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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . L'inhibition de l'activit kinase est efficace dans le traitement d'un certain nombre de n oplasmes. Les cancers du poumon avec des mutations dans le r cepteur du facteur de croissance pidermique sont tr s sensibles l'erlotinib et au g fitinib (Tableau 102e-2). Les cancers du poumon avec activation de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) ou ROS1 par translocations r pondent au crizotinib, un inhibiteur de l'ALK et du ROS1. Un inhibiteur de BRAF est tr s efficace dans les m lanomes et les cancers de la thyro de dans lesquels BRAF est mut . Le ciblage d'une prot ine (MEK) en aval de BRAF a galement une activit contre les m lanomes mutants de BRAF. Les inhibiteurs de la Janus kinase sont actifs dans les syndromes my loprolif ratifs dans lesquels l'activation de JAK2 est un v nement pathog ne. L'imatinib (qui cible un certain nombre de tyrosine kinases) est un agent efficace dans les tumeurs qui ont des translocations du g ne c-Abl et du g ne BCR (telles que la leuc mie my lo de chronique), le c-Kit mutant (tumeurs des cellules stromales gastro-intestinales) ou le r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes mutant (PDGFR ; leuc mie my lomonocytaire chronique) ; les inhibiteurs de deuxi me g n ration du BCR-Abl, du dasatinib et du nilotinib sont encore plus efficaces. L'agent de troisi me g n ration bosutinib a une activit chez certains patients qui ont progress sur d'autres inhibiteurs, tandis que l'agent de troisi me g n ration ponatinib a une activit contre la mutation T315I, qui est r sistante aux autres agents. Le soraf nib et le sunitinib, des agents qui inhibent un grand nombre de kinases, ont montr une activit antitumorale dans un certain nombre de tumeurs malignes, y compris le cancer cellules r nales (RCC) (les deux), le carcinome h patocellulaire (soraf nib), le cancer de la thyro de (soraf nib), la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (sunitinib) et les tumeurs neuroendocrines pancr atiques (sunitinib). Les inhibiteurs de la cible mammif re de la rapamycine (mTOR) sont actifs dans le CCR, les tumeurs neuroendocrines pancr atiques et le cancer du sein. La liste des agents actifs et des indications de traitement s'allonge rapidement. Ces nouveaux agents ont inaugur une nouvelle re de th rapie personnalis e. Il devient de plus en plus courant que les tumeurs r s qu es soient valu es pour des changements mol culaires sp cifiques qui pr disent la r ponse et que la prise de d cision clinique soit guid e par ces r sultats. Cependant, aucune de ces th rapies n'a encore t curative par elle-m me pour une tumeur maligne, bien que des p riodes prolong es de contr le de la maladie pendant de nombreuses ann es se produisent fr quemment dans la leuc mie my lo de chronique. Les raisons de l' chec de la gu rison ne sont pas compl tement d finies, bien que la r sistance au traitement se d veloppe finalement chez la plupart des patients. Dans certaines tumeurs, la r sistance aux inhibiteurs de kinase est li e une mutation acquise dans la kinase cible qui inhibe la liaison aux m dicaments. Beaucoup de ces inhibiteurs de kinase agissent comme des inhibiteurs comp titifs de la poche de liaison l'ATP. L'ATP est le donneur de phosphate dans ces phosphorylations FIGuRE 102e-2 Ciblage th rapeutique des voies de transduction du signal dans les cellules canc reuses. Trois voies principales de transduction du signal sont activ es par les r cepteurs tyrosine kinases (RTK). 1. Le protooncog ne ras est activ par le facteur d' change nucl otidique guanine Grb2/mSOS, qui induit une association avec Raf et l'activation des kinases en aval (MEK et ERK1/2). 2. La PI3K activ e phosphoryle le lipide membranaire PIP2 pour g n rer PIP3, qui agit comme un site d'amarrage membranaire pour un certain nombre de prot ines cellulaires, y compris la Protein-Serine-Threonine Kinases PDK1 a de nombreuses cibles cellulaires, y compris Akt et mTOR. Les phosphorylates d'Akt ciblent les prot ines qui favorisent la r sistance l'apoptose et am liorent la progression du cycle cellulaire, tandis que mTOR et sa cible p70S6K r gulent la hausse la synth se des prot ines pour potentialiser la croissance cellulaire. 3. L'activation du PLC- conduit la formation de diacylglyc rol (DAG) et une augmentation du calcium intracellulaire, avec l'activation de multiples isoformes de la PKC et d'autres enzymes r gul es par le syst me calcium/calmoduline. D'autres voies de signalisation importantes impliquent des non-RTK qui sont activ s par les r cepteurs des cytokines ou des int grines. Les kinases Janus (JAK) phosphorylent les facteurs de transcription STAT (transducteur de signal et activateur de la transcription), qui se translocent vers le noyau et activent les g nes cibles. Les r cepteurs de l'int grine m dient les interactions cellulaires avec la matrice extracellulaire (mec), induisant l'activation de la FAK (kinase d'adh sion focale) et de la c-Src, qui activent de multiples voies en aval, y com |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pris la modulation du cytosquelette cellulaire. De nombreuses kinases activ es et facteurs de transcription migrent dans le noyau, o ils r gulent la transcription des g nes, compl tant ainsi le chemin des signaux extracellulaires, tels que les facteurs de croissance, un changement de ph notype cellulaire, tel que l'induction de la diff renciation ou de la prolif ration cellulaire. Les cibles nucl aires de ces processus comprennent les facteurs de transcription (par exemple, Myc, AP-1 et le facteur de r ponse s rique) et la machinerie du cycle cellulaire (CDK et cyclines). Des inhibiteurs de bon nombre de ces voies ont t d velopp s pour le traitement des cancers humains. Des exemples d'inhibiteurs qui sont actuellement valu s dans des essais cliniques sont pr sent s en type violet. r actions La mutation de la kinase BCR-ABL dans la poche de liaison l'ATP (telle que le changement de la thr onine en isoleucine au codon 315 [T315I]) peut emp cher la liaison l'imatinib. D'autres m canismes de r sistance comprennent la modification d'autres voies de transduction du signal pour contourner la voie inhib e. Au fur et mesure que les m canismes de r sistance seront mieux d finis, des strat gies rationnelles pour surmonter la r sistance mergeront. De plus, de nombreux inhibiteurs de kinases sont moins sp cifiques d'une cible oncog ne qu'on ne l'esp rait, et les toxicit s li es l'inhibition hors cible des kinases limitent l'utilisation de l'agent une dose qui inhiberait de mani re optimale la kinase pertinente pour le cancer. Les agents cibl s peuvent galement tre utilis s pour d livrer des compos s hautement toxiques. Un l ment important de la technologie pour d velopper des conjugu s efficaces est la conception du lieur entre les deux, qui doit tre stable. Les conjugu s anticorps-m dicament actuellement approuv s comprennent le brentuximab vedotin, qui lie la toxine microtubulaire monom thyl auristatine E (MMAE) un anticorps ciblant l'antig ne de surface cellulaire CD30, qui est exprim sur un certain nombre de cellules malignes, mais surtout dans la maladie de Hodgkin et le lymphome anaplasique. Le lieur dans ce cas est clivable, ce qui permet la diffusion du m dicament hors de la cellule apr s l'accouchement. Le deuxi me conjugu approuv est l'ado-trastuzumab emtansine, qui lie l'inhibiteur de la formation de microtubules mertansine et l'anticorps monoclonal trastuzumab cibl contre le r cepteur 2 du facteur de croissance pidermique humain (HER2) sur les cellules canc reuses du sein. Dans ce cas, le lieur est non clivable, pi geant ainsi l'agent chimioth rapeutique dans les cellules. Il y a des avantages et des inconv nients th oriques avoir des lieurs clivables ou non clivables, et il est probable que les deux seront utilis s dans les d veloppements futurs de conjugu s anticorps-m dicament. Une autre strat gie pour am liorer les effets antitumoraux des agents cibl s consiste les utiliser dans des combinaisons rationnelles entre eux et dans des combinaisons empiriques avec des agents de chimioth rapie qui tuent les cellules de mani re distincte des agents cibl s. Les combinaisons de trastuzumab (un anticorps monoclonal qui cible le r cepteur HER2 [membre de la famille des r cepteurs du facteur de croissance pidermique (EGFR)]) avec la chimioth rapie ont une activit significative contre les cancers du sein et de l'estomac qui ont des niveaux lev s d'expression de la prot ine HER2. L'activit du trastuzumab Abr viations : Lam, leuc mie my lo de aigu ; CTCL, lymphome cutan cellules T ; EGFR, r cepteur du facteur de croissance pidermique ; FDA, Food and Drug Administration ; Flt-3, tyrosine kinase-3 de type fms ; GIST, tumeur stromale gastro-intestinale ; MTC, cancer de la thyro de m dullaire ; mTOR, cible mammif re de la rapamycine ; PDGFR, r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes ; PLGF, facteur de croissance placentaire ; PML-RAR , r cepteur alpha de l'acide r tino que de la leuc mie promy locytaire ; RCC, cancer des cellules r nales ; t(15 ;17), translocation entre les chromosomes 15 et 17 ; TC, cancer de la thyro de ; TGF- , facteur de croissance transformant alpha ; VEGFR, r cepteur du facteur de croissance endoth lial vasculaire. et la chimioth rapie peuvent tre encore am lior es par des combinaisons avec un autre anticorps monoclonal cibl (pertuzumab), qui emp che la dim risation du r cepteur HER2 avec d'autres membres de SA famille, y compris HER3. Bien que les th rapies cibl es n'aient pas encore permis de gu rir lorsqu'elles sont utilis es seules, leur utilisation en milieu adjuvant et lorsqu'elles sont combin es d'autres traitements efficaces a consid rablement augment la proportion de patients gu ris. Par exemple, l'ajout du rituximab, un anticorps anti-CD20, la chimioth rapie combin e chez les patients atteints de lymphome diffus grandes cellules B am liore les taux de gu rison de 15 20 %. L'ajout du trastuzumab, antico |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rps contre HER2, la chimioth rapie combin e dans le traitement adjuvant du cancer du sein HER2-positif r duit les taux de rechute de 50 %. Un effort majeur est en cours pour d velopper des th rapies cibl es pour les mutations dans la famille des g nes ras, qui sont les mutations les plus courantes chez les oncog nes dans les cancers (en particulier les kras), mais qui se sont r v l es tre des cibles tr s difficiles pour un certain nombre de raisons li es la fa on dont les prot ines RAS sont activ es et inactiv es. Des th rapies cibl es contre les prot ines en aval de la RAS (y compris la prot ine kinase activ e par les mitog nes [MAP] et la ERK) sont actuellement l' tude, la fois individuellement et en combinaison. Un grand nombre d'inhibiteurs des voies de signalisation des phospholipides tels que les voies de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) et de la phospholipase C-gamma, qui sont impliqu s dans un grand nombre de processus cellulaires importants dans le d veloppement et la progression du cancer, sont en cours d' valuation. Le ciblage d'une vari t d'autres voies activ es dans les cellules malignes, telles que la voie MET, la voie hedgehog et diverses voies d'angiogen se, est galement l' tude. L'une des strat gies de d veloppement de nouveaux m dicaments consiste tirer parti de ce que l'on appelle la d pendance aux oncog nes. Cette situation (Fig. 102e-3) est cr e lorsqu'une cellule tumorale d veloppe une mutation activatrice dans un oncog ne qui devient une voie dominante pour la survie et la croissance avec des contributions r duites d'autres voies, m me lorsqu'il peut y avoir des anomalies dans ces voies. Cette d pendance une seule voie cr e une cellule vuln rable aux inhibiteurs de cette voie oncog ne. Par exemple, les cellules porteuses de mutations dans BRAF sont tr s sensibles aux inhibiteurs de MEK qui inhibent la signalisation en aval dans la voie BRAF. Le ciblage des prot ines essentielles la transcription des prot ines vitales pour la survie ou la prolif ration des cellules malignes constitue une autre cible potentielle pour le traitement des cancers. Le facteur de transcription nucl aire- B (NF- B) est un h t rodim re compos de sous-unit s p65 et p50 qui s'associent un inhibiteur, I B, dans le cytoplasme cellulaire. En r ponse la signalisation du facteur de croissance ou des cytokines, une multi-sous-unit kinase appel e IKK (I B kinase) phosphoryle I B et dirige sa d gradation par le syst me ubiquitine/prot asome. Le NF- B, exempt de son inhibiteur, se translocalise dans le noyau et active les g nes cibles, dont beaucoup favorisent la survie des cellules tumorales. De nouveaux m dicaments appel s inhibiteurs du prot asome bloquent la prot olyse de I B, emp chant ainsi l'activation de NF- B. Pour des raisons inexpliqu es, cela est s lectivement toxique pour les cellules tumorales. Les effets antitumoraux des inhibiteurs du prot asome sont plus compliqu s et impliquent l'inhibition de la d gradation de plusieurs prot ines cellulaires. Les inhibiteurs du prot asome (par exemple, le bort zomib [Velcade]) ont une activit chez les patients atteints de my lome multiple, y compris des r missions partielles et compl tes. Des inhibiteurs de IKK sont galement en d veloppement, dans l'espoir de bloquer plus s lectivement la d gradation de I B, bloquant ainsi NF- B dans un complexe inhibiteur et rendant la cellule canc reuse plus sensible aux agents induisant l'apoptose. De nombreux autres facteurs de transcription sont activ s par la phosphorylation, qui peut tre pr venue par des inhibiteurs de la tyrosine kinase ou des inhibiteurs de la s rine/thr onine kinase, dont un certain nombre font actuellement l'objet d'essais cliniques. FIGuRE 102e-3 L talit synth tique. On dit que les g nes ont une relation l tale synth tique lorsque la mutation de l'un ou l'autre g ne seul est tol r e par la cellule, mais la mutation des deux g nes conduit la l talit , comme indiqu l'origine par Bridges et nomm plus tard par Dobzhansky. Ainsi, le g ne mutant a et le g ne b ont une relation l tale synth tique, ce qui implique que la perte d'un g ne rend la cellule d pendante de la fonction de l'autre g ne. Dans les cellules canc reuses, la perte de fonction d'un g ne de r paration de l'ADN comme BRCA1, qui r pare les cassures double brin, rend la cellule d pendante de la r paration de l'excision de la base m di e en partie par PARP. Si le produit g nique PARP est inhib , la cellule tente de r parer la rupture en utilisant la m thode de jonction terminale non homologue sujette aux erreurs, ce qui entra ne la mort des cellules tumorales. Les criblages haut d bit peuvent maintenant tre effectu s l'aide de paires de lign es cellulaires isog niques dans lesquelles une lign e cellulaire pr sente un d faut d fini dans une voie de r paration de l'ADN. Des compos s peuvent tre identifi s qui tuent s lectivement la lign e cellulaire mutante ; les cibles de ces compos s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ont une relation l tale synth tique avec la voie de r paration et sont des cibles potentiellement importantes pour les th rapies futures. Les r cepteurs aux strog nes (RE) et les r cepteurs aux androg nes (RA), membres de la famille des r cepteurs nucl aires des hormones st ro des, sont des cibles d'inhibition par les m dicaments utilis s pour traiter les cancers du sein et de la prostate, respectivement. Le tamoxif ne, un agoniste partiel et un antagoniste de la fonction ER, peut m dier la r gression tumorale dans le cancer du sein m tastatique et peut pr venir la r cidive de la maladie en situation adjuvante. Le tamoxif ne se lie au RE et module son activit transcriptionnelle, inhibant l'activit dans le sein mais favorisant l'activit dans l' pith lium osseux et ut rin. Des modulateurs s lectifs du RE (SERM) ont t d velopp s dans l'espoir d'une modulation plus b n fique de l'activit du RE, c'est- -dire l'activit anti-oestrog nique dans le sein, l'ut rus et l'ovaire, mais oestrog nique pour les tissus osseux, c r braux et cardiovasculaires. Les inhibiteurs de l'aromatase, qui bloquent la conversion des androg nes en strog nes dans les tissus adipeux mammaires et sous-cutan s, ont d montr une efficacit clinique am lior e par rapport au tamoxif ne et sont souvent utilis s comme traitement de premi re intention chez les patients atteints d'une maladie ER-positive. Un certain nombre d'approches ont t d velopp es pour bloquer la stimulation androg nique du cancer de la prostate, y compris la diminution de la production (par exemple, l'orchidectomie, les agonistes ou antagonistes de l'hormone de lib ration de l'hormone lut inisante, les strog nes, le k toconazole et les inhibiteurs d'enzymes telles que le CYP17 impliqu s dans la production d'androg nes) et les antir troviraux (chap. 108). Les concepts de d pendance aux oncog nes et de l talit synth tique ont stimul le d veloppement de nouveaux m dicaments ciblant les voies oncog nes et suppresseurs de tumeurs. Comme discut pr c demment dans ce chapitre et d crit dans la Fig. 102e-3, les cellules canc reuses peuvent devenir d pendantes des voies de signalisation contenant des oncog nes activ s ; cela peut affecter la prolif ration (c.- -d. Kras mut , Braf, Myc surexprim ou tyrosine kinases activ es), la r paration de l'ADN (perte de la fonction du g ne BRCA1 ou BRCA2), la survie (surexpression de Bcl-2 ou NF- B), le m tabolisme cellulaire (comme cela se produit lorsque le Kras mutant augmente l'absorption du glucose et la glycolyse a robie) et peut- tre l'angiogen se (production de VEGF en r ponse HIF-2 dans le CCR). Dans de tels cas, l'inhibition cibl e de la voie peut conduire la destruction sp cifique des cellules canc reuses. Cependant, le ciblage des d fauts dans les g nes suppresseurs de tumeurs a t beaucoup plus difficile, la fois parce que la cible de la mutation est souvent supprim e et parce qu'il est beaucoup plus difficile de restaurer la fonction normale que d'inhiber la fonction anormale d'une prot ine. La l talit synth tique se produit lorsque la perte de fonction dans l'un ou l'autre des deux g nes elle seule a des effets limit s sur la survie cellulaire, mais que la perte de fonction dans les deux g nes entra ne la mort cellulaire. L'identification des g nes qui ont une relation l tale synth tique avec les voies de suppression tumorale qui ont t mut es dans les cellules tumorales peut permettre de cibler les prot ines requises uniquement par ces cellules (Fig. 102e-3). Plusieurs exemples de cela ont t identifi s. Par exemple, les cellules pr sentant des mutations dans les g nes suppresseurs de tumeurs BRCA1 ou BRCA2 (par exemple, un sous-ensemble de cancers du sein et de l'ovaire) sont incapables de r parer les dommages l'ADN par recombinaison homologue. Les PARP sont une famille de prot ines importantes pour la r paration de l'ADN par cassure simple brin (SSB). L'inhibition de PARP entra ne la destruction s lective des cellules canc reuses avec une perte de BRCA1 ou de BRCA2. Des essais pr liminaires ont sugg r une certaine efficacit de l'inhibition de PARP, en particulier en association avec la chimioth rapie ; des essais cliniques sont en cours. Le concept de l talit synth tique fournit un cadre aux tests g n tiques pour identifier d'autres combinaisons l tales synth tiques impliquant des g nes suppresseurs de tumeurs connus et le d veloppement de nouveaux agents th rapeutiques pour cibler les voies d pendantes. La structure de la chromatine r gule l'ordre hi rarchique de la transcription s quentielle des g nes qui r git la diff renciation et l'hom ostasie tissulaire. La perturbation du remodelage de la chromatine (le processus de modification de la structure de la chromatine pour contr ler l'exposition de g nes sp cifiques aux prot ines transcriptionnelles, contr lant ainsi l'expression de ces g nes) conduit une expression g nique aberrante et peut induire la prolif ration de cellules indif |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | f renci es. L' pig n tique est d finie comme des changements qui modifient le sch ma d'expression des g nes qui persistent dans au moins une division cellulaire, mais qui ne sont pas caus s par des changements dans le code de l'ADN. Les changements pig n tiques comprennent des alt rations de la structure de la chromatine m di es par la m thylation des r sidus de cytosine dans les dinucl otides CpG, la modification des histones par ac tylation ou m thylation, ou des changements dans la structure des chromosomes d'ordre sup rieur (Fig. 102e-4). Les r gions r gulatrices transcriptionnelles des g nes actifs 102e-7 contiennent souvent une fr quence lev e de dinucl otides CpG (appel s lots CpG), qui sont normalement non m thyl s. L'expression de ces g nes est contr l e par une association transitoire avec des prot ines r pressives ou activatrices qui r gulent l'activation transcriptionnelle. Cependant, l'hyperm thylation des r gions promotrices est un m canisme commun par lequel les locus suppresseurs de tumeurs sont pig n tiquement r duits au silence dans les cellules canc reuses. Ainsi, un all le peut tre inactiv par mutation ou d l tion (comme cela se produit dans la perte d'h t rozygotie), tandis que l'expression de l'autre all le est r duite au silence pig n tique, g n ralement par m thylation. L'ac tylation de l'extr mit amin e des histones centrales H3 et H4 induit une conformation de chromatine ouverte qui favorise l'initiation de la transcription. Les histone ac tylases sont des composants des complexes coactivateurs recrut s dans les r gions promotrices/activatrices par des facteurs de transcription sp cifiques la s quence pendant l'activation des g nes (Fig. 102e-4). Les histone d sac tylases (HDAC ; au moins 17 sont cod es dans le g nome humain) sont recrut es dans les g nes par des r presseurs transcriptionnels et emp chent l'initiation de la transcription g nique. Les r sidus de cytosine m thyl s dans les r gions promotrices sont associ s des prot ines de liaison la cytosine m thyl es qui recrutent des complexes prot iques ayant une activit HDAC. L' quilibre entre la structure de la chromatine permissive et inhibitrice est donc largement d termin par l'activit des facteurs de transcription dans la modulation du code histone et l' tat de m thylation des l ments r gulateurs g n tiques des g nes. Le sch ma de transcription des g nes est aberrant dans tous les cancers humains, et dans de nombreux cas, les v nements pig n tiques sont responsables. Contrairement aux v nements g n tiques qui modifient la structure primaire de l'ADN (par exemple, les d l tions), les changements pig n tiques sont potentiellement r versibles et semblent se pr ter une intervention th rapeutique. Dans certains cancers humains, y compris le cancer du pancr as et le my lome multiple, le promoteur p16Ink4a est inactiv par m thylation, permettant ainsi l'activit non contr l e de CDK4/cycline D et rendant pRb non fonctionnel. Dans les formes sporadiques de cancer du rein, du sein et du c lon, les g nes von Hippel Lindau (VHL), cancer du sein 1 (BRCA1) et s rine/thr onine kinase 11 (STK11), respectivement, sont r duits au silence de mani re pig n tique. D'autres g nes cibl s comprennent l'inhibiteur de la CDK p15Ink4b, la glutathion-S-transf rase (qui d toxifie les esp ces r actives de l'oxyg ne) et la mol cule E-cadh rine (importante pour la formation de jonctions entre les cellules pith liales). Le silen age pig n tique peut se produire dans les l sions pr canc reuses et peut affecter les g nes impliqu s dans la r paration de l'ADN, pr disposant ainsi d'autres dommages g n tiques. Les exemples incluent MLH1 (homologue mut L) dans le cancer du c lon h r ditaire sans polypose (HNPCC, galement appel syndrome de Lynch), qui est essentiel pour la r paration des bases non appari es qui se produisent pendant la synth se de l'ADN, et l'O6-m thylguanine-ADN m thyltransf rase, qui limine les adduits de guanine alkyl s de l'ADN et est souvent r duite au silence dans les tumeurs du c lon, des poumons et lympho des. Les leuc mies humaines ont souvent des translocations chromosomiques qui codent pour de nouvelles prot ines de fusion avec des activit s enzymatiques qui modifient la structure de la chromatine. La prot ine de fusion leuc mie promy locytaire-r cepteur de l'acide r tino que (PML-RAR), g n r e par la t(15 ;17) observ e dans la plupart des cas de leuc mie promy locytaire aigu (LPA), se lie des promoteurs contenant des l ments de r ponse l'acide r tino que et recrute l'HDAC ces promoteurs, inhibant efficacement l'expression g nique. Cela arr te la diff renciation au stade promy locytaire et favorise la prolif ration et la survie des cellules tumorales. Le traitement avec des doses pharmacologiques d'acide r tino que tout-trans (ATRA), le ligand de RAR , entra ne la lib ration de l'activit HDAC et le recrutement de coactivateurs, qui surmontent le blocage de la diff renciation. C |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ette diff renciation induite des cellules APL a am lior le traitement de ces patients, mais a galement conduit une nouvelle toxicit du traitement lorsque des cellules tumorales nouvellement diff renci es s'infiltrent dans les poumons. Cependant, l'ATRA repr sente un paradigme de traitement pour l'inversion des changements pig n tiques dans le cancer. Pour les autres prot ines de fusion associ es la leuc mie, telles que la leuc mie my lo de aigu (LMA) -8 Twentyone (ETO) et les prot ines de fusion MLL observ es dans la LMA et la leuc mie lympho de aigu , aucun ligand n'est connu. Par cons quent, des efforts sont en cours pour d terminer la base structurelle des interactions entre les prot ines de fusion de translocation et les prot ines de remodelage de la chromatine et pour utiliser cette des informations pour concevoir rationnellement de petites mol cules qui perturberont des associations prot ine-prot ine sp cifiques, bien que cela se soit av r techniquement difficile. Les m dicaments qui bloquent l'activit enzymatique de l'HDAC sont Les nucl osomes permettent la liaison de l'expression de plusieurs g nes de nucl osomes. FIGuRE 102e-4 R gulation pig n tique de l'expression g nique dans les cellules canc reuses. Les g nes suppresseurs de tumeurs sont souvent r duits au silence pig n tique dans les cellules canc reuses. Dans la partie sup rieure, un lot CpG dans les r gions promotrices et amplificatrices du g ne a t m thyl , ce qui a entra n le recrutement de prot ines de liaison la m thyl-cytosine (MeCP) et de complexes ayant une activit histone d sac tylase (HDAC). La chromatine est dans une conformation condens e et non permissive qui inhibe la transcription. Des essais cliniques sont en cours en utilisant l'association d'agents d m thylants tels que la 5-aza-2 d soxycytidine et des inhibiteurs de l'HDAC, qui conf rent ensemble une structure de chromatine ouverte et permissive (partie inf rieure). Les facteurs de transcription se lient des s quences d'ADN sp cifiques dans les r gions promotrices et, par le biais d'interactions prot ine-prot ine, recrutent des complexes coactivateurs contenant une activit histone ac tyl transf rase (HAT). Cela am liore l'initiation de la transcription par l'ARN polym rase II et les facteurs de transcription g n raux associ s. L'expression du g ne suppresseur de tumeur commence, avec des changements ph notypiques qui peuvent inclure un arr t de croissance, une diff renciation ou une apoptose. qui est test . Les inhibiteurs de l'HDAC ont d montr une activit antitumorale dans des tudes cliniques contre le lymphome cutan cellules T (par exemple, le vorinostat) et certaines tumeurs solides. Les inhibiteurs de l'HDAC peuvent cibler les cellules canc reuses via un certain nombre de m canismes, y compris la r gulation positive des r cepteurs de la mort (DR4/5, FAS et leurs ligands) et p21Cip1/Waf1, ainsi que l'inhibition des points de contr le du cycle cellulaire. Des efforts sont galement en cours pour inverser l'hyperm thylation des les CpG qui caract rise de nombreuses tumeurs malignes. Les m dicaments qui induisent la d m thylation de l'ADN, tels que la 5-aza-2 - d soxycytidine, peuvent conduire la r -expression de g nes r duits au silence dans les cellules canc reuses avec restauration de la fonction, et la 5-aza-2 - d soxycytidine est approuv e pour une utilisation dans le syndrome my lodysplasique (SMD). Cependant, la 5-aza-2 -d soxycytidine a une solubilit aqueuse limit e et est my losuppressive. D'autres inhibiteurs des ADN m thyltransf rases sont en cours de d veloppement. Dans les essais cliniques en cours, des inhibiteurs de la m thylation de l'ADN sont associ s des inhibiteurs de l'HDAC. L'espoir est qu'en inversant les changements pig n tiques coexistants, les mod les d r gul s de transcription des g nes dans les cellules canc reuses seront au moins partiellement invers s. La r gulation pig n tique des g nes peut galement se produire via des microARN ou de longs ARN non codants (lncARN). Les microARN sont des mol cules d'ARN courtes (longueur moyenne de 22 nucl otides) qui r duisent au silence l'expression des g nes apr s la transcription en se liant et en inhibant la traduction ou en favorisant la d gradation des transcrits d'ARNm. On estime que plus de 1000 microARN sont cod s dans le g nome humain. Chaque tissu a un r pertoire distinctif d'expression de microARN, et ce mod le est modifi de mani re sp cifique dans les cancers. Cependant, des corr lations sp cifiques entre l'expression des microARN et la biologie tumorale et le comportement clinique mergent tout juste. Les th rapies ciblant les microARN ne sont pas actuellement port e de main, mais repr sentent un nouveau domaine de d veloppement du traitement. Les lncARN sont plus longs que 200 nucl otides et constituent le plus grand groupe d'ARN non codants. Il a t d montr que certains d'entre eux jouent un r le important dans la r gulation des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | g nes. Le potentiel de modification de ces ARN des fins th rapeutiques est un domaine de recherche actif, bien que beaucoup plus reste apprendre avant que cela ne soit possible. L'hom ostasie tissulaire n cessite un quilibre entre la mort de cellules g es diff renci es en phase terminale ou de cellules gravement endommag es et leur renouvellement par prolif ration de prog niteurs engag s. Les dommages g n tiques aux g nes r gulateurs de croissance des cellules souches pourraient entra ner des r sultats catastrophiques pour l'h te dans son ensemble. Ainsi, les v nements g n tiques provoquant l'activation d'oncog nes ou la perte de suppresseurs de tumeurs, qui seraient pr dits conduire une prolif ration cellulaire non r gul e moins d' tre corrig s, activent g n ralement les voies de transduction du signal qui bloquent la prolif ration cellulaire aberrante. Ces voies peuvent conduire une forme de mort cellulaire programm e (apoptose) ou un arr t de croissance irr versible (s nescence). Tout comme une panoplie de signaux intra et extracellulaires empi tent sur la machinerie du cycle cellulaire de base pour r guler la division cellulaire, ces signaux sont galement transmis une machinerie enzymatique de base qui r gule la mort et la survie des cellules. L'apoptose est induite par deux voies principales (Fig. 102e-5). La voie extrins que de l'apoptose est activ e par la r ticulation des membres de la superfamille des r cepteurs du facteur de n crose tumorale (TNF), tels que CD95 (Fas) et les r cepteurs de mort DR4 et DR5, par leurs ligands, le ligand Fas ou TRAIL (ligand induisant l'apoptose li e au TNF), respectivement. Cela induit l'association des motifs FADD (Fas-associated death domain) et procaspase-8 au domaine de mort des r cepteurs. La caspase-8 est activ e, puis clive et active les caspases effectrices 3 et 7, qui ciblent ensuite les constituants cellulaires (y compris la DNAse activ e par la caspase, les prot ines cytosquelettiques et un certain nombre de prot ines r gulatrices), induisant l'apparence morphologique caract ristique de l'apoptose, que les pathologistes appellent caryorrhexis . La voie intrins que de l'apoptose est initi e par la lib ration du cytochrome c et du SMAC (deuxi me APAF-1 dATP Pro-caspase 9 Cyt c Bak BcI2 Bax SMAC IAP BH3-only proteins Matrix Inter-membrane space p65 p50 Proteasome NF- B genes activated Cytoskeletal disruption Substrate cleavage Effector caspases BAD Caspase 9 FKHR IKK DNA degradation chromatin condensation Lamin cleavage I B Nucleus Outer membrane Mitochondrion receptor Death-inducing signals DNA damage Oncogene-induced proliferation Loss of attachment to ECM Chemotherapy, radiation therapy 5 8 2 743 FIGuRE 102e-5 Strat gies th rapeutiques pour surmonter les voies de survie aberrantes dans les cellules canc reuses. 1. La voie extrins que de l'apoptose peut tre induite s lectivement dans les cellules canc reuses par TRAIL (le ligand des r cepteurs de mort 4 et 5) ou par des anticorps monoclonaux agonistes. 2. L'inhibition des membres de la famille antiapoptotique Bcl-2 avec des oligonucl otides antisens ou des inhibiteurs de la poche de liaison la BH3 favorisera la formation de pores induits par Bakor Bax dans la membrane externe mitochondriale. 3. Le silen age pig n tique de l'APAF-1, de la caspase-8 et d'autres prot ines peut tre surmont l'aide d'agents d m thylants et d'inhibiteurs des histone d sac tylases. 4. L'inhibiteur des prot ines d'apoptose (IAP) bloque l'activation des caspases ; les inhibiteurs petites mol cules de la fonction IAP (imitant l'action du SMAC) devraient abaisser le seuil d'apoptose. 5. Les voies de transduction du signal provenant de l'activation des r cepteurs de la tyrosine kinase (RTK) ou des r cepteurs des cytokines favorisent la survie des cellules canc reuses par un certain nombre de m canismes. L'inhibition de la fonction des r cepteurs avec des anticorps monoclonaux, tels que le trastuzumab ou le c tuximab, ou l'inhibition de l'activit kinase avec des inhibiteurs de petites mol cules peut bloquer la voie. 6. La kinase Akt phosphoryle de nombreux r gulateurs de l'apoptose pour favoriser la survie cellulaire ; les inhibiteurs d'Akt peuvent rendre les cellules tumorales plus sensibles aux signaux induisant l'apoptose ; cependant, la possibilit de toxicit pour les cellules normales peut limiter la valeur th rapeutique de ces agents. 7 et 8. L'activation du facteur de transcription NF- B (compos des sous-unit s p65 et p50) se produit lorsque son inhibiteur, I B, est phosphoryl par la kinase I B (IKK), avec une d gradation ult rieure de I B par le prot asome. L'inhibition de l'activit IKK devrait bloquer s lectivement l'activation des g nes cibles NF- B, dont beaucoup favorisent la survie cellulaire. Les inhibiteurs de la fonction du prot asome sont approuv s par la Food and Drug Administration et peuvent agir en partie en emp chant la destruction d'I B, bloquant ainsi la l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ocalisation nucl aire de NF- B. Il est peu probable que le NF- B soit la seule cible des inhibiteurs du prot asome. activateur mitochondrial des caspases) de l'espace intermembranaire mitochondrial en r ponse une vari t de stimuli nocifs, y compris les dommages l'ADN, la perte d'adh rence la matrice extracellulaire (mec), la prolif ration induite par les oncog nes et la privation de facteurs de croissance. Lors de sa lib ration dans le cytoplasme, le cytochrome c s'associe la dATP, la procaspase-9 et la prot ine adaptatrice APAF-1, conduisant l'activation s quentielle de la caspase-9 et des caspases effectrices. Le SMAC se lie et bloque la fonction d'inhibiteur des prot ines de l'apoptose (IAP), r gulateurs n gatifs de l'activation des caspases. La lib ration de prot ines induisant l'apoptose partir des mitochondries est r gul e par des membres pro et antiapoptotiques de la famille Bcl-2. Les membres anti-apoptotiques (par exemple, Bcl-2, Bcl-XL et Mcl-1) s'associent la membrane externe mitochondriale via leurs terminaisons carboxyliques, exposant au cytoplasme une poche de liaison hydrophobe compos e des domaines d'homologie Bcl-2 (BH) 1, 2 et 3 qui est cruciale pour leur activit . Les perturbations des processus physiologiques normaux dans des compartiments cellulaires sp cifiques conduisent l'activation des membres de la famille proapoptotique uniquement BH3 (tels que Bad, Bim, Bid, Puma, Noxa et autres) qui peuvent modifier la conformation des prot ines de la membrane externe Bax et Bak, qui s'oligom risent ensuite pour former des pores dans la membrane externe mitochondriale, ce qui entra ne la lib ration du cytochrome c. Si les prot ines compos es uniquement de domaines BH3 sont s questr es par Bcl-2, Bcl-XL ou Mcl-1, les pores ne se forment pas et les prot ines induisant l'apoptose ne sont pas lib r es des mitochondries. Le rapport entre les niveaux de membres antiapoptotiques de la famille Bcl-2 et les niveaux de prot ines proapoptotiques BH3 uniquement au niveau de la membrane mitochondriale d termine l' tat d'activation de la voie intrins que. La mitochondrie doit donc tre reconnue non seulement comme un organite ayant des r les vitaux dans le m tabolisme interm diaire et la phosphorylation oxydative, mais aussi comme une structure centrale de r gulation du processus apoptotique. L' volution des cellules tumorales vers un ph notype plus malin n cessite l'acquisition de modifications g n tiques qui subvertissent les voies d'apoptose et favorisent la survie des cellules canc reuses et la r sistance aux th rapies anticanc reuses. Cependant, les cellules canc reuses peuvent tre plus vuln rables que les cellules normales aux interventions th rapeutiques qui ciblent les voies d'apoptose dont d pendent les cellules canc reuses. Par exemple, la surexpression de Bcl-2 la suite de la translocation t(14 ;18) contribue au lymphome folliculaire. Une r gulation la hausse de l'expression de Bcl-2 est galement observ e dans les cancers de la prostate, du sein et du poumon et le m lanome. Le ciblage des membres de la famille Bcl-2 antiapoptotiques a t r alis par l'identification de plusieurs compos s de faible poids mol culaire qui se lient aux poches hydrophobes de Bcl-2 ou de Bcl-XL et bloquent leur capacit s'associer aux prot ines BH3 induisant la mort. Ces compos s inhibent les activit s antiapoptotiques de Bcl-2 et Bcl-XL des concentrations nanomolaires en laboratoire et entrent dans des essais cliniques. Des tudes pr cliniques ciblant les r cepteurs de mort DR4 et DR5 ont d montr que des anticorps monoclonaux humains solubles recombinants TRAIL ou humanis s ayant une activit agoniste contre DR4 ou DR5 peuvent induire l'apoptose des cellules tumorales tout en pargnant les cellules normales. Les m canismes de cette s lectivit peuvent inclure l'expression de r cepteurs leurres ou des niveaux lev s d'inhibiteurs intracellulaires (tels que le FLIP, qui entre en comp tition avec la caspase-8 pour le FADD) par les cellules normales mais pas les cellules tumorales. Une synergie a t d montr e entre l'apoptose induite par TRAIL et les agents chimioth rapeutiques. Par exemple, certains cancers du c lon codent pour la prot ine Bax mut e la suite de d fauts de r paration des m sappariements (ROR) et sont r sistants TRAIL. Cependant, la r gulation positive de Bak par chimioth rapie restaure la capacit de TRAIL activer la voie mitochondriale de l'apoptose. Cependant, les tudes cliniques n'ont pas encore montr d'activit significative des approches ciblant le SENTIER. De nombreuses voies de transduction du signal perturb es dans le cancer favorisent la survie des cellules tumorales (Fig. 102e-5). Ceux-ci comprennent l'activation de la voie PI3K/Akt, l'augmentation des niveaux du facteur de transcription NF- B et le silen age pig n tique de g nes tels que APAF-1 et caspase-8. Chacune de ces voies est une cible pour les agents th rapeutiques qui, en plus |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d'affecter la prolif ration des cellules canc reuses ou l'expression des g nes, peuvent rendre les cellules canc reuses plus sensibles l'apoptose, favorisant ainsi la synergie lorsqu'ils sont combin s avec d'autres agents chimioth rapeutiques. Certaines cellules tumorales r sistent l'apoptose induite par l'expression d'un ou de plusieurs membres de la famille ABC des pompes efflux d pendantes de l'ATP qui m dient le ph notype de multir sistance aux m dicaments (MDR). Le prototype, la glycoprot ine P (PGP), couvre la membrane plasmique 12 fois et poss de deux sites de liaison l'ATP. Les m dicaments hydrophobes (par exemple, les anthracyclines et les vinca-alcalo des) sont reconnus par la PGP lorsqu'ils p n trent dans la cellule et sont pomp s. De nombreuses tudes cliniques n'ont pas r ussi d montrer que la pharmacor sistance peut tre surmont e l'aide d'inhibiteurs de la PGP. Cependant, les transporteurs ABC ont des sp cificit s de substrat diff rentes, et l'inhibition d'un seul membre de la famille peut ne pas tre suffisante pour surmonter le ph notype MDR. Les efforts visant inverser la r sistance aux m dicaments m di e par la PGP se poursuivent. Les cellules, y compris les cellules canc reuses, peuvent galement subir d'autres m canismes de mort cellulaire, notamment l'autophagie (d gradation des prot ines et des organites par les prot ases lysosomales) et la n crose (digestion des composants cellulaires et rupture de la membrane cellulaire). La n crose se produit g n ralement en r ponse des forces externes entra nant la lib ration de composants cellulaires, ce qui entra ne une inflammation et des dommages aux tissus environnants. Bien que la n crose ait t consid r e comme non programm e, les preuves sugg rent maintenant qu'au moins certains aspects peuvent tre programm s. Le r le exact de la n crose dans la mort des cellules canc reuses dans divers contextes est encore en cours de d termination. En plus de son r le dans la mort cellulaire, l'autophagie peut servir de m canisme hom ostatique pour favoriser la survie de la cellule en recyclant les composants cellulaires pour fournir l' nergie n cessaire. Les m canismes qui contr lent l' quilibre entre l'am lioration de la survie et la mort cellulaire ne sont toujours pas enti rement compris. L'autophagie semble jouer des r les contradictoires dans le d veloppement et la survie du cancer. Au d but du processus canc rig ne, il peut agir comme suppresseur de tumeur en emp chant la cellule d'accumuler des prot ines et des organites anormaux. Cependant, dans les tumeurs tablies, il peut servir de m canisme de survie pour les cellules canc reuses lorsqu'elles sont stress es par des dommages tels que ceux caus s par la chimioth rapie. L'inhibition de ce processus peut am liorer la sensibilit des cellules canc reuses la chimioth rapie. Une meilleure compr hension des facteurs qui contr lent les aspects favorisant la survie par rapport aux aspects induisant la mort de l'autophagie est n cessaire afin de savoir comment la manipuler au mieux pour un b n fice th rapeutique. Le processus m tastatique repr sente la grande majorit des d c s dus des tumeurs solides et, par cons quent, il est essentiel de comprendre ce processus. La biologie des m tastases est complexe et n cessite plusieurs tapes. Les trois principales caract ristiques de l'invasion tissulaire sont l'adh sion cellulaire la membrane basale, la prot olyse locale de la membrane et le mouvement de la cellule travers la rente dans la membrane et la mec. Les cellules qui perdent le contact avec la mec subissent normalement une mort cellulaire programm e (anoikis), et ce processus doit tre supprim dans les cellules qui m tastasent. Un autre processus important pour la m tastase des cellules canc reuses pith liales est la transition pith lio-m senchymateuse (TEM). Il s'agit d'un processus par lequel les cellules perdent leurs propri t s pith liales et acqui rent des propri t s m senchymateuses. Cela se produit normalement au cours du processus de d veloppement des embryons, permettant aux cellules de migrer vers leurs destinations appropri es dans l'embryon. Il se produit galement dans la cicatrisation des plaies, la r g n ration des tissus et les r actions fibrotiques, mais dans tous ces processus, les cellules cessent de prolif rer lorsque le processus est termin . Les cellules malignes qui m tastasent subissent une EMT comme une tape importante de ce processus, mais conservent la capacit de prolif ration non r gul e. Les cellules malignes qui ont acc s la circulation doivent ensuite r p ter ces tapes sur un site loign , trouver une niche hospitali re dans un tissu tranger, viter la d tection par les d fenses de l'h te et induire la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. L' tape limitant le taux de m tastases est la capacit des cellules tumorales survivre et se d velopper dans le nouveau microenvironnement du site m tastatique, et de multiples |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | interactions h te-tumorale d terminent le r sultat final (Fig. 102e-6). Peu de m dicaments ont t d velopp s pour tenter de cibler directement le processus de m tastase, en partie parce que les d tails des tapes critiques du processus qui seraient potentiellement de bonnes cibles pour les m dicaments sont encore en cours d'identification. Cependant, un certain nombre de cibles potentielles sont connues. HER2 peut am liorer le potentiel m tastatique des cellules canc reuses du sein, et comme discut ci-dessus, l'anticorps monoclonal trastuzumab, qui cible HER2, am liore la survie en milieu adjuvant pour les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif. D'autres cibles potentielles qui augmentent le potentiel m tastatique des cellules dans les tudes pr cliniques comprennent HIF-1 et -2, les facteurs de transcription induits par l'hypoxie dans les tumeurs ; les facteurs de croissance (par exemple, cMET et VEGFR) ; les oncog nes (par exemple, SRC) ; les mol cules d'adh sion (par exemple, la kinase d'adh sion focale [FAK]) ; les prot ines ECM (par exemple, les m talloprot inases matricielles-1 et -2) ; et les mol cules inflammatoires (par exemple, COX-2). Le ph notype m tastatique est probablement limit une petite fraction de cellules tumorales (Fig. 102e-6). Un certain nombre de changements g n tiques et pig n tiques sont n cessaires pour que les cellules tumorales puissent m tastaser, y compris l'activation des g nes favorisant les m tastases et l'inhibition des g nes qui suppriment la capacit m tastatique. Les cellules capacit m tastatique expriment fr quemment des r cepteurs de chimiokines qui sont probablement importants dans le processus m tastatique. Un certain nombre de g nes candidats suppresseurs de m tastases ont t identifi s, y compris des g nes codant pour des prot ines qui am liorent l'apoptose, suppriment la division cellulaire, sont impliqu s dans les interactions des cellules entre elles ou avec la mec, ou suppriment la migration cellulaire. La perte de fonction de ces g nes augmente les m tastases. Le profilage de l'expression g nique est utilis pour tudier le processus m tastatique et d'autres propri t s des cellules tumorales qui peuvent pr dire les susceptibilit s. Un exemple de la capacit des cellules malignes survivre et se d velopper dans un nouveau microenvironnement est la m tastase osseuse. Les m tastases osseuses sont extr mement douloureuses, provoquent des fractures des os porteurs de poids, peuvent entra ner une hypercalc mie et sont une cause majeure de morbidit chez les patients atteints de cancer. Les ost oclastes et leurs pr curseurs d riv s des monocytes expriment le RANG de r cepteur de surface (activateur du r cepteur de NF- B), qui est n cessaire la diff renciation terminale et l'activation des ost oclastes. Les ost oblastes et autres cellules stromales expriment le ligand RANK (RANKL), la fois comme cytokine membranaire et soluble. L'ost oprot g rine (OPG), un r cepteur soluble du RANKL produit par les cellules stromales, agit comme un r cepteur leurre pour inhiber l'activation du RANG. L' quilibre relatif de RANKL Les voies de signalisation de l'oncog ne FIGuRE 102e-6 sont activ es pendant la progression tumorale et favorisent le potentiel m tastatique. Cette figure montre une cellule canc reuse qui a subi une transition pith liale m senchymateuse (TEM) sous l'influence de plusieurs signaux environnementaux. Les composants critiques comprennent le facteur de croissance transformant activ (TGF- ) et les voies du facteur de croissance des h patocytes (HGF)/c-Met, ainsi que les changements dans l'expression des mol cules d'adh sion qui m dient les interactions cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire. Des changements importants dans l'expression des g nes sont m di s par la famille des r presseurs transcriptionnels Snail et Twist (dont l'expression est induite par les voies oncog niques), conduisant une expression r duite de l'E-cadh rine, un composant cl des jonctions adh rentes entre les cellules pith liales. Ceci, en conjonction avec la r gulation la hausse de la N-cadh rine, un changement dans le mod le d'expression des int grines (qui m dient les associations cellule-matrice extracellulaire qui sont importantes pour la motilit cellulaire), et un changement dans l'expression du filament interm diaire de la cytok ratine la vimentine, entra ne le changement ph notypique des cellules pith liales hautement organis es adh rentes aux cellules mobiles et invasives avec une morphologie fibroblastique ou m senchymateuse. On pense que l'EMT est une tape importante menant des m tastases dans certains cancers humains. Les cellules stromales h tes, y compris les fibroblastes et les macrophages associ s aux tumeurs, jouent un r le important dans la modulation du comportement des cellules tumorales par la s cr tion de facteurs de croissance et de cytokines proangiog niques, ainsi que de m talloprot inases matrici |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | elles qui d gradent la membrane basale. Les VEGF-A, -C et -D sont produits par les cellules tumorales et les cellules stromales en r ponse l'hypox mie ou des signaux oncog nes et induisent la production de nouveaux vaisseaux sanguins et canaux lymphatiques travers lesquels les cellules tumorales se m tastasent en ganglions lymphatiques ou en tissus. et l'OPG d termine l' tat d'activation du RANG sur les ost oclastes. De nombreuses tumeurs augmentent l'activit des ost oclastes par la s cr tion de substances telles que l'hormone parathyro dienne (PTH), le peptide apparent la PTH, l'interleukine (IL)-1 ou Mip1 qui perturbent l' quilibre hom ostatique du remodelage osseux en augmentant la signalisation de RANG. Un exemple est le my lome multiple, o les interactions cellules tumorales-cellules stromales activent les ost oclastes et inhibent les ost oblastes, conduisant au d veloppement de multiples l sions osseuses lytiques. L'inhibition de RANKL par un anticorps (d nosumab) peut emp cher une destruction osseuse suppl mentaire. Les bisphosphonates sont galement des inhibiteurs efficaces de la fonction ost oclastique qui sont utilis s dans le traitement des patients canc reux atteints de m tastases osseuses. Seule une petite proportion des cellules d'une tumeur sont capables d'initier des colonies in vitro ou de former des tumeurs haute efficacit lorsqu'elles sont inject es des souris NOD/SCID immunod prim es. Les leuc mies my lo des aigu s et chroniques (LMA et LMC) ont une petite population de cellules (<1 %) qui ont des propri t s de cellules souches, telles que l'auto-renouvellement illimit et la capacit de provoquer une leuc mie lorsqu'elles sont transplant es en s rie chez la souris. Ces cellules ont un ph notype indiff renci (Thy1 CD34+CD38 et n'expriment pas d'autres marqueurs de diff renciation) et ressemblent des cellules souches normales bien des gards, mais ne sont plus sous contr le hom ostatique (Fig. 102e-7). Les tumeurs solides peuvent galement contenir une population de cellules souches. Les cellules souches canc reuses, comme leurs homologues normales, ont une capacit de prolif ration illimit e et traversent paradoxalement le cycle cellulaire un rythme tr s lent ; la croissance du cancer se produit en grande partie en raison de l'expansion du pool de cellules souches, de la prolif ration non r gul e d'une population amplificatrice et de l' chec des voies d'apoptose (Fig. 102e-7). La progression lente du cycle cellulaire et les niveaux lev s d'expression des membres de la famille antiapoptotique Bcl-2 et des pompes efflux de m dicaments de la famille MDR rendent les cellules souches canc reuses moins vuln rables la chimioth rapie ou la radioth rapie anticanc reuse. Implicite dans l'hypoth se des cellules souches canc reuses est l'id e que l' chec gu rir la plupart des cancers humains est d au fait que les agents th rapeutiques actuels ne tuent pas les cellules souches. Si les cellules souches canc reuses peuvent tre identifi es et isol es, les voies de signalisation aberrantes qui distinguent ces cellules des cellules souches de tissus normaux peuvent tre identifi es et cibl es. La preuve que les cellules ayant des propri t s de cellules souches peuvent provenir d'autres cellules pith liales dans le cancer par des processus tels que la transition m senchymateuse pith liale implique galement qu'il est essentiel de traiter toutes les cellules canc reuses, et pas seulement celles ayant des propri t s actuelles de cellules souches, afin d' liminer la population de cellules canc reuses auto-renouvelables. La nature exacte des cellules souches canc reuses reste un domaine d'investigation. L'une des questions sans r ponse est l'origine exacte des cellules souches canc reuses pour les diff rents cancers. Activation r gul e du programme de diff renciation Perte de la capacit d'auto-renouvellement Diff renciation multi-lin aire Diff renciation partielle Arr t de croissance Pas d'arr t de croissance Maintien du tissu Perte de l'architecture tissulaire FIGuRE 102e-7 Les cellules souches canc reuses jouent un r le essentiel dans l'initiation, la progression et la r sistance au traitement des n oplasmes malins. Dans les tissus normaux ( gauche), l'hom ostasie est maintenue par la division asym trique des cellules souches, conduisant une cellule descendante qui se diff renciera et une cellule qui maintiendra le pool de cellules souches. Cela se produit dans des niches tr s sp cifiques propres chaque tissu, comme en apposition rapproch e aux ost oblastes dans la moelle osseuse, ou la base des cryptes dans le c lon. Ici, les signaux paracriniens des cellules stromales, tels que les ligands soniques hedgehog ou Notch, ainsi que la r gulation positive de la -cat nine et de la t lom rase, aident maintenir les caract ristiques des cellules souches d'auto-renouvellement illimit tout en emp chant la diff renciation ou la mort cellulai |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re. Cela se produit en partie par r gulation positive du r presseur transcriptionnel Bmi-1 et inhibition des voies p16Ink4a/Arf et p53. Les cellules filles quittent la niche des cellules souches et entrent dans une phase de prolif ration (appel e amplification du transit) pour un nombre sp cifi de divisions cellulaires, au cours de laquelle un programme de d veloppement est activ , donnant ventuellement naissance des cellules enti rement diff renci es qui ont perdu leur potentiel de prolif ration. Le renouvellement cellulaire quivaut la mort cellulaire, et l'hom ostasie est maintenue. Dans ce syst me hi rarchique, seules les cellules souches ont une longue dur e de vie. L'hypoth se est que les cancers abritent des cellules souches qui constituent une petite fraction (c'est- -dire 0,001 1%) de toutes les cellules canc reuses. Ces cellules partagent plusieurs caract ristiques avec les cellules souches normales, y compris un ph notype indiff renci , un potentiel d'auto-renouvellement illimit et une capacit un certain degr de diff renciation ; cependant, en raison de mutations initiatrices (les mutations sont indiqu es par des clairs), elles ne sont plus r gul es par des signaux environnementaux. Le pool de cellules souches canc reuses est largi et la prog niture prolif ration rapide, par le biais de mutations suppl mentaires, peut atteindre les propri t s des cellules souches, bien que la plupart de cette population soit consid r e comme ayant une capacit de prolif ration limit e. Les programmes de diff renciation sont dysfonctionnels en raison de la reprogrammation du sch ma de transcription des g nes par des voies de signalisation oncog nes. Au sein de la population amplifiant le transit du cancer, instabilit g nomique g n re une aneuplo die et une h t rog n it clonale lorsque les cellules atteignent un ph notype totalement malin avec un potentiel m tastatique. L'hypoth se des cellules souches canc reuses a conduit l'id e que les th rapies anticanc reuses actuelles peuvent tre efficaces pour tuer la majeure partie des cellules tumorales mais ne tuent pas les cellules souches tumorales, conduisant une repousse des tumeurs qui se manifeste par une r cidive tumorale ou une progression de la maladie. Des recherches sont en cours pour identifier les caract ristiques mol culaires uniques des cellules souches canc reuses qui peuvent conduire leur ciblage direct par de nouveaux agents th rapeutiques. Les cellules canc reuses, et en particulier les cellules souches, ont la capacit de pr senter une plasticit importante, ce qui leur permet de modifier de multiples aspects de la biologie cellulaire en r ponse des facteurs externes (par exemple, la chimioth rapie, l'inflammation, la r ponse immunitaire). Ainsi, un probl me majeur dans le traitement du cancer est que les tumeurs malignes ont un large ventail de m canismes pour la r sistance initiale et adaptative aux traitements. Il s'agit notamment d'inhiber l'administration de m dicaments aux cellules canc reuses, de bloquer l'absorption et la r tention des m dicaments, d'augmenter le m tabolisme des m dicaments, de modifier les niveaux de prot ines cibles, d'acqu rir des mutations dans les prot ines cibles, de modifier le m tabolisme et les voies de signalisation cellulaire, d'utiliser d'autres voies de signalisation, d'ajuster le processus de r plication cellulaire, y compris les m canismes par lesquels la cellule traite les dommages l'ADN, d'inhiber l'apoptose et d' chapper au syst me immunitaire. Ainsi, la plupart des cancers m tastatiques ( l'exception de ceux gu rissables par chimioth rapie tels que les tumeurs germinales) finissent par devenir r sistants la th rapie utilis e. Surmonter la r sistance est un domaine de recherche majeur. L'une des caract ristiques distinctives des cellules canc reuses est qu'elles ont un m tabolisme alt r par rapport aux cellules normales pour soutenir la survie et leurs taux lev s de prolif ration. Ces cellules doivent concentrer une fraction importante de leurs ressources nerg tiques sur la synth se de prot ines et d'autres mol cules tout en maintenant une production d'ATP suffisante pour survivre et se d velopper. Bien que les cellules normales en prolif ration aient galement des besoins similaires, il existe des diff rences dans la fa on dont les cellules canc reuses m tabolisent le glucose et un certain nombre d'autres compos s, y compris la glutamine, par rapport aux cellules normales. De nombreuses cellules canc reuses utilisent la glycolyse a robie (effet Warburg) (Fig. 102e-8) pour m taboliser le glucose, ce qui entra ne une augmentation de la production d'acide lactique, tandis que les cellules normales utilisent la phosphorylation oxydative dans les mitochondries dans des conditions a robies, un processus beaucoup plus efficace. L'une des cons quences est l'augmentation de l'absorption du glucose par les cellules canc reuses, un fait utilis dans la tomographie par miss |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ion de positons (TEP) au fluorod soxyglucose (FDG) pour d tecter les tumeurs. Un certain nombre de prot ines dans les cellules canc reuses, y compris CMYC, HIF1, RAS, p53, pRB et AKT, sont toutes impliqu es dans la modulation des processus glycolytiques et le contr le de l'effet Warburg. Bien que ces voies restent difficiles cibler sur le plan th rapeutique, la voie de la kinase PI3 avec signalisation par mTOR et la voie de la kinase activ e par l'AMP (AMPK), qui inhibe le complexe mTOR 1 (mTORC1 ; un complexe prot ique qui comprend mTOR), sont importantes pour contr ler le processus glycolytique et fournissent ainsi des cibles potentielles pour inhiber ce processus. L'utilisation inefficace du glucose conduit galement la n cessit de voies m taboliques alternatives pour d'autres compos s, dont la glutamine. Semblable au glucose, il constitue la fois une source de mol cules structurelles et de production d' nergie. La glutamine est galement utilis e de mani re inefficace par les cellules canc reuses. Le TSB se d veloppe continuellement La complexit et la nature dynamique du microenvironnement augmentent la difficult de traiter les tumeurs. ou Il existe galement un certain nombre de m canismes par +O que le microenvironnement peut contribuer +/ O2 la r sistance aux th rapies anticanc reuses. L'un des l ments critiques de la prolif ration des cellules tumorales est l'apport d'oxyg ne, de nutriments et de facteurs circulants importants pour la croissance et la survie. La limite de diffusion pour oxy- O2 gen in tissues is ~100 200 m, and therefore, a 5% 85% critical aspect in the growth of tumors is the development of new blood vessels, or angio- Gen se du lactate. La croissance des tumeurs primaires et m tastatiques plus de quelques millim tres n cessite le recrutement de vaisseaux sanguins et de cellules endoth liales vasculaires pour r pondre leurs besoins m taboliques. Ainsi, un l ment essentiel de l'a robie ana robie oxydative dans la croissance des tumeurs primaires et pour la glycolyse par phosphorylation des sites m tastatiques est le commutateur angiog nique : la capacit de la tumeur favoriser la formation de nouveaux capillaires partir de vaisseaux h tes pr existants. Le commutateur angiog nique FIGuRE 102e-8 Effet Warburg versus phosphorylation oxydative. Dans la plupart des tissus normaux, il s'agit d'une phase du d veloppement tumoral o la grande majorit des cellules sont diff renci es et d di es une fonction particuli re dans l' quilibre dynamique de l'organe pro- et antiangiog nique dans lequel elles r sident. Les besoins m taboliques sont principalement pour l' nergie et non pour les facteurs de construction est inclin en faveur de blocs de formation de vaisseaux pour les nouvelles cellules. Dans ces tissus, l'ATP est g n r par phosphorylation oxydative qui, gr ce aux effets de la tumeur sur son activit imm diate, g n re environ 36 mol cules d'ATP pour chaque mol cule de glucose m tabolis e. Par con-environnement. Les stimuli pour l'angiogentrast tumoral, les tissus tumoraux prolif ratifs, en particulier dans le contexte de l'hypoxie, une condition typique au sein de l'ESIS comprennent l'hypox mie, l'inflammation et les tumeurs, utilisent la glycolyse a robie pour g n rer de l' nergie pour la survie cellulaire et la g n ration de l sions g n tiques de construction dans les oncog nes ou les blocs de soutien tumoral pour les nouvelles cellules. Des mutations dans les g nes impliqu s dans le processus m tastatique se produisent dans un certain nombre de cancers. Parmi les mutations les plus fr quemment trouv es ce jour figurent les mutations des isocitrates d shydrog nases 1 et 2 (IDH1 et IDH2). Ceux-ci ont t le plus souvent observ s dans les gliomes, la LMA et les cholangiocarcinomes intrah patiques. Ces mutations conduisent la production d'un oncom tabolite (2-hydroxyglutarate [2HG]) au lieu du produit normal -c toglutarate. Bien que les m canismes exacts de l'oncogen se par 2HG soient encore en cours d' lucidation, l' -c toglutarate est un cofacteur cl pour un certain nombre de dioxyg nases impliqu es dans le contr le de la m thylation de l'ADN. Le 2HG peut agir comme un inhibiteur comp titif de l' -c toglutarate, entra nant des modifications de l' tat de m thylation (principalement l'hyperm thylation) des g nes (changements pig n tiques) qui peuvent avoir des effets profonds sur un certain nombre de processus cellulaires, y compris la diff renciation. Des inhibiteurs des mutants IDH1 et IDH2 sont en cours de d veloppement. Beaucoup de choses doivent tre apprises sur les diff rences sp cifiques dans le m tabolisme entre les cellules canc reuses et les cellules normales ; cependant, les modulateurs du m tabolisme sont test s cliniquement. Le premier d'entre eux est l'agent antidiab tique metformine, la fois seul et en association avec des agents chimioth rapeutiques. La metformine inhibe la glucon ogen se et peut avoir des ef |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | fets directs sur les cellules tumorales en activant la 5 -ad nosine monophosphate-activated kinase (AMPK), une s rine/thr onine prot ine kinase qui est en aval du suppresseur de tumeur LKB1, et donc en inhibant mTORC1. Cela entra ne une diminution de la synth se et de la prolif ration des prot ines. Une deuxi me approche test e implique le dichlorac tate (DCA), un inhibiteur de la pyruvate d shydrog nase kinase (PDK). La PDK inhibe la pyruvate d shydrog nase dans les cellules canc reuses, entra nant un passage de la phosphorylation oxydative mitochondriale du glucose la glycolyse cytoplasmique (effet Warburg). En bloquant la PDK, le DCA inhibe la glycolyse. D'autres approches ciblant le m tabolisme tumoral mergeront probablement. MICRO-ENVIRONNEMENT TUMOR, ANGIOGEN SE ET VASION IMMUNE Les tumeurs se composent non seulement de cellules malignes, mais aussi d'un microenvironnement complexe comprenant de nombreux autres types de cellules (par exemple, les cellules inflammatoires), la mec, les facteurs s cr t s (par exemple, les facteurs de croissance), les esp ces r actives de l'oxyg ne et de l'azote, les facteurs m caniques, les vaisseaux sanguins et les lymphatiques. Ce microenvironnement n'est pas statique mais plut t dynamique et presseur qui alt re l'expression des g nes des cellules tumorales. L'angiogen se comprend plusieurs tapes, notamment la stimulation des cellules endoth liales (CE) par des facteurs de croissance, la d gradation de la mec par des prot ases, la prolif ration et la migration des CE dans la tumeur et la formation ventuelle de nouveaux tubes capillaires. Les vaisseaux sanguins tumoraux ne sont pas normaux ; ils ont une architecture et un flux sanguin chaotiques. En raison d'un d s quilibre des r gulateurs angiog niques tels que le VEGF et les angiopo tines (voir ci-dessous), les vaisseaux tumoraux sont tortueux et dilat s avec un diam tre in gal, des ramifications et des shunts excessifs. Le d bit sanguin tumoral est variable, les zones d'hypox mie et d'acidose conduisant la s lection de variants r sistants l'apoptose hypox miainduite (souvent due la perte de l'expression de p53). Les parois des vaisseaux tumoraux ont de nombreuses ouvertures, des jonctions interendoth liales largies et une membrane basale discontinue ou absente ; cela contribue la perm abilit vasculaire lev e de ces vaisseaux et, avec le manque de cellules lymphatiques intratumorales fonctionnelles, provoque une augmentation de la pression interstitielle dans la tumeur (qui interf re galement avec l'administration de produits th rapeutiques la tumeur ; Figs. 102e-9, 102e-10 et 102e-11). Les vaisseaux sanguins tumoraux manquent de cellules p rivasculaires telles que les p ricytes et les cellules musculaires lisses qui r gulent normalement le flux en r ponse aux besoins m taboliques des tissus. Contrairement aux vaisseaux sanguins normaux, la paroi vasculaire des vaisseaux tumoraux n'est pas une couche homog ne de CE, mais consiste souvent en une mosa que de CE et de cellules tumorales avec des g nes r gul s la hausse observ s dans les CE et la formation de vaisseaux qui peuvent se produire dans des conditions hypoxiques en raison de leur plasticit ; le concept de canaux vasculaires d riv s de cellules canc reuses, qui peuvent tre doubl s par la mec s cr t e par les cellules tumorales, est appel mim tisme vasculaire. Au cours de l'angiogen se tumorale, les CE sont hautement prolif ratives et expriment un certain nombre de prot ines de la membrane plasmique caract ristiques de l'endoth lium activ , y compris les r cepteurs du facteur de croissance et les mol cules d'adh sion telles que les int grines. Les tumeurs utilisent un certain nombre de m canismes pour favoriser la vascularisation, subvertissant les processus angiog niques normaux cette fin (Fig. 102e-9). Des cellules tumorales primaires ou m tastatiques apparaissent parfois proximit des vaisseaux sanguins de l'h te et se d veloppent autour de ces vaisseaux, parasitant les nutriments en cooptant l'approvisionnement en sang local. Cependant, la plupart des vaisseaux sanguins tumoraux proviennent du processus de germination, dans lequel les tumeurs s cr tent des tissus trophiques Mim tisme vasculaire - Le CEP apporte de nouvelles cellules tumorales en tant que partie EC diff renci e des vaisseaux de la paroi vasculaire R gion de 100 "m Nouveau germe Suit le gradient du VEGF la tumeur L'angiogen se tumorale FIGuRE 102e-9 est un processus complexe impliquant de nombreux types cellulaires diff rents qui doivent prolif rer, migrer, envahir et se diff rencier en r ponse aux signaux du microenvironnement tumoral. Les cellules endoth liales (CE) poussent partir des vaisseaux h tes en r ponse au VEGF, au bFGF, l'Ang2 et d'autres stimuli proangiog niques. La germination est stimul e par les interactions VEGF/VEGFR2, Ang2/Tie2 et int grine/matrice extracellulaire (mec). Les pr curseurs endoth liaux circulants |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | (CEP) d riv s de la moelle osseuse migrent vers la tumeur en r ponse au VEGF et se diff rencient en EC, tandis que les cellules souches h matopo tiques se diff rencient en leucocytes, y compris les macrophages associ s la tumeur qui s cr tent des facteurs de croissance angiog niques et produisent des m talloprot inases matricielles (MMP) qui remod lent l'ECM et lib rent des facteurs de croissance li s. Les cellules tumorales elles-m mes peuvent former directement des parties des canaux vasculaires dans les tumeurs. Le sch ma de formation des vaisseaux est al atoire : les vaisseaux sont tortueux, dilat s, fuyants et se ramifient de mani re al atoire. Cela conduit un flux sanguin in gal dans la tumeur, avec des zones d'acidose et d'hypox mie (qui stimulent la lib ration de facteurs angiog niques) et des pressions intratumorales lev es qui inhibent l'administration d'agents th rapeutiques. mol cules angiog niques, les plus puissantes tant les facteurs de croissance endoth liaux vasculaires (VEGF), qui induisent la prolif ration et la migration des cellules endoth liales h tes dans la tumeur. La germination dans l'angiogen se normale et pathog ne est r gul e par trois familles de tyrosine kinases r ceptrices transmembranaires (RTK) exprim es sur les EC et leurs ligands (VEGF, angiopo tines, phrines ; Fig. 102e-10), qui sont produites par les cellules tumorales, les cellules inflammatoires ou les cellules stromales dans le microenvironnement tumoral. Lorsque les cellules tumorales apparaissent ou se m tastasent dans une zone avasculaire, elles atteignent une taille limit e par l'hypox mie et la privation de nutriments. L'hypox mie, un r gulateur cl de l'angiogen se tumorale, provoque l'induction transcriptionnelle du g ne codant pour le VEGF. Le VEGF et ses r cepteurs sont n cessaires la vasculogen se embryonnaire (d veloppement de nouveaux vaisseaux sanguins lorsqu'il n'en existe pas) et normale (cicatrisation des plaies, formation du corps jaune) et l'angiogen se pathologique (angiogen se tumorale, affections inflammatoires telles que la polyarthrite rhumato de). Le VEGF-A est une glycoprot ine liant l'h parine avec au moins quatre isoformes (variants d' pissage) qui r gule la formation des vaisseaux sanguins en se liant aux RTK VEGFR1 et VEGFR2, qui sont exprim es sur toutes les CE en plus d'un sous-ensemble de cellules h matopo tiques (Fig. 102e-9). VEGFR2 r gule la prolif ration, la migration et la survie des CE, tandis que VEGFR1 peut agir comme un antagoniste de R2 dans les CE, mais est probablement galement important pour la diff renciation des angioblastes pendant l'embryogen se. Les vaisseaux tumoraux peuvent tre plus d pendants de la signalisation VEGFR pour la croissance et la survie que les CE normales. Bien que la signalisation du VEGF soit un initiateur critique de l'angiogen se, il s'agit d'un processus complexe r gul par des voies de signalisation suppl mentaires (Fig. 102e-10). L'angiopo tine, Ang1, produite par les cellules stromales, se lie la EC RTK Tie2 et favorise l'interaction des EC avec la mec et les cellules p rivasculaires, telles que les p ricytes et les cellules du muscle lisse, pour former des vaisseaux serr s et non perm ables. Le facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF) et le facteur de croissance des fibroblastes de base (bFGF) aident recruter ces cellules p rivasculaires. L'Ang1 est n cessaire pour maintenir la quiescence et la stabilit des vaisseaux sanguins matures et emp che la perm abilit vasculaire normalement induite par le VEGF et les cytokines inflammatoires. et diff renciation, de lisse-remodelage) Prolif ration des cellules endoth liales, migration, survie FIGuRE 102e-10 D terminants mol culaires critiques de la biologie des cellules endoth liales. L'endoth lium angiog nique exprime un certain nombre de r cepteurs qui ne se trouvent pas sur l'endoth lium au repos. Il s'agit notamment des r cepteurs tyrosine kinases (RTK) et des int grines qui se lient la matrice extracellulaire et m dient l'adh sion, la migration et l'invasion des cellules endoth liales (CE). Les CE expriment galement la RTK (c'est- -dire les r cepteurs FGF et PDGF) que l'on trouve sur de nombreux autres types de cellules. Les fonctions critiques m di es par la RTK activ e comprennent la prolif ration, la migration et la survie accrue des cellules endoth liales, ainsi que la r gulation du recrutement des cellules p rivasculaires et des pr curseurs endoth liaux circulants diffusion sanguine et des cellules souches h matopo tiques dans la tumeur. La signalisation intracellulaire via la RTK sp cifique la CE utilise des voies mol culaires qui peuvent tre des cibles pour de futures th rapies antiangiog niques. Pour que le VEGF d riv de cellules tumorales initie la germination partir des vaisseaux h tes, la stabilit conf r e par la voie Ang1/Tie2 doit tre perturb e ; cela se produit par la s cr tion d'Ang2 par les CE qui subissent un remodel |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | age actif. Ang2 se lie Tie2 et est un inhibiteur comp titif de l'action d'Ang1 : sous l'influence d'Ang2, les vaisseaux sanguins pr existants deviennent plus sensibles aux signaux de remodelage, avec moins d'adh rence des EC au stroma et aux cellules p rivasculaires associ es et plus de r activit au VEGF. Par cons quent, l'Ang2 est n cessaire aux premiers stades de l'angiogen se tumorale pour d stabiliser le syst me vasculaire en rendant les CE de l'h te plus sensibles aux signaux angiog niques. Parce que les CE tumorales sont bloqu es par l'Ang2, il n'y a pas de stabilisation par l'interaction Ang1/Tie2, et les vaisseaux sanguins tumoraux sont perm ables, h morragiques et ont une mauvaise association des CE avec le stroma sous-jacent. Les CE tumorales germinatives expriment des niveaux lev s de la prot ine transmembranaire phrine-B2 et de son r cepteur, le RTK EPH, dont la signalisation semble fonctionner avec les angiopo tines lors du remodelage des vaisseaux. Au cours de l'embryogen se, les r cepteurs EPH sont exprim s sur l'endoth lium des vaisseaux veineux primordiaux tandis que le ligand transmembranaire phrine-B2 est exprim par les cellules des art res primordiales ; l'expression r ciproque peut r guler la diff renciation et la structuration du syst me vasculaire. Un certain nombre de mol cules h tes exprim es de mani re ubiquitaire jouent des r les critiques dans l'angiogen se normale et pathologique. Les cytokines proangiog niques, les chimiokines et les facteurs de croissance s cr t s par les cellules stromales ou les cellules inflammatoires apportent d'importantes contributions la n ovascularisation, notamment le bFGF, le facteur de croissance transformant (TGF- ), le TNF- et l'IL-8. Contrairement l'endoth lium normal, l'endoth lium angiog nique surexprime des membres sp cifiques de la famille des int grines des prot ines de liaison l'ECM qui m dient l'adh sion, la migration et la survie l'EC. Plus pr cis ment, l'expression des int grines , et induit la propagation et la migration des CE et est n cessaire l'angiogen se induite par le VEGF et le bFGF, qui peuvent leur tour r guler la hausse l'expression de l'int grine CE. L'int grine v 3 s'associe physiquement au VEGFR2 dans la membrane plasmique et favorise la transduction du signal de chaque r cepteur pour favoriser la prolif ration de la CE (via la kinase d'adh sion focale, la SRC, la PI3K et d'autres voies) et la survie (par inhibition de p53 et augmentation du rapport d'expression Bcl-2/Bax). En outre, v 3 forme des complexes de surface cellulaire avec des m talloprot inases matricielles (MMP), des prot ases n cessitant du zinc qui clivent les prot ines ECM, entra nant une migration CE accrue et la lib ration de facteurs de croissance liant l'h parine, y compris le VEGF et le bFGF. Les mol cules d'adh sion EC peuvent tre r gul es la hausse (c'est- -dire par le VEGF, le TNF- ) ou la baisse (par le TGF- ) ; cela, associ un flux sanguin chaotique, explique les mauvaises interactions leucocytaires-endoth liales dans les vaisseaux sanguins tumoraux et peut aider les cellules tumorales viter la surveillance immunitaire. Les vaisseaux lymphatiques existent galement dans les tumeurs. Le d veloppement de tumeurs lymphatiques est associ l'expression de VEGFR3 et de ses ligands VEGF-C et VEGF-D. Le r le de ces vaisseaux dans la m tastase des cellules tumorales aux ganglions lymphatiques r gionaux reste d terminer. Cependant, les taux de VEGF-C sont en corr lation significative avec les m tastases aux ganglions lymphatiques r gionaux dans les cancers du poumon, de la prostate et colorectaux. Les inhibiteurs de l'angiogen se fonctionnent en ciblant les voies mol culaires critiques impliqu es dans la prolif ration, la migration et/ou la survie de la CE, dont beaucoup sont uniques l'endoth lium activ dans les tumeurs. L'inhibition du facteur de croissance et des voies de signalisation d pendantes de l'adh sion peut induire l'apoptose EC avec une inhibition concomitante de la croissance tumorale. Diff rents types de tumeurs peuvent utiliser des combinaisons distinctes de m canismes mol culaires pour activer le commutateur angiog nique. Par cons quent, il est douteux qu'une seule strat gie antiangiog nique suffise pour tous les cancers humains ; plut t, un certain nombre d'agents ou de combinaisons d'agents seront n cessaires, en fonction des programmes distincts d'angiogen se utilis s par diff rents cancers humains. Malgr cela, les donn es exp rimentales indiquent que pour certains types de tumeurs, le blocage d'un seul facteur de croissance (par exemple, le VEGF) peut inhiber la croissance vasculaire induite par la tumeur. A. Vaisseau sanguin normal B. Vaisseau sanguin tumoral P ricytes Cellules tumorales Perte de complexes de jonction EC Irr gulier ou pas de BM Absence (ou peu) de p ricyte Augmentation de la perm abilit C. Traitement par bevacizumab (pr coce) D. Traitement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | par bevacizumab (tardif) P ricytes Cellules tumorales D c s d'EC d la perte des signaux de survie du VEGF (plus chimioth rapie ou radioth rapie) Apoptose tumorale due la famine et/ou aux effets de la chimioth rapie. FIGuRE 102e-11 Normalisation des vaisseaux sanguins tumoraux en raison de l'inhibition de la signalisation du VEGF. A. Les vaisseaux sanguins dans les tissus normaux pr sentent un sch ma de ramification hi rarchique r gulier qui fournit du sang aux tissus d'une mani re spatialement et temporellement efficace pour r pondre aux besoins m taboliques des tissus (en haut). Au niveau microscopique, des jonctions serr es sont maintenues entre les cellules endoth liales (CE), qui adh rent une membrane basale (BM) paisse et uniform ment r partie. Les p ricytes forment une couche environnante qui fournit des signaux trophiques la CE et aide maintenir le tonus vasculaire appropri . La perm abilit vasculaire est r gul e, la pression du liquide interstitiel est faible, et la tension et le pH de l'oxyg ne sont physiologiques. B. Les tumeurs ont des vaisseaux anormaux avec des ramifications tortueuses et des branches d'interconnexion dilat es et irr guli res, provoquant un flux sanguin in gal avec des zones d'hypox mie et d'acidose. Cet environnement difficile s lectionne les v nements g n tiques qui entra nent des variantes tumorales r sistantes, telles que la perte de p53. Des niveaux lev s de VEGF (s cr t par les cellules tumorales) perturbent la communication entre les jonctions lacunaires, les jonctions serr es et les jonctions adh rentes entre les EC via la phosphorylation m diation src de prot ines telles que la connexine 43, la zonula occludens-1, la VE-cadh rine et les / -cat nines. Les vaisseaux tumoraux ont une moelle osseuse mince et irr guli re, et les p ricytes sont rares ou absents. Ensemble, ces anomalies mol culaires entra nent un syst me vasculaire perm able aux macromol cules s riques, entra nant une pression interstitielle tumorale lev e, ce qui peut emp cher l'administration de m dicaments aux cellules tumorales. Ceci est aggrav par la liaison et l'activation des plaquettes aux sites de BM expos s, avec la lib ration de VEGF stock et la formation de caillots de microvaisseaux, cr ant un flux sanguin plus anormal et des r gions d'hypox mie. C. Dans les syst mes exp rimentaux, le traitement par le bevacizumab ou les anticorps bloquants du VEGFR2 entra ne des changements dans le syst me vasculaire tumoral, ce que l'on appelle la normalisation des vaisseaux. Au cours de la premi re semaine de traitement, les vaisseaux anormaux sont limin s ou taill s (lignes pointill es), laissant un sch ma de ramification plus normal. Les CE retrouvent partiellement des caract ristiques telles que les jonctions cellule-cellule, l'adh sion une BM plus normale et la couverture des p ricytes. Ces changements entra nent une diminution de la perm abilit vasculaire, une r duction de la pression interstitielle et une augmentation transitoire du flux sanguin dans la tumeur. Notez que dans les mod les murins, cette p riode de normalisation ne dure que pendant ~5 6 jours. D. Apr s la poursuite du traitement anti-VEGF/VEGFR (qui est souvent associ une chimioth rapie), les CE meurent, entra nant la mort des cellules tumorales (soit en raison des effets directs de la chimioth rapie, soit en raison d'un manque de circulation sanguine). Le bevacizumab, un anticorps qui se lie au VEGF, semble potentialiser les effets d'un certain nombre de types diff rents de sch mas chimioth rapeutiques actifs utilis s pour traiter une vari t de types de tumeurs diff rents, y compris le cancer du c lon, le cancer du poumon, le cancer du col de l'ut rus et le RCC. Le b vacizumab est administr par voie intraveineuse toutes les 2 3 semaines (sa demi-vie est de pr s de 20 jours) et est g n ralement bien tol r . L'hypertension est l'effet secondaire le plus courant des inhibiteurs du VEGF (ou de ses r cepteurs), mais peut tre trait e avec des agents antihypertenseurs et n cessite rarement l'arr t du traitement. Les risques potentiels rares mais graves comprennent les v nements thromboemboliques art riels, y compris les accidents vasculaires c r braux et les infarctus du myocarde, et les h morragies. Une autre complication grave est la perforation intestinale, qui a t observ e chez 1 3% des patientes (principalement celles atteintes de cancers du c lon et de l'ovaire). Une inhibition de la cicatrisation des plaies est galement observ e. Plusieurs inhibiteurs de petites mol cules (SMI) qui ciblent l'activit de la tyrosine kinase VEGFR mais sont galement inhibiteurs d'autres kinases ont galement t approuv s pour traiter certains cancers. Le sunitinib (voir ci-dessus et tableau 102e-2) a une activit dirig e contre les r cepteurs c-Kit mutants (approuv s pour le GIST), mais cible galement le VEGFR et le PDGFR, et a montr une activit antitumorale significative contre le RCC m tastatiqu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e, probablement sur la base de son activit antiangiog nique. De m me, le soraf nib, d velopp l'origine comme un inhibiteur de la kinase Raf mais avec une activit puissante contre le VEGFR et le PDGFR, a une activit contre le RCC, le cancer de la thyro de et le cancer h patocellulaire. Les autres inhibiteurs du VEGFR approuv s pour le traitement du CCR comprennent l'axitinib et le pazopanib. Le succ s du ciblage de l'angiogen se tumorale a conduit un enthousiasme accru pour le d veloppement de m dicaments qui ciblent d'autres aspects du processus angiog nique ; certaines de ces approches th rapeutiques sont d crites dans la Fig. 102e-12. Les cancers ont un certain nombre de m canismes qui leur permettent d' chapper la d tection et l' limination par le syst me immunitaire. Ceux-ci comprennent la r gulation n gative des prot ines de surface cellulaire impliqu es dans la reconnaissance immunitaire (y compris les prot ines du CMH et les antig nes sp cifiques des tumeurs), l'expression d'autres prot ines de surface cellulaire qui inhibent la fonction immunitaire (y compris les membres de la famille B7 de prot ines telles que PD-L1), la s cr tion de prot ines et d'autres mol cules immunosuppressives, le recrutement et l'expansion de cellules immunosuppressives telles que les lymphocytes T r gulateurs et l'induction de la tol rance des lymphocytes T. En outre, les effets inflammatoires de certaines des cellules immunitaires m diatrices dans le microenvironnement tumoral (en particulier les macrophages associ s aux tissus et les cellules suppressives d riv es des my lo des) peuvent supprimer les r ponses des lymphocytes T la tumeur et stimuler l'inflammation qui peut am liorer la croissance tumorale. Les approches d'immunoth rapie pour traiter le cancer visant activer la r ponse immunitaire contre les tumeurs en utilisant des mol cules immunostimulantes telles que les interf rons, l'IL-2 et les anticorps monoclonaux ont eu quelques succ s. Une autre approche qui s'est r v l e particuli rement prometteuse sur le plan clinique est le ciblage des prot ines ou des cellules (telles que les lymphocytes T r gulateurs) impliqu es dans le contr le hom ostatique normal pour pr venir les dommages auto-immuns l'h te, mais que les cellules malignes et leur stroma peuvent galement utiliser pour inhiber la r ponse immunitaire dirig e contre eux. L'approche la plus avanc e sur le plan clinique a impliqu le ciblage de CTLA-4, PD-1 et PDL-1, des mol cules co-inhibitrices qui sont exprim es la surface des cellules canc reuses, des cellules du syst me immunitaire et/ou des cellules stromales et qui sont impliqu es dans l'inhibition de la r ponse immunitaire contre le cancer (Fig. 102e13). Les anticorps monoclonaux dirig s contre CTLA-4 et PD-1 sont approuv s pour le traitement du m lanome, et des anticorps suppl mentaires VEGFR2 VEGF Tie2 receptor EPH receptor Novel inhibitors Novel inhibitors Stromal cell Ang 1 Ang 2 Kinase domain Anti-integrin MoAb, RGD peptides Extracellular matrix (ECM) Specific kinase inhibitors Proliferation survival migration Enhanced binding to ECM, vessel stabilization Ephrin-B2 Nucleus Microtubules 2-Methoxy estradiol v 3 v 5 5 1 MMPs (invasion, growth factor Anti-VEGF MoAb Endothelial cell FIGuRE 102e-12 La connaissance des v nements mol culaires r gissant l'angiogen se tumorale a conduit un certain nombre de strat gies th rapeutiques pour bloquer la formation des vaisseaux sanguins tumoraux. Le ciblage th rapeutique r ussi du VEGF est d crit dans le texte. D'autres voies de la tyrosine kinase r ceptrice sp cifique des cellules endoth liales (par exemple, l'angiopo tine/Tie2 et l' phrine/EPH) sont des cibles probables pour l'avenir. La ligature de l'int grine v 3 est n cessaire la survie des cellules endoth liales (CE). Les int grines sont galement n cessaires la migration de la CE et sont d'importants r gulateurs de l'activit de la m talloprot inase matricielle (MMP), qui module le mouvement de la CE travers la matrice extracellulaire (ECM) ainsi que la lib ration des facteurs de croissance li s. Le ciblage des int grines comprend le d veloppement d'anticorps bloquants, de petits inhibiteurs peptidiques de la signalisation de l'int grine et de peptides contenant de l'arg-gly-asp qui emp chent la liaison de l'int grine :ECM. Les peptides d riv s de prot ines normales par clivage prot olytique, y compris l'endostatine et la tumstatine, inhibent l'angiogen se par des m canismes qui comprennent l'interf rence avec la fonction de l'int grine. Les voies de transduction du signal qui sont d r gul es dans les cellules tumorales r gulent indirectement la fonction EC. L'inhibition des r cepteurs de la famille EGF, dont l'activit de signalisation est r gul e la hausse dans un certain nombre de cancers humains (par exemple, les cancers du sein, du c lon et du poumon), entra ne une r gulation la baisse du VEGF et de l'IL-8, tout en augmentant l'expression de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la prot ine antiangiog nique thrombospondine-1. Les voies kinases ras/MAPK, PI3K/Akt et Src constituent des cibles antitumorales importantes qui r gulent galement la prolif ration et la survie de la CE d riv e de la tumeur. La d couverte que les EC provenant de tissus normaux expriment des adressines vasculaires sp cifiques aux tissus la surface de leurs cellules sugg re que le ciblage de sous-ensembles sp cifiques d'EC peut tre possible. Cellules tumorales laboration de cytokines immunosuppressives TGF- Interleukine-4 Interleukine-6 Interleukine-10 Induction de CTLA-4 Induction de l'inactivation des lymphocytes T PD-1 Perturbation de la signalisation cellulaire D gradation du r cepteur des lymphocytes T perte du CMH de classe I dans les cellules tumorales STAT-3 perte de signalisation dans les lymphocytes T G n ration d'indoleamine 2, 3-dioxyg nase Cellules immunosuppressives FIGuRE 102e-13 Interactions tumeur-h te qui suppriment la r ponse immunitaire la tumeur. ciblant PD-1 ou PDL-1 ont montr une activit contre le m lanome, le RCC et le cancer du poumon et continuent d' tre valu s contre d'autres tumeurs malignes. Des approches combin es ciblant plus d'une prot ine ou impliquant d'autres approches anticanc reuses (agents cibl s, chimioth rapie, radioth rapie) sont galement explor es et se sont r v l es prometteuses dans les premi res tudes. Un aspect important de ces approches est d' quilibrer une lib ration suffisante du contr le n gatif de la r ponse immunitaire pour permettre une attaque m diation immunitaire sur les tumeurs tout en ne permettant pas une lib ration trop importante et en induisant de graves effets auto-immuns (tels que contre la peau, la thyro de, l'hypophyse ou le tractus gastro-intestinal). L'explosion des informations sur la biologie des cellules tumorales, les m tastases et les interactions tumeur-h te (y compris l'angiogen se et l' vasion immunitaire par les tumeurs) a inaugur une nouvelle re de th rapie cibl e rationnelle pour le cancer. De plus, il est devenu clair que des facteurs mol culaires sp cifiques d tect s dans des tumeurs individuelles (mutations g niques sp cifiques, profils d'expression g nique, expression de microARN, surexpression de prot ines sp cifiques) peuvent tre utilis s pour adapter le traitement et maximiser les effets antitumoraux. Robert G. Fenton a contribu ce chapitre dans des ditions pr c dentes, et des documents importants de ces chapitres pr c dents ont t inclus ici. principes du traitement du cancer Edward A. Sausville, Dan L. Longo PR SENTATION DU CANCER Le cancer dans un tat localis ou syst mique est un l ment fr quent dans le diagnostic diff rentiel d'une vari t de plaintes courantes. Bien que toutes les formes de cancer ne soient pas gu rissables au moment du diagnostic, offrir aux patients la plus grande opportunit de gu rison ou de prolongation significative de la vie est grandement facilit par le diagnostic du cancer le plus t t possible dans son histoire naturelle et la d finition de traitements qui pr viennent ou retardent sa propagation syst mique. En effet, certaines formes de cancer, notamment les cancers du sein, du c lon et ventuellement du poumon chez certaines patientes, peuvent tre pr venues par le d pistage de patientes asymptomatiques s lectionn es de mani re appropri e ; le d pistage est sans doute le point le plus pr coce dans le spectre des interventions possibles li es au cancer o la gu rison est possible (Tableau 103e-1). Le terme cancer, tel qu'il est utilis ici, est synonyme du terme tumeur, dont la d rivation originale du latin signifiait simplement gonflement , non sp cifi ailleurs. Nous comprenons maintenant que le gonflement qui est une manifestation physique courante d'une tumeur provient d'une augmentation de la pression du liquide interstitiel et d'une augmentation de la masse cellulaire et stromale par volume, par rapport aux tissus normaux. Historiquement, les tumeurs taient appel es carcinomes, ou tumeurs infiltrantes ressemblant du crabe , ou sarcomes, ou tumeurs charnues , d riv s des termes grecs pour crabe et chair , respectivement. Les leuc mies sont un cas particulier de cancer des tissus h matopo tiques se pr sentant sous une forme diss min e fr quemment sans masses tumorales d finissables. En plus de l'enflure localis e, les tumeurs pr sentent une alt ration de la fonction de l'organe qu'elles affectent, comme la dyspn e l'effort due l'an mie caus e par la leuc mie rempla ant les cellules h matopo tiques normales, la toux due aux cancers du poumon, la jaunisse due aux tumeurs perturbant l'arbre h patobiliaire, ou les convulsions et les signes neurologiques des tumeurs c r brales. L'h morragie est galement un signe fr quent de tumeurs impliquant des visc res creux, tout comme la diminution du nombre de plaquettes et l'inhibition inappropri e de la coagulation sanguine. Ainsi, bien que statistiquement la fraction de pat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ients atteints de cancer sous-jacente un signe ou sympt me particulier puisse tre faible, les implications pour un patient atteint de cancer de manquer une tumeur un stade pr coce appellent la vigilance ; par cons quent, les signes ou sympt mes persistants doivent tre valu s comme provenant ventuellement d'une tumeur un stade pr coce. La preuve de l'existence d'une tumeur peut tre tablie objectivement par un examen physique minutieux, tel qu'une hypertrophie des ganglions lymphatiques dans les lymphomes ou une masse palpable dans un site mammaire ou des tissus mous. Masse SpeCtrum d'InterventIonS li CanCer Prise en compte du cancer dans un diagnostic diff rentiel Examen physique, imagerie ou endoscopie pour d finir une ventuelle tumeur Diagnostic du cancer par biopsie ou ablation : Histologie sp cialis e : immunohistochimie Stadification du cancer : o s'est-il propag ? Pendant le traitement : li aux effets tumoraux sur le patient Pendant le traitement pour contrer les effets secondaires du traitement Soins palliatifs et soins de fin de vie Lorsque des traitements utiles ne sont pas r alisables ou souhait s, ils peuvent galement tre d tect s ou confirm s par une modalit d'imagerie, telle que la radiographie simple 103e-1, la tomodensitom trie (TDM), l' chographie, l'imagerie par tomographie par mission de positons (TEP) ou les approches par r sonance magn tique nucl aire. La sensibilit de ces technologies varie consid rablement, et l'indice de suspicion d'une tumeur doit correspondre la technologie choisie. Par exemple, les tomodensitogrammes h lico daux faible dose sont sup rieurs aux radiographies thoraciques simples dans la d tection des cancers du poumon. Une autre fa on d' tablir initialement l'existence d'une tumeur possible est la visualisation directe d'un organe atteint par endoscopie. Une fois que l'existence d'une tumeur probable est d finie, l' tablissement sans quivoque du diagnostic est la prochaine tape dans le spectre pour r pondre correctement aux besoins d'un patient. Ceci est g n ralement accompli par une proc dure de biopsie et l' mergence apr s l'examen pathologique d'une d claration sans quivoque que le cancer est pr sent. Le principe sous-jacent au diagnostic du cancer est d'obtenir autant de tissu que possible en toute s curit . En raison de l'h t rog n it de la tumeur, les pathologistes sont mieux en mesure de poser le diagnostic lorsqu'ils ont plus de tissus examiner. En plus de l'inspection microscopique la lumi re d'une tumeur pour le mod le de croissance, le degr d'atypie cellulaire, l'invasivit et les caract ristiques morphologiques qui aident au diagnostic diff rentiel, suffisamment de tissu est utile dans la recherche d'anomalies g n tiques et de mod les d'expression des prot ines, tels que l'expression des r cepteurs hormonaux dans les cancers du sein, qui peuvent aider au diagnostic diff rentiel ou fournir des informations sur le pronostic ou la r ponse probable au traitement. Les efforts visant d finir des informations personnalis es partir de la biologie de la tumeur de chaque patient et pertinentes pour le plan de traitement de chaque patient deviennent de plus en plus importants dans la s lection des options de traitement. L'interniste g n ral doit s'assurer que la biopsie du cancer d'un patient est correctement r f r e de la suite chirurgicale pour les tudes mol culaires importantes qui peuvent conseiller le meilleur traitement (Tableau 103e-2). Les tumeurs d'apparence similaire par morphologie microscopique peuvent avoir des mod les d'expression g nique tr s diff rents lorsqu'elles sont valu es par des techniques telles que l'analyse de micror seaux pour les mod les d'expression g nique l'aide du g ne dIagnoStIC bIopSy : Standard of Care moleCular et SpeCIal StudIeS Cancer du sein : r cepteurs hormonaux m tastatiques primaires et pr sum s : strog ne, progest rone HER2/oncoprot ine neu Cancer du poumon : primitif et suspect m tastatique Si non squameux non petites cellules : mutation du r cepteur du facteur de croissance pidermique ; fusion du g ne de l'oncoprot ine alk Cancer du c lon : suspect de mutation m tastatique Ki-ras Mutation de l'oncoprot ine c-kit de la tumeur stromale gastro-intestinale Inversion de la prot ine de fusion Bcr-Abl t(15,17) 16 t(8,21) Lymphome Immunohistochimie pour CD20, CD30, marqueurs des lymphocytes T Traitement d finissant les translocations chromosomiques : t(14,18) t(8,14) Chapitre 103e Principes du traitement du cancer puces, avec des diff rences importantes dans la biologie et la r ponse au traitement. Un tel test n cessite que le tissu soit manipul correctement (par exemple, la d tection immunologique des prot ines est plus efficace dans les tissus fra chement congel s que dans les tissus fix s au formol). La coordination entre le chirurgien, le pathologiste et le m decin de soins primaires est essentielle |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pour s'assurer que la quantit d'informations apprises partir du mat riel de biopsie est maximis e. Ces objectifs sont mieux atteints par une biopsie excisionnelle dans laquelle toute la masse tumorale est enlev e avec une petite marge de tissu normal qui l'entoure. Si une biopsie excisionnelle ne peut pas tre r alis e, la biopsie incisionnelle est la proc dure de deuxi me choix. Un coin de tissu est retir et un effort est fait pour inclure la majorit du diam tre transversal de la tumeur dans la biopsie afin de minimiser l'erreur d' chantillonnage. Les techniques de biopsie qui impliquent la d coupe de la tumeur comportent un risque de faciliter la propagation de la tumeur, et l'examen de la question de savoir si la biopsie pourrait tre le pr lude une chirurgie curative si certains diagnostics sont tablis devrait clairer l'approche r elle adopt e. La biopsie l'aiguille centrale permet g n ralement d'obtenir beaucoup moins de tissu, mais cette proc dure fournit souvent suffisamment d'informations pour planifier une intervention chirurgicale d finitive. L'aspiration l'aiguille fine n'obtient g n ralement qu'une suspension de cellules l'int rieur d'une masse. Cette proc dure est peu invasive, et si elle est positive pour le cancer, elle peut permettre l'instauration d'un traitement syst mique lorsque la maladie m tastatique est vidente, ou elle peut fournir une base pour la planification d'une proc dure chirurgicale plus m ticuleuse et plus tendue. Cependant, une aspiration n gative l'aiguille fine pour un diagnostic n oplasique ne peut pas tre consid r e comme une preuve d finitive qu'une tumeur est absente ou faire un diagnostic d finitif chez quelqu'un qui n'est pas connu pour avoir un cancer. Un l ment essentiel de la prise en charge correcte des patients dans de nombreux types de cancer consiste d finir l' tendue de la maladie, car ces informations d terminent de mani re critique si des traitements localis s, des approches modalit combin e ou des traitements syst miques doivent initialement tre envisag s. Des tests radiographiques et d'autres tests d'imagerie peuvent tre utiles pour d finir le stade clinique ; cependant, la stadification pathologique n cessite de d finir l' tendue de l'implication en documentant la pr sence histologique de la tumeur dans les biopsies tissulaires obtenues par une proc dure chirurgicale. L' chantillonnage des ganglions lymphatiques axillaires dans le cancer du sein et l' chantillonnage des ganglions lymphatiques lors de la laparotomie pour les cancers des testicules, du c lon et d'autres cancers intraabdominaux peuvent fournir des informations cruciales pour la planification du traitement et peuvent d terminer l' tendue et la nature du traitement primaire du cancer. Pour les tumeurs associ es un site primaire potentiel, les syst mes de stadification ont volu pour d finir un composant T li la taille de la tumeur ou son invasion dans les structures locales, un composant N li au nombre et la nature des groupes de ganglions lymphatiques adjacents la tumeur avec des signes de propagation tumorale, et un composant M , bas sur la pr sence de sites m tastatiques locaux ou distants. Les diff rents composants TNM sont ensuite agr g s en stades, g n ralement de stade I III ou IV, en fonction du site anatomique. Les stades num riques refl tent des r sultats de survie long terme similaires des groupes TNM agr g s un stade num rique apr s un traitement adapt au stade. En g n ral, les tumeurs de stade I sont T1 (refl tant une petite taille), N0 ou N1 (refl tant une propagation ganglionnaire nulle ou minimale) et M0 (aucune m tastase). Ces tumeurs un stade pr coce se pr tent des approches curatives avec des traitements locaux. D'autre part, les tumeurs de stade IV ont g n ralement des m tastases sur des sites distants ou des visc res envahis localement de mani re non r s cable et sont trait es l'aide de techniques ayant une intention palliative, l'exception des maladies pr sentant une sensibilit exceptionnelle aux traitements syst miques tels que la chimioth rapie ou l'immunoth rapie. En outre, le syst me de stadification TNM n'est pas utile dans des maladies telles que la leuc mie, o l'infiltration de la moelle osseuse n'est jamais vraiment localis e, ou les tumeurs du syst me nerveux central, o l'histologie tumorale et l' tendue de la r section anatomiquement r alisable sont plus importantes dans le pronostic. L'objectif du traitement du cancer est d'abord d' radiquer le cancer.Si cet objectif principal ne peut tre atteint, l'objectif du traitement du cancer passe aux soins palliatifs, l'am lioration des sympt mes et la pr servation de la qualit de vie tout en s'effor ant de prolonger la vie.Le dictum primum non nocere n'est pas toujours le principe directeur du traitement du cancer. Lorsque la gu rison du cancer est possible, des traitements contre le cancer peuvent tre envisag s malgr l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | a certitude de toxicit s graves et peut- tre mortelles. Chaque traitement contre le cancer a le potentiel de causer des dommages, et un traitement peut tre administr qui produit une toxicit sans avantage. L'index th rapeutique de nombreuses interventions peut tre assez troit, avec des traitements donn s jusqu'au point de toxicit . Inversement, lorsque l'objectif clinique est la palliation, une attention particuli re la minimisation de la toxicit des traitements potentiellement toxiques devient un objectif important. Les traitements contre le cancer sont divis s en deux types principaux : locaux et syst miques. Les traitements locaux comprennent la chirurgie, la radioth rapie (y compris la th rapie photodynamique) et les approches ablatives, y compris les approches radiofr quence et cryochirurgicales. Les traitements syst miques comprennent la chimioth rapie (y compris l'hormonoth rapie et la th rapie cibl e mol culairement) et la th rapie biologique (y compris l'immunoth rapie). Les modalit s sont souvent utilis es en combinaison, et les agents d'une cat gorie peuvent agir par plusieurs m canismes. Par exemple, les agents de chimioth rapie anticanc reuse peuvent induire une diff renciation, et des anticorps (une forme d'immunoth rapie) peuvent tre utilis s pour administrer une radioth rapie. L'oncologie, l' tude des tumeurs, y compris les approches th rapeutiques, est un effort multidisciplinaire avec des domaines d'expertise en oncologie li s la chirurgie, la radioth rapie et la m decine interne. Les traitements pour les patients atteints de tumeurs malignes h matologiques sont souvent partag s par les h matologues et les oncologues m dicaux. bien des gards, le cancer imite un organe qui tente de r guler sa propre croissance. Cependant, les cancers n'ont pas fix de limite appropri e la croissance autoris e. Les organes normaux et les cancers partagent la propri t d'avoir (1) une population de cellules progressant activement dans le cycle cellulaire, leur division fournissant une base pour la croissance tumorale, et (2) une population de cellules non en cycle. Dans les cancers, les cellules qui ne se divisent pas sont h t rog nes ; certaines ont subi trop de dommages g n tiques pour se r pliquer mais ont des d fauts dans leurs voies de mort qui permettent leur survie, certaines sont affam es de nutriments et d'oxyg ne, et certaines sont hors cycle mais pr tes tre recrut es nouveau dans le cycle et se d velopper si n cessaire (c'est- -dire arr t es de mani re r versible). Il est peu probable que les cellules gravement endommag es et affam es tuent le patient. Le probl me est que les cellules qui ne sont pas r versiblement en cycle sont capables de reconstituer les cellules tumorales physiquement enlev es ou endommag es par la radioth rapie et la chimioth rapie. Il s'agit notamment des cellules souches canc reuses, dont les propri t s sont en cours d' lucidation, car elles peuvent servir de base pour donner naissance des cellules initiatrices ou repeuplantes de tumeurs. La fraction de cellules souches peut d finir de nouvelles cibles pour les th rapies qui retarderont leur capacit r int grer le cycle cellulaire. Les tumeurs suivent une courbe de croissance gompertzienne (Fig. 103e-1), la fraction de croissance apparente d'un n oplasme tant lev e avec de petites charges tumorales et diminuant jusqu' ce que, au moment du diagnostic, avec une charge tumorale de 1 5 109 cellules tumorales, la fraction de croissance soit g n ralement de 1-4 % pour de nombreuses tumeurs solides. De ce point de vue, le taux de croissance le plus rapide se produit avant que la tumeur ne soit d tectable. Une autre explication de ces propri t s de croissance peut galement merger de la capacit des tumeurs au niveau des sites m tastatiques recruter des cellules tumorales circulantes partir de la tumeur primaire ou d'autres m tastases. Une caract ristique cl suppl mentaire d'une tumeur r ussie est la capacit de stimuler le d veloppement d'un nouveau stroma de soutien par l'angiogen se et la production de prot ases pour permettre l'invasion travers les membranes basales et les barri res tissulaires normales (chap. 102e). Des m canismes cellulaires sp cifiques favorisent l'entr e ou le retrait des cellules tumorales du cycle cellulaire. Par exemple, lorsqu'une tumeur r appara t apr s une intervention chirurgicale ou une chimioth rapie, sa croissance est fr quemment acc l r e et la fraction de croissance de la tumeur est augment e. Ce sch ma est similaire celui observ dans les organes en r g n ration. La r section partielle du foie entra ne le recrutement des cellules dans le cycle cellulaire, et le volume h patique r s qu est remplac . De m me, la moelle osseuse endommag e par la chimioth rapie augmente sa croissance pour remplacer les cellules tu es par la chimioth rapie. Cependant, les cancers ne reconnaissent pas de limite leur expansion. La gammopathie monoclonale d'imp |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ortance incertaine peut tre un exemple de n oplasme clonal avec des caract ristiques intrins ques qui arr tent sa croissance avant qu'une charge tumorale l tale ne soit atteinte. Une fraction des patients atteints de ce trouble d veloppent un my lome multiple mortel, mais cela se produit probablement en raison de l'accumulation de l sions g n tiques suppl mentaires. L' lucidation des m canismes qui r gulent ce comportement semblable un organe des tumeurs peut fournir des indices suppl mentaires pour le contr le et le traitement du cancer. n cessaires pour obtenir les meilleurs r sultats. Ainsi, la tumorectomie avec radioth rapie 103e-3 est aussi efficace que la mastectomie radicale modifi e pour le cancer du sein, et la chirurgie d' pargne des membres suivie de rhabdomyosarcomes radia adjuvants et d'ost osarcomes. Une chirurgie plus limit e est galement utilis e pour pargner la fonction des organes, comme dans le cancer du larynx et de la vessie. L'ampleur des op rations n cessaires pour contr ler et gu rir de mani re optimale le cancer l tal 1012 a galement t diminu e par les progr s techniques ; par exemple, l'agrafeuse anastomotique circulaire a permis des marges plus troites (<2 cm) Les journaux de charge tumorale des cellules dans le cancer du c lon sans compromettre les taux de contr le locaux, et de nombreux patients qui auraient eu des colostomies sont en mesure de maintenir une anatomie normale. Dans certains contextes (par exemple, un cancer testiculaire volumineux ou un cancer du sein de stade III d'une tumeur diminue de mani re exponentielle au fil du temps (en haut). Le taux de croissance d'une tumeur atteint son maximum avant qu'elle ne soit cliniquement d tectable (au milieu). La taille de la tumeur augmente lentement, passe par une phase exponentielle et ralentit nouveau lorsque la tumeur atteint la taille laquelle une limitation des nutriments ou des influences autor gulatrices ou r gulatrices de l'h te peuvent se produire. Le taux de croissance maximal se produit 1/e, le point auquel la tumeur est d'environ 37% de sa taille maximale (marqu e d'un X ). La tumeur devient d tectable une charge d'environ 109 (1 cm3) cellules et tue le patient une charge de cellules tumorales d'environ 1012 (1 kg). Les efforts pour traiter la tumeur et r duire sa taille peuvent entra ner une augmentation de la fraction de croissance et une augmentation du taux de croissance. La chirurgie est sans aucun doute le moyen le plus efficace de traiter le cancer. Aujourd'hui, au moins 40 % des patients atteints de cancer sont gu ris par chirurgie. Malheureusement, une grande partie des patients atteints de tumeurs solides (peut- tre 60 %) ont une maladie m tastatique qui n'est pas accessible pour le retrait. Cependant, m me lorsque la maladie ne peut pas tre gu rie par la chirurgie seule, l'ablation de la tumeur peut obtenir des avantages importants, notamment le contr le local de la tumeur, la pr servation de la fonction des organes, l'affaiblissement qui permet au traitement ult rieur de mieux fonctionner et des informations sur la stadification de l' tendue de l'implication. La chirurgie du cancer visant gu rir est g n ralement pr vue pour exciser compl tement la tumeur avec une marge ad quate de tissu normal (la marge varie avec la tumeur et l'anatomie), en touchant la tumeur le moins possible pour pr venir la propagation vasculaire et lymphatique et en minimisant le risque op rationnel. Une telle r section est d finie comme une r section R0. Les r sections R1 et R2, en revanche, sont d finies pathologiquement de mani re impr cise comme ayant une tumeur microscopique ou macroscopique aux marges de r section. De tels r sultats peuvent tre n cessaires en raison de la proximit de la tumeur avec des structures vitales ou de la reconnaissance uniquement dans le sp cimen r s qu de l' tendue de l'atteinte tumorale, et peuvent tre la base d'une r op ration pour obtenir des marges optimales si possible. L'extension de la proc dure la r section des ganglions lymphatiques drainants permet d'obtenir des informations pronostiques et peut, dans certains endroits anatomiques, am liorer la survie. De plus en plus, les approches laparoscopiques sont utilis es pour traiter les tumeurs abdominales et pelviennes primaires. La propagation des ganglions lymphatiques peut tre valu e l'aide de l'approche des ganglions sentinelles, dans laquelle le premier ganglion lymphatique drainant qu'une tumeur en propagation rencontrerait est d fini en injectant un colorant ou un radio-isotope dans le site tumoral lors de l'op ration, puis en r s quant le premier ganglion pour virer au bleu ou recueillir l' tiquette. L' valuation des ganglions sentinelles continue de faire l'objet d'une valuation clinique mais semble fournir des informations fiables sans les risques (lymph d me, lymphangiosarcome) associ s la r section de tous les ganglions r gionaux. Les progr s de la chimioth rapie adjuvant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e (chimioth rapie administr e par voie syst mique apr s limination de toutes les maladies par op ration et sans preuve de maladie m tastatique active) et de la radioth rapie apr s chirurgie ont permis une diminution substantielle de l' tendue de la chirurgie primaire cer), la chirurgie n'est pas la premi re modalit de traitement utilis e. Apr s une biopsie diagnostique initiale, une chimioth rapie et/ou une radioth rapie est administr e pour r duire la taille de la tumeur et contr ler cliniquement une maladie m tastatique non d tect e. Ce traitement est suivi d'une intervention chirurgicale pour liminer les masses r siduelles ; c'est ce qu'on appelle un traitement n oadjuvant. Parce que la s quence de traitement est essentielle au succ s et est diff rente de l'approche standard de la chirurgie d'abord, la coordination entre l'oncologue chirurgical, l'oncologue radioactif et l'oncologue m dical est cruciale. La chirurgie peut tre curative chez un sous-ensemble de patients atteints d'une maladie m tastatique. Les patients atteints de m tastases pulmonaires dues un ost osarcome peuvent tre gu ris par r section des l sions pulmonaires. Chez les patients atteints d'un cancer du c lon qui pr sentent moins de cinq m tastases h patiques limit es un lobe et aucune m tastase extrah patique, la lobectomie h patique peut produire une survie sans maladie long terme chez 25 % des patients s lectionn s. La chirurgie peut galement tre associ e des effets antitumoraux syst miques. Dans le cadre de tumeurs sensibles aux hormones, l'ovariectomie et/ou la surr nalectomie peuvent liminer la production d' strog nes, et l'orchidectomie peut r duire la production d'androg nes, des hormones qui entra nent certains cancers du sein et tous les cancers de la prostate, respectivement ; les deux proc dures peuvent avoir des effets utiles sur la croissance tumorale m tastatique. Si la r section de la l sion primaire a lieu en pr sence de m tastases, une acc l ration de la croissance m tastatique a galement t d crite dans certains cas, peut- tre bas e sur l' limination d'une source d'inhibiteurs de l'angiogen se et de r gulateurs de croissance li s la masse dans la tumeur. Lors de la s lection d'un chirurgien ou d'un centre pour le traitement primaire du cancer, il faut tenir compte du volume de chirurgies du cancer entreprises par le site. Des tudes dans une vari t de cancers ont montr qu'une augmentation du volume de proc dures annuelles semble tre en corr lation avec les r sultats. En outre, les installations dot es de syst mes de soutien tendus - par exemple, pour les quipes chirurgicales thoraciques et abdominales conjointes avec pontage cardio-pulmonaire, si n cessaire - peuvent permettre la r section de certaines tumeurs qui ne seraient pas possibles autrement. La chirurgie est utilis e de plusieurs fa ons pour les soins palliatifs ou de soutien du patient atteint de cancer, sans rapport avec l'objectif de gu rir le cancer. Il s'agit notamment de l'insertion et des soins des cath ters veineux centraux, du contr le des panchements pleuraux et p ricardiques et de l'ascite, de l'interruption cavali re pour les embolies pulmonaires r currentes, de la stabilisation des os porteurs de poids affaiblis par le cancer et du contr le des h morragies, entre autres. Le contournement chirurgical de l'obstruction gastro-intestinale, des voies urinaires ou des arbres biliaires peut soulager les sympt mes et prolonger la survie. Les interventions chirurgicales peuvent soulager une douleur autrement insoluble ou un dysfonctionnement neurologique inverse (d compression du cordon). La spl nectomie peut soulager les sympt mes et inverser l'hyperspl nisme. Le traitement intrath cal ou intrah patique repose sur la mise en place chirurgicale de portails de perfusion appropri s. La chirurgie peut corriger d'autres toxicit s li es au traitement telles que les adh rences ou les st noses. Les interventions chirurgicales sont galement utiles dans les efforts de r adaptation pour r tablir la sant ou la fonction. Des proc dures orthop diques peuvent tre n cessaires pour assurer une bonne d ambulation. La reconstruction mammaire peut avoir un impact norme sur la perception du succ s du traitement par la patiente. La chirurgie plastique et reconstructive peut corriger les effets du traitement primaire d figurant. La chirurgie est galement un outil pr cieux dans la pr vention des cancers dans les populations haut risque. La mastectomie prophylactique, la colectomie, l'ovariectomie et la thyro dectomie sont des piliers de la pr vention des syndromes canc reux g n tiques. La r section des l sions pr malignes de la peau et du col ut rin et des polypes coliques emp che la progression vers une tumeur maligne franche. Chapitre 103e Principes du traitement du cancer RADIOTH RAPIE Radiologie Biologie et m decine Le rayonnement th rapeutique est ionisant ; il endommage tout tissu sur son passage. La s lectivit du ray |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | onnement pour provoquer la mort des cellules canc reuses peut tre due des d fauts dans la capacit d'une cellule canc reuse r parer l'ADN subl tal et d'autres dommages. Les rayonnements ionisants provoquent des ruptures dans l'ADN et g n rent des radicaux libres partir de l'eau cellulaire qui peuvent endommager les membranes cellulaires, les prot ines et les organites. Les dommages caus s par les radiations sont augment s par l'oxyg ne ; les cellules hypoxiques sont plus r sistantes. L'augmentation de la pr sence d'oxyg ne est l'une des bases de la sensibilisation aux rayonnements. Les compos s sulfhydryles interf rent avec la g n ration de radicaux libres et peuvent agir comme radioprotecteurs. Les rayons X et les rayons gamma sont les formes de rayonnement ionisant les plus couramment utilis es pour traiter le cancer. Ce sont toutes deux des ondes lectromagn tiques non particulaires qui provoquent l' jection d'un lectron orbital lorsqu'elles sont absorb es. Cette jection orbitale d' lectrons est appel e ionisation. Les rayons X sont g n r s par des acc l rateurs lin aires ; les rayons gamma sont g n r s partir de la d sint gration des noyaux atomiques dans les radio-isotopes tels que le cobalt et le radium. Ces ondes se comportent biologiquement comme des paquets d' nergie, appel s photons. Le rayonnement ionisant particulaire utilisant des protons est galement devenu disponible. La plupart des dommages cellulaires induits par les radiations sont dus la formation de radicaux hydroxyles partir de l'eau des tissus : Le rayonnement est quantifi en fonction de la quantit de rayonnement absorb e par la tumeur chez le patient ; il n'est pas bas sur la quantit de rayonnement g n r e par la machine. L'unit du syst me international (SI) pour le rayonnement absorb est le Gris (Gy) : 1 Gy fait r f rence 1 J/kg de tissu ; 1 Gy quivaut 100 centigrays (cGy) de dose absorb e. Une unit historiquement utilis e apparaissant dans la litt rature oncologique, la rad (dose absorb e par rayonnement), est d finie comme 100 ergs d' nergie absorb e par gramme de tissu et quivaut 1 cGy. La dose de rayonnement est d finie par l' nergie absorb e par masse de tissu. La dose de rayonnement est mesur e en pla ant des d tecteurs la surface du corps ou sur la base de fant mes rayonnants qui ressemblent la forme et la substance humaines, contenant des d tecteurs internes. Les caract ristiques qui rendent une cellule particuli re plus sensible ou plus r sistante aux effets biologiques des radiations ne sont pas compl tement d finies et impliquent de mani re critique des prot ines de r paration de l'ADN qui, dans leur r le physiologique, prot gent contre les dommages de l'ADN li s l'environnement. Radioth rapie localis e L'effet du rayonnement est influenc par trois d terminants : la dose totale absorb e, le nombre de fractions et la dur e du traitement. Une erreur fr quente est d'omettre le nombre de fractions et la dur e du traitement. Cela revient dire qu'un coureur a termin une course en 20 s ; sans savoir jusqu'o il a couru, le r sultat est difficile interpr ter. Le temps pourrait tre tr s bon pour une course de 200 m ou tr s mauvais pour une course de 100 m. Ainsi, un cours typique de radioth rapie doit tre d crit comme 4500 cGy administr s une cible particuli re (par exemple, le m diastin) sur 5 semaines en fractions de 180 cGy. La plupart des programmes de radioth rapie curative sont dispens s une fois par jour, 5 jours par semaine, en fractions de 150 200 cGy. Un certain nombre de param tres influencent les dommages caus s aux tissus (normaux et tumoraux) par les radiations. Les cellules hypoxiques sont relativement r sistantes. Les cellules qui ne se divisent pas sont plus r sistantes que les cellules qui se divisent, et c'est l'une des raisons de l'administration de rayonnements en fractions r p t es, pour finalement exposer un plus grand nombre de cellules tumorales qui sont entr es dans le cycle de division. En plus de ces param tres biologiques, les param tres physiques du rayonnement sont galement cruciaux. L' nergie du rayonnement d termine sa capacit p n trer dans les tissus. Les faisceaux d'orthovoltage faible nergie (150 400 kV) se dispersent lorsqu'ils frappent le corps, un peu comme la lumi re diffuse lorsqu'elle frappe des particules dans l'air. De tels faisceaux entra nent plus de dommages aux tissus normaux adjacents et moins de radiations d livr es la tumeur. Le rayonnement m gavoltage (>1 MeV) a une tr s faible diffusion lat rale ; cela produit un effet d' conomie de la peau, une distribution plus homog ne de l' nergie du rayonnement et un plus grand d p t de l' nergie dans la tumeur, ou volume cible. Les tissus que le faisceau traverse pour atteindre la tumeur sont appel s le volume de transit. La dose maximale dans le volume cible est souvent la cause de complications pour les tissus dans le volume de transit, et la dose minimale dans le v |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | olume cible influence la probabilit de r cidive tumorale. L'homog n it de la dose dans le volume cible est l'objectif. Les approches informatiques et l'administration de nombreux faisceaux pour converger vers une l sion cible sont la base du couteau gamma et des approches connexes pour administrer de fortes doses de petits volumes de tumeur, pargnant ainsi les tissus normaux. Le rayonnement th rapeutique est administr de trois mani res : (1) la t l th rapie, avec des faisceaux de rayonnement focalis s g n r s distance et dirig s vers la tumeur chez le patient ; (2) la curieth rapie, avec des sources de rayonnement encapsul es implant es directement dans ou c t des tissus tumoraux ; et (3) la th rapie syst mique, avec des radionucl ides administr s, par exemple, par voie intraveineuse mais cibl d'une mani re ou d'une autre sur un site tumoral. La t l th rapie aux rayons X ou gamma est la forme de radioth rapie la plus couramment utilis e. Des formes particulaires de rayonnement sont galement utilis es dans certaines circonstances, telles que l'utilisation de faisceaux de protons. La diff rence entre les photons et les protons se rapporte au volume dans lequel la plus grande livraison d' nergie se produit. Typiquement, les protons ont une plage beaucoup plus troite de d p t d' nergie, ce qui entra ne th oriquement une distribution plus pr cise du rayonnement avec une am lioration du degr auquel les structures adjacentes peuvent tre affect es, par rapport aux photons. Les faisceaux d' lectrons sont une forme particulaire de rayonnement qui, contrairement aux photons et aux protons, ont une tr s faible p n tration tissulaire et sont utilis s pour traiter les tumeurs cutan es. Outre les structures adjacentes pargn es, les formes particulaires de rayonnement ne sont dans la plupart des applications pas sup rieures aux rayons X ou aux rayons gamma dans les tudes cliniques rapport es jusqu' pr sent, mais il s'agit d'un domaine d'investigation actif. Certains m dicaments utilis s dans le traitement du cancer peuvent galement agir comme sensibilisants aux radiations. Par exemple, les compos s qui s'incorporent dans l'ADN et modifient sa st r ochimie (par exemple, les pyrimidines halog n es, le cisplatine) augmentent les effets des rayonnements sur les sites locaux, tout comme l'hydroxyur e, un autre inhibiteur de la synth se de l'ADN. Ce sont des compl ments importants au traitement local de certaines tumeurs, telles que la t te et le cou squameux, le col de l'ut rus et les cancers du rectum. Toxicit de la radioth rapie Bien que la radioth rapie soit le plus souvent administr e dans une r gion locale, des effets syst miques, y compris la fatigue, l'anorexie, les naus es et les vomissements, peuvent se d velopper et sont li s en partie au volume de tissu irradi , au fractionnement de la dose, aux champs de rayonnement et la sensibilit individuelle. Les tissus l s s lib rent des cytokines qui agissent de mani re syst mique pour produire ces effets. L'os est l'un des organes les plus r sistants aux radiations, les effets des radiations se manifestant principalement chez les enfants par la fusion pr matur e de la plaque de croissance piphysaire. En revanche, les testicules masculins, les ovaires f minins et la moelle osseuse sont les organes les plus sensibles. Toute moelle osseuse dans un champ de rayonnement sera radiqu e par irradiation th rapeutique. Les organes ayant moins besoin de renouvellement cellulaire, tels que le c ur, les muscles squelettiques et les nerfs, sont plus r sistants aux effets des radiations. Dans les organes r sistants aux radiations, l'endoth lium vasculaire est le composant le plus sensible. Les organes avec plus d'auto-renouvellement dans le cadre de l'hom ostasie normale, tels que le syst me h matopo tique et la muqueuse du tractus intestinal, sont plus sensibles. Les toxicit s aigu s comprennent la mucite, l' ryth me cutan (ulc ration dans les cas graves) et la toxicit de la moelle osseuse. Souvent, ceux-ci peuvent tre att nu s par l'interruption du traitement. Les toxicit s chroniques sont plus graves. La radioth rapie de la r gion de la t te et du cou produit souvent une insuffisance thyro dienne. Les cataractes et les l sions r tiniennes peuvent entra ner la c cit . Les glandes salivaires cessent de produire de la salive, ce qui entra ne des caries dentaires et une mauvaise dentition. Le go t et l'odeur peuvent tre affect s. L'irradiation m diastinale entra ne un risque trois fois plus lev d'infarctus du myocarde mortel. D'autres effets vasculaires tardifs comprennent la p ricardite constrictive chronique, la fibrose pulmonaire, la st nose du visc re, la section de la moelle pini re et l'ent rite radiologique. Une toxicit tardive grave est le d veloppement de deuxi mes tumeurs solides dans ou proximit des champs de rayonnement. De telles tumeurs peuvent se d velopper dans n'importe quel organe ou tissu et se produire un taux |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d'environ 1 % par an partir de la deuxi me d cennie apr s le traitement. La sensibilit de certains organes la canc rogen se par rayonnement varie. Une femme qui re oit une radioth rapie sur le manteau pour la maladie de Hodgkin l' ge de 25 ans a un risque de 30 % de d velopper un cancer du sein l' ge de 55 ans. Son ampleur est comparable celle des syndromes g n tiques du cancer du sein. Les femmes trait es apr s l' ge de 30 ans ont peu ou pas de risque accru de cancer du sein. Aucune donn e ne sugg re qu'il existe une dose seuil de rayonnement th rapeutique en dessous de laquelle l'incidence des seconds cancers est diminu e. Des taux lev s de tumeurs secondaires se produisent chez les personnes qui re oivent aussi peu que 1000 cGy. Les techniques d'endoscopie peuvent permettre la mise en place d'endoproth ses pour d bloquer les visc res par des moyens m caniques, palliant, par exemple, les obstructions gastro-intestinales ou biliaires. L'ablation par radiofr quence (ARF) fait r f rence l'utilisation d'un rayonnement hyperfr quence focalis pour induire une l sion thermique dans un volume de tissu. L'ARF peut tre utile dans le contr le des l sions m tastatiques, en particulier dans le foie, qui peuvent menacer le drainage biliaire (par exemple) et menacer la qualit et la dur e de vie utile chez les patients atteints d'une maladie autrement non r s cable. La cryochirurgie utilise le froid extr me pour st riliser les l sions dans certains sites, tels que la prostate et les reins, un stade tr s pr coce, liminant le besoin de modalit s avec plus d'effets secondaires tels que la chirurgie ou la radioth rapie. Certains produits chimiques (porphyrines, phtalocyanines) sont pr f rentiellement absorb s par les cellules canc reuses par des m canismes non enti rement d finis. Lorsque la lumi re, g n ralement d livr e par un laser, est projet e sur des cellules contenant ces compos s, des radicaux libres sont g n r s et les cellules meurent. Les h matoporphyrines et la lumi re (phototh rapie) sont utilis es de plus en plus fr quemment pour traiter le cancer de la peau, le cancer de l'ovaire et les cancers du poumon, du c lon, du rectum et de l' sophage. La palliation d'une maladie r currente localement avanc e peut parfois tre dramatique et durer plusieurs mois. La perfusion d'agents chimioth rapeutiques ou biologiques ou de dispositifs d'administration porteurs de rayonnements tels que des sph res de verre rev tues d'isotopes dans des sites locaux l'aide de cath ters ins r s dans des sites vasculaires sp cifiques tels que le foie ou une extr mit a t utilis e dans le but de contr ler la maladie limit e ce site ; dans certains cas, un contr le prolong de la maladie v ritablement localis e a t possible. Le concept selon lequel les agents administr s par voie syst mique peuvent avoir un effet utile sur les cancers a t historiquement d riv de trois ensembles d'observations. Paul Ehrlich au XIXe si cle a observ que diff rents colorants r agissaient avec diff rents composants cellulaires et tissulaires. Il a mis l'hypoth se de l'existence de compos s qui seraient des balles magiques qui pourraient se lier aux tumeurs, en raison de l'affinit de l'agent pour la tumeur. Une deuxi me observation a t les effets toxiques de certains d riv s du gaz moutarde sur la moelle osseuse pendant la Premi re Guerre mondiale, conduisant l'id e que de plus petites doses de ces agents pourraient tre utilis es pour traiter les tumeurs des cellules d riv es de la moelle. Enfin, l'observation que certaines tumeurs des tissus sensibles aux hormones, par exemple les tumeurs du sein, pourraient r tr cir apr s l'ovariectomie a conduit l'id e que les substances endog nes favorisant la croissance d'une tumeur pourraient tre antagonis es. Les produits chimiques qui atteignent chacun des objectifs sont en fait ou intellectuellement les anc tres des agents de chimioth rapie contre le cancer actuellement utilis s. Les traitements syst miques du cancer sont de quatre grands types. Les agents de chimioth rapie cytotoxiques conventionnels ont t historiquement d riv s de l'observation empirique que ces petites mol cules (g n ralement avec une masse mol culaire <1500 Da) pouvaient provoquer une r gression majeure des tumeurs exp rimentales se d veloppant chez les animaux. Ces agents ciblent principalement la structure de l'ADN ou la s gr gation de l'ADN en tant que chromosomes dans la mitose. Les agents cibl s font r f rence de petites mol cules ou des produits biologiques (g n ralement des macromol cules telles que des anticorps ou des cytokines) con us et d velopp s pour interagir avec une cible mol culaire d finie importante pour le maintien de l' tat malin ou exprim e par les cellules tumorales. Comme d crit au chapitre 102e, les tumeurs r ussies ont activ des voies biochimiques qui conduisent une prolif ration incontr l e par l'action, par exemple, de produits oncog nes |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , de la perte d'inhibiteurs du cycle cellulaire ou de la perte de la r gulation de la mort cellulaire, et ont acquis la capacit de r pliquer ind finiment les chromosomes, d'envahir, de m tastaser et d' chapper au syst me immunitaire. Les th rapies cibl es cherchent capitaliser sur la biologie derri re le comportement cellulaire aberrant comme base des effets th rapeutiques. Les th rapies hormonales (la premi re forme de th rapie cibl e) capitalisent sur les voies biochimiques sous-jacentes la fonction et l'action des strog nes et des androg nes comme base th rapeutique pour approcher les patientes atteintes de tumeurs d'origine mammaire, prostatique, ut rine et ovarienne. Les th rapies biologiques sont souvent des macromol cules qui ont une cible particuli re (par exemple, des anticorps contre le facteur de croissance ou les cytokines) ou qui peuvent avoir la capacit de r guler la croissance 103e-5 des cellules tumorales ou d'induire une r ponse immunitaire de l'h te pour tuer les cellules tumorales. Ainsi, les th rapies biologiques comprennent non seulement des anticorps, mais aussi des cytokines et des th rapies g niques. Principes de LA CHIMIOTH RAPIE ANTICANC REUSE L'utilit de tout m dicament est r gie par la mesure dans laquelle une dose donn e entra ne un r sultat utile (effet th rapeutique ; dans le cas des agents anticanc reux, toxicit pour les cellules tumorales) par opposition un effet toxique pour l'h te. L'indice th rapeutique est le degr de s paration entre les doses toxiques et th rapeutiques. Vraiment pratique ! les m dicaments ont des indices th rapeutiques importants, et cela se produit g n ralement lorsque la cible du m dicament est exprim e dans le compartiment causant la maladie par opposition au compartiment normal. Classiquement, la toxicit s lective d'un agent pour un type de tissu ou de cellule est r gie par l'expression diff rentielle de la cible d'un m dicament dans le type de cellule sensible ou par l'accumulation ou l' limination diff rentielle du m dicament dans des compartiments o une toxicit plus ou moins grande est observ e, respectivement. Les agents chimioth rapeutiques actuellement utilis s ont la propri t malheureuse que leurs cibles sont pr sentes dans les tissus normaux et tumoraux. Par cons quent, ils ont des indices th rapeutiques relativement troits. La figure 103e-2 illustre les tapes du d veloppement d'un m dicament anticanc reux. Apr s la d monstration de l'activit antitumorale dans des mod les animaux, les agents anticanc reux potentiellement utiles sont valu s plus avant pour d finir un calendrier d'administration optimal et parvenir une formulation de m dicament con ue pour une voie d'administration et un calendrier donn s. Les tests d'innocuit chez deux esp ces sur un calendrier d'administration analogue d finissent la dose de d part pour un essai de phase 1 chez l'homme, g n ralement mais pas toujours chez les patients atteints de cancer qui ont puis les traitements standard (d j approuv s). La dose initiale est g n ralement d'un sixi me un dixi me de la dose, ce qui provoque une toxicit facilement r versible chez les esp ces animales les plus sensibles. Des doses croissantes du m dicament sont ensuite administr es au cours de l'essai de phase 1 chez l'homme jusqu' ce qu'une toxicit r versible soit observ e. La toxicit limitant la dose (TLD) d finit une dose qui transmet une toxicit sup rieure celle qui serait acceptable dans la pratique courante, ce qui permet de d finir une dose maximale tol r e (DMT) plus faible. La survenue d'une toxicit est, si possible, corr l e aux concentrations plasmatiques du m dicament. La DMT ou une dose juste inf rieure la DMT est g n ralement la dose appropri e pour les essais de phase 2, o une dose fixe est administr e un ensemble relativement homog ne de patients atteints d'un type de tumeur particulier dans le but de d finir si le m dicament provoque une r gression des tumeurs. Dans un essai de phase 3, les preuves d'une am lioration de la survie globale ou de l'am lioration du d lai jusqu' la progression de la maladie de la part du nouveau m dicament sont recherch es par rapport une population t moin appropri e, qui re oit g n ralement une approche standard de soins acceptable. Un r sultat favorable d'un essai de phase 3 est la base d'une demande un organisme de r glementation pour l'approbation du nouvel agent pour la commercialisation commerciale comme s r et poss dant une mesure d'efficacit clinique. La r ponse, d finie comme le r tr cissement de la tumeur, est l'indicateur le plus imm diat de l'effet du m dicament. Pour tre cliniquement utiles, les r ponses doivent se traduire par des avantages cliniques. Ceci est classiquement tabli par un effet b n fique sur la survie globale, ou au moins un d lai plus long avant la progression de la maladie. Karnofsky a t parmi les premiers d fendre l' valuation du b n fice d'un agent chimioth rapeutique |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | en quantifiant soigneusement son effet sur la taille de la tumeur et en utilisant ces mesures pour d cider objectivement de la base d'un traitement ult rieur d'un patient particulier ou d'une valuation clinique ult rieure du potentiel d'un m dicament. Une r ponse partielle (RP) est d finie conventionnellement comme une diminution d'au moins 50 % de la zone bidimensionnelle d'une tumeur ; une r ponse compl te (RC) implique la disparition de toutes les tumeurs ; la progression de la maladie signifie une augmentation de la taille des l sions existantes de >25 % par rapport la ligne de base ou la meilleure r ponse ou le d veloppement de nouvelles l sions ; et la maladie stable n'entre dans aucune des cat gories ci-dessus. Les nouveaux syst mes d' valuation, tels que les crit res d' valuation de la r ponse dans les tumeurs solides (RECIST), utilisent une mesure unidimensionnelle, mais l'intention est similaire dans la d finition rigoureuse des preuves de l'activit de l'agent dans l' valuation de sa valeur pour le patient. Un agent chimioth rapeutique actif a traditionnellement des taux de RP d'au moins 20 25 % avec des effets secondaires r versibles non mortels, et il peut ensuite convenir l' tude dans des essais de phase 3 pour valuer l'efficacit par rapport au traitement standard ou l'absence de traitement. Des efforts actifs sont d ploy s pour quantifier les effets de l'anticanc reux Chapitre 103e Principes du traitement du cancer Mod le pr clinique (par exemple, souris ou rat) Rx Phase II FIGuRE 103e-2 tapes dans la d couverte et le d veloppement de m dicaments anticanc reux. L'activit pr clinique (TOP) dans des mod les animaux de cancers peut tre utilis e comme preuve pour soutenir l'entr e du candidat m dicament dans les essais de phase 1 chez l'homme afin de d finir une dose correcte et d'observer tout effet antitumoral clinique pouvant survenir. Le m dicament peut ensuite tre avanc des essais de phase 2 dirig s contre des types de cancer sp cifiques, avec une quantification rigoureuse des effets antitumoraux (milieu). Les essais de phase 3 peuvent alors r v ler une activit sup rieure au traitement standard ou l'absence de traitement (en bas). MESURES D'ATT NUATION viter de travailler durant la nuit et les fins de semaine Les essais cliniques sur les m dicaments anticanc reux utilisent classiquement une chelle de classement de toxicit o les toxicit s de grade 1 ne n cessitent pas de traitement, les toxicit s de grade 2 peuvent n cessiter un traitement symptomatique mais ne sont pas mortelles, les toxicit s de grade 3 sont potentiellement mortelles si elles ne sont pas trait es, les toxicit s de grade 4 sont r ellement mortelles et les toxicit s de grade 5 sont celles qui entra nent la mort du patient. Le d veloppement d'agents cibl s peut se d rouler tout fait diff remment. Bien que des essais de phase 1 3 soient toujours men s, l'analyse mol culaire des tumeurs humaines peut permettre de d finir avec pr cision l'expression cible dans la tumeur d'un patient qui est n cessaire ou pertinente pour l'action du m dicament. Ces informations pourraient ensuite permettre de s lectionner les patients exprimant la cible du m dicament pour la participation toutes les phases de l'essai. Ces patients peuvent alors avoir une plus grande chance de d velopper une r ponse utile au m dicament en exprimant la cible dans la tumeur. Les essais cliniques peuvent tre con us pour int grer une valuation du comportement de la cible par rapport au m dicament ( tudes pharmacodynamiques). Id alement, la concentration plasmatique qui affecte la cible du m dicament est connue, de sorte qu'une escalade vers la DMT peut ne pas tre n cessaire. Au contraire, la corr lation de la toxicit pour l'h te tout en atteignant une dose biologique optimale devient un crit re d' valuation plus pertinent pour les essais de phase 1 et de phase 2 pr coces avec des agents cibl s. Les strat gies de traitement anticanc reux utiles utilisant des agents de chimioth rapie conventionnels, des agents cibl s, des traitements hormonaux ou des produits biologiques ont l'un des deux r sultats pr cieux. Ils peuvent induire la mort des cellules canc reuses, entra nant un r tr cissement de la tumeur avec une am lioration correspondante de la survie du patient, ou augmenter le temps jusqu' ce que la maladie progresse. Un autre r sultat potentiel est d'induire la diff renciation ou la dormance des cellules canc reuses avec la perte du potentiel de r plication des cellules tumorales et la r acquisition de propri t s ph notypiques ressemblant des cellules normales. Un blocage de la diff renciation cellulaire normale peut tre un l ment cl de la pathogen se de certaines leuc mies. La mort cellulaire est un processus troitement r glement . La n crose fait r f rence la mort cellulaire induite, par exemple, par des dommages physiques caract ris s par un gonflement cellulaire et une perturbation d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e la membrane. L'apoptose, ou mort cellulaire programm e, fait r f rence un processus hautement ordonn par lequel les cellules r pondent des stimuli d finis en mourant, et elle r capitule la mort cellulaire n cessaire observ e pendant l'ontogen se de l'organisme. Les agents chimioth rapeutiques anticanc reux peuvent provoquer la fois une n crose et une apoptose. L'apoptose est caract ris e par la condensation de la chromatine (donnant lieu des corps apoptotiques ), le r tr cissement cellulaire et, chez les animaux vivants, la phagocytose par les cellules stromales environnantes sans signe d'inflammation. Ce processus est r gul soit par des syst mes de transduction du signal qui favorisent la disparition d'une cellule apr s qu'un certain niveau d'insulte est atteint, soit en r ponse des r cepteurs sp cifiques de la surface cellulaire qui m dient les r ponses physiologiques la mort cellulaire, comme cela se produit dans l'organisme en d veloppement ou dans le fonctionnement normal des cellules immunitaires. L'influence de l'apoptose par la manipulation des voies de transduction du signal est apparue comme une base pour comprendre les actions des m dicaments et concevoir de nouvelles strat gies pour am liorer leur utilisation. L'autophagie est une r ponse cellulaire une blessure o la cellule ne meurt pas initialement mais se catabolise d'une mani re qui peut entra ner une perte de potentiel de r plication. Une vue g n rale du fonctionnement des traitements contre le cancer est que l'interaction d'un m dicament chimioth rapeutique avec sa cible induit une cascade d' tapes de signalisation suppl mentaires. Ces signaux conduisent finalement la mort cellulaire en d clenchant une phase d'ex cution o les prot ases, les nucl ases et les r gulateurs endog nes de la voie de mort cellulaire sont activ s (Fig. 103e-3). Les agents cibl s diff rent des agents de chimioth rapie en ce qu'ils ne provoquent pas indistinctement des l sions macromol culaires mais r gulent l'action de voies particuli res. Par exemple, la prot ine de fusion tyrosine kinase p210bcr-abl entra ne la leuc mie my lo de chronique (LMC), et HER2/neu stimule la prolif ration de certains cancers du sein. La tumeur a t d crite comme d pendante de la fonction de ces mol cules dans le sens o , sans l'action continue de la voie, la cellule tumorale ne peut pas survivre. De cette fa on, des agents cibl s dirig s vers HER2/neu peuvent modifier les tumeurs seuil entra n es par ces mol cules pour subir une apoptose sans cr er de l sions mol culaires telles qu'une rupture directe du brin d'ADN ou une alt ration de la fonction membranaire. Bien que les m canismes apoptotiques soient importants dans la r gulation de la prolif ration cellulaire et du comportement des cellules tumorales in vitro, il n'est pas clair in vivo si toutes les actions des agents chimioth rapeutiques pour provoquer la mort cellulaire peuvent tre attribu es aux m canismes apoptotiques. Cependant, les changements dans les mol cules qui r gulent l'apoptose sont corr l s aux r sultats cliniques (par exemple, la surexpression de bcl2 dans certains lymphomes entra ne un mauvais pronostic ; l'expression de bax proapoptotique est associ e un meilleur r sultat apr s une chimioth rapie pour le cancer de l'ovaire). Une meilleure compr hension de la relation entre la mort cellulaire et les m canismes de survie cellulaire est n cessaire. Les agents de chimioth rapie peuvent tre utilis s pour le traitement du cancer actif, cliniquement apparent. L'objectif d'un tel traitement dans certains cas est la gu rison du cancer, c'est- -dire l' limination de toutes les preuves cliniques et pathologiques du cancer et le retour du patient une survie attendue non diff rente de celle de la population g n rale. Le tableau 103e-3, A r pertorie les tumeurs consid r es comme gu rissables par la chimioth rapie conventionnelle avant toute intervention chirurgicale ou radia-103e-7 sur une tumeur locale dans le but d'am liorer l'effet du traitement local. La chimioth rapie est couramment utilis e dans Sch mas posologiques conventionnels du FASR. En g n ral, les effets TRAIL-R, principalement constitu s de sch mas th rapeutiques transitoires, sont bas s sur la my losuppression avec ou sans toxicit gastro-intestinale (g n ralement des naus es), qui sont facilement g r es. Chimioth rapie haute dose - observation que la courbe dose-r ponse pour de nombreux agents anticanc reux est plut t raide, effet th rapeutique accru, bien qu'au prix de complications potentiellement mortelles qui n cessitent un soutien intensif, g n ralement sous forme de tige h matopo tique Pig du cytochrome C, soutien cellulaire etc du patient (autologue) ou des donneurs appari s pour les loci d'histocompatibilit (allog nique), ou strat gies pharmacologiques de sauvetage pour r parer l'effet de Chapitre 103e Principes du traitement du cancer la chimioth rapie haute dos |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e sur les tissus normaux. Les sch mas posologiques forte dose ont un potentiel curatif certain dans des contextes cliniques d finis (Tableau 103e-3, D). Si la gu rison n'est pas possible, chimioth rapieFIGuRE 103e-3 Int gration des r ponses de mort cellulaire. La mort cellulaire par un Mecha apoptotique peut tre entreprise dans le but de palliatnisme n cessite une participation active de la cellule. En r ponse l'interruption du facteur de croissance (GF) ou un aspect de l'effet de la tumeur sur la propagation de certains signaux de mort des cytokines (par exemple, le r cepteur du facteur de n crose tumorale [TNF-R]), l'h te. Dans cet usage, la valeur est per ue par l'activation des cyst ine aspartyl prot ases (caspases) en amont , qui dig rent ensuite directement la d monstration d'un soulagement am lior des sympt mes, des prot ines cytoplasmiques et nucl aires, entra nant l'activation des caspases en aval ; celles-ci provoquent une survie sans progression, ou une survie globale, l'activation des nucl ases, entra nant la fragmentation caract ristique de l'ADN qui est une caract ristique un certain moment depuis le d but de la treatapoptose. Les agents de chimioth rapie qui cr ent des l sions dans l'ADN ou modifient la fonction du fuseau mitotique dans la population trait e, compar s semblent activer des aspects de ce processus par des dommages finalement transmis aux mitochondries, une population t moin pertinente tablie peut- tre en activant la transcription de g nes dont les produits peuvent produire ou moduler le r sultat du protocole de recherche clinique ortoxicit des radicaux libres. En outre, des dommages membranaires avec activation des sphingomy linases ont fait l'objet d'autres tudes comparatives organis es. Il en r sulte la production de c ramides qui peuvent avoir une action directe sur les mitochondries. Les protocoles de recherche anti-cliniques sont la base de la prot ine bcl2 apoptotique att nue la toxicit mitochondriale, tandis que les produits g niques proapoptotiques tels que la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis antagonisent l'action de bcl2. Les mitochondries endommag es lib rent le cytochrome C et l'approbation d'un traitement anticanc reux particulier en tant que facteur d'activation de l'apoptose (APAF), qui peut activer directement la caspase 9, ce qui entra ne une propagation s re et efficace et constitue la r f rence pour la transmission d'un signal direct d'autres caspases en aval par activation de la prot ase. L'apoptose - une approche fond e sur des preuves de l'utilisation du facteur inducteur (AIF) est galement lib r e de la mitochondrie et peut ensuite tre transf r e aux agents chimioth rapeutiques. Noyau tumoral commun, se lie l'ADN et g n re des radicaux libres pour endommager davantage l'ADN. Une proapop suppl mentaire - qui peut tre trait e de mani re significative par un stimulus ch totique - est la mauvaise prot ine, qui peut s'h t rodim riser avec les membres de la famille du g ne bcl2 pour que la maternit avec une intention palliative soit r pertori e comme l'apoptose. Il est important de noter, cependant, que la mauvaise fonction des prot ines peut tre retard e par ses s quences - dans le tableau 103e-3, E. tration comme phospho-bad travers les prot ines adaptatrices 14-3-3. La phosphorylation de Bad est habituellement, des sympt mes li s la tumeur manipul s par l'action de la kinase AKT d'une mani re qui d finit comment les facteurs de croissance qui activent fest comme la douleur, la perte de poids ou une certaine kinase localthis peuvent retarder l'apoptose et favoriser la survie cellulaire. sympt me li l'effet de la tumeur sur les structures normales. Les patients trait s avec une intention palliative doivent tre conscients de leur utilisation pour traiter les cancers diss min s ou m tastatiques. Si un diagnostic de tumeur et les limites des traitements propos s, ont acc s un seul site, envisagent s rieusement une intervention chirurgicale ou des soins de soutien primaires, et ont un statut de performance appropri , une th rapie par irradiation doit tre administr e, car ces modalit s de traitement des algorithmes d' valuation tels que celui d velopp par Karnofsky peuvent tre curatives en tant que traitements locaux. La chimioth rapie peut ensuite tre utilis e (voir Tableau 99-4) ou par l'Eastern Cooperative Oncology Group apr s l' chec de ces modalit s radiquer une tumeur locale ou en tant que partie (ECOG) (voir Tableau 99-5). Le statut de performance ECOG 0 (PS0) des patients des approches multimodales pour offrir un traitement primaire un patient cliniquement sont sans sympt mes ; les patients PS1 sont ambulatoires mais ont une tumeur localis e restreinte. Dans ce cas, il peut permettre la conservation des organes lors d'une activit physique intense ; les patients PS2 sont ambulatoires mais incapables de recevoir des radiations, comme dans le larynx ou d'autres sites des voies respir |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | atoires sup rieures, ou de travailler et sont debout et environ 50% ou plus du temps ; les patients PS3 sensibilisent les tumeurs aux radiations lorsqu'elles sont administr es, par exemple, aux patients concourent - sont capables de soins personnels limit s et sont jusqu' <50% du temps ; et PS4re oivent en permanence des radiations pour le cancer du poumon ou du col de l'ut rus (Tableau 103e-3, B). les patients sont totalement confin s au lit ou la chaise et incapables de soins personnels.La chimioth rapie peut tre administr e comme adjuvant, c'est- -dire, en plus des patients PS0, PS1 et PS2 sont g n ralement consid r s comme appropri s pour la chirurgie ou les radiations (Tableau 103e-3, C), m me apr s tout traitement clinique appar-palliatif (non curatif) du COVID-19. S'il existe un potentiel curatif, la maladie m me a t limin e. Cette utilisation de la chimioth rapie a un statut curatif de mauvaise performance chez les patientes qui peuvent tre trait es, mais leur pronosispotentiel dans les n oplasmes mammaires et colorectaux, car elle tente d' liminer, est g n ralement inf rieur celui des patientes ayant un statut de bonne performance qui ont trait une tumeur cliniquement non apparente qui peut avoir d j t diss min e. Comme avec des r gimes similaires.Not ci-dessus, les petites tumeurs ont souvent des fractions de croissance lev es et Une perspective importante que le fournisseur de soins primaires peut apporter peut donc tre intrins quement plus sensible l'action des antipro-patients et de leurs familles confront es un cancer incurable est que, compte tenu des agents th lif ratifs. La chimioth rapie n oadjuvante fait r f rence l'administration d'approches chimioth rapeutiques d'une valeur limit e un moment donn dans le CurabIlIty de CanCerS wIth Chimioth rapie A. Cancers avanc s avec D. Cancers ventuellement gu ris avec Chimioth rapie haute dose curative possible avec support de cellules souches Leuc mie aigu lympho de et my lo de (leuc mies p diatriques/r cidivantes, adulte lympho de) et my lo de Maladie de Hodgkin (lymphomes p diatriques/ r cidivants, adultes de Hodgkin) et non hodgkiniens E. Cancers r actifs avec Carcinome embryonnaire Palliation utile, mais non curable, par chimioth rapie B. Cancers avanc s ventuellement des n oplasmes des cellules des lots de Langerhans gu ris par la chimioth rapie et F. Tumeurs peu r actives aux stades avanc s de CANCER DU COL DE L'UTERUS Tumeurs des voies biliaires (stade III) Carcinome thyro dien Carcinome pulmonaire petites cellules Carcinome de la vulve C. Cancers ventuellement gu ris avec Chimioth rapie en tant qu'adjuvant chirurgical Carcinome de la prostate Carcinome du sein M lanome (sous-ensembles) Carcinome colorectal Carcinome h patocellulaire Sarcome ost og ne Cancer des glandes salivaires Sarcome des tissus mous aRectum re oit galement une radioth rapie. l'histoire naturelle de la plupart des cancers m tastatiques, les soins palliatifs ou les approches bas es sur les soins palliatifs, avec une attention m ticuleuse et continue au soulagement des sympt mes et avec un soutien familial, psychologique et spirituel, devraient recevoir une attention particuli re en tant que plan th rapeutique pr cieux (Chaps. 00 - 10 et 99 Optimiser la qualit de vie plut t que d'essayer de la prolonger devient une intervention valoris e. Les patients confront s la progression imminente de la maladie d'une mani re potentiellement mortelle choisissent souvent d'entreprendre des traitements toxiques de peu ou pas de valeur potentielle, et le soutien fourni par le soignant principal pour acc der aux options palliatives et palliatives par opposition la r ception d'un r gime toxique et inefficace peut tre essentiel pour fournir aux patients une base pour faire des choix raisonnables. Agents de chimioth rapie cytotoxiques Le tableau 103e-4 r pertorie les agents de chimioth rapie cytotoxiques contre le cancer couramment utilis s et les aspects cliniques pertinents de leur utilisation, avec une r f rence particuli re aux effets ind sirables qui pourraient tre rencontr s par le g n raliste dans la prise en charge des patients. Les m dicaments num r s peuvent tre utilement regroup s en deux cat gories g n rales : ceux qui affectent l'ADN et ceux qui affectent les microtubules. La r plication directe de l'ADN-iNterActive AgeNts se produit pendant la synth se ou la phase S du cycle cellulaire, la s gr gation chromosomique de l'ADN r pliqu se produisant dans la phase M, ou mitose. Les phases d' cart G1 et G2 pr c dent S et M, respectivement. Historiquement, les agents chimioth rapeutiques ont t divis s en agents non sp cifiques de la phase , qui peuvent agir dans n'importe quelle phase du cycle cellulaire, et en agents sp cifiques de la phase , qui exigent que la cellule soit une phase particuli re du cycle cellulaire pour provoquer le plus grand effet. Une fo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | is que l'agent a agi, les cellules peuvent progresser vers des points de contr le dans le cycle cellulaire o les dommages li s au m dicament peuvent tre valu s et r par s ou autoris s initier l'apoptose. Une fonction importante de certains g nes suppresseurs de tumeurs tels que p53 peut tre de moduler la fonction du point de contr le. Les agents alkylants en tant que classe sont des agents sp cifiques de la phase du cycle cellulaire. Ils se d composent, spontan ment ou apr s le m tabolisme normal d'un organe ou d'une cellule tumorale, en interm diaires r actifs qui modifient de mani re covalente les bases de l'ADN. Cela conduit une r ticulation des brins d'ADN ou l'apparition de ruptures d'ADN la suite d'efforts de r paration. L'ADN cass ou r ticul est intrins quement incapable de compl ter la r plication normale ou la division cellulaire ; en outre, il est un puissant activateur des points de contr le du cycle cellulaire et active davantage les voies de signalisation cellulaire qui peuvent pr cipiter l'apoptose. En tant que classe, les agents alkylants partagent des toxicit s similaires : my losuppression, alop cie, dysfonctionnement gonadique, mucosite et fibrose pulmonaire. Ils diff rent grandement dans un spectre de toxicit s normales des organes. En tant que classe, ils partagent la capacit de provoquer des seconds n oplasmes, en particulier la leuc mie, de nombreuses ann es apr s leur utilisation, en particulier lorsqu'ils sont utilis s faible dose pendant des p riodes prolong es. Le cyclophosphamide est inactif moins d' tre m tabolis par le foie en 4-hydroxy-cyclophosphamide, qui se d compose en une esp ce alkylante, ainsi qu'en chloroac tald hyde et en acrol ine. Ce dernier provoque une cystite chimique ; par cons quent, une excellente hydratation doit tre maintenue lors de l'utilisation de cyclophosphamide. Si elle est grave, la cystite peut tre emp ch e de progresser ou compl tement emp ch e (si la dose de cyclophosphamide utiliser le pr voit) par mesna (2-mercapto thanesulfonate). La maladie du foie alt re l'activation du cyclophosphamide. Une pneumopathie interstitielle sporadique entra nant une fibrose pulmonaire peut accompagner l'utilisation du cyclophosphamide, et des doses lev es utilis es dans les r gimes de conditionnement pour la greffe de moelle osseuse peuvent provoquer un dysfonctionnement cardiaque. L'ifosfamide est un analogue du cyclophosphamide galement activ dans le foie, mais plus lentement, et il n cessite l'administration concomitante de mesna pour pr venir les l sions de la vessie. Les effets sur le syst me nerveux central (SNC), y compris la somnolence, la confusion et la psychose, peuvent suivre l'utilisation de l'ifosfamide ; l'incidence semble li e une faible surface corporelle ou une diminution de la clairance de la cr atinine. Plusieurs agents alkylants sont moins couramment utilis s. La moutarde azot e (m clor thamine) est l'agent prototypique de cette classe, se d composant rapidement en solution aqueuse pour potentiellement donner un ion carbonium bifonctionnel. Il doit tre administr peu de temps apr s la pr paration dans une ligne intraveineuse coulement rapide. C'est un v sicant puissant, et l'infiltration peut tre am lior e de mani re symptomatique par l'infiltration du site affect avec du thiosulfate 1/6 M. M me sans infiltration, la thrombophl bite aseptique est fr quente. Il peut tre utilis par voie topique comme solution dilu e ou pommade dans les lymphomes cutan s, avec une incidence notable de r actions d'hypersensibilit . Il provoque des naus es mod r es apr s administration intraveineuse. La bendamustine est un d riv de la moutarde azot e pr sentant des signes d'activit dans la leuc mie lympho de chronique et certains lymphomes. Le chlorambucil provoque une my losuppression pr visible, une azoospermie, des naus es et des effets secondaires pulmonaires. Le busulfan peut provoquer une my losuppression profonde, une alop cie et une toxicit pulmonaire, mais il pargne relativement les lymphocytes . Son utilisation de routine dans le traitement de la LMC a t r duite en faveur de l'imatinib (Gleevec) ou du dasatinib, mais il est toujours utilis dans les sch mas de pr paration des greffes. Le melphalan pr sente une biodisponibilit orale variable et subit une liaison importante l'albumine et la glycoprot ine 1-acide. La mucosite appara t plus en vidence ; cependant, elle a une activit pro minente dans le my lome multiple. Les nitrosour es se d composent en esp ces carbamylantes qui non seulement provoquent un sch ma distinct de toxicit dirig e par paires de bases d'ADN, mais peuvent galement modifier de mani re covalente les prot ines. Ils partagent la caract ristique de causer une toxicit relativement retard e de la moelle osseuse, qui peut tre cumulative et durable. La procarbazine est m tabolis e dans le foie et ventuellement dans les cellules tumorales pour produire u |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne vari t d'esp ces radicalaires et alkylantes. En plus, Interactions avec la toxicit des m dicaments, probl mes M tabolisme h patique n cessaire l'activation de la moutarde phosphoramide + acrol ine Le Mesna prot ge contre les l sions de la vessie forte dose Analogue de cyclophosphamide Doit utiliser le mesna Plus grande activit par rapport aux n oplasmes testiculaires et aux sarcomes M tabolisme du foie et des tissus requis Effet de type disulfirame avec l' thanol Agit comme IMAO HBP apr s les aliments riches en tyrosinase Activation m tabolique Maintenir un d bit urinaire lev ; diur se osmotique, surveiller l'apport/le d bit K+, Mg2+ Prophylaxie m tog ne n cessaire Dose compl te si CrCl >60 ml/min et tol rer la pouss e de liquide R duire la dose en fonction de la ClCr : une ASC de 5 7 mg/mL par min [ASC = dose/(ClCr + 25)] Neurotoxicit aigu r versible ; neurotoxicit sensorielle chronique cumulative avec la dose ; spasme laryngopharyng r versible Chapitre 103e Principes du traitement du cancer Interactions avec la toxicit des m dicaments, probl mes Moelle (globules blancs > plaquettes) Alop cie Hypotension Hypersensibilit (IV rapide) Naus es Mucosite (dose lev e) Moelle Mucosite Naus es Alop cie l g re Diarrh e : d but pr coce avec crampes, bouff es vasomotrices, vomissements ; d but tardif apr s plusieurs doses Moelle Alop cie Naus es Vomissements Moelle pulmonaire Mucosite Alop cie Cardiovasculaire aigu /chronique V sicante Moelle Cardiaque (moins que la doxorubicine) Moelle Cardiaque (moins que la doxorubicine) V sicante (l g re) Urine bleue, scl res, ongles M tabolisme h patique-r nal 30% R duire les doses en cas d'insuffisance r nale D pendant du calendrier (calendrier de 5 jours sup rieur 1 jour) Leuc mog ne tardif Accentuer l'action des antim tabolites R duire la dose en cas d'insuffisance r nale Aucune toxicit h patique Le prom dicament n cessite une clairance enzymatique du m dicament actif SN 38 Diarrh e pr coce probablement due l'excr tion biliaire Diarrh e tardive, utilisez du lop ramide forte dose (2 mg toutes les 2 4 heures) Agr gat d'h parine ; la coadministration augmente la clairance L'ac taminoph ne, le BCNU augmentent la toxicit h patique Rappel de radiations Interactions avec l'h parine Moins d'alop cie, de naus es que la doxorubicine Rappel de rayonnement Moins d'alop cie, de naus es que la doxorubicine Excr ments urinaires Diminuer la dose en cas d'insuffisance r nale Inhibe l'ad nosine d saminase Diminuer la dose en cas d'insuffisance r nale Biodisponibilit variable M taboliser par la xanthine oxydase Diminuer la dose avec l'allopurinol Augmentation de la toxicit avec un d ficit en thiopurine m thyltransf rase Biodisponibilit variable Augmentation de la toxicit avec un d ficit en thiopurine m thyltransf rase Metabolise en 6-MP ; par cons quent, r duire la dose avec l'allopurinol Augmenter la toxicit avec un d ficit en thiopurine m thyltransf rase Diminuer la dose en cas d'insuffisance r nale Augmente l'effet antim tabolite Interactions avec la toxicit des m dicaments, probl mes Synth se des prot ines asparaginases ; inhibition indirecte de la synth se de l'ADN par diminution de la synth se des histones Facteurs de coagulation Glucose Albumine Hypersensibilit SNC Pancr atite h patique Toxicit diminu e par le sauvetage avec la leucovorine excr t e dans l'urine Diminuer la dose en cas d'insuffisance r nale ; les AINS augmentent la toxicit r nale Toxicit accrue par la leucovorine en augmentant le complexe ternaire avec la thymidylate synthase ; le d ficit en dihydropyrimidine d shydrog nase augmente la toxicit ; m tabolisme dans les tissus Prodrogue de 5FU due au m tabolisme intratumoral Rapport d' valuation de la LCPE M tabolise dans les tissus par d samination, mais l'excr tion r nale est importante des doses >500 mg ; par cons quent, la dose est r duite dans les sch mas forte dose chez les patients pr sentant une diminution de la ClCr Utilisation limit e la leuc mie La m thylation alt r e de l'ADN modifie l'expression des g nes R duction de la dose en cas d'insuffisance r nale M tabolis en F-ara converti en F-ara ATP dans les cellules par la d soxycytidine kinase Chapitre 103e Principes du traitement du cancer Vincristine V sicant Clairance h patique Moelle R duction de la dose de bilirubine >1,5 mg/dL Traitement neurologique prophylactique de l'intestin IG : il us/constipation ; hypotoxicit v sicale ; Interactions de toxicit m dicamenteuse, questions trum d'autres vincas) spectre de Raynaud de l'hypertension d'autres vincas) aCommon allkylator : alop cie, pulmonaire, infertilit , plus t ratogen se. Clairance h patique R duction de dose comme avec la vincristine Pr m dicament avec des st ro des, des anti-H1 et des anti-H2 Clairance h patique R duction de dose comme avec |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | les vincas Pr m dicament avec des st ro des, des anti-H1 et des anti-H2 Abr viations : LAL, leuc mie lympho de aigu ; ASC, aire sous la courbe ; ICC, insuffisance cardiaque congestive ; SNC, syst me nerveux central ; ClCr, clairance de la cr atinine ; CV, cardiovasculaire ; GI, gastro-intestinal ; HBP, hypertension art rielle ; IMAO, inhibiteur de la monoamine oxydase ; AINS, anti-inflammatoire non st ro dien ; SIADH, syndrome de s cr tion inappropri e d'hormone antidiur tique. my losuppression, elle provoque des effets hypnotiques et d'autres effets sur le SNC, y compris des cauchemars vifs. Il peut provoquer un syndrome de type disulfirame lors de l'ingestion d' thanol. L'altr tamine (anciennement hexa- m thylm lamine) et le thiot pa peuvent chimiquement donner lieu des esp ces alkylantes, bien que la nature des dommages l'ADN n'ait pas t bien caract ris e dans les deux cas. La dacarbazine (DTIC) est activ e dans le foie pour donner le cation m thyl diazonium tr s r actif. Il ne provoque qu'une my losuppression modeste 21 25 jours apr s une dose, mais provoque des naus es importantes le jour 1. Le t mozolomide est structurellement apparent la dacarbazine, mais a t con u pour tre activ par hydrolyse non enzymatique dans les tumeurs et est biodisponible par voie orale. Le cisplatine a t d couvert fortuitement en observant que les bact ries pr sentes dans les solutions d' lectrolyse avec des lectrodes en platine ne pouvaient pas se diviser. Seule la configuration diamine cis est active en tant qu'agent antitumoral. On suppose que dans l'environnement intracellulaire, un chlorure est perdu de chaque position, remplac par une mol cule d'eau. L'esp ce charg e positivement qui en r sulte est un interagisseur bifonctionnel efficace avec l'ADN, formant des r ticulations base de Pt. Le cisplatine n cessite une administration avec une hydratation ad quate, y compris une diur se forc e avec du mannitol pour pr venir les l sions r nales ; m me avec l'utilisation de l'hydratation, une diminution progressive de la fonction r nale est fr quente, ainsi qu'une an mie notable. L'hypomagn s mie est fr quente lors de l'utilisation du cisplatine et peut entra ner une hypocalc mie et une t tanie. Parmi les autres toxicit s courantes, citons la neurotoxocit associ e une neuropathie sensorimotrice du bas et du gant. La perte auditive survient chez 50 % des patients trait s avec des doses conventionnelles. Le cisplatine est intens ment m tisant, n cessitant des anti m tiques prophylactiques. La my losuppression est moins vidente qu'avec d'autres agents alkylants. La toxicit vasculaire chronique (ph nom ne de Raynaud, coronaropathie) est une toxicit plus inhabituelle. Le carboplatine pr sente moins de n phro-, d'oto- et de neurotoxicit . Cependant, la my losuppression est plus fr quente et, comme le m dicament est exclusivement limin par les reins, l'ajustement de la dose pour la clairance de la cr atinine doit tre effectu l'aide de divers nomogrammes posologiques. L'oxaliplatine est un analogue du platine avec une activit notable dans les cancers du c lon r fractaires d'autres traitements. Il est nettement neurotoxique. ANtitumor Antibiotiques ET TOPOISOM RESASE poisoNs Les antibiotiques antitumoraux sont des substances produites par des bact ries qui, dans la nature, semblent fournir une d fense chimique contre d'autres micro-organismes hostiles. En tant que classe, ils se lient directement l'ADN et peuvent fr quemment subir des r actions de transfert d' lectrons pour g n rer des radicaux libres proximit imm diate de l'ADN, entra nant des dommages l'ADN sous la forme de cassures ou de liaisons crois es monocat naires. Les poisons de topoisom rase comprennent des produits naturels ou des esp ces semi-synth tiques d riv es en fin de compte de plantes, et ils modifient les enzymes qui r gulent la capacit de l'ADN se d rouler pour permettre une r plication ou une transcription normale. Il s'agit notamment de la topoisom rase I, qui cr e des cassures monocat naires qui se rejoignent ensuite apr s le passage de l'autre brin d'ADN travers la cassure. La topoisom rase II cr e des cassures double brin travers lesquelles un autre segment de duplex d'ADN passe avant de rejoindre. Les dommages l'ADN caus s par ces agents peuvent survenir dans n'importe quelle phase du cycle cellulaire, mais les cellules ont tendance s'arr ter en phase S ou G2 du cycle cellulaire dans les cellules pr sentant des l sions de la voie p53 et Rb la suite de m canismes de point de contr le d fectueux dans les cellules canc reuses. En raison du r le de la topoisom rase I dans la procession de la fourche de r plication, les poisons de la topoisom rase I provoquent une l talit si les l sions induites par la topoisom rase I sont r alis es en phase S. La doxorubicine peut s'intercaler dans l'ADN, modifiant ainsi la structure de l'ADN, la r plication et la fonction de la topoisom rase II |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . Il peut galement subir des r actions de r duction en acceptant des lectrons dans son syst me cyclique quinone, avec la capacit de subir une r oxydation pour former des radicaux oxyg ne r actifs apr s r oxydation. Il provoque une my losuppression pr visible, une alop cie, des naus es et une mucite. De plus, il provoque une cardiotoxicit aigu sous forme de dysrythmies auriculaires et ventriculaires, mais celles-ci ont rarement une signification clinique. En revanche, des doses cumul es >550 mg/m2 sont associ es une incidence de 10 % de cardiomyopathie chronique. L'incidence de la cardiomyopathie semble tre li e au calendrier (concentration s rique maximale), avec de faibles doses, un traitement fr quent ou des perfusions continues mieux tol r es que des expositions intermittentes des doses plus lev es. La cardiotoxicit a t li e l'oxydation et la r duction de la doxorubicine catalys es par le fer, et non l'action de la topoisom rase. La cardiotoxicit est li e la dose plasmatique maximale ; ainsi, des doses plus faibles et des perfusions continues sont moins susceptibles de causer des l sions cardiaques. La cardiotoxicit de la doxorubicine est augment e lorsqu'elle est administr e en association avec le trastuzumab (Herceptin), l'anticorps anti-HER2/neu. Le rappel de radiations ou l'interaction avec des radiations administr es de mani re concomitante pour provoquer des complications locales au site est fr quent. Le m dicament est un v sicant puissant, avec une n crose des tissus apparente 4 7 jours apr s une extravasation ; par cons quent, il doit tre administr dans une ligne intraveineuse coulement rapide. Le dexrazoxane est un antidote l'extravasation induite par la doxorubicine. La doxorubicine est m tabolis e par le foie, les doses doivent donc tre r duites de 50 75 % en pr sence d'un dysfonctionnement h patique. La daunorubicine est troitement li e la doxorubicine et a t introduite pour la premi re fois dans le traitement de la leuc mie, o elle fait toujours partie des r gimes curatifs et s'est r v l e pr f rable la doxorubicine en raison de moins de mucosites et de l sions du c lon. L'idarubicine est galement utilis e dans le traitement de la leuc mie my lo de aigu et peut tre pr f rable la daunorubicine en activit . L'encapsulation de la daunorubicine dans une formulation liposomale a att nu la toxicit cardiaque et l'activit antitumorale dans le sarcome de Kaposi, d'autres sarcomes, le my lome multiple et le cancer de l'ovaire. La bl omycine fait r f rence un m lange de glycopeptides qui ont la caract ristique unique de former des complexes avec Fe2+ tout en tant galement li s l'ADN. Il reste une composante importante des traitements curatifs de la maladie de Hodgkin et des n oplasmes cellules germinales. L'oxydation du Fe2+ donne lieu des radicaux superoxydes et hydroxyles. Le m dicament provoque peu ou pas de my losuppression. Le m dicament est limin rapidement, mais l'augmentation de la toxicit cutan e et pulmonaire en pr sence d'insuffisance r nale a conduit la recommandation de r duire les doses de 50 75 % en pr sence d'une clairance de la cr atinine <25 ml/min. La bl omycine n'est pas un v sicant et peut tre administr e par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutan e. Les effets secondaires courants comprennent la fi vre et les frissons, la rougeur du visage et le ph nom ne de Raynaud. L'hypertension peut suivre une administration intraveineuse rapide, et l'incidence de l'anaphylaxie avec des pr parations pr coces du m dicament a conduit la pratique d'administrer une dose d'essai de 0,5 1 unit avant le reste de la dose. La complication la plus redout e du traitement par la bl omycine est la fibrose pulmonaire, dont l'incidence augmente plus de 300 unit s cumul es administr es et qui r pond peu au traitement (par exemple, les glucocortico des). Le premier indicateur d'un effet ind sirable est 103e-13, g n ralement une diminution de la capacit de diffusion du monoxyde de carbone (DLco) ou de la toux, bien que l'arr t du m dicament imm diatement apr s la documentation d'une diminution de la DLco puisse ne pas emp cher un d clin suppl mentaire de la fonction pulmonaire. La bl omycine est inactiv e par une bl omycine hydrolase, dont la concentration est diminu e dans la peau et les poumons. tant donn que le transport d' lectrons ind pendant de la bl omycine d pend de l'O2, la toxicit de la bl omycine peut devenir apparente apr s une exposition une fraction transitoire tr s lev e d'oxyg ne inspir (Fio2). Ainsi, pendant les interventions chirurgicales, les patients ayant d j t expos s la bl omycine doivent tre maintenus au Fio2 le plus bas, ce qui est compatible avec le maintien d'une oxyg nation tissulaire ad quate. La mitoxantrone est un compos synth tique qui a t con u pour r capituler les caract ristiques de la doxorubicine mais avec moins de cardiotoxicit . Il est quantitativement moins car |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | diotoxique (en comparant le rapport entre les doses cardiotoxiques et les doses th rapeutiquement efficaces) mais est toujours associ une incidence de 10 % de cardiotoxicit des doses cumul es >150 mg/m2. Il provoque galement une alop cie. Des cas de leuc mie promy locytaire aigu (LPA) sont apparus peu de temps apr s l'exposition des patientes la mitoxantrone, en particulier dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Bien que la leuc mie associ e la chimioth rapie soit g n ralement de type my lo de aigu, l'APL survenant dans le cadre d'un traitement ant rieur la mitoxantrone pr sentait la translocation chromosomique t(15 ;17) typique associ e l'APL, mais les points de rupture de la translocation semblaient se trouver aux sites de la topoisom rase II qui seraient des sites pr f r s d'action de la mitoxantrone, reliant clairement l'action du m dicament la g n ration de la leuc mie. L' toposide a t synth tiquement d riv de la podophyllotoxine du produit v g tal ; il se lie directement la topoisom rase II et l'ADN dans un complexe ternaire r versible. Il stabilise l'interm diaire covalent dans l'action de l'enzyme o l'enzyme est li e de mani re covalente l'ADN. Cette liaison ADN alcalino-labile tait historiquement un premier indice qu'une enzyme telle qu'une topoisom rase pourrait exister. Le m dicament provoque donc un arr t pro minent du G2, refl tant l'action d'un point de contr le des dommages l'ADN. Les effets cliniques importants comprennent la my losuppression, les naus es et l'hypotension transitoire li e la vitesse d'administration de l'agent. L' toposide est un v sicant doux, mais il est relativement exempt d'autres toxicit s pour les gros organes. Lorsqu'ils sont administr s des doses lev es ou tr s fr quemment, les inhibiteurs de la topoisom rase II peuvent provoquer une leuc mie aigu associ e des anomalies du chromosome 11q23 chez jusqu' 1 % des patients expos s. La camptoth cine a t isol e partir d'extraits d'un arbre chinois et pr sentait une activit antileuc mique notable dans des mod les de souris pr cliniques. Les premi res tudes cliniques humaines avec le sel de sodium de la camptoth cine lactone hydrolys e ont montr des signes de toxicit avec peu d'activit antitumorale. L'identification de la topoisom rase I comme cible des camptoth cines et la n cessit de pr server la structure des lactones ont permis des efforts suppl mentaires pour identifier les membres actifs de cette s rie. La topoisom rase I est responsable du d roulement du brin d'ADN en introduisant des cassures simple brin et en permettant la rotation d'un brin sur l'autre. En phase S, les ruptures induites par la topoisom rase I qui ne sont pas rapidement referm es conduisent la progression de la fourche de r plication l'extr mit d'un brin d'ADN. Les dommages l'ADN sont un signal puissant pour l'induction de l'apoptose. Les camptoth cines favorisent la stabilisation de l'ADN li l'enzyme dans un syst me dit clivable complexe, analogue l'action de l' toposide avec la topoisom rase II. Le topot can est un d riv de la camptoth cine approuv pour une utilisation dans les tumeurs gyn cologiques et le cancer du poumon petites cellules. La toxicit est limit e la my losuppression et la mucite. Le CPT-11, ou irinot can, est une camptoth cine pr sentant des signes d'activit dans le cancer du c lon. En plus de la my losuppression, elle provoque une diarrh e s cr toire li e la toxicit d'un m tabolite appel SN-38. Les niveaux de SN-38 sont particuli rement lev s dans le contexte de la maladie de Gilbert, caract ris e par une glucuronyl transf rase d fectueuse et une hyperbilirubin mie indirecte, une maladie qui touche environ 10 % de la population blanche aux tats-Unis. La diarrh e peut tre trait e efficacement avec du lop ramide ou de l'octr otide. iNDirect moDulAtors of Nucleic AciD fuNctioN : ANtimetAbolites Une d finition large des antim tabolites inclurait des compos s pr sentant une similitude structurelle avec les pr curseurs des purines ou des pyrimidines, ou des compos s qui interf rent avec la synth se des purines ou des pyrimidines. Certains antim tabolites peuvent causer des dommages indirects l'ADN, par une mauvaise incorporation dans l'ADN, un timing anormal ou une progression par synth se de l'ADN, ou Chapitre 103e Principes du traitement du cancer alt r la fonction des enzymes biosynth tiques de la pyrimidine et de la purine. Ils ont tendance transmettre la plus grande toxicit aux cellules en phase S, et le degr de toxicit augmente avec la dur e de l'exposition. Les manifestations toxiques courantes comprennent la stomatite, la diarrh e et la my losuppression. Les tumeurs malignes secondaires ne sont pas associ es leur utilisation. Le m thotrexate inhibe la dihydrofolate r ductase, qui r g n re les folates r duits partir des folates oxyd s produits lorsque le monophosphate de thymidine est form partir du mono |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | phosphate de d soxyuridine. Sans folates r duits, les cellules meurent d'une mort sans thymine . Le N5-t trahydrofolate ou le N5-formylt trahydrofolate (leucovorine) peut contourner ce blocage et sauver les cellules du m thotrexate, qui est maintenu dans les cellules par polyglutamylation. Le m dicament et d'autres folates r duits sont transport s dans les cellules par le transporteur de folate, et des concentrations lev es de m dicament peuvent contourner ce transporteur et permettre la diffusion du m dicament directement dans les cellules. Ces propri t s ont sugg r la conception de sch mas de m thotrexate forte dose avec sauvetage par leucovorine de la moelle et des muqueuses normales dans le cadre d'approches curatives de l'ost osarcome en milieu adjuvant et des n oplasmes h matopo tiques des enfants et des adultes. Le m thotrexate est limin par le rein via une filtration glom rulaire et une s cr tion tubulaire, et la toxicit est augment e par un dysfonctionnement r nal et des m dicaments tels que les salicylates, le prob n cide et les anti-inflammatoires non st ro diens qui subissent une s cr tion tubulaire. Avec une fonction r nale normale, 15 mg/m2 de leucovorine sauvera 10 8 10 6 M de m thotrexate en trois quatre doses. Cependant, avec une diminution de la clairance de la cr atinine, des doses de 50 100 mg/m2 sont poursuivies jusqu' ce que les taux de m thotrexate soient <5 10 8 M. En plus de la suppression de la moelle osseuse et de l'irritation des muqueuses, le m thotrexate peut provoquer une insuffisance r nale elle-m me des doses lev es en raison de la cristallisation dans les tubules r naux ; par cons quent, les sch mas posologiques forte dose n cessitent une alcalinisation de l'urine avec un d bit accru par hydratation. Le m thotrexate peut tre s questr dans des collections du troisi me espace et diffuser dans la circulation g n rale, provoquant une my losuppression prolong e. Les effets ind sirables moins fr quents comprennent des augmentations r versibles des transaminases et un syndrome pulmonaire d'hypersensibilit . Le m thotrexate chronique faible dose peut provoquer une fibrose h patique. Lorsqu'il est administr dans l'espace intrath cal, le m thotrexate peut provoquer une arachno dite chimique et un dysfonctionnement du SNC. Le p m trexed est un nouvel antim tabolite dirig par le folate. Il est multi-cible en ce sens qu'il inhibe l'activit de plusieurs enzymes, notamment la thymidylate synth tase, la dihydrofolate r ductase et la glycinamide ribonucl otide formyltransf rase, affectant ainsi la synth se des pr curseurs des acides nucl iques purine et pyrimidine. Pour viter une toxicit importante pour les tissus normaux, les patients recevant du p m trexed doivent galement recevoir une suppl mentation en folate faible dose et en vitamine B12. Le pemetrexed a une activit notable contre certains cancers du poumon et, en association avec le cisplatine, galement contre les m soth liomes. Le pralatrexate est un antifolate approuv pour une utilisation dans le lymphome cellules T qui est transport tr s efficacement dans les cellules canc reuses. 5- Le fluorouracile (5FU) repr sente un exemple pr coce de conception de m dicaments rationnelle en ce qu'il provient de l'observation que les cellules tumorales incorporent l'uracile radiomarqu plus efficacement dans l'ADN que les cellules normales, en particulier l'intestin. Le 5FU est m tabolis dans les cellules en 5 FdUMP, qui inhibe la thymidylate synth tase (TS). En outre, la mauvaise incorporation peut entra ner des ruptures monocat naires, et l'ARN peut incorporer de mani re aberrante le FUMP. Le 5FU est m tabolis par la dihydropyrimidine d shydrog nase, et une carence en cette enzyme peut entra ner une toxicit excessive du 5FU. La biodisponibilit orale varie de mani re peu fiable, mais des analogues de 5FU administr s par voie orale tels que la cap citabine ont t d velopp s qui permettent une activit au moins quivalente de nombreuses approches parent rales base de 5FU. L'administration intraveineuse de 5FU entra ne une suppression de la moelle osseuse apr s de courtes perfusions mais une stomatite apr s des perfusions prolong es. La leucovorine augmente l'activit du 5FU en favorisant la formation du complexe covalent ternaire du 5FU, du folate r duit et du TS. Les toxicit s moins fr quentes comprennent le dysfonctionnement du SNC, avec des signes c r belleux importants, et la toxicit endoth liale manifest e par la thrombose, y compris l'embolie pulmonaire et l'infarctus du myocarde. La cytosine arabinoside (ara-C) est incorpor e dans l'ADN apr s la formation de l'ara-CTP, entra nant une toxicit li e la phase S. Les sch mas de perfusion continue permettent une efficacit maximale, avec une absorption maximale 5 7 M. Ara-C peut tre administr par voie intrath cale. Les effets ind sirables comprennent les naus es, la diarrh e, la stomatite, la conjonctivite chimiq |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ue et l'ataxie c r belleuse. La gemcitabine est un d riv de la cytosine qui est similaire l'ara-C en ce sens qu'il est incorpor dans l'ADN apr s anabolisme du triphosphate, ce qui rend l'ADN susceptible de se casser et de r parer la synth se, ce qui diff re de celui de l'ara-C en ce sens que les l sions induites par la gemcitabine sont limin es de mani re tr s inefficace. Contrairement l'ara-C, la gemcitabine semble avoir une activit utile dans une vari t de tumeurs solides, avec des toxicit s non my losuppressives limit es. 6- La thioguanine et la 6-mercaptopurine (6MP) sont utilis es dans le traitement de la leuc mie lympho de aigu . Bien qu'administr s par voie orale, ils pr sentent une biodisponibilit variable. La 6MP est m tabolis e par la xanthine oxydase et n cessite donc une r duction de dose lorsqu'elle est utilis e avec l'allopurinol. La 6MP est galement m tabolis e par la thiopurine m thyltransf rase ; une d ficience g n tique de la thiopurine m thyltransf rase entra ne une toxicit excessive. Le phosphate de fludarabine est un prom dicament de F-ad nine arabinoside (F-ara-A), qui son tour a t con u pour diminuer la sensibilit de l'ara-A l'ad nosine d saminase. F-ara-A est incorpor dans l'ADN et peut provoquer une cytotoxicit retard e m me dans les cellules faible fraction de croissance, y compris la leuc mie lympho de chronique et le lymphome folliculaire B. Un dysfonctionnement du SNC et du nerf p riph rique et une d pl tion en lymphocytes T conduisant des infections opportunistes peuvent survenir en plus de la my losuppression. La 2-chlorod soxyad nosine est un compos similaire ayant une activit dans la leuc mie tricholeucocytes. La 2-d soxycoformycine inhibe l'ad nosine d saminase, ce qui entra ne une augmentation des taux de dATP. Cela provoque une inhibition de la ribonucl otide r ductase ainsi qu'une sensibilit accrue l'apoptose, en particulier dans les lymphocytes T. L'insuffisance r nale et le dysfonctionnement du SNC sont des toxicit s notables en plus de l'immunosuppression. L'hydroxyur e inhibe la ribonucl otide r ductase, entra nant un blocage de la phase S. Il est biodisponible par voie orale et utile pour la prise en charge aigu des tats my loprolif ratifs. L'asparaginase est une enzyme bact rienne qui provoque la d gradation de l'asparagine extracellulaire n cessaire la synth se des prot ines dans certaines cellules leuc miques. Cela arr te efficacement la synth se de l'ADN des cellules tumorales, car la synth se de l'ADN n cessite une synth se simultan e des prot ines. Le r sultat de l'action de l'asparaginase est donc tr s similaire au r sultat des antim tabolites petites mol cules. L'asparaginase tant une prot ine trang re, les r actions d'hypersensibilit sont fr quentes, tout comme les effets sur des organes tels que le pancr as et le foie qui n cessitent normalement une synth se prot ique continue. Cela peut entra ner une diminution de la s cr tion d'insuline avec hyperglyc mie, avec ou sans hyperamylas mie et anomalies de la fonction de coagulation. Une surveillance troite des fonctions de coagulation devrait accompagner l'utilisation de l'asparaginase. Paradoxalement, en raison de l' puisement des facteurs anticoagulants rotation rapide, des thromboses affectant particuli rement le SNC peuvent galement tre observ es avec l'asparaginase. spiNDle iNhibiteurs mitotiques Les microtubules sont des structures cellulaires qui forment le fuseau mitotique et, dans les cellules en interphase, ils sont responsables de l ' chafaudage cellulaire le long duquel divers processus mobiles et s cr toires se produisent. Les microtubules sont compos s de multim res non covalents r p t s d'un h t rodim re de l'isoforme et de la prot ine tubuline. La vincristine se lie au dim re de tubuline de sorte que les microtubules sont d sagr g s. Cela entra ne le blocage des cellules en croissance en phase M ; cependant, des effets toxiques en phase G1 et S sont galement vidents, refl tant les effets sur les activit s cellulaires normales des microtubules. La vincristine est m tabolis e par le foie et un ajustement de la dose en pr sence d'un dysfonctionnement h patique est n cessaire. C'est un v sicant puissant, et l'infiltration peut tre trait e par la chaleur locale et l'infiltration de hyaluronidase. Aux doses intraveineuses utilis es en clinique, la neurotoxicit sous forme de neuropathie par enfilage de gants est fr quente. Les effets neuropathiques aigus comprennent la douleur la m choire, l'il us paralytique, la r tention urinaire et le syndrome de s cr tion inappropri e d'hormone antidiur tique. La my losuppression n'est pas observ e. La vinblastine est similaire la vincristine, sauf qu'elle a tendance tre plus my lotoxique, avec une thrombocytop nie plus fr quente ainsi qu'une mucosite et une stomatite. La vinorelbine est un alcalo de vinca qui semble pr senter des diff rences de r sistance par rapport la vincrist |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ine et la vinblastine ; elle peut tre administr e par voie orale. Les taxanes comprennent le paclitaxel et le doc taxel. Ces agents diff rent des alcalo des vinca en ce que les taxanes stabilisent les micro-tubules contre la d polym risation. Les microtubules stabilis s fonctionnent anormalement et ne sont pas en mesure de subir les changements dynamiques normaux de la structure et de la fonction des microtubules n cessaires l'ach vement du cycle cellulaire. Les taxanes sont parmi les agents antin oplasiques les plus largement actifs pour une utilisation dans les tumeurs solides, avec des preuves d'activit dans le cancer de l'ovaire, le cancer du sein, le sarcome de Kaposi et les tumeurs pulmonaires. Ils sont administr s par voie intraveineuse, et le paclitaxel n cessite l'utilisation d'un v hicule contenant du cr mophore qui peut provoquer des r actions d'hypersensibilit . La pr m dication par la dexam thasone (8 16 mg par voie orale ou intraveineuse 12 et 6 heures avant le traitement) et la diph nhydramine (50 mg) et la cim tidine (300 mg), toutes deux 30 minutes avant le traitement, diminue mais n' limine pas le risque de r actions d'hypersensibilit au v hicule paclitaxel. Le doc taxel utilise une formulation de polysorbate 80, qui peut provoquer une r tention d'eau en plus des r actions d'hypersensibilit , et une pr m dication la dexam thasone avec ou sans antihistaminiques est fr quemment utilis e. Une formulation de paclitaxel li e aux prot ines (appel e nab-paclitaxel) a une activit antin oplasique au moins quivalente et un risque r duit de r actions d'hypersensibilit . Le paclitaxel peut galement provoquer des r actions d'hypersensibilit , une my losuppression, une neurotoxicit sous forme d'engourdissement des gants et du stock et une paresth sie. Des troubles du rythme cardiaque ont t observ s dans les essais de phase 1 et 2, le plus souvent une bradycardie asymptomatique mais aussi, beaucoup plus rarement, des degr s variables de bloc cardiaque. Ceux-ci ne sont pas apparus comme cliniquement significatifs chez la majorit des patients. Le doc taxel provoque des degr s comparables de my losuppression et de neuropathie. Les r actions d'hypersensibilit , y compris le bronchospasme, la dyspn e et l'hypotension, sont moins fr quentes mais surviennent dans une certaine mesure chez jusqu' 25 % des patients. La r tention hydrique semble r sulter d'un syndrome de fuite vasculaire pouvant aggraver les panchements pr existants. L' ruption cutan e peut compliquer l'administration du doc taxel, apparaissant de mani re vidente comme une ruption maculopapuleuse prurigineuse affectant les avant-bras, mais elle a galement t associ e une cr te, une d gradation et une d coloration de la peau des ongles. La stomatite semble tre un peu plus fr quente qu'avec le paclitaxel. Le cabazitaxel est un taxane avec une activit quelque peu meilleure dans les cancers de la prostate que les g n rations pr c dentes de taxanes, peut- tre en raison d'une livraison sup rieure aux sites de la maladie. La r sistance aux taxanes a t li e l' mergence d'un efflux efficace de taxanes partir de cellules tumorales par l'interm diaire de la glycoprot ine P p170 (produit du g ne mdr) ou la pr sence de formes variantes ou mutantes de tubuline. Les pothilones repr sentent une classe de nouveaux agents stabilisants des microtubules qui ont t consciencieusement optimis s pour l'activit dans les tumeurs r sistantes au taxane. L'ixab pilone pr sente des preuves claires d'activit dans les cancers du sein r sistants aux taxanes et aux anthracyclines telles que la doxorubicine. Il conserve les effets secondaires attendus acceptables, y compris la my losuppression, et peut galement provoquer une neuropathie sensorielle p riph rique. L' ribuline est un agent dirig contre les microtubules avec une activit chez les patients qui ont eu une progression de la maladie sur les taxanes et est plus similaire aux alcalo des vinca dans son action, mais a des effets secondaires similaires aux alcalo des vinca et aux taxanes. L'estramustine a t synth tis e l'origine comme un d riv de la moutarde qui pourrait tre utile dans les n oplasmes qui poss daient des r cepteurs aux strog nes. Cependant, aucun signe d'interaction avec l'ADN n'a t observ . tonnamment, le m dicament a provoqu un arr t de la m taphase, et une tude ult rieure a r v l qu'il se lie aux prot ines associ es aux microtubules, entra nant une fonction anormale des microtubules. L'estramustine se lie aux prot ines de liaison l'estramustine (EMBP), qui sont notamment pr sentes dans le tissu tumoral de la prostate, o le m dicament est utilis . Des effets ind sirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires li s la fraction strog ne surviennent chez jusqu' 10 % des patients, y compris une aggravation de l'insuffisance cardiaque et des ph nom nes thromboemboliques. Une gyn comastie et une sensibilit des mamelons peuvent galement su |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rvenir. Chimioth rapie cibl e les mol cules li es au r cepteur de l'hormone st ro de hormoNe-DirecteD therApy sont apparues comme des cibles importantes pour les petites mol cules utiles dans le traitement du cancer. Lorsqu'ils sont li s leurs ligands apparent s, ces r cepteurs peuvent alt rer la transcription des g nes et, dans certains tissus, induire l'apoptose. L'effet pharmacologique est un miroir ou une parodie des effets normaux des agents agissant sur les tissus normaux non transform s, bien que les effets sur les tumeurs soient m di s par des effets indirects dans certains cas. Alors que dans certains cas, tels que le cancer du sein, la d monstration du r cepteur hormonal cible est n cessaire, dans d'autres cas tels que le cancer de la prostate (r cepteur aux androg nes) et les n oplasmes lympho des (r cepteur aux glucocortico des), le r cepteur pertinent est 103e-15 toujours pr sent dans la tumeur. Les glucocortico des sont g n ralement administr s fortes doses puls es dans les leuc mies et les lymphomes, o ils induisent l'apoptose des cellules tumorales. Le syndrome de Cushing et la suppression surr nalienne involontaire l'arr t des glucocortico des forte dose peuvent tre des complications importantes, ainsi que des infections courantes chez les patients immunod prim s, en particulier la pneumonie Pneumocystis, qui appara t classiquement quelques jours apr s la fin d'une cure de glucocortico des forte dose. Le tamoxif ne est un antagoniste partiel des r cepteurs des strog nes ; il a une activit antitumorale 10 fois plus importante chez les patientes atteintes d'un cancer du sein dont les tumeurs expriment les r cepteurs des strog nes que chez celles qui ont un niveau d'expression faible ou nul. Il pourrait tre consid r comme l'agent prototypique cibl mol culairement . En raison de ses activit s agonistes dans les tissus vasculaires et ut rins, les effets secondaires comprennent un risque l g rement accru de complications cardiovasculaires, telles que les ph nom nes thromboemboliques, et une faible incidence accrue de carcinome de l'endom tre, qui appara t apr s une utilisation chronique (g n ralement >5 ans). Les agents progestatifs, y compris l'ac tate de m droxyprogest rone, les androg nes, y compris la fluoxymest rone (Halotestin), et, paradoxalement, les strog nes, ont approximativement le m me degr d'activit dans le traitement hormonal primaire des cancers du sein qui ont une expression lev e de la prot ine du r cepteur des strog nes. L' strog ne lui-m me n'est pas souvent utilis en raison de l'activit cardiovasculaire et ut rotrope importante. L'aromatase fait r f rence une famille d'enzymes qui catalysent la formation d' strog nes dans divers tissus, y compris le tissu adipeux ovarien et p riph rique et certaines cellules tumorales. Les inhibiteurs de l'aromatase sont de deux types, les analogues irr versibles des st ro des tels que l'ex mestane et les inhibiteurs r versibles tels que l'anastrozole ou le l trozole. L'anastrozole est sup rieur au tamoxif ne dans le traitement adjuvant du cancer du sein chez les patientes m nopaus es atteintes de tumeurs r cepteurs d' strog nes positifs. Le traitement au l trozole offre des avantages apr s le traitement au tamoxif ne. Les effets ind sirables des inhibiteurs de l'aromatase peuvent inclure un risque accru d'ost oporose. Le cancer de la prostate est classiquement trait par privation d'androg nes. Le di thylstilbestrol (des) agissant comme un strog ne au niveau de l'hypothalamus pour r guler la baisse la production de l'hormone lut inisante hypothalamique (LH) entra ne une diminution de l' laboration de la testost rone par le testicule. Pour cette raison, l'orchidectomie est tout aussi efficace que le des dose mod r e, induisant des r ponses chez 80 % des patients atteints d'un cancer de la prostate non trait s auparavant, mais sans les effets secondaires cardiovasculaires importants du des, y compris la thrombose et l'exacerbation de la maladie coronarienne. Dans le cas o l'orchidectomie n'est pas accept e par le patient, la suppression des androg nes testiculaires peut galement tre effectu e par des agonistes de l'hormone de lib ration de l'hormone lut inisante (LHRH) tels que le leuprolide et la gos r line. Ces agents provoquent une stimulation tonique du r cepteur LHRH, avec la perte de son activation pulsatile normale entra nant une diminution de la production de LH par l'hypophyse ant rieure. Par cons quent, comme manipulation hormonale primaire dans le cancer de la prostate, on peut choisir l'orchidectomie ou le leuprolide, mais pas les deux. L'ajout de bloqueurs des r cepteurs des androg nes, y compris le flutamide ou le bicalutamide, pr sente un avantage suppl mentaire incertain en prolongeant la dur e de r ponse globale ; l'utilisation combin e de l'orchidectomie ou du leuprolide et du flutamide est appel e blocage total des androg nes. L'enzalutamide se lie galement a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | u r cepteur des androg nes et antagonise l'action des androg nes d'une mani re m caniquement distincte. Un peu analogue aux inhibiteurs de l'aromatase, des agents ont t d riv s qui inhibent la testost rone et d'autres synth ses d'androg nes dans les testicules, la glande surr nale et le tissu prostatique. L'abirat rone inhibe la 17 -hydroxylase/C17,20 lyase (CYP 17A1) et s'est r v l e active chez les patients atteints de cancer de la prostate en progression malgr le blocage des androg nes. Les tumeurs qui r pondent une manipulation hormonale primaire peuvent fr quemment r pondre aux deuxi me et troisi me manipulations hormonales. Ainsi, les tumeurs du sein qui avaient pr c demment r pondu au tamoxif ne ont, en cas de rechute, des taux de r ponse notables au sevrage du tamoxif ne lui-m me ou l'ajout ult rieur d'un inhibiteur de l'aromatase ou d'un progestatif. De m me, le traitement initial des cancers de la prostate avec le leuprolide plus flutamide peut tre suivi apr s la progression de la maladie par une r ponse au sevrage du flutamide. Ces r ponses peuvent r sulter de la suppression Chapitre 103e Principes du traitement du cancer des antagonistes des r cepteurs hormonaux st ro diens mutants qui sont devenus d pendants de la pr sence de l'antagoniste en tant qu'influence favorisant la croissance. Des strat gies suppl mentaires pour traiter les cancers du sein et de la prostate r fractaires qui poss dent des r cepteurs aux hormones st ro des peuvent galement traiter la capacit surr nale produire des androg nes et des strog nes, m me apr s une orchidectomie ou une ovariectomie, respectivement. Ainsi, l'aminoglut thimide ou le c tocon azole peuvent tre utilis s pour bloquer la synth se surr nale en interf rant avec les enzymes du m tabolisme des hormones st ro des. L'administration de ces agents n cessite un remplacement concomitant de l'hydrocortisone et l'administration de doses suppl mentaires de glucocortico des en cas de stress physiologique. Les m canismes humoraux peuvent galement entra ner des complications dues une tumeur maligne sous-jacente produisant l'hormone. Les carcinomes corticosurr naliens peuvent causer le syndrome de Cushing ainsi que des syndromes d'exc s d'androg nes ou d' strog nes. Le mitotane peut les contrer en diminuant la synth se des hormones st ro des. Les n oplasmes des cellules des lots peuvent causer une diarrh e d bilitante, trait e avec l'octr otide analogue de la somatostatine. Les tumeurs s cr tant de la prolactine peuvent tre efficacement g r es par l'agoniste dopaminergique bromocriptine. DiAgNosticAlly guiDeD therApy La base de la d couverte de m dicaments de ce type tait la connaissance pr alable de l'importance de la cible mol culaire des m dicaments pour stimuler les tumeurs dans diff rents contextes. La figure 103e-4 r sume comment les agents cibl s approuv s par la FDA agissent. Dans le cas d'une chimioth rapie cibl e guid e par le diagnostic, la d monstration pr alable d'une cible sp cifique est n cessaire pour guider l'utilisation rationnelle de l'agent, tandis que dans le cas d'agents cibl s dirig s vers les voies oncog niques, le diagnostic sp cifique de l'activation de la voie n'est pas encore n cessaire ou dans certains cas r alisable, bien qu'il s'agisse d'un domaine de recherche clinique en cours. Le tableau 103e-5 r pertorie les agents de chimioth rapie cibl s actuellement approuv s, avec les caract ristiques de leur utilisation. Dans les tumeurs h matologiques, l'agent prototypique de ce type est l'imatinib, qui cible le site de liaison l'ATP de la prot ine tyrosine kinase p210bcr-abl form e la suite de la translocation du chromosome 9 ;22 produisant le chromosome Philadelphia dans la LMC. L'imatinib est sup rieur l'interf ron plus la chimioth rapie dans le traitement initial de la phase chronique de ce trouble. Il a une activit moindre dans la phase blastique de la LMC, o les cellules peuvent avoir acquis des mutations suppl mentaires dans p210bcr-abl lui-m me ou d'autres l sions g n tiques. Ses effets secondaires sont relativement tol rables chez la plupart des patients et comprennent le dysfonctionnement h patique, la diarrh e et la r tention d'eau. Rarement, les patients recevant de l'imatinib pr sentent une diminution de la fonction cardiaque, qui peut persister apr s l'arr t du m dicament. La qualit de la r ponse l'imatinib entre en ligne de compte dans la d cision quant au moment d'orienter les patients atteints de LMC vers des approches de transplantation. Le nilotinib est un inhibiteur de la tyrosine prot ine kinase avec un spectre d'activit similaire celui de l'imatinib, mais avec une puissance accrue et peut- tre une meilleure tol rance chez certains patients. Le dasatinib, un autre inhibiteur des oncoprot ines p210bcr-abl, est actif dans certaines variantes mutantes de p210bcr-abl qui sont r fractaires l'imatinib et surviennent pendant le traitement par l'imatinib ou sont pr sentes |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de novo. Le dasatinib a galement une action inhibitrice contre les kinases appartenant la famille des tyrosines prot ine kinases SRC ; cette activit peut contribuer ses effets dans les tumeurs h matopo tiques et sugg rer un r le dans les tumeurs solides o les kinases SRC sont actives. Le mutant T315I de p210bcr-abl est r sistant l'imatinib, au nilotinib, au bosutinib et au dasatinib ; le ponatinib a une activit chez les patients atteints de cette variante de p210bcr-abl, mais le ponatinib a une toxicit thromboembolique associ e notable. L'utilisation de cette classe d'agents cibl s est donc guid e de mani re critique non seulement par la pr sence de la tyrosine kinase p210bcr-abl, mais galement par la pr sence de diff rentes mutations dans le site de liaison l'ATP. L'acide tout-trans-r tino que (ATRA) cible la prot ine de fusion du r cepteur de l'acide r tino que PML (RAR), qui est le r sultat du chromosome 15 ;17 pathog ne de translocation pour la plupart des formes d'APL. Administr par voie orale, il provoque la diff renciation des promy locytes n oplasiques en granulocytes matures et att nue le taux de complications h morragiques. Les effets ind sirables comprennent les c phal es avec ou sans pseudotumeur c r brale et les toxicit s gastro-intestinales et cutan es. Dans les tumeurs pith liales solides, les antagonistes du facteur de croissance pidermique (EGF) petites mol cules agissent au niveau du site de liaison l'ATP du r cepteur de l'EGF Les agents chimioth rapeutiques cibl s FIGuRE 103e-4 agissent dans la plupart des cas en interrompant les voies de signalisation m di es par le facteur de croissance cellulaire. Apr s qu'un facteur de croissance se soit li au r cepteur apparent (1), dans de nombreux cas, il y a activation de l'activit de la tyrsosine kinase, en particulier apr s la dim risation des r cepteurs (2). Cela conduit l'autophosphorylation du r cepteur et l'amarrage des prot ines adaptatrices . Une voie importante activ e se produit apr s l' change du GDP contre le GTP dans la famille des produits proto-oncog nes ras (3). GTP-RAS active la kinase proto-oncog ne RAF (4), conduisant une cascade de phosphorylation de kinases (5, 6) qui transmettent finalement des signaux aux r gulateurs de la fonction g nique pour produire des transcrits qui activent la progression du cycle cellulaire et augmentent la synth se des prot ines. En parall le, les r cepteurs phosphoryl s de la tyrosine peuvent activer la phosphatidylinositol-3-kinase pour produire le phosphatidyl-inositol-3phosphate lipidique phosphoryl (7). Cela conduit l'activation de la kinase AKT (8) qui stimule son tour la kinase mammif re Cible de la Rapamycine (mTOR), ce qui augmente directement la traduction des ARNm cl s pour les produits g niques r gulant la croissance cellulaire. L'erlotinib et l'afatinib sont des exemples d'inhibiteurs de la tyrosine kinase du r cepteur du facteur de croissance pidermique ; l'imatinib peut agir sur la tyrosine kinase non r ceptrice bcr-abl ou la tyrosine kinase li e la membrane c-KIT. Le v muraf nib et le dabraf nib agissent sur l'isoforme B du RAF uniquement dans le m lanome, et le c-RAF est inhib par le soraf nib. Le trametinib agit sur les MEK. Le temsirolimus et l' v rolimus inhibent la mTOR kinase pour r guler la baisse la traduction des ARNm oncog nes. Hydroxyaryl-prot ine kinase Dans les premiers essais cliniques, le g fitinib a mis en vidence des r ponses chez une petite fraction de patients atteints d'un cancer du poumon non petites cellules (CPNPC). Les effets secondaires taient g n ralement acceptables, consistant principalement en une ruption cutan e et une diarrh e. L'analyse ult rieure des patients r pondeurs a r v l une fr quence lev e de mutations activatrices du r cepteur de l'EGF. Les patients pr sentant de telles mutations activatrices qui ont initialement r pondu au g fitinib mais qui ont ensuite pr sent une progression de la maladie ont ensuite acquis des mutations suppl mentaires dans l'enzyme, analogues fonctionnellement aux variants mutationnels responsables de la r sistance l'imatinib dans la LMC. L'erlotinib est un autre antagoniste de la tyrosine kinase du r cepteur de l'EGF avec un r sultat clinique sup rieur Chapitre 103e Principes du traitement du cancer Temsirolimus Carcinome cellules r nales, deuxi me intention ou pronostic d favorable Stomatite Thrombocytop nie Naus es Anorexie, fatigue M tabolisme (glucose, lipides) Abr viations : LPA, leuc mie promy locytaire aigu ; LAL, leuc mie lymphocytaire aigu ; ICC, insuffisance cardiaque congestive ; LMC, leuc mie my lo de chronique ; EGFR, r cepteur du facteur de croissance pidermique ; GI, gastro-intestinal ; mTOR, cible mammif re de la rapamycine kinase ; CPNPC, cancer du poumon non petites cellules ; PDGFR, r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes ; Pgp, glycoprot ine P ; , r cepteur du facteur de croissance endoth |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lial vasculaire essais dans le CBNPC ; un avantage de survie globale a t d montr chez des sous-groupes de patients qui ont t trait s apr s avoir d montr la progression de la maladie et qui n'avaient pas non plus t pr s lectionn s pour la pr sence de mutations activatrices. Ainsi, bien que m me les patients pr sentant des r cepteurs de l'EGF de type sauvage puissent b n ficier d'un traitement par l'erlotinib, la pr sence de mutations de la tyrosine kinase des r cepteurs de l'EGF s'est r cemment r v l e tre une base pour recommander l'erlotinib et l'afatinib pour le traitement de premi re intention du CPNPC avanc . De m me, le crizotinib ciblant la prot ine de fusion du protooncog ne alk a une valeur dans le traitement initial du CPNPC alk-positif. Le lapatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase ayant la fois une activit de r cepteur de l'EGF et d'antagoniste de HER2/neu, ce qui est important dans le traitement des cancers du sein exprimant l'oncoprot ine HER2/neu. En plus de la p210bcr-abl kinase, l'imatinib a galement une activit contre la tyrosine kinase c-kit (le r cepteur du facteur de croissance de l'acier, galement appel facteur de cellules souches) et le r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGFR), qui peuvent tous deux tre exprim s dans le sarcome stromal gastro-intestinal (GIST). L'imatinib a trouv une utilit clinique dans le GIST, une tumeur auparavant remarquable pour son caract re r fractaire aux approches chimioth rapeutiques. Le degr d'activit de l'imatinib varie en fonction de la variante mutationnelle sp cifique du kit ou du PDGFR pr sente dans la tumeur d'un patient particulier. La mutation BRAF V600E a t d tect e dans une fraction notable de m lanomes, de tumeurs thyro diennes et de leuc mie tricholeucocytes, et des mod les pr cliniques ont soutenu le concept selon lequel BRAF V600E entra ne une signalisation oncog ne dans ces tumeurs. Il a t d montr que le vemurafenib et le dabrafenib, avec une capacit s lective inhiber l'activit de la s rine kinase BRAF V600E, provoquent chacun des r ponses notables chez les patients atteints de m lanomes mut s par BRAF V600E, bien qu'une rechute pr coce soit survenue chez de nombreux patients trait s avec les m dicaments en monoth rapie. Le trametinib, agissant en aval de BRAF V600E en inhibant directement la s rine kinase MEK par un m canisme de site de liaison non ATP, a galement montr des r ponses remarquables dans les m lanomes mut s par BRAF V600E, et la combinaison de trametinib et de dabrafenib est encore plus active, en ciblant la voie dirig e par BRAF V600E en deux points de la voie conduisant l'activation g nique. oNcogeNicAlly ActivAteD pAthwAys Ce groupe d'agents cible galement des mol cules r gulatrices sp cifiques dans la promotion de la viabilit des cellules tumorales, mais ils ne n cessitent pas la pr sence d'une cible ou d'un variant de cible particulier pour le moment. Les antagonistes de kinase multi-cibl s sont des antagonistes dirig s vers le site ATP petites mol cules qui inhibent plus d'une prot ine kinase et ont une valeur dans le traitement de plusieurs tumeurs solides. Les m dicaments de ce type ayant une activit pro minente contre la tyrosine kinase du r cepteur du facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGFR) ont une activit dans le carcinome cellules r nales. Le soraf nib est un antagoniste du VEGFR ayant une activit contre la prot ine kinase s rine-thr onine raf, et le r goraf nib est un m dicament troitement apparent ayant une valeur dans le cancer du c lon avanc en rechute. Le pazopanib cible galement de mani re pro minente le VEGFR et a une activit dans le carcinome r nal et les sarcomes des tissus mous. Le sunitinib a une activit anti-VEGFR, anti-PDGFR et anti-kit. Il provoque des r ponses pro minentes et la stabilisation de la maladie dans les cancers cellules r nales et les GIST. Les effets secondaires des agents ayant une activit anti-VEGFR comprennent en bonne place l'hypertension, la prot inurie et, plus rarement, les troubles de la coagulation et des saignements et la perforation des l sions gastro-intestinales cicatricielles. On rencontre galement la fatigue, la diarrh e et le syndrome main-pied, avec ryth me et desquamation des extr mit s distales, n cessitant dans certains cas une modification de la dose, en particulier avec le soraf nib. Le temsirolimus et l' v rolimus sont des cibles mammif res des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR) avec une activit dans les cancers r naux. Ils produisent une stomatite, de la fatigue et une certaine hyperlipid mie (10 %), une my losuppression (10 %) et une toxicit pulmonaire rare. L' v rolimus est galement utile chez les patientes atteintes de cancers du sein r cepteurs hormonaux positifs pr sentant une r sistance l'inhibition hormonale et dans certaines tumeurs neuroendocrines et c r brales, ces derni res survenant chez les patientes pr sentant des mut |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ations sporadiques ou h r ditaires dans la voie activant mTOR. Dans les n oplasmes h matologiques, le bort zomib est un inhibiteur du prot asome, l'assemblage multisous-unitaire des activit s de prot ase responsable de la d gradation s lective des prot ines importantes dans la r gulation de l'activation des facteurs de transcription, y compris le facteur nucl aire- B (NF- B) et les prot ines r gulant la progression du cycle cellulaire. Il a une activit dans le my lome multiple et certains des lymphomes Les effets ind sirables comprennent la neuropathie, l'hypotension orthostatique avec ou sans hyponatr mie et la thrombocytop nie r versible. Le carfilzomib est un inhibiteur du prot asome chimiquement non li au bort zomib sans neuropathie pro minente, mais avec des preuves d'un syndrome de lib ration de cytokines, qui peut tre un stress cardiopulmonaire. D'autres agents actifs dans le my lome multiple et certains autres n oplasmes h matologiques comprennent les agents immunomodulateurs li s au thalidomide, y compris le l nalidomide et le pomalidomide. Tous ces agents inhibent collectivement l'angiogen se aberrante dans le microenvironnement de la moelle osseuse, ainsi que l'influence des fonctions immunitaires des cellules stromales pour modifier le milieu des cytokines soutenant la croissance des cellules du my lome. La thalidomide, bien que cliniquement active, pr sente des toxicit s cytop niques, neuropathiques, procoagulantes et du SNC importantes qui ont t quelque peu att nu es dans les autres m dicaments de la classe, bien que l'utilisation de ces agents implique fr quemment une prophylaxie anticoagulante concomitante. L'ibrutinib est repr sentatif d'une nouvelle classe d'inhibiteurs dirig s contre la tyrosine kinase de Bruton, qui est importante dans la fonction des cellules B. Initialement approuv pour une utilisation dans le lymphome cellules du manteau, il est potentiellement applicable un certain nombre de n oplasmes cellules B qui d pendent des signaux transmis par le r cepteur de l'antig ne des cellules B. Les Janus kinases fonctionnent galement en aval d'une vari t de r cepteurs de cytokines pour amplifier les signaux de cytokines, et les inhibiteurs de Janus kinases, y compris le ruxolitinib, ont une activit approuv e dans la my lofibrose pour am liorer la spl nom galie et les sympt mes syst miques. Le vorinostat est un inhibiteur des histones d sac tylases, qui sont responsables du maintien de la bonne orientation des histones sur l'ADN, ce qui entra ne une capacit de pr paration transcriptionnelle. Les histones ac tyl es permettent l'acc s des facteurs de transcription aux g nes cibles et donc Chapitre 103e Principes du traitement du cancer augmentent l'expression des g nes qui sont r prim s s lectivement dans les tumeurs. Le r sultat peut tre une diff renciation avec l' mergence d'un ph notype cellulaire plus normal, ou un arr t du cycle cellulaire avec l'expression de r gulateurs endog nes de la progression du cycle cellulaire. Le vorinostat est approuv pour une utilisation clinique dans le lymphome cutan cellules T, avec une nettet cutan e spectaculaire et tr s peu d'effets secondaires. La romidepsine est une classe mol culaire distincte d'inhibiteur de la d sac tylase his-tone galement actif dans le lymphome cutan cellules T. Un r tino de actif dans le lymphome cutan cellules T est le bexarot ne, ligand du r cepteur X des r tino des synth tiques. Les inhibiteurs de la m thyltransf rase de l'ADN, y compris la 5-aza-cytidine et la 2 -d soxy-5-azacytidine (d citabine), peuvent galement augmenter la transcription des g nes r duits au silence pendant la pathogen se d'une tumeur en provoquant la d m thylation des cytosines m thyl es qui sont acquises en tant que modification pig n tique (c'est- -dire apr s la r plication de l'ADN) de l'ADN. Ces m dicaments taient initialement consid r s comme des antim tabolites mais ont une valeur clinique dans les syndromes my lodysplasiques et certaines leuc mies lorsqu'ils sont administr s faibles doses. TH RAPIE BIOLOGIQUE CONTRE LE CANCER Principes L'objectif de la th rapie biologique est de manipuler l'interaction h te - tumeur en faveur de l'h te, potentiellement une dose biologique optimale qui pourrait tre diff rente de la DMT. En tant que classe, les th rapies biologiques peuvent tre distingu es des agents cibl s mol culairement en ce sens que de nombreuses th rapies biologiques n cessitent une r ponse active (par exemple, la r expression de g nes r duits au silence ou l'expression d'antig nes) de la part de la cellule tumorale ou de la part de l'h te (par exemple, des effets immunologiques) pour permettre un effet th rapeutique. Cela peut tre compar la r ponse antiprolif rative ou apoptotique plus troitement d finie qui est le but ultime des agents cibl s mol culairement discut s ci-dessus. Cependant, il y a beaucoup de points communs dans les strat gies d' valuation et d'u |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tilisation des th rapies mol culaires cibl es et biologiques. Th rapies m diation cellulaire immunitaire Les tumeurs ont divers moyens d' viter le syst me immunitaire : (1) elles ne sont souvent que subtilement diff rentes de leurs homologues normales ; (2) elles sont capables de r guler la baisse leurs principaux antig nes du complexe d'histocompatibilit , les masquant efficacement de la reconnaissance par les cellules T ; (3) elles sont inefficaces pour pr senter des antig nes au syst me immunitaire ; (4) elles peuvent se dissimuler dans une enveloppe protectrice de fibrine pour minimiser le contact avec les m canismes de surveillance ; et (5) elles peuvent produire une gamme de mol cules solubles, y compris des cibles immunitaires potentielles, qui peuvent distraire le syst me immunitaire de la reconnaissance de la cellule tumorale ou peuvent tuer ou inactiver les cellules effectrices immunitaires. Certains des produits cellulaires polarisent initialement la r ponse immunitaire loin de l'immunit cellulaire (passant des r ponses TH1 TH2 ; Chap. 372e) et conduisent finalement des d fauts dans les cellules T qui emp chent leur activation et leur activit cytotoxique. Le traitement du cancer supprime en outre l'immunit de l'h te. Diverses strat gies sont mises l'essai pour surmonter ces obstacles. Immunit m diation cellulaire Les preuves les plus solides que le syst me immunitaire peut exercer des effets antitumoraux cliniquement significatifs proviennent de la greffe allog nique de moelle osseuse. Les lymphocytes T transf r s de mani re adoptive du donneur se d veloppent dans l'h te porteur de la tumeur, reconnaissent la tumeur comme tant trang re et peuvent m dier des effets antitumoraux impressionnants (effets de greffe contre tumeur). Trois types d'interventions exp rimentales sont en cours de d veloppement pour tirer parti de la capacit des cellules T tuer les cellules tumorales. 1. Transfert des lymphocytes T allog niques. Cela se produit dans trois contextes principaux : dans la greffe de moelle osseuse allog nique ; sous forme de transfusions de lymphocytes purifi s apr s la r cup ration de la moelle osseuse apr s la greffe de moelle osseuse allog nique ; et sous forme de transfusions de lymphocytes purs apr s un traitement immunosuppresseur (non my loablatif) ( galement appel minitransplantation). Dans chacun de ces contextes, les cellules effectrices sont des cellules T donneuses qui reconnaissent la tumeur comme trang re, probablement par des diff rences mineures d'histocompatibilit . Le principal risque d'une telle th rapie est le d veloppement de la maladie du greffon contre l'h te en raison de la diff rence minimale entre le cancer et les cellules h tes normales. Cette approche a t tr s efficace dans certains cancers h matologiques. 2. Transfert de lymphocytes T autologues. Dans cette approche, les propres cellules T du patient sont retir es de l'h te porteur de la tumeur, manipul es de plusieurs mani res in vitro et rendues au patient. Il existe trois grandes classes de manipulation autologue des lymphocytes T. Tout d'abord, les lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne tumoral peuvent tre d velopp s et tendus en grand nombre pendant plusieurs semaines ex vivo avant l'administration. Deuxi mement, les lymphocytes T du patient peuvent tre activ s par exposition des stimulateurs polyclonaux tels que l'anti-CD3 et l'anti-CD28 apr s une courte p riode ex vivo, puis amplifi s dans l'h te apr s transfert par stimulation avec l'IL-2, par exemple. De courtes p riodes retir es du patient permettent aux cellules de surmonter les d fauts des lymphocytes T induits par la tumeur, et ces cellules circulent et abritent des sites de maladie mieux que les cellules qui ont t en culture pendant de nombreuses semaines. Dans une troisi me approche, des g nes qui codent pour un r cepteur de lymphocytes T sp cifique d'un antig ne exprim par la tumeur ainsi que des g nes qui facilitent l'activation des lymphocytes T peuvent tre introduits dans des sous-ensembles de lymphocytes T d'un patient, qui, apr s transfert nouveau dans le patient, permettent le retour des lymphocytes T cytotoxiques aux cellules tumorales exprimant l'antig ne. 3. Vaccins contre les tumeurs visant renforcer l'immunit des lymphocytes T. La d couverte que les oncog nes mutants qui ne sont exprim s que de mani re intracellulaire peuvent tre reconnus comme des cibles de la destruction des lymphocytes T a consid rablement largi les possibilit s de d veloppement de vaccins contre les tumeurs. Il n'est plus difficile de trouver quelque chose de diff rent propos des cellules tumorales. Cependant, des difficult s majeures subsistent pour obtenir que les peptides sp cifiques de la tumeur soient pr sent s de mani re amorcer les cellules T. Les tumeurs elles-m mes pr sentent tr s mal leurs propres antig nes aux lymphocytes T lors de la premi re exposition l'antig ne (amor age). L'amor a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ge est mieux r alis par des cellules professionnelles pr sentatrices d'antig nes (cellules dendritiques). Ainsi, un certain nombre de strat gies exp rimentales visent amorcer les cellules T h tes contre les peptides associ s aux tumeurs. Les adjuvants vaccinaux tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocyt macrophages (GM-CSF) semblent capables d'attirer les cellules pr sentatrices d'antig ne vers un site cutan contenant un antig ne tumoral. Une telle approche a t document e pour radiquer la maladie r siduelle microscopique dans le lymphome folliculaire et donner naissance des lymphocytes T sp cifiques de la tumeur. Les cellules pr sentatrices d'antig nes purifi es peuvent tre puls es avec une tumeur, ses membranes ou des antig nes tumoraux particuliers et administr es sous forme de vaccin. L'un de ces vaccins, Sipuleucel-T, est approuv pour une utilisation chez les patients atteints d'un cancer de la prostate hormono-ind pendant. Dans cette approche, le patient subit une leucaph r se, dans laquelle les cellules mononucl aires (qui comprennent les cellules pr sentatrices d'antig ne) sont retir es du sang du patient. Les cellules sont puls es dans un laboratoire avec une prot ine de fusion antig nique comprenant une prot ine fr quemment exprim e par les cellules canc reuses de la prostate, la phosphatase acide de la prostate, fusionn e au GM-CSF, et matur es pour augmenter leur capacit pr senter l'antig ne aux cellules effectrices immunitaires. Les cellules sont ensuite restitu es au patient dans un traitement bien tol r . Bien qu'aucune r ponse tumorale objective n'ait t document e dans les essais cliniques, la survie m diane a t augment e d'environ 4 mois. Les cellules tumorales peuvent galement tre transfect es avec des g nes qui attirent les cellules pr sentatrices d'antig nes. Une autre strat gie vaccinale importante vise les agents infectieux dont l'action est finalement li e au d veloppement du cancer humain. Le vaccin contre l'h patite B au sens pid miologique pr vient le carcinome h patocellulaire, et un vaccin t travalent contre le papillomavirus humain pr vient l'infection par des types de virus repr sentant actuellement 70 % du cancer du col de l'ut rus. Malheureusement, ces vaccins sont inefficaces pour traiter les patients qui ont d velopp un cancer induit par un virus. Approches th rapeutiques m diation par anticorps En g n ral, les anticorps ne sont pas tr s efficaces pour tuer les cellules canc reuses. tant donn que la tumeur semble influencer l'h te pour qu'il fabrique des anticorps plut t que de g n rer une immunit cellulaire, on en d duit que les anticorps sont plus faciles repousser pour la tumeur. Il peut tre d montr que de nombreux patients ont des anticorps s riques dirig s contre leurs tumeurs, mais ceux-ci ne semblent pas influencer la progression de la maladie. Cependant, la capacit d velopper de tr s grandes quantit s d'anticorps de haute affinit dirig s contre une tumeur par la technique de l'hybridome a conduit l'application d'anticorps dans le traitement du cancer. Dans cette approche, les anticorps sont d riv s lorsque les r gions de combinaison d'antig nes sont greff es sur des produits g niques d'immunoglobuline humaine (chim ris s ou humanis s) ou d riv es de novo de souris portant Indications et caract ristiques d'utilisation des m dicaments cibles Tumeurs cellules B CD20 du rituximab ( galement r le mergent dans les maladies auto-immunes) ; anticorps chim riques avec des s quences fr quentes d riv es de souris ; r actions fr quentes la perfusion, en particulier aux doses initiales ; r activation des infections, Ofatumumab CD20 actif dans la LLC ; anticorps enti rement humain avec un site de liaison distinct par rapport au rituximab ; r actions la perfusion d'intensit r duite ; Trastuzumab HER2/neu Actif dans le cancer du sein et les cancers gastro-intestinaux exprimant HER2/neu ; la cardiotoxicit , en particulier dans le contexte des anthracyclines ant rieures, n cessite une surveillance ; r actions la perfusion Pertuzumab HER2/neu Cancer du sein ; cible un site de liaison distinct du trastuzumab, inhibant la dim risation des membres de la famille HER2 ; perfusion C tuximab EGFR Cancers colorectaux avec oncoprot ine Ki-ras de type sauvage ; cancers de la t te et du cou avec irradiation ; ruption cutan e, diarrh e, r actions la perfusion Panitumumab EGFR Cancers colorectaux avec oncoprot ine Ki-ras de type sauvage ; enti rement humanis ; r actions la perfusion diminu es ; sous-type d'IgG diff rent Bevacizumab VEGF Cancer colorectal m tastatique et cancer du poumon non petites cellules (non squameux) avec chimioth rapie ; cancer du rein et glioblastome en monoth rapie ; HBP pro minent, prot inurie, perforations gastro-intestinales, h morragie, thrombose (veineuse et art rielle) v nements ind sirables Abr viations : LLC, leuc mie lympho de chronique ; EGFR, r cepteur d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | u facteur de croissance pidermique ; GI, gastro-intestinal ; HBP, hypertension art rielle ; VEGF, facteur de croissance endoth lial vasculaire. locus du g ne de l'immunoglobuline humaine. Trois strat gies g n rales ont merg en utilisant des anticorps. Les anticorps r gulateurs des tumeurs ciblent les cellules tumorales directement ou indirectement pour moduler les fonctions intracellulaires ou attirer les cellules immunitaires ou stromales. Les anticorps immunor gulateurs ciblent les antig nes exprim s sur les cellules tumorales ou les cellules immunitaires de l'h te pour moduler principalement la r ponse immunitaire de l'h te la tumeur. Enfin, des conjugu s d'anticorps peuvent tre fabriqu s avec l'anticorps li des m dicaments, des toxines ou des radio-isotopes pour cibler ces ogives en vue de leur administration la tumeur. Le tableau 103e-6 r pertorie les caract ristiques des anticorps actuellement utilis s ou prometteurs pour le traitement du cancer. aNtiboDies antitumoraux Les anticorps humanis s contre la mol cule CD20 exprim e sur les lymphomes cellules B (rituximab et ofatumumab) sont des exemples d'anticorps qui affectent la fois les v nements de signalisation entra nant la lymphomag n se ainsi que l'activation des r ponses immunitaires contre les n oplasmes cellules B. Ils sont utilis s en monoth rapie et en association avec la chimioth rapie et la radioth rapie dans le traitement des n oplasmes cellules B. L'obinutuzumab est un anticorps avec une glycosylation alt r e qui am liore sa capacit fixer le compl ment ; il est galement dirig contre CD20 et est utile dans la leuc mie lympho de chronique. Il semble tre plus efficace dans ce contexte que le rituximab. Le r cepteur HER2/neu surexprim sur les cancers pith liaux, en particulier le cancer du sein, a t initialement cibl par le trastuzumab, avec une activit notable de potentialisation de l'action de la chimioth rapie dans le cancer du sein ainsi que des preuves d'activit en monoth rapie. Le trastuzumab semble galement interrompre les signaux intracellulaires d riv s de HER2/ neu et stimuler les m canismes immunitaires. L'anticorps anti-HER2 pertuzumab, ciblant sp cifiquement le domaine de HER2/neu responsable de la dim risation avec d'autres membres de la famille HER2, est plus sp cifiquement dirig contre la fonction de signalisation de HER2 et augmente l'action du trastuzumab. Les anticorps dirig s contre les r cepteurs de l'EGF (tels que le cetuximab et le panitumumab) ont une activit dans le cancer colorectal r fractaire la chimioth rapie, en particulier lorsqu'ils sont utilis s pour augmenter l'activit d'un programme de chimioth rapie suppl mentaire, et dans le traitement primaire des cancers de la t te et du cou trait s par radioth rapie. Le m canisme d action est incertain. Les effets directs sur la tumeur peuvent induire un effet antiprolif ratif ainsi que stimuler la participation des m canismes de l'h te impliquant la r ponse des cellules immunitaires ou du compl ment l'anticorps li aux cellules tumorales. Alternativement, l'anticorps peut modifier la lib ration de facteurs paracrines favorisant la survie des cellules tumorales. L'anticorps anti-VEGF bevacizumab montre peu de signes d'effet antitumoral lorsqu'il est utilis seul, mais lorsqu'il est combin des agents chimioth rapeutiques, il am liore l'ampleur du r tr cissement de la tumeur et le temps jusqu' la progression de la maladie dans les cancers du poumon colorectaux et non squameux. Le m canisme de l'effet n'est pas clair et peut tre li la capacit de l'anticorps modifier l'administration et l'absorption tumorale de l'agent chimioth rapeutique actif. Ziv-aflibercept n'est pas un anticorps, mais un domaine de liaison au VEGF solubilis , et peut donc avoir un m canisme d'action distinct avec des effets secondaires comparables. Les effets secondaires involontaires de toute utilisation d'anticorps comprennent des r actions d'hypersensibilit li es la perfusion, g n ralement limit es la premi re perfusion, qui peuvent tre g r es par une prophylaxie glucocortico de et/ou antihistaminique. De plus, des syndromes distincts ont merg avec diff rents anticorps. Les anticorps anti-EGFR produisent une ruption acn iforme qui r pond mal au traitement la cr me glucocortico de. Le trastuzumab (anti-HER2) peut inhiber la fonction cardiaque, en particulier chez les patients ayant d j t expos s aux anthracyclines. Le b vacizumab a un certain nombre d'effets secondaires d'importance m dicale, notamment l'hypertension, la thrombose, la prot inurie, l'h morragie et les perforations gastro-intestinales avec ou sans chirurgie pr alable ; ces effets ind sirables se produisent galement avec les m dicaments petites mol cules modulant la fonction du VEGFR. immuNoregulAtory ANtiboDies Les anticorps purement immunor gulateurs stimulent les r ponses immunitaires pour m dier la cytotoxicit dirig e contre la tumeur. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Les approches de premi re g n ration ont cherch activer le compl ment et sont illustr es par des anticorps contre CD52 ; ceux-ci sont actifs dans la leuc mie lympho de chronique et les tumeurs malignes cellules T. Une compr hension plus fine de l'interface tumeur-h te a d fini que les lymphocytes T cytotoxiques dirig s vers une tumeur sont fr quemment inhib s par des ligands r gul s la hausse dans les cellules tumorales. Le ligand de mort programm e 1 (PD-L1 ; galement connu sous le nom de B7-homolog 1) a t initialement reconnu comme une entit qui a induit la mort des lymphocytes T par l'interm diaire d'un r cepteur pr sent sur les lymphocytes T, appel r cepteur PD (Fig 103e-5), qui existe physiologiquement pour r guler l'intensit de la r ponse immunitaire. La famille PD de ligands et de r cepteurs r gule galement la fonction des macrophages, pr sents dans le stroma tumoral. Ces actions ont soulev l'hypoth se que les anticorps dirig s contre l'axe de signalisation PD ( la fois anti-PD-L1 et anti-PD) pourraient tre utiles dans le traitement du cancer en permettant la r activation de la r ponse immunitaire contre les tumeurs. En effet, le nivolumab et le lambrolizumab, tous deux des anticorps anti-PD, ont mis en vidence des actions immunitaires importantes contre certaines tumeurs solides, notamment le m lanome et les cancers du poumon. Chapitre 103e Principes du traitement du cancer Les tumeurs FIGuRE 103e-5 poss dent un microenvironnement (stroma tumoral) avec des cellules immunitaires comprenant la fois des lymphocytes T auxiliaires, des lymphocytes T suppresseurs ( la fois r gulateurs d'autres fonctions des cellules immunitaires), des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques. Les cytokines pr sentes dans le stroma et d rivant des macrophawsges et des lymphocytes T r gulateurs modulent les activit s des lymphocytes T cytotoxiques, qui ont le potentiel de tuer les cellules tumorales. Les antig nes lib r s par les cellules tumorales sont absorb s par les cellules pr sentatrices d'antig nes (CPA), galement dans le stroma. Les antig nes sont trait s par les APC en peptides pr sent s par le complexe majeur d'histocompatibilit aux r cepteurs de l'antig ne des lymphocytes T, fournissant ainsi un signal d'activation (+) pour les cellules tumorales cytotoxiques afin de tuer les cellules tumorales portant cet antig ne. Les signaux n gatifs ( ) inhibant l'action des lymphocytes T cytoxiques comprennent le r cepteur CTLA4 (sur les lymphocytes T), interagissant avec la famille B7 de signaux r gulateurs n gatifs provenant des APC, et le r cepteur PD (sur les lymphocytes T), interagissant avec le signal PD-L1 ( ) provenant des cellules tumorales exprimant le ligand PD-1 (PD-l1). Comme les signaux CTLA4 et PD1 att nuent la r ponse des lymphocytes T antitumoraux, les strat gies qui inhibent la fonction CTLA4 et PD1 sont un moyen de stimuler l'activit des lymphocytes T cytotoxiques pour tuer les cellules tumorales. Les cytokines provenant d'autres cellules immunitaires et macrophages peuvent fournir la fois des signaux (+) et ( ) pour l'action des lymphocytes T, et sont l' tude en tant que nouveaux agents th rapeutiques immunor gulateurs. D j approuv pour une utilisation clinique dans le m lanome, l'ipilimumab, un anticorps dirig contre l'anti-CTLA4 (antig ne 4 des lymphocytes T cytotoxiques), qui est exprim sur les cellules T (et non sur les cellules tumorales), r pond aux signaux des cellules pr sentatrices d'antig ne (Fig. 103e-5) et r gule galement la baisse l'intensit de la r ponse prolif rative des cellules T aux antig nes d riv s des cellules tumorales. En effet, la manipulation de l'axe CTLA4 a t la premi re d monstration que les strat gies d'anticorps purement immunor gulatrices dirig es contre la physiologie des lymphocytes T pouvaient tre s res et efficaces dans le traitement du cancer, bien qu'il agisse un stade tr s pr coce de l'activation des lymphocytes T et puisse tre consid r comme quelque peu non sp cifique dans sa base pour la stimulation des lymphocytes T. Pembrolizumab, un l'agent bloquant le ligand anti-PD a galement t approuv pour le m lanome, avec un spectre similaire d' v nements ind sirables potentiels, mais agissant dans le microenvironnement tumoral. En effet, l'activation pro minente des r ponses h patiques, endocriniennes, cutan es, neurologiques et gastro-intestinales auto-immunes est la base des v nements ind sirables li s l'utilisation de l'ipilimumab ; l'utilisation mergente de glucocortico des peut tre n cessaire pour att nuer les toxicit s graves, qui peuvent malheureusement entra ner une att nuation potentielle de l'effet antitumoral. Fait important pour l'interniste g n ral, ces v nements peuvent survenir tardivement apr s l'exposition l'ipilimumab alors que le patient peut autrement b n ficier d'un contr le soutenu de la croissance tumorale en raison des actions b n fiques de l'ipilimumab. Une autre clas |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | se d'anticorps immunor gulateurs est l'anticorps bisp cifique blinatumomab, qui a t construit pour avoir un site de combinaison de l'antig ne anti-CD19 comme une valence d'un anticorps avec un site de liaison anti-CD3 comme l'autre valence. Cet anticorps peut ainsi amener les lymphocytes T (avec son activit anti-CD3) proximit des lymphocytes B porteurs du d terminant CD19. Le blinatumomab est actif dans les n oplasmes cellules B tels que la leuc mie lympho de aigu , qui peut ne pas avoir d'expression pro minente du CD20 cibl par le rituximab. ANtiboDy coNjugAtes Les conjugu s d'anticorps avec des m dicaments et des isotopes se sont galement r v l s efficaces dans le traitement du cancer et ont l'intention d'augmenter l'indice th rapeutique du m dicament ou de l'isotope en d livrant la t te militaire toxique directement la cellule tumorale ou au microenvironnement tumoral. L'ado-trastuzumab est un conjugu du trastuzumab dirig contre HER2/neu et d'un m dicament hautement toxique cibl sur les microtubules (emtansine), qui est en soi trop toxique pour l'usage humain ; le conjugu anticorps-m dicament montre une activit pr cieuse chez les patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont d velopp une r sistance l'anticorps nu . Le brentuximab vedotin est un m dicament anticorps anti-CD30 conjugu un poison microtubulaire distinct avec une activit dans les n oplasmes tels que le lymphome de Hodgkin o les cellules tumorales expriment fr quemment CD30. L'utilisation de radioconjugu s ciblant CD20 sur les lymphomes a t approuv e (ibritumomab tiux tan [Zevalin], en utilisant l'yttrium-90 ou le 131I-tositumomab). Les probl mes de toxicit ont limit leur utilisation. Cytokines Il existe >70 prot ines et glycoprot ines distinctes ayant des effets biologiques chez l'homme : interf ron (IFN) , et ; interleukine (IL) 1 29 (jusqu' pr sent) ; la famille du facteur de n crose tumorale (TNF) (y compris la lymphotoxine, le ligand induisant l'apoptose li au TNF [TRAIL], le ligand CD40 et autres) ; et la famille des chimiokines. Seule une fraction d'entre eux a t test e contre le cancer ; seuls l'IFN- et l'IL-2 sont utilis s en clinique de routine. Environ 20 g nes diff rents codent pour l'IFN- , et leurs effets biologiques sont indiscernables. L'IFN induit l'expression de nombreux g nes, inhibe la synth se des prot ines et exerce un certain nombre d'effets diff rents sur divers processus cellulaires. Les deux formes recombinantes disponibles dans le commerce sont IFN- 2a et - 2b. L'interf ron n'est curatif pour aucune tumeur, mais peut induire des r ponses partielles dans le lymphome folliculaire, la leuc mie tricholeucocytes, la LMC, le m lanome et le sarcome de Kaposi. Il a t utilis en situation adjuvante dans le m lanome de stade II, le my lome multiple et le lymphome folliculaire, avec des effets incertains sur la survie. Il produit de la fi vre, de la fatigue, un syndrome de type flulike, un malaise, une my losuppression et une d pression et peut induire une maladie auto-immune cliniquement significative. L'IFN- n'est g n ralement pas le traitement de choix pour tout cancer. L'IL-2 exerce ses effets antitumoraux indirectement par l'augmentation de la fonction immunitaire. Son activit biologique est de favoriser la croissance et l'activit des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles (NK). Des doses lev es d'IL-2 peuvent produire une r gression tumorale chez certains patients atteints de m lanome m tastatique et de cancer cellules r nales. Environ 2 5 % des patients peuvent pr senter des r missions compl tes durables, contrairement tout autre traitement de ces tumeurs. L'IL-2 est associ e une myriade d'effets secondaires cliniques, notamment une d pl tion du volume intravasculaire, un syndrome de fuite capillaire, un syndrome de d tresse respiratoire de l'adulte, une hypotension, de la fi vre, des frissons, une ruption cutan e et une alt ration de la fonction r nale et h patique. Les patients peuvent avoir besoin d'un soutien de la pression art rielle et de soins intensifs pour g rer la toxicit . Cependant, une fois l'agent arr t , la plupart des toxicit s s'inversent compl tement en 3 6 jours. Constructions dirig es par les r cepteurs de ligands Les r cepteurs haute affinit pour les cytokines ont conduit la conception de prot ines de fusion recombinantes cytokine-toxine, telles que l'IL-2 exprim e dans un cadre avec un fragment de toxine dipht rique. Une construction disponible dans le commerce a une activit contre certains lymphomes cellules T. De m me, le r cepteur de folate de haute affinit est la cible du folate conjugu des agents chimioth rapeutiques. Dans les deux cas, l'utilit du m dicament provient de l'internalisation du r cepteur cibl et du clivage de la fraction active du m dicament ou de la toxine. Bien que l'irradiation totale du corps joue un r le dans la pr paration d'un patient recevoir des cellule |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s souches allog niques, et que les anticorps tels que d crits ci-dessus puissent cibler sp cifiquement les radio-isotopes, les isotopes de sels d'iodure administr s par voie syst mique jouent un r le important dans le traitement des n oplasmes thyro diens, en raison de la r gulation s lective la hausse du transporteur d'iodure dans le compartiment des cellules tumorales. De m me, les isotopes de samarium et de radium se sont r v l s utiles dans la palliation des sympt mes des m tastases osseuses avanc es du cancer de la prostate en raison de leur d p t s lectif l'interface tumeur-matrice osseuse, affectant ainsi potentiellement la fonction des cellules tumorales et stromales dans la croissance progressive du d p t m tastatique. Les m canismes de r sistance aux agents cytotoxiques conventionnels ont t initialement caract ris s la fin du XXe si cle comme des d fauts dans l'absorption, le m tabolisme ou l'exportation des m dicaments par les cellules tumorales. Le g ne de multir sistance aux m dicaments (mdr) d fini in vitro dans des lign es cellulaires expos es des concentrations croissantes de m dicaments a conduit la d finition d'une famille de prot ines de transport qui, lorsqu'elles sont surexprim es, entra nent le transport facile d'une vari t de m dicaments hydrophobes hors de la cellule canc reuse. Bien que les efforts visant manipuler ce transporteur pour promouvoir la r sidence du m dicament dans les cellules tumorales aient t poursuivis, aucun n'est cliniquement utile l'heure actuelle. Les enzymes m tabolisant les m dicaments telles que la cytidine d saminase sont r gul es la hausse dans les cellules tumorales r sistantes, et c'est la base des r gimes dits de cytarabine forte dose dans le traitement de la leuc mie. Un autre m canisme de r sistance d fini au cours de cette re impliquait une expression accrue de la cible d'un m dicament, illustr e par l'amplification du g ne de la dihydrofolate r ductase, chez les patients qui avaient perdu leur r activit au m thotrexate, ou une mutation de la topoisom rase II dans les tumeurs qui rechutaient apr s un traitement par modulateur de la topoisom rase II. Une deuxi me classe de m canismes de r sistance implique la perte du m canisme apoptotique cellulaire activ apr s l'engagement de la cible d'un m dicament par le m dicament. Cela se produit d'une mani re fortement influenc e par la biologie du type de tumeur en question. Par exemple, la diminution de l'alkylguanine alkyltransf rase d finit un sous-ensemble de patients atteints de glioblastome avec la perspective du plus grand b n fice du traitement par le t mozolomide, mais n'a aucune valeur pr dictive pour le b n fice du t mozolomide dans les n oplasmes pith liaux. De m me, les cancers de l'ovaire r sistants aux agents de platination ont une expression r duite du g ne proapoptotique bax. Ces types de r sultats ont suscit l'id e que les tumeurs sensibles aux agents chimioth rapeutiques sont peupl es de cellules qui expriment des g nes contr lant la mort cellulaire li e au m dicament, cr ant en effet un tat de l talit synth tique du m dicament (chap. 102e) avec les g nes exprim s dans les tumeurs sensibles, analogue l'existence dans la levure de mutations qui sont bien tol r es en l'absence d'un facteur de stress physiologique mais deviennent l tales en pr sence de ce facteur de stress. Dans le cas des tumeurs, la chimioth rapie induisant la r ponse la mort cellulaire est le facteur de stress physiologique analogue. Une troisi me classe de m canismes de r sistance a merg du s quen age des cibles des agents dirig s contre les kinases oncog nes. Ainsi, les patients atteints de LMC r sistante l'imatinib ont acquis des mutations dans le domaine de liaison l'ATP de p210bcr-abl dans certains cas, conduisant au criblage et la conception d'agents ayant une activit contre les prot ines mutantes. Des m canismes de r sistance tout fait analogues ont merg chez des patients atteints d'un cancer du poumon trait s par les antagonistes de l'EGFR, le g fitinib et l'erlotinib. Une derni re cat gorie de m canismes de r sistance tumorale aux agents cibl s comprend la r gulation positive d'autres moyens d'activer la voie cibl e par l'agent. Ainsi, les m lanomes initialement sensibles aux antagonistes BRAF V600E tels que le vemurafenib peuvent r activer la signalisation raf en r gulant la hausse les isoformes qui peuvent contourner le variant bloqu par le m dicament. De m me, l'inhibition de la signalisation HER2/neu dans les cellules canc reuses du sein peut conduire l' mergence de variants avec des voies de signalisation oncog niques distinctes telles que la PI3 kinase. De mani re analogue dans le CBNPC, le traitement par inhibiteur de l'EGFR conduit l' mergence de cellules avec une pr dominance de signalisation d pendante du protooncog ne c-met dans les tumeurs r sistantes. La sensibilit d'une tumeur diff rents traitements en fonction de son ex |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pression de cibles m dicamenteuses potentielles ou de leur profil mutationnel a conduit des efforts pour d finir les voies dominantes conduisant la tumeur d'un patient par des techniques g nomiques comprenant le s quen age de l'exome entier. La difficult d'appliquer de telles donn es au traitement d'un patient est de reconna tre que ces voies peuvent changer au cours de l'histoire naturelle d'une tumeur et que diff rents sites chez un m me patient peuvent avoir des tumeurs avec diff rents mod les de mutation g nique. Les agents chimioth rapeutiques cytotoxiques courants affectent presque invariablement la fonction de la moelle osseuse. La titration de cet effet d termine la MTD de l'agent sur un planning donn . La cin tique normale du renouvellement des cellules sanguines influence la s quence et la sensibilit de chacun des l ments form s. Les leucocytes polymorphonucl aires (PMN ; t1/2 = 6 8 h), les plaquettes (t = 5 7 jours) et les globules rouges (RBC ; t = 120 jours) sont respectivement les plus, les moins et les moins sensibles aux agents cytotoxiques habituellement administr s. Le nombre de nadirs de chaque type de cellule en r ponse aux classes d'agents est caract ristique. La neutrop nie maximale survient 6 14 jours apr s l'administration de doses conventionnelles d'anthracyclines, d'antifolates et d'antim tabolites. Les agents alkylants diff rent les uns des autres dans le moment des cytop nies. Les nitrosour es, le DTIC et la procarbazine peuvent pr senter une toxicit m dullaire retard e, apparaissant pour la premi re fois 6 semaines apr s l'administration. Les complications de la my losuppression r sultent des s quelles pr visibles de la fonction des cellules manquantes. La neutrop nie f brile fait r f rence la pr sentation clinique de la fi vre (une temp rature 38,5 C ou trois lectures 38 C mais 38,5 C par 24 h) chez un patient neutrop nique avec un n oplasme non contr l impliquant la moelle osseuse ou, plus g n ralement, chez un patient sous traitement par des agents cytotoxiques. La mortalit due une infection non contr l e varie inversement avec le nombre de neutrophiles. Si le nombre de neutrophiles du nadir est >1000/ L, il y a peu de risque ; si <500/ L, le risque de d c s est nettement augment . La prise en charge de la neutrop nie f brile a traditionnellement inclus une couverture empirique par des antibiotiques pendant la dur e de la neutrop nie (chap. 104). La s lection des antibiotiques est r gie par l'association attendue des infections avec certains n oplasmes sous-jacents ; un examen physique minutieux (avec un examen minutieux des sites du cath ter, de la dentition, des surfaces muqueuses et des orifices p rirectaux et g nitaux par palpation douce) ; une radiographie pulmonaire ; et une coloration de Gram et une culture de sang, d'urine et d'expectorations (le cas ch ant) pour d finir un site putatif d'infection. En l'absence de tout site d'origine, un -lactame action large ayant une activit anti-Pseudomonas, tel que la ceftazidime, est commenc empiriquement. L'ajout de vancomycine pour couvrir les sites d'origine cutan e potentiels (jusqu' ce que ceux-ci soient exclus ou qu'il soit d montr qu'ils proviennent d'organismes sensibles la m thicilline) ou de m tronidazole ou d'imip n me pour les sites abdominaux ou autres favorisant les ana robies refl te des modifications adapt es aux pr sentations individuelles des patients. La coexistence d'un compromis pulmonaire soul ve un ensemble distinct d'agents pathog nes potentiels, y compris Legionella, Pneumocystis et des agents fongiques qui peuvent n cessiter d'autres valuations diagnostiques, telles que la bronchoscopie avec lavage broncho-alv olaire. Les patients neutrop niques f briles peuvent tre largement stratifi s en deux groupes pronostiques. Le premier, avec une courte dur e de neutrop nie attendue et aucun signe d'hypotension ou de sympt mes abdominaux ou d'autres sympt mes localisants, peut s'attendre bien fonctionner m me avec des sch mas oraux, par exemple, la ciprofloxacine ou la moxifloxacine, ou l'amoxicilline plus l'acide clavulanique. Un groupe pronostique moins favorable est celui des patients pr sentant une neutrop nie prolong e attendue, des signes de septic mie et une atteinte des organes terminaux, en particulier une pneumonie. Ces patients n cessitent d'adapter leur traitement antibiotique leur pr sentation sous-jacente, avec l'ajout empirique fr quent d'agents antifongiques si la fi vre et la neutrop nie persistent pendant 7 jours sans identification d'un organisme ou d'un site trait de mani re ad quate. La transfusion de granulocytes n'a aucun r le dans la prise en charge de la neutrop nie f brile, en raison de leur demi-vie extr mement courte, de leur fragilit m canique et des syndromes cliniques de compromission pulmonaire avec leucostase apr s leur utilisation. Au lieu de cela, les facteurs stimulant les colonies (LCR) sont utilis s pour augmenter la production d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e PMN dans la moelle osseuse. Les facteurs action pr coce tels que l'IL-1, l'IL-3 et le facteur de cellules souches n'ont pas t aussi utiles cliniquement que les facteurs action tardive sp cifiques la lign e tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou le GM-CSF, l' rythropo tine (EPO), la thrombopo tine, l'IL-6 et l'IL-11. Les LCR peuvent facilement devenir surutilis s dans la pratique de l'oncologie. Les contextes dans lesquels leur utilisation a t prouv e efficace sont limit s. L'utilisation du G-CSF, du GM-CSF, de l'EPO et de l'IL-11 est actuellement approuv e. L'American Society of Clinical Oncology a labor des directives de pratique pour l'utilisation du G-CSF et du GM-CSF (tableau 103e-7). La prophylaxie primaire (c'est- -dire, peu de temps apr s la fin de la chimioth rapie pour r duire le nadir) administre le G-CSF aux patients recevant un traitement cytotoxique Chapitre 103e Principes du traitement du cancer Avec le premier cycle de chimioth rapie (dite administration primaire de LCR) utiliser si la probabilit de neutrop nie f brile est 20 % ge >65 ans trait pour un lymphome vis e curative ou autre tumeur Sch mas posologiques denses dans un essai clinique ou avec des preuves solides de b n fice Avec des cycles ult rieurs si une neutrop nie f brile s'est d j produite (administration dite secondaire de LCR) Patients neutrop niques afebrile Aucune preuve de b n fice Patients neutrop niques f briles aucune preuve de Peut se sentir oblig de l'utiliser en cas de d t rioration clinique due une septic mie, une pneumonie ou une infection fongique, mais son b n fice n'est pas clair dans le cas d'une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches du sang p riph rique Utilis pour mobiliser les cellules souches de la moelle Utilisation pour acc l rer la r cup ration my lo de dans la leuc mie my lo de aigu G-CSF d'avantage mineur ou nul GM-CSF sans b n fice et peut tre nocif dans les syndromes my lodysplasiques Utiliser par intermittence dans le sous-ensemble avec neutrop nie et infection r currente Quelle dose et quel calendrier doivent tre utilis s ? G-CSF : 5 mg/kg par jour par voie sous-cutan e GM-CSF : 250 mg/m2 par jour par voie sous-cutan e Pegfilgrastim : une dose de 6 mg 24 h apr s la chimioth rapie Quand la mise en valeur doit-elle commencer et finir? Lorsque cela est indiqu , commencez 24 72 heures apr s la chimioth rapie Continuez jusqu' ce que le nombre absolu de neutrophiles soit de 10 000/ L Ne pas utiliser en m me temps que la chimioth rapie ou la radioth rapie Abr viations : LCR, liquide c phalorachidien ; G-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages. Source : De l'American Society of Clinical Oncology : J Clin Oncol 24:3187, 2006. sch mas associ s une incidence de 20 % de neutrop nie f brile. Les sch mas dose-dense , o le cycle de chimioth rapie doit tre termin sans retard des doses administr es, peuvent galement tre b n fiques, mais ces patients doivent faire l'objet d'un essai clinique. L'administration de G-CSF dans ces circonstances a r duit d'environ 50 % l'incidence de la neutrop nie f brile dans plusieurs tudes. La plupart des patients, cependant, re oivent des sch mas th rapeutiques qui ne pr sentent pas un risque aussi lev de neutrop nie f brile attendue et, par cons quent, la plupart des patients ne devraient pas recevoir initialement de G-CSF ou de GM-CSF. Des circonstances particuli res - telles que des ant c dents document s de neutrop nie f brile avec le sch ma th rapeutique chez un patient particulier ou des cat gories de patients risque accru, tels que les patients g s de plus de 65 ans atteints d'un lymphome agressif trait par des protocoles de chimioth rapie curative ; une alt ration importante de la moelle osseuse par une radioth rapie ou une chimioth rapie ant rieure ; ou des plaies actives ouvertes ou une infection profonde - peuvent soutenir le traitement primaire par G-CSF ou GM-CSF. L'administration de G-CSF ou de GM-CSF des patients neutrop niques af briles ou des patients pr sentant une neutrop nie f brile faible risque n'est pas recommand e, et les patients recevant un traitement concomitant par chimioradioth rapie, en particulier ceux pr sentant des n oplasmes thoraciques, ne sont g n ralement pas recommand s pour le traitement. En revanche, l'administration de G-CSF des patients haut risque pr sentant une neutrop nie f brile et des signes de compromission des organes, y compris le syndrome de septic mie, une infection fongique invasive, une hospitalisation concomitante au moment o la fi vre se d veloppe, une pneumonie, une neutrop nie profonde (<0,1 109/L) ou un ge >65 ans est raisonnable. La prophylaxie secondaire fait r f rence l'administration de LCR chez les patients ayant pr sent une complica |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tion neutrop nique lors d'un cycle ant rieur de chimioth rapie ; une r duction ou un retard de la dose peut tre une alternative raisonnablement envisag e. Le G-CSF ou le GM-CSF est classiquement d marr 24 72 heures apr s la fin de la chimioth rapie et poursuivi jusqu' ce qu'un nombre de PMN de 10 000/ L soit atteint, moins qu'une pr paration de d p t de G-CSF telle que le pegfilgrastim ne soit utilis e, o une dose est administr e au moins 14 jours avant la prochaine administration programm e de chimioth rapie. En outre, les patients atteints de leuc mies my lo des sous traitement d'induction peuvent avoir une l g re r duction de la dur e de la neutrop nie si le G-CSF est commenc apr s l'ach vement du traitement et peut tre particuli rement utile chez les patients g s, mais l'influence sur les r sultats long terme n'a pas t d finie. Le GM-CSF a probablement une utilit plus restreinte que le G-CSF, son utilisation tant actuellement limit e aux patients apr s une greffe de moelle osseuse autologue, bien que des comparaisons directes appropri es avec le G-CSF n'aient pas t effectu es dans la plupart des cas. Le GM-CSF peut tre associ des effets secondaires plus syst miques. Les degr s dangereux de thrombocytop nie ne compliquent pas souvent la prise en charge des patients atteints de tumeurs solides recevant une chimioth rapie cytotoxique ( l'exception possible de certains sch mas contenant des carboplates), mais ils sont fr quents chez les patients atteints de certains n oplasmes h matologiques o la moelle est infiltr e par une tumeur. Les saignements s v res li s la thrombocytop nie se produisent avec une fr quence accrue des num rations plaquettaires <20 000/ L et sont tr s fr quents des num rations <5 000/ L. Le point d clencheur pr cis auquel transfuser les patients a t d fini comme une num ration plaquettaire de 10 000/ L ou moins chez les patients sans comorbidit s m dicales pouvant augmenter le risque de saignement. Ce probl me est important non seulement en raison des co ts des transfusions fr quentes, mais les transfusions plaquettaires inutiles exposent le patient aux risques d'allosensibilisation et de perte de valeur d'une transfusion ult rieure en raison de la clairance plaquettaire rapide, ainsi qu'aux risques infectieux et d'hypersensibilit inh rents toute transfusion. Les transfusions prophylactiques pour maintenir les plaquettes >20 000/ L sont raisonnables chez les patients atteints de leuc mie qui sont stress s par la fi vre ou des conditions m dicales concomitantes (le seuil de transfusion est de 10 000/ L chez les patients pr sentant des tumeurs solides et aucune autre diath se h morragique ou des facteurs de stress physiologiques tels que la fi vre ou l'hypotension, un niveau qui pourrait galement tre raisonnablement consid r pour les patients atteints de leuc mie qui sont thrombocytop niques mais pas stress s ou saignant). En revanche, les patients pr sentant des tats my loprolif ratifs peuvent avoir des plaquettes fonctionnellement alt r es malgr une num ration plaquettaire normale, et une transfusion avec des plaquettes donneuses normales doit tre envisag e pour des signes de saignement chez ces patients. Un examen attentif des listes de m dicaments pour pr venir l'exposition aux agents anti-inflammatoires non st ro diens et le maintien de niveaux de facteurs de coagulation ad quats pour soutenir des tests de prothrombine et de temps de thromboplastine partiel presque normaux sont importants pour minimiser le risque de saignement chez le patient thrombop nique. Certaines cytokines dans l'investigation clinique ont montr une capacit augmenter les plaquettes (par exemple, IL-6, IL-1, thrombopo tine), mais le b n fice clinique et l'innocuit ne sont pas encore prouv s. L'IL-11 (oprelvekin) est approuv pour une utilisation dans le cadre d'une thrombocytop nie attendue, mais ses effets sur le nombre de plaquettes sont faibles et il est associ des effets secondaires tels que maux de t te, fi vre, malaise, syncope, arythmies cardiaques et r tention d'eau. L'eltrombopag et le romiplostim sont des agonistes de la thrombopo tine dont l'efficacit a t d montr e dans certains tats thrombocytop niques, mais ils n'ont pas t syst matiquement tudi s dans la thrombocytop nie induite par la chimioth rapie. L'an mie associ e la chimioth rapie peut tre g r e par transfusion de globules rouges emball s. La transfusion n'est pas entreprise jusqu' ce que l'h moglobine tombe <80 g/L (8 g/dL), que la fonction de l'organe terminal soit compromise ou qu'une affection sous-jacente (par exemple, une coronaropathie) n cessite le maintien d'une h moglobine >90 g/L (9 g/dL). Les patients qui doivent recevoir un traitement pendant >2 mois selon un sch ma stable et qui sont susceptibles d'avoir besoin de transfusions continues sont galement candidats l' rythropo tine (EPO). Des essais randomis s dans certaines tumeurs ont sou |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lev la possibilit que l'utilisation de l'EPO puisse favoriser des v nements ind sirables li s la tumeur. Ces informations doivent tre prises en compte dans la prise en charge des patients individuels. Dans le cas o un traitement par EPO est entrepris, le maintien de l'h moglobine 90 100 g/L (9 10 g/dL) devrait tre la cible. Dans le cadre de r serves de fer ad quates et de taux s riques d'EPO <100 ng/mL, l'EPO, 150 U trois fois par semaine, peut produire une augmentation lente de l'h moglobine sur environ 2 mois d'administration. Les formulations Depot peuvent tre administr es moins fr quemment. Il n'est pas clair si des taux d'h moglobine plus lev s, allant jusqu' 110 120 g/L (11 12 g/dL), sont associ s une am lioration de la qualit de vie un degr qui justifie une utilisation plus intensive de l'EPO. Les efforts pour atteindre des niveaux gaux ou sup rieurs 120 g/L (12 g/dL) ont t associ s une augmentation des thromboses et des taux de mortalit . L'EPO peut sauver les cellules hypox miques de la mort et contribuer la radior sistance tumorale. L'effet secondaire le plus courant de l'administration d'une chimioth rapie est la naus e, avec ou sans vomissement. Les naus es peuvent tre aigu s (dans les 24 heures suivant la chimioth rapie), retard es (>24 heures) ou anticipant la r ception de la chimioth rapie. Les patients peuvent galement tre stratifi s en fonction de leur risque de sensibilit aux naus es et aux vomissements, avec un risque accru chez les patients jeunes, de sexe f minin, lourdement pr trait s, sans ant c dents de consommation d'alcool ou de drogues, mais avec des ant c dents de naus es matinales ou de naus es matinales. Les agents antin oplasiques varient dans leur capacit provoquer des naus es et des vomissements. Les m dicaments hautement m tisants (>90 %) comprennent la m clor thamine, la streptozotocine, le DTIC, le cyclophosphamide >1 500 mg/m2 et le cisplatine ; les m dicaments mod r ment m tisants (30 90 % de risque) comprennent le carboplatine, le cytosine arabinoside (>1 mg/m2), l'ifosfamide, le cyclophosphamide dose conventionnelle et les anthracyclines ; les agents faible risque (10 30 %) comprennent le 5FU, les taxanes, l' toposide et le bort zomib, avec un risque minimal (<10 %) li au traitement par des anticorps, la bl omycine, le busulfan, la fludarabine et les vinca-alcalo des. L' m se est un r flexe provoqu par la stimulation du centre des vomissements dans la moelle pini re. L'entr e dans le centre des vomissements provient de la zone de d clenchement des chimior cepteurs (CTZ) et des aff rences du tractus gastro-intestinal p riph rique, du cortex c r bral et du c ur. Les diff rents syndromes d' m se n cessitent des approches de gestion distinctes. De plus, un r flexe conditionn peut contribuer des naus es anticipatives survenant apr s des cycles r p t s de chimioth rapie. En cons quence, les agents anti m tiques diff rent par leur emplacement et le moment de leur action. L'association d'agents de diff rentes classes ou l'utilisation s quentielle de diff rentes classes d'agents est la pierre angulaire d'une prise en charge r ussie des naus es et vomissements induits par la chimioth rapie. L'administration prophylactique d'agents et des techniques psychologiques telles que le maintien d'un milieu favorable, le conseil et la relaxation pour augmenter l'action des agents anti m tiques sont d'une grande importance. Les antagonistes de la s rotonine (5-HT3) et les antagonistes des r cepteurs de la neurokinine 1 (NK1) sont utiles dans les sch mas de chimioth rapie haut risque . L'association agit la fois sur les sites gastro-intestinaux p riph riques et sur les sites du SNC qui contr lent les naus es et les vomissements. Par exemple, le dolas tron, bloqueur de 5-HT3, 100 mg par voie intraveineuse ou orale ; la dexam thasone, 12 mg ; et l'apr pitant, antagoniste de NK1, 125 mg par voie orale, sont combin s le jour de l'administration de sch mas th rapeutiques s v rement m tisants, avec r p tition de la dexam thasone (8 mg) et de l'apr pitant (80 mg) les jours 2 et 3 pour les naus es retard es. Les autres antagonistes 5-HT3 comprennent l'ondans tron, administr sous la forme de 0,15 mg/kg par voie intraveineuse pour trois doses juste avant et 4 et 8 h apr s la chimioth rapie ; le palonos tron 0,25 mg pendant 30 s, 30 min avant la chimioth rapie ; et le granis tron, administr sous la forme d'une dose unique de 0,01 mg/kg juste avant la chimioth rapie. Les vomissements dus des sch mas de chimioth rapie mod r ment m tiques peuvent tre vit s avec un antagoniste 5-HT3 et la dexam thasone seule pour les patients ne recevant pas d'associations doxorubicine et cyclophosphamide ; cette derni re association n cessite l'association 5-HT3/dexam thasone/apr pitant le jour 1, mais l'apr pitant seul les jours 2 et 3. Les vomissements dus des sch mas faible risque m tique peuvent tre vit s avec 8 mg de dexam thas |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | one seule ou avec des approches antagonistes non 5-HT3 et non NK1, y compris les suivantes. Les ph nothiazines antidopaminergiques agissent directement sur la CTZ et comprennent la prochlorp razine (Compazine), 10 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse, 10 25 mg par voie orale ou 25 mg par rectum toutes les 4 6 heures jusqu' quatre doses ; et la thi thylp razine, 10 mg par potentiellement toutes les voies ci-dessus toutes les 6 heures. L'halop ridol est un antagoniste de la butyroph none dopamine administr la dose de 1 mg par voie intramusculaire ou orale toutes les 8 103e-25 h. Les antihistaminiques tels que la diph nhydramine ont peu de capacit anti m tique intrins que, mais sont fr quemment administr s pour pr venir ou traiter les r actions dystoniques qui peuvent compliquer l'utilisation des agents antidopaminergiques. Le loraz pam est une benzodiaz pine courte dur e d'action qui fournit un effet anxiolytique pour augmenter l'efficacit d'une vari t d'agents lorsqu'il est utilis 1 2 mg par voie intramusculaire, intraveineuse ou orale toutes les 4 6 heures. Le m toclopramide agit sur les r cepteurs dopaminergiques p riph riques pour augmenter la vidange gastrique et est utilis fortes doses pour les sch mas hautement m tisants (1 2 mg/kg par voie intraveineuse 30 minutes avant la chimioth rapie et toutes les 2 heures jusqu' trois doses suppl mentaires au besoin) ; des doses intraveineuses de 10 20 mg toutes les 4 6 heures au besoin ou 50 mg par voie orale 4 heures avant et 8 et 12 heures apr s la chimioth rapie sont utilis es pour les sch mas mod r ment m tisants. Le 5-9-t trahydrocannabinol (Marinol) est un anti m tique plut t faible par rapport aux autres agents disponibles, mais il peut tre utile pour les naus es persistantes et est utilis par voie orale 10 mg toutes les 3 4 heures au besoin. Les sch mas th rapeutiques comprenant des perfusions de 5FU et/ou d'irinot can peuvent produire une diarrh e s v re. Semblable aux syndromes de vomissement, la diarrh e induite par la chimioth rapie peut tre imm diate ou peut survenir de mani re retard e jusqu' 48 72 heures apr s les m dicaments. Une attention particuli re au maintien de l'hydratation et de la recharge en lectrolytes, par voie intraveineuse si n cessaire, ainsi qu' l'antimotilit des traitements tels que le lop ramide forte dose , commenc avec 4 mg lors de la premi re apparition de diarrh e, avec 2 mg r p t s toutes les 2 h jusqu' 12 h sans selles molles, sans d passer une dose quotidienne totale de 16 mg. L'octr otide (100 150 g), un analogue de la somatostatine ou des pr parations base d'opiac s peuvent tre envisag s pour les patients ne r pondant pas au lop ramide. Une irritation et une inflammation des muqueuses affectant particuli rement la muqueuse buccale et anale, mais impliquant potentiellement le tractus gastro-intestinal, peuvent accompagner la chimioth rapie cytotoxique. La mucite est due des l sions des cellules prolif rantes la base des pith liums squameux muqueux ou dans les cryptes intestinales. Les th rapies topiques, y compris les anesth siques et les pr parations cr ant des barri res, peuvent apporter un soulagement symptomatique dans les cas b nins. La palifermine ou facteur de croissance des k ratinocytes, un membre de la famille des facteurs de croissance des fibroblastes, est efficace dans la pr vention de la mucite s v re dans le cadre d'une chimioth rapie forte dose avec greffe de cellules souches pour les tumeurs malignes h matologiques. Il peut galement pr venir ou am liorer la mucite due aux radiations. Les agents chimioth rapeutiques provoquent une alop cie tr s variable, les anthracyclines, les agents alkylants et les inhibiteurs de la topoisom rase provoquant de mani re fiable une alop cie quasi-totale lorsqu'ils sont administr s des doses th rapeutiques. Les antim tabolites sont associ s de mani re plus variable l'alop cie. Le soutien psychologique et l'utilisation de ressources cosm tiques doivent tre encourag s, et les capsules de chimio qui r duisent la temp rature du cuir chevelu pour diminuer le degr d'alop cie doivent tre d courag es, en particulier pendant le traitement avec une intention curative des n oplasmes, tels que la leuc mie ou le lymphome, ou dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Le cuir chevelu richement vascularis peut certainement abriter une maladie microm tastatique ou diss min e. L'arr t de l'ovulation et l'azoospermie r sultent de mani re fiable des r gimes contenant des agents alkylants et des topoisom rases. La dur e de ces effets varie selon l' ge et le sexe. Les hommes trait s pour la maladie de Hodgkin avec des sch mas contenant de la m clor thamine et de la procarbazine sont effectivement st riles, tandis que la fertilit revient g n ralement apr s des sch mas comprenant le cisplatine, la vinblastine ou l' toposide et apr s la bl omycine pour le cancer des testicules. La mise en r serv |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e des spermatozo des avant le traitement peut tre envisag e pour soutenir les patients susceptibles d' tre st rilis s par le traitement. Les femmes souffrent d'am norrh e avec anovulation apr s un traitement par agent alkylant ; elles sont susceptibles de r cup rer des r gles normales si le traitement est termin avant l' ge de 30 ans, mais peu susceptibles de r cup rer des r gles apr s l' ge de 35 ans. M me ceux qui reprennent leurs r gles sont g n ralement pr matur s Chapitre 103e Principes du traitement du cancer m nopause. tant donn que l'ampleur et l' tendue de la diminution de la fertilit peuvent tre difficiles pr dire, les patients doivent tre conseill s pour maintenir une contraception efficace, de pr f rence par des moyens de barri re, pendant et apr s le traitement. La reprise des efforts pour concevoir doit tre envisag e dans le contexte du pronostic probable du patient. Un traitement hormonal substitutif doit tre entrepris chez les femmes qui n'ont pas de tumeur hormono-r active. Pour les patients qui ont eu une tumeur hormono-sensible principalement trait e par une modalit locale, la pratique conventionnelle d conseillerait le remplacement hormonal, mais cette question est l' tude. Les agents chimioth rapeutiques ont des effets variables sur le succ s de la grossesse. Tous les agents ont tendance pr senter un risque accru d'effets ind sirables lorsqu'ils sont administr s au cours du premier trimestre, et des strat gies pour retarder la chimioth rapie, si possible, jusqu'apr s cette tape doivent tre envisag es si la grossesse doit se poursuivre jusqu' terme. Les patientes en deuxi me ou troisi me trimestre peuvent tre trait es avec la plupart des traitements pour les n oplasmes courants affectant les femmes en ge de procr er, l'exception des antim tabolites, en particulier les antifolates, qui ont des effets t ratog nes ou f totoxiques notables tout au long de la grossesse. La n cessit d'une chimioth rapie anticanc reuse en soi est rarement une base claire pour recommander l'interruption d'une grossesse concomitante, bien que chaque strat gie de traitement dans cette circonstance doive tre adapt e aux besoins individuels de la patiente. Le traitement avec de petites mol cules dirig es par l'EGFR (par exemple, erlotinib, afatinib, lapatinib), des anticorps (par exemple, c tuximab, panitumumab) et des antagonistes mTOR (par exemple, v rolimus, temsirolimus) produit de mani re fiable une ruption acn iforme qui peut tre une source de d tresse pour les patients et peut tre am lior e avec des gels de clindamycine appliqu s localement et des cr mes cortico des de faible puissance. La diarrh e accompagne fr quemment l'administration d'inhibiteurs de la tyrosine kinase et peut r pondre des agents antimotilit tels que le lop ramide ou des agents gonflant les selles. Les traitements dirig s contre le VEGFR, y compris l'anticorps sp cifique bevacizumab, et les inhibiteurs de la multikinase ayant une activit anti VEGFR, tels que le soraf nib, le sunitinib et le pazopanib, produisent de mani re fiable de l'hypertension chez une fraction importante de patients qui peuvent g n ralement tre trait s avec le lisinopril, l'amlodipine ou la clonidine seuls ou en combinaison. Plus difficile traiter est la prot inurie avec l'azot mie qui en r sulte ; cela peut tre une base pour l'arr t du traitement en fonction du contexte clinique. La fonction thyro dienne est fortement affect e par l'exposition chronique ce groupe d'inhibiteurs de multikinases, y compris le soraf nib et le pazopanib, et une surveillance p riodique des taux d'hormone stimulant la thyro de et de thyroxine (T4) pendant le traitement est raisonnable. Les perforations gastro-intestinales, les thromboses art rielles et les h morragies n'ont galement aucun traitement sp cifique et peuvent constituer une base pour viter cette classe d'agents. Une dysesth sie palmo-plantaire ( syndrome main-pied ) peut tre observ e apr s l'administration de ces agents (ainsi que de certains agents cytotoxiques, notamment la gemcitabine et les pr parations liposomales de doxorubicine) et constitue une base pour envisager une r duction de la dose si elle ne r pond pas aux mollients et analg siques topiques. Les antagonistes des prot ines kinases en tant que classe ont t associ s des toxicit s h patiques et cardiaques mal pr dites (imatinib, dasatinib, soraf nib, pazopanib) ou des d ficits de conduction cardiaque, y compris un intervalle QT prolong (pazopanib). La survenue de nouvelles anomalies cardiaques ou h patiques chez un patient recevant un traitement par un antagoniste des prot ines kinases doit conduire une prise en compte du rapport risque/b n fice et de la relation possible entre l'agent et le nouvel v nement ind sirable. L'existence d'un dysfonctionnement cardiaque ant rieur est une contre-indication relative l'utilisation de certains traitements cibl s (par exemple, le trastuzumab), bie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n que les besoins de chaque patient doivent tre individualis s. Les effets chroniques du traitement du cancer sont examin s au chapitre 125. de l' piderme, ce qui permet aux bact ries d'acc der aux infections sous-cutan es chez les patients atteints de tissu canc reux et permet le d veloppement de la cellulite. La fermeture artificielle d'un orifice normalement perm able peut galement pr disposer l'infection ; pour Robert W. Finberg exemple, obstruction d'un uret re par une tumeur peut provoquer des voies urinaires Les infections sont une cause fr quente de d c s et une cause de morbidit encore plus fr quente chez les patients atteints d'une grande vari t de n oplasmes. Les tudes d'autopsie montrent que la plupart des d c s dus la leuc mie aigu et la moiti des d c s dus au lymphome sont directement caus s par une infection. Avec une chimioth rapie plus intensive, les patients atteints de tumeurs solides sont galement devenus plus susceptibles de mourir d'une infection. Heureusement, une approche volutive de la pr vention et du traitement des complications infectieuses du cancer a r duit les taux de mortalit associ s aux infections et continuera probablement le faire. Cette r alisation a r sult de trois tapes majeures : 1. La pratique de l'utilisation d'antibiotiques empiriques pr coces a r duit les taux de mortalit chez les patients atteints de leuc mie et de bact ri mie de 84 % en 1965 44 % en 1972. Des tudes r centes sugg rent que le taux de mortalit due une infection chez les patients neutrop niques f briles est tomb <10 % en 2013. Cette am lioration spectaculaire est attribu e une intervention pr coce avec un traitement antimicrobien appropri . 2. Le traitement antifongique empirique a galement r duit l'incidence des infections fongiques diss min es, avec des diminutions spectaculaires des taux de mortalit . Un agent antifongique est administr - sur la base d'une infection fongique probable - aux patients neutrop niques qui, apr s 4 7 jours d'antibioth rapie, restent f briles mais n'ont pas de cultures positives. 3. L'utilisation d'antibiotiques pour les patients neutrop niques af briles en tant que prophylaxie large spectre contre les infections a encore r duit la mortalit et la morbidit . L'approche actuelle du traitement des patients s v rement neutrop niques (par exemple, ceux recevant une chimioth rapie forte dose pour la leuc mie ou le lymphome de haut grade) est bas e sur un traitement prophylactique initial au d but de la neutrop nie, un traitement antibact rien empirique ult rieur ciblant les organismes dont l'implication est probable la lumi re des r sultats physiques (le plus souvent de la fi vre seule), et enfin un traitement antifongique empirique bas sur la probabilit connue que l'infection fongique devienne un probl me grave apr s 4 7 jours de traitement antibact rien large spectre. Une pr disposition physique l'infection chez les patients atteints de cancer (Tableau 104-1) peut tre le r sultat de la production par le n oplasme d'une rupture de la peau. Par exemple, un carcinome pidermo de peut provoquer une infection par invasion locale, et l'obstruction du canal biliaire peut provoquer une cholangite. Une partie de la d fense normale de l'h te contre l'infection d pend de la vidange continue d'un visc re ; sans vidange, quelques bact ries pr sentes la suite d'une bact ri mie ou d'un transit local peuvent se multiplier et causer des maladies. Un probl me similaire peut affecter les patients dont l'int grit des ganglions lymphatiques a t perturb e par une chirurgie radicale, en particulier les patients qui ont subi une dissection radicale des ganglions. Un probl me clinique courant apr s une mastectomie radicale est le d veloppement d'une cellulite (g n ralement caus e par des streptocoques ou des staphylocoques) en raison d'un lymph d me et/ou d'un drainage lymphatique inad quat. Dans la plupart des cas, ce probl me peut tre r solu par des mesures locales con ues pour pr venir l'accumulation de liquide et les ruptures de la peau, mais une prophylaxie antibiotique a t n cessaire dans les cas r fractaires. Un probl me potentiellement mortel commun de nombreux patients atteints de cancer est la perte de la capacit r ticulo-endoth liale liminer les micro-organismes apr s la spl nectomie, qui peut tre r alis e dans le cadre de la prise en charge de la leuc mie tricholeucocytes, de la leuc mie lympho de chronique (LLC) et de la leuc mie my lo de chronique (LMC) et de la maladie de Hodgkin. M me apr s un traitement curatif pour la maladie sous-jacente, l'absence de rate pr dispose ces patients des infections rapidement mortelles. La perte de la rate par suite d'un traumatisme pr dispose de la m me mani re l'h te normal une infection crasante tout au long de sa vie. Le patient spl nectomis doit tre inform des risques d'infection par certains organismes, tels que l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e protozoaire Babesia (Chap. 249) et Capnocytophaga canimorsus, une bact rie transport e dans la bouche des animaux (Chaps. 167e et 183e). tant donn que les bact ries encapsul es (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Neisseria meningitidis) sont les organismes les plus couramment associ s la septic mie post-pl nectomie, les personnes spl nectomis es doivent tre vaccin es (et revaccin es ; Tableau 104-2 et Chap. 148) contre les polysaccharides capsulaires de ces organismes. De nombreux cliniciens recommandent de donner aux patients spl nectomis s une petite quantit d'antibiotiques efficaces contre S. pneumoniae, N. meningitidis et H. influenzae pour viter une septic mie rapide et crasante dans le cas o ils ne peuvent pas se pr senter aux soins m dicaux imm diatement apr s l'apparition de la fi vre ou d'autres signes ou sympt mes d'infection bact rienne. Quelques comprim s d'amoxicilline/acide clavulanique (ou de l vofloxacine si des souches r sistantes de S. pneumoniae sont r pandues localement) sont un choix raisonnable cette fin. Type de d fense Cellules L sionnelles Sp cifiques Impliqu es Organisme Cancer Association Maladie Vidange du liquide Occlusion des orifices : collections uret res, canal biliaire, c lon Fonction lymphatique Dissection ganglionnaire Clairance spl nique de la spl nectomie Phagocytose Manque de granulocytes Immunit humorale Manque d'anticorps Immunit cellulaire Absence de lymphocytes T Cellules pith liales cutan es Cellules pith liales luminales Cellules T et macrophages Staphylocoques, streptocoques Staphylocoques, streptocoques Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Babesia, Capnocytophaga canimorsus Staphylocoques, streptocoques, organismes ent riques, champignons S. pneumoniae H. influenzae Meningococcus Mycobacterium tuberculosis, Listeria, herp svirus, champignons, parasites intracellulaires T te et cou, carcinome pidermo de Maladies r nales, ovariennes, biliaires, m tastatiques de nombreux cancers Maladie de Hodgkin, leuc mie Leuc mies aigu s my lo des et lymphocytaires, leuc mie tricholeucocytes Leuc mie lympho de chronique, my lome multiple Maladie de Hodgkin, leuc mie, lymphome T Cellulite, infection cutan e tendue Bact ri mie rapide et crasante ; infection des voies urinaires Sepsis rapide et accablant Infections organismes encapsul s, sinusite, pneumonie Infections par des bact ries intracellulaires, des champignons, des parasites ; r activation du virus au cas par cas apr s r valuation.) aLes derni res recommandations du Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation et les directives des CDC sont disponibles l'adresse http://www.cdc.gov/vaccines. bUne dose unique de TDaP (t tanos-dipht rie-coqueluche acellulaire), suivie d'une dose de rappel de Td (t tanos-dipht rie) tous les 10 ans, est recommand e pour les adultes. cLe vaccin virus vivant est contre-indiqu ; un vaccin inactiv doit tre utilis . dDeux types de vaccins sont utilis s pour pr venir les maladies pneumococciques. Un vaccin conjugu actif contre 13 s rotypes (vaccin conjugu antipneumococcique 13-valent, ou PCV13) est actuellement administr en trois doses distinctes tous les enfants. Un vaccin polysaccharidique actif contre 23 s rotypes (vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valent, ou PPSV23) provoque des titres d'anticorps inf rieurs ceux obtenus avec le vaccin conjugu , et l'immunit peut diminuer plus rapidement. Parce que la chimioth rapie ablative administr e aux receveurs de greffes de cellules souches h matopo tiques (GCSH) radique la m moire immunologique, la revaccination est recommand e pour tous ces patients. La vaccination est beaucoup plus efficace une fois que la reconstitution immunologique a eu lieu ; cependant, en raison de la n cessit de pr venir une maladie grave, le vaccin antipneumococcique doit tre administr 6 12 mois apr s la transplantation dans la plupart des cas. tant donn que le PPSV23 comprend des s rotypes non pr sents dans le PCV13, les receveurs de GCSH doivent recevoir une dose de PPSV23 au moins 8 semaines apr s la derni re dose de PCV13. Bien que les titres d'anticorps du PPSV23 diminuent clairement, l'exp rience avec des doses multiples de PPSV23 est limit e, tout comme les donn es sur l'innocuit , la toxicit ou l'efficacit d'un tel sch ma. Pour cette raison, le CDC recommande actuellement l'administration d'une dose suppl mentaire de PPSV23 au moins 5 ans apr s la derni re dose aux patients immunod prim s, y compris les greff s, ainsi qu'aux patients atteints de la maladie de Hodgkin, de my lome multiple, de lymphome ou de tumeurs malignes g n ralis es. Au-del de cette dose suppl mentaire unique, d'autres doses ne sont pas recommand es pour le moment. eVaccin conjugu contre le m ningocoque MenACWY est recommand pour les adultes 55 ans, et le vaccin polysaccharidique contre le m ni |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ngocoque (MPSV4) est recommand pour les personnes 56 ans. f Comprend la fois le vaccin contre la varicelle pour les enfants et le vaccin contre le zona pour les adultes. gContacter le fabricant pour plus d'informations sur l'utilisation chez les enfants atteints de leuc mie lympho de aigu . Patients atteints de cancer Le niveau de suspicion d'infections par certains organismes doit d pendre du type de cancer diagnostiqu (Tableau 104-3). Le diagnostic de my lome multiple ou de LLC doit alerter le clinicien de la possibilit d'hypogammaglobulin mie. Bien que le traitement de remplacement des immunoglobulines puisse tre efficace, dans la plupart des cas, les antibiotiques prophylactiques sont une m thode moins co teuse et plus pratique d' limination des infections bact riennes chez les patients atteints de LLC atteints d'hypogammaglobulin mie. Les patients atteints de leuc mie lympho de aigu (LAL), LES patients atteints d'un lymphome non hodgkinien et tous les patients canc reux trait s par des glucocortico des forte dose (ou des protocoles de chimioth rapie contenant des glucocortico des) doivent recevoir une prophylaxie antibiotique pour l'infection Pneumocystis (Tableau 104-3) pendant toute la dur e de leur chimioth rapie. En plus de pr senter une sensibilit certains organismes infectieux, les patients atteints de cancer sont susceptibles de manifester leurs infections de mani re caract ristique. Par exemple, la fi vre - g n ralement un signe d'infection chez les h tes normaux - continue d' tre un indicateur fiable chez les patients neutrop niques. En revanche, les patients recevant des glucocortico des et des agents qui alt rent la fonction des lymphocytes T et la s cr tion de cytokines peuvent avoir des infections graves en l'absence de fi vre. De m me, les patients neutrop niques pr sentent couramment une cellulite sans purulence et une pneumonie sans expectoration ni m me radiographie (voir ci-dessous). L'utilisation d'anticorps monoclonaux qui ciblent les lymphocytes B et T ainsi que de m dicaments qui interf rent avec les v nements de transduction du signal lymphocytaire est associ e la r activation des infections latentes. L'utilisation du rituximab, l'anticorps contre CD20 (une prot ine de surface des cellules B), est associ e au d veloppement de la tuberculose de r activation ainsi que d'autres infections virales latentes, y compris l'h patite B et l'infection par le cytom galovirus (CMV). Comme les receveurs de greffe d'organe (chap. 169), les patients atteints d'une maladie bact rienne latente (comme la tuberculose) et d'une maladie virale latente (comme l'herp s simplex ou le zona) doivent tre surveill s attentivement pour d tecter une maladie de r activation. Les l sions cutan es sont fr quentes chez les patients canc reux, et l'apparition de ces l sions peut permettre le diagnostic d'une infection bact rienne ou fongique syst mique. Alors que la cellulite caus e par des organismes cutan s tels que aLa raison de cette association n'est pas bien d finie. Le streptocoque ou le staphylocoque est fr quent, les patients neutrop niques - c'est- -dire ceux ayant moins de 500 leucocytes polymorphonucl aires fonctionnels (PMN)/ L - et les patients pr sentant une alt ration du drainage sanguin ou lymphatique peuvent d velopper des infections par des organismes inhabituels. Des macules ou des papules d'aspect innocent peuvent tre le premier signe de septic mie bact rienne ou fongique chez les patients immunod prim s (Fig. 104-1). Chez l'h te neutrop nique, une macule progresse rapidement vers l'ecthyma gangrenosum (voir Fig. 25e-35), une l sion n crotique g n ralement indolore, ronde, constitu e d'une escarre centrale noire ou gris-noir avec ryth me environnant. Ecthyma gangrenosum, qui est situ dans les zones non pressuris es (par opposition aux l sions n crotiques associ es un manque de circulation), est souvent associ la bact ri mie Pseudomonas aeruginosa (chap. 189), mais peut tre caus par d'autres bact ries. La candid mie (chap. 240) est galement associ e diverses affections cutan es (voir Fig. 25e-38) et se pr sente g n ralement sous la forme d'une ruption maculopapuleuse. La biopsie l'emporte-pi ce de la peau peut tre la meilleure m thode de diagnostic. Escherichia coli Serratia spp. Klebsiella spp. Acinetobacter spp.a Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas spp. Fiches Techniques Sant /S curit - Mati res infectieuses : |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Citrobacter spp. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Non-aeruginosa Pseudomonas spp.a |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Candida spp. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Mucor/Rhizopus aspergillus a Souvent associ des cath ters intraveineux. La cellulite, une inflammation aigu de la peau qui se propage, est le plus souvent caus e par une infection par Streptococcus du groupe A ou Staphylococcus aureus, organismes virulents normalement pr sents sur la peau (chap. 156). Bien que la cel |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lulite ait tendance tre circonscrite chez les h tes normaux, elle peut se propager rapidement chez les patients neutrop niques. Une petite rupture de la peau peut entra ner la propagation de la cellulite, qui se caract rise par la douleur et l' ryth me ; chez les patients atteints, les signes d'infection (par exemple, la purulence) font souvent d faut. Ce qui pourrait tre un furoncle chez un h te normal peut n cessiter une amputation en raison d'une infection incontr l e chez un patient pr sentant une leuc mie. Une r ponse spectaculaire une infection qui pourrait tre insignifiante chez un h te normal peut marquer le premier signe de leuc mie. Heureusement, les patients granulocytop niques sont susceptibles d' tre infect s par certains types d'organismes (tableau 104-4) ; ainsi, le choix d'un sch ma antibiotique est un peu plus facile qu'il ne le serait autrement (voir Traitement antibact rien ci-dessous). Il est essentiel de reconna tre la cellulite t t et de la traiter de mani re agressive. Les patients qui sont neutrop niques ou qui ont d j re u des antibiotiques pour d'autres raisons peuvent d velopper une cellulite avec des organismes inhabituels (par exemple, Escherichia coli, Pseudomonas ou champignons). Un traitement pr coce, m me des l sions innocentes, est essentiel pour pr venir la n crose et la perte de tissu. Le d bridement pour pr venir la propagation peut parfois tre n cessaire au d but de la maladie, mais il peut souvent tre effectu apr s la chimioth rapie, lorsque le nombre de PMN augmente. FIGURE 104-1 A. Papules li es la bact ri mie Escherichia coli chez un patient atteint de leuc mie lympho de aigu . B. Les m mes l sions le lendemain. Le syndrome sucr , ou dermatose neutrophile f brile, a t d crit l'origine chez les femmes pr sentant un nombre lev de globules blancs (WBC). La maladie est caract ris e par la pr sence de leucocytes dans le derme inf rieur, avec d me du corps papillaire. Ironiquement, cette maladie est maintenant g n ralement observ e chez les patients neutrop niques atteints de cancer, le plus souvent en association avec la leuc mie my lo de aigu (LMA), mais aussi en association avec une vari t d'autres tumeurs malignes. Le syndrome sucr se pr sente g n ralement sous la forme de papules ou de nodules rouges ou rouge-bleu tre qui peuvent fusionner et former des plaques fortement bord es (voir Fig. 25e-41). L' d me peut sugg rer des v sicules, mais la palpation, les l sions sont solides et les v sicules ne surviennent probablement jamais dans cette maladie. Les l sions sont plus fr quentes sur le visage, le cou et les bras. Sur les jambes, ils peuvent tre confondus avec l' ryth me noueux (voir Fig. 25e-40). Le d veloppement de l sions s'accompagne souvent de fortes fi vres et d'un taux de s dimentation rythrocytaire lev . Les l sions et l' l vation de temp rature r pondent de mani re spectaculaire l'administration de glucocortico des. Le traitement commence par des doses lev es de glucocortico des (prednisone, 60 mg/j) suivies de doses r duites au cours des 2 3 prochaines semaines. Les donn es indiquent que l' ryth me polymorphe (voir Fig. 25e-25) avec atteinte de la membrane muqueuse est souvent associ une infection par le virus de l'herp s simplex (VHS) et est distinct du syndrome de Stevens-Johnson, qui est associ des m dicaments et a tendance avoir une distribution plus r pandue. Parce que les patients atteints de cancer sont la fois immunod prim s (et donc sensibles aux infections herp tiques) et lourdement trait s avec des m dicaments (et donc sujets au syndrome de Stevens-Johnson [voir Fig. 46e-4]), ces deux affections sont courantes dans cette population. Les cytokines, qui sont utilis es comme adjuvants ou traitements primaires du cancer, peuvent elles-m mes provoquer des ruptions cutan es caract ristiques, compliquant encore le diagnostic diff rentiel. Ce ph nom ne est un probl me particulier chez les receveurs de greffe de moelle osseuse (chapitre 169), qui, en plus d'avoir les ruptions habituelles induites par la chimioth rapie, les antibiotiques et la cytokine, sont en proie la maladie du greffon contre l'h te. Parce que les cath ters IV sont couramment utilis s dans la chimioth rapie du cancer et sont susceptibles de provoquer une infection (Chap. 168), ils posent un probl me majeur dans la prise en charge des patients atteints de cancer. Certaines infections associ es au cath ter peuvent tre trait es avec des antibiotiques, tandis que dans d'autres, le cath ter doit tre retir (Tableau 104-5). Si le patient a un cath ter tunnelis (qui se compose d'un site d'entr e, d'un tunnel sous-cutan et d'un site de sortie), une tra n e rouge sur la partie sous-cutan e de la ligne (le tunnel) est un motif de retrait imm diat du dispositif. Le fait de ne pas retirer les cath ters dans ces 487 circonstances peut entra ner une cellulite tendue et une n crose tissulaire. Les infections du site d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e sortie sont plus fr quentes que les infections du tunnel, souvent avec un ryth me autour de la zone o la ligne p n tre dans la peau. La plupart des autorit s (chap. 172) recommandent un traitement (g n ralement avec de la vancomycine) pour une infection du site de sortie caus e par un staphylocoque coagulase-n gatif. Le traitement de l'infection staphylococcique coagulase positive est associ un r sultat plus d favorable, et il est conseill de retirer le cath ter si possible. De m me, la plupart des cliniciens retirent les cath ters associ s aux infections dues aux esp ces P. aeruginosa et Candida, car ces infections sont difficiles traiter et les infections sanguines par ces organismes sont susceptibles d' tre mortelles. Les infections par cath ter caus es par Burkholderia cepacia, les esp ces Stenotrophomonas, les esp ces Agrobacterium, Acinetobacter baumannii, les esp ces Pseudomonas autres que aeruginosa et les ent robact ries r sistantes aux carbap n mes sont susceptibles d' tre tr s difficiles radiquer avec les antibiotiques seuls. De m me, l'isolement des esp ces Bacillus, Corynebacterium et Mycobacterium devrait entra ner le retrait du cath ter. infections de la bouche La cavit buccale est riche en bact ries a robies et ana robies (chap. 201) qui vivent normalement en relation commensale avec l'h te. Les effets antim taboliques de la chimioth rapie provoquent une d gradation des d fenses muqueuses de l'h te, entra nant une ulc ration de la bouche et un risque d'invasion par des bact ries r sidentes. Les ulc rations buccales affectent la plupart des patients recevant une chimioth rapie cytotoxique et ont t associ es une bact ri mie streptocoques viridans. Les infections Candida de la bouche sont tr s fr quentes. Le fluconazole est clairement efficace dans le traitement des infections locales (muguet) et syst miques ( sophagite) dues Candida albicans. D'autres azoles (par exemple, le voriconazole) ainsi que les chinocandines offrent une efficacit similaire ainsi qu'une activit contre les organismes r sistants au fluconazole qui sont associ s au traitement chronique au fluconazole (chap. 240). Le noma (cancrum oris), couramment observ chez les enfants malnutris, est une maladie p n trante des tissus mous et durs de la bouche et des sites adjacents, entra nant une n crose et une gangr ne. Il a une contrepartie chez les patients immunod prim s et on pense qu'il est d l'invasion des tissus par Bacteroides, Fusobacterium et d'autres habitants normaux de la bouche. Le noma est associ une d bilit , une mauvaise hygi ne buccale et une immunosuppression. Patients atteints de cancer Preuves d'infection, h mocultures n gatives 488 Les virus, en particulier le VHS, sont une cause importante de morbidit chez les patients immunod prim s, chez qui ils sont associ s une mucite s v re. L'utilisation de l'acyclovir, titre prophylactique ou th rapeutique, est utile. infections oesophagiennes Le diagnostic diff rentiel de l'oesophagite (se pr sentant g n ralement comme une douleur thoracique substernale la d glutition) comprend l'herp s simplex et la candidose, qui sont tous deux facilement traitables. Maladie du tractus gastro-intestinal inf rieur La candidose h patique (chap. 240) r sulte de l'ensemencement du foie (g n ralement partir d'une source gastro-intestinale) chez les patients neutrop niques. Il est plus fr quent chez les patients trait s pour une Lam et se pr sente g n ralement de mani re symptomatique au moment de la r solution de la neutrop nie. L'image caract ristique est celle d'une fi vre persistante ne r pondant pas aux antibiotiques, de douleurs abdominales et de sensibilit ou de naus es, et de taux s riques lev s de phosphatase alcaline chez un patient atteint d'une tumeur maligne h matologique qui s'est r cemment r tabli d'une neutrop nie. Le diagnostic de cette maladie (qui peut se pr senter de mani re indolente et persister pendant plusieurs mois) repose sur la d couverte de levures ou de pseudohyphes dans des l sions granulomateuses. L' chographie h patique ou la tomodensitom trie peuvent r v ler des l sions de l' il de taureau. Les IRM r v lent de petites l sions non visibles par d'autres modalit s d'imagerie. La pathologie (r ponse granulomateuse) et le moment (avec r solution de la neutrop nie et l vation du nombre de granulocytes) sugg rent que la r ponse de l'h te au Candida est une composante importante des manifestations de la maladie. Dans de nombreux cas, bien que les organismes soient visibles, les cultures de mat riel biopsi peuvent tre n gatives. La d signation candidose h patospl nique ou candidose h patique est une appellation impropre car la maladie implique souvent les reins et d'autres tissus ; le terme candidose diss min e chronique peut tre plus appropri . En raison du risque de saignement avec biopsie h patique, le diagnostic est souvent bas sur des tudes d'imagerie (IRM, TDM). Le traitement doit tre |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | dirig vers l'agent responsable (g n ralement C. albicans, mais parfois Candida tropicalis ou d'autres esp ces de Candida moins courantes). Typhite La typhite ( galement appel e colite n crosante, colite neutrop nique, ent ropathie n crosante, syndrome il oc cal et c cite) est un syndrome clinique de fi vre et de sensibilit au quadrant inf rieur droit (ou abdominale g n ralis e) chez un h te immunod prim . Ce syndrome est classiquement observ chez les patients neutrop niques apr s une chimioth rapie avec des m dicaments cytotoxiques. Il peut tre plus fr quent chez les enfants que chez les adultes et semble tre beaucoup plus fr quent chez les patients atteints de Lam ou TOUS que chez ceux atteints d'autres types de cancer. L'examen physique r v le une sensibilit au quadrant inf rieur droit, avec ou sans sensibilit au rebond. La diarrh e associ e (souvent sanglante) est fr quente et le diagnostic peut tre confirm par la d couverte d'une paroi c cale paissie la tomodensitom trie, l'IRM ou l' chographie. Les films simples peuvent r v ler une masse de quadrant inf rieur droit, mais la tomodensitom trie avec contraste ou l'IRM est un moyen de diagnostic beaucoup plus sensible. Bien que la chirurgie soit parfois tent e pour viter une perforation due une isch mie, la plupart des cas disparaissent avec un traitement m dical seul. La maladie est parfois associ e des h mocultures positives (qui produisent g n ralement des bacilles a robies Gram n gatif), et un traitement est recommand pour un large ventail de bact ries (en particulier les bacilles Gram n gatif, qui sont susceptibles de se trouver dans la flore intestinale). La chirurgie est indiqu e en cas de perforation. Diarrh e induite par Clostridium difficile Les patients atteints de cancer sont pr dispos s au d veloppement de la diarrh e C. difficile (chap. 161) la suite d'une chimioth rapie seule. Ainsi, ils peuvent tre test s positifs pour C. difficile m me sans recevoir d'antibiotiques. De toute vidence, ces patients sont galement sujets la diarrh e induite par C. difficile en raison de la pression antibiotique. C. difficile doit toujours tre consid r comme une cause possible de diarrh e chez les patients canc reux ayant re u une chimioth rapie ou des antibiotiques. SYNDROMES SP CIFIQUES DU SYST ME NERVEUX CENTRAL M ningite La pr sentation de la m ningite chez les patients atteints de lymphome ou de LLC et chez les patients recevant une chimioth rapie (en particulier avec des glucocortico des) pour des tumeurs solides sugg re un diagnostic d'infection cryptococcique ou listeriale. Comme indiqu pr c demment, les patients spl nectomis s sont sensibles une infection rapide et crasante par des bact ries encapsul es (y compris S. pneumoniae, H. influenzae et N. meningitidis). De m me, les patients d ficients en anticorps (par exemple, ceux atteints de LLC, ceux qui ont re u une chimioth rapie intensive ou ceux qui ont subi une greffe de moelle osseuse) sont susceptibles d'avoir des infections caus es par ces bact ries. D'autres patients atteints de cancer, cependant, en raison de leur immunit cellulaire d fectueuse, sont susceptibles d' tre infect s par d'autres agents pathog nes (Tableau 104-3). La tuberculose du syst me nerveux central (SNC) doit tre envisag e, en particulier chez les patients provenant de pays o la tuberculose est tr s r pandue dans la population. Enc phalite Le spectre de la maladie r sultant de l'enc phalite virale est largi chez les patients immunod prim s. Une pr disposition aux infections par des organismes intracellulaires similaires celles rencontr es chez les patients atteints du sida (chap. 226) est observ e chez les patients canc reux recevant (1) une chimioth rapie cytotoxique forte dose, (2) une chimioth rapie affectant la fonction des lymphocytes T (par exemple, la fludarabine) ou (3) des anticorps qui liminent les lymphocytes T (par exemple, anti-CD3, alemtuzumab, anti-CD52) ou l'activit des cytokines (agents anti-facteur de n crose tumorale ou antagonistes des r cepteurs de l'interleukine 1). L'infection par le virus varicelle-zona (VZV) a t associ e une enc phalite pouvant tre caus e par une vascularite li e au VZV. Les infections virales chroniques peuvent galement tre associ es la d mence et aux manifestations enc phalitiques. Un diagnostic de leucoenc phalopathie multifocale progressive (Chap. 164) doit tre envisag lorsqu'un patient ayant re u une chimioth rapie (rituximab en particulier) pr sente une d mence (Tableau 104-6). D'autres anomalies du SNC qui peuvent tre confondues avec une infection comprennent l'hydroc phalie pression normale et la vascularite r sultant de l'irradiation du SNC. Il peut tre possible de diff rencier ces conditions par IRM. Masses c r brales L sions de masse du cerveau se pr sentant le plus souvent sous forme de maux de t te avec ou sans fi vre ou d'anomalies neurologiques. Les infections associ es des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l sions de masse peuvent tre caus es par des bact ries (en particulier Nocardia), des champignons (en particulier Cryptococcus ou Aspergillus) ou des parasites (Toxoplasma). Le lymphome associ au virus d'Epstein-Barr (EBV) peut galement se pr senter sous la forme de l sions c r brales masse unique ou parfois multiple. Une biopsie est n cessaire pour tablir un diagnostic d finitif. La pneumonie (chap. 153) chez les patients immunod prim s peut tre difficile diagnostiquer car les m thodes conventionnelles de diagnostic d pendent de la pr sence de neutrophiles. La pneumonie bact rienne chez les patients neutrop niques peut se pr senter sans expectoration purulente - ou, en fait, sans aucune expectoration - et peut ne pas produire de r sultats physiques sugg rant une consolidation thoracique (r les ou gophonie). Chez les patients granulocytop niques pr sentant une fi vre persistante ou r currente, la radiographie pulmonaire peut aider localiser une infection et donc d terminer les tests et proc dures d'investigation entreprendre et les options th rapeutiques envisager (Tableau 104-7). Dans ce contexte, une simple radiographie pulmonaire est un outil de d pistage ; parce que la r ponse alt r e de l'h te entra ne moins de signes de consolidation ou d'infiltration, une tomodensitom trie haute r solution est recommand e pour le diagnostic des infections pulmonaires. Les difficult s rencontr es dans la prise en charge des infiltrats pulmonaires sont en partie li es aux difficult s de r alisation des proc dures de diagnostic sur les patients concern s. Lorsque la num ration plaquettaire peut tre augment e des niveaux ad quats par transfusion, traitement par glucocortico des haute dose, chimioth rapie cytotoxique. Cause de la pneumonie L' valuation microscopique et microbiologique du liquide obtenu par lavage bronchique endoscopique est souvent diagnostique. Le liquide de lavage doit tre cultiv pour d tecter Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Nocardia, des agents pathog nes bact riens, des champignons et des virus plus courants. En outre, la possibilit d'une pneumonie Pneumocystis doit tre envisag e, en particulier chez LES patients atteints de LAL ou de lymphome qui n'ont pas re u de trim thoprime-sulfam thoxazole prophylactique (TMP-SMX). Les caract ristiques de l'infiltr peuvent tre utiles dans les d cisions concernant d'autres man uvres diagnostiques et th rapeutiques. Les infiltrats nodulaires sugg rent une pneumonie fongique (par exemple, celle caus e par Aspergillus ou Mucor). Ces l sions peuvent tre mieux abord es par des proc dures de biopsie visualis es. Il convient de noter que, bien que les pneumonies bact riennes soient classiquement pr sentes sous forme d'infiltrats lobaires chez les h tes normaux, les pneumonies bact riennes chez les h tes granulocytop niques pr sentent une raret de signes, de sympt mes ou d'anomalies radiographiques ; le diagnostic est donc difficile. Les esp ces d'Aspergillus (chap. 241) peuvent coloniser la peau et les voies respiratoires ou causer une maladie syst mique mortelle. Bien que ce champignon puisse causer des aspergillomes dans une cavit existante ou produire une maladie broncho-pulmonaire allergique chez certains patients, le probl me majeur pos par ce genre chez les patients neutrop niques est la maladie invasive, principalement due Aspergillus fumigatus ou Aspergillus flavus. Les organismes p n trent dans l'h te apr s la colonisation des voies respiratoires, suivie d'une invasion des vaisseaux sanguins. La maladie est susceptible de se pr senter comme un v nement thrombotique ou embolique en raison de cette capacit des champignons envahir les vaisseaux sanguins. Le risque d'infection par Aspergillus est directement corr l la dur e de la neutrop nie. En cas de neutrop nie prolong e, des cultures de surveillance positives pour la colonisation nasopharyng e par Aspergillus peuvent pr dire le d veloppement de la maladie. Les patients infect s par Aspergillus pr sentent souvent des douleurs thoraciques pleuritiques et de la fi vre, qui sont parfois accompagn es de toux. L'h moptysie peut tre un signe inqui tant. Les radiographies thoraciques peuvent r v ler de nouveaux infiltrats focaux ou nodules. La tomodensitom trie thoracique peut r v ler un halo caract ristique consistant en un infiltrat de masse entour d'une zone de faible att nuation. La pr sence d'un signe croissant sur la radiographie pulmonaire ou la tomodensitom trie pulmonaire, dans laquelle la masse progresse vers la cavitation centrale, est caract ristique de l'infection invasive Aspergillus mais peut se d velopper mesure que les l sions se r sorbent. En plus de causer une maladie pulmonaire, Aspergillus peut envahir par le nez ou le palais, avec une p n tration profonde des sinus. L'apparition d'une zone d color e dans les voies nasales ou sur le palais dur devrait inciter rechercher un Aspergillus invasif. Cette situation est s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | usceptible de n cessiter un d bridement chirurgical. Les infections par cath ter avec Aspergillus n cessitent g n ralement la fois le retrait du cath ter et un traitement antifongique. Des infiltrats interstitiels diffus sugg rent une pneumonie virale, parasitaire ou pneumocystis. Si le patient pr sente un sch ma interstitiel diffus la radiographie pulmonaire, il peut tre raisonnable, tout en envisageant des proc dures de diagnostic invasives, d'instaurer un traitement empirique pour Pneumocystis avec TMP-SMX et pour Chlamydia, Mycoplasma et Legionella avec une quinolone ou une azithromycine. Les proc dures non invasives, telles que la coloration des frottis d'expectoration induits pour Pneumocystis, les tests d'antig ne cryptococcique s rique et les tests d'urine pour l'antig ne Legionella, peuvent tre utiles. Les tests de galactomannane s rique et de -d-glucane peuvent tre utiles dans le diagnostic de l'infection Aspergillus, mais leur utilit est limit e par leur manque de sensibilit et de sp cificit . La pr sence d'un taux lev de -d-glucane dans le s rum d'un patient trait pour un cancer qui ne re oit pas de prophylaxie contre Pneumocystis sugg re le diagnostic de pneumonie Pneumocystis. Les infections par des virus qui ne provoquent que 489 sympt mes des voies respiratoires sup rieures chez les h tes immunocomp tents, tels que le virus respiratoire syncytial (VRS), les virus de la grippe et les virus parainfluenza, peuvent tre associ es une pneumopathie mortelle chez les h tes immunod prim s. La r activation du CMV se produit chez les patients canc reux recevant une chimioth rapie, mais la pneumonie CMV est plus fr quente chez les receveurs de GCSH (chap. 169). Les tests de r action en cha ne de la polym rase permettent d sormais de diagnostiquer rapidement la pneumonie virale, ce qui peut conduire un traitement dans certains cas (par exemple, la grippe). Des tudes multiplexes capables de d tecter un large ventail de virus dans les poumons et les voies respiratoires sup rieures sont maintenant disponibles et conduiront des diagnostics sp cifiques de pneumonies virales. La bl omycine est la cause la plus fr quente de maladie pulmonaire induite par la chimioth rapie. Les autres causes comprennent les agents alkylants (tels que le cyclophosphamide, le chlorambucil et le melphalan), les nitrosour es (carmustine [BCNU], lomustine [CCNU] et m thyl-CCNU), le busulfan, la procarbazine, le m thotrexate et l'hydroxyur e. La pneumopathie infectieuse et non infectieuse (m dicamenteuse et/ou radiologique) peut provoquer de la fi vre et des anomalies la radiographie pulmonaire ; ainsi, le diagnostic diff rentiel d'un infiltrat chez un patient recevant une chimioth rapie englobe un large ventail de conditions (tableau 104-7). Le traitement de la pneumopathie radique (qui peut r pondre de mani re spectaculaire aux glucocortico des) ou de la pneumopathie m dicamenteuse est diff rent de celui de la pneumonie infectieuse, et une biopsie peut tre importante dans le diagnostic. Malheureusement, aucun diagnostic d finitif ne peut tre pos dans environ30% des cas, m me apr s une bronchoscopie. La biopsie du poumon ouvert est l' talon-or des techniques de diagnostic. La biopsie par thoracostomie visualis e peut remplacer une proc dure ouverte dans de nombreux cas. Lorsqu'une biopsie ne peut tre r alis e, un traitement empirique peut tre entrepris ; une quinolone ou un d riv de l' rythromycine (azithromycine) et du TMP-SMX sont utilis s dans le cas d'infiltrats diffus, et un agent antifongique est administr dans le cas d'infiltrats nodulaires. Les risques doivent tre pes s avec soin dans ces cas. Si des m dicaments inappropri s sont administr s, le traitement empirique peut s'av rer toxique ou inefficace ; l'un ou l'autre de ces r sultats peut tre plus risqu que la biopsie. Les patients atteints de la maladie de Hodgkin sont sujets des infections persistantes par Salmonella, affectant parfois (et particuli rement souvent chez les patients g s) un site vasculaire. L'utilisation de cath ters IV d lib r ment log s dans l'oreillette droite est associ e une incidence lev e d'endocardite bact rienne, vraisemblablement li e des l sions valvulaires suivies d'une bact ri mie. L'endocardite thrombotique non bact rienne (endocardite marantique) a t d crite en association avec une vari t de tumeurs malignes (le plus souvent des tumeurs solides) et peut galement suivre une greffe de moelle osseuse. La pr sentation d'un v nement embolique avec un nouveau souffle cardiaque sugg re ce diagnostic. Les h mocultures sont n gatives dans cette maladie de pathogen se inconnue. Des infections du syst me endocrinien ont t d crites chez des patients immunod prim s. L'infection Candida de la thyro de peut tre difficile diagnostiquer pendant la p riode neutrop nique. Il peut tre d fini par des scanners de globules blancs marqu s l'indium ou des scanners au gallium apr s l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'augmentation du nombre de neutrophiles. L'infection CMV peut provoquer une surr nalite avec ou sans insuffisance surr nalienne. La pr sentation d'une anomalie endocrinienne soudaine chez un patient immunod prim peut tre un signe d'infection dans l'organe terminal impliqu . Une infection qui est une cons quence d'un compromis vasculaire, entra nant une gangr ne, peut survenir lorsqu'une tumeur restreint l'apport sanguin aux muscles, aux os ou aux articulations. Le processus de diagnostic et de traitement de cette infection est similaire celui des h tes normaux, avec les mises en garde suivantes : 1. En termes de diagnostic, un manque de r sultats physiques r sultant d'un manque de granulocytes chez le patient granulocytop nique devrait rendre le clinicien plus agressif dans l'obtention de tissus plut t que plus dispos s'appuyer sur des signes physiques. 2. En termes de th rapie, un d bridement agressif des tissus infect s peut tre n cessaire. Cependant, il est g n ralement difficile d'op rer les patients Infections chez les patients atteints de cancer 490 qui ont r cemment re u une chimioth rapie, la fois en raison d'un manque de plaquettes (ce qui entra ne des complications h morragiques) et en raison d'un manque de globules blancs (ce qui peut entra ner une infection secondaire). Une h moculture positive pour Clostridium perfringens - un organisme couramment associ la gangr ne gazeuse - peut avoir un certain nombre de significations (chap. 179). La bact ri mie Clostridium septicum est associ e la pr sence d'une tumeur maligne sous-jacente. Les infections de la circulation sanguine par des organismes intestinaux tels que Streptococcus bovis biotype 1 et C. perfringens peuvent survenir spontan ment partir de l sions gastro-intestinales inf rieures (tumeur ou polypes) ; autrement, ces l sions peuvent tre annonciatrices d'une maladie invasive. Le contexte clinique doit tre pris en compte afin de d finir le traitement appropri pour chaque cas. Les infections des voies urinaires sont fr quentes chez les patients dont l'excr tion ur t rale est compromise (Tableau 104-1). Candida, qui a une pr dilection pour le rein, peut envahir soit par la circulation sanguine, soit de mani re r trograde (via les uret res ou la vessie) chez les patients immunod prim s. La pr sence de boules fongiques ou d'une candidurie persistante sugg re une maladie invasive. Une fongurie persistante (avec Aspergillus ainsi que Candida) devrait inciter rechercher un nidus d'infection dans le rein. Certains virus ne sont g n ralement observ s que chez les patients immunod prim s. Le virus BK (polyomavirus hominis 1) a t document dans l'urine des receveurs de greffe de moelle osseuse et, comme l'ad novirus, peut tre associ une cystite h morragique. Il est hors de port e de ce chapitre de d tailler comment toutes les anomalies immunologiques qui r sultent du cancer ou de la chimioth rapie pour le cancer conduisent des infections. Les troubles du syst me immunitaire sont abord s dans d'autres sections de ce livre. Comme cela a t not , les patients pr sentant un d ficit en anticorps sont pr dispos s une infection massive par des bact ries encapsul es (y compris S. pneumoniae, H. influenzae et N. meningitidis). Les infections qui r sultent de l'absence d'un syst me immunitaire cellulaire fonctionnel sont d crites au chapitre 226. Il convient toutefois de mentionner que les patients subissant une chimioth rapie intensive pour toute forme de cancer pr senteront non seulement des d fauts dus une granulocytop nie, mais galement un dysfonctionnement des lymphocytes, qui peut tre profond. Ainsi, ces patients - en particulier ceux recevant des r gimes contenant des glucocortico des ou des m dicaments qui inhibent l'activation des lymphocytes T (inhibiteurs de la calcineurine ou m dicaments comme la fludarabine, qui affectent la fonction lymphocytaire) ou l'induction de cytokines - devraient recevoir une prophylaxie pour la pneumonie Pneumocystis. Les patients recevant un traitement qui limine les lymphocytes B (par exemple, avec des anticorps anti-CD20 ou du rituximab) sont particuli rement vuln rables aux infections virales intercurrentes. L'incidence de la leucoenc phalopathie multifocale progressive (caus e par le virus JC) est lev e chez ces patients. Les premi res tudes dans les ann es 1960 ont r v l une augmentation spectaculaire de l'incidence des infections (mortelles et non mortelles) chez les patients atteints de cancer avec un nombre de granulocytes <500/ L. L'utilisation d'agents antibact riens prophylactiques a r duit le nombre d'infections bact riennes, mais 35 78 % des patients neutrop niques f briles trait s pour des tumeurs malignes h matologiques d veloppent des infections un moment donn pendant la chimioth rapie. Les agents pathog nes a robies ( la fois Gram positif et Gram n gatif) pr dominent dans toutes les s ries, mais les organism |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es exacts isol s varient d'un centre l'autre. Les infections par des organismes ana robies sont rares. Les mod les g ographiques affectent les types de champignons isol s. La tuberculose et le paludisme sont des causes courantes de fi vre dans les pays en d veloppement et peuvent galement se pr senter dans ce contexte. Les patients neutrop niques sont exceptionnellement sensibles l'infection par une grande vari t de bact ries ; ainsi, un traitement antibiotique doit tre initi Examen physique : l sions cutan es, muqueuses, sites de cath ter IV, zone p rirectale Nombre de granulocytes : nombre absolu < 500/ L ; dur e pr vue de la neutrop nie Cultures sanguines ; radiographie thoracique ; autres tudes appropri es bas es sur les ant c dents (expectorations, urine, biopsie cutan e) Continuez le traitement jusqu' ce que la neutrop nie disparaisse (nombre de granulocytes > 500/ L). Ajoutez un agent antifongique large spectre. F brile Afebrile InitialtherapyFollow-upSubsequenttherapyTreat with antibiotic(s) effective against both gram-n gative and gram-positive aerobes. Traiter l'infection avec les meilleurs antibiotiques disponibles. Ne r duisez pas le spectre inutilement. Continuez traiter les a robies Gram positif et Gram n gatif. Site infectieux vident trouv Aucun site infectieux vident Continuer le traitement. FIGURE 104-2 Algorithme pour le diagnostic et le traitement de la fi vre et de la neutrop nie. rapidement pour couvrir les agents pathog nes probables si une infection est suspect e. En effet, l'initiation pr coce d'agents antibact riens est obligatoire pour pr venir les d c s. Comme la plupart des patients immunod prim s, les patients neutrop niques sont menac s par leur propre flore microbienne, y compris les organismes gram-positifs et gram-n gatifs que l'on trouve couramment sur la peau, les muqueuses et dans l'intestin (Tableau 104-4). tant donn que le traitement avec des agents spectre troit entra ne une infection par des organismes non couverts par les antibiotiques utilis s, le r gime initial doit cibler tous les agents pathog nes susceptibles d' tre les causes initiales d'une infection bact rienne chez les h tes neutrop niques. Comme indiqu dans l'algorithme illustr la Fig. 104-2, l'administration d'agents antimicrobiens est syst matiquement poursuivie jusqu' la r solution de la neutrop nie, c'est- -dire que le nombre de granulocytes est maintenu au-dessus de 500 L pendant au moins 2 jours. Dans certains cas, les patients restent f briles apr s la r solution de la neutrop nie. Dans ces cas, le risque de mort subite due une bact ri mie crasante est consid rablement r duit et les diagnostics suivants doivent tre s rieusement pris en compte : (1) infection fongique, (2) abc s bact riens ou foyers d'infection non drain s et (3) fi vre m dicamenteuse (y compris les r actions aux agents antimicrobiens ainsi qu' la chimioth rapie ou aux cytokines). Dans le cadre appropri , une infection virale ou une maladie du greffon contre l'h te doit tre envisag e. En pratique clinique, le traitement antibact rien est g n ralement interrompu lorsque le patient n'est plus neutrop nique et que tous les signes de maladie bact rienne ont t limin s. Les agents antifongiques sont ensuite arr t s s'il n'y a aucune preuve de maladie fongique. Si le patient reste f brile, une recherche de maladies virales ou d'agents pathog nes inhabituels est effectu e tandis que les cytokines et autres m dicaments inutiles sont syst matiquement limin s du r gime. Des centaines de r gimes antibact riens ont t test s pour une utilisation chez les patients atteints de cancer. Le risque majeur d'infection est li au degr de neutrop nie consid r comme une cons quence de la maladie ou du traitement. De nombreuses tudes pertinentes ont impliqu de petites populations dans lesquelles les r sultats ont g n ralement t bons, et la plupart n'ont pas eu le pouvoir statistique de d tecter les diff rences entre les sch mas tudi s. Chaque patient neutrop nique f brile doit tre abord comme un probl me unique, en accordant une attention particuli re aux infections ant rieures et aux expositions r centes aux antibiotiques. Plusieurs lignes directrices g n rales sont utiles dans le traitement initial des patients neutrop niques atteints de fi vre (Fig. 104-2) : 1. Dans le sch ma initial, il est n cessaire d'utiliser des antibiotiques actifs contre les bact ries Gram n gatif et Gram positif (Tableau 104-4). 2. La monoth rapie avec un aminoglycoside ou un antibiotique manquant d'une bonne activit contre les organismes Gram positif (par exemple, la ciprofloxacine ou l'aztr onam) n'est pas ad quate dans ce contexte. 3. Les agents utilis s doivent refl ter la fois l' pid miologie et le sch ma de r sistance aux antibiotiques de l'h pital. 4. Si le sch ma de r sistance justifie son utilisation, une seule c phalosporine de troisi me g n ration constitue un sch |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ma initial appropri dans de nombreux h pitaux. 5. La plupart des sch mas standard sont con us pour les patients qui n'ont pas d j re u d'antibiotiques prophylactiques. Le d veloppement de la fi vre chez un patient qui a re u des antibiotiques affecte le choix du traitement ult rieur, qui devrait cibler les organismes r sistants et les organismes connus pour causer des infections chez les patients trait s avec les antibiotiques d j administr s. 6. Les essais randomis s ont indiqu l'innocuit des traitements antibiotiques oraux dans le traitement des patients faible risque atteints de fi vre et de neutrop nie. Les patients externes dont on s'attend ce qu'ils restent neutrop niques pendant moins de 10 jours et qui n'ont pas de probl mes m dicaux concomitants (tels qu'une hypotension, une atteinte pulmonaire ou des douleurs abdominales) peuvent tre class s comme faible risque et trait s par un traitement oral large spectre. 7. Plusieurs tudes grande chelle indiquent que la prophylaxie avec une fluoroquinolone (ciprofloxacine ou l vofloxacine) diminue les taux de morbidit et de mortalit chez les patients af briles qui devraient pr senter une neutrop nie de longue dur e. Les sch mas antibiotiques couramment utilis s pour le traitement des patients f briles chez lesquels une neutrop nie prolong e (>7 jours) est pr vue comprennent (1) la ceftazidime ou le c f pime, (2) la pip racilline/tazobactam, ou (3) l'imip n me/cilastatine ou le m rop n me. Les trois sch mas ont montr une efficacit gale dans les grands essais. Tous les trois sont actifs contre P. aeruginosa et un large spectre d'organismes a robies Gram positif et Gram n gatif. L'imip n me/cilastatine a t associ un taux lev de diarrh e C. difficile, et de nombreux centres r servent les antibiotiques carbap n mes pour le traitement des bact ries Gram n gatif qui produisent des -lactamases spectre tendu ; ces limitations rendent les carbap n mes moins attrayants comme traitement initial. Malgr l'implication fr quente de staphylocoques coagulase-n gatifs, l'utilisation initiale de la vancomycine ou son ajout automatique au traitement initial n'a pas entra n d'am lioration des r sultats, et l'antibiotique exerce des effets toxiques. Pour ces raisons, seule une utilisation judicieuse de la vancomycine est recommand e - par exemple, lorsqu'il y a de bonnes raisons de soup onner l'implication de staphylocoques coagulase-n gatifs (par exemple, l'apparition d'un ryth me au site de sortie d'un cath ter ou une culture positive pour S. aureus r sistant la m thicilline ou des staphylocoques coagulase-n gatifs). tant donn que les sensibilit s des bact ries varient d'un h pital l'autre, les cliniciens sont invit s v rifier leurs sensibilit s locales et tre conscients que les mod les de r sistance peuvent changer rapidement, ce qui n cessite un changement d'approche envers les patients atteints de fi vre et de neutrop nie. De m me, les services de contr le des infections devraient surveiller la r sistance aux antibiotiques de base et les infections fongiques. L'apparition d'un grand nombre d'infections Aspergillus, en particulier, sugg re la possibilit d'une source environnementale qui n cessite des recherches plus approfondies et des mesures correctives. Le sch ma antibact rien initial doit tre affin sur la base des r sultats de la culture (Fig. 104-2). Les h mocultures sont la base la plus pertinente pour le choix du traitement ; les cultures de surface de la peau et des muqueuses peuvent tre trompeuses. Dans le cas d'une bact ri mie Gram positif ou d'une autre infection Gram positif, il est important que l'antibiotique soit optimal pour l'organisme isol . Une fois que le traitement avec des antibiotiques large spectre a commenc , il n'est pas souhaitable d'arr ter tous les antibiotiques en raison du risque de ne pas traiter une infection bact rienne potentiellement mortelle ; l'ajout de plus en plus d'agents antibact riens au r gime n'est pas appropri moins qu'il n'y ait une raison clinique ou microbiologique de le faire. Le traitement progressif planifi (l'ajout s riel et empirique d'un m dicament apr s l'autre sans donn es de culture) n'est pas efficace dans la plupart des contextes et peut avoir des cons quences malheureuses. Le simple ajout d'un autre antibiotique par crainte de la pr sence d'une infection Gram n gatif est une pratique douteuse. La synergie pr sent e par les -lactames et les aminoglycosides contre certains organismes Gram n gatif (en particulier P. aeruginosa) justifie l'utilisation de deux antibiotiques dans ce contexte, mais des analyses r centes sugg rent que l'efficacit n'est pas am lior e par l'ajout d'aminoglycosides, alors que la toxicit peut tre augment e. Il n'a pas t d montr que la simple double couverture , avec l'ajout d'une quinolone ou d'un autre antibiotique qui n'est pas susceptible de pr senter une synergie, est b |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n fique et peut causer des toxicit s et des effets secondaires suppl mentaires. Les c phalosporines peuvent provoquer une suppression de la moelle osseuse, et la vancomycine est associ e une neutrop nie chez certains individus en bonne sant . En outre, l'ajout de plusieurs c phalosporines peut induire la production de -lactamase par certains organismes ; les c phalosporines et les combinaisons doubles de -lactamines doivent probablement tre vit es dans les infections Enterobacter. Les infections fongiques chez les patients canc reux sont le plus souvent associ es une neutrop nie. Les patients neutrop niques sont pr dispos s au d veloppement d'infections fongiques invasives, le plus souvent celles dues aux esp ces Candida et Aspergillus et parfois celles caus es par Mucor, Rhizopus, Fusarium, Trichosporon, Bipolaris et autres. L'infection cryptocoques, fr quente chez les patients prenant des agents immunosuppresseurs, est rare chez les patients neutrop niques recevant une chimioth rapie pour la Lam. La maladie candidale invasive est g n ralement caus e par C. albicans ou C. tropicalis, mais peut tre caus e par C. krusei, C. parapsilosis et C. glabrata. Depuis des d cennies, il est de pratique clinique courante d'ajouter de l'amphot ricine B aux r gimes antibact riens si un patient neutrop nique reste f brile malgr 4 7 jours de traitement avec des agents antibact riens. La raison de cet ajout empirique est qu'il est difficile de cultiver des champignons avant qu'ils ne provoquent une maladie diss min e et que les taux de mortalit dus aux infections fongiques diss min es chez les patients granulocytop niques sont lev s. Avant l'introduction de nouveaux azoles dans la pratique clinique, l'amphot ricine B tait le pilier du traitement antifongique. L'insolubilit de l'amphot ricine B a entra n la commercialisation de plusieurs formulations lipidiques moins toxiques que le complexe d soxycholate d'amphot ricine B. Les chinocandines (par exemple, la caspofungine) sont utiles dans le traitement des infections caus es par des souches de Candida r sistantes l'azole ainsi que dans le traitement de l'aspergillose et se sont r v l es quivalentes l'amphot ricine B liposomale pour le traitement empirique des patients pr sentant une fi vre et une neutrop nie prolong es. De nouveaux azoles se sont galement r v l s efficaces dans ce contexte. Bien que le fluconazole soit efficace dans le traitement des infections dues de nombreuses esp ces de Candida, son utilisation contre les infections fongiques graves chez les patients immunod prim s est limit e par son spectre troit : il n'a aucune activit contre Aspergillus ou contre plusieurs esp ces de Candida non albicans. Les azoles large spectre (par exemple, le voriconazole et le posaconazole) offrent une autre option pour le traitement des infections Aspergillus (chap. 241), y compris l'infection du SNC. Les cliniciens doivent tre conscients que le spectre de chaque azole est quelque peu diff rent et qu'aucun m dicament ne peut tre suppos efficace contre tous les champignons. Aspergillus terreus est r sistant l'amphot ricine B. Bien que le voriconazole soit actif contre Pseudallescheria boydii, l'amphot ricine B ne l'est pas ; cependant, le voriconazole n'a aucune activit contre le mucor. Le posaconazole, qui est administr par voie orale, est utile en tant qu'agent prophylactique chez les patients pr sentant une neutrop nie prolong e. Des tudes en cours valuent l'utilisation de ces agents en association. Pour une discussion compl te du traitement antifongique, voir le chapitre 235. La disponibilit d'une vari t d'agents actifs contre les virus du groupe herp s, y compris certains nouveaux agents avec un spectre d'activit plus large, a mis l'accent sur le traitement des infections virales, Infections chez les patients atteints de cancer 492 qui posent un probl me majeur chez les patients atteints de cancer. Les maladies virales caus es par le groupe herp s sont pr dominantes. Les infections graves (et parfois mortelles) dues au HSV et au VZV sont bien document es chez les patients recevant une chimioth rapie. Le CMV peut galement causer une maladie grave, mais les d c s dus l'infection CMV sont plus fr quents chez les receveurs de GCSH. Les r les des herp svirus humains (HHV)-6, HHV-7 et HHV-8 (herp svirus associ au sarcome de Kaposi) chez les patients canc reux sont encore en cours de d finition (chap. 219). La maladie lymphoprolif rative EBV (LPD) peut survenir chez les patients recevant une chimioth rapie, mais elle est beaucoup plus fr quente chez les receveurs de greffe (chap. 169). Alors que l'exp rience clinique est la plus tendue avec l'acyclovir, qui peut tre utilis des fins th rapeutiques ou prophylactiques, un certain nombre de m dicaments d riv s offrent des avantages par rapport cet agent (chap. 215e). En plus du groupe herp s, plusieurs virus respiratoires (en particulier le VRS) peuve |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt causer une maladie grave chez les patients canc reux. Bien que la vaccination contre la grippe soit recommand e (voir ci-dessous), elle peut tre inefficace dans cette population de patients. La disponibilit de m dicaments antiviraux ayant une activit contre les virus de la grippe donne au clinicien des options suppl mentaires pour la prophylaxie et le traitement de ces patients (Chaps. 215e et 224). Une autre fa on de r soudre les probl mes pos s par le patient neutrop nique f brile est de reconstituer la population de neutrophiles. Bien que les transfusions de granulocytes puissent tre efficaces dans le traitement de la bact ri mie r fractaire Gram n gatif, elles n'ont pas de r le document dans la prophylaxie. En raison de la d pense, du risque de r actions la leucoagglutinine (qui a probablement t diminu par l'am lioration des proc dures de s paration cellulaire) et du risque de transmission du CMV par des donneurs non d pist s (qui a t r duit par l'utilisation de filtres), la transfusion de granulocytes est r serv e aux patients dont l' tat ne r pond pas aux antibiotiques. Cette modalit est efficace pour les bact ri mies gram-n gatives document es r fractaires aux antibiotiques, en particulier dans les situations o le nombre de granulocytes ne sera d prim que pendant une courte p riode. L'utilit d montr e du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans la mobilisation des neutrophiles et les progr s des techniques de pr servation peuvent rendre cette option plus utile que par le pass . Une vari t de cytokines, y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages, am liorent la r cup ration des granulocytes apr s la chimioth rapie et raccourcissent par cons quent la p riode de vuln rabilit maximale aux infections mortelles. Le r le de ces cytokines dans la pratique courante est encore sujet d bat. La plupart des autorit s recommandent leur utilisation uniquement lorsque la neutrop nie est la fois grave et prolong e. Les cytokines elles-m mes peuvent avoir des effets ind sirables, notamment de la fi vre, une hypox mie et des panchements pleuraux ou une s rosite dans d'autres zones (chap. 372e). Une fois la neutrop nie r solue, le risque d'infection diminue consid rablement. Cependant, selon les m dicaments qu'ils re oivent, les patients qui continuent suivre des protocoles chimioth rapeutiques restent haut risque pour certaines maladies. Tout patient recevant plus qu'une dose d'entretien de glucocortico des (par exemple, dans de nombreux sch mas th rapeutiques pour le lymphome diffus) doit galement recevoir un TMPSMX prophylactique en raison du risque d'infection par Pneumocystis ; LES patients atteints de LAL doivent recevoir une telle prophylaxie pendant la dur e de la chimioth rapie. Des pid mies d'infection mortelle Aspergillus ont t associ es des projets de construction et des mat riaux dans plusieurs h pitaux. L'association entre le nombre de spores et le risque d'infection sugg re la n cessit d'un syst me de traitement de l'air haute efficacit dans les h pitaux qui prennent en charge un grand nombre de patients neutrop niques. L'utilisation de chambres flux laminaire et d'antibiotiques prophylactiques a diminu le nombre d' pisodes infectieux chez les patients s v rement neutrop niques. Cependant, en raison du co t d'un tel programme et de l'incapacit montrer qu'il affecte consid rablement les taux de mortalit , la plupart des centres n'utilisent pas syst matiquement le flux laminaire pour soigner les patients neutrop niques. Certains centres utilisent l ' isolement inverse , dans lequel les prestataires de soins de sant et les visiteurs d'un patient neutrop nique portent des blouses et des gants. tant donn que la plupart des infections que ces patients d veloppent sont dues des organismes qui colonisent leur peau et leurs intestins, la validit de ces sch mas est douteuse et des donn es cliniques limit es ne soutiennent pas leur utilisation. Tout le personnel soignant les patients neutrop niques doit se laver les mains pour viter la propagation d'organismes r sistants. La pr sence d'un grand nombre de bact ries (en particulier P. aeruginosa) dans certains aliments, en particulier les l gumes frais, a conduit certaines autorit s recommander un r gime sp cial faible teneur en bact ries . Un r gime alimentaire compos d'aliments cuits et en conserve est satisfaisant pour la plupart des patients neutrop niques et n'implique pas de protocoles de d sinfection ou de st rilisation labor s. Cependant, il n'y a pas d' tudes pour soutenir m me ce type de restriction alimentaire. Il est recommand de conseiller aux patients d' viter les restes, les aliments de charcuterie, la viande insuffisamment cuite et les produits laitiers non pasteuris s. Bien que peu d' tudes abordent ce probl me, les patients atteints de cancer son |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t pr dispos s aux infections r sultant d'un compromis anatomique (par exemple, lymph d me r sultant de dissections ganglionnaires apr s une mastectomie radicale). Les chirurgiens sp cialis s dans la chirurgie du cancer peuvent fournir des directives sp cifiques pour la prise en charge de ces patients, et les patients b n ficient de conseils de bon sens sur la fa on de pr venir les infections dans les zones vuln rables. De nombreux patients atteints de my lome multiple ou de LLC pr sentent des d ficits en immunoglobulines en raison de leur maladie, et tous les receveurs de greffe de moelle osseuse allog nique sont hypogammaglobulin miques pendant une p riode apr s la greffe. Cependant, les recommandations actuelles r servent le traitement de remplacement des immunoglobulines par voie intraveineuse aux patients pr sentant une IgG/dL totale s v re (<400 mg/dL), une hypogammaglobulin mie prolong e et des ant c dents d'infections r p t es. Il a t d montr que la prophylaxie antibiotique est moins co teuse et efficace pour pr venir les infections chez la plupart des patients atteints de LLC atteints d'hypogammaglobulin mie. L'utilisation syst matique d'immunoglobulines de remplacement n'est pas recommand e. L'utilisation de pr servatifs est recommand e pour les patients gravement immunod prim s. Toute pratique sexuelle entra nant une exposition orale aux mati res f cales n'est pas recommand e. Il convient de conseiller aux patients neutrop niques d' viter toute pratique entra nant un traumatisme, car m me des coupures microscopiques peuvent entra ner une invasion bact rienne et une septic mie mortelle. Plusieurs tudes indiquent que l'utilisation de fluoroquinolones orales pr vient les infections et diminue les taux de mortalit chez les patients s v rement neutrop niques. La prophylaxie de la pneumocystose est obligatoire pour LES patients atteints de LAL et pour tous les patients canc reux recevant une chimioth rapie contenant des glucocortico des. En g n ral, les patients sous chimioth rapie r pondent moins bien aux vaccins que les h tes normaux. Leur plus grand besoin de vaccins conduit donc un dilemme dans leur gestion. Les prot ines purifi es et les vaccins inactiv s ne sont presque jamais contre-indiqu s et doivent tre administr s aux patients m me pendant la chimioth rapie. Par exemple, tous les adultes devraient recevoir des rappels d'anatoxine dipht rique-t tanique aux heures indiqu es ainsi que le vaccin contre la grippe saisonni re. Cependant, si possible, la vaccination ne doit pas tre entreprise en m me temps que la chimioth rapie cytotoxique. Si l'on s'attend ce que les patients re oivent une chimioth rapie pendant plusieurs mois et que la vaccination est indiqu e (par exemple, la vaccination antigrippale l'automne), le vaccin doit tre donn mi-cycle aussi loin dans le temps que possible des agents antim taboliques qui emp cheront une r ponse immunitaire. Les vaccins polysaccharidiques contre le m ningocoque et le pneumocoque doivent tre administr s aux patients avant la spl nectomie, si possible. Le vaccin conjugu contre H. influenzae de type b doit tre administr tous les patients spl nectomis s. En g n ral, les vaccins virus vivant (ou bact ries vivantes) ne doivent pas tre administr s aux patients pendant une chimioth rapie intensive en raison du risque d'infection diss min e. Les recommandations sur la vaccination sont r sum es dans le tableau 104-2 (voir www.cdc.gov/vaccine pour les recommandations mises jour). Cancer de la peau Walter J. Urba, Brendan D. Curti M LANOME Les l sions pigment es figurent parmi les r sultats les plus courants de l'examen cutan . Le d fi consiste distinguer les m lanomes cutan s, qui repr sentent l' crasante majorit des d c s r sultant de 105 cancers de la peau, des autres, qui sont g n ralement b nins. Le m lanome cutan peut survenir chez les adultes de tous ges, m me les jeunes, et les personnes de toutes les couleurs ; son emplacement sur la peau et ses caract ristiques cliniques distinctes le rendent d tectable un moment o une excision chirurgicale compl te est possible. Des exemples de l sions pigment es malignes et b nignes sont illustr s la Fig. 105-1. Le m lanome est une tumeur maligne agressive des m lanocytes, des cellules productrices de pigments qui proviennent de la cr te neurale et migrent vers FIGURE 105-1 L sions pigment es atypiques et malignes. Le m lanome le plus courant est le m lanome propagation superficielle (non illustr ). A. Le m lanome lentigineux acral est le m lanome le plus courant chez les Noirs, les Asiatiques et les Hispaniques et se pr sente sous la forme d'une macule hyperpigment e ou d'une plaque agrandissante sur les paumes et la plante des pieds. La diffusion lat rale des pigments est pr sente. B. Le m lanome nodulaire se manifeste le plus souvent par un nodule noir croissance rapide, souvent ulc r ou cro t . C. Le m lanome malin de Lentigo se produit sur |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la peau expos e au soleil sous la forme d'une grande macule ou plaque hyperpigment e avec des bords irr guliers et une pigmentation variable. D. Les naevus dysplasiques sont des l sions n vom lanocytaires pigment es et de forme irr guli re qui peuvent tre associ es un m lanome familial. la peau, les m ninges, les muqueuses, l' sophage sup rieur et les yeux. 493 m lanocytes dans chacun de ces endroits ont le potentiel de transformation maligne. Le m lanome cutan est principalement une tumeur maligne des personnes peau blanche (98 % des cas), et l'incidence est corr l e la latitude de r sidence, ce qui fournit des preuves solides du r le de l'exposition au soleil. Les hommes sont l g rement plus touch s que les femmes (1,3:1), et l' ge m dian au diagnostic est la fin des ann es cinquante. Les populations la peau fonc e (comme celles de l'Inde et de Porto Rico), les Noirs et les Asiatiques de l'Est d veloppent galement un m lanome, mais des taux 10 20 fois inf rieurs ceux des Blancs. Les m lanomes cutan s dans ces populations sont diagnostiqu s plus souvent un stade plus lev , et les patients ont tendance avoir de moins bons r sultats. De plus, dans les populations non blanches, il existe une fr quence beaucoup plus lev e de m lanomes acraux (subungual, plantaire, palmaire) et muqueux. En 2014, on s'attendait ce que plus de 76 000 personnes aux tats-Unis d veloppent un m lanome et ce qu'environ 9700 en meurent. Il y aura pr s de 50 000 d c s annuels dans le monde dus au m lanome. Les donn es du Connecticut Tumor Registry confirment une augmentation constante de l'incidence et de la mortalit du m lanome. Au cours des 60 derni res ann es, l'incidence a t multipli e par 17 et par 9 chez les hommes et les femmes, respectivement. Au cours des m mes six d cennies, les taux de mortalit ont tripl chez les hommes et doubl chez les femmes. Les taux de mortalit commencent augmenter 55 ans, avec la plus forte augmentation chez les hommes g s de plus de 65 ans. L'augmentation des taux chez les femmes de <40 ans est particuli rement pr occupante. On pense qu'une grande partie de cette augmentation est associ e une plus grande importance accord e la peau bronz e en tant que marqueur de beaut , la disponibilit et l'utilisation accrues de lits de bronzage int rieurs et l'exposition une lumi re ultraviolette (UV) intense dans l'enfance. Ces statistiques soulignent la n cessit de promouvoir la pr vention et la d tection pr coce. FACTEURS de risque Pr sence de Nevi Le risque de d velopper un m lanome est li des facteurs g n tiques, environnementaux et de l'h te (Tableau 105-1). Les facteurs de risque les plus forts de m lanome sont la pr sence de plusieurs naevus b nins ou atypiques et des ant c dents familiaux ou personnels de m lanome. La pr sence de naevus m lanocytaires, fr quents ou dysplasiques, est un marqueur d'un risque accru de m lanome. Les naevus ont t appel s l sions pr curseurs car ils peuvent se transformer en m lanomes ; cependant, le risque r el de naevus sp cifique est extr mement faible. Environ un quart des m lanomes sont histologiquement associ s aux naevus, mais la majorit surviennent de novo. Le nombre de grains de beaut cliniquement atypiques peut varier d'un plusieurs centaines, et ils diff rent g n ralement les uns des autres en apparence. Les bordures sont souvent floues et indistinctes, et le motif pigmentaire est plus vari que celui des naevus acquis b nins. Il a t rapport que les personnes ayant des grains de beaut cliniquement atypiques et de solides ant c dents familiaux de m lanome pr sentaient un risque de d velopper un m lanome >50 % au cours de leur vie et m ritaient un suivi troit avec un dermatologue. Sur les 90 % de patients dont la maladie est sporadique (c'est- -dire qui n'ont pas d'ant c dents familiaux de m lanome), environ40 % ont des grains de beaut cliniquement atypiques, contre environ 5 10 % de la population en g n ral. Les naevus m lanocytaires cong nitaux, qui sont class s comme petits ( 1,5 cm), moyens (1,5-20 cm) et g ants (>20 cm), peuvent tre des pr curseurs du m lanome. Le risque est le plus lev pour le naevus m lanocytaire g ant, galement appel naevus du tronc de baignade, une malformation rare qui touche 1 individu sur 30 000 100 000. tant donn que le risque de d veloppement d'un m lanome au cours de la vie est estim 6 %, l'excision prophylactique pr coce est prudente. Cela n cessite g n ralement un retrait par tapes avec une couverture faCtors assoCiateD With inCreaseD risK of meLanoma Mutation CDKN2A, CDK4, MITF Cancer de la peau 494 par des greffes de peau d' paisseur fendue. La chirurgie ne peut pas liminer toutes les cellules du naevus risque, car certaines peuvent p n trer dans les muscles ou le syst me nerveux central (SNC) sous le naevus. Les naevus m lanocytaires cong nitaux de petite moyenne taille affectent environ 1 % des personnes ; le risque de d ve |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | loppement d'un m lanome dans ces l sions n'est pas connu mais semble tre relativement faible. La prise en charge des naevus m lanocytaires cong nitaux de petite moyenne taille reste controvers e. Ant c dents personnels et familiaux Une fois diagnostiqu s, les patients atteints de m lanome n cessitent une surveillance vie car leur risque de d velopper un autre m lanome est 10 fois sup rieur celui de la population g n rale. Les parents au premier degr ont un risque plus lev de d velopper un m lanome que les personnes sans ant c dents familiaux, mais seulement 5 10 % de tous les m lanomes sont vraiment familiaux. Dans le m lanome familial, les patients ont tendance tre plus jeunes au premier diagnostic, les l sions sont plus minces, la survie est am lior e et de multiples m lanomes primaires sont fr quents. Sensibilit g n tique Environ 20 40 % des cas de m lanome h r ditaire (0,2 2 % de tous les m lanomes) sont dus des mutations germinales du g ne de r gulation du cycle cellulaire inhibiteur de la kinase cyclind pendante 2A (CDKN2A). En effet, 70% de tous les m lanomes cutan s pr sentent des mutations ou des d l tions affectant le locus CDKN2A sur le chromosome 9p21. Ce locus code pour deux prot ines suppresseurs de tumeurs distinctes provenant de cadres de lecture altern s : p16 et ARF (p14ARF). La prot ine p16 inhibe la phosphorylation et l'inactivation de la prot ine du r tinoblastome (RB) m di es par CDK4/6, tandis que l'ARF inhibe la d gradation de p53 m di e par l'ubiquitine MDM2. Le r sultat final de la perte de CDKN2A est l'inactivation de deux voies tumorales critiques, RB et p53, qui contr lent l'entr e des cellules dans le cycle cellulaire. Plusieurs tudes ont montr un risque accru de cancer du pancr as chez les familles sujettes au m lanome avec des mutations CDKN2A. Un deuxi me locus haut risque de sensibilit au m lanome, CDK4, est situ sur le chromosome 12q13 et code pour la kinase inhib e par p16. Les mutations CDK4, qui inactivent galement la voie RB, sont beaucoup plus rares que les mutations CDKN2A. Les mutations de la lign e germinale dans le facteur de transcription associ la microphtalmie (MITF) sp cifique la lign e du m lanome pr disposent aux m lanomes familiaux et sporadiques. Le g ne du r cepteur de la m lanocortine-1 (MC1R) est un facteur de sensibilit au m lanome h r ditaire risque mod r . Le rayonnement solaire stimule la production de m lanocortine (hormone de stimulation des -m lanocytes [ -MSH]), le ligand de MC1R, qui est un r cepteur coupl la prot ine G qui signale via l'AMP cyclique et r gule la quantit et le type de pigment produit. MC1R est hautement polymorphe, et parmi ses 80 variantes figurent celles qui entra nent une perte partielle de la signalisation et conduisent la production de ph om lanines rouges/jaunes, qui ne sont pas protectrices du soleil et produisent des cheveux roux, plut t que d'eum lanines brunes/noires qui sont photoprotectrices. Ce ph notype de couleur des cheveux roux (RHC) est associ une peau claire, des cheveux roux, des taches de rousseur, une sensibilit accrue au soleil et un risque accru de m lanome. En plus de sa faible capacit de protection contre les UV par rapport l'eum lanine, l'augmentation de la production de ph om lanine chez les patients pr sentant des polymorphismes inactivants de MC1R apporte galement une contribution canc rig ne ind pendante des UV la m lanomag n se via des dommages oxydatifs. Un certain nombre d'autres polymorphismes plus courants et faible p n tration qui ont de petits effets sur la sensibilit au m lanome comprennent d'autres g nes li s la pigmentation, au nombre de naevus, aux r ponses immunitaires, la r paration de l'ADN, au m tabolisme et au r cepteur de la vitamine D. La pr vention primaire du m lanome et du cancer de la peau non m lanome (NMSC) est bas e sur la protection contre le soleil. Les initiatives de sant publique, telles que le programme SunSmart qui a d but en Australie et qui est maintenant op rationnel en Europe et aux tats-Unis, ont d montr que le changement de comportement peut r duire l'incidence des NMSC et du m lanome. Les mesures pr ventives devraient commencer t t dans la vie parce que les dommages caus s par la lumi re UV commencent t t malgr le fait que les cancers se d veloppent des ann es plus tard. Les facteurs biologiques sont de plus en plus compris, tels que la d pendance au bronzage, qui est suppos e impliquer la stimulation des centres de r compense dans le cerveau impliquant les voies de la dopamine, et la s cr tion cutan e de -endorphines apr s une exposition aux UV, et peut repr senter un autre domaine d'intervention pr ventive. L'utilisation r guli re d' crans solaires large spectre qui bloquent les UVA et les UVB avec un facteur de protection solaire (FPS) d'au moins 30 et des v tements de protection doit tre encourag e. Il est recommand d' viter les lits de bronzage et l'exposition au sole |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | il midi (de 10 h 14 h). La pr vention secondaire comprend l' ducation, le d pistage et la d tection pr coce. Les patients doivent tre inform s des caract ristiques cliniques du m lanome (ABCDE ; voir la section Diagnostic ci-dessous) et invit s signaler toute croissance ou autre changement dans une l sion pigment e. Des brochures sont disponibles aupr s de l'American Cancer Society, de l'American Academy of Dermatology, du National Cancer Institute et de la Skin Cancer Foundation. L'auto-examen des intervalles de 6 8 semaines peut augmenter la probabilit de d tecter un changement. Bien que le U.S. Preventive Services Task Force affirme que les preuves sont insuffisantes pour recommander ou non le d pistage du cancer de la peau, un examen complet de la peau du corps semble tre un moyen simple et pratique d'aborder la r duction du taux de mortalit par cancer de la peau. En fonction de la pr sence ou de l'absence de facteurs de risque, les strat gies de d tection pr coce peuvent tre individualis es. Cela est particuli rement vrai pour les patients pr sentant des grains de beaut cliniquement atypiques (naevus dysplasiques) et ceux ayant des ant c dents personnels de m lanome. Pour ces personnes, la surveillance doit tre effectu e par le dermatologue et inclure la photographie du corps total et la dermoscopie, le cas ch ant. Les personnes atteintes de trois m lanomes primaires ou plus et les familles atteintes d'au moins un m lanome invasif et de deux cas ou plus de m lanome et/ou de cancer du pancr as parmi les parents du premier ou du deuxi me degr du m me c t de la famille peuvent b n ficier de tests g n tiques. Les l sions pr canc reuses et in situ doivent tre trait es pr cocement. La d tection pr coce des petites tumeurs permet l'utilisation de modalit s de traitement plus simples avec des taux de gu rison plus lev s et une morbidit plus faible. L'objectif principal est d'identifier un m lanome avant qu'une invasion tumorale et des m tastases potentiellement mortelles ne se produisent. La d tection pr coce peut tre facilit e par l'application des ABCDE : asym trie (les l sions b nignes sont g n ralement sym triques) ; irr gularit de la bordure (la plupart des naevus ont des bordures nettes) ; variation de couleur (les l sions b nignes ont g n ralement un pigment clair ou fonc uniforme) ; diam tre >6 mm (la taille d'une gomme crayon) ; et voluant (tout changement de taille, de forme, de couleur ou d' l vation ou de nouveaux sympt mes tels que des saignements, des d mangeaisons et des cro tes). Les naevus b nins apparaissent g n ralement sur la peau expos e au soleil au-dessus de la taille, impliquant rarement le cuir chevelu, les seins ou les fesses ; des grains de beaut atypiques apparaissent g n ralement sur la peau expos e au soleil, le plus souvent sur le dos, mais peuvent impliquer le cuir chevelu, les seins ou les fesses. Les naevus b nins sont pr sents chez 85 % des adultes, avec 10 40 moles dispers es sur le corps ; les naevus atypiques peuvent tre pr sents par centaines. Toute la surface de la peau, y compris le cuir chevelu et les muqueuses, ainsi que les ongles doivent tre examin s chez chaque patient. L' clairage lumineux de la pi ce est important, et une lentille main est utile pour valuer la variation du motif pigmentaire. Toute l sion suspecte doit tre biopsi e, valu e par un sp cialiste ou enregistr e par carte et/ou photographie pour le suivi. Une m thode cibl e pour examiner les l sions individuelles, la dermoscopie, utilise un grossissement de bas niveau de l' piderme et peut permettre une visualisation plus pr cise des sch mas de pigmentation que ce qui est possible l' il nu. Un examen physique complet portant sur les ganglions lymphatiques r gionaux fait partie de l' valuation initiale chez un patient soup onn de m lanome. Il doit tre conseill au patient de faire d pister d'autres membres de sa famille si un m lanome ou des grains de beaut cliniquement atypiques (naevus dysplasiques) sont pr sents. Les patients qui appartiennent des groupes haut risque doivent tre invit s effectuer des auto-examens mensuels. Biopsie Toute l sion cutan e pigment e qui a chang de taille ou de forme ou qui pr sente d'autres caract ristiques sugg rant un m lanome malin est candidate la biopsie. Une biopsie excisionnelle avec des marges de 1 3 mm est sugg r e. Cela facilite l' valuation pathologique de la l sion, permet une mesure pr cise de l' paisseur si la l sion est un m lanome et constitue un traitement d finitif si la l sion est b nigne. Pour les l sions qui sont grandes ou sur des sites anatomiques o une biopsie excisionnelle peut ne pas tre possible (comme le visage, les mains et les pieds), une biopsie incisionnelle travers la zone la plus nodulaire ou la plus sombre de la l sion est acceptable ; cela devrait inclure la phase de croissance verticale de la tumeur primaire, le cas ch ant. La biopsie incisionnelle ne sembl |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e pas faciliter la propagation du m lanome. Pour les l sions suspectes, tout doit tre mis en uvre pour pr server la capacit d' valuer les marges profondes et p riph riques et d'effectuer une immunohistochimie. Les biopsies de rasage sont une alternative acceptable, en particulier si la suspicion de malignit est faible, mais elles doivent tre profondes et inclure la graisse sous-jacente ; la caut risation doit tre vit e. La biopsie doit tre lue par un pathologiste exp riment dans les l sions pigment es, et le rapport doit inclure l' paisseur de Breslow, les mitoses par millim tre carr pour les l sions 1 mm, la pr sence ou l'absence d'ulc ration et l' tat de la marge p riph rique et profonde. L' paisseur de Breslow est la plus grande paisseur d'un m lanome cutan primaire mesur e sur la lame du haut de la couche granulaire pidermique, ou de la base de l'ulc re, au bas de la tumeur. Pour distinguer les m lanomes des naevus b nins dans les cas o l'histologie est difficile, l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) avec plusieurs sondes et l'hybridation comparative du g nome (CGH) peuvent tre utiles. Quatre principaux types de m lanome cutan ont t identifi s (Tableau 105-2). Dans trois de ces types - m lanome superficiel, m lanome malin du lentigo et m lanome lentigineux acral - la l sion a une p riode de croissance superficielle (dite radiale) au cours de laquelle elle augmente de taille mais ne p n tre pas profond ment. C'est pendant cette p riode que le m lanome est le plus susceptible d' tre gu ri par excision chirurgicale. Le quatri me type - le m lanome nodulaire - n'a pas de phase de croissance radiale reconnaissable et se pr sente g n ralement comme une l sion profond ment invasive capable de m tastases pr coces. Lorsque les tumeurs commencent p n trer profond ment dans la peau, elles sont dans la phase dite de croissance verticale. Les m lanomes avec une phase de croissance radiale sont caract ris s par des bordures irr guli res et parfois entaill es, une variation du motif pigmentaire et une variation de la couleur. Une augmentation de taille ou un changement de couleur est not par le patient dans 70 % des l sions pr coces. Les saignements, les ulc rations et la douleur sont des signes tardifs et n'aident gu re la reconnaissance pr coce. Le m lanome superficiel est la variante la plus fr quente observ e dans la population blanche. Le dos est le site le plus fr quent de m lanome chez l'homme. Chez la femme, le dos et le bas de la jambe (du genou la cheville) sont des sites communs. Les m lanomes nodulaires sont des nodules brun-noir fonc bleu-noir. Le m lanome malin de Lentigo est g n ralement confin aux sites chroniquement endommag s par le soleil chez les personnes g es. Le m lanome lentigineux acral se produit sur les paumes, les semelles, les lits d'ongles et les muqueuses. Bien que ce type se produise chez les Blancs, il se produit le plus fr quemment (avec le m lanome nodulaire) chez les Noirs et les Asiatiques de l'Est. Un cinqui me type de m lanome, le m lanome desmoplastique, est associ une r ponse fibrotique, une invasion neurale et une plus grande tendance la r cidive locale. Parfois, les m lanomes semblent cliniquement am lanotiques, auquel cas le diagnostic est tabli au microscope apr s la biopsie d'un nodule cutan nouveau ou changeant. Des m lanomes peuvent galement appara tre dans la muqueuse de la t te et du cou (cavit nasale, sinus paranasaux et cavit buccale), le tractus gastro-intestinal, le SNC, le tractus g nital f minin (vulve, vagin) et le tractus uv al de l' il. Bien que les sous-types de m lanome cutan soient cliniquement et histo-495 pathologiquement distincts, cette classification n'a pas de valeur pronostique ind pendante. Le sous-type histologique ne fait pas partie de la stadification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), bien que le College of American Pathologists (CAP) recommande son inclusion dans le rapport de pathologie. De nouvelles classifications mettront de plus en plus l'accent sur les caract ristiques mol culaires de chaque m lanome (voir ci-dessous). L'analyse mol culaire des m lanomes individuels fournira une base pour distinguer les naevus b nins des m lanomes, et la d termination de l' tat mutationnel de la tumeur aidera lucider les m canismes mol culaires de la tumorigen se et sera utilis e pour identifier les cibles qui guideront le traitement. Des preuves consid rables provenant d' tudes pid miologiques et mol culaires sugg rent que les m lanomes cutan s surviennent par de multiples voies causales. Il y a la fois des composantes environnementales et g n tiques. Le rayonnement solaire UV provoque des modifications g n tiques de la peau, alt re la fonction immunitaire cutan e, augmente la production de facteurs de croissance et induit la formation de Esp ces r actives de l'oxyg ne endommageant l'ADN qui affectent les k ratinocytes et les m lanocytes. Un catalogue complet des muta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tions somatiques d'un m lanome humain a r v l plus de 33 000 mutations de base avec des dommages pr s de 300 segments codant pour des prot ines par rapport aux cellules normales du m me patient. La signature mutationnelle dominante refl tait les dommages l'ADN dus l'exposition la lumi re UV. Le m lanome contenait galement des mutations motrices d crites pr c demment (c'est- -dire des mutations qui conf rent un avantage de croissance clonale s lective et sont impliqu es dans l'oncogen se). Ces mutations motrices affectent les voies qui favorisent la prolif ration cellulaire et inhibent les voies normales d'apoptose en r ponse la r paration de l'ADN (voir ci-dessous). Les m lanocytes alt r s accumulent des dommages l'ADN, et la s lection se produit pour tous les attributs qui constituent le ph notype malin : invasion, m tastase et angiogen se. Une compr hension des changements mol culaires qui se produisent lors de la transformation des m lanocytes normaux en m lanome malin aiderait non seulement classer les patients, mais contribuerait galement la compr hension de l' tiologie et aiderait au d veloppement de nouvelles options th rapeutiques. Une valuation l' chelle du g nome des m lanomes class s en quatre groupes en fonction de leur emplacement et de leur degr d'exposition au soleil a confirm qu'il existe des voies g n tiques distinctes dans le d veloppement du m lanome. Les quatre groupes taient les m lanomes cutan s sur la peau sans dommages chroniques induits par le soleil, les m lanomes cutan s avec dommages chroniques induits par le soleil, les m lanomes muqueux et les m lanomes acraux. Des patrons distincts d'alt rations de l'ADN ont t not s qui variaient avec le site d'origine et taient ind pendants du sous-type histologique de la tumeur. Ainsi, bien que les changements g n tiques soient divers, le sch ma global de mutation, d'amplification et de perte des g nes canc reux indique qu'ils ont des effets convergents sur les principales voies biochimiques impliqu es dans la prolif ration, la s nescence et l'apoptose. La mutation p16 qui affecte l'arr t du cycle cellulaire et la mutation ARF qui entra ne des r ponses apoptotiques d fectueuses aux dommages g notoxiques ont t d crites pr c demment. Les voies prolif ratives affect es taient les voies de la prot ine kinase activ e par les mitog nes (MAP) et de la phosphatidylinositol 3 kinase/AKT (Fig. 105-2). Cancer cutan ge moyen la dur e du diagnostic de site de type connu, ann es d'existence, ann es de couleur aPendant une grande partie de ce temps, le stade pr curseur, lentigo maligna, est confin l' piderme. Source : Adapt de AJ Sober, dans NA Soter, HP Baden (eds) : Pathophysiology of Dermatologic Diseases. New York, McGraw-Hill. dans un sous-ensemble de tumeurs FIGURE 105-2 Principales voies impliqu es dans le m lanome. Les voies MAP kinase et PI3K/AKT, qui favorisent la prolif ration et inhibent l'apoptose, respectivement, sont sujettes des mutations dans le m lanome. ERK, kinase r gul e par le signal extracellulaire ; MEK, prot ine kinase activ e par les mitog nes ; NF-1 ; g ne de la neurofibromatose de type 1 ; homologue de la PTEN, de la phosphatase et de la tensine. RAS et BRAF, membres de la voie MAP kinase, qui assure classiquement la m diation de la transcription des g nes impliqu s dans la prolif ration et la survie cellulaire, subissent une mutation somatique dans le m lanome et g n rent ainsi des cibles th rapeutiques potentielles. Le N-RAS est mut dans environ 20 % des m lanomes, et les mutations BRAF activatrices somatiques se retrouvent dans la plupart des naevus b nins et dans 40 60 % des m lanomes. Aucune mutation en soi ne semble tre suffisante pour provoquer un m lanome ; ainsi, elles sont souvent accompagn es d'autres mutations. La mutation BRAF est le plus souvent une mutation ponctuelle (changement de nucl otide T A) qui entra ne une substitution d'acides amin s valine-glutamate (V600E). Les mutations V600E BRAF n'ont pas la mutation de signature UV standard (dim re de pyrimidine) ; elles sont plus fr quentes chez les patients plus jeunes et sont pr sentes dans la plupart des m lanomes qui surviennent sur des sites d'exposition solaire intermittente et sont moins fr quentes dans les m lanomes de la peau endommag e par le soleil de fa on chronique. Les m lanomes pr sentent galement des mutations dans AKT (principalement dans AKT3) et PTEN (homologue de la phosphatase et de la tensine). AKT peut tre amplifi , et PTEN peut tre supprim ou subir un silen age pig n tique qui conduit une activation constitutive de la voie PI3K/AKT et une survie cellulaire am lior e en antagonisant la voie intrins que de l'apoptose. La perte de PTEN, qui d r gle l'activit d'AKT, et la mutation d'AKT3 prolongent la survie des cellules par l'inactivation d'un MAUVAIS antagoniste Bc12 de la mort cellulaire, et l'activation du facteur de transcription de la t te de fourche FOXO1 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , ce qui conduit la synth se de g nes prosurvivaux. Une mutation de perte de fonction dans NF1, qui peut affecter LA fois la MAP kinase et les voies PI3K/AKT, a t d crite dans 10 15% des m lanomes. Dans le m lanome, ces deux voies de signalisation (MAP kinase et PI3K/AKT) am liorent la tumorigen se, la chimior sistance, la migration et la d r gulation du cycle cellulaire. Des agents cibl s qui inhibent ces voies ont t d velopp s, et certains sont disponibles pour une utilisation clinique (voir ci-dessous). Le traitement optimal des patients atteints de m lanome peut n cessiter une inhibition simultan e des voies MAPK et PI3K ainsi que la promotion de l' radication immunitaire de la malignit . Les facteurs pronostiques les plus importants pour un patient nouvellement diagnostiqu sont inclus dans la classification par stade (tableau 105-3). Le meilleur pr dicteur du risque m tastatique est l' paisseur de Breslow de la l sion. Le niveau de Clark, qui d finit les m lanomes sur la base de la couche de peau laquelle un m lanome a envahi, n'ajoute pas d'informations pronostiques significatives et a une influence minimale sur les d cisions de traitement. Le site anatomique de la primitive est galement pronostique ; les sites favorables sont l'avant-bras et la jambe ( l'exclusion des pieds), et les sites d favorables comprennent le cuir chevelu, les mains, les pieds et les muqueuses. En g n ral, les femmes atteintes d'une maladie de stade I ou II ont une meilleure survie que les hommes, peut- tre en partie cause d'un diagnostic plus pr coce ; les femmes ont souvent des m lanomes sur la jambe inf rieure, o la reconnaissance de soi est plus probable et le pronostic est meilleur. L'effet de l' ge n'est pas simple. Les personnes g es, en particulier les hommes de plus de 60 ans, ont des pronostics plus mauvais, une constatation qui s'explique en partie par une tendance un diagnostic plus tardif (et donc des tumeurs plus paisses) et en partie par une proportion plus lev e de m lanomes acraux chez les hommes. Cependant, il existe un risque plus lev de m tastases ganglionnaires chez les jeunes patients. D'autres facteurs ind sirables importants reconnus via la classification par stade comprennent un taux mitotique lev , la pr sence d'ulc ration, de l sions microsatellites et/ou de m tastases en transit, des signes d'atteinte ganglionnaire, une lactate d shydrog nase (LDH) s rique lev e et la pr sence et le site de m tastases distance. Une fois le diagnostic de m lanome pos , la tumeur doit tre mise en sc ne pour d terminer le pronostic et le traitement. La stadification aide d terminer le pronostic et aide la s lection du traitement. Les crit res actuels de stadification du m lanome et la survie estim e 15 ans par stade sont d crits dans le tableau 105-3. Le stade clinique du patient est d termin apr s l' valuation pathologique de la l sion cutan e du m lanome et l' valuation clinique/radiologique de la maladie m tastatique. La stadification pathologique comprend galement l' valuation microscopique des ganglions lymphatiques r gionaux obtenue lors de la biopsie des ganglions lymphatiques sentinelles ou de la lymphad nectomie d'ach vement comme indiqu . Tous les patients doivent avoir des ant c dents complets, en pr tant attention aux sympt mes qui peuvent repr senter une maladie m tastatique telle qu'un malaise, une perte de poids, des maux de t te, des changements visuels et de la douleur, et un examen physique dirig vers le site du m lanome primaire, la recherche d'une maladie persistante ou de nodules cutan s ou sous-cutan s qui pourraient repr senter des m tastases satellites ou en transit, et vers les ganglions lymphatiques drainants r gionaux, le SNC, le foie et les poumons. Une num ration formule sanguine compl te (CBC), un panel m tabolique complet et une LDH doivent tre effectu s. Bien qu'il s'agisse de tests faible rendement pour d couvrir une maladie m tastatique occulte, une an mie microcytaire soul verait la possibilit de m tastases intestinales, en particulier dans l'intestin gr le, et une LDH lev e inexpliqu e devrait entra ner une valuation plus approfondie, y compris une tomodensitom trie (TDM) ou ventuellement une tomographie par mission de positons (TEP) (ou TDM/TEP combin e). Si des signes ou des sympt mes de maladie m tastatique sont pr sents, une imagerie diagnostique appropri e doit tre effectu e. Lors de la pr sentation initiale, plus de 80 % des patients auront une maladie confin e la peau et des ant c dents n gatifs et un examen physique, auquel cas l'imagerie n'est pas indiqu e. PRISE EN CHARGE DU M LANOME CLINIQUEMENT LOCALIS (STADE I, II) Pour un m lanome cutan nouvellement diagnostiqu , une large excision chirurgicale de la l sion avec une marge de peau normale est n cessaire pour liminer toutes les cellules malignes et minimiser la r cidive locale possible. Les marges suivantes sont recommand es pour un m lanome primaire : |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | in situ, 0,5-1,0 cm ; invasif jusqu' 1 mm d' paisseur, 1 cm ; >1,01-2 mm, 1 2 cm ; et >2 mm, 2 cm. Pour les l sions du visage, des mains et des pieds, le strict respect de ces marges doit faire place des consid rations individuelles sur les contraintes de la chirurgie et la minimisation de la morbidit . Dans tous les cas, cependant, l'inclusion de graisse sous-cutan e dans l' chantillon chirurgical facilite la mesure ad quate de l' paisseur et l' valuation des marges chirurgicales par le pathologiste. L'imiquimod topique a galement t utilis , en particulier pour le lentigo maligna, dans des endroits sensibles sur le plan cosm tique. La biopsie ganglionnaire sentinelle (SLNB) est un outil de stadification pr cieux qui a remplac la dissection ganglionnaire r gionale lective pour l' valuation du statut ganglionnaire r gional. SLNB fournit des informations pronostiques et Le cancer de la peau aide identifier les patients haut risque de rechute qui peuvent tre candidats un traitement adjuvant. Le (s) n ud (s) de drainage initial (sentinelle) du site primaire est (sont) identifi (s) par injection d'un colorant bleu et d'un radio-isotope autour du site primaire. Le ou les n uds sentinelles sont ensuite identifi s par inspection du bassin ganglionnaire pour le n ud color en bleu et/ou le n ud avec une forte absorption du radio-isotope. Les ganglions identifi s sont retir s et soumis une analyse histopathologique minutieuse avec section en s rie l'aide de taches d'h matoxyline et d' osine ainsi que de taches immunohistochimiques (par exemple, S100, HMB45 et MelanA) pour identifier les m lanocytes. Tous les patients n'ont pas besoin d'un SLNB. Les patients dont les m lanomes ont une paisseur 0,75 mm ont <5% de risque de maladie des ganglions lymphatiques sentinelles (SLN) et ne n cessitent pas de SLNB. Les patients avec des tumeurs >1 mm d' paisseur subissent g n ralement une SLNB. Pour les m lanomes d'une paisseur de 0,76 1,0 mm, le SLNB peut tre envisag pour les l sions pr sentant des caract ristiques haut risque telles qu'une ulc ration, un indice mitotique lev ou une invasion lymphovasculaire, mais l'excision large seule est le traitement d finitif habituel. La plupart des autres patients pr sentant des ganglions lymphatiques cliniquement n gatifs doivent subir un SLNB. Les patients dont le SLNB est n gatif sont pargn s par une dissection ganglionnaire compl te et ses morbidit s concomitantes, et peuvent simplement tre suivis ou, en fonction des caract ristiques du m lanome primaire, tre envisag s pour un traitement adjuvant ou un essai clinique. La norme de soins actuelle pour tous les patients avec un SLN positif est d'effectuer une lymphad nectomie compl te ; cependant, les tudes cliniques en cours d termineront si les patients avec de petits volumes de m tastases SLN peuvent tre pris en charge en toute s curit sans chirurgie suppl mentaire. Les patients pr sentant des ganglions lymphatiques microscopiquement positifs doivent tre envisag s pour un traitement adjuvant par interf ron ou un recrutement dans un essai clinique. Les m lanomes peuvent r appara tre au bord de la cicatrice ou du greffon, sous forme de m tastases satellites, qui sont s par es de la cicatrice mais moins de 2 cm de celle-ci ; sous forme de m tastases en transit, qui sont des r cidives plus de 2 cm de la l sion primaire mais pas au-del du bassin ganglionnaire r gional ; ou, le plus souvent, sous forme de m tastases vers un bassin ganglionnaire drainant. Chacune de ces pr sentations est g r e chirurgicalement, apr s quoi il y a la possibilit d'une survie sans maladie long terme. La perfusion d'un membre isol ou la perfusion de melphalan et d'hyperthermie sont des options pour les patients pr sentant des r cidives r gionales cutan es tendues dans une extr mit . Des taux de r ponse compl te lev s ont t rapport s et une palliation significative des sympt mes peut tre obtenue, mais il n'y a pas de changement dans la survie globale. Les patients lib r s de la maladie apr s une intervention chirurgicale peuvent pr senter un risque lev de r cidive locale ou distance et doivent tre envisag s pour un traitement adjuvant. La radioth rapie peut r duire le risque de r cidive locale apr s lymphad nectomie, mais n'affecte pas la survie globale. Les patients pr sentant de gros ganglions (>3 4 cm), quatre ganglions lymphatiques ou plus impliqu s ou une propagation extraganglionnaire l'examen microscopique doivent tre envisag s pour la radioth rapie. Le traitement adjuvant syst mique est indiqu principalement pour les patients atteints d'une maladie de stade III, mais les patients haut risque et ganglion n gatif (>4 mm d' paisseur ou l sions ulc r es) et les patients atteints d'une maladie de stade IV compl tement r s qu e peuvent galement en b n ficier. L'interf ron 2b (IFN- 2b), qui est administr 20 millions d'unit s/m2 par voie IV 5 jours par semaine pendant 4 semaine |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s, suivi de 10 millions d'unit s/m2 par voie SC trois fois par semaine pendant 11 mois (1 an au total), ou le peginterf ron 2b par voie sous-cutan e (6 g/kg par semaine pendant 8 semaines, suivi de 3 g/kg par semaine pour un total de 5 ans) est un traitement adjuvant acceptable. Le traitement s'accompagne d'une toxicit importante, y compris une maladie pseudo-grippale, une baisse de l' tat de performance et le d veloppement d'une d pression. Les effets secondaires peuvent tre pris en charge chez la plupart des patients par un traitement appropri des sympt mes, une r duction de la dose et l'interruption du traitement. Parfois, l'IFN doit tre arr t d finitivement avant que toutes les doses pr vues ne soient administr es en raison d'une toxicit inacceptable. Le sch ma forte dose est significativement plus toxique que le peginterf ron, mais ce dernier n cessite 4 ann es suppl mentaires de traitement. Le traitement adjuvant par IFN am liore la survie sans maladie, mais son impact sur la survie globale reste controvers . Le recrutement dans un essai clinique est appropri pour ces patients, dont beaucoup seront autrement observ s sans traitement, soit parce qu'ils sont de mauvais candidats l'IFN, soit parce que le patient (ou son oncologue) ne croit pas que les effets b n fiques de l'IFN l'emportent sur la toxicit . L'immunoth rapie et les agents cibl s r cemment approuv s sont en cours d' valuation en milieu adjuvant. Au moment du diagnostic, la plupart des patients atteints de m lanome auront une maladie un stade pr coce ; cependant, certains pr senteront des m tastases et d'autres d velopperont des m tastases apr s le traitement initial. Les patients ayant des ant c dents de m lanome qui d veloppent des signes ou des sympt mes sugg rant une maladie r currente doivent subir une r ducation qui comprend un examen physique, un CBC, un m tabolisme complet , LDH et l'imagerie diagnostique appropri e qui peut inclure une image par r sonance magn tique (IRM) du cerveau et des TEP/TDM du corps total ou des tomodensitogrammes de la poitrine, de l'abdomen et du bassin. Les m tastases distance (stade IV), qui peuvent impliquer n'importe quel organe, impliquent g n ralement la peau et les ganglions lymphatiques ainsi que les visc res, les os ou le cerveau. Historiquement, le m lanome m tastatique tait consid r comme incurable ; la survie m diane varie de 6 15 mois, selon les organes impliqu s. Le pronostic est meilleur pour les patients atteints de m tastases cutan es et sous-cutan es (M1a) que pour les patients atteints de m tastases pulmonaires (M1b) et pire pour ceux atteints de m tastases h patiques, osseuses et c r brales (M1c). Une LDH s rique lev e est un facteur de mauvais pronostic et place le patient au stade M1c quel que soit le site des m tastases (Tableau 105-3). Bien que les donn es historiques sugg rent que la survie 15 ans des patients atteints de la maladie M1a, M1b et M1c est inf rieure 10 %, il est optimiste que les nouveaux traitements augmenteront le nombre de patients atteints de m lanome avec une survie long terme, en particulier les patients atteints de la maladie M1a et M1b. Le traitement des patients atteints de m lanome de stade IV a radicalement chang au cours des 2 derni res ann es. Deux nouvelles classes d'agents th rapeutiques pour le m lanome ont t approuv es par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis. L'inhibiteur du point de contr le des lymphocytes T immunitaires, l'ipilimumab, et trois nouveaux agents oraux qui ciblent la voie MAP kinase : les inhibiteurs de BRAF, le v muraf nib et le dabraf nib, et le Chirurgie : m tastasectomie pour un petit nombre de l sions Immunoth rapie : Anti-CTLA-4 : ipilimumab Anti-PD-1 : nivolumab, lambrolizumab Th rapie mol culaire cibl e Inhibiteur de BRAF : v muraf nib, dabraf nib Inhibiteur de MEK : trametinib Chimioth rapie : dacarbazine, t mozolomide, paclitaxel, paclitaxel li l'albumine (Abraxane), carboplatine L'inhibiteur de MEK, le trametinib, est maintenant disponible, de sorte que les patients atteints d'une maladie de stade IV ont maintenant plusieurs options th rapeutiques (Tableau 105-4). Les patients atteints d'une maladie oligom tastatique doivent tre r f r s un oncologue chirurgical pour envisager une m tastasectomie, car ils peuvent conna tre une survie sans maladie long terme apr s la chirurgie. Les patients atteints de m tastases solitaires sont les meilleurs candidats, mais la chirurgie est de plus en plus utilis e m me pour les patients atteints de m tastases dans plus d'un site. Les patients lib r s de la maladie peuvent tre consid r s pour un traitement par IFN ou un essai clinique car leur risque de d velopper des m tastases suppl mentaires est tr s lev . La chirurgie peut galement tre utilis e en compl ment de l'immunoth rapie lorsque seules quelques-unes des nombreuses l sions m tastatiques se r v lent r sistantes au traitement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | syst mique. La cytokine interleukine 2 (IL-2 ou aldesleukine) est approuv e pour traiter les patients atteints de m lanome depuis 1995. L'IL-2 est utilis e pour traiter les patients de stade IV qui ont un bon tat de performance et est administr e dans des centres ayant de l'exp rience dans la gestion de la toxicit li e l'IL-2. Les patients doivent tre hospitalis s dans une unit de soins intensifs pour recevoir une forte dose d'IL-2 de 600 000 ou 720 000 UI toutes les 8 heures pour un maximum de 14 doses (un cycle). Les patients continuent le traitement jusqu' ce qu'ils obtiennent un b n fice maximal, g n ralement 4 6 cycles. Le traitement est associ une survie sans maladie long terme (gu risons probables) chez 5 % des patients trait s. Le m canisme par lequel l'IL-2 provoque une r gression tumorale n'a pas t identifi , mais il est pr sum que l'IL-2 induit des lymphocytes T sp cifiques du m lanome qui liminent les cellules tumorales en reconnaissant des antig nes sp cifiques. Rosenberg et ses coll gues du National Cancer Institute (NCI) ont combin le transfert adoptif de lymphocytes infiltrant les tumeurs in vitro avec de l'IL-2 forte dose chez des patients pr conditionn s par une chimioth rapie non my loablative (parfois combin e une irradiation totale du corps). Une r gression tumorale a t observ e chez plus de 50 % des patients atteints de m lanome m tastatique r fractaire l'IL-2. Le blocage des points de contr le immunitaires avec des anticorps monoclonaux contre les r cepteurs immunitaires inhibiteurs CTLA-4 et PD-1 a montr une efficacit clinique prometteuse. Un ensemble de r cepteurs inhibiteurs sont r gul s la hausse au cours d'une r ponse immunitaire. Une exigence absolue pour assurer une r gulation ad quate d'une r ponse immunitaire normale, l'expression continue de r cepteurs inhibiteurs pendant l'infection chronique (h patite, VIH) et chez les patients canc reux d note des lymphocytes T puis s avec un potentiel limit de prolif ration, de production de cytokines ou de cytotoxicit (Fig. 105-3). Le blocage des points de contr le avec un anticorps monoclonal entra ne une am lioration de la fonction des lymphocytes T avec l' radication des cellules tumorales dans des mod les animaux pr cliniques. L'ipilimumab, un m dicament enti rement humain L'anticorps IgG qui se lie CTLA-4 et bloque les signaux inhibiteurs, a t le premier traitement de toute nature am liorer la survie chez les patients atteints de m lanome m tastatique. Un traitement complet consiste en quatre perfusions intraveineuses ambulatoires d'ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. Bien que les taux de r ponse aient t faibles (environ10 %) dans les essais cliniques randomis s, la survie des patients pr c demment trait s et non trait s a t am lior e et l'ipilimumab a t approuv par la FDA en mars 2011. FIGURE 105-3 Voies de r gulation inhibitrices qui influencent la fonction, la m moire et la dur e de vie des lymphocytes T apr s l'engagement du r cepteur des lymphocytes T par l'antig ne pr sent par les cellules pr sentatrices d'antig ne dans le contexte du CMH I/II. CTLA-4 et PD-1 font partie de la famille CD28 et ont des effets inhibiteurs qui peuvent tre att nu s par des anticorps antagonistes contre les r cepteurs ou le ligand, entra nant une am lioration de la fonction des lymphocytes T et des effets antitumoraux. CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte antigen-4 ; CMH, major histocompatibility complex ; PD-1, programmed death-1 ; PD-L1, programmed death ligand-1 ; PD-L2, programmed death ligand-2 ; TCR, T cell receptor. En plus de ses effets antitumoraux, l'interf rence de l'ipilimumab avec les m canismes de r gulation normaux a produit un nouveau spectre d'effets secondaires qui ressemblaient l'auto-immunit . Les v nements ind sirables immunitaires les plus courants taient les ruptions cutan es et la diarrh e (colite parfois grave et potentiellement mortelle), mais la toxicit pouvait toucher la plupart des organes (par exemple, hypophysite, h patite, n phrite, pneumopathie, myocardite, n vrite). La vigilance et un traitement pr coce avec des st ro des qui ne semblent pas interf rer avec les effets antitumoraux sont n cessaires pour g rer ces patients en toute s curit . L'utilisation g n ralis e de l'ipilimumab n'a pas t compl tement adopt e par la communaut oncologique en raison du faible taux de r ponse objective, de la toxicit importante (y compris le d c s) et du co t lev (le co t du m dicament seul pour un traitement est d'environ 120 000 $ en 2013). Malgr ces r serves, le b n fice de survie globale de l'ipilimumab (17 % des patients vivants 7 ans) indique que le traitement doit tre fortement envisag pour tous les patients ligibles. L'activation chronique des lymphocytes T conduit galement l'induction de PD-1 la surface des lymphocytes T. L'expression de l'un de ses ligands, PD-L1, sur les cellules tumorales peut les prot ger de la destruction i |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mmunitaire (Fig. 105-3). Les premiers essais visant bloquer l'axe PD-1 :PD-L1 par administration IV d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1 ont montr une activit clinique substantielle chez les patients atteints de m lanome avanc (et de cancer du poumon) avec une toxicit significativement inf rieure celle de l'ipilimumab. Le traitement anti-PD-1 semble prometteur, mais n'est actuellement disponible que par la participation des essais cliniques. Curieusement, les r sultats pr liminaires d'un essai clinique indiquent que le blocage des deux voies inhibitrices avec l'ipilimumab et l'anti-PD-1 conduit une activit antitumorale sup rieure celle d'un traitement avec l'un ou l'autre agent seul. Le principal avantage du traitement immunologique (IL-2, ipilimumab et anti-PD-1) pour les patients est la durabilit des r ponses obtenues. Bien que le pourcentage de patients dont les tumeurs r gressent apr s l'immunoth rapie soit inf rieur au taux de r ponse apr s le traitement cibl (voir ci-dessous), la durabilit des r ponses induites par l'immunoth rapie (>10 ans dans certains cas) semble sup rieure aux r ponses apr s le traitement cibl et sugg re que beaucoup de ces patients ont t gu ris. Les inhibiteurs RAF et MEK de la voie MAP kinase sont une approche nouvelle et passionnante pour les patients dont les m lanomes portent une mutation BRAF. La fr quence lev e des mutations oncog nes dans la voie RASRAF-MEK-ERK, qui d livre des signaux de prolif ration et de survie de la surface cellulaire au cytoplasme et au noyau, a conduit au d veloppement d'inhibiteurs de BRAF et de MEK. Deux inhibiteurs du BRAF, le vemurafenib et le dabrafenib, ont t approuv s pour le traitement des patients de stade IV dont les m lanomes portent une mutation en position 600 dans le g ne du BRAF. Les inhibiteurs oraux du BRAF provoquent une r gression tumorale de 499 chez environ 50 % des patients, et la survie globale est am lior e par rapport au traitement par chimioth rapie. Le traitement s'accompagne d'effets secondaires g rables qui diff rent de ceux qui suivent une immunoth rapie ou une chimioth rapie. Une complication sp cifique la classe de l'inhibition du BRAF est le d veloppement de nombreuses l sions cutan es, dont certaines sont des cancers de la peau cellules squameuses bien diff renci s (observ s chez jusqu' un quart des patients). Les patients doivent tre pris en charge conjointement avec un dermatologue car ces cancers de la peau devront tre excis s. Aucune m tastase n'a t rapport e et le traitement peut tre poursuivi en toute s curit apr s une simple excision. Les r sultats long terme apr s un traitement par inhibiteurs de BRAF ne sont pas encore disponibles, mais la pr occupation actuelle est qu'au fil du temps, la grande majorit des patients rechuteront et finiront par mourir d'une maladie r sistante aux m dicaments. Il existe un certain nombre de m canismes par lesquels la r sistance se d veloppe, g n ralement via le maintien de la signalisation de la MAP kinase ; cependant, les mutations du g ne BRAF qui affectent la liaison de l'inhibiteur n'en font pas partie. L'inhibiteur de MEK, le trametinib, a une activit en tant qu'agent unique, mais semble tre moins efficace que l'un ou l'autre des inhibiteurs de BRAF. Le traitement combin avec l'inhibiteur de BRAF et l'inhibiteur de MEK a montr une am lioration de la survie sans progression par rapport au traitement par inhibiteur de BRAF seul ; et, fait int ressant, les l sions cutan es n oplasiques qui taient si troublantes avec l'inhibition de BRAF seule ne se sont pas produites. Bien que la durabilit des r ponses la suite d'un traitement combin reste d terminer, son utilisation dans le m lanome m tastatique est approuv e par la FDA. Des mutations activatrices de la tyrosine kinase du r cepteur c-kit se trouvent dans une minorit de m lanomes cutan s avec des dommages chroniques caus s par le soleil, mais plus souvent dans les sous-types mucosaux et acraux de lentigine. Dans l'ensemble, le nombre de patients pr sentant des mutations c-kit est extr mement faible, mais lorsqu'ils sont pr sents, ils sont en grande partie identiques aux mutations trouv es dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) ; les m lanomes avec des mutations c-kit activatrices peuvent avoir des r ponses cliniquement significatives l'imatinib. Aucun sch ma de chimioth rapie n'a jamais montr d'am lioration de la survie dans le m lanome m tastatique, et les progr s de l'immunoth rapie et de la th rapie cibl e ont rel gu la chimioth rapie la palliation des sympt mes. Les m dicaments ayant une activit antitumorale comprennent la dacarbazine (DTIC) ou son analogue administr par voie orale, le t mozolomide (TMZ), le cisplatine et le carboplatine, les taxanes (paclitaxel seul ou li l'albumine et doc taxel) et la carmustine (BCNU), qui ont rapport des taux de r ponse de 12 20 %. Lors du diagnostic d'une maladie de stade IV, que ce soit par biopsie o |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | u par imagerie diagnostique, un chantillon de la tumeur du patient doit subir un test mol culaire pour d terminer si une mutation m dicamenteuse (par exemple, BRAF) est pr sente. L'analyse d'une l sion m tastatique est pr f r e, mais toute biopsie suffira car il y a peu de discordance entre les l sions primaires et m tastatiques. Les algorithmes de traitement commencent par le statut BRAF de la tumeur. Pour les tumeurs de type sauvage BRAF, l'immunoth rapie est recommand e. Pour les patients dont les tumeurs portent une mutation BRAF, un traitement initial avec un inhibiteur de BRAF ou une immunoth rapie est acceptable. Les tests mol culaires peuvent galement inclure N-RAS et c-kit dans les tumeurs appropri es. La majorit des patients meurent encore de leur m lanome, malgr l'am lioration du traitement. Par cons quent, l'inscription un essai clinique est toujours une consid ration importante, m me pour les patients non trait s auparavant. La plupart des patients atteints d'une maladie de stade IV finiront par progresser malgr les progr s du traitement, et beaucoup, en raison du fardeau de la maladie, d'un mauvais tat de performance ou d'une maladie concomitante, ne seront pas adapt s au traitement. Par cons quent, l'un des principaux objectifs des soins devrait tre l'int gration en temps opportun des soins palliatifs et des soins palliatifs. Un examen cutan et une surveillance au moins une fois par an sont recommand s pour tous les patients atteints de m lanome. Les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour les patients atteints de cancer de stade IA IIA Cancer de la peau 500 m lanome recommande un historique complet et un examen physique tous les 6 12 mois pendant 5 ans, puis annuellement selon les indications cliniques. Une attention particuli re doit tre accord e aux ganglions lymphatiques drainants chez les patients de stade I III, car la r section des r cidives des ganglions lymphatiques peut encore tre curative. Une CBC, une LDH et une radiographie pulmonaire sont recommand es la discr tion du m decin, mais sont des outils inefficaces pour la d tection des m tastases occultes. L'imagerie de routine pour la maladie m tastatique n'est pas recommand e pour le moment. Pour les patients pr sentant une maladie de stade sup rieur (IIB IV), une imagerie (radiographie pulmonaire, tomodensitom trie et/ou TEP/tomodensitom trie) tous les 4 12 mois peut tre envisag e. tant donn qu'aucun b n fice perceptible en termes de survie n'a t d montr pour la surveillance de routine, il est raisonnable d'effectuer des analyses uniquement si cela est cliniquement indiqu . Le cancer de la peau est le type de cancer le plus commun aux tats-Unis. Bien que les registres des tumeurs ne recueillent pas syst matiquement de donn es sur l'incidence des cancers de la peau cellules basales et cellules squameuses, on estime que l'incidence annuelle est de 1,5 2 millions de cas aux tats-Unis. Les carcinomes basocellulaires (CCB) repr sentent 70 80 % des CSNM. Les carcinomes pidermo des (CSC), qui repr sentent environ20 % des CSNM, sont plus importants en raison de leur capacit m tastaser et repr sentent 2 400 d c s de CSNM par an. Il y a galement eu une augmentation de l'incidence du cancer de la peau non pith lial, en particulier du carcinome cellules de Merkel, avec pr s de 5 000 nouveaux diagnostics et 3 000 d c s par an. La cause la plus importante de BCC et de SCC est l'exposition aux UV, que ce soit par exposition directe au soleil ou par des sources de lumi re UV artificielles (lits de bronzage). Les UVA et les UVB peuvent induire des dommages l'ADN par la formation de radicaux libres (UVA) ou l'induction de dim res de pyrimidine (UVB). Le soleil met de l' nergie dans le spectre UV, tandis que les quipements de lit de bronzage mettent g n ralement 97 % d'UVA et 3 % d'UVB. Les dommages l'ADN induits par l'irradiation UV peuvent entra ner la mort cellulaire ou la r paration de l'ADN endommag par r paration par excision nucl otidique (ner). Les troubles h r ditaires du ner, tels que xeroderma pigmentosum, sont associ s une incidence consid rablement accrue de cancer de la peau et aident tablir le lien entre les dommages l'ADN induits par les UV, une r paration inad quate de l'ADN et le cancer de la peau. Les g nes les plus fr quemment endommag s par les UV dans le CBC impliquent la voie Hedgehog (Hh). Dans le CCS, p53 et N-RAS sont couramment affect s. Il existe une relation dose-r ponse entre l'utilisation du lit de bronzage et l'incidence du cancer de la peau. peine quatre visites au lit de bronzage par an conf rent une augmentation de 15 % du CBC et une augmentation de 11 % du CBC et du m lanome. L'utilisation du lit de bronzage l'adolescence ou chez le jeune adulte pr sente un risque plus lev que l'exposition comparable chez les personnes g es. D'autres associations incluent les cheveux blonds ou roux, les yeux bleus ou verts |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , une tendance aux coups de soleil facilement et une occupation en plein air. L'incidence du NMSC augmente avec la diminution de la latitude. La plupart des tumeurs se d veloppent sur les zones expos es au soleil de la t te et du cou. Le risque de SCC des l vres ou par voie orale est augment avec le tabagisme. Les papillomavirus humains et les rayons UV peuvent agir comme des cocarcinog nes. Les receveurs de greffes d'organes solides sous immunosuppression chronique ont un CCS 65 fois plus lev et un CCB 10 fois plus lev . La fr quence des cancers de la peau est proportionnelle au niveau et la dur e de l'immunosuppression et l' tendue de l'exposition au soleil avant et apr s la transplantation. Les CSC dans cette population pr sentent galement des taux plus lev s de r cidive locale, de m tastases et de mortalit . Les antagonistes du facteur de n crose tumorale (TNF) sont de plus en plus utilis s pour traiter les maladies inflammatoires de l'intestin et les troubles auto-immuns tels que la polyarthrite rhumato de et le rhumatisme psoriasique. Les antagonistes du TNF peuvent galement conf rer un risque accru de NMSC. Le traitement cibl par BRAF peut induire des CCS, y compris des CCS de type k ratoacanthome, dans les k ratinocytes, avec une surexpression pr existante de H-RAS chez environ 60 % des patients. Les autres facteurs de risque comprennent l'infection par le VIH, les rayonnements ionisants, les br lures thermiques et les ulc rations chroniques. L'albinisme, la x rodermie pigmentaire, le syndrome de Muir-Torre, le syndrome de Rombo, le syndrome de Bazex-Dupr -Christol, la dysk ratose cong nitale et le syndrome du naevus basocellulaire (syndrome de Gorlin) augmentent galement l'incidence des CSNM. Mutations dans les g nes Hh codant pour le suppresseur de tumeur patch FIGURE 105-4 Influence du vismodegib sur la voie du h risson (Hh). Normalement, l'un des trois ligands Hh (sonique [SHh], indien ou d sertique) se lie l'homologue patch 1 (PTCH1), provoquant sa d gradation et la lib ration de l'homologue liss (SMO). Les v nements en aval de la lib ration de SMO sont l'activation de Gli1, Gli2 et Gli3 par le r gulateur transcriptionnel connu sous le nom de SUFU. Gli1 et Gli2 se translocent vers le noyau et favorisent la transcription g nique. Le vismodegib est un antagoniste de SMO qui diminue l'interaction entre SMO et PTCH1, entra nant une diminution de la signalisation de la voie Hh, de la transcription g nique et de la division cellulaire. Les v nements de la voie Hh en aval inhib s par le vismodegib sont indiqu s en rouge. l'homologue 1 (PTCH1) et l'homologue liss (SMO) se produisent dans le CCB. La signalisation PTCH1 aberrante est propag e par les facteurs de transcription nucl aire Gli1 et Gli2, qui sont importants dans le d veloppement du CBC et ont conduit l'approbation par la FDA d'un inhibiteur oral de la SMO, le vismodegib, pour traiter le CBC avanc inop rable ou m tastatique (Fig. 105-4). Le vismodegib r duit galement l'incidence du CBC chez les patients atteints du syndrome du naevus basocellulaire qui pr sentent des mutations de PTCH1, affirmant l'importance de la Hh dans l'apparition du CBC. PR SENTATION CLINIQUE Le carcinome basocellulaire BCC provient de cellules basocellulaires pidermiques. Le moins invasif des sous-types de CBC, le CBC superficiel, se compose de plaques d' caillage ryth mateuses souvent subtiles qui s'agrandissent lentement et sont le plus souvent observ es sur le tronc et les extr mit s proximales (Fig. 105-5). Ce sous-type de CBC peut tre confondu avec les dermatoses inflammatoires b nignes, en particulier l'ecz ma nummulaire et le psoriasis. Le CBC peut galement se pr senter sous la forme d'un petit nodule nacr croissance lente, souvent avec des vaisseaux t langiectasiques tortueux sa surface, des bords roul s et une cro te centrale (CBC nodulaire). La pr sence occasionnelle de m lanine dans cette variante du CBC nodulaire (CBC pigment ) peut entra ner une confusion avec le m lanome. BCC morph aforme (fibrosant), infiltrant et micronodulaire, les sous-types les plus invasifs et potentiellement agressifs, se manifestent par des plaques isol es, plates ou l g rement d prim es, indur es, blanch tres, jaun tres ou roses ressemblant des cicatrices. Les fronti res sont g n ralement indistinctes et les l sions peuvent tre subtiles ; ainsi, le retard dans le traitement est fr quent et les tumeurs peuvent tre plus tendues que pr vu cliniquement. Carcinome pidermo de Le CSC cutan primaire est un n oplasme malin des cellules pidermiques k ratinisantes. Le CCS a une volution clinique variable, allant de la cin tique indolente la croissance rapide, avec un potentiel de m tastases aux sites r gionaux et distants. G n ralement, le SCC appara t comme un nodule ryth mateux ulc r ou une rosion superficielle sur la peau expos e au soleil de la t te, du cou, du tronc et des extr mit s (Fig. 105-5). Il peut galement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | appara tre sous la forme d'une papule banale, ferme et en forme de d me ou d'une plaque texture rugueuse. Elle est g n ralement confondue avec une verrue ou une calleuse lorsque la r ponse inflammatoire la l sion est minime. Les t langiectasies sus-jacentes cliniquement visibles sont rares, bien que les vaisseaux en pointill ou en spirale soient une caract ristique du CSC lorsqu'ils sont vus l'aide d'un dermatoscope. FIGURE 105-5 N oplasmes cutan s. A. Le lymphome non hodgkinien implique la peau avec des nodules violac s typiques, de couleur prune . B. Le carcinome pidermo de est consid r ici comme une plaque hyperk ratosique en cro te et quelque peu rod e sur la l vre inf rieure. La peau expos e au soleil dans des zones telles que la t te, le cou, les mains et les bras repr sente d'autres sites typiques d'atteinte. C. Les k ratoses actiniques sont constitu es de papules ryth mateuses hyperk ratosiques et de plaques sur la peau expos e au soleil. Ils surviennent chez les adultes d' ge moyen plus g et ont un certain potentiel de transformation maligne. D. Le carcinome m tastatique de la peau est caract ris par des nodules dermiques inflammatoires, souvent ulc r s. E. Mycosis fungoides est un lymphome cutan cellules T, et des l sions au stade de plaque sont observ es chez ce patient. F. Le k ratoacanthome est un carcinome pidermo de de bas grade qui se pr sente sous la forme d'un nodule exophytique avec des d bris k ratiniques centraux. G. Ce carcinome basocellulaire pr sente une ulc ration centrale et une bordure tumorale t langiectasique perl e et enroul e. Cancer cutan Les marges de cette tumeur peuvent tre mal d finies et une fixation aux structures sous-jacentes peut se produire ( attache ). Une forme de CSC croissance tr s rapide mais de faible grade, appel e k ratoacanthome (KA), appara t g n ralement sous la forme d'une grande papule en forme de d me avec un crat re k ratotique central. Certains KA r gressent spontan ment sans traitement, mais comme la progression vers un CCS m tastatique a t document e, les KA doivent tre trait s de la m me mani re que les autres types de CCS cutan . Les KA sont galement associ s des m dicaments qui ciblent les mutations BRAF et surviennent chez 15 25 % des patients recevant ces m dicaments. Les k ratoses actiniques et les ch ilites (k ratoses actiniques survenant sur la l vre), deux formes pr malignes de CSC, se pr sentent sous forme de papules hyperk ratosiques sur les zones expos es au soleil. Le potentiel de d g n rescence maligne dans les l sions non trait es varie de 0,25 20 %. Le CSC in situ, galement appel maladie de Bowen, est la forme intra pidermique du CSC et se pr sente g n ralement sous la forme d'une plaque ryth mateuse squameuse. Comme avec le CSC invasif, le CSC in situ survient le plus souvent sur la peau endommag e par le soleil, mais peut survenir n'importe o sur le corps. La maladie de Bowen qui se forme la suite d'une infection par le virus du papillome humain (VPH) peut survenir sur la peau avec une exposition minimale ou inexistante au soleil, comme la fesse ou la cuisse post rieure. Le traitement des l sions pr malignes et in situ r duit le risque ult rieur de maladie invasive. HISTOIRE NATURELLE Carcinome basocellulaire L'histoire naturelle du CBC est celle d'un n oplasme localement invasif qui s' largit lentement. Le degr de destruction locale et le risque de r cidive varient en fonction de la taille, de la dur e, de l'emplacement et du sous-type histologique de la tumeur. L'emplacement sur le visage central, les oreilles ou le cuir chevelu peut pr sager un risque plus lev . Les petits CBC nodulaires, pigment s, kystiques ou superficiels r pondent bien la plupart des traitements. Les grandes l sions et les sous-types micronodulaires, infiltrants et morph formes peuvent tre plus agressifs. Le potentiel m tastatique du CBC est faible (0,0028-0,1 % chez les patients immunocomp tents), mais le risque de r cidive ou de nouveau CSNM primaire est d'environ 40 % sur 5 ans. Carcinome pidermo de L'histoire naturelle du CCS d pend des caract ristiques de la tumeur et de l'h te. Les tumeurs survenant sur la peau endommag e par le soleil ont un potentiel m tastatique plus faible que celles sur les zones non expos es au soleil. Le CSC cutan m tastase chez 0,3 5,2 % des individus, le plus souvent vers les ganglions lymphatiques r gionaux. Les tumeurs survenant sur la l vre inf rieure et l'oreille d veloppent des m tastases r gionales chez 13 et 11 % des patients, respectivement, tandis que le potentiel m tastatique du CCS survenant dans les cicatrices, les ulc rations chroniques et les surfaces g nitales ou muqueuses est plus lev . Le CSC r current a un potentiel beaucoup plus lev de maladie m tastatique, approchant les 30 %. Les tumeurs profondes de grande taille, mal diff renci es, avec invasion p rineurale ou lymphatique, les tumeurs multifocales et celles apparaissa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt chez les patients immunod prim s se comportent souvent de mani re agressive. Les traitements utilis s pour le CBC comprennent l' lectrod siccation et le curetage (ED&C), l'excision, la cryochirurgie, la radioth rapie (RT), la th rapie au laser, la chirurgie micrographique de Mohs (MMS), le 5-fluorouracile topique, la th rapie photo-dynamique (PDT) et les immunomodulateurs topiques tels que l'imiquimod. Le traitement choisi d pend des caract ristiques de la tumeur, y compris la profondeur et l'emplacement, l' ge du patient, l' tat de sant et les pr f rences du patient. L'ED&C reste la m thode la plus couramment utilis e pour les CBC nodulaires superficielles et mini-invasives et les tumeurs faible risque (par exemple, une petite tumeur d'un sous-type moins agressif dans un endroit favorable). L'excision locale large avec des marges standard est g n ralement s lectionn e pour des sous-types de tumeurs invasives, mal d finies et plus agressives, ou pour des raisons cosm tiques. Le MMS, un type sp cialis d'excision chirurgicale qui fournit la meilleure m thode d' limination des tumeurs tout en pr servant les tissus non impliqu s, est associ des taux de gu rison >98 %. C'est la modalit pr f r e pour les l sions r currentes, dans des endroits haut risque ou sensibles sur le plan cosm tique (y compris les tumeurs r currentes dans ces endroits), et dans lesquelles la conservation maximale des tissus est essentielle (par exemple, les paupi res, les l vres, les oreilles, le nez et les doigts). La RT peut gu rir les patients qui ne sont pas consid r s comme des candidats chirurgicaux et peut tre utilis e comme adjuvant chirurgical dans les tumeurs haut risque. Les patients plus jeunes peuvent ne pas tre de bons candidats 502 pour la RT en raison des risques de carcinogen se long terme et de radiodermatite. L'imiquimod peut tre utilis pour traiter les CCB nodulaires superficiels et plus petits, bien qu'il ne soit pas approuv par la FDA pour les CCB nodulaires. Le traitement topique par 5-fluorouracile doit tre limit au CBC superficiel. La PDT, qui utilise l'activation s lective d'un m dicament photoactif par la lumi re visible, a t utilis e chez des patients atteints de nombreuses tumeurs. La chimioth rapie intral sionnelle (5-fluorouracile et IFN) pour le NMSC existe depuis le milieu du XXe si cle, mais elle est utilis e si rarement que les r centes directives consensuelles pour le traitement du CCB et du CCS ne l'incluent pas. Comme la RT, elle reste une option pour les patients bien s lectionn s qui ne peuvent pas ou ne veulent pas subir d'intervention chirurgicale. Le traitement du CCS cutan doit tre bas sur la taille, l'emplacement, la diff renciation histologique, l' ge du patient et l' tat fonctionnel. L'excision chirurgicale et le SMM sont des traitements standard. La cryochirurgie et l'ED&C ont t utilis es pour les l sions pr malignes et les petites tumeurs primitives superficielles in situ. Les m tastases ganglionnaires sont trait es par r section chirurgicale, RT ou les deux. Les combinaisons de chimioth rapie syst mique qui comprennent le cisplatine peuvent pallier les patients atteints d'une maladie avanc e. Le CCS et les k ratoacanthomes qui se d veloppent chez les patients recevant un traitement cibl par BRAF doivent tre excis s, mais leur d veloppement ne doit pas d courager l'utilisation continue du traitement par BRAF. La prophylaxie r tino de peut galement tre envisag e pour les patients recevant un traitement cibl par BRAF, bien qu'aucune tude prospective n'ait t r alis e ce jour. Les principes g n raux de pr vention sont ceux d crits pr c demment pour le m lanome. Les strat gies uniques pour le NMSC comprennent une surveillance active des patients sous m dicaments immunosuppresseurs ou un traitement cibl par BRAF. La chimioprophylaxie utilisant des r tino des synth tiques et une r duction de l'immunosuppression lorsque cela est possible peut tre utile pour contr ler de nouvelles l sions et g rer les patients atteints de tumeurs multiples. Les tumeurs des annexes cutan es et les sarcomes des tissus fibreux, m senchymateux, graisseux et vasculaires constituent les 1 2 % restants des CSNM. Le carcinome cellules de Merkel (CCM) est une tumeur maligne tr s agressive d riv e de la cr te neurale avec des taux de mortalit approchant les 33 % 3 ans. Un polyomavirus cellules de Merkel oncog ne est pr sent dans 80 % des tumeurs. De nombreux patients ont des r ponses immunitaires cellulaires ou humorales d tectables aux prot ines virales du polyome, bien que cette r ponse immunitaire soit insuffisante pour radiquer la tumeur maligne. La survie d pend de l' tendue de la maladie : 90 % survivent avec une maladie locale, 52 % avec une atteinte ganglionnaire et seulement 10 % avec une maladie distance 3 ans. L'incidence du CCM a tripl au cours des 20 derni res ann es avec une estimation de 1 600 cas par an aux tats-Unis. L'immunosuppres |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sion peut augmenter l'incidence et diminuer le pronostic. Les l sions de CCM se pr sentent g n ralement sous la forme d'une tumeur asymptomatique expansion rapide rouge-bleu/violac e sur la peau expos e au soleil de patients blancs plus g s. Le traitement est l'excision chirurgicale avec biopsie des ganglions lymphatiques sentinelles pour une stadification pr cise chez les patients atteints d'une maladie localis e, souvent suivie d'une RT adjuvante. Les patients atteints d'une maladie tendue peuvent se voir proposer une chimioth rapie syst mique ; cependant, il n'y a pas AMELIORATIONS APPORTEES EN MATIERE DE SURVIE Dans la mesure du possible, un essai clinique doit tre envisag pour ce NMSC rare mais agressif, en particulier la lumi re du potentiel de nouveaux traitements dirig s contre le virus oncog ne qui cause cette tumeur maligne. La maladie de Paget extra-mammaire est une tumeur maligne apocrine rare provenant de cellules souches de l' piderme qui sont caract ris es histologiquement par la pr sence de cellules de Paget. Ces tumeurs se pr sentent sous forme de plaques ryth mateuses humides sur la peau anog nitale ou axillaire des personnes g es. Les r sultats sont g n ralement bons avec une chirurgie dirig e, et la survie sp cifique la maladie 5 ans est d'environ 95 % avec une maladie localis e. L' ge avanc et la maladie tendue au moment de la pr sentation sont des facteurs qui conf rent un pronostic diminu . La RT ou l'imiquimod topique peuvent tre envisag s pour une maladie plus tendue. La prise en charge locale peut tre difficile car ces tumeurs s' tendent souvent bien au-del des marges cliniques ; l'excision chirurgicale avec MMS a les taux de gu rison les plus lev s. De m me, le MMS est le traitement de choix dans d'autres tumeurs cutan es rares avec une extension subclinique tendue telles que les protub rances de dermatofibromasarcome. Le sarcome de Kaposi (SK) est un sarcome des tissus mous d'origine vasculaire induit par l'herp svirus humain 8. L'incidence du SK a consid rablement augment pendant l' pid mie de sida, mais a maintenant t d cupl e avec l'instauration d'un traitement antir troviral hautement actif. Carl V. Washington, MD, et Hari Nadiminti, MD, ont contribu ce chapitre dans la 18e dition, et le mat riel de ce chapitre est inclus ici. Claudia Taylor, MD, et Steven Kolker, MD, ont fourni des commentaires pr cieux et sugg r de nombreuses am liorations ce chapitre. Everett E. Vokes Les carcinomes pith liaux de la t te et du cou proviennent des surfaces muqueuses de la t te et du cou et sont g n ralement d'origine pidermo de. Cette cat gorie comprend les tumeurs des sinus paranasaux, de la cavit buccale et du nasopharynx, de l'oropharynx, de l'hypopharynx et du larynx. Les tumeurs des glandes salivaires diff rent des carcinomes les plus courants de la t te et du cou par leur tiologie, leur histopathologie, leur pr sentation clinique et leur traitement. Ils sont rares et histologiquement tr s h t rog nes. Les tumeurs malignes de la thyro de sont d crites au chapitre 405. Le nombre de nouveaux cas de cancers de la t te et du cou (cavit buccale, pharynx et larynx) aux tats-Unis tait de 53 640 en 2013, repr sentant environ 3 % des tumeurs malignes chez l'adulte ; 11 520 personnes sont d c d es de la maladie. L'incidence mondiale d passe un demi-million de cas par an. En Am rique du Nord et en Europe, les tumeurs proviennent g n ralement de la cavit buccale, de l'oropharynx ou du larynx. L'incidence des cancers de l'oropharynx augmente ces derni res ann es. Le cancer du nasopharynx est plus fr quent dans les pays m diterran ens et en Extr me-Orient, o il est end mique dans certaines r gions. L'alcool et le tabac sont les facteurs de risque les plus importants de cancer de la t te et du cou, et lorsqu'ils sont utilis s ensemble, ils agissent en synergie. Le tabac sans fum e est un agent tiologique des cancers buccaux. Les autres canc rog nes potentiels comprennent la marijuana et les expositions professionnelles telles que le raffinage du nickel, l'exposition aux fibres textiles et le travail du bois. Certains cancers de la t te et du cou ont une tiologie virale. L'infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV) est fr quemment associ e au cancer du nasopharynx, en particulier dans les zones end miques de la M diterran e et de l'Extr me-Orient. Les titres d'anticorps contre l'EBV peuvent tre mesur s pour d pister les populations haut risque. Le cancer du rhinopharynx a galement t associ la consommation de poisson sal et la pollution int rieure. Dans les pays occidentaux, le virus du papillome humain (VPH) est associ une incidence croissante de tumeurs provenant de l'oropharynx, c'est- -dire du lit amygdalien et de la base de la langue. Plus de 50 % des tumeurs oropharyng es sont caus es par le VPH aux tats-Unis. Le VPH 16 est le sous-type viral dominant, bien que le VPH 18 et d'autres sous-types on |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cog nes soient galement observ s. En revanche, l'incidence des cancers li s l'alcool et au tabac a diminu . Le cancer de l'oropharynx li au VPH survient chez une population de patients plus jeunes et est associ un nombre accru de partenaires sexuels et de pratiques sexuelles orales. Il est associ un meilleur pronostic, en particulier pour les non-fumeurs. Des facteurs alimentaires peuvent y contribuer. L'incidence du cancer de la t te et du cou est plus lev e chez les personnes ayant la plus faible consommation de fruits et l gumes. Certaines vitamines, y compris les carot no des, peuvent tre protectrices si elles sont incluses dans une alimentation quilibr e. Il n'a pas t d montr que les suppl ments de r tino des, tels que l'acide cisr tino que, pr viennent les cancers de la t te et du cou (ou le cancer du poumon) et peuvent augmenter le risque chez les fumeurs actifs. Aucun facteur de risque sp cifique ou canc rog ne environnemental n'a t identifi pour les tumeurs des glandes salivaires. HISTOPATHOLOGIE, CARCINOGEN SE ET BIOLOGIE MOL CULAIRE Les cancers pidermo des de la t te et du cou sont divis s en cat gories bien diff renci es, mod r ment bien diff renci es et mal diff renci es. Les tumeurs mal diff renci es ont un pronostic plus d favorable que les tumeurs bien diff renci es. Pour les cancers du nasopharynx, le carcinome pidermo de diff renci moins fr quent se distingue du carcinome non k ratinisant et indiff renci (lympho pith liome) qui contient des lymphocytes infiltrants et est couramment associ l'EBV. Les tumeurs des glandes salivaires peuvent provenir des glandes salivaires majeures (parotides, sous-mandibulaires, sublinguales) ou mineures (situ es dans la sous-muqueuse du tractus a rodigestif sup rieur). La plupart des tumeurs parotidiennes sont b nignes, mais la moiti des tumeurs des glandes sous-mandibulaires et sublinguales et la plupart des tumeurs mineures des glandes salivaires sont malignes. Les tumeurs malignes comprennent les carcinomes kystiques muco pidermo des et ad no des et les ad nocarcinomes. La surface muqueuse de l'ensemble du pharynx est expos e des agents canc rig nes li s l'alcool et au tabac et risque de d velopper une l sion pr maligne ou maligne. L' rythroplasie (une tache rouge) ou la leucoplasie (une tache blanche) peuvent tre class es histopathologiquement comme hyperplasie, dysplasie, carcinome in situ ou carcinome. Cependant, la plupart des patients atteints de cancer de la t te et du cou ne pr sentent pas d'ant c dents de l sions pr malignes. De multiples cancers synchrones ou m tachrones peuvent galement tre observ s. En fait, au fil du temps, les patients atteints d'un cancer de la t te et du cou un stade pr coce courent un plus grand risque de mourir d'une deuxi me tumeur maligne que d'une r cidive de la maladie primaire. Les tumeurs malignes de la deuxi me t te et du cou ne sont g n ralement pas induites par le traitement ; elles refl tent l'exposition de la muqueuse a rodigestive sup rieure aux m mes agents canc rig nes qui ont caus le premier cancer. Ces secondes primaires se d veloppent dans la r gion de la t te et du cou, du poumon ou de l' sophage. Ainsi, le d pistage par tomodensitom trie (TDM) du cancer du poumon chez les gros fumeurs qui ont d j d velopp un cancer de la t te et du cou doit tre envisag . Rarement, les patients peuvent d velopper un sarcome induit par la radioth rapie apr s avoir subi une radioth rapie pr alable pour un cancer de la t te et du cou. De nombreux progr s ont t r alis s dans la description des caract ristiques mol culaires du cancer de la t te et du cou. Ces caract ristiques ont permis aux chercheurs de d crire les alt rations g n tiques et pig n tiques et le spectre mutationnel de ces tumeurs. Les premiers rapports ont d montr une surexpression fr quente du r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGFR). Il a t d montr que la surexpression tait corr l e un mauvais pronostic. Cependant, il ne s'est pas av r tre un bon pr dicteur de la r ponse tumorale aux inhibiteurs de l'EGFR, qui ne r ussissent que chez environ 10 15 % des patients. Des mutations de p53 sont galement fr quemment trouv es avec d'autres voies oncog niques majeures affect es, notamment la signalisation mitotique et les voies Notch et la r gulation du cycle cellulaire. La voie PI3K est fr quemment alt r e, en particulier dans les tumeurs positives pour le VPH, o c'est le seul g ne canc reux mut identifi ce jour. Dans l'ensemble, ces alt rations affectent la signalisation mitog nique, la stabilit g n tique, la prolif ration cellulaire et la diff renciation. Le VPH est connu pour agir par inhibition des g nes suppresseurs de tumeurs p53 et RB, initiant ainsi le processus canc rig ne, et pr sente un spectre mutationnel distinct des tumeurs li es l'alcool et au tabac. La plupart des cancers de la t te et du cou li s au tabac surviennent chez des patients g s de plu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s de 60 ans. Les tumeurs malignes li es au VPH sont fr quemment diagnostiqu es chez les patients plus jeunes, g n ralement dans la quarantaine ou la cinquantaine, tandis que le cancer du rhinopharynx li au VEB peut survenir tous les ges, y compris chez les adolescents. Les manifestations varient selon le stade et le site primaire de la tumeur. Les patients pr sentant des signes et sympt mes non sp cifiques dans la r gion de la t te et du cou doivent tre valu s par un examen oto-rhino-laryngologique approfondi, en particulier si les sympt mes persistent plus de 2 4 semaines. Les hommes sont plus fr quemment touch s que les femmes par les cancers de la t te et du cou, y compris les tumeurs positives au VPH. Le cancer du nasopharynx ne provoque g n ralement pas de sympt mes pr coces. Cependant, elle peut provoquer une otite moyenne s reuse unilat rale due une obstruction de la trompe d'Eustache, une obstruction nasale unilat rale ou bilat rale ou une pistaxis 503. Le carcinome nasopharyng avanc provoque des neuropathies des nerfs cr niens en raison de l'atteinte de la base du cr ne. Les carcinomes de la cavit buccale se pr sentent sous forme d'ulc res non cicatrisants, de modifications de l'ajustement des proth ses dentaires ou de l sions douloureuses. Les tumeurs de la base de la langue ou de l'oropharynx peuvent entra ner une diminution de la mobilit de la langue et des alt rations de la parole. Les cancers de l'oropharynx ou de l'hypopharynx provoquent rarement des sympt mes pr coces, mais ils peuvent causer des maux de gorge et/ou une otalgie. Les tumeurs li es au VPH pr sentent fr quemment une ad nopathie du cou comme premier signe. L'enrouement peut tre un sympt me pr coce du cancer du larynx, et un enrouement persistant n cessite d' tre r f r un sp cialiste pour une laryngoscopie indirecte et/ou des tudes radiographiques. Si une l sion de la t te et du cou trait e initialement avec des antibiotiques ne dispara t pas dans un court laps de temps, un bilan suppl mentaire est indiqu ; continuer simplement le traitement antibiotique peut signifier perdre la chance d'un diagnostic pr coce d'une tumeur maligne. Les cancers avanc s de la t te et du cou, o qu'ils soient, peuvent provoquer des douleurs intenses, une otalgie, une obstruction des voies respiratoires, des neuropathies cr niennes, un trismus, une odynophagie, une dysphagie, une diminution de la mobilit de la langue, des fistules, une atteinte cutan e et une ad nopathie cervicale massive, qui peut tre unilat rale ou bilat rale. Certains patients ont des ganglions lymphatiques hypertrophi s m me si aucune l sion primaire ne peut tre d tect e par endoscopie ou biopsie ; ces patients sont consid r s comme ayant un carcinome primitif inconnu (Fig. 106-1). Si les ganglions hypertrophi s sont situ s dans le haut du cou et que les cellules tumorales sont d'histologie pidermo de, la tumeur maligne provient probablement d'une surface muqueuse de la t te ou du cou. Les cellules tumorales dans les ganglions lymphatiques supraclaviculaires peuvent galement provenir d'un site primaire dans la poitrine ou l'abdomen. L'examen physique doit inclure l'inspection de toutes les surfaces muqueuses visibles et la palpation du plancher de la bouche, de la langue et du cou. En plus des tumeurs elles-m mes, une leucoplasie (un patch muqueux blanc) ou une rythroplasie (un patch muqueux rouge) peuvent tre observ es ; ces l sions pr malignes peuvent repr senter une hyperplasie, une dysplasie ou un carcinome in situ et n cessiter une biopsie. Un examen plus approfondi doit tre effectu par un sp cialiste. Les proc dures de stadification suppl mentaires comprennent la tomodensitom trie de la t te et du cou pour identifier l' tendue de la maladie. Les patients pr sentant une atteinte des ganglions lymphatiques doivent subir une tomodensitom trie de la poitrine et du haut de l'abdomen pour d pister les m tastases distance. Chez les gros fumeurs, la tomodensitom trie de la poitrine peut galement servir d'outil de d pistage pour exclure une deuxi me tumeur primitive pulmonaire. Une tomographie par mission de positons (TEP) peut galement tre administr e et peut aider identifier ou exclure les m tastases distance. La proc dure de mise en sc ne d finitive est une Examen physique en cabinet Si lymphome, sarcome ou tumeur de la glande salivaire Panendoscopie et biopsies dirig es. Recherchez le primaire occulte avec des biopsies des amygdales, du nasopharynx, de la base de la langue et des sinus pyriformes. FNA ou excision d'un ganglion lymphatique Bilan sp cifique En cas de carcinome pidermo de FIGURE 106-1 valuation d'un patient atteint d'ad nopathie cervicale sans l sion muqueuse primaire ; bilan diagnostique. BAAF 504 examen endoscopique sous anesth sie, qui peut inclure la laryngoscopie, l' sophagoscopie et la bronchoscopie ; au cours de cette proc dure, plusieurs chantillons de biopsie sont obtenus pour t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ablir un diagnostic primaire, d finir l' tendue de la maladie primaire et identifier toute l sion pr maligne suppl mentaire ou deuxi me primitive. Les tumeurs de la t te et du cou sont class es selon le syst me de m tastase tumorale (TNM) de l'American Joint Committee on Cancer (Fig. 106-2). Cette classification varie en fonction du sous-site anatomique sp cifique. En g n ral, les tumeurs primaires sont class es comme T1 T3 en augmentant la taille, alors que T4 repr sente g n ralement l'invasion d'une autre structure telle que l'os, le muscle ou la racine de la langue. Les ganglions lymphatiques sont class s par taille, nombre et emplacement (ipsilat ral vs controlat ral au primaire). Des m tastases distance sont observ es chez <10 % des patients au moment du diagnostic initial et sont plus fr quentes chez les patients au stade avanc des ganglions lymphatiques ; l'atteinte microscopique des poumons, des os ou du foie est plus fr quente, en particulier chez les patients atteints d'une maladie avanc e des ganglions lymphatiques du cou. Les techniques d'imagerie modernes peuvent augmenter le nombre de patients pr sentant des m tastases distance cliniquement d tectables l'avenir. Chez les patients pr sentant une atteinte des ganglions lymphatiques et aucune primitive visible, le diagnostic doit tre fait par excision des ganglions lymphatiques (Fig. 106-1). Si les r sultats indiquent un carcinome pidermo de, une panendoscopie doit tre r alis e, avec une biopsie de toutes les zones d'apparence suspecte et des biopsies dirig es des sites primaires communs, tels que le nasopharynx, les amygdales, la base de la langue et le sinus pyriforme. Les tumeurs positives pour le VPH, en particulier, peuvent avoir de petites tumeurs primaires qui se propagent t t aux ganglions lymphatiques locor gionaux. Les patients atteints d'un cancer de la t te et du cou peuvent tre grossi rement class s en trois groupes cliniques : ceux qui ont une maladie localis e, ceux qui ont une maladie localement ou r gionalement avanc e (ganglion lymphatique positif) et ceux qui ont une maladie r currente et/ou m tastatique. Les comorbidit s associ es l'abus de tabac et d'alcool peuvent affecter les r sultats du traitement et d finir les risques long terme pour les patients gu ris de leur maladie. Pr s d'un tiers des patients pr sentent une maladie localis e, c'est- -dire des l sions T1 ou T2 (stade I ou stade II) sans atteinte ganglionnaire d tectable ni m tastases distance. Ces patients sont trait s avec une intention curative par chirurgie ou radioth rapie. Le choix de la modalit diff re selon la localisation anatomique et l'expertise institutionnelle. La radioth rapie est souvent pr f r e pour le cancer du larynx afin de pr server la fonction vocale, et la chirurgie est pr f r e pour les petites l sions de la cavit buccale afin d' viter les complications long terme de la radioth rapie, telles que la x rostomie et la carie dentaire. La survie globale 5 ans est de 60 90 %. La plupart des r cidives surviennent dans les 2 premi res ann es suivant le diagnostic et sont g n ralement locales. La maladie localement ou r gionalement avanc e - maladie avec une grande tumeur primaire et/ou des m tastases ganglionnaires - est le stade de pr sentation pour >50 % des patients. Ces patients peuvent galement tre trait s avec une intention curative, mais pas uniquement par chirurgie ou radioth rapie. La th rapie modalit combin e, y compris la chirurgie, la radioth rapie et la chimioth rapie, est la plus efficace. Il peut tre administr en chimioth rapie d'induction (chimioth rapie avant la chirurgie et/ou radioth rapie) ou en chimioth rapie et radioth rapie concomitantes (simultan es). Ce dernier est actuellement le plus couramment utilis et tay par les meilleures preuves. Les taux de survie cinq ans d passent 50 % dans de nombreux essais, mais une partie de cette augmentation de la survie peut tre due une fraction croissante des populations de l' tude atteintes de tumeurs li es au VPH qui portent un meilleur pronostic. Le test HPV des tumeurs nouvellement diagnostiqu es est maintenant effectu pour la plupart des patients au moment du diagnostic, et les essais cliniques pour les tumeurs li es au HPV se concentrent sur l'exploration des r ductions de l'intensit du traitement, en particulier la dose de rayonnement, afin d'am liorer les toxicit s long terme (fibrose, dysfonctionnement de la d glutition). Chez les patients atteints de tumeurs de stade interm diaire (stade III et stade IV pr coce), la chimioradioth rapie concomitante peut tre administr e soit comme traitement primaire pour les patients atteints d'une maladie non r s cable, pour poursuivre une approche de pr servation des organes, soit dans le cadre postop ratoire pour les tumeurs r s cables de stade interm diaire. Chimioth rapie d'induction Dans cette strat gie, les patients re oivent une chimioth rapie (la norme actuelle est un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sch ma trois m dicaments compos de doc taxel, de cisplatine et de fluorouracile [5-FU]) avant la chirurgie et la radioth rapie. La plupart des patients qui re oivent trois cycles pr sentent une r duction tumorale, et la r ponse est cliniquement compl te chez jusqu' la moiti des patients. Cette th rapie multimodale s quentielle permet la pr servation des organes (omission de la chirurgie) chez les patients atteints de cancer du larynx et de l'hypopharynx, et il a t d montr qu'elle entra nait des taux de gu rison plus lev s par rapport la radioth rapie seule. Chimioradioth rapie concomitante Avec la strat gie concomitante, la chimioth rapie et la radioth rapie sont administr es simultan ment plut t que successivement. Les r cidives tumorales du cancer de la t te et du cou se d veloppent le plus souvent au niveau locor gional (dans la r gion de la t te et du cou des ganglions lymphatiques primaires et drainants). L'approche concomitante vise am liorer la destruction des cellules tumorales par radioth rapie en pr sence de chimioth rapie (am lioration de la radioth rapie) et constitue une approche conceptuellement attrayante pour les tumeurs volumineuses. La toxicit 505 (en particulier la mucosite, grade 3 ou 4 dans 70 80%) est augment e avec la chimioradioth rapie concomitante. Cependant, les m ta-analyses des essais randomis s documentent une am lioration de la survie 5 ans de 8 % avec la chimioth rapie et la radioth rapie concomitantes. Les r sultats semblent plus favorables dans les essais r cents car des m dicaments plus actifs ou des programmes de radioth rapie plus intensifs sont utilis s. De plus, la chimioradioth rapie concomitante produit une meilleure survie sans laryngectomie (pr servation des organes) que la radioth rapie seule chez les patients atteints d'un cancer du larynx avanc . L'utilisation de la radioth rapie en association avec le cisplatine a galement permis d'am liorer la survie chez les patients atteints d'un cancer du nasopharynx avanc . L'issue des cancers li s au VPH semble tre particuli rement favorable apr s une chimioradioth rapie base de cisplatine. Le succ s de la chimioradioth rapie concomitante chez les patients atteints d'une maladie non r s cable a conduit tester une approche similaire chez les patients atteints d'une maladie au stade interm diaire r s qu e en tant que traitement postop ratoire. La chimioradioth rapie concomitante produit une am lioration significative par rapport la radioth rapie postop ratoire seule pour les patients dont les tumeurs pr sentent des caract ristiques risque plus lev , telles que la propagation extracapsulaire au-del des ganglions lymphatiques impliqu s, l'implication de plusieurs ganglions lymphatiques ou des marges positives au site primaire apr s la chirurgie. Un anticorps monoclonal contre l'EGFR (c tuximab) augmente les taux de survie lorsqu'il est administr pendant la radioth rapie. Le blocage de l'EGFR entra ne une sensibilisation aux rayonnements et a des effets secondaires syst miques plus l gers que les agents de chimioth rapie traditionnels, bien qu'une ruption cutan e acn iforme soit couramment observ e. N anmoins, l'int gration du cetuximab dans les sch mas actuels de chimioradioth rapie standard n'a pas montr d'am lioration suppl mentaire de la survie et n'est pas recommand e. Cinq dix pour cent des patients pr sentent une maladie m tastatique et 30 50 % des patients atteints d'une maladie locor gionalement avanc e pr sentent une r cidive, souvent en dehors de la r gion de la t te et du cou. Les patients atteints d'une maladie r currente et/ou m tastatique sont, quelques exceptions pr s, trait s dans un but palliatif. Certains patients peuvent n cessiter une radioth rapie locale ou r gionale pour contr ler la douleur, mais la plupart re oivent une chimioth rapie. Les taux de r ponse la chimioth rapie ne sont en moyenne que de 30 50 % ; les dur es de r ponse sont courtes et le temps de survie m dian est de 8 10 mois. Par cons quent, la chimioth rapie procure un b n fice symptomatique transitoire. Les m dicaments ayant une activit d'agent unique dans ce contexte comprennent le m thotrexate, le 5-FU, le cisplatine, le paclitaxel et le doc taxel. Des combinaisons de cisplatine avec du 5-FU, de carboplatine avec du 5-FU et de cisplatine ou de carboplatine avec du paclitaxel ou du doc taxel sont fr quemment utilis es. Les th rapies dirig es par l'EGFR, y compris les anticorps monoclonaux (par exemple, le c tuximab) et les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de la voie de signalisation de l'EGFR (par exemple, l'erlotinib ou le g fitinib), ont une activit d'agent unique d'environ 10 %. Les effets secondaires sont g n ralement limit s une ruption acn iforme et une diarrh e (pour les ITK). Il a t d montr que l'ajout du cetuximab la chimioth rapie d'association standard avec le cisplatine ou le carboplatine et le 5-FU entra nait une augmentation significati |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ve de la survie m diane. Des m dicaments ciblant des mutations sp cifiques sont l' tude, mais aucune strat gie de ce type n'a encore t d montr e comme tant r alisable dans le cancer de la t te et du cou. Les complications du traitement du cancer de la t te et du cou sont g n ralement corr l es l' tendue de la chirurgie et l'exposition des structures tissulaires normales aux rayonnements. Actuellement, l' tendue de la chirurgie a t limit e ou compl tement remplac e par la chimioth rapie et la radioth rapie en tant qu'approche principale. Les complications aigu s des radiations comprennent la mucite et la dysphagie. Les complications long terme comprennent la x rostomie, la perte du go t, la diminution de la mobilit de la langue, les secondes tumeurs malignes, la dysphagie et la fibrose cervicale. Les complications de la chimioth rapie varient selon le sch ma th rapeutique utilis , mais comprennent g n ralement la my losuppression, la mucosite, les naus es et vomissements et la n phrotoxicit (avec le cisplatine). 506 Les effets secondaires du traitement sur les muqueuses peuvent conduire la malnutrition et la d shydratation. De nombreux centres traitent des probl mes de dentition avant de commencer le traitement, et certains placent des sondes d'alimentation pour assurer le contr le de l'hydratation et de l'apport nutritionnel. Environ 50 % des patients d veloppent une hypothyro die la suite du traitement ; la fonction thyro dienne doit donc tre surveill e. La plupart des tumeurs b nignes des glandes salivaires sont trait es par excision chirurgicale, et les patients atteints de tumeurs invasives des glandes salivaires sont trait s par chirurgie et radioth rapie. Ces tumeurs peuvent r appara tre au niveau r gional ; le carcinome kystique ad no de a tendance r appara tre le long des voies nerveuses. Des m tastases distance peuvent survenir 10 20 ans apr s le diagnostic initial. Pour la maladie m tastatique, le traitement est administr avec une intention palliative, g n ralement une chimioth rapie avec de la doxorubicine et/ou du cisplatine. L'identification de nouveaux agents ayant une activit dans ces tumeurs est une priorit absolue. n oplasmes du poumon Leora Horn, Christine M. Lovly, David H. Johnson Le cancer du poumon, qui tait rare avant 1900 avec moins de 400 cas d crits dans la litt rature m dicale, est consid r comme une maladie de l'homme moderne. Au milieu du XXe si cle, le cancer du poumon tait devenu pid mique et fermement tabli comme la principale cause de d c s li s au cancer en Am rique du Nord et en Europe, tuant plus de trois fois plus d'hommes que le cancer de la prostate et pr s de deux fois plus de femmes que le cancer du sein. Ce fait est particuli rement troublant car le cancer du poumon est l'une des tumeurs malignes majeures les plus vitables. La consommation de tabac est la principale cause du cancer du poumon, une r alit fermement tablie au milieu du XXe si cle et codifi e avec la publication du rapport de 1964 du Surgeon General des tats-Unis sur les effets du tabagisme sur la sant . la suite du rapport, la consommation de cigarettes a commenc diminuer en Am rique du Nord et dans certaines parties de l'Europe, et avec elle, l'incidence du cancer du poumon. ce jour, le d clin du cancer du poumon est observ le plus clairement chez les hommes ; ce n'est que r cemment que le d clin est devenu apparent chez les femmes aux tats-Unis. Malheureusement, dans de nombreuses r gions du monde, en particulier dans les pays en d veloppement, la consommation de cigarettes continue d'augmenter et, parall lement, l'incidence des cancers du poumon augmente galement. Bien que le tabagisme reste la principale cause de cancer du poumon dans le monde, environ 60 % des nouveaux cancers du poumon aux tats-Unis surviennent chez les anciens fumeurs (fum s 100 cigarettes par vie, arr t du tabac 1 an), dont beaucoup ont cess de fumer il y a des d cennies, ou n'ont jamais fum (fum <100 cigarettes par vie). De plus, une femme sur cinq et un homme sur 12 chez qui un cancer du poumon a t diagnostiqu n'ont jamais fum . Compte tenu de l'ampleur du probl me, il incombe chaque interniste d'avoir une connaissance g n rale du cancer du poumon et de sa prise en charge. Le cancer du poumon est la cause la plus fr quente de d c s par cancer chez les hommes et les femmes am ricains. Plus de 225 000 personnes recevront un diagnostic de cancer du poumon aux tats-Unis en 2013, et plus de 150 000 personnes mourront de la maladie. L'incidence du cancer du poumon a culmin chez les hommes la fin des ann es 1980 et a plafonn chez les femmes. Le cancer du poumon est rare en dessous de 40 ans, avec des taux augmentant jusqu' 80 ans, apr s quoi le taux diminue progressivement. La probabilit pr vue de d velopper un cancer du poumon au cours de la vie est estim e environ 8 % chez les hommes et environ 6 % chez les femmes. L'incidence du ca |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ncer du poumon varie selon les groupes raciaux et ethniques, avec les taux d'incidence ajust s en fonction de l' ge les plus lev s parmi les Afro-Am ricains. L'exc s de taux ajust s selon l' ge chez les Afro-Am ricains ne se produit que chez les hommes, mais les examens des taux par ge montrent qu'en dessous de 50 ans, la mortalit par cancer du poumon est plus de 25 % plus lev e chez les Afro-Am ricaines que chez les femmes de race blanche. Les taux d'incidence et de mortalit chez les Hispaniques et les Am rindiens et les Asiatiques repr sentent environ 40 50 % de ceux des Blancs. Les fumeurs de cigarettes ont un risque 10 fois plus lev de d velopper un cancer du poumon par rapport ceux qui n'ont jamais fum . Une tude de s quen age en profondeur a sugg r qu'une mutation g n tique est induite pour 15 cigarettes fum es. Le risque de cancer du poumon est plus faible chez les personnes qui cessent de fumer que chez celles qui continuent fumer ; les anciens fumeurs ont un risque neuf fois plus lev de d velopper un cancer du poumon que les hommes qui n'ont jamais fum par rapport l'exc s de 20 fois chez ceux qui continuent fumer. L'ampleur de la r duction du risque augmente avec la dur e pendant laquelle la personne a cess de fumer, bien que g n ralement m me les anciens fumeurs de longue date aient des risques plus lev s de cancer du poumon que ceux qui n'ont jamais fum . Il a t d montr que le tabagisme augmente le risque de tous les principaux types de cellules canc reuses du poumon. La fum e de tabac ambiante (FTA) ou la fum e secondaire est galement une cause tablie Il est mort d'un cancer du poumon. Le risque de FTA est inf rieur celui du tabagisme actif, avec une augmentation d'environ 20 30% du cancer du poumon observ e chez les non-fumeurs mari s depuis de nombreuses ann es des fumeurs, par rapport l'augmentation de 2000% chez les fumeurs actifs persistants. Bien que le tabagisme soit la cause de la majorit des cancers du poumon, plusieurs autres facteurs de risque ont t identifi s, notamment les expositions professionnelles l'amiante, l'arsenic, l' ther bischlorom thylique, au chrome hexavalent, au gaz moutarde, au nickel (comme dans certains proc d s de raffinage du nickel) et aux hydrocarbures aromatiques polycycliques. Les observations professionnelles ont galement permis de mieux comprendre les m canismes possibles de l'induction du cancer du poumon. Par exemple, le risque de cancer du poumon chez les travailleurs expos s l'amiante est augment principalement chez ceux qui souffrent d'amiantose sous-jacente, ce qui soul ve la possibilit que les cicatrices et l'inflammation produites par cette maladie pulmonaire non maligne fibrotique puissent dans de nombreux cas (bien que probablement pas du tout) tre le d clencheur du cancer du poumon induit par l'amiante. Plusieurs autres expositions professionnelles ont t associ es une augmentation des taux de cancer du poumon, mais la nature causale de l'association n'est pas aussi claire. Le risque de cancer du poumon semble tre plus lev chez les personnes ayant une faible consommation de fruits et l gumes l' ge adulte. Cette observation a conduit des hypoth ses selon lesquelles des nutriments sp cifiques, en particulier les r tino des et les carot no des, pourraient avoir des effets chimiopr ventifs pour le cancer du poumon. Cependant, les essais randomis s n'ont pas r ussi valider cette hypoth se. En fait, des tudes ont r v l que l'incidence du cancer du poumon augmentait chez les fumeurs qui prenaient des suppl ments. Les rayonnements ionisants sont galement un canc rog ne pulmonaire tabli, comme l'ont d montr de mani re convaincante des tudes montrant des taux accrus de cancer du poumon chez les survivants des bombes atomiques largu es sur Hiroshima et Nagasaki et de grands exc s chez les travailleurs expos s l'irradiation alpha du radon dans les mines souterraines d'uranium. Une exposition prolong e au radon faible concentration dans les maisons pourrait entra ner un risque de cancer du poumon gal ou sup rieur celui de la FTA. Des maladies pulmonaires ant rieures telles que la bronchite chronique, l'emphys me et la tuberculose ont galement t associ es des risques accrus de cancer du poumon. Cessation de fumer Compte tenu du lien ind niable entre le tabagisme et le cancer du poumon (sans m me s'attaquer d'autres maladies li es au tabac), les m decins doivent promouvoir l'abstinence tabagique. Les m decins doivent galement aider leurs patients qui fument arr ter de fumer. Le sevrage tabagique, m me bien avant l' ge moyen, peut minimiser le risque ult rieur de cancer du poumon chez une personne. L'arr t de la consommation de tabac avant l' ge moyen vite plus de 90 % du risque de cancer du poumon attribuable au tabac. Cependant, il y a peu d'avantages pour la sant d riv s de la simple r duction . Il est important de noter que l'arr t du tabac peut m me |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tre b n fique chez les personnes ayant un diagnostic tabli de cancer du poumon, car il est associ une am lioration de la survie, moins d'effets secondaires du traitement et une am lioration globale de la qualit de vie. De plus, le tabagisme peut alt rer le m tabolisme de nombreux m dicaments de chimioth rapie, alt rant potentiellement les toxicit s et les avantages th rapeutiques des agents. Par cons quent, il est important de promouvoir l'arr t du tabac m me apr s l' tablissement du diagnostic de cancer du poumon. Les m decins doivent comprendre les l ments essentiels de la th rapie de sevrage tabagique. L'individu doit vouloir arr ter de fumer et doit tre pr t travailler dur pour atteindre l'objectif de l'abstinence tabagique. Les strat gies d'auto-assistance n'affectent que marginalement les taux de renoncement, tandis que les pharmacoth rapies individuelles et combin es, associ es des conseils, peuvent augmenter consid rablement les taux de renoncement. Le traitement par un antid presseur (par exemple, le bupropion) et le traitement de substitution la nicotine (var nicline, un agoniste partiel des r cepteurs nicotiniques de l'ac tylcholine 4 2) sont approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis en tant que traitements de premi re intention de la d pendance la nicotine. Cependant, les deux m dicaments ont t signal s comme augmentant les id es suicidaires et doivent tre utilis s avec prudence. Dans un essai randomis , la var nicline s'est r v l e plus efficace que le bupropion ou le placebo. L'utilisation prolong e de la var nicline au-del de la phase d'induction initiale s'est av r e utile pour maintenir l'abstinence tabagique. La clonidine et la nortriptyline sont recommand es comme traitements de deuxi me intention. Il est noter que la r duction du nombre de cigarettes fum es avant le jour du renoncement et le renoncement brutal, sans r duction pr alable, donnent des taux de renoncement comparables. Par cons quent, les patients peuvent avoir le choix de cesser de fumer de l'une ou l'autre de ces mani res (chap. 470). Pr disposition h r ditaire au cancer du poumon L'exposition des canc rog nes environnementaux, tels que ceux pr sents dans la fum e de tabac, induit ou facilite la transformation des cellules broncho pith liales en ph notype malin. La contribution des agents canc rig nes la transformation est modul e par des variations polymorphes des g nes qui affectent certains aspects du m tabolisme des agents canc rig nes. Certains polymorphismes g n tiques du syst me enzymatique P450, en particulier le CYP1A1, et la fragilit chromosomique sont associ s au d veloppement du cancer du poumon. Ces variations g n tiques se produisent une fr quence relativement lev e dans la population, mais leur contribution au risque de cancer du poumon d'un individu est g n ralement faible. Cependant, en raison de leur fr quence dans la population, l'impact global sur le risque de cancer du poumon pourrait tre lev . De plus, les facteurs environnementaux, tels que modifi s par les modulateurs h r ditaires, affectent probablement des g nes sp cifiques en d r gulant des voies importantes pour activer le ph notype du cancer. Les parents au premier degr de probands de cancer du poumon ont un risque trois fois plus lev de cancer du poumon et d'autres cancers, dont beaucoup ne sont pas li s au tabagisme. Ces donn es sugg rent que des g nes sp cifiques et/ou des variants g n tiques peuvent contribuer la sensibilit au cancer du poumon. Cependant, tr s peu de ces g nes ont encore t identifi s. Les personnes pr sentant des mutations h r ditaires des g nes RB (patients atteints de r tinoblastome vivant jusqu' l' ge adulte) et p53 (syndrome de Li-Fraumeni) peuvent d velopper un cancer du poumon. Des variants g niques communs impliqu s dans le cancer du poumon ont r cemment t identifi s gr ce de vastes tudes d'association collaboratives l' chelle du g nome. Ces tudes ont identifi trois locus distincts qui sont associ s au cancer du poumon (5p15, 6p21 et 15q25) et qui comprennent des g nes qui r gulent les r cepteurs nicotiniques de l ac tylcholine et la production de t lom rase. Une mutation germinale rare (T790M) impliquant le r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGFR) peut tre li e la susceptibilit au cancer du poumon chez les non-fumeurs. De m me, un locus de sensibilit sur le chromosome 6q augmente consid rablement le risque de cancer du poumon chez les fumeurs l gers et les non-fumeurs. Bien que des progr s aient t r alis s, il reste beaucoup de travail faire pour identifier les facteurs de risque h r ditaires du cancer du poumon. Actuellement, aucun crit re mol culaire ne convient pour s lectionner des patients pour des programmes de d pistage plus intensifs ou pour des strat gies chimiopr ventives sp cifiques. L'Organisation mondiale de la sant (OMS) d finit le cancer du poumon comme des tumeurs provenant de l' pith |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lium respiratoire (bronches, bronchioles et alv oles). Le syst me de classification de l'OMS divise les cancers du poumon pith liaux en quatre grands types de cellules : le cancer du poumon petites cellules (CPPC), l'ad nocarcinome, le carcinome pidermo de et le carcinome grandes cellules ; ces trois derniers types sont collectivement connus sous le nom de carcinomes non petites cellules (CPNPC) (Fig. 107-1). Les carcinomes petites cellules sont constitu s de petites cellules avec un cytoplasme peu abondant, des bordures cellulaires mal d finies, de la chromatine nucl aire finement granulaire, des nucl oles absents ou discrets et un nombre mitotique lev . Le CPPC peut tre distingu du CPNPC par la pr sence de marqueurs neuroendocrines, notamment le CD56, la mol cule d'adh sion des cellules neurales (NCAM), la synaptophysine et la chromogranine. En Am rique du Nord, l'ad nocarcinome est le type histologique de cancer du poumon le plus courant. Les ad nocarcinomes poss dent une diff renciation glandulaire ou une production de mucine et peuvent pr senter des caract ristiques acineuses, papillaires, l pidiques ou solides ou un m lange de ces caract ristiques. Carcinomes pidermo des du Cancer du poumon petites cellules (CPPC) Cancer du poumon non petites cellules (CPNPC) : FIGURE 107-1 Vue histologique traditionnelle du cancer du poumon. les poumons sont morphologiquement identiques aux carcinomes pidermo des extrapulmonaires et ne peuvent tre distingu s par la seule immunohistochimie. Les tumeurs pidermo des pr sentent une k ratinisation et/ou des ponts intercellulaires qui proviennent de l' pith lium bronchique. La tumeur a tendance se composer de feuilles de cellules plut t que des groupes tridimensionnels de cellules caract ristiques des ad nocarcinomes. Les carcinomes grandes cellules repr sentent moins de 10 % des carcinomes pulmonaires. Ces tumeurs manquent des caract ristiques cytologiques et architecturales du carcinome petites cellules et de la diff renciation glandulaire ou squameuse. Ensemble, ces quatre types histologiques repr sentent environ 90 % de tous les cancers du poumon pith liaux. Tous les types histologiques de cancer du poumon peuvent se d velopper chez les fumeurs actuels et anciens, bien que les carcinomes pidermo des et petites cellules soient le plus souvent associ s une forte consommation de tabac. Au cours de la premi re moiti du XXe si cle, le carcinome pidermo de tait le sous-type le plus courant de CPNPC diagnostiqu aux tats-Unis. Cependant, avec la baisse de la consommation de cigarettes au cours des quatre derni res d cennies, l'ad nocarcinome est devenu le sous-type histologique le plus fr quent de cancer du poumon aux tats-Unis, car le carcinome pidermo de et le carcinome petites cellules sont en d clin. Au cours de sa vie, l'ad nocarcinome a tendance tre la forme la plus courante de cancer du poumon chez les non-fumeurs ou les anciens fumeurs l gers (<10 paquets-ann es), les femmes et les jeunes adultes (<60 ans). Historiquement, la distinction pathologique majeure tait simplement entre CPPC et CPNPC, car ces tumeurs ont des histoires naturelles et des approches th rapeutiques tr s diff rentes (voir ci-dessous). De m me, jusqu' assez r cemment, il n'y avait pas de n cessit apparente de distinguer entre les diff rents sous-types de CPNPC car il n'y avait pas de diff rences claires dans les r sultats th rapeutiques bas s sur l'histologie seule. Cependant, cette perspective a radicalement chang en 2004 avec la reconnaissance qu'un petit pourcentage d'ad nocarcinomes pulmonaires pr sentaient une mutation de l'EGFR qui rendait ces tumeurs extr mement sensibles aux inhibiteurs des tyrosines kinases de l'EGFR (par exemple, le g fitinib et l'erlotinib). Cette observation, associ e l'identification ult rieure d'autres alt rations mol culaires pouvant donner lieu une action (tableau 107-1) et la reconnaissance du fait que certaines Les n oplasmes des agents de chimioth rapie Lung 508 ont donn des r sultats tr s diff rents dans les carcinomes pidermo des par rapport aux ad nocarcinomes, ce QUI a fermement tabli la n cessit de modifications dans le syst me de classification du cancer du poumon de l'OMS alors existant en 2004. Le syst me de classification r vis de 2011, d velopp conjointement par l'Association internationale pour l' tude du cancer du poumon, l'American Thoracic Society et l'European Respiratory Society, fournit une approche int gr e de la classification des ad nocarcinomes pulmonaires qui comprend des informations cliniques, mol culaires, radiographiques et pathologiques. Il reconna t galement que la plupart des cancers du poumon se pr sentent un stade avanc et sont souvent diagnostiqu s sur la base de petites biopsies ou d' chantillons cytologiques, ce qui rend les distinctions histologiques claires difficiles, voire impossibles. Auparavant, dans le syst me de classification de 20 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 04, les tumeurs ne pr sentant pas de morphologie glandulaire ou squameuse d finie dans une petite biopsie ou un chantillon cytologique taient simplement class es comme carcinome non petites cellules, non sp cifi ailleurs. Cependant, comme la distinction entre l'ad nocarcinome et le carcinome pidermo de est maintenant consid r e comme essentielle une prise de d cision th rapeutique optimale, l'approche de classification modifi e recommande de caract riser davantage ces l sions l'aide d'un bilan de coloration sp ciale limit . Cette distinction peut tre r alis e en utilisant un seul marqueur pour l'ad nocarcinome (facteur de transcription thyro dien-1 ou napsine-A) plus un marqueur squameux (p40 ou p63) et/ou des taches de mucine. Le syst me de classification modifi recommande galement de conserver suffisamment de mat riel d' chantillon pour les tests mol culaires appropri s n cessaires pour aider guider la prise de d cision th rapeutique (voir ci-dessous). Une autre modification importante du syst me de classification de l'OMS est l'arr t des termes carcinome bronchioloalv olaire et ad nocarcinome sous-type mixte. Le terme carcinome bronchioloalv olaire a t abandonn en raison de son utilisation incoh rente et parce qu'il a caus de la confusion dans les soins cliniques et la recherche de routine. Tel qu'utilis auparavant, le terme englobait au moins cinq entit s diff rentes aux propri t s cliniques et mol culaires diverses. Les termes ad nocarcinome in situ et ad nocarcinome mini-invasif sont maintenant recommand s pour les petits ad nocarcinomes solitaires ( 3 cm) avec une croissance l pidique pure (terme utilis pour d crire la croissance monocouche de cellules cubo dales atypiques recouvrant les parois alv olaires) ou une croissance l pidique pr dominante avec une invasion 5 mm. Les personnes atteintes de ces entit s connaissent une survie sans maladie de 100 % ou pr s de 100 % 5 ans avec une r section compl te de la tumeur. Les ad nocarcinomes invasifs, repr sentant plus de 70 90 % des ad nocarcinomes pulmonaires r s qu s chirurgicalement, sont maintenant class s selon leur sch ma pr dominant : l pidiques, acinaires, papillaires et solides. Le sous-type pr dominance l pidique a un pronostic favorable, les sous-types acineux et papillaire ont un pronostic interm diaire et le sous-type pr dominance solide a un mauvais pronostic. Les termes anneau signet et ad nocarcinome cellules claires ont t limin s des variants de l'ad nocarcinome pulmonaire invasif, tandis que le terme micropapillaire, un sous-type dont le pronostic est particuli rement mauvais, a t ajout . Bien que les mutations de l'EGFR soient plus fr quentes chez les ad nocarcinomes non mucineux pr dominance papillaire l pidicor, la plupart des sous-types d'ad nocarcinomes peuvent abriter des mutations de l'EGFR ou du KRAS. Il en va de m me pour les r arrangements ALK, RET et ROS1. Ce qui tait auparavant appel carcinome bronchioloalv olaire mucineux est maintenant appel ad nocarcinome mucineux invasif. Ces tumeurs sont g n ralement d pourvues de mutations EGFR et montrent une forte corr lation avec les mutations KRAS. Dans l'ensemble, la reclassification r vis e du cancer du poumon par l'OMS aborde les avanc es importantes en mati re de diagnostic et de traitement, et plus important encore, les avanc es critiques dans la compr hension des g nes sp cifiques et des voies mol culaires qui initient et maintiennent la tumorigen se du poumon, aboutissant de nouvelles th rapies cibl es avec une sp cificit am lior e et une meilleure efficacit antitumorale. Le diagnostic du cancer du poumon repose le plus souvent sur les caract ristiques morphologiques ou cytologiques corr l es aux r sultats cliniques et radiographiques. L'immunohistochimie peut tre utilis e pour v rifier la diff renciation neuroendocrinienne au sein d'une tumeur, avec des marqueurs tels que l' nolase sp cifique des neurones (NSE), CD56 ou NCAM, la synaptophysine, la chromogranine et Leu7. L'immunohistochimie est galement utile pour diff rencier les ad nocarcinomes primaires des ad nocarcinomes m tastatiques ; le facteur de transcription thyro dien-1 (TTF-1), identifi dans les tumeurs d'origine thyro dienne et pulmonaire, est positif dans plus de 70 % des ad nocarcinomes pulmonaires et est un indicateur fiable du cancer primitif du poumon, condition qu'une primitive thyro dienne ait t exclue. Un TTF-1 n gatif, cependant, n'exclut pas la possibilit d'une primitive pulmonaire. Le TTF-1 est galement positif dans les tumeurs neuroendocrines d'origine pulmonaire et extrapulmonaire. La napsine-A (Nap-A) est une prot ase aspartique qui joue un r le important dans la maturation du tensioactif B7 et qui est exprim e dans le cytoplasme des pneumocytes de type II. Dans plusieurs tudes, le Nap-A a t rapport dans plus de 90 % des ad nocarcinomes pulmonaires primaires. Notamment, une combinaison de Nap-A et de TTF-1 est utile pour distingu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | er l'ad nocarcinome pulmonaire primaire (Nap-A positif, TTF-1 positif) du carcinome pidermo de pulmonaire primaire (Nap-A n gatif, TTF-1 n gatif) et du CPPC primaire (Nap-A n gatif, TTF-1 positif). Les cytok ratines 7 et 20 utilis es en combinaison peuvent aider affiner le diagnostic diff rentiel ; le CPNPC non pidermo de, le CPPC et le m soth liome peuvent tre positifs pour la CK7 et n gatifs pour la CK20, alors que le cancer bronchique pidermo de sera souvent la fois n gatif pour la CK7 et la CK20. p63 est un marqueur utile pour la d tection des CPNPC avec diff renciation pidermo de lorsqu'il est utilis dans des chantillons pulmonaires cytologiques. Le m soth liome peut tre facilement identifi par ultrastructure, mais il a toujours t difficile de le diff rencier de l'ad nocarcinome par la morphologie et la coloration immunohistochimique. Plusieurs marqueurs au cours des derni res ann es se sont av r s plus utiles, notamment la CK5/6, la calr tinine et le g ne-1 de la tumeur de Wilms (WT-1), qui montrent tous une positivit dans le m soth liome. Le cancer est une maladie impliquant des changements dynamiques dans le g nome. Comme propos par Hanahan et Weinberg, pratiquement toutes les cellules canc reuses acqui rent six capacit s caract ristiques : l'autosuffisance en signaux de croissance, l'insensibilit aux signaux anti-croissance, l' vitement de l'apoptose, le potentiel de r plication illimit , l'angiogen se soutenue, l'invasion tissulaire et les m tastases. L'ordre dans lequel ces capacit s caract ristiques sont acquises semble assez variable et peut diff rer d'une tumeur l'autre. Les v nements conduisant l'acquisition de ces caract ristiques peuvent varier consid rablement, bien que de mani re g n rale, les cancers r sultent de l'accumulation de mutations de gain de fonction dans les oncog nes et de mutations de perte de fonction dans les g nes suppresseurs de tumeurs. En compliquant davantage l' tude du cancer du poumon, la s quence des v nements qui conduisent la maladie est clairement diff rente pour les diff rentes entit s histopathologiques. La cellule exacte d'origine des cancers du poumon n'est pas clairement d finie. Il n'est pas clair si une cellule d'origine conduit toutes les formes histologiques de cancer du poumon. Cependant, pour l'ad nocarcinome du poumon, les preuves sugg rent que les cellules pith liales de type II (ou cellules pith liales alv olaires) ont la capacit de donner lieu des tumeurs. Pour le CPPC, les cellules d'origine neuroendocrine ont t impliqu es comme pr curseurs. Pour les cancers en g n ral, une th orie soutient qu'un petit sous-ensemble de cellules dans une tumeur (c.- -d., cellules souches ) sont responsables du comportement malin complet de la tumeur. Dans le cadre de ce concept, la grande majorit des cellules d'un cancer sont des descendants de ces cellules souches canc reuses. Bien que clonalement li e la sous-population de cellules souches canc reuses, la plupart des cellules ne peuvent pas r g n rer elles seules le ph notype malin complet. Le concept de cellules souches peut expliquer l' chec des th rapies m dicales standard radiquer les cancers du poumon, m me lorsqu'il existe une approche clinique compl te r ponse. La maladie r appara t parce que les th rapies n' liminent pas la composante des cellules souches, qui peuvent tre plus r sistantes la chimioth rapie. Les cellules souches pr cises du cancer du poumon humain n'ont pas encore t identifi es. Les cellules canc reuses du poumon pr sentent de multiples anomalies chromosomiques, notamment des mutations, des amplifications, des insertions, des d l tions et des translocations. L'un des premiers ensembles d'oncog nes trouv s aberrants tait la famille de facteurs de transcription MYC (MYC, MYCN et MYCL). Le MYC est le plus souvent activ par l'amplification g nique ou la d r gulation transcriptionnelle dans le CPPC et le CPNPC. Actuellement, il n'y a pas de m dicaments sp cifiques MYC. Parmi les histologies du cancer du poumon, les ad nocarcinomes ont t les plus largement catalogu s pour les gains et pertes g nomiques r currents ainsi que pour les mutations somatiques (Fig. 107-2). Bien que de multiples types d'aberrations aient t trouv s, une classe majeure implique des mutations motrices , qui sont des mutations qui se produisent dans les g nes codant pour les prot ines de signalisation qui, lorsqu'elles sont aberrantes, entra nent l'initiation et le maintien des cellules tumorales. Il est important de noter que les mutations des conducteurs peuvent servir de talons d'Achille potentiels pour les tumeurs, si leurs produits g n tiques peuvent tre cibl s FIGURE 107-2 Mutations des facteurs dans les ad nocarcinomes. convenablement. Par exemple, un ensemble de mutations implique l'EGFR, qui appartient la famille des protooncog nes ERBB (HER), y compris l'EGFR (ERBB1), HER2/neu (ERBB2), HER3 (ERBB3) et HER4 (ERBB4). |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Ces g nes codent pour des r cepteurs de surface cellulaire constitu s d'un domaine de liaison au ligand extracellulaire, d'une structure transmembranaire et d'un domaine de tyrosine kinase (TK) intracellulaire. La liaison du ligand au r cepteur active la dim risation du r cepteur et l'autophosphorylation des TK, d clenchant une cascade d' v nements intracellulaires et entra nant une augmentation de la prolif ration cellulaire, de l'angiogen se, des m tastases et une diminution de l'apoptose. Les ad nocarcinomes pulmonaires peuvent survenir lorsque les tumeurs expriment l'EGFR mutant. Ces m mes tumeurs pr sentent une sensibilit lev e aux inhibiteurs de l'EGFR TK (ITK) petites mol cules. D'autres exemples de mutations motrices dans l'ad nocarcinome du poumon comprennent la GTPase KRAS, la s rine-thr onine kinase BRAF et la lipide kinase PIK3CA. Plus r cemment, plus de sous-ensembles d'ad nocarcinome pulmonaire ont t identifi s tels que d finis par la pr sence de r arrangements chromsomiques sp cifiques entra nant l'activation aberrante des TK ALK, ROS1 et RET. Notamment, la plupart des mutations du facteur dans le cancer du poumon semblent s'exclure mutuellement, ce qui sugg re que l'acquisition de l'une de ces mutations est suffisante pour entra ner la tumorigen se. Bien que les mutations des conducteurs aient principalement t trouv es dans les ad nocarinomes, trois cibles mol culaires potentielles ont r cemment t identifi es dans les carcinomes pidermo des du poumon : amplification FGFR1, mutations DDR2 et mutations PIK3CA/perte PTEN (Tableau 107-1). Ensemble, ces d fauts potentiellement exploitables se produisent dans jusqu' 50 % des carcinomes pidermo des. Un grand nombre de g nes suppresseurs de tumeurs inactiv s lors de la pathogen se du cancer du poumon ont galement t identifi s. Ceux-ci comprennent TP53, RB1, RASSF1A, CDKN2A/B, LKB1 (STK11) et FHIT. Pr s de 90 % des SCLC pr sentent des mutations dans TP53 et RB1. Plusieurs g nes suppresseurs de tumeurs sur le chromosome 3p semblent tre impliqu s dans presque tous les cancers du poumon. La perte all lique pour cette r gion se produit tr s t t dans la pathogen se du cancer du poumon, y compris dans l' pith lium pulmonaire endommag par le tabagisme histologiquement normal. Dans le cancer du poumon, les r sultats cliniques sont li s au stade du diagnostic et, par cons quent, on suppose g n ralement que la d tection pr coce des tumeurs occultes entra nera une am lioration de la survie. La d tection pr coce est un processus qui implique des tests de d pistage, une surveillance, un diagnostic et un traitement pr coce. Le d pistage fait r f rence l'utilisation de tests simples dans une population en bonne sant afin d'identifier les personnes qui pr sentent une maladie asymptomatique. Pour qu'un programme de d pistage r ussisse, il doit y avoir une charge de morbidit lev e au sein de la population cible ; le test doit tre sensible, sp cifique, accessible et rentable ; et il doit y avoir un traitement efficace qui peut r duire la mortalit . Dans toute proc dure de d pistage, il est important de tenir compte de l'influence possible du biais de d lai (d tecter le cancer plus t t sans effet sur la survie), du biais de dur e (les cancers indolents sont d tect s lors du d pistage et peuvent ne pas affecter la survie, alors que les cancers agressifs sont susceptibles de provoquer des sympt mes plus t t chez les patients et sont moins susceptibles d' tre d tect s) et du surdiagnostic (diagnostiquer des cancers dont la croissance est si lente qu'il est peu probable qu'ils causent la mort du patient) (Chap. 100). tant donn que la majorit des patients atteints de cancer du poumon pr sentent une maladie 509 avanc e au-del du cadre de la r section chirurgicale, il existe un scepticisme compr hensible quant la valeur du d pistage dans cette condition. En effet, les essais contr l s randomis s men s dans les ann es 1960 1980 l'aide de radiographies pulmonaires de d pistage (CXR), avec ou sans cytologie des expectorations, n'ont rapport aucun impact sur la mortalit sp cifique au cancer du poumon chez les patients caract ris s par un risque lev (hommes g s de 45 ans et plus ayant des ant c dents de tabagisme). Ces tudes ont t critiqu es pour leur conception, leurs analyses statistiques et leurs modalit s d'imagerie obsol tes. Les r sultats de l'essai de d pistage du cancer de la prostate, du poumon, du c lon et de l'ovaire (PLCO) men plus r cemment sont coh rents avec ces rapports ant rieurs. Initi en 1993, les participants l'essai de d pistage du cancer du poumon PLCO ont re u un d pistage annuel du CXR pendant 4 ans, alors que les participants du groupe de soins habituels n'ont re u aucune intervention autre que leurs soins m dicaux habituels. Le suivi diagnostique des r sultats de d pistage positifs a t d termin par les participants et leurs m decins. L'essai PLCO diff rait des tudes pr c dentes sur le d pist |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | age du cancer du poumon en ce sens que les femmes et les non-fumeurs taient ligibles. L' tude a t con ue pour d tecter une r duction de 10% de la mortalit par cancer du poumon dans le groupe interventionnel. Au total, 154 901 personnes g es de 55 74 ans ont t inscrites (77 445 affect es aux d pistages annuels CXR ; 77 456 affect es aux soins habituels). Les donn es d mographiques et les caract ristiques tumorales des participants taient bien quilibr es entre les deux groupes. Au cours des 13 ann es de suivi, les taux cumulatifs d'incidence du cancer du poumon (20,1 vs 19,2 pour 10 000 ann es-personnes ; rapport de taux [RR], 1,05 ; intervalle de confiance 95 % [IC], 0,98-1,12) et de mortalit par cancer du poumon (n = 1213 vs n = 1230) taient identiques entre les deux groupes. Le stade et l'histologie des cancers d tect s dans les deux groupes taient galement similaires. Ces donn es corroborent les recommandations ant rieures contre le d pistage du cancer du poumon par CXR. Contrairement la CXR, la tomodensitom trie thoracique en spirale faible dose, non contrast e et tranches minces (LDCT) est apparue comme un outil efficace pour d pister le cancer du poumon. Dans des tudes non randomis es men es dans les ann es 1990, il a t d montr que les scanners LDCT d tectaient plus de nodules pulmonaires et de cancers que le CXR standard dans certaines populations haut risque (par exemple, ge 60 ans et ant c dents de tabagisme 10 paquets-ann es). Notamment, jusqu' 85 % des cancers du poumon d couverts dans ces essais ont t class s comme maladie de stade I et donc consid r s comme potentiellement curables avec une r section chirurgicale. Ces donn es ont incit le National Cancer Institute (NCI) lancer le National Lung Screening Trial (NLST), une tude randomis e visant d terminer si le d pistage par LDCT pouvait r duire la mortalit due au cancer du poumon dans les populations haut risque par rapport au CXR ant rieur post rieur standard. Les patients haut risque taient d finis comme des personnes g es de 55 74 ans, ayant des ant c dents de tabagisme 30 paquets-ann es ; les anciens fumeurs doivent avoir cess de fumer au cours des 15 ann es pr c dentes. Les personnes ayant d j re u un diagnostic de cancer du poumon, des ant c dents d'h moptysie, une perte de poids inexpliqu e >15 lb au cours de l'ann e pr c dente ou une tomodensitom trie thoracique dans les 18 mois suivant le recrutement ont t exclues de l'essai. Au total, 53 454 personnes ont t inscrites et randomis es pour un d pistage annuel pendant trois ans (d pistage LDCT, n = 26 722 ; d pistage CXR, n = 26 732). Tout nodule non calcifi mesurant 4 mm dans n'importe quel diam tre trouv sur les images LDCT et CXR avec n'importe quel nodule ou masse non calcifi a t class comme positif . Les radiologues participants avaient la possibilit de ne pas d clarer un d pistage final positif si un nodule non calcifi avait t stable lors des trois examens de d pistage. Dans l'ensemble, 39,1 % des participants du groupe LDCT et 16 % du groupe CXR ont obtenu au moins un r sultat de d pistage positif. Parmi ceux qui ont t d pist s positifs, le taux de faux positifs tait de 96,4 % dans le groupe TPMD et de 94,5 % dans le groupe CXR. Cela a t coh rent sur les trois tours. Dans le Groupe LDCT, 1060 cancers ont t identifi s contre 941 cancers dans le groupe CXR (645 vs 572 pour 100 000 personnes-ann es ; RR, 1,13 ; IC 95 %, 1,03 1,23). Pr s de deux fois plus de cancers de l'IA un stade pr coce ont t d tect s dans le groupe LDCT par rapport au groupe CXR (40 % contre 21 %). Les taux globaux de d c s par cancer du poumon taient de 247 et 309 d c s pour 100 000 participants dans les groupes LDCT et CXR, respectivement, ce qui repr sente une r duction de 20 % de la mortalit par cancer du poumon dans la population d pist e par LDCT (IC 95 %, 6,8-26,7 % ; p = 004). Par rapport au groupe CXR, le taux de d c s dans le groupe LDCT, toutes causes confondues, a t r duit de 6,7 % (IC 95 % : 1,2-13,6 ; p = 0,02) (Tableau 107-2). Le Tumeurs du poumon Taux d' v nements pour 100 000 ann es-personnes du nombre d' v nements risque relatif (IC 95 %) Source : Modifi partir de PB Bach et al : JAMA 307:2418, 2012. nombre n cessaire pour d pister (NNTS) pour pr venir un d c s par cancer du poumon a t calcul 320. Le d pistage du cancer du poumon par LDCT comporte des risques connus, notamment un taux lev de r sultats faussement positifs, de r sultats faussement n gatifs, de risques de tests de suivi inutiles, d'exposition aux rayonnements, de surdiagnostic, de changements dans l'anxi t et la qualit de vie et de co ts financiers importants. Le plus grand d fi auquel est confront l'utilisation du d pistage par tomodensitom trie est de loin le taux lev de faux positifs. Les faux positifs peuvent avoir un impact substantiel sur les patients en raison des d penses et du risque |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d' valuation suppl mentaire inutile et de stress motionnel. La prise en charge de ces patients consiste g n ralement en des tomodensitogrammes en s rie au fil du temps pour voir si les nodules se d veloppent, une tentative d'aspiration l'aiguille fine ou une r section chirurgicale. 300 $ par analyse (co t estim par le NCI), les d penses pour le TPMD initial pourraient atteindre elles seules des milliards de dollars par an, une d pense qui ne fait qu'augmenter lorsque l'on tient compte des diverses d penses en aval qu'un individu pourrait engager dans l' valuation des r sultats positifs. Une analyse co t-efficacit formelle du NLST est attendue prochainement, ce qui devrait aider r soudre cette pr occupation cruciale. Malgr les mises en garde susmentionn es, le d pistage des personnes qui r pondent aux crit res NLST pour le risque de cancer du poumon (ou dans certains cas, des versions modifi es de ces crit res) semble justifi , condition que des soins coordonn s multidisciplinaires complets et un suivi similaires ceux fournis aux participants NLST soient disponibles. Des algorithmes pour am liorer la s lection des candidats sont en cours de d veloppement. Lors de l'examen de l'option de d pistage des TPMD, l'utilisation de risques absolus plut t que de risques relatifs est utile car les tudes indiquent que le public peut traiter la terminologie absolue plus efficacement que les projections de risques relatifs. Un guide utile a t labor par le NCI pour aider les patients et les m decins valuer les avantages et les inconv nients du d pistage du cancer du poumon par LDCT (tableau 107-3). Enfin, m me un petit effet n gatif du d pistage sur le comportement tabagique (soit un taux d'abandon plus faible, soit un taux de r cidive plus lev ) pourrait facilement compenser les gains potentiels dans une population. Heureusement, aucun impact de ce type n'a t signal ce jour. N anmoins, l'abandon du tabac doit tre inclus comme un l ment indispensable de tout programme de d pistage. Avantages : Comment les tomodensitogrammes ont-ils aid par rapport au CXR ? Pr judices : quels probl mes les tomodensitogrammes ont-ils caus s par rapport au CXR ? Abr viations : CXR, radiographie pulmonaire ; LDCT, tomodensitom trie faible dose ; NLST, essai national de d pistage pulmonaire. Source : Modifi partir de S Woloshin et al : N Engl J Med 367:1677, 2012. Plus de la moiti de tous les patients diagnostiqu s avec un cancer du poumon pr sentent une maladie localement avanc e ou m tastatique au moment du diagnostic. La majorit des patients pr sentent des signes, des sympt mes ou des anomalies de laboratoire qui peuvent tre attribu s la l sion primaire, la croissance tumorale locale, l'invasion ou l'obstruction de structures adjacentes, la croissance de sites m tastatiques distants ou un syndrome paran oplasique (tableaux 107-4 et 107-5). Le patient atteint d'un cancer du poumon prototypique est un fumeur actuel ou ancien de l'un ou l'autre sexe, g n ralement au cours de la septi me d cennie de sa vie. Des ant c dents de toux chronique avec ou sans h moptysie chez un fumeur actuel ou ancien atteint de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) g de 40 ans ou plus devraient inciter une enqu te approfondie sur le cancer du poumon, m me en pr sence d'une CXR normale. Une pneumonie persistante sans sympt mes constitutionnels et ne r pondant pas aux traitements antibiotiques r p t s devrait galement inciter une valuation de la cause sous-jacente. Le cancer du poumon survenant au cours d'une vie sans jamais fumer est plus fr quent chez les femmes et les Asiatiques de l'Est. Ces patients ont galement tendance tre plus jeunes que leurs homologues fumeurs au moment du diagnostic. La pr sentation clinique du cancer du poumon chez les non-fumeurs a tendance refl ter celle des fumeurs actuels et anciens. Les patients pr sentant une croissance centrale ou endobronchique de la tumeur primaire peuvent pr senter une toux, une h moptysie, une respiration sifflante, un stridor, une dyspn e ou une pneumopathie postobstructive. La croissance p riph rique de la tumeur primaire peut provoquer des douleurs dues une atteinte pleurale ou de la paroi thoracique, une dyspn e sur une base restrictive et des sympt mes d'un abc s pulmonaire r sultant d'une cavitation tumorale. La propagation r gionale de la tumeur dans le thorax (par croissance contigu ou par m tastase aux ganglions lymphatiques r gionaux) peut provoquer une obstruction trach ale, une compression oesophagienne avec dysphagie, une paralysie laryng e r currente avec enrouement, une paralysie du nerf phr nique avec l vation de l'h midiaphragme et de la dyspn e et une paralysie du nerf sympathique avec syndrome de Horner ( nophtalmie, ptosis, myosis et anhydrose). Les panchements pleuraux malins peuvent causer de la douleur, de la dyspn e ou de la toux. Les syndromes pancoast (ou tumeur du sillon sup r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ieur) r sultent de l'extension locale d'une tumeur se d veloppant dans l'apex du poumon avec atteinte du huiti me nerf cervical et des premier et deuxi me nerfs thoraciques, et pr sentent une douleur l' paule qui irradie de mani re caract ristique dans le cubitus Plage de fr quence des sympt mes et des signes Source : Reproduit avec la permission de MA Beckles : Chest 123:97-104, 2003. Sympt mes provoqu s par Constitutionnel : perte de poids >10 lb Musculo-squelettique : Neurologique : maux de t te, syncope, convulsions, faiblesse des extr mit s, changement r cent de l' tat mental Enrouement, signes neurologiques, d me papillaire Tests de laboratoire de routine H matocrite, <40 % chez les hommes ; <35 % chez les femmes Phosphatase alcaline lev e, GGT, SGOT et Abr viations : GGT, gamma-glutamyltransf rase ; SGOT, s rum glutamic-oxaloacetic transaminase. Source : Reproduit avec la permission de GA Silvestri et al : Chest 123(1 Suppl) :147S, 2003. distribution du bras, souvent avec destruction radiologique des premi re et deuxi me c tes. Souvent, le syndrome de Horner et le syndrome de Pancoast coexistent. Parmi les autres probl mes de propagation r gionale, citons le syndrome de la veine cave sup rieure d une obstruction vasculaire ; l'extension p ricardique et cardiaque avec tamponnade, arythmie ou insuffisance cardiaque qui en r sulte ; l'obstruction lymphatique avec panchement pleural r sultant ; et la propagation lymphangitique par les poumons avec hypox mie et dyspn e. En outre, le cancer du poumon peut se propager par voie transbronchique, produisant une croissance tumorale le long de plusieurs surfaces alv olaires avec une alt ration de l' change gazeux, une insuffisance respiratoire, une dyspn e, une hypox mie et une production d'expectorations. Les sympt mes constitutionnels peuvent inclure l'anorexie, la perte de poids, la faiblesse, la fi vre et les sueurs nocturnes. Outre la bri vet de la dur e des sympt mes, ces param tres ne distinguent pas clairement le CPPC du CPNPC ou m me des n oplasmes m tastatiques aux poumons. La maladie m tastatique extrathoracique est retrouv e l'autopsie chez plus de 50 % des patients atteints de carcinome pidermo de, 80 % des patients atteints d'ad nocarcinome et de carcinome grandes cellules et plus de 95 % des patients atteints de CPPC. Environ un tiers des patients pr sentent des sympt mes la suite de m tastases distance. Les m tastases du cancer du poumon peuvent survenir dans pratiquement tous les syst mes d'organes, et le site de l'atteinte m tastatique d termine en grande partie d'autres sympt mes. Les patients atteints de m tastases c r brales peuvent pr senter des maux de t te, des naus es et des vomissements, des convulsions ou des d ficits neurologiques. Les patients pr sentant des m tastases osseuses peuvent pr senter des douleurs, des fractures pathologiques ou une compression du cordon. Ce dernier peut galement survenir avec des m tastases pidurales. Les personnes atteintes d'une invasion de la moelle osseuse peuvent pr senter des cytop nies ou une leuco rythroblastose. Les personnes atteintes de m tastases h patiques peuvent pr senter une h patom galie, des douleurs du quadrant sup rieur droit, de la fi vre, de l'anorexie et une perte de poids. Les dysfonctionnements h patiques et les obstructions biliaires sont rares. Les m tastases surr naliennes sont fr quentes mais causent rarement des douleurs ou une insuffisance surr nalienne, sauf si elles sont importantes. Les syndromes paran oplasiques sont fr quents chez les patients atteints d'un cancer du poumon, en particulier ceux atteints d'un CPPC, et peuvent tre la d couverte ou le premier signe de r cidive. De plus, les syndromes paran oplasiques peuvent imiter la maladie m tastatique et, moins d' tre d tect s, conduire un traitement palliatif plut t que curatif inappropri . Souvent, le syndrome paran oplasique peut tre soulag par un traitement r ussi de la tumeur. Dans certains cas, la physiopathologie du syndrome paran oplasique est connue, en particulier lorsqu'une hormone activit biologique est s cr t e par une tumeur. Cependant, dans de nombreux cas, la physiopathologie est inconnue. Les sympt mes syst miques d'anorexie, de cachexie, de perte de poids (observ s chez 30 % des patients), de fi vre et d'immunit supprim e sont des syndromes paran oplasiques d' tiologie inconnue ou du moins mal d finis. Une perte de poids sup rieure 10 % du poids corporel total est consid r e comme un mauvais signe pronostique. Des syndromes endocriniens sont observ s chez 12 % des patients ; l'hypercalc mie r sultant de la production ectopique d'hormone parathyro dienne (PTH), ou plus commun ment, de peptide li la PTH, est la complication m tabolique de malignit la plus courante mena ant le pronostic vital, survenant principalement avec des carcinomes pidermo des du poumon. Les sympt mes cliniques comprennent des naus es, des vomisseme |
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