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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | h liales aux tats-Unis sont d'origine cellulaire transitionnelle. Les cancers squameux purs avec k ratinisation constituent 3%, les ad nocarcinomes 2% et les tumeurs petites cellules (souvent avec des syndromes paran oplasiques) <1%. Les ad nocarcinomes se d veloppent principalement dans le reste de l'uraque dans le d me de la vessie ou dans les tissus p riur traux. Les paragangliomes, les lymphomes et les m lanomes sont rares. Parmi les tumeurs cellules transitionnelles, les l sions papillaires de bas grade qui se d veloppent sur une tige centrale sont les plus fr quentes. Ces tumeurs sont tr s friables, ont tendance saigner et pr sentent un risque lev de r cidive, mais elles voluent rarement vers la vari t invasive la plus mortelle. En revanche, le carcinome in situ (CIS) est une tumeur de haut grade qui est consid r e comme un pr curseur de la maladie invasive musculaire plus l tale. La nature multicentrique de la maladie et sa forte r cidive sugg rent un effet de champ dans l'uroth lium qui entra ne une pr disposition d velopper un cancer. Les analyses g n tiques mol culaires sugg rent que les l sions superficielles et invasives se d veloppent le long de voies mol culaires distinctes. Les tumeurs papillaires non invasives de bas grade pr sentent une activation constitutive de la voie de transduction du signal tyrosine kinase-Ras du r cepteur et des fr quences lev es de mutations du r cepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes et de la sous-unit de la phosphoinositide-3 576 kinase. En revanche, les tumeurs cis et invasives ont une fr quence plus lev e d'alt rations du g ne TP53 et RB. Dans tous les stades cliniques, y compris les l sions tis, T1 et T2 ou sup rieures, les tumeurs avec des alt rations de p53, p21 et/ou RB ont une probabilit plus lev e de r cidive, de m tastases et de d c s par maladie. PR SENTATION CLINIQUE, DIAGNOSTIC ET STADIFICATION L'h maturie survient chez 80 90 % des patients et refl te souvent des tumeurs exophytiques. La vessie est la source la plus fr quente d'h maturie globale (40 %), mais la cystite b nigne (22 %) est une cause plus fr quente que le cancer de la vessie (15 %) (chap. 61). L'h maturie microscopique est plus souvent d'origine prostatique (25 %) ; seulement 2 % des cancers de la vessie produisent une h maturie microscopique. Une fois l'h maturie document e, une cytologie urinaire, une visualisation du tractus uroth lial par tomodensitom trie (CT) ou urogramme par r sonance magn tique ou py logramme intraveineux et une cystoscopie sont recommand es si aucune autre tiologie n'est trouv e. Le d pistage de l'h maturie chez les personnes asymptomatiques augmente le diagnostic des tumeurs un stade pr coce, mais il n'a pas t d montr qu'il prolonge la vie. Apr s l'h maturie, les sympt mes irritatifs sont la deuxi me pr sentation la plus fr quente. L'obstruction ur t rale peut causer des douleurs aux flancs. Les sympt mes de la maladie m tastatique sont rarement le premier signe. L' valuation endoscopique comprend un examen sous anesth sie pour d terminer si une masse palpable est pr sente. Un endoscope flexible est ins r dans la vessie et un barbotage de la vessie pour la cytologie est effectu . L'inspection visuelle comprend la cartographie de l'emplacement, de la taille et du nombre de l sions, ainsi qu'une description du sch ma de croissance (solide ou papillaire). Toutes les tumeurs visibles doivent tre r s qu es et un chantillon du muscle sous-jacent la tumeur doit tre obtenu pour valuer la profondeur de l'invasion. Les zones d'apparence normale sont biopsi es au hasard pour s'assurer qu'aucun cis n'est pr sent. Une notation est faite pour savoir si une tumeur a t compl tement ou incompl tement r s qu e. Un cath t risme s lectif et une visualisation des voies sup rieures doivent tre effectu s si la cytologie est positive et qu'aucune maladie n'est visible dans la vessie. L' chographie, la tomodensitom trie et/ou l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) sont utilis es pour d terminer si une tumeur s' tend la graisse p rivesicale (T3) et pour documenter la propagation ganglionnaire. Les m tastases distance sont valu es par tomodensitom trie de la poitrine et de l'abdomen, par IRM ou par imagerie radionucl idique du squelette. Stade TNM 5-Year Survival Superficial Superficial Infiltrating Invasion of adjacent structures Lymph node invasion Distant extension IV IV I III III T1 Ta Tis T3a T4a T4b L. Nodes% 26 7 30 10 20% T3b 50 35 50% 90% 70 100 100 60 Ois Oa T2 70%II FIGURE 114-1 Stadification de la vessie. T pour tumeur, N pour node (ganglion) et M pour m tastase. La prise en charge d pend si la tumeur envahit le muscle et si elle s'est propag e aux ganglions lymphatiques r gionaux et au-del . La probabilit de propagation augmente avec l'augmentation du stade T. Au minimum, la prise en charge est une r section endoscopique compl te avec ou sans traitement intrav sical. La d cision de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | recommander un traitement intrav sical d pend du sous-type histologique, du nombre de l sions, de la profondeur de l'invasion, de la pr sence ou de l'absence d'ECI et des ant c dents. Les r cidives se d veloppent dans plus de 50 % des cas, dont 5 20 % progressent vers un stade plus avanc . En g n ral, les l sions papillaires solitaires sont g r es par chirurgie transur trale seule. Le cis et la maladie r currente sont trait s par chirurgie transur trale suivie d'un traitement intrav sical. Les th rapies intrav sicales sont utilis es dans deux contextes g n raux : comme adjuvant une r section endoscopique compl te pour pr venir la r cidive ou pour liminer une maladie qui ne peut tre contr l e par la r section endoscopique seule. Les traitements intrav sicaux sont recommand s pour les patients pr sentant un cis diffus, une maladie r currente, une atteinte >40 % de la surface de la vessie par une tumeur ou une maladie T1. Le traitement standard, bas sur des comparaisons randomis es, est le Bacillus Calmette-Gu rin (BCG) en six instillations hebdomadaires, souvent suivies d'administrations d'entretien pendant 1 an. Les autres agents actifs comprennent la mitomycine C, l'interf ron et la gemcitabine. Les effets secondaires des th rapies intrav sicales comprennent la dysurie, la fr quence urinaire et, selon le m dicament, la my losuppression ou la dermatite de contact. Rarement, le BCG intrav sical peut produire une maladie syst mique associ e des infections granulomateuses dans plusieurs sites n cessitant un traitement par antituberculine. Apr s la r section endoscopique, les patients sont surveill s pour d tecter une r cidive 3 mois d'intervalle au cours de la premi re ann e. La r cidive peut se d velopper n'importe o le long du tractus uroth lial, y compris le bassin r nal, l'uret re ou l'ur tre. La maladie persistante dans la vessie et les nouvelles tumeurs sont trait es par une deuxi me cure de BCG ou par une chimioth rapie intrav sicale la valrubicine ou la gemcitabine. Dans certains cas, la cystectomie est recommand e. Les tumeurs de l'uret re ou du bassin r nal sont g n ralement g r es par r section lors d'un examen r trograde ou, dans certains cas, par instillation dans le bassin r nal. Les tumeurs de l'ur tre prostatique peuvent n cessiter une cystoprostatectomie si la tumeur ne peut pas tre compl tement r s qu e. Le traitement d'une tumeur qui a envahi le muscle peut tre s par en contr le de la tumeur primaire et chimioth rapie syst mique pour traiter la maladie microm tastatique. La cystectomie radicale est le traitement standard aux tats-Unis, bien que dans certains cas, une approche d' pargne v sicale soit utilis e. Cette approche comprend une r section endoscopique compl te ; une cystectomie partielle ; ou une combinaison de r section, de chimioth rapie syst mique et de radioth rapie par faisceau externe. Dans certains pays, la radioth rapie par faisceau externe est consid r e comme standard. Aux tats-Unis, elle est g n ralement limit e aux patients jug s inaptes subir une cystectomie, ceux atteints d'une maladie locale non r s cable ou dans le cadre d'une approche exp rimentale d' pargne de la vessie. Les indications de la cyst ctomie comprennent les tumeurs envahissantes musculaires qui ne conviennent pas la r section segmentaire ; les tumeurs non invasives musculaires qui ne conviennent pas une prise en charge conservatrice (par exemple, en raison de r cidives multicentriques et fr quentes r sistantes aux instillations intrav sicales) ; les tumeurs T1 de haut grade, en particulier si elles sont associ es au cis ; et les sympt mes de la vessie (par exemple, fr quence ou h morragie) qui alt rent la qualit de vie. La cystectomie radicale est une intervention chirurgicale majeure qui n cessite une valuation et une prise en charge pr op ratoires appropri es. Elle implique l'ablation de la vessie et des ganglions lymphatiques pelviens et la cr ation d'un conduit ou d'un r servoir pour le flux urinaire. Les ganglions lymphatiques grossi rement anormaux sont valu s par section congel e. Si les m tastases sont confirm es, la proc dure est souvent interrompue. Chez les hommes, la cystectomie radicale comprend l'ablation de la prostate, des v sicules s minales et de l'ur tre proximal. L'impuissance est universelle moins que les nerfs responsables de la fonction rectile ne soient pr serv s. Chez les femmes, la proc dure comprend l'ablation de la vessie, de l'ur tre, de l'ut rus, des trompes de Fallope, des ovaires, de la paroi vaginale ant rieure et du fascia environnant. Plusieurs options sont fr quemment utilis es pour la d rivation urinaire. Les conduits il aux am nent l'urine directement de l'uret re la paroi abdominale. Certains patients re oivent soit un r servoir cutan continental construit partir d'un intestin d tubularis , soit une n o vessie orthotopique. Environ 25 % des hommes re oivent une vessie, ce qui entra ne une continence de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 85 90 % pendant la journ e. Les r servoirs cutan s sont drain s par cath t risme intermittent. Les contre-indications une n o v siculeuse comprennent une insuffisance r nale, une incapacit s'auto-cath t riser ou un cis ou une tumeur exophytique de l'ur tre. Le cis diffus dans la vessie est une contre-indication relative bas e sur le risque de r cidive ur trale. La colite ulc reuse concomitante ou la maladie de Crohn peuvent entraver l'utilisation de l'intestin. Une cystectomie partielle peut tre envisag e lorsque la maladie est limit e au d me de la vessie, qu'une marge 2 cm peut tre atteinte, qu'il n'y a pas de cis associ et que la capacit de la vessie est ad quate apr s la r section. La maladie est mortelle dans 5 10% des cas. Les carcinomes de l'uret re ou du bassin r nal sont trait s par n phrour t rectomie avec un brassard v sical pour enlever la tumeur. La probabilit de r cidive apr s la chirurgie est bas e sur le stade pathologique, la pr sence ou l'absence d'invasion lymphatique ou vasculaire et la propagation ganglionnaire. Parmi ceux dont les cancers r cidivent, la r cidive se d veloppe en une m diane de 1 an. Les r sultats long terme varient selon le stade pathologique et l'histologie (Tableau 114-1). Le nombre de ganglions lymphatiques enlev s est galement pronostique, que les ganglions contiennent ou non une tumeur. Il a t d montr que la chimioth rapie (d crite ci-dessous) prolonge la survie des patients atteints d'une maladie invasive musculaire lorsqu'elle est associ e un traitement d finitif de la vessie par cystectomie radicale ou radioth rapie. La chimioth rapie pr -chirurgicale (ou n oadjuvante) a t la plus explor e et augmente le taux de gu rison de 5 15 %, tandis que la chimioth rapie post-chirurgicale (adjuvante) ne s'est pas av r e d finitivement b n fique. Pour la majorit des patients, la chimioth rapie seule est insuffisante pour radiquer la maladie. L'utilisation de la chimioth rapie n oadjuvante est en augmentation, bien qu'elle reste encore sous-utilis e. Les tudes exp rimentales valuent les strat gies de pr servation de la vessie en combinant la chimioth rapie et la radioth rapie chez les patients dont les tumeurs ont t retir es par endoscopie. L'objectif principal du traitement de la maladie m tastatique est d'obtenir une r mission compl te avec une chimioth rapie seule ou avec une approche modalit combin e de chimioth rapie suivie d'une r section chirurgicale de la maladie r siduelle. On peut d finir un objectif en termes de gu rison ou de palliation sur la base de la probabilit d'obtenir une r ponse compl te 577 la chimioth rapie en utilisant des facteurs pronostiques, tels que l'indice de performance de Karnofsky (KPS) (<80%) et si le sch ma de propagation est ganglionnaire ou visc ral (foie, poumon ou os). Pour les personnes pr sentant z ro, un ou deux facteurs de risque, la probabilit de r mission compl te est de 38, 25 et 5 %, respectivement, et la survie m diane est de 33, 13,4 et 9,3 mois, respectivement. Les patients qui ont un faible KPS ou qui ont une maladie visc rale ou des m tastases osseuses obtiennent rarement une survie long terme. Les toxicit s varient galement en fonction du risque, et les taux de mortalit li s au traitement sont aussi lev s que 3 4% en utilisant certaines combinaisons dans ces groupes de patients faible risque. Pour la plupart des patients, le traitement est palliatif, visant retarder ou soulager les sympt mes li s au cancer, car peu de patients connaissent des r missions compl tes durables. Un certain nombre de m dicaments chimioth rapeutiques ont une activit en tant qu'agents uniques ; le cisplatine, le paclitaxel et la gemcitabine sont consid r s comme les plus actifs. Le traitement standard consiste en deux, trois ou quatre combinaisons de m dicaments. Des taux de r ponse globale >50 % ont t rapport s en utilisant des associations telles que le m thotrexate, la vinblastine, la doxorubicine et le cisplatine (MVAC) ; la gemcitabine et le cisplatine (GC) ; ou la gemcitabine, le paclitaxel et le cisplatine (GPC). La MVAC tait consid r e comme standard, mais les toxicit s de la neutrop nie et de la fi vre, de la mucite, de la diminution de la fonction r nale et auditive et de la neuropathie p riph rique ont conduit au d veloppement de r gimes alternatifs. l'heure actuelle, la GC est utilis e plus fr quemment que la MVAC sur la base des r sultats d'un essai comparatif de MVAC par rapport la GC qui a montr moins de neutrop nie et de fi vre et moins de mucosite pour le sch ma GC avec des taux de r ponse et une survie globale m diane similaires. L'an mie et la thrombocytop nie taient plus fr quentes avec la GC. Le GPC n'est pas plus efficace que le GC. La chimioth rapie a galement t test e en n oadjuvant et en adjuvant. Dans un essai randomis , les patients recevant trois cycles de CVM n oadjuvant suivis d'une cystectomie avaient une survie m diane (6,2 ans) et |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 5 ans (57 %) significativement meilleure que la cystectomie seule (survie m diane 3,8 ans ; survie 5 ans 42 %). Des r sultats similaires ont t obtenus dans une tude internationale portant sur trois cycles de cisplatine, de m thotrexate et de vinblastine (CMV) suivis d'une cyst ctomie radicale ou d'une radioth rapie. La d cision d'administrer un traitement adjuvant est bas e sur le risque de r cidive apr s une cystectomie. Les tudes sur la chimioth rapie adjuvante ont t sous-aliment es et la plupart ont t ferm es par manque d'accumulation. Une tude sous-aliment e utilisant le sch ma GPC a sugg r que le traitement adjuvant am liorait la survie, bien que de nombreux patients n'aient jamais re u de chimioth rapie pour les m tastases. Une autre tude sous-aliment e n'a pas montr de b n fice pour la chimioth rapie GC. Par cons quent, la chimioth rapie pr op ratoire est pr f r e lorsqu'elle est m dicalement appropri e. Les indications de la chimioth rapie adjuvante chez les patients qui n'ont pas re u de traitement n oadjuvant comprennent la maladie ganglionnaire, l'extension tumorale extrav sicale ou l'invasion vasculaire dans l' chantillon r s qu . La prise en charge du cancer de la vessie est r sum e dans le tableau 114-2. Environ 5 000 cas de cancer du bassin r nal et de l'uret re se produisent chaque ann e ; presque tous sont des carcinomes cellules transitionnelles similaires au cancer de la vessie en biologie et en apparence. Cette tumeur est associ e l'abus chronique de ph nac tine et la consommation d'acide aristolochique dans les pr parations base de plantes chinoises ; l'acide aristolochique semble galement tre associ la n phropathie des Balkans, une n phrite interstitielle chronique end mique en Bulgarie, en Gr ce, en Bosnie-Herz govine, la chirurgie taBLe 114-1 survivaL foLLoWing pour BLaDDer CanCer Pathologic Stage 5-Year Survival, % 10-Year Survival, % taBLe 114-2 gestion de BLaDDer CanCer Nature of Lesion Management Approach 578 et en Roumanie. De plus, le carcinome uroth lial des voies sup rieures est li au cancer colorectal h r ditaire sans polypose. Le sympt me le plus courant est une h maturie globale indolore, et la maladie est g n ralement d tect e l'imagerie pendant le bilan de l'h maturie. Les sch mas de propagation sont comme le cancer de la vessie. Dans le cas d'une maladie de bas grade localis e au niveau du bassin r nal et de l'uret re, la n phroutr ectomie (y compris l'excision de l'uret re distal avec une partie de la vessie) est associ e une survie 5 ans de 80 90 %. Les tumeurs plus invasives ou mal diff renci es sont plus susceptibles de r cidiver localement et de m tastaser. La maladie m tastatique est trait e avec la chimioth rapie utilis e dans le cancer de la vessie, et le r sultat est similaire celui du cancer de la vessie m tastatique. Les carcinomes cellules r nales repr sentent 90 95 % des n oplasmes malins provenant du rein. Les caract ristiques notables comprennent la r sistance aux agents cytotoxiques, des r ponses peu fr quentes aux modificateurs de la r ponse biologique tels que l'interleukine (IL) 2, une activit robuste aux agents cibl s par l'antiangiogen se et une volution clinique variable pour les patients atteints d'une maladie m tastatique, y compris des rapports anecdotiques de r gression spontan e. L'incidence du carcinome cellules r nales continue d'augmenter et s' l ve maintenant pr s de 65 000 cas par an aux tats-Unis, entra nant 13 700 d c s. Sexe ratio Homme/Femme de 1,22 L'incidence culmine entre 50 et 70 ans, bien que cette tumeur maligne puisse tre diagnostiqu e tout ge. De nombreux facteurs environnementaux ont t tudi s en tant que causes contributives possibles ; l'association la plus forte est avec le tabagisme. Le risque est galement accru chez les patients qui ont contract une maladie kystique du rein associ e une insuffisance r nale terminale et chez ceux atteints de scl rose tub reuse. La plupart des cas sont sporadiques, bien que des formes familiales aient t signal es. L'un est associ au syndrome de von Hippel-Lindau (VHL). Le syndrome VHL est un trouble autosomique dominant. Des tudes g n tiques ont identifi le g ne VHL sur le bras court du chromosome 3. Environ 35 % des personnes atteintes de VHL d veloppent un carcinome r nal cellules claires. D'autres n oplasmes associ s comprennent l'h mangiome r tinien, l'h mangioblastome de la moelle pini re et du cervelet, le ph ochromocytome, les tumeurs neuroendocrines et les kystes, et les kystes dans l' pididyme du testicule chez les hommes et le ligament large chez les femmes. La n oplasie cellules r nales repr sente un groupe h t rog ne de tumeurs pr sentant des caract ristiques histopathologiques, g n tiques et cliniques distinctes allant de b nignes malignes de haut grade (tableau 114-3). Ils sont class s sur la base de la morphologie et de l'histologie. Les cat gories comprennent le carcinome cellule |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s claires (60 % des cas), les tumeurs papillaires (5-15 %), les tumeurs chromophobes (5-10 %), les oncocytomes (5-10 %) et les tumeurs collectrices ou du canal de Bellini (<1 %). Les tumeurs papillaires ont tendance tre bilat rales et multifocales. Les tumeurs chromophobes ont une volution clinique plus indolente et les oncocytomes sont consid r s comme des n oplasmes b nins. En revanche, les carcinomes du canal de Bellini, que l'on pense provenir des canaux collecteurs l'int rieur de la moelle r nale, sont rares mais souvent tr s agressifs. Les tumeurs cellules claires, l'histologie pr dominante, se retrouvent chez plus de 80 % des patients qui Cytog n tique de la cellule d'origine du type de croissance du carcinome Acinaire cellules claires ou tubule proximal 3p-, 5q+, 14qsarcomato de Papillaire Papillaire ou tube proximal +7, +17, -Y sarcomato de Chromophobe Des tubes solides, tubulaires, des tubules distaux/pertes du bras corti-Whole ou un conduit collecteur de cal sarcomato de (1, 2, 6, 10, 13, 17 et 21) d veloppent des m tastases. Les tumeurs cellules claires proviennent des cellules pith liales des tubules proximaux et pr sentent g n ralement des d l tions du chromosome 3p. Les d l tions de 3p21-26 (o les cartes g n tiques VHL) sont identifi es chez les patients atteints de tumeurs familiales ainsi que sporadiques. VHL code pour une prot ine suppresseur de tumeur qui est impliqu e dans la r gulation de la transcription du facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF), du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF) et d'un certain nombre d'autres prot ines inductibles par l'hypoxie. L'inactivation du VHL entra ne une surexpression de ces agonistes des r cepteurs VEGF et PDGF, qui favorisent l'angiogen se tumorale et la croissance tumorale. Les agents qui inhibent l'activit du facteur de croissance proangiog nique pr sentent des effets antitumoraux. Une norme variabilit g n tique a t document e dans les tumeurs de patients individuels. Bien que les tumeurs aient une origine clonale claire et contiennent souvent des mutations VHL en commun, diff rentes parties de la tumeur primaire et diff rents sites m tastatiques peuvent avoir une grande variation dans les l sions g n tiques qu'elles contiennent. Cette h t rog n it tumorale peut tre l'origine de l' mergence d'une r sistance au traitement. Les signes et sympt mes pr sent s comprennent une h maturie, des douleurs abdominales et un flanc ou une masse abdominale. Les autres sympt mes sont la fi vre, la perte de poids, l'an mie et une varicoc le. La tumeur est le plus souvent d tect e comme une d couverte fortuite sur une radiographie. L'utilisation g n ralis e de proc dures d'imagerie transversale radiologique (tomodensitom trie, chographie, IRM) contribue une d tection plus pr coce, y compris les masses r nales accidentelles d tect es lors de l' valuation d'autres affections m dicales. Le nombre croissant de tumeurs de bas stade d couvertes accidentellement a contribu une am lioration de la survie 5 ans des patients atteints de carcinome cellules r nales et une utilisation accrue de la chirurgie pargnant les n phrons (n phrectomie partielle). Un ventail de syndromes paran oplasiques a t associ ces tumeurs malignes, notamment l' rythrocytose, l'hypercalc mie, le dysfonctionnement h patique non m tastatique (syndrome de Stauffer) et la dysbrinog n mie acquise. L' rythrocytose n'est not e lors de la pr sentation que chez environ 3 % des patients. L'an mie, un signe de maladie avanc e, est plus fr quente. L' valuation standard des patients soup onn s de tumeurs des cellules r nales comprend une tomodensitom trie de l'abdomen et du bassin, un radiogramme thoracique, une analyse d'urine et une cytologie de l'urine. Si une maladie m tastatique est suspect e partir de la radiographie thoracique, une tomodensitom trie de la poitrine est justifi e. L'IRM est utile pour valuer la veine cave inf rieure en cas de suspicion d'atteinte tumorale ou d'invasion par le thrombus. Dans la pratique clinique, toute masse r nale solide doit tre consid r e comme maligne jusqu' preuve du contraire ; un diagnostic d finitif est n cessaire. Si aucune m tastase n'est d montr e, la chirurgie est indiqu e, m me si la veine r nale est envahie. Le diagnostic diff rentiel d'une masse r nale comprend des kystes, des n oplasmes b nins (ad nome, angiomyolipome, oncocytome), des l sions inflammatoires (py lon phrite ou abc s) et d'autres cancers primaires ou m tastatiques. D'autres tumeurs malignes qui peuvent impliquer le rein comprennent le carcinome cellules transitionnelles du bassin r nal, le sarcome, le lymphome et la tumeur de Wilms. Tous ces facteurs sont des causes moins fr quentes de masses r nales que le cancer cellules r nales. La stadification est bas e sur le syst me de stadification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Fig. 114-2). Les tumeurs de stade I mesurent <7 cm de dia |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | m tre maximal et sont confin es au rein, les tumeurs de stade II mesurent 7 cm et sont confin es au rein, les tumeurs de stade III s' tendent travers la capsule r nale mais sont confin es au fascia de Gerota (IIIa) ou impliquent un seul ganglion lymphatique hilaire (N1), et la maladie de stade IV comprend les tumeurs qui ont envahi des organes adjacents ( l'exclusion de la glande surr nale) ou impliquent plusieurs ganglions lymphatiques ou des m tastases distance. Le taux de survie 5 ans varie selon le stade : >90 % pour le stade I, 85 % pour le stade II, 60 % pour le stade III et 10 % pour le stade IV. FIGURE 114-2 Stadification du carcinome cellules r nales. T pour tumeur, N pour node (ganglion) et M pour m tastase. son contenu, y compris le rein, la glande surr nale ipsilat rale dans certains cas et les ganglions lymphatiques hilaires adjacents. Le r le d'une ad nectomie r gionale est controvers . L'extension dans la veine r nale ou la veine cave inf rieure (maladie de stade III) n'emp che pas la r section m me si un pontage cardiopulmonaire est n cessaire. Si la tumeur est r s qu e, la moiti de ces patients ont une survie prolong e. Les approches d' pargne du n phron par chirurgie ouverte ou laparoscopique peuvent tre appropri es pour les patients qui n'ont qu'un seul rein, en fonction de la taille et de l'emplacement de la l sion. Une approche d' pargne du n phron peut galement tre utilis e pour les patients atteints de tumeurs bilat rales. Les techniques de n phrectomie partielle sont appliqu es de mani re lective pour r s quer de petites masses chez les patients ayant un rein controlat ral normal. Le traitement adjuvant apr s cette chirurgie n'am liore pas les r sultats, m me dans les cas avec un mauvais pronostic. La chirurgie a un r le limit pour les patients atteints d'une maladie m tastatique. La survie long terme peut survenir chez les patients qui rechutent apr s une n phrectomie dans un site solitaire qui est retir . Une indication de la n phrectomie avec m tastases lors de la pr sentation initiale est de soulager la douleur ou l'h morragie d'une tumeur primaire. De plus, une n phrectomie cytor ductrice avant le traitement syst mique am liore la survie de patients soigneusement s lectionn s atteints de tumeurs de stade IV. Le carcinome r nal m tastatique est r fractaire la chimioth rapie. Le traitement par cytokine avec l'IL-2 ou l'interf ron (IFN- ) produit une r gression chez 10 20 % des patients. L'IL-2 produit une r mission compl te durable dans une petite proportion de cas. En g n ral, le traitement par cytokines est consid r comme insatisfaisant pour la plupart des patients. La situation a radicalement chang lorsque deux essais randomis s grande chelle ont tabli un r le pour le traitement antiangiog nique, comme le pr voyaient les tudes g n tiques. Ces essais ont valu s par ment deux agents antiangiog niques administr s par voie orale, le soraf nib et le sunitinib, qui inhibaient la signalisation des r cepteurs de la tyrosine kinase par les r cepteurs VEGF et PDGF. Les deux ont montr leur efficacit en traitement de deuxi me intention apr s la progression du traitement par cytokines, ce qui a entra n l'approbation par les autorit s r glementaires du traitement du carcinome r nal avanc . Un essai randomis de phase III comparant le sunitinib l'IFN- a montr une efficacit sup rieure pour le sunitinib avec un profil de s curit acceptable. L'essai a entra n un changement du traitement standard de premi re intention de l'IFN au sunitinib. Le sunitinib est g n ralement administr par voie orale la dose de 50 mg/j pendant 4 semaines sur 6. Le pazopanib et l'axitinib sont des agents plus r cents de la m me classe. Le pazopanib a t compar au sunitinib dans un essai randomis de phase III de premi re intention. L'efficacit tait similaire, et il y avait moins de fatigue et de toxicit cutan e, ce qui a entra n de meilleurs scores de qualit de vie pour le pazopanib par rapport au sunitinib. Le temsirolimus et l' v rolimus, inhibiteurs de la cible mammif re de la rapamycine (mTOR), montrent une activit chez les patients atteints de tumeurs pronostic d favorable non trait es et dans les tumeurs r sistantes au sunitinib/soraf nib. Les patients b n ficient de l'utilisation s quentielle de l'axitinib et de l' v rolimus apr s la progression vers le traitement de premi re intention par le sunitinib ou le pazopanib. Le pronostic du carcinome r nal m tastatique est variable. Dans une analyse, aucune n phrectomie ant rieure, un KPS <80, une faible h moglobine, un taux lev de calcium corrig et une lactate d shydrog nase anormale n' taient des facteurs de mauvais pronostic. Les patients avec z ro, un ou deux et trois facteurs ou plus avaient une survie m diane de 24, 12 et 5 mois, respectivement. Ces tumeurs peuvent suivre une volution clinique impr visible et prolong e. Il peut tre pr f rable de documenter la progression a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | vant d'envisager un traitement syst mique. de prostate Howard I. Scher, James A. Eastham Les modifications b nignes et malignes de la prostate augmentent avec l' ge. Les autopsies d'hommes au cours de la huiti me d cennie de vie montrent des changements hyperplasiques chez >90 % et des changements malins chez >70 % des individus. La pr valence lev e de ces maladies chez les personnes g es, qui ont souvent des causes concurrentes de morbidit et de mortalit , exige une approche du diagnostic et du traitement adapt e au risque. Cela peut tre r alis en consid rant ces maladies comme une s rie d' tats. Chaque tat repr sente une tape clinique distincte pour laquelle un ou plusieurs traitements peuvent tre recommand s en fonction des sympt mes actuels, du risque de d velopper des sympt mes ou du d c s par maladie par rapport au d c s d'autres causes dans un d lai donn . Pour les troubles prolif ratifs b nins, les sympt mes de fr quence urinaire, d'infection et de potentiel d'obstruction sont mis en balance avec les effets secondaires et les complications d'une intervention m dicale ou chirurgicale. Pour les tumeurs malignes de la prostate, les risques de d velopper la maladie, les sympt mes ou le d c s par cancer sont mis en balance avec les morbidit s des traitements recommand s et les comorbidit s pr existantes. La prostate est situ e dans le bassin et est entour e par le rectum, la vessie, les complexes veineux p riprostatiques et dorsaux et les faisceaux neurovasculaires qui sont responsables de la fonction rectile, et le sphincter urinaire qui est responsable du contr le urinaire passif. Le Les maladies b nignes et malignes de la prostate Prostate 580 sont compos es de glandes tubulo-alv olaires ramifi es dispos es en lobules entour s de stroma fibromusculaire. L'unit acinaire comprend un compartiment pith lial compos de cellules pith liales, basales et neuroendocrines et s par par une membrane basale, et un compartiment stromal qui comprend des fibroblastes et des cellules musculaires lisses. L'antig ne prostatique sp cifique (PSA) et la phosphatase acide prostatique (PAP) sont produits dans les cellules pith liales. Les cellules pith liales de la prostate et les cellules stromales expriment les r cepteurs aux androg nes (RA) et d pendent des androg nes pour leur croissance. La testost rone, l'androg ne circulant principal, est convertie par l'enzyme 5 -r ductase en dihydrotestost rone dans la glande. La partie p riur trale de la glande augmente de taille pendant la pubert et apr s l' ge de 55 ans en raison de la croissance de cellules non malignes dans la zone de transition de la prostate qui entoure l'ur tre. La plupart des cancers se d veloppent dans la zone p riph rique, et les cancers cet endroit peuvent tre palp s lors d'un examen rectal num rique (DRE). En 2013, environ 238 590 cas de cancer de la prostate ont t diagnostiqu s et 29 720 hommes sont d c d s du cancer de la prostate aux tats-Unis. Le nombre absolu de d c s par cancer de la prostate a diminu au cours des 5 derni res ann es, ce qui a t attribu par certains l'utilisation g n ralis e de strat gies de d tection bas es sur le PSA. Cependant, l'avantage du d pistage sur la survie n'est pas clair. Le paradoxe de la prise en charge est que bien qu'un homme sur six finisse par tre diagnostiqu avec la maladie, et que la maladie reste la deuxi me cause de d c s par cancer chez les hommes, seul un homme sur 30 atteint d'un cancer de la prostate mourra de sa maladie. Des tudes pid miologiques montrent que le risque d' tre diagnostiqu avec un cancer de la prostate augmente d'un facteur de deux si un parent au premier degr est affect et de quatre si deux ou plus sont affect s. Selon les estimations actuelles, 40 % des cancers pr coces et 5 10 % de tous les cancers de la prostate sont h r ditaires. Le cancer de la prostate affecte diff remment les groupes ethniques. Correspondant l' ge, les hommes afro-am ricains ont la fois une incidence plus lev e de cancer de la prostate et de tumeurs plus grandes et des caract ristiques histologiques plus inqui tantes que les hommes blancs. Des variants polymorphes des g nes AR, du cytochrome P450 C17 et de la st ro de 5 -r ductase de type II (SRD5A2) ont t impliqu s dans les variations d'incidence. La pr valence des cancers d tect s par autopsie est similaire dans le monde, tandis que l'incidence des maladies cliniques varie. Ainsi, des facteurs environnementaux et alimentaires peuvent jouer un r le dans la croissance et la progression du cancer de la prostate. On pense qu'une consommation lev e de graisses alimentaires, telles que l'acide -linol ique ou les hydrocarbures aromatiques polycycliques qui se forment lorsque les viandes rouges sont cuites, augmente le risque. Semblable au cancer du sein chez les femmes asiatiques, le risque de cancer de la prostate chez les hommes asiatiques augmente lorsqu'ils d m nagent dans des environnemen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ts occidentaux. Les facteurs de protection comprennent la consommation de la g nist ine isoflavono de (qui inhibe la 5 -r ductase) pr sente dans de nombreuses l gumineuses, les l gumes crucif res qui contiennent l'isothiocyanate sulforaphane, les r tino des tels que le lycop ne pr sent dans les tomates et les inhibiteurs de la biosynth se du cholest rol (par exemple, les statines). Le d veloppement du cancer de la prostate est un processus en plusieurs tapes. Un changement pr coce est hyperm thylation du promoteur du g ne GSTP1, ce qui entra ne une perte de fonction d'un g ne qui d toxifie les agents canc rig nes. La d couverte que de nombreux cancers de la prostate se d veloppent c t d'une l sion appel e atrophie inflammatoire prolif rative (PIA) sugg re un r le pour l'inflammation. Actuellement, aucun m dicament ou compl ment alimentaire n'est approuv par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour la pr vention du cancer de la prostate, ni recommand par les principales directives cliniques. Bien que les statines puissent avoir un certain effet protecteur, les risques potentiels l'emportent sur les avantages tant donn le petit nombre d'hommes qui meurent d'un cancer de la prostate. Les r sultats de plusieurs grands essais de chimiopr vention randomis s en double aveugle ont tabli que les inhibiteurs de la 5 -r ductase (5ARI) taient le traitement le plus susceptible de r duire le risque futur de diagnostic de cancer de la prostate. L'essai sur la pr vention du cancer de la prostate (PCPT), dans lequel les hommes de plus de 55 ans ont re u un placebo ou le finast ride 5ARI, qui inhibe l'isoforme de type 1, a montr une r duction de 25 % (intervalle de confiance 95 % de 19 31 %) de la pr valence du cancer de la prostate au cours de la p riode dans tous les groupes d' ge en faveur du finast ride (18,4 %) par rapport au placebo (24,4 %). Dans l'essai REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events), une r duction similaire de 23 % de la pr valence sur une p riode de 4 ans a t observ e en faveur du dutast ride (p = 0,001). Le dutast ride inhibe la fois les isoformes 5ARI de type 1 et de type 2. Bien que les deux tudes aient atteint leur crit re d' valuation, on s'inqui tait du fait que la plupart des cancers vit s taient faible risque et qu'il y avait un taux l g rement plus lev de cancers cliniquement significatifs (ceux avec un score de Gleason plus lev ) dans le bras de traitement. Aucun des deux m dicaments n'a t approuv par la FDA pour la pr vention du cancer de la prostate. En comparaison, l'essai SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial), qui a recrut des hommes afro-am ricains g s de 50 ans et d'autres g s de 55 ans, n'a montr aucune diff rence dans l'incidence du cancer chez les patients recevant de la vitamine E (4,6 %) ou du s l nium (4,9 %) seul ou en combinaison (4,6 %) par rapport au placebo (4,4 %). Un manque similaire de b n fice pour la vitamine E, la vitamine C et le s l nium a t observ dans l' tude Physicians Health Study II. Le continuum du cancer de la prostate - de l'apparition d'une l sion pr n oplasique et invasive localis e la prostate, une l sion m tastatique qui entra ne des sympt mes et, finalement, la mortalit - peut s' tendre sur des d cennies. Pour faciliter la prise en charge de la maladie, les risques concurrents sont consid r s dans le contexte d'une s rie d' tats cliniques (Fig. 115-1). Les tats sont d finis sur le plan op rationnel en fonction de l' tablissement ou non d'un diagnostic de cancer et, pour les personnes diagnostiqu es, de la d tectabilit ou non des m tastases par des tudes d'imagerie et du niveau mesur de testost rone dans le sang. Avec cette approche, un individu ne r side que dans un seul tat et reste dans cet tat jusqu' ce qu'il ait progress . chaque valuation, la d cision d'offrir un traitement et la forme sp cifique de traitement sont bas es sur le risque pos par le cancer par rapport aux causes concurrentes de mortalit qui peuvent tre pr sentes chez cet individu. Il s'ensuit que plus la maladie est avanc e, plus le besoin de traitement est grand. Pour les personnes sans diagnostic de cancer, la d cision de subir un test pour d tecter un cancer est bas e sur l'esp rance de vie estim e de l'individu et, s par ment, sur la probabilit qu'un cancer cliniquement significatif puisse tre pr sent. Pour les personnes ayant re u un diagnostic de cancer de la prostate, le mod le des tats cliniques tient compte de la probabilit de d velopper des sympt mes ou de mourir d'un cancer de la prostate. Ainsi, un patient atteint d'un cancer localis de la prostate qui a subi une ablation chirurgicale de tous les cancers reste dans l' tat de maladie localis e tant que le PSA reste ind tectable. Le temps dans un tat devient une mesure de l'efficacit d'une intervention, bien que l'effet puisse ne pas tre valuable pendant des ann es. tant donn que de nombreux homm |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es atteints d'un cancer actif ne sont pas risque de m tastases, de sympt mes ou de d c s, le mod le des tats cliniques permet de faire une distinction entre la gu rison - l' limination de toutes les cellules canc reuses, l'objectif th rapeutique principal lors du traitement de la plupart des cancers - et la lutte contre le cancer, dans laquelle le rythme de la maladie est modifi et les sympt mes sont contr l s jusqu' ce que le patient d c de d'autres causes. Ceux-ci peuvent tre quivalents sur le plan th rapeutique du point de vue du patient si le patient n'a pas pr sent les sympt mes de la maladie ou le traitement n cessaire pour la contr ler. M me lorsqu'une r cidive est document e, un traitement imm diat n'est pas toujours n cessaire. Au contraire, comme au moment du diagnostic, le besoin d'intervention est bas sur le rythme de la maladie au fur et mesure qu'elle se d veloppe chez l'individu, par rapport au rapport b n fice/risque du traitement envisag . D PISTAGE ET DIAGNOSTIC Examen physique La n cessit de poursuivre un diagnostic de cancer de la prostate est bas e sur des sympt mes, un DRE anormal ou, plus g n ralement, un changement ou un taux lev de PSA s rique. Les ant c dents urologiques doivent se concentrer sur les sympt mes d'obstruction des sorties, de continence, de puissance ou de changement du sch ma jaculatoire. Le DRE se concentre sur la taille et la consistance de la prostate et les anomalies l'int rieur ou au-del de la glande. De nombreux cancers surviennent dans la zone p riph rique et peuvent tre palp s sur DRE. Les carcinomes sont typiquement durs, nodulaires et irr guliers, tandis que l'induration peut galement tre due une hypertrophie b nigne de la prostate (HBP) ou des calculs. Dans l'ensemble, 20 25 % des hommes pr sentant un DRE anormal ont un cancer. No Cancer Diagnosis Clinically Localized Disease Rising PSA : No Visible Metastases : Non-Castrate Rising PSA : No Visible Metastases : Castrate Clinical Metastases : Non-Castrate Death from cancer exceed death from other causes FIGURE 115-1 Clinical states of prostate cancer. Antig ne PSA L'antig ne prostatique sp cifique PSA (kallikrein-related peptidase 3 ; KLK3) est une s rine prot ase li e la kallikreine qui provoque la liqu faction du coagulum s minal. Il est produit par les cellules pith liales non malignes et malignes et, en tant que tel, est sp cifique de la prostate, et non du cancer de la prostate. Les taux s riques peuvent galement augmenter en raison de la prostatite et de l'HBP. Les taux s riques ne sont pas affect s de mani re significative par le DRE, mais la r alisation d'une biopsie de la prostate peut augmenter les taux de PSA jusqu' dix fois pendant 8 10 semaines. Le PSA circulant dans le sang est inactif et se pr sente principalement sous forme de complexe avec l'inhibiteur de prot ase 1-antichymotrypsine et sous forme de PSA libre (non li ). La formation de complexes entre le PSA, l' 2-macroglobuline ou d'autres inhibiteurs de prot ase est moins significative. Le PSA libre est rapidement limin du sang par filtration glom rulaire avec une demi-vie estim e de 12 18 h. L' limination du PSA li l' 1- antichymotrypsine est lente (demi-vie estim e de 1 2 semaines) car elle est galement largement limin e par les reins. Les taux doivent tre ind tectables apr s environ 6 semaines si la prostate a t enlev e. La coloration immunohistochimique du PSA peut tre utilis e pour tablir un diagnostic de cancer de la prostate. Le d pistage bas sur le psa et le d pistage pr coce du PSA a t approuv par la FDA am ricaine en 1994 pour le d pistage pr coce du cancer de la prostate, et l'utilisation g n ralis e du test a jou un r le important dans la proportion d'hommes diagnostiqu s avec des cancers un stade pr coce : plus de 70 80 % des cancers nouvellement diagnostiqu s sont cliniquement confin s dans des organes. Le taux de PSA dans le sang est fortement associ au risque et l'issue du cancer de la prostate. Un seul PSA mesur 60 ans est associ (aire sous la courbe [ASC] de 0,90) au risque vie de d c s par cancer de la prostate. La plupart des d c s par cancer de la prostate (90 %) surviennent chez les hommes ayant des taux de PSA dans le quartile sup rieur (>2 ng/mL), bien que seule une minorit d'hommes ayant un PSA >2 ng/mL d velopperont un cancer de la prostate l tal. Malgr cela et les r ductions du taux de mortalit signal es dans les grands essais randomis s de d pistage du cancer de la prostate, l'utilisation syst matique du test reste controvers e. Le U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) a examin les preuves du d pistage du cancer de la prostate et a formul une recommandation claire contre le d pistage. En attribuant une note de D dans la d claration de recommandation qui tait bas e sur cet examen, l'USPSTF a conclu qu ' il existe une certitude mod r e ou lev e que ce service n'a aucun avantage net ou que les pr judices |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'emportent sur les avantages . On peut raisonnablement douter que les pr judices du d pistage, du surdiagnostic et du surtraitement soient justifi s par les avantages en termes de r duction de la mortalit par cancer de la prostate. En r ponse l'USPSTF, l'American Urological Association (AUA) a mis jour sa d claration de consensus concernant le d pistage du cancer de la prostate. Ils ont conclu que la qualit des preuves des avantages du d pistage tait mod r e et que les preuves de pr judice taient lev es chez les hommes g s de 55 69 ans. Pour les hommes en dehors de cette tranche d' ge, les preuves taient insuffisantes pour les avantages, mais les inconv nients du d pistage, y compris le surdiagnostic et le surtraitement, restaient. L'AUA recommande une prise de d cision partag e en tenant compte du d pistage bas sur le PSA pour les hommes g s de 55 69 ans, un groupe d' ge cible pour lequel les avantages peuvent l'emporter sur les inconv nients. En dehors de cette tranche d' ge, le d pistage bas sur le PSA en tant que test de routine n'a pas t recommand sur la base des preuves disponibles. L'int gralit de la directive est disponible sur www.AUAnet.org/education/guidelines/ prostate-cancer-detection.cfm. Les crit res de PSA utilis s pour recommander une biopsie diagnostique de la prostate ont volu au fil du temps. Cependant, sur la base du point de coupure couramment utilis pour la biopsie de la prostate (un PSA total 4 ng/mL), la plupart des hommes avec une l vation du PSA n'ont pas de preuve histologique de cancer de la prostate la biopsie. De plus, de nombreux hommes dont le taux de PSA est inf rieur ce point de coupure abritent des cellules canc reuses dans leur prostate. Les informations du PCPT d montrent qu'il n'y a pas de PSA en dessous duquel le risque de cancer de la prostate est nul. Ainsi, le taux d'APS tablit la probabilit qu'un homme soit atteint d'un cancer s'il subit une biopsie de la prostate. L'objectif est d'augmenter la sensibilit du test pour les hommes plus jeunes plus susceptibles de mourir de la maladie et de r duire la fr quence de d tection des cancers faible potentiel malin chez les hommes g s plus susceptibles de mourir d'autres causes. Les patients atteints de prostatite symptomatique doivent suivre un traitement antibiotique avant la biopsie. Cependant, l'utilisation syst matique d'antibiotiques chez un homme asymptomatique pr sentant un taux lev de PSA est fortement d conseill e. Biopsie de la prostate Un diagnostic de cancer est tabli par une biopsie l'aiguille guid e par image. La visualisation directe par chographie transrectale (TRUS) ou imagerie par r sonance magn tique (IRM) garantit que toutes les zones de la glande sont chantillonn es. Les sch mas contemporains conseillent une biopsie 12 carottes motif tendu qui comprend un chantillonnage de la zone p riph rique ainsi qu'un nodule palpable dirig vers la l sion ou un chantillonnage suspect guid par l'image. Il est conseill aux hommes pr sentant un PSA anormal et une biopsie n gative de subir une nouvelle biopsie. Pathologie BioPsy Chaque carotte de la biopsie est examin e pour d tecter la pr sence d'un cancer, et la quantit de cancer est quantifi e en fonction de la longueur du cancer dans la carotte et du pourcentage de la carotte impliqu e. Parmi les cancers identifi s, >95 % sont des ad nocarcinomes ; le reste sont des tumeurs pidermo des ou cellules transitionnelles ou, rarement, des carcinosarcomes. Les m tastases la prostate sont rares, mais dans certains cas, les cancers du c lon ou les tumeurs des cellules transitionnelles de la vessie envahissent la glande par extension directe. Maladies b nignes et malignes de la prostate Tx La tumeur primitive ne peut pas tre valu e T0 Aucun signe de tumeur primitive T1 Tumeur cliniquement inapparente, ni palpable ni visible par imagerie T1a Tumeur d couverte histologique incidente dans 5% du tissu r s qu ; non palpable T1b Tumeur d couverte histologique incidente dans >5% du tissu r s qu T1c Tumeur identifi e par biopsie l'aiguille (par exemple, en raison d'un PSA lev ) T2 Tumeur confin e dans la prostateb T2a Tumeur impliquant la moiti d'un lobe ou moins T2b Tumeur impliquant plus de la moiti d'un lobe, pas les deux lobes T2c Tumeur impliquant les deux lobes T3 La tumeur s' tend travers la capsule prostatique T3a Extension extracapsulaire (unilat rale ou bilat rale) T3b La tumeur envahit les v sicules s minales T4 La tumeur est fix e ou envahit des structures adjacentes autres que les v sicules s minales telles que le sphincter externe, le rectum, la vessie, les muscles l vateurs et/ou la paroi pelvienne. aR vis de SB Edge et al (eds) : AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New York, Springer, 2010. bTumor found in one or both lobes by needle biopsy, but not palpable or reliable visible by imaging, is classified as T1c. cInvasion into the prostatic apex or into (but not |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | beyond) the prostatic capsule is classified not as T3 but as T2. Abr viations : PSA, antig ne prostatique sp cifique ; TNM, tumeur, ganglion, m tastase. Lorsque le cancer de la prostate est diagnostiqu , une mesure de l'agressivit histologique est attribu e l'aide du syst me de classement de Gleason, dans lequel les sch mas histologiques glandulaires dominants et secondaires sont not s de 1 (bien diff renci s) 5 (indiff renci s) et additionn s pour donner un score total de 2 10 pour chaque tumeur. La zone la moins diff renci e de la tumeur (c'est- -dire la zone avec le grade histologique le plus lev ) d termine souvent le comportement biologique. La pr sence ou l'absence d'invasion p rineurale et de propagation extracapsulaire est galement enregistr e. Stadification du cancer de la prostate Le syst me de stadification de la tumeur, des ganglions et des m tastases (TNM) comprend des cat gories de cancers identifi s uniquement sur la base d'un PSA anormal (T1c), ceux qui sont palpables mais cliniquement confin s la glande (T2) et ceux qui se sont tendus l'ext rieur de la glande (T3 et T4) (Tableau 115-1, Fig. 115-2). Le DRE seul est inexact pour d terminer l' tendue de la maladie dans la glande, la pr sence ou l'absence d'invasion capsulaire, l'implication des v sicules s minales et l'extension de la maladie aux ganglions lymphatiques. En raison de l'inad quation du DRE pour la stadification, le syst me de stadification TNM a t modifi pour inclure les r sultats de l'imagerie. Malheureusement, aucun test unique ne s'est av r indiquer avec pr cision le stade ou la pr sence d'une maladie confin e dans un organe, d'une atteinte des v sicules s minales ou d'une propagation des ganglions lymphatiques. TRUS est la technique d'imagerie la plus fr quemment utilis e pour valuer la tumeur primaire, mais son utilisation principale est de diriger les biopsies de la prostate, et non la stadification. Aucun r sultat TRUS n'indique syst matiquement un cancer avec certitude. La tomodensitom trie (TDM) manque de sensibilit et de sp cificit pour d tecter l'extension extraprostatique et est inf rieure l'IRM dans la visualisation des ganglions lymphatiques. En g n ral, l'IRM r alis e avec une bobine endorectale est sup rieure la tomodensitom trie pour d tecter le cancer de la prostate et valuer l' tendue locale de la maladie. L'IRM pond r e T1 produit un signal lev dans la graisse p riprostatique, le plexus veineux p riprostatique, les tissus p ri-v siculaires, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. L'IRM pond r e en T2 d montre l'architecture interne de la prostate et des v sicules s minales. La plupart des cancers ont un signal faible, tandis que la zone p riph rique normale a un signal lev , bien que la technique manque de sensibilit et de sp cificit . L'IRM est galement utile pour la planification de la chirurgie et de la radioth rapie. Les scintigraphies osseuses par radionucl ides (scintigraphie osseuse) sont utilis es pour valuer la propagation aux sites osseux. Ce test est sensible mais relativement non sp cifique car les zones d'absorption accrue ne sont pas toujours li es une maladie m tastatique. La gu rison des fractures, de l'arthrite, de la maladie de Paget et d'autres affections entra nera galement une absorption anormale. Les scintigraphies osseuses vraies positives sont rares lorsque le PSA est <10 ng/mL, sauf si la tumeur est de haut grade. Les cancers de la prostate cliniquement localis s sont ceux qui semblent non m tastatiques apr s la r alisation des tudes de stadification. Les patients atteints d'une maladie cliniquement localis e sont pris en charge par prostatectomie radicale, radioth rapie ou surveillance active. Le choix du traitement n cessite la prise en compte de plusieurs facteurs : la pr sence de sympt mes, la probabilit que la tumeur non trait e affecte n gativement la qualit ou la dur e de survie et n cessite donc un traitement, et la probabilit que la tumeur puisse tre gu rie par une th rapie monomodale dirig e vers la prostate ou qu'elle n cessite la fois une th rapie locale et syst mique pour parvenir la gu rison. Les donn es de la litt rature ne fournissent pas de preuves claires de la sup riorit d'un traitement par rapport un autre. La comparaison des r sultats des diff rentes formes de traitement est limit e par le manque d'essais prospectifs, le biais de r f rence, l'exp rience des quipes de traitement et les diff rences dans les crit res d' valuation et les d finitions de la lutte contre le cancer. Souvent, la survie sans rechute du PSA est utilis e parce qu'un effet sur la progression m tastatique FIGURE 115-2 Stades T du cancer de la prostate. (A) Tumeur cliniquement inapparente T1, ni palpable ni visible par imagerie ; (B) tumeur T2 confin e dans la prostate ; (C ) tumeur T3 s' tendant travers la capsule prostatique et pouvant envahir les v sicules s minales ; (D) tumeur T4 fix e ou envahissant l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es structures adjacentes. Quatre-vingt-un pour cent des patients pr sentent une maladie locale (T1 et T2), qui est associ e un taux de survie 5 ans de 100 %. 12 % suppl mentaires des patients pr sentent une maladie r gionale (T3 et T4 sans m tastases), qui est galement associ e un taux de survie de 100 % apr s 5 ans. Quatre pour cent des patients pr sentent une maladie distance (T4 avec m tastases), qui est associ e un taux de survie 5 ans de 28 %. (Trois pour cent des patients ne sont pas class s, et ce groupe est associ un taux de survie 5 ans de 73 %.) (Donn es de l'AJCC, http ://SEER .cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Figure 2014 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ; utilis avec permission.) ou la survie peut ne pas tre apparente pendant des ann es. Apr s une intervention chirurgicale radicale pour enlever tout le tissu prostatique, le PSA devrait devenir ind tectable dans le sang dans les 6 semaines. Si le PSA reste ou devient d tectable apr s une prostatectomie radicale, le patient est consid r comme ayant une maladie persistante. Apr s la radioth rapie, en revanche, le PSA ne devient pas ind tectable car les l ments non malins restants de la glande continuent produire du PSA m me si toutes les cellules canc reuses ont t limin es. De m me, la lutte contre le cancer n'est pas bien d finie pour un patient pris en charge par une surveillance active car les taux de PSA continueront d'augmenter en l'absence de traitement. D'autres crit res de jugement sont le d lai jusqu' la progression objective (locale ou syst mique), la survie sp cifique au cancer et la survie globale ; cependant, ces crit res de jugement peuvent prendre des ann es valuer. Plus la maladie est avanc e, plus la probabilit de contr le local est faible et plus la probabilit de rechute syst mique est lev e. Plus important encore, dans les cat gories de maladies T1, T2 et T3, il y a des cancers avec une gamme de pronostics. Certaines tumeurs T3 sont curables avec un traitement dirig uniquement vers la prostate, et certaines l sions T1 ont une forte probabilit de rechute syst mique qui n cessite l'int gration d'un traitement local et syst mique pour parvenir la gu rison. Pour les cancers T1c en particulier, le stade seul est insuffisant pour pr dire les r sultats et s lectionner le traitement ; d'autres facteurs doivent tre pris en compte. Nomogrammes Pour mieux valuer le risque et guider le choix du traitement, de nombreux groupes ont d velopp des mod les pronostiques ou des nomogrammes qui utilisent une combinaison du stade clinique initial T, du score de Gleason de la biopsie et du PSA de base. Certains utilisent des points de coupure discrets (PSA <10 ou 10 ng/mL ; score de Gleason 6, 7 ou 8) ; d'autres utilisent des nomogrammes qui utilisent le PSA et le score de Gleason comme variables continues. Plus de 100 nomogrammes ont t rapport s pour pr dire la probabilit qu'un cancer de la prostate cliniquement significatif soit pr sent, l' tendue de la maladie (confin un organe ou non confin un organe, ganglionnaire n gatif ou positif) ou la probabilit de succ s du traitement pour des th rapies locales sp cifiques en utilisant des variables de pr traitement. Une controverse consid rable existe sur ce qui constitue un risque lev bas sur une probabilit pr dite de succ s ou d' chec. Dans ces situations, les nomogrammes et les mod les pr dictifs ne peuvent aller que jusqu' pr sent. La probabilit exacte de succ s ou d' chec qu'un m decin recommande et qu'un patient recherche des approches alternatives est controvers e. titre d'exemple, il peut tre appropri de recommander une chirurgie radicale pour un patient plus jeune avec une faible probabilit de gu rison. Les nomogrammes sont continuellement affin s pour int grer des param tres cliniques, des d terminants biologiques et une ann e de traitement suppl mentaires, ce qui peut galement affecter les r sultats, faisant des d cisions de traitement un processus dynamique. v nements ind sirables li s au traitement La fr quence des v nements ind sirables varie selon la modalit de traitement et l'exp rience de l' quipe de traitement. Par exemple, apr s une prostatectomie radicale, les taux d'incontinence varient de 2 47 % et les taux d'impuissance de 25 89 %. Une partie de la variabilit concerne la fa on dont la complication est d finie et si le patient ou le m decin signale l' v nement. Le moment de l' valuation est galement important. Apr s la chirurgie, l'impuissance est imm diate mais peut s'inverser avec le temps, tandis qu'avec la radioth rapie, l'impuissance n'est pas imm diate mais peut se d velopper avec le temps. Les effets sur la continence, la puissance sexuelle et la fonction intestinale sont les plus pr occupants pour les patients. Prostatectomie radicale L'objectif de la prostatectomie radicale est d'exciser compl tement le cancer avec une marge claire, de maintenir la continence en pr serva |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt le sphincter externe et de pr server la puissance en pargnant les nerfs autonomes du faisceau neurovasculaire. La proc dure est conseill e pour les patients ayant une esp rance de vie de 10 ans ou plus et est r alis e par une approche r tropubienne ou p rin ale ou par une approche laparoscopique robotis e ou manuelle mini-invasive. Les r sultats peuvent tre pr dits l'aide de nomogrammes postop ratoires qui tiennent compte des facteurs pr -traitement et des r sultats pathologiques lors de la chirurgie. L' chec du PSA est g n ralement d fini comme une valeur sup rieure 0,1 ou 0,2 ng/mL. Il manque des crit res sp cifiques pour guider le choix d'une approche par rapport une autre. Les approches mini-invasives offrent l'avantage d'un s jour hospitalier plus court et d'une perte de sang r duite. Les taux de contr le du cancer, de r cup ration de la continence et de r cup ration de la fonction rectile sont comparables entre les approches ouvertes et mini-invasives. Le chirurgien individuel plut t que l'approche chirurgi-583 cal utilis e est le plus important dans la d termination des r sultats apr s la chirurgie. L'hormonoth rapie n oadjuvante a galement t explor e dans le but d'am liorer les r sultats de la chirurgie pour les patients haut risque, en utilisant une vari t de d finitions. Les r sultats de plusieurs grands essais testant 3 ou 8 mois d'appauvrissement en androg nes avant la chirurgie ont montr que les taux s riques de PSA diminuaient de 96 %, les volumes de la prostate diminuaient de 34 % et les taux de positivit de la marge diminuaient de 41 % 17 %. Malheureusement, les hormones n'ont pas produit d'am lioration de la survie sans rechute du PSA. Il n est pas recommand de suivre une hormonoth rapie. Les facteurs associ s l'incontinence suite une prostatectomie radicale comprennent l' ge avanc et la longueur de l'ur tre, ce qui a un impact sur la capacit pr server l'ur tre au-del de l'apex et du sphincter distal. Les comp tences et l'exp rience du chirurgien sont galement des facteurs. La r cup ration de la fonction rectile est associ e un ge plus jeune, la qualit des rections avant la chirurgie et l'absence de dommages aux faisceaux culaires neurovasculaires. En g n ral, la fonction rectile commence revenir environ 6 mois apr s la chirurgie si les deux faisceaux neurovasculaires sont pr serv s. La puissance est r duite de moiti si au moins un faisceau neurovasculaire est sacrifi . Dans l'ensemble, avec la disponibilit de m dicaments tels que les inhibiteurs de la phosphodiest rase-5 (PDE5), les inserts intra-ur traux d'alprostadil et les injections intracaverneuses de vasodilatateurs, de nombreux patients r cup rent une fonction sexuelle satisfaisante. Radioth rapie La radioth rapie est administr e par faisceau externe, par des sources radioactives implant es dans la glande, ou par une combinaison des deux techniques. radioth rapie par faisceau externe theraPy La radioth rapie par faisceau externe contemporaine n cessite des plans de traitement conformes en trois dimensions pour maximiser la dose la prostate et minimiser l'exposition du tissu normal environnant. La radioth rapie modul e en intensit (IMRT) permet la mise en forme de la dose et permet l'administration de doses plus lev es la prostate et une r duction suppl mentaire de l'exposition des tissus normaux par rapport au traitement conforme tridimensionnel seul. Ces progr s ont permis l'administration en toute s curit de doses >80 Gy et ont entra n des taux de contr le locaux plus lev s et moins d'effets secondaires. Le contr le du cancer apr s la radioth rapie a t d fini par divers crit res, y compris une diminution du PSA <0,5 ou 1 ng/mL, des valeurs de PSA non croissantes et une biopsie n gative de la prostate 2 ans apr s la fin du traitement. La d finition standard actuelle de l' chec biochimique (la d finition de Phoenix) est une augmentation du PSA de 2 ng/mL sup rieure au PSA le plus bas atteint. La date de l' chec est l'appel et non antidat e. La dose de rayonnement est essentielle l' radication du cancer de la prostate. Dans une tude repr sentative, un nadir PSA <1,0 ng/mL a t atteint chez 90 % des patients recevant 75,6 ou 81,0 Gy contre 76 % et 56 % de ceux recevant 70,2 et 64,8 Gy, respectivement. Les taux de biopsie positifs 2,5 ans taient de 4 % pour ceux trait s avec 81 Gy contre 27 % et 36 % pour ceux recevant 75,6 et 70,2 Gy, respectivement. Dans l'ensemble, la radioth rapie est associ e une fr quence plus lev e de complications intestinales (principalement diarrh e et proctite) que la chirurgie. La fr quence est directement li e au volume de la paroi rectale ant rieure recevant le traitement dose compl te. Dans une s rie, des toxicit s rectales ou urinaires de grade 3 ont t observ es chez 2,1 % des patients ayant re u une dose m diane de 75,6 Gy, alors que des st noses ur trales de grade 3 n cessitant une dilatatio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n se sont d velopp es dans 1 % des cas, tous ayant subi une r section transur trale de la prostate (RTUP). Les donn es mises en commun montrent que la fr quence des toxicit s de grade 3 et 4 est de 6,9 % et 3,5 %, respectivement, pour les patients ayant re u >70 Gy. La fr quence de la dysfonction rectile est li e l' ge du patient, la qualit du pr traitement des rections, la dose administr e et au moment de l' valuation. La dysfonction rectile postradiation est li e une perturbation de l'approvisionnement vasculaire et non des fibres nerveuses. L'hormonoth rapie n oadjuvante avant la radioth rapie a pour objectif de diminuer la taille de la prostate et, par cons quent, de r duire l'exposition des tissus normaux aux radiations pleine dose, d'augmenter les taux de contr le locaux et de diminuer le taux d' chec syst mique. Maladies b nignes et malignes de la prostate 584 L'hormonoth rapie court terme peut r duire les toxicit s et am liorer les taux de contr le locaux, mais un traitement long terme (2 3 ans) est n cessaire pour prolonger le d lai d' chec du PSA et r duire le risque de maladie m tastatique chez les hommes atteints de cancers haut risque. L'impact sur la survie a t moins clair. Brachyth rapie La curieth rapie est l'implantation directe de sources radioactives (graines) dans la prostate. Elle repose sur le principe que le d p t d' nergie de rayonnement dans les tissus diminue en fonction du carr de la distance la source (Chap. 103e). L'objectif est de fournir une irradiation intensive de la prostate, en minimisant l'exposition des tissus environnants. La technique standard actuelle permet d'obtenir une distribution de dose plus homog ne en pla ant les graines selon un mod le personnalis bas sur l' valuation par imagerie du cancer et la dosim trie optimis e par ordinateur. L'implantation est r alis e par voie transp rin ale en ambulatoire avec imagerie en temps r el. Les am liorations apport es aux techniques de curieth rapie ont entra n moins de complications et une r duction marqu e des taux d' chec locaux. Dans une s rie de 197 patients suivis pendant une m diane de 3 ans, la survie actuarielle 5 ans sans rechute du PSA chez les patients pr sentant des taux de PSA pr -th rapie de 0 4, 4 10 et >10 ng/mL tait de 98 %, 90 % et 89 %, respectivement. Dans un rapport distinct portant sur 201 patients ayant subi des biopsies post-traitement, 80 % taient n gatifs, 17 % taient ind termin s et 3 % taient positifs. Les r sultats n'ont pas chang avec un suivi plus long. N anmoins, de nombreux m decins estiment que l'implantation est mieux r serv e aux patients pr sentant des caract ristiques pronostiques bonnes ou interm diaires. La curieth rapie est bien tol r e, bien que la plupart des patients ressentent une fr quence et une urgence urinaires qui peuvent persister pendant plusieurs mois. L'incontinence a t observ e dans 2 4 % des cas. Des taux de complications plus lev s sont observ s chez les patients qui ont subi un PRTU ant rieur, alors que ceux qui pr sentaient des sympt mes obstructifs l'inclusion courent un risque plus lev de r tention et de sympt mes mictionnels persistants. Une proctite a t rapport e chez <2 % des patients. Surveillance active Bien que le cancer de la prostate soit la forme de cancer la plus courante chez les hommes aux tats-Unis, les patients sont diagnostiqu s plus t t et pr sentent plus fr quemment une maladie un stade pr coce. La surveillance active, d crite pr c demment comme une attente vigilante ou un traitement diff r , est la politique de surveillance de la maladie intervalles fixes avec des DRE, des mesures du PSA et des biopsies r p t es de la prostate comme indiqu jusqu' ce que des changements histopathologiques ou s rologiques corr latifs la progression justifient un traitement avec une intention curative. Il a volu partir des tudes qui ont valu principalement des hommes g s avec des tumeurs bien diff renci es qui n'ont d montr aucune progression cliniquement significative pendant des p riodes prolong es, la reconnaissance du contraste entre l'incidence et la mortalit sp cifique la maladie, la pr valence lev e des cancers par autopsie et un effort pour r duire le surtraitement.Une tude de d pistage r cente a estim qu'entre 50 et 100 hommes atteints d'une maladie faible risque devraient tre trait s pour pr venir un d c s sp cifique au cancer de la prostate. Les r sultats d'un essai su dois randomis de prostatectomie radicale par rapport la surveillance active s'opposent la surveillance active. Avec un suivi m dian de 6,2 ans, les hommes trait s par chirurgie radicale avaient un risque plus faible de d c s par cancer de la prostate par rapport aux patients sous surveillance active (4,6 % contre 8,9 %) et un risque plus faible de progression m tastatique (hazard ratio 0,63). La s lection des cas est essentielle, et la d termination de param tres cliniques pr dictif |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s de l'agressivit du cancer qui peuvent tre utilis s pour s lectionner de mani re fiable les hommes les plus susceptibles de b n ficier d'une surveillance active est un domaine d' tude intense. Dans une s rie de prostatectomies, on a estim que 10 15 % des personnes trait es avaient une maladie insignifiante . Un ensemble de crit res comprend les hommes atteints de tumeurs cliniques T1c qui sont des biopsies de grade Gleason 6 ou moins impliquant trois carottes ou moins, chacune d'elles ayant moins de 50 % d'implication par tumeur et une densit de PSA inf rieure 0,15. Les pr occupations concernant la surveillance active comprennent la capacit limit e de pr dire les r sultats pathologiques par biopsie l'aiguille m me lorsque plusieurs carottes sont obtenues, la multifocalit reconnue de la maladie et la possibilit d'une occasion manqu e de gu rir la maladie. Les nomogrammes pour aider pr dire quels patients peuvent tre g r s en toute s curit par une surveillance active continuent d' tre affin s, et mesure que leur pr cision pr dictive s'am liore, on peut s'attendre ce que davantage de patients soient candidats. Ce terme s'applique un groupe de patients dont la seule manifestation de la maladie est une augmentation du PSA apr s une intervention chirurgicale et/ou une radioth rapie. Par d finition, il n'y a aucune preuve de maladie sur une tude d'imagerie. Pour ces patients, la question centrale est de savoir si l'augmentation du PSA r sulte d'une maladie persistante dans le site primaire, d'une maladie syst mique ou des deux. En th orie, la maladie dans le site primaire peut encore tre gu rie par un traitement local suppl mentaire. La d cision de recommander la radioth rapie apr s la prostatectomie est guid e par les r sultats pathologiques de la chirurgie, car les tudes d'imagerie telles que la tomodensitom trie et la scintigraphie osseuse sont g n ralement peu informatives. Certains recommandent une tomographie par mission de positons (TEP) la choline-11, mais la disponibilit aux tats-Unis est limit e. D'autres recommandent d'obtenir une biopsie de l'anastomose ur trov sicale avant d'envisager la radioth rapie, tandis que d'autres traitent empiriquement en fonction du risque. Les facteurs qui pr disent la r ponse la radioth rapie de sauvetage sont une marge chirurgicale positive, un score de Gleason inf rieur dans l' chantillon de prostatectomie radicale, un long intervalle entre la chirurgie et l' chec de l'APS, un temps de doublement lent de l'APS, l'absence de maladie dans les ganglions lymphatiques et une faible valeur de l'APS (<0,5-1 ng/mL) au moment de la radioth rapie. La radioth rapie n'est g n ralement pas recommand e si le PSA tait constamment lev apr s la chirurgie, ce qui indique g n ralement que la maladie s'est propag e en dehors de la zone du lit de la prostate et qu'il est peu probable qu'elle soit contr l e par la radioth rapie. Comme c'est le cas pour d'autres tats pathologiques, des nomogrammes permettant de pr dire la probabilit de succ s sont disponibles. Pour les patients pr sentant une augmentation du PSA apr s une radioth rapie, un traitement local de secours peut tre envisag si la maladie tait curable au moment du diagnostic, si une maladie persistante a t document e par une biopsie de la prostate et si aucune maladie m tastatique n'est observ e lors des tudes d'imagerie. Malheureusement, la s lection des cas est mal d finie dans la plupart des s ries et les morbidit s sont importantes. Les options comprennent la prostatectomie radicale de sauvetage, la cryoth rapie de sauvetage, la radioth rapie de sauvetage et l' lectroporation irr versible de sauvetage. L'augmentation du PSA apr s une intervention chirurgicale ou une radioth rapie peut indiquer une maladie subclinique ou microm tastatique avec ou sans r cidive locale. Dans ces cas, le besoin de traitement d pend, en partie, de la probabilit estim e que le patient d veloppe une maladie m tastatique cliniquement d tectable sur un scanner et dans quel laps de temps. Ce traitement imm diat n'est pas toujours n cessaire a t d montr dans une s rie o les patients qui ont d velopp une r cidive biochimique apr s une prostatectomie radicale n'ont re u aucun traitement syst mique jusqu' ce que la maladie m tastatique soit document e. Dans l'ensemble, le temps m dian jusqu' la progression m tastatique par imagerie tait de 8 ans, et 63 % des patients avec des valeurs croissantes de PSA sont rest s exempts de m tastases 5 ans. Les facteurs associ s la progression comprenaient le score de Gleason de l' chantillon de prostatectomie radicale, le temps avant la r cidive et le temps de doublement de l'APS. Pour les personnes ayant un grade de Gleason 8, la probabilit de progression m tastatique tait de 37 %, 51 % et 71 % 3, 5 et 7 ans, respectivement. Si le temps jusqu' la r cidive tait <2 ans et que le temps de doublement du PSA tait long (>10 mois), les pro |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | portions avec une maladie m tastatique aux m mes intervalles de temps taient de 23 %, 32 % et 53 %, contre 47 %, 69 % et 79 % si le temps de doublement tait court (<10 mois). Les temps de doublement du PSA sont galement pronostiques pour la survie. Dans une s rie, tous les patients qui ont succomb la maladie avaient des temps de doublement du PSA de 3 mois ou moins. La plupart des m decins conseillent le traitement si le temps de doublement de l'APS est de 12 mois ou moins. Une difficult pr dire le risque de propagation m tastatique, de sympt mes ou de d c s par maladie dans l' tat de PSA croissant est que la plupart des patients re oivent une forme de traitement avant le d veloppement de m tastases. N anmoins, les mod les pr dictifs continuent d' tre affin s. maladie m tastatique L' tat du cancer de la prostate m tastatique non castr comprend les hommes pr sentant des m tastases visibles dans une tude d'imagerie et des taux de testost rone non castr s (>150 ng/dL). Le patient peut tre nouvellement diagnostiqu ou avoir une r cidive apr s un traitement pour une maladie localis e. Les sympt mes de la maladie m tastatique comprennent la douleur due la propagation osseuse, bien que de nombreux patients soient asymptomatiques malgr une propagation tendue. Les sympt mes li s une atteinte m dullaire (my lophthisie), une compression de la moelle pini re ou une coagulopathie sont moins fr quents. Le traitement standard consiste puiser/abaisser les androg nes par des moyens m dicaux ou chirurgicaux et/ou bloquer la liaison des androg nes l'AR avec des antiandrog nes. Plus de 90 % des hormones m les proviennent des testicules ; <10 % sont synth tis es dans la glande surr nale. L'orchidectomie chirurgicale est l ' talon-or , mais elle est rarement utilis e en raison de la disponibilit de th rapies m dicales efficaces et de l'utilisation plus r pandue d'hormones sur une base intermittente par lesquelles les patients sont trait s pendant des p riodes d finies, apr s quoi les traitements sont intentionnellement interrompus (voir plus loin) (Fig. 115-3). Agents abaissant la testost rone Les th rapies m dicales qui abaissent les niveaux de testost rone comprennent les agonistes/antagonistes de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH), les inhibiteurs de la 17,20-lyase, les inhibiteurs du CYP17, les strog nes et les agents progestatifs. Parmi ceux-ci, les analogues de la GnRH tels que l'ac tate de leuprolide et l'ac tate de gos r line produisent initialement une augmentation de l'hormone lut inisante et de l'hormone folliculo-stimulante, suivie d'une r gulation n gative des r cepteurs dans l'hypophyse, ce qui entra ne une castration chimique. Ils ont t approuv s sur la base de comparaisons randomis es montrant un profil d'innocuit am lior (en particulier, des toxicit s cardiovasculaires r duites) par rapport au di thylstilbestrol (des), avec une puissance quivalente. L'augmentation initiale de la testost rone peut entra ner une pouss e clinique de la maladie. En tant que tels, ces agents sont relativement contre-indiqu s chez les hommes pr sentant des sympt mes obstructifs importants, des douleurs li es au cancer ou une atteinte de la moelle pini re. Les antagonistes de la GnRH tels que le d gar lix atteignent les taux de castration de la testost rone dans les 48 heures sans augmentation initiale de la testost rone s rique et ne provoquent pas de pouss e de la maladie. Les strog nes tels que les DES sont rarement utilis s en raison du risque de complications vasculaires telles que la r tention d'eau, la phl bite, les v nements emboliques et les accidents vasculaires c r braux. Les agents progestatifs seuls sont moins efficaces. Les agents qui abaissent la testost rone sont associ s un syndrome d'appauvrissement en androg nes qui comprend les bouff es de chaleur, la faiblesse, la fatigue, la perte de libido, l'impuissance, la sarcop nie, l'an mie, le changement de personnalit et la d pression. Des changements dans les lipides, l'ob sit et la r sistance l'insuline, ainsi qu'un risque accru de diab te et de maladies cardiovasculaires, peuvent galement se produire, imitant le syndrome m tabolique. Une diminution de la densit osseuse peut galement entra ner une aggravation au fil du temps et un risque accru de fractures cliniques. C'est une pr occupation particuli re, souvent sous-estim e, pour les hommes pr sentant une ost op nie pr existante secondaire l'hypogonadisme ou la consommation de glucocortico des ou d'alcool. Le risque de fracture l'inclusion peut tre valu l'aide de l' chelle d' valuation du risque de fracture (FRAX), et pour minimiser le risque de fracture, il est conseill aux patients de prendre une suppl mentation en calcium et en vitamine D, ainsi qu'un bisphosphonate ou un inhibiteur du ligand RANK, le d nosumab. Antiandrog nes Antiandrog nes non st ro diens de premi re g n ration tels que le flutamide, le bicalut |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | amide et le ligand bloc nilutamide se liant l'AR et ont t initialement approuv s pour bloquer la pouss e de la maladie qui peut survenir avec l'augmentation de la testost rone s rique associ e au traitement par agoniste de la GnRH. Lorsque les antiandrog nes sont administr s seuls, les niveaux de testost rone augmentent g n ralement au-dessus du niveau de r f rence, mais par rapport aux th rapies abaissant la testost rone, ils provoquent moins de bouff es de chaleur, moins d'effet sur la libido, moins de perte musculaire, moins de changements de personnalit et moins de perte osseuse. La gyn comastie reste un probl me important mais peut tre soulag e en partie par le tamoxif ne. La plupart des essais randomis s signal s sugg rent que les r sultats sp cifiques au cancer sont inf rieurs lorsque les antiandrog nes sont utilis s seuls. Le bicalutamide, m me 150 mg (trois fois la dose recommand e), a t associ un temps de progression plus court et une survie inf rieure la castration chirurgicale chez les patients pr sentant une maladie m tastatique tablie. N anmoins, certains hommes peuvent accepter le compromis entre un r sultat potentiellement inf rieur au cancer et une meilleure qualit de vie. Le blocage combin des androg nes, l'administration d'un antiandrog ne plus un analogue de la GnRH ou une orchidectomie chirurgicale, et le blocage triple des androg nes, qui comprend l'ajout d'un 5ARI, n'ont pas Chapitre 115 Maladies b nignes et malignes de la prostate XXTestis HypothalmusPituitary Prostate cell Prostate cell nucleus DNA Adrenal Glands CYP17 inhibitors abiraterone Testosterone androstenedione DHEA DHEA-S GnRH GnRH agonists GnRH antagonist Estrogens dutasteride prednisone ACTHLH CRH DHT DHT DHT DHT AR AR AR AR AR AR Les anti-androg nes de nouvelle g n ration SONT XXenzalutamide FIGURE 115-3 Sites d'action de diff rentes th rapies hormonales. ACTH, hormone adr nocorticotrope ; AR, r cepteur des androg nes ; ARE, l ment de r ponse aux androg nes ; CRH, hormone de lib ration de la corticotropine ; DHEA, d hydro piandrost rone ; DHEA-S, sulfate de d hydro pi-androst rone ; DHT, dihydrotestost rone ; GnRH, hormone de lib ration de la gonado-tropine ; LH, hormone lut inisante. 586 se sont r v l s sup rieurs aux monoth rapies d' puisement des androg nes et ne sont plus recommand s. En pratique, la plupart des patients trait s par un agoniste de la GnRH re oivent un antiandrog ne pendant les 2 4 premi res semaines de traitement pour se prot ger contre la pouss e. Th rapie de privation intermittente d'androg nes (TDAI) L'utilisation d'hormones dans une approche intermittente a t initialement propos e comme moyen de pr venir la s lection de cellules r sistantes l' puisement des androg nes et de r duire les effets secondaires. L'hypoth se est qu'en permettant aux niveaux de testost rone endog ne d'augmenter, les cellules qui survivent l' puisement des androg nes induiront une voie de diff renciation normale. Il est postul qu'en permettant aux cellules survivantes de prolif rer en pr sence d'androg nes, la sensibilit l' puisement ult rieur des androg nes sera conserv e et le risque de d velopper un tat r sistant la castration sera r duit. Appliqu en clinique, l' puisement des androg nes se poursuit pendant 2 6 mois au-del du point de r ponse maximale. Une fois le traitement arr t , les taux de testost rone endog ne augmentent et les sympt mes associ s au traitement hormonal diminuent. Les taux de PSA commencent galement augmenter et, un certain niveau, le traitement est repris. Avec cette approche, de multiples cycles de r gression et de prolif ration ont t document s chez des patients individuels. On ne sait pas si l'approche intermittente augmente, diminue ou ne modifie pas la dur e globale de la sensibilit l' puisement des androg nes. L'approche est s re, mais des donn es long terme sont n cessaires pour valuer le cours chez les hommes pr sentant de faibles taux d'APS. Un essai randomis a montr un temps de survie similaire entre les patients trait s par traitement intermittent et ceux trait s en continu, avec un risque l g rement plus lev de mortalit sp cifique du cancer de la prostate dans le groupe intermittent et une mortalit cardiovasculaire plus lev e chez les patients sous traitement continu. Le traitement intermittent a t mieux tol r . R sultats de l'appauvrissement en androg nes Les effets anticanc reux des diff rentes strat gies d'appauvrissement/blocage des androg nes sont similaires et les r sultats pr visibles : une r ponse initiale, puis une p riode de stabilit au cours de laquelle les cellules tumorales sont dormantes et non prolif ratives, suivie apr s une p riode de temps variable d'une augmentation du PSA et de la repousse tumorale en tant que l sion r sistante la castration qui, pour la plupart des hommes, est invariablement mortelle. L' puisement des androg nes n'est pas curatif car les cellules qui survi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | vent la castration sont pr sentes lorsque la maladie est diagnostiqu e pour la premi re fois. Compte tenu de la manifestation de la maladie, les taux de PSA reviennent la normale dans 60 70 % des cas et les l sions mesurables r gressent dans environ 50 % ; des am liorations de la scintigraphie osseuse se produisent dans 25 % des cas, mais la majorit des cas restent stables. La dur e de la r ponse et de la survie est inversement proportionnelle l' tendue de la maladie au d but de la d pl tion androg nique, tandis que le degr de diminution du PSA 6 mois s'est av r tre pronostique. Dans un essai grande chelle, le nadir du PSA s'est av r pronostique. Une question active est de savoir si les hormones doivent tre administr es dans le cadre d'un traitement adjuvant apr s une intervention chirurgicale ou une radioth rapie de la tumeur primaire ou s'il faut attendre que la r cidive du PSA, la maladie m tastatique ou les sympt mes soient document s. Les essais l'appui d'un traitement pr coce ont souvent t sous-aliment s par rapport au b n fice rapport ou ont t critiqu s pour des raisons m thodologiques. Un essai montrant un b n fice de survie pour les patients trait s par radioth rapie et 3 ans de d pl tion androg nique, par rapport la radioth rapie seule, a t critiqu pour les mauvais r sultats du groupe t moin. Un autre montrant un b n fice de survie pour les patients pr sentant des ganglions lymphatiques positifs qui ont t randomis s pour une castration m dicale ou chirurgicale imm diate par rapport l'observation (p = 0,02) a t critiqu car les intervalles de confiance autour des distributions de survie de 5 et 8 ans pour les deux groupes se chevauchaient. Une vaste tude randomis e comparant le traitement hormonal pr coce au traitement hormonal tardif (orchidectomie ou analogue de la GnRH) chez des patients atteints d'une maladie m tastatique localement avanc e ou asymptomatique a montr que les patients trait s pr cocement taient moins susceptibles de passer de la maladie M0 la maladie M1, de d velopper une douleur et de mourir d'un cancer de la prostate. Cet essai a t critiqu parce que le traitement a t retard trop longtemps la fin lot traiter Il convient de noter que les directives de l'American Society of Clinical Oncology recommandent de diff rer le traitement jusqu' ce que la maladie r apparaisse et que le pronostic ait t r valu . Ces directives ne prennent pas en charge le traitement imm diat. maladie m tastatique Le cancer de la prostate r sistant la castration (CRPC) est d fini comme une maladie qui progresse malgr la suppression des androg nes par des th rapies m dicales ou chirurgicales o les niveaux mesur s de testost rone sont de 50 ng/ mL ou moins. L'augmentation du PSA indique une signalisation continue travers l'axe de signalisation AR, le r sultat d'une s rie de changements oncog niques qui comprennent une surexpression des enzymes biosynth tiques androg nes qui peuvent conduire une augmentation des androg nes intratumoraux, et une surexpression du r cepteur lui-m me qui permet la signalisation de se produire m me dans le cadre de faibles niveaux d'androg nes. La majorit des cas de CPRC ne sont pas r fractaires aux hormones , et les consid rer comme tels peut priver les patients d'un traitement s r et efficace. Le CRPC peut se manifester de nombreuses fa ons. Pour certains, il s'agit d'une augmentation du PSA sans changement des radiographies et sans nouveaux sympt mes. Dans d'autres, il s'agit d'une augmentation du PSA et d'une progression osseuse avec ou sans sympt mes de la maladie. D'autres encore pr senteront une maladie des tissus mous avec ou sans m tastases osseuses, et d'autres auront une propagation visc rale. Pour chaque patient, il est d'abord essentiel de s'assurer qu'un statut de castration est document . Les patients recevant un antiandrog ne seul, dont les taux s riques de testost rone sont lev s, doivent d'abord tre trait s avec un analogue de la GnRH ou une orchidectomie et surveill s pour la r ponse. Les patients sous antiandrog ne en association avec un analogue de la GnRH doivent faire arr ter l'antiandrog ne, car environ 20 % r pondront l'arr t s lectif de l'antiandrog ne. Chimioth rapie et nouveaux agents Jusqu'en 2009, le doc taxel tait le seul traitement syst mique dont il a t prouv qu'il prolongeait la vie. En tant qu'agent unique, le m dicament a produit des baisses du PSA chez 50 % des patients, une r gression mesurable de la maladie chez 25 % et une am lioration la fois de la douleur pr existante et de la pr vention de la douleur future li e au cancer. Depuis lors, six agents dot s de divers m canismes d'action qui ciblent la tumeur elle-m me ou d'autres aspects du processus m tastatique se sont av r s prolonger la vie et ont t approuv s par la FDA. Le premier tait le sipuleucel-T, la premi re approche biologique dont il a t d montr qu'elle prolonge la vie dans |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | laquelle les cellules pr sentatrices d'antig ne sont activ es ex vivo, puls es avec l'antig ne et r inject es. Le second, le cabazitaxel, un taxane non r sistant aux croisements, s'est av r sup rieur la mitoxantrone dans le contexte post-docetaxel. Cela a t suivi par l'ac tate d'abirat rone, un inhibiteur du CYP17, qui abaisse les niveaux d'androg nes dans la tumeur, les glandes surr nales et les testicules, et l'enzalutamide anti-androg ne de nouvelle g n ration, qui a non seulement une affinit de liaison plus lev e pour l'AR par rapport aux compos s de premi re g n ration, mais inhibe uniquement la localisation nucl aire et la liaison l'ADN du complexe r cepteur. L'ac tate d'abirat rone et l'enzalutamide ont d'abord t approuv s pour les patients trait s par post-chimioth rapie sur la base d'essais de phase III contr l s par placebo - une indication suppl mentaire que ces tumeurs ne sont pas uniform ment r fractaires aux hormones. L'indication de l'ac tate d'abirat rone a ensuite t tendue au cadre de la pr chimioth rapie, sur la base d'un deuxi me essai utilisant un co-crit re d' valuation principal de la survie sans progression radiographique et de la survie globale. Des r sultats similaires ont t observ s avec l'enzalutamide, pour lequel une indication largie est galement attendue. Il a t d montr que l'alpharadine (chlorure de radium-223), un radio-isotope metteur alpha la recherche d'os, prolonge la vie chez les patients pr sentant des sympt mes li s une maladie osseuse. Le r sultat de l'alpharadine a valid le microenvironnement osseux en tant que cible th rapeutique ind pendante des effets directs sur la tumeur elle-m me, car aucune baisse du PSA n'a t observ e dans l'essai. Il convient de noter qu'en plus d'un avantage de survie, le m dicament a galement r duit le d veloppement d' v nements squelettiques importants. D'autres agents ciblant les os, tels que les bisphosphonates et l'inhibiteur du ligand RANK d nosumab, prot gent contre la perte osseuse associ e l' puisement des androg nes et r duisent galement les v nements li s au squelette en ciblant les ost oclastes osseux. Dans un essai, le denosumab s'est av r sup rieur l'acide zol dronique en ce qui concerne les v nements li s au squelette, mais pr sentait une fr quence l g rement plus lev e d'ost on crose de la m choire. Dans la pratique clinique, la plupart des hommes cherchent viter la chimioth rapie et sont d'abord trait s avec un agent biologique et/ou un agent hormonal plus r cent approuv pour cette indication. Il est crucial pour la prise en charge de chaque patient de d finir des objectifs th rapeutiques avant de commencer le traitement, car il existe des normes de soins d finies pour diff rentes manifestations de la maladie. Par exemple, le sipuleucel-T n'est pas indiqu chez les patients pr sentant des sympt mes ou une maladie visc rale car les effets sur la maladie surviennent tardivement. De m me, l'alpharadine n'est pas indiqu e pour les patients atteints d'une maladie qui est principalement dans les tissus mous ou qui ont une maladie osseuse qui ne provoque pas de sympt mes. Gestion de la douleur La gestion de la douleur secondaire une maladie m tastatique osseuse est un l ment essentiel du traitement. La palliation optimale n cessite d' valuer si les sympt mes proviennent de m tastases qui menacent ou qui affectent d j la moelle pini re, la cauda equina ou la base du cr ne, qui sont mieux trait es par rayonnement externe, tout comme les sites uniques de douleur. Les sympt mes neurologiques n cessitent une valuation d'urgence car la perte de fonction peut tre permanente si elle n'est pas trait e rapidement. Parce que la maladie est souvent diffuse, la palliation un site est souvent suivie de l'apparition de sympt mes dans un site s par qui n'avait pas re u de rayonnement. Dans ces cas, des radio-isotopes la recherche d'os tels que l'alpharadine ou l' metteur b ta 153Sm-EDTMP (Quadramet) peuvent tre envisag s en plus de l'ac tate d'abirat rone, du doc taxel et de la mitoxantrone, dont chacun est officiellement approuv pour la palliation de la douleur due aux m tastases du cancer de la prostate. L'HBP est un processus pathologique qui contribue au d veloppement des sympt mes des voies urinaires inf rieures chez les hommes. Ces sympt mes, r sultant d'un dysfonctionnement des voies urinaires inf rieures, sont en outre subdivis s en sympt mes obstructifs (h sitation urinaire, tension, coulement faible, dribble terminal, miction prolong e, vidange incompl te) et en sympt mes irritatifs (fr quence urinaire, urgence, nycturie, incontinence par imp riosit , petits volumes vides). Les sympt mes des voies urinaires inf rieures et d'autres s quelles de l'HBP ne sont pas seulement dus un effet de masse, mais sont galement probablement dus une combinaison de l' largissement de la prostate et du dysfonctionnement du d trusor li l' ge. Les sympt mes sont g n raleme |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt mesur s l'aide d'un indice valid et reproductible con u pour d terminer la gravit de la maladie et la r ponse au traitement - l'indice des sympt mes de l'AUA (AUASI), galement adopt sous le nom de score international des sympt mes de la prostate (IPSS) (Tableau 115 2). L'AUASI en s rie est particuli rement utile pour suivre les patients car ils sont trait s avec diverses formes de traitement. Les patients asymptomatiques ne n cessitent pas de traitement quelle que soit la taille de la glande, tandis que les patients pr sentant une incapacit uriner, une h maturie globale, une infection r currente ou des calculs v sicaux peuvent n cessiter une intervention chirurgicale. Chez les patients pr sentant 587 sympt mes, l'uroflowm trie peut identifier ceux qui ont des d bits normaux et qui ne sont pas susceptibles de b n ficier d'un traitement, et l' chographie v sicale peut identifier ceux qui ont des r sidus post-vides lev s et qui peuvent avoir besoin d'une intervention. Des tudes de pression-flux (urodynamiques) d tectent un dysfonctionnement primaire de la vessie. La cystoscopie est recommand e si l'h maturie est document e et pour valuer les voies urinaires avant la chirurgie. L'imagerie des voies sup rieures est recommand e pour les patients pr sentant une h maturie, des ant c dents de calculs ou des probl mes ant rieurs des voies urinaires. Le soulagement symptomatique est la raison la plus courante pour laquelle les hommes cherchent un traitement pour l'HBP, et par cons quent l'objectif du traitement pour l'HBP est g n ralement le soulagement de ces sympt mes. On pense que les antagonistes des r cepteurs alpha-adr nergiques traitent l'aspect dynamique de l'HBP en r duisant le tonus sympathique de la sortie de la vessie, diminuant ainsi la r sistance et am liorant le flux urinaire. On pense que les 5ARI traitent l'aspect statique de l'HBP en r duisant le volume de la prostate et en ayant un effet similaire, quoique retard . Ils se sont galement r v l s b n fiques pour la pr vention de la progression de l'HBP, mesur e par le volume de la prostate, le risque de d velopper une r tention urinaire aigu et le risque de subir une intervention chirurgicale li e l'HBP. L'utilisation d'un antagoniste des r cepteurs alpha-adr nergiques et d'un 5ARI en association th rapeutique vise soulager les sympt mes tout en pr venant la progression de l'HBP. Une autre classe de m dicaments qui a montr une am lioration des sympt mes des voies urinaires inf rieures secondaires l'HBP est celle des inhibiteurs de la PDE5, actuellement utilis s dans le traitement de la dysfonction rectile. Les trois inhibiteurs de la PDE5 disponibles aux tats-Unis, le sild nafil, le vard nafil et le tadalafil, semblent tre efficaces dans le traitement des sympt mes secondaires l'HBP. L'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 n'est toutefois pas sans controverse, tant donn que les inhibiteurs de la phosphodiest rase courte dur e d'action tels que le sild nafil doivent tre administr s s par ment des alpha-bloquants tels que la tamsulosine en raison des effets hypotenseurs potentiels. De nouvelles classes d'agents pharmacologiques ont t utilis es pour traiter les sympt mes secondaires l'HBP. Les sympt mes dus l'HBP coexistent souvent avec les sympt mes dus l'hyperactivit v sicale, et les agents pharmacologiques les plus courants pour le traitement des sympt mes de l'hyperactivit v sicale sont les anticholinergiques. Cela a conduit de multiples tudes valuant l'efficacit des anticholinergiques pour le traitement des sympt mes des voies urinaires inf rieures secondaires l'HBP. Le traitement chirurgical est maintenant consid r comme un traitement de deuxi me intention et est g n ralement r serv aux patients apr s un essai de traitement m dical. Le but du traitement chirurgical est de r duire la taille de la prostate, r duisant efficacement la r sistance l' coulement de l'urine. Les approches chirurgicales comprennent le RTUP, l'incision transur trale ou l'ablation de la glande par une approche r tropubienne, suprapubienne ou p rin ale. Sont galement utilis s la prostatectomie induite par laser (TULIPE) guid e par chographie transur trale, les endoproth ses et l'hyperthermie. Maladies b nignes et malignes de la prostate Moins de moins d'environ la moiti Plus de presque toutes les questions auxquelles il faut r pondre Pas du tout 1 fois en 5 La moiti du temps La moiti du temps Toujours Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous eu la sensation de ne pas vider compl tement votre vessie apr s avoir fini d'uriner ? Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous d uriner nouveau moins de deux heures apr s avoir fini d'uriner ? Au cours du dernier mois, quelle fr quence avez-vous constat que vous vous tes arr t et que vous avez recommenc plusieurs fois lorsque vous avez urin ? Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous eu du mal reporter la miction |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ? Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous eu un flux urinaire faible ? Au cours du dernier mois, quelle fr quence avez-vous d pousser ou forcer pour commencer uriner ? Au cours du dernier mois, combien de fois vous tes-vous le plus souvent lev pour uriner depuis le moment o vous vous tes couch le soir jusqu'au moment o vous vous tes lev le matin ? Somme de 7 chiffres encercl s (AUA Symptom Score) : Abr viation : AUA, American Urological Association. Source : MJ Barry et al : J Urol 148:1549, 1992. Utilis e avec autorisation. 588 Cancer du testicule Robert J. Motzer, Darren R. Feldman, George J. Bosl Les tumeurs germinales primaires (GCT) du testicule r sultant de la transformation malig-nante des cellules germinales primordiales constituent 95% de tous les n oplasmes testiculaires. Les GCT proviennent rarement d'un site extragonadique, y compris le m diastin, le r trop ritoine et, tr s rarement, la glande pin ale 116. Cette maladie est remarquable pour le jeune ge des patients atteints, la capacit totipotente de diff renciation des cellules tumorales et sa curabilit ; environ 95 % des patients nouvellement diagnostiqu s sont gu ris. L'exp rience dans la gestion des ECG conduit de meilleurs r sultats. L'incidence de GCT testiculaire est maintenant d'environ 8 000 cas par an aux tats-Unis, entra nant pr s de 400 d c s. La tumeur survient le plus fr quemment chez les hommes g s de 20 40 ans. Une masse testiculaire chez un homme 50 ans doit tre consid r e comme un lymphome jusqu' preuve du contraire. Le GCT est au moins quatre cinq fois plus fr quent chez les hommes blancs que chez les hommes afro-am ricains, et une incidence plus lev e a t observ e en Scandinavie et en Nouvelle-Z lande qu'aux tats-Unis. La cryptorchidie est associ e un risque plusieurs fois plus lev de TCG. Les testicules cryptorchidiens abdominaux pr sentent un risque plus lev que les testicules cryptorchidiens inguinaux. L'orchiopexie doit tre r alis e avant la pubert , si possible. L'orchidopexie pr coce r duit le risque d'ECG et am liore la capacit sauver le testicule. Un testicule cryptorchidien abdominal qui ne peut pas tre introduit dans le scrotum doit tre retir . Environ 2 % des hommes atteints d'ECG d'un testicule d velopperont une tumeur primaire dans l'autre testicule. Les syndromes de f minisation testiculaire et les ant c dents familiaux augmentent le risque de GCT testiculaire, et le syndrome de Klinefelter est associ une GCT m diastinale. Un isochromosome du bras court du chromosome 12 [i(12p)] est pathognomonique pour le GCT. Un nombre excessif de copies de 12p, soit sous la forme de i(12p), soit sous la forme d'une augmentation de 12p sur les chromosomes marqueurs bandes aberrantes, se produit dans presque tous les GCT, mais le (s) g ne(s) sur 12p impliqu (s) dans la pathogen se n'est (ne sont) pas encore d fini (s). Une masse testiculaire indolore est pathognomonique pour une malignit testiculaire. Plus fr quemment, les patients pr sentent une g ne testiculaire ou un gonflement voquant une pididymite et/ou une orchite. Dans ces circonstances, un essai d'antibiotiques est raisonnable. Cependant, si les sympt mes persistent ou si une anomalie r siduelle persiste, l' chographie testiculaire est indiqu e. L' chographie du testicule est indiqu e chaque fois qu'une malignit testiculaire est envisag e et pour un gonflement testiculaire persistant ou douloureux. Si une masse testiculaire est d tect e, une orchidectomie inguinale radicale doit tre r alis e. Parce que le testicule se d veloppe partir de la cr te gonadique, son apport sanguin et son drainage lymphatique prennent naissance dans l'abdomen et descendent avec le testicule dans le scrotum. Une approche inguinale est adopt e pour viter de franchir les barri res anatomiques et permettre des voies de propagation suppl mentaires. Les douleurs dorsales dues des m tastases r trop riton ales sont fr quentes et doivent tre distingu es des douleurs musculo-squelettiques. La dyspn e due des m tastases pulmonaires se produit rarement. Les patients pr sentant une augmentation des taux s riques de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) peuvent pr senter une gyn comastie. Un retard dans le diagnostic est associ un stade plus avanc et ventuellement une survie plus mauvaise. L' valuation de la stadification de l'ECG comprend une d termination des taux s riques d' f toprot ine (AFP), d'hCG et de lactate d shydrog nase (LDH). Apr s l'orchidectomie, une tomodensitom trie (TDM) de la poitrine, de l'abdomen et du bassin est g n ralement r alis e. La maladie de stade I se limite aux testicules, l' pididyme ou au cordon spermatique. La maladie de stade II est limit e aux ganglions lymphatiques r trop riton aux (r gionaux). La maladie de stade III est une maladie en dehors du r trop ritoine, impliquant des sites nodaux supradiaphragmatiques ou des visc res. La stadifica |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tion peut tre clinique - d finie uniquement par un examen physique, une valuation des marqueurs sanguins et des radiographies - ou pathologique - d finie par une proc dure op ratoire. Les ganglions lymphatiques drainants r gionaux pour le testicule se trouvent dans le r trop ritoine, et l'apport vasculaire provient des grands vaisseaux (pour le testicule droit) ou des vaisseaux r naux (pour le testicule gauche). En cons quence, les ganglions lymphatiques qui sont impliqu s en premier par une tumeur testiculaire droite sont les ganglions lymphatiques interaortocaval juste en dessous des vaisseaux r naux. Pour une tumeur testiculaire gauche, les premiers ganglions lymphatiques impliqu s sont lat raux l'aorte (para-aortique) et en dessous des vaisseaux r naux gauches. Dans les deux cas, la propagation ganglionnaire r trop riton ale suppl mentaire est inf rieure, controlat rale et, moins fr quemment, sup rieure au hile r nal. L'atteinte lymphatique peut tendre la c phal e aux ganglions lymphatiques r trocruraux, m diastinaux post rieurs et supraclaviculaires. Le traitement est d termin par l'histologie tumorale (s minome versus non s minome) et le stade clinique (Fig. 116-1). Les ECG sont divis s en sous-types non s minomateux et s minomateux. Les ECG non s minomateux sont plus fr quents au cours de la troisi me d cennie de vie et peuvent afficher tout le spectre de la diff renciation cellulaire embryonnaire et adulte. Cette entit comprend quatre histologies : carcinome embryonnaire, t ratome, choriocarcinome et tumeur du sinus endodermique (sac vitellin). Le choriocarcinome, compos la fois de cytotrophoblastes et de syncytiotrophoblastes, repr sente une diff renciation trophoblastique maligne et est invariablement associ la s cr tion d'hCG. La tumeur du sinus endodermique est la contrepartie maligne du sac vitellin f tal et est associ e la s cr tion d'AFP. Le carcinome embryonnaire pur peut s cr ter de l'AFP ou de l'hCG, ou les deux ; ce sch ma est une preuve biochimique de diff renciation. Le t ratome est compos de types de cellules somatiques d riv es de deux ou plusieurs couches germinales (ectoderme, m soderme ou endoderme). Chacune de ces histologies peut tre pr sente seule ou en combinaison avec d'autres. Les GCT non s minomateux ont tendance se m tastaser t t dans des sites tels que les ganglions lymphatiques r trop riton aux et le parenchyme pulmonaire. Soixante pour cent des patients pr sentent une maladie limit e au testicule (stade I), 20 % des patients pr sentent des m tastases r trop riton ales (stade II) et 20 % des patients pr sentent des m tastases ganglionnaires ou visc rales supradiaphragmatiques plus tendues (stade III). Le s minome repr sente environ 50 % de tous les ECG, a un ge m dian au cours de la quatri me d cennie et suit g n ralement une volution clinique plus indolente. Quatre-vingt pour cent des patients pr sentent une maladie de stade I, environ 10 % une maladie de stade II et 10 % une maladie de stade III ; les m tastases pulmonaires ou autres m tastases visc rales sont rares. Lorsqu'une tumeur contient la fois des composants de s minome et de non-s minome, la prise en charge du patient est dirig e par le composant de non-s minome plus agressif. Une surveillance attentive des marqueurs tumoraux s riques AFP et hCG est essentielle dans la prise en charge des patients atteints de GCT, car ces marqueurs sont importants pour le diagnostic, en tant qu'indicateurs pronostiques, dans le suivi de la r ponse au traitement et dans la d tection pr coce des rechutes. Environ 70 % des patients pr sentant un GCT non s minomateux diss min pr sentent une augmentation des concentrations s riques d'AFP et/ou d'hCG. Bien que les concentrations d'hCG puissent tre augment es chez les patients atteints d'histologie non s minomateuse ou s minomateuse, la concentration d'AFP n'est augment e que chez les patients atteints d'histologie non s minomateuse. La pr sence d'une augmentation du taux d'AFP chez un patient dont la tumeur ne pr sente qu'un s minome indique l'existence d'un composant non s minomateux occulte, et le patient doit tre trait pour un GCT non s minomateux. Les taux de LDH sont moins sp cifiques que l'AFP ou l'hCG, mais sont augment s chez 50 60 % des patients atteints de non-s minome m tastatique et chez jusqu' 80 % des patients atteints de s minome avanc . Les taux d'AFP, d'hCG et de LDH doivent tre d termin s avant et apr s l'orchidectomie. Augmentation des concentrations s riques d'AFP et d'hCG en fonction de la cin tique de premier ordre ; la demi-vie est de 24 36 h pour l'hCG et de 5 7 jours pour l'AFP. L'AFP et l'hCG doivent tre dos es en s rie pendant et apr s le traitement. La r apparition de l'hCG et/ou de l'AFP ou l'incapacit de ces marqueurs diminuer en fonction de la demi-vie pr dite est un indicateur de tumeur persistante ou r currente. Stade tendue de la maladie Stade tendue de la maladie Testicule uniquemen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t, IIA IIC IB IIB Observation Chimioth rapie ou RT Observation Chimioth rapie ou RT Observation N uds r tro-p riton aux 2-5 cm RT ou Chimioth rapie RTR N uds r tro-p riton aux < 2 cm RPLND +/ adjuvant Chimioth rapie ou Chimioth rapie, souvent suivie de RPLND N uds r tro-p riton aux > 5 cm Chimioth rapie Chimioth rapie, souvent suivie de RPLND Testis uniquement, avec invasion vasculaire/lymphatique (T2), ou extension travers la tunique albugin e (T2), ou implication du cordon spermatique (T3) ou du scrotum (T4) RPLND ou option de traitement chimioth rapeutique M tastases distantes S minome Non, souvent suivie de RPLND Chimioth rapie, souvent suivie de RPLND FIGURE 116-1 Stadification et traitement des tumeurs cellules germinales. RPLND, dissection des ganglions lymphatiques r trop riton aux ; RT, radioth rapie. Les patients avec des radiographies et un examen physique ne montrant aucun signe de maladie et les concentrations s riques d'AFP et d'hCG qui sont normales ou qui diminuent la normale selon la demi-vie connue ont une maladie de stade clinique I. Environ 20 50 % de ces patients pr senteront des m tastases ganglionnaires r trop riton ales (stade pathologique II) mais seront toujours gu ris dans plus de 95 % des cas. Selon le risque de rechute, qui est d termin par la pathologie (voir ci-dessous), la surveillance, une dissection r trop riton ale des ganglions lymphatiques pargnant les nerfs (RPLND) ou une chimioth rapie adjuvante (un deux cycles de bl omycine, d' toposide et de cisplatine [BEP]) peut tre un choix appropri en fonction de la disponibilit de l'expertise chirurgicale et des pr f rences du patient et du m decin. Si la tumeur primaire ne pr sente aucun signe d'invasion lymphatique ou vasculaire et se limite au testicule (T1, stade clinique IA), le risque de rechute n'est que de 10 20 %. tant donn que plus de 80 % des patients atteints d'un non-s minome de stade clinique IA sont gu ris par orchidectomie seule et qu'il n'y a aucun avantage de survie la RPLND (ou la chimioth rapie adjuvante), la surveillance est l'option de traitement pr f r e. Cela vite un surtraitement pouvant entra ner des toxicit s aigu s et long terme (voir ci-dessous). La surveillance n cessite un suivi attentif des patients avec une radiographie thoracique p riodique, un examen physique, une tomodensitom trie de l'abdomen et des d terminations des marqueurs tumoraux s riques. Le d lai m dian de rechute est d'environ 7 mois, et les rechutes tardives (>2 ans) sont rares. Les patients non conformes peuvent tre consid r s pour une RPLND ou une BEP adjuvante. Si une invasion lymphatique ou vasculaire est pr sente ou si la tumeur s' tend travers la tunique, le cordon spermatique ou le scrotum (T2 T4, stade clinique IB), le risque de rechute est d'environ 50 %, et la RPLND et la chimioth rapie adjuvante peuvent tre envisag es. Les taux de rechute sont r duits 3 5% apr s un deux cycles de PEB adjuvant. Les trois approches (surveillance, RPLND et BEP adjuvant) devraient gu rir >95 % des patients atteints d'une maladie de stade clinique IB. RPLND est l'op ration standard pour l'ablation des ganglions lymphatiques r gionaux du testicule (ganglions r trop riton aux). L'op ration consiste retirer les ganglions lymphatiques drainant le site primaire et les groupes ganglionnaires adjacents la zone d'atterrissage primaire. Le RPLND standard (bilat ral modifi ) enl ve tout le tissu ganglionnaire jusqu' la bifurcation des grands vaisseaux, y compris les ganglions iliaques ipsilat raux. L'effet majeur long terme de cette op ration est l' jaculation r trograde avec l'infertilit qui en r sulte. Le RPLND pr servant les nerfs peut pr server l' jaculation ant rograde dans ~90 % des patients. Les patients atteints d'une maladie pathologique de stade I sont observ s, et seuls les <10 % qui rechutent n cessitent un traitement suppl mentaire. Si des ganglions sont impliqu s dans la RPLND, une d cision concernant la chimioth rapie adjuvante est prise en fonction de l' tendue de la maladie r trop riton ale (voir Non-s minome de stade II ci-dessous). Par cons quent, comme moins de 20 % des patients n cessitent une chimioth rapie, des trois approches, la RPLND entra ne le plus faible nombre de patients risque pour les toxicit s tardives de la chimioth rapie. Les patients pr sentant une ad nopathie r trop riton ale ipsilat rale limit e 2 cm de plus grand diam tre et des taux normaux d'AFP et d'hCG peuvent tre trait s soit par une RPLND bilat rale modifi e pargnant les nerfs, soit par une chimioth rapie. Le taux de r cidive locale apr s un RPLND correctement effectu est tr s faible. Selon l' tendue de la maladie, les options de prise en charge postop ratoire comprennent soit une surveillance, soit deux cycles de chimioth rapie adjuvante. La surveillance est l'approche pr f r e pour les patients pr sentant des m tastases r s qu es faible volume (ganglions tumoraux 2 cm de d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iam tre et <6 ganglions impliqu s) car la probabilit de rechute est d'un tiers ou moins. Pour ceux qui rechutent, une chimioth rapie risque est indiqu e (voir la section sur la GCT avanc e ci-dessous). tant donn que la rechute survient chez 50 % des patients pr sentant des m tastases volume lev (>6 ganglions impliqu s, ou tout ganglion impliqu >2 cm de plus grand diam tre, ou extension tumorale extraganglionnaire), deux cycles de chimioth rapie adjuvante doivent tre envisag s, car ils entra nent une gu rison chez 98 % des patients. Les sch mas th rapeutiques comprenant de l' toposide plus du cisplatine (EP) avec ou sans bl omycine toutes les 3 semaines sont efficaces et bien tol r s. L'augmentation des taux d'AFP ou d'hCG implique une maladie m tastatique en dehors du r trop ritoine ; une chimioth rapie dose compl te (non adjuvante) est utilis e dans ce contexte. La prise en charge primaire par chimioth rapie est galement privil gi e pour les patients pr sentant des ganglions r trop riton aux plus gros (>2 cm) ou bilat raux (voir la section sur la GCT avanc e ci-dessous). L'orchidectomie inguinale suivie d'une radioth rapie r trop riton ale imm diate ou d'une surveillance avec traitement la rechute entra ne toutes deux la gu rison de pr s de 100 % des patients atteints d'un s minome de stade I. Historiquement, la radioth rapie tait le pilier du traitement, mais l'association signal e entre la radioth rapie et les tumeurs malignes secondaires et l'absence d'un avantage de survie de la radioth rapie par rapport la surveillance a conduit beaucoup favoriser la surveillance des patients conformes. Environ 15 % des patients rechutent, ce qui est g n ralement trait par chimioth rapie. Un suivi long terme est essentiel, car environ 30 % des rechutes surviennent apr s 2 ans et 5 % apr s 5 ans. Une dose unique de carboplatine a galement t tudi e comme alternative la radioth rapie ; le r sultat tait similaire, mais les donn es de s curit long terme font d faut, et le r trop ritoine est rest le site de rechute le plus fr quent. G n ralement, la maladie r trop riton ale non volumineuse (stade IIA et petite IIB) est trait e par radioth rapie r trop riton ale. Environ 90 % des patients atteignent une survie sans rechute avec des masses r trop riton ales <3 cm de diam tre. En raison des taux de rechute plus lev s apr s la radioth rapie pour une maladie plus volumineuse, la chimioth rapie initiale est pr f r e pour tous les patients de stade IIC et certains patients de stade IIB. La chimioth rapie a t tudi e comme alternative la radioth rapie pour les s minomes de stade IIA et de stade IIB avec des taux de r cidive plus faibles par rapport aux t moins historiques. Ces r sultats, combin s des tudes d montrant une multiplication par trois de l'incidence des tumeurs malignes secondaires et des maladies cardiovasculaires chez les patients qui re oivent la fois une radioth rapie et une chimioth rapie (les patients qui rechutent apr s une radioth rapie entrent dans cette cat gorie), ont conduit certains experts pr f rer la chimioth rapie pour tous les s minomes de stade II. Ind pendamment de l'histologie, tous les patients avec un stade IIC et un stade III et la plupart avec un stade IIB GCT sont trait s par chimioth rapie. Les programmes de chimioth rapie d'association base de cisplatine des doses de 100 mg/m2 plus toposide des doses de 500 mg/m2 par cycle gu rissent 70 80 % de ces patients, avec ou sans bl omycine, en fonction de la stratification du risque (voir ci-dessous). Une r ponse compl te (disparition compl te de toutes les preuves cliniques de tumeur l'examen physique et la radiographie ainsi que des taux s riques normaux d'AFP et d'hCG pendant 1 mois) se produit apr s la chimioth rapie seule chez ~60 % des patients, et 10 20 % suppl mentaires deviennent indemnes de la maladie avec une r section chirurgicale des masses r siduelles contenant un GCT viable. Des doses plus faibles de cisplatine entra nent des taux de survie inf rieurs. La toxicit de quatre cycles de la BEP est substantielle. Les naus es, les vomissements et la perte de cheveux surviennent chez la plupart des patients, bien que les naus es et les vomissements aient t nettement am lior s par les sch mas anti m tiques modernes. La my losuppression est fr quente et la toxicit pulmonaire symptomatique de la bl omycine survient chez ~5 % des patients. La mortalit induite par le traitement en raison d'une neutrop nie avec septic mie ou d'une insuffisance pulmonaire induite par la bl omycine survient chez 1 3 % des patients. Les r ductions de dose pour la my losuppression sont rarement indiqu es. Les toxicit s permanentes long terme comprennent la n phrotoxicit (r duction de la filtration glom rulaire et atrophie persistante du magn sium), l'ototoxicit , la neuropathie p riph rique et l'infertilit . Lorsque la bl omycine est administr e par injection bolus hebdomadai |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re, le ph nom ne de Raynaud appara t chez 5 10 % des patients. D'autres signes de l sions des petits vaisseaux sanguins, tels que des accidents isch miques transitoires et un infarctus du myocarde, sont moins fr quents. tant donn que tous les patients ne sont pas gu ris et que le traitement peut causer des toxicit s importantes, les patients sont stratifi s en groupes bon risque , risque interm diaire et faible risque selon les caract ristiques cliniques de pr traitement tablies par l'International Germ Cell Cancer Consensus Group (Tableau 116-1). Pour les patients bon risque, l'objectif est d'atteindre le n cessaire. Si une tumeur viable est pr sente mais est compl tement excis e, deux 591 cycles suppl mentaires de chimioth rapie sont administr s. Si l'histologie initiale est un s minome pur, le t ratome mature est Abr viations : AFP, f toprot ine ; hCG, gonadotrophine chorionique humaine ; LDH, lactate d shydrog nase. Source : International Germ Cell Cancer Consensus Group. efficacit maximale avec une toxicit minimale. Pour les patients risque interm diaire et faible, l'objectif est d'identifier un traitement plus efficace avec une toxicit tol rable. Les seuils de marqueurs sont inclus dans la stadification TNM (tumeur primaire, ganglions r gionaux, m tastases) du GCT. Par cons quent, les regroupements de stades TNM sont bas s la fois sur l'anatomie (site et tendue de la maladie) et sur la biologie (statut et histologie des marqueurs). Le s minome est soit bon, soit risque interm diaire, en fonction de l'absence ou de la pr sence de m tastases visc rales non pulmonaires. Il n'existe pas de cat gorie faible risque pour le s minome. Les niveaux de marqueurs et le site principal ne jouent aucun r le dans la d finition du risque de s minome. Les non-s minomes ont des cat gories de risque bonnes, interm diaires et faibles en fonction du site primaire de la tumeur, de la pr sence ou de l'absence de m tastases visc rales non pulmonaires et des niveaux de marqueurs. Pour ~90 % des patients pr sentant des ECG bon risque, quatre cycles d'EP ou trois cycles de BEP produisent des r ponses compl tes durables, avec une toxicit aigu et chronique minimale et un faible taux de rechute. La toxicit pulmonaire est absente lorsque la bl omycine n'est pas utilis e et est rare lorsque le traitement est limit 9 semaines ; la my losuppression avec fi vre neutrop nique est moins fr quente ; et le taux de mortalit par traitement est n gligeable. Environ 75 % des patients risque interm diaire et 50 % des patients faible risque obtiennent une r mission compl te durable avec quatre cycles de PEB, et aucun sch ma th rapeutique ne s'est av r sup rieur. CHIRURGIE POST-CHIMIO-TH RAPEUTIQUE La r section des m tastases r siduelles apr s la fin de la chimioth rapie fait partie int grante du traitement. Si l'histologie initiale est non s minome et que les valeurs des marqueurs se sont normalis es, tous les sites de la maladie r siduelle doivent tre r s qu s. En g n ral, la maladie r trop riton ale r siduelle n cessite une RPLND bilat rale modifi e. La thoracotomie (unilat rale ou bilat rale) et la dissection du cou sont moins fr quemment n cessaires pour liminer la maladie m diastinale, parenchymateuse pulmonaire ou ganglionnaire cervicale r siduelle. Une tumeur viable (s minome, carcinome embryonnaire, tumeur du sac vitellin ou choriocarcinome) sera pr sente dans 15 % des cas, un t ratome mature dans 40 % des cas et des d bris n crotiques et une fibrose dans 45 % des chantillons r s qu s. La fr quence des t ratomes ou des maladies viables est la plus lev e dans les tumeurs m diastinales r siduelles. En cas de pr sence de d bris n crotiques ou de t ratome mature, aucune autre chimioth rapie n'est rarement pr sente, et la d couverte la plus fr quente est la pr sence de d bris n crotiques. Pour la maladie r trop riton ale r siduelle, une RPLND compl te est techniquement difficile en raison d'une fibrose post-chimioth rapeutique tendue. L'observation est recommand e lorsqu'aucune anomalie radiographique n'existe sur la tomodensitom trie. Les r sultats positifs d'une tomographie par mission de positons (TEP) sont en corr lation avec un s minome viable dans les r sidus et n cessitent une excision chirurgicale ou une biopsie. Parmi les patients pr sentant une GCT avanc e, 20 30 % ne parviennent pas obtenir une r ponse compl te durable la chimioth rapie de premi re intention. Une association de vinblastine, d'ifosfamide et de cisplatine (VeIP) gu rira environ 25 % des patients en traitement de deuxi me intention. Les patients sont plus susceptibles d'obtenir une r ponse compl te durable s'ils avaient une tumeur primaire testiculaire et qu'ils rechutaient d'une r mission compl te ant rieure une chimioth rapie de premi re intention contenant du cisplatine. La substitution du paclitaxel la vinblastine (TIP) dans ce contexte a t associ e une r mis |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sion durable chez pr s des deux tiers des patients. En revanche, pour les patients atteints d'un non-s minome m diastinal primaire ou qui n'ont pas obtenu une r ponse compl te avec une chimioth rapie de premi re intention, la th rapie de r cup ration la dose standard de VeIP est rarement b n fique. Ces patients sont g n ralement pris en charge par une chimioth rapie forte dose et/ou une r section chirurgicale. La chimioth rapie compos e de carboplatine forte dose et d' toposide forte dose, avec un soutien des cellules souches du sang p riph rique, induit une r ponse compl te chez 25 40 % des patients qui ont progress apr s une chimioth rapie de secours contenant de l'ifosfamide. Environ la moiti des r ponses compl tes seront durables. Le traitement forte dose est la norme de soins pour cette population de patients et a t sugg r comme traitement de choix pour tous les patients atteints d'une maladie r cidivante ou r fractaire. Le paclitaxel est actif lorsqu'il est incorpor dans des programmes de combinaison forte dose. La gu rison est encore possible chez certains patients en rechute. Le pronostic et la prise en charge des patients avec GCT extragonadique d pendent de l'histologie tumorale et du site d'origine. Tous les patients ayant re u un diagnostic d'ECG extragonadique doivent subir une chographie testiculaire. Presque tous les patients atteints de s minome r trop riton al ou m diastinal obtiennent une r ponse compl te durable la PEB ou la PE. Les caract ristiques cliniques des patients atteints d'un GCT primitif r trop riton al non s minomateux sont similaires celles des patients atteints d'une tumeur primitive d'origine testiculaire, et une valuation minutieuse permettra de mettre en vidence un GCT testiculaire primitif dans environ les deux tiers des cas. En revanche, un GCT non s minomateux m diastinal primaire est associ un mauvais pronostic ; un tiers des patients sont gu ris avec un traitement standard (quatre cycles de PEB). Les patients atteints d'un nons minome m diastinal nouvellement diagnostiqu sont consid r s comme ayant une maladie faible risque et devraient tre consid r s pour des essais cliniques testant des sch mas th rapeutiques potentiellement plus efficaces. De plus, le non-s minome m diastinal est associ des troubles h matologiques, y compris la leuc mie my lo de aigu , le syndrome my lodysplasique et la thrombocytose essentielle non li e une chimioth rapie ant rieure. Ces troubles h matologiques sont tr s r fractaires au traitement. Le non-s minome de tout site primaire peut se transformer en d'autres histologies malignes telles que le rhabdomyosarcome embryonnaire ou l'ad nocarcinome. C'est ce qu'on appelle la transformation maligne. i(12p) a t identifi dans le type de cellule transform e, indiquant l'origine clonale du GCT. Un groupe de patients pr sentant des tumeurs mal diff renci es d'histogen se inconnue, de distribution m diane et non associ es la s cr tion d'AFP ou d'hCG a t d crit ; quelques-uns (10 20%) sont gu ris par une chimioth rapie standard contenant du cisplatine. Un i(12p) est pr sent dans ~25% de ces tumeurs (la fraction sensible au cisplatine), confirmant leur origine partir de cellules germinales primitives. Ce r sultat est galement pr dictif de la r ponse la chimioth rapie base de cisplatine et de la survie long terme qui en r sulte. Ces tumeurs sont h t rog nes ; les tumeurs neuro pith liales et le lymphome peuvent galement se pr senter de cette mani re. 592 FERTILIT L'infertilit est une cons quence importante du traitement des ECG. Une infertilit pr existante ou une alt ration de la fertilit est souvent pr sente. L'azoospermie et/ou l'oligospermie sont pr sentes au moment du diagnostic chez au moins 50 % des patients atteints d'ECG testiculaires. Le dysfonctionnement jaculatoire est associ la RPLND, et des dommages aux cellules germinales peuvent r sulter d'une chimioth rapie contenant du cisplatine. Les techniques d' pargne nerveuse pour pr server les nerfs sympathiques r trop riton aux ont rendu l' jaculation r trograde moins probable dans les sous-groupes de patients candidats cette op ration. La spermatogen se se reproduit chez certains patients apr s la chimioth rapie. Cependant, en raison du risque important d'alt ration de la capacit de reproduction, l'analyse du sperme et la cryoconservation du sperme dans une banque de sperme doivent tre recommand es tous les patients avant le traitement. partie 7 tumeurs gyn cologiques malignes INCIDENCE ET PATHOLOGIE DU CANCER DE L'OVAIRE Michael V. Seiden Le cancer survenant dans ou pr s de l'ovaire est en fait une collection de tumeurs malignes diverses. Cette collection de tumeurs malignes, souvent appel e 117 cancer de l'ovaire , est la tumeur maligne gyn cologique la plus mortelle aux tats-Unis et dans d'autres pays qui d pistent r guli rement les femmes pour la n oplasie cervicale. En 2014, on estimait qu'il y |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | avait 21 980 cas de cancer de l'ovaire avec 14 270 d c s aux tats-Unis. L'ovaire est un organe complexe et dynamique et, entre l' ge d'environ 11 et 50 ans, est responsable de la maturation folliculaire associ e la maturation des ovules, l'ovulation et la production cyclique d'hormones st ro des sexuelles. Ces fonctions biologiques complexes et li es sont coordonn es par une vari t de cellules dans l'ovaire, chacune poss dant un potentiel n oplasique. Les n oplasmes ovariens les plus courants et les plus mortels proviennent de l' pith lium ovarien ou, alternativement, de l' pith lium sp cialis voisin de la trompe de Fallope, du corps ut rin ou du col de l'ut rus. Les tumeurs pith liales peuvent tre b nignes (50 %), malignes (33 %) ou d'une malignit limite (16 %). L' ge influence le risque de malignit ; les tumeurs chez les femmes plus jeunes sont plus susceptibles d' tre b nignes. Les tumeurs s reuses (50 %) sont les tumeurs pith liales ovariennes les plus courantes ; les tumeurs mucineuses (25 %), endom trio des (15 %), cellules claires (5 %) et cellules transitionnelles ou tumeur de Brenner (1 %) repr sentent des proportions plus faibles de tumeurs pith liales ovariennes. En revanche, les tumeurs stromales proviennent des cellules productrices d'hormones st ro des et ont galement diff rents ph notypes et pr sentations cliniques qui d pendent en grande partie du type et de la quantit de production d'hormones. Les tumeurs survenant dans la cellule germinale sont les plus similaires en biologie et en comportement aux tumeurs testiculaires chez les hommes (chap. 116). Les tumeurs peuvent galement se m tastaser dans l'ovaire partir des primitives du sein, du c lon, de l'appendice, de l'estomac et du pancr as. Les masses ovariennes bilat rales provenant de cancers gastro-intestinaux m tastatiques s cr tant de la mucine sont appel es tumeurs de Krukenberg. CANCER DE L'OVAIRE D'ORIGINE PITH LIALE pid miologie et pathogen se Une femme a environ un risque vie sur 72 (1,6 %) de d velopper un cancer de l'ovaire, la majorit des femmes touch es d veloppant des tumeurs pith liales. Chacune des variantes histologiques des tumeurs pith liales est distincte avec des caract ristiques mol culaires uniques. En tant que groupe de tumeurs malignes, les tumeurs pith liales de l'ovaire ont une incidence maximale chez les femmes dans la soixantaine, bien que l' ge au moment de la pr sentation puisse varier selon les extr mes de la vie adulte, des cas tant signal s chez les femmes dans la vingtaine la quatre-vingt-dix. Chaque sous-type histologique de cancer de l'ovaire a probablement ses propres facteurs de risque associ s. Le cancer s reux, le type le plus courant de cancer pith lial de l'ovaire, est observ avec une fr quence accrue chez les femmes nullipares ou ayant des ant c dents d'utilisation d'agents base de talc appliqu s sur le p rin e ; d'autres facteurs de risque comprennent l'ob sit et probablement l'hormonoth rapie substitutive. Les facteurs de protection comprennent l'utilisation de contraceptifs oraux, la multiparit et l'allaitement. On pense que ces facteurs de protection agissent par la suppression de l'ovulation et peut- tre la r duction associ e de l'inflammation associ e l'ovulation de l' pith lium ovarien ou, alternativement, de l' pith lium s reux situ dans les fimbriae de la trompe de Fallope. On pense que d'autres facteurs de protection, tels que la ligature des trompes de Fallope, prot gent l' pith lium ovarien (ou peut- tre les fimbriae distales des trompes de Fallope) des carcinog nes qui migrent du vagin vers les trompes et l' pith lium de la surface ovarienne. Les tumeurs mucineuses sont plus fr quentes chez les femmes ayant des ant c dents de tabagisme, tandis que les tumeurs endom trio des et cellules claires sont plus fr quentes chez les femmes ayant des ant c dents d'endom triose. Des preuves consid rables sugg rent maintenant que la cellule pr curseur du carcinome s reux de l'ovaire pourrait en fait appara tre dans les fimbria de la trompe de Fallope avec une extension ou une m tastase la surface de l'ovaire ou la capture de cellules tubaires exfoliantes pr n oplasiques ou n oplasiques dans un follicule ovarien en d veloppement au moment de l'ovulation. Une analyse histologique et mol culaire minutieuse de l' pith lium tubaire d montre des anomalies mol culaires et histologiques, appel es l sions s reuses du carcinome intra pith lial tubulaire (STIC), chez une forte proportion de femmes subissant des salpingo-oophorectomies r duisant le risque dans le contexte de mutations germinales haut risque dans BRCA1 et BRCA2, ainsi qu'une proportion modeste de femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire en l'absence de telles mutations. Facteurs de risque g n tiques Une vari t de syndromes g n tiques augmente consid rablement le risque d'une femme de d velopper un cancer de l'ovaire. Environ 10 % des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ont une mutation germinale dans l'un des deux g nes de r paration de l'ADN : BRCA1 (chromosome 17q12-21) ou BRCA2 (chromosome 13q12-13). Les personnes qui h ritent d'une seule copie d'un all le mutant ont une incidence tr s lev e de cancer du sein et de l'ovaire. La plupart de ces femmes ont des ant c dents familiaux qui se distinguent par de multiples cas de cancer du sein et/ou de l'ovaire, bien que l'h ritage par les membres masculins de la famille puisse camoufler ce g notype sur plusieurs g n rations. La tumeur maligne la plus fr quente chez ces femmes est le carcinome du sein, bien que les femmes porteuses de mutations germinales BRCA1 pr sentent un risque nettement accru de d velopper des tumeurs malignes de l'ovaire dans la quarantaine et la cinquantaine, avec un risque de d velopper un cancer de l'ovaire de 30 50 % au cours de leur vie. Les femmes porteuses d'une mutation dans BRCA2 ont une p n tration plus faible du cancer de l'ovaire avec peut- tre 20 40 % de chances de d velopper cette tumeur maligne, avec une apparition g n ralement dans la cinquantaine ou la soixantaine. Les femmes porteuses d'une mutation BRCA2 pr sentent galement un risque l g rement accru de cancer du pancr as. De m me, les femmes pr sentant des mutations dans les g nes de r paration des m sappariements d'ADN associ s au syndrome de Lynch, de type 2 (MSH2, MLH1, MLH6, PMS1, PMS2) peuvent avoir un risque de cancer de l'ovaire aussi lev que 1 % par an dans la quarantaine et la cinquantaine. Enfin, un petit groupe de femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire familial peut avoir des mutations dans d'autres g nes associ s BRCA tels que RAD51, CHK2 et d'autres. Les tudes de d pistage dans cette population s lectionn e sugg rent que les techniques de d pistage actuelles, y compris l' valuation en s rie du marqueur tumoral CA-125 et l' chographie, sont insuffisantes pour d tecter une maladie un stade pr coce et curable. Il est donc conseill aux femmes atteintes de ces mutations germinales de subir une ablation prophylactique des ovaires et des trompes de Fallope g n ralement apr s la grossesse et id alement avant l' ge de 35 40 ans. L'ovariectomie prophylactique pr coce prot ge galement ces femmes contre le cancer du sein ult rieur avec une r duction du risque de cancer du sein d'environ 50 %. Pr sentation Les tumeurs de l'ovaire ont tendance tre indolores moins qu'elles ne subissent une torsion. Les sympt mes sont donc g n ralement li s une compression des organes locaux ou dus des sympt mes de maladie m tastatique. Les femmes atteintes de tumeurs localis es l'ovaire ont une incidence accrue de sympt mes, notamment une g ne pelvienne, des ballonnements et peut- tre des changements dans le sch ma urinaire ou intestinal typique d'une femme. Malheureusement, ces sympt mes sont souvent rejet s par la femme ou son quipe de soins de sant . On pense que les tumeurs de haut grade se m tastasent t t dans le processus n oplasique. Contrairement d'autres tumeurs malignes pith liales, ces tumeurs ont tendance s'exfolier dans toute la cavit p riton ale et pr sentent donc des sympt mes associ s des tumeurs intrap riton ales diss min es. Les sympt mes les plus courants lors de la pr sentation comprennent une p riode de plusieurs mois de plaintes progressives qui comprennent g n ralement une combinaison de br lures d'estomac, de naus es, de sati t pr coce, d'indigestion, de constipation et de douleurs abdominales. Les signes incluent l'augmentation rapide de la circonf rence abdominale en raison de l'accumulation d'ascite qui alerte g n ralement la patiente et son m decin que les sympt mes gastro-intestinaux concomitants sont probablement associ s une pathologie grave. L' valuation radiologique d montre g n ralement une masse annexielle complexe et des ascites. L' valuation en laboratoire d montre g n ralement un CA-125 nettement lev , une mucine excr t e (Muc 16) associ e, mais non sp cifique, au cancer de l'ovaire. Une propagation h matog ne et lymphatique est observ e mais n'est pas la pr sentation typique. Les cancers de l'ovaire sont divis s en quatre stades, avec des tumeurs de stade I confin es l'ovaire, des tumeurs malignes de stade II confin es au bassin et des tumeurs de stade III confin es la cavit p riton ale (Tableau 117-1). Ces trois stades sont subdivis s, avec la pr sentation la plus courante, le stade IIIC, d fini comme des tumeurs avec une maladie intrap riton ale volumineuse. Environ 60 % des femmes pr sentent une maladie de stade IIIC. La maladie de stade IV comprend les femmes atteintes de m tastases parenchymateuses (foie, poumon, rate) ou, alternativement, de paroi abdominale ou de maladie pleurale. Les 40 % ne pr sentant pas de maladie de stade IIIC sont r partis peu pr s uniform ment entre les autres stades, bien que les tumeurs mucineuses et cellules claires soient surrepr sent es dans les tumeurs de stade I. Le d pistage du cancer de l'ovaire est la cinqui me tumeu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r maligne la plus mortelle chez les femmes aux tats-Unis. Il est curable un stade pr coce, mais rarement un stade avanc ; par cons quent, le d veloppement de strat gies de d pistage efficaces pr sente un int r t consid rable. De plus, l'ovaire est bien visualis avec une vari t de techniques d'imagerie, notamment l' chographie trans-vaginale. Les tumeurs un stade pr coce produisent souvent des prot ines qui peuvent tre mesur es dans le sang telles que CA-125 et HE-4. N anmoins, l'incidence du cancer de l'ovaire dans la population f minine d' ge moyen est faible, avec seulement environ 1 femme sur 2000 g e de 50 60 ans porteuse d'une tumeur asymptomatique et non d tect e. Ainsi, les techniques de d pistage efficaces doivent tre sensibles mais, plus important encore, tr s sp cifiques pour minimiser le nombre de r sultats faussement positifs. M me un test de d pistage avec une sp cificit de 98 % et une sensibilit de 50 % aurait une valeur pr dictive positive de seulement environ 1 %. Une vaste tude randomis e du d pistage actif par rapport aux soins standard habituels a d montr qu'un programme de d pistage compos de six mesures annuelles de CA-125 et de quatre chographies transvaginales annuelles dans une population de femmes g es de 55 74 ans n' tait pas efficace pour r duire le nombre de d c s par cancer de l'ovaire et tait associ une morbidit significative dans le bras d pist en raison de complications associ es aux tests de diagnostic dans le groupe d pist . Bien que des tudes en cours valuent l'utilit de strat gies de d pistage alternatives, le d pistage actuel des femmes risque normal n'est pas recommand en dehors d'un essai clinique. Chez les femmes pr sentant une masse ovarienne localis e, la principale man uvre diagnostique et th rapeutique consiste d terminer si la tumeur est b nigne ou maligne et, dans le cas o la tumeur est maligne, si la tumeur appara t dans l'ovaire ou est un site de maladie m tastatique. La maladie m tastatique de l'ovaire peut tre observ e partir des tumeurs primaires du c lon, de l'appendice, de l'estomac (tumeurs de Krukenberg) et du sein. En r gle g n rale, les femmes subissent une salpingo-oophorectomie unilat rale, et si la pathologie r v le une tumeur maligne ovarienne primaire, la proc dure est suivie d'une hyst rectomie, de l'ablation du tube et de l'ovaire restants, d'une omentectomie et d'un pr l vement des ganglions pelviens ainsi que de quelques biopsies al atoires de la cavit p riton ale. Cette intervention chirurgicale tendue est r alis e car environ 30 % des tumeurs qui, par inspection visuelle, semblent tre confin es l'ovaire se sont d j diss min es dans la cavit p riton ale et/ou les ganglions lymphatiques environnants. S'il existe des preuves d'une maladie intra-abdominale volumineuse, une tentative compl te de cytor duction tumorale maximale est tent e, m me si elle implique une r section intestinale partielle, une spl nectomie et, dans certains cas, une chirurgie abdominale sup rieure plus tendue. La capacit r duire le cancer de l'ovaire m tastatique une maladie visible minimale est associ e un pronostic am lior par rapport aux femmes atteintes d'une maladie visible. Les patients sans maladie r siduelle brute apr s r section ont une survie m diane de 39 mois, contre 17 mois pour ceux qui ont une tumeur macroscopique. Une fois que les tumeurs ont t d graiss es chirurgicalement, les femmes re oivent un traitement avec un agent base de platine, g n ralement un taxane. Le d bat se poursuit quant savoir si cette th rapie doit tre administr e par voie intraveineuse ou, alternativement, si une partie de la th rapie doit tre administr e directement dans la cavit p riton ale via un cath ter. Trois tudes randomis es ont d montr une am lioration de la survie avec le traitement intrap riton al, mais cette approche n'est toujours pas largement accept e en raison des d fis techniques associ s cette voie d'administration et de l'augmentation de la toxicit . Chez les femmes qui pr sentent une maladie intra-abdominale volumineuse, une approche alternative consiste traiter avec du platine plus un taxane pendant plusieurs cycles avant de tenter une intervention chirurgicale de r duction de volume (traitement n oadjuvant). Les interventions chirurgicales ult rieures sont plus efficaces pour laisser le patient sans tumeur r siduelle brute et semblent moins morbides. Deux tudes ont d montr que l'approche n oadjuvante est associ e une survie globale comparable l'approche traditionnelle de la chirurgie primaire suivie d'une chimioth rapie. Avec une chirurgie de d gonflement optimale et une chimioth rapie base de platine (g n ralement du carboplatine dos une aire sous la courbe [ASC] de 6 plus paclitaxel 175 mg/m2 par perfusion de 3 heures sur des cycles de 21 jours), 70 % des femmes qui pr sentent des tumeurs un stade avanc r pondent, et 40 50 % connaissent une r mission compl te ave |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | c normalisation de leur CA-125, tomodensitom trie (CT) et examen physique. Malheureusement, une petite proportion de femmes qui obtiennent une r ponse compl te au traitement resteront en r mission. La maladie r appara t dans les 1 4 ans suivant la fin de leur traitement primaire chez 75 % des r pondeurs complets. Les taux de CA-125 augmentent souvent comme premier signe de rechute ; cependant, les donn es ne sont pas claires sur le fait qu'une intervention pr coce chez les patients en rechute influence la survie. La maladie r currente est g r e efficacement, mais pas gu rie, avec une vari t d'agents chimioth rapeutiques. Finalement, toutes les femmes atteintes d'une maladie r currente d veloppent une maladie r fractaire la chimioth rapie, partir de laquelle une ascite r fractaire, une mauvaise motilit intestinale et une obstruction ou une pseudo-obstruction due un intestin ap ristaltique infiltr par une tumeur 594 sont courantes. Une intervention chirurgicale limit e pour soulager l'obstruction intestinale, une radioth rapie localis e pour soulager la pression ou la douleur des masses, ou une chimioth rapie palliative peut tre utile. Les agents ayant un taux de r ponse >15 % comprennent la gemcitabine, le topot can, la doxorubicine liposomale, le p m trexed et le bevacizumab. Environ 10 % des cancers de l'ovaire sont HER2/neu positifs, et le trastuzumab peut induire des r ponses dans ce sous-ensemble. La survie cinq ans est en corr lation avec le stade de la maladie : stade I, 85-90 % ; stade II, 70-80 % ; stade III, 20-50 % ; et stade IV, 1-5 % (Tableau 117-1). Les tumeurs s reuses de bas grade sont mol culairement distinctes des tumeurs s reuses de haut grade et sont, en g n ral, peu r actives la chimioth rapie. Des th rapies cibl es ax es sur l'inhibition des kinases en aval de RAS et BRAF sont en cours de test. Les patients atteints de tumeurs faible potentiel malin sont pris en charge par la chirurgie ; la chimioth rapie et la radioth rapie n'am liorent pas la survie. TUMEURS DU CORDON SEXUEL OVARIEN ET DU STROMA pid miologie, pr sentation et syndromes pr disposants Environ 7 % des n oplasmes ovariens sont des tumeurs du stroma ou du cordon sexuel, avec environ 1 800 cas attendus chaque ann e aux tats-Unis. Les tumeurs du stroma ovarien ou du cordon ombilical sexuel sont plus fr quentes chez les femmes dans la cinquantaine ou la soixantaine, mais les tumeurs peuvent se pr senter aux ges extr mes, y compris dans la population p diatrique. Ces tumeurs proviennent des composants m senchymateux de l'ovaire, y compris les cellules productrices de st ro des ainsi que les fibroblastes. Essentiellement, toutes ces tumeurs ont un faible potentiel malin et se pr sentent sous forme de masses solides unilat rales. Trois pr sentations cliniques sont courantes : la d tection d'une masse abdominale ; des douleurs abdominales dues une torsion ovarienne, une h morragie intratumorale ou une rupture ; ou des signes et sympt mes dus la production hormonale par ces tumeurs. Les tumeurs productrices d'hormones les plus courantes comprennent les th comes, les tumeurs des cellules de la granulosa ou les tumeurs juv niles de la granulosa chez les enfants. Ces tumeurs productrices d' strog nes pr sentent souvent une sensibilit mammaire ainsi qu'une pseudopubert pr coce isosexuelle chez les enfants, une m nom trorragie, une oligom norrh e ou une am norrh e chez les femmes pr m nopaus es, ou encore un saignement postm nopausique chez les femmes g es. Chez certaines femmes, les tumeurs malignes secondaires associ es aux strog nes, telles que le cancer de l'endom tre ou du sein, peuvent se pr senter sous forme de tumeurs malignes synchrones. Alternativement, le cancer de l'endom tre peut servir de tumeur maligne de pr sentation avec une valuation identifiant par la suite un n oplasme ovarien solide unilat ral qui s'av re tre une tumeur cellules granuleuses occultes. Les tumeurs de Sertoli-Leydig pr sentent souvent un hirsutisme, une virilisation et parfois un syndrome de Cushing en raison de la production accrue de testost rone, d'androst nedione ou d'autres 17-c tost ro des. Les tumeurs hormonalement inertes comprennent le fibrome qui se pr sente sous la forme d'une masse solitaire souvent associ e l'ascite et parfois l'hydrothorax, galement connu sous le nom de syndrome de Meigs. Un sous-ensemble de ces tumeurs est pr sent chez les personnes atteintes d'une vari t de troubles h r ditaires qui les pr disposent la n oplasie m senchymateuse. Les associations comprennent les tumeurs juv niles des cellules de la granulosa et peut- tre les tumeurs de Sertoli-Leydig avec la maladie d'Ollier (enchondromatose multiple) ou le syndrome de Maffucci, les tumeurs du cordon sexuel ovarien avec des tumeurs annulaires tubules avec syndrome de Peutz-Jeghers et fibromes avec maladie de Gorlin. Essentiellement, toutes les tumeurs de la granulosa et une minorit de tumeurs et de th comes juv niles de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s cellules de la granulosa ont une mutation ponctuelle somatique d finie dans le g ne FOXL2 C134W g n r e par le remplacement de la cyst ine par une guanine la position 402. Environ 30 % des tumeurs de Sertoli-Leydig h bergent une mutation dans le g ne de traitement de l'ARN DICER dans le domaine de l'ARNIIIb. Le pilier du traitement des tumeurs du cordon sexuel est la r section chirurgicale. La plupart des femmes pr sentent des tumeurs confin es l'ovaire. Pour le petit sous-groupe de femmes qui pr sentent une maladie m tastatique ou qui d veloppent des signes de r cidive tumorale apr s une r section primaire, la survie est encore g n ralement longue, souvent sup rieure une d cennie. Parce que ces tumeurs se d veloppent lentement et sont relativement r fractaires la chimioth rapie, les femmes atteintes d'une maladie m tastatique sont souvent d graiss es parce que la maladie est g n ralement p riton ale (comme dans le cas du cancer pith lial de l'ovaire). Les donn es d finitives indiquant que le d bulking chirurgical d'une maladie m tastatique ou r currente prolonge la survie font d faut, mais de nombreuses donn es documentent les femmes qui ont surv cu des ann es ou, dans certains cas, des d cennies apr s la r section d'une maladie r currente. De plus, les grandes m tastases p riton ales ont galement une propension l'h morragie, parfois avec des complications catastrophiques. La chimioth rapie est parfois efficace, et les femmes ont tendance recevoir des protocoles con us pour traiter les tumeurs pith liales ou cellules germinales. Le b vacizumab a une certaine activit dans les essais cliniques, mais n'est pas approuv pour cette indication sp cifique. Ces tumeurs produisent souvent des niveaux lev s de substance inhibitrice m ll rienne (mis), d'inhibine et, dans le cas des tumeurs de Sertoli-Leydig, d' f toprot ine (AFP). Ces prot ines sont d tectables dans le s rum et peuvent tre utilis es comme marqueurs tumoraux pour surveiller la r cidive de la maladie chez les femmes, car l'augmentation ou la diminution de ces prot ines dans le s rum tend refl ter l' volution de la masse tumorale syst mique. Les tumeurs des cellules germinales, comme leurs homologues dans les testicules, sont des cancers des cellules germinales. Ces cellules totipotentes contiennent la programmation pour la diff renciation de pratiquement tous les types de tissus, et par cons quent les tumeurs des cellules germinales comprennent une m nagerie histologique de tumeurs bizarres, y compris des t ratomes b nins et une vari t de tumeurs malignes, telles que des t ratomes immatures, des dysgerminomes, des tumeurs malignes du sac vitellin et des choriocarcinomes. Le t ratome b nin (ou kyste dermo de) est la tumeur germinale la plus fr quente de l'ovaire et se pr sente souvent chez la jeune femme. Ces tumeurs comprennent un m lange complexe de tissus diff renci s, y compris des tissus des trois couches germinales. Chez les femmes g es, ces tumeurs diff renci es peuvent d velopper une transformation maligne, le plus souvent des carcinomes pidermo des. Les tumeurs germinales malignes comprennent les dysgerminomes, les tumeurs du sac vitellin, les t ratomes immatures, le carcinome embryonnaire et les choriocarcinomes. Il n'existe aucune anomalie g n tique connue qui unifie ces tumeurs. Un sous-ensemble de dysgerminomes pr sente des mutations dans les oncog nes c-Kit (comme dans les tumeurs stromales gastro-intestinales [GIST]), tandis qu'un sous-ensemble de tumeurs des cellules germinales pr sente des anomalies de l'isochromosome 12, comme dans les tumeurs malignes testiculaires. De plus, un sous-ensemble de dysgerminomes est associ aux ovaires dysg n tiques. L'identification d'un dysgerminome survenant dans les gonades XY g notypiques est importante en ce qu'elle met en vidence la n cessit d'identifier et de retirer la gonade controlat rale en raison du risque de gonadoblastome. Pr sentation Les tumeurs cellules germinales peuvent se pr senter tous les ges, mais l' ge maximal de pr sentation a tendance tre chez les femmes la fin de l'adolescence ou au d but de la vingtaine. En r gle g n rale, ces tumeurs deviennent de grandes masses ovariennes, qui finissent par se pr senter sous forme de masses abdominales ou pelviennes basses palpables. Comme les tumeurs du cordon sexuel, la torsion ou l'h morragie peut se pr senter de mani re urgente ou mergente sous la forme de douleurs abdominales aigu s. Certaines de ces tumeurs produisent des niveaux lev s de gonadotrophine chorionique humaine (hCG), ce qui peut entra ner une pubert pr coce isosexuelle lorsque des tumeurs sont pr sentes chez les jeunes filles. Contrairement au cancer pith lial de l'ovaire, ces tumeurs ont une propension plus lev e aux m tastases ganglionnaires ou h matog nes. Comme pour les tumeurs testiculaires, certaines de ces tumeurs ont tendance produire de l'AFP (tumeurs du sac vitellin) ou de l'hCG (carcinome embryonnaire, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | choriocarcinomes et certains dysgerminomes) qui sont des marqueurs tumoraux fiables. Les tumeurs cellules germinales sont g n ralement pr sentes chez les femmes qui sont encore en ge de procr er, et parce que les tumeurs bilat rales sont rares (sauf dans le dysgerminome, 10 15%), le traitement typique est l'ovariectomie unilat rale ou la salpingo-oophorectomie. tant donn que les m tastases ganglionnaires aux ganglions pelviens et para-aortiques sont courantes et peuvent affecter les choix de traitement, ces ganglions doivent tre soigneusement inspect s et, s'ils sont hypertrophi s, doivent tre r s qu s si possible. Les femmes atteintes de tumeurs germinales malignes re oivent g n ralement une chimioth rapie base de bl omycine, d' toposide et de cisplatine (BEP). Chez la majorit des femmes, m me celles atteintes d'une maladie un stade avanc , une gu rison est attendue. Un suivi troit sans traitement adjuvant des femmes atteintes de tumeurs de stade I est raisonnable s'il y a une grande confiance que le patient et l' quipe de soins de sant s'engagent un suivi compulsif et attentif, car la chimioth rapie au moment de la r cidive tumorale est susceptible d' tre curative. Le dysgerminome est la contrepartie ovarienne du s minome testiculaire. La survie sans maladie 5 ans est de 100 % chez les patients un stade pr coce et de 61 % chez les patients au stade III. Bien que la tumeur soit tr s sensible aux rayonnements, les rayonnements produisent l'infertilit chez de nombreux patients. La chimioth rapie BEP est aussi efficace ou plus efficace sans provoquer d'infertilit . L'utilisation de la PEB apr s une r section incompl te est associ e un taux de survie sans maladie 2 ans de 95 %. Cette chimioth rapie est maintenant le traitement de choix pour le dysgerminome. Le transport de l'ovule vers l'ut rus se fait par transit travers la trompe de Fallope, les extr mit s distales de ces tubes tant compos es de fimbriae qui s'enroulent autour de la surface ovarienne et capturent l'ovule lorsqu'il sort du cortex ovarien. Les tumeurs malignes des trompes de Fallope sont g n ralement des tumeurs s reuses. L'enseignement pr c dent tait que ces tumeurs malignes taient rares, mais un examen histologique plus attentif sugg re que de nombreuses tumeurs malignes ovariennes pourraient en fait survenir dans la fimbria distale de la trompe de Fallope (voir ci-dessus). Ces femmes pr sentent souvent des masses annexes, et comme le cancer de l'ovaire, ces tumeurs se propagent relativement t t dans la cavit p riton ale et r pondent au traitement au platine et au taxane et ont une histoire naturelle essentiellement identique au cancer de l'ovaire (Tableau 117-1). Le cancer du col de l'ut rus est la deuxi me tumeur maligne la plus fr quente et la plus mortelle chez les femmes dans le monde, probablement en raison de l'infection g n ralis e par des souches haut risque de papillomavirus humain (VPH) et de l'utilisation limit e ou de l'acc s limit au test de Papanicolaou dans de nombreux pays du monde. Pr s de 500 000 cas de cancer du col de l'ut rus sont attendus dans le monde, avec environ 240 000 d c s par an. L'incidence du cancer est particuli rement lev e chez les femmes r sidant en Am rique centrale et en Am rique du Sud, dans les Cara bes et en Afrique australe et orientale. Le taux de mortalit est disproportionnellement lev en Afrique. Aux tats-Unis, 12 360 femmes ont re u un diagnostic de cancer du col de l'ut rus et 4020 femmes sont d c d es en 2014. Les pays d velopp s ont examin des techniques de d pistage de haute technologie du VPH impliquant une r action en cha ne de la polym rase automatis e dans des pr parations minces qui identifient la cytologie dysplasique ainsi que le mat riel g n tique du VPH haut risque. L'inspection visuelle du col de l'ut rus recouvert d'acide ac tique a d montr sa capacit r duire la mortalit due au cancer du col de l'ut rus avec une large applicabilit potentielle dans des environnements faibles ressources. Le d veloppement de vaccins efficaces contre les types de VPH haut risque rend imp ratif de d terminer des strat gies conomiques, socialement acceptables et logistiquement r alisables pour administrer et distribuer ce vaccin aux filles et aux gar ons avant leur activit sexuelle. Le VPH est le principal v nement n oplasique chez la grande majorit des femmes atteintes d'un cancer invasif du col de l'ut rus. Ce virus ADN double brin infecte l' pith lium pr s de la zone de transformation du col de l'ut rus. Plus de 60 types de VPH sont connus, avec environ 20 types ayant la capacit de g n rer une dysplasie et une malignit de haut grade. Les HPV16 et -18 sont les types les plus fr quemment associ s la dysplasie de haut grade et cibl s par les vaccins approuv s par la Food and Drug Administration des tats-Unis. La grande majorit des adultes sexuellement actifs sont expos s au VPH, et la plupart des femmes liminent l' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | infection sans intervention sp cifique. Le g nome du VPH 8 kilobases code pour sept g nes pr coces, notamment E6 et E7, qui peuvent se lier RB et p53, respectivement. Les types de VPH haut risque codent pour les mol cules E6 et E7 qui sont particuli rement efficaces pour inhiber les fonctions de point de contr le du cycle cellulaire normal de ces prot ines r gulatrices, conduisant l'immortalisation mais pas la transformation compl te de l' pith lium cervical. Une minorit de femmes ne parviendront pas liminer l'infection avec une int gration ult rieure du VPH dans le g nome de l'h te. Au cours des mois, mais plus g n ralement des ann es, certaines de ces femmes d veloppent une dysplasie de haut grade. Le d lai entre la dysplasie et le carcinome est probablement de plusieurs ann es plus d'une d cennie et n cessite presque certainement l'acquisition d'autres mutations g n tiques mal d finies dans l' pith lium infect et immortalis . Les facteurs de risque d'infection par le VPH et, en particulier, de dysplasie comprennent un nombre lev de partenaires sexuels, l' ge pr coce du premier rapport sexuel et des ant c dents de maladie v n rienne. Le tabagisme est un cofacteur ; les gros fumeurs ont un risque plus lev de dysplasie avec une infection par le VPH. L'infection par le VIH, en particulier lorsqu'elle est associ e un faible nombre de lymphocytes T CD4+, est associ e un taux plus lev de dysplasie de haut grade et probablement une p riode de latence plus courte entre l'infection et la maladie invasive. L'administration d'un traitement antir troviral hautement actif r duit le risque de dysplasie de haut grade associ e l'infection par le VPH. Les vaccins actuellement approuv s comprennent les prot ines recombinantes des prot ines tardives, L1 et L2, des HPV-16 et -18. La vaccination des femmes avant le d but de l'activit sexuelle r duit consid rablement le taux d'infection par les HPV-16 et -18 et la dysplasie subs quente. Il existe galement une protection partielle contre d'autres types de VPH, bien que les femmes vaccin es soient toujours risque d'infection par le VPH et n cessitent toujours un test de Pap standard. Bien qu'aucune donn e d'essai randomis ne d montre l'utilit des tests de Papanicolaou, la chute spectaculaire de l'incidence du cancer du col de l'ut rus et de la mortalit dans les pays d velopp s utilisant un d pistage grande chelle fournit des preuves solides de son efficacit . En outre, m me l'inspection visuelle du col de l'ut rus avec application pr alable d'acide ac tique l'aide d'une strat gie voir et traiter a d montr une r duction de 30 % du nombre de d c s par cancer du col de l'ut rus. L'incorporation du test HPV par r action en cha ne de la polym rase ou d'autres techniques mol culaires augmente la sensibilit de la d tection de la pathologie cervicale, mais au prix de l'identification de nombreuses femmes atteintes d'infections transitoires qui ne n cessitent aucune intervention m dicale sp cifique. La majorit des tumeurs malignes du col de l'ut rus sont des carcinomes pidermo des associ s au VPH. Les ad nocarcinomes sont galement li s au VPH et surviennent profond ment dans le canal endocervical ; ils ne sont g n ralement pas vus par inspection visuelle du col de l'ut rus et sont donc souvent manqu s par le test de Papanicolaou. Une vari t de tumeurs malignes plus rares, y compris des tumeurs pith liales atypiques, des carcino des, des carcinomes petites cellules, des sarcomes et des lymphomes, ont galement t rapport es. Le r le principal du test de Papanicolaou est la d tection de la dysplasie cervicale pr invasive asymptomatique de la muqueuse pith liale squameuse. Les carcinomes invasifs pr sentent souvent des sympt mes ou des signes, notamment des taches post-co tales, des saignements du cycle intermenstruel ou une m nom trorragie. Une d charge jaune naus abonde ou persistante peut galement tre observ e. Les pr sentations qui incluent des douleurs pelviennes ou sacr es sugg rent une extension lat rale de la tumeur dans le plexus nerveux pelvien par la tumeur primaire ou un n ud pelvien et sont des signes de maladie un stade avanc . De m me, la douleur des flancs due l'hydron phrose due la compression ur t rale ou la thrombose veineuse profonde due la compression des vaisseaux iliaques sugg re soit une maladie ganglionnaire tendue, soit une extension directe de la tumeur primaire la paroi lat rale pelvienne. La constatation la plus courante de l'examen physique est une tumeur visible sur le col de l'ut rus. Les scanners ne font pas partie de la stadification clinique formelle du cancer du col de l'ut rus, mais sont tr s utiles pour planifier un traitement appropri . La tomodensitom trie peut d tecter une hydron phrose indiquant une maladie des flancs pelviens, mais n'est pas pr cise pour valuer d'autres structures pelviennes. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) est plus pr cise pour es |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | timer l'extension ut rine et l'extension paracervicale de la maladie dans les tissus mous g n ralement bord s de ligaments larges et cardinaux qui soutiennent l'ut rus dans le bassin central. La tomographie par mission de positons (TEP) est la technique la plus pr cise pour valuer les sites pelviens et, plus important encore, les sites nodaux (pelviens, para-aortiques et scal niques) de la maladie. Stadification du cancer du col de l'ut rus tendue de la maladie confin e au carcinome La maladie envahit la vessie, la tumeur in situ au col de l'ut rus au-del du col de l'ut rus au rectum pelvien ou mais pas la paroi pelvienne ou la paroi m tastatique ou au 1/3 inf rieur 1/3 inf rieur du vagin vagin FIGURE 117-1 Affichage anatomique des stades du cancer du col de l'ut rus d finis par l'emplacement, l' tendue de la tumeur, la fr quence de pr sentation et la survie 5 ans. Cette technique semble plus pronostique et pr cise que la tomodensitom trie, l'IRM ou le lymphangiogramme, en particulier dans la r gion para-aortique. Les tumeurs cervicales de stade I sont confin es au col de l'ut rus, tandis que les tumeurs de stade II s' tendent dans le vagin sup rieur ou les tissus mous paracervicaux (Fig. 117-1). Les tumeurs de stade III s' tendent au bas vagin ou aux parois lat rales pelviennes, tandis que les tumeurs de stade IV envahissent la vessie ou le rectum ou se sont propag es des sites loign s. Les tr s petites tumeurs cervicales de stade I peuvent tre trait es avec une vari t de proc dures chirurgicales. Chez les jeunes femmes d sireuses de maintenir la fertilit , la trach lectomie radicale supprime le col de l'ut rus avec anastomose ult rieure du vagin sup rieur au corps ut rin. Les tumeurs cervicales plus importantes confin es au col de l'ut rus peuvent tre trait es soit par r section chirurgicale, soit par radioth rapie en combinaison avec une chimioth rapie base de cisplatine avec un risque lev de gu rison. Les tumeurs plus grandes qui s' tendent r gionalement le long du vagin ou dans les tissus mous paracervicaux ou les parois pelviennes sont trait es par une chimioth rapie et une radioth rapie combin es. Le traitement de la maladie r currente ou m tastatique n'est pas satisfaisant en raison de la r sistance relative de ces tumeurs la chimioth rapie et aux agents biologiques actuellement disponibles, bien que le bevacizumab, un anticorps monoclonal cens inhiber l'angiogen se associ e aux tumeurs, ait d montr une activit cliniquement significative dans la prise en charge de la maladie m tastatique. Plusieurs types de tumeurs diff rents apparaissent dans le corps ut rin. La plupart des tumeurs apparaissent dans la muqueuse glandulaire et sont des ad nocarcinomes de l'endom tre. Des tumeurs peuvent galement appara tre dans le muscle lisse ; la plupart sont b nignes (l iomyome ut rin), une petite minorit de tumeurs tant des sarcomes. Le sous-type histologique endom trio de du cancer de l'endom tre est la tumeur maligne gyn cologique la plus fr quente aux tats-Unis. En 2014, on estime que 52 630 femmes ont re u un diagnostic de cancer du corpus ut rin, avec 8 590 d c s dus la maladie. Le d veloppement de ces tumeurs est un processus en plusieurs tapes, les strog nes jouant un r le pr coce important dans la prolif ration des glandes de l'endom tre. La surexposition relative cette classe d'hormones est un facteur de risque pour le d veloppement ult rieur de tumeurs endom trio des. En revanche, les progestatifs stimulent la maturation glandulaire et sont protecteurs. Par cons quent, les femmes pr sentant une exposition endog ne ou pharmacologique lev e aux strog nes, en particulier si elles ne sont pas confront es la progest rone, pr sentent un risque lev de cancer de l'endom tre. Les femmes ob ses, les femmes trait es avec des strog nes sans opposition ou les femmes atteintes de tumeurs productrices d' strog nes (telles que les tumeurs des cellules de la granulosa de l'ovaire) courent un risque plus lev de cancer de l'endom tre. De plus, le traitement par le tamoxif ne, qui a des effets anti-oestrog niques dans le tissu mammaire mais des effets oestrog niques dans l' pith lium ut rin, est associ un risque accru de cancer de l'endom tre. Des v nements tels que la perte du g ne suppresseur de tumeur PTEN avec activation et souvent des mutations suppl mentaires dans les voies PIK-3CA/AKT servent probablement d' v nements secondaires dans la carcinogen se. Le R seau de recherche sur l'atlas du g nome du cancer a d montr que les tumeurs endom trio des peuvent tre divis es en quatre sous-groupes : les sous-groupes ultramut s, les sous-groupes hypermut s d'instabilit microsatellite, les sous-groupes faible nombre de copies et les sous-groupes nombre de copies lev . Ces groupes ont des histoires naturelles diff rentes ; le traitement pour ces sous-groupes peut ventuellement tre individualis . Les tumeurs s reuses du corpus ut rin repr sente |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt environ 5 10 % des tumeurs pith liales du corpus ut rin et poss dent des caract ristiques mol culaires distinctes qui sont les plus similaires celles observ es dans les tumeurs s reuses survenant dans les ovaires ou les trompes de Fallope. Les femmes pr sentant une mutation dans l'un des g nes de r paration des m sappariements d'ADN associ s au syndrome de Lynch, galement connu sous le nom de cancer du c lon h r ditaire sans polypose (HNPCC), courent un risque accru de carcinome endom trio de de l'endom tre. Ces individus ont des mutations germinales dans MSH2, MLH1 et, dans de rares cas, PMS1 et PMS2, avec une instabilit microsatellite et une hypermutation qui en r sultent. Les personnes porteuses de ces mutations ont g n ralement des ant c dents familiaux de cancer et pr sentent un risque nettement accru de cancer du c lon et un risque l g rement accru de cancer de l'ovaire et de diverses autres tumeurs. Les femmes d' ge moyen atteintes d'HNPCC pr sentent un risque annuel de cancer de l'endom tre de 4 % et un risque global relatif d'environ 200 fois par rapport aux femmes du m me ge sans HNPCC. La majorit des femmes atteintes de tumeurs du corpus ut rin pr sentent des saignements vaginaux post-m nopausiques dus l'excr tion de la muqueuse maligne de l'endom tre. Les femmes pr m nopaus es pr sentent souvent des saignements atypiques entre les cycles menstruels typiques. Ces signes attirent g n ralement l'attention d'un professionnel de la sant , et donc la majorit des femmes pr sentent une maladie un stade pr coce avec la tumeur confin e au corps ut rin. Le diagnostic est g n ralement tabli par biopsie de l'endom tre. Les tumeurs pith liales peuvent se propager aux ganglions lymphatiques pelviens ou para-aortiques. Les m tastases pulmonaires peuvent appara tre plus tard dans l'histoire naturelle de cette maladie, mais sont tr s rares lors de la pr sentation initiale. Les tumeurs s reuses ont tendance avoir des sch mas de propagation qui rappellent beaucoup le cancer de l'ovaire, de nombreuses patientes pr sentant une maladie p riton ale diss min e et parfois une ascite. Certaines femmes pr sentant des sarcomes ut rins pr senteront des douleurs pelviennes. Les m tastases ganglionnaires sont peu fr quentes avec les sarcomes, qui sont plus susceptibles de pr senter une maladie intraabdominale ou des m tastases pulmonaires. La plupart des femmes atteintes d'un cancer de l'endom tre ont une maladie localis e dans l'ut rus (75 % sont au stade I, tableau 117-1), et le traitement d finitif implique g n ralement une hyst rectomie avec ablation des ovaires et des trompes de Fallope. La r section des ganglions lymphatiques n'am liore pas les r sultats, mais fournit des informations pronostiques. L'atteinte ganglionnaire d finit la maladie de stade III, qui est pr sente chez 13 % des patients. Le grade tumoral et la profondeur de l'invasion sont les deux variables pronostiques cl s dans les tumeurs un stade pr coce, et les femmes atteintes de tumeurs de faible grade et/ ou mini-invasives sont g n ralement observ es apr s un traitement chirurgical d finitif. Les patients atteints de tumeurs de haut grade ou de tumeurs profond ment invasives (stade IB, 13 %) courent un risque plus lev de r cidive pelvienne ou de r cidive au niveau de la coiffe vaginale, ce qui est g n ralement vit par la curieth rapie de la vo te vaginale. Les femmes pr sentant des m tastases r gionales ou une maladie m tastatique (3 % des patients) avec des tumeurs de bas grade peuvent tre trait es avec de la progest rone. Les tumeurs mal diff renci es sont g n ralement r sistantes la manipulation hormonale et sont donc trait es par chimioth rapie. Le r le de la chimioth rapie en milieu adjuvant est actuellement l' tude. La chimioth rapie pour la maladie m tastatique est administr e avec une intention palliative. Les m dicaments qui ciblent et inhibent efficacement la signalisation de la voie AKT-mTOR sont actuellement l' tude. La survie cinq ans est de 89 % pour le stade I, 73 % pour le stade II, 52 % pour le stade III et 17 % pour la maladie de stade IV (tableau 117-1). Les maladies trophoblastiques gestationnelles repr sentent un spectre de n oplasies allant de la taupe hydatiforme b nigne au choriocarcinome en raison d'une maladie trophoblastique persistante associ e le plus souvent une grossesse molaire, mais parfois observ e apr s une gestation normale. Les pr sentations les plus courantes de tumeurs trophoblastiques sont les grossesses molaires partielles et compl tes. Celles-ci repr sentent environ 1 sur 1500 conceptions dans les pays occidentaux d velopp s. L'incidence varie consid rablement l' chelle mondiale, les r gions d'Asie du Sud-Est ayant une incidence beaucoup plus lev e de grossesse molaire. Les r gions o les taux de grossesse molaire sont lev s sont souvent associ es des r gimes pauvres en carot ne et en graisses animales. Les tumeurs trophoblastiques r sultent |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de la croissance ou de la persistance du tissu placentaire. Ils surviennent le plus souvent dans l'ut rus, mais peuvent galement survenir dans d'autres sites tels que les trompes de Fallope en raison d'une grossesse extra-ut rine. Les facteurs de risque comprennent des facteurs alimentaires et environnementaux mal d finis ainsi que des conceptions aux extr mes de l' ge de la reproduction, avec une incidence particuli rement lev e chez les femmes de moins de 16 ans ou de plus de 50 ans. Chez les femmes g es, l'incidence de la grossesse molaire peut atteindre une sur trois, probablement en raison d'un risque accru de f condation anormale des ovules g s. La plupart des n oplasmes trophoblastiques sont associ s des taupes compl tes, des tumeurs diplo des avec tout le mat riel g n tique du donneur paternel (connu sous le nom de disomie parentale). On pense que cela se produit lorsqu'un seul spermatozo de f conde un ovule nucl qui duplique ensuite l'ADN paternel. La prolif ration trophoblastique se produit avec un stroma villositaire exub rant. Si la pseudo-grossesse se prolonge au-del de la 12e semaine, le liquide s'accumule progressivement dans le stroma, entra nant des changements hydropiques . Il n'y a pas de d veloppement f tal chez les grains de beaut complets. Les taupes partielles proviennent de la f condation d'un ovule avec deux spermatozo des ; 597 donc les deux tiers du mat riel g n tique sont paternels dans ces tumeurs triplo des. Les changements hydropiques sont moins dramatiques et le d veloppement du f tus peut souvent se produire la fin du premier trimestre ou au d but du deuxi me trimestre, date laquelle l'avortement spontan est courant. Les r sultats de laboratoire incluront une hCG excessivement lev e et une AFP lev e. Le risque de maladie trophoblastique gestationnelle persistante apr s taupe partielle est d'environ 5 %. Les grains de beaut complets et partiels peuvent tre non invasifs ou invasifs. L'invasion myom triale ne se produit pas dans plus d'une taupe compl te sur six et dans une partie inf rieure des taupes partielles. La pr sentation clinique de la grossesse molaire change dans les pays d velopp s en raison de la d tection pr coce de la grossesse avec des kits de grossesse domicile et de l'utilisation tr s pr coce du Doppler et de l' chographie pour valuer le f tus pr coce et la cavit ut rine pour la preuve d'un f tus viable. Ainsi, dans ces pays, la majorit des femmes pr sentant une maladie trophoblastique ont leurs grains de beaut d tect s t t et pr sentent des sympt mes typiques de grossesse pr coce, notamment des naus es, une am norrh e et une sensibilit des seins. Avec l' vacuation ut rine des grains de beaut pr coces complets et partiels, la plupart des femmes connaissent une r mission spontan e de leur maladie telle que surveill e par les taux d'hCG en s rie. Ces femmes ne n cessitent aucune chimioth rapie. Les patients pr sentant une l vation persistante de l'hCG ou une augmentation de l'hCG apr s l' vacuation ont une maladie trophoblastique gestationnelle persistante ou en croissance active et n cessitent un traitement. La plupart des s ries sugg rent qu'entre 15 et 25 % des femmes pr senteront des signes de maladie trophoblastique gestationnelle persistante apr s l' vacuation molaire. Chez les femmes qui n'ont pas acc s aux soins pr natals, les sympt mes peuvent mettre leur vie en danger, y compris le d veloppement d'une pr clampsie ou m me d'une clampsie. Une hyperthyro die peut galement tre observ e. L' vacuation des grosses taupes peut tre associ e des complications potentiellement mortelles, notamment une perforation ut rine, une perte de volume, une insuffisance cardiaque haut d bit et un syndrome de d tresse respiratoire de l'adulte (SDRA). Pour les femmes pr sentant des signes d'augmentation de l'hCG ou de confirmation radiologique d'une maladie r gionale m tastatique ou persistante, le pronostic peut tre estim l'aide d'une vari t d'algorithmes de notation qui identifient les femmes risque faible, interm diaire et lev de n cessiter une chimioth rapie multi-agents. En g n ral, les femmes atteintes d'une maladie non pulmonaire largement m tastatique, d'une hCG tr s lev e et d'une grossesse terme ant rieure normale sont consid r es haut risque et n cessitent g n ralement une chimioth rapie multi-agents pour gu rir. La prise en charge d'une hCG persistante et croissante apr s l' vacuation d'une conception molaire est g n ralement la chimioth rapie, bien que la chirurgie puisse jouer un r le important pour une maladie isol e de mani re persistante dans l'ut rus (en particulier si la grossesse est termin e) ou pour contr ler l'h morragie. Pour les femmes souhaitant maintenir leur fertilit ou atteintes d'une maladie m tastatique, le traitement privil gi est la chimioth rapie. La chimioth rapie est guid e par le taux d'hCG, qui tombe g n ralement des niveaux ind tectables avec un traitement efficace |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . Le traitement en monoth rapie par le m thotrexate ou la dactinomycine gu rit 90 % des femmes atteintes d'une maladie faible risque. Les patientes pr sentant une maladie haut risque (taux lev s d'hCG, pr sentation 4 mois ou plus apr s la grossesse, m tastases c r brales ou h patiques, chec du traitement par m thotrexate) sont g n ralement trait es par une chimioth rapie multi-agents (par exemple, toposide, m thotrexate et dactinomycine en alternance avec cyclophosphamide et vincristine [EMA-CO]), qui est g n ralement curative, m me chez les femmes pr sentant une maladie m tastatique tendue. Le cisplatine, la bl omycine et l' toposide ou la vinblastine sont galement des combinaisons actives. La survie dans les maladies haut risque d passe 80 %. Les femmes gu ries peuvent retomber enceintes sans signe d'augmentation des complications f tales ou maternelles. 598 tumeurs primitives et m tastatiques du syst me nerveux Lisa M. DeAngelis, Patrick Y. Wen Les tumeurs c r brales primitives sont diagnostiqu es chez environ 52 000 personnes chaque ann e aux tats-Unis. Au moins la moiti de ces tumeurs sont 118 malignes et associ es une mortalit lev e. Les tumeurs gliales repr sentent environ 30 % de toutes les tumeurs c r brales primaires, et 80 % d'entre elles sont malignes. Les m ningiomes repr sentent 35 %, les schwannomes vestibulaires 10 % et les lymphomes du syst me nerveux central (SNC) environ 2 %. Les m tastases c r brales sont trois fois plus fr quentes que toutes les tumeurs c r brales primaires combin es et sont diagnostiqu es chez environ 150 000 personnes chaque ann e. Les m tastases aux leptom ninges et l'espace pidural de la moelle pini re surviennent chacune chez environ 3 5 % des patients atteints d'un cancer syst mique et sont galement une cause majeure d'incapacit neurologique. APPROCHE DU PATIENT : tumeurs primitives et m tastatiques du syst me nerveux Les tumeurs c r brales de tout type peuvent pr senter une vari t de sympt mes et de signes qui se r partissent en deux cat gories : g n rales et focales ; les patients ont souvent une combinaison des deux (Tableau 118-1). Les sympt mes g n raux ou non sp cifiques comprennent les maux de t te, avec ou sans naus es ou vomissements, les difficult s cognitives, les changements de personnalit et les troubles de la marche. Les sympt mes g n ralis s surviennent lorsque la tumeur largie et son d me environnant provoquent une augmentation de la pression intracr nienne ou une compression directe de la circulation du liquide c phalo-rachidien (LCR) conduisant une hydroc phalie. La c phal e classique associ e une tumeur c r brale est plus vidente le matin et s'am liore au cours de la journ e, mais ce sch ma particulier est en fait observ chez une minorit de patients. Les c phal es sont souvent holoc phaliques, mais peuvent tre ipsilat rales sur le c t d'une tumeur. Parfois, les maux de t te pr sentent les caract ristiques d'une migraine typique avec une douleur lancinante unilat rale associ e un scotome visuel. Les changements de personnalit peuvent inclure l'apathie et le retrait des circonstances sociales, imitant la d pression. Les r sultats focaux ou lat ralisants comprennent l'h mipar sie, l'aphasie ou un d faut du champ visuel. Les sympt mes de lat ralisation sont g n ralement subaigu s et progressifs. Un d faut du champ visuel est souvent inaper u par le patient ; sa pr sence ne peut tre r v l e qu'apr s avoir entra n une blessure telle qu'un accident de voiture survenu dans le champ visuel aveugle. Les difficult s linguistiques peuvent tre confondues avec de la confusion. Les convulsions sont une pr sentation courante des tumeurs c r brales, survenant chez environ 25 % des patients atteints de m tastases c r brales ou de gliomes malins, mais peuvent tre le sympt me pr sent chez jusqu' 90 % des patients atteints d'un gliome de bas grade. Toutes les crises r sultant d'une tumeur c r brale auront une apparition focale, qu'elle soit apparente ou non sur le plan clinique. L'IRM cr nienne est le test de diagnostic pr f r pour tout patient suspect d'avoir une tumeur c r brale et doit tre r alis e avec une administration de produit de contraste au gadolinium. La tomodensitom trie (TDM) doit tre r serv e aux patients incapables de subir une imagerie par r sonance magn tique (IRM ; par exemple, stimulateur cardiaque). Les tumeurs c r brales malignes, qu'elles soient primaires ou m tastatiques, s'am liorent g n ralement avec le gadolinium et peuvent avoir des zones centrales de n crose ; elles sont typiquement entour es d'un d me de la substance blanche voisine. Les gliomes de bas grade ne s'am liorent g n ralement pas avec le gadolinium et sont mieux appr ci s sur les IRM de r cup ration par inversion (FLAIR) att nu es par fluide. Les m ningiomes ont un aspect caract ristique l'IRM car ils sont base de dural avec une queue de dural et se compressent mais n'envahissent pas le cerveau. Les m tast |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ases duales ou un lymphome dural peuvent avoir un aspect similaire. L'imagerie est caract ristique de nombreuses tumeurs primaires et m tastatiques et suffira parfois tablir un diagnostic lorsque l'emplacement exclut une intervention chirurgicale (par exemple, un gliome du tronc c r bral). L'IRM fonctionnelle est utile dans la planification pr -chirurgicale pour d finir un cortex sensoriel, moteur ou langagier loquent. La tomographie par mission de positons (TEP) est utile pour d terminer l'activit m tabolique des l sions observ es l'IRM ; la perfusion par r sonance magn tique et la spectroscopie peuvent fournir des informations sur le flux sanguin ou la composition tissulaire. Ces techniques peuvent aider distinguer la progression tumorale du tissu n crotique la suite d'un traitement par radioth rapie et chimioth rapie ou identifier les foyers de tumeur de haut grade dans un gliome d'apparence autrement faible. La neuroimagerie est le seul test n cessaire pour diagnostiquer une tumeur c r brale. Les tests de laboratoire sont rarement utiles, bien que les patients atteints d'une maladie m tastatique puissent avoir une l vation d'un marqueur tumoral dans leur s rum qui refl te la pr sence de m tastases c r brales (par exemple, la gonadotrophine chorionique humaine [ -hCG] du cancer des testicules). Des tests suppl mentaires tels que l'angiographie c r brale, l' lectroenc phalogramme (EEG) ou la ponction lombaire sont rarement indiqu s ou utiles. Le traitement de toute tumeur maligne intracr nienne n cessite la fois des traitements symptomatiques et d finitifs. Le traitement d finitif est bas sur le type de tumeur sp cifique et comprend la chirurgie, la radioth rapie et la chimioth rapie. Cependant, les traitements symptomatiques s'appliquent aux tumeurs c r brales de tout type. La plupart des tumeurs malignes de haut grade s'accompagnent d'un d me environnant important, ce qui contribue l'invalidit neurologique et l'augmentation de la pression intracr nienne. Les glucocortico des sont tr s efficaces pour r duire l' d me p ril sionnel et am liorer la fonction neurologique, souvent dans les heures suivant l'administration. La dexam thasone a t le glucocortico de de choix en raison de son activit min ralocortico de relativement faible. Les doses initiales sont g n ralement de 12 16 mg/j en doses fractionn es administr es par voie orale ou IV (les deux sont quivalentes). Bien que les glucocortico des am liorent rapidement les sympt mes et les signes, leur utilisation long terme provoque une toxicit importante, notamment l'insomnie, la prise de poids, le diab te sucr , la myopathie st ro de et les changements de personnalit . Par cons quent, une diminution progressive est indiqu e lorsque le traitement d finitif est administr et que le patient s'am liore. Les patients atteints de tumeurs c r brales qui pr sentent des convulsions n cessitent un traitement m dicamenteux anti pileptique. Il n'y a pas de r le des anti pileptiques prophylactiques chez les patients qui n'ont pas eu de crise. Les agents de choix sont les m dicaments qui n'induisent pas le syst me enzymatique microsomique h patique. Ceux-ci comprennent le l v tirac tam, le topiramate, la lamotrigine, l'acide valpro que et le lacosamide (chap. 445). D'autres m dicaments, tels que la ph nyto ne et la carbamaz pine, sont utilis s moins fr quemment car ce sont de puissants inducteurs enzymatiques qui peuvent interf rer la fois avec le m tabolisme des glucocortico des et le m tabolisme des agents chimioth rapeutiques n cessaires pour traiter la malignit syst mique sous-jacente ou la tumeur c r brale primaire. La maladie thromboembolique veineuse survient chez 20 30 % des patients atteints de gliomes de haut grade et de m tastases c r brales. Par cons quent, des anticoagulants prophylactiques doivent tre utilis s pendant l'hospitalisation et chez les patients non ambulatoires. Ceux qui ont eu une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire peuvent recevoir des doses th rapeutiques d'anticoagulation en toute s curit et sans augmenter le risque d'h morragie dans la tumeur. Les filtres de la veine cave inf rieure sont r serv s aux patients pr sentant des contre-indications absolues l'anticoagulation telles que la craniotomie r cente. Aucune cause sous-jacente n'a t identifi e pour la majorit des tumeurs c r brales primaires. Les seuls facteurs de risque tablis sont l'exposition aux rayonnements ionisants (m ningiomes, gliomes et schwannomes) et l'immunosuppression (lymphome primitif du SNC). Les preuves d'une association avec l'exposition des champs lectromagn tiques, y compris les t l phones cellulaires, les traumatismes cr niens, les aliments contenant des compos s N-nitroso ou les facteurs de risque professionnels ne sont pas prouv es. Une petite minorit de patients ont des ant c dents familiaux de tumeurs c r brales. Certains de ces cas familiaux sont associ s des syndromes g n tiq |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ues (Tableau 118-2). Comme pour d'autres n oplasmes, les tumeurs c r brales surviennent la suite d'un processus en plusieurs tapes entra n par l'acquisition s quentielle d'alt rations g n tiques. Il s'agit notamment de la perte de g nes suppresseurs de tumeurs (par exemple, p53 et homologue de la phosphatase et de la tensine sur le chromosome 10 [PTEN]) et de l'amplification et de la surexpression de protooncog nes tels que le r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGFR) et les r cepteurs du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGFR). L'accumulation de ces anomalies g n tiques entra ne une croissance cellulaire incontr l e et la formation de tumeurs. Des progr s importants ont t r alis s dans la compr hension de la pathogen se mol culaire de plusieurs types de tumeurs c r brales, notamment le glioblastome et le m dulloblastome. Les glioblastomes morphologiquement indiscernables peuvent tre s par s en quatre sous-types d finis par profilage mol culaire : (1) classique, caract ris par une suractivation de la voie EGFR ; (2) proneural, caract ris par une surexpression de PDGFRA, des mutations des g nes de l'isocitrate d shydrog nase (IDH) 1 et 2, et l'expression 599 de marqueurs neuronaux ; (3) m senchymateux, d fini par l'expression de marqueurs m senchymateux et la perte de NF1 ; et (4) neuronal, caract ris par une suractivit de l'EGFR et l'expression de marqueurs neuronaux. Les implications cliniques de ces sous-types sont l' tude. Le m dulloblastome est l'autre tumeur c r brale primaire qui a t fortement analys e, et quatre sous-types mol culaires ont galement t identifi s : (1) le sous-type Wnt est d fini par une mutation dans la -cat nine et a un excellent pronostic ; (2) le sous-type SHH a des mutations dans PTCH1, SMO, GLI2 ou SUFU et a un pronostic interm diaire ; (3) le groupe 3 a une expression MYC lev e et a le pire pronostic ; et (4) le groupe 4 est caract ris par l'isochromosome 17q. Des traitements cibl s sont en cours de d veloppement pour certains des sous-types de m dulloblastome, en particulier le groupe SHH. Il s'agit de tumeurs infiltrantes avec une cellule gliale pr sum e d'origine. L'Organisation mondiale de la sant (OMS) classe les astrocytomes en quatre grades pronostiques en fonction des caract ristiques histologiques : grade I (astrocytome pilocytique, astrocytome cellules g antes sous- pendymaires) ; grade II (astrocytome diffus) ; grade III (astrocytome anaplasique) ; et grade IV (glioblastome). Les grades I et II sont consid r s comme des astrocytomes de bas grade, et les grades III et IV sont consid r s comme des astrocytomes de haut grade. tumeur la plus fr quente de l'enfance. Ils se produisent g n ralement dans le cervelet, mais peuvent galement se trouver ailleurs dans l'axe neuronal, y compris les nerfs optiques et le tronc c r bral. Fr quemment, ils apparaissent comme des l sions kystiques Tumeurs primaires et m tastatiques du syst me nerveux a Diverses mutations du g ne de r paration des m sappariements de l'ADN peuvent provoquer un ph notype clinique similaire, galement appel syndrome de Turcot, dans lequel il existe une pr disposition au cancer du c lon sans polypose et aux tumeurs c r brales. Abr viations : AD, autosomique dominant ; APC, polypose ad nomateuse colique ; AR, autosomique r cessif ; ch, chromosome ; PTEN, homologue de la phosphatase et de la tensine ; TSC, complexe de scl rose tub reuse. FIGURE 118-1 IRM de r cup ration par inversion (FLAIR) att nu e par fluide d'un astrocytome frontal gauche de bas grade. Cette l sion ne s'est pas am lior e. FIGURE 118-2 IRM post-gadolinium T1 d'un grand glioblastome frontal kystique gauche. avec un nodule mural rehaussant. Ce sont des l sions bien d limit es qui sont potentiellement gu rissables si elles peuvent tre compl tement r s qu es. Les astrocytomes sous- pendymaires cellules g antes se trouvent g n ralement dans la paroi ventriculaire des patients atteints de scl rose tub reuse. Ils ne n cessitent souvent pas d'intervention mais peuvent tre trait s chirurgicalement ou avec des inhibiteurs de la cible mammif re de la rapamycine (mTOR). astrocytomes de grade ii Il s'agit de tumeurs infiltrantes qui se pr sentent g n ralement avec des convulsions chez les jeunes adultes. Elles apparaissent comme des tumeurs non stimulantes avec un signal T2/FLAIR accru (Fig. 118- 1). Si possible, les patients doivent subir une r section chirurgicale maximale, bien qu'une r section compl te soit rarement possible en raison de la nature invasive de la tumeur. La radioth rapie (RT) est utile, mais il n'y a pas de diff rence de survie globale entre la RT administr e postop ratoirement ou retard e jusqu'au moment de la progression tumorale. Il existe de plus en plus de preuves que les agents chimioth rapeutiques tels que le t mozolomide, un agent alkylant oral, peuvent tre utiles chez certains patients. La tumeur se transforme en astrocytome malin c |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | hez la majorit des patients, conduisant une survie variable avec une m diane d'environ 5 ans. astrocytome de grade iii (anaPlastique) Ils repr sentent environ 15 20 % des astrocytomes de haut grade. Ils se pr sentent g n ralement dans les quatri me et cinqui me d cennies de la vie comme des tumeurs qui am liorent de mani re variable. Le traitement est le m me que pour le glioblastome, consistant en une r section chirurgicale maximale s re suivie d'une RT avec le t mozolomide concomitant et adjuvant ou par la RT et le t mozolomide adjuvant seul. astrocytome de grade iv (glioBlastome) Le glioblastome repr sente la majorit des astrocytomes de haut grade. Il s'agit de la tumeur c r brale primitive maligne la plus fr quente, avec plus de 10 000 cas diagnostiqu s chaque ann e aux tats-Unis. Les patients pr sentent g n ralement au cours des sixi me et septi me d cennies de leur vie des maux de t te, des convulsions ou des d ficits neurologiques focaux. Les tumeurs apparaissent comme des masses am liorant l'anneau avec une n crose centrale et un d me environnant (Fig. 118-2). Il s'agit de tumeurs hautement infiltrantes, et les zones de signal T2/FLAIR accru entourant la masse tumorale principale contiennent des cellules tumorales envahissantes. Le traitement implique une r section chirurgicale maximale suivie d'une RT externe partielle (6000 cGy en trente fractions de 200 cGy) avec le t mozolomide concomitant, suivie de 6 12 mois de t mozolomide adjuvant. Avec ce sch ma, la survie m diane est augment e 14,6 mois contre seulement 12 mois avec la RT seule, et la survie 2 ans est augment e 27 %, contre 10 % avec la RT seule. Les patients dont la tumeur contient l'enzyme de r paration de l'ADN O6-m thylguanine-ADN m thyltransf rase (MGMT) sont relativement r sistants au t mozolomide et ont un pronostic plus d favorable par rapport ceux dont les tumeurs contiennent de faibles niveaux de MGMT en raison du silen age du g ne MGMT par hyperm thylation du promoteur. L'implantation de polym res biod gradables contenant l'agent chimioth rapeutique carmustine dans le lit tumoral apr s r section de la tumeur produit galement une am lioration modeste de la survie. Malgr un traitement optimal, les glioblastomes r apparaissent invariablement. Les options de traitement de la maladie r currente peuvent inclure la r op ration, les plaquettes de carmustine et d'autres sch mas chimioth rapeutiques. La radioth rapie est rarement utile. Le b vacizumab, un anticorps monoclonal humanis du facteur de croissance endoth liale vasculaire (VEGF), a une activit dans le glioblastome r current, augmentant la survie sans progression et r duisant l' d me p ritumoral et l'utilisation de glucocortico des (Fig. 118-3). Les d cisions de traitement pour les patients atteints de glioblastome r cidivant doivent tre prises sur une base individuelle, en tenant compte de facteurs tels que le traitement pr c dent, le d lai de rechute, l' tat de performance et la qualit de vie. Dans la mesure du possible, les patients atteints d'une maladie r currente doivent tre inclus dans des essais cliniques. Les nouvelles th rapies en cours d' valuation chez les patients atteints de glioblastome comprennent des agents mol culaires cibl s dirig s contre les r cepteurs tyrosine kinases et les voies de transduction du signal ; des agents antiangiog niques, en particulier ceux dirig s contre les r cepteurs VEGF ; des agents chimioth rapeutiques qui traversent la barri re h mato-enc phalique plus efficacement que les m dicaments actuellement disponibles ; la th rapie g nique ; l'immunoth rapie ; et la perfusion de m dicaments radiomarqu s et de toxines cibl es dans la tumeur et le cerveau environnant au moyen d'une administration am lior e par convection. Les facteurs pronostiques ind sirables les plus importants chez les patients atteints d'astrocytomes de haut grade sont l' ge avanc , les caract ristiques histologiques du glioblastome, un mauvais indice de performance de Karnofsky et une tumeur non r s cable. Les patients dont la tumeur contient un promoteur MGMT non m thyl entra nant la pr sence de l'enzyme de r paration dans les cellules tumorales et une r sistance au t mozolomide ont galement un pronostic plus d favorable. Gliomatose de Cerebri Rarement, les patients peuvent pr senter une tumeur hautement infiltrante et non volutive de grade histologique variable impliquant plus de deux lobes du cerveau. Ces tumeurs peuvent tre indolentes au d but, mais finiront par se comporter de mani re agressive et avoir un mauvais r sultat. Le traitement implique la RT et la chimioth rapie par t mozolomide. Les oligodendrogliomes repr sentent environ 15 20 % des gliomes. Ils sont class s par l'OMS en oligodendrogliomes bien diff renci s (grade II) ou en oligodendrogliomes anaplasiques (OA) (grade III). Les tumeurs avec des composants oligodendrogliaux ont une pathologie distinctive FIGURE 118-3 IRM post-gadolinium T1 d'un gliobla |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | stome r current avant (A) et apr s (B) administration de bevacizumab. Notez la diminution de l'am lioration et de l'effet de masse. caract ristiques telles que la clairi re p rinucl aire - donnant lieu une apparence d ' uf frit - et un sch ma r ticulaire de la croissance des vaisseaux sanguins. Certaines tumeurs ont la fois une composante oligodendrogliale et une composante astrocytaire. Ces tumeurs mixtes, ou oligoastrocytomes (OA), sont galement class es en OA bien diff renci e (grade II) ou oligoastrocytomes anaplasiques (AOA) (grade III). Les oligodendrogliomes et les OA de grade II sont g n ralement plus sensibles au traitement et ont un meilleur pronostic que les tumeurs astrocytaires pures. Ces tumeurs se pr sentent de mani re similaire aux astrocytomes de grade II chez les jeunes adultes. Les tumeurs sont non volutives et souvent partiellement calcifi es. Ils doivent tre trait s par chirurgie et, si n cessaire, RT et chimioth rapie. Les patients atteints d'oligodendrogliomes ont une survie m diane sup rieure 10 ans. Les AO et les AOA sont pr sents au cours des quatri me et cinqui me d cennies sous forme de tumeurs am lioration variable. Ils sont plus sensibles au traitement que les astrocytomes de grade III. La co-d l tion des chromosomes 1p et 19q, m di e par une translocation d s quilibr e de 19p 1q, se produit chez 61 89 % des patients atteints d'AO et chez 14 20 % des patients atteints d'AOA. Les tumeurs avec la co-d l tion 1p et 19q sont particuli rement sensibles la chimioth rapie avec la procarbazine, la lomustine (cyclohexylchloro thylnitrosour e [CCNU]) et la vincristine (PCV) ou le t mozolomide, ainsi qu' la RT. La survie m diane des patients atteints d'AO ou d'AOA est d'environ 3 6 ans, mais 601 personnes atteintes de tumeurs co-d l t es peuvent avoir une survie m diane de 10 14 ans si elles sont trait es par RT et chimioth rapie. Les pendymomes sont des tumeurs d riv es de cellules pendymaires qui tapissent la surface ventriculaire. Elles repr sentent environ 5 % des tumeurs infantiles et proviennent fr quemment de la paroi du quatri me ventricule de la fosse post rieure. Bien que les adultes puissent avoir des pendymomes intracr niens, ils surviennent plus fr quemment dans la colonne vert brale, en particulier dans le filum terminale de la moelle pini re o ils ont une histologie myxopapillaire. Les pendymomes qui peuvent tre compl tement r s qu s sont potentiellement curables. Les pendymomes partiellement r s qu s r appara tront et n cessiteront une irradiation. L' pendymome anaplasique moins fr quent est plus agressif et est trait par r section et RT ; la chimioth rapie a une efficacit limit e. Les sous- pendymomes sont des l sions b nignes croissance lente apparaissant dans la paroi des ventricules qui ne n cessitent souvent pas de traitement. Les gangliogliomes et les xanthoastrocytomes pl omorphes surviennent chez les jeunes adultes. Ils se comportent comme des formes plus indolentes de gliomes de grade II et sont trait s de la m me mani re. Les gliomes du tronc c r bral surviennent g n ralement chez les enfants ou les jeunes adultes. Malgr le traitement par RT et la chimioth rapie, le pronostic est mauvais, avec une survie m diane de seulement 1 an. Les gliosarcomes contiennent la fois un composant astrocytaire et un composant sarcomateux et sont trait s de la m me mani re que les glioblastomes. Le lymphome primitif du syst me nerveux central (LNPC) est un lymphome non hodgkinien rare repr sentant moins de 3 % des tumeurs c r brales primitives. Pour des raisons peu claires, son incidence augmente, en particulier chez les personnes immunocomp tentes. Le PCNSL chez les patients immunocomp tents consiste g n ralement en un lymphome diffus grandes cellules B. Le PCNSL peut galement survenir chez les patients immunod prim s, g n ralement infect s par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) ou transplant s d'organes sous traitement immunosuppresseur. Le PCNSL chez les patients immunod prim s est g n ralement grandes cellules avec des caract ristiques immunoblastiques et plus agressives. Ces patients sont g n ralement gravement immunod prim s, avec un taux de CD4 inf rieur 50/mL. Le virus d'Epstein-Barr (EBV) joue fr quemment un r le important dans la pathogen se des PCNSL li s au VIH. Les patients immunocomp tents avec PCNSL sont plus g s (m diane 60 ans) par rapport aux patients avec PCNSL li s au VIH (m diane 31 ans). PCNSL se pr sente g n ralement comme une l sion de masse, avec des sympt mes neuropsychiatriques, des sympt mes d'augmentation de la pression intracr nienne, des signes de lat ralisation ou des convulsions. Sur l'IRM contraste am lior , le PCNSL appara t g n ralement comme une tumeur dens ment rehauss e (Fig. 118-4). Les patients immunocomp tents pr sentent des l sions solitaires plus souvent que les patients immunod prim s. Il y a souvent une atteinte des ganglions de la base, du |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | corps calleux ou de la r gion p riventriculaire. Bien que les caract ristiques d'imagerie soient souvent caract ristiques, le PCNSL peut parfois tre difficile diff rencier des gliomes de haut grade, des infections ou de la d my linisation. Une biopsie st r otaxique est n cessaire pour obtenir un diagnostic histologique. Dans la mesure du possible, les glucocortico des doivent tre retenus jusqu' l'obtention de la biopsie, car ils ont un effet cytolytique sur les cellules du lymphome et peuvent entra ner la formation de tissus non diagnostiques. En outre, les patients doivent tre test s pour le VIH et l' tendue de la maladie doit tre valu e en effectuant une TEP ou une tomodensitom trie du corps, une IRM de la colonne vert brale, une analyse du LCR et un examen de l' il la lampe fente. Une biopsie de moelle osseuse et une chographie testiculaire sont occasionnellement effectu es. PCNSL est plus sensible aux glucocortico des, la chimioth rapie et la RT que les autres tumeurs c r brales primaires. Des r ponses compl tes durables et une survie long terme sont possibles avec ces traitements. Le m thotrexate forte dose, un antagoniste des folates qui interrompt la synth se de l'ADN, produit des taux de r ponse allant de 35 80 % et m dians Tumeurs primaires et m tastatiques du syst me nerveux FIGURE 118-4 IRM Postgadolinium T1 d montrant un grand lymphome bifrontal primitif du syst me nerveux central (PCNSL). La localisation p riventriculaire et le sch ma d'am lioration diffuse sont caract ristiques du lymphome. survie jusqu' 50 mois. L'association du m thotrexate avec d'autres agents chimioth rapeutiques tels que la cytarabine augmente le taux de r ponse 70-100 %. L'ajout de la RT c r brale compl te la chimioth rapie base de m thotrexate prolonge la survie sans progression mais pas la survie globale. De plus, la RT est associ e une neurotoxicit retard e, en particulier chez les patients de plus de 60 ans. En cons quence, la RT dose compl te est fr quemment omise, mais il peut y avoir un r le pour la RT dose r duite. L'anticorps monoclonal anti-CD20 rituximab a une activit dans PCNSL et est souvent incorpor dans le sch ma de chimioth rapie. Pour certains patients, une chimioth rapie forte dose avec sauvetage autologue des cellules souches peut offrir les meilleures chances de pr venir la rechute. Au moins 50 % des patients finiront par d velopper une maladie r currente. Les options de traitement comprennent la RT pour les patients qui n'ont pas re u d'irradiation pr alable, le retraitement par le m thotrexate, ainsi que d'autres agents tels que le t mozolomide, le rituximab, la procarbazine, le topot can et le p m trexed. La chimioth rapie forte dose avec sauvetage autologue des cellules souches peut jouer un r le chez certains patients atteints de r cidive de la maladie. Le PCNSL chez les patients immunod prim s produit souvent de multiples l sions am liorant l'anneau qui peuvent tre difficiles diff rencier des m tastases et des infections telles que la toxoplasmose. Le diagnostic est g n ralement tabli par l'examen du LCR pour la cytologie et l'ADN EBV, le test s rologique de la toxoplasmose, l'imagerie TEP c r brale pour l'hyperm tabolisme des l sions compatibles avec la tumeur au lieu de l'infection et, si n cessaire, la biopsie c r brale. Depuis l'av nement des m dicaments antir troviraux hautement actifs, l'incidence des PCNSL li s au VIH a diminu . Ces patients peuvent tre trait s par la RT du cerveau entier, le m thotrexate forte dose et l'initiation d'un traitement antir troviral hautement actif. Chez les receveurs de greffe d'organe, la r duction de l'immunosuppression peut am liorer les r sultats. Les m dulloblastomes sont la tumeur c r brale maligne la plus fr quente chez les enfants, repr sentant environ 20 % de toutes les tumeurs primitives du SNC chez les enfants. Ils proviennent de prog niteurs de cellules granulaires ou de prog niteurs multipotents de la zone ventriculaire. Environ 5 % des enfants ont des troubles h r ditaires avec des mutations germinales des g nes qui pr disposent au d veloppement du m dulloblastome. Le syndrome de Gorlin, le plus fr quent de ces troubles h r ditaires, est d des mutations du g ne patched-1 (PTCH-1), un l ment cl de la voie h r ditaire sonique. Le syndrome de Turcot, caus par des mutations du g ne de la polypose ad nomateuse colique (APC) et de la polypose ad nomateuse familiale, a galement t associ une incidence accrue de m dulloblastome. Histologiquement, les m dulloblastomes sont des tumeurs hautement cellulaires avec une coloration fonc e abondante, des noyaux ronds et une formation de rosettes (Homer-Wright ROSETONES Ils pr sentent des maux de t te, une ataxie et des signes d'atteinte du tronc c r bral. l'IRM, elles apparaissent comme des tumeurs renfor ant fortement la fosse post rieure, parfois associ es une hydroc phalie. L'ensemencement du LCR est courant. Le t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | raitement implique une r section chirurgicale maximale, une irradiation craniospinale et une chimioth rapie avec des agents tels que le cisplatine, la lomustine, le cyclophosphamide et la vincristine. Environ 70 % des patients ont une survie long terme, mais g n ralement au prix d'une d ficience neurocognitive importante. Un objectif majeur de la recherche actuelle est d'am liorer la survie tout en minimisant les complications long terme. Un grand nombre de tumeurs peuvent survenir dans la r gion de la glande pin ale. Ceux-ci se pr sentent g n ralement avec des maux de t te, des sympt mes visuels et une hydroc phalie. Les patients peuvent pr senter un syndrome de Parinaud caract ris par une alt ration de la prise en charge et de l'accommodation. Certaines tumeurs pin ales telles que les pin ocytomes et les t ratomes b nins peuvent tre trait es simplement par r section chirurgicale. Les germinomes r pondent l'irradiation, tandis que les pin oblastomes et les tumeurs germinales malignes n cessitent une radioth rapie cr nio-spinale et une chimioth rapie. Les m ningiomes sont diagnostiqu s avec une fr quence croissante mesure que de plus en plus de personnes subissent une neuroimagerie pour diverses indications. Il s'agit maintenant de la tumeur c r brale primaire la plus fr quente, repr sentant environ 35 % du total. Chez l'adulte, ils deviennent plus courants avec l' ge. Ils ont tendance tre plus fr quents chez les femmes et chez les patients atteints de neurofibromatose de type 2. Ils surviennent galement plus fr quemment chez les patients ayant des ant c dents d'irradiation cr nienne. Les m ningiomes proviennent de la dure-m re et sont compos s de cellules m ningoth liales n oplasiques (capuchon arachno dien). Ils sont le plus souvent situ s sur les convexit s c r brales, en particulier c t du sinus sagittal, mais peuvent galement se produire dans la base du cr ne et le long du dos de la moelle pini re. Les m ningiomes sont class s par l'OMS en trois grades histologiques d'agressivit croissante : grade I (b nin), grade II (atypique) et grade III (malin). De nombreux m ningiomes sont d tect s accidentellement la suite d'une neuroimagerie pour des raisons non li es. Ils peuvent galement pr senter des maux de t te, des convulsions ou des d ficits neurologiques focaux. Lors des tudes d'imagerie, ils ont un aspect caract ristique consistant g n ralement en une tumeur extra-axiale partiellement calcifi e et dens ment amplifi e provenant de la dure-m re (Fig. 118-5). Parfois, ils peuvent avoir une queue dure, compos e d'une dure-m re paissie et renforc e s' tendant comme une queue partir de la masse. Le principal diagnostic diff rentiel du m ningiome est une m tastase durale. Si le m ningiome est petit et asymptomatique, aucune intervention n'est n cessaire et la l sion peut tre observ e avec des tudes IRM en s rie. Des l sions symptomatiques plus grandes doivent tre r s qu es. Si la r section compl te est r alis e, le patient est gu ri. Les tumeurs incompl tement r s qu es ont tendance r cidiver, bien que le taux de r cidive puisse tre tr s lent avec les tumeurs de grade I. Les tumeurs qui ne peuvent pas tre r s qu es, ou qui ne peuvent tre que partiellement enlev es, peuvent b n ficier d'un traitement par RT faisceau externe ou par radiochirurgie st r otaxique (SRS). Ces traitements peuvent galement tre utiles chez les patients dont la tumeur a r cidiv apr s une intervention chirurgicale. L'hormonoth rapie et la chimioth rapie ne sont actuellement pas prouv es. Les tumeurs plus rares qui ressemblent des m ningiomes comprennent les h mangiop ricytomes et les tumeurs fibreuses solitaires. Ceux-ci sont trait s par chirurgie et RT mais ont une plus grande propension r cidiver localement ou m tastaser par voie syst mique. Il s'agit g n ralement de tumeurs b nignes issues des cellules de Schwann des racines nerveuses cr niennes et rachidiennes. Les schwannomes les plus courants, appel s schwannomes vestibulaires ou n vromes acoustiques, proviennent de la partie vestibulaire du huiti me nerf cr nien et repr sentent environ 9 % des tumeurs c r brales primaires. Les patients atteints de neurofibromatose de type 2 ont une incidence lev e de schwannomes vestibulaires qui sont souvent bilat raux. Les schwannomes provenant d'autres nerfs cr niens, tels que le nerf trijumeau (nerf cr nien V), se produisent une fr quence beaucoup plus faible. La neurofibromatose de type 1 est associ e une incidence accrue de schwannomes des racines nerveuses de la colonne vert brale. FIGURE 118-5 IRM Postgadolinium T1 d montrant de multiples m ningiomes le long du falx et du cortex pari tal gauche. Les schwannomes vestibulaires peuvent tre trouv s accidentellement sur la neuroimagerie ou pr senter une perte auditive unilat rale progressive, des tourdissements, des acouph nes ou, moins fr quemment, des sympt mes r sultant de la compression du tronc c r bral |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et du cervelet. l'IRM, elles apparaissent comme des l sions renfor ant fortement, largissant le canal auditif interne et s' tendant souvent dans l'angle c r bellopontine (Fig. 118-6). Le diagnostic diff rentiel comprend le m ningiome. De tr s petites l sions asymptomatiques peuvent tre observ es avec des IRM en s rie. Les l sions plus importantes doivent tre trait es par chirurgie ou SRS. Le traitement optimal d pendra de la taille de la tumeur, des sympt mes et de la pr f rence du patient. Chez les patients pr sentant de petits schwannomes vestibulaires et une audition relativement intacte, une intervention chirurgicale pr coce 603 augmente les chances de pr server l'audition. FIGURE 118-6 IRM post-gadolinium d'un schwan-nome vestibulaire droit. On peut voir que la tumeur implique le canal auditif interne. TUMEURS HYPOPHYSAIRES (CHAP. 401e) Ceux-ci repr sentent environ 9 % des tumeurs c r brales primaires. Ils peuvent tre divis s en tumeurs fonctionnelles et non fonctionnelles. Les tumeurs fonctionnelles sont g n ralement des microad nomes (<1 cm de diam tre) qui s cr tent des hormones et produisent des syndromes endocriniens sp cifiques (par exemple, l'acrom galie pour les tumeurs s cr tant l'hormone de croissance, le syndrome de Cushing pour les tumeurs s cr tant l'hormone adr nocorticotrope [ACTH], et la galactorrh e, l'am norrh e et l'infertilit pour les tumeurs s cr tant la prolactine). Les tumeurs hypophysaires non fonctionnelles ont tendance tre des macroad nomes (>1 cm) qui produisent des sympt mes par effet de masse, provoquant des maux de t te, une d ficience visuelle (telle qu'une h mianopie bitemporale) et un hypopituitarisme. Les tumeurs s cr tant de la prolactine r pondent bien aux agonistes de la dopamine tels que la bromocriptine et la cabergoline. D'autres tumeurs hypophysaires n cessitent g n ralement un traitement chirurgical et parfois une RT ou une radiochirurgie et une hormonoth rapie. Les craniopharyngiomes sont des tumeurs b nignes rares, g n ralement suprasellaires, partiellement calcifi es, solides ou mixtes, qui proviennent de restes de la poche de Rathke. Ils ont une distribution bimodale, survenant principalement chez les enfants mais aussi entre 55 et 65 ans. Ils pr sentent des maux de t te, une d ficience visuelle, une alt ration de la croissance chez les enfants et un hypopituitarisme chez les adultes. Le traitement implique une intervention chirurgicale, une RT ou une combinaison des deux. Tumeurs neuro pith liales dysembryoplasiques (TND) Il s'agit de tumeurs b nignes et supratentorielles, g n ralement dans le lobe temporal. Ils surviennent g n ralement chez les enfants et les jeunes adultes ayant des ant c dents de crises convulsives de longue date. La r section chirurgicale est curative. Kystes pidermo des Il s'agit d'un pith lium squameux entourant un kyste rempli de k ratine. Ils se trouvent g n ralement dans l'angle c r belleux-pontin et les r gions intrasellaire et suprasellaire. Ils peuvent pr senter des maux de t te, des anomalies du nerf cr nien, des convulsions ou une hydroc phalie. Les tudes d'imagerie d montrent des l sions extra-axiales avec des caract ristiques similaires celles du LCR, mais avec une diffusion restreinte. Le traitement implique une r section chirurgicale. Kystes dermo des Comme les kystes pidermo des, les kystes dermo des proviennent des cellules pith liales qui sont retenues lors de la fermeture du tube neural. Ils contiennent la fois des structures pidermiques et dermiques telles que des follicules pileux, des glandes sudoripares et des glandes s bac es. Contrairement aux kystes pidermo des, ces tumeurs ont g n ralement une localisation m diane. Ils se produisent le plus souvent dans la fosse post rieure, en particulier le vermis, le quatri me ventricule et la citerne suprasellaire. Radiographiquement, les kystes dermo des ressemblent des lipomes, d montrant une hyperintensit T1 et un signal variable sur T2. Les kystes dermo des symptomatiques peuvent tre trait s par chirurgie. Kystes collo daux Ceux-ci surviennent g n ralement dans le troisi me ventricule ant rieur et peuvent pr senter des maux de t te, une hydroc phalie et, tr s rarement, une mort subite. La r section chirurgicale est curative, ou une troisi me ventriculostomie peut soulager l'hydroc phalie obstructive et constituer un traitement suffisant. Un certain nombre de troubles g n tiques sont caract ris s par des l sions cutan es et un risque accru de tumeurs c r brales. La plupart de ces troubles ont un h ritage autosomique dominant avec une p n trance variable. NF1 est un trouble autosomique dominant avec une incidence d'environ 1 sur 2600 3000. Environ la moiti des cas sont familiaux ; le reste est caus par de nouvelles mutations survenant chez des patients dont les parents ne sont pas affect s. Le g ne NF1 sur le chromosome 17q11.2 code pour une prot ine, la neurofibromine, une prot ine activant la guanosi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne triphosphatase (GTPase) (GAP) qui module la signalisation par la voie ras. Les mutations de NF1 entra nent un grand nombre de tumeurs du syst me nerveux Tumeurs primaires et m tastatiques du syst me nerveux 604, y compris les neurofibromes, les neurofibromes plexiformes, les gliomes du nerf optique, les astrocytomes et les m ningiomes. En plus des neurofibromes, qui apparaissent sous forme de tumeurs cutan es multiples, molles et caoutchouteuses, d'autres manifestations cutan es de NF1 comprennent des taches caf -au-lait et des taches de rousseur axillaires. La NF1 est galement associ e des hamartomes de l'iris appel s nodules de Lisch, des ph ochromocytomes, une pseudoarthrose du tibia, une scoliose, une pilepsie et un retard mental. La NF2 est moins fr quente que la NF1, avec une incidence de 1 sur 25 000 40 000. Il s'agit d'un trouble autosomique dominant pleine p n tration. Comme pour NF1, environ la moiti des cas proviennent de nouvelles mutations. Le g ne NF2 sur 22q code pour une prot ine cytosquelettique, le merlin (moesine, ezrine, prot ine de type radixine) qui fonctionne comme un suppresseur de tumeur. La NF2 est caract ris e par des schwannomes vestibulaires bilat raux chez plus de 90 % des patients, des m ningiomes multiples, des pendymomes rachidiens et des astrocytomes. Le traitement des schwannomes vestibulaires bilat raux peut tre difficile car l'objectif est de pr server l'audition le plus longtemps possible. Ces patients peuvent galement pr senter une schwannomatose diffuse pouvant affecter les nerfs cr niens, spinaux ou p riph riques ; des opacit s du cristallin sous-capsulaire post rieur ; et des hamartomes r tiniens. Il s'agit d'un trouble autosomique dominant avec une incidence d'environ 1 naissance vivante sur 5 000 10 000. Elle est caus e par des mutations soit dans le g ne TSC1, qui correspond au chromosome 9q34 et code pour une prot ine appel e hamartine, soit dans le g ne TSC2, qui correspond au chromosome 16p13.3 et code pour la prot ine tub rine. Hamartin forme un complexe avec la tub rine, qui inhibe la signalisation cellulaire travers le mTOR, et agit comme un r gulateur n gatif du cycle cellulaire. Les patients atteints de scl rose tub reuse peuvent pr senter des convulsions, un retard mental, un ad nome s bac (angiofibromes faciaux), un patch de shagreen, des macules hypom lanotiques, des fibromes p ri-unguaux, des angiomyolipomes r naux et des rhabdomyomes cardiaques. Ces patients ont une incidence accrue de nodules sous- pendymaires, de tubercules corticaux et d'astrocytomes sub pendymaires cellules g antes (SEGA). Les patients ont souvent besoin d'anticonvulsivants pour les crises. Les SEGA ne n cessitent pas toujours une intervention th rapeutique, mais le traitement le plus efficace est avec les inhibiteurs de mTOR, le sirolimus ou l' v rolimus, qui diminuent souvent les crises ainsi que la taille des SEGA. Les m tastases c r brales proviennent de la propagation h matog ne et proviennent souvent d'une primitive pulmonaire ou sont associ es des m tastases pulmonaires. La plupart des m tastases se d veloppent la jonction de la mati re grise et de la mati re blanche dans la distribution du bassin versant du cerveau o les cellules tumorales intravasculaires se logent dans les art rioles terminales. La distribution des m tastases dans le cerveau se rapproche de la proportion du flux sanguin, de sorte qu'environ 85 % de toutes les m tastases sont supratentorielles et 15 % se produisent dans la fosse post rieure. Les sources les plus courantes de m tastases c r brales sont les carcinomes pulmonaires et mammaires ; le m lanome a la plus grande propension m tastaser vers le cerveau, tant trouv chez 80 % des patients au tableau 118-3 de l'autopsie). Autre tumeur Abr viations : ESCC, compression pidurale de la moelle pini re ; GIT, tractus gastro-intestinal ; LM, m tastases leptom ning es. des types tels que le carcinome de l'ovaire et de l' sophage se m tastasent rarement au cerveau. Les cancers de la prostate et du sein ont galement tendance se m tastaser dans la dure-m re et peuvent imiter le m ningiome. Les m tastases leptom ning es sont fr quentes dans les tumeurs malignes h matologiques ainsi que dans les cancers du sein et du poumon. La compression de la moelle pini re survient principalement chez les patients atteints de cancer de la prostate et du sein, des tumeurs ayant une forte propension se m tastaser au squelette axial. Les m tastases c r brales sont mieux visualis es l'IRM, o elles apparaissent g n ralement comme des l sions bien circonscrites (Fig. 118-7). La quantit d' d me p ril sionnel peut tre tr s variable, avec de grandes l sions provoquant un d me minimal et parfois de tr s petites l sions provoquant un d me tendu. L'am lioration peut tre en forme d'anneau ou diffuse. Parfois, les m tastases intracr niennes vont faire des h morragies ; bien que le m lanome, la thyro de et le cancer du |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rein aient la plus grande propension faire des h morragies, la cause la plus fr quente d'une m tastase h morragique est le cancer du poumon, car il repr sente la majorit des m tastases c r brales. L'apparence radiographique des m tastases c r brales est non sp cifique et des l sions d'apparence similaire peuvent survenir avec une infection, y compris des abc s c r braux, ainsi qu'avec des l sions d my linisantes, une sarco dose, une n crose radiologique chez un patient pr c demment trait ou une tumeur c r brale primaire pouvant tre une deuxi me tumeur maligne chez un patient atteint d'un cancer syst mique. Cependant, la biopsie est rarement n cessaire pour le diagnostic chez la plupart des patients, car l'imagerie seule dans la situation clinique appropri e suffit g n ralement. C'est simple pour la majorit des patients atteints de m tastases c r brales car ils ont un cancer syst mique connu. Cependant, chez environ 10 % des patients, un cancer syst mique peut pr senter une m tastase c r brale, et s'il n'y a pas de site syst mique facilement accessible pour la biopsie, une l sion c r brale doit tre enlev e des fins de diagnostic. Le nombre et l'emplacement des m tastases c r brales d terminent souvent les options th rapeutiques. L' tat g n ral du patient et le contr le actuel ou potentiel de la maladie syst mique sont galement des d terminants majeurs. Les m tastases c r brales sont uniques chez environ la moiti des patients et multiples chez l'autre moiti . Le traitement standard des m tastases c r brales a t la radioth rapie du cerveau entier (WBRT) g n ralement administr e une dose totale de 3000 cGy en 10 fractions. Cela permet une palliation rapide, et environ 80 % des patients s'am liorent avec les glucocortico des et la RT. Cependant, elle n'est pas curative. La survie m diane n'est que de 4 6 mois. Plus r cemment, SRS a fourni une vari t de techniques, y compris le couteau gamma, l'acc l rateur lin aire, le faisceau de protons et CyberKnife, qui peuvent tous fournir des doses tr s cibl es de RT, g n ralement en une seule fraction. Le SRS peut st riliser efficacement les l sions visibles et permettre un contr le local de la maladie chez 80 90 % des patients. De plus, certains patients ont clairement t gu ris de leurs m tastases c r brales l'aide du SRS, alors que cela est nettement rare avec la WBRT. Cependant, le SRS ne peut tre utilis que pour les l sions de 3 cm ou moins de diam tre et doit tre limit aux patients pr sentant seulement une trois m tastases. L'ajout de WBRT SRS am liore le contr le de la maladie dans le syst me nerveux mais ne prolonge pas la survie. Des essais contr l s randomis s ont d montr que l'extirpation chirurgicale d'une seule m tastase c r brale suivie d'une WBRT est sup rieure la WBRT seule. L'ablation de deux l sions ou d'une seule masse symptomatique, en particulier en cas de compression du syst me ventriculaire, peut galement tre utile. Ceci est particuli rement utile chez les patients pr sentant des l sions hautement radior sistantes telles que le carcinome r nal. La r section chirurgicale peut permettre une am lioration symptomatique rapide et une survie prolong e. La WBRT administr e apr s la r section compl te d'une m tastase c r brale am liore le contr le de la maladie mais ne prolonge pas la survie. La chimioth rapie est rarement utile pour les m tastases c r brales. Les m tastases de certains types de tumeurs hautement chimiosensibles, telles que les tumeurs germinales ou le cancer du poumon petites cellules, peuvent r pondre des sch mas chimioth rapeutiques choisis en fonction de la malignit sous-jacente. De plus en plus, il existe des donn es d montrant la r activit des m tastases c r brales la chimioth rapie, y compris la th rapie ciblant les petites mol cules lorsque la l sion poss de la cible. Cela a t le mieux illustr chez les patients atteints d'un cancer du poumon pr sentant des mutations de l'EGFR qui les sensibilisent aux inhibiteurs de l'EGFR. Les agents antiangiog niques tels que le bevacizumab peuvent galement s'av rer efficaces dans le traitement des m tastases du SNC. Les m tastases leptom ning es sont galement identifi es comme une m ningite carcinomateuse, une carcinomatose m ning e ou, dans le cas de tumeurs sp cifiques, une m ningite leuc mique ou lymphomateuse. Parmi les tumeurs malignes h matologiques, la leuc mie aigu est la plus fr quente m tastaser dans l'espace sous-arachno dien, et dans les lymphomes, les lymphomes diffus agressifs peuvent galement m tastaser fr quemment dans l'espace sous-arachno dien. Parmi les tumeurs solides, les carcinomes du sein et du poumon et le m lanome se propagent le plus fr quemment de cette mani re. Les cellules tumorales atteignent l'espace sous-arachno dien par la circulation art rielle ou parfois par un flux r trograde dans les syst mes veineux qui drainent les m tastases le long de la colonne vert brale ou du cr ne osseux. De plus |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , des m tastases leptom ning es peuvent se d velopper en cons quence directe de m tastases c r brales ant rieures et peuvent se d velopper chez pr s de 40 % des patients qui ont une m tastase r s qu e du cervelet. Les m tastases leptom ning es sont caract ris es cliniquement par des sympt mes et des signes multiniveaux le long de l'axe neuronal. Des combinaisons de radiculopathies lombaires et cervicales, de neuropathies cr niennes, de convulsions, de confusion et d'enc phalopathie dues l'hydroc phalie ou une pression intracr nienne lev e peuvent tre pr sentes. Les d ficits focaux tels que l'h mipar sie ou l'aphasie sont rarement dus des m tastases leptom ning es moins qu'il n'y ait une infiltration c r brale directe, et ils sont plus souvent associ s des l sions c r brales coexistantes. L'apparition de douleurs aux membres chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, d'un cancer du poumon ou d'un m lanome devrait inciter envisager une propagation leptom ning e. Les m tastases leptom ning es sont particuli rement difficiles diagnostiquer car l'identification des cellules tumorales dans le compartiment sous-arachno dien peut tre insaisissable. L'IRM peut tre d finitive chez les patients lorsqu'il existe des nodules tumoraux clairs adh rant la cauda equina ou la moelle pini re, am liorant les nerfs cr niens ou l'am lioration sous-arachno dienne sur l'imagerie c r brale (Fig. 118-8). L'imagerie est diagnostique chez environ 75 % des patients et est plus souvent positive chez les patients atteints de tumeurs solides. La d monstration de cellules tumorales dans le LCR est d finitive et souvent consid r e comme l' talon-or. Cependant, l'examen cytologique du LCR est positif chez seulement 50 % des patients lors de la premi re ponction lombaire et manque encore 10 % apr s trois chantillons de LCR. L'examen cytologique du LCR est le plus utile dans les tumeurs malignes h matologiques. Les anomalies concomitantes du LCR comprennent une concentration lev e de prot ines et un nombre lev de blancs. L'hypoglycorachie est observ e chez moins de 25 % des patients, mais elle est utile lorsqu'elle est pr sente. L'identification de marqueurs tumoraux ou la confirmation mol culaire de la prolif ration clonale avec des techniques telles que la cytom trie de flux dans le LCR peut galement tre d finitive lorsqu'elle est pr sente. Les marqueurs tumoraux sont g n ralement sp cifiques des tumeurs solides, et les marqueurs chromosomiques ou mol culaires sont plus utiles chez les patients atteints de tumeurs malignes h matologiques. De nouvelles technologies, telles que la capture de cellules rares, peuvent am liorer l'identification des cellules tumorales dans le LCR. Le traitement des m tastases leptom ning es est palliatif car il n'existe pas de traitement curatif. La RT sur les zones symptomatiquement impliqu es, telles que la base du cr ne pour la neuropathie cr nienne, peut soulager la douleur et parfois am liorer la fonction. La RT de la neuraxis compl te pr sente une toxicit tendue avec my losuppression et irritation gastro-intestinale ainsi qu'une efficacit limit e. Une chimioth rapie syst mique avec des agents pouvant p n trer la barri re sanguine-CSF peut tre utile. Alternativement, la chimioth rapie intrath cale peut tre efficace, en particulier dans les tumeurs malignes h matologiques. Ceci est administr de mani re optimale par une canule intraventriculaire (r servoir d'Ommaya) plut t que par ponction lombaire. Peu de m dicaments peuvent tre administr s en toute s curit dans l'espace sous-arachno dien, et ils ont un spectre limit d'activit antitumorale, ce qui explique peut- tre la r ponse relativement faible cette approche. En outre, une alt ration de la dynamique de l' coulement du LCR peut compromettre l'administration intrath cale de m dicaments. La chirurgie a un r le limit dans le traitement des m tastases leptom ning es, mais la mise en place d'un shunt ventriculop riton al peut soulager une pression intracr nienne lev e. Cependant, il compromet l'administration de la chimioth rapie dans le LCR. Tumeurs primaires et m tastatiques du syst me nerveux FIGURE 118-8 Images IRM postgadolinium de m tastases leptom ning es tendues du cancer du sein. On voit des nodules le long de la surface dorsale de la moelle pini re (A) et de la queue de cheval (B). La m tastase pidurale survient chez 3 5 % des patients atteints d'une tumeur maligne syst mique et provoque une atteinte neurologique en comprimant la moelle pini re ou la queue de cheval. Les cancers les plus courants qui se m tastasent dans l'espace pidural sont les tumeurs malignes qui se propagent aux os, comme le sein et la prostate. Le lymphome peut provoquer une atteinte osseuse et une compression, mais il peut galement envahir les foramens intervert braux et provoquer une compression de la moelle pini re sans destruction osseuse. Le rachis thoracique est le plus souvent touch , suivi du r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | achis lombaire puis cervical. Le mal de dos est le sympt me pr sent de m tastases pidurales chez pratiquement tous les patients ; la douleur peut pr c der les r sultats neurologiques de semaines ou de mois. La douleur est g n ralement exacerb e par le fait de s'allonger ; en revanche, la douleur arthritique est souvent soulag e par la d cubitus. Une faiblesse des jambes est observ e chez environ 50 % des patients, tout comme un dysfonctionnement sensoriel. Des probl mes de sphincter sont pr sents chez environ 25 % des patients au moment du diagnostic. FIGURE 118-9 IRM Postgadolinium T1 montrant une tumeur p ridurale circonf rentielle autour de la moelle pini re thoracique due un cancer de l' sophage. Le diagnostic est tabli par imagerie, l'IRM de la colonne vert brale compl te tant le meilleur test (Fig. 118-9). Le contraste n'est pas n cessaire pour identifier les l sions rachidiennes ou pidurales. Tout patient atteint de cancer qui a de graves maux de dos doit subir une IRM. Les films simples, les scanners osseux ou m me les tomodensitogrammes peuvent montrer des m tastases osseuses, mais seule l'IRM peut d limiter de mani re fiable la tumeur pidurale. Pour les patients ne pouvant pas passer d'IRM, une tomodensitom trie my lographique doit tre r alis e pour d limiter l'espace pidural. Le diagnostic diff rentiel de la tumeur pidurale comprend l'abc s pidural, les h matomes aigus ou chroniques et, rarement, l'h matopo se extra-m dullaire. Les m tastases pidurales n cessitent un traitement imm diat. Un essai contr l randomis a d montr la sup riorit de la r section chirurgicale suivie de la RT par rapport la RT seule. Cependant, les patients doivent tre en mesure de tol rer la chirurgie, et la proc dure chirurgicale de choix est une ablation compl te de la masse, qui est g n ralement ant rieure au canal rachidien, n cessitant une approche et une r section tendues. Sinon, la RT est le pilier du traitement et peut tre utilis e pour les patients atteints de tumeurs radiosensibles, telles que le lymphome, ou pour ceux qui ne peuvent pas subir d'intervention chirurgicale. La chimioth rapie est rarement utilis e pour les m tastases pidurales, sauf si le patient pr sente un d ficit neurologique minimal ou inexistant et une tumeur hautement chimiosensible telle qu'un lymphome ou un germinome. Les patients se portent g n ralement bien s'ils sont trait s avant qu'il n'y ait un d ficit neurologique grave. La r cup ration apr s la parapar sie est meilleure apr s la chirurgie qu'avec la RT seule, mais la survie est souvent courte en raison d'une tumeur m tastatique g n ralis e. La RT peut provoquer une vari t de toxicit s dans le SNC. Ceux-ci sont g n ralement d crits en fonction de leur relation dans le temps avec l'administration de la RT : aigu (survenant dans les jours suivant la RT), pr coce (mois) ou tardive (ann es). En g n ral, les syndromes aigus et pr coces retard s disparaissent et n'entra nent pas de d ficits persistants, alors que les toxicit s tardives retard es sont g n ralement permanentes et parfois progressives. Toxicit aigu La toxicit c r brale aigu se produit g n ralement pendant la RT du cerveau. La RT peut provoquer une perturbation transitoire de la barri re h mato-enc phalique, entra nant une augmentation de l' d me et une pression intracr nienne lev e. Cela se manifeste g n ralement par des maux de t te, une l thargie, des naus es et des vomissements et peut tre pr venu et trait par l'administration de glucocortico des. Il n'y a pas de toxicit aigu de la RT qui affecte la moelle pini re. Toxicit pr coce retard e La toxicit pr coce retard e est g n ralement apparente des semaines des mois apr s la fin de l'irradiation cr nienne et est probablement due une d my linisation focale. Cliniquement, il peut tre asymptomatique ou prendre la forme d'une aggravation ou d'une r apparition d'un d ficit neurologique pr existant. Parfois, une l sion am liorant le contraste peut tre observ e l'IRM/ tomodensitom trie qui peut imiter la tumeur pour laquelle le patient a re u la RT. Pour les patients atteints d'un gliome malin, cela a t d crit comme une pseudoprogression car elle imite la r currence de la tumeur l'IRM mais repr sente en fait une inflammation et des d bris n crotiques engendr s par un traitement efficace. Ceci est observ avec une fr quence accrue lorsque la chimioth rapie, en particulier le t mozolomide, est administr e en m me temps que la RT. La pseudoprogression peut se r soudre d'elle-m me ou, si elle est tr s symptomatique, peut n cessiter une r section. Une forme rare de toxicit pr coce retard e est le syndrome de somnolence qui survient principalement chez les enfants et se caract rise par une somnolence marqu e. Dans la moelle pini re, la toxicit pr coce de la RT retard e se manifeste par un sympt me de Lhermitte avec paresth sies des membres ou le long de la colonne vert brale lorsque le patient fl chit |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | le cou. Bien qu'effrayant, il est b nin, se r sout tout seul et ne laisse pas pr sager de probl mes plus graves. Toxicit tardive Les toxicit s tardives sont les plus graves car elles sont souvent irr versibles et provoquent de graves d ficits neurologiques. Dans le cerveau, les toxicit s tardives peuvent prendre plusieurs formes, dont les plus courantes comprennent la n crose radioactive et la leucoenc phalopathie. La n crose par rayonnement est une masse focale de tissu n crotique qui augmente le contraste sur la tomodensitom trie/l'IRM et peut tre associ e un d me important. Cela peut sembler identique la pseudoprogression, mais est observ des mois des ann es apr s la RT et est toujours symptomatique. Les sympt mes et signes cliniques comprennent des convulsions et des signes de lat ralisation se r f rant l'emplacement de la masse n crotique. La n crose est caus e par l'effet de la RT sur le syst me vasculaire c r bral, ce qui entra ne une n crose fibrino de et une occlusion des vaisseaux sanguins. Il peut imiter la tumeur radiographiquement, mais contrairement la tumeur, il est g n ralement hypom tabolique sur un TEP et a une perfusion r duite sur les s quences RM de perfusion. Il peut n cessiter une r section pour le diagnostic et le traitement, moins qu'il ne puisse tre g r avec des glucocortico des. Il existe de rares rapports d'am lioration avec l'oxyg ne hyperbare ou l'anticoagulation, mais l'utilit de ces approches est discutable. La leucoenc phalopathie est observ e le plus souvent apr s la WBRT par opposition la RT focale. Sur les s quences RM T2 ou FLAIR, on observe une augmentation diffuse du signal dans toute la substance blanche h misph rique, souvent bilat ralement et sym triquement. Il a tendance y avoir une pr dominance p riventriculaire qui peut tre associ e une atrophie et une hypertrophie ventriculaire. Cliniquement, les patients d veloppent une d ficience cognitive, un trouble de la marche et plus tard une incontinence urinaire, qui peuvent tous progresser au fil du temps. Ces sympt mes imitent ceux de l'hydroc phalie pression normale, et la mise en place d'un shunt ventriculop riton al peut am liorer la fonction chez certains patients, mais n'inverse pas compl tement les d ficits. L'augmentation de l' ge est un facteur de risque de leucoenc phalopathie, mais pas de n crose radiologique. La n crose semble d pendre d'une pr disposition encore non identifi e. D'autres toxicit s neurologiques tardives comprennent un dysfonctionnement endocrinien si l'hypophyse ou l'hypothalamus tait inclus dans le port RT. Un n oplasme induit par RT peut survenir plusieurs ann es apr s une RT th rapeutique pour une tumeur ant rieure du SNC ou un cancer de la t te et du cou ; un diagnostic pr cis n cessite une r section chirurgicale ou une biopsie. De plus, la RT provoque une ath roscl rose acc l r e, qui peut provoquer un accident vasculaire c r bral d une maladie vasculaire intracr nienne ou une plaque carotidienne due une irradiation du cou. Le syst me nerveux p riph rique est relativement r sistant aux toxicit s de la RT. Les nerfs p riph riques sont rarement affect s par la RT, mais le plexus est plus Enc phalopathie aigu (d lire) Convulsions M thotrexate (dose lev e IV, IT) M thotrexate Cisplatine toposide (dose lev e) Vincristine Cisplatine Asparaginase Vincristine Procarbazine Asparaginase 5-Fluorouracile ( l vamisole) Moutarde azot e Cytarabine (dose lev e) Carmustine Nitrosour es (dose lev e ou Dacarbazine (intra-art rielle ou Abr viations : IT, intrath cal ; IV, intraveineux ; PRES, syndrome d'enc phalopathie post rieure r versible. vuln rable La plexopathie se d veloppe plus fr quemment dans la distribution brachiale que dans la distribution lombo-sacr e. Elle doit tre diff renci e de la progression tumorale dans le plexus, ce qui est g n ralement r alis avec une imagerie par tomodensitom trie/r sonance magn tique de la zone ou une TEP d montrant l'infiltration de la tumeur dans la r gion. Cliniquement, la progression tumorale est g n ralement douloureuse, alors que la plexopathie induite par la RT est indolore. La plexopathie par irradiation est galement plus souvent associ e un lymph d me du membre affect . La perte sensorielle et la faiblesse sont observ es dans les deux cas. La neurotoxicit vient apr s la my losuppression en tant que toxicit dose-limitante des agents chimioth rapeutiques (Tableau 118-4). La chimioth rapie provoque une neuropathie p riph rique partir d'un certain nombre d'agents couramment utilis s, et le type de neuropathie peut varier en fonction du m dicament. La vincristine provoque des paresth sies mais peu de perte sensorielle et est associ e un dysfonctionnement moteur, une d ficience autonome (souvent un il us) et rarement une atteinte du nerf cr nien. Le cisplatine provoque une perte sensorielle importante des fibres entra nant une ataxie sensorielle mais peu de perte sensorielle |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cutan e et aucune faiblesse. Les taxanes provoquent galement une neuropathie principalement sensorielle. Des agents tels que le bort zomib et le thalidomide provoquent galement une neuropathie. L'enc phalopathie et les convulsions sont des toxicit s courantes des m dicaments chimioth rapeutiques. L'ifosfamide peut provoquer une enc phalopathie s v re, r versible avec l'arr t du m dicament et l'utilisation du bleu de m thyl ne pour les patients gravement atteints. La fludarabine provoque galement une enc phalopathie globale s v re qui peut tre permanente. Le b vacizumab et d'autres agents anti-VEGF peuvent provoquer un syndrome d'enc phalopathie post rieure r versible. Le cisplatine peut causer une perte auditive et moins fr quemment un dysfonctionnement vestibulaire. L'immunoth rapie avec des anticorps monoclonaux anti-CTLA-4, tels que l'ipilimumab, peut provoquer une hypophysite auto-immune. Tumeurs primaires et m tastatiques du syst me nerveux Tissus mous et sarcomes osseux et m tastases osseuses Shreyaskumar R. Patel, Robert S. Benjamin Les sarcomes sont des n oplasmes m senchymateux rares (<1 % de toutes les tumeurs malignes) qui surviennent dans les os et les tissus mous. Ces tumeurs sont g n ralement d'origine dermique m so-119e, bien que quelques-unes soient d riv es du neuroectoderme, et elles sont biologiquement distinctes des tumeurs malignes pith liales plus courantes. Les sarcomes touchent tous les groupes d' ge ; 15 % sont observ s chez les enfants de moins de 15 ans et 40 % surviennent apr s 55 ans. Les sarcomes sont l'une des tumeurs solides les plus courantes de l'enfance et sont la cinqui me cause la plus fr quente de d c s par cancer chez les enfants. Les sarcomes peuvent tre divis s en deux groupes, ceux d riv s des os et ceux d riv s des tissus mous. Les tissus mous comprennent les muscles, les tendons, la graisse, les tissus fibreux, les tissus synoviaux, les vaisseaux et les nerfs. Environ 60 % des sarcomes des tissus mous surviennent dans les extr mit s, les membres inf rieurs tant impliqu s trois fois plus souvent que les membres sup rieurs. Trente pour cent surviennent dans le tronc, le r trop ritoine repr sentant 40 % de toutes les l sions du tronc. Les 10 % restants se situent dans la t te et le cou. Environ 11 410 nouveaux cas de sarcomes des tissus mous sont survenus aux tats-Unis en 2013. L'incidence annuelle ajust e en fonction de l' ge est de 3 pour 100 000 habitants, mais l'incidence varie avec l' ge. Les sarcomes des tissus mous constituent 0,7 % de tous les cancers dans la population g n rale et 6,5 % de tous les cancers chez les enfants. La transformation maligne d'une tumeur b nigne des tissus mous est extr mement rare, l'exception des tumeurs malignes de la gaine nerveuse p riph rique (neurofibrosarcome, schwannome malin) qui peuvent r sulter de neurofibromes chez les patients atteints de neurofibromatose. Plusieurs facteurs tiologiques ont t impliqu s dans les sarcomes des tissus mous. Facteurs environnementaux Un traumatisme ou une blessure ant rieure est rarement impliqu , mais des sarcomes peuvent survenir dans le tissu cicatriciel r sultant d'une op ration ant rieure, d'une br lure, d'une fracture ou d'une implantation de corps tranger. Des carcinog nes chimiques tels que les hydrocarbures polycycliques, l'amiante et la dioxine peuvent tre impliqu s dans la pathogen se. Facteurs iatrog nes Des sarcomes dans les os ou les tissus mous surviennent chez les patients trait s par radioth rapie. La tumeur appara t presque toujours dans le champ irradi . Le risque augmente avec l ge. Virus Le sarcome de Kaposi (SK) chez les patients atteints du VIH de type 1, du SK classique et du SK chez les hommes homosexuels s ron gatifs est caus par l'herp svirus humain (HHV) 8 (chap. 219). Aucun autre sarcome n'est associ aux virus. Facteurs immunologiques L'immunod ficience cong nitale ou acquise, y compris l'immunosuppression th rapeutique, augmente le risque de sarcome. Le syndrome de Li-Fraumeni est un syndrome canc reux familial dans lequel les personnes touch es pr sentent des anomalies germinales du g ne suppresseur de tumeur p53 et une incidence accrue de sarcomes des tissus mous et d'autres tumeurs malignes, y compris le cancer du sein, l'ost osarcome, la tumeur c r brale, la leuc mie et le carcinome surr nal (chap. 101e). La neurofibromatose 1 (NF-1, forme p riph rique, maladie de von Recklinghausen) est caract ris e par de multiples neurofibromes et des taches caf -au-lait. Les neurofibromes subissent parfois une d g n rescence maligne pour devenir des tumeurs malignes de la gaine nerveuse p riph rique. Le g ne de NF-1 est situ dans la r gion p ricentrom rique du chromosome 17 et code pour la neurofibromine, une prot ine suppresseur de tumeur ayant une activit activatrice d'ase guanosine 5 -triphosphate (GTP) qui inhibe la fonction Ras 119e-1 (Chap. 118). La mutation germinale du locus Rb-1 (chromosome 13q14) che |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | z les patients atteints de r tinoblastome h r ditaire est associ e au d veloppement d'un ost osarcome chez ceux qui survivent au r tinoblastome et de sarcomes des tissus mous non li s la radioth rapie. D'autres tumeurs des tissus mous, y compris les tumeurs desmo des, les lipomes, les l iomyomes, les neuroblastomes et les paragangliomes, pr sentent parfois une pr disposition familiale. Quatre-vingt-dix pour cent des sarcomes synoviaux contiennent une translocation chromosomique caract ristique t(X ;18)(p11 ;q11) impliquant un facteur de transcription nucl aire sur le chromosome 18 appel SYT et deux points de rupture sur X. Les patients avec des translocations vers le deuxi me point de rupture X (SSX2) peuvent avoir une survie plus longue que ceux avec des translocations impliquant SSX1. Le facteur de croissance analogue l'insuline (IGF) de type II est produit par certains sarcomes et peut agir comme un facteur de croissance autocrine et comme un facteur de motilit qui favorise la propagation m tastatique. L'IGF-II stimule la croissance par l'interm diaire des r cepteurs IGF-I, mais ses effets sur la motilit se font sentir par l'interm diaire de diff rents r cepteurs. S'il est s cr t en grandes quantit s, l'IGF-II peut produire une hypoglyc mie (Chaps. 121 et 420). Environ 20 groupes diff rents de sarcomes sont reconnus sur la base du sch ma de diff renciation vers les tissus normaux. Par exemple, le rhabdomyosarcome montre des signes de fibres musculaires squelettiques avec des striations crois es ; les l iomyosarcomes contiennent des fascicules entrelac s de cellules du fuseau ressemblant des muscles lisses ; et les liposarcomes contiennent des adipocytes. Lorsque la caract risation pr cise du groupe n'est pas possible, les tumeurs sont appel es sarcomes non classifi s. Tous les sarcomes osseux primaires peuvent galement provenir de tissus mous (par exemple, l'ost osarcome extra-squelettique). L'entit histiocytome fibreux malin (MFH) comprend de nombreuses tumeurs pr c demment class es comme fibrosarcomes ou comme variantes pl omorphes d'autres sarcomes et se caract rise par un m lange de cellules fuseau (fibreuses) et de cellules rondes (histiocytaires) dispos es selon un sch ma storiforme avec des cellules g antes fr quentes et des zones de pl omorphisme. Comme la suggestion immunohistochimique de diff renciation, en particulier la diff renciation myog nique, peut tre trouv e chez une fraction importante de ces patients, beaucoup sont maintenant caract ris s comme des l iomyosarcomes mal diff renci s, et les termes sarcome pl omorphe indiff renci (SPS) et myxofibrosarcome remplacent MFH et MFH myxo de. des fins de traitement, la plupart des sarcomes des tissus mous peuvent tre consid r s ensemble. Cependant, certaines tumeurs sp cifiques ont des caract ristiques distinctes. Par exemple, le liposarcome peut avoir un spectre de comportements. Les liposarcomes pl omorphes et les liposarcomes d diff renci s se comportent comme d'autres sarcomes de haut grade ; en revanche, les liposarcomes bien diff renci s (mieux appel s tumeurs lipomateuses atypiques) manquent de potentiel m tastatique et les liposarcomes myxo des se m tastasent rarement, mais, lorsqu'ils le font, ils ont une pr dilection pour les sites m tastatiques inhabituels contenant de la graisse, tels que le r trop ritoine, le m diastin et le tissu sous-cutan . Les rhabdomyosarcomes, le sarcome d'Ewing et d'autres sarcomes petites cellules ont tendance tre plus agressifs et r pondent mieux la chimioth rapie que les autres sarcomes des tissus mous. Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), auparavant class es comme l iomyosarcomes gastro-intestinaux, sont maintenant reconnues comme une entit distincte dans les sarcomes des tissus mous. Sa cellule d'origine ressemble la cellule interstitielle de Cajal, qui contr le le p ristaltisme. La majorit des GIST malins ont des mutations activatrices du g ne c-kit qui entra nent une phosphorylation ind pendante du ligand et une activation de la tyrosine kinase du r cepteur KIT, conduisant une tumorigen se. Environ 5 10 % des tumeurs auront une mutation du r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGFRA). Les GIST de type sauvage pour les mutations KIT et PDGFRA peuvent pr senter des mutations dans SDH B, C ou D et peuvent tre entra n es par la voie IGF-I. La pr sentation la plus courante est une masse asymptomatique. Des sympt mes m caniques li s la pression, la traction ou au pi geage des nerfs ou des muscles peuvent tre pr sents. Toutes les masses nouvelles et persistantes ou en croissance doivent tre biopsi es, soit par une aiguille coupante (biopsie noyau-aiguille), soit par une petite incision, plac e de mani re pouvoir tre englob e dans celle obtenue par des excisions radicales et des amputations mod r ment diff renci es (G2) >5 cm (T2) impliqu es (N1) pr sentes (M1). Approches d' pargne des membres Une atteinte |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | fasciale superficielle (Ta) peu diff renci e (G3) est indiqu e sauf lorsque des marges n gatives ne peuvent tre obtenues, lorsque les risques de rayonnement sont prohibitifs ou lorsque les neuro- Survie 5 ans de la maladie, % d'excision ult rieure sans compromettre une r section d finitive. Les m tastases ganglionnaires se produisent dans 5 % des cas, sauf dans les sarcomes synoviaux et pith lio des, les sarcomes cellules claires (m lanome des parties molles), les angiosarcomes et les rhabdomyosarcomes, o la propagation ganglionnaire peut tre observ e dans 17 % des cas. Le parenchyme pulmonaire est le site le plus fr quent de m tastases. Les exceptions sont les GIST, qui se m tastasent au foie ; les liposarcomes myxo des, qui recherchent les tissus adipeux ; et les sarcomes cellules claires, qui peuvent se m tastaser aux os. Les m tastases du syst me nerveux central sont rares, sauf dans le sarcome de la partie molle alv olaire. valuation radiographique L'imagerie de la tumeur primaire est meilleure avec les radiographies simples et l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) pour les tumeurs des extr mit s ou de la t te et du cou et par tomodensitom trie (CT) pour les tumeurs de la poitrine, de l'abdomen ou de la cavit r trop riton ale. Une radiographie et une tomodensitom trie de la poitrine sont importantes pour la d tection des m tastases pulmonaires. D'autres tudes d'imagerie peuvent tre indiqu es, en fonction des sympt mes, des signes ou de l'histologie. Le grade histologique, la relation avec les plans fasciaux et la taille de la tumeur primaire sont les facteurs pronostiques les plus importants. Le syst me de stadification actuel de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) est pr sent dans le tableau 119e-1. Le pronostic est li au stade. La gu rison est fr quente en l'absence de maladie m tastatique, mais un petit nombre de patients atteints de m tastases peuvent galement tre gu ris. La plupart des patients atteints d'une maladie de stade IV meurent dans les 12 mois, mais certains patients peuvent vivre avec une maladie progression lente pendant de nombreuses ann es. Les patients atteints de CCJA de stade I sont trait s de mani re ad quate par la chirurgie seule. Les patients de stade II sont consid r s pour une radioth rapie adjuvante. Les patients de stade III peuvent b n ficier d'une chimioth rapie adjuvante. Les patients de stade IV sont pris en charge principalement par chimioth rapie, avec ou sans autres modalit s. Les sarcomes des tissus mous ont tendance se d velopper le long des plans fasciaux, les tissus mous environnants tant comprim s pour former une pseudocapsule qui donne au sarcome l'apparence d'une l sion bien encapsul e. Ceci est invariablement trompeur car le d corticage , ou l'excision marginale, de ces l sions entra ne une probabilit de 50 90 % de r cidive locale. L'excision large avec une marge n gative, int grant le site de biopsie, est la proc dure chirurgicale standard pour la maladie locale. L'utilisation adjuvante de structures vasculaires de radioth rapie et/ou de chimioth rapie est impliqu e de sorte que la r section entra nera de graves cons quences fonctionnelles pour le membre. La radioth rapie par faisceau externe est un adjuvant la chirurgie d' pargne des membres pour un meilleur contr le local. La radioth rapie pr op ratoire permet l'utilisation d'un taux plus faible et plus lev de complications de la plaie. donn es des champs plus grands, car l'ensemble du lit chirurgical doit tre englob , et des doses plus lev es pour compenser l'hypoxie dans le champ op r . Il en r sulte un taux plus lev de complications tardives. La curieth rapie ou la th rapie interstitielle, dans laquelle la source de rayonnement est ins r e dans le lit tumoral, est comparable en efficacit (sauf dans les l sions de bas grade), moins chronophage et moins co teuse. La chimioth rapie est le pilier du traitement des tumeurs neuroectodermiques primitives (TPN) et des rhabdomyosarcomes d'Ewing. Une m ta-analyse de 14 essais randomis s a r v l une am lioration significative du contr le local et de la survie sans maladie en faveur de la chimioth rapie base de doxorubicine. L'am lioration globale de la survie tait de 4 % pour tous les sites et de 7 % pour le site d'extr mit . Une m ta-analyse mise jour comprenant quatre essais suppl mentaires avec l'association doxorubicine et ifosfamide a rapport un avantage de survie statistiquement significatif de 6 % en faveur de la chimioth rapie. Un sch ma de chimioth rapie comprenant une anthracycline et un ifosfamide avec un facteur de croissance a am lior la survie globale de 19 % pour les sarcomes des tissus mous des extr mit s haut risque (de haut grade, 5 cm primaires ou localement r currents). Les sarcomes m tastatiques des tissus mous sont en grande partie incurables, mais jusqu' 20 % des patients qui obtiennent une r ponse compl te deviennent des survivants long |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | terme. L'intention th rapeutique est donc de produire une r mission compl te par chimioth rapie (<10%) et/ou chirurgie (30 40%). La r section chirurgicale des m tastases, dans la mesure du possible, fait partie int grante de la prise en charge. Certains patients b n ficient d'une excision chirurgicale r p t e des m tastases. Les deux agents chimioth rapeutiques les plus actifs sont la doxorubicine et l'ifosfamide. Ces m dicaments montrent une forte relation dose-r ponse dans les sarcomes. La gemcitabine avec ou sans doc taxel est devenue un traitement de deuxi me intention tabli et est particuli rement active chez les patients atteints de sarcome pl omorphe indiff renci (SPS) et de l iomyosarcome. La dacarbazine a galement une activit modeste. Les taxanes ont une activit s lective dans les angiosarcomes, et la vincristine, l' toposide et l'irinot can sont efficaces dans les rhabdomyosarcomes et les sarcomes d'Ewing. Le pazopanib, un inhibiteur du facteur de croissance endoth lial vasculaire, du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF) et du c-kit, est maintenant approuv pour les patients atteints de sarcomes des tissus mous avanc s, l'exclusion des liposarcomes, apr s chec de la chimioth rapie. L'imatinib cible l'activit du KIT et de la tyrosine kinase PDGF et constitue un traitement standard pour les GIST avanc s/m tastatiques et les protub rances de dermatofibrosarcome. L'imatinib est maintenant galement indiqu comme traitement adjuvant pour les GIST primaires compl tement r s qu s. Trois ans de traitement adjuvant par l'imatinib semblent sup rieurs 1 an de traitement pour les GIST haut risque, bien que la dur e optimale du traitement reste inconnue. Les sarcomes osseux sont plus rares que les sarcomes des tissus mous ; ils ne repr sentaient que 0,2 % de toutes les nouvelles tumeurs malignes et 2 890 nouveaux cas aux tats-Unis en 2013. Plusieurs l sions osseuses b nignes pr sentent un potentiel de transformation maligne. Les enchondromes et les ost ochondromes peuvent se transformer en chondrosarcome ; la dysplasie fibreuse, les infarctus osseux et la maladie osseuse de Paget peuvent se transformer en ondulation ou en ost osarcome. CLASSIFICATION Tumeurs b nignes Les tumeurs osseuses b nignes courantes comprennent l'enchondrome, l'ost ochondrome, le chondroblastome et le fibrome chondromyxo de, d'origine cartilagineuse ; l'ost ome ost o de et l'ost oblastome, d'origine osseuse ; le fibrome et le fibrome desmoplastique, d'origine tissulaire fibreuse ; l'h mangiome, d'origine vasculaire ; et la tumeur cellules g antes, d'origine inconnue. Tumeurs malignes Les tumeurs malignes osseuses les plus courantes sont les tumeurs plasmocytes (chap. 136). Les quatre tumeurs osseuses non h matopo tiques malignes les plus courantes sont l'ost osarcome, le chondrosarcome, le sarcome d'Ewing et l'UPS. Les tumeurs malignes rares comprennent le chordome (d'origine notochordale), la tumeur maligne cellules g antes et l'adamantinome (d'origine inconnue), et l'h mangioendoth liome (d'origine vasculaire). Syst me de stadification de la Musculoskeletal Tumor Society Les sarcomes osseux sont stadifi s selon le syst me de stadification de la Musculoskeletal Tumor Society en fonction du grade et de la localisation compartimentale. Un chiffre romain refl te le grade de la tumeur : le stade I est de bas grade, le stade II est de haut grade et le stade III comprend les tumeurs de tout grade qui ont des ganglions lymphatiques ou des m tastases distance. De plus, la tumeur re oit une lettre refl tant sa localisation compartimentale. Les tumeurs d sign es A sont intra-compartimentales (c'est- -dire confin es dans le m me compartiment des tissus mous que la tumeur initiale), et les tumeurs d sign es B sont extra-compartimentales (c'est- -dire s' tendant dans le compartiment adjacent des tissus mous ou dans l'os). Le syst me de stadification de la nod m tastase tumorale (TNM) est pr sent dans le tableau 119e-2. L'ost osarcome, qui repr sente pr s de 45 % de tous les sarcomes osseux, est une tumeur des cellules du fuseau qui produit des ost o des (os non min ralis s) ou des os. Environ 60 % de tous les ost osarcomes surviennent chez les enfants et les adolescents au cours de la deuxi me d cennie de leur vie, et environ 10 % au cours de la troisi me d cennie de leur vie. Les ost osarcomes au cours des cinqui me et sixi me d cennies de vie sont souvent secondaires la radioth rapie ou la transformation en une affection b nigne pr existante, telle que la maladie de Paget. Les hommes sont touch s 1,5 2 fois plus souvent que les femmes. L'ost osarcome a une pr dilection pour les m taphyses des os longs ; les sites d'atteinte les plus courants sont le f mur distal, le tibia proximal et l'hum rus proximal. La classification des ost osarcomes est complexe, mais 75 % des ost osarcomes appartiennent la cat gorie classique , qui comprend les ost osarcomes ost oblastiques, chondroblastique |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s et fibroblastiques. Les 25 % restants sont class s comme variants sur la base de (1) caract ristiques cliniques, comme dans le cas de l'ost osarcome de la m choire, de l'ost osarcome postradiation ou de l'ost osarcome de Paget ; (2) caract ristiques morphologiques, comme dans le cas de l'ost osarcome t langiectatique, de l'ost osarcome petites cellules ou de l'ost osarcome pith lio de ; ou (3) localisation, comme dans l'ost osarcome parost al ou p riost al. Le diagnostic n cessite g n ralement une synth se des caract ristiques cliniques, radiologiques et pathologiques. Les patients pr sentent g n ralement une douleur et un gonflement de la zone touch e. Une radiographie simple r v le une l sion destructrice avec une apparence d vor e par la teigne, une r action p riost e spicul e (apparition d'un clat de soleil) et un brassard de formation osseuse p riost e la marge de la masse des tissus mous (triangle de Codman). Une tomodensitom trie de la tumeur primaire est la meilleure pour d finir la destruction osseuse et le sch ma de calcification, tandis que l'IRM est la meilleure pour d finir l'extension intram dullaire et des tissus mous. Une radiographie pulmonaire et une tomodensitom trie sont utilis es pour d tecter les m tastases pulmonaires. Les m tastases au squelette osseux doivent tre imag es par une scintigraphie osseuse ou par tomographie par mission de positons au fluorod soxyglucose (TEP-FDG). Presque tous les ost osarcomes sont hypervasculaires. L'angiographie n'est pas utile pour le diagnostic, mais c'est le test le plus sensible pour valuer la r ponse au traitement pr op ratoire Tumeur primitive (T) TX La tumeur primitive ne peut pas tre valu e T0 Aucun signe de tumeur primitive T1 Tumeur 8 cm dans la plus grande dimension T2 Tumeur >8 cm dans la plus grande dimension T3 Tumeurs discontinues dans la tumeur primitive Grade histologique (G) Le grade GX ne peut pas tre valu G1 Bien diff renci - bas grade G2 Moyennement diff renci - bas grade G3 Peu diff renci - haut grade G4 Non diff renci - haut grade (Ewing est Stade IA T1 N0 M0 G1,2 bas grade Stade IB T2 N0 M0 G1,2 bas grade Stade IIA T1 N0 M0 G3,4 haut grade Chimioth rapie de haut grade stade IIB T2 N0 M0 G3,4. Le diagnostic pathologique est tabli soit avec une biopsie l'aiguille, lorsque cela est possible, soit avec une biopsie ouverte avec une incision plac e de mani re appropri e qui ne compromet pas la r section future du membre pargnant. La plupart des ost osarcomes sont de haut grade. Le facteur pronostique le plus important pour la survie long terme est la r ponse la chimioth rapie. La chimioth rapie pr op ratoire suivie d'une chirurgie d' pargne des membres (qui peut tre r alis e chez >80 % des patients) suivie d'une chimioth rapie postop ratoire est la prise en charge standard. Les m dicaments efficaces sont la doxorubicine, l'ifosfamide, le cisplatine et le m thotrexate forte dose avec leucovorine de secours. Les diff rentes combinaisons de ces agents qui ont t utilis es ont toutes eu peu pr s le m me succ s. Les taux de survie long terme dans l'ost osarcome des extr mit s varient de 60 80 %. L'ost osarcome est radior sistant ; la radioth rapie n'a aucun r le dans la prise en charge de routine. L'UPS est consid r e comme faisant partie du spectre de l'ost osarcome et est g r e de mani re similaire. Le chondrosarcome, qui constitue ~20 25% de tous les sarcomes osseux, est une tumeur de l' ge adulte et de la vieillesse avec une incidence maximale dans les quatri me sixi me d cennies de la vie. Il a une pr dilection pour les os plats, en particulier les paules et les ceintures pelviennes, mais peut galement affecter les parties diaphysaires des os longs. Les chondrosarcomes peuvent survenir de novo ou comme une tumeur maligne transformation d'un enchondrome ou, rarement, de la calotte cartilagineuse d'un ost ochondrome. Les chondrosarcomes ont une histoire naturelle indolente et se pr sentent g n ralement sous forme de douleur et d'enflure. Radiographiquement, la l sion peut avoir un aspect lobulaire avec une calcification marbr e ou ponctu e ou annulaire de la matrice cartilagineuse. Il est difficile de distinguer le chondrosarcome de bas grade des l sions b nignes par radiographie ou examen histologique. Le diagnostic est donc influenc par les ant c dents cliniques et l'examen physique. Une nouvelle apparition de douleur, des signes d'inflammation et une augmentation progressive de la taille de la masse sugg rent une malignit . La classification histologique est complexe, mais la plupart des tumeurs entrent dans la cat gorie classique. Comme les autres sarcomes osseux, les chondrosarcomes de haut grade se propagent aux poumons. La plupart des chondrosarcomes sont r sistants la chimioth rapie, et la r section chirurgicale des tumeurs primaires ou r currentes, y compris les m tastases pulmonaires, est le pilier du traitement. Cette r gle ne s'applique pas de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ux variantes histologiques. Le chondrosarcome diff renci a un ost osarcome de haut grade ou un histiocytome fibreux malin qui r pond la chimioth rapie. Le chondrosarcome m senchymateux, une variante rare compos e d'un l ment petites cellules, r pond galement la chimioth rapie syst mique et est trait comme le sarcome d'Ewing. Le sarcome d'Ewing, qui repr sente environ10 15 % de tous les sarcomes osseux, est fr quent l'adolescence et a une incidence maximale au cours de la deuxi me d cennie de vie. Il implique g n ralement la r gion diaphysaire des os longs et a galement une affinit pour les os plats. La radiographie simple peut montrer une r action p riost e caract ristique de pelure d'oignon avec une masse g n reuse de tissus mous, ce qui est mieux d montr par tomodensitom trie ou IRM. Cette masse est compos e de feuilles de cellules monotones, petites, rondes et bleues et peut tre confondue avec le lymphome, le rhabdomyosarcome embryonnaire et le carcinome petites cellules. La pr sence de p30/32, le produit du g ne mic-2 (qui correspond la r gion pseudoautosomique des chromosomes X et Y), est un marqueur de surface cellulaire du sarcome d'Ewing (et d'autres membres de la famille des tumeurs d'Ewing, parfois appel s PNET). La plupart des TPN surviennent dans les tissus mous ; ils comprennent le neuro pith liome p riph rique, la tumeur d'Askin (paroi thoracique) et l'esth sioneuroblastome. Cytoplasme rempli de glycog ne d tect par coloration l'acide p riodique - Schiff est galement caract ristique des cellules du sarcome d'Ewing. L'anomalie cytog n tique classique associ e cette maladie (et d'autres TPN) est une translocation r ciproque des bras longs des chromosomes 11 et 22, t(11 ;22), qui cr e un produit g nique chim rique de fonction inconnue avec des composants du g ne fli-1 sur le chromosome 11 et ews sur 22. Cette maladie est tr s agressive, et elle est donc consid r e comme une maladie syst mique. Les sites communs de m tastases sont les poumons, les os et la moelle osseuse. La chimioth rapie syst mique est le pilier du traitement, souvent utilis e avant la chirurgie. La doxorubicine, le cyclophosphamide ou l'ifosfamide, l' toposide, la vincristine et la dactinomycine sont des m dicaments actifs. Le topot can ou l'irinot can en association avec un agent alkylant est souvent utilis chez les patients en rechute. La th rapie cibl e avec un anticorps anti-r cepteur IGF-I en association avec un inhibiteur de la cible mammif re de la rapamycine (mTOR) semble avoir une activit prometteuse dans les cas r fractaires. Le traitement local de la tumeur primaire comprend une r section chirurgicale, g n ralement par r cup ration de membre ou radioth rapie. Les patients pr sentant des l sions sous le coude et sous le mollet ont un taux de survie 5 ans de 80 % avec un traitement efficace. Le sarcome d'Ewing lors de la premi re pr sentation est une tumeur curable, m me en pr sence d'une maladie m tastatique vidente, en particulier chez les enfants <11 ans. L'os est un site commun de m tastases pour les carcinomes de la prostate, du sein, du poumon, du rein, de la vessie et de la thyro de et pour les lymphomes et les sarcomes. Les primitives prostatiques, mammaires et pulmonaires repr sentent 80 % de toutes les m tastases osseuses. Les tumeurs osseuses m tastatiques sont plus fr quentes que les tumeurs osseuses primaires. Les tumeurs se propagent g n ralement aux os de mani re h matog ne, mais une invasion locale par des masses de tissus mous se produit galement. Par ordre d croissant de fr quence, les sites les plus souvent impliqu s sont les vert bres, le f mur proximal, le bassin, les c tes, le sternum, l'hum rus proximal et le cr ne. Les m tastases osseuses peuvent tre asymptomatiques ou peuvent produire de la douleur, un gonflement, une compression de la racine nerveuse ou de la moelle pini re, une fracture pathologique ou une my lophtyse (remplacement de la moelle). Des sympt mes d'hypercalc mie peuvent tre not s en cas de destruction osseuse. La douleur est le sympt me le plus fr quent. Il se d veloppe g n ralement progressivement au fil des semaines, est g n ralement localis et est souvent plus grave la nuit. Lorsque les patients souffrant de maux de dos d veloppent des signes ou des sympt mes neurologiques, une valuation d'urgence de la compression de la moelle pini re est indiqu e (chap. 331). Les m tastases osseuses exercent un effet ind sirable majeur sur la qualit de vie des patients canc reux. Le cancer de l'os peut produire une ost olyse, une ost ogen se ou les deux. Les l sions ost olytiques se produisent lorsque la tumeur produit des substances qui peuvent directement provoquer une r sorption osseuse (st ro des de type vitamine D, prostaglandines ou peptide li l'hormone parathyro dienne) ou des cytokines qui peuvent induire la formation d'ost oclastes (interleukine 1 et facteur de n crose tumorale). Les l sions ost oblastiques se produi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sent lorsque la tumeur produit des cytokines qui activent les ost oblastes. En g n ral, les l sions purement ost olytiques sont mieux d tect es par radiographie simple, mais elles peuvent ne pas tre apparentes jusqu' ce qu'elles soient >1 cm. Ces l sions sont plus souvent associ es une hypercalc mie et l'excr tion de peptides contenant de l'hydroxyproline indiquant une destruction de la matrice. Lorsque l'activit ost oblastique est importante, les l sions peuvent tre facilement d tect es l'aide d'une scintigraphie osseuse radionucl idique (qui est sensible la formation de nouveaux os), et l'apparence radiographique peut montrer une augmentation de la densit osseuse ou de la scl rose. Les l sions ost oblastiques sont associ es des taux s riques plus lev s de phosphatase alcaline et, si elles sont tendues, peuvent produire une hypocalc mie. Bien que certaines tumeurs puissent produire principalement des l sions ost olytiques (par exemple, le cancer du rein) et d'autres principalement des l sions ost oblastiques (par exemple, le cancer de la prostate), la plupart des l sions m tastatiques produisent les deux types de l sions et peuvent passer par des stades o l'un ou l'autre pr domine. Chez les patients plus g s, en particulier les femmes, il peut tre n cessaire de distinguer la maladie m tastatique de la colonne vert brale de l'ost oporose. Dans l'ost oporose, l'os cortical peut tre pr serv , alors que la destruction de l'os cortical est g n ralement observ e avec le cancer m tastatique. Le traitement de la maladie osseuse m tastatique d pend de la malignit sous-jacente et des sympt mes. Certaines tumeurs osseuses m tastatiques sont curables (lymphome, maladie de Hodgkin) et d'autres sont trait es dans un but palliatif. La douleur peut tre soulag e par une radioth rapie locale. Les tumeurs r ponse hormonale sont sensibles l'inhibition hormonale (antiandrog nes pour le cancer de la prostate, anti strog nes pour le cancer du sein). Le strontium-89, le samarium-153 et le radium-223 sont des radionucl ides la recherche d'os qui peuvent exercer des effets antitumoraux et soulager les sympt mes. Le d nosumab, un anticorps monoclonal qui se lie au ligand RANK, inhibe l'activit ost oclastique et augmente la densit min rale osseuse. Les bisphosphonates tels que le pamidronate peuvent soulager la douleur et inhiber la r sorption osseuse, maintenant ainsi la densit min rale osseuse et r duisant le risque de fractures chez les patients atteints de m tastases ost olytiques dues au cancer du sein et au my lome multiple. Une surveillance attentive des lectrolytes s riques et de la cr atinine est recommand e. L'administration mensuelle pr vient les v nements cliniques li s aux os et peut r duire l'incidence des m tastases osseuses chez les femmes atteintes d'un cancer du sein. Lorsque l'int grit d'un os porteur est menac e par une l sion m tastatique en expansion r fractaire la radioth rapie, une fixation interne prophylactique est indiqu e. La survie globale est li e au pronostic de la tumeur sous-jacente. La douleur osseuse en fin de vie est particuli rement fr quente ; un r gime de soulagement de la douleur ad quat comprenant des quantit s suffisantes d'analg siques narcotiques est n cessaire. La prise en charge de l'hypercalc mie est discut e au chapitre 424. Carcinome primitif inconnu Gauri R. Varadhachary, James L. Abbruzzese Le carcinome primitif inconnu (CUP) est une malignit prouv e par biopsie dont le site anatomique d'origine reste non identifi apr s 120e une recherche intensive. La CUP est l'un des 10 cancers les plus fr quemment diagnostiqu s dans le monde, repr sentant 3 5 % de tous les cancers. La plupart des investigateurs limitent la CUP aux cancers pith liaux et n'incluent pas les lymphomes, les m lanomes m tastatiques et les sarcomes m tastatiques, car ces cancers ont une histologie sp cifique et des traitements bas s sur le stade qui guident la prise en charge. L' mergence d'une imagerie sophistiqu e, d'une immunohistochimie robuste (IHC) et d'outils g nomiques et prot omiques a remis en question la d signation inconnue . De plus, des th rapies cibl es efficaces dans plusieurs cancers ont fait passer le paradigme de l'empirisme l'examen d'une approche personnalis e de la prise en charge de la CUPULE. Les raisons pour lesquelles les cancers sont pr sents sous forme DE CUP restent floues. Une hypoth se est que la tumeur primaire r gresse apr s l'ensemencement de la m tastase ou reste si petite qu'elle n'est pas d tect e. Il est possible que la CUPULE tombe sur le continuum de pr sentation du cancer o le primaire a t contenu ou limin par les d fenses naturelles du corps. Alternativement, la CUPULE peut repr senter un v nement malin sp cifique qui entra ne une augmentation de la propagation m tastatique ou de la survie par rapport la primitive. Reste d terminer si les m tastases CUP d finissent vraiment un clone g n tiquement et ph not |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ypiquement unique ce diagnostic. Les tudes recherchant des anomalies de signature uniques dans les tumeurs CUPULIFORMES n'ont pas t positives. Des anomalies des chromosomes 1 et 12 et d'autres anomalies cytog n tiques complexes ont t rapport es. L'aneuplo die a t d crite chez 70 % des patients atteints d'ad nocarcinome m tastatique ou de carcinome indiff renci . La surexpression de divers g nes, notamment ras, bcl-2 (40 %), her-2 (11 %) et p53 (26-53 %), a t tudi e dans des chantillons CUPULIFORMES, mais ils n'ont aucun effet sur la r ponse au traitement ou sur la survie. L' tendue de l'angiogen se dans la CUPULE par rapport celle dans les m tastases des primaires connues a galement t valu e, mais aucun r sultat coh rent n'a merg . En utilisant la plateforme Sequenom (SQM) Massarray, une tude chez des patients CUP cons cutifs a montr que le taux de mutation global tait tonnamment faible (18 %). Aucune nouvelle mutation de basse fr quence n'a t trouv e en utilisant un panel de mutations impliquant la voie P13K/AKT, la voie MEK, les r cepteurs et les effecteurs en aval. N anmoins, il est possible que de nouvelles techniques de s quen age profond chez certains patients puissent produire des anomalies coh rentes. L' valuation initiale de la CUPULE a deux objectifs : rechercher la tumeur primaire sur la base de l' valuation pathologique des m tastases et d terminer l' tendue de la maladie. Il est essentiel d'obtenir des ant c dents m dicaux complets des patients CUP, y compris en accordant une attention particuli re aux chirurgies ant rieures, aux l sions enlev es et aux ant c dents m dicaux familiaux pour valuer les cancers h r ditaires potentiels. Un examen physique ad quat, y compris un examen rectal num rique chez les hommes et des examens mammaires et pelviens chez les femmes, doit tre effectu en fonction du tableau clinique. R le des marqueurs tumoraux s riques et de la cytog n tique La plupart des marqueurs tumoraux, y compris le CEA, le CA-125, le CA 19-9 et le CA 15-3, lorsqu'ils sont lev s, ne sont pas sp cifiques et ne sont pas utiles pour d terminer le site tumoral primaire. Les hommes qui pr sentent un ad nocarcinome et des m tastases ost oblastiques doivent subir un test d'antig ne prostatique sp cifique (APS). Chez les patients atteints d'un carcinome indiff renci ou mal diff renci (en particulier avec une tumeur de la ligne m diane), des taux lev s de -gonadotropine chorionique humaine ( -hCG) et d' -foetoprot ine (AFP) sugg rent la possibilit d'une tumeur des cellules germinales extragonadiques (testiculaire). Avec la disponibilit de l'IHC, des tudes cytog n tiques sont rarement n cessaires. R le des tudes d'imagerie En l'absence de contre-indications, une tomodensitom trie de contraste (TDM) de 120e-1 IV de base de la poitrine, de l'abdomen et du bassin est la norme de soins. Cela aide rechercher la tumeur primaire, valuer l' tendue de la maladie et s lectionner le site de biopsie le plus accessible. Des tudes plus anciennes ont sugg r que le site tumoral primaire est d tect chez 20 35 % des patients qui subissent une tomodensitom trie de l'abdomen et du bassin, bien que, par d finition actuelle, ces patients n'aient pas de CUPULE. Ces tudes sugg rent galement une pr valence latente de la tumeur primaire de 20 % ; avec une imagerie plus sophistiqu e, celle-ci a diminu 5 % aujourd'hui. La mammographie doit tre r alis e chez toutes les femmes qui pr sentent un ad nocarcinome m tastatique, en particulier chez celles qui pr sentent un ad nocarcinome et une ad nopathie axillaire isol e. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) du sein est une modalit de suivi chez les patientes pr sentant une ad nopathie axillaire et un carcinome primitif occulte suspect la suite d'une mammographie et d'une chographie n gatives. Les r sultats de ces modalit s d'imagerie peuvent influencer la prise en charge chirurgicale ; un r sultat n gatif l'IRM mammaire pr dit un faible rendement tumoral la mastectomie. Un bilan conventionnel pour un carcinome pidermo de et une CUPULE cervicale (lymphad nopathie du cou sans tumeur primaire connue) comprend une tomodensitom trie ou une IRM et des tudes invasives, y compris une laryngoscopie indirecte et directe, une bronchoscopie et une endoscopie sup rieure. Une amygdalectomie de stadification ipsilat rale (ou bilat rale) a t recommand e pour ces patients. 18- Les tomographies par mission de positons au fluorod soxyglucose (18-FDG-PET) sont utiles dans cette population de patients et peuvent aider guider la biopsie ; d terminer l' tendue de la maladie ; faciliter le traitement appropri , y compris la planification des champs de rayonnement ; et aider la surveillance de la maladie. Un champ de rayonnement plus petit englobant l'ad nopathie primaire (lorsqu'elle est trouv e) et m tastatique diminue le risque de x rostomie chronique. Plusieurs tudes ont valu l'utilit de la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | TEP chez les patients atteints de CUPULE cervicale squameuse, et des tumeurs primitives de la t te et du cou ont t identifi es dans ~21-30 % des cas. La contribution diagnostique de la TEP l' valuation de l'autre CUPULE (en dehors de l'indication de l'ad nopathie du cou) reste controvers e et n'est pas syst matiquement recommand e. La TEP-TDM peut tre utile pour les patients qui sont candidats une intervention chirurgicale pour une maladie m tastatique solitaire, car la pr sence de la maladie en dehors du site primaire peut affecter la planification chirurgicale. Les tudes invasives, y compris l'endoscopie sup rieure, la coloscopie et la bronchoscopie, doivent tre limit es aux patients symptomatiques ou ceux pr sentant des anomalies de laboratoire, d'imagerie ou pathologiques qui sugg rent que ces techniques entra neront un rendement lev dans la recherche d'un cancer primitif. R le des tudes pathologiques Un examen pathologique d taill de l' chantillon de tissu biopsi le plus accessible est obligatoire chez les patients CUP. L' valuation pathologique se compose g n ralement de taches d'h matoxyline et d' osine et de tests immunohistochimiques. VALUATION PAR MICROSCOPIE OPTIQUE Un tissu ad quat obtenu de pr f rence par biopsie par excision ou biopsie l'aiguille centrale (au lieu d'une simple aspiration l'aiguille fine) est color l'h matoxyline et l' osine et soumis un examen microscopique la lumi re. la microscopie optique, 60 65 % de la CUPULE est un ad nocarcinome et 5 % est un carcinome pidermo de. Les 30 35 % restants sont un ad nocarcinome mal diff renci , un carcinome mal diff renci ou un n oplasme mal diff renci . Un faible pourcentage de l sions sont diagnostiqu es comme des cancers neuroendocriniens (2 %), des tumeurs mixtes (carcinomes ad nosquameux ou sarcomato des) ou des n oplasmes indiff renci s (Tableau 120e-1). Proportion d'histologie, % Carcinome primitif de site inconnu Ad nocarcinome bien mod r ment diff renci 60 Cancer pidermo de 5 Ad nocarcinome mal diff renci , mal FIGURE 120e-1 Approche des marqueurs de la cytok ratine (CK7 et CK20) utilis s dans l'ad nocarcinome d'origine primaire inconnue. R LE DE L'ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE Les taches immunohistochimiques sont des anticorps marqu s la peroxydase contre des antig nes tumoraux sp cifiques qui sont utilis s pour d finir la lign e tumorale. Le nombre de taches immunohistochimiques disponibles ne cesse d'augmenter. Cependant, dans les cas de CUP, plus n'est pas n cessairement mieux, et les taches immunohistochimiques doivent tre utilis es en conjonction avec la pr sentation clinique du patient et les tudes d'imagerie pour s lectionner le meilleur traitement. La communication entre le clinicien et le pathologiste est essentielle. Aucune tache n'est sp cifique 100 % et une surinterpr tation doit tre vit e. Les marqueurs tissulaires du PSA et de la thyroglobuline, qui sont positifs dans le cancer de la prostate et de la thyro de, respectivement, sont les plus sp cifiques du panel de marqueurs actuel. Cependant, ces cancers se pr sentent rarement sous forme de CUPULES, de sorte que le rendement de ces tests peut tre faible. La Fig. 120e-1 d limite un algorithme simple pour la coloration immunohistochimique dans les CUPULES. Le tableau 120e-2 r pertorie les tests suppl mentaires qui peuvent tre utiles pour d finir plus pr cis ment la lign e tumorale. Un algorithme plus complet peut am liorer la pr cision du diagnostic, mais peut rendre le processus complexe. Avec l'utilisation de marqueurs immunohistochimiques, une analyse microscopique lectronique, longue et co teuse, est rarement n cessaire. Il existe >20 sous-types de filaments interm diaires de cytok ratine (CK) avec des poids mol culaires et une expression diff rentielle diff rents dans divers types de cellules et cancers. Des anticorps monoclonaux dirig s contre des sous-types sp cifiques de CK ont t utilis s pour aider classer les tumeurs en fonction de leur site d'origine ; les taches de CK couramment utilis es dans la CUPULE d'ad nocarcinome sont CK7 et CK20. La CK7 se trouve dans les tumeurs du poumon, des ovaires, de l'endom tre, du sein et du tractus gastro-intestinal sup rieur, y compris les cancers pancr aticobiliaires, tandis que la CK20 est normalement exprim e dans l' pith lium gastro-intestinal, l'uroth lium et les cellules de Merkel. Le facteur de transcription nucl aire CDX-2, qui est le produit d'un g ne hom obox n cessaire l'organogen se intestinale, est souvent utilis pour aider au diagnostic des ad nocarcinomes gastro-intestinaux. La coloration nucl aire du facteur de transcription thyro dien 1 (TTF-1) est g n ralement positive dans les cancers du poumon et de la thyro de. Environ 68 % des ad nocarcinomes et 25 % des cancers pidermo des du poumon tachent de TTF-1, ce qui aide diff rencier une tumeur primitive pulmonaire d'un ad nocarcinome m tastatique dans un p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | anchement pleural, le m diastin ou le parenchyme pulmonaire. La prot ine 15 fibreuse de la maladie kystique globale, une prot ine monom re de 15 kDa, est un marqueur de la diff renciation apocrine qui est d tect e dans 62 72 % des carcinomes du sein. UROIII, cytok ratine de haut poids mol culaire, thrombomoduline et CK20 sont les marqueurs utilis s pour diagnostiquer les l sions d'origine uroth liale. L'IHC est le plus performant lorsqu'il est utilis dans des groupes qui donnent lieu des mod les fortement indicatifs de certains profils. Par exemple, les ph notypes TTF-1/CK7+ et CK20+/CDX-2+/CK7- ont t signal s comme tr s vocateurs des profils de cancer du poumon et de cancer gastro-intestinal inf rieur, respectivement, bien que ces mod les n'aient pas t valid s prospectivement en l'absence d'un cancer primaire. L'IHC n'est pas sans ses limites ; plusieurs facteurs affectent l'antig nicit tissulaire (r cup ration d'antig nes, traitement et fixation d' chantillons), l'interpr tation des taches dans la tumeur (nucl aire, cytoplasmique, membranaire) par rapport aux tissus normaux, la variabilit inter- et intra-observateur, ainsi que l'h t rog n it et l'inad quation des tissus (compte tenu des petites tailles de biopsie). La communication avec le pathologiste est essentielle pour d terminer si des tissus suppl mentaires seront b n fiques dans l' valuation pathologique. R LE DU PROFILAGE MOL CULAIRE des TISSUS D'ORIGINE En l'absence d'un primaire connu, il est difficile de d velopper des strat gies th rapeutiques pour la CUPULE. Le rendement diagnostique actuel avec l'imagerie et l'immunochimie est d'environ20 30 % pour les patients atteints de CUP. L'utilisation d' tudes d'expression g nique tient le G n ralement consid r comme IHC pour aider au diagnostic diff rentiel du profil primaire probable de CUPa aLes mod les mergeant de la coexpression de taches sont meilleurs que les taches individuelles pour sugg rer un site primaire putatif. M me avec l'optimisation, aucun panel IHC n'est 100 % sensible ou sp cifique (par exemple, le carcinome muqueux ovarien peut pr senter une positivit avec des marqueurs intestinaux). Abr viations : AFP, f toprot ine ; -hCG, gonadotrophine chorionique humaine ; CUP, carcinome de primitive inconnue ; IHC, immunohistochimie ; PSA, antig ne prostatique sp cifique. promesse d'une augmentation substantielle de ce rendement. Les profils d'expression g nique sont le plus souvent g n r s l'aide d'une r action en cha ne de la polym rase par transcriptase inverse quantitative (RT-PCR) ou d'un micror seau d'ADN. Des programmes de r seaux neuronaux ont t utilis s pour d velopper des algorithmes pr dictifs partir des profils d'expression g nique. En r gle g n rale, un ensemble d'entra nement de profils g n tiques de cancers connus (de pr f rence de sites m tastatiques) est utilis pour entra ner le logiciel. Le programme peut ensuite tre utilis pour pr dire l'origine putative d'une tumeur test et vraisemblablement de la vraie CUPULE. Des bases de donn es compl tes sur l'expression g nique qui sont devenues disponibles pour les tumeurs malignes courantes peuvent galement tre utiles dans CUP. Ces approches ont t efficaces pour tester les cancers primitifs connus et leurs m tastases. les tests de profilage mol culaire des tissus d'origine base d'ARNm ou de microARN ont t tudi s dans des essais CUP prospectifs et r trospectifs. La plupart des tudes CUP ont valu les performances du test, bien que le d fi avec la validation de l'exactitude d'un test pour CUP est que, par d finition, le diagnostic de cancer primaire ne peut pas tre v rifi . Ainsi, les estimations actuelles de la pr cision des tests sur les tissus d'origine se sont appuy es sur des mesures indirectes, notamment la comparaison avec l'IHC, la pr sentation clinique et l'apparition de primitives latentes. En utilisant ces mesures, les tests sugg rent une primitive plausible chez ~70 % des patients tudi s. La seule tude bas e sur les r sultats est une tude un seul bras rapportant une survie m diane de 12,5 mois pour les patients ayant re u un traitement sp cifique au site dirig par le test. Des conclusions fermes sur l'impact th rapeutique ne peuvent tre tir es de cette tude compte tenu de la conception non randomis e, des biais statistiques, des variables confusionnelles, y compris l'utilisation de lignes ult rieures de th rapie (empirique), et de l'h t rog n it des cancers de la CUPULE. Des tudes suppl mentaires sont n cessaires pour mieux comprendre l'influence clinique des outils de profilage des tissus d'origine et comment ces tests compl tent l'IHC et aident guider le traitement. Le traitement de la CUPULE continue d' voluer, bien que lentement. La dur e de survie m diane de la plupart des patients avec UNE CUPULE diss min e est d'environ6 10 mois. La chimioth rapie syst mique est la principale modalit de traitement chez la plupart des patient |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s atteints de maladie diss min e, mais l'int gration prudente-120e-3 de la chirurgie, de la radioth rapie et m me des p riodes d'observation est importante dans la prise en charge globale de cette maladie (Figs. 120e-2 et 120e-3). Les facteurs pronostiques comprennent l'indice de performance, le site et le nombre de m tastases, la r ponse la chimioth rapie et les taux s riques de lactate d shydrog nase (LDH). Culine et ses coll gues ont d velopp un mod le pronostique utilisant l'indice de performance et les taux s riques de LDH, ce qui a permis de r partir les patients en deux sous-groupes avec des r sultats divergents. De futurs essais prospectifs utilisant ce mod le pronostique sont justifi s. Cliniquement, certains diagnostics de CUP tombent dans un sous-ensemble pronostique favorable. D'autres, y compris ceux qui ont UNE CUPULE diss min e, ne le font pas et ont un pronostic plus d favorable. TRAITEMENT DE SOUS-ENSEMBLES DE CUPULES FAVORABLES Les femmes atteintes d'ad nopathie axillaire isol e Les femmes atteintes d'ad nopathie axillaire isol e avec ad nocarcinome ou carcinome sont g n ralement trait es pour un cancer du sein de stade II ou III en fonction des r sultats pathologiques. Ces patientes doivent subir une IRM mammaire si la mammographie et l' chographie sont n gatives. La radioth rapie du sein ipsilat ral est indiqu e si l'IRM mammaire est positive. La chimioth rapie et/ou l'hormonoth rapie sont indiqu es en fonction de l' ge du patient (pr m nopausique ou postm nopausique), du volume de la maladie ganglionnaire et du statut des r cepteurs hormonaux (chap. 108). Il est important de v rifier que la pathologie sugg re un profil de cancer du sein (morphologie, marqueurs immunohistochimiques du sein dont le r cepteur des strog nes, la mammoglobine, GCDFP15, expression du g ne HER-2) avant de se lancer dans un programme th rapeutique du cancer du sein. Le terme carcinome s reux papillaire p riton al primaire (PPSC) a t utilis pour d crire UNE CUPULE avec carcinomatose pr sentant les caract ristiques pathologiques et de laboratoire (antig ne CA-125 lev ) du cancer de l'ovaire, mais aucune tumeur primaire de l'ovaire identifi e par chographie transvaginale ou par laparotomie. Des tudes sugg rent que le cancer de l'ovaire et le PPSC, qui sont tous deux d'origine m ll rienne, ont des profils d'expression g nique similaires. Comme chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, les patientes atteintes de PPSC sont candidates une chirurgie cytor ductrice, suivie d'une chimioth rapie adjuvante base de taxane et de platine. En un Carcinome primitif de site inconnu Ganglions axillaires isol s chez les femmes M tastases osseuses uniquement chez les hommes (blastique) Site solitaire de m tastase Carcinome p riton al Cancer diss min , 2 sites ou plus impliqu s IRM du sein si la mammographie et l' chographie sont n gatives Si le PSA n'est pas lev , C ou RT comme indiqu IRM (+). Chirurgie mammaire ou radioth rapie. C et/ou hormonoth rapie pour le cancer du sein. IRM Pas de chirurgie, envisagez la radioth rapie. for breast cancer. V rifiez le PSA (dans la tumeur et le s rum). Si lev , Rx comme cancer de la prostate. Si r s cable, r s quer avec ou sans C ou CRT pr alable. S'il n'est pas r s cable, C, RT ou CRT en fonction de la localisation de la tumeur S'il n'est pas vocateur d'un bilan p riton al primaire, GI pour le primaire. C, si bon tat de performance. Si sugg rant un cancer p riton al primitif, traiter comme un cancer de l'ovaire C, si bon tat de performance FIGURE 120e-2 Algorithme de traitement de l'ad nocarcinome et de l'ad nocarcinome mal diff renci d'origine primaire inconnue (CUP). C, chimioth rapie ; TRC, chimioradioth rapie ; GI, gastro-intestinal ; IHC, immunohistochimie ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; PSA, antig ne prostatique sp cifique ; RT, rayonnement. CUPULE pidermo de M tastases visc rales diss min es Ad nopathie inguinale m tastatique Ad nopathie cervicale m tastatique Tests invasifs dirig s au besoin Examen p rin al, anoscopie si n cessaire. Examen pelvien chez la femme. Facultatif Triple endoscopie, envisagez une amygdalectomie. ...l'humidit . Ne n gligez pas le cou et la... Facultatif C chez les patients ayant un bon tat de performance. Comme indiqu . En cas de dissection localis e, dissection des ganglions lymphatiques, suivie d'une RT locale chez certains patients S'il n'y a pas de dissection extra-cervicale de la maladie du cou, suivie d'une RT adjuvante par rapport la RT seule. Forte masse tumorale FIGURE 120e-3 Algorithme de traitement du carcinome pidermo de de primitive inconnue (CUP). C, chimioth rapie ; TDM, tomodensitom trie ; TEP, tomographie par mission de positons ; RT, radioth rapie. tude r trospective de 258 femmes atteintes de carcinomatose p riton ale ayant subi une chirurgie cytor ductrice et une chimioth rapie, 22 % des patientes ont eu une r ponse compl te la chimioth rapie ; la dur e m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | diane de survie tait de 18 mois (intervalle de 11 24 mois). Cependant, toutes les carcinomatoses p riton ales chez les femmes ne sont pas PPSC. Une valuation pathologique minutieuse peut aider diagnostiquer un profil de cancer du c lon (CDX-2+, CK-20 +, CK7 ) ou un cancer pancr aticobiliaire ou m me un m soth liome p riton al mal tiquet (calr tinine positive). Les hommes atteints d'un carcinome mal diff renci ou indiff renci qui se pr sente comme une ad nopathie m diane doivent tre valu s pour la malignit des cellules germinales extragonadiques. S'ils sont diagnostiqu s et trait s comme tels, ils connaissent souvent une bonne r ponse au traitement par chimioth rapie combin e base de platine. Des taux de r ponse >50 % ont t observ s et des taux de survie long terme de 10 15 % ont t rapport s. Les patients plus g s (en particulier les fumeurs) qui pr sentent une ad nopathie m diastinale sont plus susceptibles d'avoir un profil de cancer du poumon ou de la t te et du cou. Le carcinome neuroendocrinien de bas grade a souvent une volution indolente, et les d cisions de traitement sont bas es sur les sympt mes et la masse tumorale. La 5-HIAA urinaire et la chromogranine s rique peuvent tre lev es et peuvent tre suivies comme marqueurs. Souvent, le patient est trait avec des analogues de la somatostatine seuls pour des sympt mes hormonaux (diarrh e, bouff es vasomotrices, naus es). Des traitements locaux sp cifiques ou un traitement syst mique ne seraient indiqu s que si le patient est symptomatique avec une douleur locale secondaire une croissance significative de la m tastase ou si les sympt mes hormonaux ne sont pas contr l s par un traitement endocrinien. Les patients atteints d'un carcinome neuroendocrinien de haut grade sont trait s comme ayant un cancer du poumon petites cellules et r pondent la chimioth rapie ; 20 25 % montrent une r ponse compl te et jusqu' 10 % des patients survivent plus de 5 ans. Les patients atteints d'un carcinome pidermo de un stade pr coce impliquant les ganglions lymphatiques cervicaux sont candidats la dissection ganglionnaire et la radioth rapie, ce qui peut entra ner une survie long terme. Le r le de la chimioth rapie chez ces patients n'est pas d fini, bien que la chimioradioth rapie ou la chimioth rapie d'induction soit souvent utilis e et soit b n fique dans les maladies ganglionnaires encombrantes N2/N3. Les patients atteints de m tastases solitaires peuvent galement obtenir de bons r sultats th rapeutiques. Certains patients qui pr sentent une maladie locor gionale sont candidats une prise en charge agressive de la trimodalit ; un intervalle prolong sans maladie et parfois une gu rison sont possibles. Les m tastases osseuses blastiques sont rares, et un taux lev de PSA s rique ou une coloration tumorale avec du PSA peuvent fournir des preuves confirmant un cancer de la prostate chez ces patients. Les personnes pr sentant des taux lev s sont candidates l'hormonoth rapie pour le cancer de la prostate, bien qu'il soit important d'exclure d'autres tumeurs primaires (poumon le plus fr quent). Les patients qui pr sentent une maladie m tastatique du foie, du cerveau et des surr nales ont g n ralement un mauvais pronostic. Les patients atteints de carcinomatose p riton ale primaire papillaire non grave peuvent avoir un diagnostic diff rentiel important, qui est principalement de profil gastro-intestinal et comprend des profils gastriques, appendiceaux, coliques et pancr aticobiliaires. Traditionnellement, les sch mas de chimioth rapie combin e base de platine ont t utilis s pour traiter la CUPULE. Plusieurs sch mas largement utilis s ont t tudi s au cours des deux derni res d cennies ; il s'agit notamment du paclitaxelcarboplatine, de la gemcitabine-cisplatine, de la gemcitabine-oxaliplatine et des th rapies base d'irinot can et de fluoropyrimidine. Ces agents chimioth rapeutiques utilis s comme protocoles empiriques ont montr un taux de r ponse de 25 40 %, et leur utilisation permet d'obtenir des temps de survie m dians de 6 13 mois. En dehors des sous-ensembles favorables, il existe un petit groupe de patients avec un CSI d finitif . Ces patients ont g n ralement un seul diagnostic bas sur leur pr sentation clinico-pathologique et sont souvent trait s pour la tumeur primitive putative. Cela ne garantit pas une r ponse, bien que cela augmente la probabilit de r ponse lorsque certains m dicaments sont choisis parmi une classe de m dicaments connus pour fonctionner dans ce type de cancer. Les patients qui n'entrent pas dans ces cat gories sont candidats des r gimes large spectre base de platine, des essais cliniques et des tests g nomiques et prot omiques suppl mentaires bas s sur des essais. Aujourd'hui, nous ne disposons pas de m dicaments efficaces pour plusieurs profils de cancer CUP, et les traitements se chevauchent pour certains cancers. Cependant, mesure qu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e de nouvelles th rapies sont d velopp es pour d'autres cancers connus, le tissu d'origine et l' valuation des caract ristiques mol culaires de la tumeur seront importants et pourraient orienter un traitement plus s lectif. Les patients atteints de CUP doivent faire l'objet d'une recherche diagnostique dirig e de la tumeur primaire sur la base des donn es cliniques et pathologiques. Des sous-groupes de patients ont une maladie pronostiquement favorable, telle que d finie par des crit res cliniques ou histologiques, et peuvent b n ficier substantiellement d'un traitement agressif et s'attendre une survie prolong e. Cependant, pour la plupart des patients qui pr sentent UNE CUPULE avanc e, le pronostic reste faible avec une r sistance pr coce au traitement cytotoxique disponible. L'accent actuel s'est d plac des essais chimioth rapeutiques empiriques vers la compr hension du ph notype m tastatique, le profilage des tissus d'origine et l' valuation des cibles mol culaires chez les patients atteints de CUP. syndromes paran oplasiques : endocrinologiques/h matologiques J. Larry Jameson, Dan L. Longo Les cellules n oplasiques peuvent produire une vari t de produits qui peuvent stimuler les r ponses hormonales, h matologiques, dermatologiques et neurologiques. 121 Les syndromes paran oplasiques sont le terme utilis pour d signer les troubles qui accompagnent les tumeurs b nignes ou malignes, mais qui ne sont pas directement li s aux effets de masse ou l'invasion. Les tumeurs d'origine neuroendocrine, telles que le carcinome pulmonaire petites cellules (CPPC) et les carcino des, produisent un large ventail d'hormones peptidiques et sont des causes fr quentes de syndromes paran oplasiques. Cependant, presque tous les types de tumeurs ont le potentiel de produire des hormones ou d'induire des r ponses cytokiniques et immunologiques. Des tudes minutieuses de la pr valence des syndromes paran oplasiques indiquent qu'ils sont plus fr quents qu'on ne le pense g n ralement. Les signes, sympt mes et alt rations m taboliques associ s aux troubles paran oplasiques peuvent tre n glig s dans le contexte d'une tumeur maligne et de son traitement. Par cons quent, les manifestations cliniques atypiques chez un patient atteint de cancer devraient inciter envisager un syndrome paran oplasique. Les syndromes endocrinologiques et h matologiques les plus courants associ s la n oplasie sous-jacente seront discut s ici. tiologie Les hormones peuvent tre produites partir de sources eutopiques ou ectopiques. L'eutopique fait r f rence l'expression d'une hormone partir de son tissu d'origine normal, tandis que l'ectopique fait r f rence la production d'hormones partir d'une source de tissu atypique. Par exemple, l'hormone adr nocorticotrope (ACTH) est exprim e de mani re eutopique par les cellules corticotrope de l'hypophyse ant rieure, mais elle peut tre exprim e de mani re ectopique dans le CBPC. De nombreuses hormones sont produites de faibles niveaux partir d'un large ventail de tissus en plus de la source endocrinienne classique. Ainsi, l'expression ectopique est souvent un changement quantitatif plut t qu'un changement absolu de l'expression tissulaire. N anmoins, le terme expression ectopique est solidement ancr et traduit la physiologie anormale associ e avec production d'hormones par les cellules n oplasiques. En plus des niveaux lev s d'hormones, l'expression ectopique est g n ralement caract ris e par une r gulation anormale de la production d'hormones (par exemple, un contr le de r troaction d fectueux) et du traitement peptidique (r sultant en de grands pr curseurs non trait s). Un large ventail de m canismes mol culaires a t sugg r pour provoquer la production d'hormones ectopiques. Dans de rares cas, des r arrangements g n tiques expliquent une expression hormonale aberrante. Par exemple, la translocation du g ne de l'hormone parathyro dienne (PTH) peut entra ner des niveaux lev s d'expression de la PTH dans des tissus autres que la glande parathyro dienne, car le r arrangement g n tique place le g ne PTH sous le contr le d' l ments r gulateurs atypiques. Un ph nom ne connexe est bien document dans de nombreuses formes de leuc mie et de lymphome, dans lesquelles les r arrangements g n tiques somatiques conf rent un avantage de croissance et modifient la diff renciation et la fonction cellulaires (Chap. 134). Bien que les r arrangements g n tiques provoquent certains cas de production d'hormones ectopiques, ce m canisme est rare, car de nombreuses tumeurs sont associ es une production excessive de nombreux peptides. La d diff renciation cellulaire est probablement la base de la plupart des cas de production d'hormones ectopiques. De nombreux cancers sont mal diff renci s, et certains produits tumoraux, tels que la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), la prot ine li e l'hormone parathyro dienne (PTHrP) et l' -foetoprot ine, sont caract ristiques de l'ex |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pression g nique aux stades pr coces du d veloppement. En revanche, la propension de certains cancers produire des hormones particuli res (par exemple, les carcinomes pidermo des produisent de la PTHrP) sugg re que la d diff renciation est partielle ou que les voies s lectives sont d r press es. Ces profils d'expression refl tent probablement des modifications pig n tiques qui modifient la r pression transcriptionnelle, l'expression du microARN et d'autres voies qui r gissent la diff renciation cellulaire. Dans le CPPC, la voie de diff renciation a t relativement bien d finie. Le ph notype neuroendocrinien est dict en partie par le facteur de transcription basique-h lice-boucle-h lice (bHLH), l'homologue humain achaetescute 1 (hASH-1), qui est exprim des valeurs anormalement lev es Hypercalc mie de la prot ine li e l'hormone parathyro dienne (PTHrP) Cellule squameuse (t te et cou, poumon, peau), sein, g nito-urinaire, tumeur maligne gastro-intestinale 1,25-dihydroxyvitamine D Lymphomes Hormone parathyro dienne (PTH) (rare) Poumon, ovaire Prostaglandine E2 (PGE2) (rare) R nal, poumon Syndrome de vasopressine inappropri e Poumon (squameux, petites cellules), gastro-intestinal, g nito-urinaire, s cr tion d'hormone antidiur tique ovarienne (SIADH) Syndrome de Cushing Hormone adr nocorticotrope (ACTH) Poumon (petites cellules, carcino de bronchique, ad nocarcinome, pidermo de), thymus, lot pancr atique, carcinome m dullaire de la thyro de Hormone de lib ration de la corticotropine (CRH) (rare) Ilet pancr atique, carcino de, poumon, prostate Expression ectopique du peptide inhibiteur gastrique (GIP), hormone lut inisante de l'hyperplasie macromodulaire des surr nales (LH)/gonadotrophine chorionique humaine (hCG), autres r cepteurs coupl s la prot ine G (rare) a Seuls les types de tumeurs les plus courants sont r pertori s. Pour la plupart des syndromes hormonaux ectopiques, une longue liste de tumeurs a t signal e pour produire une ou plusieurs hormones. la bhCG est produite de mani re eutopique par les tumeurs trophoblastiques. Certaines tumeurs produisent des quantit s disproportionn es de la sous-unit hCG ou hCG . Des niveaux lev s d'hCG provoquent rarement une hyperthyro die en raison d'une faible liaison au r cepteur de la TSH. La cCalcitonine est produite par eutopie par un carcinome m dullaire de la thyro de et est utilis e comme marqueur tumoral. niveaux dans le CPPC associ s l'ACTH ectopique. L'activit de hASH-1 est inhib e par l'activateur velu de Split 1 (HES-1) et par les prot ines Notch, qui sont galement capables d'induire un arr t de croissance. Ainsi, l'expression anormale de ces facteurs de transcription du d veloppement semble fournir un lien entre la prolif ration cellulaire et la diff renciation. La production d'hormones ectopiques serait simplement un piph nom ne associ au cancer si elle n'entra nait pas de manifestations cliniques. Une production excessive et non r gul e d'hormones telles que l'ACTH, la PTHrP et la vasopressine peut entra ner une morbidit importante et compliquer le plan de traitement du cancer. De plus, les endocrinopathies paran oplasiques peuvent tre une caract ristique clinique de la tumeur maligne sous-jacente et inciter la recherche d'une tumeur non reconnue. Un grand nombre de syndromes endocriniens paran oplasiques ont t d crits, liant la surproduction d'hormones particuli res des types de tumeurs sp cifiques. Cependant, certains syndromes r currents mergent de ce groupe (Tableau 121-1). Les syndromes endocriniens paran oplasiques les plus courants comprennent l'hypercalc mie due une surproduction de PTHrP et d'autres facteurs, l'hyponatr mie due un exc s de vasopressine et le syndrome de Cushing d l'ACTH ectopique. (Voir aussi chap. 424) tiologie L'hypercalc mie maligne humorale (HHM) survient chez jusqu' 20 % des patients atteints de cancer. La HHM est plus fr quente dans les cancers du poumon, de la t te et du cou, de la peau, de l' sophage, du sein et des voies g nito-urinaires, ainsi que dans le my lome multiple et les lymphomes. Il existe plusieurs causes humorales distinctes de la HHM, mais elle est le plus souvent caus e par une surproduction de PTHrP. En plus d'agir comme un facteur humoral circulant, les m tastases osseuses (par exemple, le sein, le my lome multiple) peuvent produire de la PTHrP, entra nant une ost olyse locale et une hypercalc mie. La PTHrP peut galement affecter l'initiation et la progression des tumeurs en agissant par le biais des voies pro-survie et des chimiokines. La PTHrP est structurellement li e la PTH et se lie au r cepteur de la PTH, ce qui explique les caract ristiques biochimiques similaires de la HHM et de l'hyperparathyro die. La PTHrP joue un r le cl dans le d veloppement du squelette et r gule la prolif ration et la diff renciation cellulaires dans d'autres tissus, notamment la peau, la moelle osseuse, le sein et les follicule |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s pileux. Le m canisme d'induction de la PTHrP dans les tumeurs malignes est mal compris ; cependant, les tissus tumoraux couramment associ s la HHM produisent normalement de la PTHrP au cours du d veloppement ou du renouvellement cellulaire. PTH-rP l'expression est stimul e par les voies hedgehog et les facteurs de transcription Gli qui sont actifs dans de nombreuses tumeurs malignes. Le facteur de croissance transformant (TGF- ), produit par de nombreuses tumeurs, stimule galement la PTHrP, en partie en activant la voie Gli. Les mutations de certains oncog nes, tels que ras, peuvent galement activer l'expression de la PTHrP. Dans le lymphome cellules T adulte, la prot ine Tax transactivatrice produite par le virus lymphotrope 1 des cellules T humaines (HTLV-1) stimule l'activit du promoteur PTHrP. Les l sions m tastatiques osseuses sont plus susceptibles de produire de la PTHrP que les m tastases dans d'autres tissus, ce qui sugg re que l'os produit des facteurs (par exemple, le TGF- ) qui am liorent la production de PTHrP ou que les m tastases productrices de PTHrP ont un avantage de croissance s lective dans l'os. La PTHrP active la voie AKT pro-survie et le r cepteur aux chimiokines CXCR4. Ainsi, la production de PTHrP peut tre stimul e par des mutations dans les oncog nes, une expression alt r e des facteurs de transcription viraux ou cellulaires et des facteurs de croissance locaux. En plus de son r le dans l'HHM, la voie PTHrP peut galement constituer une cible potentielle pour une intervention th rapeutique visant entraver la croissance du cancer. Syndromes paran oplasiques : endocrinologiques/h matologiques 610 Une autre cause relativement fr quente de HHM est la production excessive de 1,25-dihydroxyvitamine D. Comme les troubles granulomateux associ s l'hypercalc mie, les lymphomes peuvent produire une enzyme qui convertit la 25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D plus active, ce qui entra ne une absorption accrue du calcium gastro-intestinal. Les autres causes de HHM comprennent la production de cytokines ost olytiques et de m diateurs inflammatoires m diation tumorale. Manifestations cliniques La pr sentation typique de la HHM est un patient pr sentant une tumeur maligne connue qui se r v le hypercalc mique lors des tests de laboratoire de routine. Moins souvent, l'hypercalc mie est la caract ristique initiale de pr sentation de la malignit . En particulier lorsque les taux de calcium sont nettement augment s (>3,5 mmol/L [>14 mg/dL]), les patients peuvent ressentir de la fatigue, des changements d' tat mental, une d shydratation ou des sympt mes de n phrolithiase. Diagnostic Les caract ristiques qui favorisent l'HHM, par opposition l'hyperparathyro die primaire, comprennent une tumeur maligne connue, l'apparition r cente d'une hypercalc mie et des taux de calcium s rique tr s lev s. Comme l'hyperparathyro die, l'hypercalc mie caus e par la PTHrP s'accompagne d'hypercalciurie et d'hypophosphat mie. Les patients atteints de HHM pr sentent g n ralement une alcalose m tabolique plut t qu'une acidose hyperchlor mique, comme on le voit dans l'hyperparathyro die. La mesure de la PTH est utile pour exclure l'hyperparathyro die primaire ; le taux de PTH doit tre supprim dans HHM. Un taux lev de PTHrP confirme le diagnostic, et il est augment chez ~80 % des patients hypercalc miques atteints de cancer. Les taux de 1,25-dihydroxyvitamine D peuvent tre augment s chez les patients atteints de lymphome. La prise en charge de la HHM commence par l' limination de l'exc s de calcium dans l'alimentation, les m dicaments ou les solutions intraveineuses. La r hydratation saline (g n ralement 200 500 ml/h) est utilis e pour diluer le calcium s rique et favoriser la calciur se ; faites preuve de prudence chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque, h patique ou r nale. La diur se forc e avec le furos mide (20 80 mg IV en doses croissantes) ou d'autres diur tiques de l'anse peut am liorer l'excr tion de calcium, mais offre relativement peu de valeur, sauf en cas d'hypercalc mie potentiellement mortelle. Lorsqu'ils sont utilis s, les diur tiques de l'anse ne doivent tre administr s qu'apr s une r hydratation compl te et une surveillance attentive de l' quilibre hydrique. Le phosphore oral (par exemple, 250 mg de Neutra-Phos 3 4 fois par jour) doit tre administr jusqu' ce que le phosphore s rique soit >1 mmol/L (>3 mg/dL). Les bisphosphonates tels que le pamidronate (60 90 mg IV), le zol dronate (4 8 mg IV) et l' tidronate (7,5 mg/kg par jour PO pendant 3 7 jours cons cutifs) peuvent r duire le calcium s rique en 1 2 jours et supprimer la lib ration de calcium pendant plusieurs semaines. Les perfusions de bisphosphonates peuvent tre r p t es ou les bisphosphonates oraux peuvent tre utilis s pour le traitement chronique. La dialyse doit tre envisag e en cas d'hypercalc mie s v re lorsque l'hydratation saline et les traitements par bisphosphon |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ates ne sont pas possibles ou que leur apparition est trop lente. Les agents pr c demment utilis s tels que la calcitonine et la mithramycine ont peu d'utilit maintenant que les bisphosphonates sont disponibles. La calcitonine (2 8 U/kg SC toutes les 6 12 h) doit tre envisag e lorsqu'une correction rapide de l'hypercalc mie s v re est n cessaire. L'hypercalc mie associ e aux lymphomes, au my lome multiple ou la leuc mie peut r pondre au traitement par glucocortico des (par exemple, prednisone 40 100 mg PO en quatre doses divis es). VASOPRESSINE ECTOPIQUE : SIADH ASSOCI E UNE TUMEUR (Voir aussi Chap. 63) tiologie La vasopressine est une hormone antidiur tique normalement produite par l'hypophyse post rieure. La production de vasopressine ectopique par les tumeurs est une cause fr quente du syndrome de l'hormone antidiur tique inappropri e (SIADH), survenant chez au moins la moiti des patients atteints de CPPC. Le SIADH peut galement tre caus par un certain nombre de conditions non n oplasiques, y compris un traumatisme du syst me nerveux central (SNC), des infections et des m dicaments (chap. 404). Les r ponses compensatoires au SIADH, telles qu'une diminution de la soif, peuvent att nuer le d veloppement de l'hyponatr mie. Cependant, avec une production prolong e de vasopressine excessive, l'osmostat contr lant la soif et la s cr tion de vasopressine hypothalamique peuvent tre r initialis s. De plus, la consommation d'eau libre, par voie orale ou intraveineuse, peut rapidement aggraver l'hyponatr mie en raison de la r duction de la diur se r nale. Les tumeurs pr sentant des caract ristiques neuroendocrines, telles que le CPPC et les carcino des, sont les sources les plus courantes de production de vasopressine ectopique, mais elles surviennent galement dans d'autres formes de cancer du poumon et avec des l sions du SNC, des cancers de la t te et du cou et des cancers g nito-urinaires, gastro-intestinaux et ovariens. Le m canisme d'activation du g ne de la vasopressine dans ces tumeurs est inconnu mais implique souvent l'expression concomitante du g ne de l'ocytocine adjacent, sugg rant une d r pression de ce locus. Manifestations cliniques La plupart des patients pr sentant une s cr tion ectopique de vasopressine sont asymptomatiques et sont identifi s en raison de la pr sence d'hyponatr mie lors des tests chimiques de routine. Les sympt mes peuvent inclure une faiblesse, une l thargie, des naus es, une confusion, un tat mental d pressif et des convulsions. La s v rit des sympt mes refl te la rapidit d'apparition ainsi que la s v rit de l'hyponatr mie. L'hyponatr mie se d veloppe g n ralement lentement mais peut tre exacerb e par l'administration de liquides IV ou l'institution de nouveaux m dicaments. Diagnostic Les caract ristiques diagnostiques de la production de vasopressine ectopique sont les m mes que celles des autres causes de SIADH (CHAPS. et 404 L'hyponatr mie et la r duction de l'osmolalit s rique se produisent dans le cadre d'une osmolalit urinaire anormalement normale ou accrue. L'excr tion urinaire de sodium est normale ou augment e moins qu'une d pl tion volumique ne soit pr sente. Les autres causes d'hyponatr mie doivent tre exclues, y compris l'insuffisance r nale, surr nale ou thyro dienne. Les sources physiologiques de stimulation de la vasopressine (l sions du SNC, maladie pulmonaire, naus es), les m canismes circulatoires adaptatifs (hypotension, insuffisance cardiaque, cirrhose h patique) et les m dicaments, y compris de nombreux agents chimioth rapeutiques, doivent galement tre consid r s comme des causes possibles d'hyponatr mie. Les mesures de vasopressine ne sont g n ralement pas n cessaires pour tablir le diagnostic. La plupart des patients pr sentant une production ectopique de vasopressine d veloppent une hyponatr mie sur plusieurs semaines ou mois. Le trouble doit tre corrig progressivement, sauf si l' tat mental est alt r ou s'il existe un risque de convulsions. Le traitement de la tumeur maligne sous-jacente peut r duire la production de vasopressine ectopique, mais cette r ponse est lente, voire inexistante. Restriction de liquide moins de la production d'urine, plus les pertes insensibles, est souvent suffisante pour corriger partiellement l'hyponatr mie. Cependant, une surveillance stricte de la quantit et des types de liquides consomm s ou administr s par voie intraveineuse est n cessaire pour que la restriction hydrique soit efficace. Les comprim s de sel et la solution saline ne sont pas utiles moins qu'une d pl tion volumique ne soit galement pr sente. La d m clocycline (150 300 mg par voie orale trois quatre fois par jour) peut tre utilis e pour inhiber l'action de la vasopressine sur le tubule distal r nal, mais son d but d'action est relativement lent (1 2 semaines). Le conivaptan, un antagoniste des r cepteurs V2 non peptidiques, peut tre administr par PO (20 120 mg deux fois par jour) ou par IV (10 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 40 mg) et est particuli rement efficace lorsqu'il est utilis en association avec une restriction hydrique dans l'hyponatr mie euvol mique. Le tolvaptan (15 mg PO par jour) est un autre antagoniste de la vasopressine. La dose peut tre augment e 30 60 mg/j en fonction de la r ponse. Une hyponatr mie s v re (Na <115 meq/L) ou des changements d' tat mental peuvent n cessiter un traitement par perfusion de solution saline hypertonique (3 %) ou normale avec du furos mide pour am liorer la clairance de l'eau libre. Le taux de correction du sodium doit tre lent (0,5-1 meq/L par heure) pour viter les changements rapides de liquide et le d veloppement possible de la my linolyse pontine centrale. (Voir aussi Chap. 406) tiologie La production d'ACTH ectopique repr sente 10 20 % des cas de syndrome de Cushing. Le syndrome est particuli rement fr quent dans les tumeurs neuroendocrines. Le CPPC est la cause la plus fr quente d'ACTH ectopique, suivie des carcino des bronchiques et thymiques, des tumeurs des cellules des lots, d'autres carcino des et des ph ochromocytomes. La production ectopique d'ACTH est caus e par l'expression accrue du g ne de la proopiom lanocortine (POMC), qui code l'ACTH, ainsi que l'hormone stimulant les m lanocytes (MSH), la -lipotropine et plusieurs autres peptides. Dans de nombreuses tumeurs, il existe une expression abondante mais aberrante du g ne POMC partir d'un promoteur interne, proximal au troisi me exon, qui code pour l'ACTH. Cependant, comme ce produit ne poss de pas la s quence signal n cessaire au traitement des prot ines, il n'est pas s cr t . L'augmentation de la production d'ACTH provient plut t de l'expression moins abondante, mais non r gul e, de POMC provenant du m me site promoteur utilis dans l'hypophyse. Cependant, parce que les tumeurs manquent de nombreuses enzymes n cessaires pour traiter le polypeptide POMC, il est g n ralement lib r sous forme de multiples gros fragments biologiquement inactifs avec des quantit s relativement faibles d'ACTH active enti rement trait e. Rarement, l'hormone de lib ration de la corticotropine (CRH) est produite par les tumeurs des cellules des lots pancr atiques, le CPPC, le cancer m dullaire de la thyro de, les carcino des ou le cancer de la prostate. Lorsque les taux sont suffisamment lev s, la CRH peut provoquer une hyperplasie corticotrope hypophysaire et le syndrome de Cushing. Les tumeurs qui produisent de la CRH produisent parfois aussi de l'ACTH, ce qui soul ve la possibilit d'un m canisme paracrine pour la production d'ACTH. Un m canisme distinct pour le syndrome de Cushing ind pendant de l'ACTH implique l'expression ectopique de divers r cepteurs coupl s la prot ine G dans les nodules surr naliens. L'expression ectopique du r cepteur du peptide inhibiteur gastrique (GIP) est l'exemple le mieux caract ris de ce m canisme. Dans ce cas, les repas induisent la s cr tion de GIP, qui stimule de mani re inappropri e la croissance surr nale et la production de glucocortico des. Manifestations cliniques Les caract ristiques cliniques de l'hypercortisol mie ne sont d tect es que chez une petite fraction des patients pr sentant une production ectopique document e d'ACTH. Les patients atteints du syndrome ectopique de l'ACTH pr sentent g n ralement un gain de poids et une redistribution de la graisse centrip te moins marqu s, probablement parce que l'exposition un exc s de glucocortico des est relativement br ve et parce que la cachexie r duit la propension au gain de poids et au d p t de graisse. Le syndrome ectopique de l'ACTH est associ plusieurs caract ristiques cliniques qui le distinguent des autres causes du syndrome de Cushing (par exemple, ad nomes hypophysaires, ad nomes surr naliens, exc s de glucocortico des iatrog nes). Les manifestations m taboliques du syndrome ectopique de l'ACTH sont domin es par la r tention d'eau et l'hypertension, l'hypokali mie, l'alcalose m tabolique, l'intol rance au glucose et parfois la psychose st ro de. Les taux tr s lev s d'ACTH entra nent souvent une augmentation de la pigmentation, et l'activit de l'hormone de stimulation du m lanotrope (MSH) d riv e du peptide pr curseur de la POMC est galement augment e. Les taux de glucocortico des extraordinairement lev s chez les patients pr sentant des sources ectopiques d'ACTH peuvent entra ner une fragilit cutan e marqu e et des ecchymoses faciles. De plus, les niveaux lev s de cortisol submergent souvent l'enzyme r nale 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type II, qui inactive normalement le cortisol et l'emp che de se lier aux r cepteurs r naux des min ralocortico des. Par cons quent, en plus de l'exc s de min ralocortico des produits par la stimulation ACTH de la glande surr nale, des niveaux lev s de cortisol exercent une activit travers le r cepteur min ralocortico de, conduisant une hypokali mie s v re. Diagnostic Le diagnostic du syndrome ectopique de l'ACTH n'est g n ralement pas diff |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | icile dans le cadre d'une tumeur maligne connue. Les taux de cortisol libre dans l'urine fluctuent mais sont g n ralement sup rieurs deux quatre fois la normale, et le taux d'ACTH plasmatique est g n ralement >22 pmol/L (>100 pg/mL). Un taux d'ACTH supprim exclut ce diagnostic et indique une cause ind pendante de l'ACTH du syndrome de Cushing (par exemple, glucocortico de surr nalien ou exog ne). Contrairement aux sources hypophysaires d'ACTH, la plupart des sources ectopiques d'ACTH ne r pondent pas la suppression des glucocortico des. Par cons quent, la dexam thasone forte dose (8 mg PO) supprime le cortisol s rique 8 h (diminution de 50 % par rapport la valeur initiale) dans ~80 % des ad nomes hypophysaires producteurs d'ACTH, mais ne supprime pas l'ACTH ectopique dans ~90 % des cas. Les carcino des bronchiques et autres sont des exceptions bien document es ces directives g n rales, car ces sources ectopiques d'ACTH peuvent pr senter une r gulation de la r troaction indiscernable des ad nomes hypophysaires, y compris la suppression par la dexam thasone forte dose et la r activit de l'ACTH au blocage surr nalien avec la m tyrapone. Si n cessaire, un cath t risme des sinus p trosaux peut tre utilis pour valuer un patient atteint du syndrome de Cushing d pendant de l'ACTH lorsque la source de l'ACTH n'est pas claire. Apr s stimulation de la CRH, un rapport sinus p trosal : ACTH p riph rique de 3: 1 sugg re fortement une source d'ACTH hypophysaire. Les tudes d'imagerie (tomodensitom trie ou imagerie magn tique r so-611 nance) sont galement utiles dans l' valuation des l sions carcino des suspectes, permettant la biopsie et la caract risation de la production d'hormones l'aide de colorants sp ciaux. Si disponible, la tomographie par mission de positons ou le balayage octr otidique peuvent identifier certaines sources de production d'ACTH. La morbidit associ e au syndrome ectopique de l'ACTH peut tre importante. Les patients peuvent souffrir de d pression ou de changements de personnalit en raison d'un exc s extr me de cortisol. Les d rangements m taboliques, y compris le diab te sucr et l'hypokali mie, peuvent aggraver la fatigue. Une mauvaise cicatrisation des plaies et une pr disposition aux infections peuvent compliquer la prise en charge chirurgicale des tumeurs, et les infections opportunistes caus es par des organismes tels que Pneumocystis carinii et les mycoses sont souvent la cause de d c s chez les patients pr sentant une production ectopique d'ACTH. Ces patients ont probablement un risque accru de thromboembolie veineuse refl tant la combinaison d'une tumeur maligne et d'une alt ration du profil des facteurs de coagulation. En fonction du pronostic et des plans de traitement de la tumeur maligne sous-jacente, des mesures visant r duire les niveaux de cortisol sont souvent indiqu es. Le traitement de la tumeur maligne sous-jacente peut r duire les taux d'ACTH, mais il est rarement suffisant pour ramener les taux de cortisol la normale. La surr nalectomie n'est pas pratique pour la plupart de ces patients, mais doit tre envisag e pendant la chirurgie pour la tumeur maligne ou si la tumeur sous-jacente n'est pas r s cable et que le pronostic est par ailleurs favorable (par exemple, carcino de). Le traitement m dical par le k toconazole (300 600 mg PO deux fois par jour), la m tyrapone (250 500 mg PO toutes les 6 h), le mitotane (3 6 g PO en quatre doses fractionn es, effil es pour maintenir une faible production de cortisol) ou d'autres agents bloquant la synth se ou l'action des st ro des est souvent la strat gie la plus pratique pour g rer l'hypercortisolisme associ la production d'ACTH ectopique. Le remplacement des glucocortico des doit tre fourni pour pr venir l'insuffisance surr nalienne (chap. 406). Malheureusement, de nombreux patients finissent par progresser malgr le blocus m dical. (Voir aussi Chap. 420) Il a t rapport que les tumeurs m senchymateuses, les h mangiop ricytomes, les tumeurs h patocellulaires, les carcinomes surr naliens et une vari t d'autres grandes tumeurs produisent des quantit s excessives de pr curseur du facteur de croissance insulinomim tique de type II (IGF-II), qui se lie faiblement aux r cepteurs de l'insuline et plus fortement aux r cepteurs de l'IGF-I, conduisant des actions insulinomim tiques. Le g ne codant pour l'IGF-II r side sur un locus du chromosome 11p15 qui est normalement imprim (c'est- -dire que l'expression provient exclusivement d'un seul all le parental). L'expression biall lique du g ne IGF-II se produit dans un sous-ensemble de tumeurs, sugg rant une perte de m thylation et une perte d'empreinte comme m canisme d'induction g nique. En plus de l'augmentation de la production d'IGF-II, la biodisponibilit de l'IGF-II est augment e en raison d'alt rations complexes des prot ines de liaison circulantes. Une augmentation de l'IGF-II supprime l'hormone de croissance (GH) et l'insuline, entra nant une |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r duction de la prot ine 3 de liaison l'IGF (IGFBP-3), de l'IGF-I et de la sous-unit labile l'acide (SLA). La r duction de la SLA et de l'IGFBP-3, qui s questrent normalement l'IGF-II, provoque son d placement vers une petite circulation complexe qui a un meilleur acc s aux tissus cibles de l'insuline. Pour cette raison, les taux d'IGF-II circulants peuvent ne pas tre nettement augment s malgr une hypoglyc mie. En plus de l'hypoglyc mie m di e par l'IGF-II, les tumeurs peuvent occuper suffisamment de foie pour alt rer la glucon ogen se. Dans la plupart des cas, une tumeur provoquant une hypoglyc mie est cliniquement apparente (g n ralement >10 cm) et l'hypoglyc mie se d veloppe en association avec le je ne. Le diagnostic est tabli en documentant les faibles taux de glucose s rique et d'insuline supprim e en association avec les sympt mes d'hypoglyc mie. Les taux s riques d'IGF-II peuvent ne pas tre augment s (les dosages d'IGF-II peuvent ne pas d tecter les pr curseurs d'IGF-II). L'augmentation de l'expression de l'ARNm de l'IGF-II se trouve dans la plupart de ces tumeurs. Tous les m dicaments associ s l'hypoglyc mie doivent tre limin s. Le traitement de la tumeur maligne sous-jacente, si possible, peut r duire la pr disposition l'hypoglyc mie. Les repas fr quents et la glyc mie IV, en particulier pendant le sommeil ou le je ne, sont souvent Syndromes paran oplasiques : endocrinologique/h matologique 612 n cessaire pour pr venir l'hypoglyc mie. Le glucagon et les glucocortico des ont galement t utilis s pour am liorer la production de glucose. l'hCG est compos e de sous-unit s et et peut tre produite sous forme d'hormone intacte, biologiquement active, ou sous forme de sous-unit s biologiquement inertes non combin es. La production ectopique d'hCG intacte se produit le plus souvent en association avec des tumeurs embryonnaires testiculaires, des tumeurs des cellules germinales, des germinomes extragonadiques, un cancer du poumon, un h patome et des tumeurs des lots pancr atiques. La production eutopique d'hCG se produit avec des tumeurs malignes trophoblastiques. La production de sous-unit s de l'hCG est particuli rement fr quente dans le cancer du poumon et le cancer des lots pancr atiques. Chez l'homme, des taux lev s d'hCG stimulent la st ro dogen se et l'activit aromatase dans les cellules testiculaires de Leydig, entra nant une augmentation de la production d' strog nes et le d veloppement de la gyn comastie. La pubert pr coce chez les gar ons ou la gyn comastie chez les hommes doivent inciter mesurer l'hCG et envisager une tumeur testiculaire ou une autre source de production d'hCG ectopique. La plupart des femmes sont asymptomatiques. L'hCG est facilement mesur e. Le traitement doit tre dirig vers la tumeur maligne sous-jacente. L'ost omalacie oncog ne hypophosphat mique, galement appel e ost omalacie induite par une tumeur (TIO), se caract rise par une r duction marqu e de la perte de phosphore s rique et de phosphate r nal, entra nant une faiblesse musculaire, des douleurs osseuses et une ost omalacie. Les taux s riques de calcium et de PTH sont normaux et la 1,25-dihydroxyvitamine D est faible. L'ost omalacie oncog ne est g n ralement caus e par des tumeurs m senchymateuses b nignes, telles que des h mangiop ricytomes, des fibromes et des tumeurs cellules g antes, souvent des extr mit s squelettiques ou de la t te. Il a galement t d crit dans les sarcomes et chez les patients atteints de cancer de la prostate et du poumon. La r section de la tumeur inverse le trouble, confirmant sa base humorale. Le facteur phosphaturique circulant est appel phosphatonine - un facteur qui inhibe la r absorption tubulaire r nale du phosphate et la conversion r nale de la 25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D. La phosphatonine a t identifi e comme facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23). Les taux de FGF23 sont augment s chez certains patients atteints d'ost omalacie ost og ne, mais pas chez tous. Le FGF23 forme un complexe ternaire avec la prot ine klotho et les r cepteurs r naux du FGF pour r duire la r absorption r nale du phosphate. Le traitement implique l'ablation de la tumeur, si possible, et une suppl mentation en phosphate et en vitamine D. Le traitement par octr otide r duit l' maciation par le phosphate chez certains patients atteints de tumeurs exprimant le sous-type 2 du r cepteur de la somatostatine. Les scintigraphies octr otidiques peuvent galement tre utiles pour d tecter ces tumeurs. L' l vation du nombre de granulocytes, de plaquettes et d' osinophiles chez la plupart des patients atteints de troubles my loprolif ratifs est caus e par la prolif ration des l ments my lo des due la maladie sous-jacente plut t qu' un syndrome paran oplasique. Les syndromes h matologiques paran oplasiques chez les patients atteints de tumeurs solides sont moins bien caract ris s que les syndromes endocriniens car la ou les ho |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rmones ectopiques ou cytokines responsables n'ont pas t identifi es dans la plupart de ces tumeurs (Tableau 121-2). L' tendue des syndromes paran oplasiques est parall le l' volution du cancer. La production ectopique d' rythropo tine par les cellules canc reuses provoque la plupart des rythrocytoses paran oplasiques. L' rythropo tine produite ectopiquement stimule la production de globules rouges (GR) dans la moelle osseuse et augmente l'h matocrite. D'autres lymphokines et hormones produites par les cellules canc reuses peuvent stimuler la lib ration d' rythropo tine, mais il n'a pas t prouv qu'elles causent l' rythrocytose. La plupart des patients atteints d' rythrocytose ont un h matocrite lev (>52 % chez les hommes, >48 % chez les femmes) qui est d tect lors d'une num ration formule sanguine de routine. Environ 3 % des patients atteints de cancer cellules r nales, 10 % des patients atteints d'h patome et 15 % des patients atteints d'h mangioblastome c r belleux ont une rythrocytose. Dans la plupart des cas, l' rythrocytose est asymptomatique. Les patients atteints d' rythrocytose due un cancer des cellules r nales, un h patome ou un cancer du SNC doivent avoir une mesure de la masse des globules rouges. Si le globule rouge Prot ines du syndrome typiquement associ es au cancer et au syndrome Abr viations : G-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ; IL, interleukine. la masse est lev e, le taux s rique d' rythropo tine doit tre mesur . Les patients pr sentant un cancer appropri , des taux lev s d' rythropo tine et aucune autre explication de l' rythrocytose (par exemple, h moglobinopathie entra nant une augmentation de l'affinit pour l'O2 ; chap. 77) ont le syndrome paran oplasique. Une r section r ussie du cancer r sout g n ralement l' rythrocytose. Si la tumeur ne peut pas tre r s qu e ou trait e efficacement par radioth rapie ou chimioth rapie, la phl botomie peut contr ler tous les sympt mes li s l' rythrocytose. Environ 30 % des patients atteints de tumeurs solides pr sentent une granulocytose (nombre de granulocytes >8 000/ L). Chez environ la moiti des patients atteints de granulocytose et de cancer, la granulocytose a une tiologie non paran oplasique identifiable (infection, n crose tumorale, administration de glucocortico des, etc.). Les autres patients ont des prot ines dans l'urine et le s rum qui stimulent la croissance des cellules de la moelle osseuse. Des tumeurs et des lign es cellulaires tumorales provenant de patients atteints de cancers du poumon, de l'ovaire et de la vessie ont t document es pour produire le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G- CSF), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) et/ou l'interleukine 6 (IL-6). Cependant, l' tiologie de la granulocytose n'a pas t caract ris e chez la plupart des patients. Les patients atteints de granulocytose sont presque tous asymptomatiques et le nombre diff rentiel de globules blancs ne passe pas des formes immatures de neutrophiles. La granulocytose survient chez 40 % des patientes atteintes de cancers du poumon et gastro-intestinaux, 20 % des patientes atteintes d'un cancer du sein, 30 % des patientes atteintes de tumeurs c r brales et de cancers de l'ovaire, 20 % des patientes atteintes de la maladie de Hodgkin et 10 % des patientes atteintes d'un carcinome cellules r nales. Les patients atteints d'une maladie un stade avanc sont plus susceptibles d'avoir une granulocytose que ceux atteints d'une maladie un stade pr coce. La granulocytose paran oplasique ne n cessite pas de traitement. La granulocytose dispara t lorsque le cancer sous-jacent est trait . Environ 35 % des patients atteints de thrombocytose (num ration plaquettaire >400 000/ L) ont un diagnostic sous-jacent de cancer. L'IL-6, mol cule candidate l' tiologie de la thrombocytose paran oplasique, stimule la production de plaquettes in vitro et in vivo. Certains patients atteints de cancer et de thrombocytose pr sentent des taux plasmatiques lev s d'IL-6. Une autre mol cule candidate est la thrombopo tine, une hormone peptidique qui stimule la prolif ration des m gacaryocytes et la production de plaquettes. L' tiologie de la thrombocytose n'a pas t tablie dans la plupart des cas. Les patients atteints de thrombocytose sont presque tous asymptomatiques. La thrombocytose n'est pas clairement li e la thrombose chez les patients atteints de cancer. La thrombocytose est pr sente chez 40 % des patients atteints de cancers du poumon et gastro-intestinaux ; 20 % des patients atteints de cancers du sein, de l'endom tre et de l'ovaire ; et 10 % des patients atteints de lymphome. Les patients atteints de thrombocytose sont plus susceptibles d'avoir une maladie un stade avanc et ont un pronostic plus d favorable que les patients sans thrombocytose |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . Dans le cancer de l'ovaire, il a t d montr que l'IL-6 favorise directement la croissance tumorale. La thrombocytose paran oplasique ne n cessite pas de traitement autre que le traitement de la tumeur sous-jacente. L' osinophilie est pr sente chez ~1 % des patients atteints de cancer. Les tumeurs et les lign es cellulaires tumorales de patients atteints de lymphomes ou de leuc mie peuvent produire de l'IL-5, qui stimule la croissance des osinophiles. L'activation de la transcription de l'IL-5 dans les lymphomes et les leuc mies peut impliquer la translocation du bras long du chromosome 5, auquel les g nes de l'IL-5 et d'autres cytokines correspondent. Les patients atteints d' osinophilie sont g n ralement asymptomatiques. L' osinophilie est pr sente chez 10 % des patients atteints d'un lymphome, chez 3 % des patients atteints d'un cancer du poumon et chez des patients occasionnels atteints d'un cancer du col de l'ut rus, gastro-intestinal, r nal et du sein. Les patients dont le nombre d' osinophiles est nettement lev (>5000/ L) peuvent d velopper un essoufflement et une respiration sifflante. Une radiographie pulmonaire peut r v ler des infiltrats pulmonaires diffus provenant de l'infiltration et de l'activation des osinophiles dans les poumons. Le traitement d finitif vise la tumeur maligne sous-jacente : les tumeurs doivent tre r s qu es ou trait es par radioth rapie ou chimioth rapie. Chez la plupart des patients qui d veloppent un essoufflement li l' osinophilie, les sympt mes disparaissent avec l'utilisation de glucocortico des oraux ou inhal s. Les antagonistes de l'IL-5 existent mais n'ont pas t valu s dans ce contexte clinique. La thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire sont les affections thrombotiques les plus courantes chez les patients atteints de cancer. La thrombophl bite migratoire ou r currente peut tre la manifestation initiale du cancer. Pr s de 15% des patients qui d veloppent une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire ont un diagnostic de cancer (Chap. 142). La coexistence d'une thrombose veineuse p riph rique avec un carcinome visc ral, en particulier le cancer du pancr as, est appel e syndrome de Trousseau. Pathogen se Les patients atteints de cancer sont pr dispos s la thromboembolie parce qu'ils sont souvent au repos ou immobilis s, et les tumeurs peuvent obstruer ou ralentir le flux sanguin. La thrombose veineuse profonde postop ratoire est deux fois plus fr quente chez les patients atteints de cancer qui subissent une intervention chirurgicale. Les cath ters IV chroniques pr disposent galement la coagulation. En outre, la coagulation peut tre favoris e par la lib ration de procoagulants ou de cytokines partir de cellules tumorales ou de cellules inflammatoires associ es ou par l'adh sion ou l'agr gation plaquettaire. Les mol cules sp cifiques qui favorisent la thromboembolie n'ont pas t identifi es. Les agents chimioth rapeutiques, en particulier ceux associ s des l sions endoth liales, peuvent induire une thrombose veineuse. Le risque annuel de thrombose veineuse chez les patients atteints d'un cancer recevant une chimioth rapie est d'environ 11 %, soit six fois plus que le risque dans la population g n rale. La bl omycine, la l-asparaginase, les analogues du thalidomide, les sch mas th rapeutiques base de cisplatine et les fortes doses de busulfan et de carmustine sont tous associ s un risque accru. En plus du cancer et de son traitement causant une thrombose secondaire, les maladies thrombophiles primaires peuvent tre associ es au cancer. Par exemple, le syndrome des anticorps antiphospholipides est associ un large ventail de manifestations pathologiques (chap. 379). Environ 20 % des patients atteints de ce syndrome ont des cancers. Parmi les patients atteints de cancer et d'anticorps antiphospholipides, 35 45 % d veloppent une thrombose. Manifestations cliniques Les patients atteints de cancer qui d veloppent une thrombose veineuse profonde d veloppent g n ralement un gonflement ou une douleur dans la jambe, et l'examen physique r v le une sensibilit , de la chaleur et des rougeurs. Les patients qui pr sentent une embolie pulmonaire d veloppent une dyspn e, des douleurs thoraciques et une syncope, et l'examen physique montre une tachycardie, une cyanose et une hypotension 613. Environ 5 % des patients sans ant c dents de cancer qui ont un diagnostic de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire auront un diagnostic de cancer dans l'ann e. Les cancers les plus fr quents associ s aux pisodes thromboemboliques comprennent les cancers du poumon, du pancr as, gastro-intestinaux, du sein, des ovaires et g nito-urinaires ; les lymphomes ; et les tumeurs c r brales. Les patients atteints de cancer qui subissent des interventions chirurgicales n cessitant une anesth sie g n rale ont un risque de 20 30 % de thrombose veineuse profonde. Diagnostic Le diagnostic de thrombose vein |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | euse profonde chez les patients atteints de cancer se fait par pl thysmographie par imp dance ou chographie bilat rale de compression des veines des jambes. Les patients avec un segment veineux non compressible ont une thrombose veineuse profonde. Si l' chographie de compression est normale et qu'il existe une forte suspicion clinique de thrombose veineuse profonde, une veinographie doit tre effectu e pour rechercher un d faut de remplissage luminal. L' l vation du D-dim re n'est pas aussi pr dictive de la thrombose veineuse profonde chez les patients atteints de cancer que chez les patients sans cancer ; des l vations sont observ es chez les personnes de plus de 65 ans sans signe concomitant de thrombose, probablement en raison de l'augmentation du d p t de thrombine et du renouvellement du corps au cours du vieillissement. Les patients pr sentant des sympt mes et des signes sugg rant une embolie pulmonaire doivent tre valu s avec une radiographie thoracique, un lectrocardiogramme, une analyse des gaz du sang art riel et une ventilation-perfusion. Les patients pr sentant des d fauts de perfusion segmentaires non appari s ont une embolie pulmonaire. Les patients pr sentant des r sultats quivoques de ventilation-perfusion doivent tre valu s comme d crit ci-dessus pour une thrombose veineuse profonde dans leurs jambes. Si une thrombose veineuse profonde est d tect e, ils doivent tre anticoagul s. Si une thrombose veineuse profonde n'est pas d tect e, ils doivent tre envisag s pour une angiographie pulmonaire. Les patients sans diagnostic de cancer qui pr sentent un pisode initial de thrombophl bite ou d'embolie pulmonaire n'ont pas besoin de tests suppl mentaires pour le cancer autres qu'un historique attentif et un examen physique. la lumi re des nombreux sites primaires possibles, les tests de diagnostic chez les patients asymptomatiques sont un gaspillage. Cependant, si le caillot est r fractaire au traitement standard ou se trouve dans un site inhabituel ou si la thrombophl bite est migratoire ou r currente, des efforts pour trouver un cancer sous-jacent sont indiqu s. Les patients atteints d'un cancer et d'un diagnostic de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire doivent tre trait s initialement avec de l'h parine non fractionn e par voie intraveineuse ou de l'h parine de faible poids mol culaire pendant au moins 5 jours, et la warfarine doit tre d marr e dans les 1 ou 2 jours. La dose de warfarine doit tre ajust e de mani re ce que le rapport international normalis (INR) soit de 2 3. Les patients pr sentant une thrombose veineuse profonde proximale et une contre-indication relative l'anticoagulation l'h parine (m tastases c r brales h morragiques ou panchement p ricardique) doivent tre envisag s pour la mise en place d'un filtre dans la veine cave inf rieure (filtre Greenfield) afin de pr venir l'embolie pulmonaire. La warfarine doit tre administr e pendant 3 6 mois. Une autre approche consiste utiliser de l'h parine de faible poids mol culaire pendant 6 mois. Les patients atteints de cancer qui subissent une intervention chirurgicale majeure doivent tre envisag s pour une prophylaxie l'h parine ou des bottes pneumatiques. Les patientes atteintes d'un cancer du sein subissant une chimioth rapie et les patientes avec des cath ters implant s doivent tre envisag es pour la prophylaxie. Les directives recommandent que les patients hospitalis s atteints de cancer et les patients recevant un analogue de thalidomide re oivent une prophylaxie avec de l'h parine de faible poids mol culaire ou de l'aspirine faible dose. L'utilisation syst matique de la prophylaxie pendant la chimioth rapie est controvers e et non recommand e par l'American Society of Clinical Oncology. Les syndromes paran oplasiques cutan s sont discut s au chapitre 72. Les syndromes paran oplasiques neurologiques sont discut s au chapitre 122. Les auteurs reconnaissent les contributions de Bruce E. Johnson aux versions ant rieures de ce chapitre. Syndromes paran oplasiques : Endocrinologique/h matologique taBLe 122-2 antiBoDies aux antig nes intraCeLLuLar, synDromes, anD assoCiateD CanCers 614 syndromes neurologiques paran oplasiques et enc phalite auto-immune Josep Dalmau, Myrna R. Rosenfeld Les troubles neurologiques paran oplasiques (PND) sont syn-122 li s au cancer Enc phalomy lite anti-Hu (ANNA1), neuronopathie sensorielle SCLC subaigu Anti-Yo (PCA1) D g n rescence c r belleuse Ovaire, sein Anti-Ri (ANNA2) D g n rescence c r belleuse, mammaire, gyn cologique, opsoclonique, enc phalite SCLC du tronc c r bral, dromes pouvant affecter n'importe quelle partie du syst me nerveux (Tableau 122-1). Ils sont caus s par des m canismes autres que les m tastases ou par l'une des complications du cancer telles que la coagulopathie, l'accident vasculaire c r bral, l'enc phalomy lite m tabolique et anti-CRMP5 (CV2), la chor e, le CPPC, le thymome, d'autres n vrites |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | optiques, l'uv ite, les conditions nutritionnelles, les infections et les effets secondaires du traitement du cancer. Chez 60 % des patients, les sympt mes neurologiques pr c dent le diagnostic de cancer. Prot ines anti-Ma Limbiques, hypothalamiques, testiculaires (Ma2), Les PND cliniquement invalidants surviennent chez 0,5 1% de tous les patients atteints de cancer, mais ils affectent 2 3% des patients atteints de neuroblastome ou de poumon petites cellules Anti-amphiphysin Stiff-person syndrome, Breast, SCLC cer (SCLC) and 30 50% of patients with thymoma or sclerotic myeloma. R cup rine, r tinopathie associ e au cancer bipolaire SCLC (CAR), anticorps contre les cellules de m lanome, (CAR) (MAR) La plupart des PND sont m di s par des r ponses immunitaires d clench es par des prot ines neuronales othera (antig nes onconeuronaux) exprim es par les tumeurs. Dans les PND du syst me nerveux central (SNC), de nombreux anticorps immunitaires associ s Anti-GAD Une personne rigide, c r belleuse Des r ponses tumorales peu fr quentes ont t identifi es (Tableau 122-2). Ces anticorps r agissent aux syndromes, l'association de l'enc phalite limbique (thymome) avec la tumeur du patient et leur d tection dans le s rum ou le rachis c r bral. Une vari t d'antig nes cibles a t identifi e. liquide c phalo-rachidien (LCR) pr dit g n ralement la pr sence d'un cancer. les anticorps de l'anti - Abr viations : CRMP, collapsing response-mediator protein ; SCLC, small-cell lung cancer. les gens sont intracellulaires, la plupart des syndromes sont associ s des infiltrats tendus de lymphocytes T CD4+ et CD8+, une activation microgliale, une gliose et une perte neuronale variable. Les lymphocytes T infiltrants sont souvent en contact troit avec des neurones en d g n rescence, sugg rant un r le pathog ne primaire. La cytotoxicit induite par les lymphocytes T peut contribuer directement la mort cellulaire dans les antig nes CeLL surfaCe ou synaptiC, les synDromes, les tumeurs anD assoCiateD dans ces PND. Ainsi, les m canismes immunitaires humoraux et cellulaires participent la pathogen se de nombreux PND. Cette immunopathogen se complexe peut tre la base de la r sistance la th rapie de nombreux thymomes (muscles)de la myasth nie anti-AChR a. Contrairement aux troubles associ s aux r ponses immunitaires Anti-AChR Ganglionopathie autonome SCLC (neuronale)a contre les antig nes intracellulaires, ceux associ s aux anticorps contre les antig nes exprim s la surface cellulaire neuronale du SNC ou au niveau des LEMS neu-Anti-VGCCb, la jonction romusculaire SCLC c r belleuse sont plus sensibles l'immunoth rapie (Tableau 122-3, Fig. 122-1). Ces troubles surviennent avec et sans cancer Anti-NMDARa Anti-NMDAR Enc phalite T ratome chez les jeunes femmes et peuvent affecter les enfants et les jeunes adultes, et il existe de plus en plus de preuves qu'ils sont m di s par les anticorps. Enc phalite limbique anti-LGI1c, thymome hypona-Rarement D'autres PND sont probablement m diation immunitaire, bien que leurs antig nes tremia, faciobrachial tonic ou soient inconnus. Il s'agit notamment de plusieurs syndromes de neuropathies inflammatoires et de myopathies. En outre, de nombreux patients pr sentant des Anti-Caspr2c Syndrome de Morvan, neuro-hymome, cancer de la prostate Les syndromes PND sont n gatifs pour les anticorps. Anti-GABABRd Enc phalite limbique, crises SCLC, neuroendocrine Enc phalite anti-GABAARd avec thymome rare pro minent Syndromes classiques : habituellement des syndromes non classiques : peuvent survenir Se produisent avec l'association du cancer avec et sans association du cancer Enc phalite limbique Syndrome de la personne raide Anti-AMPARd Enc phalite limbique avec SCLC, thymome, rechutes mammaires D g n rescence c r belleuse (adultes) My lopathie n crosante Enc phalomy lite la glycine avec cancer rigide - Rarement, thymome, cancer des r cepteurs pulmonaires, cancer de la raideur N vronopathie sensorielle subaigu Syndrome de Guillain-Barr Anti-DPPXd Agitation, myoclonie, tremblement, pas de cancer, mais par sie gastro-intestinale fr quente ou convulsions mixtes subaigu s et chroniques, hyperekplexie, diarrh e ou cachexie sugpseudo-obstruction neuropathies sensori-motrices enc phalomy lite avec paran oplasie gestationnelle Dermatomyosite (adultes) Une neuropathie associ e au plasma aUn r le pathog ne direct de ces anticorps a t d montr . bAnti-VGCC anti-syndrome La vascularite des corps nerveux est pathog ne pour le LEMS. cAnomm pr c demment anticorps des canaux potassiques voltage-d pendants (VGKC) ; actuellement inclus sous le terme de prot ines du complexe VGKC. Il convient de noter que l'importance des anticorps dirig s contre les prot ines du complexe VGKC autres que LGI1 et Caspr2 est l'absence de r tinopathie Tain de myopathie n crosante aigu (les antig nes sont inconnus et la r ponse l'immunoth rapie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | est variable) dCes anticorps sont fortement soup onn s d' tre pathog nes. Polymyosite Abr viations : AChR, r cepteur de l'ac tylcholine ; AMPAR, -amino-3-hydroxy-5 Vasculitis of muscle methylisoxazole-4-propionic acid receptor ; Caspr2, contactin-associated protein-like 2 ; Optic neuropathy DPPX, dipeptidyl-peptidase-like protein-6 ; GABABR, -aminobutyric acid B receptor ; GAD, glutamic acid decarboxylase ; LEMS, Lambert-Eaton myasthenic syndrome ; LGI1, leucine- rich glioma-inactivated 1 ; NMDAR, N-methyl-D- aspartate receptor ; SCLC, small-cell lung Abr viation : BDUMP, bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation. cancer ; VGCC, voltage-gated calcium channel. FIGURE 122-1 Anticorps dirig s contre la sous-unit GluN1 du r cepteur N-m thyl-D-aspartate (NMDA) chez une patiente atteinte d'enc phalite r cepteurs anti-NMDA et de t ratome ovarien. (A) Section coronale du cerveau de rat immunomarqu e (fluorescence verte) avec les anticorps du patient. La r activit pr domine dans l'hippocampe, qui est fortement enrichi en r cepteurs NMDA. (B) Cette image montre la r activit des anticorps avec des cultures de neurones hippocampiques de rat ; l'immunomarquage vert intense est d aux anticorps contre la sous-unit GluN1 des r cepteurs NMDA. (C E) Images de cellules HEK (une lign e de cellules r nales humaines) transfect es pour exprimer les r cepteurs NMDA, montrant une r activit avec les anticorps du patient (C) et avec un anticorps monoclonal commercial contre les r cepteurs NMDA (E) ; la r activit des anticorps du patient co-marque uniquement les cellules qui expriment les r cepteurs NMDA (D). (De J Dalmau et al : Lancet Neurol 7:1091, 2008 ; avec permission.) Pour d'autres PND encore, la cause reste assez obscure. Il s'agit, entre autres, de plusieurs neuropathies qui surviennent aux stades terminaux du cancer et d'un certain nombre de neuropathies associ es des dyscrasies plasmatiques ou un lymphome sans preuve d'infiltrats inflammatoires ou de d p ts d'immunoglobulines, de cryoglobulines ou d'amylo des. Approche du patient dyspn ique Trois concepts cl s sont importants pour le diagnostic et la prise en charge des PND. Premi rement, il est fr quent que les sympt mes apparaissent avant que la pr sence d'une tumeur ne soit connue ; deuxi mement, le syndrome neurologique se d veloppe g n ralement rapidement, produisant de graves d ficits en peu de temps ; et troisi mement, il existe des preuves qu'un contr le rapide de la tumeur am liore les r sultats neurologiques. Par cons quent, la principale pr occupation du m decin est de reconna tre rapidement un trouble comme paran oplasique et d'identifier et de traiter la tumeur. Lorsque les sympt mes impliquent des ganglions du cerveau, de la moelle pini re ou de la racine dorsale, la suspicion de PND est g n ralement bas e sur une combinaison de r sultats cliniques, radiologiques et du LCR. La pr sence d'anticorps antineuronaux (tableaux 122-2 et 122-3) peut aider au diagnostic, mais seulement 60 70 % des PND du SNC et moins de 20 % de ceux impliquant le syst me nerveux p riph rique ont des anticorps de jonction neuronale ou neuromusculaire qui peuvent tre utilis s comme tests de diagnostic. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) et les tudes sur le LCR sont importantes pour exclure les complications neurologiques dues la propagation directe du cancer, en particulier des maladies m tastatiques et leptom ning es. Dans la plupart des PND, les r sultats de l'IRM sont non sp cifiques. L'enc phalite limbique paran oplasique est g n ralement associ e des anomalies caract ristiques de l'IRM dans les lobes temporaux m siaux (voir ci-dessous), mais des r sultats similaires peuvent survenir avec d'autres troubles (par exemple, enc phalite limbique auto-immune non paran oplasique et enc phalite herp svirus humain de type 6 [HHV-6]) (Fig. 122-2). Le profil du LCR des patients atteints de PND du SNC ou des ganglions de la racine dorsale se compose g n ralement d'une pl ocytose l g re mod r e (<200 cellules mononucl es, principalement des lymphocytes), d'une augmentation de la concentration en prot ines et d'une pr sence variable de bandes oligoclonales. Il n'y a pas de tests lectrophysiologiques sp cifiques qui permettent de diagnostiquer la PND. De plus, une biopsie du tissu affect est souvent difficile obtenir et, bien qu'elle soit utile pour exclure d'autres troubles (par exemple, des m tastases), les r sultats pathologiques ne sont pas sp cifiques de la PND. Si les sympt mes impliquent un nerf p riph rique, une jonction neuromusculaire ou un muscle, le diagnostic d'une PND sp cifique est g n ralement tabli pour des raisons cliniques, lectrophysiologiques et pathologiques. clinique de cette r duction FIGURE 122-2 Imagerie par r sonance magn tique s quence de r cup ration d'inversion att nu e par fluide d'un patient atteint d'enc phalite limbique et d'anticorps LGI1. Noter l'hyperintensit anormale imp |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | liquant l'aspect m dial des lobes temporaux. les ant c dents, les sympt mes associ s (par exemple, anorexie, perte de poids) et le type de syndrome dictent les tudes et le degr d'effort n cessaires pour d montrer un n oplasme. Par exemple, l'association fr quente du syndrome myasth nique de Lambert-Eaton (LEMS) avec le CPPC devrait conduire une tomodensitom trie (TDM) de la poitrine et de l'abdomen ou une tomodensitom trie par mission de positons (TEP) et, si elle est n gative, un d pistage p riodique des tumeurs pendant au moins 3 ans apr s le diagnostic neurologique. En revanche, la faible association de la polymyosite avec le cancer remet en question la n cessit de d pistages r p t s du cancer dans cette situation. Des tudes d'immunofixation s rique et urinaire doivent tre envisag es chez les patients atteints de neuropathie p riph rique de cause inconnue ; la d tection d'une gammopathie monoclonale sugg re la n cessit d' tudes suppl mentaires pour d couvrir une tumeur maligne des lymphocytes B ou des plasmocytes. Dans les neuropathies paran oplasiques, les anticorps antineuronaux utiles pour le diagnostic sont limit s aux anti-CV2/CRMP5 et anti-Hu. Pour tout type de PND, si les anticorps antin uronaux sont n gatifs, le diagnostic repose sur la mise en vidence du cancer et l'exclusion d'autres troubles neurologiques li s au cancer ou ind pendants. Les tomodensitogrammes et les TEP combin s d couvrent souvent des tumeurs non d tect es par d'autres tests. Pour les tumeurs des cellules germinales des testicules et des t ratomes de l'ovaire, l' chographie et la tomodensitom trie ou l'IRM de l'abdomen et du bassin peuvent r v ler des tumeurs ind tectables par la TEP. Le terme enc phalomy lite d crit un processus inflammatoire avec une implication multifocale du syst me nerveux, y compris le cerveau, le tronc c r bral, le cervelet et la moelle pini re. Elle est souvent associ e des ganglions de la racine dorsale et un dysfonctionnement autonome. Pour un patient donn , les manifestations cliniques sont d termin es par les zones principalement impliqu es, mais les tudes pathologiques r v lent presque toujours des anomalies au-del des r gions symptomatiques. Plusieurs syndromes clinico-pathologiques peuvent survenir seuls ou en combinaison : (1) enc phalite corticale, qui peut se pr senter comme une pilepsie partielle continue ; (2) enc phalite limbique, caract ris e par une confusion, une d pression, une agitation, une anxi t , de graves d ficits de m moire court terme, des convulsions complexes partielles et parfois une d mence (l'IRM montre g n ralement des anomalies unilat rales ou bilat rales du lobe temporal m dial, mieux observ es avec T2 et des s quences de r cup ration d'inversion att nu es par le liquide) ; (3) enc phalite du tronc c r bral, entra nant des troubles du mouvement oculaire (nystagmus, opsoclonus, par sie supranucl aire ou nucl aire), une par sie du nerf cr nien, une dysarthrie, une dysphagie et un dysfonctionnement autonome central ; (4) d marche c r belleuse et ataxie des membres ; (5) my lite, qui peut provoquer des sympt mes de neurone moteur inf rieur ou sup rieur, myoclonus, rigidit musculaire et spasmes ; et (6) dysfonctionnement autonome r sultant de l'implication de la neuraxie plusieurs niveaux, y compris l'hypothalamus, le tronc c r bral et les nerfs autonomes (voir Neuropathies p riph riques paran oplasiques, ci-dessous). Les arythmies cardiaques, l'hypotension posturale et l'hypoventilation centrale sont des causes fr quentes de d c s chez les patients atteints d'enc phalomy lite. L'enc phalomy lite paran oplasique et l'enc phalite focale sont g n ralement associ es au CPPC, mais de nombreux autres cancers ont t impliqu s. Les patients atteints de CPPC et de ces syndromes ont g n ralement des anticorps anti-Hu dans le s rum et le LCR. Les anticorps anti-CRMP5 sont moins fr quents ; certains de ces patients peuvent d velopper une chor e, une uv ite ou une n vrite optique. Les anticorps dirig s contre les prot ines Ma sont associ s une enc phalite limbique, hypothalamique et c r brale et occasionnellement des sympt mes c r belleux (Fig. 122-3) ; certains patients d veloppent une hypersomnie, une cataplexie et une hypokin sie s v re. Les anomalies IRM sont fr quentes, y compris celles d crites avec une enc phalite limbique et une atteinte variable de l'hypothalamus, des ganglions de la base ou du tronc c r bral sup rieur. Les associations oncologiques de ces anticorps sont pr sent es dans le tableau 122-2. La plupart des types d'enc phalite paran oplasique et d'enc phalomy lite r pondent mal au traitement. Une stabilisation des sympt mes ou une am lioration neurologique partielle peut parfois se produire, en particulier s'il y a une r ponse satisfaisante de la tumeur au traitement. Les essais contr l s de traitement font d faut, mais de nombreux experts recommandent un traitement initial par glucocortico des. S'il y a FI |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | GURE 122-3 Imagerie par r sonance magn tique (IRM) et tumeur d'un patient atteint d'enc phalite associ e l'anti-Ma2. (A et B) S quences d'IRM de r cup ration d'inversion att nu es par un fluide montrant des hyperintensit s anormales dans les lobes temporaux m diaux, l'hypothalamus et le tronc c r bral sup rieur. (C) Cette image correspond une coupe de l'orchidectomie du patient incub e avec un marqueur sp cifique (Oct4) des tumeurs des cellules germinales. Les cellules positives (brunes) correspondent un n oplasme germinal intratubulaire. aucune r ponse en quelques jours, on peut passer l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV) ou l' change plasmatique, puis l'immunosuppression avec le rituximab ou le cyclophosphamide. Environ 30 % des patients atteints d'enc phalite associ e l'anti-Ma2 r pondent au traitement de la tumeur (g n ralement une tumeur des cellules germinales du testicule) et l'immunoth rapie. Ces troubles sont importants pour trois raisons : (1) ils peuvent survenir avec et sans association tumorale, (2) certains syndromes pr dominent chez les jeunes individus et les enfants, et (3) malgr la gravit des sympt mes, les patients r pondent g n ralement au traitement de la tumeur, le cas ch ant, et l'immunoth rapie (par exemple, glucocortico des, IgIV, change plasmatique, rituximab ou cyclophosphamide). L'enc phalite anticorps r cepteurs N-m thyl-d-aspartate (NMDA) (Fig. 122-1) survient g n ralement chez les jeunes femmes et les enfants, mais les hommes et les patients plus g s des deux sexes peuvent tre affect s. Le trouble pr sente un sch ma caract ristique de progression des sympt mes qui comprend un prodrome ressemblant un processus viral, suivi en quelques jours par l'apparition de sympt mes psychiatriques graves, une perte de m moire, des convulsions, une diminution du niveau de conscience, des mouvements anormaux (dyskin sies orofaciales, des membres et du tronc, postures dystoniques), une instabilit autonome et une hypoventilation fr quente. Des pisodes monosymptomatiques, tels que la psychose pure, surviennent chez 4 % des patients. Des rechutes cliniques surviennent chez 12 24 % des patients (12 % au cours des 2 premi res ann es suivant la pr sentation initiale). La plupart des patients ont une synth se intrath cale d'anticorps, probablement en infiltrant des plasmocytes dans le cerveau et les m ninges (Fig. 122-4A). Les actualit s principales en bimensuel. est souvent diagnostiqu tort comme une enc phalite virale ou idiopathique, un syndrome malin des neuroleptiques ou une enc phalite l thargique, et de nombreux patients sont initialement valu s par des psychiatres soup onn s de psychose aigu . La d tection d'un t ratome associ d pend de l' ge et du sexe : 46 % des patientes de 12 ans et plus pr sentent des t ratomes ovariens bilat raux inf rieurs, tandis que moins de 7 % des filles de moins de 12 ans pr sentent un t ratome (Fig. 122-4B). Chez les patients de sexe masculin, la d tection d'une tumeur est rare. Les patients g s de plus de 45 ans sont plus souvent des hommes ; environ 20 % de ces patients ont des tumeurs (par exemple, un cancer du sein, des ovaires ou des poumons). L'enc phalite avec des anticorps anti-gliome 1 (LGI1) inactiv s riches en leucine pr domine chez les patients de plus de 50 ans (65 % d'hommes) et se pr sente fr quemment avec une perte de m moire et des convulsions (enc phalopathie limbique), ainsi qu'une hyponatr mie et un dysfonctionnement du sommeil. Chez un petit nombre de patients, l'enc phalite est pr c d e ou se produit avec des mouvements de type myoclonique appel s crises dystoniques ou toniques facio-brachiales. Moins de 10 % des patients ont un thymome. L'enc phalite avec des anticorps de type prot ine 2 associ s la contactine (Caspr2) pr domine chez les patients de plus de 50 ans et est associ e au syndrome de Morvan (enc phalite, insomnie, confusion, lucinations hal-617, dysfonctionnement autonome et neuromyotonie) et, moins fr quemment, l'enc phalite limbique, la neuromyotonie et la douleur neuropathique. Environ 30 40 % des patients ont un thymome. L'enc phalite anticorps r cepteurs de l'acide -aminobutyrique de type B (GABAB) est g n ralement associ e une enc phalite limbique et des convulsions. Dans de rares cas, les patients d veloppent des sympt mes c r belleux et une opsoclonie. Cinquante pour cent des patients ont un CPPC ou une tumeur neuroendocrine du poumon. Les patients peuvent avoir des anticorps suppl mentaires contre l'acide glutamique d carboxylase (GAD), dont la signification n'est pas claire. D'autres anticorps contre les prot ines non neuronales sont souvent retrouv s chez ces patients ainsi que chez les patients pr sentant des anticorps anti-r cepteurs de l'acide -amino-3-hydroxy-5-m thylisoxazole-4- propionique (AMPA), indiquant une tendance g n rale l'auto-immunit . L'enc phalite anticorps r cepteurs GABAA peut affecter les enfants et les adul |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tes. Lorsque les anticorps sont pr sents un titre lev dans le s rum et le LCR, le trouble est associ des convulsions pro minentes et un tat de mal pileptique, n cessitant souvent un coma induit pharmacologiquement. Les anticorps faible titre dans le s rum sont souvent associ s d'autres conditions auto-immunes, et le spectre des sympt mes est plus large, y compris l'enc phalite, les convulsions, l'opsoclonie ou le syndrome de la personne raide. La plupart des patients n'ont pas de tumeur sous-jacente, mais certains peuvent avoir un thymome. L'enc phalite anticorps r cepteurs AMPA affecte les femmes d' ge moyen, qui d veloppent un dysfonctionnement limbique aigu ou, moins fr quemment, des sympt mes psychiatriques importants ; 70 % des patientes ont une tumeur sous-jacente dans le poumon, le sein ou le thymus. Des rechutes neurologiques peuvent survenir ; elles r pondent galement l'immunoth rapie et ne sont pas n cessairement associ es une r cidive tumorale. Une enc phalite anticorps r cepteurs de la glycine (GlyR) a t d crite chez des adultes atteints d'enc phalomy lite progressive avec rigidit et myoclonie (PERM) et un spectre de sympt mes chez les personnes rigides (avec ou sans anticorps anti-Gad). Le trouble survient g n ralement sans association tumorale, bien que certains patients aient un cancer du poumon, un thymome ou un lymphome de Hodgkin. L'enc phalite avec des anticorps anti-prot ine 6 de type dipeptidyl-peptidase (ou DPPX) entra ne des sympt mes d'hyperexcitabilit du SNC, notamment agitation, hallucinations, d lires parano des, tremblements, myoclonie, nystagmus, convulsions et parfois hyperekplexie. Certains patients d veloppent une enc phalomy lite progressive avec rigidit et myoclonie. La diarrh e, d'autres sympt mes gastro-intestinaux et une perte de poids importante sugg rent souvent la pr sence d'une tumeur sous-jacente, mais aucune association tumorale n'a t identifi e. Le trouble r pond l'immunoth rapie. Ce trouble est souvent pr c d d'un prodrome qui peut inclure des tourdissements, une oscillopsie, une vision floue ou double, des naus es et des vomissements. Quelques FIGURE 122-4 R sultats pathologiques de l'enc phalite r cepteurs anti-N-m thyl-D-aspartate (NMDA). Infiltrats de plasmocytes (cellules brunes ; color s pour CD138) dans les m ninges et le cerveau d'un patient (A) ; l'encart est un grossissement de certaines plasmocytes. (B) Neurones et processus neuronaux dans le t ratome d'un patient (cellules brunes ; color es avec MAP2) ; ces neurones expriment les r cepteurs NMDA (non repr sent s). (De E Martinez-Hernandez et al : Neurology 77:589, 2011, avec permission.) 618 jours ou semaines plus tard, les patients d veloppent une dysarthrie, une ataxie de la d marche et des membres et une dysphagie variable. L'examen montre g n ralement un nystagmus battant et, rarement, un opsoclonus. Un dysfonctionnement du tronc c r bral, des orteils montants ou une neuropathie l g re peuvent survenir. Au d but du cours, les tudes d'IRM sont g n ralement normales ; plus tard, l'IRM r v le une atrophie c r belleuse. Le trouble r sulte d'une d g n rescence tendue des cellules de Purkinje, avec une implication variable d'autres neurones corticaux c r belleux, de noyaux c r belleux profonds et de tractus spinoc r belleux. Les tumeurs les plus fr quemment impliqu es sont le CPPC, le cancer du sein et des ovaires et le lymphome de Hodgkin. Les anticorps anti-Yo chez les patientes atteintes de cancers du sein et gyn cologiques et les anticorps anti-Tr chez les patientes atteintes de lymphome de Hodgkin sont les deux r ponses immunitaires g n ralement associ es une d g n rescence c r belleuse pro minente ou pure. Des anticorps contre les canaux calciques voltage-d pendants de type P/Q (VGCC) se produisent chez certains patients atteints de CPPC et de dysfonctionnement c r belleux ; seuls certains de ces patients d veloppent des LEMS. Un degr variable de dysfonctionnement c r belleux peut tre associ pratiquement tous les anticorps et PND du SNC pr sent s dans le tableau 122-2. Un certain nombre de rapports de cas uniques ont d crit une am lioration neurologique apr s l'ablation de la tumeur, l' change plasmatique, les IgIV, le cyclophosphamide, le rituximab ou les glucocortico des. Cependant, la plupart des patients atteints de d g n rescence c r belleuse paran oplasique ne s'am liorent pas avec le traitement. L'opsoclonie est un trouble du mouvement oculaire caract ris par des saccades involontaires et chaotiques qui se produisent dans toutes les directions du regard ; il est fr quemment associ la myoclonie et l'ataxie. Opsoclonus-myoclonus peut tre li au cancer ou idiopathique. Lorsque la cause est paran oplasique, les tumeurs impliqu es sont g n ralement le cancer du poumon et du sein chez l'adulte, le neuroblastome chez l'enfant et le t ratome ovarien chez l'adolescente et la jeune femme. Le substrat pathologique de l'opsocl |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | onus-myoclonus n'est pas clair, mais des tudes sugg rent que la d sinhibition du noyau fastigial du cervelet est impliqu e. La plupart des patients n'ont pas d'anticorps antineuronaux. Un petit sous-ensemble de patients atteints d'ataxie, d'opsoclonus et d'autres troubles des mouvements oculaires d veloppent des anticorps anti-Ri ; dans de rares cas, une rigidit musculaire, des spasmes laryng s, un dysfonctionnement autonome et une d mence se produisent galement. Les tumeurs les plus fr quemment impliqu es dans les syndromes associ s aux anti-Ri sont les cancers du sein et de l'ovaire. Si la tumeur n'est pas trait e avec succ s, le syndrome chez l'adulte volue souvent vers une enc phalopathie, un coma et la mort. En plus de traiter la tumeur, les sympt mes peuvent r pondre l'immunoth rapie (glucocortico des, change plasmatique et/ou IgIV). Au moins 50 % des enfants atteints d'opsoclonus-myoclonus ont un neuroblastome sous-jacent. L'hypotonie, l'ataxie, les changements de comportement et l'irritabilit sont des sympt mes fr quents. Les sympt mes neurologiques s'am liorent souvent avec le traitement de la tumeur et des glucocortico des, de l'hormone adr nocorticotrope (ACTH), de l' change plasmatique, des IgIV et du rituximab. De nombreux patients souffrent d'un retard psychomoteur et de probl mes de comportement et de sommeil. Le nombre de rapports de syndromes paran oplasiques de la moelle pini re, tels que la motoneuronopathie subaigu et la my lopathie n crosante aigu , a diminu ces derni res ann es. Cela peut repr senter une v ritable diminution de l'incidence, en raison d'interventions oncologiques am lior es et rapides, ou de l'identification d' tiologies non paran oplasiques. Certains patients atteints de cancer d veloppent un dysfonctionnement des motoneurones sup rieurs ou inf rieurs ou les deux, ressemblant la scl rose lat rale amyotrophique. Il n'est pas clair si ces troubles ont une tiologie paran oplasique ou co ncident simplement avec la pr sence d'un cancer. Il existe des cas isol s de patients canc reux pr sentant un dysfonctionnement des motoneurones qui ont pr sent une am lioration neurologique apr s le traitement de la tumeur. Une recherche de lymphome doit tre entreprise chez les patients pr sentant un syndrome du motoneurone progression rapide et une prot ine monoclonale dans le s rum ou le LCR. La my lite paran oplasique peut pr senter des sympt mes de motoneurone sup rieur ou inf rieur, une myoclonie segmentaire et une rigidit , et peut tre la premi re manifestation de l'enc phalomy lite. La neuromy lite optique (NMO) avec des anticorps l'aquaporine 4 peut survenir dans de rares cas en tant que manifestation paran oplasique d'un cancer. Ce trouble se caract rise par une rigidit musculaire progressive, une raideur et des spasmes douloureux d clench s par des stimuli auditifs, sensoriels ou motionnels. La rigidit concerne principalement le bas du tronc et les jambes, mais elle peut affecter les membres sup rieurs et le cou. Parfois, une seule extr mit est touch e (syndrome des membres raides). Les sympt mes s'am liorent avec le sommeil et les anesth siques g n raux. Les tudes lectrophysiologiques d montrent une activit continue de l'unit motrice. Les anticorps associ s ciblent les prot ines (GAD, amphiphysine) impliqu es dans la fonction des synapses inhibitrices en utilisant l'acide -aminobutyrique (GABA) ou la glycine comme neurotransmetteurs. La pr sence d'anticorps amphiphysine indique g n ralement une tiologie paran oplasique li e au CPPC et au cancer du sein. En revanche, les anticorps anti-Gad peuvent se produire chez certains patients canc reux, mais sont beaucoup plus fr quemment pr sents dans le trouble non paran oplasique. Des anticorps GlyR peuvent survenir chez certains patients atteints du syndrome de la personne raide ; ces anticorps sont galement d tectables chez les patients atteints de PERM. Le traitement optimal du syndrome de la personne raide n cessite un traitement de la tumeur sous-jacente, des glucocortico des et l'utilisation symptomatique de m dicaments qui am liorent la transmission GABA-ergique (diaz pam, baclof ne, valproate de sodium, tiagabine, vigabatrine). Les IgIV et l' change plasmatique sont transitoirement efficaces chez certains patients. Ce syndrome se caract rise par des d ficits sensoriels qui peuvent tre sym triques ou asym triques, des dysesth sies douloureuses, des douleurs radiculaires et des r flexes diminu s ou absents. Toutes les modalit s de sensation et toute partie du corps, y compris le visage et le tronc, peuvent tre impliqu es. Des sensations sp cialis es telles que le go t et l'ou e peuvent galement tre affect es. Les tudes lectrophysiologiques montrent une diminution ou une absence de potentiels nerveux sensoriels avec des vitesses de conduction motrice normales ou presque normales. Les sympt mes r sultent d'un processus inflammatoire, probablement m diation immunitaire, qu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | i cible les ganglions de la racine dorsale, provoquant une perte neuronale et une d g n rescence secondaire des colonnes post rieures de la moelle pini re. Les racines nerveuses dorsales et, moins fr quemment, les racines nerveuses ant rieures et les nerfs p riph riques peuvent galement tre impliqu s. Ce trouble pr c de souvent ou est associ une enc phalomy lite et un dysfonctionnement autonome et pr sente les m mes associations immunologiques et oncologiques (anticorps Hu, SCLC). Comme pour l'enc phalomy lite anti-Hu, l'approche th rapeutique se concentre sur le traitement rapide de la tumeur. Les glucocortico des produisent parfois une stabilisation ou une am lioration clinique. Le b n fice des IgIV et de l' change plasmatique n'est pas prouv . Ces troubles peuvent se d velopper tout moment au cours de la maladie n oplasique. Les neuropathies survenant des stades tardifs du cancer ou du lymphome provoquent g n ralement des d ficits sensorimoteurs l gers mod r s en raison d'une d g n rescence axonale d' tiologie peu claire. Ces neuropathies sont souvent masqu es par la neurotoxicit concomitante de la chimioth rapie et d'autres th rapies anticanc reuses. En revanche, les neuropathies qui se d veloppent dans les premiers stades du cancer montrent souvent une progression rapide, parfois avec une volution r currente et r mittente, et des signes d'infiltrats inflammatoires et de perte axonale ou de d my linisation. Si les caract ristiques d my linisantes pr dominent (Chap. 459 et 460), les IgIV, l' change plasmatique ou les glucocortico des peuvent am liorer les sympt mes. Occasionnellement, des anticorps anti-CRMP5 sont pr sents ; la d tection d'anticorps anti-Hu sugg re une ganglionite de la racine dorsale concomitante. Le syndrome de Guillain-Barr et la plexite brachiale ont parfois t rapport s chez des patients atteints de lymphome, mais il n'y a pas de preuve claire d'une association paran oplasique (Chap. 460). Les gammopathies monoclonales malignes comprennent : (1) le my lome multiple et le my lome scl rotique associ s aux prot ines monoclonales IgG ou IgA ; et (2) la macroglobulin mie de Waldenstr m, le lymphome cellules B et la leuc mie lymphocytaire chronique cellules B associ e aux prot ines monoclonales IgM. Ces troubles peuvent provoquer une neuropathie par divers m canismes, notamment la compression des racines et des plexus par des m tastases aux corps vert braux et au bassin, des d p ts d'amylo de dans les nerfs p riph riques et des m canismes paran oplasiques. La vari t paran oplasique pr sente plusieurs caract ristiques distinctives. Environ la moiti des patients atteints de my lome scl rotique d veloppent une neuropathie sensorimotrice avec des d ficits principalement moteurs, ressemblant une neuropathie d my linisante inflammatoire chronique (chap. 460) ; certains patients d veloppent des l ments du syndrome POEMS (polyneuropathie, organom galie, endocrinopathie, prot ine M, modifications cutan es). Le traitement du plasmocytome ou des l sions scl rotiques am liore g n ralement la neuropathie. En revanche, la neuropathie sensorimotrice ou sensorielle associ e au my lome multiple est plus r fractaire au traitement. Entre 5 et 10 % des patients atteints de macroglobulin mie de Waldenstr d veloppent une neuropathie sensorimotrice sym trique distale avec une implication pr dominante des grandes fibres sensorielles. Ces patients peuvent avoir des anticorps IgM dans leur s rum contre la glycoprot ine associ e la my line et divers gangliosides (Chap. 460). En plus de traiter la macroglobulin mie de Waldenstr, d'autres traitements peuvent am liorer la neuropathie, notamment l' change plasmatique, les IgIV, le chlorambucil, le cyclophosphamide, la fludarabine ou le rituximab. La vascularite du nerf et du muscle provoque une neuropathie sensorimotrice axonale distale sym trique ou asym trique douloureuse avec une faiblesse proximale variable. Il affecte principalement les hommes g s et est associ un taux lev de s dimentation rythrocytaire et une augmentation de la concentration en prot ines du LCR. Le CPPC et le lymphome sont les tumeurs primaires impliqu es. Les glucocortico des et le cyclophosphamide entra nent souvent une am lioration neurologique. L'hyperexcitabilit du nerf p riph rique (neuromyotonie, ou syndrome d'Isaac) est caract ris e par une activit spontan e et continue des fibres musculaires d'origine nerveuse p riph rique. Les caract ristiques cliniques comprennent les crampes, les contractions musculaires (fasciculations ou myokymie), la raideur, la relaxation musculaire retard e (pseudomyotonie) et les spasmes spontan s ou voqu s du carpe ou de la p dale. Les muscles impliqu s peuvent tre hypertrophiques et certains patients d veloppent des paresth sies et une hyperhidrose. Un dysfonctionnement du SNC, y compris des changements d'humeur, des troubles du sommeil, des hallucinations et des sympt mes autonomes, peut survenir |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . L' lectromyogramme (EMG) montre des fibrillations ; des fasciculations ; et des d charges doublet, triplet ou multiplet unit unique (myokymique) qui ont une fr quence intraburst lev e. Certains patients ont des anticorps Caspr2 dans le contexte du syndrome de Morvan, mais la plupart des cas de neuromyotonie isol e sont n gatifs aux anticorps. Le trouble survient souvent sans cancer ; si les tumeurs habituelles sont les thymomes paran oplasiques, b nins et malins et le CPPC. La ph nyto ne, la carbamaz pine et l' change plasmatique am liorent les sympt mes. La neuropathie autonome paran oplasique se d veloppe g n ralement en tant que composante d'autres troubles, tels que LES LEMS et l'enc phalomy lite. Elle peut rarement survenir sous la forme d'une neuropathie pure ou principalement autonome avec un dysfonctionnement cholinergique ou adr nergique aux niveaux pr ou post-ganglionnaire. Les patients peuvent d velopper plusieurs complications potentiellement mortelles, telles que la par sie gastro-intestinale avec pseudo-obstruction, les dysrythmies cardiaques et l'hypotension posturale. D'autres caract ristiques cliniques comprennent des r ponses pupillaires anormales, une bouche s che, une anhidrose, un dysfonctionnement rectile et des probl mes de contr le du sphincter. Le trouble survient en association avec plusieurs tumeurs, notamment le CPPC, le cancer du pancr as ou des testicules, les tumeurs carcino des et le lymphome. tant donn que les sympt mes autonomes peuvent tre la caract ristique principale de l'enc phalomy lite, il convient de rechercher des anticorps s riques anti-Hu et anti-CRMP5. Les anticorps dirig s contre les r cepteurs neuronaux de l'ac tylcholine ganglionnaire (type alpha3) sont la cause de la ganglionopathie autonome auto-immune, un trouble qui survient fr quemment sans association avec le cancer (chap. 454). LEMS est discut au chapitre 461. La myasth nie grave est discut e au chapitre 461. La polymyosite et la dermatomyosite sont discut es en d tail au chapitre 388. Les patients atteints de ce syndrome d veloppent des myalgies et une progression rapide de la faiblesse impliquant les extr mit s et les muscles pharyng s et respiratoires, entra nant souvent la mort. Les enzymes musculaires s riques sont lev es et la biopsie musculaire montre une n crose tendue avec une inflammation minime ou absente et parfois des d p ts de compl ment. Le trouble se pr sente comme une manifestation paran oplasique d'une vari t de cancers, y compris le CPPC et le cancer du tractus gastro-intestinal, du sein, des reins et de la prostate, entre autres. Les glucocortico des et le traitement de la tumeur sous-jacente 619 ING contr lent rarement la maladie. Ce groupe de troubles concerne la r tine et, moins fr quemment, l'uv e et les nerfs optiques. Le terme r tinopathie associ e au cancer est utilis pour d crire un dysfonctionnement du c ne et de la tige paran oplasique caract ris par une photosensibilit , une perte progressive de la vision et de la perception des couleurs, des scotomes centraux ou annulaires, la c cit nocturne et l'att nuation des r ponses photopiques et scotopiques dans l' lectror tinogramme (ERG). La tumeur la plus fr quemment associ e est le CPPC. La r tinopathie associ e au m lanome affecte les patients atteints de m lanome cutan m tastatique. Les patients d veloppent une c cit nocturne aigu et des photopsies chatoyantes, scintillantes ou pulsantes qui voluent souvent vers une perte de vision. L'ERG montre des ondes b r duites avec des ondes a adapt es l'obscurit normale. La n vrite optique paran oplasique et l'uv ite sont tr s rares et peuvent se d velopper en association avec l'enc phalomy lite. Certains patients atteints d'uv ite paran oplasique et de n vrite optique ont des anticorps anti-CRMP5. Certaines r tinopathies paran oplasiques sont associ es des anticorps s riques qui r agissent sp cifiquement avec le sous-ensemble de cellules r tiniennes en d g n rescence, soutenant une pathogen se m diation immunitaire (Tableau 122-2). Les r tinopathies paran oplasiques ne s'am liorent g n ralement pas avec le traitement, bien que de rares r ponses aux glucocortico des, l' change plasmatique et aux IgIV aient t rapport es. thymome Une fois qu'une masse m diastinale est d tect e, une intervention chirurgicale est n cessaire Dan L. Longo pour le diagnostic d finitif. Une m diastinoscopie initiale ou une thoracotomie limit e peut tre entreprise pour obtenir suffisamment de tissu pour faire une Le thymus est d riv des troisi me et quatri me poches pharyng es et est situ dans le m diastin ant rieur. Il est compos de cellules pith liales et stromales d riv es de la poche pharyng e et de pr curseurs lympho des d riv s de cellules m sodermiques. C'est le site vers lequel les pr curseurs de la moelle osseuse qui se sont engag s se diff rencier en lymphocytes T migrent pour compl ter leur diff renciation. Comme de nom |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | breux organes, il est organis en r gions fonctionnelles, en l'occurrence le cortex et la moelle pini re. Le cortex du thymus contient ~85 % des cellules lympho des, et la moelle pini re contient ~15 %. Il semble que les prog niteurs primitifs de la moelle osseuse p n trent dans le thymus au niveau de la jonction cortico-m dullaire et migrent d'abord travers le cortex vers la p riph rie de la glande, puis vers la moelle mesure qu'ils m rissent. Les thymocytes m dullaires ont un ph notype qui ne peut pas tre facilement distingu de celui du sang p riph rique mature et des lymphocytes T ganglionnaires. Plusieurs choses peuvent mal tourner avec le thymus, mais les anomalies thymiques sont tr s rares. Si le thymus ne se d veloppe pas correctement, de graves d ficiences dans le d veloppement des lymphocytes T s'ensuivent et une immunod ficience grave est observ e (par exemple, syndrome de DiGeorge, chap. 374). Si une cellule lympho de dans le thymus devient n oplasique, la maladie qui se d veloppe est un lymphome. La majorit des tumeurs lympho des qui se d veloppent dans le thymus sont d riv es des cellules T pr curseurs, et la tumeur est un lymphome lymphoblastique cellules T pr curseurs (chap. 134). Des cellules B rares existent dans le thymus, et lorsqu'elles deviennent n oplasiques, la tumeur est un lymphome m diastinal (thymique) cellules B (chap. 134). La maladie de Hodgkin, en particulier le sous-type scl rosant nodulaire, implique souvent le m diastin ant rieur. Des lymphomes de la zone marginale extraganglionnaire (tissu lympho de associ la muqueuse [MALT]) ont t signal s comme impliquant le thymus dans le cadre du syndrome de Sjren ou d'autres troubles auto-immuns, et les cellules du lymphome expriment souvent des IgA au lieu d'IgM leur surface. La maladie de Castleman peut impliquer le thymus. Des tumeurs cellules germinales et des tumeurs carcino des peuvent parfois survenir dans le thymus. Si les cellules pith liales du thymus deviennent n oplasiques, la tumeur qui se d veloppe est un thymome. Le thymome, bien que rare (0,1-0,15 cas pour 100 000 ann es-personnes), est la cause la plus fr quente d'une masse m diastinale ant rieure chez l'adulte, repr sentant ~40 % de toutes les masses m diastinales. Les autres causes majeures de masses m diastinales ant rieures sont les lymphomes, les tumeurs germinales et les tumeurs thyro diennes substernales. Les tumeurs carcino des, les lipomes et les kystes thymiques peuvent galement produire des masses radiographiques. Apr s une chimioth rapie combin e pour une autre tumeur maligne, les adolescents et les jeunes adultes peuvent d velopper une hyperplasie thymique de rebond dans les premiers mois suivant le traitement. Les maladies inflammatoires granulomateuses (tuberculose, sarco dose) peuvent provoquer une hypertrophie thymique. Les thymomes sont plus fr quents dans les cinqui me et sixi me d cennies, sont rares chez les enfants et sont r partis uniform ment entre les hommes et les femmes. Environ 40 50 % des patients sont asymptomatiques ; des masses sont d tect es accidentellement sur les radiographies thoraciques de routine. Lorsqu'ils sont symptomatiques, les patients peuvent avoir une toux, des douleurs thoraciques, une dyspn e, de la fi vre, une respiration sifflante, de la fatigue, une perte de poids, des sueurs nocturnes ou une anorexie. Parfois, les thymomes peuvent obstruer la veine cave sup rieure. Un panchement p ricardique peut tre pr sent. Environ 40 % des patients atteints de thymome ont une autre maladie auto-immune syst mique li e au thymome. Environ 30 % des patients atteints de thymome ont une myasth nie grave, 5 8 % ont une aplasie rythrocytaire pure et ~5 % souffrent d'hypogammaglobulin mie. Le thymome avec hypogammaglobulin mie est galement appel syndrome de Good. Parmi les patients atteints de myasth nie grave, ~10-15 % ont un thymome. Plus rarement, le thymome peut tre associ la polymyosite, au lupus ryth mateux diss min , la thyro dite, au syndrome de Sjren, la colite ulc reuse, l'an mie pernicieuse, la maladie d'Addison, au syndrome de la personne raide, la scl rodermie et au panhypopituitarisme. Dans une s rie, 70 % des patients atteints de thymome pr sentaient une autre maladie syst mique. diagnostic L'aspiration l'aiguille fine ne permet pas de faire la distinction entre les lymphomes et les thymomes, mais elle est plus fiable pour diagnostiquer les tumeurs des cellules germinales et le carcinome m tastatique. Les thymomes et les lymphomes n cessitent suffisamment de tissu pour examiner l'architecture tumorale afin d'assurer un diagnostic pr cis et d'obtenir des informations pronostiques. Une fois qu'un diagnostic de thymome est d fini, la stadification ult rieure se produit g n ralement lors de la chirurgie. Cependant, la tomodensitom trie thoracique (TDM) peut valuer l'invasivit locale dans certains cas. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) a un r le d fin |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | i dans la stadification des tumeurs m diastinales post rieures, mais il n'est pas clair qu'elle ajoute des informations importantes la tomodensitom trie dans les tumeurs m diastinales ant rieures. L'imagerie des r cepteurs de la somatostatine avec des analogues de la somatostatine marqu s l'indium peut tre utile. Si l'invasion n'est pas distingu e par un test non invasif, un effort de r section de la tumeur enti re doit tre entrepris. En cas d'invasion, une chimioth rapie n oadjuvante peut tre justifi e avant la chirurgie (voir la section Traitement ci-dessous). Environ 90 % des thymomes se trouvent dans le m diastin ant rieur, mais certains peuvent se trouver dans d'autres sites m diastinaux ou m me dans le cou, en raison d'une migration aberrante de l'enchev trement thymique en d veloppement. Le syst me de stadification pour le thymome a t d velopp par Masaoka et ses coll gues (Tableau 123e-1). C'est un syst me anatomique dans lequel le stade est augment en fonction du degr d'invasivit . La survie 5 ans des patients aux diff rents stades est la suivante : stade I, 96% ; stade II, 86% ; stade III, 69% ; et stade IV, 50%. Le Groupe d' tude fran ais sur les tumeurs thymiques (GETT) a propos des modifications au sch ma Masaoka en fonction du degr d'ablation chirurgicale car l' tendue de la chirurgie a t not e comme un indicateur pronostique. Dans leur syst me, les tumeurs de stade I sont divis es en A et B selon que le chirurgien soup onne ou non des adh rences des structures adjacentes ; les tumeurs de stade III sont divis es en A et B selon que la maladie a t subtotalement r s qu e ou seulement biopsi e. La concurrence entre les deux syst mes est lev e. Les thymomes sont des tumeurs pith liales, et tous ont un potentiel malin. Il n'est pas utile d'essayer de les diviser en formes b nignes et malignes ; la caract ristique pronostique cl est de savoir si elles sont non invasives ou invasives. Environ 65 % des thymomes sont encapsul s Source : De A Masaoka et al : Cancer 48:2485, 1981. Mis jour de S Tomaszek et al : Ann Thorac Surg 87:1973, 2009, et CB Falkson et al : J Thorac Oncol 4:911, 2009. Pronostic (R partition des types sur 10 ans, % de survie sans maladie), % Source : De S Tomaszek et al : Ann Thorac Surg 87:1973, 2009. et non invasives, et environ 35 % sont invasives. Ils peuvent avoir un pourcentage variable de lymphocytes dans la tumeur, mais des tudes g n tiques sugg rent que les lymphocytes sont des cellules polyclonales b nignes. La composante pith liale de la tumeur peut tre constitu e principalement de cellules rondes ou ovales d riv es principalement du cortex ou de cellules en forme de fuseau d riv es principalement de la moelle pini re ou de combinaisons des deux types (classification de l'Organisation mondiale de la sant ; Tableau 123e-2). Les caract ristiques cytologiques ne sont pas des pr dicteurs fiables du comportement biologique. En partie, ce manque de fiabilit peut tre li la reproductibilit mod r e du syst me. Environ 90 % des tumeurs A, AB et B1 sont localis es. Un tr s petit nombre de patients pr sentent des caract ristiques histologiques agressives caract ristiques des carcinomes. Les carcinomes thymiques sont invasifs et ont un mauvais pronostic. Les l sions g n tiques sont fr quentes dans les thymomes. Les anomalies les plus courantes affectent le chromosome 6p21.3 (le locus du CMH) et 6p25.2-25.3 (g n ralement la perte d'h t rozygotie). Des anomalies affectant un certain nombre d'autres g nes modifi s dans d'autres types de tumeurs sont galement observ es, notamment p53, RB, FHIT et APC. Les carcinomes thymiques peuvent surexprimer les g nes c-kit, HER2 ou r cepteurs du facteur de croissance (r cepteur du facteur de croissance pidermique et r cepteur du facteur de croissance analogue l'insuline). Certaines donn es sugg rent que le virus d'Epstein-Barr peut tre associ des thymomes. Certaines tumeurs surexpriment le produit du g ne p21 ras. Cependant, la pathogen se mol culaire reste ind finie. Un locus de susceptibilit au thymome a t d fini sur le chromosome 7 de rat, mais la relation entre ce locus de g ne, appel Tsr1, et le thymome humain n'a pas t examin e. Les patients atteints de myasth nie grave ont une incidence lev e d'anomalies thymiques (~80 %), mais le thymome manifeste n'est pr sent que chez ~10 15 % des patients atteints de myasth nie grave. On pense que le thymus joue un r le dans la rupture de l'auto-tol rance et la g n ration de lymphocytes T qui reconnaissent le r cepteur de l'ac tylcholine comme un antig ne tranger. Bien que les patients atteints de thymome et de myasth nie grave soient moins susceptibles d'avoir une r mission dans la myasth nie la suite d'une thymectomie que les patients pr sentant des anomalies thymiques autres que le thymome, l' volution de la myasth nie grave n'est pas significativement diff rente chez les patients avec ou sans thymome. La thym |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ectomie produit au moins une certaine am lioration symptomatique chez ~65 % des patients atteints de myasth nie grave. Dans une grande s rie, les patients atteints de thymome avec myasth nie grave avaient une meilleure survie long terme de la r section du thymome que ceux sans myasth nie grave. Environ 30 50 % des patients atteints d'aplasie rythrocytaire pure ont un thymome. La thymectomie entra ne la r solution de l'aplasie rythrocytaire pure chez ~30 % des patients. Environ 10 % des patients atteints d'hypogammaglobulin mie ont un thymome, mais l'hypogammaglobulin mie r pond rarement la thymectomie. Le traitement est d termin par le stade de la maladie. Pour les patients pr sentant des tumeurs encapsul es et une maladie de stade I, une r section compl te est suffisante pour gu rir 96 % des patients. Pour les patients atteints d'une maladie de stade II, une r section compl te peut tre suivie de 30 60 Gy de radioth rapie postop ratoire sur le site de la tumeur primaire. Cependant, la valeur de la radioth rapie dans ce contexte n'a pas t tablie. Les principaux pr dicteurs de la survie long terme sont le stade Masaoka et l'exhaustivit de la r section. Pour les patients atteints d'une maladie de stade III et IV, l'utilisation d'une chimioth rapie n oadjuvante suivie d'une chirurgie radicale, avec ou sans radioth rapie suppl mentaire, et d'une chimioth rapie de consolidation suppl mentaire a t associ e une excellente survie. Les sch mas de chimioth rapie les plus efficaces comprennent g n ralement un compos de platine (cisplatine ou carboplatine) et une anthracycline. L'ajout de cyclophosphamide, de vincristine et de prednisone semble am liorer les taux de r ponse. Des taux de r ponse de 50 93 % ont t rapport s chez des s ries de patients impliquant chacun moins de 40 patients. Un seul sch ma th rapeutique le plus efficace n'a pas t d fini. Aucune tude de phase III contr l e randomis e n'a t rapport e. Si la chirurgie apr s une chimioth rapie n oadjuvante ne parvient pas produire une r section compl te de la maladie r siduelle, la radioth rapie (50 60 Gy) peut aider r duire les taux de r cidive. Cette approche multimodale semble sup rieure l'utilisation de la chirurgie suivie de la radioth rapie seule, qui produit une survie 5 ans 50 % chez les patients atteints d'une maladie un stade avanc . Certains carcinomes thymiques expriment c-kit, et un patient dont le locus c-kit a t mut a r pondu de mani re spectaculaire l'imatinib. De nombreux thymomes expriment les r cepteurs du facteur de croissance pidermique, mais les anticorps dirig s contre le r cepteur et les inhibiteurs de kinase qui bloquent son action n'ont pas t valu s syst matiquement. L'octr otide et la prednisone produisent des r ponses chez environ un tiers des patients. N oplasie Pendant la grossesse Michael F. Greene, Dan L. Longo Le cancer complique ~1 grossesse sur 1000. De tous les cancers qui surviennent chez les femmes, moins de 1 % compliquent les grossesses. Les quatre cancers qui compliquent le plus souvent les grossesses sont le cancer du col de l'ut rus, le cancer du sein, le m lanome et les lymphomes (en particulier le lymphome de Hodgkin) ; 124e cependant, pratiquement toutes les formes de cancer ont t rapport es chez les femmes enceintes (tableau 124e-1). En plus des cancers qui se d veloppent dans d'autres organes de la m re, des tumeurs trophoblastiques gestationnelles peuvent provenir du placenta. Le probl me du cancer chez la femme enceinte est complexe. Il faut prendre en compte (1) l'influence possible de la grossesse sur l'histoire naturelle du cancer, (2) les effets sur la m re et le f tus des complications de la malignit (par exemple, anorexie, naus es, vomissements, malnutrition), (3) les effets potentiels des proc dures de diagnostic et de stadification, et (4) les effets potentiels des traitements contre le cancer sur la m re et le f tus en d veloppement. En g n ral, la prise en charge qui optimise la physiologie maternelle est galement la meilleure pour le f tus. Cependant, le dilemme se pose parfois que ce qui est le mieux pour la m re peut tre nocif pour le f tus, et ce qui est le mieux pour le f tus peut compromettre le pronostic ultime pour la m re. La meilleure fa on d'aborder la prise en charge d'une femme enceinte atteinte d'un cancer est de se demander : Que ferions-nous pour cette femme dans cette situation clinique si elle n' tait pas enceinte ? Maintenant, lequel, le cas ch ant, de ces plans doit tre modifi parce qu'elle est enceinte ? La grossesse est associ e un certain nombre de changements physiologiques qui entra nent fr quemment des sympt mes qui peuvent rendre difficile la reconnaissance des sympt mes ou des r sultats physiques sugg rant un n oplasme. Une sensibilit accrue des chimior cepteurs centraux la Pco2 entra ne une augmentation de la ventilation minute que de nombreuses femmes per oivent comme une dyspn e a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | u repos ou avec un effort minimal. La combinaison d'une augmentation de l'eau corporelle totale, d'une diminution de la pression oncotique collo dale et d'une certaine obstruction du retour veineux des membres inf rieurs provoque un d me d pendant d montrable chez plus de 50 % des femmes enceintes. La diminution de la motilit gastro-intestinale due des taux lev s de progest rone s rique et la compression m canique d'un ut rus en expansion provoque une sati t pr coce, un reflux gastro- sophagien, des naus es, des vomissements et de la constipation. Les h morro des se d veloppent et saignent souvent. Les seins grossissent et augmentent la densit et la grosseur . Ces changements peuvent entra ner un retard de reconnaissance et une maladie plus avanc e au moment du diagnostic. Les modifications physiologiques du syst me immunitaire maternel n cessaires pour faciliter la r tention de la semi-allogreffe f tale soul vent des pr occupations quant au fait que la relation d'un cancer avec son h te peut tre modifi e au d triment de l'h te maternel. La moiti de tous les g nes n cessaires la cr ation d'un nouvel individu par reproduction sexu e proviennent de chaque parent. Cela offre la possibilit de nombreuses diff rences antig niques entre le concept et la m re. La placentation des mammif res a t une m thode de reproduction tr s r ussie, mais elle a n cessit une combinaison d'adaptations immunitaires volutives f tales et maternelles. Ces m canismes sont mal compris et restent un domaine d'investigation actif. Il semble toutefois probable que cela ait t accompli sans un moussement g n ral et non sp cifique de la m re Incidence pour 10 000 grossesses de type tumorala % des casb Cancer du col de l'ut rus 1,2-4,5 25% Cancer de la thyro de 1,2 15% Maladie de Hodgkin 1,6 10 % M lanome 1-2,6 8% Cancer de l'ovaire Tous les sites 10 100 % aCe sont des estimations bas es sur des extrapolations partir d'un examen de plus de 3 millions de grossesses (LH Smith et al : Am J Obstet Gynecol 184:1504, 2001). bSur la base de l'accumulation de rapports de cas de la litt rature ; la pr cision de ces donn es n'est pas lev e. r ponse immunitaire, qui serait inadapt e la m re. Les m canismes multiples 124e-1 comprennent probablement un certain masquage des antig nes f taux de la reconnaissance par le syst me immunitaire maternel, l' moussement de la r ponse inflammatoire maternelle localement l'interface placentaire-maternelle et l'induction d'une tol rance immunitaire maternelle sp cifique au f tus pour viter le rejet. L'attention s'est tourn e vers un sous-ensemble de lymphocytes T r gulateurs induits par CD4+ et produits de mani re p riph rique qui expriment le facteur de transcription cod par le chromosome X Foxp3 (appel s Tregs). Lorsque ces cellules Foxp3 se d veloppent de mani re centrale dans le thymus, elles sont appel es Tregs . Lorsque les cellules exprimant Foxp3 se d veloppent de mani re p riph rique, elles sont appel es Pregs . Ces cellules r gulatrices suppriment la r ponse immunitaire contre soi et les antig nes trangers. Ils semblent tre capables de supprimer la r ponse maternelle aux antig nes paternels exprim s par le f tus et de cr er des cellules m moires qui conservent une tol rance aux m mes antig nes paternels lors des grossesses ult rieures. Malheureusement, dans un mod le murin, l'interleukine (IL) 10 produite par ces cellules a augment la sensibilit l'infection par Listeria et Salmonella, tout en ne s'av rant ironiquement pas essentielle pour retenir le greffon f tal. Il reste sans aucun doute beaucoup apprendre sur cet quilibre immunitaire critique. L'exposition des f tus en d veloppement aux rayonnements ionisants peut entra ner des effets ind sirables sur le f tus ; la sensibilisation des m decins cette toxicit potentielle a entra n une aversion disproportionn e pour l'imagerie diagnostique pendant la grossesse. Tout d'abord, il convient de pr ciser qu'il existe des modalit s d'imagerie tr s utiles (c'est- -dire l'imagerie par ultrasons et par r sonance magn tique [IRM]) qui n'utilisent aucun rayonnement ionisant et ne sont associ es aucun effet f tal ind sirable d montrable. Il existe trois effets f taux ind sirables potentiels des rayonnements ionisants : la t ratogen se (induction de malformations cong nitales anatomiques), la mutagen se et la carcinogen se. Le f tus est le plus sensible la t ratogen se au cours de l'organogen se au cours du premier trimestre. La dose de rayonnement ionisant n cessaire pour induire des malformations cong nitales chez les f tus humains est d riv e d' tudes sur les survivants des explosions de la bombe atomique et par extrapolation partir d'exp riences contr l es sur des mammif res non humains. D'apr s ces sources de donn es, il est clair qu'une exposition minimale de 5 rem et plus probablement sup rieure 10 rem est n cessaire pour induire des malformations cong nitales |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | au cours du premier trimestre. Les doses de rayonnement f tal associ es certaines proc dures radiologiques diagnostiques courantes sont affich es dans le tableau 124e-2. Les donn es du tableau 124e-2 montrent qu'aucune proc dure unique ou combinaison s lective de proc dures de diagnostic ne d passera le seuil t ratog ne tr s prudent de 5 rem. Les effets t ratog nes plus tard dans la grossesse sont largement limit s la microc phalie et n cessitent des expositions sup rieures 25 rem. La raison de la pr occupation disproportionn e concernant l'exposition aux rayonnements et les malformations cong nitales est que 2,5 % de tous les f tus sont atteints de malformations cong nitales sans exposition aux rayonnements et, par cons quent, 2,5 % des femmes subissant une proc dure d'imagerie diagnostique accoucheront de f tus malform s. Des mutations spontan es se produisent relativement peu fr quemment, et des doses lev es de rayonnement (>150 rem) sont n cessaires pour provoquer une augmentation d montrable de ce taux. L'ampleur du risque de carcinogen se chez la prog niture expos e en tant que f tus des doses diagnostiques de rayonnement a t tr s difficile d terminer Source : Donn es de FG Cunningham et al : Consid rations g n rales et valuation maternelle. In Williams Obstetrics, 21e d. New York : McGraw-Hill ; 2001, pp. 1143 1158. mesure en raison de la raret relative du cancer chez les enfants et de la longue dur e du suivi qui pourrait tre n cessaire de mani re cr dible pour voir l'effet. Les r sultats incoh rents et les faibles tailles d'effet observ s partir des expositions diagnostiques rendent probable que, s'il y a un effet, il est tr s faible et, s'il n'y a pas d'effet significatif, il sera impossible de prouver ce fait la satisfaction de tous. Aucune imagerie utilisant des rayonnements ionisants ne doit tre effectu e sans raison imp rieuse et en tenant d ment compte de l'obtention des informations n cessaires par d'autres modalit s d'imagerie. L'exposition aux radionucl ides diagnostiques et th rapeutiques, en particulier l'iode radioactif, pr sente des risques uniques, mais une discussion compl te de ceux-ci d passe le cadre de ce chapitre. La radioth rapie utilise des doses de rayonnement de trois ordres de grandeur sup rieures aux proc dures de diagnostic, entra ne des risques importants si le f tus est dans le domaine de la radioth rapie et est rarement appropri e pendant la grossesse. Enfin, bien que difficile prouver, il est probable que les femmes enceintes ont t plus l s es par le fait de ne pas effectuer les proc dures de diagnostic appropri es que par le fait de ne pas avoir effectu les proc dures de diagnostic appropri es pour leur prog niture. Il existe un certain nombre de raisons pour lesquelles il est impossible de faire de nombreuses d clarations d finitives concernant l'innocuit et l'efficacit de la chimioth rapie pendant la grossesse. Toutes les donn es disponibles dans la litt rature sont publi es sous forme de rapports de cas ou de s ries de cas. La qualit et l'exhaustivit des donn es sont incoh rentes et souvent m diocres. Les rapports peuvent provenir d'oncologues m dicaux, d'obst triciens, de p diatres ou d'autres m decins traitants familiers avec les informations importantes pour le rapport de leur propre point de vue, mais manquant des informations importantes pour d'autres domaines de sp cialit . Les rapports manquent souvent de d tails critiques sur l'administration du m dicament, tels que la dose, la dur e, la dose cumul e et le moment de l'exposition pendant la gestation, et les r sultats, y compris le poids la naissance et l' ge gestationnel l'accouchement, l'indication ou la cause de l'accouchement pr matur et le suivi de la prog niture au-del de la p riode n onatale imm diate. Il existe une grande vari t d'agents disponibles pour traiter le cancer, et ils sont g n ralement utilis s en combinaison. Cela se traduit par le fait que chaque patient est presque unique (une exp rience d'un) dans la combinaison des agents, des doses, des dur es et des ges gestationnels d'administration, ce qui rend tr s difficile d'attribuer quel b n fice ou toxicit quel agent. Heureusement, le cancer chez les femmes enceintes est suffisamment rare pour qu'il faille un certain temps pour accumuler suffisamment d'informations pour qu'un agent ou une combinaison d'agents puisse savoir avec certitude quelles toxicit s (y compris les malformations cong nitales) sont vraiment associ es quels agents. Il y a des progr s si rapides dans la chimioth rapie du cancer qu'au moment o il peut sembler y avoir suffisamment d'informations sur les agents actuellement utilis s pour les utiliser intelligemment et conseiller les patients de mani re significative, la communaut du cancer est pass e des agents plus r cents, plus efficaces et, esp rons-le, moins toxiques pour lesquels il y a peu ou pas d'exp rience pendant la grossesse. Enfin, pour des raisons v |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | identes, il n'y a pas de contr les non trait s titre de comparaison. Il peut tre tr s difficile de trier la m re cons quences (naus es, vomissements, fi vre, perte de poids, d shydratation) qui pourraient r sulter directement de la malignit et entra ner des issues de grossesse d favorables de certaines des toxicit s des agents chimioth rapeutiques utilis s pour traiter la malignit . En g n ral, la chimioth rapie toxique doit tre vit e pendant la grossesse, si possible. Il ne devrait pratiquement jamais tre administr au cours du premier trimestre. Cependant, une vari t d'agents uniques et de combinaisons ont t administr s au cours des deuxi me et troisi me trimestres, sans une fr quence lev e d'effets toxiques pour la grossesse ou le f tus, mais les donn es sur l'innocuit sont rares. Les facteurs maternels qui peuvent influencer la pharmacologie des agents chimioth rapeutiques comprennent l'augmentation de 50 % du volume plasmatique, la modification de l'absorption et de la liaison aux prot ines, l'augmentation du taux de filtration glom rulaire, l'augmentation de l'activit oxydase fonction mixte h patique et le troisi me espace cr par le liquide amniotique. Le f tus est prot g de certains agents par l'expression placentaire des pompes d'efflux de m dicaments, mais une diminution de l'activit d'oxydase et de glucuronidation fonction mixte h patique f tale peut prolonger la demi-vie des agents qui traversent le placenta. Une base de donn es sur les risques associ s aux agents chimioth rapeutiques individuels est disponible sur Internet (http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/ohat/cancer_chemo_preg/ chemopregnancy_monofinal_508.pdf ). Des strat gies de gestion optimales n'ont pas t d velopp es sur la base d'essais cliniques prospectifs. La prise en charge d'une tumeur maligne compliquant la grossesse sera d termin e de mani re critique par l' ge gestationnel au moment du diagnostic de la tumeur maligne et l'histoire naturelle pr vue de la l sion, si elle n'est pas trait e. un extr me, si la tumeur maligne est lentement progressive, la patiente est proche de sa date d'accouchement, et attendre jusqu' l'accouchement pour commencer le traitement ne compromettrait pas le pronostic maternel, puis le traitement pourrait tre retard jusqu'apr s l'accouchement pour viter l'exposition du f tus la chimioth rapie. S'il y a un plus grand sentiment d'urgence commencer un traitement d finitif pour viter de compromettre le pronostic maternel, et que la patiente est au-del de 24 semaines de gestation mais loign e de sa date d'accouchement, alors le traitement (chirurgical, m dical, ou les deux) pourrait tre initi pendant la grossesse et des plans faits pour accoucher le f tus t t pour viter l'exposition plus de chimioth rapie que ce qui est absolument n cessaire. Enfin, si la patiente est dans son premier trimestre et que la chimioth rapie toxique doit tre initi e rapidement pour viter un tr s mauvais r sultat maternel, il peut tre n cessaire d'envisager un avortement th rapeutique pour viter une catastrophe maternelle et une survie f tale avec des l sions entra nant des s quelles morbides long terme. Il n'y a pas deux cas exactement identiques, et in vitablement, la prise de d cision doit tre individualis e, de pr f rence avec consultation d'une quipe multidisciplinaire comprenant l'oncologie m dicale, l'oncologie chirurgicale le cas ch ant, la m decine materno-f tale, la n onatologie et l'anesth sie. La grossesse semble avoir peu ou pas d'impact sur l'histoire naturelle des tumeurs malignes, malgr les influences hormonales. La propagation du cancer de la m re au f tus (transmission dite verticale) est extr mement rare. L'incidence du cancer du col de l'ut rus chez les femmes enceintes est peu pr s comparable celle des t moins appari s selon l' ge qui ne sont pas enceintes. Le cancer invasif du col de l'ut rus complique environ 0,45 sur 1000 naissances vivantes, et un carcinome in situ est observ dans 1 grossesse sur 750. Environ 1 % des femmes diagnostiqu es avec un cancer du col de l'ut rus sont enceintes au moment du diagnostic. Les premiers signes du cancer du col de l'ut rus comprennent des taches ou des pertes vaginales, des douleurs et des saignements post-co taux, qui sont galement des caract ristiques courantes de la grossesse. Les changements visuels pr coces dans le col de l'ut rus li s au cancer invasif peuvent tre confondus avec la d cidualisation cervicale ou l'ectropion ( pith lium colonnaire sur le col de l'ut rus) en raison de la grossesse. Les femmes diagnostiqu es avec un cancer du col ut rin pendant la grossesse d clarent avoir pr sent des sympt mes pendant 4,5 mois en moyenne. Environ 95 % de tous les cancers du col de l'ut rus sont caus s par des infections papillomavirus humain (VPH), les types 16 et 18 repr sentant environ 70 % des cancers du col de l'ut rus. Le taux de portage de ces s rotypes est le plus lev chez les femmes au d b |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ut de la vingtaine et peut tre r duit avec l'utilisation de la vaccination avant l'exposition. Les femmes ont g n ralement tendance liminer l'infection l' ge de 30 ans, le risque de cancer du col de l'ut rus tant le plus lev chez celles qui ne parviennent pas liminer l'infection. Le d pistage est recommand lors de la premi re visite pr natale et 6 semaines apr s l'accouchement. Le taux d'anomalies cytologiques sur le test de Papanicolaou chez les femmes enceintes est d'environ 5 8% et n'est pas tr s diff rent du taux chez les femmes non enceintes du m me ge. En 2012, plusieurs s ries de recommandations ont t publi es pour le d pistage du cancer du col de l'ut rus : une par l'American Cancer Society (ACS), l'American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) et l'American Society for Clinical Pathology (ASCP) ; une deuxi me par l'US Preventive Services Task Force (USPSTF) ; et une troisi me par l'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Bien que les d tails des recommandations pour le d pistage et la prise en charge des r sultats anormaux diff rent l g rement entre les trois s ries de directives, il existe un consensus g n ral sur le fait que le d pistage cytologique devrait commencer 21 ans et se poursuivre tous les 3 ans jusqu' 29 ans. Apr s l' ge de 30 ans, la fr quence de d pistage cytologique peut tre r duite tous les 5 ans si elle est accompagn e d'un co-test de d pistage du VPH. Les recommandations pour la prise en charge des constatations cytologiques anormales sont complexes et d termin es par le degr d'anomalie de la constatation cytologique (par exemple, cellules squameuses atypiques d'importance ind termin e ; cellules squameuses atypiques, ne peuvent exclure une l sion intra pith liale squameuse de haut grade ; l sion intra pith liale squameuse de bas grade ; ou l sion intra pith liale squameuse de haut grade), le statut HPV du patient, l' ge du patient, et s'il s'agit de la premi re constatation anormale ou d'une anomalie persistante. Une discussion compl te de toutes les recommandations de traitement bas es sur ces facteurs d passe le cadre de ce chapitre. Certaines des proc dures de diagnostic recommand es pour l' valuation des femmes non enceintes sont contre-indiqu es pendant la grossesse, et les indications de certaines proc dures sont modifi es dans le cadre de la grossesse. Il suffit de dire que l' valuation des femmes pr sentant une cytologie cervicale anormale pendant la grossesse doit tre r f r e des gyn cologues ou des oncologues gyn cologiques bien inform s et exp riment s. La n oplasie intra pith liale cervicale est une l sion progression lente et pr sente un faible risque de progression vers un cancer invasif pendant la grossesse (~ 0,4 %), et de nombreuses l sions de bas grade (36-70 %) r gressent spontan ment. En cons quence, certains m decins reportent les proc dures diagnostiques d finitives chez les femmes enceintes jusqu' 6 semaines apr s l'accouchement, moins qu'elles ne pr sentent un risque lev de maladie invasive. Si une maladie invasive est suspect e et que la grossesse se situe entre 16 et 20 semaines, une biopsie du c ne peut tre effectu e pour tablir le diagnostic et peut tre curative pour certaines l sions ; cependant, la proc dure peut provoquer des saignements abondants en raison de l'augmentation du syst me vasculaire dans le col de l'ut rus gravide et augmenter le risque de rupture pr matur e des membranes et de tripler le travail pr matur . La biopsie du c ne ne doit pas tre effectu e dans les 4 semaines suivant l'accouchement. La seule indication pour le traitement de la n oplasie cervicale chez la femme enceinte est la documentation du cancer invasif. La prise en charge de la maladie invasive est guid e par le stade de la maladie, l' ge gestationnel du f tus et le d sir de la m re d'avoir le b b . Si la maladie est un stade pr coce et que la grossesse est souhait e, il est prudent de retarder le traitement, quel que soit l' ge gestationnel, jusqu' ce que la maturit f tale permette un accouchement en toute s curit . L'avortement suivi d'un traitement d finitif est recommand pour les femmes atteintes d'un cancer avanc , mais potentiellement curable, au cours du premier ou du deuxi me trimestre (chap. 117). Si la maladie est un stade avanc en d but de grossesse et que la patiente refuse l'interruption de grossesse pour permettre un traitement d finitif rapide, elle doit tre inform e du fait que la s curit maternelle de retarder le traitement n'est pas prouv e. Chez les femmes au troisi me trimestre atteintes d'une maladie avanc e, la m re doit tre trait e avec de la b tam thasone pour acc l rer la maturation pulmonaire f tale et le b b doit tre accouch le plus t t possible l' ge gestationnel, suivi imm diatement d'un traitement adapt au stade. La plupart des femmes atteintes d'un cancer invasif ont une maladie un stade pr coce. Si la maladie est microinvasive, l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'accouchement vaginal peut avoir lieu et tre suivi d'un traitement d finitif, g n ralement une conisation. Si une l sion est visible sur le col de l'ut rus, il est pr f rable de pratiquer une c sarienne suivie d'une hyst rectomie radicale. Le cancer du sein complique environ 1 naissance vivante sur 3 000 10 000. Environ 5 % de tous les cancers du sein surviennent chez les femmes g es de 40 ans ou moins. Parmi toutes les femmes pr m nopaus es atteintes d'un cancer du sein, 25 30 % taient enceintes au moment du diagnostic. Il est reconnu depuis un certain temps que le cancer du sein associ la grossesse semble g n ralement avoir un pronostic plus d favorable pour la survie globale et la survie sans progression. La d finition du cancer du sein associ la grossesse (CBAP) diff re dans diverses publications, mais une d finition g n ralement accept e est le cancer du sein diagnostiqu pendant la grossesse ou dans l'ann e suivant l'accouchement. Il y a probablement plusieurs raisons l'observation d'un pronostic plus d favorable. Les cancers du sein diagnostiqu s pendant la grossesse sont souvent diagnostiqu s un stade plus avanc de la maladie et ont donc de moins bons r sultats. Le diagnostic tardif est souvent d au fait que les signes physiques pr coces de la maladie sont manqu s ou attribu s aux changements qui se produisent normalement dans le sein en fonction de la grossesse. Cependant, une masse mammaire discr te chez une femme enceinte ne devrait jamais tre cense etre Une autre raison est le comportement plus agressif du cancer possiblement li au milieu hormonal (l' strog ne augmente de 100 fois ; la progest rone augmente de 1000 fois) de la grossesse. Cependant, environ 70 % des cancers du sein trouv s pendant la grossesse sont n gatifs pour les r cepteurs aux strog nes. Environ 28 58 % des tumeurs expriment HER2, un sous-ensemble de cancer du sein biologiquement plus agressif. Un autre facteur est que la chimioth rapie et la radioth rapie agressives et d finitives sont souvent retard es en raison des niveaux mesur s plus bas qui pourraient tre en partie artificiels en raison de l'augmentation des niveaux d' strog nes dans le milieu. aux pr occupations concernant les cons quences de ces traitements pour le f tus. Les femmes plus jeunes atteintes d'un cancer du sein sont plus susceptibles d'avoir des mutations dans BRCA1 ou BRCA2. Les diff rences de pr sentation entre le CBAP et les cancers du sein diagnostiqu s chez les femmes non enceintes sont pr sent es dans le tableau 124e-3. Environ 20 % des cancers du sein sont d tect s au cours du premier trimestre, 45 % au cours du deuxi me trimestre et 35 % au cours du troisi me trimestre. Certains soutiennent que stade par stade, le r sultat est le m me pour le cancer du sein diagnostiqu chez les femmes enceintes et non enceintes. Les tumeurs primaires chez les femmes enceintes sont de 3,5 cm en moyenne, contre <2 cm chez les femmes non enceintes. Une masse dominante et un coulement du mamelon sont les signes les plus courants, et ils doivent provoquer une chographie et une IRM du sein (si disponible) suivies d'une tumorectomie si la masse est solide et d'une aspiration si la masse est kystique. La mammographie est moins fiable pendant la grossesse en raison de l'augmentation de la densit mammaire. Les pr l vements l'aiguille de masses mammaires chez les femmes enceintes sont souvent non diagnostiques ou faussement positifs. M me pendant la grossesse, la plupart des masses mammaires sont b nignes (~80 % sont un ad nome, une hyperplasie lobulaire, un kyste de r tention du lait, une maladie fibrokystique, un fibroad nome ou d'autres entit s plus rares). De nombreuses tudes comparant les r sultats chez les femmes atteintes de CBAP ceux des femmes non enceintes ont des chantillons de petite taille, et il existe une h t rog n it consid rable entre les r sultats de l' tude, mais une m ta-analyse formelle comprenant de multiples ajustements et analyses de sensibilit confirme l'impression clinique de r sultats plus m diocres chez les femmes atteintes de CBAP. Les rapports de risque taient de 1,44 pour une survie globale plus faible et de 1,60 pour une survie sans maladie plus faible. Bien que le fait d'avoir eu une grossesse soit un facteur de protection contre le cancer du sein chez les femmes en g n ral, on peut se demander s'il conserve son effet protecteur chez les porteuses des mutations BRCA1 et BRCA2. Cullinane et al. (Int J Cancer 117:988, 2005) ont trouv une diff rence statistiquement insignifiante (odds ratio 0,94) dans le risque de cancer du sein chez les porteuses de BRCA1 qui avaient d j t enceintes par rapport celles qui n'avaient jamais eu de grossesse. En stratifiant le risque de cancer du sein en fonction du nombre de grossesses ant rieures par rapport aucune grossesse, aucune tendance protectrice statistiquement significative n'a t observ e. Pour les porteuses de BRCA2, il y avait une au |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | gmentation marginalement significative du risque de cancer du sein chez les femmes ayant des grossesses ant rieures. Dans une tude internationale avec plus de 65 000 ann es-personnes d'observation (Andrieu J : Natl Cancer Inst 98:535, 2006), il n'y avait aucun effet significatif dans les deux sens de la grossesse sur le risque de cancer du sein pour les porteurs de l'une ou l'autre mutation. La stadification des ganglions lymphatiques axillaires est actuellement quelque peu controvers e. Le pr l vement de ganglions lymphatiques sentinelles n'est pas simple chez la femme enceinte. Le colorant bleu a t canc rig ne chez le rat, et les f tus ne peuvent pas tre prot g s des radionucl ides administr s. Pour cette raison, de nombreux chirurgiens favorisent la dissection des ganglions axillaires pour mettre en sc ne les ganglions. En grande partie en raison du retard typique du diagnostic, les ganglions axillaires sont plus souvent positifs chez les femmes enceintes que chez les femmes non enceintes. Comme pour les autres types de cancer chez les femmes enceintes, les conseils apr s le diagnostic au cours du premier trimestre doivent inclure une discussion sur l'interruption de grossesse afin de permettre une intervention th rapeutique d finitive le plus t t possible sans risque de l sion permanente pour le f tus survivant. Bien que la chirurgie locale d finitive puisse tre effectu e en toute s curit au cours du premier trimestre, la radioth rapie et la chimioth rapie sont beaucoup plus risqu es. Un retard dans l'administration du traitement syst mique peut augmenter le risque de propagation axillaire. Au cours des deuxi me et troisi me trimestres, la chimioth rapie (en particulier les associations base d'anthracyclines) est la fois s re et efficace (chap. 108). La tumorectomie suivie d'une chimioth rapie adjuvante est fr quemment utilis e ; le fluorouracile et le cyclophosphamide associ s la doxorubicine ou l' pirubicine ont t administr s sans risque majeur pour le f tus. Les taxanes et la gemcitabine commencent galement tre utilis s ; cependant, les donn es de s curit sont rares. Le m thotrexate et les autres antagonistes des folates doivent tre vit s en raison de leurs effets sur le syst me nerveux f tal. Le traitement my lotoxique n'est g n ralement pas administr apr s 33 ou 34 semaines de gestation pour permettre 3 semaines de repos avant l'accouchement pour la r cup ration de la num ration globulaire. L'endocrinoth rapie et le trastuzumab sont dangereux pendant la grossesse. L'exp rience avec le lapatinib est anecdotique, mais aucune malformation f tale n'a t rapport e. Les anti m tiques et les facteurs stimulant les colonies sont galement consid r s comme s rs. Les femmes trait es pendant la p riode post-partum ne doivent pas allaiter leur b b en raison de l'excr tion d'agents chimioth rapeutiques anticanc reux, en particulier d'agents alkylants, dans le lait. Les grossesses ult rieures la suite d'un cancer du sein gestationnel ne semblent pas influencer le taux de rechute ou la survie globale. Une m ta-analyse a r v l que la grossesse chez les survivantes du cancer du sein tait associ e une r duction du risque de d c s par cancer du sein allant jusqu' 42 %. Cette constatation, cependant, est fortement confondue par l'effet de survivant en bonne sant ; les femmes atteintes d'une maladie plus tendue ou avanc e sont plus susceptibles d' viter la grossesse. Les sp culations sur le m lanome survenant pendant la grossesse, bas es en grande partie sur des preuves anecdotiques et de petites s ries de cas, ont conclu qu'il se produisait avec une fr quence accrue, qu'il tait plus agressif dans son histoire naturelle et qu'il tait caus en partie par les changements hormonaux qui produisaient galement une hyperpigmentation (appel m lasma) pendant la grossesse. Cependant, des donn es pid miologiques plus compl tes sugg rent que le m lanome n'est pas plus fr quent chez les femmes enceintes que chez les femmes non enceintes du m me groupe d' ge, que le m lanome n'est pas plus agressif pendant la grossesse et que les hormones semblent avoir peu ou rien voir avec l' tiologie. Les femmes enceintes et non enceintes ne diff rent pas par l'emplacement de la tumeur primaire, la profondeur de la tumeur primaire, l'ulc ration de la tumeur ou l'invasion vasculaire. Les l sions suspectes doivent tre recherch es et g r es d finitivement par biopsie excisionnelle pendant la grossesse. Une large excision avec chantillonnage des ganglions lymphatiques r gionaux est justifi e. Si des ganglions lymphatiques sont impliqu s, la marche suivre est moins claire. Plusieurs agents ont d montr une certaine activit dans le m lanome, mais aucun n'a t utilis pendant la grossesse. L'interf ron adjuvant est toxique et son innocuit pendant la grossesse n'a pas t document e. Les agents actifs dans la maladie avanc e comprennent la dacarbazine, l'IL-2, l'ipilimumab (anticorps |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | contre CTLA-4) et, chez les personnes porteuses de la mutation BRAF V600E, un inhibiteur de la kinase BRAF. Dans le cadre d'une maladie m tastatique, l'avortement peut tre indiqu afin que le traitement syst mique puisse tre initi d s que possible (chap. 105). Le m lanome est l'un des tr s rares cancers qui sont bien document s pour m tastaser par voie transplacentaire au f tus, o il semble avoir une pr dilection pour la t te et le cou. Il a un pronostic tr s grave chez la prog niture. Heureusement, la propagation transplacentaire est rare. Une grossesse post rieure au diagnostic et au traitement du m lanome n'est pas associ e un risque accru de r cidive du m lanome. (Voir Chap. 134) La maladie de Hodgkin survient principalement dans la tranche d' ge qui co ncide avec la procr ation. Cependant, la maladie de Hodgkin n'est pas plus fr quente chez les femmes enceintes que chez les femmes non enceintes. La maladie de Hodgkin est diagnostiqu e dans environ 1 grossesse sur 6 000. Il se pr sente g n ralement comme un gonflement des ganglions lymphatiques non tendres, le plus souvent dans la r gion supraclaviculaire gauche. Elle peut s'accompagner de sympt mes B (fi vre, sueurs nocturnes, perte de poids inexpliqu e). La biopsie excisionnelle est la proc dure de diagnostic pr f r e car l'aspiration l'aiguille fine ne peut pas r v ler le cadre architectural qui est un l ment essentiel du diagnostic de la maladie de Hodgkin. Le stade de la pr sentation ne semble pas tre affect par la grossesse. Les femmes diagnostiqu es au cours des deuxi me et troisi me trimestres peuvent tre trait es en toute s curit avec une chimioth rapie combin e, g n ralement la doxorubicine, la bl omycine, la vinblastine et la dacarbazine (ABVD). En g n ral, la patiente au cours du premier trimestre est asymptomatique et une femme ayant une grossesse d sir e peut tre suivie jusqu'au deuxi me ou au troisi me trimestre, lorsque la chimioth rapie multiagent d finitive peut tre administr e en toute s curit . La radioth rapie n'est pas administr e pendant la grossesse et n'est pas n cessaire pour une prise en charge optimale de la patiente enceinte. Si des sympt mes n cessitant un traitement apparaissent au cours du premier trimestre, des preuves anecdotiques sugg rent que les sympt mes de la maladie de Hodgkin peuvent tre contr l s avec la vinblastine faible dose hebdomadaire. Une telle approche a t utilis e en toute s curit pour viter l'interruption de grossesse. La grossesse n'a pas d'effet ind sirable sur l'issue du traitement. Les lymphomes non hodgkiniens sont plus inhabituels pendant la grossesse (environ 0,8 pour 100 000 grossesses), mais il s'agit g n ralement de tumeurs ayant des ant c dents naturels agressifs, telles que le lymphome diffus grandes cellules B, le lymphome de Burkitt ou le lymphome p riph rique cellules T. Le diagnostic repose sur une biopsie excisionnelle d'une masse tumorale, et non sur une aspiration l'aiguille fine. L' valuation de la stadification est g n ralement limit e aux examens chographiques ou IRM. Le diagnostic au cours du premier trimestre devrait entra ner l'interruption de la grossesse suivie d'un traitement d finitif par chimioth rapie combin e, car les lymphomes agressifs ne sont pas susceptibles d' tre maintenus distance avec une chimioth rapie en monoth rapie. Les femmes diagnostiqu es au cours du deuxi me ou du troisi me trimestre peuvent tre trait es par une chimioth rapie standard, telle que le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (CHOP). L'exp rience avec le rituximab dans ce contexte est anecdotique. Cependant, les nourrissons n s de m res ayant re u du rituximab peuvent pr senter un retard transitoire du d veloppement des lymphocytes B qui se normalise g n ralement 6 mois. Le r sultat du traitement est similaire dans les lymphomes diagnostiqu s chez les femmes enceintes et non enceintes du m me stade clinique. (Voir Chap. 405) Le cancer de la thyro de, ainsi que les m lanomes, les tumeurs c r brales et les lymphomes, sont des cancers dont l'incidence augmente dans la population g n rale. Les cancers de la thyro de augmentent plus rapidement chez les femmes en Am rique du Nord que les autres types de tumeurs en augmentation. La Soci t endocrinienne a labor des directives de pratique pour informer la prise en charge des patients atteints de maladie thyro dienne pendant la grossesse (http://www.endocrine .org/~/media/endosociety/Files/Publications/Clinical%20Practice%20 Guidelines/Thyroid-Exec-Summ.pdf ). Les nodules thyro diens de 1 cm ou plus sont approch s par aspiration l'aiguille fine. Si une tumeur maligne est diagnostiqu e, une intervention chirurgicale est g n ralement recommand e aux deuxi me et troisi me trimestres. Cependant, les complications chirurgicales semblent tre deux fois plus fr quentes lorsque la patiente est enceinte. Parce que la croissance des tumeurs thyro diennes est souvent indolente, la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | chirurgie peut tre report e en toute s curit apr s le premier trimestre. Les patients atteints d'un cancer folliculaire ou d'un cancer papillaire pr coce peuvent tre observ s jusqu' la p riode post-partum. La thyro de f tale commence pi ger l'iode 12 semaines de gestation et le fait avec une tr s grande avidit . M me de petites doses d'iode radioactif administr es pendant la grossesse peuvent compl tement ablater la thyro de f tale avec de graves cons quences pour le f tus et doivent tre vit es tout au long de la grossesse. L'iode radioactif peut tre administr en toute s curit apr s l'accouchement. Les patientes ayant des ant c dents de cancer de la thyro de qui deviennent enceintes doivent tre maintenues sous traitement hormonal substitutif de la thyro de pendant la grossesse en raison de l'impact n gatif de l'hypothyro die maternelle sur le f tus. Les femmes qui allaitent ne doivent pas tre trait es avec de l'iode radioactif, et les femmes trait es avec de l'iode radioactif ne doivent pas tomber enceintes pendant 6 12 mois apr s le traitement. L' valuation de la fonction thyro dienne pendant la grossesse est difficile en raison des changements physiologiques qui se produisent pendant la grossesse. Les femmes qui ont d j t trait es pour un cancer de la thyro de sont risque d'hypothyro die. La demande d'hormones thyro diennes augmente pendant la grossesse, et les doses pour maintenir une fonction normale peuvent augmenter de 30 50 %. Les taux totaux de T4 sont plus lev s pendant la grossesse, mais les taux th rapeutiques cibles augmentent galement (Tableau 124e-4). Il est recommand de multiplier les limites sup rieure et inf rieure de la plage de laboratoire par 1,5 au cours des deuxi me et troisi me trimestres pour tablir une plage normale sp cifique la grossesse. Le taux cible d'hormone thyr ostimulante (TSH) est <2,5 mUI/L. Source : Bas sur l'Enqu te nationale sur l'examen de la sant et de la nutrition III (NHANES III) (OP Soldin et al : Ther Drug Monit 17:303, 2007). (Voir Chap. 117) La maladie trophoblastique gestationnelle englobe la taupe hydatiforme, le choriocarcinome, la tumeur trophoblastique du site placentaire et diverses tumeurs trophoblastiques diverses et inclassables. Les taupes sont les plus fr quentes, survenant dans 1 grossesse sur 1500 aux tats-Unis. L'incidence est plus lev e en Asie. En g n ral, si le taux s rique de -gonadotropine chorionique humaine ( -hCG) revient la normale apr s l'ablation chirurgicale ( vacuation) de la taupe, la maladie est consid r e comme une maladie trophoblastique gestationnelle. En revanche, si le taux de -hCG reste lev apr s l' vacuation de la taupe, le patient est consid r comme ayant une n oplasie trophoblastique gestationnelle. Il survient dans 1 grossesse sur 13 000. ge de la m re >45 ans et ant c dents de grossesse molaire sont des facteurs de risque. Une grossesse molaire ant rieure rend le choriocarcinome environ 1000 fois plus susceptible de se produire (incidence 1 2%). Les taupes hydatiformes sont caract ris es par des grappes de villosit s avec des changements hydropiques, une hyperplasie trophoblastique et une absence de vaisseaux sanguins f taux. Les grains de beaut invasifs se distinguent par l'invasion du myom tre. Les tumeurs trophoblastiques du site placentaire sont principalement compos es de cellules cytotrophoblastiques survenant au site d'implantation placentaire. Les choriocarcinomes contiennent un tissu trophoblastique anaplasique pr sentant la fois des caract ristiques cytotrophoblastiques et syncytiotrophoblastiques et aucun villo identifiable. Les grains de beaut peuvent tre partiels, g n ralement associ s au tissu f tal, ou complets, g n ralement non associ s un tissu f tal ou embryonnaire. Les taupes partielles ont une origine mol culaire distincte et sont g n ralement des tumeurs plus petites avec moins de villosit s hydropiques et beaucoup moins de risque de maladie persistante ou maligne. Les taupes partielles r sultent de la f condation d'un ovule par deux spermatozo des, entra nant une triplo die diandrique. Les grains de beaut complets ont g n ralement un g notype 46,XX ; 95 % se d veloppent par un seul spermatozo de m le f condant un ovule vide et subissant une duplication g nique (diplo die diandrique) ; 5 % se d veloppent partir de la f condation dispersive d'un ovule vide (dispersion diandrique). Les femmes avec des gestations molaires pr sentent souvent des saignements au premier trimestre, des taux s riques de -hCG anormalement lev s pour l' ge menstruel, une taille ut rine anormalement grande pour l' ge menstruel, une hyperemesis gravidarum, des kystes de lut ine theca dans les ovaires (en raison de la stimulation de la -hCG) et une hyperthyro die (en raison de la r activit crois e de la -hCG et de la TSH) et peuvent d velopper une pr clampsie avant 20 semaines d' ge menstruel. L' chographie pelvienne de grains de beaut complets mont |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re l'absence de parties f tales, un placenta hydropique hypertrophi dans un ut rus hypertrophi et des ovaires multicystiques hypertrophi s. Si le diagnostic est incertain lors de l'examen initial et que la grossesse est souhait e, un taux s rique de -hCG doit tre obtenu et l'examen r p t dans une semaine. Si aucun embryon n'est vu dans les 7 10 jours et que la -hCG s rique est lev e, 124e-5, il s'agit d'une grossesse non viable qui doit tre vacu e. Le diagnostic de grossesses molaires partielles peut tre plus difficile car un embryon ou un f tus avec un mouvement cardiaque visible est g n ralement pr sent, et les changements hydropiques dans le placenta, l'hypertrophie ut rine et les l vations de la -hCG ne sont g n ralement pas aussi dramatiques. Bien qu'un embryon ou un f tus soit pr sent, il se d veloppe rarement normalement avec une anatomie normale, et des examens chographiques r p t s font g n ralement le diagnostic. L'amniocent se fera galement le diagnostic par d monstration de triplo die. Les patientes avec des grossesses molaires n cessitent une vacuation ut rine rapide avec curetage par aspiration, ce qui peut tre compliqu par des saignements tr s abondants. Apr s l' vacuation des grains de beaut complets, environ 20 % entra neront une maladie persistante, invasive ou m tastatique. Les taupes partielles sont consid rablement moins susceptibles (<5 %) d'entra ner une maladie persistante. Les patients doivent tre surveill s avec des d terminations en s rie de la -hCG s rique jusqu' ce que les valeurs tombent en dessous de la limite inf rieure du test et restent faibles pendant au moins 6 mois. Il faut conseiller aux patientes de ne pas tomber enceintes pendant au moins 12 mois. Divers crit res ont t utilis s pour tablir le diagnostic de la maladie trophoblastique gestationnelle post-molaire, mais les lignes directrices consensuelles actuelles adopt es par la F d ration internationale de gyn cologie et d'obst trique sont num r es ci-dessous : 1. Un plateau de taux de -hCG de quatre valeurs plus ou moins 10 % enregistr sur une dur e de 3 semaines (jours 1, 7, 14 et 21) 2. Une augmentation du taux de -hCG de plus de 10 % dans trois valeurs enregistr es sur une dur e de 2 semaines (jours 1, 7 et 14) 3. Persistance de la -hCG d tectable pendant plus de 6 mois apr s l' vacuation molaire Environ la moiti des choriocarcinomes se d veloppent apr s une grossesse molaire et l'autre moiti apr s une grossesse extra-ut rine ou, rarement, apr s une grossesse normale terme. La maladie est class e au stade I si elle se limite l'ut rus, au stade II si la maladie se limite aux structures g nitales (~30 % ont une atteinte vaginale), au stade III si la maladie s'est propag e aux poumons mais pas d'autres organes, et au stade IV si la maladie s'est propag e au foie, au cerveau ou d'autres organes. Les patients sans maladie largement m tastatique sont g n ralement pris en charge avec du m thotrexate en monoth rapie (soit 30 mg/m2 IM par semaine jusqu' ce que la -hCG se normalise, soit 1 mg/kg IM tous les deux jours pour quatre doses suivies de leucovorine 0,1 mg/kg IV 24 h apr s le m thotrexate), qui gu rit >90 % des patients. Les patients pr sentant des taux tr s lev s de -hCG, pr sentant >4 mois apr s une grossesse, avec des m tastases c r brales ou h patiques, ou ne pouvant pas tre gu ris par le m thotrexate en monoth rapie sont trait s par une chimioth rapie combin e. L' toposide, le m thotrexate et la dactinomycine en alternance avec le cyclophosphamide et la vincristine (EMA-CO) est le sch ma th rapeutique le plus couramment utilis , produisant une survie long terme chez plus de 80 % des patients. Les m tastases c r brales peuvent g n ralement tre contr l es par radioth rapie c r brale. La grande majorit des choriocarcinomes peuvent tre gu ris avec une chimioth rapie seule. L'hyst rectomie est r serv e aux femmes qui ont termin leur grossesse, aux femmes atteintes d'une maladie r sistante la chimioth rapie dans l'ut rus et aux femmes atteintes de tumeurs trophoblastiques rares du site placentaire confin es l'ut rus, car ces tumeurs sont moins sensibles la chimioth rapie. Les femmes gu ries d'une maladie trophoblastique qui n'ont pas subi d'hyst rectomie ne semblent pas pr senter de risque accru d'anomalies f tales ou de complications maternelles lors de grossesses ult rieures. Oncologie et h matologie Cons quences tardives du cancer et de son traitement Carl E. Freter, Dan L. Longo Il y a plus de 10 millions de survivants am ricains du cancer. La grande majorit d'entre eux porteront une marque de leur cancer et de son traitement, et 125 une grande proportion subiront des cons quences long terme, notamment des probl mes m dicaux, un dysfonctionnement psychosocial, des difficult s conomiques, un dysfonctionnement sexuel et une discrimination en mati re d'emploi et d'assurance. Bon nombre de ces probl mes sont directement li s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | au traitement du cancer. Alors que les patients survivent plus longtemps davantage de types de tumeurs malignes, nous reconnaissons de plus en plus le co t biologique de nos th rapies tr s imparfaites en termes de morbidit et de mortalit . Le visage humain de ces cons quences de la th rapie est confront au sp cialiste du cancer qui les traite tous les jours. Bien que les survivants long terme des leuc mies infantiles, du lymphome de Hodgkin et du cancer des testicules, par exemple, nous aient beaucoup appris sur les cons quences du traitement du cancer, nous continuons en apprendre davantage mesure que les patients survivent plus longtemps avec de nouveaux traitements. Les nouveaux m dicaments de chimioth rapie cibl s ont leurs propres toxicit s long terme, souvent uniques, au sujet desquelles nous restons dans un processus d'apprentissage. Les cliniques de survie au cancer sont de plus en plus nombreuses suivre express ment les patients pour les toxicit s long terme du traitement du cancer. Le rythme de d veloppement des th rapies qui att nuent les cons quences li es au traitement a t lent, en partie en raison d'une aversion compr hensible modifier les sch mas th rapeutiques qui fonctionnent et en partie en raison d'un manque de nouveaux agents th rapeutiques efficaces et moins toxiques avec moins de dommages collat raux pour remplacer les agents connus avec des toxicit s connues. Les types de dommages caus s par le traitement du cancer varient. Souvent, une derni re voie commune est un dommage irr parable l'ADN. La chirurgie peut cr er un dysfonctionnement, y compris des boucles intestinales aveugles avec des probl mes d'absorption et une perte de fonction des parties du corps retir es. Les radiations peuvent endommager la fonction des organes terminaux, par exemple, la perte de puissance chez les patients atteints de cancer de la prostate, la fibrose pulmonaire et les troubles neurocognitifs, et peuvent agir comme canc rog ne direct. La chimioth rapie anticanc reuse peut tre un canc rog ne direct et pr sente un kal idoscope d'autres toxicit s discut es dans ce chapitre. Le tableau 125-1 r pertorie les effets tardifs du traitement du cancer. Le premier objectif du traitement est d' radiquer ou de contr ler la tumeur maligne. Les cons quences tardives du traitement t moignent en effet du succ s croissant d'un tel traitement. Leur apparition souligne fortement la n cessit de d velopper des th rapies plus efficaces avec moins de morbidit et de mortalit long terme. Dans le m me temps, un sentiment de perspective et de risque relatif est n cessaire ; la crainte de complications long terme ne devrait pas emp cher l'application d'un traitement efficace, particuli rement curatif, du cancer. La toxicit cardiovasculaire des agents chimioth rapeutiques anticanc reux comprend les dysrythmies, l'isch mie cardiaque, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) cardiomyopathique, les maladies p ricardiques et les maladies vasculaires p riph riques. Parce que ces toxicit s cardiaques sont difficiles distinguer de la maladie qui n'est pas associ e au traitement du cancer, une implication tiologique claire des agents chimioth rapeutiques anticanc reux peut tre difficile. Les complications cardiovasculaires survenant dans un contexte clinique inattendu chez des patients ayant suivi un traitement anticanc reux sont souvent importantes pour veiller les soup ons. La toxicit myocardique dose-d pendante des anthracyclines avec un abandon myofibrillaire caract ristique est pathologiquement pathognomonique sur la biopsie endomyocardique. La cardiotoxicit des anthracyclines se produit par le biais d'un m canisme racinaire de dommages chimiques caus s par les radicaux libres. Les complexes de doxorubicine Fe3+ endommagent l'ADN, les membranes nucl aires et cytoplasmiques et les mitochondries. Environ 5 % des patients recevant >450 550 mg/m2 de doxorubicine d velopperont une ICC. La cardiotoxicit par rapport la dose d'anthracycline n'est clairement pas une fonction progressive, mais plut t une fonction continue, et des patients occasionnels sont vus avec une ICC des doses nettement plus faibles. L' ge avanc , d'autres maladies cardiaques concomitantes, l'hypertension, le diab te et la radioth rapie thoracique sont tous des cofacteurs importants dans la promotion de l'ICC associ e aux anthracyclines. Le risque d'insuffisance cardiaque semble tre consid rablement plus faible lorsque la doxorubicine est administr e par perfusion continue. L'ICH li e aux anthracyclines est difficile inverser et a un taux de mortalit pouvant atteindre 50 %, ce qui rend la pr vention cruciale. Certaines anthracyclines telles que la mitoxantrone sont associ es moins de cardiotoxicit , et les sch mas de perfusion continue et la doxorubicine encapsul e liposomalement sont associ s moins de cardiotoxicit . Dexrazoxane un ch lateur intracellulaire du fer, peut limiter la toxicit des anth |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | racyclines, mais le souci de limiter l'efficacit chimioth rapeutique a quelque peu limit son utilisation. La surveillance de la toxicit cardiaque chez les patients implique g n ralement un test p riodique de fraction d' jection de pool de sang cardiaque nucl aire porte (balayage d'acquisition multigated [MUGA]) ou une chographie cardiaque. Plus r cemment, l'imagerie par r sonance magn tique cardiaque (IRM) a t utilis e, mais l'IRM n'est ni standard ni g n ralis e. Les tests sont effectu s plus fr quemment des doses cumul es plus lev es, avec des facteurs de risque suppl mentaires, et certainement pour tout CHF nouvellement d velopp ou d'autres sympt mes de dysfonctionnement cardiaque. Apr s les anthracyclines, le trastuzumab est le deuxi me m dicament cardiotoxique le plus fr quemment utilis actuellement. Le trastuzumab est fr quemment utilis comme traitement adjuvant du cancer du sein, parfois en association avec des anthracyclines, ce qui entra nerait une toxicit additive ou ventuellement synergique. Contrairement aux anthracyclines, la cardiotoxicit n'est pas li e la dose, est g n ralement r versible, n'est pas associ e des changements pathologiques des anthracyclines sur les myofibrilles cardiaques et a un m canisme biochimique diff rent inhibant les m canismes intrins ques de r paration cardiaque. La toxicit est g n ralement surveill e r guli rement toutes les trois quatre doses l'aide de tests cardiaques fonctionnels, comme mentionn pr c demment pour les anthracyclines. D'autres m dicaments cardiotoxiques comprennent le lapatinib, la moutarde phosphoramide (cyclophosphamide), l'ifosfamide, l'interleukine 2, le ponatinib, l'imatinib et le sunitinib. La radioth rapie qui inclut le c ur peut provoquer une fibrose myocardique interstitielle, une p ricardite aigu et chronique, une valvulopathie et une coronaropathie ath roscl rotique pr matur e acc l r e. Des doses de rayonnement r p t es ou lev es (>6000 cGy) sont associ es un risque plus lev , tout comme l'exposition concomitante ou distance la chimioth rapie du cancer cardiotoxique 621. Les sympt mes de la p ricardite aigu , qui culmine environ 9 mois apr s le traitement, comprennent la dyspn e, les douleurs thoraciques et la fi vre. La p ricardite chronique constrictive peut se d velopper 5 10 ans apr s la radioth rapie. La maladie valvulaire cardiaque comprend une insuffisance aortique due une fibrose ou un dysfonctionnement du muscle papillaire entra nant une r gurgitation mitrale. Un risque trois fois plus lev d'infarctus du myocarde mortel est associ au rayonnement du champ du manteau avec une maladie coronarienne acc l r e. La radioth rapie carotidienne augmente galement le risque d'accident vasculaire c r bral embolique. Le traitement des maladies cardiovasculaires chimioth rapeutiques/radio-induites est essentiellement le m me que le traitement des maladies non associ es au traitement du cancer. L'arr t de l'agent fautif est la premi re tape. Les diur tiques, la restriction hydrique et sodique et les agents antiarythmiques sont souvent utiles pour les sympt mes aigus. La r duction de la postcharge avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou, dans certains cas, des bloqueurs -adr nergiques (carv dilol) est souvent un avantage significatif, et la digitale peut galement tre utile. Une discipline hybride de cardio-oncologie s'est d velopp e dans les cliniques pour suivre express ment les patients trait s par chimioth rapie pour la cardiotoxicit . Les objectifs sont l'intervention pr coce l'aide de techniques plus sensibles, la prise en charge de la cardiotoxicit avant qu'elle ne devienne symptomatique et l'utilisation d'essais cliniques pour identifier des strat gies cardioprotectrices. La bl omycine g n re des esp ces d'oxyg ne radicalaires activ es et provoque une pneumopathie associ e un aspect radiographique ou interstitiel de verre d poli de mani re diffuse dans les deux poumons, souvent pire dans les lobes inf rieurs. Une toux non productive avec ou sans fi vre peut tre un signe pr coce. Cette toxicit est li e la dose et limite la dose. La capacit de diffusion des poumons pour le dioxyde de carbone (DLCO) est une mesure sensible de la toxicit et de la r cup ration, et une valeur de r f rence est g n ralement obtenue pour une comparaison future avant le traitement par la bl omycine. Les facteurs de risque additifs ou synergiques comprennent l' ge, les ant c dents de maladie pulmonaire et l'utilisation concomitante d'autres chimioth rapies, l'irradiation pulmonaire et des concentrations lev es d'oxyg ne inspir . Les autres agents chimioth rapeutiques notables pour la toxicit pulmonaire comprennent la mitomycine, les nitrosour es, la doxorubicine avec irradiation, la gemcitabine associ e au doc taxel hebdomadaire, le m thotrexate et la fludarabine. Des agents alkylants forte dose, le cyclophosphamide, l'ifosfamide et le melph |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | alan sont fr quemment utilis s dans le cadre d'une greffe de cellules souches h matopo tiques, souvent avec des radiations du corps entier. Ce traitement peut entra ner une fibrose pulmonaire s v re et/ou une maladie veino-occlusive pulmonaire. Les facteurs de risque de pneumopathie radique comprennent l' ge avanc , un mauvais tat de performance, une fonction pulmonaire compromise pr existante, ainsi que le volume et la dose de rayonnement. On pense que le seuil de dose est compris entre 5 et 20 Gy. L'hypox mie et la dyspn e l'effort sont caract ristiques. Les r les velcro fins et aigus peuvent tre une constatation physique concomitante, et la fi vre, la toux et les douleurs thoraciques pleuritiques sont des sympt mes courants. Le DLCO est la mesure la plus sensible de la d ficience fonctionnelle pulmonaire, et les infiltrats de verre d poli correspondent souvent avec des bords relativement tranchants au volume irradi , bien que la pneumopathie puisse progresser au-del du champ et m me parfois impliquer le poumon non irradi controlat ral. Cons quences tardives du traitement du cancer et de son traitement. Il n'y a pas d'explication m caniste claire de sa cause et pas de traitement clairement efficace. Cette entit attire juste titre plus de La chimioth rapie et la pneumopathie radio-induite sont g n ralement tr s sensibles aux corticost ro des, sauf dans le cas des nitrosour es. La prednisone 1 mg/kg est souvent utilis e pour contr ler les sympt mes aigus et le dysfonctionnement pulmonaire avec une diminution g n ralement lente. Le traitement prolong par glucocortico des n cessite une protection gastro-intestinale avec des inhibiteurs de la pompe protons, la prise en charge de l'hyperglyc mie, une prise en charge accrue des infections et le traitement de l'ost oporose induite par les st ro des. Les antibiotiques, les bronchodilatateurs, l'oxyg ne uniquement aux doses n cessaires et les diur tiques peuvent tous jouer un r le important dans la prise en charge de la pneumopathie, et la consultation d'un pneumologue doit tre syst matiquement entreprise. L'amifostine a t tudi e comme radioprotecteur pulmonaire, avec des r sultats non concluants, et est associ e des ruptions cutan es, de la fatigue et des naus es ; par cons quent, elle n'est pas consid r e comme un traitement standard pour le moment. Le facteur de croissance transformant (TGF- ) est consid r comme un inducteur majeur de la fibrose radiologique et repr sente une cible th rapeutique pour le d veloppement de th rapies anti-TGF- . Le dysfonctionnement neurologique induit par la chimioth rapie et les radiations augmente malheureusement en incidence et en gravit la suite de l'am lioration des soins de soutien conduisant des sch mas th rapeutiques plus agressifs et une survie plus longue au cancer permettant le d veloppement d'une toxicit tardive. Des effets directs sur la my line, les cellules gliales et les neurones ont tous t impliqu s, avec des alt rations du cytosquelette cellulaire, du transport axonal et du m tabolisme cellulaire comme m canismes. Les alcalo des Vinca produisent une neuropathie caract ristique du gant de stockage avec engourdissement et picotements, ce qui entra ne une perte de la fonction motrice, qui est fortement li e la dose. La polyneuropathie sensorimotrice distale implique de mani re pro minente une perte des r flexes tendineux profonds avec une perte initiale de la douleur et de la sensation de temp rature, suivie d'une perte proprioceptive et vibratoire. Cela n cessite un examen minutieux des ant c dents du patient et un examen physique par des oncologues exp riment s pour d cider quand le m dicament doit tre arr t en raison de sa toxicit . La toxicit plus l g re dispara t souvent lentement et compl tement. Les alcalo des vinca peuvent parfois tre associ s la claudication de la m choire, la neuropathie autonome, l'il us, aux paralysies du nerf cr nien et, dans les cas graves, l'enc phalopathie, aux convulsions et au coma. Le cisplatine est associ une neuropathie sensorimotrice et une perte auditive, en particulier des doses >400 mg/m2, n cessitant une audiom trie chez les patients pr sentant un trouble auditif pr existant. Le carboplatine est souvent substitu dans de tels cas tant donn son effet moindre sur l'audition. Bon nombre des agents qui ciblent les enzymes kinases dans les cellules tumorales et les cong n res du 5-fluorouracile produisent des dysesth sies et des mains et des pieds douloureux connus sous le nom de syndrome main-pied ou rythrodysesth sie palmo-plantaire. Les sympt mes diminuent g n ralement lorsque l'agent est arr t . Le dysfonctionnement neurocognitif a t bien d crit chez les enfants survivants d'un traitement de la leuc mie lymphoblastique aigu (LAL), y compris le m thotrexate intrath cal ou l'arabinoside de cytosine en conjonction avec une irradiation cr nienne prophylactique. Le m thotrexate seu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l peut provoquer une leucoenc phalopathie aigu caract ris e par une somnolence et une confusion souvent r versible. La toxicit aigu est li e la dose, en particulier des doses >3 g/m2, les patients plus jeunes tant plus risque. La toxicit subaigu du m thotrexate survient des semaines apr s le traitement et est souvent am lior e par un traitement par glucocortico des. La toxicit chronique du m thotrexate (leucoenc phalopathie) se d veloppe des mois ou des ann es apr s le traitement et se caract rise cliniquement par une perte progressive de la fonction cognitive et des signes neurologiques focaux, qui sont irr versibles, favoris s par la radioth rapie synchrone ou m tachrone, et plus prononc s un plus jeune ge. Le d clin neurocognitif apr s la chimioth rapie seule survient notamment chez les patientes atteintes d'un cancer du sein recevant une chimioth rapie adjuvante ; cela a t appel chimio-cerveau . Il est cliniquement associ une alt ration de la m moire, de l'apprentissage, de l'attention et de la vitesse de l'attention de l'information et doit clairement tre tudi pour d velopper un traitement ou une prophylaxie efficace. De nombreux patients atteints de cancer prouvent des pr occupations intrusives ou d bilitantes au sujet de la r cidive du cancer apr s un traitement r ussi. De plus, ces patients peuvent prouver des difficult s professionnelles, d'assurance, de stress, relationnelles, financi res et sexuelles. Les oncologues doivent poser des questions sur ces probl mes et y r pondre explicitement avec les patients et fournir des conseils ou des syst mes de soutien appropri s. Les id es suicidaires et le suicide ont une incidence accrue chez les patients atteints de cancer et les survivants. La toxicit aigu du syst me nerveux central (SNC) se produit en quelques semaines ; se caract rise par des naus es, de la somnolence, de l'hypersomnie et de l'ataxie ; et est le plus souvent associ e la r cup ration. Une toxicit pr coce retard e se produisant des semaines 3 mois apr s le traitement est associ e des sympt mes similaires ceux d'une toxicit aigu et est pathologiquement associ e une d my linisation r versible. Une l sion radiologique chronique tardive survient de 9 mois 10 ans apr s le traitement. La n crose focale est une constatation pathologique courante, et un traitement par glucocortico des peut tre utile. Les l sions par rayonnement diffus sont associ es un dysfonctionnement neurologique global du SNC et des modifications de la substance blanche diffuse lors d'une tomodensitom trie (CT) ou d'une IRM. Sur le plan pathologique, les modifications des petits vaisseaux sont importantes. Les glucocortico des peuvent tre symptomatiquement utiles mais ne modifient pas l' volution. L'enc phalopathie n crosante est la forme la plus grave de l sion radiologique et est presque toujours associ e la chimioth rapie, notamment au m thotrexate. Le rayonnement cr nien peut galement tre associ un ventail d'anomalies endocriniennes avec une perturbation de la fonction normale de l'axe hypophysaire/hypothalamique, et un indice lev de suspicion doit tre maintenu pour identifier et traiter cette toxicit . La l sion de la moelle pini re associ e aux radiations (my lopathie) d pend fortement de la dose et se produit rarement avec la radioth rapie moderne. Une forme pr coce et auto-limit e impliquant des sensations lectriques le long de la colonne vert brale lors de la flexion du cou (signe de Lhermitte) est observ e 6 12 semaines apr s le traitement et se r sorbe g n ralement au fil des semaines. La toxicit pour les nerfs p riph riques est assez rare en raison de la r sistance relative aux rayonnements. Les l sions h patiques long terme dues aux protocoles de chimioth rapie standard sont rares. Le m thotrexate long terme ou la chimioth rapie haute dose seule ou avec la radioth rapie, par exemple, dans les r gimes pr paratoires pour la greffe de moelle osseuse, peut entra ner une maladie veino-occlusive du foie. Cette complication potentiellement mortelle se pr sente classiquement avec une ascite anict rique, une phosphatase alcaline lev e et une h patospl nom galie. Pathologiquement, il existe une congestion veineuse, une prolif ration des cellules pith liales et une atrophie des h patocytes voluant vers une fibrose franche. Une surveillance fr quente des tests de la fonction h patique au cours de toute chimioth rapie est n cessaire pour viter les toxicit s idiosyncratiques et attendues. Certains m dicaments nucl osidiques ont t associ s un dysfonctionnement h patique ; cependant, cette complication est rare en oncologie. Les dommages caus s par les radiations h patiques d pendent de la dose, du volume, du fractionnement, de la maladie h patique pr existante et de la chimioth rapie synchrone ou m tachrone. En g n ral, les doses de rayonnement au foie >1500 cGy peut produire un dysfonctionnement h patique avec un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e courbe dose-blessure abrupte. La maladie h patique induite par les radiations imite troitement la maladie veino-occlusive h patique. Le cisplatine produit des diminutions r versibles de la fonction r nale, mais peut galement produire une toxicit irr versible s v re en pr sence d'une maladie r nale et peut pr disposer des l sions accentu es lors d'agressions r nales ult rieures. Le cyclophosphamide et l'ifosfamide, en tant que prom dicaments principalement activ s dans le foie, ont des produits de clivage (acrol ine) qui peuvent produire une cystite h morragique. Cela peut tre vit avec le MESNA (mercapto thane sulfonate), un pi geur de radicaux libres, qui est n cessaire pour l'administration d'ifosfamide. La cystite h morragique caus e par ces agents peut pr disposer au cancer de la vessie. Les agents alkylants sont associ s aux taux d'infertilit masculine et f minine les plus lev s, qui d pendent directement de l' ge, de la dose et de la dur e du traitement. L' ge au traitement est un d terminant important de l'issue de la fertilit , les patients pr pub res ayant la tol rance la plus lev e. L'insuffisance ovarienne est li e l' ge, et les femmes qui reprennent leurs r gles apr s le traitement courent toujours un risque accru de m nopause pr matur e. Les hommes pr sentent g n ralement une azoospermie r versible lors d'une chimioth rapie par alkylation de faible intensit , et l'infertilit long terme est associ e des doses de cyclophosphamide >9 g/m2 et un traitement de haute intensit , tel que celui utilis dans la transplantation de cellules souches h matopo tiques. Les hommes subissant une chimioth rapie potentiellement st rilisante devraient se voir proposer une banque de spermatozo des. Les analogues de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) restent exp rimentaux pour pr server la fonction ovarienne. Les technologies de procr ation assist e peuvent tre utiles aux couples souffrant d'infertilit induite par la chimioth rapie. Les testicules et les ovaires chez les patients pr pub res sont moins sensibles aux dommages caus s par les radiations ; la spermatogen se est affect e par de faibles doses de radiations et une azoospermie compl te se produit 600 700 cGy. Le dysfonctionnement des cellules de Leydig, en revanche, se produit <2000 cGy, et par cons quent, la fonction endocrinienne est perdue des doses de rayonnement beaucoup plus lev es que la spermatogen se. La dysfonction rectile survient chez jusqu' 80 % des hommes trait s par radioth rapie externe pour le cancer de la prostate. Le sild nafil peut tre utile pour inverser la dysfonction rectile. Les l sions de la fonction ovarienne dues aux radiations sont li es l' ge et surviennent des doses de 150 500 cGy. L'induction pr matur e de la m nopause peut avoir de graves s quelles m dicales et psychologiques. L'hormonoth rapie substitutive est souvent contre-indiqu e (comme dans le cancer du sein r cepteurs d' strog nes positifs). Une attention particuli re doit tre accord e au maintien de la masse osseuse avec des suppl ments de calcium et de vitamine D et des bisphosphonates oraux, et la masse osseuse doit tre surveill e l'aide de d terminations de la densit osseuse. La parox tine, la clonidine, la pr gabaline et d'autres m dicaments peuvent tre utiles dans le contr le symptomatique des bouff es de chaleur. Les survivants long terme d'un cancer infantile (par exemple, TOUS) qui ont re u une radioth rapie cr nienne peuvent avoir une alt ration de la biologie de la leptine et une d ficience en hormone de croissance, entra nant une ob sit et une r duction de la force, de la tol rance l'exercice et de la densit osseuse. La radioth rapie du cou (par exemple, dans le lymphome de Hodgkin) peut entra ner une hypothyro die, une maladie de Graves, une thyro dite et des tumeurs malignes de la thyro de. L'hormone stimulant la thyro de (TSH) est suivie r guli rement chez ces patients pour pr venir l'hypothyro die et pour supprimer les niveaux constamment lev s de TSH qui peuvent causer ou entra ner un cancer de la thyro de. Les cataractes peuvent tre caus es par des glucocortico des, en fonction de la dur e et de la dose ; la radioth rapie ; et rarement le tamoxif ne. La radioth rapie orbitale peut provoquer la c cit . La radioth rapie peut produire une x rostomie (s cheresse de la bouche), accompagn e d'une augmentation des caries et d'une mauvaise dentition. Le go t et l'app tit peuvent tre supprim s. L'utilisation de bisphosphonates peut entra ner une ost on crose de la m choire. Jusqu' 40 % des patients trait s par bl omycine peuvent d velopper un ph nom ne de Raynaud la suite d'un m canisme inconnu. Les tumeurs malignes secondaires chez les patients gu ris du cancer sont une cause majeure de d c s, et les patients canc reux trait s doivent tre surveill s pour leur survenue. L'induction de deuxi mes tumeurs malignes est r gie par l'interaction complexe d'un ce |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rtain nombre de facteurs, notamment l' ge, le sexe, les expositions environnementales, la sensibilit g n tique et le traitement du cancer lui-m me. Dans un certain nombre de contextes, les v nements conduisant au cancer primaire augmentent eux-m mes le risque de tumeurs malignes secondaires. Les patients atteints d'un cancer du poumon courent un risque accru de cancers de l' sophage et de la t te et du cou, et vice versa, en raison de facteurs de risque partag s, notamment l'abus d'alcool et de tabac. En effet, le risque de d velopper un deuxi me cancer primaire de la t te et du cou, de l' sophage ou du poumon est galement augment chez ces patients. Les patientes atteintes d'un cancer du sein courent un risque accru de cancer du sein dans le sein oppos . Les patients atteints de lymphome de Hodgkin sont risque de lymphomes non hodgkiniens. Les syndromes du cancer g n tique (par exemple, la n oplasie endocrinienne multiple ou les syndromes de Li-Fraumeni, de Lynch, de Cowden et de Gardner) sont des exemples de secondes tumeurs malignes d'origine g n tique de types sp cifiques. Le traitement du cancer lui-m me ne semble pas tre responsable du risque de ces tumeurs malignes secondaires. Une r paration d ficiente de l'ADN peut augmenter consid rablement le risque de cancers caus s par des agents endommageant l'ADN, comme dans l'ataxie-t langiectasie. Il est important de noter que le risque de tumeurs malignes secondaires li es au traitement est au moins additif et souvent synergique avec la chimioth rapie et la radioth rapie combin es, et donc pour ces approches de traitement combin es, il est important d' tablir la n cessit de chacune dans le programme de traitement. Tous ces patients n cessitent une surveillance sp ciale ou, dans certains cas, une chirurgie prophylactique dans le cadre d'un traitement et d'un suivi appropri s. La chimioth rapie est significativement associ e deux secondes tumeurs malignes mortelles, la leuc mie aigu et les syndromes my lodysplasiques. Deux types de leuc mie ont t d crits ; chez les patients trait s par des agents alkylants, la leuc mie my lo de aigu est associ e des d l tions du chromosome 5 ou 7. Le risque au cours de la vie est d'environ 1 5 %, il est augment par la radioth rapie et augmente avec l' ge. L'incidence de ces leuc mies culmine 4 6 ans, avec un risque de retour proche de la ligne de base 10 ans. L'autre type de leuc mie my lo de aigu est li au traitement par inhibiteurs de la topoisom rase, est associ des trans-localisations du chromosome 10q23, a une incidence <1 % et survient g n ralement 1,5 3 ans apr s le traitement. Ces deux leuc mies my lo des aigu s sont r fractaires au traitement et ont une mortalit lev e. Le d veloppement de syndromes my lodysplasiques est augment apr s la chimioth rapie, et ceux-ci sont souvent associ s une progression leuc mique et un pronostic lamentable. Les patients recevant des radiations ont un risque croissant et vie de deuxi mes tumeurs malignes qui est de 1 2 % au cours de la deuxi me d cennie suivant le traitement, mais qui augmente plus de 25 % apr s 25 ans. Ces tumeurs malignes comprennent les cancers de la thyro de et du sein, les sarcomes et les cancers du SNC, qui ont souvent tendance tre agressifs et ont un mauvais pronostic. Le cancer du sein est un exemple de tumeur maligne secondaire induite par des radiations li es aux organes, l' ge et au sexe, dans lequel le risque est faible avec les radiations chez les femmes de moins de 30 ans, mais augmente d'environ 20 fois par rapport aux valeurs initiales chez les femmes de plus de 30 ans. Une femme de 25 ans trait e par radioth rapie du manteau pour un lymphome de Hodgkin a un risque actuariel de 29 % de d velopper un cancer du sein l' ge de 55 ans. Le traitement du cancer du sein par le tamoxif ne pendant 5 ans ou plus est associ un risque de cancer de l'endom tre de 1 2%. La surveillance est g n ralement efficace pour d tecter ces cancers un stade pr coce. Le risque de mortalit par cancer de l'endom tre induit par le tamoxif ne est faible par rapport au b n fice du tamoxif ne en tant que traitement adjuvant du cancer du sein. Le traitement immunosuppresseur, tel qu'il est utilis dans la greffe allog nique de moelle osseuse, en particulier avec la d pl tion en lymphocytes T l'aide de globuline antithymocytaire ou d'autres moyens, augmente le risque de virus Epstein Barr associ Cons quences tardives du cancer et de son traitement Cancers p diatriques La majorit ont au moins un effet tardif 30% avec des probl mes mod r s/graves Cardiovasculaire : rayonnement, anthracyclines Poumons : rayonnement Anomalies squelettiques : rayonnement Probl mes psychologiques, cognitifs et sexuels Secondes n oplasmes cause importante de d c s Lymphome de Hodgkin Dysfonctionnement thyro dien : radioth rapie Maladie coronarienne pr matur e : radioth rapie Dysfonctionnement gonadique : chimioth rapie Post-pl |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nectomie septic mie My lodysplasie Leuc mie my lo de aigu Lymphomes non hodgkiniens Cancer du sein, cancer du poumon et m lanome Fatigue, probl mes psychologiques et sexuels Neuropathie p riph rique Leuc mie aigu Secondes tumeurs malignes : tumeurs h matologiques solides Dysfonctionnement neuropsychiatrique Croissance subnormale Anomalies thyro diennes Infertilit Maladie du greffon contre l'h te (greffe allog nique) Dysfonction psychosexuelle. Cancer de la t te et du cou Dentition m diocre, bouche s che, mauvaise nutrition : rayonnement Cancer du sein Tamoxif ne : cancer de l'endom tre, caillots sanguins Inhibiteurs des aromatases : ost oporose, arthrite Cardiomyopathie : anthracycline rayonnement, trastuzumab Leuc mie aigu Sympt mes de carence hormonale : bouff es de chaleur, s cheresse vaginale, dyspareunie Dysfonctionnement psychosocial Cerveau chimio Cancer du testicule Ph nom ne de Raynaud Dysfonctionnement r nal Dysfonctionnement pulmonaire jaculation r trograde : chirurgie 15% dysfonctionnement sexuel Cancer du c lon Le risque majeur est le second cancer du c lon. Qualit de vie lev e chez les survivants Cancer de la prostate Impuissance Incontinence urinaire (0 15%) Proctite chronique, prostatite/cystite : radiation syndrome lymphoprolif ratif L'incidence 10 ans apr s l' puisement des lymphocytes T est de 9 12 %. L'arr t du traitement immunosuppresseur, si possible, est souvent associ une r gression compl te de la maladie. Tous les anciens patients atteints de cancer doivent tre suivis ind finiment. Cela est le plus souvent fait par les oncologues, mais les changements d mographiques sugg rent qu'un plus grand nombre de m decins de soins primaires devront tre form s au suivi des patients canc reux trait s en r mission. Les patients atteints de cancer doivent tre inform s des signes et sympt mes de r cidive et des effets potentiellement ind sirables li s au traitement. Une douleur localis e ou une anomalie palpable dans un champ pr c demment irradi devrait inciter une valuation radiographique. Les tests de d pistage, lorsqu'ils sont disponibles et valid s, doivent tre utilis s de mani re routini re et r guli re (par exemple, mammographie et test de Papanicolaou), en particulier chez les patients recevant des radiations sur des organes sp cifiques. La mammographie annuelle doit commencer au plus tard 10 ans apr s la radioth rapie mammaire. Les patients recevant des champs de rayonnement englobant le tissu thyro dien doivent subir r guli rement des examens de la thyro de et des tests de TSH. Les patients trait s par des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topoisom rase doivent avoir une num ration formule sanguine compl te tous les 6 12 mois, et les cytop nies, les cellules anormales sur frottis p riph rique ou la macrocytose doivent tre valu es par biopsie et aspiration de moelle osseuse, pour inclure des tudes de cytog n tique, de cytom trie de flux ou d'hybridation in situ par fluorescence (FISH), le cas ch ant. Alors que la population de survivants du cancer vit plus longtemps et augmente, la survie au cancer est devenue un sujet de plus en plus reconnu, et l'Institut de m decine et le Conseil national de recherches du Canada ont publi une monographie intitul e From Cancer Patient to Cancer Survivor : Lost in Transition. La monographie propose un plan qui informerait en d tail les cliniciens qui s'occupent des survivants du cancer de leurs traitements ant rieurs, de leurs complications, des signes et sympt mes des effets tardifs et des proc dures de d pistage et de suivi recommand es. Le tableau 125-2 r pertorie les effets du traitement long terme par type de cancer. De toute vidence, le d fi pour l'avenir est de combiner la chimioth rapie, les agents cibl s, les th rapies biologiques, la radioth rapie et la chirurgie pour produire de meilleurs r sultats avec moins de toxicit , y compris les effets tardifs de la th rapie. C'est facile dire mais moins facile accomplir. Au fur et mesure que le traitement deviendra plus efficace dans de nouvelles populations de patients (cancers de l'ovaire, de la vessie, de l'anus et du larynx, par exemple), nous nous attendrons d couvrir de nouvelles populations risque d'effets tardifs. Ces populations devront tre suivies attentivement, afin que ces effets soient reconnus et trait s. Les survivants du cancer repr sentent une ressource sous-utilis e pour les tudes de pr vention. Les survivants du cancer infantile, en particulier, souffrent de multiples probl mes de sant chroniques. L'incidence de ces cons quences tardives du traitement ne semble pas avoir de plateau avec l' ge, ce qui soulage fortement la n cessit d'une surveillance troite et de th rapies avec moins de cons quences tardives du traitement. John W. Adamson Les an mies associ es aux globules rouges normocytaires et normochromiques et une r ponse r ticulocytaire insuffisamment faible (index r ticulocy |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | taire <2-2,5) sont des an mies hypoprolif ratives. Cette cat gorie comprend la carence pr coce en fer (avant que les globules rouges microcytaires hypochromiques ne se d veloppent), l'inflammation aigu et chronique (y compris de nombreuses tumeurs malignes), les maladies r nales, les tats hypom taboliques tels que la malnutrition prot ique et les carences endocriniennes, et les an mies caus es par des l sions m dullaires. Les tats de l sions m dullaires sont discut s au chapitre 130. Les an mies hypoprolif ratives sont les an mies les plus courantes et, en clinique, l'an mie ferriprive est la plus fr quente, suivie de l'an mie inflammatoire. L'an mie inflammatoire, similaire la carence en fer, est li e en partie un m tabolisme anormal du fer. Les an mies associ es la maladie r nale, l'inflammation, au cancer et aux tats hypom taboliques sont caract ris es par une r ponse sous-optimale de l' rythropo tine l'an mie. change de fer interne. Normalement, 80 % du fer traversant la piscine de transferrine plasmatique est recycl partir de rouge s nescent Le fer est un l ment essentiel dans le fonctionnement de toutes les cellules, bien que la quantit de fer requise par les tissus individuels varie au cours du d veloppement. Dans le m me temps, le corps doit se prot ger du fer libre, qui est tr s toxique en ce sens qu'il participe des r actions chimiques qui g n rent des radicaux libres tels que le singulet O2 ou OH-. Par cons quent, des m canismes labor s ont volu qui permettent de rendre le fer disponible pour des fonctions physiologiques tout en conservant cet l ment et en le manipulant de mani re viter toute toxicit . Le r le majeur du fer chez les mammif res est de transporter l'O2 dans le cadre de l'h moglobine. O2 est galement li par la myoglobine dans le muscle. Le fer est un l ment essentiel dans les enzymes contenant du fer, y compris le syst me cytochrome dans les mitochondries. La r partition du fer dans le corps est indiqu e dans le tableau 126-1. Sans fer, les cellules perdent leur capacit de transport d' lectrons et de m tabolisme nerg tique. Dans les cellules rythro des, la synth se de l'h moglobine est alt r e, entra nant une an mie et une r duction de l'apport d'O2 aux tissus. La figure 126-1 d crit les principales voies d' change de fer interne chez l'homme. Le fer absorb par l'alimentation ou lib r par les r serves circule dans le plasma li la transferrine, la prot ine de transport du fer. La transferrine est une glycoprot ine bilob e avec deux sites de liaison au fer. La transferrine qui transporte le fer existe sous deux formes : monoferrique (un atome de fer) ou diferrique (deux atomes de fer). Le renouvellement (temps de demi-d douanement) du fer li la transferrine est tr s rapide - typiquement 60 90 min. tant donn que presque tout le fer transport par la transferrine est livr la moelle rythro de, le temps de clairance du fer li la transferrine de la circulation est le plus affect par le taux de fer plasmatique et l'activit de la moelle rythro de. Lorsque l' rythropo se est nettement stimul e, le pool de cellules rythro des n cessitant du fer augmente et le temps d' limination du fer de la circulation diminue. Le temps de demi-d douanement du fer dans Teneur en fer, mg de cellules. Une absorption d'environ 1 mg/j est n cessaire dans l'alimentation chez les hommes et de 1,4 mg/j chez les femmes pour maintenir l'hom ostasie. Tant que la saturation en transferrine est maintenue entre 20 et 60 % et que l' rythropo se n'est pas augment e, l'utilisation de r serves de fer n'est pas n cessaire. Cependant, en cas de perte de sang, de carence alimentaire en fer ou d'absorption insuffisante du fer, jusqu' 40 mg/j de fer peuvent tre mobilis s dans les r serves. RE, r ticulo-endoth liale. la pr sence d'une carence en fer est aussi courte que 10 15 min. Avec la suppression de l' rythropo se, le taux de fer plasmatique augmente g n ralement et le temps de demi-d douanement peut tre prolong plusieurs heures. Normalement, le fer li la transferrine tourne plus de 6 8 fois par jour. En supposant un taux de fer plasmatique normal de 80 100 g/dL, la quantit de fer traversant le pool de transferrine est de 20 24 mg/j. Le complexe fer-transferrine circule dans le plasma jusqu' ce qu'il interagisse avec des r cepteurs sp cifiques de la transferrine la surface des cellules rythro des de la moelle. La transferrine diff rentielle a la plus grande affinit pour les r cepteurs de la transferrine ; l'apotransferrine (non porteuse de fer) a tr s peu d'affinit . Bien que les r cepteurs de la transferrine se trouvent sur les cellules de nombreux tissus du corps - et toutes les cellules un moment donn au cours du d veloppement pr senteront des r cepteurs de la transferrine - la cellule ayant le plus grand nombre de r cepteurs (300 000 400 000/cellule) est l' rythroblaste en d veloppement. Une fois que la transfe |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rrine ferrif re interagit avec son r cepteur, le complexe est internalis via des fosses recouvertes de clathrine et transport vers un endosome acide, o le fer est lib r faible pH. Le fer est ensuite mis disposition pour la synth se de l'h me tandis que le complexe transferrine-r cepteur est recycl la surface de la cellule, o la majeure partie de la transferrine est lib r e dans la circulation et le r cepteur de la transferrine se r ancre dans la membrane cellulaire. ce stade, une certaine quantit de la prot ine du r cepteur de la transferrine peut tre lib r e dans la circulation et peut tre mesur e en tant que prot ine soluble du r cepteur de la transferrine. Dans la cellule rythro de, le fer en exc s de la quantit n cessaire la synth se de l'h moglobine se lie une prot ine de stockage, l'apoferritine, formant de la ferritine. Ce m canisme d' change de fer a galement lieu dans d'autres cellules du corps exprimant les r cepteurs de la transferrine, en particulier les cellules parenchymateuses du foie o le le fer peut tre incorpor dans des enzymes contenant de l'h me ou stock . Le fer incorpor dans l'h moglobine entre ensuite dans la circulation lorsque de nouveaux globules rouges sont lib r s de la moelle osseuse. Le fer fait alors partie de la masse des globules rouges et ne sera pas disponible pour la r utilisation jusqu' ce que les globules rouges meurent. 626 Chez un individu normal, la dur e de vie moyenne des globules rouges est de 120 jours. Ainsi, 0,8 1% des globules rouges sont remplac s chaque jour. la fin de sa dur e de vie, le globule rouge est reconnu comme s nescent par les cellules du syst me r ticulo-endoth lial (RE), et le globule rouge subit une phagocytose. Une fois l'int rieur de la cellule RE, l'h moglobine ing r e est d compos e, la globine et d'autres prot ines sont renvoy es dans le pool d'acides amin s, et le fer est ramen la surface de la cellule RE, o il est pr sent la transferrine circulante. C'est le recyclage efficace et hautement conserv du fer des globules rouges s nescents qui favorise l' rythropo se l' tat d' quilibre (et m me l g rement acc l r e). tant donn que chaque millilitre de globules rouges contient 1 mg de fer l mentaire, la quantit de fer n cessaire pour remplacer les globules rouges perdus par s nescence s' l ve 20 mg/j (en supposant qu'un adulte ait une masse de globules rouges de 2 L). Tout fer suppl mentaire n cessaire la production quotidienne de globules rouges provient de l'alimentation. Normalement, un homme adulte devra absorber au moins 1 mg de fer l mentaire par jour pour r pondre aux besoins, tandis que les femmes en ge de procr er devront absorber en moyenne 1,4 mg/j. Cependant, pour obtenir une r ponse prolif rative maximale de la moelle rythro de l'an mie, du fer suppl mentaire doit tre disponible. Avec une rythropo se nettement stimul e, les besoins en fer sont multipli s par six huit. Avec l'an mie h molytique extravasculaire, le taux de destruction des globules rouges est augment , mais le fer r cup r des globules rouges est efficacement r utilis pour la synth se de l'h moglobine. En revanche, avec l'h molyse intravasculaire ou l'an mie h matopo tique, le taux de production de globules rouges est limit par la quantit de fer qui peut tre mobilis e dans les magasins. En r gle g n rale, le taux de mobilisation dans ces circonstances ne soutiendra pas la production de globules rouges plus de 2,5 fois la normale. Si l'apport de fer la moelle stimul e est sous-optimal, la r ponse prolif rative de la moelle est mouss e et la synth se d'h moglobine est alt r e. Le r sultat est une moelle hypoprolif rative accompagn e d'une an mie microcytaire et hypochromique. Alors que la perte de sang ou l'h molyse sollicite l'approvisionnement en fer, les conditions inflammatoires interf rent avec la lib ration de fer par les r serves et peuvent entra ner une diminution rapide du fer s rique (voir ci-dessous). L' quilibre du fer chez l'homme est troitement contr l et con u pour conserver le fer en vue de sa r utilisation. Il n'y a pas de voie d'excr tion r glement e pour le fer, et les seuls m canismes par lesquels le fer est perdu sont la perte de sang (par des saignements gastro-intestinaux, des r gles ou d'autres formes de saignements) et la perte de cellules pith liales de la peau, des intestins et des voies g nito-urinaires. Normalement, la seule voie par laquelle le fer p n tre dans le corps est l'absorption par les aliments ou par le fer m dicinal pris par voie orale. Le fer peut galement p n trer dans le corps par transfusion de globules rouges ou injection de complexes de fer. La marge entre la quantit de fer disponible pour l'absorption et les besoins en fer chez les nourrissons en croissance et la femelle adulte est troite ; cela explique la grande pr valence de la carence en fer dans le monde - actuellement estim e un demi-milliard de personnes. La quantit de fer n |
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