rol et de la pression art rielle - tous des r sultats qui devraient b n ficier la dur e de vie. La restriction calorique modifie de nombreux aspects du vieillissement humain qui pourraient influencer la dur e de vie, tels que le transcriptome, l' tat hormonal (en particulier l'IGF-I et les hormones thyro diennes), le stress oxydatif, l'inflammation, la fonction mitochondriale, l'hom ostasie du glucose et les facteurs de risque cardiom taboliques. Les modifications pig n tiques sont une cible mergente pour la restriction calorique. Il convient de noter que le maintien de la restriction calorique et l' vitement de la malnutrition sont non seulement difficiles chez l'homme, mais sont galement li s des effets secondaires importants. Par exemple, une r duction prolong e de l'apport calorique peut diminuer la fertilit et la libido, nuire la cicatrisation des plaies, r duire le potentiel de lutte contre les infections et entra ner une am norrh e et une ost oporose. Bien que l'ob sit extr me (indice de masse corporelle [IMC] >35) entra ne une augmentation de 29 % du risque de d c s, les personnes ayant un IMC en surpoids semblent avoir une mortalit r duite, du moins dans les tudes de population sur des sujets d' ge moyen et plus g s. Les personnes ayant un IMC en surpoids semblent plus capables de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | contrer et de r agir aux maladies, aux traumatismes et aux infections, tandis que la restriction calorique nuit la gu rison et aux r ponses immunitaires. D'autre part, l'IMC est un d nominateur insuffisant de la composition du corps et de la graisse corporelle. Un athl te bien entra n peut avoir un IMC similaire celui d'une personne en surpoids en raison de la densit musculaire plus lev e. Le rapport taille/hanches est un bien meilleur indicateur de la graisse corporelle et un excellent et rigoureux pr dicteur du risque de d c s par maladie cardiovasculaire : plus le rapport taille/hanches est faible, plus le risque est faible. JE NE P RIODIQUE Comment la restriction calorique peut-elle tre traduite chez l'homme d'une mani re socialement et m dicalement r alisable ? Toute une s rie de r gimes de je ne p riodiques s'affirment comme des strat gies appropri es, parmi lesquelles le r gime de je ne altern , le r gime de je ne intermittent cinq :deux et un je ne de 48 heures une ou deux fois par mois. Le je ne p riodique est psychologiquement plus viable, ne pr sente pas certains des effets secondaires n gatifs et ne s'accompagne que d'une perte de poids minimale. Il est frappant de constater que de nombreuses cultures mettent en uvre des rituels de je ne p riodiques, par exemple les bouddhistes, les chr tiens, les hindous, les juifs, les musulmans et certaines religions animistes africaines. On pourrait supposer qu'un avantage s lectif des populations jeun par rapport aux populations non jeun est conf r par les attributs favorables la sant des routines religieuses qui limitent p riodiquement l'apport calorique. En effet, plusieurs l ments de preuve indiquent que les r gimes de je ne intermittent exercent des effets anti-vieillissement. Par exemple, une am lioration de la morbidit et de la long vit a t observ e chez les r sidents espagnols en soins infirmiers domicile qui ont suivi un je ne un jour sur deux. M me les rats soumis un je ne d'un jour sur deux vivent jusqu' 83 % plus longtemps que les animaux t moins normalement nourris, et une p riode de je ne de 24 heures tous les 4 jours est suffisante pour prolonger la dur e de vie Des cycles de je ne et d'alimentation r p t s peuvent contourner les effets secondaires n gatifs d'une restriction calorique soutenue. Cette strat gie peut m me produire des effets malgr une suralimentation extr me pendant les p riodes sans je ne. Dans une exp rience spectaculaire, les souris nourries avec un r gime riche en graisses d'une mani re limit e dans le temps, c'est- -dire avec des pauses de je ne r guli res, ont montr des marqueurs d'inflammation r duits et pas de foie gras et taient minces par rapport aux souris avec une consommation calorique totale quivalente mais ad libitum. D'un point de vue volutif, ce type de r gime alimentaire peut refl ter l'adaptation des mammif res la disponibilit de la nourriture : suralimentation en p riode de disponibilit des nutriments (par exemple, apr s un succ s de chasse) et famine entre les deux. C'est ainsi que vivent aujourd'hui certains peuples autochtones qui ont vit les modes de vie occidentaux ; ceux qui ont t tudi s pr sentent des signes limit s de maladies induites par l' ge telles que le cancer, la neurod g n rescence, le diab te, les maladies cardiovasculaires et l'hypertension. Le je ne exerce des effets b n fiques sur la sant en minimisant le risque de d velopper des maladies li es l' ge, notamment l'hypertension, la neurod g n rescence, le cancer et les maladies cardiovasculaires. La r percussion la plus efficace et la plus rapide du je ne est la r duction de l'hypertension. Deux semaines de je ne l'eau seule ont entra n une pression art rielle inf rieure 120/80 mmHg chez 82 % des sujets souffrant d'hypertension limite. Dix jours de je ne ont gu ri tous les patients hypertendus qui avaient d j pris des m dicaments antihypertenseurs. Le je ne p riodique att nue les cons quences de nombreuses maladies neurod g n ratives li es l' ge (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, maladie de Huntington et d mence frontotemporale, mais pas la scl rose lat rale amyotrophique dans les mod les murins). Les cycles de je ne sont aussi efficaces que la chimioth rapie contre certaines tumeurs chez la souris. En combinaison avec la chimioth rapie, le je ne prot geait les souris contre les effets secondaires n gatifs des m dicaments chimioth rapeutiques, tout en am liorant leur efficacit contre les tumeurs. La combinaison du je ne et de la chimioth rapie a rendu 20 60 % des souris exemptes de cancer lorsqu'elles ont t inocul es avec des tumeurs tr s agressives comme le glioblastome ou les tumeurs pancr atiques, qui ont une mortalit de 100 % m me avec la chimioth rapie. Cette approche a t tent e chez des personnes pr sentant des signes de r duction de la toxicit de la chimioth rapie. Interventions pharmacologiques pour retarder le vieillissement et augmenter |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la dur e de vie Pratiquement toutes les personnes ob ses savent qu'une perte de poids stable r duira leur risque lev de maladie cardiom tabolique et am liorera leur survie globale, mais seulement 20 % des personnes en surpoids sont capables de perdre 10 % de leur poids pendant une p riode d'au moins 1 an. M me chez les personnes les plus motiv es (comme les copains qui tentent d lib r ment une restriction calorique long terme afin de prolonger leur vie), la restriction calorique long terme est extr mement difficile. Ainsi, l'accent a t mis sur la possibilit de d velopper des m dicaments qui reproduisent les effets b n fiques de la restriction calorique sans avoir besoin de r duire l'apport alimentaire ( CR-mim tiques , Fig. 94e-5) : Resv ratrol. Le resv ratrol, un agoniste de SIRT1, est un polyph nol que l'on retrouve dans le raisin et dans le vin rouge. Le potentiel du resv ratrol pour favoriser la dur e de vie a d'abord t identifi chez la levure, et il a acquis une renomm e depuis, du moins en partie parce qu'il pourrait tre responsable du paradoxe fran ais selon lequel le vin r duit certains des risques cardiom taboliques d'un r gime riche en graisses. Il a t rapport que le resv ratrol augmentait la dur e de vie de nombreuses esp ces d'ordre inf rieur telles que les levures, les mouches des fruits, les vers et les souris suivant un r gime riche en graisses. Chez les singes nourris avec une alimentation riche en sucre et en graisse, le resv ratrol a eu des r sultats b n fiques li s l'inflammation et aux param tres cardiom taboliques. Certaines tudes chez l'homme ont galement montr des am liorations de la fonction cardiom tabolique, tandis que d'autres ont t n gatives. Des tudes d'expression g nique chez l'animal et l'homme r v lent que le resv ratrol imite certains des changements m taboliques et d'expression g nique de la restriction calorique. Resv ratrolRapamycineSpermidineHOOOOOOOOHOOOHONMetformineNHNHNNH2NHHOOHOHH2NNH2HNFIGURE 94e-5 Structures chimiques de quatre agents (resv ratrol, rapamycine, spermidine et metformine) dont il a t d montr qu'elles retardent le vieillissement dans des mod les animaux exp rimentaux. Rapamycine La rapamycine, un inhibiteur de mTOR, a t d couverte l'origine sur l' le de P ques (Rapa Nui ; d'o son nom) en tant que s cr tion bact rienne aux propri t s antibiotiques. Avant son immersion dans le domaine de l'anti-vieillissement, la rapamycine avait d j une longue carri re en tant qu'immunosuppresseur et chimioth rapeutique du cancer chez l'homme. La rapamycine prolonge la dur e de vie de tous les organismes test s jusqu' pr sent, y compris les levures, les mouches, les vers et les souris. Cependant, l'utilit potentielle de la rapamycine pour l'allongement de la dur e de vie humaine est susceptible d' tre limit e par des effets ind sirables li s l'immunosuppression, la cicatrisation des plaies, la prot inurie et l'hypercholest rol mie, entre autres. Une autre strat gie peut tre l'alimentation intermittente la rapamycine, qui s'est av r e augmenter la dur e de vie de la souris. Spermidine La spermidine est une polyamine physiologique qui induit une prolongation de la dur e de vie m di e par l'autophagie chez les levures, les mouches et les vers. Les taux de spermidine diminuent au cours de la vie de pratiquement tous les organismes, y compris les humains, l'exception tonnante des centenaires. L'administration orale de spermidine et la r gulation la hausse de la production de polyamine bact rienne dans l'intestin conduisent toutes deux une prolongation de la dur e de vie dans des mod les de souris courte dur e de vie. La spermidine s'est galement av r e avoir des effets b n fiques sur la neurod g n rescence, probablement en augmentant la transcription des g nes impliqu s dans l'autophagie. La M tformine La metformine, un activateur de l'AMPK, est un biguanide d'abord isol du lilas fran ais qui est largement utilis pour le traitement du diab te sucr de type 2. La metformine diminue la glucon ogen se h patique et augmente la sensibilit l'insuline. La metformine a d'autres actions, notamment l'inhibition de mTOR et du complexe mitochondrial I et l'activation du facteur de transcription SKN-1/Nrf2. La metformine augmente la dur e de vie de diff rentes souches de souris, y compris les souches de souris femelles pr dispos es une incidence lev e de tumeurs mammaires. Au niveau biochimique, la suppl mentation en metformine est associ e une r duction des dommages oxydatifs et de l'inflammation et imite certains des changements d'expression g nique observ s avec la restriction calorique. Exercice et activit physique Chez les humains et les animaux, l'exercice r gulier r duit le risque de morbidit et de mortalit . tant donn que les maladies cardiovasculaires sont la cause dominante du vieillissement chez l'homme mais pas chez la souris, les effets sur la sant humaine peuvent tre encore |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | plus forts que ceux observ s dans les exp riences sur la souris. Une augmentation de la capacit d'exercice a robie, qui diminue au cours du vieillissement, est associ e des effets favorables sur la pression art rielle, les lipides, la tol rance au glucose, la densit osseuse et la d pression chez les personnes g es. De m me, l'entra nement physique prot ge contre les troubles du vieillissement tels que les maladies cardiovasculaires, le diab te sucr et l'ost oporose. L'exercice est le seul traitement qui peut pr venir ou m me inverser la sarcop nie (atrophie musculaire li e l' ge). M me des niveaux mod r s ou faibles d'exercice 94e-7 (30 min de marche par jour) ont des effets protecteurs significatifs chez les sujets ob ses. Chez les personnes g es, il a t constat que l'activit physique r guli re augmentait la dur e de la vie autonome. Tout en favorisant clairement la sant et donc la qualit de vie, l'exercice r gulier ne prolonge pas la dur e de vie. De plus, la combinaison de l'exercice avec la restriction calorique n'a aucun effet additif sur la dur e de vie maximale chez les rongeurs. D'autre part, le je ne d'un jour sur deux avec de l'exercice est plus b n fique pour la masse musculaire que les traitements simples seuls. Chez les humains non ob ses, l'exercice associ une restriction calorique a des effets synergiques sur la sensibilit l'insuline et l'inflammation. Du point de vue de l' volution, les r ponses la faim et l'exercice sont li es : lorsque la nourriture est rare, une activit accrue est n cessaire pour chasser et cueillir. Horm se Le terme horm se d crit les effets protecteurs, premi re vue paradoxiques, conf r s par l'exposition de faibles doses de facteurs de stress ou de toxines (ou comme l'a d clar Nietzsche, ce qui ne le tue pas le rend plus fort ). Les r ponses adaptatives au stress provoqu es par des agents nocifs (chimiques, thermiques ou radioactifs) pr conditionnent un organisme, le rendant r sistant des doses ult rieures plus lev es et autrement mortelles du m me d clencheur. Il a t constat que les facteurs de stress h morragiques influencent le vieillissement et la dur e de vie, probablement en augmentant la r silience cellulaire aux facteurs susceptibles de contribuer au vieillissement, tels que le stress oxydatif. Les cellules de levure qui ont t expos es de faibles doses de stress oxydatif pr sentent une r ponse antistress marqu e qui inhibe la mort apr s une exposition des doses mortelles d'oxydants. Lors du pr conditionnement isch mique chez l'homme, de courtes p riodes d'isch mie prot gent le cerveau et le c ur contre une privation plus s v re d'oxyg ne et le stress oxydatif induit par la reperfusion. De m me, l'exposition permanente et p riodique divers facteurs de stress peut inhiber ou retarder le processus de vieillissement. Conform ment ce concept, la chaleur ou des doses l g res de stress oxydatif peuvent entra ner une prolongation de la dur e de vie chez C. elegans. La restriction calorique peut galement tre consid r e comme un type de stress horm tique qui entra ne l'activation de facteurs de transcription antistress (Rim15, Gis1 et Msn2/Msn4 chez la levure et FOXO chez les mammif res) qui am liorent l'expression des facteurs de pi geage des radicaux libres et des prot ines de choc thermique. Les cliniciens doivent comprendre la biologie du vieillissement afin de mieux g rer les personnes g es maintenant. De plus, il est urgent de d velopper des strat gies bas es sur la biologie du vieillissement qui retardent le vieillissement, r duisent ou retardent l'apparition de troubles li s l' ge et augmentent la dur e de vie fonctionnelle et la sant des g n rations futures. Des interventions li es aux interventions nutritionnelles et aux m dicaments qui agissent sur les voies de d tection des nutriments sont en cours de d veloppement et, dans certains cas, sont d j l' tude chez l'homme. Il faut d terminer si ces interventions sont universellement efficaces ou si des besoins sp cifiques une esp ce ou un individu doivent tre d termin s. CHAPITRE 94e La biologie du vieillissement 95e-1 CHAPITRE 95e Besoins nutritionnels et valuation alimentaire Johanna Dwyer Les nutriments sont des substances qui ne sont pas synth tis es en quantit s suffisantes dans le corps et doivent donc tre fournies par le r gime alimentaire. Les besoins nutritionnels des groupes de personnes en bonne sant ont t d termin s. Les combinaisons de prot ines v g tales qui se compl tent en valeur biologique ou les combinaisons de prot ines animales et v g tales peuvent augmenter la valeur biologique et r duire les besoins en prot ines totales. Chez les personnes en bonne sant ayant une alimentation ad quate, le moment de l'apport en prot ines au cours de la journ e a peu d'effet. Les besoins en prot ines augmentent pendant la croissance, la grossesse, l'allaitement et la r adaptation apr s une blessure ou une malnutrition. La |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tol rance aux prot ines alimentaires est diminu e dans l'insuffisance r nale (avec une ur mie cons quente) et dans l'insuffisance h patique. Un apport normal en prot ines peut pr cipiter une enc phalopathie chez les patients atteints de cirrhose du foie. 95e PARTIE 6 : Nutrition et perte de poids exp rimentalement. L'absence de nutriments essentiels entra ne une alt ration de la croissance, un dysfonctionnement des organes et une incapacit maintenir l' quilibre azot ou un tat ad quat des autres nutriments. Pour une bonne sant , nous avons besoin de nutriments nerg tiques (prot ines, mati res grasses et glucides), de vitamines, de min raux et d'eau. Les besoins en nutriments organiques comprennent 9 acides amin s essentiels, plusieurs acides gras, du glucose, 4 vitamines liposolubles, 10 vitamines hydrosolubles, des fibres alimentaires et de la choline. Plusieurs substances inorganiques, dont 4 min raux, 7 oligo- l ments, 3 lectrolytes et les l ments ultra-traces, doivent galement tre fournies par l'alimentation. Les quantit s de nutriments essentiels dont les individus ont besoin diff rent selon l' ge et l' tat physiologique. Les nutriments conditionnellement essentiels ne sont pas n cessaires dans l'alimentation, mais doivent tre fournis aux personnes qui ne les synth tisent pas en quantit s ad quates, telles que celles pr sentant des d fauts g n tiques, celles pr sentant des affections pathologiques telles qu'une infection ou un traumatisme ayant des implications nutritionnelles, et les nourrissons immatures sur le plan du d veloppement. Par exemple, l'inositol, la taurine, l'arginine et la glutamine peuvent tre n cessaires aux nourrissons pr matur s. De nombreux autres compos s organiques et inorganiques pr sents dans les aliments, tels que les pesticides et le plomb, ont galement des effets sur la sant . BESOINS ESSENTIELS EN NUTRIMENTS nergie Pour que le poids reste stable, l'apport nerg tique doit correspondre la production d' nergie. Les principales composantes de la production d' nergie sont la d pense nerg tique au repos (REE) et l'activit physique ; les composantes mineures comprennent le co t nerg tique de la m tabolisation des aliments (effet thermique des aliments ou action dynamique sp cifique) et la thermogen se par frissons (par exemple, la thermogen se induite par le froid). L'apport nerg tique moyen est d'environ2600 kcal/j pour les hommes am ricains et d'environ1800 kcal/j pour les femmes am ricaines, bien que ces estimations varient en fonction de la taille du corps et du niveau d'activit . Les formules d'estimation approximative des REE sont utiles pour valuer les besoins nerg tiques d'une personne dont le poids est stable. Ainsi, pour les m les, REE = 900 + 10m, et pour les femelles, REE = 700 + 7m, o m est la masse en kilogrammes. Le REE calcul est ensuite ajust en fonction du niveau d'activit physique en multipliant par 1,2 pour les personnes s dentaires, 1,4 pour les personnes mod r ment actives ou 1,8 pour les personnes tr s actives. Le chiffre final, le besoin nerg tique estim (EER), fournit une approximation des besoins caloriques totaux dans un tat de bilan nerg tique pour une personne d'un certain ge, sexe, poids, taille et niveau d'activit physique. Pour une discussion plus approfondie de l' quilibre nerg tique dans la sant et la maladie, voir le chapitre 97. Prot ines Les prot ines alimentaires sont constitu es d'acides amin s essentiels et non essentiels qui sont n cessaires la synth se des prot ines. Les neuf acides amin s essentiels sont l'histidine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la m thionine/ cystine, la ph nylalanine/tyrosine, la thr onine, le tryptophane et la valine. Certains acides amin s, tels que l'alanine, peuvent galement tre utilis s pour l' nergie et la glucon ogen se. Lorsque l'apport nerg tique est insuffisant, l'apport en prot ines doit tre augment , car les acides amin s ing r s sont d tourn s vers les voies de synth se et d'oxydation du glucose. En cas de privation nerg tique extr me, une malnutrition prot ino-calorique peut s'ensuivre (chap. 97). Pour les adultes, l'apport nutritionnel recommand (ANR) en prot ines est d'environ 0,6 g/kg de masse corporelle souhaitable par jour, en supposant que les besoins nerg tiques sont satisfaits et que la prot ine a une valeur biologique relativement lev e. Les recommandations actuelles pour une alimentation saine exigent au moins 10 14 % de calories provenant des prot ines. La plupart des r gimes am ricains fournissent au moins ces quantit s. La valeur biologique a tendance tre la plus lev e pour les prot ines animales, suivies des prot ines des l gumineuses (haricots), des c r ales (riz, bl , ma s) et des racines. Mati res grasses et glucides Les mati res grasses sont une source d' nergie concentr e et constituent, en moyenne, 34 % des calories dans l'alimentation am ricaine. Cependant, pour une sant optimale, l'apport en mati res gra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sses ne doit pas d passer 30 % des calories. Les graisses satur es et les graisses trans doivent tre limit es <10 % des calories et les graisses polyinsatur es <10 % des calories, les graisses monoinsatur es repr sentant le reste de l'apport en graisses. Au moins 45 55 % des calories totales doivent provenir de glucides. Le cerveau a besoin d'environ100 g de glucose par jour pour le carburant ; d'autres tissus utilisent environ 50 g/j. Certains tissus (par exemple, le cerveau et les globules rouges) d pendent du glucose fourni par voie exog ne ou par prot olyse musculaire. Au fil du temps, des adaptations des besoins en glucides sont possibles pendant les tats hypocaloriques. Comme les graisses (9 kcal/g), les glucides (4 kcal/g) et les prot ines (4 kcal/g), l'alcool ( thanol) fournit de l' nergie (7 kcal/g). Toutefois, il n'est pas. Eau Pour les adultes, 1 1,5 ml d'eau par kilocalorie de d pense nerg tique est suffisant dans des conditions habituelles pour permettre des variations normales de l'activit physique, de la transpiration et de la charge en solut s du r gime alimentaire. Les pertes d'eau comprennent 50 100 mL/j dans les selles ; 500 1000 mL/j par vaporation ou expiration ; et, en fonction de la charge en solut r nal, 1000 mL/j dans l'urine. Si les pertes externes augmentent, les apports doivent augmenter en cons quence pour viter la sous-hydratation. La fi vre augmente les pertes d'eau d'environ200 ml/j par C ; les pertes diarrh iques varient mais peuvent atteindre 5 L/j en cas de diarrh e s v re. La transpiration abondante, l'exercice vigoureux et les vomissements augmentent galement les pertes d'eau. Lorsque la fonction r nale est normale et que les apports en solut s sont ad quats, les reins peuvent s'adapter une augmentation de l'apport en eau en excr tant jusqu' 18 L d'exc s d'eau par jour (chap. 404). Cependant, les d bits urinaires obligatoires peuvent compromettre l' tat d'hydratation lorsqu'il y a une consommation d'eau insuffisante ou lorsque les pertes augmentent en cas de maladie ou de l sions r nales. Les nourrissons ont des besoins lev s en eau en raison de leur grand rapport surface/volume, de leur incapacit communiquer leur soif et de la capacit limit e du rein immature g rer des charges lev es de solut s r naux. L'augmentation des besoins en eau pendant la grossesse est d'environ30 ml/j. Pendant la lactation, la production de lait augmente les besoins quotidiens en eau de sorte qu'environ1000 ml d'eau suppl mentaire sont n cessaires, soit 1 ml pour chaque millilitre de lait produit. Une attention particuli re doit tre accord e aux besoins en eau des personnes g es, qui ont une eau corporelle totale r duite et une sensation de soif mouss e et sont plus susceptibles de prendre des m dicaments tels que des diur tiques. Autres nutriments Voir le chapitre 96e pour des descriptions d taill es des vitamines et des oligo- l ments. Heureusement, la vie et le bien- tre humains peuvent tre maintenus dans une fourchette assez large pour la plupart des nutriments. Cependant, la capacit d'adaptation n'est pas infinie - trop, ainsi que trop peu, l'apport d'un nutriment peut avoir des effets ind sirables ou alt rer les avantages pour la sant conf r s par un autre nutriment. Par cons quent, des recommandations de r f rence concernant les apports nutritionnels ont t labor es pour guider la pratique clinique. Ces estimations quantitatives des apports en nutriments sont collectivement appel es apports nutritionnels de r f rence (ANREF). Les ANREF ont supplant les ANR - les valeurs de r f rence uniques utilis es aux tats-Unis jusqu'au d but des ann es 1990. Les ANREF comprennent les besoins moyens estim s (Ear) en nutriments ainsi que d'autres valeurs de r f rence utilis es pour la planification alimentaire pour les individus : la RDA, l'apport ad quat (AI) et la valeur sup rieure tol rable Vitamine A Vitamine C Vitamine D Vitamine E Vitamine Thiamine Riboflavine Niacine Vitamine B6 Folate Vitamine B12 Groupe de la biotine choline pantoth nique ( g/j)a (mg/j) ( g/j)b,c (mg/j)d K ( g/j) (mg/j) (mg/j) (mg/j)e (mg/j) ( g/j)f ( g/j) Acide (mg/j) ( g/j) (mg/j)g Naissance 400* 40* 10 4* 2,0* 0,2* 0,3* 2* 0,1* 65* 0,4* 1,7* 5* 125* 6 mois 6 12 mois 500* 50* 10 5* 2,5* 0,3* 0,4* 4* 0,3* 80* 0,5* 1,8* 6* 150* 1 3 ans 300 1515 6 30* 0,5 0,5 6 0,5 150 0,9 2* 8* 200* 4 8 ans 400 2515 7 55* 0,6 0,6 8 0,6 200 1,2 3* 12* 250* Hommes 9 13 ans 600 4515 11 60* 0,9 0,9 12 1,0 300 1,8 4* 20* 375* 14 18 ans 900 7515 15 75* 1,2 1,3 16 1,3 400 2,4 5* 25* 550* 19 30 ans 900 9015 15 120* 1,2 1,3 16 1,3 400 2,4 5* 30* 550* 31 50 ans 900 9015 15 120* 1,2 1,3 16 1,3 400 2,4 5* 30* 550* 51 70 ans 900 9015 15 120* 1,2 1,3 16 1,7 400 2,4 h 5* 30* 550* >70 ans 900 9020 15 120* 1,2 1,3 16 1,7 400 2,4 h 5* 30* 550* Femmes 9 13 ans 600 4515 11 60* 0,9 0,9 12 1,0 300 1,8 4* 20* 375* 14 18 ans 700 6515 15 75* 1,0 1,0 14 1,2 400i 2,4 5* 25* 400* 19 30 ans 700 7515 15 90* 1 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ,1 1,1 14 1,3 400i 2,4 5* 30* 425* 31 50 ans 700 7515 15 90* 1,1 1,1 14 1,3 400i 2,4 5* 30* 425* 51 70 ans 700 7515 15 90* 1,1 1,1 14 1,5 400 2,4h 5* 30* 425* >70 ans 700 7520 15 90* 1,1 1,1 14 1,5 400 2,4h 5* 30* 425* Femmes enceintes 14 18 ans 750 8015 15 75* 1,4 1,4 18 1,9 600j 2,6 6* 30* 450* 19 30 ans 770 8515 15 90* 1,4 1,4 18 1,9 600j 2,6 6* 30* 450* 31 50 ans 770 8515 15 90* 1,4 1,4 18 1,9 600j 2,6 6* 30* 450* Femmes allaitantes 14 18 ans 1200 115 15 19 75* 1,4 1,6 17 2,0 500 2,8 7* 35* 550* 19 30 ans 1 300 120 15 19 90* 1,4 1,6 17 2,0 500 2,8 7* 35* 550* 31 50 ans 1 300 120 15 19 90* 1,4 1,6 17 2,0 500 2,8 7* 35* 550* Remarque : Ce tableau (tir des rapports DRI ; voir www.nap.edu) pr sente les apports nutritionnels recommand s (ANR) en caract res gras et les apports ad quats (AS) en caract res ordinaires suivis d'un ast risque (*). Un ANR est le niveau d'apport alimentaire quotidien moyen suffisant pour r pondre aux besoins nutritionnels de presque tous les individus en bonne sant (97-98 %) dans un groupe. Le RDA est calcul partir d'un besoin moyen estim (Ear). Si des preuves scientifiques suffisantes ne sont pas disponibles pour tablir une EAR et donc pour calculer une ANR, une IA est g n ralement d velopp e. Pour les nourrissons allait s en bonne sant , une IA est l'apport moyen. L'IA pour d'autres groupes sp cifiques l' tape de la vie et au sexe est cens e couvrir les besoins de tous les individus en bonne sant de ces groupes, mais le manque de donn es ou l'incertitude dans les donn es rend impossible de sp cifier avec confiance le pourcentage d'individus couverts par cet apport. aAs quivalents d'activit r tinol (ARA). 1 RAE = 1 g de r tinol, 12 g de -carot ne, 24 g d' -carot ne ou 24 g de -cryptoxanthine. Le RAE pour les carot no des de provitamine A alimentaire est deux fois sup rieur l' quivalent r tinol (RE), alors que le RAE pour la vitamine A pr form e est le m me que le RE. bAs chol calcif rol. 1 g de chol calcif rol = 40 UI de vitamine D. cSous l'hypoth se d'une lumi re solaire minimale. dAs -tocoph rol. L' -tocoph rol comprend le RRR- -tocoph rol, la seule forme d' -tocoph rol naturellement pr sente dans les aliments, et les formes 2R-st r oisom res de l' -tocoph rol (RRR-, RSR-, RRS- et RSS- -tocoph rol) pr sentes dans les aliments enrichis et les suppl ments. Il n'inclut pas les formes 2S-st r oisom res de l' -tocoph rol (SRR-, SSR-, SRS- et SSS- -tocoph rol) galement pr sentes dans les aliments et suppl ments enrichis. eAs quivalents de niacine (NE). 1 mg de niacine = 60 mg de tryptophane ; 0 6 mois = niacine pr form e (pas NE). fAs quivalents folates alimentaires (EFD). 1 DFE = 1 g de folate alimentaire = 0,6 g d'acide folique provenant d'aliments enrichis ou en suppl ment consomm avec de la nourriture = 0,5 g d'un suppl ment pris jeun. gBien que des AS aient t d finies pour la choline, il existe peu de donn es pour valuer si un apport alimentaire en choline est n cessaire tous les stades du cycle de vie, et il se peut que les besoins en choline puissent tre satisfaits par synth se endog ne certains de ces stades. hParce que 10 30% des personnes g es peuvent malabsorber la B12 li e la nourriture, il est conseill aux personnes de plus de 50 ans de respecter leur ANR principalement en consommant des aliments enrichis en B12 ou un suppl ment contenant de la B12. iAu vu des preuves tablissant un lien entre un apport insuffisant en folate et des anomalies du tube neural chez le f tus, il est recommand que toutes les femmes capables de devenir enceintes consomment 400 g de folate provenant de suppl ments ou d'aliments enrichis en plus la consommation de folate alimentaire provenant d'une alimentation vari e. jIl est suppos que les femmes continueront consommer 400 g de suppl ments ou d'aliments enrichis jusqu' ce que leur grossesse soit confirm e et qu'elles entrent en soins pr natals, ce qui se produit g n ralement apr s la fin de la p riode p riconceptionnelle - le moment critique pour la formation du tube neural. Source : Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academies (http://www.iom.edu/Activities/Nutrition/SummaryDRIs/DRI-Tables.aspx). niveau (UL). Les ANREF comprennent galement le maintien acceptable de la distribution des macronutriments des r serves corporelles de nutriments ; ou, si disponible, les plages de quantit s (AMDR) pour les prot ines, les graisses et les glucides. Les ANREF actuels d'un nutriment qui minimise le risque de maladie d g n rative chronique. pour les vitamines et les l ments sont fournis dans les tableaux 95e-1 et 95e-2, Les efforts actuels se concentrent sur cette derni re variable, mais les marqueurs pertinents sont souvent respectivement. Le tableau 95e-3 fournit les ANREF pour l'eau et les macronutriments. ne sont pas disponibles. Les EER sont discut es au chapitre 97 sur le bilan nerg tique de la sant et L'EAR est la quantit d'un nutriment estim e ad quate |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pour la maladie. la moiti des individus en bonne sant d'un ge et d'un sexe sp cifiques. Les types de preuves et de crit res utilis s pour tablir les besoins en nutriments varient Besoins moyens estim s Lorsque les manifestations florides de la par nutriment, ge et groupe physiologique. L'OREILLE n'est pas une maladie de carence alimentaire classique efficace telle que le rachitisme (carence en vita-estimation de l'ad quation des nutriments chez les individus car il s'agit d'une m diane D et de calcium), le scorbut (carence en vitamine C), les besoins en x rophtalmie pour un groupe ; 50 % des individus d'un groupe tombent en dessous (carence en vitamine A) et la malnutrition prot ino-calorique taient des besoins et 50 % tombent au-dessus. Ainsi, une personne avec un apport habituel mon, l'ad quation des nutriments a t d duite de l'absence de leur clinique l'OREILLE a un risque de 50% d'apport insuffisant. PAR CES MOTIFS, Plus tard, il a t constat que les changements biochimiques et autres taient des normes videntes, d crites ci-dessous, sont plus utiles des fins cliniques. bien avant que la d ficience ne devienne cliniquement apparente. Par cons quent, les crit res d'ad quation sont maintenant bas s sur des marqueurs biologiques lorsqu'ils recommandent des apports nutritionnels. L'ARD est le r gime alimentaire quotidien moyen disponible. La priorit est donn e au niveau d'apport biochimique, physiologique et sensible qui r pond aux besoins nutritionnels de presque tous les tests sains ou comportementaux qui refl tent les changements pr coces dans les processus r glementaires ; personnes d'un sexe, d'un ge, d'un stade de vie ou d'un tat physiologique sp cifique Naissance 6 200* 0,2* 200* 0,01* 110* 0,27* 30* 0,003* 2* 100* 15* 2* 0,4* 0,12* 0,18* mois 6 12 mois 260* 5,5* 220* 0,5* 130* 11 75* 0,6* 3* 275* 20* 3 0,7* 0,37* 0,57* Enfants 1 3 ans 700 11* 340 0,7* 907 80 1,2* 17 460 203 3,0* 1,0* 1,5* 4 8 ans 1000 15* 440 1* 90 10 130 1,5* 22 500 305 3,8* 1,2* 1,9* Hommes 9 13 ans 1300 25* 700 2* 120 8 240 1,9* 34 1250 408 4,5* 1,5* 2,3* 14 18 ans 1300 35* 890 3* 150 11 410 2,2* 43 1250 55 11 4,7* 1,5* 2,3* 19 30 ans 35* 900 4* 150 8 400 2,3* 45 700 5511 4,7* 1,5* 2,3* 31 50 y 1000 35* 900 4* 150 8 420 2,3* 45 700 5511 4,7* 1,5* 2,3* 51 70 y 1000 30* 900 4* 150 8 420 2,3* 45 700 5511 4,7* 1,3* 2,0* >70 y 1200 30* 900 4* 150 8 420 2,3* 45 700 5511 4,7* 1,2* 1,8* Femmes 9 13 ans 1300 21* 700 2* 120 8 240 1,6* 34 1250 408 4,5* 1,5* 2,3* 14 18 ans 1300 24* 890 3* 150 15 360 1,6* 43 1250 559 4,7* 1,5* 2,3* 19 30 ans 1000 25* 900 3* 150 18 310 1.8* 45 700 558 4.7* 1.5* 2.3* 31 50 y 1000 25* 900 3* 150 18 320 1.8* 45 700 558 4.7* 1.5* 2.3* 51 70 y 1200 20* 900 3* 150 8 320 1.8* 45 700 558 4.7* 1,3* 2,0* >70 ans 1200 20* 900 3* 150 8 320 1,8* 45 700 558 4,7* 1,2* 1,8* Femmes enceintes 14 18 ans 1300 29* 1000 3* 220 27 400 2,0* 50 1250 60 12 4,7* 1,5* 2,3* 19 30 ans 1000 30* 1000 3* 220 27 350 2.0* 50 700 6011 4.7* 1.5* 2.3* 31 50 y 1000 30* 1000 3* 220 27 360 2.0* 50 700 6011 4.7* 1.5* 2.3* Femmes allaitantes 14 18 y 1300 44* 1300 3* 290 10 360 2,6* 50 1250 70 13 5,1* 1,5* 2,3* 19 30 ans 1000 45* 1300 3* 290 9 310 2,6* 50 700 7012 5,1* 1,5* 2,3* 31 50 ans 1000 45* 1300 3* 290 9 320 2,6* 50 700 7012 5,1* 1,5* 2,3* Remarque : Ce tableau (tir des rapports DRI ; voir www.nap.edu) pr sente les apports nutritionnels recommand s (ANR) en caract res gras et les apports ad quats (AS) en caract res ordinaires suivis d'un ast risque (*). Un ANR est le niveau d'apport alimentaire quotidien moyen suffisant pour r pondre aux besoins nutritionnels de presque tous les individus en bonne sant (97-98 %) dans un groupe. Le RDA est calcul partir d'un besoin moyen estim (Ear). Si des preuves scientifiques suffisantes ne sont pas disponibles pour tablir une EAR et donc pour calculer une ANR, une IA est g n ralement d velopp e. Pour les nourrissons allait s en bonne sant , une IA est l'apport moyen. L'IA pour d'autres groupes sp cifiques l' tape de la vie et au sexe est cens e couvrir les besoins de tous les individus en bonne sant de ces groupes, mais le manque de donn es ou l'incertitude dans les donn es rend impossible de sp cifier avec confiance le pourcentage d'individus couverts par cet apport. Sources : Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academies (http://www.iom.edu/Activities/Nutrition/SummaryDRIs/DRI-Tables.aspx), sur la base de : Apports nutritionnels de r f rence pour le calcium, le phosphore, le magn sium, la vitamine D et le fluorure (1997) ; Apports nutritionnels de r f rence pour la thiamine, la riboflavine, la niacine, la vitamine B6, le folate, la vitamine B12, l'acide pantoth nique, la biotine et la choline (1998) ; Apports nutritionnels de r f rence pour la vitamine C, la vitamine E, le s l nium et les carot no des (2000) ; et Apports nutritionnels de r f rence pour la vitamine A, la vitamine K, l'arsenic, le bore, le chrome, le cuivre, l'iode, le fer, l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e mangan se, le molybd ne, le nickel, le silicium, le vanadium et le zinc (2001) ; Apports nutritionnels de r f rence pour l'eau, le potassium, le sodium, le chlorure et le sulfate (2005) ; et Apports nutritionnels de r f rence pour le calcium et la vitamine D (2011). Ces rapports sont accessibles via www.nap.edu. Grossesse ou allaitement. La RDA, qui est l'apport en nutriments bas sur des approximations observ es ou d termin es exp rimentalement de l'objectif pour la planification des r gimes alimentaires des individus, est d finie statistiquement comme deux apports en nutriments chez les personnes en bonne sant . Dans les ANREF, les AI plut t que les carts types des ANR au-dessus de L'EAR pour s'assurer que les besoins de tout sont propos s pour les nutriments consomm s par les nourrissons (jusqu' l' ge de 1 an) comme individu donn sont satisfaits. L'outil en ligne sur http://fnic.nal.usda.gov/ ainsi que pour le chrome, le fluorure, le mangan se, le sodium, le potassium, le DRI pantointeractif/ permet aux professionnels de la sant de calculer l'acide th nique individualis , la biotine, la choline et l'eau consomm s par des personnes de tous ges. les recommandations nutritionnelles quotidiennes pour la planification alimentaire bas es sur les recommandations de vitamine D et de calcium ont t r cemment r vis es, et les DRI pour les personnes d'un ge, d'un sexe et d'un poids donn s. Les ANR sont utilis s des estimations plus pr cises sont maintenant disponibles. pour formuler des guides alimentaires tels que le minist re am ricain de l'Agriculture Niveaux sup rieurs tol rables d'apport nutritionnel Les individus en bonne sant ne tirent aucun (USDA) guide alimentaire MyPlate pour les individus (www.supertracker.usda a tabli le b n fice de la consommation de niveaux de nutriments sup rieurs la RDA or.gov/default.aspx), afin de cr er des listes d' changes alimentaires pour l'alimentation th rapeutique AI. En fait, un apport excessif en nutriments peut perturber les fonctions et la planification du corps, et servir de norme pour d crire le contenu nutritionnel des handicaps aigus, progressifs ou permanents. Les aliments UL tol rables et les compl ments alimentaires contenant des nutriments. est le niveau le plus lev d'apport chronique en nutriments (g n ralement quotidien), c'est- -dire que le risque d'insuffisance alimentaire augmente mesure que l'apport tombe en dessous du niveau peu susceptible de pr senter un risque d'effets ind sirables sur la sant pour la plupart de la population. Cependant, l'ANR est un crit re trop g n reux pour l' valuation. Donn es sur les effets n fastes de grandes quantit s de nombreux nutrimentsad quation des nutriments. Par exemple, par d finition, le RDA d passe le sont indisponibles ou trop limit pour tablir un UL. Par cons quent, le manque d'exigences r elles de tous sauf ~2 3% de la population. Par cons quent, un AMT ne signifie pas que le risque d'effets ind sirables chez les personnes dont l'apport est inf rieur l'ANR peut encore tre inexistant. Les l ments nutritifs dans les aliments couramment consomm s d passent rarement la quantit suffisante d' l ments nutritifs. Sur les tiquettes des aliments, la teneur en nutriments dans un aliment UL. Cependant, les aliments hautement enrichis et les compl ments alimentaires sont indiqu s en poids ou en pourcentage de la valeur quotidienne (VQ), une variante de quantit s plus concentr es de nutriments par portion et constituent donc un AJR utilis dans le panel de la valeur nutritive qui, pour un adulte, repr sente un risque potentiel de toxicit . Les suppl ments nutritionnels sont tiquet s avec sup - l'ANR le plus lev pour un adulte consommant 2000 kcal. faits sur les l ments qui expriment la quantit de nutriments en unit s absolues ou en apport ad quat Il n'est pas possible de d finir un ANR pour certains nutriments comme le pourcentage de la VQ fournie par portion recommand e. qui n'ont pas d'ARE tabli. Dans cette circonstance, l'IA est la consommation totale de nutriments, y compris celle des aliments, des suppl ments, DiETARy REfERENCE iNTAkEs (DRis) : RECommENDED DiETARy AllowANCEs ET ADEquATE iNTAkEs foR ToTAl wATER ET MACRONUTRIENTS Naissance 6 mois 0.7* 60* NDc 31* 4.4* 0.5* 9.1* 6 12 mois 0.8* 95* ND 30* 4.6* 0.5* 11.0 Enfants 1 3 ans 1.3* 130 19* ND 7* 0.7* 13 4 8 ans 1.7* 130 25* ND 10* 0.9* 9 13 ans 2.4* 130 31* ND 12* 1.2* 34 14 18 ans 3.3* 130 38* ND 16* 1.6* 52 19 30 ans 3.7* 130 38* ND 17* 1.6* 56 31 50 ans 3.7* 130 38* ND 17* 1.6* 56 51 70 ans 3.7* 130 30* ND 14* 1.6* 56 >70 ans 3,7* 130 30* ND 14* 1,6* 56 Femmes 9 13 ans 2,1* 130 26* ND 10* 1,0* 34 14 18 ans 2,3* 130 26* ND 11* 1,1* 46 19 30 ans 2,7* 130 25* ND 12* 1,1* 46 31 50 ans 2,7* 130 25* ND 12* 1,1* 46 51 70 ans 2,7* 130 21* ND 11* 1,1* 46 >70 ans 2,7* 130 21* ND 11* 1,1* 46 Femmes enceintes 14 18 ans 3,0* 175 28* ND 13* 1,4* 71 19 30 ans 3,0* 175 28* ND 13* 1,4* 71 31 50 ans 3,0* 175 28* DN 13* 1,4* |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 71 Femmes allaitantes 14 18 3,8* 210 29* DN 13* 1,3* 71 19 30 ans 3,8* 210 29* DN 13* 1,3* 71 31 50 ans 3,8* 210 29* DN 13* 1,3* 71 Remarque : Ce tableau (tir des rapports DRI ; voir www.nap.edu) pr sente les apports nutritionnels recommand s (ANR) en caract res gras et les apports ad quats (AS) en caract res ordinaires suivis d'un ast risque (*). Un ANR est le niveau d'apport alimentaire quotidien moyen suffisant pour r pondre aux besoins nutritionnels de presque tous les individus en bonne sant (97-98 %) dans un groupe. Le RDA est calcul partir d'un besoin moyen estim (Ear). Si des preuves scientifiques suffisantes ne sont pas disponibles pour tablir une EAR et donc pour calculer une ANR, une IA est g n ralement d velopp e. Pour les nourrissons allait s en bonne sant , une IA est l'apport moyen. On pense que l'IA pour d'autres groupes sp cifiques l' tape de la vie et au sexe couvre les besoins de tous les individus en bonne sant de ces groupes, mais le manque de donn es ou l'incertitude des donn es rendent impossible de sp cifier avec confiance le pourcentage d'individus couverts par cet apport. aL' eau totale comprend toute l'eau contenue dans les aliments, les boissons et l'eau potable. bEn fonction des grammes de prot ines par kilogramme de poids corporel pour le poids corporel de r f rence (par exemple, pour les adultes : 0,8 g/kg de poids corporel pour le poids corporel de r f rence). cNon d termin . Source : Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academies (http://www.iom.edu/Activities/Nutrition/SummaryDRIs/DRI-Tables.aspx), d'apr s : Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids (2002/2005) et Dietary Reference Intakes for Water, Potassium, Sodium, Chloride, and Sulfate (2005). Ces rapports sont accessibles via www.nap.edu. et les m dicaments en vente libre (par exemple, les antiacides), ne doivent pas d passer les niveaux d'ANR. Intervalles de distribution acceptables des macronutriments Les AMDR ne sont pas d termin s exp rimentalement, mais sont des intervalles approximatifs pour les apports en macronutriments (prot ines, glucides et lipides) qui fournissent de l' nergie et que le Conseil de l'alimentation et de la nutrition de l'Institute of Medicine consid re comme sains. Ces fourchettes sont de 10 35 % des calories pour les prot ines, de 20 35 % des calories pour les mati res grasses et de 45 65 % des calories pour les glucides. L'alcool, qui fournit galement de l' nergie, n'est pas un nutriment ; par cons quent, aucune recommandation n'est fournie. Les ANREF sont affect s par l' ge, le sexe, le taux de croissance, la grossesse, l'allaitement, le niveau d'activit physique, les maladies concomitantes, les m dicaments et la composition alimentaire. Si les exigences en mati re de suffisance nutritionnelle sont proches des niveaux indiquant un exc s d'un nutriment, la planification alimentaire est difficile. Facteurs physiologiques La croissance, l'activit physique intense, la grossesse et l'allaitement augmentent tous les besoins en nergie et en plusieurs nutriments essentiels. Les besoins nerg tiques augmentent pendant la grossesse en raison des exigences de la croissance f tale et pendant l'allaitement en raison de l' nergie accrue n cessaire la production de lait. Les besoins nerg tiques diminuent avec la perte de masse corporelle maigre, le principal d terminant de l'ETR. Parce que les tissus maigres, l'activit physique et la sant diminuent souvent avec l' ge, les besoins nerg tiques des personnes g es, en particulier celles de plus de 70 ans, ont tendance tre inf rieurs ceux des personnes plus jeunes. Composition alimentaire La composition alimentaire affecte la disponibilit biologique et l'utilisation des nutriments. Par exemple, l'absorption du fer peut tre alt r e par de grandes quantit s de calcium ou de plomb ; de m me, l'absorption du fer non h mique peut tre alt r e par un manque d'acide ascorbique et d'acides amin s dans le repas. L'utilisation de prot ines par le corps peut tre diminu e lorsque les acides amin s essentiels ne sont pas pr sents en quantit suffisante - un sc nario rare dans les r gimes am ricains. Les aliments d'origine animale, tels que le lait, les ufs et la viande, ont des valeurs biologiques lev es, la plupart des acides amin s n cessaires tant pr sents en quantit s ad quates. Les prot ines v g tales du ma s, du soja, du riz et du bl ont des valeurs biologiques plus faibles et doivent tre combin es avec d'autres prot ines v g tales ou animales ou enrichies avec les acides amin s d ficients pour obtenir une utilisation optimale par l'organisme. Voie d'administration Les ANR s'appliquent uniquement aux prises orales. Lorsque les nutriments sont administr s par voie parent rale, des valeurs similaires peuvent parfois tre utilis es pour les acides amin s, le glucose (glucides), les graisses, le sodium |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , le chlorure, le potassium et la plupart des vitamines, car leur taux d'absorption intestinale est proche de 100 %. Cependant, la biodisponibilit orale de la plupart des l ments min raux peut tre seulement la moiti de celle obtenue par administration parent rale. Pour certains nutriments qui ne sont pas facilement stock s dans le corps ou qui ne peuvent pas tre stock s en grandes quantit s, le moment de l'administration peut galement tre important. Par exemple, les acides amin s ne peuvent pas tre utilis s pour la synth se des prot ines s'ils ne sont pas fournis ensemble ; au lieu de cela, ils seront utilis s pour la production d' nergie, bien que chez les individus en bonne sant ayant une alimentation ad quate, la distribution de l'apport en prot ines au cours de la journ e a peu d'effet sur la sant . Maladie Les maladies li es une carence alimentaire comprennent la malnutrition prot ino-calorique, l'an mie ferriprive, le goitre (en raison d'une carence en iode), le rachitisme et l'ost omalacie (carence en vitamine D) et la x rophtalmie (carence en vitamine A), l'an mie m galoblastique (carence en vitamine B12 ou en acide folique), le scorbut (carence en vitamine C/acide ascorbique), le b rib ri (carence en thiamine) et la pellagre (carence en niacine et en tryptophane) (CHAPS). 96e et 97). Chaque maladie de carence est caract ris e par des d s quilibres au niveau cellulaire entre l'apport de nutriments ou d' nergie et les besoins nutritionnels du corps pour la croissance, l'entretien et d'autres fonctions. Les d s quilibres et les exc s dans les apports en nutriments sont reconnus comme des facteurs de risque de certaines maladies d g n ratives chroniques, telles que les graisses satur es et le cholest rol dans les maladies coronariennes ; le sodium dans l'hypertension ; l'ob sit dans les cancers de l'endom tre et du sein hormono-d pendants ; et l' thanol dans l'alcoolisme. Parce que l' tiologie et la pathogen se de ces troubles sont multifactorielles, l'alimentation n'est qu'un des nombreux facteurs de risque. L'ost oporose, par exemple, est associ e une carence en calcium, parfois secondaire une carence en vitamine D, ainsi qu' des facteurs de risque li s l'environnement (par exemple, le tabagisme, la s dentarit ), la physiologie (par exemple, une carence en strog nes), aux d terminants g n tiques (par exemple, des d fauts du m tabolisme du collag ne) et l'utilisation de m dicaments (inhibiteurs chroniques des st ro des et de l'aromatase) (chap. 425). Dans les situations cliniques, l' valuation nutritionnelle est un processus it ratif qui implique : (1) le d pistage de la malnutrition, (2) l' valuation du r gime alimentaire et d'autres donn es pour tablir l'absence ou la pr sence de malnutrition et ses causes possibles, (3) la planification et la mise en uvre de la th rapie nutritionnelle la plus appropri e, et (4) la r valuation des apports pour s'assurer qu'ils ont t consomm s. Certains tats pathologiques affectent la biodisponibilit , les besoins, l'utilisation ou l'excr tion de nutriments sp cifiques. Dans ces circonstances, des mesures sp cifiques de divers nutriments ou de leurs biomarqueurs peuvent tre n cessaires pour assurer un remplacement ad quat (chap. 96e). La plupart des tablissements de sant ont mis en place des processus de d pistage nutritionnel pour identifier une ventuelle malnutrition apr s l'admission l'h pital. Le d pistage nutritionnel est requis par la Commission mixte, qui accr dite et certifie les organismes de soins de sant aux tats-Unis. Cependant, il n'existe pas de normes universellement reconnues ou valid es. Les facteurs qui sont g n ralement valu s comprennent un poids anormal pour la taille ou l'indice de masse corporelle (par exemple, IMC <19 ou >25) ; changement de poids signal (perte ou gain involontaire de >5 kg au cours des 6 derniers mois) (Chap. 56) ; diagnostics ayant des implications nutritionnelles connues (par exemple, maladie m tabolique, toute maladie affectant le tractus gastro-intestinal, alcoolisme) ; prescription di t tique th rapeutique actuelle ; manque d'app tit chronique ; pr sence de probl mes de mastication et de d glutition ou d'intol rances alimentaires majeures ; besoin d'aide pour pr parer ou acheter de la nourriture, manger ou d'autres aspects des soins personnels ; et isolement social. L' tat nutritionnel des patients hospitalis s doit tre r valu p riodiquement, au moins une fois par semaine. Une valuation alimentaire plus compl te est indiqu e pour les patients qui pr sentent un risque lev de malnutrition ou de malnutrition franche lors du d pistage nutritionnel. Le type d' valuation varie en fonction du contexte clinique, de la gravit de la maladie du patient et de la stabilit de l' tat du patient. Param tres de soins aigus Dans les tablissements de soins aigus, l'anorexie, diverses autres maladies, les proc dures de test et les m dicaments peuvent compromettre l'apport alim |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | entaire. Dans de telles circonstances, l'objectif est d'identifier et d' viter un apport insuffisant et d'assurer une alimentation appropri e. L' valuation alimentaire se concentre sur ce que les patients mangent actuellement, s'ils sont capables et dispos s manger, et s'ils prouvent ou non des probl mes d'alimentation. L' valuation de l'apport alimentaire est bas e sur les informations provenant des apports observ s ; des dossiers m dicaux ; des ant c dents ; de l'examen clinique ; et des valuations de l' tat anthropom trique, biochimique et fonctionnel. L'objectif est de recueillir suffisamment d'informations pour tablir 95e-5 la probabilit de malnutrition due un mauvais apport alimentaire ou d'autres causes afin d' valuer si une th rapie nutritionnelle est indiqu e (Chap. 98e). De simples observations peuvent suffire sugg rer un apport oral insuffisant. Il s'agit notamment des notes des di t tistes et des infirmi res ; de l'observation du refus fr quent d'un patient de manger ou de la quantit de nourriture consomm e sur les plateaux ; de la r alisation fr quente de tests et de proc dures susceptibles de faire sauter des repas ; du respect des ordres de r gime nutritionnellement inad quats (par exemple, liquides clairs ou liquides pleins) pendant plus de quelques jours ; de la survenue de fi vre, de d tresse gastro-intestinale, de vomissements, de diarrh e ou d'un tat comateux ; et de la pr sence de maladies ou de l'utilisation de traitements impliquant une partie quelconque du tube digestif. Les patients gravement malades atteints de maladies li es l'alimentation telles que le diab te doivent tre valu s car un r gime alimentaire inappropri peut exacerber ces conditions et affecter n gativement d'autres th rapies. Des valeurs biochimiques anormales (taux d'albumine s rique <35 g/L [<3,5 mg/dL] ; taux de cholest rol s rique <3,9 mmol/L [<150 mg/dL]) ne sont pas sp cifiques mais peuvent indiquer la n cessit d'une valuation nutritionnelle plus approfondie. La plupart des r gimes th rapeutiques offerts dans les h pitaux sont calcul s pour r pondre aux besoins nutritionnels individuels et l'ANR s'ils sont consomm s. Les exceptions comprennent les liquides clairs, certains r gimes enti rement liquides et les r gimes d'essai (tels que ceux respect s en pr paration des proc dures gastro-intestinales), qui sont inad quats pour plusieurs nutriments et ne doivent pas tre utilis s, si possible, pendant plus de 24 h. Cependant, comme jusqu' la moiti de la nourriture servie aux patients hospitalis s n'est pas consomm e, on ne peut pas supposer que les apports des patients hospitalis s sont ad quats. L' valuation alimentaire doit comparer la quantit et les types d'aliments que le patient a consomm s avec le r gime alimentaire qui a t fourni. Les carts majeurs dans les apports d' nergie, de prot ines, de liquides ou d'autres nutriments particuli rement pr occupants pour la maladie du patient doivent tre not s et corrig s. Le suivi nutritionnel est particuli rement important pour les patients qui sont tr s malades et qui ont des s jours prolong s l'h pital. Les patients nourris par voie ent rale et parent rale n cessitent galement une valuation nutritionnelle sp ciale et un suivi par des m decins et/ou des di t tistes certifi s en soutien nutritionnel (chap. 98e). Param tres ambulatoires L'objectif de l' valuation di t tique en ambulatoire est de d terminer si le r gime alimentaire habituel du patient est un risque pour la sant en soi ou s'il contribue des probl mes existants li s une maladie chronique. L' valuation alimentaire fournit galement la base pour planifier un r gime alimentaire qui r pond aux objectifs th rapeutiques tout en assurant l'adh sion du patient. L' valuation di t tique ambulatoire doit examiner l'ad quation des apports alimentaires actuels et habituels, y compris les suppl ments vitaminiques et min raux, les suppl ments nutritionnels oraux, les aliments m dicaux, les autres suppl ments di t tiques, les m dicaments et l'alcool, car tous ces l ments peuvent affecter l' tat nutritionnel du patient. L' valuation doit se concentrer sur les constituants alimentaires les plus susceptibles d' tre impliqu s ou compromis par un diagnostic sp cifique ainsi que sur les comorbidit s pr sentes. L'apport de plus d'une journ e doit tre revu pour fournir une meilleure repr sentation du r gime alimentaire habituel. Il existe de nombreuses fa ons d' valuer l'ad quation du r gime alimentaire habituel d'un patient. Il s'agit notamment de l'utilisation d'un guide alimentaire, d'une liste d' changes alimentaires, d'un historique de r gime ou d'un questionnaire sur la fr quence des aliments. Un guide alimentaire couramment utilis pour les personnes en bonne sant est le Choose My Plate de l'USDA, qui est utile comme guide approximatif pour viter les apports inad quats en nutriments essentiels ainsi que les exc s probables dans les quantit s de graisses (en par |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ticulier les graisses satur es et trans), de sodium, de sucre et d'alcool consomm es (Tableau 95e-4). Le graphique Choisir mon assiette met l'accent sur un quilibre entre les calories et les besoins nutritionnels, en encourageant une consommation accrue de fruits et l gumes, de grains entiers et de lait faible en gras en conjonction avec une consommation r duite de sodium et de boissons sucr es riches en calories. La version Web du guide fournit une calculatrice qui adapte le nombre de portions sugg r es pour les patients en bonne sant de diff rents poids, sexes, ges et cycle de vie des tapes pour les aider r pondre leurs besoins tout en vitant les exc s (http://www.supertracker.usda.gov/default.aspx et www .Choisir MonAssiette Les patients qui suivent des habitudes alimentaires ethniques ou inhabituelles peuvent avoir besoin d'instructions suppl mentaires sur la fa on dont les aliments doivent tre class s et sur la taille des portions appropri es qui constituent une portion. Le processus de r vision du guide avec les patients les aide faire la transition entre les listes d' change pour le diab te et les listes d' change d'aliments de l'Acad mie de nutrition et de di t tique pour les maladies r nales. Exemples de tailles de portions standard au niveau d' nergie indiqu Facteur Alimentaire, Unit d'Inf rieur : Mod r : Sup rieur : Mesure (Conseil) 1600 kcal 2200 kcal 2800 kcal Remarque : les huiles (auparavant r pertori es avec des portions de 5, 6 et 8 cuill res caf pour les niveaux d' nergie inf rieurs, mod r s et sup rieurs, respectivement) ne sont plus distingu es dans Choose My Plate, mais sont plut t incluses dans la cat gorie des calories vides/sucres ajout s avec des CANAP S (calories provenant des graisses solides et des sucres ajout s). La limite est le nombre restant de calories dans chaque mod le alimentaire ci-dessus apr s la consommation des quantit s recommand es d'aliments riches en nutriments. aPar exemple, 1 portion quivaut 1 tranche de pain, 1 tasse de c r ales pr tes manger ou 0,5 tasse de riz cuit, de p tes ou de c r ales cuites. bPar exemple, 1 portion quivaut 1 oz de viande maigre, de volaille ou de poisson ; 1 uf ; 1 cuill re soupe de beurre d'arachide ; 0,25 tasse de haricots secs cuits ; ou 0,5 oz de noix ou de graines. cPar exemple, 1 portion quivaut 1 tasse de lait ou de yogourt, 1,5 oz de fromage naturel ou 2 oz de fromage fondu. dAppel autrefois allocation calorique discr tionnaire . Les portions sont calcul es comme le nombre de calories restantes apr s la comptabilisation de toutes les allocations ci-dessus. Abr viation : oz eq, quivalent en once. Source : Donn es du minist re am ricain de l'Agriculture (http://www.Choosemyplate.gov). des habitudes alimentaires plus saines et identifie les groupes d'aliments consomm s en exc s par rapport aux recommandations ou en quantit insuffisante. Pour les personnes suivant un r gime th rapeutique, l' valuation par rapport aux listes d' change d'aliments peut tre utile. Il s'agit, par exemple, de la nourriture de l'American Diabetes Association L' valuation compl te de l' tat nutritionnel est r serv e aux patients gravement malades et ceux qui pr sentent un risque nutritionnel tr s lev lorsque la cause de la malnutrition est encore incertaine apr s l' valuation clinique initiale et l' valuation alimentaire. Cela implique plusieurs dimensions, y compris la documentation de l'apport alimentaire, les mesures anthropom triques, les mesures biochimiques du sang et de l'urine, l'examen clinique, les ant c dents m dicaux et l' valuation de l' tat fonctionnel. Des ordonnances di t tiques th rapeutiques et des plans de menu pour la plupart des maladies sont disponibles dans la plupart des h pitaux et l'Acad mie de nutrition et de di t tique. Pour une discussion plus approfondie de l' valuation nutritionnelle, voir le chapitre 97. Les ANREF (par exemple, l'OREILLE, l'AMT et les besoins nerg tiques) sont des estimations des besoins physiologiques bas es sur des preuves exp rimentales. En supposant que des ajustements appropri s soient apport s en fonction de l' ge, du sexe, de la taille du corps et du niveau d'activit physique, ces estimations devraient tre applicables aux individus dans la plupart des r gions du monde. Cependant, les IA sont bas es sur des apports habituels et ad quats dans les populations am ricaines et canadiennes, qui semblent tre compatibles avec une bonne sant , plut t que sur un grand nombre de preuves exp rimentales directes. De m me, les AMDR repr sentent l'opinion d'experts concernant les apports approximatifs en nutriments fournisseurs d' nergie qui sont sains dans ces populations nord-am ricaines. Ces mesures doivent donc tre utilis es avec prudence dans d'autres contextes. Des normes bas es sur les nutriments comme les ANREF ont galement t labor es par l'Organisation mondiale de la sant /Organisation des Nations Unies pour l'alime |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ntation et l'agriculture et sont disponibles sur le Web (http://www.who.int/nutrition/topics/nutrecomm/en/index .html). Le groupe scientifique de l'Autorit europ enne de s curit des aliments (EFSA) sur les produits di t tiques, la nutrition et les allergies publie p riodiquement ses recommandations dans le Journal de l'EFSA. D'autres pays ont promulgu des recommandations similaires. Les diff rentes normes pr sentent de nombreuses similitudes dans leurs concepts de base, leurs d finitions et leurs niveaux de recommandation en mati re de nutriments, mais il existe certaines diff rences par rapport aux ANREF en raison des crit res fonctionnels choisis, des diff rences environnementales, de l'actualit des preuves examin es et du jugement d'experts. Carence en vitamines et en oligo- l ments et exc s Robert M. Russell, Paolo M. Suter Les vitamines sont des constituants n cessaires de l'alimentation humaine car elles sont synth tis es de mani re inad quate ou pas du tout dans le corps humain. Seul petit. Niveau nutritionnel par jour R sultats cliniques nutritionnels associ s une carence manifeste chez les adultes Les facteurs contributifs la carence de ces substances sont n cessaires pour effectuer des r actions biochimiques essentielles (par exemple, en agissant comme des coenzymes ou des groupes proth tiques). Les carences manifestes en vitamines ou en oligo- l ments sont rares dans les pays occidentaux en raison d'un approvisionnement alimentaire abondant, vari et peu co teux, de l'enrichissement des aliments et de l'utilisation de suppl ments. Cependant, de multiples carences nutritionnelles peuvent appara tre ensemble chez les personnes souffrant de maladies chroniques ou d'alcoolisme. Apr s une chirurgie de pontage gastrique, les patients courent un risque lev de carences nutritionnelles multiples. De plus, les carences subcliniques en vitamines et en oligo- l ments, telles que diagnostiqu es par des tests de laboratoire, sont assez courantes dans la population normale, en particulier dans le groupe d' ge g riatrique. Inversement, en raison de l'utilisation g n ralis e de suppl ments nutritifs, les toxicit s nutritionnelles gagnent en importance physiopathologique et clinique. Les victimes de la famine, les populations touch es par les situations d'urgence et d plac es et les r fugi s courent un risque accru de malnutrition prot ino- nerg tique et de carences en micronutriments classiques (vitamine A, fer, iode) ainsi que de carences manifestes en thiamine (b rib ri), riboflavine, vitamine C (scorbut) et niacine (pellagre). Les r serves corporelles de vitamines et de min raux varient norm ment. Par exemple, les r serves de vitamine B12 et de vitamine A sont importantes, et un adulte peut ne pas devenir d ficient avant 1 an apr s avoir commenc manger une alimentation d ficiente. Cependant, le folate et la thiamine peuvent s' puiser en quelques semaines chez ceux qui ont une alimentation d ficiente. Les modalit s th rapeutiques peuvent puiser les nutriments essentiels du corps ; par exemple, l'h modialyse limine les vitamines hydrosolubles, qui doivent tre remplac es par une suppl mentation. Les vitamines et les oligo- l ments jouent plusieurs r les dans les maladies : (1) Les carences en vitamines et en min raux peuvent tre caus es par des tats pathologiques tels que la malabsorption. (2) Une carence ou un exc s de vitamines et de min raux peut causer une maladie en soi (par exemple, une intoxication la vitamine A et une maladie du foie). (3) Les vitamines et les min raux fortes doses peuvent tre utilis s comme m dicaments (par exemple, la niacine pour l'hypercholest rol mie). Puisqu' ils sont 96e-1 couverts ailleurs, les vitamines et min raux li s l'h matologie (Chaps. 126 et 128) ne sont pas consid r s ou ne sont consid r s que bri vement dans ce chapitre, tout comme les vitamines et min raux li s aux os (vitamine D, calcium, phosphore, magn sium ; chap. 423). Voir galement le tableau 96e-1 et la figure 96e-1. La thiamine a t la premi re vitamine B tre identifi e et est donc appel e vitamine B1. La thiamine fonctionne dans la d carboxylation des -c toacides (par exemple, l' -c toglutarate de pyruvate) et des acides amin s cha ne ramifi e et est donc essentielle pour la g n ration d' nergie. En outre, le pyrophosphate de thiamine agit comme une coenzyme pour une r action de transc tolase qui induit la conversion de l'hexose et du pentose phosphates. Il a t postul que la thiamine joue un r le dans la conduction nerveuse p riph rique, bien que les r actions chimiques exactes sous-jacentes cette fonction ne soient pas connues. Sources alimentaires Aux tats-Unis, l'apport m dian de thiamine provenant des aliments seuls est de 2 mg/j. Les principales sources de nourriture pour la thiamine comprennent la levure, la viande d'organe, le porc, les l gumineuses, le b uf, les grains entiers et les noix. Le riz et les grains blanchis contiennent pe |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | u de thiamine. La carence en thiamine est donc plus fr quente dans les cultures qui d pendent fortement d'un r gime base de riz. Le th , le caf (r gulier et d caf in ), le poisson cru et les crustac s contiennent des thiaminases, qui peuvent d truire la vitamine. Ainsi, boire de grandes quantit s de th ou de caf peut th oriquement r duire les r serves corporelles de thiamine. Carence La plupart des carences alimentaires en thiamine dans le monde sont le r sultat d'un faible apport alimentaire. Dans les pays occidentaux, les principales causes de carence en thiamine sont l'alcoolisme et les maladies chroniques telles que le cancer. L'alcool interf re directement avec l'absorption de la thiamine et avec la synth se du pyrophosphate de thiamine, et il augmente l'excr tion urinaire. La thiamine doit toujours tre reconstitu e lorsqu'un patient alcoolique est r aliment , car un apport en glucides sans thiamine ad quate peut pr cipiter une carence aigu en thiamine avec acidose lactique. Les autres populations risque sont les femmes souffrant d'hyper m se gravidique prolong e et d'anorexie, les patients ayant un mauvais tat nutritionnel g n ral qui re oivent du glucose par voie parent rale, les patients qui ont eu Thiamine Beriberi : neuropathie, faiblesse musculaire et maciation, cardiom galie, d me, ophtalmopl gie, confabulation Riboflavine Langue magenta, stomatite angulaire, s borrh e, ch ilosis Niacine Pellagra : ruption pigment e des zones expos es au soleil, langue rouge vif, diarrh e, apathie, perte de m moire, d sorientation Vitamine B6 S borrh e, glossite, convulsions, neuropathie, d pression, confusion, an mie microcytaire Folate An mie m galoblastique, glossite atrophique, d pression, Vitamine B12 An mie m galoblastique, perte du sens vibratoire et de la position, d marche anormale, d mence, impuissance, perte du contr le de la vessie et des intestins, homocyst ine, acide m thylmalonique Scorbut la vitamine C : p t chies, ecchymose, poils enroul s, gencives enflamm es et saignantes, panchement articulaire, mauvaise cicatrisation, fatigue Vitamine A X rophtalmie, c cit nocturne, taches de Bitot, hyperk ratose folliculaire, alt ration du d veloppement embryonnaire, dysfonctionnement immunitaire Rachats de vitamine D : d formation squelettique, rosaire rachitique, jambes arqu es ; ost omalacie Vitamine E Neuropathie p riph rique, ataxie spinoc r belleuse, atrophie des muscles squelettiques, r tinopathie Vitamine K Temps de prothrombine lev , saignements <0,3 mg/1000 kcal <0,6 mg <9,0 quivalents de niacine <0,2 mg <100 g/j <1,0 g/j <2,0 g/j Non d crit moins que le facteur contributif sous-jacent ne soit pr sent <10 g/j Alcoolisme, utilisation chronique de diur tiques, hyper m se, thiaminases dans les aliments Alcoolisme, carence en vitamine B6, carence en riboflavine, carence en tryptophane Alcoolisme, isoniazide Alcoolisme, sulfasalazine, pyrim thamine, triamt r ne Atrophie gastrique (an mie pernicieuse), maladie il ale terminale, v g tarisme strict, m dicaments r ducteurs d'acide (par exemple, inhibiteurs de H2), metformine Pas de tabagisme ni alcoolisme Malabsorption des graisses, infection, rougeole, alcoolisme, malnutrition prot ino- nerg tique Vieillissement, manque d'exposition au soleil, malabsorption des graisses, peau profond ment pigment e Se produit uniquement avec une malabsorption des graisses ou des anomalies g n tiques du m tabolisme/transport de la vitamine E Malabsorption des graisses, maladie du foie, utilisation d'antibiotiques FIgurE 96e-1 Structures et fonctions principales des vitamines associ es aux troubles humains. N vrite p riph rique. Les patients atteints de b rib ri sec pr sentent une neuropathie p riph rique sym trique des syst mes moteur et sensoriel, avec des r flexes diminu s. La neuropathie affecte les jambes le plus nettement, et les patients ont du mal se relever d'une position accroupie. Les patients alcooliques pr sentant une carence chronique en thiamine peuvent galement pr senter des manifestations du syst me nerveux central (SNC) connues sous le nom d'enc phalopathie de Wernicke, qui consiste en un nystagmus horizontal, une ophtalmopl gie (due la faiblesse d'un ou plusieurs muscles extraoculaires), une ataxie c r belleuse et une d ficience mentale (chap. 467). Lorsqu'il y a une perte de m moire suppl mentaire et une psychose confabulatoire, le syndrome est connu sous le nom de syndrome de Wernicke-Korsakoff. Malgr le tableau clinique et les ant c dents typiques, le syndrome de Wernicke-Korsakoff est sous-diagnostiqu . Le diagnostic de carence en thiamine en laboratoire est g n ralement tabli par un dosage enzymatique fonctionnel de l'activit de la transc tolase mesur e avant et apr s l'ajout de pyrophosphate de thiamine. Une stimulation >25 % en r ponse l'ajout de pyrophosphate de thiamine (c'est- -dire un coefficient d'activ |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | it de 1,25) est interpr t e comme anormale. La thiamine ou les esters phosphoryl s de la thiamine dans le s rum ou le sang peuvent galement tre mesur s par chromatographie liquide haute performance pour d tecter une carence. En cas de carence aigu en thiamine avec des signes cardiovasculaires ou neurologiques, 200 mg de thiamine trois fois par jour doivent tre administr s par voie intraveineuse jusqu' ce qu'il n'y ait plus d'am lioration des sympt mes aigus ; la thiamine orale (10 mg/j) doit ensuite tre administr e jusqu' ce que la r cup ration soit compl te. L'am lioration cardiovasculaire et ophtalmopl gique se produit dans les 24 heures. D'autres manifestations disparaissent progressivement, bien que la psychose dans le syndrome de Wernicke-Korsakoff puisse tre permanente ou persister pendant plusieurs mois. Les autres carences nutritionnelles doivent tre corrig es de mani re concomitante. Toxicit Bien qu'une anaphylaxie ait t rapport e apr s des doses intraveineuses lev es de thiamine, aucun effet ind sirable n'a t enregistr , que ce soit dans les aliments ou les suppl ments fortes doses. Les suppl ments de thiamine peuvent tre achet s en vente libre des doses allant jusqu' 50 mg/j. La riboflavine est importante pour le m tabolisme des graisses, des glucides et des prot ines, agissant comme une coenzyme respiratoire et un donneur d' lectrons. Les enzymes qui contiennent du flavine ad nine dinucl otide (FAD) ou du flavine mononucl otide (FMN) comme groupes proth tiques sont connues sous le nom de flavoenzymes (par exemple, l'acide succinique d shydrog nase, la monoamine oxydase, la glutathion r ductase). La FAD est un cofacteur de la m thylt trahydrofolate r ductase et module donc le m tabolisme de l'homocyst ine. La vitamine joue galement un r le dans le m tabolisme des m dicaments et des st ro des, y compris les r actions de d sintoxication. Bien que l'on sache beaucoup de choses sur les r actions chimiques et enzymatiques de la riboflavine, les manifestations cliniques de la carence en riboflavine sont non sp cifiques et similaires celles d'autres carences en vitamines B. Le d ficit en riboflavine se manifeste principalement par des l sions des surfaces cutan o-muqueuses de la bouche et de la peau. De plus, une vascularisation de la corn e 96e-4, une an mie et des changements de personnalit ont t d crits avec un d ficit en riboflavine. Carence et exc s de riboflavine La carence en riboflavine est presque toujours due une carence alimentaire. Le lait, les autres produits laitiers et les pains et c r ales enrichis sont les principales sources alimentaires de riboflavine aux tats-Unis, bien que la viande maigre, le poisson, les ufs, le brocoli et les l gumineuses soient galement de bonnes sources. La riboflavine est extr mement sensible la lumi re, et le lait doit tre conserv dans des r cipients qui prot gent contre la photod gradation. Le diagnostic en laboratoire de la carence en riboflavine peut tre effectu par la d termination des concentrations de globules rouges ou de riboflavine urinaire ou par la mesure de l'activit de la glutathion r ductase rythrocytaire, avec et sans FAD ajout . La capacit du tractus gastro-intestinal absorber la riboflavine tant limit e (~20 mg apr s une dose orale), la toxicit de la riboflavine n'a pas t d crite. Le terme niacine fait r f rence l'acide nicotinique et la nicotinamide et leurs d riv s biologiquement actifs. L'acide nicotinique et le nicotinamide servent de pr curseurs de deux coenzymes, le nicotinamide ad nine dinucl otide (NAD) et le NAD phosphate (NADP), qui sont importants dans de nombreuses r actions d'oxydation et de r duction dans le corps. De plus, le NAD et le NADP sont actifs dans les r actions de transfert de l'ad nine diphosphate ribose impliqu es dans la r paration de l'ADN et la mobilisation du calcium. M tabolisme et besoins L'acide nicotinique et le nicotinamide sont bien absorb s par l'estomac et l'intestin gr le. La biodisponibilit de la niacine partir des haricots, du lait, de la viande et des ufs est lev e ; la biodisponibilit partir des c r ales est plus faible. tant donn que la farine est enrichie en niacine libre (c'est- -dire la forme non coenzyme), la biodisponibilit est excellente. Les apports m dians en niacine aux tats-Unis d passent consid rablement l'apport nutritionnel recommand (AJR). L'acide amin tryptophane peut tre converti en niacine avec une efficacit de 60:1 en poids. Ainsi, la RDA pour la niacine est exprim e en quivalents niacine. Une conversion plus faible du tryptophane en niacine se produit dans les carences en vitamine B6 et/ou en riboflavine et en pr sence d'isoniazide. Les produits d'excr tion urinaire de la niacine comprennent la 2-pyridone et le 2-m thylnicotinamide, dont les mesures sont utilis es dans le diagnostic de la carence en niacine. Carence La carence en niacine est l'origine de la pellagre, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que l'on trouve principalement chez les personnes qui suivent un r gime base de ma s dans certaines parties de la Chine, de l'Afrique et de l'Inde. La pellagre en Am rique du Nord se trouve principalement chez les alcooliques ; chez les patients pr sentant des anomalies cong nitales de l'absorption intestinale et r nale du tryptophane (maladie de Hartnup ; chap. 434e) ; et chez les patients atteints du syndrome carcino de (chap. 113), chez lesquels la conversion du tryptophane en s rotonine est accrue. Le m dicament antituberculeux isoniazide est un analogue structurel de la niacine et peut pr cipiter la pellagre. Dans le contexte de famine ou de d placement de population, la pellagre r sulte d'un manque absolu de niacine, mais aussi d'une carence en micronutriments n cessaires la conversion du tryptophane en niacine (par exemple, fer, riboflavine et pyridoxine). Les premiers sympt mes de la pellagre comprennent une perte d'app tit, une faiblesse et une irritabilit g n ralis es, des douleurs abdominales et des vomissements. Une glossite rouge vif s'ensuit et est suivie d'une ruption cutan e caract ristique pigment e et squameuse, en particulier dans les zones de la peau expos es au soleil. Cette ruption est connue sous le nom de collier de Casal car elle forme un anneau autour du cou ; on la voit dans les cas avanc s. Une vaginite et une sophagite peuvent galement survenir. La diarrh e (due en partie la proctite et en partie la malabsorption), la d pression, les convulsions et la d mence font galement partie du syndrome de la pellagre. Les principales manifestations de ce syndrome sont parfois appel es les quatre D : dermatite, diarrh e et d mence entra nant la mort. Le traitement de la pellagre consiste en une suppl mentation orale de 100 200 mg de nicotinamide ou d'acide nicotinique trois fois par jour pendant 5 jours. Des doses lev es d'acide nicotinique (2 g/j sous forme lib ration prolong e) sont utilis es pour le traitement des taux lev s de cholest rol et de triglyc rides et/ ou des faibles taux de cholest rol des lipoprot ines de haute densit (chap. 421). Toxicit Des bouff es vasomotrices induites par les prostaglandines en raison de la liaison de la vitamine un r cepteur coupl la prot ine G ont t observ es des doses quotidiennes d'acide nicotinique aussi faibles que 30 mg prises en suppl ment ou en traitement de la dyslipid mie. Il n'y a aucune preuve de toxicit de la niacine provenant de sources alimentaires. Les bouff es vasomotrices commencent toujours au niveau du visage et peuvent s'accompagner de s cheresse cutan e, de d mangeaisons, de paresth sies et de maux de t te. Des pr parations pharmaceutiques d'acide nicotinique combin es avec du laropiprant, un antagoniste s lectif du r cepteur 1 de la prostaglandine D2 ou une pr m dication avec de l'aspirine peuvent soulager ces sympt mes. Les bouff es vasomotrices sont sujettes la tachyphylaxie et s'am liorent souvent avec le temps. Des naus es, des vomissements et des douleurs abdominales se produisent galement des doses similaires de niacine. La toxicit h patique est la r action toxique la plus grave caus e par la niacine lib ration prolong e et peut se pr senter sous forme d'ict re avec des taux lev s d'aspartate aminotransf rase (ASAT) et d'alanine aminotransf rase (ALAT). Quelques cas d'h patite fulminante n cessitant une transplantation h patique ont t rapport s des doses de 3 9 g/j. D'autres r actions toxiques comprennent l'intol rance au glucose, l'hyperuric mie, l' d me maculaire et les kystes maculaires. L'association de pr parations d'acide nicotinique pour la dyslipid mie avec des inhibiteurs de la 3-hydroxy3-m thylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) r ductase peut augmenter le risque de rhabdomyolyse. La limite sup rieure de prise quotidienne de niacine a t fix e 35 mg. Cependant, cette limite sup rieure ne concerne pas l'utilisation th rapeutique de la niacine. La vitamine B6 fait r f rence une famille de compos s qui comprend la pyridoxine, le pyridoxal, la pyridoxamine et leurs d riv s 5 -phosphates. Le 5 -Pyridoxal phosphate (PLP) est un cofacteur de plus de 100 enzymes impliqu es dans le m tabolisme des acides amin s. La vitamine B6 est galement impliqu e dans la synth se de l'h me et des neurotransmetteurs et dans le m tabolisme du glycog ne, des lipides, des st ro des, des bases sphingo des et de plusieurs vitamines, y compris la conversion du tryptophane en niacine. Sources alimentaires Les plantes contiennent de la vitamine B6 sous forme de pyridoxine, tandis que les tissus animaux contiennent du PLP et du phosphate de pyridoxamine. La vitamine B6 contenue dans les plantes est moins biodisponible que celle contenue dans les tissus animaux. Les sources alimentaires riches en vitamine B6 comprennent les l gumineuses, les noix, le son de bl et la viande, bien qu'elle soit pr sente dans tous les groupes alimentaires. Carence Les sympt mes de la carence en vitam |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ine B6 comprennent des changements pith liaux, comme on le voit fr quemment avec d'autres carences en vitamine B. En outre, une carence s v re en vitamine B6 peut entra ner une neuropathie p riph rique, des lectroenc phalogrammes anormaux et des changements de personnalit , notamment la d pression et la confusion. Chez les nourrissons, des cas de diarrh e, de convulsions et d'an mie ont t signal s. L'an mie microcytaire hypochrome est due une diminution de la synth se de l'h moglobine, puisque la premi re enzyme impliqu e dans la biosynth se de l'h me (aminol vulinate synthase) n cessite la PLP comme cofacteur (Chap. 126). Dans certains cas, un dysfonctionnement plaquettaire a t rapport . tant donn que la vitamine B6 est n cessaire la conversion de l'homocyst ine en cystathionine, il est possible qu'une carence chronique en vitamine B6 de bas grade puisse entra ner une hyperhomocyst in mie et un risque accru de maladie cardiovasculaire (Chaps. 291e et 434e). Ind pendamment de l'homocyst ine, de faibles niveaux de vitamine B6 circulante ont t associ s une inflammation et des niveaux lev s de prot ine C-r active. Certains m dicaments, tels que l'isoniazide, la L-dopa, la p nicillamine et la cyclos rine, interagissent avec la PLP en raison d'une r action avec les groupes carbonyle. La pyridoxine doit tre administr e en m me temps que l'isoniazide pour viter une neuropathie. L'augmentation du rapport ASAT/ALAT observ e dans la maladie alcoolique du foie refl te la d pendance relative en vitamine B6 des ALAT. Les syndromes de d pendance la vitamine B6 qui n cessitent des doses pharmacologiques de vitamine B6 sont rares ; ils comprennent un d ficit en cystathionine -synthase, des an mies r pondant la pyridoxine (principalement sid roblastiques) et une atrophie gyrique avec d g n rescence chorior tinienne due une diminution de l'activit de l'enzyme mitochondriale ornithine aminotransf rase. Dans ces situations, 100 200 mg/j de vitamine B6 par voie orale sont n cessaires pour le traitement. Des doses lev es de vitamine B6 ont t utilis es pour traiter le syndrome du canal carpien, le syndrome pr menstruel, la schizophr nie, l'autisme et la neuropathie diab tique, mais leur efficacit n'a pas t d montr e. Le diagnostic biologique de carence en vitamine B6 est g n ralement bas sur de faibles valeurs de PLP plasmatique (<20 nmol/L). La carence en vitamine B6 est trait e avec 50 mg/j ; des doses plus lev es de 100 200 mg/j sont administr es si la carence est li e l'utilisation de m dicaments. La vitamine B6 ne doit pas tre administr e avec la l-dopa, car la vitamine interf re avec l'action de ce m dicament. Toxicit La limite sup rieure de s curit pour la vitamine B6 a t fix e 100 mg/j, bien qu'aucun effet ind sirable n'ait t associ des apports lev s en vitamine B6 provenant uniquement de sources alimentaires. Lorsque la toxicit survient, elle provoque une neuropathie sensorielle s v re, laissant les patients incapables de marcher. Quelques cas de photosensibilit et de dermatite ont t rapport s. voir chap. L'acide ascorbique et son produit oxyd l'acide d hydroascorbique sont biologiquement actifs. Les actions de la vitamine C comprennent l'activit antioxydante, la promotion de l'absorption du fer non h mique, la biosynth se de la carnitine, la conversion de la dopamine en noradr naline et la synth se de nombreuses hormones peptidiques. La vitamine C est galement importante pour le m tabolisme du tissu conjonctif et la r ticulation (hydroxylation de la proline), et elle est un composant de nombreux syst mes enzymatiques m tabolisant les m dicaments, en particulier les syst mes d'oxydase fonctions mixtes. Absorption et sources alimentaires La vitamine C est presque compl tement absorb e si <100 mg est administr en une seule dose ; cependant, seulement 50 % ou moins est absorb des doses >1 g. Une d gradation accrue et une excr tion f cale et urinaire de la vitamine C se produisent des niveaux d'apport plus lev s. Les bonnes sources alimentaires de vitamine C comprennent les agrumes, les l gumes verts (en particulier le brocoli), les tomates et les pommes de terre.La consommation de cinq portions de fruits et l gumes par jour fournit plus de vitamine C que l'ANR de 90 mg/j pour les hommes et de 75 mg/j pour les femmes.En outre, ~40 % de la population am ricaine consomme de la vitamine C en tant que compl ment alimentaire dans lequel les formes naturelles de la vitamine ne sont pas plus biodisponibles que les formes synth tiques. Le tabagisme, l'h modialyse, la grossesse et le stress (par exemple, infection, traumatisme) semblent augmenter les besoins en vitamine C. Carence Une carence en vitamine C provoque le scorbut. Aux tats-Unis, cette condition est observ e principalement chez les pauvres et les personnes g es, chez les alcooliques qui consomment <10 mg/j de vitamine C et chez les personnes qui consomment des r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | gimes macrobiotiques. Une carence en vitamine C peut galement survenir chez les jeunes adultes qui ont une alimentation gravement d s quilibr e. En plus de la fatigue g n ralis e, les sympt mes du scorbut refl tent principalement la formation alt r e de tissu conjonctif mature et comprennent des saignements dans la peau (p t chies, ecchymoses, h morragies p rifolliculaires) ; gencives enflamm es et saignantes ; et manifestations de saignements dans les articulations, la cavit p riton ale, le p ricarde et les glandes surr nales. Chez les enfants, une carence en vitamine C peut entra ner une alt ration de la croissance osseuse. Le diagnostic en laboratoire de la carence en vitamine C est bas sur de faibles taux plasmatiques ou leucocytaires. L'administration de vitamine C (200 mg/j) am liore les sympt mes du scorbut en quelques jours. Une suppl mentation en vitamine C forte dose (par exemple, 1 2 g/j) peut l g rement diminuer les sympt mes et la dur e des infections des voies respiratoires sup rieures. Il a galement t rapport que la suppl mentation en vitamine C tait utile dans le syndrome de Ch diak-Higashi (chap. 80) et l'ost ogen se imparfaite (chap. 427). On a pr tendu que les r gimes riches en vitamine C r duisaient l'incidence de certains cancers, en particulier les cancers de l' sophage et de l'estomac. S'il est prouv , cet effet peut tre d au fait que la vitamine C peut emp cher la conversion des nitrites et des amines secondaires en nitrosamines canc rig nes. Cependant, une tude d'intervention en Chine n'a pas montr que la vitamine C tait protectrice. Un r le potentiel de l'acide ascorbique parent ral dans le traitement des cancers avanc s a t sugg r . Toxicit La prise de plus de 2 g de vitamine C en une seule dose peut entra ner des douleurs abdominales, de la diarrh e et des naus es. tant donn que la vitamine C peut tre m tabolis e en oxalate, il est craindre qu'une suppl mentation chronique en vitamine C forte dose puisse entra ner une pr valence accrue de calculs r naux. Cependant, sauf chez les patients atteints d'insuffisance r nale pr existante, cette association n'a pas t confirm e dans plusieurs essais. N anmoins, il est raisonnable de conseiller aux patients ayant des ant c dents de calculs r naux de ne pas prendre de fortes doses de vitamine C. Il existe galement un risque non prouv mais possible que des doses chroniques lev es de vitamine C puissent favoriser la surcharge en fer et la toxicit du fer. Des doses lev es de vitamine C peuvent induire une h molyse chez les patients pr sentant un d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase, et des doses >1 g/j 96e-5 peuvent provoquer des r actions ga aques faussement n gatives et interf rer avec les tests de glyc mie urinaire. Des doses lev es peuvent interf rer avec l'activit de certains m dicaments (par exemple, le bort zomib chez les patients atteints de my lome). La biotine est une vitamine soluble dans l'eau qui joue un r le dans l'expression des g nes, la glucon ogen se et la synth se des acides gras et sert de vecteur de CO2 la surface des enzymes carboxylases cytosoliques et mitochondriales. La vitamine fonctionne galement dans le catabolisme d'acides amin s sp cifiques (par exemple, la leucine) et dans la r gulation des g nes par biotinylation des histones. Les excellentes sources alimentaires de biotine comprennent la viande d'organe telle que le foie ou les reins, le soja et d'autres haricots, la levure et les jaunes d' ufs ; cependant, le blanc d' uf contient la prot ine avidine, qui lie fortement la vitamine et r duit sa biodisponibilit . La carence en biotine due un faible apport alimentaire est rare ; la carence est plut t due des erreurs inn es du m tabolisme. La carence en biotine a t induite par l'alimentation exp rimentale des r gimes base de blanc d' uf et par la nutrition parent rale sans biotine chez les patients ayant des intestins courts. Chez les adultes, la carence en biotine entra ne des changements mentaux (d pression, hallucinations), une paresth sie, une anorexie et des naus es. Une desquamation, une ruption s borrh ique et ryth mateuse peuvent survenir autour des yeux, du nez et de la bouche ainsi que sur les extr mit s. Chez les nourrissons, la carence en biotine se pr sente sous forme d'hypotonie, de l thargie et d'apathie. De plus, les nourrissons peuvent d velopper une alop cie et une ruption cutan e caract ristique qui inclut les oreilles. Le diagnostic biologique de carence en biotine peut tre tabli sur la base d'une diminution de la concentration de biotine urinaire (ou de ses principaux m tabolites), d'une augmentation de l'excr tion urinaire d'acide 3-hydroxyisoval rique apr s une provocation la leucine ou d'une diminution de l'activit des enzymes d pendantes de la biotine dans les lymphocytes (par exemple, propionyl-CoA carboxylase). Le traitement n cessite des doses pharmacologiques de biotine, c'est- -dire jusqu' 10 mg/j. Aucune |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | toxicit n'est connue. L'acide pantoth nique est un composant de la coenzyme A et de la phosphopant th ine, qui sont impliqu s dans le m tabolisme des acides gras et la synth se du cholest rol, des hormones st ro des et de tous les compos s form s partir d'unit s isopr no des. De plus, l'acide pantoth nique est impliqu dans l'ac tylation des prot ines. La vitamine est excr t e dans l'urine, et le diagnostic de carence en laboratoire est bas sur de faibles taux de vitamines urinaires. La vitamine est omnipr sente dans l'approvisionnement alimentaire. Le foie, la levure, les jaunes d' ufs, les grains entiers et les l gumes sont des sources particuli rement int ressantes. La carence en acide pantoth nique humain n'a t d montr e que par l'alimentation exp rimentale de r gimes pauvres en acide pantoth nique ou par l'administration d'un antagoniste sp cifique de l'acide pantoth nique. Les sympt mes de la carence en acide pantoth nique sont non sp cifiques et comprennent les troubles gastro-intestinaux, la d pression, les crampes musculaires, la paresth sie, l'ataxie et l'hypoglyc mie. On pense que la carence en acide pantoth nique a caus le syndrome des pieds br lants observ chez les prisonniers de guerre pendant la Seconde Guerre mondiale. Aucune toxicit de cette vitamine n'a t rapport e. La choline est un pr curseur de l'ac tylcholine, des phospholipides et de la b ta ne. La choline est n cessaire l'int grit structurelle des membranes cellulaires, la neurotransmission cholinergique, au m tabolisme des lipides et du cholest rol, au m tabolisme du groupe m thyle et la signalisation transmembranaire. R cemment, un apport ad quat recommand a t fix 550 mg/j pour les hommes et 425 mg/j pour les femmes, bien que certains polymorphismes g n tiques puissent augmenter les besoins d'un individu. On pense que la choline est un nutriment conditionnellement essentiel en ce sens que sa synth se de novo se produit dans le foie et n'entra ne des quantit s inf rieures celles utilis es que dans certaines conditions de stress (par exemple, maladie alcoolique du foie). Les besoins alimentaires en choline d pendent de l' tat d'autres nutriments impliqu s dans le m tabolisme du groupe m thyle (folate, vitamine B12, vitamine B6 et m thionine) et varient donc consid rablement. La choline est largement distribu e dans les aliments (par exemple, les jaunes d' ufs, les germes de bl , la viande d'organe, le lait) sous forme de l cithine (phosphatidylcholine). Une carence en choline est survenue chez des patients recevant une nutrition parent rale d pourvue de choline. Une carence entra ne une st atose h patique, des taux lev s d'aminotransf rases et des l sions musculaires squelettiques avec des valeurs lev es de cr atine phosphokinase. Le diagnostic de carence en choline est actuellement bas sur de faibles concentrations plasmatiques, bien que des conditions non sp cifiques (par exemple, un exercice intense) puissent galement supprimer les concentrations plasmatiques. La toxicit de la choline entra ne une hypotension, une transpiration cholinergique, une diarrh e, une salivation et une odeur corporelle de poisson. La limite sup rieure d'apport en choline a t fix e 3,5 g/j. En raison de sa capacit abaisser les taux de cholest rol et d'homocyst ine, un traitement la choline a t sugg r pour les patients atteints de d mence et les patients haut risque de maladie cardiovasculaire. Cependant, les avantages d'un tel traitement n'ont pas t solidement document s. Les r gimes restreints en choline et en b ta ne ont une valeur th rapeutique dans la trim thylaminurie ( syndrome de l'odeur de poisson ). Les flavono des constituent une grande famille de polyph nols qui contribuent l'ar me, au go t et la couleur des fruits et l gumes. Les principaux groupes de flavono des alimentaires comprennent les anthocyanidines dans les baies ; les cat chines dans le th vert et le chocolat ; les flavonols (par exemple, la quercitine) dans le brocoli, le chou fris , les poireaux, les oignons et la peau des raisins et des pommes ; et les isoflavones (par exemple, la g nist ine) dans les l gumineuses. Les isoflavones ont une faible biodisponibilit et sont partiellement m tabolis es par la flore intestinale. L'apport alimentaire en flavono des est estim 10 100 mg/j ; ce chiffre est presque certainement une sous-estimation attribuable un manque d'informations sur leurs concentrations dans de nombreux aliments. Plusieurs flavono des ont une activit antioxydante et affectent la signalisation cellulaire. observationnelle tudes pid miologiques et des tudes cliniques limit es (humaines et animales), les flavono des ont t postul s pour jouer un r le dans la pr vention de plusieurs maladies chroniques, y compris les maladies neurod g n ratives, le diab te et l'ost oporose. L'importance et l'utilit ultimes de ces compos s contre les maladies humaines n'ont pas t d montr es. La vit |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | amine A, au sens le plus strict, fait r f rence au r tinol. Cependant, les m tabolites oxyd s r tinald hyde et acide r tino que sont galement des compos s biologiquement actifs. Le terme r tino des comprend toutes les mol cules (y compris les mol cules synth tiques) chimiquement apparent es au r tinol. Le r tinald hyde (11-cis) est la forme essentielle de vitamine A n cessaire une vision normale, tandis que l'acide r tino que est n cessaire la morphogen se, la croissance et la diff renciation cellulaire normales. L'acide r tino que ne fonctionne pas dans la vision et, contrairement au r tinol, n'est pas impliqu dans la reproduction. La vitamine A joue galement un r le dans l'utilisation du fer, l'immunit humorale, l'immunit m di e par les lymphocytes T, l'activit des cellules tueuses naturelles et la phagocytose. La vitamine A est disponible dans le commerce sous des formes est rifi es (par exemple, ac tate, palmitate), qui sont plus stables que les autres formes. Il existe plus de 600 carot no des dans la nature, dont environ50 peuvent tre m tabolis s en vitamine A. Le -carot ne est le carot no de le plus r pandu avec une activit provitaminique A dans l'approvisionnement alimentaire. Chez l'homme, des fractions importantes de carot no des sont absorb es intactes et sont stock es dans le foie et la graisse. On estime que 12 g (plage, 4 27 g) de -carot ne tout-trans alimentaire quivaut 1 g d'activit du r tinol, alors que le chiffre est 24 g pour les autres carot no des de la provitamine A alimentaire (par exemple, la cryptoxanthine, l' -carot ne). L' quivalence en vitamine A pour un suppl ment de -carot ne dans une solution huileuse est de 2:1. M tabolisme Le foie contient ~90 % des r serves de vitamine A et s cr te de la vitamine A sous forme de r tinol, qui est li la prot ine de liaison au r tinol. Une fois la liaison effectu e, le complexe prot ique de liaison au r tinol interagit avec une deuxi me prot ine, la transthyr tine. Ce complexe trimol culaire fonctionne pour emp cher la vitamine A d' tre filtr e par le glom rule r nal, prot geant ainsi le corps contre la toxicit du r tinol et permettant au r tinol d' tre absorb par des r cepteurs sp cifiques de la surface cellulaire qui reconnaissent la prot ine de liaison au r tinol. Une certaine quantit de vitamine A p n tre dans les cellules p riph riques m me si elle n'est pas li e la prot ine de liaison au r tinol. Une fois que le r tinol est internalis par la cellule, il se lie une s rie de prot ines de liaison au r tinol cellulaire, qui fonctionnent comme agents s questrants et transporteurs ainsi que comme co-ligands pour les r actions enzymatiques. Certaines cellules contiennent galement des prot ines de liaison l'acide r tino que, qui ont des fonctions s questrantes mais aussi font la navette entre l'acide r tino que et le noyau et permettent son m tabolisme. L'acide r tino que est un ligand de certains r cepteurs nucl aires qui agissent comme facteurs de transcription. Deux familles de r cepteurs (les r cepteurs de l'acide r tino que [RAR] et les r cepteurs X des r tino des [RXR]) sont actifs dans la transcription des g nes m di e par les r tino des. Les r cepteurs r tino des r gulent la transcription en se liant sous forme de complexes dim res des sites d'ADN sp cifiques - les l ments de r ponse l'acide r tino que - dans les g nes cibles (Chap. 400e). Les r cepteurs peuvent stimuler ou r primer l'expression des g nes en r ponse leurs ligands. Les RAR se lient l'acide r tino que tout-trans et l'acide 9-cis-r tino que, tandis que les RXR ne se lient qu' l'acide 9-cis-r tino que. Les r cepteurs r tino des jouent un r le important dans le contr le de la prolif ration et de la diff renciation cellulaires. L'acide r tino que est utile dans le traitement de la leuc mie promy locytaire (chap. 132) et est galement utilis dans le traitement de l'acn kystique car il inhibe la k ratinisation, diminue la s cr tion de s bum et modifie ventuellement la r action inflammatoire (chap. 71). Les RXR se dim risent avec d'autres r cepteurs nucl aires pour fonctionner comme des cor gulateurs des g nes sensibles aux r tino des, l'hormone thyro dienne et au calcitriol. Les agonistes des RXR induisent exp rimentalement une sensibilit l'insuline, peut- tre parce que les RXR sont des cofacteurs des r cepteurs activ s par les prolif rateurs de peroxysomes, qui sont des cibles pour les m dicaments base de thiazolidinedione tels que la rosiglitazone et la troglitazone (Chap. 418). Sources alimentaires L' quivalent de l'activit du r tinol (RAE) est utilis pour exprimer la valeur de la vitamine A des aliments : 1 RAE est d fini comme 1 g de r tinol (0,003491 mmol), 12 g de -carot ne et 24 g d'autres carot no des provitaminiques A. Dans la litt rature plus ancienne, la vitamine A tait souvent exprim e en unit s internationales (UI), avec 1 g de r tinol gal 3,33 UI de r tinol et 20 UI de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | -carot ne, mais ces unit s ne sont plus utilis es scientifiquement. Le foie, le poisson et les ufs sont d'excellentes sources de nourriture pour la vitamine A pr form e ; les sources v g tales de carot no des de la provitamine A comprennent les fruits et l gumes vert fonc et profond ment color s. Une cuisson mod r e des l gumes am liore la lib ration de carot no des pour une absorption dans l'intestin. L'absorption des carot no des est galement facilit e par un peu de graisse dans un repas. Les nourrissons sont particuli rement sensibles la carence en vitamine A car ni le lait maternel ni le lait de vache ne fournissent suffisamment de vitamine A pour pr venir la carence. Dans les pays en d veloppement, la carence alimentaire chronique est la principale cause de carence en vitamine A et est exacerb e par l'infection. Dans la petite enfance, un faible taux de vitamine A r sulte d'un apport insuffisant en aliments d'origine animale et en huiles comestibles, qui sont tous deux co teux, associ s une indisponibilit saisonni re des l gumes et des fruits et un manque de produits alimentaires enrichis commercialis s. Une carence concomitante en zinc peut interf rer avec la mobilisation de la vitamine A des r serves h patiques. L'alcool interf re avec la conversion du r tinol en r tinald hyde dans l' il en entrant en comp tition pour l'alcool (r tinol) d shydrog nase. Les m dicaments qui interf rent avec l'absorption de la vitamine A comprennent l'huile min rale, la n omycine et la cholestyramine. Carence La carence en vitamine A est end mique dans les zones o les r gimes alimentaires sont chroniquement pauvres, en particulier en Asie du Sud, sous L'Afrique saharienne, certaines parties de l'Am rique latine et le Pacifique occidental, y compris certaines parties de la Chine. Le statut en vitamine A est g n ralement valu en mesurant le r tinol s rique (plage normale, 1,05 3,50 mol/L [30 100 g/dL]) ou le r tinol des points sanguins ou par des tests d'adaptation l'obscurit . Des m thodes de biopsie du foie isotopiques ou invasives stables sont disponibles pour estimer les r serves totales de vitamines dans le corps A. en juger par une carence en r tinol s rique (<0,70 mol/L [20 g/dL]), la carence en vitamine A dans le monde est pr sente chez plus de 90 millions d'enfants d' ge pr scolaire, dont plus de 4 millions pr sentent une manifestation oculaire de carence appel e x rophtalmie. Cette affection comprend des stades plus l gers de c cit nocturne et de x rose conjonctivale (s cheresse) avec des taches de Bitot (taches blanches d' pith lium k ratinis apparaissant sur la scl rotique) ainsi que des ulc rations et des n croses corn ennes rares et potentiellement aveuglantes. La k ratomalacie (ramollissement de la corn e) entra ne des cicatrices corn ennes qui aveuglent au moins un quart de million d'enfants chaque ann e et sont associ es des taux de mortalit de 4 25 %. Cependant, la carence en vitamine A tout stade pr sente un risque accru de d c s par diarrh e, dysenterie, rougeole, paludisme ou maladie respiratoire. La carence en vitamine A peut compromettre les d fenses immunitaires barri re, inn es et acquises contre l'infection. Dans les zones o la carence est largement r pandue, la suppl mentation en vitamine A peut r duire consid rablement le risque de mortalit infantile (de 23 34 % en moyenne). Environ 10 % des femmes enceintes en situation de sous-alimentation d veloppent galement la c cit nocturne ( valu e par les ant c dents) au cours de la seconde moiti de la grossesse, et cette carence mod r e en vitamine A est associ e un risque accru d'infection maternelle et de d c s. Tout stade de x rophtalmie doit tre trait avec 60 mg (ou RAE) de vitamine A en solution huileuse, g n ralement contenue dans une capsule de gel mou. La m me dose est r p t e 1 et 14 jours plus tard. Les doses doivent tre r duites de moiti pour les patients g s de 6 11 mois. Les m res atteintes de c cit nocturne ou de taches de Bitot doivent recevoir de la vitamine A par voie orale, soit 3 mg par jour ou 7,5 mg deux fois par semaine pendant 3 mois. Ces sch mas sont efficaces, moins co teux et plus largement disponibles que la vitamine A injectable miscible dans l'eau. Une approche commune de la pr vention consiste fournir une suppl mentation en vitamine A tous les 4 6 mois aux jeunes enfants et aux nourrissons (s ropositifs et s ron gatifs) dans les zones haut risque. Les nourrissons g s de 6 11 mois doivent recevoir 30 mg de vitamine A ; les enfants g s de 12 59 mois, 60 mg. Pour des raisons qui ne sont pas claires, la suppl mentation en vitamine A ne s'est pas av r e utile dans les contextes haut risque pour pr venir la morbidit ou la mort chez les nourrissons g s de 1 5 mois. Une carence en vitamine A non compliqu e est rare dans les pays industrialis s. Un groupe haut risque - les nourrissons de tr s faible poids la naissance (< 1000 g) - est susceptib |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | le d' tre d ficient en vitamine A et devrait recevoir un suppl ment de 1500 g (ou RAE) trois fois par semaine pendant 4 semaines. La rougeole s v re dans n'importe quelle soci t peut entra ner une carence secondaire en vitamine A. Les enfants hospitalis s pour la rougeole doivent recevoir deux doses de 60 mg de vitamine A pendant deux jours cons cutifs. La carence en vitamine A survient le plus souvent chez les patients atteints de maladies malabsorptives (par exemple, la fi vre c liaque, le syndrome de l'intestin court) qui pr sentent une adaptation anormale l'obscurit ou des sympt mes de c cit nocturne sans autres changements oculaires. En r gle g n rale, ces patients sont trait s pendant 1 mois avec 15 mg/j d'une pr paration de vitamine A miscible l'eau. Ce traitement est suivi d'une dose d'entretien plus faible, dont la quantit exacte est d termin e par la surveillance du r tinol s rique. Aucun signe ou sympt me sp cifique ne r sulte d'une carence en carot no des. Il a t postul que le -carot ne serait un agent chimiopr ventif efficace contre le cancer car de nombreuses tudes pid miologiques avaient montr que les r gimes riches en -carot ne taient associ s une incidence plus faible de cancers des syst mes respiratoire et digestif. Cependant, des tudes d'intervention men es chez des fumeurs ont montr que le traitement par de fortes doses de -carot ne entra nait en fait plus de cancers du poumon que le traitement par placebo. Il a t sugg r que les carot no des non provitaminiques A tels que la lut ine et la z axanthine conf rent une protection contre la d g n rescence maculaire, et une tude d'intervention grande chelle n'a pas montr d'effet b n fique, sauf chez ceux dont le statut en lut ine tait faible. L'utilisation du lycop ne carot no de non provitaminique A pour prot ger contre le cancer de la prostate a t propos e. Encore une fois, cependant, l'efficacit de ces agents n'a pas t prouv e par des tudes d'intervention, et les m canismes sous-jacents ces pr tendues actions biologiques sont inconnus. Les techniques de s lection v g tale s lectives qui conduisent une teneur plus lev e en provitamine A dans les aliments de base peuvent r duire la malnutrition en vitamine A dans les pays faible revenu. De plus, un aliment g n tiquement modifi r cemment d velopp (riz dor ) a un rapport de conversion -carot ne-vitamine A am lior d'environ3:1. Toxicit La toxicit aigu de la vitamine A a d'abord t observ e chez les explorateurs de l'Arctique qui ont mang du foie d'ours polaire et a galement t observ e apr s l'administration de 150 mg des adultes ou de 100 mg des enfants. La toxicit aigu se manifeste par une augmentation de la pression intracr nienne, des vertiges, une diplopie, des fontanelles bomb es (chez les enfants), des convulsions et une dermatite exfoliative ; elle peut entra ner la mort. Chez les enfants trait s pour une carence en vitamine A selon les protocoles d crits ci-dessus, un gonflement transitoire des fontanelles se produit chez 2 % des nourrissons, et des naus es, des vomissements et des maux de t te transitoires se produisent chez 5 % des enfants d' ge pr scolaire. L'intoxication chronique la vitamine A est largement pr occupante dans les pays industrialis s et a t observ e chez des adultes par ailleurs en bonne sant qui ing rent 15 mg/j et chez des enfants qui ing rent 6 mg/j sur une p riode de plusieurs mois. Les manifestations comprennent la peau s che, la cheilosis, la glossite, les vomissements, l'alop cie, la d min ralisation osseuse et la douleur, l'hypercalc mie, l' largissement des ganglions lymphatiques, l'hyperlipid mie, l'am norrh e et les caract ristiques des pseudotumeurs c r brales avec une augmentation de la pression intracr nienne et un d me papillaire. Une fibrose h patique avec hypertension portale et d min ralisation osseuse 96e-7 peut r sulter d'une intoxication chronique la vitamine A. L'apport excessif de vitamine A aux femmes enceintes a entra n des avortements spontan s et des malformations cong nitales, y compris des anomalies craniofaciales et des cardiopathies valvulaires. Pendant la grossesse, la dose quotidienne de vitamine A ne doit pas d passer 3 mg. Les d riv s r tino des disponibles dans le commerce sont galement toxiques, y compris l'acide 13-cis-r tino que, qui a t associ des malformations cong nitales. Ainsi, la contraception doit tre poursuivie pendant au moins 1 an et ventuellement plus longtemps chez les femmes qui ont pris de l'acide 13-cis-r tino que. Chez les enfants malnutris, les suppl ments de vitamine A (30 60 mg), en quantit s calcul es en fonction de l' ge et administr s en plusieurs s ries sur 2 ans, sont consid r s comme amplifiant les effets non sp cifiques des vaccins. Cependant, pour des raisons peu claires, il peut y avoir un effet n gatif sur les taux de mortalit chez les filles incompl tement vaccin es. Des doses lev es de carot no des n |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'entra nent pas de sympt mes toxiques, mais doivent tre vit es chez les fumeurs en raison d'un risque accru de cancer du poumon. De tr s fortes doses de -carot ne (~200 mg/j) ont t utilis es pour traiter ou pr venir les ruptions cutan es de protoporphyrie rythropo tique. La carot n mie, qui se caract rise par un jaunissement de la peau (dans les plis des paumes et de la plante des pieds) mais pas des scl res, peut suivre l'ingestion de >30 mg de -carot ne par jour. Les patients hypothyro diens sont particuli rement sensibles au d veloppement de la carot n mie en raison d'une d gradation alt r e du carot ne en vitamine A. La r duction des carot nes dans l'alimentation entra ne la disparition du jaunissement de la peau et de la carot n mie sur une p riode de 30 60 jours. Le m tabolisme de la vitamine D liposoluble est d crit en d tail au chapitre 423. Les effets biologiques de cette vitamine sont m di s par les r cepteurs de la vitamine D, qui se trouvent dans la plupart des tissus ; la liaison ces r cepteurs largit potentiellement les actions de la vitamine D sur presque tous les syst mes cellulaires et organes (par exemple, les cellules immunitaires, le cerveau, le sein, le c lon et la prostate) et exerce des effets endocriniens classiques sur le m tabolisme du calcium et la sant des os. On pense que la vitamine D est importante pour le maintien du fonctionnement normal de nombreux tissus non squelettiques tels que les muscles (y compris le muscle cardiaque), pour la fonction immunitaire et pour l'inflammation ainsi que pour la prolif ration et la diff renciation cellulaires. Des tudes ont montr que la vitamine D peut tre utile comme traitement d'appoint pour la tuberculose, le psoriasis et la scl rose en plaques ou pour la pr vention de certains cancers. L'insuffisance en vitamine D peut augmenter le risque de diab te sucr de type 1, de maladie cardiovasculaire (r sistance l'insuline, hypertension ou inflammation de faible intensit ) ou de dysfonctionnement c r bral (par exemple, d pression). Cependant, les r les physiologiques exacts de la vitamine D dans ces maladies non squelettiques et l'importance de ces r les n'ont pas t clarifi s. La peau est une source majeure de vitamine D, qui est synth tis e lors de l'exposition de la peau au rayonnement ultraviolet B (UV-B ; longueur d'onde, 290 320 nm). l'exception du poisson, les aliments ( moins qu'ils ne soient enrichis) ne contiennent que des quantit s limit es de vitamine D. La vitamine D2 (ergocalcif rol) est obtenue partir de sources v g tales et est la forme chimique que l'on trouve dans certains suppl ments. La carence en vitamine D a t valu e en mesurant les taux s riques de 25-dihydroxyvitamine D (25[OH]2 vitamine D) ; cependant, il n'y a pas de consensus sur un dosage uniforme ou sur des taux s riques optimaux. Le niveau optimal peut, en fait, diff rer en fonction de l'entit de la maladie cibl e. Les donn es pid miologiques et exp rimentales indiquent qu'un taux de vitamine D de 25(OH)2 >20 ng/mL ( 50 nmol/L ; pour convertir ng/mL en nmol/L, multiplier par 2,496) est suffisant pour une bonne sant osseuse. Certains experts pr conisent des taux s riques plus lev s (par exemple, >30 ng/mL) pour d'autres crit res d' valuation souhaitables de l'action de la vitamine D. Il n'y a pas suffisamment de preuves pour recommander la suppl mentation combin e en vitamine D et en calcium comme strat gie de pr vention primaire pour r duire l'incidence des fractures chez les hommes en bonne sant et les femmes pr m nopaus es. Les facteurs de risque de carence en vitamine D sont la vieillesse, le manque d'exposition au soleil, la peau fonc e (en particulier chez les r sidents des latitudes septentrionales), la malabsorption des graisses et l'ob sit . Le rachitisme repr sente la maladie classique de la carence en vitamine D. Les signes de carence sont des douleurs musculaires, une faiblesse et des douleurs osseuses. Certains de ces effets sont ind pendants de l'apport en calcium. 96e-8 L'Acad mie nationale des sciences des tats-Unis a r cemment conclu que la majorit des Nord-Am ricains re oivent des quantit s ad quates de vitamine D (AJR = 15 g/j ou 600 UI/j ; chap. 95e). Cependant, pour les personnes de plus de 70 ans, l'ANR est fix 20 g/j (800 UI/j). La consommation d'aliments enrichis ou enrichis ainsi que l'exposition au soleil sub ryth male doivent tre encourag es pour les personnes risque de carence en vitamine D. Si un apport ad quat est impossible, des suppl ments de vitamine D doivent tre pris, en particulier pendant les mois d'hiver. La carence en vitamine D peut tre trait e par l'administration orale de 50 000 UI/semaine pendant 6 8 semaines, suivie d'une dose d'entretien de 800 UI/j (100 g/j) provenant des aliments et des suppl ments une fois que les taux plasmatiques normaux ont t atteints. Les effets physiologiques de la vitamine D2 et de la vitamine D3 sont identiques lorsque ces vitam |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ines sont ing r es sur de longues p riodes. Toxicit La limite sup rieure d'ingestion a t fix e 4 000 UI/j. Contrairement aux croyances ant rieures, l'intoxication aigu la vitamine D est rare et est g n ralement caus e par l'ingestion incontr l e et excessive de suppl ments ou par des pratiques d'enrichissement des aliments d fectueuses. Des taux plasmatiques lev s de 1,25(OH)2 vitamine D et de calcium sont des caract ristiques centrales de la toxicit et n cessitent l'arr t des suppl ments de vitamine D et de calcium ; en outre, un traitement de l'hypercalc mie peut tre n cessaire. La vitamine E est la d signation collective de tous les st r oisom res des tocoph rols et des tocotri nols, bien que seuls les tocoph rols RR r pondent aux besoins humains. La vitamine E agit comme un antioxydant de rupture de cha ne et est un pi geur de radicaux pyroxyle efficace qui prot ge les lipoprot ines de faible densit et les graisses polyinsatur es dans les membranes contre l'oxydation. Un r seau d'autres antioxydants (par exemple, la vitamine C, le glutathion) et d'enzymes maintient la vitamine E dans un tat r duit. La vitamine E inhibe galement la synth se des prostaglandines et les activit s de la prot ine kinase C et de la phospholipase A2. Absorption et m tabolisme Apr s absorption, la vitamine E est absorb e par le foie partir des chylomicrons, et une prot ine h patique de transport de l' -tocoph rol assure le transport intracellulaire de la vitamine E et son incorporation dans les lipoprot ines de tr s faible densit . La prot ine de transport a une affinit particuli re pour la forme isom re RRR de l' -tocoph rol ; ainsi, cet isom re naturel a l'activit la plus biologique. exigence La vitamine E est largement distribu e dans l'approvisionnement alimentaire, avec des niveaux particuli rement lev s dans l'huile de tournesol, l'huile de carthame et l'huile de germe de bl ; les -tocotri nols sont notamment pr sents dans les huiles de soja et de ma s. La vitamine E se trouve galement dans les viandes, les noix et les c r ales, et de petites quantit s sont pr sentes dans les fruits et l gumes. Les pilules de vitamine E contenant des doses de 50 1000 mg sont ing r es par ~10 % de la population am ricaine. L'ARD pour la vitamine E est de 15 mg/j (34,9 mol ou 22,5 UI) pour tous les adultes. Les r gimes riches en graisses polyinsatur es peuvent n cessiter un apport l g rement plus lev en vitamine E. Il n'existe pas de carence alimentaire en vitamine E. La carence en vitamine E n'est observ e que dans les maladies malabsorptives graves et prolong es, telles que la maladie c liaque, ou apr s une r section intestinale ou une chirurgie bariatrique. Les enfants atteints de mucoviscidose ou de cholestase prolong e peuvent d velopper une carence en vitamine E caract ris e par une ar flexie et une an mie h molytique. Les enfants atteints d'ab talipoprot in mie ne peuvent pas absorber ou transporter la vitamine E et deviennent d ficients assez rapidement. Une forme familiale de carence en vitamine E isol e existe galement ; elle est due un d faut de la prot ine de transport de l' -tocoph rol. La carence en vitamine E provoque une d g n rescence axonale des grands axones my linis s et entra ne des sympt mes de colonne post rieure et de spinoc r belle. La neuropathie p riph rique est initialement caract ris e par une ar flexie, avec une progression vers une d marche ataxique, et par une diminution des vibrations et des sensations de position. L'ophtalmopl gie, la myopathie squelettique et la r tinopathie pigment e peuvent galement tre des caract ristiques de la carence en vitamine E. Il a t d montr qu'une carence en vitamine E ou en s l nium chez l'h te augmentait certaines mutations virales et, par cons quent, la virulence. Le diagnostic de carence en vitamine E en laboratoire est bas sur de faibles taux sanguins d' -tocoph rol (<5 g/mL, ou <0,8 mg d' -tocoph rol par gramme de lipides totaux). La carence symptomatique en vitamine E doit tre trait e avec 800 1200 mg d' -tocoph rol par jour. Les patients atteints d'ab talipoprot in mie peuvent avoir besoin de 5000 7000 mg/j. Les enfants pr sentant une carence symptomatique en vitamine E doivent tre trait s par voie orale avec des esters miscibles l'eau (400 mg/j) ; alternativement, 2 mg/kg par jour peuvent tre administr s par voie intramusculaire. La vitamine E fortes doses peut prot ger contre la fibroplasie r trolentaire induite par l'oxyg ne et la dysplasie broncho-pulmonaire ainsi que contre les h morragies intraventriculaires de pr maturit . La vitamine E a t sugg r e pour augmenter les performances sexuelles, traiter la claudication intermittente et ralentir le processus de vieillissement, mais les preuves de ces propri t s font d faut. Lorsqu'elle est administr e en association avec d'autres antioxydants, la vitamine E peut aider pr venir la d g n rescence maculaire. De fortes doses (60 800 mg/j) de vitamine E |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ont t d montr es dans des essais contr l s pour am liorer les param tres de la fonction immunitaire et r duire le rhume chez les r sidents des maisons de retraite, mais les tudes d'intervention utilisant la vitamine E pour pr venir les maladies cardiovasculaires ou le cancer n'ont pas montr d'efficacit , et, des doses >400 mg/j, la vitamine E peut m me augmenter les taux de mortalit toutes causes confondues. Toxicit Toutes les formes de vitamine E sont absorb es et pourraient contribuer la toxicit ; cependant, le risque de toxicit semble plut t faible tant que la fonction h patique est normale. Des doses lev es de vitamine E (>800 mg/j) peuvent r duire l'agr gation plaquettaire et interf rer avec le m tabolisme de la vitamine K et sont donc contre-indiqu es chez les patients prenant de la warfarine et des agents antiplaquettaires (tels que l'aspirine ou le clopidogrel). Des naus es, des flatulences et des diarrh es ont t rapport es des doses >1 g/j. Il existe deux formes naturelles de vitamine K : la vitamine K1, galement connue sous le nom de phylloquinone, d'origine v g tale et animale, et la vitamine K2, ou m naquinone, synth tis e par la flore bact rienne et pr sente dans les tissus h patiques. La phylloquinone peut tre convertie en m naquinone dans certains organes. La vitamine K est n cessaire pour la carboxylation post-traductionnelle de l'acide glutamique, qui est n cessaire pour la liaison du calcium aux prot ines -carboxyl es telles que la prothrombine (facteur II) ; les facteurs VII, IX et X ; la prot ine C ; la prot ine S ; et les prot ines pr sentes dans les os (ost ocalcine) et les muscles lisses vasculaires (par exemple, la prot ine Gla matricielle). Cependant, l'importance de la vitamine K pour la min ralisation osseuse et la pr vention de la calcification vasculaire n'est pas connue. Les m dicaments de type warfarine inhibent la -carboxylation en emp chant la conversion de la vitamine K en sa forme hydroquinone active. Sources alimentaires La vitamine K se trouve dans les l gumes feuilles vertes tels que le chou fris et les pinards, et des quantit s appr ciables sont galement pr sentes dans la margarine et le foie. La vitamine K est pr sente dans les huiles v g tales ; les huiles d'olive, de canola et de soja sont des sources particuli rement riches. L'apport quotidien moyen des Am ricains est estim ~100 g/j. Carence Les sympt mes de la carence en vitamine K sont dus une h morragie ; les nouveau-n s sont particuli rement sensibles en raison de faibles r serves de graisse, de faibles taux de vitamine K dans le lait maternel, de la st rilit relative du tractus intestinal infantile, de l'immaturit du foie et d'un mauvais transport placentaire. Des saignements intracr niens ainsi que des saignements gastro-intestinaux et cutan s peuvent survenir chez les nourrissons carenc s en vitamine K 1 7 jours apr s la naissance. Ainsi, la vitamine K (0,5-1 mg IM) est administr e de mani re prophylactique l'accouchement. Une carence en vitamine K chez les adultes peut tre observ e chez les patients atteints d'une maladie chronique de l'intestin gr le (par exemple, la maladie c liaque, la maladie de Crohn), chez ceux dont les voies biliaires sont obstru es ou apr s une r section de l'intestin gr le. Un traitement antibiotique large spectre peut pr cipiter une carence en vitamine K en r duisant le nombre de bact ries intestinales, qui synth tisent les m naquinones, et en inhibant le m tabolisme de la vitamine K. Chez les patients trait s par la warfarine, l'orlistat, un m dicament anti-ob sit , peut entra ner des changements de ratio normalis s l' chelle internationale en raison de la malabsorption de la vitamine K. La carence en vitamine K est g n ralement diagnostiqu e sur la base d'un temps de prothrombine lev ou de facteurs de coagulation r duits, bien que la vitamine K puisse galement tre mesur e directement par chromatographie liquide haute pression. La carence en vitamine K est trait e avec une dose parent rale de 10 mg. Pour les patients pr sentant une malabsorption chronique, 1 2 mg/j doivent tre administr s par voie orale ou 1 2 mg par semaine peuvent tre pris par voie parent rale. Les patients atteints d'une maladie du foie peuvent avoir un temps de prothrombine lev en raison de la destruction des cellules h patiques ainsi que d'une carence en vitamine K. Si un temps de prothrombine lev ne s'am liore pas pendant le traitement la vitamine K, on peut en d duire que cette anomalie n'est pas le r sultat d'une carence en vitamine K. Toxicit La toxicit des phylloquinones et des m naquinones alimentaires n'a pas t d crite. Des doses lev es de vitamine K peuvent nuire l'action des anticoagulants oraux. Voir aussi tableau 2.1. voir chap. Le zinc fait partie int grante de nombreuses m talloenzymes dans le corps ; il est impliqu dans la synth se et la stabilisation des prot ines, de l'ADN et de l'ARN et j |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | oue un r le structurel dans les ribosomes et les membranes. Le zinc est n cessaire la liaison des r cepteurs hormonaux st ro diens et de plusieurs autres facteurs de transcription l'ADN. Le zinc est absolument n cessaire la spermatogen se normale, la croissance f tale et au d veloppement embryonnaire. Absorption L'absorption du zinc par l'alimentation est inhib e par le phytate, les fibres, l'oxalate, le fer et le cuivre ainsi que par certains m dicaments, notamment la p nicillamine, le valproate de sodium et l' thambutol. La viande, les crustac s, les noix et les l gumineuses sont de bonnes sources de zinc biodisponible, tandis que le zinc dans les c r ales et les l gumineuses est moins disponible pour l'absorption. maladies, y compris le diab te sucr , le VIH/sida, la cirrhose, l'alcoolisme, les maladies inflammatoires de l'intestin, les syndromes de malabsorption et la dr panocytose. Dans ces maladies, une l g re carence chronique en zinc peut entra ner un retard de croissance chez les enfants, une diminution de la sensation gustative (hypog eusie) et une alt ration de la fonction immunitaire. Une carence chronique s v re en zinc a t d crite comme une cause d'hypogonadisme et de nanisme dans plusieurs pays du Moyen-Orient. Chez ces enfants, les cheveux hypopigment s font galement partie du syndrome. L'acrodermatite ent ropathique est un trouble autosomique r cessif rare caract ris par des anomalies de l'absorption du zinc. Les manifestations cliniques comprennent la diarrh e, l'alop cie, l'atrophie musculaire, la d pression, l'irritabilit et une ruption cutan e impliquant les extr mit s, le visage et le p rin e. L' ruption est caract ris e par une cro te v siculaire et pustuleuse avec desquamation et ryth me. Des patients occasionnels atteints de la maladie de Wilson ont d velopp une carence en zinc la suite d'un traitement la p nicillamine (chap. 429). La carence en zinc est r pandue dans de nombreux pays en d veloppement et coexiste g n ralement avec d'autres carences en micronutriments (en particulier la carence en fer). Le zinc (20 mg/j jusqu' la gu rison) peut tre une strat gie th rapeutique adjuvante efficace pour les maladies diarrh iques et la pneumonie chez les enfants de 6 mois. Le diagnostic de carence en zinc est g n ralement bas sur un taux de zinc s rique <12 mol/L (<70 g/dL). Les pilules contraceptives peuvent provoquer une l g re d pression des taux de zinc s rique, et l'hypoalbumin mie, quelle qu'en soit la cause, peut entra ner une hypozincemie. Dans les situations de stress aigu, le zinc peut tre redistribu du s rum dans les tissus. La carence en zinc peut tre trait e avec 60 mg de zinc l mentaire pris par voie orale deux fois par jour. Des pastilles de gluconate de zinc (13 mg de zinc l mentaire toutes les 2 h lorsqu'elles sont veill es) ont t rapport es pour r duire la dur e et les sympt mes du rhume chez les adultes, mais les r sultats de l' tude sont contradictoires. 96e-10 Toxicit La toxicit aigu du zinc apr s ingestion orale provoque des naus es, des vomissements et de la fi vre. Les vapeurs de zinc provenant du soudage peuvent galement tre toxiques et causer de la fi vre, une d tresse respiratoire, une salivation excessive, de la transpiration et des maux de t te. De fortes doses chroniques de zinc peuvent affaiblir la fonction immunitaire et provoquer une an mie hypochromique en raison d'une carence en cuivre. Les pr parations de zinc intranasales doivent tre vit es car elles peuvent entra ner des dommages irr versibles de la muqueuse nasale et une anosmie. Le cuivre fait partie int grante de nombreux syst mes enzymatiques, notamment les amines oxydases, la ferroxidase (c ruloplasmine), la cytochrome c oxydase, la superoxyde dismutase et la dopamine hydroxylase. Le cuivre est galement un composant de la ferroprot ine, une prot ine de transport impliqu e dans le transfert basolat ral du fer lors de l'absorption de l'ent rocyte. En tant que tel, le cuivre joue un r le dans le m tabolisme du fer, la synth se de la m lanine, la production d' nergie, la synth se des neurotransmetteurs et la fonction du SNC ; la synth se et la r ticulation de l' lastine et du collag ne ; et le pi geage des radicaux superoxydes. Les sources alimentaires de cuivre comprennent les crustac s, le foie, les noix, les l gumineuses, le son et les abats. Carence La carence alimentaire en cuivre est relativement rare, bien qu'elle ait t d crite chez les nourrissons pr matur s nourris au lait et chez les nourrissons malabsorb s (tableau 96e-2). Une an mie par carence en cuivre (r fractaire au fer th rapeutique) a t rapport e chez des patients atteints de maladies malabsorptives et de syndrome n phrotique et chez des patients trait s pour la maladie de Wilson avec des doses chroniques lev es de zinc par voie orale, ce qui peut interf rer avec l'absorption du cuivre. Le syndrome des cheveux cr pus de Menkes est une perturbation m taboli |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que li e l'X du m tabolisme du cuivre caract ris e par un retard mental, une hypocupr mie et une diminution de la c ruloplasmine circulante (chap. 427). Ce syndrome est caus par des mutations du g ne ATP7A transporteur de cuivre. Les enfants atteints de cette maladie meurent souvent dans les 5 ans en raison d'an vrismes diss quants ou d'une rupture cardiaque. L'ac ruloplasmin mie est une maladie autosomique r cessive rare caract ris e par une surcharge tissulaire en fer, une d t rioration mentale, une an mie microcytaire et de faibles concentrations s riques de fer et de cuivre. Le diagnostic de carence en cuivre est g n ralement bas sur de faibles taux s riques de cuivre (<65 g/dL) et de faibles taux de c ruloplasmine (<20 mg/ dL). Les taux s riques de cuivre peuvent tre lev s pendant la grossesse ou dans des conditions de stress, car la c ruloplasmine est un r actif en phase aigu et 90 % du cuivre circulant est li la c ruloplasmine. Toxicit La toxicit du cuivre est g n ralement accidentelle (Tableau 96e-2). Dans les cas graves, une insuffisance r nale, une insuffisance h patique et un coma peuvent s'ensuivre. Dans la maladie de Wilson, les mutations du g ne ATP7B transportant le cuivre entra nent une accumulation de cuivre dans le foie et le cerveau, avec de faibles taux sanguins dus une diminution de la c ruloplasmine (chap. 429). Le s l nium, sous forme de s l nocyst ine, est un composant de l'enzyme glutathion peroxydase, qui sert prot ger les prot ines, les membranes cellulaires, les lipides et les acides nucl iques des mol cules oxydantes. ce titre, le s l nium est activement tudi en tant qu'agent chimiopr ventif contre certains cancers, tels que le cancer de la prostate. La s l nocyst ine se trouve galement dans les enzymes d iodinases, qui m dient la d iodation de la thyroxine en triiodothyronine (Chap. 405). Les fruits de mer, la viande musculaire et les c r ales sont de riches sources alimentaires de s l nium, bien que la teneur en s l nium des c r ales soit d termin e par la concentration dans le sol. Les pays faibles concentrations dans le sol comprennent certaines parties de la Scandinavie, de la Chine et de la Nouvelle-Z lande. La maladie de Keshan est une cardiomyopathie end mique observ e chez les enfants et les jeunes femmes r sidant dans des r gions de Chine o l'apport alimentaire en s l nium est faible (<20 g/j). Des carences concomitantes en iode et en s l nium peuvent aggraver les manifestations cliniques du cr tinisme. L'ingestion chronique de grandes quantit s de s l nium entra ne une s l nose, caract ris e par la fragilit et la perte des cheveux et des ongles, une odeur d'haleine d'ail, une ruption cutan e, une myopathie, une irritabilit et d'autres anomalies du syst me nerveux. Le chrome potentialise l'action de l'insuline chez les patients pr sentant une intol rance au glucose, probablement en augmentant la signalisation m di e par les r cepteurs de l'insuline, bien que son utilit dans le traitement du diab te de type 2 soit incertaine. De plus, une am lioration des profils lipidiques sanguins a t rapport e chez certains patients. L'utilit des suppl ments de chrome dans la construction musculaire n'a pas t prouv e. Les sources alimentaires riches en chrome comprennent la levure, la viande et les produits c r aliers. Le chrome l' tat trivalent se trouve dans les suppl ments et est en grande partie non toxique ; cependant, le chrome-6 est un produit de soudage en acier inoxydable et est un canc rog ne pulmonaire connu ainsi qu'une cause de dommages au foie, aux reins et au SNC. voir chap. L MENTS FLuOride, MANGANESE ET ULTRATRACE Une fonction essentielle du fluorure chez l'homme n'a pas t d crite, bien qu'elle soit utile pour le maintien de la structure des dents et des os. La fluorose chez l'adulte entra ne des d fauts marbr s et piqu s dans l' mail des dents ainsi que dans les os fragiles (fluorose squelettique). Des carences en mangan se et en molybd ne ont t rapport es chez des patients pr sentant des anomalies g n tiques rares et chez quelques patients recevant une nutrition parent rale totale prolong e. Plusieurs enzymes sp cifiques du mangan se ont t identifi es (par exemple, la superoxyde dismutase de mangan se). Des carences en mangan se auraient entra n une d min ralisation osseuse, une faible croissance, une ataxie, des perturbations du m tabolisme des glucides et des lipides et des convulsions. Les l ments Ultratrace sont d finis comme ceux n cessaires en quantit s <1 mg/j. Le caract re essentiel n'a pas t tabli pour la plupart des l ments d'ultratrace, bien que le s l nium, le chrome et l'iode soient clairement essentiels (chap. 405). Le molybd ne est n cessaire l'activit du sulfite et de la xanthine oxydase, et une carence en molybd ne peut entra ner des l sions squelettiques et c r brales. 459 CHAPITRE 97 Malnutrition et valuation nutritionnelle Douglas C. Heimburger La maln |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | utrition peut provenir de causes primaires ou secondaires, r sultant dans le premier cas d'un apport alimentaire insuffisant ou de mauvaise qualit et dans le second cas de maladies qui modifient l'apport alimentaire ou les besoins en nutriments-97 ent, le m tabolisme ou l'absorption. La malnutrition primaire survient principalement dans les pays en d veloppement et dans des conditions de troubles politiques, de guerre ou de famine. La malnutrition secondaire, la principale forme rencontr e dans les pays industrialis s, tait largement m connue jusqu'au d but des ann es 1970, lorsqu'il a t reconnu que les personnes disposant d'un approvisionnement alimentaire ad quat peuvent souffrir de malnutrition la suite de maladies aigu s ou chroniques qui modifient l'apport en nutriments ou le m tabolisme, en particulier les maladies qui provoquent une inflammation aigu ou chronique. Diverses tudes ont montr que la malnutrition prot ino- nerg tique (PEM) affecte un tiers la moiti des patients dans les services m dicaux et chirurgicaux g n raux des h pitaux universitaires. La conclusion constante selon laquelle l' tat nutritionnel influence le pronostic des patients souligne l'importance de pr venir, de d tecter et de traiter la malnutrition. Les d finitions des formes de PEM sont en volution. Traditionnellement, les deux principaux types de PEM sont le marasme et le kwashiorkor. Ces conditions sont compar es dans le tableau 97-1. Le marasme est le r sultat final d'un d ficit d' nergie alimentaire long terme, alors que le kwashiorkor est consid r comme le r sultat d'un r gime pauvre en prot ines. Bien que le premier concept reste essentiellement correct, les preuves s'accumulent que les syndromes PEM se distinguent par deux caract ristiques principales : un apport alimentaire insuffisant et des processus inflammatoires sous-jacents. Les r gimes pauvres en nergie avec une inflammation minimale provoquent une rosion progressive de la masse corporelle, ce qui entra ne un marasme classique. En revanche, l'inflammation due des maladies aigu s telles que les blessures ou la septic mie ou des maladies chroniques telles que le cancer, les maladies pulmonaires ou cardiaques, ou l'infection par le VIH peut roder la masse corporelle maigre m me en pr sence d'un apport alimentaire relativement suffisant, conduisant un tat de type kwashiorkor. Tr s souvent, les maladies inflammatoires alt rent l'app tit et l'apport alimentaire, produisant des combinaisons des deux conditions. Les comit s de consensus ont propos les d finitions r vis es suivantes. La malnutrition li e la famine est sugg r e dans les cas de famine chronique sans inflammation, de malnutrition li e une maladie chronique lorsque l'inflammation est chronique et de degr l ger mod r , et de malnutrition aigu li e une maladie ou une blessure lorsque l'inflammation est aigu et de degr grave. Cependant, parce que les crit res diagnostiques distinctifs pour ces conditions n'ont pas t universellement adopt s, ce chapitre int gre les termes plus anciens et plus r cents. Le marasme (malnutrition li e la famine) est un tat dans lequel pratiquement toutes les r serves de graisse corporelle disponibles ont t puis es en raison de la famine sans inflammation syst mique. La cachexie (malnutrition chronique li e une maladie) est un tat qui implique une perte substantielle de masse corporelle maigre en pr sence d'une inflammation syst mique chronique. Les conditions qui produisent la cachexie ont tendance tre chroniques et indolentes, comme le cancer et la maladie pulmonaire chronique, alors que, dans les pays revenu lev , le cadre classique du marasme est chez les patients atteints d'anorexie mentale. Ces conditions sont relativement faciles d tecter en raison de la faim du patient aLes r sultats utilis s pour diagnostiquer la kwashiorkor/malnutrition aigu doivent tre inexpliqu s par d'autres causes. b Test en tirant fermement une m che de cheveux du haut (pas les c t s ou le dos), en saisissant avec le pouce et l'index. Une moyenne de trois poils ou plus enlev s facilement et sans douleur est consid r e comme une arrachabilit anormale. . Le diagnostic est bas sur le gaspillage de graisse et de muscle r sultant d'une carence calorique prolong e et/ou d'une inflammation. La diminution de l' paisseur du pli cutan refl te la perte de r serves de graisse ; la r duction de la circonf rence musculaire du bras avec l'atrophie musculaire temporale et interosseuse refl te le catabolisme des prot ines dans tout le corps, y compris dans les organes vitaux tels que le c ur, le foie et les reins. Les r sultats de laboratoire de routine dans la cachexie/le marasme sont relativement banals. L'indice de hauteur de la cr atinine (excr tion urinaire de cr atinine sur 24 heures par rapport aux valeurs normales bas es sur la taille) est faible, refl tant la perte de masse musculaire. Parfois, le taux d'albumine s rique est r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | duit, mais il reste sup rieur 2,8 g/dL en l'absence d'inflammation syst mique. Malgr un aspect morbide, l'immunocomp tence, la cicatrisation des plaies et la capacit g rer le stress court terme sont raisonnablement bien pr serv es chez la plupart des patients. La malnutrition pure li e la famine est une forme de famine chronique et assez bien adapt e plut t qu'une maladie aigu ; elle doit tre trait e avec prudence pour tenter d'inverser progressivement la tendance la baisse. Bien qu'un soutien nutritionnel soit n cessaire, une r approvisionnement trop agressif peut entra ner des d s quilibres m taboliques graves, voire mortels, tels que l'hypophosphat mie et l'insuffisance cardiorespiratoire (syndrome de r alimentation). Lorsque cela est possible, un soutien nutritionnel oral ou ent ral est pr f r ; le traitement d marr lentement permet la r adaptation des fonctions m taboliques et intestinales (chap. 98e). En revanche, le kwashiorkor (malnutrition aigu li e une maladie ou une blessure) dans les pays d velopp s se produit principalement en relation avec des affections aigu s et potentiellement mortelles telles que les traumatismes et la septic mie. Le stress physiologique produit par ces maladies augmente les besoins en prot ines et en nergie un moment o l'apport est souvent limit . Un sc nario classique est un patient tr s stress qui ne re oit que des solutions de dextrose 5 % pendant des p riodes aussi br ves que 2 semaines. Bien que les m canismes tiologiques ne soient pas enti rement connus, la r ponse d' pargne prot ique normalement observ e dans la famine est bloqu e par l' tat de stress et par la perfusion de glucides. ses d buts, les r sultats physiques de la kwashiorkor/malnutrition aigu sont peu nombreux et subtils. Les r serves de graisse et la masse musculaire initialement non affect es donnent l'apparence trompeuse d'une nutrition ad quate. Les signes qui soutiennent le diagnostic comprennent la facilit d'arrachage des cheveux, l' d me, la d gradation de la peau et une mauvaise cicatrisation des plaies. La principale condition sine qua non est une r duction s v re des taux de prot ines s riques telles que l'albumine (<2,8 g/dL) et la transferrine (<150 mg/dL) ou de la capacit de liaison au fer (<200 g/dL). La fonction immunitaire cellulaire est d prim e, comme en t moignent la lymphop nie (<1500 lymphocytes/ L chez les adultes et les enfants plus g s) et le manque de r ponse aux antig nes de test cutan (anergie). Le pronostic des patients adultes atteints de kwashiorkor part enti re/malnutrition aigu n'est pas bon m me avec un soutien nutritionnel agressif. Les plaies chirurgicales disparaissent souvent (ne gu rissent pas), les escarres se d veloppent, la gastropar sie et la diarrh e peuvent survenir avec l'alimentation ent rale, le risque de saignement gastro-intestinal d aux ulc res de stress est augment , les d fenses de l'h te sont compromises et le d c s par infection crasante peut survenir malgr un traitement antibiotique. Contrairement au traitement du marasme, le traitement du kwashiorkor implique un soutien nutritionnel agressif pour r tablir rapidement un meilleur quilibre m tabolique (chap. 98e). Les caract ristiques m taboliques et les besoins nutritionnels des patients hyperm taboliques stress s par une blessure, une infection ou une maladie inflammatoire chronique diff rent de ceux des patients hypom taboliques non stress s mais chroniquement affam s. Dans les deux cas, le soutien nutritionnel est important, mais des erreurs de jugement dans le choix de l'approche appropri e peuvent avoir de graves cons quences n fastes. Le patient hypom tabolique est caract ris par l'individu relativement moins stress mais l g rement catabolique et chroniquement affam qui, avec le temps, d veloppera une cachexie/marasme. Le patient hyperm tabolique stress par une blessure ou une infection est catabolique (pr sentant une d gradation rapide de la masse corporelle) et pr sente un risque lev de d velopper une malnutrition aigu / kwashiorkor si les besoins nutritionnels ne sont pas satisfaits et/ou si la maladie ne se r sorbe pas rapidement. Comme r sum dans le tableau 97-2, les deux tats se distinguent par des perturbations diff rentes du taux m tabolique, des taux de d gradation des prot ines (prot olyse) et des taux de glucon ogen se. Ces diff rences sont m di es par les cytokines pro-inflammatoires et les hormones contre-r gulatrices - le facteur de n crose tumorale, les interleukines 1 et 6, la prot ine C-r active, les cat cholamines ( pin phrine et noradr naline), le glucagon et le cortisol - dont les taux sont relativement r duits chez les patients hypom taboliques et augment s chez les patients hyperm taboliques. Bien que les niveaux d'insuline soient galement lev s chez les patients stress s, la r sistance l'insuline dans les tissus cibles bloque les effets anabolisants m di s par l'insuline. Physiologique Cytok |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ines, cat cholamines, glucagon, cortisol, insuline Taux m tabolique, consommation d'O2 Prot olyse, glucon ogen se Ur agen se, excr tion d'ur e Catabolisme des graisses, utilisation des acides gras Adaptation absolue relative la famine Normale Les caract ristiques anormales des patients risque de malnutrition chronique li e une maladie sont moins pr visibles et repr sentent probablement un m lange des deux extr mes d crits dans le tableau 97-2. Taux m tabolique En cas de famine et de semi-famine, le taux m tabolique au repos chute entre 10 % et 30 % en r ponse adaptative la restriction nerg tique, ce qui ralentit le taux de perte de poids. En revanche, le taux m tabolique au repos augmente en pr sence de stress physiologique proportionnellement au degr d'insulte. Le taux peut augmenter d'environ10 % apr s une intervention chirurgicale non urgente, de 20 30 % apr s des fractures osseuses, de 30 60 % avec des infections graves telles qu'une p ritonite ou une septic mie Gram n gatif, et jusqu' 110 % apr s des br lures majeures. Si le taux m tabolique (besoin nerg tique) ne correspond pas l'apport nerg tique, la perte de poids se traduit lentement par un hypom tabolisme et rapidement par un hyperm tabolisme. Il est peu probable que des pertes allant jusqu' 10 % de la masse corporelle soient pr judiciables ; cependant, des pertes plus importantes chez les patients hyperm taboliques gravement malades peuvent tre associ es une d t rioration rapide des fonctions corporelles. Catabolisme des prot ines Le taux de d gradation des prot ines endog nes (catabolisme) pour r pondre aux besoins nerg tiques diminue normalement au cours d'une privation d' nergie non compliqu e. Apr s ~10 jours de famine totale, un individu non stress perd environ 12 18 g de prot ines par jour ( quivalent ~60 g de tissu musculaire ou ~2 3 g d'azote). En revanche, en cas de blessure et de septic mie, la d gradation des prot ines s'acc l re proportionnellement au degr de stress, atteignant 30 60 g/j apr s une intervention chirurgicale non urgente, 60 90 g/j avec une infection, 100 130 g/j avec une septic mie grave ou un traumatisme squelettique, et >175 g/j avec br lures majeures ou blessures la t te. Ces pertes se traduisent par des augmentations proportionnelles de l'excr tion de l'azote ur e, principal sous-produit de la d gradation des prot ines. Glucon ogen se L'objectif principal du catabolisme des prot ines pendant un tat de famine est de fournir les acides amin s glucog niques (en particulier l'alanine et la glutamine) qui servent de substrats la production de glucose endog ne (glucon ogen se) dans le foie. l' tat hypom tabolique/affam , la d gradation des prot ines pour la glucon ogen se est minimis e, d'autant plus que les c tones d riv es d'acides gras deviennent le substrat pr f r de certains tissus. Dans l' tat hyperm tabolique/stress, la glucon ogen se augmente de fa on spectaculaire et proportionnelle au degr d'insulte pour augmenter l'apport en glucose (le principal carburant de la r paration). Le glucose est le seul carburant qui peut tre utilis par les tissus hypox miques (glycolyse ana robie), les globules blancs et les fibroblastes nouvellement g n r s. Les perfusions de glucose compensent partiellement un bilan nerg tique n gatif mais ne suppriment pas significativement les taux lev s de glucon ogen se chez les patients cataboliques. Par cons quent, un apport ad quat en prot ines est n cessaire pour remplacer les acides amin s utilis s pour cette r ponse m tabolique. En r sum , un patient hypom tabolique est adapt la famine et conserve sa masse corporelle gr ce la r duction du taux m tabolique et l'utilisation des graisses comme carburant principal (plut t que du glucose et de ses acides amin s pr curseurs). Un patient hyperm tabolique utilise galement la graisse comme carburant, mais d compose rapidement les prot ines du corps pour produire du glucose, ce qui entra ne une perte de tissu musculaire et organique et un danger pour les fonctions vitales du corps. Les m mes maladies et les m mes r ductions de l'apport en nutriments qui conduisent la PEM produisent souvent galement des carences en vitamines et en min raux (chap. 96e). Les carences en nutriments qui sont stock s en petites quantit s (comme les vitamines hydrosolubles) se produisent en raison de la perte par les s cr tions externes, telles que le zinc dans le liquide diarrh ique ou l'exsudat de br lure, et sont probablement plus fr quentes que ce qui est g n ralement reconnu. Les carences en vitamine C, en acide folique et en zinc sont relativement fr quentes chez les patients malades. Des signes de scorbut, tels que des poils de tire-bouchon sur les membres inf rieurs, sont fr quemment observ s chez les patients atteints de maladies chroniques et/ou alcooliques. Le diagnostic peut tre confirm par la d termination des taux plasmatiques de vitamine C. Les apports en acide |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | folique et les taux sanguins sont souvent moins qu'optimaux, m me chez les personnes en bonne sant ; avec la maladie, l'alcoolisme, la pauvret ou une mauvaise dentition, ces carences sont courantes. De faibles taux de zinc dans le sang sont pr valents chez les patients atteints de syndromes de malabsorption tels que la maladie inflammatoire de l'intestin. Les patients pr sentant une carence en zinc pr sentent souvent une mauvaise cicatrisation des plaies, une formation d'ulc res de pression et une immunit alt r e. La carence en thiamine est une complication courante de l'alcool-461 isme, mais peut tre pr venue par des doses th rapeutiques de thiamine chez les patients trait s pour abus d'alcool. Les patients pr sentant de faibles taux plasmatiques de vitamine C r pondent g n ralement aux doses des pr parations multivitaminiques, mais les patients pr sentant des carences doivent tre suppl ment s avec 250 500 mg/j. L'acide folique est absent de certaines pr parations de multivitamines orales ; les patients pr sentant des carences doivent tre suppl ment s avec ~1 mg/j. Les patients pr sentant des carences en zinc r sultant de pertes externes importantes n cessitent parfois une suppl mentation orale avec 220 mg de sulfate de zinc une trois fois par jour. Pour ces raisons, des valuations en laboratoire de l' tat des micronutriments des patients haut risque sont souhaitables. L'hypophosphat mie se d veloppe chez les patients hospitalis s avec une fr quence remarquable et r sulte g n ralement de changements intracellulaires rapides de phosphate chez les patients en insuffisance pond rale ou alcooliques recevant du glucose par voie intraveineuse (chapitre 63). Les s quelles cliniques ind sirables sont nombreuses ; certaines, telles que l'insuffisance cardiopulmonaire aigu , sont collectivement appel es syndrome de r alimentation et peuvent mettre la vie en danger. De nombreux pays en d veloppement sont toujours confront s une forte pr valence des formes classiques de PEM : le marasme et le kwashior kor. L'ins curit alimentaire, qui caract rise de nombreux pays pauvres, emp che une alimentation suffisante et/ou de qualit constante et conduit une malnutrition end mique ou cyclique. Les facteurs mena ant la s curit alimentaire comprennent les variations saisonni res marqu es de la productivit agricole (cycles saison des pluies-saison s che), les s cheresses p riodiques, les troubles ou injustices politiques et les pid mies de maladies (en particulier de VIH/sida). La coexistence de la malnutrition et des pid mies exacerbe ces derni res et augmente les complications et les taux de mortalit , cr ant des cycles vicieux de malnutrition et de maladie. mesure que la prosp rit conomique s'am liore, les pays en d veloppement subissent une transition pid miologique, dont une composante a t appel e la transition nutritionnelle. Comme l'am lioration des ressources conomiques rend possible une plus grande diversit alimentaire, les populations revenu interm diaire (par exemple, en Asie du Sud, en Chine et en Am rique latine) commencent g n ralement adopter les habitudes de vie des pays industrialis s, avec une consommation accrue d' nergie et de mati res grasses et une diminution des niveaux d'activit physique. Ces changements entra nent une augmentation des niveaux d'ob sit , de syndrome m tabolique, de diab te, de maladies cardiovasculaires et de cancer, coexistant parfois dans des populations souffrant de d nutrition persistante. Les carences en micronutriments restent galement r pandues dans de nombreux pays du monde, alt rant l' tat fonctionnel et la productivit et augmentant les taux de mortalit . La carence en vitamine A alt re la vision et augmente les taux de morbidit et de mortalit dus des infections telles que la rougeole. Une carence en fer l g re mod r e peut tre r pandue dans jusqu' 50 % du monde, r sultant d'une mauvaise diversit alimentaire associ e des pertes sanguines et des grossesses p riodiques. La carence en iode reste r pandue, provoquant le goitre, l'hypothyro die et le cr tinisme. La carence en zinc est end mique dans de nombreuses populations, produisant un retard de croissance, un hypogonadisme et des dermatoses et entravant la cicatrisation des plaies. Heureusement, les programmes de suppl mentation en sant publique ont consid rablement am lior le statut en vitamine A et en zinc dans les pays en d veloppement au cours des deux derni res d cennies, r duisant les taux de mortalit dus la rougeole, aux maladies diarrh iques et d'autres manifestations. Cependant, avec l'avanc e de la transition nutritionnelle et la transition vers des maladies chroniques non transmissibles li es la nutrition, on estime que la nutrition reste l'un des trois principaux facteurs de risque de morbidit et de mortalit dans le monde. Parce que les interactions entre la maladie et la nutrition sont complexes, de nombreux r sultats physiques et de labora |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | toire refl tent la fois la maladie sous-jacente et l' tat nutritionnel. Par cons quent, l' valuation nutritionnelle d'un patient n cessite une int gration des ant c dents, de l'examen physique, de l'anthropom trie et des tudes de laboratoire. Cette approche permet la fois de d tecter les probl mes nutritionnels et d' viter de conclure que des r sultats isol s indiquent des probl mes nutritionnels alors qu'ils ne le font pas. Par exemple, l'hypoalbumin mie caus e par une maladie inflammatoire n'indique pas n cessairement la malnutrition. NuTRITIONAl DEfICIENCy : LE PATIENT HIGH-RISK Insuffisance pond rale (indice de masse corporelle <18,5) et/ou perte r cente de 10 % de la masse corporelle habituelle Faible consommation : anorexie, vitement de nourriture (par exemple, tat psychiatrique) ou statut NPOa pendant plus de ~5 jours Pertes prolong es de nutriments : malabsorption, fistules ent riques, abc s ou plaies drainantes, dialyse r nale tats hyperm taboliques : septic mie, fi vre prolong e, traumatisme tendu ou br lures Abus d'alcool ou utilisation de m dicaments ayant des propri t s antinutritives ou cataboliques : glucocortico des, antim tabolites (par exemple, m thotrexate), immunosuppresseurs, agents antitumoraux Pauvret , isolement, ge avanc aNil per os (rien par la bouche). Ant c dents nutritionnels L'obtention d'ant c dents nutritionnels vise identifier les m canismes sous-jacents qui exposent les patients un risque d' puisement ou d'exc s nutritionnel. Ces m canismes comprennent un apport insuffisant, une absorption alt r e, une utilisation r duite, des pertes accrues et des besoins accrus en nutriments. Les personnes pr sentant les caract ristiques num r es dans le tableau 97-3 sont particuli rement risque de carences nutritionnelles. Examen physique Les r sultats physiques qui sugg rent des carences et des exc s en vitamines, min raux et prot ines sont d crits dans le tableau 97-4. La plupart des r sultats physiques ne sont pas sp cifiques aux carences nutritionnelles individuelles et doivent tre int gr s aux r sultats historiques, anthropom triques et de laboratoire. Par exemple, l'hyperk ratose folliculaire l'arri re des bras est une constatation assez courante et normale. Cependant, si elle est r pandue chez une personne qui consomme peu de fruits et l gumes et fume r guli rement (augmentation des besoins en acide ascorbique), une carence en vitamine C est probable. De m me, des cheveux facilement arrachables peuvent tre une cons quence de la chimioth rapie, mais sugg rent une malnutrition aigu /kwashiorkor chez un patient hospitalis pr sentant des plaies chirurgicales mal cicatrisantes et une hypoalbumin mie. mesures anthropom triques Les mesures anthropom triques fournissent des informations sur la masse musculaire corporelle et les r serves de graisse. Les mesures les plus pratiques et les plus couramment utilis es sont le poids corporel, la taille, le pli cutan du triceps (TSF) et la circonf rence musculaire du milieu du bras (MAMC). Le poids corporel est l'un des param tres nutritionnels les plus utiles suivre chez les patients atteints de maladies aigu s ou chroniques. La perte de poids involontaire pendant la maladie refl te souvent une perte de masse corporelle maigre (muscle et tissu organique), surtout si elle est rapide et n'est pas caus e par une diur se. Une telle perte de poids peut tre un signe inqui tant car elle indique l'utilisation de r serves vitales de prot ines corporelles pour le carburant m tabolique. La norme de r f rence pour le poids corporel normal, l'indice de masse corporelle (IMC : poids en kilogrammes divis par la taille, en m tres, au carr ), est discut e au chapitre 416. Les valeurs de l'IMC <18,5 sont consid r es comme une insuffisance pond rale ; <17, une insuffisance pond rale significative ; et <16, un gaspillage grave. Les valeurs de 18,5-24,9 sont normales ; 25-29,9, en surpoids ; et 30, ob ses. La mesure de l' paisseur du pli cutan est utile pour estimer les r serves de graisse corporelle, car ~50 % de la graisse corporelle est normalement situ e dans la r gion sous-cutan e. Cette mesure peut galement permettre de discriminer la masse grasse de la masse musculaire. Le triceps est un site pratique qui est g n ralement repr sentatif du niveau global de graisse du corps. Une paisseur <3 mm sugg re un puisement quasi complet des r serves de graisse. Le MAMC peut tre utilis pour estimer la masse musculaire squelettique, calcul e comme suit : MAMC (cm) = circonf rence du bras (cm) [0,314 TSF (mm)] tudes de laboratoire Un certain nombre de tests de laboratoire utilis s r guli rement en m decine clinique peuvent fournir des informations pr cieuses sur l' tat nutritionnel d'un patient si une approche l g rement diff rente de leur interpr tation est utilis e. Par exemple, des taux s riques d'albumine anormalement bas, une faible capacit totale de fixation du fer et l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'anergie peuvent avoir une explication distincte, mais collectivement, ils peuvent repr senter le kwashiorkor. Dans le cadre clinique d'un patient hyperm tabolique, gravement malade, d mateux, ayant des cheveux facilement arrachables et un apport en prot ines insuffisant, le diagnostic de malnutrition aigu /kwashiorkor est clair. Les tests de laboratoire couramment utilis s pour valuer l' tat nutritionnel sont d crits dans le tableau 97-5. Le tableau fournit galement des conseils pour viter d'attribuer une signification nutritionnelle des tests qui peuvent tre anormaux pour des raisons non nutritionnelles. valuation des prot ines circulAting (viscerAl) Les prot ines s riques les plus couramment utilis es pour valuer l' tat nutritionnel comprennent l'albumine, la capacit totale de liaison au fer (ou transferrine), la pr albumine de liaison la thyroxine (ou transthyr tine) et la prot ine de liaison au r tinol. Parce qu'elles ont des taux de synth se et des demi-vies diff rents (la demi-vie de l'albumine s rique est d'environ21 jours, alors que celles de la pr albumine et de la prot ine de liaison au r tinol sont d'environ2 jours et d'environ12 heures, respectivement), certaines de ces prot ines refl tent des changements dans l' tat nutritionnel plus rapidement que d'autres. Cependant, des fluctuations rapides peuvent galement rendre les prot ines demi-vie plus courte moins fiables. Les taux de prot ines circulantes sont influenc s par leurs taux de synth se et de catabolisme, le troisi me espacement (perte dans les espaces interstitiels) et, dans certains cas, la perte externe. Bien qu'un apport ad quat en calories et en prot ines soit n cessaire pour des niveaux optimaux de prot ines circulantes, les niveaux de prot ines s riques ne refl tent g n ralement pas l'apport en prot ines. Par exemple, une baisse du taux s rique d'albumine ou de transferrine accompagne souvent un stress physiologique important (par exemple, une infection ou une blessure) et n'est pas n cessairement une indication de malnutrition ou d'apport insuffisant. Un faible taux d'albumine s rique chez un patient br l pr sentant la fois un hyperm tabolisme et une augmentation des pertes cutan es de prot ines ne peut pas indiquer une malnutrition. Cependant, un soutien nutritionnel ad quat des besoins caloriques et prot iques du patient est essentiel pour ramener les prot ines circulantes des niveaux normaux mesure que le stress se r sout. Ainsi, les faibles valeurs en elles-m mes ne d finissent pas la malnutrition, mais elles indiquent souvent un risque accru de malnutrition en raison de l' tat de stress hyperm tabolique. Tant qu'un stress physiologique important persiste, les taux de prot ines s riques restent faibles, m me avec un soutien nutritionnel agressif. Cependant, si les niveaux n'augmentent pas apr s l'am lioration de la maladie sous-jacente, les besoins en prot ines et en calories du patient doivent tre r valu s pour s'assurer que l'apport est suffisant. valuation de la vitAmin et du minerAl stAtus L'utilisation de tests de laboratoire pour confirmer les carences pr sum es en micronutriments est souhaitable car les r sultats physiques de ces carences sont souvent quivoques ou non sp cifiques. De faibles niveaux de micronutriments dans le sang peuvent tre ant rieurs des manifestations cliniques plus graves et peuvent galement indiquer des interactions m dicament-nutriments. La d pense nerg tique de base d'un patient (ABEILLE, mesur e en kilocalories par jour) peut tre estim e partir de la taille, du poids, de l' ge et du sexe avec les quations de Harris-Benedict : Hommes : ABEILLE = 66,47 + 13,75W + 5,00H 6,76A Femmes : ABEILLE = 655,10 + 9,56W + 1,85H 4,68A Dans ces quations, W est le poids en kilogrammes, H est la taille en centim tres et A est l' ge en ann es. Une fois ces quations r solues, les besoins nerg tiques totaux sont estim s en multipliant les ABEILLES par un facteur qui tient compte du stress de la maladie. En multipliant par 1,1-1,4, on obtient une plage de 10 40 % au-dessus de la valeur de base qui estime la d pense nerg tique sur 24 heures de la majorit des patients. La valeur inf rieure (1,1) est utilis e pour les patients sans signe de stress physiologique important ; la valeur sup rieure (1,4) est appropri e pour les patients pr sentant un stress marqu tel qu'une septic mie ou un traumatisme. Le r sultat est utilis comme un objectif nerg tique de 24 heures pour l'alimentation. Lorsqu'il est important d'avoir une valuation plus pr cise, la d pense nerg tique peut tre mesur e au chevet du patient par calorim trie indirecte. Cette technique est utile chez les patients dont on pense qu'ils sont hyperm taboliques en raison d'une septic mie ou d'un traumatisme et dont le poids corporel ne peut pas tre d termin avec pr cision. La calorim trie indirecte peut galement tre utile chez les patients qui ont des difficult s se sevrer d'un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ventilateur et dont les besoins nerg tiques ne doivent donc pas tre d pass s pour viter une production excessive de CO2. Les patients aux extr mes de poids (par exemple, les personnes ob ses) et/ou d' ge sont galement de bons candidats, car les quations de Harris-Benedict ont t d velopp es partir de mesures chez des adultes ayant un poids corporel peu pr s normal. tant donn que l'ur e est un sous-produit majeur du catabolisme des prot ines, la quantit d'azote ur ique excr t e chaque jour peut tre utilis e pour estimer le taux de catabolisme des prot ines et d terminer si l'apport en prot ines est suffisant pour d me Insuffisance cardiaque H patom galie Agrandissement parotidien Insuffisance cardiaque soudaine, la mort l'a compens e. La perte totale de prot ines et le bilan prot ique peuvent tre calcul s partir de l'azote ur ique urinaire (UUN) comme suit : Taux de catabolisme des prot ines (g/j) = [UUN sur 24 heures (g) + 4] 6,25 (g de prot ines/g d'azote) La valeur de 4 g ajout e l'UUN repr sente une estimation lib rale de l'azote non mesur perdu dans l'urine (par exemple, la cr atinine et l'acide urique), la sueur, les cheveux, la peau et les selles. Lorsque l'apport en prot ines est faible (par exemple, moins de Thiamine ; malnutrition aigu Thiamine (b rib ri humide ), phosphore Malnutrition aigu Vitamine A Malnutrition aigu (consid rer galement la boulimie) Vitamine C ~20 g/j), l' quation indique la fois les besoins en prot ines du patient et la gravit de l' tat catabolique (Tableau 97-5). Des apports prot iques plus importants peuvent augmenter l'UUN car une partie de la prot ine ing r e (ou perfus e par voie intraveineuse) est catabolis e et convertie en UUN. Ainsi, des apports en prot ines plus faibles, l' quation est utile pour estimer les besoins, et des apports en prot ines plus lev s, elle est utile pour valuer l' quilibre prot ique. Causes du test de valeur normale (valeurs normales) Utilisation nutritionnelle malgr la malnutrition Autres causes de valeur anormale Albumine s rique (3,5-5,5 g/dL) Pr albumine s rique, galement appel e transthyr tine (20 40 mg/dL ; plus faible chez les enfants pr pub res) Temps de prothrombine (2,0-15,5 s) Cr atinine s rique (0,6-1,6 mg/dL) Cr atinine urinaire sur 24 heures (500 1200 mg/j, standardis e pour la taille et le sexe) Azote urinaire sur 24 heures (UUN ; <5 g/j ; d pend du niveau d'apport en prot ines) 2,8-3,5 g/dL : d pl tion prot ique ou inflammation syst mique <2,8 g/dL : malnutrition aigu ou inflammation s v re possible 10 15 mg/dL : d pl tion prot ique l g re ou inflammation 5 10 mg/dL : d pl tion prot ique mod r e ou inflammation <5 mg/dL : d pl tion prot ique s v re ou inflammation La valeur croissante refl te l' quilibre prot ique positif <200 g/dL : d pl tion prot ique ou tat inflammatoire ; Prolongation : carence en vitamine K <0,6 mg/dL : atrophie musculaire due un d ficit nerg tique prolong Refl te la masse musculaire Faible valeur : atrophie musculaire due un d ficit nerg tique prolong D terminer le niveau de catabolisme (tant que l'apport en prot ines est 10 g en dessous de la perte de prot ines calcul e ou <20 g au total, et tant que l'apport en glucides a t d'au moins 100 g) 5 10 g/j : Catabolisme l ger ou tat nourri normal 10 15 g/j : Catabolisme mod r >15 g/j : Perte de catabolisme s v re (taux de catabolisme des prot ines) = [UUN 24 heures (g) + 4] 6,25. Ajustements n cessaires chez les patients br l s et les autres patients pr sentant d'importantes pertes d'azote non urinaire et chez les patients pr sentant des niveaux fluctuants d'azote ur ique sanguin (par exemple, en cas d'insuffisance r nale) <8 mg/dL : apport prot ique ventuellement insuffisant 12 23 mg/dL : apport prot ique ventuellement ad quat >23 mg/dL : apport prot ique ventuellement excessif Si la cr atinine s rique est normale, utilisez du BUN. Si la cr atinine s rique est lev e, utilisez le rapport CHIGNON/cr atinine. (La plage normale est essentiellement la m me que pour le CHIGNON.) Perfusion d'albumine, de plasma fra chement congel ou de sang total G n ral : Infection et autre stress, en particulier avec un faible apport en prot ines Br lures, traumatismes Insuffisance cardiaque congestive Surcharge liquidienne Maladie h patique s v re Peu commun: Syndrome n phrotique Carence en zinc Stase/prolif ration bact rienne de l'intestin gr le Semblable l'albumine s rique Similaire l'albumine s rique Malgr l'atrophie musculaire : Insuffisance r nale D shydratation s v re Maladie h patique s v re tat anabolique Syndrome de Malgr un faible apport en prot ines : Insuffisance r nale (Utiliser le rapport CHIGNON/cr atinine.) Insuffisance cardiaque congestive Th rapie nutritionnelle ent rale et parent rale Bruce R. Bistrian, L. John Hoffer, David F. Driscoll Lorsqu'il est correctement mis en uvre, le soutien nutritionn |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | el sp cialis (SNS) joue un r le majeur et souvent vital en m decine. Le SNS est utilis deux fins principales : (1) pour fournir un substrat nutritionnel appropri afin de maintenir ou de reconstituer l' tat nutritionnel des patients incapables d'ing rer ou d'absorber volontairement des quantit s suffisantes de nourriture, et (2) pour maintenir l' tat nutritionnel et m tabolique des patients correctement nourris qui subissent des effets hypercataboliques syst miques d'inflammation grave, de blessure ou d'infection au cours d'une maladie grave persistante. Les patients pr sentant une perte majeure permanente de la longueur ou de la fonction intestinale ont souvent besoin d'un SNS vie. De nombreux patients qui ont besoin d'un traitement dans des tablissements de soins de longue dur e re oivent un SNS ent ral, le plus souvent parce que leur apport alimentaire volontaire est jug insuffisant ou parce que la mastication et la d glutition alt r es cr ent un risque lev de pneumonie par aspiration. Le SNS ent ral est la fourniture de repas de formule liquide travers un tube plac dans l'intestin. Le SNS parent ral est la perfusion directe de m langes complets d'acides amin s cristallins, de dextrose, d' mulsions de triglyc rides et de micronutriments dans la circulation sanguine par un cath ter veineux central ou (rarement chez les adultes) par une veine p riph rique. La voie ent rale est presque toujours pr f r e en raison de sa simplicit et de sa s curit relatives, de son faible co t et des avantages du maintien des fonctions de barri re digestive, absorbante et immunologique du tractus gastro-intestinal. Les tubes d'alimentation souples et de petit diam tre rendent le placement relativement facile et acceptable pour les patients. Les pompes perfusion d bit constant augmentent la fiabilit de l'apport en nutriments. Le principal inconv nient du SNS ent ral est que de nombreux jours peuvent tre n cessaires pour r pondre aux besoins nutritionnels du patient. Pour une utilisation court terme, le tube d'alimentation peut tre plac par le nez dans l'estomac, le duod num ou le j junum. Pour une utilisation long terme, ces sites peuvent tre accessibles travers la paroi abdominale par des proc dures endoscopiques ou chirurgicales. Le principal inconv nient de l'alimentation par sonde en cas de maladie aigu est l'intol rance due la r tention gastrique, au risque de vomissements ou la diarrh e. La pr sence d'une coagulopathie s v re est une contre-indication relative l'insertion d'un tube d'alimentation. Chez l'adulte, la nutrition parent rale (NP) n cessite presque toujours l'insertion aseptique d'un cath ter veineux central avec un port d di . De nombreuses circonstances peuvent retarder ou ralentir la progression du SNS ent ral, tandis que le SNS parent ral peut fournir un m lange de substrats complet facilement et rapidement. Cet avantage pratique est att nu par la n cessit d'infuser des volumes de liquide relativement importants et le risque r el de suralimentation toxique par inadvertance. Approche du patient dyspn ique Environ un cinqui me un quart des patients dans les h pitaux de soins de courte dur e souffrent d'au moins une malnutrition prot ino- nerg tique mod r e, dont les caract ristiques d terminantes sont la perte de poids induite par la malnutrition et l'atrophie des muscles squelettiques. Habituellement, mais pas toujours, d'autres caract ristiques compromettent davantage les r ponses cliniques ; ces caract ristiques comprennent une masse de tissu adipeux inf rieure la normale, avec les cons quences n fastes de la faiblesse, de l'amincissement de la peau et de la d gradation qui l'accompagnent ; une pulsion ventilatoire r duite ; une toux inefficace ; une immunod ficience ; et une thermor gulation alt r e. G n ralement, la PEM est d j pr sente au moment de l'admission l'h pital et reste non am lior e ou s'aggrave pendant le s jour l'h pital qui s'ensuit. Les raisons courantes de l'aggravation de la PEM pendant l'hospitalisation sont le refus de nourriture (en raison de l'anorexie, des naus es, de la douleur ou du d lire), les obstacles la communication, un besoin non satisfait d'alimentation manuelle des patients pr sentant une d ficience physique ou sensorielle, une mastication ou une d glutition d sordonn e ou inefficace et des p riodes prolong es de je ne prescrit par le m decin, le tout potentiellement TAblE 98e-1 MASSE corporelle INdEx (bMI), MuSClE MASSE, ANd PRoTEIN ENERgy MAlNuTRITIoN (PEM) ayant lieu dans un contexte d'inconscience et d'inattention du soignant. La plupart des patients qui souffrent de PEM l'h pital n'ont pas ou ne devraient pas avoir besoin de SNS. On peut s'attendre ce qu'une grande partie de ces patients s'am liorent avec une prise en charge appropri e de leur maladie primaire. D'autres ont une maladie en phase terminale dont l' volution vers le bas ne sera pas modifi e par le SNS. Dans d'autres cas encore, le P |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | EM est suffisamment l ger pour que les b n fices du SNS soient d pass s par ses risques. Pour les patients qui entrent dans cette derni re cat gorie, la bonne approche consiste intensifier et/ou modifier la nutrition orale du patient selon les directives de la di t tiste de l'unit . La PEM est souvent class e comme minimale, mod r e ou s v re en fonction du poids en fonction de la taille (indice de masse corporelle, IMC) et du pourcentage de poids corporel r cemment perdu. Comme le montre le tableau 98e-1, l'IMC (lorsqu'il est corrig pour l'accumulation anormale de liquide extracellulaire) est un indicateur brut mais utile de la gravit de la PEM. Notez cependant que l'ob sit n'exclut pas la PEM mod r e ou s v re, en particulier chez les patients plus g s ou alit s ; en effet, l'ob sit peut masquer la pr sence de PEM si la masse musculaire du patient n'est pas sp cifiquement examin e. La d cision de mettre en uvre le SNS doit tre bas e sur les d terminations (1) que l'intensification ou la modification de la nutrition orale a chou ou est impossible, peu pratique ou ind sirable ; et (2) que le SNS augmentera le taux et la probabilit de gu rison du patient, r duira le risque d'infection, am liorera la gu rison ou raccourcira autrement la dur e de l'hospitalisation. Dans les situations de soins chroniques, la d cision d'instaurer une SNS est bas e sur la probabilit que l'intervention prolonge la dur e ou la qualit de vie du patient. Un algorithme pour d terminer quand utiliser le SNS est repr sent dans la Fig. 98e-1. La d cision d'am liorer la nutrition orale ou - cette tentative de ne pas recourir au SNS - est bas e sur les cons quences anticip es de la non-intervention. Le mn monique in-in-in (pour inanition - inflammation-inactivit ) peut servir de rappel des trois principaux facteurs qui entrent en jeu pour d cider s'il est acceptable ou non de refuser le SNS un patient atteint de PEM. Inanition Les questions cl s comprennent la question de savoir si un apport alimentaire normal est susceptible d' tre impossible pendant une p riode prolong e et si le patient peut tol rer une famine prolong e. Une personne pr c demment bien nourrie peut tol rer ~7 jours de famine sans dommage, m me en pr sence d'une r ponse syst mique mod r e l'inflammation (SRI), alors que le degr de tol rance la famine prolong e est beaucoup moins lev chez les patients dont la masse musculaire squelettique est d j r duite, que ce soit de la PEM, de l'atrophie musculaire de la vieillesse (sarcop nie) ou de l'atrophie musculaire due une maladie neuromusculaire. L'exc s de graisse corporelle n'exclut pas la possibilit d'une atrophie musculaire coexistante de l'une de ces causes. En g n ral, la perte de poids involontaire de >10 % au cours des 6 mois pr c dents ou un rapport poids/taille <90 % de la norme, lorsqu'il est associ une d ficience physiologique, pr dit grossi rement que le patient pr sente une PEM mod r e. La perte de poids >20 % de la normale ou <80 % de la norme rend la PEM s v re plus probable. Inflammation L'anorexie qui accompagne invariablement l'ISR r duit la probabilit que les objectifs nutritionnels d'un patient soient atteints en intensifiant ou en modifiant le r gime alimentaire, en fournissant des conseils ou en l'alimentant la main. En outre, la prot ine-catabolique Le processus de la maladie est-il susceptible de provoquer une d ficience nutritionnelle ? Le patient est-il atteint de PCM ou pr sente-t-il un risque de PCM ? La pr vention ou le traitement de la malnutrition par le SNS am liorerait-il le pronostic et la qualit de vie ? Quels sont les besoins en fluides, en nergie, en min raux et en vitamines et peuvent-ils tre fournis par voie ent rale ? Le patient a-t-il besoin d'une nutrition parent rale totale ? Les besoins peuvent-ils tre satisfaits par des aliments oraux et des suppl ments liquides ? Garder sous surveillance avec des comptes de calories fr quents et une valuation clinique Demander un tube d'alimentation N cessaire pendant plusieurs semaines N cessaire pendant des mois ou des ann es Tube ins r par voie nasale Tube ins r par voie percutan e Demander un CVC, un PICC ou un cath ter p riph rique plus nutrition ent rale Demander un CVC ou un PICC Besoin pendant plusieurs semaines N cessit pendant des mois ou des ann es Cath ter externe canalis ou orifice de perfusion sous-cutan e Cath ter sous-clavier ou PICC Les risques et l'inconfort du SNS l'emportent sur les avantages potentiels. Expliquez le probl me au patient ou la m re porteuse l gale. Soutenir le patient avec des mesures de confort g n rales, y compris de la nourriture orale et des suppl ments liquides si d sir . OUI OUI S.O. OUI OUI NON NON OUI NON OUI OUI S.O. S.O. OUI OUI NON FIgURE 98e-1 Prise de d cision pour la mise en uvre du soutien nutritionnel sp cialis (SNS). CVC, cath ter veineux central ; PICC, cath ter central ins r p riph riquement. (Adapt du chapitre su |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r ce sujet dans Harrison's Principles of Internal Medicine, 16e, par Lyn Howard, MD.) les effets de l'ISR acc l rent la fonte des muscles squelettiques et bloquent consid rablement l'adaptation normale d' pargne prot ique la privation de prot ines et d' nergie. Inactivit Un signal d'alarme nutritionnel doit tre lanc chaque patient gravement malade qui reste alit ou inactif pendant une p riode prolong e. Ces patients manifestent g n ralement une atrophie musculaire (due des carences nutritionnelles et une d su tude) et une anorexie avec un apport alimentaire volontaire insuffisant. Une fois qu'il a t d termin qu'un patient pr sente une PEM significative et, en particulier, progressive malgr des efforts significatifs pour l'inverser en modifiant le r gime alimentaire ou la fa on dont la nourriture est fournie, la prochaine tape consiste d cider si le SNS aura un effet positif net sur le r sultat clinique du patient. La voie menant au stade terminal des maladies chroniques les plus graves conduit la PEM. Chez la plupart des patients atteints d'un cancer incurable au stade terminal ou de certaines maladies des organes terminaux, le SNS n'inversera pas la PEM ni n'am liorera la qualit de vie. La fourniture de nourriture et d'eau est g n ralement consid r e comme un aspect des soins humains de base ; en revanche, le SNS ent ral et parent ral est une intervention th rapeutique qui peut causer de l'inconfort et poser des risques. Comme pour d'autres interventions de maintien de la vie, l'arr t du SNS ent ral ou parent ral peut tre psychologiquement difficile pour les patients, leurs familles et leurs soignants. En effet, la difficult peut tre plus grande avec le SNS qu'avec d'autres interventions de maintien de la vie car la fourniture de nourriture et d'eau est souvent consid r e comme quivalente aux soins de confort. Dans des situations aussi difficiles, proches de la fin de vie, il est prudent d' noncer explicitement les objectifs du traitement au d but d'un traitement par SNS. Une telle clart peut faciliter l'arr t ult rieur appropri chez les patients dont le pronostic est devenu d sesp r . Une fois que la d cision a t prise que le SNS est en effet appropri , les prochaines d terminations sont la voie d'accouchement (ent rale ou parent rale), le moment et le calcul des objectifs nutritionnels du patient. Bien que le SNS ent ral soit l'option par d faut, le choix de l'itin raire optimal d pend du degr de fonction intestinale ainsi que des ressources techniques disponibles. Le choix de la voie et le moment du SNS n cessitent une valuation de l' tat nutritionnel actuel du patient, de la pr sence et de l' tendue de L'ISR et de l' volution clinique pr vue. LE SRI s v re est identifi sur la base des signes cliniques standard de leucocytose, de tachycardie, de tachypn e et d' l vation ou de d pression de la temp rature. L'albumine s rique est une prot ine de phase aigu n gative et donc un marqueur du SRI. Une hypoalbumin mie plus s v re est un indicateur brut d'une plus grande s v rit de l'ISR, mais cette condition est presque certainement aggrav e par une carence concomitante en prot ines alimentaires. Malgr l'importance d'un apport ad quat en prot ines pour les patients atteints d'IRS, aucune quantit de SNS n' l vera les taux s riques d'albumine dans la plage normale tant que L'IRS persistera. L'ISR peut tre class comme l ger, mod r ou grave. Des exemples d'ISR s v re comprennent (1) une septic mie ou d'autres maladies inflammatoires majeures (par exemple, une pancr atite) n cessitant des soins dans l'unit de soins intensifs ; (2) un traumatisme multiple avec un score de gravit des blessures >20 25 ou une valuation de la physiologie aigu et de la sant chronique II (APACHE II) score >25 ; (3) blessure la t te ferm e avec une chelle de coma de Glasgow <8 ; et (4) br lures majeures au troisi me degr >40 % de la surface corporelle. Un ISR mod r se produit avec des infections, des blessures ou des affections inflammatoires moins graves comme une pneumonie, une intervention chirurgicale majeure non compliqu e, une l sion h patique ou r nale aigu et des exacerbations de colite ulc reuse ou d'ent rite r gionale n cessitant une hospitalisation. Les patients atteints d'un ISR s v re n cessitent l'initiation d'un SNS dans les premiers jours de soins, car il est tr s peu probable qu'ils consomment volontairement une quantit suffisante de nourriture au cours des 7 prochains jours. En revanche, un ISR mod r , comme cela est fr quent pendant la p riode suivant une intervention chirurgicale majeure non compliqu e sans prise orale, peut tre tol r pendant 5 7 jours condition que le patient soit bien nourri au d part. Les patients en attente d'une intervention chirurgicale majeure lective b n ficient d'une r pl tion nutritionnelle pr op ratoire pendant 5 10 jours, mais uniquement en pr sence d'une PEM significative. Lorsque la nutrition pr op ra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | toire ad quate ou le SNS est impraticable, le SNS postop ratoire pr coce est g n ralement indiqu . De plus, les patients pr sentant une combinaison d'un SRI mod r et d'un PEM mod r sont susceptibles de b n ficier d'un SNS postop ratoire pr coce. Les risques de SNS ent ral sont d termin s principalement par l' tat de vigilance et la capacit de d glutition du patient, l'anatomie et la fonction du tractus gastro-intestinal, et l'exp rience de l' quipe clinique de supervision. L'approche la plus s re et la moins co teuse consiste viter le SNS en portant une attention particuli re l'apport alimentaire oral ; aux encouragements personnels ; aux modifications alimentaires ; l'alimentation manuelle, lorsque cela est possible ; et, souvent, l'ajout d'un suppl ment liquide oral. Pour cette raison, tous les patients risque nutritionnel doivent tre valu s et suivis par un nutritionniste. L'utilisation, dans certaines circonstances et lorsqu'elle n'est pas contre-indiqu e, de doses pharmacologiques de st ro des anabolisants pour stimuler l'app tit et favoriser l'anabolisme musculaire suscite un int r t croissant. L'insertion de la sonde nasogastrique est une proc dure de chevet, mais de nombreux patients gravement malades pr sentent une vidange gastrique alt r e et un risque lev de pneumonie par aspiration. Ce risque peut tre r duit en pla ant l'extr mit du tube d'alimentation dans le j junum au-del du ligament de Treitz, une proc dure qui n cessite g n ralement un guidage fluoroscopique ou endoscopique. Lorsqu'une laparotomie est pr vue pour un patient pr sentant d'autres pathologies chirurgicales susceptibles de n cessiter un SNS prolong , il est avantageux de placer une sonde d'alimentation j junale au moment de la chirurgie. Un inconv nient majeur du SNS ent ral est que les quantit s de prot ines et de calories fournies aux patients gravement malades n'atteignent g n ralement pas les objectifs cibles dans les 7 14 jours suivant le d but du SNS. Ce probl me est aggrav par le manque de produits ent riques qui permettent de fournir l'objectif prot ique recommand de 1,5 2,0 g/kg sans induire simultan ment une suralimentation calorique potentiellement nocive. Le SNS ent ral est souvent n cessaire chez les patients souffrant d'anorexie, d'alt ration de la d glutition ou de maladie de l'intestin gr le. L'intestin et ses organes digestifs associ s tirent 70 % de leurs nutriments n cessaires directement des substrats nutritionnels absorb s par la lumi re intestinale. L'alimentation ent rale soutient galement la fonction intestinale en stimulant le flux sanguin splanchnique, l'activit neuronale, la lib ration d'anticorps IgA et la s cr tion d'hormones gastro-intestinales qui stimulent l'activit trophique intestinale. Ces facteurs soutiennent l'intestin en tant que barri re immunologique contre les agents pathog nes ent riques. Pour ces raisons, les preuves actuelles indiquent qu'une certaine nutrition luminale devrait tre fournie, m me lorsque la PN est n cessaire pour fournir la majeure partie du soutien nutritionnel. Les acides amin s non essentiels arginine et glutamine, les acides gras cha ne courte, les acides gras om ga 3 cha ne longue et les nucl otides sont disponibles dans certaines formules ent rales sp cialis es et semblent jouer un r le important dans le maintien de la fonction immunitaire. L'ajout d'une NP suppl mentaire l'alimentation ent rale (par voie orale ou sous forme de SNS par sonde ent rale) peut acc l rer la transition vers une alimentation ent rale compl te, qui est g n ralement r ussie lorsque plus de 50 % des besoins peuvent tre satisfaits par voie ent rale. Tant que les besoins en prot ines et autres nutriments essentiels sont satisfaits, des avantages nutritionnels substantiels peuvent tre obtenus en fournissant ~50 % des besoins nerg tiques pendant des p riodes allant jusqu' 10 jours. En r gle g n rale, l'apport en prot ines alimentaires doit tre augment d'environ25 50 % lorsque l'apport nerg tique est r duit de cette quantit , car un bilan nerg tique n gatif r duit l'efficacit de la r tention des prot ines alimentaires. Pour des p riodes plus longues et chez les patients qui ont une teneur en graisse corporelle normale ou accrue, il peut tre pr f rable de ne fournir que 75 80 % des besoins nerg tiques (avec une augmentation des prot ines), car le l ger d ficit nerg tique am liore la tol rance gastro-intestinale, rend le contr le glyc mique beaucoup plus facile et vite l'administration excessive de liquide. Les principaux risques de NP sont li s la mise en place d'un cath ter veineux central, avec ses complications de thrombose et d'infection, et les volumes intraveineux relativement importants perfus s. Les risques associ s la facilit d'infuser par inadvertance un exc s de glucides et de lipides directement dans la circulation sanguine sont moins souvent appr ci s. Ces risques comprennent l'hyperglyc mie, la clairance |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lipidique insuffisante de la circulation, la st atose h patique et l'inflammation, et m me l'insuffisance respiratoire chez les patients ayant une fonction pulmonaire limite. D'autre part, le dysfonctionnement r nal ne r duit pas les besoins du patient en prot ines ou en acides amin s. Dans les cas o la fonction r nale est un facteur limitant, un traitement de remplacement r nal appropri doit tre fourni avec le SNS. Dans le pass , le repos intestinal par la NP tait la pierre angulaire du traitement de nombreux troubles gastro-intestinaux graves. Cependant, la valeur de fournir m me des quantit s minimales de nutrition ent rale (EN) est maintenant largement accept e. Les protocoles pour faciliter une utilisation plus r pandue de l'EN comprennent l'initiation dans les 24 heures suivant l'admission l'USI ; l'utilisation agressive de la position t te haute ; l'utilisation de tubes d'alimentation postpyloriques et nasoj junaux ; l'utilisation d'agents procin tiques ; des augmentations plus rapides des taux d'alimentation ; la tol rance aux r sidus gastriques plus lev s ; et l'adh sion aux algorithmes dirig s par l'infirmi re pour la progression de l'alimentation. Le SNS parent ral seul n'est g n ralement n cessaire que pour un dysfonctionnement intestinal s v re d un il us prolong , une obstruction intestinale ou une pancr atite h morragique s v re. Chez les patients gravement malades, le SNS parent ral peut tre commenc dans les 24 premi res heures de soins, avec l'anticipation d'un meilleur r sultat clinique et d'un risque de mortalit plus faible que ceux qui suivent un SNS ent ral retard ou inad quat ; cependant, ce point reste controvers . Certaines donn es sugg rent que le SNS pr coce est associ un risque r duit de d c s, mais aussi un risque accru d'infection grave. Des donn es plus r centes, obtenues dans des tudes sur des patients mod r ment gravement malades, sugg rent que le SNS parent ral hypocalorique pr coce diminue la morbidit et att nue l'atrophie musculaire sans risque accru d'infection, mais aussi sans r duction d tectable du risque de mortalit . Malheureusement, les preuves actuelles des essais cliniques ne parviennent pas r pondre plusieurs inconnues importantes. Il est important de noter que le niveau de substrat prot ique fourni dans les essais cliniques publi s est g n ralement bien inf rieur la recommandation actuelle, m me dans les essais de SNS parent ral suppl mentaire. Une grande partie de l'augmentation de la morbidit associ e au SNS parent ral et ent ral peut tre attribu e l'hyperglyc mie, qui peut tre vit e par une insulinoth rapie intensive appropri e. Le niveau de glyc mie n cessaire pour pr venir les complications, qu'il soit <110 mg/dL ou <150 mg/dL, reste incertain. Les patients ayant re u une alimentation chirurgicale ad quate peuvent b n ficier d'une glyc mie plus faible, mais les tudes sur l'insulinoth rapie intensive seule, sans alimentation compl te, sugg rent une am lioration de la morbidit et de la mortalit avec un contr le plus l che du glucose <180 mg/dL. Dans les premi res ann es de son utilisation, le PN tait relativement cher, mais ses composants sont maintenant souvent moins co teux que les formules ent rales sp cialis es. La mise en place percutan e d'un cath ter veineux central dans la veine sous-clavi re ou (moins souhaitable) la veine jugulaire interne avec avancement dans la veine cave sup rieure peut tre r alis e au chevet du patient par un personnel qualifi utilisant des techniques st riles. Des cath ters centraux insertion p riph rique (PICC) peuvent galement tre utilis s, bien qu'ils soient g n ralement plus appropri s pour les patients non en USI. Les cath ters jugulaires sous-claviers ou internes comportent des risques de pneumothorax ou de l sions vasculaires graves, mais sont g n ralement bien tol r s et, plut t que de n cessiter une r insertion, peuvent tre chang s sur un fil lorsqu'une infection par cath ter est suspect e. Bien que la plupart des SNS soient livr s dans les h pitaux, certains patients en ont besoin long terme. Le SNS domicile n cessite un environnement familial s r, un tat clinique stable, ainsi que la capacit et la volont du patient d'apprendre les techniques appropri es d'autosoins. D'autres consid rations importantes pour d terminer la pertinence du SNS parent ral ou ent ral domicile sont que le pronostic du patient indique une survie sup rieure plusieurs mois et que le traitement am liore la qualit de vie du patient. Le but des programmes de nutrition consiste corriger et pr venir le d ficit pond ral. Certaines conditions n cessitent une modification sp ciale du sch ma SNS. L'apport en prot ines peut devoir tre limit chez de nombreux patients stables pr sentant une insuffisance r nale ou une fonction h patique limite. Dans les maladies r nales, l'exception de br ves p riodes, les apports en prot ines doivent se rapprocher du niveau requis pour |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | les adultes normaux d'au moins 0,8 g/kg et devrait viser 1,2 g/kg tant qu'une azot mie s v re ne se produit pas. Les patients pr sentant une insuffisance r nale s v re qui n cessitent un SNS ont besoin d'un traitement de remplacement r nal concomitant. En cas d'insuffisance h patique, des apports en prot ines de 1,2 1,4 g/kg (jusqu' 1,5 g/kg) doivent tre fournis tant qu'une enc phalopathie due une intol rance aux prot ines ne se produit pas. En pr sence d'intol rance aux prot ines, des formules contenant 33 50% d'acides amin s cha ne ramifi e sont disponibles et peuvent tre fournies au niveau 1.2to 1.4-g/kg. Les patients cardiaques et de nombreux autres patients gravement stress s b n ficient souvent d'une restriction hydrique et sodique 1000 ml de formule PN et de 5 20 meq de sodium par jour. Chez les patients atteints de PEM chronique s v re caract ris e par une perte de poids s v re, il est important d'initier la NP progressivement en raison de l'antinatriur se profonde, de l'antidiur se et de l'accumulation intracellulaire de potassium, de magn sium et de phosphore qui se d veloppent la suite des niveaux lev s d'insuline qui en r sultent. Cette modification du SNS parent ral est g n ralement r alis e en limitant l'apport quotidien en liquide initialement ~1000 ml ; en limitant l'apport en glucides 10-20 % de dextrose ; en limitant l'apport en sodium ; et en fournissant suffisamment de potassium, de magn sium et de phosphore, avec une valuation quotidienne minutieuse de l' tat des liquides et des lectrolytes. Il n'est pas n cessaire de restreindre les prot ines. Les adultes normaux ont besoin d'environ30 ml de liquide/kg de poids corporel provenant de toutes les sources chaque jour, ainsi que du remplacement des pertes anormales telles que celles caus es par le traitement diur tique, le drainage par sonde nasogastrique, la sortie des plaies, les taux lev s de transpiration (qui peuvent tre de plusieurs litres par jour pendant les p riodes de chaleur extr me) et les pertes par diarrh e/stomie. Les pertes d' lectrolytes et de min raux peuvent tre estim es ou mesur es et doivent tre remplac es (Tableau 98e-2). Une restriction hydrique peut tre n cessaire chez les patients pr sentant une surcharge hydrique. L'apport total de liquide peut g n ralement tre limit 1 200 ml/j tant que l'urine est la seule source importante de d bit de liquide. En cas de surcharge hydrique s v re, une solution de PN veineuse centrale de 1 L de 7 % d'acides amin s cristallins (70 g) et de 21 % de dextrose (210 g) peut temporairement fournir une quantit acceptable de glucose et de substrat prot ique en l'absence de stress catabolique important. Les patients qui ont besoin de PN ou d'EN dans le cadre de soins aigus ont g n ralement des adaptations hormonales associ es leur maladie sous-jacente (par exemple, une s cr tion accrue d'hormone antidiur tique, d'aldost rone, d'insuline, de glucagon ou de cortisol), et ces signaux favorisent la r tention d'eau et l'hyperglyc mie. En cas de maladie grave, le poids corporel est invariablement augment en raison de la r animation et de la r tention d'eau. L'accumulation de tissus maigres est minime dans la phase aigu de la maladie grave, peu importe la quantit de prot ines et le nombre de calories fournies. Parce que l' limination de l'exc s de liquide peut tre difficile, il est plus efficace de limiter l'apport en liquide pour permettre un apport et un d bit quilibr s. La d pense totale d' nergie comprend la d pense d' nergie au repos, la d pense d' nergie d'activit et l'effet thermique de l'alimentation (chap. 97). Les comptes de d penses nerg tiques de repos pour deux tiers de la d pense nerg tique totale, la d pense nerg tique d'activit pour un quart un tiers, et l'effet thermique de l'alimentation pour ~10 %. Pour les individus normalement nourris et en bonne sant , la d pense nerg tique totale est d'environ30 35 kcal/kg. La maladie grave augmente la d pense nerg tique au repos, mais cette augmentation n'est significative que chez les personnes initialement bien nourries avec un ISR robuste qui subissent, par exemple, un traumatisme multiple grave, des br lures tendues, une septic mie, une forte fi vre soutenue ou un traumatisme cr nien ferm . Dans ces situations, la d pense nerg tique totale peut atteindre 40 45 kcal/kg. Le patient chroniquement affam avec PEM adapt a une d pense nerg tique r duite et est inactif, avec une d pense nerg tique totale habituelle de ~20 25 kcal/kg. Tr s peu de patients avec une PEM adapt e ont besoin de 30 kcal/kg pour leur quilibre nerg tique. Parce que fournir ~50 % de la d pense nerg tique mesur e en tant que SNS est au moins aussi efficace que 100 % pendant les 10 premiers jours de la maladie grave, la mesure r elle de la d pense nerg tique n'est g n ralement pas n cessaire dans la premi re p riode de SNS. Cependant, chez les patients qui restent gravement malades au-del de plusieurs se |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | maines, chez les patients atteints de PEM s v re pour lesquels les estimations de la d pense nerg tique ne sont pas fiables et chez les patients difficiles sevrer des ventilateurs, il est raisonnable de mesurer directement la d pense nerg tique lorsque la technique est disponible, en ciblant un apport nerg tique de 100 120 % de la d pense nerg tique mesur e. La r sistance l'insuline due l'ISR est associ e une augmentation de la glucon ogen se et une r duction de l'utilisation p riph rique du glucose, entra nant une hyperglyc mie. L'hyperglyc mie est aggrav e par l'administration excessive de glucides exog nes partir du SNS. Chez les patients gravement malades recevant un SNS, la normalisation des taux de glyc mie par perfusion d'insuline r duit le risque de morbidit et de mortalit . Chez les patients souffrant de malnutrition l g re ou mod r e, il est raisonnable de fournir un soutien m tabolique afin d'am liorer la synth se des prot ines et de maintenir l'hom ostasie m tabolique. La nutrition hypocalorique, avec un apport d'environ1000 kcal et 70 g de prot ines par jour pendant 10 jours maximum, n cessite moins de liquide et r duit la probabilit d'un mauvais contr le glyc mique, bien qu'un apport plus lev en prot ines soit optimal. Au cours de la deuxi me semaine de SNS, l'apport nerg tique et prot ique peut tre avanc 20 25 kcal/kg et 1,5 g/kg par jour, respectivement, selon les conditions m taboliques. Comme mentionn ci-dessus, les patients souffrant de traumatismes multiples, de traumatismes cr niens ferm s et de br lures graves ont souvent des d penses nerg tiques consid rablement lev es, mais il y a peu de preuves que fournir >30 kcal/kg par jour conf re un avantage suppl mentaire, et un tel apport calorique lev peut tre nocif car il augmente consid rablement le risque d'hyperglyc mie. En r gle g n rale, les acides amin s et le glucose sont fournis une dose croissante jusqu' ce que l'apport nerg tique corresponde la d pense nerg tique au repos estim e. ce stade, il devient b n fique d'ajouter de la graisse. Une surabondance de glucose stimule simplement la lipogen se de novo, un processus nerg tiquement inefficace. Les triglyc rides polyinsatur s longue cha ne (par exemple, dans l'huile de soja) sont l'ingr dient principal de la plupart des mulsions de graisses parent rales et fournissent la majorit de la graisse dans les formules d'alimentation ent rale. Ces mulsions base d'huile v g tale fournissent des acides gras essentiels. La teneur en mati res grasses des formules d'alimentation ent rale varie de 3 % 50 % de l' nergie. La graisse parent rale est fournie dans des r cipients s par s sous forme d' mulsions 20 % et 30 % qui peuvent tre infus es s par ment ou m lang es dans la pharmacie st rile en tant que m lange nutritionnel tout-en-un ou total d'acides amin s, de glucose, de lipides, d' lectrolytes, de vitamines et de min raux. Bien que la graisse parent rale ne doive repr senter qu'environ3 % des besoins nerg tiques afin de r pondre aux besoins en acides gras essentiels, lorsqu'elle est fournie quotidiennement sous la forme d'un m lange tout-en-un de glucides, de mati res grasses et de prot ines, l'adjuvant complet a une teneur en mati res grasses de 2 3 g/dL et fournit 20 30 % des besoins nerg tiques totaux, un niveau acceptable qui offre l'avantage d'assurer la stabilit de l' mulsion. Lorsqu'elle est administr e en perfusion s par e, la graisse parent rale ne doit pas tre fournie des taux d passant 0,11 g/kg de masse corporelle ou 100 g sur 12 h, ce qui quivaut 500 ml de graisse parent rale 20 %. Les triglyc rides cha ne moyenne contenant des acides gras satur s avec des longueurs de cha ne de 6, 8, 10 ou 12 carbones (dont plus de 95 % sont en C8 et C10) sont inclus dans un certain nombre de formules d'alimentation ent rale car ils sont absorb s de mani re pr f rentielle. L'huile de poisson contient des acides gras polyinsatur s de la famille des om ga 3, qui am liorent la fonction immunitaire et r duisent la r ponse inflammatoire. l'heure actuelle, les mulsions injectables d'huile de poisson sont disponibles aux tats-Unis en tant que nouveau m dicament exp rimental. Les formulations PN fournissent des glucides sous forme de glucose hydrat (3,4 kcal/g). Dans les formules ent rales, le glucose est la source de glucides pour les r gimes dits monom res. Ces r gimes fournissent des prot ines sous forme d'acides amin s et de mati res grasses en quantit s minimales (3 %) pour r pondre aux besoins en acides gras essentiels. Les formules monom res sont con ues pour optimiser l'absorption dans l'intestin gravement compromis. Ces formules, comme les r gimes immunitaires, sont co teuses. Dans les r gimes polym res, la source de glucides est g n ralement un polysaccharide osmotiquement moins actif, la prot ine est g n ralement une prot ine de soja ou de cas ine, et la graisse est pr sente des concentrations de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 25 50 %. De telles formules sont g n ralement bien tol r es par les patients ayant une longueur intestinale normale, et certaines sont acceptables pour la consommation orale. La recommandation quotidienne en prot ines pour les adultes en bonne sant est de 0,8 g/kg, mais les prot ines corporelles sont reconstitu es plus rapidement avec 1,5 g/kg chez les patients atteints de PEM, et le catabolisme prot ique net est r duit chez les patients gravement malades lorsque 1,5 2,0 g/kg sont fournis. Chez les patients qui ne sont pas gravement malades mais qui ont besoin de SNS dans le cadre de soins aigus, au moins 1 g de prot ines/ kg est recommand , et des quantit s plus importantes allant jusqu' 1,5 g/kg sont appropri es lorsque les tol rances volumique, r nale et h patique le permettent. Les formules parent rales et ent rales standard contiennent des prot ines de haute valeur biologique et r pondent aux exigences des huit acides amin s essentiels lorsque les besoins en azote sont satisfaits. Les m langes parent raux d'acides amin s et les m langes ent raux l mentaires sont constitu s d'acides amin s individuels hydrat s. En raison de leur tat hydrat , les solutions d'acides amin s l mentaires fournissent 17 % moins de substrat prot ique que les prot ines intactes. Dans les conditions d'intol rance aux prot ines telles que l'insuffisance r nale et h patique, des formules d'acides amin s modifi es peuvent tre envisag es. Dans l'insuffisance h patique, les formules enrichies en acides amin s cha ne ramifi e plus lev e semblent am liorer les r sultats. Les acides amin s conditionnellement essentiels comme l'arginine et la glutamine peuvent galement avoir un certain avantage en quantit s suppl mentaires. L' quilibre prot ique (azote) fournit une mesure de l'efficacit du SNS parent ral ou ent ral. Ce solde est calcul comme l'apport en prot ines/6,25 (car les prot ines sont, en moyenne, 16% d'azote) moins l'azote ur ique urinaire sur 24 heures plus 4 g d'azote (ce dernier refl tant d'autres pertes d'azote). En cas de maladie grave, un bilan azot l g rement n gatif de 2 4 g/j est souvent r alisable. Un bilan azot positif tout aussi l ger est observ chez le patient en convalescence non ostensible. Chaque gramme d'azote perdu ou gagn repr sente ~30 g de tissu maigre. Les besoins en lectrolytes parent raux, en vitamines et en oligo- l ments sont r sum s dans les tableaux 98e-3, 98e-4 et 98e-5, respectivement. Des modifications lectrolytiques sont n cessaires avec des pertes gastro-intestinales importantes dues au drainage nasogastrique ou des pertes intestinales dues aux fistules, la diarrh e ou aux sorties de stomie. De telles pertes impliquent galement des pertes suppl mentaires de calcium, de magn sium et de zinc. Les pertes en zinc sont lev es dans les diarrh es s cr toires. La diarrh e s cr toire contient ~12 mg de zinc/L, et les patients atteints de fistules intestinales ou de diarrh e chronique n cessitent en moyenne ~12 mg de Ac tate Calcium Magn sium Phosphore 10 meq 10 meq 30 mmol 1 2 meq/kg + remplacement, mais peut tre aussi bas que 5 40 meq/j 40 100 meq/j + remplacement des pertes inhabituelles Au besoin pour l' quilibre acido-basique, mais g n ralement 2:1 1:1 avec de l'ac tate Au besoin pour l' quilibre acido-basique 10 20 meq/j 8 16 meq/j 20 40 mmol de zinc parent ral/j ( quivalent 30 mg de zinc l mentaire oral) pour maintenir l' quilibre du zinc. Les pertes urinaires excessives de potassium avec l'amphot ricine ou les pertes de magn sium avec le cisplatine ou en cas d'insuffisance r nale n cessitent des ajustements de l' quilibre sodium, potassium, magn sium, phosphore et acido-basique. Les besoins en vitamines et en oligo- l ments sont satisfaits par la fourniture quotidienne d'un compl ment vitaminique parent ral complet et d'oligo- l ments par PN et par la fourniture de quantit s ad quates de formules d'alimentation ent rale contenant ces micronutriments. Le fer est un catalyseur tr s r actif des r actions oxydatives et n'est donc pas inclus dans les m langes PN. Les besoins parent raux en fer sont normalement de seulement ~1 mg/j. La carence en fer se produit avec une fr quence consid rable chez les patients hospitalis s en phase aigu , en particulier ceux atteints de PEM et de maladie du tractus gastro-intestinal, et chez les patients soumis des pr l vements sanguins fr quents. La carence en fer est parfois insuffisamment prise en compte chez les patients hospitalis s car il existe des causes plus courantes : l'an mie inflammatoire d'une maladie chronique (avec une augmentation associ e de la ferritine s rique, une prot ine de phase aigu ) et la redistribution du volume de liquide intravasculaire pendant un repos prolong au lit. Une carence en fer doit tre envisag e chez chaque patient recevant un SNS. Une baisse du volume moyen des globules rouges, m me si elle se situe toujours dans la fourchette normale basse, ainsi qu'une concentration i |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nterm diaire de ferritine s rique sugg rent une carence en fer. Les perfusions intraveineuses de fer suivent les directives standard, toujours avec un ordre de r siliation et jamais en tant qu'ordre permanent en raison du risque de surdosage en fer par inadvertance. Le remplacement majeur du fer pendant une maladie grave est quelque peu pr occupant en raison de la possibilit qu'une augmentation substantielle de la concentration s rique de fer puisse augmenter la sensibilit certaines infections bact riennes. 3,6 mg 40 mg 600 g 15 mg 6 mg 5 g 60 g 200 mg 200 UIa 10 UI 150 g a Les besoins actuels en vitamine D - un minimum de 600 UI/jour - ne peuvent pas tre satisfaits avec les formulations de vitamines injectables disponibles. Le calcitriol n'est pas quivalent la vitamine D et n'est pas un substitut appropri , car il ne constitue pas un substrat pour la biosynth se de la 25-hydroxyvitamine D. Le produit bA est disponible sans vitamine K. La suppl mentation en vitamine K est recommand e raison de 2 4 mg/semaine chez les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant oral lorsque le produit sans vitamine K est utilis . aLes produits commerciaux sont disponibles avec les quatre premiers, les cinq premiers et les sept m taux en quantit s recommand es. bLes besoins basaux en zinc IV repr sentent environ un tiers des besoins oraux, car seul environ un tiers du zinc ing r par voie orale est absorb . Nutrition parent rale L'alimentation parent rale par une veine p riph rique est limit e par l'osmolarit et les contraintes de volume. Les solutions ayant une osmolarit >900 mOsm/L (par exemple, celles qui contiennent >3 % d'acides amin s et 5 % de glucose [290 kcal/L]) sont mal tol r es p riph riquement. Des mulsions lipidiques parent rales (20%) peuvent tre administr es pour augmenter les calories d livr es. Le volume total requis pour un taux marginal d'apport en acides amin s de 60 g ( quivalent 50 g de prot ines) et un total de 1680 kcal est de 2,5 L. De plus, le risque de morbidit et de mortalit importantes dues aux incompatibilit s des sels de calcium et de phosphate est le plus lev dans ces r gimes faible osmolarit et faible teneur en glucose. Pour les perfusions court terme, le calcium peut tre temporairement limit ou m me omis du m lange. L'alimentation parent rale par une veine p riph rique est g n ralement destin e compl ter l'alimentation orale ; elle ne convient pas aux personnes gravement malades. La PN p riph rique peut tre am lior e par de petites quantit s d'h parine (1000 U/L) et une co-infusion avec de la graisse parent rale pour r duire l'osmolarit , mais les contraintes de volume limitent toujours la valeur de ce traitement, en particulier dans les maladies graves. Les PICC peuvent tre utilis s pour perfuser des solutions de 20 25 % de dextrose et de 4 7 % d'acides amin s, vitant ainsi les complications traumatiques de la mise en place d'un cath ter veineux central percutan . Avec les lignes PICC, cependant, le d bit peut tre li la position, et les lignes ne peuvent pas tre chang es sur un fil pour la surveillance des infections. Il est important de pr lever des chantillons de sang avec soin et de mani re appropri e partir d'un PICC double port, car le m lange de l' chantillon de sang avec m me de minuscules volumes d'infusat de nutriments indiquera faussement une hyperglyc mie et une hyperkali mie. Pour toutes ces raisons, les cath ters plac s au centre sont pr f r s dans les maladies graves. L'approche sous-clavi re est mieux tol r e par le patient et est la plus facile habiller. L'approche jugulaire est moins susceptible de provoquer un pneumothorax. Le cath t risme veineux f moral est fortement d conseill en raison du risque d'infection par cath ter. Pour une alimentation long terme domicile, des cath ters tunnel et des orifices implant s sont utilis s pour r duire le risque d'infection et sont plus acceptables pour les patients. Les cath ters tunnel doivent tre plac s dans la salle d'op ration. Les cath ters sont fabriqu s en Silastic , en polyur thane ou en chlorure de polyvinyle. Les cath ters en silastique sont moins thrombog nes et sont meilleurs pour les cath ters tunnel. Le polyur thane est id al pour les cath ters temporaires. Pour viter toute infection, les changements de pansement avec de la gaze s che doivent tre effectu s intervalles r guliers par des infirmi res qualifi es en soins par cath ter. La solution de chlorhexidine est plus efficace que l'alcool ou les compos s iod s. Une surveillance appropri e pour les patients recevant une NP est r sum e dans le tableau 98e-6. M me si les solutions pr m lang es d'acides amin s cristallins et de dextrose sont couramment utilis es, l'avenir de la PN fond e sur des preuves r side dans des composteurs st riles contr l s par ordinateur qui, rapidement et moindre co t, Sensation de bien- tre Force, comme en t moignent les exerci |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ces de sortie du lit, de marche et de r sistance, le cas ch ant Signes vitaux, y compris la temp rature, la pression art rielle, le pouls et la fr quence respiratoire quilibre hydrique : poids (enregistr au moins plusieurs fois par semaine) ; apport hydrique (par voie parent rale et ent rale) vs d bit hydrique (urine, selles, drainage gastrique, plaie, stomie) quipement de nutrition parent rale : tubulure, pompe, filtre, cath ter, pansement Glyc mie, Na, K, Cl, HCO3, BUN Tous les jours jusqu' ce qu'ils soient stables et compl tement avanc s ; puis deux fois par semaine Cr atinine s rique, albumine, PO4, Ca, ligne de base ; puis deux fois par semaine Mg, Hb/Hct, num ration des globules blancs a Les param tres sont valu s quotidiennement, sauf indication contraire. Abr viations : BUN, azote ur ique sanguin ; Hb, h moglobine ; Hct, h matocrite ; INR, rapport normalis international ; WBC, globules blancs. Source : Adapt du chapitre sur ce sujet dans Harrison's Principles of Internal Medicine, 16e, par Lyn Howard, MD. g n rer des solutions personnalis es qui r pondent aux objectifs sp cifiques en mati re de prot ines et de calories pour diff rents patients dans diff rentes situations cliniques. Par exemple, 1 L d'un m lange standard de solution 5 % d'acides amin s/25 % de dextrose fournit 50 g d'acides amin s (41,5 g de substrat prot ique) et 1 000 kcal ; l'utilisation de cette solution pour r pondre aux besoins en prot ines de 1,5 2.0-g/kg d'un patient gravement malade de 70 kg n cessite l'infusion de 2,5 3,4 L de liquide et une dose d' nergie potentiellement excessive de 2 500 3 300 kcal. Lorsque le stock de graisse corporelle est ad quat, les preuves cliniques soutiennent de plus en plus l'innocuit et l'efficacit accrues des SNS haute teneur en prot ines et mod r ment hypocaloriques chez ces patients. Un composteur st rile peut g n rer avec pr cision une recette appropri e pour un tel patient. Par exemple, 1 L d'une solution comprenant 600 mL d'acides amin s 15 %, 300 mL de dextrose 50 % et 100 mL de m lange lectrolyte/micronutriments contient 75 g de substrat prot ique et 800 kcal ; il est donc possible de r pondre aux besoins en prot ines du patient avec seulement 1,4 1,9 L de solution et 1 100 1 520 kcal plus appropri s ; tout cart l ger dans l'apport nerg tique est facilement combl par l'utilisation de lipides intraveineux. COMPLICATIONS m caniques L'insertion d'un cath ter veineux central doit tre effectu e par un personnel form et exp riment utilisant des techniques aseptiques pour limiter les complications courantes majeures du pneumothorax et des ponctions ou blessures art rielles accidentelles. La position du cath ter doit tre confirm e par radiographie dans la veine cave sup rieure distale de la jonction avec la veine jugulaire ou sous-clavi re et non directement contre la paroi vasculaire. Une thrombose li e au cath ter peut survenir au site d'entr e dans la veine et s' tendre pour envelopper le cath ter. L'infection par cath ter pr dispose la thrombose, tout comme L'ISR. L'ajout de 6000 U d'h parine la pr paration parent rale quotidienne pour les patients hospitalis s avec des cath ters temporaires r duit le risque de formation d'une gaine de fibrine et d'infection par cath ter. Les cath ters temporaires qui d veloppent un thrombus doivent tre retir s et, selon les r sultats cliniques, trait s avec des anticoagulants. Un traitement thrombolytique peut tre envisag pour les patients quip s de cath ters permanents, en fonction de la facilit de remplacement et de la pr sence de sites d'acc s veineux alternatifs raisonnablement acceptables. Le traitement par warfarine faible dose (1 mg/j) r duit le risque de thrombose dans les cath ters permanents utilis s pour le SNS parent ral domicile, mais une anticoagulation compl te peut tre n cessaire pour les patients qui ont une thrombose r currente li e aux cath ters permanents. Un r cent mandat de la Food and Drug Administration des tats-Unis visant reformuler les multivitamines parent rales pour inclure la vitamine K une dose de 150 g/j peut affecter l'efficacit du traitement par warfarine faible dose. Une version sans vitamine K est disponible pour les patients recevant ce traitement. Les cath ters peuvent tre obstru s en raison de facteurs m caniques ; par la fibrine l'extr mit ; ou par la graisse, les min raux ou les m dicaments par voie intraluminale. Ces occlusions peuvent tre g r es avec de l'alt plase faible dose pour la fibrine, avec de l'alcool 70 % pour les graisses, avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N pour les pr cipit s min raux et avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N ou de l'hydroxyde de sodium 0,1 N pour les m dicaments, en fonction du pH du m dicament. M tabolisme Les probl mes les plus courants caus s par le SNS parent ral sont la surcharge hydrique et l'hyperglyc mie (Tableau 98e-7). Le dextrose hypertonique stimule un niveau d'insuline beaucoup |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | plus lev que le repas. Parce que l'insuline est une hormone antinatriur tique et antidiur tique puissante, Action corrective Cause de perturbation avec des p riodes de PN prolong es. Nutrition parent rale l'hyperinsulin mie entra ne une r tention de sodium et de liquide. Par cons quent, 98e-7 en l'absence de pertes gastro-intestinales ou de dysfonctionnement r nal, une r tention liquidienne nette est probable lorsque l'apport hydrique total d passe 2000 mL/j. Une surveillance troite de la masse corporelle ainsi que de l'apport et du d bit de liquide est n cessaire pour viter cette complication. En l'absence d'insuffisance r nale significative, la teneur en sodium de l'urine est susceptible d' tre <10 meq/L. L'apport de sodium en quantit s limit es (40 meq/j) et l'utilisation de glucose et de graisse dans le m lange PN r duira les taux de glucose s rique et aidera r duire la r tention d'eau. Le niveau lev d'insuline augmente galement le transport intracellulaire du potassium, du magn sium et du phosphore, ce qui peut pr cipiter un syndrome de r alimentation dangereux si la teneur totale en glucose de la solution de PN est avanc e trop rapidement chez les patients gravement malnutris. Pour valuer la tol rance au glucose, il est g n ralement pr f rable de commencer la PN avec <200 g de glucose/j. L'insuline r guli re peut tre ajout e la formule PN pour tablir un contr le glyc mique, et les doses d'insuline peuvent tre augment es proportionnellement l'avancement de la teneur en glucose. En r gle g n rale, les patients atteints de diab te insulino-d pendant ont besoin d'environ deux fois leur dose habituelle d'insuline domicile lorsqu'ils re oivent une PN 20 25 kcal/kg, en grande partie en raison de l'administration parent rale de glucose et d'une certaine perte d'insuline dans le r cipient de la formule. titre d'estimation approximative, la quantit d'insuline fournie peut tre proportionnellement similaire au nombre de calories fournies en nutrition parent rale totale (NPT) par rapport une alimentation compl te, et l'insuline peut tre plac e dans la formule de la NPT. L'insuline r guli re sous-cutan e peut tre fournie pour am liorer le contr le de la glyc mie, tel qu' valu par des mesures de la glyc mie toutes les 6 heures. Environ les deux tiers de la quantit totale sur 24 heures peuvent tre ajout s la commande du lendemain, avec des suppl ments d'insuline SC au besoin. Des progr s dans la concentration en glucose de la NPT doivent tre r alis s lorsqu'un contr le raisonnable de la glyc mie est tabli et que la dose d'insuline peut tre ajust e proportionnellement aux calories ajout es sous forme de glucose et d'acides amin s. Ce sont des r gles g n rales, et elles sont conservatrices. Compte tenu de l'impact clinique ind sirable de l'hyperglyc mie, il peut tre n cessaire d'utiliser une insulinoth rapie intensive en perfusion s par e avec un protocole standard pour tablir initialement le contr le. Une fois le contr le tabli, cette dose d'insuline peut tre ajout e la formule PN. Le d s quilibre acido-basique est galement fr quent pendant le SNS parent ral. Les formules d'acides amin s sont tamponn es, mais les patients gravement malades sont sujets une acidose m tabolique, souvent due une insuffisance tubulaire r nale. L'utilisation de sels d'ac tate de sodium et de potassium dans la formule PN peut r soudre ce probl me. Les sels de bicarbonate ne doivent pas tre utilis s car ils sont incompatibles avec les formulations de NPT. Le drainage nasogastrique produit une alcalose hypochlor mique qui peut tre g r e en pr tant attention l' quilibre des chlorures. De temps en temps, l'acide chlorhydrique peut tre n cessaire pour une r ponse plus rapide ou lorsque le traitement diur tique limite la capacit fournir du chlorure de sodium substantiel. Jusqu' 100 meq/L et jusqu' 150 meq d'acide chlorhydrique par jour peuvent tre plac s dans une formule TPN sans mati res grasses. Les infections infectieuses du cath ter d'acc s central surviennent rarement dans les 72 premi res heures. La fi vre pendant cette p riode est g n ralement attribuable une infection ailleurs ou une autre cause. La fi vre qui se d veloppe pendant le SNS parent ral peut tre trait e en v rifiant le site du cath ter et, si le site semble propre, en changeant le cath ter sur un fil, avec des cultures pr lev es travers le cath ter et l'extr mit du cath ter. Si ces cultures sont n gatives, comme elles le sont habituellement, le nouveau cath ter peut continuer tre utilis . Si une culture est positive pour une bact rie relativement non pathog ne comme Staphylococcus epidermidis, un deuxi me change sur un fil avec des cultures r p t es ou le remplacement du cath ter peut tre envisag la lumi re des circonstances cliniques. Si les cultures sont positives pour des bact ries plus pathog nes ou pour des champignons comme Candida albicans, il est g n ralement pr f rable de rem |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | placer le cath ter un nouveau site. La n cessit d'un traitement antibiotique est une d cision clinique, mais C. albicans cultiv partir de la culture sanguine d'un patient recevant une NP doit toujours tre trait avec un m dicament antifongique car les cons quences de l' chec du traitement peuvent tre d sastreuses. Les infections par cath ter peuvent tre minimis es en d diant le cath ter d'alimentation la NPT, sans pr l vement sanguin ni administration de m dicaments. Les infections par cath ter central sont une complication grave, avec un taux de mortalit attribu de 12 25 %. Moins de trois infections pour 1000 cath ters-jours devraient survenir dans les cath ters veineux centraux d di s l'alimentation. Les infections domicile par cath ter TPN peuvent tre trait es par le cath ter 98e-8 sans son retrait, en particulier si l'organisme fautif est S. epidermidis. Le nettoyage du biofilm et de la gaine de fibrine par un traitement local du cath ter avec de l'alt plase demeure peut augmenter la probabilit d' radication. Un traitement antibiotique avec des concentrations lev es d'antibiotiques, avec ou sans h parine en plus du traitement syst mique, peut am liorer l'efficacit . Une septic mie avec hypotension devrait pr cipiter le retrait du cath ter dans le r glage temporaire ou permanent de la NPT. Les types de tubes d'alimentation ent rale, les m thodes d'insertion, leurs utilisations cliniques et les complications potentielles sont d crits dans le tableau 98e-8. Les diff rents types de formules ent rales sont r pertori s dans le tableau 98e-9. Les patients recevant de l'EN sont risque de bon nombre des m mes complications m taboliques que ceux qui re oivent de la NP et doivent tre surveill s de la m me mani re. L'EN peut tre une source de probl mes similaires, mais pas au m me degr , car la r ponse de l'insuline l'EN est environ la moiti de celle la PN. Les formules d'alimentation ent rale ont des compositions lectrolytiques fixes qui sont g n ralement modestes en sodium et un peu plus lev es en potassium. Les perturbations acido-basiques peuvent tre trait es dans une mesure plus limit e avec l'EN. Mesure externe : situation clinique court terme-Aspiration ; ulc ration de la narine, de l'oreille, xiphister-ation (semaines) ou plus du nez et de l' sophane ; tube rigidifi par des p riodes avec des tissus intermittents, conduisant de l'eau glac e ou un stylet ; insertion d'une tente positive ; la restriction du bolus v rifi e par injection d'air est plus simple, mais la tion et l'auscultation ou le goutte- -goutte continu avec une pompe rayons X sont mieux tol r s Mesure externe : Clinique court terme Tirer spontan ment la narine, l'oreille, les situations ant rieures o le retour gastrique dans la colonne vert brale iliaque sup rieure de l'estomac ; la vidange du tube est alt r e (la position v rifi e par raidissement par stylet et/ou fuite proximale aspire le contenu, le pH pass par le pylore est suspect ; n cessite une con->6) ; diarrh e fr quente, sous fluoroscopie ou goutte goutte continue avec une forme contenant des fibres de pompe avec boucle endoscopique Lieu percutan - Aspiration clinique long terme ; irritation endoscopique, situations, d glutition autour du site de sortie du tube ; radiologiquement, ou surgi-disorders, ou alt ration de la fuite p riton ale ; ballonnet cally ; apr s la piste est estab-small-bowel absorption migration et obstru , peut tre converti n cessitant une tion continue du pylore un goutte- -goutte gastrique bouton Lieu percutan - Clinique long terme Bouchage ou d placement endoscopique ou situations o le menton gastrique du tube ; radiologiquement j junal via la vidange du pylore est alt r ; fistule si un tube de grand diam tre ou endoscopiquement ou n cessite un gouttement continu est utilis ; diarrh e chirurgicalement directement dans la pompe ; endo-dumping direct ; irritation du placement scopique du j junum (PEJ) de l'ancrage chirurgical Abr viation : JEP, j junostomie endoscopique percutan e. Remarque : Tous les petits tubes risquent de se boucher, surtout s'ils sont utilis s pour des m dicaments cras s. Chez les patients en nutrition ent rale long terme, les tubes de gastrostomie et de j junostomie peuvent tre chang s contre un bouton discret une fois la voie tablie. Source : Adapt du chapitre sur ce sujet dans Harrison's Principles of Internal Medicine, 16e, par Lyn Howard, MD. 1. Densit calorique : 1 kcal/mL 2. Prot ines : ~14 % de cals (cas inates, soja, lactalbumine) 3. Glucides : ~60 % de cals (amidon de ma s hydrolys , maltodextrine, saccharose) 4. Mati res grasses : ~30 % de calories (ma s, soja, huiles de carthame) 5. Apport quotidien recommand de tous les min raux et vitamines en >1500 kcal/j 6. Osmolalit : ~300 mosmol/kg 1. Densit calorique : 1,5-2 kcal/mL (+) Patients restriction hydrique 2. a. b. Prot i |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne hydrolys e en petits peptides d'absorption alt r e (+) c. Arginine, glutamine, nucl otides des r gimes immunitaires, graisse 3 (++ +) d. Acides amin s cha ne ramifi e, Insuffisants h patiques intol rants aux acides amin s aromatiques (++ +) 0,8 g de prot ines/kg e. Faible teneur en prot ines des patients pr sentant une insuffisance r nale biologique lev e pendant de br ves p riodes, valeur en cas de maladie grave 3. mati re grasse a b. Mati res grasses (>40 % de calories) (++) Insuffisance pulmonaire avec r tention de CO2 sur la formule standard, utilit limit e c. d. 4. Fibres : fournies sous forme de soja Polysaccharide de laxation am lior (+) aCo t : +, peu co teux ; ++, mod r ment cher ; ++ +, tr s cher. Remarque : SDRA, syndrome de d tresse respiratoire aigu ; TCM, triglyc ride cha ne moyenne ; AGMU, acides gras monoinsatur s ; 3 ou 6, gras polyinsatur s avec premi re double liaison au carbone 3 (huiles de poisson) ou au carbone 6 (huiles v g tales). Source : Adapt du chapitre sur ce sujet dans Harrison's Principles of Internal Medicine, 16e, par Lyn Howard, MD. Des sels d'ac tate peuvent tre ajout s la formule pour traiter l'acidose m tabolique chronique. Le chlorure de calcium peut tre ajout pour traiter l'alcalose m tabolique chronique l g re. Les m dicaments et autres additifs aux formules d'alimentation ent rale peuvent obstruer les tubes (par exemple, le chlorure de calcium peut interagir avec les formules base de cas ine pour former des produits de cas inate de calcium insolubles) et peuvent r duire l'efficacit de certains m dicaments (par exemple, la ph nyto ne). tant donn que les tubes de petit diam tre se d placent facilement, la position des tubes doit tre v rifi e intervalles r guliers en aspirant et en mesurant le pH du liquide intestinal (normal : <4 dans l'estomac, >6 dans le j junum). COMPLICATIONS Aspiration Le patient affaibli avec une mauvaise vidange gastrique et une alt ration de la d glutition et de la toux est risque d'aspiration ; cette complication est particuli rement fr quente chez les patients qui sont ventil s m caniquement. L'aspiration trach ale induit une toux et une r gurgitation gastrique, et les manchettes des tubes endotrach aux ou de trach otomie prot gent rarement contre l'aspiration. Les mesures pr ventives comprennent l' l vation de la t te du lit 30 , l'utilisation d'algorithmes dirig s par l'infirmi re pour l'avancement de la pr paration, la combinaison de l'alimentation ent rale avec l'alimentation parent rale et l'utilisation de l'alimentation post-ligamentaire de Treitz. L'alimentation par sonde ne doit pas tre interrompue pour des r sidus gastriques <300 ml moins qu'il n'y ait d'autres signes d'intol rance gastro-intestinale, tels que des naus es, des vomissements ou une distension abdominale. L'alimentation continue l'aide de pompes est mieux tol r e par voie intragastrique que l'alimentation en bolus et est essentielle pour l'alimentation dans le j junum. Pour l'alimentation du petit intestin, les r sidus ne sont pas valu s, mais les douleurs abdominales et la distension doivent tre surveill es. Diarrh e L'alimentation ent rale entra ne souvent la diarrh e, surtout si la fonction intestinale est compromise par une maladie ou des m dicaments (le plus souvent, des antibiotiques large spectre). Le sorbitol utilis pour aromatiser certains m dicaments peut galement causer de la diarrh e. La diarrh e peut tre contr l e par l'utilisation d'un goutte- -goutte continu, avec une formule contenant des fibres, ou par l'ajout d'un agent antidiarrh ique la formule. Cependant, Clostridium difficile, qui est une cause fr quente de diarrh e chez les patients nourris par sonde, doit tre exclu car l' tiologie avant l'utilisation d'agents antidiarrh iques. Les bloqueurs H2 peuvent aider r duire le volume net de liquide pr sent au c lon. La diarrh e associ e l'alimentation ent rale n'implique pas n cessairement une absorption insuffisante des nutriments autres que l'eau et les lectrolytes. Les acides amin s et le glucose sont particuli rement bien absorb s dans l'intestin gr le sup rieur, sauf dans l'intestin le plus malade ou le plus court. tant donn que les nutriments luminaux exercent des effets trophiques sur la muqueuse intestinale, il est souvent appropri de persister avec l'alimentation par sonde malgr la diarrh e, m me lorsque ce cours n cessite un soutien suppl mentaire du liquide parent ral. En dehors des affections dont la fonction d'absorption 98e-9 dans l'intestin gr le est consid rablement diminu e, il n'existe aucune indication tablie de formules courtes base de peptides ou l mentaires. Aux tats-Unis, la seule mulsion lipidique parent rale disponible est faite avec de l'huile de soja, dont les acides gras constitutifs ont t sugg r s comme immunosuppresseurs dans certaines circonstances. En Europe et au Japon, un certain nombre d'autres m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ulsions lipidiques sont disponibles, y compris celles contenant uniquement de l'huile de poisson ; des m langes d'huile de poisson, de triglyc rides cha ne moyenne et de triglyc rides cha ne longue comme l'huile d'olive et/ou l'huile de soja ; des m langes de triglyc rides cha ne moyenne et de triglyc rides cha ne longue comme l'huile de soja ; et des m langes de triglyc rides cha ne longue comme l'huile d'olive et l'huile de soja, qui peuvent tre plus b n fiques en termes de m tabolisme et de fonction h patique et immunitaire. En outre, un dipeptide contenant de la glutamine inclure dans les formules de NPT est disponible en Europe et peut tre utile en termes de fonction immunitaire et de r sistance l'infection, bien qu'une tude r cente utilisant une dose plus importante que recommand e ait t associ e un pr judice net. Les auteurs reconnaissent les contributions de Lyn Howard, MD, l'auteur dans les ditions pr c dentes de HPIM, au mat riel de ce chapitre. approche du patient atteint de cancer Dan L. Longo L'application des techniques de traitement actuelles (chirurgie, radioth rapie, chimioth rapie et th rapie biologique) permet de gu rir pr s de deux des trois patients atteints d'un cancer 99 seCtion 1. N anmoins, les patients vivent le diagnostic de cancer comme l'un des v nements les plus traumatisants et r volutionnaires qui leur soit jamais arriv . Ind pendamment du pronostic, le diagnostic entra ne un changement dans l'image de soi d'une personne et dans son r le la maison et au travail. Le pronostic d'une personne qui vient d' tre diagnostiqu e avec un cancer du pancr as est le m me que le pronostic de la personne atteinte de st nose aortique qui d veloppe les premiers sympt mes de l'insuffisance cardiaque congestive (survie m diane, ~8 mois). Cependant, le patient souffrant d'une maladie cardiaque peut rester fonctionnel et conserver une image de soi en tant que personne enti rement intacte avec juste une partie d fectueuse, un organe malade ( un tic-tac ). En revanche, le patient atteint d'un cancer du pancr as a une image de soi compl tement modifi e et est per u diff remment par la famille et toute personne connaissant le diagnostic. Il ou elle est attaqu et envahi par une maladie qui pourrait tre n'importe o dans le corps. Chaque douleur prend une signification d sesp r e. Le cancer est une exception l'interaction coordonn e entre les cellules et les organes. En g n ral, les cellules d'un organisme multicellulaire sont programm es pour la collaboration. De nombreuses maladies surviennent parce que les cellules sp cialis es ne parviennent pas accomplir la t che qui leur a t assign e. Le cancer pousse ce dysfonctionnement un peu plus loin. Non seulement la cellule canc reuse ne parvient pas maintenir sa fonction sp cialis e, mais elle se d marque galement d'elle-m me ; la cellule canc reuse rivalise pour survivre en utilisant la mutabilit naturelle et la s lection naturelle pour rechercher un avantage sur les cellules normales dans une r capitulation de l' volution. L'une des cons quences du comportement tra tre des cellules canc reuses est que le patient se sent trahi par son corps. Le patient atteint de cancer sent qu'il ou elle, et pas seulement une partie du corps, est malade. Il n'existe pas de registre national du cancer ; par cons quent, l'incidence du cancer est estim e sur la base de la base de donn es Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) du National Cancer Institute, qui tabule l'incidence du cancer et les chiffres de d c s partir de 13 sites, repr sentant environ 10 % de la population am ricaine, et partir des donn es d mographiques du US Census Bureau. En 2014, 1,665 million de nouveaux cas de cancer invasif (855 220 hommes, 810 320 femmes) ont t diagnostiqu s, et 585 720 personnes (310 010 hommes, 275 710 femmes) sont d c d es du cancer. La r partition en pourcentage des nouveaux cas de cancer et des d c s par cancer par site chez les hommes et les femmes est indiqu e dans le tableau 99-1. L'incidence du cancer a diminu d'environ 2 % chaque ann e depuis 1992. Le cancer est la cause d'un d c s sur quatre aux tats-Unis. Le facteur de risque le plus important de cancer dans l'ensemble est l' ge ; les deux tiers de tous les cas concernaient des personnes de plus de 65 ans. L'incidence du cancer augmente avec la troisi me, la quatri me ou la cinqui me puissance de l' ge dans diff rents sites. Pour l'intervalle entre la naissance et l' ge de 49 ans, 1 homme sur 29 et 1 femme sur 19 d velopperont un cancer ; pour l'intervalle entre 50 et 59 ans, 1 homme sur 15 et 1 femme sur 17 d velopperont un cancer ; pour l'intervalle entre 60 et 69 ans, 1 homme sur 6 et 1 femme sur 10 d velopperont un cancer ; et pour les personnes g es de 70 ans et plus, 1 homme sur 3 et 1 femme sur 4 d velopperont un cancer. Dans l'ensemble, les hommes ont un risque de 44 % de d velopper un cancer un moment donn de leur vie ; les femmes |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ont un risque de 38 % au cours de leur vie. Source : De R Siegel et al : Statistiques sur le cancer, 2014. CA Cancer J Clin 64:9, 2014. Le cancer vient au deuxi me rang des causes de d c s, apr s les maladies cardiaques. Les d c s dus aux maladies cardiaques ont diminu de 45 % aux tats-Unis depuis 1950 et continuent de diminuer. Le cancer a d pass les maladies cardiaques en tant que premi re cause de d c s chez les personnes de moins de 85 ans. Les tendances de l'incidence au fil du temps sont illustr es la Fig. 99-1. Apr s une p riode d'augmentation de 70 ans, les d c s par cancer ont commenc diminuer en 1990 1991 (Fig. 99-2). Entre 1990 et 2010, les d c s par cancer ont diminu de 21 % chez les hommes et de 12,3 % chez les femmes. L'ampleur de la baisse est illustr e dans la Fig. 99-3. Les cinq principales causes de d c s par cancer sont indiqu es pour diverses populations dans le tableau 99-2. La survie 5 ans des patients blancs tait de 39 % en 1960-1963 et de 69 % en 2003 2009. Les cancers sont plus souvent mortels chez les Noirs ; la survie 5 ans tait de 61 % pour l'intervalle 2003 2009 ; cependant, les diff rences raciales se r duisent au fil du temps. L'incidence et la mortalit varient selon les groupes raciaux et ethniques (tableau 99-3). La raison de ces diff rences n est pas claire. En 2008, 12,7 millions de nouveaux cas de cancer et 7,6 millions de d c s par cancer ont t estim s dans le monde, selon les estimations de GLOBOCAN 2008, labor es par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC). R partis par r gion du monde, ~45 % des cas taient en Asie, 26 % en Europe, 14,5 % en Am rique du Nord, 7,1 % en Am rique centrale/du Sud, 6 % en Afrique et 1 % en Australie/Nouvelle-Z lande (Fig. 99-4). Le cancer du poumon est le cancer le plus fr quent et la cause la plus fr quente de d c s par cancer dans le monde. Ses Approche de l'animal de compagnie atteint d'un cancer Taux pour 100 000 habitants Ann e du diagnostic Ann e du diagnostic FIGURE 99-1 Taux d'incidence de certains types de cancer au cours des 35 derni res ann es chez les hommes (A) et les femmes (B). (De R Siegel et al : CA Cancer J Clin 64:9, 2014.) L'incidence est tr s variable, n'affectant que 2 femmes africaines sur 100 000, mais jusqu' 61 hommes nord-am ricains sur 100 000. Le cancer du sein est le deuxi me cancer le plus fr quent dans le monde ; cependant, il se classe au cinqui me rang des causes de d c s derri re le cancer du poumon, de l'estomac, du foie et colorectal. Parmi les huit formes de cancer les plus courantes, les cancers du poumon (2 fois), du sein (3 fois), de la prostate (2,5 fois) et colorectal (3 fois) sont plus fr quents dans les pays plus d velopp s que dans les pays moins d velopp s. En revanche, les cancers du foie (2 fois), du col de l'ut rus (2 fois) et de l' sophage (2 3 fois) sont plus fr quents dans les pays moins d velopp s. L'incidence du cancer de l'estomac est similaire dans les pays plus ou moins d velopp s, mais elle est beaucoup plus fr quente en Asie qu'en Am rique du Nord ou en Afrique. Les cancers les plus courants en Afrique sont les cancers du col de l'ut rus, du sein et du foie. On estime que neuf facteurs de risque modifiables sont responsables de plus d'un tiers des cancers dans le monde. Il s'agit notamment du tabagisme, de la consommation d'alcool, de l'ob sit , de l'inactivit physique, de la faible consommation de fruits et l gumes, des rapports sexuels non prot g s, de la pollution de l'air, de la fum e int rieure provenant des combustibles m nagers et des injections contamin es. Des informations importantes sont obtenues partir de chaque partie de l'historique de routine et de l'examen physique. La dur e des sympt mes peut r v ler la chronicit de la maladie. Les ant c dents m dicaux peuvent alerter le m decin de la pr sence de maladies sous-jacentes pouvant affecter le choix du traitement ou les effets secondaires du traitement. Les ant c dents sociaux peuvent r v ler une exposition professionnelle des agents canc rig nes ou des habitudes, telles que le tabagisme ou la consommation d'alcool, qui peuvent influencer l' volution de la maladie et son traitement. Les ant c dents familiaux peuvent sugg rer une pr disposition familiale sous-jacente au cancer et souligner la n cessit de commencer une surveillance ou un autre traitement pr ventif pour les fr res et s urs non affect s du patient. L'examen des syst mes peut sugg rer des sympt mes pr coces de maladie m tastatique ou de syndrome paran oplasique. Le diagnostic du cancer repose principalement sur la biopsie tissulaire invasive et ne doit jamais tre effectu sans obtenir de tissu ; aucun test de diagnostic non invasif ne suffit d finir un processus pathologique comme un cancer. Bien que dans des contextes cliniques rares (par exemple, les nodules thyro diens), l'aspiration l'aiguille fine soit une proc dure de diagnostic acceptable, le diagnostic d pend g n |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ralement de l'obtention d'un tissu ad quat pour permettre une valuation minutieuse de l'histologie de la tumeur, de son grade et de son caract re invasif et pour fournir d'autres informations de diagnostic mol culaire, telles que l'expression de marqueurs de surface cellulaire ou de prot ines intracellulaires qui caract risent un cancer particulier, ou la pr sence d'un marqueur mol culaire, tel que la translocation t(8 ;14) du lymphome de Burkitt. De plus en plus de preuves relient l'expression de certains g nes au pronostic et la r ponse au traitement (Chaps. 101e et 102e). Parfois, un patient pr sentera un processus m tastatique de la maladie qui est d fini comme un cancer la biopsie mais qui n'a pas de site primaire apparent de la maladie. Des efforts doivent tre faits pour d finir le site principal en fonction de l' ge, du sexe, des sites d'implication, de l'histologie et des marqueurs tumoraux, ainsi que des ant c dents personnels et familiaux. Une attention particuli re doit tre accord e l' limination des causes les plus traitables (chap. 120e). Une fois le diagnostic de cancer pos , il est pr f rable d'entreprendre la prise en charge du patient dans le cadre d'une collaboration multidisciplinaire entre le m decin de soins primaires, les oncologues m dicaux, les oncologues chirurgicaux, les radio-oncologues, les infirmiers sp cialistes en oncologie, les pharmaciens, les travailleurs sociaux, les sp cialistes en m decine de r adaptation et un certain nombre d'autres professionnels de la consultation travaillant en troite collaboration les uns avec les autres et avec le patient et sa famille. D c s pour 100 000 femmes 0 20 40 60 C. Femmes, par site 80 100 Ovaire Poumon et bronche Colorectum Ut rus Sein Pancr as Estomac D c s pour 100 000 hommes D c s pour 100 000 personnes A. Tous sites confondus B. Hommes, par site 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Ann e du d c s FIGURE 99-2 Tendance sur quatre-vingts ans des taux de mortalit par cancer pour (A) les femmes et (B) les hommes par site aux tats-Unis, 1930 2010. Les taux sont ajust s en fonction de l' ge pour 100 000 habitants par rapport la population standard am ricaine de 2000. Tous les sites combin s (A), les sites individuels chez les hommes (B) et les sites individuels chez les femmes (C) sont indiqu s. (De R Siegel et al : CA Cancer J Clin 64:9, 2014.) Approche du patient atteint de cancer examen histologique de tous les tissus pr lev s au cours de l'intervention chirurgicale. Les proc dures chirurgicales effectu es peuvent inclure une simple biopsie des ganglions lymphatiques ou des proc dures plus tendues telles que la thoracotomie, la m diastinoscopie ou la laparotomie. La stadification chirurgicale peut se produire dans une proc dure distincte ou peut tre effectu e au moment de la r section chirurgicale d finitive de la tumeur primaire. 60 69 La connaissance de la pr dilection de tumeurs particuli res pour la propagation des organes adjacents ou distants aide orienter l' valuation de la stadification. 50 59 Les informations obtenues partir de la stadification sont utilis es pour d finir l' tendue de la maladie comme localis e, comme pr sentant une propagation en dehors de l'organe d'origine vers des sites r gionaux 40 49 mais pas distants, ou comme m tastatique vers des sites distants. Le syst me de stadification le plus utilis est le syst me TNM (tumeur, ganglion, m tastase) codifi par l'Union internationale contre le cancer et l'American Joint Committee on Cancer. La classification TNM est un syst me bas sur l'anatomie qui cat gorise la tumeur en fonction de la taille de la l sion tumorale primaire (T1 4, o un nombre plus lev indique une tumeur de plus grande taille), la pr sence d'une atteinte ganglionnaire (g n ralement N0 et N1 pour l'absence et la pr sence, respectivement, de ganglions impliqu s, bien que certaines tumeurs aient des syst mes plus labor s de classement ganglionnaire) et la pr sence d'une maladie m tastatique (M0 FIGURE 99-3 La baisse des taux de mortalit par cancer est indiqu e pour diff rentes tranches d' ge et M1 pour l'absence et la pr sence, respectivement, par sexe et par race pour la p riode de 20 ans comprise entre 1991 et 2010, exprim e en pourcentage des m tastases). Les diff rentes permutations de T, N, ge du taux de 1991. (De R Siegel et al : CA Cancer J Clin 64:9, 2014.) La premi re priorit dans la prise en charge des patients apr s l' tablissement du diagnostic de cancer et le partage avec le patient est de d terminer l' tendue de la maladie. La curabilit d'une tumeur est g n ralement inversement proportionnelle la charge tumorale. Id alement, la tumeur sera diagnostiqu e avant l'apparition des sympt mes ou la suite des efforts de d pistage (chap. 100). Une tr s forte proportion de ces patients peuvent tre gu ris. Cependant, la plupart des patients atteints de cancer pr sentent des sympt mes li s au cancer, caus |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s soit par des effets de masse de la tumeur, soit par des alt rations associ es la production de cytokines ou d'hormones par la tumeur. Pour la plupart des cancers, l' tendue de la maladie est valu e par une vari t de tests et de proc dures diagnostiques non invasifs et invasifs. Ce processus s'appelle compensation. Deux types sont disponibles : La stadification clinique est bas e sur un examen physique, des radiographies, des scanners isotopiques, des tomodensitogrammes (CT) et d'autres proc dures d'imagerie ; la stadification pathologique prend en compte les informations obtenues au cours d'une intervention chirurgicale, qui peuvent inclure la palpation perop ratoire, la r section des ganglions lymphatiques r gionaux et/ou des tissus adjacents la tumeur, ainsi que l'inspection et la biopsie des organes couramment impliqu s dans la propagation de la maladie. La stadification pathologique comprend et les scores M (comprenant parfois le grade histologique tumoral [G]) sont ensuite divis s en stades, g n ralement d sign s par les chiffres romains I IV. La charge tumorale augmente et la curabilit diminue avec l'augmentation du stade. D'autres syst mes de stadification anatomique sont utilis s pour certaines tumeurs, par exemple, la classification de Dukes pour les cancers colorectaux, la classification de la F d ration internationale des gyn cologues et obst triciens pour les cancers gyn cologiques et la classification d'Ann Arbor pour la maladie de Hodgkin. Certaines tumeurs ne peuvent pas tre regroup es sur la base de consid rations anatomiques. Par exemple, les tumeurs h matopo tiques telles que la leuc mie, le my lome et le lymphome sont souvent diss min es lors de la pr sentation et ne se propagent pas comme des tumeurs solides. Pour ces tumeurs, d'autres facteurs pronostiques ont t identifi s (Chaps. - , . En plus de la charge tumorale, un deuxi me d terminant majeur de l'issue du traitement est la r serve physiologique du patient. Les patients alit s avant de d velopper un cancer sont susceptibles de s'en sortir moins bien, stade par stade, que les patients pleinement actifs. La r serve physiologique est un d terminant de la fa on dont un patient est susceptible de faire face aux stress physiologiques impos s par le cancer et son traitement. Cela est difficile valuer. Au lieu de cela, des marqueurs de substitution pour la r serve physiologique sont utilis s, tels que l' ge du patient ou l'indice de performance de Karnofsky (Tableau 99-4) ou l'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), les cinq sites tumoraux primaires de LeaDing pour les patients D c s de CanCer BaseD l' ge et au sexe en 2010 ge, ann es 471taBLe 99-3 CanCer inCiDenCe anD mortaLity in raCiaL anD ethniC groups, uniteD states, 2006 2010 Tous M 217,3 276,6 132,4 191,0 152,2 F 153,6 171,2 92,1 139,0 101,3 Sein 22,7 30,8 11,5 15,5 14,8 Colorectal M 19,2 28,7 13,1 18,7 16,1 F 13,6 19,0 9,7 15,4 10,2 Rein M 5,9 5,7 3,0 9,5 5,1 F 2,6 2,6 1,2 4,4 2,3 Foie M 7,1 11,8 14,4 13,2 12,3 F 2,9 4,1 6,0 6,1 5,4 Poumon M 65,7 78,5 35,5 49,6 31,3 F 42,7 37,2 18,4 33,1 14,1 Prostate 21,3 50,9 10,1 20,7 19,2 Col de l'ut rus 2,1 4,2 1,9 3,5 2,9 aBas sur les zones de prestation des services de sant indiens. Abr viations : F, femme; H, homme. Source : De R Siegel R et al : Statistiques sur le cancer, 2014. CA Cancer J Clin 64:9, 2014. Tableau 99 Les patients plus g s et ceux avec un traitement de performance Karnofsky sont de la plus haute importance dans la planification du traitement. Pour certains statuts <70 ou indice de performance ECOG 3 ont un mauvais pronostic cancers, chimioth rapie ou chimioth rapie plus radioth rapie sauf si la mauvaise performance est une cons quence r versible de la tumeur. ered avant l'utilisation d'un traitement chirurgical d finitif (appel n oadju- De plus en plus, les caract ristiques biologiques de la tumeur sont li es au traitement prog-vant) peuvent am liorer le r sultat, comme cela semble tre le cas pour le nosis. L'expression d'oncog nes particuliers, de g nes de r sistance aux m dicaments, de cancers du sein localement avanc s et de cancers de la t te et du cou. Dans certains g nes li s l'apoptose, et les g nes impliqu s dans les m tastases sont des contextes dans lesquels le traitement par la modalit combin e est destin , coordonn pour influencer la r ponse au traitement et le pronostic. La pr sence chez l'oncologue m dical, le radio-oncologue et le chirurgien d'anomalies cytog n tiques s lectionn es peut influencer la survie. Les tumeurs sont cruciales pour obtenir des r sultats optimaux. Parfois, la chimioth rapie avec des fractions de croissance plus lev es, valu e par l'expression de la prolif ration - et la radioth rapie doivent tre administr es s quentiellement, et d'autres marqueurs connexes tels que l'antig ne nucl aire cellulaire prolif rant, se comportent plus de fois simu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ltan ment. Les interventions chirurgicales peuvent pr c der ou suivre de mani re agressive d'autres tumeurs que les tumeurs avec des fractions de croissance plus faibles. Approches de traitement Il est pr f rable que le plan de traitement soit suivi obtenu partir de l' tude de la tumeur elle-m me sera de plus en plus utilis un protocole standard pr cis ment ou bien pour faire partie d'une d cision de traitement d'influence clinique en cours. G nes h tes impliqu s dans le protocole de recherche sur le m tabolisme des m dicaments valuant de nouveaux traitements. Les modifications ad hoc de peuvent influencer l'innocuit et l'efficacit de traitements particuliers. Les protocoles standard sont susceptibles de compromettre les r sultats du traitement. Une h t rog n it norme a t constat e par l' tude des tumeurs ; nous Le choix des approches de traitement tait autrefois domin par le fait que la morphologie n'est pas capable de discerner certaines cultures locales la fois l'universit et dans les milieux de pratique. Cependant, des sous-groupes distincts de patients dont les tumeurs ont des ensembles diff rents d'abnoir - il est maintenant possible d'acc der lectroniquement aux malformations de traitement standard. Les tumeurs qui se ressemblent par microscopie optique peuvent tre des protocoles tr s diff rents et chaque tude de recherche clinique approuv e dans le Nord. De m me, les tumeurs qui semblent tr s diff rentes les unes des autres en Am rique gr ce une interface d'ordinateur personnel avec Internet.1 histologiquement peuvent partager des l sions g n tiques qui pr disent les r ponses aux traitements. De plus, les cellules tumorales varient norm ment au sein d'une seule 1Le National Cancer Institute maintient une base de donn es appel e PDQ (M decin patient m me si les cellules partagent une origine commune. Data Query) accessible sur Internet sous le nom de CancerNet l'adresse www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cancerdatabase. Des informations peuvent tre obtenues EN TABLISSANT un PLAN DE TRAITEMENT par t l copieur l'aide de CancerFax en composant le 301-402-5874. Patient partir des informations sur l' tendue de la maladie et le pronostic et les informations sont galement fournies par l'Institut national du cancer au moins en conjonction avec les souhaits du patient, il est d termin si trois formats : sur Internet via CancerNet l'adresse www.cancer.gov, travers l'approche de traitement doit tre curatif ou palliatif dans l'intention. Num ro CancerFax indiqu ci-dessus, ou en appelant le 1-800-4-CANCER. La qualit La coop ration entre les diff rents professionnels impliqu s dans la lutte contre le cancer pour les informations fournies par le biais de ces services est rigoureuse. Approche de l'animal de compagnie atteint d'un cancer Parce que les th rapies anticanc reuses sont toxiques (chap. 103e), la gestion des patients implique de traiter les complications de la maladie et de son traitement ainsi que les probl mes psychosociaux complexes li s au cancer. court terme, au cours d'un traitement curatif, l' tat fonctionnel du patient peut d cliner. La toxicit induite par le traitement est moins acceptable si l'objectif du traitement est la palliation. Les effets secondaires les plus courants du traitement sont les naus es 453,3 270,1385,3 246,3 378,1 302,3 358,2 285,2 354,0 273,5265,9 348,0 288,0 332,9 240,7 332,0 239,7 331,8 266,3 325,2 204,8 299,0 251,1 298,5 187,2 293,8 246,4 290,6 246,7 288,0 270,7 283,0 274,3 281,9 162,7 276,2 220,9 272,2 221,3 265,6 224,2 260,3 212,1 259,6 190,7 256,2 227,9 251,7 189,5 224,0 211,2 223,9 174,1 221,5 189,7 209,8 205,0 202,6 194,9 200,9 114,7 162,3 187,9 156,1 119,3 153,6 171,4155,4148,9 114,6105,386,3 80,3 Femmes Hommes et vomissements (voir ci-dessous), neutrop nie f brile (chap. 104) et my losuppression (chap. 103e). Des outils sont maintenant disponibles pour minimiser la toxicit aigu du traitement du cancer. Les nouveaux sympt mes qui se d veloppent au cours du traitement du cancer doivent toujours tre consid r s comme r versibles jusqu' preuve du contraire. L'attribution fataliste de l'anorexie, de la perte de poids et des d s de jaunissement une tumeur r currente ou progressive pourrait entra ner la mort d'un patient d'une chol cystite intercurrente r versible. L'obstruction intestinale peut tre due des adh rences r versibles plut t qu' une tumeur progressive. Les infections syst miques, parfois avec des agents pathog nes inhabituels, peuvent tre une cons quence de l'immunosuppression associ e au traitement du cancer. Certains m dicaments utilis s pour traiter le cancer ou ses complications (par exemple, les naus es) peuvent produire des troubles nerveux centraux Taux pour 100 000 syndromes paran oplasiques tels que le syndrome de l'hormone antidiur tique inappropri e. Un diagnostic d finitif doit tre poursuivi et peut m me n cessiter une nouvelle biopsie. Un l ment essentiel de la gestion du |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cancer est l' valuation de la r ponse au traitement. En plus d'un examen physique minutieux dans lequel tous les sites de la maladie sont physiquement mesur s et enregistr s dans un organigramme par date, l' valuation de la r ponse n cessite g n ralement la r p tition p riodique de tests d'imagerie anormaux Alg rie, SetifIndia, ChennaiEcuador, QuitoUganda, KyadondoEgypt, GharbiahPakistan, South KarachiTurkey, IzmirZimbabwe, Harare : AfricanPhilippines, ManilaSingaporeChina, ShanghaiColombia, CaliRussia, St PetersburgArgentina, Bahia BlancaChina, Hong KongBrazil, GoianiaPoland, CracowFinlandUSA, SEER 14 (Hispanic) KoreaDenmarkIsraelThe NetherlandsNorwayJapan, MiyagiUK, Merseyside and CheshireSpain, NavarraCanadaR publique tch queAllemagne, SaarlandItaly, ParmaSwitzerland, GenevaAustralia, SouthNew ZealandUSA, SEER 14 (White)France, Bas-RhinUSA, SEER 14 (Black) Incidence (n = 10 864 499) Mortalit (n = 6 724 931) Pr valence (n = 24 576 453) au moment de la stadification. Si les tests d'imagerie sont devenus normaux, une biopsie r p t e du tissu pr c demment impliqu est effectu e pour documenter l'incidence annuelle globale mondiale du cancer, la mortalit et la r ponse compl te par crit res pathologiques. Les biopsies ne sont pas une pr valence 5 ans pour la p riode 1993 2001. (Adapt de A Jemal et al : g n ralement requis s'il y a une maladie r siduelle macroscopique. "Un plan com' ?" Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Le m decin qualifi a galement beaucoup offrir au patient pour qui la th rapie curative n'est plus une option. Souvent, une combinaison de culpabilit et de frustration face l'incapacit de gu rir le patient et la pression d'un horaire charg limitent consid rablement le temps qu'un m decin passe avec un patient qui ne re oit que des soins palliatifs. R sistez ces forces. En plus des m dicaments administr s pour soulager les sympt mes (voir ci-dessous), il est important de se rappeler le confort qui est fourni en tenant la main du patient, en continuant des examens r guliers et en prenant le temps de parler. la r ponse plete est d finie comme la disparition de tous les signes de maladie, et une r ponse partielle comme une r duction >50% de la somme des produits des diam tres perpendiculaires de toutes les l sions mesurables. La d termination de la r ponse partielle peut galement tre bas e sur une diminution de 30% des sommes des diam tres les plus longs des l sions (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]). La maladie progressive est d finie comme l'apparition de toute nouvelle l sion ou une augmentation de >25 % de la somme des produits des diam tres perpendiculaires de toutes les l sions mesurables (ou une augmentation de 20 % des sommes des diam tres les plus longs par RECIST). Le r tr cissement ou la croissance de la tumeur qui ne r pond aucun de ces crit res est consid r comme une maladie stable. Certains sites d'atteinte (par exemple, les os) ou mod les d'atteinte (par exemple, le poumon lymphangitique ou les infiltrats pulmonaires diffus) sont consid r s comme non mesurables. Aucune r ponse n'est compl te sans la documentation de la biopsie de leur r solution, mais des r ponses partielles peuvent exclure leur valuation moins qu'une progression objective claire ne se soit produite. tat Capacit fonctionnelle du patient 100 Normal ; aucune plainte ; aucun signe de maladie 90 Capable de poursuivre une activit normale ; signes ou sympt mes mineurs de la maladie 80 Activit normale avec effort ; certains signes ou sympt mes de Prend soin de soi ; incapable de mener une activit normale ou de faire le groupe Coop rative onCoLogy de l'Est (eCog) ECOG Grade 0 : Enti rement actif, capable d'effectuer toutes les performances pr alables la maladie sans restriction ECOG Grade 1 : restreint dans une activit physiquement intense mais ambulatoire et capable d'effectuer des travaux de nature l g re ou s dentaire, par exemple, des travaux m nagers l gers, des travaux de bureau ECOG Grade 2 : ambulatoire et capable de tous les soins personnels mais incapable d'effectuer des activit s de travail. Lev et environ plus de 50 % des heures d' veil ECOG Grade 3 : Capable de prendre soin de soi uniquement de mani re limit e, confin au lit ou la chaise plus de 50 % des heures de veille ECOG Grade 4 : Compl tement handicap . Ne peut pas prendre soin de soi. Totalement confin au lit ou la chaise ECOG Grade 5 : Dead Source : From MM Oken et al : Am J Clin Oncol 5:649, 1982. Trophoblasse gestationnelle chorionique humaine - Maladie gonadotrope gonadique de grossesse, gonadique Calcitonine Cancer m dullaire de la thyro de F toprot ine Carcis h patocellulaire-Cirrhose, h patite noma, tumeur des cellules germinales gonadiques Ad nocarcinomes carcino-embryonnaires de la pancr atite, h patite, antig ne du c lon, pancr as, poumon, sein inflammatoire de l'intestin, maladie ovarienne, tabagisme Phos-acide prostatique-Cancer de la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | prostate Prostatite, phatase prostatique Enolase sp cifique des neurones Cancer petites cellules du poumon, neuroblastome Lymphome lactate d shydrog nase, h patite d'Ewing, an mie sarcome h molytique, bien d'autres Dysglobulin mie monoclonale b nigne Les marqueurs tumoraux peuvent tre utiles dans la prise en charge des patients dans certaines tumeurs. La r ponse au traitement peut tre difficile valuer avec certitude. Cependant, certaines tumeurs produisent ou provoquent la production de marqueurs qui peuvent tre mesur s dans le s rum ou l'urine, et chez un patient particulier, les niveaux croissants et d croissants du marqueur sont g n ralement associ s une augmentation ou une diminution de la charge tumorale, respectivement. Certains marqueurs tumoraux cliniquement utiles sont pr sent s dans le tableau 99-6. Les marqueurs tumoraux ne sont pas en eux-m mes suffisamment sp cifiques pour permettre un diagnostic de tumeur maligne, mais une fois qu'une tumeur maligne a t diagnostiqu e et qu'il a t d montr qu'elle tait associ e des niveaux lev s d'un marqueur tumoral, le marqueur peut tre utilis pour valuer la r ponse au traitement. La reconnaissance et le traitement de la d pression sont des l ments importants de la prise en charge. L'incidence de la d pression chez les patients atteints de cancer est d'environ25 % dans l'ensemble et peut tre plus lev e chez les patients pr sentant une plus grande d bilit . Ce diagnostic est probable chez un patient pr sentant une humeur d pressive (dysphorie) et/ou une perte d'int r t pour le plaisir (anh donie) pendant au moins 2 semaines. En outre, trois ou plusieurs des sympt mes suivants sont g n ralement pr sents : changement d'app tit, probl mes de sommeil, retard ou agitation psychomoteur, fatigue, sentiments de culpabilit ou d'inutilit , incapacit se concentrer et id es suicidaires. Les patients pr sentant ces sympt mes doivent recevoir un traitement. Un traitement m dical par un inhibiteur de la recapture de la s rotonine tel que la fluox tine (10 20 mg/j), la sertraline (50 150 mg/j) ou la parox tine (10 20 mg/j) ou un antid presseur tricyclique tel que l'amitriptyline (50 100 mg/j) ou la d sipramine (75 150 mg/j) doit tre essay , ce qui permet une r ponse de 4 6 semaines. Un traitement efficace doit tre poursuivi au moins 6 mois apr s la r solution des sympt mes. En cas d' chec du traitement, d'autres classes d'antid presseurs peuvent tre utilis es. En plus des m dicaments, les interventions psychosociales telles que les groupes de soutien, la psychoth rapie et l'imagerie guid e 473 peuvent tre b n fiques. De nombreux patients optent pour des approches de traitement non prouv es ou mal fond es lorsqu'il appara t que la m decine conventionnelle est peu susceptible d' tre curative. Ceux qui recherchent de telles alternatives sont souvent bien duqu s et peuvent tre un stade pr coce de leur maladie. Les approches non saines sont g n ralement b cl es sur la base d'anecdotes non fond es et non seulement ne peuvent pas aider le patient, mais peuvent tre nocives. Les m decins devraient s'efforcer de garder les communications ouvertes et sans jugement, afin que les patients soient plus susceptibles de discuter avec le m decin de ce qu'ils font r ellement. L'apparition d'une toxicit inattendue peut tre une indication qu'un traitement compl mentaire est pris.2 la fin du traitement, les sites initialement impliqu s dans la tumeur sont r valu s, g n ralement par des techniques de radiographie ou d'imagerie, et toute anomalie persistante est biopsi e. Si la maladie persiste, l' quipe multidisciplinaire discute d'un nouveau plan de traitement de sauvetage. Si le patient a t lib r de la maladie par le traitement d'origine, le patient est suivi r guli rement pour une r cidive de la maladie. Les lignes directrices optimales pour les soins de suivi ne sont pas connues. Depuis de nombreuses ann es, une pratique courante consiste suivre le patient tous les mois pendant 6 12 mois, puis tous les deux mois pendant un an, tous les 3 mois pendant un an, tous les 4 mois pendant un an, tous les 6 mois pendant un an, puis une fois par an. chaque visite, une batterie de tests de laboratoire et de radiographie et d'imagerie ont t obtenus en supposant qu'il est pr f rable de d tecter une maladie r currente avant qu'elle ne devienne symptomatique. Cependant, lorsque les proc dures de suivi ont t examin es, cette hypoth se s'est r v l e fausse. Les tudes sur le cancer du sein, le m lanome, le cancer du poumon, le cancer du c lon et le lymphome n'ont pas r ussi soutenir l'id e que les rechutes asymptomatiques sont plus facilement gu ries par un traitement de rattrapage que par des rechutes symptomatiques. Compte tenu de l' norme co t d'une batterie compl te de tests de diagnostic et de leur absence manifeste d'impact sur la survie, de nouvelles lignes directrices mergent pour des visites de suivi moins fr q |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | uentes, au cours desquelles l'anamn se et l'examen physique sont les principales investigations effectu es. Au fil du temps, la probabilit de r cidive du cancer primitif diminue. Pour de nombreux types de cancer, la survie pendant 5 ans sans r cidive quivaut gu rir. Cependant, des probl mes m dicaux importants peuvent survenir chez les patients trait s pour un cancer et doivent tre examin s (chap. 125). Certains probl mes apparaissent la suite de la maladie et d'autres la suite du traitement. Une compr hension de ces probl mes li s la maladie et au traitement peut aider leur d tection et leur prise en charge. Malgr ces pr occupations, la plupart des patients gu ris d'un cancer reviennent une vie normale. bien des gards, le succ s du traitement du cancer d pend du succ s des soins de soutien. L'incapacit contr ler les sympt mes du cancer et son traitement peut amener les patients abandonner le traitement curatif. Tout aussi importants, les soins de soutien sont un d terminant majeur de la qualit de vie. M me lorsque la vie ne peut tre prolong e, le m decin doit s'efforcer de pr server sa qualit . Les mesures de la qualit de vie sont devenues des crit res d' valuation courants des tudes de recherche clinique. En outre, il a t d montr que les soins palliatifs sont rentables lorsqu'ils sont abord s de mani re organis e. Un credo pour l'oncologie pourrait tre de gu rir parfois, de prolonger souvent la vie et de toujours r conforter. Douleur La douleur survient avec une fr quence variable chez le patient canc reux : 25 50 % des patients pr sentent une douleur au moment du diagnostic, 33 % ont une douleur associ e au traitement et 75 % ont une douleur avec une maladie progressive. La douleur peut avoir plusieurs causes. Dans ~70 % des cas, la douleur est caus e par la tumeur elle-m me - en envahissant les os, les nerfs, les vaisseaux sanguins ou les muqueuses. 2 Des informations sur les m thodes malsaines peuvent tre obtenues aupr s du Conseil national contre la fraude en mati re de sant , Box 1276, Loma Linda, CA 92354, ou aupr s du Center for Medical Consumers and Health Care Information, 237 Thompson Street, New York, NY 10012. Approche du patient atteint de cancer 474 membranes ou obstruction d'un visc re creux ou d'un conduit. Dans ~20 % des cas, la douleur est li e une intervention m dicale chirurgicale ou invasive, une l sion radiologique (mucosite, ent rite ou l sion du plexus ou de la moelle pini re) ou une l sion chimioth rapeutique (mucosite, neuropathie p riph rique, phl bite, n crose aseptique de la t te f morale induite par les st ro des). Dans 10 % des cas, la douleur n'est pas li e au cancer ou son traitement. L' valuation de la douleur n cessite l'examen m thodique de l'histoire de la douleur, de son emplacement, de son caract re, de ses caract ristiques temporelles, de ses facteurs provocateurs et palliatifs et de son intensit (chap. 18) ; un examen des ant c dents oncologiques et m dicaux ant rieurs ainsi que des ant c dents personnels et sociaux ; et un examen physique approfondi. Le patient doit recevoir une chelle visuelle analogique 10 divisions sur laquelle indiquer la gravit de la douleur. L' tat clinique est souvent dynamique, ce qui oblige r valuer fr quemment le patient. Le traitement de la douleur ne doit pas tre interrompu tant que la cause de la douleur est recherch e. Une vari t d'outils sont disponibles pour traiter la douleur canc reuse. Environ 85 % des patients b n ficieront d'un soulagement de la douleur gr ce une intervention pharmacologique. Cependant, d'autres modalit s, y compris la th rapie antitumorale (comme le soulagement chirurgical de l'obstruction, la radioth rapie et le traitement au strontium-89 ou au samarium-153 pour la douleur osseuse), les techniques neurostimulatrices, l'analg sie r gionale ou les proc dures neuroablatives, sont efficaces dans environ 12 % suppl mentaires. Ainsi, tr s peu de patients auront un soulagement insuffisant de la douleur si des mesures appropri es sont prises. Une approche sp cifique du soulagement de la douleur est d taill e au chapitre 10. Naus es L' m se chez le patient canc reux est g n ralement caus e par une chimioth rapie (chap. 103e). Sa gravit peut tre pr dite partir des m dicaments utilis s pour traiter le cancer. Trois formes de vomissements sont reconnues sur la base de leur timing par rapport l'insulte nocive. Les vomissements aigus, la vari t la plus courante, se produisent dans les 24 heures suivant le traitement. Les vomissements tardifs surviennent 1 7 jours apr s le traitement ; ils sont rares, mais, lorsqu'ils sont pr sents, ils suivent g n ralement l'administration de cisplatine. Les vomissements anticipatoires se produisent avant l'administration de la chimioth rapie et repr sentent une r ponse conditionn e aux stimuli visuels et olfactifs pr c demment associ s l'administration de la chimioth rapie. L' m se aigu est |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la forme la mieux comprise. Les stimuli qui activent les signaux dans la zone de d clenchement des chimior cepteurs dans la moelle, le cortex c r bral et en p riph rie dans le tractus intestinal conduisent la stimulation du centre des vomissements dans la moelle, le centre moteur responsable de la coordination de l'activit de s cr tion et de contraction musculaire qui conduit aux vomissements. Divers types de r cepteurs participent au processus, notamment les r cepteurs de la dopamine, de la s rotonine, de l'histamine, des opio des et de l'ac tylcholine. Les antagonistes des r cepteurs de la s rotonine, l'ondans tron et le granis tron, sont les m dicaments les plus efficaces contre les agents hautement m tisants, mais ils sont co teux. Comme pour l' chelle d'analg sie, le traitement des vomissements doit tre adapt la situation. Pour les agents l g rement et mod r ment m tisants, la prochlorp razine, 5 10 mg PO ou 25 mg PR, est efficace. Son efficacit peut tre am lior e par l'administration du m dicament avant l'administration de la chimioth rapie. La dexam thasone, 10 20 mg IV, est galement efficace et peut am liorer l'efficacit de la prochlorp razine. Pour les agents hautement m tisants tels que le cisplatine, la m clor thamine, la dacarbazine et la streptozocine, les combinaisons d'agents fonctionnent mieux et l'administration doit commencer 6 24 heures avant le traitement. L'ondans tron, 8 mg PO toutes les 6 h la veille du traitement et IV le jour du traitement, plus la dexam thasone, 20 mg IV avant le traitement, est un sch ma th rapeutique efficace. L'ajout d'apr pitant oral (un antagoniste des r cepteurs de la substance P/neurokinine 1) ce sch ma (125 mg le jour 1, 80 mg les jours 2 et 3) diminue davantage le risque de vomissements aigus et retard s. Comme la douleur, les vomissements sont plus faciles pr venir qu' soulager. Les vomissements tardifs peuvent tre li s une inflammation intestinale due au traitement et peuvent tre contr l s par la dexam thasone orale et le m toclopramide oral, un antagoniste des r cepteurs de la dopamine qui bloque galement les r cepteurs de la s rotonine des doses lev es. La meilleure strat gie pour pr venir les vomissements anticip s est de contr ler les vomissements dans les premiers cycles de traitement pour emp cher le conditionnement de se produire. En cas d' chec, des anti m tiques prophylactiques la veille du traitement peuvent aider. Des tudes exp rimentales valuent la modification du comportement. Le liquide d' panchement peut s'accumuler anormalement dans la cavit pleurale, le p ricarde ou le p ritoine. Les panchements malins asymptomatiques peuvent ne pas n cessiter de traitement. Les panchements symptomatiques survenant dans les tumeurs sensibles au traitement syst mique ne n cessitent g n ralement pas de traitement local, mais r pondent au traitement de la tumeur sous-jacente. Les panchements symptomatiques survenant dans des tumeurs ne r pondant pas au traitement syst mique peuvent n cessiter un traitement local chez les patients dont l'esp rance de vie est d'au moins 6 mois. Les panchements pleuraux dus des tumeurs peuvent ou non contenir des cellules malignes. Le cancer du poumon, le cancer du sein et les lymphomes repr sentent environ75 % des panchements pleuraux malins. Leur nature exsudative est g n ralement valu e par un rapport panchement/prot ines s riques 0,5 ou un rapport panchement/lactate d shydrog nase s rique 0,6. Lorsque la maladie est symptomatique, la thoracent se est g n ralement r alis e en premier. Dans la plupart des cas, l'am lioration symptomatique se produit pendant <1 mois. Un drainage par sonde thoracique est n cessaire si les sympt mes r apparaissent dans les 2 semaines. Le liquide est aspir jusqu' ce que le d bit soit <100 ml en 24 h. Ensuite, 60 unit s de bl omycine ou 1 g de doxycycline sont infus es dans le tube thoracique dans 50 ml de dextrose 5% dans l'eau ; le tube est serr ; le patient est tourn sur quatre c t s, passant 15 minutes dans chaque position ; et, apr s 1 2 h, le tube est nouveau fix l'aspiration pendant 24 h de plus. Le tube est ensuite d connect de l'aspiration et laiss s' couler par gravit . Si <100 ml s' coule au cours des 24 heures suivantes, le tube thoracique est tir et une radiographie est prise 24 heures plus tard. Si la sonde thoracique continue de drainer le liquide un rythme inacceptable, la scl rose peut se r p ter. La bl omycine peut tre un peu plus efficace que la doxycycline, mais elle est tr s co teuse. La doxycycline est g n ralement le m dicament de premier choix. Si ni la doxycycline ni la bl omycine ne sont efficaces, le talc peut tre utilis . Les panchements p ricardiques symptomatiques sont g n ralement trait s en cr ant une fen tre p ricardique ou en d capant le p ricarde. Si l' tat du patient ne permet pas une intervention chirurgicale, la scl rose peut tre tent e avec de la doxycycline et/ou de la bl o |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mycine. Les ascites malignes sont g n ralement trait es par paracent se r p t e de petits volumes de liquide. Si la tumeur maligne sous-jacente ne r pond pas au traitement syst mique, des shunts p riton oveineux peuvent tre ins r s. Malgr la crainte de diss miner des cellules tumorales dans la circulation, les m tastases g n ralis es sont une complication inhabituelle. Les principales complications sont l'occlusion, les fuites et la surcharge hydrique. Les patients atteints d'une maladie h patique s v re peuvent d velopper une coagulation intravasculaire diss min e. Nutrition Le cancer et son traitement peuvent entra ner une diminution de l'apport en nutriments d'une ampleur suffisante pour entra ner une perte de poids et une alt ration du m tabolisme interm diaire. La pr valence de ce probl me est difficile estimer en raison des variations dans la d finition de la cachexie canc reuse, mais la plupart des patients atteints d'un cancer avanc subissent une perte de poids et une diminution de l'app tit. Une vari t de facteurs d riv s de la tumeur (par exemple, la bomb sine, l'hormone adr nocorticotrope) et de facteurs d riv s de l'h te (par exemple, le facteur de n crose tumorale, les interleukines 1 et 6, l'hormone de croissance) contribuent au m tabolisme modifi , et un cercle vicieux est tabli dans lequel le catabolisme prot ique, l'intol rance au glucose et la lipolyse ne peuvent pas tre invers s par la fourniture de calories. Il reste controvers de savoir comment valuer l' tat nutritionnel et quand et comment intervenir. Les efforts pour rendre l' valuation objective ont inclus l'utilisation d'un indice nutritionnel pronostique bas sur les taux d'albumine, l' paisseur du pli cutan du triceps, les taux de transferrine et les tests cutan s d'hypersensibilit de type retard . Cependant, une approche plus simple a consist d finir le seuil d'intervention nutritionnelle comme une perte de poids corporelle inexpliqu e <10 %, un taux s rique de transferrine <1500 mg/L (150 mg/dL) et une albumine s rique <34 g/L (3,4 g/dL). La d cision est importante, car il semble que le traitement du cancer soit nettement plus toxique et moins efficace face la malnutrition. N anmoins, il n'est pas clair si une intervention nutritionnelle peut modifier l'histoire naturelle. moins qu'une pathologie n'affecte la fonction d'absorption du tractus gastro-intestinal, la nutrition ent rale fournie par voie orale ou par sonde est pr f r e la suppl mentation parent rale. Cependant, les risques associ s au tube peuvent l'emporter sur les avantages. L'ac tate de m gestrol, un agent progestatif, a t pr conis comme intervention pharmacologique pour am liorer l' tat nutritionnel. La recherche dans ce domaine pourrait fournir plus d'outils l'avenir mesure que les m canismes m di s par la cytokine seront lucid s. Soutien psychosocial Les besoins psychosociaux des patients varient en fonction de leur situation. Les patients sous traitement prouvent de la peur, de l'anxi t et de la d pression. L'image de soi est souvent s rieusement compromise par la chirurgie d formante et la perte de cheveux. Les femmes qui re oivent des conseils esth tiques qui leur permettent d'avoir une meilleure apparence se sentent galement mieux. La perte de contr le sur la fa on dont on passe du temps peut contribuer au sentiment de vuln rabilit . Jongler entre les exigences du travail et de la famille et les exigences du traitement peut cr er un stress norme. La dysfonction sexuelle est tr s r pandue et doit tre discut e ouvertement avec le patient. Une quipe de soins de sant empathique est sensible aux besoins individuels du patient et permet la n gociation lorsque cette flexibilit n'affectera pas n gativement le cours du traitement. Les survivants du cancer ont d'autres types de difficult s. Les patients peuvent avoir des craintes associ es l'arr t d'un traitement qu'ils associent leur survie continue. Des ajustements sont n cessaires aux pertes et handicaps physiques, r els et per us. Les patients peuvent tre pr occup s par des probl mes physiques mineurs. Ils per oivent une diminution de leur mobilit professionnelle et se consid rent comme des travailleurs moins d sirables. Ils peuvent tre victimes de discrimination en mati re d'emploi et/ou d'assurance. Les patients peuvent prouver des difficult s r int grer leur vie ant rieure normale. Ils peuvent se sentir coupables d'avoir surv cu et peuvent avoir un sentiment de vuln rabilit au rhume et d'autres maladies. La pr occupation la plus omnipr sente et la plus mena ante est peut- tre la peur omnipr sente de la rechute (le syndrome de Damocl s). Les patients chez qui le traitement a chou ont d'autres probl mes li s la fin de vie. D c s et d c s Les causes de d c s les plus fr quentes chez les patients atteints de cancer sont l'infection (entra nant une insuffisance circulatoire), l'insuffisance respiratoire, l'insuffisance h patique et l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'insuffisance r nale. Le blocage intestinal peut entra ner une inanition et une famine. La maladie du syst me nerveux central peut entra ner des convulsions, un coma et une hypoventilation centrale. Environ 70 % des patients d veloppent une dyspn e pr terminale. Cependant, de nombreux mois s' coulent g n ralement entre le diagnostic de cancer et la survenue de ces complications, et pendant cette p riode, le patient est gravement affect par la possibilit de d c s. La voie de l' chec du traitement du cancer se d roule g n ralement en trois phases. Tout d'abord, il y a de l'optimisme dans l'espoir de gu rir ; lorsque la tumeur r appara t, il y a la reconnaissance d'une maladie incurable, et l'objectif de la th rapie palliative est adopt dans l'espoir de pouvoir vivre avec la maladie ; enfin, lors de la divulgation d'une mort imminente, un autre ajustement des perspectives a lieu. Le patient imagine le pire en pr paration de la fin de vie et peut passer par des tapes d'adaptation au diagnostic. Ces tapes comprennent le d ni, l'isolement, la col re, la n gociation, la d pression, l'acceptation et l'espoir. Bien s r, les patients ne progressent pas tous travers toutes les tapes ou ne les traversent pas dans le m me ordre ou au m me rythme. N anmoins, d velopper une compr hension de la fa on dont le patient a t affect par le diagnostic et y fait face est un objectif important de la prise en charge du patient. Il est pr f rable de parler franchement avec le patient et sa famille de l' volution probable de la maladie. Ces discussions peuvent tre difficiles pour le m decin ainsi que pour le patient et sa famille. Les caract ristiques essentielles de l'interaction sont de rassurer le patient et sa famille sur le fait que tout ce qui peut tre fait pour assurer le confort sera fait. Ils ne r pondent pas De nombreux patients pr f rent tre pris en charge domicile ou dans un tablissement de soins palliatifs plut t qu' l'h pital. L'American College of Physicians a publi un livre intitul Home Care Guide for Cancer : How to Care for Family and Friends at Home qui enseigne une approche pour r soudre les probl mes avec succ s dans les soins domicile. Avec une planification appropri e, il devrait tre possible de fournir au patient les soins m dicaux n cessaires ainsi que le soutien psychologique et spirituel qui emp chera l'isolement et la d personnalisation qui peuvent accompagner la mort l'h pital. Les soins prodigu s aux patients mourants peuvent avoir des cons quences n fastes pour le m decin. Un syndrome de burnout a t d crit, caract ris par la fatigue, le d sengagement des patients et des coll gues et une perte d' panouissement personnel. Les efforts visant r duire le stress, maintenir une vie quilibr e et fixer des objectifs r alistes peuvent lutter contre ce trouble. D cisions de fin de vie Malheureusement, une transition en douceur des objectifs de traitement du curatif au palliatif peut ne pas tre possible dans tous les cas en raison de la survenue de complications graves li es au traitement ou de la progression rapide de la maladie. Un soutien m dical vigoureux et invasif pour une maladie ou une complication de traitement r versible est suppos justifi . Cependant, si la r versibilit de la maladie est mise en doute, 475 les souhaits du patient d terminent le niveau de soins m dicaux. Ces souhaits doivent tre exprim s avant la phase terminale de la maladie et revus p riodiquement. Des informations sur les directives anticip es peuvent tre obtenues aupr s de l'American Association of Retired Persons, 601 E Street, NW, Washington, DC 20049, 202-434-2277, ou Choice in Dying, 250 West 57th Street, New York, NY 10107, 212-366-5540. Certains tats permettent aux m decins d'aider les patients qui choisissent de mettre fin leurs jours. 2081Mais un spectacle, c'est un spectacle. d'un point de vue thique et m dical. Les discussions sur les d cisions de fin de vie doivent tre franches et impliquer un consentement clair clair, des p riodes d'attente, des seconds avis et de la documentation. Une discussion compl te sur la gestion de la fin de vie se trouve au chapitre 10. Jennifer M. Croswell, Otis W. Brawley, Barnett S. Kramer Une meilleure compr hension de la canc rogen se a permis la pr vention du cancer et la d tection pr coce ( galement connue sous le nom de lutte contre le cancer) d'aller au-del de l'identification et de la pr vention des canc rog nes. Les interventions sp cifiques pour pr venir le cancer chez les personnes risque et le d pistage efficace pour la d tection pr coce du cancer sont les objectifs. La canc rogen se n'est pas un v nement mais un processus, un continuum de changements tissulaires et cellulaires discrets au fil du temps entra nant des processus physiologiques aberrants. La pr vention concerne l'identification et la manipulation des facteurs biologiques, environnementaux, sociaux et g n tiques dans la voie causale du ca |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ncer. L' ducation du public sur la pr vention des facteurs de risque identifi s pour le cancer et la promotion d'habitudes saines contribuent la pr vention et la lutte contre le cancer. Le clinicien est un messager puissant dans ce processus. La rencontre patient-fournisseur offre l'occasion d'enseigner aux patients les dangers du tabagisme, les caract ristiques d'un mode de vie sain, l'utilisation de m thodes de d pistage du cancer prouv es et la pr vention de l'exposition excessive au soleil. Le tabagisme est un facteur de risque important et modifiable pour les maladies cardiovasculaires, les maladies pulmonaires et le cancer. Les fumeurs courent environ un risque sur trois de mourir pr matur ment d'un cancer, d'une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire li au tabac. Le tabagisme cause plus de d c s par maladie cardiovasculaire que par cancer. Le cancer du poumon et les cancers du larynx, de l'oropharynx, de l' sophage, des reins, de la vessie, du pancr as et de l'estomac sont tous li s au tabac. Le nombre de cigarettes fum es par jour et le niveau d'inhalation de la fum e de cigarette sont corr l s au risque de mortalit par cancer du poumon. Les cigarettes l g res et faible teneur en goudron ne sont pas plus s res, car les fumeurs ont tendance les inhaler plus fr quemment et plus profond ment. Ceux qui arr tent de fumer ont un taux de mortalit par cancer du poumon 10 ans inf rieur de 30 50 % celui de ceux qui continuent fumer, malgr le fait que certaines mutations g n tiques induites par un canc rog ne persistent pendant des ann es apr s l'arr t du tabac. Le sevrage tabagique et l' vitement du tabagisme sauveraient plus de vies que toute autre activit de sant publique. Le risque de fum e de tabac ne se limite pas au fumeur. La fum e de tabac ambiante, connue sous le nom de fum e secondaire ou fum e passive, provoque le cancer du poumon et d'autres maladies cardiopulmonaires chez les non-fumeurs. La pr vention du tabagisme est un probl me p diatrique. Plus de 80 % des fumeurs am ricains adultes ont commenc fumer avant l' ge de 18 ans. Environ 20 % des Am ricains de la 9e la 12e ann e ont fum une cigarette au cours du dernier mois. Le conseil aux adolescents et aux jeunes adultes est essentiel pour pr venir le tabagisme. Les conseils simples d'un clinicien peuvent tre utiles. Les fournisseurs doivent interroger les patients sur l'usage du tabac et offrir aux fumeurs de l'aide pour cesser de fumer. Pr vention et d tection pr coce du cancer 476 Les approches actuelles en mati re de sevrage tabagique reconnaissent le tabagisme comme une d pendance (chap. 470). Le fumeur qui cesse de fumer passe par des tapes identifiables qui comprennent la contemplation de cesser de fumer, une phase d'action dans laquelle le fumeur cesse de fumer et une phase de maintenance. Les fumeurs qui arr tent compl tement sont plus susceptibles de r ussir que ceux qui r duisent progressivement le nombre de cigarettes fum es ou qui passent des cigarettes faible teneur en goudron ou en nicotine. Plus de 90 % des Am ricains qui ont r ussi arr ter de fumer l'ont fait seuls, sans participer un programme de renoncement organis , mais les programmes de renoncement sont utiles pour certains fumeurs. L'essai d'intervention communautaire pour le renoncement au tabac (COMMIT) tait un programme de 4 ans montrant que les fumeurs l gers (<25 cigarettes par jour) taient plus susceptibles de b n ficier de messages simples sur le renoncement au tabac et de programmes de renoncement au tabac que ceux qui n'ont pas re u d'intervention. Les taux d'abandon taient de 30,6 % dans le groupe d'intervention et de 27,5 % dans le groupe t moin. Les interventions COMMIT ont chou chez les gros fumeurs (<25 cigarettes par jour). Les gros fumeurs peuvent avoir besoin d'un programme de renoncement intensif grande chelle qui comprend des conseils, des strat gies comportementales et des compl ments pharmacologiques, tels que le remplacement de la nicotine (gomme, timbres, sprays, pastilles et inhalateurs), le bupropion et/ou la var nicline. Les risques pour la sant des cigares sont similaires ceux des cigarettes. Fumer un ou deux cigares par jour double le risque de cancer de la bouche et de l' sophage ; fumer trois ou quatre cigares par jour multiplie par plus de huit le risque de cancer de la bouche et par quatre le risque de cancer de l' sophage. Les risques d'une utilisation occasionnelle sont inconnus. Le tabac sans fum e repr sente galement un risque important pour la sant . Le tabac m cher est un canc rog ne li aux caries dentaires, la gingivite, la leucoplasie buccale et au cancer de la bouche. Les effets syst miques du tabac sans fum e (y compris le tabac priser) peuvent augmenter les risques d'autres cancers. Le cancer de l' sophage est li des agents canc rig nes dans le tabac dissous dans la salive et aval . Les effets nets de l'e-cigarette sur la sant sont peu tudi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s. La question de savoir s'ils aident arr ter de fumer ou s'ils servent de passerelle aux enfants non-fumeurs pour acqu rir une habitude de fumer est d battue. L'activit physique est associ e une diminution du risque de cancer du c lon et du sein. Divers m canismes ont t propos s. Cependant, ces tudes sont sujettes des facteurs de confusion tels que le biais de rappel, l'association de l'exercice avec d'autres pratiques li es la sant et les effets des cancers pr cliniques sur les habitudes d'exercice (causalit inverse). Des tudes pid miologiques internationales sugg rent que les r gimes riches en graisses sont associ s un risque accru de cancers du sein, du c lon, de la prostate et de l'endom tre. Ces cancers ont leur incidence et leur mortalit les plus lev es dans les cultures occidentales, o la graisse repr sente en moyenne un tiers du total des calories consomm es. Malgr les corr lations, il n'a pas t prouv que les graisses alimentaires causent le cancer. Les tudes cas-t moins et les tudes pid miologiques de cohorte donnent des r sultats contradictoires. De plus, l'alimentation est une exposition tr s complexe de nombreux nutriments et produits chimiques. Les r gimes faibles en gras sont associ s de nombreux changements alimentaires au-del de la simple soustraction des graisses. D'autres changements de mode de vie sont galement associ s l'adh sion un r gime faible en gras. Dans les tudes observationnelles, les fibres alimentaires sont associ es un risque r duit de polypes du c lon et de cancer invasif du c lon. Cependant, les effets protecteurs contre le cancer de l'augmentation des fibres et de la r duction des graisses alimentaires n'ont pas t prouv s dans le cadre d'un essai clinique prospectif. Les m canismes de protection pr sum s sont complexes et sp culatifs. Les fibres se lient aux acides biliaires oxyd s et g n rent des produits fibreux solubles, tels que le butyrate, qui peuvent avoir des propri t s diff renciantes. Les fibres n'augmentent pas les temps de transit intestinal. Deux grandes tudes de cohorte prospectives de >100 000 professionnels de la sant n'ont montr aucune association entre la consommation de fruits et l gumes et le risque de cancer. L'essai de pr vention des polypes a assign au hasard 2 000 personnes g es, dont les polypes avaient t enlev s, un r gime faible en gras et riche en fibres par rapport un r gime de routine pendant 4 ans. Aucune diff rence n'a t not e dans la formation des polype. L'Initiative pour la sant des femmes des National Institutes of Health des tats-Unis, lanc e en 1994, tait un essai clinique long terme portant sur plus de 100 000 femmes g es de 45 69 ans. Elle a plac les femmes dans 22 groupes d'intervention. Les participants ont re u une suppl mentation en calcium/vitamine D ; un traitement hormonal substitutif ; et des conseils pour augmenter l'exercice, manger un r gime faible en gras avec une consommation accrue de fruits, de l gumes et de fibres, et cesser de fumer. L' tude a montr que, bien que l'apport en graisses alimentaires ait t plus faible dans le groupe d'intervention sur le r gime alimentaire, les cancers du sein invasifs n'ont pas t r duits au cours d'une p riode de suivi de 8 ans par rapport au groupe t moin. Aucune r duction de l'incidence du cancer colorectal n'a t observ e dans le bras d'intervention di t tique. La diff rence de graisse alimentaire tait en moyenne d'environ10% entre les deux groupes. Les preuves n' tablissent pas actuellement la valeur anticanc rig ne des suppl ments vitaminiques, min raux ou nutritionnels en quantit s sup rieures celles fournies par une alimentation quilibr e. Le risque de cancer semble augmenter mesure que l'indice de masse corporelle augmente au-del de 25 kg/m2. L'ob sit est associ e un risque accru de cancers du c lon, du sein (m nopause f minine), de l'endom tre, des reins (cellules r nales) et de l' sophage, bien que la causalit n'ait pas t tablie. Dans les tudes observationnelles, les risques relatifs de cancer du c lon sont augment s dans l'ob sit de 1,5 2 pour les hommes et de 1,2 1,5 pour les femmes. Les femmes m nopaus es ob ses ont un risque relatif de cancer du sein accru de 30 50 %. Une hypoth se non prouv e pour l'association est que le tissu adipeux sert de d p t pour l'aromatase qui facilite la production d' strog nes. Les cancers de la peau autres que le m lanome (cellules basales et cellules squameuses) sont induits par une exposition cumulative aux rayons ultraviolets (UV). L'exposition aigu intermittente au soleil et les dommages caus s par le soleil ont t li s au m lanome, mais les preuves sont incoh rentes. Les coups de soleil, en particulier pendant l'enfance et l'adolescence, peuvent tre associ s un risque accru de m lanome l' ge adulte. La r duction de l'exposition au soleil gr ce l'utilisation de v tements de protection et l' vol |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ution des activit s de plein air peut r duire le risque de cancer de la peau. Les crans solaires diminuent le risque de k ratoses actiniques, pr curseur du cancer pidermo de de la peau, mais le risque de m lanome peut ne pas tre r duit. Les crans solaires pr viennent les br lures, mais ils peuvent encourager une exposition plus prolong e au soleil et ne pas filtrer les longueurs d'onde d' nergie qui causent le m lanome. Les interventions ducatives pour aider les individus valuer leur risque de d velopper un cancer de la peau ont un certain impact. En particulier, les interventions comportementales ax es sur l'apparence chez les jeunes femmes peuvent r duire l'utilisation du bronzage int rieur et d'autres expositions aux UV. L'auto-examen des caract ristiques pigmentaires cutan es associ es au cancer de la peau, telles que les taches de rousseur, peut tre utile pour identifier les personnes haut risque. Ceux qui se reconnaissent comme tant risque ont tendance se conformer davantage aux recommandations d' vitement du soleil. Les facteurs de risque de m lanome comprennent une propension aux coups de soleil, un grand nombre de naevus m lanocytaires b nins et des naevus atypiques. La chimiopr vention implique l'utilisation d'agents chimiques naturels ou synth tiques sp cifiques pour inverser, supprimer ou pr venir la carcinogen se avant le d veloppement d'une tumeur maligne invasive. Le cancer se d veloppe par une accumulation d'anomalies tissulaires associ es des changements g n tiques et pig n tiques et des voies de r gulation de la croissance qui sont des points d'intervention potentiels pour pr venir le cancer. Les changements initiaux sont appel s initiation. L'alt ration peut tre h r ditaire ou acquise par l'action d'agents canc rig nes physiques, infectieux ou chimiques. Comme la plupart des maladies humaines, le cancer r sulte d'une interaction entre la g n tique et les expositions environnementales (Tableau 100-1). Les influences qui entra nent la cellule initi e et son microenvironnement tissulaire environnant progresser travers le processus canc rig ne et changer ph notypiquement sont appel es promoteurs. Les promoteurs comprennent des hormones telles que les androg nes, li s au cancer de la prostate, et les strog nes, li s au cancer du sein et de l'endom tre. La distinction entre un initiateur et un promoteur est indistincte ; certains composants de la fum e de cigarette sont des canc rog nes complets , agissant la fois comme initiateurs et promoteurs. Le cancer peut tre vit ou contr l en interf rant avec les facteurs qui provoquent l'initiation, la promotion ou la progression du cancer. Les compos s d'int r t dans la chimiopr vention ont souvent une activit antimutag ne, hormonale, anti-inflammatoire, antiprolif rative ou proapoptotique (ou une combinaison). Agents alkylants Leuc mie my lo de aigu , cancer de la vessie Androg nes Cancer de la prostate Amines aromatiques (colorants) Cancer de la vessie Arsenic Cancer du poumon, de la peau Amiante Cancer du poumon, de la pl vre, du p ritoine Benz ne Leuc mie my lo de aigu Chrome Cancer du poumon Di thylstilbestrol (pr natal) Cancer du vagin (cellules claires) Lymphome de Burkitt virus d'Epstein-Barr, lymphome cellules T nasal Estrog nes Cancer de l'endom tre, du foie, du sein Alcool thylique Cancer du sein, du foie, de l' sophage, de la t te et du cou Helicobacter pylori Cancer gastrique, lymphome du MALT gastrique H patite B ou C Cancer du foie Immunod ficience humaine Lymphome non hodgkinien, sarcome de Kaposi, carcinomes pidermo des virus (en particulier du tractus urog nital) Virus du papillome humain Cancers du col de l'ut rus, de l'anus et de l'oropharynx Cellules T humaines lymphotropes Leuc mie cellules T de l'adulte/virus du lymphome de type 1 (HTLV-1) Agents immunosuppresseurs Lymphome non hodgkinien (azathioprine, cyclosporine, glucocortico des) Radiations ionisantes (th ra-Br me, vessie, thyro de, tissus mous, os, peutiques ou diagnostiques) h matopo tiques, et bien d'autres Gaz moutarde azot Cancer du poumon, de la t te et du cou, sinus nasaux Poussi re de nickel Cancer du poumon, sinus nasaux chappement diesel Cancer du poumon (mineurs) Ph nac tine Cancer du bassin r nal et de la vessie Hydrocarbures polycycliques Cancer du poumon, de la peau (en particulier carcinome pidermo de de la peau scrotale) Gaz radon Cancer du poumon Schistosomiase Cancer de la vessie (cellules pidermo des) Lumi re du soleil (ultraviolets) Cancer de la peau (cellules squameuses et m lanome) Tabac (y compris le cancer du tractus a rodigestif sup rieur, sans fum e) vessie Chlorure de vinyle Cancer du foie (angiosarcome) aAgents cens s agir comme initiateurs et/ou promoteurs du cancer. Le tabagisme provoque des l sions pith liales diffuses dans la cavit buccale, le cou, l' sophage et les poumons. Les patients gu ris de cancers pidermo des du poumon, de l' sophage, de la c |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | avit buccale et du cou risquent (jusqu' 5 % par an) de d velopper un deuxi me cancer du tractus a rodigestif sup rieur. L'arr t du tabagisme ne diminue pas consid rablement le risque de deuxi me tumeur maligne du patient atteint d'un cancer gu ri, m me s'il r duit le risque de cancer chez ceux qui n'ont jamais d velopp de tumeur maligne. L'arr t du tabac peut arr ter les premiers stades du processus canc rig ne (comme la m taplasie), mais il peut n'avoir aucun effet sur les stades tardifs de la canc rogen se. Cette hypoth se de carcinogen se sur le terrain pour le cancer des voies a rodigestives sup rieures a fait des patients gu ris une population importante pour la chimiopr vention des tumeurs malignes secondaires. L'infection orale par le virus du papillome humain (VPH), en particulier le VPH-16, augmente le risque de cancer de l'oropharynx. Cette association existe m me en l'absence d'autres facteurs de risque tels que le tabagisme ou la consommation d'alcool (bien que l'ampleur du risque accru semble sup rieure l'additif lorsque l'infection par le VPH et le tabagisme sont tous deux pr sents). On pense que l'infection par le VPH oral est en grande partie acquise sexuellement. Bien qu'il n'existe actuellement aucune preuve directe pour confirmer l'hypoth se, l'introduction du vaccin contre le VPH pourrait ventuellement r duire les taux de cancer de l'oropharynx. La leucoplasie buccale, une l sion pr maligne couramment observ e chez les fumeurs, a t utilis e comme marqueur interm diaire de l'activit chimiopr ventive dans 477 essais randomis s, contr l s par placebo, de plus courte dur e. La r ponse tait associ e une r gulation positive du r cepteur de l'acide r tino que (RAR- ). Le traitement par des doses lev es et relativement toxiques d'isotr tino ne (acide 13-cis-r tino que) provoque une r gression de la leucoplasie orale. Cependant, les l sions r apparaissent lorsque le traitement est arr t , ce qui sugg re la n cessit d'une administration long terme. Des doses plus tol rables d'isotr tino ne n'ont pas montr de b n fice dans la pr vention du cancer de la t te et du cou. L'isotr tino ne n'a pas non plus r ussi pr venir les secondes tumeurs malignes chez les patients gu ris d'un cancer du poumon non petites cellules un stade pr coce ; les taux de mortalit ont en fait augment chez les fumeurs actuels. Plusieurs essais grande chelle ont valu des agents dans la chimiopr vention du cancer du poumon chez des patients haut risque. Dans l'essai de pr vention du cancer du poumon -tocoph rol/ -carot ne (ATBC), les participants taient des fumeurs de sexe masculin g s de 50 69 ans l'entr e. Les participants avaient fum en moyenne un paquet de cigarettes par jour pendant 35,9 ans. Les participants ont re u de l' -tocoph rol, du -carot ne et/ou un placebo dans un plan factoriel randomis de deux par deux. Apr s un suivi m dian de 6,1 ans, l'incidence et la mortalit du cancer du poumon ont augment de mani re statistiquement significative chez les personnes recevant du -carot ne. L' -tocoph rol n'a eu aucun effet sur la mortalit par cancer du poumon et aucune preuve n'a sugg r d'interaction entre les deux m dicaments. Les patients recevant de l' -tocoph rol pr sentaient une incidence plus lev e d'accident vasculaire c r bral h morragique. L'essai d'efficacit du -carot ne et du r tinol (CARET) a impliqu 17 000 fumeurs et travailleurs am ricains expos s l'amiante. Les participants ont t assign s au hasard l'un des quatre bras et ont re u du -carot ne, du r tinol et/ou un placebo dans un plan factoriel de deux par deux. Cet essai a galement d montr les effets nocifs du -carot ne : un taux de cancer du poumon de 5 pour 1000 sujets par an pour ceux qui prennent un placebo et de 6 pour 1000 sujets par an pour ceux qui prennent du -carot ne. Les r sultats de l'ATBC et du CARET d montrent l'importance de tester minutieusement les hypoth ses de chimiopr vention avant leur mise en uvre g n ralis e car les r sultats contredisent un certain nombre d' tudes observationnelles. L'essai sur la sant des m decins n'a montr aucun changement dans le risque de cancer du poumon pour ceux qui prenaient du -carot ne ; cependant, moins de ses participants taient des fumeurs que ceux des tudes ATBC et CARET. De nombreux essais de pr vention du cancer du c lon partent du principe que la plupart des cancers colorectaux se d veloppent partir de polypes ad nomateux. Ces essais utilisent la r cidive ou la disparition de l'ad nome comme crit re de substitution (non encore valid ) pour la pr vention du cancer du c lon. Les premiers r sultats des essais cliniques sugg rent que les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS), tels que le piroxicam, le sulindac et l'aspirine, peuvent pr venir la formation d'ad nomes ou provoquer la r gression des polypes ad nomateux. Le m canisme d'action des AINS est inconnu, mais on pr sume qu'ils agissent par la voie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de la cyclooxyg nase. Bien que deux essais contr l s randomis s (l' tude sur la sant des m decins et l' tude sur la sant des femmes) n'aient pas montr d'effet de l'aspirine sur l'incidence du cancer du c lon ou de l'ad nome chez les personnes sans ant c dents de l sions du c lon apr s 10 ans de traitement, ces essais ont montr une r duction d'environ 18 % du risque relatif d'incidence de l'ad nome du c lon chez les personnes ayant des ant c dents d'ad nomes apr s 1 an. Les r sultats combin s des tudes de cohorte observationnelles d montrent une r duction relative de 22 % et 28 % de l'incidence du cancer colorectal et de l'ad nome, respectivement, avec une utilisation r guli re d'aspirine, et une m ta-analyse bien men e de quatre essais contr l s randomis s (bien que principalement con us pour examiner les effets de l'aspirine sur les v nements cardiovasculaires) a r v l que l'aspirine des doses d'au moins 75 mg entra nait une r duction relative de 24 % de l'incidence du cancer colorectal apr s 20 ans, sans augmentation claire de l'efficacit des doses plus lev es. Les inhibiteurs de la cyclooxyg nase-2 (COX-2) ont galement t envisag s pour le cancer colorectal et la pr vention des polypes. Des essais avec des inhibiteurs de la COX-2 ont t initi s, mais un risque accru d' v nements cardiovasculaires chez les personnes prenant les inhibiteurs de la COX-2 a t not , sugg rant que ces agents ne conviennent pas la chimiopr vention dans la population g n rale. Des tudes pid miologiques sugg rent que les r gimes riches en calcium r duisent le risque de cancer du c lon. Le calcium se lie la bile et aux acides gras, qui provoquent la prolif ration de l' pith lium colique. On suppose que le calcium r duit l'exposition intraluminale ces compos s. L' tude contr l e randomis e sur la pr vention du polype calcique a r v l que la suppl mentation en calcium Pr vention et d tection pr coce du cancer 478 a diminu le risque absolu de r cidive du polype ad nomateux de 7 % 4 ans ; un suivi observationnel prolong a d montr une r duction de 12 % du risque absolu 5 ans apr s l'arr t du traitement. Cependant, dans l'Initiative pour la sant des femmes, l'utilisation combin e de carbonate de calcium et de vitamine D deux fois par jour n'a pas r duit l'incidence du cancer colorectal invasif par rapport au placebo apr s 7 ans. L'Initiative pour la sant des femmes a d montr que les femmes m nopaus es prenant des strog nes et des progestatifs ont un risque relatif de cancer colorectal inf rieur de 44 % celui des femmes prenant un placebo. Sur plus de 16 600 femmes randomis es et suivies pendant une m diane de 5,6 ans, 43 cancers colorectaux invasifs sont survenus dans le groupe hormonal et 72 dans le groupe placebo. L'effet positif sur le cancer du c lon est att nu par la modeste augmentation des risques cardiovasculaires et de cancer du sein associ s au traitement combin par strog nes et progestatifs. Une tude cas-t moins a sugg r que les statines diminuent l'incidence du cancer colorectal ; cependant, plusieurs tudes cas-t moins et de cohorte ult rieures n'ont pas d montr d'association entre l'utilisation r guli re de statines et une r duction du risque de cancer colorectal. Aucun essai contr l randomis n'a abord cette hypoth se. Une m ta-analyse de l'utilisation des statines n'a montr aucun effet protecteur des statines sur l'incidence globale du cancer ou le d c s. Le tamoxif ne est un anti- strog ne avec une activit agoniste partielle des strog nes dans certains tissus, tels que l'endom tre et les os. L'une de ses actions est de r guler la hausse le facteur de croissance transformant , qui diminue la prolif ration des cellules mammaires. Dans des essais randomis s contr l s contre placebo visant valuer le tamoxif ne en tant que traitement adjuvant du cancer du sein, le tamoxif ne a r duit de plus d'un tiers le nombre de nouveaux cancers du sein dans le sein oppos . Dans un essai de pr vention randomis contr l par placebo impliquant plus de 13 000 femmes m nopaus es et m nopaus es haut risque, le tamoxif ne a diminu le risque de d velopper un cancer du sein de 49 % (de 43,4 22 pour 1 000 femmes) apr s un suivi m dian de pr s de 6 ans. Le tamoxif ne a galement r duit les fractures osseuses ; une l g re augmentation du risque de cancer de l'endom tre, d'accident vasculaire c r bral, d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde a t observ e. L' tude internationale d'intervention sur le cancer du sein (IBIS-I) et l'essai italien randomis de pr vention du tamoxif ne ont galement d montr une r duction de l'incidence du cancer du sein avec l'utilisation du tamoxif ne. Un essai comparant le tamoxif ne un autre modulateur s lectif des r cepteurs aux strog nes, le raloxif ne, chez des femmes m nopaus es a montr que le raloxif ne est comparable au tamoxif ne dans la pr vention du cancer. Cet essai ne portait que sur des femmes m nopaus es. Le raloxif |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne a t associ des cancers du sein plus invasifs et une tendance des cancers du sein plus non invasifs, mais moins d' v nements thromboemboliques que le tamoxif ne ; les m dicaments pr sentent des risques similaires d'autres cancers, de fractures, de cardiopathies isch miques et d'accidents vasculaires c r braux. Le tamoxif ne et le raloxif ne (ce dernier pour les femmes m nopaus es uniquement) ont t approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour la r duction du cancer du sein chez les femmes haut risque de la maladie (1,66 % de risque 5 ans sur la base du mod le de risque Gail : http://www.cancer.gov/bcrisktool/). Parce que les inhibiteurs de l'aromatase sont encore plus efficaces que le tamoxif ne dans le traitement adjuvant du cancer du sein, il a t mis l'hypoth se qu'ils seraient plus efficaces dans la pr vention du cancer du sein. Un essai randomis contr l par placebo sur l'ex mestane a rapport une r duction relative de 65 % (de 5,5 1,9 pour 1 000 femmes) de l'incidence du cancer du sein invasif chez les femmes risque lev apr s un suivi m dian d'environ 3 ans. Les effets ind sirables courants comprenaient les arthralgies, les bouff es de chaleur, la fatigue et l'insomnie. Aucun essai n'a directement compar les inhibiteurs de l'aromatase des modulateurs s lectifs des r cepteurs aux strog nes pour la chimiopr vention du cancer du sein. Le finast ride et le dutast ride sont des inhibiteurs de la 5- -r ductase. Ils inhibent la conversion de la testost rone en dihydrotestost rone (DHT), un puissant stimulateur de la prolif ration des cellules prostatiques. L'essai sur la pr vention du cancer de la prostate (PCPT) a assign au hasard des hommes g s de 55 ans ou plus pr sentant un risque moyen de cancer de la prostate au finast ride ou au placebo. Tous les hommes de l'essai taient r guli rement d pist s avec des taux d'antig ne prostatique sp cifique (PSA) et un examen rectal num rique. Apr s 7 ans de traitement, l'incidence du cancer de la prostate tait de 18,4 % dans le bras finast ride, contre 24,4 % dans le bras placebo, soit une diff rence statistiquement significative. Cependant, le groupe finast ride comptait plus de patients atteints de tumeurs avec un score de Gleason de 7 et plus par rapport au groupe placebo (6,4 vs 5,1 %). De mani re rassurante, le suivi long terme (10 15 ans) n'a r v l aucune diff rence statistiquement significative dans la mortalit globale entre tous les hommes dans les bras finast ride et placebo ou chez les hommes diagnostiqu s avec un cancer de la prostate ; les diff rences dans le cancer de la prostate en faveur du finast ride ont persist . Le dutast ride a galement t valu comme agent pr ventif du cancer de la prostate. L'essai REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) tait un essai randomis en double aveugle dans lequel environ 8 200 hommes pr sentant un taux lev de PSA (2,5-10 ng/mL pour les hommes g s de 50 60 ans et 3 10 ng/mL pour les hommes g s de 60 ans ou plus) et une biopsie de prostate n gative l'inclusion recevaient quotidiennement 0,5 mg de dutast ride ou de placebo. L'essai a r v l une r duction statistiquement significative du risque relatif de 23 % de l'incidence du cancer de la prostate d tect par biopsie dans le bras dutast ride 4 ans de traitement (659 cas contre 858 cas, respectivement). Dans l'ensemble, entre les ann es 1 4, il n'y avait pas de diff rence entre les bras dans le nombre de tumeurs avec un score de Gleason de 7 10 ; cependant, au cours des ann es 3 et 4, il y avait une diff rence statistiquement significative dans les tumeurs avec un score de Gleason de 8 10 dans le bras dutast ride (12 tumeurs contre 1 tumeur, respectivement). L'importance clinique de l'augmentation apparente de l'incidence des tumeurs de grade sup rieur dans les bras inhibiteurs de la 5- -r ductase de ces essais est controvers e. Cela peut probablement repr senter une sensibilit accrue du PSA et de l'examen rectal num rique pour les tumeurs de haut grade chez les hommes recevant ces agents. La FDA a analys les deux essais et a d termin que l'utilisation d'un inhibiteur de la 5- -r ductase pour la chimiopr vention du cancer de la prostate entra nerait un cancer de la prostate de haut grade suppl mentaire (score de Gleason de 8 10) pour trois quatre tumeurs de bas grade (score de Gleason <6) vit es. Bien qu'il ait reconnu que le biais de d tection ait pu expliquer la conclusion, il a d clar qu'il ne pouvait pas exclure de mani re concluante un r le causal pour les inhibiteurs de la 5- -r ductase. Ces agents ne sont donc pas approuv s par la FDA pour la pr vention du cancer de la prostate. tant donn que tous les hommes des essais PCPT et REDUCE ont t d pist s et que le d pistage double environ le taux de cancer de la prostate, on ne sait pas si le finast ride ou le dutast ride diminue le risque de cancer de la prostate chez les hommes qu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | i ne sont pas d pist s. Plusieurs tudes de laboratoire et d'observation favorables ont conduit l' valuation formelle du s l nium et de l' -tocoph rol (vitamine E) comme agents pr ventifs potentiels du cancer de la prostate. L'essai SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) a assign 35 533 hommes recevoir 200 g/j de s l nium, 400 UI/j d' -tocoph rol, du s l nium plus de la vitamine E ou un placebo. Apr s un suivi m dian de 7 ans, une tendance vers un risque accru de d velopper un cancer de la prostate a t observ e chez les hommes prenant de la vitamine E seule par rapport au groupe placebo (risque relatif 1,17 ; intervalle de confiance 95 %, 1,004-1,36). Un certain nombre d'agents infectieux causent le cancer. Les h patites B et C sont li es au cancer du foie ; certaines souches de VPH sont li es aux cancers du col de l'ut rus, de l'anus et de la t te et du cou ; et Helicobacter pylori est associ l'ad nocarcinome gastrique et au lymphome gastrique. Les vaccins pour se prot ger contre ces agents peuvent r duire le risque de leurs cancers associ s. Le vaccin contre l'h patite B est efficace pour pr venir l'h patite et les h patomes dus l'infection chronique par le virus de l'h patite B. Un vaccin quadrivalent contre le VPH (couvrant les souches 6, 11, 16 et 18 du VPH) et un vaccin bivalent (couvrant les souches 16 et 18 du VPH) sont disponibles pour une utilisation aux tats-Unis. Les types de VPH 16 et 18 provoquent des cancers du col de l'ut rus et de l'anus ; la r duction de ces types de VPH pourrait pr venir >70 % des cancers du col de l'ut rus dans le monde. Les types de VPH 6 et 11 provoquent des papillomes g nitaux. Pour les personnes qui n'ont pas d j t infect es par ces souches de VPH, les vaccins d montrent une grande efficacit dans la pr vention des infections persistantes VPH sp cifiques aux souches ; cependant, les essais et les sous- tudes qui ont valu la capacit des vaccins pr venir le cancer du col de l'ut rus et de l'anus reposaient sur des mesures de substitution (n oplasie intra pith liale cervicale ou anale [CIN/AIN] I, II et III), et le degr de durabilit de la r ponse immunitaire au-del de 5 ans n'est pas actuellement connu. Les vaccins ne semblent pas avoir d'impact sur les infections pr existantes et l'efficacit semble La pr vention et la d tection pr coce du cancer soient nettement plus faibles pour les populations qui avaient d j t expos es des souches de VPH sp cifiques au vaccin. Le vaccin est recommand aux tats-Unis pour les femmes et les hommes g s de 9 26 ans. Certains organes chez certaines personnes pr sentent un risque si lev de d velopper un cancer que l'ablation chirurgicale de l'organe risque peut tre envisag e. Les femmes atteintes de dysplasie cervicale s v re sont trait es par excision ou conisation lectrochirurgicale au laser ou l'anse et parfois m me par hyst rectomie. La colectomie est utilis e pour pr venir le cancer du c lon chez les patients atteints de polypose familiale ou de colite ulc reuse. La mastectomie bilat rale prophylactique peut tre choisie pour la pr vention du cancer du sein chez les femmes ayant une pr disposition g n tique au cancer du sein. Dans une s rie prospective de 139 femmes porteuses de mutations BRCA1 et BRCA2, 76 ont choisi de subir une mastectomie prophylactique et 63 ont choisi une surveillance troite. 3 ans, aucun cas de cancer du sein n'avait t diagnostiqu chez les patientes ayant opt pour la chirurgie, mais huit patientes du groupe de surveillance avaient d velopp un cancer du sein. Une tude de cohorte r trospective plus importante (n = 639) a rapport que trois patientes ont d velopp un cancer du sein apr s une mastectomie prophylactique par rapport une incidence attendue de 30 53 cas : une r duction de 90 94 % du risque de cancer du sein. Les d c s li s au cancer du sein apr s mastectomie ont t r duits de 81 94 % chez les femmes haut risque par rapport aux t moins s urs et de 100 % chez les femmes risque mod r par rapport aux taux attendus. L'ovariectomie prophylactique peut galement tre utilis e pour la pr vention des cancers de l'ovaire et du sein chez les femmes haut risque. Une tude de cohorte prospective valuant les r sultats des porteurs de la mutation BRCA a d montr une association statistiquement significative entre l'ovariectomie prophylactique et une incidence r duite de cancer p riton al ovarien ou primaire (r duction du risque relatif de 36 %, soit une diff rence absolue de 4,5 %). Les tudes sur l'ovariectomie prophylactique pour la pr vention du cancer du sein chez les femmes porteuses de mutations g n tiques ont montr une r duction du risque relatif d'environ 50 % ; la r duction du risque peut tre plus importante chez les femmes ayant subi l'intervention un ge plus jeune (c'est- -dire <50 ans). Toutes les preuves concernant l'utilisation de la mastectomie et de l'ovariectomie prophylact |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iques pour la pr vention du cancer du sein et de l'ovaire chez les femmes haut risque ont t de nature observationnelle ; de telles tudes sont sujettes une vari t de biais, y compris le biais de s lection des cas, les relations familiales entre les patientes et les t moins, et des informations insuffisantes sur l'utilisation des hormones. Ainsi, ils peuvent donner une surestimation de l'ampleur de l'avantage. Le d pistage est un moyen de d tecter la maladie un stade pr coce chez les personnes asymptomatiques, dans le but de r duire la morbidit et la mortalit . Bien que le d pistage puisse potentiellement r duire les d c s sp cifiques une maladie et qu'il ait t d montr qu'il le fait dans le cancer du col de l'ut rus, du c lon, du poumon et du sein, il est galement soumis un certain nombre de biais qui peuvent sugg rer un avantage alors qu'il n'en existe aucun. Les pr jug s peuvent m me masquer les dommages nets. La d tection pr coce ne conf re pas en soi d'avantage. La mortalit par cause sp cifique, plut t que la survie apr s le diagnostic, est le crit re d' valuation pr f r (voir ci-dessous). tant donn que le d pistage est effectu sur des personnes asymptomatiques et en bonne sant , il devrait offrir une probabilit substantielle de b n fice qui l'emporte sur le pr judice. Les tests de d pistage et leur utilisation appropri e doivent tre soigneusement valu s avant que leur utilisation ne soit largement encourag e dans les programmes de d pistage, en tant que question de politique publique. Un nombre important et croissant de mutations g n tiques et de polymorphismes nucl otidiques ont t associ s un risque accru de cancer. Le d pistage de ces mutations g n tiques pourrait en th orie d finir une population haut risque. Cependant, la plupart des mutations identifi es ont une tr s faible p n tration et fournissent individuellement une pr cision pr dictive minimale. La capacit de pr dire le d veloppement d'un cancer particulier peut un jour pr senter des options th rapeutiques ainsi que des dilemmes thiques. Il peut ventuellement permettre une intervention pr coce pour pr venir un cancer ou limiter sa gravit . Les personnes haut risque peuvent tre des candidats id aux pour la chimiopr vention et le d pistage ; cependant, l'efficacit de ces interventions dans la population haut risque doit tre tudi e. Actuellement, les personnes haut risque pour un cancer particulier peuvent se livrer un d pistage intensif. Bien que ce cours soit cliniquement raisonnable, on ne sait pas s'il r duit la mortalit dans ces populations. Sensibilit Proportion de personnes atteintes de la maladie dont le test est positif : a /(a + c) Sp cificit La proportion de personnes sans la condition qui ont un test n gatif : d /(b + d) Valeur pr dictive positive La proportion de personnes ayant un test positif qui (VPP) ont la condition : a /(a + b) Pr dictif n gatif La proportion de personnes avec une valeur de test n gative qui n'ont pas la condition : d /(c + d) Pr valence, sensibilit et sp cificit d terminent la VPP aPour les maladies faible pr valence, telles que le cancer, une faible sp cificit a un effet ind sirable dramatique sur la VPP, de sorte que seule une petite fraction des tests positifs sont de vrais positifs. L'exactitude du d pistage L'exactitude ou la capacit du test de d pistage discriminer la maladie est d crite par quatre indices : la sensibilit , la sp cificit , la valeur pr dictive positive et la valeur pr dictive n gative (tableau 100-2). La sensibilit , galement appel e taux de vrais positifs, est la proportion de personnes atteintes de la maladie qui sont test es positives dans le d pistage (c'est- -dire la capacit du test d tecter la maladie lorsqu'elle est pr sente). La sp cificit , ou 1 moins le taux de faux positifs, est la proportion de personnes qui n'ont pas la maladie dont le test de d pistage est n gatif (c'est- -dire la capacit d'un test identifier correctement l'absence de la maladie). La valeur pr dictive positive est la proportion de personnes test es positives qui ont r ellement la maladie. De m me, la valeur pr dictive n gative est la proportion de tests n gatifs qui n'ont pas la maladie. La sensibilit et la sp cificit d'un test sont ind pendantes de la pr valence sous-jacente (ou du risque) de la maladie dans la population d pist e, mais les valeurs pr dictives d pendent fortement de la pr valence de la maladie. Le d pistage est plus b n fique, efficace et conomique lorsque la maladie cible est fr quente dans la population faisant l'objet du d pistage. La sp cificit est au moins aussi importante pour la faisabilit et le succ s ultimes d'un test de d pistage que la sensibilit . Biais potentiels des tests de d pistage Les biais courants du d pistage sont le d lai d'ex cution, l' chantillonnage biais en longueur et la s lection. Ces biais peuvent donner l'impression qu'un test de d pistage est |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | b n fique alors qu'il ne l'est pas (ou m me qu'il cause un pr judice net). Qu'il soit b n fique ou non, le d pistage peut cr er la fausse impression d'une pid mie en augmentant le nombre de cancers diagnostiqu s. Il peut galement produire un changement dans la proportion de patients diagnostiqu s un stade pr coce et gonfler les statistiques de survie sans r duire la mortalit (c'est- -dire le nombre de d c s dus un cancer donn par rapport au nombre de personnes risque de cancer). Dans un tel cas, la dur e apparente de survie (mesur e partir de la date du diagnostic) augmente sans que des vies ne soient sauv es ou que l'esp rance de vie ne soit modifi e. Un biais de d lai d'ex cution se produit, qu'un test influence ou non l'histoire naturelle de la maladie ; le patient est simplement diagnostiqu une date ant rieure. La survie semble augment e m me si la vie n'est pas vraiment prolong e. Le test de d pistage ne fait que prolonger le temps que le sujet est conscient de la maladie et passe en tant que patient. L' chantillonnage biais en longueur se produit parce que les tests de d pistage peuvent g n ralement d tecter plus facilement les cancers croissance lente et moins agressifs que les cancers croissance rapide. Les cancers diagnostiqu s en raison de l'apparition des sympt mes entre les d pistages programm s sont en moyenne plus agressifs et les r sultats du traitement ne sont pas aussi favorables. Une forme extr me d' chantillonnage biais en longueur est appel e surdiagnostic, la d tection de la pseudo maladie . Le r servoir de certaines tumeurs croissance lente non d tect es est important. Beaucoup de ces tumeurs remplissent les crit res histologiques du cancer, mais 480 ne deviendront jamais cliniquement significatives ni ne causeront la mort. Ce probl me est aggrav par le fait que les cancers les plus courants apparaissent le plus souvent des ges o les causes concurrentes de d c s sont plus fr quentes. Le biais de s lection doit tre pris en compte dans l' valuation des r sultats de tout effort de s lection. La population la plus susceptible de demander le d pistage peut diff rer de la population g n rale laquelle le test de d pistage pourrait tre appliqu . En g n ral, les volontaires pour les tudes sont plus soucieux de leur sant et susceptibles d'avoir un meilleur pronostic ou un taux de mortalit plus faible, quel que soit le r sultat du d pistage. C'est ce qu'on appelle l'effet du b n volat sain. Inconv nients potentiels du d pistage Les risques associ s au d pistage comprennent les pr judices caus s par l'intervention de d pistage elle-m me, les pr judices dus une enqu te plus approfondie sur les personnes ayant des tests positifs (vrais et faux positifs) et les pr judices caus s par le traitement des personnes ayant un r sultat vrai positif, que la vie soit prolong e ou non par le traitement (par exemple, m me si un test de d pistage r duit la mortalit relative par cause de 20 30 %, 70 80 % des personnes diagnostiqu es meurent toujours du cancer cible). Le diagnostic et le traitement de cancers qui n'auraient jamais caus de probl mes m dicaux peuvent entra ner le pr judice d'un traitement inutile et donner aux patients l'anxi t d'un diagnostic de cancer. L'impact psychosocial du d pistage du cancer peut galement tre important lorsqu'il est appliqu l'ensemble de la population. valuation des tests de d pistage Une bonne conception des essais cliniques peut compenser certains biais du d pistage et d montrer les risques et les avantages relatifs d'un test de d pistage. Un essai de d pistage contr l randomis avec la mortalit par cause comme crit re d' valuation fournit le soutien le plus fort pour une intervention de d pistage. La mortalit globale doit galement tre signal e pour d tecter un effet ind sirable du d pistage et du traitement sur d'autres r sultats de la maladie (par exemple, les maladies cardiovasculaires). Dans un essai randomis , deux populations similaires sont tablies au hasard. Un est donn la norme de soins habituelle (qui peut ne pas tre un d pistage du tout) et l'autre re oit l'intervention de d pistage valu e. Les deux populations sont compar es dans le temps. L'efficacit pour la population tudi e est tablie lorsque le groupe recevant le test de d pistage a un meilleur taux de mortalit par cause sp cifique que le groupe t moin. Les tudes montrant une r duction de l'incidence de la maladie un stade avanc , une am lioration de la survie ou un changement de stade sont des preuves de b n fice plus faibles (et peut- tre trompeuses). Ces derniers crit res sont des indicateurs pr coces mais non suffisants pour tablir la valeur d'un test de d pistage. Bien qu'un essai de d pistage randomis et contr l fournisse les preuves les plus solides l'appui d'un test de d pistage, il n'est pas parfait. moins que l'essai ne soit bas sur la population, il n' limine pas la question de la g n ralisabilit l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | a population cible. Les essais de d pistage impliquent g n ralement des milliers de personnes et durent des ann es. Des plans d' tude moins d finitifs sont donc souvent utilis s pour estimer l'efficacit des pratiques de d pistage. Cependant, chaque conception d' tude non randomis e est sujette de forts facteurs de confusion. Par ordre d croissant de force, des preuves peuvent galement tre tir es des r sultats d'essais contr l s en interne utilisant des m thodes d'allocation d'intervention autres que la randomisation (par exemple, allocation par date de naissance, date de visite la clinique) ; les r sultats d' tudes d'observation analytiques ; ou les r sultats de plusieurs tudes de s ries chronologiques avec ou sans l'intervention. D pistage de cancers sp cifiques Le d pistage du cancer du col de l'ut rus, du c lon et du sein est b n fique pour certains groupes d' ge. Selon l' ge et les ant c dents de tabagisme, le d pistage du cancer du poumon peut galement tre b n fique dans des contextes sp cifiques. Une surveillance sp ciale des personnes haut risque d'un cancer sp cifique en raison d'ant c dents familiaux ou d'un facteur de risque g n tique peut tre prudente, mais peu d' tudes ont valu l'influence sur la mortalit . Un certain nombre d'organisations ont envisag d'approuver ou non l'utilisation syst matique de certains tests de d pistage. Parce que ces groupes n'ont pas utilis les m mes crit res pour juger si un test de d pistage devrait tre approuv , ils sont arriv s des recommandations diff rentes. L'American Cancer Society (ACS) et l'US Preventive Services Task Force (USPSTF) publient des directives de d pistage (tableau 100-3) ; l'American Academy of Family Practitioners (AAFP) suit/ approuve g n ralement les recommandations de l'USPSTF ; et l'American College of Physicians (ACP) labore des recommandations bas es sur des examens structur s des directives d'autres organisations. Cancer du sein L'auto-examen du sein, l'examen clinique du sein par un soignant, la mammographie et l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) ont tous t pr conis s de mani re variable comme outils de d pistage utiles. Un certain nombre d'essais ont sugg r que le d pistage annuel ou bisannuel par mammographie ou mammographie plus examen clinique des seins chez les femmes risque normal g es de plus de 50 ans diminue la mortalit par cancer du sein. Chaque essai a t critiqu pour des d fauts de conception. Dans la plupart des essais, le taux de mortalit par cancer du sein est diminu de 15 30 %. Les experts ne sont pas d'accord sur la question de savoir si les femmes risque moyen g es de 40 49 ans devraient faire l'objet d'un d pistage r gulier (tableau 100-3). L'essai britannique Age Trial, le seul essai randomis sur le d pistage du cancer du sein valuer sp cifiquement l'impact de la mammographie chez les femmes g es de 40 49 ans, n'a r v l aucune diff rence statistiquement significative dans la mortalit par cancer du sein chez les femmes d pist es par rapport aux t moins apr s environ 11 ans de suivi (risque relatif 0,83 ; intervalle de confiance 95 % 0,66-1,04) ; cependant, <70 % des femmes ont re u un d pistage dans le bras d'intervention, ce qui a potentiellement dilu l'effet observ . Une m ta-analyse de huit grands essais randomis s a montr une r duction relative de 15% de la mortalit (risque relatif 0,85 ; intervalle de confiance 95% 0,75-0,96) lors du d pistage par mammographie chez les femmes g es de 39 49 ans apr s 11 20 ans de suivi. Cela quivaut un nombre n cessaire pour inviter au d pistage de 1904 sur 10 ans pour pr venir un d c s par cancer du sein. Dans le m me temps, pr s de la moiti des femmes g es de 40 49 ans d pist es chaque ann e subiront des mammographies faussement positives n cessitant une valuation plus approfondie, y compris souvent une biopsie. Les estimations du surdiagnostic vont de 10 40 % des cancers invasifs diagnostiqu s. Aux tats-Unis, le d pistage g n ralis au cours des derni res d cennies ne s'est pas accompagn d'une r duction de l'incidence du cancer du sein m tastatique malgr une forte augmentation de la maladie un stade pr coce, ce qui sugg re un surdiagnostic important au niveau de la population. Aucune tude sur l'auto-examen des seins n'a montr qu'il diminuait la mortalit . Un essai contr l randomis d'environ 266 000 femmes en Chine n'a d montr aucune diff rence dans la mortalit par cancer du sein entre un groupe qui a re u une instruction intensive d'auto-examen des seins et un renforcement/des rappels et des contr les 10 ans de suivi. Cependant, plus de l sions mammaires b nignes ont t d couvertes et plus de biopsies mammaires ont t r alis es dans le bras d'auto-examen. Le d pistage g n tique des mutations BRCA1 et BRCA2 et d'autres marqueurs du risque de cancer du sein a identifi un groupe de femmes haut risque de cancer du sein. Malheureusement, le moment de commencer et la fr q |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | uence optimale du d pistage n'ont pas t d finis. La mammographie est moins sensible la d tection des cancers du sein chez les femmes porteuses de mutations BRCA1 et BRCA2, peut- tre parce que ces cancers surviennent chez les femmes plus jeunes, chez lesquelles la mammographie est connue pour tre moins sensible. Le d pistage par IRM peut tre plus sensible que la mammographie chez les femmes haut risque en raison d'une pr disposition g n tique ou chez les femmes ayant un tissu mammaire tr s dense, mais la sp cificit peut tre plus faible. Une augmentation du surdiagnostic peut accompagner la sensibilit plus lev e. L'impact de l'IRM sur la mortalit par cancer du sein avec ou sans utilisation concomitante de la mammographie n'a pas t valu dans un essai contr l randomis . cancer du col de l'ut rus Le d pistage par frottis Papanicolaou (Pap) diminue la mortalit par cancer du col de l'ut rus. Le taux de mortalit par cancer du col de l'ut rus a consid rablement diminu depuis l'utilisation g n ralis e du test de Papanicolaou. Avec le d but de l'activit sexuelle vient le risque de transmission sexuelle du VPH, le facteur tiologique fondamental du cancer du col de l'ut rus. Les directives de d pistage recommandent un test de Papanicolaou r gulier pour toutes les femmes qui ont atteint l' ge de 21 ans (avant cet ge, m me chez les personnes qui ont commenc une activit sexuelle, le d pistage peut causer plus de mal que de b n fice). L'intervalle recommand pour le d pistage par PAP est de 3 ans. Le d pistage plus fr quent ajoute peu d'avantages, mais entra ne des pr judices importants, notamment des proc dures inutiles et un surtraitement des l sions transitoires. partir de 30 ans, les directives offrent galement l'alternative du test de Papanicolaou et du test HPV combin s pour les femmes. L'intervalle de d pistage pour les femmes qui testent normalement en utilisant cette approche peut tre prolong 5 ans. Une limite d' ge sup rieure laquelle le d pistage cesse d' tre efficace n'est pas connue, mais les femmes g es de 65 ans sans r sultats anormaux au cours des 10 ann es pr c dentes peuvent choisir d'arr ter le d pistage. Le d pistage doit tre Femmes 40 ans : I (en autonome sans mammographie) Femmes de 40 49 ans : la d cision doit tre individuelle et tenir compte du contexte/des valeurs des patients ( C ) Femmes de 50 74 ans : tous les 2 ans ( B ) Femmes 75 ans : I Femmes de 21 65 ans : d pistage tous les 3 ans ( A ) Femmes <21 ans : D Femmes >65 ans, avec des tests Pap ad quats et normaux : D Femmes apr s hyst rectomie totale pour causes non canc reuses : D Femmes de 30 65 ans : d pistage en combinaison avec une cytologie tous les 5 ans si la femme souhaite allonger l'intervalle de d pistage (voir test Pap, ci-dessus) ( A ) Femmes <30 ans : D Femmes >65 ans, avec des tests Pap ad quats et normaux : D Femmes apr s hyst rectomie totale pour causes non canc reuses : D Adultes de 50 75 ans : tous les 5 ans en combinaison avec une FOBT de haute sensibilit tous les 3 ans ( A )b Adultes 76 85 ans : C Adultes 85 ans : D Adultes g s de 50 75 ans : annuellement, pour la FOBT haute sensibilit ( A ) Adultes 76 85 ans : C Adultes 85 ans : D Adultes de 50 75 ans : tous les 10 ans ( A ) Adultes 76 85 ans : C Adultes 85 ans : D Adultes de 55 80 ans, ayant 30 paquets-ann es d'ant c dents de tabagisme, qui fument toujours ou qui ont cess de fumer au cours des 15 derni res ann es. Arr ter une fois qu'une personne n'a pas fum depuis 15 ans ou d veloppe un probl me de sant qui limite consid rablement l'esp rance de vie ou la capacit de subir une chirurgie pulmonaire curative : B D Femmes 20 ans : L'auto-examen des seins est une option Femmes 20 39 ans : Effectuer tous les 3 ans Femmes 40 ans : Effectuer annuellement Femmes 40 ans : Effectuer un d pistage annuel tant que la femme est en bonne sant Femmes pr sentant un risque de cancer du sein >20 % au cours de leur vie : d pistage par IRM et mammographie chaque ann e Femmes pr sentant un risque de cancer du sein de 15 20 % au cours de leur vie : discutez chaque ann e de l'option de l'IRM et de la mammographie Femmes pr sentant un risque de cancer du sein <15 % au cours de leur vie : ne pas faire de d pistage annuel par IRM Femmes de 21 29 ans : cran tous les 3 ans Femmes de 30 65 ans : approche acceptable pour le d pistage avec cytologie tous les 3 ans (voir le test HPV ci-dessous) Femmes <21 ans : pas de d pistage Femmes >65 ans : Aucun d pistage la suite d'un d pistage pr alable n gatif ad quat Femmes apr s hyst rectomie totale pour causes non canc reuses : Ne pas d pister Femmes de 30 65 ans : approche pr f r e pour le d pistage du VPH et co-test cytologique tous les 5 ans (voir test Pap ci-dessus) Fe |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mmes <30 ans : Ne pas utiliser le test HPV Femmes >65 ans : Aucun d pistage la suite d'un d pistage pr alable n gatif ad quat Femmes apr s hyst rectomie totale pour causes non canc reuses : Ne pas d pister Adultes 50 ans : d pistage tous les 5 ans Adultes 50 ans : d pistage tous les ans Adultes 50 ans : d pistage tous les 10 ans Adultes 50 ans : d pistage, mais intervalle incertain Adultes 50 ans : d pistage tous les ans Adultes 50 ans : d pistage tous les 5 ans Hommes et femmes g s de 55 74 ans, ayant des ant c dents de tabagisme 30 paquets-ann es, qui fument toujours ou ont cess de fumer au cours des 15 derni res ann es : discutez des avantages, des limites et des inconv nients potentiels du d pistage ; n'effectuez le d pistage que dans des installations dot es du bon type de tomodensitom tre et d'une grande expertise/de sp cialistes Il n'existe pas de test suffisamment pr cis et efficace dans la d tection pr coce du cancer de l'ovaire. Pour les femmes haut risque de cancer de l'ovaire et/ou qui pr sentent des sympt mes persistants inexpliqu s, la combinaison de CA-125 et d' chographie transvaginale avec examen pelvien peut tre propos e. DETECTION PRECOCE DU CANCER Peau Examen complet de la peau par un clinicien ou un patient Hommes, tous ges confondus : D partir de 50 ans, les hommes devraient parler un m decin des avantages et des inconv nients du test afin qu'ils puissent d cider si le test est le bon choix pour eux. Si vous tes afro-am ricain ou si vous avez un p re ou un fr re qui a eu un cancer de la prostate avant l' ge de 65 ans, les hommes devraient avoir cette discussion partir de 45 ans. La fr quence laquelle ils sont test s d pendra de leur niveau d'APS. Quant au PSA ; si les hommes d cident d' tre test s, ils devraient subir le test sanguin PSA avec ou sans examen rectal Auto-examen mensuel ; examen clinique dans le cadre du contr le de routine li au cancer aR sum des proc dures de d pistage recommand es pour la population g n rale par l'USPSTF et l'ACS. Ces recommandations se r f rent aux personnes asymptomatiques qui ne sont pas connues pour avoir des facteurs de risque, autres que l' ge ou le sexe, pour la condition cibl e. bLes recommandations lettr es de l'USPSTF sont d finies comme suit : A : l'USPSTF recommande le service, parce qu'il y a une certitude lev e que le b n fice net est substantiel ; B : l'USPSTF recommande le service, parce qu'il y a une certitude lev e que le b n fice net est mod r ou mod r ; C : l'USPSTF recommande d'offrir ou de fournir s lectivement ce service des patients individuels en fonction du jugement professionnel et des pr f rences des patients ; il y a au moins une certitude mod r e que le b n fice net est faible ; D : l'USPSTF recommande contre le service parce qu'il y a une certitude mod r e ou lev e que le service n'a pas de b n fice net ou que les pr judices l'emportent sur les avantages ; I : l'USPSTF conclut que les preuves actuelles sont insuffisantes pour valuer l' quilibre entre les avantages et les pr judices du service. Abr viations : ACS, American Cancer Society ; USPSTF, U.S. Preventive Services Task Force. interrompu chez les femmes ayant subi une hyst rectomie pour des raisons non canc reuses. Bien que l'efficacit du test de Papanicolaou dans la r duction de la mortalit par cancer du col de l'ut rus n'ait jamais t directement confirm e dans un contexte randomis et contr l , un essai randomis group en Inde a valu l'impact de l'inspection visuelle unique du col de l'ut rus et de la colposcopie, de la biopsie et/ou de la cryoth rapie imm diates (le cas ch ant) par rapport aux conseils sur les d c s par cancer du col de l'ut rus chez les femmes g es de 30 59 ans. Apr s 7 ans de suivi, le taux de mortalit normalis selon l' ge d au cancer du col de l'ut rus tait de 39,6 pour 100 000 ann es-personnes dans le groupe d'intervention par rapport 56,7 pour 100 000 ann es-personnes dans les contr les. cancer colorectal Les tests sanguins occultes f caux (FOBT), l'examen rectal num rique (DRE), la sigmo doscopie rigide et flexible, la coloscopie et la tomodensitom trie (CT) ont t envisag s pour le d pistage du cancer colorectal. Une m ta-analyse de quatre essais contr l s randomis s a d montr une r duction relative de 15 % de la mortalit par cancer colorectal avec la FOBT. La sensibilit la FOBT est augment e si les chantillons sont r hydrat s avant le test, mais au prix d'une sp cificit plus faible. Le taux de faux positifs pour la FOBT r hydrat e est lev ; 1 5% des personnes test es ont un test positif. Seulement 2 10 % des personnes ayant du sang occulte dans les selles ont un cancer. Le taux lev de faux positifs de FOBT augmente consid rablement le nombre de coloscopies effectu es. Les tests immunochimiques f caux semblent avoir une sensibilit plus lev e au cancer colorectal que l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es tests FOBT non r hydrat s. Le test d'ADN f cal est une modalit de test mergente ; il peut avoir une sensibilit accrue et une sp cificit comparable la FOBT et pourrait potentiellement r duire les dommages associ s au suivi des tests faussement positifs. L'ensemble des preuves sur les caract ristiques de fonctionnement et l'efficacit des tests d'ADN f cal dans la r duction de la mortalit par cancer colorectal est limit . Deux m ta-analyses de cinq essais contr l s randomis s de sigmo doscopie (c.- -d. les essais NORCCAP, SCORE, PLCO, Telemark et UK) ont r v l une r duction relative de 18 % de l'incidence du cancer colorectal et une r duction relative de 28 % de la mortalit par cancer colorectal. L' ge des participants variait de 50 74 ans, avec un suivi allant de 6 13 ans. Le diagnostic des polypes ad nomateux par sigmo doscopie doit conduire une valuation de l'ensemble du c lon par coloscopie. L'intervalle le plus efficace pour la sigmo doscopie de d pistage est inconnu, mais un intervalle de 5 ans est souvent recommand . Des tudes cas-t moins sugg rent que des intervalles allant jusqu' 15 ans peuvent conf rer un avantage ; l'essai britannique a d montr un avantage avec un d pistage unique. La coloscopie ponctuelle d tecte environ25% de l sions plus avanc es (polypes >10 mm, ad nomes villositaires, polypes ad nomateux avec dysplasie de haut grade, cancer invasif) que la FOBT ponctuelle avec sigmo doscopie ; la performance programmatique comparative des deux modalit s au fil du temps n'est pas connue. Les taux de perforation sont d'environ 3/1000 pour la coloscopie et 1/1000 pour la sigmo doscopie. Le d bat se poursuit sur la question de savoir si la coloscopie est trop co teuse et invasive et s'il existe une capacit suffisante des prestataires pour tre recommand e comme outil de d pistage pr f r dans les populations risque standard. Certaines tudes observationnelles sugg rent que l'efficacit de la coloscopie pour diminuer la mortalit par cancer colorectal est principalement limit e au c t gauche du c lon. La colonographie par tomodensitom trie, si elle est r alis e dans des centres experts, semble avoir une sensibilit pour les polypes 6 mm comparable la coloscopie. Cependant, le taux de constatations extracoloniques d'anomalies d'importance incertaine qui doivent n anmoins tre retravaill es est lev ( 15 30%) ; le risque cumulatif long terme de radiations de d pistages de colonographie r p t s est galement pr occupant. cancer du poumon La radiographie pulmonaire et la cytologie des expectorations ont t valu es dans plusieurs essais randomis s de d pistage du cancer du poumon. La plus r cente et la plus importante (n = 154 901) de ces tudes, une sous- tude de l'essai de d pistage du cancer de la prostate, du poumon, du c lon et de l'ovaire (PLCO), a r v l que, par rapport aux soins habituels, la radiographie pulmonaire annuelle ne r duisait pas le risque de mourir d'un cancer du poumon (risque relatif 0,99 ; intervalle de confiance 95 % 0,87-1,22) apr s 13 ans. La tomodensitom trie faible dose a galement t valu e dans plusieurs essais randomis s. Le plus grand et le plus long d'entre eux, le National Lung Screening Trial (NLST), tait un essai contr l randomis de d pistage du cancer du poumon chez environ 53 000 personnes g es de 55 74 ans ayant des ant c dents de tabagisme de plus de 30ans. Il a d montr une r duction relative statistiquement significative d'environ 15 20 % de la mortalit par cancer du poumon dans le bras de tomodensitom trie par rapport au bras de radiographie pulmonaire (soit environ 3 d c s de moins pour 1 000 personnes d pist es par tomodensitom trie). Cependant, les pr judices comprennent les risques potentiels de rayonnement associ s des scanners multiples, la d couverte de r sultats fortuits d'une signification incertaine et un taux lev de r sultats de tests faussement positifs. Les r sultats fortuits et les tests faussement positifs peuvent entra ner des proc dures de diagnostic invasives associ es l'anxi t , aux d penses et aux complications (par exemple, un h mothorax pauvre apr s une biopsie pulmonaire). Le NLST a t effectu dans des centres de d pistage exp riment s, et l' quilibre entre les avantages et les inconv nients peut diff rer dans le contexte communautaire des centres moins exp riment s. cancer de l'ovaire La palpation annexe, l' chographie transvaginale (TVUS) et le dosage s rique du CA-125 ont t envisag s pour le d pistage du cancer de l'ovaire. Un vaste essai contr l randomis a montr qu'un programme annuel de d pistage de TVUS et de CA-125 chez les femmes risque moyen ne r duit pas les d c s par cancer de l'ovaire (risque relatif 1,21 ; intervalle de confiance 95 % 0,99-1,48). La palpation annexielle a t abandonn e au d but de l' tude car elle n'a d tect aucun cancer de l'ovaire qui n'a t d tect ni par TVUS ni par CA-125. Les risques et les co ts associ s au nombr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e lev de r sultats faussement positifs sont des obstacles l'utilisation syst matique de ces modalit s pour le d pistage. Dans l'essai PLCO, 10 % des participantes ont eu un r sultat faussement positif de TVUS ou de CA-125, et un tiers de ces femmes ont subi une intervention chirurgicale majeure ; le rapport entre les chirurgies et le cancer de l'ovaire d tect par d pistage tait d'environ 20:1. Cancer de la prostate Les modalit s de d pistage du cancer de la prostate les plus courantes sont le DRE et le dosage du PSA s rique. L'accent mis sur le d pistage de l'APS a fait du cancer de la prostate le cancer non cutan le plus fr quemment diagnostiqu chez les hommes am ricains. Cette maladie est sujette un biais de d lai, un biais de dur e et un surdiagnostic, et un d bat important se poursuit parmi les experts sur la question de savoir si le d pistage doit tre propos moins que le patient ne demande sp cifiquement tre d pist . Pratiquement toutes les organisations soulignent l'importance d'informer les hommes de l'incertitude concernant l'efficacit du d pistage et des pr judices associ s au d pistage. Le d pistage du cancer de la prostate d tecte clairement de nombreux cancers asymptomatiques, mais la capacit de distinguer les tumeurs mortelles mais encore gu rissables de celles qui pr sentent peu ou pas de menace pour la sant est limit e, et les essais randomis s indiquent que l'effet du d pistage du PSA sur la mortalit par cancer de la prostate dans une population est, au mieux, faible. Les hommes de plus de 50 ans ont une pr valence lev e de cancers de la prostate indolents et cliniquement insignifiants (environ 30 50 % des hommes, augmentant encore avec l' ge). Deux essais contr l s randomis s majeurs sur l'impact du d pistage du PSA sur la mortalit par cancer de la prostate ont t publi s. L'essai de d pistage du cancer PLCO tait un essai multicentrique am ricain qui a randomis pr s de 77 000 hommes g s de 55 74 ans pour recevoir un test PSA annuel pendant 6 ans ou des soins habituels. Apr s 13 ans de suivi, aucune diff rence statistiquement significative dans le nombre de d c s par cancer de la prostate n'a t observ e entre les groupes (rapport de taux 1,09 ; intervalle de confiance 95 % 0,87-1,36). Environ 50 % des hommes du groupe t moin ont re u au moins un test d'APS au cours de l'essai, ce qui peut avoir potentiellement dilu un faible effet. L'European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) tait une tude multinationale qui a randomis environ 182 000 hommes g s de 50 74 ans (avec un groupe de d pistage principal pr d fini d'hommes g s de 55 69 ans) pour recevoir un test PSA ou aucun d pistage. Les proc dures de recrutement et de randomisation, ainsi que la fr quence r elle des tests PSA, variaient selon les pays. Apr s un suivi m dian de 11 ans, une r duction relative de 20 % du risque de d c s par cancer de la prostate dans le bras d pist a t not e dans le groupe de d pistage principal . L'essai a r v l que 1 055 hommes devraient tre invit s au d pistage et 37 cas de cancer de la prostate d tect s, pour viter 1 d c s par cancer de la prostate. Sur les sept pays inclus dans l'analyse de la mortalit , deux ont d montr des r ductions statistiquement significatives des d c s par cancer de la prostate, alors que cinq ne l'ont pas fait. Il y avait galement un d s quilibre dans le traitement entre les deux bras de l' tude, avec une proportion plus lev e d'hommes atteints d'un cancer cliniquement localis recevant une prostatectomie radicale dans le bras de d pistage et la recevant dans des centres de r f rence exp riment s. Les traitements du cancer de la prostate faible stade, tels que la chirurgie et la radioth rapie, peuvent entra ner une morbidit importante, notamment l'impuissance et l'incontinence urinaire. Dans un essai men aux tats-Unis apr s le d but du d pistage g n ralis du PSA, l'attribution al atoire la prostatectomie radicale par rapport l'attente vigilante n'a pas entra n de diminution statistiquement significative des d c s par cancer de la prostate (r duction du risque absolu de 2,7 % ; intervalle de confiance 95 % de 1,3 6,2 %). l'examen visuel de toutes les surfaces cutan es par le patient ou par un professionnel de la sant est utilis dans le d pistage des cancers basocellulaires et pidermo des et du m lanome. Aucune tude prospective randomis e n'a t r alis e pour rechercher une diminution de la mortalit . Malheureusement, le d pistage est associ un taux important de surdiagnostic. DETECTION PRECOCE DU CANCER G n tique du cancer Pat J. Morin, Jeffrey M. Trent, Francis S. Collins, Bert Vogelstein LE CANCER est une MALADIE G N TIQUE Le cancer survient travers une s rie d'alt rations somatiques de l'ADN qui 101e Inactivation de l'APC ou activation de la -cat nine Ad nome pr coce Ad nome interm diaire Ad nome tardif Carcinome M tastase K-RAS ou BRAFac |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tivation SMAD4ou TGF II inactivation P53inactivation Autres alt rations Instabilit microsatellite (MIN) ou instabilit chromosomique (CIN) pith lium normal FIGURE 101e-2 tapes mutationnelles somatiques progressives dans le d veloppement du carcinome du c lon. L'accumulation d'alt rations dans un nombre de g nes diff rents entra ne la progression de l' pith lium normal travers l'ad nome vers un carcinome part enti re. L'instabilit g n tique (microsatellite ou chromosomique) acc l re la progression en augmentant la probabilit de mutation chaque tape. Les patients atteints de polypose familiale font d j un pas dans cette voie, car ils h ritent d'une alt ration de la lign e germinale du g ne APC. Facteur de croissance TGF entra ner une prolif ration cellulaire incontr l e. La plupart de ces alt rations impliquent des changements de s quence r els dans l'ADN (c'est- -dire des mutations). Ils peuvent provenir d'erreurs de r plication al atoire, d'une exposition des agents canc rig nes (par exemple, des radiations) ou de processus de r paration de l'ADN d fectueux. Alors que la plupart des cancers surviennent sporadiquement, le regroupement familial des cancers se produit dans certaines familles qui portent une mutation germinale dans un g ne du cancer. L'id e que la progression du cancer est entra n e par des mutations somatiques s quentielles dans des g nes sp cifiques n'a t g n ralement accept e qu'au cours des 25 derni res ann es. Avant l'av nement du microscope, on pensait que le cancer tait compos d'agr gats de mucus ou d'autres mati res non cellulaires. Au milieu du XIXe si cle, il est devenu clair que les tumeurs taient des masses de cellules et que ces cellules provenaient des cellules normales du tissu d'o provenait le cancer. Cependant, la base mol culaire de la prolif ration incontr l e des cellules canc reuses devait rester un myst re pour un autre si cle. Pendant ce temps, un certain nombre de th ories sur l'origine du cancer ont t postul es. Le grand biochimiste Otto Warburg a propos la th orie de la combustion du cancer, qui stipulait que le cancer tait d un m tabolisme anormal de l'oxyg ne. En outre, certains pensaient que tous les cancers taient caus s par des virus et que le cancer tait en fait une maladie contagieuse. En fin de compte, les observations de cancer survenant lors du ramonage des chemin es, les tudes sur les rayons X et les donn es accablantes d montrant que la fum e de cigarette tait un agent causal du cancer du poumon, ainsi que les travaux d'Ames sur la mutagen se chimique, ont fourni des preuves convaincantes que le cancer provenait de modifications de l'ADN. Bien que la th orie virale du cancer ne se soit pas r v l e g n ralement exacte ( l'exception des papillomavirus humains, qui peuvent causer des cancers du col de l'ut rus et d'autres cancers chez l'homme), l' tude des r trovirus a conduit la d couverte des premiers oncog nes humains la fin des ann es 1970. Peu de temps apr s, l' tude des familles ayant une pr disposition g n tique au cancer a jou un r le d terminant dans la d couverte de g nes suppresseurs de tumeurs. Le domaine qui tudie le type de mutations, ainsi que la cons quence de ces mutations dans les cellules tumorales, est maintenant connu sous le nom de g n tique du cancer. Presque tous les cancers proviennent d'une seule cellule ; cette origine clonale est une caract ristique discriminante critique entre la n oplasie et l'hyperplasie. FIGURE 101E-1 D veloppement clonal en plusieurs tapes de la malignit . Dans ce diagramme, une s rie de cinq mutations cumulatives (T , T , T , T , T ), chacune avec un avantage de croissance modeste agissant seule, aboutit finalement une tumeur maligne. Notez que toutes ces alt rations n'entra nent pas une progression ; par exemple, le clone T3 est une impasse. Le nombre r el de mutations cumulatives n cessaires pour passer de l' tat normal l' tat malin est inconnu dans la plupart des tumeurs. (Apr s P Nowell : Science 194:23, 1976, avec permission.) De multiples v nements mutationnels cumulatifs sont invariablement n cessaires pour la progression d'une tumeur du ph notype normal au ph notype enti rement malin. Le processus peut tre consid r comme une micro volution darwinienne dans laquelle, chaque tape successive, les cellules mut es acqui rent un avantage de croissance r sultant en une repr sentation accrue par rapport leurs voisins (Fig. 101e-1). Sur la base des observations d'augmentations de la fr quence des cancers au cours du vieillissement, ainsi que des travaux de g n tique mol culaire, on pense que 5 10 mutations accumul es sont n cessaires pour qu'une cellule passe du ph notype normal au ph notype enti rement malin. Nous commen ons comprendre la nature pr cise des alt rations g n tiques responsables de certaines tumeurs malignes et avoir une id e de l'ordre dans lequel elles se produisent. L'exemple le mieux tudi est le cancer du c |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lon, dans lequel des analyses d'ADN partir de tissus s' tendant de l' pith lium normal du c lon travers l'ad nome jusqu'au carcinome ont identifi certains des g nes mut s dans le processus (Fig. 101e-2). On pense que d'autres tumeurs malignes progressent de mani re similaire par tapes, bien que l'ordre et l'identit des g nes affect s puissent tre diff rents. DEUX TYPES DE G NES CANC REUX : LES ONCOG NES ET LES G NES TUMORSUPPRESSOR Il existe deux principaux types de g nes canc reux. Le premier type comprend des g nes qui influencent positivement la formation de tumeurs et sont connus sous le nom d'oncog nes. Le deuxi me type de g nes canc reux a un impact n gatif sur la croissance tumorale et a t appel g nes suppresseurs de tumeurs. Les oncog nes et les g nes suppresseurs de tumeurs exercent leurs effets sur la croissance tumorale Abr viations : Lam, leuc mie my lo de aigu ; LMC, leuc mie my lo de chronique. par leur capacit contr ler la division cellulaire (naissance cellulaire) ou la mort cellulaire (apoptose), bien que les m canismes puissent tre extr mement complexes. Bien qu'ils soient troitement r gul s dans les cellules normales, les oncog nes acqui rent des mutations dans les cellules canc reuses, et les mutations soulagent g n ralement ce contr le et entra nent une activit accrue des produits g niques. Cet v nement mutationnel se produit g n ralement dans un seul all le de l'oncog ne et agit de mani re dominante. En revanche, la fonction normale des g nes suppresseurs de tumeurs est g n ralement de restreindre la croissance cellulaire, et cette fonction est perdue dans le cancer. En raison de la nature diplo de des cellules de mammif res, les deux all les doivent tre inactiv s pour qu'une cellule perde compl tement la fonction d'un g ne suppresseur de tumeur, conduisant un m canisme r cessif au niveau cellulaire. partir de ces id es et tudes sur la forme h r ditaire du r tinoblastome, Knudson et d'autres ont formul l'hypoth se deux coups, qui, dans sa version moderne, stipule que les deux copies d'un g ne suppresseur de tumeur doivent tre inactiv es dans le cancer. Il existe un sous-ensemble de g nes suppresseurs de tumeurs, les g nes gardiens, qui n'affectent pas directement la croissance cellulaire, mais contr lent plut t la capacit de la cellule maintenir l'int grit de son g nome. Les cellules d ficientes en ces g nes pr sentent un taux accru de mutations dans l'ensemble de leurs g nomes, y compris dans les oncog nes et les g nes suppresseurs de tumeurs. Ce ph notype de mutateur a d'abord t mis par Loeb pour expliquer comment les multiples v nements mutationnels n cessaires la tumorigen se peuvent se produire au cours de la vie d'un individu. Un ph notype de mutateur a maintenant t observ dans certaines formes de cancer, telles que celles associ es des d ficiences dans la r paration des m sappariements d'ADN. La grande majorit des cancers, cependant, ne pr sentent pas de d ficiences de r paration, et leur taux de mutation est similaire celui observ dans les cellules normales. Beaucoup de ces cancers, cependant, semblent abriter un type diff rent d'instabilit g n tique, affectant la perte ou les gains de chromosomes entiers ou de grandes parties de ceux-ci (comme expliqu plus en d tail ci-dessous). Les travaux de Peyton Rous au d but des ann es 1900 ont r v l qu'un sarcome du poulet pouvait tre transmis d'animal animal dans des extraits acellulaires, sugg rant que le cancer pourrait tre induit par un agent agissant positivement pour favoriser la formation de tumeurs. L'agent responsable de la transmission du cancer tait un r trovirus (virus du sarcome de Rous, VRS) et l'oncog ne responsable a t identifi 75 ans plus tard comme v-src. D'autres oncog nes ont galement t d couverts gr ce leur pr sence dans les g nomes des r trovirus capables de provoquer des cancers chez les poulets, les souris et les rats. Les homologues cellulaires de ces g nes viraux sont appel s protooncog nes et sont souvent la cible de mutations ou d'une r gulation aberrante dans le cancer humain. Alors que de nombreux oncog nes ont t d couverts en raison de leur pr sence dans les r trovirus, d'autres oncog nes, en particulier ceux impliqu s dans les translocations caract ristiques de leuc mies et de lymphomes particuliers, ont t isol s par des approches g nomiques. Les chercheurs ont clon les s quences entourant les translocations chromosomiques observ es cytog n tiquement puis en ont d duit la nature des g nes qui taient les cibles de ces translocations (voir ci-dessous). Certains d'entre eux taient des oncog nes connus des r trovirus (comme l'ABL, impliqu dans la leuc mie my lo de chronique [LMC]), tandis que d'autres taient nouveaux (comme le BCL2, impliqu dans le lymphome cellules B). Dans l'environnement cellulaire normal, les protooncog nes jouent un r le crucial dans la prolif ration et la diff renciation cellulaires. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Le tableau 101e-1 est une liste partielle des oncog nes connus pour tre impliqu s dans le cancer humain. La croissance et la diff renciation normales des cellules sont contr l es par des facteurs de croissance qui se lient aux r cepteurs la surface de la cellule. Les signaux g n r s par les r cepteurs membranaires sont transmis l'int rieur des cellules par des cascades de signalisation impliquant des kinases, des prot ines G et d'autres prot ines r gulatrices. En fin de compte, ces signaux affectent l'activit des facteurs de transcription dans le noyau, qui r gulent l'expression de g nes cruciaux dans la prolif ration cellulaire, la diff renciation cellulaire et la mort cellulaire. Il a t constat que les produits oncog nes fonctionnent des tapes critiques de ces voies (chap. 102e), et une activation inappropri e de ces voies peut conduire une tumorigen se. La mutation ponctuelle est un m canisme commun d'activation des oncog nes. Par exemple, des mutations dans l'un des g nes ras (HRAS, KRAS ou NRAS) sont pr sentes dans jusqu' 85 % des cancers du pancr as et 45 % des cancers du c lon, mais sont moins fr quentes dans d'autres types de cancer, bien qu'elles puissent se produire des fr quences significatives dans les cancers de la leuc mie, du poumon et de la thyro de. De mani re remarquable - et contrairement la diversit des mutations trouv es dans les g nes suppresseurs de tumeurs (voir ci-dessous)- la plupart des g nes RAS activ s contiennent des mutations ponctuelles dans les codons 12, 13 ou 61 (ces mutations r duisent l'activit de la GTPase RAS, conduisant l'activation constitutive de la prot ine RAS mutante). Le sch ma restreint de mutations observ chez les oncog nes par rapport celui des g nes suppresseurs de tumeurs refl te le fait que les mutations de gain de fonction sont moins susceptibles de se produire que les mutations qui entra nent simplement une perte d'activit . En effet, l'inactivation d'un g ne peut en th orie tre r alis e par l'introduction d'un codon stop n'importe o dans la s quence codante, alors que les activations n cessitent des substitutions pr cises au niveau des r sidus qui peuvent en quelque sorte conduire une augmentation de l'activit de la prot ine cod e. Il est important de noter que la sp cificit des mutations oncog nes offre des opportunit s de diagnostic, car les tests qui identifient les mutations des positions d finies sont plus faciles concevoir que les tests visant d tecter des changements al atoires dans un g ne. Le deuxi me m canisme d'activation des oncog nes est l'amplification de la s quence d'ADN, entra nant une surexpression du produit g nique. Cette augmentation du nombre de copies d'ADN peut provoquer des alt rations chromosomiques cytologiquement reconnaissables appel es r gions de coloration homog nes (HSR) si elles sont int gr es dans les chromosomes, ou des minutes doubles (dmins) si elles sont extrachromosomiques. La reconnaissance de l'amplification de l'ADN est r alis e travers diverses techniques cytog n tiques telles que l'hybridation g nomique comparative (CGH) ou l'hybridation in situ par fluorescence (FISH), qui permettent la visualisation des aberrations chromosomiques l'aide de colorants fluorescents. En outre, des approches non cytog n tiques bas es sur des micror seaux sont d sormais disponibles pour identifier les changements de num ro de copie haute r solution. De nouvelles approches de s quen age bas es sur des balises courtes ont t utilis es pour valuer les amplifications. Associ e au s quen age de nouvelle g n ration, cette approche offre le plus haut degr de r solution et de quantification disponible. Avec les technologies de micror seau et de s quen age, l'ensemble du g nome peut tre tudi pour d tecter les gains et les pertes de s quences d'ADN, identifiant ainsi les r gions chromosomiques susceptibles de contenir des g nes importants dans le d veloppement ou la progression du cancer. De nombreux g nes ont t signal s comme tant amplifi s dans le cancer. Plusieurs de ces g nes, y compris NMYC et LMYC, ont t identifi s par leur pr sence dans les s quences d'ADN amplifi es d'une tumeur et pr sentaient une homologie avec les oncog nes connus. Parce que la r gion amplifi e comprend souvent des centaines de milliers de paires de bases, plusieurs oncog nes peuvent tre amplifi s dans un seul amplicon dans certains cancers (en particulier dans les sarcomes). En effet, il a t d montr que MDM2, GLI, CDK4 et SAS l'emplacement chromosomique 12q13-15 sont amplifi s simultan ment dans plusieurs types de sarcomes et d'autres tumeurs. L'amplification d'un g ne cellulaire est souvent un facteur pr dictif d'un mauvais pronostic ; par exemple, ERBB2/HER2 et NMYC sont souvent amplifi s dans les cancers du sein agressifs et le neuroblastome, respectivement. Les alt rations chromosomiques fournissent des indices importants sur les changements g n tiques du cancer. Les alt rations |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | chromosomiques dans les tumeurs solides humaines telles que les carcinomes sont h t rog nes et complexes et r sultent de l'instabilit chromosomique fr quente (CIN) observ e dans ces tumeurs (voir ci-dessous). En revanche, les alt rations chromosomiques dans les tumeurs my lo des et lympho des sont souvent de simples translocations, c'est- -dire des transferts r ciproques de bras chromosomiques d'un chromosome l'autre. Par cons quent, de nombreuses analyses chromosomiques d taill es et informatives ont t effectu es sur les cancers h matopo tiques. Les points de rupture des anomalies chromosomiques r currentes se produisent g n ralement au site des oncog nes cellulaires. Le tableau 101e-2 r pertorie des exemples repr sentatifs d'alt rations chromosomiques r currentes dans la malignit et le (s) g ne(s) associ (s) r arrang (s) ou d r gul (s) par le r arrangement chromosomique. Les translocations sont particuli rement fr quentes dans les tumeurs lympho des, probablement parce que ces types de cellules ont la capacit de r organiser leur ADN pour g n rer des r cepteurs antig niques. En effet, les g nes des r cepteurs antig niques sont couramment impliqu s dans les translocations, ce qui implique qu'une r gulation imparfaite du r arrangement des g nes r cepteurs peut tre impliqu e dans la pathogen se. Un exemple int ressant est le lymphome de Burkitt, une tumeur cellules B caract ris e par une translocation r ciproque entre les chromosomes 8 et 14. L'analyse mol culaire des lymphomes de Burkitt a d montr que les points de rupture se produisaient l'int rieur ou proximit du locus MYC sur le chromosome 8 et l'int rieur du locus de la cha ne lourde des immunoglobulines sur le chromosome 14, entra nant l'activation transcriptionnelle de MYC. L'activation de l'activateur par translocation, bien que non universelle, semble jouer un r le important dans la progression maligne. En plus des facteurs de transcription et des mol cules de transduction du signal, la translocation peut entra ner la surexpression du cycle cellulaire Source : De R. Hesketh : The Oncogene and Tumor Suppressor Gene Facts Book, 2e d. San Diego, Academic Press, 1997 ; avec permission. des prot ines r gulatrices ou des prot ines telles que les cyclines et des prot ines qui r gulent la mort cellulaire. La premi re anomalie chromosomique reproductible d tect e dans la tumeur maligne humaine tait le chromosome Philadelphia d tect dans la LMC. Cette anomalie cytog n tique est g n r e par translocation r ciproque impliquant l'oncog ne ABL sur le chromosome 9, codant pour une tyrosine kinase, plac e proximit du g ne BCR (breakpoint cluster region) sur le chromosome 22. La figure 101e-3 illustre la g n ration de la translocation et de son produit prot ique. La cons quence de l'expression du produit g nique BCR-ABL est l'activation des voies de transduction du signal conduisant la croissance cellulaire ind pendamment des signaux externes normaux. L'imatinib (commercialis sous le nom de Gleevec), un m dicament qui bloque sp cifiquement l'activit de l'Abl tyrosine kinase, a montr une efficacit remarquable avec peu de toxicit chez les patients atteints de LMC. On esp re que la connaissance des alt rations g n tiques dans d'autres cancers conduira galement la conception et au d veloppement bas s sur des m canismes d'une nouvelle g n ration d'agents chimioth rapeutiques. Les tumeurs solides sont g n ralement tr s aneuplo des, contenant un nombre anormal de chromosomes ; ces chromosomes pr sentent galement des alt rations structurelles telles que des translocations, des d l tions et des amplifications. Ces anomalies sont collectivement appel es instabilit chromosomique (CIN). Les cellules normales poss dent plusieurs points de contr le du cycle cellulaire, essentiellement des exigences de contr le de la qualit qui doivent tre respect es avant que des v nements ult rieurs ne puissent avoir lieu. Le point de contr le mitotique, qui assure une fixation chromosomique appropri e au fuseau mitotique avant de permettre aux chromatides s urs de se s parer, est alt r dans certains cancers. La base mol culaire de la CIN reste incertaine, bien qu'un certain nombre de g nes mitotiques de point de contr le soient trouv s mut s ou anormalement exprim s dans diverses tumeurs. Les effets exacts de ces changements sur le point de contr le mitotique sont inconnus, et un affaiblissement et une suractivation du point de contr le ont t propos s. L identification pr cise de la cause d une FIGURE 101e-3 Translocation sp cifique observ e dans la leuc mie my lo de chronique (LMC). Le chromosome Philadelphie (Ph) est d riv d'une translocation r ciproque entre les chromosomes 9 et 22 avec le point de rupture joignant les s quences de l'oncog ne ABL avec le g ne BCR. La fusion de ces s quences d'ADN permet la g n ration d'une prot ine de fusion enti rement nouvelle fonction modifi e. dans les tumeurs sera probablement une t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | che formidable, tant donn que plusieurs centaines de g nes sont cens s contr ler le point de contr le mitotique et d'autres processus cellulaires assurant une s gr gation chromosomique appropri e. Ind pendamment des m canismes sous-jacents la CIN, la mesure du nombre d'alt rations chromosomiques pr sentes dans les tumeurs est maintenant possible avec des techniques cytog n tiques et mol culaires, et plusieurs tudes ont montr que cette information peut tre utile des fins pronostiques. De plus, parce que le point de contr le mitotique est essentiel la viabilit cellulaire, il peut devenir une cible pour de nouvelles approches th rapeutiques. La premi re indication de l'existence de g nes suppresseurs de tumeurs provient d'exp riences montrant que la fusion de cellules canc reuses de souris avec des fibroblastes normaux de souris a conduit un ph notype non malin dans les cellules fusionn es. Le r le normal des g nes suppresseurs de tumeurs est de restreindre la croissance cellulaire, et la fonction de ces g nes est inactiv e dans le cancer. Les deux principaux types de l sions somatiques observ es dans les g nes suppresseurs de tumeurs au cours du d veloppement tumoral sont les mutations ponctuelles et les d l tions importantes. Les mutations ponctuelles dans la r gion codante des g nes suppresseurs de tumeurs conduiront souvent des produits prot iques tronqu s ou des prot ines non fonctionnelles. De m me, les d l tions entra nent la perte d'un produit fonctionnel et englobent parfois tout le g ne ou m me tout le bras chromosomique, entra nant une perte d'h t rozygotie (LOH) dans l'ADN tumoral par rapport l'ADN du tissu normal correspondant (Fig. 101e-4). Le LOH dans l'ADN tumoral est consid r comme une caract ristique de la pr sence d'un g ne suppresseur de tumeur un emplacement chromosomique particulier, et les tudes de LOH ont t utiles dans le clonage positionnel de nombreux g nes suppresseurs de tumeur. Le silen age g nique, un changement pig n tique qui entra ne la perte d'expression g nique et se produit en conjonction avec l'hyperm thylation du promoteur et la d sac tylation des histones, est un autre m canisme d'inactivation du g ne suppresseur de tumeur. (Une modification pig n tique fait r f rence un changement dans le g nome, h ritable par la descendance cellulaire, qui n'implique pas de changement dans la s quence d'ADN. L'inactivation du deuxi me chromosome X dans les cellules femelles est un exemple de silen age pig n tique qui emp che l'expression g nique du chromosome inactiv .) Au cours du d veloppement embryologique, les r gions des chromosomes d'un parent sont r duites au silence et l'expression g nique provient du chromosome de l'autre parent. Pour la plupart des g nes, l'expression se produit partir des deux all les ou au hasard partir d'un all le ou de l'autre. L'expression pr f rentielle d'un g ne particulier exclusivement partir de l'all le apport par un parent est appel e empreinte parentale et on pense qu'elle est r gul e par des modifications covalentes de la prot ine de chromatine et de l'ADN (souvent la m thylation) de l'all le r duit au silence. Le r le des m canismes de contr le pig n tique dans le d veloppement du cancer humain n'est pas clair. Cependant, une diminution g n rale du niveau de m thylation de l'ADN a t not e comme un changement courant dans le cancer. De plus, de nombreux g nes, y compris certains g nes suppresseurs de tumeurs, semblent devenir hyperm thyl s et r duits au silence pendant la tumorigen se. VHL et p16INK4 sont des exemples bien tudi s de tels g nes suppresseurs de tumeurs. Dans l'ensemble, les m canismes pig n tiques peuvent tre responsables de la reprogrammation de l'expression d'un grand nombre de g nes dans le cancer et, avec la mutation de g nes sp cifiques, sont susceptibles d' tre cruciaux dans le d veloppement de tumeurs malignes humaines. L'utilisation de m dicaments qui peuvent inverser les changements pig n tiques dans les cellules canc reuses peut repr senter une nouvelle option th rapeutique dans certains cancers ou tats pr canc reux. Par exemple, les agents d m thylants (azacitidine ou d citabine) sont maintenant approuv s par le Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le traitement des patients atteints du syndrome my lodysplasique haut risque (SMD). Une petite fraction des cancers surviennent chez les patients ayant une pr disposition g n tique. Dans ces familles, les individus affect s ont une mutation pr disposante la perte de fonction dans un all le d'un g ne suppresseur de tumeur. Les tumeurs chez ces patients montrent une perte de l'all le normal restant la suite d' v nements somatiques (mutations ou d l tions ponctuelles), en accord avec l'hypoth se des deux coups (Fig. 101e-4). Ainsi, la plupart des cellules d'un individu pr sentant une mutation h r ditaire de perte de fonction dans un g ne suppresseur de tumeur sont fonctionnellement normales, et |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | seules les cellules rares qui d veloppent une mutation dans l'all le normal restant pr senteront une r gulation incontr l e. Environ 100 syndromes de cancer familial ont t rapport s, bien que beaucoup soient rares. La majorit sont h r ditaires en tant que traits dominants autosomiques, bien que certains de ceux associ s des anomalies de la r paration de l'ADN (xeroderma pigmentosum, an mie de Fanconi, ataxie t langiectasie) soient autosomiques r cessifs. Le tableau 101e-3 montre un certain nombre de syndromes de pr disposition au cancer et les g nes responsables. Le paradigme actuel stipule que les g nes mut s dans les syndromes familiaux peuvent galement tre des cibles de mutations somatiques dans les tumeurs sporadiques (non h r ditaires). L' tude des syndromes canc reux a ainsi fourni des informations inestimables sur les m canismes de progression de nombreux types de tumeurs. Cette section examine en d tail le cas du cancer du c lon h r ditaire, mais A1 Perte du chr normal 13 A3 B1 B3 Marqueurs: FIGURE 101e-4 Sch ma des m canismes possibles de formation de tumeurs chez un individu atteint de r tinoblastome h r ditaire (familial). Sur la gauche est montr le pedigree d'une personne affect e qui a h rit de l'all le anormal (Rb) de sa m re affect e. L'all le normal est repr sent par un (+). Les quatre chromosomes de ses deux parents sont dessin s pour indiquer leur origine. Des marqueurs microsatellites (A et B) galement analys s dans cette famille flanquent le locus du r tinoblastome. Les marqueurs A3 et B3 se trouvent sur le chromosome portant le g ne de la maladie du r tinoblastome. La formation de la tumeur se produit lorsque l'all le normal, que cette patiente a h rit de son p re, est inactiv . Sur la droite sont montr s quatre fa ons possibles dont cela pourrait se produire. Dans chaque cas, l'arrangement du chromosome 13 r sultant est montr , ainsi que les r sultats du typage PCR l'aide des marqueurs microsatellites comparant le tissu normal (N) au tissu tumoral (T). Notez que dans les trois premi res situations, l'all le normal (B1) a t perdu dans le tissu tumoral, ce qui est appel perte d'h t rozygotie (LOH) ce locus. des le ons similaires peuvent tre appliqu es de nombreux syndromes du cancer r pertori s dans le tableau 101e-3. En particulier, l' tude du cancer du c lon h r ditaire illustrera clairement la diff rence entre deux types de g nes suppresseurs de tumeurs : les gardiens, qui r gulent directement la croissance des tumeurs, et les gardiens, qui, lorsqu'ils sont mut s, entra nent une instabilit g n tique et agissent donc indirectement sur la croissance tumorale. La polypose ad nomateuse familiale (PAF) est un syndrome du cancer du c lon pr dominance h r ditaire d des mutations germinales du g ne suppresseur de tumeur de la polypose ad nomateuse colique (APC) sur le chromosome 5. Les patients atteints de ce syndrome d veloppent des centaines des milliers d'ad nomes dans le c lon. Chacun de ces ad nomes a perdu l'all le restant normal de l'APC mais n'a pas encore accumul les mutations suppl mentaires n cessaires pour g n rer des cellules enti rement malignes (Fig. 101e-2). La perte du deuxi me all le fonctionnel APC dans les tumeurs des familles FAP se produit souvent par perte d'h t rozygotie. Cependant, parmi ces milliers d'ad nomes b nins, plusieurs d velopperont invariablement d'autres anomalies et un sous-ensemble se d veloppera m me en cancers enti rement malins. L'APC est ainsi consid r e comme un gardien de la tumorigen se du c lon : en l'absence de mutation de ce gardien (ou d'un g ne agissant au sein de la m me voie), une tumeur colorectale ne peut tout simplement pas se former. La figure 101e-5 montre les mutations germinales et somatiques trouv es dans le g ne APC. La fonction de la prot ine APC n'est toujours pas compl tement comprise, mais elle fournit probablement des signaux de diff renciation et d'apoptose aux cellules du c lon lorsqu'elles migrent vers les cryptes. Des d fauts dans ce processus peuvent entra ner une accumulation anormale de cellules qui devraient normalement subir une apoptose. Contrairement aux patients atteints de FAP, les patients atteints d'un cancer du c lon sans polypose h r ditaire (HNPCC, ou syndrome de Lynch) ne d veloppent pas de polypose multiple, mais d veloppent plut t un seul ou un petit nombre d'ad nomes qui voluent rapidement vers le cancer. La plupart des cas d'HNPCC sont dus des mutations dans l'un des quatre g nes de r paration des m sappariements d'ADN (tableau 101e-3), qui sont des composants d'un syst me de r paration normalement responsable de la correction des erreurs dans l'ADN fra chement r pliqu . Les mutations germinales dans MSH2 et MLH1 repr sentent plus de 90 % des cas de HNPCC, tandis que les mutations dans MSH6 et PMS2 sont beaucoup moins fr quentes. Lorsqu'une mutation somatique inactive l'all le de type sauvage restant d'un g ne de r paration de m sappariement, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la cellule d veloppe un ph notype hypermutable caract ris par une instabilit g nomique profonde, en particulier pour les courtes s quences r p t es appel es microsatellites. Cette instabilit microsatellite (MSI) favorise le d veloppement du cancer en augmentant le taux de mutations dans de nombreux g nes, y compris les oncog nes et les g nes suppresseurs de tumeurs (Fig. 101e-2). Ces g nes peuvent donc tre consid r s comme des gardiens. Fait int ressant, la CIN peut galement tre trouv e dans le cancer du c lon, mais la MSI et la CIN semblent s'exclure mutuellement, ce qui sugg re qu'elles repr sentent des m canismes alternatifs pour la g n ration d'un ph notype mutateur dans ce cancer (Fig. 101e-2). D'autres types de cancer pr sentent rarement des MSI, mais la plupart pr sentent des CIN. Bien que la plupart des syndromes canc reux h r ditaires autosomiques dominants soient dus des mutations des g nes suppresseurs de tumeurs (Tableau 101e-3), il existe quelques exceptions int ressantes. La n oplasie endocrinienne multiple de type 2, un trouble dominant caract ris par des ad nomes hypophysaires, un carcinome m dullaire de la thyro de et (dans certains pedigrees) un ph ochromocytome, est due au gain- mutations de fonction dans le protooncog ne RET sur le chromosome 10. De m me, des mutations de gain de fonction dans le domaine tyrosine kinase de l'oncog ne MET conduisent un carcinome r nal papillaire h r ditaire. Fait int ressant, les mutations de perte de fonction dans le g ne RET provoquent une maladie compl tement diff rente, la maladie de Hirschsprung (m gac lon aganglionnaire [CHAPS. 353 et 408]). Scl rose tub reuse TSC1 9q34 AD Angiofibrome, angiomyolipome r nal TSC2 16p13.3 von Hippel Lindau VHL 3p25-26 AD Rein, cervelet, ph ochromocytome Abr viations : DA, autosomique dominant ; RA, autosomique r cessif Bien que les formes mend liennes de cancer nous aient beaucoup appris, la d cision de tester devrait d pendre de l'efficacit des m canismes de contr le de la croissance, la plupart des formes de cancer n'existent pas pour le type particulier de cancer tester. Malgr suivre des sch mas simples d'h ritage. Dans de nombreux cas (par exemple, ces mises en garde, le d pistage g n tique du cancer pour certains syndromes canc reux), une forte contribution environnementale est l' uvre. M me dans ce cas, il semble d j avoir plus d'avantages que de risques. Les entreprises offrent des circonstances, cependant, certaines personnes peuvent tre plus g n tiquement test es pour de nombreux syndromes du cancer num r s dans le tableau 83-3, susceptibles de d velopper un cancer, compte tenu de l'exposition appropri e, y compris la FAP (g ne APC), le cancer h r ditaire du sein et de l'ovaire la pr sence d'all les modificateurs. syndrome (g nes BRCA1 et BRCA2), syndrome de Lynch (g nes de r paration des m sappariements), syndrome de Li-Fraumeni (g ne TP53), syndrome de Cowden (g ne PTEN), r tinoblastome h r ditaire (g ne RB1), et autres. En raison des probl mes inh rents aux tests g n tiques tels que le co t, la d couverte de g nes de sensibilit au cancer soul ve la possibilit de sp cificit et de sensibilit , il n'est pas encore appropri d'offrir ces tests aux tests ADN pour pr dire le risque de cancer chez les individus de la famille touch e - la population g n rale. Cependant, les tests peuvent tre appropri s dans certaines ilies. Un algorithme d' valuation du risque de cancer et de prise de d cision dans les sous-populations pr sentant un risque accru connu, m me en l'absence de familles haut risque d finies utilisant des tests g n tiques, est illustr la Fig. 101e-6. ant c dents familiaux Par exemple, deux mutations dans la mutation susa du cancer du sein sont d couvertes dans une famille, des tests ult rieurs du g ne de sensibilit asymptomatique BRCA1, 185delAG et 5382insC, montrent que des membres de la famille suffisamment atypiques peuvent tre cruciaux dans la gestion des patients. Une fr quence n gative lev e dans la population juive ashk naze selon laquelle le test g n tique du g ne tive chez ces personnes peut pr venir des ann es d'anxi t chez un individu de ce groupe ethnique peut tre justifi e. savoir que leur risque de cancer n'est pas plus lev que celui du g n ral Comme indiqu ci-dessus, il est important que les r sultats des tests g n tiques soient com-population. D'autre part, un test positif peut entra ner une alt ration de la communication aux familles par des conseillers g n tiques qualifi s, en particulier pour la prise en charge clinique, comme une fr quence accrue du d pistage du cancer des affections haut risque et forte p n tration telles que le sein h r ditaire et, lorsque cela est possible et appropri , la chirurgie prophylactique. Syndrome potentiel du cancer de l'ovaire (BRCA1/BRCA2). Pour s'assurer que les cons quences n gatives d'un r sultat de test positif pour les familles comprennent clairement ses avantages et ses inconv |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nients et son impact sur la d tresse (anxi t , d pression) et la discrimination, bien que cela puisse avoir sur la gestion de la maladie et la psych , les tests g n tiques devraient tre ill gaux en vertu de la Loi sur la non-discrimination en mati re d'information g n tique (GINA). Une expertise importante est n cessaire pour que l'information g n tique pr dictive soit utilis e pour discriminer en mati re de sant et communiquer les r sultats des tests g n tiques aux familles. Par exemple, l'assurance ou l'emploi. Le test ne doit donc pas tre effectu . Une erreur courante consiste mal interpr ter le r sultat d'un test g n tique n gatif sans conseil avant et apr s la divulgation du r sultat du test. Dans les tests. Pour de nombreux g nes de pr disposition au cancer, la sensibilit des g nes Nombre de mutations de l'oncog ne, conduisant son downregula-101e-7 tion dans les cellules leuc miques et l'apoptose. Comme autre exemple de l'implication des miARN dans les voies oncog niques, le suppresseur de tumeur p53 peut induire de mani re transcriptionnelle le miR-34 la suite d'un stress g notoxique, et cette induction est importante dans la m diation de la fonction de p53. L'expression des miARN est extr mement sp cifique, et il y a evi- Nombre de mutations de la lign e et de l' tat de diff renciation, ainsi que le diagnostic du cancer et la pr diction des r sultats. Certaines tumeurs malignes humaines sont galement infect es par des virus. Les exemples incluent le lymphome de Burkitt (virus d'Epstein-Barr ; chap. 218), le cinome h patocellulaire indice d'acides amin s (virus de l'h patite), le cinome cervical FIGURE 101e-5 Mutations germinales et somatiques dans le g ne suppresseur de tumeur APC. APC cancer (papillomavirus humain [HPV] ; code pour une prot ine 2843-amino-acide avec six domaines principaux : une r gion d'oligom risation (O), armadillo Chap. 222), et la leuc mie cellules T (retrepeats (ARM), 15-amino-acide repeats (15 aa), 20-amino-acide repeats (20 aa), une r gion basique, et un rovirus ; Chap. 225e). Le m cadomaine impliqu dans la liaison de l'EB1 et le gros homologue des disques de drosophile (E/D). On voit que les nismes d'action de ces virus sont des positions au sein du g ne APC d'un total de 650 mutations somatiques et 826 mutations germinales (de l'APC vari es mais impliquant toujours l'activation de la base de donn es sur http://www.umd.be/APC). La grande majorit de ces mutations se traduisent par la troncature des voies favorisant la croissance ou inhithe prot ine APC. On constate que les mutations de la lign e germinale sont r parties relativement uniform ment jusqu'au codon 1600 bition des produits suppresseurs de tumeur, l'exception de deux points chauds de mutation aux acides amin s 1061 et 1309, qui, ensemble, repr sentent un dans les cellules infect es. Par exemple, le tiers des mutations trouv es dans les familles de polypose ad nomateuse familiale (PAF). Les mutations APC somatiques des prot ines HPV E6 et E7 se lient et dans les tumeurs du c lon se regroupent dans une zone du g ne connue sous le nom de r gion de cluster de mutation (MCR). Les suppresseurs de tumeur cellulaires inactiv s loca du MCR sugg rent que le domaine 20-amino-acide joue un r le crucial dans la suppression de la tumeur. p53 et pRB, respectivement. Il y a des tests moins de 70% (c'est- -dire que sur 100 parents test s, des mutations pathog nes peuvent tre identifi es dans 70 au plus). Par cons quent, ces tests devraient en g n ral commencer par un membre affect de la famille (le plus jeune membre de la famille encore en vie qui a eu le cancer d'int r t). Si une mutation n'est pas identifi e chez cet individu, le test doit tre signal comme non informatif (Fig. 101e-6) plut t que n gatif (car il est possible que, pour des raisons techniques, la mutation chez cet individu ne soit pas d tectable par des tests g n tiques standard). D'autre part, si une mutation peut tre identifi e chez cet individu, des tests sur d'autres membres de la famille peuvent tre effectu s, et la sensibilit de ces tests ult rieurs sera de 100 % (car la mutation dans la famille est dans ce cas connue pour tre d tectable par la m thode utilis e). Les microARN (miARN) sont de petits ARN non codants de 20 22 nucl otides de longueur qui sont impliqu s dans la r gulation des g nes posttranscriptionnels. Des tudes sur la leuc mie lympho de chronique ont d'abord sugg r un lien entre les miARN et le cancer lorsque miR-15 et miR-16 ont t supprim s ou r gul s la baisse dans la grande majorit des tumeurs. Divers miARN ont depuis t trouv anormalement exprim dans plusieurs tumeurs malignes humaines. L'expression aberrante des miARN dans le cancer a t attribu e plusieurs m canismes, tels que les r arrangements chromosomiques, le changement du nombre de copies g nomiques, les modifications pig n tiques, les d fauts de la voie de biogen se des miARN et la r gulation par des facteurs tr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | anscriptionnels. Des mutations somatiques des miARN ont t identifi es dans de nombreux cancers, mais les cons quences fonctionnelles exactes de ces changements sur le d veloppement du cancer restent d terminer. La base de donn es SomaMir (http://compbio.uthsc.edu/SomamiR) r pertorie les mutations de miARN somatiques et germinales qui ont t identifi es dans le cancer. Sur le plan fonctionnel, il a t sugg r que les miARN contribuent la tumorigen se par leur capacit r guler les voies de signalisation oncog niques. Par exemple, il a t d montr que miR-15 et miR-16 ciblent plusieurs types de VPH du BCL2, et certains de ces types ont t associ s au d veloppement de plusieurs tumeurs malignes, notamment le cancer du col de l'ut rus, de la vulve, du vagin, du p nis, de l'anus et de l'oropharynx. Les virus ne sont pas suffisants pour le d veloppement du cancer, mais constituent une alt ration du processus en plusieurs tapes de la progression du cancer. Le processus de tumorigen se, entra n par des alt rations des suppresseurs de tumeurs, des oncog nes et de la r gulation pig n tique, s'accompagne de changements dans l'expression des g nes. L'av nement de techniques puissantes de profilage de l'expression g nique haut d bit, bas es sur le s quen age ou les micror seaux, a permis l' tude approfondie de l'expression g nique dans les cellules n oplasiques. Il est en effet possible d'identifier les niveaux d'expression de milliers de g nes exprim s dans les tissus normaux et canc reux. La figure 101e-7 montre une exp rience typique de micror seau examinant l'expression g nique dans le cancer. Cette connaissance globale de l'expression g nique permet l'identification des g nes exprim s diff rentiellement et, en principe, la compr hension des circuits mol culaires complexes r gulant les comportements normaux et n oplasiques. Ces tudes ont conduit au profilage mol culaire des tumeurs, qui a sugg r des m thodes g n rales pour distinguer les tumeurs de divers comportements biologiques (classification mol culaire), lucider les voies pertinentes pour le d veloppement des tumeurs et identifier des cibles mol culaires pour la d tection et le traitement du cancer. Les premi res applications pratiques de cette technologie ont sugg r que le profilage global de l'expression g nique peut fournir des informations pronostiques qui ne sont pas videntes partir d'autres tests cliniques ou de laboratoire. Le Gene Expression Omnibus (GEO, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) est un r f rentiel en ligne consultable pour les donn es de profilage d'expression. Avec l'ach vement du projet sur le g nome humain et les progr s des technologies de s quen age, l'analyse mutationnelle syst matique du g nome du cancer est devenue possible. En fait, le s quen age du g nome entier des cellules canc reuses est maintenant possible, et cette technologie a le potentiel de Patients (1) de la famille avec un syndrome canc reux connu, (2) d'une famille avec des ant c dents de cancer, (3) avec un cancer d but pr coce Fin du test, consentement clair non informatif Test du patient canc reux Identification de la mutation pathog ne D pistage des membres asymptomatiques de la famille D faut d'identification des mutations Examen des ant c dents familiaux pour confirmer/identifier les syndromes canc reux possibles et les g nes candidats Conseil pr alable Test positif : le membre de la famille n cessite un d pistage accru ou d'autres interventions Test n gatif : le membre de la famille n'a pas de risque accru de cancer FIGURE 101e-6 Algorithme pour les tests g n tiques dans une famille avec une pr disposition au cancer. L' tape cl est l'identification d'une mutation chez un patient atteint de cancer, ce qui permet de tester les membres de la famille asymptomatiques. Les membres de la famille asymptomatiques dont le test est positif peuvent n cessiter un d pistage ou une intervention chirurgicale accrus, tandis que d'autres ne courent pas un plus grand risque de cancer que la population g n rale. r volutionner notre approche de la pr vention, du diagnostic et du traitement du cancer. L'International Cancer Genome Consortium (http ://icgc. org/) a t d velopp par des agences de lutte contre le cancer de premier plan dans le monde entier, des scientifiques du g nome et du cancer et des statisticiens dans le but de lancer et de coordonner des projets de recherche en g nomique du cancer dans le monde entier et de diffuser les donn es. Des centaines de g nomes du cancer d'au moins 25 types de cancer ont t s quenc s gr ce divers efforts de collaboration. De plus, le s quen age de l'exome (s quen age de toutes les r gions codantes du g nome) a galement t effectu sur un grand nombre de tumeurs. Ces donn es de s quen age ont t utilis es pour lucider le profil mutationnel du cancer, y compris l'identification des mutations des facteurs qui sont fonctionnellement impliqu s dans le d veloppement de la tumeur. Il y a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | g n ralement 40 100 alt rations g n tiques qui affectent la s quence des prot ines dans un cancer typique, bien que les analyses statistiques sugg rent que seulement 8 15 sont impliqu es fonctionnellement dans la tumorigen se. L'image qui ressort de ces tudes est que la plupart des g nes trouv s mut s dans les tumeurs sont en fait mut s des fr quences relativement faibles (<5 %), alors qu'un petit nombre de g nes (tels que p53, KRAS) sont mut s dans une grande proportion de tumeurs (Fig. 101e-8). Dans le pass , la recherche s'est concentr e sur les g nes fr quemment mut s, mais il semble que le grand nombre de g nes qui sont rarement mut s dans le cancer sont des contributeurs majeurs au ph notype du cancer. Comprendre les voies de signalisation alt r es par les mutations de ces g nes, ainsi que la pertinence fonctionnelle de ces diff rentes mutations, repr sente le prochain d fi dans le domaine. De plus, une connaissance d taill e des g nes modifi s dans une tumeur particuli re peut permettre une nouvelle re de traitement personnalis en m decine du cancer (voir ci-dessous). Un effort majeur aux tats-Unis, l'Atlas du g nome du cancer (http://cancergenome.nih.gov) est un effort coordonn du National Cancer Institute et du National Human Genome Pr parer l'ADNc, tiqueter FIGURE 101e-7 Une exp rience de micror seau. L'ARN est pr par partir de cellules, retranscrit en ADNc et marqu avec des colorants fluorescents (g n ralement du vert pour les cellules normales et du rouge pour les cellules canc reuses). Les sondes fluorescentes sont m lang es et hybrid es un r seau d'ADNc. Chaque point du tableau est un oligonucl otide (ou fragment d'ADNc) qui repr sente un g ne diff rent. L'image est ensuite captur e avec une cam ra fluorescence ; les taches rouges indiquent une expression plus lev e dans les cellules tumorales par rapport la r f rence, tandis que les taches vertes repr sentent l'expression plus faible dans les cellules tumorales. Les signaux jaunes indiquent des niveaux d'expression gaux dans les chantillons normaux et tumoraux. Apr s l'analyse en grappes de plusieurs tableaux, les r sultats sont g n ralement repr sent s graphiquement l'aide d'un logiciel de visualisation, qui montre, pour chaque chantillon, une repr sentation cod e par couleur de l'expression g nique pour chaque g ne du tableau. Institut de recherche pour caract riser syst matiquement l'ensemble du spectre des changements g nomiques impliqu s dans les cancers humains. De m me, COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) est une initiative du Welcome Trust Sanger Institute visant stocker et afficher des informations sur les mutations somatiques et des d tails connexes concernant les cancers humains (http :// cancer.sanger.ac.uk/). TRAITEMENT PERSONNALIS DU CANCER BAS SUR LES PROFILS MOL CULAIRES : TH RAPIE DE PR CISION Les approches de profilage de l'expression g nique et de s quen age l' chelle du g nome ont permis une compr hension sans pr c dent du cancer au niveau mol culaire. Il a t sugg r que la connaissance individualis e des voies ou des g nes d r gul s dans une tumeur donn e (g nomique personnalis e) peut fournir un guide pour les options th rapeutiques sur la tumeur, conduisant ainsi une th rapie personnalis e ( galement appel e m decine de pr cision). Parce que le comportement tumoral est tr s h t rog ne, m me au sein d'un type de tumeur, la m decine personnalis e bas e sur l'information compl tera probablement ou peut- tre un jour supplantera la th rapie actuelle bas e sur l'histologie, en particulier dans le cas de tumeurs r sistantes aux approches th rapeutiques conventionnelles. La nosologie mol culaire a r v l des similitudes dans des tumeurs de divers histotypes. Le succ s de cette approche d pendra de l'identification de changements suffisamment exploitables (mutations ou voies pouvant tre cibl es avec un m dicament sp cifique). Des exemples de changements actuellement exploitables comprennent des mutations dans BRAF (cibl par le m dicament vemurafenib) et RET (cibl par sunitinib et sorafenib), et des r arrangements ALK (cibl par crizotinib). Fait int ressant, des tudes ont rapport que 20 % des cancers du sein triple-n gatifs et 60 % des cancers du poumon pr sentent des modifications g n tiques potentiellement exploitables. L'expression g nique offre galement la possibilit de pr dire les sensibilit s aux m dicaments et de fournir des informations pronostiques. Des tests de diagnostic commerciaux, tels que Mammaprint et Oncotype DX pour le cancer du sein, sont disponibles FIGURE 101e-8 Cartes bidimensionnelles des g nes mut s dans le cancer colorectal. Le paysage bidimensionnel repr sente les positions des g nes RefSeq le long des chromosomes et la hauteur des pics repr sente la fr quence de mutation. Sur la carte du haut, les pics les plus hauts repr sentent les g nes qui sont couramment mut s dans le cancer du c lon, tandis que le grand nombre de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | collines plus petites indique les g nes qui sont mut s une fr quence inf rieure. Sur la carte inf rieure, les mutations de deux tumeurs individuelles sont indiqu es. Notez qu'il y a peu de chevauchement entre les g nes mut s des deux tumeurs colorectales montr es. Ces diff rences peuvent repr senter la base de l'h t rog n it en termes de comportement et de r activit au traitement observ e dans le cancer humain. (De LD Wood et al : Science 318:1108, 2007, avec permission.) pour aider les patients et leurs m decins prendre des d cisions de traitement. 101e-9 La m decine personnalis e est une nouvelle voie passionnante pour le traitement du cancer bas e sur l'appariement des caract ristiques uniques d'une tumeur un traitement efficace, et ce concept est en train de changer notre approche du traitement du cancer de mani re fondamentale. Par pr caution, l'expression g nique peut varier norm ment au sein du cancer d'une seule personne et diff rents sites anatomiques chez le patient. Nous n'avons pas encore d termin si une telle variation clonale au sein d'une tumeur individuelle interf rera avec l'objectif d'adaptation du traitement la tumeur d'un patient particulier. Une r volution dans la g n tique du cancer a eu lieu au cours des 25 derni res ann es. L'identification des g nes canc reux a conduit une compr hension approfondie du processus de tumorigen se et a eu des r percussions importantes sur tous les domaines de la biologie du cancer. En particulier, l'avancement de techniques puissantes pour le profilage de l'expression l' chelle du g nome et les analyses de mutation a fourni une image d taill e des d fauts mol culaires pr sents dans les tumeurs individuelles. Un traitement individualis bas sur les alt rations g n tiques sp cifiques au sein d'une tumeur donn e est d j devenu possible. Bien que ces progr s ne se soient pas encore traduits par des changements globaux dans la pr vention, le pronostic ou le traitement du cancer, on s'attend ce que des perc es dans ces domaines continuent d' merger et soient applicables un nombre toujours croissant de cancers. phenotypiC CharaCteristiCs des CeLL MaLignant Prolif ration cellulaire d r gul e : perte de fonction des r gulateurs de croissance n gatifs (g nes suppresseurs de tumeur, c'est- -dire Rb, p53) et action accrue des r gulateurs de croissance positifs 102e Jeffrey W. Clark, Dan L. Longo (oncog nes, c'est- -dire ras, Myc). Conduit un cycle cellulaire aberrant con- Les cancers sont caract ris s par une division cellulaire non r gul e, la pr vention de la mort cellulaire, l'invasion tissulaire et la capacit de m tastaser. Un n oplasme est b nin lorsqu'il se d veloppe de mani re non r gul e sans invasion tissulaire. La pr sence d'une croissance non r gul e et d'une invasion tissulaire est caract ristique des n oplasmes malins. Les cancers sont nomm s en fonction de leur origine : ceux d riv s du tissu pith lial sont appel s carcinomes, ceux d riv s du tissu m senchymateux sont des sarcomes et ceux d riv s du tissu h matopo tique sont des leuc mies, des lymphomes et des dyscrasies plasmatiques (y compris le my lome multiple). Les cancers surviennent presque toujours la suite d'alt rations g n tiques, dont la grande majorit commence dans une seule cellule et est donc d'origine monoclonale. Cependant, comme une grande vari t de changements g n tiques et pig n tiques peuvent se produire dans diff rentes cellules au sein de tumeurs malignes au fil du temps, la plupart des cancers se caract risent par une h t rog n it marqu e dans les populations de cellules. Cette h t rog n it complique consid rablement le traitement de la plupart des cancers car il est probable qu'il existe des sous-ensembles de cellules qui r sisteront au traitement et survivront donc et prolif reront m me si la majorit des cellules sont tu es. Quelques cancers semblent, au moins au d but, tre principalement motiv s par une alt ration d'un g ne dominant qui produit une prolif ration cellulaire incontr l e. Les exemples incluent la leuc mie my lo de chronique (LAB), environ la moiti des m lanomes (BRAF ), le lymphome de Burkitt (c-myc) et des sous-ensembles d'ad nocarcinomes pulmonaires (egfr, alk, ros1 et ret). Les g nes qui peuvent favoriser la croissance cellulaire lorsqu'ils sont modifi s sont souvent appel s oncog nes. Ils ont d'abord t identifi s comme des l ments critiques des virus qui causent des tumeurs animales ; il a ensuite t constat que les g nes viraux avaient des homologues normaux ayant des fonctions importantes dans la cellule et avaient t captur s et mut s par les virus lorsqu'ils passaient d'un h te l'autre. Cependant, la grande majorit des cancers humains sont caract ris s par un processus en plusieurs tapes impliquant de nombreuses anomalies g n tiques, dont chacune contribue la perte de contr le de la prolif ration et de la diff renciation cellulaires et l'acquisition de capacit s, telles que l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'invasion tissulaire, la capacit de m tastaser et l'angiogen se. Ces propri t s ne se trouvent pas dans la cellule adulte normale dont la tumeur est d riv e. En effet, les cellules normales disposent d'un grand nombre de protections contre la prolif ration et l'invasion incontr l es. De nombreux cancers passent par des tapes reconnaissables de ph notypes de plus en plus anormaux : hyperplasie, l'ad nome, la dysplasie, au carcinome in situ, au cancer invasif avec la capacit de m tastaser (Tableau 102e-1). Pour la plupart des cancers, ces changements se produisent sur une p riode prolong e, g n ralement de nombreuses ann es. Dans la plupart des organes, seules les cellules primitives indiff renci es sont capables de prolif rer et les cellules perdent la capacit de prolif rer mesure qu'elles se diff rencient et acqui rent une capacit fonctionnelle. L'expansion des cellules primitives est li e un certain besoin fonctionnel chez l'h te par le biais de r cepteurs qui re oivent des signaux de l'environnement local ou par le biais d'influences hormonales et autres fournies par l'approvisionnement vasculaire. En l'absence de tels signaux, les cellules sont au repos. Les signaux qui maintiennent les cellules primitives au repos restent incompl tement compris. Ces signaux doivent tre environnementaux, sur la base des observations selon lesquelles un foie r g n rant cesse de cro tre lorsqu'il a remplac la partie qui a t enlev e chirurgicalement apr s une h patectomie partielle et la moelle osseuse r g n rante cesse de cro tre lorsque le nombre de sang p riph rique revient la normale. Les cellules canc reuses ont clairement perdu leur r activit de tels contr les et ne reconnaissent pas quand elles ont envahi la niche normalement occup e par l'organe dont elles sont issues. Une meilleure compr hension des m canismes de r gulation de la croissance volue. Les cellules normales ont un certain nombre de m canismes de contr le qui sont cibl s par des alt rations g n tiques sp cifiques dans le cancer. Les prot ines critiques dans ces processus de contr le qui sont fr quemment mut es ou autrement inactiv es dans les cancers sont appel es g nes suppresseurs de tumeurs. Les exemples incluent p53 trol et comprend la perte de r ponses normales aux points de contr le. D faut de diff renciation : Arrestation un stade ant rieur la diff renciation terminale. Peut conserver les propri t s des cellules souches. (Fr quemment observ e dans les leuc mies dues la r pression transcriptionnelle des programmes de d veloppement par les produits g niques des translocations chromosomiques.) Perte des voies normales d'apoptose : Inactivation de la p53, augmentation des membres de la famille Bcl-2. Ce d faut am liore la survie des cellules pr sentant des mutations oncog niques et une instabilit g n tique et permet l'expansion et la diversification clonales au sein de la tumeur sans activation des voies de mort cellulaire physiologique. Instabilit g n tique : D fauts dans les voies de r paration de l'ADN conduisant des mutations mononucl otidiques ou oligonucl otidiques (comme dans l'instabilit des microsatellites, MIN) ou plus souvent une instabilit chromosomique (CIN) conduisant une aneuplo die. Caus e par la perte de fonction de p53, BRCA1/2, les g nes de r paration des m sappariements, les enzymes de r paration de l'ADN et le point de contr le du fuseau. Conduit l'accumulation d'une vari t de mutations dans diff rentes cellules au sein de la tumeur et de l'h t rog n it . Perte de s nescence r plicative : les cellules normales cessent de se diviser in vitro apr s 25 50 doublages de population. L'arrestation est m di e par les voies Rb, p16INK4a et p53. Une r plication suppl mentaire entra ne une perte de t lom res, avec une crise. Les cellules survivantes pr sentent souvent des anomalies chromosomiques grossi res. La pertinence pour le cancer humain in vivo reste incertaine. De nombreux cancers humains expriment la t lom rase. Non-r ponse aux signaux externes inhibant la croissance : les cellules canc reuses ont perdu leur r activit aux signaux normalement pr sents pour arr ter de prolif rer lorsqu'elles ont envahi la niche normalement occup e par l'organe dont elles sont issues. Nous en savons tr s peu sur ce m canisme de r gulation de la croissance. Augmentation de l'angiogen se : En raison de l'augmentation de l'expression g nique des facteurs proangiog niques (VEGF, FGF, IL-8) par les cellules tumorales ou stromales, ou de la perte de r gulateurs n gatifs (endostatine, tumstatine, thrombospondine). Invasion : Perte des contacts cellule-cellule (jonctions lacunaires, cadh rines) et augmentation de la production de m talloprot inases matricielles (MMP). Prend souvent la forme d'une transition pith liale-m senchymateuse (EMT), les cellules pith liales ancr es ressemblant davantage des fibroblastes mobiles. M tastases : propagation des cellules tumorales aux gan |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | glions lymphatiques ou aux sites tissulaires distants. Limit par la capacit des cellules tumorales survivre dans un environnement tranger. vasion du syst me immunitaire : r gulation n gative des mol cules de classe I et II du CMH ; induction de la tol rance des lymphocytes T ; inhibition de la fonction normale des cellules dendritiques et/ ou des lymphocytes T ; variantes de la perte antig nique et h t rog n it clonale ; augmentation des lymphocytes T r gulateurs. Changement dans le m tabolisme cellulaire : la production d' nergie passe la glycolyse a robie. Abr viations : FGF, facteur de croissance des fibroblastes ; IL, interleukine ; CMH, complexe majeur d'histocompatibilit ; VEGF, facteur de croissance endoth lial vasculaire. et Rb (discut s ci-dessous). La progression d'une cellule travers le cycle de division cellulaire est r gul e un certain nombre de points de contr le par un large ventail de g nes. Dans la premi re phase, G1, des pr parations sont faites pour r pliquer le mat riel g n tique. La cellule s'arr te avant d'entrer dans la phase de synth se de l'ADN, ou phase S, pour faire l'inventaire. Sommes-nous pr ts reproduire notre ADN ? La machinerie de r paration de l'ADN est-elle en place pour corriger les mutations d tect es ? Les enzymes de r plication de l'ADN sont-elles disponibles ? Y a-t-il un approvisionnement ad quat en nucl otides ? Y a-t-il suffisamment d' nergie ? Le principal frein au processus est la prot ine du r tinoblastome, Rb. Lorsque la cellule d termine qu'elle est pr te aller de l'avant, l'activation s quentielle des kinases d pendantes des cyclines (CDK) entra ne l'inactivation du frein, Rb, par phosphorylation. Le Rb phosphoryl lib re le facteur de transcription de r gulation de phase S, E2F/DP1, et les g nes n cessaires la progression de la phase S sont exprim s. Si la cellule d termine qu'elle n'est pas pr te aller de l'avant avec la r plication de l'ADN, un certain nombre d'inhibiteurs sont capables de bloquer l'action des CDK, y compris p21Cip2/Waf1, p16Ink4a et p27Kip1. Presque tous les cancers ont une ou plusieurs l sions g n tiques au point de contr le G1 qui permet la progression vers la phase S. la fin de la phase S, lorsque la cellule a exactement dupliqu son contenu en ADN, un deuxi me inventaire est effectu au point de contr le S. Tous les chromosomes ont-ils t enti rement dupliqu s ? Des segments d'ADN ont-ils t copi s plus d'une fois ? Avons-nous le bon nombre de chromosomes et la bonne quantit d'ADN ? Si c'est le cas, la cellule passe G2, dans lequel la cellule se pr pare pour la division en synth tisant le fuseau mitotique et d'autres prot ines n cessaires la production de deux cellules filles. Lorsque les dommages l'ADN sont de 1.POINT DE CONTR LE DES DOMMAGES L'ADN 2. Point de CONTR LE ONCOG NE myc, E2F, EIA Induction de P14ARF Activation transcriptionnelle des g nes sensibles p53 ATM/ATR chk1/chk2 mdm2 P14ARF mdm2 mdm2 P P P P p53 FIGuRE 102e-1 Induction de la p53 par les points de contr le des dommages l'ADN et des oncog nes. En r ponse des stimuli nocifs, p53 et mdm2 sont phosphoryl es par les kinases de l'ataxie-t langiectasie mut e (ATM) et de la s rine/thr onine apparent e (ATR), ainsi que par les kinases de point de contr le en aval imm diat, Chk1 et Chk2. Cela provoque la dissociation de p53 de mdm2, entra nant une augmentation des niveaux de prot ine p53 et la transcription de g nes conduisant l'arr t du cycle cellulaire (p21Cip1/Waf1) ou l'apoptose (par exemple, les membres proapoptotiques de la famille Bcl-2 Noxa et Puma). Les inducteurs de p53 comprennent l'hypox mie, les dommages l'ADN (caus s par le rayonnement ultraviolet, l'irradiation gamma ou la chimioth rapie), l' puisement des ribonucl otides et le raccourcissement des t lom res. Un deuxi me m canisme d'induction de la p53 est activ par des oncog nes tels que Myc, qui favorisent une transition G1/S aberrante. Cette voie est r gul e par un deuxi me produit du locus Ink4a, p14ARF (p19 chez la souris), qui est cod par un cadre de lecture alternatif du m me segment d'ADN que celui qui code pour p16Ink4a. Les niveaux d'ARF sont r gul s la hausse par Myc et E2F, et l'ARF se lie mdm2 et sauve p53 de son effet inhibiteur. Ce point de contr le oncog ne entra ne la mort ou la s nescence (arr t irr versible en G1 du cycle cellulaire) des cellules ren gates qui tentent d'entrer en phase S sans signaux physiologiques appropri s. Des cellules s nescentes ont t identifi es chez des patients dont les l sions pr malignes abritent des oncog nes activ s, par exemple, des naevus dysplasiques qui codent pour une forme activ e de BRAF (voir ci-dessous), d montrant que l'induction de la s nescence est un m canisme de protection qui agit chez l'homme pour pr venir la prolif ration des cellules n oplasiques. d tect , la voie p53 est normalement activ e. Appel le gardien du g nome, p53 est un facteur de transcription qui |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | est normalement pr sent dans la cellule des niveaux tr s bas. Son niveau est g n ralement r gul par sa rotation rapide. Normalement, p53 est li mdm2, une ubiquitine ligase, qui inhibe la fois l'activation transcriptionnelle de p53 et cible galement p53 pour la d gradation dans le prot asome. Lorsque des dommages sont d tect s, la voie ATM (ataxie-t langiectasie mut e) est activ e ; ATM phosphoryle mdm2, qui ne se lie plus p53, et p53 arr te alors la progression du cycle cellulaire, dirige la synth se des enzymes de r paration, ou si les dommages sont trop importants, initie l'apoptose de la cellule pour emp cher la propagation d'une cellule endommag e (Fig. 102e-1). Une deuxi me m thode d'activation de p53 implique l'induction de p14ARF par des signaux hyperprolif ratifs provenant d'oncog nes. p14ARF est en concurrence avec p53 pour la liaison mdm2, permettant p53 d' chapper aux effets de mdm2 et de s'accumuler dans la cellule. Ensuite, p53 arr te la progression du cycle cellulaire en activant les inhibiteurs de la CDK tels que p21 et/ou en initiant la voie de l'apoptose. Sans surprise, tant donn son r le essentiel dans le contr le de la progression du cycle cellulaire, des mutations dans le g ne de p53 sur le chromosome 17p sont trouv es dans plus de 50% des cancers humains. Le plus souvent, ces mutations sont acquises dans le tissu malin d'un all le et le second all le est supprim , laissant la cellule sans protection contre les agents endommageant l'ADN ou les oncog nes. Certaines expositions environnementales produisent des mutations de signature dans p53 ; par exemple, l'exposition l'aflatoxine conduit une mutation de l'arginine en s rine au codon 249 et conduit un carcinome h patocellulaire. Dans de rares cas, les mutations p53 sont dans la lign e germinale (syndrome de Li-Fraumeni) et produisent un syndrome canc reux familial. L'absence de p53 entra ne une instabilit chromosomique et l'accumulation de dommages l'ADN, y compris l'acquisition de propri t s qui donnent la cellule anormale un avantage prolif ratif et de survie. Comme le dysfonctionnement de Rb, la plupart des cancers ont des mutations qui d sactivent la voie p53. En effet, l'importance de p53 et de Rb dans le d veloppement du cancer est soulign e par le m canisme de transformation n oplasique du papillomavirus humain. Ce virus a deux oncog nes principaux, E6 et E7. E6 agit pour augmenter le renouvellement rapide de p53, et E7 agit pour inhiber la fonction Rb ; l'inhibition de ces deux cibles est n cessaire la transformation des cellules pith liales. Un autre point de contr le du cycle cellulaire existe lorsque la cellule est en cours de division, le point de contr le de la broche. Les d tails de ce point de contr le sont encore en cours de d couverte ; cependant, il semble que si l'appareil fuseau n'aligne pas correctement les chromosomes pour la division, si le nombre de chromosomes est anormal (c'est- -dire sup rieur ou inf rieur 4n), ou si les centrom res ne sont pas correctement appari s avec leurs partenaires dupliqu s, alors la cellule initie une voie de mort cellulaire pour emp cher la production de prog niture aneuplo de (ayant un nombre modifi de chromosomes). Les anomalies du point de contr le du fuseau facilitent le d veloppement de l'aneuplo die. Dans certaines tumeurs, l'aneuplo die est une caract ristique g n tique pr dominante. Dans d'autres, un d faut dans la capacit des cellules r parer les erreurs dans l'ADN dues des mutations dans les g nes codant pour les prot ines critiques pour la r paration de l'ADN non appari est la l sion g n tique primaire. Ceci est g n ralement d tect en trouvant des alt rations dans les s quences r p t es d'ADN (appel es microsatellites) ou une instabilit des microsatellites dans les cellules malignes. En g n ral, les tumeurs pr sentent soit des d fauts dans le nombre de chromosomes, soit une instabilit des microsatellites, mais pas les deux. Les d fauts qui conduisent au cancer comprennent des points de contr le anormaux du cycle cellulaire, une r paration inad quate de l'ADN et l'incapacit pr server l'int grit du g nome. Des efforts sont en cours pour restaurer th rapeutiquement les d fauts de r gulation du cycle cellulaire qui caract risent le cancer, bien que cela reste un probl me difficile car il est beaucoup plus difficile de restaurer la fonction biologique normale que d'inhiber la fonction anormale des prot ines entra nant la prolif ration cellulaire, telles que les oncog nes. Les d fauts cellulaires fondamentaux qui cr ent un n oplasme malin agissent au niveau cellulaire. Toutefois, les choses ne s'arr tent pas l . Les cancers se comportent comme des organes qui ont perdu leur fonction sp cialis e et ont cess de r pondre aux signaux qui limitent normalement leur croissance. Les cancers humains deviennent g n ralement cliniquement d tectables lorsqu'une masse primaire mesure au moins 1 cm de diam tre - une telle ma |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sse se compose d'environ 109 cellules. Plus fr quemment, les patients pr sentent des tumeurs de 1010 cellules ou plus. Une charge tumorale l tale est d'environ 1012 1013 cellules. Si toutes les cellules tumorales se divisaient au moment du diagnostic, les patients atteindraient une charge tumorale mortelle en tr s peu de temps. Cependant, les tumeurs humaines se d veloppent selon la cin tique gompertzienne, ce qui signifie que toutes les cellules filles produites par une division cellulaire ne sont pas capables de se diviser. La fraction de croissance d'une tumeur diminue de fa on exponentielle avec le temps. La fraction de croissance de la premi re cellule maligne est de 100 %, et au moment o un patient se pr sente pour des soins m dicaux, la fraction de croissance est de 2 3 % ou moins. Cette fraction est similaire la fraction de croissance de la moelle osseuse normale et de l' pith lium intestinal normal, les tissus normaux les plus prolif ratifs du corps humain, un fait qui peut expliquer les toxicit s dose-limitantes des agents qui ciblent les cellules en division. L'implication de ces donn es est que la tumeur ralentit sa propre croissance au fil du temps. Comment y parvient-elle? Les cellules tumorales ont de multiples l sions g n tiques qui ont tendance favoriser la prolif ration, mais au moment o la tumeur est cliniquement d tectable, sa capacit de prolif ration a diminu . Nous devons mieux comprendre comment une tumeur ralentit sa propre croissance. Un certain nombre de facteurs sont connus pour contribuer l'incapacit des cellules tumorales prolif rer in vivo. Certaines cellules sont hypox miques et ont un apport insuffisant en nutriments et en nergie. Certains ont subi trop de dommages g n tiques pour compl ter le cycle cellulaire mais ont perdu la capacit de subir l'apoptose et donc de survivre mais ne prolif rent pas. Cependant, un sous-ensemble important ne se divise pas activement, mais conserve la capacit de se diviser et peut recommencer se diviser dans certaines conditions, par exemple lorsque la masse tumorale est r duite par les traitements. Tout comme la moelle osseuse augmente son taux de prolif ration en r ponse aux agents endommageant la moelle osseuse, la tumeur semble galement sentir que le nombre de cellules tumorales a t r duit et peut r agir en augmentant le taux de croissance. Cependant, la diff rence essentielle est que la moelle cesse de cro tre lorsqu'elle a atteint ses objectifs de production, alors que les tumeurs ne le font pas. D'autres vuln rabilit s des cellules tumorales sont susceptibles d' tre d tect es lorsque nous en apprenons davantage sur la fa on dont les cellules normales r pondent aux signaux d'arr t de leur environnement et pourquoi et comment les cellules tumorales ne tiennent pas compte de ces signaux. LA S NESCENCE IN VITRO EST-ELLE PERTINENTE POUR LA CARCINOGEN SE ? Lorsque des cellules normales sont mises en culture in vitro, la plupart ne sont pas capables d'une croissance soutenue. Les protestations sont une exception la r gle. Lorsqu'ils sont cultiv s, les fibroblastes peuvent se diviser 30 50 fois, puis ils subissent ce qu'on a appel une crise au cours de laquelle la majorit des cellules cessent de se diviser (g n ralement en raison d'une augmentation de l'expression de la p21, un inhibiteur de la CDK), beaucoup meurent et une petite fraction merge qui a acquis des modifications g n tiques qui permettent leur croissance incontr l e. L'arr t de la croissance des cellules normales en culture a t appel s nescence , et la question de savoir si ce ph nom ne est pertinent pour tout v nement physiologique in vivo est d battue. Parmi les changements cellulaires au cours de la propagation in vitro figure le raccourcissement des t lom res. L'ADN polym rase est incapable de r pliquer les extr mit s des chromosomes, ce qui entra ne la perte d'ADN aux extr mit s sp cialis es des chromosomes (appel s t lom res) chaque cycle de r plication. la naissance, les t lom res humains sont des paires de 15 20 kb de long et sont compos s de r p titions en tandem d'une s quence de six nucl otides (TTAGGG) qui s'associe des prot ines sp cialis es de liaison des t lom res pour former une structure en boucle T qui prot ge les extr mit s des chromosomes d' tre reconnues tort comme endommag es. La perte de r p titions t lom riques chaque cycle de division cellulaire provoque un raccourcissement progressif des t lom res, conduisant un arr t de la croissance (appel s nescence) lorsqu'un ou plusieurs t lom res extr mement courts d clenchent une r ponse au point de contr le des dommages l'ADN r gul e par p53. Les cellules peuvent contourner cet arr t de croissance si pRb et p53 ne sont pas fonctionnels, mais la mort cellulaire s'ensuit g n ralement lorsque les extr mit s non prot g es des chromosomes entra nent des fusions chromosomiques ou d'autres r arrangements catastrophiques de l'ADN. La capacit |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | contourner les limitations de croissance bas es sur les t lom res est consid r e comme une tape critique dans l' volution de la plupart des tumeurs malignes. Cela se produit par la r activation de l'expression de la t lom rase dans les cellules canc reuses. La t lom rase est une enzyme qui ajoute des r p titions de TTAGGG sur les extr mit s 3 des chromosomes. Il contient une sous-unit catalytique avec une activit de transcriptase inverse (hTERT) et un composant ARN qui fournit le mod le pour l'extension des t lom res. La plupart des cellules somatiques normales n'expriment pas suffisamment de t lom rase pour pr venir l'attrition des t lom res chaque division cellulaire. Les exceptions comprennent les cellules souches (telles que celles pr sentes dans les tissus h matopo tiques, l' pith lium intestinal et cutan et les cellules germinales) qui n cessitent une division cellulaire tendue pour maintenir l'hom ostasie tissulaire. Plus de 90 % des cancers humains expriment des niveaux lev s de t lom rase qui emp chent le raccourcissement des t lom res des niveaux critiques et permettent une prolif ration cellulaire ind finie. Des exp riences in vitro indiquent que l'inhibition de l'activit de la t lom rase conduit l'apoptose des cellules tumorales. Des efforts importants sont en cours pour d velopper des m thodes visant inhiber l'activit de la t lom rase dans les cellules canc reuses. Par exemple, le composant prot ique de la t lom rase (hTERT) peut agir comme l'un des antig nes associ s aux tumeurs les plus largement exprim s et tre cibl par les approches vaccinales. Bien que la plupart des fonctions de la t lom rase soient li es la division cellulaire, elle a galement plusieurs autres effets, notamment l'interf rence avec les fonctions diff renci es d'au moins certaines cellules souches, bien que l'impact sur la fonction diff renci e des cellules non souches normales soit moins clair. N anmoins, une industrie en pleine croissance dans la recherche m dicale a d couvert une association entre les t lom res courts et les maladies humaines allant du diab te et des maladies coronariennes la maladie d'Alzheimer. Le tableau est encore compliqu par le fait que de rares d fauts g n tiques de l'enzyme t lom rase semblent causer une fibrose pulmonaire, une an mie aplasique ou une dysk ratose cong nitale (caract ris e par des anomalies de la peau, des ongles et de la muqueuse buccale avec un risque accru de certaines tumeurs malignes), mais pas des d fauts d'absorption des nutriments dans l'intestin, un site qui pourrait tre pr sum tr s sensible la prolif ration cellulaire d fectueuse. Il reste beaucoup apprendre sur la fa on dont le raccourcissement des t lom res et le maintien des t lom res sont li s la maladie humaine en g n ral et au cancer en particulier. Les signaux qui affectent le comportement cellulaire proviennent des cellules adjacentes, du stroma dans lequel les cellules sont situ es, des signaux hormonaux qui proviennent distance et des cellules elles-m mes (signalisation autocrine). Ces signaux exercent g n ralement leur influence sur la cellule r ceptrice par l'activation des voies de transduction du signal qui ont pour r sultat final l'induction de facteurs de transcription activ s qui m dient un changement dans le comportement ou la fonction cellulaire ou l'acquisition de machines effectrices pour accomplir une nouvelle t che. Bien que les voies de transduction des signaux puissent conduire une grande vari t de r sultats, beaucoup de ces voies reposent sur des cascades de signaux qui activent s quentiellement diff rentes prot ines ou glycoprot ines et lipides ou glycolipides, et les tapes d'activation impliquent souvent l'ajout ou l' limination d'un ou plusieurs groupes phosphate sur une cible en aval. D'autres changements chimiques peuvent r sulter des voies de transduction du signal, mais la phosphorylation et la d phosphorylation jouent un r le majeur. Les prot ines qui ajoutent des groupes phosphate aux prot ines sont appel es kinases. Il existe deux grandes classes distinctes de kinases ; une classe agit sur les r sidus de tyrosine, et l'autre agit sur les r sidus de s rine/thr onine. Les tyrosine kinases jouent souvent un r le critique dans les voies de transduction du signal ; elles peuvent tre des tyrosine kinases r ceptrices, ou elles peuvent tre li es d'autres r cepteurs de surface cellulaire par l'interm diaire de prot ines d'ancrage associ es (Fig. 102e-2). Normalement, l'activit de la tyrosine kinase est de courte dur e et invers e par les prot ines tyrosine phosphatases (PTP). Cependant, dans de nombreux cancers humains, les tyrosine kinases ou les composants de leurs voies en aval sont activ s par mutation, amplification g nique ou translocation chromosomique. Parce que ces voies r gulent la prolif ration, la survie, la migration et l'angiogen se, elles ont t identifi es comme des cibles importantes pour les traitements contre le cancer |
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