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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nts, des douleurs abdominales, de la constipation, de la polyurie, une soif de 511 et une alt ration de l' tat mental. L'hyponatr mie peut tre caus e par le syndrome de s cr tion inappropri e de l'hormone antidiur tique (SIADH) ou ventuellement du peptide natriur tique auriculaire (PNA). Le SIADH dispara t dans les 1 4 semaines suivant le d but de la chimioth rapie dans la grande majorit des cas. Pendant cette p riode, le sodium s rique peut g n ralement tre g r et maintenu au-dessus de 128 mEq/L par restriction hydrique. La d m clocycline peut tre une mesure d'appoint utile lorsque la restriction hydrique seule est insuffisante. Des antagonistes des r cepteurs de la vasopressine comme le tolvaptan ont galement t utilis s dans la prise en charge du SIADH. Cependant, il existe des limitations importantes l'utilisation du tolvaptan, notamment des l sions h patiques et une correction trop rapide de l'hyponatr mie, ce qui peut entra ner des l sions neurologiques irr versibles. De m me, le co t du tolvaptan peut tre prohibitif (jusqu' 300 $ par comprim dans certaines r gions). Il est noter que les patients atteints de PNA ectopique peuvent pr senter une aggravation de l'hyponatr mie si la consommation de sodium n'est pas augment e de mani re concomitante. En cons quence, si l'hyponatr mie ne s'am liore pas ou s'aggrave apr s 3 4 jours de restriction liquidienne ad quate, les taux plasmatiques de PNA doivent tre mesur s pour d terminer le syndrome causal. La s cr tion ectopique d'ACTH par le CPPC et les carcino des pulmonaires entra ne g n ralement des perturbations lectrolytiques suppl mentaires, en particulier une hypokali mie, plut t que les changements dans l'habitus corporel qui se produisent dans le syndrome de Cushing partir d'un ad nome hypophysaire. Le traitement avec des m dicaments standard, tels que la m tyrapone et le k toconazole, est largement inefficace en raison de niveaux de cortisol extr mement lev s. La strat gie la plus efficace pour la prise en charge du syndrome de Cushing est le traitement efficace du CPPC sous-jacent. Une surr nalectomie bilat rale peut tre envisag e dans les cas extr mes. Les syndromes du tissu squelettique-connectif comprennent le clubbing dans 30 % des cas (g n ralement les CPNPC) et l'ost oarthropathie primaire hypertrophique dans 1 10 % des cas (g n ralement les ad nocarcinomes). Les patients peuvent d velopper une p riostite, provoquant une douleur, une sensibilit et un gonflement sur les os touch s et une scintigraphie osseuse positive. Les syndromes neurologiques-myopathiques ne sont observ s que chez 1 % des patients, mais ils sont dramatiques et comprennent le syndrome d'Eaton-Lambert myasth nique et la c cit r tinienne avec SCLC, tandis que les neuropathies p riph riques, la d g n rescence c r belleuse subaigu , la d g n rescence corticale et la polymyosite sont observ es avec tous les types de cancer du poumon. Beaucoup d'entre elles sont caus es par des r ponses auto-immunes telles que le d veloppement d'anticorps anti-voltage-d pendants contre les canaux calciques dans le syndrome d'Eaton-Lambert. Les patients atteints de ce trouble pr sentent une faiblesse musculaire proximale, g n ralement dans les membres inf rieurs, un dysfonctionnement autonome occasionnel et, rarement, des sympt mes du nerf cr nien ou une atteinte des muscles bulbaires ou respiratoires. Des r flexes tendineux profonds d prim s sont fr quemment pr sents. Contrairement aux patients atteints de myasth nie grave, la force s'am liore avec un effort en s rie. Certains patients qui r pondent la chimioth rapie auront une r solution des anomalies neurologiques. Ainsi, la chimioth rapie est le traitement initial de choix. L'enc phalomy lite paran oplasique et les neuropathies sensorielles, la d g n rescence c r belleuse, l'enc phalite limbique et l'enc phalite du tronc c r bral se produisent dans le SCLC en association avec une vari t d'anticorps antin uronaux tels que anti-Hu, antiCRMP5 et ANNA-3. La d g n rescence c r belleuse paran oplasique peut tre associ e des auto-anticorps des canaux calciques anti-Hu, anti-Yo ou P/Q. La coagulation ou les manifestations thrombotiques ou autres manifestations h matologiques surviennent chez 1 8 % des patients et comprennent la thrombophl bite veineuse migratoire (syndrome de Trousseau), l'endocardite thrombotique (marantique) non bact rienne avec embolie art rielle et la coagulation intravasculaire diss min e avec h morragie, an mie, granulocytose et leuco rythroblastose. La maladie thrombotique compliquant le cancer est g n ralement un signe de mauvais pronostic. Les manifestations cutan es telles que la dermatomyosite et l'acanthosis nigricans sont rares (1%), de m me que les manifestations r nales du syndrome n phrotique et de la glom rulon phrite ( 1%). Un pr l vement de tissu est n cessaire pour confirmer un diagnostic chez tous les patients suspect s de cancer du poumon. Chez les patients pr senta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt une maladie m tastatique suspect e, une biopsie du site le plus loign de la maladie est pr f rable pour la confirmation tissulaire. Compte tenu de l'importance accrue accord e aux tests mol culaires pour les patients atteints de CPNPC, une biopsie de base est pr f rable pour garantir une Tumeurs du tissu pulmonaire 512 analyser. Le tissu tumoral peut tre obtenu par des techniques mini-invasives telles que la biopsie bronchique ou transbronchique pendant la bronchoscopie fibre optique, par aspiration l'aiguille fine ou par biopsie percutan e en utilisant le guidage par image, ou par biopsie guid e par chographie endobronchique (EBUS). Selon l'emplacement, le pr l vement des ganglions lymphatiques peut se faire par biopsie endoscopique trans sophagienne guid e par ultrasons (eus), EBUS ou biopsie en aveugle. Chez les patients atteints d'une maladie cliniquement palpable telle qu'un ganglion lymphatique ou une m tastase cutan e, une biopsie peut tre obtenue. Chez les patients pr sentant une maladie m tastatique suspect e, un diagnostic peut tre confirm par une biopsie percutan e d'une masse de tissu mou, d'une l sion osseuse lytique, de la moelle osseuse, d'une l sion pleurale ou h patique, ou d'un bloc cellulaire ad quat obtenu partir d'un panchement pleural malin. Chez les patients avec un panchement pleural malin suspect , si la thoracent se initiale est n gative, une thoracent se r p t e est justifi e. Bien que la majorit des panchements pleuraux soient dus une maladie maligne, en particulier s'ils sont exsudatifs ou sanglants, certains peuvent tre parapneumoniques. En l'absence de maladie distance, ces patients doivent tre envisag s pour un ventuel traitement curatif. Le rendement diagnostique de toute biopsie d pend de plusieurs facteurs, notamment l'emplacement (accessibilit ) de la tumeur, la taille de la tumeur, le type de tumeur et les aspects techniques de la proc dure de diagnostic, y compris le niveau d'exp rience du bronchoscopiste et du pathologiste. En g n ral, les l sions centrales telles que les carcinomes pidermo des, les carcinomes petites cellules ou les l sions endobronchiques telles que les tumeurs carcino des sont plus facilement diagnostiqu es par examen bronchoscopique, tandis que les l sions p riph riques telles que les ad nocarcinomes et les carcinomes grandes cellules sont plus susceptibles de subir une biopsie transthoracique. La pr cision du diagnostic pour le CPPC par rapport au CPNPC pour la plupart des chantillons est excellente, avec une pr cision moindre pour les sous-types de CPNPC. Les chantillons bronchoscopiques comprennent la brosse bronchique, le lavage bronchique, le lavage bronchioloalv olaire, l'aspiration l'aiguille fine transbronchique (FNA) et la biopsie de la carotte. Pour une classification histologique plus pr cise, une analyse de mutation ou des fins d'investigation, des efforts raisonnables (par exemple, une biopsie l'aiguille noyau) doivent tre d ploy s pour obtenir plus de tissu que ce qui est contenu dans un chantillon de cytologie de routine obtenu par FNA. La sensibilit globale pour l'utilisation combin e de m thodes bronchoscopiques est d'environ 80 % et, avec la biopsie tissulaire, le rendement augmente 85-90 %. Comme les chantillons de biopsie transbronchique, les chantillons de biopsie transthoracique sont galement pr f r s. La sensibilit est la plus lev e pour les l sions plus importantes et les tumeurs p riph riques. En g n ral, les chantillons de biopsie de base, qu'ils soient transbronchiques, transthoraciques ou guid s par eus, sont sup rieurs aux autres types d' chantillons. Cela est principalement d au pourcentage plus lev de cellules tumorales avec moins de facteurs de confusion tels que l'inflammation obscurcissante et les cellules non n oplasiques r actives. La cytologie des expectorations est peu co teuse et non invasive, mais a un rendement inf rieur celui des autres types d' chantillons en raison d'une mauvaise conservation des cellules et d'une plus grande variabilit dans l'acquisition d'un chantillon de bonne qualit . Le rendement pour la cytologie des expectorations est le plus lev pour les tumeurs plus grandes et situ es au centre telles que le carcinome pidermo de et l'histologie du carcinome petites cellules. La sp cificit pour la cytologie des expectorations est en moyenne proche de 100 %, bien que la sensibilit soit g n ralement <70 %. La pr cision de la cytologie des expectorations s'am liore avec l'augmentation du nombre d' chantillons analys s. Par cons quent, l'analyse d'au moins trois chantillons d'expectorations est recommand e. La stadification du cancer du poumon se compose de deux parties : premi rement, une d termination de l'emplacement de la tumeur et des sites m tastatiques possibles (stadification anatomique), et deuxi mement, une valuation de la capacit d'un patient r sister divers traitements antitumoraux (stadification physio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | logique). Tous les patients atteints d'un cancer du poumon doivent avoir des ant c dents complets et un examen physique, avec une valuation de tous les autres probl mes m dicaux, la d termination de l' tat de performance et des ant c dents de perte de poids. La ligne de d marcation la plus importante est entre les patients qui sont candidats une r section chirurgicale et ceux qui sont inop rables mais qui b n ficieront d'une chimioth rapie, d'une radioth rapie ou des deux. La stadification en ce qui concerne le potentiel de r section chirurgicale d'un patient est principalement applicable au CPNPC. La stadification pr cise des patients atteints de CPNPC est essentielle pour d terminer le traitement appropri chez les patients atteints d'une maladie r s cable et viter les interventions chirurgicales inutiles chez les patients atteints d'une maladie avanc e (Fig. 107-3). Tous les patients atteints de CPNPC doivent subir un traitement initial Ant c dents complets et examen physique D termination de l'indice de performance et de la perte de poids Num ration sanguine compl te avec d termination des plaquettes Mesure des lectrolytes s riques, du glucose et du calcium ; tests de la fonction r nale et h patique TEP pour valuer le m diastin et d tecter la maladie m tastatique IRM du cerveau si cliniquement indiqu Positif pour la maladie m tastatique Aucun signe, sympt me ou imagerie sugg rant une maladie m tastatique Le patient n'a pas de contre-indication la chirurgie ou la radioth rapie combin e la chimioth rapie Consulter le chirurgien pour l' valuation du m diastin et de la r section possible Aucune chirurgie Traitement par chimioradioth rapie combin e N0 ou N1 ganglions N2 ou N3 ganglions Une seule l sion suspecte d tect e l'imagerie L sions multiples d tect es l'imagerie L sion de biopsie Voir Fig. 107-6 Tests de la fonction pulmonaire et mesures des gaz sanguins art riels Test d'exercice cardiopulmonaire si le statut de performance ou les tests de la fonction pulmonaire sont des tests de coagulation limites N gatif pour la maladie m tastatique Stade IB <4 cm chirurgie seule >4 cm chirurgie suivie d'une chimioth rapie adjuvante Stade II ou III Chirurgie suivie d'une chimioth rapie adjuvante Stade IA Chirurgie seule FIGURE 107-3 Algorithme pour la prise en charge du cancer du poumon non petites cellules. IRM, imagerie par r sonance magn tique ; TEP, tomographie par mission de positons. imagerie radiographique avec tomodensitom trie, tomographie par mission de positons (TEP) ou, de pr f rence, TEP-TDM. LA TEP tente d'identifier les sites de malignit en fonction du m tabolisme du glucose en mesurant l'absorption de 18F-fluorod soxyglucose (FDG). Les cellules division rapide, probablement dans les tumeurs pulmonaires, absorberont de pr f rence le 18F-FDG et appara tront comme un point chaud . ce jour, la TEP a t principalement utilis e pour la stadification et la d tection des m tastases dans le cancer du poumon et dans la d tection des nodules >15 mm de diam tre. Il a t d montr que l'imagerie TEP-TDM 18F-FDG combin e am liore la pr cision de la stadification dans le CBNPC par rapport la corr lation visuelle de la TEP et de la TDM ou l' tude seule. La TDM-TEP s'est av r e sup rieure dans l'identification des ganglions lymphatiques m diastinaux pathologiquement largis et des m tastases extrathoraciques. Une valeur d'absorption standardis e (SUV) >2,5 sur l'ANIMAL DE COMPAGNIE est tr s suspecte pour la malignit . Des faux n gatifs peuvent tre observ s dans le diab te, dans les l sions <8 mm et dans les tumeurs croissance lente (par exemple, les tumeurs carcino des ou l'ad nocarcinome bien diff renci ). Des faux positifs peuvent tre observ s dans certaines infections et maladies granulomateuses (par exemple, la tuberculose). Ainsi, la TEP ne doit jamais tre utilis e seule pour diagnostiquer un cancer du poumon, une atteinte m diastinale ou des m tastases. Une confirmation par biopsie tissulaire est requise. Pour les m tastases c r brales, l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) est la m thode la plus efficace. L'IRM peut galement tre utile dans certaines circonstances, telles que les tumeurs du sillon sup rieur pour exclure l'atteinte du plexus brachial, mais en g n ral, l'IRM ne joue pas un r le majeur dans la stadification du CBNPC. Chez les patients atteints de CPNPC, les contre-indications une r section curative potentielle sont les suivantes : m tastases extrathoraciques, syndrome de la veine cave sup rieure, cordon vocal et, dans la plupart des cas, paralysie du nerf phr nique, panchement pleural malin, tamponnade cardiaque, tumeur moins de 2 cm de la car ne (potentiellement curable avec une chimioradioth rapie combin e), m tastases au poumon controlat ral, m tastases aux ganglions lymphatiques supraclaviculaires, m tastases aux ganglions m diastinaux controlat raux (potentiellement curable avec une chimioradioth rapie combin e) et attei |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nte de l'art re pulmonaire principale. Dans les situations o cela fera une diff rence dans le traitement, les r sultats anormaux de l'analyse n cessitent une confirmation tissulaire de la malignit afin que les patients ne soient pas emp ch s d'avoir un traitement potentiellement curatif. Le meilleur pr dicteur de la maladie m tastatique reste une histoire attentive et un examen physique. Si des signes, des sympt mes ou des r sultats de l'examen physique sugg rent la pr sence d'une tumeur maligne, une imagerie s quentielle en commen ant par l' tude la plus appropri e doit tre effectu e. Si les r sultats de l' valuation clinique sont n gatifs, les tudes d'imagerie au-del de la TEP-TDM sont inutiles et la recherche de la maladie m tastatique est termin e. La fa on d' valuer les patients atteints d'une maladie de stade III connue est plus controvers e. tant donn que ces patients sont plus susceptibles d'avoir une maladie m tastatique occulte asymptomatique, les directives actuelles recommandent une valuation d'imagerie plus approfondie, y compris l'imagerie du cerveau avec une tomodensitom trie ou une IRM. Chez les patients chez lesquels une maladie m tastatique distance a t exclue, l' tat des ganglions lymphatiques doit tre valu par une combinaison d'imagerie radiographique et/ou de techniques mini-invasives telles que celles mentionn es ci-dessus et/ou de techniques invasives telles que la m diastinoscopie, la m diastinotomie, la thoracoscopie ou la thoracotomie. Environ un quart la moiti des patients diagnostiqu s avec un CPNPC auront des m tastases ganglionnaires m diastinales au moment du diagnostic. L' chantillonnage des ganglions lymphatiques est recommand chez tous les patients pr sentant des ganglions hypertrophi s d tect s par tomodensitom trie ou TEP et chez les patients pr sentant de grandes tumeurs ou des tumeurs occupant le tiers interne du poumon. L' tendue de l'atteinte des ganglions lymphatiques m diastinaux est importante pour d terminer la strat gie de traitement appropri e : r section chirurgicale suivie d'une chimioth rapie adjuvante versus chimioradioth rapie combin e seule (voir ci-dessous). Une nomenclature standard pour se r f rer la localisation des ganglions lymphatiques impliqu s dans le cancer du poumon a volu (Fig. 107-4). Chez les patients atteints de CPPC, les recommandations actuelles en mati re de stadification comprennent une tomodensitom trie de la poitrine et de l'abdomen (en raison de la fr quence lev e d'atteinte h patique et surr nalienne), une IRM du cerveau (positive chez 10 % des patients asymptomatiques) et une scintigraphie osseuse radionucl idique si des sympt mes ou des signes sugg rent une atteinte de la maladie dans ces zones (Fig. 107-5). Bien qu'il y ait moins de donn es sur l'utilisation de la TEP-TC dans le CPPC, les plus r centes directives de pratique clinique fond es sur des donn es probantes de l'American College of Chest Physicians recommandent les TEP chez les patients atteints de CPPC de stade clinique I qui sont envisag s pour une r section chirurgicale vis e curative 513. En outre, la stadification m diastinale invasive et l'imagerie extrathoracique (IRM/TDM de la t te et TEP ou TDM abdominale plus scintigraphie osseuse) sont galement recommand es pour les patients atteints de CPPC de stade clinique I si une r section chirurgicale vis e curative est envisag e. Certaines directives de pratique recommandent galement l'utilisation de la TEP dans la stadification des patients atteints de CPPC qui sont des candidats potentiels pour l'ajout de la radioth rapie thoracique la chimioth rapie. Les biopsies et les aspirations de la moelle osseuse sont rarement effectu es maintenant compte tenu de la faible incidence de m tastases isol es de la moelle osseuse. La confirmation d'une maladie m tastatique, de nodules pulmonaires ipsilat raux ou contre-lat raux ou de m tastases au-del du m diastin peut tre obtenue selon les m mes modalit s que celles recommand es pr c demment pour les patients atteints de CPNPC. Si un patient pr sente des signes ou des sympt mes de compression de la moelle pini re (douleur, faiblesse, paralysie, r tention urinaire), un scanner rachidien ou une IRM et un examen de la cytologie du liquide c phalorachidien doivent tre effectu s. Si les m tastases sont videntes l'imagerie, un neurochirurgien doit tre consult pour une ventuelle r section chirurgicale palliative et/ou un radio-oncologue doit tre consult pour une radioth rapie palliative sur le site de compression. Si des signes ou des sympt mes de leptom ningite se d veloppent tout moment chez un patient atteint d'un cancer du poumon, une IRM du cerveau et de la moelle pini re doit tre r alis e, ainsi qu'une ponction rachidienne, pour la d tection des cellules malignes. Si la ponction vert brale est n gative, une ponction vert brale r p t e doit tre envisag e. Il n'existe actuellement aucun traitement approuv pour le traitement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de la maladie leptom ning e. Le syst me international de stadification de la m tastase ganglionnaire tumorale (TNM) fournit des informations pronostiques utiles et est utilis pour mettre en sc ne tous les patients atteints de CPNPC. Les diff rents T (taille de la tumeur), N (atteinte ganglionnaire r gionale) et M (pr sence ou absence de m tastases distance) sont combin s pour former diff rents groupes de stades (tableaux 107-6 et 107-7). L' dition pr c dente du syst me de stadification TNM pour le cancer du poumon a t d velopp e sur la base d'une base de donn es relativement petite de patients provenant d'un seul tablissement. La derni re septi me dition du syst me de stadification TNM est entr e en vigueur en 2010 et a t d velopp e l'aide d'une base de donn es beaucoup plus robuste de plus de 100 000 patients atteints d'un cancer du poumon qui ont t trait s dans plusieurs pays entre 1990 et 2000. Les donn es de 67 725 patients atteints de CPNPC ont ensuite t utilis es pour r valuer la valeur pronostique des descripteurs TNM (Tableau 107-8). La distinction majeure entre les sixi me et septi me ditions des syst mes de stadification internationaux se situe dans la classification T ; les tumeurs T1 sont divis es en tumeurs de taille 2 cm, car ces patients se sont av r s avoir un meilleur pronostic par rapport aux patients avec des tumeurs >2 cm mais 3 cm. Les tumeurs T2 sont divis es en celles qui mesurent >3 cm mais 5 cm et celles qui mesurent >5 cm mais 7 cm. Les tumeurs >7 cm sont consid r es comme des tumeurs T3. Les tumeurs T3 comprennent galement des tumeurs avec invasion dans des structures locales telles que la paroi thoracique et le diaphragme et des nodules suppl mentaires dans le m me lobe. Les tumeurs T4 comprennent des tumeurs de toute taille avec invasion du m diastin, du c ur, des gros vaisseaux, de la trach e ou de l' sophage ou de multiples nodules dans le poumon ipsilat ral. Aucune modification n'a t apport e la classification actuelle de l'atteinte ganglionnaire (N). Les patients atteints de m tastases peuvent tre class s comme M1a ( panchement pleural ou p ricardique malin, nodules pleuraux ou nodules dans le poumon controlat ral) ou M1b (m tastases distance ; par exemple, m tastases osseuses, h patiques, surr nales ou c r brales). Sur la base de ces donn es, environ un tiers des patients ont une maladie localis e qui peut tre trait e par une tentative de gu rison (chirurgie ou radioth rapie), un tiers ont une maladie locale ou r gionale qui peut ou non se pr ter une tentative de gu rison, et un tiers ont une maladie m tastatique au moment du diagnostic. Chez les patients atteints de CPPC, il est maintenant recommand d'utiliser la fois le syst me de l'administration des anciens combattants et le syst me de la septi me dition de l'American Joint Committee on Cancer/ International Union Against Cancer (TNM) pour classer le stade tumoral. Le syst me de l'Administration des anciens combattants est un syst me distinct en deux tapes divisant les patients en ceux atteints d'une maladie un stade limit ou tendu. Les patients atteints d'une maladie stade limit (LD) ont un cancer qui se limite l'h mitorax ipsilat ral et peut tre inclus dans un port de rayonnement tol rable. controlat ral(e) Tumeurs du poumon Brachioc phale (innomin ) a. Azygos c. 12, 13, 14R 11L 10L 9 8 12, 13, 14L 7 Inf.pulm. ligt. L.pulmonaire a. 3 6 5 Ao PA Phrenic n. N2 = un seul chiffre, N3 ipsilat ral = un seul chiffre, controlat ral ou supraclaviculaire FIGURE 107-4 Stations ganglionnaires dans la stadification du cancer du poumon non petites cellules. La carte des ganglions lymphatiques de l'Association internationale pour l' tude du cancer du poumon (IASLC), y compris le regroupement propos des stations de ganglions lymphatiques en zones aux fins des analyses pronostiques. a., art re ; Ao, aorte ; Inf. pulm. ligt., ligament pulmonaire inf rieur ; n., nerf ; PA, art re pulmonaire ; v., veine. les ganglions supraclaviculaires, l'atteinte r currente du nerf laryng et l'obstruction de la veine cervicale sup rieure peuvent tous faire partie de la LD. Les patients atteints d'une maladie au stade tendu (DE) pr sentent une maladie m tastatique manifeste par imagerie ou examen physique. La tamponnade cardiaque, l' panchement pleural malin et l'atteinte parenchymateuse pulmonaire bilat rale qualifient g n ralement la maladie de dysfonction rectile, car les organes impliqu s ne peuvent pas tre englob s de mani re s re ou efficace dans un seul port de radioth rapie. Soixante 70 % des patients re oivent un diagnostic de dysfonction rectile lors de la pr sentation. Le syst me de stadification TNM est pr f r chez les rares patients atteints de CPPC pr sentant ce qui semble tre une maladie de stade clinique I (voir ci-dessus). Les patients atteints de cancer du poumon souffrent souvent d'autres affections concomitantes li es au ta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | bagisme, notamment de maladies cardiovasculaires et de BPCO. Pour am liorer leur tat pr op ratoire, des probl mes corrigibles (par exemple, an mie, troubles lectrolytiques et liquides, infections, maladies cardiaques et arythmies) doivent tre trait s, une th rapie physique thoracique appropri e doit tre instaur e et les patients doivent tre encourag s arr ter de fumer. Comme il n'est pas toujours possible de pr dire si une lobectomie ou une pneumonectomie sera n cessaire jusqu'au moment de l'op ration, une approche prudente consiste limiter la r section chirurgicale aux patients qui pourraient potentiellement tol rer une pneumonectomie. Les patients dont le volume expiratoire forc en 1 s (VEMS) est sup rieur 2 L ou sup rieur 80 % du volume pr vu peuvent tol rer une pneumonectomie, et ceux dont le VEMS est sup rieur 1,5 L ont une r serve suffisante pour une lobectomie. Chez les patients pr sentant une fonction pulmonaire limite mais une tumeur r s cable, des tests d'exercice cardio-pulmonaire pourraient tre effectu s dans le cadre de l' valuation physiologique. Ce test permet d'estimer la consommation maximale d'oxyg ne (Vo ). A Vo <15 mL/(kg min) pr dit un risque plus lev de complications postop ratoires. Les patients jug s incapables de tol rer la lobectomie ou la pneumonectomie d'un point de vue fonctionnel pulmonaire peuvent tre candidats des r sections plus limit es, telles que la r section cun iforme ou segmentaire anatomique, bien que de telles proc dures soient associ es des taux significativement plus lev s de r sections locales Ant c dents complets et examen physique D termination de l'indice de performance et de la perte de poids Num ration sanguine compl te avec d termination des plaquettes Mesure des lectrolytes s riques, du glucose et du calcium ; tests de la fonction r nale et h patique Tomodensitom trie de l'abdomen thoracique et du bassin pour valuer la maladie m tastatique IRM du cerveau Analyse osseuse si cliniquement indiqu e Aucun signe, sympt me ou imagerie sugg rant une maladie m tastatique L sion unique d tect e l'imagerie (Pour le CPPC de stade clinique I, voir Stadification anatomique des patients atteints d'un cancer du poumon ) L sions multiples d tect es l'imagerie Chimioth rapie seule et/ou radioth rapie pour la palliation des sympt mes Le patient n'a pas de contre-indication la chimioth rapie et la radioth rapie combin es Traitement combin base de platine et toposide et radioth rapie Traitement s quentiel par chimioth rapie et radioth rapie Le patient a une contre-indication la chimioth rapie et la radioth rapie combin es N gatif pour la maladie m tastatique Positif pour la maladie m tastatique L sion de biopsie Remarque : quel que soit le stade de la maladie, les patients qui ont une bonne r ponse au traitement initial doivent tre consid r s pour une irradiation cr nienne prophylactique apr s la fin du traitement. FIGURE 107-5 Algorithme pour la prise en charge du cancer du poumon petites cellules. CT, tomographie assist e par ordinateur ; IRM, imagerie par r sonance Tumeurs de la r cidive pulmonaire et tendance la diminution de la survie globale. Tous les patients doivent tre valu s pour le risque cardiovasculaire en utilisant les directives de l'American College of Cardiology et de l'American Heart Association. Un infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois est une contre-indication la chirurgie thoracique car 20 % des patients mourront d'une r infarction. Un infarctus au cours des 6 derniers mois est une contre-indication relative. Parmi les autres contre-indications majeures, citons les arythmies incontr l es, un VEMS inf rieur 1 L, la r tention de CO2 (Pco2 au repos >45 mmHg), DLco <40 % et hypertension pulmonaire s v re. L'approche globale du traitement des patients atteints de CPNPC est illustr e la Fig. 107-3. Les patients pr sentant une atypie s v re sur la cytologie des expectorations ont un risque accru de d velopper un cancer du poumon par rapport ceux sans atypie. Dans le cas rare o des cellules malignes sont identifi es dans un chantillon de crachat ou de lavage bronchique mais que l'imagerie thoracique semble normale (stade tumoral TX), la l sion doit tre localis e. Plus de 90% des tumeurs peuvent tre localis es par un examen m ticuleux de l'arbre bronchique avec un bronchoscope fibre optique sous anesth sie g n rale et la collecte d'une s rie de brossages diff rentiels et de biopsies. Il a t d montr que la r section chirurgicale apr s une localisation bronchoscopique am liore la survie par rapport l'absence de traitement. Un suivi troit de ces patients est indiqu en raison de l'incidence lev e des cancers du poumon primitifs secondaires (5 % par patient et par an). Un nodule pulmonaire solitaire est d fini comme une densit de rayons X compl tement entour e d'un poumon a r normal avec des marges circonscrites, de toute forme, g n ralement de 1 6 cm |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de plus grand diam tre. L'approche d'un patient avec un nodule pulmonaire solitaire est bas e sur une estimation de la probabilit de cancer, d termin e en fonction des ant c dents de tabagisme, de l' ge et des caract ristiques du patient l'imagerie (Tableau 107-9). Des CXR et des tomodensitogrammes ant rieurs doivent tre obtenus si disponibles des fins de comparaison. Une TEP peut tre utile si la l sion a un diam tre sup rieur 7 8 mm. En l'absence de diagnostic, les chercheurs de Mayo ont signal que les caract ristiques cliniques ( ge, tabagisme et diagnostic ant rieur de cancer) et trois caract ristiques radiologiques (diam tre des nodules, spiculation et emplacement du lobe sup rieur) taient des pr dicteurs ind pendants de la malignit . l'heure actuelle, seuls deux crit res radiographiques sont pens s pour pr dire le caract re b nin d'un nodule pulmonaire solitaire : l'absence de croissance sur une p riode >2 ans et certains sch mas caract ristiques de calcification. La calcification seule, cependant, n'exclut pas la malignit ; un nid central dense, de multiples foyers ponctu s et des calcifications il de taureau (granulome) et boule de ma s souffl (hamartome) sugg rent fortement une l sion b nigne. En revanche, une l sion relativement importante, une absence ou une calcification asym trique, des sympt mes thoraciques, une at lectasie associ e, une pneumopathie ou une croissance de la l sion r v l e par rapport une ancienne radiographie ou tomodensitom trie ou une TEP positive peuvent sugg rer un processus malin et justifier d'autres tentatives pour tablir un diagnostic histologique. Un algorithme pour valuer ces l sions est montr dans la Fig. 107-6. Depuis l'av nement des tomodensitom tries de d pistage, de petites opacit s en verre d poli (GGO) ont souvent t observ es, d'autant plus que la sensibilit accrue des tomodensitom tries permet de d tecter des l sions plus petites. Beaucoup de ces OGM, lorsqu'elles sont biopsi es, se r v lent tre une hyperplasie ad nomateuse atypique (AAH), un ad nocarcinome in situ (AIS) ou un ad nocarcinome mini-invasif (MIA). L'AHA est g n ralement un nodule de <5 mm et est peu brumeux, galement appel verre non solide ou broy (c.- -d. att nuation l g rement accrue brumeuse, absence de composant solide et pr servation des marges bronchiques et vasculaires). Sur tomodensitom trie section mince, l'AIS est T1 Tumeur 3 cm de diam tre, entour e de poumon ou de pl vre visc rale, sans invasion plus proximale que la bronche lobaire T1a Tumeur 2 cm de diam tre T1b Tumeur >2 cm mais 3 cm de diam tre T2 Tumeur >3 cm mais 7 cm, ou tumeur pr sentant l'une des caract ristiques suivantes : Implique la bronche principale, 2 cm distal la car ne Invasion de la pl vre visc rale Associ e une at lectasie ou une pneumopathie obstructive qui s' tend la r gion hilaire mais n'implique pas l'ensemble du poumon T2a Tumeur >3 cm mais 5 cm T2b Tumeur >5 cm mais 7 cm T3 Tumeur >7 cm ou l'un des l ments suivants : envahit directement l'un des l ments suivants : paroi thoracique, diaphragme, nerf phr nique, pl vre m diastinale, p ricarde pari tal, bronche principale <2 cm de la car ne (sans implication de la car ne) At lectasie ou pneumopathie obstructive de l'ensemble du poumon Nodules tumoraux s par s dans le m me lobe T4 Tumeur de toute taille qui envahit le m diastin, le c ur, les gros vaisseaux, la trach e, le nerf laryng r current, l' sophage, le corps vert bral, la car ne ou avec des nodules tumoraux s par s dans un lobe ipsilat ral diff rent M0 Pas de m tastase distance M1 M tastase distance M1a Nodule(s) tumoral (s) s par (s) dans un lobe controlat ral ; tumeur avec nodules pleuraux ou panchement pleural ou p ricardique malin M1b M tastase distance (dans les organes extrathoraciques) Abr viation : TNM, tumeur-n ud-m tastase. Source : Reproduit avec la permission de P Goldstraw et al : J Thorac Oncol 2:706, 2007. Stade IIA T1A,T1b,T2a N1 M0 Stade IIIA T1a,T1b,T2a,T2b N2 M0 T3 N1,N2 M0 T4 N0,N1 M0 Stade IIIB T4 N2 M0 Tout T N3 M0 Stade IV Tout T Tout N M1a ou M1b Abr viation : TNM, tumeur-n ud-m tastase. Source : Reproduit avec la permission de P Goldstraw P et al : J Thorac Oncol 2:706, 2007. Abr viation : TNM, tumeur-n ud-m tastase. g n ralement un nodule non solide et a tendance tre l g rement plus opaque que l'AAH. Le MIA est principalement solide, g n ralement avec un petit composant solide central (<5 mm). Cependant, il existe un chevauchement entre les caract ristiques d'imagerie des l sions pr invasives et mini-invasives dans le spectre de l'ad nocarcinome pulmonaire. Les ad nocarcinomes l pidiques sont g n ralement solides mais peuvent ne pas l' tre. De m me, les petits ad nocarcinomes invasifs sont g n ralement solides, mais peuvent pr senter une petite composante non solide. PRISE EN CHARGE DU CPNPC des STADES I ET II R section chirurgicale du CPNPC des stades |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | I et II La r section chirurgicale, id alement par un chirurgien thoracique exp riment , est le traitement de choix pour les patients atteints de CPNPC des stades cliniques I et II qui sont capables de tol rer la proc dure. Les taux de mortalit op ratoire chez les patients r s qu s par des chirurgiens thoraciques ou cardiothoraciques sont inf rieurs ceux des chirurgiens g n raux. De plus, les taux de survie sont plus lev s chez les patients qui subissent une r section dans des tablissements volume chirurgical lev par rapport ceux qui effectuent moins de 70 interventions par an, m me si les tablissements volume plus lev desservent souvent des populations plus g es et moins favoris es sur le plan socio- conomique. L'am lioration de la survie est plus vidente dans la p riode postop ratoire imm diate. L' tendue de la r section est une question de jugement chirurgical bas sur les r sultats de l'exploration. Chez les patients atteints de CPNPC de stade IA, la lobectomie est sup rieure la r section du coin par rapport aux taux de r cidive locale. Il existe galement une tendance l'am lioration de la survie globale. Chez les patients pr sentant des comorbidit s, une r serve pulmonaire compromise et de petites l sions p riph riques, une r section limit e, une r section en coin et une segmentectomie ( ventuellement par chirurgie thoracoscopique assist e par vid o) peuvent tre une option chirurgicale raisonnable. La pneumonectomie est r serv e aux patients atteints de tumeurs centrales et ne doit tre effectu e que dans les marges Source : Reproduit avec la permission de D Ost et al : N Engl J Med 348:2535, 2003. SPN d tect sur CXR Obtenir d'anciens films. valuer la stabilit sur ~2 ans ou le sch ma b nin de calcification tape 1 Solid SPN Negative Positive PET ou PET-CT Obtenir un diagnostic tissulaire. (TTNA, TBBx, r section chirurgicale)*** TDM s rie thoracique** Tumeurs du poumon FIGURE 107-6 A. Algorithme d' valuation des nodules pulmonaires solitaires (NPS). B. Algorithme d' valuation du SPN solide. C. Algorithme d' valuation du SPN semi-solide. TDM, tomodensitom trie ; CXR, radiographie thoracique ; GGN, nodule de verre d poli ; TEP, tomographie par mission de positons ; TTBx, biopsie transbronchique ; TTNA, biopsie l'aiguille transthoracique. (Adapt de VK Patel et al : Chest 143:840, 2013.) Aucun suivi requis Suivi TDM section mince en 3 mois. Si le nodule est inchang , envisager des tomodensitogrammes annuels faible dose.* En cas de changement de taille ou de caract ristiques des nodules, la r section chirurgicale doit tre fortement envisag e *La fr quence et la dur e des tomodensitogrammes de suivi n'ont pas encore t d finitivement tablies. patients ayant une excellente r serve pulmonaire. Les taux de survie 5 ans sont de 60 80 % pour les patients atteints de CPNPC de stade I et de 40 50 % pour les patients atteints de CPNPC de stade II. Une stadification pathologique pr cise n cessite un chantillonnage ad quat des ganglions lymphatiques segmentaires, hilaires et m diastinaux. Id alement, cela comprend une dissection des ganglions lymphatiques m diastinaux. Sur le c t droit, les stations m diastinales 2R, 4R, 7, 8R et 9R doivent tre diss qu es ; sur le c t gauche, les stations 5, 6, 7, 8L et 9L doivent tre diss qu es. Les ganglions lymphatiques hilaires sont g n ralement r s qu s et envoy s pour examen pathologique, bien qu'il soit utile de diss quer et d' tiqueter sp cifiquement les ganglions lymphatiques de niveau 10 lorsque cela est possible. Sur le c t gauche, les ganglions lymphatiques de niveau 2 et parfois de niveau 4 sont g n ralement obscurcie par l'aorte. Bien que l'avantage th rapeutique de la dissection ganglionnaire par rapport l' chantillonnage ganglionnaire soit controvers , une analyse group e de trois essais portant sur des patients atteints de CBNPC de stades I IIIA A d montr une survie sup rieure 4 ans chez les patients subissant une r section et une dissection compl te des ganglions lymphatiques m diastinaux par rapport l' chantillonnage des ganglions lymphatiques. De plus, la lymphad nectomie m diastinale compl te ajoute peu de morbidit une r section pulmonaire pour un cancer du poumon lorsqu'elle est r alis e par un chirurgien thoracique exp riment . Radioth rapie aux stades I et II du CPNPC Il n'y a actuellement aucun r le pour la radioth rapie postop ratoire chez les patients apr s la r section du CPNPC aux stades I ou II. Cependant, les patients atteints d'une maladie de stade I et II Suivi de la tomodensitom trie section mince en mois. Si le nodule est inchang et que la composante solide est >8 mm, envisager une TEP-TDM. D'autres recommandations peuvent inclure une r section chirurgicale, une biopsie des nodules ou une tomodensitom trie en s rie. En cas de changement de taille ou de caract ristiques des nodules, la r section chirurgicale doit tre fortement envisag e * Directives |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de la soci t Fleischner ; modifi es de : H. MacMahon, et al : Radiology 2005 ; 237 ;395 400 ** Directives de l'ACCP (voir MK Gould et al : Chest 2007 ;132(suppl 3) :108s-130S. * **Tenir compte des pr f rences du patient, de la gravit des comorbidit s m dicales, de l'expertise sp cifique au centre avant le diagnostic tissulaire. qui refusent ou ne sont pas des candidats appropri s pour la chirurgie doivent tre envisag s pour la radioth rapie avec une intention curative. La radioth rapie st r otaxique du corps (SBRT) est une technique relativement nouvelle utilis e pour traiter les patients pr sentant des nodules pulmonaires isol s ( 5 cm) qui ne sont pas candidats ou refusent la r section chirurgicale. Le traitement est g n ralement administr en trois cinq fractions administr es sur 1 2 semaines. Dans les tudes non contr l es, les taux de contr le de la maladie sont >90 % et des taux de survie 5 ans allant jusqu' 60 % ont t rapport s avec le SBRT. En comparaison, les taux de survie varient g n ralement de 13 39 % chez les patients atteints de CPNPC de stade I ou II trait s par radioth rapie standard par faisceau externe. La cryoablation est une autre technique parfois utilis e pour traiter de petites tumeurs isol es (c.- -d. 3 cm). Cependant, il existe tr s peu de donn es sur les r sultats long terme avec cette technique. Chimioth rapie dans le CPNPC de stades I et II Bien qu'une m ta-analyse historique d'essais de chimioth rapie adjuvante base de cisplatine chez des patients atteints d'un CPNPC de stades I IIIA r s qu (l' tude Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation [LACE] Study) ait d montr une am lioration de 5,4 % de la survie 5 ans pour la chimioth rapie adjuvante par rapport la chirurgie seule, le b n fice de survie tait apparemment limit aux patients atteints d'une maladie de stade II ou III (tableau 107-10). En revanche, la survie tait en fait aggrav e chez les patients de stade IA avec l'application d'un traitement adjuvant. Au stade IB, il y a eu une l g re am lioration de la survie d'une signification clinique douteuse. La chimioth rapie adjuvante tait de 0,03 240 54 407 60 0,017 433 58 548 50 0,49 540 45 192 60 ,90 189 58 173 59 ,10 171 57 Abr viations : ALPI, Adjuvant Lung Cancer Project Italy ; ANITA, Adjuvant Navelbine International Trialist Association ; BLT, Big Lung Trial ; CALGB, Cancer and Lung Cancer Group B ; IALT, International Adjuvant Lung Cancer Trial ; MVP, mitomycine, vind sine et cisplatine. galement pr judiciable chez les patients ayant un mauvais indice de performance (indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 2). Ces donn es sugg rent que la chimioth rapie adjuvante est mieux appliqu e chez les patients atteints de CPNPC de stade II ou III r s qu . Il n'y a pas de r le apparent de la chimioth rapie adjuvante chez les patients atteints de CPNPC de stade IA ou IB r s qu . Une exception possible l'interdiction du traitement adjuvant dans ce contexte est le patient de stade IB avec une l sion r s qu e 4 cm. Comme pour toute recommandation de traitement, les risques et les avantages de la chimioth rapie adjuvante doivent tre consid r s au cas par cas. Si une d cision est prise de proc der une chimioth rapie adjuvante, en g n ral, le traitement doit tre initi 6 12 semaines apr s la chirurgie, en supposant que le patient s'est compl tement r tabli, et ne doit pas tre administr pendant plus de quatre cycles. Bien qu'une chimioth rapie base de cisplatine soit le traitement pr f r , le carboplatine peut tre substitu au cisplatine chez les patients qui ne tol rent pas le cisplatine pour des raisons telles qu'une r duction de la fonction r nale, la pr sence d'une neuropathie ou une d ficience auditive. Aucun sch ma de chimioth rapie sp cifique n'est consid r comme optimal dans ce contexte, bien que le platine et la vinorelbine soient les plus couramment utilis s. La chimioth rapie n oadjuvante, qui est l'application d'une chimioth rapie administr e avant une tentative de r section chirurgicale, a t pr conis e par certains experts en partant du principe qu'une telle approche teindrait plus efficacement les microm tastases occultes que la chimioth rapie postop ratoire. De plus, on pense que la chimioth rapie pr op ratoire pourrait rendre une l sion inop rable r s cable. Cependant, l'exception des tumeurs du sillon sup rieur, le r le de la chimioth rapie n oadjuvante dans la maladie de stade I III n'est pas bien d fini. Cependant, une m ta-analyse de 15 essais contr l s randomis s portant sur plus de 2 300 patients atteints de CBNPC de stade I III a sugg r qu'il pourrait y avoir un b n fice de survie modeste 5 ans (soit environ5 %) qui est pratiquement identique au b n fice de survie obtenu avec la chimioth rapie postop ratoire. En cons quence, le traitement n oadjuvant peut s'av rer utile dans certains cas (voir ci-dessous). La d cision d'utiliser une chimioth rapie n oadjuvant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e doit toujours tre prise en consultation avec un chirurgien exp riment . Il convient de noter que tous les patients atteints de CPNPC r s qu courent un risque lev de r cidive, dont la plupart se produisent dans les 18 24 mois suivant l'intervention chirurgicale, ou de d velopper un deuxi me cancer primitif du poumon. Ainsi, il est raisonnable de suivre ces patients avec des tudes d'imagerie p riodiques. Compte tenu des r sultats du NLST, les tomodensitogrammes p riodiques semblent tre la modalit de d pistage la plus appropri e. Sur la base du calendrier de la plupart des r cidives, certaines directives recommandent une tomodensitom trie thoracique contrast e tous les 6 mois pendant les 3 premi res ann es apr s la chirurgie, suivie d'une tomodensitom trie annuelle de la poitrine sans contraste par la suite. La prise en charge des patients atteints de CPNPC de stade III n cessite g n ralement une approche modalit combin e. Les patients atteints d'une maladie de stade IIIA sont g n ralement stratifi s en patients atteints d'une maladie des ganglions lymphatiques m diastinaux (N2) non volumineuse ou volumineuse . Bien que la d finition de la maladie N2 volumineuse varie quelque peu dans la litt rature, les crit res habituels incluent la taille d'une lymphe dominante ganglion (c.- -d. >2 3 cm de diam tre de l'axe court tel que mesur par tomodensitom trie), groupes de plusieurs ganglions lymphatiques plus petits, signes d'atteinte ganglionnaire extracapsulaire ou d'atteinte de plus de deux stations ganglionnaires. La distinction entre la maladie de stade IIIA non volumineuse et volumineuse est principalement utilis e pour s lectionner des candidats potentiels pour une r section chirurgicale initiale ou pour une r section apr s un traitement n oadjuvant. De nombreux aspects du traitement des patients atteints de CPNPC de stade III restent controvers s et la strat gie de traitement optimale n'a pas t clairement d finie. De plus, bien qu'il existe de nombreuses options de traitement potentielles, aucune ne donne une probabilit tr s lev e de gu rison. De plus, tant donn que la maladie de stade III est tr s h t rog ne, aucune approche de traitement unique ne peut tre recommand e pour tous les patients. Les facteurs cl s guidant les choix de traitement comprennent la combinaison particuli re de la tumeur (T) et de la maladie ganglionnaire (N), la capacit d'obtenir une r section chirurgicale compl te si elle est indiqu e, ainsi que l' tat physique g n ral et les pr f rences du patient. Par exemple, chez des patients soigneusement s lectionn s atteints d'une maladie de stade IIIA limit o les ganglions lymphatiques m diastinaux impliqu s peuvent tre r s qu s, une chirurgie initiale suivie d'une chimioth rapie postop ratoire (avec ou sans radioth rapie) peut tre indiqu e. En revanche, pour les patients pr sentant une atteinte ganglionnaire m diastinale volumineuse cliniquement vidente, l'approche th rapeutique standard est la chimioradioth rapie concomitante. N anmoins, dans certains cas, ce dernier groupe de patients peut tre candidat une intervention chirurgicale la suite d'une chimioradioth rapie. Maladie ganglionnaire m diastinale (N2, N3) absente et non volumineuse Pour le sous-ensemble de patients de stade IIIA initialement soup onn s d'avoir une maladie de stade clinique I ou II (c'est- -dire que l'atteinte pathologique des ganglions lymphatiques m diastinaux [N2] n'est pas d tect e avant l'op ration), la r section chirurgicale est souvent le traitement de choix. Ceci est suivi d'une chimioth rapie adjuvante chez les patients pr sentant une atteinte microscopique des ganglions lymphatiques dans un chantillon de r section. La radioth rapie postop ratoire (PORT) peut galement jouer un r le pour les personnes ayant des marges chirurgicales proches ou positives. Les patients atteints de tumeurs impliquant la paroi thoracique ou les voies respiratoires proximales moins de 2 cm de la car ne avec atteinte des ganglions lymphatiques hilaires (mais pas la maladie N2) sont class s comme ayant une maladie de stade IIIA T3N1. Elles sont galement mieux g r es avec une r section chirurgicale, si cela est techniquement possible, suivie d'une chimioth rapie adjuvante si elles sont compl tement r s qu es. Les patients atteints de tumeurs de plus de 7 cm sont galement class s comme T3 et envisagent le stade IIIA si la tumeur s'est propag e aux ganglions N1. La prise en charge initiale appropri e de ces patients implique une r section chirurgicale lorsque cela est possible, condition que la stadification m diastinale soit n gative, suivie d'une chimioth rapie adjuvante pour ceux qui r alisent une r section compl te de la tumeur. Les patients atteints de la maladie T3N0 ou T3N1 en raison de la pr sence de nodules satellites dans le m me lobe que la tumeur primaire sont galement candidats la chirurgie, tout comme les patients pr sentant des nodules ipsilat raux dans un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | autre lobe et des ganglions m diastinaux n gatifs (IIIA, T4N0 ou T4N1). Bien que les donn es concernant la chimioth rapie adjuvante chez ces derniers sous-groupes de patients soient limit es, elle est souvent recommand e. Les patients atteints de T4N0-1 ont t reclass s comme ayant des tumeurs de stade IIIA dans la septi me dition du syst me TNM. Ces patients peuvent avoir une atteinte de la car ne, de la veine cave sup rieure ou d'un corps vert bral tout en tant candidats une r section chirurgicale dans certaines circonstances. La d cision de proc der une tentative de r section doit tre prise en consultation avec un chirurgien thoracique exp riment souvent en association avec un chirurgien vasculaire ou cardiaque et un chirurgien orthop dique en fonction de l'emplacement de la tumeur. Cependant, si une r section incompl te est in vitable ou s'il y a des preuves d'une atteinte de N2 (stade IIIB), une intervention chirurgicale pour la maladie T4 est contre-indiqu e. La plupart des l sions T4 sont mieux trait es par chimioradioth rapie. Le r le du PORT chez les patients atteints d'un CPNPC de stade III compl tement r s qu est controvers . Dans une large mesure, l'utilisation du PORT est dict e par la pr sence ou l'absence d'atteinte N2 et, dans une moindre mesure, par les biais du m decin traitant. l'aide de la base de donn es Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), une m ta-analyse r cente de PORT a identifi une augmentation significative de la survie chez les patients atteints de la maladie N2, mais pas chez les patients atteints de la maladie N0 ou N1. Une analyse ant rieure par le PORT META-ANALYSIS TRIALIST Group utilisant une base de donn es plus ancienne a produit des r sultats similaires. Maladie des ganglions lymphatiques m diastinaux (N2, N3) connue Lorsque l'atteinte pathologique des ganglions lymphatiques m diastinaux est document e en pr op ratoire, une approche modalit combin e est recommand e en supposant que le patient est un candidat au traitement vis e curative. Ces patients pr sentent un risque lev de r cidive locale et distance s'ils sont pris en charge par une r section seule. Pour les patients atteints d'une maladie de stade III qui ne sont pas candidats une r section chirurgicale initiale, la chimioradioth rapie concomitante est le plus souvent utilis e comme traitement initial. Il a t d montr que la chimioradioth rapie concomitante produit une survie sup rieure la chimioradioth rapie s quentielle ; cependant, elle est galement associ e une plus grande toxicit pour l'h te (y compris la fatigue, l' sophagite et la neutrop nie). Par cons quent, pour les patients ayant un bon statut de performance, la chimioradioth rapie concomitante est l'approche de traitement pr f r e, tandis que la chimioradioth rapie s quentielle peut tre plus appropri e pour les patients dont le statut de performance n'est pas aussi bon. Pour les patients qui ne sont pas candidats une approche de traitement modalit combin e, g n ralement en raison d'un mauvais tat de performance ou d'une comorbidit qui rend la chimioth rapie intenable, la radioth rapie seule peut fournir un avantage de survie modeste en plus de la palliation des sympt mes. Pour les patients pr sentant une maladie N2 potentiellement r s cable, il n'est pas certain que la chirurgie apr s une chimioradioth rapie n oadjuvante am liore la survie. Dans un essai randomis intergroupe parrain par le NCI comparant la chimioradioth rapie concomitante seule la chimioradioth rapie concomitante suivie d'une tentative de r section chirurgicale, aucun b n fice de survie n'a t observ dans le bras trimodalit par rapport au traitement bimodalit . En fait, les patients soumis une pneumonectomie avaient un r sultat de survie plus mauvais. En revanche, les personnes trait es par lobectomie semblaient avoir un avantage de survie sur la base d'une analyse r trospective de sous-ensembles. Ainsi, chez des patients soigneusement s lectionn s, par ailleurs en bonne sant , pr sentant une atteinte non volumineuse des ganglions lymphatiques m diastinaux, la chirurgie peut tre une option raisonnable si la tumeur primaire peut tre enti rement r s qu e par une lobectomie. Ce n'est pas le cas si une pneumonectomie est n cessaire pour obtenir une r section compl te. Tumeurs du sillon sup rieures (tumeurs de Pancoast) Les tumeurs du sillon sup rieures repr sentent un sous-ensemble distinctif de la maladie de stade III. Ces tumeurs apparaissent au sommet du poumon et peuvent envahir les deuxi me et troisi me c tes, le plexus brachial, les vaisseaux sous-claviers, le ganglion stellaire et les corps vert braux adjacents. Ils peuvent galement tre associ s au syndrome de Pancoast, caract ris par une douleur qui peut survenir dans l' paule ou la paroi thoracique ou irradier vers le cou. La douleur irradie de mani re caract ristique sur la surface cubitale de la main. Le syndrome de Horner ( nophtalmie, pto |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sis, myosis et anhydrose) d l'invasion de la cha ne sympathique paravert brale peut galement tre pr sent. Les patients atteints de ces tumeurs doivent subir les m mes proc dures de stadification que tous les patients atteints de CPNPC de stade II et III. La chimioth rapie n oadjuvante ou 519 chimioradioth rapie combin e suivie d'une intervention chirurgicale est r serv e aux personnes sans atteinte N2. Cette approche donne d'excellents r sultats de survie (>50% de survie 5 ans chez les patients avec une r section R0). Les patients atteints de la maladie N2 sont moins susceptibles de b n ficier d'une intervention chirurgicale et peuvent tre pris en charge par la chimioradioth rapie seule. Les patients pr sentant une maladie m tastatique peuvent tre trait s par radioth rapie (avec ou sans chimioth rapie) pour pallier les sympt mes. Environ 40 % des patients atteints de CPNPC pr sentent une maladie avanc e de stade IV au moment du diagnostic. Ces patients ont une faible survie m diane (4 6 mois) et une survie 1 an de 10 % lorsqu'ils sont pris en charge avec les meilleurs soins de soutien seuls. De plus, un nombre important de patients qui se sont pr sent s pour la premi re fois avec un CPNPC un stade pr coce finiront par rechuter avec une maladie distance. Les patients qui ont une maladie r currente ont un meilleur pronostic que ceux qui pr sentent une maladie m tastatique au moment du diagnostic. La prise en charge m dicale standard, l'utilisation judicieuse des m dicaments contre la douleur et l'utilisation appropri e de la radioth rapie et de la chimioth rapie constituent la pierre angulaire de la prise en charge. La chimioth rapie att nue les sympt mes, am liore la qualit de vie et am liore la survie chez les patients atteints de CPNPC de stade IV, en particulier chez les patients ayant un bon tat de performance. En outre, l'analyse conomique a r v l que la chimioth rapie tait une palliation rentable pour le CPNPC de stade IV. Cependant, l'utilisation de la chimioth rapie pour le CPNPC n cessite une exp rience clinique et un jugement minutieux pour quilibrer les avantages et les toxicit s potentiels. Il convient de noter que l'application pr coce des soins palliatifs en conjonction avec la chimioth rapie est associ e une am lioration de la survie et une meilleure qualit de vie. Chimioth rapie de premi re intention pour le CPNPC m tastatique ou r current Une m ta-analyse historique publi e en 1995 a fourni la premi re indication significative que la chimioth rapie pouvait apporter un b n fice de survie dans le CPNPC m tastatique par opposition aux soins de soutien seuls. Cependant, le b n fice de survie tait apparemment limit aux sch mas de chimioth rapie base de cisplatine (risque relatif 0,73 ; r duction de 27 % du risque de d c s ; am lioration de 10 % de la survie 1 an). Ces donn es ont lanc deux d cennies de recherche clinique visant d tecter le sch ma chimioth rapeutique optimal pour le CPNPC avanc . Pour la plupart, cependant, ces efforts se sont r v l s infructueux car l' crasante majorit des essais randomis s n'ont montr aucune am lioration majeure de la survie avec un traitement par rapport un autre (Tableau 107-11). D'autre part, des diff rences dans la survie sans progression, le co t, les effets secondaires et le calendrier ont t fr quemment observ s. Ces tudes de premi re intention ont ensuite t tendues aux patients g s, o la double chimioth rapie s'est av r e am liorer la survie globale par rapport aux agents uniques chez les personnes g es en forme (par exemple, les patients g s sans comorbidit s majeures) et chez les patients avec un indice de performance ECOG de 2. Un d bat en cours dans le traitement des patients atteints de CPNPC avanc est la dur e appropri e de la chimioth rapie base de platine. Plusieurs grands essais randomis s de phase III n'ont pas montr de b n fice significatif pour l'augmentation de la dur e de la double chimioth rapie base de platine au-del de quatre six cycles. En fait, une chimioth rapie de plus longue dur e a t associ e une augmentation des toxicit s et une alt ration de la qualit de vie. Par cons quent, un traitement de premi re ligne prolong (au-del de quatre six cycles) avec des sch mas base de platine n'est pas recommand . Le traitement d'entretien apr s le traitement initial base de platine est discut ci-dessous. Bien que l'histologie tumorale sp cifique ait t autrefois consid r e comme non pertinente pour le choix du traitement dans le CBNPC, avec la reconnaissance r cente que les agents de chimioth rapie s lectionn s ont des performances tr s diff rentes dans les carcinomes squameux par rapport aux ad nocarcinomes, la d termination pr cise de l'histologie est devenue essentielle. Plus pr cis ment, dans un essai de phase III randomis de r f rence, les patients atteints de CPNPC non pidermo de se sont av r s avoir une survie am lior e lorsqu'ils taient trait s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | avec du cisplatine et du p m trexed par rapport au cisplatine et la gemcitabine. En revanche, les patients atteints de carcinome pidermo de avaient une survie am lior e lorsqu'ils taient trait s avec du cisplatine et de la gemcitabine. On pense que cette diff rence de survie est li e l'expression diff rentielle de la thymidylate synthase (TS), Tumeurs du poumon Nombre m dian de Cisplatine + paclitaxel Cisplatine + gemcitabine Cisplatine + doc taxel Carboplatine + paclitaxel Cisplatine + doc taxel Cisplatine + vinorelbine Carboplatine + doc taxel Cisplatine + paclitaxel Cisplatine + gemcitabine Paclitaxel + gemcitabine Cisplatine + gemcitabine Carboplatine + paclitaxel Cisplatine + vinorelbine Cisplatine + vinorelbine Carboplatine + paclitaxel Cisplatine + irinotecan Carboplatine + paclitaxel Cisplatine + gemcitabine Cisplatine + vinorelbine Cisplatine + gemcitabine Cisplatine + pemetrexeded Carboplatine + paclitaxel Gefitinib 288 21 7.8 288 22 8.1 289 17 7.4 290 17 8.16 40 32 11.34 39 25 10.140 244 9.4 159 32 8.1 37 160 8.9 161 6 28.7 205 9.8 32 32 9.8 203 9.9 202.0 288 8.0 25 206.0 145 8.9 32 12,3 146 30 14,0 145 33 11,4 863 28 10,3 862 31 10,3 608 32 17,3 609 43% 18,6 aLes patients s lectionn s inscrits : g s de 18 ans ou plus, avaient un cancer du poumon non petites cellules de stade IIIB ou IV histologique ou cytologiquement confirm avec des caract ristiques histologiques d'un ad nocarcinome (y compris un carcinome bronchioloalv olaire), taient des non-fumeurs (d finis comme des patients ayant fum moins de 100 cigarettes au cours de leur vie) ou d'anciens fumeurs l gers (ceux qui avaient cess de fumer au moins 15 ans auparavant et avaient un total 10 paquets-ann es de tabagisme), et n'avaient eu aucune chimioth rapie ou th rapie biologique ou immunologique ant rieure. Abr viations : ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group ; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer ; ILCP, Italian Lung Cancer Project ; SWOG, Southwest Oncology Group ; FACS, Follow-up After Colorectal Surgery ; iPASS, Iressa Pan-Asian Study. l'une des cibles du pemetrexed, entre les types de tumeurs. Les cancers pidermo des ont une expression beaucoup plus lev e de TS par rapport aux ad nocarcinomes, ce qui explique leur faible r activit au p m trexed. En revanche, l'activit de la gemcitabine n'est pas impact e par les taux de TS. Il a t d montr que le b vacizumab, un anticorps monoclonal contre le VEGF, am liore le taux de r ponse, la survie sans progression et la survie globale chez les patients atteints d'une maladie avanc e lorsqu'il est associ une chimioth rapie (voir ci-dessous). Cependant, le bevacizumab ne peut pas tre administr aux patients atteints de CBNPC histologie pidermo de en raison de leur tendance pr senter des effets h morragiques graves. Agents inhibant l'angiogen se Le bevacizumab, un anticorps monoclonal dirig contre le VEGF, a t le premier agent antiangiog nique approuv pour le traitement des patients atteints de CPNPC avanc aux tats-Unis. Ce m dicament agit principalement en bloquant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, qui sont n cessaires la viabilit de la tumeur. Deux essais randomis s de phase III de chimioth rapie avec ou sans bevacizumab ont donn des r sultats contradictoires. Le premier essai, men en Am rique du Nord, a compar le carboplatine plus paclitaxel avec ou sans bevacizumab chez des patients atteints de CPNPC non squameux r cidivant ou avanc et a rapport une am lioration significative du taux de r ponse, de la survie sans progression et de la survie globale chez les patients trait s par chimioth rapie plus bevacizumab par rapport la chimioth rapie seule. L'incidence des toxicit s tait significativement plus lev e chez les patients trait s par le b vacizumab. Le deuxi me essai, men en Europe, a compar le cisplatine/gemcitabine avec ou sans bevacizumab chez des patients atteints de CPNPC non squameux r cidivant ou avanc et a rapport une am lioration significative de la survie sans progression, mais aucune am lioration de la survie globale chez les patients trait s par bevacizumab. Un essai randomis de phase III a compar le carboplatine/p m trexed et le bevacizumab au carboplatine/paclitaxel et au bevacizumab comme traitement de premi re intention chez des patients atteints de CPNPC non squameux r cidivant ou avanc et n'a rapport aucune diff rence significative dans la survie sans progression ou la survie globale entre les groupes de traitement. Par cons quent, le carboplatine/paclitaxel et le bevacizumab ou le carboplatine/p m trexed et le bevacizumab sont actuellement des sch mas th rapeutiques appropri s pour le traitement de premi re intention des patients atteints de CPNPC non pidermo de de stade IV. Il convient de noter qu'il existe de nombreux inhibiteurs du VEGFR petites mol cules ; cependant, ces ITK du VEGFR ne se sont pas r v l s efficaces dans le traitement du CPNPC. T |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | raitement d'entretien pour le CBNPC m tastatique La chimioth rapie d'entretien chez les patients non progressifs (patients avec une r ponse compl te, une r ponse partielle ou une maladie stable) est un sujet controvers dans le traitement du CBNPC. Sur le plan conceptuel, il existe deux types de strat gies d'entretien : (1) le traitement d'entretien de substitution, o les patients re oivent quatre six cycles de chimioth rapie base de platine et sont pass s un sch ma th rapeutique enti rement diff rent ; et (2) le traitement d'entretien continu, o les patients re oivent quatre six cycles de chimioth rapie base de platine, puis l'agent base de platine est arr t , mais l'agent avec lequel il est associ est poursuivi (Tableau 107-12). Deux tudes ont examin la chimioth rapie d'entretien en monoth rapie avec le doc taxel ou le p m trexed chez des patients non progressifs apr s un traitement par une chimioth rapie de premi re intention base de platine. Les deux essais ont randomis les patients pour un traitement imm diat en monoth rapie par rapport l'observation et ont rapport des am liorations de la survie sans progression et globale. Dans les deux essais, une partie significative des patients du bras d'observation n'a pas re u de traitement avec l'agent sous investigation sur la progression de la maladie ; 37 % des patients de l' tude n'ont jamais re u de doc taxel dans l' tude sur le doc taxel et 81 % des patients n'ont jamais re u de p m trexed dans l' tude sur le p m trexed. Dans l'essai sur le doc taxel d'entretien par rapport l'observation, la survie tait identique au groupe de traitement dans le sous-ensemble de patients ayant re u du doc taxel en progression, ce qui indique qu'il s'agit d'un agent actif dans le CBNPC. Ces donn es ne sont pas disponibles pour l' tude sur le pemetrexed. Deux essais suppl mentaires ont valu le traitement d'entretien par l'erlotinib apr s une chimioth rapie base de platine chez des patients atteints de Fidias Doc taxel imm diat 153 12,3 5,7 Doc taxel retard 156 9,7 2,7 Ciuleanu Pemetrexed 444 13,4 4,3 BSC 222 10,6 2,6 Paramount Pemetrexed 472 13,9 4,1 BSC 297 11,0 2,8 ATLAS Bev + erlotinib 384 15,9 4,8 Bev + placebo 384 13,9 3,8 SATURN Erlotinib 437 12,3 2,9 Placebo 447 11,1 2,6 ECOG4599 Bev 15 mg/kg 444 12,3 6,2 BSC 434 10,3 4,5 AVAiL Bev 15 mg/kg 351 13,4 6,5 Bev 7,5 mg/kg 345 13,6 6,7 Placebo 347 13,1 6,1 8,6 Bev 15 mg/kg Bev 15 mg/kg 6,9 Abr viations : Bev, bevacizumab ; CSB, meilleurs soins de soutien ; TDM, chimioth rapie ; SG, survie globale ; SSP, survie sans progression. CPNPC et a signal une am lioration de la survie sans progression et de la survie globale dans le groupe de traitement par erlotinib. Actuellement, le p m trexed ou l'erlotinib d'entretien apr s une chimioth rapie base de platine chez les patients atteints d'un CPNPC avanc sont approuv s par la FDA am ricaine. Cependant, le traitement d'entretien n'est pas sans toxicit et, ce stade, doit tre envisag pour chaque patient. Th rapies cibl es pour certaines cohortes mol culaires de CPNPC tant donn l'efficacit des agents chimioth rapeutiques cytotoxiques traditionnels plafonn e dans le CPNPC, il tait essentiel de d finir de nouvelles strat gies de traitement th rapeutique. Ces nouvelles strat gies ont t largement bas es sur l'identification des mutations des facteurs somatiques au sein de la tumeur. Ces mutations motrices se produisent dans les g nes codant pour les prot ines de signalisation qui, lorsqu'elles sont aberrantes, entra nent l'initiation et le maintien des cellules tumorales. Il est important de noter que les mutations des conducteurs peuvent servir de talons d'Achille pour les tumeurs, si leurs produits g niques peuvent tre cibl s th rapeutiquement avec des inhibiteurs de petites mol cules. Par exemple, des mutations de l'EGFR ont t d tect es chez 10 15 % des patients nord-am ricains diagnostiqu s avec un CPNPC. Les mutations de l'EGFR sont associ es un ge plus jeune, la lumi re (<10 paquets-ann e) et aux non-fumeurs, ainsi qu' l'histologie de l'ad nocarcinome. Environ 90 % de ces mutations sont des d l tions de l'exon 19 ou des mutations ponctuelles de l'exon 21 L858R dans le domaine TK de l'EGFR, entra nant une hyperactivation de l'activit de la kinase de l'EGFR et de la signalisation en aval. Les tumeurs pulmonaires qui abritent des mutations activatrices dans le domaine de l'EGFR kinase pr sentent une sensibilit lev e aux ITK de l'EGFR petites mol cules. L'erlotinib et l'afatinib sont des ITK oraux petites mol cules approuv s par la FDA qui inhibent l'EGFR. En dehors des tats-Unis, le g fitinib est galement disponible. Plusieurs grandes tudes internationales de phase III ont d montr une am lioration des taux de r ponse, de la survie sans progression et de la survie globale chez les patients atteints de CPNPC avec mutation EGFR positive trait s par un ITK EGFR par rapport aux sch mas de chimioth ra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pie de premi re intention standard (Tableau 107-13). Bien que les taux de r ponse avec le traitement par EGFR TKI soient clairement sup rieurs chez les patients atteints de tumeurs pulmonaires h bergeant des mutations activatrices du domaine kinase de l'EGFR, l'EGFR TKI erlotinib est galement approuv par la FDA pour le traitement de deuxi me et de troisi me intention chez les patients atteints de CPNPC avanc , quel que soit le g notype de la tumeur. La raison de cette divergence apparente est que l'erlotinib a t initialement valu dans le cancer du poumon avant la d couverte de mutations activatrices de l'EGFR. En fait, les mutations de l'EGFR ont t initialement identifi es dans le cancer du poumon en tudiant les tumeurs des patients qui avaient des r ponses dramatiques cet agent. Avec le rythme rapide des d couvertes scientifiques, des mutations motrices suppl mentaires dans le cancer du poumon ont t identifi es et cibl es th rapeutiquement avec des r sultats cliniques impressionnants. Par exemple, des r arrangements chromosomiques impliquant le g ne de la lymphome kinase anaplasique (ALK) sur le chromosome 2 ont t trouv s dans environ3 7% des CBNPC. Le r sultat de ces r arrangements ALK est une hyperactivation du domaine ALK TK. Tout comme Nombre de patients du traitement de l' tude TRG (%) SSP (mois) Abr viations : CbP, carboplatine et paclitaxel ; MC, cisplatine et doc taxel ; CG, cisplatine et gemcitabine ; CP, cisplatine et paclitaxel ; TRG, taux de r ponse global ; SSP, survie sans progression. L'EGFR, les r arrangements ALK sont g n ralement (mais pas exclusivement) associ s un ge plus jeune, l gers (<10 paquets-ann e) et non-fumeurs, et l'histologie de l'ad nocarcinome. Remarquablement, les r arrangements d'ALK ont t initialement d crits dans le cancer du poumon en 2007, et en 2011, le premier inhibiteur d'ALK, le crizotinib, a re u l'approbation de la FDA pour les patients atteints de tumeurs pulmonaires pr sentant des r arrangements d'ALK. En plus de l'EGFR et de l'ALK, d'autres mutations motrices ont t d couvertes avec des fr quences variables dans le CBNPC, notamment KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, AKT1, MET, MEK1 (MAP2K1), ROS1 et RET. Des mutations au sein de la KRAS GTPase sont retrouv es dans environ 20 % des ad nocarcinomes pulmonaires. ce jour, cependant, aucun inhibiteur petites mol cules n'est disponible pour cibler sp cifiquement le KRAS mutant. Chacune des autres mutations du facteur se produit dans moins de 1 3 % des ad nocarcinomes pulmonaires. La grande majorit des mutations des facteurs sont mutuellement exclusives, et des tudes cliniques sont en cours pour leurs inhibiteurs sp cifiques. Par exemple, l'inhibiteur de BRAF vemurafenib et l'inhibiteur de RET cabozantinib ont d j d montr leur efficacit chez les patients atteints d'un cancer du poumon h bergeant des mutations de BRAF ou des fusions de g nes RET, respectivement. La plupart de ces mutations sont pr sentes dans l'ad nocarcinome ; cependant, des mutations qui pourraient tre li es de futures th rapies cibl es dans les carcinomes pidermo des mergent. En outre, il existe des efforts de recherche actifs visant d finir de nouvelles mutations ciblables dans le cancer du poumon ainsi qu' d finir les m canismes de r sistance acquise aux inhibiteurs de petites mol cules utilis s dans le traitement des patients atteints de CPNPC. aux soins de soutien seulement. mesure que les sch mas de chimioth rapie de premi re intention s'am liorent, un nombre important de patients maintiendront un bon tat de performance et un d sir de poursuivre le traitement lorsqu'ils d velopperont une maladie r currente. Actuellement, plusieurs agents sont approuv s par la FDA pour une utilisation de deuxi me intention dans le CPNPC, notamment le doc taxel, le p m trexed, l'erlotinib (approuv pour un traitement de deuxi me intention, quel que soit le g notype de la tumeur) et le crizotinib (pour les patients atteints d'un cancer du poumon mutation ALK uniquement). La majeure partie de l'avantage de survie pour l'un de ces agents est r alis e chez les patients qui maintiennent un bon tat de performance. Immunoth rapie Depuis plus de 30 ans, l' tude des vaccins et des immunoth rapies dans le cancer du poumon a donn peu d'avantages significatifs. R cemment, cependant, cette perception a chang en fonction des r sultats pr liminaires d' tudes utilisant des anticorps monoclonaux qui activent l'immunit antitumorale par blocage des points de contr le immunitaires. Par exemple, l'ipilimumab, un anticorps monoclonal dirig contre l'antig ne 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), a t tudi en association avec le paclitaxel et le carboplatine chez des patients atteints la fois de CPPC et de CPNPC. Il semblait y avoir un avantage faible mais non statistiquement significatif l'association lorsque l'ipilimumab a t instaur apr s plusieurs cycles de chimioth rapie. Un essai randomis de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | phase III dans le CPPC est en cours pour valider ces donn es. Il a t d montr que les anticorps dirig s contre le r cepteur 1 de la mort cellulaire programm e par les cellules T (PD-1), le nivolumab et le pembrolizumab, produisent des r ponses dans le cancer du poumon, le cancer des cellules r nales et le m lanome. Bon nombre de ces r ponses ont eu une dur e tr s longue (c.- -d. >1 an). Il a galement t d montr que les anticorps monoclonaux dirig s contre le ligand PD-1 (anti-PDL-1), qui peuvent tre exprim s sur la cellule tumorale, produisent des r ponses chez les patients atteints de m lanome et de cancer du poumon. Des tudes pr liminaires sur le m lanome sugg rent que l'association d'ipilimumab et de nivolumab pourrait produire des taux de r ponse plus lev s par rapport l'un ou l'autre agent seul. Une strat gie similaire est l' tude chez les patients atteints de CPPC. Une valuation plus approfondie de ces agents dans le CPNPC et le CPPC est en cours en association avec une chimioth rapie d j approuv e et des agents cibl s. Soins de soutien Aucune discussion sur les strat gies de traitement pour les patients atteints d'un cancer du poumon avanc ne serait compl te sans une mention des soins de soutien. Parall lement aux progr s de la chimioth rapie et de la th rapie cibl e, une tude pivot a d montr que l'int gration pr coce des soins palliatifs aux strat gies de traitement standard am liorait la fois la qualit de vie et l'humeur des patients atteints d'un cancer du poumon avanc . Le contr le agressif de la douleur et des sympt mes est un l ment important pour un traitement optimal de ces patients. Tumeurs du poumon uniquement agent approuv par la FDA pour le traitement de deuxi me intention chez les patients atteints de CPPC. Le topot can n'a qu'une activit modeste et peut tre administr soit Le CPPC est une maladie tr s agressive caract ris e par un temps de doublement rapide, une fraction de croissance lev e, un d veloppement pr coce de la maladie diss min e et une r ponse spectaculaire la chimioth rapie et la radioth rapie de premi re intention. En g n ral, la r section chirurgicale n'est pas syst matiquement recommand e pour les patients car m me les patients atteints de LD-SCLC ont toujours des microm tastases occultes. Cependant, les plus r centes directives de pratique clinique fond es sur des preuves de l'American College of Chest Physicians recommandent une r section chirurgicale plut t qu'un traitement non chirurgical chez les patients atteints de CPPC avec une maladie de stade clinique I apr s une valuation approfondie des m tastases distance et une valuation invasive du stade m diastinal (grade 2C). Apr s la r section, ces patients doivent recevoir une chimioth rapie adjuvante base de platine (grade 1C). Si le diagnostic histologique du CPPC est pos chez des patients lors de l'examen d'un chantillon chirurgical r s qu , ces patients doivent galement recevoir une chimioth rapie standard pour le CPPC. La chimioth rapie prolonge significativement la survie chez les patients atteints de CPPC. Quatre six cycles de chimioth rapie base de platine avec du cisplatine ou du carboplatine plus de l' toposide ou de l'irinot can sont le pilier du traitement depuis pr s de trois d cennies et sont recommand s par rapport aux autres sch mas de chimioth rapie, quel que soit le stade initial. Le cyclophosphamide, la doxorubicine (adriamycine) et la vincristine (CAV) peuvent tre une alternative pour les patients qui ne peuvent pas tol rer un traitement base de platine. Malgr des taux de r ponse au traitement de premi re intention aussi lev s que 80 %, la survie m diane varie de 12 20 mois pour les patients atteints de LD et de 7 11 mois pour les patients atteints de DE. Quelle que soit l' tendue de la maladie, la majorit des patients rechutent et d veloppent une maladie r sistante la chimioth rapie. Seulement 6 12 % des patients atteints de CPPC-LD et 2 % des patients atteints de CPPC-ED vivent au-del de 5 ans. Le pronostic est particuli rement mauvais pour les patients qui rechutent dans les 3 premiers mois de traitement ; ces patients seraient atteints d'une maladie r sistante la chimioth rapie. On dit que les patients ont une maladie sensible s'ils rechutent plus de 3 mois apr s leur traitement initial et on pense qu'ils ont une survie globale un peu meilleure. On pense galement que ces patients pr sentent le plus grand b n fice potentiel de la chimioth rapie de deuxi me intention (Fig. 107-7). Le topot can est le FIGURE 107-7 Prise en charge du cancer du poumon petites cellules (CPPC) r cidivant. CAV, cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine. (Adapt avec la permission de JP van Meerbeeck et al : Lancet 378:1741, 2011.) par voie intraveineuse ou orale. Dans un essai randomis , 141 patients qui n' taient pas consid r s comme candidats une chimioth rapie IV suppl mentaire ont t randomis s pour recevoir soit du topot c |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | an oral, soit les meilleurs soins de soutien. Bien que le taux de r ponse au topot can oral n'ait t que de 7 %, la survie globale tait significativement meilleure chez les patients recevant une chimioth rapie (temps de survie m dian, 26 semaines contre 14 semaines ; p = 0,01). De plus, la qualit de vie des patients recevant du topot can a diminu plus lentement que celle des patients ne recevant pas de chimioth rapie. D'autres agents ayant des niveaux d'activit faibles similaires en deuxi me intention comprennent l'irinot can, le paclitaxel, le doc taxel, la vinorelbine, l' toposide oral et la gemcitabine. Il est clair que de nouveaux traitements pour cette maladie trop courante sont d sesp r ment n cessaires. La radioth rapie thoracique (TRT) est un composant standard de la th rapie d'induction pour un bon tat de performance et les patients atteints de CPPC un stade limit . Les m ta-analyses indiquent que la chimioth rapie associ e l'irradiation thoracique am liore la survie 3 ans d'environ 5 % par rapport la chimioth rapie seule. Le taux de survie 5 ans, cependant, reste d cevant environ10 15%. Le plus souvent, la TRT est associ e une chimioth rapie au cisplatine et l' toposide en raison d'un profil de toxicit sup rieur celui des chimioth rapies contenant de l'anthracycline. Comme observ dans le CBNPC localement avanc , la chimioradioth rapie concomitante est plus efficace que la chimioradioth rapie s quentielle, mais elle est associ e une oesophagite et une toxicit h matologique nettement plus importantes. Id alement, la TRT devrait tre administr e avec les deux premiers cycles de chimioth rapie, car l'application ult rieure semble l g rement moins efficace. Si, pour des raisons de forme physique ou de disponibilit , ce sch ma ne peut pas tre propos , la TRT doit suivre une chimioth rapie d'induction. En ce qui concerne le fractionnement de la TRT, il a t d montr que la radioth rapie fractionn e 1,5-Gy deux fois par jour am liore la survie des patients atteints de CPPC-LD, mais elle est associ e des taux plus lev s d' sophagite de grade 3 et de toxicit pulmonaire. Bien qu'il soit possible d'administrer des doses de radioth rapie une fois par jour jusqu' 70 Gy en m me temps que la chimioth rapie base de cisplatine, il n'y a pas de donn es pour soutenir l' quivalence de cette approche par rapport la dose de radioth rapie de 45-Gy deux fois par jour. Par cons quent, le sch ma standard actuel d'une dose de 45-Gy administr e en fractions de 1,5-Gy deux fois par jour pendant 30 jours est compar des sch mas plus forte dose dans deux essais de phase III, l'un aux tats-Unis et l'autre en Europe. Les patients doivent tre soigneusement s lectionn s pour une chimioradioth rapie concomitante sur la base d'un bon tat de performance et d'une r serve pulmonaire ad quate. Le r le de la radioth rapie dans l'ED-SCLC est largement limit la palliation des sympt mes li s la tumeur tels que la douleur osseuse et l'obstruction bronchique. L'irradiation cr nienne prophylactique (ICP) doit tre envisag e chez tous les patients atteints de LD-SCLC ou de ED-SCLC qui ont bien r pondu au traitement initial. Une m ta-analyse comprenant sept essais et 987 patients atteints de LD-SCLC qui avaient obtenu une r mission compl te apr s une chimioth rapie initiale a donn une am lioration de 5,4 % de la survie globale chez les patients trait s par ICP. Chez les patients atteints de CPPC-ED qui ont r pondu une chimioth rapie de premi re intention, un essai prospectif randomis de phase III a montr que l'ICP r duisait la survenue de m tastases c r brales symptomatiques et prolongeait la survie sans maladie et globale par rapport l'absence de radioth rapie. Des toxicit s long terme, y compris des d ficits cognitifs, ont t rapport es apr s une ICP, mais elles sont difficiles distinguer des effets de la chimioth rapie ou du vieillissement normal. La prise en charge du CPNPC a subi des changements majeurs au cours de la derni re d cennie. Dans une moindre mesure, il en va de m me pour les SCLC. Pour les patients atteints d'une maladie un stade pr coce, les progr s de la radioth rapie et des proc dures chirurgicales ainsi que de nouvelles th rapies syst miques ont consid rablement am lior le pronostic des deux maladies. Pour les patients atteints d'une maladie avanc e, des progr s majeurs dans la compr hension de la g n tique tumorale ont conduit au d veloppement de Biopsie de base du site le plus loign de la maladie Carcinome pidermo de Ad nocartcinome Obtenir du tissu D terminer l'histologie D terminer le statut mol culaire Options de traitement EGFRmut Erlotinib ou afatinib Crizotinib Aucune mutation ou mutation pour laquelle il n'existe pas de traitement approuv par la FDA Chimioth rapie base de platine bevacizumab Cisplatine ou carboplatine + gemcitabine, doc-etaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel Chimioth rapie base de platine ALK (+) Carcinome neuro |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | endocrinien grandes cellules FIGURE 107-8 Approche du traitement de premi re intention chez un patient atteint d'un cancer du poumon non petites cellules (CPNPC) de stade IV. EGFRmut, mutation de l'EGFR ; FDA, Food and Drug Administration. inhibiteurs cibl s bas s sp cifiquement sur le profil mol culaire de la tumeur. De plus, une meilleure compr hension de la fa on d'activer le syst me immunitaire pour stimuler l'immunit antitumorale s'av re tre une strat gie th rapeutique prometteuse pour certains patients atteints d'un cancer du poumon avanc . Dans la Fig. 107-8, nous proposons un algorithme de l'approche de traitement pour les patients atteints de CPNPC de stade IV. Cependant, la r alit est que la majorit des patients trait s avec des th rapies cibl es ou une chimioth rapie finissent par d velopper une r sistance, ce qui motive fortement la poursuite de la recherche et le recrutement de patients dans des essais cliniques dans ce domaine en volution rapide. Marc E. Lippman Le cancer du sein est une prolif ration maligne de cellules pith liales tapissant les canaux ou les lobules du sein. En 2014, environ 180 000 cas de cancer du sein invasif et 40 000 d c s se produiront aux tats-Unis. En outre, environ 2 000 hommes recevront un diagnostic de cancer du sein. Les tumeurs malignes pith liales du sein sont la cause la plus fr quente de cancer chez les femmes ( l'exclusion du cancer de la peau), repr sentant environ un tiers de tous les cancers chez les femmes. Gr ce l'am lioration du traitement et une d tection plus pr coce, le taux de mortalit par cancer du sein a commenc diminuer tr s sensiblement aux tats-Unis. Ce chapitre n'examinera pas les tumeurs malignes rares se pr sentant dans le sein, telles que les sarcomes et les lymphomes, mais se concentrera sur les cancers pith liaux. Le cancer du sein humain est une maladie clonale ; une seule cellule transform e - le produit d'une s rie de mutations somatiques (acquises) ou germinales - est finalement capable d'exprimer son plein potentiel malin. Ainsi, le cancer du sein peut exister pendant une longue p riode soit comme une maladie non invasive, soit comme une maladie invasive mais non m tastatique. Ces faits ont des ramifications cliniques importantes. Pas plus de 10 % des cancers du sein humains peuvent tre directement li s des mutations germinales. Plusieurs g nes ont t impliqu s dans des cas familiaux. Le syndrome de Li-Fraumeni est caract ris par des mutations h r ditaires du g ne suppresseur de tumeur p53, qui entra nent une incidence accrue de cancer du sein, de sarcomes ost og nes et d'autres tumeurs malignes. Des mutations h r ditaires du PTEN ont galement t rapport es dans le cancer du sein. Un autre g ne suppresseur de tumeur, BRCA1, a t identifi au locus chromosomique 17q21 ; ce g ne code pour une prot ine doigt de zinc, et le produit prot ique fonctionne comme un facteur de transcription et est impliqu dans la r paration g nique. Les femmes qui h ritent d'un all le mut de ce g ne de l'un ou l'autre des parents ont au moins 60 80 % de chances de d velopper un cancer du sein et environ 33 % de chances de d velopper un cancer de l'ovaire. Le risque est plus lev chez les femmes n es apr s 1940, probablement en raison des effets promotionnels des facteurs hormonaux. Les hommes porteurs d'un all le mutant du g ne ont une incidence accrue de cancer de la prostate et de cancer du sein. Un quatri me g ne, appel BRCA2, qui a t localis sur le chromosome 13q12, est galement associ une incidence accrue de cancer du sein chez les hommes et les femmes. Les mutations germinales dans BRCA1 et BRCA2 peuvent tre facilement d tect es ; les patients pr sentant ces mutations doivent tre conseill s de mani re appropri e. Toutes les femmes ayant de solides ant c dents familiaux de cancer du sein doivent tre orient es vers des programmes de d pistage g n tique, en particulier les femmes d'origine juive ashk naze qui ont une forte probabilit d'une mutation BRCA1 fondatrice sp cifique (substitution de l'ad nine la guanine en position 185). Encore plus important que le r le que ces g nes jouent dans les formes h r ditaires de cancer du sein peut tre leur r le dans le cancer du sein sporadique. Une mutation p53 est pr sente dans pr s de 40 % des cancers du sein humains en tant que d faut acquis. Des mutations acquises dans le PTEN se produisent dans environ 10 % des cas. Aucune mutation BRCA1 dans le cancer du sein primitif sporadique n'a t rapport e. Cependant, une diminution de l'expression de l'ARNm BRCA1 ( ventuellement par m thylation g nique) et une localisation cellulaire anormale de la prot ine BRCA1 ont t trouv es dans certains cancers du sein. Perte de l'h t rozygotie de BRCA1 et BRCA2 sugg re que l'activit du suppresseur de tumeur 524 peut tre inactiv e dans les cas sporadiques de cancer du sein humain.Enfin, l'expression accrue d'un oncog ne dominant joue un r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | le dans environ un quart des cas de cancer du sein chez l'homme.Le produit de ce g ne, membre de la superfamille des r cepteurs du facteur de croissance pidermique, est appel erbB2 (HER/2 neu) et est surexprim dans ces cancers du sein en raison de l'amplification g nique ; cette surexpression peut contribuer la transformation de l' pith lium du sein humain et est la cible d'une th rapie syst mique efficace dans les contextes de maladies adjuvantes et m tastatiques. Une s rie de mutations motrices acquises ont t identifi es dans le cancer du sein sporadique par des consortiums de s quen age majeurs. Malheureusement, la plupart se produisent dans pas plus de 5 % des cas et ne disposent g n ralement pas d'agents efficaces pour les cibler, de sorte que la m decine personnalis e est pour l'instant plus un r ve qu'une r alit . Le cancer du sein est une maladie hormono-d pendante. Les femmes sans ovaires fonctionnels qui ne re oivent jamais de traitement de remplacement des strog nes ne d veloppent pas de cancer du sein. Le rapport femme/homme est d'environ 150:1. Pour la plupart des tumeurs malignes pith liales, un diagramme log-log de l'incidence en fonction de l' ge montre une augmentation lin aire une composante avec chaque ann e de vie. Un graphique similaire pour le cancer du sein montre deux composantes : une augmentation lin aire avec l' ge, mais avec une diminution de la pente partir de l' ge de la m nopause. Les trois dates de la vie d'une femme qui ont un impact majeur sur l'incidence du cancer du sein sont l' ge la m narche, l' ge la premi re grossesse terme et l' ge la m nopause. Les femmes qui ont une m narche l' ge de 16 ans n'ont que 50 60 % du risque de cancer du sein d'une femme ayant une m narche l' ge de 12 ans ; le risque plus faible persiste tout au long de la vie. De m me, la m nopause survenant 10 ans avant l' ge m dian de la m nopause (52 ans), qu'elle soit naturelle ou induite chirurgicalement, r duit le risque de cancer du sein au cours de la vie d'environ 35 %. Les femmes qui ont une premi re grossesse terme l' ge de 18 ans ont un risque de cancer du sein inf rieur de 30 40 % celui des femmes nullipares. Ainsi, la dur e de la vie menstruelle - en particulier la fraction survenant avant la premi re grossesse terme - est une composante substantielle du risque total de cancer du sein. Ces trois facteurs (m narche, ge de la premi re grossesse terme et m nopause) peuvent expliquer 70 80 % de la variation de la fr quence du cancer du sein dans diff rents pays. En outre, la dur e de l'allaitement maternel est corr l e une r duction substantielle du risque, ind pendamment de la parit ou de l' ge lors de la premi re grossesse terme. La variation internationale de l'incidence a fourni certains des indices les plus importants sur la carcinogen se hormonale. Une femme vivant jusqu' 80 ans en Am rique du Nord a une chance sur neuf de d velopper un cancer du sein invasif. Les femmes asiatiques ont un cinqui me un dixi me du risque de cancer du sein des femmes en Am rique du Nord ou en Europe occidentale. Les femmes asiatiques ont des concentrations d' strog nes et de progest rone nettement plus faibles. Ces diff rences ne peuvent pas tre expliqu es sur une base g n tique car les femmes asiatiques vivant dans un environnement occidental ont des concentrations d'hormones st ro des sexuelles et des risques identiques ceux de leurs homologues occidentales. Ces femmes migrantes, et plus particuli rement leurs filles, diff rent galement nettement en taille et en poids des femmes asiatiques d'Asie ; la taille et le poids sont des r gulateurs critiques de l' ge de la m narche et ont des effets substantiels sur les concentrations plasmatiques d' strog nes. Le r le de l'alimentation dans l' tiologie du cancer du sein est controvers . Bien qu'il existe des liens associatifs entre l'apport calorique et lipidique total et le risque de cancer du sein, le r le exact des graisses dans l'alimentation n'est pas prouv . L'augmentation de l'apport calorique contribue au risque de cancer du sein de plusieurs fa ons : une m narche plus pr coce, un ge plus avanc la m nopause et une augmentation des concentrations d' strog nes post-m nopausiques refl tant une activit aromatase accrue dans les tissus adipeux. D'autre part, l'ob sit centrale est la fois un facteur de risque de survenue et de r cidive du cancer du sein. Une consommation mod r e d'alcool augmente galement le risque par un m canisme inconnu. La suppl mentation en acide folique semble modifier le risque chez les femmes qui consomment de l'alcool, mais n'est pas non plus protectrice chez les abstinentes. Les recommandations favorisant l'abstinence d'alcool doivent tre mises en balance avec d'autres pressions sociales et l' ventuel effet cardioprotecteur d'une consommation mod r e d'alcool. L'utilisation chronique d'aspirine faible dose est associ e une diminution de l'incidence |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | du cancer du sein. La d pression est galement associ e la survenue et la r currence du cancer du sein. Comprendre le r le potentiel des hormones exog nes dans le cancer du sein est d'une importance extraordinaire car des millions de femmes am ricaines utilisent r guli rement des contraceptifs oraux et un traitement hormonal substitutif post-m nopausique. Les m ta-analyses les plus cr dibles de l'utilisation de contraceptifs oraux sugg rent que ces agents entra nent une l g re augmentation du risque de cancer du sein. En revanche, les contraceptifs oraux offrent un effet protecteur important contre les tumeurs pith liales ovariennes et les cancers de l'endom tre. Le traitement hormonal substitutif (THS) a un effet puissant sur le risque de cancer du sein. Les donn es de l'essai Women's Health Initiative (WHI) ont montr que les strog nes conjugu s quins et les progestatifs augmentaient le risque de cancer du sein et d' v nements cardiovasculaires ind sirables, mais diminuaient le risque de fractures osseuses et de cancer colorectal. Dans l'ensemble, il y avait plus d' v nements n gatifs avec le THS ; 6 7 ans de THS ont presque doubl le risque de cancer du sein. Un essai WHI parall le avec plus de 12 000 femmes recrut es pour tester les strog nes conjugu s seuls (traitement de remplacement des strog nes chez les femmes ayant subi une hyst rectomie) n'a montr aucune augmentation significative de l'incidence du cancer du sein. Ainsi, il existe de s rieuses inqui tudes quant l'utilisation long terme du THS en termes de maladies cardiovasculaires et de cancer du sein. L'essai WHI sur les strog nes conjugu s quins seuls a d montr peu d'effets ind sirables chez les femmes de moins de 70 ans ; cependant, aucune donn e de s curit comparable n'est disponible pour d'autres formes plus puissantes de remplacement des strog nes, et elles ne doivent pas tre utilis es syst matiquement comme substituts. Le THS chez les femmes ayant d j re u un diagnostic de cancer du sein augmente les taux de r cidive. La diminution rapide du nombre de femmes sous THS a d j entra n une diminution co ncidente de l'incidence du cancer du sein. En plus des autres facteurs, la radiation est un facteur de risque chez les femmes plus jeunes. Les femmes qui ont t expos es avant l' ge de 30 ans des radiations sous forme de fluoroscopies multiples (200 300 cGy) ou de traitement de la maladie de Hodgkin (>3600 cGy) ont une augmentation substantielle du risque de cancer du sein, alors que l'exposition aux radiations apr s l' ge de 30 ans semble avoir un effet canc rog ne minimal sur le sein. Parce que les seins sont un site commun de malignit potentiellement mortelle chez la femme, l'examen du sein est une partie essentielle de l'examen physique. Malheureusement, les internistes n'examinent souvent pas les seins chez les hommes, et chez les femmes, ils sont enclins reporter cette valuation aux gyn cologues. En raison de l'association plausible entre la d tection pr coce et l'am lioration des r sultats, il est du devoir de chaque m decin d'identifier les anomalies mammaires le plus t t possible et d'instituer un bilan diagnostique. Les femmes doivent tre form es l'auto-examen des seins (ESB). Bien que le cancer du sein chez l'homme soit inhabituel, les l sions unilat rales doivent tre valu es de la m me mani re que chez la femme, en reconnaissant que la gyn comastie chez l'homme peut parfois commencer unilat ralement et est souvent asym trique. Pratiquement tous les cancers du sein sont diagnostiqu s par biopsie d'un nodule d tect soit la mammographie, soit par palpation. Des algorithmes ont t d velopp s pour augmenter la probabilit de diagnostiquer un cancer du sein et r duire la fr quence des biopsies inutiles (Fig. 108-1). Les femmes devraient tre fortement encourag es examiner leurs seins tous les mois. Une tude potentiellement imparfaite de la Chine a sugg r que l'ESB ne modifie pas la survie, mais compte tenu de sa s curit , la proc dure devrait toujours tre encourag e. Au pire, cette pratique augmente la probabilit de d tecter une masse une taille plus petite lorsqu'elle peut tre trait e avec une chirurgie plus limit e. L'examen des seins par le m decin doit tre effectu sous une bonne lumi re afin de voir les r tractions et autres changements cutan s. Le mamelon et l'ar ole doivent tre inspect s et une tentative doit tre faite pour provoquer une d charge du mamelon. Tous les groupes de ganglions lymphatiques r gionaux doivent tre examin s et toutes les l sions doivent tre mesur es. L'examen physique seul ne peut exclure une tumeur maligne. Les l sions pr sentant certaines caract ristiques sont plus susceptibles d' tre canc reuses (l sions dures, irr guli res, attach es ou fixes, ou indolores). Une mammographie n gative en pr sence d'une masse persistante dans le sein n'exclut pas la malignit . Les l sions palpables n cessitent des proc dures de diagnostic suppl menta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ires, y compris une biopsie. Chez les femmes pr m nopaus es, les l sions quivoques ou non suspectes l'examen physique doivent tre r examin es en 2 4 Masse douteuse paississement R examiner la phase folliculaire cycle menstruel Biopsie Mammographie Masse solide Patient m nopaus (avec masse dominante) Prise en charge par triple diagnostic ou biopsie Patient pr m nopaus D pistage de routine Masse disparue Kyste (voir Fig. 108-3) Masse persistante Aspiration suspecte Masse dominante b nigne FIGURE 108-1 Approche d'une masse mammaire palpable. semaines, pendant la phase folliculaire du cycle menstruel. Les jours 5 7 du cycle sont le meilleur moment pour l'examen des seins. Une masse dominante chez une femme m nopaus e ou une masse dominante qui persiste tout au long d'un cycle menstruel chez une femme pr m nopaus e doit tre aspir e par biopsie l'aiguille fine ou r f r e un chirurgien. Si du liquide non sanguin est aspir , le diagnostic (kyste) et le traitement ont t r alis s ensemble. Les l sions solides persistantes, r currentes, complexes ou sanglantes n cessitent une mammographie et une biopsie, bien que chez certains patients, la technique dite de triple diagnostic (palpation, mammographie, aspiration) puisse tre utilis e pour viter la biopsie (Fig. 108-1, 108-2 et 108-3). L' chographie peut tre utilis e la place de l'aspiration l'aiguille fine pour distinguer les kystes des l sions solides. Toutes les masses solides ne sont pas d tect es par ultrasons ; ainsi, une masse palpable qui n'est pas visualis e par ultrasons doit tre pr sum e solide. Plusieurs points sont essentiels dans la poursuite de ces arbres de d cision de gestion. Tout d'abord, l'analyse des facteurs de risque ne fait pas partie de la structure de d cision. Aucune constellation de facteurs de risque, par leur pr sence ou leur absence, ne peut tre utilis e pour exclure la biopsie. Deuxi mement, l'aspiration l'aiguille fine ne doit tre utilis e que dans les centres qui ont fait leurs preuves pour obtenir de tels chantillons et les analyser. La probabilit de cancer est faible dans le cadre d'un triple n gatif (boule b nigne, mammographie n gative et aspiration n gative l'aiguille fine), mais elle n'est pas nulle. par le patient et son m decin. FIGURE 108-2 La technique du triple diagnostic . FIGURE 108-3 Prise en charge d'un kyste mammaire. doit tre conscient d'un risque de 1 % de faux n gatifs. Troisi mement, des technologies suppl mentaires telles que l'imagerie par r sonance magn tique (IRM), l' chographie et l'imagerie des sestamibi ne peuvent pas tre utilis es pour exclure la n cessit d'une biopsie, bien que dans des circonstances inhabituelles, elles puissent provoquer une biopsie. La mammographie diagnostique ne doit pas tre confondue avec la mammographie de d pistage, qui est r alis e apr s la d tection d'une anomalie palpable. La mammographie diagnostique vise valuer le reste du sein avant la biopsie ou fait parfois partie de la strat gie de triple test visant exclure la biopsie imm diate. Les anomalies subtiles qui sont d'abord d tect es par mammographie de d pistage doivent tre valu es avec soin par des vues de compression ou agrandies. Ces anomalies comprennent des microcalcifications group es, des densit s (surtout si elles sont spicul es) et une distorsion architecturale nouvelle ou croissante. Pour certaines l sions non palpables, l' chographie peut tre utile soit pour identifier les kystes, soit pour guider la biopsie. S'il n'y a pas de l sion palpable et que les tudes mammographiques d taill es sont sans quivoque b nignes, le patient doit faire l'objet d'un suivi de routine appropri son ge. On ne saurait trop insister sur le fait qu'en pr sence d'une masse mammaire, une mammographie n gative n'exclut pas le cancer. Si une l sion mammographique non palpable pr sente un faible indice de suspicion, un suivi mammographique en 3 6 mois est raisonnable. Le traitement des l sions ind termin es et suspectes a t rendu plus complexe par l'av nement des biopsies st r otaxiques. Morrow et ses coll gues ont sugg r que ces proc dures sont indiqu es pour les l sions qui n cessitent une biopsie mais qui sont susceptibles d' tre b nignes, c'est- -dire pour les cas dans lesquels la proc dure liminera probablement une intervention chirurgicale suppl mentaire. Lorsqu'une l sion est plus probablement maligne, une biopsie ouverte doit tre effectu e l'aide d'une technique de localisation d'aiguille. D'autres ont propos une utilisation plus r pandue des biopsies st r otaxiques pour les l sions non palpables pour des raisons conomiques et parce que le diagnostic conduit une planification plus pr coce du traitement. Cependant, le diagnostic st r otaxique d'une l sion maligne n' limine pas la n cessit d'interventions chirurgicales d finitives, en particulier si une tentative de conservation du sein est tent e. Par exemple, apr s une |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | biopsie mammaire avec localisation l'aiguille (c'est- -dire une excision locale) d'une tumeur maligne diagnostiqu e st r otactiquement, une r excision peut encore tre n cessaire pour obtenir des marges n gatives. Dans une certaine mesure, ces questions sont d cid es sur la base du mod le de r f rence et de la disponibilit des ressources pour les biopsies st r otaxiques. Une approche raisonnable est illustr e la Fig. 108-4. Pendant la grossesse, le sein se d veloppe sous l'influence des strog nes, de la progest rone, de la prolactine et du lactog ne placentaire humain. La lactation est supprim e par la progest rone, qui bloque les effets de la prolactine. Apr s l'accouchement, la lactation est favoris e par la baisse des taux de progest rone, ce qui laisse les effets de la prolactine sans opposition. Le d veloppement d'une masse dominante pendant la grossesse ou l'allaitement ne doit jamais tre attribu des changements hormonaux. Une masse dominante doit tre trait e avec la m me pr occupation chez une femme enceinte que toute autre. Sein Anomalie mammographique tudes suppl mentaires comprenant un grossissement ponctuel, des vues obliques, une aspiration et une chographie comme indiqu . FIGURE 108-4 Approches des anomalies d tect es par mammographie. le cancer se d veloppe dans 1 grossesse sur 3 000 4 000. Stade pour stade, le cancer du sein chez les patientes enceintes n'est pas diff rent du cancer du sein pr m nopausique chez les patientes non enceintes. Cependant, les femmes enceintes ont souvent une maladie plus avanc e parce que l'importance d'une masse mammaire n'a pas t pleinement prise en compte et/ou en raison de la stimulation hormonale endog ne. Les bosses persistantes dans le sein des femmes enceintes ou allaitantes ne peuvent pas tre attribu es des changements b nins en fonction des r sultats physiques ; ces patientes doivent tre rapidement orient es vers une valuation diagnostique. Seulement environ 1 biopsie du sein sur 5 10 conduit un diagnostic de cancer, bien que le taux de biopsies positives varie selon les pays et les contextes cliniques. (Ces diff rences peuvent tre li es l'interpr tation, aux consid rations m dico-l gales et la disponibilit des mammographies.) La grande majorit des masses mammaires b nignes sont dues la maladie fibrokystique , un terme descriptif pour les petits kystes remplis de liquide et l'hyperplasie modeste des cellules pith liales et des tissus fibreux. Cependant, la maladie fibrokystique est un diagnostic histologique et non clinique, et les femmes qui ont subi une biopsie avec des r sultats b nins courent un risque plus lev de d velopper un cancer du sein que celles qui n'ont pas subi de biopsie. Le sous-groupe de femmes pr sentant une prolif ration de cellules canalaires ou lobulaires (environ 30 % des patientes), en particulier la petite fraction (3 %) pr sentant une hyperplasie atypique, ont un risque quatre fois plus lev de d velopper un cancer du sein que les femmes qui n'ont pas subi de biopsie, et l'augmentation du risque est environ neuf fois plus lev e pour les femmes de cette cat gorie qui ont galement un parent affect au premier degr . Ainsi, un suivi attentif de ces patients est n cessaire. En revanche, les patients avec une biopsie b nigne sans hyperplasie atypique sont faible risque et peuvent tre suivis de fa on routini re. Le cancer du sein est pratiquement unique parmi les tumeurs pith liales chez l'adulte en ce sens que le d pistage (sous forme de mammographie annuelle) am liore la survie. La m ta-analyse examinant les r sultats de chaque essai randomis de mammographie montre de mani re concluante une r duction de 25 30 % du risque de mourir d'un cancer du sein avec un d pistage annuel apr s 50 ans ; les donn es pour les femmes g es de 40 50 ans sont presque aussi positives ; cependant, comme l'incidence est beaucoup plus faible chez les femmes plus jeunes, il y a plus de faux positifs. Alors que la controverse continue d'entourer l' valuation de la mammographie de d pistage, la pr pond rance des donn es soutient fortement les avantages de la mammographie de d pistage. De nouvelles analyses d' tudes randomis es plus anciennes ont parfois sugg r que le d pistage pourrait ne pas fonctionner. Bien que les d fauts de conception de certaines tudes plus anciennes ne puissent pas tre corrig s r trospectivement, la plupart des experts, y compris les panels de l'American Society of Clinical Oncology et de l'American Cancer Society (ACS), continuent de croire que le d pistage apporte des avantages substantiels. En outre, il est peu probable que la baisse profonde du taux de mortalit par cancer du sein observ e au cours de la derni re d cennie soit uniquement attribuable l'am lioration du traitement. Il semble prudent de recommander une mammographie annuelle ou semestrielle pour les femmes g es de plus de 40 ans. Bien qu'aucune tude randomis e sur l'ESB n'ait jamais montr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d'am lioration de la survie, son principal avantage est l'identification de tumeurs appropri es pour un traitement local conservateur. Une meilleure technologie mammographique, y compris la mammographie num ris e, l'utilisation syst matique de vues agrandies et une plus grande comp tence en interpr tation mammographique, combin e de nouvelles techniques de diagnostic (IRM, spectroscopie par r sonance magn tique, tomographie par mission de positons, etc.) peut permettre d'identifier les cancers du sein de mani re encore plus fiable et plus pr coce. Le d pistage par toute technique autre que la mammographie n'est pas indiqu . Cependant, l'ACS sugg re que les femmes plus jeunes porteuses de BRCA1 ou BRCA2 ou des parents au premier degr non test s de femmes atteintes de cancer ; les femmes ayant des ant c dents de radioth rapie thoracique entre 10 et 30 ans ; les femmes pr sentant un risque de cancer du sein au cours de leur vie d'au moins 20 % ; et les femmes ayant des ant c dents de syndromes de Li-Fraumeni, Cowden ou Bannayan-Riley-Ruvalcaba peuvent b n ficier d'un d pistage par IRM, o la sensibilit plus lev e peut l'emporter sur la perte de sp cificit . La mise en sc ne correcte des patientes atteintes de cancer du sein est d'une importance extraordinaire. Non seulement cela permet un pronostic pr cis, mais dans de nombreux cas, la prise de d cision th rapeutique est largement bas e sur la classification TNM (tumeur primaire, ganglions r gionaux, m tastases) (Tableau 108-1). La comparaison avec les s ries historiques doit tre entreprise avec prudence, car la mise en sc ne a chang plusieurs reprises au cours des 20 derni res ann es. La mise en sc ne actuelle est complexe et entra ne des changements significatifs dans les r sultats par tape par rapport aux syst mes de mise en sc ne pr c dents. L'un des aspects les plus passionnants de la biologie du cancer du sein a t sa subdivision en au moins cinq sous-types bas s sur le profilage de l'expression g nique. 1. Luminal A : Les tumeurs luminales expriment les cytok ratines 8 et 18, ont les niveaux les plus lev s d'expression des r cepteurs des strog nes, ont tendance tre de bas grade, sont les plus susceptibles de r pondre l'endocrinoth rapie et ont un pronostic favorable. Ils ont tendance tre moins sensibles la chimioth rapie. 2. Luminal B : Les cellules tumorales sont galement d'origine pith liale luminale, mais avec un sch ma d'expression g nique distinct du luminal A. Le pronostic est un peu pire que le luminal A. 3. Normal mammaire : Ces tumeurs ont un profil d'expression g nique rappelant l' pith lium mammaire normal non malin. Le pronostic est similaire au groupe B luminal. Ce sous-type est quelque peu controvers et peut repr senter une contamination de l' chantillon par l' pith lium mammaire normal. 4. HER2 amplifi : Ces tumeurs ont une amplification du g ne HER2 sur le chromosome 17q et pr sentent fr quemment une coamplification et une surexpression d'autres g nes adjacents HER2. Historiquement, le pronostic clinique de telles tumeurs tait m diocre. Cependant, avec l'av nement du trastuzumab et d'autres th rapies cibl es, les r sultats cliniques des patients HER2-positifs s'am liorent nettement. 5. Basal : Ces tumeurs r cepteurs d' strog nes/r cepteurs de progest rone n gatifs et HER2 n gatifs (appel es triple n gatif) sont caract ris es par des marqueurs de cellules basales/myo pith liales. Ils ont tendance tre de haut grade et expriment les cytok ratines 5/6 et 17 ainsi que la vimentine, la p63, le CD10, l'actine musculaire -lisse et le r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGFR). Les patients pr sentant des mutations BRCA rel vent galement de ce sous-type mol culaire. Ils ont galement des caract ristiques de cellules souches. Traitements conservant le sein, consistant en l'ablation de la tumeur primaire par une forme de tumorectomie avec ou sans irra T0 Aucun signe de tumeur primitive TIS Carcinome in situ T1 Tumeur 2 cm T1a Tumeur >0,1 cm mais 0,5 cm T1b Tumeur >0,5 mais 1 cm T1c Tumeur >1 cm mais 2 cm T2 Tumeur >2 cm mais 5 cm T3 Tumeur >5 cm T4 Extension la paroi thoracique, inflammation, l sions satellites, ulc rations M0 Aucune m tastase distance M1 M tastase distance (comprend la propagation aux ganglions supraclaviculaires ipsilat raux) aL' apparent clinique est d fini comme d tect par des tudes d'imagerie ( l'exclusion de la lymphoscintigraphie) ou par un examen clinique. Abr viations : IHC, immunohistochimie ; RT-PCR, r action en cha ne de la polym rase par transcriptase inverse. Source : Utilis avec la permission de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. La source originale de ce mat riel est le Manuel de stadification du cancer de l'AJCC, 7e d. New York, Springer, 2010 ; www.springeronline.com. diating the breast, result in a survival that is as good as (or slightly tumors |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | (i.e., T2 in size, positive margins, positive nodes). pr sup rieur ) qu'apr s des proc dures chirurgicales tendues, telles que le mas-ent, pr s d'un tiers des femmes aux tats-Unis sont prises en charge par une tectomie ou une mastectomie radicale modifi e, avec ou sans tumorectomie suppl mentaire. La chirurgie de conservation du sein ne convient pas toutes les irradiations. L'irradiation mammaire post-lumpectomie r duit consid rablement les patientes : elle ne convient g n ralement pas aux tumeurs >5 cm (ou pour un risque plus faible de r cidive dans le sein. Alors que la conservation du sein est associ e des tumeurs si le sein est petit), pour les tumeurs impliquant l'ar ole du mamelon avec une possibilit de r cidive dans le sein, la survie 10 ans est complexe, pour les tumeurs avec une maladie intraductale tendue involvat au moins aussi bonne que celle apr s une chirurgie plus tendue. L'ing postop ratoire de plusieurs quadrants du sein, pour les femmes ayant des ant c dents de radioth rapie aux ganglions r gionaux apr s une mastectomie, est galement associ e une maladie vasculaire du collag ne, et pour les femmes qui n'ont pas d'am lioration de la survie. tant donn que la radioth rapie peut galement motiver la conservation des seins ou qu'elle ne permet pas de r duire le taux de r cidive locale ou r gionale, elle devrait tre fortement accessible la radioth rapie. Cependant, ces groupes n'envisagent probablement pas de suivre une mastectomie chez les femmes pr sentant un compte principal haut risque pour plus d'un tiers des patientes trait es par 528 mastectomies. Ainsi, un grand nombre de femmes subissent encore une mastectomie qui pourrait viter cette proc dure en toute s curit et le ferait probablement si elle tait conseill e de mani re appropri e. La biopsie des ganglions lymphatiques sentinelles (SLNB) est g n ralement la norme de soins pour les femmes atteintes d'un cancer du sein localis et d'une aisselle cliniquement n gative. Si le SLNB est n gatif, une chirurgie axillaire plus tendue n'est pas n cessaire, vitant ainsi une grande partie du risque de lymph d me suite des dissections axillaires plus tendues. En pr sence d'une atteinte minimale d'un ganglion lymphatique sentinelle, une chirurgie axillaire suppl mentaire n'est pas n cessaire. Une composante intraductale tendue est un pr dicteur de r cidive dans le sein, tout comme plusieurs variables cliniques. L'atteinte des ganglions lymphatiques axillaires et l'atteinte des canaux vasculaires ou lymphatiques par une tumeur m tastatique dans le sein sont associ es un risque plus lev de rechute dans le sein, mais ne sont pas des contre-indications au traitement conservant le sein. Lorsque ces patientes sont exclues et qu'une tumorectomie avec des marges tumorales n gatives est r alis e, la conservation du sein est associ e un taux de r cidive dans le sein de 5 % ou moins. La survie des patientes qui ont une r cidive dans le sein est quelque peu pire que celle des femmes qui n'en ont pas. Ainsi, la r cidive dans le sein est une variable pronostique n gative pour la survie long terme. Cependant, la r cidive dans le sein n'est pas la cause de m tastases distance. Si la r cidive dans le sein provoque une maladie m tastatique, les femmes trait es par tumorectomie, qui ont un taux plus lev de r cidive dans le sein, devraient avoir une survie plus faible que les femmes trait es par mastectomie, et elles ne le font pas. La plupart des patients doivent consulter un radio-oncologue avant de prendre une d cision finale concernant le traitement local. Cependant, une clinique multimodale dans laquelle le chirurgien, le radio-oncologue, l'oncologue m dical et d'autres soignants coop rent pour valuer le patient et laborer un plan de traitement est g n ralement consid r e comme un avantage majeur par les patients. Traitement adjuvant L'utilisation d'un traitement syst mique apr s la prise en charge locale du cancer du sein am liore consid rablement la survie. Plus de la moiti des femmes qui mourraient autrement d'un cancer du sein m tastatique restent indemnes de la maladie lorsqu'elles sont trait es avec le sch ma syst mique appropri . Ces donn es sont devenues de plus en plus impressionnantes avec un suivi plus long et des sch mas th rapeutiques plus efficaces. VariaBles pronostique Les variables pronostiques les plus importantes sont fournies par la stadification tumorale. La taille de la tumeur et l' tat des ganglions lymphatiques axillaires fournissent des informations raisonnablement pr cises sur la probabilit de rechute tumorale. La relation entre le stade pathologique et la survie 5 ans est indiqu e dans le tableau 108-2. Pour la plupart des femmes, la n cessit d'un traitement adjuvant peut tre facilement d finie sur cette seule base. En l'absence d'atteinte des ganglions lymphatiques, l'atteinte des microvaisseaux (capillaires ou canaux lymphatiques) dans les tumeurs est presque quivalente l'at |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | teinte des ganglions lymphatiques. La plus grande controverse concerne les femmes avec des pronostics interm diaires. La chimioth rapie adjuvante est rarement justifi e chez la plupart des femmes atteintes de tumeurs <1 cm dont les ganglions lymphatiques axillaires sont n gatifs. Les tumeurs HER2positives sont une exception potentielle. La d tection de cellules canc reuses du sein dans la circulation ou dans la moelle osseuse est associ e une augmentation du taux de rechute. Le d veloppement le plus excitant dans ce domaine est l'utilisation de r seaux d'expression g nique pour analyser les mod les d'expression g nique tumorale. Plusieurs groupes ont d fini ind pendamment des ensembles de g nes qui pr disent de mani re fiable la survie sans maladie et la survie globale beaucoup plus accu Survie 5 ans Source : Modifi partir des donn es de l'Institut national du cancer : Surveillance, pid miologie et r sultats finaux (SEER). plus que n'importe quelle variable pronostique unique, y compris l'analyse Oncotype DX de 21 g nes. En outre, l'utilisation d'outils d' valuation des risques standardis s tels que Adjuvant ! En ligne (www.adjuvantonline .com) est tr s utile. Ces outils sont fortement recommand s dans des circonstances autrement ambigu s. Le statut du r cepteur des strog nes et du r cepteur de la progest rone sont d'une importance pronostique. Les tumeurs qui manquent de l'un ou l'autre de ces r cepteurs ou des deux sont plus susceptibles de r cidiver que les tumeurs qui en sont atteintes. Plusieurs mesures du taux de croissance tumorale sont corr l es une rechute pr coce. L'analyse en phase S par cytom trie de flux est la mesure la plus pr cise. Les valuations indirectes de la phase S l'aide d'antig nes associ s au cycle cellulaire, tels que le PCNA (Ki67), sont galement pr cieuses. Les tumeurs avec une proportion lev e (sup rieure la m diane) de cellules en phase S pr sentent un plus grand risque de rechute ; la chimioth rapie offre le plus grand b n fice de survie pour ces tumeurs. L' valuation du contenu en ADN sous forme de plo die est d'une valeur modeste, les tumeurs non diplo des ayant un pronostic un peu plus mauvais. La classification histologique de la tumeur a galement t utilis e comme facteur pronostique. Les tumeurs de mauvais grade nucl aire pr sentent un risque de r cidive plus lev que les tumeurs de bon grade nucl aire. Les mesures semi-quantitatives telles que le score d'Elston am liorent la reproductibilit de cette mesure. Les changements mol culaires dans la tumeur sont galement utiles. Les tumeurs qui surexpriment erbB2 (HER2/neu) ou qui ont un g ne p53 mut ont un pire pronostic. Un int r t particulier a port sur la surexpression de erbB2 telle que mesur e par immunohistochimie ou hybridation in situ par fluorescence. Les tumeurs qui surexpriment erbB2 sont plus susceptibles de r pondre aux sch mas th rapeutiques contenant de la doxorubicine ; la surexpression d'erbB2 pr dit galement les tumeurs qui r pondront aux anticorps HER2/neu (trastuzumab) (Herceptin) et aux inhibiteurs de la kinase HER2/neu. D'autres variables qui ont galement t utilis es pour valuer le pronostic comprennent les prot ines associ es l'invasivit , telles que la collag nase de type IV, la cathepsine D, l'activateur du plasminog ne, le r cepteur de l'activateur du plasminog ne et le g ne suppresseur de m tastases nm23. Aucun d'entre eux n'a t largement accept comme variable pronostique pour la prise de d cision th rapeutique. Un probl me dans l'interpr tation de ces variables pronostiques est que la plupart d'entre elles n'ont pas t examin es dans une tude utilisant une grande cohorte de patients. sch mas th rapeutiques adjuvants Le traitement adjuvant est l'utilisation de th rapies syst miques chez les patients dont la maladie connue a re u un traitement local mais qui sont risque de rechute. Le choix d'une chimioth rapie adjuvante ou d'une hormonoth rapie appropri e est tr s controvers dans certaines situations. Les m ta-analyses ont permis de d finir des limites larges pour le traitement mais n'aident pas choisir des sch mas optimaux ou choisir un sch ma pour certains sous-groupes de patients. Un tat r capitulatif de cette ventilation figure au tableau 3. En g n ral, les femmes pr m nopaus es pour lesquelles toute forme de traitement syst mique adjuvant est indiqu e doivent recevoir une polychimioth rapie. L'hormonoth rapie am liore la survie chez les patients pr m nopaus s positifs aux r cepteurs des strog nes et doit tre ajout e apr s la fin de la chimioth rapie. La castration chirurgicale prophylactique ou induite m dicalement peut galement tre associ e un b n fice de survie substantiel (principalement chez les patients positifs aux r cepteurs d' strog nes), mais n'est pas largement utilis e dans ce pays. Les donn es sur les femmes m nopaus es sont galement controvers es. L'impact de la chimioth rapie adjuvante est |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | quantitativement moins net que chez les patients pr m nopaus s, en particulier dans les cas positifs aux r cepteurs des strog nes, bien que des avantages en mati re de survie aient t d montr s. La premi re d cision est de savoir si la chimioth rapie ou l'endocrinoth rapie doit tre utilis e. Alors que l'hormonoth rapie adjuvante (inhibiteurs de l'aromatase et tamoxif ne) am liore la survie ind pendamment de l' tat des ganglions lymphatiques axillaires, l'am lioration de la survie est modeste pour les patients chez lesquels plusieurs ganglions lymphatiques sont impliqu s. Pour cette raison, il a t habituel d'administrer une chimioth rapie aux patients m nopaus s qui n'ont pas de contre-indications m dicales et qui ont plus d'un ganglion lymphatique positif ; l'hormonoth rapie est couramment administr e par la suite. Pour les femmes m nopaus es pour lesquelles un traitement syst mique est justifi mais qui ont un pronostic plus favorable (bas plus souvent sur une analyse telle que la m thodologie Oncotype DX), l'hormonoth rapie peut tre utilis e seule. Les grands essais cliniques ont des aAs d termin s par un examen pathologique. a montr une sup riorit des inhibiteurs de l'aromatase par rapport au tamoxif ne seul en situation adjuvante, bien que le tamoxif ne semble essentiellement quivalent chez les femmes ob ses et pr sente donc vraisemblablement des concentrations endog nes d' strog nes plus lev es. Malheureusement, le plan optimal n'est pas clair. Le tamoxif ne pendant 5 ans suivi d'un inhibiteur de l'aromatase, la strat gie inverse, ou m me le passage un inhibiteur de l'aromatase apr s 2 3 ans de tamoxif ne s'est av r meilleur que le tamoxif ne seul. La poursuite du tamoxif ne pendant 10 ans apporte d'autres avantages et constitue une d cision raisonnable pour les femmes dont le pronostic est moins favorable. Malheureusement, de nombreuses tudes ont r v l une adh rence tr s sous-optimale aux r gimes endocriniens adjuvants long terme, et tout devrait tre mis en uvre pour encourager leur utilisation continue. Aucune information valide ne permet actuellement la s lection parmi les trois approuv es cliniquement Anti-aromatases L'utilisation concomitante de bisphosphonates est presque toujours justifi e ; cependant, il n'est pas d finitivement tabli si leur utilisation prophylactique augmente la survie en plus de simplement diminuer les r cidives osseuses. La plupart des comparaisons des sch mas de chimioth rapie adjuvante montrent peu de diff rence entre eux, bien que de petits avantages pour les sch mas contenant du doxorubic et les sch mas dose-dense soient g n ralement observ s. Une approche - appel e chimioth rapie n oadjuvante - implique l'administration d'un traitement adjuvant avant la chirurgie d finitive et la radioth rapie. tant donn que les taux de r ponse objective des patientes atteintes d'un cancer du sein au traitement syst mique dans ce contexte d passent 75 %, de nombreuses patientes seront r trograd es et pourront devenir candidates un traitement conservant le sein. Cependant, la survie globale n'a pas t am lior e en utilisant cette approche par rapport aux m mes m dicaments administr s en postop ratoire. Les patients qui obtiennent une r mission compl te pathologique apr s une chimioth rapie n oadjuvante ont une survie consid rablement am lior e. Le cadre n oadjuvant offre galement une merveilleuse opportunit pour l' valuation de nouveaux agents. Par exemple, il a t d montr qu'un deuxi me anticorps ciblant HER2, le pertuzumab, apporte un avantage suppl mentaire lorsqu'il est associ au trastuzumab en situation n oadjuvante. Les autres traitements adjuvants l' tude comprennent l'utilisation de taxanes, tels que le paclitaxel et le doc taxel, et un traitement bas sur des mod les cin tiques et biologiques alternatifs. Dans de telles approches, des doses lev es d'agents uniques sont utilis es s par ment dans des sch mas cycliques dose relativement lev e. Les patients ganglions positifs trait s par doxorubicincyclophosphamide pendant quatre cycles suivis de quatre cycles d'un taxane ont une am lioration substantielle de la survie par rapport aux femmes recevant de la doxorubicine-cyclophosphamide seule, en particulier chez les femmes atteintes de tumeurs r cepteurs d' strog nes n gatifs. De plus, l'administration des m mes associations m dicamenteuses la m me dose mais des intervalles plus fr quents (toutes les 2 semaines avec prise en charge des cytokines par rapport la norme toutes les 3 semaines) est encore plus efficace. Parmi les 25% de femmes dont les tumeurs surexpriment HER2/neu, l'ajout de trastuzumab administr en m me temps qu'un taxane puis pendant un an apr s la chimioth rapie produit une am lioration significative de la survie. Bien qu'un suivi plus long soit important, il s'agit maintenant du traitement standard pour la plupart des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2/neu-positif. La cardiotoxicit |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , imm diate et long terme, reste une pr occupation, et de nouveaux efforts pour exploiter les r gimes sans anthracycline sont poursuivis. Le traitement tr s haute dose avec greffe de cellules souches en milieu adjuvant ne s'est pas av r sup rieur au traitement dose standard et ne doit pas tre utilis en routine. Une vari t d'approches passionnantes sont sur le point d' tre adopt es, et la litt rature doit tre suivie attentivement. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que le lapatinib et les anticorps ciblant HER2 suppl mentaires tels que le pertuzumab sont tr s prometteurs. Enfin, comme d crit dans la section suivante, une nouvelle classe d'agents ciblant la r paration de l'ADN - les inhibiteurs de la poly ADP ribose polym rase (PARP) - est susceptible d'avoir un effet majeur sur les cancers du sein caus s par des mutations BRCA1 ou BRCA2 ou partageant des d fauts similaires dans la r paration de l'ADN dans leur tiologie. Environ un tiers des patientes trait es pour un cancer du sein apparemment localis d veloppent une maladie m tastatique. Bien qu'un petit nombre de ces patients b n ficient de longues r missions lorsqu'ils sont trait s avec des combinaisons de traitement syst mique et local, la plupart finissent par succomber une maladie m tastatique. La survie m diane pour toutes les patientes diagnostiqu es avec un cancer du sein m tastatique est inf rieure 3 ans. Les m tastases des tissus mous, osseuses et visc rales (poumon et foie) repr sentent chacune environ un tiers des sites de rechute initiale. Cependant, au moment du d c s, la plupart des patients auront une atteinte osseuse. Des r cidives peuvent appara tre tout moment apr s le traitement primaire. Un fait tr s cruel au sujet des r cidives de cancer du sein est qu'au moins la moiti de toutes les r cidives de cancer du sein surviennent >5 ans apr s le traitement initial. Il est maintenant clair qu'une vari t de facteurs de l'h te peuvent influencer les taux de r cidive, y compris la d pression et l'ob sit centrale, et ces maladies doivent tre g r es de la mani re la plus agressive possible. Parce que le diagnostic de la maladie m tastatique modifie si radicalement les perspectives du patient, il devrait rarement tre fait sans une biopsie de confirmation. Tous les oncologues ont vu des patients atteints de tuberculose, de calculs biliaires, de sarco dose ou d'autres maladies non malignes mal diagnostiqu s et trait s comme s'ils avaient un cancer du sein m tastatique ou m me des tumeurs malignes secondaires telles que le my lome multiple consid r comme un cancer du sein r current. Il s'agit d'une erreur catastrophique qui justifie la biopsie pour pratiquement tous les patients au moment de la suspicion initiale de maladie m tastatique. En outre, il existe des changements bien document s dans le statut des r cepteurs hormonaux qui peuvent survenir et modifier consid rablement les d cisions de traitement. Le choix du traitement n cessite de tenir compte des besoins th rapeutiques locaux, de l' tat m dical g n ral du patient et de l' tat des r cepteurs hormonaux de la tumeur, ainsi que du jugement clinique. tant donn que le traitement de la maladie syst mique est palliatif, les toxicit s potentielles des th rapies doivent tre mises en balance avec les taux de r ponse. Plusieurs variables influencent la r ponse au traitement syst mique. Par exemple, la pr sence de r cepteurs aux strog nes et la progest rone est une indication forte pour l'endocrinoth rapie. D'autre part, il est peu probable que les patients 530 pr sentant des intervalles sans maladie courts, une maladie visc rale progression rapide, une maladie pulmonaire lymphangitique ou une maladie intracr nienne r pondent au traitement endocrinien. Dans de nombreux cas, le traitement syst mique peut tre interrompu pendant que le patient est pris en charge par un traitement local appropri . La radioth rapie et parfois la chirurgie sont efficaces pour soulager les sympt mes de la maladie m tastatique, en particulier lorsque des sites osseux sont impliqu s. De nombreux patients atteints d'une maladie osseuse uniquement ou dominante osseuse ont une volution relativement indolente. Dans de telles circonstances, la chimioth rapie syst mique a un effet modeste, alors que la radioth rapie peut tre efficace pendant de longues p riodes. D'autres traitements syst miques, tels que le strontium-89 et/ ou les bisphosphonates, peuvent apporter un b n fice palliatif sans induire de r ponses objectives. La plupart des patients atteints d'une maladie m tastatique, et certainement tous ceux qui ont une atteinte osseuse, devraient recevoir des bisphosphonates concomitants. tant donn que le but du traitement est de maintenir le bien- tre le plus longtemps possible, l'accent doit tre mis sur la pr vention des complications les plus dangereuses de la maladie m tastatique, y compris la fracture pathologique du squelette axial et la compression de la moelle pi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ni re. Les nouveaux maux de dos chez les patients atteints de cancer doivent tre explor s de mani re agressive sur une base mergente ; attendre les sympt mes neurologiques est une erreur potentiellement catastrophique. L'atteinte m tastatique des organes endocriniens peut provoquer un dysfonctionnement profond, notamment une insuffisance surr nalienne et un hypopituitarisme. De m me, l'obstruction de l'arbre biliaire ou d'un autre organe alt r peut tre mieux g r e avec un traitement local qu'avec une approche syst mique. De nombreux patients sont trait s de mani re inappropri e avec des traitements toxiques dans leurs derniers jours de vie. Souvent, les oncologues ne sont pas dispos s avoir les conversations difficiles qui sont n cessaires avec les patients en fin de vie, et il n'est pas rare que les patients et les familles puissent faire pression sur les m decins pour qu'ils leur prescrivent des traitements avec tr s peu de valeur de survie. La consultation en soins palliatifs et l' valuation r aliste des attentes en mati re de traitement doivent tre revues avec les patients et les familles. Nous recommandons vivement d'envisager des consultations en soins palliatifs pour les patients qui ont re u au moins deux lignes de traitement pour une maladie m tastatique. Th rapie endocrinienne Le tissu mammaire normal d pend des strog nes. Le cancer du sein primaire et m tastatique peut conserver ce ph notype. Le meilleur moyen de d terminer si un cancer du sein est hormono-d pendant est d'analyser les taux d' strog nes et de r cepteurs de la progest rone sur la tumeur. Les tumeurs positives pour le r cepteur des strog nes et n gatives pour le r cepteur de la progest rone ont un taux de r ponse d'environ30%. Les tumeurs positives pour les deux r cepteurs ont un taux de r ponse proche de 70 %. Si aucun des r cepteurs n'est pr sent, les taux de r ponse objective sont <5 %. Les analyses des r cepteurs fournissent des informations sur l'ordre correct des th rapies endocriniennes par opposition la chimioth rapie. En raison de leur absence de toxicit et parce que certaines patientes dont les analyses des r cepteurs sont signal es comme n gatives r pondent l'endocrinoth rapie, un traitement endocrinien doit tre tent chez pratiquement toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein m tastatique. Les endocrinoth rapies potentielles sont r sum es dans le tableau 108-4. Le choix de l'endocrinoth rapie est g n ralement d termin par le profil de toxicit et la disponibilit . Chez la plupart des patients m nopaus s, le traitement endocrinien initial doit tre un inhibiteur de l'aromatase plut t que le tamoxif ne. Pour le sous-ensemble de femmes m nopaus es qui sont positives aux r cepteurs d' strog nes mais aussi HER2/neu-positives, les taux de r ponse aux inhibiteurs de l'aromatase sont nettement plus lev s que ceux du tamoxif ne. Les inhibiteurs de l'aromatase ne sont pas utilis s chez les femmes pr m nopaus es car leur hypothalamus peut r pondre la privation d' strog nes en produisant des gonadotrophines qui favorisent la synth se des strog nes. Les nouveaux anti- strog nes purs qui sont exempts d'effets agonistes sont galement efficaces. Des cas de r tr cissement des tumeurs en r ponse au sevrage du tamoxif ne (ainsi qu'au sevrage des doses pharmacologiques d' strog nes) ont t rapport s. Une s rie d' tudes avec des inhibiteurs de l'aromatase, le tamoxif ne et le fulvestrant ont toutes montr que l'ajout d' v rolimus au traitement hormonal peut apporter un b n fice significatif apr s progression sur l'agent endocrinien seul. L' v rolimus (un inhibiteur de mTOR) en coordination avec des agents endocriniens est actuellement l' tude en tant que traitement de premi re ligne et en traitement adjuvant. La formation d' strog nes endog nes peut tre bloqu e par des analogues des inhibiteurs de l'aromatase, le tamoxif ne et un nouveau traitement par Everolimus en association pour la progression de la maladie FSH/LH-RF l'hormone de lib ration de l'hormone lut inisante chez les femmes pr m nopaus es. Les traitements endocriniens additifs, y compris le traitement par progestatifs, strog nes et androg nes, peuvent galement tre essay s chez les patients qui r pondent au traitement endocrinien initial ; le m canisme d'action de ces derniers traitements est inconnu. Les patients qui r pondent un traitement endocrinien ont au moins 50 % de chances de r pondre un deuxi me traitement endocrinien. Il n'est pas rare que les patients r pondent deux ou trois traitements endocriniens s quentiels ; cependant, les traitements endocriniens combin s ne semblent pas sup rieurs aux agents individuels, et les combinaisons de chimioth rapie avec un traitement endocrinien ne sont pas utiles. La survie m diane des patients atteints d'une maladie m tastatique est d'environ 2 ans, bien que de nombreux patients, en particulier les personnes g es et celles atteintes d'une maladie hormono-d pendante, puisse |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt r pondre l'endocrinoth rapie pendant 3 5 ans ou plus. Chimioth rapie Contrairement de nombreuses autres tumeurs malignes pith liales, le cancer du sein r pond de multiples agents chimioth rapeutiques, notamment les anthracyclines, les agents alkylants, les taxanes et les antim tabolites. Il a t constat que plusieurs combinaisons de ces agents am liorent quelque peu les taux de r ponse, mais elles ont eu peu d'effet sur la dur e de la r ponse ou la survie. Le choix entre plusieurs associations m dicamenteuses d pend souvent de l'administration ou non d'une chimioth rapie adjuvante et, le cas ch ant, de son type. Bien que les patients trait s par des sch mas adjuvants tels que le cyclophosphamide, le m thotrexate et le fluorouracile (sch mas CMF) puissent par la suite r pondre la m me combinaison dans le contexte de la maladie m tastatique, la plupart des oncologues utilisent des m dicaments auxquels les patients n'ont pas t pr c demment expos s. Une fois que les patients ont progress apr s une polyth rapie, il est plus fr quent de les traiter avec des agents uniques. Compte tenu de la toxicit importante de la plupart des m dicaments, l'utilisation d'un seul agent efficace minimisera la toxicit en pargnant l'exposition du patient des m dicaments qui seraient de peu de valeur. Aucune m thode de s lection des m dicaments les plus efficaces pour un patient donn n'a t d montr e comme tant utile. La plupart des oncologues utilisent une anthracycline ou du paclitaxel apr s l' chec du traitement initial. Cependant, le choix doit tre quilibr avec les besoins individuels. Une tude randomis e a sugg r que le doc taxel pourrait tre sup rieur au paclitaxel. Une formulation nanoparticulaire de paclitaxel (Abraxane) est galement efficace. L'utilisation d'un anticorps humanis contre erbB2 (trastuzumab [Herceptin]) associ au paclitaxel peut am liorer le taux de r ponse et la survie des femmes dont les tumeurs m tastatiques surexpriment erbB2. Un nouveau conjugu d'anticorps (ADC) qui lie le trastuzumab un agent cytotoxique a t approuv pour la prise en charge du cancer du sein HER2-positif. L'ampleur de l'extension de la survie est modeste chez les patients atteints de maladie m tastatique. De m me, l'utilisation du bevacizumab (Avastin) a am lior le taux de r ponse et la dur e de r ponse au paclitaxel. Des r ponses objectives chez des patients pr c demment trait s peuvent galement tre observ es avec la gemcitabine, les alcalo des vinca, la cap citabine, la vinorelbine et l' toposide oral, ainsi qu'avec une nouvelle classe d'agents, les pothilones. Il existe peu d'essais comparatifs d'un agent par rapport un autre dans la maladie m tastatique. Il est triste de constater que les choix sont souvent influenc s par la commercialisation agressive de nouveaux agents tr s co teux qui ne se sont pas r v l s sup rieurs aux autres agents g n riques. Les agents base de platine sont devenus beaucoup plus largement utilis s dans les contextes de maladie adjuvante et avanc e pour certains cancers du sein, en particulier ceux du sous-type triple n gatif . chimioth rapie haute dosePy, y compris la transplantation autologue de moelle osseuse Transplantation La transplantation autologue de moelle osseuse combin e de fortes doses d'agents uniques peut produire des r ponses objectives m me chez les patients lourdement pr trait s. Cependant, de telles r ponses sont rarement durables et ne modifient pas l' volution clinique de la plupart des patients atteints d'une maladie m tastatique avanc e. Entre 10 et 25 % des patientes pr sentent un cancer du sein dit localement avanc , ou stade III, au moment du diagnostic. Beaucoup de ces cancers sont techniquement op rables, tandis que d'autres, en particulier les cancers avec atteinte de la paroi thoracique, les cancers inflammatoires du sein ou les cancers avec de gros ganglions lymphatiques axillaires mat s, ne peuvent pas tre pris en charge par la chirurgie au d part. Bien qu'aucun essai randomis n'ait montr d'avantage de survie pour les sch mas n oadjuvants par rapport au traitement adjuvant, cette approche a t largement utilis e. Plus de 90 % des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avanc pr sentent une r ponse partielle ou meilleure aux sch mas de chimioth rapie multi-m dicamenteuse qui comprennent une anthracycline. L'administration pr coce de ce traitement r duit la masse de la maladie et fait souvent du patient un candidat appropri pour la chirurgie de sauvetage et/ou la radioth rapie. Ces patients doivent tre pris en charge dans des cliniques multimodales pour coordonner la chirurgie, la radioth rapie et la chimioth rapie syst mique. De telles approches produisent une survie sans maladie long terme chez environ 30 50 % des patients. Le contexte n oadjuvant est galement un moment id al pour valuer l'efficacit de nouveaux traitements, car l'effet sur la tumeur peut tre directement valu . |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Les femmes qui ont un cancer du sein risquent de d velopper un cancer du sein controlat ral un taux d'environ 0,5 % par an. Lorsque du tamoxif ne adjuvant ou un inhibiteur de l'aromatase est administr ces patientes, le taux de d veloppement des cancers du sein controlat raux est r duit. Dans d'autres tissus du corps, le tamoxif ne a des effets similaires ceux des strog nes qui sont b n fiques, notamment la pr servation de la densit min rale osseuse et la r duction long terme du cholest rol. Cependant, le tamoxif ne a des effets similaires ceux des strog nes sur l'ut rus, entra nant un risque accru de cancer de l'ut rus (incidence de 0,75 % apr s 5 ans de traitement par le tamoxif ne). Le tamoxif ne augmente galement le risque de formation de cataracte. L'essai sur la pr vention du cancer du sein (BCPT) a r v l une r duction >49 % du cancer du sein chez les femmes pr sentant un risque d'au moins 1,66 % prenant le m dicament pendant 5 ans. Le raloxif ne a montr une puissance de pr vention du cancer du sein similaire, mais peut avoir des effets diff rents sur les os et le c ur. Les deux agents ont t compar s dans un essai prospectif de pr vention randomis e (l'essai Study of Tamoxifen and Raloxifene [STAR]). Les agents sont approximativement quivalents dans la pr vention du cancer du sein avec moins d' v nements thromboemboliques et de cancers de l'endom tre avec le raloxif ne ; cependant, le raloxif ne n'a pas r duit les cancers non invasifs aussi efficacement que le tamoxif ne, donc aucun gagnant clair n'a merg . Il a t d montr qu'un nouveau modulateur s lectif des r cepteurs aux strog nes (SERM), le lasofoxif ne, r duit les v nements cardiovasculaires en plus du cancer du sein et des fractures, et d'autres tudes sur cet agent doivent tre suivies avec int r t. Il convient de rappeler que la pr vention des cancers du sein controlat raux chez les femmes diagnostiqu es avec un cancer est un substitut raisonnable pour la pr vention du cancer du sein car il s'agit de secondes primaires et non de r cidives. cet gard, les inhibiteurs de l'aromatase sont tous consid rablement plus efficaces que le tamoxif ne ; cependant, ils ne sont pas approuv s pour la pr vention primaire du cancer du sein. Il reste d routant que les agents ayant le profil d'innocuit 531 du raloxif ne, qui peuvent r duire le risque de cancer du sein de 50 % avec des avantages suppl mentaires dans la pr vention des fractures ost oporotiques, soient encore si rarement prescrits. Ils devraient tre beaucoup plus souvent offerts aux femmes qu'ils ne le sont. Le cancer du sein se d veloppe comme une s rie de changements mol culaires dans les cellules pith liales qui conduisent un comportement de plus en plus malin. L'utilisation accrue de la mammographie a conduit des diagnostics plus fr quents de cancer du sein non invasif. Ces l sions se r partissent en deux groupes : le carcinome canalaire in situ (CCIS) et le carcinome lobulaire in situ (n oplasie lobulaire). La gestion des deux entit s est controvers e. Carcinome canalaire in situ La prolif ration de cellules pith liales mammaires cytologiquement malignes dans les canaux est appel e CCIS. L'hyperplasie atypique peut tre difficile diff rencier du CCIS. Au moins un tiers des patientes atteintes d'un CCIS non trait d veloppent un cancer du sein invasif dans les 5 ans. Cependant, de nombreuses l sions CCIS de bas grade ne semblent pas progresser sur de nombreuses ann es ; par cons quent, de nombreux patients sont surtrait s. Malheureusement, il n'existe aucun moyen fiable de distinguer les patients qui n cessitent un traitement de ceux qui peuvent tre observ s en toute s curit . Pendant de nombreuses ann es, le traitement standard de cette maladie tait la mastectomie. Cependant, le traitement de cette affection par tumorectomie et radioth rapie donne une survie aussi bonne que celle du cancer du sein invasif trait par mastectomie. Dans un essai randomis , la combinaison d'une excision large et d'une irradiation pour le CCIS a entra n une r duction substantielle du taux de r cidive locale par rapport une excision large seule avec des marges n gatives, bien que la survie soit identique dans les deux bras. Aucune tude n'a compar l'un ou l'autre de ces protocoles la mastectomie. L'ajout de tamoxif ne tout r gime chirurgical/de radioth rapie CCIS am liore davantage le contr le local. Les donn es pour les inhibiteurs de l'aromatase dans ce contexte ne sont pas disponibles. Plusieurs caract ristiques pronostiques peuvent aider identifier les patients haut risque de r cidive locale apr s une tumorectomie seule ou une tumorectomie avec radioth rapie. Il s'agit notamment d'une maladie tendue, d'un ge <40 ans et de caract ristiques cytologiques telles qu'une n crose, un mauvais grade nucl aire et un sous-type com don avec une surexpression d'erbB2. Certaines donn es sugg rent qu'une excision ad quate avec une d termination minutieuse des m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | arges pathologiquement claires est associ e un faible taux de r cidive. Lorsque la chirurgie est associ e une radioth rapie, la r cidive (qui se situe g n ralement dans le m me quadrant) se produit avec une fr quence 10 %. tant donn que la moiti de ces r cidives seront invasives, environ 5 % de la cohorte initiale finira par d velopper un cancer du sein invasif. Une esp rance raisonnable de mortalit pour ces patients est d'environ 1 %, un chiffre qui se rapproche du taux de mortalit pour le CCIS g r par mastectomie. Bien que ce raisonnement n'ait pas t formellement prouv valide, il est raisonnable de recommander que les patientes qui souhaitent une pr servation mammaire, et chez lesquelles le CCIS semble tre raisonnablement localis , soient g r es par une chirurgie ad quate avec une valuation pathologique m ticuleuse, suivie d'une irradiation mammaire et de tamoxif ne. Pour les patients avec un CCIS localis , une dissection des ganglions lymphatiques axillaires est inutile. Plus controvers e est la question de savoir quelle gestion est optimale lorsqu'il y a un certain degr d'invasion. En raison d'une probabilit significative (10-15 %) d'atteinte des ganglions lymphatiques axillaires m me lorsque la l sion primaire ne montre qu'une invasion microscopique, il est prudent de faire au moins un pr l vement sentinelle des ganglions lymphatiques pour tous les patients avec un degr d'invasion quelconque. La poursuite de la prise en charge est dict e par la pr sence d'une propagation nodale. N oplasie lobulaire La prolif ration de cellules cytologiquement malignes dans les lobules est appel e n oplasie lobulaire. Pr s de 30 % des patientes qui ont subi une excision locale ad quate de la l sion d veloppent un cancer du sein (g n ralement un carcinome canalaire infiltrant) au cours des 15 20 prochaines ann es. Les cancers ipsilat raux et controlat raux sont tout aussi fr quents. Par cons quent, la n oplasie lobulaire peut tre une l sion pr maligne qui sugg re un risque lev de cancer du sein ult rieur, plut t qu'une forme de malignit elle-m me, et une prise en charge locale agressive semble d raisonnable. La plupart des patients doivent tre trait s avec un SERM ou un inhibiteur de l'aromatase (pour les femmes m nopaus es) pendant 5 ans et 532 suivis d'une mammographie annuelle minutieuse et d'examens physiques semestriels. Une analyse mol culaire suppl mentaire de ces l sions peut permettre de discriminer entre les patients risque de progression ult rieure et n cessitant un traitement suppl mentaire et ceux chez lesquels un simple suivi est ad quat. Le cancer du sein est environ 1/150e aussi fr quent chez les hommes que chez les femmes ; 1720 hommes ont d velopp un cancer du sein en 2006. Il se pr sente g n ralement sous la forme d'une bosse unilat rale dans le sein et n'est souvent pas diagnostiqu rapidement. Compte tenu de la petite quantit de tissus mous et de la nature inattendue du probl me, les pr sentations localement avanc es sont un peu plus courantes. Lorsque le cancer du sein masculin est appari au cancer du sein f minin par ge et par stade, son pronostic global est identique. Bien que la gyn comastie puisse initialement tre unilat rale ou asym trique, toute masse unilat rale chez un homme de plus de 40 ans doit faire l'objet d'un bilan minutieux comprenant une biopsie. D'autre part, le d veloppement sym trique bilat ral du sein repr sente rarement un cancer du sein et est presque invariablement d une maladie endocrinienne ou un effet m dicamenteux. Il convient n anmoins de garder l'esprit que le risque de cancer est beaucoup plus lev chez les hommes atteints de gyn comastie ; chez ces hommes, une asym trie grossi re des seins devrait veiller la suspicion de cancer. Le cancer du sein chez l'homme est mieux g r par mastectomie et dissection des ganglions lymphatiques axillaires ou SLNB. Les patients atteints d'une maladie localement avanc e ou de ganglions positifs doivent galement tre trait s par irradiation. Environ 90 % des cancers du sein chez l'homme contiennent des r cepteurs aux strog nes, et environ 60 % des cas de maladie m tastatique r pondent au traitement endocrinien. Aucune tude randomis e n'a valu le traitement adjuvant du cancer du sein chez l'homme. Deux exp riences historiques sugg rent que la maladie r pond bien au traitement syst mique adjuvant et, si elle n'est pas contre-indiqu e m dicalement, les m mes crit res d'utilisation du traitement adjuvant chez la femme doivent tre appliqu s aux hommes. Les sites de rechute et le spectre de r ponse aux m dicaments chimioth rapeutiques sont pratiquement identiques pour les cancers du sein chez les deux sexes. Malgr la disponibilit de techniques d'imagerie sophistiqu es et co teuses et d'un large ventail de tests de marqueurs tumoraux s riques, la survie n'est pas influenc e par un diagnostic pr coce de rechute. Les directives de surveillance sont donn es dans le tableau 108-5. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Malgr la pression des patients et de leurs familles, la tomodensitom trie de routine (ou toute autre imagerie) n'est pas recommand e. SERM) ducation des patients sur les sympt mes En cours de r cidive Coordination des soins Num ration formule sanguine compl te tudes de chimie s rique Radiographies thoraciques Scintigraphies osseuses Examen chographique du foie Tomodensitom trie de la poitrine, de l'abdomen ou du bassin Marqueurs tumoraux CA 15-3, CA 27-29, CEA Abr viations : CEA, antig ne carcinoembryonnaire ; SERM, modulateur s lectif des r cepteurs aux strog nes. Source : Directives de surveillance du cancer du sein recommand es, ASCO Education Book, automne 1997. Robert J. Mayer Les cancers gastro-intestinaux sup rieurs comprennent les tumeurs malignes survenant dans l' sophage, l'estomac et l'intestin gr le. Le cancer de l' sophage est une malignit de plus en plus fr quente et extr mement mortelle. Le diagnostic a t pos chez 18 170 Am ricains en 2014 et a entra n 15 450 d c s. Presque tous les cancers de l' sophage sont soit des carcinomes pidermo des soit des ad nocarcinomes ; les deux sous-types histologiques ont une pr sentation clinique similaire mais des facteurs causaux diff rents. Dans le monde entier, le carcinome pidermo de est le type de cellule le plus courant, avec une incidence qui augmente de mani re frappante en fonction de la situation g ographique. Il se produit fr quemment dans une r gion s' tendant de la rive sud de la mer Caspienne l'ouest au nord de la Chine l'est, englobant des parties de l'Iran, de l'Asie centrale, de l'Afghanistan, de la Sib rie et de la Mongolie. Un risque familial accru a t observ dans les r gions forte incidence, bien que les associations g n tiques ne soient pas encore d finies. Des poches de la maladie forte incidence sont galement pr sentes dans des endroits aussi disparates que la Finlande, l'Islande, Cura ao, le sud-est de l'Afrique et le nord-ouest de la France. En Am rique du Nord et en Europe occidentale, la maladie est plus fr quente chez les Noirs que chez les Blancs et chez les hommes que chez les femmes ; elle appara t le plus souvent apr s 50 ans et semble tre associ e un statut socio- conomique inf rieur. Ces cancers surviennent g n ralement dans les parties cervicales et thoraciques de l' sophage. Une vari t de facteurs causaux ont t impliqu s dans le d veloppement de cancers pidermo des de l' sophage (Tableau 109-1). Aux tats-Unis, l' tiologie de ces cancers est principalement li e une consommation excessive d'alcool et/ou au tabagisme. Le risque relatif augmente avec la quantit de tabac fum ou d'alcool consomm e, ces facteurs agissant en synergie. La consommation de whisky est li e une incidence plus lev e que la consommation de vin ou de bi re. Le carcinome oesophagien pidermo de a galement t associ l'ingestion de nitrates, d'opiac s fum s et de toxines fongiques dans les l gumes marin s, ainsi qu' des l sions des muqueuses caus es par des insultes physiques telles qu'une exposition long terme du th extr mement chaud, l'ingestion de lessive, des st noses radio-induites et une achalasie chronique. La pr sence d'une toile sophagienne en association avec une glossite et une carence en fer (c.- -d., syndrome de Plummer-Vinson ou de Paterson-Kelly) et cong nitale certains etioLogiC faCtors assoCiateD Avec CeLL pidermo de CanCer de l' sophage Nitrates (convertis en nitrites) Opiac s fum s Toxines fongiques dans les l gumes marin s Toile sophagienne avec glossite et carence en fer (c.- -d. syndrome de Plummer-Vinson ou de Paterson-Kelly) Hyperk ratose cong nitale et piq re des paumes et des plantes (c.- -d. tylose palmaire et plantaire) ? Les carences alimentaires en s l nium, en molybd ne, en zinc et en vitamine A certains etioLogiC faCtors assoCiateD Avec aDenoCarCinome de l' sophage hyperk ratose et piq res des paumes et de la plante des pieds (c.- -d. tylose palmaire et plantaire) ont chacune t associ es un cancer pidermo de de l' sophage, tout comme les carences alimentaires en molybd ne, zinc, s l nium et vitamine A. Les patients atteints d'un cancer de la t te et du cou courent un risque accru de cancer pidermo de de l' sophage. Pour des raisons peu claires, l'incidence du cancer de l' sophage cellules squameuses a quelque peu diminu dans les populations noires et blanches aux tats-Unis au cours des 40 derni res ann es, alors que le taux d'ad nocarcinome a t multipli par sept, en particulier chez les hommes blancs (ratio homme-femme de 6:1). Alors que les cancers pidermo des constituaient la grande majorit des cancers de l' sophage aux tats-Unis il y a encore 40 50 ans, plus de 75 % des tumeurs de l' sophage sont maintenant des ad nocarcinomes, l'incidence de ce sous-type histologique continuant d'augmenter rapidement. La compr hension de la cause de cette augmentation est l'objet de l'enqu te actuelle. Plusieurs ass |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ociations tiologiques fortes ont t observ es pour expliquer le d veloppement de l'ad nocarcinome de l' sophage (Tableau 109-2). De telles tumeurs apparaissent dans l' sophage distal en association avec un reflux gastrique chronique, souvent en pr sence d'un sophage de Barrett (remplacement de l' pith lium squameux normal de l' sophage distal par une muqueuse colonnaire), qui survient plus fr quemment chez les personnes ob ses. Les ad nocarcinomes apparaissent dans l' pith lium colonnaire dysplasique de l' sophage distal. Avant m me que la n oplasie franche ne soit d tectable, l'aneuplo die et les mutations p53 se retrouvent dans l' pith lium dysplasique. Ces ad nocarcinomes se comportent cliniquement comme les ad nocarcinomes gastriques, bien qu'ils ne soient pas associ s aux infections Helicobacter pylori. Environ 15 % des ad nocarcinomes sophagiens surexpriment le g ne HER2/neu. Environ 5 % des cancers de l' sophage surviennent dans le tiers sup rieur de l' sophage ( sophage cervical), 20 % dans le tiers moyen et 75 % dans le tiers inf rieur. Les carcinomes pidermo des et les ad nocarcinomes ne peuvent pas tre distingu s par radiographie ou endoscopie. La dysphagie progressive et la perte de poids de courte dur e sont les sympt mes initiaux chez la grande majorit des patients. La dysphagie survient initialement avec des aliments solides et progresse progressivement pour inclure les semi-solides et les liquides. Au moment o ces sympt mes se d veloppent, la maladie est d j tr s avanc e, car la difficult avaler ne se produit pas avant que plus de 60% de la circonf rence sophagienne ne soit infiltr e par le cancer. La dysphagie peut tre associ e une douleur la d glutition (odynophagie), une douleur irradiant vers la poitrine et/ou le dos, une r gurgitation ou des vomissements et une pneumonie par aspiration. La maladie se propage le plus souvent aux ganglions lymphatiques adjacents et supraclaviculaires, au foie, aux poumons, la pl vre et aux os. Des fistules trach o- sophagiennes peuvent se d velopper, principalement chez les patients atteints de tumeurs sophagiennes sup rieures et moyennes. Comme pour les autres carcinomes pidermo des, une hypercalc mie peut survenir en l'absence de m tastases osseuses, probablement partir de peptides li s la parathormone s cr t s par les cellules tumorales (chap. 121). Il n'a pas encore t d montr que les tentatives de d pistage endoscopique et cytologique du carcinome chez les patients atteints d' sophage de Barrett, bien qu'elles soient efficaces pour d tecter une dysplasie de haut grade, r duisent la probabilit de d c s par ad nocarcinome sophagien. L' sophagoscopie doit tre r alis e chez tous les patients suspect s d'avoir une anomalie sophagienne, la fois pour visualiser et identifier une tumeur et galement pour obtenir une confirmation histopathologique du diagnostic. tant donn que la population de personnes risque de carcinome pidermo de de l' sophage (c'est- -dire les fumeurs et les buveurs) pr sente galement un taux lev de cancers du poumon et de la r gion de la t te et du cou, une inspection endoscopique du larynx, de la trach e, de la 533 et des bronches doit galement tre effectu e. Un examen approfondi du fond de l'estomac (par r troflexion de l'endoscope) est galement imp ratif. L' tendue de la propagation de la tumeur aux ganglions lymphatiques m diastinaux et para-aortiques doit tre valu e par tomodensitom trie (TDM) de la poitrine et de l'abdomen et par chographie endoscopique. La tomographie par mission de positons fournit une valuation utile de la pr sence d'une maladie m tastatique distance, offrant des informations pr cises sur la propagation aux ganglions lymphatiques m diastinaux, ce qui peut tre utile pour d finir les champs de radioth rapie. Ces scanners, lorsqu'ils sont effectu s de mani re s quentielle, semblent fournir un moyen d' valuer rapidement la r activit la chimioth rapie pr op ratoire. Le pronostic pour les patients atteints de carcinome de l' sophage est mauvais. Environ 10 % des patients survivent 5 ans apr s le diagnostic ; ainsi, la prise en charge se concentre sur le contr le des sympt mes. La r section chirurgicale de toutes les tumeurs brutes (c'est- -dire la r section totale) n'est r alisable que dans 45 % des cas, les cellules tumorales r siduelles tant fr quemment pr sentes aux marges de r section. De telles sophagectomies ont t associ es un taux de mortalit postop ratoire d'environ 5 % en raison de fistules anastomotiques, d'abc s sous-phr niques et de complications cardiopulmonaires. Bien que le d bat concernant les avantages comparatifs des r sections transthoraciques par rapport aux r sections transhiatales se soit poursuivi, les chirurgiens thoraciques exp riment s favorisent maintenant les sophagectomies transthoraciques mini-invasives. Des r sections endoscopiques de cancers pidermo des superficiels ou d'ad nocarcinomes sont en cour |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s d'examen, mais il n'a pas encore t d montr qu'elles entra nent une probabilit de survie similaire celle observ e avec les proc dures chirurgicales conventionnelles. De m me, la valeur de l'ablation endoscopique des l sions dysplasiques dans une zone de l' sophage de Barrett sur la r duction de la mortalit ult rieure due au carcinome sophagien est incertaine. Certains experts ont pr conis la chirurgie de fundoplication (c'est- -dire l'ablation de la jonction gastro- sophagienne) comme moyen de pr vention du cancer chez les patients atteints de l' sophage de Barrett ; encore une fois, des donn es objectives ne sont pas encore disponibles pour valuer pleinement les risques par rapport aux avantages de cette proc dure invasive. Environ 20 % des patients qui survivent une r section chirurgicale totale vivent pendant 5 ans. L' valuation des agents chimioth rapeutiques chez les patients atteints de carcinome de l' sophage a t entrav e par l'ambigu t de la d finition de la r ponse et la condition physique affaiblie de nombreuses personnes trait es, en particulier celles atteintes de cancers pidermo des. N anmoins, des r ductions significatives de la taille des masses tumorales mesurables ont t rapport es chez 15 25 % des patients recevant un traitement en monoth rapie et chez 30 60 % des patients trait s par des associations m dicamenteuses comprenant du cisplatine. Dans le petit sous-groupe de patients dont les tumeurs surexpriment le g ne HER2/neu, l'ajout de l'anticorps monoclonal trastuzumab (Herceptin) semble augmenter encore la probabilit de b n fice, en particulier chez les patients pr sentant des l sions gastro- sophagiennes. L'utilisation de l'agent antiangiog nique bevacizumab (Avastin) semble avoir une valeur limit e dans le contexte du cancer de l' sophage. La chimioth rapie et la radioth rapie combin es comme approche th rapeutique initiale, seules ou suivies d'une tentative de r section op ratoire, semblent tre b n fiques. Lorsqu'elle est administr e avec la radioth rapie, la chimioth rapie produit un meilleur r sultat de survie que la radioth rapie seule. L'utilisation de la chimioth rapie pr op ratoire et de la radioth rapie suivie d'une r section sophagienne semble prolonger la survie par rapport la chirurgie seule selon plusieurs essais randomis s et une m ta-analyse ; certains rapports sugg rent qu'aucun avantage suppl mentaire ne s'accumule lorsque la chirurgie est ajout e si un r tr cissement significatif de la tumeur a t obtenu par la combinaison de chimioradioth rapie. Pour le patient incurable, chirurgicalement non r s cable, le cancer de l' sophage, la dysphagie, la malnutrition et la prise en charge des fistules trach o- sophagiennes sont des probl mes majeurs. Les approches de la palliation comprennent la dilatation endoscopique r p t e, la mise en place chirurgicale d'une gastrostomie ou d'une j junostomie pour l'hydratation et l'alimentation, la mise en place endoscopique d'un stent m tallique expansif pour contourner la tumeur et la radioth rapie. Incidence et pid miologie Pour des raisons peu claires, les taux d'incidence et de mortalit du cancer gastrique ont diminu dans le tats-Unis au cours des 80 derni res ann es, bien que la maladie reste la deuxi me cause la plus fr quente de d c s li s au cancer dans le monde. Le taux de mortalit par cancer gastrique aux tats-Unis a chut chez les hommes de 28 5,8 pour 100 000 personnes, tandis que chez les femmes, le taux est pass de 27 2,8 pour 100 000. N anmoins, en 2014, 22 220 nouveaux cas de cancer de l'estomac ont t diagnostiqu s aux tats-Unis et 10 990 Am ricains sont morts de la maladie. Bien que l'incidence du cancer gastrique ait diminu dans le monde entier, elle reste lev e dans des r gions g ographiques aussi disparates que le Japon, la Chine, le Chili et l'Irlande. Le risque de cancer gastrique est plus lev parmi les classes socio- conomiques inf rieures. Les migrants des pays faible incidence de Highto maintiennent leur sensibilit au cancer gastrique, alors que le risque pour leur prog niture se rapproche de celui de la nouvelle patrie. Ces r sultats sugg rent qu'une exposition environnementale, probablement d s le d but de la vie, est li e au d veloppement d'un cancer gastrique, les agents canc rig nes alimentaires tant consid r s comme le ou les facteurs les plus probables. Pathologie Environ 85 % des cancers de l'estomac sont des ad nocarcinomes, dont 15 % sont dus des lymphomes, des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) et des l iomyosarcomes. Les ad nocarcinomes gastriques peuvent tre subdivis s en deux cat gories : un type diffus, dans lequel la coh sion cellulaire est absente, de sorte que les cellules individuelles s'infiltrent et paississent la paroi de l'estomac sans former une masse discr te ; et un type intestinal, caract ris par des cellules n oplasiques coh sives qui forment des structures tubulaires semblables des glandes. Le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s carcinomes diffus surviennent plus souvent chez les patients plus jeunes, se d veloppent dans tout l'estomac (y compris le cardia), entra nent une perte de dilatabilit de la paroi gastrique (apparence dite de linitis plastica, ou bouteille en cuir ) et portent un pronostic plus sombre. Les cancers diffus ont une adh sion intercellulaire d fectueuse, principalement en raison de la perte d'expression de l'E-cadh rine. Les l sions de type intestinal sont souvent ulc ratives, apparaissent plus fr quemment dans l'antre et la moindre courbure de l'estomac, et sont souvent pr c d es d'un processus pr canc reux prolong , souvent initi par une infection H. pylori. Bien que l'incidence des carcinomes diffus soit similaire dans la plupart des populations, le type intestinal tend pr dominer dans les r gions g ographiques haut risque et est moins susceptible d' tre trouv dans les zones o la fr quence du cancer gastrique diminue. Ainsi, diff rents facteurs tiologiques sont probablement impliqu s dans ces deux sous-types. Aux tats-Unis, 30 % des cancers gastriques proviennent de l'estomac distal, 20 % proviennent de la partie m diane de l'estomac et 40 % proviennent du tiers proximal de l'estomac. Les 10 % restants concernent l'ensemble de l'estomac. tiologie L'ingestion long terme de concentrations lev es de nitrates pr sentes dans les aliments s ch s, fum s et sal s semble tre associ e un risque plus lev . On pense que les nitrates sont convertis en nitrites canc rig nes par les bact ries (Tableau 109-3). De telles bact ries peuvent tre introduites de mani re exog ne par l'ingestion de BaCteria convertissant les nitrates partiellement d compos s en tant que faCtor dans la causalit de gastriC CarCinomaa Sources exog nes de bact ries convertissant les nitrates : Aliments contamin s par des bact ries (fr quents dans les classes socio- conomiques inf rieures, qui ont une incidence plus lev e de la maladie ; diminu s par l'am lioration de la conservation et de la r frig ration des aliments) Infection Helicobacter pylori Facteurs endog nes favorisant la croissance des bact ries convertissant les nitrates dans l'estomac : diminution de l'acidit gastrique Chirurgie gastrique pr alable (antrectomie) (p riode de latence de 15 20 ans) Gastrite atrophique et/ou an mie pernicieuse ? Exposition prolong e aux antagonistes des r cepteurs H2 de l'histamine aHypoth se : Les nitrates alimentaires sont convertis en nitrites canc rig nes par les bact ries. les aliments, qui sont consomm s en abondance dans le monde entier par les classes socio- conomiques inf rieures. Des bact ries telles que H. pylori peuvent galement contribuer cet effet en provoquant une gastrite atrophique inflammatoire chronique, une perte d'acidit gastrique et une croissance bact rienne dans l'estomac. Bien que le risque de d velopper un cancer gastrique soit six fois plus lev chez les personnes infect es par H. pylori, il n'est pas certain que l' radication de la bact rie apr s l'infection r duise r ellement ce risque. Une perte d'acidit peut survenir lorsque les cellules productrices d'acide de l'antre gastrique ont t retir es chirurgicalement pour contr ler l'ulc re gastroduod nal b nin ou lorsque l'achlorhydrie, la gastrite atrophique et m me l'an mie pernicieuse se d veloppent chez les personnes g es. Les examens endoscopiques en s rie de l'estomac chez les patients atteints de gastrite atrophique ont document le remplacement de la muqueuse gastrique habituelle par des cellules de type intestinal. Ce processus de la m taplasie peut entra ner une atypie cellulaire et ventuellement une n oplasie. tant donn que la baisse de l'incidence du cancer gastrique aux tats-Unis refl te principalement une diminution des l sions distales ulc rantes de type intestinal, il est concevable qu'une meilleure conservation des aliments et la disponibilit de la r frig ration pour toutes les classes socio- conomiques aient diminu l'ingestion alimentaire de bact ries exog nes. H. pylori n'a pas t associ la forme diffuse et plus proximale du carcinome gastrique ou des cancers survenant la jonction gastro- sophagienne ou dans l' sophage distal. Environ 10 15 % des ad nocarcinomes apparaissant dans l'estomac proximal, la jonction gastro- sophagienne et l' sophage distal surexpriment le g ne HER2/neu ; les personnes dont les tumeurs d montrent cette surexpression b n ficient d'un traitement dirig contre cette cible (c'est- -dire le trastuzumab [Herceptin]). Plusieurs facteurs tiologiques suppl mentaires ont t associ s au carcinome gastrique. Des ulc res gastriques et des polypes ad nomateux ont parfois t li s, mais les donn es sur une relation de cause effet ne sont pas convaincantes. La distinction clinique inad quate entre les ulc res gastriques b nins et les petits carcinomes ulc ratifs peut, en partie, expliquer cette association pr sum e. La pr sence d'une hypertrophie extr me des plis rugaux g |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | astriques (c.- -d. la maladie de M n trier), donnant l'impression de l sions polypo des, a t associ e une fr quence frappante de transformation maligne ; une telle hypertrophie ne repr sente cependant pas la pr sence de vrais polypes ad nomateux. Les personnes du groupe sanguin A ont une incidence plus lev e de cancer gastrique que les personnes du groupe sanguin O ; cette observation peut tre li e des diff rences dans la s cr tion muqueuse, entra nant une alt ration de la protection des muqueuses contre les agents canc rig nes. Une mutation germinale du g ne de la E-cadh rine (CDH1), h rit e dans un sch ma autosomique dominant et codant pour une prot ine d'adh sion cellulaire, a t li e une incidence lev e de cancers gastriques occultes de type diffus chez les jeunes porteurs asymptomatiques. Les ulc res duod naux ne sont pas associ s au cancer gastrique. Caract ristiques cliniques Les cancers gastriques, lorsqu'ils sont superficiels et gu rissables chirurgicalement, ne produisent g n ralement aucun sympt me. Au fur et mesure que la tumeur s' tend, les patients peuvent se plaindre d'un inconfort insidieux dans la partie sup rieure de l'abdomen, dont l'intensit varie d'une vague pl nitude postprandiale une douleur intense et constante. L'anorexie, souvent accompagn e de l g res naus es, est tr s fr quente mais n'est pas la plainte habituelle. Une perte de poids peut ventuellement tre observ e, et les naus es et vomissements sont particuli rement importants chez les patients dont les tumeurs impliquent le pylore ; la dysphagie et la sati t pr coce peuvent tre les principaux sympt mes caus s par des l sions diffuses provenant du cardia. Il peut ne pas y avoir de signes physiques pr coces. Une masse abdominale palpable indique une croissance de longue date et pr dit une extension r gionale. Les carcinomes gastriques se propagent par extension directe travers la paroi gastrique jusqu'aux tissus p rigastriques, adh rant parfois des organes adjacents tels que le pancr as, le c lon ou le foie. La maladie se propage galement par voie lymphatique ou par ensemencement des surfaces p riton ales. Des m tastases aux ganglions lymphatiques intraabdominaux et supraclaviculaires se produisent fr quemment, de m me que des nodules m tastatiques l'ovaire (tumeur de Krukenberg), la r gion p ri-ombilicale ( ganglion de Soeur Mary Joseph ) ou au cul-de-sac p riton al ( tag re de Blumer palpable l'examen rectal ou vaginal) ; des ascites malignes peuvent galement se d velopper. Le foie est le site le plus fr quent de propagation h matog ne de la tumeur. La pr sence d'an mie ferriprive chez l'homme et de sang occulte dans les selles chez les deux sexes impose la recherche d'une l sion occulte du tractus gastro-intestinal. Une valuation minutieuse est particuli rement importante chez les patients atteints de gastrite atrophique ou d'an mie pernicieuse. Les caract ristiques cliniques inhabituelles associ es aux ad nocarcinomes gastriques comprennent la thrombophl bite migratoire, l'an mie h molytique microangiopathique, les k ratoses s borrh iques diffuses (signe de Leser-Tr lat) et l'acanthose nigricane. Diagnostic L'utilisation d'examens radiographiques double contraste a t supplant e par l' sophagogastroscopie et la tomodensitom trie pour l' valuation des patients pr sentant des troubles pigastriques. Les ulc res gastriques identifi s au moment d'une telle proc dure endoscopique peuvent sembler b nins mais m ritent une biopsie afin d'exclure une tumeur maligne. Les ulc res gastriques malins doivent tre reconnus avant de p n trer dans les tissus environnants, car le taux de gu rison des l sions pr coces limit es la muqueuse ou la sous-muqueuse est >80 %. tant donn que les carcinomes gastriques sont difficiles distinguer cliniquement ou endoscopiquement des lymphomes gastriques, les biopsies endoscopiques doivent tre effectu es aussi profond ment que possible, en raison de la localisation sous-muqueuse des tumeurs lympho des. Le syst me de stadification pour le carcinome gastrique est pr sent dans le tableau 109-4. aux Etats-Unis Nombre de cas de caract ristiques TNM de stade 5 ans, % de survie, % Abr viations : ACS, American Cancer Society ; TNM, tumeur, ganglion, m tastase. L'ablation chirurgicale compl te de la tumeur avec r section des ganglions lymphatiques adjacents offre la seule chance de gu rison. Cependant, cela est possible chez moins d'un tiers des patients. Une gastrectomie sous-totale est le traitement de choix pour les patients atteints de carcinomes distaux, alors que des gastrectomies totales ou quasi-totales sont n cessaires pour les tumeurs plus proximales. L'inclusion d'une dissection tendue des ganglions lymphatiques dans ces proc dures semble conf rer un risque suppl mentaire de complications sans apporter une am lioration significative de la survie. Le pronostic apr s une r section chirurgicale compl te d pend du degr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de p n tration de la tumeur dans la paroi de l'estomac et est influenc n gativement par l'atteinte des ganglions lymphatiques r gionaux et l'invasion vasculaire, caract ristiques que l'on retrouve chez la grande majorit des patients am ricains. En cons quence, la probabilit de survie apr s 5 ans pour les 25 30% de patients capables de subir une r section compl te est 20 % pour les tumeurs distales et <10 % pour les tumeurs proximales, les r cidives se poursuivant pendant au moins 8 ans apr s la chirurgie. En l'absence d'ascite ou de m tastases h patiques ou p riton ales tendues, m me les patients dont la maladie est consid r e comme incurable par la chirurgie doivent se voir proposer une r section de la l sion primaire. La r duction de la masse tumorale est la meilleure forme de soins palliatifs et peut augmenter la probabilit de b n ficier d'un traitement ult rieur. Dans les r gions forte incidence comme le Japon et la Cor e, o l'utilisation de programmes de d pistage endoscopique a patients identifi s avec des tumeurs superficielles, l'utilisation de la gastrectomie laparoscopique a gagn en popularit . Aux tats-Unis et en Europe occidentale, l'utilisation de cette approche chirurgicale moins invasive reste exp rimentale. L'ad nocarcinome gastrique est une tumeur relativement radior sistante, et le contr le ad quat de la tumeur primaire n cessite des doses d'irradiation par faisceau externe qui d passent la tol rance des structures environnantes, telles que la muqueuse intestinale et la moelle pini re. En cons quence, le r le majeur de la radioth rapie chez les patients a t de pallier la douleur. La radioth rapie seule apr s une r section compl te ne prolonge pas la survie. Dans le cadre d'une maladie chirurgicalement non r s cable limit e l' pigastre, les patients trait s par 3500 4000 cGy ne vivaient pas plus longtemps que les patients similaires ne recevant pas de radioth rapie ; cependant, la survie tait l g rement prolong e lorsque le 5-fluorouracile (5-FU) plus la leucovorine tait administr en association avec la radioth rapie (survie 3 ans 50 % contre 41 % pour la radioth rapie seule). Dans ce contexte clinique, le 5-FU fonctionne probablement comme un radiosensibilisateur. L'administration d'associations de m dicaments cytotoxiques des patients atteints d'un carcinome gastrique avanc a t associ e des r ponses partielles dans 30 50 % des cas ; les r pondeurs semblent b n ficier d'un traitement. Ces associations m dicamenteuses comprenaient g n ralement le cisplatine associ l' pirubicine ou au doc taxel et au 5-FU par perfusion ou la cap citabine, ou l'irinot can. Malgr les taux de r ponse encourageants, les r missions compl tes sont rares, les r ponses partielles sont transitoires et l'impact global de la multith rapie sur la survie a t limit ; le temps de survie m dian pour les patients trait s de cette mani re reste inf rieur 12 mois. Comme pour les ad nocarcinomes survenant dans l' sophage, l'ajout du bevacizumab (Avastin) aux sch mas de chimioth rapie dans le traitement du cancer gastrique semble apporter un b n fice limit . Cependant, les r sultats pr liminaires utilisant un autre compos antiangiog nique - le ramucirumab (Cyranza)- dans le traitement du cancer gastrique sont encourageants. L'utilisation de la chimioth rapie adjuvante seule apr s la r section compl te d'un cancer gastrique n'a que peu am lior la survie. Cependant, la chimioth rapie combin e administr e avant et apr s la chirurgie (traitement p riop ratoire) ainsi que la chimioth rapie postop ratoire associ e la radioth rapie r duisent le taux de r cidive et prolongent la survie. Le lymphome primaire de l'estomac est relativement rare, repr sentant <15 % des tumeurs malignes gastriques et environ2 % de tous les lymphomes. L'estomac est cependant le site extranodal le plus fr quent pour le lymphome, et le lymphome gastrique a augment en fr quence au cours des 536 35 derni res ann es. La maladie est difficile distinguer cliniquement de l'ad nocarcinome gastrique ; les deux tumeurs sont le plus souvent d tect es au cours de la sixi me d cennie de vie ; elles sont pr sentes avec des douleurs pigastriques, une sati t pr coce et une fatigue g n ralis e ; et sont g n ralement caract ris es par des ulc rations avec un motif muqueux paissi et en lambeaux d montr par des radiographies de contraste ou une apparence endoscopique. Le diagnostic de lymphome de l'estomac peut parfois tre fait par des brossages cytologiques de la muqueuse gastrique, mais n cessite g n ralement une biopsie la gastroscopie ou la laparotomie. L'incapacit des biopsies gastroscopiques d tecter le lymphome dans un cas donn ne doit pas tre interpr t e comme tant concluante, car les biopsies superficielles peuvent manquer l'infiltration lympho de plus profonde. La pathologie macroscopique du lymphome gastrique peut galement imiter l'ad nocarcinome, consistant soit en une l sion ulc r e volu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mineuse localis e dans le corps ou l'antre, soit en un processus diffus se propageant dans toute la sous-muqueuse gastrique et m me s' tendant dans le duod num. Au microscope, la grande majorit des tumeurs lympho des gastriques sont des lymphomes d'origine lymphocytaire B. Histologiquement, ces tumeurs peuvent aller de processus superficiels bien diff renci s (tissu lympho de associ la muqueuse [MALT]) des lymphomes grandes cellules de haut grade. Comme l'ad nocarcinome gastrique, l'infection par H. pylori augmente le risque de lymphome gastrique en g n ral et de lymphome DU MALT en particulier. Les lymphomes grandes cellules de l'estomac se propagent initialement aux ganglions lymphatiques r gionaux (souvent l'anneau de Waldeyer) et peuvent ensuite se diss miner. Le lymphome gastrique primaire est une maladie beaucoup plus traitable que l'ad nocarcinome de l'estomac, un fait qui souligne la n cessit de poser un diagnostic correct. Traitement antibiotique radiquer L'infection H. pylori a entra n une r gression d'environ 75 % des lymphomes du MALT gastrique et doit tre envisag e avant toute intervention chirurgicale, radioth rapie ou chimioth rapie chez les patients atteints de ces tumeurs. Une absence de r ponse un tel traitement antimicrobien a t li e une anomalie chromosomique sp cifique, savoir t(11 ;18). Les patients r pondeurs doivent faire l'objet d'une surveillance endoscopique p riodique car il n'est pas clair si le clone n oplasique est limin ou simplement supprim , bien que la r ponse au traitement antimicrobien soit assez durable. La gastrectomie sous-totale, g n ralement suivie d'une chimioth rapie combin e, a conduit des taux de survie 5 ans de 40 60 % chez les patients atteints de lymphomes localis s de haut grade. La n cessit d'une intervention chirurgicale majeure a t remise en question, en particulier chez les patients pr sentant des signes radiographiques pr op ratoires d'atteinte ganglionnaire, pour lesquels la chimioth rapie (CHOP [cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone]) plus rituximab est un traitement tr s efficace. Le r le de la radioth rapie n'est pas d fini car la plupart des r cidives se d veloppent sur des sites distants. Les l iomyosarcomes et les GIST repr sentent 1 3% des n oplasmes gastriques. Ils impliquent le plus souvent les parois ant rieure et post rieure du fond gastrique et souvent des ulc res et des saignements. M me les l sions qui semblent b nignes l'examen histologique peuvent se comporter de mani re maligne. Ces tumeurs envahissent rarement les visc res adjacents et ne se m tastasent g n ralement pas en ganglions lymphatiques, mais elles peuvent se propager au foie et aux poumons. Le traitement de choix est la r section chirurgicale. La chimioth rapie combin e doit tre r serv e aux patients atteints d'une maladie m tastatique. Toutes ces tumeurs doivent tre analys es pour d tecter une mutation du r cepteur c-kit. Les GIST ne r pondent pas la chimioth rapie conventionnelle ; pourtant, environ50 % des patients pr sentent une r ponse objective et une survie prolong e lorsqu'ils sont trait s avec du m sylate d'imatinib (Gleevec) (400 800 mg PO par jour), un inhibiteur s lectif de la tyrosine kinase c-kit. De nombreux patients atteints de GIST dont les tumeurs sont devenues r fractaires l'imatinib b n ficient par la suite du sunitinib (Sutent) ou du regorafenib (Stivarga), autres inhibiteurs de la tyrosine kinase c-kit. Les tumeurs de l'intestin gr le comprennent <3 % des n oplasmes gastro-intestinaux. En raison de leur raret et de leur inaccessibilit , un diagnostic correct est souvent retard . Les sympt mes abdominaux sont g n ralement vagues et mal d finis, et les tudes radiographiques conventionnelles du tractus intestinal sup rieur et inf rieur semblent souvent normales. Les tumeurs de l'intestin gr le doivent tre prises en compte dans le diagnostic diff rentiel dans les situations suivantes : (1) pisodes r currents et inexpliqu s de crampes abdominales ; (2) pisodes intermittents d'obstruction intestinale, en particulier en l'absence de maladie inflammatoire de l'intestin (MII) ou d'une chirurgie abdominale ant rieure ; (3) intussusception chez l'adulte ; et (4) signes de saignement intestinal chronique en pr sence d'un examen conventionnel et endoscopique n gatif. Une tude minutieuse sur le baryum petit intestin doit tre envisag e dans de telles circonstances ; la pr cision du diagnostic peut tre am lior e en perfusant du baryum par une sonde nasogastrique plac e dans le duod num (ent roclyse). Alternativement, des proc dures endoscopiques par capsule ont t utilis es. L'histologie des tumeurs b nignes de l'intestin gr le est difficile pr dire pour des raisons cliniques et radiologiques uniquement. La symptomatologie des tumeurs b nignes n'est pas distinctive, la douleur, l'obstruction et l'h morragie tant les sympt mes les plus fr quents. Ces tumeurs sont g n r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | alement d couvertes au cours des cinqui me et sixi me d cennies de vie, le plus souvent dans l'intestin gr le distal plut t que proximal. Les tumeurs b nignes les plus courantes sont les ad nomes, les l iomyomes, les lipomes et les angiomes. Ad nomes Ces tumeurs comprennent celles des cellules des lots et des glandes de Brunner ainsi que les ad nomes polypo des. Les ad nomes des cellules des lots sont parfois situ s l'ext rieur du pancr as ; les syndromes associ s sont discut s au chapitre 113. Les ad nomes des glandes de Brunner ne sont pas vraiment n oplasiques mais repr sentent une hypertrophie ou une hyperplasie des glandes duod nales sous-muqueuses. Ces apparaissent comme de petits nodules dans la muqueuse duod nale qui s cr tent un mucus alcalin tr s visqueux. Le plus souvent, il s'agit d'une constatation radiographique fortuite non associ e un trouble clinique sp cifique. Ad nomes polypo des Environ 25 % des tumeurs b nignes du petit intestin sont des ad nomes polypo des (voir tableau 110-2). Ils peuvent se pr senter sous la forme de l sions polypo des uniques ou, moins fr quemment, sous la forme d'ad nomes villositaires papillaires. Comme dans le c lon, la forme sessile ou papillaire de la tumeur est parfois associ e un carcinome coexistant. Parfois, les patients atteints du syndrome de Gardner d veloppent des ad nomes pr malins dans l'intestin gr le ; ces l sions se situent g n ralement dans le duod num. De multiples tumeurs polypo des peuvent survenir dans tout l'intestin gr le (et parfois dans l'estomac et le colorectum) dans le syndrome de Peutz-Jeghers. Les polypes sont g n ralement des hamartomes (polypes juv niles) ayant un faible potentiel de d g n rescence maligne. Les d p ts de m lanine mucocutan e ainsi que les tumeurs de l'ovaire, du sein, du pancr as et de l'endom tre sont galement associ s cette affection autosomique dominante. L iomyomes Ces n oplasmes proviennent des composants des muscles lisses de l'intestin et sont g n ralement intramuraux, affectant la muqueuse sus-jacente. L'ulc ration de la muqueuse peut provoquer une h morragie gastro-intestinale de gravit variable. Des crampes ou des douleurs abdominales intermittentes sont fr quemment rencontr es. Lipomes Ces tumeurs se produisent le plus fr quemment dans l'il on distal et au niveau de la valve il oc cale. Ils ont un aspect radiotransparent caract ristique et sont g n ralement intramuraux et asymptomatiques, mais provoquent parfois des saignements. Angiomes Bien qu'il ne s'agisse pas de v ritables n oplasmes, ces l sions sont importantes car elles provoquent fr quemment des saignements intestinaux. Ils peuvent prendre la forme de t langiectasie ou d'h mangiomes. Les t langiectasies intestinales multiples se produisent sous une forme non h r ditaire confin e au tractus gastro-intestinal ou dans le cadre du syndrome h r ditaire d'Osler-Rendu-Weber. Les tumeurs vasculaires peuvent galement prendre la forme d'h mangiomes isol s, le plus souvent dans le j junum. L'angiographie, en particulier pendant les saignements, est la meilleure proc dure pour valuer ces l sions. Bien que rares, les tumeurs malignes de l'intestin gr le surviennent chez les patients atteints d'ent rite r gionale de longue date et de sprue c liaque ainsi que chez les personnes atteintes du sida. Les tumeurs malignes de l'intestin gr le sont fr quemment associ es la fi vre, la perte de poids, l'anorexie, aux saignements et une masse abdominale palpable. Apr s les carcinomes ampullaires (dont beaucoup proviennent des voies biliaires ou pancr atiques), les tumeurs malignes du petit intestin les plus fr quentes sont les ad nocarcinomes, les lymphomes, les tumeurs carcino des et les l iomyosarcomes. Les cancers primaires les plus courants de l'intestin gr le sont les ad nocarcinomes, repr sentant environ50 % des tumeurs malignes. Ces cancers surviennent le plus souvent dans le duod num distal et le j junum proximal, o ils ont tendance ulc rer et provoquer une h morragie ou une obstruction. Radiologiquement, ils peuvent tre confondus avec l'ulc re duod nal chronique ou avec la maladie de Crohn si le patient a une ent rite r gionale de longue date. Le diagnostic est mieux fait par endoscopie et biopsie en vision directe. La r section chirurgicale est le traitement de choix avec des options de chimioth rapie adjuvante postop ratoire sugg r es g n ralement selon les sch mas de traitement utilis s dans la prise en charge du cancer du c lon. Le lymphome de l'intestin gr le peut tre primaire ou secondaire. Un diagnostic de lymphome intestinal primaire n cessite une confirmation histologique dans un contexte clinique dans lequel l'ad nopathie palpable et l'h patospl nom galie sont absentes et aucun signe de lymphome n'est observ sur la radiographie thoracique, la tomodensitom trie ou le frottis sanguin p riph rique ou sur l'aspiration de la moelle osseuse et la biopsie. Des sympt mes se r f rant l'intestin g |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r le sont pr sents, g n ralement accompagn s d'une l sion anatomiquement discernable. Le lymphome secondaire de l'intestin gr le consiste en une atteinte de l'intestin par une malignit lympho de s' tendant partir des ganglions lymphatiques r trop riton aux ou m sent riques atteints (chap. 134). Le lymphome intestinal primaire repr sente environ20 % des tumeurs malignes de l'intestin gr le. Ces n oplasmes sont des lymphomes non hodgkiniens ; ils ont g n ralement une histologie diffuse grandes cellules et sont d'origine lymphocytaire T. Le lymphome intestinal implique l'il on, le j junum et le duod num, en fr quence d croissante - un sch ma qui refl te la quantit relative de cellules lympho des normales dans ces zones anatomiques. Le risque de lymphome de l'intestin gr le est augment chez les patients ayant des ant c dents d'affections malabsorptives (par exemple, la fi vre c liaque), d'ent rite r gionale et de fonction immunitaire d prim e en raison de syndromes d'immunod ficience cong nitale, de transplantations d'organes ant rieures, de troubles auto-immuns ou du sida. Le d veloppement de masses localis es ou nodulaires qui r tr cissent la lumi re entra ne des douleurs p riombilicales (aggrav es par l'alimentation) ainsi qu'une perte de poids, des vomissements et une obstruction intestinale occasionnelle. Le diagnostic de lymphome de l'intestin gr le peut tre suspect partir de l'apparition sur les radiographies de contraste de motifs tels que l'infiltration et l' paississement des plis muqueux, des nodules muqueux, des zones d'ulc ration irr guli re ou de la stase du produit de contraste. Le diagnostic peut tre confirm par exploration chirurgicale et r section des segments impliqu s. Le lymphome intestinal peut parfois tre diagnostiqu par biopsie de la muqueuse intestinale perorale, mais comme la maladie implique principalement la lamina propria, des biopsies chirurgicales de pleine paisseur sont g n ralement n cessaires. La r section de la tumeur constitue la modalit de traitement initiale. Alors que la radioth rapie postop ratoire a t administr e certains patients apr s une r section totale, la plupart des autorit s pr f rent un traitement syst mique court terme (trois cycles) avec une chimioth rapie combin e. La pr sence fr quente d'une maladie intra-abdominale g n ralis e au moment du diagnostic et la multicentricit occasionnelle de la tumeur rendent souvent impossible une r section totale. La probabilit de r mission prolong e ou de gu rison est d'environ75 % chez les patients atteints d'une maladie localis e, mais d'environ25 % chez les personnes atteintes d'un lymphome non r s cable. Chez les patients dont les tumeurs ne sont pas r s qu es, la chimioth rapie peut entra ner une perforation intestinale. Une forme unique de lymphome de l'intestin gr le, impliquant de mani re diffuse l'intestin entier, a t d crite pour la premi re fois chez les Juifs et les Arabes orientaux et est appel e maladie immunoprolif rative de l'intestin gr le (IPSID), lymphome m diterran en ou maladie cha ne lourde . Il s'agit d'une tumeur cellules B. La pr sentation typique comprend une diarrh e chronique et une st atorrh e associ es des vomissements et des crampes abdominales ; un cloquage des doigts peut tre observ . Une caract ristique curieuse chez de nombreux patients atteints d'IPSID est la pr sence dans le sang et les s cr tions intestinales d'une IgA anormale qui contient une cha ne lourde raccourcie et est d pourvue de cha nes l g res. On soup onne que les cha nes anormales sont produites par les plasmocytes qui s'infiltrent dans l'intestin gr le. L' volution clinique de 537 patients atteints d'IPSID est g n ralement marqu e par des exacerbations et des r missions, le d c s r sultant souvent soit d'une malnutrition progressive et d'une maciation, soit du d veloppement d'un lymphome agressif. L'utilisation d'antibiotiques oraux tels que la t tracycline semble tre b n fique dans les premi res phases de la maladie, sugg rant une tiologie infectieuse possible. La chimioth rapie combin e a t administr e des stades ult rieurs de la maladie, avec des r sultats variables. Les r sultats sont meilleurs lorsque les antibiotiques et la chimioth rapie sont combin s. Les tumeurs carcino des proviennent des cellules argentaffines des cryptes de Lieberk hn et se trouvent du duod num distal au c lon ascendant, zones embryologiquement d riv es de l'intestin moyen. Plus de 50 % des carcino des intestinaux se trouvent dans l'il on distal, la plupart se rassemblant pr s de la valve il oc cale. La plupart des carcino des intestinaux sont asymptomatiques et faible potentiel malin, mais une invasion et des m tastases peuvent survenir, entra nant le syndrome carcino de (chap. 113). Les l iomyosarcomes mesurent souvent >5 cm de diam tre et peuvent tre palpables l'examen abdominal. Les saignements, l'obstruction et la perforation sont fr quents. De telles tumeurs doi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | vent tre analys es pour l'expression du r cepteur c-kit mutant (GIST d finissant), et en pr sence d'une maladie m tastatique, justifiant un traitement par m sylate d'imatinib (Gleevec) ou, chez les patients r fractaires l'imatinib, sunitinib (Sutent) ou r goraf nib (Stivarga). Robert J. Mayer Les cancers gastro-intestinaux inf rieurs comprennent les tumeurs malignes du c lon, du rectum et de l'anus. Le cancer du gros intestin est la deuxi me cause de d c s par cancer aux tats-Unis apr s le cancer du poumon : 136 830 nouveaux cas sont survenus en 2014 et 50 310 d c s taient dus au cancer colorectal. Le taux d'incidence a consid rablement diminu au cours des 25 derni res ann es, probablement en raison de pratiques de d pistage am lior es et suivies de mani re plus conforme. De m me, les taux de mortalit aux tats-Unis ont diminu d'environ 25 %, en grande partie gr ce une d tection plus pr coce et l'am lioration du traitement. La plupart des cancers colorectaux, quelle que soit leur tiologie, proviennent de polypes ad nomateux. Un polype est une saillie grossi rement visible de la surface muqueuse et peut tre class pathologiquement comme un hamartome non n oplasique (par exemple, un polype juv nile), une prolif ration muqueuse hyperplasique (polype hyperplasique) ou un polype ad nomateux. Seuls les ad nomes sont clairement pr malins, et seule une minorit de polypes ad nomateux voluent vers le cancer. Les polypes ad nomateux peuvent se trouver dans le c lon d'environ30 % des personnes d' ge moyen et d'environ50 % des personnes g es ; cependant, <1 % des polypes deviennent malins. La plupart des polypes ne produisent aucun sympt me et restent cliniquement non d tect s. On trouve du sang occulte dans les selles chez <5 % des patients atteints de polypes. Un certain nombre de changements mol culaires sont not s dans les polypes ad nomateux et les cancers colorectaux qui refl tent un processus en plusieurs tapes dans l' volution de la muqueuse colique normale vers un carcinome invasif potentiellement mortel. Ces tapes de d veloppement vers la carcinogen se comprennent, sans s'y limiter, des mutations ponctuelles dans le protooncog ne K-ras ; l'hypom thylation de l'ADN, conduisant l'activation du g ne ; la perte d'ADN 538 (perte all lique) au site d'un g ne suppresseur de tumeur (le g ne ad nomateux polyposis coli [APC]) sur le bras long du chromosome 5 (5q21) ; la perte all lique au site d'un g ne suppresseur de tumeur situ sur le chromosome 18q (le d l t dans le g ne du cancer colorectal [DCC]) ; et la perte all lique au chromosome 17p, associ e des mutations dans le g ne suppresseur de tumeur p53 (voir Fig. 101e-2). Ainsi, le sch ma prolif ratif modifi de la muqueuse colique, qui entra ne la progression vers un polype, puis vers un carcinome, peut impliquer l'activation mutationnelle d'un oncog ne suivie et coupl e la perte de g nes qui suppriment normalement la tumorigen se. Il reste savoir si les aberrations g n tiques se produisent toujours dans un ordre d fini. Sur la base de ce mod le, cependant, on pense que le cancer ne se d veloppe que dans les polypes dans lesquels la plupart (sinon la totalit ) de ces v nements mutationnels ont lieu. Cliniquement, la probabilit qu'un polype ad nomateux devienne un cancer d pend de l'apparence grossi re de la l sion, de ses caract ristiques histologiques et de sa taille. Les polypes ad nomateux peuvent tre p doncul s (traqu s) ou sessiles ( base plate). Les cancers invasifs se d veloppent plus fr quemment dans les polypes sessiles. Histologiquement, les polypes ad nomateux peuvent tre tubulaires, villositaires (c'est- -dire papillaires) ou tubulovillaires. Les ad nomes Villous, dont la plupart sont sessiles, deviennent malins plus de trois fois plus souvent que les ad nomes tubulaires. La probabilit qu'une l sion polypo de dans le gros intestin contienne un cancer invasif est li e la taille du polype, tant n gligeable (<2%) dans les l sions <1,5 cm, interm diaire (2 10%) dans les l sions 1,5- 2,5 cm, et substantiel (10%) dans les l sions >2,5 cm de taille. Apr s la d tection d'un polype ad nomateux, l'ensemble du gros intestin doit tre visualis par endoscopie car des l sions synchrones sont not es dans environ un tiers des cas. La coloscopie doit ensuite tre r p t e p riodiquement, m me en l'absence d'une tumeur maligne d j document e, car ces patients ont une probabilit de 30 50 % de d velopper un autre ad nome et pr sentent un risque plus lev que la moyenne de d velopper un carcinome colorectal. On pense que les polypes ad nomateux n cessitent >5 ans de croissance avant de devenir cliniquement significatifs ; la coloscopie n'a pas besoin d' tre effectu e plus fr quemment que tous les 3 ans pour la grande majorit des patients. Les facteurs de risque pour le d veloppement du cancer colorectal sont num r s dans le tableau 110-1. R gime alimentaire L' tiologie de la plupart des cas de cancer du |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | gros intestin semble tre li e des facteurs environnementaux. La maladie survient plus souvent dans les populations socio- conomiques sup rieures qui vivent dans les zones urbaines. La mortalit par cancer colorectal est directement corr l e la consommation par habitant de calories, de prot ines de viande, de graisses et d'huiles alimentaires, ainsi qu' l' l vation de la concentration s rique de cholest rol et la mortalit par coronaropathie. Les variations g ographiques de l'incidence ne sont en grande partie pas li es aux diff rences g n tiques, car les groupes de migrants ont tendance supposer les taux d'incidence du cancer du gros intestin de leurs pays d'adoption. En outre, des groupes de population tels que les Mormons et les Adventistes du Septi me Jour, dont le mode de vie et les habitudes alimentaires diff rent quelque peu des faCtors risK pour le DeveLopment de CoLoreCtaL CanCer Graisse animale: La consommation de tabac de la part de leurs voisins a des taux d'incidence et de mortalit significativement plus faibles que pr vu pour le cancer colorectal. L'incidence du cancer colorectal a augment au Japon depuis que ce pays a adopt un r gime plus occidental . Au moins trois hypoth ses ont t propos es pour expliquer le rapport l'alimentation, dont aucune n'est pleinement satisfaisante. graisses animales Une hypoth se est que l'ingestion de graisses animales pr sentes dans les viandes rouges et les viandes transform es entra ne une proportion accrue d'ana robies dans la microflore intestinale, ce qui entra ne la conversion des acides biliaires normaux en canc rog nes. Cette hypoth se provocatrice est tay e par plusieurs rapports d'augmentation des quantit s d'ana robies f caux dans les selles des patients atteints de cancer colorectal. Les r gimes riches en graisses animales (mais pas v g tales) sont galement associ s un taux lev de cholest rol s rique, qui est galement associ un risque accru de d veloppement d'ad nomes et de carcinomes colorectaux. r sistance l'insuline Le grand nombre de calories dans les r gimes occidentaux, associ l'inactivit physique, a t associ une pr valence plus lev e de l'ob sit . Les personnes ob ses d veloppent une r sistance l'insuline avec des niveaux circulants accrus d'insuline, conduisant des concentrations circulantes plus lev es de facteur de croissance analogue l'insuline de type I (IGF-I). Ce facteur de croissance semble stimuler la prolif ration de la muqueuse intestinale. fiBer Contrairement aux croyances ant rieures, les r sultats des essais randomis s et des tudes cas-t moins n'ont montr aucune valeur pour les fibres alimentaires ou les r gimes riches en fruits et l gumes dans la pr vention de la r currence des ad nomes colorectaux ou du d veloppement du cancer colorectal. Le poids des preuves pid miologiques implique cependant que l'alimentation est le principal facteur tiologique du cancer colorectal, en particulier les r gimes riches en graisses animales et en calories. Jusqu' 25 % des patients atteints de cancer colorectal ont des ant c dents familiaux de la maladie, ce qui sugg re une pr disposition h r ditaire. Les cancers h r ditaires du gros intestin peuvent tre divis s en deux groupes principaux : les syndromes de polypose bien tudi s mais peu fr quents et les syndromes de non-polypose plus fr quents (tableau 110-2). Polypose colique La polypose colique (polypose familiale du c lon) est une affection rare caract ris e par l'apparition de milliers de polypes ad nomateux dans tout le gros intestin. Elle est transmise comme un trait dominant autosomique ; le patient occasionnel sans ant c dents familiaux a probablement d velopp la maladie en raison d'une mutation spontan e. La polypose colique est associ e une d l tion dans le bras long du chromosome 5 (y compris le g ne APC) dans les cellules n oplasiques (mutation somatique) et normales (mutation germinale). La perte de ce mat riel g n tique (c.- -d. la perte all lique) entra ne l'absence de g nes suppresseurs de tumeurs dont les produits prot iques inhiberaient normalement la croissance n oplasique. La pr sence de tissus mous et de tumeurs osseuses, d'hypertrophie cong nitale de l' pith lium pigmentaire r tinien, de tumeurs desmo des m sent riques et de cancers ampullaires en plus des polypes coliques caract rise un sous-ensemble de polypose colique connu sous le nom de syndrome de Gardner. L'apparition de tumeurs malignes du syst me nerveux central accompagnant la polypose colique d finit le syndrome de Turcot. Les polypes du c lon dans toutes ces conditions sont rarement pr sents avant la pubert , mais sont g n ralement vidents chez les personnes touch es l' ge de 25 ans. Si la polypose n'est pas trait e chirurgicalement, le cancer colorectal se d veloppera chez presque tous les patients avant l' ge de 40 ans. La polypose colique r sulte d'un d faut de la muqueuse colique, entra nant un sch ma prolif ratif anormal e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t une alt ration des m canismes de r paration de l'ADN. Une fois les polypes multiples d tect s, les patients doivent subir une colectomie totale. Un traitement m dical avec des anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) tels que le sulindac et des inhibiteurs s lectifs de la cyclooxyg nase-2 tels que le c l coxib peut r duire le nombre et la taille des polypes chez les patients atteints de polypose colique ; cependant, cet effet sur les polypes n'est que temporaire et l'utilisation d'AINS n'a pas t d montr e pour r duire le risque de cancer. La colectomie reste la principale th rapie/pr vention. Les descendants de patients atteints de polypose colique, qui sont souvent pr pub res lorsque le diagnostic est pos chez le parent, ont un risque de 50% de d velopper ce trouble pr malin et doivent tre soigneusement d pist s par sigmo doscopie flexible annuelle jusqu' l' ge de 35 ans. La proctosigmo doscopie est une proc dure de d pistage suffisante car les polypes ont tendance tre r partis uniform ment du caecum l'anus, ce qui rend inutile des techniques plus invasives et co teuses telles que la coloscopie ou le lavement baryt . Le d pistage du sang occulte dans les selles est une man uvre de d pistage inad quate. Si une mutation causale de la lign e germinale AP C a t identifi e chez un membre de la famille affect , une autre m thode d'identification des porteurs consiste tester l'ADN des cellules mononucl es du sang p riph rique pour d tecter la pr sence de la mutation APC sp cifique. La d tection d'une telle mutation germinale peut conduire un diagnostic d finitif avant le d veloppement des polypes. Polypose associ e MYH La polypose associ e MYH (MAP) est un syndrome autosomique r cessif rare caus par une mutation biall lique du g ne MUT4H. Cette affection h r ditaire peut avoir une pr sentation clinique variable, ressemblant une polypose colique ou un cancer colorectal survenant chez des personnes plus jeunes sans polypose. Les directives de d pistage et de colectomie pour ce syndrome sont moins claires que pour la polypose colique, mais une surveillance coloscopique annuelle biennale est g n ralement recommand e partir de l' ge de 25 30 ans. Cancer du c lon sans polypose h r ditaire Le cancer du c lon sans polypose h r ditaire (HNPCC), galement connu sous le nom de syndrome de Lynch, est un autre trait dominant autosomique. Il est caract ris par la pr sence de trois parents ou plus atteints d'un cancer colorectal document histologiquement, dont l'un est un parent au premier degr des deux autres ; un ou plusieurs cas de cancer colorectal diagnostiqu s avant l' ge de 50 ans dans la famille ; et un cancer colorectal impliquant au moins deux g n rations. Contrairement la polypose colique, le HNPCC est associ une fr quence anormalement lev e de cancers survenant dans le gros intestin proximal. L' ge m dian d'apparition d'un ad nocarcinome est <50 ans, soit 10 15 ans de moins que l' ge m dian de la population g n rale. Malgr un aspect histologique mucineux peu diff renci , les tumeurs du c lon proximal qui caract risent les HNPCC ont un meilleur pronostic que les tumeurs sporadiques de patients du m me ge. Les familles atteintes de HNPCC comprennent souvent des personnes atteintes de plusieurs cancers primaires ; l'association du cancer colorectal avec des carcinomes de l'ovaire ou de l'endom tre est particuli rement forte chez les femmes, et une apparition accrue de tumeurs de la peau gastrique, de l'intestin gr le, g nito-urinaire, pancr atico-biliaire et s bac e a galement t signal e. Il a t recommand que les membres de ces familles subissent une coloscopie annuelle ou biennale partir de l' ge de 25 ans, avec chographie pelvienne intermittente et biopsie de l'endom tre pour les femmes atteintes ; une telle strat gie de d pistage n'a pas encore t valid e. HNPCC est associ des muta-539 germinales de plusieurs g nes, en particulier hMSH2 sur le chromosome 2 et hMLH1 sur le chromosome 3. Ces mutations entra nent des erreurs dans la r plication de l'ADN et on pense qu'elles entra nent une instabilit de l'ADN en raison d'une r paration d fectueuse des m sappariements de l'ADN entra nant une croissance cellulaire anormale et un d veloppement tumoral. Le test des cellules tumorales par analyse mol culaire de l'ADN ou coloration immunohistochimique des tissus fix s la paraffine pour d tecter une instabilit microsatellite (changements de s quence refl tant une r paration d fectueuse du m sappariement) chez les patients atteints d'un cancer colorectal et des ant c dents familiaux positifs de cancer colorectal ou endom trial peut identifier des probandes avec HNPCC. (Chap. 351) L'incidence du cancer du gros intestin augmente chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin (MII) de longue date. Les cancers se d veloppent plus fr quemment chez les patients atteints de colite ulc reuse que chez ceux atteints de colite granulomat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | euse (c'est- -dire de Crohn), mais cette impression peut r sulter en partie de la difficult occasionnelle diff rencier ces deux affections. Le risque de cancer colorectal chez un patient atteint de MII est relativement faible au cours des 10 premi res ann es de la maladie, mais semble ensuite augmenter un taux d'environ0,5 1% par an. Le cancer peut se d velopper chez 8 30 % des patients apr s 25 ans. Le risque est plus lev chez les patients plus jeunes atteints de pancolite. Les strat gies de surveillance du cancer chez les patients atteints de MII ne sont pas satisfaisantes. Les sympt mes tels que la diarrh e sanglante, les crampes abdominales et l'obstruction, qui peuvent signaler l'apparition d'une tumeur, sont similaires aux plaintes caus es par une pouss e de la maladie sous-jacente. Chez les patients ayant des ant c dents de MII d'une dur e 15 ans qui continuent de souffrir d'exacerbations, l'ablation chirurgicale du c lon peut r duire consid rablement le risque de cancer et galement liminer l'organe cible du trouble gastro-intestinal chronique sous-jacent. La valeur de techniques de surveillance telles que la coloscopie avec biopsies muqueuses et brossages pour les personnes moins symptomatiques atteintes de MII chronique est incertaine. Le manque d'uniformit concernant les crit res pathologiques qui caract risent la dysplasie et l'absence de donn es selon lesquelles une telle surveillance r duit le d veloppement de cancers mortels ont fait de cette pratique co teuse un sujet de controverse. AUTRES AFFECTIONS HAUT RISQUE Streptococcus bovis Bact ri mie Pour des raisons inconnues, les personnes qui d veloppent une endocardite ou une septic mie partir de cette bact rie f cale ont une incidence lev e de tumeurs colorectales occultes et, ventuellement, de cancers gastro-intestinaux sup rieurs. Un d pistage endoscopique ou radiographique semble conseill . Tabagisme Le tabagisme est li au d veloppement d'ad nomes colorectaux, en particulier apr s plus de 35 ans de tabagisme. Aucune explication biologique de cette association n'a encore t propos e. Plusieurs compos s administr s par voie orale ont t valu s comme inhibiteurs possibles du cancer du c lon. La classe la plus efficace d'agents chimiopr ventifs est l'aspirine et d'autres AINS, qui sont cens s supprimer la prolif ration cellulaire en inhibant la synth se des prostaglandines. L'utilisation r guli re d'aspirine r duit le risque d'ad nomes et de carcinomes du c lon ainsi que de d c s par cancer du gros intestin ; une telle utilisation semble galement diminuer la probabilit de d velopper des ad nomes pr canc reux suppl mentaires apr s un traitement r ussi pour un cancer du c lon ant rieur. Cet effet de l'aspirine sur la carcinogen se du c lon augmente avec la dur e et la posologie de l'utilisation de drogues. Les suppl ments d'acide folique par voie orale et les suppl ments de calcium par voie orale semblent r duire le risque de polypes ad nomateux et de cancers colorectaux dans les tudes cas-t moins. La valeur de la vitamine D en tant que forme de chimiopr vention est l' tude. Les vitamines antioxydantes telles que l'acide ascorbique, les tocoph rols et le -carot ne sont inefficaces pour r duire l'incidence des ad nomes ult rieurs chez les patients qui ont subi l'ablation d'un ad nome du c lon. La th rapie de remplacement des strog nes a t associ e une r duction du risque de cancer colorectal chez les femmes, peut- tre par un effet sur la synth se et la composition des acides biliaires ou par une diminution de la synth se de l'IGF-I. 540 D PISTAGE La raison d' tre des programmes de d pistage du cancer colorectal est que l' limination des polypes ad nomateux pr viendra le cancer colorectal et que la d tection pr coce des cancers superficiels localis s chez les personnes asymptomatiques augmentera le taux de gu rison chirurgicale. De tels programmes de d pistage sont particuli rement importants pour les personnes ayant des ant c dents familiaux de la maladie chez les parents au premier degr . Le risque relatif de d velopper un cancer colorectal augmente 1,75 chez ces personnes et peut tre encore plus lev si le parent a t atteint avant l' ge de 60 ans. L'utilisation pr alable de la proctosigmo doscopie comme outil de d pistage tait bas e sur l'observation que 60 % des l sions pr coces sont situ es dans le rectosigmo de. Pour des raisons inexpliqu es, cependant, la proportion de cancers du gros intestin survenant dans le rectum a diminu au cours des derni res d cennies, avec une augmentation correspondante de la proportion de cancers dans le c lon descendant le plus proximal. En tant que tel, le potentiel de la proctosigmo doscopie pour d tecter un nombre suffisant de n oplasmes occultes pour rendre la proc dure rentable a t remis en question. Les strat gies de d pistage du cancer colorectal qui ont t examin es au cours des derni res d cennies sont r pertori es dans le tableau 110-3 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . De nombreux programmes visant la d tection pr coce des cancers colorectaux se sont concentr s sur les examens rectaux num riques et les tests de sang occulte f cal (c.- -d. ga ac des selles). L'examen num rique doit faire partie de toute valuation physique de routine chez les adultes de plus de 40 ans, servant de test de d pistage du cancer de la prostate chez les hommes, de composante de l'examen pelvien chez les femmes et de man uvre peu co teuse pour la d tection des masses dans le rectum. Cependant, en raison de la migration proximale des tumeurs colorectales, sa valeur en tant que modalit globale de d pistage du cancer colorectal est devenue limit e. Le d veloppement du test sanguin occulte f cal a grandement facilit la d tection du sang f cal occulte. Malheureusement, m me lorsqu'il est effectu de mani re optimale, le test de sang occulte f cal pr sente des limites majeures en tant que technique de d pistage. Environ 50 % des patients atteints d'un cancer colorectal document ont un test sanguin occulte f cal n gatif, ce qui correspond au sch ma de saignement intermittent de ces tumeurs. Lorsque des cohortes al atoires de personnes asymptomatiques ont t test es, 2 4 % ont des selles f cales occultes positives pour le sang. Des cancers colorectaux ont t trouv s dans <10 % de ces cas positifs au test , des polypes b nins tant d tect s dans 20 30 % suppl mentaires. Ainsi, un n oplasme colorectal ne sera pas trouv chez la plupart des personnes asymptomatiques avec du sang occulte dans leurs selles. N anmoins, les personnes pr sentant des selles f cales occultes positives pour le sang subissent r guli rement une valuation m dicale plus approfondie, y compris une sigmo doscopie et/ou une coloscopie, qui sont non seulement inconfortables et co teuses, mais galement associ es un faible risque de complications importantes. Le co t suppl mentaire de ces tudes semblerait justifiable si le petit nombre de patients pr sentant des n oplasmes occultes en raison du d pistage sanguin occulte f cal pouvait pr senter un pronostic am lior et une survie prolong e. Des essais contr l s prospectifs ont montr une r duction statistiquement significative du taux de mortalit par cancer colorectal chez les personnes subissant un d pistage annuel du ga ac dans les selles. Cependant, cet avantage n'est apparu qu'apr s plus de 13 ans de suivi et tait extr mement co teux r aliser, car tous les tests positifs (dont la plupart taient faussement positifs) taient suivis d'une coloscopie. De plus, ces examens coloscopiques ont tr s probablement fourni l'occasion de pr venir le cancer par l' limination des polypes ad nomateux potentiellement pr malins (c.- -d. la tomodensitom trie), car le d veloppement ventuel du cancer a t r duit de 20 % dans la cohorte subissant un d pistage annuel. Sachant que le processus canc rig ne conduisant la progression de la muqueuse intestinale normale vers un polype ad nomateux, puis vers un cancer, est le r sultat d'une s rie de changements mol culaires, les chercheurs ont examin l'ADN f cal pour trouver des preuves de mutations associ es ces changements mol culaires, comme des preuves de la pr sence occulte de l sions pr canc reuses ou de tumeurs malignes r elles. Une telle strat gie a t test e chez plus de 4000 personnes asymptomatiques dont les selles ont t valu es pour le sang occulte et pour 21 mutations possibles dans l'ADN f cal ; ces sujets d' tude ont galement subi une coloscopie. Bien que la strat gie de l'ADN f cal sugg re la pr sence d'ad nomes et de cancers plus avanc s que l'approche des tests sanguins occultes f caux, la sensibilit globale, en utilisant les r sultats coloscopiques comme norme, tait inf rieure 50%, diminuant l'enthousiasme pour la poursuite de la strat gie de d pistage de l'ADN f cal. L'utilisation d' tudes d'imagerie pour d pister les cancers colorectaux a galement t explor e. Des lavements de baryum contraste a rien avaient t utilis s pour identifier les sources de sang occulte dans les selles avant l'av nement de l'endoscopie par fibre optique ; la nature encombrante de la proc dure et les inconv nients pour les patients ont limit son adoption g n ralis e. L'introduction de la tomodensitom trie (TDM) a conduit au d veloppement de la colonographie virtuelle (c.- -d. TDM) comme alternative l'utilisation croissante des techniques de d pistage endoscopique. La colographie virtuelle a t propos e comme tant quivalente en sensibilit la coloscopie et tant disponible de mani re plus g n ralis e car elle ne n cessitait pas le m me degr d'expertise de l'op rateur que l'endoscopie par fibre optique. Cependant, la colographie virtuelle n cessite la m me pr paration cathartique qui a limit l'acceptation g n ralis e de la coloscopie endoscopique, est diagnostique mais non th rapeutique (c'est- -dire que les patients ayant des r sultats suspects doivent subir une proc dure endoscopique ult rieure pour une polyp |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ectomie ou une biopsie) et, dans le cadre des pratiques de radiologie g n rale, semble tre moins sensible en tant que technique de d pistage par rapport aux proc dures endoscopiques. Avec l'appr ciation de l'insuffisance des tests sanguins occultes f caux seuls, les pr occupations concernant la praticit des approches d'imagerie et l'adoption plus large des examens endoscopiques par la communaut des soins primaires, les strat gies de d pistage chez les personnes asymptomatiques ont chang . l'heure actuelle, l'American Cancer Society et le National Comprehensive Cancer Network sugg rent soit des tests sanguins occultes f caux annuels coupl s une sigmo doscopie flexible tous les 5 ans, soit une coloscopie tous les 10 ans partir de l' ge de 50 ans chez les personnes asymptomatiques sans ant c dents personnels ou familiaux de polypes ou de cancer colorectal. La recommandation d'inclure la sigmo doscopie flexible est fortement soutenue par les r sultats r cemment publi s de trois essais randomis s r alis s aux tats-Unis, au Royaume-Uni et en Italie, impliquant plus de 350 000 personnes, qui ont syst matiquement montr que les examens sigmo doscopiques p riodiques (m me uniques), apr s plus d'une d cennie de suivi m dian, entra nent une r duction d'environ 21 % du d veloppement du cancer colorectal et une r duction de plus de 25 % de la mortalit due la maladie maligne. Moins de 20 % des participants ces tudes ont subi une coloscopie ult rieure. Congr s annuel de l Association des producteurs de film et de t l vision du Qu bec, 26 avril 2005, Gatineau Expos en atelier, Denise Robert, productrice, Cin maginaire et Patrick Roy, Alliance Atlantis Vivafilm. pr paration requise avant les proc dures coloscopiques, qui ne sont effectu es que par des sp cialistes hautement qualifi s, la sigmo doscopie flexible ne n cessite qu'un lavement en tant que pr paration et peut tre effectu e avec pr cision par des m decins non sp cialis s ou des extenseurs m dicaux. Les tudes de d pistage randomis es utilisant la sigmo doscopie flexible ont conduit l'estimation qu'environ 650 personnes devaient tre d pist es pour pr venir un d c s par cancer colorectal ; cela contraste avec les donn es pour la mammographie o le nombre de femmes devant tre d pist es pour pr venir un d c s par cancer du sein est de 2500, renfor ant l'efficacit de la surveillance endoscopique pour le d pistage du cancer colorectal. On peut supposer que le b n fice du d pistage sigmo doscopique est le r sultat de l'identification et de l' limination des polypes ad nomateux ; il est intrigant que ce b n fice ait t obtenu en utilisant une technique qui laisse la moiti proximale du gros intestin non visualis e. Reste savoir si la coloscopie de surveillance, qui a gagn en popularit aux tats-Unis pour le d pistage du cancer colorectal, s'av rera plus efficace que la sigmo doscopie flexible. Les essais randomis s en cours en Europe abordent cette question. Bien que la sigmo doscopie flexible ne visualise que la moiti distale du gros intestin, ce qui conduit supposer que la coloscopie repr sente une approche plus informative, la coloscopie a t signal e comme tant moins pr cise pour le d pistage du c lon proximal que du c lon distal, peut- tre en raison de consid rations techniques, mais aussi peut- tre en raison d'une plus grande fr quence de polypes dentel s (c.- -d. plats ) dans le c lon droit, qui sont plus difficiles identifier. l'heure actuelle, la coloscopie effectu e tous les 10 ans est propos e comme alternative au test sanguin occulte f cal annuel avec sigmo doscopie flexible p riodique (tous les 5 ans). Il a t d montr que la coloscopie tait sup rieure au lavement baryt double contrat et qu'elle avait galement une sensibilit plus lev e pour d tecter les ad nomes ou les cancers villositaires ou dysplasiques que la strat gie utilisant des analyses de sang f cal occulte et une sigmo doscopie flexible. Reste d terminer si la coloscopie r alis e tous les 10 ans partir de 50 ans est m dicalement sup rieure et conomiquement quivalente la sigmo doscopie flexible. CARACT RISTIQUES CLINIQUES Pr sentation des sympt mes Les sympt mes varient en fonction de l'emplacement anatomique de la tumeur. Parce que les selles sont relativement liquides lorsqu'elles passent travers la valve il o-c phalique dans le c lon droit, les cancers survenant dans le caecum et le c lon ascendant peuvent devenir assez importants sans entra ner de sympt mes obstructifs ou d'alt rations notables des habitudes intestinales. Les l sions du c lon droit sont g n ralement ulc r es, entra nant une perte de sang chronique et insidieuse sans modification de l'apparence des selles. Par cons quent, les patients atteints de tumeurs du c lon ascendant pr sentent souvent des sympt mes tels que fatigue, palpitations et m me angine de poitrine et pr sentent une an mie microcytaire hypochrome indiquant une carence en fer. Parce que les can |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cers peuvent saigner par intermittence, un test sanguin occulte f cal al atoire peut tre n gatif. En cons quence, la pr sence inexpliqu e d'une an mie ferriprive chez tout adulte ( l'exception possible d'une femme pr m nopaus e et multipares) n cessite une visualisation endoscopique et/ou radiographique approfondie de l'ensemble du gros intestin (Fig. 110-1). Parce que les selles se forment davantage lorsqu'elles passent dans le c lon transversal et descendant, les tumeurs qui y apparaissent ont tendance entraver le passage des selles, ce qui entra ne le d veloppement de crampes abdominales, d'obstructions occasionnelles et m me de perforations. Les radiographies de l'abdomen r v lent souvent des l sions annulaires constrictives caract ristiques ( noyau de pomme ou anneau de serviette ) (Fig. 110-2). Les cancers survenant dans le rectosigmo de sont souvent associ s une h matochimie, un t nesme et un r tr cissement du calibre des selles ; l'an mie est une constatation peu fr quente. Bien que ces sympt mes puissent amener les patients et leurs m decins soup onner la pr sence d'h morro des, le d veloppement de saignements rectaux et/ou d'habitudes intestinales modifi es n cessite un examen rectal num rique et une proctosigmo doscopie rapides. Stadification, facteurs pronostiques et modes de propagation Le pronostic des personnes atteintes d'un cancer colorectal est li la profondeur de la p n tration de la tumeur dans la paroi intestinale et la pr sence d'une atteinte ganglionnaire r gionale et de m tastases distance. Ces variables sont incorpor es dans le syst me de stadification introduit par Dukes et ensuite appliqu es une m thode de classification TNM, dans laquelle T repr sente la profondeur de p n tration de la tumeur, N la pr sence d'une atteinte des ganglions lymphatiques et M la pr sence ou l'absence de m tastases distance (Fig. 110-3). Les l sions superficielles qui n'impliquent pas de ganglions lymphatiques r gionaux et ne p n trent pas travers la sous-muqueuse (T1) ou le muscle (T2) sont d sign es comme une maladie de stade I (T1-2N0M0) ; les tumeurs qui p n trent travers le muscle mais ne se sont pas propag es aux ganglions lymphatiques sont une maladie de stade II (T3-4N0M0) ; l'atteinte des ganglions lymphatiques r gionaux d finit une maladie de stade III (TXN1-2M0) ; et la propagation m tastatique des sites tels que le foie, les poumons ou les os indique une maladie de stade IV (TXNXM1). moins que des signes flagrants de maladie m tastatique ne soient pr sents, le stade de la maladie ne peut pas tre d termin avec pr cision avant la r section chirurgicale et l'analyse pathologique des chantillons op ratoires. Il n'est pas clair si la d tection des m tastases ganglionnaires par des techniques mol culaires immunohistochimiques sp ciales a les m mes implications pronostiques que la maladie d tect e par microscopie optique de routine. La plupart des r cidives apr s une r section chirurgicale d'un cancer du gros intestin surviennent au cours des 4 premi res ann es, ce qui fait de la survie 5 ans un indicateur de gu rison assez fiable. La probabilit de survie 5 ans chez les patients atteints de cancer colorectal est li e au stade (Fig. 110-3). Cette probabilit s'est am lior e au cours des derni res d cennies lorsque des stades chirurgicaux similaires ont t compar s. L'explication la plus plausible de cette am lioration est une stadification perop ratoire et pathologique plus approfondie. En particulier, une attention plus rigoureuse aux d tails pathologiques a r v l que le pronostic suivant la r section d'un cancer colorectal n'est pas simplement li la pr sence ou l'absence d'atteinte ganglionnaire r gionale ; le pronostic peut plut t tre valu plus pr cis ment par le nombre de ganglions lymphatiques impliqu s (un trois ganglions lymphatiques [ N1 ] vs quatre ganglions lymphatiques ou plus [ N2 ]) et le nombre de ganglions examin s. Un minimum de 12 ganglions lymphatiques chantillonn s est jug n cessaire pour FIGURE 110-1 Lavement air-baryum double contraste r v lant une tumeur ses-sile du caecum chez un patient pr sentant une an mie ferriprive et des selles ga aques positives. La l sion chirurgicale tait un ad nocarci-nome de stade II. FIGURE 110-2 Ad nocarcinome annulaire constrictif du c lon descendant. Cette apparence radiographique est appel e l sion du noyau de pomme et est toujours tr s vocatrice d'une tumeur maligne. Stadification du cancer colorectal FIGURE 110-3 Stadification et pronostic pour les patients atteints de cancer colorectal. d finir avec pr cision le stade de la tumeur, et plus il y a de n uds examin s, mieux c'est. D'autres facteurs pr dictifs d'un mauvais pronostic apr s une r section chirurgicale totale comprennent la p n tration de la tumeur travers la paroi intestinale dans la graisse p ricolique, l'histologie mal diff renci e, la perforation et/ou l'adh rence de la tum |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | eur aux organes adjacents (augmentant le risque de r cidive anatomiquement adjacente) et l'invasion veineuse par la tumeur (Tableau 110-4). Quel que soit le stade clinico-pathologique, une l vation pr op ratoire du taux d'antig ne carcinoembryonnaire plasmatique (ACE) pr dit une ventuelle r cidive tumorale. La pr sence d'aneuplo die et de d l tions chromosomiques sp cifiques, telles qu'une mutation du g ne b-raf dans les cellules tumorales, semble pr dire un risque plus lev de propagation m tastatique. Inversement, la d tection de l'instabilit microsatellite dans le tissu tumoral indique un r sultat plus favorable. Contrairement la plupart des autres cancers, le pronostic du cancer colorectal n'est pas influenc par la taille de la l sion primaire lorsqu'il est ajust en fonction de l'atteinte ganglionnaire et de la diff renciation histologique. Les cancers du gros intestin se propagent g n ralement aux ganglions lymphatiques r gionaux ou au foie via la circulation veineuse porte. Le foie repr sente le site visc ral le plus fr quent de m tastases ; c'est le site initial de propagation distance dans un tiers des cancers colorectaux r currents et est impliqu dans plus des deux tiers de ces patients au moment du d c s. En g n ral, le cancer colorectal se propage rarement aux poumons, aux ganglions lymphatiques supraclaviculaires, aux os ou au cerveau sans s' tre propag au pr alable au foie. Une exception majeure cette r gle se produit chez les patients ayant des tumeurs primitives dans le rectum distal, partir desquelles les cellules tumorales peuvent se propager travers les pr -DiCtors paravert braux de pauvre outCome foLLoWing totaL surgiCaL reseCtion de CoLoreCtaL CanCer Transmission tumorale aux ganglions lymphatiques r gionaux Nombre de ganglions lymphatiques r gionaux impliqu s P n tration tumorale travers la paroi intestinale Histologie mal diff renci e Perforation Adh rence tumorale aux organes adjacents Invasion veineuse l vation pr op ratoire du titre d'ACE (>5 ng/mL) Aneuplo die D l tion chromosomique sp cifique (par exemple, mutation du g ne b-raf) ACE (Antig ne CarcinoEmbryonnaire) plexus veineux, s' chappant du syst me veineux porte et atteignant ainsi les poumons ou les ganglions lymphatiques supraclaviculaires sans atteinte h patique. La survie m diane apr s la d tection de m tastases distance a vari dans le pass de 6 9 mois (h patom galie, anomalies de la chimie du foie) 24 30 mois (petit nodule h patique initialement identifi par un taux lev d'ACE et une tomodensitom trie ult rieure), mais un traitement syst mique efficace am liore consid rablement ce pronostic. Les efforts visant utiliser les profils d'expression g nique pour identifier les patients risque de r cidive ou ceux particuli rement susceptibles de b n ficier d'un traitement adjuvant n'ont pas encore donn de r sultats qui changent la pratique. Malgr une litt rature en plein essor examinant une foule de facteurs pronostiques, le stade pathologique au moment du diagnostic reste le meilleur pr dicteur du pronostic long terme. Les patients pr sentant une invasion lymphovasculaire et des taux lev s d'ACE pr op ratoire sont susceptibles d'avoir une volution clinique plus agressive. La r section totale de la tumeur est le traitement optimal lorsqu'une l sion maligne est d tect e dans le gros intestin. Une valuation de la pr sence d'une maladie m tastatique, comprenant un examen physique approfondi, une valuation biochimique de la fonction h patique, une mesure du taux plasmatique d'ACE et une tomodensitom trie de la poitrine, de l'abdomen et du bassin, doit tre effectu e avant la chirurgie. Dans la mesure du possible, une coloscopie de l'ensemble du gros intestin doit tre r alis e pour identifier les n oplasmes et/ou polypes synchrones. La d tection des m tastases ne doit pas emp cher la chirurgie chez les patients pr sentant des sympt mes li s la tumeur tels que des saignements gastro-intestinaux ou une obstruction, mais elle incite souvent utiliser une proc dure op ratoire moins radicale. La n cessit d'une r section tumorale primaire chez les personnes asymptomatiques atteintes d'une maladie m tastatique est un sujet de controverse. Au moment de la laparotomie, toute la cavit p riton ale doit tre examin e, avec une inspection approfondie du foie, du bassin et de l'h midiaphragme et une palpation minutieuse de toute la longueur du gros intestin. Apr s la r cup ration d'une r section compl te, les patients doivent tre surveill s attentivement pendant 5 ans par des examens physiques semestriels et des mesures de la chimie du sang. Si une coloscopie compl te n'a pas t r alis e en pr op ratoire, elle doit tre r alis e dans les premiers mois postop ratoires. Certaines autorit s pr f rent mesurer les taux plasmatiques d'ACE des intervalles de 3 mois en raison de la sensibilit de ce test comme marqueur de r cidive tumorale autrement ind tectable. Une surveillan |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ce endoscopique ult rieure du gros intestin, probablement des intervalles triennaux, est indiqu e, car les patients qui ont t gu ris d'un cancer colorectal ont une probabilit de 3 5% de d velopper un cancer de l'intestin suppl mentaire au cours de leur vie et un risque >15% de d velopper des polypes ad nomateux. Les r cidives anastomotiques ( ligne de suture ) sont peu fr quentes chez les patients atteints de cancer colorectal, condition que les marges de r section chirurgicale soient ad quates et exemptes de tumeur. La valeur des tomodensitogrammes p riodiques de l'abdomen, valuant une indication pr coce et asymptomatique de r cidive tumorale, est une zone d'incertitude, certains experts recommandant que le test soit effectu chaque ann e pendant les 3 premi res ann es postop ratoires. La radioth rapie du bassin est recommand e pour les patients atteints d'un cancer du rectum, car elle r duit la probabilit de 20 25 % de r cidives r gionales apr s une r section chirurgicale compl te des tumeurs de stade II ou III, en particulier si elles ont p n tr par la s reuse. Ce taux alarmant de r cidive locale de la maladie serait d au fait que l'espace anatomique contenu dans le bassin limite l' tendue de la r section et que le riche r seau lymphatique de la paroi lat rale pelvienne imm diatement adjacente au rectum facilite la propagation pr coce des cellules malignes dans les tissus inaccessibles sur le plan chirurgical. L'utilisation d'une dissection tranchante plut t que franche des cancers du rectum (excision m sorectale totale) semble r duire la probabilit de r cidive locale de la maladie environ10 %. La radioth rapie, soit pr op ratoire, soit postop ratoire, r duit davantage la probabilit de r cidives pelviennes mais ne semble pas prolonger la survie. La combinaison de la radioth rapie avec une chimioth rapie base de 5-fluorouracile (5-FU), de pr f rence avant la r section chirurgicale, r duit les taux de r cidive locale et am liore la survie globale. La radioth rapie pr op ratoire est indiqu e pour les patients atteints de grands cancers du rectum potentiellement non r s cables ; de telles l sions peuvent r tr cir suffisamment pour permettre une ablation chirurgicale ult rieure. La radioth rapie n'est pas efficace comme traitement principal du cancer du c lon. Le traitement syst mique pour les patients atteints de cancer colorectal est devenu plus efficace. Le 5-FU reste l' pine dorsale du traitement de cette maladie. Des r ponses partielles sont obtenues chez 15 20 % des patients. La probabilit de r ponse tumorale semble tre un peu plus grande chez les patients atteints de m tastases h patiques lorsque la chimioth rapie est perfus e directement dans l'art re h patique, mais le traitement intra-art riel est co teux et toxique et ne semble pas prolonger sensiblement la survie. L'administration concomitante d'acide folinique (leucovorine) am liore l'efficacit du 5-FU chez les patients atteints d'un cancer colorectal avanc , probablement en am liorant la liaison du 5-FU son enzyme cible, la thymidylate synthase. Une am lioration de trois fois du taux de r ponse partielle est not e lorsque l'acide folinique est associ au 5-FU ; cependant, l'effet sur la survie est marginal et le sch ma posologique optimal reste d finir. Le 5-FU est g n ralement administr par voie intraveineuse, mais peut galement tre administr par voie orale sous forme de cap citabine (Xeloda) avec une efficacit apparemment similaire. L'irinot can (CPT-11), un inhibiteur de la topoisom rase 1, prolonge la survie par rapport aux soins de soutien chez les patients dont la maladie a progress sous 5-FU. En outre, l'ajout d'irinot can au 5-FU et la leucovorine (LV) (par exemple, FOLFIRI) am liore les taux de r ponse et la survie des patients atteints d'une maladie m tastatique. Le sch ma FOLFIRI est le suivant : irinot can, 180 mg/m2 en perfusion de 90 minutes le jour 1 ; LV, 400 mg/m2 en perfusion de 2 heures pendant l'administration d'irinot can ; imm diatement suivi d'un bolus de 5-FU, 400 mg/m2 et 46 heures en continu perfusion de 2,4-3 g/m2 toutes les 2 semaines. La diarrh e est l'effet secondaire majeur de l'irinot can. L'oxaliplatine, un analogue du platine, am liore galement le taux de r ponse lorsqu'il est ajout au 5-FU et au LV (FOLFOX) en tant que traitement initial des patients atteints d'une maladie m tastatique. Le sch ma FOLFOX est le suivant : perfusion de 2 h de LV (400 mg/m2 par jour) suivie d'un bolus de 5-FU (400 mg/m2 par jour) et d'une perfusion de 22 h (1200 mg/m2) toutes les 2 semaines, avec de l'oxaliplatine, 85 mg/m2 en perfusion de 2 h le jour 1. L'oxaliplatine provoque fr quemment une neuropathie sensorielle dose-d pendante qui se r sout souvent, mais pas toujours, apr s l'arr t du traitement. FOLFIRI et FOLFOX sont d'efficacit gale. Dans la maladie m tastatique, ces sch mas peuvent produire des survie m dianes de 2 ans. Les anticorps monoclonaux sont galement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | efficaces chez les patients atteints d'un cancer colorectal avanc . Le c tuximab (Erbitux) et le panitumumab (Vectibix) sont dirig s contre le facteur de croissance pidermique recep-543 tor (EGFR), une glycoprot ine transmembranaire impliqu e dans les voies de signalisation affectant la croissance et la prolif ration des cellules tumorales. Il a t d montr que le cetuximab et le panitumumab, lorsqu'ils sont administr s seuls, profitent une petite proportion de patients pr c demment trait s, et le cetuximab semble avoir une synergie th rapeutique avec des agents chimioth rapeutiques tels que l'irinot can, m me chez les patients pr c demment r sistants ce m dicament ; cela sugg re que le cetuximab peut inverser la r sistance cellulaire la chimioth rapie cytotoxique. Les anticorps ne sont pas efficaces dans le sous-ensemble d'environ 40 % des tumeurs du c lon qui contiennent des K-ras mut s. L'utilisation du cetuximab et du panitumumab peut entra ner une ruption cutan e de type acn ique, le d veloppement et la gravit de l' ruption tant corr l s la probabilit d'efficacit antitumorale. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR tels que l'erlotinib (Tarceva) ou le sunitinib (Sutent) ne semblent pas efficaces dans le cancer colorectal. Le bevacizumab (Avastin) est un anticorps monoclonal dirig contre le facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF) et on pense qu'il agit comme un agent anti-angiogen se. L'ajout de bevacizumab aux associations contenant de l'irinot can et FOLFOX a initialement sembl am liorer de mani re significative les r sultats observ s avec la chimioth rapie seule, mais des tudes ult rieures ont sugg r un b n fice moindre. L'utilisation du bevacizumab peut entra ner une hypertension, une prot inurie et une probabilit accrue d' v nements thromboemboliques. Les patients pr sentant des m tastases h patiques solitaires sans preuve clinique ou radiographique d'une atteinte tumorale suppl mentaire doivent tre envisag s pour une r section partielle du foie, car de telles proc dures sont associ es des taux de survie 5 ans de 25 30 % lorsqu'elles sont effectu es sur des personnes s lectionn es par des chirurgiens exp riment s. L'administration de 5-FU et de LV pendant 6 mois apr s la r section de la tumeur chez les patients atteints d'une maladie de stade III entra ne une diminution de 40 % des taux de r cidive et une am lioration de 30 % de la survie. La probabilit de r cidive a t encore r duite lorsque l'oxaliplatine a t associ au 5-FU et au LV (par exemple, FOLFOX) ; de mani re inattendue, l'ajout d'irinot can au 5-FU et au LV ainsi que l'ajout de bevacizumab ou de c tuximab au FOLFOX n'ont pas am lior de mani re significative les r sultats. Les patients atteints de tumeurs de stade II ne semblent pas b n ficier de mani re appr ciable d'un traitement adjuvant, l'utilisation d'un tel traitement tant g n ralement limit e aux patients pr sentant des caract ristiques biologiques (par exemple, tumeurs perfor es, l sions T4, invasion lymphovasculaire) qui les placent un risque plus lev de r cidive. L'ajout d'oxaliplatine au traitement adjuvant pour les patients g s de plus de 70 ans et ceux atteints d'une maladie de stade II ne semble pas apporter de b n fice th rapeutique. Dans le cancer du rectum, l'administration d'un traitement modalit combin e pr op ratoire ou postop ratoire (5-FU plus radioth rapie) r duit le risque de r cidive et augmente les chances de gu rison des patients atteints de tumeurs de stade II et III, l'approche pr op ratoire tant mieux tol r e. Le 5-FU agit comme un radiosensibilisateur lorsqu'il est administr en m me temps que la radioth rapie. Un traitement adjuvant prolongeant la dur e de vie n'est utilis que chez environ la moiti des patients g s de plus de 65 ans. Ce biais d' ge est regrettable car les avantages et probablement la tol rance du traitement adjuvant chez les patients g s de 65 ans et plus semblent similaires ceux observ s chez les personnes plus jeunes. Les cancers de l'anus repr sentent 1 2 % des tumeurs malignes du gros intestin. La plupart de ces l sions surviennent dans le canal anal, la zone anatomique s' tendant de l'anneau anorectal une zone situ e approximativement mi-chemin entre la ligne pectin e (ou dent e) et le bord anal. Les carcinomes survenant proximit de la ligne du pectinat (c'est- -dire dans la zone de transition entre la muqueuse glandulaire du rectum et l' pith lium squameux de l'anus distal) sont connus sous le nom de tumeurs basalo des, cubo des ou cloacog nes ; environ un tiers des cancers anaux ont ce sch ma histologique. Les tumeurs malignes distales par rapport la ligne du pectinat ont une histologie squameuse, ulc rent plus fr quemment et constituent environ55 % des cancers anaux. Le pronostic pour les patients atteints de cancers basalo des et pidermo des de l'anus 544 est identique lorsqu'il est corrig pour la taille de la tumeur et la pr sence |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ou l'absence de propagation ganglionnaire. Le d veloppement du cancer anal est associ une infection par le papillomavirus humain, le m me organisme tiologiquement li au cancer du col de l'ut rus. Ce virus, largement r pandu, se transmet par voies sexuelles. L'infection peut conduire des verrues anales (condylome acumin ), qui peuvent voluer vers une n oplasie intra pith liale anale et ensuite vers un carcinome pidermo de. Le risque de cancer anal est accru chez les hommes homosexuels, probablement li aux rapports anaux. Le risque de cancer anal est augment chez les hommes et les femmes atteints du sida, peut- tre parce que leur tat immunod prim permet une infection papillomavirus plus grave. La vaccination contre les virus du papillome humain peut r duire le risque ventuel de cancer anal. Les cancers anaux surviennent le plus souvent chez les personnes d' ge moyen et sont plus fr quents chez les femmes que chez les hommes. Au moment du diagnostic, les patients peuvent pr senter des saignements, des douleurs, une sensation de masse p rianale et un prurit. La chirurgie radicale (r section abdomino-p rin ale avec pr l vement de ganglions lymphatiques et colostomie permanente) tait autrefois le traitement de choix pour ce type de tumeur. Le taux de survie 5 ans apr s une telle intervention tait de 55 70 % en l'absence de propagation aux ganglions lymphatiques r gionaux et <20 % si une atteinte ganglionnaire tait pr sente. Une approche th rapeutique alternative combinant une radioth rapie externe et une chimioth rapie concomitante (5-FU et mitomycine C) a entra n la disparition prouv e par biopsie de toutes les tumeurs chez >80 % des patients dont la l sion initiale mesurait <3 cm. Les r cidives tumorales se d veloppent chez <10 % de ces patients, ce qui signifie qu'environ70 % des patients atteints de cancers anaux peuvent tre gu ris avec un traitement non op ratoire et sans avoir besoin d'une colostomie. La chirurgie doit tre r serv e la minorit de personnes qui pr sentent une tumeur r siduelle apr s avoir t prises en charge initialement par une radioth rapie associ e une chimioth rapie. tumeurs du foie et de l'arbre biliaire Brian I. INCIDENCE DU CARCINOME H PATOCELLULAIRE de Carr 111 Le cancer h patocellulaire (CHC) est une affection maligne extr mement courante. L'incidence mondiale annuelle est d'environ 1 million de cas, avec un ratio hommes-femmes d'environ 4:1 (1:1 sans cirrhose pour 9:1 dans de nombreux pays forte incidence). Le taux d'incidence est gal au taux de mortalit . Aux tats-Unis, environ 22 000 nouveaux cas sont diagnostiqu s chaque ann e, avec 18 000 d c s. Les taux de mortalit chez les hommes dans les pays faible incidence tels que les tats-Unis sont de 1,9 pour 100 000 par an ; dans les zones interm diaires telles que l'Autriche et l'Afrique du Sud, ils varient de 5,1 20 ; et dans les zones forte incidence telles que l'Orient (Chine et Cor e), ils atteignent 23,1 150 pour 100 000 par an (tableau 111-1). L'incidence du CHC aux tats-Unis est d'environ 3 pour 100 000 personnes, avec des variations significatives selon le sexe, l'origine ethnique et la zone g ographique. Ces chiffres augmentent rapidement et peuvent tre sous-estim s. Environ 4 millions de porteurs du virus de l'h patite C chronique (VHC) se trouvent aux tats-Unis seulement. Environ 10 % d'entre eux, soit 400 000, sont susceptibles de d velopper une cirrhose. Environ 5 %, ou 20 000, de ces patients peuvent d velopper un CHC chaque ann e. Ajoutez cela les deux autres facteurs pr disposants communs - le virus de l'h patite B (VHB) et la consommation chronique d'alcool - et 60 000 nouveaux cas de CHC par an semblent possibles. Les progr s futurs dans la survie du CHC d pendront probablement en partie des strat gies de vaccination contre le VHB (et le VHC) et d'un diagnostic plus pr coce par le d pistage des patients risque de d veloppement du CHC. Orientations actuelles Avec l' pid mie de VHC aux tats-Unis, le CHC augmente dans la plupart des tats, et la maladie du foie associ e l'ob sit (st atoh patite non alcoolique [NASH]) est de plus en plus reconnue comme une cause. (pour 100 000 par an) Argentine 6,0 2,5 Br sil, Recife 9,2 8,3 Br sil, Sao Paulo 3,8 2,6 Mozambique 112,9 30,8 Afrique du Sud, Cape : Noir 26,3 8,4 Afrique du Sud, Cape : Blanc 1,2 0,6 S n gal 25,6 9,0 Nigeria 15,4 3,2 Gambie 33,1 12,6 Birmanie 25,5 8,8 Japon 7.2 2.2 Cor e 13,8 3,2 Chine, Shanghai 34,4 11,6 Inde, Bombay 4,9 2,5 Inde, Madras 2,1 0,7 Grande Bretagne (1) France 6,9 1,2 Italie, Var se 7,1 2,7 1 8 1 1 Espagne, Navarre 7,9 4,7 Il existe deux types g n raux d' tudes pid miologiques de CHC - ceux des taux d'incidence par pays (tableau 111-1) et ceux des migrants. Des points chauds end miques se produisent dans des r gions de la Chine et de l'Afrique subsaharienne, qui sont associ s des taux lev s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de porteurs de l'h patite B end miques ainsi qu' la contamination par les mycotoxines des denr es alimentaires (aflatoxine B1), des c r ales stock es, de l'eau potable et du sol. Les facteurs environnementaux sont importants, par exemple, les Japonais au Japon ont une incidence plus lev e que les Japonais vivant Hawa , qui leur tour ont une incidence plus lev e que ceux vivant en Californie. tudi e selon deux axes g n raux. Tout d'abord, les agents identifi s comme canc rog nes chez les animaux de laboratoire (en particulier les rongeurs) que l'on pense tre pr sents dans l'environnement humain (tableau 111-2). Deuxi mement, l'association du CHC avec diverses autres conditions cliniques. Probablement le canc rog ne chimique naturel omnipr sent le mieux tudi et le plus puissant est un produit du champignon Aspergillus, appel aflatoxine B1. Ce produit base de moisissure et d'aflatoxine peut tre trouv dans une vari t de grains stock s dans des endroits chauds et humides, o les arachides et le riz sont stock s dans des conditions non r frig r es. La contamination des denr es alimentaires par l'aflatoxine est bien corr l e aux taux d'incidence en Afrique et, dans une certaine mesure, en Chine. Dans les zones end miques de la Chine, m me les animaux d' levage tels que les canards ont un CHC. Les canc rog nes les plus puissants semblent tre les produits naturels des plantes, des champignons et des bact ries, tels que les arbres de brousse contenant des alcalo des de pyrrolizidine ainsi que de l'acide tannique et du safrole. Les polluants tels que les pesticides et les insecticides sont des canc rog nes connus pour les rongeurs. H patite Les tudes cas-t moins et de cohorte ont montr une forte association entre les taux de porteurs de l'h patite B chronique et l'incidence accrue du CHC. Chez les transporteurs postaux masculins ta wanais positifs l'antig ne de surface de l'h patite B (AgHBs), un risque 98 fois plus lev de CHC a t constat par rapport aux individus n gatifs l'AgHBs. L'incidence du CHC chez les autochtones de l'Alaska est nettement accrue en raison d'une pr valence lev e de l'infection par le VHB. Le CHC base de VHB peut impliquer des cycles de destruction h patique avec prolif ration ult rieure et pas n cessairement une cirrhose franche. L'augmentation du japonais Abr viations : NAFL, foie gras non alcoolique ; NASH, st atoh patite non alcoolique. On pense que les taux d'incidence du CHC au cours des trois derni res d cennies proviennent de l'h patite C. Une tude d'intervention grande chelle parrain e par l'Organisation mondiale de la sant (OMS) est actuellement en cours en Asie et portant sur la vaccination du nouveau-n contre le VHB. Le CHC chez les Noirs africains n'est pas associ une cirrhose s v re mais est mal diff renci et tr s agressif. Malgr des taux uniformes de porteurs du VHB chez les Bantous d'Afrique du Sud, il existe une diff rence de neuf fois dans l'incidence du CHC entre les Mozambicains vivant le long de la c te et l'int rieur des terres. Ces diff rences sont attribu es l'exposition suppl mentaire l'aflatoxine B1 alimentaire et d'autres mycotoxines canc rig nes. Un intervalle typique entre la transfusion associ e au VHC et le CHC subs quent est d'environ 30 ans. Les patients atteints d'un CHC associ au VHC ont tendance avoir une cirrhose plus fr quente et plus avanc e, mais dans le CHC associ au VHB, seulement la moiti des patients ont une cirrhose, le reste ayant une h patite chronique active (chap. 362). Autres affections tiologiques L'association 75 85% du CHC avec la cirrhose sous-jacente est reconnue depuis longtemps, plus typiquement avec la cirrhose macronodulaire en Asie du Sud-Est, mais aussi avec la cirrhose micronodulaire (alcool) en Europe et aux tats-Unis (Chap. 365). On ne sait toujours pas si la cirrhose elle-m me est un facteur pr disposant au d veloppement du CHC ou si les causes sous-jacentes de la cirrhose sont en fait les facteurs canc rig nes. Cependant, environ20 % des patients am ricains atteints de CHC n'ont pas de cirrhose sous-jacente. Plusieurs affections sous-jacentes sont associ es un risque accru de CHC associ la cirrhose (tableau 111-2), notamment l'h patite, l'alcool, l'h patite active chronique auto-immune, la cirrhose cryptog nique et la NASH. Une association moins fr quente est la cirrhose biliaire primitive et plusieurs maladies m taboliques, notamment l'h mochromatose, la maladie de Wilson, le d ficit en 1 antitrypsine, la tyrosin mie, la porphyrie cutan e tardive, la glycogen se de types 1 et 3, la citrullin mie et l'acidurie orotique. L' tiologie du CHC chez ces 20 % de patients qui n'ont pas de cirrhose n'est actuellement pas claire, et leur histoire naturelle du CHC n'est pas bien d finie. Instructions actuelles De nombreux patients ont des tiologies multiples, et les interactions du VHB, du VHC, de l'alcool, du tabagisme et des aflatoxines commencent tout |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | juste tre explor es. Sympt mes Il s'agit notamment des douleurs abdominales, de la perte de poids, de la faiblesse du nerf, de la pl nitude et de l'enflure abdominales, de la jaunisse et des naus es (Tableau 111-3). Les signes et sympt mes pr sents diff rent quelque peu entre les zones incidence lev e et faible. Dans les zones haut risque, en particulier chez les Noirs sud-africains, le sympt me le plus courant est la douleur abdominale ; en revanche, seulement 40 50% des Des patients chinois et japonais pr sentent des douleurs abdominales. Un gonflement abdominal peut survenir la suite d'une ascite due la maladie chronique sous-jacente du foie ou peut tre d une tumeur en expansion rapide. Parfois, une n crose centrale ou une h morragie aigu dans la cavit p riton ale entra ne la mort. Dans les pays dot s d'un programme de surveillance active, le CHC a tendance tre identifi un stade pr coce, lorsque les sympt mes peuvent tre dus uniquement la maladie sous-jacente. La jaunisse est g n ralement due une obstruction des canaux intrah patiques due une maladie h patique sous-jacente. L'h mat m se peut survenir en raison de Nombre de patients Aucun sympt me 129 (24) Douleurs abdominales 219 (40) Autres (traitement de l'an mie et de diverses maladies 64 (12)) R sultats de l'examen physique de routine, LFT lev s 129 (24) Perte de poids 112 (20) Perte d'app tit 59 (11) Faiblesse/malaise 83 (15) Jaunisse 30 (5) D pistage syst matique par tomodensitom trie d'une cirrhose connue 92 (17) Sympt mes de la cirrhose (gonflement de la cheville, ballonnement abdominal, augmentation de la circonf rence, prurit, saignement gastro-intestinal) Diarrh e 7 (1) Rupture tumorale 1 ge moyen (an) 56 13 Hommes :Femmes 3:1 Ethnicit Abr viations : TDM, tomodensitom trie ; GI, gastro-intestinal ; LFT, test de la fonction h patique. varices oesophagiennes de l'hypertension portale sous-jacente. La douleur osseuse est observ e chez 3 12 % des patients, mais les n cropsies montrent des m tastases osseuses pathologiques chez environ20 % des patients. Cependant, 25 % des patients peuvent tre asymptomatiques. Signes physiques L'h patom galie est le signe physique le plus courant, survenant chez 50 90 % des patients. Les bruits abdominaux sont not s chez 6 25 % des patients et l'ascite se produit chez 30 60 % des patients. L'ascite doit tre examin e par cytologie. La spl nom galie est principalement due l'hypertension portale. La perte de poids et l'atrophie musculaire sont courantes, en particulier avec les tumeurs croissance rapide ou de grande taille. La fi vre est pr sente chez 10 50 % des patients, de cause inconnue. Les signes d'une maladie chronique du foie peuvent souvent tre pr sents, y compris la jaunisse, les veines abdominales dilat es, l' ryth me palmaire, la gyn comastie, l'atrophie testiculaire et l' d me p riph rique. Le syndrome de Budd-Chiari peut survenir en raison de l'invasion du CHC dans les veines h patiques, avec des ascites tendues et un foie gros et sensible (chap. 365). Syndromes paran oplasiques La plupart des syndromes paran oplasiques dans le CHC sont des anomalies biochimiques sans cons quences cliniques associ es. Ils comprennent l'hypoglyc mie ( galement caus e par une insuffisance h patique terminale), l' rythrocytose, l'hypercalc mie, l'hypercholest rol mie, la dysbrinog n mie, le syndrome carcino de, l'augmentation de la globuline liant la thyroxine, les changements dans les caract ristiques sexuelles secondaires (gyn comastie, atrophie testiculaire et pubert pr coce) et la porphyrie cutan e tardive. Une l g re hypoglyc mie survient dans le CHC croissance rapide dans le cadre de Des tumeurs de la maladie terminale 546 du foie et de l'arbre biliaire et une hypoglyc mie profonde peuvent survenir, bien que la cause ne soit pas claire. L' rythrocytose survient chez 3 12 % des patients et l'hypercholest rol mie chez 10 40 %. Un pourcentage lev de patients pr sentent une thrombocytop nie associ e leur fibrose ou leur leucop nie, r sultant d'une hypertension portale, et non d'une infiltration canc reuse de la moelle osseuse, comme dans d'autres types de tumeurs. De plus, les grands CHC ont des taux de plaquettes normaux ou lev s (thrombocytose), comme dans les cancers de l'ovaire et d'autres cancers gastro-intestinaux, probablement li s des taux lev s d'interleukine 6 (IL-6). Plusieurs syst mes de stadification clinique pour le CHC ont t d crits. Une classification largement utilis e a t la classification TNM (tumor-node-metastasis) de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cependant, le programme italien de lutte contre le cancer du foie (CLIP) est maintenant populaire car il prend en compte la cirrhose, sur la base du syst me Okuda d'origine (tableau 111-4). Les patients atteints de la maladie d'Okuda de stade III ont un pronostic d sastreux car ils ne peuvent g n ralement pas tre r s qu s de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mani re curative et l' tat de leur foie emp che g n ralement la chimioth rapie. D'autres syst mes de mise en sc ne ont t propos s et un consensus est n cessaire. Ils sont tous bas s sur la combinaison des caract ristiques pronostiques des l sions h patiques avec celles de l'agressivit tumorale et comprennent le syst me de cancer du foie de la clinique de Barcelone (BCLC) en Espagne (Fig. 111-1), qui est valid en externe et int gre des estimations de survie de base ; l'indice de pronostic de l'universit chinoise (CUPI) ; le score de stadification int gr du Japon (JIS) important et simple ; et SLiDe, qui signifie s tage, li ver damage et de s- -carboxy prothrombin. CLIP et BCLC semblent les plus populaires en Occident, tandis que JIS est favoris au Japon. Chaque syst me i. Num ro de tumeur Simple Multiple Remplacement h patique par une tumeur (%) <50 <50 >50 ii. Score de Pugh A B C iii. Taux de f toprot ines (ng/mL) <400 400 iv. Thrombose veineuse portale (TDM) Non Oui tapes du CLIP (score = somme des points) : CLIP 0, 0 points ; CLIP 1, 1 point ; CLIP 2, 2 points ; CLIP 3, 3 points. Stades Okuda : stade 1, all ( ) ; stade 2, 1 ou 2 (+) ; stade 3, 3 ou 4 (+). aExtent du foie occup par la tumeur. Abr viation : CLIP, Cancer of the Liver Italian Program. a ses champions. Le meilleur pronostic est pour le stade I, tumeurs solitaires de moins de 2 cm de diam tre sans invasion vasculaire. Les caract ristiques pronostiques d favorables comprennent l'ascite, la jaunisse, l'invasion vasculaire et l' l vation de l' f toprot ine (AFP). L'invasion vasculaire en particulier a des effets profonds R section Transplantation h patique (CLT/LDLT) Traitements curatifs (30%) Survie 5 ans : 40 70% Essais contr l s randomis s (50%) Survie m diane 11 20 mois Traitement symptomatique (20%) Survie <3 mois PEI/RF TACE Sorafenib Stade avanc (C) Invasion du portail, N1, M1, PST 1-2 Stade interm diaire (B) Multinodulaire, PST 0 Stade tr s pr coce (0) Carcinome unique <2 cm in situ Pression portale unique/ bilirubine Normale Augmentation des maladies associ es Non Oui 3 nodules 3 cm Stade 0 PST 0, Child-Pugh A Stade pr coce (A) Un ou 3 nodules <3 cm, PST 0 PST Stade terminal (D) Stade D PST >2, Child-Pugh C Stade A-C PST 0 2, Child-Pugh A B HCC FIGURE 111-1 Classification des stades et calendrier de traitement du cancer du foie (BCLC) la clinique de Barcelone. Les patients atteints d'un carcinome h patocellulaire (CHC) tr s pr coce (stade 0) sont des candidats optimaux pour la r section. Les patients atteints d'un CHC pr coce (stade A) sont candidats un traitement radical (r section, transplantation h patique [LT] ou ablation locale par injection percutan e d' thanol [PEI] ou ablation par radiofr quence [RF]). Les patients atteints de CHC interm diaire (stade B) b n ficient d'une chimioembolisation art rielle transcath ter (TACE). Les patients atteints d'un CHC avanc , d fini comme la pr sence d'une invasion vasculaire macroscopique, d'une propagation extrah patique ou de sympt mes li s au cancer (indice de performance 1 ou 2 de l'Eastern Cooperative Oncology Group) (stade C), b n ficient du soraf nib. Les patients atteints d'une maladie en phase terminale (stade D) recevront un traitement symptomatique. La strat gie de traitement passera d'une tape l'autre en cas d' chec du traitement ou de contre-indications aux proc dures. CLT, transplantation h patique cadav rique ; LDLT, transplantation h patique de donneur vivant ; PST, Performance Status Test. (Modifi partir de JM Llovet et al : JNCI 100:698, 2008.) sur le pronostic et peut tre microscopique ou macroscopique (visible sur les tomodensitogrammes [CT]). La plupart des grandes tumeurs ont une invasion vasculaire microscopique, de sorte que la stadification compl te ne peut g n ralement tre effectu e qu'apr s une r section chirurgicale. La maladie de stade III contient un m lange de tumeurs positives et n gatives des ganglions lymphatiques. Les patients de stade III atteints d'une maladie ganglionnaire positive ont un mauvais pronostic et peu de patients survivent 1 an. Le pronostic du stade IV est mauvais apr s la r section ou la transplantation, et la survie 1 an est rare. De nouvelles orientations Un consensus est n cessaire sur la mise en sc ne. Ces syst mes seront bient t affin s ou boulevers s par la prot omique. Approche du patient dyspn ique Les ant c dents sont importants dans l' valuation des facteurs de pr disposition pr sum s, y compris des ant c dents d'h patite ou de jaunisse, de transfusion sanguine ou d'utilisation de m dicaments par voie intraveineuse. Des ant c dents familiaux de CHC ou d'h patite doivent tre recherch s et un historique social d taill doit inclure des descriptions de travail pour l'exposition industrielle d' ventuels m dicaments canc rig nes ainsi qu' des hormones contraceptives. L'examen physique doit inclure l' valuation des stigmates de la maladie h patique sous-jacente tels |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que la jaunisse, l'ascite, l' d me p riph rique, les naevus d'araign e, l' ryth me palmaire et la perte de poids. Une valuation de la taille, de la masse ou de l'ascite h patique, de la nodularit et de la sensibilit h patiques et de la spl nom galie de l'abdomen est n cessaire, de m me qu'une valuation de l' tat de performance global et une valuation psychosociale. L'AFP est un marqueur tumoral s rique du CHC ; cependant, elle n'est augment e que chez environ la moiti des patients am ricains. On pense que la fraction r agissant l'agglutinine du cristallin de l'AFP (AFP-L3) est plus sp cifique. L'autre test largement utilis est celui de la des- -carboxy prothrombine (DCP), une prot ine induite par l'absence de vitamine K (PIVKA-2). Cette prot ine est augment e chez jusqu' 80 % des patients atteints de CHC, mais peut galement tre lev e chez les patients pr sentant une carence en vitamine K ; elle est toujours lev e apr s l'utilisation de la warfarine. Il peut galement pr dire une invasion de la veine porte. L'AFP-L3 et le DCP sont tous deux approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis. De nombreux autres tests ont t d velopp s, tels que le glypican-3, mais aucun n'a une plus grande sensibilit et sp cificit des agr gats. Chez un patient pr sentant une nouvelle masse h patique ou d'autres indications de d compensation h patique r cente, l'antig ne carcinoembryonnaire (CEA), la vitamine B12, l'AFP, la ferritine, PIVKA2 et l'anticorps antimitochondrial doivent tre mesur s, et des tests de fonction h patique standard doivent tre effectu s, y compris le temps de prothrombine (PT), le temps de thromboplastine partiel (PTT), l'albumine, les transaminases, la -glutamyl transpeptidase et la phosphatase alcaline. La -glutamyl transpeptidase et la phosphatase alcaline peuvent tre particuli rement importantes chez les 50 % de patients atteints de CHC qui ont de faibles taux d'AFP. Les diminutions du nombre de plaquettes et du nombre de globules blancs peuvent refl ter l'hypertension portale et l'hyperspl nisme associ . La s rologie des h patites A, B et C doit tre mesur e. Si la s rologie du VHB ou du VHC est positive, des mesures quantitatives de l'ADN du VHB ou de l'ARN du VHC sont n cessaires. Nouvelles orientations De nouveaux biomarqueurs sont en cours d' valuation, en particulier le profilage g nomique bas sur les tissus et le s rum. Les nouveaux biomarqueurs plasmatiques comprennent le glypican-3, l'ost opontine, le facteur de croissance analogue l'insuline I et le facteur de croissance endoth lial vasculaire. Cependant, ils sont toujours en cours de validation. En outre, la disponibilit commerciale de kits pour isoler les cellules tumorales circulantes permet le profilage mol culaire des CHC sans n cessiter de biopsie tissulaire suppl mentaire. L' chographie du foie est un excellent outil de d pistage. Les deux anomalies vasculaires caract ristiques sont l'hypervascularit de la masse tumorale (n ovascularisation ou anomalie des vaisseaux art riels d'alimentation tumorale) et la thrombose par invasion tumorale des veines portales par ailleurs normales. Pour d terminer avec pr cision la taille et l' tendue de la tumeur et la pr sence d'une invasion de la veine porte, une tomodensitom trie h lico dale/ triphasique de l'abdomen et du bassin, avec une technique de bolus contraste rapide, doit tre effectu e pour d tecter les l sions vasculaires typiques du CHC. L'invasion de la veine porte est normalement d tect e comme une obstruction et une expansion du vaisseau. Un scanner thoracique est utilis pour exclure les m tastases. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) peut galement fournir des informations d taill es, en particulier avec les nouveaux agents de contraste. L' thiodol (Lipiodol) est une mulsion d'huile thiodis e retenue par les tumeurs du foie qui peut tre administr e par injection dans l'art re h patique (5 15 ml) pour l'imagerie CT 1 semaine plus tard. Pour les petites tumeurs, l'injection d'Ethiodol est tr s utile avant la biopsie car la pr sence histologique du colorant constitue la preuve que l'aiguille a biopsi la masse suspect e. Une comparaison prospective de la tomodensitom trie triphasique, de l'IRM am lior e au gadolinium, de l' chographie et de la tomographie par mission de positons au fluorod soxyglucose (TEP-FDG) a montr des r sultats similaires pour la tomodensitom trie, l'IRM et l' chographie ; l'imagerie TEP ne semble tre positive que chez un sous-ensemble de patients atteints de CHC. La tomodensitom trie abdominale par rapport l'IRM/tomodensitom trie utilise une seule prise de souffle plus rapide, est moins complexe et d pend moins de la coop ration du patient. L'IRM n cessite un examen plus long, et l'ascite peut causer des artefacts, mais l'IRM est mieux m me de distinguer les nodules dysplasiques ou r g n ratifs du CHC. Des crit res d'imagerie ont t d velopp s pour le CHC qui ne n cessitent pas de preuve |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de biopsie, car ils ont une sp cificit >90 %. Les crit res comprennent des nodules >1 cm avec une am lioration art rielle et un lavage veineux porte et, pour les petites tumeurs, des taux de croissance sp cifi s sur deux scans effectu s moins de 6 mois d'intervalle (Organ Procurement and Transplant Network). N anmoins, la pathologie explante apr s greffe de foie pour le CHC a montr qu'environ20% des patients diagnostiqu s sans biopsie n'avaient pas r ellement de tumeur. Nouvelles orientations La vascularisation tumorale alt r e qui est une cons quence des th rapies cibl es mol culairement est la base de nouvelles techniques d'imagerie, y compris l' chographie contraste am lior (CEUS) et l'IRM dynamique. La preuve histologique de la pr sence de CHC est obtenue par une biopsie h patique centrale de la masse h patique sous guidage chographique, ainsi que par une biopsie al atoire du foie sous-jacent. Le risque de saignement est augment par rapport aux autres cancers car (1) les tumeurs sont hypervasculaires et (2) les patients pr sentent souvent une thrombocytop nie et une diminution des facteurs de coagulation h patique. Le risque de saignement est encore augment en pr sence d'ascite. Le suivi de la tumeur a un probl me rare. Les aspirats aiguille fine peuvent fournir suffisamment de mat riel pour le diagnostic du cancer, mais les biopsies de base sont pr f r es. L'architecture tissulaire permet de distinguer le CHC de l'ad nocarcinome. Des approches laparoscopiques peuvent galement tre utilis es. Pour les patients soup onn s d'avoir une atteinte de la veine porte, une biopsie de la veine porte peut tre effectu e en toute s curit . S'il est positif, cela est consid r comme un crit re d'exclusion pour la transplantation du CHC. Nouvelles orientations L'immunohistochimie est devenue courante. Des sous-groupes pronostiques sont d finis en fonction des prot ines de la voie de signalisation de croissance et des strat gies de g notypage, y compris un score pronostiquement significatif du profil de cinq g nes. En outre, le profilage mol culaire du foie sous-jacent a fourni des preuves d'un effet de champ de la cirrhose en g n rant des CHC r currents ou nouveaux apr s la r section primaire. En outre, les caract ristiques des cellules souches du CHC ont t identifi es et comprennent l'expression d'EpCAM, de CD44 et de CD90, qui peuvent constituer la base des strat gies de ciblage th rapeutique des cellules souches. Le d pistage a deux objectifs, la fois chez les patients risque accru de d velopper un CHC, tels que ceux atteints de cirrhose. Le premier objectif est de d tecter les petites tumeurs potentiellement gu rissables par ablation. Le deuxi me objectif est d'am liorer la survie, par rapport aux patients qui n'ont pas t diagnostiqu s par surveillance. Les donn es probantes de Ta wan ont montr un avantage de survie au d pistage de la population chez les patients s ropositifs pour le VHB, et d'autres donn es probantes ont montr son efficacit dans le diagnostic du VHC. tudes prospectives Les tumeurs du foie et de l'arbre biliaire 548 populations haut risque ont montr que l' chographie tait plus sensible que les l vations de la PFA seule, bien que la plupart des praticiens demandent les deux tests des intervalles de 6 mois pour les porteurs du VHB et du VHC, en particulier en pr sence de cirrhose ou d'aggravation des tests de la fonction h patique. Cependant, une tude italienne chez des patients atteints de cirrhose a identifi une incidence annuelle de CHC de 3 %, mais n'a montr aucune augmentation du taux de d tection de tumeurs potentiellement curables avec un d pistage agressif. Les strat gies de pr vention, y compris la vaccination universelle contre l'h patite, sont plus susceptibles d' tre efficaces que les efforts de d pistage. Malgr l'absence de directives formelles, la plupart des praticiens obtiennent une AFP et une chographie 6 mois (bon march et omnipr sente, m me dans les pays pauvres) ou une tomodensitom trie (plus sensible, en particulier chez les patients en surpoids, mais plus co teuse) lorsqu'ils suivent des patients haut risque (porteurs du VHB, cirrhose du VHC, ant c dents familiaux de CHC). Orientations actuelles L'analyse co ts-avantages n'est pas encore convaincante, m me si le d pistage est intuitivement solide. Cependant, des tudes men es dans des zones pr sentant des taux lev s de porteurs du VHB ont montr un b n fice de survie pour le d pistage en raison du stade pr coce du diagnostic. Un essai clinique d finitif sur le d pistage est peu probable, en raison des difficult s obtenir un consentement clair pour les patients qui ne doivent pas tre d pist s. La -Glutamyl transpeptidase semble utile pour d tecter les petites tumeurs. Les strat gies de pr vention ne peuvent tre planifi es que lorsque les causes d'un cancer sont connues ou fortement soup onn es. C'est le cas de quelques cancers humains, l'excepti |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | on notable du tabagisme et du cancer du poumon, du virus du papillome et du cancer du col de l'ut rus, et de la cirrhose de toute cause ou contamination alimentaire par l'aflatoxine B1 pour le CHC. L'aflatoxine B1 est l'un des canc rog nes chimiques connus les plus puissants et est un produit de la moisissure Aspergillus qui pousse sur les arachides et le riz lorsqu'il est stock dans des climats chauds et humides. La strat gie vidente consiste r frig rer ces aliments lorsqu'ils sont stock s et mener des programmes de surveillance des niveaux lev s d'aflatoxine B1, comme cela se produit aux tats-Unis, mais g n ralement pas en Asie. Le VHB est couramment transmis de la m re au f tus en Asie (sauf au Japon), et les programmes de vaccination contre le VHB n onatal ont entra n une forte diminution du VHB chez les adolescents et, par cons quent, des taux de CHC pr vus. Il y a des millions de porteurs du VHB et du VHC (4 millions avec le VHC aux tats-Unis) qui sont d j infect s. La chimiopr vention base d'analogues nucl osidiques (ent cavir) du CHC m di par le VHB au Japon a entra n une diminution de cinq fois de l'incidence du CHC sur 5 ans chez les patients cirrhotiques, mais pas chez les patients non cirrhotiques infect s par le VHB. Des th rapies plus puissantes et efficaces contre le VHC promettent la possibilit de pr venir le CHC base de VHC l'avenir. La plupart des patients atteints de CHC ont deux maladies du foie, la cirrhose et le CHC, chacune tant une cause ind pendante de d c s. La pr sence de cirrhose impose g n ralement des contraintes sur la chirurgie de r section, les th rapies ablatives et la chimioth rapie. Ainsi, l' valuation du patient et la planification du traitement doivent tenir compte de la gravit de la maladie h patique non maligne. Les choix de prise en charge clinique du CHC peuvent tre complexes (Fig. 111-2, Tableaux 111-5 et 111-6). L'histoire naturelle du CHC est tr s variable. Les patients pr sentant des tumeurs avanc es (invasion vasculaire, sympt mes, propagation extrah patique) ont une survie m diane d'environ4 mois, avec ou sans traitement. Les r sultats des traitements issus de la litt rature sont difficiles interpr ter. La survie n'est pas toujours une mesure de l'efficacit du traitement en raison des effets ind sirables sur la survie de la maladie h patique sous-jacente. Une quipe multidisciplinaire, comprenant un h patologue, un radiologue interventionnel, un chirurgien oncologue, un chirurgien r secteur, un chirurgien greffiste et un oncologue m dical, est importante pour la prise en charge compl te des patients atteints de CHC. Les tumeurs un stade pr coce sont trait es avec succ s l'aide de diverses techniques, notamment la r section chirurgicale, l'ablation locale (thermique, radiofr quence [RFA] ou ablation par micro-ondes (MWA)) et les th rapies par injection locales (tableau 111-6). Parce que la majorit des patients atteints de CHC souffrent d'un d faut sur le terrain dans le foie cirrhotique, ils sont risque de tumeurs h patiques primaires multiples ult rieures. Beaucoup auront galement une maladie h patique sous-jacente importante et peuvent ne pas tol rer de perte chirurgicale majeure de parenchyme h patique, et ils peuvent tre ligibles une greffe de foie orthotopique (OLTX). Les greffes de donneurs vivants ont gagn en popularit , ce qui a entra n l'absence d'attente d'une greffe. Un principe important dans le traitement du CHC un stade pr coce dans la non-transplantation PEI/RFA/MWA L sion unique <5 cm Progression tumorale A/B de l'enfant Transplantation TACE/90Yttrium/ Nouveaux agents Essais multifocaux >5 cm Traitement hormonal A/B de l'enfant Soraf nib/Soins palliatifs Th rapies hormonales C de l'enfant Bilirubine ~2 M tastases Traitement n oadjuvant de pontage RFA/TACE/90Yttrium Transplantation de donneur vivant Donneur appropri unos + crit res Candidat l'ablation R section/RFA Non cirrhotique Enfant A L sion unique Aucune m tastase Candidat la transplantation valuation de la transplantation 1 l sion <5 cm 3 l sions toutes inf rieures 3 cm A/B/C de l'enfant ; AFP <1000 ng/mL Aucune invasion vasculaire globale Ne convient pas la chirurgie valuation m dicale Facteurs comorbides 4 l sions Invasion vasculaire globale LN (+) ou m tastase CHC diagnostiqu e Cadaver liste d'attente des donneurs Oui Soraf nib/Nouveaux agents essais cliniques FIGURE 111-2 Algorithme de traitement du carcinome h patocellulaire (CHC). L' valuation clinique initiale vise valuer l' tendue de la tumeur et le compromis fonctionnel sous-jacent du foie par la cirrhose. Les patients sont class s comme ayant une maladie r s cable ou une maladie non r s cable ou comme tant candidats la transplantation. AFP, f toprot ine ; LN, ganglion lymphatique ; MWA, ablation par micro-ondes ; OLTX, transplantation h patique orthotopique ; PEI, injection percutan e d' thanol ; RFA, ablation par radiofr quence ; TACE, chimioembolisation ar |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t rielle transcath ter ; UNOS, United Network for Organ Sharing. A/B/C de l'enfant fait r f rence la classification Child-Pugh de l'insuffisance h patique. Th rapies r gionales : Traitements par transcath ter de l'art re h patique Chimioth rapie transart rielle Embolisation transart rielle Chimioembolisation transart rielle Perles transart rielles lution m dicamenteuse Radioth rapies transart rielles : Le cadre des th rapies mol culaires cibl es (soraf nib, etc.) consiste utiliser des traitements d' pargne h patique et se concentrer sur le traitement de la tumeur et de la cirrhose. Excision chirurgicale Le risque d'h patectomie majeure est lev (taux de mortalit de 5 10 %) en raison de la maladie h patique sous-jacente et du risque d'insuffisance h patique, mais il est acceptable dans certains cas et d pend fortement de l'exp rience chirurgicale. Le risque est plus faible dans les centres volume lev . L'occlusion pr op ratoire de la veine porte peut parfois tre r alis e pour provoquer une atrophie du lobe impliqu dans le CHC et une hypertrophie compensatoire du foie non impliqu , permettant une r section plus s re. L' chographie perop ratoire est utile pour planifier l'approche chirurgicale. L' chographie peut imager la proximit des principales structures vasculaires qui peuvent tre rencontr es lors de la dissection. Chez les patients cirrhotiques, toute intervention chirurgicale majeure du foie peut entra ner une insuffisance h patique. La classification Child-Pugh de l'insuffisance h patique est toujours un pronostic fiable pour la tol rance la chirurgie h patique, et seuls les patients de l'enfant A doivent tre pris en compte pour la r section chirurgicale. Les enfants B et C atteints de CHC de stades I et II doivent tre orient s vers l'OLTX si 549 le justifie, ainsi que les patients pr sentant une ascite ou des ant c dents r cents de saignement variqueux. Bien que l'excision chirurgicale ouverte soit la plus fiable, le patient peut tre mieux servi avec une approche laparoscopique de la r section, en utilisant la RFA, la MWA ou l'injection percutan e d' thanol (PEI). Aucune comparaison ad quate de ces diff rentes techniques n'a t entreprise, et le choix du traitement est g n ralement bas sur les comp tences du m decin. Cependant, la RFA s'est av r e sup rieure la PEI dans l'induction de la n crose pour les tumeurs de <3 cm de diam tre et est consid r e comme quivalente la r section ouverte et, par cons quent, est le traitement de premier choix pour ces petites tumeurs. Lorsque les tumeurs mesurent plus de 3 cm, en particulier 5 cm, l'efficacit de la n crose induite par les RFA diminue. La combinaison de la chimioembolisation art rielle transcath ter (TACE) avec l'ARF a montr des r sultats sup rieurs la TACE seule dans un essai prospectif randomis . Bien que l'invasion vasculaire soit un facteur pronostique n gatif pr minent, l'invasion microvasculaire dans les petites tumeurs ne semble pas tre un facteur n gatif. Strat gies d'ablation locales RFA utilise la chaleur pour ablater les tumeurs. La taille maxi des matrices de sondes permet une zone de n crose de 7 cm, ce qui serait ad quat pour une tumeur de 3 4 cm. La chaleur tue de mani re fiable les cellules dans la zone de n crose. Le traitement des tumeurs proches des p dicules portaux principaux peut entra ner des l sions et une obstruction des voies biliaires. Cela limite la localisation des tumeurs qui sont anatomiquement adapt es cette technique. La RFA peut tre r alis e par voie percutan e avec un guidage par tomodensitom trie ou chographie, ou au moment de la laparoscopie avec guidage par chographie. Th rapie locale par injection De nombreux agents ont t utilis s pour l'injection locale dans les tumeurs, le plus souvent de l' thanol (PEI). Le CHC relativement mou dans le foie cirrhotique fond dur permet l'injection de grands volumes d' thanol dans la tumeur sans diffusion dans le parenchyme h patique ni fuite hors du foie. L' . -P.- . provoque la destruction directe des cellules canc reuses, mais elle n'est pas s lective pour le cancer et d truira les cellules normales proximit . Cependant, il n cessite g n ralement plusieurs injections (en moyenne trois), contrairement une pour RFA. La taille maximale de la tumeur trait e de mani re fiable est de 3 cm, m me avec plusieurs injections. directions actuelles La r section et le RFA obtiennent chacun des r sultats similaires. Cependant, une distinction a t faite entre les causes et les strat gies de pr vention n cessaires pour pr venir les r cidives tumorales pr coces et tardives apr s la r section. La r cidive pr coce a t li e des facteurs d'invasion tumorale, en particulier l'invasion tumorale microvasculaire avec des transaminases lev es, tandis que la r cidive tardive a t associ e des facteurs de cirrhose et d'h patite virale et, par cons quent, au d veloppement de nouvelles tumeurs. Voir la section sur le tra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | itement adjuvant dirig contre le virus ci-dessous. Transplantation h patique (OLTX) Une option viable pour les tumeurs de stades I et II dans le contexte de la cirrhose est l'OLTX, avec une survie proche de celle des cas non canc reux. OLTX pour Les tumeurs du foie et de l'arbre biliaire avec une seule l sion 5 cm ou trois nodules ou moins, chacun 3 cm (crit res de Milan), ont donn d'excellents taBLe 111-6 certains ranDomizeD CLiniCaL triaLs invoLving transhepatiC arter ChemoemBoLization (taCe) pour hepatoCeLLuLar CarCinoma 550 se d veloppant dans les mois jusqu' ce qu'un foie de donneur devienne disponible. Ce qui reste cependant incertain, c'est si cela se traduit par une survie prolong e apr s la greffe. De plus, on ne sait pas si les patients qui ont eu leur (s) tumeur(s) trait e (s) en pr op ratoire suivent le sch ma de r currence pr dit par leur tat tumoral au moment de la greffe (c.- -d., traitement ablatif post-local), ou s'ils suivent l' volution d finie par leurs param tres tumoraux pr sents avant un tel traitement. Le syst me de points United Network for Organ Sharing (unos) pour la notation prioritaire des b n ficiaires de l'OLTX comprend d sormais des points suppl mentaires pour les patients atteints de CHC. Le succ s des programmes de transplantation h patique de donneurs vivants a galement conduit les patients recevoir une transplantation plus t t pour le CHC et souvent avec des tumeurs plus que minimales. directions actuelles Les crit res largis pour les CHC plus grands au-del des crit res de Milan (une l sion <5 cm ou trois l sions, chacune <3 cm), tels que les crit res de l'Universit de Californie San Francisco (UCSF) (une l sion 6,5 cm ou deux l sions 4,5 cm avec un diam tre total 8 cm ; 1et des taux de survie 5 ans de 90 et 75 %, respectivement), sont de plus en plus accept s par diverses zones de l'UNOS pour l'OLTX avec une survie plus long terme satisfaisante comparable aux r sultats des crit res de Milan. En outre, la r trogradation des CHC trop importants pour les crit res de Milan par traitement m dical (TACE) est de plus en plus reconnue comme un traitement acceptable avant l'OLTX avec des r sultats quivalents ceux des patients qui r pondaient initialement aux crit res de Milan. Les patients l'int rieur des crit res avec des taux d'AFP >1000 ng/mL ont des taux de r cidive post-OLTX exceptionnellement lev s. En outre, l'utilisation d'OLTX de secours apr s un CHC r current apr s une r section a produit des r sultats contradictoires. Les p nuries d'organes combin es aux progr s de la s curit de la r section ont conduit une utilisation croissante de la r section chez les patients ayant une bonne fonction h patique. Traitement adjuvant Le r le de la chimioth rapie adjuvante chez les patients apr s r section ou OLTX reste incertain. Les approches adjuvante et n oadjuvante ont t tudi es, mais aucun avantage clair en termes de survie sans maladie ou globale n'a t trouv . Cependant, une m ta-analyse de plusieurs essais a r v l une am lioration significative de la survie sans maladie et globale. Bien que l'analyse des essais de chimioth rapie syst mique adjuvante postop ratoire n'ait d montr aucun avantage en termes de survie sans maladie ou globale, des tudes uniques sur le TACE et le 131I- thiodol n oadjuvant ont montr une survie am lior e apr s la r section. Le traitement antiviral, au lieu du traitement anticanc reux, a r ussi r duire les r cidives tumorales post-op ratoires dans le cadre de l'adjuvant post-op ratoire. Les analogues nucl osidiques dans le CHC base de VHB et le peg-interf ron plus ribavirine pour le CHC base de VHC ont tous deux t efficaces pour r duire les taux de r cidive. instructions actuelles Un grand essai adjuvant examinant la r section et la transplantation, avec ou sans soraf nib (voir ci-dessous) est en cours. Le succ s des th rapies virales dans la diminution de la r currence du CHC apr s la r section fait partie d'un accent plus large sur le microenvironnement tumoral (stroma, vaisseaux sanguins, cellules inflammatoires et cytokines) en tant que m diateurs de la progression du CHC et en tant que cibles pour de nouvelles th rapies. Il existe moins d'options chirurgicales pour les tumeurs de stade III impliquant des structures vasculaires majeures. Chez les patients sans cirrhose, une h patectomie majeure est r alisable, bien que le pronostic soit mauvais. Les patients atteints de cirrhose de l'enfant A peuvent tre r s qu s, mais une lobectomie est associ e des taux importants de morbidit et de mortalit , et le pronostic long terme est mauvais. N anmoins, un faible pourcentage de patients atteindra une survie long terme, justifiant une tentative de r section lorsque cela est possible. En raison de la nature avanc e de ces tumeurs, m me une r section r ussie peut tre suivie d'une r cidive rapide. Ces patients ne sont pas consid r s comme candidats la transplantation en raison |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | des taux lev s de r cidive tumorale, moins que leurs tumeurs ne puissent d'abord tre r trograd es avec un traitement n oadjuvant. La diminution de la taille de la tumeur primaire permet moins de chirurgie, et le retard de la chirurgie permet aux maladies extrah patiques de se manifester lors des tudes d'imagerie et d' viter les OLTX inutiles. Le pronostic est mauvais pour les tumeurs de stade IV, et aucun traitement chirurgical n'est recommand . Chimioth rapie syst mique Un grand nombre d' tudes cliniques contr l es et non contr l es ont t r alis es avec la plupart des principales classes de chimioth rapie anticanc reuse. Aucun agent unique ou combinaison d'agents administr s de mani re syst mique reproductible ne conduit un taux de r ponse m me de 25 % ou n'a d'effet sur la survie. Chimioth rapie r gionale Contrairement aux r sultats lamentables de la chimioth rapie syst mique, une vari t d'agents administr s par l'art re h patique ont une activit pour le CHC limit e au foie (Tableau 111-6). Deux essais contr l s randomis s ont montr un avantage de survie pour TACE dans un sous-ensemble s lectionn de patients. L'un utilisait de la doxorubicine et l'autre du cisplatine. Bien qu'une augmentation de l'extraction h patique de la chimioth rapie ait t d montr e pour tr s peu de m dicaments, certains m dicaments tels que le cisplatine, la doxorubicine, la mitomycine C et ventuellement la n ocarzinostatine produisent des r ponses objectives substantielles lorsqu'ils sont administr s par voie r gionale. Peu de donn es sont disponibles sur la perfusion art rielle h patique continue pour le CHC, bien que des tudes pilotes avec le cisplatine aient montr des r ponses encourageantes. tant donn que les rapports n'ont g n ralement pas stratifi les r ponses ou la survie en fonction de la stadification TNM, il est difficile de conna tre le pronostic long terme en fonction de l' tendue de la tumeur. La plupart des tudes sur la chimioth rapie art rielle h patique r gionale utilisent galement un agent embolisant tel que l' thiodol, des particules d' ponge de g latine (Gelfoam), de l'amidon (Spherex) ou des microsph res. Deux produits sont compos s de microsph res de tailles d finies : les embosph res (biosph res) et les particules Contour SE de 40 120, 100 300, 300 500 et 500 1000 m. Le diam tre optimal des particules pour TACE n'a pas encore t d fini. Des taux de r ponse objective constamment plus lev s sont rapport s pour l'administration art rielle de m dicaments associ e une certaine forme d'occlusion de l'art re h patique par rapport toute forme de chimioth rapie syst mique ce jour. L'utilisation g n ralis e d'une certaine forme d'embolisation en plus de la chimioth rapie a ajout ses toxicit s. Il s'agit notamment d'une fi vre fr quente mais transitoire, de douleurs abdominales et d'anorexie (toutes chez plus de 60 % des patients). De plus, >20 % des patients pr sentent une augmentation de l'ascite ou une l vation transitoire des transaminases. Les spasmes de l'art re kystique et la chol cystite ne sont pas non plus rares. Cependant, des r ponses plus lev es ont galement t obtenues. Les toxicit s h patiques associ es l'embolisation peuvent tre att nu es par l'utilisation de microsph res d'amidon d gradables, avec des taux de r ponse de 50 60%. Deux tudes randomis es de TACE par rapport au placebo ont montr un avantage de survie pour le traitement (Tableau 111-6). En outre, il n'est pas clair que les crit res formels de r ponse CT oncologique sont ad quats pour le CHC. Une perte de vascularit sur CT sans changement de taille peut tre un indice de perte de viabilit et donc de r ponse au TACE. Un probl me majeur que les essais TACE ont eu en montrant un avantage de survie est que de nombreux patients atteints de CHC meurent de leur cirrhose sous-jacente, et non de la tumeur. N anmoins, deux essais contr l s randomis s, l'un utilisant la doxorubicine et l'autre utilisant le cisplatine, ont montr un avantage de survie pour TACE par rapport au placebo (Tableau 111-6). Cependant, l'am lioration de la qualit de vie est un objectif l gitime de la th rapie r gionale. Des billes lution m dicamenteuse utilisant la doxorubicine (DEB- TACE) ont t revendiqu es pour produire une survie quivalente avec moins de toxicit , mais cette strat gie n'a pas t test e dans un essai randomis . Inhibiteurs de kinase Un avantage de survie a t observ pour l'inhibiteur de multikinase oral, le soraf nib (Nexavar), par rapport au placebo dans deux essais randomis s. Il cible la fois la voie mitog ne Raf et la voie de vasculogen se endoth liale du r cepteur du facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGFR). Cependant, les r ponses tumorales taient n gligeables et la survie dans le bras de traitement chez les Asiatiques tait inf rieure celle du bras placebo dans l'essai Western (Tableau 111-7). Le soraf nib pr sente une toxicit consid rable, 30 40 % des patients n |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cessitant des cong s m dicamenteux , des r ductions de dose ou l'arr t du traitement. Les toxicit s les plus courantes comprennent la fatigue, l'hypertension, la diarrh e, la mucite et les changements cutan s, tels que le syndrome douloureux main-pied, la perte de cheveux et les d mangeaisons, chacun chez 20 40 % des patients. Plusieurs nouveaux agents similaires qui ciblent galement l'angiogen se se sont r v l s inf rieurs ou plus toxiques. Il s'agit notamment du sunitinib, du brivanib, du linifanib, de l' v rolimus et du bevacizumab (tableau 111-8). L'id e de l'angiogen se seule comme cible th rapeutique majeure du CHC peut n cessiter une r vision. Nouveaux traitements Bien qu'une survie prolong e ait t rapport e dans des essais de phase II utilisant des agents plus r cents, tels que le bevacizumab plus Sorafenib vs placebo Raf, VEGFR, PDGFR 10,7 vs 7,9 Sorafenib vs placebo (Asiatiques) Raf, VEGFR, PDGFR 6,5 vs 4,2 Abr viations : PDGFR, r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes ; Raf, fibrosarcome acc l ration rapide ; r cepteur du facteur de croissance endoth lial vasculaire VEGFR. erlotinib, les donn es d'un essai de phase III ont t d cevantes. Plusieurs formes de radioth rapie ont t utilis es dans le traitement du CHC, y compris la radioth rapie par faisceau externe et la radioth rapie conforme. L'h patite radiologique reste un probl me de limitation de dose. L' metteur b ta pur 90Yttrium fix aux microsph res de verre (TheraSphere) ou de r sine (SIR-Spheres) inject es dans une art re h patique de branche majeure a t valu dans des essais de phase II du CHC et a des effets encourageants sur le contr le et la survie des tumeurs avec des toxicit s minimales. Les essais randomis s de phase III le comparant TACE n'ont pas encore t achev s. Le principal attrait de la th rapie 90Yttrium est sa s curit en pr sence d'une thrombose de la veine porte de branche majeure, o la TACE est dangereuse ou contre-indiqu e. En outre, il a t rapport que le rayonnement de faisceau externe tait s r et utile dans le contr le de l'invasion de la veine h patique (thrombose) par les tumeurs. Les tudes ont toutes t de petite taille. La vitamine K a t valu e dans des essais cliniques forte dose pour ses actions inhibitrices du CHC. Cette id e est bas e sur le d faut biochimique caract ristique du CHC des taux plasmatiques lev s de prothrombine immature (DCP ou PIVKA-2), d un d faut de l'activit de la prothrombine carboxylase, une enzyme d pendante de la vitamine K. Deux essais contr l s randomis s sur la vitamine K au Japon montrent une diminution de la survenue tumorale, mais un essai majeur de phase III visant limiter la r cidive post-section n'a pas r ussi. directions actuelles Un certain nombre de nouveaux inhibiteurs de kinase sont en cours d' valuation pour le CHC (tableaux 111-9 et 111-10). Il s'agit notamment des produits biologiques, tels que la kinase Raf et les inhibiteurs du facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF), et des agents qui ciblent diverses tapes de la voie de croissance cellulaire. Les espoirs actuels se concentrent en particulier sur les inhibiteurs de la voie Met tels que le tivantinib et plusieurs antagonistes des r cepteurs de l'IGF. 90Yttrium semble prometteur et sans toxicit chimioth rapeutique. Il est particuli rement attrayant car, contrairement au TACE, il semble s r en pr sence d'une thrombose de la veine porte, une caract ristique pathognomonique de l'agressivit du CHC. Le goulot d' tranglement des donneurs de foie pour l'OLTX s' largit enfin avec l'utilisation croissante de donneurs vivants, et les crit res pour l'OLTX pour les grands CHC se d veloppent lentement. La participation des patients aux essais cliniques valuant de nouveaux traitements est encourag e (www.clinicaltrials.gov). Le principal effort est maintenant l' valuation des combinaisons des compos s num r s dans les tableaux 111-7 111-9 qui ciblent diff rentes voies, ainsi que la combinaison de l'une de ces th rapies cibl es, mais en particulier le soraf nib, avec la radioembolisation TACE ou 90Yttrium. L'association du TACE avec le soraf nib semble sans danger dans les tudes de phase II avec des donn es de survie prometteuses, mais des tudes randomis es sont toujours en cours. Il en va de m me pour le 90Yttrium intra-art riel et le soraf nib en tant que traitement du CHC et en tant que pont vers le traitement de transplantation. Ubiquitine-prot asome Bort zomib Abr viations : EGF, facteur de croissance pidermique ; FGF1, facteur de croissance des fibroblastes 1 ; IGF-I, facteur de croissance analogue l'insuline I ; PDGF, facteur de croissance d riv des plaquettes ; VEGF, facteur de croissance endoth lial vasculaire. La croissance ou la propagation de la tumeur est consid r e comme un signe de mauvais pronostic et une preuve d' chec du traitement. En revanche, les patients recevant une chimioth rapie sont jug s avoir |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | une r ponse s'il y a r tr cissement de la taille de la tumeur. L'absence de r ponse/diminution de la taille a t consid r e comme un chec th rapeutique. Trois consid rations dans la prise en charge du CHC ont compl tement chang les points de vue concernant la non-retrait apr s le traitement. Premi rement, la corr lation entre la r ponse la chimioth rapie et la survie est faible dans diverses tumeurs ; dans certaines tumeurs, telles que le cancer de l'ovaire et le cancer du poumon petites cellules, un r tr cissement important de la tumeur sous chimioth rapie est suivi d'un r tr cissement rapide Antagonistes des r cepteurs EGF : erlotinib, gefitinib, lapatinib, cetuximab, brivanib Antagonistes des multikinases : sorafenib, sunitinib Antagoniste du VEGF : bevacizumab Antagoniste du VEGFR : ABT-869 (linifanib) Antagonistes mTOR : sirolimus, temsirolimus, everolimus Inhibiteurs du prot asome : bort zomib Vitamine K 131I-Ethiodol (lipiodol) 131I-Ferritine 90Microsph res d'Yttrium (TheraSphere, SIR-Spheres) 166Holmium, 188Rhenium Radioth rapie conformale tridimensionnelle Radioth rapie haute dose par faisceau de protons Couteau Gamma, CyberKnife Nouvelles cibles : inhibiteurs des kinases d pendantes des cyclines (Cdk), caspases d'induction TRAIL et cellules souches Abr viations : EGF, facteur de croissance pidermique ; mTOR, cible mammalienne de la rapamycine ; VEGF, facteur de croissance endoth liale vasculaire ; VEGFR, r cepteur du facteur de croissance endoth liale vasculaire. Tumeurs du foie et de l'arbre biliaire 552 repousse tumorale. Deuxi mement, l'essai de phase III SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) du sorafenib par rapport au placebo pour le CHC non r s cable a montr que la survie pouvait tre significativement am lior e dans le bras de traitement avec seulement 2 % des patients ayant une r ponse tumorale mais 70 % des patients ayant une stabilisation de la maladie. Cette observation a conduit un r examen de l'utilit de la r ponse et de l'importance de la stabilit de la maladie. Troisi mement, le CHC est une tumeur typiquement hautement vasculaire, et la vascularit est consid r e comme une mesure de la viabilit de la tumeur. En cons quence, les crit res d' valuation de la r ponse dans les tumeurs solides (RECIST) ont t modifi s en mRECIST, ce qui n cessite une mesure de la tumeur vasculaire/ viable sur la tomodensitom trie ou l'IRM. Une r ponse partielle est d finie comme une diminution de 30 % de la somme des diam tres des tumeurs cibles viables (am liorant art riellement). Le besoin de semi-quantitation de la vascularisation tumorale sur les scans a conduit l'introduction de l'imagerie IRM pond r e par diffusion. Les agents d'imagerie sp cifiques aux tissus tels que l'acide gadox tique (Primovist ou Eovist) et le passage l'imagerie fonctionnelle et g n tique marquent un changement d'approche. En outre, la r ponse AFP plasmatique peut tre un marqueur biologique de la r ponse radiologique. La survie long terme est associ e la r section, l'ablation ou la transplantation, qui peuvent toutes donner une survie >70 % 5 ans. La greffe du foie est le seul traitement qui peut traiter la tumeur et la maladie h patique sous-jacente simultan ment et peut tre l'avanc e la plus importante dans le traitement du CHC depuis 50 ans. Malheureusement, il ne profite qu'aux patients atteints de tumeurs de taille limit e sans invasion de la veine porte macrovasculaire. Les patients non trait s pr sentant des tumeurs asymptomatiques multinodulaires sans invasion vasculaire ou propagation extrah patique ont une survie m diane d'environ 16 mois. La chimioembolisation (TACE) am liore leur survie m diane 19 20 mois et est consid r e comme un traitement standard pour ces patients, qui repr sentent la majorit des patients atteints de CHC, bien que le traitement par 90Yttrium puisse fournir des r sultats similaires avec moins de toxicit . Les patients atteints d'une maladie un stade avanc , d'une invasion vasculaire ou de m tastases ont une survie m diane d'environ 6 mois. Parmi ce groupe, les r sultats peuvent varier en fonction de leur maladie h patique sous-jacente. C'est ce groupe vers lequel les inhibiteurs de kinase sont dirig s. Les modes de pr sentation les plus courants chez les patients 1. Un patient ayant des ant c dents connus d'h patite, de jaunisse ou de cirrhose, avec une anomalie l' chographie ou la tomodensitom trie, ou une augmentation de l'AFP ou de la DCP (PIVKA-2) 2. Un patient avec un test de fonction h patique anormal dans le cadre d'un examen de routine 3. 4. Sympt mes du CHC, y compris cachexie, douleurs abdominales ou fi vre 1. Ict re clinique, asth nie, d mangeaisons ( gratignures), tremblements ou d sorientation 2. H patom galie, spl nom galie, ascite, d me p riph rique, signes cutan s d'insuffisance h patique 1. Analyses sanguines : num ration formule sanguine compl te (spl nom galie), tests de la fo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nction h patique, taux d'ammoniac, lectrolytes, AFP et DCP (PIVKA-2), Ca2+ et Mg2+ ; s rologie des h patites B, C et D (et ADN quantitatif du VHB ou ARN du VHC, si l'un ou l'autre est positif) ; neurotensine (sp cifique du CHC fibrolamellaire) 2. Tomodensitom trie h lico dale (spirale) dynamique triphasique du foie (si elle est inad quate, puis suivie d'une IRM) ; tomodensitom trie thoracique ; endoscopie gastro-intestinale sup rieure et inf rieure (pour les varices, les saignements, les ulc res) ; et scanner c r bral (uniquement si les sympt mes le sugg rent) 3. Biopsie de base : de la tumeur et biopsie s par e du foie sous-jacent 1. CHC <2 cm : RFA, PEI ou r section 2. CHC >2 cm, pas d'invasion vasculaire : r section h patique, RFA, ou OLTX 3. Tumeurs unilobaires multiples ou tumeur avec invasion vasculaire : TACE ou soraf nib 4. Tumeurs bilobaires, pas d'invasion vasculaire : TACE avec OLTX pour les patients pr sentant une r ponse tumorale 5. CHC extrah patique ou bilirubine lev e : soraf nib ou bevacizumab plus erlotinib (des essais d'association sont en cours) Cette variante plus rare du CHC a une biologie tout fait diff rente de celle du CHC de type adulte. Aucun des facteurs causaux connus du CHC ne semble important ici. Il s'agit g n ralement d'une maladie des jeunes adultes, souvent des adolescents et principalement des femmes. Il est n gatif l'AFP, mais les patients pr sentent g n ralement des taux lev s de neurotensine dans le sang, des tests de la fonction h patique normaux et aucune cirrhose. La radiologie est similaire pour le CHC, sauf que l'invasion caract ristique de la veine porte de type adulte est moins fr quente. Bien qu'elle soit souvent multifocale dans le foie, et donc non r s cable, les m tastases sont fr quentes, en particulier dans les poumons et les ganglions lymphatiques locor gionaux, mais la survie est souvent bien meilleure qu'avec un CHC de type adulte. Les tumeurs r s cables sont associ es une survie 5 ans 50 %. Les patients pr sentent souvent un foie norme ou une perte de poids inexpliqu e, de la fi vre ou des tests de fonction h patique lev s lors des valuations de routine. Ces masses normes sugg rent une croissance assez lente pour de nombreuses tumeurs. La r section chirurgicale est la meilleure option de prise en charge, m me pour les m tastases, car ces tumeurs r pondent beaucoup moins bien la chimioth rapie que le CHC de type adulte. Bien que plusieurs s ries d'OLTX pour le FL-HCC aient t rapport es, les patients semblent mourir de r cidives tumorales, avec un d calage de 2 5 ans par rapport l'OLTX pour le CHC de type adulte. Des r ponses anecdotiques la gemcitabine plus cisplatine-TACE sont rapport es. H mangioendoth liome pith lio de (HEE) Cette tumeur vasculaire rare chez l'adulte est galement g n ralement multifocale et peut galement tre associ e une survie prolong e, m me en pr sence de m tastases, qui sont couramment pr sentes dans les poumons. Il n'y a g n ralement pas de cirrhose sous-jacente. Histologiquement, ces tumeurs sont g n ralement de malignit limite et expriment le facteur VIII, confirmant leur origine endoth liale. OLTX peut produire une survie prolong e. Cholangiocarcinome (CCC) Le CCC fait g n ralement r f rence aux ad nocarcinomes producteurs de mucine (diff rents du CHC) qui proviennent des voies biliaires et pr sentent des caract ristiques de diff renciation des cholangiocytes. Ils sont regroup s par leur site anatomique d'origine, comme intrah patique (IHC), p rihilaire (central, 65% des CCC) et p riph rique (ou distal, 30% des CCC). L'IHC est la deuxi me tumeur primitive du foie la plus fr quente. Selon le site d'origine, ils ont des caract ristiques diff rentes et n cessitent des traitements diff rents. Ils surviennent sur la base d'une cirrhose moins fr quemment que le CHC, mais peuvent compliquer la cirrhose biliaire primitive. Cependant, la cirrhose et la fois la cirrhose biliaire primitive et le VHC pr disposent aux IHC. Les tumeurs nodulaires apparaissant la bifurcation du canal biliaire commun sont appel es tumeurs de Klatskin et sont souvent associ es un affaissement de la v sicule biliaire, une d couverte qui n cessite la visualisation de l'arbre biliaire entier. L'approche de la gestion des CCC centraux et p riph riques est assez diff rente. L'incidence augmente. Bien que la plupart des CCC n'aient pas de cause vidente ( tiologie inconnue), un certain nombre de facteurs pr disposants ont t identifi s. Les maladies pr disposantes comprennent la cholangite scl rosante primitive (10 20 % des patients atteints de cholangite scl rosante primitive [PSC]), une maladie auto-immune et la douve du foie chez les Asiatiques, en particulier Opisthorchis viverrini et Clonorchis sinensis. Le CCC semble galement tre associ toute cause d'inflammation et de l sion biliaire chronique, avec une maladie h patique alcoolique, une chol docholithiase, des kystes cho |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l dochiques (10 %) et la maladie de Caroli (une forme h r ditaire rare d'ectasie des voies biliaires). Le CCC se pr sente le plus souvent sous la forme d'une jaunisse indolore, souvent accompagn e d'un prurit ou d'une perte de poids. Le diagnostic se fait par biopsie, par voie percutan e pour les l sions h patiques p riph riques, ou plus couramment par cholangiopancr atographie r trograde endoscopique (CPRE) en vision directe pour les l sions centrales. Les tumeurs se colorent souvent positivement pour les cytok ratines 7, 8 et 19 et n gativement pour la cytok ratine 20. Cependant, l'histologie seule ne peut g n ralement pas distinguer le CCC des m tastases des tumeurs primitives du c lon ou du pancr as. Les marqueurs tumoraux s rologiques semblent tre non sp cifiques, mais CEA, CA 19-9 et Le CA-125 est souvent lev chez les patients CCC et est utile pour suivre la r ponse au traitement. L' valuation radiologique commence g n ralement par une chographie, ce qui est tr s utile pour visualiser les voies biliaires dilat es, puis se poursuit par une IRM ou une cholangiopancr atographie par r sonance magn tique (MRCP) ou une tomodensitom trie h lico dale. Une cholangiopancr atographie invasive (CPRE) est alors n cessaire pour d finir l'arbre biliaire et obtenir une biopsie ou est n cessaire th rapeutiquement pour d compresser un arbre biliaire obstru avec mise en place d'un stent interne. Si cela choue, un drainage biliaire percutan sera n cessaire, le drainage biliaire s' coulant dans un sac externe. Les tumeurs centrales envahissent souvent la porte h patique, et l'atteinte des ganglions lymphatiques locor gionaux par la tumeur est fr quente. L'incidence a augment au cours des derni res d cennies ; peu de patients survivent 5 ans. Le traitement habituel est chirurgical, mais une chimioth rapie syst mique combin e peut tre efficace. Apr s r section chirurgicale compl te pour IHC, la survie 5 ans est de 25 30%. La radioth rapie combin e une greffe du foie a produit un taux de survie sans r cidive 5 ans de 65 %. Hilar CCC est r s cable chez environ30 % des patients et implique g n ralement une r section des voies biliaires et une lymphad nectomie pour le pronostic. La survie typique est d'environ 24 mois, les r cidives se produisant principalement dans le lit op ratoire, mais avec environ30 % dans les poumons et le foie. Le CCC distal, qui implique les canaux principaux, est normalement trait par r section des canaux biliaires extrah patiques, souvent par pancr aticoduod nectomie. La survie est similaire. En raison des taux lev s de r cidives locor gionales ou de marges chirurgicales positives, de nombreux patients re oivent une radioth rapie adjuvante postop ratoire. Son effet sur la survie n'a pas t valu . La brachyradioth rapie intraluminale s'est galement r v l e prometteuse. Cependant, la th rapie photodynamique a am lior la survie dans une tude. Dans cette technique, le porfim re sodique est inject par voie intraveineuse, puis soumis une photoactivation laser intraluminale lumi re rouge. OLTX a t valu pour le traitement du CCC non r s cable. La survie cinq ans tait d'environ20%, donc l'enthousiasme a diminu . Cependant, la radioth rapie n oadjuvante avec chimioth rapie sensibilisante a montr de meilleurs taux de survie pour le CCC trait par OLTX et est actuellement utilis e par l'unos pour le CCC p rihilaire <3 cm sans m tastases intrah patiques ou extrah patiques. Une tude de collecte de donn es 12 centres portant sur 287 patients atteints de CCC p rihilaire a confirm l'avantage de cette approche dans un sous-ensemble de patients, avec un taux de survie 5 ans de 53 % mais avec un taux d'abandon de 10 % avant la transplantation. Les patients ont eu une radioth rapie externe n oadjuvante avec un traitement radiosensibilisant. Les patients avec des tumeurs >3 cm avaient une survie significativement plus courte. L'activit et la survie de plusieurs agents chimioth rapeutiques ont t valu es dans le CCC non r s cable. La plupart ont t inactifs. Cependant, la gemcitabine art rielle syst mique et h patique a montr des r sultats prometteurs. L'association du cisplatine et de la gemcitabine a produit un avantage de survie par rapport la gemcitabine seule dans un essai de phase III contr l randomis chez 410 patients atteints de CCC localement avanc ou m tastatique et est maintenant consid r comme un traitement standard pour les CCC non r s cables. La survie globale m diane dans le bras de l'association tait de 11,7 mois contre 8,1 mois pour la gemcitabine seule. Des r ponses significatives ont t observ es principalement chez les patients atteints d'IHC et de cancer de la v sicule biliaire. Cependant, ni la chirurgie pour la maladie des ganglions lymphatiques positifs ni la chimioth rapie r gionale chez les patients non chirurgicaux n'ont montr d'avantage de survie jusqu' pr sent. Plusieurs s ries de cas ont montr l'innocuit et certaines r ponses pour |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la chimioth rapie art rielle h patique avec de la gemcitabine, des billes d' lution de m dicament et des microsph res 90Yttrium, mais aucun essai clinique convaincant n'est disponible. Des essais cliniques sont en cours avec des th rapies cibl es. Le b vacizumab et l'erlotinib ont donn un taux de r ponse partielle de 10 % avec une survie globale m diane de 9,9 mois. Un essai sur le soraf nib a donn une survie globale de 4,4 mois, mais 50 % des patients avaient re u une chimioth rapie ant rieure. Les patients atteints de tumeurs non r s cables doivent tre trait s dans le cadre d'essais cliniques. Le cancer de la v sicule biliaire (GB) a un pronostic encore pire que le CCC, avec une survie typique d'environ6 mois ou moins. Les femmes sont touch es beaucoup plus fr quemment que les hommes (4:1), contrairement au CHC ou au CCC, et le cancer GB se produit plus fr quemment que le CCC. La plupart des patients ont des ant c dents de calculs biliaires 553, mais tr s peu de patients atteints de calculs biliaires d veloppent un cancer GB ( 0,2 %). Le cancer GB se pr sente de mani re similaire au CCC et est souvent diagnostiqu de mani re inattendue lors d'une chirurgie des calculs biliaires ou d'une chol cystite. La pr sentation est g n ralement celle de la chol cystite chronique, de la douleur chronique du quadrant sup rieur droit et de la perte de poids. Les marqueurs s riques utiles mais non sp cifiques comprennent l'ACE et l'AC 19-9. Les tomodensitogrammes ou MRCP r v lent g n ralement une masse de Go. Le traitement repose sur une chol cystectomie chirurgicale, simple ou radicale, pour une maladie de stade I ou II, respectivement. Les taux de survie sont proches de 100 % 5 ans pour le stade I et varient de 60 90 % 5 ans pour le stade II. Un cancer GB plus avanc a une survie plus faible et de nombreux patients ne sont pas r s cables. La radioth rapie adjuvante, utilis e en pr sence d'une maladie locale des ganglions lymphatiques, n'a pas montr d'am lioration de la survie. La chimioth rapie n'est pas utile dans le cancer GB avanc ou m tastatique. Cette tumeur appara t moins de 2 cm de l'extr mit distale du canal biliaire commun et est principalement (90%) un ad nocarcinome. Les ganglions lymphatiques locor gionaux sont couramment impliqu s (50 %), et le foie est le site le plus fr quent de m tastases. La pr sentation clinique la plus courante est la jaunisse, et de nombreux patients souffrent galement de prurit, de perte de poids et de douleurs pigastriques. L' valuation initiale est r alis e avec une chographie abdominale pour valuer l'atteinte vasculaire, la dilatation biliaire et les l sions h patiques. Elle est suivie d'une tomodensitom trie ou d'une IRM et surtout d'une MRCP. Le traitement le plus efficace est la r section par pancr aticoduod nectomie pargnant le pylore, une proc dure agressive entra nant de meilleurs taux de survie qu'avec une r section locale. Les taux de survie sont d'environ25 % 5 ans chez les patients op rables avec des ganglions lymphatiques impliqu s et d'environ50 % chez les patients sans ganglions impliqu s. Contrairement la CCC, environ 80 % des patients sont consid r s comme r s cables au moment du diagnostic. Il n'a pas t d montr que la chimioth rapie ou la radioth rapie adjuvante am liorent la survie. Pour les tumeurs m tastatiques, la chimioth rapie est actuellement exp rimentale. Il s'agit principalement de tumeurs primitives du c lon, du pancr as et du sein, mais elles peuvent provenir de n'importe quel organe primaire. Les m lanomes oculaires sont sujets aux m tastases h patiques. La propagation de la tumeur au foie porte normalement un mauvais pronostic pour ce type de tumeur. Les m tastases h patiques colorectales et mammaires ont d j t trait es par chimioth rapie par perfusion art rielle h patique continue. Cependant, des m dicaments syst miques plus efficaces pour chacun de ces deux cancers, en particulier l'ajout d'oxaliplatine aux sch mas de traitement du cancer colorectal, ont r duit l'utilisation de la th rapie par perfusion des art res h patiques. Dans une vaste tude randomis e de chimioth rapie syst mique versus perfus e plus syst mique pour les m tastases colorectales h patiques r s qu es, les patients recevant un traitement par perfusion n'avaient aucun avantage en termes de survie, principalement en raison de la propagation de la tumeur extrah patique. Les billes de r sine 90Yttrium sont approuv es aux tats-Unis pour le traitement des m tastases h patiques colorectales. Le r le de cette modalit , seule ou en association avec la chimioth rapie, est en cours d' valuation dans de nombreux centres. La palliation peut tre obtenue par chimioembolisation, PEI ou RFA. Trois tumeurs b nignes courantes se produisent et toutes se retrouvent principalement chez les femmes. Il s'agit d'h mangiomes, d'ad nomes et d'hyperplasie nodulaire focale (HPN). L'HPN est g n ralement b nigne et aucun traitement n'est g n ralement n cessaire. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Les h mangiomes sont les plus fr quents et sont enti rement b nins. Le traitement est inutile moins que leur expansion ne provoque des sympt mes. Les ad nomes sont associ s l'utilisation d'hormones contraceptives. Ils peuvent causer de la douleur et peuvent saigner ou se rompre, provoquant des probl mes aigus. Leur principal int r t pour le m decin est un faible potentiel de changement malin et un risque de saignement de 30%. Pour cette raison, des efforts consid rables ont t d ploy s pour diff rencier ces trois entit s sur le plan radiologique. Lors de la d couverte d'une masse h patique, il est g n ralement conseill aux patients d'arr ter de prendre des st ro des sexuels, car une r gression de l'ad nome peut alors se produire occasionnellement. Les ad nomes peuvent souvent tre de grandes masses allant de 8 15 cm. En raison de leur taille et de leur potentiel malin d fini, mais faible, et de leur potentiel h morragique, les ad nomes sont g n ralement r s qu s. L'outil de diff renciation diagnostique le plus utile est une tomodensitom trie triphasique r alis e avec le protocole HCC fast bolus pour l'imagerie en phase art rielle, ainsi que l'imagerie ult rieure en phase veineuse retard e. Les ad nomes n'apparaissent g n ralement pas sur Les tumeurs du foie et de l'arbre biliaire 554 sont la base de la cirrhose, bien que les ad nomes et les CHC soient intens ment vasculaires sur la phase art rielle CT et que les deux puissent pr senter une h morragie (40 % des ad nomes). Cependant, les ad nomes ont des bords lisses et bien d finis et s'am liorent de mani re homog ne, en particulier dans la phase veineuse porte sur les images retard es, lorsque les CHC ne s'am liorent plus. Les FNH pr sentent une cicatrice centrale caract ristique qui est hypovasculaire sur la phase art rielle et hypervasculaire sur les images CT de phase retard e. L'IRM est encore plus sensible pour d crire la cicatrice centrale caract ristique de la FNH. Elizabeth Smyth, David Cunningham Le cancer du pancr as est la quatri me cause de d c s par cancer aux tats-Unis et est associ un mauvais pronostic. Les tumeurs endocriniennes affectant le pancr as sont discut es au chapitre 113. Les ad nocarcinomes canalaires infiltrants, objet de ce chapitre, repr sentent la grande majorit des cas et surviennent le plus souvent dans la t te du pancr as. Au moment du diagnostic, 85 90 % des patients ont une maladie inop rable ou m tastatique, ce qui se refl te dans le taux de survie 5 ans de seulement 6 % pour tous les stades combin s. Une survie am lior e 5 ans allant jusqu' 24 % peut tre obtenue lorsque la tumeur est d tect e un stade pr coce et lorsque la r section chirurgicale compl te est effectu e. Le cancer du pancr as repr sente 3 % de toutes les tumeurs malignes nouvellement diagnostiqu es aux tats-Unis. Le groupe d' ge le plus courant au moment du diagnostic est de 65 84 ans pour les deux sexes. On estime que le cancer du pancr as a t diagnostiqu chez environ 45 220 patients et qu'il a entra n environ 38 460 d c s en 2013. Bien que les taux de survie aient presque doubl au cours des 35 derni res ann es pour cette maladie, la survie globale reste faible. On estime que 278 684 cas de cancer du pancr as surviennent annuellement dans le monde (le treizi me cancer le plus fr quent dans le monde), jusqu' 60 % de ces cas tant diagnostiqu s dans des pays plus d velopp s. Il reste la huiti me cause la plus fr quente de d c s par cancer chez les hommes et la neuvi me plus fr quente chez les femmes. L'incidence est la plus lev e aux tats-Unis et en Europe occidentale et la plus faible dans certaines parties de l'Afrique et de l'Asie centrale du Sud. Cependant, l'augmentation des taux d'ob sit , de diab te et de tabagisme, en plus de l'acc s la radiologie diagnostique dans les pays en d veloppement, est susceptible d'augmenter les taux d'incidence dans ces pays. Dans cette situation, il sera n cessaire de prendre en compte les implications financi res de l'adoption des paradigmes de traitement actuels dans des environnements aux ressources limit es. La pr vention primaire, telle que la limitation du tabagisme et la pr vention de l'ob sit , peut tre plus rentable que l'am lioration du traitement d'une maladie pr existante. Le tabagisme peut tre la cause de 20 25 % de tous les cancers du pancr as et constitue le facteur de risque environnemental le plus courant de cette maladie. Des ant c dents de longue date de diab te de type 1 ou de type 2 semblent galement tre un facteur de risque ; cependant, le diab te peut galement survenir en association avec le cancer du pancr as, ce qui peut confondre cette interpr tation. D'autres facteurs de risque peuvent inclure l'ob sit , la pancr atite chronique et l' tat du groupe sanguin ABO. L'alcool ne semble pas tre un facteur de risque moins qu'une consommation excessive ne donne lieu une pancr atite chronique. Le cancer du pancr as est associ |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | un certain nombre de caract ristiques mol culaires bien d finies. Les quatre g nes les plus fr quemment mut s ou inactiv s dans le cancer du pancr as sont KRAS (principalement le codon 12, dans 60 75 % des cancers du pancr as), les g nes suppresseurs de tumeur p16 (supprim s dans 95 % des tumeurs), p53 (inactiv s ou mut s dans 50 70 % des tumeurs) et SMAD4 (supprim s dans 55 % des tumeurs). La l sion pr curseur du cancer du pancr as n oplasie intra pith liale pancr atique (PanIN) acquiert ces anomalies g n tiques de mani re progressive associ e une dysplasie croissante ; les mutations initiales de KRAS sont suivies d'une perte de p16 et enfin d'alt rations de p53 et de SMAD4. L'inactivation du g ne SMAD4 est associ e un sch ma de maladie m tastatique g n ralis e chez les patients un stade avanc et une survie plus faible chez les patients atteints d'ad nocarcinome du pancr as r s qu chirurgicalement. Jusqu' 16 % des cancers du pancr as peuvent tre h r ditaires. Les mutations germinales dans les g nes suivants sont associ es un risque significativement accru de cancer du pancr as et d'autres cancers : (1) Le g ne STK11 (syndrome de Peutz-Jeghers), qui comporte un risque de cancer du pancr as 132 fois plus lev au cours de la vie que la population g n rale ; (2) BRCA2 (risque accru de cancer du sein, de l'ovaire et du pancr as) ; (3) p16/CDKN2A (m lanome multiple atypique familial), qui comporte un risque accru de m lanome et de cancer du pancr as ; (4) PALB2, qui conf re un risque accru de cancer du sein et du pancr as ; (5) hMLH1 et MSH2 (syndrome de Lynch), qui comportent un risque accru de cancer du c lon et du pancr as ; et (6) ATM (ataxie-t langiectasie), qui comporte un risque accru de cancer du sein, de lymphome et de cancer du pancr as. La pancr atite familiale et un risque accru de cancer du pancr as sont associ s des mutations du g ne PRSS1 (s rine prot ase 1). Cependant, pour la plupart des syndromes pancr atiques familiaux, la cause g n tique sous-jacente reste inexpliqu e. Le nombre absolu de parents au premier degr touch s est galement corr l un risque accru de cancer, et les patients ayant au moins deux parents au premier degr atteints d'un cancer du pancr as doivent tre consid r s comme atteints d'un cancer du pancr as familial jusqu' preuve du contraire. Le stroma desmoplastique entourant l'ad nocarcinome pancr atique fonctionne comme une barri re m canique la chimioth rapie et s cr te des compos s essentiels la progression tumorale et aux m tastases. Les m diateurs cl s de ces fonctions comprennent la cellule stellaire pancr atique activ e et la glycoprot ine SPARC (prot ine s cr t e acide et riche en cyst ine), qui est exprim e dans 80 % des ad nocarcinomes canalaires pancr atiques. Cibler cet environnement extracellulaire est devenu de plus en plus important dans le traitement de la maladie avanc e. Le d pistage n'est pas syst matiquement recommand car l'incidence du cancer du pancr as dans la population g n rale est faible (risque vie de 1,3 %), les marqueurs tumoraux pr sum s tels que l'antig ne glucidique 19-9 (CA19-9) et l'antig ne carcinoembryonnaire (CEA) ont une sensibilit insuffisante, et la tomodensitom trie (CT) a une r solution insuffisante pour d tecter la dysplasie pancr atique. L' chographie endoscopique (EUS) est un outil de d pistage plus prometteur, et les efforts pr cliniques se concentrent sur l'identification des biomarqueurs susceptibles de d tecter le cancer du pancr as un stade pr coce. Les recommandations de pratiques consensuelles bas es en grande partie sur l'opinion d'experts ont choisi un seuil de risque plus de cinq fois plus lev de d velopper un cancer du pancr as pour s lectionner les personnes qui pourraient b n ficier du d pistage. Cela inclut les personnes ayant deux ou plusieurs parents au premier degr atteints d'un cancer du pancr as, les patients atteints du syndrome de Peutz-Jeghers et de BRCA 2, p16, et les porteurs de mutations du cancer colorectal h r ditaire sans polypose (HNPCC) avec un ou plusieurs parents au premier degr affect s. PanIN repr sente un spectre de petites l sions n oplasiques (<5 mm) mais pr curseurs non invasives de l' pith lium canalaire pancr atique d montrant une dysplasie l g re, mod r e ou s v re (PanIN 1 3, respectivement) ; cependant, toutes les l sions PanIN ne progresseront pas vers une tumeur maligne invasive franche. Les tumeurs pancr atiques kystiques telles que les n oplasmes papillaires mucineux intraductifs (IPMN) et les n oplasmes kystiques mucineux (MCN) sont de plus en plus d tect s radiologiquement et sont souvent asymptomatiques. Les IPMN du conduit principal sont plus susceptibles de se produire chez les personnes g es et ont un potentiel malin plus lev que les IPMN du conduit ramifi (cancer invasif dans 45 % contre 18 % des l sions r s qu es, respectivement). En revanche, les MCN sont des l sions solitaires du pancr as distal qui ne communiquen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t pas avec le syst me de conduits. Les MCN ont une distribution presque exclusive de femelles (95 %). Le taux de cancer invasif dans les MCN r s qu s est plus faible (<18 %) avec des taux accrus associ s des tumeurs plus grosses ou la pr sence de nodules. CARACT RISTIQUES CLINIQUES Pr sentation clinique La jaunisse obstructive se produit fr quemment lorsque le cancer est situ dans la t te du pancr as. Cela peut s'accompagner de sympt mes d'inconfort abdominal, de prurit, de l thargie et de perte de poids. Les caract ristiques de pr sentation moins courantes comprennent les douleurs pigastriques, les maux de dos, le diab te sucr d'apparition r cente et la pancr atite aigu caus e par des effets de pression sur le canal pancr atique. Des naus es et des vomissements, r sultant d'une obstruction gastroduod nale, peuvent galement tre un sympt me de cette maladie. Signes physiques Les patients peuvent pr senter une jaunisse et une cachexie, et des marques de rayures peuvent tre pr sentes. Parmi les patients atteints de tumeurs op rables, 25% ont une v sicule biliaire palpable (signe de Courvoisier). Les signes physiques li s au d veloppement de m tastases distance comprennent l'h patom galie, l'ascite, l'ad nopathie supraclaviculaire gauche (ganglion de Virchow) et les nodules p ri-ombilicaux (ganglions de S ur Mary Joseph). DIAGNOSTIC Imagerie diagnostique Les patients qui pr sentent des caract ristiques cliniques sugg rant un cancer du pancr as subissent une imagerie pour confirmer la pr sence d'une tumeur et pour tablir si la masse est susceptible d' tre de nature inflammatoire ou maligne. D'autres objectifs d'imagerie comprennent la stadification locale et distance de la tumeur, qui d terminera la r s cabilit et fournira des informations pronostiques. La tomodensitom trie en spirale contraste am lior double phase est la modalit d'imagerie de choix (Fig. 112-1). Il fournit une visualisation pr cise des visc res, des vaisseaux et des ganglions lymphatiques environnants, d terminant ainsi la r s cabilit de la tumeur. L'infiltration intestinale et les m tastases h patiques et pulmonaires sont galement repr sent es de mani re fiable sur la tomodensitom trie. Il n'y a aucun avantage de l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) par rapport la tomodensitom trie pour pr dire la r s cabilit tumorale, mais certains cas peuvent b n ficier de l'IRM pour caract riser la nature des petites l sions h patiques ind termin es et pour valuer la cause de la dilatation biliaire lorsqu'aucune masse vidente n'est observ e sur la tomodensitom trie. La cholangiopancr atographie r trograde endoscopique (CPRE) est utile pour r v ler de petites l sions pancr atiques, identifier une st nose ou une obstruction des voies biliaires pancr atiques ou communes et faciliter la mise en place d'un stent ; cependant, elle est associ e un risque de pancr atite (Fig. 112-2). La cholangiopancr atographie par r sonance magn tique (MRCP) est une m thode non invasive permettant de d crire avec pr cision le niveau et le degr de dilatation de la bile et des canaux pancr atiques. L'EUS est tr s sensible dans la d tection des l sions de moins de 3 cm (plus sensible que la tomodensitom trie pour les l sions <2 cm) et est utile comme outil de stadification local pour valuer l'invasion vasculaire et l'atteinte des ganglions lymphatiques. La tomographie par mission de positons au fluorod soxyglucose (TEP-FDG) doit tre envisag e avant la chirurgie ou la chimioradioth rapie radicale (TRC), car elle est sup rieure l'imagerie conventionnelle pour d tecter les m tastases distance. Diagnostic tissulaire et cytologie La confirmation pr op ratoire de la malignit n'est pas toujours n cessaire chez les patients pr sentant des apparences radiologiques compatibles avec un cancer du pancr as op rable. Cependant, l'aspiration l'aiguille fine guid e par eus est la technique de choix en cas de doute, et galement pour une utilisation chez les patients n cessitant un traitement n oadjuvant. Il a une pr cision d'environ 90 % et a un risque plus faible de diss mination intrap riton ale par rapport la voie percutan e. FIGURE 112-1 Tomodensitom trie coronale montrant le cancer du pancr as et les canaux intrah patiques et pancr atiques dilat s (fl ches). montrant un contraste dans le canal pancr atique dilat (fl ches). La biopsie percutan e des m tastases pancr atiques primaires ou h patiques n'est acceptable que chez les patients atteints d'une maladie inop rable ou m tastatique. La CPRE est une m thode utile pour obtenir des brossages canalaires, mais la sensibilit de la CPRE pour le diagnostic varie de 35 70 %. Marqueurs s riques Le CA19-9 associ une tumeur est lev chez environ 70 80 % des patients atteints de carcinome pancr atique, mais n'est pas recommand comme test de diagnostic ou de d pistage de routine car sa sensibilit et sa sp cificit sont insuffisantes pour un diagnostic pr cis. Les t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aux de CA19-9 pr op ratoires sont en corr lation avec le stade tumoral, et le taux de CA19-9 post-section a une valeur pronostique. Il est un indicateur de r cidive asymptomatique chez les patients atteints de tumeurs compl tement r s qu es et est utilis comme biomarqueur de la r ponse chez les patients atteints d'une maladie avanc e subissant une chimioth rapie. Un certain nombre d' tudes ont tabli un taux lev de CA19-9 avant traitement en tant que facteur pronostique ind pendant. L'American Joint Committee on Cancer (AJCC) tumoral-nodemetastasis (TNM) staging of pancreatic cancer prend en compte la localisation et la taille de la tumeur, l'implication des ganglions lymphatiques et les m tastases distance. Ces informations sont ensuite combin es pour attribuer une tape (Fig. 112-3). D'un point de vue pratique, les patients sont regroup s selon que le cancer est r s cable, localement avanc (non r s cable, mais sans propagation distance) ou m tastatique. Environ 10 % des patients pr sentent une maladie non m tastatique localis e potentiellement adapt e la r section chirurgicale. Environ 30 % des patients pr sentent une r section R1 (maladie r siduelle microscopique) apr s une intervention chirurgicale. Ceux qui subissent une r section R0 (pas de tumeur r siduelle microscopique ou macroscopique) et qui re oivent un traitement adjuvant ont les meilleures chances de gu rison, avec une survie m diane estim e de 20 23 mois et une survie 5 ans d'environ 20%. Les r sultats sont plus favorables chez les patients pr sentant des tumeurs de petite taille (<3 cm), bien diff renci es et une maladie ganglionnaire n gative. Les patients devraient subir une intervention chirurgicale dans des centres pancr atiques d di s pr sentant des taux de morbidit et de mortalit postop ratoires plus faibles. La proc dure chirurgicale standard pour les patients atteints de tumeurs de la t te pancr atique ou d'un processus oncin est une pancr aticoduod nectomie pr servant le pylore (proc dure de Whipple modifi e). La proc dure de choix pour les tumeurs du corps pancr atique et de la queue est une pancr atectomie distale, qui comprend syst matiquement une spl nectomie. Le traitement postop ratoire am liore les r sultats long terme dans ce groupe de patients. La chimioth rapie adjuvante comprenant six cycles de gemcitabine est une pratique courante dans le monde entier sur la base des donn es de trois essais contr l s randomis s (Tableau 112-1). La Charit FIGURE 112-3 Stadification du cancer du pancr as et survie selon le stade. Comit mixte am ricain sur le cancer. (Illustration de Stephen Millward.) Comparateur de l' tude de survie Nombre de patients SSP/SSP (mois) Survie m diane (mois) ESPAC-1, Neoptolemos et al : N Engl J Chimioth rapie (acide folinique 289 SSP 15,3 vs 9,4. (p = 0,02) 20,1 vs 15,5 (HR 0,71 ; IC 95 % Med 350:1200, 2004 + bolus 5-FU) vs pas de 0,55-0,92 ; p = 0,009) chimioth rapie CONKO 001, Oettle et al : JAMA Gemcitabine vs observation 368 DFS m diane 13,4 vs 6,9 22,1 vs 20,2 (p = 0,06) 297:267, 2007 (p <0,001) ESPAC-3, Neoptolemos et al : JAMA 5-FU/LV vs gemcitabine 1088 23 vs 23,6 (HR 0,94 ; IC 95 % 0,81-1,08, 304:1073, 2010 p = 0,39) Abr viations : IC, intervalle de confiance ; CONKO, Charit Onkologie ; DFS, survie sans maladie ; ESPAC, Groupe d' tude europ en sur le cancer du pancr as ; 5-FU, 5-fluorouracile ; HR, risque relatif ; LV, leucovorine ; PFS, survie sans progression. Comparateur de l' tude de survie Nombre de patients SSP (mois) Survie m diane (mois) Moore et al : J Clin Oncol 26:1960, Gemcitabine vs gemcitabine 569 2007 + erlotinib Cunningham et al : J Clin Oncol Gemcitabine vs gemcitabine 533 27:5513, 2009 + cap citabine (GEM-CAP) Von Hoff et al : N Engl J Med Gemcitabine vs gemcitabine 861 369:1691, 2013 + nab-paclitaxel Conroy et al : N Engl J Med Gemcitabine vs FOLFIRINOX 342 364:1817, 2011 L'essai Onkologie (CONKO 001) a r v l que l'utilisation de la gemcitabine apr s une r section compl te retardait significativement le d veloppement d'une maladie r currente par rapport la chirurgie seule. L'essai ESPAC-3 (European Study Group for Pancreatic Cancer 3), qui a tudi le b n fice de l'adjuvant 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) par rapport la gemcitabine, n'a r v l aucune diff rence de survie entre les deux m dicaments. Cependant, le profil de toxicit de la gemcitabine adjuvante tait sup rieur au 5-FU/AF en raison de sa plus faible incidence de stomatite et de diarrh e. La radioth rapie adjuvante n'est pas couramment utilis e en Europe sur la base des r sultats n gatifs de l' tude ESPAC-1. La TRC adjuvante base de 5-FU avec gemcitabine avant et apr s la radioth rapie telle qu'utilis e dans l'essai Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 97-04 est pr f r e aux tats-Unis. Cette approche peut tre plus b n fique chez les patients atteints de tumeurs volumineuses impliquant la t te pancr atique. En |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | viron 30 % des patients pr sentent un carcinome pancr atique localement avanc , non r s cable, mais non m tastatique. La survie m diane avec la gemcitabine est de 9 mois. Les patients qui r pondent la chimioth rapie ou qui atteignent une maladie stable apr s 3 6 mois de gemcitabine ont souvent re u une radioth rapie de consolidation. Cependant, un vaste essai contr l randomis de phase III, LAP-07, n'a d montr aucune am lioration de la survie des patients trait s par CRT apr s 4 mois de contr le de la maladie, que ce soit avec la gemcitabine ou une association gemcitabine/erlotinib. Environ 60 % des patients atteints de cancer du pancr as pr sentent une maladie m tastatique. Les patients dont l' tat de performance est m diocre ne b n ficient g n ralement pas de la chimioth rapie. La gemcitabine tait la norme Les tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales (TNE) sont des tumeurs d riv es du syst me neuroendocrinien diffus du tractus gastro-intestinal ; ce syst me est compos de cellules productrices d'amines et d'acides avec diff rents profils hormonaux, en fonction du site d'origine. Historiquement, les tumeurs sont divis es en GI-NET (dans le tractus gastro-intestinal) ( galement appel es tumeurs carcino des) et tumeurs neuroendocrines pancr atiques (pNET), bien que de nouvelles classifications pathologiques aient propos qu'elles soient toutes class es comme GI-NET. Le terme GI-NET a t propos pour remplacer le terme carcino de ; cependant, le terme carcino de est largement utilis , et beaucoup ne sont pas familiers avec ce changement. 3,55 vs 3,75 (HR 0,77 ; IC 95 % 5,91 vs 6,24 (HR 0,82 ; IC 95 % 0,69 0,64-0,92 ; p = 0,004) 0,99 ; p = 0,038) 3,8 vs 5,3 (HR 0,78 ; IC 95 % 6,2 vs 7,1 (HR 0,86 ; IC 95 % 0,72-1,02 ; 0,66 0,93 ; p = 0,004) p = 0,08) 3,7 vs 5,5 (HR 0,69 ; IC 95 % 6,7 vs 8,5 (HR 0,72 ; IC 95 % 0,62-0,83 ; 0,58-0,82 ; p <0,001) p <0,001) 3,3 vs 6,4 (HR 0,47 ; IC 95 % 6,8 vs 11,1 (HR 0,57 ; IC 95 % 0,45-0,73 ; 0,37-0,59 ; p <0,001) p <0,001) avec une survie m diane de 6 mois et un taux de survie 1 an de seulement 20%. L'ajout de nab-paclitaxel (une formulation nanoparticulaire de paclitaxel li e l'albumine) la gemcitabine entra ne une am lioration significative de la survie 1 an par rapport la gemcitabine seule (35 % contre 22 %, p <0,001). La cap citabine, une fluoropyrimidine orale, a galement t associ e la gemcitabine (GEM-CAP) dans un essai de phase III qui a montr une am lioration du taux de r ponse et de la survie sans progression par rapport la gemcitabine en monoth rapie, mais aucun b n fice global pour la survie. Cependant, la mise en commun de deux autres essais contr l s randomis s avec cet essai dans une m ta-analyse a entra n un avantage de survie avec GEM-CAP. L'ajout d'erlotinib, un inhibiteur du r cepteur du facteur de croissance pidermique petite mol cule, a produit un b n fice statistiquement significatif mais cliniquement marginal lorsqu'il est ajout la gemcitabine dans le contexte de la maladie avanc e. Un essai de phase III limit aux patients pr sentant un bon tat de performance atteints d'un cancer du pancr as m tastatique a montr une am lioration de la survie avec l'association de 5-FU/AF, d'irinot can et d'oxaliplatine (FOLFIRINOX) par rapport la gemcitabine, mais avec une toxicit accrue (Tableau 112-2). La d tection pr coce et le traitement futur du cancer du pancr as reposent sur une meilleure compr hension des voies mol culaires impliqu es dans le d veloppement de cette maladie. Cela conduira finalement la d couverte de nouveaux agents et l'identification des groupes de patients susceptibles de b n ficier le plus d'une th rapie cibl e. La Dre Irene Chong est reconnue pour son travail sur ce chapitre dans la 18e dition. En cons quence, ce chapitre utilisera le terme GI-NET (carcino des). Ces tumeurs ont t initialement class es comme APUDomes (pour l'absorption et la d carboxylation des pr curseurs d'amines), tout comme les ph ochromocytomes, les m lanomes et les carcinomes m dullaires de la thyro de, car elles partagent certaines caract ristiques cytochimiques ainsi que diverses caract ristiques pathologiques, biologiques et mol culaires (tableau 113-1). Il a t propos l'origine que APUDomas avait une origine embryonnaire similaire partir de cellules de la cr te neurale, mais il est maintenant connu que les cellules s cr tant des peptides ne sont pas d'origine neuroectodermique. N anmoins, le concept d'APUDomas est utile car ces tumeurs pr sentent des similitudes importantes ainsi que quelques diff rences (Tableau 113-1). Dans cette section, les domaines de similitude entre les pNET et les GI-NET (carcino des) seront discut s ensemble, et les domaines dans lesquels il existe des diff rences importantes seront discut s s par ment. Les TNE sont g n ralement compos es de feuilles monotones de petites cellules rondes avec des noyaux uniformes, et les mitoses sont rares. Ils peuv |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ent tre identifi s provisoirement sur l'histologie de routine ; cependant, ces tumeurs sont maintenant reconnues principalement par leurs mod les de coloration histologique en raison de prot ines cellulaires partag es. Historiquement, la coloration l'argent tait utilis e, et Tumeurs endocriniennes du tractus gastro-intestinal et tumeurs endocriniennes pancr atiques du tractus gastro-intestinal et du pancr as Robert T. Jensen CARACT RISTIQUES G N RALES des 113 genres GASTRO-INTESTINAUX CharaCteristiCs of gastrointestinaL neuroenDoCrine tumors (gi-nets [CarCinoiDs], panCreatiC neuroenDoCrine tumors [pnets]) A. Partager les marqueurs g n raux des cellules neuroendocrines (identification utilis e pour le diagnostic) 1. Les chromogranines (A, B, C) sont des prot ines solubles monom res acides pr sentes dans les gros granules s cr toires. La chromogranine A est la plus utilis e. 2. L' nolase sp cifique des neurones (NSE) est le dim re - de l'enzyme nolase et est un marqueur cytosolique de la diff renciation neuroendocrine. 3. La synaptophysine est une glycoprot ine membranaire int grale de 38 000 poids mol culaires trouv e dans de petites v sicules de neurones et de tumeurs neuroendocrines. B. Similitudes pathologiques 1. Tous sont des APUDomas montrant l'absorption et la d carboxylation des pr curseurs d'amine. 2. Ultrastructuralement, ils ont des granules s cr toires c ur dense (>80 nm). 3. Histologiquement, ils apparaissent g n ralement similaires avec peu de mitoses et de noyaux uniformes. 4. Synth tiser fr quemment plusieurs peptides/amines, qui peuvent tre d tect s immunocytochimiquement mais peuvent ne pas tre s cr t s. 5. La pr sence ou l'absence de syndrome ou de type clinique ne peut pas tre pr dite par des tudes immunocytochimiques. 6. Les classifications histologiques (classement, classification TNM) ont une signification pronostique. Seules les invasions ou les m tastases tablissent une tumeur maligne. C. Similitudes de comportement biologique 1. G n ralement croissance lente, mais certaines sont agressives. 2. La plupart sont des tumeurs bien diff renci es ayant de faibles indices prolif ratifs. 3. S cr tez des peptides/amines biologiquement actifs, qui peuvent provoquer des sympt mes cliniques. 4. Ont g n ralement des densit s lev es de r cepteurs de la somatostatine, qui sont utilis s la fois pour la localisation et le traitement. 5. La plupart (>70 %) s cr tent de la chromogranine A, qui est fr quemment utilis e comme marqueur tumoral. D. Similitudes/diff rences dans les anomalies mol culaires 1. Similitudes a. Mutations peu fr quentes chez les oncog nes communs (ras, jun, fos, etc.). b. Mutations peu fr quentes dans les g nes suppresseurs de tumeurs courants (p53, r tinoblastome). c. Des alt rations au locus MEN 1 (11q13) (fr quemment des TNE de l'intestin ant rieur, moins fr quemment des TNE de l'intestin moyen/post rieur) et p16INK4a (9p21) se produisent dans une proportion (10-45 %). d. La m thylation de divers g nes se produit dans 40 87% (famille de domaine associ e ras I, p14, p16, O6-m thylguanine m thyltransf rases, r cepteur de l'acide r tino que). 2. Diff rences a. perte pNET de 1p (21%), 3p (8-47%), 3q (8-41%), 11q (21 62%), 6q (18 68%), Y (45%). Gains 17q (10 55%), 7q (16 68%), 4q (33%), 18 (jusqu' 45%). b. GI-NETs (carcino des)- perte de 18q (38-88%), >18p (33 43%), >9p, 16q21 (21 23%). Gains 17q, 19p (57%), 4q (33%), 14q (20%), 5 (jusqu' 36%). c. tNEp : mutations ATRX/DAXX chez 43 %, mutations MEN 1 CHEZ 44 %, mutations mTor (14 %) ; peu fr quent dans les TNEGI de l'intestin moyen (0-2 %). Abr viations : ATRX, alpha-thalassemia X-lined mental retardation protein ; DAXX, death domain associated protein ; MEN 1, multiple endocrine neoplasia type 1 ; TNM, tumor, node, metastasis. les tumeurs ont t class es comme pr sentant une r action l'argentaffine si elles absorbaient et r duisaient l'argent ou comme tant argyrophiles si elles ne la r duisaient pas. Actuellement, la localisation immunocytochimique des chromogranines (A, B, C), de l' nolase sp cifique des neurones et de la synaptophysine, qui sont tous des marqueurs des cellules neuroendocrines, est utilis e (tableau 113-1). La chromogranine A est la plus utilis e. Ultrastructuralement, ces tumeurs poss dent des granules neuros cr teurs denses en lectrons et contiennent fr quemment de petites v sicules claires qui correspondent des v sicules synaptiques de neurones. Les TNE synth tisent de nombreux peptides, facteurs de croissance et amines bioactives qui peuvent tre s cr t s par voie ectopique, donnant lieu un syndrome clinique sp cifique (tableau 113-2). Le diagnostic du syndrome sp cifique n cessite les caract ristiques cliniques de la maladie (Tableau 113-2) et ne peut tre tabli partir des seuls r sultats de l' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | immunocytochimie. La pr sence ou l'absence d'un syndrome clinique sp cifique ne peut pas non plus tre pr dite partir de l'immunocytochimie seule (Tableau 113-1). De plus, les pathologistes ne peuvent pas faire la distinction entre les TNE b nignes et malignes moins que des m tastases ou une invasion ne soient pr sentes. Les TNE-GI (carcino des) sont fr quemment class s en fonction de leur zone anatomique d'origine (c.- -d. intestin ant rieur, intestin moyen, intestin post rieur) parce que les tumeurs ayant des zones d'origine similaires partagent des manifestations fonctionnelles, une histochimie et des produits s cr toires (tableau 113-3). Les tumeurs de l'intestin ant rieur ont g n ralement une faible teneur en s rotonine (5-HT) ; sont n gatives l'argentaffine mais argyrophiles ; s cr tent occasionnellement de l'hormone adr nocorticotrope (ACTH) ou du 5-hydroxytryptophane (5-HTP), provoquant un syndrome carcino de atypique (Fig. 113-1) ; sont souvent multihormonales ; et peuvent m tastaser dans les os. Ils produisent rarement un syndrome clinique d aux produits s cr t s. Les carcino des de l'intestin moyen sont positifs l'argentaffine, ont une teneur lev e en s rotonine, provoquent le plus souvent le syndrome carcino de typique lorsqu'ils m tastasent (Tableau 113-3, Fig. 113-1), lib rent de la s rotonine et des tachykinines (substance P, neuropeptide K, substance K), s cr tent rarement du 5-HTP ou de l'ACTH, et moins fr quemment des m tastases osseuses. Les carcino des de l'hindgut (rectum, c lon transverse et descendant) sont n gatifs l'argentaffine, sont souvent argyrophiles, contiennent rarement de la s rotonine ou provoquent le syndrome carcino de (Fig. 113-1, Tableau 113-3), s cr tent rarement du 5-HTP ou de l'ACTH, contiennent de nombreux peptides et peuvent m tastaser aux os. les pNET peuvent tre class s en neuf syndromes fonctionnels sp cifiques bien tablis (tableau 113-2), six syndromes fonctionnels sp cifiques tr s rares suppl mentaires (moins de cinq cas d crits), cinq syndromes fonctionnels sp cifiques possibles (pNET s cr tant la calcitonine, la neurotensine, le polypeptide pancr atique, la ghr line) (tableau 113-2) et les pNET non fonctionnels. D'autres syndromes hormonaux fonctionnels dus des tumeurs non pancr atiques (g n ralement intra-abdominales) n'ont t d crits que rarement et ne sont pas inclus dans (Tableau 113-2). Il s'agit notamment de la s cr tion par les tumeurs intestinales et ovariennes de peptide tyrosine tyrosine (PYY), qui entra ne une alt ration de la motilit et de la constipation, et des tumeurs ovariennes s cr tant de la r nine ou de l'aldost rone provoquant des alt rations de la pression art rielle ou de la somatostatine provoquant du diab te ou une hypoglyc mie r active. Chacun des syndromes fonctionnels r pertori s dans le tableau 113-2 est associ des sympt mes dus l'hormone sp cifique lib r e. En revanche, les pNET non fonctionnels ne lib rent aucun produit qui provoque un syndrome clinique sp cifique. Non fonctionnel est un terme impropre au sens strict, car ces tumeurs s cr tent fr quemment par voie ectopique un certain nombre de peptides (polypeptide pancr atique [PP], chromogranine A, ghr line, neurotensine, sous-unit s de la gonadotrophine chorionique humaine et nolase sp cifique des neurones) ; cependant, elles ne provoquent aucun syndrome clinique sp cifique. Les sympt mes caus s par les pNET non fonctionnels sont enti rement dus la tumeur en soi. Les pNET s cr tent fr quemment par voie ectopique du PP (60-85 %), de la neurotensine (30-67 %), de la calcitonine (30-42 %) et, dans une moindre mesure, de la ghr line (5-65 %). Alors que quelques tudes ont propos que leur s cr tion puisse causer un syndrome fonctionnel sp cifique, la plupart des tudes soutiennent la conclusion que leur s cr tion ectopique n'est pas associ e un syndrome clinique sp cifique, et qu'elles sont donc r pertori es dans le tableau 113-2 en tant que syndromes cliniques possibles. Tumeurs endocriniennes du tractus gastro-intestinal et du pancr as Abr viations : ACTH, hormone adr nocorticotrope ; GRFoma, facteur de lib ration de l'hormone de croissance s cr tant une tumeur endocrine pancr atique ; IGF-II, facteur de croissance analogue l'insuline II ; HOMMES, n oplasie endocrinienne multiple ; pNET, tumeur neuroendocrine pancr atique ; PPoma, polypeptide pancr atique s cr tant la tumeur ; PTHrP, peptide li l'hormone parathyro dienne ; VIPoma, peptide intestinal vasoactif s cr tant la tumeur ; WDHA, diarrh e aqueuse, hypokali mie et syndrome d'achlorhydrie. aLes tumeurs s cr tant des polypeptides pancr atiques (PPomas) sont r pertori es deux endroits parce que la plupart des autorit s les classent comme n' tant pas associ es un syndrome hormonal sp cifique (non fonctionnel) ; cependant, de rares cas de diarrh e aqueuse propos e comme tant due des PPomas ont t signal s. Parce qu'une grande proportion de pNET non fonctio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nnels (60-90 %) s cr tent du PP, ces tumeurs sont souvent appel es PPomas (Tableau 113-2). Les TNE-GI (carcino des) peuvent se produire dans presque tous les tissus gastro-intestinaux (tableau 113-3) ; cependant, l'heure actuelle, la plupart (70 %) ont leur origine dans l'un des trois sites suivants : bronche, j junoileum ou c lon/rectum. Dans le pass , le TNE-GI (carcino des) tait le plus fr quemment rapport dans l'annexe (c.- -d. 40 %) ; cependant, les bronches/poumons, le rectum et l'intestin gr le sont maintenant les sites les plus courants. Globalement, le tractus gastro-intestinal est le site le plus fr quent de ces tumeurs, repr sentant 64%, avec les voies respiratoires loin derri re 28%. La race et le sexe peuvent affecter la fr quence ainsi que la distribution des GI-NET (carcino des). Les Afro-Am ricains ont une incidence plus lev e de carcino des. La race est particuli rement importante pour les carcino des rectaux, que l'on trouve chez 41 % des Asiatiques/insulaires du Pacifique atteints de TNE, contre 32 % des Indiens d'Am rique/autochtones de l'Alaska, 26 % des Afro-Am ricains et 12 % des Am ricains blancs. Les femmes ont une incidence plus faible de carcino des dans l'intestin gr le et le pancr as. Le terme tumeur neuroendocrinienne ou endocrinienne pancr atique, bien que largement utilis et donc retenu ici, est galement un abus de langage, proprement parler, car ces tumeurs peuvent se produire soit presque enti rement dans le pancr as (insulinomes, glucagonomes, pNETs non fonctionnels, pNETs provoquant une hypercalc mie), soit la fois au niveau des sites pancr atiques et extrapancr atiques (gastrinomes, VIPomas [peptide intestinal vasoactif], somatostatinomes, GRFomas [facteur de lib ration de l'hormone de croissance]). Les pNETs sont galement appel es tumeurs des cellules des lots ; cependant, l'utilisation de ce terme est d conseill e car il n'est pas tabli qu'elles proviennent des lots, et beaucoup peuvent se produire au niveau des sites extrapancr atiques. Alors que la classification des tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales dans l'intestin ant rieur, l'intestin moyen ou l'intestin post rieur est largement utilis e et g n ralement utile parce que les TNE dans ces zones pr sentent de nombreuses similitudes, elles pr sentent galement des diff rences marqu es, en particulier dans le comportement biologique, et elles ne se sont pas r v l es utiles des fins pronostiques. Des classifications plus g n rales ont t d velopp es qui permettent de comparer des TNE pr sentant des caract ristiques similaires diff rents endroits, qui ont une valeur pronostique prouv e et qui sont largement utilis es. De nouveaux syst mes de classification ont t d velopp s pour les TNE GI (carcino des) et les TNEp par l'Organisation mondiale de la sant (OMS), la Soci t europ enne des tumeurs neuroendocrines (ENETS) et l'American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer (AJCC/UICC). Bien qu'il existe certaines diff rences entre ces diff rents syst mes de classification, chacun utilise des informations similaires, et il est maintenant recommand que les donn es de base sous-jacentes la classification soient incluses dans tous les rapports de pathologie standard. Ces syst mes de classification divisent les TNE de tous les sites en celles qui sont bien diff renci es (grade faible [G1] ou grade interm diaire [G2]) et celles qui sont mal diff renci es (grade lev [G3] divis en carcinome petites cellules ou carcinome neuroendocrinien grandes cellules). Dans ces syst mes de classification, les pNET et les GI-NET (carcino des) sont class s comme des tumeurs neuroendocrines, et l'ancien terme de carcino de est quivalent des tumeurs neuroendocrines bien diff renci es du tractus gastro-intestinal. Ces syst mes de classification reposent non seulement sur la diff renciation du R SEAU, mais aussi sur un syst me de notation valuant les indices prolif ratifs (Ki-67 et le comptage mitotique). Les TNE sont consid r es comme de bas grade (ENETS G1) si le Ki-67 est <3 % et le compte mitotique est <2 mitoses/champ de forte puissance (HPF), de grade interm diaire (ENETS G2) si le Ki-67 est 3-20 % et le compte mitotique est 2 20 mitoses/HPF, et de haut grade (ENETS G3) si le Ki-67 est >20 % et le compte mitotique est >20 mitoses/HPF. En plus du syst me de classement, une classification TNM a t propos e qui est bas e sur le niveau d'invasion tumorale, la taille de la tumeur et l' tendue de la tumeur (voir le tableau 113-4 pour un exemple avec les pNET et les GI-NET appendiceaux [carcino des]). En raison de la valeur pronostique prouv e de ces syst mes de classification et de classement, ainsi que du fait que les TNE avec des classifications/grades diff rents r pondent diff remment aux traitements, les syst mes sont maintenant essentiels pour la gestion de toutes les TNE. En plus de ces syst mes de classification/classement, un certain nombre d'autres facteurs ont |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t identifi s qui fournissent des informations pronostiques importantes pouvant guider le traitement (Tableau 113-5). L'incidence exacte des TNE-GI (carcino des) ou des TNE-p varie selon que seules les tumeurs symptomatiques ou toutes les tumeurs sont prises en compte. L'incidence des carcino des cliniquement significatifs est de 7 13 cas/million de personnes par an, alors que tous les carcino des malins taBLe 113-3 gi-net (CarCinoiD) LoCation, frequenCy de m tastases, anD assoCiation Avec le synDrome CarCinoiD Oesophage <0,1 Estomac 4,6 10 9,5 Duod num 2,0 3,4 Pancr as 0,7 71,9 20 V sicule biliaire 0,3 17,8 5 Bronche, poumon, trach e 27,9 5,7 13 J junum 1.8 {58.4 Il on 14,9 9 Diverticule de Meckel 0,5 13 Annexe 4,8 38,8 <1 Colon 8,6 51 5 Foie 0,4 32. Ovaire 1,0 2 32 50 Testicule <0,1 50 Rectum 13,6 3,9 Abr viation : GI-NET, tumeur neuroendocrine gastro-intestinale. Source : Localisation partir des donn es PAN-SEER (1973 1999), et incidence des m tastases partir des donn es SEER (1992 1999), rapport es par IM Modlin et al : Cancer 97:934, 2003. L'incidence du syndrome carcino de est de 4349 cas tudi s de 1950 1971, rapport s par JD Godwin : Cancer 36:560, 1975. FIGURE 113-1 Synth se, s cr tion et m tabolisme de la s rotonine (5-HT) chez les patients atteints de syndromes carcino des typiques et atypiques. Acide 5-hydroxy-indole-ac tique Comparaison des crit res pour la cat gorie de tumeur dans les r seaux enets anD 7th eDition ajCC tnm CLassifiCations of panCreatiC anD appenDiCeaL I. Les GI-NET (carcino des) et les pNET Pr sentation symptomatique (p <.05) Pr sence de m tastases h patiques (p <.001) tendue des m tastases h patiques (p <.001) Pr sence de m tastases ganglionnaires lymphatiques (p <.001) D veloppement de m tastases osseuses ou extrah patiques (p <.01) Profondeur d'invasion (p <.001) Taux rapide de croissance tumorale Taux lev s de phosphatases alcalines s riques (p = .003) Site tumoral primaire (p <.001) Taille tumorale primaire (p <.005) Taux lev de chromogranine A s rique (p <.01) Pr sence d'une ou plusieurs cellules tumorales circulantes (p <.001) Diverses caract ristiques histologiques Diff renciation tumorale (p <.001) Indices de croissance lev s (indice Ki-67 lev , expression du PCNA) Num ration mitotique lev e (p <.001) Pr sence de n crose Pr sence de cytok ratine 19 (p <.02) Invasion vasculaire ou p rineurale Densit des vaisseaux (faible densit des microvaisseaux, densit lymphatique accrue) Expression lev e de la m talloprot inase CD10 (en s rie avec tous les grades de TNE) Caract ristiques cytom triques du flux (c.- -d. aneuplo die) Expression lev e du VEGF (dans les TNE de bas grade ou bien diff renci es uniquement) OMS, ENETS, AJCC/UICC et classification de classement Pr sence d'une pNET plut t que d'une GI-NET associ e un pronostic plus d favorable (p = .0001) ge avanc (p <.01) II. GI-NET (Carcino des) Localisation du primaire : annexe < poumon, rectum < intestin gr le < pancr as Pr sence de syndrome carcino de R sultats de laboratoire (taux urinaires de 5-HIAA [p <.01], neuropeptide plasmatique K [p <0,05], chromogranine A s rique [p <0,01]) Pr sence d'une deuxi me tumeur maligne Sexe masculin (p <0,001) R sultats mol culaires (expression du TGF- [p <0,05], chr 16q LOH ou gain chr 4p [p <.05]) OMS, ENETS, AJCC/UICC, et classification de classement R sultats mol culaires (gain en chr 14, perte de 3p13 [carcino de il al], r gulation la hausse III. PNET (Primitive Neuroepithelial Neoplasms) Localisation de la tumeur primaire : duod nale (gastrinome) meilleure que l'oncog ne Ha-ras pancr atique ou la surexpression de p53 Syndrome de l'HOMME de sexe f minin 1 absent Pr sence de tumeur non fonctionnelle (certaines tudes, pas toutes) OMS, ENETS, AJCC/UICC, et classification de classement Diverses caract ristiques histologiques : positivit IHC pour c-KIT, faible expression de la cycline B1 (p <0,01), perte de PTEN ou de scl rose tub reuse-2 IHC, expression de R sultats mol culaires (augmentation de l'expression de HER2/neu [p = .032], chr 1q, 3p, 3q ou 6q LOH [p = .0004], surexpression du r cepteur EGF [p = .034], gains en chr 7q, 17q, 17p, 20q ; alt rations du g ne VHL [d l tion, m thylation] ; pr sence du polymorphisme mononucl otidique FGFR4-G388R) Abr viations : 5-HIAA, 5-hydroxyindoleacetic acid ; AJCC, American Joint Committee on Cancer ; chr, chromosome ; EGF, epidermal growth factor ; FGFR, fibroblast growth factor receptor ; GI-NET, gastrointestinal neuroendocrine tumor ; IHC, immunohistochemistry ; Ki-67, proliferation-associated nuclear antigen recognized by Ki-67 monoclonal antibody ; LOH, loss of heterozygosity ; MEN, multiple endocrine neoplasia ; NET, neuroendocrine tumors ; PCNA, proliferating cell nuclear antigen ; pNET, pancreatic neuroendocrine tumor ; PTEN, phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome 10 ; TGF- , transforming grow |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | th factor ; TNM, tumor, node, metastasis ; UICC, International Union Against Cancer ; VEGF, vascular endothelial growth ; WHO, World Health Organization. Confin au pancr as, <2 cm Confin au pancr as, >2 cm Propagation p ripancr atique, mais sans invasion vasculaire majeure (tronc c liaque, art re m sent rique sup rieure) T1 1 cm ; invasion de T1a, 1 cm ; T1b, >1 2 cm muscularis propria >2 4 cm ou invasion de la subserosa/m soappendice T3 >2 cm ou >3 mm invasion de >4 cm ou invasion de l'il on subs reux/m soappendice T4 Invasion du p ritoine/ Invasion du p ritoine/ d'autres organes Abr viations : AJCC, American Joint Committee on Cancer ; ENETS, European Neuroendocrine Tumor Society ; NET, neuroendocrine tumor ; pNET, pancreatic neuroendocrine tumor ; TNM, tumor, node, metastasis ; UICC, International Union Against Cancer. Source : Modifi partir de DS Klimstra : Semin Oncol 40:23, 2013 et G Kloppel et al : Virchow Arch 456:595, 2010. l'autopsie sont rapport s dans 21 84 cas/million d'habitants par an. L'incidence des TNE-GI (carcino des) est d'environ 25 50 cas par million aux tats-Unis, ce qui les rend moins fr quentes que les ad nocarcinomes du tractus gastro-intestinal. Cependant, leur incidence a t multipli e par six au cours des 30 derni res ann es. Dans une analyse de 35 825 TNE-GI (carcino des) (2004) provenant de la base de donn es am ricaine Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), leur incidence tait de 5,25/100 000 par an et la pr valence 29 ans tait de 35/100 000. Les TNEp cliniquement significatives ont une pr valence de 10 cas/million de personnes, les insulinomes, les gastrinomes et les TNEp non fonctionnels ayant une incidence de 0,5 2 cas/million de personnes par an (tableau 113-2). Les TNEp repr sentent 1 10 % de toutes les tumeurs apparaissant dans le pancr as et 1,3 % des tumeurs dans la base de donn es SEER, qui se compose principalement de tumeurs malignes. Les VIPomes sont 2 8 fois moins fr quents, les glucagonomes sont 17 30 fois moins fr quents et les somatostatinomes sont les moins fr quents. Dans les tudes d'autopsie, 0,5 1,5 % de tous les cas ont un pNET ; cependant, dans moins de 1 cas sur 1000, on pensait qu'une tumeur fonctionnelle se produisait. Les TNE-GI (carcino des) et les TNE-p pr sentent g n ralement un comportement malin (tableaux 113-2 et 113-3). Avec les TNEp, l'exception des insulinomes dans lesquels <10 % sont malins, 50 100 % dans diff rentes s ries sont malins. Avec les TNE-GI (carcino des), le pourcentage montrant un comportement malin varie selon les endroits (Tableau 113-3). Pour les trois sites d'apparition les plus fr quents, l'incidence des m tastases varie consid rablement du j junoileum (58 %), du poumon/bronche (6 %) et du rectum (4 %) (Tableau 113-3). Avec les TNE-GI (carcino des) et les TNE-p, un certain nombre de facteurs (tableau 113-5) sont des facteurs pronostiques importants pour d terminer la survie et l'agressivit de la tumeur. Les patients atteints de TNE-p ( l'exclusion des insulinomes) ont g n ralement un pronostic plus d favorable que les patients atteints de TNE-GI (carcino des). La pr sence de m tastases h patiques est le facteur pronostique le plus important dans les analyses une ou plusieurs variables pour les TNE GI (carcino des) et les TNEp. La taille de la tumeur primaire est particuli rement importante dans le d veloppement des m tastases h patiques. Par exemple, avec les carcino des de l'intestin gr le, qui sont la cause la plus fr quente du syndrome carcino de d une maladie m tastatique dans le foie (Tableau 113-2), les m tastases se produisent dans 15 25% si la tumeur est <1 cm de diam tre, 58 80% si elle est de 1 2 cm de diam tre, et >75% si elle est >2 cm de diam tre. Des donn es similaires existent pour les gastrinomes et autres pNET ; la taille de la tumeur primaire est un pr dicteur ind pendant du d veloppement des m tastases h patiques. Tumeurs endocriniennes du tractus gastro-intestinal et du pancr as 562 La pr sence de m tastases ganglionnaires ou de m tastases extrah patiques ; la profondeur de l'invasion ; le taux de croissance rapide ; diverses caract ristiques histologiques (diff renciation, taux mitotiques, indices de croissance, densit des vaisseaux, facteur de croissance endoth lial vasculaire [VEGF] et expression de la m talloprot inase CD10) ; la n crose ; la pr sence de cytok ratine ; des taux lev s de phosphatase alcaline s rique ; le vieillissement ; la pr sence de cellules tumorales circulantes ; et les r sultats de cytom trie de flux, tels que la pr sence d'aneuplo die, sont tous des facteurs pronostiques importants pour le d veloppement de la maladie m tastatique (Tableau 113-5). Pour les patients atteints de TNE-GI (carcino des), les associations suppl mentaires avec un pronostic plus d favorable comprennent le d veloppement du syndrome carcino de (en particulier le d veloppement d'une cardiopathie carcin |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | o de), le sexe masculin, la pr sence d'une tumeur symptomatique ou une augmentation plus importante d'un certain nombre de marqueurs tumoraux (acide 5-hydroxyindolac tique [5-HIAA], neuropeptide K, chromogranine A) et la pr sence de diverses caract ristiques mol culaires. Avec les pNET ou les gastrinomes, un pronostic plus d favorable est associ au sexe f minin, la surexpression de l'oncog ne Ha-ras ou p53, l'absence de n oplasie endocrinienne multiple de type 1 (MEN 1), des niveaux plus lev s de divers marqueurs tumoraux (c.- -d. chromogranine A, gastrine) et la pr sence de diverses caract ristiques histologiques (immunohistochimie pour c-KIT, faible cycline B1, perte de PTEN/TSC-2, expression du facteur de croissance des fibroblastes-13) et de diverses caract ristiques mol culaires (Tableau 113-5). Les syst mes de classification TNM et les syst mes de notation (G1 G3) ont une valeur pronostique importante. Un certain nombre de maladies dues divers troubles g n tiques sont associ es une incidence accrue des TNE (tableau 113-6). Chacune est caus e par une perte d'un g ne suppresseur de tumeur possible. Le plus important est MEN 1, qui est un trouble autosomique dominant d un d faut d'un g ne 10 exons sur 11q13, qui code pour une prot ine nucl aire 610-amino-acide, la m nine (Chap. 408). Les patients atteints d'HOMMES 1 d veloppent une hyperparathyro die due une hyperplasie parathyro dienne dans 95 100 % des cas, des TNEp dans 80 100 % des cas, des ad nomes hypophysaires dans 54 80 % des cas, des ad nomes surr naliens dans 27 36 % des cas, des carcino des bronchiques dans 8 % des cas, des carcino des thymiques dans 8 % des cas, des carcino des gastriques dans 13 30 % des cas de syndrome de Zollinger-Ellison, des tumeurs de la peau (angiofibromes [88 %], collag nomes [72 %]), des tumeurs du syst me nerveux central (SNC) (m ningiomes [<8 %]) et des tumeurs des muscles lisses (l iomyomes, l iomyosarcomes [1 7 %]). Parmi les patients avec des HOMMES 1, 80 100% d veloppent des TNEp non fonctionnelles (la plupart sont microscopiques avec 0 13% grands/symptomatiques), et les TNEp fonctionnelles se produisent dans 20 80% dans diff rentes s ries, avec une moyenne de 54% d veloppant le syndrome de Zollinger-Ellison, 18% insulinomes, 3% glucagonomes, 3% Localisation de la mutation g nique et du syndrome g nique Produit net vus/fr quence Multiples endocriniennes 11q13 (code pour la prot ine 610-amino-acide de n oplasie de type 1, (MEN 1) menin) 17q11.2 de von Recklinghausen (code pour la maladie (neurofibro-2485-amino-acide protein, matosis 1 [NF-1]) neurofibromine) Scl rose tub reuse 9q34 (TSCI) (code pour la prot ine 1164-amino-acide, hamartine), 16p13 (TSC2) (code pour la prot ine 1807-amino-acide, tub rine) 80 100% d veloppent pNETS (microscopique), 20 80% (clinique) : (non fonctionnel > gastrinome > insulinome) TNE-GI (Carcino des) : gastriques (13 30%), bronchiques/ thymiques (8%) 0 10% d veloppent des TNEp, principalement des somatostatinomes duod naux (g n ralement non fonctionnels) Rarement insulinome, gastrinome D velopper peu fr quemment des pNETS ([insulinome, gastrinome] non fonctionnel et fonctionnel) VIPomes, et <1% GRFomes ou somatostatinomes. MEN 1 est pr sent chez 20 25 % de tous les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison, 4 % des patients atteints d'insulinomes et un faible pourcentage (<5 %) de patients atteints d'autres TNEp. Trois phacomatoses associ es aux TNE sont la maladie de von Hippel Lindau (VHL), la maladie de von Recklinghausen (neurofibromatose de type 1 [NF-1]) et la scl rose tub reuse (maladie de Bourneville) (tableau 113-6). La VHL est un trouble autosomique dominant d des d fauts sur le chromosome 3p25, qui code pour une prot ine 213-amino-acide qui interagit avec la famille des prot ines de l' longine en tant que r gulateur transcriptionnel (Chaps. 118, 339, 407 et 408). En plus des h mangioblastomes c r belleux, du cancer du rein et des ph ochromocytomes, 10 17 % d veloppent une TNEp. La plupart ne sont pas fonctionnels, bien que des insulinomes et des VIPomes aient t rapport s. Les patients atteints de NF-1 (maladie de von Recklinghausen) pr sentent des d fauts dans un g ne sur le chromosome 17q11.2 qui code pour une prot ine d'acide amin 2845, la neurofibromine, qui fonctionne dans les cellules normales comme un suppresseur de la cascade de signalisation ras (Chap. 118). Jusqu' 10 % de ces patients d veloppent un TNE-GI sup rieur (carcino de), typiquement dans la r gion p riampullaire (54 %). Beaucoup sont class s comme somatostatinomes parce qu'ils contiennent immunocytochimiquement de la somatostatine ; cependant, ils s cr tent rarement de la somatostatine et produisent rarement un syndrome clinique de somatostatinome. Le NF-1 a rarement t associ des insulinomes et au syndrome de Zollinger-Ellison. Le NF-1 repr sente 48 % de tous les somatostastinomes duod naux et 23 % de tous les GI-NET |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ampullaires (carcino des). La scl rose tub reuse est caus e par des mutations qui modifient soit la prot ine aminoacide 1164 hamartine (TSC1), soit la prot ine aminoacide 1807 tub rine (TSC2) (chap. 118). L'hamartine et la tub rine interagissent dans une voie li e aux phosphatidylinositol 3-kinases et la cible mammif re des cascades de signalisation de la rapamycine (mTOR). Quelques cas incluant des pNET non fonctionnels et fonctionnels (insulinomes et gastrinomes) ont t rapport s chez ces patients (Tableau 113-6). La maladie de Mahvash est associ e au d veloppement d'une hyperplasie des cellules , d'une hyperglucagon mie et au d veloppement de NF pNET et est due une mutation homozygote P86S du r cepteur du glucagon humain. Les mutations dans les oncog nes communs (ras, myc, fos, src, jun) ou les g nes suppresseurs de tumeur communs (p53, g ne de sensibilit au r tinoblastome) ne se trouvent g n ralement ni dans les pNET ni dans les GI-NET (carcino des) (Tableau 113-1). Cependant, des amplifications fr quentes (70 %) des g nes dans MDM2, MDM4 et WIPI inactivant la voie p53 sont not es dans les pNET bien diff renci s, et la voie du r tinoblastome est alt r e dans la majorit des pNET. En plus de ces g nes, les alt rations suppl mentaires qui peuvent tre importantes dans leur pathogen se comprennent les modifications du g ne MEN1, du g ne suppresseur de tumeur p16/MTS1 et du g ne DPC4/ Smad4 ; l'amplification du protooncog ne HER-2/neu ; les alt rations des facteurs de transcription (Hoxc6 [carcino des gastro-intestinaux]), des facteurs de croissance et de leurs r cepteurs ; la m thylation d'un certain nombre de g nes qui entra ne probablement leur inactivation ; et les d l tions de g nes suppresseurs de tumeur inconnus ainsi que les gains d'autres g nes inconnus (Tableau 113-1). L'activit antitumorale clinique de l' v rolimus, un inhibiteur de mTOR, et du sunitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase (PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, c-KIT, FLT-3), confirme l'importance de la voie mTOR-AKT et des r cepteurs de la tyrosine kinase dans la m diation de la croissance des TNE malignes (en particulier les TNEp). L'importance de la voie mTOR dans la croissance de pNET est en outre soutenue par la d couverte qu'un polymorphisme mononucl otidique (FGFR4-G388R, dans le r cepteur 4 du facteur de croissance des fibroblastes) affecte la s lectivit l'inhibiteur de mTOR et peut entra ner un risque significativement plus lev de stade pNET avanc et de m tastases h patiques (Tableau 113-5). L'hybridation g nomique comparative, les tudes d'all lotypage l' chelle du g nome et les analyses de polymorphisme mononucl otidique l' chelle du g nome ont montr que les pertes et les gains chromosomiques sont fr quents dans les pNET et les GI-NET (carcino des), mais ils diff rent entre ces deux TNE, et certains ont une signification pronostique (tableau 113-5). Les mutations du g ne MEN1 sont probablement particuli rement importantes. Une perte d'h t rozygotie au locus MEN 1 sur le chromosome 11q13 est observ e chez 93% des pNET sporadiques (c'est- -dire chez les patients sans MEN 1) et chez 26 75% des GI-NET sporadiques (carcino des). Des mutations du g ne MEN1 sont rapport es dans 31 34 % des gastrinomes sporadiques. Le s quen age exomique des pNET sporadiques a r v l que le g ne le plus fr quemment alt r tait Abr viations : GI, gastro-intestinal ; PNET, tumeurs neuroendocrines pancr atiques. MEN1, survenant chez 44% des patients, suivi de mutations chez 43% des patients dans les g nes codant pour deux sous-unit s d'un complexe de transcription/remodelage de la chromatine compos de DAXX (death-domain-associated protein) et ATRX ( -thalass mie/syndrome de retard mental X-linked) et chez 15% des patients dans la voie mTOR. La pr sence d'un certain nombre de ces alt rations mol culaires dans les pNET ou les GI-NET (carcino des) est corr l e la croissance tumorale, la taille de la tumeur et l' tendue ou l'invasivit de la maladie et peut avoir une signification pronostique (Tableau 113-5). CARACT RISTIQUES DES TNE GI LES PLUS COURANTES (CARCINO DES) Les TNE appendiceales (carcino des) Les TNE appendiceales (carcino des) surviennent dans 1 appendicectomie sur 200 300, g n ralement dans l'extr mit de l'appendice, ont une incidence de 0,15/100 000 par an, repr sentent 2 5 % de toutes les TNE GI (carcino des) et repr sentent 32 80 % de toutes les tumeurs de l'appendice. La plupart (c'est- -dire >90 %) ont <1 cm de diam tre sans m tastases dans les tudes plus anciennes, mais plus r cemment, 2-35 % ont eu des m tastases (Tableau 113-3). Dans les donn es SEER de 1570 carcino des appendiceaux, 62 % taient localis s, 27 % avaient des m tastases r gionales et 8 % avaient des m tastases distance. Le risque de m tastases augmente avec la taille, les <1 cm ayant un 0 <10% de risque de m tastases et ceux >2 cm ayant un risque de 25 44%. Outre la taille de la tumeur, d'autres facteurs pronostiques im |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | portants pour les m tastases comprennent la localisation basale, l'invasion du m so-appendice, une mauvaise diff renciation, un stade avanc ou une classification OMS/ENETS, un ge plus avanc et des marges de r section positives. La survie 5 ans est de 88 100 % pour les patients avec une maladie localis e, de 78 100 % pour les patients avec une atteinte r gionale et de 12 28 % pour les patients avec des m tastases distales. Chez les patients avec des tumeurs <1 cm de diam tre, la survie 5 ans est de 95 100%, alors qu'elle est de 29% si les tumeurs sont >2 cm de diam tre. La plupart des tumeurs sont des tumeurs G1 bien diff renci es (87 %) (tableau 113-4), le reste tant principalement des tumeurs G2 bien diff renci es tumeurs (13 %) ; les tumeurs G3 peu diff renci es sont peu fr quentes (<1 %). Leur pourcentage du nombre total de carcino des est pass de 43,9 % (1950 1969) 2,4 % (1992 1999). Les TNE (carcino des)/ carcinomes appendiculaires cellules caliciformes (GC) sont un sous-type rare (<5 %) qui sont des carcinomes ad no-neuroendocrines mixtes. Ils sont malins et on pense qu'ils comprennent une entit distincte ; ils pr sentent fr quemment une maladie avanc e et il est recommand de les traiter comme des ad nocarcinomes, et non comme des tumeurs carcino des. Les TNE (carcino des) de l'intestin gr le ont une incidence signal e de 0,67/100 000 aux tats-Unis, 0,32/100 000 en Angleterre et 1,12/100 000 en Su de et comprennent >50 % de toutes les tumeurs de l'intestin gr le. Il y a une pr dominance masculine (1,5:1), et la race affecte la fr quence, avec une fr quence plus faible chez les Asiatiques et une fr quence plus lev e chez les Afro-Am ricains. L' ge moyen de pr sentation est de 52 63 ans, avec une large fourchette (1 93 ans). Les familles carcino des SI familiales existent mais sont tr s rares. Ceux-ci sont souvent multiples ; 9 18 % se produisent dans le jeunum, 70 80 % sont pr sents dans l'il on et 70 % se produisent moins de 6 cm (2,4 po) de la valve il oc cale. Quarante pour cent mesurent <1 cm de diam tre, 32 % 1 2 cm et 29 % >2 cm. Ils sont typiquement bien diff renci s ; cependant, ils sont g n ralement invasifs, avec 1,2% par voie intramuqueuse, 27% p n trant dans la sous-muqueuse et 20% envahissant la muscularis propria. Les m tastases se produisent en moyenne de 47 58 % (plage de 20 100 %). Les m tastases h patiques surviennent dans 38 % des cas, aux ganglions lymphatiques dans 37 % des cas et plus loin dans 20 25 % des cas. Ils provoquent typiquement une r action fibrotique marqu e, ce qui peut entra ner une obstruction intestinale. La taille de la tumeur est une variable importante dans la fr quence des m tastases. Cependant, m me les petites TNE (carcino des) de l'intestin gr le (<1 cm) pr sentent des m tastases dans 15 25 % des cas, alors que la proportion augmente 58 100 % pour les tumeurs de 1 2 cm de diam tre. Les carcino des se produisent galement dans le duod num, 31 % d'entre eux pr sentant des m tastases. Les tumeurs duod nales <1 cm ne m tastasent pratiquement jamais, alors que 33% de celles >2 cm pr sentaient des m tastases. Les TNE-SI (carcino des) sont la cause la plus fr quente (60 87 %) du syndrome carcino de et sont abord es dans une section ult rieure (tableau 113-7). Les facteurs pronostiques importants sont num r s dans (Tableau 113-5), et particuli rement importants sont les Pendant le cours Au moment de la pr sentation de la maladie tendue tumorale moyenne de 57 ans et 59,2 ans, indice de prolif ration par grade et stade (tableau 113-4). La survie globale 5 ans est de 55 75 % ; cependant, elle varie consid rablement avec l' tendue de la maladie, tant de 65 90 % avec une maladie localis e, de 66 72 % avec une implication r gionale et de 36 43 % avec une maladie distance. TNE rectales (Carcino des) Les TNE rectales (carcino des) repr sentent 27 % de tous les TNE GI (carcino des) et 16 % de tous les TNE et sont de plus en plus fr quentes. Dans les donn es SEER am ricaines, elles ont actuellement une incidence de 0,86/100 000 par an (contre 0,2/100 000 par an en 1973) et repr sentent 1 2 % de toutes les tumeurs rectales. On les trouve dans environ 1 proctoscopie/coloscopie sur 1500/2500 ou 0,05-0,07% des personnes subissant ces proc dures. Presque tous se produisent entre 4 et 13 cm au-dessus de la ligne dent e. La plupart sont de petite taille, 66 80 % mesurant <1 cm de diam tre, et pr sentent rarement des m tastases (5 %). Les tumeurs entre 1 et 2 cm peuvent m tastaser dans 5 30%, et celles >2 cm, qui sont rares, dans >70%. La plupart n'envahissent que la sous-muqueuse (75 %), avec 2,1 % confin s la muqueuse, 10 % la couche musculaire et 5 % aux structures adjacentes. Histologiquement, la plupart sont bien diff renci s (98%) avec 72% ENETS/OMS grade G1 et 28% grade G2 (Tableau 113-4). La survie globale est de 88 % ; cependant, elle est tr s d pendante du stade, avec une survie 5 a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ns de 91 % pour la maladie localis e, de 36 49 % pour la maladie r gionale et de 20 32 % pour la maladie distance. Les facteurs de risque sont num r s dans le tableau 113-5 et comprennent en particulier la taille de la tumeur, la profondeur de l'invasion, la pr sence de m tastases, la diff renciation et la classification et le grade r cents du TNM. TNE bronchiques (carcino des) Les TNE bronchiques (carcino des) repr sentent 25 33 % de toutes les TNE bien diff renci es et 90 % de toutes les TNE mal diff renci es trouv es, probablement en raison d'une forte association avec le tabagisme. Leur incidence varie de 0,2 2/100 000 par an aux tats-Unis et dans les pays europ ens et augmente un taux de 6 % par an. Ils sont l g rement plus fr quents chez les femelles et chez les blancs par rapport ceux d'origine hispanique/asiatique/africaine, et sont le plus souvent observ s au cours de la sixi me d cennie de vie, avec un ge de pr sentation plus jeune pour les carcino des typiques (45 ans) par rapport aux carcino des atypiques (55 ans). Un certain nombre de classifications diff rentes des GI-NET bronchiques (carcino des) ont t propos es. Dans certaines tudes, ils sont class s en quatre cat gories : carcino de typique ( galement appel tumeur carcino de bronchique, carcinome cellules de Kulchitsky I [KCC-I]), carcino de atypique ( galement appel carcinome neuroendocrinien bien diff renci [KC-II]), carcinome neuroendocrinien interm diaire petites cellules et neuroendocarcinome petites cellules Tumeurs endocriniennes du tractus gastro-intestinal et du pancr as 564 (KC-III). Une autre classification propos e comprend trois cat gories de TNE pulmonaires : malignes b nignes ou de bas grade (carcino des typiques), malignes de bas grade (carcino des atypiques) et malignes de haut grade (carcinomes mal diff renci s de type grandes ou petites cellules). La classification de l'OMS comprend quatre cat gories g n rales : carcino de typique, carcino de atypique, carcinome neuroendocrinien grandes cellules et carcinome petites cellules. Le rapport entre les carcino des typiques et atypiques est de 8 10:1, les carcino des typiques comprenant 1 2 % de tumeurs pulmonaires, 0,1 0,2 % atypiques, 0,3 % de tumeurs neuroendocrines grandes cellules et 9,8 % de cancer du poumon petites cellules de toutes les tumeurs pulmonaires. Ces diff rentes cat gories de TNE pulmonaires ont des pronostics diff rents, allant d'excellent pour les carcino des typiques m diocre pour les carcinomes neuroendocrines petites cellules. La pr sence de carcino des pulmonaires grandes et petites cellules, mais pas de carcino des pulmonaires typiques ou atypiques, est li e l'usage du tabac. La survie 5 ans est tr s influenc e par la classification de la tumeur, avec une survie de 92 100% pour les patients avec un carcino de typique, 61 88% avec un carcino de atypique, 13-57% avec une tumeur neuroendocrine grandes cellules et 5% avec un cancer du poumon petites cellules. FILET gastrique (Carcino des) Les TNE gastriques (carcino des) repr sentent 3 n oplasmes gastriques sur 1 000 et 1,3 2 % de tous les carcino des, et leur fr quence relative a quadrupl au cours des cinq derni res d cennies (2,2 % en 1950 9,6 % en 2000 2007, donn es SEER). l'heure actuelle, il n'est pas clair si cette augmentation est due une meilleure d tection avec l'utilisation accrue de l'endoscopie gastro-intestinale sup rieure ou une v ritable augmentation de l'incidence. Les TNE gastriques (carcino des) sont class es en trois cat gories diff rentes, ce qui a des implications importantes pour la pathogen se, le pronostic et le traitement. Chacune provient de cellules gastriques de type ent rochromaffine (ECL), l'un des six types de cellules neuroendocrines gastriques, dans la muqueuse gastrique. Deux sous-types sont associ s des tats hypergastrin miques, soit la gastrite atrophique chronique (type I) (80 % de tous les TNE gastriques [carcino des]) ou le syndrome de Zollinger-Ellison, qui fait presque toujours partie du syndrome MEN 1 (type II) (6% de tous les cas). Ces tumeurs suivent g n ralement une volution b nigne, le type I tant peu fr quent (<10 %) associ des m tastases, tandis que les tumeurs de type II sont l g rement plus agressives, avec 10 30 % associ es des m tastases. Ils sont g n ralement multiples, petits et ne s'infiltrent que dans la sous-muqueuse. Le troisi me sous-type de TNE gastriques (carcino des) (type III) (sporadique) se produit sans hypergastrin mie (14-25 % de tous les carcino des gastriques) et a une volution agressive, avec 54-66 % d veloppant des m tastases. Les carcino des sporadiques sont g n ralement des tumeurs simples et volumineuses ; 50 % ont une histologie atypique et peuvent tre une cause du syndrome carcino de. La survie cinq ans est de 99 100 % chez les patients de type I, de 60 90 % chez les patients de type II et de 50 % chez les patients atteint |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s de TNE gastriques de type III (carcino des). PR SENTATION CLINIQUE des TNE (CARCINO DES) TNE gastro-intestinale/pulmonaire (carcino de) sans syndrome carcino de L' ge des patients au moment du diagnostic varie de 10 93 ans, avec un ge moyen de 63 ans pour l'intestin gr le et de 66 ans pour le rectum. La pr sentation est diversifi e et est li e au site d'origine et l' tendue de la propagation maligne. En annexe, on trouve g n ralement des NET (carcino des) de mani re fortuite lors d'une intervention chirurgicale pour suspicion d'appendicite. Les TNE-SI (carcino des) dans le j junoileum pr sentent des douleurs abdominales p riodiques (51 %), une obstruction intestinale avec il us/invagination (31 %), une tumeur abdominale (17 %) ou un saignement gastro-intestinal (11 %). En raison de l'impr cision des sympt mes, le diagnostic est g n ralement retard d'environ 2 ans compter de l'apparition des sympt mes, avec une fourchette allant jusqu' 20 ans. Les TNE duod nales, gastriques et rectales (carcino des) sont le plus souvent trouv es par hasard l'endoscopie. Les sympt mes les plus courants des carcino des rectaux sont la m l na/les saignements (39 %), la constipation (17 %) et la diarrh e (12 %). Les TNE bronchiques (carcino des) sont fr quemment d couvertes comme une l sion sur une radiographie thoracique, et 31 % des patients sont asymptomatiques. Les TNE thymiques (carcino des) se pr sentent sous forme de masses m diastinales ant rieures, g n ralement la radiographie thoracique ou la tomodensitom trie (TDM). Les TNE ovariennes et testiculaires (carcino des) se pr sentent g n ralement sous forme de masses d couvertes l'examen physique ou l' chographie. Les TNE m tastatiques (carcino des) dans le foie se pr sentent souvent comme une h patom galie chez un patient qui peut avoir des sympt mes minimes et des r sultats de test de la fonction h patique presque normaux. Les TNE GI/pulmonaires (carcino des) immunocytochimiquement peuvent contenir de nombreux peptides GI : gastrine, insuline, somatostatine, motiline, neurotensine, tachykinines (substance K, substance P, neuropeptide K), glucagon, peptide lib rant de la gastrine, peptide intestinal vasoactif (VIP), PP, ghr line, autres peptides biologiquement actifs (ACTH, calcitonine, hormone de croissance), prostaglandines et amines bioactives (s rotonine). Ces substances peuvent ou non tre lib r es en quantit s suffisantes pour provoquer des sympt mes. Dans diverses tudes sur des patients atteints de TNE GI (carcino des), des taux s riques lev s de PP ont t trouv s chez 43 %, de motiline chez 14 %, de gastrine chez 15 % et de VIP chez 6 %. Les TNE de l'intestin ant rieur (carcino des) sont plus susceptibles de produire divers peptides gastro-intestinaux que les TNE de l'intestin moyen (carcino des). La production d'ACTH ectopique causant le syndrome de Cushing est de plus en plus observ e avec les carcino des de l'intestin ant rieur (principalement les voies respiratoires) et, dans certaines s ries, a t la cause la plus fr quente du syndrome d'ACTH ectopique, repr sentant 64 % de tous les cas. L'acrom galie due la lib ration du facteur de lib ration de l'hormone de croissance se produit avec les TNE de l'intestin ant rieur (carcino des), tout comme le syndrome du somatostatinome, mais se produit rarement avec les TNE duod nales (carcino des). Le syndrome syst mique le plus courant avec les TNE-GI (carcino des) est le syndrome carcino de, qui est discut en d tail dans la section suivante. Caract ristiques cliniques DU SYNDROME CARCINO DE Les caract ristiques cardinales d'un certain nombre de s ries lors de la pr sentation ainsi que pendant l' volution de la maladie sont pr sent es dans le tableau 113-7. Les bouff es vasomotrices et la diarrh e sont les deux sympt mes les plus courants, survenant en moyenne chez 69 70 % des patients initialement et chez jusqu' 78 % des patients au cours de la maladie. La rougeur caract ristique est d'apparition soudaine ; il s'agit d'un ryth me rouge profond ou violent de la partie sup rieure du corps, en particulier du cou et du visage, souvent associ une sensation de chaleur et parfois associ un prurit, une lac ration, une diarrh e ou un d me facial. Les bouff es de chaleur peuvent tre pr cipit es par le stress, l'alcool, l'exercice, certains aliments, tels que le fromage, ou certains agents, tels que les cat cholamines, la pentagastrine et les inhibiteurs de la recapture de la s rotonine. Les pisodes de bouff es vasomotrices peuvent tre brefs, d'une dur e de 2 5 minutes, en particulier au d but, ou peuvent durer des heures, en particulier plus tard dans l' volution de la maladie. Le rin age est g n ralement associ aux TNE m tastatiques de l'intestin moyen (carcino des), mais peut galement se produire avec les TNE de l'intestin ant rieur (carcino des). Avec les TNE bronchiques (carcino des), les bouff es vasomotrices sont souvent prolong es pendant des heures des jou |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rs, de couleur rouge tre et associ es une salivation, une lac ration, une diaphor se, une diarrh e et une hypotension. La rougeur associ e aux TNE gastriques (carcino des) peut galement tre de couleur rouge tre, mais avec une r partition in gale sur le visage et le cou, bien que la rougeur classique observ e avec les TNE de l'intestin moyen (carcino des) puisse galement tre observ e avec les TNE gastriques (carcino des). Elle peut tre provoqu e par la nourriture et tre accompagn e d'un prurit. La diarrh e survient g n ralement avec des bouff es vasomotrices (85 % des cas). La diarrh e est g n ralement d crite comme aqueuse, 60 % des patients ayant <1 L/j de diarrh e. La st atorrh e est pr sente dans 67 % des cas et dans 46 % des cas, elle est >15 g/j (normale <7 g). La douleur abdominale peut tre pr sente avec la diarrh e ou ind pendamment dans 10 34 % des cas. Les manifestations cardiaques surviennent initialement chez 11 40 % (moyenne de 26 %) des patients atteints du syndrome carcino de et chez 14 41 % (moyenne de 30 %) un moment donn de l' volution de la maladie. La maladie cardiaque est due la formation de plaques fibrotiques (compos es de cellules musculaires lisses, de myofibroblastes et de tissu lastique) impliquant l'endocarde, principalement du c t droit, bien que des l sions du c t gauche se produisent galement occasionnellement, en particulier s'il existe un foramen ovale patent. Les d p ts fibreux denses sont le plus souvent sur l'aspect ventriculaire de la valve tricuspide et moins fr quemment sur les cuspides de la valve pulmonaire. Ils peuvent entra ner une constriction des valves, et la st nose pulmonaire est g n ralement pr dominante, alors que la valve tricuspide est souvent fix e ouverte, ce qui entra ne une r gurgitation pr dominante. Dans l'ensemble, chez les patients atteints de cardiopathie carcino de, 90 100 % pr sentent une insuffisance tricuspide, 43 59 % une st nose tricuspide, 50 81 % une insuffisance pulmonaire, 25 59 % une st nose pulmonaire et 11 % (0 25 %) des l sions du c t gauche. Jusqu' 80 % des patients pr sentant des l sions cardiaques d veloppent une insuffisance cardiaque. Les l sions du c t gauche sont beaucoup moins tendues, surviennent chez 30 % des patients l'autopsie et affectent le plus souvent la valve mitrale. Jusqu' 80 % des patients pr sentant des l sions cardiaques pr sentent des signes d'insuffisance cardiaque. Au moment du diagnostic dans diverses s ries, 27 43 % des patients appartiennent la classe I de la New York Heart Association, 30 40 % la classe II, 13 31 % la classe III et 3 12 % la classe IV. l'heure actuelle, la fr quence et la gravit des cardiopathies carcino des diminueraient, avec une fr quence moyenne chez 20 % des patients et une fr quence aussi faible que 3 4 % dans certains rapports. Il n'est pas clair si cette diminution est due l'utilisation g n ralis e d'analogues de la somatostatine, qui contr lent la lib ration d'agents bioactifs consid r s comme impliqu s dans la m diation de la maladie cardiaque. D'autres manifestations cliniques comprennent une respiration sifflante ou des sympt mes ressemblant de l'asthme (8-18 %), des l sions cutan es ressemblant de la pellagre (2-25 %) et une alt ration de la fonction cognitive. Une vari t de probl mes non cardiaques dus une augmentation du tissu fibreux ont t rapport s, notamment une fibrose r trop riton ale provoquant une obstruction ur trale, la maladie de La Peyronie du p nis, une fibrose intra-abdominale et une occlusion des art res ou des veines m sent riques. Pathobiologie Le syndrome carcino de est survenu chez 8 % des 8 876 patients atteints de TNE-GI (carcino des), avec un taux de 1,7 18,4 % dans diff rentes tudes. Elle ne se produit que lorsque des concentrations suffisantes de produits s cr t s par la tumeur atteignent la circulation syst mique. Dans 91 100 % des cas, cela se produit apr s des m tastases h patiques distance. Rarement, les TNE-GI primaires (carcino des) avec m tastases ganglionnaires avec invasion r trop riton ale tendue, les TNE-p (carcino des) avec ganglions lymphatiques r trop riton aux ou les TNE (carcino des) du poumon ou de l'ovaire avec acc s direct la circulation syst mique peuvent provoquer le syndrome carcino de sans m tastases h patiques. Tous les GI-NET (carcino des) n'ont pas la m me propension m tastaser et provoquer le syndrome carcino de (Tableau 113-3). Les TNE de l'intestin moyen (carcino des) repr sentent 57 67 % des cas de syndrome carcino de, les TNE de l'intestin ant rieur (carcino des) 0 33 %, les TNE de l'intestin post rieur 0 8 % et un emplacement primaire inconnu 2 26 % (tableaux 113-3 et 113-7). L'un des principaux produits s cr toires des GI-NET (carcino des) impliqu s dans le syndrome carcino de est la s rotonine (5-HT) (Fig. 113-1), qui est synth tis e partir du tryptophane. Jusqu' 50 % du tryptophane alimentaire peut tr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e utilis dans cette voie synth tique par les cellules tumorales, ce qui peut entra ner des r serves insuffisantes pour la conversion en niacine ; par cons quent, certains patients (2,5 %) d veloppent des l sions de type pellagre. La s rotonine a de nombreux effets biologiques, notamment la stimulation de la s cr tion intestinale avec inhibition de l'absorption, la stimulation de l'augmentation de la motilit intestinale et la stimulation de la fibrog n se. Dans diverses tudes, 56 88 % de tous les TNE-GI (carcino des) taient associ s une surproduction de s rotonine ; cependant, 12 26 % des patients n'avaient pas le syndrome carcino de. Dans une tude, la s rotonine plaquettaire tait lev e chez 96 % des patients atteints de TNE de l'intestin moyen (carcino des), 43 % avec des tumeurs de l'intestin ant rieur et 0 % avec des tumeurs de l'intestin post rieur. Dans 90 100 % des patients atteints du syndrome carcino de, il existe des preuves de surproduction de s rotonine. On pense que la s rotonine est principalement responsable de la diarrh e. Les patients atteints du syndrome carcino de ont une motilit colique accrue avec un temps de transit raccourci et ventuellement une alt ration s cr toire/absorbante compatible avec les actions connues de la s rotonine dans l'intestin principalement m di e par les r cepteurs 5-HT3 et, dans une moindre mesure, 5-HT4. Les antagonistes des r cepteurs de la s rotonine (en particulier les antagonistes 5-HT3) soulagent la diarrh e chez de nombreux patients, mais pas chez tous. Un inhibiteur de la tryptophane 5-hydroxylase, le LX-1031, qui inhibe la synth se de la s rotonine dans les tissus p riph riques, entra nerait une diminution de 44 % de la fr quence des selles et une am lioration de 20 % de la forme des selles chez les patients atteints du syndrome carcino de. D'autres tudes sugg rent que les tachykinines peuvent tre des m diateurs importants de la diarrh e chez certains patients. Dans une tude, les taux de tachykinine plasmatique taient corr l s aux sympt mes de la diarrh e. La s rotonine ne semble pas tre impliqu e dans les bouff es vasomotrices car les antagonistes des r cepteurs de la s rotonine ne soulagent pas les bouff es vasomotrices. Chez les patients atteints de carcino des gastriques, la rougeur prurigineuse caract ristique est due la lib ration d'histamine, car les antagonistes des r cepteurs H1 et H2 peuvent l'emp cher. De nombreuses tudes ont montr que les tachykinines (substance P, neuropeptide K) sont stock es dans les GI-NET (carcino des) et lib r es lors des bouff es vasomotrices. Cependant, certaines tudes ont d montr que l'octr otide peut soulager les bouff es vasomotrices induites par la pentagastrine chez ces patients sans alt rer l'augmentation stimul e de la substance plasmatique P, sugg rant que d'autres m diateurs doivent tre impliqu s dans les bouff es vasomotrices. Une corr lation entre les taux plasmatiques de tachykinine (mais pas les taux de substance P) et les bouff es vasomotrices a t rapport e. La lib ration de prostaglandines pourrait tre impliqu e dans la m diation de la diarrh e ou de la rougeur, mais des donn es contradictoires existent. L'histamine et la s rotonine peuvent tre responsables de la respiration sifflante ainsi que des r actions fibrotiques impliquant le c ur, provoquant la maladie de La Peyronie et la fibrose intraabdominale. Le m canisme exact de la maladie cardiaque reste incertain, bien que de plus en plus de preuves confirment le r le central de la s rotonine. Les patients atteints de maladie cardiaque pr sentent des taux plasmatiques plus lev s de neurokinine A, de substance P, de peptide natriur tique auriculaire (PNA) plasmatique, de peptide natriur tique pro-cerveau, de chromogranine A et d'activine A, ainsi qu'une excr tion urinaire plus lev e de 5-HIAA. La valvulopathie caus e par le m dicament coupe-faim dexfenfluramine est histologiquement indiscernable de celle observ e dans les maladies carcino des. De plus, les agonistes des r cepteurs de la dopamine contenant de l'ergot de seigle utilis s pour la maladie de Parkinson (pergolide, cabergoline) provoquent une valvulopathie qui ressemble troitement celle observ e dans le syndrome carcino de. De plus, dans les tudes animales, la formation de plaques valvulaires/fibrose se produit apr s un traitement prolong par la s rotonine ainsi que chez les animaux pr sentant une d ficience du g ne transporteur 5-HIAA, ce qui entra ne une incapacit inactiver la s rotonine. Les m tabolites de la fenfluramine, ainsi que les agonistes des r cepteurs de la dopamine, ont une affinit lev e pour les r cepteurs du sous-type 5-HT2B des r cepteurs de la s rotonine, dont l'activation est connue pour provoquer la mitogen se des fibroblastes. Les sous-types de r cepteurs de la s rotonine sont normalement exprim s dans les cellules tial intersti- 5- HT1B,1D,2A,2B de la valve cardiaque humaine. Des taux lev s de r cepteurs 5-HT2B sont |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | connus pour se produire dans les valves cardiaques et se produire dans les fibroblastes cardiaques et les cardiomyocytes. Des tudes de cellules interstitielles cultiv es partir de valves cardiaques humaines ont d montr que ces m dicaments valvulopathiques induisent la mitogen se en activant les r cepteurs 5-HT2B et en stimulant la r gulation positive de la biosynth se du facteur de croissance transformant et du collag ne. Ces observations appuient la conclusion selon laquelle la surproduction de s rotonine par les GI-NET (carcino des) est importante pour la m diation des changements valvulaires, ventuellement en activant les r cepteurs 5-HT2B dans l'endocarde. L'ampleur de la surproduction de s rotonine et la chimioth rapie ant rieure sont des pr dicteurs importants de la progression de la maladie cardiaque, tandis que les patients pr sentant des taux plasmatiques lev s de PNA ont un pronostic plus d favorable. Les taux plasmatiques de facteur de croissance du tissu conjonctif sont lev s dans de nombreuses affections fibrotiques ; des taux lev s se produisent chez les patients atteints de cardiopathie carcino de et sont corr l s la pr sence d'un dysfonctionnement ventriculaire droit et l' tendue de la r gurgitation valvulaire chez les patients atteints de GI-NET (carcino des). Les patients peuvent d velopper un syndrome carcino de typique ou, rarement, atypique (Fig. 113-1). Chez les patients pr sentant la forme typique, qui est typiquement caus e par les TNE de l'intestin moyen (carcino des), la conversion du tryptophane en 5-HTP est l' tape limitante de la vitesse (Fig. 113-1). Une fois que le 5-HTP est form , il est rapidement converti en 5-HT et stock dans les granules s cr toires de la tumeur ou dans les plaquettes. Une petite quantit reste dans le plasma et est convertie en 5-HIAA, qui appara t en grande quantit dans l'urine. Ces patients ont une taille de pool de s rotonine largie, une augmentation de la s rotonine sanguine et plaquettaire et une augmentation de la 5-HIAA urinaire. Certains GI-NET (carcino des) provoquent un syndrome carcino de atypique qui serait d une d ficience de l'enzyme dopa d carboxylase ; ainsi, le 5-HTP ne peut pas tre converti en 5-HT (s rotonine) et le 5-HTP est s cr t dans la circulation sanguine (Fig. 113-1). Chez ces patients, les taux plasmatiques de s rotonine sont normaux, mais les taux urinaires peuvent tre augment s car certains 5-HTP sont convertis en 5-HT dans le rein. De mani re caract ristique, les taux urinaires de 5-HTP et de 5-HT sont augment s, mais les taux urinaires de 5-HIAA ne sont que l g rement lev s. Les carcino des de l'intestin ant rieur sont les plus susceptibles de provoquer un syndrome carcino de atypique ; cependant, ils peuvent galement provoquer un syndrome carcino de typique. L'une des complications les plus graves du syndrome carcino de est le d veloppement d'une crise carcino de. Ceci est plus fr quent chez les patients qui pr sentent des sympt mes intenses ou qui ont des taux urinaires de 5-HIAA consid rablement augment s (c.- -d. >200 mg/j). La crise peut survenir spontan ment ; cependant, elle est g n ralement provoqu e par des proc dures telles que l'anesth sie, la chimioth rapie, la chirurgie, la biopsie, l'endoscopie ou les examens radiologiques tels que les biopsies, l'embolisation de l'art re h patique et le cath t risme vasculaire. Elle peut tre provoqu e par un stress ou des proc dures aussi l g res que la palpation r p t e de la tumeur lors de l'examen physique. Les patients d veloppent des bouff es vasomotrices intenses, de la diarrh e, des douleurs abdominales, des anomalies cardiaques, y compris une tachycardie, une hypertension ou une hypotension, et de la confusion ou de la stupeur. S'il n'est pas trait de mani re ad quate, il peut s'agir d'un v nement terminal. Tumeurs endocriniennes du tractus gastro-intestinal et du pancr as 566 DIAGNOSTIC DU SYNDROME CARCINO DE ET DES TNE GI (CARCINO DES) Le diagnostic du syndrome carcino de repose sur la mesure de la s rotonine urinaire ou plasmatique ou de ses m tabolites dans l'urine. La mesure de la 5-HIAA est utilis e le plus fr quemment. Des l vations faussement positives peuvent survenir si le patient consomme des aliments riches en s rotonine tels que des bananes, des ananas, des noix, des noix de p can, des avocats ou des noix de hickory ou prend certains m dicaments (sirop contre la toux contenant de la guaif n sine, de l'ac taminoph ne, des salicylates, des inhibiteurs de la recapture de la s rotonine ou de la l-dopa). La plage normale d'excr tion urinaire quotidienne de 5-HIAA est de 2 8 mg/j. Une surproduction de s rotonine a t observ e chez 92 % des patients atteints du syndrome carcino de dans une tude, et dans une autre tude, la 5-HIAA avait une sensibilit de 73 % et une sp cificit de 100 % pour le syndrome carcino de. La surproduction de s rotonine n'est pas synonyme de la pr sence d'un syndrome carcino de clinique car |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 12 26 % des patients pr sentant une surproduction de s rotonine n'ont pas de preuve clinique du syndrome carcino de. La plupart des m decins utilisent uniquement le taux d'excr tion urinaire de 5-HIAA ; cependant, les taux de s rotonine plasmatique et plaquettaire, s'ils sont disponibles, peuvent fournir des informations suppl mentaires. Les taux de s rotonine plaquettaire sont plus sensibles que la 5-HIAA urinaire mais ne sont g n ralement pas disponibles. Une seule d termination de la 5-HIAA plasmatique a t trouv e en corr lation avec les valeurs urinaires de 24 heures, ce qui soul ve la possibilit que cela puisse remplacer le pr l vement urinaire standard en raison de sa plus grande commodit et de la pr vention des pr l vements incomplets ou inappropri s. tant donn que les patients atteints de TNE de l'intestin ant rieur (carcino des) peuvent produire un syndrome carcino de atypique, si ce syndrome est suspect et que le 5-HIAA urinaire est peu lev ou normal, d'autres m tabolites urinaires du tryptophane, tels que le 5-HTP et le 5-HT, doivent tre mesur s (Fig. 113-1). Les bouff es vasomotrices surviennent dans un certain nombre d'autres maladies, notamment la mastocytose syst mique, la leuc mie my lo de chronique avec lib ration accrue d'histamine, la m nopause, les r actions l'alcool ou au glutamate et les effets secondaires du chlorpropamide, des inhibiteurs calciques et de l'acide nicotinique. Aucune de ces affections ne provoque d'augmentation de la 5-HIAA urinaire. Le diagnostic de tumeur carcino de peut tre sugg r par le syndrome carcino de, des sympt mes abdominaux r currents chez un individu en bonne sant , ou la d couverte d'h patom galie ou de m tastases h patiques associ es des sympt mes minimes. Les TNE il ales (carcino des), qui repr sentent 25 % de tous les carcino des d tect s cliniquement, doivent tre suspect es chez les patients souffrant d'obstruction intestinale, de douleurs abdominales, de bouff es vasomotrices ou de diarrh e. Les taux s riques de chromogranine A sont lev s chez 56 100 % des patients atteints de TNE GI (carcino des), et le taux est en corr lation avec le volume tumoral. Les taux s riques de chromogranine A ne sont pas sp cifiques des TNE-GI (carcino des) car ils sont galement lev s chez les patients atteints de TNEp et d'autres TNE. En outre, un probl me majeur est caus par de puissants m dicaments antis cr toires acides tels que les inhibiteurs de la pompe protons (om prazole et m dicaments apparent s), car ils provoquent presque invariablement une l vation des taux plasmatiques de chromogranine A ; l' l vation se produit rapidement (3 5 jours) avec une utilisation continue, et les taux lev s se chevauchent avec les taux observ s chez de nombreux patients atteints de TNE. Les taux d' nolase sp cifiques des neurones plasmatiques sont galement utilis s comme marqueurs des TNE-GI (carcino des), mais sont moins sensibles que la chromogranine A, n' tant augment s que chez 17 47 % des patients. De nouveaux marqueurs ont t propos s, notamment la pancr astatine (un produit de d gradation de la chromogranine A) et l'activine A. Le premier n'est pas affect par les inhibiteurs de la pompe protons ; cependant, sa sensibilit et sa sp cificit ne sont pas tablies. Les l vations de l'activine plasmatique seraient en corr lation avec la pr sence d'une maladie cardiaque avec une sensibilit de 87 % et une sp cificit de 57 %. Le traitement comprend l' vitement des affections qui pr cipitent les bouff es vasomotrices, la suppl mentation alimentaire en nicotinamide, le traitement de l'insuffisance cardiaque avec des diur tiques, le traitement de la respiration sifflante avec des bronchodilatateurs oraux et le contr le de la diarrh e avec des agents antidiarrh iques tels que le lop ramide et le diph noxylate. Si les patients pr sentent toujours des sympt mes, les antagonistes des r cepteurs de la s rotonine ou les analogues de la somatostatine (Fig. 113-2) sont les m dicaments de choix. Il existe 14 sous-classes de r cepteurs de la s rotonine, et les antagonistes pour beaucoup ne sont pas disponibles. Les antagonistes des r cepteurs 5-HT1 et 5-HT2, le m thysergide, la cyproheptadine et la k tans rine, ont tous t utilis s pour contr ler la diarrh e, mais ils ne diminuent g n ralement pas les bouff es vasomotrices. L'utilisation du m thysergide est limit e car elle peut provoquer ou am liorer la fibrose r trop riton ale. La k tans rine diminue la diarrh e chez 30 100 % des patients. Les antagonistes des r cepteurs 5-HT3 (ondans tron, tropis tron, alos tron) peuvent contr ler la diarrh e et les naus es chez jusqu' 100 % des patients et parfois am liorer les bouff es vasomotrices. Une combinaison d'histamine H1 et d'antagonistes des r cepteurs H2 (c'est- -dire la diph nhydramine et la cim tidine ou la ranitidine) peut contr ler les bouff es vasomotrices chez les patients atteints de carcino des de l'intestin ant rieur. L' tiprate de t lotr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | istat, inhibiteur de la tryptophane 5-hydoxylase, a diminu la fr quence intestinale de 44 % et am lior la consistance des selles de 20 %. 111In-[DTPA-D-Phe1, Tyr3]-octr otide = 111In-pent otide ; Octr oscan-111 90Y-[DOTA0-D-Phe1 , Tyr3]-octr otide177Lu-[DOTA0-D-Phe1,Tyr3]- octr otateTHRCYSCYSSSCYSCYSSYSCYSSYSSSD-PHELYSTYRTHRD-TRPLYSTYRTHRD-TRPLYSTYRTHRD-TRPHOOC-CH2CH2-COCH2- COOHCOOHHOOCNHHOOCN (CH2)2 N (CH2)2 ND-PHED-PHETHR-olTHR-olNNONN90Y111InCOOHHOOCNHHOOCNNONN177Lu FIGURE 113-2 Structure de la somatostatine et des analogues synth tiques utilis s pour les indications diagnostiques ou th rapeutiques. Les analogues synth tiques de la somatostatine (octr otide, lanr otide) sont maintenant les agents les plus largement utilis s pour contr ler les sympt mes des patients atteints du syndrome carcino de (Fig. 113-2). Ces m dicaments sont efficaces pour soulager les sympt mes et diminuer les taux urinaires de 5-HIAA chez les patients atteints de ce syndrome. L'octr otide-LAR et le lanr otideSR/autogel (somatuline) (formulations lib ration prolong e permettant des injections mensuelles) contr lent les sympt mes chez 74 % et 68 % des patients, respectivement, atteints du syndrome carcino de et montrent une r ponse biochimique chez 51 % et 64 %, respectivement. Les patients pr sentant des sympt mes l gers mod r s sont g n ralement trait s initialement par octr otide 100 g SC toutes les 8 h, puis par les formes de d p t mensuel action prolong e (octr otide-LAR ou lanr otide-autogel). Quarante pour cent des patients chappent au contr le apr s une p riode m diane de 4 mois, et la dose de d p t peut devoir tre augment e ainsi que compl t e par la formulation action plus courte, l'octr otide SC. Le pasir otide (SOM230) est un analogue de la somatostatine avec une s lectivit plus large (r cepteurs de la somatostatine de haute affinit [sst1, sst2, sst3, sst5]) que l'octr otide/lanr otide (sst2, sst5). Dans une tude de phase II portant sur des patients atteints du syndrome carcino de r fractaire, le pasir otide a contr l les sympt mes chez 27 % des patients. La cardiopathie carcino de est associ e une diminution de la survie moyenne (3,8 ans) et, par cons quent, elle doit tre recherch e et soigneusement valu e chez tous les patients atteints du syndrome carcino de. L' chocardiographie transthoracique reste un l ment cl pour tablir le diagnostic de cardiopathie carcino de et d terminer l' tendue et le type d'anomalies cardiaques. Le traitement avec des diur tiques et des analogues de la somatostatine peut r duire les effets h modynamiques n gatifs et l'insuffisance cardiaque secondaire. On ne sait toujours pas si le traitement long terme avec ces m dicaments diminuera la progression de la cardiopathie carcino de. Une valvuloplastie par ballonnet pour les valves st nos es ou une chirurgie de la valve cardiaque peut tre n cessaire. Chez les patients souffrant de crises carcino des, les analogues de la somatostatine sont efficaces la fois pour traiter la maladie et pour pr venir leur d veloppement lors d' v nements pr cipitants connus tels que la chirurgie, l'anesth sie, la chimioth rapie et le stress. Il est recommand d'utiliser l'octr otide 150 250 g SC toutes les 6 8 h 24 48 h avant l'anesth sie, puis de le poursuivre tout au long de la proc dure. Actuellement, des pr parations lib ration prolong e d'octr otide (octr otide-LAR [lib ration action prolong e], 10, 20, 30 mg) et de lanr otide (lanr otide-PR [lib ration prolong e, lanr otide-autogel], 60, 90, 120 mg) sont disponibles et largement utilis es car leur utilisation facilite grandement le traitement long terme. L'octr otide-LAR (30 mg/mois) donne un taux plasmatique 1 ng/mL pendant 25 jours, alors que cela n cessite trois six injections par jour de la forme lib ration non prolong e. Lanreotideautogel (Somatuline) est administr toutes les 4 6 semaines. Les effets secondaires court terme surviennent chez jusqu' la moiti des patients. La douleur au site d'injection et les effets secondaires li s au tractus gastro-intestinal (59 % d'inconfort, 15 % de naus es, diarrh e) sont les plus fr quents. Ils sont g n ralement de courte dur e et n'interrompent pas le traitement. Les effets secondaires importants long terme comprennent la formation de calculs biliaires, la st atorrh e et la d t rioration de la tol rance au glucose. L'incidence globale des calculs biliaires/boues biliaires dans une tude tait de 52 %, dont 7 % pr sentaient une maladie symptomatique n cessitant un traitement chirurgical. L'interf ron serait efficace pour contr ler les sympt mes du syndrome carcino de, seul ou associ une embolisation de l'art re h patique. Avec l'interf ron seul, le taux de r ponse clinique est de 30 70 %, et avec l'interf ron avec embolisation de l'art re h patique, la diarrh e a t contr l e pendant 1 an chez 43 % et les bouff es vasomotrices ont t contr l es chez 86 %. Les effets seco |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ndaires se d veloppent chez presque tous les patients, le plus fr quent tant un syndrome pseudo-grippal (80-100 %), suivi de l'anorexie et de la fatigue, m me si celles-ci s'am liorent fr quemment avec la poursuite du traitement. D'autres effets secondaires plus graves comprennent la toxicit de la moelle osseuse, l'h patotoxicit , les troubles auto-immuns et, rarement, les effets secondaires sur le SNC (d pression, troubles mentaux, probl mes visuels). L'embolisation de l'art re h patique seule ou avec une chimioth rapie (chimioembolisation) a t utilis e pour contr ler les sympt mes du syndrome carcino de. L'embolisation seule est signal e pour contr ler les sympt mes chez jusqu' 76 % des patients, et la chimioembolisation (5-fluorouracile, doxorubicine, cisplatine, mitomycine) contr le les sympt mes chez 60 75 % des patients. L'embolisation de l'art re h patique peut avoir des effets secondaires majeurs, 567 y compris des naus es, des vomissements, de la douleur et de la fi vre. Dans deux tudes, 5 7 % des patients sont d c d s des suites de complications de l'occlusion de l'art re h patique. D'autres m dicaments ont t utilis s avec succ s chez un petit nombre de patients pour contr ler les sympt mes du syndrome carcino de. La parachloroph nylanine peut inhiber la tryptophane hydroxylase et donc la conversion du tryptophane en 5-HTP. Cependant, ses effets secondaires graves, y compris les troubles psychiatriques, le rendent intol rable une utilisation long terme. L' -M thyldopa inhibe la conversion du 5-HTP en 5-HT, mais ses effets ne sont que partiels. Le traitement par radior cepteur peptidique (en utilisant une radioth rapie avec des analogues radiomarqu s de la somatostatine), l'utilisation de microsph res radiomarqu es et d'autres m thodes de traitement de la maladie m tastatique avanc e peuvent faciliter le contr le du syndrome carcino de et sont discut s dans une section ult rieure traitant du traitement de la maladie avanc e. La chirurgie est la seule th rapie potentiellement curative. Parce qu'avec la plupart TNE GI (carcino des), la probabilit de maladie m tastatique augmente avec l'augmentation de la taille, l' tendue de la r section chirurgicale est d termin e en cons quence. Avec des TNE appendiculaires (carcino des) <1 cm, une appendicectomie simple tait curative chez 103 patients suivis jusqu' 35 ans. Avec les TNE rectales (carcino des) <1 cm, la r section locale est curative. Avec les NET SI (carcino des) <1 cm, il n'y a pas d'accord complet. tant donn que 15 69 % des NET SI (carcino des) de cette taille pr sentent des m tastases dans diff rentes tudes, certains recommandent une r section large avec r section en bloc du m sent re lymphatique adjacent. Si la tumeur est >2 cm pour les TNE rectales, appendiceales ou SI (carcino des), une op ration compl te du cancer doit tre effectu e. Cela comprend une h micolectomie droite pour les TNE de l'appendice (carcino des), une r section abdomino-p rin ale ou une r section ant rieure basse pour les TNE rectales (carcino des) et une r section en bloc des ganglions lymphatiques adjacents pour les TNE SI (carcino des). Pour les TNE appendiculaires (carcino des) de 1 2 cm de diam tre, une appendicectomie simple est propos e par certains, tandis que d'autres privil gient une h micolectomie droite formelle. Pour les NET rectaux de 1 2 cm (carcino des), il est recommand d'effectuer une excision large, locale et de pleine paisseur. Avec les TNE gastriques de type I ou II (carcino des), qui sont g n ralement <1 cm, l'ablation endoscopique est recommand e. Dans les carcino des gastriques de type I ou II, si la tumeur est >2 cm ou s'il y a invasion locale, certains recommandent une gastrectomie totale, tandis que d'autres recommandent une antrectomie dans le type I pour r duire l'hypergastrin mie, ce qui a conduit une r gression des carcino des dans un certain nombre d' tudes. Pour les TNE gastriques de type I et II (carcino des) de 1 2 cm, il n'y a pas d'accord, certains recommandant un traitement endoscopique suivi d'un traitement chronique la somatostatine et d'un suivi attentif et d'autres recommandant un traitement chirurgical. Avec des TNE gastriques de type III (carcino des) >2 cm, l'excision et la clairance des ganglions lymphatiques r gionaux sont recommand es. La plupart des tumeurs <1 cm sont trait es par endoscopie. La r section de m tastases h patiques isol es ou limit es peut tre b n fique et sera discut e dans une section ult rieure sur le traitement de la maladie avanc e. Les pNET fonctionnels pr sentent g n ralement des sympt mes cliniques dus l' tat d'exc s hormonal (Tableau 113-2). Ce n'est que tardivement au cours de la maladie que la tumeur en soi provoque des sympt mes importants tels que des douleurs abdominales. En revanche, tous les sympt mes dus aux pNET non fonctionnels sont dus la tumeur en soi. Le r sultat global est que certains pNET fonctionnels peuvent pr sent |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | er des sympt mes graves avec une tumeur primitive petite ou ind tectable, alors que les tumeurs non fonctionnelles se pr sentent g n ralement tard dans l' volution de la maladie avec de grandes tumeurs, qui sont souvent m tastatiques. Le d lai moyen entre l'apparition des sympt mes continus et le diagnostic d'un syndrome pNET fonctionnel est de 4 7 ans. Par cons quent, les diagnostics sont souvent manqu s pendant de longues p riodes. Tumeurs endocriniennes du tractus gastro-intestinal et du pancr as Le traitement des TNEp n cessite deux strat gies diff rentes. Tout d'abord, le traitement doit tre dirig vers l' tat d'exc s hormonal tel que l'hypers cr tion d'acide gastrique dans les gastrinomes ou l'hypoglyc mie dans les insulinomes. La s cr tion d'hormones ectopiques provoque g n ralement les sympt mes pr sents et peut entra ner des complications potentiellement mortelles. Deuxi mement, avec toutes les tumeurs l'exception des insulinomes, >50 % sont malignes (Tableau 113-2) ; par cons quent, le traitement doit galement tre dirig contre la tumeur en soi. Parce que chez de nombreux patients, ces tumeurs ne sont pas gu rissables chirurgicalement en raison de la pr sence d'une maladie avanc e au moment du diagnostic, la r section chirurgicale pour la gu rison, qui aborde les deux aspects du traitement, n'est souvent pas possible. Un gastrinome est un R SEAU qui s cr te de la gastrine ; l'hypergastrin mie qui en r sulte provoque une hypers cr tion d'acide gastrique (syndrome de Zollinger-Ellison [ZES]). L'hypergastrin mie chronique entra ne une hypers cr tion d'acide gastrique marqu e et une croissance de la muqueuse gastrique avec un nombre accru de cellules pari tales et une prolif ration des cellules ECL gastriques. L'hypers cr tion d'acide gastrique provoque de mani re caract ristique l'ulc re gastro-duod nal (PUD), souvent r fractaire et s v re, ainsi que la diarrh e. Les sympt mes les plus courants sont les douleurs abdominales (70 100 %), la diarrh e (37 73 %) et le reflux gastro- sophagien (RGO) (30 35 %) ; 10 20 % des patients ont seulement la diarrh e. Bien que des ulc res gastro-duod naux puissent survenir dans des endroits inhabituels, la plupart des patients pr sentent un ulc re duod nal typique. Les observations importantes qui devraient sugg rer ce diagnostic comprennent le PUD avec diarrh e ; le PUD dans un endroit inhabituel ou avec plusieurs ulc res ; le PUD r fractaire au traitement ou persistant ; le PUD associ des plis gastriques pro minents ; le PUD associ des r sultats sugg rant des HOMMES 1 (endocrinopathie, ant c dents familiaux d'ulc re ou d'endocrinopathie, n phrolithiases) ; et le PUD sans pr sence d'Helicobacter pylori. H. pylori est pr sent dans >90 % des ulc res gastro-duod naux idiopathiques mais est pr sent chez <50 % des patients atteints de gastrinomes. Une diarrh e chronique inexpliqu e devrait galement sugg rer une SEZ. Environ 20 25 % des patients atteints de ZES ont MEN 1 (MEN1/ ZES), et dans la plupart des cas, une hyperparathyro die est pr sente avant que le ZES ne se d veloppe. Ces patients sont trait s diff remment de ceux sans MEN 1 (ZES sporadique) ; par cons quent, MEN 1 doit tre recherch chez tous les patients atteints de ZES en fonction des ant c dents familiaux et en mesurant les taux plasmatiques de calcium ionis et de prolactine et les taux d'hormones plasmatiques (parathormone, hormone de croissance). La plupart des gastrinomes (50-90 %) dans les ZES sporadiques sont pr sents dans le duod num, suivis du pancr as (10-40 %) et d'autres sites intraabdominaux (m sent re, ganglions lymphatiques, voies biliaires, foie, estomac, ovaire). Rarement, la tumeur peut impliquer des sites extra-abdominaux (c ur, cancer du poumon). Chez LES HOMMES 1/ZES, les gastrinomes sont galement g n ralement dans le duod num (70 90%), suivis par le pancr as (10 30%), et sont presque toujours multiples. Environ 60 90 % des gastrinomes sont malins (tableau 113-2) avec une propagation m tastatique aux ganglions lymphatiques et au foie. Des m tastases osseuses distance se produisent chez 12 30 % des patients atteints de m tastases h patiques. Diagnostic Le diagnostic de SEZ n cessite la d monstration d'une hypergastrin mie jeun inappropri e, g n ralement en d montrant une hypergastrin mie survenant avec une augmentation du d bit gastrique basal (BAO) (hyperchlorhydrie). Plus de 98 % des patients atteints de zona souffrent d'hypergastrin mie jeun, bien que dans 40 60 % des cas, le taux puisse tre multipli par moins de dix. Par cons quent, lorsque le diagnostic est suspect , une gastrine jeun est g n ralement le test initial effectu . Il est important de se rappeler que de puissants m dicaments suppresseurs d'acide gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe protons (IPP) (om prazole, som prazole, pantoprazole, lansoprazole, rab prazole) peuvent supprimer suffisamment la s cr tion acide pour provoquer une hypergastri |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n mie ; en raison de leur dur e d'action prolong e, ces m dicaments doivent tre r duits ou fr quemment arr t s pendant une semaine avant la d termination de la gastrine. Le retrait des IPP doit tre effectu avec pr caution car les complications du PUD peuvent se d velopper rapidement chez certains patients et il est pr f rable de le faire en consultation avec les unit s gastro-intestinales ayant de l'exp rience dans ce domaine. L'utilisation g n ralis e des IPP peut confondre le diagnostic de SEZ en soulevant un diagnostic faussement positif en provoquant une hypergastrin mie chez un patient trait par PUD idiopathique (sans SEZ) et conduire un diagnostic faussement n gatif car aux doses de routine utilis es pour traiter les patients atteints de SEP idiopathique, les IPP contr lent les sympt mes chez la plupart des patients atteints de SEZ et masquent ainsi le diagnostic. Si le ZES est suspect et que le taux de gastrine est lev , il est important de montrer qu'il est augment lorsque le pH gastrique est 2,0 car l'hypergastrin mie physiologique secondaire l'achlorhydrie (gastrite atrophique, an mie pernicieuse) est l'une des causes les plus fr quentes d'hypergastrin mie. Presque tous les patients atteints de SEZ ont un pH jeun 2 lorsqu'ils ne prennent pas de m dicaments antis cr toires. Si la gastrine jeun est >1000 pg/mL (d cupl e) et que le pH est 2,0, ce qui se produit chez 40 60% des patients atteints de SEZ, le diagnostic de SEZ est tabli apr s que la possibilit d'un syndrome antral retenu a t exclue par les ant c dents. Chez les patients atteints d'hypergastrin mie avec des gastrines jeun <1000 pg/mL (<10 fois plus) et un pH gastrique 2,0, d'autres affections, telles que les infections H. pylori, l'hyperplasie/hyperfonction antrale des cellules G, l'obstruction de la sortie gastrique et, rarement, l'insuffisance r nale, peuvent se d guiser en SEZ. Pour tablir le diagnostic dans ce groupe, une d termination du BAO et un test de s cr tion provocateur doivent tre effectu s. Chez les patients atteints de SEZ sans chirurgie ant rieure de r duction de l'acide gastrique, le BAO est g n ralement (>90 %) lev (c'est- -dire >15 mEq/h). Le test de provocation la s cr tine est g n ralement positif, le crit re d'une augmentation > 120 pg/mL par rapport au niveau basal ayant la sensibilit (94 %) et la sp cificit (100 %) les plus lev es. Malheureusement, le diagnostic de ZES devient de plus en plus difficile. Cela est d non seulement l'utilisation g n ralis e des IPP (conduisant des r sultats faussement positifs ainsi qu' une pr sentation masqu e du ZES), mais aussi des tudes r centes d montrant que de nombreux kits commerciaux de gastrine utilis s par la plupart des laboratoires pour mesurer les taux de gastrine s rique jeun ne sont pas fiables. Dans une tude, 7 des 12 kits de gastrine commerciale test s ont valu de mani re inexacte la v ritable concentration s rique de gastrine, principalement parce que les anticorps utilis s avaient une sp cificit inappropri e pour les diff rentes formes circulantes de gastrine et n' taient pas valid s de mani re ad quate. La sous-estimation et la surestimation des taux s riques de gastrine jeun se sont produites l'aide de ces kits commerciaux. Pour contourner ce probl me, il est soit n cessaire d'utiliser l'un des cinq kits fiables identifi s, soit de diriger le patient vers un centre ayant une expertise dans la r alisation du diagnostic dans votre r gion, ou si cela n'est pas possible, de contacter un tel centre et d'utiliser le dosage de gastrine qu'il recommande. Un dosage pr cis de la gastrine est essentiel pour mesurer avec pr cision le taux de gastrine s rique jeun ainsi que pour valuer les taux de gastrine lors du test de provocation la s cr tine, et donc, le diagnostic de ZES ne peut pas tre tabli de mani re fiable sans un. L'hypers cr tion d'acide gastrique chez les patients atteints de SEZ peut tre contr l e dans presque tous les cas par des m dicaments antis cr toires gastriques oraux. En raison de leur longue dur e d'action et de leur puissance, qui permet un dosage une ou deux fois par jour, les IPP (inhibiteurs de la H+, de la K+-ATPase) sont les m dicaments de choix. Les antagonistes des r cepteurs H2 de l'histamine sont galement efficaces, bien que des doses plus fr quentes (toutes les 4 8 heures) et des doses lev es soient n cessaires. Chez les patients atteints d'HOMMES 1/ZES avec hyperparathyro die, la correction de l'hyperparathyro die augmente la sensibilit aux m dicaments antis cr toires gastriques et diminue la production d'acide basal. Le traitement long terme par IPP (>15 ans) s'est av r s r et efficace, sans d veloppement de tachyphylaxie. Bien que les patients atteints de SEZ, en particulier ceux atteints d'HOMMES 1/SEZ, d veloppent plus fr quemment des TNE gastriques (carcino des), aucune donn e ne sugg re que l'utilisation long terme des IPP augmente ce risque chez ces patients |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . Avec l'utilisation long terme des IPP chez les patients atteints de SEZ, une carence en vitamine B12 peut se d velopper ; ainsi, les niveaux de vitamine B12 doivent tre valu s au cours du suivi. Des tudes pid miologiques sugg rent que l'utilisation d'IPP long terme peut tre associ e une incidence accrue de fractures osseuses ; cependant, l'heure actuelle, il n'existe aucun rapport de ce type chez les patients atteints de SEZ. Avec la capacit accrue de contr ler l'hypers cr tion acide, plus de 50 % des patients qui ne sont pas gu ris (>60 % des patients) mourront de causes li es la tumeur. Lors de la pr sentation, des tudes d'imagerie minutieuses sont essentielles pour localiser l' tendue de la tumeur afin de d terminer le traitement appropri . Un tiers des patients pr sentent des m tastases h patiques, et chez <15 % de ces patients, la maladie est limit e, de sorte qu'une r section chirurgicale peut tre possible. Une gu rison chirurgicale court terme est possible chez 60 % de tous les patients sans MEN 1/ZES ou m tastases h patiques (40 % de tous les patients) et chez 30 % des patients long terme. Chez les patients atteints d'HOMMES 1/ZES, la gu rison chirurgicale long terme est rare car les tumeurs sont multiples, souvent avec des m tastases ganglionnaires. Des tudes chirurgicales d montrent que la r section r ussie du gastrinome non seulement diminue les chances de d velopper des m tastases h patiques, mais augmente galement le taux de survie li la maladie. Par cons quent, tous les patients atteints de gastrinomes sans MEN 1/ZES ou d'une affection m dicale limitant l'esp rance de vie doivent subir une intervention chirurgicale par un chirurgien exp riment dans le traitement de ces troubles. Un insulinome est un R SEAU pancr atique que l'on pense d riv de cellules b ta qui s cr tent de l'insuline par voie ectopique, ce qui entra ne une hypoglyc mie. L' ge moyen de survenue est de 40 50 ans. Les sympt mes cliniques les plus courants sont dus l'effet de l'hypoglyc mie sur le SNC (sympt mes neuroglyc miques) et comprennent la confusion, les maux de t te, la d sorientation, les difficult s visuelles, le comportement irrationnel et m me le coma. En outre, la plupart des patients pr sentent des sympt mes dus une lib ration excessive de cat cholamine secondaire l'hypoglyc mie, notamment des sueurs, des tremblements et des palpitations. De mani re caract ristique, ces crises sont associ es au je ne. Les insulinomes sont g n ralement petits (>90 % sont <2 cm) et g n ralement non multiples (90 %) ; seulement 5 15 % sont malins, et ils ne se produisent presque invariablement que dans le pancr as, r partis galement dans la t te, le corps et la queue du pancr as. Les insulinomes doivent tre suspect s chez tous les patients souffrant d'hypoglyc mie, en particulier lorsqu'il existe des ant c dents sugg rant que les crises sont provoqu es par le je ne ou des ant c dents familiaux d'HOMMES 1. L'insuline est synth tis e sous forme de pro-insuline, qui se compose d'une cha ne de 21 acides amin s et d'une cha ne de 30 acides amin s reli es par un peptide de liaison de 33 acides amin s (peptide C). Dans les insulinomes, en plus des taux lev s d'insuline plasmatique, des taux lev s de proinsuline plasmatique sont trouv s et les taux de peptide C sont lev s. Diagnostic Le diagnostic d'insulinome n cessite la mise en vidence d'un taux d'insuline plasmatique lev au moment de l'hypoglyc mie. Un certain nombre d'autres conditions peuvent provoquer une hypoglyc mie jeun, comme l'utilisation involontaire ou clandestine d'insuline ou d'agents hypoglyc miques oraux, une maladie h patique grave, l'alcoolisme, une mauvaise nutrition et d'autres tumeurs extrapancr atiques. De plus, l'hypoglyc mie postprandiale peut tre caus e par un certain nombre de conditions qui confondent le diagnostic de l'insulinome. L'augmentation de l'hypoglyc mie apr s un pontage gastrique pour l'ob sit , qui est maintenant largement pratiqu e, est particuli rement importante cet gard. Une nouvelle entit , l'insulinomatose, a t d crite qui peut provoquer une hypoglyc mie et imiter les insulinomes. Elle survient chez 10 % des patients pr sentant une hypoglyc mie hyperinsulin mique persistante et se caract rise par la survenue de multiples macro/microad nomes exprimant l'insuline, et il n'est pas clair comment distinguer cette entit de l'insulinome en pr op ratoire. Le test le plus fiable pour diagnostiquer l'insulinome est un je ne jusqu' 72 h avec des mesures de glucose s rique, de peptide C, de proinsuline et d'insuline toutes les 4 8 h. Si, un moment quelconque, le patient devient symptomatique ou si les taux de glucose sont constamment inf rieurs <2,2 mmol/L (40 mg/dL), le test doit tre termin et des chantillons r p t s pour les tudes ci-dessus doivent tre obtenus avant l'administration de glucose. Environ 70 80 % des patients d velopperont une hypoglyc mie au cour |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s des 24 premi res heures et 98 % au bout de 48 heures. Chez les sujets normaux non ob ses, les taux s riques d'insuline doivent diminuer jusqu' <43 pmol/L (<6 U/mL) lorsque la glyc mie diminue jusqu' <2,2 mmol/L (<40 mg/ dL) et que le rapport insuline/glucose est <0,3 (en mg/dL). En plus d'avoir un taux d'insuline >6 U/mL lorsque la glyc mie est <40 mg/ dL, certains chercheurs ont galement besoin d'un taux lev de C-peptide et de proinsuline s rique, d'un rapport insuline/glucose >0,3 et d'une diminution du taux plasmatique de -hydroxybutyrate pour le diagnostic des insulinomes. L'utilisation clandestine d'insuline ou d'hypoglyc miants peut tre difficile distinguer des insulinomes. La combinaison des taux de proinsuline (normaux chez les utilisateurs d'insuline exog ne/hypoglyc miant), des taux de peptide C (faibles chez les utilisateurs d'insuline exog ne), des anticorps anti-insuline (positifs chez les utilisateurs d'insuline exog ne) et de la mesure des taux de sulfonylur e dans le s rum ou le plasma permettra de poser le bon diagnostic. Le diagnostic de l'insulinome a t compliqu par l'introduction de dosages sp cifiques de l'insuline 569 qui n'interagissent pas galement avec la proinsuline, comme le font de nombreuses personnes plus g es radioimmunoessais (RIA), et donc donner des niveaux d'insuline plasmatique plus bas. L'utilisation accrue de ces tests d'insuline sp cifiques a entra n une augmentation du nombre de patients atteints d'insulinomes ayant des valeurs d'insuline plasmatique plus faibles (<6 U/mL) que les niveaux propos s comme caract ristiques des insulinomes par RIA. Chez ces patients, l' valuation des taux de proinsuline et de peptide C au moment de l'hypoglyc mie est particuli rement utile pour tablir le bon diagnostic. Un taux lev de proinsuline lorsque le taux de glucose jeun est <45 mg/dL est sensible et sp cifique. Seulement 5 15 % des insulinomes sont malins ; par cons quent, apr s une imagerie appropri e (voir ci-dessous), une intervention chirurgicale doit tre effectu e. Dans diff rentes tudes, 75 100 % des patients sont gu ris par chirurgie. Avant la chirurgie, l'hypoglyc mie peut tre contr l e par de petits repas fr quents et l'utilisation de diazoxide (150 800 mg/j). Le diazoxide est un benzothiadiazide dont l'effet hyperglyc mique est attribu l'inhibition de la lib ration d'insuline. Ses effets secondaires sont la r tention de sodium et les sympt mes gastro-intestinaux tels que les naus es. Environ 50 60 % des patients r pondent au diazoxide. D'autres agents efficaces chez certains patients pour contr ler l'hypoglyc mie comprennent le v rapamil et la diph nylhydanto ne. Les analogues de la somatostatine action prolong e tels que l'octr otide et le lanr otide sont extr mement efficaces chez 40 % des patients. Cependant, l'octr otide doit tre utilis avec pr caution car il inhibe la s cr tion de l'hormone de croissance et peut modifier les taux plasmatiques de glucagon ; par cons quent, chez certains patients, il peut aggraver l'hypoglyc mie. Pour les 5 15 % de patients atteints d'insulinomes malins, ces m dicaments ou analogues de la somatostatine sont utilis s initialement. Chez un petit nombre de patients atteints d'insulinomes, certains atteints de tumeurs malignes, la cible mammif re des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR) ( v rolimus, rapamycine) contr lerait l'hypoglyc mie. S'ils ne sont pas efficaces, divers traitements antitumoraux tels que l'embolisation art rielle h patique, la chimioembolisation, la chimioth rapie et la radioth rapie par r cepteurs peptidiques ont t utilis s (voir ci-dessous). Les insulinomes, qui sont g n ralement b nins (>90 %) et intrapancr atiques, sont de plus en plus r s qu s l'aide d'une approche laparoscopique, qui a des taux de morbidit plus faibles. Cette approche n cessite que l'insulinome soit localis sur des tudes d'imagerie pr op ratoire. Un glucagonoma est exempt DE pancr as qui s cr te des quantit s excessives de glucagon, ce qui provoque un syndrome distinct caract ris par une dermatite, une intol rance au glucose ou un diab te et une perte de poids. Les glucagonomes se produisent principalement entre 45 et 70 ans. La tumeur est cliniquement annonc e par une dermatite caract ristique ( ryth me n crolytique migratoire) (67-90 %), accompagn e d'une intol rance au glucose (40-90 %), d'une perte de poids (66-96 %), d'une an mie (33-85 %), d'une diarrh e (15-29 %) et d'une thromboembolie (11-24 %). L' ruption caract ristique commence g n ralement par un ryth me annulaire au niveau des sites intertrigineux et p riorifique, en particulier dans l'aine ou la fesse. Il se soul ve ensuite et des bulles se forment ; lorsque les bulles se rompent, des zones rod es se forment. Les l sions peuvent croitre et d cro tre. Le d veloppement d'une ruption cutan e similaire chez les patients recevant un traitement par glucagon sugg re que l' ruption cutan e est un effet direct de l'hype |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rglucagon mie. Une constatation de laboratoire caract ristique est l'hypoaminoacid mie, qui survient chez 26 100 % des patients. Les glucagonomes sont g n ralement des tumeurs de grande taille au moment du diagnostic (5 10 cm). Environ 50 80 % se produisent dans la queue du pancr as. De 50 82 % pr sentent des signes de propagation m tastatique lors de la pr sentation, g n ralement au foie. Les glucagonomes sont rarement extrapancr atiques et surviennent g n ralement seuls. Deux nouvelles entit s ont t d crites qui peuvent galement provoquer une hyperglucagon mie et peuvent imiter les glucagonomes. La maladie de Mahvah est due une mutation homozygote P86S du r cepteur du glucagon humain. Elle est associ e au d veloppement d'une hyperplasie des cellules , d'une hyperglucagon mie et au d veloppement de pNET non fonctionnels. Une deuxi me maladie appel e ad nomatose cellules glucagoniques peut imiter cliniquement le syndrome du glucagonoma et se caract rise par la pr sence d' lots hyperplasiques pr sentant une coloration positive au glucagon au lieu d'un seul glucagonoma. Tumeurs endocriniennes du tractus gastro-intestinal et du pancr as 570 Diagnostic Le diagnostic est confirm par la d monstration d'une augmentation du taux plasmatique de glucagon. De mani re caract ristique, les taux plasmatiques de glucagon d passent 1 000 pg/mL (la normale est <150 pg/mL) dans 90 % ; 7 % sont compris entre 500 et 1 000 pg/mL et 3 % sont <500 pg/mL. Une tendance la baisse des niveaux au moment du diagnostic a t not e au cours de la derni re d cennie. Un taux plasmatique de glucagon >1000 pg/mL est consid r comme un diagnostic de glucagonoma. Les autres maladies entra nant une augmentation des taux plasmatiques de glucagon comprennent la cirrhose, l'acidoc tose diab tique, la maladie c liaque, l'insuffisance r nale, la pancr atite aigu , l'hypercorticisme, l'insuffisance h patique, le stress s v re et l'hyperglucagon mie jeun prolong e ou familiale, ainsi que le traitement par le danazol. l'exception de la cirrhose, ces troubles n'augmentent pas le glucagon plasmatique >500 pg/mL. L' ryth me migratoire n crolytique n'est pas pathognomonique pour le glucagonoma et survient dans les troubles my loprolif ratifs, l'infection par l'h patite B, la malnutrition, le syndrome de l'intestin court, les maladies inflammatoires de l'intestin, la carence en zinc et les troubles de la malabsorption. Chez 50 80 % des patients, des m tastases h patiques sont pr sentes, de sorte qu'une r section chirurgicale curative n'est pas possible. L' moussement chirurgical chez les patients atteints d'une maladie avanc e ou d'autres traitements antitumoraux peut tre b n fique (voir ci-dessous). Les analogues de la somatostatine action prolong e tels que l'octr otide et le lanr otide am liorent l' ruption cutan e chez 75 % des patients et peuvent am liorer la perte de poids, la douleur et la diarrh e, mais n'am liorent g n ralement pas l'intol rance au glucose. Le syndrome du somatostatinome est d une MOUSTIQUAIRE qui s cr te des quantit s excessives de somatostatine, ce qui provoque un syndrome distinct caract ris par le diab te sucr , la maladie de la v sicule biliaire, la diarrh e et la st atorrh e. Il n'y a pas de distinction g n rale dans la litt rature entre une tumeur qui contient une immunor activit de type somatostatine (somatostatinome) et produit (11 45 %) ou ne produit pas (55 90 %) un syndrome clinique (syndrome de somatostatinome) en s cr tant de la somatostatine. Dans une revue de 173 cas de somatostatinomes, seulement 11 % taient associ s au syndrome de somatostatinome. L' ge moyen est de 51 ans. Les somatostatinomes se produisent principalement dans le pancr as et l'intestin gr le, et la fr quence des sympt mes et la survenue du syndrome du somatostatinome diff rent dans chacun d'eux. Chacun des sympt mes habituels est plus fr quent dans les somatostatinomes pancr atiques que dans les somatostatinomes intestinaux : diab te sucr (95 % contre 21 %), maladie de la v sicule biliaire (94 % contre 43 %), diarrh e (92 % contre 38 %), st atorrh e (83 % contre 12 %), hypochlorhydrie (86 % contre 12 %) et perte de poids (90 % contre 69 %). Le syndrome de somatostatinome survient dans 30 90 % des somatostatinomes pancr atiques et 0 5 % des somatostatinomes SI. Dans diverses s ries, 43 % de toutes les TNE duod nales contiennent de la somatostatine ; cependant, le syndrome du somatostatinome est rarement pr sent (<2 %). Les somatostatinomes se produisent dans le pancr as dans 56 74 % des cas, l'emplacement principal tant la t te pancr atique. Les tumeurs sont g n ralement solitaires (90 %) et de grande taille (taille moyenne 4,5 cm). Les m tastases h patiques sont fr quentes, elles sont pr sentes chez 69 84 % des patients. Les somatostatinomes sont rares chez les patients avec DES HOMMES 1, survenant chez seulement 0,65 %. La somatostatine est un t trad capeptide largement distribu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | dans le SNC et le tractus gastro-intestinal, o il fonctionne comme un neurotransmetteur ou a des actions paracrine et autocrine. C'est un puissant inhibiteur de nombreux processus, notamment la lib ration de presque toutes les hormones, la s cr tion d'acide, la s cr tion intestinale et pancr atique et l'absorption intestinale. La plupart des manifestations cliniques sont directement li es ces actions inhibitrices. Diagnostic Dans la plupart des cas, des somatostatinomes ont t d tect s par accident soit au moment de la chol cystectomie, soit au cours de l'endoscopie. La pr sence de corps de psammome dans une tumeur duod nale devrait particuli rement veiller les soup ons. Les tumeurs duod nales contenant de la somatostatine sont de plus en plus associ es la maladie de von Recklinghausen (NF-1) (Tableau 113-6). La plupart de ces tumeurs (>98 %) ne provoquent pas le syndrome du somatostatinome. Le diagnostic du syndrome de somatostatinome n cessite la mise en vidence de taux plasmatiques lev s de somatostatine. Les tumeurs pancr atiques sont fr quemment (70 92%) m tastatiques la pr sentation, alors que 30 69% des somatostatinomes SI pr sentent des m tastases. La chirurgie est le traitement de choix pour les personnes sans m tastases h patiques g n ralis es. Les sympt mes chez les patients atteints du syndrome de somatostatinome sont galement am lior s par le traitement par octr otide. Les VIPomes sont des TNE qui s cr tent des quantit s excessives de peptide intestinal vasoactif (VIP), ce qui provoque un syndrome distinct caract ris par une diarrh e de grand volume, une hypokali mie et une d shydratation. Ce syndrome est galement appel syndrome de Verner-Morrison, chol ra pancr atique et syndrome WDHA pour la diarrh e aqueuse, l'hypokali mie et l'achlorhydrie, que certains patients d veloppent. L' ge moyen des patients atteints de ce syndrome est de 49 ans ; cependant, il peut survenir chez les enfants, et lorsqu'il survient, il est g n ralement caus par un ganglioneuroma ou un ganglioneuroblastome. Les principaux sympt mes sont une diarrh e de grand volume (100 %) suffisamment grave pour provoquer une hypokali mie (80-100 %), une d shydratation (83 %), une hypochlorhydrie (54-76 %) et des bouff es vasomotrices (20 %). La diarrh e est de nature s cr toire, persistant pendant le je ne, et est presque toujours >1 L/j et dans 70% est >3 L/j. Dans un certain nombre d' tudes, la diarrh e tait initialement intermittente chez jusqu' la moiti des patients. La plupart des patients n'ont pas de st atorrh e d'accompagnement (16 %), et l'augmentation du volume des selles est due une excr tion accrue de sodium et de potassium, ce qui, avec les anions, explique l'osmolalit des selles. Les patients pr sentent fr quemment une hyperglyc mie (25-50 %) et une hypercalc mie (25-50 %). Le VIP est un peptide 28-amino-acide qui est un neurotransmetteur important, omnipr sent dans le SNC et le tractus gastro-intestinal. Ses actions connues comprennent la stimulation de la s cr tion de chlorure de SI ainsi que des effets sur la contractilit des muscles lisses, l'inhibition de la s cr tion acide et les effets vasodilatateurs, qui expliquent la plupart des caract ristiques du syndrome clinique. Chez les adultes, 80 90 % des VIPomes sont pancr atiques, le reste tant d des ph ochromocytomes s cr tion VIP, des carcino des intestinaux et rarement des ganglion uromes. Ces tumeurs sont g n ralement solitaires, 50 75 % se trouvent dans la queue pancr atique et 37 68 % pr sentent des m tastases h patiques au moment du diagnostic. Chez les enfants <10 ans, le syndrome est g n ralement d des ganglioneuromes ou des ganglioblastomes et est moins souvent malin (10 %). Diagnostic Le diagnostic n cessite la d monstration d'un taux plasmatique lev de VIP et la pr sence d'une diarrh e de grand volume. Un volume de selles <700 mL/j est propos pour exclure le diagnostic de VIPoma. Lorsque le patient je ne, un certain nombre de maladies peuvent tre exclues et causer une diarrh e marqu e, car le volume lev de diarrh e n'est pas maintenu pendant le je ne. D'autres maladies qui peuvent produire une diarrh e s cr toire de grand volume comprennent les gastrinomes, l'abus chronique de laxatifs, le syndrome carcino de, la mastocytose syst mique, rarement le cancer m dullaire de la thyro de, la diarrh e diab tique, la carie et le sida. Parmi ces conditions, seuls les VIPomas ont provoqu une augmentation marqu e du VIP plasmatique. L'utilisation clandestine chronique de laxatifs/diur tiques peut tre particuli rement difficile d tecter cliniquement. Par cons quent, chez un patient souffrant de diarrh e chronique inexpliqu e, des tests de d pistage des laxatifs doivent tre effectu s ; ils d tecteront de nombreux abus de laxatifs, mais pas tous. Des taux plasmatiques lev s de VIP ne devraient pas tre la seule base du diagnostic de VIPomas, car ils peuvent survenir avec certains tats |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | diarrh iques, notamment la maladie inflammatoire de l'intestin, la r section de l'intestin gr le et l'ent rite radiologique. De plus, la n sidioblastose peut imiter les VIPomes en provoquant des taux plasmatiques lev s de VIP, de la diarrh e et m me une localisation faussement positive dans la r gion pancr atique par scintigraphie des r cepteurs de la somatostatine. Le traitement initial le plus important chez ces patients est de corriger leur d shydratation, leur hypokali mie et leurs pertes lectrolytiques par un remplacement des liquides et des lectrolytes. Ces patients peuvent n cessiter 5 L/j de liquide et >350 mEq/j de potassium. tant donn que 37 68 % des adultes atteints de VIPomas pr sentent une maladie m tastatique du foie au moment de la pr sentation, un nombre important de patients ne peuvent pas tre gu ris chirurgicalement. Chez ces patients, les analogues de la somatostatine action prolong e tels que l'octr otide et le lanr otide sont les m dicaments de choix. L'octr otide/lanr otide contr lera la diarrh e court et long terme chez 75 100 % des patients. Chez les patients non r actifs, l'association de glucocortico des et d'octr otide/lanr otide s'est av r e utile chez un petit nombre de patients. Parmi les autres m dicaments utiles chez un petit nombre de patients, citons la prednisone (60 100 mg/j), la clonidine, l'indom tacine, les ph nothiazines, le lop ramide, la lidamidine, le lithium, le propranolol et le m toclopramide. Le traitement de la maladie avanc e par chirurgie cytor ductrice, embolisation, chimioembolisation, chimioth rapie, radioth rapie, ablation par radiofr quence et radioth rapie par r cepteur peptidique peut tre utile (voir ci-dessous). Les NF-pNET sont des TNE qui proviennent du pancr as et ne s cr tent aucun produit ou leurs produits ne provoquent pas de syndrome clinique sp cifique. Leurs sympt mes sont enti rement dus la tumeur en soi. Les NF-pNET s cr tent de la chromogranine A (90-100 %), de la chromogranine B (90-100 %), de l' -HCG (gonadotrophine chorionique humaine) (40 %), de l' nolase sp cifique aux neurones (31 %) et de la - HCG (20 %), et parce que 40-90 % s cr tent de la PP, ils sont galement souvent appel s PPomas. Parce que les sympt mes sont dus la masse tumorale, les patients atteints de NF-pNET pr sentent g n ralement des tumeurs invasives et des m tastases h patiques un stade avanc de la maladie (64-92 %), et les tumeurs sont g n ralement de grande taille (72 % >5 cm). Les NF-pNET sont g n ralement solitaires sauf chez les patients avec DES HOMMES 1, auquel cas ils sont multiples. Ils se produisent principalement dans la t te pancr atique. M me si ces tumeurs ne provoquent pas de syndrome fonctionnel, les tudes immunocytochimiques montrent qu'elles synth tisent de nombreux peptides et ne peuvent pas tre distingu es des pNET fonctionnels par immunocytochimie. Chez LES HOMMES 1, 80 100% des patients ont des NF-pNET microscopiques, mais ils deviennent gros ou symptomatiques dans une minorit (0 13%) de cas. Dans le VHL, 12 17% d veloppent des NF-pNET, et dans 4%, ils ont un diam tre 3 cm. Les sympt mes les plus courants sont les douleurs abdominales (30 80 %), la jaunisse (20 35 %) et la perte de poids, la fatigue ou les saignements ; 10 35 % sont observ s accidentellement. Le d lai moyen entre le d but des sympt mes et le diagnostic est de 5 ans. Diagnostic Le diagnostic est tabli par confirmation histologique chez un patient sans les sympt mes cliniques ni les taux lev s d'hormones plasmatiques de l'un des syndromes tablis. La principale difficult de diagnostic est de distinguer un NF-pNET d'une tumeur pancr atique non endocrine, plus fr quente, ainsi que d'un pNET fonctionnel. M me si les taux de chromogranine A sont lev s chez presque tous les patients, ce n'est pas sp cifique cette maladie car elle peut tre trouv e dans les pNET fonctionnels, les GI-NET (carcino des) et d'autres troubles neuroendocriniens. Les l vations de la PP plasmatique doivent fortement sugg rer le diagnostic chez un patient ayant une masse pancr atique car elle est g n ralement normale chez les patients atteints d'ad nocarcinomes pancr atiques. Une PP plasmatique lev e n'est pas un diagnostic de cette tumeur car elle est lev e dans un certain nombre d'autres affections, telles que l'insuffisance r nale chronique, la vieillesse, les affections inflammatoires, l'abus d'alcool, la pancr atite, l'hypoglyc mie, le postprandial et le diab te. Un scan positif des r cepteurs de la somatostatine chez un patient ayant une masse pancr atique devrait sugg rer la pr sence de pNET/NF-pNET plut t que d'une tumeur non endocrine. La survie globale chez les patients atteints de NF-pNET sporadique est de 30 63 % 5 ans, avec une survie m diane de 6 ans. Malheureusement, la r section curative chirurgicale ne peut tre envisag e que chez une minorit de ces patients car 64 92 % pr sentent une maladie m tastatique diffuse. Le tr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aitement doit tre dirig contre la tumeur en soi en utilisant les diff rentes modalit s discut es ci-dessous pour une maladie avanc e. Le traitement des NF-pNET chez LES HOMMES 1 ou les patients atteints de VHL est controvers . La plupart recommandent une r section chirurgicale pour toute tumeur >2 3 cm de diam tre ; cependant, il n'y a pas de consensus sur les 571 NF-pNET plus petits dans ces troubles h r ditaires, la plupart recommandant une surveillance attentive de ces patients. Le traitement des petits NF-pNET sporadiques et asymptomatiques ( 2 cm) est galement controvers . La plupart d'entre elles sont des l sions de grade faible ou interm diaire, et <7 % sont malignes. Certains pr conisent une approche non op ratoire avec un suivi minutieux et r gulier, tandis que d'autres recommandent une approche op ratoire avec une attention particuli re pour une approche chirurgicale laparoscopique. Les GRFomas sont des TNE qui s cr tent des quantit s excessives de facteur de lib ration de l'hormone de croissance (GRF) qui causent l'acrom galie. Le GRF est un peptide 44-amino-acide, et 25 44 % des pNET ont une immunor activit au GRF, bien qu'il soit rarement s cr t . Les GRFomas sont des tumeurs pulmonaires dans 47 54 % des cas, les pNET dans 29 30 % et les SI carcino des dans 8 10 % ; jusqu' 12 % se produisent dans d'autres sites. Les patients ont un ge moyen de 38 ans et les sympt mes sont g n ralement dus une acrom galie ou la tumeur en soi. L'acrom galie caus e par GRFomas est indiscernable de l'acrom galie classique. Les tumeurs pancr atiques sont g n ralement de grande taille (>6 cm) et des m tastases h patiques sont pr sentes dans 39 % des cas. Ils doivent tre suspect s chez tout patient pr sentant une acrom galie et une tumeur abdominale, un patient avec HOMMES 1 avec acrom galie, ou un patient sans ad nome hypophysaire avec acrom galie ou associ une hyperprolactin mie, qui survient dans 70% des GRFomas. Les GRFomas sont une cause rare d'acrom galie. Les GRFomas surviennent chez <1 % des HOMMES 1 patients. Le diagnostic est tabli en effectuant des dosages plasmatiques pour le GRF et l'hormone de croissance. La plupart des GRFomas ont un taux plasmatique de GRF >300 pg/mL (hommes normaux <5 pg/mL, femmes <10 pg/mL). Les patients atteints de GRFomas ont galement des taux plasmatiques accrus de facteur de croissance analogue l'insuline de type I (IGF-I) similaires ceux de l'acrom galie classique. La chirurgie est le traitement de choix en l'absence de m tastases diffuses. Les analogues de la somatostatine action prolong e tels que l'octr otide et le lanr otide sont les agents de choix, 75 100 % des patients r pondant. Le syndrome de Cushing (ACTHoma) d un pNET survient dans 4 16 % de tous les cas de syndrome de Cushing ectopique. Elle survient dans 5 % des cas de gastrinomes sporadiques, presque invariablement chez les patients atteints de m tastases h patiques, et constitue un facteur de mauvais pronostic ind pendant. Une hypercalc mie paran oplasique due des pNET lib rant un peptide li l'hormone parathyro dienne (PTHrP), un mat riau de type PTH ou un facteur inconnu, est rarement rapport e. Les tumeurs sont g n ralement de grande taille et des m tastases h patiques sont g n ralement pr sentes. La plupart (88 %) semblent tre dus la lib ration de PTHrP. les pNET peuvent occasionnellement causer le syndrome carcino de. Un certain nombre de syndromes pNET tr s rares impliquant quelques cas (moins de cinq) ont t d crits ; ceux-ci comprennent un pNET produisant de la r nine chez un patient pr sentant une hypertension ; des pNET s cr tant l'hormone lut inisante, entra nant une masculinisation ou une diminution de la libido ; un pNET s cr tant de l' rythropo tine, entra nant une polycyth mie ; des pNET s cr tant de l'IGF-II, provoquant une hypoglyc mie ; et des pNET s cr tant de l'ent roglucagon, provoquant une hypertrophie de l'intestin gr le, une stase du c lon/du SI et une malabsorption (Tableau 113-2). Un certain nombre d'autres pNET fonctionnels possibles ont t propos s, mais la plupart des autorit s les classent comme peu clairs ou comme des pNET non fonctionnels car dans chaque cas, de nombreux patients ont t d crits avec des l vations similaires des hormones plasmatiques qui ne provoquent aucun sympt me. Il s'agit notamment des pNET s cr tant de la calcitonine, de la neurotensine (neurotensinome), du PP (PPoma) et de la ghr line (tableau 113-2). La localisation de la tumeur primaire et la connaissance de l' tendue de la maladie sont essentielles la bonne gestion de tous les GI-NET (carcino des) et pNET. Sans tudes de localisation appropri es, il n'est pas possible de d terminer si le patient est candidat une r section chirurgicale (curative ou cytor ductrice) ou n cessite un traitement antitumoral, de d terminer si le patient r pond aux traitements antitumoraux ou de classer/mettre en sc ne de mani re appropri e la maladie du patient pour |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | valuer le pronostic. De nombreuses m thodes de localisation tumorale sont utilis es dans les deux types de TNE, y compris des tudes d'imagerie transversale (tomodensitom trie, imagerie par r sonance magn tique [IRM], chographie transabdominale), angiographie s lective, scintigraphie des r cepteurs de la somatostatine (SRS) et mission de positons Tumeurs endocriniennes du tractus gastro-intestinal et du pancr as 572 tomographie. Dans les TNEp, l' chographie endoscopique (EU) et la localisation fonctionnelle par mesure des gradients hormonaux veineux sont galement utiles. Les carcino des bronchiques sont g n ralement d tect s par radiographie thoracique standard et valu s par tomodensitom trie. Les carcino des rectaux, duod naux, coliques et gastriques sont g n ralement d tect s par endoscopie gastro-intestinale. En raison de leur grande disponibilit , la tomodensitom trie et l'IRM sont g n ralement utilis es initialement pour d terminer l'emplacement des TNE primaires et l' tendue de la maladie. Les TNE sont des tumeurs hypervasculaires, et avec l'IRM et la tomodensitom trie, l'am lioration du contraste est essentielle pour une sensibilit maximale, et il est recommand d'utiliser g n ralement un balayage triphas . La capacit de l'imagerie transversale et, dans une moindre mesure, du SRS d tecter les TNE est fonction de la taille du FILET. Avec la tomodensitom trie et l'IRM, <10 % des tumeurs <1 cm de diam tre sont d tect es, 30 40 % des tumeurs 1 3 cm sont d tect es et >50 % des tumeurs >3 cm sont d tect es. De nombreux GI-NET primaires (carcino des) sont de petite taille, tout comme les insulinomes et les gastrinomes duod naux, et ne sont souvent pas d tect s par imagerie transversale, alors que la plupart des autres pNET se pr sentent tardivement au cours de leur maladie et sont de grande taille (>4 cm). L'angiographie s lective est plus sensible, localisant 60 90 % de toutes les TNE ; cependant, elle est maintenant utilis e rarement. Pour la d tection des m tastases h patiques, la tomodensitom trie et l'IRM sont plus sensibles que l' chographie, et avec des am liorations r centes, 5 25 % des patients atteints de m tastases h patiques seront manqu s par la tomodensitom trie et/ou l'IRM. Les pNET, ainsi que les GI-NET (carcino des), surexpriment fr quemment (>80 %) les r cepteurs de la somatostatine de haute affinit la fois dans les tumeurs primaires et les m tastases. Parmi les cinq types de r cepteurs de la somatostatine (sst1-5), l'octr otide radiomarqu se lie avec une forte affinit sst2 et sst5, a une affinit plus faible pour sst3 et a une tr s faible affinit pour sst1 et sst4. Entre 80 et 100 % des GI-NET (carcino des) et des pNET poss dent sst2, et beaucoup ont galement les quatre autres sous-types sst. L'interaction avec ces r cepteurs peut tre utilis e pour traiter ces tumeurs ainsi que pour localiser les TNE en utilisant des analogues radiomarqu s de la somatostatine (SRS). Aux tats-Unis, le [111In-DTPA-d-Phe1]octr otide (octr oscan) est g n ralement utilis avec la d tection par cam ra gamma utilisant l'imagerie par tomodensitom trie mission monophotonique (SPECT). De nombreuses tudes, principalement en Europe, utilisant des analogues de la somatostatine marqu s au gallium-68 et la d tection par tomographie par mission de positons (TEP), d montrent une sensibilit encore plus grande qu'avec le SRS avec des analogues de la somatostatine marqu s au 111In. Bien qu'il ne soit pas encore approuv aux tats-Unis, il existe un certain nombre de centres qui commencent utiliser cette approche. En raison de sa sensibilit et de sa capacit localiser la tumeur dans tout le corps, le SRS est la modalit d'imagerie initiale de choix pour localiser la fois la tumeur primaire et les TNE m tastatiques. Le SRS localise la tumeur chez 73 95 % des patients atteints de TNE GI (carcino des) et chez 56 100 % des patients atteints de TNEp, l'exception des insulinomes. Les insulinomes sont g n ralement de petite taille et ont de faibles densit s de r cepteurs sst, ce qui fait que le SRS n'est positif que chez 12 50 % des patients atteints d'insulinome. Le SRS identifie >90-95 % des patients pr sentant des m tastases h patiques dues aux TNE. La figure 113-3 montre un exemple de sensibilit accrue du SRS chez un patient atteint d'une tumeur GI-NET (carcino de). La tomodensitom trie a montr une seule m tastase h patique, tandis que la SRS a montr trois m tastases dans le foie plusieurs endroits. Des r ponses faussement positives occasionnelles avec SRS peuvent se produire (12 % dans une tude) parce que de nombreux autres tissus normaux ainsi que des maladies peuvent avoir des densit s lev es de r cepteurs sst, y compris des granulomes (sarco de, tuberculose, etc.), des maladies de la thyro de (goitre, thyro dite) et des lymphocytes activ s (lymphomes, infections des plaies). Si des m tastases h patiques sont identifi es par SRS, pour planifier le traitement appr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | opri , une tomodensitom trie ou une IRM (avec am lioration du contraste) est recommand e pour valuer la taille et l'emplacement exact des m tastases, car SRS ne fournit pas d'informations sur la taille de la tumeur. Pour les pNET dans le pancr as, les EU sont tr s sensibles, localisant 77 100 % des insulinomes, qui surviennent presque au sein du pancr as. L' chographie endoscopique est moins sensible aux tumeurs extrapancr atiques. Il est de plus en plus utilis chez les patients atteints d'HOMMES 1, et dans une moindre mesure de VHL, pour d tecter les petits pNET non observ s avec d'autres modalit s ou pour les valuations pNET en s rie afin de d terminer les changements de taille ou la croissance rapide chez les patients chez lesquels la chirurgie est diff r e. Les EU avec valuation cytologique sont galement fr quemment utilis es pour distinguer un NF-pNET d'un ad nocarcinome pancr atique ou d'une autre tumeur pancr atique non endocrine. Il n'est pas rare que les patients pr sentent des m tastases h patiques en raison d'un NET et que le site principal ne soit pas clair. Les TNE occultes de l'intestin gr le (carcino des) sont de plus en plus d tect es par ent roscopie double ballonnet ou endoscopie en capsule. FIGURE 113-3 Capacit de la tomodensitom trie (TDM) (en haut) ou de la scintigraphie des r cepteurs de la somatostatine (SRS) (en bas) localiser les carcino des m tastatiques dans le foie. Les insulinomes surexpriment fr quemment les r cepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), et des analogues radiomarqu s du GLP-1 ont t d velopp s qui peuvent d tecter les insulinomes occultes non localis s par d'autres modalit s d'imagerie. La localisation fonctionnelle par la mesure des gradients hormonaux est maintenant rarement utilis e avec les gastrinomes (apr s les injections intra-art rielles de s cr tine) mais est encore fr quemment utilis e chez les patients atteints d'insulinome chez qui d'autres tudes d'imagerie sont n gatives ( valuation des concentrations d'insuline dans la veine h patique apr s les injections intra-art rielles de calcium). La localisation fonctionnelle mesurant les gradients hormonaux dans les insulinomes ou les gradients de gastrine dans les gastrinomes est une m thode sensible, tant positive chez 80 100 % des patients. Le test calcique intra-art riel peut galement permettre de diff rencier la cause de l'hypoglyc mie et indiquer si elle est due un insulinome ou une n sioblastose. Cette derni re entit devient de plus en plus importante car l'hypoglyc mie apr s un pontage gastrique pour ob sit est de plus en plus fr quente, et elle est principalement due la n sidioblastose, bien qu'elle puisse parfois tre due un insulinome. LA TEP et l'utilisation de scanners hybrides tels que CT et SRS peuvent avoir une sensibilit accrue. LA TEP avec 18F-fluoro-DOPA chez les patients atteints de carcino des ou avec 11C-5-HTP chez les patients atteints de pNET ou de GI-NET (carcino des) a une plus grande sensibilit que les tudes d'imagerie transversale et peut tre utilis e de plus en plus l'avenir. LA TEP pour les TNE-GI n'est actuellement pas approuv e aux tats-Unis. Le facteur pronostique le plus important pour la survie est la pr sence de m tastases h patiques (Fig. 113-4). Pour les patients atteints de carcino des de l'intestin ant rieur sans m tastases h patiques, la survie 5 ans dans un A.ENETS Stade D. NET annexes (Carcino des) --- Stade 3 4 Classification ENETS pT pT1 2 vs pT3 4 : p = 0,0004 Probabilit de survie 0,75 .5 .25 B.UICC/AJCC/WHO2010 Stade E. TNE annexes (Carcino des) Tumeurs endocriniennes du tractus gastro-intestinal et du pancr as Classification OMS/AJCC pT pT1 2 vs pT3 4 : p <0,0001 C.ENETS/WHO Grade F.Midgut NETs (Carcino des) Probabilit de survie 0,75 .5 0,25 0,75 .5 .25 FIGURE 113-4 Survie (courbes de Kaplan-Meier) des patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancr atiques (TNEp ; n = 1072) (A C) ou gastro-intestinales (TNEGI ; carcino des) (annexe, n = 138 ; intestin moyen, n = 238) (D F) stratifi es selon les syst mes de classification et de classement propos s r cemment. (Les panels A C sont tir s des donn es de G Rindi et al : J Natl Cancer Inst 104:764, 2012 ; les panels D et E sont tir s des donn es de M Volante et al : Am J Surg Pathol 37:606, 2013 ; et le panel F est tir des donn es de MS Khan : Br J Cancer 108:1838, 2013.) l' tude tait de 95 %, et avec des m tastases distantes, elle tait de 20 % (Fig. 113-4). Avec les gastrinomes, la survie 5 ans sans m tastases h patiques est de 98 % ; avec des m tastases limit es dans un lobe h patique, elle est de 78 % ; et avec des m tastases diffuses, de 16 % (Fig. 113-4). Dans une vaste tude portant sur 156 patients (67 pNET, carcino des REST), le taux de survie global 5 ans tait de 77 % ; il tait de 96 % sans m tastases h patiques, de 73 % avec m tastases h patiques et de 50 % avec maladie distance. Un autre facteur pr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | onostique tr s important est de savoir si la TNE est bien diff renci e (G1/G2) ou mal diff renci e (<1 % de toutes les TNE) (G3). Les TNE bien diff renci es ont une survie 5 ans de 50 80 %, tandis que les TNE mal diff renci es ont une survie 5 ans de seulement 0 15 %. Par cons quent, le traitement de la maladie m tastatique avanc e est un d fi important. Un certain nombre de modalit s diff rentes seraient efficaces, notamment la chirurgie cytor ductrice (chirurgicalement ou par ablation par radiofr quence [RFA]), le traitement par chimioth rapie, les analogues de la somatostatine, l'interf ron , l'embolisation h patique seule ou par chimioth rapie (chimioembolisation), la th rapie mol culaire cibl e, la radioth rapie par billes/microsph res radiomarqu es, la th rapie par radior cepteur peptidique (PRRT) et la transplantation h patique. La chirurgie cytor ductive est envisag e si la totalit de la maladie m tastatique visible ou au moins 90 % est consid r e comme r s cable ; cependant, malheureusement, cela n'est possible que chez les 9 22 % des patients qui pr sentent des m tastases h patiques limit es. Bien qu'aucune tude randomis e n'ait prouv qu'il prolonge la vie, les r sultats d'un certain nombre d' tudes sugg rent qu'il peut augmenter la survie ; par cons quent, il est recommand , si possible. L'ARF peut tre appliqu aux m tastases h patiques NETTES si leur nombre est limit 574 (g n ralement moins de cinq) et leur taille (g n ralement <3,5 cm de diam tre). Il peut tre utilis au moment de la chirurgie (g n rale ou laparoscopique) ou en utilisant des conseils radiologiques. Les taux de r ponse sont >80 %, les r ponses peuvent durer jusqu' 3 ans, le taux de morbidit est faible et cette proc dure peut tre particuli rement utile chez les patients atteints de TNEp fonctionnelles difficiles contr ler m dicalement. Bien que la RFA n'ait pas t tablie dans un essai contr l , les directives de l'European and North American Neuroendocrine Tumor Society (ENETS, NANETS) indiquent qu'elle peut tre un traitement antitumoral efficace la fois pour les syndromes fonctionnels r fractaires et pour le traitement palliatif. La chimioth rapie joue un r le diff rent dans le traitement des patients atteints de pNET et de GI-NET (carcino des). La chimioth rapie continue d' tre largement utilis e dans le traitement des patients atteints de TNEp avanc es avec un succ s mod r (taux de r ponse de 20 70 %) ; cependant, en g n ral, ses r sultats chez les patients atteints de TNEGI m tastatiques (carcino des) ont t d cevants, avec des taux de r ponse de 0 30 % avec diverses combinaisons de deux et trois m dicaments, et elle est donc rarement utilis e chez ces patients. Une distinction importante chez les patients atteints de TNEp est de savoir si la tumeur est bien diff renci e (G1/G2) ou mal diff renci e (G3). L'approche chimioth rapeutique est diff rente pour ces deux groupes. Le sch ma th rapeutique actuel de choix pour les patients atteints de TNEp bien diff renci es est l'association de streptozotocine et de doxorubicine avec ou sans 5-fluorouracile. La streptozotocine est un compos de glucosamine nitrour e qui s'est av r l'origine avoir des effets cytotoxiques sur les lots pancr atiques, et plus tard dans des tudes avec la doxorubicine avec ou sans 5-fluorouracile, il a produit des taux de r ponse de 20 45 % dans les pNET avanc s. La streptozotocine provoque une morbidit consid rable, 70 100 % des patients d veloppant des effets secondaires (les plus importants tant des naus es/vomissements dans 60 100 % des cas ou une leucop nie/thrombocytop nie) et 15 40 % des patients d veloppant un certain degr de dysfonctionnement r nal (prot inurie dans 40 50 % des cas, diminution de la clairance de la cr atine). L'association du t mozolomide (TMZ) et de la cap citabine produit des taux de r ponse partielle allant jusqu' 70 % chez les patients atteints de TNEp un stade avanc et une survie 2 ans de 92 %. L'utilisation de TMZ ou d'un autre agent alkylant dans les pNET avanc s est tay e par des tudes qui montrent de faibles niveaux de l'enzyme de r paration de l'ADN O6-m thylguanine ADN m thyltransf rase dans les pNET, mais pas dans les GI-NET (carcino des), ce qui augmente la sensibilit des pNET au TMZ. Dans les TNE mal diff renci es (G3), la chimioth rapie avec un sch ma base de cisplatine avec de l' toposide ou d'autres agents (vincristine, paclitaxel) est le traitement recommand , avec des taux de r ponse de 40 70 % ; cependant, les r ponses sont g n ralement de courte dur e (<12 mois). Ce sch ma de chimioth rapie peut tre associ une toxicit significative, notamment des toxicit s gastro-intestinales (naus es, vomissements), une my losuppression et une toxicit r nale. En plus de l'efficacit dans le contr le de l' tat hormonal fonctionnel, les analogues de la somatostatine action prolong e tels que l'octr otide et le lanr otide sont de plus en plus utilis s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pour leurs effets antiprolif ratifs. Alors que les analogues de la somatostatine diminuent rarement la taille de la tumeur (c'est- -dire de 0 17 %), ces m dicaments ont des effets tumoristatiques, arr tant une croissance suppl mentaire chez 26 95 % des patients atteints de TNE. Dans une tude randomis e en double aveugle chez des patients atteints de carcino des m tastatiques de l'intestin moyen ( tude PROMID), l'octr otide-LAR a d montr un allongement marqu du temps jusqu' la progression (14,3 vs 6 mois, p = ##000072## Cette am lioration a t observ e chez les patients ayant une atteinte h patique limit e. Cette tude n'a pas valu si un tel traitement prolongerait la survie. Une tude de phase III en double aveugle, randomis e, contr l e contre placebo chez des patients atteints de TNEp bien diff renci s, m tastatiques et inop rables (45 %) ou de TNEG (carcino des) (55 %) ( tude CLARINETTE) a montr que le traitement mensuel par lanr otide-autogel r duisait la progression tumorale ou le d c s de 53 %. Les analogues de la somatostatine peuvent induire une apoptose dans les GI-NET (carcino des), ce qui contribue probablement leurs effets tumoristatiques. Le traitement par des analogues de la somatostatine est g n ralement bien tol r , la plupart des effets secondaires tant l gers et conduisant rarement l'arr t du m dicament. Les effets secondaires potentiels long terme comprennent le diab te/l'intol rance au glucose, la st atorrh e et le d veloppement de boues de v sicule biliaire/calculs biliaires (10 80 %), bien que seulement 1 % des patients d veloppent une maladie symptomatique de la v sicule biliaire. En raison de ces tudes de phase III, les analogues de la somatostatine sont g n ralement recommand s comme traitement de premi re intention pour les patients atteints de TNE m tastatiques bien diff renci es. L'interf ron , similaire aux analogues de la somatostatine, est efficace pour contr ler les sympt mes hormonaux excessifs des TNE et a des effets antiprolif ratifs dans les TNE, qui entra nent principalement une stabilisation de la maladie (30 80 %), avec une diminution de la taille de la tumeur chez <15 % des patients. L'interf ron peut inhiber la synth se de l'ADN, bloquer la progression du cycle cellulaire dans la phase G1, inhiber la synth se des prot ines, inhiber l'angiogen se et induire l'apoptose. Le traitement par interf ron entra ne des effets secondaires chez la majorit des patients, les plus fr quents tant un syndrome pseudo-grippal (80 100 %), l'anorexie avec perte de poids et la fatigue. Ces effets ind sirables diminuent au fur et mesure du traitement. De plus, les patients s'adaptent aux sympt mes. Les effets secondaires plus graves comprennent l'h patotoxicit (31 %), l'hyperlipid mie (31 %), la toxicit de la moelle osseuse, la maladie de la thyro de (19 %) et rarement les effets secondaires du SNC (d pression, troubles mentaux/visuels). Les lignes directrices ENETS 2012 concluent que chez les patients pr sentant des TNE bien diff renci es qui sont lentement progressives, un traitement l'interf ron doit tre envisag si la tumeur est n gative pour le r cepteur de la somatostatine ou si le traitement la somatostatine choue. La radioth rapie interne s lective (SIRT) utilisant des microsph res de verre ou de r sine d'yttrium-90 (90Y) est une approche relativement r cente en cours d' valuation chez les patients pr sentant des m tastases h patiques NETTES non r s cables, avec environ 500 patients NETS trait s. Le traitement n cessite une valuation minutieuse du shunt vasculaire avant le traitement et une angiographie pr alable au traitement pour valuer la mise en place du cath ter et est g n ralement r serv aux patients sans maladie m tastatique extrah patique et avec une r serve h patique ad quate. L'un des deux types de microsph res 90Y est utilis : soit des microsph res de 20 60 m de diam tre et 50 Bq/sph re (SIR-Spheres), soit des microsph res de verre (TheraSpheres) de 20 30 m de diam tre et 2500 Bq/sph re. Les microsph res 90Y sont administr es au foie par injection intra-art rielle partir de cath ters plac s par voie percutan e. Dans quatre tudes portant sur des TNE m tastatiques, le taux de r ponse variait de 50 61 % (partielle ou compl te), la stabilisation de la tumeur s'est produite entre 22 et 41 %, 60 100 % pr sentaient une am lioration symptomatique et la survie globale variait entre 25 et 70 mois. Les effets secondaires comprennent le syndrome de postembolisation (douleur, fi vre, naus es/vomissements [fr quents]), qui est g n ralement l ger, bien que des sympt mes de grade 2 (43 %) ou de grade 3 (1 %) puissent survenir ; une maladie h patique radio-induite (<1 %) ; et une pneumopathie radio-induite (<1 %). Les contre-indications l'utilisation comprennent un shunt excessif du tractus gastro-intestinal ou du poumon, une incapacit isoler l'apport art riel h patique et une r serve h patique insuffisante. En rais |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | on des donn es limit es disponibles dans les directives ENETS 2012, le traitement par SIRT est consid r comme exp rimental. Le traitement m dical cibl mol culaire avec un inhibiteur de mTOR ( v rolimus) ou un inhibiteur de la tyrosine kinase (sunitinib) est maintenant approuv aux tats-Unis et en Europe pour les patients atteints de pNET m tastatique non r s cable, chacun soutenu par un essai de phase III, en double aveugle, prospectif et contr l par placebo. mTOR est une s rine-thr onine kinase qui joue un r le important dans la prolif ration, la croissance cellulaire et l'apoptose dans les cellules normales et n oplasiques. L'activation de la cascade mTOR est importante dans la m diation de la croissance cellulaire NETTE, en particulier dans les pNET. Un certain nombre d'inhibiteurs de mTOR ont montr une activit antitumorale prometteuse dans les TNE, y compris l' v rolimus et le temsirolimus, le premier ayant fait l'objet d'un essai de phase III (RADIANT-3) impliquant 410 patients atteints de TNEp progressives avanc es. L' v rolimus a entra n une am lioration significative de la survie sans progression (11 vs 4,6 mois, p <0,001) et a augment d'un facteur de 3,7 la proportion de patients sans progression 18 mois (37 % vs 9 %). Le traitement par l' v rolimus a t associ des effets secondaires fr quents, entra nant une multiplication par deux des v nements ind sirables, les plus fr quents tant de grade 1 ou 2. Les effets secondaires de grade 3 ou 4 comprenaient des effets h matologiques, gastro-intestinaux (diarrh e), une stomatite ou une hypoglyc mie survenant chez 3 7 % des patients. La plupart des effets secondaires de grade 3 ou 4 ont t contr l s par une r duction de la dose ou une interruption du traitement. Les lignes directrices ENETS 2012 concluent que l' v rolimus, similaire au sunitinib (ci-dessous), doit tre consid r comme un traitement de premi re intention dans certains cas de TNEp bien diff renci s qui ne sont pas r s cables. Les TNE, comme d'autres cellules normales et n oplasiques, poss dent fr quemment plusieurs types des 20 r cepteurs diff rents de la tyrosine kinase (TK) qui sont connus et m dient l'action de diff rents facteurs de croissance. De nombreuses tudes d montrent que les r cepteurs TK dans les tissus normaux et n oplasiques ainsi que les TNE sont particuli rement importants dans la m diation de la croissance cellulaire, de l'angiogen se, de la diff renciation et de l'apoptose. Alors qu'un certain nombre d'inhibiteurs des TK pr sentent une activit antiprolif rative dans les TNE, seul le sunitinib a fait l'objet d'un essai contr l de phase III. Le sunitinib est un inhibiteur des r cepteurs TK petites mol cules actif par voie orale (PDGFR, VEGFR-1, VEGFR-2, c-KIT, FLT-3). Dans une tude de phase III dans laquelle 171 patients atteints de TNEp progressives, m tastatiques et non r s cables ont t trait s par sunitinib (37,5 mg/j) ou par placebo, le traitement par sunitinib a entra n un doublement de la survie sans progression (11,4 vs 4,5 mois, p <0,001), une augmentation du taux de r ponse tumorale objective (9 % vs 0 %, p = 0,007) et une augmentation de la survie globale. Le traitement par sunitinib a t associ une augmentation globale de trois fois des effets secondaires, bien que la plupart aient t de grade 1 ou 2. Les effets secondaires de grade 3 ou 4 les plus fr quents taient la neutrop nie (12 %) et l'hypertension (9,6 %), qui taient contr l s par une r duction de la dose ou une interruption temporaire. Il n'y a pas de consensus quant l'ordre d'utilisation du sunitinib ou de l' v rolimus chez les patients atteints de TNEp avanc s, bien diff renci s et progressifs. La PRRT pour les TNE implique un traitement avec des analogues radiomarqu s de la somatostatine. Le succ s de cette approche repose sur la constatation que les r cepteurs de la somatostatine (sst) sont surexprim s ou exprim s de mani re ectopique par 60 100 % de toutes les TNE, ce qui permet de cibler les ligands des r cepteurs de la somatostatine cytotoxiques et radiomarqu s. Trois radionucl ides diff rents sont utilis s. Des doses lev es de [111In-DTPA-D-Phe1]octr otide, qui met des rayons , une conversion interne et des lectrons Auger ; 90yttrium, qui met des particules de haute nergie coupl es par un groupe ch lateur DOTA l'octr otide ou l'octr otate ; et 177 analogues coupl s au lut tium, qui mettent les deux, font tous l'objet d' tudes cliniques. l'heure actuelle, les analogues coupl s au 177lutetium sont les plus largement utilis s. 111Les compos s marqu s l'indium, au 90yttrium et au 177lutetium ont provoqu une stabilisation tumorale chez 41 81 %, 44 88 % et 23 40 %, respectivement, et une diminution de la taille de la tumeur chez 8 30 %, 6 37 % et 38 %, respectivement, des patients atteints de TNE m tastatiques avanc es. Dans une grande tude portant sur 504 patients atteints de TNE malignes, 177 analogues marqu s au lut tium ont |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | produit une r duction de la taille de la tumeur de >50 % chez 30 % des patients (2 % complets) et une stabilisation de la tumeur chez 51 % des patients. Aucun effet sur la survie n'a t tabli. l'heure actuelle, l'utilisation du PRRT n'est approuv e ni aux tats-Unis ni en Europe, mais en raison des r sultats prometteurs ci-dessus, une vaste tude de phase III est actuellement men e aux tats-Unis et en Europe. Les directives ENETS 2012, NANETS 2010, Nordic 2010 et la Soci t europ enne d'oncologie m dicale (ESMO) r pertorient la PRRT comme traitement exp rimental ou exp rimental l'heure actuelle. L'utilisation de la transplantation h patique a t abandonn e pour le traitement de la plupart des tumeurs m tastatiques du foie. Cependant, pour les TNE m tastatiques, c'est toujours une consid ration. Parmi les 213 patients europ ens atteints de TNE (TNE fonctionnelles 50 %) qui ont subi une greffe du foie de 1982 2009, la survie globale 5 ans tait de 52 % et la survie sans maladie tait de 30 %. Dans diverses tudes, le taux de mortalit postop ratoire est de 10 14 %. Ces r sultats sont similaires aux donn es du United Network for Organ Sharing aux tats-Unis, dans lesquelles 150 patients NETS ont subi une greffe de foie et la survie 5 ans tait de 49 %. Dans diverses tudes, les facteurs pronostiques importants pour un mauvais r sultat comprennent une r section majeure effectu e en plus au moment de la greffe du foie ; une mauvaise diff renciation tumorale ; une h patom galie ; un ge >45 ans ; un NET primaire dans le duod num ou le pancr as ; la pr sence d'une maladie m tastatique extrah patique ou d'une atteinte h patique tendue (>50 %) ; un indice de prolif ration Ki-67 >10 % ; et une coloration anormale de la E-cadh rine. Les directives ENETS 2012 concluent que la transplantation h patique doit tre consid r e comme fournissant des soins palliatifs, l'exception de la gu rison, et recommandent qu'elle soit r serv e aux patients pr sentant des troubles hormonaux potentiellement mortels r fractaires d'autres traitements ou certains patients pr sentant une tumeur non fonctionnelle avec une maladie m tastatique h patique diffuse r fractaire tous les autres traitements. Howard I. Scher, Jonathan E. Rosenberg, Robert J. Motzer L' pith lium cellules transitionnelles recouvre les voies urinaires du bassin r nal l'uret re, la vessie urinaire et aux deux tiers proximaux de l'ur tre. Les cancers peuvent survenir tout moment : 90 % des tumeurs malignes se d veloppent dans la vessie, 8 % dans le bassin r nal et 2 % dans l'uret re ou l'ur tre. Le cancer de la vessie est le quatri me cancer le plus fr quent chez les hommes et le treizi me chez les femmes, avec environ 72 570 nouveaux cas et 15 210 d c s aux tats-Unis pr vus pour l'ann e 2013. Le rapport de pr s de 5:1 entre l'incidence et la mortalit refl te la fr quence plus lev e des variantes superficielles moins l tales par rapport aux variantes invasives et m tastatiques plus l tales. L'incidence est environ quatre fois plus lev e chez les hommes que chez les femmes et deux fois plus lev e chez les hommes blancs que chez les hommes noirs, avec un ge m dian de 65 ans. Une fois diagnostiqu es, les tumeurs uroth liales pr sentent un polychronotropisme, qui est la tendance se reproduire au fil du temps dans de nouveaux endroits du tractus uroth lial. Tant que l'uroth lium est pr sent, une surveillance continue est n cessaire. On pense que le tabagisme contribue jusqu' 50 % des cancers uroth liaux chez les hommes et pr s de 40 % chez les femmes. Le risque de d velopper un cancer uroth lial chez les fumeurs masculins est multipli par quatre par rapport aux non-fumeurs et se poursuit pendant 10 ans ou plus apr s l'arr t du tabac. Les autres agents impliqu s comprennent les colorants l'aniline, les m dicaments ph nac tine et chlornaphazine et le rayonnement externe. L'exposition chronique au cyclophosphamide augmente galement le risque, tandis que les suppl ments de vitamine A semblent prot ger. L'exposition Schistosoma haematobium, un parasite pr sent dans de nombreux pays en d veloppement, est associ e une augmentation des carcinomes pidermo des et transitionnels de la vessie. Les sous-types cliniques sont regroup s en trois cat gories : 75 % sont superficiels, 20 % envahissent le muscle et 5 % sont m tastatiques la pr sentation. La stadification de la tumeur dans la vessie est bas e sur le sch ma de croissance et la profondeur de l'invasion. Le syst me r vis de stadification de la tumeur, des ganglions et des m tastases (TNM) est illustr la Fig. 114-1. Environ la moiti des tumeurs invasives se pr sentaient l'origine comme des l sions superficielles qui ont ensuite progress . Les tumeurs sont galement class es par grade. Les tumeurs de bas grade (hautement diff renci es) progressent rarement un stade plus lev , contrairement aux tumeurs de haut grade. Plus de 95 % des tumeurs urot |
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